RS61733B1 - Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotrebe - Google Patents

Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotrebe

Info

Publication number
RS61733B1
RS61733B1 RS20210493A RSP20210493A RS61733B1 RS 61733 B1 RS61733 B1 RS 61733B1 RS 20210493 A RS20210493 A RS 20210493A RS P20210493 A RSP20210493 A RS P20210493A RS 61733 B1 RS61733 B1 RS 61733B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mixture
mmol
solution
give
stirred
Prior art date
Application number
RS20210493A
Other languages
English (en)
Inventor
Botella Gabriel Martinez
Boyd L Harrison
Albert Jean Robichaud
Francesco Gerald Salituro
Original Assignee
Sage Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sage Therapeutics Inc filed Critical Sage Therapeutics Inc
Publication of RS61733B1 publication Critical patent/RS61733B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis
Srodne prijave
[0001] Predmetna prijava ima prioritet prema 35 U.S.C. § 119(e) SAD privremene patentne prijave, U.S.S.N.61/856,592, koja je podneta 19.7.2013.
Osnova pronalaska
[0002] Ekscitabilnost mozga je definisana kao nivo uzbuđenja životinje, kontinuum koji je u opsegu od kome do konvulzija, i regulisan je različitim neurotransmiterima. Uopšteno, neurotransmiteri su odgovorni za regulaciju provodljivosti jona kroz neuronske membrane. Prilikom mirovanja, neuronska membrana poseduje potencijal (ili membransku voltažu) od približno -70 mV, pri čemu je unutrašnjost ćelija negativna u odnosu na spoljašnjost ćelije. Potencijal (voltaža) je rezultat jonske (K+, Na+, Cl-, organski anjoni) ravnoteže kroz neuronsku polupropustljivu membranu. Neurotransmiteri su uskladišteni u presinaptičkim vezikulama i oslobađaju se kao rezultat neuronskih akcionih potencijala. Kada je oslobođen u sinaptičku pukotinu, ekscitatorni hemijski transmiter kao što je acetilholin će izazvati depolarizaciju membrane (promena potencijala od -70 mV do -50 mV). Ovaj efekat je posredovan preko post-sinaptičkih nikotinskih receptora koji su stimulisani acetilholinom da bi se povećala propustljivost membrane za Na+ jone. Redukovani membranski potencijal stimuliše neuronsku ekscitabilnost u obliku postsinaptičkog akcionog potencijala.
[0003] U slučaju GABA receptornog kompleksa (GRC), efekat na ekscitabilnost mozga je posredovan preko GABA, neurotransmitera. GABA ima izraženi uticaj na ukupnu ekscitabilnost mozga zbog toga što do 40% neurona u mozgu koriste GABA kao neurotransmiter. GABA reguliše ekscitabilnost pojedinačnih neurona regulacijom provodljivosti jona hlora kroz neuronsku membranu. GABA interaguje sa njegovim mestom prepoznavanja na GRC da bi se olakšao protok hloridnih jona niz elektrohemijski gradijent GRC u ćeliju. Intracelularno povećanje u nivoima ovog anjona izaziva hiperpolarizaciju transmembranskog potencijala, čineći neuron manje podložnim ekscitatornim ulazima (tj., smanjena ekscitabilnost neurona). Drugim rečima, što je viša koncentracija jona hlorida u neuronu, to je niža ekscitabilnost mozga (nivo uzbuđenja).
[0004] Dobro je dokumentovano da je GRC odgovoran za posredovanje u anksioznosti, aktivnosti konvulzija i sedaciji. Na taj način, GABA i lekovi koji deluju kao GABA ili olakšavaju efekte GABA (npr., terapeutski korisni barbiturati i benzodiazepini (BZs), kao što je Valium®) proizvode njihove terapeutski korisne efekte interakcijom sa specifičnim regulatornim mestima na GRC. Akumulirani dokazi sada pokazuju da pored mesta vezivanja benzodiazepina i barbiturata, GRC sadrži posebno mesto za neuroaktivne steroide (Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. 16:347-356 (1991)).
[0005] Neuroaktivni steroidi mogu da se jave endogeno. Najpotentniji endogeni neuroaktivni steroidi su 3α-hidroksi-5-redukovani pregnan-20-on i 3α-21-dihidroksi-5-redukovani pregnan-20-on, metaboliti hormonalnih steroida progesterona i deoksikortikosterona, respektivno. Sposobnost ovih steroidnih metabolita da menjaju ekscitabilnost mozga prepoznata je 1986. (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).
[0006] Pokazano je da hormon jajnika progesteron i njegovi metaboliti imaju izražene efekte na ekscitabilnost mozga (Backstrom, T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl.130:19-24 (1985); Pfaff, D.W and McEwen, B. S., Science 219:808-814 (1983); Gyermek et al., J Med Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227 (1987)). Nivo progesterona i njegovih metabolita varira sa fazama menstrualnog ciklusa. Dobro je dokumentovano da se nivoi progesterona i njegovih metabolita smanjuju pre početka menzesa. Mesečna ponovna pojava određenih fizičkih simptoma pre početka menzesa takođe je dobro dokumentovana. Ovi simptomi, koji su povezani sa premenstrualnim sindromom (PMS), obuhvataju stres, anksioznost i migrenozne glavobolje (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Subjekti sa PMS-om imaju mesečnu ponovnu pojavu simptoma koji su prisutni pre menzesa i odsutni posle menzesa.
[0007] Na sličan način, redukcija u progesteronu takođe je privremeno u korelaciji sa povećanjem u učestalosti konvulzija kod ženskih epileptičara, tj., katamenijalna epilepsija (Laidlaw, J., Lancet, 1235-1237 (1956)). Direktnija korelacija je zabeležena sa redukcijom u metabolitima progesterona (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49:47-51 (1986)). Pored toga, za subjekte sa primarnom generalizovanom petit mal epilepsijom, temporalna incidenca konvulzija je u korelaciji sa incidencom simptoma premenstrualnog sindroma (Backstrom, T. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol.2:8-20 (1983)). Nađeno je da je steroidni deoksikortikosteron efikasan u lečenju subjekata sa epileptičnim napadima u korelaciji sa njihovim menstrualnim ciklusima (Aird, R.B. and Gordan, G., J. Amer. Med. Soc. 145:715-719 (1951)).
[0008] Sindrom takođe povezan sa niskim nivoima progesterona je postnatalna depresija (PND). Neposredno posle porođaja, nivoi progesterona se dramatično smanjuju što dovodi do početka PND. Simptomi PND su u opsegu od blage depresije do psihoze koja zahteva hospitalizaciju. PND je takođe povezana sa teškom anksioznošću i iritabilnošću. PND-povezana depresija nije podložna lečenju klasičnim antidepresivima, i žene koje imaju PND pokazuju povećanu incidencu PMS (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).
[0009] Zajedno, ova zapažanja ukazuju na krucijalnu ulogu progesterona i deoksikortikosterona i specifičnije njihovih metabolita u homeostatskoj regulaciji ekscitabilnosti mozga, koja se manifestuje kao povećanje u aktivnosti konvulzija ili simptoma povezanih sa katamenijalnom epilepsijom, PMS i PND. Korelacija između redukovanih nivoa progesterona i simptoma povezanih sa PMS-om, PND i katamenijalnom epilepsijom (Backstrom, T. et al., J Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)) podstakla je upotrebu progesterona u njihovom tretmanu (Mattson et al., "Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy," in Advances in Epileptology: XV th Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York (1984), pp.279-282, i Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Međutim, progesteron nije dosledno efikasan u lečenju gore navedenih sindroma. Na primer, ne postoji veza doze-odgovora za progesteron u lečenju PMS-a (Maddocks et al., Obstet. Gynecol.154:573-581 (1986); Dennerstein et al., Brit. Med J 290:16-17 (1986)).
[0010] Potrebni su novi i poboljšani neuroaktivni steroidi koji deluju kao modulirajuća sredstva za ekscitabilnost mozga, kao i sredstva za prevenciju i lečenje bolesti povezanih sa CNS-om. Jedinjenja, kompozicije i upotrebe koji su ovde opisani su usmereni ka tome.
Kratak opis pronalaska
[0011] Ovde su dati 17-cijano supstituisani neuroaktivni steroidi koji sadrže najmanje jedan supstituent na jednom ili više položaja 2, 4 i/ili 11 na skeletu steroida i dizajnirani, na primer, tako da deluju kao modulatori GABA. U određenim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena kao korisna kao terapeutska sredstva za indukciju anestezije i/ili sedacije kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena kao korisna kao terapeutska sredstva za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om (npr., poremećaja spavanja, poremećaja raspoloženja, poremećaja spektra šizofrenije, konvulzivnog poremećaja, poremećaja pamćenja i/ili kognicije, poremećaja kretanja, poremećaja ličnosti, poremećaja spektra autizma, bola, traumatske povrede mozga, vaskularne bolesti, poremećaja zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalnog sindroma ili tinitusa) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim (npr., subjekta sa Rett-ovim sindromom, sindromom fragilnog X ili Angelman-ovim sindromom).
[0012] U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (II):
gde su R2a i R2b definisani u patentnom zahtevu 1.
[0013] Predmetni pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku i upotrebe navedenih jedinjenja i kompozicije u terapiji, npr., za indukciju sedacije i/ili anestezije.
Definicije
Hemijske definicije
[0014] Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih termina su opisane detaljnije u daljem tekstu. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., unutrašnja naslovna stranica i specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kao što je tu opisano. Dodatno, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne grupe i reaktivnost, su opisani u Thomas Sorrell, Organic Chemistry (University Science Books, Sausalito, 1999); Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001); Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, Inc., New York, 1989); i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Ed. (Cambridge University Press, Cambridge, 1987).
[0015] Jedinjenja opisana ovde mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i na taj način mogu da postoje u različitim izomernim oblicima, npr., enantiomerima i/ili diastereomerima. Na primer, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti u obliku pojedinačnog enantiomera, diastereomera ili geometrijskog izomera ili mogu biti u obliku smeše stereoizomera, uključujući racemske smeše i smeše obogaćene u jednom ili više stereoizomera. Izomeri mogu biti izolovani iz smeša pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom (HPLC) i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli; ili poželjni izomeri mogu biti pripremljeni pomoću asimetričnih sinteza. Videti, na primer, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Pronalazak dodatno obuhvata jedinjenja opisana ovde kao pojedinačni izomeri uglavnom bez drugih izomera i alternativno, kao smeše različitih izomera.
[0016] Kao što je ovde korišćeno čisto enantiomerno jedinjenje je značajno slobodno od drugih enantiomera ili stereoizomera jedinjenja (tj., u enantiomernom višku). Drugim rečima, "S" oblik jedinjenja je značajno bez "R" oblika jedinjenja i, na taj način, je u enantiomernom višku "R" oblika. Termin "enantiomerno čist" ili "čist enantiomer" označava da jedinjenje sadrži više od 75 težinskih %, više od 80 težinskih %, više od 85 težinskih %, više od 90 težinskih %, više od 91 težinskih %, više od 92 težinskih %, više od 93 težinskih %, više od 94 težinskih %, više od 95 težinskih %, više od 96 težinskih %, više od 97 težinskih %, više od 98 težinskih %, više od 98.5 težinskih %, više od 99 težinskih %, više od 99.2 težinskih %, više od 99.5 težinskih %, više od 99.6 težinskih %, više od 99.7 težinskih %, više od 99.8 težinskih % ili više od 99.9 težinskih %, enantiomera. U određenim primerima izvođenja, težine su zasnovane na ukupnoj težini svih enantiomera ili stereoizomera jedinjenja.
[0017] U kompozicijama koje su ovde date, enantiomerno čisto jedinjenje može biti prisutno sa drugim aktivnim ili neaktivnim sastojcima. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto R-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog R-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto R-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži, najmanje oko 95 težinskih % R-jedinjenja i najviše oko 5 težinskih % S-jedinjenja, prema ukupnoj težini jedinjenja. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži enantiomerno čisto S-jedinjenje može da sadrži, na primer, oko 90% ekscipijensa i oko 10% enantiomerno čistog S-jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, enantiomerno čisto S-jedinjenje u takvim kompozicijama može, na primer, da sadrži, najmanje oko 95 težinskih % S-jedinjenja i najviše oko 5 težinskih % R-jedinjenja, prema ukupnoj težini jedinjenja. U određenim primerima izvođenja, aktivni sastojak može biti formulisan sa malo ili bez ekscipijensa ili nosača.
[0018] Jedinjenja opisana ovde mogu takođe da sadrže jednu ili više izotopskih supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<1>H,<2>H (D ili deuterijum) i 3H (T ili tricijum); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<12>C,<13>C i<14>C; O može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<16>O i<18>O; i slično.
[0019] Kada je naveden opseg vrednosti, namera je bila da se obuhvati svaka vrednost i podopseg unutar opsega. Na primer "C1-6alkil" je određen tako da obuhvata, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, i C5-6alkil.
[0020] Sledeći termini su namenjeni tako da imaju značenja predstavljena ovde u daljem tekstu i korisni su u razumevanju opisa i nameravanog obima predmetnog pronalaska. Kada se opisuje pronalazak, koji može da obuhvata jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i upotrebe takvih jedinjenja, sledeći termini, ako su prisutni, imaju sledeća značenja, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Takođe bi trebalo razumeti da kada je ovde opisana, bilo koja od grupa definisana u daljem tekstu može biti supstituisana sa različitim supstituentima, i da su odgovarajuće definicije namenjene tako da obuhvataju takve supstituisane grupe unutar njihovog obima kao što je navedeno u daljem tekstu. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, termin "supstituisan" bi trebalo da je definisan kao što je navedeno u daljem tekstu. Trebalo bi dalje razumeti da se termini "grupe" i "radikali" mogu smatrati naizmeničnim kada su ovde korišćeni. Članovi "a" i "an" (na engleskom jeziku, prim. prev.) mogu biti korićeni ovde za označavanje jednog ili više od jednog (tj. najmanje jednog) od gramatičkih objekata člana. Na primer "analog" označava jedan analog ili više od jednog analoga.
[0021] Alkil grupa ima 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-6alkil", takođe označen ovde kao "niži alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika ("C1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika ("C1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 1 atom ugljenika ("C1alkil"). U nekim primerima izvođenja, alkil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkil"). Primeri C1-6alkil grupa obuhvataju metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sekbutil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), teRcijarni amil (C5) i n-heksil (C6). Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, svaki slučaj alkil grupe je nesupstituisan ("nesupstituisani alkil"). Uobičajene skraćenice za alkil obuhvataju Me(-CH3), Et(-CH2CH3), iPr(-CH(CH3)2), nPr(-CH2CH2CH3), n-Bu(-CH2CH2CH2CH3) ili i-Bu(-CH2CH(CH3)2).
[0022] Kao što su ovde korišćeni, "alkilen," "alkenilen," i "alkinilen," označavaju dvovalentni radikal alkil, alkenil i alkinil grupe, respektivno. Kada je opseg ili broj ugljenika obezbeđen za određenu "alkilen," "alkenilen," i "alkinilen" grupu, razume se da se opseg ili broj odnosi na opseg ili broj ugljenika u linearnom ugljeničnom dvovalentnom lancu. "Alkilen," "alkenilen," i "alkinilen" grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde opisani.
[0023] "Alkilen" označava alkil grupu gde su dva vodonika uklonjena da bi se obezbedio dvovalentni radikal, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Nesupstituisane alkilen grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, metilen(-CH2-), etilen(-CH2CH2-), propilen(-CH2CH2CH2-), butilen(-CH2CH2CH2CH2-), pentilen(-CH2CH2CH2CH2CH2-), heksilen(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), i slično. Primeri supstituisanih alkilen grupa, npr., supstituisanih sa jednom ili više alkil (metil) grupa, obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisani metilen(-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), supstituisani etilen(-CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), supstituisani propilen(-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), i slično.
[0024] "Alkenil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza i bez trogubih veza ("C2-20alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-
6alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkenil"). U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkenil"). Jedna ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza može biti unutrašnja (kao što je u 2-butenilu) ili terminalna (kao što je u 1-butenilu). Primeri C2-4alkenil grupa obuhvataju etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2-4alkenil grupe kao i pentenil (C5), pentadienil (C5), heksenil (C6) i slično. Dodatni primeri alkenila obuhvataju heptenil (C7), oktenil (C8), oktatrienil (C8) i slično. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj alkenil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkenil") ili supstituisan ("supstituisani alkenil") sa jednim ili više supstituenata npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta ili 1 supstituent. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je nesupstituisani C2-10alkenil. U određenim primerima izvođenja, alkenil grupa je supstituisani C2-10alkenil.
[0025] "Alkenilen" označava alkenil grupu gde su dva vodonika uklonjena da bi se obezbedio dvovalentni radikal, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri nesupstituisanih dvovalentnih alkenilen grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenilen (-CH=CH-) i propenilen (npr., -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-). Primeri supstituisanih alkenilen grupa, npr., supstituisanih sa jednom ili više alkil (metil) grupa, obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisani etilen (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), supstituisani propilen (npr.,-C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-) i slično.
[0026] "Alkinil" označava radikal pravolančane ili granate ugljovodonične grupe koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika, jednu ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza i izborno jednu ili više dvogubih veza ("C2-20alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 10 atoma ugljenika ("C2-10alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-8alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-5alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-4alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika ("C2-3alkinil"). U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa ima 2 atoma ugljenika ("C2alkinil"). Jedna ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza mogu biti unutrašnje (kao što je u 2-butinilu) ili terminalne (kao što je u 1-butinilu). Primeri C2-4alkinil grupa obuhvataju, bez ograničenja, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4) i slično. Primeri C2-6alkenil grupa obuhvataju gore navedene C2-4alkinil grupe kao i pentinil (C5), heksinil (C6) i slično. Dodatni primeri alkinila obuhvataju heptinil (C7), oktinil (C8) i slično. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svaki slučaj alkinil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani alkinil") ili supstituisan ("supstituisani alkinil") sa jednim ili više supstituenata; npr., na primer od 1 do 5 supstituenata, 1 do 3 supstituenta, ili 1 supstituentom. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je nesupstituisani C2-10alkinil. U određenim primerima izvođenja, alkinil grupa je supstituisani C2-10alkinil.
[0027] "Alkinilen" označava linearnu alkinil grupu gde su dva vodonika uklonjena da bi se obezbedio dvovalentni radikal, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri dvovalentnih alkinilen grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisani ili nesupstituisani etinilen, supstituisani ili nesupstituisani propinilen i slično.
[0028] Termin "heteroalkil," kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu, kao što je ovde definisana, koja dalje sadrži 1 ili više (npr., 1, 2, 3 ili 4) heteroatoma (npr., kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) unutar matičnog lanca, pri čemu su jedan ili više heteroatoma umetnuti između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma su umetnuti između atoma ugljenika i matičnog molekula, tj., između tačke vezivanja. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa označava zasićenu grupu koja ima od 1 do 10 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-10alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 9 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-9alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 8 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-8alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 7 atoma ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC1-7alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC1-6alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 5 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-5alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 4 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC1-4alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 3 atoma ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1-3alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 do 2 atoma ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1-2alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 1 atom ugljenika i 1 heteroatom ("heteroC1alkil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je zasićena grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkil"). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroalkil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani heteroalkil") ili supstituisan ("supstituisani heteroalkil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je nesupstituisani heteroC1-10alkil. U određenim primerima izvođenja, heteroalkil grupa je supstituisani heteroC1-10alkil.
[0029] Termin "heteroalkenil," kao što je ovde korišćen, označava alkenil grupu, kao što je ovde definisan, koji dalje sadrži jedan ili više (npr., 1, 2, 3 ili 4) heteroatoma (npr., kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) gde su jedan ili više heteroatoma umetnutnih između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma su umetnuti između atoma ugljenika i matičnog molekula, tj., između tačke vezivanja. U
1
određenim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa označava grupu koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-10alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-9alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-8alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 7 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-7alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC2-6alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika, najmanje jedu dvogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-5alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-4alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 3 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu i 1 heteroatom ("heteroC2-3alkenil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu dvogubu vezu, i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkenil"). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroalkenil grupe je nezavisno nesupstituisan ("nesupstituisani heteroalkenil") ili supstituisan ("supstituisani heteroalkenil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa je nesupstituisani heteroC2-10alkenil. U određenim primerima izvođenja, heteroalkenil grupa je supstituisani heteroC2-10alkenil.
[0030] Termin "heteroalkinil," kao što je ovde korišćen, označava alkinil grupu, kao što je ovde definisana, koja dalje sadrži jedan ili više (npr., 1, 2, 3 ili 4) heteroatoma (npr., kiseonik, sumpor, azot, bor, silicijum, fosfor) gde su jedan ili više heteroatoma umetnuti između susednih atoma ugljenika unutar matičnog ugljeničnog lanca i/ili jedan ili više heteroatoma su umetnuti između atoma ugljenika i matičnog molekula, tj., između tačke vezivanja. U određenim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa označava grupu koja ima od 2 do 10 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-10alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 9 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-9alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 8 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-8alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 to 7 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ("heteroC2-7alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1, 2 ili 3 heteroatoma ("heteroC2-6alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 5 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-5alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 4 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-4alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 so 3 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu i 1 heteroatom ("heteroC2-3alkinil"). U nekim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika, najmanje jednu trogubu vezu, i 1 ili 2 heteroatoma ("heteroC2-6alkinil"). Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroalkinil grupe je nazavisno nesupstituisan ("nesupstituisani heteroalkinil") ili supstituisan ("supstituisani heteroalkinil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa je nesupstituisani heteroC2-10alkinil. U određenim primerima izvođenja, heteroalkinil grupa je supstituisani heteroC2-10alkinil.
[0031] Kao što su ovde korišćeni, "alkilen," "alkenilen," "alkinilen," "heteroalkilen," "heteroalkenilen," i "heteroalkinilen," označavaju dvovalentni radikal alkil, alkenil, alkinil grupe, heteroalkil, heteroalkenil i heteroalkinil grupe respektivno. Kada je opseg ili broj ugljenika obezbeđen za određenu "alkilen," "alkenilen," "alkinilen," "heteroalkilen," "heteroalkenilen," ili "heteroalkinilen," grupu, razume se da se taj opseg ili broj odnosi na opseg ili broj ugljenika u linearnom ugljeničnom dvovalentnom lancu. "Alkilen," "alkenilen," "alkinilen," "heteroalkilen," "heteroalkenilen," i "heteroalkinilen" grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane sa jednim ili više supstituenata kao što su ovde opisani.
[0032] "Aril" označava radikal monocikličnog ili policikličnog (npr., bicikličnog ili tricikličnog) 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6, 10 ili 14 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima 6-14 atoma ugljenika u prstenu i nula heteroatoma obezbeđenih u aromatičnom sistemu prstena ("C6-14aril"). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima šest atoma ugljenika u prstenu ("C6aril"; npr., fenil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima deset atoma ugljenika u prstenu ("C10aril"; npr., naftil kao što je 1-nafil i 2-naftil). U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima četrnaest atoma ugljenika u prstenu ("C14aril"; npr., antracil). "Aril" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je aril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa, gde je radikal ili tačka vezivanja na aril prstenu, i u takvim slučajevima, broj atoma ugljenika nastavlja da označava broj atoma ugljenika u aril sistemu prstena. Tipične aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, grupe poreklom od aceantrilena, acenaftilena, acefenantrilena, antracena, azulena, benzena, hrizena, koronena, fluorantena, fluorena, heksacena, heksafena, heksalena, as-indacena, s-indacena, indana, indena, naftalena, oktacena, oktafena, oktalena, ovalena, penta-2,4-diena, pentacena, pentalena, pentafena, perilena, fenalena, fenantrena, picena, pleiadena, pirena, pirantrena, rubicena, trifenilena i trinaftalena. Naročito aril grupe obuhvataju fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj aril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani aril") ili supstituisan ("supstituisani aril") sa jednim ili više supstiuenata. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je nesupstituisani C6-14aril. U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisani C6-14aril.
[0033] U određenim primerima izvođenja, aril grupa je supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, cijano, hidroksi, C1-C8alkoksi i amino.
[0034] Primeri reprezentativnih supstituisanih arila obuhvataju sledeće
gde jedan od R56 i R57 može biti vodonik i najmanje jedan od R<56>i R<57>je svaki nezavisno izabran od C1-C8alkila, C1-C8haloalkila, 4-10 –članog heterociklila, alkanoila, C1-C8alkoksi, heteroariloksi, alkilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR51SOR59NR58SO2R59, COOalkila, COOarila, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO 58
2NR R59, S-alkila, SOalkila, SO2alkila, S-arila, SOaril, SO2aril; ili R56 i R57 mogu biti spojeni tako da formiraju ciklični prsten (zasićen ili nezasićen) od 5 do 8 atoma, koji izborno sadrže jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe N, O ili S. R60 i R61 su nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C1-C4haloalkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 –člani heterociklil, C6-C10aril, supstituisani C6-C10aril, 5-10 –člani heteroaril ili supstituisani 5-10 –člani heteroaril.
[0035] Ostale reprezentativne aril grupe koje imaju fuzionisanu heterociklil grupu obuhvataju sledeće:
gde je svaki W izabran od C(R66)2, NR66, O i S; i svaki Y je izabran od karbonila, NR66, O i S; i R66 je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 –člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 –člani heteroaril. "Fuzionisani aril" označava aril koji ima dva svoja ugljenika u prstenu zajednička sa drugim aril ili heteroaril prstenom ili sa karbociklil ili heterociklil prstenom. "Aralkil" je podgrupa alkila i arila, kao što su ovde definisani, i označava izborno supstituisanu alkil grupu supstituisanu sa izborno supstituisanom aril grupom.
1
[0036] "Heteroaril" označava radikal 5-10 –cikličnog monocikličnog ili bicikličnog 4n+2 aromatičnog sistema prstena (npr., koji ima 6 ili 10 π elektrona zajedničkih u cikličnom nizu) koji ima atome ugljenike u prstenu i 1-4 heteroatoma obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 člani heteroaril"). U heteroaril grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako valenca dozvoljava. Heteroaril biciklični sistem prstena može da obuhvata jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heteroaril" obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil ili heterociklil grupa gde je tačka vezivanja na heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heteroaril sistemu prstena. "Heteroaril" takođe obuhvata sisteme prstena gde je heteroaril prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril grupa gde je tačka vezivanja na aril ili heteroaril prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena označava broj članova prstena u fuzionisanom sistemu prstena (aril/heteroaril). Biciklične heteroaril grupe u kojima jedan prsten ne sadrži heteroatom (npr., indolil, hinolinil, karbazolil i slično) tačka vezivanja može biti na bilo kom prstenu, tj., na prstenu koji nosi heteroatom (npr., 2-indolil) ili prstenu koji ne sadrži heteroatom (npr., 5-indolil).
[0037] U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-10 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezebeđene u aromatičnom sistemu prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-10 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-8 –člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa je 5-6 člani aromatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu obezbeđene u aromatičnom sistemu prstena, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 –člani heteroaril"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 –člani heteroaril ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heteroaril ima 1 heteroatom prstena izabran od azota, kiseonika i sumpora. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heteroaril grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heteroaril") ili supstituisan ("supstituisani heteroaril") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je nesupstituisani 5-14 -člani heteroaril. U određenim primerima izvođenja, heteroaril grupa je supstituisani 5-14 -člani heteroaril.
[0038] Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, pirolil, furanil i tiofenil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolil, oksadiazolil i tiadiazolil. Primeri 5-članih heteroaril grupa koje sadrže četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, tetrazolil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piridinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Primeri 6-članih heteroaril grupa koje sadrže tri ili četiri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinil i tetrazinil, respektivno. Primeri 7-članih heteroaril grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepinil, oksepinil i tiepinil. Primeri 5,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzoksadiazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil i purinil. Primeri 6,6-bicikličnih heteroaril grupa obuhvataju, bez ograničenja, naftiridinil, pteridinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinoksalinil, ftalazinil i hinazolinil.
[0039] Primeri reprezentativnih heteroarila obuhvataju sledeće formule:
gde je svaki Y izabran od karbonila, N, NR65, O i S; i R65 je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10 -člani heteroaril.
1
[0040] "Heteroaralkil" je podgrupa alkila i heteroarila, kao što su ovde definisani, i označava izborno supstituisanu alkil grupu supstituisanu sa izborno supstituisanom heteroaril grupom.
[0041] "Karbociklil" ili "karbociklik" označava radikal nearomatične ciklične ugljovodonične grupe koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C3-10karbociklil") i nula heteroatoma u nearomatičnom sistemu prstena. U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu ("C3-8karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu ("C3-6karbociklil"). U nekim primerima izvođenja, karbociklil grupa ima 5 do 10 atoma ugljenika u prstenu ("C5-10karbociklil"). Primeri C3-6karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, ciklopropil (C3), ciklopropenil (C3), ciklobutil (C4), ciklobutenil (C4), ciklopentil (C5), ciklopentenil (C5), cikloheksil (C6), cikloheksenil (C6), cikloheksadienil (C6) i slično. Primeri C3-8karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-6karbociklil gruipe kao i cikloheptil (C7), cikloheptenil (C7), cikloheptadienil (C7), cikloheptatrienil (C7), ciklooktil (C8), ciklooktenil (C8), biciklo[2.2.1]heptanil (C7), biciklo[2.2.2]oktanil (C8) i slično. Primeri C3-10karbociklil grupa obuhvataju, bez ograničenja, gore navedene C3-8karbociklil grupe kao i ciklononil (C9), ciklononenil (C9), ciklodecil (C10), ciklodecenil (C10), oktahidro-1H-indenil (C9), dekahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]dekanil (C10) i slično. Kako gore navedeni primeri ilustruju, u određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je monociklična ("monociklični karbociklil") ili sadrži fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični karbociklil") i može biti zasićena ili može biti delimično nezasićena. "Karbociklil" takođe obuhvata sisteme prstena gde je karbociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj ugljenika nastavlja da označava broj ugljenika u karbocikličnom sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj karbociklil grupe je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani karbociklil") ili supstituisan ("supstituisani karbociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je nesupstituisani C3-10karbociklil. U određenim primerima izvođenja, karbociklil grupa je supstituisani C3-10karbociklil.
[0042] "Heterociklil" ili "heterociklik" označava radikal 3- do 10-članog nearomatičnog sistema prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1 do 4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("3-10 -člani heterociklil"). U heterociklil grupama koje sadrže jedan ili više atoma azota, tačka vezivanja može biti atom ugljenika ili azota, kako dozvoljava valenca. Heterociklil
1
grupa može biti monociklična ("monociklični heterociklil") ili fuzionisani, premošćeni ili spiro sistem prstena kao što je biciklični sistem ("biciklični heterociklil"), i može biti zasićen ili može biti delimično nezasićen. Heterociklil biciklični sistemi prstena mogu da obuhvataju jedan ili više heteroatoma u jednom ili oba prstena. "Heterociklil" takođe obuhvata sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više karbociklil grupa gde je tačka vezivanja na karbociklil ili heterociklil prstenu, ili sisteme prstena u kojima je heterociklil prsten, kao što je definisan u prethodnom tekstu, fuzionisan sa jednom ili više aril ili heteroaril grupa, gde je tačka vezivanja na heterociklil prstenu, i u takvim slučajevima, broj članova prstena nastavlja da označava broj članova prstena u heterociklil sistemu prstena. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaki slučaj heterociklila je nezavisno izborno supstituisan, tj., nesupstituisan ("nesupstituisani heterociklil") ili supstituisan ("supstituisani heterociklil") sa jednim ili više supstituenata. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je nesupstituisani 3-10 -člani heterociklil. U određenim primerima izvođenja, heterociklil grupa je supstituisani 3-10 -člani heterociklil.
[0043] U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-10 -člani nearomatičan sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika, sumpora, bora, fosfora i silicijuma ("5-10 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-8 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-8 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, heterociklil grupa je 5-6 -člani nearomatični sistem prstena koji ima atome ugljenika u prstenu i 1-4 heteroatoma u prstenu, pri čemu je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora ("5-6 -člani heterociklil"). U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-3 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima 1-2 heteroatoma u prstenu izabrana od azota, kiseonika i sumpora. U nekim primerima izvođenja, 5-6 -člani heterociklil ima jedan heteroatom u prstenu izabran od azota, kiseonika i sumpora.
[0044] Primeri 3-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azirdinil, oksiranil, tiorenil. Primeri 4-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azetidinil, oksetanil i tietanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil i pirolil-2,5-dion. Primeri 5-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, dioksolanil, oksasulfuranil, disulfuranil i oksazolidin-2-on. Primeri 5-članih
1
heterociklil grupa koje sadrže tri heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazolinil, oksadiazolinil i tiadiazolinil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil i tianil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioksanil. Primeri 6-članih heterociklil grupa koje sadrže dva heteroatoma obuhvataju, bez ograničenja, triazinanil. Primeri 7-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azepanil, oksepanil i tiepanil. Primeri 8-članih heterociklil grupa koje sadrže jedan heteroatom obuhvataju, bez ograničenja, azokanil, oksekanil i tiokanil. Primeri 5-članih heterociklil grupa fuzionisanih za C6aril prsten (takođe označen ovde kao 5,6-bicikličan heterocikličan prsten) obuhvataju, bez ograničenja, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoksazolinonil i slično.
Primeri 6-članih heterociklil grupa fuzionisanih za aril prsten (takođe označen ovde kao 6,6-biciklični heterociklični prsten) obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil i slično.
[0045] Posebni primeri heterociklil grupa su prikazani u sledećim ilustrativnim primerima:
gde je svaki W izabran od CR67, C(R67) 7
2, NR6 , O i S; i svaki Y je izabran od NR67, O i S; i R67 je nezavisno vodonik, C1-C8alkil, C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril i 5-10-člani heteroaril. Ovi heterociklil prstenovi mogu biti izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od acila, acilamino, aciloksi, alkoksi, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilamino, amino, supstituisanog amino, aminokarbonila (karbamoil ili amido), aminokarbonilamino, aminosulfonila, sulfonilamino, arila, ariloksi, azido, karboksila, cijano, cikloalkila, halogena, hidroksi, keto, nitro, tiola, -S-alkila, -S-arila, -S(O)-alkila, -S(O)-arila, -S(O)2-alkila i -S(O)2-arila. Supstituišuće grupe obuhvataju karbonil ili tiokarbonil koje obezbeđuju, na primer, derivate laktama i uR<ee>.
1
"Hetero" kada je korišćen za opisivanje jedinjenja ili grupe prisutne na jedinjenju označava da su jedan ili više atoma ugljenika u jedinjenju ili grupi zamenjeni heteroatomom azota, kiseonika ili sumpora. Hetero može biti primenjen na bilo koje hidrokarbil grupe opisane u prethodnom tekstu kao što su alkil, npr., heteroalkil, cikloalkil, npr., heterociklil, aril, npr,. heteroaril, cikloalkenil, npr,. cikloheteroalkenil, i slično koje imaju od 1 do 5, i naročito od 1 do 3 heteroatoma.
[0046] "Acil" označava radikal -C(O)R<20>, gde R<20>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što je ovde definisan. "Alkanoil" je acil grupa u kojoj je R20 grupa osim vodonika. Reprezentativne acil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilkarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8alkil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -C(O)-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4. U određenim primerima izvođenja, R<21>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; ili C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0047] "Acilamino" označava radikal -NR<22>C(O)R<23>, gde je svaki slučaj R<22>i R<23>je nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, kao što su ovde definisani, ili R<22>je amino zaštitna grupa. Primeri "acilamino" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, formilamino, acetilamino, cikloheksilkarbonilamino, cikloheksilmetil-karbonilamino, benzoilamino i benzilkarbonilamino. Posebni primeri "acilamino" grupa su -NR24C(O)-C1-C8alkil, -NR4C(O)-(CH2)t(C6-C10aril), -NR24C(O)-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -NR24C(O)-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -NR14C(O)-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, i svaki R24 nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil. U određenim primerima izvođenja, R25 je H, C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi,
1
nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; i R26 je H, C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksilom; uz uslov da se najmanje jedan od R25 i R26 razlikuje od H.
[0048] "Aciloksi" označava radikal -OC(O)R<27>, gde je R<27>vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkenil, supstituisan ili nesupstituisan alkinil, supstituisan ili nesupstituisan karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril, kao što su ovde definisani. Reprezentativni primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, formil, acetil, cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil i benzilkarbonil. U određenim primerima izvođenja, R<28>je C1-C8alkil, supstituisan sa halo ili hidroksi; C3-C10cikloalkil, 4-10 -člani heterociklil, C6-C10aril, arilalkil, 5-10 -člani heteroaril ili heteroarilalkil, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0049] "Alkoksi" označava grupu -OR<29>gde je R<29>supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril. Posebne alkoksi grupe su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, nheksoksi i 1,2-dimetilbutoksi. Posebne alkoksi grupe su niži alkoksi, tj. sa između 1 i 6 atoma ugljenika. Dodatne posebne alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.
[0050] U određenim primerima izvođenja, R<29>je grupa koja ima 1 ili više supstituenata, na primer od 1 do 5 supstituenata i naročito od 1 do 3 supstituenta, naročito 1 supstituent, izabran iz grupe koja se sastoji od amino, supstituisanog amino, C6-C10aril, ariloksi, karboksila, cijano, C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, halogena, 5-10 -članog heteroarila, hidroksila, nitro, tioalkoksi, tioariloksi, tiola, alkil-S(O)-, aril-S(O)-, alkil-S(O)2- i aril-S(O)2-. Primeri „supstituisanih alkoksi“ grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -O-(CH2)t(C6-C10aril), -O-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -O-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -O-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4 i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4
2
alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Posebni primeri ’supstituisanih alkoksi’ grupa su -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciklopropil,-OCH2CH2OH i -OCH2CH2NMe2.
[0051] "Amino" označava radikal -NH2.
[0052] "Supstituisani amino" označava amino grupu formule -N(R<38>)2, gde R38 je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril ili amino zaštitna grupa, gde najmanje jedan od R<38>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, svaki R<38>je nezavisno izabran od vodonika, C1-C8alkila, C3-C8alkenila, C3-C8alkinila, C6-C10arila, 5-10 -članog heteroarila, 4-10 -članog heterociklila ili C3-C10cikloalkila; ili C1-C8alkila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkenila, supstituisanog sa halo ili hidroksi; C3-C8alkinila, supstituisanog sa halo ili hidroksi, ili -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)t(C3-C10cikloalkil) ili -(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj između 0 i 8, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; ili obe R38 grupe su spojene tako da formiraju alkilen grupu.
[0053] Primeri "supstituisanih amino" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -NR<31>-C1-C8alkil, -NR39-(CH2)t(C6-C10aril), -NR39-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -NR39-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -NR39-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, na primer 1 ili 2, svaki R39 nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil; i bilo koje prisutne alkil grupe, mogu same po sebi da budu supstituisane sa halo, supstituisanim ili nesupstituisanim amino ili hidroksi; i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi biti supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi. Za izbegavanje sumnje termin ’supstituisani amino’ obuhvata grupe alkilamino, supstituisani alkilamino, alkilarilamino, supstituisani alkilarilamino, arilamino, supstituisani arilamino, dialkilamino i supstituisani dialkilamino kao što je definisan u daljem tekstu. Supstituisani amino obuhvata monosupstituisane amino i disupstituisane amino grupe.
[0054] "Azido" označava radikal -N3.
[0055] "Karbamoil" ili "amido" označava radikal -C(O)NH2.
[0056] "Supstituisani karbamoil" ili "supstituisani amido" označava radikal -C(O)N(R<62>)2gde je svaki R62 nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, supstituisani ili nesupstituisani alkenil, supstituisani ili nesupstituisani alkinil, supstituisani ili nesupstituisani karbociklil, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril ili amino zaštitna grupa, gde najmanje jedan od R<62>nije vodonik. U određenim primerima izvođenja, R<62>je izabran od H, C1-C8alkila, C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, C6-C10arila, aralkila, 5-10 -članog heteroarila i heteroaralkila; ili C1-C8alkila supstituisanog sa halo ili hiroksi; ili C3-C10cikloalkila, 4-10 -članog heterociklila, C6-C10arila, aralkila, 5-10 -članog heteroarila ili heteroaralkila, od kojih je svaki supstituisan sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi; uz uslov da se najmanje jedan R62 razlikuje od H.
[0057] Primeri "supstituisanih karbamoil" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -C(O) NR64-C1-C8alkil, -C(O)NR6
4-(CH2)t(C6-C10aril), -C(O)N64-(CH2)t(5-10 -člani heteroaril), -C(O)NR64-(CH2)t(C3-C10cikloalkil) i -C(O)NR64-(CH2)t(4-10 -člani heterociklil), gde je t ceo broj od 0 do 4, svaki R64 nezavisno predstavlja H ili C1-C8alkil i bilo koje prisutne aril, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil grupe, mogu same po sebi biti supstituisane sa nesupstituisanim C1-C4alkilom, halo, nesupstituisanim C1-C4alkoksi, nesupstituisanim C1-C4haloalkilom, nesupstituisanim C1-C4hidroksialkilom ili nesupstituisanim C1-C4haloalkoksi ili hidroksi.
[0058] "Karboksi" označava radikal -C(O)OH.
[0059] "Cijano" označava radikal -CN.
[0060] "Halo" ili "halogen" označava fluoro (F), hloro (Cl), bromo (Br) i jodo (I). U određenim primerima izvođenja, halo grupa je fluoro ili hloro.
[0061] "Hidroksi" označava radikal -OH.
[0062] "Nitro" označava radikal -NO2.
[0063] "Cikloalkilalkil" označava alkil radikal u kome je alkil grupa supstituisana sa cikloalkil grupom. Tipične cikloalkilalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, cikloheptilmetil, ciklooktilmetil, ciklopropiletil, ciklobutiletil, ciklopentiletil, cikloheksiletil, cikloheptiletil i ciklooktiletil i slično.
[0064] "Heterociklilalkil" označava alkil radikal u kome je alkil grupa supstituisana sa heterociklil grupom. Tipične heterociklilalkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, pirolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirolidiniletil, piperidiniletil, piperaziniletil, morfoliniletil i slično.
[0065] "Cikloalkenil" označava supstituisanu ili nesupstituisanu karbociklil grupu koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika i koja ima jedan ciklični prsten ili višestruke kondenzovane prstenove, uključujući fuzionisane i premošćene sisteme prstenova i koja ima najmanje jedan i naročito od 1 do 2 mesta olefinskog nezasićenja. Takve cikloalkenil grupe obuhvataju, na primer, pojedinačne strukture prstena kao što su cikloheksenil, ciklopentenil, ciklopropenil i slično.
[0066] "Fuzionisani cikloalkenil" označava cikloalkenil koji ima dva od svojih atoma ugljenika u prstenu zajednička sa drugim alifatičnim ili aromatičnim prstenom i koja ima svoje olefinsko nezasićenje locirano tako da pruži aromatičnost cikloalkenil prstenu.
[0067] "Etenil" označava supstituisani ili nesupstituisani -(C=C)-. "Etilen" označava supstituisani ili nesupstituisani -(C-C)-. "Etinil" označava -(C≡C)-.
[0068] "Heterociklična grupa koja sadrži azot" označava 4- do 7- -članu nearomatičnu cikličnu grupu koja sadrži najmanje jedan atom azota, na primer, ali bez ograničenja, morfolin, piperidin (npr. 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), pirolidin (npr. 2-pirolidinil i 3- pirolidinil), azetidin, pirolidon, imidazolin, imidazolidinon, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazin i N-alkil piperazini kao što je N-metil piperazin. Posebni primeri obuhvataju azetidin, piperidon i piperazon.
[0069] "Tioketo" označava grupu =S.
[0070] "Protiv-jon" ili "anjonski protiv-jon" je negativno naleketrisana grupa povezana sa katjonskom kvaternarnom amino grupom u cilju održavanja elektronske neutralnosti. Primeri protiv-jona obuhvataju jone halogenida (npr., F- , Cl- , Br- , I-), NO - , Cl -3O4, OH- , H2PO -4, HSO -4, sulfonatne jone (npr., metansulfonat, trifluorometansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-kamfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, naftalen-1-sulfonska kiselina-5-sulfonat, etan-1-sulfonska kiselina-2-sulfonat i slično), i karboksilatne jone (npr., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, laktat, tartrat, glikolat i slično).
[0071] Atomi azota mogu biti supstituisani ili nesupstituisani kako valenca dozvoljava, i obuhvataju primarne, sekundarne, tercijarne i kvaternarne atome azota. Primeri supstituenata atoma azota obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodonik, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc) c
2,-SO2N(Rcc)2, -SO2Rc , -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10alkil, C1-10perhaloalkil, C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14 -člani heterociklil, C6-14aril i 5-
2
14 -člani heteroaril, ili dve R<cc>grupe vezane za atom azota su spojene tako da formiraju 3-14 -člani heterociklil ili 5-14 -člani heteroaril prsten, pri čemu je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupa, i pri čemu R<aa>, R<bb>, R<cc>i R<dd>su kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0072] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu azota je amino zaštitna grupa (takođe ovde označena kao zaštitna grupa azota). Amino zaštitne grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, -OH, -OR<aa>, -N(R<cc>) a aa2, -C(=O)Ra , -C(=O)OR , -C(=O)N(Rcc)2, -S(=O)2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10alkil (npr., aralkil, heteroaralkil), C2-10alkenil, C2-10alkinil, C3-10karbociklil, 3-14-člani heterociklil, C6-14aril i 5-14-člane heteroaril grupe, gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, karbociklil, heterociklil, aralkil, aril i heteroaril nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 Rdd grupe, i gde su Raa, Rbb, Rcc i Rdd kao što su ovde definisani. Amino zaštitne g rupe su dobro poznate u stanju tehnike i obuhvataju one opisane detaljno u Protecting Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., John Wiley & Sons, 1999).
[0073] Primeri amino zaštitnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na amidne grupe (npr., -C(=O)Raa), koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, formamid i acetamid; karbamatne grupe (npr., -C(=O)ORaa), koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), t-butil karbamat (BOC) i benzil karbamat (Cbz); sulfonamidne grupe (npr., -S(=O)2Raa), koje obuhvataju, ali bez ograničenja na, p-toluensulfonamid (Ts), metansulfonamid (Ms) i N-[2-(trimetilsilil)etoksi]metilamin (SEM).
[0074] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu kiseonika je zaštitna grupa kiseonika (takođe označena kao hidroksil zaštitna grupa). Zaštitne grupe kiseonika obuhvataju, ali bez ograničenja na, -R<aa>, -N(R<bb>) aa aa
2, -C(=O)SR , -C(=O)R , -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2i -P(=O)(NRbb)2, gde su Raa, Rbb i Rcc kao što su ovde definisani. Zaštitne grupe kiseonika su dobro poznate u stanju tehnike i obuhvataju one opisane detaljno u Protecting Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., John Wiley & Sons, 1999).
[0075] Primeri zaštitnih grupa kiseonika obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, metoksilmetil (MOM), 2-metoksietoksimetil (MEM), benzil (Bn), triizopropilsilil (TIPS), tbutildimetilsilil (TBDMS), t-butilmetoksifenilsilil (TBMPS), metansulfonat (mezilat) i tozilat (Ts).
[0076] U određenim primerima izvođenja, supstituent prisutan na atomu sumpora je zaštitna grupa sumpora (takođe označena kao tiol zaštitna grupa). Zaštitne grupe sumpora obuhvataju, ali bez ograničenja na, -R<aa>, -N(R<bb>)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)oRaa, -C(=NRbb)N(Rbb) a
2, -S(=O)Ra , -SO2Raa, -Si(Raa)3,-P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2i -P(=O)(NRbb)2, gde su Raa, Rbb i Rcc kao što su ovde definisani. Zaštitne grupe sumpora su dobro poznate u stanju tehnike i obuhvataju one detaljno opisane u Protecting Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., John Wiley & Sons, 1999).
[0077] Ovi i drugi primeri supstituenata su opisani detaljnije u Detaljnom opisu, Primerima i Patentnim zahtevima. Pronalazak nije određen tako da bude ograničen ni na koji način gore navedenim primerom spiska supstituenata.
Ostale definicije
[0078] "Farmaceutski prihvatljiv" označava odobren ili koji može biti odobren od strane regulatorne agencije Federalne ili državne vlade ili odgovarajuće agencije u zemljama osim SAD, ili koji je naveden u SAD farmakopeji ili drugoj generalno priznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, i naročito, kod ljudi.
[0079] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koje su, unutar obima racionalne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično i proporcionalne su sa razumnim odnosom koristi/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju one poreklom od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom ostalih postupaka korišćenih u stanju tehnike kao što je jonska izmena. Ostale farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat,
2
laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slično. Farmaceutski prihvatljive soli poreklom od odgovarajućih baza obuhvataju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijuma i N+(C1-4alkil)4. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju soli natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je odgovarajuće, netoksične amonijum, kvaternarne amonijum i amin katjone formirane upotrebom protiv-jona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.
[0080] "Solvat" označava oblike jedinjenja koji su povezani sa rastvaračem ili vodom (takođe označen kao "hidrat"), obično reakcijom solvolize. Ova fizička veza obuhvata vodoničnu vezu. Konvencionalni rastvarači obuhvataju vodu, etanol, sirćetnu kiselinu i slično. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena npr. u kristalnom obliku i mogu biti solvatirana ili hidratisana. Pogodni solvati obuhvataju farmaceutski prihvatljive solvate, kao što su hidrati, i dodatno obuhvataju stehiometrijske solvate i nestehiometrijske solvate. U određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat" obuhvata kako fazu rastvora tako i solvate koji se mogu izolovati. Reprezentativni solvati obuhvataju hidrate, etanolate i metanolate.
[0081] "Subjekat" za koga se razmatra primena obuhvata, ali bez ograničenja na, ljude (tj., muški ili ženski pol bilo koje starosne grupe, npr., pedijatrijskog subjekta (npr, bebu, dete, adolescenta) ili adultnog subjekta (npr., mladog adulta, srednih godina ili starijeg adulta)) i/ili nehumanu životinju, npr., sisara kao što su primati (npr., makaki majmuni, rezus majmuni), stoku, svinje, konje, ovce, koze, glodare, mačke i /ili pse. U određenim primerima izvođenja, subjekat je čovek. U određenim primerima izvođenja, subjekat je nehumana životinja. Termin "čovek," "pacijent," i "subjekat" su ovde korišćeni naizmenično.
[0082] Bolest, poremećaj i stanje su korišćeni ovde naizmenično.
[0083] Kao što su ovde korišćeni i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "lečenje," "lečiti" i "tretman" označava delovanje koje se javlja dok subjekat pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja, koje smanjuje težinu bolesti, poremećaja ili stanja, ili odlaže ili usporava napredovanje bolesti, poremećaja ili stanja ("terapeutski tretman"), i takođe označava delovanje koje se javlja pre nego što subjekat počne da pati od naznačene bolesti, poremećaja ili stanja ("profilaktički tretman").
2
[0084] Uopšteno, "efikasna količina" jedinjenja označava količinu dovoljnu da se izazove željeni biološki odgovor. Kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, efikasna količina jedinjenja prema pronalasku može da varira u zavisnosti od takvih faktora kao što su željena biološka krajnja tačka, farmakokinetika jedinjenja, bolest koja se leči, način primene i starost, zdravlje i stanje subjekta. Efikasna količina obuhvata terapeutski i profilaktički tretman.
[0085] Kao što je ovde korišćena i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "terapeutski efikasna količina" jedinjenja je količina dovoljna da se obezbedi terapeutska korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja, ili da se odloži ili minimizuje jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem. Terapeutski efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa ostalim terapijama, koja obezbeđuje terapeutsku korist u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "terapeutski efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili stanja, ili pojačava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva.
[0086] Kao što je ovde korišćena, i osim ukoliko nije drugačije naznačeno, "profilaktički efikasna količina" jedinjenja je količina koja je dovoljna da spreči bolest, poremećaj ili stanje, ili jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem, ili da spreči njenu ponovnu pojavu. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima, koja obezbeđuje profilaktičku korist u prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja. Termin "profilaktički efikasna količina" može da obuhvata količinu koja poboljšava ukupnu profilaksu ili pojačava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog sredstva.
Kratak opis crteža
[0087] SL. 1-12 prikazuju reprezentativne 1H NMR spektre ilustrativnih jedinjenja koja su ovde opisana.
Detaljan opis određenih primera izvođenja prema pronalasku
[0088] Kao što je generalno ovde opisan, predmetni pronalazak daje 17-cijano supstituisane neuroaktivne steroide koji sadrže najmanje jedan supstituent na jednom ili više položaja 2, 4, ili 11 na skeletu steroida, i dizajnirane, na primer, tako da deluju kao modulatori GABA. U
2
nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak daje 17-cijano supstituisane neuroaktivne steroide koji sadrže najmanje jedan supstituent na položaju 2 na skeletu steroida. U određenim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena kao korisna kao terapeutska sredstva za indukciju anestezije i/ili sedacije kod subjekta. U određenim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena kao korisna kao terapeutska sredstva za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om.
[0089] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (II):
gde R2a je vodonik, hloro, fluoro, hidroksi, nesupstituisani C1-6alkil, metoksi, supstituisani etoksi, C3-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rf)(Rg), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)0-2Ra, -S(O)0-2ORa, ili -S(O)0-2N(Rb)(Rc); R2b nije vodonik, hidroksi, nesupstituisani C1-6alkil, metoksi, supstituisani etoksi, C3-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)0-
2Ra, -S(O)0-2ORa, ili -S(O)0-2N(Rb)(Rc); gde je jedan od R2a i R2b vodonik i drugi nije vodonik; svaki Ra je vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil; svaki Rb i Rc je nezavisno vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil, ili Rb i Rc, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3-7-člani (npr., 5-7-člani) heterociklični prsten; i gde je supstituisani etoksi OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OH, -OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2ili -OCH2CF3;
svaki Rf i Rg je nezavisno vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil, ili Rf i Rg, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, tako da formiraju 3-7-člani (npr., 5-7-člani) heterociklični prsten koji izborno sadrži jedan dodatni heteroatom izabran od azota i sumpora.
[0090] U nekim primerima izvođenja, R<2a>je vodonik i R<2b>je nesupstituisani C1-C6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<2b>je nesupstituisani C1-C6alkil. U nekim primerima izvođenja, R2b je metil. U nekim primerima izvođenja, R<2b>je metoksi.
[0091] U nekim primerima izvođenja, R<2b>je vodonik i R<2a>je nesupstituisani C1-C6alkil, metoksi, supstituisani etoksi, ili C3-C6alkoksi. U nekim primerima izvođenja, R2a je nesupstituisani C1-C6alkil. U nekim primerima izvođenja, R2a je metil. U nekim primerima
2
izvođenja, R<2a>je etil. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je metoksi. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je -OCF3. U nekim primerima izvođenja, R2a je supstituisani etoksi. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je -OCH2CH2OMe. U nekim primerima izvođenja, R2a je -OCH2CH2OH. U nekim primerima izvođenja, R2a je -OCH2CF3. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je C3-C6alkoksi. U nekim primerima izvođenja, R2a je propoksi. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je -OCH(CH3)2. U nekim primerima izvođenja, R2a je -OCH2CH(CH3)2. U nekim primerima izvođenja, R2a je ciklopropoksi.
[0092] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (IIa):
gde R2a je vodonik, hloro, fluoro, hidroksi, nesupstituisani C1-C6alkil, metoksi, supstituisani etoksi, C b
3-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rf)(Rg), - OC(O)N(R )(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O) c
0-2Ra, -S(O)0-2ORa, ili -S(O)0-2N(Rb)(R ); R2b je vodonik, halo, hidroksi, nesupstituisani C1-C6alkil, metoksi, supstituisani etoksi, C3-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, - OC(O)Ra, -S(O)0-
2Ra, -S(O)0-2ORa, ili -S(O)0-2N(Rb)(Rc); gde je jedan od R2a i R2b vodonik; svaki Ra je vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil; svaki Rb i Rc je nezavisno vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil, ili Rb i Rc, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3-7-člani (npr., 5-7-člani) heterociklični prsten; gde supstituisani etoksi je OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OH, -OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2ili -OCH2CF3; i svaki od Rf i Rg je nezavisno vodonik ili C1-C6alkil, ili Rf i Rg, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3-7-člani (npr., 5-7-člani) heterociklični prsten koji izborno sadrži jedan dodatni heteroatom izabran od azota i sumpora. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je vodonik i R<2b>je nesupstituisani C1-C6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<2b>je nesupstituisani C1-C6alkil. U nekim primerima izvođenja, R2b je metil. U nekim primerima izvođenja, R<2b>je metoksi.
[0093] U nekim primerima izvođenja, R<2b>je vodonik i R<2a>je nesupstituisani C1-C6alkil, metoksi, supstituisani etoksi, ili C3-C6alkoksi. U nekim primerima izvođenja, R2a je nesupstituisani C U nekim primerima izvođenja, R2a
1-C6alkil. je metil. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je etil. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je metoksi. U nekim primerima
2
izvođenja, R<2a>je -OCF3. U nekim primerima izvođenja, R2a je supstituisani etoksi. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je -OCH2CH2OMe. U nekim primerima izvođenja, R2a je -OCH2CH2OH. U nekim primerima izvođenja, R2a je -OCH2CF3. C3-C6alkoksi. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je propoksi. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je -OCH(CH3)2. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je -OCH2CH(CH3)2. U nekim primerima izvođenja, R2a je ciklopropoksi.
[0094] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je formule (IIb):
gde R2a je vodonik, hloro, fluoro, hidroksi, nesupstituisani C1-C6alkil, metoksi, supstituisani etoksi, C3-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rf)(Rg), - OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)0-2Ra, -S(O)0-2ORa, ili -S(O)0-2N(Rb)(Rc); R2b je vodonik, halo, hidroksi, nesupstituisani C1-C6alkil, metoksi, supstituisani etoksi, C3-C6alkoksi, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(O)ORa, -N(Rb)(Rc), -OC(O)N(Rb)(Rc), -OC(O)ORa, -OC(O)Ra, -S(O)0-
2Ra, -S(O)0-2ORa, ili -S(O)0-2N(Rb)(Rc); gde je jedan od R2a i R2b vodonik; svaki Ra je vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil; svaki Rb i Rc je nezavisno vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil, ili Rb i Rc, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3-7-člani (npr., 5-7-člani) heterociklični prsten; gde supstituisani etoksi je OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OH, -OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, ili -OCH f
2CF3; i svaki R i Rg je nezavisno vodonik ili nesupstituisani C1-C6alkil, ili Rf i Rg, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 3-7-člani (npr., 5-7-člani) heterociklični prsten koji izborno sadrži jedan dodatni heteroatom izabran od azota, kiseonika i sumpora.
[0095] U nekim primerima izvođenja, R<2a>je vodonik i R<2b>je nesupstituisani C1-C6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<2b>je nesupstituisani C1-C6alkil. U nekim primerima izvođenja, R2b je metil. U nekim primerima izvođenja, R<2b>je metoksi.
[0096] U nekim primerima izvođenja, R<2b>je vodonik i R<2a>je nesupstituisani C1-C6alkil, metoksi, supstituisani etoksi ili C3-C6alkoksi. U nekim primerima izvođenja, R2a je nesupstituisani C1-C6alkil. U nekim primerima izvođenja, R2a je metil. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je etil. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je metoksi. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je -OCF3. U nekim primerima izvođenja, R2a je supstituisani etoksi. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je -OCH2CH2OMe. U nekim primerima izvođenja, R2a je -OCH2CH2OH. U nekim primerima izvođenja, R2a je -OCH2CF3. C3-C6alkoksi. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je propoksi. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je -OCH(CH3)2. U nekim primerima izvođenja, R<2a>je -OCH2CH(CH3)2. U nekim primerima izvođenja, R2a je ciklopropoksi.
[0097] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje izabrano od:
i
1
[0098] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je izabrano od:
i
2
[0099] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je izabrano od:
[0100] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje intravenskom primenom.
[0101] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom.
[0102] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija jedinjenja kao što je ovde opisana (npr., jedinjenje formule (II), (IIa), (IIb)) za upotrebu u lečenju poremećaja povezanih sa funkcijom GABA kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
[0103] U nekim primerima izvođenja, subjekat je sisar. U nekim primerima izvođenja, subjekat je čovek.
[0104] U nekim primerima izvođenja, postupak primene je intravenska primena.
[0105] U nekim primerima izvođenja, subjektat oseća sedaciju i/ili anesteziju u roku od jednog časa od primene. U nekim primerima izvođenja, subjekat oseća sedaciju i/ili anesteziju trenutno.
Farmaceutske kompozicije
[0106] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, npr., kompoziciju pogodnu za injekciju, kao što je za intravensku (IV) primenu.
[0107] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi obuhvataju bilo koji i sve razblaživače ili druge tečne vehikulume, disperziona ili suspenziona pomoćna sredstva, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, konzervanse, lubrikante i slično, kao što su pogodni za određeni željeni oblik doze, npr., injekciju. Opšta razmatranja u formulaciji i/ili proizvodnji sredstava farmaceutskih kompozicija mogu se naći, na primer, u Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
[0108] Na primer, injektabilni preparati, kao što su sterilne injektabilne vodene suspenzije, mogu biti formulisani prema poznatom stanju tehnike upotrebom pogodnih dispergujućih ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava. Primeri ekscipijenasa koji mogu biti korišćeni obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodu, sterilni fiziološki rastvor ili fosfatnopuferisani fiziološki rastvor ili Ringer-ov rastvor.
[0109] U određenim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija dalje sadrži derivat ciklodekstrina. Najčešći ciklodekstrini su α-, β- i γ- ciklodekstrini koji se sastoje od 6, 7 i 8 α-1,4-vezanih glukoznih jedinica, respektivno, koji izborno sadrže jedan ili više supstituenata na vezanim šećernim grupama, koji obuhvataju, ali bez ograničenja na, supstituisanu ili nesupstituisanu metilovanu, hidroksialkilovanu, acilovanu i sulfoalkiletarsku supstituciju. U određenim primerima izvođenja, ciklodekstrin je sulfoalkil etar β-ciklodekstrin, npr., na primer, sulfobutil etar β-ciklodekstrin, takođe poznat kao Captisol®. Videti, npr., SAD
4
5,376,645. U određenim primerima izvođenja, kompozicija sadrži heksapropil-βciklodekstrin. U posebnom primeru izvođenja, kompozicija sadrži heksapropil-β-ciklodekstrin (10-50% u vodi).
[0110] Injektabilna kompozicija može biti sterilizovana, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili ugradnjom sterilizujućih sredstava u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu biti rastvorene ili dispergovane u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.
[0111] Generalno, jedinjenja koja su ovde obezbeđena su primenjena u efikasnoj količini. Količina jedinjenja koja je stvarno primenjena tipično će biti određena od strane lekara, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno jedinjenje koje je primenjeno, starost, telesnu težinu i odgovor individualnog pacijenta, težinu simptoma pacijenta i slično.
[0112] Kompozicije su predstavljene u oblicima jedinične doze da bi se olakšalo tačno doziranje. Termin "oblici jedinične doze" označava fizički posebne jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i ostale sisare, svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da proizvodi željeni terapeutski efekat, u vezi sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom. Tipični oblici jedinične doze obuhvataju prethodno punjene, prethodno merene ampule ili špriceve tečnih kompozicija. U takvim kompozicijama, jedinjenje je obično manja komponenta (od oko 0.1% do oko 50% prema težini ili poželjno od oko 1% do oko 40% prema težini) pri čemu je ostatak različiti vehikulimi ili nosači i pomoćna sredstva za obradu korisna za formiranje željenog oblika doze.
[0113] Nivoi injekcione doze su u opsegu od oko 0.1 mg/kg/čas do najmanje 10 mg/kg/čas, svi od oko 1 do oko 120 časova i od oko 24 do oko 96 časova. Bolus pre punjenja od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više takođe se može primenjivati da bi se postigli adekvatni nivoi u stabilnom stanju. Ne očekuje se da maksimalna ukupna doza pređe oko 2 g/dan za humanog pacijenta do 40 do 80 kg. Primer kompozicije može biti, na primer, rastvorena ili suspendovana u puferisanom sterilnom injektabilnom vodenom medijumu fiziološkog rastvora do koncentracije od približno 5 mg/mL.
[0114] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti primenjivana kao jedino aktivno sredstvo ili mogu biti primenjivana u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvima. U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje kombinaciju jedinjenja prema predmetnom pronalasku i drugo farmakološki aktivno sredstvo. Primena u kombinaciji može da se izvede pomoću bilo koje tehnike očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike uključujući, na primer, posebnu, uzastopnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.
[0115] Iako su opisi farmaceutskih kompozicija obezbeđeni ovde uglavnom usmereni na farmaceutske kompozicije koje su pogodne za primenu na ljude, stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da su takve kompozicije generalno pogodne za primenu na životinje svih vrsta. Modifikacija farmaceutskih kompozicija pogodnih za primenu na ljude u cilju toga da kompozicije budu pogodne za primenu na različite životinje se dobro razume, i uobičajeno vešt veterinarski farmaceut može da dizajnira i/ili izvede takvu modifikaciju sa uobičajenim eksperimentisanjem. Opšta razmatranja u formulaciji i/ili proizvodnji farmaceutskih kompozicija mogu se naći, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
Upotreba i tretman
[0116] Kao što je generalno ovde opisano, predmetni pronalazak je usmeren na 17-cijano supstituisane neuroaktivne steroide koji sadrže najmanje jedan supstituent na jednom ili više položaja 2, 4 i/ili 11 na skeletu steroida, dizajnirane, na primer, tako da deluju kao modulatori GABA. U određenim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena kao korisna kao terapeutska sredstva za indukciju anestezije i/ili sedacije kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, takva jedinjenja su predviđena kao korisna kao terapeutska sredstva za lečenje poremećaja povezanog sa CNS-om (npr., poremećaja spavanja, poremećaja raspoloženja, poremećaja spektra šizofrenije, konvulzivnog poremećaja, poremećaja pamćenja i/ili kognicije, poremećaja kretanja, poremaćaja ličnosti, poremećaja spektra autizma, bola, traumatske povrede mozga, vaskularne bolesti, poremećaja zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalnog sindroma ili tinitusa) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim (npr., kod subjekta sa Rett-ovim sindromom, sindromom fragilnog X ili Angelmanovim sindromom).
[0117] Na taj način, u jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegovu kompoziciju za upotrebu u postupku za indukciju sedacije i/ili anestezije kod subjekta. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje intravenskom primenom.
[0118] Ranije studije (videti, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) pokazale su da su određeni 3α-hidroksilovani steroidi reda veličine potentniji kao modulatori GABA receptornog kompleksa (GRC) nego što je objavljeno za druge (videti, npr., Majewska et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther.
241:346-353 (1987)). Majewska et al. i Harrison et al. navode da su 3α-hidroksilovani-5-redukovani steroidi sposobni samo za mnogo niže nivoe efikasnosti. In vitro i in vivo eksperimentalni podaci sada su pokazali da im visoka potencija ovih steroida omogućava da budu terapeutski korisni u modulaciji ekscitabilnosti mozga preko GRC (videti, npr., Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(1):65-71 (1995)).
[0119] Različiti sintetički steroidi su takođe pripremljeni kao neuroaktivni steroidi. Videti, na primer, SAD patent 5,232,917, koji otkriva neuroaktivna steroidna jedinjenja korisna u lečenju stresa, anksioznosti, insomnije, konvulzivnih poremećaja i poremećaja raspoloženja, koji su podložni delovanju GRC-aktivnih sredstava, kao što je depresija, na terapeutski koristan način. Pored toga, prethodno je pokazano da ovi steroidi interaguju na jednistvenom mestu na GRC koji se razlikuje od drugih poznatih mesta interakcije (npr., barbiturati, benzodiazepini i GABA) gde su terapeutski korisni efekti na stres, anksioznost, spavanje, poremećaje raspoloženja i konvuzivne poremećaje prethodno izazvani (videti, npr., Gee, K.W. and Yamamura, H.I., "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders," in Central Nervous System Disorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. and Morselli, P.L., "Psychopharmacology of GABAergic Drugs," in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp.183-195; i Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Ova jedinjenja su poželjna zbog njihovog trajanja, potencije i oralne aktivnosti (zajedno sa drugim oblicima primene).
[0120] Jedinjenja pema predmetnom pronalasku, kao što su ovde opisana, su generalno dizajnirana tako da moduliraju funkcije GABA, i prema tome mogu da deluju kao neuroaktivni steroidi za lečenje i prevenciju stanja povezanih sa CNS-om kod subjekta. Modulacija, kao što je ovde korišćena, označava inhibiciju ili stimulaciju funkcije GABA receptora. Prema tome, jedinjenja i farmaceutske kompozicije koji su ovde obezbeđeni nalaze primenu kao terapeutici za prevenciju i/ili lečenje stanja CNS-a kod sisara uključujući ljude i nehumane sisare. Na taj način, i kao što je navedeno ranije, predmetni pronalazak obuhvata unutar svog obima, i proteže se na navedene medicinske upotrebe, kao i na jedinjenja za takve medicinske upotrebe i na upotrebu takvih jedinjenja za pripremu lekova za takve upotrebe.
[0121] U jednom aspektu, predetni pronalazak daje jedinjenje kao što je ovde opisano, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedno od jedinjenja kao što su opisani ovde za upotrebu u lečenju poremećaja povezanih sa funkcijom GABA kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
[0122] Primeri stanja CNS-a povezani sa modulacijom GABA obuhvataju, ali bez ograničenja na, poremećaje spavanja [npr., insomniju], poremećaje raspoloženja [npr., depresiju, distimični poremećaj (npr., blaga depresija), bipolarni poremećaj (npr., I i/ili II), poremećaje anksioznosti (npr., generalizovani anksiozni poremećaj (GAD), poremećaj socijalne anksioznosti), stres, post-traumatski stresni poremećaj (PTSD), kompulzivne poremećaje (npr., opsesivno kompulzivni poremećaj (OCD))], poremećaje sprektra šizofrenije [npr., šizofreniju, šizoafektivni poremećaj], konvulzivne poremećaje [npr., epilepsiju (npr., status epileptikus (SE)), konvulzije], poremećaje pamćenja i/ili kognicije [npr., poremećaje pažnje (npr., poremećaj hiperaktivnosti sa deficitom pažnje (ADHD)), demeciju (npr., demeciju Alzheimer-ovog tipa, demeciju tipa Lewis-ovih tela, demenciju vaskularnog tipa], poremećaje kretanja [npr., Huntington-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest], poremećaje ličnosti [npr., antisocijalni poremećaj ličnosti, opsesivno kompulzivni poremećaj ličnosti], poremećaje spektra autizma (ASD) [npr., autizam, monogenetički uzroci autizma kao što su sinaptopatije, npr., Rett-ov sindrom, sindrom fragilnog X, Angelman-ov dindrom], bol [npr., neuropatski bol, sindromi bola povezani sa povredom, akutni bol, hronični bol], traumatsku povredu mozga (TBI), vaskularne bolesti [npr., šlog, ishemiju, vaskularne malformacije], poremećaje zloupotrebe supstanci i/ili apstinencijalne sindrome [npr., zavisnost od opijata, kokaina i/ili alkohola] i tinitus.
[0123] U sledećem apsektu, obezbeđena je kombinacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku i drugog farmakološki aktivnog sredstva. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti primenjivana kao jedino aktivno sredstvo ili ona mogu biti primenjivana u kombinaciji sa drugim sredstvima. Primena u kombinaciji može da se izvede pomoću bilo koje tehnike očigledne stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući, na primer, posebnu, uzastopnu, istovremenu i naizmeničnu primenu.
[0124] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju ili prevenciji ekcitabilnosti mozga kod subjekta podložnog ili pogođenog stanjem povezanim sa ekscitabilnošću mozga.
[0125] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju ili prevenciji stresa ili anksioznosti kod subjekta.
[0126] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u ublažavanju ili prevenciji aktivnosti napada kod subjekta.
[0127] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u ublažavanju ili prevenciji nesanice kod subjekta.
[0128] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u indukciji spavanja i značajnom održavanju nivoa REM sna koji se nalazi kod normalnog sna, pri čemu nije indukovana značajna povratna nesanica.
[0129] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u ublažavanju ili prevenciji PMS ili PND kod subjekta.
[0130] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja raspoloženja kod subjekta. U određenim primerima izvođenja poremećaj raspoloženja je depresija.
[0131] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u indukciji anestezije kod subjekta.
[0132] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u indukciji anestezije kod subjekta kod koga postoji potreba za tim, pri čemu subjekat oseća sedaciju i/ili anesteziju u roku od dva časa od primene. U nekim primerima izvođenja, subjekat oseća sedaciju i/ili anesteziju u roku od jednog časa od primene. U nekim primerima izvođenja, subjekat oseća sedaciju i/ili anesteziju trenutno.
[0133] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u pojačanju kognicije ili lečenju poremećaja pamćenja. U određenim primerima izvođenja, poremećaj je Alzheimer-ova bolest. U određenim primerima izvođenja, poremećaj je Rett-ov sindrom.
[0134] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju poremećaja pažnje. U određenim primerima izvođenja, poremećaj pažnje je ADHD
[0135] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se na subjekta primenjuje hronično. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se primenjuje na subjekta oralno, subkutano, intramuskularno ili intravenski.
Anestezija/ sedacija
[0136] Anestezija je farmakološki indukovani reverzibilno stanje amnezije, analgezije, gubitka responsivnosti, gubitka refleksa skeletnih mišića, smanjenog odgovora na stres ili svih od ovih istovremeno. Ovi efekti mogu biti dobijeni od jednog leka koji sam daje ispravnu kombinaciju efekata ili povremeno sa kombinacijom lekova (npr., hipnotika, sedativa, paralitika, analgetika) da bi se postigle veoma specifične kombinacije rezultata. Anestezija omogućava pacijentima da se podvrgnu operaciji i drugim procedurama bez distresa i bola koji bi inače osećali.
[0137] Sedacija je smanjenje iritabilnosti ili uznemirenosti primenom farmakološkog sredstva, generalno radi olakšanja medicinske procedure ili dijagnostičke procedure.
[0138] Sedacija i analgezija obuhvataju kontinuum stanja svesnosti u opsegu od minimalne sedacije (anksioliza) do opšte anestezije.
[0139] Minimalna sedacija je takođe poznata kao anksioliza. Minimalna sedacija je stanje indukovano lekom u toku koga pacijent normalno odgovara na verbalne komande. Kognitivna funkcija i koordinacija mogu biti oštećene. Ventilatorna i kardiovaskularna funkcija tipično nisu pogođene.
[0140] Umerena sedacija/analgezija (svesna sedacija) je depresija svesnosti indukovana lekom u toku koje pacijent svrsishodno odgovara na verbalnu komandu, bilo pojedinačno ili praćenu lakom taktilnom stimulacijom. Obično nije potrebna nikakva intervencija za održavanje disajnih puteva pacijenta. Spontana ventilacija je tipično adekvatna. Kardiovaskularna funkcija je obično održavana.
[0141] Duboka sedacija/analgezija je depresija svesnosti indukovana lekom u toku koje pacijent ne može biti lako probuđen, ali odgovara svrsishodno (nije refleksno povlačenje od bolnog stimulusa) posle ponovljene ili bolne stimulacije. Nezavisna ventilatorna funkcija može biti oštećena i pacijent može da zahteva pomoću za održavanje disajnih puteva pacijenta. Spontana ventilacija može biti neadekvatna. Kardiovaskularna funkcija je obično održavana.
[0142] Opšta anestezija je gubitak svesnosti indukovan lekom u toku koga pacijent se ne može probuditi, čak ni na bolni stimulus. Spososbnost za održavanje nezavisne ventilatorne funkcije je često oštećeno i često je potrebna pomoć za održavanje disajnih puteva pacijenta. Ventilacija sa pozitivnim pritiskom može biti potrebna zbog depresije spontane ventilacije ili depresije neuromuskularne funkcije indukovane lekom. Kardiovaskularna funkcija može biti oštećena.
[0143] Sedacija na jedinici intenzivne nege (ICU) omogućava depresiju pacijentove svesti o okolnoj sredini i redukciju njihovog odgovora na spoljašnju stimulaciju. Ona može da ima ulogu u nezi kritično bolesnog pacijenta i obuhvata širok spektar kontrole simptoma koji mogu da variraju između pacijenata, i među individuama tokom trajanja njihove bolesti. Teška sedacija u kritičnoj nezi je korišćena za olakšavanje tolerancije endotrahealne cevi i sinhronizacije ventilatora, često sa sredstvima za neuromuskularnu blokadu.
[0144] U nekim primerima izvođenja, sedacija (npr., dugotrajna sedacija, kontinuirana sedacija) je indukovana i održavana u ICU tokom dužeg vremenskog perioda (npr., 1 dan, 2 dana, 3 dana, 5 dana, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 1 mesec, 2 meseca). Sredstva za dugotrajnu sedaciju imaju dugotrajno delovanje. Sredstva za sedaciju u ICU mogu da imaju kratak polu-život eliminacije.
4
[0145] Proceduralna sedacija i analgezija, takođe označena kao svesna sedacija, je tehnika primene sedativa ili disocijativnih sredstava sa ili bez analgetika za indukciju stanja koje omogućava subjektu da toleriše neprijatne proceudre, dok istovremeno održava kardiorespiratornu funkciju.
Anksiozni poremećaji
[0146] Anksiozni poremećaj je opšti termin koji pokriva nekoliko različitih oblika abnormalnog i patološkog straha i anksioznosti. Trenutni psihijatrijski dijagnostički kriterijumi prepoznaju široki niz različitih anksioznih poremećaja.
[0147] Generalizovani anksiozni poremećaj je uobičajeni hronični poremećaj okarakterisan dugotrajnom anksioznošću koja nije fokusirana na bilo koji objekat ili situaciju. Oni koji pate od generalizovane anksioznosti imaju nespecifičan perzistentni strah i brigu i postaju prekomerno zabrinuti svakodnevnim stvarima. Generalizovani anksiozni poremećaj je najčešći anksiozni poremećaj koji pogađa starije odrasle osobe.
[0148] Kod paničnog poremećaja, osoba koja pati od kratkih napada intenzivnog terora i straha, često označeno treperenjem, drhtavicom, konfuzijom, vrtoglavicom, mučninom, otežanim disanjem. Ovi napadi panike, definisani pomoću APA kao strah ili nelagodnost koje se javlja naglo i ima maksimum za manje od deset minuta, mogu da traju nekoliko časova i mogu biti pokrenuti stresom, strahom ili čak vežbanjem; iako specifičan uzrok nije uvek očigledan. Pored povratnih neočekivanih napada panike, dijagnoza paničnog poremećaja takođe zahteva da navedeni napadi imaju hronične posledice: brigu oko potencijalnih implikacija napada, perzistentan strah od budućih napada ili značajne promene u ponašanju povezane sa napadima. Prema tome, oni koji pate od paničnog poremećaja imaju simptome čak izvan specifičnih paničnih epizoda. Često, normalne promene u srčanom ritmu su zabeležene od strane osobe koja pati od panike, što dovodi do toga da misle da nešto nije u redu sa njihovim srcem ili da će imati sledeći napad panike. U nekim slučajevima, povećana svesnost (hipervigilansa) fuinkcionisanja tela se javlja u toku napada panike, pri čemu se bilo koja percipirana fiziološka promena tumači kao moguća bolest koja je opasna po život (tj. ekstremna hipohondrijaza).
[0149] Opsesivno kompulzivni poremećaj je tip anksioznog poremećaja primarno okarakterisanog repetivinim opsesijama (uznemirujuće, perzistentne i nametljive misli ili slike) i kompulzijama (nagoni da se izvedu specifične radnje ili rituali). Obrazac OCD mišljenja može biti sličan sujeverjima sve dok obuhvata verovanje u uzročnu vezu gde, u realnosti, ona ne postoji. Često je proces potpuno nelogičan; na primer, kompulzija hodanja po određenom obrascu može biti korišćena za ublažavanje opsesije predstojeće povrede. I u mnogi slučajevima, kompulzija je potpuno neobjašnjiva, jednostavno nagon da se završi ritual pokrenut nervozom. Kod manjeg broja slučajeva, oni koji pate od OCD mogu samo da imaju ospesije, bez očiglednih kompulzija; mnogo manji broj osoba koje pate od OCD imaju samo kompulzije.
[0150] Jedna najveća kategorija anksioznih poremećaja je kategorija fobija, koja obuhvata sve slučajeve u kojima je strah i anksioznost pokrenut preko specifičnog stimulusa ili situacije. Osobe koje pate od fobija tipično očekuju zastrašujuće posledice od susreta sa objektom njihovog straha, koji može biti bilo šta od životinje preko lokacije do telesne tečnosti.
[0151] Post-traumatski stresni poremećaj ili PTSD je anksiozni poremećaj koji je rezultat traumatskog iskustva. Post-traumatski stres može biti rezultat ekstremne situacije, kao što je borba, silovanje, kidnapovanje ili čak ozbiljna nesreća. On takođe može biti rezultat dugotrajnog (hroničnog) izlaganja teškom stresoru, na primer vojnici koji podnose pojedinačne borbe, ali ne mogu da podnesu kontinuiranu borbu. Uobičajeni simptomi obuhvataju retrospekcije, ponašanja izbegavanja i depresiju.
Neurodegenerativne bolesti i poremećaji
[0152] Termin "neurodegenerativna bolest" obuhvata bolesti i poremećaje koji su povezani sa progresivnim gubitkom strukture ili funkcije neurona, ili smrti neurona. Neurodegenerativne bolesti i poremećaji obuhvataju, ali bez ograničenja na, Alzheimer-ovu bolest (uključujući povezane simptome blagog, umerenog ili teškog kognitivnog oštećenja); amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS); anoksične i ishemične povrede; ataksiju i konvulziju (uključujući za lečenje i prevenciju konvuzlija koje su uzrokovane šizoafektivnim poremećajem ili lekovima korišćenim za lečenje šizofrenije); benigno zaboravljanje; edem mozga; cerebelnu ataksiju uključujući sindrom McLeod-ove neuroakantocitoze (MLS); povredu zatvorene glave; komu; kontuzivne povrede (npr., povredu kičmene moždine i povredu glave); demencije uključujući multi-infarktnu demenciju i senilnu demenciju; poremećaje svesti; Down-ov sindrom; drogom-indukovan ili lekom indukovan parkinsonizam (kao što je neuroleptikom indukovana akutna akatizija, akutna distonija, parkinsonizam ili tardivna diskinezija, neuroleptički maligni sindrom ili lekom indukovani posturalni tremor); epilepsiju; sindrom fragilnog X; Gilles de la Tourette-ov sindrom; traumu glave; oštećenje i gubitak sluha; Huntington-ovu bolest; Lennox-ov sindrom; levodopom-indukovanu diskineziju; mentalnu retardaciju; poremećaje kretanja uključujući akinezije i akinetičke (rigidne) sindrome (uključujući kalcifikaciju bazalne ganglije, kortikobazalnu degeneraciju, atrofiju višestrukih sistema, kompleks parkinsonizma-ALS demencije, Parkinson-ovu bolest, postencefalitički parkinsonizam i progresivnu supranuklearnu paralizu); mišićne spazme i poremećaje povezane sa mišićnom spastičnošću ili slabošću uključujući horeu (kao što je benigna nasledna horea, lekom-indukovana horea, hemibalizam, Huntington-ova bolest, neuroakantocitoza, Sydenham-ova horea i simptomatska horea), diskineziju (uključujući tikove kao što su složeni tikovi, prosti tikovi i simptomatski tikovi), mioklonus (uključujući generalizovani mioklonus i fokalni cikloklonus), tremor (kao što je tremor kod odmaranja, posturalni tremor i intencioni tremor) i distoniju (uključujući aksijalnu distoniju, distonični grafospazam, hemiplegičnu distoniju, paroksimalnu distoniju i fokalnu distoniju kao što je blefarospazam, oromandibularnu distoniju i spazmodičnu disfoniju i tortikolis); neuronsko oštećenje uključujući okularno oštećenje, retinopatiju ili makularnu degeneraciju oka; neurotoksičnu povredu koja prati cerebralni šlog, tromboembolijski šlog, hemoragični šlog, cerebralnu ishemiju, cerebralni vazospazam, hipoglikemiju, amneziju, hipoksiju, anoksiju, perinatalnu asfiksiju i srčani zastoj; Parkinson-ovu bolest; konvulziju; status epileptikus; šlog; tinitus; tubularnu sklerozu i virusnom infekcijom indukovanu neurodegeneraciju (npr., uzrokovanu sindromom stečene imunodeficijencije (SIDA) i encefalopatijama). Neurodegenerativne bolesti takođe obuhvataju, ali bez ograničenja na, neurotoksičnu povredu koja prati cerebralni šlog, tromboembolijski šlog, hemoragični šlog, cerebralnu ishemiju, cerebralni vazospazam, hipoglikemiju, amneziju, hipoksiju, anoksiju, perinatalnu asfiksiju i srčani zastoj. Upotreba u lečenju ili prevenciji neurodegenerativne bolesti takođe obuhvata lečenje ili prevenciju gubitka neuronske funkcije karakteristične za neurodegenerativni poremećaj.
Epilepsija
[0153] Epilepsija je poremećaj mozga okarakterisan ponovljenim konvulzijama tokom vremena. Tipovi epilepsije mogu da obuhvataju, ali bez ograničenja na generalizovanu epilepsiju, npr., dečiju apsans epilepsiju, juvenilnu miokloničnu epilepsiju, epilepsiju sa grand-mal napadima prilikom buđenja, West-ov sindrom, Lennox-Gastaut sindrom, parcijalnu epilepsiju, npr., epilepsiju temporalnog režnja, epilepsiju frontalnog režnja, dečiju benignu fokalnu epilepsiju.
4
Status epileptikus (SE)
[0154] Status epileptikus (SE) može da obuhvata, npr., konvulzivni status epileptikus, npr., rani status epileptikus, ustanovljeni status epileptikus, refraktorni status epileptikus, superrefraktorni status epileptikus; nekonvulzivni status epileptikus, npr., generalizovani status epileptikus, složeni parcijalni status epileptikus; generalizovana periodična epileptiformna pražnjenja; i periodična lateralizovana epileptiformna pražnjenja. Konvulzivni status epileptikus je okarakterisan prisustvom konvulzivnih status epileptikus napada i može da obuhvata rani status epileptikus, ustanovljeni status epileptikus, refraktorni status epileptikus, super-refraktorni status epileptikus. Rani status epileptikus je lečen prvom linijom terapije. Ustanovljeni status epileptikus je okarakterisan status epileptic napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom terapije, i primenjena je druga linija terapije. Refraktorni status epileptikus je okarakterisan status epileptikus napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom i drugom linijom terapije i opšti anestetik je generalno primenjen. Super refraktorni status epileptikus je okarakterisan status epileptikus napadima koji postoje uprkos lečenju prvom linijom terapije, drugom linijom terapije i opštim anestetikom u trajanju od 24 časa ili više.
[0155] Nekovulzivni status epileptikus može da obuhvata, npr., fokalni nekonvulzivni status epileptikus, npr., složeni parcijalni nekonvulzivni status epileptikus, prosti parcijalni nekovulzivni status epileptikus, subtilni nekonvulzivni status epileptikus; generalizovani nekonvulzivni status epileptikus, npr., apsans nekonvulzivni status epileptikus sa kasnim početkom, atipični apsans nekonvulzivni status epileptikus, ili tipični apsans nekonvulzivni status epileptikus.
[0156] U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje kao što je ovde opisano, njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedno od jedinjenja kao što je ovde opisano za upotrebu u lečenju epilepsije ili status epileptikusa kod subjekta.
[0157] Jedinjenja i kompozicije koje su ovde opisane takođe mogu biti primenjivane kao profilaktik na subjekta koji ima poremećaj CNS-a npr., traumatsku povredu mozga, status epileptikus, npr., konvulzivni status epileptikus, npr., rani status epileptikus, ustanovljeni status epileptikus, refraktorni status epileptikus, super-refraktorni status epileptikus; nekonvulzivni status epileptikus, npr., generalizovani status epileptikus, složeni parcijalni status epileptikus; generalizovana periodična epileptiformna pražnjenja; i periodična lateralizovana epileptiformna pražnjenja; pre početka napada.
Napad
[0158] Napad (konvuzija) je fizički nalaz ili promene u ponašanju koje se javljaju posle epizode abnormalne električne aktivnosti u mozgu. Termin "napad" se često koristi naizmenično sa "konvuzija." Konvuzije su stanje kada se telo osobe brzo i nektrolisano trese. U toku konvuzija, mišići osobe se ponavljajuće kontrahuju i relaksiraju.
[0159] Na osnovu tipa ponašanja i aktivnosti mozga, napadi su podeljeni u dve široke kategorije: generalizovane i parcijalne (takođe označeni kao lokalni ili fokalni). Klasifikacija tipa napada pomaže doktorima u postavljaju dijagnoze da li pacijent ima ili nema epilepsiju.
[0160] Generalizovane konvulzije su proizvedene električnim impulsima iz celog mozga, dok su parcijalne konvulzije proizvedene (u najmanjem slučaju na početku) električnim impulsima u relativno malom delu mozga. Deo mozga koji generiše napade je nekada označen kao fokus.
[0161] Postoji šest tipova generalizovanih napada. Najčešći i najdramatičniji, i prema tome najbolje poznat, je generalizovana konvulzija, takođe označena kao grand-mal napad. Kod ovog tipa napada, pacijent gubi svest i obično kolabira. Gubitak svesti je praćen generalizovanom ukočenošću tela (označena kao "tonična" faza napada) u trajanju od 30 do 60 sekundi, zatim nasilnim trzajima ("klonična" faza) u trajanju od 30 do 60 sekundi, nakon kojih pacijent ulazi u duboki san ("postiktalna" ili faza posle napada). U toku grand-mal napada, mogu da se jave povrede i nesreće, kao što je griženje jezika i urinarna inkotinencija.
[0162] Apsans napadi izazivaju kratak gubirak svesti (samo nekoliko sekundi) sa nekoliko ili bez simptoma. Pacijent, često dete, tipično prekida aktivnost i gleda u prazno. Ovi napadi naglo počinju i zavšavaju se i mogu da se jave nekoliko puta na dan. Pacijenti obično nisu svesni da imaju napad, osim što mogu biti svesni "gubitka vremena."
[0163] Mioklonski napadi se sastoje od sporadičnih trzaja, obično na obe strane tela. Pacijenti nekada opisuju trzaje kao kratke električne šokove. Kada su nasilni, ovi napadi mogu da imaju za rezultat ispadanje ili nenamerno bacanje objekata.
[0164] Klonični napadi su repetitivni, ritmički trzaji koji obuhvataju obe strane tela u isto vreme.
[0165] Tonični napadi su okarakterisani ukočenošću mišića.
[0166] Atonični napadi se sastoje od iznenadnog i opšteg gubitka mišićnog tonusa, naročito u rukama i nogama, što često rezultuje u padu.
[0167] Napadi (konvulzije) koji su opisani ovde mogu da obuhvataju epileptične napade; akutne repetitivne napade; klaster napade; kontinuirane napade; neremitijuće napade;
4
produžene napade; rekurentne napade; status epileptikus napade, npr., refraktorni konvuzivni status epileptikus, nekovulzivne status epileptikus napade; refraktorne napade; mioklonične napade; tonične napade; tonično-klonične napade; proste parcijalne napade; složene parcijalne napade; sekundarne generalizovane napade; atipične apsans napade; apsans napade; atonične napade; benigne Rolandic napade; febrilne napade; emocionalne napade; fokalne napade; gelastične napade; napade sa generalizovanim početkom; infantilne spazme; Jacksonian napade; masivne bilateralne mioklonične napade; multifokalne napade; napade sa neonatalnim početkom; noćne napade; napade okcipitalnog režnja; post-traumatske napade; suptilne napade; Sylvan napade; napade vizuelnog refleksa; ili apstinencijalne napade.
Ekvivalenti i obim
[0168] U patentnim zahtevima članovi na engleskom jeziku kao što su "a," "an," i "the" mogu da označavaju jedan ili više od jednog osim ukoliko je naznačeno suprotno ili na drugi način očigledno iz konteksta. Patentni zahtevi ili opisi koji obuhvataju "ili" između jednog ili ciše članova grupe smatraju se zadovoljenim ako su jedan, više od jednog ili svi od članova grupe prisutni u, korišćeni u ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak osim ukoliko je naznačeno suprotno ili na drugi način očigledno iz konteksta. Pronalazak obuhvata primere izvođenja u kojima je prisutan, korišćen ili na drugi način relevantan tačno jedan član grupe za dati proizvod ili postupak. Pronalazak obuhvata primere izvođenja u kojima su više od jednog ili svi članovi grupe prisutni u, korišćeni u ili na drugi način relevantni za dati proizvod ili postupak.
[0169] Pored toga, pronalazak obuhvata sve varijacije, kombinacije i permutacije u kojima su jedno ili više od ograničenja, elemenata, klauzula i desckriptivnih termina iz jednog ili više od navedenih patentnih zahteva uvedeni u drugi patentni zahtev. Na primer, bilo koji zahtev koji je zavisan od drugog patentnog zahteva može biti modifikovan tako da obuhvata jedno ili više ograničenja koji se nalaze u bilo kom drugom patentnom zahtevu koji je zavisan od istog osnovnog zahteva. Tamo gde su elementi predstavljeni kao spiskovi, npr., u formatu Markush grupe, svaka podgrupa elemenata je takođe otkrivena, i bilo koji element(i) mogu biti uklonjeni iz grupe. Trebalo bi razumeti da, generalno, tamo gde je pronalazak ili aspekti pronalaska označen/označeni tako da sadrže određene elemente i/ili karakteristike, određeni primeri izvođenja pronalaska ili aspekti pronalaska se sastoje od ili se uglavnom sastoje od, takvih elemenata i/ili karakteristika. Za svrhe pojedinostavljenja, ti primeri izvođenja nisu specifično navedeni in haec verba ovde. Takođe je navedeno da su termini "sadrži" i "obuhvata" određeni tako da budu otvoreni i dozvoljava uključivanje dodatnih elemenata ili
4
koraka. Tamo gde su dati opsezi, uključene su krajnje tačke. Pored toga, osim ukoliko je drugačije naznačeno ili na drugi način očigledno iz konteksta i razumevanja stručnjaka iz date oblasti tehnike, vrednosti koji su izraženi kao opsezi mogu da pretpostave bilo koju specifičnu vrednost ili podopseg unutar naznačenih opsega u različitim primerima izvođenja pronalaska, do desetine jedinice donje granice opsega, osim ukoliko kontekst jasno ne diktira drugačije.
[0170] Stručnjaci iz date oblasti tehnike će razumeti ili biti sposobni da ustanove upotrebu ne više od rutinskog eksperimentisanja mnogih ekvivalenata specifičnih primera izvođenja koji su ovde opisani. Obim predmetnih primera izvođenja koji su ovde opisani nije određen tako da je ograničen na gore navedeni Opis, već je pre kao što je naveden u priloženim patentnim zahtevima. Stručnjaci iz date oblasti tehnike će razumeti da različite promene i modifikacije ovog opisa mogu biti napravljeni bez udaljavanja od obima predmetnog pronalaska, kao što je definisan u sledećim patentnim zahtevima.
Primeri
[0171] Kako bi pronalazak koji je ovde opisan bio potpunije shvaćen, dati su sledeći primeri. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su ponuđeni za ilustraciju jedinjenja, farmaceutskih kompozicija i upotreba koji su ovde dati i ne bi ih trebalo tumačiti ni na koji način kao ograničavajuće za njihov obim.
Sintetički postupci
[0172] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala upotrebom sledećih opštih metoda i postupaka. Biće jasno da tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupka (tj., reakcione temperature, vremena, molarni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), ostali uslovi postupka takođe mogu biti korišćeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračem koji su korišćeni, ali takvi uslovi mogu biti određeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike pomoću rutinske optimizacije.
[0173] Dodatno, kao što će biti jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne za prevenciju da određene funkcionalne grupe podlegnu neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu kao i pogodni uslovi za zaštitu i deprotekciju su dobro poznati u stanju tehnike. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo uvođenje i uklanjanje, opisani su u T. W. Greene and P. G. M. Wuts,
4
Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999), i referencama koje su tu citirane.
[0174] Jedinjenja koja su tu obezbeđena mogu biti izolovana i prečišćena pomoću standardnih postpaka. Takvi postupci obuhvataju (ali bez ograničenja na) rekristalizaciju, hromatografiju na koloni, HPLC ili superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC). Sledeće šeme su predstavljene sa detaljima o pripremi reprezentativnih triazola i tetrazola koji su ovde navedeni. Jedinjenja koja su ovde data mogu biti pripremljena od poznatih ili komercijalno dostupih početnih materijala i reagenasa od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike organske sinteze. Primeri hiralnih kolona dostupnih za upotrebu u odvajanju/prečišćavanju enantiomera/diastereomera obezbeđenih ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ i CHIRALCEL® OK.
[0175] 1H-NMR prikazani ovde (npr., za intermedijere) mogu biti parcijalni prikaz punog NMR spektra jedinjenja, npr., jedinjenja koje je ovde opisano. Na primer, objavljeni 1H NMR može da isključuje region između δ (ppm) od oko 1 do oko 2.5 ppm. Kopije punog<1>H-NMR spektra za reprezentativne primere su obezbeđene na Slikama 1-12.
[0176] Primer opšteg postupka za preparativnu HPLC: Kolona: Waters Rbridge prep 10 µm C18, 19*250 mm. Pokretna faza: aectonitril, voda (NH4HCO3) (30 L vode, 24 g NH4HCO3, 30 mL NH3.H2O). Stopa protoka: 25 mL/min
[0177] Primer opšteg postupka za analitičku HPLC: Pokretna faza: A: voda (10 mM NH4HCO3), B: acetonitril-Gradijent: 5%-95% B za 1.6 ili 2 min, Stopa protoka: 1.8 ili 2 mL/min; kolona: XBridge C18, 4.6x50mm, 3.5 µm na 45°C.
Primer 1. Sinteza jedinjenja 1 i 2.
Sinteza A1 i A2 intermedijera
[0178]
4
Sinteza jedinjenja 1 i 2
[0179]
[0180] U rastvor 006-1, dehidroepiandrosterona (11 g, 38.17 mmol) u EtOH (150 mL) dodat je 10% Pd/C (1.1 g). Zatim je smeša mešana pod H2(40 psi) na 40°C 12 časova. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 008-1 (11 g, 99%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (008-1): (400 MHz, CDCl3) δ 3.59-3.51 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.80-0.94 (m, 19H), 0.85 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.69-0.62 (m, 1H).
[0181] U rastvor 008-1 (11 g, 37.8 mmol) u usvom piridinu (150 mL) dodat je p-TsCl (11.4 g, 68.2 mmol) u porcijama. Smeša je mešana na 40°C 6 časova. Lagano je dodata voda, zatim je istaložena bela čvrsta supstanca. Bela čvrsta supstanca je filtrirana, i isprana vodenim rastvorom HCl (200mL*3, 1M), zatim vodom (200mL*3). Čvrsta supstanca je sušena da bi se dobio 008-2 (13 g, 77%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (008-2): (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 4H), 2.10-
4
2.00 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.80-1.45 (m, 12H), 1.29-0.89 (m, 8H), 0.83 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.67-0.61 (m, 1H).
[0182] U mešani rastvor kolidina (150 mL) dodat je 008-2 (12.0 g, 27.0 mmol). Smeša je mešana na 150°C 4 časa. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je tretirana vodenim rastvorom H2SO4(500 mL, 10%) i istaložena je čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa H2SO4(500 mLx3, 10%) i vodom, i sušena da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćavanje hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 100:1 do 50:1) dalo je smešu 008-3 i 008-3A (7.2 g, 98%, 008-3:008-3A=3.5:1, potvrđeno pomoću H-NMR) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (008-3 i 008-3A): (400 MHz, CDCl3) δ 5.61-5.59 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.11-1.60 (m, 10H), 1.59-1.20 (m, 9H), 0.99-0.95 (m, 1H), 0.87 (m, 3H), 0.79-0.75 (m, 4H).
[0183] U mešani rastvor smeše 008-3 i 008-3A (7.2 g, 26.4 mmol) u CH2Cl2(100 mL) dodat je m- CPBA (6.8 g, 39.6 mmol) u porcijama na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 1 čas, zatim na sobnoj temperaturi 12 časova. Rastvarač je uklonjen i ostatak je razblažen sa EtOAc; zatim je rastvor ispiran redom zasićenim vodenim rastvorom Na2SO3(200mL) i zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3(200mL), sušen preko MgSO4, filtriran i isparavan do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 50:1 do 30:1) da bi se dobila smeša 008-4 i 008-4A (7.0 g, 94.7 %) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (008-4 i 008-4A): (400 MHz, CDCl3) δ 3.16-3.15 (m, 1H), 3.12-3.11 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.94-0.90 (m, 19H), 0.87-0.85 (m, 3H), 0.79-0.77 (m, 3H), 0.69-0.68 (m, 1H).
[0184] Rastvor smeše 008-4 i 008-4A (3.0 g, 10.4 mmol) u MeOH (30 mL) je tretiran sa 5 kapi H2SO4(98%) na sobnoj temperaturi. Posle 1 časa, TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je tretirana vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko MgSO4, filtriran i isparavan do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (eluent: petrol etar: etil acetat = 15:1 do 10:1) da bi se dobio A1 (1.7 g, 51%) i A2 (0.5 g, 15%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (A1): (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.93 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 4H), 2.46-2.39(m, 1H), 2.10-1.66 (m, 7H), 1.62-1.18 (m, 11H), 1.05-0.98 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.79-0.73 (m, 1H). 1H NMR (A2): (400 MHz, CDCl3) δ 4.02-4.01 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.03-3.02 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.11-1.60 (m, 7H), 1.59-1.43 (m, 4H), 1.33-0.99 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.77-0.70 (m, 1H).
[0185] U mešani rastvor t-BuOK (3.5 g, 31.2 mmol) u BuOH (20 mL) dodat je rastvor A1 (1.0 g, 3.12 mmol) u etilen glikol dimetil etar (20 mL) pod N2. ukapavanjem je dodat rastvor TosMic (2.5 g, 12.48 mmol) u etilen glikol dimetil etru (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova i zatim tretirana vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim hlorovodoničnom kiselinom (2 M) do kiselosti. Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovan da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 15:1 do 10:1) da bi se dobio 2 (250 mg, 24%) i 1 (110 mg, 11%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (2): (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.93 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 4H), 2.28-2.23(m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.96-1.54 (m, 8H), 1.42-1.23 (m, 8H), 1.15-0.98 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.76-0.69 (m, 1H). 1H NMR (1): (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.93 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 4H), 2.57-2.54 (dd, J1=2.0Hz, J2=7.2Hz, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.00-1.57 (m, 9H), 1.40-1.22 (m, 10H), 1.04-1.00 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.93-0.83 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).
Referentni primer 2. Sinteza jedinjenja 3 i 38.
[0186]
1
[0187] U rastvor 001-1 (20 g, 55 mmol) u piridinu (200 mL) dodat je ukapavanjem Ac2O (8.45 g, 82.8 mmol), zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. TLC (petrol etar: etil acetat=1:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je sipana u
2
vodu (1.5 L) uz nmešanje. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa 500 mL HCl (1 M), zatim vodom (500 mLx3). Čvrsta supstanca je sušena liofilizacijom, i 001-2 (19.1 g, 85.9%) je dobijen kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (001-2): (400 MHz, CDCl3) δ 5.68 (s, 1H), 5.03 (d, J=17.6Hz, 1H), 4.84 (d, J=17.6Hz, 1H), 4.48-4.47 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.57-2.20 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.17-1.97 (m, 3H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.30-1.07 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90-0.89 (m, 1H).
[0188] U rastvor 001-2 (17 g, 42 mmol) u EtOH (19 mL) i THF (190 mL) dodat je CH(OEt)3(38.6 mL, 231 mmol) i p-TsOH (463 mg, 2.31 mmol). Smeša je mešana na 20°C 4 h. TLC (petrol etar: etil acetat=1:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Zatim je smeša tazblažena sa EtOAc (200 mL) i isprana vodenim rastvorom NaHCO3. Organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat=7:1) da bi se dobio 001-3 (12 g, 66.0%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (001-3): (300 MHz, DMSO) δ 5.39 (s, 1H), 5.13-5.07 (m, 2H), 5.07-5.01 (m, 1H), 4.77-4.71 (d, J=23.4Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.18-4.17 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.50-2.19 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.52-1.39 (m, 1H), 1.47-1.12 (m, 6H), 1.09 (s, 3H), 0.95-0.92 (m, H), 0.74 (s, 3H).
[0189] U rastvor 001-3 (1 g, 2.31 mmol) u EtOAc (20 mL) i EtOH (20 mL) dodat je 10% Pd/C (100 mg). Smeša je mešana na 20°C 30 min pod H2(1 atm), zatim je smeša filtrirana. U dobijeni rastvor dodat je vodeni rastvor HCl (12%, 50 mL) i mešan 20 min. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Organska faza je isprana vodenim rastvorom NaHCO3(50 mL). Organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat=2:1) da bi se dobio 001-4 (605 mg, 64.4%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (001-4): (400 MHz, CDCl3) δ 5.04 (d, J=17.2Hz, 1H), 4.83 (d, J=17.2Hz, 1H), 4.45-4.44 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H), 2.00-1.78 (m, 3H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.58-1.30 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.83-0.79 (m, 1H).
[0190] U rastvor 001-4 (5.3 g, 13.05 mmol) u THF(50 mL) dodat je ukapavanjem u rastvor K-selektrida (19.34 mL, 19.34 mmol, 1M u THF) na -78°C. Smeša je mešana na -78°C 3 h. Zatim je smeša ugašena sa H2O2(0.4 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (80 mL) i H2O (80 mL). Organska faza je isprana vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL). Organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod (5.9 g), koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0191] U rastvor 001-5 (5.9 g, 14.46 mmol) u EtOH (33 mL) i CH2Cl2(33 mL) dodat je NaBH4(1.1 g, 28.92 mmol) u porcijama. Smeša je mešana na 15°C preko noći. Reakciona smeša je ugašena acetonom (33 mL) i sa H2O (33 mL). U smešu je dodat MeOH (200 mL), H2O (200 mL) i NaIO4(12.26 g, 57.56 mmol), zatim je smeša mešana na 60°C preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i ispravana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat=2:1) da bi se dobio 001-6 (2.5 g, 62%, dva koraka) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (001-6): (400 MHz, CDCl3) δ 4.45-4.40 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 5H), 1.78-1.35 (m, 12H), 1.28-1.22 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.93-0.83 (m, 4H),
[0192] U rastvor 001-6 (2.5 g, 8.17 mmol) u piridinu (25 mL) dodat je TsCl (2.33 g, 12.25 mmol). Smeša je mešana na 25°C 10 h. TLC je pokazala da je većina početnog materijala potrošena. Reakcija je ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx2), isprana fiziološkim rastvorom (50 mL), organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar =1/4) da bi se dobio 001-7 (2 g, 53%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (001-7): (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.00-1.68 (m, 8H), 1.62-1.57 (m, 3H), 1.54-1.38 (m, 3H), 1.35-1.14 (m, 5H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.01-0.95 (m, 2H).
[0193] U rastvor 001-7 (8.0 g, 17.39 mmol) u CH2Cl2(100 mL) dodat je PCC (7.5 g, 34.8 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi, zatim je reakciona smeša mešana preko noći. TLC (petrol etar: etil acetat =1:1) je pokazala da je reakcija završena. Smeša je otfiltrirana, filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa (petroletrom: etil acetatom=3:1) da bi se dobio 018-1 (6.5 g, 81%) kao bela čvrsta supstanca.
[0194] Jedinjenje 018-1 (12 g, 26.2 mmol) je rastvoreno u kolidinu (40 mL), zatim je rastvor zagrevan do 130°C i održavan na toj temperaturi u trajanju od 2 h. TLC (petrol etar: etil acetat =3:1) je pokazala da je reakcija završena. Pošto je smeša izolovana na temperaturi sredine, sipana je u vodeni rastvor H2SO4(10 %). Rastvor je ekstrahovan etil acetatom (100 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan je rastvarač da bi se dobio skoro čist 018-2 (7.0 g, 93.0%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (018-2): (400 MHz, CDCl3) δ 5.65-5.50 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.39-
4
2.13 (m, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.96-1.74 (m, 3H), 1.65-1.60 (m, 2H),1.51-1.48 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
[0195] U rastvor 018-2 (7.0 g, 24.3 mmol) u CH2Cl2(50 mL) dodat je m-CPBA(6.3 g, 36.5 mmol) u porcijama. Dobijena smeša je mešana na 10°C u trajanju od 20 h. TLC (petrol etar: etil acetat=3:1) je pokazala da je nešto početnog materijala uvek postojalo. Zatim je zasićeni rastvor Na2SO3(100 mL) dodat u rastvor. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa (petroletrom: etilacetatom=10:1) da bi se dobio 018-3 (4.8 g, 66%) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (018-3): (400MHz, CDCl3) δ 3.17-3.10 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.56-2.22 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 3H), 1.74-1.58 (m, 3H), 1.42-1.05 (m, 5H), 0.98 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
[0196] U rastvor smeše 018-3 i 018-3A (0.9 g, 3 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je H2SO4(5 kapi, 98%). Smeša je mešana na 20°C u trajanju od 2 časa. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(40 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mLx2) i isprana fiziološkim rastvorom (20 mL). Organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=4:1) da bi se dobio čisti 044-1 (200 mg, 20%) i smeša 044-1 i 044-1A (400 mg, 40%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (044-1): (300 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.90 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 2H), 2.20-2.15(m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.98-1.71 (m, 5H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.38-1.23 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 1.15-1.09 (m, 1H), 0.82 (s, 3H).
[0197] U mešani rastvor t-BuOK (6.53 g, 58.35 mmol) u BuOH (50 mL) dodat je rastvor 044-1 (3.9 g, 11.67 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (50 mL) pod N2. Zatim je ukapavanjem dodavan rastvor TosMic (3.41g, 17.5 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (30 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Smeša je tretirana vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim hlorovodoničnom kiselinom (2 M) do pH=2. Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, zatim koncentrovan da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 4:1) da bi se dobio 3 (1.24 g, 32%) i 38 (0.75 g, 19%) kao bele čvrste supstance.<1>H NMR: (3) (300 MHz, CDCl3) δ 3.92-3.89 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.10-1.09 (m, 1H), 0.87 (s, 3H).1H NMR: (38) (300 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.90 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.30-1.21 (m, 1H), 2.20-2.19 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.49-1.26 (m, 7H),1.13 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
Primer 3. Sinteza jedinjenja 47 i 48.
Sinteza intermedijera 039-1 i 051-1
[0198]
Sinteza jedinjenja 47 i 48
[0199]
[0200] U rastvor smeše 008-4 i 008-4A (2.5 g, 8.68 mmol) u EtOH (75 mL) dodata je H2SO4(10 kapi, 98%). Smeša je mešana na 20°C u trajanju od 3 h. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(40 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mLx2) i isprana vodenim rastvorom NaCl (50 mL). Organska faza je sušena preko Na2SO4i ispravana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat: petrol etar =1:2) da bi se dobila smeša 039-1 i 051-1 (1.8 g, 60%) kao bela čvrsta supstanca.
[0201] U rastvor t-BuOK (1.47 g, 13.16 mmol) u t-BuOH (10 mL) ukapavanjem je dodat rastvor 039-1 (440 mg, 1.32 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (4 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je u smešu ukapavanjem dodavan rastvor TosMic (1.0 g, 5.1 mmol) u 1, 2-dimetoksietan (6 mL). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 4 časa. Pošto je LCMS je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, smeša je ugašena vodenim rastvorom HCl i ekstrahovana sa EtOAc (15 mLx3). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 20:1) da bi se dobili proizvodi 47 (40.8 mg, 8.98%) i 48 (25.5 mg, 5.61%).
1H NMR (47): (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.92 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 7H), 1.45-1.20 (m, 9H), 1.20-1.05 (m, 4H), 1.05-0.91 (m, 5H), 0.88 (s, 3H), 0.80-0.71 (m, 1H).
1H NMR (48): (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.91 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 1H), 3.45-3.31 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 3H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.48-1.23 (m, 10H), 1.20-1.11 (m, 3H), 1.10-0.98 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.85-0.82 (m, 4H).
Primer 4. Sinteza jedinjenja 4.
[0202]
[0203] Rastvor 008-4 (1.0 g, 3.46 mmol) u 2-metoksietanolu (10 mL) je tretiran sa 3 kapi pušljive H2SO4na sobnoj temperaturi. Posle 1 časa, reakciona smeša je tretirana vodenim rastvorom NaHCO3. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x100 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=10:1) da bi se dobio proizvod 063-1 (330 mg, 26%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (063-1): (400 MHz, CDCl3) δ 3.97-3.96 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.46-2.41 (m, 1H), 1.92-1.65 (m, 8H), 1.54-1.21 (m, 11H), 1.02-0.98 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.78-0.75 (m, 1H).
[0204] U mešani rastvor t-BuOK (1.01 g, 9.00 mmol) u BuOH (3 mL) dodat je rastvor 063-1 (330 mg, 0.90 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (3 mL) pod N2. Zatim je ukapavanjem dodavan rastvor TosMic (720 mg, 3.60 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (3 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Smeša je tretirana vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim hlorovodoničnom kiselinom (2 M) do pH=2. Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2, i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 15:1 to 10:1) da bi se dobio 4 (25mg, 12%). 1H NMR (4): (400 MHz, CDCl3) δ 3.97-3.96 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 3H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.95-1.60 (m, 7H), 1.53-1.23 (m, 10H), 1.15-1.11 (m, 1H), 1.02-0.97 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.76-0.70 (m, 1H).
Primer 5. Sinteza jedinjenja 5 i 6.
[0205]
[0206] U rastvor 008-4 (2 g, 6.9 mmol) u izopropanolu (20 mL) dodata je konc. H2SO4(10 kapi). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. Pošto je TLC pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (25 mLx3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 20:1) da bi se dobio 062-1 (430 mg, 17.77 %) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (062-1): (400 MHz, CDCl3) δ 3.85-3.80 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.10-1.75 (m, 5H), 1.35-1.25 (m, 9H), 1.15-1.06 (m, 5H), 0.95 (s, 3H), 0.85-0.86 (m, 9H), 0.8-0.7 (m, 1H).
[0207] U rastvor t-BuOK (1.38 g, 12.35 mmol) u t-BuOH (10 mL) ukapavanjem je dodat rastvor 062-1 (430 mg, 1.23 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (4 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je u smešu ukapavanjem dodat rastvor TosMic (964 mg, 4.94 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (6 mL). Zatim je reakciona smeša zagrevana do sobne temperature i mešana 4 časa. Pošto je LCMS pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena vodenim rastvorom HCl i ekstrahovana sa EtOAc (15 mL*3). Spojene organske faze su sušene preko Na2SO4, i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 20:1) da bi se dobio prozvod 5 (27.1 mg, 6.1 %) kao beli prah i 6 (12.7 mg, 2.86 %). 1H NMR(5) : (400 MHz, CDCl3) δ 3.87-3.80 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.0-1.6 (m, 7H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.45-1.19 (m, 9H), 1. 1.19-1.03 (m, 7H), 1.03-0.92 (m, 5H), 0.92-0.88 (m, 4H), 0.75-0.65(m, 1H). 1H NMR(6) : (400 MHz, CDCl3) δ 3.86-3.80 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 7H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 9H), 1.20-1.05 (m, 6H), 1.05-1.00 (m, H), 0.95 (s, 3H), 0.85-0.75 (m, 4H).
Primer 6. Sinteza jedinjenja 7.
Sinteza intermedijera 066-1 i 066-1A
[0208]
Sinteza jedinjenja 7
[0209]
[0210] U rastvor smeše 008-4 i 008-4A (4.0 g, 13.87 mmol) u THF (10 mL) dodat je etan-1, 2-diol (30 mL). Zatim su lagano dodate 4 kapi pušljive H2SO4. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. TLC (petrol etar: etil acetat =1:3) je pokazao da je reakcija završena, zatim je reakciona smeša tretirana vodenim rastvorom NaHCO3. dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 mL etil acetata i organski slojevi su spojeni i sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=3:1) da bi se dobio prozvod 066-1 (2.8 g, 57.6%) i 066-1A (0.6 g, 12.3%) kao bele čvrste supstance.<1>H NMR (066-1): (400 MHz, CDCl3) δ 3.97-3.96 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.95-1.45 (m, 11H), 1.34-1.21 (m, 7H), 1.03-0.98 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.79-0.76 (m, 1H).1H NMR (066-1A):
(400 MHz, CDCl3) δ 3.99-3.98 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 3H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.21-3.20 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.08-1.45 (m, 11H), 1.42-1.20 (m, 6H), 1.04-1.01 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.79-0.75 (m, 1H).
[0211] U mešani rastvor t-BuOK (1.28 g, 11.4 mmol) u t-BuOH (3 mL) dodat je rastvor 066-1 (400 mg, 1.14 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (3 mL) pod N2. Rastvor TosMic (890 mg, 4.56 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (3 mL) je zatim dodavan ukapavanjem. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Smeša je tretirana vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim hlorovodoničnom kiselinom (2 M) dok nije postala kisela. Smeša je ekstrahovana sa 3x100 mL CH2Cl2, i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim koncentrovan da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat = 5:1 do 2:1) da bi se dobio sirovi proizvod, zatim je sirovi proizvod prečišćen pomoću pre-HPLC da bi se dobio 7 (60 mg, 14.5%).<1>H NMR (7): (400 MHz, CDCl3) δ 3.97-3.96 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.95-1.61 (m, 9H), 1.50-1.21 (m, 10H), 1.18-1.05 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.79-0.76 (m, 1H).
Primer 7. Sinteza jedinjenja 8 i 14.
Sinteza intermedijera A3 i A4
[0212]
Sinteza jedinjenja 8 i 14
[0213]
[0214] Rastvor 001-7 (2 g, 4.35 mmol) u kolidinu (10 mL) je mešan na 140°C u trajanju od 4 h. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. U smešu je dodata H2SO4(10 mL, 1 M) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x2) i vodenim rastvorom NaCl (30 mL). Organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar =1/20) da bi se dobila smeša 001-8 i 001-8A (1.1 g, 88%) kao bela čvrsta supstanca.
[0215] U rastvor smeše 001-8 i 001-8A (1.1 g, 3.82 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodat je m-CPBA (0.99 g, 5.73 mmol) u porcijama na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 1 h i zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena vodenim rastvorom Na2S2O3(30 mL) i vodenim rastvorom NaHCO3(30 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx2) i isprana fiziološkim rastvorom (30 mL). Organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar =1/15) da bi se dobila smeša 001-9 i 001-9A (1.0 g, 86%).
[0216] U rastvor smeše 001-9 i 001-9A (1 g, 3.29 mmol) u MeOH (25 mL) dodata je H2SO4(10 kapi, 98%). Smeša je mešana na 20°C 1h. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(40 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx2) i isprana fiziološkim rastvorom (50 mL). Organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar =1/2) da bi se dobio A3 (550 mg, 42.6%) i A4 (240 mg, 18.6%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (A3): (400 MHz, CDCl3) δ 4.45-4.42 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.10-1.78 (m, 7H), 1.65-1.20 (m, 10H), 1.19 (s, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 1H). 1H NMR (A4): (400 MHz, CDCl3) δ 4.41-4.40 (m, 1H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 5H), 1.95-1.94 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 3H), 1.53-1.48 (m, 5H), 1.27 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.77-0.74 (m, 1H).
1
[0217] U mešani rastvor t-BuOK (830 mg, 7.4 mmol) u BuOH (4 mL) dodat je rastvor A3 (250 mg, 0.74 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (3 mL) pod N2. Rastvor TosMic (290 mg, 1.48 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (3 mL) je zatim dodavan ukapavanjem. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Smeša je tretirana vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim hlorovodoničnom kiselinom (2 M) dok nije postala kisela. Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2, i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim je koncentrovana da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat = 10:1 do 8:1) da bi se dobio 8 (43 mg, 16%) i 14 (15 mg, 6%) kao beli prah. 1H NMR (8): (400 MHz, CDCl3) δ 4.40-4.39 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 4H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.11-1.76 (m, 8H), 1.53-1.52 (m, 1H), 1.46-1.18 (m, 7H), 1.14-1.13 (m, 6H), 1.00-0.94 (m, 1H), 0.80-0.77 (m, 1H). 1H NMR (14): (300 MHz, CDCl3) δ 4.48-4.46 (m, 1H), 3.96-3.95 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 4H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.05-1.59 (m, 8H), 1.50-1.22 (m, 7H), 1.21-1.18 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.92-0.83 (m, 1H).
Referentni primer 8. Sinteza jedinjenja 9 i 15.
[0218]
[0219] U rastvor jedinjenja 001-1 (4 g, 11.02 mmol) u DMF (50 mL) dodat je 10% Pd/C (400 mg). Smeša je mešana pod H2(50 psi) na 30°C preko noći. Zatim je smeša filtrirana i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar =1/2) da bi se dobilo jedinjenje 005-1 (4 g, 100%) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (005-1): (400 MHz, CDCl3) δ 5.06 (d, J=17.2Hz, 1H), 4.83 (d, J=17.2Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 1H), 2.35-2.34 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 3H), 2.13-1.96
2
(m, 3H), 2.83-1.80 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.23-1.21 (m, 1H), 1.20-1.17 (m, 1H), 0.96 (s, 3H).
[0220] U rastvor jedinjenja 005-1 (4 g, 11.02 mmol) u piridinu (40 mL) dodat je Ac2O (2.2 g, 22 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana u ohlađenu vodu (200 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa 200 mL HCl (1 M). Dobijena čvrsta supstanca je isprana vodom (100 mLx3). Čvrsta supstanca je sušena na vazduhu da bi se dobio 005-2 (3.0 g, 69%) kao bela čvrsta supstanca korišćena bez dodatnog prečišćavanja.
[0221] U rastvor jedinjenja 005-2 (2.4 g, 5.35 mmol) u EtOH (20 mL) i CH2Cl2(20 mL) dodat je NaBH4(404 mg, 10.7 mmol). Smeša je mešana na 15°C preko noći. Zatim je smeša ugašena acetonom (20mL) i sa H2O (20 mL). U reakcionu smešu je dodat NaIO4(3.3 g, 21.4 mmol). Smeša je mešana na 30°C preko noći. Zatim je smeša ekstrahovana sa EtOAc (50 mL) i sa H2O (50 mL). Organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar =1/2) da bi se dobilo jedinjenje 005-3 (1.3 g, 79.7%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (005-3):
(400 MHz, CDCl3) δ 4.42-4.29 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 5H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 5H), 1.48-1.37 (m, 5H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.96-0.82 (m, 2H).
[0222] U rastvor t-BuOK (2.2 g, 19.58 mmol) u t-BuOH (10 mL) ukapavanjem je dodat rastvor jedinjenja 005-3 (600 mg, 1.958 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (5 mL) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min. Zatim je ukapavanjem dodat TosMic (574 mg, 2.94 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (5 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. TLC (petrol etar: etil acetat =3:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena vodom (50 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x50 mL etil acetata, organski slojevi su kombinovani i sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=5.5:1) da bi se dobio prozvod 9 (170 mg, 23%) i 15 (200 mg, 27%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (9): (300 MHz, CDCl3) δ 4.22-4.18 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.06-1.55 (m, 10H), 1.49-1.12 (m, 9H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.05-0.94 (m, 2H). 1H NMR (15): (300 MHz, CDCl3) δ 4.31-4.24 (m, 1H), 3.68-3.51 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.19-1.41 (m, 16H), 1.31-1.17 (m, 5H), 1.11(s, 3H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.96 (s, 3H).
Referentni primer 9. Sinteza jedinjenja 10 i 11.
[0223]
[0224] U rastvor 001-9 (500 mg, 1.64 mmol) u EtOH (10 mL) dodata je konc. H2SO4(5 kapi). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (15 mLx3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 6:1) da bi se dobio 075-1 (160 mg, 28%) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (075-1): (400 MHz, CDCl3) δ 4.45-4.40 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 1H), 2.10-1.70 (m, 8H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 6H), 1.20-1.12 (m, 6H), 1.12-1.10 (m, 4H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.85-0.80 (m, 1H).
[0225] U rastvor t-BuOK (511.17 mg, 4.57 mmol) u t-BuOH (8 mL) dodat je rastvor 075-1 (160 mg, 0.56 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (3 mL) ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Zatim je u smešu ukapavanjem dodat rastvor TosMic (178.38 mg, 0.91 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (5 mL). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 4 časa. Pošto je LCMS pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (10 mLx3). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 6:1) da bi se dobio prozvod 10 (56.8 mg, 33.41%) kao beli prah i 11 (32.8 mg, 19.29%). 1H NMR (10): (400 MHz, CDCl3) δ 4.45-4.35 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 8H), 1.45-1.10 (m, 19H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.82-0.75 (m, 1H). 1H NMR (11): (400 MHz, CDCl3) δ 4.5-4.45 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 7H), 1.45-1.15 (m, 16H), 1.05-1.02 (m,4H), 0.95-0.85 (m, 1H).
Referentni primer 10. Sinteza jedinjenja 12 i 13.
Sinteza intermedijera 003-5 i 003-5A
[0226]
4
Sinteza jedinjenja 12 i 13
[0227]
[0228] U rastvor smeše 003-2 i 003-2A (2.2 g, 5.67 mmol) u acetonu (20 mL) dodat je TsOH.H2O (975 mg, 5.67 mmol). Smeša je mešana na 10°C 3 h. TLC (petrol etar: etil acetat=10:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Zatim je smeša ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(40 mL) i razblažena sa EtOAc (80 mL x 2). Organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobila smeša 003-3 i 003-3A (2.1 g, sirovi) kao žuto ulje, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez bilo kakvog prečišćavanja.
[0229] U rastvor smeše 003-3 i 003-3A (2.1 g, sirova) u CH2Cl2(20 mL) dodata je 3-hlorobenzoproksojska kiselina (1.7 g, 10.43 mmol). Smeša je mešana na 10°C 3 h. TLC (petrol etar: etil acetat=5:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Zatim je smeša ugašena rastvorom Na2S2O3/NaHCO3(3/1, 40 g) u vodi (40 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (70 mL x 2). Organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat =20:1) da bi se dobila smeša 003-4 i 003-4A (1.35 g, 61%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (003-4 i 003-4A): (400 MHz, CDCl3) δ 3.68-3.67 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.04-1.31 (m, 12H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.04-0.97 (m, 6H), 0.95-0.92 (m, 1H), 0.70-0.65 (m, 1H).
[0230] U rastvor smeše 003-4 i 003-4A (1 g, 3.1 mmol) u MeOH (25 mL) dodata je konc. H2SO4(10 kapi, 98%). Smeša je mešana na 10°C 2 h. TLC (petrol etar: etil acetat=3:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Zatim je smeša ugašena smešom vodenog rastvora NaHCO3(30 mL) i razblažena sa EtOAc (60 mL x 2). Organska faza je sušena preko Na2SO4i ispravana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat =7:1) da bi se dobio 003-5 (600 mg, 55%) i 003-5A (250 mg, 25%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (003-5): (400 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.95 (m, 1H), 3.73-3.72 (m, 1H), 3.36-3.35 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.09-1.80 (m, 6H), 1.61-1.50 (m, 3H), 1.43-1.16 (m, 6H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.80-0.77 (m, 1H). 1H NMR (003-5A): (400 MHz, CDCl3) δ 4.03-4.01 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.02-3.01 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 4H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.60-1.21 (m, 8H), 1.19 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99-0.97 (m, 1H), 0.74-0.71 (m, 1H).
[0231] U mešani rastvor t-BuOK (324 mg, 2.9 mmol) u BuOH (10 mL) dodat je rastvor 003-5 (100 mg, 0.29 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL) pod N2. Zatim je ukapavanjem dodat rastvor TosMic (84 mg, 0.43 mmol) u 1,2-dimetoksietanu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi (15°C) 4 časa. Smeša je tretirana vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim hlorovodoničnom kiselinom (2M) dok nije postala kisela. Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2, i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, zatim je koncentrovana da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 8:1) i pomoću prep HPLC da bi se dobio 12 (25 mg, 24.3%) i 13 (20 mg, 19.4%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (12): (400 MHz, CDCl3) δ 3.97-3.93 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.23-2.18 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 4H), 1.53-1.17 (m, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.97-0.90 (m, 3H), 0.79-0.72 (m, 1H). 1H NMR (13): (400 MHz, CDCl3) δ3.97-3.93 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.98-1.71 (m, 6H), 1.60-1.43 (m, 3H), 1.41-1.18 (m, 8H), 1.07 (s, 3H), 1.04-0.99 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.89-0.84 (m, 1H).
Primer 11. Sinteza jedinjenja 16 i 18.
[0232]
[0233] U rastvor 008-4 (1.0 g, 3.47 mmol) u n-PrOH (20 mL) dodat je H2SO4(5 kapi, 98%). Smeša je mešana na sobnopj temperaturi 5 h. TLC (petrol etar/etil acetat=3/1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(10 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (15 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL) i sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat =20/1) da bi se dobio čisti 061-1 (360 mg, 30%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (061-1): (400 MHz, CDCl3) δ 3.89-3.97 (m, 1H), 3.37-3.49 (m, 2H), 3.26-3.32 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 1.73-1.97 (m, 6H), 1.14-1.71 (m, 22H), 0.71-1.05 (m, 16H).
[0234] U rastvor t-BuOK (1.16 g, 10.33 mmol) u t-BuOH (10 mL) dodat je 061-1 (0.36 g, 1.03 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (7 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, zatim je dodat rastvor TosMic (0.405 g, 2.07 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (7 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. TLC (petrol etar/etil acetat=3/1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. U dobijenu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor NaCl (10 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (20 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mLx2) i sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat =12/1) i dalje prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobio 16 (39.7 mg, 10.7%) i 18 (46.2 mg, 12.4%) kao bele čvrste supstance.<1>H NMR (16): (400 MHz, CDCl3) δ 3.89-3.96 (m, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 2.22-2.39 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.60-1.79 (m, 3H), 1.48-1.59 (m, 5H), 1.19-1.44 (m, 9H), 1.02-1.17 (m, 1H), 0.77-1.02 (m, 11H), 0.68-0.75 (m, 1H).1H NMR (18):
(400 MHz, CDCl3) δ 3.89-3.95 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 2H), 3.27-3.32 (m, 1H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 3H), 1.62-1.76 (m, 4H), 1.19-1.40 (m, 10H), 0.95-1.09 (m, 1H), 0.86-0.97 (m, 5H), 0.76-0.87 (m, 4H).
Referentni primer 12. Sinteza jedinjenja 17.
[0235]
[0236] U rastvor 018-3 (950 mg, 3.13 mmol) u 2-metoksietanolu (15 mL) dodata je konc. H2SO4(5 kapi). Smeša je mešana na 30°C 2 časa. TLC (petrol etar: etil acetat =1:1) je pokazala da je reakcija završena. Rastvarač je ispravan i ostatak je razblažen sa EtOAc (50 mL) i ispran vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan je rastvarač. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat=3:1) da bi se dobio 022-1 (680 mg, 57 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (022-1): (400MHz,CDCl3) δ 3.95-3.91 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 3H), 3.45-3.37 (m, 4H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 4H), 1.78-1.51 (m, 2H), 1.36-1.14 (m, 9H), 0.81 (s, 3H).
[0237] U rastvor t-BuOK (888 mg, 7.94 mmol) u t-BuOH (10 mL) ukapavanjem je dodat rastvor 022-1 (300 mg, 0.79 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL) na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min. Zatim je ukapavanjem dodat TosMic (300 mg, 1.58 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. TLC (petrol etar: etil acetat =3:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena vodom (50 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa 2x100 mL etil acetata, organski slojevi su kombinovani i sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=5.5:1) da bi se dobio prozvod 17 (82 mg, 27 %) kao žuto ulje.<1>H NMR (17):
(400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.96 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 3H), 3.42-3.36 (m, 4H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.94-1.71 (m, 6H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 4H), 1.18-1.15 (m, 4H), 0.88 (s, 3H).
Referentni primer 13. Sinteza jedinjenja 19 i 20.
[0238]
[0239] U rastvor 001-7 (8.0 g, 17.39 mmol) u CH2Cl2(100 mL) dodat je PCC (7.5 g, 34.8 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi, zatim je reakciona smeša mešana preko noći. TLC (petrol etar: etil acetat =1:1) je pokazala da je reakcija završena. Smeša je otfiltrirana, filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa (petrol etrom: etil acetatom=3:1) da bi se dobilo 018-1 (6.5 g, 81%) kao bela čvrsta supstanca.
[0240] Jedinjenje 018-1 (12 g, 26.2 mmol) je rastvoreno u kolidinu (40 mL), zatim je rastvor zagrevan do 130°C i održavan na temperaturi 2 h. TLC (petrol etar: etil acetat =3:1) je pokazala da je reakcija završena. Pošto je smeša izolovana na temperaturi sredine, sipana je u vodeni rastvor H2SO4(10 %). Rastvor je ekstrahovan etil acetatom (100 mL*3). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je koncentrovan da bi se dobio skoro čist 018-2 (7.0 g, 93.0%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (018-2): (400 MHz, CDCl3) δ 5.65-5.50 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.39-2.13 (m, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.96-1.74 (m, 3H), 1.65-1.60 (m, 2H),1.51-1.48 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 4H), 0.98 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).
[0241] U rastvor 018-2 (7.0 g, 24.3 mmol) u CH2Cl2(50 mL) dodat je m-CPBA (6.3 g, 36.5 mmol) u porcijama. Dobijena smeša je mešana na 10°C 20 h. TLC (petrol etar: etil acetat=3:1) je pokazala da je nešto počtnog materijala uvek postojalo. Zatim je zasićeni rastvor Na2SO3(100 mL) dodat u rastvor. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa (petrol etrom: etil acetatom= 10:1) da bi se dobio 018-3 (4.8 g, 66%) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (018-3): (400MHz, CDCl3) δ 3.17-3.10 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.56-2.22 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 3H), 1.74-1.58 (m, 3H), 1.42-1.05 (m, 5H), 0.98 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
[0242] U rastvor jedinjenja 018-3 (0.95 g, 3.13 mmol) u EtOH (20 mL) dodata je H2SO4(98%, 5 kapi). Smeša je mešana na 30°C 2 h. TLC (petrol etar: etil acetat =1:1) je pokazala da je reakcija završena. Smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mLx2). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i rastvarač je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa (petrol etrom: etil acetatom=6:1) da bi se dobio 018-4 (500 mg, 47%) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (018-4): (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.91 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.42-2.20 (m, 3H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.96-1.60 (m, 5H), 1.42-1.12 (m, 12H), 0.72 (s, 3H).
[0243] U posudu osušenu u peći dodat je t-BuOH (5 mL) i t-BuOK (644 mg, 5.70 mmol). Ona je isparavana i napunjena sa N2. Zatim je dodat TosMic (224 mg, 1.14 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (4 mL) i smeša je postala žuta. U suspenziju je dodato jedinjenje 018-4 (200 mg, 0.57 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (4 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi (10 °C) 16 h. TLC (petrol etar: etil acetat = 1:1) je pokazala da je reakcija završena. Dodata je voda i smeša je mešana i zatim ekstrahovana etil acetatom (50 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat = 6:1) da bi se dobio 19 (43 mg, 21%) i 20 (14 mg, 7%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (19): (400 MHz, CDCl3) δ 3.91-3.86 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.93-1.70 (m, 5H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 3H), 1.20-1.11 (m, 8H), 0.87 (s, 3H). 1H NMR (20): (400 MHz, CDCl3) δ 3.92-3.88 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.42-1.26 (m, 6H), 1.21-1.14 (m, 7H), 0.78 (s, 3H).
Referentni primer 14. Sinteza jedinjenja 21.
[0244]
[0245] U rastvor smeše 018-3 i 018-3A (500 mg, 1.65 mmol) u 1-propanolu (10 mL) dodata je H2SO4(5 kapi, 98%). Smeša je mešana na 15°C 3 h. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (20 mLx2) i vodenim rastvorom NaCl (20 mL). Organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću kolone silika gela (petrol etar:etil acetat=6:1) da bi se dobila smeša 080-1 i 080-1A (250 mg, 41.7%) kao bela čvrsta supstanca.
[0246] U mešani rastvor t-BuOK (773 mg, 6.9 mmol) u BuOH (10 mL) dodat je rastvor smeše 080-1 i 080-1A (250 mg, 0.69 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL) pod N2. Zatim je ukapavanjem dodavan rastvor TosMic (269 mg, 1.38 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. U smešu je dodata voda (20 mL), ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, zatim koncentrovan da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 8:1) i prep HPLC da bi se dobio 21 (40.4 mg, 15.6 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (21): (300 MHz, CDCl3) δ 3.94-3.89 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.03-1.70 (m, 6H), 1.66-1.58 (m, 3H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.48-1.23 (m, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.12-1.09 (m, 1H), 0.92 (t, J=9 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H).
Referentni primer 15. Sinteza jedinjenja 22.
[0247]
1
[0248] U rastvor smeše 018-3 i 018-3A (500 mg, 1.65 mmol) u izopropanolu (10 mL) dodata je H2SO4(5 kapi, 98%). Smeša je mešana na 15°C 3 h. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mLx2) i vodenim rastvorom NaCl (20 mL). Organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću kolone silika gela (petrol etar: etil acetat =6:1) da bi se dobila smeša 081-1 i 081-1A (150 mg, 25%) kao bela čvrsta supstanca.
[0249] U mešani rastvor t-BuOK (459 mg, 4.1 mmol) u BuOH (10 mL) dodat je rastvor smeše 081-1 i 081-1A (150 mg, 0.41 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (3 mL) pod N2. Zatim je ukapavanjem je dodat rastvor TosMic (162 mg, 0.83 mmol) u 1,2-dimetoksietanu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. U smešu je dodata voda (20 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (20 mLx2) i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, zatim koncentrovan da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 7:1) i prep HPLC da bi se dobio 22 (31.3 mg, 20.2%) kao žuto ulje.<1>H NMR (22): (300 MHz, CDCl3) δ 3.86-3.81 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.08-1.64 (m, 7H), 1.58-1.24 (m, 6H), 1.20-1.05 (m, 11H), 0.86 (s, 3H). Referentni primer 16. Sinteza jedinjenja 23.
[0250]
2
[0251] U rastvor 001-9 (500 mg, 1.64 mmol) u propan-2-olu (10 mL) ukapavanjem je dodat rastvor konc. H2SO4(0.125 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. Pošto je TLC pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3, zatim je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša je sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mLx3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 6:1) da bi se dobio 077-1 (150 mg, 25.05 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (077-1): (400 MHz, CDCl3) δ 4.45-4.38(m, 1H), 3.95-3.85(m, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.12-1.85 (m, 8H), 1.45-1.38 (m, 3H), 1.30-1.24 (m, 5H), 1.18-1.05 (m, 13H), 0.85-0.75 (m, 1H).
[0252] U rastvor t-BuOK (461.33 mg, 4.12 mmol) u t-BuOH (6 mL) ukapavanjem je dodat rastvor 077-1 (150 mg, 0.41 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (2 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je u smešu ukapavanjem dodavan rastvor TosMic (160.80 mg, 0.82 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (4 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 4 časa. Pošto je LCMS pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mLx3). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prvo prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 7:1), i zatim prečišćen pomoću prep HPLC da bi se dobio 23 (16.6 mg, 11.07 %) kao beli prah.<1>H NMR (23) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.44-4.36 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 6H), 1.49-1.18 (m, 8H), 1.18-1.08 (m, 13H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.84-0.75 (m, 1H).
Referentni primer 17. Sinteza jedinjenja 24 i 25.
[0253]
[0254] U rastvor 001-9 (500 mg, 1.64 mmol) u 2-metoksi-etanola (10 mL) dodata je pušljiva sumporna kiselina (3 kapi). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 časa. Pošto je TLC pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mLx3). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 6:1) da bi se dobio 078-1 (270 mg, 43%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (078-1): (400 MHz, CDCl3) δ 4.46-4.40 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.09-1.82 (m, 8H), 1.63-0.98 (m, 20H), 0.84-0.77 (m, 1H).
[0255] U rastvor t-BuOK (795.46 mg, 7.10 mmol) u t-BuOH (10 mL) ukapavanjem je dodat rastvor 078-1 (270 mg, 0.71 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (4 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je ukapavanjem dodat rastvor TosMic (277.26 mg, 1.42 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (6 mL). Zatim je reakciona smeša zagrevana do sobne temperature i mešana 4 časa. Pošto je LC-MS pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL*3). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 3:1) 3 puta da bi se dobio prozvod 24 (22.2 mg, 7.93%) i 25 (10.6 mg, 3.79%). 1H NMR (25) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.45-4.35(m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.35-2.16 (m, 1H), 2.12-1.76 (m, 8H), 1.46-1.18 (m, 10H), 1.18-1.10 (m, 6H), 1.06-0.86 (m, 3H), 0.82-0.75 (m, 1H).1H NMR (24) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.55-4.45 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.12-1.92 (m, 3H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.40-1.10 (m, 13H), 1.06-0.98 (m, 4H), 0.95-0.86 (m, 1H).
Referentni primer 18. Sinteza jedinjenja 26.
Sinteza intermedijera 076-1 i 076-1A
[0256]
Sinteza jedinjenja 26
[0257]
4
[0258] U rastvor smeše 001-9 i 001-9A (500 mg, 1.64 mmol) u propan-1-olu (10 mL) ukapavanjem je dodat rastvor pušljive H2SO4(0.125 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. Pošto je TLC pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša je sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mLx3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncetrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 6:1) da bi se dobila smeša 076-1 i 076-1A (250 mg, 41.8%) kao bela čvrsta supstanca.
[0259] U rastvor t-BuOK (768 mg, 6.86 mmol) u t-BuOH (10 mL) dodat je rastvor 076-1 (250 mg, 0.686 mmol) u 1,2-Dimetoksietanu (5 mL) ukapavanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2. Zatim je u smešu ukapavanjem dodavan rastvor TosMic (267 mg, 1.372 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL). Reakciona smeša je mešana 4 časa. Pošto je LC-MS pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mLx3). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 6:1) da bi se dobio sirovi 26 (110 mg), koji je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio čisti 26 (36 mg, 27.9%) kao beli prah. 1H NMR (26): (400 MHz, CDCl3) δ 4.42-4.38 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.15-1.72 (m, 8H), 1.63-1.48 (m, 5H), 1.46-1.10 (m, 14H), 1.04-0.85 (m, 5H), 0.83-0.76 (m, 1H).
Referentni primer 19. Sinteza jedinjenja 27 i 39.
[0260]
[0261] U rastvor t-BuOK (1.83 g, 16.32 mmol) u t-BuOH (10 mL) dodat je 001-6 (0.5 g, 1.63 mmol) u 1,2- dimetoksietanu (7 mL) na sobnoj temperturi pod atmosferom N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, zatim je dodat rastvor TosMic (0.640 g, 3.26 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (7 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. TLC (etil acetat/petrol etar =1/3) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. U smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor NaCl (10 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (20 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (15 mLx2), sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar =1/5) i dalje je prečišćen pomoću ELSD-HPLC da bi se dobio 27 (110.6 mg, 21%) i 39 (63.8 mg, 12.3%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (27) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.43-4.39 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.64-1.68 (m, 1H), 1.64-1.61 (m, 4H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.49-1.32 (m, 4H), 1.32-1.27 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.10-1.07 (m, 1H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 1H). 1H NMR (39) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.45-4.38 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.98-1.64 (m, 7H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.52-1.49 (m, 4H), 1.39-1.21 (m, 4H), 1.21-1.08 (m, 3H), 1.06-0.90 (m, 7H), 0.89-0.80 (m, 1H).
Referentni primer 20. Sinteza jedinjenja 28.
[0262]
[0263] U rastvor 9 (800 mg, 2.52 mmol) u DMF (10 mL) dodat je TBSCl (569 mg, 3.78 mmol) i imidazol (343 mg, 5.04 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. TLC (petrol etar: etil acetat =1:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena vodom (50 mL) i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani i sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=20:1) da bi se dobio prozvod 069-1 (800 mg, 73%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (069-1): (300 MHz, CDCl3) δ 4.28-4.15 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 2.19-1.52 (m, 11H), 1.52-1.48 (m, 3H), 1.42-1.12 (m, 7H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 3H).
[0264] U rastvor 069-1 (800 mg, 1.86 mmol) u THF (10 mL) dodat je NaH (372 mg, 9.3 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Zatim je ukapavanjem dodavan MeI (528 mg, 3.72 mmol) i smeša je mešana preko noći na 40°C. TLC (petrol etar: etil acetat =3:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena rastvorom NH4Cl (50 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana sa 3x30 mL etil acetata, organski slojevi su kombinovani i sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (700 mg, sirovi) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku direktno.
[0265] U rastvor 069-2 (700 mg, sirovi) u THF (10 mL) dodat je TBAF (9 mL, 1M u THF) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana preko noći na 30°C. TLC (petrol etar: etil acetat =5:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena rastvorom NaHCO3(20 mL) i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 mL etil acetata, organski slojevi su kombinovani i sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=3:1) da bi se dobio prozvod 28 (230 mg, 37% iz dva koraka) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (28): (400 MHz, CDCl3) δ 3.72-3.62 (m, 1H), 3.56-3.55 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.84-1.62 (m, 5H), 1.55-1.13 (m, 8H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03-0.96 (m, 2H).
Primer 21. Sinteza jedinjenja 29 i 37.
[0266]
[0267] U rastvor 008-4 (2 g, mmol) u 2-Metil-propan-1-olu (10 mL) ukapavanjem je dodat rastvor H2SO4(10 kapi, 98%). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Pošto je TLC pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3, i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mLx3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 30:1) da bi se dobio 094-1 (1 g, 40%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (094-1): (400 MHz, CDCl3) δ 4.00-3.90 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.50-2.36 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.98-1.60 (m, 8H), 1.50-1.10 (m, 10H), 1.10-0.92 (m, 4H), 0.92-0.80 (m, 9H), 0.80-0.70 (m, 1H).
[0268] U rastvor t-BuOK (3.1 g, 27.58 mmol) u t-BuOH (25 mL) ukapavanjem je dodat rastvor 094-1 (1 g, 2.76 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (10 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je u smešu ukapavanjem dodavan rastvor TosMic (1.08 mg, 5.51 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (15 mL). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 4 časa. Pošto je LCMS pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mLx3). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 7:1) da bi se dobio sirovi proizvod 29 i 37, zatim je smeša dva proizvoda prečišćena pomoću prep-HPLC respektivno da bi se dobio 29 (130.3 mg, 12.7%) i 37 (14.1 mg, 1.2%) kao beli prah. 1H NMR (29): (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.90 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.96-1.62 (m, 8H), 1.42-1.22 (m, 8H), 1.16-1.06 (m, 1H), 1.06-0.94 (m, 5H), 0.94-0.84 (m, 10H), 0.76-0.68 (m, 1H). 1H NMR (37): (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.90 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.88-1.68 (m, 8H), 1.42-1.22 (m, 9H), 1.10-0.80 (m, 15H).
Referentni primer 22. Sinteza jedinjenja 30 i 35.
[0269]
[0270] U rastvor 001-6 (4 g, 13 mmol) u toluenu (80 mL) dodat je TsOH.H2O (745 mg, 3.9 mmol). Smeša je mešana na 70°C preko noći. Smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 2). Organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat = 10:1) da bi se dobilo 1.5 g 074-1 (prinos: 40 %) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (074-1): (400 MHz, CDCl3) δ5.38-5.37(m, 1H), 4.06-4.05(m, 1H), 2.49-2.42(m, 1H), 2.22-2.15(m, 1H), 2.13-1.98(m, 7H), 1.75-1.54(m, 6H), 1.52-1.25(m, 9H), 1.11-1.03(m, 2H), 0.96(s, 3H), 0.82 (s, 3H).
[0271] U rastvor 074-1 (1.5 g, 5.2 mmol) u toluenu (30 mL) dodat je 2,2-dimetilpropan-1,3-diol (2.16 g, 20.8 mmol), CH(OEt)3(2.26 g, 15.6 mmol) i TsOH.H2O (30 mg, 0.16 mmol). Smeša je mešana na 40°C preko noći. Zatim je smeša ugašena rastvorom NaHCO3(50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2). Organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat = 25:1) da bi se dobilo 1.3 g 074-2 (prinos: 67 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (074-2):
(400 MHz, CDCl3) δ 5.38-5.36(m, 1H), 4.03-4.02(m, 1H), 3.66-3.64(m, 1H), 3.47-3.45(m, 1H), 3.39-3.34(m, 2H), 2.65-2.61(m, 1H), 2.32-2.29(m, 1H), 2.03-2.01(m, 1H), 1.89-1.84(m, 1H), 1.78-1.41(m, 14H), 1.36-1.24(m, 5H), 1.14(s, 3H), 1.03-0.95(m, 2H), 0.91(s, 3H), 0.74(s, 3H), 0.71(s, 3H).
[0272] U rastvor 074-2 (1.3 g, 3.47 mmol) u THF (15 mL) dodat je kateholorat (2.49 g, 10.4 mmol) i LiBH4(113 mg, 5.2 mmol). Smeša je mešana na 14°C preko noći. U smešu je dodat NaOH (1.6 g u 5 mL H2O), EtOH (16 mL) i H2O2(11 mL) na 0°C i mešana je na 14°C 5 h. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (30 mL x 2). Organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat = 1:1) da bi se dobilo 1.0 g 074-3 (prinos: 76 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (074-3): (400 MHz, CDCl3) δ 4.01-4.00(m, 1H), 3.93-3.92(m, 1H), 3.63-3.62(m, 1H), 3.44-3.41(m, 1H), 3.36-3.34(m, 1H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.16-2.10(m, 1H), 1.85-1.81(m, 1H), 1.76-1.32(m, 15H), 1.21-1.15(m, 2H), 1.12(s, 3H), 0.91(s, 3H), 0.90-0.85(m, 1H), 0.79(s, 3H), 0.70(s, 3H)..
[0273] U rastvor 074-3 (1 g, 2.55 mmol) u acetonu (10 mL) dodat je TsOH.H2O (485 mg, 1.27 mmol). Smeša je mešana na 15°C 1 h. Zatim je reakciona smeša ugašena rastvorom NaHCO3(30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2). Organska faza je sušena preko Na2SO4i isparavana da bi se dobilo 750 mg 074-4 (prinos: 94 %) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (074-4): (400 MHz, CDCl3) δ 4.01-4.00(m, 1H), 3.93-3.92(m, 1H), 2.48 - 2.40(m, 1H), 2.14-2.05(m, 3H), 1.95-1.48(m, 12H), 0.93(s, 3H), 0.91(s, 3H), 0.84(s, 3H).
[0274] U rastvor t-BuOK (1.65 g, 14.7 mmol) u t-BuOH (10 mL) ukapavanjem je dodat rastvor 074-4 (450 mg, 1.47 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (5 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je u smešu ukapavanjem dodat rastvor TosMic (573 mg, 2.94 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (5 mL). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 16 časova. Pošto je LCMS pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 3). Kombinovane organske faze su sušene preko Na2SO4, i rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat = 1:1) da bi se dobio 30 (220 mg, 47 %) i 35 (51 mg, 12 %) kao beli prah. 1H NMR (30): (400 MHz, CDCl3) δ 4.03-4.02(m, 1H), 4.01-3.95(m, 1H), 2.35 -2.30(m, 1H), 2.29-2.25(m, 1H), 2.20-2.02(m, 2H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.80-1.61(m, 5H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.45-1.10(m, 10H), 0.92(s, 3H), 0.90(s, 3H). 1H NMR (35):
(400 MHz, CDCl3) δ 4.03-4.01(m, 1H), 3.95-3.93(m, 1H), 2.57 -2.55(m, 1H), 2.19-2.00(m, 4H), 1.90-1.80(m, 1H), 1.75-1.50(m, 11H), 1.50-1.08(m, 10H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.45-1.10(m, 10H), 0.93(s, 3H), 0.82(s, 3H).
Referentni primer 23. Sinteza jedinjenja 31.
[0275]
[0276] U rastvor 27 (650 mg, 2.05 mmol) i 1H-imidazola (278.77 mg, 4.09 mmol) u DMF (8 mL) dodat je TBSCl (462.9 mg, 4.09 mmol) u DMF (4 mL) na sobnoj temperturi pod atmosferom N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. U dobijenu smešu je dodat zasićeni fiziološki rastvor (10 mL) i dobijeni rastvor je ekstrahovan dihlorometanom (20 mLx3). Kombinovani organski slojevi su ispran zasićenim fiziološkim rastvorom (15 mLx3) i sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa (etil acetat / petrol etar = 1/150) da bi se dobio 070-1 (500 mg, 56.6%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (070-1) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.44-4.38 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 3H), 1.62-1.47 (m, 7H), 1.47-1.28 (m, 4H), 1.28-1.17 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 4H), 1.07-1.02 (m, 2H), 1.01-0.92 (m, 4H), 0.91-0.84 (m, 12H), 0.83-0.78 (m, 1H), 0.02 (s, 6H).
[0277] U suspenziju NaH (463.21 mg, 11.58 mmol) u THF (10 mL) ukapavanjem je dodat rastvor jedinjenja 070-1 (0.5 g, 1.16 mmol) u THF (5 mL) na 0°C pod N2. Smeša je mešana na 0°C 30 min. Zatim je ukapavanjem dodavan MeI (1.64 g, 11.58 mmol) i smeša je mešana na 30°C preko noći. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL), dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom (15 mLx2) i organski slojevi su kombinovani i sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar= 1/50) da bi se dobio prozvod 070-2 (270 mg, 52.3%) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (070-2) : (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.92 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.21 (s 3), 2.40-2.37 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 4H), 1.47-1.31 (m, 5H), 1.23-1.16 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.02-091 (m, 7H), 0.88 (s, 12H), 0.78-0.72 (m, 1H), 0.06-0.02 (m, 7H).
[0278] Smeša 070-2 (270 mg, 605.72 µmmol) i TBAF (1.58 g, 6.06 mmol) u THF (6 mL) je mešana na 30°C 2 dana. TLC je pokazala da je reakcija završena. U reakcionu smešu je dodat zasićeni fiziološki rastvor (10 mL) i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (10 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim fiziološkim rastvorom (10 mLx2), sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod,
1
koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar =1/5) da bi se dobio 31 (65.4 mg, 24.2%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (31) : (400 MHz, CDCl3) δ 4.06-4.02 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.84-1.68 (m, 5H), 1.78-1.79 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 3H), 1.48-1.32 (m, 5H), 1.32-1.13 (m, 4H), 108 (s, 3H), 0.99-0.89 (m, 7H), 0.82-0.77 (m, 1H).
Primer 24. Sinteza jedinjenja 32.
[0279]
[0280] U smešu 008-4 (2 g, 6.934 mmol) u CF3CH2OH (20 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2dodata je katalitička količina konc. H2SO4(kap). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 ml) i vodenim rastvorom NH4Cl (50 ml), ekstrahovana sa EtOAc (30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodenim rastvorom NaHCO3(2x50 ml), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: EtOAc=6:1) da bi se dobio prozvod A5 (720 mg, 26.6 % prinos).
[0281] U smešu t-BuOK (1.73 g, 15.44 mmol) u t-BuOH (10 ml) dodat je rastvor 093-1 (600 mg, 1.544 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 ml) pod atmosferom N2. Dodat je rastvor TosMic (603 mg, 3.089 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (5 ml). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2(30 ml) i H2O (50 ml) i ekstrahovana sa CH2Cl2(30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodenim rastvorom NH4Cl (50 ml) i sušeni preko Na2SO4, zatim koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod,
2
koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (Petrol etar: EtOAc=10:1) da bi se dobio sirovi proizvod A5 (250 mg, 40.5% prinos, smeša 17-CN epimera).
[0282] U suspenziju A5 (300 mg, 0.751 mmol) u piridinu (10 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2ukapavanjem je dodat PhCOCl (316 mg, 2.253 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 100°C i mešana 3h. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2(30 ml) i H2O (50 ml), ekstrahovana sa CH2Cl2(30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 1N HCl (30 ml x2), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela (Petrol etar: EtOAc=25:1) da bi se dobio čisti ciljni prozvod A6 (100 mg, 26.4 % prinos). 1H NMR (A6): (400 MHz, CDCl3) δ 5.20(m, 1H), 3.99-3.86(m, 2H), 3.73(m, 1H), 2.29-2.22(m, 1H), 2.18-1.88(m, 5H), 1.79-1.21(m, 14H), 1.20-0.72(m, 11H).
[0283] U rastvor A6 (100 mg, 0.2 mmol) u MeOH (5 ml) dodat je rastvor LiOH.H2O (20 mg, 1 mmol) u H2O (1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16h. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (10 ml) i vodenim rastvorom NH4Cl (10 ml), ekstrahovana sa EtOAc (10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O (10 ml), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (Petrol etar: EtOAc=10:1) da bi se dobio 32 (67 mg, 85 % prinos). 1H NMR (32): (400 MHz, CDCl3) δ 3.99(m, 1H), 3.89-3.70 (m, 2H), 3.58(m, 1H), 2.30-2.22(m, 1H), 2.15-2.02(m, 1H), 1.97-1.60(m, 7H), 1.44-1.20 (m, 9H), 1.18-0.70(m, 11H).
Referentni primer 25. Sinteza jedinjenja 33 i 36.
[0284]
[0285] U rastvor 104-1 (10 g, 34 mmol) u toluenu (100mL) dodat je natrijum hidrid (5.2 g, 60%, 130 mmol) i etil format (3.7 g, 51 mmol). Smeša je zatim mešana na 10°C 16 časova. Smeša je zatim filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana petrol etrom, dodata u HCl (1N, vodeni rastvor), filtrirana i isprana vodom. Čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobilo 20 g sirovog 104-2 kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (104-2): (400 MHz, CDCl3) δ 14.37(brs, 1H), 8.62(s, 1H), 3.64(t, J=8.6Hz, 1H), 2.39-2.20(m, 2H), 2.14-1.94(m, 3H), 1.88-1.79(m, 1H), 1.54-1.32(m, 7H), 1.31-1.16(m, 3H), 1.13-0.80(m, 5H), 0.77(s, 3H), 0.75(s, 3H).
[0286] U rastvor 104-2 (20 g sirovog proizvoda) u metanolu (400 mL) dodat je Pd/C (3 g). Smeša je zatim mešana na 10°C 16 časova pod vodonikom (1 atm.). Smeša je zatim filtrirana, koncentrovana pod vakuumom, prečišćena hromatografijom na koloni (petrol etar : etil acetat = 8:1 do etil acetata) da bi se dobio 104-3 (3.1 g, 30% prethodna 2 koraka) kao bezbojno ulje.
1H NMR (104-3): (400 MHz, CDCl3) δ 3.63(t, J=8.6Hz, 1H), 2.66-2.40(m, 1H), 2.38-2.20(m, 1H), 2.10-1.92(m, 3H), 1.85-1.75(m, 1H), 1.70-1.20(m, 12H), 1.10-0.81(m, 7H), 0.80-0.75(m, 6H).
[0287] U rastvor 104-3 (3.1 g, 10.1 mmol) u dihlorometanu (30 mL) dodat je piridinijum hlorohromatu (4.8 g, 22.3 mmol) na 15°C i mešan na 15°C 2 časa. U smešu je zatim dodata voda i filtrirana je. Organski sloj je zatim odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar : etil acetat =8:1) da bi se dobio 104-4 (2.6 g, 84%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (104-4): (400
4
MHz, CDCl3) δ 2.67-2.55(m, 1H), 2.48-2.41(m, 1H), 2.32-1.24(m, 1H), 2.12-1.95(m, 5H), 1.83-1.79(m, 2H), 1.58-1.36(m, 5H), 1.32-1.23(m, 4H), 1.03-0.98(m, 4H), 0.88-0.76(m, 4H), 0.78(s, 3H).
[0288] U rastvor 104-4 (2.1 g, 7 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) ukapavanjem je dodat K-selektrid (10 mL, 1M u THF, 10 mmol) na -78°C. Smeša je mešana na -78°C 5 časova i zatim je ukapavanjem dodat vodonik peroksid (2 mL, 30% u vodi) na -78°C. Smeša je zatim zagrevana do 10°C i dodat je vodeni rastvor natrijum tiosulfata. Smeša je zatim ekstrahovana etil acatatom (30mLx3), organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar : etil acetat = 4:1) da bi se dobio 104-5 (700 mg, 30%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (104-5): (400 MHz, CDCl3) δ 3.82-3.75(m, 1H), 2.42(dd, J=19.4Hz, J=9.0Hz, 1H), 2.12-2.00(m, 1H), 1.97-1.89(m, 1H), 1.82-1.67(m, 4H), 1.56-1.44(m, 5H), 1.37-1.20(m, 7H), 1.07-0.97(m, 2H), 0.93(d, J=6.8Hz, 3H), 0.85(s, 3H), 0.81(s, 3H), 0.79-0.73(m, 1H).
[0289] U rastvor kalijum terc-butilata (1.4 g, 13 mmol) u terc-butanolu (5 mL) dodat je rastvor 104-5 (400 mg, 1.3 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL) i rastvor TosMic (600 mg, 3.3 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL). Smeša je mešana na 15°C 16 časova. U smešu je dodata voda i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod vakuumom i dobijena sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni (petrol etar : etil acetat = 15:1) da bi se dobio 33 (87.2 mg, 21%) i 36 (70.3 mg, 17%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (33): (400 MHz, CDCl3) δ 3.82-3.75(m, 1H), 2.26(t, J=9.6Hz, 1H), 2.18-2.04(m, 1H), 1.98-1.87(m, 2H), 1.79-1.62(m, 4H), 1.56-1.40(m, 3H), 1.39-1.10(m, 8H), 1.10-0.95(m, 3H), 0.93(d, J=7.2Hz, 3H), 0.90(s, 3H), 0.79(s, 3H), 0.78-0.71(m, 1H). 1H NMR (36): (400 MHz, CDCl3) δ 3.81-3.75(m, 1H), 2.55(dd, J=9.2Hz, J=2.0Hz, 1H), 2.20-2.11(m, 1H), 2.02-1.91(m, 1H), 1.89-1.80(m, 1H), 1.77-1.62(m, 5H), 1.53-1.41(m, 3H), 1.38-1.13(m, 8H), 1.08-0.98(m, 2H), 0.93(d, J=6.8Hz, 3H), 0.89-0.82(m, 1H), 0.80(s, 3H), 0.79(s, 3H).
Referentni primer 26. Sinteza jedinjenja 34.
[0290]
[0291] U rastvor 30 (170 mg, 0.53 mmol) u DMF (2 mL) dodat je imidazol (73 mg, 1.07 mmol) i TBSCl (121 mg, 0.80 mmol). Reakcija je mešana na 15°C 16 h. TLC (petrol etar: EtOAc=1:2) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakcija je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL) i vodenim rastvorom NaCl (20 mL). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom i prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem etil acetatom/petrol etrom (1/60) da bi se dobilo 150 mg 071-1 (65 %) kao bela čvrsta supstanca.
[0292] U rastvor 071-1 (150 mg, 0.35 mmol) u THF (2 mL) dodat je NaH (56 mg, 1.39 mmol). Smeša je mešana na 12°C 30 min. U reakcionu smešu dodat je MeI (197 mg, 1.39 mmol) i mešana je na 40°C 16 h. TLC (petrol etar: EtOAc=5:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom NH4Cl (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i organska faza je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem etil acetatom/petrol etrom (1/30) da bi se dobilo 100 mg 071-2 (65 %) kao bela čvrsta supstanca.
[0293] U rastvor 071-2 (100 mg, 0.22 mmol) u CH2Cl2(3 mL) dodat je TFA (0.5 mL). Smeša je mešana na 15°C 15 min. TLC (petrol etar: EtOAc=5:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i organska faza je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem etil acetatom/petrol etrom (1/1) da bi se dobilo 66 mg 34 (88 %) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (34): (400 MHz, CDCl3) δ 4.00(m, 1H), 3.41-3.35(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.46-2.42(m, 1H), 2.34-2.29(m, 1H), 2.19-2.09(m, 1H), 2.00-1.88(m, 1H), 1.82-1.56(m, 7H), 1.53-0.98(m, 12H), 0.90(s, 3H), 0.89(s, 3H).
Primer 27. Sinteza jedinjenja 40 i 49 (referentno jedinjenje).
Sinteza intermedijera 105-7 i 105-7A
[0294]
Sinteza jedinjenja 40
[0295]
Sinteza jedinjenja 49
[0296]
[0297] U rastvor 008-1 (20 g, 69 mmol) u toluenu (200 mL) dodat je Me2C(CH2OH)2(22 g, 211 mmol), HC(OEt)3(40 g, 270 mmol) i TsOH.H2O (2.5 g, 13 mmol). Smeša je zatim mešana na 50°C 48 časova. U smešu je zatim dodat vodeni rastvor NaHCO3. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom, prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=4:1) da bi se dobio 105-1 (23 g, 88 %) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (105-1): (400 MHz, CDCl3) δ 3.65-3.30 (m, 5H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.84-1.18 (m, 16H), 1.15-0.62 (m, 18H).
[0298] U rastvor 105-1 (23 g, 61 mmol) u piridinu (100 mL) dodat je TsCl (20 g, 105 mmol). Smeša je zatim mešana na 50°C 4 časa. Smeša je zatim sipana u vodu i filtrirana. Dobijena čvrsta supstanca je isprana vodom, rastvorena u CH2Cl2, sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 105-2 (35 g, 100 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 1H NMR (105-2): (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.74 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.47-3.30 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.80-0.57 (m, 33H).
[0299] Rastvor 105-2 (35 g, 66 mmol) u kolidinu (60 mL) je mešan na 180°C 2 časa. Smeša je zatim sipana u vodu, zakišeljena sa 1N HCl do pH=3 i ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi 105-3 i 105-3A (23 g, 100 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (105-3 i 105-3A): (400 MHz, CDCl3) δ 5.63-5.50 (m, 1.75H, alken-2,3-CH), 5.30-5.24 (m, 0.25H, alken-4-CH), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.05-1.05 (m, 16H), 0.95-0.65 (m, 15H).
[0300] U rastvor 105-3 i 105-3A (23 g, 64 mmol) u CH2Cl2(100 mL) dodat je m-CPBA (18 g, 105 mmol). Smeša je zatim mešana na 15°C 16 časova. U smešu je dodat NaHCO3/Na2S2O3(vodeni rastvor). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat=20:1) da bi se dobio 105-4 i 105-4A (8 g, 32 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (105-4 i 105-4A): (400 MHz, CDCl3) δ 3.67-3.57 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.17-3.03 (m, 1.75H, epoksi-2,3-CH), 2.70-2.65 (m, 0.25H, epoksi-4-CH), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.06-0.55 (m, 31H).
[0301] U suspenziju CuCN (2.3 g, 26 mmol) u THF (20 mL) ukapavanjem je dodat MeLi (53 mL, 1M u 2-Me-THF, 53 mmol) na -78°C. Smeša je zagrevana do 0°C i zatim hlađena do -78°C. Rastvor BF3.Et2O (1.5 g, 10.6 mmol) u THF (10mL) dodat je ukapavanjem i zatim je mešan na -78°C 30 minuta. Rastvor 105-4 i 105-4A (2 g, 5.3 mmol) u THF (10 mL) je zatim dodavan ukapavanjem i mešan na -78°C još 3 časa. U smešu je zatim dodata smeša MeOH (15 mL) i Et3N (15 mL). Smeša je zatim zagrevana do 10°C. U smešu je dodat NH4Cl (vodeni rastvor) i etil acetat. Smeša je zatim filtrirana. Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 105-5 i 105-5A (3.1 g, sirovi) kao svetlo žuto ulje. 1H NMR (105-5 i 105-5A): (400 MHz, CDCl3) δ 3.72-3.67 (m, 0.4H, 3-CHOH 4-metil jedinjenja), 3.67-3.62 (m, 0.6H, 3-CHOH 2-metil jedinjenja), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 2H), 1.86-0.58 (m, 35H).
[0302] U rastvor 105-5 i 105-5A (3.1 g, sirovi) u acetonu (30 mL) dodat je TsOHH2O (1.5 g, 7.9 mmol). Smeša je mešana na 15°C 1 čas. U smešu je dodat NaHCO3(vodeni rastvor) do pH=7. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski slo je sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=8:1 do 5:1) da bi se dobio 105-6 i 105-6A (1.2 g, 70% iz dva koraka) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (105-6 i 105-6A): (400 MHz, CDCl3) δ 3.72-3.67 (m, 0.4H, 3-CHOH 4-metil jedinjenja), 3.67-3.62 (m, 0.6H, 3-CHOH 2-metil jedinjenja), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.97-1.15 (m, 18H), 1.05-0.63 (m, 11H).
[0303] U rastvor t-BuOK (2.2 g, 20 mmol) u t-BuOH (20 mL) dodat je rastvor TosMic (900 mg, 5 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 mL) i rastvor 105-6 i 105-6A (600 mg, 2 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 mL). Smeša je mešana na 15°C 3 časa. U smešu je dodata voda i ta smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4i prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat = 15:1 do 10:1) da bi se dobio A7 i A8 (600 mg, sirovi) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (A7 i A8): (400 MHz, CDCl3) δ 3.72-3.67 (m, 0.25H, 3-CHOH 4-metil jedinjenja), 3.67-3.62 (m, 0.75H, 3-CHOH 2-metil jedinjenja), 2.26 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.15-0.68 (m, 31H).
[0304] U rastvor A7 i A8 (600 mg, 1.9 mmol) u piridinu (6 mL) dodat je BzCl (1 g, 7 mmol). Smeša je zatim mešana na 15°C 3 dana. U smešu je zatim dodat NaHCO3(vodeni rastvor) i zatim ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom i prečišćen pomoću prep-HPLC i zatim SFC da bi se dobio 105-7 (90 mg) i 105-7A (40 mg, ukupan prinos dva koraka: 30%) kao bele čvrste supstance.<1>H NMR (105-7): (400 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.03 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 5.08-5.00 (m, 1H), 2.29 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.22-0.90 (m, 29H), 0.83-0.74 (m, 1H). 1H NMR (105-7A): (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.05 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 5.11-5.04 (m, 1H), 2.29 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.23-1.13 (m, 18H), 1.07-0.88 (m, 11H), 0.85-0.75 (m, 1H).
[0305] U rastvor 105-7 (90 mg, 0.2 mmol) u THF (2 mL) dodat je MeOH (1 mL) i rastvor LiOH.H2O (0.1 g, 2.4 mmol) u vodi (1 mL). Smeša je mešana na 40°C 16 časova. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=8:1 do 5:1) da bi se dobio 40 (72 mg, 100 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (40): (400 MHz, CDCl3) δ 3.74-3.67 (m, 1H), 2.24 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.24-2.00 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 3H), 1.78-1.45 (m, 7H), 1.43-0.75 (m, 19H), 0.75-0.65 (m, 1H).
[0306] U rastvor jedinjenja 105-7A (40 mg, 0.1 mmol) u THF (2 mL) dodat je MeOH (1 mL) i rastvor LiOH.H2O (0.1 g, 2.4 mmol) u vodi (1 mL). Smeša je mešana na 40°C 16 časova. Zatim je smeša ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=8:1 do 5:1) da bi se dobio 49 (25 mg, 100 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (49): (400 MHz, CDCl3) δ 3.83-3.77 (m, 1H), 2.27 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.99-1.50 (m, 11H), 1.50-0.73 (m, 19H).
Primer 28. Sinteza jedinjenja 41 i 50 (referentno jedinjenje).
Sinteza intermedijera 107-3 i 107-3A
[0307]
Sinteza jedinjenja 41
[0308]
Sinteza jedinjenja 50
[0309]
[0310] U suspenziju CuCN (1.88 g, 21.2 mmol) u THF (150 mL) ukapavanjem je dodat EtLi (85 mL, 0.5M u benzenu/cikloheksanu, 42.5 mmol) na -78°C. Smeša je zagrevana do 0°C i zatim hlađena do -78°C. Ukapavanjem je dodat rastvor BF3.Et2O (1.5 g, 10.6 mmol) u THF
1
(10mL) i zatim je mešan na -78°C 30 minuta. Ukapavanjem je dodavan rastvor 105-4 i 105-4A (2 g, 5.3 mmol) u THF (10 mL) i mešan je na -78°C još 3 časa. U smešu je zatim dodata smeša MeOH (15 mL) i Et3N (15 mL). Smeša je zagrevana do 10°C. U smešu je dodat NH4Cl (vodeni rstvor) i etil acetat. Smeša je filtrirana i organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 107-1 i 107-1A (2.5 g, sirovi) kao svetlo žuto ulje, smeša 2β-Et, 3-αOP i 3-αOH, 4β-Et izomera.<1>H NMR (107-1 i 107-1A): (400 MHz, CDCl3) δ 3.94-3.90 (m, 0.1H, 3- CHOH 4-etil jedinjenja), 3.85-3.74 (m, 0.6H, 3-CHOH 2-etil jedinjenja), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.78-0.70 (m, 38H).
[0311] U rastvor 107-1 i 107-1A (2.5 g, sirovi) u acetonu (20 mL) dodat je TsOH.H2O (0.5 g, 2.6 mmol). Smeša je mešana na 15°C 3 časa. U smešu je dodat NaHCO3(vodeni rastvor) do pH=7. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=10:1 do 5:1) da bi se dobio 107-2 i 107-2A (1.2 g, 70 % iz dva koraka) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (107-2 i 107-2A): (400 MHz, CDCl3) δ 3.93-3.88 (m, 0.2H, 3-CHOH 4-etil jedinjenja), 3.83-3.77 (m, 0.8H, 3-CHOH 2-etil jedinjenja), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.95-1.13 (m, 20H), 1.06-0.70 (m, 11H).
[0312] U rastvor t-BuOK (4.2 g, 38 mmol) u t-BuOH (20 mL) dodat je rastvor TosMic (1.8 g, 9.5 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20 mL) i rastvor 107-2 i 107-2A (1.2 g, 3.8 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20 mL). Smeša je mešana na 15°C 5 časova. U smešu je dodata voda i ekstrahovana je etil acetatom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat = 10:1 do 8:1) da bi se dobio A9 i A10 (1 g, sirovi) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (A9 i A10): (400 MHz, CDCl3) δ 3.97-3.93 (m, 0.15H, 3-CHOH 4-etil jedinjenja), 3.87-3.80 (m, 0.8H, 3-CHOH 2-etil jedinjenja), 2.28 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.82-0.70 (m, 30H).
[0313] U rastvor A9 i A10 (1 g, 3 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je BzCl (1.5 g, 10.6 mmol). Smeša je mešana na 20°C 16 časova. U smešu je dodat NaHCO3(vodeni rastvor) i ekstrahovan je etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom, prečišćen pomoću prep-HPLC i zatim SFC da bi se dobio 107-3 (450 mg) i 107-3A (80 mg, ukupan prinos dva koraka: 40 %) kao bele čvrste supstance.<1>H NMR (107-3): (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.00 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 5.15-5.10 (m, 1H), 2.27(t, J=9.6 Hz, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.98-0.85 (m, 30H), 0.82-0.73 (m, 1H). 1H NMR (107-3A): (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.02 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 5.25-5.18 (m, 1H),
2
2.26 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.98-1.50 (m, 13H), 1.45-1.10 (m, 6H), 1.07-0.84 (m, 11H), 0.84-0.74 (m, 1H).
[0314] U rastvor 107-3 (450 mg, 1 mmol) u THF (4 mL) dodat je MeOH (2 mL) i rastvor LiOH.H2O (0.4 g, 10 mmol) u vodi (2 mL). Smeša je mešana na 40°C 16 časova. Smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat-8:1 do 5:1) da bi se dobio 41 (233 mg, 80 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (41): (400 MHz, CDCl3) δ 3.86-3.70 (m, 1H), 2.26 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.79-1.06 (m, 18H), 1.05-0.88 (m, 8H), 0.83 (s, 3H), 0.77-0.67 (m, 1H).
[0315] U rastvor 107-3A (80 mg, 0.2 mmol) u THF (2 mL) dodat je MeOH (1 mL) i rastvor LiOH.H2O (0.1 g, 2.4 mmol) u vodi (1 mL). Smeša je mešana na 40°C 16 časova. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar : etil acetat=8:1 do 5:1) da bi se dobilo jedinjenje 50 (40 mg, 80 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (50): (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.90 (m, 1H), 2.26 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.98-0.85 (m, 28H), 1.82-0.70 (m, 4H).
Primer 29. Sinteza jedinjenja 42.
[0316]
[0317] Smeša 008-4 (20g, 69.34 mmol) i AcOH (200 mL) je mešana na 120°C 3 časa. TLC je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Rastvarač je uklonjen i smeša je podešena do pH=7 zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3(100 mL). Smeša je tretirana vodom i ekstrahovana sa EtOAc (200mLx2). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (PE: EtOAc=5:1) da bi se dobio 032-1 (17g, 70%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (032-1): (400 MHz, CDCl3) δ 4.89-4.88 (m, 1H), 3.88-3.87 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 4H), 1.96 -1.93 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 5H), 1.69-1.50 (m, 5H), 1.49-1.23 (m, 6H), 1.07-1.02 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.84-0.81 (m, 1H)
[0318] U mešani rastvor 032-1 (16 g, 45.6 mmol) u suvom DMF (150 mL) dodat je imidazol (6.2 g, 91.8 mmol) i TBSC1 (13.8 g, 91.8 mmol) i smeša je mešana na 50°C 12 časova. Smeša je tretirana vodom i ekstrahovana sa EtOAc (200 mLx2). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (200mLx4). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan da bio se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (PE:EtOAc = 40:1) da bi se dobio 032-2 (18.6 g, 88%) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (032-2): (400 MHz, CDCl3) δ 4.78-4.77 (m, 1H), 3.79-3.78 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 4H), 1.96 -1.93 (m, 1H), 1.83-1.60 (m, 6H), 1.51-1.22 (m, 9H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.91-0.89 (m, 9H), 0.87 (s, 3H), 0.84-0.81 (m, 1H), 0.12-.001 (m, 6H)
[0319] U mešani rastvor 032-2 (18 g, 38.9 mmol) u THF (150 mL) dodat je LiOH.H2O (4.6 g, 194.6 mmol), MeOH (30 mL) i H2O (30 mL). Smeša je mešana na 50°C 12 časova. Rastvarač je uklonjen sniženim pritiskom i odvojena je čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je filtrirana i kolač je ispran sa EtOAc, sušen vakuumom. Dobijena je bela čvrsta supstanca 092-1 (10.8g, 66%). 1H NMR (092-1): (400 MHz, CDCl3) δ 3.82-3.80 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.95 -1.92 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.41-1.20 (m, 8H) 1.11-0.98 (m, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.93 (s, 3H), 0.80-0.72 (m, 1H), 0.0.7-.001 (m, 6H)
[0320] U mešani rastvor t-BuOK (13.4 g, 119 mmol) u t-BuOH (80 mL) dodat je rastvor 092-1 (10g, 23.8 mmol) u THF (40 mL) pod azotom. Ukapavanjem je dodavan rastvor tozilmetil izocijanida (9.3 g, 47.6 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (40 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Smeša je zatim tretirana razblaženim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim hlorovodoničnom kiselinom (1 M) dok nije postala kisela. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (PE:EtOAc=10:1) da bi se dobio 092-2 (4.2 g, 41%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (092-2): (400 MHz, CDCl3) δ 3.82-3.80 (m, 1H), 3.79-3.76
4
(m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.94 -1.88 (m, 3H), 1.80-1.61 (m, 5H), 1.52-1.23 (m, 10H), 1.15-1.04 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.97-0.89 (m, 12H), 0.73-0.65 (m, 1H), 0.0.7-.001 (m, 6H)
[0321] U mešani rastvor 092-2 (2.0 g, 1.16 mmol) u etoksietilenu (20 mL) dodat je Hg(AcO)2(2.2 g, 6.95 mmol). Smeša je mešana na 25°C 12 časova. Smeša je filtrirana i filtrat je isparavan da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni na Al2O3(PE:EtOAc=100:1) da bi se dobio 092-3 (672 mg, 32%) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (092-3): (400 MHz, CDCl3) δ 6.32-6.27 (m, 1H), 4.34-4.30 (dd,J1=1.6, J2=14, 1H), 4.05-4.03 (dd, J1=1.6, J2=6.8, 1H), 3.94-3.93 (m, 1H), 3.78 -3.77 (m, 1H), 2.27-2.251 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 5H), 1.43-1.20 (m, 10), 1.18-1.10 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.99-0.93 (m, 1H), 0.92-0.91 (m, 12H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.07-0.01 (m, 6H).
[0322] U mešani rastvor 092-3 (600 mg, 1.31 mmol) u suvom toluenu (6 mL) dodat je dietilcink (3.93 mL, 3.93 mmol) na -40°C pod azotom. Posle 1 časa, ukapavanjem je dodat hlorojodometan (461mg, 2.62 mmol). Reakciona smeša je mešana na -40°C 2 časa, zatim je zagrevana do sobne temperature i mešana 12 časova. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (20 mL). Smeša je tretirana vodom i ekstrahovana sa EtOAc (20 mLx2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, isparavani do sušenja i prečišćeni pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (PE:EtOAc=200:1) da bi se dobio 092-4 (252 mg, 41%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (092-4): (400 MHz, CDCl3) δ 3.94-3.93 (m, 1H), 3.44 -3.43 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 6H), 1.52-1.15 (m, 9), 1.14-1.03 (m, 2H), 1.00-0.98 (m, 5H), 0.92-0.91 (m, 12H), 0.77-0.68 (m, 1H), 0.60-0.45 (m,4H), 0.02-0.01 (m, 6H)
[0323] U mešani rastvor 092-4 (252 mg, 0.36 mmol) u suvom CH2Cl2(3 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.27 mL, 3.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Smeša je zatim ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(15 mL). Smeša je tretirana vodom i ekstrahovana sa CH2Cl2(30 mLx2). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan do sušenja i pečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (PE:EtOAc=8:1) da bi se dobio 42 (38 mg, 30%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (42): (400 MHz, CDCl3) δ 4.03-4.02 (m, 1H), 3.57 -3.56 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.20-2.04 (m, 1H), 1.93-1.61 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 5H), 1.52-1.25 (m, 10H), 1.20-1.02 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.98-0.92 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.87-0.80 (m, 5H), 0.60-0.47 (m, 4H).
Referentni primer 30. Sinteza jedinjenja 43.
[0324]
[0325] U suspenziju NaH (220 mg, 5.55 mmol) u THF (5 mL) ukapavanjem je dodat rastvor 092-2 (800 mg, 1.85 mmol) u THF (5 mL). Dobijena smeša je zagrevana na refluksu 1 čas, zatim hlađena do sobne temperature, i u reakcionu smešu je lagano dodat CS2 (560 mg, 7.4 mmol). Dobijena smeša je mešana 30 min. Ukapavanjem je dodat MeI (1.31 g, 9.25 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Ledena voda je dodata na 0°C i smeša je tretirana vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (1M, 5 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovana organska faza je isprana zsićenim rastvorom NaHCO3, zatim fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (PE: EtOAc=150:1) da bi se dobio 096-1 (450 mg, 46%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (096-1): (400 MHz, CDCl3) δ 5.10-5.05 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 4H), 1.84-1.62 (m, 6H), 1.53-1.20 (m, 12H), 1.19-1.10 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.03-0.90 (m, 14H), 0.78-0.72 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H)
[0326] U mešani rastvor 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (245 mg, 0.86 mmol) u suvom CH2Cl2(2 mL) dodat je piridin (1.5 mL) i HF/piridin (1.5mL) ukapavanjem na -78°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min i hlađena do 0°C. Ukapavanjem je dodat rastvor 096-1 (450 mg, 0.86 mmol) u CH2Cl2(2 mL). Dobijena smeša je mešana 1 čas na 0°C. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL). Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(20 mLx2) i organski sloj je ispran vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (0.5 M, 10 mL), zatim fiziološkim rastvorom. Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan do sušenja, i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (PE: EtOAc=20:1) da bi se dobio 096-2 (120 mg, 28%) kao bezbojno ulje. 1H NMR (096-2) : (400 NMz,CDCl3) δ 4.13-4.11(m, 1H), 3.95-3.94 (m, 1H), 2.26-2.23(m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 2.00-1.58 (m, 9H), 1.55-1.01(m, 16H), 0.98 (s, 3H), 0.92-0.80(m, 13H), 0.78-0.70 (m, 2H), 0.10-0.02(m, 6H).
[0327] U mešani rastvor 096-2 (120 mg, 0.24 mmol) u suvom CH2Cl2(3 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.09mL, 1.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL). Smeša je zatim tretirana vodom i ekstrahovana sa CH2Cl2(10 mLx2). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i isparavani do sušenja i prečišćeni pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (PE: EtOAc=20:1) da bi se dobio 43 (31 mg, 32%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (43):(400 MHz, CDCl3) δ 4.31-4.30 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 2.29-2.24(m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.80-1.57 (m, 5H), 1.50-1.25 (m, 8H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.91(s, 3H), 0.76-0.72(m, 1H),
Referentni primer 31. Sinteza jedinjenja 44.
[0328]
[0329] U smešu t-BuOK (15.45 g, 138 mmol) u t-BuOH (50 ml) dodat je rastvor 008-1 (4 g, 14 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (20 ml) pod atmosferom N2. Zatim je dodat rastvor TosMic (5.38 g, 28 mmol) u 1, 2-dimetoksietanu (30 ml). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa CH2Cl2(50 ml), H2O (50 ml) i ekstrahovana sa CH2Cl2(50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodenim rastvorom NH4Cl (50 ml), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (Petrol etar: EtOAc=20:1) da bi se dobio prozvod 108-1 (1.52 g, 36.63% prinos). 1H NMR (sirovi 108-1): (400 MHz, CDCl3) δ 4.72-4.62 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.98-1.58 (m, 8H), 1.41-1.10 (m, 8H), 1.06-0.79 (m, 8H), 0.70-0.62 (m, 1H).
[0330] U rastvor 108-1 (2.3 g, 7.64 mmol) u piridinu (15 ml) dodat je TsCl (1.7 g, 9.17 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 50°C i mešana 6 h. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio piridin. Ostatak je razblažen sa H2O (20 ml), ekstrahovan sa EtOAc (30ml x2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 1N HCl (20ml x2), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod 108-2 (3.5 g) kao žuto ulje.<1>H NMR (sirovi 108-2): (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.77 (d, 2H), 7.33-7.30 (d, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 11H), 1.40-0.75 (m, 18H), 0.63-0.57 (m, 1H).
[0331] Rastvor 108-2 (3.5 g, 7.68 mmol) u kolidinu (10 ml) je zagrevan do 140°C i mešan 5 h. TLC je pokazala da je reakcija završena. Posle hlađenja, reakciona smeša je sipana u 2N HCl, zatim ekstrahovana sa EtOAc (30ml x2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 1N HCl (20ml x2) i sušeni preko Na2SO4, zatim koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod 108-3 (2.1 g) kao žuto ulje.
[0332] U rastvor OsO4(50 mg, 1.64 mmol) i NMO (1.8 g, 15.876 mmol) u t-BuOH (20 ml), THF (20 ml) i H2O (2 ml) dodat je rastvor 108-3 (1.5 g, 5.292 mmol) u THF (5 ml). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. Pošto je TLC pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHS i ekstrahovana sa EtOAc (10 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodenim rastvorom Na2SO3, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluent: petrol etar: EtOAc = 3:1) da bi se dobio 108-4 (1.1 g, 65.4 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (sirovi 108-4): (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.93 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.15-1.50 (m, 14H), 1.49-0.78 (m, 18H).
[0333] U smešu 108-4 (800 mg, 2.524 mmol) u toluenu (15 ml) dodat je Novozym 435 (2 g) i vinil estar sirćetne kiseline (5 ml). Reakciona smeša je zagrevana do 50°C i mešana 3 dana. Dobijena smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (Petrol etar: EtOAc=5:1) da bi se dobio prozvod 108-5 (330 mg, 36.4 % prinos). 1H NMR (sirovi 108-5): (400 MHz, CDCl3) δ 5.13 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 4H), 1.98-1.52 (m, 12H), 1.43-1.10 (m, 9H), 1.03-0.78 (m, 10H).
[0334] U rastvor 108-5 (250 mg, 0.695 mmol) u THF (5 ml) dodat je NaH (278 mg, 6.95 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 min. Zatim je dodat MeI (987 mg, 6.95 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 1h. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom NH4Cl (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (30ml x2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodenim rastvorom NaCl (20ml) i sušeni preko Na2SO4, zatim koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (Petrol etar: EtOAc=10:1) da bi se dobio sirovi proizvod 108-6 (80 mg, 30.8 % prinos).
[0335] U rastvor 108-6 (80 mg, 0.214 mmol) u MeOH (2 ml) i THF (2 ml) dodat je rastvor NaOH (26 mg, 0.642 mmol) u H2O (1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. TLC je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (10 ml) i vodenim rastvorom NH4Cl (10 ml), i ekstrahovana sa EtOAc (10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O (10 ml), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (Petrol etar: EtOAc=8:1) da bi se dobio prečišćeni prozvod 44 (17 mg, 23.9 % prinos).<1>H NMR (44):(400 MHz, CDCl3) δ 4.15-4.08 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 5H), 1.45-1.10 (m, 9H), 1.07-0.90 (m, 5H), 0.87-0.80 (m, 4H).
Referentni primer 32. Sinteza jedinjenja 45 i 46.
Sinteza intermedijera 106-7 i 106-7A
[0336]
Sinteza jedinjenja 45 i 46
[0337]
1
[0338] U rastvor 001-6 (10g, 30 mmol) u toluenu (200 mL) dodat je Me2C(CH2OH)2(9.4 g, 90 mmol), HC(OEt)3(13.3 g, 90 mmol) i TsOH.H2O (280 mg, 1.5 mmol). Smeša je mešana na 40°C 3 časa. U smešu je zatim dodat MeOH (100 ml) i rastvor LiOH.H2O (8 g, 200 mmol) u vodi (100 mL). Smeša je mešana još 4 časa na 20°C. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat = 8:1) da bi se dobio 106-1 (9 g, 70%) kao bezbojno ulje. 1H NMR (106-1): (400 MHz, CDCl3) δ 4.45-4.35(m, 1H), 3.75-3.20(m, 5H), 2.20-2.10(m, 1H), 1.90-0.80(m, 30H), 0.70(s, 3H).
[0339] U rastvor 106-1 (9 g, 23 mmol) u DMF (30 mL) dodat je imidazol (3.1 g, 46 mmol) i TBSC1 (5.1 g, 34 mmol). Smeša je mešana na 20°C 5 časova. U smešu je zatim dodata voda i ekstrahovana je etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat = 100:1 do 25:1) da bi se dobio 106-2 (9 g, 80%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (106-2):
(400 MHz, CDCl3) δ 4.46-4.38(m, 1H), 4.02-3.95(m, 1H), 3.68-3.62(m, 1H), 3.48-3.42(m, 1H), 3.40-3.30(m, 2H), 2.25-2.15(m, 1H), 2.08-2.00(m, 1H), 1.90-0.95(m, 27H),0.92-0.85(m, 10H), 0.73(s, 3H), 0.08-0.00(m, 6H).
[0340] U suspenziju NaH (4 g, 60%, 100 mmol) u DMF (60 mL) dodat je rastvor 106-2 (9 g, 16 mmol) u DMF (40 mL) i tetrahidrofuranu (10 mL). Smeša je mešana na 20°C 30 minuta. Zatim je dodat MeI (20 mL) i smeša je mešana na 40°C 5 časova. Smeša je sipana u NH4Cl (vodeni rastvor), ekstrahovana petrol etrom i etil acetatom (1:1). Organski sloj je odvojen, ispran vodom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 106-3 (10.6 g, sirovi proizvod) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (106-3): (400 MHz, CDCl3) δ 4.00-3.95(m, 1H), 3.78-3.72(m, 1H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.50-3.35(m, 3H), 3.25-3.20(m, 3H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.80-0.80(m, 37H), 0.75-0.70(m, 4H).
1 1
[0341] U rastvor 106-3 (10g, 19 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je TBAF (30mL, 1M u tetrahidrofuranu). Smeša je mešana na 60°C 3 dana. Zatim je smeša koncentrovana pod vakuumom i prečišćena hromatografijom na koloni (petrol etar : etil acetat=15:1 do 10:1) da bi se dobio 106-4 (6.1 g, 75% iz 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (106-4): (400 MHz, CDCl3) δ 4.10-3.30(m, 6H), 3.22(s, 3H), 2.23-2.15(m, 1H), 1.98-1.92(m, 1H), 1.85-0.80(m, 28H), 0.70(s, 3H).
[0342] U rastvor 106-4 (5.1 g, 12.5 mmol) u CH2Cl2(50 mL) dodat je Dess-Matin reagens (15 g, 35 mmol). Smeša je mešana na 20°C 2 časa. U smešu je dodat NaHCO3/Na2S2O3(vodeni rastvor). Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat = 30:1 do 25:1) da bi se dobio 106-5 (4.5 g, 75%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (106-5): (400 MHz, CDCl3) δ 3.75-3.60(m, 2H), 3.50-3.33(m, 3H), 3.25(s, 3H), 2.50-2.40(m, 1H), 2.35-2.20(m, 3H), 2.08-1.95(m, 3H), 1.90-1.25(m, 11H), 1.20(s, 3H), 1.15(s, 3H), 0.98(s, 3H), 0.95-0.78(m, 23H), 0.71(s, 3H).
[0343] U suspenziju 106-5 (3.5 g, 8.6 mmol) u toluenu (35 mL) dodat je NaH (1.03 g, 60%, 26 mmol) i HCOOEt (1.28 g, 17.3 mmol). Smeša je mešana na 20°C 16 časova. U smešu je zatim dodat NH4Cl (vodeni rastvor) i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat=30:1) da bi se dobio 106-6 (3.5 g, 95%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (106-6): (400 MHz, CDCl3) δ 14.37(brs, 1H), 8.66(s, 1H), 3.78-3.70(m, 1H), 3.70-3.60(m, 3H), 3.26(m, 3H), 2.40-0.78(m, 27H), 0.71(s, 3H).
[0344] U rastvor 106-6 (4.5 g, 10 mmol) u metanolu (50 mL) dodat je Pd/C (2 g). Smeša je zatim mešana na 30°C 3 dana pod vodonikom (30 psi.). Smeša je zatim filtrirana, koncentrovana pod vakuumom i prečišćena hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat = 80:1 do 40:1) da bi se dobio 106-7 (0.7 g, 20%) i jedinjenje 106-7A (0.8 g, 22%) i 0.4 g smeše.<1>H NMR (106-7): (400 MHz, CDCl3) δ 3.78-3.72(m, 1H), 3.70-3.63(m, 1H), 3.48-3.44(m, 1H), 3.40-3.33(m, 2H), 3.26(s, 3H), 2.55-2.50(m, 1H), 2.35-2.28(m, 1H), 2.25-2.14(m, 1H), 2.08-1.95(m, 3H), 1.90-0.75(m, 25H), 0.71(s, 3H). 1H NMR (106-7A): (400 MHz, CDCl3) δ 3.78-3.72(m, 1H), 3.70-3.63(m, 1H), 3.48-3.44(m, 1H), 3.40-3.33(m, 2H), 3.23(s, 3H), 2.60-2.55(m, 1H), 2.25-2.15(m, 3H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.85-0.80(m, 25H), 0.71(s, 3H).
[0345] U rastvor 106-7 (0.7 g, 1.9 mmol) u tetrahidrofuranu (12 mL) ukapavanjem je dodat K-selektrid (4 mL, 1M u tetrahidrofuranu, 4 mmol) na -78°C. Smeša je mešana na -78°C 5 časova i zatim je dodavan ukapavanjem H2O2(2 mL, 30% u vodi) na -78°C. Smeša je zatim
1 2
zagrevana do 10°C i dodat je Na2S2O3(vodeni rastvor). Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom i prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat = 40:1) da bi se dobio 106-8 (600 mg, 85%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (106-8): (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.70(m, 2H), 3.68-3.60(m, 1H), 3.48-3.44(m, 1H), 3.40-3.33(m, 2H), 3.23(s, 3H), 2.20-2.15(m, 1H), 1.98-1.90(m, 1H), 1.72-1.50(m, 6H), 1.45-1.05(m, 12H), 1.00-0.80(m, 12H), 0.71(s, 3H).
[0346] U rastvor 106-8 (0.66 g, 1.4 mmol) u acetonu (5mL) dodat je TsOH.H2O (0.1 g, 0.3 mmol). Smeša je mešana na 25°C 1 čas. U smešu je dodat NaHCO3(vodeni rastvor), ekstrahovana je etil acetatom. Organski sloj je odvojen, kombinovan i prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat=12:1 do 8:1) da bi se dobio 106-9 (0.5 g, 100%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (106-9): (400 MHz, CDCl3) δ 3.82-3.72(m, 2H), 3.23(s, 3H), 2.52-2.42(m, 1H), 2.30-2.25(m, 1H), 2.08-1.70(m, 5H), 1.60-1.10(m, 9H), 1.05-0.75(m, 13H).
[0347] U rastvor t-BuOK (0.5 g, 4.5 mmol) u t-BuOH (4mL) dodat je DME (4 mL), TosMic (0.21 g.1.07 mmol) i zatim 106-9 (0.15 g, 0.45 mmol). Smeša je mešana na 25°C 16 časova. U smešu je dodat NH4Cl (vodeni rastvor) i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su odvojeni, sušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod vakuumom i prečišćeni hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat=10:1 do 8:1) da bi se dobio 45 (67 mg, 45%) i 46 (23 mg, 15%) kao bele čvrste supstance.<1>H NMR (45): (400 MHz, CDCl3) δ 3.82-3.74(m, 1H), 3.73-3.68(m, 1H), 3.25(s, 3H), 2.44-2.35(m, 1H), 2.25-2.18(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.98-1.88(m, 1H), 1.85-1.60(m, 4H), 1.56-1.50(m, 1H), 1.48-1.06(m, 11H), 1.00-0.90(m, 9H), 0.78-0.75(m, 1H). 1H NMR (46): (400 MHz, CDCl3) δ 3.82-3.74(m, 2H), 3.24(s, 3H), 2.55-2.48(m, 1H), 2.25-2.15(m, 2H), 2.00-1.70(m, 5H), 1.60-1.10(m, 11H).
Referentni primer 33. Sinteza jedinjenja 51 i 52.
[0348]
1
[0349] U rastvor 31 (1.2 g, 3.6 mmol) u piridinu (6 mL) dodat je TsCl (1.4 g, 7.2 mmol). Smeša je zatim mešana na 50°C 2 časa. Smeša je zatim sipana u vodu, filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana vodom, rastvorena u CH2Cl2, sušena preko Na2SO4, koncentrovana pod vakuumom do 150-1 (1.4 g, 80%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (150-1): (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.75 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 4.45-4.68 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.15-0.75 (m, 25H).
[0350] Rastvor 150-1 (1.4 g, 2.9 mmol) u kolidinu (6 mL) je mešan na 180°C 1 h. Smeša je zatim sipana u H2SO4(vodeni rastvor). Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 150-2 i 150-2A (1 g, sirovi) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (150-2 i 150-2A): (400 MHz, CDCl3) δ 5.65-5.58 (m, 1.75H, alken-2,3-CH), 5.30-5.24 (m, 0.25H, alken-4-CH), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.15-1.65 (m, 8H), 1.45-0.65 (m, 15H).
[0351] U rastvor 150-2 (1 g, 3.2 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodat je m-CPBA (1 g, 1.8 mmol). Smeša je zatim mešana na 25°C 1 čas. U smešu je dodat NaHCO3/Na2S2O3(vodeni rastvor). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat=20:1 do 10:1) da bi se dobio 150-3 i 150-3A (0.65 g, 60% iz 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (150-3 i 150-3A): (400 MHz, CDCl3) δ 3.67-3.60 (m, 1H), 3.28-3.12 (m, 5H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.14-1.17 (m, 12H), 1.07-0.6 (m, 11H).
1 4
[0352] U suspenziju CuCN (667 mg, 7.5 mmol) u THF (20 mL) ukapavanjem je dodat MeLi (15 mL, 1M u 2-Me-THF, 15 mmol) -78°C. Smeša je zagrevana do 0°C i zatim hlađena do -78°C. Rastvor BF3.Et2O (426 mg, 3 mmol) u THF (5 mL) dodat je ukapavanjem i zatim je mešan na -78°C 30 minuta. Rastvor 150-3 i 150-3A (500 mg, 1.5 mmol) u THF (5 mL) je zatim dodavan ukapavanjem i mešan na -78°C još 1 čas. U smešu je zatim dodata smeša MeOH (6 mL) i Et3N (6 mL). Smeša je zatim zagrevana do 10°C. U smešu je dodat NH4Cl (vodeni rastvor) i etil acetat. Smeša je zatim filtrirana. Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom, prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat=10:1 do 5:1) da bi se dobio 51 i 52 (420 mg, 82%, uključujući 4-metil smešu) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (51 i 52): (400 MHz, CDCl3) δ 3.78-3.66(m, 2H), 3.27-3.20(m, 3H), 2.42-2.35(m, 1H), 2.24-2.16(m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.97-1.63(m, 6H), 1.55-0.70(m, 21H).
U rastvor 51 i 52 (550 mg, 1.6 mmol) u piridinu (6 mL) dodat je BzCl (500 mg, 3.5 mmol). Smeša je zatim mešana na 25°C 16 časova. U smešu je zatim dodat NaHCO3(vodeni rastvor), ekstrahovana je etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom, prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar : etil acetat=15:1) i zatim SFC da bi se dobio 150-4 (430 mg) i 150-4A (170 mg, ukupan prinos: 85%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (150-4): (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.02 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.25-1.73 (m, 7H), 1.68-1.13 (m, 12H), 1.12-0.74 (m, 9H). 1H NMR (150-4A): (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.00 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 5.09-5.05 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 7H), 2.13-0.73 (m, 27H).
1
[0353] U rastvor 150-4 (430 mg, 0.96 mmol) u THF (2 mL) dodat je MeOH (1 mL) i rastvor LiOH.H2O (0.2 g, 4.7 mmol) u vodi (1 mL). Smeša je mešana na 50°C 16 časova. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat=8:1 do 5:1) da bi se dobio 51 (236 mg, 70%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Apsolutna konfiguracija je potvrđena pomoću 2D-NMR.<1>H NMR (51): (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.76 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 7H), 1.46-1.15 (m, 5H), 1.10-1.05 (m, 6H), 1.04-0.88 (m, 6H), 0.80-0.74 (m, 1H).
[0354] U rastvor 150-4A (170 mg, 0.38 mmol) u THF (2 mL) dodat je MeOH (1 mL) i rastvor LiOH.H2O (0.2 g, 4.7 mmol) u vodi (1 mL). Smeša je mešana na 50°C 16 časova. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat=8:1 do 5:1) da bi se dobio 52 (79 mg, 61%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Apsolutna konfiguracija je potvrđena pomoću 2D-NMR.<1>H NMR (52):
(400 MHz, CDCl3) δ 3.82-3.78 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.97-1.30 (m, 13H), 1.13-1.02 (m, 7H), 1.00-0.82 (m, 6H), 0.78-0.70 (m, 1H).
Referentni primer 34. Sinteza jedinjenja 53 i 54.
Sinteza intermedijera 151-5 i 151-5A
[0355]
1
Sinteza jedinjenja 53
[0356]
Sinteza jedinjenja 54
[0357]
[0358] U rastvor 27 (2 g, 6.3 mmol) u piridinu (8 mL) dodat je TsCl (1.8 g, 9.5 mmol). Smeša je zatim mešana na 25°C 16 časova. U smešu je dodat NaHCO3(vodeni rastvor), ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom do 151-1
1
(3.5 g, sirovi) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (151-1): (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.75(m, 2H), 7.35-7.28(m, 2H), 4.85-4.65(m, 1H), 4.45-4.32(m, 1H), 3.25-3.15(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.25-0.80(m, 28H).
[0359] Rastvor 151-1 (3.5 g, 6.3 mmol) u kolidinu (10 mL) je mešan na 180°C 1 čas. U smešu je dodata HCl (vodeni rastvor) ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 151-2 i 151-2A (2 g, 100% dva koraka) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (151-2 i 151-2A): (400 MHz, CDCl3) δ 5.65-5.57(m, 2H), 4.50-4.35(m, 1H), 2.25-2.17(m, 1H), 2.15-0.66(m, 25H).
[0360] U rastvor 151-2 i 151-2A (2 g, 6.7 mmol) u CH2Cl2(15 mL) dodat je m-CPBA (1.8 g, 10.5 mmol). Smeša je zatim mešana na 25°C 1 čas. U smešu je dodat NaHCO3/Na2S2O3(vodeni rastvor). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat= 10:1) da bi se dobio 151-3 i 151-3A (1.5 g, 75%) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (151-3 i 151-3A): (400 MHz, CDCl3) δ 4.46-4.30(m, 1H), 3.24-3.12(m, 2H), 2.25-0.60(m, 26H).
[0361] U suspenziju CuCN (2.1 g, 23.5 mmol) u THF (30 mL) ukapavanjem je dodat MeLi (47 mL, 1M u 2-Me-THF, 47 mmol) na -78°C. Smeša je zagrevana do 0°C i zatim hlađena do -78°C. Ukapavanjem je dodat rastvor BF3.Et2O (1.33 g, 9.4 mmol) u THF (10 mL) i zatim je mešan na -78°C 30 minuta. Zatim je ukapavanjem dodat rastvor 151-3 i 151-3A (1.5 g, 4.7 mmol) u THF (10 mL) i mešan na -78°C još 1 čas. U smešu je zatim dodata smeša MeOH (10 mL) i Et3N (10 mL). Smeša je zatim zagrevana do 10°C. U smešu je dodat NH4Cl (vodeni rastvor) i etil acetat. Smeša je zatim filtrirana. Organski sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom, prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat=10:1 do 5:1) da bi se dobio 151-4 i 151-4A (560 mg, 33%) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (151-4 i 151-4A): (400 MHz, CDCl3) δ 4.45-4.35(m, 1H), 3.86-3.75(m, 1H), 2.25-2.15(m, 1H), 2.15-0.70(m, 30H).
[0362] U rastvor 151-4 i 151-4A (0.56 g, 1.6 mmol) u piridinu (5 mL) dodat je BzCl (0.5 g, 3.5 mmol). Smeša je zatim mešana na 30°C 16 časova. U smešu je zatim dodat NaHCO3(vodeni rastvor), ekstrahovana je etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom, prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat=15:1 do 5:1) i zatim SFC da bi se dobio 151-5 (310 mg) i 151-5A (170 mg, ukupan prinos: 69%) kao bela čvrsta supstanca. Apsolutna konfiguracija dva jedinjenja je potvrđena pomoću 2D-NMR.<1>H NMR (151-5): (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.02(m, 2H), 7.59-7.50(m, 1H), 7.48-7.41(m, 2H), 5.05-5.00(m, 1H), 4.45-4.38(m, 1H), 2.25-0.74(m, 30H).1H NMR (151-5A): (400 MHz, CDCl3) δ
1
8.06-8.02(m, 2H), 7.59-7.50(m, 1H), 7.48-7.41(m, 2H), 5.09-5.05(m, 1H), 4.45-4.38(m, 1H), 2.25-0.74(m, 30H).
[0363] U rastvor 151-5 (20 mg, 0.46 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodat je PCC (300 mg, 1.4 mmol). Smeša je mešana na 30°C 1 čas. U smešu je dodat MgSO4, filtrirana je. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat=10:1) da bi se dobio 151-6 (170 mg, 85 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (151-6): (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.02(m,2H), 7.59-7.50(m, 1H), 7.48-7.41(m, 2H), 5.03-4.95 (m, 1H), 2.55-2.45(m, 2H), 2.30-1.65(m, 11H), 1.60-1.40(m, 4H), 1.35-1.10(m, 9H), 0.89(s, 3H).
[0364] U rastvor 151-6 (200 mg, 0.46 mmol) u THF (4 mL) dodat je MeOH (2 mL) i rastvor LiOH.H2O (150 mg, 3.6 mmol) u vodi (1 mL). Smeša je mešana na 50°C 16 časova. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat= 5:1) da bi se dobio 53 (112 mg, 74 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (53): (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.70(m, 1H), 2.57-2.45(m, 2H), 2.32-2.20(m, 2H), 2.15-1.55(m, 10H), 1.45-1.12(m, 7H), 1.10-1.03(m, 6H), 0.89(s, 3H).
[0365] U rastvor 151-5 (80 mg, 0.18 mmol) u THF (2 mL) dodat je MeOH (2 mL) i rastvor LiOH.H2O (70 mg, 1.6 mmol) u vodi (0.5 mL). Smeša je mešana na 50°C 16 časova. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat= 5:1) da bi se dobio 54 (39 mg, 63 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (54): (400 MHz, CDCl3) δ 4.42-4.37(m, 1H), 3.82-3.75(m, 1H), 2.25-2.17(m, 1H), 2.15-2.05(m, 2H), 2.00-1.88(m, 2H), 1.85-1.50(m, 10H), 1.45-1.18(m, 6H), 1.15(s, 3H), 1.10-0.90(m, 8H), 0.82-0.74(m, 1H).
Referentni primer 35. Sinteza jedinjenja 55 i 56.
[0366]
[0367] U rastvor 151-5A (120 mg, 0.28 mmol) u CH2Cl2(4 mL) dodat je PCC (180 mg, 0.84 mmol). Smeša je mešana na 30°C 1 čas. U smešu je dodat MgSO4, filtrirana je. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat=10:1) da bi se dobio 151-6A (110 mg, 90 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (151-6A): (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.02(m, 2H), 7.59-7.50(m, 1H), 7.48-7.41(m,
1
2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 2.55-2.45(m, 3H), 2.30-2.20(m, 2H), 2.05-1.85(m, 5H), 1.80-1.60(m, 4H), 1.50-1.10(m, 8H), 1.03(d, J=7.6Hz, 3H), 0.90-0.76(m, 4H).
[0368] U rastvor 151-6A (110 mg, 0.25 mmol) u THF (4 mL) dodat je MeOH (2 mL) i rastvor LiOH.H2O (150 mg, 3.6 mmol) u vodi (1 mL). Smeša je mešana na 50°C 16 časova. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat= 5:1) da bi se dobio 55 (21 mg, 26 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 1H NMR (55): (400 MHz, CDCl3) δ 3.85-3.74(m, 1H), 2.55-2.45(m, 2H), 2.35-2.20(m, 3H), 2.10-1.85(m, 4H), 1.78-1.60(m, 4H), 1.50-1.37(m, 4H), 1.33-1.15(m, 4H), 1.09(s, 1H), 0.94(d, J=7.6Hz, 3H), 0.89(s, 3H).
[0369] U rastvor 151-5A (50 mg, 0.11 mmol) u THF (2 mL) dodat je MeOH (2 mL) i rastvor LiOH.H2O (70 mg, 1.6 mmol) u vodi (0.5 mL). Smeša je mešana na 50°C 16 časova. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat= 5:1) da bi se dobio 56 (11 mg, 27 %) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (56): (400 MHz, CDCl3) δ 4.45-4.36(m, 1H), 3.85-3.78(m, 1H), 2.25-2.16(m, 1H), 2.14-1.70(m, 8H), 1.50-1.25(m, 7H), 1.20-1.10(m, 7H), 1.00-0.75(m, 8H).
Primer 36. Sinteza jedinjenja 57.
[0370]
11
[0371] U mešani rastvor t-BuOK (4.54 g, 40.5 mmol) u t-BuOH (30 mL) dodat je rastvor 092-1 (3.4 g, 8.1 mmol) u THF (15 mL) pod azotom. Rastvor tozilmetil izocijanida (3.16 g, 16.2 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (15 mL) je dodat ukapavanjem. Smeša je mešana na 25°C 12 časova. Smeša je tretirana razblaženim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), a zatim hlorovodoničnom kiselinom (1 M) dok nije postala kisela. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mLx2), i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat =12:1) da bi se dobio 092-2A (530 mg, 15%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 3.81-3.80 (m, 1H), 3.74-3.73 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.00 -1.80 (m, 3H), 1.71-1.61 (m, 5H), 1.53-1.23 (m, 10H), 1.15-1.04 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.89-0.88 (m, 12H), 0.87-0.86 (m, 4H), 0.0.7-0.01 (m, 6H)
[0372] U mešani rastvor 092-2A (530 mg, 1.22 mmol) u etoksietenu (10 mL) dodat je Hg(AcO)2(585.6 mg, 1.83 mmol). Smeša je mešana na 25°C 12 časova. Smeša je filtrirana, i filtrat je isparavan. Ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom na koloni na Al2O3(eluent: petrol etar: etil acetat =100:1) da bi se dobio 092-3A (230 mg, 41%) kao bezbojno ulje. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 6.30-6.25 (m, 1H), 4.33-4.29 (dd, J1=1.6, J2=14, 1H), 4.03-4.01 (dd, J1=1.6, J2=6.8, 1H), 3.92-3.91 (m, 1H), 3.75 -3.74 (m, 1H), 2.56-2.253 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.99 -1.90 (m, 1H), 1.88-1.63 (m, 7H), 1.41-1.00 (m, 12), 0.97-0.80 (m, 13H), 0.79 (s, 3H), 0.07-0.01 (m, 6H).
[0373] U mešani rastvor 092-3A (230 mg, 0.5 mmol) u suvom toluenu (3 mL) dodat je dietilcink (2.0 mL, 2.0 mmol) na -40°C pod azotom. Posle mešanja od 1 časa, ukapavanjem je dodat hlorojodometan (351.8 mg, 2.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na -40°C 2 časa, zatim zagrevana do 25°C i mešana 12 časova. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx2). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan do sušenja. Prečišćavanje pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat =100:1) da bi se dobio 092-4A (100 mg, 42%) kao bezbojno ulje. 1H NMR:
(400 MHz, CDCl3) δ 3.94-3.93 (m, 1H), 3.44 -3.43 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.23-1.90(m, 2H), 1.85-1.60 (m, 4H), 1.53-1.00 (m, 10H), 0.97-0.65 (m, 14H), 0.64-0.40 (m, 4H), 0.02-0.01 (m, 6H)
[0374] U mešani rastvor 092-4A (100 mg, 0.21 mmol) u suvom CH2Cl2(4 mL) dodata je 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (1 mL). Reakciona smeša je mešana na 25°C 1 čas. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(15 mL), ekstrahovana sa CH2Cl2(20 mLx2). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4i isparavan do sušenja. Prečišćavanje pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela (eluent: petrol etar: etil acetat =10:1) da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio 57 (6 mg, 9%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 4.06-4.05 (m, 1H), 3.58 -3.57 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.85-1.58 (m, 8H), 1.50-1.25 (m, 9H), 1.01 (s, 3H), 0.90-0.82 (m, 4H), 0.60-0.48 (m, 4H)
Postupci analize
[0375] Jedinjenja koja su ovde data mogu biti procenjivana upotrebom različitih analiza; čiji primeri su opisani u daljem tekstu.
Inhibicija TBPS vezivanja steroidom
[0376] Opisane su analize vezivanja TBPS upotrebom kortikalnih membrana mozga pacova u prisustvu 5 µM GABA (Gee et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al, Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985). Ukratko, korteksi su brzo uklonjeni posle dekapitacije Sprague-Dawley pacova (200-250 g) anesteziranih ugljen dioksidom. Korteksi su homogenizovani u 10 zapremina ledeno-hladne 0.32 M saharoze upotrebom staklenog/teflonskog homogenizatora i centrifugirani na 1500 x g u trajanju od 10 min na 4°C. Rezultujući supernatanti su centrifugirani na 10,000 x g u trajanju od 20 min na 4°C da bi se dobili P2 talozi. P2 talozi su resuspendovani u 200 mM NaCl/50 mM Na-K fosfatnom pH 7.4 puferu i centrifugirani na 10,000 x g u trajanju od 10 min na 4°C. Ovaj postupak ispiranja je ponovljen dva puta i talozi su resuspendovani u 10 zapremina pufera. Alikvote (100 µL) suspenzija membrane su inkubirane sa 3 nM [35S]-TBPS i 5 µL alikvote test leka rastvorene su u dimetil sulfoksidu (DMSO) (krajnja 0.5%) u prisustvu 5 µM GABA. Inkubacija je dovela do krajnje zapremine od 1.0 mL sa puferom. Nespecifično vezivanje je određeno u prisustvu 2 µM neobeleženog TBPS i bilo je u opsegu od 15 do 25 %. Posle 90 min inkubacije na sobnoj temp., analize su završene filtracijom kroz filtere od staklenih vlakana (Schleicher and Schuell br. 32) upotrebom uređaja za sakupljanje ćelija (Brandel) i isprane tri puta ledeno-hladnim puferom. Radioaktivnost vezana za filter je merena pomoću tečne scintilacione spektrometrije. Srednja vrednost aproksimacije nelinearne krive ukupnih podataka za svaki lek izvedena je za svaku koncentraciju upotrebom Prism (GraphPad). Podaci su aproksimirani prema modelu parcijalne umesto pune inhibicije ako je zbir kvadrata značajno niži pomoću F-testa. Slično, podaci su aproksimirani prema dvokomponentnom modelu umesto jednomkomponentnom modelu inhibicije ako je zbir kvadrata značajno niži pomoću F-testa. Koncentracija test jedinjenja koja proizvodi 50% inhibicije (IC50) specifičnog vezivanja i maksimalan stepen inhibicije (Imax) određene su za pojedinačne eksprimente sa istim modelom korišćenim za ukupne podatke i zatim su izračunate srednje vrednosti ± SEM pojedinačnih eksperimenata.
[0377] Različita jedinjenja su ili mogu biti ispitivana za određivanje njihovog potencijala kao modulatora 35S-TBPS vezivanja in vitro. Ove analize su ili mogu biti izvedene u skladu sa gore razmatranim postupcima.
Tabela 1. Podaci analize premeštanja<35>S-TBPS primera jedinjenja, gde „A“ označava IC50<10 nM, „B“ označava IC50od 10 nM do 50 nM, „C“ označava IC50od 50 nM do 100 nM, „D“ označava IC50od 100 nM do 500 nM i „E“ označava IC50>500 nM.
Jedinjenja označena sa „*“ su data samo radi reference.
11
Patch clamp“ elektrofiziologija rekombinantnih α1β2γ2i α4β3δ GABA receptora
[0378] Ćelijska elektrofiziologija je korišćena za merenje farmakoloških osobina opisanih jedinjenja u heterolognim ćelijskim sistemima. Svako jedinjenje je testirano za njegovu sposobnost da utiče na GABA posredovane struje na submaksumalnoj dozi agonista (GABA EC20= 2µM). LTK ćelije su stabilno transficirane sa α1β2γ2subjedinicama GABA receptora i CHO ćelije su prolazno transficirane sa α4β3δ subjedinicama preko postupka lipofektamina. Ćelije su pasažirane na konfluenci od oko 50-80% i zatim zasejane na 35mm sterilne posude za kulturu koje sadrže 2 ml kompletnog medijuma kulture bez antibiotika ili antimikotika. Konfluentni klasteri ćelija su električno spojeni (Pritchett et al., Science, 1988, 242, 1306-1308.). Kako odgovori u udaljenim ćelijama nisu adekvatno određeni metodom fiksacije voltažom i zbog neodređenosti o stepenu kuplovanja (Verdoorn et al., Neuron 1990, 4, 919-928.), ćelije su kultivisane na gustini koja omogućava beleženje pojedinačnih ćelija (bez vidljivih veza sa drugim ćelijama).
[0379] Struje celih ćelija su merene sa HEKA EPC-10 amplifikatorima upotrebom PatchMaster softvera ili upotrebom QPatch platforme visokog prolaza (Sophion). Rastvor za kupanje za sve eksperimente sadržao je (u mM): NaCl 137 mM, KCl 4 mM, CaCl21.8 mM, MgCl21 mM, HEPES 10 mM, D-glukozu 10 mM, pH (NaOH) 7.4. U nekim slučajevima 0.005% kremofor je takođe dodat. Intracelularni (pipeta) rastvor sadržao je: KCl 130 mM, MgCl21 mM, Mg-ATP 5mM, HEPES 10 mM, EGTA 5mM, pH 7.2. U toku eksperimenata, ćelije i rastvori su održavani na sobnoj temperaturi (19°C - 30°C). Za ručna „patch clamp“ merenja, posude za ćelijsku kulturu su postavljene na držaču posude mikroskopa i kontinuirano perfuzirane (1 ml/min) sa rastvorom za kupanje. Posle formiranja Gigaohm pečata između „patch“ elektroda i ćelije (opseg otpora pipete: 2.5 MΩ - 6.0 MΩ; opseg otpora pečata: >1 GΩ) ćelijska membrana kroz vrh pipete je probušena da bi se osigurao električni pristup unutrašnjosti ćelije („patch“ konfiguracija cele ćelije). Za eksperimente koji koriste Qpatch sistem, ćelije su prebačene kao suspenzija u QPatch sistem u rastvor zakupanje i izvedena su automatska beleženja cele ćelije.
[0380] Fiksacije voltaže izvedene su u ćelijama na potencijalu održavanja od -80 mV. Za analizu test artikala, GABA receptori su stimulirani pomoću 2 µM GABA posle sekvencijalne pre-inkubacije rastućih koncentracija test artikla. Trajanje preinkubacije bilo je 30 s i trajanje GABA stimulusa bilo je 2s. Test artikli su rastvoreni u DMSO da bi se formirali stok rastvori (10mM). Test artikli su razblaženi do 0.01, 0.1, 1 i 10 µM u rastvoru za kupanje. Sve koncentracije test artikala su testirane na svakoj ćeliji. Potencojacija relativnog procenta je
11
definisana kao pik amplitude kao odgovor na GABA EC20u prisustvu test artikla podeljen sa pikom amplituda kao odgovor samo na GABA EC20, pomnoženo sa 100.
Tabela 2. Elektrofiziološka procena primera jedinjenja protiv GABA receptora α1β2γ2 i α4β3δ, gde "A" označava 10-100 % efikasnost, "B" označava 100-500% efikasnost, "C" označava >500% efikasnost i D označava da podaci nisu dostupni ili nisu određeni. Jedinjenja označena sa "*" su obezbeđena samo radi reference.
Gubitak refleksa ispravljanja kod pacova
11
[0381] Farmakokinetika plazme i kvalitativna procena sedacije dobijeni su kod mužjaka Sprague Dawley pacova prema sledećem postupku. Pacovi su dozirani intravenskom bolus dozom (60 sekundi) preko dorzalne vene stopala u dozama u 5 mg/kg u odgovarajućem vehikulumu. U cilju procene sedacije, pacovi su pažljivo zadržani rukom u lateralnom položaju za primenu doze. Ako je zabeležen smanjeni mišićni tonus u toku primene doze, zadržavanje je postepeno smanjeno. Ako životinja nije mogla da se vrati u uspravni položaj, vreme je beleženo kao početak gubitka refleksa uspravljanja (LRR). U slučaju da se LRR nije javio u toku doziranja, životinje su zatim procenjivane u intervalima od 5 minuta njihovim postavljanjem u dorzalni ležeći položaj. Tromo ili nekompletno uspravljanje dva puta uzastopno u roku od intervala od 30 sekundi kvalifikuje se kao gubitak refleksa uspravljanja. Posle početka LRR, životinje su procenjivane svakih 5 minuta na isti način. Oporavak refleksa uspravljanja je definisan kao sposobnost pacova da se potpuno uspravi unutar 20 sekundi od njegovog postavljanja u dorzalni ležeći položaj. Trajanje LRR je definisano kao vremenski interval između LRR i povratka refleksa uspravljanja.
Tabela 3. Merenje gubitka refleksa usmeravanja (LRR) kod mužjaka Sprague Dawley pacova, gde "A" označava trajanje LRR koje je < 10 min, "B" označava trajanje LRR koje je 10-20 minuta, i "C" označava trajanje LRR koje je > 20 minuta. Jedinjenja označena sa "*" su data samo radi reference.
11
Trajanje stanja u kome pas ne može da ustane iz ležanja na strani
[0382] Farmakokinetika plazme i kvalitativna procena sedacije dobijeni su kod mužjaka pasa zečara prema sledećem postupku. Psi su dozirani intravenskom bolus dozom (60 sekundi) preko cefaličke vene u dozama u opsegu od 2 do 5 mg/kg u odgovarajućem vehikulumu. U cilju procene sedacije, psi su nežno obuzdani radi primene doze. Ako se u toku primene dozi zabeleženi smanjeni tonus mišića, slabost udova ili padanje glave, beleži se početak stanja u kome pas ne može da ustane iz ležanja na strani. U slučaju da se stanje u kome pas ne može da ustane iz lateralnog ležanja nije javilo u toku doziranja, životinje su posle toga procenjivane u intervalima od 5 minuta njihovim postavljanjem u stanje u kome pas ne može da ustane iz ležanja na strani. Tromo ili nepotpuno ispravljanje u sternalni položaj kvalifikuje se kao stanje u kome pas ne može da ustane iz ležanja na strani. Posle početka stanja u kome pas ne može da ustane iz ležanja na strani, životinje su procenjivane svakih 5 minuta na isti način. Trajanje stanja u kome pas ne može da ustane iz ležanja na strani je beleženo kao vremenski interval između početka stanja u kome pas ne može da ustane iz ležanja na strani i vraćanja u sternalni položaj.
Tabela 4. Merenje stanja u kome pas ne može da ustane iz ležanja na strani kod mužjaka pasa zečara, gde "A" označava trajanje koje je > 20 minuta. Jedinjenja 3, 19 i 31 su data samo radi reference.
11

Claims (9)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (II):
  2. u kome: R2b je vodonik i R2a je nesupstituisan C1-C6alkil, metoksi, supstituisani etoksi ili C3-C6alkoksi; i gde supstituisani etoksi je OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OH, -OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2ili -OCH2CF3. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je jedinjenje formule (IIb):
  3. gde: R2b je vodonik i R2a je nesupstituisani C1-C6alkil, metoksi, supstituisani etoksi ili C3-C6alkoksi; i gde supstituisani etoksi je OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OH, -OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2ili -OCH2CF3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano od:
  4. 4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu terapiji.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4 za upotrebu u lečenju poremećaja povezanog sa CNS-om izabranog od poremećaja spavanja, poremećaja raspoloženja, poremećaja spektra šizofrenije, konvulzivnog poremećaja, poremećaja pamćenja i/ili kognicije, poremećaja kretanja, poremećaja ličnosti, poremećaja spektra autizma, bola, traumatske povrede mozga, vaskularne bolesti, poremećaja zloupotrebe supstance i/ili apstinencijalnog sindroma, ili tinitusa kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što poremećaj povezan sa CNS-om je poremećaj raspoloženja.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što poremećaj raspoloženja je depresija.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što depresija je postnatalna depresija.
RS20210493A 2013-07-19 2014-07-18 Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotrebe RS61733B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361856592P 2013-07-19 2013-07-19
EP14826212.4A EP3021852B1 (en) 2013-07-19 2014-07-18 Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
PCT/US2014/047246 WO2015010054A2 (en) 2013-07-19 2014-07-18 Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61733B1 true RS61733B1 (sr) 2021-05-31

Family

ID=52346850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210493A RS61733B1 (sr) 2013-07-19 2014-07-18 Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotrebe

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20160152658A1 (sr)
EP (2) EP3021852B1 (sr)
JP (2) JP6578277B2 (sr)
CN (1) CN105555277B (sr)
AU (1) AU2014290400B2 (sr)
BR (1) BR112016000975B1 (sr)
CA (2) CA2918735C (sr)
CY (1) CY1124330T1 (sr)
DK (1) DK3021852T3 (sr)
ES (1) ES2864719T3 (sr)
HR (1) HRP20210610T1 (sr)
HU (1) HUE053900T2 (sr)
LT (1) LT3021852T (sr)
PL (1) PL3021852T3 (sr)
PT (1) PT3021852T (sr)
RS (1) RS61733B1 (sr)
RU (1) RU2754534C2 (sr)
SI (1) SI3021852T1 (sr)
SM (1) SMT202100229T1 (sr)
WO (1) WO2015010054A2 (sr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7858609B2 (en) 2005-11-28 2010-12-28 Marinus Pharmaceuticals Solid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
EP3572417B1 (en) 2011-10-14 2025-12-17 Sage Therapeutics, LLC 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
CA2882708A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics, Inc. Methods of treating epilepsy or status epilepticus
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
US9725481B2 (en) 2013-04-17 2017-08-08 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
EP2986624B1 (en) 2013-04-17 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids for methods of treatment
KR102396328B1 (ko) 2013-04-17 2022-05-10 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
SI3021852T1 (sl) 2013-07-19 2021-07-30 Sage Therapeutics, Inc. Nevroaktivni steroidi, sestavki in uporabe le-teh
AU2014308621C1 (en) 2013-08-23 2022-01-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
ME03809B (me) 2014-10-16 2021-04-20 Sage Therapeutics Inc KOMPOZICIJE I POSTUPCI ZA LEČENJE POREMEĆAJA CNS-a
CN117024501A (zh) 2014-10-16 2023-11-10 萨奇治疗股份有限公司 靶向cns障碍的组合物和方法
WO2016082789A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
RS61530B1 (sr) 2015-01-26 2021-04-29 Sage Therapeutics Inc Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns
EP4155314A1 (en) 2015-02-20 2023-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
EP3280420B1 (en) * 2015-04-10 2024-03-27 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
AR105044A1 (es) 2015-06-18 2017-08-30 Sage Therapeutics Inc Soluciones de esteroides neuroactivos y sus métodos de uso, recipiente
AU2016338672A1 (en) 2015-10-16 2018-04-12 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
MA43284A (fr) * 2015-11-20 2018-09-26 Sage Therapeutics Inc Composés et leurs méthodes d'utilisation
KR20240157128A (ko) 2016-03-08 2024-10-31 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 스테로이드, 조성물, 및 그의 용도
WO2018013615A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
MA45599A (fr) 2016-07-11 2019-05-15 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs substitués en c17, c20 et c21 et leurs procédés d'utilisation
EP3481387A4 (en) 2016-08-11 2020-04-08 Ovid Therapeutics Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING EPILEPTIC DISEASES
EP3504189A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Sage Therapeutics, Inc. A crystalline 19-nor c3, 3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CN107236015A (zh) * 2017-06-15 2017-10-10 甘肃兰药药业有限公司 一种醋酸阿比特龙还原杂质及其制备方法
MA51046A (fr) 2017-12-08 2021-03-17 Sage Therapeutics Inc Dérivés de 21-[4-cyano-pyrazol-1-yl]-19-nor-pregan-3. alpha-ol-20-one deutérés pour le traitement de troubles du snc
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
SG11202112391UA (en) 2019-05-31 2021-12-30 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids and compositions thereof
JP7754799B2 (ja) 2019-08-05 2025-10-15 マリナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド てんかん重積状態の治療に使用するためのガナキソロン
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
WO2021113834A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
CN110903339A (zh) * 2019-12-06 2020-03-24 南京正济医药研究有限公司 一种罗库溴胺中间体5α-甾烷-2-烯-17-酮的制备方法
EP4125921A1 (en) 2020-03-25 2023-02-08 Sage Therapeutics, Inc. Use of agents for treatment of respiratory conditions
US12410209B2 (en) 2021-06-29 2025-09-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Modified glucocorticoids
CN114409718A (zh) * 2021-12-31 2022-04-29 湖北武当安泰药业有限公司 去氢表雄酮催化加氢制备表雄酮的方法

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2856415A (en) 1957-11-13 1958-10-14 Searle & Co 3,19-dihydroxy-5-androstene derivatives
FR1380417A (fr) 1962-05-15 1964-12-04 Roussel Uclaf Nouveaux androstanyl-pyrazoles et procédé de préparation
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
US3169134A (en) 1963-03-21 1965-02-09 Searle & Co 2, 3-oxygenated-17alpha-methyl-5alpha-androstan-17beta-ols
US3365611A (en) 1965-07-01 1968-01-23 Burroughs Corp Magnetic core circuit for indicator tube
BE754111A (fr) 1969-07-29 1971-01-29 Upjohn Co Nouveaux 7alpha- et 7beta-methyl-3alpha,5alpha- cycloandrostanes et composes analogues 19-nor et leur procede de preparation
US3943124A (en) * 1970-12-17 1976-03-09 Gordon Hanley Phillipps Chemical compounds
GB1434919A (en) * 1972-06-15 1976-05-12 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy androstanes
GB1380246A (en) 1970-12-17 1975-01-08 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy-androstanes and esters thereof
GB1430942A (en) 1972-05-05 1976-04-07 Glaxo Lab Ltd 21-substituted 3alpha-hydroxy pregnanes
US3983111A (en) 1972-05-05 1976-09-28 Glaxo Laboratories Limited Steroidal anaesthetics of the pregnane and 19-norpregnane series
GB1436324A (en) 1972-05-12 1976-05-19 Glaxo Lab Ltd Anaesthetic 3alpha-hydroxy pregnanes
ES432106A1 (es) 1973-11-30 1976-11-01 Schering Ag Procedimiento para la preparacion de d-homo-20-cetopregna- nos.
US4071625A (en) 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
DE2438020A1 (de) 1974-08-05 1976-02-26 Schering Ag 18-methyl-19-nor-20-keto-pregnane und verfahren zu ihrer herstellung
IL48628A0 (en) 1974-12-23 1976-02-29 Schering Ag D-homo-20-keto-pregnanes and process for their manufactur
DE2526373C2 (de) 1975-06-11 1983-11-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von &Delta;&uarr;9&uarr;&uarr;(&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;)&uarr;-5&alpha;-20-Ketosteroiden
GB1570394A (en) * 1976-01-06 1980-07-02 Glaxo Lab Ltd 11-acyloxy-3-hydroxy steroids
US4192871A (en) 1976-01-06 1980-03-11 Glaxo Laboratories Limited Chemical compounds
GB1581234A (en) * 1976-04-05 1980-12-10 Glaxo Operations Ltd 11a - amino - 3a - hydroxysteroids
DE2632677A1 (de) 1976-07-16 1978-01-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung
GB1581235A (en) 1977-04-04 1980-12-10 Glaxo Operations Ltd 11a-amino-3a-hydroxy-steroids
US4389345A (en) 1981-10-09 1983-06-21 G.D. Searle & Co. 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs
US4495102A (en) 1982-09-03 1985-01-22 G. D. Searle & Co. Aminoalkyl steroids
US5319115A (en) 1987-08-25 1994-06-07 Cocensys Inc. Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes
US5120723A (en) 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
US5232917A (en) * 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
EP0603312A4 (en) 1991-09-13 1995-06-07 Cocensys Inc NEW GABA A RECEPTOR WITH STEROID BINDING POINTS.
DE4232681C2 (de) 1992-09-29 1994-11-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti 17-Phenyl- und 17-Furyl-14beta,5alpha-androstan- und androsten- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
DE69435286D1 (de) * 1993-05-24 2010-05-20 Purdue Pharma Ltd Verfahren und zusammensetzungen zum hervorrufen von schlaf
EP0656365B1 (en) * 1993-12-02 1997-04-09 Akzo Nobel N.V. Substituted 2beta-morpholinoandrostane derivatives
CZ300694A3 (en) * 1993-12-02 1996-05-15 Akzo Nobel Nv Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
ES2296594T3 (es) 1994-02-14 2008-05-01 Euro-Celtique S.A. Androstanos y pregnanos para la modulacion alosterica del receptor de gaba.
US5939545A (en) * 1994-02-14 1999-08-17 Cocensys, Inc. Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series
AU3125695A (en) 1994-07-21 1996-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Neurologically active aminosteroids
NZ298567A (en) * 1994-11-23 2000-01-28 Cocensys Inc Androstane and pregnane derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treatment
ATE284895T1 (de) 1995-06-06 2005-01-15 Euro Celtique Sa Neuroaktive steroide der androstan- und pregnanreihe
WO1998005337A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-12 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US5994334A (en) 1997-02-05 1999-11-30 University Of Maryland Androgen synthesis inhibitors
US5935545A (en) 1997-07-11 1999-08-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for producing an aqueous solution comprising ferric chloride
UA73736C2 (en) 1999-04-29 2005-09-15 Euro Celtic S A Method for alleviating or preventing insomnia and inducing anesthesia
US7018406B2 (en) 1999-11-17 2006-03-28 Corevalve Sa Prosthetic valve for transluminal delivery
DE60111304T2 (de) 2000-02-18 2005-11-10 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von steroid-derivaten
US6855836B2 (en) 2000-10-26 2005-02-15 Jenapharm Gmbh & Co. Kg 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds
ES2287184T3 (es) 2000-11-03 2007-12-16 Washington University Estructuras aromaticas modificadas con sustituyentes hidroxi-, que tienen actividad citoprotectora.
GR1003861B (el) 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
PL378577A1 (pl) 2003-03-24 2006-05-02 Sterix Limited Pochodne estrogenu jako inhibitory sulfatazy steroidowej
WO2005000869A1 (en) 2003-05-29 2005-01-06 Washington University Neuroactive 13,24-cyclo-18,21-dinorcholanes and structurally-related pentacyclic steroids
WO2005051972A1 (en) 2003-11-24 2005-06-09 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
WO2005105822A2 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Euro-Celtique S.A. 3-alpha-hydroxy 21-n- heteroaryl-pregnane derivatives for modulation of brain excitability and a process for the production thereof
US8604011B2 (en) 2004-09-27 2013-12-10 The Regents Of The University Of California Therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
EP2471536A1 (en) 2004-09-29 2012-07-04 Harbor BioSciences, Inc. Steroid analogs and characterization and treatment methods
ATE538797T1 (de) 2005-06-09 2012-01-15 Euro Celtique Sa Pharmazeutische zusammensetzungen mit neuroaktivem steroid und verwendungen davon
US20090203658A1 (en) 2007-01-08 2009-08-13 Duke University Neuroactive steroid compositions and methods of use therefor
DE102007027636A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
CA2698172C (en) 2007-06-15 2014-02-18 Cook, Kevin M. Androstane and pregnane steroids with potent allosteric gaba receptor chloride ionophore modulating properties
GB0711948D0 (en) 2007-06-20 2007-08-01 Bionature E A Ltd Neurosteriod compounds
CN101412742B (zh) 2007-10-19 2013-07-31 天津金耀集团有限公司 一种抑制血管新生的硝酸酯药物
US20090264443A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 David Helton Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
CN101624414B (zh) 2008-07-07 2013-02-13 天津金耀集团有限公司 一种抑制血管新生的硝酸酯药物
CZ2008434A3 (cs) 2008-07-10 2009-12-09 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v. v. i. Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití
WO2010054158A2 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Steroid modulators of glucocorticoid receptor
US20110152840A1 (en) 2009-12-23 2011-06-23 Drugtech Corporation Methods for reducing the occurrence of preterm delivery and other pregnancy-related conditions
US20130303500A1 (en) 2010-07-30 2013-11-14 Medexis S.A. Compounds and methods for treating neoplasia
CN103347525A (zh) 2010-12-15 2013-10-09 哈博生物科学公司 制备3α-氧取代的甾族化合物的方法及化合物
US9457033B2 (en) 2011-02-15 2016-10-04 Socpra Sciences Et Genie, S.E.C. Steroid alkaloids and uses thereof as antimicrobial agents against electron transport-deficient microbes and as potentiators for antimicrobial agents against pathogenic bacteria
CZ201181A3 (cs) 2011-02-15 2012-09-12 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v.v.i. Deriváty pregnanolonu substituované v poloze 3alfa kationickou skupinou, zpusob jejich výroby, jejich použití a prostredek je obsahující
US9388210B2 (en) * 2011-02-25 2016-07-12 Washington University Neuroactive 17(20)-Z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
US9851309B2 (en) 2011-03-23 2017-12-26 Satoshi Watabe Ultra-high-sensitive assay of protein and nucleic acid and kit, and novel enzyme substrate
JP2014521662A (ja) 2011-07-29 2014-08-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターとしての新規な１７β−ヘテロアリール置換ステロイド
CA2848212C (en) 2011-09-08 2022-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
EP3572417B1 (en) 2011-10-14 2025-12-17 Sage Therapeutics, LLC 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
US20150175651A1 (en) 2012-06-15 2015-06-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
NZ734451A (en) 2012-06-19 2018-12-21 Intercept Pharmaceuticals Inc Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
US20140050789A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 The Regents Of The University Of California Mitigation of epileptic seizures by combination therapy using benzodiazepines and neurosteroids
WO2014058736A1 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Washington University Neuroactive 19-alkoxy-17(20)-z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
ES3056529T3 (en) 2012-11-09 2026-02-23 Drawbridge Pharmaceuticals Pty Ltd Neuroactive steroids and their use to facilitate neuroprotection
HUE039057T2 (hu) 2012-12-18 2018-12-28 Univ Washington Kezelési eljárásokban alkalmazható neuroaktív 19-alkoxi-17-szubsztituált szteroidok
US8939545B2 (en) 2012-12-20 2015-01-27 Eastman Kodak Company Inkjet printing with managed airflow for condensation control
CA2831054C (en) 2013-01-09 2016-08-30 Sapna Life Sciences Corp. Formulations, and methods for their use in treatment of neuropathology and neurodegeneration as a result of traumatic injury
WO2014108808A2 (en) 2013-01-09 2014-07-17 Henry James Lorne Pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of trauma-induced neuropathology and neurodegeneration
GB201302368D0 (en) 2013-02-11 2013-03-27 Univ Bath Compound
US9512170B2 (en) 2013-03-01 2016-12-06 Washington University Neuroactive 13, 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors
US9562026B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Washington University Neuroactive substituted cyclopent[a]anthracenes as modulators for GABA type-A receptors
KR102396328B1 (ko) 2013-04-17 2022-05-10 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
EP2986624B1 (en) 2013-04-17 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids for methods of treatment
US9725481B2 (en) 2013-04-17 2017-08-08 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
SI3021852T1 (sl) 2013-07-19 2021-07-30 Sage Therapeutics, Inc. Nevroaktivni steroidi, sestavki in uporabe le-teh
AU2014308621C1 (en) 2013-08-23 2022-01-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
ES2805598T3 (es) 2014-05-29 2021-02-12 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2016036724A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 The Texas A&M University System Method of treating organophosphate intoxication
CN117024501A (zh) 2014-10-16 2023-11-10 萨奇治疗股份有限公司 靶向cns障碍的组合物和方法
ME03809B (me) 2014-10-16 2021-04-20 Sage Therapeutics Inc KOMPOZICIJE I POSTUPCI ZA LEČENJE POREMEĆAJA CNS-a
WO2016082789A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
RS61530B1 (sr) 2015-01-26 2021-04-29 Sage Therapeutics Inc Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns
CN105985396A (zh) 2015-02-16 2016-10-05 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代鹅去氧胆酸衍生物以及包含该化合物的药物组合物
EP4155314A1 (en) 2015-02-20 2023-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
UY36741A (es) 2015-06-21 2016-12-30 Prevacus Inc Compuesto de esteroide c-20, sus composiciones y usos para tratar la lesión cerebral traumática (tbi), que incluye las conmociones cerebrales
CA2998134A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Viewpoint Therapeutics, Inc. Compounds and formulations for treating ophthalmic diseases
AU2016338672A1 (en) 2015-10-16 2018-04-12 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
MA43284A (fr) 2015-11-20 2018-09-26 Sage Therapeutics Inc Composés et leurs méthodes d'utilisation
KR20240157128A (ko) 2016-03-08 2024-10-31 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 스테로이드, 조성물, 및 그의 용도
US10226550B2 (en) 2016-03-11 2019-03-12 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue
WO2018013615A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
MA45599A (fr) 2016-07-11 2019-05-15 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs substitués en c17, c20 et c21 et leurs procédés d'utilisation
EP3504189A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Sage Therapeutics, Inc. A crystalline 19-nor c3, 3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CN108727453A (zh) 2017-04-20 2018-11-02 华东理工大学 新型pd-1抑制剂及其应用
WO2019018119A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Pairnomix, Llc METHODS FOR TREATING EPILEPSY AND DISORDERS ASSOCIATED WITH KCNTI
US11285139B2 (en) 2017-08-31 2022-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Treatment of CNS conditions
WO2019051264A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Sage Therapeutics, Inc. NEUROACTIVE STEROIDS AND METHODS OF USE
MY204493A (en) 2017-11-10 2024-08-30 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US11046728B2 (en) 2021-06-29
CA2918735A1 (en) 2015-01-22
JP6974388B2 (ja) 2021-12-01
SI3021852T1 (sl) 2021-07-30
HUE053900T2 (hu) 2021-07-28
RU2754534C2 (ru) 2021-09-03
LT3021852T (lt) 2021-04-12
CA2918735C (en) 2023-08-01
EP3021852B1 (en) 2021-01-27
EP3021852A2 (en) 2016-05-25
JP2019142981A (ja) 2019-08-29
PL3021852T3 (pl) 2021-07-05
DK3021852T3 (da) 2021-03-15
AU2014290400B2 (en) 2019-12-05
PT3021852T (pt) 2021-04-21
EP3021852A4 (en) 2017-03-22
US20180215779A1 (en) 2018-08-02
AU2014290400A1 (en) 2016-02-04
CY1124330T1 (el) 2022-07-22
SMT202100229T1 (it) 2021-05-07
CN105555277A (zh) 2016-05-04
HRP20210610T1 (hr) 2021-05-28
US20200017542A1 (en) 2020-01-16
RU2016105436A3 (sr) 2018-04-25
ES2864719T3 (es) 2021-10-14
JP6578277B2 (ja) 2019-09-18
BR112016000975A2 (pt) 2017-07-25
WO2015010054A3 (en) 2015-04-09
BR112016000975A8 (pt) 2020-01-07
US10323059B2 (en) 2019-06-18
RU2016105436A (ru) 2017-08-24
CN105555277B (zh) 2022-01-11
EP3868382A1 (en) 2021-08-25
BR112016000975B1 (pt) 2020-10-06
WO2015010054A2 (en) 2015-01-22
US20160152658A1 (en) 2016-06-02
CA3199003A1 (en) 2015-01-22
JP2016525121A (ja) 2016-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11046728B2 (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
JP7668850B2 (ja) １９－ノルｃ３，３－ジ置換ｃ２１－ｎ－ピラゾリルステロイドおよびその使用方法
RS60420B1 (sr) 19-nor neuroaktivni steroidi za metode lečenja
RS63554B1 (sr) Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotrebe
RS60642B1 (sr) Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns-a
KR20170065661A (ko) Cns 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
HK40057080A (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
HK1224586B (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
HK40062768A (en) 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid for use in therapy
HK40010209A (en) 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid for use in therapy
BR122024013785A2 (pt) Compostos esteroides neuroativos, composição farmacêutica e seus usos
HK1224301B (en) 19-nor c3, 3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroids and methods of use thereof