RS61485B1 - Supstituisana pirazolo [1,5-a] piridinska jedinjenja kao inhibitori ret kinaze - Google Patents

Supstituisana pirazolo [1,5-a] piridinska jedinjenja kao inhibitori ret kinaze

Info

Publication number
RS61485B1
RS61485B1 RS20210167A RSP20210167A RS61485B1 RS 61485 B1 RS61485 B1 RS 61485B1 RS 20210167 A RS20210167 A RS 20210167A RS P20210167 A RSP20210167 A RS P20210167A RS 61485 B1 RS61485 B1 RS 61485B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyridin
methyl
pyrazolo
pyrazol
carbonitrile
Prior art date
Application number
RS20210167A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven W Andrews
James F Blake
Mark J Chicarelli
Adam Golos
Julia Haas
Yutong Jiang
Gabrielle R Kolakowski
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of RS61485B1 publication Critical patent/RS61485B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

Opis
POZADINA PRONALASKA
[0001] Ovaj prolanazak se odnosi na nova jedinjenja koja pokazuju preuređenu inhibiciju kinaze tokom transfekcije (RET), farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja, postupke za dobijanje jedinjenja i upotrebu jedinjenja u terapiji. Preciznije, odnosi se na supstituisana jedinjenja pirazolo [1,5-a] piridina korisna u lečenju i prevenciji bolesti koja se mogu lečiti inhibitorom RET kinaze, uključuju ć i bolesti i poreme ć aje povezane sa RET.
[0002] RET je jednoprolazni transmembranski receptor koji pripada superfamiliji tirozin kinaze koji je potreban za normalan razvoj, sazrevanje i održavanje nekoliko tkiva i tipova ć elija ( Mulligan, LM, Nature Revievs Cancer, 2014, 14, 173-186). Izvanć elijski deo RET kinaze sadrži četiri ponavljanja nalik na kadherin zavisna od kalcijuma koja su uključena u vezivanje liganda i juktamembranski region bogat cisteinom neophodan za pravilno savijanje RET izvan ć elijskog domena, dok citoplazmatski deo receptora uključuje dva poddomena tirozin kinaze.
[0003] RET signalizacija je posredovana vezivanjem grupe rastvorljivih proteina iz linija glija ć elija izvedenih linija neurotrofnog faktora (GDNF), koji takođe uključuju neurturin (NTRN), artemin (ARTN) i perspefin (PSPN ) (Arighi i sar., Faktor rasta citokina Rev., 2005, 16, 441-67). Za razliku od drugih tirozin kinaza receptora, RET se ne vezuje direktno za GFL i potreban mu je dodatni ko-receptor: to je jedan od četiri člana porodice GDNF receptor-a (GFRα), koji su vezani za površinu ć elije glikozilfosfatidilinozitol vezom. Članovi porodice GFL i GFRα formiraju binarne komplekse koji se zauzvrat vezuju za RET i regrutuju ga u membranske poddomene bogate holesterolom, koji su poznati kao lipidni splavovi, gde se javlja RET signalizacija.
[0004] Nakon vezivanja kompleksa ligand-ko-receptora, RET dimerizacija i autofosforilacija na unutarć elijskim ostacima tirozina regrutuje adapter i signalne proteine da stimulišu višestruke nizvodne puteve. Vezivanje adaptera za proteine na ova mesta pristajanja dovodi do aktivacije signalnih puteva Ras-MAPK i PI3K-Akt/mTOR ili do regrutovanja CBL porodice ubikvitin ligaza koje funkcionišu u RET smanjenju funkcija posredovanih RET-om.
[0005] Aberantna ekspresija RET i/ili aktivnost su demonstrirani kod različitih karcinoma i kod gastrointestinalnih poremeć aja kao što je sindrom iritabilnog creva (IBS). WO 2012/171337 A1 opisuje inhibitore izocitrat dehidrogenaze 1 i njegovu neoaktivnost, uključujuć i pirolo [2,3-b] piridin, i upotrebu tih inhibitora za lečenje karcinoma. WO 2011/045344 A1 opisuje pirazolopiridinska jedinjenja uključujuć i pirazolo [3,4-b] piridine kao inhibitore receptorskih tirozin kinaza i upotrebu tih jedinjenja kao antikancerogena sredstva. WO 2012/277247 A1 opisuje supstituisane pirazolo [1,5-a] piridine kao inhibitore Janus kinaza i upotrebu inhibitora za lečenje stanja povezanih sa poremeć enom aktivnoš ć u Janus kinaze. WO 2011/022439 A1 opisuje inhibitore različitih kinaza, uključuju ć i RET kinazu.
SUŠTINA PRONALASKA
[0006] Sada je pronađeno da su supstituisana jedinjenja pirazolo [1,5-a] piridina inhibitori RET kinaze i korisna su za lečenje bolesti kao što su proliferativne bolesti, uključuju ć i karcinom.
[0007] Ovaj pronalazak je definisan nezavisnim patentnim zahtevima. Zavisni zahtevi prikazuju druga ostvarenja pronalaska. Shodno tome, ovde dato jedinjenje opšte formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde su A, B, D, E, X<1>, X<2>, X<3>i X<4>ovde definisani.
[0008] Ovde je takođe dat farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem. [0009] Ovde je takođe dat postupak inhibicije ć elijske proliferacije, in vitro, postupak koji uključuje kontakt sa ć elijom sa efikasnom količinom jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegovog farmaceutskog sastava kako je ovde definisano.
[0010] Takođe je ovde dat i sastav za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili poremeć aja povezanih sa RET-om kod pacijenta kome je takav tretman potreban, postupak koji obuhvata primenu kod pacijenta u terapeutski efikasnoj količini jedinjenja opšte formule i/ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njihov farmaceutski sastav kako je ovde definisan.
[0011] Takođe je ovde dat i sastav za upotrebu u metodu lečenja karcinoma i/ili inhibicije metastaza povezanih sa određenim karcinomom kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, postupak koji uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenje opšte formule i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili njegov farmaceutski sastav kako je ovde definisano.
[0012] Takođe je ovde dat i sastav za upotrebu u metodu lečenja sindroma iritabilnog creva (IBS) i/ili bola povezanog sa IBS kod pacijenta kome je takav tretman potreban, postupak koji uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne terapije količina jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili njegova farmaceutska kompozicija kako je ovde definisano.
[0013] Takođe je obezbeđena kompozicija za upotrebu u metodi pružanja podržavajuć e nege pacijentu sa rakom, uključujuć i sprečavanje ili minimiziranje gastrointestinalnih poreme ć aja, kao što je dijareja, povezana sa lečenjem, uključujuć i hematopeutski tretman, postupak koji uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili farmaceutske kompozicije kako je ovde definisano.
[0014] Ovde je takođe dato jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegov farmaceutski sastav kako je ovde definisan za upotrebu u terapiji.
[0015] Ovde je takođe dato jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili njegov farmaceutski sastav kako je ovde definisan za upotrebu u lečenju karcinoma i/ili inhibiranju metastaza povezanih sa određenim karcinomom.
[0016] Ovde je takođe dato jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili njegov farmaceutski sastav kako je ovde definisan za upotrebu u lečenju sindroma iritabilnog creva (IBS) ili bola povezanog sa IBS.
[0017] Takođe se obezbeđuje jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili farmaceutski sastav kako je ovde definisan za upotrebu u pružanju podržavajuć e nege pacijentu sa rakom, uključuju ć i sprečavanje ili minimiziranje gastrointestinalnih poremeć aja, poput dijareje, povezanih sa sa lečenjem, uključuju ć i hematerapeutski tretman.
[0018] Ovde je takođe dato jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u inhibiciji aktivnosti RET kinaze.
[0019] Ovde je takođe dato jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili njegov farmaceutski sastav kako je ovde definisano, za upotrebu u lečenju bolesti ili poreme ć aja povezanog sa RET.
[0020] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kako je ovde definisano, u proizvodnji leka za lečenje karcinoma i/ili inhibiranje metastaza povezanih sa određenim karcinomom.
[0021] Ovde je takođe data upotreba jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kako je ovde definisano, u proizvodnji leka za lečenje sindroma iritabilnog creva (IBS) ili bola povezanog sa IBS.
[0022] Ovde je takođe data upotreba jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kako je ovde definisano, u proizvodnji leka za pružanje podržavajuć e nege pacijentu sa rakom, uključuju ć i sprečavanje ili minimiziranje gastrointestinalnih poremeć aja kao što je dijareja, povezana sa lečenjem, uključuju ć i hemoterapijski tretman.
[0023] Ovde je takođe data upotreba jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kako je ovde definisano, u proizvodnji leka za inhibiciju aktivnosti RET kinaze.
[0024] Ovde je takođe data upotreba jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kako je ovde definisano, u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili poreme ć aja povezanog sa RET. [0025] Takođe je ovde dat i sastav za upotrebu u postupku lečenja karcinoma kod pacijenta kome je to potrebno, postupak koji sadrži (a) utvrđivanje da li je rak povezan sa poremeć ajem regulacije RET gena, RET kinaze ili ekspresije ili aktivnost ili nivo bilo kog od navedenih (npr. RET povezan karcinom); i (b) ako se utvrdi da je rak povezan sa poremeć ajem regulacije RET gena, RET kinaze ili ekspresijom ili aktivnošć u ili nivoom bilo kojeg od navedenih (npr. RET povezan karcinom), davanjem pacijentu terapeutski efikasne količina jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0026] Ovde je takođe data farmaceutska kombinacija za lečenje karcinoma (npr. RET-povezanog karcinoma, takvog kao RET povezan karcinom koji ima jednu ili više mutacija rezistencije na RET inhibitor) kod pacijenta kome je to potrebno, i koji sadrži (a) jedinjenje opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, (b) dodatno terapijsko sredstvo, i (c) opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu su jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i dodatno terapeutsko sredstvo formulisani kao zasebni sastavi ili doze za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu za lečenje karcinoma, pri čemu su količine jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i dodatnog terapijskog sredstva zajedno efikasne u lečenju karcinoma. Ovde je takođe opisan farmaceutski sastav koji sadrži takvu kombinaciju. Ovde je takođe data upotreba takve kombinacije za pripremu leka za lečenje karcinoma. Takođe je ovde priloženo komercijalno pakovanje ili proizvod koji sadrži takvu kombinaciju kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu; i na sastav za upotrebu u postupku lečenja karcinoma pacijenta kome je to potrebno.
[0027] Ovde je takođe opisan preparat za upotrebu u metodi za poništavanje ili sprečavanje stečene rezistencije na lek protiv raka, koji uključuje primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kod pacijenta u riziku od razvoja ili sticanja rezistencije na lek protiv raka. U nekim realizacijama, pacijentu se daje doza antikancerogenog leka (na primer, u isto vreme kada se pacijentu daje doza jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata).
[0028] Takođe je ovde dat i sastav za upotrebu u metodu odlaganja i/ili sprečavanja razvoja karcinoma rezistentnog na antikancerogeni lek kod pojedinca, koji podrazumeva davanje pojedincu efikasne količine jedinjenja opšte formule I ili farmaceutski prihvatljive soli ili njenog solvata, pre, tokom ili nakon primene efikasne količine antikancerogenog leka.
[0029] Takođe je ovde dat i sastav za upotrebu u metodu lečenja pojedinca sa rakom koji ima poveć anu verovatno ć u da razvije rezistenciju na lek protiv raka, koji se sastoji od istovremene primene pojedincu (a) efikasne količine jedinjenja opšte formule I i (b) efikasna količina leka protiv raka.
[0030] Takođe su obezbeđeni sastavi za upotrebu u metodima lečenja pojedinca sa RET povezanim karcinomom koji ima jednu ili više mutacija rezistencije na RET inhibitor koji poveć avaju otpornost karcinoma na RET inhibitor koji nije jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (npr. supstitucija na aminokiselinskom položaju 804, npr. V804M, V804L ili V804E), koja uključuje primenu jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, pre, tokom, ili nakon primene drugog leka protiv raka (npr. inhibitor RET kinaze koji nije jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat).
[0031] Takođe su obezbeđeni sastavi za upotrebu u metodima lečenja pojedinca sa RET-povezanim karcinomom koji uključuju primenu jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, pre, tokom ili nakon primene drugog leka protiv raka (npr. inhibitor RET kinaze koji nije jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat).
[0032] Takođe je ovde dat sastav za upotrebu u metodu za lečenje sindroma iritabilnog creva (IBS) kod pacijenta kome je to potrebno, metod koji sadrži (a) utvrđivanje da li je IBS povezan sa poremeć ajem regulacije RET gena, RET kinaza, ili izraz ili aktivnost ili nivo bilo koje od istih; i (b) ako se utvrdi da je IBS povezan sa poremeć ajem regulacije RET gena, RET kinaze ili ekspresijom ili aktivnošć u ili nivoom bilo koje od istih, davanjem pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja opšte formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njihovog farmaceutskog sastava.
[0033] Ovde je takođe data farmaceutska kombinacija za lečenje sindroma iritabilnog creva (IBS) kod pacijenta kome je to potrebno, koja obuhvata primenu (a) jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, (b) dodatni terapeutski agens i (c) opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu za lečenje IBS, pri čemu su količine jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i dodatni terapeutski agensi zajedno efikasni u lečenju IBS. Takođe je ovde dat farmaceutski sastav koji sadrži takvu kombinaciju. Takođe je ovde data upotreba takve kombinacije za pripremu leka za lečenje IBS. Takođe je ovde priloženo komercijalno pakovanje ili proizvod koji sadrži takvu kombinaciju kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu; i na metod lečenja IBS pacijenta kome je to potrebno.
[0034] Ovde je takođe dat postupak za pripremu jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0035] Ovde je takođe dato jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat dobijeno postupkom pripreme jedinjenja kako je ovde definisano.
[0036] Ako nije drugačije definisano, svi ovde korišć eni tehnički i naučni termini imaju isto značenje kao što ga uobičajeno koristi stručnjak u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Ovde su opisani postupci i materijali za upotrebu u ovom pronalasku; mogu se koristiti i drugi pogodni postupci i materijali poznati u tehnici. Materijali, metode i primeri su samo ilustrativni i nisu namenjeni ograničavanju. U slučaju sukoba, predmetna specifikacija, uključujuć i definicije, bi ć e preovlađuju ć a.
[0037] Ostale karakteristike i prednosti pronalaska bić e očigledne iz slede ć eg detaljnog opisa i slika, kao i iz patentnih zahteva.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0038] Ovde je dato jedinjenje opšte formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu:
X<1>je CH, CCH3, CF, CC1ili N;
X<2>je CH, CF ili N;
X<3>je CH, CF ili N;
X<4>je CH, CF ili N; pri čemu
nula, jedan ili dva od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N;
A je H, Cl, CN, Br, CH3, CH2CH3ili ciklopropil;
B je hetAr<1>;
hetAr<1>je 5-člani heteroarilni prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu, nezavisno izabrana od N, S i O, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6alkil, hidroksiC1 -C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, cijanoC1-C6 alkil, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (C1-C4 alkoksi)CH2C(= O)-, (C1 -C4 alkoksi)C(= O)C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil, (R<a>R<b>N)C1-C6 alkil, (R<a>R<b>N)C(= O) C1-C6 alkil, (C1-C6 alkilS02) C1-C6 alkil, hetCyc<a>i 4-metoksibenzil;
R<a>i R<a>su nezavisno H ili C1-C6 alkil;
hetCyc<a>je 4-6-člani heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu odabran od N i O, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa halogenom, C1-C6 alkilom, fluoroC1-C6 alkilom, difluoroC1-C6 alkilom, trifluoroC1-C6 alkilom, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkilom, di (C1-C3 alkil) NCH2C (= O), (C1-C6 alkoksi) C (= O) ili (C1-C6 alkoksi) cH2C (= O);
D je hetCyc<1>, hetCyc2, hetCyc<3>ili hetCyc<9>;
hetCyc<1>je 4-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 atoma u prstenu izabrani između N i O, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C3 alkil, fluoroC1-C3 alkil, difluoroC1-C3 alkil, trifluoroC1-C3 alkil i OH, ili je navedeni heterociklični prsten supstituisan sa C3-C6 cikloalkilidenskim prstenom, ili je navedeni heterociklični prsten supstituisan sa okso grupom;
hetCyc<2>je 7-8-člani premošteni heterociklični prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana između N i O, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C3 alkil;
hetCyc<3>je 7-11-člani heterospirociklični prsten koji ima 1-2 prstena heteroatoma nezavisno izabrana od N i O, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa C1-C3 alkilom;
hetCyc<9>je stopljeni 9-10-člani heterociklični prsten koji ima 1-3 atoma azota u prstenu i opciono supstituisan sa okso;
E je
(a) vodonik,
b) OH,
(c) R<a>R<b>N-, pri čemu je R<a>H ili C1-C6 alkil i R<b>je H, C1-C6 alkil ili fenil;
(d) C1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora,
(e) hidroksiC1-C6 alkil- po izboru supstituisan sa jednim do tri fluora,
(f) C1-C6 alkoksi, opciono supstituisan sa jednim do tri fluora,
(g) hidroksi (C1-C6 alkoksi) opciono supstituisan sa jednim do tri fluora,
(h) (C1-C6 alkoksi) hidroksi C1-C6 alkil - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora,
(i) (C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora,
(j) (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora,
(k) (C1-C6 alkoksi) C (= O) -, (1) (C1-C6 alkoksi) (C1-C6 alkil) C (= O) -,
(m) HC (= O) -, (n) Cyc<1>, (o) Cyc<1>C (= O) -,
(p) Cyc<1>(C1-C6 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje su nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, fluoro, C1-C3 alkoksi i R<c>R<d>N-, pri čemu R<c>i R<d>su nezavisno H ili C1-C6 alkil,
(q) hetCyc<4>,
(r) hetCyc<4>C (= O) -,
(s) hetCyc<4>(C1-C3 alkil) C (= O) -,
(t) (hetCyc<4>) C (= O) C1-C2 alkil-,
(u) hetCyc<4>C (= O) NH-,
(v) Ar<2>,
(w) Ar<2>C (= O) -,
(x) Ar<2>C1-C6 alkil-,
(y) (Ar<2>) hidroksi C2-C6 alkil-,
(z) Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil (opciono supstituisana sa 1-3 fluoro) , hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil, ili R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5-6-člani azaciklični prsten koji opciono ima dodatni heteroatom u prstenu odabran između N i O,
(aa) hetAr<2>C (= O) -,
(bb)(hetAr<2>) hidroksiC2-C6 alkil-,
(cc) hetAr<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1 -C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil, ili R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5-6-člani azaciklični prsten koji opciono ima dodatni heteroatom u prstenu odabran od N i O,
(dd) R<1>R<2>NC (= O) -,
(ee) R<1>R<2>N (C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa fenilom,
(ff) R<1>R<2>NC (= O) C1-C2 alkil-,
(gg) R<1>R<2>NC (= O) NH-,
(hh) CH3SO2(C1-C6 alkil) C (= O) -,
(ii) (C1-C6 alkil) SO2-,
(jj) (C3-C6 cikloalkil) CH2SO2-,
(kk) hetCyc<5>-SO2-, (11) R<4>R<5>NSO2-,
(mm) R<6>C (= O) NH-,
(nn) hetCyc<6>;
(oo) hetAr<2>C1-C6 alkil-,
(pp) (hetCyc<4>) C1-C6 alkil-,
(qq) (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil- gde je navedeni alkoksi deo opciono supstituisan sa 1-3 fluoro, (rr) (C3-C6 cikloalkoksi) C1-C6 alkil-,
(ss) (C3-C6 cikloalkil) C1-C6 alkil- pri čemu je navedeni cikloalkil opciono supstituisan sa 1-2 fluoro, (tt) (R<g>R<h>NN) C1-C6 alkil- gde su R<g>i R<h>nezavisno H ili C1-C6 alkil,
(uu) Ar<2>-O-,
(vv) (C1-C6 alkilS02) C1-C6 alkil-,
(ww) (C1-C6 alkoksi) C (= O) NHC1-C6 alkil-,
(xx) (C3-C6 cikloalkoksi) C (= O) -,
(yy) (C3-C6 cikloalkil) S02- pri čemu je navedeni cikloalkil opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom, (zz) Ar<4>CH2OC (= O) -,
(aaa) (N- (C1-C3 alkil) piridinonil) C1-C3 alkil-, i
(bbb) (Ar<4>S02) C1-C6 alkil-;
Cc<1>je C3-C6 cikloalkil, pri čemu (a) je cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine OH, halogen, C1-C6 alkoksi, CN, hidroksiC1-C6 alkil, (C1- C6 alkoksi) C1-C6 alkil i C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1-3 fluoro, ili (b) cikloalkil supstituisan sa fenilom, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi i CF, ili (c) cikloalkil je supstituisan sa 5-6-članim heteroarilnim prstenom koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranim od N i O, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi i CF3; Ar<2>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1- C6 alkil, CN, 5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N i O, i R<i>R<j>N- gde su R<i>i R<j>nezavisno H i C1-C6 alkil;
hetAr<2>je 5-6-člani heteroarilni prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrani između N, O i S i po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi ( opciono supstituisani sa 1-3 fluoro), fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, CN i R'R"N-, gde su R' i R" nezavisno H ili C1-C3 alkil;
hetCyc<4>je (a) 4-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S, pri čemu je navedeni S opciono oksidisan u SO2, (b) 7-8-člani premošteni heterociklični prsten koji ima 1-2 prstenasti heatroatom nezavisno izabran od N i O, (c) 6-12-člani kondenzovani biciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabran od N i O i opciono nezavisno supstituisani sa 1-2 C1-C6 alkil supstituentom, ili (d) 7-10-člani spirociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabran od N i O, pri čemu je svaki od heterocikličnih prstenova opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen, OH , CN, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C6 alkil) C (= O ) -, 5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N i O, i fenil tečeni fenil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iod halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi;
hetCyc<5>je 5-6-člani heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu odabran od O i N;
hetCyc<6>je 5-člani heterociklični prsten koji ima jedan ili dva heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O, pri čemu je prsten supstituisan sa okso i pri čemu je prsten dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH i C1- C6 alkil;
R<1>je H, C1-C6 alkil ili (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil;
R<2>je H, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoros), Cyc<3>, hidroksiC1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1- 3 fluoros), C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), (C1-C6 alkoksi) C (= O),
hetCyc<7>, A<2>, Ar<3>C1-C3 alkil-, hidroksiC1-C6 alkoksi ili (C3-C6 ci - kloalkil) CH20-;
Cyc<3>je 3-6-člani karbociklični prsten, opciono supstituisan sa 1-2 grupe, nezavisno odabrane iz grupe koju čine C1-C6 alkoksi, OH i halogen;
hetCyc<7>je 5-6-člani heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu odabran između O i N, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom;
Ar<3>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između halogena, C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksi, fluoroC1-C3 alkila, difluoroC1-C3 alkila i trifluoroC1-C3 alkila;
R<4>i R<5>su nezavisno H ili C1-C6 alkil;
R<6>je C1-C6 alkil, hidroksiCi-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, fenil ili hetCyc<8>; hetCyc<8>je 5-6-člani heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu odabran između O i N, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom; i
Ar<4>je fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više halogena.
[0039] Kako se ovde koristi, termin "a" pre imenice predstavlja jednu ili više određene imenice. Na primer, fraza „ ć elija“ predstavlja „jednu ili više ć elija“.
[0040] Za ovde korišć ena složena hemijska imena, supstituentna grupa se obično imenuje pre grupe za koju se veže. Na primer, metoksietil grupa sadrži etil okosnicu sa metoksi supstituentom.
[0041] Termin "halogen" znači -F (ovde se ponekad naziva i "fluoro" ili "fluoros"), - Cl, -Br i -I.
[0042] Termin "azaciklični prsten", kako se ovde koristi, odnosi se na zasić eni heterociklični prsten koji ima atom azota u prstenu.
[0043] Termini "C1-C3 alkil" i "C1-C6 alkil", kako su ovde upotrebljeni, odnose se na zasić ene linearne ili razgranate lance monovalentnih ugljovodoničnih radikala sa jednim do tri, odnosno jednim do šest atoma ugljenika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, 1-propil, izopropil, 1-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, 2-metil-2-propil, pentil i heksil.
[0044] Termini "C1-C3 alkoksi", "C1-C4 alkoksi" i "C1-C6 alkoksi", kako su ovde upotrebljeni, odnose se na zasić ene linearne ili monovalentni alkoksi radikali razgranatog lanca sa jednim do tri, jedan do četiri ili jedan do šest atoma ugljenika, pri čemu je radikal na atomu kiseonika. Primeri uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi i butoksi.
[0045] Termin "fluoroC1-C6 alkil", kako se ovde koristi, odnosi se na zasić ene monovalentne radikale linearnog ili razgranatog lanca sa jednim do šest atoma ugljenika, pri čemu je jedan od atoma vodonika zamenjen fluorom. Primeri uključuju fluorometil, 3-fluoropropil i 2-fluoroetil.
[0046] Termin "difluoroC1-C6 alkil", kako se ovde koristi, odnosi se na zasić ene monovalentne radikale linearnog ili razgranatog lanca sa jednim do šest atoma ugljenika, pri čemu su dva atoma vodonika zamenjena fluorom. Primeri uključuju difluorometil, 2,2-difluoroetil i 1,3-difluoroprop-2-il,
[0047] Termin "trifluoroC1-C6 alkil" kako se ovde koristi odnosi se na zasić ene monovalentne radikale linearnog ili razgranatog lanca sa jednim do šest atoma ugljenika, pri čemu su tri atoma vodonika zamenjena fluorom. Primeri uključuju trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil i 3,3,3-trifluoropropil.
[0048] Termin "(C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil" kako se ovde koristi odnosi se na zasić ene monovalentne radikale linearnog ili razgranatog lanca sa jednim do šest atoma ugljenika, pri čemu je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa (C1- C6 alkoksi) grupa kako je ovde definisana. Primeri uključuju metoksimetil (CH3OCH2-) i metoksietil (CH3OCH2CH2-).
[0049] Termin "hidroksiC1-C6 alkil" kako se ovde koristi odnosi se na zasić ene linearne ili razgranate lance monovalentnih alkil radikala sa jednim do šest atoma ugljenika, pri čemu je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hidroksi grupom.
[0050] Termin "hidroksiC1-C6 alkoksi" kako se ovde koristi odnosi se na zasić ene linearne ili razgranate lance monovalentnih alkoksi radikala sa jednim do šest atoma ugljenika, pri čemu je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hidroksi grupom.
[0051] Termin "(C1-C6 alkoksi) hidroksiC1-C6 alkil" kako se ovde koristi odnosi se na hidroksi (C1-C6 alkil) radikal kako je ovde definisan, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa C1-C6 alkoksi grupom kako je ovde definisano.
[0052] Termin "Cyc<1>(C1-C6 alkil)" kako se ovde koristi odnosi se na zasić ene linearne ili razgranate lance monovalentnih alkil radikala sa jednim do šest atoma ugljenika, pri čemu je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa 3-6-članim cikloalkilom prsten.
[0053] Termin "Cyc<1>(C1-C6 alkil) C (= O) -", kako se ovde koristi, odnosi se na (C1-C6 alkil) C (= O) -grupu, gde je C1-C6 alkil zasić ena linearna grupa ili monovalentni radikal razgranatog lanca sa jednim do šest atoma ugljenika i pri čemu je jedan od atoma ugljenika u C1-C6 alkilnom delu supstituisan sa C3-C6 cikloalkil grupom.
[0054] Termin "Ar<2>C1-C6 alkil" kako se ovde koristi odnosi se na C1-C6 alkil radikal kako je ovde definisan, jedan od atoma ugljenika u alkilnom delu je supstituisan sa Ar<2>.
[0055] Termin "(Ar<2>) hidroksi C2-C6 alkil" kako se ovde koristi odnosi se na hidroksiC1-C6 alkilni radikal kako je ovde definisan, gde je jedan od atoma ugljenika u alkilnom delu supstituisan sa Ar<2>.
[0056] Termin "Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) -" kako se ovde koristi odnosi se na C1-C3 alkil (C = O) -radikal gde je C1-C3 alkilni deo zasić eni ravni ili razgranati -lančani monovalentni alkilni radikali sa jednim do tri atoma ugljenika, pri čemu je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa Ar<2>.
[0057] Termin "(hetAr<2>) hidroksi C2-C6 alkil" kako se ovde koristi odnosi se na hidroksiC1-C6 alkil radikal kako je ovde definisan, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hetAr<2>.
[0058] Termin "hetAr<2>(C1-C3 alkil) C (= O) -" kako se ovde koristi odnosi se na C1-C3 alkil (C = O) -radikal, pri čemu je C1-C3 alkilni deo zasić eni ravni ili razgranati -lančani monovalentni alkilni radikal sa jednim do tri atoma ugljenika, pri čemu je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hetAr<2>.
[0059] Termin "R<1>R<2>NC (= O) C1-C2 alkil" kako se ovde koristi odnosi se na C1-C2 alkilni radikal gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa R<1>R<2>NC (= O) - grupom.
[0060] Termin "R<1>R<2>N (C1-C3 alkil) C (= O) -", kako se ovde koristi, odnosi se na C1-C3 alkil (C = O) -radikal, pri čemu je C1-C3 alkilni deo zasić eni ravni ili razgranati -lančani monovalentni alkilni radikali sa jednim do tri atoma ugljenika, pri čemu je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa R<1>R<2>N-grupom, pri čemu su R<1>i R<2>definisani za opštu formulu I.
[0061] Termin "(C1-C6 alkilS02)" C1-C6 alkil "kako se ovde koristi, kao što se ovde koristi, odnosi se na zasić ene monovalentne radikale linearnog ili razgranatog lanca sa jednim do šest atoma ugljenika, pri čemu je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa (C1-C6 alkil) SO2- grupom (npr. (CH3)2CH2SO2- grupa). [0062] Termin "(Ar<4>SO2) C1-C6 alkil", kako se ovde koristi, kako se ovde koristi, odnosi se na zasić ene monovalentne radikale linearnog ili razgranatog lanca sa jednim do šest atoma ugljenika, pri čemu je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa (Ar<4>) SO2- grupom.
[0063] Termin "premošteni heterociklični prsten", kako se ovde koristi, odnosi se na biciklični heterocikl, gde su dva uobičajena nesusedna atoma ugljenika u prstenu povezana alkilenskim mostom sa 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika. Primeri premošć enih heterocikličnih prstenastih sistema uključuju 3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan, 2,5-diazabiciklo [2.2.1] heptan, 3,8-diazabiciklo- [3.2.1] oktan, 3,8-diazabiciklo [3.2.1] oktan, 8-azabiciklo [3.2.1] oktan i 7-azabiciklo [2.2.1] heptan.
[0064] Termin "spirociklični prsten", kako se ovde koristi, odnosi se na grupu koja ima dva prstena spojena spirocikličnom vezom kroz zajednički pojedinačni atom ugljenika, pri čemu je svaki prsten 4-7-člani prsten (uključuju ć i zajednički atom ugljenika).
[0065] Termin "heterospirociklični", kako se ovde koristi, odnosi se na grupu koja ima dva prstena spojena spirocikličnom vezom kroz atom ugljenika, pri čemu svaki prsten ima 4 do 6 atoma u prstenu (s jednim atomom prstena zajedničkim za oba prstena), i pri čemu je 1 ili 2 atoma u prstenu heteroatom odabran iz grupe koju čine N i O, pod uslovom da heteroatomi nisu susedni. Primeri uključuju 2,6-diazaspiro [3.3] heptan, 2,5-diazaspiro [3.4] oktan, 2,6-diazaspiro [3.4] oktan, 6-oksa-2-azaspiro [3.4] oktan, 2-oksa- 7-azaspiro [4.4] nonan, 7-oksa-2-azaspiro [4.5] dekan, 7-oksa-2- azaspiro [3,5] nonan, 2,7-diazaspiro [3,5] nonan, 2,6-diazaspiro [3,5] nonan, 2,5-diazaspiro [3,5] nonan, 1,6-diaza-spiro [3,4] oktan, 1, 7-diazaspiro [4.4] nonan, 2,7-diazaspiro [4.4] nonan, 2,8-diazaspiro [4.5] dekan, 2,7-diaza-spiro [4.5] dekan, 2,6-diazaspiro [4.5] dekan, 1,7-diazaspiro [3,5] nonan, 2,7-diazaspiro [3,5] nonan, 1,6-diaza-spiro [3,5] nonan, 1,8-diazaspiro [4,5] dekan, 2,8-diazaspiro [4,5] dekan, 2,7-diazaspiro [4,5] dekan, 1,7-diazaspiro [4,5] dekan, 2,9-diazaspiro [5,5] undekan i 7-azaspiro [3,5] nonan.
[0066] Kako se ovde koristi, termin "cikloalkilidinski prsten" odnosi se na dvovalentni karbociklični prsten. Sufiks „ilidin“ odnosi se na dvovalentni radikal izveden iz zasić enog ugljovodonika uklanjanjem dva atoma vodonika iz istog atoma ugljenika.
[0067] Termin "jedinjenje", kako se ovde koristi, podrazumeva sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Ovde su jedinjenja koja su imenom ili strukturom identifikovana kao jedan određeni tautomerni oblik namenjena da uključuju i druge tautomerne oblike, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0068] Termin "tautomer", kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja čija se struktura znatno razlikuje u rasporedu atoma, ali koja postoje u lakoj i brzoj ravnoteži, i treba razumeti da ovde navedena jedinjenja mogu biti prikazana kao različiti tautomeri, i kada jedinjenja imaju tautomerne oblike, predviđeno je da svi tautomerni oblici budu u okviru pronalaska, a imenovanje jedinjenja ne isključuje bilo koji tautomer.
[0069] Termin "okso", kako se ovde koristi, označava kiseonik koji je dvostruko vezan za atom ugljenika. Na primer, neograničavajuć i primer heterocikličnog prstena koji je supstituisan sa okso grupom je struktura:
[0070] Termin "(N- (C1-C3 alkil) piridinonil) C1-C3 alkil" kako se koristi herin odnosi se na C1-C3 alkilni radikal kako je ovde definisan, gde je jedan od atoma ugljenika u alkilnom delu supstituisan sa 2-okso-1,2-dihidropiridinom koji je supstituisan na piridonskom azotu sa 1-3 ugljenika. Primeri uključuju 1-metil-1,2-dihidropiridin-2-on.
[0071] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je CH, CCH3, CFili CC1, X<2>je CH ili CF, X<3>je CH ili CF, i X<14>je CH ili CFU određenim realizacijama, svaki od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je CH.
[0072] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je CH, CCH3, CF, CC1 ili N, X<2>je CH, CFili N, X<3>je CH, CFili N, a X<4>je CH, CFili N, pri čemu jedan od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N.
[0073] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je N, X<2>je CH ili CF,X<3>je CH ili CF, a X<4>je CH ili CF. U određenim realizacijama, X<1>je N, a X<2>, X<3>i X<4>su CH.
[0074] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je CCH3, X<2>je CH, CFili N; X<3>je CH, CFili N, a X<4>je CH, CFili N; pri čemu je jedan od X<2>, X<3>i X<4>N. U određenim realizacijama X<1>je CCH, X<2>je N; X<3>je CH ili CF, a X<4>je CH ili CFU određenim realizacijama, X<1>je CCH3, X<2>je N, a X<3>i X<4>su CH.
[0075] U određenim realizacijama Formule I, X<1>je CH, CCH3, CF, CCI ili N; X<2>je CH, CFili N; X<3>je CH, CFili N; i X<4>je CH, CFili N, pri čemu su dva od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>N.
[0076] U određenim realizacijama Formule I, X<1>i X<2>su N, a X<3>i X<4>su CH ili CF. U određenim realizacijama, X<1>i X<2>su N, a X<3>i X<4>su CH.
[0077] U određenim realizacijama, X<1>i X<3>su N, a X<2>i X<4>su CH ili CFU određenim realizacijama, X<1>i X<3>su N, a X<2>i X<4>su CH.
[0078] U određenim realizacijama, A je H, Cl, CN, Br, CH3ili CH2CH3.
[0079] U određenim realizacijama, A je H.
[0080] U određenim realizacijama, A je Cl.
[0081] U određenim realizacijama, A je CN.
[0082] U određenim realizacijama, A je Br.
[0083] U određenim realizacijama, A je CH3.
[0084] U određenim realizacijama, A je CH3CH2-.
[0085] U određenim realizacijama, A je ciklopropil.
[0086] U određenim rešenjima, B je hetAr<1>gde je hetAr<1>petočlani heteroarilni prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, cijanoC1-C6 alkil, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (C1-C6 alkil, alkoksi) CH2C (= O) -, (C1-C4 alkoksi) C (= O) C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil, (R<a>R<b>N) C1-C6 alkil, (R<a>R<b>N) C (= O) C1-C6 alkil, (C1-C6 alkilS02) C1-C6 alkil, hetCyc<a>i 4-metilbenzil.
[0087] U određenim realizacijama, B je hetAr<1>gde je hetAr<1>petočlani heteroarilni prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6 alkil fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil i hidroksiC1-C6 alkil.
[0088] U određenim varijantama, hetAr<1>pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil tiazolil, tiadiazolil, triazolil ili oksadiazolil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, hidrokiC1-C6 alkil, fluoroC1 -C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, cijanoC1-C6 alkil, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (C1-C4 alkoksi) CH2C (= O) -, (C1-C4 alkoksi) C (= O) C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil, (R<a>R<b>N) C1-C6 alkil, (R<a>R<b>N) C (= O) C1-C6 alkil, (C1-C6 alkilSO2) C1-C6 alkil, hetCyc<a>i 4-metoksibenzil.
[0089] U određenim realizacijama, B je pirazolil, imidazolil, oksazolil ili izoksazolil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih između C1-C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, hidroksiC1 alkil, hidroksiC1 alkil, hidroksiC1 alkil , C3-C6 cikloalkil, hetCyc<a>i 4-metoksibenzil.
[0090] U određenim realizacijama, B je pirazolil ili imidazolil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od C1-C6 alkila, fluoroC1-C6 alkila, difluoroC1-C6 alkila, trifluoroC1-C6 alkila i hidroksiC1-C6 alkila.
[0091] U određenim realizacijama, B je pirazolil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-C6 alkila.
[0092] Neograničavajuć i primeri hetAr<1>uključuju strukture:
[0093] U određenim realizacijama, D je hetCyc<1>gde je hetCyc<1>4-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 atoma u prstenu izabranih od N i O, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine C1-C3 alkila, fluoroC1-C3 alkila, difluoroC1-C3 alkila, trifluoroC1-C3 alkila i OH, ili je heterociklični prsten supstituisan sa C3-C6 cikloalkilidenskim prstenom, ili je navedeni heterociklični prsten supstituisan sa okso grupom.
[0094] U određenim realizacijama, hetCyc<1>je pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili azetidinil prsten koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C3 alkil, fluoroC1-C3 alkil, difluoroC1-C3 alkil, -C3 alkil i OH, ili je hetCyc<1>piperazinilni prsten supstituisan sa C3-C6 cikloalkilidenskim prstenom, ili hetCyc<1>je piperazinilni prsten supstituisan sa okso grupom.
[0095] U određenim rešenjima, hetCyc<1>je pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili azetidinil prsten koji je opciono supstituisan sa grupom odabranom između C1-C3 alkila i trifluoroC1-C3 alkila, ili je hetCyc<1>supstituisan sa C3-Cdecikloalkom ili je hetCyc<1>piperazin-2-onil. U određenim realizacijama, hetCyc<1>je pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil prsten koji je opciono supstituisan sa grupom odabranom između C1-C3 alkil i trifluoroC1-C3 alkil, ili je hetCyc<1>supstituisan sa C3-C6 cikloalkilidinskim prstenom.
[0096] U određenim realizacijama, hetCyc<1>je piperidinil ili piperazinil.
[0097] U određenim realizacijama, hetCyc<1>je piperazinil.
[0098] Neograničavajuć i primeri D kada su predstavljeni hetCyc<1>uključuju strukture:
1
pri čemu zvezdica označava tačku vezivanja za E grupu.
[0099] U jednoj realizaciji D-E grupe, D je hetCyc<1>i E je vodonik. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0100] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je OH. U jednoj realizaciji, hetCyc<1>je 5-6-člani heterociklični prsten koji ima atom azota u prstenu, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa trifluoro-1-C3 alkilom. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0101] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je R<a>R<b>N- gde je R<a>H ili C1-C6 alkil i R<b>je H, C1-C6 alkil ili fenil. U jednoj realizaciji, hetCyc<1>je 6-člani heterociklični prsten koji ima atom azota u prstenu, gde je prsten opciono supstituisan sa C1-C3 alkilom. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0102] U jednom ostvarenju D-E grupe, D je hetCyc<1>i E je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluoro kiseline. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0103] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je hidroksiCi-C6 alkil, opciono supstituisan sa jednim do tri fluora. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0104] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je C1-C6 alkoksi, opciono supstituisan sa jednim do tri fluora. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
[0105] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je hidroksi (C1-C6 alkoksi) opciono supstituisana sa jednim do tri fluora. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukturu:
[0106] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je (C1-C6 alkoksi) hidroksi C1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora. Neograničavajuć i primer uključuje strukturu:
[0107] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je (C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora. U jednoj realizaciji, hetCyc<1>je 6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa ciklopropilom. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0108] U jednom izvođenju, D je hetCyc<1>, a E je (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora. U jednoj realizaciji, hetCyc<1>je 6-člani heterociklični prsten koji ima atom azota u prstenu, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa ciklopropilom. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
[0109] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je (C1-C6 alkoksi) C (= O) -. U jednom izvođenju, hetCyc<1>je 6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa ciklopropilom ili C1-C3 alkilom. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
1
[0110] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je (C1-C6 alkoksi) (C1-C6 alkil) C (= O) -. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0111] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je HC (= O) -. Neograničavaju ć i primer je struktura:
[0112] U jednom izvođenju, D je hetCyc<1>i E je Cyc<1>, Cyc<1>C (= O) - ili Cyc<1>(C1-C6 alkil) C (= O) -, pri čemu u na primer, Cyc<1>je C3-C6 cikloalkil, pri čemu je (a) Cyc<1>opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine OH, halogen, C1-C6 alkoksi, CN, hidroksiC1-C6 alkil, (C1 -C6 alkoksi) C1-C6 alkil i C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1-3 fluoro ili (b) Cyc<1>supstituisan sa fenilom, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi i CF, ili (c) Cyc<1>je supstituisan sa 5-6-članim heteroarilnim prstenom koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranim od N i O, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi i CF3.
[0113] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je Cyc<1>, gde je Cyc<1>C3-C6 cikloalkil, pri čemu je cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, halogen, C1-C6 alkoksi, CN, hidroksiC1-C6 alkil, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil i C1-C6 alkil opciono supstituisani sa 1-3 fluoro. U jednoj realizaciji, Cyc<1>je C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa OH. Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<1>, a E je Cyc<1>uključuju strukture:
[0114] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E jeCyc<1>C (= O) - gde je Cyc<1>kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, Cyc<1>je C3-C6 cikloalkil, pri čemu je cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH ili halogen. U jednoj realizaciji, cikloalkil je supstituisan sa fenilom. Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<1>, a E je Cyc<1>C (= O) - uključuju strukture:
[0115] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je Cyc<1>(C1-C6 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, fluoro, C1 -C3 alkoksi i R<c>R<d>N-, gde su R<c>i R<d>nezavisno H ili C1-C6 alkil. U jednoj realizaciji, Cyc<1>je C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, halogen, C1-C6 alkoksi, CN, hidroksiC1-C6 alkil, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil i C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1-3 fluorosa. U jednoj realizaciji, alkilni deo Cyc<1>(C1-C6 alkil) C (= O) - je nesupstituisan. U jednoj realizaciji, Cyc<1>je nesupstituisan. Neograničavajuć i primer kada je D hetCyc<1>, a E je Cyc<1>(C1-C6 alkil) C (= O) - je struktura:
[0116] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetCyc<4>, hetCyc<4>C (= O) -, hetCyc<4>(C1-C3 alkil) C (= O) -, ( hetCyc<4>) C (= O) C1-C2alkil, ili hetCyc<1>C ( = O) NH-, pri čemu je svaka supstanca, hetCyc<1>je definisana za opštu formulu.
[0117] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetCyc<4>, hetCyc<4>C (= O) -, hetCyc<4>(C1-C3 alkil) C (= O) -, ( hetCyc<4>) C (= O) C1-C2 alkil, ili hetCyc<4>C (= O) NH-, pri čemu je u svakom slučaju hetCyc<4>(a) 5-6-člani heterociklični prsten, (b) 7-8-člani premošteni heterociklični prsten, (c) 8-12-člani spojeni biciklični heterociklični prsten, ili (d) 7-10-člani spirociklični heterociklični prsten, pri čemu svaki od heterocikličnih prstenova ima 1-2 prstenasti heteroatom nezavisno izabran od N i O, i pri čemu je svaki od heterocikličnih prstenova opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogen, OH, CN, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro) , C1-C6 alkoksi i (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil.
[0118] U jednoj realizaciji, hetCyc<4>je tetrahidrofuranil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili tetrahidro-2H-tiopiranil-
1
1,1-dioksid opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, OH, CN, C1 -C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi i (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil.
[0119] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetCyc<4>, gde je hetCyc<4>kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, hetCyc<4>je 4-6-eročlani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrani od N, O i S gde je S opciono oksidisan u S02i gde je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, OH, CN, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi i (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil.
[0120] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetCyc<4>, pri čemu je hetCyc<4>4-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S, pri čemu je S opciono oksidisan u SO2i pri čemu heterociklični prsten je opciono supstituisan sa OH ili C1-C6 alkoksi.
[0121] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetCyc<4>, pri čemu je hetCyc<4>4-6-člani heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu odabran između O i S, pri čemu je S opciono oksidisan u SO2, a gde je heterociklični prsten opciono supstituisana sa OH ili C1-C6 alkoksi.
[0122] Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<1>i E je hetCyc<4>uključuju strukture:
[0123] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetCyc<4>C (= O) -, gde je hetCyc<4>kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, hetCyc<4>je (a) 4-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N, O i S, pri čemu je navedeni S opciono oksidisan u SO2, (b) 7-8-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O, (c) 6-12-člani sjedinjeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O i opciono nezavisno supstituisani sa 1-2 C1-C6 alkil supstituentima, ili (d) 7-10-člani spirociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, pri čemu je svaki od navedenih heterocikličnih prstenova opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, OH, CN, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C6 alkil) C ( = O) -, 5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno odabrani od N i O, i fenil.
[0124] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetCyc<4>C (= O) -, gde je hetCyc<4>(a) 5-6-člani heterociklični prsten, (b) 7-8-člani premošteni heterociklični prsten, (c) a 6-12-člani fuzionisani biciklični heterociklični prsten, ili (d) 7-10-člani spirociklični heterociklični prsten, pri čemu svaki od heterocikličnih prstenova ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, i pri čemu je svaki od heterocikličnih prstenova opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, OH, CN, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi i (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil.
[0125] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetCyc<4>C (= O) -, gde je hetCyc<4>(a) 4-6-člani heterociklični prsten, (b) 7-8-člani premošteni heterociklični prsten, (c) a 6-12-člani fuzionisani biciklični heterociklični prsten, ili (d) 7-10-člani spirociklični heterociklični prsten, pri čemu svaki od heterocikličnih prstenova ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, i pri čemu je svaki od heterocikličnih prstenova opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, OH, CN, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, 5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, i fenil pri čemu je navedeni fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi.
[0126] U jednoj realizaciji, D je pirolidinil, piperidinil ili piperazinil, a E je hetCyc<4>(= O) -, gde je hetCyc<4>(a) 5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih od N i O , pri čemu je prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, OH, CN, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, 5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O i fenil (b) 7-8-člani premošteni heterociklični prsten koji ima atom azota u prstenu, (c) 6-12-člani kondenzovani biciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O i opciono supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno odabrane od C1-C6 alkila, ili (d) 7-10-člani spirociklični heterociklični prsten prsten atom azota.
[0127] U jednom izvođenju, D je pirolidinil, piperidinil ili piperazinil, a E je hetCyc<4>(= O) -, gde je hetCyc<4>5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih od N i O, pri čemu prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, OH, CN, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, 5-6-člani
1
heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih između N i O, i fenila. U jednoj realizaciji, prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, OH, CN, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi i (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil.
[0128] Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<1>, a E je hetCyc<4>C (= O) - uključuju strukture:
1
[0129] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetCyc<4>(C1-C3 alkil) C (= O) -gde je hetCyc<4>kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, hetCyc<4>je 4-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, i pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, OH, CN, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, 5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, i fenil pri čemu navedeni fenil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi. U jednom izvođenju, heterociklični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, OH, CN, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi, (C1- C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, 5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, i fenila.
[0130] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetCyc<4>(C1-C3 alkil) C (= O) -, gde je hetCyc<4>4-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 prstenasta heteroatoma nezavisno izabrana od N i O, pri čemu je heterociklični prsten nesupstituisan ili supstituisan sa C1-C6 alkilom. U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetCyc<4>(C1-C3 alkil) C (= O) -, gde je hetCyc<4>5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, pri čemu heterociklični prsten je nesupstituisan.
[0131] U jednoj realizaciji, D je piperazinil, a E je hetCyc<4>(C1-C3 alkil) C (= O) -, gde je hetCyc<4>5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih od N i O, pri čemu je heterociklični
1
prsten nesupstituisan ili supstituisan sa C1-C6 alkilom. U jednom aspektu, prsten je nesupstituisan.
[0132] Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<1>, a E je hetCyc<4>(C1-C3 alkil) C (= O) - uključuju strukture:
[0133] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je (hetCyc<4>) C (= O) C1-C2 alkil, gde je hetCyc<4>kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, hetCyc<4>je 4-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih između N i O, i pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen, OH, CN, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1- 3 fluoro), C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, 5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih od N i O, i fenila pri čemu je navedeni fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi. U jednom izvođenju, heterociklični prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, OH, CN, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi i (C1- C6 alkoksi) C1-C6 alkil.
[0134] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je (hetCyc<4>) C (= O) C1-C2 alkil, gde je hetCyc<4>4-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih od N i O, pri čemu je heterociklični prsten nesupstituisan. U jednoj realizaciji, D je piperazinil, a hetCyc<4>je 4-6-člani heterociklični prsten koji ima atom azota u prstenu. U jednom izvođenju, hetCyc<4>je 5-6-člani heterociklični prsten koji ima atom azota u prstenu.
[0135] Neograničavajuć i primer kada je D hetCyc<1>, a E je (hetCyc<4>) C (= O) C1-C2 alkil je struktura:
[0136] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetCyc<4>C (= O) NH-, gde je hetCyc<4>kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, hetCyc<4>je (a) 4-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, pri čemu je navedeni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen , OH, CN, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi i (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (b) 7-8-člani premošteni heterociklični prsten koji ima 1- 2 heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih od N i O, (c) 8-12-člani spojeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, ili (d) 7-10-člani spirociklični heterociklični prsten koji ima 1- 2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O.
[0137] Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<1>, a E je hetCyc<4>C (= 0) NH- uključuju strukture:
1
�
[0138] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je Ar<2>; Ar<2>C (= O) -; Ar<2>C1-C6 alkil; (Ar<2>) hidroksi C2-C6 alkil; ili Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), hidroksiC1 -C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil, ili R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su vezani čine 5-6-člani azaciklični prsten koji opciono ima dodatni prsten sa heteroatomom odabranim od N i O; pri čemu je za svaku instancu E Ar<2>fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, CN, 5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, i R<i>R<j>N- gde su R<i>i R<j>nezavisno H i C1-C6 alkil. U jednoj realizaciji, Ar<2>je fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen i C1-C3 alkil.
[0139] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je Ar<2>; Ar<2>C (= O) -; Ar<2>C1-C6 alkil; (Ar<2>) hidroksi C2-C6 alkil; ili Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil; pri čemu je za svaku instancu E Ar<2>fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi, fluoroC1-C3 alkil, difluoroC1-C3 alkil i trifluoroC1-C3 alkil. U jednoj realizaciji, Ar<2>je fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen i C1-C3 alkil.
[0140] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je Ar<2>, gde je Ar<2>onako kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, Ar<2>je fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen. U jednoj realizaciji, hetCyc<1>je pirolidinil, piperidinil ili morfolinil. Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<1>, a E je Ar<2>uključuju strukture:
[0141] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je Ar<2>C (= O) - gde je Ar<2>onako kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, Ar<2>je fenil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen ili 5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O. U jednoj realizaciji, hetCyc<1>je piperazinil. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0142] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je Ar<2>C1-C6 alkil, gde je Ar<2>onako kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, Ar<2>je fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi, CN i R<i>R<j>N- gde su R<i>i R<j>nezavisno H i C1-C6 alkil. U jednom aspektu, hetCyc<1>je piperazinil, piperidinil, azetidinil ili piperazin-2-onil. U jednoj realizaciji, E je Ar<2>C1-C2 alkil gde je Ar<2>fenil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, CN i R<i>R<j>N- gde su R<i>i R<j>nezavisno H i C1-C6 alkil.
[0143] Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<1>, a E je Ar<2>Cl-C6 alkil uključuju strukture:
[0144] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je (Ar<2>) hidroksi C2-C6 alkil gde je Ar<2>kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, Ar<2>je fenil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koji se sastoji od halogena. U jednoj realizaciji, hetCic1 je piperazinil.
[0145] Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<1>i E je (Ar<2>) hidroksi C2-C6 alkil uključuju strukture:
[0146] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) -, gde je Ar<2>kako je definisano za opštu formulu I i alkilni deo je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoros), hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H i C1-C6 alkil, ili R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5-6-člani azaciklični prsten koji opciono ima dodatni heteroatom u prstenu odabran od N i O. U jednoj realizaciji, hetCyc<1>je piperazinil. U jednoj realizaciji, Ar<2>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između halogena, CN, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi (opciono supstituisanog sa 1-3 fluoro).
[0147] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) -, pri čemu je Ar<2>kako je definisano za opštu formulu I, a alkilni deo je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiCi-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H i C1-C6 alkil. U jednom izvođenju, hetCyc<1>je piperazinil.
[0148] Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<1>, a E je Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - uključuju strukture:
2
[0149] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetAr<2>C (= O) -; (hetAr<2>) hidroksiC2-C6 alkil; ili hetAr<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil, ili R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5-6-člani azaciklični prsten koji opciono ima dodatni heteroatom u prstenu odabran od N i O; pri čemu je za svaku instancu E hetAr<2>5-6-člani heteroarilni prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranih od N, O i S i opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C6 alkoksi) C1 -C6 alkil, CN i R'R"N-, gde su R 'i R" nezavisno H ili C1-C6 alkil.
[0150] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetAr<2>C (= O) -; (hetAr<2>) hidroksiC2-C6alkil; hetAr<2>(C1-C3alkil) C (= O) -pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiCi-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil; ili hetAr<2>C1-C6 alkil; pri čemu je za svaku instancu E hetAr<2>5-6-člani heteroarilni prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrani između N i O i po izboru supstituisanih sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), fluoroC1-C3 alkil, difluoroC1-C3 alkil, trifluoroC1-C3 alkil i hidroksiC1-C3 alkil. [0151] U jednoj realizaciji, hetAr<2>je piridil, piridazinil, imidazolil, pirazolil ili izoksazolil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), fluoroC1-C3 alkil, difluoroC1-C3 alkil, trifluoroC1-C3 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil i (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil. U jednom izvođenju, hetAr<2>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od C1-C3 alkila.
[0152] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetAr<2>C (= O) -, gde je hetAr<2>kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, hetAr<2>je 5-6-člani heteroarilni prsten koji ima 1-2 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N i O i opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3 alkil, (C3-C6) cikloalkil i (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil. U jednom izvođenju, hetCyc<1>je piperazinil.
[0153] Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<1>, a E je hetAr<2>C (= O) - uključuju strukture:
[0154] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je (hetAr<2>) hidroksiC2-C6 alkil gde je hetAr<2>kako je definisano za opštu formulu I. U jednom izvođenju, hetAr<2>je 5-6-člani heteroarilni prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranih od N i O gde je navedeni prsten nesupstituisan. U jednoj realizaciji, hetAr<2>je piridinil. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0155] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetAr<2>(C1-C3 alkil) C (= O) -, pri čemu je hetAr<2>kako je definisano za opštu formulu I, i alkilni deo je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiCi-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono supstituisani sa 1-3 fluoros) i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil. U jednom izvođenju, alkilni deo hetAr<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - je nesupstituisan. U jednoj realizaciji, hetAr<2>je 5-6-člani heteroarilni prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen i C1-C6 alkil. U jednoj realizaciji, hetCyc<1>je piperazinil.
[0156] Neograničavajuć i primeri D je hetCyc<1>i E je hetAr<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - uključuju strukture:
[0157] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je R<1>R<2>NC (= O) -; R<1>R<2>N (C1-C3 alkil) C (= O) -gde je u alkilnom delu je opciono supstituisan sa fenilom; R<1>R<2>NC (= O) C1-C2 alkil; ili R<1>R<2>NC (= O) NH-; gde je u svakom slučaju R<1>H, C1-C6 alkil ili (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, a R<2>je H, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoros), Cyc<3>, hidroksiC1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), (C1-C6 alkoksi) C (= O), hetCyc<7>, Ar<3>, Ar<3>C1-C3 alkil-, hidroksiC1-C6 alkoksi ili (3-6C cikloalkil) CH<2>O-.
[0158] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je R<1>R<2>NC (= O) -; R<1>R<2>N (C1-C3 alkil) C (= O) -gde je alkilni deo opciono supstituisan sa fenilom; R<1>R<2>NC (= O) C1-C2 alkil; ili R<1>R<2>NC (= O) NH-; gde je u svakom slučaju R<1>H ili C1-C6 alkil, a R<2>je H, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), Cyc<3>, hidroksiC1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoros), C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoros), (C1-C6 alkoksi) C (= O), hetCyc<7>, Ar<3>ili Ar<3>C1 -C3 alkil-.
[0159] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je R<1>R<2>NC (= O) -, gde je R<1>H, C1-C6 alkil ili (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, a R<2>je C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), Cyc3, hidroksiC1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoros), C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoros), (C1-C6 alkoksi) C (= O), hetCyc<7>, Ar<3>, Ar<3>C1-C3 alkil-, hidroksiC1-C6 alkoksi ili (3-6C cikloalkil) CH<2>O-. U jednom ostvarenju, hetCyc<1>je pirolidinil, piperidinil (opciono supstituisan sa C1-C3 alkilom), piperazinil, morfolinil ili azetidinil. U jednom izvođenju, hetCyc<1>je pirolidinil, piperidinil (opciono supstituisan sa C1-C3 alkilom), piperazinil ili morfolinil.
[0160] Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<1>, a E je R<1>R<2>NC (= O) - uključuju strukture:
2
�
�
[0161] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je R<1>R<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je C1-C3 alkilni deo opciono supstituisan sa fenilom. U jednoj realizaciji, R<1>je H ili C1-C6 alkil i R<2>je H, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro) ili (C1-C6 alkoksi) C (= O) -. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0162] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je R<1>R<2>NC (= 0) C1-C2 alkil. U jednoj realizaciji, R<1>je H ili C1-C6 alkil, a R<2>je C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoros). Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
2
[0163] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je R<1>R<2>NC (= O) NH-, gde je R<1>H ili C1-C6 alkil, a R<2>je C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro). Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
[0164] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je CH3SO2(C1-C6 alkil) C (= O) -. Neograničavaju ć i primer je struktura:
[0165] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je (C1-C6 alkil) S02-. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
[0166] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je (C3-C6 cikloalkil) CH2SO2-. Neograničavajuć i primer je struktura:
[0167] U jednom izvođenju, D je hetCyc<1>, a E je hetCyc<5>-SO2-, gde je hetCyc<5>5-6-člani heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu odabran od O i N. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0168] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je R<4>R<5>NSO2-, gde su R<4>i R<5>nezavisno H ili C1-C6 alkil. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
2
[0169] U jednom izvođenju, D je hetCyc<1>, a E je R<6>C (= O) NH-, gde je R<6>C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkoksi) (C1-C6 alkil)), fenil ili hetCyc<8>. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
[0170] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetCyc<6>, gde je hetCyc<6>petočlani heterociklični prsten koji ima jedan ili dva heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, pri čemu je prsten supstituisan sa okso i pri čemu je prsten dalje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH i C1-6 alkil. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0171] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetAr<2>C1-C6 alkil, gde je hetAr<2>kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetAr<2>C1-C6 alkil, gde je hetAr<2>5-6 člani heteroarilni prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, i opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono supstituisani sa 1-3 fluoro), hidroksiCi-C6 alkil, CN i (R<a>R<b>N) C1-C6 alkil; i hetCyc<1>je piperazinil (opciono supstituisan sa okso), piperidinil ili pirolidinil. U jednoj realizaciji, hetAr<2>je 5-6-člani heteroarilni prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu, opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, trifluoroC1C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), hidroksiCi-C6 alkil, CN i (R<a>R<b>N) C1-C6 alkil. U jednoj realizaciji, hetAr<2>je piridil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoros), hidroksiC1-C6 alkil, CN i (R<a>R<b>N) C1-C6 alkil. U jednoj realizaciji, hetAr<2>je piridil opciono supstituisan sa C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoros). U jednoj realizaciji, hetAr<2>je 5-člani heteroarilni prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu, opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono supstituisana sa 1-3 fluoro), hidroksiC1-C6 alkil, CN i (R<a>R<b>N) C1-C6 alkil.
[0172] Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<1>i E je hetAr<2>C1-C6 alkil uključuju strukture:
1
�
[0173] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je ( hetCyc<4>) C1-C6 alkil, gde je hetCyc<4>kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, E je (hetCyc<4>) C1-C6 alkil, gde je hetCyc<4>4 -6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih od N i O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa (C1-C6 alkil) C (= O) -. U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je hetCyc<4>(C1-C2 alkil), gde je hetCyc<4>4-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa (C1-C6 alkil) C (= O) -.
[0174] Neograničavajuć e realizacije kada je D hetCyc<1>, a E je (hetCyc<4>) C1-C6 alkil uključuju strukture:
[0175] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil gde je navedeni alkoksi deo opciono supstituisan sa 1-3 fluorosa. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
[0176] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je (C3-C6 cikloalkoksi) C1-C6 alkil. Neograničavajuć i primer je struktura:
[0177] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je (C3-C6 cikloalkil) C1-C6 alkil, pri čemu je navedeni cikloalkil opciono supstituisan sa 1-2 fluoro. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
[0178] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je (R<g>R<h>N) C1-C6 alkil gde su R<g>i R<h>nezavisno H ili C1-C6 alkil. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
[0179] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je Ar<2>-O-, gde je Ar<2>kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, Ar<2>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više halogena. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
[0180] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je (C1-C6 alkilS02) C1-C6 alkil. Neograničavaju ć i primer je struktura:
[0181] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je (C1-C6 alkoksi) C (= O) NHC1-C6 alkil. Neograničavajuć i primer je struktura:
4
[0182] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je (C3-C6 cikloalkil) S02-, pri čemu je navedeni cikloalkil opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom. Neograničavaju ć i primer uključuje strukturu:
[0183] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je (N- (C1-C3 alkil) piridinonil) C1-C3 alkil. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0184] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>i E je (Ar<4>S02) C1-C6 alkil gde je Ar<4>kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, Ar<4>je nesupstituisani fenil. Neograničavajuć i primer kada je D hetCyc<1>, a E je (Ar<4>SO<2>) C1-C6 alkil uključuje strukturu:
[0185] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<1>, a E je (N- (C1-C3 alkil) piridinonil) C1-C3 alkil. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0186] U jednom ostvarenju DE grupe, D je hetCyc<1>(gde je hetCyc<1>4-6-člani heterociklični prsten koji ima 2 atoma u prstenu i po izboru je supstituisan sa C3-C6 cikloalkilidenskim prstenom ili okso grupom) i E grupom je na prstenastom atomu azota u D prstenu, pri čemu je E odabran između (a) vodonika, (d) C1-C6 alkila, opciono supstituisanog sa jednim do tri fluora, (e) hidroksiC1-C6 alkila opciono supstituisanog sa jednim do tri fluora , (h) (C1-C6 alkoksi) hidroksi C1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (i) (C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (j) ( hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (k) (C1-C6 alkoksi) C (= O) -, (1) (C1-C6 alkoksi) (C1-C6 alkil) C (= O) -, (n) Cyc<1>, (o) Cyc<1>C (= O) -, (p) Cyc<1>(C1-C6 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednim ili više njih grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, fluoro, C1-C3 alkoksi i R<c>R<d>N-, gde su R<c>i R<d>zavisno H ili C1-C6 alkil, (q) hetCyc<4>, (r) hetCyc<4>C (= O) -, (s) hetCyc<1>(C1-C3 alkil) C (= O) -, (t) (hetCyc<1>) C (= O) C1-C2 alkil, (v) Ar<2>C (= O) -, (x) Ar<2>C1-C6 alkil, (i) (Ar<2>) hidroksi C2-C6 alkil, (z) Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) -gde je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil, (aa) hetAr<2>C (= O) -, (bb) (hetAr<2>) hidroksiC2-C6 alkil, (cc) hetAr<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jedna ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiCi-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil, (dd) R<1>R<2>NC (= O) -, (ee) R<1>R<2>N (C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa fenilom, (ff) R<1>R<2>NC (= O) C1-C2 alkil, (hh) CH3SO2(C1- C6 alkil) C (= O) -, (ii) (C1-C6 alkil) SO2-, (jj) (C3-C6 cikloalkil) CH2SO2-, (kk) hetCyc<5>-SO2-, (11) R<1>R<2>NSO2-, (nn) hetCyc<6>, (oo) hetAr<2>C1-C6 alkil, (pp) (hetCyc<4>) C1-C6 alkil, (qq) (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil gde je navedeni alkoksi deo opciono supstituisan sa 1-3 fluoro, (rr) (C3-C6 cikloalkoksi) C1-C6 alkil, (ss) (C3-C6 cikloalkil) C1-C6 alkil gde je navedeni cikloalkil opciono supstituisan sa 1-2 fluoro, (tt) (R<g>R<h>N) C1-C6 alkil gde su R<g>i R<h>nezavisno H ili C1-C6 alkil, (vv) (C1-C6 alkilS0<2>) C1-C6 alkil, (ww) (C1 -C6 alkoksi) C (= O) NHC1-C6 alkil, (C3-C6 cikloalkil) SO2- pri čemu je navedeni cikloalkil opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom, (ii) (C3-C6 cikloalkil) SO2- pri čemu je navedeni cikloalkil opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom, (aaa) (N- (C1-C3 alkil) piridinonil) C1-C3 alkilom ili (bbb) (Ar<4>SO<2>) C1-C6 alkilom. U jednom izvođenju, D je piperazinilni prsten.
[0187] U jednom ostvarenju DE grupe, D je piperidinil, pirolidinil, azetidinil ili morfilinil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa C1-C3 alkil, fluoroC1-C3 alkil, difluoroC1-C3 alkil ili trifluoroC1-C3 alkil, pri čemu se E bira između (a) vodonika, (b) OH, (c) R<a>R<b>N-, (f) C1-C6 alkoksi, opciono supstituisanog sa jednim do tri fluora, (g) hidroksi (C1-C6 alkoksi) opciono supstituisanog sa jednim do tri fluora, (i) (C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisani sa jednim do tri fluora, (k) (C1-C6 alkoksi) C (= O) -, (m) HC (= O) -, (r) hetCyc<4>C (= O) -, (u) hetCyc<4>C (= O) NH-, (v) Ar<2>, (dd) R<1>R<2>NC (= O) -, (k) Ar<2>C1-C6 alkil, (ff) R<1>R<2>NC (= O) C1-C2 alkil, (gg) R<1>R<2>NC (= O) NH-, (ii) (C1-C6 alkil) SO<2>-, (11) R<4>R<5>NSO2-, (mm) R<6>C (= O) NH-, (nn) hetCyc<6>, ili (uu) Ar<2>-O-. U jednoj realizaciji, D je piperidinilni prsten.
[0188] U jednoj realizaciji formule I, D je hetCyc<2>, gde je hetCyc<2>7-8-člani premošteni heterociklični prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C3 alkil. U jednoj realizaciji, hetCyc<2>je 7-8-člani premošteni heterociklični prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C3 alkil. U jednom aspektu, hetCyc<2>je nesupstituisan. Neograničavajuć i primeri D-a koji su predstavljeni hetCyc<2>uključuju strukture:
pri čemu zvezdica označava tačku vezivanja za E grupu.
[0189] U jednoj realizaciji formule I, D je hetCyc<2>, a E je (a) vodonik, (b) OH, (c) R<a>R<b>N- gde je R<a>H ili C1-C6 alkil i R<b>je H, C1-C6 alkil ili fenil, (d C1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (e) hidroksiC1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (f) C1-C6 alkoksi opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (i) (C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (k) (C1-C6 alkoksi) C (= O) -, (o) Cyc<1>C (= O) -, (v) Ar<2>C (= O) -, (x) Ar<2>C1-C6 alkil, (y) (Ar<2>) hidroksi C2-C6 alkil, (aa) hetAr<2>C (= O) -, (cc) hetAr<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1 -C6 alkil ili R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5-6-člani azaciklični prsten koji opciono ima dodatni heteroatom u prstenu odabran od N i O, (ee) R<1>R<2>N (C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je navedeni alkilni deo opciono supstituisan sa fenilom, (oo) hetAr<2>C1-C6 alkilom ili (qq) (C1-C6 alkoksi) C1- C6 alkil, pri čemu je navedeni alkoksi deo opciono supstituisan sa 1-3 fluoro.
[0190] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<2>, a E je vodonik. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
[0191] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<2>, a E je OH. Neograničavaju ć i primer je struktura:
[0192] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<2>i E je R<a>R<b>N- gde je R<a>H ili C1-C6 alkil i R<b>je H, C1-C6 alkil ili fenil. U jednoj realizaciji, D je hetCyc<2>, a E je R<a>R<b>N- gde su R<a>i R<b>H. H. Neograničavaju ć i primer je struktura:
[0193] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<2>, a E je C1-C6 alkil, opciono supstituisan sa jednim do tri fluora. Neograničavajuć i primer uključuje strukturu:
[0194] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<2>, a E je C1-C6 alkoksi, opciono supstituisan sa jednim do tri fluora. Neograničavaju ć i primer je struktura:
[0195] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<2>, a E je (C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
[0196] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<2>, a E je (C1-C6 alkoksi) C (= O) -. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0197] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<2>, a E je Ar<2>C (= O) -, gde je Ar<2>definisan za opštu formulu I. U jednom izvodjenjenju, Ar<2>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena i C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro). Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<2>, a E je Ar<2>C (= O) uključuju strukture:
[0198] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<2>, a E je Ar<2>C1-C6 alkil gde je Ar<2>kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, Ar<2>je nesupstituisani fenil. Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<2>, a E je Ar<2>C1-C6 alkil uključuju strukture:
[0199] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<2>, a E je hetAr<2>C (= O) - gde je hetAr<2>kako je definisano za formulu I. U jednoj realizaciji hetAr<2>je 6-člani heteroarilni prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu i opciono supstituisan sa jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, CN i R'R"N-, pri čemu su R 'i R" nezavisno H ili C1-C3 alkil. U jednoj realizaciji hetAr<2>je piridil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena i C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoros). Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<2>, a E hetAr<2>C (=O) - uključuju strukture:
[0200] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<2>, a E je hetAr<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiCi-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil, ili R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5-6-člani azaciklični prsten, opciono sa dodatnim heteroatomom u prstenu odabranim od N i O, i hetAr<2>je kao što je definisano za formulu I. U jednoj realizaciji, E je hetAr<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo nesupstituisan. U jednoj realizaciji, hetAr<2>je 6-člani heteroarilni prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu i opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, CN i R'R"N- gde su R 'i R "nezavisno H ili C1-C3 alkil. U jednoj realizaciji hetAr<2>je piridil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena. Neograničavajuć i primer D je hetCyc<2>, a E je hetAr<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - uključuje strukturu:
[0201] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<2>,
a E je R<1>R<2>N (C1-C3 alkil) C (= O) -. Neograničavaju ć i primer je struktura:
[0202] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<2>, a E je hetAr<2>C1-C6 alkil, gde je hetAr<2>kako je definisano za formulu I. U jednom izvodjenju, E je hetAr<2>C1-C6 alkil gde je alkilni deo nesupstituisan. U jednoj realizaciji, hetAr<2>je 6- člani heteroarilni prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu i opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, CN i R'R"N -gde su R 'i R "nezavisno H ili C1-C3 alkil. U jednoj realizaciji hetAr<2>je piridil opciono supstituisan sa C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoros). Neograničavajuć i primeri kada D je hetCyc<2>i E je hetAr<2>C1-C6 alkil uključuje strukture:
[0203] U jednom aspektu, D je hetCyc<2>a E je (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, pri čemu je navedeni alkoksi deo opciono supstituisan sa 1-3 fluoro. Neograničavaju ć i primer uključuje strukturu:
[0204] U jednom izvođenju, D je hetCyc<2>(gde je hetCyc<2>7-8-člani premošteni heterociklični prsten koji ima dva atoma azota u prstenu, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C3 alkil), a E je na atomu azota u prstenu hetCyc<2>gde je E (a) vodonik, (d) C1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (i) (C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisana sa jednim do tri fluora, (j) Ar<2>C (=O) -, (k) Ar<2>C1-C6 alkil, (aa) hetAr<2>C (= O) -, (oo) hetAr<2>C1-C6 alkil, ili (kk) (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil pri čemu je navedeni alkoksi deo opciono supstituisan sa 1-3 fluoro.
[0205] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<2>(gde je hetCyc<2>7-8-člani premošteni heterociklični prsten koji ima jedan atom azota u prstenu, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C3 alkil), a E je na atomu ugljenika u prstenu hetCyc<2>gde je E (b) OH, (c) R<a>R<b>N- gde je R<a>H ili C1-C6 alkil i R<b>je H, C1-C6 alkil ili fenil, ili (f) C1-C6 alkoksi opciono supstituisan sa jednim do tri fluora.
[0206] U jednoj realizaciji Formule I, D je hetCyc<3>, gde je hetCyc<3>7-11-člani heterospirociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O i gde je prsten opciono supstituisan sa C1-C3 alkilom. U jednom aspektu, hetCyc<2>je nesupstituisan. Neograničavajuć i primeri kada je D predstavljen hetCyc<2>uključuju strukture:
pri čemu zvezdica označava tačku vezivanja za E grupu.
4
[0207] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>i E se bira između (a) vodonika, (c) R<a>R<b>N-gde je R<a>H ili C1-C6 alkil i R<b>je H, C1-C6 alkil ili fenil, (d) C1 -C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (e) hidroksiC1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (i) (C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (j) (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (k) (C1-C6 alkoksi) C (= O) -, (o) Cyc<1>C (= O) -, (p) Cyc<1>(C1-C6 alkil) C (= O), (r) hetCyc<4>C (= O) -, (v) Ar<2>C (= O) -, (q) Ar2C1-C6 alkil, (i) (Ar<2>) hidroksi C2-C6 alkil, (z) Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) -gde je navedeni alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil (opciono supstituisana sa 1-3 fluoro), hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil, ili R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5-6 član az aciklični prsten koji opciono ima dodatni heteroatom u prstenu odabran između N i O, (dd) R<1>R<2>NC (=O), (ee) R<1>R<2>N (C1-C3 alkil) C (= O) -, (mm) R<6>C (= O) NH- , (kk) (C3-C6 cikloalkoksi) C (= O) - i (zz) Ar<4>CH2OC (= O) -. [0208] U jednoj realizaciji, D je hetCyc (gde je 7-11-člani heterospirociklični prsten koji ima dva atoma azota u prstenu), pri čemu je prsten opciono supstituisan sa C1-C3 alkilom), a E je na atomu azota u prstenu D, a E je odabran od (a) vodonika, (d) C1-C6 alkila, opciono supstituisanog sa jednim do tri fluora, (e) hidroksiC1-C6 alkila, opciono supstituisanog sa jednim do tri fluora, (i) (C1-C6 alkila) C (= O) - opciono supstituisana sa jednim do tri fluora, (j) (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisana sa jednim do tri fluora, (k) (C1-C6 alkoksi) C (= O) -, (o) Cyc<1>C (= O) -, (p) Cyc<1>(C1-C6 alkil) C (= O), (r) hetCyc<4>C (= O) -, (v) Ar<2>C (= O) -, (k) Ar<2>C1-C6 alkil, (i) (Ar<2>) hidroksi C2-C6 alkil, (z) Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) -gde je navedeni alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane od grupe koju čine OH, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil ili R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5-6-člani azaciklični prsten koji opciono ima dodatni heteroatom u prstenu odabran od N i O, (dd) R<1>R<2>NC (= O) (ee) R<1>R<2>N (C1-C3 alkil) C (= O) -, (kk) (C3-C6 cikloalkoksi) C (= O) - i (zz) Ar<4>CH<2>OC (= O) -.
[0209] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>(gde je hetCyc<3>7-11-člani heterospirociklični prsten koji ima jedan atom azota u prstenu, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa C1-C3 alkilom), a E je na atomu ugljenika u prstenu D, i E je odabran između (a) vodonika, (c) R<a>R<b>N- gde je R<a>H ili C1-C6 alkil i R<b>je H, C1-C6 alkil ili fenil i (mm) R<6>C (=O) NH-.
[0210] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je vodonik. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0211] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>i E je R<a>R<b>N- gde je R<a>H ili C1-C6 alkil i R<b>je H, C1-C6 alkil ili fenil. U jednom aspektu, R<a>i R<b>su H. Neograničavaju ć i primer je struktura:
[0212] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je C1-C6 alkil, opciono supstituisan sa jednim do tri fluora. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0213] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je hidroksiC1-C6 alkil, opciono supstituisan sa jednim do tri fluora. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
[0214] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je (C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
[0215] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
[0216] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je (C1-C6 alkoksi) C (= O) -. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
4
[0217] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je Cyc<1>C (= O) -, gde je Cyc<1>kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, Cyc<1>je nesupstituisan. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0218] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je Cyc<1>(C1-C6 alkil) C (= O) - pri čemu je navedeni alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih iz grupe koju čine OH, fluoro, C1 -C3 alkoksi i R<c>R<d>N-, gde su R<c>i R<d>nezavisno H ili C1-C6 alkil, a Cyc<1>je definisan za opštu formulu I.
[0219] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je Cyc<1>(C1-C6 alkil) C (= O) - pri čemu je navedeni alkilni deo nesupstituisan, a Cyc<1>je kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, Cyc<1>je nesupstituisani C3-C6 cikloalkil.
[0220] Neograničavajuć i primeri kada je D hetCyc<3>, a E je Cic1 (C1-C6 alkil) C (= O) - uključuju strukture:
[0221] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je hetCyc<4>C (= O) -, gde je hetCyc<4>kako je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, hetCyc<4>je 4-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, pri čemu je navedeni prsten nesupstituisan. Neograničavajuć i primer kada je D hetCyc<3>, a E hetCyc<4>C (= O) -je struktura:
[0222] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je Ar<2>C (= O) - gde je Ar<2>definisan za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, Ar<2>je nesupstituisan. Neograničavajuć i primer je struktura:
[0223] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je Ar<2>C1-C6 alkil. U jednoj realizaciji, Ar<2>je fenil koji nije supstituisan. Neograničavaju ć i primeri uključuju strukture:
[0224] U jednom izvođenju, D je hetCyc<3>, a E je Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1 -C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil ili R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su vezani čine 5-6-člani azaciklični prsten opciono sa dodatnim heteroatomom u prstenu odabranim od N i O, a Ar<2>je kao što je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>i E je Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo nesupstituisan. U jednoj realizaciji, Ar<2>je fenil koji je nesupstituisan. Neograničavaju ć i primer je struktura:
[0225] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je R<1>R<2>NC (= O) - gde su R<1>i R<2>kao što je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji, R<1>je H ili C1-C6 alkil i R<2>je H ili C1- C6 alkil opciono supstituisan sa 1-3 fluoro. Neograničavajuć i primeri uključuju strukture:
[0226] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je R<1>R<2>N (C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je C1-C3 alkilni deo opciono supstituisan sa fenilom, a R<1>i R<2>su kao što je definisano za opštu formulu I U jednoj realizaciji, R<1>je H ili C1-C6 alkil i R<2>je H ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1-3 fluoro. Neograničavajuć i primer je struktura:
4
[0227] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>i E je R<6>C (= O) NH-, gde je R6 C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil fenil ili hetCyc<8>. U jednoj realizaciji, R<6>je C1-C6 alkoksi. Neograničavajuć i primer je struktura:
[0228] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je (C3-C6 cikloalkoksi) C (= O) -. Neograničavaju ć i primer je struktura:
[0229] U jednoj realizaciji, D je hetCyc<3>, a E je Ar<4>CH2OC (= O) -. Neograničavaju ć i primer je struktura:
[0230] U jednoj realizaciji formule I, D je hetCyc<9>, gde je hetCyc<9>stopljeni 9-10-člani heterociklični prsten koji imaju 1-3 atoma azota u prstenu i opciono supstituisani sa okso
pri čemu zvezdica označava tačku vezivanja za E grupu.
[0231] U jednoj realizaciji, opšta formula I uključuje jedinjenja formule I-A, gde X<1>je CH ili CH3, X<2>je CH, X<3>je CH i X<3>je CH; i A, B, D i E su kako je definisano za opštu formulu I.
[0232] U jednoj realizaciji, opšta formula I uključuje jedinjenja formule IB, gde X<1>je N, CH ili CH3, X<2>je CH ili N, X<3>je CH ili N i X<3>je CH ili N, pri čemu jedan od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N; i A, B, D i E su kako je definisano za opštu formulu I.
[0233] U jednoj realizaciji, opšta formula I uključuje jedinjenja formule IC, gde je B hetAr<1>, gde je hetAr<1>petočlani heteroarilni prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1- C6 alkil, trifluoroCi-C6 alkil i hidroksiCi-C6 alkil; i X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, A, D i E su kao što je definisano za opštu formulu I.
[0234] U jednom izvođenju, opšta formula I uključuje jedinjenja formule ID, gde je D hetCyc<1>ili hetCyc<3>, gde je hetCyc<1>4 -6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 atoma u prstenu izabrani između N i O, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C3 alkil, fluoroC1-C3 alkil, difluoroC1-C3 alkil , trifluoroCi-C3 alkil, OH ili heterociklični prsten je supstituisan sa C3-C6 cikloalkilidenskim prstenom, ili je navedeni heterociklični prsten supstituisan sa okso grupom; hetCyc<3>je 7-11-eročlani heterospirociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrani između N i O, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa C1-C3 alkilom; i X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, A, B i E su kao što je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji formule I-D, D je hetCyc<1>.
[0235] U jednoj realizaciji Formule ID, D je hetCyc<1>gde je hetCyc<1>5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C3 alkil; i X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, A, B i E su definisani za opštu formulu I. U jednoj realizaciji formule ID, D je hetCyc<1>gde je hetCyc<1>piperazinil ili piperidinil, pri čemu je piperidinilni prsten opciono supstituisan sa C1-C3 alkil i X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, A, B i E su kao što je definisano za opštu formulu I. U jednoj realizaciji formule ID, D je hetCyc<1>gde je hetCyc<1>piperazinil, a X<1>, X<2>, X<3>i X<4>, A, B i E su kako je definisano za opštu formulu I.
[0236] U jednoj realizaciji Formule ID, D je hetCyc<3>gde je hetCyc<3>opciono supstituisan sa C1-C3 alkilom, a X<1>, X<2>, X<3>i
4
X<4>, A, B i E su definisani za opštu formulu I. U jednoj realizaciji Formule ID, D je hetCyc<3>gde je hetCyc<3>nesupstituisan.
[0237] U jednoj realizaciji, Formula I uključuje jedinjenja Formule I-E, gde:
X<1>je CH ili N;
X<2>je CH ili N;
X<3>je CH;
X<4>je CH; pri čemu je nula, jedan ili dva od X<1>i X<2>N;
A je H, Cl ili CN;
B je hetAr<1>;
hetAr<1>je 5-člani heteroarilni prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu, nezavisno izabrana od N, S i O, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, hidroksiC1 -C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, cijanoC1-C6 alkil, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (C1-C4 alkoksi) CH2C (=O)-, (C1 -C4 alkoksi) C (= O) C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil, (R<a>R<b>N) C1-C6 alkil i hetCyc<a>;
D je hetCic1 ili hetCyc<3>;
hetCyc<1>je 4-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-C3 alkila, ili je navedeni heterociklični prsten supstituisan sa okso grupa; hetCyc<3>je 7-11-člani heterospirociklični prsten koji ima 2 atoma azota u prstenu, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa C1-C3 alkilom; E je (a) vodonik, (d) C1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (e) hidroksiC1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (i) (C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (j) (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (k) (C1-C6 alkoksi) C (= O) -, (o) Cyc<1>C (= O) -, (r) hetCyc<4>C (= O) -, (x) Ar<2>C1-C6 alkil, (y) (Ar<2>) hidroksi C2-C6 alkil, (z) Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil (opciono supstituisana sa 1-3 fluoro) , hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil, ili R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5-6-člani azaciklični prsten koji opciono ima dodatni heteroatom u prstenu odabran između N i O, (cc) hetAr<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1 -C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil, R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5-6-člani azaciklični prsten koji opciono ima dodatni heteroatom u prstenu odabran između N i O, (dd) R<1>R<2>NC (= O) -, (ee) R<1>R<2>N (C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa fenilom, (ii) (C1-C6 alkil) S02-, ili (mm) R6C (= O) NH-;
Cyc<1>je C3-C6 cikloalkil, pri čemu (a) je cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine OH, halogen, C1-C6 alkoksi, CN, hidroksiC1-C6 alkil, (C1- C6 alkoksi) C1-C6 alkil i C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1-3 fluoro, ili (b) cikloalkil supstituisan sa fenilom, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi i CF, ili (c) cikloalkil je supstituisan sa 5-6-članim heteroarilnim prstenom koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranim od N i O, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi i CF3;
hetCyc<4>je 4-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih od N, O i S, pri čemu je navedeni S opciono oksidisan u SO2i opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, OH , CN, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C6 alkil) C (= O) -, 5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih od N i O, i fenil pri čemu je navedeni fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; Ar<2>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, CN, 5-6 člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih od N i O, i R<i>R<j>N-, gde su R<i>i R<j>nezavisno H i C1-C6 alkil;
hetAr<2>je 5-6-člani heteroarilni prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih od N, O i S, i opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi , fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, CN i R'R"N- gde su R' i R" nezavisno H ili C1-C3 alkil; R' je H, C1-C6 alkil ili (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil; R" je H, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), Cyc<3>, hidroksiC1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1- 3 fluoro), C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), (C1-C6 alkoksi (C(=O), hetCyc<7>, Ar<3>, Ar<3>C1-C3 alkil-, hidroksiC1-C6 alkoksi ili (C3-C6 ci - kloalkil) CH20-;
Cyc<3>je 3-6-člani karbociklični prsten, opciono supstituisan sa 1-2 grupe, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6 alkoksi, OH i halogen;
Ar<3>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksi, fluoroC1-C3 alkila, difluoroC1-C3 alkila i trifluoroC1-C3 alkila;
hetCyc<7>je 5-6-člani heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu odabran od O i N, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom; R<6>je C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, fenil ili hetCyc<8>; i
hetCyc<8>je 5-6-člani heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu odabran od O i N, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom.
[0238] U jednom ostvarenju Formule IE, hetAr<1>je 5-člani heteroarilni prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine
4
C1-C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil i hidroksiCl-C6 alkil. U jednoj realizaciji, B je pirazolil ili imidazolil, opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom, fluoroC1-C6 alkilom, difluoroC1-C6 alkilom, trifluoroC1-C6 alkilom ili hidroksiC1-C6 alkilom. U jednoj realizaciji, B je pirazolil, opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom.
[0239] U jednoj realizaciji Formule IE, hetCyc<1>je piperazinil, a E je (a) vodonik, (d) C1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (e) hidroksiC1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora , (i) (C1-C6 alkil) C (= O) -opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (j) (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (k) (C1-C6 alkoksi) C (= O) -, (o) Cyc<1>C (= O) -, (r) hetCyc<4>C (= O) -, (x) Ar<2>C1-C6 alkil, (y) (Ar<2>) hidroksi C2 -C6 alkil, (z) Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane od grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC1- C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil, (cc) hetA<r2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednim ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC1- C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil, (dd) R<1>R<2>NC (= O) -, (ee) R<1>R<2>N (C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa fenilom, (ii) (C1-C6 alkil) S02- ili (mm) R<6>C (= O) NH-. U nekim takvim realizacijama, E je (d) C1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (e) hidroksiC1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (i) (C1-C6 alkil) C (= O ) -opciono supstituisana sa jednim do tri fluora, (j) (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisana sa jednim do tri fluora, (o) Cyc<1>C (= O) -, (r) hetCyc<4>C (= O) -, (x) Ar<2>C1-C6 alkil ili (y) (Ar<2>) hidroksi C2-C6 alkil.
[0240] U jednoj realizaciji Formule IE, hetCyc<1>je piperazinil i E je (i) (C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (j) (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) -opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, ili (r) hetCyc<4>C (= O) -.
[0241] U jednoj realizaciji formule I-E, hetCyc<1>je piperazinil, a E je (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora.
[0242] U jednoj realizaciji formule I-E, hetCyc<1>je piperazinil, a E je hetCyc<4>C (= O) -. U jednoj realizaciji Formule IE, hetCyc<1>je piperazinil, a E je hetCyc<4>C (= O) - gde je hetCyc<4>pirolidinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halogena, OH, CN, C1-C6 alkila (opciono supstituisanog sa 1-3 fluoros), C1-C6 alkoksi i (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkilom.
[0243] U jednoj realizaciji formule I-E, hetCyc<1>je piperazinil, a E je hetCyc<4>C (= O) -, gde je hetCyc<4>pirolidinil, opciono supstituisan sa C1-C6 alkoksi.
[0244] U jednom ostvarenju Formule I-E, hetCyc<1>je piperazinil, a E je (C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa tri fluoro fluoro kiseline.
[0245] U jednoj realizaciji formule I-E, X<1>je N, a svaki od X<2>, X<3>i X<4>je CH.
[0246] U jednoj realizaciji Formule I-E, A je CN.
[0247] U jednoj realizaciji Formule I-E, A je Cl.
[0248] U jednoj realizaciji, Formula I uključuje jedinjenja Formule I-F, gde:
X<1>je N i svaki od X<2>, X<3>i X<4>je CH;
A je CN ili Cl;
B je hetAr<1>;
hetAr<1>je 5-člani heteroarilni prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od grupe koju čine C1-C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil i hidroksiC1-C6 alkil;
D je hetCyc<1>;
hetCyc<1>je piperazinil;
E je (i) (C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (j) (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, ili (r) hetCyc<4>C (= O) -; i
hetCyc<4>je definisan za opštu formulu I.
[0249] U jednoj realizaciji Formule IF, hetAr<1>je pirazolil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil i hidroksiC1- C6 alkil. U jednoj realizaciji, B je pirazolil ili imidazolil, opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom, fluoroC1-C6 alkilom, difluoroC1-C6 alkilom, trifluoroC1-C6 alkilom ili hidroksiC1-C6 alkilom. U jednoj realizaciji formule I-F, hetAr<1>je pirazolil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6 alkil. U jednoj realizaciji, B je pirazolil ili imidazolil, opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom, fluoroC1-C6 alkilom, difluoroC1-C6 alkilom, trifluoroC1-C6 alkilom ili hidroksiC1-C6 alkilom.
[0250] U jednoj realizaciji formule I-F, hetCyc<4>je 5-člani heterociklični prsten koji ima atom azota u prstenu, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa C1-C6 alkoksi.
[0251] U jednoj realizaciji formule I-F, A je CN.
[0252] U jednoj realizaciji, Formula I uključuje jedinjenja Formule I-G, pri čemu:
X<1>je N i svaki od X<2>, X<3>i X<4>je CH;
A je CN;
B je hetAr<1>;
hetAr<1>je 5-člani heteroarilni prsten sa 2 atoma azota u prstenu, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1- C6 alkil i hidroksiC1-C6 alkil;
D je hetCyc<1>;
hetCyc<1>je piperazinil;
4
E je (i) (C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (j) (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, ili (r) hetCyc<4>C (= O) -; i
hetCyc<4>je 5-člani heterociklični prsten koji ima atom azota u prstenu, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa C1-C6 alkoksi.
[0253] U jednoj realizaciji Formule IG, B je pirazolil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil i hidroksiC1-C6 alkil. U jednoj realizaciji Formule I-G, B je pirazolil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6 alkil.
U jednoj realizaciji formule I-G, E je (i) (C1-C6 alkil) C (= O) opciono supstituisan sa jednim do tri fluora.
[0255] U jednoj realizaciji formule I-G, E je (j) (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) opciono supstituisan sa jednim do tri fluoro.
[0256] U jednoj realizaciji formule I-G, E je (r) hetCyc<4>C (= O) -.
[0257] U jednoj realizaciji, Formula I uključuje jedinjenja Formule I-H, pri čemu:
X<1>je N i svaki od X<2>, X<3>i X<4>je CH;
A je CN;
B je hetAr<1>;
hetAr<1>je 5-člani heteroarilni prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil i hidroksiC1-C6 alkil;
D je hetCyc<3>;
hetCyc<3>je 7-11-člani heterospirociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N i O, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa C1-C3 alkilom; i
E je definisan za opštu formulu I.
[0258] U jednoj realizaciji formule I-H, E je (a) vodonik; (e) hidroksiCi-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora; (i) (C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisan sa jednim do tri fluora; (j) (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) opciono supstituisan sa jednim do tri fluora; (k) (C1-C6 alkoksi) C (= O) -; (o) Cyc C (= O); (v) Ar<2>C (= O) -; ili (z) Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1- C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil; ili (mm) R6C (= O) NH-.
[0259] U jednoj realizaciji formule I-H, E je (k) (C1-C6 alkoksi) C (= O) - ili (o) Cic1C (= O) -.
[0260] U jednoj realizaciji, Formula I uključuje jedinjenja Formule I-I, pri čemu:
X<1>X<2>, X<3>i X<4>su CH;
A je H, Cl ili CN;
B je hetAr<1>;
hetAr<1>je 5-člani heteroarilni prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih od N, S i O, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, hidroksiC1 -C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, cijanoC1-C6 alkil, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (C1-C4 alkoksi) CH2C (= O) -, (C1 -C4 alkoksi) C (= O) C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil, (R<a>R<b>N) C1-C6 alkil i hetCyc<a>;
D je hetCyc<1>;
hetCyc<1>je 5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C3 alkil; E je (a) vodonik, (i) (C1-C6 alkil) C (= O) opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (j) (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (k) (C1-C6 alkoksi) C (= O) -, (ee) R<1>R<2>N (C1-C3 alkil) C (= O), pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa fenilom, ili (ii) (C1-C6 alkil) S02;
R<1>je H ili C1-C6 alkil;
R<2>je H, C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), Cyc<3>, hidroksiC1-C6 alkil (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), (C1-C6 alkoksi (C (= O), hetCyc<7>, Ar<3>ili Ar<3>C1-C3 alkil-;
Cyc<3>je 3-6-člani karbociklični prsten, opciono supstituisan sa 1-2 grupe, nezavisno odabrane od grupa koju čine C1-C6 alkoksi, OH i halogen;
Ar<3>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od halogena, C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksi, fluoroC1-C3 alkila, difluoroC1-C3 alkila i trifluoroC1-C3 alkila; i
hetCyc<7>je 5-6-člani heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu odabran od O i N, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom.
[0261] U jednom ostvarenju Formule II, hetAr<1>je 5-člani heteroarilni prsten koji ima 2 atoma azota u prstenu, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6 alkil, fluoroC1- C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil i hidroksiC1-C6 alkil.
[0262] U jednoj realizaciji, Formula I uključuje jedinjenja Formule I-I, pri čemu
X<1>je N i svaki od X<2>, X<3>i X<4>je CH;
A je CN ili Cl;
4
B je hetAr<1>;
hetAr<1>je 5-člani heteroarilni prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu, pri čemu je navedeni heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil i hidroksiC1-C6 alkil;
D je hetCyc<1>;
hetCyc<1>je piperazinil;
E je (d) C1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (e) hidroksiC1-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim do tri fluora, (o) Cyc<1>C (= O) -, (k) Ar<2>C1-C6 alkil , (i) (Ar<2>) hidroksi C2-C6 alkil ili (bb) (hetAr<2>) hidroksiC2-C6 alkil; i
Ar<2>i hetAr<2>su definisani za opštu formulu I.
[0263] U jednoj realizaciji, Formula I uključuje jedinjenja Formule I-J, pri čemu:
X<1>je N i svaki od X<2>, X<3>i X<4>je CH;
A je CN;
B je hetAr<1>;
hetAr<1>je 5-člani heteroarilni prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih od N, S i O, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, cijanoC1-C6 alkil, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, (C1-C4 alkoksi) CH2C (= O) -, (C1 -C4 alkoksi) C (= O) C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil, (R<a>R<b>N) C1-C6 alkil i hetCyc<a>;
D je hetCyc<1>;
hetCyc<1>je piperazinil;
E je (k) Ar<2>C1-C6 alkil ili (oo) hetAr<2>C1-C6 alkil;
Ar<2>je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono supstituisan sa 1-3 fluoro), fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1- C6 alkil, CN, 5-6-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N i O, i R<i>R<j>N- gde su R<i>i R<j>nezavisno H i C1-C6 alkil; i
hetAr<2>je 5-6-člani heteroarilni prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N, O i S i opciono supstituisanih sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil, (C3-C6) cikloalkil, (C1-C6 alkoksi) C1-C6 alkil, CN i R'R"N- gde su R 'i R" nezavisno H ili C1-C3 alkil.
[0264] U jednom ostvarenju Formule IJ, hetAr<1>je 5-člani heteroarilni prsten koji ima 1-2 atoma azota u prstenu, pri čemu je heteroarilni prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine C1-C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil i hidroksiCl-C6 alkil. U jednoj realizaciji, B je pirazolil ili imidazolil, opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom, fluoroC1-C6 alkilom, difluoroC1-C6 alkilom, trifluoroC1-C6 alkilom ili hidroksiC1-C6 alkilom. U jednoj realizaciji, B je pirazolil, opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom.
[0265] U jednoj realizaciji formule I-J, E je (k) Ar<2>C1-C6 alkil ili (oo) hetAr<2>C1-C6 alkil. U jednoj realizaciji Formule I-J, E je hetAr<2>C1-C6 alkil.
[0266] U jednoj realizaciji formule IJ, B je pirazolil opciono supstituisani jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6 alkil, fluoroC1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil i hidroksiC1-C6 alkil. U jednoj realizaciji Formule I-J, B je pirazolil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6 alkil.
[0267] Podrazumeva se da određena jedinjenja ovde obezbeđena mogu sadržati jedan ili više centara asimetrije i stoga se mogu pripremiti i izolovati u smeši izomera kao što je racemska smeša ili u enantiomerno čistom obliku.
[0268] Dalje ć e se razumeti da jedinjenja opšte formule I ili njihove soli mogu biti izolovani u obliku solvata, i shodno tome, bilo koji takav solvat je obuhvać en obimom ovog pronalaska. Na primer, jedinjenja opšte formule I i njihove soli mogu postojati u nerastvorenim, ali i rastvorenim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično.
[0269] Jedinjenja opšte formule I uključuju njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pored toga, jedinjenja opšte formule I takođe uključuju i druge soli takvih jedinjenja koje nisu nužno farmaceutski prihvatljive soli i koje mogu biti korisne kao međuprodukti za pripremu i/ili prečišć avanje jedinjenja opšte formule I i/ili za odvajanje enantiomera jedinjenja formule I. Neograničavajuć i primeri soli uključuju monohlorid, dihlorid, trifluorosir ć etnu kiselinu i soli ditrifluorosir ć etne kiseline jedinjenja formule I.
[0270] U jednoj realizaciji, jedinjenja opšte formule I uključuju jedinjenja primera 1-567, 569-570, 572, 574-654 i 656-744 i njihove stereoizomere i farmaceutski prihvatljive soli i solvate. U jednoj realizaciji, jedinjenja primera 1-567, 569-570, 572, 574-654 i 656-744 su u obliku slobodne baze. U jednom ostvarenju, jedinjenja primera 1-567, 569-570, 572, 574-654 i 656-744 su soli monohlorida, dihlorida, trifluorosir ć etne kiseline ili ditrifluorosir ć etne kiseline.
[0271] U nekim realizacijama, ovde data jedinjenja pokazuju snažnu i selektivnu RET inhibiciju. Na primer, ovde data jedinjenja pokazuju nanomolarnu snagu protiv divljeg tipa RET i odabranih RET mutanata, uključujuć i fuziju KIF5B-RET i mutaciju čuvara vrata V804M, sa minimalnom aktivnoš ć u protiv srodnih kinaza.
[0272] U nekim realizacijama, jedinjenja opšte formule I ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat selektivno ciljaju RET kinazu. Na primer, jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, mogu selektivno da ciljaju RET kinazu preko drugog cilja kinaze ili nekinaze.
[0273] U nekim realizacijama, jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat pokazuje najmanje 30 puta selektivnost za RET kinazu u odnosu na drugu kinazu. Na primer, jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat pokazuje najmanje 40 puta već u selektivnost; najmanje 50 veću puta selektivnost; najmanje 60 puta veću selektivnost; najmanje 70 puta veću selektivnost; najmanje 80 puta veću selektivnost; najmanje 90 puta veću selektivnost; ili najmanje 100 puta veću selektivnost za RET kinazu u odnosu na drugu kinazu. U nekim realizacijama, selektivnost za RET kinazu u odnosu na drugu kinazu meri se u ć elijskom testu (na primer,ć elijski test kako je ovde dat).
[0274] U nekim realizacijama, ovde data jedinjenja mogu pokazivati selektivnost za RET kinazu u odnosu na KDR kinazu (na primer, VEGFR2). U nekim realizacijama, primeć uje se selektivnost za RET kinazu u odnosu na KDR kinazu, bez gubitka potencijala mutanta čuvara. U nekim realizacijama, selektivnost nad KDR kinazom je najmanje 10 puta veću (npr. najmanje 40 puta veću selektivnost; najmanje 50 veću puta selektivnost; najmanje 60 veću puta selektivnost; najmanje 70 puta veću selektivnost ; najmanje 80 puta veću selektivnost; najmanje 90 puta veću selektivnost, ili najmanje 100 puta veću selektivnost) u poređenju sa inhibicijom KIF5B-RET (tj. jedinjenja su bila moć nija protiv KIF5B-RET nego KDR). U nekim realizacijama, selektivnost za RET kinazu u odnosu na KDR kinazu je oko 30 puta veća. Bez vezivanja sa bilo kojom teorijom, veruje se da je snažna inhibicija KDR kinaze uobičajena karakteristika među inhibitorima multikinaze (MKI) koji ciljaju RET i može biti izvor toksičnosti koja ograničava dozu koja je prime ć ena kod takvih jedinjenja.
[0275] U nekim realizacijama, inhibicija V804M bila je slična onoj primeć enoj za RET divljeg tipa. Na primer, inhibicija V804M bila je unutar oko 2 puta (npr. oko 5 puta veća, oko 7 puta veća, oko 10 puta veća) od inhibicije divljeg tipa RET (tj. jedinjenja su približno jaka protiv RET divljeg tipa i V804M). U nekim realizacijama, ovde data jedinjenja pokazuju selektivnu citotoksičnost na RET-mutirane ć elije. [0276] U nekim realizacijama, jedinjenja opšte formule I ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat pokazuju jednu ili više visoko apsorpcionih GI, niskog klirensa i malog potencijala za interakcije lekovi-lekovi. Termin "farmaceutski prihvatljiv" ukazuje na to da su supstanca ili kompozicija hemijski i/ili toksikološki kompatibilni sa ostalim sastojcima koji sadrže formulaciju i/ili pacijentom koji se njima leči. [0278] Ovde navedena jedinjenja mogu takođe sadržati neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Odnosno, atom, posebno kada je neveden u vezi sa jedinjenjem prema Formuli I, sadrži sve izotope i izotopske smeše tog atoma, bilo da se javljaju prirodno ili sintetički, bilo sa prirodnim obiljem ili u izotopski obogać enom obliku. Na primer, kada se navodi vodonik, podrazumeva se da se odnosi na 1H, 2H, 3H ili njihove smeše; kada se navodi ugljenik, podrazumeva se da se odnosi na 11C, 12C, 13C, 14C ili njihove smeše; kada se navodi azot, podrazumeva se da se odnosi na 13N, 14N, 15N ili njihove smeše; kada se navodi kiseonik, podrazumeva se da se odnosi na 14O, 15O, 16O, 17O, 18O ili njihove smeše; i kada se navodi fluoro, podrazumeva se da se odnosi na 18F, 19F ili njihove smeše. Ovde ovde data jedinjenja takođe sadrže jedinjenja sa jednim ili više izotopa jednog ili više atoma i njihove smeše, uključujuć i radioaktivna jedinjenja, pri čemu je jedan ili više neradioaktivnih atoma zamenjen jednim od njegovih radioaktivno obogać enih izotopa. Radio-obeležena jedinjenja su korisna kao terapeutska sredstva, npr. terapijska sredstva za rak, istraživački reagensi, npr. reagensi za ispitivanje i dijagnostička sredstva, npr. agensi za in vivo snimanje. Sve izotopske varijacije ovde obezbeđenih jedinjenja, bilo da su radioaktivne ili ne, namenjene su da budu obuhvać ene obimom ovog pronalaska.
[0279] U ilustrativne svrhe, šeme 1-4 prikazuju opšte metode za pripremu ovde obezbeđenih jedinjenja, kao i ključne intermedijere. Za detaljniji opis pojedinačnih reakcionih koraka, videti odeljak sa primerima u nastavku. Stručnjaci u ovoj oblasti shvatić e da se drugi sintetički putevi mogu koristiti za sintezu inventivnih jedinjenja. Iako su specifični polazni materijali i reagensi prikazani u šemama i o njima ć e biti reči u daljem tekstu, drugi polazni materijali i reagensi mogu se lako zameniti da bi se dobili različiti derivati i/ili reakcioni uslovi. Pored toga, mnoga jedinjenja pripremljena dole opisanim postupcima mogu se dalje modifikovati u svetlu ovog pronalaska primenom konvencionalne hemije dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti.
1
[0280] Šema 1 prikazuje opštu šemu za sintezu jedinjenja 13 pri čemu je A CN i B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, D i E su kao što je definisano za opštu formulu I, i sintezu jedinjenja 13a pri čemu A je CN, D je kao što je definisano za opštu formulu I pod uslovom da je D prsten povezan sa prstenom definisanim sa X<1>, X<2>, X<3>, X<4>preko prstenastog atoma azota u D prstenu, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>su kako je definisano za Formulu I pod uslovom da je najmanje jedan od X<1>, X<2>, azot, i B, X<3>, X<4>i E je kako je definisano za opštu formulu I.
[0281] Jedinjenje 2 se dobija tretiranjem MSH reagensa sa 3-bromo-5-metoksipiridinom, koji je komercijalno dostupan. Aminirajuć i reagens O-mesitilsulfonilhidroksilamin (MSH) može se pripremiti kako je opisano u Mendiola, J., et al., Org. Process Res. Dev. 2009, 13 (2), 263-267. Jedinjenje 2 može da reaguje sa etil propiolatom dajuć i pirazolo [1,5-a] piridin smešu jedinjenja 3A i 3B, koja se tipično dobija u rasponu od približno 2: 1 do 9: 1. Smeša jedinjenja 3A i 3B može se tretirati sa 48 % HBr na povišenim temperaturama, nakon čega sledi rekristalizacija ili prečišć avanje hromatografijom da bi se izolovalo jedinjenje 4A kao sporedni izomer i jedinjenje 4B kao glavni izomer.
[0282] Izolovano jedinjenje 4B se može funkcionalizovati sa formilnom grupom koristeć i POCI3, prać eno prečišć avanjem daju ć i jedinjenje 5. Formilna grupa jedinjenja 5 može se pretvoriti u oksimsku grupu koriste ć i NH2OH dajuć i jedinjenje 6. Oksimska grupa jedinjenja 6 se može pretvoriti u nitrilnu grupu koriste ć i sir ć etni anhidrid daju ć i jedinjenje 7. B grupa se može instalirati tretiranjem jedinjenja 7 odgovarajuć im boronskim esterom formule hetAr<1>-B (OR<a>) (OR<b>) gde je hetAr<1>kako je definisano za opštu formulu I i R<a>i R<b>su H ili C1-C6 alkil, ili R<a>i R<b>zajedno sa atomima na koje su povezani čine 5-6-člani prsten opciono supstituisan sa jednom do četiri C1-C3 alkil grupe, koristeć i odgovarajuć u paladijum katalizovane unakrsne uslove reakcije, npr. suzuki-jewi uslovi reakcije kuplovanja (na primer, paladijum katalizator i opciono ligand u prisustvu neorganske baze, na primer Pd2(dba)3, XPhos i Na2CO3u dioksanu na povišenim temperaturama t) obezbeđuju jedinjenje 8 pri čemu je B hetAr<1>kako je definisano za opštu formulu I. Metoksi grupa jedinjenja 8 može se pretvoriti u hidroksi grupu tretiranjem jedinjenja 8 aluminijumskim trihloridom
2
dajuć i jedinjenje 9. Slobodna hidroksi grupa jedinjenja 9 može se pretvoriti do triflatne grupe tretiranjem jedinjenja 9 sa triflatornim reagensom, na primer 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N - ((trifluorometil) sulfonil) metansulfonamidom dajuć i jedinjenje 10. Jedinjenje 12 se može dobiti spajanjem jedinjenja 10 sa odgovarajuć im jedinjenjem borovog estra 11 pri čemu je Z -B(OR<a>)(OR<b>), a R<a>i R<b>su H ili C1-C6 alkil, ili R<a>i R<b>zajedno sa atomima na koje su povezani čine 5-6-člani prsten opciono supstituisan sa jednom do četiri C1-C3 alkil grupe, koristeć i odgovaraju ć e unakrsne reakcione uslove uparenog katalizatora katalizovanim paladijumom, npr. suzuki-jewim uslovima reakcije kuplovanja (na primer, paladijum katalizator i opciono ligand u prisustvu neorganske baze, na primer , Pd2(dba)3, XPhos i Na2CO3u dioksanu na povišenim temperaturama), pri čemu ako D prsten jedinjenja 11 sadrži nesupstituisani atom azota u prstenu, atom azota je zaštić en odgovaraju ć om zaštitnom grupom amina pre spajanja. Zaštitna grupa ako je prisutna na D prstenu jedinjenja 12 može se ukloniti pod standardnim uslovima (na primer, Boc zaštitna grupa može se ukloniti tretiranjem jedinjenja 12 pod kiselim uslovima, na primer, upotrebom HC1) da bi se dobilo jedinjenje 13 u kome je E H Alternativno, uklonjeni D prsten može se funkcionalizovati (tj. reagovati ili tretirati odgovarajuć im reagensom) da se uvede E grupa pod standardnim uslovima, kao što je opisano u nastavku, dajuć i jedinjenje 13, gde je E kako je definisano za opštu formulu I, osim što E nije H.
[0283] Alternativno, jedinjenje 10 može se spojiti sa jedinjenjem 14 koristeć i odgovaraju ć e uslove reakcije unakrsnog kuplovanja katalizovanih paladijumom, npr. suzukijeve reakcione uslove kuplovanja (na primer, paladijum katalizator i opciono ligand u prisustvu neorganske baze, na primer, Pd2(dba)3, XPhos i Na2CO3dajuć i jedinjenje 15. Jedinjenje 15 može da reaguje sa jedinjenjem 16 pod odgovarajuć im uslovima SNAr (na primer, opciono u prisustvu baze kao što je K2CO3i na povišenoj temperaturi) dajuć i jedinjenje 12a , pri čemu ako D prsten jedinjenja 16 sadrži drugi nesupstituisani atom azota u prstenu, drugi atom azota je zaštić en odgovaraju ć om zaštitnom grupom amina pre spajanja. Zaštitna grupa ako je prisutna na D prstenu jedinjenja 12a može se ukloniti pod standardnim uslovima (na primer, Boc grupa se može ukloniti tretiranjem jedinjenja 12a u kisele uslove, npr. HCl) da bi se dobilo jedinjenje 13a gde je E H. Alternativno, uklonjeni D prsten može biti funkcionalizovan (tj. reagovati ili tretirati odgovarajuć im reagensom) da se uvede E grupa pod standardnim uslovima kao što je opisano u nastavku da bi se dobilo jedinjenje 13a pri čemu je E kako je definisano za opštu formulu I, osim što E nije H .
[0284] Šema 2 prikazuje alternativni put za sintezu jedinjenja 13, gde je A CN i B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, D i E su kako je definisano za opštu formulu I. Jedinjenje 4A (pripremljeno kao u šemi 1) može se funkcionalizovati sa formilnom grupom koristeć i POCI3dajuć i jedinjenje 17. Formilna grupa se može pretvoriti u oksimsku grupu koriste ć i NH2OH dajuć i jedinjenje 18. Oksimska grupa se može pretvoriti u nitrilnu grupu pomo ć u sir ć etnog anhidrida daju ć i jedinjenje 19. Metoksi grupa jedinjenja 19 se može pretvoriti u hidroksi grupu tretiranjem jedinjenja 19 aluminijum trihloridom dajuć i jedinjenje 20. Jedinjenje 21 se može dobiti spajanjem jedinjenja 20 sa odgovaraju ć im jedinjenjem borovog estra 11 pri čemu Z je - B (OR<a>) (OR<b>) i R<a>i R<b>su H ili C1-C6 alkil, ili R<a>i R<b>zajedno sa atomima na koje su povezani čine 5-6-člani prsten opciono supstituisan sa jednom do četiri C1-C3 alkil grupe, koristeć i odgovaraju ć i paladijumkatalizirani uslovi reakcije unakrsnog spajanja, npr. uslovi reakcije povezivanja Suzuki (na primer, paladijum katalizator i opciono ligand u prisustvu neorganske baze, na primer, Pd(PPh3)4i Na2CO3u dioksanu na povišenim temperaturama), pri čemu ako D prsten jedinjenja 11 sadrži nesupstituisani atom azota u prstenu, atom azota je zaštić en odgovaraju ć om zaštitnom grupom amina pre spajanja. Slobodna hidroksi grupa jedinjenja 21 može se pretvoriti u triflatnu grupu tretiranjem jedinjenja 21 triflatornim reagensom, na primer 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N -((trifluorometil) sulfonil) metansulfonamidom, dajuć i jedinjenje 22. B grupa se može pretvoriti tretiranjem jedinjenja 22 odgovarajuć im boronskim estarom formule hetAr<1>-B (OR<a>)(OR<b>) gde je hetAr<1>kako je definisano za opštu formulu I, a R<a>i R<b>su H ili C1-C6 alkil, ili R<a>i R<b>zajedno sa atomima na koje su povezani formiraju 5-6-člani prsten koji je opciono supstituisan sa jednom do četiri C1-C3 alkil grupe, koristeć i odgovaraju ć e uslove reakcije unakrsnog spajanja katalizovane paladijumom, npr. (na primer, paladijum katalizator i opciono ligand u prisustvu neorganske baze, na primer, Pd2(dba)3, XPhos i Na2CO3u dioksanu na povišenim temperaturama) da bi se dobilo jedinjenje 12 gde je B hetAr<1>kako je definisano za opštu formulu I. Zaštitna grupa ako je prisutna u D prstenu jedinjenja 12 može se ukloniti pod standardnim uslovima (na primer, Boc grupa se može ukloniti tretiranjem jedinjenja 12 u kisele uslove, npr. HCl u propan-2-ol) dajuć i jedinjenje 13 gde je E H. Alternativno, uklonjeni zašti ć eni D prsten može se funkcionalizovati (tj. reagovati ili tretirati odgovarajuć im reagensom) da se uvede E grupa pod standardnim uslovima kao što je opisano u nastavku da bi se dobilo jedinjenje 13 gde je E onako kako je definisano za opštu formulu I, osim što E nije H.
[0285] Šema 3 prikazuje opštu šemu za sintezu jedinjenja 28 gde je A Cl i B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, D i E su kao što je definisano za opštu formulu I. Jedinjenje 4B (pripremljeno kao u šemi 1 ) mogu se hlorisati upotrebom N-hlorosukcinimida da bi se dobilo jedinjenje 23. B grupa se može ugraditi spajanjem jedinjenja 23 sa odgovarajuć im boronskim estarom formule hetAr<1>-B(OR<a>)(OR<b>) gde je hetAr<1>definisan za opštu formulu I i R<a>i R<b>su H ili C1-C6 alkil, ili R<a>i R<b>zajedno sa atomima na koje su povezani formiraju 5-6-člani prsten koji je opciono supstituisan sa jednom do četiri C1-C3 alkilne grupe, pod odgovarajuć im ukrštenim katalizom katalizovanim paladijumom, uslovi reakcije kuplovanja, npr. Suzukijevi uslovi reakcije kuplovanja (na primer, paladijum katalizator i opciono ligand u prisustvu neorganske baze, na primer Pd(PPh3)4i Na2CO3u dioksanu na povišenim temperaturama) dajuć i jedinjenje 24 gde B je hetAr<1>kako je definisano za opštu formulu I. Metoksi grupa jedinjenja 24 može se pretvoriti u hidroksi grupu pod standardnim uslovima, na primer tretiranjem jedinjenja 24 sa BBr3, dajuć i jedinjenje 25. Slobodna hidroksi grupa jedinjenja 25 može se pretvoriti u triflatnu grupu tretiranjem jedinjenja 25 odgovarajuć im trifliranjem reagensa u prisustvu baze, npr. 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N - ((trifluorometil) sulfonil) metansulfonamid i DIEA da bi se dobilo jedinjenje 26. Jedinjenje 27 se može dobiti spajanjem jedinjenja 26 sa odgovarajuć e jedinjenje boronog estra 11 gde je Z -B (OR<a>) (OR<b>), a R<a>i R<b>su H ili C1-C6 alkil, ili R<a>i R<b>zajedno sa atomima na koje su povezani formiraju 5-6-člani prsten, opciono supstituisan sa jednom do četiri C1-C3 alkil grupe, koristeć i pod standardnim uslovima kuplovanja, npr. Suzukijevim uslovima reakcije kuplovanja (na primer, paladijum katalizator i opciono ligand u prisustvu neorganske baze, na primer, Pd(PPh3)4i Na2CO3u dioksanu na povišenim temperaturama), pri čemu i ako D prsten jedinjenja 11 sadrži nesupstituisani atom azota u prstenu, atom azota je zaštić en odgovaraju ć om zaštitnom grupom
4
amina pre spajanja. Zaštitna grupa ako je prisutna na D prstenu jedinjenja 27 može se ukloniti pod standardnim uslovima (na primer, Boc grupa se može ukloniti tretiranjem jedinjenja 27 kiselinom (npr. 5-6 N HCI u propan-2-olu) i obezbediti jedinjenje 28 gde je E H. Alternativno, uklonjeni D prsten može se funkcionalizovati (tj. reagovati ili tretirati odgovarajuć im reagensom) da se uvede E grupa pod standardnim uslovima, kao što je opisano u nastavku, dajuć i jedinjenje 28 gde je E kako je definisano za Opšta formula I, osim što E nije H.
[0286] Šema 4 prikazuje opštu šemu za sintezu jedinjenja 33, gde A je H i B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, D i E su kao što je definisano za opštu formulu I. Jedinjenje 4B (pripremljeno kao u šemi 1) može biti povezano sa odgovarajuć im borovim estarom formule hetAr<1>-B(OR<a>)(OR<b>) gde je hetAr<1>definisan za opštu formulu I, a R<a>i R<b>su H ili C1-C6 alkil, ili R<a>i R<b>, zajedno sa atomima sa kojima su povezani formiraju 5-6-člani prsten koji je opciono supstituisan sa jednom do četiri C1-C3 alkilne grupe, pod odgovarajuć im uslovima reakcije unakrsnog spajanja katalizovanim paladijumom, npr. Suzukijevim reakcionim uslovima sprezanja (na primer, paladijum katalizator i opciono ligand u prisustvu neorganske baze, na primer, Pd(PPh3)4i Na2CO3u dioksanu na povišenim temperaturama) za instaliranje grupe B da bi se dobilo jedinjenje 29 gde je B hetAr<1>kako je definisano za opštu formulu I. Metoksi grupa jedinjenja 29 može se pretvoriti u hidroksi grupu tretiranjem jedinjenja 29 aluminum trihlorid dajuć i jedinjenje 30. Slobodna hidroksi grupa jedinjenja 30 može se pretvoriti u triflatnu grupu tretiranjem jedinjenja 33 triflatornim reagensom u prisustvu baze, npr. 1,1,1-trifluoro-N-fenil- N - ((trifluorometil) sulfonil) metansulfonamid i DIEA u odgovarajuć em rastvaraču kao što je THF da bi se dobilo jedinjenje 31. Jedinjenje 32 se može dobiti spajanjem jedinjenja 31 sa jedinjenjem 11 pod odgovarajuć im uslovima reakcije unakrsnog vezivanja katalizovanim paladijumom, npr. Suzuki kuplovanjem reakcioni uslovi (na primer, paladijum katalizator i opciono ligand u prisustvu neorganske baze, na primer, Pd(PPh3)4i Na2CO3u dioksanu na povišenim temperaturama), pri čemu ako D prsten jedinjenja 11 sadrži nesupstituisani prsten atom azota, atom azota je zaštić en odgovaraju ć om zaštitnom grupom amina pre spajanja. Zaštitna grupa ako je prisutna na D prstenu jedinjenja 32 može se ukloniti pod standardnim uslovima (na primer, Boc grupa se može ukloniti tretiranjem jedinjenja 32 pod kiselim uslovima, npr. HCl u propan-2-olu) dajuć i jedinjenje 33 gde je E H. Alternativno, uklonjeni D prsten može se funkcionalizovati (tj. reagovati ili tretirati odgovarajuć im reagensom) da se uvede E grupa pod standardnim uslovima, kao što je opisano u nastavku, dajuć i jedinjenje 33, gde je E kako je definisano za opštu formulu i osim što E nije H.
[0287] D prsten bilo kog od jedinjenja 13, 13a, 28 i 33 opisan u šemama 1-4 može se funkcionalizovati (tj. reagovati ili tretirati odgovarajuć im reagensom) da bi se uvela E grupa, gde je E bilo koji od E grupe definisane za opštu formulu I, sa izuzetkom vodonika, koristeć i standardnu hemiju dobro poznatu stručnjacima. Kako se ovde koristi, termin "funkcionalizovan" odnosi se na korak postupka u kome jedinjenje formule i gde je E vodonik koji reaguje ili se tretira odgovaraju ć im reagensom daju ć i jedinjenje formule i gde E nije vodonik.
[0288] Na primer, derivat amida (na primer, gde je D hetCyc<1>, gde je hetCyc<1>piperazinil, a E je (C1-C6 alkil) C (= O) -opciono supstituisan sa jednim do tri fluora; (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) - opciono supstituisana sa jednim do tri fluora; (C1-C6 alkoksi) (C1-C6 alkil) C (= O) -; Cyc<1>C (= O) -; Cyc<1>(C1-C6 alkil) C (= O) -; hetCyc<4>(C1-C3 alkil) C (= O) -; Ar<2>C (= O) -; Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) - pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednim ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiCi-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H i C1-C6 alkil ili R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5-6-člani azaciklični prsten koji opciono ima dodatni heteroatom u prstenu odabran od N i O; hetAr<2>C (= O) -; ili hetAr<2>(C1-C3 alkil) C (= O), pri čemu je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC 1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil) ili R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su vezani čine 5-6-člani azaciklični prsten koji opciono ima dodatni heteroatom u prstenu odabran od N i O, što se može dobiti pomoć u tretiranje jedinjenja 13 koje ima zaštitni amino D prsten sa karboksilnom kiselinom (npr. sa kiselinom formule (C1-C6 alkil) C (= O) OH opciono supstituisane sa jednim do tri fluoros; (hidroksi C1-C6 alkil) C (= O) OH opciono supstituisan sa jednim do tri fluoro; (C1-C6 alkoksi) (C1-C6 alkil) C (= O) OH; Cyc<1>C (= O) OH; Cyc (C1-C6 alkil) C ( = O) OH; hetCyc<4>(C1-C3 alkil) C (= O) OH; Ar<2>C (= O) OH; Ar<2>(C1-C3 alkil) C (= O) OH pri čemu je alkilni deo opciono zamenjen jednim ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H i C1-C6 alkil ili R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su pričvršć eni za 5-6-člani azaciklični prsten koji opciono ima dodatni heteroatom u prstenu odabran između N i O; hetar<2>C (= O) OH; ili hetAr<2>(C1-C3 alkil) C (= O) OH gde je alkilni deo opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil) ili R<e>i R<f>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5-6-člani azaciklični prsten koji opciono ima dodatni heteroatom u prstenu odabran od N i O) konvencionalni uslovi formiranja amidnih veza, na primer tretiranjem karboksilne kiseline sa sredstvom za aktiviranje (npr. HATU), prać eno dodavanjem jedinjenja 13 koje ima nezašti ć eni amino D prsten u prisustvu baze (npr. aminske baze kao što je npr. DIEA) u odgovarajuć em rastvaraču (kao što je DMA) da bi se dobilo funkcionalizovano jedinjenje 13. Ista hemija se može koristiti sa jedinjenjima 13a, 28 i 33 za pripremu funkcionalizovanih jedinjenja 13a, 28, odnosno 33.
[0289] Kao drugi primer, derivat uree (npr. gde je D hetCyc<1>gde je hetCyc<1>piperazinil, a E je hetCyc<4>C (= O) - ili R<1>R<2>NC (= O) -) može se pripremiti prvo aktiviranjem azota u prstenu u D jedinjenja 13 sa trifosgenom u prisustvu DIEA i u rastvaraču kao što je DCM, prać en dodavanjem primarnog ili sekundarnog aminskog reagensa (npr. reagensa formule hetCyc<4>NH2ili R<1>R<2>NH) da bi se dobilo funkcionalizovano jedinjenje 13. Ista hemija se može koristiti sa jedinjenjima 13a, 28 i 33 za pripremu funkcionalizovanih jedinjenja 13a, 28 i 33, respektivno.
[0290] Kao drugi primer, derivat N-alkil (na primer, gde je D hetCyc<1>gde je hetCyc<1>piperazinil, a E je hidroksiC1-C6 alkil, opciono supstituisan sa jednim do tri fluora; (C1-C6 alkoksi) hidroksi C1-C6 alkil; Ar<2>C1-C6 alkil; (Ar<2>) hidroksi C2-C6 alkil; ili (hetAr<2>) hidroksiC2-C6 alkil, može se pripremiti tretiranjem jedinjenja 13 pri čemu je E H alkil bromidom ili alkil hloridom (npr. hidroksiC1-C6 alkil-X) opciono supstituisan sa jednim do tri fluoro; ((C1-C6 alkoksi) hidroksi C1-C6 alkil-X; Ar<2>C1-C6 alkil-X; (Ar<2>) hidroksi C2-C6 alkil-X; ili (hetAr<2>) hidroksiC2-C6 alkil-X gde je X Br ili Cl) ili epoksid u prisustvu baze kao što je DIEA u rastvaraču na sobnoj ili povišenoj temperaturi) da se dobije funkcionalizovano jedinjenje 13. Ista hemija se može koristiti sa jedinjenjima 13a, 28 i 33 za pripremu funkcionalizovana jedinjenja 13a, 28 i 33, respektivno.
[0291] Kao drugi primer, jedinjenje formule I u kome je D hetCyc<1>(gde je hetCyc<1>4-6-člani heterociklični prsten sa 2 atoma azota u prstenu, pri čemu je heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koji se sastoji od C1-C3 alkila, fluoroC1-C3 alkila, difluoroC1-C3 alkila, trifluoroC1-C3 alkila i OH, ili je navedeni heterociklični prsten supstituisan sa C3-C6 cikloalkilidenskim prstenom, ili je navedeni heterociklični prsten supstituisan sa okso grupom) i E je Ar<2>C1-C6 alkil, hetAr<2>C1-C6 alkil, (hetCyc<4>) C1-C6 alkil ili (C3-C6 cikloalkoksi) C1-C6 alkil, može se dobiti tretiranjem jedinjenja 13 gde je E H (gde je E na prstenu atom azota hetCyc<1>) sa odgovarajuć im aldehidom koji ima formulu Ar<2>(C1-C5 alkil) C (= O) H, hetAr<2>(C1-C5 alkil) C (= O) H, (hetCyc<4>) (C1-C5alkil) C (= O) H ili (C3-C6cikloalkoksi) (C1-C5alkil) C (= O) pod reakcionim uslovima, na primer u prisustvu baze i redukcionog agensa, na primer u prisustvu redukcionog agensa kao što je natrijum triacetoksiborohidrid ili natrijum cijanoborohidrid.
[0292] Kao drugi primer, derivat sulfonamida može se dobiti tretiranjem jedinjenja 13 gde je E H sa odgovarajuć im sulfonil hloridom u prisustvu baze, kao što je aminska baza (kao što je trietilamin), u odgovarajuć em rastvaraču, dajuć i tako funkcionalizovano jedinjenje 13. Ista hemija se može koristiti sa jedinjenjima 13a, 28 i 33 za pripremu funkcionalizovanih jedinjenja 13a, 28 i 33, respektivno.
[0293] Dalje ovde je opisan postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako je ovde definisano koji sadrži:
(a) za jedinjenje opšte formule I pri čemu E je H i A, B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, i D su kao što je definisano za opštu formulu I, spajanjem odgovarajuć eg jedinjenja formule
pri čemu su A i B definisani za opštu formulu I, sa odgovarajuć im jedinjenjem formule 11
u prisustvu paladijumovog katalizatora i opciono liganda i u prisustvu baze, pri čemu je Z -B (OR<a>) (OR<b>), a R<a>i R<b>su H ili (1-6C) alkil, ili R<a>i R<b>zajedno sa atomima sa kojima su povezani čine 5-6-člani prsten koji je opciono supstituisan sa 1-4 supstituenta izabranih od (C1-C3 alkil),
prsten je kako je definisano za hetCyc<1>, hetCyc<2>i hetCyc<3>formule I, a X<1>, X<2>, X<3>, X<4>su kao što je definisano za opštu formulu I, pra ć eno uklanjanjem zaštitne grupe na D prstenu ako je prisutna; ili
(b) za jedinjenje opšte formule I pri čemu su A, B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>D i E definisani za opštu formulu I, sa izuzetkom da E nije vodonik, funkcionalizuju ć i odgovaraju ć e jedinjenje formule
pri čemu
ostatak je kako je definisano za hetCyc<1>, hetCyc<2>i hetCyc<3>Formule I, i A, B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>su kako je definisano za opštu formulu I; ili
(c) za jedinjenje opšte formule I pri čemu A je CN, D je kao što je definisano za opštu formulu I, pod uslovom da je D prsten vezan za prsten definisan X<1>, X<2>, X<3>, X<4>kroz atom azota u prstenu u D prsten, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>su kao što je definisano za formulu I pod uslovom da je u najmanjem jedan od X<1>, X<2>azot, i E je kao što je definisano za opštu formulu I, stvarajući odgovarajuć e jedinjenje formule 15
pri čemu su B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>definisani za opštu formulu I, pod uslovom da je u najmanjem jedan od X<1>, X<2>azot, sa odgovarajuć im jedinjenjem formule 17
u prisustvu baze, pri čemu
prsten je definisan za hetCyc<1>, hetCyc<2>i hetCyc<3>
formule I; ili
(d) za jedinjenje opšte formule I pri čemu A je CN, E je H, a B, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i D su kao što je definisano za opštu formulu I, stvarajući jedinjenje formule 22
gde su X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i D kao što je definisano za opštu formulu I, sa odgovaraju ć im bornim estarom koji ima formulu
pri čemu je hetAr<1>definisan za opštu formulu I, i R<a>i R<b>su H ili CC6 alkil, ili R<a>i R<b>zajedno sa atomima na koje su povezani formiraju 5-6-člani prsten opciono supstituisan sa jednim do četiri C1-C3 alkil supstituenta, u prisustvu paladijumskog katalizatora i opciono liganda i u prisustvu baze; i
uklanjanje bilo koje zaštitne grupe i opciono formiranje njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0294] Pozivajuć i se na procese (a) i (d), pogodni paladijum katalizatori uključuju Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd (OAc)2i Pd(PPh3)2Cl2. Pogodni ligandi uključuju XPHOS (2-dicikloheksilfosfino-2 ', 4', 6'-triizopropilbifenil), DIPHOS (1,2-bis (difenilfosfino) etan) ili rac-BINAP (racemični-2,2'-bis (difenilfosfino ) -1,1'-binaftil). Baza može biti, na primer, karbonat alkalnog metala, hidroksid, alkoksid ili acetat, kao što je na primer cezijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, natrijum terc-butoksid ili kalijum acetat. Pogodni rastvarači uključuju aprotične rastvarače kao što su etri (na primer tetrahidrofuran ili p-dioksan), toluen, DMF ili DME. Reakcija se pogodno može izvesti na temperaturi u rasponu od temperature okoline do 120 °C, na primer od 80 do 110 °C.
[0295] Sposobnost ispitivanih jedinjenja da deluju kao inhibitori RET mogu se pokazati testom opisanim u primeru A. ICsos su prikazani u tabeli 5.
[0296] Utvrđeno je da su jedinjenja opšte formule I inhibitori RET kinaze i korisni su za lečenje bolesti i poremeć aja koji se mogu lečiti inhibitorom RET kinaze, kao što su bolesti i poremeć aji povezani sa RET, npr. proliferativni poremeć aji kao što su karcinomi, uključuju ć i hematološki karcinom i solidne tumore, i gastrointestinalni poreme ć aji kao što je IBS.
[0297] Kako se ovde koristi, termini "lečenje" ili "lečenje" odnose se na terapijske ili palijativne mere. Korisni ili željeni klinički rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na, ublažavanje, u celini ili delimično, simptoma povezanih sa bolešć u ili poreme ć ajem ili stanjem, smanjenje obima bolesti, stabilizovano (tj. nepogoršanje) stanje bolesti, kašnjenje ili usporavanje napredovanja bolesti, poboljšanje ili ublažavanje stanja bolesti (npr. jedan ili više simptoma bolesti) i remisija (bilo delimična ili potpuna), bilo da se može otkriti ili ne otkriti. "Lečenje" takođe može značiti produženje preživljavanje u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako se ne leči.
[0298] Kako se ovde koristi, termin "subjekat", "pojedinac" ili "pacijent", koji se koristi naizmenično, odnosi se na bilo koju životinju, uključujuć i sisare kao što su miševi, pacovi, drugi glodari, zečevi, psi, mačke, svinje, goveda, ovce, konji, primati i ljudi. U nekim realizacijama, pacijent je čovek. U nekim realizacijama, subjekat je iskusio i/ili pokazao najmanje jedan simptom bolesti ili poremeć aja koji treba lečiti i/ili sprečiti. U nekim realizacijama, subjekat je identifikovan ili mu je dijagnostikovan rak sa poremeć ajem regulacije RET gena, RET proteina ili ekspresijom ili aktivnošć u ili nivoom bilo kog od istih (RET povezan karcinom) (npr. kako je utvrđeno koriš ć enje odobrenja regulatorne agencije, npr. odobrenja FDA, testa ili kompleta). U nekim realizacijama, subjekat ima tumor koji je pozitivan na poremeć aj regulacije RET gena, RET proteina ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kog od istih (npr., kako je utvrđeno korišć enjem testa ili kompleta odobrenog od regulatorne agencije). Subjekt može biti subjekat sa tumorom (tumorima) koji je pozitivan na poremeć aj regulacije RET gena, RET proteina ili ekspresije ili aktivnosti ili nivo bilo kog od istih (npr. identifikovan kao pozitivan pomoć u regulatorne agencije odobrene npr. FDA odobrila, test ili komplet). Subjekt može biti subjekt čiji tumori imaju poremeć aj regulacije RET gena, RET proteina ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivo istog (npr. tamo gde je tumor identifikovan kao takav pomoć u regulatorne agencije odobrene, npr. FDA - odobren, komplet ili test). U nekim realizacijama, za subjekta za koga se sumnja da ima rak povezan sa RET-om. U nekim realizacijama, subjekat ima klinički zapis koji ukazuje da subjekat ima tumor koji ima poremeć aj regulacije RET gena, RET proteina ili ekspresiju ili aktivnost, ili nivo bilo kog od istih (a po želji klinički zapis ukazuje da subjekta treba tretirati bilo kojom od ovde datih kompozicija). U nekim realizacijama, pacijent je pedijatrijski pacijent.
[0299] Termin " pedijatrijski pacijent", kako se ovde koristi, odnosi se na pacijenta mlađeg od 21 godine u vreme dijagnoze ili lečenja. Termin „pedijatrijski“ može se dalje podeliti na različite subpopulacije, uključujuć i: nedonoščad (od rođenja do prvog meseca života); novorođenčad (1 mesec do dve godine starosti); deca (dve godine starosti do 12 godina); i adolescenti (od 12 do 21 godine (do, ali ne uključujuć i dvadeset drugi rođendan)) . Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson VE. Nelson Tektbook of Pediatrics, 15. izd. Filadelfija: V.B. Kompanija Saunders, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph’s Pediatrics, 21. izd. Nev Iork: McGrav-Hill, 2002; i Averi MD, First LR. Pedijatrijska medicina, 2. izd. Baltimore: Villiams & Vilkins; 1994. U nekim realizacijama, pedijatrijski pacijent je od rođenja do prvih 28 dana života, od 29 dana do manje od dve godine, od dve godine do manje od 12 godina ili 12 godina starost do 21 godine (do, ali ne uključujuć i dvadeset i drugi rođendan). U nekim realizacijama, pedijatrijski pacijent je od rođenja do prvih 28 dana života, od 29 dana do manje od 1 godine, od jednog meseca do manje od četiri meseca, od tri meseca do manje od sedam meseci starosti, od šest meseci do manje od 1 godine, od 1 godine do manje od 2 godine, od 2 godine do manje od 3 godine, od 2 godine starost do manje od sedam godina, od 3 godine do manje od 5 godina, od 5 godina do manje od 10 godina, od 6 godina do manje od 13 godina, od 10 godina godine starosti do manje od 15 godina, ili od 15 godina do manje od 22 godine.
[0300] U određenim realizacijama, jedinjenja opšte formule I su korisna za sprečavanje bolesti i poremeć aja kako su ovde definisani (na primer, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti i rak). Termin "sprečavanje", kako se ovde koristi, znači sprečavanje početka, recidiva ili širenja, u celini ili delimično, bolesti ili stanja kako je ovde opisano, ili njihovog simptoma.
[0301] Termin "bolest ili poremeć aj povezan sa RET-om", kako se ovde koristi, odnosi se na bolesti ili poreme ć aje povezane sa ili koji imaju poremeć aj u regulaciji RET gena, RET kinaze (ovde se takođe naziva protein RET kinaze ili RET kinaze) ili izraz ili aktivnost ili nivo bilo kog (npr. jednog ili više) istih (npr. bilo koji od tipova poremeć aja regulacije RET gena, RET kinaze, domena RET kinaze ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog od ovde opisanih). Neograničavajuć i primeri bolesti ili poreme ć aja povezanih sa RET uključuju, na primer, rak i gastrointestinalne poreme ć aje kao što je sindrom iritabilnog creva (IBS).
[0302] Termin "RET povezan karcinom", kako se ovde koristi, odnosi se na karcinome koji su povezani sa ili imaju poremeć aj u regulaciji RET gena, RET kinaze (ovde se takođe naziva RET kinazni protein ili RET kinaza), ili ekspresiju ili aktivnost, ili nivo bilo kog istog. Ovde su opisani neograničavaju ć i primeri raka povezanog sa RET-om.
[0303] Termin „poremeć aj regulacije RET gena, RET kinaze ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo čega od istog“ odnosi se na genetsku mutaciju (npr. translokacija RET gena koja rezultira ekspresijom fuzionog proteina , delecija u RET genu koja rezultira ekspresijom RET proteina koji uključuje deleciju najmanje jedne aminokiseline u poređenju sa divljim tipom RET proteina, ili mutacija u RET genu koja rezultira ekspresijom RET protein sa jednom ili više tačkastih mutacija, ili alternativna spojena verzija RET mRNK koja rezultira RET proteinom koji rezultira brisanjem najmanje jedne aminokiseline u RET proteinu u poređenju sa divljim tipom RET proteina), ili pojačanje RET gena koje rezultira prekomernom ekspresijom RET proteina ili autokrinom aktivnošć u koja je rezultat prekomerne ekspresije RET gena ć elije, što rezultira patogenim pove ć anjem aktivnosti kinaznog domena RET proteina (npr. konstitutivno aktivni kinazni domen o f a RET protein) uć eliji. Kao drugi primer, poreme ć aj regulacije RET gena, RET proteina ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kog od istih, može biti mutacija u RET genu koji kodira RET protein koji je konstitutivno aktivan ili ima poveć anu aktivnost kao u poređenju sa proteinom kodiranim RET genom koji ne uključuje mutaciju. Na primer, poremeć aj regulacije RET gena, RET proteina ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog od istog, može biti rezultat translokacije gena ili hromozoma što rezultira ekspresijom fuzionog proteina koji sadrži prvi deo RET koji uključuje funkcionalni kinazni domen i drugi deo partnerskog proteina (tj. to nije RET). U nekim primerima, poremeć aj regulacije RET gena, RET proteina ili ekspresije ili aktivnosti može biti rezultat translacije gena jednog RET gena sa drugim RET gen. Neograničavajuć i primeri fuzionih proteina opisani su u tabeli 1. Neograničavaju ć i primeri tačaka mutacija/umetanja proteina RET kinaze opisani su u tabeli 2. Dodatni primeri mutacija tačaka proteina RET kinaze su mutacije rezistencije RET inhibitora. Neograničavajuć i primeri mutacija rezistencije na RET inhibitor opisani su u tabelama 3 i 4.
[0304] Termin „divlji tip“ ili „divlji tip“ opisuje nukleinsku kiselinu (npr. RET gen ili RET mRNK) ili protein (npr. RET protein) koji se nalazi u subjektu koji nema RET povezanu bolest, npr. RET povezan karcinom (a opciono takođe nema poveć an rizik od razvoja bolesti povezane sa RET-om i/ili se ne sumnja da ima bolest povezanu sa RET-om), ili se nalazi u ć eliji ili tkivo subjekta koji nema bolest povezanu sa RET-om, npr. RET-povezanim karcinomom (a opciono takođe nema poveć an rizik od razvoja bolesti povezanom sa RET-om i/ili za njega se ne sumnja da ima RET-povezanu bolest).
[0305] Termin „regulatorno telo“ odnosi se na državnu agenciju za odobrenje medicinske upotrebe farmaceutskih sredstava u toj zemlji. Na primer, neograničavajuć i primer regulatorne agencije je Američka agencija za hranu i lekove (FDA).
[0306] Ovde je opisana kompozicija za upotrebu u metodi lečenja karcinoma (npr. RET-povezanog karcinoma) kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, postupak koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja opšte Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili njihove farmaceutske kompozicije.
[0307] U nekim realizacijama bilo koji od ovde opisanih metoda ili upotreba, rak (npr. RET povezan karcinom) je hematološki rak. U nekim realizacijama bilo koje od ovde opisanih metoda ili upotreba, rak (npr. RET povezan karcinom) je solidan tumor. U nekim realizacijama bilo koje od ovde opisanih metoda ili upotreba, rak (npr. RET povezan karcinom) je rak pluć a (npr. karcinom plu ć a malih ć elija ili karcinom plu ć a nemelih ć elija), papilarni rak štitaste žlezde, medularni rak štitne žlezde, diferencirani rak štitne žlezde, rekurentni rak štitne žlezde, vatrostalni diferencirani rak štitne žlezde, adenokarcinom pluć a, karcinom plu ć a ć elija bronhiola, multipla endokrina neoplazija tipa 2A ili 2B (MEN2A ili MEN2B, respektivno), feohromocitom, paratiroidna hiperplazija, rak dojke, kolorektalni rak (npr. metastatski kolorektalni karcinom), papilarni karcinom bubrežnih ć elija, ganglioneuromatoza gastroentericalne sluzokože, zapaljenski miofibroblastični tumor ili rak grlić a materice. U nekim realizacijama bilo koje od ovde opisanih metoda ili upotreba, rak (npr. RET povezan karcinom) je odabran iz grupe: akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijeloična leukemija (AML), rak kod adolescenata, karcinom adrenokortikalne šupljine , analni rak, rak slepog creva, astrocitom, atipični teratoidni / rabdoidni tumor, karcinom bazalnih ć elija, rak žučnog kanala, rak bešike, rak kostiju, gliom moždanog stabla, tumor mozga, rak dojke, tumor bronhija, Burkittov limfom, karcinoidni tumor, nepoznati primarni karcinom, kardijalni tumori, rak grlić a materice, rak u detinjstvu, kordom, hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), hronične mijeloproliferativne novotvorine, rak debelog creva, rak debelog creva, kraniofaringiom, kožni limfom T-ć elija, rak žučnih kanala , duktalni karcinom in situ, embrionalni tumori, rak endometrijuma, ependimom, ezofagealni rak, estesioneuroblastom, Eving sarkom, ekstrakranijalni tumor klica, ekstragonadni tumor zametnih ć elija, ekstrah karcinom epatičnog žučnog kanala, rak oka, rak jajovoda, fibrozni histiocitom kostiju, rak žučne kese, rak želuca, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumori (GIST), tumor zametnih ć elija, gestaciona trofoblastna bolest, gliom, tumor dlakavih ć elija, dlakave ć elije leukemija, rak glave i vrata, rak srca, hepatocelularni rak, histiocitoza, Hodgkinov limfom, hipofaringealni rak, intraokularni melanom, tumori ostrvskih ć elija, tumori pankreasa, doktrini gušterače, sarkom Kaposi, rak bubrega, histiocitoza Langerhansovih ć elija, leukemijski karcinom , rak usana i usne duplje, rak jetre, rak pluć a, limfom, makroglobulinemija, maligni fibrozni histiocitom kostiju, osteokarcinom, melanom, karcinom Merkelovih ć elija, mezoteliom, metastatski skvamozni karcinom vrata, karcinom srednjeg trakta, rak usta, multipla endokrina neoplazija sindromi, multipla mijelom, mikoza fungoides, mijelodisplastični sindromi, mijelodisplastične/mijeloproliferativne metastaze, elogena leukemija, mijeloična leukemija, multipli mijelom, mijeloproliferativne novotvorine, nosna šupljina i paranazalni sinusni karcinom, rak nazofarinksa, neuroblastom, ne-Hodgkinov limfom, karcinom pluć a nemalih ć elija, karcinom usne duplje, rak usne, rak orofarinksa, osteos , rak jajnika, rak pankreasa, papilomatoza, paragangliom, paranazalni sinus i nosna šupljina, rak paratiroidne žlezde, rak penisa, rak ždrela, feohromositom, karcinom hipofize, plazma ć elijska neoplazma, pleuropulmonalni blastoma, trudnoć a i rak dojke, primarni centralni nervni sistem limfom, primarni peritonealni rak, rak prostate, rak rektuma, rak bubrežnih ć elija, retinoblastom, rabdomiosarkom, rak pljuvačne žlezde, sarkom, Sezariov sindrom, rak kože, rak malih ć elija plu ć a, rak tankog creva, sarkom mekih tkiva, skvamozni karcinom, skvamozni rak vrata, rak želuca, T-ć elijski limfom, rak testisa, rak grla, timom i timusni karcinom, rak štitne žlezde, prelazni rak bubrežne karlice i uretera, nepoznati primarni karcinom, rak uretre, rak materice, sarkom materice, rak vagine, rak vulve i Vilmsov tumor.
[0308] U nekim realizacijama, hematološki karcinom (npr. hematološki karcinomi koji su RET-povezani karcinomi) je izabran iz grupe koju čine leukemije, limfomi (ne-Hodgkinov limfom), Hodgkinova bolest (takođe nazvan Hodgkinov limfom) i mijelom, na primer, akutna limfocitna leukemija (ALL), akutna mijeloična leukemija (AML), akutna promelocitna leukemija (APL), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijeloična leukemija (CML), hronična mielokemijska leukemija CMML), hronična neutrofilna leukemija (CNL), akutna nediferencirana leukemija (AUL), anaplastični velikoć elijski limfom (ALCL), prolimfocitna leukemija (PML), juvenilna mijelomonociktična leukemija (JMML), odrasle T-ć elije ALL, AML sa trilinezijom AML/TMDS), leukemija mešovite loze (MLL), mijelodisplastični sindromi (MDS), mijeloproliferativni poremeć aji (MPD) i multipli mijelom (MM). Dodatni primeri hematološkog karcinoma uključuju mijeloproliferativne poremeć aje (MPD), poput policitemije vere (PV), esencijalne trombocitopenije (ET) i idiopatske primarne mijelofibroze (IMF/IPF/PMF). U jednoj realizaciji, hematološki rak (npr. hematološki rak koji je RET povezan karcinom) je AML ili CMML.
[0309] U nekim realizacijama, rak (npr. RET povezan karcinom) je solidan tumor. Primeri solidnih tumora (npr. solidni tumori koji su RET-povezani karcinomi) uključuju, na primer, rak štitne žlezde (npr. papilarni karcinom štitne žlezde, medularni karcinom štitne žlezde), rak pluć a (npr. adenokarcinom plu ć a, karcinom plu ć a malih ć elija), rak pankreasa, duktalni karcinom pankreasa, rak dojke, rak debelog creva, kolorektalni rak, rak prostate, karcinom bubrežnih ć elija, tumore glave i vrata, neuroblastom i melanom. Videti, na primer, Nature Revievs Cancer, 2014, 14, 173-186.
[0310] U nekim realizacijama, rak je izabran iz grupe koju čine rak pluć a, papilarni rak štitaste žlezde, medularni rak štitne žlezde, diferencirani rak štitne žlezde, ponovljeni rak štitne žlezde, diferencirani rak štitne žlezde, multipla endokrina neoplazija tipa 2A ili 2B (MEN2A ili MEN2B, odnosno), feohromocitom, paratireoidna hiperplazija, rak dojke, kolorektalni karcinom, papilarni karcinom bubrežnih ć elija, ganglioneuromatoza gastrointestinalne sluzokože i rak grli ć a materice.
[0311] U nekim realizacijama, pacijent je čovek.
[0312] Jedinjenja opšte formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati su takođe korisni za lečenje RET-povezanog karcinoma.
[0313] Shodno tome, ovde je takođe opisana kompozicija za upotrebu u metodu lečenje pacijenta kod koga je dijagnostikovan ili je identifikovan RET-povezan rak, npr. bilo koji od ovde opisanih primernih RET-povezanih karcinoma, koji uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne količina jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegova farmaceutska kompozicija kako je ovde definisano.
[0314] Disregulacija RET kinaze, RET gena ili ekspresija ili aktivnost ili nivo bilo kog (npr. jednog ili više) istih može doprineti tumoregenezi. Na primer, poremeć aj regulacije RET kinaze, RET gena ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih može biti translokacija, prekomerna ekspresija, aktivacija, amplifikacija ili mutacija RET kinaze, RET gena ili RET kinazni domen. Translokacija može da uključuje translokacije koje uključuju RET kinazni domen, mutacije mogu da uključuju mutacije koje uključuju RET ligand-vezujuć e mesto, a amplifikacija može biti RET gena. Ostale disregulacije mogu da uključuju varijante RET mRNA spojnica i RET autokrino/parakrino signaliziranje, što takođe može doprineti tumorigenezi.
[0315] U nekim realizacijama, poremeć aj regulacije u RET genu, RET kinazi ili ekspresiji ili aktivnosti ili nivou bilo koje od istih, uključuje prekomernu ekspresiju RET kinaze divljeg tipa (na primer, što dovodi do autokrine aktivacije). U nekim izvođenjima, poremeć aj regulacije u RET genu, proteinu RET kinaze ili ekspresija ili aktivnost ili nivo bilo kog od istih, uključuje prekomernu ekspresiju, aktivaciju, amplifikaciju ili mutaciju u hromozomskom segmentu koji sadrži RET gen ili deo njih, uključuju ć i na primer deo kinaznog domena ili deo sposoban da pokaže aktivnost kinaze.
[0316] U nekim realizacijama, poremeć aj regulacije RET gena, proteina RET kinaze ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog od istih, uključuje jednu ili više translokacija ili inverzija hromozoma što rezultira fuzijama RET gena. U nekim realizacijama, poremeć aj regulacije RET gena, proteina RET kinaze ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog od istih, rezultat je genetske translokacije u kojoj je izraženi protein fuzioni protein koji sadrži ostatke iz ne-RET partnerski protein i uključuje minimum funkcionalnog domena RET kinaze.
[0317] Neograničavajuć i primeri RET fuzionih proteina prikazani su u tabeli 1.
1
Tabela 1. Primerni RET fuzioni partneri i karcinomi
[0318] U nekim izvedbama, diregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog od istih, uključuje jednu ili više delecija (na primer, delecija aminokiseline na poziciji 4), insercije ili tačkasta mutacija(e) u
2
RET kinazi. U nekim izvedbama, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog od istih, uključuje deleciju jednog ili više ostataka iz RET kinaze, što dovodi do konstitutivne aktivnosti domena RET kinaze.
[0319] U nekim izvedbama, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog od istih, uključuje najmanje jednu tačkastu mutaciju u RET genu koja dovodi do proizvodnje RET kinaze koja ima jednu ili više aminokiselinskih supstitucija u poređenju sa divljim tipom RET kinaze (videti, na primer, misens tačkaste mutacije navedene u Tabeli 2).
Tabela 2. Aktiviranje mutacija/insercija/delecija proteinskih tačaka RET kinaze
4
[0320] U nekim izvedbama, diregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog od istih, uključuje varijaciju spajanja u RET mRNK što dovodi do eksprimiranog proteina koji je alternativna varijanta spajanja RET koji ima najmanje jedan ostatak izbrisan (u poređenju sa divljim tipom RET kinaze) što ima za rezultat konstitutivnu aktivnost domena RET kinaze.
[0321] U nekim izvedbama, diregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog od istih, uključuje najmanje jednu tačkastu mutaciju u RET genu koja dovodi do proizvodnje RET kinaze koja ima jednu ili više aminokiselinskih supstitucija ili insercija ili delecija u RET genu što dovodi do proizvodnje RET kinaze koja ima jedan ili više insertovanih ili uklonjenih aminokiselinskih ostataka, u poređenju sa divljim tipom RET kinaze, koji je otporniji na inhibiciju svoje fosfotransferazne aktivnosti za jedan ili više inhibitora RET kinaze koji nisu jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, u poređenju sa divljim tipom RET kinaze ili RET kinazom koja ne uključuje istu mutaciju. Takve mutacije mogu, opciono, ne izazvati da ćelija karcinoma ili tumora smanji svoju senzitivnost na lečenje sa jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom (na primer, u poređenju sa ćelijom karcinoma ili tumora koja ne uključuje određenu mutaciju rezistencije RET inhibitora). U takvim izvedbama, rezistencija mutacije RET inhibitora može rezultirati sa RET kinazom koja ima jedan ili više povećanih Vmax, smanjenih Kmza ATP, i povećanjem KDza inhibitor RET kinaze koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, kada je u prisustvu inhibitora RET kinaze koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, u poređenju sa divljim tipom RET kinaze ili RET kinazom koja nema istu mutaciju u prisustvu istog inhibitora RET kinaze.
[0322] U drugim izvedbama, diregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog od istih, uključuje najmanje jednu tačkastu mutaciju u RET genu koja dovodi do proizvodnje RET kinaze koja ima jednu ili više aminokiselinskih supstitucija u poređenju sa divljim tipom RET kinaze, i koja ima povećanu rezistenciju na jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, u poređenju sa divljim tipom RET kinaze ili RET kinazom koja ne uključuje istu mutaciju. U takvim izvedbama, rezistencija mutacije RET inhibitora može dovesti do RET kinaze koja ima jedan ili više povećanih Vmax, smanjenih Km, i smanjenih KDu prisustvu jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u poređenju sa divljim tipom RET kinaze ili RET kinazom koja nema istu mutaciju u prisustvu istog jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0323] Primeri mutacija rezistencije RET inhibitora mogu, na primer, uključivati tačkaste mutacije, insercije ili delecije u i u blizini ATP vezivajućeg mesta u tercijarnoj strukturi RET kinaze, uključujući ali se ne ograničavajući na gatekeeper ostatak, P-petlja ostatke, ostatke u ili u blizini DFG motifa, aminokiselinski ostaci na prednjem delu rastvarača ATP cleft. Dodatni primeri ovih tipova mutacija uključuju promene u ostacima koje mogu uticati na enzimsku aktivnost i/ili vezivanje lekova uključujući ali se ne ograničavajući na ostatke u aktivacionoj petlji, ostatke u blizini ili koji interaguju sa aktivacionom petljom, ostatke koji doprinose aktivnim ili neaktivnim enzimskim konformacijama, promene koje uključuju mutacije, delecije i insercije u petlji koja nastavlja C-spiralu i u C-spirali.
Specifični ostaci ili regioni ostataka koji mogu biti promenjeni (i jesu mutacije rezistencije RET inhibitora) uključuju ali se ne ograničavaju na one navedene u Tabeli 3 na osnovu ljudskog divljeg tipa RET proteinske sekvence (na primer, sekvencioni identifikacioni broj 1). Dodatni primeri pozicija mutacija rezistencije RET inhibitora su prikazani u Tabeli 4. Promene na ovim ostacima mogu uključiti pojedinačne ili višestruke aminokiselinske promene, insercije unutar ili flankovanje sekvenci, i delecije unutar ili flankovanje sekvenci.
[0324] U nekim izvedbama, jedinjenje Opšte formule I i njegova farmaceutski prihvatljiva so i solvat su korisni u lečenju pacijenata koji razvijaju karcinome sa mutacijama rezistencije RET inhibitora (što rezultira povećanom rezistencijom na RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E) ili doziranjem u kombinaciji ili kao prateća terapija postojećim tretmanima lekovima (na primer, drugi inhibitori RET kinaze koji nisu jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat). Ovde su opisani primerni inhibitori RET kinaze (na primer, drugi inhibitori RET kinaze koji nisu jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat). U nekim izvedbama, inhibitor RET kinaze se može izabrati iz grupe koja se sastoji od kabozantiniba, vandetaniba, alectiniba, sorafeniba, levatiniba, ponatiniba, dovitiniba, sunitiniba, foretiniba, BLU667 i BLU6864.
[0325] U nekim izvedbama, jedinjenja Opšte formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati će biti korisna u lečenju karcinoma koji je identifikovan da ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što dovodi do povećane rezistencije na RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njengova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E).
Tabela 3. Mutacije rezistencije RET inhibitora
Tabela 4. Dodatne primerne aminokiselinske pozicije mutacija rezistencije RET inhibitora
[0326] Onkogena uloga RET je prvo opisana kod papilarnog karcinoma štitne žlezde (PTC) (Grieco et al., Cell, 1990, 60, 557-63), koji nastaje iz folikularnih ćelija štitne žlezde i koji je najčešći malignitet štitne žlezde. Približno 20-30% PTC ima somatske hromozomske rearanžmane (translokacije ili inverzije) koje povezuju promotor i 5’ delove konstitutivno eksprimiranih, nepovezanih gena sa domenom RET tirozinske kinaze (Greco et al., Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53, 440-54), time pokrećući svoju ektopičnu ekspresiju u ćelijama štitne žlezde. Do danas, identifikovani su različiti fuzioni partneri, koji svi pružaju domen interakcije protein/protein koji indukuje RET dimerizaciju nezavisnu od liganda i konstitutivnu kinaznu aktivnost (videti, na primer, Tabelu 1). Uloga RET-PTC rearanžmana u patogenezi PTC je bila potvrđena kod transgenih miševa (Santoro et al., Oncogene, 1996, 12, 1821-6). Nedavno je identifikovana 10,6 Mb pericentrična inverzija u hromozomu 10, gde se mapiraju RET geni, kod oko 2% pacijenata adenokarcinoma pluća, što generiše različite varijante himernog gena KIF5B-RET (Ju et al., Genome Res., 2012, 22, 436-45; Kohno et al., 2012, Nature Med., 18, 375-7; Takeuchi et al., Nature Med., 2012, 18, 378-81; Lipson et al., 2012, Nature Med., 18, 382-4). Fuzioni transkripti su visoko izraženi i svi dobijeni himerni proteini sadrže N-terminalni deo regiona namotanog namotaja KIF5B, koji posreduje homodimerizaciju, i čitav domen RET kinaze. Niko od RET pozitivnih pacijenata ne pokazuje druge onkogene alteracije (kao što su EGFR ili K-Ras mutacije, ALK translokacije), što podržava mogućnost da bi KIF5B-RET fuzija mogla biti pokretačka mutacija adenokarcinoma pluća. Onkogeni potencijal KIF5B-RET je potvrđen transfektovanjem fuzionog gena na posejane ćelijske linije: slično onome što je uočeno sa RET-PTC fuzionim proteinima, KIF5B-RET je konstitutivno fosforilisan i indukuje NIH-3T3 transformaciju i IL-3 nezavisan rast BA-F3 ćelija. Ipak, drugi RET fuzioni proteini su identifikovani kod pacijenata sa adenokarcinomom pluća, kao što je CCDC6-RET fuzioni protein, za koji je otkriveno da ima ključnu ulogu u proliferaciji ćelijske linije LC-2/ad adenokarcinoma pluća čoveka (Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(12):1872-1876). RET inhibitori su se pokazali kao korisni u lečenju karcinoma pluća koji uključuju RET rearanžmane (Drilon, A.E.
et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8007)). RET fuzioni proteini su takođe identifikovani kod pacijenata koji imaju kolorektalni karcinom (Song Eun-Kee, et al. International Journal of Cancer, 2015, 136: 1967-1975).
[0327] Pored rearanžmana RET sekvence, dobijanje funkcije tačkastih mutacija RET proto-onkogena takođe pokreće onkogene događaje, kao što je prikazano kod medularnog karcinoma štitne žlezde (MTC), koji nastaje iz parafolikularnih ćelija koje proizvode kalcitonin (de Groot, et al., Endocrine Rev., 2006, 27, 535-60; Wells and Santoro, Clin. Cancer Res., 2009, 15, 7119-7122). Oko 25% MTC su povezane sa višestrukom endokrinom neoplazijom tipa 2 (MEN2), grupom naslednih sindroma karcinoma koji pogađaju neuroendokrine organe izazvanih mutacijama germline aktivacione tačke RET. Kod MEN2 podtipova (MEN2A, MEN2B i Familial MTC/FMTC) mutacije RET gena imaju snažnu fenotip-genotip korelaciju koja definiše različitu MTC agresivnost i kliničke manifestacije bolesti. Kod MEN2A sindroma mutacije uključuju jedan od šest cisteinskih ostataka (uglavnom C634) lociranih u cisteinski bogatom ekstracelularnom regionu, što dovodi do homodimerizacije nezavisne od liganda i konstitutivne RET aktivacije. Pacijenti razvijaju MTC u mladosti (nastupa od 5-25 godine) i mogu takođe razviti feohromocitom (50%) i hiperparatiroidizam. MEN2B je uglavnom izazvan mutacijom M918T, što je locirano u kinaznom domenu. Ova mutacija konstitutivno aktivira RET u svom monomernom stanju i menja prepoznavanje supstrata od strane kinaze. MEN2B sindrom karakteriše rano nastajanje (< 1 godine) i veoma agresivan oblik MTC, feohromocitoma (50% pacijenata) i ganglioneuroma. Kod FMTC jedina manifestacija bolesti je MTC, obično se javlja u odraslom dobu. Detektovane su mnoge različite mutacije koje obuhvataju ceo RET gen. Preostalih 75% MTC slučajeva su sporadični i oko 50% njih ima RET somatske mutacije: najfrekventnija mutacija je M918T koja je, kao u MEN2B, povezana sa najagresivnijim fenotipom. Somatske tačkaste mutacije RET su takođe opisane kod drugih tumora kao što je kolorektalni karcinom (Wood et al., Science, 2007, 318, 1108-13) i sitnoćelijski karcinom pluća (Jpn. J. Cancer Res., 1995, 86, 1127-30).
[0328] Otkriveno je da su RET signalirajuće komponente izražene kod primarnih tumora dojke i da funkcionalno interaguju sa putanjom estrogen receptora-cc u ćelijskim linijama tumora dojke (Boulay et al., Cancer Res. 2008, 68, 3743-51; Plaza-Menacho et al., Oncogene, 2010, 29, 4648-57), dok bi ekspresija RET i aktivacija sa ligandima familije GDNF mogla imati važnu ulogu u perineuralnoj invaziji različitih tipova ćelija karcinoma (Ito et al., Surgery, 2005, 138, 788-94; Gil et al., J. Natl. Cancer Inst., 2010, 102, 107-18; Iwahashi et al., Cancer, 2002, 94, 167-74).
[0329] RET je takođe eksprimiran kod 30-70% invazivnih tumora dojke, s tim što je ekspresija relativno frekventnija kod tumora pozitivnih na estrogenske receptore (Plaza-Menacho, I., et al., Oncogene, 2010, 29, 4648-4657; Esseghir, S., et al., Cancer Res., 2007, 67, 11732-11741; Morandi, A., et al., Cancer Res., 2013, 73, 3783-3795; Gattelli, A., EMBO Mol. Med., 2013, 5, 1335-1350).
[0330] Prijavljeno je da je identifikacija RET rearanžmana u podskupu (ksenograft dobijen od pacijenta) PDX uspostavljeno iz kolorektalnog karcinoma. Iako frekvencija takvog događaja kod pacijenata sa kolorektalnim karcinomom ostaje da se definiše, ovi podaci ukazuju na ulogu RET kao cilja u ovoj indikaciji (Gozgit et al., AACR Annual Meeting 2014). Istraživanja su pokazala da je promotor RET često metiliran kod kolorektalnih karcinoma, a heterozigotne misense mutacije, za koje se predviđa da smanjuju ekspresiju RET, su identifikovane kod 5-10% slučajeva, što ukazuje da RET može imati neke osobine supresora tumora kod sporadičnih karcinoma debelog creva (Luo, Y., et al., Oncogene, 2013, 32, 2037-2047; Sjoblom, T., et al., Science, 2006, 268-274; Cancer Genome Atlas Network, Nature, 2012, 487, 330-337).
[0331] Pokazuje se da sve veći broj vrsta tumora eksprimira značajne nivoe divljeg tipa RET kinaze koja bi mogla imati implikacije na progresiju i širenje tumora. RET je eksprimiran kod 50-65% duktalnih karcinoma pankreasa a ekspresija je češća kod metastatskih i tumora višeg stepena (Ito, Y, et al., Surgery, 2005, 138, 788-794; Zeng, Q., et al., J. Int. Med. Res.2008, 36, 656-664).
[0332] Kod neoplazmi hematopoetskih sojeva, RET je eksprimiran kod akutne mijeloidne leukemije (AML) sa monocitnom diferencijacijom, kao i kod CMML (Gattei, V. et al., Blood, 1997, 89, 2925-2937; Gattei, V., et al., Ann. Hematol, 1998, 77, 207-210; Camos, M., Cancer Res. 2006, 66, 6947-6954). Skorašnja istraživanja su identifikovala retke hromozomske rearanžmane koji uključuju RET kod pacijenata sa hroničnom mijelomonocitnom leukemijom (CMML). CMML je često povezana sa rearanžmanima nekoliko tirozinskih kinaza, što rezultira ekspresijom himernih citosolnih onkoproteina što dovodi do aktivacije RAS putanja (Kohlmann, A., et al., J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858-2865). U slučaju RET, genske fuzije koje povezuju RET sa BCR (BCR-RET) ili sa onkogenim partnerom receptora 1 faktora rasta fibroblasta (FGFR1OPRET) su transformisane u ranim hematopoetskim progenitornim ćelijama i mogle su da pomere maturaciju ovih ćelija ka monocitnim putanjama, verovatno kroz inicijaciju RET posredovanog RAS signaliranja (Ballerini, P., et al., Leukemia, 2012, 26, 2384-2389).
[0333] Takođe se pokazalo da se ekspresija RET dešava kod nekoliko drugih tipova tumora, uključujući karcinom prostate, sitnoćelijski karcinom pluća, melanom, karcinom bubrežnih ćelija i tumore glave i vrata (Narita, N., et al., Oncogene, 2009, 28, 3058-3068; Mulligan, L. M., et al., Genes Chromosomes Cancer, 1998, 21, 326-332; Flavin, R., et al., Urol. Oncol., 2012, 30, 900-905; Dawson, D. M., J Natl Cancer Inst, 1998, 90, 519-523).
[0334] Kod neuroblastoma, ekspresija RET i aktivacija sa GFL ima uloge u diferencijaciji ćelija tumora, potencijalno sarađujući sa drugim receptorima neurotrofičnog faktora kako bi smanjili N-Myc, ekspresiju koja je marker loše prognoze (Hofstra, R. M., W., et al., Hum. Genet. 1996, 97, 362-364; Petersen, S. and Bogenmann, E., Oncogene, 2004, 23, 213-225; Brodeur, G. M., Nature Ref. Cancer, 2003, 3, 203-216).
[0335] Višeciljani inhibitori koji međusobno reaguju sa RET su poznati (Borrello, M.G., et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17(4), 403-419; International Patent Application Nos. WO 2014/141187, WO 2014/184069, and WO 2015/079251).
[0336] Shodno tome, ovde su date kompozicije za korišćenje u metodama za lečenje pacijenata dijagnostikovanih sa (ili identifikovanih da imaju) karcinomom (na primer, karcinomom povezanim sa RET) (na primer, karcinom povezan sa RET koji uključuje jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) koje uključuju primenu nad pacijentom terapeutski efikasne količine jedinjenje Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. Takođe su date kompozicije za korišćenje u metodama za lečenje pacijenata identifikovanih ili dijagnostikovanih da imaju karcinom povezan sa RET (pacijent koji je identifikovan ili dijagnostikovan da ima karcinom povezan sa RET upotrebom regulatornog agencijski odobrenog, na primer, testa odobrenog od strane FDA za identifikovanje disregulacije RET gena, RET kinaze ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog od istih, kod pacijenata ili uzorka biopsije od pacijenta) (na primer, bilo koji od ovde opisanih ili poznatih u struci karcinoma povezanih sa RET) (na primer, karcinom povezan sa RET koji uključuje jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) koje uključuju primenu nad pacijentom terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim izvedbama, test je obezbeđen u kompletu.
[0337] Takođe su obezbeđene kompozicije za korišćenje u metodama za lečenje karcinoma kod pacijenata sa takvom potrebom, metoda obuhvata: (a) utvrđivanje da li je karcinom kod pacijenta karcinom povezan sa RET (na primer, karcinom povezan sa RET uključujući karcinome povezane sa RET koji imaju jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) (na primer, korišćenjem regulatornog agencijski odobrenog, na primer, odobrenog od strane FDA, kompleta za identifikovanje disregulacije RET gena, RET kinaze ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kog od istih, kod pacijenta ili uzorak biopsije od pacijenta, ili sprovođenjem bilo kog od neograničavajućih primera ovde opisanih testova); i (b) ukoliko je utvrđeno da je u pitanju karcinom povezan sa RET, primena nad pacijentom terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili njegove farmaceutske kompozicije. Neke izvedbe ovih metoda dalje uključuju primenu nad subjektom drugog agensa protiv karcinoma (na primer, drugog RET inhibitora, na primer, RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili različit RET inhibitor koji jeste jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat). U nekim izvedbama, subjekt je prethodno tretiran sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili je prethodno tretiran sa drugim antikarcinomskim tretmanom, na primer, nakon resekcije tumora ili terapije zračenjem.
[0338] Takođe su date kompozicije za korišćenje u metodama lečenja pacijenta (na primer, pacijent kog koga se sumnja da ima karcinom povezan sa RET, pacijent koji ispoljava jedan ili više simptoma karcinoma povezanog sa RET ili pacijent koji ima povišen rizik dobijanja karcinoma povezanog sa RET) koje uključuju sprovođenje testa (na primer, test koji koristi sekvenciranje sledeće generacije, pirosekvenciranje, imunohistohemiju ili razdvaja FISH analizu) (na primer, korišćenje regulatornog agencijski odobrenog, na primer, kompleta odobrenog od strane FDA) na uzorku dobijenom od pacijenta kako bi se utvrdilo da li pacijent ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa od bilo kog od istih (na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora), i primenu (na primer, specifičnu ili selektivnu primenu) terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili njene farmaceutske kompozicije nad pacijentom za kog je utvrđeno da ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa od bilo kog od istih. Dodatno, ovde su opisani neograničavajući testovi koji se mogu koristiti u ovim metodama. Dodatni testovi su takođe poznati u struci. Neke izvedbe ovih metoda dodatno uključuju primenu nad subjektom drugog antikarcinomskog agensa (na primer, drugi RET inhibitor, na primer, RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili različit RET inhibitor koji jeste jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat). U nekim izvedbama ovih metoda, subjekt je prethodno tretiran sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili je prethodno tretiran sa drugim antikarcinomskim tretmanom, na primer, nakon resekcije tumora ili terapije zračenjem.
[0339] Takođe je dato jedinjenje Opšte formule I ili njegiva farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili njegova farmaceutska kompozicija za korišćenje u lečenju karcinoma povezanog sa RET (na primer, karcinom povezan sa RET uključujući karcinome povezane sa RET koji imaju jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) kod pacijenta identifikovanog ili dijagnostikovanog da ima karcinom povezan sa RET kroz korak sprovođenja testiranja (na primer, in vitro test) (na primer, test koji koristi sekvenciranje sledeće generacije, imunohistohemiju ili razdvajanje FISH analize) (na primer, korišćenje regulatorno agencijski odobrenog, na primer, kompleta odobrenog od strane FDA) na uzorku dobijenom od pacijenta kako bi se utvrdilo da li pacijent ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresiju ili aktivnost, ili nivo bilo kog od istih (na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora), gde je prisustvo disregulacije RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog od istih, identifikuje da pacijent ima karcinom povezan sa RET. Takođe je dato korišćenje jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju medikamenta za lečenje karcinoma povezanog sa RET (na primer, karcinom povezan sa RET koji ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) kod pacijenta identifikovanog ili dijagnostikovanog sa karcinomom povezanim sa RET kroz korak sprovođenja testa (na primer, in vitro test) (na primer, test koji koristi sekvenciranje sledeće generacije, imunohistohemiju ili razdvaja FISH analizu) (na primer, koristi regulatorni agencijski odobren, na primer, komplet odobren od strane FDA) na uzorku dobijenom od pacijenta kako bi se utvrdilo da li pacijent ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog od istih gde je prisustvo disregulacije RET gena, RET kinaze ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kog od istih, identifikuje da pacijent ima karcinom povezan sa RET. Neke izvedbe bilo kod od metoda ili ovde opisanog korišćenja dalje uključuju beleženje u pacijentov klinički dosije (na primer, kompjuterski čitljiv medijum) da bi nad pacijentom za kog je utvrđeno da ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kog od istih (na primer, utvrđeno je da ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora), kroz sprovođenje testa, trebalo biti primenjeno jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili njegova farmaceutska kompozicija.
[0340] Takođe je dato jedinjenje Opšte formule I ili njegiva farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za korišćenje u lečenju karcinoma (na primer, karcinom povezan sa RET, na primer, karcinom povezan sa RET koji ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) kod pacijenta sa takvom potrebom ili pacijenta identifikovanog ili dijagnostikovanog da ima karcinom povezan sa RET (na primer, pacijent koji je identifikovan ili dijagnostikovan da ima karcinom povezan sa RET korišćenjem regulatornog agencijski odobrenog, na primer, odobrenog od strane FDA, kompleta za identifikovanje disregulacije RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih, kod pacijenta ili uzorkom biopsije iz uzorka) (na primer, bilo koji od ovde opisanih karcinoma povezanih sa RET ili poznatih u struci). Takođe je dato korišćenje jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju medikamenta za lečenje karcinoma (na primer, karcinom povezan sa RET, na primer, karcinom povezan sa RET koji ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) kod pacijenta identifikovanog ili dijagnostikovanog da ima karcinom povezan sa RET (na primer, pacijent koji je identifikovan ili dijagnostikovan da ima karcinom povezan sa RET korišćenjem regulatornog agencijski odobrenog, na primer, odobrenog od strane FDA, kompleta za identifikovanje disregulacije RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih, kod pacijenta ili uzorkom biopsije od pacijenta) (na primer, bilo koji od ovde opisanih karcinoma povezanih sa RET ili poznatih u struci).
[0341] U nekim izvedbama bilo kog od ovde opisanih metoda ili upotreba, pacijent je identifikovan ili dijagnostikovan da ima karcinom sa disregulacijom RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih (na primer, karcinom ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) (na primer, kao što je utvrđeno korišćenjem regulatorno agencijski odobrenog, na primer, odobrenog od strane FDA, testa ili kompleta). U nekim izvedbama bilo kog ovde opisanog metoda ili upotrebe, pacijent ima tumor koji je pozitivan na disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih (na primer, tumor pozitivno za jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) (na primer, kao što je utvrđeno korišćenjem regulatornog agencijski odobrenog testa ili kompleta). U nekim izvedbama bilo kod od ovde opisanih metoda ili upotreba, pacijent može biti pacijent sa tumorom koji je pozitivan na disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih (na primer, tumor koji je pozitivan za jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) (na primer, identifikovan kao pozitivan korišćenjem regulatornog agencijski odobrenog, na primer, odobrenog od strane FDA, testa ili kompeta). U nekim izvedbama bilo kog ovde opisanog metoda ili upotrebe, pacijent može biti pacijent čiji tumori imaju disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih (na primer, pacijent čiji tumori imaju jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) (na primer, gde je tumor identifikovan kao takav korišćenjem regulatornog agencijski odobrenog, na primer, odobrenog od strane FDA, kompleta ili testa). U nekim izvedbama bilo kod od ovde opisanih metoda i upotreba, sumnja se da pacijent ima karcinom povezan sa RET. U nekim izvedbama bilo kod od ovde opisanih metoda i upotreba, pacijent ima klinički dosije koji ukazuje na to da pacijent ima tumor koji ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih (na primer, tumor koji ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) (i opciono klinički dosije ukazuje na to da bi pacijent trebao biti tretiran sa bilo kojim jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom ili ovde datim kompozicijama.
[0342] Takođe su date kompozicije za korišćenje u metodama lečenja pacijenta koje uključuju primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata nad pacijentom koji ima klinički dosije koji ukazuje na to da pacijent ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili vrednosti ili nivoa bilo koje od istih (na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora). Takođe je dato korišćenje jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju medikamenta za lečenje karcinoma povezanog sa RET kod pacijenta koji ima klinički dosije koji ukazuje da ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresiju ili aktivnost ili nivo bilo koje od istih (na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora). Takođe je dato korišćenje jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za lečenje karcinoma povezanog sa RET kod pacijenta koji ima klinički dosije koji ukazuje na to da pacijent ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih (na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora). Neke izvedbe ovih metoda i upotreba mogu dalje uključivati: korak sprovođenja testa (na primer, in vitro testa) (na primer, testa koji koristi sekvenciranje sledeće generacije, imunohistohemiju ili razdvaja FISH analizu) (na primer, korišćenje regulatorno agencijski odobrenog, na primer, odobrenog od strane FDA, kompleta) na uzorku dobijenom od pacijenta kako bi se utvrdilo da li pacijent ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih, i beleženje informacija u pacijentov klinički dosije (na primer, komjuterski čitljiv medijum) da je identifikovano da pacijent ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih (na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora).
[0343] Takođe je data kompozicija za korišćenje u metodi lečenja subjekta. Metoda uključuje sprovođenje testa na uzorku dobijenom od subjekta kako bi se utvrdilo da li subjekt ima disregulaciju RET gena, RET proteina, ili ekspresiju ili nivo bilo koje od istih (na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora). Metoda takođe uključuje primenu nad subjektom za kog je utvrđeno da ima disregulaciju RET gena, RET proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo koje od istih (na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim izvedbama, RET fuzija se može izabrati od KIF5B-RET fuzije i CCDC6-RET fuzije. U nekim izvedbama, disregulacija RET gena, proteina RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti istih je genska ili hromozomska translokacija koja rezultira ekspresijom RET fuzionog proteina (na primer, bilo koji od ovde opisanih RET fuzionih proteina). U nekim izvedbama, disregulacija RET gena, proteina RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih je jedna ili više tačkastih mutacija u RET genu (na primer, bilo koja od jedne ili više ovde opisanih RET tačkastih mutacija). Jedna ili više tačkastih mutacija u RET genu može rezultirati, na primer, translacijom RET proteina koji ima jednu ili više od sledećih aminokiselinskih supstitucija: M918T, M918V, C634W, V804L i V804M. U nekim izvedbama, disregulacija u RET genu, proteinu RET kinaze, ili ekspresiji ili aktivnosti ili nivou bilo koje od istih je jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (na primer, bilo koja kombinacija jedne ili više ovde opisanih mutacija rezistencije RET inhibitora). Neke izvedbe ovih metoda dalje uključuju primenu nad subjektom drugog antikarcinomskog agensa (na primer, drugi RET inhibitor, na primer, RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili različit RET inhibitor koji jeste jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat).
[0344] Takođe su date metode (na primer, in vitro metode) selekcije tretmana za pacijenta koje uključuju administraciju terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za pacijenta identifikovanog ili dijagnostikovanog sa karcinomom povezanim sa RET (na primer, karcinom povezan sa RET koji ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) (na primer, pacijent koji je identifikovan ili dijagnostikovan da ima karcinom povezan sa RET korišćenjem regulatorno agencijski odobrenog, na primer, odobrenog od strane FDA, kompleta za identifikovanje disregulacije RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih, kod pacijenta ili uzorak biopsije od pacijenta) (na primer, bilo koji od ovde opisanih karcinoma povezanih sa RET ili poznatih u struci). Neke izvedbe mogu dalje uključivati primenu izabranog tretmana nad pacijentom identifikovanim ili dijagnostikovanim sa karcinomom povezanim sa RET (na primer, karcinom povezan sa RET koji ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora). Neke izvedbe mogu dalje uključivati primenu izabranog tretmana nad pacijentom identifikovanim ili dijagnostikovanim sa karcinomom povezanim sa RET (na primer, karcinom povezan sa RET koji ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora). Neke izvedbe mogu dalje uključivati korak sprovođenja testa (na primer, in vitro test) (na primer, test koji koristi sekvenciranje sledeće generacije, imunohistohemiju, razdvajanje FISH analiza) (na primer, korišćenje regulatorno agencijski odobrenog, na primer, odobrenog od strane FDA, kompleta) na uzorku dobijenom od pacijenta kako bi se utvrdilo da li pacijent ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih (na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora), i identifikovanje i dijagnoziranje pacijenta za kog je utvrđeno da ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih (na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora), jer ima karcinom povezan sa RET.
[0345] Ovde su takođe date kompozicije za korišćenje u metodama selekcije tretmana za pacijenta koji uključuje administraciju terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, pri čemu metode uključuju korak sprovođenja testa (na primer, in vitro test) (na primer, test koji koristi sekvenciranje sledeće generacije, imunohistohemiju ili razdvajanje FISH analize) (na primer, korišćenje regulatorno agencijski odobrenog, na primer, odobrenog od strane FDA, kompleta) na uzorku dobijenom od pacijenta kako bi se utvrdilo da li pacijent ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih (na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora), i identifikovanje ili dijagnostikovanje pacijenta za kog je utvrđeno da ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih (na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora), da ima karcinom povezan sa RET, i selekcija terapijskog tretmana uključujući administraciju terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata nad pacijentom identifikovanim ili dijagnostikovanim sa karcinomom povezanim sa RET. Neke izvedbe dalje uključuju primenu izabranog tretmana nad pacijentom identifikovanim ili dijagnostikovanim sa karcinomom povezanim sa RET.
[0346] Ovde su takođe date kompozicije za korišćenje u metodama selekcije pacijenta za tretman uključujući administraciju terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili njegove farmaceutske kompozicije, pri čemu metode uključuju selektovanje, identifikovanje ili dijagnostikovanje pacijenta koji ima karcinom povezan sa RET (na primer, karcinom povezan sa RET koji ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora ), i selektovanje pacijenta za tretman uključujući administraciju terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim izvedbama, identifikovanje ili dijagnostikovanje pacijenta da ima karcinom povezan sa RET može uključiti korak sprovođenja testa (na primer, in vitro testa) (na primer, test koji koristi sekvenciranje sledeće generacije, imunohistohemiju, ili razdvajanje FISH analize) (na primer, korišćenje regulatornog agencijski odobrenog, na primer, odobrenog od strane FDA, kompleta) na uzorku dobijenom od pacijenta kako bi se utvrdilo da li pacijent ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih (na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora), i identifikovanje ili dijagnostikovanje pacijenta za kog je utvrđeno da ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti li nivoa bilo koje od istih, da ima karcinom povezan sa RET. U nekim primerima, kompozicije za korišćenje u metodi odabira tretmana se mogu koristiti kao deo kliničke studije koja uključuje administraciju raznih tretmana karcinoma povezanog sa RET.
[0347] U nekim izvedbama bilo kog od ovde opisanih metoda ili upotreba, test korišćen za utvrđivanje da li pacijent ima disregulaciju RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih (na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora), korišćenjem uzorka (na primer, biološki uzorak ili uzorak biopsije (na primer, uzorak biopsije ugrađen u parafin)) od pacijenta (na primer, pacijent za kog se sumnja da ima karcinom povezan sa RET, pacijent koji ima jedan ili više simptoma karcinoma povezanog sa RET, i/ili pacijent koji ima povećan rizik od nastanka karcinoma povezanog sa RET) može obuhvatati, na primer, sekvenciranje sledeće generacije, imunohistohemiju, fluorescentnu mikroskopiju, razdvajanje FISH analizu, sautern bloting, vestern bloting, FACS analizu, nordern bloting i amplifikacija na bazi PCR (na primer, RT-PCR i kvantitativna RT-PCR u stvarnom vremenu). Kao što je dobro poznato u struci, testovi se obično sprovode, na primer, sa bar jednom označenom sondom nukleinske kiseline ili sa bar jednim označenim antitelom ili njegovim antigen-vezivajućim fragmentom. Testovi mogu koristiti druge metode detekcije poznate u struci za detektovanje disregulacije RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih (videti, na primer, ovde navedene reference).
[0348] U polju medicinske onkologije standardna vežba je korišćenje kombinacije različitih formi tretmana za lečenje svakog pacijenta sa karcinomom. U medicinskoj onkologiji druga komponenta(e) takvog zajedničkog tretmana ili terapije pored ovde datih kompozicija može biti, a primer, hirurgija, terapija zračenjem i hemoterapeutski agensi, kao što su inhibitori kinaze, inhibitori signalne transdukcije i/ili monoklonalna antitela. Jedinjenja Opšte formule I stoga mogu biti korisna kao ađuvanti za lečenje karcinoma, to jest, mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih terapija ili terapeutskih agenasa, na primer hemoterapeutski agens koji deluje istim ili različitim mehanizmom delovanja.
[0349] U nekim izvedbama ovde opisanih metoda, jedinjenje Opšte formule I (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata) je primenjeno u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog terapijskog agensa izabranog iz jedne ili više dodatnih terapija ili terapeutskih (na primer, hemoterapeutik) agenasa.
[0350] Neograničavajući primeri dodatnih terapeutskih agenasa uključuju: druge terapijske agense koji ciljaju RET (tj. drugi inhibitori RET kinaze; inhibitori RET koji nisu jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), terapeutski agensi koji ciljaju receptor tirozinske kinaze, inhibitori putanje signalne transdukcije, inhibitori kontrolnih tačaka, modulatori putanje apoptoze (na primer, obataklaks); citotoksični hemoterapeutici, terapije koje ciljaju angiogenezu, agensi koji ciljalju imunitet, i radioterapija.
[0351] U nekim izvedbama, drugi terapeutik koji cilja RET je inhibitor multikinaze koji prikazuje aktivnost inhibicije RET. U nekim izvedbama, drugi terapeutski inhibitor koji cilja RET je selektivan za RET kinazu. Primerni terapeutici koji ciljaju RET mogu ispoljiti inhibicionu aktivnost (ICso) protiv RET kinaze od manje od približno 1000 nM, manje od približno 500 nM, manje od približno 200 nM, manje od približno 100 nM, manje od približno 50 nM, manje od približno 25 nM, manje od približno 10 nM ili manje od približno 1 nM.
[0352] Neograničavajući primeri terapeutskih agenasa koji ciljaju RET uključuju alectinib, apatinib, cabozantinib (XL-184), dovitinib, lenvatinib, motesanib, nintedanib, ponatinib, regorafenib, sitravatinib (MGCD516), sunitinib, sorafenib, vatalanib, vandetanib, AUY-922 (5-(2,4-Dihidroksi-5-izopropil-fenil)-N-etil-4-[4-(morfolinometil)fenil]izoksazol-3-karboksamid), BLU6864, BLU-667, DCC-2157, NVP-AST487 (1-[4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]-3-[4-[6-(metilamino)pirimidin-4-il]oksifenil]urea), PZ-1, RPI-1 (1,3-dihidro-5,6-dimetoksi-3-[(4-hidroksifenil)metilen]-H-indol-2-jedno), RXDX-105 (1-(3-((6,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)fenil)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)izoksazol-3-il)urea), SPP86 (1-Izopropil-3-(feniletinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin) i TG101209 (N-(1,1-dimetiletil)-3-[[5-metil-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil] amino]-4-pirimidinil]amino]-benzensulfonamid).
[0353] Dodatni primeri drugih inhibitora RET kinaze uključuju one opisane u Patent SAD broj 9,150,517 i 9,149,464, i Internacionalnoj publikaciji broj WO 2014075035. Na primer, u nekim izvedbama drugi inhibitor RET je jedinjenje formule I:
pri čemu Ri je C6-C24alkil ili polietilen glikol; ili njegova farmaceutski prihvatljiva alt forma. U nekim izvedbama, drugi RET inhibitor je 4-{5-[bis-(hloroetil)-amino]-1-metil-1H-benzimidazol-2-il}dodecil estar buterne kiseline.
[0354] Ipak drugi terapeutski agensi uključuju RET inhibitore kao što su oni opisani, na primer, u Patent SAD broj 7,504,509; 8,299,057; 8,399,442; 8,067,434; 8,937,071; 9,006,256; i 9,035,063; Publikacija SAD broj 2014/0121239; 20160176865; 2011/0053934; 2011/0301157; 2010/0324065; 2009/0227556; 2009/0130229; 2009/0099167; 2005/0209195; Internacionalna publikacija broj WO 2014/184069; WO 2014/072220; WO 2012/053606; WO 2009/017838; WO 2008/031551; WO 2007/136103; WO 2007/087245; WO 2007/057399; WO 2005/051366; WO 2005/062795; i WO 2005/044835; i J. Med.Chem.2012, 55 (10), 4872-4876.
[0355] Neograničavajući primeri terapeutskih agenasa koji su ciljali receptor tirozinske kinaze (Trk) uključuju afatinib, cabozantinib, cetuksiimab, crizotinib, dabrafenib, entrectinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, pazopanib, panitumumab, pertuzumab, sunitinib, trastuzumab, 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)urea, AG 879, AR-772, AR-786, AR-256, AR-618, AZ-23, AZ623, DS-6051, Gö 6976, GNF-5837, GTx-186, GW 441756, LOXO-101, MGCD516, PLX7486, RXDX101, TPX-0005 i TSR-011. Dodatni terapeutski agensi koji ciljaju Trk uključuju one opisane u Patentu SAD broj 8,450,322; 8,513,263; 8,933,084; 8,791,123; 8,946,226; 8,450,322; 8,299,057; i 8,912,194; Publikaciji SAD broj 2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; i 2015/0306086; Internacionalnoj publikaciji broj WO 2010/033941; WO 2010/048314; WO 2016/077841; WO 2011/146336; WO 2011/006074; WO 2010/033941; WO 2012/158413; WO 2014078454; WO 2014078417; WO 2014078408; WO 2014078378; WO 2014078372; WO 2014078331; WO 2014078328; WO 2014078325; WO 2014078323; WO 2014078322; WO 2015175788; WO 2009/013126; WO 2013/174876; WO 2015/124697; WO 2010/058006; WO 2015/017533; WO 2015/112806; WO 2013/183578; i WO 2013/074518.
[0356] Dodatni primeri inhibitora Trk se mogu pronaći u Patentu SAD broj 8,637,516, Internacionalnoj publikaciji broj WO 2012/034091, Patentu SAD broj 9,102,671, Internacionalnoj publikaciji broj WO 2012/116217, Publication SAD broj 2010/0297115, Internacionalnoj publikaciji broj WO 2009/053442, Patentu SAD broj 8,642,035, Internacionalnoj publikaciji broj WO 2009092049, Patentu SAD broj 8,691,221, Internacionalnoj publikaciji broj WO2006131952. Primerni inhibitori Trk uključuju GNF-4256, opisano u Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1):131-141, 2015; i GNF-5837(N-[3-[[2,3-dihidro-2-okso-3-(1H-pirol-2-ilmetilen)-1H-indol-6-il]amino]-4-metilfenil]-N’-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-urea), opisano u ACS Med. Chem. Lett.3(2):140-145, 2012.
[0357] Dodatni primeri inhibitora Trk uključuju one opisane u Publikaciji SAD broj 2010/0152219, Patentu SAD broj 8,114,989 i Internacionalnoj publikaciji broj WO 2006/123113. Primerni inhibitori Trk uključuju AZ623, opisano u Cancer 117(6):1321-1391, 2011; AZD6918, opisano u Cancer Biol. Ther. 16(3):477-483, 2015; AZ64, opisano u Cancer Chemother. Pharmacol. 70:477-486, 2012; AZ-23 ((S)-5-hloro-N2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-izopropoksi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamin), opisano u Mol. Cancer Ther.8:1818-1827, 2009; i AZD7451.
[0358] Inhibitor Trk može uključiti one opisane u Patent SAD broj 7,615,383; 7,384,632; 6,153,189; 6,027,927;
1
6,025,166; 5,910,574; 5,877,016; i 5,844,092.
[0359] Dodatni primeri inhibitora Trk uključuju CEP-751, opisano u Int. J. Cancer 72:672-679, 1997; CT327, opisano u Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015; jedinjenja opisana u Internacionalnoj publikaciji broj WO 2012/034095; jedinjenja opisana u Patentu SAD broj 8,673,347 i Internacionalnoj publikaciji broj WO 2007/022999; jedinjenja opisana u Patentu SAD broj 8,338,417; jedinjenja opisana u Internacionalnoj publikaciji broj WO 2016/027754; jedinjenja opisana u Patentu SAD broj 9,242,977; jedinjenja opisana u Publikaciji SAD broj 2016/0000783; sunitinib (N-(2-dietilaminoetil)-5-[(Z)-(5-fluoro-2-okso-1H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1Hpirol-3-karboksamid), kao što je opisano u PLoS One 9:e95628, 2014; jedinjenja opisana u Internacionalnoj publikaciji broj WO 2011/133637; jedinjenja opisana u Patentu SAD broj 8,637,256; jedinjenja opisana u Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014; jedinjenja opisana u Expert Opin. Ther. Pat. 19(3):305-319, 2009; (R)-2-fenilpirolidin supstituisani imadizopiridazini, na primer, (4-((5-hloro-4-(metilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)-3-metoksifenil)(morfolino)metanon kao što je opisano u ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015; GTx-186 i drugi, kao što je opisano u PLoS One 8(12):e83380, 2013; K252a ((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-heksahidro-10-hidroksi-10-(metoksikarbonil)-9-metil-9, 12-epoksi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]pirolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-jedno), kao što je opisano u Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010; 4-aminopirazolilpirimidini, na primer, AZ-23 (((S)-5-hloro-N2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-izopropoksi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamin)), kao što je opisano u J. Med. Chem. 51(15):4672-4684, 2008; PHA-739358 (danusertib), kao što je opisano u Mol. Cancer Ther. 6:3158, 2007; Gö 6976 (5,6,7,13-tetrahydro-13-metil-5-okso-12H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazol-12-propannitril), kao što je opisano u J. Neurochem. 72:919-924, 1999; GW441756 ((3Z)-3-[(1-metilindol-3-il)metiliden]-1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-jedno), kao što je opisano u IJAE 115:117, 2010; milciclib (PHA-848125AC), opisano u J. Carcinog. 12:22, 2013; AG-879 ((2E)-3-[3,5-Bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroksifenil]-2-cijano-2-propentioamid); altiratinib (N-(4-((2-(ciklopropankarboksamido)piridin-4-il)oksi)-2,5-difluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid); kabozantinib(N-(4-((6,7-Dimetoksihinolin-4-il)oksi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid); lestaurtinib((5S,6S,8R)-6-Hidroksi-6-(hidroksimetil)-5-metil-7,8,14,15-tetrahidro-5H-16-oksa-4b,8a,14-triaza-5,8-metanodibenzo[b,h]ciklookta[jkl]ciklopenta[e]-as-indacen-13(6H)-jedno); dovatinib (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]hinolin-2(1H)-jedno mono 2-hidroksipropanoat hidrat); sitravatinib (N-(3-fluoro-4-((2-(5-(((2-metoksietil)amino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciklopropan-1,1-dikarboksamid); ONO-5390556; regorafenib (4-[4-({[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)-3-fluorofenoksi]-N-metilpiridin-2-karboksamid hidrat); VSR-902A.
[0360] Sposobnost inhibitora Trk da deluje kao TrkA, TrkB i/ili Trk C inhibitor može biti testirana korišćenjem testova opisanih u primerima A i B u Patentu SAD broj 8,513,263.
[0361] U nekim izvedbama, inhibitori putanje signalne transdukcije uključuju inhibitore putanje Ras-Raf-MEK-ERK (na primer, binimetinib, selumetinib, encorafinib, sorafenib, trametinib i vemurafenib), inhibitore putanje PI3K-AktmTOR-S6K (na primer everolimus, rapamicin, perifozin, temsirolimus), i druge inhibitore kinaze, kao što su baricitinib, brigatinib, capmatinib, danusertib, ibrutinib, milciclib, kvercetin, regorafenib, ruksolitinib, semaksanib, AP32788, BLU285, BLU554, INCB39110, INCB40093, INCB50465, INCB52793, INCB54828, MGCD265, NMS-088, NMS-1286937, PF 477736 ((R)-amino-N-[5,6-dihidro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-okso-1Hpirolo[4,3,2-ef][2,3]benzodiazepin-8-il]-cikloheksanacetamid), PLX3397, PLX7486, PLX8394, PLX9486, PRN1008, PRN1371, RXDX103, RXDX106, RXDX108 i TG101209 (N-terc-butil-3-(5-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)benzensulfonamid).
[0362] Neograničavajući primeri inhibitora kontrolnih tački uključuju ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pidilizumab, MPDL3208A, MEDI4736, MSB0010718C, BMS-936559, BMS-956559, BMS-935559 (MDX-1105), AMP-224 i pembrolizumab.
[0363] U nekim izvedbama, citotoksični hemoterapeutici su izabrani od arsenik trioksid, bleomicin, kabazitaksel, kapecitabine, karboplatin, cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daunorubicin, docetaksel, doksorubicin, etopozid, fluorouracil, gemcitabin, irinotecan, lomustin, metotreksat, mitomicin C, oksaliplatin, paclitaksel, pemetreksed, temozolomid i vinkristin.
[0364] Neograničavajući primeri terapija koje ciljaju angiogenezu uključuju aflibercept i bevacizumab.
[0365] U nekim izvedbama, agensi koji ciljaju imunitet su izabrani od aldesleukin, interferon alfa-2b, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, prednizon i sipuleucel-T.
[0366] Neograničavajući primeri radioterapije uključuju radiojodnu terapiju, zračenje spoljašnjim snopom i terapiju radijumom 223.
[0367] Dodatni inhibitori kinaze uključuju one opisane u, na primer, Patentu SAD broj 7,514,446; 7,863,289; 8,026,247; 8,501,756; 8,552,002; 8,815,901; 8,912,204; 9,260,437; 9,273,051; Publikacija SAD broj US 2015/0018336; Internacionalna publikacija broj WO 2007/002325; WO 2007/002433; WO 2008/080001; WO 2008/079906; WO 2008/079903; WO 2008/079909; WO 2008/080015; WO 2009/012283; WO 2009/143018; WO 2009/143024; WO 2009/152083; WO 2010/111527; WO 2012/109075; WO 2014/194127; WO 2015/112806; WO 2007/110344; WO 2009/071480; WO 2009/118411; WO 2010/031816; WO 2010/145998; WO 2011/092120; WO 2012/101032; WO 2012/139930; WO 2012/143248; WO 2012/152763; WO 2013/014039; WO 2013/102059; WO 2013/050448; WO 2013/050446; WO 2014/019908; WO 2014/072220; WO 2014/184069 i WO 2016/075224.
[0368] Dodatni primeri inhibitora kinaze uključuju one opisane u, na primer, WO 2016/081450; WO 2016/022569; WO 2016/011141; WO 2016/011144; WO 2016/011147; WO 2015/191667; WO 2012/101029; WO 2012/113774; WO 2015/191666; WO 2015/161277; WO 2015/161274; WO 2015/108992; WO 2015/061572; WO 2015/058129; WO 2015/057873; WO 2015/017528; WO/2015/017533; WO 2014/160521 i WO 2014/011900.
[0369] Shodno tome, ovde je takođe data kompozicija za upotrebu u metodi lečenja karcinoma, koja obuhvata primenu nad pacijentom sa takvom potrebom farmaceutske kombinacije za lečenje karcinoma koja sadrži (a) jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, (b) dodatni terapeutski agens i (c) opciono bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju karcinoma, pri čemu su količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i
2
dodatni terapeutski agens zajedno efikasni u lečenju karcinoma.
[0370] U nekim izvedbama, dodatni terapeutski agens(i) uključuju bilo koju od gore navedenih terapija ili terapeutskih agenasa koji su standard nege kod karcinoma gde karcinom ima disregulaciju RET gena, RET proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo koje od istih.
[0371] Ovi dodatni terapeutski agensi se mogu primeniti sa jednom ili više doza jedinjenja Opšte formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije, kao deo istih ili zasebnih doznih formi, istim ili različitim načinima primene, i/ili istim ili različitim rasporedom primene u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom koja je poznata stručnim osobama.
[0372] Ovde je takođe data (i) farmaceutska kombinacija za lečenje karcinoma (na primer, karcinoma povezanog sa RET (na primer, karcinom povezan sa RET koji ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora)) kod pacijenta sa takvom potrebom, koja sadrži (a) jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, (b) najmanje jedan dodatni terapeutski agens (na primer, bilo koji od ovde opisanih ili poznatih u struci primernih dodatnih terapeutskih agenasa) i (c) opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju karcinoma, pri čemu su količine jedinjenja Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i dodatni terapeutski agens zajedno efikasne u lečenju karcinoma; (ii) farmaceutska kompozicija koja sadrži takvu kombinaciju; (iii) upotreba takve kombinacije za pripremu medikamenta za lečenje karcinoma; i (iv) komercijalno pakovanje ili proizvod koji sadrži takvu kombinaciju kao kombinovan preparat za simultanu, zasebnu ili sekvencijalnu upotrebu; i za metod lečenja karcinoma pacijenta sa takvom potrebom. U jednoj izvedbi pacijent je čovek.
[0373] Pojam “farmaceutska kombinacija”, kao što je ovde korišćeno, se odnosi na farmaceutsku terapiju koja nastaje od mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksne i nefiksne kombinacije aktivnih sastojaka. Pojam “fiksna kombinacija” znači da su jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i najmanje jedan dodatni terapeutski agens (na primer, hemoterapeutski agens), oba primenjena nad pacijentom simultano u formi pojedinačne kompozicije ili doze. Pojam “nefiksna kombinacija” znači da su jedinjenje Opšte formule I ili njegove farmacetuski prihvatljive soli ili solvata i najmanje jedan dodatni terapeutski agens (na primer, hemoterapeutski agens) formulisani kao zasebne kompozicije ili doze tako da nad pacijentom sa takvom potrebom mogu biti primenjene simultano, konkurentno ili sekvencijalno sa varijabilnim intervenišućim vremenskim limitima, pri čemu takva primena pruža efikasne nivoe dva ili više jedinjenja u telu pacijenta. To se takođe odnosi na koktel terapije, na primer primena tri ili više aktivnih sastojaka.
[0374] Shodno tome, takođe je data kompozicija za upotrebu u metodi lečenja karcinoma (na primer, karcinom povezan sa RET (na primer, karcinom povezan sa RET koji ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora)) koja sadrži (a) jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, (b) dodatni terapeutski agens i (c) opciono bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač za simultanu, zasebnu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju karcinoma, pri čemu su količine jedinjenja Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i dodatnog terapeutskog agensa zajedno efikasne u lečenju karcinoma. U jednoj izvedbi, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i dodatni terapeutski agens su primenjeni simultano kao odvojene doze. U jednoj izvedbi, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i dodatni terapeutski agens su primenjeni kao odvojene doze sekvencijalno bilo kojim redosledom, u združenim terapeutski efikasnim količinama, na primer u dnevnim ili povremenim dozama. U jednoj izvedbi, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i dodatni terapeutski agens su primenjeni simultano kao kombinovana doza.
[0375] Takođe je data kompozicija za upotrebu u metodi lečenja bolesti ili poremećaja posredovanog sa RET (na primer, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih, na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) kod pacijenta sa potrebom za takvim tretmanom, metod obuhvata primenu nad pacijentom terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili njegove farmaceutske kompozicije. Bolest ili poremećaj posredovan sa RET (na primer, disregulacija RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih, na primer, jedna ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) može uključivati bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno povezano sa ekspresijom ili aktivnošću RET, uključujući prekomernu ekspresiju i/ili abnormalne nivoe aktivnosti. U jednoj izvedbi, bolest je karcinom (na primer, karcinom povezan sa RET). U jednoj izvedbi, karcinom je bilo koji od ovde opisanih karcinoma ili karcinoma povezanih sa RET.
[0376] Iako se genetska osnova tumorgeneze može razlikovati u zavisnosti od tipa karcinoma, deluje da su celularni i molekularni mehanizmi koji su potrebni za metastaze slični za sve tipove čvrstih tumora. Tokom metastatske kaskade, ćelije karcinoma gube inhibitorni odgovor na rast, podležu promenama u adhezivnosti i proizvode enzime koji mogu razgraditi komponente ekstracelularnog matriksa. To vodi do otkačinjanja ćelija tumora sa originalnog tumora, infiltracije u cirkulaciju kroz novoformiranu vaskulaturu, migraciju i ekstravazaciju ćelija tumora na povoljna udaljena mesta gde mogu formirati kolonije. Brojni geni su identifikovani kao promoteri ili supresori metastaza. Na primer, prekomerna ekspresija neutrofičnog faktora izvedenog iz glija ćelije (GDNF) i njegova tirozinska kinaza RET receptora su u korelaciji sa proliferacijom karcinoma i metastazom. Videti, na primer, Zeng, Q. et al. J. Int. Med. Res. (2008) 36(4): 656-64.
[0377] Shodno tome, takođe su date metode za inhibiranje, prevenciju, pomaganje prevenciji, ili smanjenje simptoma metastaza karcinoma kod pacijenta sa takvom potrebom, metod obuhvata primenu nad pacijentom terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili njegove farmaceutske kompozicije. Takve metode se mogu koristiti u lečenju jednog ili više ovde opisanih karcinoma. Videti, na primer, Publikaciju SAD broj 2013/0029925; Internacionala publikacija broj WO 2014/083567; i Patent SAD broj 8,568,998. U nekim izvedbama, karcinom je karcinom povezan sa RET. U nekim izvedbama, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat se koristi u kombinaciji sa dodatnom terapijom ili drugim terapeutskim agensom, uključujući hemoterapeutski agens, kao što je inhibitor kinaze.
[0378] Pojam “metastaza” je termin poznat u struci i znači formacija dodatnog tumora (na primer, čvrstog tumora) na mestu udaljenom od primarnog tumora kod subjekta ili pacijenta, pri čemu dodatni tumor sadrži iste ili slične ćelije karcinoma kao primarni tumor.
[0379] Takođe su date metode za smanjenje rizika od nastanka metastaze ili dodatne metastaze kod pacijenta koji ima karcinom povezan sa RET (na primer, karcinom povezan sa RET ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) koje uključuju: selektovanje, identifikovanje ili dijagnostikovanje pacijenta da ima karcinom povezan sa RET (na primer, karcinom povezan sa RET ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora), i primenjivanje terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata nad pacijentom izabranim, identifikovanim ili dijagnostikovanim da ima karcinom povezan sa RET. Takođe su date metode za smanjenje rizika od nastanka metastaze ili dodatne metastaze kod pacijenta koji ima karcinom povezan sa RET (na primer, karcinom povezan sa RET ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora) koje uključuju primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata nad pacijentom koji ima karcinom povezan sa RET. Smanjenje rizika od nastanka metastaze ili dodatne metastaze kod pacijenta koji ima karcinom povezan sa RET se može porediti sa rizikom nastanka metastaze ili dodatne metastaze kod pacijenta pre tretmana, ili u poređenju sa pacijentom ili populacijom pacijenata koji imaju sličan ili isti karcinom povezan sa RET koji nisu primili tretman ili različit tretman.
[0380] Fraza “rizik od nastanka metastaze” znači rizik da će subjekt ili pacijent koji imaju primarni tumor razviti dodatni tumor (na primer, čvrst tumor) na mestu udaljenom od primarnog tumora kod subjekta ili pacijenta tokom perioda vremena, pri čemu dodatni tumor uključuje iste ili slične ćelije karcinoma kao primarni tumor. Ovde su opisane metode redukovanja rizika od nastanka metastaze kod subjekta ili pacijenta koji ima karcinom.
[0381] Fraza “rizik od nastanka dodatnih metastaza” znači rizik da će subjekt ili pacijent koji ima primarni tumor i jedan ili više dodatnih tumora na mestima koja su udaljena od primarnog tumora (gde jedan ili više dodatnih tumora uključuje iste ili slične ćelije karcinoma kao primarni tumor) razviti jedan ili više dodatnih tumora udaljenih od primarnog tumora, gde dodatni tumori uključuju iste ili slične ćelije karcinoma kao primarni tumor. Ovde su opisane metode za redukovanje rizika nastanka dodatne metastaze.
[0382] U nekim izvedbama, prisustvo jedne ili više mutacija rezistencije RET inhibitora u tumoru izaziva da je tumor otporniji na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E). Metode koje su korisne kada mutacija rezistencije RET inhibitora izaziva da je tumor otporniji na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat su opisane u nastavku. Na primer, ovde su date kompozicije za upotrebu u metodama lečenja subjekta koji ima karcinom koje uključuju: identifikovanje subjekta koji ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (koja daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E). i primenjivanje nad identifikovanim subjektom tretmana koji ne uključuje RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao monoterapija (na primer, tretman koji uključuje jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat). Takođe su date kompozicije za upotrebu u metodama lečenja subjekta identifikovanog da ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumora na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E) koji uključuju primenu nad subjektom tretmana koji ne uključuje RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao monoterapija (na primer, tretman koji uključuje jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat). Takođe su date metode selektovanja tretmana za subjekta koji ima karcinom koje uključuju: identifikovanje subjekta koji ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što pojačava povećanje rezistencije ćelije karcinoma ili tumora na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer V804M, V804L ili V804E); i selektovanje tretmana koji ne uključuje RET inhibitore koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao monoterapija za identifikovanog subjekta (na primer, tretman koji uključuje jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat). Takođe su date metode selektovanja tretmana za subjekta koji ima karcinom koje uključuju: odabir tretmana koji ne uključuje inhibitor RET koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao monoterapija (na primer, tretman koji obuhvata jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat) za subjekta identifikovanog da ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E). Takođe su date metode odabira subjekta koji ima karcinom za tretman koji ne uključuje RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao monoterapija što uključuje: identifikovanje subjekta sa ćelijom karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, V804M, V804L ili V804E); i odabir identifikovanog subjekta za tretman koji ne uključuje RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao monoterapija (na primer, tretman koji uključuje jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat). Takođe su date metode odabira subjekta koji ima karcinom za tretman koji ne uključuje RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao monoterapija što uključuje: odabir subjekta identifikovanog da ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma
4
ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E), za tretman koji ne uključuje RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao monoterapija (na primer, tretman koji uključuje jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat). Takođe su date metode za utvrđivanje verovatnoće da će subjekt koji ima karcinom imati pozitivan odgovor na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao monoterapija što uključuje: utvrđivanje da li ćelija karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); i utvrđivanje da subjekt koji ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcnoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E), ima smanjenu verovatnoću da će imati pozitivan odgovor na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao monoterapija. Takođe su date metode utvrđivanja verovatnoće da će subjekt koji ima karcinom imati pozitivan odgovor na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao monoterapija što uključuje: utvrđivanje da subjekt koji ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I li njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E), ima smanjenu verovatnoću da će imati pozitivan odgovor na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao monoterapija. Takođe su date metode predviđanja efikasnosti tretmana sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao monoterapija kod subjekta koji ima karcinom koje uključuju: utvrđivanje da li ćelija karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); i utvrđivanje da je manje verovatno da će tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I li njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao monoterapija biti efikasan kod subjekta koji ima ćeliju karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta koji ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E). Takođe su date metode predviđanja efikasnosti tretmana sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao monoterapija kod subjekta koji ima karcinom koje uključuju: utvrđivanje da je manje verovatno da će tretman RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat kao monoterapija biti efikasan kod subjekta koji ima ćeliju karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta koji ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E).
[0383] Takođe su date kompozicije za korišćenje u metodama lečenja subjekta koji ima karcinom koje uključuju: (a) primenu jedne ili više doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, nad subjektom tokom vremenskog perioda; (b) nakon (a), utvrđivanje da li ćelija karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta ima najmanje jednu mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (a), na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); i (c) primenu jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao monoterapija ili u konjunkciji sa drugim antikarcinomskim agensom (na primer, bilo koji antikarcinomski agens poznat u struci, na primer, drugi RET inhibitor, na primer, isti RET inhibitor administriran u koraku (a)) nad subjektom ukoliko subjekat ima ćeliju karcinoma koja ima najmanje jednu mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (a), na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer V804M, V804L ili V804E); ili (d) primenu dodatnih doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koraka (a) nad subjektom ukoliko subjekt ima ćeliju karcinoma koja nema mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (a), na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E). U nekim izvedbama, gde je subjekt administriran sa dodatnim dozama RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I li njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koraka (a), subjekt takođe može biti administriran sa drugim antikarcinomskim agensom (na primer, drugi RET inhibitor, na primer, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat).
[0384] Takođe su date kompozicije za upotrebu u metodama lečenja subjekta sa karcinomom koje uključuju: (a) primenu jedne ili više doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, nad subjektom tokom vremenskog perioda; (b) nakon (a), utvrđivanje da li ćelija karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta ima najmanje jednu mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (a), na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); i (c) primenu različitog RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (različito od RET inhibitora primenjenog u (a)) kao monoterapija ili u konjunkciji sa drugim antikarcinomskim agensom (na primer, bilo koji antikarcinomski agens poznat u struci, na primer, drugi RET inhibitor, na primer, isti RET inhibitor primenjen u (a)) nad subjektom ukoliko subjekt ima ćeliju karcinoma koja ima najmanje jednu mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (a), na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); ili (d) primena dodatnih doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koraka (a) nad subjektom ukoliko subjekt ima ćeliju karcinoma koja nema mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (a), na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E). U nekim izvedbama, gde su subjektu administrirane dodatne doze RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koraka (a), subjektu takođe može da bude administriran drugi antikarcinomski agens (na primer, drugi RET inhibitor, na primer, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat).
[0385] Takođe su date kompozicije za upoterbu u metodama lečenja subjekta koji ima karcinom koje uključuju: (a) utvrđivanje da li ćelija karcinoma iz uzorka dobijenog od subjekta koji ima karcinom i koji je prethodno administriran sa jednom ili više doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koje je prethodno primenjeno nad subjektom, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); i (c) primena jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao monoterapija ili u konjunkciji sa drugim antikarcinomskim agensom (na primer, bilo koji antikarcinomski agens poznat u struci, na primer, drugi RET inhibitor, na primer, isti RET inhibitor prethodno primenjen nad subjektom) nad subjektom ukoliko subjekat ima ćeliju karcinoma koja ima najmanje jednu mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji je prethodno primenjen nad subjektom, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); ili (d) primenu dodatnih doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili sovat prethodno primenjenih nad subjektom ukoliko subjekt ima ćeliju karcinoma koja nema mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji je prethodno primenjen nad subjektom, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E). U nekim izvedbama, gde su nad subjektom primenjene dodatne doze RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji je prethodno primenjen nad subjektom, subjekt takođe može biti administriran sa drugim antikarcinomskim agensom (na primer, drugi RET inhibitor, na primer, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat).
[0386] Takođe su date kompozicije za upotrebu u metodama za lečenje subjekta koji ima karcinom koje uključuju: (a) utvrđivanje da li ćelija karcinoma iz uzorka dobijenog od subjekta koji ima karcinom i nad kojim je prethodno primenjeno jedna ili više doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji je prethodno primenjen nad subjektom, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); i (b) primenu različitog RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (različito od RET inhibitora koji je prethodno primenjen nad subjektom) kao monoterapija ili u konjunkciji sa drugim antikarcinomskim agensom (na primer, bilo koji antikarcinomski agens koji je poznat u struci, na primer, drugi RET inhibitor, na primer, isti RET inhibitor koji je prethodno primenjen nad subjektom) nad subjektom ukoliko subjekt ima ćeliju karcinoma koja ima najmanje jednu mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji je prethodno primenjen nad subjektom, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); ili (d) primenu dodatnih doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji je prethodno primenjen nad subjektom ukoliko subjekt ima ćeliju karcinoma koja nema mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji je prethodno primenjen nad subjektom, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E). U nekim izvedbama, kada su nad subjektom primenjene dodatne doze RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji je prethodno primenjen nad subjektom, subjekt takođe može biti administriran sa dodatnim antikarcinomskim agensom (na primer, drugi RET inhibitor, na primer, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat).
[0387] Takođe su date kompozicije za upotrebu u metodama odabira tretmana za subjekta koji ima karcinom koje uključuju: (a) primenu jedne ili više doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat nad subjektom tokom vremenskog perioda; (b) nakon (a), utvrđivanje da li ćelija karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta ima najmanje jednu mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (a), na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); i (c) odabir jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao monoterapija ili u konjunkciji sa drugim antikarcinomskim agensom (na primer, bilo koji antikarcinomski agens poznat u struci, na primer, drugi RET inhibitor, na primer, isti RET inhibitor primenjen u koraku (a)) za subjekta ukoliko subjekat ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); ili (d) odabir dodatnih doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koraka (a) za subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju karcinoma koja nema mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (a), na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E). U nekim izvedbama, kada su dodatne doze RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koraka (a) su izabrane za subjekta, metod može dodatno uključiti odabir doza drugog antikarcinomskog agensa (na primer, drugi RET inhibitor, na primer, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) za subjekta.
[0388] Takođe su date kompozicije za upotrebu u metodama odabira tretmana za subjekta koji ima karcinom koje uključuju: (a) primenu jedne ili više doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat nad subjektom tokom vremenskog perioda; (b) nakon (a), utvrđivanje da li ćelija karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta ima najmanje jednu mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (a), na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer V804M, V804L ili V804E); i (c) odabir različitog RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (različito od RET inhibitora primenjenog nad subjektom u (a)) kao monoterapija ili u konjunkciji sa drugim antikarcinomskim agensom (na primer, bilo koji antikarcinomski agens koji je poznat u struci, na primer, drugi RET inhibitor, na primer, isti RET inhibitor primenjen nad subjektom u (a)) za subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (a), na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); ili (d) odabir dodatnih doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koraka (a) za subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju karcinoma koja nema mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (a), na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E). U nekim izvedbama, kada su dodatne doze RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koraka (a) izabrane za subjekta, metod može dodatno uključivati odabir doza drugog antikarcinomskog agensa (na primer, drugi RET inhibitor, na primer, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) za subjekta.
[0389] Takođe su date kompozicije za upotrebu u metodama odabira tretmana za subjekta koji ima karcinom koje uključuju: (a) utvrđivanje da li ćelija karcinoma dobijena u uzorku od subjekta koji ima karcinom i nad kojim je prethodno primenjeno jedna ili više doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ima jednu ili više mutacija rezistencija RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji je prethodno primenjen nad subjektom, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); (b) odabir jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata kao monoterapija ili u konjunkciji sa drugim antikarcinomskim agensom (na primer, bilo koji antikarcinomski agens koji je poznat u struci, na primer, drugi RET inhibitor, na primer, isti RET inhibitor prethodno primenjen nad subjektom) za subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju karcinoma koja ima najmanje jednu mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji je prethodno primenjen nad subjektom, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); ili (c) odabir dodatnih doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji je prethodno primenjen nad subjektom ukoliko subjekt ima ćeliju karcinoma koja nema mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji je prethodno primenjen nad subjektom, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E). U nekimi izvedbama, kada su dodatne doze RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili farmaceutski prihvatljiva so ili sovat koji je prethodno primenjen nad subjektom izabrane za subjekta, metod može dalje uključivati odabir doza drugog antikarcinomskog agensa (na primer, drugi RET inhibitor, na primer, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat) za subjekta.
[0390] Takođe su date kompozicije za upotrebu u metodu odabira tretmana za subjekta koji ima karcinom koji uključuje: (a) utvrđivanje da li ćelija karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta koji ima karcinom i nad kojim je primenjena jedna ili više doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji je prethodno primenjen nad subjektom, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); (b) odabir različitog RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (različito od RET inhibitora koji je prethodno primenjen nad subjektom) kao monoterapija ili u konjunkciji sa drugim antikarcinomskim agensom (na primer, bilo koji antikarcinomski agens poznat u struci, na primer, drugi RET inhibitor, na primer, isti RET inhibitor prethodno primenjen nad subjektom) za subjekta ukoliko subjekt ima ćeliju karcinoma koja ima najmanje jednu mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji je prethodno primenjen nad subjektom, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); ili (c) odabir dodatnih doza RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat prethodno primenjenog nad subjektom ukoliko subjekt ima ćeliju karcinoma koja nema mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman sa RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji je prethodno primenjen nad subjektom, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E). U nekim izvedbama, kada su dodatne doze RET inhibitora koji nije jedinjenje Opšte formule I ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, prethodno primenjenog nad subjektom, izabrane za subjekta, metod može dalje uključivati odabir doza drugog antikarcinomskog agensa (na primer, drugog RET inhibitora, na primer, jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata) za subjekta.
[0391] Takođe su date metode za utvrđivanje rizika subjekta za nastanka karcinoma koji ima određenu otpornost na RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji uključuju: utvrđivanje da li ćelija dobijena u uzorku od subjekta ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); i identifikovanje subjekta koji ima ćeliju koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E), da ima veću verovatnoću za nastanak karcinoma koji ima određenu rezistenciju na RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. Takođe su date metode za utvrđivanje rizika subjekta za nastanka karcinoma koji ima određenu otpornost na RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koje uključuju: identifikovanje subjekta koji ima ćeliju koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E), da ima veću verovatnoću za nastanak karcinoma koji ima određenu rezistenciju na RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. Takođe su date metode za utvrđivanje prisustva karcinoma koji ima određenu rezistenciju na RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koje uključuju: utvrđivanje da li ćelija karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E); i utvrđivanje da subjekt koji ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E), ima karcinom koji ima određenu rezistenciju na RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. Takođe su date metode za utvrđivanje prisustva karcinoma kod subjekta koji ima određenu rezistenciju na RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koje uključuju: utvrđivanje da subjekt koji ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E), ima karcinom koji ima određenu rezistenciju na RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0392] U nekim izvedbama bilo kog od ovde opisanih metoda, mutacija rezistencije RET inhibitora koja daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman RET inhibitorom koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, može biti bilo koja od navedenih mutacija rezistencije RET inhibitora u tabelama 3 ili 4 (na primer, supstitucija na aminokiselinskoj poziciji 804, na primer, V804M, V804L ili V804E).
[0393] U nekim izvedbama, prisustvo jedne ili više mutacija rezistencije RET inhibitora u tumoru izaziva da je tumor rezistentniji na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom. Metode koje su korisne kada mutacija rezistencije RET inhibitora izazove da je tumor rezistentniji na tretman sa jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom, su opisane u nastavku. Na primer, ovde su date kompozicije za upotrebu u metodama lečenja subjekta koji ima karcinom koje uključuju: identifikovanje subjekta koji ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom); i primenu tretmana nad identifikovanim subjektom koji ne uključuje jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao monoterapiju. Takođe su date kompozicije za upotrebu u metodama lečenja subjekta identifikovanog da ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom) koje uključuju primenu tretmana nad subjektom koji ne uključuje jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao monoterapiju. Takođe su date metode odabira tretmana za subjekta koji ima karcinom koje uključuju: identifikovanje subjekta koji ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom); i odabir tretmana koji ne uključuje jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao monoterapija za identifikovanog subjekta. Takođe su date metode odabira tretmana za subjekta koji ima karcinom koje uključuju: odabir tretmana koji ne uključuje jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao monoterapija za subjekta identifikovanog da ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom). Takođe su date metode odabira subjekta koji ima karcionom za tretman koji ne uključuje jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao monoterapija koje uključuju: identifikovanje subjekta koji ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom); i odabir identifikovanog subjekta za tretman koji ne uključuje jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao monoterapiju. Takođe su date metode odabira subjekta koji ima karcinom za tretman koji ne uključuje jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao monoterapija koje uključuju: odabir subjekta identifikovanog da ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom), za tretman koji ne uključuje jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao monoterapiju. Takođe su date metode za utvrđivanje verovatnoće da će subjekt koji ima karcinom imati pozitivan odgovor na tretman sa jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom kao monoterapija koje uključuju: utvrđivanje da li ćelija karcinoma dobijena u uzorku od subjekta ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom); i utvrđivanje da subjekt koji ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom), ima smanjenu verovatnoću da će imati pozitivan odgovor na tretman sa jedinjenjem Opšte formule ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom kao monoterapija. Takođe su date metode utvrđivanja verovatnoće da će subjekt koji ima karcinom imati pozitivan odgovor na tretman sa jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom kao monoterapija koje uključuju: utvrđivanje da subjekt koji ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom), ima smanjenu verovatnoću da će imati pozitivan odgovor na tretman sa jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom kao monoterapija. Takođe su date metode predviđanja efikasnosti tretmana sa jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom kao monoterapija kod subjekta koji ima karcinom koje uključuju: utvrđivanje da li ćelija karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom); i utvrđivanje da je manje verovatno da će tretman sa jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom kao monoterapija biti efikasan kod subjekta koji ima ćeliju karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom). Takođe su date metode predviđanja efikasnosti tretmana sa jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom kao monoterapija kod subjekta koji ima karcinom koje uključuju: utvrđivanje da je manje verovatno da će tretman sa jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom kao monoterapija biti efikasan kod subjekta koji ima ćeliju karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom).
[0394] Takođe su date kompozicije za upotrebu u metodama lečenja subjekta koji ima karcinom koje uključuju: (a) primenu jedne ili više doza jedinjenje Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata tokom vremenskog perioda; (b) nakon (a), utvrđivanje da li ćelija karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom (a); i (c) primena različitog RET inhibitora (na primer, jedinjenje koje nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koje se razlikuje od onog primenjenog u koraku (a)) kao monoterapija ili u konjunkciji sa drugim antikarcinomskim agensom (na primer, bilo koji od ovde opisanih RET inhibitora, na primer, jedinjenje Opšte formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, isto jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat primenjeno u (a)) nad subjektom koji ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom (a)); ili (d) primenjivanje dodatnih doza jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata koraka (a) nad subjektom koji ima ćeliju karcinoma koja nema mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom (a)). U nekim izvedbama, gde su nad subjektom primenjene dodatne doze jedinjenje Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata koraka (a), nad subjektom takođe može biti primenjen drugi antikarcinomski agens (na primer, drugi RET inhibitor, na primer, RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koje se razlikuje od jedinjenja koraka (a)).
[0395] Takođe su date kompozicije za upotrebu u metodama lečenja subjekta koji ima karcinom koje uključuju: (a) utvrđivanje da li ćelija karcinoma dobijena u uzorku od subjekta koji ima karcinom i nad kojim je prethodno primenjeno jedna ili više doza jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom koje je prethodno primenjeno nad subjektom); (b) primenjivanje različitog RET inhibitora (na primer, jedinjenje koje nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koje se razlikuje od jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata koje je prethodno primenjeno nad subjektom) kao monoterapija ili u konjunkciji sa drugim antikarcinomskim agensom (na primer, bilo koji od ovde opisanih RET inhibitora, na primer, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, isto jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koje je prethodno primenjeno nad subjektom) nad subjektom koji ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom koje je prethodno primenjeno nad subjektom); ili (c) primenjivanje dodatnih doza jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata koje je prethodno primenjeno nad subjektom koji ima ćeliju karcinoma koja nema mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom koje je prethodno primenjeno nad subjektom). U nekim izvedbama, gde su nad subjektom primenjene dodatne doze jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata koraka (a), nad subjektom se takođe može primeniti drugi antikarcinomski agens (na primer, drugi RET inhibitor, na primer, RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koje se razlikuje od jedinjenja iz koraka (a)).
[0396] Takođe su date kompozicije za upotrebu u metodama odabira tretmana za subjekta koji ima karcinom koje uključuju: (a) primenu jedne ili više doza jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata nad subjektom tokom vremenskog perioda; (b) nakon (a), utvrđivanje da li ćelija karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom (a)); i (c) odabir drugačijeg RET inhibitora (na primer, jedinjenje koje nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koje se razlikuje od onog primenjenog u koraku (a)) kao monoterapija ili u konjunkciji sa drugim antikarcinomskim agensom (na primer, bilo koji od ovde opisanih RET inhibitora, na primer, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, isto jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat primenjeno u (a)) za subjekta ukoliko subjekat ima ćeliju karcinoma koja ima mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom (a)); ili (d) odabir dodatnih doza jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata koraka (a) za subjekta ukoliko subjekat ima ćeliju karcinoma koja nema mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom (a)). U nekim izvedbama, gde su dodatne doze jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata koraka (a) odabrane za subjekta, metod takođe može uključivati dodatni odabir drugog antikarcinomskog agensa (na primer, drugi RET inhibitor, na primer, RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koje se razlikuje od jedinjenja iz koraka (a)).
[0397] Takođe su date kompozicije za upotrebu u metodama odabira tretmana za subjekta koji ima karcinom koje uključuju: (a) utvrđivanje da li ćelija karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta koji ima karcinom i nad kojim je prethodno primenjeno jedna ili više doza jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom koje je prethodno primenjeno nad subjektom); (b) odabir drugačijeg RET inhibitora (na primer, jedinjenje koje nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koje se razlikuje od prethodno primenjenog jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata) kao monoterapija ili u konjunkciji sa drugim antikarcinomskim agensom (na primer, bilo koji od ovde opisanih RET inhibitora, na primer, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, na primer, isto jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koje je prethodno primenjeno nad subjektom) za subjekta ukoliko subjekat ima ćeliju karcinoma koja ima mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom koje je prethodno primenjeno nad subjektom); ili (c) odabir dodatnih doza jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata koje je prethodno primenjeno nad subjektom ukoliko subjekat ima ćeliju karcinoma koja nema mutaciju rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom koje je prethodno primenjeno nad subjektom). U nekim izvedbama, gde su dodatne doze jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili sovata koraka (a) odabrane za subjekta, metod takođe može uključivati dodatni odabir drugog antikarcinomskog agensa (na primer, drugi RET inhibitor, na primer, RET inhibitor koji nije jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koje se razlikuje od jedinjenja koraka (a)).
[0398] Takođe su date metode utvrđivanja rizika subjekta za dobijanje karcinoma koji ima određenu rezistenciju na jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat koje uključuju: utvrđivanje da li ćelija u uzorku dobijenom od subjekta ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom); i identifikovanje subjekta ukoliko subjekat ima ćeliju koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom), da ima veću verovatnoću za nastanak karcinoma koji ima određenu rezistenciju na jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat. Takođe su date metode utvrđivanja rizika subjekta za nastanak karcinoma koji ima određenu rezistenciju na jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat koje uključuju: identifikovanje subjekta koji ima ćeliju koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom), da ima povećanu verovatnoću za nastanak karcinoma koji ima određenu rezistenciju na jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat. Takođe su date metode za utvrđivanje prisustva karcinoma koji ima određenu rezistenciju na jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat koje uključuju: utvrđivanje da li ćelija karcinoma u uzorku dobijenom od subjekta ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom); i utvrđivanje da subjekt koji ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom), ima karcinom koji ima određenu rezistenciju na jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat. Takođe su date metode za utvrđivanje prisustva karcinoma koji ima određenu rezistenciju na jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kod subjekta koje uključuju: utvrđivanje da subjekt koji ima ćeliju karcinoma koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (što daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom), ima karcinom koji ima određenu rezistenciju na jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
[0399] U nekim izvedbama bilo kod od ovde opisanih metoda, mutacija rezistencije RET inhibitora koja daje povećanu rezistenciju ćeliji karcinoma ili tumoru na tretman jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom, može biti bilo koja od navedenih mutacija rezistencije RET inhibitora u tabelama 3 ili 4.
[0400] Metode za utvrđivanje nivoa rezistencije ćelije karcinoma ili tumora na RET inhibitor (na primer, bilo koji od ovde opisanih RET inhibitora ili poznatih u struci) se može utvrditi korišćenjem metoda poznatih u struci. Na primer, nivo rezistencije ćelije karcinoma na RET inhibitor se može proceniti utvrđivanjem IC50za RET inhibitor (na primer, bilo koji od ovde opisanih RET inhibitora ili poznatih u struci) za vijabilnost ćelije karcinoma. U drugim primerima, nivo rezistencije ćelije karcinoma na RET inhibitor se može proceniti utvrđivanjem stope rasta ćelije karcinoma u prisustvu RET inhibitora (na primer, bilo koji od ovde opisanih RET inhibitora). U drugim primerima, nivo rezistencije tumora na RET inhibitor se može proceniti utvrđivanjem mase ili veličine jednog ili više tumora u subjektu tokom perioda lečenja sa RET inhibitorom (na primer, bilo koji od ovde opisanih RET inhibitora). U drugim primerima, nivo rezistencije ćelije karcinoma ili tumora na RET inhibitor se može indirektno proceniti utvrđivanjem aktivnosti RET kinaze uključujući jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora (to jest, ista RET kinaza eksprimirana u ćeliji karcinoma ili tumoru kod subjekta). Nivo rezistencije ćelije karcinoma ili tumora koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora na RET inhibitor je u odnosu na nivo rezistencije kod ćelije karcinoma ili tumora koja nema mutaciju rezistencije RET inhibitora (na primer, ćelija karcinoma ili tumor koja nema iste mutacije rezistencije RET inhibitora, ćelija karcinoma ili tumora koja nema bilo kakve mutacije rezistencije RET inhibitora, ili ćelija karcinoma ili tumora koja eksprimira divlji tip RET proteina). Na primer, utvrđen nivo rezistencije ćelije karcinoma ili tumora koja ima jednu ili više mutacija rezistencije RET inhibitora može biti veći od približno 1%, veći od približno 2%, veći od približno 3%, veći od približno 4%, veći od približno 5%, veći od približno 6%, veći od približno 7%, veći od približno 8%, veći od približno 9%, veći od približno 10%, veći od približno 11%, veći od približno 12%, veći od približno 13%, veći od približno 14%, veći od približno 15%, veći od približno 20%, veći od približno 25%, veći od približno 30%, veći od približno 35%, veći od približno 40%, veći od približno 45%, veći od približno 50%, veći od približno 60%, veći od približno 70%, veći od približno 80%, veći od približno 90%, veći od približno 100%, veći od približno 110%, veći od približno 120%, veći od približno 130%, veći od približno 140%, veći od približno 150%, veći od približno 160%, veći od približno 170%, veći od približno 180%, veći od približno 190%, veći od približno 200%, veći od približno 210%, veći od približno 220%, veći od približno 230%, veći od približno 240%, veći od približno 250%, veći od približno 260%, veći od približno 270%, veći od približno 280%, veći od približno 290% ili veći od približno 300% od nivoa rezistencije u ćeliji karcinoma ili tumoru koja nema mutaciju rezistencije RET inhibitora (na primer, ćelija karcinoma ili tumor koja nema iste mutacije rezistencije RET inhibitora, ćelija karcinoma ili tumor koja nema bilo kakve mutacije rezistencije RET inhibitora ili ćelija karcinoma ili tumor koja eksprimira divlji tip RET proteina).
[0401] Smatra se da RET ima važnu ulogu u razvoju i preživljavanju aferentnih nociceptora u koži i crevima. RET kinaznim nok-aut miševima nedostaju enterični neuroni i imaju druge anomalije nervnog sistema što ukazuje na to da je tokom razvoja neophodan funkcionalan proteinski prozivod RET kinaze (Taraviras, S. et al., Development, 1999,
126:2785-2797). Štaviše, populacione studije pacijenata sa Hiršprungovom bolesti koju karakteriše opstrukcija debelog creva usled nedostatka normalne enervacije debelog creva, imaju veću proporciju i porodičnog i sporadičnog gubitka funkcije RET mutacija (Butler Tjaden N., et al., Transl. Res., 2013, 162: 1-15). Sindrom razdražljivih creva (IBS) je uobičajena bolest koja pogađa 10-20% pojedinaca u razvijenim zemljama i karakterišu ga abnormalne navike u crevima, nadimanje i visceralna hipersenzitivnost (Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367: 1626-1635). Iako je etiologija IBS nepoznata, smatra se da nastaje ili od poremećaja između mozga i gastrointestinalnog trakta, uznemirenosti u mikrobiomu creva ili povećane inflamacije. Nastale gastrointestinalne promene utiču na normalan crevni tranzit što dovodi ili do dijareje ili zatvora. Dodatno kod mnogih IBS pacijenata senzibilizacija perifernog nervnog sistema dovodi do visceralne hipersenzitivnosti ili alodinije (Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012,16: 1444-1454). Videti, na primer, Publikaciju SAD broj 2015/0099762.
[0402] Shodno tome, ovde su date kompozicije za upotrebu u metodama lečenja pacijenta dijagnostikovanog sa (ili
1
identifikovanog da ima) sindromom razdražljivih creva (IBS) uključujući dijarejski dominantan, konstipacijski dominantan ili naizmeničan obrazac, funckionalno nadimanje, funkcionalnu konstipaciju, funkcionalnu dijareju, nespecifikovani funkcionalni poremećaj creva, sindrom funkcionalnog abdominalnog bola, hroničnu idiopatsku konstipaciju, funkcionalne poremećaje jednjaka, funkcionalne gastroduodenalne poremećaje, funkcionalni anorektalni bol i inflamatornu bolest creva koje uključuju primenu nad pacijentom terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0403] Ovde su takođe date kompozicije za upotrebu u metodama lečenja pacijenta identifikovanog ili dijagnostikovanog da ima sindrom razdražljivih creva povezan sa RET (IBS) (na primer, pacijent koji je identifikovanog ili dijagnostikovan da ima sindrom razdražljivih creva povezan sa RET (IBS) upotrebom regulatornog agencijski odobrenog, na primer, odobrenog od strane FDA, kompleta za identifikovanje disregulacije RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih, kod pacijenta ili uzorka biopsije od pacijenta) koji uključuju primenu nad pacijentom terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0404] Takođe su date kompozicije za upotrebu u metodama za lečenje bola povezanog sa IBS koje uključuju primenu nad pacijentom terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. U nekim izvedbama, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat je primenjeno u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom korisnim za lečenje jednog ili više simptoma IBS.
[0405] Takođe su date kompozicije za upotrebu u metodama lečenja sindroma razdražljivih creva (IBS) kod pacijenta sa takvom potrebom, metod obuhvata: (a) utvrđivanje da li je sindrom razdražljivih creva (IBS) kod pacijenta IBS povezan sa RET (na primer, upotrebom regulatornog agencijski odobrenog, na primer, odobrenog od strane FDA, kompleta za identifikovanje disregulacije RET gena, RET kinaze, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo koje od istih, kod pacijenta ili uzorka biopsije od pacijenta, ili sprovođenjem bilo kog od ovde opisanih neograničavajućih primera testova); i (b) ukoliko se utvrdi da IBS jeste IBS povezan sa RET, primenjivanje nad pacijentom terapeutski efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
[0406] U nekim izvedbama, jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna za lečenje sindroma razdražljivog creva (IBS) u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa ili terapija efikasnih za lečenje sindroma razdražljivih creva koje deluju na isti ili različit način. Najmanje jedan dodatni terapeutski agens može biti primenjen sa jedinjenjem Opšte formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom kao deo istih ili odvojenih doznih formi, putem istih ili različitih načina primene, i po istim ili različitim rasporedima primene u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom koja je poznata stručnjacima.
[0407] Neograničavajući primeri dodatnih terapeutika za tretman sindroma razdražljivih creva (IBS) uključuju probiotike, suplemente vlakna (na primer, psilijum, metilceluloza), lekove protiv dijareje (na primer, loperamid), veziva žučne kiseline (na primer, holestiramin, kolestipol, kolesevelam), antiholinergike i antispazmodične lekove (na primer, hiosciamin, diciklomin), antidepresive (na primer, triciklični antidepresiv kao što je imipramin ili notriptilin ili selektivni inhibitor ponovnog uzimanja serotonina (SSRI) kao što je fluoksetin ili paroksetin), antibiotici (na primer, rifaksimin), alosetron i lubiproston.
[0408] Shodno tome, takođe su date kompozicije za upotrebu u metodama lečenja sindroma razdražljivih creva (IBS), koje obuhvataju primenu nad pacijentom sa takvom potrebom farmaceutske kombinacije za lečenje IBS koja sadrži (a) jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, (b) dodatni terapeutski agens i (c) opciono najmanje jedan faramceutski prihvatljiv nosač za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu za tretman IBS, pri čemu su količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i dodatni terapeutski agens zajedno efikasni u lečenju IBS. U jednoj izvedbi, jedinjenje Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, i dodatni terapeutski agens su primenjeni simultano kao zasebne doze. U jednoj izvedbi, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i dodatni terapeutski agens su primenjeni kao zasebne doze sekvencijalno bilo kojim redosledom, u udruženim terapeutski efikasnim količinama, na primer, u dnevnim ili intermitentnim dozama. U jednoj izvedbi, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i dodatni terapeutski agens su primenjeni simultano kao spojena doza.
[0409] Ovde je takođe data (i) farmaceutska kombinacija za lečenje sindroma razdražljivih creva kod pacijenta sa takvom potrebom, koja sadrži (a) jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, (b) najmanje jedan dodatni terapeutski agens (na primer, bilo koji od ovde opisanih primernih terapeutskih agenasa za lečenje sindroma razdražljvih creva ili poznatih u struci) i (c) opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač sa simultanu, zasebnu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju sindroma razdražljivih creva, pri čemu su količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i dodatni terapeutski agens zajedno efikasni u lečenju sindroma razdražljivih creva; (ii) farmaceutska kompozicija koja sadrži takvu kombinaciju; (iii) upotreba takve kombinacije za pripremanje medikamenta za tretman sindroma razdražljvih creva; i (iv) komercijalno pakovanje ili proizvod koji sadrži takvu kombinaciju kao kombinovan preparat za simultanu, zasebnu ili sekvencijalnu upotrebu; i za metod tretmana sindroma razdražljivih creva kod pacijenta sa takvom potrebom. U jednoj izvedbi pacijent je čovek.
[0410] Pojam „farmaceutska kombinacija“, kao što je ovde korišćeno, se odnosi na farmaceutsku terapiju koja nastaje mešanjem ili spajanjem više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksne i nefiksne kombinacije aktivnih sastojaka. Pojam „fiksna kombinacija“ znači da su jedinjenje Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata i najmanje jedan dodatni terapeutski agens (na primer, agens efikasan u lečenju sindroma razdražljivih creva), zajedno primenjeni nad pacijentom simultano u formi pojedinačne kompozicije ili doze. Pojam „nefiksna kombinacija“ znači da su jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i najmanje jedan dodatni terapeutski agens (na primer, agens efikasan u lečenju sindroma razdražljivih creva) formulisani kao zasebne kompozicije ili doze, tako da se mogu primeniti nad pacijentom sa takvom potrebom simultano, konkurentno ili sekvencijalno sa varijabilnim interventnim vremenskim ograničenjima, pri čemu takva administracija pruža efikasne
2
nivoe dva ili više jedinjenja u telu pacijenta. U jednoj izvedbi, jedinjenje Formule I i dodatni terapeutski agens su formulisani kao posebne jedinične dozne forme, pri čemu zasebne dozne forme su pogodne ili za sekvencijalnu ili za simultanu primenu. To se takođe odnosi na koktel terapije, na primer primenu tri ili više aktivnih sastojaka.
[0411] U nekim izvedbama, ovde dato jedinjenje se može koristiti kao agens za podržavajuću negu kod pacijenta koji se leči od karcinoma. Na primer, jedinjenje Opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat može biti korisno za redukovanje jednog ili više simptoma povezanih sa tretmanom sa jednom ili više terapija karcinoma kao što je dijareja ili konstipacijske komplikacije i/ili abdominalni bol. Videti, na primer, Publikaciju SAD broj 2015/0099762 i Hoffman, J.M. et al. Gastroenterology (2012) 142:844-854. Shodno tome, jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili ovde data kompozicija se mogu primeniti nad pacijentom radi rešavanja jedne ili više komplikacija povezanih sa tretmanom karcinoma (na primer, gastrointestinalne komplikacije kao što je dijareja, konstipacija ili abdominalni bol).
[0412] U nekim izvedbama, terapeutski efikasna količina jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, se može primeniti nad pacijentom koji je na lečenju karcinoma (na primer, pacijent koji se suočava sa neželjenim dejstvima povezanim sa tretmanom karcinoma kao što je neželjen događaj povezan sa imunitetom ili gastrointestinalne komplikacije uključujući dijareju, konstipaciju i abdominalni bol). Na primer, ovde dato jedinjenje, ili njegova farmacetuski prihvatljiva so, se može koristiti u tretmanu kolitisa ili IBS povezanim sa administracijom inhibitora kontrolne tačke; videti, na primer, Postow, M.A. et al. Journal of Clinical Oncology (2015) 33: 1974-1982. U nekim takvim izvedbama, ovde dato jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se može formulisati tako da pokazuje nisku biodostupnost i/ili da bude ciljano za isporuku u gastrointestinalni trakt. Videti, na primer, Patent SAD broj 6,531,152.
[0413] Takođe je data metoda za inhibiranje aktivnosti RET kinaze u ćeliji, koji obuhvata kontaktovanje ćelije sa jedinjenjem Opšte formule I. U jednoj izvedbi, kontaktovanje je in vitro. U jednoj izvedbi, kontaktovanje je in vivo. U jednoj izvedbi, kontaktovanje je in vivo, pri čemu metod obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata nad subjektom koji ima ćeliju koja ima aktivnost RET kinaze. U nekim izvedbama, ćelija je ćelija karcinoma. U jednoj izvedbi, ćelija karcinoma je bilo koji ovde opisan karcinom. U nekim izvedbama, ćelija karcinoma je ćelija karcinoma povezanog sa RET. U nekim izvedbama, ćelija je gastrointestinalna ćelija.
[0414] Takođe je dat metod za inhibiranje aktivnosti RET kinaze kod ćelije sisara, koji obuhvata kontaktovanje ćelije sa jedinjenjem Opšte formule I. U jednoj izvedbi, kontaktovanje je in vitro. U jednoj izvedbi, kontaktovanje je in vivo. U jednoj izvedbi, kontaktovanje je in vivo, pri čemu metod obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata nad sisarom koji ima ćeliju koja ima aktivnost RET kinaze. U nekim izvedbama, ćeilja sisara je ćelija karcinoma sisara. U jednoj izvedbi, ćelija karcinoma sisara je bilo koji ovde opisan karcinom. U nekim izvedbama, ćelija karcinoma sisara je ćelija karcinoma povezanog sa RET. U nekim izvedbama, ćelija sisara je gastrointestinalna ćelija.
[0415] Kao što je ovde korišćeno, pojam „kontaktovanje“ se odnosi na spajanje naznačenih funkcionalnih grupa u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, „kontaktovanje“ RET kinaze sa ovde datim jedinjenjem uključuje administraciju ovde datog jedinjenja nad pojedincem ili pacijentom, kao što je čovek, koje ima RET kinazu, kao i, na primer, uvođenje ovde datog jedinjenja u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćen preparat koji sadrži RET kinazu.
[0416] Takođe je dat metod inhibiranja ćelijske proliferacije, in viro ili in vivo, metod sadrži kontaktovanje ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja Opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegove farmaceutske kompozicije kao što je ovde definisano.
[0417] Fraza „efikasna količina“ znači količina jedinjenja koja je, kada se primeni nad pacijentom sa potrebom za takvim tretmanom, dovoljna za (i) tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa RET kinazom, (ii) ublaži, poboljša ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja, ili (iii) odloži nastanak jednog ili više simptoma ovde opisane određene bolesti, stanja ili poremećaja. Količina jedinjenja Opšte formule I koja će odgovarati takvoj količini će varirati u zavisnosti od faktora kao što je određeno jedinjenje, stanje bolesti i njena težina, identitet (na primer, masa) pacijenta koji ima potrebu za takvim tretmanom, ali se svakako može rutinski odrediti od strane stručnjaka.
[0418] Kada se koristi kao farmaceutik, jedinjenje Opšte formule I se može primeniti u formi farmacetuskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj struci, i može se primeniti na mnoštvo načina, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman i u zavisnosti od oblasti koja se tretira. Primena može biti topkalna (uključujući, transdermalnu, epidermalnu, oftamološku i na mukozne membrane uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), pulmonarna (na primer, inhalacijom ili insuflacijom prahova ili aerosoli, uključujući nebulizatorom; intratrahealno ili intranazalno), oralna ili parenteralna. Oralna primena može uključiti doznu formu formulisanu za primenu jednom dnevno ili dva puta dnevno (BID). Parenteralna primena uključuje intravenoznu, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu, intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, na primer, intratekalnu ili intraventikularnu, primenu. Parenteralna primena može biti u formi pojedinačne bolus doze, ili može biti, na primer, kontinualnom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalnu administraciju mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljane baze, zgušnjivači i slični mogu biti potrebni ili poželjni.
[0419] Ovde su takođe date farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenata). U nekim izvedbama, kompozicija je pogodna za topikalnu primenu. Kod pravljenja ovde datih kompozicija, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijentom, razblažuje sa ekscipijentom ili je zatvoren unutar takvog nosača u formi, na primer, kapsule, kesice, paper ili drugog kontejnera. Kada ekscipijent služi kao diluent, može biti čvrst, polučvrst ili tečni materijal, koji deluje kao vozilo, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Stoga, kompozicije mogu biti u formi tableta, pilula, praškova, pastila, kesica, kašeta, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosoli (kao čvrst ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10% mase aktivno jedinjenje, meke i čvrste kapsule želatina, supozitorije, sterilne injektabilne rastvore i sterilne pakovane praškove. U jednoj izvedbi, kompozicija je formulisana za oralnu primenu. U jednoj izvedbi, kompozicija je formulisana kao tableta ili kapsula.
[0420] Kompozicije koje sadrže jedinjenje Opšte formule I ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu so ili solvat se mogu formulisati u jediničnoj doznoj formi, svaka doza sadrži od približno 5 do približno 1,000 mg (1 g), češće približno 100 mg do približno 500 mg aktivnog sastojka. Pojam „jedinična dozna forma“ se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne kao unitarne doze za ljudske subjekte i druge pacijente, gde svaka jedinica sadrži predodređenu količinu aktivnog materijala (to jest, jedinjenje Opšte formule I kao što je ovde dato) izračunatog da proizvede željeno terapeutsko dejstvo, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom.
[0421] U nekimi izvedbama, ovde date kompozicije sadrže od približno 5 mg do oko 50 mg aktivnog sastojka. Neko sa uobičajenim veštinama iz struke će shvatiti da ovo otelovljava jedinjenja ili kompozicije koje sadrže približno 5 mg do približno 10 mg, približno 10 mg do približno 15 mg, približno 15 mg do približno 20 mg, približno 20 mg do približno 25 mg, približno 25 mg do približno 30 mg, približno 30 mg do približno 35 mg, približno 35 mg do približno 40 mg, približno 40 mg do približno 45 mg ili približno 45 mg do približno 50 mg aktivnog sastojka.
[0422] U nekim izvedbama, ovde date kompozicije sadrže od približno 50 mg do približno 500 mg aktivnog sastojka. Neko sa uobičajenim veštinama iz struke će shvatiti da ovo otelovljava jedinjenja ili kompozicije koje sadrže približno 50 mg do približno 100 mg, približno 100 mg do približno 150 mg, približno 150 mg do približno 200 mg, približno 200 mg do približno 250 mg, približno 250 mg do približno 300 mg, približno 350 mg do približno 400 mg ili približno 450 mg do približno 500 mg aktivnog sastojka.
[0423] U nekim izvedbama, ovde date kompozicije sadrže od približno 500 mg do približno 1000 mg aktivnog sastojka. Neko sa uobičajenim veštinama iz struke će shvatiti da ovo otelovljava jedinjenja ili kompozicije koje sadrže približno 500 mg do približno 550 mg, približno 550 mg do približno 600 mg, približno 600 mg do približno 650 mg, približno 650 mg do približno 700 mg, približno 700 mg do približno 750 mg, približno 750 mg do približno 800 mg, približno 800 mg do približno 850 mg, približno 850 mg do približno 900 mg, približno 900 mg do približno 950 mg ili približno 950 mg do približno 1000 mg aktivnog sastojka.
[0424] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom spektru doza i obično se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se da, ipak, količinu jedinjenja koje se zaista primenjuje će obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se tretira, izabran način primene, stvarno jedinjenje koje se primenjuje, uzrast, težinu, i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta, i sličnih.
[0425] Ovde su dati farmaceutski kompleti koji su korisni za, na primer, lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa RET, kao što je karcinom ili sindrom razdražljivih creva (IBS), koji uključuju jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu ovde datog jedinjenja. Takvi kompleti mogu dalje uključivati, po želji, jednu ili više različitih konvencionalnih farmaceutskih komponenti kompleta, kao što su, na primer, kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatnih kontejnera, itd., što će biti očigledno stručnjacima. Uputstva, bilo kao dodaci ili oznake, koja ukazuju na količine komponenata koje se primenjuju, smernice za primenu, i/ili smernice za mešanje komponenti, takođe mogu biti uključena u komplet.
[0426] Stručnjak će prepoznati da, i in vivo i in vitro ispitivanja koja koriste pogodne, poznate i opšte prihvaćene ćelijske i/ili životnjske modele predviđaju sposobnost test jedinjenja da tretira ili sprečava dati poremećaj.
[0427] Stručnjak će dalje prepoznati da klinička ispitivanja na ljudima uključuju prvo ne-humano, ispitivanje raspona i efikasnosti doza, kod zdravih pacijenata i/ili onih koji boluju od datog poremećaja, mogu biti završena u skladu sa metodama dobro poznatim u kliničkoj i medicinskoj struci.
Primeri
[0428] Sledeći primeri ilustruju pronalazak.
Biološki primeri
Primer A
Test RET enzima
[0429] Jedinjenja Opšte formule I su skenirana zbog njihove sposobnosti za inhibiranje diveg tipa i V804M mutantne RET kinaze korišćenjem CisBio’s HTRF® KinEASE™-TK test tehnologije. Ukratko, N terminalni GST označeni rekombinantni humani RET citoplazmatski domen (aa 658-end) iz Eurofins (0,25 nM RET; kataloški broj 14-570M) ili N-terminalni GST označeni rekombinantni humani V804M mutantni RET citoplazmatski domen (aa 658-end) iz Millipore (0,25 nM enzim; kataloški broj 14-760) je inkubiran sa 250 nM TK-supstratni biotin (CisBio, deo kataloškog broja 62TK0PEC) i 1 mM ATP zajedno sa test jedinjenjem u puferu koji se sastoji od 25 mM HEPES pH 7,4, 10 mM MgCl2, 0,01% Triton X-100 i 2% DMSO u zapremini od 8 mL. Jedinjenja su obično pripremana u trostrukoj serijskoj diluciji u DMSO i dodata testu kako bi se dobila odgovarajuća konačna koncentracija. Nakon 30 minuta inkubacije na 22 °C, reakcija je ugašena dodavanjem 8 mL rastvora za gašenje koji sadrži 31,25 nM Sa-XL665 i 1X TK-ab-Criptat u HTRF detekcionom puferu (svi iz CisBio, deo kataloškog broja 62TK0PEC). Nakon inkubacije od sat vreman na 22°C, obim reakcije je utvrđen korišćenjem PerkinElmer EnVision višemodnog čitača ploča preko HTRF dualne detekcije talasne dužine, a procenat kontrole (POC) je izračunat korišćenjem ratiometrijskog emisionog faktora. Utvrđeno je 100 POC bez korišćenja test jedinjenja a 0 POC je utvrđeno korišćenjem prethodno ugašenih kontrolnih reakcija. POC vrednosti
4
su podešene na logističku krivu sa 4 parametra a IC50je definisano kao koncentracija inhibitora pri kojoj je POC jednak 50 za prilagođenu krivu. IC50vrednosti za jedinjenja testirana u ovom testu su date u tabeli 5.
Primer B
RET ćelijski test
[0430] Celularni potencijal jedinjenja koje inhibira RET kinazu je utvrđen u HEK-293 ćelijama koje eksprimiraju Kif5b-RET fuzioni protein. Ukratko, HEK-293 ćelije koje eksprimiraju Kif5b-RET fuzioni protein su postavljene na 50k ćelije/otvor na poli-D-Lizin obložene ploče sa 96 otvora dan pre testa. Ćelije su inkubirane sat vremena sa test jedinjenjem u DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle Medium) pri konačnoj DMSO koncentraciji od 0,5%. Jedinjenja su obično pripremana u trostrukoj serijskoj diluciji u DMSO i dodata testu kako bi se dobila odgovarajuća finalna koncentracija. Nakon 1 sata medijum je uklonjen, ćelije su fiksirane sa 3,8% formaldehida tokom 20 minuta, isprane sa PBS i permeabilizovane tokom 10 minuta sa 100% metanola. Ploče su zatim isprane sa PBS-0,05% Tween20, i blokirane sa LI-COR blokirajućim rastvorom (LI-COR katalog # 927-40000) tokom 1 sata. Ploče su isprane sa PBS-0,05% Tween20, zatim inkubirane sa anti-fosfo-RET(Tir1062) (Santa Cruz katalog #sc-20252-R) antitelom i anti-GAPDH (Millipore katalog # MAB374) antitelom tokom 2 sata. Ploče su isprane sa PBS-0,05%Tween20, i inkubirane sa antizečjim 680 (Molecular Probes kat# A21109) i anti-mišjim 800 (LI-COR katalog # 926-32210) sekundarnim antitelima sat vremena. Sva antitela su razblažena u LI-COR Block koji sadrži 0,05% Tween. Ploče su isprane sa PBS-0.05% Tween20, 100 mL PBS je dodato svakom otvoru, i ploče su očitane na LI-COR Aerius fluorescentnom čitaču ploča. Fosfo RET signal je normalizovan u GAPDH signal. Utvrđeno je 100 POC (procenat kontrole) bez korišćenja test jedinjenja a 0 POC je utvrđeno korišćenjem 1 mM kontrolnog inhibitora. POC vrednosti su prilagođene na logističku krivu sa 4 parametra. IC50vrednost je tačka gde kriva prelazi 50 POC. IC50vrednosti za jedinjenja testirana u ovoj analizi su date u tabeli 5.
Primer C
KDR ćelijski test
[0431] Ćelijska potencija jedinjenja koje inhibira KDR kinazu je utvrđena u HEK-293 ćelijama koje eksprimiraju inducibilni ljudski KDR protein. Ukratko, HEK-293 ćelije koje eksprimiraju KDR protein su postavljene na 40K ćelija/otvor u kolagen sa 96 otvora (jedinjenja primera 2, 88, 290, 291, 295, 297, 298, 299, 332, 333 i 339) ili poli-dlizin (sva druga testirana jedinjenja) obložene ploče dan pre testa. Ćelije su inkubirane od 4 do 6 sati kako bi im se omogućilo da se prilepe za ploču a zatim je proteinska ekspresija indukovana dodavanjem 1 mg/ mL Doksiciklina tokom noći. Ćelije su inkubirane sat vremena sa testnim jedinjenjem u DMEM pri konačnoj DMSO koncentraciji od 0,25%. Jedinjenja su obično pripremana u trostrukoj serijskoj diluciji u DMSO i dodata testu kako bi se dobila odgovarajuća konačna koncentracija. Nakon 1 sata, otvori su stimulisani sa VEGF (75 ng/ml konačno; jedinjenja primera # 2, 88, 290, 291, 295, 297, 298, 299, 332, 333, 339) ili VEGF (56 ng/ml konačno; sva druga testirana jedinjenja) tokom 5 minuta na 37 C. Medijum je aspiriran i dodato je 35 mL 1X pufera lize. Ploče su trešene 1-2 minuta kako bi se završila ćelijska liza. Lizat je skladišten na -80 °C do spremnosti za testiranje. Fosfo-KDR je izmereno korišćenjem fosfo-KDR kompleta (katalog #K151BOC) kupljenog od Meso Scale Diagnostics (Rockville, Maryland) u skladu sa instrukcijama proizvođača. Sve vrednosti su izražene kao procenat procenta kontrole (POC). POC vrednosti su prilagođene na logističku krivu sa 4 parametra a vrednost IC50je tačka gde kriva prelazi 50 POC. IC50vrednosti za jedinjenja testirana u ovom testu su data u tabeli 5.
Tabela 5. IC50vrednosti jedinjenja testiranih u testu primera A, B i/ili C
1
2
4
Sintetički primeri
Sinteza sintetičkih intermedijera
Primeri P1 i P2
6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin (P1) i 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin (P2)
[0432]
[0433] Korak 1: Pripremanje 1-amino-3-bromo-5-metoksipiridin-1-ium 2,4,6-trimetilbenzensulfonata. Rastvoru O-(mesitilsulfonil)hidroksilamin (Intermediar R1, 26,6 g, 117 mmol) u DCM (570 mL) ohlađenom na 0 °C je u porcijama dodat 3-bromo-5-metoksipiridin (22,1 g, 117 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na 0 °C a zatim tretirana sa dodatnim 3-bromo-5-metoksipiridinom (250 mg, 1,39 mmol) i mešana tokom dodatna 2 sata na 0 °C. Reakciona smeša je razblažena sa Et2O (600 mL), mešana na 0 °C tokom 10 minuta a zatim filtrirana vakuumom, isprana sa Et2O (3 x 250 mL). Nakon redukcije zapremine za oko 1/3, filtrat je dao dodatni precipitat koji je prikupljen filtracijom. Oba filter kolača su isušena in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (39,3 g, 83% prinos).
<1>H NMR (CDCl3) δ 9,25 (br s, 1H), 8,99 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,65 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
[0434] Korak 2: Pripremanje etil 6-bromo-4-metoksipirazolor[1,5-a]piridin-3-karboksilata i etil 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata. Magnetski mešanoj beloj suspenziji 1-amino-3-bromo-5-metoksipiridin-1-ium 2,4,6-trimetilbenzensulfonat (33,24 g, 82,42 mmol) u DMF (82 mL) na temperaturi okruženja je dodato TEA (22,98 mL, 164,8 mmol), a nakon toga je ukapavanjem dodat etil propiolat (16,71 mL, 164,8 mmol). Nakon energičnog mešanja tokom 2 dana, reakcija je polako gašena njenim dodavanjem u porcijama u brzo mešanu ledenu vodu (820 mL). Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 10 minuta a zatim je filtrirana vakuumom. Čvrste supstance su isprane sa vodom i isušene vazduhom, čime su dobijena naslovna jedinjenja kao čvrsto telo narandžaste boje u izomernom odnosu od približno 4:1 (sa<1>H NMR) sa 6-Br izomerom kao glavnim izomerom (21 g). Mokra čvrsta izomerna smeša (oko 75% w/w) je direktno korišćena u Koraku 3 bez daljeg prečišćavanja. MS (apci) m/z = 298,9, 300,9 (M+H). Regioizomerni odnos je utvrđen MeO hemijskom promenom u<1>H NMR (CDCl3) δ 3,98 (6-Br izomer) vs. 3,83 (4-Br izomer).
[0435] Korak 3: Pripremanje 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridina (P1) i 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridina (P2). Izomerna smeša etil 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata i etil 4-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilata iz Koraka 2 (15 g, 50,1 mmol) je dodata u 48% HBr (114 mL) tokom mešanja, a zatim zagrevana na 80 °C tokom 90 minuta nakon čega je mešana na temperaturi okruženja tokom noći. Dobijena suspenzija je filtrirana vakuumom i isprana sa vodom. Vodeni filtrat i filter kolač su tretirani nezavisno. Filtrat kolač je stavljen u MTBE i filtriran vakuumom kako bi se uklonile nerastvorljive nečistoće. MTBE filtrat je isušen nad anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobio 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin (Intermedijer P1) kao čvrsto telo bež boje (oko 98:26-/4- Br; 5,08 g). MS (apci) m/z = 226,9, 228,9 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8,26 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 3,94 (s, 3H).
[0436] Originalni vodeni filtrat reakcione smeše je nezavisno ekstraktovan sa EtOAc (2 x 500 mL). Spojeni organski ekstrakti su isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov ostatak je stavljen u DCM (50 mL) i zatim filtriran kako bi se uklonila nerastvorljiva čvrsta tela. Koncentracijom DCM filtrata pod vakuumom a zatim silika hromatografijom (0 do 50% EtOAc/heksani) je dobijena druga serija 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin (Intermedijer P1) kao čvrsto telo bele boje (gornja Rf tačka, 2,06 g), kao i manje izomerno naslovno jedinjenje 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin (Intermedijer P2) kao čvrsto telo bele boje (niža Rf tačka, 1,32 g). MS (apci) m/z = 226,9, 228,9 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8,02 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,55 (m, 1H), 3,80 (s, 3H).
Intermedijer P3
[0437]
6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-klarbaldehid
[0438] Rastvoru na 0 °C 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin (Intermedijer P1, 0,75 g, 3,303 mmol) u DMF (33 mL) je polako dodavan POCl3(0,92 mL, 9,909 mmol). Reakcija je zagrejana na temperaturu okruženja i mešana tokom 4 sata a zatim razblažena sa H2O (30 mL). Dobijena suspenzija je bazifikovana na pH 9-10 sa 1 M NaOH(aq), zatim mešana tokom 1 sata i filtrirana vakuumom, zatim isprana sekvencijalno sa H2O (25 mL) i MTBE (50 mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,76 g, 90% prinos). MS (apci) m/z = 256,9 (M+H).
Intermedijer P4
[0439]
6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0440] Korak 1: Pripremanje (E)-6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridine3-karbaldehid oksima. Suspenziji 6-Bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbaldehid (Intermedijer P3, 0,76 g, 3,0 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (0,31 g, 4,5 mmol) u EtOH (40 mL) je dodata voda (20 mL), i reakcija je mešana na 50 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja na temperaturu okruženja reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je suspendovan u vodi, zatim tretiran sa zasićenim NaHCO3(aq)i filtriran vakuumom. Čvrste supstance su isprane sekvencijalno sa H2O (25 mL) i MTBE (50 mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,68 g, 84% prinos). MS (apci) m/z = 271,9 (M+H).
[0441] Korak 2: Pripremanje 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor (E)-6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbaldehid oksim (17,15 g, 63,50 mmol) u acetatnom anhidridu (707 mL, 7,49 mol) je mešan na 120 °C tokom noći. Posle naknadne destilacije radi uklanjanja acetatnog anhidrida, preostali ostatak je isušen in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (15,92 g, 99,4% prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ 8,32 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,03 (s, 3H).
Intermedijer P5
[0442]
3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonat
[0443] Korak 1: Pripremanje 4-metoksi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-alpiridin-3-karbonitrila. Rastvoru 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P4, 50 g, 198,4 mmol) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (49,53 g, 238,0 mmol) u dioksanu (660 mL) je dodat 2 M Na2CO3(aq)(297,5 mL, 595,1 mmol). Reakciona smeša je produvavana sa azotom tokom 20 minuta pre nego što je uvedeno Pd(PPh3)4(4,584 g, 3,967 mmol), praćeno sa dodatnim produvavanjem azotom tokom 5 minuta. Reakcija je zagrevana na 80 °C tokom 18 sati, a zatim ohlađena na temperaturu okruženja i energično mešana tokom 2 sata. Suspenzija je filtrirana vakuumom, isprana sekvencijalno sa H2O (2 x 300 mL) i MTBE (3 x 300 mL), zatim isušena in vacuo tokom noći kako bi se dobilo naslovno jedinjenje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (52,62 g). MS (apci), m/z = 254,1 (M+H).
[0444] Korak 2: Pripremanje 4-hidroksi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Suspenziji 4-metoksi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (52,62 g, 207,8 mmol) u DCE (2 L) je dodato AlCl3(92,86 g, 696,42 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 3 sata. Uveden je dodatni AlCl3(2,5 g, 18,75 mmol) i reakcija je refluksovana tokom noći. Nakon hlađenja na temperaturu okruženja reakciona smeša je razblažena sa DCE (1 L) a zatim ugašena sa porcijama H2O (5 x 500 mL). Smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom 3 sata pre nego što je dobijena suspenzija filtrirana vakuumom i filter kolač je osušen u vakuum peći (40 °C) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (43,69 g). MS (apci) m/z = 239,9 (M+H).<1>H NMR (d<6>-DMSO) δ 11,38 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,88 (s, 3H).
[0445] Korak 3: Pripremanje 3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonata. Suspenziji 4-hidroksi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (43,69 g, 182,6 mmol) u DMA (365 mL) je dodato DIEA (63,6 mL, 365,3 mmol) a zatim 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (71,77 g, 200,9 mmol). Dobijen rastvor je mešan na temperaturi okruženja tokom 2 sata a zatim polako sipan u H2O (4 L). Dobijena suspenzija je mešana tokom 2 sata a zatim filtrirana vakuumom. Filter kolač je ispran sa H2O (3 x 500 mL) i isušivan vazduhom tokom noći. Filter kolač je zatim rastvoren u DCM (1,6 L) i dobijena bifazna smeša je fazno razdvojena. Organski sloj je isušen nad anhidrovanim MgSO4, filtriran kroz Celite® i ispran sa DCM. Spojeni organski slojevi su koncentrovani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čista preplanula čvrsta supstanca (64,3 g, 95% prinos). Čistoća naslovnog jedinjenja može dodatno biti poboljšana na >95% silika hromatografijom (0-90% aceton/heksani).<19>F NMR (CDCl3) δ -72,0.<1>H NMR (CDCl3) δ 8,66 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 4,01 (s, 3H).
Intermedijer P6
[0446]
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0447] U tubi pod pritiskom rastvor 3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonat (Intermedijer P5, 500 mg, 1,35 mmol) u dioksanu (13 mL) je tretiran sekvencijalno sa 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (451 mg, 2,02 mmol), Pd(PPh3)4(77,8 mg, 0,0673 mmol), zatim sa 2 M Na2CO3(aq)(3367 mL, 6,73 mmol). Dobijena reakciona smeša je produvana sa azotom, zapečaćena i zagrevana na 90 °C preko noći. Nakon hlađenja na temperaturu okruženja reakciona smeša je razblažena sa vodom (3 x 5 mL), i naknadno isušena in vacuo tokom noći kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (285 mg, 67% prinos). MS (apci), m/z = 319,0 (M+H).
Intermedijer P7
[0448]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonat
[0449] Korak 1: Pripremanje 4-metoksi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina. Rastvoru 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin (Intermedijer P1; 2,00 g, 227,1 mmol) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,02 g, 208,1 mmol) u dioksanu (10 mL) su dodati 2 M Na2CO3(aq)(8,1 mL, 17,6 mmol) i Pd(PPh3)4(4,584 g, 3,967 mmol). Reakciona smeša je produvavana sa azotom tokom 2 minuta, zapečaćena i zagrevana na 90 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja na temperaturu okruženja, reakciona smeša je razblažena sa vodom (50 mL) i mešana tokom 30 minuta. Dobijena suspenzija je filtrirana vakuumom, isprana sekvencijalno sa vodom (2 x 20 mL) i Et2O (2 x 10 mL) kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (apci), m/z =229,1 (M+H).
[0450] Korak 2: Pripremanje 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ola. 4-metoksi-6-(1-metil-1Hpirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin (2,1 g, 9,2 mmol) je suspendovan u DCE (50 mL) i tretiran sa AlCl3(6,134 g, 46,00 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 90 °C tokom noći. Nakon hlađenja na temperaturu okruženja, reakciona smeša je ugašena sa Na2SO4•10H2O u THF (50 mL) i mešana tokom 2 sata pre filtriranja i koncentrovanja in vacuo. Sirov ostatak je stavljen u zasićen NH4Cl(aq)(50 mL) i ekstraktovan sa EtOAc (2 x 100 mL). Spojeni organski ekstrakti su filtrirani kroz PS papir i koncentrovani in vacuo kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (apci) m/z = 215,1 (M+H).
[0451] Korak 3: Pripremanje 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonata. Suspenzija 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ol (1,0 g, 4,67 mmol), DIEA (4,1 mL, 23,3 mmol) i 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (2,2 g, 6,07 mmol) u THF (20 mL) je mešana na temperaturi okruženja tokom noći, zatim koncentrovana in vacuo i prečišćena silika hromatografijom (0-20% MeOH/EtOAc) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (757 mg, 47% prinos). MS (apci) m/z = 346,9 (M+H).
Intermedijer P8
[0452]
3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonat
[0453] Korak 1: Pripremanje 6-bromo-3-hloro-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridina. Rastvoru 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin (Intermedijer P1 kao delimična HBr so; 1000 mg, 4,40 mmol) u DCM (16 mL) je dodato NCS (433,59 mg, 3,247 mmol) na temperaturi okruženja. Nakon mešanja tokom noći, uveden je dodatni NCS (125 mg, 0,936 mmol) i reakcija je mešana tokom dodatna 2 sata. Smeša je zatim razblažena sa vodom (25 mL) i ekstraktovana sa DCM (2 x 25 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom, isušeni nad anhidrovanim MgSO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobila 85:15 smeša dve komponente (1106 mg), pri čemu glavna komponenta je naslovno jedinjenje.<1>H NMR (CDCl3): Glavna komponenta δ 8,18 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 3,96 (s, 3H). Manja komponenta δ 8,22 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 2,78 (s, 3H). Manja komponenta: MS (apci) m/z = 260,1, 262,9 (M+H). Ova sirova smeša je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0454] Korak 2: Pripremanje 3-hloro-4-metoksi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina. U tubi pod pritiskom
1
suspenzija 6-bromo-3-hloro-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin (550 mg, 2,10 mmol) u dioksanu (7 mL) je tretirana sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (656 mg, 3,15 mmol), 2 M Na2CO3(aq)(3155 mL, 6,31 mmol) i Pd(PPh3)4(122 mg, 0,105 mmol). Dobijena smeša je produvana sa azotom i zatim zagrevana na 90 °C tokom noći. Nakon hlađenja na temperaturu okruženja reakciona smeša je razblažena sa vodom (50 mL) i ekstraktovana sa DCM (2 x 50 mL). Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim MgSO4i filtrirani, i filtrat je koncentrovan. Sirov ostatak je prečišćen silika hromatografijom (25-100% EtOAc/heksani) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (393 mg, 71% prinos). MS (apci) m/z = 263,0 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8,16 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 1H).
[0455] Korak 3: Pripremanje 3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ola. Suspenzija 3-hloro-4-metoksi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin (1,0 g, 3,807 mmol) u 1 M BBr3u DCM (19,03 mL, 19,03 mmol) je mešana tokom noći na temperaturi okruženja a zatim još 22 sata na 40 °C. Nakon hlađenja na temperaturu okruženja, reakciona smeša je ugašena sa vodom (100 mL) i MeOH (10 mL). Dobijena smeša je ekstraktovana sa DCM (100 mL) i 10% MeOH u DCM (2 x 100 mL). Spojeni organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (1959 mg). MS (apci) m/z = 249,0 (M+H).
[0456] Korak 4: Pripremanje 3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonata. Suspenziji 3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ol (0,95 g, 3,82 mmol) u DCM (20 mL) je dodato DIEA (1,33 mL, 7,64 mmol) praćeno sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (1,50 g, 4,20 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na temperaturi okruženja tokom noći i naknadno razblažena sa DCM (20 mL) i ugašena sa vodom (50 mL). Vodena faza je ekstraktovana sa DCM (3 x 50 mL) i spojeni organski ekstrakti su isušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Sirov ostatak je prečišćen silika hromatografijom (25-100% EtOAc/heksani) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (860 mg, 59% prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ 8,49 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,99 (s, 3H).<19>F NMR (CDCl3) δ -72,5.<19>F NMR (CDCl3) δ -72,5.
Intermedijer P9
[0457]
3-hloro-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin
[0458] U tubi pod pritiskom rastvor 3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonat (Intermedijer P8; 150 mg, 0,394 mmol) u dioksanu (3 mL) je tretiran sekvencijalno sa 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridinom (132 mg, 0,591 mmol), 2 M Na2CO3(aq)(985 mL, 1,97 mmol) i Pd(PPh3)4(22,8 mg, 0,0197 mmol). Reakciona smeša je produvana sa azotom i zatim zagrevana na 90 °C tokom noći. Nakon hlađenja na temperaturu okruženja reakciona smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i energično mešana. Suspenzija je filtrirana vakuumom i filter kolač je ispran sekvencijalno sa vodom (10 mL) i MTBE (3 x 5 mL), i naknadno isušen in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (79 mg, 61% prinos). MS (apci), m/z = 327,9 (M+H).
Intermedijer P10
[0459]
4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbaldehid
[0460] Rastvor 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin (Intermedijer P2; 5,0 g, 22 mmol) u DMF (220 mL) je ohlađen do 0 °C i zatim polako tretiran sa POCl3(6,2 mL, 66 mmol). Reakcija je zagrejana na temperaturu okruženja i mešana tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, ugašena sa vodom (220 mL) i bazifikovana sa 6 M NaOH(aq)na pH 9-10. Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata i zatim filtrirana vakuumom. Čvrste supstance su isprane sekvencijalno
1 1
sa vodom (3 x 50 mL) i MTBE (3 x 50 mL). Sakupljena čvrsta supstanca je suspendovana u DCM (500 mL) i mešana u sonikujućoj kadi tokom 30 minuta a zatim filtrirana vakuumom. Filtrat je zadržan, dok je filter kolač stavljen u vodu (300 mL) i ekstraktovan sa DCM (2 x 300 mL). Organski ekstrakti, zajedno sa zadržanim DCM filtratom, su spojeni i isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, zatim filtrirani i kocentrovani in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,84 g, 86% prinos). MS (apci), m/z = 256,9 (M+H).
Intermedijer P11
[0461]
4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0462] Korak 1: Pripremanje 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbaldehid oksima. Suspenziji 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbaldehid (Intermedijer P10; 4,84 g, 19,0 mmol) u EtOH (253 mL) na temperaturi okruženja su dodati voda (127 mL) i hidroksilamin hidrohlorid (1,98 g, 28,5 mmol). Nakon mešanja na 50 °C tokom noći, reakciona smeša je ohlađena na temperaturu okruženja i koncentrovana in vacuo. Ostatak je suspendovan u vodi (150 mL) i zatim gašen polako sa zasićenim NaHCO3(aq)(30 mL). Nakon mešanja tokom 1 sata na temperaturi okruženja suspenzija je filtrirana vakuumom i filter kolač je ispran sekvencijalno sa H2O (500 mL) i MTBE (100 mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao 2:1 E/Z smeša (5,13 g, kvantitativni prinos), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (apci) m/z = 271,9 (M+H).
[0463] Korak 2: Pripremanje 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. E/Z smeša iz Koraka 1 (4,95 g, 18,33 mmol) u acetatnom anhidridu (172,9 mL, 1833 mmol) je mešana na 140 °C tokom 25 sati, zatim ohlađena na temperaturu okruženja. Dobijena suspenzija je dalje hlađena u ledenoj kadi tokom 15 minuta a zatim filtrirana vakuumom i isprana sekvencijalno sa vodom (200 mL) i MTBE (300 mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,74 g, 81% prinos).<1>H NMR (d6-DMSO) δ 8,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,83 (s, 3H).
Intermedijer P12
[0464]
4-bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0465] Suspenziji 4-bromo-6-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P11; 1500 mg, 5,951 mmol) u DCE (10 mL) je dodat AlCl3(2380 mg, 17,85 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja na temperaturu okruženja, reakciona smeša je ugašena sa Na2SO4•10H2O u THF (100 mL), zatim mešana tokom noći a nakon toga filtrirana i koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (963 mg, 68% prinos). MS (apci) m/z = 238,0 (M-H).
1 2
Intermedijer P13
[0466]
terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat
[0467] U tubi pod pritiskom rastvor 4-bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P12; 419 mg, 1,76 mmol) u dioksanu (30 mL) je tretiran sa terc-butil 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilatom (824 mg, 2,12 mmol), 2 M Na2CO3(aq)(1764 mL, 3,53 mmol) i Pd(PPh3)4(20,4 mg, 0,0176 mmol). Dobijena reakciona smeša je produvavana sa azotom tokom 5 minuta a zatim mešana na 100 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja na temperaturu okruženja, reakciona smeša je razblažena sa zasićenim NH4Cl(aq)(20 mL) i slanim rastvorom (2 mL), a zatim ekstraktovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski ekstrakti su filtrirani kroz PS papir i zatim koncentrovani in vacuo kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS (apci) m/z = 421,1 (M+H).
Intermedijer P14
[0468]
terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat
[0469] Terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat (Intermedijer P13; 750 mg, 1,78 mmol), DIEA (1553 mL, 8,92 mmol) i 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (828 mg, 2,32 mmol) su spojeni u THF (20 mL) i mešani na temperaturi okruženja tokom noći. Reakcija je naknadno koncentrovana in vacuo i direktno prečišćena silika hromatografijom (20-100% EtOAc/heksani) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (723 mg, 73% prinos). MS (apci) m/z = 553,1 (M+H).
1
Intermedijer P15
[0470]
4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0471] U tubi pod pritiskom rastvor 4-bromo-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril, (Intermedijer P12; 500 mg, 2,10 mmol) u dioksanu (10 mL) je tretiran sa 3,3-dimetil-1-(4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)piperazin-1-il)butan-1-jedno (Intermedijer R11; 974 mg, 2,52 mmol), 2 M Na2CO3(aq)(2100 mL, 4,20 mmol) i Pd(PPh3)4(24,3 mg, 0,0210 mmol). Dobijena reakciona smeša je produvavana sa azotom tokom 5 minuta a zatim zagrevana na 100 °C tokom noći. Nakon hlađenja na temperaturu okruženja, reakciona smeša je razblažena sa vodom i slanim rastvorom (2 mL oba) a zatim ekstraktovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Spojeni organski ekstrakti su filtrirani kroz PS papir zatim koncentrovani in vacuo kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (510 mg, 58% prinos). MS (apci), m/z = 419,1 (M+H).
Intermedijer P16
[0472]
3-cijano-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il trifluorometansulfonat
[0473] Suspenziji 4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P15; 510 mg, 1,22 mmol) u THF (20 mL) su dodati DIEA (439 mL, 2,44 mmol) i 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (480 mg, 1,34 mmol). Ova reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja tokom noći a zatim direktno prečišćena silika hromatografijom (0-100% EtOAc/heksani) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (611 mg, 91% prinos).
1 4
Intermedijer R1
[0474]
O-(mezitilsulfonil)hidroksilamin
[0475] Korak 1: Pripremanje terc-butil (mezitilsulfonil)oksikarbamata. Rastvoru na 0 °C 2,4,6-trimetilbenzen-1-sulfonil hlorid (10,0 g, 45,72 mmol) i terc-butil hidroksikarbamat (6,088 g, 45,72 mmol) u MTBE (100 mL) je ukapavanjem tokom mešanja dodato TEA (14,46 mL, 48,01 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na 0 °C tokom dodatnih 30 minuta a zatim je zagrejana na temperaturu okruženja. Reakcija je nakon toga razblažena sa vodom (100 mL), prilagođena na pH 4 sa 1 N HCl(aq). Organski sloj je isušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje inicijalno kao ulje žućkaste boje, koje je nakon sušenja tokom noći pod visokim vakuumom postalo čvrsta supstanca bele boje (12,89 g, 89% prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ 7,66 (br s, 1H), 6,98 (s, 2H), 2,67 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
[0476] Korak 2: Pripremanje O-(mezitilsulfonil)hidroksilamina (Intermedijer R1 , MSH) . U TFA (117 mL, 1521 mmol) na 0 °C je tokom 25 minuta polako dodavan terc-butil (mezitilsulfonil)oksikarbamat (39,0 g, 124 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom jednog i po sata a zatim ugašena sa sekvencijalnim dodavanjem mrvljenog leda (5 x ca. 200 mL) i vode (2 x 125 mL). Dobijena gusta suspenzija je energično mešana na temperaturi okruženja tokom 5 minuta. Ne dozvoljavajući da se filter kolač osuši, čvrste supstance su sakupljene pažljivom vakuum filtracijom a zatim naknadnim ispiranjem sa vodom (4 L) sve dok filtrat nije dostigao pH 6 (Oprez: postoji rizik od eksplozije kod suvog jedinjenja na temperaturi okruženja). Vlažan filter kolač je stavljen u DCM (150 mL) i dobijen bifazni rastvor je razdvojen. DCM sloj je isušivan nad MgSO4tokom 30 minuta a zatim filtriran i ispran sa DCM (420 mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao 0,22 M rastvor u DCM.
Intermedijer R2
[0477]
terc-butil 7-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-4-karboksilat
[0478] Rastvor terc-butil 4,7-diazaspiro[2.5]oktan-4-karboksilat (177 mg, 0,835 mmol) i 2-hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (100 mg, 0,418 mmol) u DMSO (1,4 mL) je zagrevan do 150 °C u tubi pod pritiskom tokom noći. Nakon hlađenja na temperaturu okruženja reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i isprana sa slanim rastvorom (3 x 25 mL). Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirov ostatak je prečišćen silika hromatografijom (0-100% EtOAc/heksani) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (91 mg, 53% prinos).
<1>H NMR (CDCl3) δ 8,51 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,32 (s, 12H), 1,00 (m, 2H), 0,88 (m, 2H).
[0479] Borolanski intermedijeri prikazani u Tabeli A su pripremani prema metodi korišćenoj za sintezu Intermedijera R2, korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala.
1
Tabela A
1 Intermedijer R9
[0480]
terc-butil((1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)karbamat
[0481] Rastvor terc-butil (1R,3r,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ilkarbamat (378 mg, 1,67 mmol) i 2-hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (200 mg, 0,835 mmol) u DMSO (3 mL) je mešan na 150 °C u tubi pod pritiskom tokom 3 dana. Nakon hlađenja na temperaturu okruženja reakciona smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i dobijena suspenzija je filtrirana, isprana sa vodom i isušena in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (228 mg, 64% prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ 8,53 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,96 (br s, 1H), 4,55 (br s, 2H), 3,75 (br s, 1H), 2,14-2,27 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 1,67 (d, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,32 (s, 12H).
Intermedijer R10
[0482]
terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)piperidin-1-karboksilat
[0483] Korak 1: Pripremanje terc-butil 4-(4-bromofenil)piperidin-1-karboksilata. Na temperaturi okruženja, suspenzija 4-(4-bromofenil)piperidin (1000 mg, 4,164 mmol) u DCM (20 mL) je tretirana sa DIEA (1451 mL, 8,328 mmol) a zatim sa Boc-anhidridom (1064 mL, 4,581 mmol) i nakon toga mešana tokom noći. Reakciona smeša je naknadno razblažena sa vodom (50 mL) i zatim ekstraktovana sa DCM (3 x 50 mL). Spojeni organski ekstrakti su isušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1363 mg, 96% prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ 7,42 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 2,79 (dt, 2H), 2,61 (tt, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,58 (qd, 2H), 1,48 (s, 9H).
[0484] Korak 2: Pripremanje terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)piperidin-1-karboksilata. U tubi pod pritiskom rastvor terc-butil 4-(4-bromofenil)piperidin-1-karboksilat (1363 mg, 4,006 mmol) u dioksanu je tretiran sa bis(pinakolato)diboronom (1526 mg, 6,009 mmol), KOAc (1179 mg, 12,02 mmol) i PdCl2(dppf)•DCM (327,1 mg, 0,4006 mmol). Smeša je produvavana sa azotom tokom 1 minuta i zatim zapečaćena i zagrevana na 100 °C tokom noći. Nakon hlađenja na temperaturu okruženja, reakciona smeša je razblažena sa smešom EtOAc (75 mL)/voda (50 mL)/slani rastvor (25 mL), i dobijena emulzija je filtrirana kroz Celite® i isprana sa EtOAc. Bifazni filtrat je razdvojen i organska faza je isprana sa slanim rastvorom i zatim isušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Sirov ostatak je prečišćen silika hromatografijom (0-50% EtOAc/heksani) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1437 mg, 93% prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ 7,76 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 4,24 (d, 2H), 2,79 (dt, 2H), 2,65 (tt, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,63 (dq, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,33 (s, 12H).
Intermedijer R11
1
3,3-dimetil-1-(4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)piperazin-1-il)butan-1-jedno
[0486] Smeši 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)piperazin (850 mg, 2,95 mmol) i TEA (1233 mL, 8,85 mmol) u DCM (10 mL) je dodat 3,3-dimetilbutanoil hlorid (486 mL, 3,54 mmol). Reakcija je mešana tokom noći na temperaturi okruženja i naknadno ugapšena sa MeOH (1 mL), koncentrovana in vacuo, stavljena u vodu (5 mL) i sonikovana. Čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom, isprana sa vodom (2 mL) i heksanima (3 x 5 mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (938 mg, 82% prinos).
Intermedijer P17
[0487]
6-bromo-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0488] Rastvor na sobnoj temperaturi 6-bromo-4-metoksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P4; 0,200 g, 0,793 mmol) u DCE (7,93 mL) je tretiran sa AlCl3(0,529 g, 3,97 mmol) a zatim mešan na 80 °C tokom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je ugašena sa vodom (100 mL) i ekstraktovana sa DCM. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen silika hromatografijom (0-75% EtOAc/heksani kao gradijentni eluent) kako bi se čisto dobilo naslovno jedinjenje (78.6 mg, 42% prinos). MS (apci) m/z = 237,9 (M+H).
Intermedijer P18
[0489]
4-hidroksi-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0490] Rastvor na sobnoj temperaturi 6-bromo-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P17; 1,00 g, 4,20 mmol) u dioksanu (42,0 mL) je tretiran sa 1-(4-metoksibenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (1,98 g, 6,30 mmol) i 2 M vodenim K2CO3(4,20 mL, 8,402 mmol), zatim produvavan sa N2tokom 5 minuta. Reakciona smeša je tretirana sa XPhos (0,401 g, 0,842 mmol) i Pd2(dba)3(0,192 g, 0,210 mmol), zatim produvavana sa N2tokom 5 minuta, zapečaćena i mešana tokom noći na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstraktovana sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen silika gelom (Biotage Isolera, 80 g, Isco RediSep, 0-10%
1
MeOH u DCM kao gradijentni eluent) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,06 g, 73% prinos).
Intermedijer P19
[0491]
3-cijano-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonat
[0492] Rastvor na sobnoj temperaturi 4-hidroksi-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P18; 1,057 g, 3,061 mmol) u DCM (15,3 mL) je tretiran sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (2,187 g, 6,121 mmol) i DIEA (1,6 mL, 9,2 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi a zatim ugašena sa vodom. Dobijena bifazna smeša je ekstraktovana sa DCM. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen silika hromatografijom (0-50% DCM/EtOAc kao gradijentni eluent) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (958 mg, 66% prinos).
Intermedijer P20
[0493]
6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0494] Rastvor na sobnoj temperaturi 6-bromo-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P17; 0,250 g, 1,05 mmol) u dioksanu (10,5 mL) je tretiran sa 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-boronska kiselina pinakol ester (0,350 g, 1,58 mmol) i 2M vodenim K2CO3(1,10 mL, 2,10 mmol), zatim produvavan sa N2tokom 5 minuta. Reakciona smeša je tretirana sa XPhos (0,100 g, 0,210 mmol) i Pd2(dba)3(0,0481 g, 0,0525 mmol), zatim produvavana sa N2tokom 5 minuta, zapečaćena i mešana tokom noći na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstraktovana sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. 1:1 DCM i heksani su dodati sirovom materijalu i čvrste supstance su filtrirane kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,135 g, 51% prinos). MS (apci) m/z = 254,1 (M+H).
Intermedijer P21
[0495]
1
3-cijano-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonat
[0496] Rastvor na sobnoj temperaturi 6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P20; 0,135 g, 0,533 mmol) u DCM (2,67 mL) je tretiran sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (0,209 g, 0,586 mmol) i DIEA (0,186 mL, 1,07 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi a zatim ugašena sa vodom. Dobijena bifazna smeša je ekstraktovana sa DCM. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen silika hromatografijom (0-50% DCM/EtOAc kao gradijentni eluent) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (125 mg, 61% prinos). MS (apci) m/z = 386,0 (M+H).
Intermedijer P22
[0497]
6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0498] Rastvor na sobnoj temperaturi 6-bromo-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P17; 0,250 g, 1,05 mmol) u dioksanu (10,5 mL) je tretiran sa 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-boronska kiselina pinakol ester (0,350 g, 1,58 mmol) i 2 M vodenim K2CO3(1,10 mL, 2,10 mmol), zatim produvavan N2tokom 5 minuta. Reakciona smeša je tretirana sa XPhos (0,100 g, 0,210 mmol) i Pd2(dba)3(0,0481 g, 0,0525 mmol), zatim produvavana sa N2tokom 5 minuta, zapečaćena i mešana tokom noći na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstraktovana sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. 1:1 DCM i heksani su dodati sirovom materijalu i čvrste supstance su filtrirane kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,192 g, 72% prinos). MS (apci) m/z = 254,1 (M+H).
Intermedijer P23
[0499]
3-cijano-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonat
[0500] Rastvor na sobnoj temperaturi 6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-hidroksipirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P22; 0,192 g, 0,757 mmol) u DCM (3,79 mL) je tretiran sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamidom (0,298 g, 0,833 mmol) i DIEA (0,264 mL, 1,51 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi i nakon toga je ugašena sa vodom. Dobijena bifazna smeša je ekstraktovana sa DCM. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen silika hromatografijom (0-50% DCM/EtOAc kao gradijentni eluent) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (189 mg, 65% prinos). MS (apci) m/z = 386,0 (M+H).
11
Intermedijer P24
[0501]
3-jodo-4-metoksi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin
[0502] Rastvor na sobnoj temperaturi 4-metoksi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin (Intermedijer P7, korak 1; 1,90 g, 8,32 mmol) i PPTS (0,209 g, 0,832 mmol) u DCM (20 mL) je tretiran sa NIS (1,97 g, 8,74 mmol) a zatim mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana sa 2 N vodenim NaOH. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen silika hromatografijom (0-50% EtOAc u heksanima kao gradijentni eluent) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,4 g, 81% prinos). MS (apci) m/z = 355,0 (M+H).
Intermedijer P25
[0503]
4-metoksi-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin
[0504] Smeša 3-jodo-4-metoksi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin (Intermedijer P24; 2,4 g, 6,78 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan (2,84 mL, 20,3 mmol), PdCl2(dppf)•CH2Cl2(0,553 g, 0,678 mmol) i K2CO3(4,68 g, 33,9 mmol) u DMF (67,8 mL) je produvavana sa argonom, zatim zapečaćena i mešana tokom 18 sati na 100 °C. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (60 mL) i ekstraktovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen silika hromatografijom (korišćenjem 50-100% EtOAc u heksanima kao gradijentni eluent) a nakon toga sa HPLC reverzne faze (5-95% voda/ACN sa 0,1% TFA kao gradijentni eluent) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (500 mg, 31% prinos). MS (apci) m/z = 243,1 (M+H).
Intermedijer P26
[0505]
3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ol
[0506] Rastvor na sobnoj temperaturi 4-metoksi-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin (Intermedijer P25; 500 mg, 2,06 mmol) u DCE (20,6 mL) je tretiran sa AlCl3(1,38 g, 10,3 mmol), zatim mešan tokom 2 sata na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je ugašena sa vodom (100 mL) i ekstraktovana sa 20% iPrOH u DCM. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo kako bi se čisto dobilo naslovno jedinjenje (390 mg, 83% prinos). MS (apci) m/z = 229,1 (M+H).
Intermedijer P27
[0507]
3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonat
[0508] Rastvor na sobnoj temperaturi 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ol (Intermedijer P26; 0,390 g, 1,71 mmol) u DCM (17,1 mL) je tretiran sa DIEA (0,613 mL, 3,42 mmol) i 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (0,671 g, 1,88 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 5 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena direktno silika hromatografijom (25-75% EtOAc/heksani kao gradijentni eluent) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (400 mg, 65% prinos). MS (apci) m/z = 361,0 (M+H).
Intermedijer R12
[0509]
(R)-3-hidroksi-2-fenilpropanoic kiselina
[0510] Korak 1: Pripremanje (S)-4-benzil-3-(2-fenilacetil)oksazolidin-2-jedno. Rastvor (S)-(-)-4-benzil-2-oksazolidinon (1,34 g, 7,57 mmol) u THF (100 mL) je ohlađen na -78 °C zatim tretiran sa 1,0 M litijum bis(trimetilsilil)amidom u THF (7,95 mL, 7,95 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta na -78 °C, zatim mešana 16 sati na sobnoj temperaturi pre gašenja sa vodom. Dobijena bifazna smeša je ekstraktovana sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom i slanim rastvorom, zatim isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen silika hromatografijom (5-60% heksani-EtOAc kao gradijentni eluent) kako bi se čisto dobilo naslovno jedinjenje (1,55 g, 69% prinos). MS (apci) m/z = 252 [(M-CO2)+1].
[0511] Korak 2: Pripremanje (S)-4-benzil-3-((R)-3-hidroksi-2-fenilpropanoil)oksazolidin-2-jedno. Rastvor na sobnoj temperaturi (S)-4-benzil-3-(2-fenilacetil)oksazolidin-2-jedno (korak 1; 1,55 g, 5,25 mmol) u DCM (50 mL) je produvan sa N2a zatim ohlađen na 0 °C. Dobijen degasirani rastvor je tretiran sa titanijum (IV) hloridom (0,604 mL, 5,51 mmol), i mešan tokom 5 minuta na 0°C, pre tretiranja sa DIEA (1,01 mL, 5,77 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 1 sata na 0 °C, zatim tretirana sekvencijalno sa 0,60 M 1,3,5-trioksanom u DCM (10 mL, 6,04 mmol) i dodatnim titanijum(IV) hloridom (0,604 mL, 5,51 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom dodatna 4 sata na 0 °C, pre gašenja sa zasićenim NH4Cl. Dobijena bifazna smeša je ekstraktovana sa DCM. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom, zatim isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncetrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen silika hromatografijom (5-50% DCM-aceton kao gradijentni eluent) kako bi se čisto dobilo naslovno jedinjenje (1,22 g, 71% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,34-7,23 (m, 10H), 5,20-5,14 (m, 2H), 4,74-4,70 (m, 1H), 4,28-4,24 (t, 1H), 4,16-4,08 (m, 2H), 3,61-3,56 (m, 1H), 3,06-2,96 (m, 2H).
[0512] Korak 3: Pripremanje (R)-3-hidroksi-2-fenilpropanoic kiselina. Hladan (0 °C) rastvor (S)-4-benzil-3-((R)-3-hidroksi-2-fenilpropanoil)oksazolidin-2-jedno (korak 2; 1,22 g, 3,75 mmol) u THF (40 mL) je tretiran sekvencijalno sa 30% (w/w) vodenim H2O2(3,60 mL, 37,5 mmol) i 2 M vodenim LiOH u (3,75 mL, 7,50 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana sa 2 M vodenog KOH (3,75 mL, 7,50 mmol) i refluksovana tokom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je tretirana sa 1 M vodenog Na2SO3(5 mL), pre koncentrovanja in vacuo kako bi se uklonile volatilne organske materije. Dobijen vodeni ostatak je razblažen sa Et2O i ispran sa 1 M vodenim NaOH. Vodeni ekstrakti su zakiseljeni do pH 2 korišćenjem 4 M vodenog HCl i ekstraktovani sa 4:1 DCM/iPrOH. Spojeni DCM/iPrOH ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom reverzne faze C18 (5-95% voda/ACN sa 0,1% TFA kao gradijentni eluent) kako bi se čisto dobilo naslovno jedinjenje (355,6 mg, 57% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 12,34 (s, 1H), 7,34-7,23 (m, 5H), 3,93-3,89 (t, 1H), 3,65-3,54 (m, 2H).
Intermedijer R13
[0513]
terc-butil 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridine-2-il)azetidin-1-karboksilat
[0514] Korak 1: Pripremanje terc-butil 3-(5-bromopiridin-2-il)azetidin-1-karboksilata. Suspenzija na sobnoj temperaturi cinkove prašine (<10 um, 98+ %; 0,353 g, 5,40 mmol) u THF (10 mL) je tretirana sa 1,2-dibromoetanom (0,0310 mL,
0,360 mmol) i hlorotrimetilsilanom (0,0457 mL, 0,360 mmol) a zatim mešana tokom 15 minuta na 60 °C. Dobijena smeša je tretirana sa rastvorom terc-butil 3-jodoazetidin-1-karboksilatom (1,02 g, 3,60 mmol) u DMA (10 mL) i mešana tokom dodatnih 15 minuta na 60 °C pre hlađenja na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je tretirana sa 2,5-dibromopiridinom (0,896 g, 3,78 mmol), PdCl2(dppf)•CH2Cl2(0,147 g, 0,180 mmol) i CuI (0,0343 g, 0,180 mmol), produvana sa argonom, zapečaćena i mešana 16 sati na 80 °C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc i vodom i nakon toga filtrirana. Filtrat je razblažen sa dodatnim EtOAc i ispran sa vodom i slanim rastvorom. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen silika hromatografijom (5-70% heksani-EtOAc kao gradijentni eluent) kako bi se čisto dobilo naslovno jedinjenje (357.6 mg, 32% yield).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72-8,71 (m, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 4,19-4,15 (m, 2H), 3,96-3,87 (m, 3H), 1,39 (s, 9H).
[0515] Korak 2: Pripremanje terc-butil 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)azetidin-1-karboksilata. Rastvor na sobnoj temperaturi terc-butil 3-(5-bromopiridin-2-il)azetidin-1-karboksilat (korak 1; 153,5 mg, 0,4901 mmol) u dioksanu (4,9 mL) je tretiran sa bis(pinakolato)diboronom (136,9 mg, 0,5391 mmol), PdCl2(dppf)•CH2Cl2(40,02 mg, 0,04901 mmol) i CH3CO2K (144,3 mg, 1,470 mmol). Dobijena smeša je produvana sa argonom, zapečaćena i mešana 16 sati na 100 °C pre hlađenja na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom i slanim rastvorom. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (176,0 mg, 99,7% prinos). MS (apci) m/z = 279,1; (M(BOH)+1).
[0516] Jedinjenja u Tabeli DD su pripremana u skladu sa metodom opisanom za Intermedijer R13, zamenjujući tercbutil 3-iodoazetidin-1-karboksilat sa odgovarajućim alkil jodidom u Koraku 1. Reakcije su praćene sa LCMS i reakciona vremena su prilagođena shodno tome. Prozivodi su prečišćeni kao u Intermedijeru R13 korišćenjem odgovarajućeg gradijentnog eluenta u hromatografiji kako bi se čisto dobila naslovna jedinjenja.
11
Tabela DD
Intermedijer R16
[0517]
1-(5-boronopiridin-2-il)-4-etilpiperidin-4-karboksilna kiselina
[0518] Rastvor na sobnoj temperaturi 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (2,0 g, 9,0 mmol) u DMSO (18 mL) je tretiran sa 4-etilpiperidin-4-karboksilnom kiselinom (4,7 g, 30 mmol) i K2CO3(5,0 g, 36 mmol), zatim mešan tokom noći na 80°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa vodom i dobijena smeša je ekstraktovana sa 20% MeOH/DCM. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje koje sadrži nečistoće (4,2 g, kvantitativni prinos). Materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja. MS (apci) m/z = 279,1 (M+H).
Intermedijer R17
[0519]
(6-(4-etil-4-(izopropilkarbamoil)piperidin-1-il)piridin-3-il)boronska kiselina
[0520] Rastvor na sobnoj temperaturi 1-(5-boronopiridin-2-il)-4-etilpiperidin-4-karboksilna kiselina (Intermedijer R16; 2,45 g, 8,81 mmol) u DMA (35.2 mL) je tretiran sa DIEA (8,44 mL, 48,5 mmol), propan-2-aminom (2,25 mL, 26,4 mmol) i HATU (8,37 g, 22,0 mmol), zatim ostavljen da se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstraktovana sa 20% MeOH/DCM. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom reverzne faze C18 (0-80% ACN/voda kao gradijentni eluent) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,0 g, 36% prinos). MS (apci) m/z = 320,2 (M+H).
Intermedijer R18
[0521]
(S)-(6-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)boronska kiselina
[0522] Rastvor na sobnoj temperaturi (6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)boronska kiselina (1,5 g, 7,25 mmol) u DMA (36,2 mL) je tretiran sa DIEA (5,05 mL, 29,0 mmol) i mešan tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi a zatim tretiran sa 4-nitrofenil karbonohloridatom (2,92 g, 14,5 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Dodati su DIEA (5 mL, 29,0 mmol) i (S)-3-metoksipirolidin (3,66 g, 36,2 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 48 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstraktovana sa 20% MeOH/DCM. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom reverzne faze C18 (0-40% ACN/voda kao gradijentni eluent) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,0 g, 41% prinos). MS (apci) m/z = 335,1 (M+H).
Intermedijer R19
[0523]
1-etil-3-vinil-1H-pirazol
[0524] Rastvor na sobnoj temperaturi 1-etil-3-jodopirazol (2,52 g, 11,4 mmol) u 4:1 dioksan/voda (100 mL) je tretiran sa kalijum viniltrifluoroboratom (1,67 g, 12,5 mmol), XPhos (0,107 g, 0,225 mmol) i Pd2(dba)3(0,0516 g, 0,0563 mmol), zatim produvan sa argonom, zapečaćen i mešan 16 sati na 100 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa vodom, ekstraktovana sa DCM i filtrirana. Filtrat je razblažen sa dodatnim DCM i ispran sa vodom. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen silika hromatografijom (5-70% heksani-EtOAc kao gradijentni eluent) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (689,1 mg, 50% prinos). MS (apci) m/z = 123,1 (M+H).
11
Intermedijer R20
[0525]
1,3-dietil-1H-pirazol
[0526] Rastvor na sobnoj temperaturi 1-etil-3-vinil-1H-pirazol (Intermedijer R19; 689,1 mg, 5,641 mmol) u MeOH (28 mL) je tretiran sa 10% Pd/C (600,3 mg, 0,2820 mmol). Dobijena smeša je produvana sa N2a zatim sa H2nekoliko minuta, nakon čega je mešana pod atmosferom H2tokom 16 sati na temperaturi i pritisku okruženja. Dobijena smeša je filtrirana kroz GF/F papir i filtrat je koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (453,3 mg, 65% prinos). MS (apci) m/z = 125,2 (M+H).
Intermedijer R21
[0527]
4-bromo-1,3-dietil-1H-pirazol
[0528] Rastvor na sobnoj temperaturi 1,3-dietil-1H-pirazol (Intermedijer R20; 390,2 mg, 3,142 mmol) u ACN (30 mL) je tretiran sa NBS (559,2 mg, 3,142 mmol) a zatimi mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen silika hromatografijom (5-50% heksani-EtOAc kao gradijentni eluent) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (418,2 mg, 66% prinos). MS (apci) m/z = 203,0 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7,86 (s, 1H), 4,07-4,01 (q, 2H), 2,52-2,47 (q, 2H), 1,34-1,30 (t, 3H), 1,16-1,12 (t, 3H).
Intermedijer R22
[0529]
1-etil-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol
[0530] Rastvor na -78°C 4-bromo-1-etil-3-metil-1H-pirazol (404,4 mg, 2,139 mmol) u THF (21 mL) je tretiran ukapavanjem sa 2,5 M n-BuLi u heksanima (1198 mL, 2,995 mmol). Dobijena smeša je mešana 30 minuta na -78°C, zatim tretirana sa 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom (916,4 mL, 4,492 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi a zatim tretirana sa zasićenim NH4Cl. Bifazna smeša je ekstraktovana sa EtOAc i spojeni organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom. Spojeni organski ekstrakti su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen silika hromatografijom (5-70% heksani-EtOAc kao gradijentni eluent) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (324,5 mg, 64% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7,77 (s, 1H), 4,05-3,99 (q, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,33-1,29 (t, 3H), 1,23 (s, 12H).
11
[0531] Jedinjenja u Tabeli EE su pripremana u skladu sa metodom opisanom za Intermedijer R22, zamenjujući 4-bromo-1-etil-3-metil-1H-pirazol sa odgovarajućim komercijalno dostupnim bromopirazolom (osim gde je naznačeno). Reakcije su praćene sa LCMS i reakciona vremena su prilagođena shodno tome. Proizvodi su prečišćeni kao u Intermedijeru R22 korišćenjem odgovarajućeg gradijentnog eluenta u hromatografiji kako bi se čisto dobila naslovna jedinjenja.
Tabela EE
Intermedijer R27
[0532]
terc-butil 4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il)piperazin-1-karboksilat
[0533] Rastvor na sobnoj temperaturi terc-butil 4-(6-hloropiridin-3-il)piperazin-1-karboksilat (100 mg, 0,336 mmol) u dioksanu (4 mL) je tretiran sa bis(pinakolato)diboronom (93,8 mg, 0,369 mmol), Pd(OAc)2(9,05 mg, 0,0403 mmol), X-Phos (28,8 mg, 0,0604 mmol) i KOAc (98,9 mg, 1,01 mmol). Dobijena smeša je produvana sa argonom, zapečaćena i mešana tokom noći na 90 °C pre hlađenja na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i sirov proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja, pod pretpostavkom kvantitativnog prinosa. MS (apci) m/z = 208 (M(B(OH)2-BOC).
11
Pripremanje sintetičkih primera
Primer 1
[0534]
terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat [0535] Smeši 3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonat (Intermedijer P5; 10,0 g, 26,9 mmol) i terc-butil 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat (12,6 g, 32,3 mmol) u dioksanu (250 mL) je dodato 2 M Na2CO3(aq)(14,3 g, 135 mmol), i reakciona smeša je produvavana sa azotom 15 minuta pre uvođenja Pd2(dba)3(1,23 g, 1,35 mmol) i X-Phos (2,57 g, 5,39 mmol). Smeša je produvavana sa azotom tokom dodatnih 5 minuta a zatim zagrevana na 80 °C tokom noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je sipana u H2O (1,5 L) i mešana 2 sata. Dobijena suspenzija je filtrirana i isprana sekvencijalno sa H2O (3 x 200 mL), MTBE (4 x 100 mL) i heksanima (4 x 100 mL), čime je dobijeno naslovno jedinjenje kao čvrsto telo nakon sušenja in vacuo tokom noći (12 g, 92% prinos). MS (apci) m/z = 485,2 (M+H).
Primer 2
[0536]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid [0537] Rastvoru terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat (Primer 1, 12,0 g, 24,77 mmol) u MeOH (12 mL) i DCM (50 mL) je dodat HCl (5-6M u iPrOH, 49,53 mL, 247,7 mmol). Nakon mešanja na temperaturi okruženja tokom 21 sat reakcija je razblažena sa MeOH (50 mL) i DCM (50 mL). Suspenzija je mešana na temperaturi okruženja sve dok LCMS nije ukazala da je reakcija kompletirana. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa Et2O (5 x 50 mL) i nakon toga sušena 19 sati u vakuum peći na 45 °C kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (9,97 g, 88% prinos). MS (apci) m/z = 385,1 (M+H).
11
Primer 2a
[0538]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0539] Rastvoru terc-Butil 4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat (Primer 1, 1,26 g, 2,60 mmol) u 20% MeOH/DCM (50 mL) je dodato 4 N HCl u dioksanu (10 mL). Dobijena smeša je mešana tokom noći a zatim tretirana sa vodom i ekstraktovana sa 20% MeOH/DCM (3 x 50 mL). Nakon faznog razdvajanja, spojeni organski ekstrakti i vodeni sloj su dalje tretirani nezavisno. Vodeni sloj je tretiran sa zasićenim NaHCO3(aq), i dobijena suspenzija je filtrirana vakuumom i isprana sa vodom i heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (600 mg). Spojeni organski ekstrakti iz reakcije su isprani sa zasićenim NaHCO3(aq), zatim isušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo kako bi se dobila druga serija naslovnog jedinjenja (243 mg). Dve serije proizvoda su spojene kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (843 mg, 84% prinos). MS (apci) m/z = 385,1 (M+H).
Primer 3
[0540]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-(metilsulfonil)propanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0541] 3-(Metilsulfonil)propanoic kiselina (12 mg, 0,078 mmol) i HATU (30 mg, 0,078 mmol) su rastvoreni u DMA (325 mL) na temperaturi okruženja. Nakon 25 minuta, u jednoj porciji je dodat 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Primer 2a, 25 mg, 0,065 mmol) a zatim DIEA (34 mL, 0,20 mmol). Nakon mešanja tokom noći na temperaturi okruženja dobijena suspenzija je filtrirana vakuumom i čvrste supstance su isprane sukcesivno sa ledenim MeOH (1 mL) i Et2O (3 mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (18 mg, 52% prinos). MS (apci) m/z = 519,0 (M+H).
11
Primer 4
[0542]
((S)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0543] (S)-2-Hidroksi-3-fenilpropanoic kiselina (8,18 mg, 0,0492 mmol) i HATU (18,7 mg, 0,0492 mmol) su rastvoreni u DMA (164 mL) na temperaturi okruženja. Nakon 25 minuta je u jednoj porciji dodat 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2, 15 mg, 0,033 mmol) a zatim DIEA (29 mL, 0,16 mmol). Reakcija je mešana tokom noći na temperaturi okruženja a zatim direktno prečišćena hromatografijom reverzne faze (5-50% ACN/voda) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (16,8 mg, 94% prinos). MS (apci) m/z = 533,1 (M+H).
[0544] Jedinjenja u Tabeli B su pripremana na sličan način kao što je opisano za sintezu primera 3 i 4, zamenjujući 3-(metilsulfonil)propanoic kiselinu ili (S)-2-hidroksi-3-fenilpropanoic kiselinu sa odgovarajućim kiselinskim polaznim materijalom.
Tabela B
12
Primer 22
[0545]
4-(6-(4-(2-(terc-butilamino)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0546] Rastvoru terc-butil(2-(4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oksoetil)karbamat (Primer 18, 10 mg, 0,017 mmol) u DCM (0,1 mL) je dodat 5 M HCl u iPrOH (167 mL, 0,84 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja sat vremena. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (9 mg, 93% prinos). MS (apci) m/z = 498,2 (M+H).
Primer 23
[0547]
(S)-4-(6-(4-(3-amino-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3 -karbonitril dihidrohlorid
[0548] Rastvoru (S)-terc-butil (3-(4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-okso-1-fenilpropil)karbamat (Primer 17, 18 mg, 0,028 mmol) u DCM (0,1 mL) je dodato 5 M HCl u iPrOH (285 mL, 1,4 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja sat vremena. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (17 mg, 98% prinos). MS (apci) m/z = 532,2 (M+H).
12
Primer 24
[0549]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-fenilciklopentankarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0550] 1-Fenilciklopentankarboksilna kiselina (12,5 mg, 0,0656 mmol) i HATU (24,9 mg, 0,0656 mmol) su rastvoreni u DMA (273 mL) na temperaturi okruženja i reakciona smeša je mešana 25 minuta, nakon čega je su dodati 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (25 mg, 0,0547 mmol) i DIEA (47,6 mL, 0,273 mmol), svako u jednoj porciji. Nakon mešanja tokom noći dobijena suspenzija je razblažena sa EtOAc (0,5 mL) i filtrirana vakuumom i isprana sukcesivno sa EtOAc (3 x 0,5 mL) i Et2O (1 mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsto telo bele boje (21 mg, 68% prinos). MS (apci) m/z = 557,2 (M+H).
[0551] Jedinjenja u Tabeli C su pripremana u skladu sa metodom korišćenom za sintezu Primera 24, zamenjujući 1-fenilciklopentankarboksilnu kiselinu sa odgovarajućim kiselinskim polaznim materijalom.
Tabela C
Primer 30
[0552]
(S)-4-(6-(4-(2-hidroksipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0553] Rastvoru 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (0,030 g, 0,0780 mmol) i L-(+)-laktična kiselina (0,00729 mL, 0,0975 mmol) u DMF (2,60 mL) je dodato HATU (0,0386 g, 0,101 mmol). Reakciona smeša je mešana 24 sata na temperaturi okruženja nakon čega je ugašena sa vodom (10 mL). Reakciona smeša je zatim ekstraktovana sa EtOAc (3 x 15 mL) a spojeni organski slojevi su isušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirov ostatak je prečišćen silika hromatografijom (0-7% od 5%NH4OH u MeOH/ DCM) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,010 g, 28% prinos). MS (apci) m/z = 457,2 (M+H).
[0554] Jedinjenja u Tabeli D su pripremana i prečišćena u skladu sa metodom korišćenom za sintezu Primera 30, zamenjujući L-(+)-laktičnu kiselinu sa odgovarajućim kiselinskim polaznim materijalom.
Tabela D
12
Primer 33
[0555]
4-(6-(4-(3-(dimetilamino)propanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0556] Smeši 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (30 mg 0,066 mmol) u DCM (1 mL) na temperaturi okruženja su sekvencijalno dodati N-metilmorfolin (14 mL, 0,13 mmol), 3-(dimetilamino)propanoic kiselina (9,2 mg, 0,079 mmol) i HATU (25 mg, 0,066 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okruženja 12 sati nakon čega je koncentrovana i prečišćena preparativnom HPLC reverzne faze (10 do 80% acetonitril/voda sa 0,1 v/v % TFA) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (17 mg, 36% prinos). MS (apci) m/z = 484,2 (M+H).
[0557] Jedinjenja u Tabeli E su pripremana u skladu sa metodom opisanom za sintezu Primera 33, zamenjujući 3-(dimetilamino)propanoic kiselinu sa odgovarajućim kiselinskim polaznim materijalom, i korišćenjem preparativne HPLC reverzne faze (10 do 80% acetonitril/voda sa 0,1 v/v % TFA ili 0,04 v/v % NH4OH) kako bi se dobila prečišćena naslovna jedinjenja kao TFA soli osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Tabela E
12
12
12
Primer 53
[0558]
(R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
12
Primer 53
[0558]
(R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0559] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (25 mg, 0.065 mmol) u DMF (2.17 ml) su dodati DIEA (0.0114 ml, 0.065 mmol), (R)-2-hidroksi-4-metil-pentanska kiselina (8.6 mg, 0.065 mmol) i HBTU (27.1 mg, 0.0715 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 40 °C, mešana tokom noći, a zatim ugašena vodom. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50% sa 20% MeOH/DCM u EtOAc) dajući jedinjenje iz naslova (0.0128 g, 40% prinos). MS (apci) m/z = 499.3 (M+H).
[0560] Jedinjenja u Tabeli F su pripremljena i prečišćena prema metodi korišćenoj za sintezu iz Primera 53, zamenjujući (R)-2-hidroksi-4-metilpentansku kiselinu sa odgovarajućim kiselim polaznim materijalom.
Tabela F
1
Primer 64
[0561]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(pirolidin-1-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril [0562] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (30 mg, 0.078 mmol) i TEA (54 µl, 0.39 mmol) u DMF (3 ml) su dodati 2-hloroacetil hlorid (9.3 µL, 0.117 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, zatim je dodat pirolidin (51.6 µL, 0.62 mmol) i reakciona smeša je mešana dodatna 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (15 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% sa 20% MeOH/DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.0244 g, 63% prinos). MS (apci)
1 1
m/z = 496,2 (M+H).<1>H NMR (DMSO) δ 9.20 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (m, 8H), 3.37 (s, 2H), 2.53 (s, 4H), 1.68 (s, 4H).
Primer 65
[0563]
4-(6-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril [0564] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitrila (40 mg, 0. 10 mmol) i piridinu (33.7 µL, 0.42 mmol) u DCM (4 ml) je dodat 3,3-dimetilbutiril hlorid (0.97 ml, 0.21 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a zatim je ugašena vodom (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-20% MeOH sa NH4OH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.0327 g, 65% prinos). MS (apci) m/z = 483.2 (M+H).
Primer 66
[0565]
[4-(6-(4-izobutirilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0566] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (10 mg, 0.022 mmol) u DCM (2 ml) je dodat izobutiril hlorid (3.5 mg, 0.033 mmol) i TEA (30 µL, 0.22 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, a zatim je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (0-75% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9 mg, 91% prinos). MS (apci) m/z = 455.1 (M+H).
Primer 67
[0567]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-propionilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0568] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (10 mg, 0,022 mmol) u DCM (2 ml) je dodat propionil hlorid (3.0 mg, 0.033 mmol) i TEA (30 µL, 0.22 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, zatim koncentrovana u vakuumu i prečišćena reverznofaznom hromatografijom (0-75% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (5 mg, 52% prinos). MS (apci) m/z = 441.1 (M+H).
1 2
[0569] Jedinjenja u Tabeli G su pripremljena i prečišćena u skladu sa postupkom koji je korišćena za sintezu u Primeru 67, zamenjujući propionil hlorid odgovarajućim polaznim materijalom kiselog halida.
Tabela G
Primer 70
[0570]
4-(6-(4-butirilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0571] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (13 mg, 0.028 mmol) u DCM (2 ml) je dodat butiril hlorid (4.5 mg, 0.043 mmol) i TEA (40 µL, 0.28 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena vodom (5 ml) i ekstrahovana DCM (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani i prečišćeni reverzno-faznom hromatografijom (0-75% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (9 mg, 65% prinos). MS (apci) m/z = 455.2 (M+H).
[0572] Jedinjenja u Tabeli H su pripremljena i prečišćena na sličan način kao što je opisano za sintezu u Primeru 70, zamenjujući butiril-hlorid odgovarajućim kiselim halidnim polaznim materijalom i koristeći odgovarajući gradijent eluenta ACEP/voda za reverzno-faznu hromatografiju.
Tabela H
1
Primer 75
[0573]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3 -karbonitril [0574] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (15 mg, 0.033 mmol) u DCM (2 ml) je dodat 3-metilbutanoil hlorid (5.9 mg, 0.049 mmol) i TEA (46 µL, 0.33 mmol). Reakcija je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena vodom (5 ml) i ekstrahovana sa DCM u PS friti. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakuumu, a nastali sirovi ostatak je preuzet u MeOH (0.3 ml) i sonikovan. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom, isprana sa Et2O (3 x 2 mL) i osušena na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 78% prinos). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
[0575] Jedinjenja u Tabeli I su pripremljena i prečišćena prema metodi koja je korišćena za sintezu u Primeru 75, zamenom 3-metilbutanoil hlorida odgovarajućim polaznim materijalom kiselog halida.
Tabela I
1 4
Primer 79
[0576]
4-(6-(4-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0577] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (50 mg, 0.130 mmol) u DMF (4.34 ml) dodati su 3-hidroksi-3-metilbutanska kiselina (210 µL, 0.195 mmol), DMAP (55.6 mg, 0.455 mmol) i EDC-HCl (31.2 mg, 0.163 mmol). Posle mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50%, 20% MeOH/DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (51.1 mg, prinos 80%). MS (apci) m/z = 485.1 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.63 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.50 (s, 2H), 1.31 (s, 6H).
[0578] Jedinjenja u Tabeli J su pripremljena i prečišćena u skladu sa postupkom koji je korišćen za sintezu u Primeru 79, zamenjujući 3-hidroksi-3-metilbutansku kiselinu sa odgovarajućim kiselim polaznim materijalom.
Tabela J
Primer 82
[0579]
1
(R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0580] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitrila (35 mg, 0.0910 mmol) u DMF (910 µL) je dodato (R)-2-hidroksi-2-fenilsirćetna kiselina (13.9 mg, 0.00912 mmol), DMAP ( 33.4 mg, 0.273 mmol) i EDC-HCl (21.8 mg, 0.114 mmol). Posle mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažene vodom (5 ml), a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom (0-60%, ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32.8 mg, prinos 67%). MS (apci) m/z = 519.1 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.61 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.35 (m, 6H), 6.68 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.37 (m, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.86 (m, 1H).
Primer 82a
[0581]
(R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril hidrohlorid
[0582] U rastvor (R)-4-(6- (4- (2-hidroksi-2-fenilacetil) piperazin- 1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (19 mg, 0.037 mmol) u DCM (5 mL) je dodata 5 M HCI u iPrOH (29 µL, 0.15 mmol). Smeša je koncentrovana u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (22 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 519.1 (M+H).
Primer 83
[0583]
(R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil -1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril 15
[0584] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (15 mg, 0.0390 mmol) u DMF (390 µL) dodati su (R) -2-metoksi-2-fenilsirćetna kiselina (9.73 mg, 0.0585 mmol), DMAP (14.3 mg, 0.117 mmol) i EDC-HCl (11.6 mg, 0.0605 mmol). Posle mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa MeOH i direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (0-70% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.2 mg, prinos 44%). MS (apci) m/z = 533.2 (M+H).
Primer 84
[0585]
1
(S)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol- 4-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril
[0586] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6- (piperazin-1-il)piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (15 mg, 0.0390 mmol) u DMF (390 µL) su dodati (S)-2-metoksi-2-fenilsirćetna kiselina (9.73 mg, 0.0855 mmol), DMAP (14.3 mg, 0.117 mmol) i EDC-HCl (11.6 mg, 0.0605 mmol). Posle mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa MeOH i zatim prečišćena direktno pomoću reverno-fazne hromatografije (0-70% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.0 mg, prinos od 19.2%). MS (apci) m/z = 533.0 (M+H).
Primer 85
[0587]
(R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0588] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (25 mg, 0.065 mmol) u DMF (2.2 ml) su dodati (R)-2-hidroksi-3-metilbutanska kiselina (11.5 mg, 0.098 mmol), DMAP (28 mg, 0.23 mmol) i, na kraju, EDC-HCl (15.6 mg, 0.081 mmol). Posle mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena vodom (15 ml), a zatim ekstrahovana EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50%, 20% Me-OH/DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.7 mg, prinos 24.2%) . MS (apci) m/z = 485.2 (M+H). Primer 85a
[0589]
(R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril hidrohlorid
[0590] U rastvor (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil) piperazina -1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (17 mg, 0.035 mmol) u DCM (2 mL) je dodata 5 M HCl u iPrOH (21 µL, 0.11 mmol). Smeša je koncentrovana u vakuumu i osušena na visokom vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (18 mg, Prinos 98%). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).
Primer 86
[0591]
1
(R)-4-(6-(4-(2-metoksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol- 4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0592] NaH (1.7 mg, 0.041 mmol) je dodat u rastvor (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil) piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (10 mg, 0.021 mmol) u THF (1 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Je dodat Mel (41 µL, 0.041 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, a zatim je ugašena vodom (1 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana DCM (3 x 5 ml). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani i prečišćeni reverzno-faznom hromatografijom (0-70% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (5.5 mg, prinos 53%). MS (apci) m/z = 499.1 (M+H).
Primer 87
[0593]
4-(6-(4-((ciklopropilmetil) sulfonil) piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5 -a] piridin-3-karbonitril
[0594] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (10 mg, 0.0219 mmol) u DCM (2 ml) je dodat ciklopropilmetansulfonil hlorid (4.4 mg, 0.028 mmol) a zatim i TEA (30 µL, 0.22 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena vodom (1 mL) i ekstrahovana DCM (3 x 5 mL) u PS friti. Kombinovani DCM ekstrakti su koncentrovani i prečišćeni reverzno-faznom hromatografijom (0-70% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.1 mg, 87% prinos). MS (apci) m/z = 503.1 (M+H).
[0595] Jedinjenja u Tabeli K su pripremljena prema metodi korišćenoj za sintezu u Primeru 87, zamenjujući ciklopropilmetansulfonil hlorid odgovarajućim polaznim materijalom sulfonil hlorida, i koristeći odgovarajući gradijentni eluent ACN/voda za prečišćavanje reverzno-faznom hromatografijom.
Tabela K
1
Primer 92
[0596]
4-(6-(4-(4-hidroksipiperidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0597] Suspenzija 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (15 mg), 0.033 mmol) i DIEA (34 µL, 0.20 mmol) u DriSolv® DCM (164 µL) su dodati u kapima u rastvor trifosgena (4.9 mg, 0.016 mmol) na 0 °C u DriSolv® DCM (164 µL). Posle 1 sata mešanja reakcione smeše na 0 °C, je dodat piperidin-4-ol (3.3 mg, 0.033 mmol) i reakcija je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (0.5 ml), vakuumski filtrirana, a čvrste supstance isprane EtOAc (3 x 0.5 ml) dajući jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (16 mg, 93% prinos). MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
Primer 93
[0598]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piperidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0599] Suspenzija 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (15 mg, 0.033 mmol) i DIEA (34 µL, 0.20 mmol) u DriSolv® DCM (328 µL 100 µL ispiranja) u kapima su dodati u rastvor trifosgena (4.9 mg, 0.016 mmol) na 0 °C u DriSolv® DCM (328 µL). Posle 1 sata mešanja na 0 °C, je dodat piperidin (4.9 µL, 0.049 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-80% ACN/voda) dajući čvrstu supstancu koja sadrži uglavnom željeni proizvod, koja je triturisana sa MTBE (2 ml) dajući jedinjenje iz naslova (7.0 mg, prinos 43%). MS (apci) m/z = 496.1 (M+H).
Primer 94
[0600]
4-(6-(4-(3,3-difluoropiperidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-
1
3-karbonitril
[0601] Suspenzija 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (15 mg, 0.033 mmol) i DIEA (34 µL, 0.20 mmol) u DriSolv® DCM (428 µL) je u kapima su dodati u rastvor trifosgena (4.9 mg, 0.016 mmol) u DriSolv® DCM (328 µL) na 0 °C. Posle mešanja smeše 1 h na 0 °C, je dodat 3,3-difluoropiperidin hidrohlorid (7.8 mg, 0.049 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Zatim je reakciona smeša direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-80% ACN/voda) dajuć i čvrstu supstancu koja sadrži uglavnom željeni proizvod, koja je triturisana sa MTBE (2 ml) dajuć i jedinjenje iz naslova (2.2 mg, 13% prinos). MS (apci) m/z = 532.1 (M+H).<19>F NMR (CDC13) δ -102.6.
Primer 95
[0602]
4-(6-(4-(7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0603] Suspenzija 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (15 mg, 0.033 mmol) i DIEA (46 µL, 0.26 mmol) u DriSolv® DCM (164 µL) je dodavana u kapima u rastvor trifosgena na 0 °C (4.9 mg, 0. 016 mmol) u DriSolv® DCM (164 µL) i mešana 4 h, a zatim je dodat 7-azabiciklo [2.2.1] heptan hidrohlorid (4.4 mg, 0.033 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 3 sata. Je dodat dodatni 7-azabiciklo [2.2.1] heptan hidrohlorid (4.4 mg, 0.033 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom dodatna 2 sata da bi se reakcija završila, što je prikazano pomoću LCMS. Reakciona smeša je zatim rastvorena u minimalnoj količini toplog DMSO i direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (C18, 5-60% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (4.5 mg, prinos 26%). MS (apci) m/z = 508.1 (M+H).
Primer 96
[0604]
(R)-4-(1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1-hidroksibutan-2-il)piperazin-1-karboksamid
[0605] Suspenzija 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitrila (25 mg, 0.0650 mmol) i DIEA (68.0 µL, 0.390 mmol) u DriSolv® DCM (325 µL) je dodavana u kapima u rastvor trifosgena (9.65 mg, 0 °C) 0.0325 mmol) u DriSolv® DCM (325 µL). Posle mešanja ove reakcione smeše tokom 1.5 h na 0 °C, je dodat (R)-2-aminobutan-1-ol (6.96 mg, 0.0780 mmol) i reakcija je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena sa DMSO (0.5 ml), zagrejana (da se rastvore čestice), koncentrovana u vakuumu do 1/2 prvobitne zapremine i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-50% ACN/voda) da se dobije jedinjenje iz naslova (11.3 mg, prinos 34%). MS (apci) m/z = 500.1 (M+H).
14
Primer 97
[0606]
(S)-4-(6-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0607] Suspenzija 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (15 mg, 0.033 mmol) i DIEA (34 µL, 0.20) mmol) u DriSolv® DCM (164 µL) je dodavana u kapima na 0 °C u rastvor trifosgena (4.9 mg, 0.016 mmol) u DriSolv® DCM (164 µL). Posle 30 min mešanja na 0 °C, je dodat (S)-3-metoksipirolidin hidrohlorid (4.5 mg, 0.033 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Reakciona smeša je zatim direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (C18, 5-50% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (11.7 mg, prinos 68%). MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.61 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.37-3.72 (m, 12H), 3.33 (s, 3H), 1.98-2.04 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H).
[0608] Jedinjenja u Tabeli L su pripremljena na sličan način kao što je opisano za sinteze Primera 96 i 97, zamenjujući (R)-2-aminobutan-1-ol ili (S)-3-metoksipirolidin hidrohlorid sa odgovarajućim aminskim polaznim materijalom.
Tabela L
14
Primer 125
[0609]
[0610] 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0611] Suspenzija 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (100 mg, 0.260 mmol) i DIEA (136 µL, 0.780 mmol) u DCM (1.30 ml) na sobnoj temperaturi je tretirana sa pirolidin-1-karbonil hloridom (52 mg, 0.39 mmol). Suspenzija je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi i koncentrovana u vakuumu da bi se uklonila glavnina DCM, a zatim je razblažena vrućim DMSO (1 ml). Dobijeni rastvor je direktno prečišćen reverzno-faznom hromatografijom (5-60% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (66.4 mg, 53% prinos). MS (apci) m/z = 482.1 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.61 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.38-3.44 (m, 8H), 1.82-1.86 (m, 4H).
Primer 125a
[0612]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (4- (pirolidin-1-karbonil) piperazin-1-il) piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril hidrohlorid
[0613] U rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (4- (pirolidin-1 -karbonil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitril (Primer 125, 50 mg, 0.10 mmol) u DCM (5 ml) je dodata 5 M HCI u iPrOH (29 µL, 0.15 mmol). Posle 30 minuta, smeša je koncentrovana u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (55 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 482.0 (M+H).
Primer 126
[0614]
4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropilpiperazin-1-karboksamid [0615] Mešavini 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il) piridin-3-il ) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbon-itril (15 mg, 0.039 mmol) i DIEA (34 µL, 0.20 mmol) u DCM (195 µL) je dodat 2-izocijanatopropan (3.3 mg, 0.039 mmol) u jednoj porciji na temperaturi okoline. Dobijena smeša je mešana tokom noći i zatim razblažena sa EtOAc (0,5 ml). Dobijena suspenzija je filtrirana u vakuumu i sukcesivno isprana sa EtOAc (2 ml) i MTBE (1 ml). Izolovane čvrste supstance su preuzete u DMSO i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-60% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (7.9 mg, prinos 43%). MS (apci) m/z = 470.2.<1>H NMR (CDCl3) δ 8.62 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68-3.71 (m, 4H), 3.50-3.53 (m, 4H), 1.18 (m, 6H).
Primer 127
[0616]
4-(5-(3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -N-fenilpiperazin-1-karboksamid [0617] U suspenziju 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrildihidrohlorida (16 mg, 0.035 mmol) i DIEA (30 µL, 0.17 mmol) u DCM (175 µL) je dodat izocijanatobenzen (4.6 mg, 0.038 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, a zatim je razblažena sa EtOAc (0.5 mL), filtrirana u vakuumu i isprana sa EtOAc (2 mL) dajući jedinjenje iz naslova (18 mg, 100% prinos). MS (apci) m/z = 504.1 (M+H).
14
[0618] Jedinjenja u Tabeli M su pripremljena prema metodi koja je korišćena za sintezu u Primeru 127, zamenjujući izocijanotobenzen odgovarajućim izocijanatnim polaznim materijalom.
Tabela M
Primer 130
[0619]
4-(5-(3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -N- (2-metoksietil) -N-metilpiperazin-1-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat
[0620] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (30 mg 0.066 mmol) u DMF (1.0 ml) je dodat (4-nitrofenil) karbonohloridat (18.88 mg, 0.094 mmol), DMAP (1.91 mg, 0.016 mmol) i DIEA (83 µL, 0.47 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati, a zatim je u jednoj porciji dodat 2-metoksi-N-metil-etanamin (7.65 mg, 0.086 mmol). Reakciona smeša je mešana na 45 °C tokom 12 sati, a zatim je direktno prečišćena preparativnom everzno-faznom HPLC (10 do 80% acetonitril/voda sa 0.1 v/v % TFA) dajući jedinjenje iz naslova (10 mg, 25% prinos). MS (ES-API pos) m/z = 500.4 (M+H), 522.3 (M Na).
[0621] Jedinjenja u Tabeli N su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu iz Primera 130, zamenjujući 2-metoksi-N-metil-etanamin odgovarajućim aminskim polaznim materijalom. Sva jedinjenja su prečišćena slično preparativnom reverzno-faznom HPLC (10 do 80% acetonitril/voda sa 0.1 v/v% TFA ili 0.04 v/v% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so, ukoliko nije drugačije naznačeno.
14
Tabela N
Primer 137
[0622]
[0623] N-(terc-butil)-4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-sulfonamid
14
[0624] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (10 mg, 0.022 mmol) u DCM (2 ml) je dodat terc-butilsulfamoil hlorid (4.5 mg, 0.026 mmol), a zatim TEA (30 µL, 0.22 mmol). Smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena vodom i ekstrahovana DCM-om u PS friti. Kombinovani DCM ekstrakti su koncentrovani i prečišć eni reverzno-faznom hromatografijom (0-80% ACN/voda) dajuć i jedinjenje iz naslova (2.6 mg, prinos 23%). MS (apci) m/z = 520.2 (M+H).
Primer 138
[0625]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirolidin-1-ilsulfonil)piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [ 1, 5-a] piridin-3-karbonitril
[0626] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (15 mg, 0.033 mmol) u DCM (2 ml) je dodat pirolidin-1-sulfonil hlorid (5.6 mg, 0.033 mmol), a aztim i TEA (46 µL, 0.33 mmol). Smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM-om u PS friti. Kombinovani DCM ekstrakti su koncentrovani i prečišćeni reverzno-faznom hromatografijom (0-80% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (13 mg, 77% prinos). MS (apci) m/z = 518.1 (M+H). Primer 139
[0627]
4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0628] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (15 mg, 0.0328 mmol) u DMF (0.2 ml) i TEA (22.9 µL, 0.164 mmol) je tretiran (bromometil) benzenom (11.2 mg, 0.0656 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (0-70% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (12.3 mg, prinos 79%). MS (apci) m/z = 475.1 (M+H).
Primer 140
[0629]
[4-(6-(4-(4-hlorofenetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0630] Smeša 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il ) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (20 mg, 0.044 mmol), 1-(2-bromoetil)-4-hlorobenzena (12 mg, 0.052 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (39 µL, 0.22 mmol) u DMA (219 µL) je zagrevana na 65 °C tokom noći, a zatim na 100 °C još 2 dana da bi se
14
postigao završetak reakcije kako je pokazano od LCMS. Reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (0-75% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (4.5 mg, 19% prinos). MS (apci) m/z = 523.0 (M+H). Primer 141
[0631]
4- (6- (4-formilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5 -a] piridin -3-karbonitril [0632] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao sporedni proizvod iz procesa hromatografskog prečišćavanja u Primeru 140 kao bela čvrsta supstanca (1.8 mg, prinos 9.7%). MS (apci) m/z = 413.1 (M+H).
Primer 142
[0633]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-metil-2-oksopirolidin-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0634] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (25 mg, 0.065 mmol) i 3-bromo-1-metilpirolidin-2-ona (23 mg , 0.13 mmol) u DMF (1.3 ml) je dodat Cs2C03(42 mg, 0.13 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C i mešana tokom noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu i razblaživanja vodom (10 ml), pH reakcije je podešen na 8 sa 1 M HCl(aq), a zatim je smeša ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (15 ml), osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silicikagelu (0-10% MeOH/DCM) dajući jedinjenje iz naslova (2.8 mg, 8.8% prinos). MS (apci) m/z = 482.1 (M+H).
Primer 143
[0635]
2-(4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2 -il) piperazin-1-il) -N, N-dimetilacetamid 2,2,2-trifluoroacetat
[0636] Smeši 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (30 mg, 0.066 mmol) u ACN (1 ml) na temperaturi okoline, dodati su K2CO3(18 mg, 0.13 mmol) i 2-hloro-N,N-dimetilacetamid (9.6 mg, 0.079 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati i prečišćena preparativnom reverzno-faznom HPLC (10 do 80% acetonitril/voda sa 0.1 v/v% TFA) dajući jedinjenje iz naslova (23 mg, prinos 60%). MS (ES-API pos) m/z = 470.3 (M+H).
[0637] Jedinjenja u Tabeli O su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu iz Primera 143, zamenjujući 2-
14
hloro-N, N-dimetilacetamid sa odgovarajućim alkil halidom. Sva jedinjenja su prečišćena slično preparativnom reverzno-faznom HPLC (10 do 80% acetonitril/voda sa 0.1 v/v% TFA ili 0.04 v/v% NH4OH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so, ukoliko nije drugačije naznačeno.
Tabela O
Primer 147
[0638]
4-(6-(4-((1R,2R)-1-hidroksi-1-fenilpropan-2-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 55
[0639] Smeša 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4- (6- (piperazin-1- il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (25 mg, 0.0650 mmol) i (2R,3R)-2-metil-3-feniloksirana (8.73 mg, 0.0650 mmol) u metanolu (325 µl), je mešana u zapečaćenoj bočici i zagreva na 75 °C tokom 40 sati. Posle hlađenja na temperaturu okoline, reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (C18, 5-50% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (17.0 mg, 50% prinos). MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
[0640] Jedinjenja u Tabeli P su pripremljena na sličan način kao što je opisano za sintezu iz Primera 147, zamenjujući (2R,3R)-2-metil-3-feniloksiran sa odgovarajućim oksiranskim polaznim materijalom.
1
Tabela P
11 Primer 155
[0641]
4-(6-(4-((1r,2r)-2-hidroksicikloheksil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0642] Smeša 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitrila (25 mg, 0.065 mmol) i 7-oksabiciklo [4.1,0]heptana (6.4 mg, 0.065 mmol) u metanolu (325 µL) je mešana u zatvorenoj bočici na 75 °C tokom 40 sati. Nakon hlađenja na temperaturu okoline, reakciona smeša je razblažena hladnim MeOH (325 µL), vakuumski filtrirana i ispirana sekvencijalno hladnim MeOH i Et2O (po 1 ml) dajuć i jedinjenje iz naslova (19.9 mg, 62% prinos). MS (apci) m/z = 483.2 (M+H).
[0643] Jedinjenja u Tabeli Q su pripremljena prema metodi koja je korišćena za sintezu u Primeru 155, zamenjujući 7-oksabiciklo [4.1.0] heptan odgovarajućim polaznim materijalom oksirana. Sva jedinjenja su prečišćena slično tamo opisanom postupku, koristeći kao rastvarač za ispiranje čvrstog proizvoda ili hladni MeOH sam ili hladni MeOH i Et2O.
Tabela Q
1 2
Primer 166
[0644]
terc-butil 7-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)-4,7-diaza-spiro[2.5]oktan-4-karboksilat
[0645] Rastvor terc-butil 7-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)-4,7-diazaspiro [2.5]oktan-4-karboksilata (Intermedijar R2; 91 mg, 0.219 mmol) u dioksanu (1.5 ml) je dodat u 3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonat (Intermedijer P5; 62.6 mg, 0.169 mmol). Dobijena smeša je tretirana sa 2 M Na2CO3(aq)(421 µL, 0.843 mmol) i Pd(PPh3)4(9.74 mg, 0.00843 mmol). Dobijena reakciona smeša je produvavana azotom, zatim zapečaćena i mešana na 90 °C tokom noći. Nakon hlađenja na temperaturu okoline, reakciona smeša je podeljena između H2O (10 ml) i DCM (10 ml). Posle faznog razdvajanja i ekstrakcije vodenog sloja sa DCM (2 x 10 ml), organski slojevi su kombinovani i koncentrovani, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc/heksani, praćeno 0-10% MeOH/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kontaminirano Ph3PO, koje je uklonjeno triturisanjem sa MTBE da bi se dobio naslovni proizvod (19.4 mg, prinos 23%). MS (apci) m/z = 511.2 (M+H).
1
Primer 167
[0646]
4-(6-(4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0647] U suspenziju terc-butil 7-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)-4,7-diazaspiro [2,5] oktan-4-karboksilata (18.7 mg, 0.0366 mmol) u EtOH (0.2 mL) je dodata 5 M HCI u iPrOH (293 µL, 1.46 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim filtrirana. Izolovane čvrste supstance su isprane sa Et2O (3 ml), a zatim osušene u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (15.5 mg, prinos 88%). MS (apci) m/z = 411.1 (M+H).
Primer 168
[0648]
4-(6-(4-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0649] DIEA (22 µL, 0.12 mmol), 3-hidroksi-3-metilbutanska kiselina (4.9 mg, 0.041 mmol) i HATU (12 mg, 0.031 mmol) su sekvencijalno dodavani u rastvor 4-(6-(4,7-diazaspiro [2,5]oktan-7-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (10 mg, 0.021 mmol) u ACN (0,4 ml). Reakciona smeša je mešana 2 d na sobnoj temperaturi, a zatim je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-75% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.8 mg, prinos 98%). MS (apci) m/z = 511.1 (M+H).
Primer 169
[0650]
4-(6-(4-(3,3-dimetilbutanoil)-4,7-diazaspiro[2,5]oktan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0651] U rastvor 4-(6-(4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (5 mg, 0.0103 mmol) u DCM (0.4 ml) su dodati DIEA (10.8 µL, 0.0621 mmol) i 3,3-dimetilbutanoil hlorid (2.17 µL, 0.0155 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Dobijena suspenzija je vakuumski filtrirana i kolač na filteru je ispiran sukcesivno vodom (1 ml) i Et2O (2 x 1 ml), zatim osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.2 mg, 61% prinos). MS (apci) m/z = 509.2 (M+H).
1 4
Primer 170
[0652]
(1S, 4S)-terc-butil5-(5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4 -il) piridin-2-il) -2, 5-diazabiciklo- [2.2.1] heptan-2-karboksilat
[0653] (1S,4S)-terc-butil5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)-2,5-diazabiciklo [2.2.1] heptan-2-karboksilat (Intermedijar R3; 48 mg, 0.12 mmol), 2 M Na2CO3(aq)(236 µL, 0.47 mmol) i Pd(PPh3)4(5.5 mg, 0.0047 mmol) su sekvencijalno dodavani u rastvor 3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1, 5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonat (Intermedijer P5; 35 mg, 0.09443 mmol) u dioksanu (0.4 ml). Dobijena reakciona smeša je produvavana azotom, zatim zatvorena i mešana na 90 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim razblažena sa H2O (5 mL). Posle snažnog mešanja, rezultujuća suspenzija je ekstrahovana DCM (2 x 15 ml). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (25-100% EtOAc / heksani, zatim 0-10% MeOH/EtOAc) dajući jedinjenje iz naslova (12.1 mg, prinos 26%). MS (apci) m/z = 497.1 (M+H).
Primer 171
[0654]
4-(6-(1)heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0655] U suspenziju (1S,4S)-terc-butil 5-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazabiciklo [2.2.1] heptan-2-karboksilata (11 mg, 0.022 mmol) u EtOH (0.2 ml) je dodata 5 M HCI u iPrOH (301 µL, 1.5 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. LCMS je ukazivao na stalno prisustvo početnog materijala. Je dodata dodatna 5 M HCl u iPrOH (0.2 ml). Reakcija je mešana tokom noći i zatim filtrirana. Kolač na filteru je ispan sa Et2O (3 ml) i osušen u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (7.6 mg, 73% prinos). MS (apci) m/z = 397.1 (M+H).
Primer 172
[0656]
4-(6-((1S,4S)-5-(3,3-dimetilbutanoil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il) piridin-3-il) - 6- (1-metil-1H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0657] DIEA (13.4 µL, 0.0767 mmol) i 3,3-dimetilbutanoil hlorid (2.7 µL, 0.019 mmol) su sekvencijalno dodavani u suspenziju 4-(6-((1S, 4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (6 mg, 0.0128 mmol) u DCM (0.4 ml). Dobijeni rastvor je mešan tokom noći na
1
sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen sa MeOH (0.1 mL). Rastvor je delimično koncentrovan u vakuumu, a zatim je prečišćen direktno hromatografijom na silikagelu (0-10% MeOH/EtOAc) dajući jedinjenje iz naslova (5.0 mg, 79% prinos). MS (apci) m/z = 495.2 (M+H).
Primer 173
[0658]
terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[0659] U rastvor 3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometan-sulfonata, (Intermedijer P5; 41.3 mg, 0.111 mmol) u dioksanu (1 ml) je dodat terc-butil 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (Intermedijar R4; 60 mg, 0.144 mmol). Dobijena smeša je tretirana sa 2 M Na2CO3(aq)(278 µL, 0.56 mmol) i Pd(PPh3)4(6.42 mg, 0.0056 mmol), a zatim produvavan azotom, zatvoren i zagrevan na 90 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim razblažena sa H2O (10 ml) i filtrirana. Izolovane čvrste supstance su rastvorene u MTBE. Vodena faza je isprana DCM (10 mL) i kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (25-100% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kontaminirano sa Ph3PO, koji je uklonjen triturisanjem sa MTBE (3 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (15.8 mg, 28% prinos). MS (apci) m/z = 511.1 (M+H).
Primer 174
[0660]
4-(6-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0661] U suspenziju terc-butil 3-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (14.7 mg, 0.0288 mmol) u EtOH (0.2 ml) je dodata 5 M HCl u iPrOH (305 µL, 1.53 mmol). Posle mešanja suspenzije na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, dodato je dodatnih 5 M HCI u iPrOH (0.3 ml, 1.50 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom noći. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, isprane sa Et2O (3 ml) i zatim osušene u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 72% prinos). MS (apci) m/z = 411.1 (M+H).
Primer 175
[0662]
4-(6-(8-(3,3-dimetilbutanoil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
1
[0663] U rastvor 4-(6-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (4.5 mg, 0.00931 mmol) u DCM (0.4 ml) su dodati DIEA (9.7 µL, 0.056 mmol) i 3,3-dimetilbutanoil hlorid (2.0 µL, 0.014 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je vakuumski filtrirana i kolač na filteru je ispran sa Et2O (3 x 1 mL) i zatim osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.7 mg, prinos 99%). MS (apci) m/z = 509.2 (M+H).
Primer 176
[0664]
terc-butil(1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin -2-il) piperidin-4-il)karbamat [0665] U epruveti pod pritiskom rastvor 3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il trifluorometanesulfonata (Intermedijer P5; 53.7 mg, 0.145 mmol), terc-butil(1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)karbamat (Intermedijar R8; 70 mg, 0.174 mmol) i Pd(PPh3)4(8.4 mg, 0.
0072 mmol) u dioksanu (1.2 ml) je tretiran sa 2 M Na2CO3(aq)(362 µL, 0.72 mmol). Dobijena reakciona smeša je produvavana azotom, zatvorena i zatim zagrevana na 90 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena vodom (3 ml). Dobijena suspenzija je filtrirana u vakuumu, a čvrste supstance isprane dodatnom vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (57.9 mg, 83% prinos). MS (apci) m/z = 499.1 (M+H).
Primer 177
[0666]
4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid [0667] U suspenziju terc-butil (1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5]-a]piridin-4-il) piridin-2-il)piperidin-4-il)karbamata (56 mg, 0.112 mmol) u EtOH (0.2 ml) je dodata 5 M HCI u iPrOH (449 µL, 2.25 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 3 d, rezultujuća suspenzija je filtrirana u vakuumu, a čvrste supstance isprane sa Et2O (3 ml) i zatim sušene u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (44.7 mg, prinos 84%). MS (apci) m/z = 399.1 (M+H). Primer 178
[0668]
(R)-N-(1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il) piperidin-4-il) tetrahidro-furan-2-karboksamid
[0669] 4-(6-(4-amino-piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (10 mg, 0.0212 mmol) je sekvencijalno tretiran rastvorom (R)-tetrahidrofuran-2-karboksilne kiseline (4.9
1
mg, 0.042 mmol) u DMA (0.4 ml), DIEA (22 µL, 0.13 mmol) i HATU (12.1 mg, 0.032 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, a zatim direktno prečišćena hromatografijom (5-75% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.6 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 497.0 (M+H).
[0670] Jedinjenja u Tabeli R su pripremljena prema metodi koja je korišćena za sintezu iz Primera 178, zamenjujući (R)-tetrahidrofuran-2-karboksilnu kiselinu sa odgovarajućim kiselinskim polaznim materijalom i koristeći ili DMA (ili DMF) kao rastvarač.
Tabela R
Primer 183
[0671]
N- (1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperidin- 4-il) -2-metoksiacetamid
[0672] Rastvor 4- (6- (4-aminopiperidin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (10 mg, 0.021 mmol) u DMA (0.4 ml) je tretiran sa DIEA (15 µL, 0.085 mmol) i 2-metoksiacetil hloridom (3.5 mg, 0.032 mmol). Dobijeni bistri rastvor je mešan preko noć i na sobnoj temperaturi. LCMS je ukazao da reakcija ne napreduje i da se sumnja na razgradnju kiselih halida u kiselinu. Reakciona smeša je, prema tome, tretirana sa HATU (20 mg, 0.0526 mmol). Posle mešanja reakcione smeše tokom dodatnih 2 sata na sobnoj temperaturi, LCMS je ukazao da je polazni materijal karbonitrila potpuno potrošen. Reakciona smeša je direktno prečišć ena hromatografijom (5-75% ACN/voda) daju ć i jedinjenje iz naslova (8.5 mg, 85% prinos). MS (apci) m/z = 471.1 (M+H).
1
Primer 184
[0673]
N- (1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2 -il) piperidin-4-il) benzamid [0674] Rastvor 4- (6- (4-aminopiperidin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (8 mg, 0. 017 mmol) u DCM (0.3 ml) je tretiran sa DIEA (11.82 µL, 0.068 mmol) i benzoil hloridom (3.9 µL, 0.034 mmol). Dobijeni bistri rastvor je mešan 2 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana u vakuumu, a čvrste supstance isprane sa Et2O (3 x 1 mL) i osušene u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (4.8 mg, prinos 56%). MS (apci) m/z = 503.1 (M+H).
Primer 185
[0675]
N- (1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2 -il) piperidin-4-il) izobutiramid [0676] Rastvor 4-(6-(4-aminopiperidin-1-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (40 mg, 0.085 mmol) u DMA (0.5 ml) je tretiran sa DIEA (59 µL, 0.34 mmol) i izobutiril hloridom (13.4 µL, 0.13 mmol). Dobijeni bistri rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je direktno prečišćena hromatografijom (5-80%, ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (26.4 mg, prinos 66%). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
Primer 185a
[0677]
N-(1-(5-(3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2 -il) piperidin-4-il) izobutiramid hidrohlorid
[0678] Rastvor N-(1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1, 5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperidin-4- il) izobutiramida (26.4 mg, 0.056 mmol) u 4: 1 smeši rastvarača DCM/MeOH (3 ml) je tretiran sa 5 M HCl u iPrOH (113 µL, 0.56 mmol). Dobijeni bistri rastvor je mešan 10 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je razblažen sa Et2O (5 ml) i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30.3 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
1
Primer 186
[0679]
3- (1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2 -il) piperidin-4-il) -1,1-dimetilurea [0680] U suspenziju 4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (10 mg, 0.02121 mmol) u DCM (0.2 ml) i DIEA (18 µL, 0.11 mmol) na sobnoj temperaturi je dodat dimetilkarbamidni hlorid (4.9 µL, 0.053 mmol). Suspenzija je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi pre nego što je tretirana sa dodatnim DIEA (20 µL, 0.1148 mmol) i dimetilkarbamnim hloridom (10 µL, 0.1090 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 4 d, zatim je razblažena sa ACN i direktno prečišćena reverznofaznom hromatografijom (5-75% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.4 mg, 64% prinos). MS (apci) m/z = 470.2 (M+H).
Primer 187
[0681]
1- (1- (5- (3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il) -3-izopropilurea [0682] U suspenziju 4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (10 mg, 0.021 mmol) u DCM (0.2 ml) i DIEA (18 µL, 0.11 mmol) je dodat 2-izocijanatopropan (2.7 mg, 0.032 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a zatim je filtrirana u vakuumu. Izolovane čvrste supstance su isprane sa Et2O i osušene u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (7.3 mg, prinos 71%). MS (apci) m/z = 484.2 (M+H).
Primer 188
[0683]
Izopropil (1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1, 5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperidin-4-il) karbamat [0684] U suspenziju 4- (6- (4-aminopiperidin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (10 mg, 0.021 mmol) u DCM (0.2 ml) i DIEA (18 ml), 0.11 mmol) je dodat izopropil karbonohloridat (3.9 mg, 0.032 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i zatim filtrirana u vakuumu. Izolovane čvrste supstance su isprane sa Et2O i osušene u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (5.7 mg, prinos 55%). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).
Primer 189
1
6- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-oksopirolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0686] 4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril (Intermedijar P6; 13.6 mg, 0.043 mmol) i 1-(piperidin-4-il) pirolidin-2-on (21.6 mg, 0.13 mmol) u DMSO (0.3 ml) su kombinovani u mikrotalasnoj posudi. Dobijena gusta suspenzija je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 125 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-90% ACN/voda). Hromatografske frakcije koje sadrže jedinjenje iz naslova su kombinovane, koncentrovane u vakuumu i zatim triturisane sa MTBE dajući jedinjenje iz naslova (6.3 mg, prinos 32%). MS (apci) m/z = 467.1 (M+H).
Primer 190
[0687]
(S) -4- (6- (4- (3-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il) piperidin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil- 1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0688] U smešu 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijar P6; 15 mg, 0.047 mmol) i (S)-3-hidroksi-1-(piperidin-4-il)pirolidin-2-on (26.0 mg, 0.14 mmol) je dodat DMSO (0.3 mL) i kombinovani su mikrotalasnoj peći. Dobijena gusta suspenzija je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 125 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-75% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (12.4 mg, 55% prinos). MS (apci) m/z = 483.0 (M+H).
Primer 191
[0689]
6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-oksoksazolidin-3-il) piperidin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitil-rastvor
[0690] Rastvor 3-(piperidin-4-il)oksazolidin-2-on hidrohlorida (29 mg, 0.14 mmol) u MeOH (0.5 ml) je filtriran kroz baznu smolu (Stratospheres MP-HCO3, 100 mg, 0.18 mmol/g) i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je preuzet u DMSO (0.3 mL) i dodat u mikrotalasnu posudu koja sadrži 4- (6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (Intermedijer P6; 15 mg, 0.047 mmol). Dobijena gusta suspenzija je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 125 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-75% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (9.7 mg, 44% prinos). MS (apci) m/z = 469.1 (M+H).
1 1
Primer 192
[0691]
terc-butil((1R,3s,5S)-8-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-8-azabiciklo-[3.2.1] oktan-3-il)karbamat
[0692] U epruveti pod pritiskom rastvor 3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometanesulfonata (Intermedijer P5; 45.4 mg, 0.12 mmol), terc-butil ((1R,3s,5S)-8-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)karbamata (Intermedijar R5; 63 mg, 0.15 mmol) i Pd(PPh3)4(7.1 mg), 0.0061 mmol) u dioksanu (1.2 ml) je tretiran sa 2 M Na2CO3 (aq)(306 µL, 0.61 mmol). Dobijena reakciona smeša je produvavana azotom, zatvorena i zagrevana na 90 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim razblažena vodom (13 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 17 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni reverzno-faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32.7 mg, 51% prinos). MS (apci) m/z = 525.2 (M+H).
Primer 193
[0693]
4-(6-((1R,3s,5S)-3-amino-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0694] U suspenziju terc-butil((1R,3s,5S)-8-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il)piridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)karbamata (31 mg, 0.0591 mmol) u EtOH (0.2 ml) je dodata 5 M HCI u iPrOH (414 µL, 2.07 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 4 h, reakcija je izgledala završena pomoću LCMS. Suspenzija je filtrirana, a čvrste supstance isprane sa Et2O (3 ml) i osušene u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (23.5 mg, 80% prinos). MS (apci) m/z = 425.1 (M+H).
Primer 194
[0695]
terc-butil((1R,3r,5S)-8-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il) -8-azabiciklo-[3.2.1] oktan-3-il) karbamata
[0696] U epruveti pod pritiskom rastvor 3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometanesulfonata (Intermedijer P5; 75 mg, 0.202 mmol), terc-butil((1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)karbamata (Intermedijar R9; 104 mg, 0.242 mmol) i
1 2
Pd(PPh3)4(11.7 mg, 0.0101 mmol) u dioksanu (2 ml) je tretiran sa 2 M Na2CO3 (aq)(505 µL, 1.01 mmol). Dobijena reakciona smeša je produvavana sa N2, zatvorena i zagrevana na 90 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a zatim je razblažena vodom (3 mL) i EtOAc (5 mL) i mešana. Dobijena emulzija je filtrirana i filtrat je razblažen sa dodatnom vodom (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 15 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni reverzno-faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (25.9 mg, prinos 24%). MS (apci) m/z = 525.1 (M+H).
Primer 195
[0697]
4-(6-((1R,3r,5S)-3-amino-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0698] U suspenziju terc-butil((1R,3r,5S)-8-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il)piridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)karbamata (24.8 mg, 0.0473 mmol) u EtOH (0.2 ml) je dodata 5 M HCI u iPrOH (407 µL, 2.03 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, rezultujuća suspenzija je filtrirana, a čvrste supstance isprane sa Et2O (3 ml) i osušene u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (16.8 mg, prinos 71%). MS (apci) m/z = 425.1 (M+H).
Primer 196
[0699]
4-(6-(4-hidroksipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0700] U epruveti pod pritiskom rastvor 3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometanesulfonata (Intermedijer P5; 44.9 mg, 0.121 mmol), 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)piperidin-4-ol-a (Intermedijar R6; 81 mg, 0.133 mmol) i Pd(PPh3)4(7.0 mg, 0.0061 mmol) u dioksanu (1.2 ml) je tretiran sa 2 M Na2CO3(aq)(303 µL, 0.61 mmol). Dobijena reakciona smeša je produvavana azotom, zatvorena i zagrevana na 90 ° C tokom noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa H2O (3 mL) i EtOAc (5 mL), mešana 30 minuta i filtrirana u vakuumu, sakupljene čvrste supstance su ispirane sukcesivno vodom (20 ml) i EtOAc (20 ml). Izolovane čvrste supstance su prečišćene reverzno-faznom hromatografijom (5-75% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.0 mg, prinos 29%). MS (apci) m/z = 400.1 (M+H).
Primer 197
[0701]
4-(6-(4-izobutoksipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
1
[0702] 4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Intermedijer P6; 15 mg, 0.0471 mmol) i 4-izobutoksipiperidin (22.2 mg, 0.141 mmol) u DMSO (0.2 ml) su kombinovani u mikrotalasnoj posudi i podvrgnuti mikrotalasnom zračenju na 125 °C tokom 1 sat. Reakciona smeša je direktno prečišćena reverznofaznom hromatografijom (5-75% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (17.1 mg, 80% prinos). MS (apci) m/z = 456.1 (M+H).
Primer 198
[0703]
4-(6-(4-metoksipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0704] 4-(6-fluoropiridin-3-il) -6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Intermedijar P6; 17 mg, 0.0534 mmol) i 4-metoksipiperidin (18.5 mg, 0.160 mmol) u DMSO (0.2 ml) kombinovani su u mikrotalasnoj posudi i podvrgnuti mikrotalasnom zračenju na 125 °C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je direktno prečišćena reverznofaznom hromatografijom (5-80% ACN/voda). Hromatografske frakcije koje sadrže jedinjenje iz naslova su kombinovane, koncentrovane u vakuumu i triturisane sa MTBE (1 ml) dajući naslovni proizvod (12.4 mg, 56% prinos). MS (apci) m/z = 414.1 (M+H).
Primer 199
[0705]
4-(6-((1R,3r,5S)-3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0706] U epruveti pod pritiskom rastvor 3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometanesulfonata (Intermedijar P5; 35 mg, 0.094 mmol), (1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ola (Intermedijar R7; 33 mg, 0.100 mmol) i Pd(PPh3)4(5.4 mg , 0.0047 mmol) u dioksanu (0.7 ml) je tretiran sa 2 M Na2CO3(aq)(236 µL, 0.47 mmol). Dobijena reakciona smeša je produvavana azotom, zatvorena i zagrevana na 90 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa H2O (7 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-10% MeOH/EtOAc) dajući jedinjenje iz naslova (3.5 mg, 9% prinos). MS (apci) m/z = 426.1 (M+H).
Primer 200
[0707]
1 4
4-(6-((1R,3r,5S)-3-metoksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0708] Rastvor (1R,3r,5S)-3-metoksi-8-azabiciklo [3.2. 1] oktan hidrohlorid (25 mg, 0.141 mmol) u MeOH (0.5 ml) je filtriran kroz baznu smolu (Stratospheres MP-HCO3, 100 mg, 1.8 mmol/g) i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je preuzet u DMSO (0.3 ml) i dodat u mikrotalasnu posudu koja sadrži 4- (6-fluoro-piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-3-karbonitril (Intermedijar P6; 15 mg, 0.047 mmol). Dobijena gusta suspenzija je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 125 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-90% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (10.7 mg, 52% prinos). MS (apci) m/z = 440.1 (M+H).
Primer 201
[0709]
terc-butil(1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin- 2-il) -4-metil-piperidin-4- il) karbamat
[0710] U mikrotalasnoj posudi, 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril (Intermedijar P6; 30 mg, 0.094) mmol) je tretiran rastvorom terc-butil (4-metilpiperidin-4-il)karbamata (61 mg, 0.28 mmol) u DMSO (0.4 ml). Dobijena gusta suspenzija je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 125 °C tokom 1 sat. Reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-90% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (41 mg, 85% prinos). MS (apci) m/z = 513,1 (M+H).
Primer 202
[0711]
4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0712] U suspenziju terc-butil (1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -4-metilpiperidin-4-il) karbamata (40 mg, 0.0780 mmol) u EtOH (1 ml) je dodata 5 M HCI u iPrOH (2 ml, 10 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, rezultujuća suspenzija je filtrirana, a čvrste supstance isprane sa Et2O (3 ml) i osušene u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (29.8 mg, 79% prinos). MS (apci) m/z = 413.1 (M+H).
Primer 203
[0713]
N-(1-(5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2 -il) piperidin-4-il) izobutiramid
1
[0714] Rastvor 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (8 mg, 0.016 mmol) u DMA (0.2 ml) je tretiran DIEA (11.48 µL, 0.066 mmol) i izobutiril hloridom (2.6 µL, 0.025 mmol). Dobijeni bistar rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom i rezultujuća smeša je direktno prečišćena hromatografski (5-80% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (7.0 mg, prinos 88%). MS (apci) m/z = 483.1 (M+H).
Primer 204
[0715]
terc-butil 8- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2 -il) -2,8-diazaspiro [4,5] dekan-2-karboksilat
[0716] U mikrotalasnoj posudi 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril (Intermedijar P6; 15 mg, 0.047 mmol) i terc-butil 2,8-diazaspiro [4,5] dekan-2-karboksilat (34.0 mg, 0.14 mmol ) su suspendovani u DMSO (0.4 ml). Dobijena gusta suspenzija je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 125 ° C tokom 1 sata. Reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-75% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (17.0 mg, Prinos 67%). MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
Primer 205
[0717]
4-(6-(2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0718] U suspenziju terc-butil 8-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)-2,8-diazaspiro[4,5]dekan-2-karboksilata (16 mg, 0.030 mmol) u EtOH (0.1 ml) i DCM (0.1 ml) je dodata 5 M HCI u iPrOH (208 µL, 1.04 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, rezultujuća suspenzija je koncentrovana u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (14.9 mg, prinos 98%). MS (apci) m/z = 439.1 (M+H).
Primer 206
[0719]
[R]-4-(6-(2-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1, 5-a] piridin-3-karbonitril
[0720] (R)-2-hidroksi-3-metilbutanska kiselina (1.7 mg, 0.015 mmol) i HATU (4.5 mg, 0.012 mmol) su sekvencijalno dodavani u rastvor 4-(6-(2,8-diazaspiro[4,5]dekan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-
1
karbonitril dihidrohlorida (5 mg, 0.0098 mmol) i DIEA (22 µL, 0.12 mmol) u DMA (0.2 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta, reakciona smeša je ugašena vodom (0.2 ml) i direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-80% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (3.1 mg, 59% prinos). MS (apci) m/z = 539.2 (M+H). Primer 207
[0721]
4-(6-(2-izobutiril-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0722] U rastvor 4-(6-(2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (5 mg, 0.01 mmol ) i DIEA (10.2 µL, 0.058 mmol) u DMA (0.2 ml) je dodat izobutiril hlorid (1.5 µL, 0.015 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati, a zatim je razblažena vodom (3 mL) i mešana još 1 h. Dobijena suspenzija je filtrirana u vakuumu i kolač na filteru je ispran vodom i osušen u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (1.9 mg, prinos 38%). MS (apci) m/z = 509.2 (M+H).
Primer 208
[0723]
terc-butil7-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diaza-spiro [4,5] dekan-2-karboksilat
[0724] U mikrotalasnoj posudi 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitil (Intermedijer P6; 15 mg, 0.0471 mmol) i terc-butil 2,7-diazaspiro [4,5] dekan-2-karboksilat (34.0 mg, 0.141 mmol) su suspendovani u DMSO (0.2 ml). Dobijena gusta suspenzija je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 125 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-90% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (16.0 mg, prinos 63%). MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
Primer 209
[0725]
4-(6-(2,7-diazaspiro[4,5]dekan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0726] U rastvor terc-butil 7-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[4,5]dekan-2-karboksilata (15 mg, 0.028 mmol) u EtOH (0.1 ml) i DCM (0.1 ml) dodata je 5 M HCl u iPrOH (195 µL, 0.98 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (13.9 mg, prinos 98%). MS (apci) m/z = 439,1 (M+H).
1
Primer 210
[0727]
4-(6-(2-((R)-2-hidroksi-3-metilbutanoil) -2,7-diazaspiro [4-5] dekan-7-il) piridin-3-il) - 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0728] (R)-2-hidroksi-3-metilbutanska kiselina (1.7 mg, 0.015 mmol) i HATU (4.5 mg, 0.012 mmol) su sekvencijalno dodavani u rastvor 4-(6-(2,7-diazaspiro[4,5]dekan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (5 mg, 0.0098 mmol) i DIEA (10 µL, 0.059 mmol) u DMA (0.2 ml). Posle 1 h mešanja na sobnoj temperaturi, dodati su dodatni HATU (4 mg, 0.011 mmol) i (R)-2-hidroksi-3-metilbutanska kiselina (2 mg, 0.018 mmol), i reakciona smeša je mešana dodatnih 90 min. Reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-80% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (1:1 dijastereomerna smeša, 1.11 mg, 21% prinos. MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)) plus pojedinačne dijastereoizomere kako je navedeno u Primerima 211 i 212 dole.
Primer 211
[0729]
4-(6-((S)-2-((R)-2-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0730] Dijastereomerna smeša pripremljena u Primeru 210 je prečišćena reverzno-faznim hromatografskim gradijentnim eluiranjem upotrebom 5-80% ACN/vode. Izolovan je veći Rfpojedinačni diastereomerni izomer da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.25 mg, prinos 4.7%). Apsolutni hiralni smisao za spirocikl je proizvoljno dodeljen. MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
Primer 212
[0731]
4-(6-((R)-2-((R)-2-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,7-diazaspiro [4.5] dekan-7-il) piridin-3- il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0732] Dijastereomerna smeša pripremljena u Primeru 210 je prečišćena reverzno-faznim hromatografskim razdvajanjem primenom 5-80% ACN/voda kao gradijentnog eluenta. Izolovan je niži Rfpojedinačni diastereomerni izomer da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.52 mg, prinos 9.8%). Apsolutni hiralni smisao za spirocikl je proizvoljno dodeljen. MS (apci) m/z = 539.2 (M+H).
1
Primer 213
[0733]
4-(6-(2-izobutiril-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0734] U rastvor 4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-il)piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (5 mg, 0.01 mmol ) i DIEA (10.2 µL, 0.058 mmol) u DMA (0.2 ml) je dodat izobutiril hlorid (1.55 µL, 0.015 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20, zatim razblažena vodom (3 ml) i mešana 3 sata. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM, a kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakuumu, zatim prečišćeni reverzno-faznom hromatografijom (5-80% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.3 mg, 86% prinos). MS (apci) m/z = 509.1 (M+H).
Primer 214
[0735]
terc-butil 7-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diaza-spiro [3.5]nonan-2-karboksilat
[0736] 4-[6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pyrazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Intermedijar P6; 15 mg, 0.047 mmol) i terc-butil 2,7-diazaspiro [3,5] nonan-2-karboksilat (32.0 mg, 0.14 mmol) su suspendovani u DMSO (0.2 ml)) u mikrotalasnoj posudi. Dobijena gusta suspenzija je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 125 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je zatim direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-75% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (14.0 mg, 57% prinos). MS (apci) m/z = 525.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.63 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.72 (s, 4H), 3.62 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
Primer 215
[0737]
4-(6-(2,7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0738] U rastvor terc-butil 7-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-karboksilata (13 mg, 0.025 mmol) u EtOH (0,1 ml) i DCM (0.1 ml) je dodata 5 M HCI u iPrOH (198 µL, 0.99 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, rezultujuća suspenzija je razblažena DCM-om i mešana još 2 dana, zatim koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.0 mg, prinos 89%).
1
MS (apci) m/z = 425.1 (M+H).
Primer 216
[0739]
(R)-4-(6-(2-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0740] (R)-2-hidroksi-3-metilbutanska kiselina (1.8 mg, 0.015 mmol), i HATU (4.6 mg, 0.012 mmol) su dodavani u rastvor 4-(6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (5 mg, 0.010 mmol) i DIEA (11 µL, 0.060 mmol) u DMA (0.2 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta, reakciona smeša je ugašena vodom (0.2 mL) i direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-80% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (3.7 mg, 70% prinos). MS (apci) m/z = 525.1 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.64 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91-3.98 (m, 4H), 3.81 (d, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.19 (d, 1H), 1.86-1.93 (m, 5H), 1.05 (d, 3H), 0.88 (d, 3H).
Primer 217
[0741]
4-(6-(2-benzoil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril [0742] Rastvor 4-(6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (5.4 mg, 0.011 mmol) u DMA (0.2 ml) je tretiran sa DIEA (11.4 µL, 0.065 mmol) i benzoil hloridom (2.5 µL, 0.022 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim je ugašena vodom (0.1 mL) i mešana 2 dana. Reakciona smeša je razblažena vodom (2 mL) i filtrirana u vakuumu. Izolovane čvrste supstance su isprane vodom i osušene u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (3.8 mg, prinos 66%). MS (apci) m/z = 529.2 (M+H).
[0743] Jedinjenja u Tabeli S su pripremljena prema metodi koja je korišćena za sintezu u Primeru 217, zamenjujući benzoil hlorid odgovarajućim kiselim hloridnim polaznim materijalom.
Tabela S
1
Primer 220
[0744]
4-(6-(2-acetil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril [0745] Rastvor 4-(6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (6.0 mg, 0.012 mmol) u DMA (0.2 ml) je tretiran sa DIEA (13 µL, 0.072 mmol) i 1 M acetil hlorida u DCM (24 µL, 0.024 mmol). Posle mešanja od 1 h na sobnoj temperaturi, reakcija je ugašena vodom (0.1 ml) i direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-80% ACN/voda) da se dobije jedinjenje iz naslova (4.8 mg, prinos 85%). MS (apci) m/z = 467.1 (M+H).
Primer 221
[0746]
4-(6-(2-izobutiril-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0747] Rastvor 4-(6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (5 mg, 0.010 mmol) u DMA (0.2 ml) je tretiran sa DIEA (10.5 µL, 0.060 mmol) i izobutiril hloridom (1.6 µL, 0.015 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, reakcija je ugašena vodom (3 ml) i mešana još 3 sata. Reakciona smeša je ekstrahovana pomoću DCM, a kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakuumu i direktno prečišćeni reverzno-faznom hromatografijom (5-80% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (4.4 mg, 85% prinos). MS (apci) m/z = 495.1 (M+H).
Primer 222
[0748]
1 1
izopropil 7-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksilat
[0749] Rastvor 4-(6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (5.0 mg, 0.010 mmol) u DMA (0.2 ml) je tretiran sa DIEA (11 µL, 0.060 mmol) i 1 M izopropil karbonohloridatom u toluenu (20 µL, 0.020 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, reakcija je ugašena vodom (0.1 ml), razblažena dodatnom vodom (2 ml), vakuumski filtrirana i čvrste supstance isprane vodom. Čvrste supstance su osušene u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (2.9 mg, prinos 57%). MS (apci) m/z = 511.2 (M+H).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.63 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 3.63 (m, 4H), 1.86 (m, 4H), 1.26 (d, 6H).
Primer 223
[0750]
terc-butil 2-(5-(3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2 -il) -2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilat
[0751] U mikrotalasnoj posudi smeša terc-butil 2,7-diazaspiro [3.5]nonan-7-karboksilata (85 mg, 0.38 mmol), DIEA (44 µL, 0.25 mmol), i 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril (Intermedijer P6; 40 mg, 0.13 mmol)) u DMSO (1 ml) je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 125 °C tokom 2 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno faznom preparativnom HPLC (10 do 80% acetonitril/voda) dajući jedinjenje iz naslova (12 mg, 18% prinos). MS (apci) m/z = 525.2 (M+H).
Primer 224
[0752]
6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4-(6-morfolinopiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril.
[0753] U mikrotalasnoj posudi, smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 15 mg, 0.0471 mmol) i morfolina (12.3 µL, 0.128 mmol) u DMSO (0.2 ml) je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 125 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-90% ACN/voda). Hromatografske frakcije koje sadrže jedinjenje iz naslova su kombinovane, koncentrovane i triturisane sa MTBE (2 ml) dajući jedinjenje iz naslova (4.0 mg, prinos 22%). MS (apci) m/z = 386.1 (M+H).
Primer 225
[0754]
(S)-N-(1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il) izobutiramid
1 2
[0755] Korak 1: Priprema (S)-4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 0.100 g, 0.314 mmol), (S)-terc-butil piperidin-3-ilkarbamata (0.252 g, 1.26 mmol) i kalijumkarbonata (0.174 g, 1.26 mmol) u DMSO (6.28 mL), je mešana na 110 °C tokom noći. Reakciona smeša je zatim zakiseljena do pH 7 sa 1 M HCl (aq), a rezultujuća suspenzija je filtrirana u vakuumu i isprana vodom. Izolovane čvrste supstance su rastvorene u 20% MeOH/DCM (5 ml), tretirane sa 4M HCl u dioksanu (1 ml) i koncentrovane u vakuumu dajući sirovo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance, koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (0.106 g, prinos 85%). MS (apci) m/z = 399.2 (M+H).
[0756] Korak 2: Priprema (S)-N-(1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)piperidin-3-il)izobutiramida. U rastvor (S)-4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril (30 mg, 0.075 mmol) i DIEA (0.079 ml, 0.45 mmol) u DMA (2.5 ml) je dodata izobuterna kiselina (13.3 mg, 0.15 mmol) i HATU (57.3 mg, 0.15 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH / DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.4 mg, 39% prinos). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
Primer 226
[0757]
(R)-N-(1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il) piperidin-3-il) izobutiramid
[0758] Korak 1: Priprema (R)-4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijar P6; 0.100 g, 0.314 mmol), terc-butil(R)-terc-butil piperidin-3-il-karbamata (0.252 g, 1.26 mmol) i kalijum karbonata (0.174 g, 1.26 mmol) u DMSO (6.28 ml) je mešana na 110 °C tokom noći. Reakciona smeša je zakišeljena do pH 7 sa 1 M HCl (aq) i rezultujuća suspenzija je filtrirana u vakuumu i isprana vodom. Izolovane čvrste supstance su rastvorene u 20% MeOH / DCM (5 ml), tretirane sa 4 M HCI u dioksanu (1 ml) i koncentrovane dajući sirovo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance, koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (apci) m/z = 399.2 (M+H).
[0759] Korak 2: Priprema (R)-N-(1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il) piperidin-3-il) izobutiramida. U rastvor (R)-4-(6-(3-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (30 mg, 0.075 mmol) i DIEA (0.066 ml, 0.38 mmol) u DMA (2.5 ml) su dodati izobuterna kiselina (13.3 mg, 0.15 mmol) i HATU (57.3 mg, 0.15 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH / DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.0131 g, prinos 37%). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
Primer 227
[0760]
(R)-4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropil-morfolin-2-karboksamid
[0761] Korak 1: Priprema (R)-4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il))pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)morfolin-2-karboksilne kiseline. Rastvor 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 0.100 g, 0.314 mmol) u DMSO (3.14 ml) je tretiran sa hidrohloridom (R)-morfolin-2-karboksilne kiseline (0.211 g, 1.26 mmol) i kalijum karbonatom (0.347 g, 2.51 mmol). Dobijena gusta suspenzija je mešana i
1
zagrevana na 110 °C tokom noći. Reakciona smeša je zatim zakiseljena do pH 7 dodatkom 1 M HCl (aq). Dobijena suspenzija je vakuumski filtrirana čvrste materije ispirane vodom, dajući jedinjenje iz naslova (0.091 g, prinos 68%). MS (apci) m/z = 430.0 (M+H).
[0762] Korak 2: Priprema (R)-4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)-N-izopropilmorfolin-2-karboksamida. DIEA (0.051 ml, 0.29 mmol), propan-2-amin (6.9 mg, 0.12 mmol) i HATU (56 mg, 0.15 mmol) su dodavani u rastvor (R)-4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)morfolin-2-karboksilne kiseline (25 mg, 0.058 mmol) u DMA (1.9 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (4 stepena separacije upotrebom od 0-50% 20% MeOH/DCM u EtOAc do 0-10% MeOH/DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.0069 g, prinos 25%). MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
Primer 228
[0763]
(S)-4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropil-morfolin-2-karboksamid
[0764] Korak 1: Priprema (S)-4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)) pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)morfolin-2-karboksilne kiseline. Rastvor 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 0.100 g, 0.31 mmol) u DMSO (3.14 ml) je tretiran hidrohloridom (S)-Morfolin-2-karboksilne kiseline (0.211 g, 1.26 mmol) i kalijum karbonatom (0.347 g, 2.51 mmol). Dobijena gusta suspenzija je mešana i zagrevana na 110 °C tokom noći. Reakciona smeša je zakiseljena do pH 7 sa 1 M HCl (aq). Dobijena suspenzija je filtrirana u vakuumu, čvrste supstance ispirane vodom dajući jedinjenje iz naslova (0.100 g, prinos 74%). MS (apci) m/z = 430.0 (M+H).
[0765] Korak 2: Priprema (S)-4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)-N-izopropilmorfolin-2-karboksamida. DIEA (0.051 ml, 0.29 mmol), propan-2-amin (6.9 mg, 0.12 mmol) i HATU (55.3 mg, 0.146 mmol) su sekvencijalno dodavani u rastvor (S)-4-(5-(3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) morfolin-2-karboksilne kiseline (25 mg, 0.058 mmol) u DMA (1.9 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (4 stepena separacije upotrebom od 0-50% 20% MeOH/DCM u EtOAc do 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.6 mg, prinos 20.0%). MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
Primer 229
[0766]
(R)-1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropil-piperidin-3-karboksamid
[0767] Korak 1: Priprema (R)-1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)piperidin-3-karboksilne kiseline. Rastvor 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 300 mg, 0.942 mmol) u DMSO (9.42 ml) je tretiran sa (R)-piperidin-3-karboksilnom kiselinom (487 mg, 3.77 mmol) i kalijum karbonatom (521 mg, 3.77 mmol). Dobijena gusta suspenzija je mešana i zagrevana na 110 °C tokom noći. Reakciona smeša je zatim podešena na pH 7 pomoću zasićenog NaHCO3 (aq). Dobijena suspenzija je filtrirana u vakuumu, čvrste supstance isprane vodom, dajući jedinjenje iz naslova (0.272 g, prinos 68%). MS (apci) m/z = 428.2 (M+H).
[0768] Korak 2: Priprema (R)-1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)-N-
1 4
izopropilpiperidin-3-karboksamida. Propan-2-amin (6.9 mg, 0.12 mmol), DIEA (0.051 ml, 0.29 mmol) i HATU (55.3 mg, 0.15 mmol) su sekvencijalno dodavani u rastvor (R)-1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperidin-3-karboksilne kiseline (25 mg, 0.058 mmol) u DMA (2 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, reakciona smeša je ugašena vodom i slanim rastvorom i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH/DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.0147 g, 54% prinos). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
Primer 230
[0769]
(S)-1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropil-piperidin-3-karboksamid
[0770] Korak 1: Priprema (S)-1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)piperidin-3-karboksilne kiseline. Rastvor 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 100 mg, 0.31 mmol) u DMSO (3 ml) je tretiran (S)-piperidin-3-karboksilnom kiselinom (162 mg, 1.26 mmol) i kalijum karbonatom (174 mg, 1.26 mmol). Dobijena suspenzija je mešana i zagrevana na 110 °C tokom noći. Reakciona smeša je zatim podešena na pH 7 dodavanjem zasićenog NaHCO3 (aq). Dobijena suspenzija je filtrirana u vakuumu, čvrste supstance ispirane vodom, dajući jedinjenje iz naslova (32.9 mg, prinos 26%). MS (apci) m/z = 428.2 (M+H).
[0771] Korak 2: Priprema (S)-1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)-N-izopropilpiperidin-3-karboksamida. Propan-2-amin (8.3 mg, 0.14 mmol), DIEA (0.061 ml, 0.35 mmol) i HATU (53.4 mg, 0.14 mmol) su sekvencijalno dodavani u rastvor (S)-1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-karboksilne kiseline (30 mg, 0.070 mmol) u DMA (2.3 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, reakciona smeša je ugašena vodom i slanim rastvorom, a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH/DCM u EtOAc) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.0204 g, 62% prinos). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
Primer 231
[0772]
(S)-1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1,1,1 -trifluoropropan-2-il) piperidin-4-karboksamid
[0773] Korak 1: Priprema 1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilne kiseline. Rastvor 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 1.00) g, 3.14 mmol) u DMSO (31.4 ml), je tretiran piperidin-4-karboksilnom kiselinom (1.623 g, 12.57 mmol) i kalijum karbonatom (1.737 g, 12.57 mmol). Dobijena gusta suspenzija je mešana i zagrevana na 110 °C tokom noći. Reakciona smeša je zatim podešena na pH 7 zasićenim NaHCO3 (aq). Dobijena suspenzija je filtrirana u vakuumu, čvrste supstance ispirane vodom dajući traženo jedinjenje (1.077 g, Prinos od 80%). MS (apci) m/z = 428.2 (M+H).
[0774] Korak 2: Priprema (S)-1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il) piperidin-4-karboksamida. (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amin (13.2 mg, 0.12 mmol), DIEA (0.051 ml, 0.29 mmol) i HATU (44.5 mg, 0.12 mmol) su sekvencijalno dodavani u rastvor 1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (25 mg, 0.058 mmol) u DMA (2 ml). Posle
1
mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, reakciona smeša je ugašena vodom i slanim rastvorom, a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH / DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.0151 g, prinos 49%). MS (apci) m/z = 523.2 (M+H).
[0775] Jedinjenja u Tabeli T su pripremljena i prečišćena u skladu sa postupkom opisanim za sintezu u Primeru 231, zamenjujući (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amin sa odgovarajućim aminskim polaznim materijalom.
Tabela T
1
Primer 242
[0776]
1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoro-propil) piperidin-4-karboksamid
[0777] U rastvor 1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2- il) piperidin-4-karboksilne kiseline (25 mg, 0.058 mmol) u DMF (2 ml) su dodati DIEA (0.0102 ml, 0.058 mmol), 3,3,3-trifluoropropilamin (6.6 mg, 0.058 mmol) i HBTU (24.4 mg 0.064 mmol). Posle mešanja na 40 ° C tokom noći, reakciona smeša je ugašena vodom i slanim rastvorom i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH/DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.017 g, prinos 55%). MS (apci) m/z = 523.1 (M+H).
Primer 243
[0778]
1
1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-karboksamid
[0779] U rastvor 1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il) piperidin-4-karboksilne kiseline (0.025 g, 0.05849 mmol) u DMF (2 ml) su dodati DIEA (0.0102 ml, 0.0585 mmol), 2,2,2-trifluoroetanamin (5.8 mg, 0.058 mmol) i HBTU (0.0244 g, 0.0643 mmol). Posle mešanja na 40 °C tokom noći, reakciona smeša je ugašena vodom i slanim rastvorom i zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni reverzno-faznom hromatografijom (0-80% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (8.8 mg, prinos 28%). MS (apci) m/z = 509.1 (M+H).
Primer 244
[0780]
1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izobutil-N-metil-piperidin-4-karboksamid
[0781] N-metilizobutilamin (5.1 mg, 0.058 mmol), DIEA (0.010 ml, 0.058 mmol) i HBTU (24.4 mg, 0.064 mmol) su sekvencijalno dodavani u rastvor 1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-karboksilne kiseline (25 mg, 0.058 mmol) u DMF (2 ml). Posle mešanja na 30 °C tokom noći, reakciona smeša je ugašena vodom, a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH/DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.019 g, prinos 64%). MS (apci) m/z = 497.2 (M+H).
[0782] Jedinjenja u Tabeli U su pripremljena i prečišćena u skladu sa postupkom opisanim za sintezu u Primeru 244, zamenjujući N-metilizobutilamin sa odgovarajućim aminskim polaznim materijalom.
1
Tabela U
Primer 248
[0783]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirolidin-1-karbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0784] Rastvor 1-(5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridina -4-il) piridin-2-il) piperidin-4-karboksilne kiseline (0.100 g, 0.23 mmol) u THF (4 mL) je ohlađen na - 5 °C, a zatim tretirran sa TEA (0.098 mL, 0.70 mmol) i etil karbonohloridatom (0.11 ml, 1.170 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana 30 minuta, a zatim je dodat pirolidin (0.097 ml, 1.17 mmol). Posle mešanja na -5 °C tokom 30 minuta, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata, a zatim je dodato još nekoliko kapi TEA i pirolidina. Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 1 h, zatim je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH / DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.0045 g, 4% prinos). MS (apci) m/z = 481.1 (M+H).
1
Primer 249
[0785]
2-(1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il) piperidin-4-il) -N-izopropilacetamid
[0786] Korak 1: Priprema 2-(1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) ) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperidin-4-il) sirćetne kiseline. Rastvor 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 0.309 g, 0.97 mmol) u DMSO (9.7 ml) je tretiran sa 2-(piperidin-4-il)sirćetnom kiselinom (0.556 g, 3.88 mmol) i kalijum karbonatom (0.537 g, 3.88 mmol). Dobijena suspenzija je mešana i zagrevana na 110 °C tokom noći. Reakciona smeša je zatim podešena na pH 7 pomoću zasićenog NaHCO3(aq). Dobijena suspenzija je filtrirana u vakuumu i čvrste supstance isprane vodom, dajući jedinjenje iz naslova (0.1924 g, 45% prinos). MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
[0787] Korak 2: Priprema 2-(1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il)piperidin-4-il)-N-izopropilacetamida. Propan-2-amin (0.00669 g, 0.113 mmol), DIEA (0.049 ml, 0.283 mmol) i HATU (0.0431 g, 0.113 mmol) su sekvencijalno dodavani u rastvor 2-(1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4 -il) piridin-2-il) piperidin-4-il) sirćetne kiseline (0.025 g, 0.0566 mmol) u DMA (1.89 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, reakciona smeša je ugašena vodom i slanim rastvorom a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH/DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.014 g, 51% prinos). MS (apci) m/z = 483.3 (M+H).
Primer 250
[0788]
1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -4-metil-N- (3,3,3-trifluoropropil) piperidin-4-karboksamid
[0789] Korak 1: Priprema 1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-) pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline. Smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 0.45) g, 1.41 mmol), 4-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (0.81 g, 5.66 mmol) i kalijum karbonata (0.78 g, 5.66 mmol) u DMSO (14 ml) je mešana na 110 °C tokom noći. Reakciona smeša je zatim podešena na pH 7 pomoću zasićenog NaHCO3 (aq). Dobijena suspenzija je filtrirana u vakuumu, i čvrste supstance isprane vodom da bi se dobio sirovi naslovni proizvod kao čvrsta supstanca, koja je direktno upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
[0790] Korak 2: Priprema 1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-4-metil-N-(3,3,3-trifluoropropil) piperidin-4-karboksamida. U rastvor 1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) - 4-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (25 mg, 0.056 mmol) u DMA (1.9 ml) je dodat 3,3,3-trifluoropropilamin (12.8 mg, 0.11 mmol), DIEA (0.050 ml, 0.28 mmol) i HATU (43.1 mg, 0.11 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, reakciona smeša je ugašena vodom i slanim rastvorom a zatim
1
ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH/DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.0234 g, 73% prinos). MS (apci) m/z = 537.2 (M+H).
[0791] Jedinjenja u Tabeli V su pripremljena i prečišćena prema postupku opisanom za sintezu iz Primera 250, zamenjujući 3,3, 3-trifluoropropilamin sa odgovarajućim polaznim aminskim materijalom.
Tabela V
Primer 254
[0792]
Metil 1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1, 5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -4-metil-piperidin-4-karboksiilat
[0793] Smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (Intermedijar P6; 0.060 g, 0.188 mmol), metil 4-metil-4-piperidinkarboksilata (0.119 g, 0.754 mmol) i kalijum karbonata (0.104 g, 0.754 mmol) u DMSO (1.88 ml) je zagrevana tokom noći na 110 °C. PH reakcione smeše je zatim podešen na 7 pomoću zasićeog NaHCO3(aq). Dobijena suspenzija je filtrirana u vakuumu i ispirana vodom i heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.0451 g, prinos 50%). MS (apci) m/z = 456.2 (M+H).
1 1
Primer 255
[0794]
1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-(3,3,3-trifluoropropil) piperidin-4-karboksamid
[0795] Korak 1: Priprema 1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -4-etilpiperidin-4-karboksilne kiseline. Smeša 4-(6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 0.300 g, 0.942 mmol), 4-etilpiperidin-4-karboksilne kiseline (0.593 g, 3.77 mmol) i kalijum karbonata (0.521 g, 3.77 mmol) u DMSO (9.4 ml) je zagrevana tokom noći na 110 °C. PH reakcione smeše je zatim podešen na 7 pomoću zasićenog NaHCO3 (aq). Dobijena suspenzija je filtrirana u vakuumu i isprana vodom dajući jedinjenje iz naslova (0.176 g, prinos 41%). MS (apci) m/z = 456.2 (M+H).
[0796] Korak 2: Priprema 1-(5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2 -il) -4-etil-N-(3,3,3-trifluoropropil) piperidin-4-karboksamida.3,3, 3-trifluoropropan-1-amin (12.4 mg, 0.11 mmol), DIEA (0.0478 ml, 0.274 mmol) i HATU (41.7 mg, 0.110 mmol) su sekvencijalno dodavani u rastvor 1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etilpiperidin-4-karboksilne kiseline (25 mg, 0.055 mmol) u DMA (1.83 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata, reakciona smeša je ugašena vodom i slanim rastvorom, a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH / DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.0072 g, prinos 24%). MS (apci) m/z = 551.2 (M+H).
[0797] Jedinjenja u sledećoj tabeli V su pripremljena i prečišćena u skladu sa postupkom opisanim za sintezu u Primeru 255, zamenjujući 3,3,3-trifluoropropilamin sa odgovarajućim aminskim polaznim materijalom.
Tabela W
1 2
Primer 259
[0798]
(R)-1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoro-propil) pirolidin-3-karboksamid.
[0799] Korak 1: Priprema (R)-1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)pirolidin-3-karboksilne kiseline. Rastvor 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 0.300 g, 0.9425 mmol) u DMSO (9.425 ml), je tretiran sa (R)-pirolidin-3-karboksilnom kiselinom (0.4340 g, 3.770 mmol) i kalijum karbonatom (0.5210 g, 3.770 mmol). Dobijena gusta suspenzija je mešana i zagrevana tokom noći na 110 °C. Reakciona smeša je zakiseljena do pH 7 pomoću zasićenog NaHCO3 (aq). Dobijena suspenzija je razblažena vodom i slanim rastvorom, a zatim vakuumski filtrirana, čvrste supstance ispirane vodom i heksanima dajući jedinjenje iz naslova (0.31 g, prinos 79%). MS (apci) m/z = 414.1 (M+H).
[0800] Korak 2: Priprema (R)-1-(5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1, 5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil) pirolidin-3-karboksamida.3,3,3-trifluoropropan-1-amin (13,7 mg, 0.121 mmol), DIEA (0.0527 ml, 0.30 mmol) i HATU (46.0 mg, 0.12 mmol) su sekvencijalno dodavani u rastvor (R)-1-(5-(3-cijano-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) pirolidin-3-karboksilne kiseline (25 mg, 0.060 mmol) u DMA (2.0 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, reakciona smeša je ugašena vodom i slanim rastvorom a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH / DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.5 mg, 59% prinos). MS (apci) m/z = 509.1 (M+H).
[0801] Jedinjenja u Tabeli X su pripremljena i prečišćena u skladu sa postupkom opisanim za sintezu iz Primera 259, zamenjujući 3,3,3-trifluoropropan-1-amin odgovarajućim aminskim polaznim materijalom.
Tabela X
1
Primer 262
[0802]
(S)-1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoro-propil) pirolidin-3-karboksamid
[0803] Korak 1: Priprema (S)-1-(5-(3-cijano-6- (1- metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) pirolidin-3-karboksilne kiseline. Rastvor 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (Intermedijer P6; 0.300 g, 0.9425 mmol) u DMSO (9.425 ml), je tretiran sa (S)-pirolidin-3-karboksilnom kiselinom (0.434 g, 3.77 mmol) i kalijum karbonatom (0.521 g, 3.77 mmol). Dobijena gusta suspenzija je mešana i zagrevana na 110 °C tokom noći. Reakciona smeša je zatim zakišeljena do pH 7 pomoću zasićenog NaHCO3 (aq). Dobijena suspenzija je razblažena vodom i slanim rastvorom a zatim vakuumski filtrirana, čvrste supstance isprane vodom i heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.523 g, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 414.2 (M+H).
[0804] Korak 2: Priprema (S)-1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il ) piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)pirolidin-3-karboksamida. 3,3,3-trifluoropropan-1-amin (0.0137 g, 0.121 mmol), DIEA (0.0527 ml, 0.302 mmol) i HATU (0.0460 g, 0.121 mmol) su sekvencijalno dodavani u rastvor (S)-1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksilne kiseline (0.025 g, 0.0605 mmol) u DMA (2.02 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, reakciona smeša je ugašena vodom i slanim rastvorom, a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH / DCM u EtOAc) dajući jedinjenje iz naslova (0.0141 g, prinos 45%). MS (apci) m/z = 509.2 (M+H).
[0805] Jedinjenja u Tabeli I su pripremljena i prečišćena u skladu sa postupkom opisanim za sintezu u Primeru 262, zamenjujući 3,3,3-trifluoropropan-1-amin sa odgovarajućim aminskim polaznim materijalom.
Tabela Y
1 4
Primer 265
[0806]
terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1, 5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat
[0807] U epruveti pod pritiskom smeša terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-((trifluorometil))terc-sulfonil) oksi) pirazolo [1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (Intermedijer P14; 150 mg, 0.271 mmol), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (133 mg, 0.543 mmol), Pd(PPh3)4(31.4 mg, 0.0271 mmol) i 2 M Na2CO3(aq)(679 µL, 1.36 mmol) u dioksanu (20 ml) je produvavana azotom, zatim zatvorena i zagrevana na 100 °C tokom noći uz mešanje. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom (10 ml) i filtrirana, a čvrste supstance isprane vodom i Et2O a zatim osušene na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (124 mg, prinos 88%). MS (apci) m/z = 521.2 (M+H).
Primer 266
[0808]
6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidro-hlorid [0809] U rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (120 mg, 0.231 mmol) u DCM (5 ml) je dodata 5 M HCI u iPrOH (231 µL, 1.15 mmol). Posle mešanja dobijene suspenzije tokom noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (111 mg, prinos 98%). MS (apci) m/z = 421.1 (M+H).
Primer 267
[0810]
6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0811] U rastvor 6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (10 mg, 0.020 mmol) u DMF (0.2 ml) je dodat 3-metilbutanoil hlorid (3.7 mg, 0.030 mmol) i TEA (8.5 µL, 0.061 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (0-60% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (3.4 mg, 33% prinos). MS (apci) m/z = 505.1 (M+H).
1
Primer 268
[0812]
(R)-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4- (6- (4- (2-hidroksi-2-fenilacetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0813] U rastvor 6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (10 mg, 0.020 mmol) u DMF (0.2 ml) je dodat 3-metilbutanoil hlorid (3.7 mg, 0.030 mmol) i TEA (8.5 µL, 0.061 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (0-60% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.4 mg, 33% prinos). MS (apci) m/z = 555.1 (M+H).
Primer 269
[0814]
(S)-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0815] Korak 1: Priprema (S)-3-metoksipirolidin-1-karbonil hlorida. Trifosgen (129 mg, 0.436 mmol) je dodat u malim porcijamaobrocima tokom perioda od 30 minuta u suspenziju (S) -3-metoksipirolidin hidrohlorida (200 mg, 1.45 mmol) i DIEA (1.52 ml, 8.72 mmol) u DCM (3.48) mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata da bi se jedinjenje iz naslova dobilo u obliku fine suspenzije u DCM (0. 25 M) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0816] Korak 2: Priprema (S)-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Smeši 6- (1- (difluorometil) -1 H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (20 mg, 0.0405 mmol) i DIEA (42.4 µL, 0.243 mmol) u DCM (405 µL) je dodat (S)-3-metoksipirolidin-1-karbonil hlorid u DCM (0.25 M, 195 µL, 0.0486 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana, a zatim je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (0 -75% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.8 mg, prinos 8%). MS (apci) m/z = 548.1 (M+H).
Primer 270
[0817]
terc-Butil 4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat [0818] terc-Butil 4-(5-(3-cijano-6-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (Intermedijer P14; 150 mg, 0.271 mmol), 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol
1
(113 mg, 0.543 mmol), Pd(PPh3)4(31.4 mg, 0.0271 mmol) i 2 M Na2CO3(aq)(679 µL, 1.36 mmol) u dioksanu (2 ml) je kombinovano u epruveti pod pritiskom. Dobijena reakciona smeša je produvavana azotom, a zatim je zatvorena i zagrevana na 100 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim razblažena vodom (10 mL) i filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana vodom (2 x 5 ml) i Et2O (2 x 5 ml) i osušena na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (108 mg, 82% prinos). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).
Primer 271
[0819]
6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidro-hlorid [0820] U rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6- (1-metil-1H-pirazol-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4- il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilata (100 mg, 0.206 mmol) u DCM (5 ml) je dodata 5 M HCl u iPrOH (206 µL, 1.03 mmol). Posle mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, rezultujuća suspenzija je filtrirana. Izolovane čvrste supstance su isprane sa Et2O (2335 ml), a zatim osušene na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (95 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 385.1 (M+H).
Primer 272
[0821]
(R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0822] (R)-2-hidroksi-2-fenilsirćetna kiselina (7.5 mg, 0.049 mmol), HATU (25 mg, 0.066 mmol), i TEA (23 µL, 0.16 mmol) su sekvencijalno dodavani u rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-3-il) -4- (6- (piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (15 mg, 0.033 mmol) u DMF (328 µL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 h, reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (0-60% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.3 mg, prinos 25%). MS (apci) m/z = 519.2 (M+H).
Primer 273
[0823]
6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0824] Rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (10 mg, 0.22 mmol) u DMF (0.2 ml) je tretiran sa 3-metilbutanoil hloridom (4.0 mg, 0.033 mmol) i TEA (9.1 µL, 0.066 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, reakciona smeša je prečišćena reverznofaznom hromatografijom (0-60% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (5.7 mg, prinos 56%). MS (apci) m/z = 469.1 (M+H).
1
Primer 274
[0825]
(S)-4-(6-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0826] Rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(piperazin-1-il))piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karboniltril dihidrohlorida (20 mg, 0.0437 mmol) i DIEA (45.7 µL, 0.262 mmol) u DCM (437 µL) je tretiran sa (S)-3-metoksipirolidin-1-karbonil hloridom (Primer 269, Korak 1, 0.25 M, 210 µL, 0.0525 mmol) i TEA (9.1 µL, 0.066 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 d, reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (0-75% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (2.9 mg, prinos 13%). MS (apci) m/z = 512.2 (M+H).
Primer 275
[0827]
terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) -3- metilpiridin-2-il) piperazin-1-karboksilat
[0828] Smeša 3-cijano-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4- il trifluorometansulfonata (Intermedijar P5; 250 mg, 0.673 mmol), terc-butil 4-(3-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa-borolan-2-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilata (299 mg, 0.741 mmol), Pd(PPh3)4(19.5 mg, 0.0168 mmol) i 2 M K2CO3(aq)(2020 µL, 4.04 mmol)) u dioksanu (2693 µL) je produvavana azotom, a zatim zatvorena i zagrevana na 85 °C tokom 12 sati. Nakon hlađenja na temperaturu okoline, reakciona smeša je podeljena između EtOAc (10 ml) i 2 M K2CO3(aq)(10 ml) i faze su razdvojene. Emulgovana organska faza je filtrirana kroz PVDF (0.45 mm) disk, i filtrat je ispran slanim rastvorom. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakuumu, a ostatak je direktno prečišćen reverzno-faznom hromatografijom (5-75% ACN/voda) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.11 g, 32% prinos). MS (apci) m/z = 499.2 (M+H).
Primer 276
[0829]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril-dihidrohlorid [0830] U rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-3-metilpiridin-2-il) piperazin-1-karboksilata (Primer 275, 110 mg, 0.221 mmol) u DCM (4 ml) je dodata 5 M HCI u iPrOH (2206 µL), 11.0 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim koncentrovana skoro do suvog u vakuumu. Ostatak je tretiran sa Et2O, koncentrovan i osušen u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (104 mg, prinos 98%). MS (apci) m/z = 399.1 (M+H).
1
Primer 277
[0831]
4- (6- (4- (3-hidroksi-3-metilbutanoil) piperazin-1-il) -5-metilpiridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4 -il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0832] 3-hidroksi-3-metilbutanska kiselina (4.51 mg, 0.0382 mmol) i HATU (14.5 mg, 0.0382 mmol) su rastvoreni u DMA (159 µL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 276, 15 mg, 0.0318 mmol), je dodat u jednoj porciji, a zatim DIEA (27.7 µL, 0.159 mmol). Posle mešanja tokom 45 minuta, reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-60% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (10.2 mg, 62% prinos). MS (apci) m/z = 499.2 (M+H).
Primer 278
[0833]
(R)-4-(6- (4- (2-hidroksi-2-fenilacetil) piperazin-1-il) -5-metilpiridin-3-il) -6- (1-metil-1H -pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0834] (R)-2-hidroksi-2-fenilsirćetna kiselina (5.8 mg, 0.038 mmol) i HATU (15 mg, 0.038 mmol) su rastvoreni u DMA (159 µL) i mešani na sobnoj temperaturi 10 minuta. 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4- (5-metil-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 276, 15 mg, 0.032 mmol), je dodat u jednoj porciji, a zatim DIEA (28 µL, 0.16 mmol). Posle 90 min mešanja, reakcija je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-60% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (9.3 mg, prinos 53%). MS (apci) m/z = 533.1 (M+H).
Primer 279
[0835]
4-(6-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0836] U smešu 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (5-metil-6- (piperazin -1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 276, 15 mg, 0.0318 mmol) u DCM (159 µL) je dodat DIEA (27.7 µL, 0.159 mmol), a zatim 3,3-dimetilbutanoil hlorid (5.14 mg, 0.0382 mmol). Posle mešanja tokom 45 minuta na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (C18, 5-75% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (12.7 mg, 78% prinos). MS (apci) m/z = 497.1 (M+H).
Primer 280
1
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-6-(4- (pirolidin-1-karbonil) piperazin-1-il) piridin-3- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0838] Suspenzija 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (Primer 276, 20 mg, 0.0424 mmol) i DIEA (44.3 µL, 0.255 mmol) u DriSolv® DCM (212 µL) je u kapima dodavana na 0 °C u rastvor trifosgena (6.30 mg, 0.0212 mmol) u DriSolv® DCM (212 µL) i reakciona smeša je mešana 2 h, a zatim je dodat pirolidin (3.02 mg, 0.0424 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana, a zatim je direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (C18, 5-60% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (16.2 mg, 76% prinos). MS (apci) m/z = 496.2 (M+H).
Primer 281
[0839]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0840] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4 -il)pirimidin-2-il)piperazin-1-karboksilata. 3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonat (Intermedijer P5; 2.00 g, 5.39 mmol), (2-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)boronska kiselina (2.49 g, 8.08 mmol), Pd(PPh3)4(0.124 g, 0.108 mmol) i K3PO4(3.43 g), 16.2 mmol) su kombinovani u dioksanu (20 ml) u epruveti pod pritiskom. Dobijena reakciona smeša je produvavana azotom, zatvorena i zagrevana na 100 ° C tokom noći, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana sa nekoliko porcija DCM-a u PS friti. Kombinovani DCM ekstrakti su koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (10-100% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.148 g, prinos 6%). MS (apci) m/z = 386.1 (M+H-Boc).
[0841] Korak 2: Priprema 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. U rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (140 mg, 0.289 mmol) u DCM (10 ml) je dodata 5 M HCl u iPrOH (173 µL, 0.867 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati, a zatim razblažena sa Et2O (10 ml). Dobijena suspenzija je vakuumski filtrirana i čvrste supstance su isprane sa Et2O i osušene na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (92 mg, prinos 70%). MS (apci) m/z = 386.0 (M+H).
Primer 282
[0842]
(R)-4-(2-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1 H-pirazol- 4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
1
[0843] Rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (12 mg, 0.262 mmol) u DMF (105 µL) je tretiran uzastopno sa (R) -2-hidroksi-2-fenilsirćetnom kiselinom (0.0133 g, 0.151 mmol), HATU (19.9 mg, 0.0524 mmol) i TEA (18.2 µL, 0.131 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a zatim direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (0-65% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.8 mg, 79). Prinos 4%). MS (apci) m/z = 520.1 (M+H).
Primer 283
[0844]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (2- (4- (3-metilbutanoil) piperazin-1-il) pirimidin-5-il) pirazolo [1, 5-a] piridin-3-karbonitril
[0845] Rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (10 mg, 0.22 mmol) u DMF (0.2 ml) je tretiran sa TEA (9.1 µL, 0.065 mmol) i 3-metilbutanoil hloridom (3.9 mg, 0.033 mmol) ). Dobijena reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, a zatim direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (0-60% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.1 mg, prinos 30%). MS (apci) m/z = 470.1 (M+H).
Primer 284
[0846]
(R)-4-(2-(4-(2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1 H-pirazol- 4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0847] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (10 mg, 0.22 mmol) u DMF (87 µL) su dodati (R)-2-metoksi-2-fenilsirćetna kiselina (11 mg, 0.065 mmol), DMAP (2.7 mg, 0.022 mmol), DIEA (11 µL, 0.065 mmol) i EDC-HCl (17 mg, 0.087 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a zatim je prečišćena direktno reverzno-faznom hromatografijom (0-65% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.8 mg, 58% prinos). MS (apci) m/z = 534.1 (M+H).
Primer 285
[0848]
(R)-4-(2-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil) piperazin-1-il) pirimidin-5-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol- 4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0849] Rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (10 mg, 0.022 mmol) i EDC-HCl (17 mg, 0.087 mmol) u DMF (0.2 ml) su tretirani sa (R)-2-hidroksi-3-metilbutanoičnom kiselinom (7.7 mg, 0.065 mmol), DMAP (2.7 mg, 0.022 mmol) i TEA (15 µL, 0.11 mmol). Dobijena
1 1
reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, a zatim je prečišćena direktno pomoću reverno-fazne hromatografije (0-55% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.2 mg, prinos 59%). MS (apci) m/z = 486.1 (M+H).
Primer 286
[0850]
(S)-4-(2-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil) piperazin-1-il) pirimidin-5-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol- 4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0851] Smeša 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il))pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (20 mg, 0.044 mmol) i DIEA (46 µL, 0.26 mmol) u DCM (436 µL) je tretirana sa (S)-3-metoksipirolidin-1-karbonil hloridom (Primer 269, Korak 1, 0.25 M, 209 µL, 0.052 mmol). Reakcija je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi i direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (0-75% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (4.5 mg, prinos 20%). MS (apci) m/z = 513.1 (M+H).
Primer 287
[0852]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(piperazin-1-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0853] Korak 1: Priprema terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4- il) pirazin-2-il) piperazin-1-karboksilata. 3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonat (Intermedijer P5; 100 mg, 0.269 mmol), terc-butil 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazin-2-il)piperazin-1-karboksilat (105 mg, 0.269 mmol), Na2CO3(143 mg, 1.35 mmol) i Pd(PPh3)4(15.6 mg, 0.0135 mmol) su kombinovani u 4:1 dioksanu/vodi (4 ml). Dobijena reakciona smeša je pročišćena argonom 10 minuta, a zatim zagrevana na 90 °C u kontinuiranoj atmosferi argona tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim koncentrovana u vakuumu. Sirovi ostatak je podeljen između DCM (50 ml) i vode (50 ml) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (apci) m/z = 486.2 (M+H). Sirovi proizvod je u sledećem koraku korišćen direktno bez daljeg prečišćavanja.
[0854] Korak 2: Priprema 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(piperazin-1-il)pirazin-2-il)pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida. Rastvor terc-butil 4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)piperazin-1-karboksilata (131 mg, 0.270 mmol) u DCM (4 ml) je tretiran sa TFA (2 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana u vakuumu. Sirovi ostatak je rastvoren u rastvoru 20% iPrOH u DCM (50 ml) i ekstrahovan sa 10% NaHCO3(aq)(50 ml). Vodeni sloj je odvojen, a zatim ekstrahovan rastvorom 20% iPrOH u DCM (50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen dva puta, prvo hromatografijom na silikagelu (eluiranje sa 10% MeOH u DCM, a zatim sa 5% MeOH u DCM koji sadrži 2% TEA), zatim reverzno-faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (0.051 g, 49% prinos). MS (apci) m/z = 386.0 (M+H).
1 2
Primer 288
[0855]
(R)-4-(5-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il) pirazin-2-il)-6- (1-metil-1 H-pirazol- 4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0856] Rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(piperazin-1-il))pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (20 mg, 0.052 mmol) u DMF (4 ml) je tretiran uzastopno sa D-(-)-mandeličnom kiselinom (11.84 mg), 0.07778 mmol), HATU (19.9 mg, 0.0524 mmol) i DIEA (90.38 µL, 0.5189 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a zatim je podeljena između vode (50 ml) i EtOAc (50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (1:4 heksani/ EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.016 g, prinos 60%). MS (apci) m/z = 520.2 (M+H).
Primer 289
[0857]
(S)-4-(5-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0858] Suspenzija 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(piperazin-1-il))pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila (32 mg, 0.083 mmol) i DIEA (87 µL, 0.50 mmol) u DriSolv® DCM (415 µL) je ohlađena na 0 °C, a zatim je dodata u kapima u rastvor trifosgena (11 mg, 0.037 mmol) od 0 °C u DriSolv® DCM (415 µL). Posle mešanja reakcione smeše tokom 0.5 h na 0 °C, u jednoj porciji je dodat (S)-3-metoksipirolidin hidrohlorid (11 mg, 0.083 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je direktno prečišćena hromatografijom na silikagelu (5% MeOH u EtOAc kao eluent) dajući jedinjenje iz naslova (0.023 g, 54% prinos). MS (apci) m/z = 513.3 (M+H).
Primer 290
[0859]
terc-butil 4-(4-(3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) fenil) piperazin -1-karboksilat [0860] 3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometansulfonat (Intermedijer P5; 25 mg, 0.0673 mmol), terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil)piperazin-1-karboksilat (34.0 mg, 0.0875 mmol), Pd(PPh3)4(7.78 mg, 0.00673 mmol) i 2 M Na2CO3(aq)(362 µL, 0.723 mmol) su kombinovani u dioksanu (0.3 ml) u epruveti pod pritiskom. Dobijena reakciona smeša je produvavana azotom, a zatim je zatvorena i zagrevana na 100 ° C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a zatim razblažena slanim rastvorom (1 ml)
1
i ekstrahovana sa nekoliko porcija DCM. Kombinovani DCM ekstrakti su koncentrovani u vakuumu i prečišćeni direktno reverzno-faznom hromatografijom (0-70% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg, 72% prinos). MS (apci) m/z = 215.1 (M+H-Boc).
Primer 291
[0861]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0862] U rastvor terc-butil 4-(4-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) fenil) piperazin-1-karboksilata (28 mg, 0.049 mmol) u DCM (1 ml) je dodata 5 M HCI u iPrOH (49 µL, 0.24 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a zatim je filtrirana u vakuumu. Izolovane čvrste supstance su isprane sa DCM i Et2O i osušene na vazduhu dajući jedinjenje iz naslova (19 mg, 86% prinos). MS (apci) m/z = 384.1 (M+H).
Primer 292
[0863]
4-(4-(4- (2-metoksiacetil) piperazin-1-il) fenil) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril [0864] Rastvor 6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (4- (piperazin-1-il) fenil) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (10 mg, 0.0219 mmol) u DCM (0.1 ml) je tretiran sa TEA (30.5 µL, 0.219 mmol) i 2-metoksiacetil hloridom (4.76 mg, 0.0438 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, zatim koncentrovana u vakuumu i direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (0-70% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (5.2 mg, 52.1% prinos). MS (apci) m/z = 456.1 (M+H).
Primer 293
[0865]
4-(4-(4-(2-hidroksiacetil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorid [0866] Rastvor 6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (4- (piperazin-1 -il) fenil) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (35 mg, 0.077 mmol) u DCM (0.5 ml) je tretiran sa 2-hloro-2-oksoetil acetatom (31.41 mg, 0.23 mmol) i TEA (30.5 µL, 0.219 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim su dodati MeOH (0.2 ml) i NaOH (383.46 µL, 0.383 mmol) i reakcija je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena vodom (1 mL) i ekstrahovana sa nekoliko delova DCM-a u PS friti. DCM ekstrakti su koncentrovani u vakuumu, a sirovi ostatak je rastvoren u 1:1 DCM/MeOH (1 ml) i tretiran sa 5 M HCI u iPrOH (46 µL, 0.23 mmol). Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak rastvoren u DCM (2 ml) i sonikovan. Suspenzija je filtrirana u vakuumu i čvrste supstance su sukcesivno ispirane sa DCM (2 ml) i Et20 (3 x 2 ml), a zatim osušene u vakuumu dajuć i jedinjenje iz naslova (27 mg, 80% prinos). MS (apci) m/z = 442.0 (M+H).
1 4
Primer 294
[0867]
4-(4-(4-(3-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0868] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (4- (piperazin-1-il) fenil) pirazol [1,5-a ] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (12 mg, 0.026 mmol) u DCM (1 ml) je tretiran sa 3,3-dimetilbutanoil hloridom (11 mg, 0.079 mmol) i TEA (18 µL, 0.13 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, a zatim ugašena vodom (1 mL) i ekstrahovana sa nekoliko porcija DCM (3 x 5 mL) u PS friti. Kombinovani DCM ekstrakti su koncentrovani u vakuumu, a zatim su mešani u MeOH (0.5 ml) i sonikovani. Dobijena suspenzija je filtrirana u vakuumu, a čvrste supstance isprane sa Et2O (3 x 2 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 79% prinos). MS (apci) m/z = 482.2 (M+H).
[0869] Jedinjenja u Tabeli Z su pripremljena i prečišćena prema postupku opisanom za sintezu iz Primera 294, zamenjujući 3,3-dimetilbutanoil hlorid odgovarajućim kiselim hloridnim polaznim materijalom.
Tabela Z
Primer 297
[0870]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0871] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril hidrohlorida (6 mg, 0.014 mmol) u DCM (0.2 ml), je dodat TEA (10 µL, 0.071 mmol), a zatim metansulfonil hlorid (29 µL, 0.029 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim koncentrovana u vakuumu i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (0-70% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (6.2 mg, prinos 94%). MS (apci) m/z = 462.1 (M+H).
1
Primer 298
[0872]
Metil 4-(4-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) fenil) piperazin-1 -karboksilat
[0873] 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (4- (piperazin-1-il) fenil) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (10 mg, 0.022 mmol), metil karbonohloridat (6.2 mg, 0.066 mmol) i TEA (18 µL, 0.13 mmol) su kombinovani u DCM (0.1 ml) i mešani na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena reverznofaznom hromatografijom (0-60% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (5.1 mg, prinos 53%). MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
Primer 299
[0874]
4-(4-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)-N-metilpiperazin-1-sulfonamid
[0875] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (4- (piperazin-1-il) fenil) pirazolo [1, 5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (10 mg, 0.0219 mmol) u DCM (0.2 µL) je tretiran sa TEA (30.5 µL, 0.219 mmol) i metilsulfamoil hloridom (110 µL, 0.110 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (0-70% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (1.2 mg, 12% prinos). MS (apci) m/z = 477.2 (M+H).
Primer 300
[0876]
terc-butil 4- (4- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) fenil) piperidin -1-karboksilat [0877] Rastvor 3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometansulfonata (Intermedijar P5; 30 mg, 0.0808 mmol) u dioksanu (0.8 ml) je tretiran terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)piperidin-1-karboksilatom (Intermedijar R10; 46.9 mg, 0.121 mmol), 2 M Na2CO3(aq)(202 µL, 0.404 mmol) i Pd(PPh3)4(4.67 mg, 0.00404 mmol) u epruveti pod pritiskom. Dobijena reakciona smeša je produvavana azotom, zatvorena i zagrevana na 90 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim razblažena vodom (5 ml) i dobro mešana. Dobijena suspenzija je razblažena sa dodatnom vodom (3 ml) i vodena suspenzija je ekstrahovana sa DCM (2 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (25-100% EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova (23.4 mg, prinos 60%). MS (apci) m/z = 383.1 (M+H-Boc).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.65 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.49 (s,
1
9H).
Primer 301
[0878]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(piperidin-4-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[0879] U suspenziju terc-butil 4-(4-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) fenil) piperidin-1-karboksilata (22.3 mg, 0.0642 mmol) u EtOH (0.2 ml) je dodata 5 M HCl u iPrOH (305 µL, 1.52 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 2 h, rezultujuća suspenzija je filtrirana u vakuumu, a čvrste supstance su isprane sa Et2O (2 ml) i osušene u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (17.0 mg, prinos od 81%). MS (apci) m/z = 383.1 (M+H).
Primer 302
[0880]
4-(4-(1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0881] Rastvor 6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (4- (piperidin-4-il) fenil) pirazolo [1, 5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (8 mg, 0.0176 mmol) u DCM (0.4 ml) je tretiran sa 3,3-dimetilbutanoil hloridom (3.68 µL, 0.0264 mmol) i DIEA (12.2 µL, 0.0703 mmol), i dobijeni rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa MeOH (0.2 ml), a zatim delimično koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom na silikagelu (0-100% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.5 mg, prinos 77%). MS (apci) m/z = 481.2 (M+H).
Primer 303
[0882]
4-(4-(1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0883] Rastvor 6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (4- (piperidin-4-il) fenil) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (8 mg, 0.018 mmol) u DCM (0.4 mL) je tretiran sa 2-(dimetilamino)acetil hlorid hidrohloridom (4.2 mg, 0.026 mmol) i DIEA (18 µL, 0.11 mmol), i rezultujući rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa MeOH (0.2 ml), delimično koncentrovana u vakuumu, a zatim prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-75% MeCN/voda) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.4 mg, prinos 29%). MS (apci) m/z = 468.1 (M+H).
1
Primer 304
[0884]
(S)-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0885] Rastvor 3-cijano-4-(4-(4- (3,3-dimetilbutanoil) piperazin-1-il) fenil ) pirazolo [1,5-a] piridin-6-il trifluorometansulfonata (Intermedijer P16; 0.030 g, 0.055 mmol) u dioksanu (4 ml) je tretiran sa (S)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (0.021 g, 0.082 mmol) i 2 M K2CO3(aq) (0.055 ml, 0.11 mmol). Dobijena reakciona smeša je produvavana sa N2tokom 5 minuta, a zatim su u reakcionu smešu dodati X-Phos (0.0052 g, 0.011 mmol) i Pd2(dba)3(0.0025 g, 0.0027 mmol). Smeša je pročišćavana azotom dodatnih 5 minuta, a zatim zagrevana na 80 ° C u atmosferi azota tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim razblažena vodom (5 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% Me-OH / DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.4 mg, 18% prinos ). MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).
Primer 305
[0886]
(R) -4- (4- (4- (3, 3-dimetilbutanoil) piperazin-1-il) fenil) -6- (1- (2-hidroksipropil) -1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0887] Rastvor 3-cijano-4- (4- (4- (3,3-dimetilbutanoil) piperazin-1-il) fenil) pirazolo [1,5-a] piridin-6-il trifluorometansulfonata (0.030 g, 0.0546 mmol) u dioksanu (4 ml) je tretiran sa (R) -1- (4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioks-aborolan-2-il) -1H-pirazol-om -1-il) propan-2-ol-om (0.0206 g, 0.0819 mmol) i 2 M K2CO3(aq)(0.0546 mL, 0.109 mmol). Dobijena reakciona smeša je produvavana azotom tokom 5 minuta, a zatim su dodati Ks-Phos (0.00520 g, 0.0109 mmol) i Pd2(dba)3(0.00250 g, 0.00273 mmol). Reakciona smeša je produvavana azotom dodatnih 5 minuta, a zatim je zagrevana tokom noći na 80 °C u atmosferi azota. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim je razblažena vodom (5 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH/DCM u EtOAc) dajući jedinjenje iz naslova (0.0161 g, 54% prinos). MS (apci) m/z = 526.2 (M+H).
Primer 306
[0888]
(R)-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil) piperazin-1-il)fenil)-6-(1-(3-hidroksi-2-metilpropil) -1H- pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0889] Korak 1: Priprema 4- (4- (4- (3,3-dimetilbutanoil) piperazin-1-il) fenil) -6- (1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a]
1
piridin-3-karbonitrila. Rastvor 3-cijano-4- (4- (4- (3,3-dimetilbutanoil) piperazin-1-il) fenil) pirazolo [1,5-a] piridin-6-il trifluorometansulfonata (Intermedijer P16; 0,200 g, 0,3639 mmol) u dioksanu (15 ml) je tretiran terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan-2-il) -1 H-pirazol-1-karboksilatom (0.1606 g, 0.5459 mmol) i 2 M K2CO3(aq)(0.3639 ml, 0.7278 mmol). Dobijena reakciona smeša je produvavana azotom tokom 5 minuta, a zatim su dodati X-Phos (0.03470 g, 0.07278 mmol) i Pd2(dba)3(0.01666 g, 0.01820 mmol). Reakciona smeša je produvavana azotom dodatnih 5 minuta, a zatim je zagrevana tokom noći na 80 °C u atmosferi azota. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a zatim razblažena vodom (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH/DCM u EtOAc). Frakcije koje su sadržale željenu masu terc-butil 4-(3-cijano-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil) piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-karboksilata (pomoću LCMS) su kombinovane, koncentrovane u vakuumu, rastvorene u 20% MeOH/DCM (25 ml), tretirane sa 4 N HCI u dioksanu (5 ml) i mešane tokom noći. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NaHCO3(aq)i ekstrahovana sa 10% MeOH/DCM (3 x 50 ml). Organski i vodeni ekstrakti su tretirani odvojeno. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i rezervisani. Vodeni sloj je filtriran i sakupljena nerastvorna čvrsta supstanca je odvojeno isprana sa MeOH (50 ml) i DCM (50 ml). Organski filtrati iz originalne ekstrakcije i ispiranja čvrstog su kombinovani i koncentrovani u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (0.1663 g, prinos 98%). MS (apci) m/z = 468.1 (M+H).
[0890] Korak 2: Priprema (R)-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-(3-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrila. Rastvor4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil) piperazin-1-il)fenil)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitrila (0.030 g, 0.06416 mmol) i (S)-3-bromo-2-metilpropan-1-ola (0.0134 ml, 0.1283 mmol) u DMF (1.283 ml, 0.0645 mmol) su tretirani sa Cs2CO3(0.04181 g, 0.128 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 80 °C i mešana tokom noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom (10 ml), pH podešen na 8 sa 1 N HCl (aq), zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH/DCM u EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.0131 g, prinos 38%). MS (apci) m/z = 540.2 (M+H).
Primer 307
[0891]
(S)-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-(3-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[0892] Rastvor 4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil) piperazin-1-il) fenil) -6- (1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (0.030 g, 0.0645 mmol) i (R)-3-bromo-2-metilpropan-1-ola (0.01344 mL, 0.1283 mmol) u DMF (1.283 mL, 0.645 mmol) je tretiran sa Cs2CO3(0.04181 g, 0.128 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 80 °C i mešana tokom noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom (10 ml), pH podešen na 8 pomoću 1 N HCl (aq), i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (0-50% 20% MeOH/DCM u EtOAc) dajući jedinjenje iz naslova (0.0133 g, 38% prinos). MS (apci) m/z = 540.2 (M+H).
Primer 308
[0893]
4-(4-(4-(3-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0894] U epruveti pod pritiskom 3-cijano-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-6-il trifluorometansulfonat (20 mg, 0.036 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-imidazol (15 mg, 0.073 mmol), PdCl2(dppf) • CH2Cl2(3.0 mg, 0.0036 mmol) i Cs2CO3(59 mg, 0.18 mmol) su kombinovani u dioksanu
1
(0.2 ml), produvavani sa N2, zatvoreni i zagrevani na 100 °C tokom 3 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom (1 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 5 ml). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakuumu i prečišćeni reverzno-faznom hromatografijom (0-75% ACN/voda sa 0.1% HCl) da se dobije jedinjenje iz naslova (2 mg, prinos 11%). MS (apci) m/z = 482.3 (M+H).
Primer 309
[0895]
4-(4-(4-(3-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril [0896] U epruveti pod pritiskom 3-cijano-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a] piridin-6-il trifluorometansulfonat (Intermedijer P16; 20 mg, 0.036 mmol), 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (15 mg, 0.073 mmol), Pd(PPh3)4(4.2 mg, 0.0036 mmol) i 2 M Na2CO3(aq)(91 µL, 0.18 mmol) su kombinovani u dioksanu (0.2 ml), produvavani sa N2, zatvoreni i zagrevani na 100 °C tokom 3 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu i mešanja tokom noći, reakciona smeša je razblažena vodom (1 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 5 ml). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakuumu i prečišćeni reverzno-faznom hromatografijom (0-95% ACN/voda) dajući jedinjenje iz naslova (4.6 mg, prinos 26%). MS (apci) m/z = 482.1 (M+H).
Primer 310
[0897]
4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril [0898] U epruveti pod pritiskom 3-cijano-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo [1,5-a] piridin-6-il tri-fluorometansulfonat (Intermedijer P16; 20 mg, 0.036 mmol), 5-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (15 mg, 0.073 mmol), Pd(PPh3)4(4.2 mg, 0.0036 mmol) i 2 M Na2CO3(aq)(91 µL, 0.18 mmol) su kombinovani u dioksanu (0.2 ml). Reakciona smeša je produvavana sa N2, zatvorena i zagrevana na 100 °C tokom 3 sata, a zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razblažena vodom (1 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 5 ml). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakuumu, a zatim su triturisani sa MeOH (0.2 ml). Dobijena suspenzija je filtrirana u vakuumu, a izolovane čvrste supstance isprane sa Et2O i osušene na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7 mg, 40% prinos). MS (apci) m/z = 482.1 (M+H).
Primer 311
[0899]
terc-butil 4- (5- (6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-il) piperazin-1-karboksilat [0900] U cevi pod pritiskom, 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometan-sulfonat (intermedijer
2
P7; 750 mg, 2.17 mmol), (6-(4-(terc-butoksikarbonil) piperazin-1-il)piridin-3-il) boronska kiselina (998 mg, 3.25 mmol), Pd(PPh3)4(250 mg, 0.217 mmol) i 2 M Na2CO3 (aq)(5.42 ml, 10.8 mmol) su kombinovani u dioksanu (20 ml). Dobijena reakciona smeša je produvavana azotom, zatim je zatvorena i zagrevana na 100 ° C tokom noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana sa nekoliko porcija DCM u PS friti. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (10-100% EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova (826 mg, 83% prinos). MS (apci) m/z = 460.1 (M+H).
Primer 312
[0901]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin dihidrohlorid
[0902] U rastvor terc-butil 4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il) piperazin-1-karboksilata (820 mg, 1.78 mmol) u DCM (5 ml) je dodata 5 M HCI u iPrOH (1784 µL, 8.92 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dobijena suspenzija je filtrirana u vakuumu i čvrste supstance su isprane sa Et2O (2 x 5 ml), zatim sušene na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (640 mg, prinos 99%). MS (apci) m/z = 360.1 (M+H).
Primer 313
[0903]
(R)-2-hidroksi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il) -2-feniletanon
[0904] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) ) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin dihidrohlorida (24.6 mg, 0.0568984 mmol) u DCM (1.2 ml) je tretiran sa D-(-)-mandeličnom kiselinom (12.99 mg, 0.08535 mmol), HATU (21.63 mg, 0.05690 mmol) i DIEA (99.11 µL, 0.5690 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, zatim koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom na silikagelu (10-80% DCM/aceton) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.2 mg, 47% prinos). MS (apci) m/z = 494.1 (M+H).
[0905] Jedinjenja u Tabeli AA su pripremljena na sličan način kao što je opisano za sintezu u Primeru 313, zamenjujući D - (-) - mandeličnu kiselinu odgovarajućim kiselinskim polaznim materijalom.
2 1
Tabela AA
22 Primer 320
[0906]
(R)-2-(2-hlorofenil)-2-hidroksi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il) etanon
[0907] Rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- ( 6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin dihidrohlorida (17.4 mg, 0,040 mmol) u DMF (1.2 ml) je tretiran sa (R)-(-)-2-hloromandeličnom kiselinom (9.0 mg, 0.048 mmol), HATU (18.4 mg, 0.048 mmol) i DIEA (70 µL, 0.40 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a zatim je razblažena sa EtOAc (10 ml). Reakciona smeša je isprana vodom (2 x 10 ml) i slanim rastvorom (10 ml), a kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani, koncentrovani u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (10-80% DCM/aceton) dajući jedinjenje iz naslova (86 mg, 40% prinos). MS (apci) m/z = 528.1 (M+H).
[0908] Jedinjenja u Tabeli BB su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu u Primeru 320, zamenjujući D-(-)-mandeličnu kiselinu odgovarajućim kiselinskim polaznim materijalom.
Tabela BB
Primer 323
[0909]
[0910] N-metil-4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1, 5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -N-fenil-piperazin-1-karboksamid
[0911] Suspenzija 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6 - (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin dihidrohlorida (50.4 mg, 0.117 mmol) i DIEA (122 µL, 0.699 mmol) u DriSolv® DCM (0.5 ml) je ohlađena na 0 °C, a zatim je u kapima
2
na 0 °C dodavan rastvor trifosgena (13.8 mg, 0.0466 mmol) u DriSolv® DCM (1.1 ml). Posle mešanja reakcione smeše tokom 1 sata na 0 °C, u jednoj porciji je dodat N-metilanilin (13.9 µL, 0.128 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana zasićenim NaHCO3(aq). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (10 - 80% DCM/aceton) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.1 mg, prinos 23%). MS (apci) m/z = 493.1 (M+H).
Primer 324
[0912]
(R) -2- (4- (5- (6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1, 5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-il) -1-feniletanol [0913] Smeša 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina (22.1 mg, 0.0615 mmol) i (R)-(+)-stiren oksida (8.43 µL, 0.0738 mmol) u metanolu (1.2 ml) je zagrevana na 75 °C u zatvorenoj epruveti tokom noći. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i direktno prečišćena hromatografijom na silikagelu (10-90% DCM / aceton) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.8 mg, 27% prinos). MS (apci) m/z = 480.1 (M+H).
Primer 325
[0914]
terc-butil 4-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2 -il) piperazin-1-karboksilat [0915] U epruveti pod pritiskom, rastvor 3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a] piridin-4- il trifluorometanesulfonata (Intermedijer P8; 150 mg, 0. 394 mmol) u dioksanu (3 ml) je tretiran terc-butil 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il)piperazin-1-karboksilatom (230 mg, 0.591 mmol), 2 M Na2CO3(aq)(985 µL, 1.97 mmol) i Pd(PPh3)4(22.8 mg, 0.0197 mmol). Reakciona smeša je produvavana azotom, zatvorena i zagrevana na 90 ° C tokom noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa H2O (10 ml) i ekstrahovana sa DCM (3 x 15 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog MgSO4, vakuumski filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (25-100% EtOAc/ heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca kontaminirana trifenilfosfin oksidom (131 mg). Ta čvrsta smeša je suspendovana u MTBE (3 ml), sonikovana, a zatim filtrirana u vakuumu da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (75.7 mg, 39% prinos). MS (apci) m/z = 494.0 (M+H).
Primer 326
[0916]
3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a ] piridin dihidrohlorid [0917] Terc-butil 4- (5- (3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-il) piperazin-1-karboksilat (70 mg, 0.14 mmol) je suspendovan u EtOH (0.5 ml) i DCM (0.5 ml), a zatim tratiran sa 5 M HCI u iPrOH
2 4
(0.5 ml, 2.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Dobijena suspenzija je koncentrovana u vakuumu. Čvrste supstance su sonikovane u Et2O i zatim sušene u vakuumu da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (75 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 394.0 (M+H).
Primer 327
[0918]
(R)-1-(4-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il) piperazin-1-il) -2-hidroksi-2-feniletanon
[0919] Rastvor 3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin dihidrohlorida (8.0 mg, 0.017 mmol) u DCM (0.5 ml) je tretiran sa D-(-)-Mandeličnom kiselinom (3.13 mg, 0.0206 mmol), HATU (7.82 mg, 0.0206 mmol) i DIEA (29.85 µL, 0.1714 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a zatim je direktno prečišćena hromatografijom na silikagelu (5-60% DCM/aceton) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.9 mg, prinos 43%). MS (apci) m/z = 528.1 (M+H).
Primer 328
[0920]
1-(4-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1, 5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-il) -2- (dimetilamino) etanon
[0921] Rastvor 3-hloro-6- (1-metil-1H -pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin dihidrohlorida (10 mg, 0.021 mmol) i 2-(dimetilamino) acetil hlorid hidrohlorida (5.1 mg, 0.032 mmol) u DCM (0.4 ml) je tretiran sa DIEA (22 µL, 0.13 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je ugašena dodatkom MeOH (0.2 ml), delimično koncentrovana u vakuumu i zatim prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-75% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.2 mg, prinos 60%). MS (apci) m/z = 479.0 (M+H).
Primer 329
[0922]
1-(4-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1, 5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-il) -2-metoksietnonon
[0923] Rastvor 3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4 -il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin dihidrohlorida (10 mg, 0.021 mmol) u DCM (0.4 ml) je tretiran sa 10 M rastvorom 2-metoksiacetil hlorida u DCM (2.9 µL, 0.032 mmol) i DIEA (19 µL, 0.11 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je ugašena dodavanjem MeOH (0.2 ml). Dobijena suspenzija je sonikovana i vakuumski filtrirana, isprane su čvrste
2
supstance sakupljene sa Et2O (2 x 1 mL), dajući jedinjenje iz naslova (7.2 mg, 72% prinos). MS (apci) m/z = 466.0 (M+H).
[0924] Jedinjenja u Tabeli CC su pripremljena i prečišćena prema postupku opisanom za sintezu iz Primera 329, zamenjujući 2-metoksiacetil hlorid sa odgovarajućim polaznim materijalom kiselog hlorida. Sonikovanje je izvršeno pomoću MeOH ili Ft2O.
Tabela CC
Primer 332
[0925]
3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin [0926] Rastvor 3-hloro-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1 -il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin hidrohlorida (8.9 mg, 0.021 mmol) u DCM (1 ml) je tretiran piridinom (8.4 µL, 0.10 mmol) i metansulfonskim anhidridom (4.3 mg, 0.025 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 dana. Dodati su dodatni piridin (0.1 ml, 1.19 mmol) i metansulfonski anhidrid (20 mg, 0.115 mmol) i reakciona smeša je mešana dodatnih 18 sati. Sirova reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silikagelu (25-100% EtOAc / heksani) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (1.5 mg, 15% prinos). MS (apci) m/z = 472.0 (M+H).
Primer 333
[0927]
3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5 -a] piridin
[0928] U epruveti pod pritiskom, rastvor 3-hloro-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometansulfonata (Intermedijer P8; 15 mg, 0.039 mmol) u dioksanu (0.5 ml) je tretiran sa (6- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il) boronskom kiselinom (13 mg, 0.059 mmol), 2 M Na2CO3(aq)(98 µL, 0.20 mmol) i Pd(PPh3)4(2.3 mg,
2
0.0020 mmol). Reakciona smeša je produvavana azotom, zatvorena i zatim zagrevana na 90 °C tokom noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom (25 ml) i ekstrahovana DCM (25 ml), a zatim 5:95 rastvorom MeOH / DCM (2 x 25 ml). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgSO4, vakuumski filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen direktno reverzno-faznom hromatografijom (5-60% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance kontaminirane trifenilfosfin oksidom (9.0 mg). Taj materijal je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silikagelu (10:90 0.2 M NH3u MeOH:DCM). Donji sloj je izolovan, suspendovan u 10:90 MeOH/DCM sa NH4OH, a zatim filtriran. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (7.1 mg, prinos 44%). MS (apci) m/z = 408.1 (M+H).
Primer 333a
[0929]
3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin dihidrohlorid
[0930] U epruveti pod pritiskom rastvor 3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-iltrifluorometansulfonata (Intermedijar P8; 95 mg, 0.250 mmol) u dioksanu (3 ml) je tretiran sa (6- (4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il) boronskom kiselinom (82.7 mg, 0.374 mmol), 2 M Na2CO3(aq)(624 µL, 1.25 mmol) i Pd(PPh3)4(14.4 mg, 0.0125 mmol). Reakciona smeša je produvavana azotom, zatvorena i zatim zagrevana na 90 °C tokom noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom (25 ml) i ekstrahovana sa 10: 90 rastvorom MeOH/DCM (3 x 25 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom (5-60% ACN/voda sa 0.1 N HCI). Proizvod je triturisan u Et2O (5 ml) i zatim filtriran. Izolovane čvrste supstance su isprane sa Et2O (3 ml) i osušene u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (69.3 mg, 58% prinos). MS (apci) m/z = 408.0 (M+H).
Primer 334
[0931]
terc-butil 8- (5- (3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2 -il) -3,8-diazabiciklo [3.2.1] oktan-3-karboksilat
[0932] U epruveti pod pritiskom rastvor 3-hloro-4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- ( 1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridina (Intermedijer P9; 8 mg, 0.024 mmol) i terc-butil 3,8-diazabiciklo [3.2.1] oktan-8 -karboksilat hidrohlorida (52 mg, 0.24 mmol) u DMSO (3 ml), je zagrevan na 150 °C tokom 2 dana. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a zatim direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.0 mg, prinos 63%). MS (apci) m/z = 520.2 (M+H).
Primer 335
[0933]
4-(6-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)piridin-3-il)-3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin dihidrohlorid
2
[0934] Smeša t-butil 8-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il))pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilata (Primer 334, 7.3 mg, 0.0140 mmol) i 5 M HCl u iPrOH (562 µL, 2.81 mmol) je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h, a zatim koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.2 mg, prinos 90%). MS (apci) m/z = 420.1 (M+H).
Primer 336
[0935]
1-(8-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2 -il) -3,8-diazabiciklo [3.2.1] oktan-3-il) -2- (dimetilamino) etanon
[0936] Rastvor 4-(6- (3,8-diazabiciklo [3.2.1] oktana -8-il) piridin-3-il) -3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin dihidrohlorida (5 mg, 0.010 mmol) i 2-(dimetilamino)acetil hlorid hidrohlorida (2.4 mg, 0.015 mmol) u DCM (0.4 ml) je tretiran sa DIEA (11 µL, 0.061 mmol) i dobieni rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem MeOH (0.2 ml), koncentrovana u vakuumu i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-75% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.1 mg, prinos 12%). MS (apci) m/z = 505.1 (M+H).
Primer 337
[0937]
terc-butil 3- (5- (3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-il) -3,6-diazabiciklo- [3.1.1] heptan-6-karboksilat
[0938] U mikrotalasnoj bočici rastvor 3-hloro-4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridina (Intermedijer P9; 5 mg, 0.015 mmol) i terc-butil 3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-6- karboksilata (9.1 mg, 0.046 mmol) u DMSO (0.2 ml) je podvrgnut mikrotalasnom zračenju na 130 ° C tokom 5 sati, a zatim na 150 °C tokom 6 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.6 mg, 34% prinos).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.51 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 1.45 (d, 2H), 1.38 (s, 9H).
Primer 338
[0939]
2
3-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan dihidrohlorid
[0940] Smeša t-butil 3-(5-(3-hloro-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-6-karboksilata (Primer 337, 1.24 mg, 0.00245 mmol) u 5 M HCl u iPrOH (98.0 µL, 0.490 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.98 mg, prinos 84%). MS (apci) m/z = 406.0 (M+H).
Primer 339
[0941]
3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin
[0942] U epruveti pod pritiskom rastvor 3-hloro-4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a]piridina (Intermedijer P9; 16 mg, 0.0488 mmol) i pirolidina (40.8 µL, 0.488 mmol) u DMA (0.5 ml) je zagrevan na 110 °C tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a zatim direktno prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (5-95% ACN/voda koja sadrži 0.1% TFA) dajući jedinjenje iz naslova u obliku TFA soli (27 mg) koja je zatim rastvorena u MeOH i filtrirana kroz baznu smolu (Stratospheres SPE HCO3-MP smola, 100 mg, 0.18 mmol/g). Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući jedinjenje iz naslova (13.3 mg, 72% prinos). MS (apci) m/z = 379.0 (M+H).
Primer 340
[0943]
[4-(6-(7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-il)piridin-3-il)-3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) ) pirazolo [1,5-a] piridin [0944] U epruveti pod pritiskom rastvor 3-hloro-4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-ila ) pirazolo[1,5-a]piridina (Intermedijer P9; 10 mg, 0.031 mmol) i 7-azabiciklo [2.2.1] heptan hidrohlorida (12 mg, 0.092 mmol) u DMA (0.3 ml) su zagrevani na 110 °C tokom noći. Dodatni 7-azabiciklo [2.2.1] heptan hidrohlorid (12 mg, 0.092 mmol) je dodat zajedno sa DIEA (18 µL, 0.15 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 110 °C tokom 7 dana, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (25 ml) i isprana slanim rastvorom (2 x 25 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog MgSO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni reverznofaznom hromatografijom (5-95% ACN/voda) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 37% prinos). MS (apci) m/z = 405.0 (M+H).
Primer 341
[0945]
2
4-(6-(4-(1-(4-hlorofenil)ciklopropankarbonil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il ) pirazolo [1, 5- a] piridin-3-karbonitril
[0947] Jedinjenja u tabeli FF pripremljena su prema postupku opisanom u primeru 341, zamenjujuć i 1- (4-hlorofenil) ciklopropankarboksilna kiselina sa odgovarajuć im polaznim materijalom karboksilne kiseline. Napredovanje reakcije u svakom je prać eno LCMS, a reakciona vremena su po potrebi prilagođavana. Proizvodi su prečiš ć eni kao u Primeru 341 (osim tamo gde je napomenuto), korišć enjem odgovaraju ć eg gradijentnog eluenta u hromatografiji za čisto dobijanje naslovnog jedinjenja.
Tabela FF
21
[0948] Jedinjenja u Tabeli GG su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu iz Primera 33, zamenom 3-(dimetilamino) propanojske kiseline odgovarajuć im polaznim materijalom karboksilne kiseline. Reakcije su pra ć ene pomoć u LCMS, a reakciono vreme je prilagođavano po potrebi. Proizvodi su prečiš ć eni preparativnim HPLC reverzne faze, ka oristeć i odgovaraju ć i gradijentni eluent sa 0,1 v / v% TFA, da bi se dobilo čisto naslovno jedinjenje kao TFA soli.
21
21
Primer 371
[0949]
(S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3,3,3-trifluoro-2-methoksi-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazol[ 1,5-a]piridine-3-karbonitril
[0950] Rastvor, na sobnoj temperaturi, 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 15 mg 0,033 mmol) u DMF (0,2 ml) tretiran je TEA (14 ml, 0,098 mmol) i (R) -3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenilpropanoil hlorid (12 mg, 0,049 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 čas na sobnoj temperaturi, a zatim je prečišć en direktno hromatografijom reverzne faze C18 (0-60% ACN/voda kao gradijentni eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (13 mg, prinos 66%). MS (apci) m / z = 601,1 (M H).
Primer 372
[0951]
(R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3,3,3-trifluoro-2-methoksi-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazol[ 1,5-a]piridine-3-karbonitril
[0952] Koristeć i proceduru opisanu u Primeru 371, zamenjuju ć i (R) -3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenilpropanoil hlorid sa (S) -3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenilpropanoil hloridom, naslovno jedinjenje je čisto izolovano (16 mg, 61% prinos) nakon prečišć avanja C18 reverzno-faznom hromatografijom (0-60% ACN/voda kao gradijent eluenta). MS (apci) m / z = 601,2 (M H).
Primer 373
21
(R)-4-(6-(4-(3-hidroksi-2-fenilpropanol)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[0954] Rastvor, na sobnoj temperaturi, 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 50,3 mg, 0,110 mmol) u DCM (1,10 ml) tretiran je sa (R) -3- hidroksi-2-fenilpropanska kiselina (intermedijar R12; 21,9 mg, 0,132 mmol), HATU (50,2 mg, 0,132 mmol) i DIEA (191,6 ml, 1,10 mmol). Reakcija je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim direktno prečiš ć ena silicijum dioksidom, hromatografijom (10-90% DCM / aceton) dajuć i naslovno jedinjenje (32,0 mg, 55% prinos). MS (apci) m / z = 533,2 (M H).
Primer 374
[0955]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((1-metilcyclopropyl)sulfonyl)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[0956] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 50,3 mg, 0,110 mmol) u DCM (1,10 ml) tretiran je sa (R) -3- hidroksi-2-fenilpropanskom kiselinom (intermedijar R12; 21,9 mg, 0,132 mmol), HATU (50,2 mg, 0,132 mmol) i DIEA (191,6 ml, 1,10 mmol). Reakcija je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim direktno prečiš ć ena silicijum dioksid hromatografijom (10-90% DCM / aceton) dajuć i naslovno jedinjenje (32,0 mg, 55% prinos). MS (apci) m / z = 533,2 (M H).
Primer 375
[0957]
21
(S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-fenilpirolidine-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[0958] Suspenzija 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila dihidrohlorida (Primer 2; 25 mg, 0,055 mmol) i DIEA (57 ml, 0,33) mmol) u DriSolv® DCM (164 ml) je kap po kap dodato u rastvor trifosgena (8,1 mg, 0,027 mmol) od 0 ° C u DriSolv® DCM (273 ml). Posle mešanja 90 min na 0°C, reakciona smeša je obrađena sa (S) -3-fenilpirolidin hidrohloridom (15 mg, 0,082 mmol), zatim je mešana tokom 48 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je prečišć ena direktno C18 reverzno-faznom hromatografijom (5-75% ACN/voda kao gradijentni eluent) dajuć i naslovno jedinjenje (9,5 mg, prinos 31%). MS (apci) m / z = 558,2 (M H).
[0959] Jedinjenja u tabeli HH su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu primera 375, zamenjujuć i (S) -3-fenilpirolidin hidrohlorid sa odgovarajuć im aminskim polaznim materijalom. Reakcije su pra ć ene pomo ć u LCMS i vreme reakcije je prilagođeno po potrebi. Proizvodi su prečišć eni C18 reverzno-faznom hromatografijom koriste ć i odgovarajuć i gradijent eluenta da se čisto dobije naslovljeno jedinjenje.
Tabela HH
21
21
[0960] Jedinjenja u Tabeli II su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu iz Primera 130, zamenom 2-metoksi-N-metil-etanamina odgovarajuć im aminskim polaznim materijalom. Reakciju je pratio LCMS i vreme reakcije je prilagođeno po potrebi. Proizvodi su prečišć eni preparativnom HPLC reverzne faze koriš ć enjem odgovaraju ć eg gradijentnog eluenta za čisto dobijanje naslovnih jedinjenja.
Tabela II
Primer 388
[0961]
22
4-(6-(4-(3-cyclopropylpirolidine-1-carbnyl)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[0962] Korak 1: Priprema 4-nitrofenil 4- (5- (3-ciano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat. Suspenzija 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-) il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 100 mg, 0,219 mmol) u DMA (2 ml) tretiran je sekvencijalno sa DIEA (114 ml, 0,656 mmol) i 4-nitrofenil karbonohloridatom (66,1 mg, 0,328 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, prilikom čega tje LCMS pokazao da je nastalo jedinjenje iz naslova kao glavni proizvod, MS (apci) m / z = 550 (M H). Reakciona smeša je podeljena na 6 jednakih frakcija i jednu frakcija je korišć ena direktno u koraku 2. Preostalih pet delova je rezervisano i korišć eno u pripremi svakog od jedinjenja navedena u tabeli JJ.
[0963] Korak 2: Priprema 4- (6- (4- (3-ciklopropilpirolidin-1-karbonil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1Hpirazol-4-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril. Rastvor 3-ciklopropilpirolidina na sobnoj temperaturi (6,1 mg, 0,055 mmol) u DMA (0,1 ml) i DIEA (19 ml, 0,11 mmol) tretiran je suspenzijom 4-nitrofenil 4- (5- (3- cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (1/6 suspenzije iz Korak 1; oko 20 mg, 0,036 mmol) u DIEA / DMA (oko 0,35 ml, oko 0,33 M). Dobijena smeša je mešana 16 h na 80°C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom (1 ml), a zatim filtrirana. Čvrsti filter-kolač je ispran vodom, zatim rastvoren u ACN i prečišć en C18 reverzno-faznom hromatografijom (5-90% ACN/voda kao gradijentni eluent) da bi se kao čisto dobilo jedinjenje iz naslova (5.6 mg, prinos 29%). MS (apci) m / z = 522,2 (M H).
[0964] Jedinjenja u tabeli JJ su pripremljena prema metodi opisanoj u koraku 2 u sintezi Primer 388, zamena 3-ciklopropilpirolidina sa odgovarajuć im aminskim polaznim materijalom. Reakcije su pra ć ene pomo ć u LCMS, a reakciona vremena su prilagođena po potrebi. Jedinjenja su prečišć ena C18 reverzno-faznom hromatografijom koristeć i odgovaraju ć i gradijentni eluent da se čisto dobije naslovno jedinjenje.
Tabela JJ
Primer 392
[0965]
4-(6-(4-(2-izopropoksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridin-3-karbonitril
[0966] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 0,018 g, 0,0394 mmol) je tretiran u suvom DMF (0,3 ml) i TEA (54,9 ml, 0,394 mmol) sa 2- (2-brometoksi) propanom (0,0197 g, 0,118 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na 75°C, a zatim su dodati 2-(2-brometoksi) propan (1 ekv.) i TEA (1 ekv.). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 24 sata na 75°C. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, rezultujuć a reakciona smeša je direktno prečiš ć ena hromatografijom reverzne faze C18 (5-99% ACN/voda kao gradijent eluenta) dajuć i naslovno jedinjenje (7,4 mg, prinos 41%). MS (apci) m / z = 471,2 (M H).
[0967] Jedinjenja u tabeli KK su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu primera 392, koristeć i DMF ili DMA kao reakcioni rastvarač, i zamenivši 2- (2-brometoksi) propan sa odgovarajuć im polazni materijali alkil halogenida. Reakcije su prać ene pomo ć u LCMS, a reakciono vreme / temperature su prilagođavane prema tome. U nekim slučajevima je bilo potrebno dodavanje dodatnih ekvivalenata alkil halogenida / TEA (1-5 ek) nakon 24 sata na 75°C. Jedinjenja iz naslova su čisto izolovana nakon C18 reverzno-fazne hromatografije koristeć i odgovaraju ć i gradijent eluent.
Tabela KK
22
Primer 402
[0968]
4-(6-(4-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-tiopiran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[0969] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 0,0199 g, 0,0435 mmol) u suvom DMF (1 ml) tretiran je sa Cs2CO3 (0,0425 g, 0,131 mmol) i 4-bromotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dioksid (0,0185 g, 0,0870 mmol). Dobijena smeša je mešana 4 h na 60°C, zatim preko noć i na 75 ° C, a zatim dodatni 4-bromotetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid (20 mg, 0.939 mmol) i Cs2C03 (40 mg, 0.301 mmol) su dodati. Posle 3 dana na 75 ° C, ovaj postupak je ponovljen, dodavanjem 4-bromotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dioksida (35 mg, 0,164 mmol) i Cs2CO3 (60 mg, 0,451 mmol), zatim mešanjem dodatnih 24 sata na 75 ° C. Reakciona smeša je prečišć ena direktno hromatografijom reveerzne faze C18 (5-99% ACN / voda kao gradijentni eluent) daju ć i naslovno jedinjenje (4,2 mg, prinos 19%). MS (apci) m/z = 562,1 (M 2 Na).
Primer 403
[0970]
4-(6-(4-(2-(izopropilsulfonil)ethyl)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[0971] Smeša 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3 sobne temperature -karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 25 mg, 0,055 mmol), 2 - ((2-hloroetil) sulfonil) propan (18,7 mg, 0,109 mmol) i TEA (76 ml, 0,55 mmol) u suvom DMA (500 ml) su mešani tokom 3 dana na 70 ° C. Reakciona smeša je prečišć ena direktno hromatografijom na silicijum dioksidu (2% MeOH / 0,02% NH40H u DCM kao eluent) daju ć i naslovljeno jedinjenje (8,6 mg, prinos 30%). MS (apci) m / z = 519,2 (M H).
[0972] Jedinjenja u tabeli LL su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu primera 403, zamenjujuć i 2 - ((2-hloroetil) sulfonil) propan sa odgovarajuć im alkil halogenidom. Reakcije su pra ć ene da se završavaju pomo ć u LCMS, a reakciona vremena su prilagođena u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su kao čista izolovana hromatografijom na silicijum dioksidu (2% MeOH / 0,02% NH40H u DCM kao eluent), ukoliko nije drugačije naznačeno.
Tabela LL
22
Primer 407
[0973]
4-(6-(4-(2-ciclopropoksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[0974] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 0,0185 g, 0,0404 mmol) u suvom DMF (0,3 ml) je tretiran sa TEA (56,3 ml, 0,404 mmol) i (2-hloroetoksi) ciklopropan (0,0146 g, 0,121 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na 75°C, a zatim dodat (2-hloroetoksi) ciklopropan (1 ekv.) i DMF (0,2 ml) sa KI (20,1 mg, 0,121) mmol). Reakcija je ostavljena da se meša 48 sati na 75°C, a zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Reakcijona smeša je prečišć ena direktno C18 hromatografijom reverzne faze (5-80% ACN/voda kao gradijent eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje (4,4 mg, prinos 23%). MS (apci) m / z = 469,2 (M H).
Primer 408
22
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-propylpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridine-3 -karbonitril
[0976] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 20 mg, 0,044 mmol) u DMF (300 ml) i TEA (61 ml, 0,44 mmol) je tretiran sa 1-jodopropanom (8,5 ml, 0,087 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat 1-jodopropan (8,5 ml, 0,087 mmol; 1 ekv.). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi dok se HPLC ne završi. Reakciona smeša je direktno prečišć ena C18 reverzno-faznom hromatografijom (10-99% ACN/voda kao gradijent eluenta) dajuć i naslovno jedinjenje (12 mg, prinos 64%). MS (apci) m / z = 427,2 (M H).
[0977] Jedinjenja u tabeli MM su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu primera 408 (osim gde je navedeno), zamenjujuć i 1-jodopropan sa odgovaraju ć im alkil halogenidom. Reakcije su pra ć ene pomo ć u HPLC, a reakciona vremena su prilagođena u skladu sa tim. U nekim slučajevima je bilo dodatnih alkil halogenida (1 ekv.) / TEA (1,2 ekv.) potrebno nakon mešanja preko noć i. Jedinjenja iz naslova su čisto izolovana nakon C18 reverzno-fazne hromatografije koristeć i odgovaraju ć i gradijent eluenta.
Tabela MM
22
Primer 412
[0978]
(R)-4-(6-(4-(2-methoksipropyl)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[0979] NaH (60% m/m disperzije u mineralnom ulju; 1,12 mg, 0,0280 mmol) dodan je hladnom (0°C) rastvoru (R) - 4-(6- (4- (2-hidroksipropil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin -3-karbonitril (Primer 158; 6,2 mg, 0,0140 mmol) u suvom THF (0,2 ml) i reakciona smeša je mešana 10 min na 0°C. CH3I (1 M u THF; 1,74 ml, 0,0280 mmol) je dodato smeši od 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi na 0°C preko noć i. Reakcija je ugašena vodom i CHC13. Dvofazna smeša je odvojena, vodena faza je ekstrahovana sa CHCI3, a kombinovani organski ekstrakti su filtrirani kroz PS frit. Filtrat je bio koncentrovan u vakuumu, a ostatak je prečišć en hromatografijom obrnuto faze C18 (25-90% ACN / voda kao gradijent eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje (2,8 mg, prinos 44%). MS (apci) m / z = 457,1 (M H).
[0980] Jedinjenja u tabeli NN pripremljena su prema postupku opisanom za sintezu primera 412, zamenjujuć i (R) -4-(6- (4- (2-hidroksipropil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin- 3-karbonitril (Primer 158) sa odgovarajuć im alkoholom. Reakcije su nadgledane da bi se završile pomo ć u LCMS, i vremena reakcije su prilagođena u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su čisto izolovana nakon reverzne faze C18 hromatografija koristeć i odgovaraju ć i gradijent.
Tabela NN
22
Primer 418
[0981]
22
4-(6-(4-(2,2-difluoroethyl)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[0982] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 0,0199 g, 0,0435 mmol) u DMF (0,3 ml) tretiran je TEA (60,6 ml, 0,435 mmol) i 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonat (0,0279 g, 0,131 mmol). Reakciona smeša je mešan preko noć i na 65 ° C, a zatim je prečiš ć en direktno hromatografijom obrnuto faze C18 (5-99% ACN / voda kao gradijent eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje (10,6 mg, prinos 54%). MS (apci) m / z = 449,2 (M H) .
Primer 419
[0983]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[0984] A room temperature solution of 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 0.0203 g, 0.0444 mmol) in dry DMF (0.3 mL) was treated with TEA (61.9 mL, 0.444 mmol) and 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane (0.0280 g, 0.133 mmol). The resulting suspension was stirred overnight at 70 °C, and then additional dry DMF (0.2 mL), TEA (50 mL, 0.359 mmol) and 2,2,2-trifluoroethyl trifluorometh-anesulfonate (19.8 mL, 0.133 mmol) were added. The resulting solution was stirred for 3 d at 70 °C. After cooling to
room temperature, the reaction mixture was purified directly by C18 reverse phase chromatography (5-99% ACN/water
as the gradient eluent) to afford the title compound (12.8 mg, 62% yield). MS (apci) m/z = 467.1 (M+H).
Primer 420
[0985]
2
4-(6-(4-(2-(tert-butoksi)ethyl)piperazin-1-il)piridine-3-il)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[0986] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 0,0203 g, 0,0444 mmol) u suvom DMF (0,3 ml) tretiran je TEA (61,9 ml, 0,444 mmol) i 1,1,1-trifluoro-2-jodoetan (0,0280 g, 0,133 mmol). Dobijena suspenzija je mešana preko noć i na 70 ° C, a zatim su dodati dodatni suv DMF (0,2 ml), TEA (50 ml, 0,359 mmol) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometil-anesulfonat (19,8 ml, 0,133 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 3 dana na 70 ° C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je prečišć ena direktno hromatografijom obrnuto faze C18 (5-99% ACN / voda kao gradijentni eluent) daju ć i naslovljeno jedinjenje (12.8 mg, 62% prinos). MS (apci) m / z = 467,1 (M H).
Primer 421
[0987]
(R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-fenilethyl)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril dihidrohlorid
[0988] Korak 1: Priprema (S) -1-feniletil metansulfonata. Hladan (0 ° C) rastvor (S) -1-feniletanola (0,95 g, 7,78 mmol) i TEA (2,17 ml, 15,6 mmol) u DCM (10 ml) tretiran je tokom 20 minuta metansulfonilom hlorid (1,07 g, 9,33 mmol). Dobijena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Soba smeša na temperaturi je ugašena vodom (2 mL) i kombinovani organski ekstrakti su odvojeni upotrebom faze separaciona hromatografija i koncentrovana u vakuumu. Dobijeno ulje je korišć eno direktno u koraku 2.
[0989] Korak 2: Priprema (R) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (4- (1-feniletil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid. Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin- 1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 0,05303 g, 0,1159 mmol) u suv DMF (0,9 ml) tretiran je sa Cs2CO3 (0,3778 g, 1,159 mmol) i (S) -1-feniletil metansulfonatom (0,1393 g, 0,3478 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noć i na 70 ° C, a zatim dodatni (S) -1-feniletil metansulfonat (50 mL) je dodato. Reakciona temperatura je povišena na 80 ° C, i reakcija je ostavljena da se meša dodatnih 24 h. Reakciona smeša je ugašena vodom / DCM. Kombinovani organski ekstrakti su odvojeni, filtriran kroz PS papir i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom obrnuto faze C18 (10-99%, ACN / voda sa 0,01% HCl kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao di-HCl so (11,2 mg, Prinos od 20%). MS (apci) m / z = 489,2 (M H).
Primer 422
[0990]
(S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-fenilethyl)piperazin-1-il)piridine-3-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril dihidrohlorid
[0991] Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom za sintezu u Primeru 421, zamenjujuć i (S) -1-feniletanol sa (R) -1-feniletanolom u koraku 1, i zamena (S) -1-feniletil metansulfonata sa (R) -1- feniletil
2 1
metansulfonata u koraku 2, i sve već e količine reagensa za metansulfonat (6 ekv.) i Cs2CO3 (13 ek). Posle hromatografije reverzne faze C18 (10-99%, ACN / voda sa 0,01% HCl kao gradijent eluent) naslovno jedinjenje je čisto izolovano kao di-HCl so (13,7 mg, prinos 25%). MS (apci) m / z = 489,2 (M H).
Primer 423
[0992]
4-(6-(4-((5-fluoropiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[0993] Smeša 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4-(6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- sobne temperature 3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 30,00 mg, 78,04 mmol) i 5-fluoronikotinaldehid (14,64 mg, 117,06 mmol) u DMF (1,00 ml) tretiran je TEA (32,45 ml, 234,12 mmol). Smeša je zakiseljena sirć etom do pH 6 kiseline, a zatim meša 2 sata na 25 ° C. NaBH3CN (9.808 mg, 156.08 mmol) je dodat u reakcionu smešu. Rezultujuć a smeša je mešana na 25 ° C tokom 10 h. Reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonile čestice i filtrat je prečišć en preparativnom HPLC (10 mM NH4 (HCO3) / ACN) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.8 mg, prinos 38%). MS (apci) m / z = 494,1 (M H), 516,1 (M Na)
[0994] Jedinjenja u tabeli OO pripremljena su prema postupku opisanom za sintezu primera 423, zamenjujuć i 5-fluoronikotinaldehid odgovarajuć im aldehidom. Reakcije su nadgledane da bi se završile pomo ć u LCMS, i vremena reakcije su prilagođena u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su čisto izolovana upotrebom preparativne HPLC odgovarajuć i gradijent eluenta.
2 2
2
24
2
2
2
2
2
Primer 464
[0995]
4-(6-(4-(2-cianobenzyl)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril [0996] Suspenzija 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3 -karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 50 mg, 0,11 mmol) u DMF (1,1 ml) je tretiran sa 2-formilbenzonitrilom (22 mg, 0,16 mmol) i TEA (46 ml, 0,33 mmol). Smeša je zakiseljena do pH 6 sirć etnom kiselinom, a zatim meša se 2 sata na sobnoj temperaturi. NaBH3CN (14 mg, 0.22 mmol) je dodat u reakcionu smešu. Rezultati smeša je mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je kratko zagrejana, filtrirana da bi se uklonile čestice, a filtrat je prečišć en
24
hromatografijom reverzne faze C18 (5-50% ACN / voda kao gradijent eluenta) da se dobije naslovno jedinjenje (24,8 mg, prinos 44%). MS (apci) m / z = 500,2 (M H).
[0997] Jedinjenja u tabeli PP su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu primera 464, zamenjujuć i 2-formilbenzonitril sa odgovarajuć im aldehidom. Reakcije su nadgledane da bi se završile pomo ć u LCMS, i vremena reakcije su prilagođena u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su čisto izolovana nakon reverzne faze C18 hromatografija korišć enjem odgovaraju ć eg gradijentnog eluenta, osim tamo gde je navedeno.
Tabela PP
Primer 471
[0998]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridine-3-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril [0999] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 10 mg, 0,022 mmol) u DMF (0,2 ml) tretiran je nikotinaldehidom (3,5 mg, 0,033 mmol), Me4N (AcO) 3BH (14 mg, 0,22 mmol) i TEA (9,1 ml, 0,066 mmol). Dobijena smeša je meša se 18 h na sobnoj temperaturi, a zatim prečišć ava direktno hromatografijom obrnuto faze C18 (5-60% ACN / voda kao gradijentni eluent) daju ć i naslovljeno jedinjenje (6.5 mg, prinos 63%). MS (apci) m / z = 476,1 (M H).
Primer 472
[1000]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pyrimidin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1001] Rastvor, na sobnoj temperaturi, 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3 -karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 0,128 g, 0,280 mmol) u suvom DMA (3 ml) tretiran je TEA (117 ml, 0,840 mmol), Me4N (AcO) 3BH (147 mg, 0,560 mmol) i 2-pirimidin karboksaldehid (60,5 mg, 0,560 mmol). Dobijena smeša je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi, a zatim dodatni TEA (39 ml, 0.280 mmol), Dodati su Me4N (AcO) 3BH (73,5 mg, 0,187 mmol) i 2-pirimidin karboksaldehid (20,2 mg, 0,28 mmol). Posle mešanja dodatnih 24 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je ugašena vodom i CHC13 i ostavljena da se meša u trajanju od 20 min. Dobijena dvofazna smeša je filtrirana kroz PS frit, a vodeni sloj je ispran sa CHC13. Organski filtrat je koncentrovan u vakuumu, a ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (15-90% ACN / voda kao gradijent eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje (60 mg, 45% prinos). MS (apci) m / z = 477,1 (M H).
Primer 473
[1002]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridine-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1003] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 10 mg, 0,022 mmol) u DMF (0,2 ml) tretiran je pikolindehidom (3,5 mg, 0,033 mmol), Me4N (AcO) 3BH (12 mg, 0,044 mmol) i TEA (9,1 ml, 0,066 mmol). Dobijena smeša je mešan preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim prečišć en direktno hromatografijom reverzne faze C18 (0-60% ACN / voda kao gradijentni eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (5,5 mg, prinos 53%). MS (apci) m / z = 476,2 (M H).
Primer 474
[1004]
4-(6-(4-((6-methoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1005] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 0,125 g, 0,273 mmol) u suvom DMA (2,5 ml) tretiran je TEA (114 ml, 0,820 mmol), Me4N (AcO) 3BH (144 mg, 0,547 mmol) i 6-metoksinikotinaldehid (0,0750 g, 0,547 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, zatim je ugašena vodom i CHC13 i ostavljena da mešajte 30 min. Dobijena dvofazna smeša je filtrirana kroz PS frit, a vodeni sloj je ispran CHCl3. Organski filtrat je koncentrovan u vakuumu, a ostatak je prečišć en C18 reverzno-faznom hromatografijom (5-90% ACN / voda kao gradijent eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje (56 mg, 41% prinos). MS (apci) m / z = 506,0 (M H).
Primer 475
[1006]
24
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(tetrahydro-2H-pyran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridine-3 -karbonitril
[1007] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 0,0208 g, 0,0455 mmol) u suvom DMF (0,4 ml) tretiran je TEA (19,0 ml, 0,136 mmol), dihidro-2H-piran-4 (3H) -on (15,0 ml, 0,091 mmol) i Me4N (AcO) 3BH (23,9 mg, 0,091 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noć i na 80 ° C, a zatim dodatni dihidro-2H-piran-4 (3H) -on (15,0 ml, 0,091) mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 80 ° C dok se LCMS ne završi, a zatim je ohlađena do prostorije temperatura. Reakciona smeša je prečišć ena direktno hromatografijom obrnuto faze C18 (10-99% ACN / voda kao gradijent eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje (4.4 mg, prinos 21%). MS (apci) m / z = 469,1 (M H).
Primer 476
[1008]
4-(6-(4-cyclobutilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1009] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 0,018 g, 0,0394 mmol) u suvom DMF (0,3 ml) tretiran je TEA (16.5 ml, 0.118 mmol), ciklobutanon (10.0 ml, 0.0787 mmol) i Me4N (AcO) 3BH (20.7 mg, 0.0787 mmol). Smeša meša se preko noć i na 70 ° C, a zatim dodatni ciklobutanon (10,0 ml, 0,0787 mmol) i TEA (25 ml, 0,179 mmol) su dodati. Reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noć i na 80 ° C, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i prečiš ć ena direktno hromatografijom reverzne faze C18 (10-99% ACN / voda kao gradijent eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje (8 mg, prinos 46%). MS (apci) m / z = 439,2 (M H).
Primer 477
[1010]
FORMULA
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1011] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril (Primer 2a; 34,3 mg, 0,0892 mmol) u suvom DCM (1,8 ml) tretiran je sa oksetan-3-karbaldehidom (11,5 mg, 0,134 mmol), NaBH (AcO) 3 (28,4 mg, 0,134 mmol) i sirć etna kiselina (25,5 ml, 0,446 mmol). Rezultati reakciona smeša je ostavljena da se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana zasić enim NaHCO3. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakuumu.
Ostatak je prečišć en hromatografijom obrnuto faze C18 (5-95% voda / ACN sa 0,1% TFA kao gradijent eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA sol je podeljena između 4: 1 DCM / iPrOH i zasić eni NaHCO3. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakuum da se dobije naslovljeno jedinjenje (8 mg, 46% prinos). MS (apci) m / z = 455,2 (M H).
[1012] Jedinjenja u tabeli QQ su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu primera 477, zamenjujuć i oksetan-3-karbaldehid odgovarajuć im aldehidom. Dovršavanje reakcija nadziralo je do LCMS, i reakciona vremena su prilagođena u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su čisto izolovana sledeć i C18 obrnuto fazna hromatografija koristeć i odgovaraju ć i gradijent eluenta.
Tabela QQ
Primer 480
[1013]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(metilamino)ethyl)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1014] Jedinjenja u tabeli KK pripremljena su prema metodi opisanoj za rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6-(piperazin-1-il) piridin-3- sobne temperature) il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril (Primer 2a; 41,6 mg, 0,108 mmol) u suvom DCM (1,1 ml) tretiran je terc-butil metilom (2- oksoetil) karbamat (28,1 mg, 0,162 mmol), a zatim sa NaBH (AcO) 3 (34,4 mg, 0,162 mmol). Reakciona smeša je ostavljeno da se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena DCM-om i isprana zasić enom NaHCO3. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. The ostatak je rastvoren u 1: 1 DCM / TFA (1.1 mL), mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom obrnuto faze C18 (5-95% voda / ACN sa 0,1% TFA kao gradijentom) eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA sol je podeljena između 4: 1 DCM / iPrOH i zasić ena NaHCO3. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04,
24
filtrirani i koncentrovani u vakuumu dobija se naslovljeno jedinjenje (24,5 mg, prinos 51%). MS (apci) m / z = 442,2 (M H). sinteza primera 477, zamenjujuć i oksetan-3-karbaldehid odgovaraju ć im aldehidom. Dovršavanje reakcija nadziralo je do LCMS, i reakciona vremena su prilagođena u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su čisto izolovana sledeć i C18 obrnuto fazna hromatografija koriste ć i odgovaraju ć i gradijent eluenta.
Primer 481
[1015]
4-(6-(4-(2-
(dimetilamino)ethyl)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1016] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (4- (2- (metilamino) etil) piperazin-1-il) piridin- Obrađen je 3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 480; 18,0 mg, 0,0408 mmol) u mravlju kiselinu (308 ml) sa formaldehidom (91,9 ml, 1,22 mmol) i meša na 16 ° C na 80 ° C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana u vakuumu i prečišć ena hromatografijom obrnuto faze C18 (5-95% voda / ACN sa 0,1% TFA) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA sol je podeljena između 4: 1 DCM / iPrOH i zasić ena NaHCO3. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakuumu dobija se naslovljeno jedinjenje (9,8 mg, prinos 53%). MS (apci) m / z = 456,2 (M H).
Primer 482
[1017]
4-(6-(4-benzyl-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1018] U mikrotalasnoj posudi rastvor 4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo sobne temperature [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril (intermedijer P6; 50 mg, 0,16 mmol) u DMSO (785 ml) tretiran je sa 1-benzilpiperazin- 2-on (59,8 mg, 0,314 mmol) i K2CO3 (65,1 mg, 0,471 mmol). Dobijena smeša je podvrgnuta mikrotalasno zračenje tokom 4 sata na 150 ° C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat prečišć en je direktno C18 hromatografijom reverzne faze (5-65% ACN / voda) dajuć i naslovljeno jedinjenje (42.4 mg, Prinos od 54%). MS (apci) m / z = 489,2 (M H).
24
4-(6-((1S,4S)-5-benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1020] Korak 1: Priprema 4- (6 - ((1S ', 4S) -2,5-diazabiciklo [2.2.1] heptan-2-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H- pirazol- 4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril. (1S, 4S) -tert-butil 5- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -2,5-diazabiciklo [2.2.1] heptan-2-karboksilat (Primer 170; 75 mg, 0,15 mmol) je rastvoren u 1: 1 DCM / TFA (2,0 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (1-30% DCM / MeOH sa 2% NH4OH kao gradijentni eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (59.8 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m / z = 397,2 (M H).
[1021] Korak 2: Priprema 4- (6 - ((1S, 4S) -5-benzil-2,5-diazabiciklo [2.2.1] heptan-2-il) piridin-3-il) -6- (1-metil -1Hpirazol- 4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril. Rastvor 4- (6 - ((1S, 4S) -2,5-diazabiciklo-sobne temperature) 2.2.1] heptan-2-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (59,8 mg, 0,151 mmol) u DCM (1,5 ml) tretiran je uzastopno sa TEA (102 ml, 0,754 mmol) i benzil bromidom (53,7 ml, 0,453 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je bio prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-95% vode / ACN kao gradijent eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA sol je suspendovana u 4: 1 DCM / iPrOH i ekstrahovana zasić enim NaHC03. Kombinovano organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se čisto dobilo jedinjenje iz naslova (35,3 mg, prinos 48%). MS (apci) m / z = 487,2 (M H).
[1022] Jedinjenja u tabeli RR su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu primera 483, zamenjujuć i (1S, 4S) -terc-butil 5- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il ) piridin-2-il) - 2,5-diazabiciklo [2.2.1] heptan-2-karboksilat (Primer 170) sa odgovarajuć im amino početnim materijalima. Reakcije pra ć eni su LCMS, i reakciono vreme je prilagođeno u skladu sa tim da se čisto dobiju naslovna jedinjenja.
Tabela RR
24
Primer 486
[1023]
4-(6-(3,6-Diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1024] Korak 1: Priprema terc-butil 3- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-il) -3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-6-karboksilat. Smeša 4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-) sobne temperature 1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (intermedijer P6; 48,1 mg, 0,151 mmol) u s-BuOH (1,5 ml) je tretiran sa terc-butil estrom 3,6-diaza-biciklo [3.1.1] heptan-6-karboksilne kiseline (31,5 mg, 0,159 mmol) i DIEA (132 ml, 0,756 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na 130 ° C, a zatim je dodat DMSO (1 ml) da bi se ublažila rastvorljivost izdanja. Reakciona smeša je mešana dodatnih 24 sata na 130 ° C, nakon čega je dodatni 3,6-diaza-biciklo [ 3.1.1] dodani su terc-butil estar heptan-6-karboksilne kiseline (32 mg, 0,16 mmol) i DIEA (132 ml, 0,756 mmol). The reakciona smeša je mešana tokom dodatnih 60 sati na 130 ° C, zatim ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc, i isprati uzastopno vodom i slanim rastvorom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje koje je direktno prebačeno u Korak 2 bez dalje prečišć avanje. MS (apci) m/z = 497,2 (M H).
[1025] Korak 2: Priprema 4- (6- (3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril. Terc-butil 3- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4- ostatak il) piridin-2-il) -3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-6-karboksilata rastvoren je u 1: 1 DCM / TFA (2.0 ml), mešan 1 h na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (1-30% DCM / MeOH sa 2% NH4OH kao gradijentnim eluentom) da se čisto dobije naslovljeno jedinjenje (59,9 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m / z = 397,2 (M H).
24
Primer 487
[1026]
4-(6-(3,6-Diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-il)piridine-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1027] Korak 1: Priprema terc-butil 6- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-il) -3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3-karboksilat. Smeša 4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-) sobne temperature 1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (intermedijar P6; (38,7 mg, 0,122 mmol) u DMSO (1,2 ml) je tretiran terc-butil estrom 3,6-diaza-biciklo [3.1.1] heptan-3-karboksilne kiseline (25,3 mg, 0,128 mmol) i DIEA (106 mL, 0. 608 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na 130 ° C, a zatim dodatnih 3,6-diaza-biciklo [3.1.1] heptana- Dodati su terc-butil estar 3-karboksilne kiseline (25 mg, 0,13 mmol) i DIEA (106 ml, 0,608 mmol). Reakciona smeša meša se dodatnih 60 h na 130 ° C, zatim ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa EtOAc i opere uzastopno vodom i rasolom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakuum da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je direktno nastavljeno u Korak 2 bez daljeg prečišć avanja. MS (apci) m / z = 497,2 (M H).
[1028] Korak 2: Priprema 4- (6- (3,6-Diazabiciklo [3.1.1] heptan-6-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril. terc-butil 6- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3-karboksilat je rastvoren u 1: 1 DCM / TFA (2.0 ml), mešan 1 h na sobi temperature, a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (1-30% DCM / MeOH sa 2% NH4OH kao gradijentnim eluentom) da se čisto dobije naslovljeno jedinjenje (48,2 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m / z = 397,2 (M H).
Primer 488
[1029]
4-(6-(3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octan-8-il)piridine-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1030] Korak 1: Priprema terc-butil 8- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-il) -3,8-diazabiciklo [3.2.1] oktan-3-karboksilat. Smeša 4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-) sobne temperature 1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (intermedijar P6; 48,1 mg, 0,151 mmol) u DMSO (1,2 ml) je tretiran sa terc-butil 3,8-diazabiciklo [3.2.1] oktan-3-karboksilatom (49,9 mg, 0,235 mmol) i DIEA (102 ml, 0,587 mmol). Reakciona smeša je mešana 60 h na 130 ° C, zatim ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc i isprati uzastopno vodom i slanim rastvorom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani, i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (5-50% DCM / aceton kao
24
gradijent eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje koje je direktno nastavljeno u Korak 2. MS (apci) m / z = 511,2 (M H).
[1031] Korak 2: Priprema 4- (6- (3,8-diazabiciklo [3.2.1] oktan-8-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril. terc-butil 8- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -3,8-diazabiciklo [3.2.1] oktan-3-karboksilat je rastvoren u 1: 1 DCM / TFA (2.0 ml), mešan 30 minuta na sobne temperature, a zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom obrnuto faze C18 (5-95% vode / ACN sa 0,1% TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA sol je suspendovana u 4: 1 DCM / iPrOH i ekstrahovana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2S04, filtrira se i koncentruje u vakuumu da se čisto dobije naslovljeno jedinjenje (20,4 mg, prinos 42%). MS (apci) m / z = 411,1 (M H).
Primer 489
[1032]
4-(6-(6-benzyl-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1033] Rastvor 4- (6- (3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol- sobne temperature) 4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 486; 59,9 mg, 0,151 mmol) u DCM (1,5 ml) tretiran je sekvencijalno sa TEA (102 ml, 0,755 mmol) i benzil bromidom (53,8 ml, 0,453 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobne temperature, zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom obrnuto faze C18 (5-95% voda / ACN sa 0,1% TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA so bila suspendovan u 4: 1 DCM / iPrOH i ekstrahovan zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni bezvodni Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (1-30% DCM / MeOH sa 2% NH40H kao gradijentnim eluentom) da se čisto dobije naslovljeno jedinjenje (9,3 mg, prinos 13%). MS (apci) m / z = 487,2 (M H).
[1034] Jedinjenja u tabeli SS su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu primera 489, zamenjujuć i 4- (6-(3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin- 3-karbonitril sa odgovarajuć im amino početnim materijalima. Jedinjenja iz naslova su čisto izolovana prate ć i obrada slobodne baze (tj. izostavljeno je konačno hromatografsko prečišć avanje na silicijum dioksidu).
Tabela SS
2
Primer 492
[1035]
4-(6-(2-(cyclopropanekarbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1036] Rastvor 4- (6- (2,7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-) na sobnoj temperaturi tretiran je il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 215; 5,4 mg, 0,011 mmol) u DMA (0,2 ml) sekvencijalno sa DIEA (11,4 ml, 0,065 mmol), zatim ciklopropankarbonil hloridom (3,0 ml, 0,033 mmol). Reakcija smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, zatim je razblažena vodom (2 ml) i mešana preko noć i. Reakciona smeša je filtriran u vakuumu. Izolovane čvrste supstance se isperu vodom i Et20 i osuše u vakuumu dajuć i naslovljeno jedinjenje (3,9 mg, prinos 73%). MS (apci) m / z = 493,1 (M H).
[1037] Jedinjenja u tabeli TT su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu primera 492, zamenom ciklopropankarbonil hlorida odgovarajuć im polaznim materijalom kiselog hlorida, koriste ć i ili DMF ili DMA kao reakcioni rastvarač i ili DIEA ili TEA kao baza. Reakcije su prać ene pomo ć u LCMS i reakcija vremena su prilagođena u skladu s tim. Jedinjenja iz naslova su čisto izolovana filtracijom nakon vodenog gašenja, osim ako inače zabeleženo.
Tabela TT
2 1
22 Primer 499
[1038]
Ciklopentil 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridine-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-karboksilat
[1039] Jedinjenja u tabeli TT su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu primera 492, zamenom ciklopropankarbonil hlorida odgovarajuć im polaznim materijalom kiselog hlorida, koriste ć i ili DMF ili DMA kao reakcioni rastvarač i ili DIEA ili TEA kao baza. Reakcije su prać ene pomo ć u LCMS i reakcija vremena su prilagođena u skladu s tim. Jedinjenja iz naslova su čisto izolovana filtracijom nakon vodenog gašenja, osim ako inače zabeleženo.
Primer 500
[1040]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(2-(pirolidine-1-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1041] Rastvor 4- (6- (2,7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 215; 5,6 mg, 0,011 mmol) u DMA (0,2 ml) je tretirani sekvencijalno sa DIEA (12 ml, 0,068 mmol) i pirolidin-1-karbonil hloridom (3,0 mg, 0,023 mmol). The reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi pre razblaživanja vodom (2 ml). Reakciona smeša je mešana preko noć i, a zatim je suspenzija filtrirana. Čvrste materije su sakupljene i isprane vodom i Et20. Filtrat je ponovo filtriran, ispiruć i čvrste materije isprane vodom i Et20. Sakupljene čvrste materije su spojene i osušene u vakuumu da se dobije naslovljeno jedinjenje (2,1 mg, prinos 36%). MS (apci) m / z = 522,2 (M H).
[1042] Jedinjenja u tabeli UU su prema postupku opisanom za sintezu u primeru 500 zamenjena pirolidin-1-karbonil hlorid sa odgovarajuć im početnim materijalom kiselinskih halogenida. Reakcije su pra ć ene pomo ć u LCMS i vremena reakcije / temperature su prilagođena u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su čisto izolovana nakon filtracije osim tamo gde je zabeleženo.
Tabela UU
2
Primer 503
[1043]
4-(6-(2-benzyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1044] Korak 1: Priprema 4- (6- (2,7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat. Rastvor terc-butil 7- (5- (3-cijano-6- (1-metil-) sobne temperature 1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-karboksilat (Primer 214; 56 mg, 0,11 mmol) u DCM (4,0 ml) tretiran je sa TFA (2 ml, 26 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobne temperature, zatim koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao navodna TFA so (45 mg, kvantitativno prinos). Ovaj materijal je nastavljen u korak 2 bez daljeg prečišć avanja. MS (apci) m / z = 425,2 (M H)
[1045] Korak 2: Priprema 4- (6- (2-benzil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril. Rastvor 4- (6- (2,7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il) piridin-3- sobne temperature il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat (45 mg, 0,1 mmol) u DMF (2 mL) tretiran je uzastopno sa benzil bromidom (40.3 mL, 0.317 mmol) i TEA (102 mL, 0.754 mmol). Reakcija smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim dodatni benzil bromid (37,7 ml, 0,339 mmol) i TEA (30,6 ml, 0,226 mmol) je dodato. Dobijena smeša je mešana još 5 h na sobnoj temperaturi. Reakcija smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiran sa stepeničastom gradijent DCM / MeOH (50: 1), zatim DCM / MeOH (25: 1)) da se čisto dobije naslovljeno jedinjenje (10 mg, 18% prinos). GOSPOĐA (apci) m / z = 515,2 (M H).
Primer 504
[1046]
2 4
tert-Butyl 9-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridine-2-il)-2,9 diazaspiro[5.5]undecane-2-karboksilat
[1047] Korak 2: Priprema 4- (6- (2-benzil-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril. Rastvor 4- (6- (2,7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il) piridin-3- sobne temperature il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat (45 mg, 0,1 mmol) u DMF (2 mL) tretiran je uzastopno sa benzil bromidom (40.3 mL, 0.317 mmol) i TEA (102 mL, 0.754 mmol). Reakcija smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim dodatni benzil bromid (37,7 ml, 0,339 mmol) i TEA (30,6 ml, 0,226 mmol) je dodato. Dobijena smeša je mešana još 5 h na sobnoj temperaturi. Reakcija smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiran sa stepeničastom gradijent DCM / MeOH (50: 1), zatim DCM / MeOH (25: 1)) da se čisto dobije naslovljeno jedinjenje (10 mg, 18% prinos). MS (apci) m / z = 515,2 (M H).
[1048] Jedinjenja u tabeli VV su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu u primeru 504, zamena terc-butil 2,9-diazaspiro [5.5] undekan-2-karboksilata odgovarajuć im aminskim polaznim materijalom. Reakcije pra ć eni su LCMS-om i po potrebi su prilagođavana reakciona vremena. Proizvodi su prečišć eni reverznom fazom preparativna HPLC upotrebom odgovarajuć eg gradijentnog eluenta za čisto dobijanje naslovnih jedinjenja.
Tabela VV
2
2
2
2
2
2
21
Primer 537
[1049]
4-(6-(2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril dihidrohlorid
[1050] Smeša terc-butil 9-(5-(3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4- na sobnoj temperaturi il) piridin-2-il) -2,9-diazaspiro [5.5] undekan-2-karboksilat (Primer 504, 3 mg, 0.005 mmol) u DCM (133 mL) je tretiran sa HCl u iPrOH [5 N, IPA] (109 ml, 0,543 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, reakciona smeša koncentrovan je u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2.85 mg, prinos 98%). MS (apci) m/z = 453,2 (M H).
[1051] Jedinjenja u tabeli VV pripremljena su prema postupku opisanom za sintezu iz primera 537, zamenjujuć i 9- (5-(3-cijano-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5 a] piridin-4-il) piridin-2-il) -2,9-diazaspiro [ 5.5] undekan-2-karboksilat sa odgovarajuć im t-butilkarboksilatom iz Tabele VV. Reakcije je pratio LCMS, i vreme dodavanja, i vreme reakcije su prilagođavani po potrebi. Proizvodi su izolovani vakum filtracijom, čisto obezbeđujuć i naslovna jedinjenja.
Tabela WW
2 2
2
24
2 Primer 554
[1052]
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1053] Rastvor 4-(6-(2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-) sobne temperature il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (5 mg, 0,012 mmol) u suvom DMF (200 ml) i TEA (16 ml, 0,12) mmol) tretiran je sa 0,1 M jodometanom u MTBE (240 ml, 0,024 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim prečišć en direktno hromatografijom obrnuto faze C18 (10-99% ACN/voda kao gradijent eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje (1.7 mg, 33% prinos). MS (apci) m / z = 439,1 (M H).
[1054] Jedinjenja u Tabeli KSKS su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu 554 (osim gde je zabeleženo), zamenjujuć i 4- (6- (2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1 , 5- a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid sa odgovarajuć im amin dihidrohloridom počev od tabele VV. Reakcije pra ć eni su LCMS-om, a reakciona vremena i temperature su prilagođeni u skladu s tim. Naslovna jedinjenja su čisto izolovano nakon hromatografije reverzne faze C18 koristeć i odgovaraju ć i gradijent eluenta.
Tabela XX
2
Primer 558
[1055
4-(6-(2-benzyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1056] Rastvor 4-(6-(2,6-diazaspiro [3.4] oktan-6-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-) sobne temperature tretiran je il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 549; 25 mg, 0,052 mmol) u DMF (2 ml) sekvencijalno sa benzil bromidom (20 ml, 0,32 mmol) i TEA (721 ml, 0,517 mmol). Reakciona smeša je mešana 1h na sobnoj temperaturi, zatim razblažen sa EtOAc i ispran vodom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa stepenastim gradijentom DCM / MeOH (50: 1), zatim DCM / MeOH (25: 1)), da bi se čisto dobilo naslovno jedinjenje (8 mg, 31% prinos). MS (apci) m / z = 501,2 (M H).
Primer 559
[1057]
2
4-(6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1058] (1S, 4S) -terc-butil 5- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-il) -2,5-diazabiciklo [ 2.2.1] heptan-2-karboksilat (Primer 526; 7,5 mg, 0,015 mmol) je rastvoren u 1: 1 DCM / TFA (0,3 ml). Reakciona smeša je razblažena sa 4: 1 DCM / iPrOH i ekstrahovana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se čisto dobilo naslovno jedinjenje (6 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m / z = 397,1 (M H).
Primer 560
[1059]
4-(6-(6-benzyl-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-3-karbonitril
[1060] Rastvor 4-(6-(2,6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) piridin-3-il)-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-) na sobnoj temperaturi il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 559; 6,0 mg, 0,0151 mmol) u DCM (0,3 ml) tretiran je sekvencijalno sa TEA (10,3 ml, 0,755 mmol) i benzil bromidom (5,39 ml, 0,0454 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom obrnuto faze C18 (5-95% vode/ACN sa 0,1% TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA sol je suspendovan u 4:1 DCM/iPrOH i ekstrahovan zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2S04, filtrira se i koncentruje u vakuumu da se čisto dobije naslovljeno jedinjenje (4,4 mg, 54% prinos). MS (apci) m / z = 487,2 (M H).
Primer 561
[1061]
1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-hidroksietil)-N-izopropilpiperidine-4-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetate
[1062] 2- (izopropilamino) etanol (0,014 ml, 0,12 mmol), DIEA (0,051 ml, 0,29 mmol) i HATU (45 mg, 0,12 mmol) dodavani su sekvencijalno u rastvor 1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-
2
il) piperidin-4-karboksilna kiselina (Primer 231, korak 1; 25 mg, 0,058 mmol) u DMA (2 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noć i, reakciona smeša je ugašena vodom i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani, koncentrovani u vakumu i prečišć eni sa C18 hromatografijom reverzne faze (5-95% voda/ACN sa 0,1% TFA kao gradijentom eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so (4,7 mg, prinos 15%). MS (apci) m/z = 513,3 (M H).
Primer 562
[1063]
1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridine-4-il)piridine-2-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat
[1064] Naslovno jedinjenje je izolovano kao nusprodukt reakcije iz Primera 561 (8,8 mg, prinos 33%). MS (apci) m / z = 455,2 (M H).
Primer 563
[1065]
1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazol[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(cyclopropylmethoksi)piperidine-4-karboksamid
[1066] O-ciklopropilmetil-hidroksilamin hidrohlorid (0,015 g, 0,12 mmol), DIEA (0,061 ml, 0,35 mmol) i HATU (45 mg, 0,12 mmol) dodavani su sekvencijalno u rastvor 1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5- a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperidin-4-karboksilna kiselina (Primer 231, korak 1; 25 mg, 0,058 mmol) u DMA (2 ml). Posle mešajuć i na sobnoj temperaturi preko noć i, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. The kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani, koncentrovani u vakuumu i prečišć eni silicijum dioksidom hromatografijom (0-50% 20% MeOH / DCM u EtOAc kao gradijentni eluent) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (8,5 mg, 28% prinos). MS (apci) m / z = 497,2 (M H).
[1067] Jedinjenja u tabeli II su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu primera 563, zamenjujuć i O-ciklopropilmetil-hidroksilamin hidrohlorid odgovarajuć im aminima. Reakcije su pra ć ene pomo ć u LCMS, i reakciona vremena su prilagođena u skladu sa tim. Jedinjenja iz naslova su kao čista izolovana nakon silicijum dioksid hromatografije koristeć i odgovaraju ć i gradijent eluenta.
Tabela YY
2
Primer 567
Primer 567
[1068]
6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (4- (metilsulfonil) piperidin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3 -karbonitril [1069] Rastvor 4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (intermedijer) P6; 0,030 g, 0,094 mmol) u DMSO (6,28 ml), obrađeno je sa 4- (metilsulfonil) piperidinom (0,062 g, 0,38 mmol) i X2CO3(0,10 g, 0,75 mmol) i mešano preko noć i na 80 ° C. Reakciona smeša je podešena na pH 7 dodatkom zasić enog NaHC03. Dobijena suspenzija je filtrirana u vakuumu i isprana vodom dajuć i naslovljeno jedinjenje (26 mg, 57% prinos). MS (apci) m/z = 462,1 (M H).
Referentni primer 568
[1070]
2
1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperidin-4-sulfonska kiselina [1071] Rastvor 4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (intermedijer) P6; 0,100 g, 0,314 mmol) u DMSO (2,4 ml) tretirano je piperidin-4-sulfonskom kiselinom (0,16 g, 0,94 mmol) i X2CO3(0,13 g, 0,94 mmol), zatim je mešano preko noć i na 110 ° C. Reakciona smeša je podešena na pH 7 sa 1 M HC1. Dobijena suspenzija je filtrirana u vakumu kroz najlonsku membranu i isprana vodom dajuć i naslovljeno jedinjenje (85 mg, 78% prinos). MS (apci) m/z = 462,1 (M-H).
Primer 569
[1072]
1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -N-izopropilpiperidin- 4-sulfonamid
[1073] Korak 1: Priprema 1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-4H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2 -il) piperidin-4-sulfonil hlorid. Smeša 1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il)) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-sobne temperature il) piperidin-4-sulfonska kiselina (Primer 568; 0,025 g, 0,054 mmol) u DCE (1,1 ml) tretiran je sekvencijalno sa SOCI2(0,020 ml, 0,27 mmol) i DMF (0,027 ml, 0,054 mmol). Dobijena smeša se meša 3 sata na refluksu, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajuć i sirovo naslovno jedinjenje (25 mg, prinos 96%), koje je direktno koriš ć eno u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja.
[1074] Korak 2: Priprema 1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2 -il) -N-izopropilpiperidin-4-sulfonamid. Rastvor 1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2- il) piperidin-4-sulfonil hlorid (iz koraka 1; 25 mg, 0,052 mmol) u DCM (2,6 ml) i DIEA (45 ml, 0,259 mmol) tretiran je izopropil aminom (8,9 ml, 0,10 mmol). Posle mešanja preko noć i na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana DCM. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en silika gelom (0-10 % MeOH u DCM) daju ć i naslovljeno jedinjenje (12.2 mg, prinos 45 %). MS (apci) m/z = 505,2 (M H)
Primer 570
[1075]
2 1
6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (4- (piridin-2-ilmetil) piperidin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a ] piridin-3-karbonitril
[1076] U mikrotalasnoj posudi rastvor 4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazola [1,5-a] na sobnoj temperaturi piridin-3-karbonitril (intermedijer P6; 30 mg, 0,094 mmol) u DMSO (471 ml) tretiran je sa 2- (piperidin-4-ilmetil) piridin dihidrohloridom (35 mg, 0,14 mmol) i X2CO3(39 mg, 0,28 mmol)). Dobijena smeša je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju 1 h na 100 ° C, a zatim 12 h na 150 ° C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je prečišć en direktno H18 hromatografijom reverzne faze (5-40 % ACN/voda) daju ć i naslovljeno jedinjenje (15 mg, 33 % prinos). MS (apci) m/z = 475,2 (M H).
Referentni primer 571
[1077]
1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) azetidin-3-karboksilna kiselina
[1078] Rastvor 4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (intermedijer) P6; 0,300 g, 0,942 mmol) u DMSO (9,42 ml), obrađeno je sa azetidin-3-karboksilnom kiselinom (0,381 g, 3,77 mmol) i X2CO3(s) (0,521 g, 3,77 mmol), zatim je mešano preko noć i na 110 °C . Reakciona smeša je zakiseljena do pH 7 sa 1 M HC1. Dobijena suspenzija je filtrirana u vakumu, a čvrste supstance su isprane vodom da bi se čisto dobilo naslovno jedinjenje (0.281 g, prinos 74.6 %). MS (apci) m/z = 400,2 (M H).
Primer 572
[1079]
1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -N-izopropilazetidin- 3-karboksamid
[1080] Rastvor 1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2 -il) azetidin-3-karbonska kiselina (Primer 571; 25 mg, 0,0626 mmol) u DMA (2,09 ml) dodan je DIEA (54,5 ml, 0,313 mmol), propan-2-amin (7,4 mg, 0,125 mmol) i HATU (47,6 mg, 0,125 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su
2 2
osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (gradijent 0-50 % od 20 % MeOH/DCM u EtOAc kao eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (8,7 mg, prinos 31 %). MS (apci) m/z = 441,2 (M H).
Referentni primer 573
[1081]
2- (1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) azetidin- 3-il) sir ć etna kiselina [1082] Rastvor 4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (intermedijer) P6; 0,225 g, 0,707 mmol) u DMSO (7,07 ml), tretirano je hidrohloridom azetidin-3-il-sirć etne kiseline (0,4296 g, 2,83 mmol) i X2CO3(0,782 g, 5,66 mmol), zatim je mešano preko noć i na 110 °C. Reakciona smeša je zakiseljena do pH 7 sa 1 MHC1. Dobijena suspenzija je filtrirana u vakumu, a čvrste supstance su isprane vodom da bi se čisto dobilo naslovljeno jedinjenje (0.393 g, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 414,2 (M H).
Primer 574
[1083]
2- (1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) azetidin- 3-il) -N-izopropilacetamid
[1084] Rastvor 2- (1- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) azetidin-3-il) sirć etna kiselina (Primer 573; 50 mg, 0,121 mmol) u DMA (2,42 ml) tretiran je DIEA (0,105 ml, 0,605 mmol), propan-2-aminom ( 14,3 mg, 0,242 mmol) i HATU (92,0 mg, 0,242 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (gradijent 0-50 % od 20 % MeOH/DCM u EtOAc kao eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (4.6 mg, prinos 8 %). MS (apci) m/z = 455,2 (M H).
Primer 575
[1085]
6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperidin-4-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
2
[1086] Rastvor 3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometanesulfonata (intermedijer P5; 55,3 mg, 0,150 mmol) u 4: 1 dioksanu/vodi (1,5 ml) tretirano je sa 2- (piperidin-4- il) piridin-5-boronom kiselinom (61,4 mg, 0,298 mmol), Pd2 (dba) 3 (6,82 mg, 0,00745 mmol), KXPhos (14,2 mg, 0,0298 mmol) i X2CO3(61,8 mg, 0,447 mmol). Reakciona smeša je prošarana argonom, zatvorena i zatim mešana 16 h na 100 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa 4:1 DCM/iPrOH i isprana vodom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-95 % voda/ACN sa 0.1 % TFA kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao TFA so. TFA sol je suspendovana u 4:1 DCM/iPrOH i ekstrahovana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se čisto dobilo naslovljeno jedinjenje (18,1 mg, 32 % prinos). MS (apci) m/z = 384,1 (M H).
Primer 576
[1087]
4- (6- (1-benzilpiperidin-4-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril
[1088] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperidin-4-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 575; 18,1 mg, 0,0472 mmol) u DCM (1,0 ml) tretiran je uzastopno sa TEA (32,0 ml, 0,236 mmol) i benzil bromidom (16,8 ml, 0,142 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-95 % voda/ACN sa 0.1 % TFA kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao TFA so. TFA so je suspendovana u 4:1 DCM/iPrOH i ekstrahovana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da se čisto dobije naslovljeno jedinjenje (15,6 mg, prinos 70 %). MS (apci) m/z = 474,2 (M H).
Primer 577
[1089]
4- (6- (azetidin-3-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1090] Korak 1: Priprema terc-butil 3- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il)azetidin-1-karboksilata. Rastvor3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il trifluorometansulfonata na sobnoj temperaturi (intermedijer P5; 89,5 mg, 0,241 mmol) u 4:1 dioksan/voda (2,5 ml) tretirana je terc-butil 3-(5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-ilom ) azetidin-1-karboksilat (intermedijar R13; 174 mg, 0,482 mmol), Pd2 (dba) 3 (11,0 mg, 0,0120 mmol), XPhos (23 mg, 0,0482 mmol) i X2CO3(100 mg, 0,723 mmol). Reakciona smeša je prošarana argonom, zatvorena i mešana 16 h na 100 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa 4:1 DCM/iPrOH i isprana vodom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-95 % voda/ACN sa 0.1 % TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA so je suspendovana u 4:1 DCM/iPrOH i ekstrahovana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. MS (apci) m/z = 356,1 ((M-Boc) 1).
[1091] Korak 2: Priprema 4- (6- (3,8-diazabiciklo [3.2.1] oktan-8-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril. Terc-butil 3- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [l, 5-a] piridin-4- il) piridin-2-il) azetidin -1-karboksilat je razblažen sa 1:1 DCM/TFA (2.0 ml), mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-95 % voda/ACN sa 0.1 % TFA kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao TFA so. TFA sol je suspendovana u 4: 1 DCM / iPrOH i ekstrahovana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se čisto dobilo naslovno jedinjenje (12,7 mg, 15% prinos). MS (apci) m/z = 356,1 (M H).
2 4
[1092] Jedinjenja u tabeli ZZ pripremljena su prema postupku opisanom za sintezu iz primera 577, zamenjujuć i tercbutil 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) azetidin-1-karboksilat u koraku 1, sa odgovarajuć im estarom boronata iz tabele DD. Napredovanje reakcije prać eno je LCMS, a reakciona vremena su prilagođavana po potrebi. Proizvodi u svakom koraku su prečišć eni u skladu sa postupkom opisanim za sintezu u primeru 577, primenom odgovarajuć e stacionarne faze i gradijentnog eluenta.
Tabela ZZ
Primer 580
[1093]
4- (6- (1-benzilazetidin-3-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1094] Rastvor 4- (6- (azetidin-3-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 577; 12,7 mg, 0,0357 mmol) u DCM (0,7 ml) tretiran je uzastopno sa TEA (24,2 ml, 0,179 mmol) i benzil bromidom (12,7 ml, 0,107 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-95 % voda/ACN sa 0.1 % TFA kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao TFA so. TFA so je suspendovana u 4:1 DCM/iPrOH i ekstrahovana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se čisto dobilo naslovljeno jedinjenje (4,1 mg, prinos 26 %). MS (apci) m/z = 446,2 (M H).
[1095] Jedinjenja u tabeli AAA pripremljena su prema postupku opisanom za sintezu iz primera 580, zamenjujuć i 4-(6- (azetidin-3-il) piridin-3-il) -6- (1-metil- 1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril sa odgovarajuć im aminom iz tabele ZZ. Proizvodi su prečišć eni prema metodu opisanom za sintezu iz Primera 580, koriste ć i odgovaraju ć i gradijent eluenta.
Tabela AAA
2
Primer 583
[1096]
6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (1 - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) pirolidin-3-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril
[1097] Rastvor 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (pirolidin-3-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 578; 31,3 mg, 0,0847 mmol) u 1:1 DCM/MeOH (1,7 ml) tretiran je sa 4-formiltetrahidropiranom (19,3 mg, 0,169 mmol), NaBH (AcO) 3 (35,9 mg 0,169 mmol) i kapi sirć etne kiseline. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišć ena direktno C18 hromatografijom reverzne faze (5 - > 95 % voda/ACN sa 0,1 % TFA) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA so je suspendovana u 4:1 DCM/iPrOH i ekstrahovana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se čisto dobilo naslovljeno jedinjenje (29,0 mg, prinos 73 %). MS (apci) m/z = 468,2 (M H).
Primer 584
[1098]
6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (1- (pirimidin-2-ilmetil) pirolidin-3-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a ] piridin-3-karbonitril
[1099] Sledeć i postupak sličan onom koriš ć enom u Primeru 583, ali zamenom 4-formiltetrahidropirana pirimidin karboksaldehidom, naslovno jedinjenje je čisto izolovano (24,2 mg, prinos 46%). MS (apci) m/z = 462,2 (M H).
Primer 585
[1100]
6- (1- (difluorometil) -1H-pirazol-4-il) -4- (6- (4- (2-izopropoksietil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a ] piridin-3-karbonitril
[1101] Rastvor 6- (1- (difluorometil) -1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazola [1, 5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 266; 20 mg, 0,041 mmol) u suvom DMA (400 ml) tretiran je TEA (76 ml, 0,55 mmol) i 2- (2-brometoksi) propanom (0,0203 g , 0,122 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana preko noć i na 75 °C. Reakciona smeša je prečišć ena direktno C18 reverzno-faznom hromatografijom (15-90 % ACN/voda kao eluent) daju ć i naslovljeno jedinjenje (12.4 mg, prinos 60 %). MS (apci) m/z = 507,2 (M H).
Primer 586
[1102]
6- (1- (difluorometil) -1H-pirazol-4-il) -4- (6- (4- (piridin-2-ilmetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril
[1103] Rastvor 6- (1- (difluorometil) -1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazola [1, 5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 266; 10 mg, 0,020 mmol) i Me4N (AcO) 3BH (16 mg, 0,061 mmol) u DMF (0,2 ml) tretirani su pikolindehidom (3,3 mg, 0,030 mmol) i TEA (8,5 ml, 0,061 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim je prečišć ena direktno hromatografijom obrnute faze C18 (0-60 % ACN/voda kao gradijent eluenta) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2,4 mg, prinos 23 %). MS (apci) m/z = 512,2 (M H).
Primer 587
[1104]
4- (6- (4- (2-izopropoksietil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin -3-karbonitriil
[1105] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-3-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 271; 21 mg, 0,046 mmol) u suvom DMA (400 ml) tretiran je TEA (64 ml, 0,46 mmol) i 2- (2-brometoksi) propanom (23 mg, 0,138 mmol) . Dobijena reakciona smeša je mešana preko noć i na 75 °C. Reakciona smeša je prečišć ena direktno C18 reverzno-faznom hromatografijom (15-90 % ACN/voda kao eluent) daju ć i naslovljeno jedinjenje (12.4 mg, 57 % prinos). MS (apci) m/z = 471,2 (M H).
Primer 588
[1106]
2
6- (1-metil-1H-pirazol-3-il) -4- (6- (4- (piridin-2-ilmetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a ] piridin-3-karbonitriil
[1107] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-3-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 271; 10 mg, 0,022 mmol) u DMF (0,2 ml) tretiran je pikolin-dehidom (3,5 mg, 0,033 mmol), Me4N (AcO) 3BH (17 mg, 0,066 mmol) i TEA (9,1 ml, 0,066 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim je prečišć ena direktno hromatografijom obrnute faze C18 (0-60 % ACN/voda kao gradijent eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje (2.3 mg, prinos 22 %). MS (apci) m/z = 476,2 (M H).
Primer 589
[1108]
terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (1- (4-metoksibenzil) -1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2- il) piperazin-1-karboksilat
[1109] Rastvor 3-cijano-6- (1- (4-metoksibenzil) -1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il tri-fluorometansulfonata (intermedijer P19 ; 0,538 g, 1,13 mmol) u dioksanu (28,2 ml) tretiran je terc-butil 4- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2 -il) piperazin-1-karboksilat (0,658 g, 1,69 mmol) i 2 M X2CO3(1,13 ml, 2,25 mmol), zatim ispareno sa N2tokom 5 minuta. Reakciona smeša je tretirana sa XPhos (0.107 g, 0.225 mmol) i Pd2(dba)3(0.0516 g, 0.0563 mmol), zatim isparena sa N2tokom 5 minuta, zatvorena i mešana preko noć i na 80 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je triturisan sa heksanima i filtriran u vakumu dajuć i naslovljeno jedinjenje (0.615 g, prinos 92 %). MS (apci) m/z = 591,3 (M H).
Primer 590
[1110]
6- (1- (4-metoksibenzil) -1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3- karbonitril
[1111] Rastvor terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (1- (4-metoksibenzil) -1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin- sobne temperature 4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (Primer 589; 0,615 g, 1,04 mmol) u DCM (10,4 ml) tretiran je TFA (5,21 ml, 1,04 mmol) i mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je razblažen sa DCM i koncentrovan u vakumu da bi se uklonio zaostali TFA. Ostatak je podeljen između 10 % MeOH u DCM i zasić enom NaHC03, a vodena faza je ekstrahovana sa 10 % MeOH u DCM. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se čisto dobilo naslovljeno jedinjenje (0.489 g, prinos 96 %). MS (apci) m/z = 491,2 (M H).
Primer 591
2
4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1113] Korak 1: Priprema 4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) -6- (1- (4-metoksibenzil) -1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril. Rastvor 6- (1- (4-metoksibenzil) -1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1- il) piridin-3-il) pirazola na sobnoj temperaturi [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 590; 0,240 g, 0,489 mmol) u DMA (4,89 ml) tretiran je uzastopno sa TEA (0,341 ml, 2,45 mmol) i benzil bromidom (0,116 ml, 0,978 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena vodom, a dvofazna smeša je ekstrahovana sa EtOAc, kvantitativni prinos) MS (apci) m/z = 581,2 (M H).
[1114] Korak 2: Priprema 4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril. 4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1- (4-metoksibenzil) -1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril (0,284 g, 0,489 mmol) je tretiran sa TFA (9,78 ml, 4,89 mmol). Reakcija je mešana preko noć i na 70 °C, a zatim koncentrovana u vakumu. Ostatak je razblažen DCM (15 ml) i tretiran zasić enim NaHC03(60 ml) i vodom (5 ml). Dvofazna smeša je razblažena sa 20 % MeOH/DCM (50 ml), a rezultujuć a suspenzija je filtrirana u vakumu. Dvofazni filtrat je odvojen, a organska faza je rezervisana. Vodeni ekstrakti su isprani sa 20 % MeOH/DCM. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (0-60 % ACN/H2O kao gradijentni eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (0.221 g, prinos 98 %). MS (apci) m/z = 461,2 (M H).
Primer 592
[1115]
(R) -4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1- (3-hidroksi-2-metilpropil) -1 H-pirazol-4-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1116] Rastvor 4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 591; 0,014 g, 0,030 mmol) u suvom DMF (1 ml) tretiran je sa Cs2CO3(0,050 g, 0,15 mmol) i (S) -3-bromo-2-metilpropan-1-olom ( 16 ml, 0,15 mmol). Dobijena smeša je mešana 6 sati na 70 °C, a zatim je ugašena vodom. Dvofazna smeša je ekstrahovana sa DCM i zatim filtrirana kroz PS frit. Kombinovani organski ekstrakti su zatim koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (10-80 % ACN/voda sa 0,1 % mravljom kiselinom kao gradijentom eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje (10,6 mg, prinos 66 %). MS (apci) m/z = 533,2 (M H).
Primer 593
2
(S) -4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1- (3-hidroksi-2-metilpropil) -1 H-pirazol-4-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1118] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno prema metodu opisanom za sintezu (R) -4- (6- (4-benzil-piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1- ( 3-hidroksi-2-metilpropil) -1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 592), zamenjujuć i (S) -3-bromo-2-metilpropan-1- ol sa (R) -3-bromo-2-metilpropan-1-ol. Sirovi materijal je prečiš ć en hromatografijom obrnute faze C18 (10-80 % ACN/voda sa 0,1 % mravljom kiselinom kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje (17,4 mg, 56 % prinos). MS (apci) m/z = 533,2 (M H).
Primer 594
[1119]
terc-butil 3- (4- (4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -3-cijanopirazolo [1,5-a] piridin-6-il) -1 H-pirazol -1-il) azetidin-1-karboksilat [1120] Rastvor 4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 591; 0,1165, 0,2530 mmol) u suvom DMF (0,5 ml) tretiran je sa Cs2CO3(0,3778 g, 1,159 mmol) i terc-butil 3 - ((metilsulfonil) oksi) azetidin-1-karboksilatom ( 0,1271 g, 0,5059 mmol). Dobijena smeša je zatvorena u epruveti pod pritiskom i mešana preko noć i na 70 °C, a zatim ugašena vodom. Dvofazna smeša je ekstrahovana sa EtOAc, a zatim sa CHCl3. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakumu, a ostatak je prečišć en hromatografijom obrnute faze C18 (5-99 %, ACN/voda kao gradijentni eluent) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (26 mg, prinos 17 %). MS (apci) m/z = 616,2 (M H).
Primer 595
[1121]
6- (1- (azetidin-3-il) -1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril di-hidrohlorid
[1122] Rastvor terc-butil 3- (4- (4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -3-cijanopirazolo [1,5-a] piridin na sobnoj temperaturi 6-il) -1H-pirazol-1-il) azetidin-1-karboksilat (Primer 594; 0,024 g, 0,039 mmol) u suvom DCM (0,2 ml) tretiran je sa 5 M HCI u iPrOH (39 ml, 0,19 mmol) . Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 dana, dodato je dodatnih 5 M HCI u iPrOH (7,8 ml, 0,038 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana u vakumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao dihidrohloridna so (25 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m / z = 516,2 (M H).
2
Primer 596
[1123]
4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1- (1-izopropilazetidin-3-il) -1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril
[1124] Rastvor 6- (1- (azetidin-3-il) -1H-pirazol-4-il) -4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 595; 0,007 g, 0,012 mmol) u suvom DMF (300 ml) tretiran je TEA (17 ml, 0,12 mmol) i 2-jodopropanom (3,6 ml, 0,036 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na 70 °C, zatim direktno prečišć ena C18 reverzno-faznom hromatografijom koriste ć i 5-85 % ACN/voda kao gradijent eluenta i zatim dalje prečišć ena C18 reverzno-faznom hromatografijom upotrebom 70-99 % ACN/vode sa 0,1 % mravlje kiseline kao gradijent eluenta daju ć i naslovljeno jedinjenje (1.6 mg, prinos 24 %). MS (apci) m/z = 558,2 (M H).
Primer 597
[1125]
1- (5- (3-cijano-6- (1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -4- etil-N-izopropilpiperidin-4-karboksamid
[1126] Rastvor 3-cijano-6- (1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluor-metansulfonata (intermedijer P21; 0,030 g, 0,078 mmol) u dioksanu (1,95 ml) tretirano je sa (6- (4-etil-4- (izo-propilkarbamoil) piperidin-1-il) piridin-3-il) borovom kiselinom (intermedijar R17; 0,037 g, 0,12 mmol) i 2 M X2C03(0,078 ml, 0,16 mmol), zatim ispareno sa N2tokom 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa XPhos (0.0074 g, 0.016 mmol) i Pd2(dba)3(0.0036 g, 0.0039 mmol), zatim je isparena sa N2tokom 5 minuta, zatvorena i mešana preko noć i na 80 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en silika gelom (0-10 % MeOH u DCM) daju ć i naslovljeno jedinjenje (0.0187 g, 47 % prinos). MS (apci) m/z = 511,3 (M H).
Primer 598
[1127]
2 1
(S) -6- (1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (4- (3-metoksipirolidin-1-karbonil) piperazin-1-il) piridin-3-il ) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1128] Rastvor 3-cijano-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluor-metansulfonata (intermedijer P21; 0,030 g, 0,078 mmol) u dioksanu (1,95 ml) tretirano je sa (S) - (6- (4- (3-metoksipirolidin-1-karbonil) piperazin-1-il) piridin-3-il) borovom kiselinom ( Intermedijar R18; 0,039 g, 0,12 mmol) i 2 M X2C03(0,078 ml, 0,16 mmol), zatim ispareno sa N2tokom 5 minuta. Reakciona smeša je tretirana sa XPhos (0.0074 g, 0.016 mmol) i Pd2(dba)3(0.0036 g, 0.0039 mmol), zatim je isparena sa N2tokom 5 minuta, zatvorena i mešana preko noć i na 80 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (gradijent 0-50 % od 20 % MeOH/DCM u EtOAc kao gradijent eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje (24,2 mg, prinos 57 %). MS (apci) m/z = 526,3 (M H).
Primer 599
[1129]
1- (5- (3-cijano-6- (1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) -4- etil-N-izopropilpiperidin-4-karboksamid
[1130] Rastvor 3-cijano-6- (1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-iltrifluor-metansulfonata (intermedijer P23; 0,030 g , 0,078 mmol) u dioksanu (1,95 ml) tretirano je sa (6- (4-etil-4- (izo-propilkarbamoil) piperdin-1-il) piridin-3-il) borovom kiselinom (intermedijar R17; 0,037 g, 0,12 mmol) i 2 M X2C03(0,078 ml, 0,16 mmol), zatim ispareno sa N2tokom 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa XPhos (0.0074 g, 0.016 mmol) i Pd2(dba)3(0.0036 g, 0.0039 mmol), zatim je isparena sa N2tokom 5 minuta, zatvorena i mešana preko noć i na 80 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (gradijent 0-50 % od 20 % MeOH/DCM u EtOAc kao eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (0.0357 g, prinos 89 %). MS (apci) m/z = 511,3 (M H).
Primer 600
[1131]
(S) -6- (1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (4- (3-metoksipirolidin-1-karbonil) piperazin-1-il) piridin-3-il ) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1132] Rastvor 3-cijano-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluor-metansulfonata (intermedijer P23; 0,030 g, 0,078 mmol) u dioksanu (1,9 ml) tretirano je sa (S) - (6- (4- (3-metoksi-pirolidin-1-karbonil) piperazin-1-il) piridin-3-il) borovom kiselinom ( Intermedijar R18; 0,039 g, 0,12 mmol) i 2 M X2C03(0,078 ml, 0,16 mmol) i ispareni sa N2tokom 5 minuta. Reakciona smeša je tretirana sa XPhos (0.0074 g, 0.016 mmol) i Pd2(dba)3(0.0036 g, 0.0039 mmol), zatim je isparena sa N2tokom 5 minuta, zatvorena i mešana preko noć i na 80 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani
2 2
organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (gradijent 0-50 % od 20 % MeOH/DCM u EtOAc kao eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (7,7 mg, prinos 19 %). MS (apci) m/z = 526,3 (M H).
Primer 601
[1133]
6- (1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3- karbonitril
[1134] Korak 1: Priprema terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 4- il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat. Rastvor terc-butil 4- (5- (3-cijano-6 - (((trifluorometil) sulfonil) oksi) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il ) piperazin-1-karboksilat (intermedijer P14; 98,6 mg, 0,178 mmol) u 4: 1 dioksanu/vodi (2,0 ml) tretiran je sa 1-etil-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioksaborolan-2-il) -1H-pirazol (intermedijar R22; 46,3 mg, 0,196 mmol), Pd2(dba)3(8,17 mg, 0,00892 mmol), XPhos (17,0 mg, 0,0357 mmol ) i X2C03(s) (74,0 mg, 0,535 mmol). Reakciona smeša je prošarana argonom, zatvorena i mešana 16 h na 100 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa 4: 1 DCM/iPrOH i isprana vodom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (5-60 % DCM-aceton kao gradijentni eluent) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (44,6 mg, 61 % prinos). MS (apci) m/z = 413,2 (M H).
[1135] Korak 2: Priprema 6- (1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolora [1, 5- a] piridin-3-karbonitril. Rastvor terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-ila na sobnoj temperaturi ) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (korak 1; 44,6 mg, 0,108 mmol) u 1: 1 DCM/TFA (3,0 ml), mešan je 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (5-95 % voda/ACN sa 0.1 % TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA so je suspendovana u 4:1 DCM/iPrOH i ekstrahovana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se čisto dobilo naslovljeno jedinjenje (44,6 mg, 61 % prinos). MS (apci) m/z = 591,3 (M H).
[1136] Jedinjenja u tabeli BBB pripremljena su prema postupku opisanom za sintezu iz primera 601, zamenjujuć i 1-etil-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksaborolan-2-il) -1H-pirazol sa odgovarajuć im polaznim materijalima bonatnog estra iz tabele EE. Reakcije su prać ene pomo ć u LCMS, a reakciona vremena su prilagođena u skladu s tim.
Tabela BBB
2
Primer 609
[1137]
4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril
[1138] Rastvor 6- (1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 601; 28,8 mg, 0,0698 mmol) u DCM (1,4 ml) tretiran je uzastopno sa TEA (47,4 ml, 0349 mmol) i benzil bromidom (24,9 ml, 0,209 mmol) ). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-95 % voda/ACN sa 0.1 % TFA kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao TFA so. TFA so je suspendovana u 4:1 DCM/iPrOH i ekstrahovana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se čisto dobilo naslovljeno jedinjenje (17,9 mg, 51 % prinos). MS (apci) m/z = 503,2 (M H).
[1139] Osim gde je navedeno, jedinjenja u tabeli CCC su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu iz primera 609, zamenjujuć i 6- (1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- ( 6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril sa odgovarajuć im amino početnim materijalima. Reakcije su pra ć ene pomo ć u LCMS, a reakciona vremena su prilagođena u skladu sa tim da bi se dobilo čisto jedinjenja iz pronalaska.
2 4
Tabela CCC
Primer 617
[1140]
2
terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (3-ciklopropil-1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2- il) piperazin-1-karboksilat
[1141] Rastvor terc-butil 4- (5- (3-cijano-6 - (((trifluorometil) sulfonil) oksi) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin do sobne temperature 2-il) piperazin-1-karboksilat (intermedijer P14; 60,0 mg, 0,11 mmol) u 4: 1 dioksanu/vodi (8 ml) tretiran je sa 3-ciklopropil-1-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -1H-pirazol (40 mg, 0,16 mmol), X2CO3(30 mg, 0,22 mmol), XPhos (10 mg, 0,022 mmol) i Pd2(dba)3(5,0 mg, 0,0054 mmol). Smeša je isparena argonom 10 minuta, zatvorena i mešana preko noć i na 90 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (koriste ć i 30-50 % EtOAc u heksanima kao eluent) daju ć i naslovljeno jedinjenje (0.032 g, 56 % prinos). MS (apci) m/z = 525,3 (M H).
Primer 618
[1142]
6- (3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3- karbonitril
[1143] Rastvor terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin do sobne temperature 4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (Primer 617; 32 mg, 0,061 mmol) u DCM (4 ml) tretiran je TFA (2 ml, 0,40 mmol) i mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi . Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je rastvoren u 20 % iPrOH u DCM i ekstrahovan sa 10 % NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje dovoljne čistoć e (0,024 g, prinos 92%). MS (apci) m/z = 425,2 (M H).
Primer 619
[1144]
4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (3-ciklopropil-1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitriil
[1145] Rastvor 6- (3-ciklopropil-1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1, 5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 618; 12 mg, 0,028 mmol) u DMF (2 ml) tretiran je uzastopno sa benzil bromidom (10,7 ml, 0,0905 mmol) i TEA (19,7 ml, 0,141 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, zatim je
2
razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (20 % heksana u EtOAc kao gradijentni eluent) da bi se čisto dobilo naslovno jedinjenje (10 mg, prinos 69 %). MS (apci) m/z = 515,2 (M H).
Primer 620
[1146]
6- (3-ciklopropil-1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (4- (piridin-2-ilmetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-3-karbonitril
[1147] Rastvor 6- (3-ciklopropil-1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1, 5-a] piridin-3-karbonitril (12 mg, 0,028 mmol) u DMF (2 ml) tretiran je uzastopno sa pikolinaldehidom (11 mg, 0,099 mmol) i sirć etnom kiselinom (17 mg, 0,28 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana preko no ć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en HPLC reverzne faze (5-95 % voda/ACN sa 0.1 % TFA kao gradijent eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje (10 mg, prinos 69 %). MS (apci) m/z = 516,3 (M H).
Primer 621
[1148]
terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (3-metilizoksazol-5-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat [1149] Smeša terc-butil 4- (5- (3-cijano-6 - (((trifluorometil) sulfonil) oksi) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (intermedijer P14; 150 mg, 0,271 mmol), 3-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboro-lan-2-il) izoksazol (85,1 mg, 0,407 mmol), Pd(PPh3)4(31,4 mg, 0,0271 mmol) i 2M Na2C03(679 ml, 1,36 mmol) u dioksanu (20 ml) ispareno je sa N2(g), zatim zatvoreno i mešano 4 h na 100 °C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani kroz PS papir, koncentrovani u vakumu i prečišć eni hromatografijom na silicijum dioksidu (0-100 % EtOAc/heksani kao eluent) daju ć i naslovljeno jedinjenje (124 mg, prinos 94 %). MS (apci) m/z = 486,2 (M H).
[1150] Jedinjenje u tabeli DDD pripremljeno je prema postupku opisanom za sintezu iz primera 621, zamenjujuć i 3-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2- il) izoksazol sa odgovarajuć im boronskim estarom.
Tabela DDD
2
Primer 623
[1151]
terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat
[1152] Smeša terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (3-metil-1 H-pirazol-5-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-il) piperazin-1-karboksilat (200 mg, 0,413 mmol), CH3I (38,6 ml, 0,619 mmol) i Cs2CO3(538 mg, 1,65 mmol) u DMF (2 ml) mešani su preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena vodom (20 mL), a rezultuju ć i talog je filtriran u vakumu. Čvrsti ostaci su isprani vodom i heksanima, a zatim sušeni na vazduhu da bi se čisto dobilo naslovno jedinjenje (182 mg, prinos 88 %). MS (apci) m/z = 499,2 (M H).
Primer 624
[1153]
6- (2-metiloksazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid [1154] Rastvor terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (2-metiloksazol-5-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin do sobne temperature 2-il) piperazin-1-karboksilat (120 mg, 0,247 mmol) u DCM (2 ml) je tretiran sa 5 M HCI u iPrOH (49,4 ml, 0,247 mmol). Reakciona smeša je mešana 72 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana sa Et20 i osušena na vazduhu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (50 mg, prinos 53 %). MS (apci) m/z = 386,1 (M H).
[1155] Jedinjenja u tabeli EEE su pripremljena primenom postupka sličnog onom koji je korišć en u primeru 624, zamenjujuć i terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (2-metiloksazol-5-il) pirazolo [1, 5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat sa odgovarajuć im Boc-zašti ć enim jedinjenjem piperazina. Reakcije je pratio LCMS i po potrebi se prilagođavalo vreme reakcije.
2
Tabela EEE
Primer 628
[1156]
4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (2-metiloksazol-5-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1157] Rastvor 6- (2-metiloksazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 624; 12 mg, 0,0262 mmol) u DMF (0,2 ml) tretiran je TEA (10,9 ml, 0,0775 mmol) i (bromometil)
2
benzenom (4,04 ml, 0,0340 mmol). Dobijena smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim je direktno prečišć ena C18 hromatografijom reverzne faze (0-60 % ACN/voda kao gradijent eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje (6.8 mg, 55 % prinos). MS (apci) m/z = 476,2 (M H).
Primer 629
[1158]
4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (3-metilizoksazol-5-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1159] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno (3,3 mg, prinos 32 %) prema postupku opisanom za sintezu iz Primera 628, zamenjujuć i 6- (2-metiloksazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1 -il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid sa 6- (3-metilizoksazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin- 3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 625). Posle hromatografije reverzne faze C18 (0-60 % ACN/voda kao gradijent eluenta), izolovano je čisto naslovno jedinjenje (3.3 mg, prinos 32 %). MS (apci) m/z = 476,2 (M H).
Primer 630
[1160]
4- (6- (4- (2-izopropoksietil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (3-metil-1 H-pirazol-5-il) pirazolo [1,5-a] piridin -3-karbonitriil
[1161] Rastvor 6- (3-metil-1H-pirazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 626; 10 mg, 0,026 mmol) u DMF (0,2 ml) tretiran je TEA (18 ml, 0,13 mmol) i 2- (2-brometoksi) propanom (8,7 mg, 0,052 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, zatim 4 h na 60 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je prečišć ena direktno C18 reverznom fazom hromatografijom (0-60 % ACN/ voda kao gradijent eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje (3.4 mg, prinos 28%). MS (apci) m/z = 471,2 (M H).
Primer 631
[1162]
4- (6- (4- (2-izopropoksietil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (3-metilizoksazol-5-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril [1163] Rastvor 6- (3-metilizoksazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril
2
hidrohlorid (Primer 625; 5 mg, 0,012 mmol) u suvom DMA (0,2 ml) tretiran je TEA (16,5 ml, 0,12 mmol) i 2- (2-brometoksi) propanom (6 mg, 0,036 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na 75 °C, a zatim su dodati dodani TEA (7,2 ml, 0,052 mmol) i 2- (2-bromoetoksi) propan (6 mg, 0,036 mmol). Dobijena smeša je mešana na 75 °C tokom 36 sati dok LCMS nije završila reakciju. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je prečišć ena direktno H18 hromatografijom reverzne faze (20-80 % ACN/voda kao gradijent eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje (2 mg, prinos 36 %). MS (apci) m/z = 472,2 (M H).
Primer 632
[1164]
4- (6- (4-etilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (2-metiloksazol-5-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1165] Rastvor 6- (2-metiloksazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 624; 8 mg, 0,02 mmol) u DMF (0,2 ml) je tretiran sa DIEA (12,2 ml, 0,0698 mmol) i brometanom (5 ml, 0,067 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 h na 50 °C, a zatim su dodati dodati DIEA (20 ml, 0,114 mmol) i brometan (5 ml, 0,067 mmol). Dobijena smeša je mešana 4 dana na 75 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je prečišć ena direktno hromatografijom obrnuto faze C18 (5-70 % ACN/voda kao gradijent eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje (3,2 mg, prinos 44 %). MS (apci) m/z = 414,1 (M H).
[1166] Jedinjenja u tabeli FFF pripremljena su prema postupku opisanom za sintezu iz primera 632, zamenjujuć i brometan sa odgovarajuć im alkil halogenidom. Reakcije su pra ć ene LCMS, a reakciona vremena, kao i dodaci dodatnog DIEA i alkil halogenida su prilagođavani po potrebi. Prečišć avanje je izvedeno hromatografijom obrnute faze C18 primenom odgovarajuć eg gradijentnog eluenta omogu ć avaju ć i izolaciju čistih naslovljenih jedinjenja.
Tabela FFF
Primer 635
[1167]
2 1
4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (3-metilizoksazol-5-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril
[1168] Rastvor 6- (3-metilizoksazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril hidrohlorid (Primer 625; 6 mg, 0,014 mmol) u suvom DMA (0,4 ml) tretiran je TEA (6 ml, 0,043 mmol), Me4N (AcO) 3BH (7,5 mg, 0,028 mmol) i 6-metoksinikotinaldehidom (4 mg, 0,0284 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim su dodati dodatni TEA (4 ml, 0,22 mmol), Me4N(AcO)3BH (7,5 mg, 0,028 mmol) i 6-metoksinikotinaldehid (4 mg, 0,0284 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 84 sata, zatim je ugašena vodom i CHCI3i ostavljena da se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je filtrirana kroz PS frit i organske materije su ekstrahovane sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su prečišć eni direktno C18 hromatografijom reverzne faze (20-80 % ACN/voda kao gradijentni eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (1.3 mg, prinos 18 %). MS (apci) m/z = 507,1 (M H).
Primer 636
[1169]
4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (3-metil-1 H-pirazol-5-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1170] Rastvor 6- (3-metil-1H-pirazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 626; 40 mg, 0,087 mmol) u DMF (0,4 ml) tretiran je TEA (61 ml, 0,44 mmol), 6-metoksinikotinaldehidom (36 mg, 0,26 mmol) i Me4N(AcO)3BH (23 mg, 0,087 mmol). Dobijena smeša je mešana 48 h na sobnoj temperaturi, a zatim je direktno prečišć ena C18 hromatografijom reverzne faze (0-60 % ACN/voda kao gradijent eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje (30 mg, 68 % prinos). MS (apci) m/z = 506,2 (M H).
[1171] Jedinjenja u Tabeli GGG su pripremljena prema postupku opisanom za sintezu iz Primera 636, zamenjujuć i 6-(3-metil-1H-pirazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) ) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid i 6-metoksinikotinaldehid sa odgovarajuć im piperazinom iz tabele DDD i odgovaraju ć im komercijalnim aldehidom. Reakcije je pratio LCMS i po potrebi se prilagođavalo vreme reakcije. U svakom primeru, čista naslovljena jedinjenja su izolovana nakon C18 reverzno-fazne hromatografije koristeć i odgovaraju ć i gradijentni eluent.
Tabela GGG
2 2
Primer 639
[1172]
4- (2- (4-benzilpiperazin-1-il) pirimidin-5-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril [1173] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (2- (piperazin-1-il) pirimidin-5-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 281; 15 mg, 0,033 mmol) u DMF (0,2 ml) je tretiran (brommetil) benzenom (8,4 mg, 0,049 mmol) i TEA (14 ml, 0,098 mmol). Dobijena smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim je direktno prečišć ena C18 hromatografijom reverzne faze (koristeć i 0-60 % ACN/voda kao gradijent eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje (9,5 mg, 61 % prinos). MS (apci) m/z = 476,2 (M H).
Primer 640
[1174]
terc-butil 4- (6- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-3-il) piperazin- 1-karboksilat [1175] Smeša 3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometansulfonata (intermedijer P5; 100 mg, 0,269 mmol ), terc-butil 4- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (131 mg, 0,269 mmol ), Na2C03(143 mg, 1,35 mmol) i Pd(PPh3)4(15,6 mg, 0,0135 mmol) u 4: 1 dioksanu/ vodi (4 ml) su prošarani argonom i zatim mešani preko noć i na 90 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, a ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni ekstrakti su isprani sa EtOAc, a kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiran stepenastim gradijentom od 50-50 % heksana/EtOAc pra ć en 25-75 % heksana/EtOAc) da bi se dobilo čisto naslovno jedinjenje (13 mg, prinos 10 %). MS (apci) m/z = 485,1 (M H).
Primer 641
[1176]
2
6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (5- (piperazin-1-il) piridin-2-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1177] Rastvor terc-butil 4- (6- (3-cijano-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4- il) sobne temperature piridin-3-il) piperazin-1-karboksilat (Primer 640; 13 mg, 0,027 mmol) u DCM (4 ml) tretiran je sa TFA (2 ml, 0,4 mmol) i mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišć ena direktno HPLC reverzne faze (5-95 % voda/ACN sa 0.1 % TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA so je suspendovana u 4: 1 DCM/ iPrOH i isprana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (9 mg, 87 % prinos). MS (apci) m/z = 385,1 (M H).
Primer 642
[1178]
(R) -4- (5- (4- (2-hidroksi-2-fenilacetil) piperazin-1-il) piridin-2-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1179] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (5- (piperazin-1-il) piridin-2-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 641; 9 mg, 0,023 mmol) u DMF (4 ml) tretiran je sa D - (-) - mandelinom kiselinom (5,34 mg, 0,351 mmol), HATU (8,90 mg, 0,023 mmol) i DIEA (40,8 ml, 0,234 mmol). Reakcija je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je direktno prečišć ena hromatografijom na silicijum dioksidu (koriste ć i stepenasti gradijentni eluent od 100 % EtOAc pra ć en 5 % MeOH u EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,2 mg, prinos 26 %). MS (apci) m/z = 519,2 (M H).
Primer 643
[1180]
(S) - (3-metoksipirolidin-1-il) (4- (5- (6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin -2-il) piperazin-1-il) metanon
[1181] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin dihidrohlorid (Primer 312; 28,4 mg, 0,0657 mmol) i DIEA (114 ml, 0,657) mmol) u DCM (500 ml) dodavani su kap po kap u 0 °C rastvor trifosgena (7,80 mg, 0,0263 mmol) u DCM (273 mL). Posle 1 h mešanja na 0 °C, reakciona smeša je obrađena sa (S) -3-metoksipirolidin hidrohloridom (9,94 mg, 0,0723 mmol) i zatim je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je prečišć ena direktno hromatografijom na silicijum dioksidu (40-100 % DCM/aceton kao gradijent eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje (13,5 mg, prinos 42 %). MS (apci) m/z = 487,1 (M H).
Primer 644
[1182]
2 4
3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin
[1183] Rastvor terc-butil 4- (5- (3-hloro-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4- il) sobne temperature piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (Primer 325; 1,55 g, 3,13 mmol) u 1: 1 DCM / TFA (15,0 ml) je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan u vakumu dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA so je suspendovana u 4: 1 DCM/iPrOH i ekstrahovana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (1-30 % DCM/MeOH sa 2 % NH40H kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje (716 mg, 58 % prinos). MS (apci) m/z = 494,2 (M H), 495,2 (M 2), sa uzorkom Cl.
Primer 645
[1184]
(S) - (4- (5- (3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-il) (3-metoksipirolidin-1-il) metanon
[1185] Rastvor 3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridindihidrohlorid (Primer 326; 14,1 mg, 0,0302 mmol) i DIEA (52,6 ml, 0,302) mmol) u DCM (500 ml) dodavani su kap po kap u rastvor trifosgena (3,59 mg, 0,0121 mmol) od 0 °C u DCM (500 ml). Posle 1 h mešanja na 0 °C, reakciona smeša je obrađena sa (S) -3-metoksipirolidin hidrohloridom (4,57 mg, 0,0332 mmol) i zatim je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je razblažena DCM-om i isprana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na silicijum dioksidu (40-100 % DCM/aceton kao gradijent eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje (7,2 mg, prinos 46 %). MS (apci) m/z = 521,1 (M H), 522,1 (M 2H).
Primer 646
[1186]
1- (4- (5- (3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin- 1-il) -3-metilbutan-1 -on
[1187] Rastvor 3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin (Primer 644; 51,7 mg, 0,131 mmol) u DCM (1,3 ml) tretiran je sekvencijalno sa DIEA (45,7 ml, 0,263 mmol) i izovaleril hloridom (19,2 ml, 0,158 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi, a zatim direktno prečišć ena C18 hromatografijom reverzne faze (5-95 % voda/ACN sa 0.1 % TFA kao gradijentnim eluentom) da bi se
2
dobilo naslovno jedinjenje kao TFA so. TFA so je suspendovana u 4:1 DCM/iPrOH i ekstrahovana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se čisto dobilo naslovljeno jedinjenje (48,9 mg, 78 % prinos). MS (apci) m/z = 478,1 (M H), 479,1 (M 2H).
Primer 647
[1188]
4- (6- (4-benzilpiperazm-1-il) piridme-3-il) -3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin
[1189] Rastvor 3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazola [ 1,5-a] piridin (Primer 644; 52,3 mg, 0,133 mmol) u DCM (1,3 ml) tretiran je uzastopno sa TEA (90,1 ml, 0,664 mmol) i benzil bromidom (47,3 ml, 0,398 mmol). Dobijena smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je direktno prečišć ena hromatografijom na silicijum dioksidu (1-25% DCM/MeOH sa 2 % NH40H kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (43,5 mg, prinos 68 %). MS (apci) m/z = 484,1 (M H), 485,1 (M 2H).
Primer 648
[1190]
1- (4- (5- (3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin- 1-il) -3-metilbutan-2-ol
[1191] Rastvor 3-hloro-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin (Primer 644; 52,6 mg, 0,134 mmol) u MeOH (1,3 ml) tretiran je sa 1,2-epoksi-3-metilbutanom (13,8 mg, 0,160 mmol). Dobijena smeša je zatvorena i mešana 16 h na 80 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, a ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (1-25 % DCM/Me-OH sa 2 % NH4OH kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje (46.2 mg, 72% prinos). MS (apci) m/z = 480,2 (M H), 481,2 (M 2), sa uzorkom Cl.
Primer 649
[1192]
terc-butil 4- (5- (3-bromo-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridm-4-il) piridin-2-il) piperazin- 1-karboksilat
[1193] Hladan (0 °C) rastvor terc-butil 4- (5- (6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (Primer 311; 0,203 g, 0,442 mmol) u DMF (4 ml) tretiran je sa NBS (0,0865 g, 0,486 mmol). Posle 1 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana slanim rastvorom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na silicijum dioksidu (0-50 % EtOAc u heksanima kao gradijentni eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (0,157 g, prinos 66 %). MS (apci) m/z = 538,0 (M H).
Primer 650
[1194]
terc-butil 4- (5- (3-metil-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin- 1-karboksilat
[1195] Smeša 3-metil-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometansulfonata (intermedijar 27; 250 mg, 0,694 mmol ), terc-butil 4- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazin-2-il) piperazin-1-karboksilat (297 mg, 0,763 mmol ), Na2C03(368 mg, 3,47 mmol) i Pd(PPh3)4(40,1 mg, 0,0347 mmol) u 4: 1 dioksanu/ vodi (4 ml) ispareni su argonom 10 minuta, a zatim su mešani preko noć i na 90 °C u prisustvu argona. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, a ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (upotrebom 50-100 % EtOAc u heksanima kao gradijentni eluent) da se dobije čisto naslovljeno jedinjenje (225 mg, prinos 69 %). MS (apci) m/z = 485,1 (M H). MS (apci) m/z = 474,2 (M H).
Primer 651
[1196]
3-metil-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin
[1197] Rastvor terc-butil 4- (5- (3-hloro-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4- il) sobne temperature piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (Primer 650; 1,55 g, 3,13 mmol) u DCM (4,0 ml) tretiran je sa TFA, a zatim je mešan preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, a ostatak je prečiš ć en HPLC reverzne faze (5-95 % voda/ACN sa 0.1 % TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA so je suspendovana u 4:1 DCM/iPrOH i isprana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (151 mg, 79 % prinos). MS (apci) m/z = 374,2 (M H).
2
Primer 652
[1198]
(R) -2-hidroksi-1- (4- (5- (3-metil-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-il) -2-feniletan-1-on
[1199] Rastvor 3-metil-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazola [ 1,5-a] piridin (Primer 651; 20 mg, 0,054 mmol) u DMF (4 ml) tretiran je sa D - (-) - mandelinom kiselinom (12 mg, 0,080 mmol), HATU (20 mg, 0,054 mmol) i DIEA (93 ml, 0,54 mmol). Reakcija je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (koriste ć i stepenasti gradijent od 25 % heksana u EtOAc pra ć en 100 % EtOAc) da bi se dobilo nasvljeno jedinjenje (20 mg, 74% prinos). MS (apci) m/z = 508,2 (M H).
Primer 653
[1200]
4- (6- (4-benzilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -3-metil-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5 -a] piridin
[1201] Rastvor 3-metil-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazola [ 1,5-a] piridin (Primer 651; 17 mg, 0,0455 mmol) u DMF (2 ml) tretiran je uzastopno sa benzil bromidom (17,3 ml, 0,0905 mmol) i TEA (31,7 ml, 0,146 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, zatim je razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (koriste ć i stepenasti gradijentni eluent od 25 % heksana u EtOAc prać en 100 % EtOAc) da bi se čisto dobilo naslovljeno jedinjenje (16 mg, prinos 76 %). MS (apci) m/z = 464,2 (M H).
Primer 654
[1202]
3-metil-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (4- (piridin-2-ilmetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin [1203] Rastvor 3-metil-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin (Primer
2
651; 21 mg, 0,56 mmol) u DMF (2 ml) tretiran je uzastopno sa pikolinaldehidom (0,021 g, 0,20 mmol), TEA (39 ml, 0,28 mmol) i NaBH (AcO) 3 (28,4 mg, 0,134 mmol). Dobijena reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 sat na sobnoj temperaturi, a zatim je dodata sirć etna kiselina (10 ekv.). Reakciona smeša je mešana preko no ć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak se prečisti HPLC reverzne faze (5-95 % voda/ACN sa 0,1 % TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA so je suspendovana u 4:1 DCM/iPrOH i isprana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (20 mg, prinos 77 %) MS (apci) m/z = 465,2 (M H).
Referentni primer 655
[1204]
terc-butil 4- (5- (6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3-vinilpirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1 -karboksilat
[1205] Suspenzija terc-butil 4- (5- (3-bromo-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) na sobnoj temperaturi) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (Primer 649; 0,220 g, 0,409 mmol), kalijum viniltrifluoroborat (350 mg, 1,23 mmol), Pd2(dba)3(59,9 mg, 0,0654 mmol), XPhos (62,3 mg, 0,131 mmol) i X2C03(169 mg, 1,23 mmol) u 4:1 dioksanu/vodi (8 ml) prošarano je argonom i zatim mešano 4 h na 90 °C u prisustvu argona. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, zatim razblažena sa EtOAc i ekstrahovana vodom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (30-75 % EtOAc u heksanima kao gradijentni eluent) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (120 mg, 61 % prinos). MS (apci) m/z = 486,1 (M H).
Primer 656
[1206]
terc-butil 4- (5- (3-etil-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin- 1-karboksilat
[1207] Rastvor terc-butil 4- (5- (6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3-vinilpirazolo [1,5-a] piridin-4- il) piridina na sobnoj temperaturi -2-il) piperazin-1-karboksilat (Primer 655; 0,120 g, 0,247 mmol) u EtOAc (6 ml) je tretiran sa 10 % Pd/C (0,0263 g, 0,0247 mmol), a zatim ispiran sa H2tokom 10 minuta i mešan prisustvu H2preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz GF/F papir i filtrat je koncentrovan u vakumu dajuć i naslovljeno jedinjenje (120 mg, kvantitativni prinos) dovoljne čisto ć e. MS (apci) m/z = 488,1 (M H).
2
Primer 657
[1208]
3-etil-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin
[1209] Rastvor terc-butil 4- (5- (3-etil-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4- il) sobne temperature piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (Primer 656; 0,120 g, 0,246 mmol) u DCM (4,0 ml) tretiran je sa TFA (2 ml), zatim je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, a ostatak je prečišć en HPLC reverzne faze (5-95 % voda/ACN sa 0.1 % TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA so je suspendovana u 4:1 DCM/iPrOH i isprana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajuć i naslovljeno jedinjenje (70 mg, 73 % prinos). MS (apci) m/z = 388,2 (M H).
Primer 658
[1210]
(R) -1- (4- (5- (3-etil-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2- il) piperazin-1-il) -2-hidroksi-2-feniletanon
[1211] Rastvor 3-etil-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin (Primer 657; 27 mg, 0,070 mmol) u DMF (4 ml) tretiran je sa D - (-) - mandelinskom kiselinom (16 mg, 0,10 mmol), HATU (26 mg, 0,070 mmol) i DIEA (121 ml, 0,70 mmol). Reakcija je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (koriste ć i stepenasti gradijent 1: 2 heksana u EtOAc prać en 1: 4 heksana u EtOAc) daju ć i naslovljeno jedinjenje (20 mg, 55 % prinos). MS (apci) m/z = 522,2 (M H).
Primer 659
[1212]
(S) - (4- (5- (3-etil-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-il) (3-metoksipirolidin-1-il) metanon
[1213] Rastvor 3-etil-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin (Primer 657; 38 mg, 0,098 mmol) i DIEA (102 ml, 0,59) mmol) u DriSolv® DCM (490 ml) dodavan je kap po kap u rastvor trifosgena (13 mg, 0,044 mmol) od 0 °C u DriSolv® DCM (490 ml). Posle 30 min mešanja na 0 °C, reakciona smeša je obrađena sa (S) -3-metoksipirolidin hidrohloridom (13 mg, 0,098 mmol), a zatim je mešana 48 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en pomo ć u HPLC reverzne faze (5-95 % vode/ACN sa 0,1 % TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA so je suspendovana u 4:1 DCM/iPrOH i isprana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (30 mg, 59 % prinos). MS (apci) m/z = 515,2 (M H).
Primer 660
[1214]
3-ciklopropil-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin
[1215] U zatvorenoj posudi, rastvor terc-butil 4- (5- (6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3-vinilpirazolo [1,5-a] -35 °C) piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (Primer 655; 0,100 g, 0,206 mmol) u DCE (2 ml) je tretiran uzastopno sa 1,0 M dietil-cinkom u heksanima (4,12 ml, 4,12 mmol) i dijodometanom (0,332 ml, 4,12 mmol). Dobijena smeša je dovedena na sobnu temperaturu, a zatim je mešana preko noć i na 75 °C. Reakciona smeša je razblažena DCM-om i isprana vodom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobio terc-butil 4- (5- (3-ciklopropil-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat. Sirovi materijal se odmah suspenduje u 1:2 TFA/DCM (3 ml) i meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, a ostatak je prečišć en HPLC reverzne faze (5-95 % voda/ ACN sa 0.1 % TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA so je suspendovana u 4:1 DCM/iPrOH i ekstrahovana zasić enim NaHC03. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajuć i naslovljeno jedinjenje (1,1 mg, prinos 1,3 %). MS (apci) m/z = 400,2 (M H).
Primer 661
[1216]
(S) -4- (6- (4- (2- (dimetilamino) -2-fenilacetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il ) pirazolor [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1217] Rastvor (S) -4- (6- (4- (2-amino-2-fenilacetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol -4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril bis (2,2,2-trifluoroacetat) (Primer 50; 7 mg, 0,014 mmol) u bezvodnom MeOH (0,4 ml) tretiran je uzastopno formaldehidom (20,3 ml, 0,27 mmol) i Me4N(AcO)3BH (21,3 mg, 0,0811 mmol). Reakciona smeša
1
je ostavljena da se meša preko noć i na sobnoj temperaturi, pre uvođenja dodatnih formaldehida (5 ml, 0.066 mmol) i Me4N(AcO)3BH (5 mg, 0.019 mmol). Posle dodatnog mešanja od 3 d na sobnoj temperaturi, smeša je ugašena vodom i CHCI3, a zatim ekstrahovana sa CHCl3u PS friti. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakumu, a rezultujuć i ostatak je prečiš ć en pomo ć u C18 reverzno-fazne hromatografije (25-80 % ACN u vodi kao gradijent eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje (3 mg, 41 % prinos). MS (apci) m/z = 546,3 (M H).
Primer 662
[1218]
Izobutil 4- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1- karboksilat [1219] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 50 mg, 0,11 mmol), izobutil karbonohloridat (28 ml, 0,22 mmol), DMAP (1,3 mg, 0,011 mmol) i DIEA (98 hL, 0,55 mmol) u DCM (1,0 ml) meša se preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je isprana vodom, a organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani, koncentrovani u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (0-20 % acetona u DCM kao gradijentni eluent) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (4,2 mg, prinos 8 %). MS (apci) m/z = 484,9 (M H).
Primer 663
[1220]
(R) -4- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) - N- (1- (4-fluorofenil) etil) piperazin-1-karboksamid
[1221] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 34 mg 0,074 mmol) u bezvodnom DMA (0,9 ml) tretiran je (R) -1-fluoro- 4- (1-izocianatoetil) benzenom (14,7 mg, 0,089 mmol) i TEA (52 ml, 0,37 mmol). Tokom prać enja pomo ć u LCMS-a, rezultuju ć a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi do završetka. Smeša je direktno prečišć ena C18 hromatografijom reverzne faze (20- 80 % ACN/voda sa 0,1 % mravlje kiseline) dajuć i naslovljeno jedinjenje (29,2 mg, 72 % prinos). MS (apci) m/z = 550,3 (M H).
Primer 664
[1222]
2
6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (4- (2- (fenilsulfonil) etil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril
[1223] Smeša 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karboni triil dihidrohlorid (Primer 2; 19,6 mg, 0,0429 mmol), ((2-hloroetil) sulfonil) benzen (26,3 mg, 0,129 mmol) i TEA (59,7 ml, 0,429 mmol) u suvom DMA (500 ml) je mešana preko noć i na 75 °C. Reakciona smeša je prečiš ć ena direktno C18 reverzno-faznom hromatografijom (20-80 % ACN/voda kao gradijent eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje (10.2 mg, prinos 43 %). MS (apci) m/z = 553,2 (M H).
Primer 665
[1224]
4- (6- (4 - ((6- (dimetilamino) piridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-inpirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1225] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 0,125 g, 0,273 mmol) u suvom DMA (500 ml) tretiran je uzastopno sa TEA (40,7 ml, 0,292 mmol), Me4N(AcO)3BH (23,0 mg, 0,08276 mmol), 6 - (dimetilamino) nikotindehid (13,2 mg, 0,0876 mmol) i 1 kapi ledene sirć etne kiseline. Posle mešanja preko no ć i na sobnoj temperaturi, smeša je ugašena vodom/CHCI3i ekstrahovana sa CHCI3u PS friti. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakumu, a ostatak je prečišć en hromatografijom obrnute faze C18 (20-80 % ACN u vodi kao gradijentni eluent) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (15 mg, 50 % prinos). MS (apci) m/z = 519,2 (M H).
Primer 666
[1226]
4- (6- (4 - ((5-fluoro-6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1227] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 100 mg, 0,219 mmol) u DCM (3 ml) je tretiran DIEA (95,5 ml, 0,547 mmol). Posle mešanja tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi, smeša je tretirana uzastopno sa 5-fluoro-6-metoksinikotinaldehidom (37,3 mg, 0,241 mmol) i NaBH(AcO)3(92,7 mg, 0,437 mmol). Posle 12 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena DCM-om i isprana sa 10 % Na2C03. Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (10 % MeOH/DCM sa 1 % NH4OH kao eluentom) daju ć i naslovljeno jedinjenje (85 mg, 74 % prinos). MS (apci) m/z = 524,2 (M H).
Primer 667
[1228]
4- (6- (4 - ((5-hloro-6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1229] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 30 mg, 0,066 mmol) u DCM (1 ml) je tretiran DIEA (29 ml, 0,16 mmol). Posle mešanja tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi, smeša je tretirana uzastopno sa 3-hloro-5-formil-2-metoksipiridinom (17 mg, 0,098 mmol) i NaBH(AcO)3(28 mg, 0,13 mmol). Dobijena smeša je mešana 12 sati na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana u vakumu. Ostatak je prečišć en C18 reverzno-faznom hromatografijom (5-95 % ACN/voda sa 0,1 % TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. So je razblažena sa EtOAc, tretirana zasi ć enim NaHC03(vod.) i mešana 10 min na sobnoj temperaturi. Organski ekstrakti su odvojeni, osušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (29 mg, 82 % prinos). MS (apci) m/z = 540,2 (M H).
[1230] Jedinjenja u tabeli HHH su pripremljena i prečišć ena u skladu sa postupkom opisanim za sintezu iz primera 667, zamenjujuć i 3-hloro-5-formil-2-metoksipiridin odgovaraju ć im početnim materijalom aldehida.
Tabela HHH
4
(nastavak)
Primer 682
[1231]
6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (4 - ((1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il) metil) piperazin-1- il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[1232] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 50 mg, 0,109 mmol) u DMF (1093 ml) je tretiran sa 1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehidom (22,5 mg, 0,164 mmol) i TEA (45,7 ml, 0,328 mmol). Smeša je zakiseljena na oko pH 6 sa AcOH, a zatim je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je obrađena sa NaBH3CN (10.3 mg, 0.164 mmol) i mešana 2 dana na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je zagrevana da bi se rastvorile čestice i direktno prečišć ena C18 hromatografijom reverzne faze (5-60 % ACN/voda kao gradijentni eluent) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje zajedno sa nečistoć ama. Dodatno prečiš ć avanje C18 reverzno-faznom hromatografijom (5-45 % ACN/voda sa 0,1 % HCl (vod.) Kao gradijentnim eluentom) čisto je dalo naslovljeno jedinjenje kao dihidrohloridna so (11,2 mg, prinos 19 %). MS (apci) m / z = 506,2 (M H).
Primer 683
[1233]
6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (4 - ((1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) metil) piperazin-1- il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid
[1234] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 50 mg, 0,109 mmol) u DMF (1093 ml) je tretiran sa 1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karbaldehidom (22,5 mg, 0,164 mmol) i TEA (45,7 ml, 0,328 mmol). Smeša je zakišeljena na oko pH 6 sa AcOH, a zatim je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je obrađena sa NaBH3CN (10.3 mg, 0.164 mmol) i mešana 2 dana na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je zagrevana da bi se rastvorile čestice i direktno prečišć ena C18 reverzno-faznom hromatografijom (5-50 % ACN/voda kao gradijentni eluent) da bi se dobilo polučisto naslovljeno jedinjenje. Dodatnim prečišć avanjem ovog polučistog materijala, H18 hromatografijom reverzne faze (5-50 % ACN/voda sa 0,1 % HCl (vod.) kao gradijentnim eluentom),je dobijeno čisto naslovljeno jedinjenje kao dihidrohloridna so (20,2 mg, 32 % prinos). MS (apci) m/z = 506,2 (M H).
Primer 684
[1235]
(S) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (4 - ((tetrahidro-2H-piran-2-il) metil) piperazin-1-il) piridin- 3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1236] Korak 1: Priprema (S) - (tetrahidro-2H-piran-2-il) metil 4-metilbenzensulfonata. Smeša (S) - (tetrahidro-2H-piran-2-il) metanola (1 g, 8,61 mmol), sumpora (0,276 g, 8,61 mmol), TsCl (1,81 g, 9,47 mmol) i KOH(s)(0.725 g, 12.9 mmol) u THF (10 ml) je mešano preko noć i na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz staklenu fritu, isprana THF-om. Filtrat je koncentrovan u vakumu, a rezultujuć i ostatak je prečiš ć en hromatografijom na silicijum dioksidu (100 % DCM kao eluent) daju ć i naslovljeno jedinjenje (1.33 g, 57 % prinos).<1>H NMR (CDCI3) 87,79 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,91-3,96 (m, 1H), 3,50-3,56 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,82-1,86 (m, 1H), 1,41-1,59 (m, 4H), 1,22-1,31 (m, 1H).
[1237] Korak 2: Priprema (S) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (4 - ((tetrahidro-2H-piran-2-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [-3-karbonitril. Smeša 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3 -karbonitril dihidrohlorid (Primer 2; 50 mg, 0,109 mmol), (S) - (tetrahidro-2H-piran-2-il) metil 4-metilbenzensulfonat (korak 1; 35,5 mg, 0,131 mmol) i TEA (76,2 ml, 0,547 mmol) je rastvoren u 1:1 DCM: DMA (2 mL). Posle mešanja preko noć i na 90 °C, dodati su dodatni (S) - (tetrahidro-2H-piran-2-il) metil 4-metilbenzensulfonat (korak 1; 35,5 mg, 0,131 mmol) i kap TEA i reakcija je mešana tokom još jedan dan da se završi. Sirova smeša je direktno prečišć ena hromatografijom reverzne faze (5-50 % ACN/voda) daju ć i naslovljeno jedinjenje (26,5 mg, 50 % prinos). MS (apci) m/z = 483,2 (M H).
Primer 685
[1238]
4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) -2-oksopiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il ) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1239] Korak 1: Priprema terc-butil 4- (5-bromopiridin-2-il) -3-oksopiperazin-1-karboksilata. Smeša 5-bromo-2-fluoropiridina (0,175 ml, 1,70 mmol), terc-butil 3-oksopiperazin-1-karboksilata (0,512 g, 2,56 mmol) i kalijum-tbutoksida (0,287 g, 2,56 mmol) u toluenu ( 17,0 ml) refluksovano je preko noć i. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je ekstrahovana sa EtOAc i vodom. Organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, zatim osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak (607 mg, kvantitativni prinos) je prenesen dalje bez daljeg prečiš ć avanja.
[1240] Korak 2: Priprema 1- (5-bromopiridin-2-il) piperazin-2-ona. Smeša terc-butil 4- (5-bromopiridin-2-il) - 3-oksopiperazin-1-karboksilata (607 mg, 1,70 mmol) u TFA (8 ml, 1,70 mmol) i DCM (8,52 ml) je mešana tokom 30 min na spoljnjoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (5-95 % heksani: EtOAc kao gradijentni eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (208 mg, prinos 48 %). MS (apci) m/z = 258,0 (M 2), sa odnosom izotopa broma.
[1241] Korak 3: Priprema 1- (5-bromopiridin-2-il) -4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-2-ona. Smeša 1- (5-bromopiridin-2-il) piperazin-2-ona (208 mg, 0,812 mmol) i 6-metoksinikotinaldehida (0,134 g, 0,975 mmol) u DCE (8,12 ml) mešana je 10 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat NaBH (AcO)3(0.344 g, 1.62 mmol). Dobijena smeša je mešana još 2 sata na sobnoj temperaturi pre ekstrakcije sa DCM i vodom. Vodeni ekstrakti su ponovo ekstrahovani sa dodatnim DCM. Kombinovani DCM ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (5-95 % EtOAc: heksani kao gradijent eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje (274 mg, 89 % prinos). MS (apci) m/z = 377,0 (M ), 379,1 (M 2), sa odnosom izotopa broma.
[1242] Korak 4: Priprema 4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) -1- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) ) piridin-2-il) piperazin-2-on. Smeša 1- (5-bromopiridin-2-il) -4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-2-ona (274 mg, 0,726 mmol), 4,4,4 ', 4 ', 5,5,5', 5'-oktametil-2,2'-bi (1,3,2-dioksaborolan) (738 mg, 2,91 mmol), KOAc (143 mg, 1,45 mmol) i PdCl2(dppf) • CH2CI2(59,3 mg, 0,0726 mmol) u dioksanu (7,26 ml) je mešan preko noć i na 90 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je filtrirana kroz GF/F papir. Filtrat je koncentrovan u vakumu, a rezultujuć i ostatak je prečiš ć en hromatografijom na silicijum dioksidu (5-95 % heksani: EtOAc kao gradijentni eluent) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (60 mg, 20 % prinos). MS (apci) m/z = 425,2 (M H).
[1243] Korak 5: Priprema 4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) -2-oksopiperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil - 1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril. Smeša 3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometansulfonata (intermedijer P5; 45 mg, 0,12 mmol) 4 - (( 6-metoksipiridin-3-il) metil) - 1- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) piperazin-2-on (62 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba)3(5,6 mg, 0,0061 mmol), XPhos (12 mg, 0,024 mmol) i 2 M Na2CO3(aq)(0,15 ml, 0,303 mmol) u dioksanu (0,61 ml) ) je 5 minuta degaziran sa Ar. Smeša je mešana 3 h na 90 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je filtrirana kroz GF/F papir i zatim koncentrovana u vakumu. Ostatak je prečišć en C18 hromatografijom reverzne faze (5-95 % ACN/voda koja sadrži 0,1 % TFA) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so (27 mg). TFA so je podeljena između DCM i zasi ć enog Na2C03(vod.). Organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se čisto dobilo naslovljeno jedinjenje (20,4 mg, 32 % prinos). MS (apci) m/z = 520,2 (M H).
Primer 686
[1244]
4- (6- (2-benzil-3-oksoheksahidroimidazo [1,5-a] pirazin-7 (1H) -il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il ) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1245] U mikrotalasnoj posudi smeša 4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridinsobne temperature 3-karbonitril (intermedijer P6; 30 mg, 0,094 mmol) i 2-benzilheksahidroimidazo [1,5-a] pirazin-3 (2H) -on (44 mg, 0,19 mmol) u DMSO (471 ml) podvrgnuti su mikrotalasnom zračenju tokom 28 h na 150 °C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, a zatim je prečišć ena direktno H18 hromatografijom reverzne faze (5-60 % ACN/voda kao gradijent eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje (8.1 mg, 15 % prinos). MS (apci) m/z = 530,2 (M H).
Primer 687
[1246]
4- (6- (6- (6-metoksinikotinoil) -3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1247] Na sobnoj temperaturi smeša 4- (6- (3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol- 4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 486; 21 mg, 0,053 mmol), 2-metoksi-5-piridinkarboksilna kiselina (12,2 mg, 0,0795 mmol) i HATU (22,2 mg, 0,0853) mmol) u DCM (530 ml) tretiran je sa DIEA (46,3 ml, 0,265 mmol). Dobijena smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi pre koncentrovanja u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-95 % ACN/voda koja sadrži 0,1 % TFA kao gradijent eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA so je podeljena između DCM i zasić enog NaHC03(vod.). DCM ekstrakti su rezervisani, a vodeni ekstrakti su ponovo ekstrahovani DCM-om. DCM ekstrakti su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (19.1 mg, prinos 68%). MS (apci) m/z = 532,2 (M H).
[1248] Jedinjenja iz Tabele III su pripremljena, prečišć ena i bez baze na sličan način kao što je opisano za sintezu u Primeru 687, zamenjujuć i 2-metoksi-5-piridinkarboksilnu kiselinu odgovaraju ć im polaznim materijalom karboksilne kiseline. Napredovanje reakcije u svakom primeru prać eno je LCMS, a reakciona vremena su prilagođavana po potrebi.
Tabela III
Primer 692
[1249]
4- (6- (6 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) -3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3-il) piridin-3-il) -6- (1-metil -1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1250] Korak 1: Priprema 4- (6- (3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid. Rastvor 4- (6-fluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (intermedijer P6; 0,10 g, 0,31 mmol) u DMSO (5 ml) je tretiran terc-butil 3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-6-karboksilatom (69 mg, 0,35 mmol) i X2CO3(0,22 g, 1,6 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noć i na 90 ° C pre uvođenja dodatnih terc-butil 3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-6-karboksilata (70 mg, 0,36 mmol) i X2CO3(0,1 g, 0,73 mmol). Reakciona smeša je mešana dodatnih 24 sata na 90 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (10 ml) i isprana vodom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, zatim filtrirani i koncentrovani u vakumu. Izolovane čvrste supstance su rastvorene u DCM (2,5 ml), tretirane sa 5M HCl u iPrOH, (0,3 ml) i mešane preko noć i na sobnoj temperaturi. Koncentrovanjem reakcione smeše u vakumu dobijeno je naslovno jedinjenje kao dihidrohloridna so, koja je upotrebljena direktno u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja (133,7 mg, prinos 89 %). MS (apci) m/z = 397,2 (M H).
[1251] Korak 2: Priprema 4- (6- (6 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) -3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3-il) piridin-3-il ) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazol [1,5-a] piridin-3-karbonitril. Rastvor 4- (6- (3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3- il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (korak 1; 26 mg, 0,055 mmol) u DMA (1 ml) tretiran je TEA (23,2 ml, 0,166 mmol), NaBH(AcO)3(17,6 mg, 0,08331 mmol) i 6-metoksinikotindehid (11,4 mg, 0,08331 mmol). Dobijena smeša je mešana 2 dana na sobnoj temperaturi, pre gašenja vodom. Smeša je ekstrahovana DCM-om, a kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en C18 hromatografijom reverzne faze (20-80 % ACN/voda kao gradijent) daju ć i naslovljeno jedinjenje (5,3 mg, prinos 19 %). MS (apci) m/z = 518,2 (M H).
Primer 693
[1252]
6- (1-metil-1H-3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1253] Sledeć i postupak sličan onom koji je koriš ć en u koraku 2 za pripremu i prečiš ć avanje primera 692, zamenjuju ć i 6-metoksinikotinaldehid pikolinaldehidom, čisto naslovno jedinjenje je izolovano (7,4 mg, prinos 26 %). MS (apci) m/z = 488,2 (M H).
1
Primer 694
[1254]
4- (6- (6- (2-etoksietil) -3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1255] Rastvor 4- (6- (3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 692, korak 1; 20 mg, 0,0426 mmol) u DMA (500 ml) tretiran je TEA (59,4 ml, 0,426 mmol) i 1-bromo- 2-etoksietan (16,1 ml, 0,128 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noć i na 75 °C, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i direktno prečišć ena C18 hromatografijom reverzne faze (20-80 % ACN/voda kao gradijent eluenta) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2 mg, 10 % prinos ). MS (apci) m/z = 469,2 (M H).
Primer 695
[1256]
6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (6-propil-3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3-il) piridin-3-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1257] Rastvor 4- (6- (3,6-diazabiciklo [3.1.1] heptan-3-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 692, korak 1; 20 mg, 0,0426 mmol) u DMA (500 ml) tretiran je TEA (5,94 ml, 0,0426 mmol) i 1-jodopropanom (7,24 mg, 0 0426 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim direktno prečišć ena hromatografijom obrnuto faze C18 (20-80 % ACN/voda kao gradijentni eluent) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2 mg, 10 % prinos). MS (apci) m/z = 439,2 (M H).
Primer 696
[1258]
11
6- (1- (difluorometil) -1H-pirazol-4-il) -4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1259] Rastvor 6- (1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 266; 21 mg, 0,043 mmol) u DMA (0,5 ml) tretiran je TEA (17,8 ml, 0,128) mmol), Me4N (AcO) 3BH (16,8 mg, 0,0638 mmol) i 6-metoksinikotinaldehid (7 mg, 0,05 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi pre uvođenja dodatnih TEA (20 ml, 0,144 mmol), Me4N(AcO)3BH (10 mg, 0,038 mmol) i 6-metoksinikotinaldehida (7,01 mg, 0,0511 mmol). Reakciona smeša je mešana dodatni period od 3 dan pre toga, a zatim je ugašena vodom/CHCI3. Ugašena smeša je ekstrahovana sa CHCI3u PS Frit, a kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom obrnuto faze C18 (20-80 % ACN/voda kao gradijent eluenta) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (6,9 mg, prinos 30 %). MS (apci) m/z = 519,2 (M H).
Primer 697
[1260]
6- (1-izopropil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolor1, 5-a] piridin-3-karbonitril
[1261] Korak 1: Priprema 1-amino-3,5-dibromopiridin-1-ium 2,4,6-trimetilbenzensulfonata. Rastvoru O-(mezitilsulfonil) hidroksilamina (Intermedijar R1; 409 g, 1,90 mol) u DCM (2 L) dodat je rastvor 3,5-dibromopiridina (320 g, 1,35 mol) u DCM (2,5 L) ) na 0-5 °C. Reakciona smeša je mešana 16 sati na ovoj temperaturi pre nego što je dodat etar (5 L) na 0-5 °C. Suspenzija je filtrirana i smeša na filteru je ispran sa Et20 (4 L) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (500 g, 82 % prinos), koji je direktno koriš ć en za slede ć i korak bez daljeg prečiš ć avanja.<1>H NMR (d6-DMSO) 5 9,11 (s, 2H), 8,92 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
[1262] Korak 2: Priprema 4,6-dibromopirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila. Smeši 1-amino-3,5-di-bromopiridin-1-ijuma 2,4,6-trimetilbenzensulfonata (40 g, 88,5 mmol) u dioksanu (400 ml) dodat je akrilonitril (10,72 g, 202 mmol) i DIEA (14,8 g, 11,5 mmol), zatim mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. 2,3-dihloro-5,6-diciano-1,4-benzokinon (41,8 g, 184 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu (1.6 L), filtrirana i rezultujuć a čvrsta supstanca je prečiš ć ena hromatografijom na silicijum dioksidu (eluent = EtOAc/ petrolej etar 1: 2) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (13.8 g, 52 % prinos).<1>H NMR (CDC13) 88,69 (δ, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,73 (δ, J = 1,4 Hz, 1 H).
[1263] Korak 3: Priprema 1 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) -4- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) ) piridin-2-il) piperazin. Hladan (0 °C) rastvor 1- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) piperazina (20,00 g, 69,16 mmol ), 6-metoksinikotindehid (10,43 g, 76,08 mmol) i sirć etna kiselina (0,40 ml, 6,916 mmol) u bezvodnom DCM (350 ml) tretirani su sa NaBH (OAc) 3 (21,99 g, 103,7 mmol), dodato u 2 dela u razmaku otprilike 1 min. Dobijena smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem silika gela (40 g) i Celite® (40 g). Ugašena smeša je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi pre uvođenja aktivnog uglja (20 g). Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je filtrirana kroz čep silika gela (100 g) preliven Celite®-om i čep je ispran rastvorom 70 % acetona u DCM (5 x 250 ml). Dobijeni filtrat je koncentrovan u vakumu. Sirovi ostatak je razblažen heptanom (80 ml), a rastvor je polako tretiran zasić enim NaHC03(aq) (300 ml). Dvofazna suspenzija je ohlađena u ledenom kupatilu na unutrašnju temperaturu od 10 °C, a zatim je filtrirana vakumom, ispirajući filtarski produkt sa minimalno hladne vode i hladnog heptana. Filterski produkt je rastvoren u MTBE, koncentrovan u vakumu i osušen u vakumskoj peć i da bi se čisto dobilo naslovljeno jedinjenje (20,66 g, prinos 73 %). MS (apci) m/z = 411,2 (M H).
[1264] Korak 4: Priprema 6-bromo-4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril. Smeša 4,6-dibromopirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (55 mg, 0,18 mmol), 1 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) -4- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) piperazin (67 mg, 0,16 mmol), Pd(PPh3)4(5,3 mg, 0,0046 mmol) i 2 M Na2C03(vod.) (15 ml, 135 mmol) u DMF (1,8 ml) mešani su preko noć i na 60 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je direktno prečišć ena hromatografijom na silicijum dioksidu (1-10 % DCM: MeOH kao eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (79 mg, 86 % prinos). MS (apci) m/z = 505,1 (M 1).<1>H NMR je pokazao 7: 1 selektivnost.<1>H NMR (400 MHz, CDC13-δ) 88,68 (d, 1H), 8,32 (δ, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (δ, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,74 (δ, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,65 (t, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,55 (t, 4H).
[1265] Korak 5: Priprema 6- (1-izopropil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1- il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril. Smeša 6-bromo-4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piper-azin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridina -3-karbonitril (24 mg, 0,0476 mmol), 1-izopropil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -1 H-pirazol (13,5 mg, 0,057) mmol), Pd(PPh3)4(1,37 mg, 0,00119 mmol) i 2 M Na2C03(vod.) (59,5
12
ml, 0,119 mmol) u dioksanu (476 ml) mešani su preko noć i na 90 °C. Posle hlađenja na temperaturu okoline, reakciona smeša je direktno prečišć ena C18 reverzno-faznom hromatografijom (5-95 % voda/ACN sa 1 % TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA so je podeljena između DCM i zasi ć enog NaHC03(vod.). Posle ekstrakcije vodenog sloja sa DCM, kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše iznad bezvodnog Na2S04, filtriraju i koncentruju u vakumu da se čisto dobije naslovljeno jedinjenje (15,7 mg, 62 % prinos). MS (apci) m/z = 534,4 (M H).
Primer 698
[1266]
4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5- a] -3-karbonitril
[1267] Korak 1: Priprema 4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3- karboni-trile bis (2,2,2-trifluoroacetat). Rastvor 6- (1- (4-metoksibenzil) -1H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridina -3-karbonitril (Primer 590; 250 mg, 0,510 mmol) u TFA (10,2 ml, 5,10 mmol) je mešan preko noć i na 65 ° C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je koncentrovana u vakumu dajuć i naslovljeno jedinjenje (288 mg, 94 % prinos), koje je koriš ć eno u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja ili analize.
[1268] Korak 2: Priprema 4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril. Rastvor 4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila bis (2, 2,2-trifluoroacetat) (288 mg, 0,481 mmol) u suvom DMA (3 ml) tretiran je TEA (213 ml, 1,53 mmol), Me4N(AcO)3BH (201 mg, 0,765 mmol) i 6-metoksinikotindehidom (84,0 mg, 0,612 mmol). Smeša je mešana preko no ć i na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena vodom i CHCI3. Smeša je ekstrahovana sa CHCI3, a kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prvo prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 upotrebom 15-50 % ACN/vode sa 1 % HCl kao gradijentnim eluentom, a zatim prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 upotrebom 5-50 ACN/vode sa 0,1 % mravlje kiseline kao gradijent eluenta daju ć i naslovljeno jedinjenje (40 mg, prinos 16 %). MS (apci) m/z = 492,2 (M H).
Primer 699
[1269]
4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-2-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril
[1270] Rastvor 4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3- karbonitril bis (2,2,2-trifluoroacetat) (Primer 698, korak 1; 6 mg, 0,0162 mmol) u suvom DMA (900 ml) tretiran je uzastopno sa TEA (22,6 ml, 0,162 mmol) i 2- (bromometil) - 6-metoksipiridin (9,82 mg, 0,0486 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi pre uvođenja dodatnih TEA (1 ml, 0,01 mmol) i 2- (bromometil) -6-metoksipiridina (2 mg, 0,01 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve dok LCMS nije pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je direktno prečišć ena C18 reverzno-faznom hromatografijom (15-80 % ACN/voda sa 0,1 % mravlje kiseline kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (2,5 mg, 51% prinos). MS (apci) m/z =
1
492,2 (M H).
Primer 700
[1271]
(R) -6- (1- (2-hidroksipropil) -1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1272] Rastvor 4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (primer 698; korak 2; 18 mg, 0,0366 mmol) u 2-metoksietanolu (1 ml) tretiran je uzastopno sa Cs2CO3(40 mg, 0,123 mmol) i (R) -2-metiloksiran (7,7 ml, 0,110 mmol). Smeša je mešana 40 h na 75 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je filtrirana da bi se uklonio neorganski materijal (Cs2CO3), a filtrat je direktno prečišć en C18 hromatografijom reverzne faze (10-80 % ACN/voda sa 0,1 % mravlje kiseline kao gradijent eluenta) do dobijanja naslovljenog jedinjenja (13 mg, 65 % prinos). MS (apci) m/z = 550,3 (M H).
Primer 701
[1273]
(S) -6- (1- (2-hidroksipropil) -1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1274] Rastvor 4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 1; 698; Korak 2; 23 mg, 0,0468 mmol) u 2-metoksietanolu (500 ml) tretirano je uzastopno sa Cs2CO3(45,7 mg, 0,140 mmol) i (S) -2-metiloksiranom (8,2 mg, 0,140 mmol). Dobijena smeša je mešana na 75 °C i nadgledana do završetka pomoć u LCMS. Po završetku reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim razblažena sa DCM i ugašena zasić enim NH4CI (vod.). Dvofazna smeša je ekstrahovana sa DCM, a kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (10-70 % ACN/voda sa 0,1 % mravlje kiseline kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje (14,6 mg, 57 % prinos). MS (apci) m/z = 550,3 (M H).
Primer 702
[1275]
14
6- (1- (2-hidroksi-2-metilpropil) -1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1276] Rastvor 4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 698; Korak 2; 11,8 mg, 0,02401 mmol) u suvom DMA (500 ml) tretiran je sekvencijalno sa Cs2CO3(78,2 mg, 0,240 mmol) i 1-hloro-2-metilpropan-2-ol (12,3 ml, 0,110 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi pre uvođenja dodatnih 1-hloro-2-metilpropan-2-ola (12 ml, 0,110 mmol). Posle mešanja tokom 24 sata na sobnoj temperaturi, uveden je dodatni 1-hloro-2-metilpropan-2-ol (12,3 ml, 0,110 mmol) i reakcija je prać ena do završetka LCMS. Po završetku, reakciona smeša je ugašena vodom/CHCl3, a dvofazna smeša je ekstrahovana sa CHCI3u PS Frit. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakumu, a sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom C18 reverzne faze (15-80 % ACN/voda sa 0.1 % mravlje kiseline kao gradijentom eluenta) daju ć i naslovljeno jedinjenje (1.9 mg, 14 % prinos). MS (apci) m/z = 564,3 (M H).
Primer 703
[1277]
6- (1- (2- (izopropilsulfonil) etil) -1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin -3- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1278] Rastvor 4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 698; Korak 2; 23 mg, 0,047 mmol) u suvom DMA (500 ml) tretiran je uzastopno sa Cs2CO3(91 mg, 0,28 mmol) i 2- ((2-hloroetil) sulfonil) propan (24 mg, 0,14 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noć i na 60 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa CHCI3i ugašena zasić enim NH4CI(aq). Dobijena dvofazna smeša je ekstrahovana sa CHCI3u PS Frit. Kombinovani organski ekstrakti su zatim koncentrovani u vakumu, a sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom obrnute faze C18 (10-70 % ACN/voda sa 0,1 % mravlje kiseline kao gradijentnim eluentom) daju ć i naslovljeno jedinjenje (14 mg, 48 % prinosa). MS (apci) m/z = 626,3 (M H).
[1279] Jedinjenja u Tabeli JJJ pripremljena su primenom sličnog metoda kao onaj za sintezu iz Primera 703, zamenjujuć i 2 - ((2-hloroetil) sulfonil) propan odgovaraju ć im početnim materijalom alkil halogenida i koriste ć i temperature u rasponu od 60 °C do 75 °C. Napredovanje reakcije u svakom primeru prać eno je pomo ć u LCMS, a reakciono vreme je prilagođavano po potrebi. Po završetku, reakcije su ugašene upotrebom CHCI3i bilo vodom ili zasić enim NH4CI(aq), zatim obrađene i prečišć ene postupkom sličnim onom opisanom u Primeru 703, koriste ć i odgovarajuć i gradijentni eluent u C18 hromatografskom prečiš ć avanju reverzne faze.
Tabela JJJ
1
Primer 711
[1280]
6- (1- (azetidin-3-il) -1H-pirazol-4-il) -4- (6- (4- (6-metoksipiridin-3-il) metil) -piperazin-1-il) piridin- 3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril bis (2,2,2-trifluoroacetat)
[1281] Korak 1: Priprema terc-butil 3- (4- (3-cijano-4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3 -il) pirazolo [1,5-a] piridin-6-il) -1H-pirazol-1-il) azetidin-1-karboksilat. Rastvor 4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 698; korak 2; 60 mg, 0,12 mmol) u DMA (1 ml) tretiran je uzastopno sa Cs2CO3(240 mg, 0,73 mmol) i terc-butil 3-jodoazetidin-1 -karboksilat (100 mg, 0,370 mmol). Dobijena smeša je mešana 4 h na 60 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je ugašena zasić enim NH4CI (vod.). Dobijena dvofazna smeša je ekstrahovana sa CHCl3. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (0-15 % MeOH/EtOAc kao gradijentni eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (70 mg, prinos 89 %). MS
1
(apci) m/z = 647,3 (M H).
[1282] Korak 2: Priprema 6- (1- (azetidin-3-il) -1H-pirazol-4-il) -4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril bis (2,2,2-trifluoroacetat). Suspenzija terc-butil 3- (4- (3-cijano- 4-(6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-6-il) -1 H-pirazol-1 -il) azetidin-1-karboksilat (korak 1; 70 mg, 0,11 mmol) u DCM (1 ml) tretiran je sa 5 M HCI u iPrOH (110 ml, 0,54 mmol). Dobijena suspenzija je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Smeša je rastvorena upotrebom 1 M HCl (vodeni) i podešena na pH 7 pomoć u 1 M NaOH (vodenog). Dvofazna smeša je ekstrahovana sa DCM, a kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-95 % ACN/voda sa 0.1 % TFA kao gradijent eluenta) da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (4.4 mg, 7 % prinos). MS (apci) m/z = 547,3 (M H).
Primer 712
[1283]
terc-butil 4- (4- (3-cijano-4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-6-il) - 1 H-pirazol-1-il) piperidin-1-karboksilat
[1284] Smeša 4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1H-pirazol-4-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 698; korak 2; 0,070 g, 0,142 mmol) i Cs2CO3(0,199 g, 0,610 mmol) u DMA (1 ml) tretirani su uzastopno sa terc-butil 4-bromopiperidinom- 1-karboksilat (113 mg, 0,427 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noć i na 75 °C pre uvođenja dodatnih Cs2C03(278 mg, 0,142 mmol) i terc-butil 4-bromopiperidin-1-karboksilata (38 mg, 0,142 mmol). Dobijena smeša je mešana 3 sata na 75 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa DCM i ugašena zasić enim NH4CI(aq). Dobijena dvofazna smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (0-10 % MeOH/EtOAc kao gradijentni eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (113 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 675,3 (M H).
Primer 713
[1285]
4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1- (piperidin-4-il) -1H-pirazol- 4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1286] Rastvor terc-butil 4- (4- (3-cijano-4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il ) pirazolo [1,5-a] piridin-6-il) -1 H-pirazol-1-il) piperidin-1-karboksilat (Primer 712; 113 mg, 0,167 mmol) u DCM (1 ml) je tretiran
1
sa 5 M HCI u iPrOH (200 ml, 0,837 mmol). Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi, pre koncentrovanja u vakumu. Ostatak je rastvoren upotrebom 1 M HCl (vod.), A zatim tretiran sa 1 M NaOH (vod.). Dobijena suspenzija je koncentrovana u vakumu, a sirovi ostatak je prečišć en pomo ć u C18 reverzno-fazne hromatografije (10-70 % ACN/voda sa 0,1 % mravlje kiseline kao gradijent eluenta) da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (42,3 mg, prinos od 52 %). MS (apci) m/z = 575,3 (M H).
Primer 714
[1287]
4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1- (1-metilpiperidin-4-il) -1H- pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril bis (2,2,2-trifluoroacetat)
[1288] Rastvor terc-butil 4- (4- (3-cijano-4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il ) pirazolo [1,5-a] piridin-6-il) -1 H-pirazol-1-il) piperidin-1-karboksilat (Primer 712; 8 mg, 0,01 mmol) u mravlju kiselinu (89,4 ml, 2,37 mmol) ) i formaldehid (35,6 ml, 0,474 mmol) su zapečać eni i mešani 4 h na 90 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, a zatim prečišć ena C18 hromatografijom reverzne faze (5-95 % ACN/voda sa 0.1 % TFA kao gradijentom eluenta) da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje kao bis-TFA so (3,8 mg, prinos 54 %). MS (apci) m/z = 589,3 (M H).
Primer 715
[1289]
(R) -4- (6- (4- (2-hidroksi-3-metilbutanoil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1- (1- (2-metoksietil) piperidin-4 -il) -1H-pira-zol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1290] Korak 1: Priprema hidrohlorodovine 4- (4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -1H-pirazol-1-il) piperidina. Hladan (0 °C) TFA (2 ml) je dodat terc-butil 4- (4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -1 H-pirazol- 1- il) piperidin-1-karboksilat (1,5 g, 4,0 mmol) i smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakumu, a rezultujuć i ostatak je tretiran sa 4N HCI u dioksanu (5 ml). Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, azeotropirajuć i sa ACN, i zatim sušena pod visokim vakumom da bi se čisto dobilo naslovno jedinjenje (1.7 g, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 278,2 (M H).
[1291] Korak 2: Priprema 1- (2-metoksietil) -4- (4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -1 H-pirazol-1 - il) piperidin. Na sobnoj temperaturi, rastvor 4- (4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -1H-pirazol-1-il) piperidin hidrohlorid (korak 1 ; 1,5 g, 4,8 mmol) u DMF (19 ml) tretiran je uzastopno sa X2C03(2,3 g, 17 mmol) i 1-bromo-2-metoksietanom (1,1 ml, 12 mmol). Dobijena smeša je mešana 3 sata na 70 °C, a zatim preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak se suspenduje u 5 % iPrOH/DCM (100 ml) i meša 5-10 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz GF/F papir, a filtrat je koncentrovan i osušen u vakumu. Dobijeni ostatak se triturira sa heksanima (5 ml) dajuć i naslovljeno jedinjenje (2,43 g, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 336,2 (M H).
[1292] Korak 3: Priprema terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (1- (1- (2-metoksietil) piperidin-4-il) -1 H-pirazol-4-il (pirazo -lo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat.U cevi pod pritiskom smeša terc-butil 4- (5- (3-cijano-6-
1
(((tri-fluorometil) sulfonil) oksi) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (intermedijer P14; 100 mg, 0,181 mmol), 1- ( 2-metoksietil) -4- (4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) -1H-pirazol-1-il) piperidin (60,7 mg, 0,181 mmol) , Pd2(dba)3• CHCl3(9,37 mg, 0,00905 mmol), XPhos (17,3 mg, 0,0362 mmol) i X2CO3(s)(75,0 mg, 0,543 mmol) u 4: 1 dioksanu/vodi (1,81 ml) je propustan za 5 minuta sa N2(g), a cev pod pritiskom je zapečać ena. Reakciona smeša je mešana preko noć i na 100 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena rastvorom 5 % iPrOH/DCM (20 ml) i ispran vodom (5 ml). Organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobio naslovno jedinjenje koje je korišćeno dalje bez daljeg prečiš ć avanja. MS (apci) m/z = 611,9, 612,8 (M H).
[1293] Korak 4: Priprema 6- (1- (1- (2-metoksietil) piperidin-4-il) -1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridina -3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid. Rastvor terc-butil 4- (5- (3-cijano- 6- (1- (1- (2-metoksietil) piperidin-4-il) -1 H-pirazol-4-il) pirazolo do sobne temperature [1, 5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat u TFA (2 ml) meša se 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim koncentruje u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom C18 reverzne faze (5-80 % ACN/voda sa 0,1 % TFA kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA so je suspendovana u DCM (1 ml), dodato je nekoliko kapi MeOH, zatim tretirano sa 4 N HCl u dioksanu (2 ml). Dobijena smeša je koncentrovana i sušena u vakumu da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje kao dihidrohloridna so (45 mg, prinos 43%). MS (apci) m/z = 511,9 (M H).
[1294] Korak 5: Priprema (R) -4- (6- (4- (2-hidroksi-3-metilbutanoil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1- (1- (2-metoksietil) piperidin-4-il) -1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril. Rastvor 6- (1- (1- (2-metoksietil) piperidin-4-il) -1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1 -il) piridin-3 - il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (31 mg, 0,053 mmol) u DMF (1,1 ml) je tretirana sa D-alfa-hidroksiisovaleričnom kiselinom (7,5 mg, 0,064 mmol), HATU (24,2 mg, 0,0636 mmol) i DIEA (46,2 ml, 0,265 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 5 % MeOH/DCM (20 ml) i isprana vodom (5 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog MgS04, zatim filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (8 % MeOH/DCM sa 2 % NH40H (vod.) kao eluentom) da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (20 mg, 62 % prinos). MS (apci) m/z = 611,9, 612,9 (M 1).
Primer 716
[1295]
(R) -6- (1- (3-hidroksi-2-metilpropil) -5-metil-1 H-pirazol-3-il) -4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1296] Smeša 4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (3-metil-1 H-pirazol- 5- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (Primer 636; 8 mg, 0,0158 mmol), (S) -3-bromo-2-metilpropan-1-ol (2,91 mg, 0,0190 mmol) i Cs2CO3(25,8 mg, 0,0791 mmol) u DMA (200 ml) mešani su preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim prečišć eni direktno C18 reverzno-faznom hromatografijom (0-60 % ACN/voda kao gradijentni eluent) daju ć i naslovljeno jedinjenje 3,3 mg, prinos 36 %). MS (apci) m/z = 578,3 (M H).
Primer 717
[1297]
(S) -4- (6- (4- (2-hidroksi-2-fenilacetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (2-metiloksazol-5-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril
1
[1298] Rastvor 6- (2-metiloksazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 624; 21,3 mg, 0,0465 mmol) u suvom DMF (500 ml) tretiran je sekvencijalno sa DIEA (24,3 ml, 0,139 mmol), HATU (26,5 mg, 0,09697 mmol) i (S) -2-hidroksi-2 -fenilocetna kiselina (10,6 mg, 0,09697 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 4 dana na sobnoj temperaturi, za to vreme su dodate dodatne količine DIEA, HATU i (R) - 2-hidroksi-2-fenilocetne kiseline (po 1 ekvivalent/dan, ukupno 3 dodatna ekvivalenta svakog reagensa) u nastojanju da reakciju dovede do kraja. Reakciona smeša je ugašena vodom/CHCI3, a rezultirajuća dvofazna smeša je ekstrahovana sa CHCI3u PS Frit. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakumu i prečišć eni C18 hromatografijom reverzne faze (25-80 % ACN u vodi sa 0.1% mravlje kiseline kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2.3 mg, prinos 10 %). MS (apci) m/z = 520,2 (M H).
Primer 718
[1299]
(R) -4- (6- (4- (2-hidroksi-2-fenilacetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (2-metiloksazol-5-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril
[1300] Sledeć i metod sličan onom koji se koristi u koraku 2 za pripremu i prečiš ć avanje primera 717, zamenom (S) -2-hidroksi-2-fenilocete kiseline sa (R) -2-hidroksi-2-fenilocete kiselinom, čisto naslovljeno jedinjenje je izolovano (2,6 mg, prinos 11 %). MS (apci) m/z = 520,2 (M H).
Primer 719
[1301]
(S) -4- (6- (4- (2-metoksi-2-fenilacetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (2-metiloksazol-5-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril
[1302] Sledeć i postupak je sličan onom koji se koristi u koraku 2 za pripremu i prečiš ć avanje primera 717, zamenom (S)-2-hidroksi-2-fenilocete kiseline sa (S) -2-metoksi-2-fenilocete kiselinom, izostavljajuć i dodavanje dodatnih reagenasa i upotrebom nehidrovanog Na2S04umesto PS Frit-a kao sredstva za sušenje, čisto naslovljeno jedinjenje je izolovano (6,3 mg, prinos 32 %). MS (apci) m/z = 534,2 (M H).
Primer 720
[1303]
2
(R) -4- (6- (4- (2-metoksi-2-fenilacetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (2-metiloksazol-5-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril
[1304] Sledeć i postupak je sličan onom koji se koristi u koraku 2 za pripremu i prečiš ć avanje primera 717, zamenom (S)-2-hidroksi-2-fenilocetne kiseline sa (R) -2-metoksi-2-fenilocete kiselinom, i izostavljajuć i dodavanje dodatnih reagensa, čisto naslovljeno jedinjenje je izolovano (4,3 mg, prinos 18 %). MS (apci) m/z = 534,2 (M H).
Primer 721
[1305]
4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (2-metiloksazol-5-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril
[1306] Rastvor 6- (2-metiloksazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril di -hidrohlorid (Primer 624; 20,1 mg, 0,0439 mmol) u suvom DMA (500 ml) tretiran je TEA (18,3 ml, 0,132 mmol), Me4N (AcO)3BH (17,3 mg, 0,0658 mmol) i 6-metoksinikotinaldehidom (9,02 mg , 0,0658 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati, pre uvođenja dodatnih TEA (6,1 ml, 0,044 mmol), Me4N(AcO)3BH (11,5 mg, 0,044 mmol) i 6-metoksinikotinaldehida (6,01 mg, 0,044 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, zatim je obrađena sa dodatnim TEA i 6-metoksinikotinaldehidom (po 20 ml svakog od njih). Reakciona smeša je mešana dodatna 3 dana pre gašenja vodom/CHCI3. Ugašena smeša je ekstrahovana sa CHCI3u PS Frit, a kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (15-80 % ACN/voda kao gradijent eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje (2.7 mg, prinos 12 %). MS (apci) m/z = 506,8 (M H).
Primer 722
[1307]
6- (2-metiloksazol-5-il) -4- (6- (4- (piridin-2-ilmetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3 -karbonitril
[1308] Rastvor 6- (2-metiloksazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila dihidrohlorid (Primer 624; 21,7 mg, 0,0473 mmol) u suvom DMA (500 ml) tretiran je uzastopno sa TEA (19,8 ml, 0,142 mmol), Me4N(AcO)3BH (18,7 mg, 0,071 mmol) i pikolinaldehidom (6,8 ml, 0,071 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati pre uvođenja dodatnih TEA (6,6 ml, 0,048 mmol), Me4N(AcO)3BH (12,5 mg, 0,047 mmol) i pikolinaldehida (4,5 ml, 0,047 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena vodom/CHCl3. Ugašena smeša je ekstrahovana sa CHCI3u PS Frit, a kombinovani organski ekstrakti su
21
koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (15-90 % ACN/voda kao gradijent eluenta) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (4,4 mg, prinos 20 %). MS (apci) m/z = 477,2 (M H).
Primer 723
[1309]
(R) -4- (6- (4- (2 - hidroksi-3-metilbutanoil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (2-metiltiazol-5-il) pirazolo [1, 5-a] piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[1310] Korak 1: Priprema terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (2-metiltiazol-5-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2- il) piperazin-1-karboksilat. U epruveti pod pritiskom smeša terc-butil 4- (5- (3-cijano-6 - (((trifluorometil) sulfonil) oksi) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-il) piperazin-1-karboksilat (intermedijer P14; 100 mg, 0,181 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) tiazol (48,9 mg, 0,217 mmol), Pd2(dba)3• CHCl3(9,37 mg, 0,00905 mmol), XPhos (17,3 mg, 0,0362 mmol) i X2CO3(s)(75,0 mg, 0,543 mmol) u 4:1 dioksanu/vodi (1,81 ml) je ispareno tokom 5 minuta sa N2(g). Posuda je zatvorena i reakciona smeša je mešana preko noć i na 100 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 ml) i isprana vodom (5 ml). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (2-40 % aceton/DCM kao gradijent eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje (80 mg, prinos 88%). MS (apci) m/z = 502,2 (M H).
[1311] Korak 2: Priprema 6- (2-metiltiazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid. Rastvor terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (2-metiltiazol-5-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1 -karboksilat (78 g, 156 mmol) u TFA (2 ml) je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan u vakumu. Ostatak je rastvoren u DCM (1 ml) i tretiran sa 4 N HCl (2 ml) u dioksanu. Dobijena suspenzija je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakumu, azeotropirajuć i sa ACN da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje kao dihidrohloridna so koja je korišćena bez daljeg prečišć avanja. MS (apci) m/z = 402,1 (M H).
[1312] Korak 3: Priprema (R) -4- (6- (4- (2 - hidroksi-3-metilbutanoil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (2-metiltiazol- 5-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril_2,2,2-trifluoroacetat. Rastvor 6- (2-metiltiazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorida (42 mg , 0,0885 mmol) u DCM (3 ml) tretirano je sa DIEA (61,7 ml, 0 354 mmol), D-alfa-hidroksiizovaleričnom kiselinom (12,5 mg, 0,106 mmol) i HATU (40,4 mg, 0,106 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu, a sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom obrnute faze C18 (5-95 % ACN/voda sa 0.1 % TFA kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje kao bistrifluoroacetatna so (15 mg , prinos od 28 %). MS (apci) m/z = 502,2 (M H).
Primer 724
[1313]
4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (2-metiltiazol-5-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[1314] Korak 1: Priprema 6- (2-metiltiazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-alpiridin-3-karbbonitril. Rastvor 6- (2-metiltiazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril
22
dihidrohlorida (Primer 723 , Korak 2; 37 mg, 0,0780 mmol) u MeOH (7,8 ml) i vode (2 ml) koja sadrži nekoliko kapi AcOH ekstrahovana je sa 5 % iPrOH/DCM (30 ml). Organski ekstrakti su isprani zasić enim NaHC03(aq)i slanim rastvorom. Neutralizovana organska faza se zatim osuši preko bezvodnog MgS04, filtrira i koncentruje u vakumu dajuć i naslovljeno jedinjenje kao slobodnu bazu (28 mg, oporavak 90 %). MS (apci) m/z = 502,2 (M H).
[1315] Korak 2: Priprema 4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (2-metiltiazol-5- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat. Rastvor 6- (2-metiltiazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1- il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (28,0 mg, 0,0697 mmol) u MeOH (2,0 ml) tretirano je uzastopno sa 6-metoksinikotinaldehidom (19,1 mg, 0,139 mmol), NaBH(AcO)3(41 mg, 0,209 mmol) i 2-3 kapi AcOH. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Oko 60 % nereagovanog polaznog materijala ostalo je u smeši. Zbog toga je dodata dodatna sirć etna kiselina (0,5 ml) i reakciona smeša je mešana još 24 sata, ali to nije uspelo da dovede reakciju do kraja. Zbog toga je smeša koncentrovana u vakumu. Dobijeni ostatak je ponovo suspendovan u DCM (10 ml) i ponovo tretiran sa 6-metoksinikotinaldehidom (30,7 mg, 0,224 mmol), NaBH(AcO)3(65,8 mg, 0,336 mmol) i AcOH (1 ml). Dobijena smeša je mešana 36 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena vodom. Ugašena smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-95 % ACN/voda sa 0,1 % TFA kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao mono trifluoroacetatna sol (12,7 mg, prinos 12 %) . MS (apci) m/z = 523,2 (M H).
Primer 725
[1316]
6- (2,4-dimetiltiazol-5-il) -4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1, 5-a] piridin-3-karbonitril
[1317] Korak 1: Priprema terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (2,4-dimetiltiazol-5, il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-il) piperazin-1-karboksilat. U epruveti pod pritiskom smeša terc-butil 4- (5- (3-cijano-6 - (((trifluorometil) sulfonil) oksi) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-il) piperazin-1-karboksilat (intermedijer P14; 50 mg, 0,0905 mmol), 2,4-dimetil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) ) tiazol (26,0 mg, 0,109 mmol), Pd2(dba)3• CHCl3(4,68 mg, 0,00452 mmol), XPhos (8,63 mg, 0,0181 mmol) i X2CO3 (s)(37,5 mg, 0,271 mmol) u 4:1 dioksanu/voda (0,91 ml) posipana je 5 minuta sa N2(g). Cev pod pritiskom je zatvorena i reakciona smeša je mešana preko noć i na 100 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 ml) i isprana vodom (5 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog MgS04, filtriran i koncentrovan u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (30 % aceton/DCM kao eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (58,2 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 516,2 (M H).
[1318] Korak 2: Priprema 6- (2,4-dimetiltiazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril dihidrohlorid. Rastvor terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (2,4-dimetiltiazol-5-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4- il) piridin-2-il) piperazina -1-karboksilat (45 mg, 0,087 mmol) u TFA (2 ml) je mešan 20 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan u vakumu. Ostatak je rastvoren u DCM (2 ml) i tretiran rastvorom 4 N HCI u dioksanu (2 ml). Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, suspenzija je koncentrovana u vakumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao dihidrohloridna so koja je upotrebljena u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja (41 mg, prinos 96 %). MS (apci) m/z = 416,2 (M H).
[1319] Korak 3: Priprema 4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (2-metiltiazol-5- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril_2,2,2-trifluoroacetat. Smeša 6- (2,4-dimetiltiazol-5-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (45 mg, 0,108 mmol) u metanolu (1083 ml, 0,108 mmol) se sekvencijalno tretira sa 6-metoksinikotinaldehidom (29,7 mg, 0,217 mmol), Na(OAc)3BH (63,7 mg, 0,325 mmol) i 2-3 kapi sirć etne kiseline. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko no ć i da bi se postiglo oko 50 % konverzije pomo ć u LCMS. Smeša je ponovo obrađena sa dodatnih 6-metoksinikotinaldehida (29,7 mg, 0,217 mmol), Na (OAc)3BH (63,7 mg, 0,325 mmol) i nekoliko kapi sirć etne kiseline i ostavljeno da se meša na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Reakcija još uvek nije dovršena (LCMS). Dodata je dodatna sirć etna kiselina (0,5 ml) i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi još 24 sata. Ovo nije uspelo da dovede reakciju do kraja. Smeša je povučena sa dodatkom sirć etne kiseline (0.5 ml) i mešana na 45 °C 4 sata pre nego što je koncentrovana u vakumu. Dobijeni ostatak se preuzima u DCE (5 ml), a zatim ponovo obradi sa 6-metoksinikotinaldehidom (29,7 mg, 0,217 mmol), Na(OAc)3BH (63,7 mg, 0,325 mmol) i nekoliko kapi sirć etne kiseline. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 24 h smeša
2
je razblažena DCM (15 ml) i isprana slanim rastvorom (5 ml). Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04i koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (5-75 % aceton/heksani) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao čvrsta supstanca (10,1 mg, prinos 17,4 %). MS (apci) m/z = 537,2 (M H).
Primer 726
[1320]
6- (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[1321] Korak 1: Priprema terc-butil 4- (5- (3-cijano-6 - ((trimetilsilil) etinil) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazina -1-karboksilat. U epruveti pod pritiskom smeša terc-butil 4- (5- (3-cijano-6 - (((trifluorometil) sulfonil) oksi) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-il) piperazin-1-karboksilat (intermedijer P14; 200 mg, 0,362 mmol), Cu(I)I (13,8 mg, 0,0724 mmol), PdCl2(PPh3)2(25,4 mg, 0,0362 mmol), TEA (151 ml), 1,09 mmol), i PPh3(4,75 mg, 0,0181 mmol) u DMF (1,45 ml) je ispareno tokom 5 minuta sa N2(g). Isparena smeša je tretirana etiniltrimetilsilanom (60,2 ml, 0,434 mmol) i ponovo je ošarena 5 minuta sa N2(g), pre nego što je zaptivena u posudi. Reakciona smeša je mešana 6 h na 65 °C, a zatim preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, zatim sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak sirovog proizvoda je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (2-40 % EtOAc/heksani kao gradijent eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje (142 mg, prinos 78 %). MS (apci) m/z = 501,2 (M H).
[1322] Korak 2: Priprema terc-butil 4- (5- (3-cijano-6-etinilpirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilata. Rastvor terc-butil 4- (5- (3-cijano-6 - ((trimetilsilil) etinil) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1- karboksilat (140 mg, 0,280 mmol) u MeOH (2,8 ml) je tretiran X2CO3u prahu (11,6 mg, 0,0839 mmol). Dobijena smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi, pre koncentrovanja smeše u vakumu. Dobijeni ostatak je podeljen između EtOAc (50 ml) i vode (10 ml). Organski ekstrakti su osušeni bezvodni MgS04, filtriran i koncentrovan u vakumu. Ostatak sirovog proizvoda je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (10-70 % aceton/DCM kao gradijentni eluent) dajuć i naslovljeno jedinjenje (121.3 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 492,2 (M H).
[1323] Korak 3: Priprema terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat. Kaša terc-butil 4- (5- (3-cijano-6-etinilpirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilata (55 mg, 0,13 mmol) u 1: 1 t-BuOH: H20 (2 ml) je tretirana sa CuSO4(4,1 mg, 0,026 mmol), natrijum (R) -5 - ((S) -1,2-dihidroksietil) -4-hidroksi-2- okso-2,5-dihidrofuran-3-olat (13 mg, 0,064 mmol) i (azidometil) trimetilsilan (17 mg, 0,13 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana 15 sati na sobnoj temperaturi pre uvođenja dodatnog (azidometil) trimetilsilana (10 mg, 0,076 mmol) i natrijum (R) -5 - ((S) -1,2-dihidroksietil) -4 -hidroksi-2-okso-2,5-dihidrofuran-3-olata (13 mg, 0,064 mmol), CuSO4(4,1 mg, 0,026 mmol). Smeša je zatim mešana dodatna 3 dana na sobnoj temperaturi pre nego što je smeša razblažena vodom (20 ml). Vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu dajuć i intermedijarni terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (1 - ((trimetilsilil) metil) -1H-1,2 , 3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (MS apci (m/z) = 558,3 (M H)) i nereagirajući alkin. Sirova smeša je rastvorena u THF (2 ml) i tretirana sa 1 M TBAF u THF (128 ml, 0,13 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim je razblažena sa EtOAc (30 ml) i isprana vodom (10 ml). Organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (10 ml), osušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobila smeša naslovljenog jedinjenja u odnosu 2:1 (oko 41 mg, prinos 66 %, zasnovan na % LCMS i ukupna masa; MS (apci) m/z = 486,2 (M H)) i nereagirajući alkin. Sirova smeša je koriš ć ena u slede ć em koraku bez prečiš ć avanja.
[1324] Korak 4: Priprema 6- (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat. Rastvor nečistog terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-4 -il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (41 mg, 0,084 mmol) u TFA (2 ml) je mešan 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan u vakumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u odnosu 2:1 sa nereagirajućim alkinom prenetim iz koraka 3. TFA so čistog naslovljenog jedinjenja (27 mg, 42 % ukupnog prinosa iz koraka 2) je izolovana prečišć avanjem nečiste smeše C18 reverzno-faznom hromatografijom (5-95 % ACN/voda sa 0,1 % TFA kao gradijent eluenta). MS (apci) m/z = 385,9, 386,9 (M H).
Primer 727
[1325]
(R) -4- (6- (4- (2-hidroksi-3-metilbutanoil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1H-1,2,3-triazol -4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[1326] Korak 1: Priprema 6- (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril hidrohlorid. Rastvor 6- (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat (Primer 726, korak 4; 27 mg, 0,0541 mmol) u 4 N HCI u dioksanu (2 ml) mešan je 5 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakumu, azeotropirajuć i sa MeOH, daju ć i naslovljeno jedinjenje (22 mg, prinos 96 %). Ovaj materijal je korišć en direktno u koraku 2 bez daljeg prečiš ć avanja ili analize.
[1327] Korak 2: Priprema (R) -4- (6- (4- (2 - hidroksi-3-metilbutanoil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil- 1 H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat. Suspenzija 6- (1-metil-1H-1,2,3-tri-azol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril hidrohlorid (22 mg, 0,0521 mmol) u DMF (1,5 ml) tretirana je sa DIEA (45,4 ml, 0,261 mmol), D-alfa-hidroksiisovaleričnom kiselinom (7,39 mg, 0,0626 mmol) i HATU ( 23,8 mg, 0,0626 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 5 % MeOH/DCM (20 ml) i isprana vodom (5 ml). Organski ekstrakti su osušeni bezvodni MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je triturisan sa 2:1 MeOH: TFA (2,25 ml). Precipitat koji se formira sakupljen je filtracijom, zatim je ispran ACN-om (0.5 ml) i osušen u vakumu da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje kao so trifluoroacetata (12 mg, prinos 38 %). MS (apci) m/z = 485,8, 486,9 (M H).
Primer 728
[1328]
terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (1-izopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin- 2-il) piperazin-1-karboksilat
[1329] Korak 1: Priprema 4-metoksi-6 - ((trimetilsilil) etinil) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila. U epruveti pod pritiskom smeša 6-bromo-4-metoksipirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (intermedijer P4; 1,0 g, 3,97 mmol), Cu(I)I (0,151 g, 0,793 mmol) , PdCl2(PPh3)2(0,278 g, 0,397 mmol), TEA (1,66 ml, 11,9 mmol) i PPh3(52 mg, 0,198 mmol) u DMF (16 ml) su ispareni tokom 5 minuta sa N2(g). Isparena smeša je obrađena etiniltrimetilsilanom (659 ml, 4,76 mmol) i isprana N2(g), pre nego što je zaptivena u posudu. Reakciona smeša je mešana 6 h na 65 °C, a zatim preko noć i na sobnoj temperaturi. Na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je sipana u vodu (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc(2 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (10 ml), zatim osušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak sirovog proizvoda je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (2-40 % EtOAc/heksani kao gradijentni eluent) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (700 mg, 66 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 88,30 (δ, J = 0,78 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,64 (δ, J = 0,78 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 0,26 (s) , 9H)
[1330] Korak 2: Priprema 6-etinil-4-metoksipirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila. Rastvor 4-metoksi-6 - ((trimetilsilil)
2
etinil) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (korak 1; 0,7 g, 2,60 mmol) u MeOH (26 ml) tretiran je X<2>CO3u prahu (0,108 g, 0,780 mmol). Dobijena smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi pre koncentrovanja smeše u vakumu. Dobijeni ostatak je podeljen između EtOAc (100 ml) i vode (30 ml). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (530 mg, kvantitativni prinos), koje je korišćeno bez daljeg prečišć avanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 88,331 (δ, J = 1,17 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,66 (δ, J = 0,78 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,16 (s, 1H).
[1331] Korak 3: Priprema -6- (1-izopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) -4-metoksipirazolo [1,5-alpiridin-3-karbonitrila. Smeša izopropil bromida (1,43 ml, 15,2 mmol) i natrijum azida (989 mg, 15,2 mmol) u 1: 2 t-BuOH: H20 (3 ml) mešana je 2 sata na 80 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je obrađena sa 6-etinil-4-metoksipirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrilom (300 mg, 1,52 mmol) i Cu(I)I (29,0 mg, 0,152 mmol ). Dobijena reakciona smeša je mešana 16 h na 80 °C. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc (100 ml) i isprana vodom (30 ml). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je triturisan sa ACN. Precipitat koji se formira sakupljen je filtracijom, zatim ispran ACN-om i osušen u vakumu da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (294 mg, prinos 69 %). MS (apci) m/z = 283,0 (M H).
[1332] Korak 4: Priprema -4-hidroksi-6- (1-izopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5 a] piridin-3-karbonitrila. Dve serije 6- (1-izopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) -4-metoksipirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (ukupno 290 mg) su obrađene kako je opisano u nastavku da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
[1333] Smeša 1: 6- (1-izopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) -4-metoksipirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril (150 mg, 0,531 mmol) je suspendovan u 1,2-dihloroetanu (5.3 ml, 0.531 mmol) i zagrejan na 80 °C. Na 50 °C smeša je postala bistri rastvor. Dobijeni rastvor je ohlađen na 50 °C i obrađen sa AlCI3(283 mg, 2,13 mmol) i zagrevan 4 sata pod refluksom uz snažno mešanje. Smeša je zatim ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noć i i na 80 °C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena na 0 °C i sipana u smešu Na2S04-10H2O (3355 mg, 10,4 mmol) u THF (20 ml).
[1334] Smeša 2: Druga serija 6- (1-izopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) -4-metoksipirazolo [1,5-a] piridin-3-karboni-trila (140 mg) je takođe obrađena kako je gore opisano da bi se dobila druga sirova smeša naslovljenog jedinjenja. Sirovi proizvodi dobijeni iz dve reakcije su kombinovani i prečišć eni hromatografijom na silicijum dioksidu (1-10 % MeOH/DCM) da se dobije naslovljeno jedinjenje (200 mg, prinos 71,6 %, od 290 mg početnog materijala). MS (APCI ) m/z 269,1 (M 1).
[1335] Korak 5: Priprema 3-cijano-6- (1-izopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometanesulfonata. Rastvor sobne temperature 4-hidroksi-6- (1-izopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (200 mg, 0,746 mmol) i DIEA (649 ml, 3,73 mmol) u THF (7,46 ml) je tretiran sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N - ((trifluorometil) sulfonil) metansulfonamidom (533 mg, 1,49 mmol). Dobijena smeša je mešana 6 h na sobnoj temperaturi, a zatim je 3 dana čuvana u zamrzivaču. Smeša je sipana u vodu (20 ml) i ekstrahovana DCM (100 ml). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (10-90 % EtOAc/heksan kao gradijent eluenta) dajuć i naslovljeno jedinjenje (220 mg, prinos 74 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 89,08 (δ, J = 0,74 Hz, 1H), 8,31 (s, IH), 7,91 (δ, J = 0,78, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,95-4,88 (m, 1H), 1,65 (δ, 6H).
[1336] Korak 6: Priprema terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (1-izopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin -4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat. U epruveti pod pritiskom smeša 3-cijano-6- (1-izopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometansulfonata ( 50 mg, 0,12 mmol), terc-butil 4- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) piperazin-1- karboksilat (49 mg, 0,12 mmol), Pd2(dba)3• CHCl3(6,5 mg, 0,0062 mmol), XPhos (12 mg, 0,025 mmol), X2CO3(s)(52 mg, 0,37 mmol) u 4:1 dioksanu/voda (1,25 ml) je posipana 5 minuta sa N2(g), a zatim je posuda zapečać ena. Reakciona smeša je mešana preko no ć i na 100 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena DCM (20 mL) i isprana vodom (5 mL). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (1-40 % aceton/DCM kao gradijent eluenta) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (60 mg, prinos 94 %). MS (apci) m/z = 513,8 (M H).
Primer 729
[1337]
(R) -4- (6- (4- (2-hidroksi-3-metilbutanoil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-izopropil-1H-1,2,3-triazol -4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat
[1338] Korak 1: Priprema 6- (1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolor [ 1,5-a] piridin-3-karbonitril hidrohlorida. Rastvor terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (1-izopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4 -il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (Primer 728, korak 6; 59 mg, 0,11 mmol) u TFA (2 ml) meša se 1 h
2
na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je rastvoren u DCM (1 ml) i tretiran sa 4 N HCI u dioksanu (2 ml). Dobijena suspenzija je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana u vakumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (55 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 413,9 (M H).
[1339] Korak 2: Priprema (R) -4- (6- (4- (2-hidroksi-3-metilbutanoil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-izopropil-1H -1,2,3-triazol-4-il) pirazol [1,5-a] piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat. Suspenzija 6- (1-izopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5 -a] piridin-3-karbonitril hidrohlorid (50 mg, 0,111 mmol) u DMF (1,5 ml) tretiran je sa DIEA (96,8 ml, 0556 mmol), D-alfa-hidroksiisovaleričnom kiselinom (15,8 mg, 0,133 mmol) i HATU (50,7 mg, 0,133 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 5 % MeOH/DCM (20 ml) i isprana vodom (5 ml). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom C18 reverzne faze (5-95 % ACN/voda sa 0,1 % TFA kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje kao trifluoro-acetatna so (12 mg, 17 % prinos). MS (apci) m/z = 513,9 (M H).
Primer 730
[1340]
6- (1-izopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin- 3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril bis (2,2,2-trifluoroacetat)
[1341] U cevi pod pritiskom smeša 3-cijano-6- (1-izopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluora -ometansulfonat (Primer 728, korak 5; 50 mg, 0,12 mmol), 1 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) -4- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1) , 3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) piperazin (Primer 697, korak 3; 61 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba)3• CHCl3(6,5 mg, 0,0062 mmol), XPhos (12 mg, 0,025 mmol), X<2>C03 (s)(52 mg, 0,37 mmol) u 4: 1 dioksanu/vodi (1,25 ml) je ispirano 5 minuta sa N2(g), a zatim je posuda zatvorena. Reakciona smeša je mešana preko noć i na 100 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa 5 % MeOH/DCM (20 ml) i isprana vodom (5 ml). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (5-70 % aceton/DCM kao gradijentni eluent), a zatim ponovo C18 hromatografijom reverzne faze (5-95 % ACN/voda sa 0,1 % TFA kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao bistrifluoroacetatna so (55 mg, prinos 58 %). MS (apci) m/z = 534,8, 535,8 (M H).
Primer 731
[1342]
6- (1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (6- (4- (piridin-2-ilmetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril bis (2,2,2-trifluoroacetat)
[1343] Korak 1: Priprema 1- (piridin-2-ilmetil) -4- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2- il) piperazin. Rastvor 1- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) piperazina (3 g, 10,4 mmol), u DCM (85 mL) je tretiran sa pikolinaldehidom (1.22 g, 11.4 mmol). Dobijena smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi pre uvođenja NaBH(OAc)3(4.40 g, 20.7 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana u vakumu. Ostatak je rastvoren u EtOAci ispran uzastopno zasić enim NaHC03(vod.) I slanim rastvorom. Organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Dobijeno gusto ulje je rastvoreno u EtOAcsa minimalnim ključanjem, a rezultujuć i rastvor je ostavljen da se ohladi. Kristali koji su nastali
2
sakupljeni su vakumskom filtracijom, isprani heksanima i osušeni pod visokim vakumom, da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (2.88 g, prinos 73 %).<1>H NMR (CDCI3) 88,58-8,59 (m, 1 H), 8,53 (m, 1 H), 7,79-7,82 (m, 1 H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 6,56-6,59 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,65 (t, 4H), 2,61 (t, 4H), 1,31 (s, 12 H).
[1344] Korak 2: Priprema 6- (1-izopropil-1 H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (6- (4- (piridin-2-ilmetil) piperazin-1-il ) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril bis (2,2,2-trifluoroacetat). U epruveti pod pritiskom smeša 3-cijano-6- (1-izopropil-lH-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometansulfonata (Primer 728, korak 5; 50 mg, 0,12 mmol), 1- (piridin-2-ilmetil) -4- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) ) piridin-2-il) piperazin (korak 1; 57 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba)3• CHCl3(6,5 mg, 0,0062 mmol), XPhos (12 mg, 0,025 mmol), X2CO3(s)(52 mg, 0,37 mmol) u 4:1 dioksanu/vodi (1,25 ml) je ispareno 5 minuta sa N2(g), a zatim je posuda zapečać ena. Reakciona smeša je mešana preko noć i na 90 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa 5 % MeOH/DCM (20 ml) i isprana vodom (5 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog MgS04, filtriran i koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-80 % ACN/voda sa 0.1 % TFA kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao bistrifluoroacetatna so (3 mg, 3 % prinos). MS (apci) m/z = 504,8 (M H).
Primer 732
[1345]
6- (1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (6- (4- (pirimidin-2-ilmetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril bis (2,2,2-trifluoroacetat)
[1346] Korak 1: Priprema 2 - ((4- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) piperazin-1- il) metil) pirimidin. Rastvor 1- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) piperazina (1,0 g, 3,5 mmol), 2-(hlorometil ) pirimidin hidrohlorid (0,68 g, 4,1 mmol) i Cs2CO3(2,8 g, 8,6 mmol) u DMF (6 ml) mešani su preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim na 50 °C dok LCMS nije pokazao završetak reakcije. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa MTBE (20 ml) i ekstrahovana uzastopno sa 1:1 vodom: zasić enim NaHC03(vod.) (5 ml) i slanim rastvorom (3 x 5 ml). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (1-25 % DCM-MeOH kao gradijentni eluent) daju ć i naslovljeno jedinjenje (500 mg, prinos 38 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 88,76-8,75 (d, 2H), 8,54-8,53 (d, 1H), 7,82-7,79 (dd, 1H), 7,22-7,20 (t, 1H), 6,59-6,57 (d, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,71-3,68 (m, 4H), 2,70-2,68 (m, 4H), 1,31 (s, 12H).
[1347] Korak 2: Priprema 6- (1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (6- (4- (pirimidin-2-ilmetil) piperazin-1-il) ) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril bis (2,2,2-trifluoroacetat). U epruveti pod pritiskom smeša 3-cijano-6- (1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometansulfonata (Primer 728, korak 5; 50 mg, 0,12 mmol), 2 - ((4- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) ) piperazin-1-il) metil) pirimidin (korak 1; 57 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba)3• CHCl3(6,5 mg, 0,0062 mmol), XPhos (12 mg, 0,025 mmol) i X2CO3 (s)(52 mg, 0,37 mmol) u 4:1 dioksanu/vodi (1,25 ml) je ispirano 5 minuta sa N2(g) i posuda je zatvorena. Reakciona smeša je mešana preko noć i na 100 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa 5 % MeOH/DCM (20 ml) i isprana vodom (5 ml). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišć en hromatografijom C18 reverzne faze (5-80 % ACN/voda sa 0,1 % TFA kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao bistrifluoroacetatna so (42 mg, 46 % prinos). MS (apci) m/z = 505,8, 506,8 (M H).
Primer 733
[1348]
2
6- (1- (2-metoksietil) -1H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1- il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1349] Korak 1: Priprema 6-bromo-4- (metoksimetoksi) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila. Rastvor 6-bro-mo-4-hidroksipirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (intermedijer P17; 2,0 g, 8,40 mmol) u DMA (33,6 ml) tretiran je sa X2CO3 (s)(3,48 g) , 25,2 mmol), i meša se 10 minuta na sobnoj temperaturi pre smanjenja temperature na 0 °C. Smeša od 0 °C je zatim obrađena u kapima sa hloro (metoksi) metanom (0.766 mL, 10.1 mmol). Posle mešanja rezultujuć e smeše tokom 10 minuta na 0 °C, smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (300 ml) i mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je filtrirana, a izolovane čvrste supstance isprane vodom i rezervisane. Filtrat je ekstrahovan sa DCM (4 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak sirovog proizvoda je triturisan sa ACN/ heksanima. Čvrsta supstanca iz trituracije kombinovana je sa rezervisanom čvrstom supstancom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2,34 mg, 99 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 88,36 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 8,137 (s, 1H), 7,09 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,56 (s , 3H).
[1350] Korak 2: Priprema 4- (metoksimetoksi) -6 - ((trimetilsilil) etinil) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila. Rastvor 6-bromo-4- (metoksimetoksi) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (1,22 g, 4,32 mmol), Cu(I)I (0,165 g, 0,865 mmol), PdCl2(PPh3)2(0,304 g, 0,432 mmol), TEA (1,81 ml, 13,0 mmol) i PPh3(56,7 mg, 0,216 mmol) u DMF (17 ml) isparavano je 5 minuta sa N2(g). Isparena smeša je tretirana etiniltrimetilsilanom (659 ml, 4,76 mmol), i ponovo isparavana 5 minuta sa N2(g). Reakciona smeša je mešana u spoljnašnjosti N2(g) tokom 5 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je sipana u vodu (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 70 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (20 ml), zatim osušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak sirovog proizvoda je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (1-25 % EtOAc/heksani kao gradijentni eluent) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,1 g, 85 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 88,34 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,96 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,56 (s , 3H), 0,253 (s, 9H).
[1351] Korak 3: Priprema 6-etinil-4- (metoksimetoksi) pirazolo [1,5-a] piridina-3-karbonitril. Rastvor 4-(metoksimetoksi) -6 - ((trimetilsilil) etinil) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (1,1 g, 3,67 mmol) u MeOH (37 ml) tretiran je X2CO3u prahu (0,152) g, 1,10 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi, pre koncentrovanja smeše u vakumu. Dobijeni ostatak je podeljen između EtOAc(150 ml) i vode (30 ml). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak sirovog proizvoda je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (1-40 % EtOAc/heksani kao gradijentni eluent) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (760 mg, 91 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 88,37 (d, J = 0,78 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,00 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,56 (s , 3H), 3,16 (s, IH).
[1352] Korak 4: Priprema 6- (1- (2-metoksietil) -1H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (metoksimetoksi) pirazolo [1,5-a] piridin -3-karbonitrila. Smeša 1-bromo-2-metoksietana (901,6 ml, 9,59 mmol) i natrijum-azida (623,7 mg, 9,59 mmol) u 1:2 -BuOH : H2O (1,92 ml) mešana je 2 sata na 80 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je obrađena sa 6-etinil-4- (metoksimetoksi) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrilom (218 mg, 0,96 mmol) i Cu(I)I (18,27 mg), 0,096 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana 1 h na 80 °C. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena vodom (50 mL). Dobijena suspenzija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Precipitat koji se formira sakupljen je filtracijom, zatim ispran vodom (2 x 10 ml) i osušen u vakumu da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (316 mg, prinos 100 %). MS (apci) m/z = 328,9, 329,9 (M H).
[1353] Korak 5: Priprema 4-hidroksi-6- (1- (2-metoksietil) -1 H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-ugljenika -hidrohlorida. Suspenzija 6- (1- (2-metoksietil) -1H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (metoksimetoksi) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila ( 315 mg, 0,959 mmol) u THF (4 ml) tretira se sa 4 N HCl(aq)i meša preko noć i na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakumu, a ostatak je osušen pod visokim vakumom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao hidrohloridna so (257 mg, 84 % prinos). MS (apci) m/z = 284,9 (M H).
[1354] Korak 6: Priprema 3-cijano-6- (1- (2-metoksietil) -1H-1.2.3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-alpiridin-4-il trifluorometansulfonata. Rastvor sobne temperature 4-hidroksi-6- (1- (2-metoksietil) -1H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril hidrohlorida (Korak 5; 255 mg, 0,795 mmol) u THF (7,46 ml) tretiran je sekvencijalno sa DIEA (831 ml, 4,77 mmol) i 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N - ((trifluorometil) sulfonil) - metansulfonamid (568 mg, 1,59 mmol). Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je sipana u vodu (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc(100 ml). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (1-55 % aceton/DCM kao gradijentni eluent) daju ć i naslovljeno jedinjenje (380 mg, kvantitativni prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 89,07 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 4,62 (m, 2H), 3,79 (m , 2H), 3,39 (s, 3H).
[1355] Korak 7: Priprema 6- (1- (2-metoksietil) -1H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) ) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril. U epruveti pod pritiskom smeša 3-cijano-6- (1- (2-metoksietil) -1 H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4 -il trifluorometansulfonat (50 mg, 0,12 mmol), 1 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) -4- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) piperazin (Primer 697, korak 3; 59 mg,0,14 mmol), Pd2(dba)3(6,2 mg, 0,0060 mmol), XPhos (11 mg, 0,024 mmol), X2CO3 (s)(50 mg, 0,36 mmol) u 4:1 dioksanu/vodi (1,20 ml) je ispirana 5 minuta sa N2(g), a zatim je posuda zapečać ena. Reakciona smeša je mešana preko noć i na 100 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa 5 % MeOH/DCM (20 ml) i isprana vodom (5 ml). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (5-70 % aceton/DCM kao gradijentnim eluentom), a izolovane čvrste supstance su triturisane sa MeOH da bi se čisto dobilo naslovljeno jedinjenje (4,5 mg, 7 % prinos). MS (apci) m/z = 551,2 (M H).
Primer 734
2
(R) -4- (6- (4- (2-hidroksi-3-metilbutanoil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1- (2-metoksieti1) -1H-1,2 , 3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1357] Korak 1: Priprema terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (1- (2-metoksietil) -1H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1, 5-a] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat. U epruveti pod pritiskom smeša 3-cijano-6- (1- (2-metoksietil) -1 H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometansulfonat (Primer 733, korak 6; 150 mg, 0,360 mmol), tercbutil 4- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2- il) piperazin-1-karboksilat (154 mg, 0,396 mmol), Pd2(dba)3• CHCl3(18,6 mg, 0,0180 mmol), XPhos (34,4 mg, 0,0721 mmol) i X2CO3 (s)(149 mg, 1,08 mmol) ) su kombinovani u 4:1 dioksanu/vodi (3,60 ml). Smeša je ispirana 5 minuta sa N2(g) i posuda je zatvorena. Reakciona smeša je mešana preko noć i na 100 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa DCM (20 ml) i isprana vodom (5 ml). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Dobijeni ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (1-40 % aceton/DCM kao gradijentnim eluentom), a zatim su izolovane čvrste supstance triturisane sa MeOH da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (130 mg, prinos 68 %). MS (apci) m/z = 530,2 (M H).
[1358] Korak 2: Priprema 6- (1- (2-metoksietil) -1H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid. Rastvor terc-butil 4- (5- (3-cijano-6- (1- (2-metoksietil) -1H-1,2,3-tri-azol-4-il) pirazolo [1,5-a ] piridin-4-il) piridin-2-il) piperazin-1-karboksilat (128 mg, 0,242 mmol) u TFA (3 ml) mešan je 1 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana u vakumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM (1 ml) i tretiran sa 4 N HCI u dioksanu (3 ml). Dobijena suspenzija je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi pre koncentrovanja smeše u vakumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (130 mg, kvantitativni prinos). MS (apci) m/z = 430,2 (M H).
[1359] Korak 3: Priprema (R) -4- (6- (4- (2-hidroksi-3-metilbutanoil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1- (2- metoksietil) -1H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril. Rastvor 6- (1- (2-metoksietil) -1H-1,2,3-triazol-4- il) -4- (6-(piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (40 mg, 0,0796 mmol) u DMF (1,6 ml) tretiran je sa D-alfa-hidroksiizovaleričnom kiselinom (11,3 mg, 0,0955 mmol), HATU (36,3 mg, 0,0955 mmol) i DIEA (69,3 ml, 0,398 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 5 % MeOH/DCM (20 ml) i isprana vodom (5 ml). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi ostatak je prečišć en hromatografijom na silicijum dioksidu (1-55 % aceton/DCM kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (2 mg, 5 % prinos). MS (apci) m/z = 530,2 (M H).
Primer 735
[1360]
4- (5- (3-cijano-6- (1- (2-metoksietil) -1H-1,2,3-triazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il) piridin -2-il) -N-izobutilpiperazin-1-karboksamid
[1361] Rastvor 6- (1- (2-metoksietil) -1H-1,2,3-triazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid (Primer 734, korak 2; 40 mg, 0,0796 mmol) u DCM (2,65 ml) tretiran je sa TEA (66,6 ml, 0,478 mmol) i mešan 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je obrađena sa 1-izocianato-2-metilpropanom (9.87 ml, 0.0876 mmol). Dobijena smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi, pre gašenja vodom (1 ml). Ugašena reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 10 mL), a kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je triturisan sa MeOH (2 ml). Dobijene čvrste supstance su filtrirane, isprane sa dodatnim MeOH (1 ml) i osušene u vakumu da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (2 mg, 5 % prinos). MS (apci) m/z = 529,2 (M H).
Primer 736
[1362]
4- (5-fluoro-6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitril
[1363] Korak 1: Priprema 4- (5,6-difluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonata -bonitrila. Smeša 3-cijano-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometansulfonata (intermedijar P5; 150 mg, 0,404 mmol), ( 5,6-difluoropiridin-3-il) boronska kiselina (89,9 mg, 0,566 mmol), Pd2(dba)3(18,5 mg, 0,0202 mmol), XPhos (38,5 mg, 0,0808 mmol) i 2 M Na2CO3(vod.) ( 0,505 ml, 1,01 mmol) u dioksanu (2,0 ml) je ispirano 5 minuta sa argonom. Posuda je zatvorena i reakciona smeša je mešana preko noć i na 90 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je prečišć ena direktno hromatografijom na silicijum dioksidu (1-10 % DCM/MeOH kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (36 mg, 27 % prinos).
[1364] Korak 2: Priprema 4- (5-fluoro-6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1- metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila. Smeša 4- (5,6-difluoropiridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila (0,036 g, 0,107) mmol), 1 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin (26,6 mg, 0,128 mmol) i X2CO3(29,6 mg, 0,214 mmol) u DMSO (1,07 ml) su mešani preko noć i na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je podeljena između DCM i vode. Organski ekstrakti su isprani uzastopno vodom i slanim rastvorom, zatim sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak sirovog proizvoda je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-95 % ACN/voda sa 0,1 % TFA kao gradijentnim eluentom) daju ć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. TFA so je rastvorena u DCM i ekstrahovana zasić enim Na2C03 (aq). Organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, zatim osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (29,2 mg, prinos 52 %). MS (apci) m/z = 524,2 (M H).
Primer 737
[1365]
6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (2- (4- (piridin-2-ilmetil) piperazin-1-il) pirimidin-5-il) pirazolo [1,5-a ] piridin-3-karbonitril
1
[1366] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (2- (piperazin-1-il) pirimidin-5-il) pirazolo [1,5-a] piridin- 3-karbon-itril dihidrohlorid (Primer 281; 10 mg, 0,022 mmol) u DMA (0,1 ml) tretiran je uzastopno sa pikolinaldehidom (3,0 mg, 0,028 mmol), Me4N(AcO)3BH (8,6 mg, 0,033 mmol) i TEA ( 9,1 ml, 0,065 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 sati na sobnoj temperaturi, a zatim direktno prečišć ena C18 reverzno-faznom hromatografijom (0-70 % ACN/voda kao gradijentnim eluentom) prać ena C18 reverzno-faznom hromatografijom (0-70 % ACN/voda sa 0,1 % mravlje kiseline kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (1,2 mg, prinos 12 %). MS (apci) m/z = 477,2 (M H).
Primer 738
[1367]
6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (4- (4- (piridin-2-ilmetil) piperazin-1-il) fenil) pirazolo [1,5-a] piridin-3 -karbonitril [1368] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (4- (piperazin-1-il) fenil) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila dihidrohlorid (Primer 291; 25 mg, 0,055 mmol) u DMA (0,1 ml) tretiran je uzastopno sa pikolinaldehidom (7,6 mg, 0,071 mmol), Me4N(AcO)3BH (22 mg, 0,082 mmol) i TEA (23 ml, 0,16 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je direktno prečišć ena C18 reverzno-faznom hromatografijom (0-70 % ACN/voda kao gradijentnim eluentom) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (23 mg, prinos 88 %). MS (apci) m/z = 475,2 (M H). Primer 739
[1369]
6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (4- (4- (pirimidin-2-ilmetil) piperazin-1-il) fenil) pirazolo [1,5-a] piridin-3 -karbonitril [1370] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (4- (piperazin-1-il) fenil) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila di -hidrohlorid (Primer 291; 10 mg, 0,022 mmol) u DMA (0,1 ml) tretiran je uzastopno sa pirimidin-2-karbal-dehidom (3,1 mg, 0,028 mmol), Me4N(AcO)3BH (8,6 mg, 0,033 mmol) i TEA (9,2 ml, 0,066 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je direktno prečišć ena C18 reverzno-faznom hromatografijom (0-70 % ACN/voda kao gradijentnim eluentom) daju ć i naslovljeno jedinjenje (6.5 mg, 62 % prinos). MS (apci) m/z = 476,2 (M H).
Primer 740
[1371]
4- (4- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) fenil) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5- a] piridin-3-karbonitril
2
[1372] Rastvor 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4- (4- (piperazin-1-il) fenil) pirazolo [1,5-a] piridin-3-karbonitrila dihidrohlorid (Primer 291; 25 mg, 0,055 mmol) u DMA (0,1 ml) tretiran je uzastopno sa 6-metoksinikotin-dehidom (3,9 mg, 0,028 mmol), Me4N(AcO)3BH (8,6 mg, 0,033 mmol) i TEA ( 9,2 ml, 0,066 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je direktno prečišć ena C18 reverzno-faznom hromatografijom (0-65 % ACN/voda kao gradijentnim eluentom) daju ć i naslovljeno jedinjenje (2.3 mg, prinos 21 %). MS (apci) m/z = 505,2 (M H).
Primer 741
[1373]
3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (4- (pirimidin-2-ilmetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin
[1374] Smeša 3-hloro-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -4- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1,5- a] piridin (Primer 644; 49,9 mg, 0,127 mmol) u 1: 1 DCM: MeOH (1,2 ml) je tretiran sa DIEA (29 ml, 0,16 mmol). Posle mešanja od 5 minuta, smeša je tretirana uzastopno sa 2-pirimidinkarboksaldehidom (27,4 mg, 0,253 mmol), Na-BH(AcO)3(53,7 mg, 0,253 mmol) i nekoliko kapi AcOH. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 dana, uvodeć i dodatne reagense, 2-pirimidinkarboksaldehid (27 mg), NaBH(AcO)3(54 mg) i AcOH (2 kapi), 3 puta u intervalima od 24 sata tokom prva 3 dana vremenskog toka. Po završetku, kako je određeno LCMS, reakciona smeša je razblažena DCM-om i isprana zasić enim NaHC03(vod.). Organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-95 % ACN/voda sa 0,1 % TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. So je rastvorena u 4:1 DCM: iPrOH i ekstrahovana zasi ć enim NaHC03 (aq). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (41,9 mg, prinos 68 %). MS (apci) m/z = 486,2, 487,2 (M H).
Primer 742
[1375]
3-hloro-4- (6- (4- (6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il ) pirazolo [1,5-a] piridin
[1376] U posudi pod pritiskom, rastvor 3-hloro-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluormetansulfonata (52,7 mg, 0,138 mmol) (intermedijer P8; 52,7 mg, 0,138 mmol) u 4:1 dioksanu: vodi (1,4 ml) tretira se sa 1 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) -4- (5- (4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) piperazin (Primer 697, korak 3; 62,5 mg, 0,152 mmol), Pd2(dba)3(6,3 mg, 0,0069 mmol), XPhos (13,2 mg, 0,028 mmol) i X2CO3 (aq)(57,4 mg, 0,415 mmol). Posle ispiranja smeše sa Ar (g), posuda je zatvorena. Reakciona smeša je mešana 16 h na 90 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena 4:1 DCM: iPrOH i isprana vodom. Organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-95 % ACN/voda sa 0,1 % TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. So je razblažena sa 4:1 DCM: iPrOH i tretirana zasić enim NaHC03 (aq). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (49 mg, prinos 69 %). MS (apci) m/z = 515,2, 516,2 (M H).
Primer 743
[1377]
3-metil-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) 4- (6- (4- (pirimidin-2-ilmetil) piperazin-1-il) piridin-3-il) pirazolo [1, 5-a] piridin
[1378] Rastvor 3-metil-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometansulfonata (intermedijar P27; 52,0 mg, 0,144 mmol ) u 4:1 dioksanu: voda (1,4 ml) tretirana je sa 2 - ((4- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2 -il) piperazin-1-il) metil) pirimidin (Primer 732, korak 1; 60,5 mg, 0,159 mmol), Pd2(dba)3(6,6 mg, 0,0069 mmol), XPhos (13,8 mg, 0,029 mmol) i Na2CO3 (s)(45,9 mg, 0,433 mmol). Posle posipanja smeše sa Ar (g), reakciona posuda je zapečać ena. Reakciona smeša je mešana 16 sati na 100 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena 4:1 DCM: iPrOH i isprana vodom. Organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-95 % ACN/voda sa 0,1 % TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. So je rastvorena u 4:1 DCM: iPrOH i ekstrahovana zasić enim NaHC03 (aq). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (36,9 mg, prinos 59 %). MS (apci) m/z = 466,2 (M H).
Primer 744
[1379]
4- (6- (4 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) piperazin-1-il) piridin-3-il) -3-metil-6- (1-metil-1 H-pirazol-4- il) pirazolo [1,5-a] piridin
[1380] Rastvor 3-metil-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo [1,5-a] piridin-4-il trifluorometansulfonata (intermedijer P27; 50,1 mg, 0,139 mmol ) u 4:1 dioksanu: voda (1,4 ml) je obrađena sa 1 - ((6-metoksipiridin-3-il) metil) - 4- (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) piperazin (Primer 697, korak 3; 62,8 mg, 0,153 mmol), Pd2(dba)3(6,4 mg, 0,0070 mmol), XPhos (13,3 mg, 0,028 mmol) i Na2C03 (s)(44,2 mg, 0,417 mmol). Posle posipanja smeše sa Ar (g), reakciona posuda je zapečać ena. Reakciona smeša je mešana 16 sati na 100 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je razblažena sa 4:1 DCM: iPrOH i isprana vodom. Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze C18 (5-95 % ACN/ voda sa 0,1 % TFA kao gradijentnim eluentom) dajuć i naslovljeno jedinjenje kao TFA so. So je zatim razblažena sa 4:1 DCM: iPrOH i tretirana zasić enim NaHC03 (aq). Organski ekstrakti su sušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo čisto naslovljeno jedinjenje (43,6 mg, prinos 63 %). MS (apci) m/z = 495,2 (M H).
Skrać enice:
4
�

Claims (25)

  1. Patentni zahtevI 1. Jedinjenje opšte formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvaljiva so ili solvat, pri čemu: X<1>je CH, CCH3, CF, CCl ili N; X<2>je CH, CF ili N; X<3>je CH, CF ili N; X<4>je CH, CF ili N; pri čemu nula, jedan ili dva od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N; A je H, Cl, CN, Br, CH3, CH2CH3 ili ciklopropil; B je het Ar<1>; het Ar<1>je petočlani heteroarilni prsten koji ima 1-3 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N, S i O, pri čemu je navedeni prsten heteroarila opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih od grupe koju čini halogen, C1-C6 alkil, hidroksi C1-C6 alkil, fluoro C1-C6 alkil, difluoro C1-C6 alkil, trifluoro C1-C6 alkil, ciano C1-C6 alkil, (C1-C6 alkoksi)C1-C6 alkil, (C1-C4 alkoksi)CH2C(=O)-, (C1-C4 alkoksi)C(=O)C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil, (R<a>R<b>)C1-C6 alkil, (R<a>R<b>)C(=O)C1-C6 alkil, (C1-C6 alkilSO2) C1-C6 alkil, het Cyc<a>, i 4-metoskibenzil; R<a>i R<b>su nezavisno H ili C1-C6 alkil; het Cyc<a>je četvoročlani-šestočlani heterociklični prsten koji ima prsten heteroatoma izabran od N ili O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono substituisan sa halogenom, C1-C6 alkilom, fluoro C1-C6 alkil, difluoro C1-C6 alkil, trifluoro C1-C6 alkil, (C1-C6 alkoksi)C1-C6 alkil, di(C1-C3 alkil)NCH2C(=O), (C1-C6 alkoksi)C(=O) or (C1-C6 alkoksi)CH2C(=O); D je hetCyc<1>, hetCyc<2>, hetCyc<3>ili hetCyc<9>; hetCyc<1>je četvoročlani-šestočlani heterociklični prsten kojima 1-2 prstena atoma izabran od N i O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih od grupe sačinjene od C1-C3 alkila, fluoroC1-C3 alkila, difluoro C1-C3 alkila, trifluoro C1-C3 alkila i OH, ili je navedeni heterociklični prsten substituisan sa C3-C6 cikloalkiliden prstenom, ili je navedeni heterociklični prsten substituisan sa oxo grupom; hetCyc<2>je sedmočlani- osmočlani premošten heterociklični prsten kojima 1-3 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N i O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono substituisan sa C1-C3 alkilom; hetCyc<3>je sedmočalni-jedanaestočlani heterospirociklični prsten koji ima 1-2 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N i O, pri čemu je navedeni prsten opciono substituisan sa C1-C3 alkilom; hetCyc<9>je spojeni devetočlani-desetočlani heterociklični prsten koji ima 1-3 prstena atoma azota i opciono je substituisan sa okso; E je (a) hidrogen, (b) OH, (c) R<a>R<b>N-, pri čemu R<a>je H ili C1-C6 alkil i R<b>je H, C1-C6 alkil ili fenil; (d) C1-C6 alkil opciono substituisan sa jednim do tri fluora; (e) hidorksiC1-C6 alkil-opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (f) C1-C6 alkoksi opciono substituisan sa jednim do do tri fluora, (g) hidroksi(C1-C6 alkoksi) opciono substituisan sa jednim do do tri fluora , (h) (C1-C6 alkoski)hidroksi C1-C6 alkil-opciono substituisan sa jednim do do tri fluora, (i) (C1-C6 alkil)C(=O)-opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (j) (hidroksi C1-C6 alkil)C(=O)-opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (k) (C1-C6 alkoksi)C(=O)-, (1) (C1-C6 alkoski)(C1-C6 alkil)C(=O)-, (m) HC(=O)-, (n) Cyc<1>, (o) Cyc<1>C(=O)-, (p) Cyc<1>(C1-C6 alkil)C(=O)-pri čemu je navedeni alkilni deo opciono substituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe sačinjene od OH, fluora, C1-C3 alkoksi i R<c>R<d>N-, gde su R<c>i R<d>nezavisni H ili C1-C6 alkil, (q) hetCyc<4>, (r) hetCyc<4>C(=O)-, (s) hetCyc<4>(C1-C3 alkil)C(=O)-, (t) (hetCyc<4>)C(=O)C1-C2 alkil-, (u) hetCyc<4>C(=O)NH-, (v) Ar<2>, (w) Ar<2>C(=O)-, (x) Ar<2>C1-C6 alkil-, (y) (Ar<2>)hidroksi C2-C6 alkil-, (z) Ar<2>(C1-C3 alkil)C(=O)-pri čemu je navedeni alkilni deo opciono substituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabranih iz grupe sačinjene od OH, C1-C6 alkil (opciono substituisane sa 1-3 fluora), hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i ReR<f>N-, gde su R<e>i R<f>nezavisni H ili C1-C6 alkil, ili R<e>i R<f>su opciono povezani sa azotom u formi petočlanog-šestočlanog azacikličnog prstena koji ima dodatni prsten heteroatoma izbaranog od N i O, (aa) hetAr<2>C(=O)-, (bb) (hetAr<2>)hodroksi C2-C6 alkil-, (cc) hetAr<2>(C1-C3 alkil)C(=O)-, pri čemu navedeni deo alkila je opciono substituisan sa jednom ili dve gupe nezavisno izabranih od grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, pri čemu R<e>i R<f>su nezavisni H ili C1-C6 alkil ili R<e>i R<f>su opciono povezani azotom u formi petočlanog-šestočlanog azacikličnog prstena koji ima dodatni prsten heteroatoma izabranog od N i O, (dd) R<1>R<2>NC(=O)-, (ee) R<1>R<2>N(C1-C3 alkil)C(=O)-, pri čemu je navedeni deo alkila opciono substituisan sa fenilom, (ff) R<1>R<2>NC(=O)C1-C2 alkil-, (gg) R<1>R<2>NC(=O)NH-, (hh) CH3SO2(C1-C6 alkil)C(=O)-, (ii) (C1-C6 alkil)SO2-, (jj) (C3-C6 cikloalkil)CH2SO2-, (kk) hetCyc<5>-SO2-, (11) R<4>R<5>NSO2-, (mm) R<6>C(=O)NH-, (nn) hetCyc<6>, (oo) hetAr<2>C1-C6 alkil-, (pp) (hetCyc<4>)C1-C6 alkil-, (qq) (C1-C6 alkoksi)C1-C6 alkil- opciono substituisan sa 1-3 fluora, (rr) (C3-C6 cikloalkoksi)C1-C6 alkil-, (ss) (C3-C6 cikloalkil)C1-C6 alkil-, pri čemu je navedeni cikloalkil opciono substituisan sa 1-2 fluora, (tt) (R<g>R<h>N)C1-C6 alkil-, pri čemu su R<g>i R<h>nezavisni H ili C1-C6 alkil, (uu) Ar<2>-O-, (vv) (C1-C6 alkilSO2)C1-C6 alkil-, (ww) (C1-C6 alkoksi)C(=O)NHC1-C6 alkil-, (xx) (C3-C6 cikloalkoksi)C(=O)-, (yy) (C3-C6 cikloalkil)SO2-, pri čemu je navedeni cikloalkil opciono substituisan sa C1-C6 alkil, (zz) Ar<4>CH2OC(=O)-, (aaa) (N-(C1-C3 alkil)piridinonil)C1-C3 alkil-, i (bbb) (Ar<4>SO2)C1-C6 alkil-; Cyc<1>je C3-C6 cikloalkil, pri čemu (a) navedeni cikloalkil je opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, halogen, C1-C6 alkoksi, CN, hidroksiC1-C6 alkil, (C1C6 alkoksi)C1-C6 alkil, i C1-C6 alkil je opciono substituisan sa 1-3 fluora, ili (b) navedeni cikloalkil je substituisan sa fenilom, pri čemu je navedeni fenil opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi i CF, ili (c) navedeni cikloalkil je substituisan sa petočlanim-šestočlanim heteroaril prstenom koji ima 1-3 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N i O, pri čemu je navedeni heteroarilni prsten opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoski i CF3; Ar<2>je fenil opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izbaranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono substituisan sa 1-3 fluora), fluoro C1-C6 alkil, difluoro C1-C6 alkil, trifluoro C1-C6 alkil, CN, petočlanim-šestočlanim heterociklični prstenom koji ima 1-2 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N i O, i R<i>R<j>N-pri čemu su R<i>i R<j>nezavisni H ili C1-C6 alkil; hetAr<2>je petočlani- šestočlani heteroarilni prsten koji ima 1-3 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N, O i S opciono substituisanih sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono substituisan sa 1-3 fluora), fluoro C1-C6 alkil, difluoro C1-C6 alkil, trifluoro C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C1-C6 alkoksi)C1-C6 alkil, CN, OH, i R’R"N-, pri čemu su R’ i R" nezsavisni H ili C1-C3 alkil; hetCyc<4>je (a) četvoročlani-šestočlani heterociklični prsten koji ima 1-2 prstena heteroartoma nezavisno izabranih od N, O i S, pri čemu je navedeni S opciono oksidovan do SO2, (b) sedmočlani-osmočlani povezani heterociklični prsten kojima ima 1-2 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N i O, (c) šestočlanidvanaestočlani biciklično fuzionisan heterociklični prsten koji ima 1-2 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N i O i opciono nezavisno substituisan sa 1-2 C1-C6 alkil substituentima, ili (d) sedmočanidesetočlani spirociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N i O, pri čemu svaki od navedenih heterocikličnih psrtenova je opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, OH, CN, C1-C6 alkil (opciono substituisan sa 1-3 fluora), C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkoksi)C1-C6 alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C1C6 alkil)C(=O)-, petočlani-šestočlani heterociklični prsten koji ima 1-2 prstena heteroatoma nezaviso izbabranih od N i O, i fenila pri čemu je navedeni fenil opciono substituisan sa jednom ili više substituenata izabranih od halogena, C1-C6 alkil i C1-C6 alkoksi; hetCyc<5>je petočlani- šestočlani hetrociklični prsten koji ima prsten heteroatoma izabranih od O i N; hetCyc<6>je petočlani heterociklični prsten koji ima jedan ili dva prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N i O, pri čemu je navedeni prsten substituisan sa oxo i pri čemu je navedeni prsten dalje opciono substituisan sa jednim ili više substituenata izabranih iz grupe koju čine OH i C1-C6 alkil; R<1>je H, C1-C6 alkil ili (C1-C6 alkoksi)C1-C6 alkil; R<2>je H, C1-C6 alkil (opciono substituisan sa 1-3 fluora), (C1-C6 alkoksi)C1-C6 alkil (opciono substituisan sa 1-3 fluora), Cyc<3>, hidroksiC1-C6 alkil (opciono substituisan sa 1-3 fluora ), C1-C6 alkoksi (opciono substituisan sa 1-3 fluora), (C1-C6 alkoksi)C(=O), hetCyc<7>, Ar<3>, Ar<3>C1-C3 alkil-, hidroyksiC1-C6 alkoksi ili (3-6C cikloalkil)CH2O-; Cyc<3>je tročlani-šestočlani karbociklični prsten opciono substituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C6 alkoski, OH i halogen; hetCyc<7>je petočlani- šestočlani heterociklični prsten koji ima prsten heteroatoma izabran od O i N pri čemu je navedeni prsten opciono substituisan sa C1-C6 alkil; Ar<3>je fenil opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih iz halogena, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoski, fluoroC1-C3 alkil, difluoroC1-C3 alkil i trifluoroC1-C3 alkil; R<4>i R<5>su nezavisni H ili C1-C6 alkil; R<6>je C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, (C1-C6 alkoksi)C1-C6 alkil, fenil ili hetCyc<8>; hetCyc<8>je petočlani-šestočlani heterociklični prsten koji ima prsten heteroatoma izabran od O i N, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono substituisan sa C1-C6 alkil; i Ar<4>je fenil opciono substituisan sa jednim ili više halogena.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu D je hetCyc<1>.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je hetCyc<1>pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili prsten azetidinila opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih od grupe koju čine C1-C3 alkil, 4 fluoroC1-C3 alkil, difluoroC1-C3 alkil, trifluoroC1-C3 alkil i OH, ili hetCyc<1>je prsten piperazinila substitutisan sa C3-C6 cikloalkilidin prstenom, ili hetCyc1 je piperazinil prsten substituisan sa oxo grupom, opciono pri čemu je hetCyc1 piperazinil.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, pri čemu je E (a) hidrogen, (d) C1-C6 alkil opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (e) hidroksiC1-C6 alkil opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (i) (C1-C6 alkil)C(=O)-opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (j) (hidroksi C1-C6 alkil)C(=O)-opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (k) (C1-C6 alkoksi)C(=O)-, (l) (C1-C6 alkoksi)(C1-C6 alkil)C(=O)-, (n) Cyc<1>, (o) Cyc<1>C(=O)-, (p) Cyc<1>(C1-C6 alkil)C(=O)-pri čemu je deo alkila opciono substituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, fluor, C1-C3 alkoksi i R<c>R<d>N-, gde su R<c>i R<d>nezavisni H ili C1-C6 alkil, (q) hetCyc<4>, (r) hetCyc<4>C(=O)-, (s) hetCyc<4(>C1-C3 alkil)C(=O)-, (t) (hetCyc<4>)C(=O)C1-C2 alkil, (w) Ar<2>C(=O)-, (x) Ar<2>C1-C6 alkil, (y) (Ar<2>)hidroksi C2-C6 alkil, (z) Ar<2>(C1-C3 alkil)C(=O)-pri čemu je deo alkila opciono substituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, pri čemu su R<e>i R<f>nezavisni H ili C1-C6 alkil, (aa) hetAr<2>C(=O)-, (bb) (hetAr<2>)hidroksiC2-C6 alkil, (cc) hetAr<2>(C1-C3 alkil)C(=O)-pri čemu je deo alkila opciono substituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, pri čemu su Re i Rf nezavisni H ili C1-C6 alkil, (dd) R<1>R<2>NC(=O)-, (ee) R<1>R<2>N(C1-C3 alkil)C(=O)-pri čemu je deo alkila opciono substituisan sa fenilom, (ff) R<1>R<2>NC(=O)C1-C2 alkil, (hh) CH3SO2(C1-C6 alkil)C(=O)-, (ii) (C1-C6 alkil)SO2-, (jj) (C3-C6 cikloalkil)CH2SO2-, (kk) hetCyc<5>-SO2-, (11) R<4>R<5>NSO2-, (mm) R<6>C(=O)NH-, (oo) hetAr<2>C1-C6 alkil, (pp) (hetCyc<4>)C1-C6 alkil, (qq) (C1-C6 alkoksi)C1-C6 alkil pri čemu je navedeni deo alkoksia opciono substituisan sa 1-3 fluora, (rr) (C3-C6 cikloalkoksi)C1-C6 alkil, (ss) (C3-C6 cikloalkil)C1-C6 alkil pri čemu je navedeni cikloalkil opciono substiuisan sa 1-2 fluora, (tt) (R<g>R<h>N)C1-C6 alkil pri čemu su R<g>i R<h>nezavisni H ili C1-C6 alkil, (vv) (C1-C6 alkilSO2)C1-C6 alkil, (ww) (C1-C6 alkoksi)C(=O)NHC1-C6 alkil, (C3-C6 cikloalkil)SO2- pri čemu je navedeni cikloalkil opciono substituisan sa C1-C6 alkil, (aaa) (N-(C1-C3 alkil)piridinonil)C1-C3 alkil, ili (bbb) (Ar<4>SO2)C1-C6 alkil.
  5. 5. Jedinjenje prema patentom zahtevu 4, pri čemu je E (d) C1-C6 alkil opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (e) hidroksiC1-C6 alkil opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (i) (C1-C6 alkil)C(=O)-opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (j) (hidroksi C1-C6 alkil)C(=O)-opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (o) CycC(=O)-, (r) hetCyc<4>C(=O)-, (x) Ar<2>C1-C6 alkil, (y) (Ar<2>)hidroksi C2-C6 alkil, ili (oo) hetAr<2>C1-C6 alkil.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je E (x) Ar<2>C1-C6 alkil, ili (oo) hetAr<2>C1-C6 alkil, pri čemu je opciono E hetAr<2>C1-C6 alkil, dalje opciono pri čemu hetAr<2>je piridil opciono substituisan da jednim ili više substituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C6 alkil, trifluoro C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono substituisan sa jednim do tri fluora), hidroksiC1-C6 alkil, CN i (R<a>R<b>N)C1-C6 alkil.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je E hetCyc<4>C(=O)-i hetCyc<4>je petočlani heterociklični prsten koji ima 1-2 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N i O, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih od halogena, OH, CN, C1-C6 alkil (opciono substituisan sa jednim do tri fluora), C1-C6 alkoksi i (C1-C6 alkoksi)C1-C6 alkil, opciono pri čemu je hetCyc<4>i petočlani heterociklični prsten koji ima prsten atoma azota, pri čemu je heterociklični prsten opciono substituisan sa C1C6 alkoksi.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, pri čemu hetCyc<1>je piperidinil, pirolidinil ili azetidinil, opciono pri čemu je E: (a) hidrogen, (b) OH, (c) R<a>R<h>N-, (f) C1-C6 alkoski opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (g) hidroksi(C1-C6 alkoski) opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (k) (C1-C6 alkoksi)C(=O)-, (m) HC(=O)-, (r) hetCyc<4>C(=O)-, (u) hetCyc<4>C(=O)NH-, (v) Ar<2>, (dd) R<1>R<2>NC(=O)-, (ff) R<1>R<2>NC(=O)C1-C2 alkil, (gg) R<1>R<2>NC(=O)NH-, (mm) R<6>C(=O)NH-, (nn) hetCyc<6>, (oo) hetAr<2>C1-C6 alkil, ili (uu) Ar<2>-O-.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu D je hetCyc<2>, opciono pri čemu je E (a) hidrogen, (b) OH, (c) R<a>R<b>N-, pri čemu R<a>je H ili C1-C6 alkil i R<b>je H, C1-C6 alkil ili fenil, (d) C1-C6 alkil opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (e) hidroksiC1-C6 alkil opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (f) C1-C6 alkoksi opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (i) (C1-C6 alkil)C(=O)-opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (k) (C1-C6 alkoksi)C(=O)-, (o) Cyc<1>C(=O)-, (w) Ar<2>C(=O)-, (x) Ar<2>C1-C6 alkil, (y) (Ar<2>)hidroksi C2-C6 alkil, (aa) hetAr<2>C(=O)-, (cc) hetAr<2>(C1-C3 alkil)C(=O)- pri čemu je deo alkila opciono substituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi i ReRfN-, pri čemu su R<e>i R<f>nezavisni od H ili C1-C6 alkil, ili R<e>i R<f>povezani azotom za koji su zakačeni u formi petočlanog-šestočlanog azacikličnog prstena koji opciono ima dodatni prsten heteroatoma izabranog od N i O, (ee) R<1>R<2>N(C1-C3 alkil)C(=O)-pri čemu je navedeni deo alkila opciono substituisan sa fenilom; ili (oo) hetAr<2>C1-C6 alkil, ili (qq) (C1-C6 alkoski)C1-C6 alkil pri čemu je navedeni deo alkoksia opciono substituisan sa jednim do tri fluora. 4
  10. 10. Jedinjenje prema patetnom zahtevu 1, pri čemu D je hetCyc<3>, opciono pri čemu je E (a) hidrogen, (c) R<a>R<b>N-, pri čemu R<a>je H ili C1-C6 alkil i R<b>je H, C1-C6 alkil ili fenil; (d) C1-C6 alkil opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (e) hidroksiC1-C6 alkil opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (i) (C1-C6 alkil)C(=O)-opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (j) (hidroksi C1-C6 alkil)C(=O)-opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (k) (C1-C6 alkoksi)C(=O)-, (o) Cyc<1>C(=O)-, (p) Cyc<1>(C1-C6 alkil)C(=O), (r) hetCyc<4>C(=O)-, (w) Ar<2>C(=O)-, (x) Ar<2>C1-C6 alkil, (y) (Ar<2>)hidroksi C2-C6 alkil, (z) Ar<2>(C1-C3 alkil)C(=O)-pri čemu je navedeni deo alkila opciono substiuisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine OH, C1-C6 alkil (opciono substituisan sa jednim do tri fluora), hidroksiC1C6 alkil, C1-C6 alkoksi i R<e>R<f>N-, pri čemu su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C6 alkil, ili R<e>i R<f>povezani azotom za koji su zakačeni u formi petočlanog-šestočlanog azacikličnog prstena koji opciono ima dodatni prsten heteroatoma izabranog od N i O, (dd) R<1>R<2>NC(=O)-, (ee) R<1>R<2>N(C1-C3 alkil)C(=O)-, (mm) R<6>C(=O)NH-, (xx) (C3-C6 cikloalkoksi)C(=O)-, (zz) Ar<4>CH2OC(=O)-, ili (oo) hetAr<2>C1-C6 alkil.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10, pri čemu je het Ar<1>petočlani heteroarilni prsten koji ima 1-2 prstena atoma azota, pri čemu je navedeni heteroaril opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranim iz grupe koju čini C1-C6 alkil, fluoro C1-C6 alkil, difluoro C1-C6 alkil, trifluoro C1-C6 alkil, i hidroksiC1-C6 alkil, opciono pri čemu je het Ar<1>pirazol ili imidazolil opciono substituisan sa C1-C6 alkil, fluoro C1-C6 alkil, difluoro C1-C6 alkil, trifluoro C1-C6 alkil ili hidroksiC1-C6 alkil, dalje opciono pri čemu je het Ar<1>pirazolil opciono substituisan sa C1-C6 alkil.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, pri čemu X<1>je N, CH ili CH3, X<2>i CH ili N, X<3>je CH ili N, i X<4>je CH ili N, pri čemu jedan od of X<1>, X<2>, X<3>i X<4>je N., opciono pri čemu X<1>je N, i X<2>, X<3>i X<4>su CH.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, pri čemu X<1>je CCH3, X<2>je CH, CF ili N; X<3>je CH, CF ili N; i X<4>je CH, CF ili N; pri čemu jedan od X<2>, X<3>i X<4>je N.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, pri čemu X<1>je CH, CCH3, CF, CCl ili N; X<2>je CH, CF ili N; X<3>je CH, CF ili N; i X<4>je CH, CF ili N, 4 pri čemu dva od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su N, opciono pri čemu X<1>i X<2>su N, i X<3>i X<4>su CH ili CF.
  15. 15. Jedinjenje prema patetnom zahtevu 14, pri čemu X<1>i X<3>su N, i X<2>i X<4>su CH ili CF, opciono pri čemu X<1>je CH ili CH<3>, i X<2>, X<3>i X<4>su CH.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15, gde A jeste H, Cl, CN, Br, CH3, ili CH2CH3, opciono pri čemu A je H, ili pri čemu A je Cl, ili pri čemu A je CN.
  17. 17. Jedinjenje prema patetnom zahtevu 1, pri čemu: X<1>je N i svaki od X<2>, X<3>i X<4>je CH; A je CN ili Cl; B je het Ar<1>; het Ar<1>je petočlani heteroarilni prsten koji ima 1-2 prstena atoma azota, pri čemu je navedeni heteroarilni prsten opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranim iz grupe koju čini C1-C6 alkil, fluoro C1-C6 alkil, difluoro C1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil and hidroksiC1-C6 alkil; D je hetCyc<1>; i hetCyc<1>je piperazinil.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: X<1>je N i svaki od X<2>, X<3>i X<4>je CH; A je CN; B je het Ar<1>; het Ar<1>je petočlani heteroarilni prsten koji ima 2 prstena atoma azota, pri čemu je navedeni heteroarilni prsten opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno iabranih iz grupe koju čini C1-C6 alkil, fluoro C1-C6 alkil, difluoro C1-C6 alkil, trifluoroC1-C6 alkil i hidroksiC1-C6 alkil; D je hetCyc<1>; hetCyc<1>je piperazinil; E je (i) (C1-C6 alkil)C(=O)-opciono substituisan da jednim do tri fluora, (j) (hidroksi C1-C6 alkil)C(=O)opciono substituisan sa jednim do tri fluora, ili (r) hetCyc<4>C(=O)-; i hetCyc<4>je petočlani heterociklični prsten koji ima atom azota, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono substituisan sa C1-C6 alkoksi.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su CH; A je H, Cl ili CN; B je het Ar<1>; het Ar<1>je petočlani heteroarilni prsten koji ima 1-3 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N, S i O, pri čemu je navedeni heteroarilni prsten opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čini halogen, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, fluoro C1-C6 alkil, difluoro C1-C6 alkil, trifluoro C1-C6 alkil, cijanoC1-C6 alkil, (C1-C6 alkoski)C1-C6 alkil, (C1-C4 alkoksi)CH2C(=O)-, (C1-C4 alkoski)C(=O)C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil, (R<a>R<b>N)C1-C6 alkil i hetCyc<a>; D je hetCyc<1>; hetCyc<1>je petočlani-šestočlani heterociklični prsten koji ima 1-2 prstena atoma azota, pri čemu je navedeni heterociklični prsten opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čini C1C3 alkil; E je (a) hidrogen, (i) (C1-C6 alkil)C(=O)-opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (j) (hidroksi C1-C6 alkil)C(=O)-opciono substituisan sa jednim do tri fluora, (k) (C1-C6 alkoksi)C(=O)-, (ee) R<1>R<2>N(C1-C3 alkil)C(=O)-pri čemu je navedeni deo alkila opciono substituisan sa fenilom, ili (ii) (C1-C6 alkil)SO2-; 4 R<1>je H or C1-C6 alkil; R<2>je H, C1-C6 alkil (opciono substituisan sa jednim do tri fluora), (C1-C6 alkoksi)C1-C6 alkil(opciono substituisan sa jednim do tri fluora), Cyc<3>, hidroksiC1-C6 alkil (opciono substituisan sa jednim do tri fluora), C1-C6 alkoksi (opciono substituisan sa jednim do tri fluora), (C1-C6 alkoksi(C(=O), hetCyc<7>, Ar<3>ili Ar<3>C1-C3 alkil-; Cyc<3>je tročlani-šestočlani karbociklični prsten opciono substituisan sa 1-2 grupe nezavisno odabrane od grupe koju čini C1-C6 alkoksi, OH i halogen; Ar<3>je fenil opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih od halogena, C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksi, fluoroC1-C3 alkil, difluoroC1-C3 alkil i trifluoroC1-C3 alkil; i hetCyc<7>je petočlani-šestočlani heterociklični prsten koji ima prsten heteroatoma izabran od O i N pri čemu je navedeni prsten opciono substituisan sa C1-C6 alkil.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu: X<1>je N i svaki od X<2>, X<3>i X<4>je CH; A je CN; het Ar<1>je petočlani heteroarilni prsten koji ima 1-3 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N, S i O, pri čemu je heteroarilni prsten opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih od od grupe koju čini halogen, C1-C6 alkil, hidroksiC1-C6 alkil, fluoro C1-C6 alkil, difluoro C1-C6 alkil, trifluoro C1-C6 alkil, cijanoC1-C6 alkil, (C1-C6 alkoksi)C1-C6 alkil, (C1-C4 alkoksi)CH2C(=O)-, (C1-C4 alkoksi)C(=O)C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil, (RaRbN)C1-C6 alkil, i hetCyc<a>; D je hetCyc<1>; hetCyc<1>je piperazinil; E je (x) Ar<2>C1-C6 alkil ili (oo) hetAr<2>C1-C6 alkil; Ar<2>je fenil opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čini halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono substituisan sa jednim do tri fluora), fluoro C1-C6 alkil, difluoro C1-C6 alkil, trifluoro C1-C6 alkil, CN,petočlani-šestočlani heterociklični prsten ima 1-2 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N i O, i R<1>R<j>N-gde su R<i>i R<j>nezavisni H i C1-C6 alkil; i hetAr<2>je petočlani-šestočlani heteroarilni prsten koji ima 1-3 prstena heteroatoma nezavisno izabranih od N, O i S i opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih od grupe koju čini halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, fluoro C1-C6 alkil, difluoro C1-C6 alkil, trifluoro C1-C6 alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C1-C6 alkoksi)C1-C6 alkil, CN i R’R"N-, pri čemu su R’ i R" nezavini H ili C1-C3 alkil.
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, pri čemu het Ar<1>je petočlani heteroarilni prsten koji ima 1-2 prstena atoma azota, pri čemu je heteroarilni prsten opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čini C1-C6 alkil, fluoro C1-C6 alkil, difluoroC1-C6 alkil, trifluoro C1-C6 alkil i hidroksiC1-C6 alkil, opciono pri čemu je het Ar1 pirazolil opciono substituisan sa C1-C6 alkilom.
  22. 22. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 20 do 21, pri čemu E je hetAr<2>C1-C6 alkil, opciono pri čemu je hetAr<2>piridil opciono substituisan sa jednim ili više substituenata nezavisno izabranih iz geupe koju čini halogen, C1-C6 alkil, trifluoro C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi (opciono substituisan sa jednim do tri fluora), hidroksiC1-C6 alkil, CN i (R<a>R<b>N)C1-C6 alkil, dalje opciono pri čemu je hetAr<2>piridil opciono substituisan sa C1-C6 alkoksi (opciono substituisan sa jednim do tri fluora).
  23. 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz bilo kojeg od tert-butil 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-(metilsulfonil)propanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; ((S)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(3-hidroksi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4 (S)-4-(6-(4-(3-hidroksi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-(2-fluorofenil)-2-hidroksiacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentan-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((1S,3R)-3-hidroksiciklopentan-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(3,3-difluorociklopentan-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3-hidroksi-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-tert-butil(3-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin1-il)-3-oxo-1-fenilpropil)karbamat; tert-butil tert-butil(2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)karbamat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(6-metilpiridin-3-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(ciklopentankarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-(tert-butilamino)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrildihidrohlorid; (S)-4-(6-(4-(3-amino-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitrildihidrohlorid; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-fenilciklopentankarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-fenilciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-metil-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-fenilciklobutan-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-fenilcikloheksan-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metil-2-fenilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(2-hidroksipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-hidroksipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3-(dimetilamino)propanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3 karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-pivaloilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-metil-1H-pirazole-4-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(6-(4-(1-metil-1H-imidazole-4-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(5-metilizoksazol-3-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pyrazine-2-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(6-(4-(2-(2,6-difluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(6-(4-(2-metoksiacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 4 4-(6-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazole-4-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(6-(4-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-(piridin-3-il)propanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-prolilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); (R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-prolilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piperidine-4-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piperidine-3-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); (R)-4-(6-(4-(2-amino-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(5-metilpirazin-2-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); (S)-4-(6-(4-(2-amino-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(6-(4-(4-(dimetilamino)butanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3- karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(3-hidroksibutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(2-hidroksi-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(3-hidroksibutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(tetrahidrofuran-2-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2,2-difluoropropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(tetrahidrofuran-2-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(tetrahidrofuran-3-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3-hidroksi-3-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(pyrrolidin-1-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3,3 -dimetilbutanoil)piperazin-1 -il)piridin-3 -il)-6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-izobutirilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-propionilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(ciklopropankarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-benzoilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-butirilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-3-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-picolinoilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-nikotinoilpiperazin-l-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a] piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-ciklopropilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin3karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((1r,4r)-4-hidroksicikloheksankarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(1-hidroksiciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-metoksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((ciklopropilmetil)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(neopentilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-(izobutilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(4-hidroksipiperidine-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piperidine-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 4-(6-(4-(3,3-difluoropiperidine-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1-hidroksibutan-2il)piperazin-1-karboksamid; (S)-4-(6-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dietilpiperazin-1karboksamid; (R)-4-(6-(4-(3-hidroksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(3-hidroksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(3-fluoropirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(3-fluoropirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(tetrahidrofuran-3il)piperazin-1-karboksamid; (R)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(tetrahidrofuran-3il)piperazin-1-karboksamid; (R)-4-(6-(4-(3-izopropoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(3-izopropoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-metil-N-fenilpiperazin-1karboksamid; (R)-4-(6-(4-(2-(metoksimetil)pirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(2-(metoksimetil)pirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 1 (S)-4-(6-(4-(2-cianopirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(trifluorometil)pirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(4-fluoropiperidine-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(4,4-difluoropiperidine-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3-fluoropiperidine-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(5-azaspiro[2.4]heptan-5-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3,3-dimetilpirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(morfolin-4-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4il)piperazin-1-karboksamid; (S)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1-hidroksibutan-2il)piperazin-1-karboksamid; 4-(6-(4-(heksahidro-1H-furo[3,4-c]pyrrole-5-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2,2-dimetilpirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropilpiperazin-1-karboksamid; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-fenilpiperazin-1-karboksamid; N-(tert-butil)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksamid; N-benzil-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksamid; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoksietil)-N-metilpiperazin-1-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-cyclopropilpiperazin-1karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dimetilpiperazin-1karboksamid; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izobutilpiperazin-1-karboksamid; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-etilpiperazin-1-karboksamid; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoksietil)piperazin-1-karboksamid; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-etil-N-metilpiperazin-1-karboksamid; N-(tert-butil)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-sulfonamid; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pyrrolidin-1-ilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(4-hlorofenetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-formilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-metil-2-oksopirolidin-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamid 2,2,2-trifluoroacetat; 2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-N-izopropilacetamid 2,2,2-trifluoroacetat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-oxo-2-(pyrrolidin-1-il)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 3-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-N,Ndimetilpropanamid 2,2,2-trifluoroacetat; 2 4-(6-(4-((1R,2R)-1-hidroksi-1-fenilpropan-2-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-hidroksi-3,3-dimetilbutil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((1S,2S)-1-hidroksi-1-fenilpropan-2-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(2-hidroksibutil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metoksipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-(4-hlorofenil)-2-hidroksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-(3-hlorofenil)-2-hidroksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-(2,6-difluorofenil)-2-hidroksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((1r,2r)-2-hidroksicikloheksil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-hidroksi-2-metilpropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(2-hidroksipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-hidroksipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 4-(6-(4-((3r,4s)-4-hidroksitetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-feniletil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-feniletil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pyrazo1-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((1r,2r)-2-hidroksiciklopentil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-(4-fluorofenil)-2-hidroksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; rac-4-(6-(4-((2R*,3S*)-3-hidroksibutan-2-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; tert-butil 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-4-karboksilat; 4-(6-(4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(4-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il)pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3,3-dimetilbutanoil)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (1S,4S)-tert-butil 5-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazabiciklo [2.2.1]heptan-2-karboksilat; 4-(6-((1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitrildihidrohlorid; 4-(6-((1S,4S)-5-(3,3-dimetilbutanoil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; tert-butil 3-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat; 4-(6-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(8-(3,3-dimetilbutanoil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; tert-butil (1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)karbamat; 4-(6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; (R)-N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)tetrahidrofuran-2-karboksamid; N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-2-hidroksi-2metilpropanamid; (S)-N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-2-hidroksipropanamid; (R)-N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-2-hidroksipropanamid; (S)-N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)tetrahidrofuran-2-karboksamid; N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-2-metoksiacetamid; N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)benzamid; N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)izobutiramid; 3-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-1,1dimetilurea; 1-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-3-izopropilurea; Isopropil (1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)karbamat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-oksopirolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(3-hidroksi-2-oksopirolidin-1-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2--3-il)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; tert-butil((1R,3s,5S)-8-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-8azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)karbamat; 4-(6-((1R,3s,5S)-3-amino-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; tert-butil((1R,3r,5S)-8-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-8azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)karbamat; 4-(6-((1R,3r,5S)-3-amino-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5a] piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(4-hidroksipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-izobutoksipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-metoksipiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-((1R,3r,5S)-3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-((1R,3r,5S)-3-metoksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; tert-butil(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)karbamat; 4-(6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin-4il) izobutiramid; tert-butil 8-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilat; 4-(6-(2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; (R)-4-(6-(2-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2-isobutyril-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; tert-butil 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-karboksilat; 4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(2-((R)-2-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-((S)-2-((R)-2-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-((R)-2-((R)-2-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2-isobutyril-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; tert-butil 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat; 4-(6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4 (R)-4-(6-(2-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2-benzoil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(2-(2-fenilacetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2-(ciklopentankarbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2-acetil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 4-(6-(2-isobutyril-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; izopropil 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat; tert-butil2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-karboksilat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-morfolinopiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)izobutiramid; (R)-N-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-3-il)izobutiramid; (R)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropilmorfolin-2-karboksamid; (S)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropilmorfolin2-karboksamid; (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropilpiperidin3-karboksamid; (S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropilpiperidin3-karboksamid; (S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1-metoksipropan-2il)piperidine-4-karboksamid; (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-izopropoksietil)piperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-metoksipropil) piperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoksi-3-metilbutil) piperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-etoksipiperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3-difluorociklobutil)piperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoksipropil)piperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-((1r,3r)-3-metoksicyclobutil) piperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-((1s,3s)-3-metoksicyclobutil) piperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)piperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isobutil-N-metilpiperidin-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-hidroksipropil)-Nmetilpiperidin-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropilpiperidin-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropil-N-metilpiperidin-4-karboksamid; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirolidin-1-karbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 2-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)-Nizopropilacetamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metil-N-(3,3,3-trifluoropropil) piperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropil-4-metilpiperidin-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1-metoksipropan-2-il)4-metilpiperidin-4-karboksamid; (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metil-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piperidine-4-karboksamid; Metil 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metilpiperidin4-karboksilat; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-(3,3,3 -trifluoropropil) piperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-izopropilpiperidin-4-karboksamid; (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-(2-hidroksi-2metilpropil) piperidine-4-karboksamid; (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)pirolidin-3-karboksamid; (R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(3-(pirolidin-1-karbonil)pyrrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropilpirolidin-3-karboksamid; (S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)pirolidin-3-karboksamid; (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(3-(pirolidin-1-karbonil)pyrrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropilpirolidin-3-karboksamid; tert-Butil 4-(5-(3-ciano-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat; 6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; tert-Butil 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat; 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; (S)-4-(6-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; tert-Butil 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-3-metilpiridin-2-il) piperazin-1-karboksilat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(4-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-metil-6-(4-(pirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; (R)-4-(2-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin3karbonitril; (R)-4-(2-(4-(2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(2-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(2-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(piperazin-1-il)pyrazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(5-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)pyrazin-2-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(5-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)pyrazin-2-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; tert-Butil 4-(4-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)piperazin-1-karboksilat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(4-(4-(2-metoksiacetil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(4-(4-(2-hidroksiacetil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorid; 4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(4-(4-(2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; Metil 4-(4-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)piperazin-1-karboksilat; 4-(4-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)-N-metilpiperazin-1-sulfonamid; tert-butil 4-(4-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)piperidine-1-karboksilat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(piperidin-4-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(4-(1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(4-(1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; (S)-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; (R)-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-(3-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5 a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-(3-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(4-(4-(3,3-dimetilbutanoil)piperazin-1-il)fenil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; tert-Butil 4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin dihidrohlorid; (R)-2-hidroksi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2feniletanon; 2-(2,6-difluorofenil)-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin1-il)etanon; (2,6-difluorofenil)(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1il)metanon; (R)-2-hidroksi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)2-(ptolil)etanon; 2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroksi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2il) piperazin-1-il)etanon; 2-(2,6-difluorofenil)-2-hidroksi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2il) piperazin-1-il)etanon; 2-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2il) piperazin-1-il)etanon; (R)-2-(2-hlorofenil)-2-hidroksi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2il) piperazin-1-il)etanon; (R)-2-(2-fluorofenil)-2-hidroksi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2il) piperazin-1-il)etanon; (R)-2-(3-hlorofenil)-2-hidroksi-1-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2il) piperazin-1-il)etanon; N-metil-4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-fenilpiperazin-1-karboksamid; (R)-2-(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-1-fenilethanol; tert-butil 4-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat; 3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin dihidrohlorid; (R)-1-(4-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-hidroksi-2-feniletanon; 1-(4-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)2-(dimetilamino)etanon; 1-(4-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-metoksietanon; 1-(4-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanon; 1-(4-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3,3dimetilbutan-1-one; 3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin; 3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin; tert-butil 8-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilat; 4-(6-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)piridin-3-il)-3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin dihidrohlorid; 1-(8-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-2-(dimetilamino)etanon; tert-butil 3-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-karboksilat; 3-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan dihidrohlorid; 3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(pyrrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin; 4-(6-(7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-il)piridin-3-il)-3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin; 4-(6-(4-(1-(4-hlorofenil)ciklopropankarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(4-feniltetrahidro-2H-piran-4-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(1-(2,4-dihlorofenil)ciklopropankarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(1-(4-metoksifenil)ciklopropankarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(1-(4-fluorofenil)ciklopropankarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-(trifluorometil)ciklopropankarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(1-(hidroksimetil)ciklopropankarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(1-cianociklopropankarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(1-(3-fluorofenil)ciklopropankarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-(pyrazin-2-il)ciklopropankarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-(dimetilamino)-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3-metoksi-2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(1-(metoksimetil)ciklopropankarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(1-(metoksimetil)cyclobutanekarbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piperidine-2-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 4-(6-(4-(1-(3-hlorofenil)cyclopropane-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(4-(trifluorometoksi)fenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-morpholinobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-(piridin-2-il)cyclopropane-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril tris(2,2,2-trifluoroacetat); 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-morfolinoacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-morpholino-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 4-(6-(4-(2-(dietilamino)-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 4-(6-(4-(2-(4-cianofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(6-(4-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazole-3-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metil-5-propilizoksazol-4-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-fenil-2-(piperidin-1-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-(piridin-3-il)cyclopropane-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 4-(6-(4-(5-cyclopropil-1H-pirazole-3-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(3-hidroksi-2-fenilpropanol)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((1-metilcyclopropil)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-fenilpirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(4-metoksipiperidine-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; N-butil-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-fenilpiperazin-1-karboksamid; (R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-fenilpirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-morpholinopirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(octahidropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoksifenil)-Nmetilpiperazin-1-karboksamid; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(4-metoksifenil)-Nmetilpiperazin-1-karboksamid; 4-(6-(4-(6,6-dimetil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-bis(2-metoksietil) piperazin-1-karboksamid; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-cyclopropil-N-metilpiperazin-1-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-metilpiperazin-1-karboksamid; 4-(6-(4-(3-cyclopropilpirolidin-1-carbnil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3-etilpirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3-izopropilpirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-(trifluorometil)pirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-izopropoksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-izobutilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(ciklopropilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-metoksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-etoksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(trifluorometoksi)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-metoksipiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((2-metoksipiridin-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-thiopiran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-(izopropilsulfonil)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3-metoksipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((tetrahidrofuran-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-cyclopropoxyetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-propilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-izopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-phenetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-metoksipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-metoksi-3-metilbutil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-metoksi-2-metilpropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(2-metoksipropil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 4-(6-(4-((3r,4s)-4-metoksitetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-metoksi-3,3-dimetilbutil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-(2-(tert-butoxy)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; (R)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-feniletil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril dihidrohlorid; (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(1-feniletil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(4-((5-fluoropiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(4-fluorobenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(4-hlorobenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2,4-difluorobenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-(2-fluorobenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3-fluorobenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2,5-difluorobenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-((5-hloropiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metilpyrazin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(4-metoksibenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((3-fluoropiridin-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((5-metilizoksazol-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((3-metilpiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-((5-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((4-metilpiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((5-metilpyrazin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((1-etil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3,5-difluorobenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3-metoksibenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-(2-metoksibenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-((2-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pyrazin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-(2-hlorobenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3-hlorobenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((1-acetilpiperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((5-metoksipiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((3,3-difluorociklobutil)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-(dimetilamino)benzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(4-(dimetilamino)benzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((5-fluoropiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((3-metoksipiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril formate; 4-(6-(4-(2-cianobenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((2-metilpirimidin-5-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 1 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((2-metilpirimidin-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(3-cianobenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(4-cianobenzil)piperazm-1-il)pyridm-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2,6-dimetilbenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-ciklobutilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-morpholinoetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(metilamino)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-benzil-3-oxopiperazm-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-((1S,4S)-5-benzil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(8-benzil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(7-benzil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(3,6-Diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(3,6-Diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(3,8-Diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(6-benzil-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(3-benzil-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(3-benzil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2-(ciklopropankarbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2-(cyclobutanekarbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2-(2-(dimetilamino)acetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol4il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2-(cikloheksankarbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2-(2-etilbutanoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2-(2-cyclopentilacetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2-(2-cikloheksilacetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; Cyclopentil 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(2-(pirolidin-1-karbonil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dimetil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dietil-2,7- 2 diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksamid; 4-(6-(2-benzil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; tert-Butil 9-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,9-diazaspiro[5.5]undekan-2-karboksilat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); tert-butil (2-(4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1il)etil)karbamat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(fenilamino)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-phenoxypiperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(4-hlorophenoxy)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-hidroksi-4-(trifluorometil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; tert-butil 9-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-karboksilat; tert-butil 2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,9-diazaspiro[5.5]undekan-9-karboksilat; tert-butil 8-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,8-diazaspiro[4.5]dekan-1-karboksilat; tert-butil 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-1-karboksilat; tert-butil 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,7-diazaspiro[3.5]nonan-1-karboksilat; tert-butil (7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-il)karbamat; tert-butil 2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat; tert-butil 2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-karboksilat; tert-butil 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-karboksilat; tert-butil 7-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-karboksilat; tert-butil 6-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-karboksilat; tert-butil 2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,6-diazaspiro[3.5]nonan-6-karboksilat; tert-butil 2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-5-karboksilat; tert-butil 2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-5-karboksilat; benzil 2-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-5-karboksilat 2,2,2-trifluoroacetat; tert-butil 6-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karboksilat; 4-(6-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(6-(6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(6-(7-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(6-(3-hidroksi-3-(trifluorometil)pyrrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(6-(2-(4-fluorofenil)pyrrolidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(3-fenilpyrrolidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(6-(4-(4-hlorofenil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(6-(4-benzilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(4-hlorobenzil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2,9-diazaspiro[5.5]undekan-9-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(4-(2-aminoetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(3,9-diazaspiro[5.5]undekan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(2,9-diazaspiro[5.5]undekan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(1,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(1,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(1,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(2-amino-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(2,8-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(2,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(9-metil-2,9-diazaspiro[5.5]undekan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(2-metil-2,9-diazaspiro[5.5]undekan-9-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(1-metil-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-7-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2-benzil-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-6-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 4-(6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(6-benzil-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-hidroksietil)-N-izopropilpiperidin-4-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dimetilpiperidin4-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(cyclopropilmetoksi)piperidine-4-karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-metoksipiperidine-4karboksamid; N-(tert-butoxy)-1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidine-4karboksamid; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-hidroksietoksi)piperidine-4-karboksamid; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropilpiperidin-4-sulfonamid; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4 1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izopropilazetidin-3-karboksamid; 2-(1-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)-N-izopropilacetamid; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperidin-4-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(1-benzilpiperidin-4-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(azetidin-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(pyrrolidin-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperidin-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(1-benzilazetidin-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(1-benzilpiperidin-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(1-benzilpirolidin-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)pyrrolidin-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(1-(pirimidin-2-ilmetil)pyrrolidin-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-izopropoksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-izopropoksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; tert-Butil 4-(5-(3-ciano-6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat; 6-(1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-benzilpiperazm-1-il)pyridm-3-il)-6-(1-(3-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(3-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; tert-butil3-(4-(4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-1il)azetidine-1-karboksilat; 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(1-izopropilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 1-(5-(3-ciano-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-izopropilpiperidin-4-karboksamid; (S)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 1-(5-(3-ciano-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-etil-N-izopropilpiperidin-4-karboksamid; (S)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(3-metoksipirolidin-1-karbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(3-etil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-(tert-butil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1,3-dietil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-etil-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1,3-dietil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(tert-butil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; tert-butil 4-(5-(3-ciano-6-(3-cyclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat; 6-(3-cyclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-cyclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 6-(3-cyclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; tert-butil 4-(5-(3-ciano-6-(3-metilizoksazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat; tert-butil 4-(5-(3-ciano-6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat; tert-butil 4-(5-(3-ciano-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1karboksilat; 6-(2-metiloksazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 6-(3-metilizoksazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril hidrohlorid; 6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metilizoksazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-izopropoksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-(2-izopropoksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metilizoksazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-etoksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-izopropoksietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metilizoksazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(2-(4-benzilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; tert-butil 4-(6-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-3-il)piperazin-1-karboksilat; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(5-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; (S)-(3-metoksipyrrolidin-1-il)(4-(5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metanon; 3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin; (S)-(4-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)(3-metoksipyrrolidin-1-il)metanon; 1-(4-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-1-one; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin; 1-(4-(5-(3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-2-ol; 4-(5-(3-bromo-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat; tert-butil 4-(5-(3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat; 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin; (R)-2-hidroksi-1-(4-(5-(3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin1-il)-2-fenilethan-1-one; 4-(6-(4-benzilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin; 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin; tert-butil 4-(5-(3-etil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat; 3-etil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin; (R)-1-(4-(5-(3-etil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-hidroksi-2-feniletanon; (S)-(4-(5-(3-etil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)(3-metoksipyrrolidin-1-il)metanon; 3-cyclopropil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin; (S)-4-(6-(4-(2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; Isobutil 4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-karboksilat; (R)-4-(5-(3-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)piperazin-1-karboksamid; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(fenilsulfonil)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-(dimetilamino)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((5-fluoro-6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((5-hloro-6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-etoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-izopropoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((5,6-dimetoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((2,6-dimetoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-metoksi-4-metilpiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-etoksi-5-fluoropiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-(difluorometoksi)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(6-metoksi-5-metilpiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo [1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-metoksi-2-metilpiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-(tert-butil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-cianopiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril dihidrohlorid; (S)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-2-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(2-benzil-3-oxoheksahidroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(1H)-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(6-(6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(6-(5-fluoro-6-metoksinikotinoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(6-(3-fluoro-4-metoksibenzoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(6-(3-hloro-4-metoksibenzoil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol4-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(6-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(6-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(6-(piridin-2-ilmetil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(6-(2-etoksietil)-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(6-propil-3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-metoksipiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; (R)-6-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; S)-6-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-(2-(izopropilsulfonil)etil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-(2-izopropoksietil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 3-(4-(3-ciano-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilpropanamid; (R)-6-(1-(3-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-6-(1-(3-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-(2-metoksipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 2-(4-(3-ciano-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamid; 6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)-piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); tert-butil 4-(4-(3-ciano-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il)piperidine-1-karboksilat; 4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(1-(2-metoksietil)piperidin-4-il)1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-6-(1-(3-hidroksi-2-metilpropil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (S)-4-(6-(4-(2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-metoksi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiloksazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(2-metiloksazol-5-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiltiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metiltiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 6-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2trifluoroacetat; (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; tert-butil 4-(5-(3-ciano-6-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin1-karboksilat; (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 6-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3 il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 6-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 6-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(6-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5a]piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 6-(1-(2-metoksietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; (R)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-(2-metoksietil)-1H-1,2,3-triazol-4il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(5-(3-ciano-6-(1-(2-metoksietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-izobutilpiperazin-1-karboksamid; 4-(5-fluoro-6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril; 4-(4-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 3-hloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin; 3-hloro-4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5a]piridin; 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin; 4-(6-(4-((6-metoksipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo [1,5-a]piridin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
  24. 24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 23, izabrano iz sledećih jedinjenja: ((S)-4-(6-(4-(2-hidroksi-3-fenilpropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin3-karbonitril; 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3karbonitril 2,2,2-trifluoroacetat; 4-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N,N-dietilpiperazinkarboksiamid; 1-(5-(3-cijano-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(2-metoksi-3-metilbutil) piperidin-4-karboksiamid; 4-(6-(4-(2-(5-fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-3-karbonitril bis(2,2,2-trifluoroacetat); 4-(6-(4-(2,6-difluorobenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-(2-metoksibenzil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; 4-(6-(4-((6-metoskipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-karbonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  25. 25. Farmaceutska kompozicija, obuhvatajući jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 24, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210167A 2015-07-16 2016-07-15 Supstituisana pirazolo [1,5-a] piridinska jedinjenja kao inhibitori ret kinaze RS61485B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562193448P 2015-07-16 2015-07-16
US201562274018P 2015-12-31 2015-12-31
PCT/US2016/042576 WO2017011776A1 (en) 2015-07-16 2016-07-15 Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
EP16741825.0A EP3322706B1 (en) 2015-07-16 2016-07-15 Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61485B1 true RS61485B1 (sr) 2021-03-31

Family

ID=56507905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210167A RS61485B1 (sr) 2015-07-16 2016-07-15 Supstituisana pirazolo [1,5-a] piridinska jedinjenja kao inhibitori ret kinaze

Country Status (25)

Country Link
US (7) US10023570B2 (sr)
EP (1) EP3322706B1 (sr)
JP (1) JP6816100B2 (sr)
KR (1) KR20180041135A (sr)
CN (1) CN108349969B (sr)
AU (1) AU2016291676B2 (sr)
BR (1) BR112018000808A2 (sr)
CA (1) CA2992586A1 (sr)
CL (1) CL2018000119A1 (sr)
DK (1) DK3322706T3 (sr)
EA (1) EA035049B1 (sr)
ES (1) ES2857081T3 (sr)
HR (1) HRP20210177T1 (sr)
HU (1) HUE053067T2 (sr)
IL (1) IL256898B (sr)
LT (1) LT3322706T (sr)
MX (1) MX378957B (sr)
PH (1) PH12018500121A1 (sr)
PL (1) PL3322706T4 (sr)
PT (1) PT3322706T (sr)
RS (1) RS61485B1 (sr)
SI (1) SI3322706T1 (sr)
TN (1) TN2018000027A1 (sr)
WO (1) WO2017011776A1 (sr)
ZA (1) ZA201800771B (sr)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME03376B (me) 2010-05-20 2020-01-20 Array Biopharma Inc Makrociklička jedinjenja kао inhibiтori trk kinaze
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
SI3371171T1 (sl) 2015-11-02 2024-03-29 Blueprint Medicines Corporation Inhibitorji ret
US10183928B2 (en) 2016-03-17 2019-01-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of RET
EP3454886A1 (en) 2016-05-13 2019-03-20 Instituto de Medicina Molecular Methods of treating diseases associated with ilc3 cells
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
JP2018052878A (ja) 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ピリジン化合物
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
JP2020519672A (ja) 2017-05-15 2020-07-02 ブループリント メディシンズ コーポレイション ＲＥＴ阻害剤とｍＴＯＲＣ１阻害剤との組合せ及び異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんを処置するためのその使用
EP3674325A4 (en) 2017-08-21 2021-11-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. FUSION PROTEIN OF DCTN1 PROTEIN WITH RET PROTEIN
TWI783057B (zh) * 2017-10-10 2022-11-11 美商絡速藥業公司 製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的方法
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
EP3740490A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
PE20210096A1 (es) 2018-04-03 2021-01-12 Blueprint Medicines Corp Inhibidor de ret para uso en tratar cancer que tiene una alteracion de ret
EP3833372A4 (en) 2018-08-10 2022-06-08 Blueprint Medicines Corporation TREATMENT OF EGFR MUTANT CANCER
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
TW202017927A (zh) * 2018-09-26 2020-05-16 大陸商重慶複創醫藥研究有限公司 作爲RET激酶抑制劑的取代的[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶化合物
CN112771047A (zh) * 2018-09-27 2021-05-07 重庆复创医药研究有限公司 作为RET激酶抑制剂的取代的咪唑[1,2-a]吡啶和[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶化合物
US20210379056A1 (en) * 2018-09-30 2021-12-09 Applied Pharmaceutical Science, Inc. Substituted pyrazole fused ring derivative, preparation method therefor, and application thereof
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2020114388A1 (zh) 2018-12-06 2020-06-11 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN111285882B (zh) * 2018-12-07 2022-12-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 稠环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
WO2020114487A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Ret inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP3891148A4 (en) * 2018-12-07 2022-09-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. RET INHIBITOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CN111592538A (zh) * 2019-02-21 2020-08-28 南京明德新药研发有限公司 作为ret抑制剂的脂肪环衍生物
CN111635400A (zh) * 2019-03-02 2020-09-08 察略盛医药科技(上海)有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物、及其制备方法和用途
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
WO2020200316A1 (zh) * 2019-04-03 2020-10-08 南京明德新药研发有限公司 作为ret抑制剂的吡唑并吡啶类化合物及其应用
CN111808077B (zh) * 2019-04-12 2023-05-02 浙江海正药业股份有限公司 哌嗪酰胺衍生物，其制备方法及其在医药上的用途
EP3971187B1 (en) * 2019-05-14 2025-05-07 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Inhibitor containing bicyclic derivative, preparation method therefor and use thereof
EP3980425A1 (en) * 2019-06-10 2022-04-13 JS InnoPharm (Shanghai) Ltd. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
KR102735956B1 (ko) * 2019-07-12 2024-11-28 쇼우야오 홀딩스 (베이징) 코., 엘티디. Ret 선택적 억제제 및 그 제조 방법과 용도
JP7732668B2 (ja) * 2019-08-05 2025-09-02 北京志健金瑞生物医▲薬▼科技有限公司 窒素含有多環式縮合環系化合物、その薬学的組成物、製造方法及び用途
CN112442050B (zh) * 2019-09-04 2024-08-09 广东东阳光药业股份有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2021057963A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2021057970A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN112679405B (zh) * 2019-10-17 2023-12-15 南京富润凯德生物医药有限公司 一种(s)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021088911A1 (zh) * 2019-11-08 2021-05-14 杭州邦顺制药有限公司 作为ret激酶抑制剂的3、6二氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物
CN112851664B (zh) * 2019-11-12 2024-03-29 浙江海正药业股份有限公司 吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈化合物及其在医药上的用途
CN112939967B (zh) * 2019-12-11 2024-08-27 深圳众格生物科技有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
AU2020410900B2 (en) * 2019-12-27 2024-06-13 Tyk Medicines, Inc. Compound used as RET kinase inhibitor and application thereof
CN113121524B (zh) 2019-12-31 2023-04-25 南京创济生物医药有限公司 杂环亚砜亚胺化合物及其中间体、制备方法和应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN111269229B (zh) * 2020-03-27 2021-02-12 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗癌症的化合物
CN111285887B (zh) * 2020-03-27 2020-11-17 苏州信诺维医药科技有限公司 一种螺环化合物
CN111410662B (zh) * 2020-03-27 2020-12-29 苏州信诺维医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂
CN113620944B (zh) * 2020-05-07 2024-10-15 广东东阳光药业股份有限公司 新型的ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN113620945B (zh) * 2020-05-07 2024-08-23 广东东阳光药业股份有限公司 Ret抑制剂、其药物组合物及其在药物中的应用
CN111548349A (zh) * 2020-05-13 2020-08-18 厦门云凡医药科技有限公司 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法
CN113683611B (zh) * 2020-05-18 2025-02-11 广东东阳光药业股份有限公司 新的ret抑制剂、其药物组合物及其用途
EP4157829A1 (en) 2020-05-29 2023-04-05 Blueprint Medicines Corporation Solid forms of pralsetinib
WO2022022398A1 (zh) * 2020-07-28 2022-02-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种嘧啶类化合物的盐和晶型及其制备方法
IL300397A (en) * 2020-08-05 2023-04-01 C4 Therapeutics Inc Compounds for targeted knockdown of RET
CA3191183A1 (en) * 2020-08-20 2022-02-24 Jiangsu Chia Tai Fenghai Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaromatic ring compound as ret kinase inhibitor, and preparation and use thereof
CN114181205B (zh) * 2020-09-14 2024-06-11 励缔(杭州)医药科技有限公司 吡唑并吡啶类化合物或其盐及其制备方法和用途
CN114315824B (zh) * 2020-09-29 2025-03-07 南京药石科技股份有限公司 一种6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的制备方法
EP4194455A4 (en) * 2020-09-29 2024-04-03 Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co., Ltd. Baiyunshan Pharmaceutical General Factory CRYSTALLINE FORMS OF PYRIDOPYRAZOLE COMPOUNDS AND PRODUCTION PROCESSES THEREOF
WO2022083741A1 (zh) * 2020-10-23 2022-04-28 上海辉启生物医药科技有限公司 吡唑并吡啶类化合物或其盐及其制备方法和用途
JP7835751B2 (ja) * 2020-11-13 2026-03-25 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司 二環系誘導体を含む阻害剤の遊離塩基の結晶及びその製造方法と使用
CN114478586B (zh) * 2020-11-13 2026-04-28 上海翰森生物医药科技有限公司 一种含二并环类衍生物抑制剂盐或晶型及其制备方法和应用
TWI818424B (zh) * 2021-02-08 2023-10-11 大陸商北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途
EP4347645A1 (en) 2021-06-03 2024-04-10 Fundação D. Anna de Sommer Champalimaud e Dr. Carlos Montez Champalimaud Foundation Neuro-mesenchyme units control ilc2 and obesity via a brain-adipose circuit
MX2024004848A (es) 2021-10-22 2024-07-15 Univ Houston System Metodos y composiciones para el tratamiento de lesiones inflamatorias cronicas, metaplasias, displasia y canceres de tejidos epiteliales.
CN115772170B (zh) * 2021-12-03 2025-05-16 徐诺药业(南京)有限公司 一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其制备方法和应用
JP2025515466A (ja) * 2022-04-25 2025-05-15 イーライ リリー アンド カンパニー Ｆｇｆｒ２阻害剤化合物
WO2023216237A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Js Innomed Holdings Ltd. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions, and methods of use thereof
WO2024030968A1 (en) * 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein
CN117229292B (zh) * 2022-10-18 2025-08-15 药雅科技(上海)有限公司 Ret抑制剂的制备及其应用
CN115925680B (zh) * 2022-12-02 2024-01-23 浙江工业大学 一种含三氟甲基的吡啶类化合物及其制备方法和应用
AU2024319770A1 (en) 2023-08-07 2026-02-19 Cogent Biosciences, Inc. Compounds for fgfr inhibition
CN119118956A (zh) * 2024-09-11 2024-12-13 上海电力大学 一种苯甘氨酸衍生物及其合成方法和应用

Family Cites Families (264)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
CN1163509C (zh) 1996-05-08 2004-08-25 拜奥根有限公司 刺激神经和肾生长的RET配体(RetL)
US6677135B1 (en) 1996-05-08 2004-01-13 Biogen, Inc. Ret ligand (RetL) for stimulating neutral and renal growth
US6682921B1 (en) 1996-08-21 2004-01-27 New York University Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
WO2001016169A2 (en) 1999-09-01 2001-03-08 Biogen, Inc. RET LIGAND 5 (Retl5) FROM HUMAN AND MOUSE
FI20000403A0 (fi) 2000-02-22 2000-02-22 Hannu Sariola GDNF perhesukuisten yhdisteiden käyttö kivessyövän hoitoon tarkoitettujen tuotteiden valmistamiseksi
CA2412494C (en) 2000-06-22 2012-10-23 Genentech, Inc. Agonist anti-trk-c monoclonal antibodies
WO2003020698A2 (en) 2001-09-06 2003-03-13 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
US7466344B2 (en) 2002-06-07 2008-12-16 Scimeasure Analytical Systems, Inc. High-speed low noise CCD controller
ITMI20021620A1 (it) 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
WO2004009087A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 University Of Cincinnati 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating mutated-ret kinase associated diseases
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
US20090143399A1 (en) 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
CA2543116A1 (en) 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2'-substituted-.szlig.-d-ribofuranosyl)-4-(nr2r3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
PT1687305E (pt) 2003-11-21 2008-10-17 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazoquinolina como inibidores de proteína quinase
PE20051046A1 (es) 2003-11-28 2006-01-11 Novartis Ag Derivados de diaril-urea en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2005068424A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
AR049769A1 (es) 2004-01-22 2006-09-06 Novartis Ag Derivados de pirazolo(1,5-a)pirimidin 7-il-amina para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2008508358A (ja) 2004-08-02 2008-03-21 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド アリール−アミノ置換ピロロピリミジンマルチキナーゼ阻害化合物
CN101052629A (zh) * 2004-08-02 2007-10-10 Osi制药公司 芳基－氨基取代的吡咯并嘧啶多激酶抑制化合物
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP1848506A2 (en) 2005-02-18 2007-10-31 Attenuon, LLC Pyrimidine-fused diazepine derivatives and indole-fused pteridines
GB0507575D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7402579B2 (en) 2005-04-15 2008-07-22 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Quinobenzoxazine analogs and compositions
US20080287437A1 (en) 2005-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors
WO2006128042A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 The Johns Hopkins University Methods of identifying mutations in nucleic acid
CN101233129A (zh) 2005-05-31 2008-07-30 普法尔家族联合企业（1996.7.9） 取代的联芳杂环衍生物作为蛋白激酶抑制剂治疗癌症及其他疾病
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
GB0515026D0 (en) 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2007022999A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Creabilis Therapeutics S.P.A. Polymer conjugates of k-252a and derivatives thereof
US7803806B2 (en) 2005-11-03 2010-09-28 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
EP1785420A1 (en) 2005-11-14 2007-05-16 4Sc Ag Thiazole analogues and uses thereof
US20070149523A1 (en) 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
WO2007057399A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
WO2007057397A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
CA2629743A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Novartis Ag Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as ephb and vegfr2 kinase inhibitors
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2007087245A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Ret tyrosine kinase inhibition
DK1973910T3 (da) 2006-01-27 2013-08-12 Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd Pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-on-2-indolinon-proteinkinaseinhibitorer
CN101563336A (zh) 2006-03-16 2009-10-21 诺瓦提斯公司 用于治疗特别是黑素瘤的杂环有机化合物
KR101449057B1 (ko) 2006-03-17 2014-10-10 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물
BRPI0709680B8 (pt) 2006-03-27 2021-05-25 Nerviano Medical Sciences Srl derivados de pirrol, tiofeno e furano substituídos por piridil e piridimil como inibidores de quinase
MX2008014618A (es) 2006-05-15 2008-11-28 Irm Llc Composiciones y metodos para inhibidores de cinasas del receptor fgf.
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
EP2067039A2 (en) 2006-09-12 2009-06-10 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Non-neuroendocrine cancer therapy
ES2565683T3 (es) 2006-09-15 2016-04-06 Xcovery, Inc. Compuestos inhibidores de quinasa
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
EP1918291A1 (en) 2006-10-30 2008-05-07 Novartis AG 3-Aminocarbonyl-substituted fused pyrazolo-derivatives as protein kinase modulators
US8461161B2 (en) 2006-11-15 2013-06-11 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Substituted pyrazines as inhibitors of kinase activity
JP2010514695A (ja) 2006-12-21 2010-05-06 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物および方法およびそのための適応症
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
US20080199426A1 (en) 2007-01-11 2008-08-21 Sukhatme Vikas P Methods and compositions for the treatment and diagnosis of vascular inflammatory disorders or endothelial cell disorders
JP2010516692A (ja) 2007-01-19 2010-05-20 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 化学療法剤に対し抵抗性を有する癌の処置
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
EA019524B1 (ru) 2007-05-04 2014-04-30 Айрм Ллк СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ с-kit И PDGFR
WO2008138184A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
WO2009003136A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine-2, 4 -diamines for treating cell proliferative disorders
AU2008273889B2 (en) 2007-07-09 2012-03-08 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
US20100209488A1 (en) 2007-07-16 2010-08-19 The Regents Of The University Of California Protein kinase modulating compounds and methods for making and using them
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MY150032A (en) 2007-07-19 2013-11-29 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
PT2176231T (pt) 2007-07-20 2016-12-09 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de indazol substituídos activos como inibidores de quinases
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
JP5703466B2 (ja) 2007-08-07 2015-04-22 パーデュー・リサーチ・ファウンデーションＰｕｒｄｕｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ キナーゼ阻害薬およびその使用
EP2025678A1 (en) 2007-08-17 2009-02-18 Oncalis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as modulators of protein kinase
WO2009042646A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Curis, Inc. Anti-proliferative agents
EP2214706A1 (en) 2007-10-23 2010-08-11 Novartis AG Use of trkb antibodies for the treatment of respiratory disorders
WO2009071480A2 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN101459004B (zh) 2007-12-14 2011-02-09 深圳富泰宏精密工业有限公司 电子装置的按键面板结构及制造该按键面板结构的方法
PE20091326A1 (es) 2008-01-17 2009-09-18 Irm Llc Anticuerpos anti-trkb mejorados
JP2009203226A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R & D Management Co Ltd ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤
TW200938542A (en) 2008-02-01 2009-09-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
WO2009103076A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Oxigene, Inc. Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors
US20100029657A1 (en) * 2008-02-29 2010-02-04 Wyeth Bridged, Bicyclic Heterocyclic or Spiro Bicyclic Heterocyclic Derivatives of Pyrazolo[1, 5-A]Pyrimidines, Methods for Preparation and Uses Thereof
EP3147281A1 (en) * 2008-03-17 2017-03-29 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline derivatives as raf kinase modulators and methods of use thereof
MX2010010272A (es) 2008-03-19 2011-05-25 Chembridge Corp Nuevos inhibidores de tirosina quinasa.
EP2254886B1 (en) 2008-03-28 2016-05-25 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 3,4-dihydro-2h-pyrazino[1,2-a]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
ES2554513T3 (es) 2008-05-23 2015-12-21 Novartis Ag Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa
JP5767965B2 (ja) 2008-06-10 2015-08-26 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節する５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン誘導体、およびその適応症
US20110212053A1 (en) 2008-06-19 2011-09-01 Dapeng Qian Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
CA2730190A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Queen's University At Kingston Pharmaceutical compositions comprising ret inhibitors and methods for the treatment of cancer
EP2323664B1 (en) 2008-07-29 2015-01-07 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Use of a cdk inhibitor for the treatment of glioma
RU2476036C2 (ru) 2008-09-01 2013-02-20 Шарп Кабусики Кайся Органическая электролюминесцентная панель, органический электролюминесцентный дисплей, органическое электролюминесцентное осветительное устройство и способы их производства
US20100075916A1 (en) 2008-09-05 2010-03-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinazoline inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
EP2161271A1 (en) 2008-09-08 2010-03-10 Università Degli Studi Di Milano - Bicocca Alpha-carboline inhibitors of NMP-ALK, RET, and Bcr-Abl
JP5746032B2 (ja) 2008-09-19 2015-07-08 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン誘導体
WO2010033941A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
US9006252B2 (en) 2008-09-26 2015-04-14 National Health Research Institutes Fused multicyclic compounds as protein kinase inhibitors
MY169791A (en) 2008-10-22 2019-05-15 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
EP2358725A1 (en) 2008-11-06 2011-08-24 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds as modulators of protein kinase
WO2010058006A1 (en) 2008-11-24 2010-05-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Cdk inhibitor for the treatment of mesothelioma
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
US8492374B2 (en) 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
LT3009428T (lt) 2009-05-08 2018-04-10 Astellas Pharma Inc. Diamino heterociklinis karboksamido junginys
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
US8546413B2 (en) 2009-06-15 2013-10-01 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
NZ598220A (en) 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
WO2011025968A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. 1h-pyrazolo [ 3, 4-b] pyridine compounds for inhibiting raf kinase
JP2013503190A (ja) * 2009-08-28 2013-01-31 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
FR2951172B1 (fr) * 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
KR101147550B1 (ko) 2009-10-22 2012-05-17 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
KR101116756B1 (ko) 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
MX2012004846A (es) 2009-10-29 2012-10-05 Genosco Inhibidores de cinasa.
EA024729B1 (ru) 2009-11-13 2016-10-31 Джиноско Киназные ингибиторы
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
KR101347303B1 (ko) 2010-01-29 2014-01-06 한미사이언스 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 티에노[3,2-ｄ]피리미딘 유도체
WO2011092120A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6,7- dihydroimidazo [1,5-a] pyrazin-8 (5h) - one derivatives as protein kinase modulators
ES2594927T3 (es) 2010-02-18 2016-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Métodos para prevenir las metástasis cancerosas
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8691810B2 (en) * 2010-05-12 2014-04-08 Abbvie Inc. Pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine inhibitors of kinases
ME03376B (me) 2010-05-20 2020-01-20 Array Biopharma Inc Makrociklička jedinjenja kао inhibiтori trk kinaze
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012037155A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Gtx, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2012047017A2 (ko) 2010-10-05 2012-04-12 크리스탈지노믹스(주) 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물
JP2014005206A (ja) 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
WO2012101029A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EP2668190B1 (en) 2011-01-26 2016-08-17 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN102093421B (zh) 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
US9624213B2 (en) 2011-02-07 2017-04-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN103403002B (zh) 2011-02-24 2016-06-22 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为激酶抑制剂的噻唑基苯基-苯磺酰氨基衍生物
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
US8791112B2 (en) 2011-03-30 2014-07-29 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazolo [3, 4-B] pyridine and pyrazolo [3, 4-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
ES2759615T3 (es) 2011-04-01 2020-05-11 Univ Utah Res Found Análogos de N-fenilpirimidina-2-amina sustituidos como inhibidores de la quinasa AXL
EP2702055A1 (en) 2011-04-11 2014-03-05 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
JP5970537B2 (ja) 2011-04-19 2016-08-17 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害薬として活性な置換ピリミジニル−ピロール
AR086042A1 (es) 2011-04-28 2013-11-13 Galapagos Nv Compuesto util para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias y composicion farmaceutica
PT2707359T (pt) 2011-05-12 2017-01-09 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de indazol substituídos ativos como inibidores de quinase
CA2835835C (en) 2011-05-13 2019-04-02 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors
RU2477723C2 (ru) 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
CN102827073A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2013016720A2 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Gerinda Therapeutics, Inc. Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
JP6016915B2 (ja) 2011-07-28 2016-10-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール
CN103764676A (zh) 2011-08-04 2014-04-30 日本国立癌症研究中心 Kif5b基因和ret基因的融合基因、以及以该融合基因为目标的判断癌症治疗有效性的方法
BR112014004213A2 (pt) 2011-08-23 2017-06-20 Found Medicine Inc novas moléculas de fusão kif5b-ret e usos das mesmas
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
WO2013036232A2 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
CN102408411B (zh) 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
JP6063945B2 (ja) 2011-10-07 2017-01-18 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としての４−アルキル置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン誘導体
US9145418B2 (en) 2011-10-07 2015-09-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2H)-ones as protein kinase inhibitors
EP2779833A4 (en) 2011-11-14 2015-03-18 Tesaro Inc MODULATION OF SPECIFIC TYROSINE KINASES
WO2013081188A1 (ja) 2011-11-30 2013-06-06 独立行政法人国立がん研究センター 誘導悪性幹細胞
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
BR112014015720B1 (pt) 2011-12-30 2020-03-17 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina, composição farmacêutica e uso dos mesmos para a prevenção ou tratamento de uma doença causada por ativação anormal de uma proteína quinase
JP2015109806A (ja) 2012-03-22 2015-06-18 アステラス製薬株式会社 新規ｒｅｔ融合体の検出法
TW201350479A (zh) 2012-04-26 2013-12-16 Ono Pharmaceutical Co Ｔｒｋ阻害化合物
AU2013259267A1 (en) 2012-05-10 2014-11-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with Hsp90 inhibitory compounds
ES2751944T3 (es) 2012-05-23 2020-04-02 Nerviano Medical Sciences Srl Proceso para la preparación de N-[5-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
SG11201500125QA (en) 2012-07-11 2015-02-27 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
EP2878672A4 (en) 2012-07-26 2016-02-17 Nat Cancer Ct FUSIONSGEN OF CEP55-GEN AND RET-GEN
BR112015002152B1 (pt) 2012-08-02 2021-04-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Compostos de pirróis substituídos ativos como inibidores de quinases, processo para a preparação de tais compostos, composição farmacêutica, método in vitro para a inibição da atividade de proteínas quinases da família jak e produto compreendendo os referidos compostos
JP6513567B2 (ja) 2012-09-07 2019-05-15 エクセリクシス， インク． 肺腺癌の治療で使用するためのｍｅｔ、ｖｅｇｆｒ、およびｒｅｔの阻害剤
MY170904A (en) 2012-09-25 2019-09-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Ret inhibitor
ES2755772T3 (es) 2012-11-07 2020-04-23 Nerviano Medical Sciences Srl Pirimidinil y piridinilpirrolopiridinonas sustituidas, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasas
KR20150086308A (ko) 2012-11-12 2015-07-27 이그니타, 인코포레이티드 벤다무스틴 유도체 및 그의 사용 방법
MX374242B (es) 2012-11-13 2025-03-05 Array Biopharma Inc Compuestos de n-pirrolidinil, n' -pirazolil-urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de trka cinasa.
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
RS55593B1 (sr) 2012-11-13 2017-06-30 Array Biopharma Inc Jedinjenja biciklične uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina korisna za lečenje bola
CA2877847A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of preventing tumor metastasis, treating and prognosing cancer and identifying agents which are putative metastasis inhibitors
WO2014086284A1 (zh) 2012-12-04 2014-06-12 上海医药集团股份有限公司 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途
FR3000492B1 (fr) 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
DK2940014T3 (en) 2012-12-28 2018-12-10 Crystalgenomics Inc 2,3-DIHYDRO-ISOINDOL-1-ON DERIVATIVE AS BTK KINase INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING THE SAME
FR3000494B1 (fr) 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
FR3000493A1 (fr) 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
AU2014219855B2 (en) 2013-02-19 2017-09-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
US20160151461A1 (en) 2013-03-14 2016-06-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cardio-Metabolic and Vascular Effects of GLP-1 Metabolites
AR095308A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de 2-piridona, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
SMT201700152T1 (it) 2013-03-15 2017-05-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Derivati piridinici come inibitori della chinasi riarrangiata durante la trasfezione (ret)
EP2997030B1 (en) 2013-05-14 2017-08-09 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN105228983A (zh) 2013-05-30 2016-01-06 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物及其适应症
EP3027654B1 (en) 2013-07-30 2019-09-25 Blueprint Medicines Corporation Pik3c2g fusions
EP3628749A1 (en) 2013-07-30 2020-04-01 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
CN105658814A (zh) 2013-08-20 2016-06-08 日本国立癌症研究中心 在肺癌中检测出的新型融合基因
KR20160055170A (ko) 2013-08-30 2016-05-17 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 바이아릴 아세트아미드 화합물 및 이의 사용 방법
SI3057969T1 (sl) 2013-10-17 2018-10-30 Blueprint Medicines Corporation Sestavki, uporabni za zdravljenje motenj, povezanih s KIT
WO2015058129A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
RS63405B1 (sr) 2013-10-25 2022-08-31 Blueprint Medicines Corp Inhibitori receptora faktora rasta fibroblasta
GB201321146D0 (en) 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
EP3076966A2 (en) 2013-12-02 2016-10-12 BerGenBio AS Use of kinase inhibitors
AU2014370186A1 (en) * 2013-12-26 2016-07-14 Ignyta, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and methods of their use
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
ES2933350T3 (es) 2014-01-24 2023-02-06 Turning Point Therapeutics Inc Macrociclos de diarilo como moduladores de proteína quinasas
BR112016018450A2 (pt) 2014-02-14 2018-09-18 Exelixis Inc formas sólidas cristalinas de n-{4-[(6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi]fenil}-n'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, processos de preparo e métodos de uso
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
US20170044621A1 (en) 2014-04-18 2017-02-16 Blueprint Medicines Corporation Met fusions
WO2015161274A1 (en) 2014-04-18 2015-10-22 Blueprint Medicines Corporation Pik3ca fusions
MA40434B1 (fr) 2014-05-15 2019-09-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophényl)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-méthyl-3-(2-méthylpyrimidin-5-yl)-1-phényl-1h-pyrazol-5-yl)urée comme inhibiteur de la kinase trka
EP3155118A1 (en) 2014-06-10 2017-04-19 Blueprint Medicines Corporation Pkn1 fusions
WO2015191666A2 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Blueprint Medicines Corporation Raf1 fusions
WO2016011144A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Blueprint Medicines Corporation Tert fusions
US10370724B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation PRKC fusions
US10370725B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation FGR fusions
US10065934B2 (en) 2014-07-17 2018-09-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted urea derivatives and pharmaceutical uses thereof
US9688680B2 (en) 2014-08-04 2017-06-27 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
US10399959B2 (en) 2014-08-18 2019-09-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Acid-addition salt of Trk-inhibiting compound
WO2016038519A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
WO2016037578A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds as rearranged during transfection (ret) inhibitors
WO2016038552A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridone derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors
TWI538914B (zh) 2014-10-03 2016-06-21 國立交通大學 蛋白質激酶之選擇性抑制劑、其醫藥組成物及其用途
KR102562866B1 (ko) 2014-11-14 2023-08-04 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 단백질 키나아제 억제제로서의 6-아미노-7-바이사이클로-7-데아자-퓨린 유도체
CN113354649B (zh) 2014-11-16 2024-12-10 阵列生物制药公司 一种新的晶型
EP3221700B1 (en) 2014-11-18 2022-06-22 Blueprint Medicines Corporation Prkacb fusions
EP3233840B1 (en) 2014-12-16 2018-11-21 Eudendron S.r.l. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
KR101675984B1 (ko) 2015-02-23 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
EP3265079A4 (en) 2015-03-03 2019-01-02 Caris MPI, Inc. Molecular profiling for cancer
CN108137593B (zh) 2015-04-21 2021-01-05 上海交通大学医学院附属瑞金医院 蛋白激酶抑制剂的制备和用途
GB201512365D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 King S College London Novel therapy
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
EP3120851A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Pangaea Biotech S.L. 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers
KR101766194B1 (ko) 2015-08-07 2017-08-10 한국과학기술연구원 RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
WO2017027883A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 San Diego State University Research Foundation Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
MA41559A (fr) 2015-09-08 2017-12-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci
WO2017049462A1 (zh) 2015-09-22 2017-03-30 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
CN105255927B (zh) 2015-09-30 2018-07-27 温州医科大学附属第一医院 一种kiaa1217-ret融合基因
SI3371171T1 (sl) 2015-11-02 2024-03-29 Blueprint Medicines Corporation Inhibitorji ret
EP3387145A1 (en) 2015-12-08 2018-10-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Method using a ret fusion gene as a biomarker to select non-small cell lung cancer (nsclc) and thyroid cancer patients for a cancer treatment
JP6871869B2 (ja) 2016-01-15 2021-05-19 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
TWI620748B (zh) 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
WO2017145050A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
CA3015484C (en) 2016-02-23 2022-11-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel condensed pyrimidine compound or salt thereof
US10183928B2 (en) 2016-03-17 2019-01-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of RET
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
WO2017178844A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
SI3442535T1 (sl) 2016-04-15 2023-01-31 Cancer Research Technology Limited Heterociklične spojine kot zaviralci RET-kinaze
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016291676A1 (en) 2018-02-08
ES2857081T3 (es) 2021-09-28
CL2018000119A1 (es) 2018-06-29
US10023570B2 (en) 2018-07-17
ZA201800771B (en) 2021-05-26
US10138243B2 (en) 2018-11-27
KR20180041135A (ko) 2018-04-23
DK3322706T3 (da) 2021-02-01
US20180179203A1 (en) 2018-06-28
IL256898A (en) 2018-03-29
MX2018000577A (es) 2018-09-05
PT3322706T (pt) 2021-03-08
IL256898B (en) 2021-04-29
EA201890318A1 (ru) 2018-08-31
HK1258905A1 (zh) 2019-11-22
US20180186790A1 (en) 2018-07-05
HRP20210177T1 (hr) 2021-03-19
MX378957B (es) 2025-03-10
TN2018000027A1 (en) 2019-07-08
US20190127373A1 (en) 2019-05-02
US20180186791A1 (en) 2018-07-05
JP2018532690A (ja) 2018-11-08
CN108349969B (zh) 2022-05-10
EP3322706A1 (en) 2018-05-23
LT3322706T (lt) 2021-03-10
SI3322706T1 (sl) 2021-04-30
BR112018000808A2 (pt) 2018-09-04
CN108349969A (zh) 2018-07-31
CA2992586A1 (en) 2017-01-19
EA035049B1 (ru) 2020-04-22
AU2016291676B2 (en) 2020-04-30
US10174028B2 (en) 2019-01-08
US20190127374A1 (en) 2019-05-02
EP3322706B1 (en) 2020-11-11
US20170096425A1 (en) 2017-04-06
HUE053067T2 (hu) 2021-06-28
JP6816100B2 (ja) 2021-01-20
US10174027B2 (en) 2019-01-08
PL3322706T3 (pl) 2021-07-19
PL3322706T4 (pl) 2021-07-19
US20190127375A1 (en) 2019-05-02
PH12018500121A1 (en) 2018-07-23
WO2017011776A1 (en) 2017-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10174027B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
US11998545B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
CN110267960B (zh) 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
EA035568B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RET КИНАЗЫ
HK1258905B (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
EA037208B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RET КИНАЗЫ