RS61511B1 - Tetrahidrat h3 liganda, postupak za njegovo pripremanje i farmaceutske kompozicije koje ga obuhvataju - Google Patents

Tetrahidrat h3 liganda, postupak za njegovo pripremanje i farmaceutske kompozicije koje ga obuhvataju

Info

Publication number
RS61511B1
RS61511B1 RS20210249A RSP20210249A RS61511B1 RS 61511 B1 RS61511 B1 RS 61511B1 RS 20210249 A RS20210249 A RS 20210249A RS P20210249 A RSP20210249 A RS P20210249A RS 61511 B1 RS61511 B1 RS 61511B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disorders
tetrahydrate
compound
form according
tetrahydrate form
Prior art date
Application number
RS20210249A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Capet
Jeanne-Marie Lecomte
Jean-Charles Schwartz
Original Assignee
Bioprojet Soc Civ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bioprojet Soc Civ filed Critical Bioprojet Soc Civ
Publication of RS61511B1 publication Critical patent/RS61511B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na tetrahidratni oblik H3 liganda formule (A):
[0002] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupak za pripremanje pomenutog tetrahidrata jedinjenja (A), farmaceutske kompozicije koje ga sadrže i njihove terapijske upotrebe.
[0003] Jedinjenje formule (A) je (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoksi]fenil}piridin 1-oksid, dihidrohlorid.
[0004] Opisano je zajedno sa svojim slobodnim baznim oblikom, svojim oksalatom i hidrohloridom u WO 2006/117609, u kom su opisani mnogi drugi histaminski H3 ligandi bez imidazola i njihove terapijske upotrebe.
[0005] Među opisanim H3 ligandima otkriveno je da je (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoksi]fenil}piridin 1-oksid veoma potentan. Međutim, ovo je tečnost i nije favorizovana za farmaceutske upotrebe.
[0006] Njegova oksalatna so nije pogodna niti kao kandidat leka jer oksalatne soli mogu dovesti do taloženja kalcijumoksalata.
[0007] Njegova monohidrohloridna so topi se na 74°C i verovatno je da će se istopiti tokom sabijanja prilikom pripremanja pilula. Zbog toga se očekuje da neće biti pogodna za dalji razvoj.
[0008] Otkriveno je da je dihidrohloridna so suviše higroskopna da bi se zadovoljili zahtevi stabilnosti za farmaceutske proizvode.
[0009] Prema tome, nijedan od oblika jedinjenja (A) nije pogodan za farmaceutske upotrebe.
Neočekivano je otkriveno da je tetrahidrat jedinjenja (A) veoma stabilan, i kao kristal, sa visokom tačkom topljenja, zadovoljava neophodne zahteve za kandidata leka.
[0010] Prema prvom predmetu, ovaj pronalazak se tako odnosi na tetrahidratni oblik jedinjenja formule (A).
[0011] Izraz "tetrahidrat jedinjenja (A)" odnosi se na hemijski entitet koji obuhvata jedan molekul jedinjenja (A) i četiri molekula vode.
[0012] "Baza jedinjenja (A)" odnosi se na sledeće jedinjenje:
[0013] Tetrahidratni oblik jedinjenja (A) može da postoji u kristalnom obliku.
[0014] Prema jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak se takođe odnosi na kristalni oblik tetrahidrata jedinjenja (A).
[0015] Kristalni oblik tetrahidrata jedinjenja (A) je uopšteno u obliku praha, čije su karakteristike poboljšane u odnosu na slobodni bazni oblik ili druge soli jedinjenja (A). Tetrahidrat jedinjenja (A) je stabilan u opsegu relativne vlažnost od najmanje 30% do 70%, što je poboljšano svojstvo u poređenju sa higroskopnom prirodom prethodno opisanog dihidrohlorida. Tetrahidrat jedinjenja (A) takođe je stabilan u opsegu temperatura od 20°C do 40°C.
[0016] Tetrahidrat jedinjenja (A) pokazuje jednu ili više od sledećih karakteristika: prema jednom načinu ostvarivanja, tetrahidratni oblik jedinjenja (A) pokazuje pik topljenja oko 191°C, mereno postupkom kapilarne cevi.
[0017] Prema nekom drugom načinu ostvarivanja, analiza diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom prikazuje dva endotermna događaja koja se javljaju na oko 53°C i 83°C što odgovara gubitku četiri molekula vode; pri čemu je primećen poslednji događaj koji se javlja na oko 191°C.
[0018] Prema nekom drugom načinu ostvarivanja, sadržaj vode tetrahidrata jedinjenja (A) obuhvaćen je između 14 i 16mas.%, uopšteno oko 15,3±0,7mas.%.
[0019] Prema nekom drugom načinu ostvarivanja, tetrahidratni oblik jedinjenja (A) pokazuje jednu ili više linija na rendgenskom difraktogramu praha, opisanih dole:
Ugao (2-Teta °) d vrednost (Angstrem) Intenzitet (brojanje) Relativni intenzitet (%)
[0020] Određenije, sledeći pikovi:
[0021] Prema daljem predmetu, ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupke za pripremanje tetrahidratnog oblika jedinjenja (A). Tetrahidrat jedinjenja (A) može se pripremiti uobičajenim postupcima kao što su insolubilizacija iz rastvarača koncentrovanjem, dodavanjem nekog anti-rastvarača ili snižavanjem temperature.
[0022] Prema jednom načinu ostvarivanja, postupak za pripremanje tetrahidratnog oblika jedinjenja (A) obuhvata sledeće faze:
- rastvaranje jedinjenja (A) u vodi;
- koncentrovanje dok se čvrsta supstanca ne odvoji; i
- sušenje čvrste supstance do željenog krajnjeg sadržaja vode, kao što je 14-16mas.%, posebno oko 15,3±0,7mas.%.
[0023] Koncentrovanje se može uopšteno postići uparavanjem.
[0024] Prema nekom drugom načinu ostvarivanja, postupak obuhvata sledeće faze:
- dodavanje vodene hlorovodonične kiseline baznom obliku jedinjenja (A);
- dodavanje acetona i ubacivanje klica kristala dok se čvrsta supstanca ne odvoji;
- filtriranje; i
- sušenje čvrste supstance do željenog krajnjeg sadržaja vode, kao što je 14-16mas.%, posebno oko 15,3±0,7mas.%.
[0025] Jedinjenje (A) može se pripremiti kao što je opisano u WO 2006/117609.
[0026] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na tetrahidrat jedinjenja (A) za upotrebe u lečenju i/ili prevenciji poremećaja kod humanih pacijenata odabranih od Alchajmerove bolesti; poremećaja pažnje; budnosti i pamćenja; kognitivnih deficita u psihijatrijskim patologijama; kognitivnih poremećaja, poremećaja raspoloženja i vigilnosti naročito kod starijih osoba; depresivnih ili asteničnih stanja;
Parkinsonove bolesti; opstruktivne apneje tokom sna; demencije sa Levijevim telima; vaskularne demencije; vrtoglavice; mučnine tokom vožnje; gojaznosti; dijabetesa i metaboličkog sindroma; poremećaja sna; stresa; psihotropnih poremećaja; epilepsije; depresije; narkolepsije sa ili bez katapleksije; kognitivnih poremećaja kod autizma; poremećaja zbog zloupotrebe supstanci, posebno zloupotrebe alkohola; prevenciji sindroma povlačenja povezanih sa zloupotrebom supstanci; zamora nakon moždanog udara; poremećaja pažnje i vigilnosti kod poremećaja sa deficitom pažnje i hiperaktivnošću (ADHD) kod dece ili odraslih; poremećaja hipotalamohipofizne sekrecije, cerebralne cirkulacije i/ili imunološkog sistema; prekomerne dnevne pospanosti, kao što su prekomerna dnevna pospanost i zamor povezani sa Parkinsonovom bolešću, opstruktivne apneje tokom sna ili demencije; i/ili za olakšavanje rada noću ili prilagođavanje vremenskoj razlici kod zdravih ljudi,
pri čemu pomenuta upotreba obuhvata davanje tetrahidrata (A) čoveku u dozi obuhvaćenoj između 10 i 90 µg svakodnevno (u odnosu na bazu jedinjenja (A)).
[0027] Prema jednom načinu ostvarivanja, upotreba je u lečenju i/ili prevenciji poremećaja sna kao što su nesanica, poremećaji ulaska u san i održavanja spavanja, isprekidanost sna, parasomnije, poremećeno disanje tokom spavanja, cirkadijalna disritmija, narkolepsija sa ili bez katapleksije, prekomerna dnevna pospanost (uključujući "napade sna"), kao što je prekomerna dnevna pospanost povezana sa Parkinsonovom bolešću, opstruktivna apneja tokom sna ili demencija. Druga upotreba je za lečenje i/ili prevenciju poremećaja zbog zloupotrebe supstanci, posebno zloupotrebe alkohola. Neka druga upotreba je u lečenju i/ili prevenciji poremećaja raspoloženja, kognitivnih poremećaja i poremećaja vigilnosti povezanih sa moždanim udarom. Neka druga upotreba je u lečenju i/ili prevenciji kognitivnih poremećaja i poremećaja pažnje kod ADHD.
[0028] Ovde je takođe opisan postupak prevencije i/ili lečenja gorepomenutih poremećaja, koji obuhvata davanje tetrahidrata jedinjenja (A) u nekoj dozi baze obuhvaćenoj između 10 i 90 µg svakodnevno (u odnosu na bazu jedinjenja (A)), sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijensom, pacijentu kom je to potrebno. Prema jednom načinu ostvarivanja, dnevna doza tetrahidrata od (A) za davanje čoveku obuhvaćena je između 20 i 50 µg svakodnevno, poželjno 30 do 45 µg (u odnosu na bazu jedinjenja (A)) svakodnevno.
[0029] Prema nekom drugom načinu ostvarivanja, ovde opisan postupak može da obuhvata davanje tetrahidrata jedinjenja (A), sa učestalošću obuhvaćenom između jedanput svaka tri dana: jednom svaki drugi dan (qod), jednom dnevno (qd). Poželjno, prema tome, davanje može da se izvodi jednom dnevno.
[0030] Podrazumeva se da je doza ovog pronalaska kumulativna doza svake doze davanja date u okviru jednog dana.
[0031] Identifikovanje onih subjekata kojima je potrebno lečenje ovde opisanih bolesti i stanja je u okviru dobre sposobnosti i znanja stručnjaka u ovoj oblasti. Stručan lekar u ovoj oblasti može lako da identifikuje one subjekte kojima je potrebno takvo lečenje, pomoću kliničkih testova, medicinskog pregleda, genetskih testova i medicinske/porodične istorije.
[0032] Stvarni dozni nivoi tetrahidrata jedinjenja formule (A) ovog pronalaska mogu da se menjaju da bi se dobila količina aktivnog sastojka koja je efektivna za dobijanje željenog terapeutskog odgovora za određenu kompoziciju i postupak davanja. Prema tome, odabrani dozni nivo zavisi od željenog terapeutskog efekta, od puta davanja, od željenog trajanja lečenja i drugih faktora, npr. stanja pacijenta.
[0033] Terapeutski efektivna količina može se lako odrediti od strane lekara dijagnostičara, kao što je stručnjak u ovoj oblasti, pomoću uobičajenih tehnika i praćenjem rezultata dobijenih pod analognim okolnostima. U određivanju terapeutski efektivne količine, brojni faktori se razmatraju od strane lekara dijagnostičara, koji uključuju, ali bez ograničenja: vrste subjekta; njegovu masu, starost i opšte zdravlje; specifičnu bolest koja je uključena; stepen zahvaćenosti ili ozbiljnost bolesti; odgovor pojedinačnog subjekta; određeno jedinjenje koje se daje; režim davanja; karakteristiku bioraspoloživosti preparata koji se daje; odabrani dozni režim; upotrebu pratećeg leka; i ostale relevantne okolnosti.
[0034] Količina tetrahidrata jedinjenja (A) koja je potrebna za postizanje željenog biološkog efekta zavisiće od brojnih faktora, uključujući doziranje leka koji se daje, vrstu bolesti, stanje bolesti pacijenta i put davanja.
[0035] Uopšteno, željeno doziranje leka koji se daje verovatno će zavisiti od takvih promenljivih kao što su vrsta i stepen progresije bolesti ili poremećaja, sveukupno zdravstveno stanje određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, i formulacija ekscipijensa jedinjenja, kao i put njegov davanja. Dnevna doza tetrahidrata jedinjenja (A) uopšteno će biti manja od 90 µg dnevno po pacijentu.
[0036] Prema nekom daljem načinu ostvarivanja, ovde opisan postupak takođe obuhvata davanje jednog ili više dodatnih aktivnih sastojaka odabranih od lekova protiv Parkinsonizma kao što su levodopa, ropinorol, lisurid, bromokriptin, pramiksepol ili odabranih od lekova protiv narkolepsije ili navodnih lekova protiv narkolepsije iz druge klase, uključujući modafinil.
[0037] Tetrahidrat jedinjenja (A) može se formulisati u farmaceutske kompozicije umešavanjem sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0038] Kompozicije se mogu povoljno dati u jediničnom doznom obliku i mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka dobro poznatih u farmaceutskoj oblasti, na primer, kao što je opisano u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins:
Philadelphia, PA, 2000.
[0039] Tetrahidrat jedinjenja (A) može se dati različitim putevima davanja kao što su oralno; parenteralno uključujući subkutano, intramuskularno, intravenozno; sublingvalno, topikalno; lokalno; intratrahealno; intranazalno; transdermalno ili rektalno, pri čemu se aktivni sastojak kombinuje sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem u farmaceutskoj kompoziciji.
[0040] Prema nekom drugom predmetu, ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata tetrahidrat jedinjenja (A) i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens ili nosač.
[0041] Prema jednom načinu ostvarivanja, pomenuta kompozicija je za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji gorepomenutih poremećaja.
[0042] Prema jednom načinu ostvarivanja, pomenuta kompozicija je pogodna za davanje tetrahidrata jedinjenja (A) u nekoj dozi obuhvaćenoj između 10 i 90 µg (u odnosu na bazu jedinjenja (A)) svakodnevno.
[0043] Za topikalno davanje, kompozicije ovog pronalaska mogu se formulisati kao kreme, gelovi, masti ili losioni.
[0044] Posebno, formulacije pogodne za parenteralno davanje su sterilne i uključuju emulzije, suspenzije, vodene i nevodene injekcione rastvore, koji mogu da sadrže suspendujuće agense i ugušćivače kao i antioksidanse, pufere, bakteriostatike i rastvorljiva sredstva koji čine formulaciju izotoničnom, i imaju pogodno podešen pH, sa krvlju predviđenog primaoca.
[0045] Prema ovom pronalasku, oralno davanje jedinjenja ili kompozicije u odgovarajućoj formulaciji se poželjno koristi. Formulacije koje su pogodne da se oralno daju pacijentu uključuju odvojene jedinice kao što su kapsule, kao što su meke ili tvrde želatinozne kapsule, tablete, pri čemu svaka sadrži prethodno određenu količinu tetrahidrata jedinjenja formule (A). Takođe uključuju praškove ili granule; rastvore ili suspenzije u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija ulje-u-vodi ili tečna emulzija voda-u-ulju.
[0046] "Farmaceutski" ili "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na molekularne entitete i kompozicije koji ne proizvode štetnu, alergijsku ili neku drugu neželjenu reakciju kada se daju nekoj životinji ili čoveku, po potrebi.
[0047] Kao što se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljivi ekscipijens, nosilac ili nosač" posebno uključuje razblaživače, adjuvanse, ekscipijense ili nosioce. Upotreba tih jedinjenja za farmaceutski aktivne supstance dobro je poznata u tehnici.
[0048] U kontekstu ovog pronalaska, pojam "lečenje" ili "tretiranje", kao što se ovde koristi, znači preusmeravanje, ublažavanje, inhibiranje razvoja, ili prevenciju poremećaja ili stanja na koji se ovaj pojam odnosi, ili jednog ili više simptoma tog poremećaja ili stanja.
[0049] "Terapeutski efektivna količina" predstavlja količinu nekog jedinjenja/leka prema ovom pronalasku koja je efektivna u stvaranju željenog terapijskog efekta.
[0050] Prema ovom pronalasku, pojam "pacijent", ili "pacijent kom je to potrebno", podrazumeva čoveka ili nekog nehumanog sisara koji je oboleo ili će verovatno oboleti od gorepomenutih poremećaja. Poželjno, pacijent je čovek.
[0051] Tetrahidrat jedinjenja (A) može se dati u jediničnim doznim oblicima, pri čemu izraz "jedinična doza" podrazumeva jednu dozu koja se može dati pacijentu, a kojom se može lako rukovati i upakovati, pri čemu ostaje kao fizički i hemijski stabilna jedinična doza koja obuhvata ili samo aktivno jedinjenje, ili kao farmaceutski prihvatljivu kompoziciju.
[0052] Odgovarajući jedinični dozni oblici obuhvataju oralne oblike, sublingvalne, bukalne, intratrahealne, intraokularne, intranazalne oblike, oblike za inhalaciju, topikalne, transdermalne, subkutane oblike, parenteralne oblike, rektalne oblike i implante.
[0053] Dnevna doza od između 10 i 90 µg (u odnosu na bazu jedinjenja (A)) prema ovom pronalasku može se postići davanjem polovine jediničnog doznog oblika, jednog jediničnog doznog oblika ili dva ili više jediničnih doznih oblika, prema tržišnom jediničnom doznom obliku, dnevnoj dozi koja se daje i učestalošću davanja koje je propisao lekar.
NACRT
[0054]
Fig.1 prikazuje rendgenski difraktogram (praha) jedinjenja dobijenog u Primeru 1 (tetrahidrat jedinjenja (A)).
Fig.2 prikazuje rendgenski difraktogram (praha) jedinjenja (A).
[0055] Sledeći primeri dati su za ilustrativne, neograničavajuće načine ostvarivanja ovog pronalaska.
PRIMERI
Primer 1: Sinteza (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoksi]fenil}piridin 1-oksid, dihidrohlorid, tetrahidrata
[0056] 210±15 g jedinjenja (A) i 200±10 g vode sipano je u posudu za uparavanje. Temperatura tečnosti u sistemu za uparavanje podešena je na oko 40°C i mešavina je mešana dok nije rastvoren sav talog. Voda je isparavana do odvajanja proizvoda u čvrstom obliku.
[0057] Posuda za uparavanje koja sadrži proizvod preneta je u vakuumsku sušnicu sa policama i proizvod je osušen na 30°C. Proizvod je prenet iz posude za uparavanje u posudu za stvarno sušenje i sušenje je nastavljeno na 30°C do postizanja sadržaja vode proizvoda od 15,3±0,7mas.%. Konačno, proizvod je samleven i upakovan.
Primer 2: Sinteza (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoksi]fenil}piridin 1-oksid, dihidrohlorid, tetrahidrata
[0058] 2,5 kg (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoksi]fenil}piridin 1-oksida rastvoreno je u rastvoru hlorovodonične kiseline i temperatura je podešena na 22 -30°C. Aceton je dodat u reaktor, u mešavinu je ubačena klica kristala i mešana je. Još acetona dodato je na 22 - 30°C dok nije dodata ukupna količina od 20,0 kg. Temperatura mešavine podešena je na 18 - 24°C i mešavina je mešana tokom 1,0 -2,0 h. Proizvod je izolovan filtracijom i ispran mešavinom vode i acetona. Proizvod je osušen pri konstantnom protoku azota na 20 - 30°C, samleven i upakovan.
Primer 3: Rendgenska difrakcija praha
[0059] Rendgenska difrakcija praha zabeležena je na (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoksi]fenil}piridin 1-oksid, dihidrohlorid, tetrahidratu (Primer 1) u praškastom obliku.
• Difraktometri Bruker D5000 Matic difraktometar;
• Bakarna anoda, 40 KV napon, 40 mA intenzitet
• θ- θ konfiguracija, fiksni uzorak
• Temperatura okoline
• Opseg merenja : 3° do 30° (2 teta)
• Povećanje po koraku: 0,04°
• Merenje vremena po koraku : 4s
• Nema interne reference
• Eksperimentalna obrada podataka pomoću EVA softvera (v 11.0)
[0060] Tipičan difraktogram (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoksi]fenil}piridin 1-oksid, dihidrohlorid, tetrahidrata prikazan je na Fig.1 koji se očigledno razlikuje od onog za ne-tetrahidratni oblik (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoksi]fenil}piridin 1-oksid, dihidrohlorida prikazanog na Fig.2.
[0061] Karakteristični pikovi (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoksi]fenil}piridin 1-oksid, dihidrohlorid, tetrahidrata uključuju:
Ugao (2-Teta °) d vrednost (Angstrem) Intenzitet (brojanje) Relativni intenzitet (%)
1
Primer 4: Karakterizacija (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoksi]fenil}piridin 1-oksid, dihidrohlorid, tetrahidrata
Mikroanaliza
[0062] Dihidrohloridna so opisana u primeru 52 iz WO 2006/117609 analizirana je mikroanalizom. Rezultati se mogu uporediti sa teorijskim vrednostima za anhidrovani i tetrahidrat dihidrohlorid:
[0063] Izračunate vrednosti dobro odgovaraju teorijskim za anhidrovani dihidrohlorid, dok se jasno razlikuju od onih dihidrohlorid tetrahidrata.
[0064] Jedinjenje opisano u primeru 52 iz WO 2006/117609, zbog toga, nije u tetrahidratnom obliku.
Titracija hlorida
[0065] Titracija hlorida srebronitratom izvedena je za ovdašnji Primer 1 i prethodni Primer 52 iz WO 2006/117609.
[0066] Sadržaj hlorida za ovdašnji Primer 1 bio je 15,0% baš kao i teorijska vrednost. Sadržaj hlorida za Primer 52 iz WO 2006/117609 bio je 17,8% za teorijsku vrednost od 17,75%.
[0067] Primer 1 razlikuje se od jedinjenja prethodno opisanih u Primeru 50 (slobodna baza i oksalatna so koji ne sadrže hlorid) i Primeru 52 iz WO 2006/117609.
Tačke topljenja
[0068]
[0069] Poređenje tačaka topljenja dokazuje da se ovdašnji Primer 1 razlikuje od Primera 51 iz WO 2006/117609.
Vodena titracija (po Karl Fischer-u)
[0070]
[0071] Vodena titracija jasno pokazuje da je nova faza tetrahidrat, dok Primer 52 iz WO 2006/117609 nije.
Primer 5: Stabilnost
Stabilnost Primera 52 iz WO 2006/117609
[0072] Ispitivanja stabilnosti izvedena su prema ICH.
[0073] Na 40°C / 75% relativnoj vlažnosti, primećena je izvesna razgradnja:
[0074] Slični rezultati dobijeni su za uzorak od 3 meseca na 30°C / 65% relativnoj vlažnosti:
[0075] Ispitivanja stabilnosti, prema tome, pokazuju trend razgradnje Primera 52. Supstanca ostaje u okviru specifikacija 98,0 - 102,0%, ali opadanje čistoće je značajno i može dovesti do smanjenog roka trajanja.
Stabilnost ovdašnjeg Primera 1
1
[0076] Stabilnost je određena pod ICH uslovima.
[0077] Rezultati na 40°C / 75% relativnoj vlažnosti prikazani su u tabeli dole: nije primećena razgradnja:
[0078] Nije bilo značajne promene čistoće tokom vremena. Dihidrohlorid tetrahidrat je stabilniji od prethodno opisane faze (Primer 52 iz WO 2006/117609) koja je izgubila 2% u okviru šest meseci.
[0079] Pored toga, analiza ovdašnjeg Primera 1 pomoću dinamičke sorpcije pare i rendgenske difrakcije praha pokazala je da tetrahidratni oblik pokazuje dobru stabilnost pri relativnoj vlažnosti od 10 do 90% na 25°C.
Primer 6: Higroskopnost
Primer 52 iz WO 2006/117609
[0080] Ovo jedinjenje je higroskopno. Vremenom upija vodu.
[0081] Šarža koja je pripremljena i čuvana pod Dobrom proizvođačkom praksom, a otkriveno je da pokazuje rastuće količine sadržaja vode tokom vremena:
[0082] Ovo se ne može prevazići sušenjem, jer je otkriveno da ono dovodi do izvesne razgradnje kao što je prikazano u tabelama dole.
[0083] Sušenje nije završeno na 60°C tokom 24 sata. Sušenje na 80°C ili 100°C omogućava potpuno uklanjanje vode, ali je primećena izvesna razgradnja.
Sušenje na 60°C
[0084]
Sušenje na 80°C
[0085]
Sušenje na 100°C
[0086]
Ovdašnji Primer 1
[0087] Primer 1 nije higroskopan.
[0088] Na 40°C / 75% relativnoj vlažnosti, nije primećena promena sadržaja vode:
1

Claims (1)

  1. [0089] Prema tome, tetrahidratni oblik (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoksi]fenil}piridin 1-oksid, dihidrohlorida stabilniji je od (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoksi]fenil}piridin 1-oksid, dihidrohlorida. [0090] Tetrahidrat pokazuje poboljšana svojstva za farmaceutski razvoj i pokazuje poboljšana svojstva za farmaceutski razvoj. Patentni zahtevi 1. Tetrahidratni oblik jedinjenja formule (A):
    (A) : (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propoksi]fenil}piridin 1-oksid, dihidrohlorid 2. Tetrahidratni oblik prema zahtevu 1, koji pokazuje pik topljenja od 191°C, mereno postupkom kapilarne cevi. 3. Tetrahidratni oblik prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, koji obuhvata sadržaj vode od 15,3±0,7mas.%. 4. Tetrahidratni oblik prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji pokazuje linije na rendgenskom difraktogramu praha: 2-Teta° (d u Angstremima) = 9,7 (9,1), 12,5 (7,1), 14,6 (6,1), 15,2 (5,8), 16,5 (5,4), 19,0 (4,7), 19,5 (4,6), 22,0 (4,1), 24,3 (3,7), 24,8 (3,6), 26,2 (3,4), 28,4 (3,1). 5. Postupak za pripremanje tetrahidratnog oblika prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji obuhvata sledeće faze: - rastvaranje jedinjenja (A) u vodi; - koncentrovanje do kristalizacije; - filtriranje; i - sušenje. 6. Postupak za pripremanje tetrahidratnog oblika prema bilo kom od zahteva 1 do 4, koji obuhvata sledeće faze: - rastvaranje jedinjenja (A) u vodi; - dodavanje acetona i snižavanje temperature do kristalizacije; - filtriranje; i - sušenje. 7. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata tetrahidratni oblik prema bilo kom od zahteva 1 do 4, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. 8. Tetrahidratni oblik prema bilo kom od zahteva 1 do 4, za upotrebu kod humanog pacijenta u lečenju i/ili prevenciji Alchajmerove bolesti; poremećaja pažnje; budnosti i pamćenja; kognitivnih deficita u psihijatrijskim patologijama; poremećaja raspoloženja, vigilnosti ili kognitivnih poremećaja kod starijih osoba; depresivnih ili asteničnih stanja; Parkinsonove bolesti; opstruktivne apneje tokom sna; demencije sa Levijevim telima; vaskularne demencije; vrtoglavice; mučnine tokom vožnje; gojaznosti; dijabetesa i metaboličkog sindroma; poremećaja sna; stresa; psihotropnih poremećaja; epilepsije; depresije; narkolepsije sa ili bez katapleksije; poremećaja hipotalamohipofizne sekrecije, cerebralne cirkulacije i/ili imunološkog sistema; prekomerne dnevne pospanosti i zamora povezanih sa Parkinsonovom bolešću, opstruktivne apneje tokom sna ili demencije i/ili za olakšavanje rada noću ili prilagođavanje vremenskoj razlici kod zdravih ljudi; poremećaja nedostatka pažnje; poremećaja zbog zloupotrebe supstanci, posebno zloupotrebe alkohola; prevencije sindroma povlačenja povezanih sa zloupotrebom supstanci; zamora nakon moždanog udara, poremećaja raspoloženja, kognitivnih poremećaja i poremećaja vigilnosti; kognitivnih poremećaja kod autizma; poremećaja pažnje i vigilnosti kod poremećaja sa deficitom pažnje i hiperaktivnošću (ADHD) kod dece ili odraslih. 9. Tetrahidratni oblik prema bilo kom od zahteva 1 do 4, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji poremećaja sna, poželjno nesanice, poremećaja ulaska u san i održavanja spavanja, isprekidanosti sna, parasomnija, poremećenog disanja tokom spavanja, cirkadijalne disritmije, narkolepsije sa ili bez katapleksije, prekomerne dnevne pospanosti uključujući "napade sna", poželjno prekomerne dnevne pospanosti povezane sa Parkinsonovom bolešću, opstruktivne apneje tokom sna ili demencije; poremećaja zbog zloupotrebe supstanci, poželjno zloupotrebe alkohola, poremećaja raspoloženja, 1 kognitivnih poremećaja i poremećaja vigilnosti povezanih sa moždanim udarom; kognitivnih poremećaja i poremećaja pažnje kod ADHD. 10. Tetrahidratni oblik za upotrebu prema zahtevu 8 ili 9, pri čemu pomenuta upotreba obuhvata davanje pomenutog tetrahidrata jedinjenja (A) čoveku u dozi obuhvaćenoj između 10 i 90 µg u odnosu na bazu jedinjenja (A) svakodnevno. 1
RS20210249A 2017-03-21 2018-03-20 Tetrahidrat h3 liganda, postupak za njegovo pripremanje i farmaceutske kompozicije koje ga obuhvataju RS61511B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17305310.9A EP3378858A1 (en) 2017-03-21 2017-03-21 Tetrahydrate of h3 ligand, its process of preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
PCT/EP2018/056999 WO2018172344A1 (en) 2017-03-21 2018-03-20 Tetrahydrate of h3 ligand, its process of preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
EP18711350.1A EP3601252B1 (en) 2017-03-21 2018-03-20 Tetrahydrate of h3 ligand, its process of preparation and pharmaceutical compositions comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61511B1 true RS61511B1 (sr) 2021-03-31

Family

ID=58488932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210249A RS61511B1 (sr) 2017-03-21 2018-03-20 Tetrahidrat h3 liganda, postupak za njegovo pripremanje i farmaceutske kompozicije koje ga obuhvataju

Country Status (23)

Country Link
US (1) US11078183B2 (sr)
EP (2) EP3378858A1 (sr)
JP (1) JP7235671B2 (sr)
KR (1) KR102608265B1 (sr)
CN (1) CN110891948B (sr)
AU (1) AU2018238260B2 (sr)
CA (1) CA3056490A1 (sr)
CY (1) CY1124114T1 (sr)
DK (1) DK3601252T3 (sr)
ES (1) ES2868024T3 (sr)
HR (1) HRP20210312T1 (sr)
HU (1) HUE053710T2 (sr)
IL (1) IL269360B2 (sr)
LT (1) LT3601252T (sr)
MA (1) MA48971B1 (sr)
MX (1) MX389167B (sr)
NZ (1) NZ757340A (sr)
PL (1) PL3601252T3 (sr)
PT (1) PT3601252T (sr)
RS (1) RS61511B1 (sr)
SM (1) SMT202100278T1 (sr)
WO (1) WO2018172344A1 (sr)
ZA (1) ZA201906202B (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3378477A1 (en) * 2017-03-21 2018-09-26 BIOPROJET Pharma New therapeutical use of h3-ligands
HUE052652T2 (hu) 2018-07-27 2021-05-28 Bioprojet Soc Civ H3 antagonista és noradrenalin újrafelvétel-gátló új kombinációja, és terápiás alkalmazásai

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7524861B2 (en) * 2002-05-14 2009-04-28 David Frank Hayman Process for the preparation of a hydrate of an anthranilic acid derivative
WO2006059778A1 (ja) 2004-12-01 2006-06-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 置換ピリドン誘導体
EP1717235A3 (en) 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
EP2789608A4 (en) 2011-12-08 2015-07-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd PHENYLPYRROLDERIVAT
TW201343636A (zh) 2011-12-27 2013-11-01 大正製藥股份有限公司 苯基三唑衍生物
EP3378477A1 (en) * 2017-03-21 2018-09-26 BIOPROJET Pharma New therapeutical use of h3-ligands
HUE052652T2 (hu) * 2018-07-27 2021-05-28 Bioprojet Soc Civ H3 antagonista és noradrenalin újrafelvétel-gátló új kombinációja, és terápiás alkalmazásai

Also Published As

Publication number Publication date
LT3601252T (lt) 2021-04-26
CY1124114T1 (el) 2022-05-27
EP3601252A1 (en) 2020-02-05
RU2019129432A3 (sr) 2021-07-01
IL269360B (en) 2022-10-01
JP2020511507A (ja) 2020-04-16
JP7235671B2 (ja) 2023-03-08
MA48971B1 (fr) 2021-03-31
IL269360A (en) 2019-11-28
US20200024256A1 (en) 2020-01-23
ES2868024T3 (es) 2021-10-21
EP3378858A1 (en) 2018-09-26
EP3601252B1 (en) 2021-02-17
US11078183B2 (en) 2021-08-03
HUE053710T2 (hu) 2021-07-28
AU2018238260A1 (en) 2019-10-10
CN110891948B (zh) 2022-11-11
KR20200008995A (ko) 2020-01-29
PT3601252T (pt) 2021-03-31
RU2019129432A (ru) 2021-03-18
BR112019019643A2 (pt) 2020-04-14
ZA201906202B (en) 2020-10-28
DK3601252T3 (da) 2021-03-08
KR102608265B1 (ko) 2023-11-30
NZ757340A (en) 2026-03-27
IL269360B2 (en) 2023-02-01
AU2018238260B2 (en) 2021-07-22
WO2018172344A1 (en) 2018-09-27
MX389167B (es) 2025-03-20
MA48971A (fr) 2020-02-05
CA3056490A1 (en) 2018-09-27
HRP20210312T1 (hr) 2021-04-02
PL3601252T3 (pl) 2021-08-02
SMT202100278T1 (it) 2021-07-12
CN110891948A (zh) 2020-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201221128A (en) Crystalline forms of a factor Xa inhibitor
EA016904B1 (ru) Новый холиновый сокристалл эпалрестата
AU2018238411B2 (en) New therapeutical use of H3-ligands
US20240217944A1 (en) Salt forms of r-mdma and methods using the same
RS61511B1 (sr) Tetrahidrat h3 liganda, postupak za njegovo pripremanje i farmaceutske kompozicije koje ga obuhvataju
CN106995397A (zh) R‑氨磺必利药用盐、制备方法、晶型及其用途
TWI670058B (zh) 經取代的甘胺酸化合物的共晶及其用途
EP1305303A1 (en) NOVEL FORM OF (R)- i N /i - 5-METHYL-8-(4-METHYLPIPERAZIN-1-YL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-2-NAPHTHYL]-4-MORPHOLINOBENZAMIDE
US6664267B1 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
AU2001272872A1 (en) Novel form of (R)-N-(5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-YL)-1,2,3,4-tetrahydro -2-naphthyl)-4-morpholinobenzamide
RU2771753C2 (ru) Тетрагидрат н3-лиганда, способ его получения и содержащие его фармацевтические композиции
HK40017174B (zh) H3配体的四水合物、其制备方法和含有它的药物组合物
HK40017174A (en) Tetrahydrate of h3 ligand, its process of preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
BR112019019643B1 (pt) Forma tetraidrato, processos de preparação da forma tetraidrato, composição farmacêutica e usos da forma tetraidrato
US20260091039A1 (en) Hydrochloric acid salt of a 5-ht2c agonist
JPH02237928A (ja) 置換ベンズアミドより成る胃の自動運動性増進用薬剤
EP1509519B1 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
EP1918289A2 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
HK40013330B (en) New therapeutical use of h3-ligands
HK40013330A (en) New therapeutical use of h3-ligands
UA113876C2 (xx) Похідні карбамат/сечовини