RS61934B1 - Inhibitori piridopirimdinona cdk2/ 4/6 - Google Patents

Inhibitori piridopirimdinona cdk2/ 4/6

Info

Publication number
RS61934B1
RS61934B1 RS20210691A RSP20210691A RS61934B1 RS 61934 B1 RS61934 B1 RS 61934B1 RS 20210691 A RS20210691 A RS 20210691A RS P20210691 A RSP20210691 A RS P20210691A RS 61934 B1 RS61934 B1 RS 61934B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
mmol
c4alkyl
compounds
Prior art date
Application number
RS20210691A
Other languages
English (en)
Inventor
Douglas Carl Behenna
Ping Chen
Kevin Daniel Freeman-Cook
Robert Louis Hoffman
Mehran Jalaie
Asako Nagata
Sajiv Krishnan Nair
Sacha Ninkovic
Martha Alicia Ornelas
Cynthia Louise Palmer
Eugene Yuanjin Rui
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS61934B1 publication Critical patent/RS61934B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
Upućivanje na spisak sekvenci
[0001] Ova prijava se podnosi elektronskim putem putem EFS-Veb-a i uključuje elektronski dostavljenu listu sekvenci u .txt formatu. Dokument .txt sadrži popis sekvenci pod nazivom „PC72302SEQLISTING_ST25.txt“ kreiran 17.07.2017. godine i veličine 2 KB. Popis sekvenci sadržan u ovom .txt dokumentu deo je specifikacije.
Oblast pronalaska
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulama (VI), (VI-A), (VI-B) i (VI-C) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i soli i na njihovu upotrebu. Jedinjenja, soli i kompozicije ovog pronalaska su korisni za lečenje ili poboljšanje abnormalnih poremećaja proliferacije ćelija, kao što je rak.
Osnova pronalaska
[0003] Kinaze zavisne od ciklina (CDK) su važni ćelijski enzimi koji obavljaju osnovne funkcije u regulisanju deobe i proliferacije eukariotskih ćelija. Katalitičke jedinice kinaze zavisne od ciklina aktiviraju se regulatornim podjedinicama poznatim kao ciklini. Identifikovano je najmanje šesnaest ciklina sisara (Johnson DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312). Ciklin B / CDK1, ciklin A / CDK2, ciklin E / CDK2, ciklin D / CDK4, ciklin D / CDK6 i verovatno drugi heterodini su važni regulatori napredovanja ćelijskog ciklusa. Dodatne funkcije heterodina ciklina / CDK uključuju regulaciju transkripcije, popravku DNK, diferencijaciju i apoptozu (Morgan DO. Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291).
[0004] Pokazalo se da su inhibitori kinaze zavisni od ciklina korisni u lečenju karcinoma. Pokazalo se da povećana aktivnost ili privremena abnormalna aktivacija ciklin-zavisnih kinaza rezultira razvojem humanih tumora, a razvoj humanog tumora obično je povezan sa promenama bilo samih CDK proteina ili njihovih regulatora (Cordon-Cardo C Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545-560; Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320; Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin-dependent kinases, and Cdk inhibitors in human canceR Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108). Takođe su zabeležene amplifikacije regulatornih podjedinica CDK i ciklina, kao i mutacija, delecija gena ili utišavanje transkripcije endogenih inhibitora CDK (Smalley et al. Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin-dependent kinase-4 overexpression. Cancer Res (2008) 68: 5743-52).
[0005] U toku su klinička ispitivanja inhibitora CDK4/6 palbocikliba, ribocikliba i abemacikliba za rak dojke i druge kancere, kao pojedinačna sredstva ili u kombinaciji sa drugim terapeuticima. Palbociklib i ribociklib su odobreni za lečenje uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke pozitivnog na hormonski receptor (HR) i negativnog na humani epidermalni faktor rasta 2 (HER2) u kombinaciji sa inhibitorima aromataze kod žena u postmenopauzi, kao i za palbociklib, u kombinaciji sa fulvestrantom nakon napredovanja bolesti nakon endokrine terapije, O’Leary et al. Treating cancer with selective CDK4/6 inhbitors. Nature Reviews (2016) 13:417-430). Dok su inhibitori CDK4/6 pokazali značajnu kliničku efikasnost kod ER-pozitivnog metastatskog kancera dojke, kao i sa drugim kinazama, njihovi efekti mogu vremenom biti ograničeni razvojem primarne ili stečene rezistencije.
[0006] Prekomerna ekspresija CDK2 povezana je sa abnormalnom regulacijom ćelijskog ciklusa. Kompleks ciklin E/CDK2 igra važnu ulogu u regulaciji tranzicije G1/S, biosintezi histona i dupliciranju centrozoma. Progresivna fosforilacija Rb ciklinom D/Cdk4/6 i ciklinom E/Cdk2 oslobađa G1 transkripcioni faktor, E2F, i stimuliše ulazak u S-fazu. Aktivacija ciklina A / CDK2 tokom rane S-faze stimuliše fosforilaciju endogenih supstrata koji omogućavaju replikaciju DNK i inaktivaciju E2F, za završetak S-faze. (Asghar et al. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy, Nat. Rev. Drug. Discov.2015; 14(2): 130-146).
[0007] Ciklin E, regulatorni ciklin za CDK2, često je prekomerno eksprimiran u kancderu. Amplifikacija ili prekomerna ekspresija ciklina E odavno su povezani sa lošim ishodima kod kancera dojke. (Keyomarsi et al., Cyclin E and survival in patients with breast canceR N Engl J Med. (2002) 347:1566-75). Prekomerna ekspresija ciklina E2 (CCNE2) povezana je sa endokrinom rezistencijom u ćelijama kancera dojke, a zabeleženo je da inhibicija CDK2 vraća osetljivost na tamoksifen ili CDK4 inhibitore u ćelijama rezistentnim na tamoksifen i CCNE2.
(Caldon et al., Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells. Mol Cancer TheR (2012) 11:1488-99; Herrera-Abreu et al., Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer, Cancer Res. (2016) 76: 2301-2313). Amplifikacija ciklina E takođe navodno doprinosi rezistenciji na trastuzumab kod HER2 kancera dojke. (Scaltriti et al. Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients, Proc Natl Acad Sci. (2011) 108: 3761-6). Takođe je zabeleženo da prekomerna ekspresija ciklina E igra ulogu u bazalnom i trostrukom negativnom kanceru dojke (TNBC), kao i upalnom kanceru dojke. (Elsawaf & Sinn, Triple Negative Breast Cancer: Clinical and Histological Correlations, Breast Care (2011) 6:273-278; Alexander et al., Cyclin E overexpression as a biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer, Oncotarget (2017) 8: 14897-14911.)
[0008] Amplifikacija ili prekomerna ekspresija ciklina E1 (CCNE1) takođe je povezana sa lošim ishodima kod kancera jajnika, želuca, endometrijuma i drugih. ((Nakayama et al., Gene amplification CCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer, Cancer (2010) 116: 2621-34; Etemadmoghadam et al., Resistance to CDK2 Inhibitors Is Associated with Selection of Polyploid Cells in CCNE1-Amplified Ovarian Cancer, Clin Cancer Res (2013) 19: 5960-71; Au-Yeung et al., Selective Targeting of Cyclin E1-Amplified High-Grade Serous Ovarian Cancer by Cyclin-Dependent Kinase 2 and AKT Inhibition, Clin. Cancer Res. (2017) 23:1862-1874; Ayhan et al., CCNE1 copy-number gain and overexpression identify ovarian clear cell carcinoma with a poor prognosis, Modern Pathology (2017) 30: 297-303; Ooi et al., Gene amplification of CCNE1, CCND1, and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligationdependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization, Hum Pathol. (2017) 61: 58-67; Noske et al., Detection of CCNE1/URI (19q12) amplification by in situ hybridisation is common in high grade and type II endometrial cancer, Oncotarget (2017) 8: 14794-14805).
[0009] Inhibitor mali molekul, dinaciklib (MK-7965) inhibira CDK1, CDK2, CDK5 i CDK9 i trenutno je u kliničkoj fazi razvoja za kancer dojke i hematološke kancere. Seliciklib (roskovitin ili CYC202), koji inhibira CDK2, CDK7 i CDK9, istražuje se za lečenje naprednih solidnih tumora zajedno sa hemoterapijom. Uprkos značajnim naporima, do danas nema odobrenih agenasa koji ciljno deluju na CDK2. Cicenas et al. Highlights of the Latest Advances in Research on CDK Inhibitors. Cancers, (2014) 6:2224-2242. Inhibitori CDK-a korisni u lečenju poremećaja proliferacije ćelija takođe su poznati iz SAD 2006/142312, SAD 6,498,163 i WO 03/062236. WO 01/55148 otkriva upotrebu inhibitora CDK5 u lečenju neurodegenerativnih bolesti. Međutim, ostaje potreba za otkrivanjem inhibitora CDK koji imaju nove profile aktivnosti, posebno onih koji ciljno deluju na CDK2.
Kratak opis
[0010] Predmetni pronalazak delimično obezbeđuje jedinjenja formula (VI), (VI-A), (VI-B) i (VI-C) i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Takva jedinjenja mogu inhibirati aktivnost CDK-a, uključujući CDK2, CDK4 i/ili CDK6, čime utiču na biološke funkcije. Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije i lekovi, koji sadrže jedinjenja ili soli pronalaska, pojedinačno ili u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvima protiv kancera ili palijativnim agensima.
[0011] Ovaj pronalazak takođe delimično obezbeđuje postupke za pripremu jedinjenja, farmaceutski prihvatljivih soli i kompozicija prema pronalasku i jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti.
[0012] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (VI):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je definisana u priloženim zahtevima.
[0013] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule VI, VI-A, VI-B ili VI-C, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži dva ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili ekcipijenasa.
[0014] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u medicinskom tretmanu koji sadrži primenu jedinjenja pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0015] Jedinjenja prema pronalasku mogu se primenjivati kao pojedinačna sredstva, ili se mogu primenjivati u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima protiv kancera, posebno sredstvima za negu odgovarajućim za određeni kanceR
[0016] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu kao lek, naročito lek za lečenje kancera.
[0017] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju abnormalnog rasta ćelija, naročito kancera, kod subjekta.
[0018] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju abnormalnog rasta ćelija kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu ta kompozicija sadrži jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
[0019] U čestim primerima izvođenja prethodnih jedinjenja i upotreba, abnormalni rast ćelija je kanceR
[0020] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene upotrebe rezultiraju u jednom ili više sledećih efekata: (1) inhibiranje proliferacije ćelija karcinoma; (2) inhibiranje invazivnosti ćelija karcinoma; (3) indukovanje apoptoze ćelija karcinoma; (4) inhibiranje metastaza u ćelijama karcinoma; ili (5) inhibiranje angiogeneze.
[0021] U sledećem aspektu, poremećaj lečen jedinjenjima iz ovog pronalaska je posredovan preko CDK2. U nekim primerima izvođenja, kancer je okarakterisan amplifikacijom ili prekomernom ekspresijom CCNE1 i/ili CCNE2.
[0022] U sledećem aspektu, poremećaj koji se leči jedinjenjima iz ovog pronalaska je posredovan preko CDK2, CDK4 i/ili CDK6.
[0023] U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja dalje sadrže primenu na subjekta količine dodatnog terapeutskog sredstva protiv kancera ili palijativnog sredstva, pri čemu su te količine zajedno efikasne u lečenju navedenog abnormalnog rasta ćelija. Svaki od primera izvođenja dole opisanih jedinjenja predmetnog pronalaska može se kombinovati sa jednim ili više drugih primera izvođenja jedinjenja predmetnog pronalaska kojisu ovde opisani, koja nisu u suprotnosti sa primerom izvođenja (primerima izvođenja) sa kojim su kombinovana.
[0024] Pored toga, svaki od sledećih primera izvođenja koja opisuju pronalazak, u okviru svog obima predviđa farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku. Shodno tome, izraz „ili njegova farmaceutski prihvatljiva so“ je implicitna u opisu sva ovde opisana jedinjenja.
Kratak opis crteža
Slika 1 prikazuje učestalost amplifikacije ciklina E1/2 (CCNE1/2) prema tipu tumora (http://oasis.pfizeRcom/).
Slika 2 prikazuje in vitro IC50podatke za jedinjenje iz Primera 10 i palbociklib u (A) Ovcar3 (CCNE amplifikovan karcinom jajnika) Rb ELISA test; (B) HCC1806 (CCNE amplifikovani karcinom dojke) Rb ELISA test; (C) Analiza proliferacije ćelija Ovcar3; i (D) test proliferacije ćelija HCC1806.
Slika 3 prikazuje inhibiciju rasta tumora za jedinjenje iz referentnog primera 2 u modelu ksenografta tumora miša Ovcar3 u 10mpk PO KD, 50mpk PO KD i 50mpk PO BID.
Slika 4 prikazuje inhibiciju rasta tumora za jedinjenje iz Primera 10 u modelu ksenografta tumora miša HCC1806 pri 30mpk PO BID, 50mpk PO BID i 75mpk PO BID.
Detaljan opis
[0026] Ovaj pronalazak se može lakše razumeti pozivanjem na sledeći detaljan opis poželjnih primera izvođenja pronalaska i ovde uključenih primera. Podrazumeva se da je terminologija koja se ovde koristi samo u svrhu opisivanja određenih primera izvođenja i nije namenjena da bude ograničavajuća. Dalje treba razumeti da ukoliko ovde nije posebno definisano, terminologiji koja se ovde koristi treba dati njeno tradicionalno značenje kakvo je poznato u relevantnom stanju tehnike.
[0027] Kako se ovde koristi, oblik jednine "a", "an" i "the" uključuje reference u množini, osim ako nije drugačije naznačeno. Na primer, supstituent "a" uključuje jednog ili više supstituenata.
[0028] Ovde opisan pronalazak na odgovarajući način može se primeniti u odsustvu bilo kog elementa (elemenata) koji ovde nisu posebno otkriveni. Tako, na primer, u svakom slučaju ovde bilo koji od izraza „sadrži“, „sastoji se uglavnom od“ i „sastoji se od“ može biti zamenjen bilo kojim od druga dva izraza.
[0029] "Alkil" se odnosi na zasićeni, monovalentni alifatičan ugljovodonični radikal, uključujući grupe pravih i razgranatih lanaca sa naznačenim brojem atoma ugljenika. Alkil supstituenti obično sadrže 1 do 20 atoma ugljenika („C1-C20alkil“), poželjno 1 do 12 atoma ugljenika („C1-C12alkil“), poželjnije 1 do 8 atoma ugljenika („C1-C8alkil“), ili 1 do 6 atoma ugljenika („C1-C6alkil“), ili 1 do 4 atoma ugljenika („C1-C4alkil“). Primeri alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil i slično.
[0030] U nekim slučajevima, supstituisane alkil grupe su posebno imenovane pozivanjem na grupu supstituenta. Na primer, "haloalkil" se odnosi na alkil grupu koja ima određeni broj atoma ugljenika koja je supstituisana sa jednim ili više halo supstituenata i obično sadrži 1-6 atoma ugljenika, ili poželjno 1-4 atoma ugljenika ili 1-2 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 halo atoma (tj. „C1-C6haloalkil“, „C1-C4haloalkil“ ili „C1-C2haloalkil“). Preciznije, fluorisane alkil grupe mogu se posebno označavati kao fluoroalkil grupe, npR C1-C6, C1-C4ili C1-C2fluoroalkil grupe, koje su tipično supstituisane sa 1, 2 ili 3 fluoro atoma. Dakle, C1-C4fluoroalkil uključuje trifluorometil (-CF3), difluorometil (-CF2H), fluorometil (-CFH2), difluoroetil (-CH2CF2H) i slično.
[0031] Slično tome, "hidroksialkil" se odnosi na alkil grupu koja ima određeni broj atoma ugljenika koja je supstituisana jednim ili više hidroksi supstituenata i obično sadrži 1-6 atoma ugljenika, poželjno 1-4 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 hidroksi (tj. „C1-C6hidroksialkil"). Dakle, C1-C6hidroksialkil uključuje hidroksimetil (-CH2OH) i 2-hidroksietil (-CH2CH2OH).
[0032] "Alkoksialkil" se odnosi na alkil grupu koja ima određeni broj atoma ugljenika koja je supstituisana jednim ili više alkoksi supstituenata. Alkoksialkil grupe obično sadrže 1-6 atoma ugljenika u alkilnom delu i supstituisane su sa 1, 2 ili 3 C1-C4alkioksi supstituenta. Takve grupe su ovde ponekad opisane kao C1-C4alkioksi-C1-C6alkil.
[0033] "Aminoalkil" se odnosi na alkil grupu koja ima određeni broj atoma ugljenika koji je supstituisan sa jednom ili više supstituisanih ili nesupstituisanih amino grupa, kako su takve grupe ovde dalje definisane. Aminoalkil grupe obično sadrže 1-6 atoma ugljenika u alkilnom delu i supstituisane su sa 1, 2 ili 3 amino supstituenata. Dakle, C1-C6aminoalkil uključuje, na primer, aminometil (-CH2NH2), N, N-dimetilaminoetil (-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-ciklopropilamino) propil (-CH2CH2CH2NH-<c>Pr) i N-pirolidiniletil (-CH2CH2-N-pirolidinil).
[0034] "Alkenil" se odnosi na alkil grupu, kako je ovde definisana, koja se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika i najmanje jedne dvostruke veze ugljenik-ugljenik. Tipično, alkenil grupe imaju 2 do 20 atoma ugljenika („C2-C20alkenil"), poželjno 2 do 12 atoma ugljenika ("C2-C12alkenil"), poželjnije 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-C8alkenil"), ili 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-C6alkenil"), ili 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-C4alkenil“). Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-, 2- ili 3-butenil i slično.
[0035] "Alkinil" se odnosi na alkil grupu, kako je ovde definisana, koja se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika i najmanje jedne trostruke veze ugljenik-ugljenik. Alkinil grupe imaju 2 do 20 atoma ugljenika („C2-C20alkinil"), poželjno 2 do 12 atoma ugljenika ("C2-C12alkinil"), poželjnije 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-C8alkinil"), ili 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-C6alkinil"), ili 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-C4alkinil“). Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-, 2- ili 3-butinil i slično.
[0036] "Alkilen", kako se ovde koristi, odnosi se na dvovalentnu hidrokarbilnu grupu koja ima određeni broj atoma ugljenika koji mogu povezati dve druge grupe zajedno. Ponekad se odnosi na grupu -(CH2)t- gde je t 1-8, i poželjno je t 1-4. Tamo gde je naznačeno, alkilen takođe može biti supstituisan sa drugim grupama i može sadržati jedan ili više stepena nezasićenja (tj. alkenilenski ili alkinlenski deo) ili prstenove. Otvorene valence alkilena ne moraju biti na suprotnim krajevima lanca. Tako razgranate alkilenske grupe kao što su -CH(Me)-, -CH2CH(Me)- i -C(Me)2- takođe su uključeni u opseg izraza „alkileni“, kao što su ciklične grupe kao što je ciklopropan-1,1-diil i nezasićene grupe kao što su etilen (-CH = CH-) ili propilen (-CH2-CH = CH-).
[0037] "Heteroalkilen" se odnosi na alkilen grupu kako je gore opisano, pri čemu su jedan ili više neuzastopnih atoma ugljenika alkilenskog lanca zamenjeni -N(R)-, -O- ili -S(O)x-, gde je R jednako H ili odgovarajuća supstituent grupa (npR R<6>) i x je 0-2. Na primer, grupa -O-(CH2)1-4- je 'C2-C5'-heteroalkilen grupa, gde je jedan od atoma ugljenika odgovarajućeg alkilena zamenjen sa O.
[0038] "Alkoksi" se odnosi na monovalentnu -O-alkil grupu, gde alkil deo ima naznačeni broj atoma ugljenika. Alkoksi grupe obično sadrže 1 do 8 atoma ugljenika („C1-C8alkoksi"), ili 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-C6alkoksi"), ili 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-C4alkoksi"). Na primer, C1-C4alkoksi uključuje metoksi, etoksi, izopropoksi, terc-butiloksi (tj. -OCH3, -OCH2CH3, -OCH (CH3)2, -OC (CH3)3), i slično. Tamo gde alkoksi grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednim ili više halo atoma, a posebno jednim ili više fluoro atoma, do ukupnog broja atoma vodonika je prisutno na alkilnom delu. Takve grupe se nazivaju "haloalkoksi" (ili, gde su fluorisane, tačnije "fluoroalkoksi") grupe koje imaju određeni broj atoma ugljenika i supstituisane su jednim ili više halo supstituenata. Tipično takve grupe sadrže od 1-6 atoma ugljenika, poželjno 1-4 atoma ugljenika, a ponekad 1-2 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 halogena atoma (tj. „C1-C6haloalkoksi "," C1-C4haloalkoksi "ili" C1-C2haloalkoksi"). Preciznije, fluorisane alkil grupe mogu se posebno označavati kao fluoroalkoksi grupe, npR C1-C6, C1-C4ili C1-C2fluoroalkoksi grupe, koje su tipično supstituisane sa 1, 2 ili 3 fluoro atoma. Dakle, C1-C4fluoroalkoksi uključuje trifluorometiloksi (-OCF3), difluorometiloksi (-OCF2H), fluorometiloksi (-OCFH2), difluoroetiloksi (-OCH2CF2H) i slično.
[0039] Slično tome, "tioalkoksi" se odnosi na monovalentnu -S-alkilnu grupu, pri čemu alkil deo ima naznačeni broj atoma ugljenika i po izboru je supstituisan na alkilnom delu istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil. Na primer, C1-C4tioalkoksi uključuje -SCH3i -SCH2CH3.
[0040] "Cikloalkil" se odnosi na nearomatični, zasićeni ili delimično nezasićeni sistem karbocikličnog prstena koji sadrži određeni broj atoma ugljenika, a koji može biti monociklični, spirociklični, premošćeni ili spojeni biciklični ili policiklični sistem prstena koji je povezan sa osnovnim molekulom preko atoma ugljenika cikloalkil prstena. Tipično, cikloalkil grupe prema pronalasku sadrže 3 do 12 atoma ugljenika ("C3-C12cikloalkil"), poželjno 3 do 8 atoma ugljenika ("C3-C8cikloalkil). Reprezentativni primeri uključuju, na primer, ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, ciklopenten, cikloheksan, cikloheksen, cikloheksadijen, cikloheptan, cikloheptatrien, adamantan i slično.
[0041] Ilustrativni primeri cikloalkil prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće:
[0042] "Cikloalkilalkil" se koristi za opisivanje cikloalkil prstena, tipično C3-C8cikloalkil, koji je povezan sa osnovnim molekulom preko alkilen linkera, tipično C1-C4alkilen. Cikloalkilalkil grupe su ponekad opisane ukupnim brojem atoma ugljenika u karbocikličnom prstenu i linkeru i obično sadrže od 4-12 atoma ugljenika ("C4-C12cikloalkilalkil"). Dakle, ciklopropilmetil grupa je C4-cikloalkilalkil grupa i cikloheksiletil je C8-cikloalkilalkil. Ponekad su cikloalkilalkil grupe ovde opisane kao -L-C3-C8-cikloalkil, gde cikloalkil grupa ima naznačeni broj atoma ugljenika i -L- se odnosi na alkilen linkeR Podrazumeva se da kada je -L-veza, grupa je cikloalkil.
[0043] Termini "heterociklil", "heterociklički" ili "heteroaliciklični" ovde se koriste naizmenično da se odnose na nearomatični, zasićeni ili delimično nezasićeni sistem prstenova
1
koji sadrži određeni broj atoma prstena, uključujući najmanje jedan heteroatom izabran od N, O i S kao prstenasti član, gde su atomi prstena S opciono supstituisani sa jednom ili dve okso grupe (tj. S(O)x, gde je k 0, 1 ili 2) i gde je heterociklični prsten povezan sa osnovnim molekulom preko atoma u prstenu, koji može biti C ili N. Heterociklični prstenovi uključuju prstenove koji su spirociklični, premošćeni ili spojeni sa jednim ili više drugih heterocikličnih ili karbocikličnih prstenova, gde takvi spirociklični, premošćeni ili spojeni prstenovi mogu i sami biti zasićeni, delimično nezasićeni ili aromatični u meri u kojoj nezasićenje ili aromatičnost imaju hemijskog smisla, pod uslovom da je tačka vezivanja za bazni molekul atom heterocikličnog dela sistema prstena. Poželjno je da heterociklični prstenovi sadrže 1 do 4 heteroatoma izabranih između N, O i S (O)qkao prstenasti članovi, a poželjnije 1 do 2 heteroatoma prstena, pod uslovom da takvi heterociklični prstenovi ne sadrže dva susedna atoma kiseonika. Ako su heterociklilne grupe supstituisane, takvi supstituenti mogu biti prisutni na heterocikličnom prstenu vezanom za osnovni molekul ili na spirocikličnom, premošćenom ili spojenom prstenu koji je vezan za njega.
[0044] Heterocikli tipično uključuju 3-12-člane heterociklilne grupe, poželjno 3-10-člane heterociklilne grupe, i još poželjnije 5-6-člane heterociklilne grupe, u skladu sa ovde datom definicijom.
[0045] Ilustrativni primeri zasićenih heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na:
[0046] Ilustrativni primeri delimično nezasićenih heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na:
[0047] Ilustrativni primeri mostovnih, stopljenih i spiro heterocikala uključuju, ali nisu ograničeni na:
[0048] U čestim primerima izvođenja, heterociklične grupe sadrže 3-12 članova prstena, uključujući i ugljenične i neugljenične heteroatome, i poželjno 4-7 članova prstena. U određenim poželjnim rešenjima, grupe supstituenti koje sadrže 3-12-člane heterocikle su odabrane između azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, azepanil, diazepanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil i morfolinil prstenova.
[0049] Razume se da se najviše dva N, O ili S atoma obično povezuju uzastopno, osim tamo gde je okso grupa vezana za N ili S da bi se stvorila nitro ili sulfonil grupa, ili u slučaju određenih heteroaromatičnih prstenova, kao što je triazin, triazol, tetrazol, oksadiazol, tiadiazol i slično.
[0050] Termin "heterociklilalkil" može se koristiti za opisivanje heterociklične grupe određene veličine koja je povezana sa osnovnim molekulom preko alkilen linkera određene dužine. Tipično, takve grupe sadrže opciono supstituisani 3-12-člani heterocikl vezan za bazni molekul preko C1-C4alkilen linkera. Ponekad su heterociklilalkil grupe ovde opisane kao -L-heterociklilalkil, gde heterociklilalkil grupa ima naznačeni broj atoma u prstenu i -L- se odnosi na alkilen linkeR Razume se da kada je -L- veza, grupa je heterociklil.
[0051] "Aril" ili "aromatičan" se odnosi na opciono supstituisani monociklični ili fuzionisani biciklični ili policiklični sistem prstena koji ima dobro poznate karakteristike aromatičnosti, pri čemu najmanje jedan prsten sadrži potpuno konjugovani sistem pi-elektrona. Tipično, aril grupe sadrže 6 do 20 atoma ugljenika („C6-C20aril") kao elemente prstena, poželjno 6 do 14 atoma ugljenika ("C6-C14aril") ili još poželjnije, 6 do 12 atoma ugljenika ("C6-C12aril“).
1
Kondenzovani aril grupe mogu da sadrže aril prsten (npR fenil prsten) kondenzovan sa drugim ariln ili heteroaril prstenom ili fuzionisan sa zasićenim ili delimično nezasićenim karbocikličnim ili heterocikličnim prstenom, pod uslovom da je tačka vezivanja za bazni molekul na takav sjedinjeni sistem prstenova atom aromatičnog dela sistema prstena. Primeri, bez ograničenja, aril grupa uključuju fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil i tetrahidronaftil.
[0052] Slično tome, "heteroaril" ili "heteroaromatični" odnosi se na monociklične ili fuzionisane bicikličke ili policiklične prstenaste sisteme koji imaju dobro poznate karakteristike aromatičnosti koji sadrže određeni broj atoma prstena i uključuju najmanje jedan heteroatom odabran od N, O i S kao član prstena u aromatičnom prstenu. Uključivanje heteroatoma omogućava aromatičnost u 5-članim prstenovima kao i u 6-članim prstenovima. Tipično, heteroaril grupe sadrže 5 do 20 atoma u prstenu ("5-20-člani heteroaril"), poželjno 5 do 14 atoma u prstenu ("5-14-člani heteroaril"), a poželjnije 5 do 12 atoma u prstenu ("5-12-člani atomi heteroaril"). Heteroaril prstenovi su vezani za osnovni molekul preko atoma prstena heteroaromatičnog prstena, tako da se održava aromatičnost. Tako, 6-člani heteroarilni prstenovi mogu biti vezani za bazni molekul preko atoma prstena C, dok 5-člani heteroarilni prstenovi mogu biti vezani za bazni molekul preko atoma prstena C ili N. Heteroaril grupe mogu takođe biti fuzionisane sa drugim aril ili heteroaril prstenom ili fuzionisane sa zasićenim ili delimično nezasićenim karbocikličnim ili heterocikličnim prstenom, pod uslovom da je tačka vezivanja za bazni molekul na takvim fuzionisanim sistemima prstena atom heteroaromatičnog dela sistema prstena. Primeri nesupstituisanih heteroarilnih grupa često uključuju, ali nisu ograničeni na, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, izoksazol, oksazol, izotiazol, tiazol, triazol, oksadiazol, tiadiazol, tetrazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, benzofuran. benzotiofen, indol, benzimidazol, indazol, kinolin, izokinolin, purin, triazin, nafthridin i karbazol. U čestim poželjnim primerima izvođenja, 5- ili 6-člane heteroaril grupe se biraju iz grupe koja se sastoji od sledećih: pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, izotiazolil, tiazolil, triazolil, piridinil i pirimidinil, pirazinil, pirazinil, pirazinil, pirazinil, pirazinil.
[0053] Primeri monocikličnih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na:
[0054] Ilustrativni primeri spojenih heteroarilnih grupa u prstenu uključuju, ali nisu ograničeni na:
1
�
[0055] "Arilalkil" grupa odnosi se na aril grupu kako je ovde opisana koja je povezana sa baznim molekulom preko alkilena ili sličnog linkera. Arilalkil grupe su opisane ukupnim brojem atoma ugljenika u prstenu i linkeru. Tako je benzil grupa C7-arilalkil grupa i feniletil je Cs-arilalkil. Tipično, arilalkil grupe sadrže 7-16 atoma ugljenika („C7-C16arilalkil"), pri čemu aril deo sadrži 6-12 atoma ugljenika, a alkilen deo sadrži 1-4 atoma ugljenika. Takve grupe mogu takođe biti predstavljene kao -C1-C4alkilen-C6-C12aril. "Heteroarilalkil" se odnosi na heteroaril grupu kako je gore opisana koja je vezana za osnovni molekul preko alkilenskog linkera, a razlikuje se od "arilalkil" po tome što je najmanje jedan atom prstena aromatičnog dela heteroatom odabran od N, O i S Heteroarilalkil grupe su ovde ponekad opisane prema ukupnom broju atoma koji nisu vodonik (tj. C, N, S i O atomi) u prstenu i linkeru zajedno, isključujući grupe supstituente. Tako se, na primer, piridinilmetil može označiti kao "C7"-heteroarilalkil. Tipično, nesupstituisane heteroarilalkil grupe sadrže 6-20 atoma ne-vodonika (uključujući atome C, N, S i O), pri čemu heteroaril deo obično sadrži 5-12 atoma, a alkil deo obično sadrži 1-4 atoma ugljenika Takve grupe takođe mogu biti predstavljene kao -C1-C4alkilen-5-12-člani heteroaril. Ponekad su heteroarilalkil grupe ovde
1
opisane kao -L-heteroarilalkil, gde heteroarilalkil grupa ima naznačeni broj atoma u prstenu i -L- se odnosi na alkilen linkeR Podrazumeva se da kada je -L- veza, grupa je heteroaril.
[0056] Slično tome, "arilalkoksi" i "heteroarilalkoksi" se odnose na aril i heteroaril grupe, povezane na osnovni molekul preko heteroalkilen linkera (tj. -O-alkilen-), pri čemu su grupe opisane prema ukupnom broju atoma koji nisu vodonik (tj. atomi C, N, S i O) u prstenu i linkeru zajedno. Dakle, -O-CH2-fenil i -O-CH2-piridinil grupe bi se označavale kao Csarilalkoksi i Cs-heteroarilalkoksi grupe.
[0057] Tamo gde je arilalkil, arilalkoksi, heteroarilalkil ili heteroarilalkoksi grupa opisana kao opciono supstituisana, supstituenti mogu biti ili na dvovalentnom linkerskom delu ili na ariln ili heteroaril delu grupe.
[0058] "Hidroksi" se odnosi na -OH grupu.
[0059] "Aciloksi" se odnosi na monovalentnu grupu -OC(O)alkil, pri čemu alkil deo ima navedeni broj atoma ugljenika (tipično C1-C8, poželjno C1-C6ili C1-C4) koji su opciono supstituisani grupama pogodnim za alkil. Dakle, C1-C4aciloksi uključuje -OC(O)C1-C4alkil supstituent, npR -OC(O)CH3.
[0060] "Acil" se odnosi na monovalentnu grupu -C(O)alkil, pri čemu alkil deo ima navedeni broj atoma ugljenika (tipično C1-C8, poželjno C1-C6ili C1-C4).
[0061] "Acilamino" se odnosi na monovalentnu grupu, -NHC(O)alkil ili -NRC(O) alkil, pri čemu alkil deo ima navedeni broj atoma ugljenika (tipično C1-C8, poželjno C1-C6ili C1-C4). Dakle, C1-C4acilamino uključuje -NHC(O)C1-C4alkil supstituent, npR, -NHC(O)CH3.
[0062] "Ariloksi" ili "heteroariloksi" se odnose na -O-aril ili -O-heteroaril, u svakom slučaju gde su aril i heteroaril kako su ovde dalje definisani.
[0063] "Arilamino" ili "heteroarilamino" se odnose na -NH-aril, ili -NH-heteroaril, u svakom slučaju gde su aril i heteroaril kako su ovde dalje definisani.
[0064] "Cijano" se odnosi na -C≡N grupu.
[0065] "Nesupstituisani amino" se odnosi na grupu -NH2. Tamo gde je amino opisano kao supstituisana ili opciono supstituisana, termin uključuje grupe oblika –NR<x>R<y.>. Na primer, "alkilamino" se odnosi na grupu –NR<x>R<y.>, pri čemu jedan od R<x>i R<y.>je alkil deo, a drugi je H, a "dialkilamino" se odnosi na –NR<x>R<y.>pri čemu su oba R<x>i R<y.>alkil ostaci, gde alkil ostaci koji imaju određeni broj atoma ugljenika (npR, -NH-C1-C4alkil ili -N(C1-C4alkil)2). Tipično, alkil supstituenti na aminima sadrže 1 do 8 atoma ugljenika, poželjno 1 do 6 atoma ugljenika, ili još poželjnije 1 do 4 atoma ugljenika. Ovaj termin takođe uključuje oblike u kojima R<x>i R<y.>Se uzimaju se zajedno sa N atomom za koji su vezani da bi formirali 3-12-člani heterociklil ili 5-12-člani heteroaril prsten.
1
[0066] "Halogen" ili "halo" odnosi se na fluoro, hloro, bromo i jodo (F, CI, Br, I). Poželjno, halo se odnosi na fluoro ili hloro (F ili Cl).
[0067] „Opcioni“ ili „opciono“ znači da se naknadno opisani događaj ili okolnost može ali ne mora dogoditi, a opis uključuje slučajeve u kojima se događaj ili okolnost dešava i slučajeve u kojima se to ne dogodi.
[0068] Termini „opciono supstituisani“ i „supstituisani ili nesupstituisani“ koriste se naizmenično da bi se naznačilo da određena grupa koja se opisuje možda nema supstituente koji nisu vodonik (tj. nesupstituisani) ili grupa može imati jednog ili više supstituenata koji nisu vodonik (tj., zamenjen). Ako nije drugačije naznačeno, ukupan broj supstituenata koji mogu biti prisutni jednak je broju H atoma prisutnih u nesupstituisanom obliku grupe koja je opisana. Tamo gde je opcioni supstituent vezan dvostrukom vezom, kao što je okso (=O) supstituent, grupa zauzima dve dostupne valence, pa se ukupan broj ostalih supstituenata koji su uključeni smanjuje za dva. U slučaju kada su opcioni supstituenti izabrani nezavisno sa spiska alternativa, izabrane grupe su iste ili različite. U celom otkriću, biće jasno da će broj i priroda opcionih supstituentnih grupa biti ograničeni do te mere da takve supstitucije imaju hemijski smisao.
[0069] Jedinjenja formule (I), osim onih koja spadaju u formule VI, VI-A, VI-B ili VI-C, su za referentne svrhe i nisu deo pronalaska.
[0070] Ovde se otkriva jedinjenje formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde:
R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>ili C3-C8cikloalkil supstituisan sa R<5B>, gde su pomenuti 3-10-člani heterociklil i C3-C8cikloalkil opciono dalje supstituisani sa jednim ili više R<6>;
svaki R<2>je nezavisno F, OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi;
1
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, F, OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi;
gde je svaki navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil u R<2>, R<2A>i R<2B>nezavisno opciono supstituisan sa OH, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi;
R<3>je H, F, Cl, NH2, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH, CN, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkoksi, CONH2i COOH;
R<4>je H, C1-C2alkil ili C1-C2fluoroalkil;
R<5A>je SO2R<7>, SO2NR<8>R<9>, NHSO2R<7>ili NHSO2NR<8>R<9>;
R<5B>je NHSO2R<7>ili NHSO2NR<8>R<9>;
svaki R<6>je nezavisno F, OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi;
R<7>je C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, -L-(C3-C8cikloalkil), -L-(5-6-člani heterociklil) ili -L-(5-6-člani heteroaril);
R<8>i R<9>su nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, -L-(C3-C8cikloalkil), -L-(5-6-člani heterociklil) ili -L-(5-6-člani heteroaril); ili
R<8>i R<9>mogu se uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da bi se formirao 5-6-člani heterociklil;
gde je svaki navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil u R<7>, R<8>i R<9>opciono supstituisan sa OH, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkoksi ili SO2Me, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 5-6-člani heterociklil i 5-6-člani heteroaril u R<7>, R<8>i R<9>je opciono supstituisan sa C1-C4alkil, OH, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi;
L je veza ili C1-C4alkilen, gde je navedeni C1-C4alkilen opciono supstituisan sa C1-C4alkil, OH, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi;
p je 0, 1, 2, 3 ili 4;
k je 0, 1 ili 2; i
r je 0, 1 ili 2.
[0071] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ima apsolutnu stereohemiju kao što je prikazana u formuli (I-A), (I-B) ili (I-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, R<2A>, R<2B>, R<3>, R<4>, R<5A>, R<5B>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, p, k i r su definisani kao za formulu (I).
2
[0072] Svaki od ovde opisanih aspekata i primera izvođenja u vezi sa Formulom (I) je takođe primenljiv na jedinjenja Formule (I-A), (I-B) ili (I-C).
[0073] U jedinjenjima formule (I), R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>ili C3-C8cikloalkil supstituisan sa R<5B>, gde su pomenuti 3-10-člani heterociklil i C3-C8cikloalkil opciono dalje supstituisani sa jednim ili više R<6>.
[0074] U nekim primerima izvođenja Formule (I), R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>i opciono dalje supstituisan sa jednim ili više R<6>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je 5-6-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>i opciono dalje supstituisan sa jednim ili više R<6>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je 5-6-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>. U određenim rešenjima, R<1>je 5-6-člani heterociklil koji sadrži azot supstituisan sa R<5A>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je piperidinilni ili pirolidinilni prsten. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je piperidin-4-il, piperidin-3-il ili pirolidin-3-il. U čestim primerima izvođenja, R<1>je 5-6-člani heterociklil koji sadrži azot i koji je N-supstituisan sa R<5A>. U čestim primerima izvođenja, R<1>je piperidin-4-il za koji N<1>piperidinil prstena je supstituisan sa R<5A>. U drugim primerima izvođenja, R<1>je piperidin-3-il za koji N<1>piperidinil prstena je supstituisan sa R<5A>. U daljim rešenjima, R<1>je pirolidin-3-il za koji N<1>pirolidinil prstena je supstituisan sa R<5A>.
[0075] U svakom od prethodnih primera izvođenja, R<1>je opciono dalje supstituisan sa jednim ili više R<6>. U nekim primerima izvođenja, R<1>je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri R<6>. U daljim rešenjima, R<1>je opciono dalje supstituisan sa jednim ili dva R<6>. U nekim primerima izvođenja, R<1>je 3-10-člani heterociklil koji sadrži azot supstituisan sa R<5A>i dalje supstituisani sa jednim, dva ili tri R<6>, gde svaki R<6>je nezavisno F, OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi, kao što je ovde dalje opisano. U nekim primerima izvođenja, R<1>je 3-10-člani heterociklil koji sadrži azot supstituisan sa R<5A>i dalje supstituisana sa jednim ili dva R<6>, gde svaki R<6>je nezavisno F ili CH3.
[0076] U određenim primerima izvođenja, R<1>je 5-6-člani heterociklil koji sadrži azot, tj N-supstituisan sa R<5A>, koji je izabran iz grupe koja se sastoji od:
gde * predstavlja tačku vezivanja za 2-amino supstituent.
[0077] U određenim primerima izvođenja, R<1>je
[0078] U nekim takvim primerima izvođenja, R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>.
[0079] U jedinjenjima formule (I), R<5A>je SO2R<7>, SO2NR<8>R<9>, NHSO2R<7>ili NHSO2NR<8>R<9>, gde R<7>, R<8>i R<9>su definisani za Formulu (I) i ovde dalje opisani. U nekim primerima izvođenja Formule (I), R<1>je 3-10-člani heterociklil i R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>. U drugim primerima izvođenja, R<1>je 3-10-člani heterociklil i R<5A>je NHSO2R<7>ili NHSO2NR<8>R<9>.
[0080] U nekim primerima izvođenja Formule (I), R<1>je 3-10-člani heterociklil i R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je piperidinil ili pirolidinil i R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>. U određenim primerima izvođenja, R<1>je piperidin-4-il, piperidin-3-il ili pirolidin-3-il i R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>. U čestim primerima izvođenja, R<1>je piperidin-4-il za koji N<1>piperidinil prstena je supstituisan sa R<5A>, gde R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>. U drugim primerima izvođenja, R<1>je piperidin-3-il za koji N<1>piperidinil prstena je supstituisan sa R<5A>, gde je R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>. U drugim primerima izvođenja, R<1>je pirolidin-3-il za koji je N pirolidinil prstena supstituisan sa R<5A>, gde R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>. U svakom od prethodnih ostvarenja, R<1>je opciono dalje supstituisan sa jednim ili više R<6>.
[0081] U nekim primerima izvođenja Formule (I), R<1>je 5-6-člani heterociklil i R<5A>je SO2R<7>. U drugim primerima izvođenja Formule (I), R<1>je 5-6-člani heterociklil koji sadrži N i R<5A>je SO2R<7>. U čestim primerima izvođenja, R<1>je 5-6-člani heterociklil koji sadrži N, supstituisan na N sa R<5A>, gde R<5A>je SO2R<7>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<7>je CH3. U specifičnim primerima izvođenja, R<1>je piperidin-4-il supstituisan na N<1>od R<5A>, gde je R<5A>je SO2R<7>i R<7>je CH3.
[0082] U još nekim primerima izvođenja Formule (I), R<1>je 5-6-člani heterociklil i R<5A>je SO2NR<8>R<9>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3. U određenim rešenjima, R<1>je piperidin-4-il supstituisan na N<1>sa R<5A>, gde R<5A>je SO2NR<8>R<9>i R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0083] U drugim primerima izvođenja Formule (I), R<1>je C3-C8cikloalkil, gde je navedeni C3-C8cikloalkil supstituisan sa R<5B>i opciono dalje supstituisan sa jednim ili više R<6>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. U svakom od prethodnih, R<1>je supstituisan sa R<5B>i opciono dalje supstituisana sa jednim ili više R<6>. U drugim primerima izvođenja Formule (I), R<5B>je NHSO2R<7>ili NHSO2NR<8>R<9>.
[0084] U jedinjenjima formule (I), R<7>je C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, -L-(C3-C8cikloalkil), -L-(5-6-člani heterociklil) ili -L-(5-6-člani heteroaril), gde R<7>je opciono supstituisan kako je gore opisano za Formulu (I).
[0085] U jedinjenjima formule (I), L je veza ili C1-C4alkilen, gde je navedeni C1-C4alkilen opciono supstituisan sa OH, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi. U nekim primerima izvođenja, R<7>je C1-C4alkil, opciono supstituisan sa OH, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkoksi ili SO2Me. U određenim rešenjima, R<7>je C1-C4alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<7>je CH3. U drugim takvim primerima izvođenja, R<7>je CH2CH3. U daljim primerima izvođenja, R<7>je C1-C4alkil, opciono supstituisan sa OH, OCH3ili SO2Me. U nekim primerima izvođenja, R<7>je C1-C4fluoroalkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<7>je CH2F, CHF2, CH2CF2H, CF3ili CH2CF3.
[0086] U daljim primerima izvođenja, R<7>je -L-(C3-C8cikloalkil), gde je navedeni C3-C8cikloalkil opciono supstituisan sa C1-C4alkil, OH, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi. U nekim takvim primerima izvođenja, L je veza i R<7>je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil. U drugim takvim primerima izvođenja, L je metilen (tj. -CH2-) i R<7>je ciklopropilmetil, ciklobutilmetil ili ciklopentilmetil.
[0087] U još nekim primerima izvođenja, R<7>je -L-(5-6-člani heterociklil) ili -L-(5-6-člani heteroaril), gde su pomenuti 5-6-člani heterociklil i 5-6-člani heteroaril po izboru supstituisani sa C1-C4alkil, OH, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi. U nekim takvim primerima izvođenja, L je veza, metilen ili etilen deo (tj. veza, -CH2- ili -CH2CH2-) i R<7>je opciono supstituisani 5-6-člani heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od pirazolil, imidazolil, tiazolil ili tiadiazolil. U nekim takvim primerima izvođenja, L je veza. U drugim takvim
2
primerima izvođenja, L je veza, metilen ili etilen i R<7>je po izboru supstituisani 5-6-člani heterociklil. U specifičnom primeru izvođenja, L je veza i R<7>je dioksidotetrahidrotiofenil.
[0088] U nekim primerima izvođenja R<5A>je SO2R<7>, gde je R<7>je odabran iz svakog od prethodnih primera izvođenja opisanih za R<7>. U nekim primerima izvođenja, R<5A>je SO2R<7>i R<7>je C1-C4alkil opciono supstituisan sa OH, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkoksi ili SO2Me. U određenim rešenjima, R<5A>je SO2R<7>i R<7>je C1-C4alkil. U specifičnim primerima izvođenja svake od prethodnih realizacija R<7>, R<1>je piperidinil ili pirolidinil, naročito piperidin-4-il, piperidin-3-il ili pirolidin-3-il, i R<5A>je SO2R<7>.
[0089] U jedinjenjima formule (I), R<8>i R<9>su nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, -L-(C3-C8cikloalkil), -L-(5-6-člani heterociklil) ili -L-(5-6-člani heteroaril); ili R<8>i R<9>mogu biti uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da bi se formirao 5-6-člani heterociklil, gde su R<8>i R<9>opciono supstituisani kako je gore opisano za Formulu (I) ili kao što je ovde dalje opisano.
[0090] U nekim primerima izvođenja Formule (I), R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3. U nekim primerima izvođenja, oba R<8>i R<9>su H. U drugim primerima izvođenja, R<8>je H i R<9>je CH3. U još nekim primerima izvođenja, oba R<8>i R<9>su CH3. U daljim primerima izvođenja, jedan od R<8>i R<9>je H, a drugi je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, svaki opciono supstituisan kako je ovde opisano. U nekim takvim primerima izvođenja, R<8>je H i R<9>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, opciono supstituisan sa OH ili C1-C4alkoksi, U još nekim primerima izvođenja, jedan od R<8>i R<9>je H, a drugi je -L-(C3-C8cikloalkil), -L-(5-6-člani heterociklil) ili -L-(5-6-člani heteroaril), svaki opciono supstituisan kako je ovde opisano. U nekim takvim primerima izvođenja, R<8>je H i R<9>je -L-(5-6-člani heterociklil), gde je L veza, metilen ili etilen. U specifičnim primerima izvođenja, R<8>je H i R<9>je tetrahidrofuranil ili tetrahidropiranil, pri čemu je L veza, ili tetrahidrofuranilmetil ili tetrahidropiranilmetil, gde je L metilen. U nekim takvim primerima izvođenja, L je veza.
[0091] U nekim primerima izvođenja R<5A>je SO2NR<8>R<9>gde je R<8>i R<9>su izabrani iz svakog od prethodnih primera izvođenja opisanih za R<8>i R<9>. U određenim primerima izvođenja svakog od prethodnih primera izvođenja R<8>i R<9>, R<1>je piperidinil ili pirolidinil, naročito piperidin-4-il, piperidin-3-il ili pirolidin-3-il, i R<5A>je SO2NR<8>R<9>.
[0092] U nekim primerima izvođenja Formule (I), R<8>i R<9>se uzimaju zajedno sa atomom azota za koji su vezani da bi se formirao 5-6-člani heterociklil, gde je pomenuti 5-6-člani heterociklil opciono supstituisan sa C1-C4alkil, OH, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi. U nekim takvim primerima izvođenja, R<8>i R<9>uzimaju se zajedno sa atomom azota za koji su vezani da bi se formirao opciono supstituisani piperidinilni prsten. Pored N kome je R<8>i R<9>su pričvršćeni, navedeni 5-6-člani heterociklil može opciono da sadrži dodatni heteroatom odabran između N, O i S kao člana prstena, gde su atomi prstena S opciono supstituisani sa jednom ili dve okso grupe (tj. S(O)x, gde je x 0, 1 ili 2). U nekim takvim primerima izvođenja, R<8>i R<9>uzimaju se zajedno sa atomom azota za koji su vezani da bi se formirao opciono supstituisani pirolidinilni prsten. U daljim primerima izvođenja, R<8>i R<9>uzimaju se zajedno sa atomom azota za koji su vezani da bi se formirao opciono supstituisani morfolinil ili piperazinilni prsten.
[0093] U jedinjenjima formule (I), svaki R<6>je nezavisno F, OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi. U čestim primerima izvođenja, R<6>je odsutan. U nekim takvim primerima izvođenja, svaki R<6>je nezavisno F ili C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je 5-6-člani heterociklil koji sadrži azot supstituisan sa R<5A>i dalje supstituisani sa jednim, dva ili tri R<6>, gde svaki R<6>je nezavisno F ili C1-C4alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>R je 5-6-člani heterociklil koji sadrži azot supstituisan sa R<5A>i dalje supstituisan sa jednim R<6>, gde R<6>je F. U drugim primerima izvođenja, R<1>je 5-6-člani heterociklil koji sadrži azot supstituisan sa R<5A>i dalje supstituisana sa jednim ili dva R<6>, gde svaki R<6>je CH3.
[0094] U jedinjenjima Formule (I), p je 0, 1, 2, 3 ili 4, gde je p ceo broj koji predstavlja broj opcionih supstituent grupa, R<2>.
[0095] U jedinjenjima formule (I), svaki R<2>je nezavisno F, OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi, gde je svaki navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisan sa OH, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi. U čestim primerima izvođenja, p je 0 i R<2>je odsutan. U drugim primerima izvođenja, p je 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, p je 1 ili 2, i svaki R<2>je nezavisno F, OH ili C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, p je 1 ili 2 i svaki R<2>je nezavisno F, OH ili CH3. U nekim takvim primerima izvođenja p je 1 i R<2>je F ili CH3.
[0096] U jedinjenjima formule (I), R<2A>i R<2B>su nezavisno H, F, OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi, gde je svaki navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil je opciono supstituisan sa OH, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi.
[0097] U nekim primerima izvođenja, R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil. U određenim primerima izvođenja, R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili CH3.
[0098] U poželjnim primerima izvođenja Formule (I), najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H. U određenim primerima izvođenja, R<2A>i R<2B>su nezavisno H, F, OH, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi, obezbedio je najmanje jedan od R<2A>i R<2B>
2
nije H. U određenim rešenjima, R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili CH3, pod uslovom da je najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H.
[0099] U nekim primerima izvođenja Formule (I), jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je CH3. U drugim primerima izvođenja, jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je H. U drugim primerima izvođenja, jedan od R<2A>i R<2B>je H, a drugi je CH3.
[0100] U specifičnim primerima izvođenja Formule (I), (I-A), (I-B) ili (I-C), R<2A>je OH i R<2B>je CH3. U drugim takvim primerima izvođenja, R<2A>je OH i R<2B>je H U daljim primerima izvođenja, R<2A>je H i R<2B>je CH3.
[0101] U daljim primerima izvođenja Formule (I), (I-A), (I-B) ili (I-C), R<2B>je OH i R<2A>je CH3. U drugim takvim primerima izvođenja, R<2B>je OH i R<2A>je H U daljim primerima izvođenja, R<2B>je H i R<2A>je CH3.
[0102] U jedinjenjima formule (I), R<3>je H, F, CI, NH2, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH, CN, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkoksi, CONH2i COOH. U nekim primerima izvođenja Formule (I), R<3>je H, F, Cl, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde je navedeni C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil opciono supstituisan sa OH. U drugim primerima izvođenja, R<3>je H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H. U drugim primerima izvođenja Formule (I), R<3>je F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde je rečeno C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil su opciono supstituisani sa OH, CN, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkoksi, CONH2i COOH. U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H. U nekim primerima izvođenja Formule (I), R<3>je H.
[0103] U drugim primerima izvođenja Formule (I), R<3>je F ili Cl. U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je F. U drugim takvim primerima izvođenja, R<3>je Cl.
[0104] U drugim primerima izvođenja Formule (I), R<3>je NH2. U nekim primerima izvođenja Formule (I), R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH, CN, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkoksi, CONH2i COOH. U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH.
[0105] U nekim primerima izvođenja Formule (I), R<3>je C1-C4alkil, opciono supstituisan sa OH, CN, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkoksi, CONH2i COOH. U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je C1-C2alkil, opciono supstituisan sa OH, CN, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkoksi, CONH2i COOH. U nekim primerima izvođenja Formule (I), R<3>je C1-C2alkil, opciono supstituisan sa OH. U nekim primerima izvođenja, R<3>je CH3ili CH2CH3. U nekim
2
primerima izvođenja, R<3>je CH2OH, CH2CH2OH, CH2OCH3ili CH2CH2OCH3. U drugim primerima izvođenja, R<3>je CH2CN, CH2CONH2ili CH2COOH.
[0106] U drugim primerima izvođenja Formule (I), R<3>je C1-C4fluoroalkil, opciono supstituisan sa OH, CN, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkoksi, CONH2i COOH. U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je C1-C2fluoroalkil, opciono supstituisan sa OH, CN, C1-C4alkoksi, C1-C4fluoroalkoksi, CONH2i COOH. U nekim primerima izvođenja Formule (I), R<3>je C1-C2alkil, opciono supstituisan sa OH.
[0107] U nekim primerima izvođenja, R<3>je C1-C4fluoroalkil. U drugim primerima izvođenja, R<3>je C1-C2fluoroalkil. U specifičnim primerima izvođenja, R<3>je CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2ili CH2CH2F. U određenim primerima izvođenja, R<3>je CHF2ili CH2CHF2. U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je CHF2. U drugim takvim primerima izvođenja, R<3>je CH2CHF2.
[0108] U jedinjenjima formule (I), R<4>je H, C1-C2alkil ili C1-C2fluoroalkil. U čestim primerima izvođenja, R<4>je H. U nekim primerima izvođenja, R<4>je C1-C2alkil, kao što je CH3.
[0109] U određenim rešenjima, R<4>je H i R<3>je C1-C4fluoroalkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<4>je H i R<3>je C1-C2fluoroalkil. U specifičnim primerima izvođenja, R<4>je H i R<3>je CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2ili CH2CH2F. U određenim poželjnim primerima izvođenja, R<4>je H i R<3>je CHF2ili CH2CHF2.
[0110] U nekim primerima izvođenja svakog od prethodnih primera izvođenja opisanih za R<3>, R<4>je H. U drugim primerima izvođenja svakog od prethodnih primea izvođenja opisanih za R<3>, R<4>je C1-C2alkil ili C1-C2fluoroalkil. U određenim primerima izvođenja svakog od prethodnih primera izvođenja opisanih za R<3>, R<4>je CH3, CH2CH3, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2ili CH2CH2F.
[0111] U jedinjenjima Formule (I) k je 0, 1 ili 2; i r je 0, 1 ili 2. U nekim primerima izvođenja, k je 1, a r je 0. U drugim primerima izvođenja, k je 0 i r je 1. U drugim primerima izvođenja, k je 1 i r je 1. U još nekim primerima izvođenja, k je 2, a r je 0. U daljim primerima izvođenja, k je 2, a r je 1. U nekim primerima izvođenja, zbir k i r je 0, 1, 2 ili 3. U nekim takvim primerima izvođenja prsten koji sadrži k i r je ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil prsten, supstituisan sa R<2A>i R<2B>i opciono supstituisan sa R<2>. U poželjnim primerima izvođenja, prsten koji sadrži k i r je ciklopentil ili cikloheksil prsten. U nekim primerima izvođenja, zbir k i r je manji ili jednak 3. U drugim primerima izvođenja, zbir k i r je manji ili jednak 2. U drugim primerima izvođenja, zbir k i r je 1 ili 2
2
[0112] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
k je 1, a r je 0; ili
k je 1, a r je 1;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil;
R<3>je H, F, Cl, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0113] U drugim poželjnim primerima izvođenja, jedinjenja formule (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>; ili
R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>, gde je pomenuti 3-10-člani heterociklil opciono dalje supstituisan sa jednim ili dva R<6>;
p je 0 i R<2>je odsutan; ili
p je 1 ili 2 i svaki R<2>je nezavisno F, OH ili CH3;
k je 1, a r je 0; ili
k je 0 i r je 1; ili
k je 1, a r je 1;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil, pod uslovom da najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H;
R<3>je F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil;
R<4>je H;
2
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan; ili
svaki R<6>je nezavisno F ili CH3;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0114] U daljim poželjnim primerima izvođenja, jedinjenja formule (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, imaju tri ili više sledećih karakteristika:
R<1>je 5-6-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>; ili
R<1>je 5-6-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>, gde je pomenuti 5-6-člani heterociklil opciono dalje supstituisan sa jednim ili dva R<6>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
k je 1, a r je 0; ili
k je 1, a r je 1;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil, pod uslovom da najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H;
R<3>je F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan; ili
svaki R<6>je nezavisno F ili CH3;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0115] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidinil, poželjno piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
k je 1, a r je 0;
2
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili CH3;
R<3>je H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0116] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju tri ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidinil, poželjno piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
k je 1, a r je 0; ili
k je 1, a r je 1; R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili CH3, pod uslovom da je najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H;
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil; ili
R<3>je CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0117] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidinil, poželjno piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
k je 1, a r je 0;
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je CH3; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je H; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je H, a drugi je CH3;
R<3>je H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0118] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (I), (I-A), (I-B) i (I-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
k je 1, a r je 0;
R<2A>je OH i R<2B>je H; ili
R<2A>je OH i R<2B>je CH3; ili
R<2A>je H i R<2B>je CH3;
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil; ili
R<3>je CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>;
R<6>je odsutan; i
R<7>je CH3.
[0119] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (I-B) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
k je 1, a r je 0;
R<2A>je H ili OH i R<2B>je H ili CH3; ili
R<2A>je OH i R<2B>je H; ili
R<2A>je OH i R<2B>je CH3; ili
R<2A>je H i R<2B>je CH3; ili
R<2A>je H i R<2B>je H;
R<3>je H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>, gde je R<7>je CH3; ili
1
R<5A>je SO2NR<8>R<9>gde je R<8>je H ili CH3i R<9>je CH3; i
R<6>je odsutan.
[0120] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (II), (II-A), (II-B) ili (II-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, R<2A>, R<2B>, R<3>, R<4>, R<5A>, R<5B>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>i p su definisani kao za formulu (I).
[0121] Primeri izvođenja ovde opisani za Formulu (I) u odnosu na R<1>, R<2>, R<2A>, R<2B>, R<3>, R<4>, R<5A>, R<5B>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>i p su takođe primenljivi na jedinjenja sa formulama (II), (II-A), (II-B) i (II-C) u onoj meri u kojoj nisu nedosledni.
[0122] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (II), (II-A), (II-B) i (II-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil;
R<3>je H, F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde je rečeno C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil su opciono supstituisani sa OH;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
2
R<6>je odsutan;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0123] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (II), (II-A), (II-B) i (II-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>; ili
R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>, gde je pomenuti 3-10-člani heterociklil opciono dalje supstituisan sa jednim ili dva R<6>;
p je 0 i R<2>je odsutan; ili
p je 1 ili 2 i svaki R<2>je nezavisno F, OH ili CH3;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil, uz uslov da najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H; R<3>je F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil; R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan; ili
svaki R<6>je nezavisno F ili CH3;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0124] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (II), (II-A), (II-B) i (II-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je 5-6-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>; ili
R<1>je 5-6-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>, gde je pomenuti 5-6-člani heterociklil opciono dalje supstituisan sa jednim ili više R<6>;
p je 0 i R<2>je odsutan; R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil, uz uuslov da najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H;
R<3>je F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan; ili
svaki R<6>je nezavisno F ili CH3;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0125] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (II), (II-A), (II-B) i (II-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidinil, poželjno piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili CH3;
R<3>je H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0126] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (II), (II-A), (II-B) i (II-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>R4 je piperidinil, poželjno piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili CH3, pod uslovom da najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H; R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil; ili
R<3>je CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
4
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0127] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (II), (II-A), (II-B) i (II-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidinil, poželjno piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je CH3; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je H; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je H, a drugi je CH3;
R<3>je H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0128] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (II-B) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
R<2A>je OH i R<2B>je H; ili
R<2A>je OH i R<2B>je CH3; ili
R<2A>je H i R<2B>je CH3; ili
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil; ili
R<3>je CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>;
R<6>je odsutan; i
R<7>je CH3.
[0129] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (II-B) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
R<2A>je H ili OH i R<2B>je H ili CH3; ili
R<2A>je OH i R<2B>je H; ili
R<2A>je OH i R<2B>je CH3; ili
R<2A>je H i R<2B>je CH3; ili
R<2A>je H i R<2B>je H;
R<3>je H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>, gde je R<7>je CH3; ili
R<5A>je SO2NR<8>R<9>gde je R<8>je H ili CH3i R<9>je CH3; i
R<6>je odsutan.
[0130] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (III), (III-A), (III-B) ili (III-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, R<2A>, R<2B>, R<3>, R<4>, R<5A>, R<5B>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>i p su definisani kao za formulu (I).
[0131] Primeri izvođenja ovde opisani za Formulu (I) u odnosu na R<1>, R<2>, R<2A>, R<2B>, R<3>, R<4>, R<5A>, R<5B>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>i p su takođe primenljivi na jedinjenja sa formulama (III), (III-A), (III-B) i (III-C) u onoj meri u kojoj nisu nedosledni.
[0132] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (III), (III-A), (III-B) i (III-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil;
R<3>je H, F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil su opciono supstituisani sa OH;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0133] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (III), (III-A), (III-B) i (III-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>; ili
R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>, gde je pomenuti 3-10-člani heterociklil opciono dalje supstituisan sa jednim ili dva R<6>;
p je 0 i R<2>je odsutan; ili
p je 1 ili 2 i svaki R<2>je nezavisno F, OH ili CH3;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil, u uslov da najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H; R<3>je F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan; ili
svaki R<6>je nezavisno F ili CH3;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0134] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (III), (III-A), (III-B) i (III-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je 5-6-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>; ili
R<1>je 5-6-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>, gde je pomenuti 5-6-člani heterociklil opciono dalje supstituisan sa jednim ili više R<6>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil, koji daje bar jedan od R<2A>i R<2B>nije H;
R<3>je F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde je rečeno C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil su opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde je rečeno C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil su opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan; ili
svaki R<6>je nezavisno F ili CH3;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0135] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (III), (II-A), (III-B) i (III-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>R4 je piperidinil, poželjno piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili CH3;
R<3>je H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0136] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (III), (III-A), (III-B) i (III-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidinil, poželjno piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili CH3, pod uslovom da je najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H; R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil; ili
R<3>je CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0137] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (III), (III-A), (III-B) i (III-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidinil, poželjno piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
p je 0 i R<2>je odsutan;
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je CH3; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je H; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je H, a drugi je CH3;
R<3>je H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0138] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (IV), (IV-A), (IV-B) ili (IV-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2A>, R<2B>, R<3>, R<4>, R<5A>, R<5B>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>su definisani kao za Formulu (I).
[0139] Primeri izvođenja ovde opisani za Formulu (I) u odnosu na R<1>, R<2A>, R<2B>, R<3>, R<4>, R<5A>, R<5B>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>takođe su primenljivi na jedinjenja formula (IV), (IV-A), (IV-B) i (IV-C) u onoj meri u kojoj nisu nedosledni.
[0140] U specifičnim primerima izvođenja, jedinjenja formule (IV), (IV-A), (IV-B) i (IV-C) imaju strukturu:
4
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<3>, R<4>, R<5A>, R<5B>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>su definisani kao za Formulu (I).
[0141] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (IV), (IV-A), (IV-B) i (IV-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil;
R<3>je H, F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde je rečeno C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil su opciono supstituisani sa OH;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0142] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (IV), (IV-A), (IV-B) i (IV-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil, uz uslov da najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H; R<3>je F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil; R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0143] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (IV), (IV-A), (IV-B) i (IV-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je 5-6-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil, pod uslovoom da najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H;
R<3>je F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil; R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0144] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (IV), (IV-A), (IV-B) i (IV-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidinil, poželjno piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili CH3;
R<3>je H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0145] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (IV), (IV-A), (IV-B) i (IV-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidinil, poželjno piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili CH3, pod uslovom da najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H; R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil; ili
R<3>je CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0146] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (IV), (IV-A), (IV-B) i (IV-C), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidinil, poželjno piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je CH3; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je H; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je H, a drugi je CH3;
R<3>je H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
4
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0147] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (IV-B) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
R<2A>je OH i R<2B>je H; ili
R<2A>je OH i R<2B>je CH3; ili
R<2A>je H i R<2B>je CH3; ili
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil; ili
R<3>je CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>;
R<6>je odsutan; i
R<7>je CH3.
[0148] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (IV-B) ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidin-4-il, supstituisan na N.<1>od R<5A>;
R<2A>je H ili OH i R<2B>je H ili CH3; ili
R<2A>je OH i R<2B>je H; ili
R<2A>je OH i R<2B>je CH3; ili
R<2A>je H i R<2B>je CH3; ili
R<2A>je H i R<2B>je H;
R<3>je H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>, gde je R<7>je CH3; ili
R<5A>je SO2NR<8>R<9>gde je R<8>je H ili CH3i R<9>je CH3; i
R<6>je odsutan.
[0149] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (iv), (iv-a), (iv-b) ili (iv-c), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja ima dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil; ili
R<3>je CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>, gde je R<7>je CH3; ili
R<5A>je SO2NR<8>R<9>gde je R<8>je H ili CH3i R<9>je CH3; i
R<6>je odsutan.
[0150] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (iv-f) ili (iv-g), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
R<1>je piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
R<5A>je SO2R<7>, gde je R<7>je CH3; ili
R<5A>je SO2NR<8>R<9>gde je R<8>je H ili CH3i R<9>je CH3; i
R<6>je odsutan.
[0151] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (V), (V-A), (V-B) ili (V-C):
4
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>. R<2A>, R<2B>, R<3>, R<4>, R<5A>, R<5B>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>su definisani kao za Formulu (I).
[0152] Ostvarenja ovde opisana za Formulu (I) u odnosu na R<1>, R<2A>, R<2B>, R<3>, R<4>, R<5A>, R<5B>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>su takođe primenljivi na jedinjenja formula (V), (V-A), (V-B) i (V-C) u onoj meri u kojoj nisu nedosledni.
[0153] U specifičnim primerima izvođenja, jedinjenja formule (V), (V-A), (V-B) i (V-C) imaju strukturu:
4
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<3>, R<4>, R<5A>, R<5B>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>su definisani kao za Formulu (I).
[0154] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (V), (V-A), (V-B) i (V-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil;
R<3>je H, F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde je rečeno C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil su opciono supstituisani sa OH;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0155] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (V), (V-A), (V-B) i (V-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>; ili
R<1>je 3-10-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>, gde je pomenuti 3-10-člani heterociklil opciono dalje supstituisan sa jednim ili dva R<6>;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil, uz uslov da najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H; R<3>je F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil;
R<4>je H;
4
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan; ili
svaki R<6>je nezavisno F ili CH3;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0156] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (V), (V-A), (V-B) i (V-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je 5-6-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>; ili
R<1>je 5-6-člani heterociklil supstituisan sa R<5A>, gde je pomenuti 5-6-člani heterociklil opciono dalje supstituisan sa jednim ili dva R<6>;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil, pod uslovom da najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H;
R<3>je F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan; ili
svaki R<6>je nezavisno F ili CH3;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0157] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (V), (V-A), (V-B) i (V-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>R4 je piperidinil, poželjno piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili CH3;
R<3>je H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
4
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0158] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (V), (V-A), (V-B) i (V-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidinil, poželjno piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili CH3, pod uslovom da najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H; R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil; ili
R<3>je CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0159] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (V), (V-A), (V-B) i (V-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<1>je piperidinil, poželjno piperidin-4-il, supstituisan na N<1>sa R<5A>;
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je CH3; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je H; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je H, a drugi je CH3;
R<3>je H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<6>je odsutan;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0160] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (VI), (VI-A), (VI-B) ili (VI-C):
4
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<2A>, R<2B>, R<3>, R<4>, R<5A>, R<7>, R<8>i R<9>su kako je definisano u priloženim zahtevima.
[0161] Naročito, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (VI), (VI-A), (VI-B) i (VI-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima sledeće karakteristike:
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil, uz uslov da najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H; R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil; ili
R<3>je CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<7>je C1-C4alkil; ili
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil; ili
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0162] U drugim poželjnim rešenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (VI), (VI-A), (VI-B) i (VI-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima dve ili više sledećih karakteristika:
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili CH3;
R<3>je H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0163] U daljim poželjnim primera izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (VI), (VI-A), (VI-B) i (VI-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima dve ili više sledećih karakteristika:
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je CH3; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je H; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je H, a drugi je CH3;
R<3>je H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0164] U daljim poželjnim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (VI-B), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
R<2A>je H ili OH i R<2B>je H ili CH3; ili
R<2A>je OH i R<2B>je H; ili
R<2A>je OH i R<2B>je CH3; ili
R<2A>je H i R<2B>je CH3; ili
R<2A>je H i R<2B>je H;
R<3>je H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H; i
R<5A>je SO2R<7>, gde je R<7>je CH3; ili
R<5A>je SO2NR<8>R<9,>gde je R<8>je H ili CH3i R<9>je CH3.
1
[0165] U daljim poželjnim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (VI-B), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju dve ili više sledećih karakteristika:
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je CH3; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je H; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je H, a drugi je CH3; ili
R<2A>je OH i R<2B>je H; ili
R<2A>je OH i R<2B>je CH3; ili
R<2A>je H i R<2B>je CH3;
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil; ili
R<3>je CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H; i
R<5A>je SO2R<7>; i
R<7>je CH3.
[0166] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (VII), (VII-A), (VII-B) ili (VII-C):
2
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<2A>, R<2B>, R<3>, R<4>, R<5A>, R<7>, R<8>i R<9>su definisani kao za Formulu (I).
[0167] Primeri izvođenja ovdi opisani za Formulu (I) u odnosu na R<2A>, R<2B>, R<3>, R<4>, R<5A>, R<7>, R<8>i R<9>takođe su primenljivi na jedinjenja Formula (VII), (VII-A), (VII-B) i (VII-C) u onoj meri u kojoj nisu nedosledni.
[0168] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (VII), (VII-A), (VII-B) i (VII-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja ima dve ili više sledećih karakteristika:
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil;
R<3>je H, F, CI, C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<7>je C1-C4alkil; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0169] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (VII), (VII-A), (VII-B) i (VII-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja ima dve ili više sledećih karakteristika:
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil, uz uslov da najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H; R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4fluoroalkil, gde su navedeni C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil opciono supstituisani sa OH; ili
R<3>je C1-C4fluoroalkil; ili
R<3>je C1-C2fluoroalkil; ili
R<3>je CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<7>je C1-C4alkil; ili
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil; ili
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0170] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (VII), (VII-A), (VII-B) i (VII-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja ima dve ili više sledećih karakteristika:
R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili CH3;
R<3>je H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0171] Takođe su otkrivena jedinjenja formule (VII), (VII-A), (VII-B) i (VII-C), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, koja ima dve ili više sledećih karakteristika:
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je CH3; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je H; ili
jedan od R<2A>i R<2B>je H, a drugi je CH3;
R<3>je H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H ili CH2CF2H;
R<4>je H;
R<5A>je SO2R<7>ili SO2NR<8>R<9>;
R<7>je CH3; i
R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
[0172] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
(+)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on;
(-)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on; i
6-(difluorometil)-8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0173] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja prikazanih u primerima 7, 8, 10, 130-132, 176, 187 i 188 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0174] Jedinjenja pronalaska su optimizovana za selektivnost prema CDK2 naspram CDK1. Poželjno, jedinjenja su pokazala najmanje 20 puta veću selektivnost za CDK2 naspram CDK1, a još poželjnije, jedinjenja su pokazala najmanje 30 puta veću selektivnost za CDK2 naspram CDK1. Jedinjenja pronalaska su takođe optimizovana da poboljšaju fizičko-hemijska
4
svojstva, kao što su povećana rastvorljivost u vodi i smanjeni klirens u modelima mikrozoma ljudske jetre (HLM).
[0175] "Farmaceutska kompozicija" odnosi se na smešu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili proleka kao aktivnog sastojka i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijensa. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži dva ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili ekscipijenasa. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija dalje sadrži najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo protiv kancera.
[0176] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule VI, VI-A, VI-B ili VI-C, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži dva ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili pomoćnih ekscipijenasa.
[0177] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija dalje sadrži najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo protiv kancera ili palijativno sredstvo. U nekim takvim primerima izvođenja, najmanje jedno dodatno sredstvo je terapeutsko sredstvo protiv kancera, kao što je opisano u nastavku. U nekim takvim primerima izvođenja, kombinacija pruža aditivni, veći od aditivnog, ili sinergistički efekat protiv kancera.
[0178] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju abnormalnog rasta ćelija kod subjekta kome je to potrebno.
[0179] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju abnormalnog rasta ćelija kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu se navedeno jedinjenje koristi u kombinaciji sa količinom dodatnog terapeutskog sredstva (npr., terapeutsko sredstvo protiv kancera), pri čemu su te količine zajedno efikasne u lečenju navedenog abnormalnog rasta ćelija.
[0180] U čestim primerima izvođenja, abnormalni rast ćelija je kancer. Jedinjenja prema pronalasku mogu se primenjivati kao pojedinačna sredstva, ili se mogu primenjivati u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima protiv kancera, posebno sredstvima za negu koja su odgovarajuća za određeni kancer.
[0181] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja za upotrebu rezultiraju u jednom ili više sledećih efekata: (1) inhibiranje proliferacije ćelija kancera; (2) inhibiranje invazivnosti ćelija karcinoma; (3) indukovanje apoptoze ćelija kancera; (4) inhibiranje metastaza ćelija kancera; ili (5) inhibiranje angiogeneze.
[0182] Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve reference ovde na jedinjenja pronalaska uključuju reference na njihove soli, solvate, hidrate i komplekse, i na solvate, hidrate i komplekse njihovih soli, uključujući polimorfe, stereoizomere i njihove izotopski obeležene verzije.
[0183] Jedinjenja prema pronalasku mogu postojati u obliku farmaceutski prihvatljivih soli kao što su, na primer, kisele adicione soli i bazne adicione soli jedinjenja jedne od ovde navedenih formula. Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva matičnog jedinjenja. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so (soli)", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, uključuje soli kiselih ili baznih grupa koje mogu biti prisutne u jedinjenjima ovde opisanih formula.
[0184] Na primer, jedinjenja pronalaska koja su bazna po prirodi mogu da formiraju širok spektar soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primenu na životinjama, u praksi je često poželjno jedinjenje ovog pronalaska u početku izolovati iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljivu so, a zatim ga prevesti natrag u slobodno bazno jedinjenje tretmanom sa alkalnim reagensom i naknadno pretvoriti poslednju slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so. Kisele adicione soli baznih jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se pripremiti tretiranjem baznog jedinjenja sa suštinski ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom medijumu rastvarača ili u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je metanol ili etanol. Isparavanjem rastvarača dobija se željena čvrsta so. Željena kisela so takođe može da se istaloži iz rastvora slobodne baze u organskom rastvaraču dodavanjem odgovarajuće mineralne ili organske kiseline u rastvor.
[0185] Kiseline koje se mogu koristiti za pripremu farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli takvih osnovnih jedinjenja od onih koja formiraju netoksične adicione soli kiselina, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su soli hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, kiselinski citrat, tartrat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, metansulfonat, metansulfonat, benzen-sulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [tj.1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)].
[0186] Primeri soli uključuju, ali nisu ograničeni na, acetat, akrilat, benzensulfonat, benzoat (kao što su soli hlorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat i metoksibenzoat), bikarbonat, bisulfat, bisulfit, bitartrat, borat, bromid, butin-1,4-dioat, kalcijum edetat, kamzilat, karbonat, hlorid, kaproat, kaprilat, klavulanat, citrat, dekanoat, dihidrohlorid, dihidrogenfosfat, edetat, edisliat, estolat, ezilat, etilsukcinat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glutaminat glikolat, glutaminat, glikolat, glutaminat heptanoat, heksin-1,6-dioat, heksilresorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, i-hidroksibutirat, jodid, izobutirat, izotionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, malonat, mandelat, mezilat, metafosfat, metan metilsulfat, monohidrogenfosfat, mukat, napsilat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, nitrat, oleat, oksalat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, feni lacetati, fenilbutirat, fenilpropionat, ftalat, fospat/difosfat, poligalakturonat, propansulfonat, propionat, propiolat, pirofosfat, pirosulfat, salicilat, stearat, subacetat, suberat, sukcinat, sulfat, sulfonat, sulfit, tanat, tartrat, teoklat, tozilat, trietijdod i valerat.
[0187] Ilustrativni primeri pogodnih soli uključuju organske soli poreklom od aminokiselina, kao što su glicin i arginin, amonijaka, primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina i cikličnih amina, kao što su piperidin, morfolin i piperazin, i neorganske soli dobijene od natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.
[0188] Jedinjenja pronalaska koja uključuju bazni ostatak, kao što je amino grupa, mogu pored gore pomenutih kiselina da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa raznim aminokiselinama.
[0189] Ona jedinjenja pronalaska koja su kisele prirode mogu da formiraju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli uključuju soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, a naročito soli natrijuma i kalijuma. Sve ove soli su pripremljene konvencionalnim tehnikama. Hemijske baze koje se koriste kao reagensi za pripremu farmaceutski prihvatljivih baznih soli ovog pronalaska su one koje formiraju netoksične bazne soli sa ovde navedenim kiselim jedinjenjima. Ove soli se mogu dobiti bilo kojim pogodnim postupkom, na primer, tretiranjem slobodne kiseline sa neorganskom ili organskom bazom, poput amina (primarnog, sekundarnog ili tercijarnog), hidroksida alkalnog metala ili hidroksida zemnoalkalnih metala ili slično. Ove soli se takođe mogu pripremiti tretiranjem odgovarajućih kiselih jedinjenja vodenim rastvorom koji sadrži željene farmakološki prihvatljive katjone, a zatim isparavanjem dobijenog rastvora do sušenja, poželjno pod smanjenim pritiskom. Alternativno, one se takođe mogu pripremiti mešanjem nižih alkanolnih rastvora kiselih jedinjenja i željenog alkoksida alkalnih metala, a zatim isparavanjem rezultujućeg rastvora do suva na isti način kao i ranije. U oba slučaja, poželjno je da se koriste stehiometrijske količine reagensa kako bi se obezbedilo da se reakcija zavšri i maksimalni prinosi željenog krajnjeg proizvoda.
[0190] Hemijske baze koje se mogu koristiti kao reagensi za pripremu farmaceutski prihvatljivih baznih soli jedinjenja pronalaska koje su kisele prirode su one koje sa takvim jedinjenjima formiraju netoksične bazne soli. Takve netoksične bazne soli uključuju, ali se na njih ne ograničavaju, one koje potiču od takvih farmakološki prihvatljivih katjona, kao što su katjoni alkalnih metala (npr., kalijum i natrijum) i katjoni zemnoalkalnih metala (npr., kalcijum i magnezijum), amonijum ili u vodi rastvorljive adicione soli amina kao što su N-metilglukamin-(meglumin) i niže alkanolamonijum i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
[0191] Takođe mogu da se formiraju hemisoli kiselina i baza, na primer hemisulfatne i hemikalcijumove soli.
[0192] Za pregled pogodnih soli, videti Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Postupci za dobijanje farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja pronalaska poznati su stručnjaku u ovoj oblasti.
[0193] Soli ovog pronalaska mogu se pripremiti prema postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema pronalasku može se lako pripremiti mešanjem rastvora jedinjenja i željene kiseline ili baze, prema potrebi. So se može taložiti iz rastvora i sakupljati filtracijom ili se može izolovati isparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije soli može varirati od potpuno jonizovane do gotovo nejonizovane.
[0194] Stručnjaci u tehnici će razumeti da se jedinjenja pronalaska u obliku slobodne baze koja imaju baznu funkcionalnu grupu mogu pretvoriti u soli adicione kiseline tretiranjem sa stehiometrijskim viškom odgovarajuće kiseline. Kisele adicione soli jedinjenja prema pronalasku mogu se ponovo pretvoriti u odgovarajuću slobodnu bazu tretiranjem sa stehiometrijskim viškom pogodne baze, kao što je kalijum karbonat ili natrijum hidroksid, tipično u prisustvu vodenog rastvarača i na temperaturi od između oko 0°C i 100°C. Oblik slobodne baze može se izolovati uobičajenim načinima, kao što je ekstrakcija organskim rastvaračem. Pored toga, adicione soli kiselina jedinjenja prema pronalasku mogu se zameniti korišćenjem prednosti diferencijalne rastvorljivosti soli, isparljivosti ili kiselosti kiselina ili tretiranjem sa odgovarajuće napunjenom jonoizmenjivačkom smolom. Na primer, na izmenu može uticati reakcija soli jedinjenja pronalaska sa blagim stehiometrijskim viškom kiseline niže pK od kiselinske komponente početne soli. Ova konverzija se obično izvodi na temperaturi između oko 0°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi kao medijum za postupak. Slične izmene su moguće sa adicijskim solima baze, tipično posredstvom slobodne baze.
[0195] Jedinjenja prema pronalasku mogu postojati kako u nesolvatiranom tako i u solvatiranom obliku. Kada su rastvarač ili voda čvrsto vezani, kompleks će imati dobro definisanu stehiometriju nezavisno od vlažnosti. Kada su, međutim, rastvarač ili voda slabo vezani, kao u kanalskim solvatima i higroskopnim jedinjenjima, sadržaj vode/rastvarača zavisiće od vlažnosti i uslova sušenja. U takvim slučajevima nestehiometrija će biti norma. Termin „solvat“ se ovde koristi za opisivanje molekularnog kompleksa koji sadrži jedinjenje pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanol. Termin „hidrat“ se koristi kada je rastvarač voda. Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom uključuju hidrate i solvate gde rastvarač kristalizacije može biti izotopski supstituisan, npr., D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
[0196] Takođe su obuhvaćeni obimom pronalaska i kompleksi kao što su klatrati, kompleksi za uključivanje leka-domaćina, gde su, za razliku od gore pomenutih solvata, lek i domaćin prisutni u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Takođe su obuhvaćeni kompleksi leka koji sadrže dve ili više organskih i/ili neorganskih komponenti koje mogu biti u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Dobijeni kompleksi mogu biti jonizovani, delimično jonizovani ili nejonizovani. Pregled takvih kompleksa videti u J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).
[0197] Određeni derivati jedinjenja prema pronalasku koja i sama mogu da imaju malu ili nikakvu farmakološku aktivnost mogu se, kada se primenjuju na pacijenta, pretvoriti u jedinjenja pronalaska, na primer, hidrolitičkim cepanjem. Takvi derivati se nazivaju „prolekovi“. Dodatne informacije o upotrebi prolekova mogu se naći u ’Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and ’Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
[0198] Prolekovi se, na primer, mogu proizvesti zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima pronalaska sa određenim ostacima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti kao „pro-ostaci“ kao što je opisano, na primer, u "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0199] Neki neograničavajući primeri prolekova uključuju:
(i) gde jedinjenje sadrži funckionalnu grupu karboksilne kiseline (-COOH), njegov estar, na primer, zamenu vodonika sa (C1-C8) alkil;
(ii) gde jedinjenje sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu (-OH), njegov etar, na primer, zamenu vodonika sa (C1-C6) alkanoiloksimetil ili sa fosfatnom etrskom grupom; i
(iii) gde jedinjenje sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnu grupu (-NH2ili -NHR gde je R≠H), njegov amid, na primer, zamena jednog ili oba vodonika odgovarajućom metabolički labilnom grupom, kao što su amid, karbamat, urea, fosfonat, sulfonat, itd.
[0200] Dalji primeri grupa za zamenu u skladu sa prethodnim primerima i primeri drugih vrsta proleka mogu se naći u gore pomenutim referencama.
[0201] Konačno, određena inventivna jedinjenja mogu i sama delovati kao prolekovi drugih jedinjenja pronalaska.
[0202] Metaboliti jedinjenja ovde opisanih formula, tj. jedinjenja formirana in vivo nakon primene leka, takođe su ovde opisani.
[0203] Jedinjenja ovde navedenih formula mogu imati asimetrične atome ugljenika. Veze ugljenik-ugljenik jedinjenja pronalaska mogu ovde biti prikazane pomoću pune linije ( ), obojenog klina ( ), ili isprekidanog klina ( ). Upotreba pune linije za prikaz veza sa asimetričnim atomima ugljenika želi da ukaže na to da su uključeni svi mogući stereoizomeri (npr., specifični enantiomeri, racemske smeše, itd.) na tom atomu ugljenika. Upotreba obojenog ili isprekidanog klina za prikazivanje veza sa asimetričnim atomima ugljenika ukazuje na to da da je obuhvaćen samo prikazani stereoizomer. Moguće je da jedinjenja pronalaska mogu sadržati više od jednog asimetričnog atoma ugljenika. U tim jedinjenjima, upotreba pune linije za prikaz veza sa asimetričnim atomima ugljenika treba da ukaže na to da su svi mogući stereoizomeri određeni tako da budu uključeni i vezani stereocentar. Na primer, ukoliko nije drugačije naznačeno, određeno je da jedinjenja pronalaska mogu postojati kao enantiomeri i dijastereomeri ili kao njihovi racemati i smeše. Upotreba pune linije za prikaz veza sa jednim ili više asimetričnih atoma ugljenika u jedinjenju prema pronalasku i upotreba obojenog ili isprekidanog klina za prikaz veza sa drugim asimetričnim atomima ugljenika u istom jedinjenju označava da je prisutna smeša dijastereomera.
[0204] Jedinjenja pronalaska koja imaju hiralne centre mogu postojati kao stereoizomeri, poput racemata, enantiomera ili dijastereomera.
[0205] Stereoizomeri jedinjenja ovde navedenih formula mogu obuhvatati cis i trans izomere, optičke izomere kao što su (R) i (S) enantiomeri, dijastereomeri, geometrijski izomeri, rotacioni izomeri, atropisomeri, konformacioni izomeri i tautomeri jedinjenja pronalaska, uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jedne vrste izomerije; i njihove smeše (kao što su racemati i diastereomerni parovi).
[0206] Takođe su uključene kisele adicione soli ili bazne adicione soli, u kojima je protivjon optički aktivan, na primer, d-laktat ili l-lizin, ili racemski, na primer, dl-tartarat ili dl-arginin.
[0207] Kada bilo koji racemat kristališe, mogući su kristali dva različita tipa. Prvi tip je racemsko jedinjenje (pravi racemat) pomenut u prethodnom tekstu, pri čemu se proizvodi jedan homogeni oblik kristala koji sadrži oba enantiomera u ekvimolarnim količinama. Drugi tip je racemska smeša ili konglomerat u kome se proizvode dva oblika kristala u ekvimolarnim količinama, od kojih svaki sadrži jedan enantiomer.
[0208] Jedinjenja pronalaska mogu pokazivati fenomen tautomerije i strukturne izomerije. Na primer, jedinjenja mogu postojati u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enolni i iminski oblik, i keto i enaminski oblik i geometrijske izomere i njihove smeše. Svi takvi tautomerni oblici su obuhvaćeni obimom jedinjenja pronalaska. Tautomeri postoje kao smeše tautomernog seta u rastvoru. U čvrstom obliku obično preovlađuje jedan tautomer. Iako se može opisati jedan tautomer, ovaj pronalazak uključuje sve tautomere jedinjenja navedenih formula.
[0209] Pored toga, neka jedinjenja pronalaska mogu da formiraju atropizomere (npr., supstituisani biarili). Atropizomeri su konformacijski stereoizomeri koji se javljaju kada se rotacija oko jednostruke veze u molekulu spreči ili u velikoj meri uspori, kao rezultat steričkih interakcija sa drugim delovima molekula i supstituentima na oba kraja jednostruke veze koji su nesimetrični. Interkonverzija atropizomera je dovoljno spora da omogućava razdvajanje i izolaciju pod unapred određenim uslovima. Energetska barijera za termičku racemizaciju može se odrediti steričkim ometanjem slobodne rotacije jedne ili više veza koje formiraju hiralnu osu.
[0210] Tamo gde jedinjenje pronalaska sadrži alkenil ili alkenilen grupu, geometrijsku cis/trans (ili Z/E) izomeri su mogući. Cis/trans izomeri se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama dobro poznatim stručnjacima, na primer hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.
[0211] Uobičajene tehnike za pripremu/izolaciju pojedinačnih enantiomera uključuju hiralnu sintezu iz pogodnog optički čistog prekursora ili razdvajanje racemata (ili racemata soli ili derivata) koristeći, na primer, hiralnu tečnu hromatografiju visokog pritiska (HPLC) ili superfluidnu kritičnu hromatografiju (SFC).
[0212] Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može reagovati sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, na primer alkoholom, ili, u slučaju da jedinjenje sadrži kiseli ili bazni ostatak, kiselinu ili bazu, kao što je vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Dobijena dijastereomerna smeša može se odvojiti hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom i jedan ili oba dijastereoizomera se mogu prevesti u odgovarajući čisti enantiomer (enantiomere) pomoću sredstava koja su dobro poznata stručnjaku.
1
[0213] Hiralna jedinjenja pronalaska (i njihovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u enantiomerno obogaćenom obliku hromatografijom, tipično HPLC, na asimetričnoj smoli sa pokretnom fazom koja se sastoji od ugljovodonika, tipično heptana ili heksana, koji sadrži od 0 do 50% izopropanola tipično od 2 do 20% i od 0 do 5% alkilamina, tipično 0,1% dietilamina. Koncentrovanje eluata daje obogaćenu smešu.
[0214] Stereoizomerni konglomerati se mogu odvojiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima; videti, na primer, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994).
[0215] Enantiomerna čistoća ovde opisanih jedinjenja može se opisati prema enantiomernom višku (ee), što ukazuje na stepen do kojeg uzorak sadrži jedan enantiomer u većim količinama od drugog. Racemska smeša ima ee od 0%, dok jedan potpuno čisti enantiomer ima ee od 100%. Slično tome, dijastereomerna čistoća može se opisati prema dijasteriomernom višku (de).
[0216] Predmetni pronalazak takođe uključuje izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična onim navedenim u nekoj od navedenih formula, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi.
[0217] Izotopski obeležena jedinjenja pronalaska mogu se generalno pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima analognim ovde opisanim, koristeći odgovarajući izotopski obeleženi reagens umesto neobeleženog reagensa koji se inače koristi.
[0218] Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali nisu ograničeni na,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P<35>S<18>F, i<36>Kl. Određena izotopski obeležena jedinjenja pronalaska, na primer ona u koja su uključeni radioaktivni izotopi poput<3>H i<14>C su ugrađena, korisna su u testovima raspodele lekova i/ili supstrata. Tritirani, tj.<3>H i ugljenik-14, tj.<14>C, izotopi su posebno poželjni zbog njihove jednostavnosti pripreme i otkrivanja. Dalje, supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može dati određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećano in vivo vreme poluraspada ili smanjene doze i, prema tome, može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja pronalaska mogu se generalno pripremiti izvođenjem postupaka otkrivenih u šemama i/ili u primerima i pripremama dole, zamenom izotopski obeleženog reagensa za reagens koji nije izotopski obeležen.
2
[0219] Jedinjenja pronalaska namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu se primenjivati kao kristalni ili amorfni proizvodi ili njihove smeše. Mogu se dobiti, na primer, kao čvrsti čepovi, praškovi ili filmovi postupcima kao što su taloženje, kristalizacija, sušenje smrzavanjem, sušenje raspršivanjem ili sušenje isparavanjem. U tu svrhu se može koristiti mikrotalasno ili radiofrekventno sušenje.
Terapeutski postupci i upotrebe
[0220] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za terapeutsku upotrebu samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima ili palijativnim sredstvima.
[0221] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju abnormalnog rasta ćelija kod subjekta. U čestim primerima izvođenja, abnormalni rast ćelija je kancer.
[0222] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju kancera kod subjekta, u kombinaciji sa količinom dodatnog terapeutskog sredstva protiv kancera.
[0223] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u inhibiranju proliferacije ćelija kancera kod subjekta.
[0224] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u inhibiranju invazivnosti ćelija kancera kod subjekta.
[0225] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u indukovanju apoptoze u ćelijama kancera kod subjekta.
[0226] U čestim primerima izvođenja koje su ovde date, abnormalni rast ćelija je kancer, pri čemu se kancer bira iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, kancera jajnika, kancera bešike, kancera materice, kancera prostate, kancera pluća (uključujući NSCLC, SCLC, karcinom skvamoznih ćelija ili adenokarcinom), kancera jednjaka, kancera glave i vrata, kolorektalnog kancera, kancera bubrega (uključujući RCC), kancera jetre (uključujući HCC), kancera pankreasa, kancera želuca (tj. gastričnog) i kancera štitaste žlezde. U dodatnim primerima izvođenja ovde obezbeđenih postupaka, kancer je izabran iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, kancera jajnika, kancera bešike, kancera materice, kancera prostate, kancera pluća, kancera jednjaka, kancera jetre, kancera pankreasa i kancera želuca. U nekim takvim primerima izvođenja, kancera se karakteriše amplifikacijom ili prekomernom ekspresijom CCNE1 i/ili CCNE2.
[0227] U nekim primerima izvođenja, kancer je izabran iz grupe koja se sastoji od kancera dojke i kancera jajnika. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer je kancer dojke ili kancer jajnika koji se karakteriše amplifikacijom ili prekomernom ekspresijom CCNE1 i/ili CCNE2. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer je (a) kancer dojke ili kancer jajnika; (b) karakteriše se amplifikacijom ili prekomernom ekspresijom ciklina E1 (CCNE1) ili ciklina E2 (CCNE2); ili (c) i (a) i (b).
[0228] U nekim primerima izvođenja, kancer je kancer jajnika. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer jajnika karakteriše amplifikacija ili prekomerna ekspresija CCNE1 i/ili CCNE2.
[0229] U drugim primerima izvođenja, kancer je kancer dojke, uključujući, na primer, ER pozitivni/HR pozitivni kancer dojke, HER2 negativni kancer dojke; ER-pozitivan/HR-pozitivan kancer dojke, HER2-pozitivni kancer dojke; trostruko negativni kancer dojke (TNBC); ili inflamatorni kancer dojke. U nekim primerima izvođenja, kancer dojke je kancer dojke otporan na endokrini sistem, kancer dojke otporan na trastuzumab ili kancer dojke koji pokazuje primarnu ili stečenu rezistenciju na inhibiciju CDK4/CDK6. U nekim primerima izvođenja, kancer dojke je napredni ili metastatski rak dojke. U nekim primerima izvođenja svakog od prethodnog, kancer dojke karakteriše amplifikacija ili prekomerna ekspresija CCNE1 i/ili CCNE2.
[0230] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje pronalaska se primenjuje kao prva linija terapije. U drugim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku primenjuje se kao druga (ili kasnija) linija terapije. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje pronalaska se primenjuje kao druga (ili kasnija) terapija linije nakon tretmana endokrinim terapeutskim sredstvom i/ili inhibitorom CDK4/CDK6. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje pronalaska se primenjuje kao druga (ili kasnija) linija terapije nakon tretmana endokrinim terapeutskim sredstvom. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje pronalaska se primenjuje kao druga (ili kasnija) linija terapije nakon tretmana inhibitorom CDK4/CDK6. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje pronalaska se primenjuje kao druga (ili kasnija) linija terapije nakon tretmana sa jednim ili više režima hemoterapije, npr., uključujući taksane ili agense platine. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje pronalaska se primenjuje kao druga (ili kasnija) linija terapije nakon tretmana sa sredstvima koja ciljno deluju na HER2, npr., trastuzumabom. Termin "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koristi, odnosi se na onu količinu jedinjenja koje se
4
primenjuje, koja će do određenog stepena ublažiti jedan ili više simptoma poremećaja koji se leči. U odnosu na lečenje kancera, terapeutski efikasna količina odnosi se na onu količinu koja ima efekat (1) smanjenja veličine tumora, (2) inhibiranja (odnosno usporavanja u određenoj meri, poželjno zaustavljanja) tumorskih metastaza, (3) inhibiranje u određenoj meri (odnosno usporavanje do neke mere, poželjno zaustavljanje) rasta tumora ili invazivnosti tumora i/ili (4) ublažavanje u određenoj meri (ili, poželjno, uklanjanje) jednog ili više znakova ili simptoma povezanih sa kancerom.
[0231] Kako se ovde koristi, "subjekat" se odnosi na čoveka ili životinju. U određenim poželjnim primerima izvođenja, subjekat je čovek.
[0232] Termin "lečenje/tretman", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, podrazumeva reverziju, ublažavanje, inhibiranje napredovanja ili sprečavanje poremećaja ili stanja na koje se takav termin odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "lečenje/tretman", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na čin lečenja kao što je "lečenje" definisano neposredno gore. Izraz "lečenje/tretman" takođe uključuje pomoćno i neo-adjuvantno lečenje subjekta.
[0233] Termini „abnormalni rast ćelija“ i „hiperproliferativni poremećaj“ koriste se naizmenično u ovoj prijavi.
[0234] "Abnormalni rast ćelija", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na rast ćelija koji je nezavisan od normalnih regulatornih mehanizama (npr., gubitak inhibicije kontakta). Abnormalni rast ćelija može biti benigni (nekancerogeni) ili maligni (kancerogeni).
[0235] Abnormalni rast ćelija uključuje abnormalni rast: (1) tumorskih ćelija (tumora) koje pokazuju povećanu ekspresiju CDK2; (2) tumora koji se proliferišu aberantnom CDK2 aktivacijom; (3) tumora koji se karakterišu amplifikacijom ili prekomernom ekspresijom CCNE1 i/ili CCNE2; i (4) tumora koji su otporni na endokrinu terapiju, HER2 antagoniste ili inhibiciju CDK4/6.
[0236] Termin "dodatno terapeutsko sredstvo protiv kancera", kako se ovde koristi, označava bilo koje ili više terapeutskih sredstava, osim jedinjenja pronalaska, koje se koristi ili može da se koristi u lečenju kancera, kao što su sredstva poreklom iz sledećih klasa: inhibitori mitoze, alkilirajuća sredstva, antimetaboliti, antitumorski antibiotici, inhibitori topoizomeraze I i II, alkaloidi biljaka, hormonska sredstva i antagonisti, inhibitori faktora rasta, zračenje, inhibitori proteinskih tirozin kinaza i/ili serin / treonin kinaza, inhibitori ćelijskog ciklusa, modifikatori biološkog odgovora, inhibitori enzima, antisens oligonukleotidi ili derivati oligonukleotida, citotoksična sredstva i imuno-onkološka sredstva.
[0237] Kako se ovde koristi, "kancer" se odnosi na bilo koji maligni i/ili invazivni rast ili tumor uzrokovan abnormalnim rastom ćelija. Kancer uključuje solidne tumore nazvane prema tipu ćelija koje ih formiraju, kancer krvi, koštane srži ili limfnog sistema. Primeri solidnih tumora uključuju sarkome i karcinome. Kancer krvi uključuje, ali nije ograničen na, leukemiju, limfom i mijelom. Kancer takođe uključuje primarni kancer koji potiče sa određenog mesta u telu, metastatski kancer koji se proširio sa mesta na kojem je započeo na druge delove tela, ponovna pojava prvobitnog primarnog kancera nakon remisije i drugi primarni kancer koji je novi primarni kancer kod osobe koja je u prošlosti imala kancer drugačijeg tipa od poslednje navedenog.
[0238] U nekim primerima izvođenja ovde obezbeđenih postupaka, kancer se bira iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, kancera jajnika, kancera bešike, kancera materice, kancera prostate, kancera pluća, kancera jednjaka, kancera jetre, kancera pankreasa i kancera želuca. U nekim takvim primerima izvođenja, kancer se karakteriše amplifikacijom ili prekomernom ekspresijom CCNE1 i/ili CCNE2.
Oblici doziranja i režimi
[0239] Primena jedinjenja prema pronalasku može se izvršiti bilo kojim postupkom koji omogućava isporuku jedinjenja do mesta dejstva. Ovi postupci uključuju oralne puteve, intraduodenalne puteve, parenteralnu injekciju (uključujući intravensku, potkožnu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju), lokalnu i rektalnu primenu.
[0240] Režimi doziranja mogu se prilagoditi kako bi se obezbedio optimalni željeni odgovor. Na primer, može se primeniti pojedinačni bolus, može se primeniti nekoliko podeljenih doza tokom vremena ili se doza može proporcionalno smanjiti ili povećati prema potrebama terapeutske situacije. Naročito je korisno formulisati parenteralne kompozicije u jediničnom doznom obliku radi lakše primene i uniformnosti doziranja. Oblik jedinične doze, kako se ovde koristi, odnosi se na fizički odvojene jedinice koje odgovaraju jedinstvenim dozama za subjekte sisara koji se leče; pri čemu svaka jedinica koja sadrži unapred određenu količinu aktivnog jedinjenja izračunata da proizvede željeni terapeutski efekat u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Specifikacija jediničnih oblika doziranja prema ovom pronalasku diktirana je i direktno zavisi od (a) jedinstvenih karakteristika hemoterapeutskog sredstva i određenog terapeutskog ili profilaktičkog efekta koji se želi postići i (b) ograničenja svojstvenih stanju tehnike pripreme takvog aktivnog jedinjenja za lečenje osetljivosti kod individua.
[0241] Prema tome, stručnjak će shvatiti, na osnovu ovde datog otkrića, da se doza i režim doziranja podešavaju u skladu sa postupcima dobro poznatim u terapeutskoj tehnici. To jest, maksimalno podnošljiva doza se može lako ustanoviti, a takođe se može odrediti efikasna količina koja pruža uočljivu terapijsku korist za pacijenta, kao i vremenski zahtevi za primenu svakog sredstva da bi se pacijentu obezbedila detektabilna terapeutska korist. Shodno tome, iako su ovde dati primeri određenih doza i režima doziranja, ovi primeri ni na koji način ne ograničavaju dozu i režim doziranja koji se pacijentu mogu obezbediti u izvođenju ovog pronalaska.
[0242] Treba napomenuti da vrednosti doze mogu varirati u zavisnosti od tipa i težine stanja koje treba ublažiti i mogu uključivati jednu ili više doza. Dalje treba razumeti da za bilo koji određeni subjekat, specifični režimi doziranja bi trebalo da se podešavaju tokom vremena u skladu sa individualnom potrebom i profesionalnom procenom osobe koja vrši primenu ili nadzire primenu kompozicija, i da su ovde navedeni opsezi doza dati samo ka oprimer i nisu namenjeni ograničavanju obima ili izvođenja kompozicije za koju se traži zaštita. Na primer, doze se mogu podesiti na osnovu farmakokinetičkih ili farmakodinamičkih parametara, koji mogu uključivati kliničke efekte kao što su toksični efekti i/ili laboratorijske vrednosti. Prema tome, ovaj pronalazak obuhvata povećanje doze unutar pacijenta kako je odredio stručnjak. Određivanje odgovarajućih doza i režima za primenu hemoterapeutskog sredstva su dobro poznati u odgovarajućem stanju tehnike i razume se da ih obučeni stručnjak uključuje kada je obezbeđen sa ovde datim navodima.
[0243] Količina primenjenog jedinjenja prema pronalasku zavisiće od subjekta koji se leči, težine poremećaja ili stanja, brzine primene, rspoloživosti jedinjenja i mišljenja lekara koji propisuje lek. Međutim, efikasna doza je u opsegu od oko 0,001 do oko 100 mg po kg telesne težine dnevno, poželjno oko 1 do oko 35 mg /kg/dan, u pojedinačnim ili podeljenim dozama. Za čoveka od 70 kg to bi iznosilo oko 0,05 do oko 7 g/dan, poželjno oko 0,1 do oko 2,5 g/dan. U nekim slučajevima, nivoi doziranja ispod donje granice navedenog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok se u drugim slučajevima mogu primeniti još veće doze bez izazivanja štetnih sporednih efekata, pod uslovom da se takve veće doze prvo podele u nekoliko malih doza za primenu tokom dana.
Formulacije i putevi primene
[0244] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na nosač ili razblaživač koji ne izaziva značajnu iritaciju organizma i ne ukida biološku aktivnost i svojstva primenjenog jedinjenja.
[0245] Farmaceutski prihvatljiv nosač može sadržati bilo koji konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijens. Izbor nosača i/ili ekscipijensa će u velikoj meri zavisiti od faktora kao što su određeni način primene, efekat nosača ili ekscipijensa na rastvorljivost i stabilnost i prirodu oblika doze.
[0246] Pogodni farmaceutski nosači uključuju inertne razblaživače ili punioce, vodu i razne organske rastvarače (poput hidrata i solvata). Po želji, farmaceutske kompozicije mogu sadržati dodatne sastojke kao što su sredstva za poboljšanje ukusa, vezujuća sredstva, ekscipijensi i slično. Tako se za oralnu primenu mogu koristiti tablete koje sadrže različite ekscipijense, kao što je limunska kiselina, zajedno sa raznim sredstvima za raspadanje poput skroba, alginske kiseline i određenih složenih silikata i sa vezivnim agensima kao što su saharoza, želatin i akacija. Primeri, bez ograničenja, ekscipijenasa uključuju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, razne šećere i tipove skroba, derivate celuloze, želatin, biljna ulja i polietilen glikole. Pored toga, lubrikaciona sredstva kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk su često korisni za tabletiranje. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe koristiti u mekim i tvrdo napunjenim želatinskim kapsulama. Neograničavajući primeri materijala, prema tome, uključuju laktozu ili mlečni šećer i polietilen glikole velike molekulske težine. Kada su vodene suspenzije ili eliksiri željeni za oralnu primenu, aktivno jedinjenje u njima može se kombinovati sa raznim zaslađivačima ili sredstvima za poboljšanje ukusa, materijama za bojenje ili bojama i, po želji, emulgatorima ili suspendujućim sredstvima, zajedno sa razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin ili njihove kombinacije.
[0247] Farmaceutska kompozicija može, na primer, biti u obliku pogodnom za oralnu primenu kao tableta, kapsula, pilula, prah, formulacije sa produženim oslobađanjem, suspenzija rastvora, za parenteralnu injekciju kao sterilni rastvor, suspenzija ili emulzija, za lokalnu primenu kao mast ili krema ili za rektalnu primenu u obliku supozitorija.
[0248] Primeri oblika za parenteralnu primenu uključuju rastvore ili suspenzije aktivnih jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodenim rastvorima propilen glikola ili dekstroze. Takvi oblici doziranja mogu se prikladno puferisati, ako se to želi.
[0249] Farmaceutska kompozicija može biti u jediničnim oblicima doze pogodnim za pojedinačnu primenu preciznih doza.
[0250] Farmaceutske kompozicije pogodne za isporuku jedinjenja pronalaska i postupci za njihovu pripremu biće očigledni stručnjacima u ovoj oblasti. Takve kompozicije i postupci za njihovu pripremu mogu se naći, na primer, u ’Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
[0251] Jedinjenja prema pronalasku mogu se primenjivati oralno. Oralna primena može uključivati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, ili se može primeniti bukalna ili sublingvalna primena, pri čemu jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
[0252] Formulacije pogodne za oralnu primenu uključuju čvrste formulacije kao što su tablete, kapsule koje sadrže čestice, tečnosti ili praškove, pastile (uključujući napunjene tečnošću), žvake, multi- i nano-čestice, gelove, čvrsti rastvor, lipozome, filmove (uključujući muko-lepak), ovule, sprejeve i tečne formulacije.
[0253] Tečne formulacije uključuju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takve formulacije se mogu koristiti kao punioci u mekim ili tvrdim kapsulama i obično uključuju nosač, na primer vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilcelulozu ili pogodno ulje, i jedno ili više sredstava za emulgovanje i/ili suspendovanje. Tečne formulacije se takođe mogu pripremiti rekonstitucijom čvrste supstance, na primer, iz kesice.
[0254] Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti u brzo-rastvarajućim, brzoraspadajućim oblicima doze, kao što su oni opisani u Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001).
[0255] Za oblike doze tableta, u zavisnosti od doze, lek može činiti od 1 tež.% do 80 tež.% oblika doze, tipičnije od 5 tež.% do 60 tež.% oblika doze. Pored leka, tablete uglavnom sadrže sredstvo za raspadanje. Primeri sredstava za raspadanje uključuju natrijum skrob glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, hidroksipropil celulozu supstituisanu nižim alkilom, skrob, preželatinizovani skrob i natrijum alginat. Generalno, sredstvo za raspadanje će sadržati od 1 tež.% do 25 tež.%, poželjno od 5 tež.% do 20 tež.% oblika doze.
[0256] Vezujuća sredstva se obično koriste za pružanje kohezivnih osobina formulaciji tablete. Pogodna vezujuća sredstva uključuju mikrokristalnu celulozu, želatin, šećere, polietilen glikol, prirodne i sintetičke gume, polivinilpirolidon, preželatinirani skrob, hidroksipropil celulozu i hidroksipropil metilcelulozu. Tablete takođe mogu da sadrže razblaživače, kao što su laktoza (monohidrat, monohidrat osušen raspršivanjem, anhidrovani i slično), manitol, ksilitol, dekstrozu, saharozu, sorbitol, mikrokristalnu celulozu, skrob i dvobazni kalcijum fosfat dihidrat.
[0257] Tablete takođe mogu opciono da sadrže površinski aktivna sredstva, kao što su natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i klizajuća sredstva kao što su silicijum dioksid i talk. Kada su prisutni, površinski aktivna sredstva su obično u količinama od 0,2 tež.% do 5 tež.% tablete, a klizajuća sredstva tipično od 0,2 tež.% do 1 tež.% tablete.
[0258] Tablete takođe generalno sadrže lubrikante kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat i smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Lubrikanti su generalno prisutni u količinama od 0,25 tež.% do 10 tež.%, poželjno od 0,5 tež.% do 3 tež.% tablete.
[0259] Ostali konvencionalni sastojci uključuju antioksidanse, boje, sredstva za poboljšanje ukusa, konzervanse i sredstva koja maskiraju ukus.
[0260] Primeri tableta koje sadrže do oko 80 tež.% leka, od oko 10 tež.% do oko 90 tež.% vezujućeg sredstva, od oko 0 tež.% do oko 85 tež.% razblaživača, od oko 2 tež.% do oko 10 tež.% rastvarača i od oko 0,25 tež.% do oko 10 tež.% lubrikanta.
[0261] Mešavine tableta mogu se kompresovati direktno ili valjkom da bi se formirale tablete. Mešavine tableta ili njihovi delovi mogu alternativno biti vlažno-, suvo- ili rastopljenogranulirane, rastopljene zgrušane ili ekstrudirane pre tabletiranja. Konačna formulacija može sadržati jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena; ili inkapsulirana.
[0262] Formulacija tableta je detaljno razmatrana u "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247 -6918-X).
[0263] Čvrste formulacije za oralnu primenu mogu se formulisati za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
[0264] Pogodne formulacije sa modifikovanim oslobađanjem opisane su u SAD patentu br.
6,106,864. Detalji o drugim pogodnim tehnologijama oslobađanja poput disperzija visoke energije i osmotskih i obloženih čestica mogu se naći u Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Upotreba žvakaće gume za postizanje kontrolisanog oslobađanja opisana je u WO 00/35298.
Parenteralna primena
[0265] Jedinjenja prema pronalasku mogu se takođe primenjivati direktno u krvotok, u mišiće ili u unutrašnji organ. Pogodna sredstva za parenteralnu primenu uključuju intravenska, intraarterijska, intraperitonealna, intratekalna, intraventrikularna, intrauretralna, intrasternalna, intrakranijalna, intramuskularna i potkožna. Pogodni uređaji za parenteralnu primenu uključuju injektore sa iglom (uključujući mikro igle), injektore bez igle i tehnike infuzije.
[0266] Parenteralne formulacije su tipično vodeni rastvori koji mogu da sadrže ekscipijense kao što su soli, ugljeni hidrati i puferska sredstva (poželjno do pH od 3 do 9), ali za neke primene mogu biti pogodnije formulisani kao sterilni ne-vodeni rastvor ili kao osušeni oblik koji se koristi zajedno sa odgovarajućim vehikulumom kao što je sterilna voda bez pirogena.
[0267] Priprema parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može se lako izvršiti primenom standardnih farmaceutskih tehnika dobro poznatih stručnjacima.
[0268] Rastvorljivost jedinjenja pronalaska koja se koriste u pripremi parenteralnih rastvora može se povećati upotrebom odgovarajućih tehnika formulacije, kao što je ugradnja sredstava za povećanje rastvorljivosti.
[0269] Formulacije za parenteralnu primenu mogu se formulisati za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje. Tako jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana kao čvrsta, polučvrsta ili tiksotropna tečnost za primenu kao implantirani depo koje obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih formulacija uključuju stentove obložene lekom i PGLA mikrosfere.
[0270] Jedinjenja prema pronalasku mogu se takođe topikalno primenjivati na kožu ili sluznicu, odnosno dermalno ili transdermalno. Tipične formulacije za ovu namenu uključuju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kreme, masti, prah za prašenje, obloge, pene, filmove, kožne flastere, oblatne, implante, sunđere, vlakna, zavoje i mikroemulzije. Takođe se mogu koristiti liposomi. Tipični nosači uključuju alkohol, vodu, mineralno ulje, tečni petrolatum, beli petrolatum, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Mogu se ugraditi pojačivači prodiranja; videti, na primer, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). Ostala sredstva za topikalnu primenu uključuju isporuku elektroporacijom, jonoforezom, fonoforezom, sonoforezom i mikroiglom ili injekcijom bez igle (npr., Powderject™, Bioject™, itd.).
[0271] Formulacije za topikalnu primenu mogu se formulisati za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
[0272] Jedinjenja prema pronalasku mogu se takođe primenjivati intranazalno ili inhalacijom, tipično u obliku suvog praha (bilo samostalno, kao smeša, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom ili kao mešane čestice komponenti, na primer, pomešan sa fosfolipidima, kao što je
1
fosfatidilholin) iz inhalatora za suvi prah ili kao aerosolni sprej iz posude pod pritiskom, pumpe, spreja, raspršivača (poželjno raspršivača koji koristi elektrohidrodinamiku za stvaranje fine magle) ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe pogodnog potisnog gasa, kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu, prah može da sadrži bioadhezivno sredstvo, na primer, hitosan ili ciklodekstrin.
[0273] Kontejner, pumpa, sprej, raspršivač ili nebulizator pod pritiskom sadrže rastvor ili suspenziju jedinjenja (jednog ili više) pronalaska koje sadrže, na primer, etanol, vodeni rastvor etanola ili pogodno alternativno sredstvo za dispergovanje, solubilizaciju ili produžavanje oslobađanja aktivnog sredstva, propelant(e) kao rastvarač i opcionalno surfaktant, kao što je sorbitan trioleat, oleinska kiselina ili oligolaktična kiselina.
[0274] Pre upotrebe u suvom prahu ili formulaciji suspenzije, lek se mikronizuje do veličine pogodne za isporuku inhalacijom (obično manje od 5 mikrona). To se može postići bilo kojim odgovarajućim postupkom usitnjavanja, kao što je spiralno mlazno mlevenje, mlazno mlevenje sa fluidnim slojem, superkritična obrada tečnosti radi formiranja nanočestica, homogenizacija pod visokim pritiskom ili sušenje raspršivanjem.
[0275] Kapsule (napravljene, na primer, od želatina ili HPMC), blisteri i kertridži za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti formulisani tako da sadrže mešavinu u prahu jedinjenja pronalaska, pogodne baze praha poput laktoze ili skroba i modifikator učinka kao što je lleucin, manitol ili magnezijum stearat. Laktoza može biti anhidrovana ili u obliku monohidrata, poželjno poslednjeg navedenog. Ostali pogodni ekscipijensi uključuju dekstran, glukozu, maltozu, sorbitol, ksilitol, fruktozu, saharozu i trehalozu.
[0276] Pogodna formulacija rastvora za upotrebu u raspršivaču pomoću elektrohidrodinamike za proizvodnju fine magle može sadržati od 1 µg do 20 mg jedinjenja prema pronalasku po aktiviranju, a zapremina aktiviranja može varirati od 1 µL do 100 µL. Tipična formulacija uključuje jedinjenje pronalaska, propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači koji se mogu koristiti umesto propilen glikola uključuju glicerol i polietilen glikol.
[0277] Pogodna sredstva za poboljšanje ukusa, poput mentola i levomentola, ili zaslađivači, kao što su saharin ili natrijum saharin, mogu se dodati onim formulacijama prema pronalasku namenjenim za inhalaciju/intranazalnu primenu.
[0278] Formulacije za inhalacionu/intranazalnu primenu mogu se formulisati za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje upotrebom, na primer, poli(DL-mlečno-koglikolne kiseline (PGLA). Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.
2
[0279] U slučaju inhalatora za suvi prah i aerosola, jedinica doze se određuje pomoću ventila koji isporučuje odmerenu količinu. Jedinice u skladu sa pronalaskom su tipično postavljene tako da primenjuju odmerenu dozu ili "puf" koji sadrži željenu količinu jedinjenja prema pronalasku. Ukupna dnevna doza može se primenjivati u jednoj dozi ili, što je uobičajenije, u podeljenim dozama tokom dana.
[0280] Jedinjenja prema pronalasku mogu se primenjivati rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorija, pesara ili klistira. Kakao puter je tradicionalna osnova supozitorija, ali se po potrebi mogu koristiti razne alternative.
[0281] Formulacije za rektalnu/vaginalnu primenu mogu se formulisati za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
[0282] Jedinjenja prema pronalasku mogu se takođe primenjivati direktno na oko ili uho, tipično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotoničnom sterilnom fiziološkom rastvoru sa podešenim pH. Ostale formulacije pogodne za okularnu i auralnu primenu uključuju masti, biorazgradive (npr., upijajuće gel sunđere, kolagen) i nebiorazgradive (npr., silikonske) implante, oblatne, sočiva ili čestične ili vezikularne sisteme, kao što su niozomi ili lipozomi. Polimer kao što je unakrno vezana poliakrilna kiselina, polivinilalkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza ili metil celuloza, ili heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, mogu se ugraditi zajedno sa konzervansom, kao što je kao benzalkonijum hlorid. Takve formulacije se takođe mogu isporučiti jontoforezom.
[0283] Formulacije za okularnu/auralnu primenu mogu se formulisati za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano ili programirano oslobađanje.
Ostale tehnologije
[0284] Jedinjenja pronalaska mogu se kombinovati sa rastvorljivim makromolekularnim entitetima, kao što su ciklodekstrin i njihovi pogodni derivati ili polimeri koji sadrže polietilen glikol, kako bi se poboljšala njihova rastvorljivost, brzina rastvaranja, maskiranje ukusa, bioraspoloživost i/ili stabilnost za upotrebu u bilo kom od pomenutih načina primene.
[0285] Nađeno je da su kompleksi lekova-ciklodekstrina, na primer, generalno korisni za većinu oblika doze i puteva primene. Mogu se koristiti i inkluzioni i neinkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač ili solubilizator. U ove svrhe najčešće se koriste alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, čiji se primeri mogu naći u PCT objavama br. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
Doziranje
[0286] Količina primenjenog aktivnog jedinjenja zavisiće od subjekta koji se leči, težine poremećaja ili stanja, brzine primene, raspoloživosti jedinjenja i mišljenja lekara koji propisuje lek. Međutim, efikasna doza je tipično u opsegu od oko 0,001 do oko 100 mg po kg telesne težine dnevno, poželjno oko 0,01 do oko 35 mg/kg/dan, u pojedinačnim ili podeljenim dozama. Za čoveka od 70 kg, to bi iznosilo oko 0,07 do oko 7000 mg/dan, poželjno oko 0,7 do oko 2500 mg/dan. U nekim slučajevima, nivoi doziranja ispod donje granice gore navedenog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok se u drugim slučajevima još veće doze mogu koristiti bez izazivanja štetnih neželjenih efekata, s tim što su tako veće doze obično podeljene u nekoliko manjih doza za primenu tokom dana.
Komplet delova
[0287] Koliko god je poželjno primenjivati kombinaciju aktivnih jedinjenja, na primer, u svrhu lečenja određene bolesti ili stanja, u okviru obima ovog pronalaska su dve ili više farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje u skladu sa pronalaskom, može se pogodno kombinovati u obliku kompleta pogodnog za zajedničku primenu kompozicija. Stoga komplet pronalaska uključuje dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje pronalaska, i sredstva za odvojeno zadržavanje navedenih kompozicija, poput kontejnera, podeljene bočice ili podeljenog pakovanja od folije. Primer takvog kompleta je poznato blister pakovanje koje se koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.
[0288] Komplet pronalaska je posebno pogodan za primenu različitih oblika doziranja, na primer oralnog i parenteralnog, za primenu odvojenih kompozicija u različitim intervalima doze ili za titraciju odvojenih kompozicija jedne protiv druge. Da bi se pomoglo u komplajansu, komplet obično sadrži uputstva za primenu i može se dobiti sa memorijskim pomagalom.
Kombinovana terapija
4
[0289] Kako se ovde koristi, termin "kombinovana terapija" odnosi se na primenu jedinjenja pronalaska zajedno sa najmanje jednim dodatnim farmaceutskim ili medicinskim sredstvom (npr., sredstvom protiv kancera), bilo uzastopno ili istovremeno.
[0290] Kao što je gore napomenuto, jedinjenja pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava protiv kancera. Efikasnost jedinjenja pronalaska u određenim tumorima može se pojačati kombinacijom sa drugim odobrenim ili eksperimentalnim terapijama za kancer, npr., zračenjem, operacijom, hemoterapeutskim sredstvima, ciljanim terapijama, sredstvima koja inhibiraju druge puteve prenosa signala koji su disregulisani u tumorima i drugim sredstvima za pojačanje imuniteta, kao što su antagonisti PD-1 i slično.
[0291] Kada se koristi kombinovana terapija, jedan ili više dodatnih sredstava protiv kancera mogu se primenjivati uzastopno ili istovremeno sa jedinjenjem prema pronalasku. U jednom primeru izvođenja, dodatno sredstvo protiv kancera primenjuje je se na sisara (npr. čoveka) pre primene jedinjenja pronalaska. U još jednom primeru izvođenja, dodatno sredstvo protiv kancera primenjuje se na sisara nakon primene jedinjenja pronalaska. U još jednom primeru izvođenja, dodatno sredstvo protiv kancera primenjuje se na sisara (npr. čoveka) istovremeno sa primenom jedinjenja pronalaska.
[0292] Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje abnormalnog rasta ćelija sisara, uključujući čoveka, koja sadrži količinu jedinjenja pronalaska, kako je gore definisano (uključujući hidrate, solvate i polimorfe pomenutog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive njihove soli), u kombinaciji sa jednim ili više (poželjno jednim do tri) terapeutskih sredstava protiv kancera.
[0293] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje pronalaska može se primenjivati u kombinaciji sa jednim ili više ciljnih sredstava, kao što su inhibitori PI3 kinaze, mTOR, PARP, IDO, TDO, ALK, ROS, MEK, VEGF, FLT3, AKSL, ROR2 , EGFR, FGFR, Src/Abl, RTK/Ras, Myc, Raf, PDGF, AKT, c-Kit, erbB, CDK4/CDK6, CDK5, CDK7, CDK9, SMO, CXCR4, HER2, GLS1, EZH2 ili Hsp90, ili imunomodulatorna sredstva, kao što su antagonisti PD-1 ili PD-L1, agonisti OKS40 ili agonisti 4-1BB.
[0294] U drugim primerima izvođenja, jedinjenje iz ovog pronalaska može se primenjivati u kombinaciji sa standardnim sredstvom za negu, kao što su tamoksifen, docetaksel, paklitaksel, cisplatin, kapecitabin, gemcitabin, vinorelbin, eksemestan, letrozol, fulvestrant, anastrozol ili trastuzumab.
Sintetički postupci
[0295] Jedinjenja pronalaska su pripremljena prema ovde datim primerima postupaka i njihovim modifikacijama poznatim stručnjacima.
[0296] Sledeće skraćenice se koriste u primerima: „Ac“ označava acetil, „AcO“ ili „OAc“ označava acetoksi, „ACN“ označava acetonitril, „aq“ označava vodeni rastvor, „atm“ označava atmosferu(e), „BOC“, „Boc“ ili „boc“ označava N-terc-butoksikarbonil, "Bn" označava benzil, "Bu" označava butil, "nBu" označava normalni-butil, "tBu" označava tercbutil, "DBU" označava 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, "Cbz" označava benziloksikarbonil, "DCM" (CH2Kl2) označava metilen hlorid, „de” označava dijastereomerni višak, „DEA” označava dietilamin, „DIPEA” označava diizopropiletilamin, „DMA” označava N,N-dimetilacetamid, „DME” označava 1,2-dimetoksietan, „DMF” označava N,N-dimetil formamid, "DMSO" označava dimetilsulfoksid, "EDTA" označava etilendiamintetrasirćetnu kiselinu, "ee" označava enantiomerni višak, "Et" označava etil, "EtOAc" označava etil acetat, "EtOH" označava etanol, "HOAc" ili "AcOH" označava sirćetnu kiselinu, "i-Pr" ili "<i>Pr "označava izopropil," IPA "označava izopropil alkohol," LAH "označava litijum-aluminijumhidrid, "LHMDS" označava litijum-heksametildisilazid (litijum-bis(trimetilsilil)amid), "mCPBA" označava meta-hloroperoksi-benzojevu kiselinu, "Me" označava metil, "MeOH" označava metanol, "MS" označava masenu spektrometriju, "MTBE" označava metil terc-butil etar, "NCS" označava N-hlorosukcinimid, "Ph" označava fenil, "TBHP" označava terc-butil hidroperoksid, "TFA" označava trifluorosirćetnu kiselinu, "THF" označava tetrahidrofuran, "SFC" označava superkritičnu tečnu hromatografiju, "TLC" označava tankoslojnu hromatografiju, "Rf" označava retencionu frakciju, "~") označava približno, "rt" označava vreme zadržavanja, "h" označava sate, "min" označava minute, "ekv." označava ekvivalente, "sat." označava zasićen.
Priprema sintetičkih intermedijara
Intermedijer 1: (±)-4-{[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]amino}-2-(metilsulfanil) pirimidin-5-karbaldehid
[0297]
Intermedijer 1
[0298] Rastvor 1-metil-6-oksabiciklo[3.1.0]heksana (CAS # 16240-42-9, 330 g, 3,36 mol) u amonijum hidroksidu (28 tež.% u vodi, 1,5 L), mešan je na 85°C tokom 24 sata. Rastvor je koncentrovan do braon gume, guma je rastvorena u vodi (2,0 L) i THF (200 ml), i rastvor je ohlađen na 0°C. Ukapavanjem su dodati natrijum hidroksid (287 g, 7,16 mol) i benzil hloroformiat (587 g, 3,44 mol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, a zatim je ekstrahovana sa DCM (1000 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaCl (500 ml), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 10-33% EtOAc u petroletru), da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (550 g, 77% čistoće pomoću NMR). Ova čvrsta supstanca je isprana petroletrom/EtOAc (3000 ml/100 ml) i petroletrom/MTBE (2000 ml/500 ml) da bi se dobio (±)-benzil [(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]karbamat (1a, 239 g, 28%, čistoća preko NMR 90%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.37 (t, J = 3,9 Hz, 5H), 5,16-4,95 (m, 3H), 4,44 (s, 1H), 3,81-3,68 (m, 1H), 2,15-1,99 (m, 1H), 1,59 (br s, 4H), 1,45-1,31 (m, IH), 1,19-1,11 (m, 3H).
[0299] Rastvor (±)-benzil [(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]karbamata (1a, (109 g, 437 mmol) u MeOH (1000 mL) tretiran je vlažnim Pd/C (11 g). Crna suspenzija je mešana na 20°C pod vodonikom (20 psi) 18 h. Posle uklanjanja čvrstih materija filtracijom, filtrat je koncentrovan da bi se dobio (±)-(1R*,2R*)-2-amino-1-metilciklopentanol (1b, 48.0 g, 95%) kao bledo žuta guma.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.86 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 4H), 1.28-1.17 (m, 1H), 1.08 (s, 3H).
[0300] Rastvor [4-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol (CAS# 1044145-59-6, 6.6 g, 35 mmol), (±)-(1R*,2R*)-2-amino-1-metilciklopentanola (1b, 4.4 g, 46 mmol) i trietilamina (14.5 mL, 104 mmol) u ACN (86 mL) je mešan u 50°C uljanom kupatilu 16 h. Reakcioni rastvor je isparavan do sušenja. U ostatak su dodati voda (25 mL), zasićeni vodeni rastvor NaCl (25 mL) i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(25 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 3). Kombinovane organske materije su sušene preko natrijum sulfata, i koncentrovane do sušenja. Ostatak (9.3 g svetlo žuta guma) je suspendovan u EtOAc (50 mL) ultrazvukom da bi se proizvela gusta bela suspenzija. Ova suspenzija je zagrevana na 60°C uz mešanje. Heptan (~150 mL) je lagano dodavan u zagrejau suspenziju, zatim je smeša ostavljena da se hladi do sobne temperature preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana heptanom (30 mL), i sušena da bi se dobio (±)-(1R*,2R*)-2-{[5-(hidroksimetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]amino}-1-metilciklopentanol (1c, 6.91 g, 74%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 (s, 1H), 6.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.27 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.36 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.30 (q, J=7.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 4H), 1.52-1.39 (m, 1H), 1.09 (s, 3H). MS: 270 [M+H]<+>.
[0301] Mangan dioksid (33.4 g, 384 mmol) je dodat u suspenziju (±)-(1R*,2R*)-2-{[5-(hidroksimetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]amino}-1-metilciklopentanola (1c, 6.9 g, 25.6 mmol) u EtOAc (384 mL), i smeša je mešana u 50°C uljano kupatilo u trajanju od 7 h, i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Solids were removed by filtration. The flask and filter cake were washed with EtOAc (~300 mL). Kombinovani filtrati su ponovo filtrirani da bi se uklonila mala količina rezidualne crne čvrste supstance, zatim su koncentrovani da bi se dobio (±)-4-{[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]amino}-2-(metilsulfanil)-pirimidin-5-karbaldehid (Intermedijer 1, 5.84 g, 85%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.72 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.39 (ddd, J=6.5, 8.2, 9.5 Hz, 1H), 4.15 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). MS: 268 [M+H]<+>.
Intermedijer 2: 4-{[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]amino}-2-(metilsulfanil)-pirimidin-5-karbaldehid.
[0302]
Intermedijer 2
[0303] Posuda od 150 mL koja se može hermetički zatvarati je napunjena vodom (50.9 mL) i benzilaminom (10.9 g, 11.1 mL, 102 mmol), zatim je prečišćena azotom 5 min, pre dodavanja 1-metil-6-oksabiciklo[3.1.0]heksana (CAS# 16240-42-9, 10 g, 102 mmol). Posuda je hermetički zatvorena i zagrevana na 100°C 18 h, kada je zabeležena dvofazna smeša. Posle hlađenja do sobne temperature posuda je dalje hlađena u ledeno-vodenom kupatilu. Dodat je koncentrovani vodeni rastvor HCl (~12 M, 13 mL) da bi se pH podesila do 1. Organske nečistoće su ekstrahovane sa EtOAc (150 mL) i ostavljene po strani. Kiseli vodeni sloj je hlađen u ledeno-hladnom kupatilu i podešen do pH 10 upotrebom 5N vodenog rastvora NaOH. Dobijena dvofazna smeša je ekstrahovana sa EtOAc (250 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani do braon ulja. Preostali benzilamin je isparavan pod visokim vakuumom (~5 mmHg) na 80°C nekoliko h, sve dok<1>HNMR uzorka nije pokazao da je preostalo samo ~20 mol% benzilamina. Preostalo ulje je triturisano sa heptanom (100 mL), uzrokujući formiranje belih kristala. Kristali su sakupljeni filtracijom i sušeni da bi se dobio (±)-(1R*,2R*)-2-(benzilamino)- 1-metilciklopentanol (2a, 13 g, 62%) kao bela kristalna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.36-7.31 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 2.86 (dd, J=7.8, 8.5 Hz, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.75-1.53 (m, 5H), 1.37-1.27 (m, 1H), 1.22 (s, 3H).
[0304] Magnetno-mešani rastvor (±)-(1R*,2R*)-2-(benzilamino)-1-metilciklopentanola (2a, 100 g, 487 mmol) i EtOH (700 mL) u posudi od 1 L je zagrevan u 80°C uljanom kupatilu 30 min. Posebna posuda od 5 L, sa tri grlića opremljena visećom mešalicom, unutrašnjim termometrom i kondenzatorom koji se hladi vodom je napunjena (2S)-[(3,5-dinitrobenzoil) amino](fenil)etanskom kiselinom (CAS#74927-72-3, 84.1 g, 244 mmol, 0.5 ekviv.) i EtOH (1.4 L). Ova posuda je takođe zagrevana u 80°C uljanom kupatilu uz mešanje dok se čvrsta supstanca ne rastvori, ~15 min, i mešanje je nastavljeno još 30 min. Vreo rastvor amina 2a iz prve posude je sipan preko levka, u stabilnom protoku tokom 1 min, u vreo, mehanički mešani ratvor hiralne kiseline u drugoj posudi. Prenos je kvantitativno određen sa EtOH (10 mL). Reakciona smeša je ostala bistra oko 1 min, zatim je poćelo taloženje. Posle 5 min, formirala se gusta bela suspenzija, ali nije ometala mehaničko mešanje. Mešanje je nastavljeno na 80°C 4 h, zatim je zagrevanje prekinuto i smeša je mešana uz postepeno hlađenje do sobne temperature preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa EtOH (350 mL), i sušena u vakuumskoj peći (10 mmHg, 40°C) 1.5 dana, dajući (1R,2R)-N-benzil-2-hidroksi-2-metilciklopentanaminijum (2S)-[(3,5-dinitrobenzoil)amino](fenil)acetat (2b-RR, 110.22 g, 82%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J=2.1 Hz, 2H), 8.96 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.43-7.23 (m, 8H), 5.47 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.02-3.75 (m, 2H), 2.86 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). MS: 206 [M+H]<+>za amin katjon. Retgenska kristalna strukutura malog molekula ove soli potvrdila je apsolutnu (1 R,2R) stereohemiju na ciklopentan prstenu.
[0305] Hiralna so (1R,2R)-N-benzil-2-hidroksi-2-metilciklopentanaminijum (2S)-[(3,5-dinitrobenzoil)amino](fenil)acetata (2b-RR, 110.22 g, 200.2 mmol) suspendovana je u vodi (500 mL) i EtOAc (700 mL) u levku za odvajanje od 2 L. Dodat je vodeni rastvor HCl (4 M, 200 mL, 800 mmol) i smeša je mešana ~30 sekundi. Dobijen je bistrar dvofazni rastvor. Slojevi su odvojeni i organski sloj je dalje ispran vodenim rastvorom HCl (0.2 M, 125 mL x 2). Kiseli vodeni slojevi su spojeni, podeljeni u dve porcije, i svaka porcija je hlađena u ledenom-vodenom kupatilu. Vodeni rastvor NaOH (4 N, 150 mL, 600 mmol) je dodat u svaku porciju da bi se pH podesila do 10. Na ovoj pH je formirana bela suspenzija. Dve porcije su kombinovane, razblažene zasićenim vodenim rastvorom NaCl (150 mL) i ekstrahovane sa EtOAc (250 mL x 4). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata i isparavani da bi se dobio (1R,2R)- 2-(benzilamino)-1-metilciklopentanol (2b-00, 41.4 g, 100%, 96%ee).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.36-7.25 (m, 4H), 7.24-7.16 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 2.70 (t, J=7.5 Hz, 1H), 1.86 (dt, J=3.9, 7.8 Hz, 1H), 1.73 (br s, 1H), 1.62-1.44 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.12 (s, 3H). Hiralna čistoća: 96% ee. Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na Chiralpak AS-3, 4.6 x 100mm, 3µm kolona zagrevana do 25°C i eluirana pokretnom fazom CO2i 5% dietilaminom u etanolu (20mM zapr./zapr.) u 1 min protoka na 3.5 mL/min i održavana na 160 bara pritiska na izlazu. Gradijent do 50% modifikatora u 3 min je dodat radi eluiranja svih preostalih protiv-jona. Detekcija je APCI(+)MS praćenja od 100-800 Da sa monitoringom pojedinačnog jona (SIM) na 206 Da. Pik proizvoda je imao vreme zadržavanja od 1.81 min. Optička rotacija uzorka pripremljena ovim postupkom dala je [α]D<22>-42.6 (c 1.0, MeOH).
[0306] S obzirom na to da je željena viša hiralna čistoća, klasično razdvajanje je ponovljeno na enantio-obogaćenom aminu: Rastvor (1R,2R)-2-(benzilamino)-1-metilciklopentanola (2b-00, (41.0 g, 200 mmol, 96%ee) u EtOH (200 mL) je zagrevan na 80°C uz mešanje od 30 minuta. Posebna posuda od 2 L, sa tri grlića opremljena visećom mešalicom, unutrašnjim termometrom i kondenzatorom koji se hladi vodom napunjena je (2S)-[(3,5-dinitrobenzoil)amino](fenil)etanskom kiselinom (CAS#74927-72-3, 67 g, 194 mmol, 0.97 ekviv.; s obzirom da je amin bio ~96%ee) i EtOH (1.3 L). Ova posuda je mešana i zafrevana na 80°C (unutrašnji) sve dok se čvrsta supstanca nije rastvorila (~15 min) zatim još 30 min. Vreli rastvor amina je dodat u vreli kiseli rastvor preko levka u stabilnom protoku (manje od 1 min), i transfer je kvantitativno određen sa EtOH (10 mL). Taloženje je počelo za oko 1 min, i za 5 min formirana je gusta bela suspenzija, iako mešanje nije ometeno. Mešanje je nastavljeno na 80°C 4 h, zatim je zagrevanje prekinuto i reakcija je mešana i ostavljena da se postepeno hladi do sobne temperature preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa EtOH (350 mL) i sušena (10 mmHg, 40°C) 1.5 dana da bi se dobio (1R,2R)-N-benzil-2-hidroksi-2-metilciklopentanaminijum (2S)-[(3,5-dinitrobenzoil)amino](fenil)acetat (2b-RR, 106 g, 99%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.66 (d, J=7.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J=2.1 Hz, 2H), 8.96 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.44-7.22 (m, 8H), 5.48 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.96-3.79 (m, 2H), 3.66-2.97 (m,
1
2H), 2.84 (t, J=7.9 Hz, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.16 (s, 3H). MS: 206 [M+H]<+>za katjon amina.
[0307] Mešana suspenzija (1R,2R)-N-benzil-2-hidroksi-2-metilciklopentanaminijum (2S)-[(3,5-dinitrobenzoil)amino](fenil)acetata (2b-RR, 106 g, 193 mmol) u vodi (500 mL) i EtOAc (700 mL) tretirana je vodenim rastvorom HCl (4 M, 193 mL, 770 mmol) i mešana ~30 sekundi. Dobijena je bistra dvofazna smeša. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa još EtOAc (125 mL x 2). Organski slojevi su ostavljeni po strani. Kiseli vodeni sloj je hlađen u ledeno-hladnom kupatilu, i bazifikovan do pH 10 sa vodenim rastvorom NaOH (4 N, 289 mL, 6 ekviv., 1160 mmol). Dobijena bela suspenzija je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaCl (300 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (700 mL x 4). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata i isparavani da bi se dobio (1R,2R)-2-(benzilamino)-1-metilciklopentanol (2b-00, 38.5 g, 97%, 98%ee).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 2H), 2.88 (dd, J=7.8, 8.4 Hz, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.79-1.57 (m, 4H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 1H), 1.25 (s, 3H). MS: 206 [M+H]<+>. Hiralna čistoća: 98% ee. Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na Chiralpak AS-3, 4.6 x 100mm, 3µm kolona zagrevana do 25°C i eluirana pokretnom fazom CO2i 5% dietilaminom u etanolu (20mM zapr./zapr.) za 1 min protoka na 3.5 mL/min i održavana na 160 bara pritiska na izlazu. Gradijent do 50% modifikatora za 3 min je dodat radi eluiranja svih preostalih protiv-jona. Detekcija je APCI(+)MS praćena od 100-800 Da uz monitoring pojedinačnog jona (SIM) na 206 Da. Pik proizvoda je imao vreme zadržavanja od 1.82 min. Optička rotacija ove serije nije određena.
[0308] U posudu od 3L sa tri grlića napunjenu azotom dodat je 20%-Pd(OH)2/C (Aldrich 212911-10G, Lot #SHBC7570V, 3.85 g) i 2-propanol (260 mL). Dodat je rastvor (1R.2R)-2-(benzilamino)-1-metilciklopentanola (2b-00, 38.5 g, 188 mmol, 98%ee) u 2-propanolu (1300 mL). Transfer je kvantitativno određen sa 2-propanolom (30 mL). Rastvor je prečišćen vodoničnim gasom tokom ~2 min, i zatim je mešan na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika (tri balona) 16 h. Baloni su dopunjeni vodonikom i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 6 h, kada je<1>H NMR alikvote pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je prečišćena azotom, i katalizator je uklonjen filtracijom kroz kolač od Celite®. Posuda i filter kolač su isprani 2-propanolom (500 mL). Mala alikvota kombinovanog filtrata je ispravana za analizu. Ostatak filtrata je koncentrovan pod sniženim pritiskom (~10 mmHg, 20°C) do oko 350 mL, i sirovi (1R,2R)-2-amino-1-metilciklopentanol (2c) je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 2.19-2.01 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 1H),
2
1.22 (s, 3H). MS: 116 [M+H]<+>. Hiralna SFC analiza: 96% ee. Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na ChiroSil RCA (+), 4.6 x 150 mm 5µ kolona zagrevana do 40°C i eluirana sa pokretnom fazom od 20% ACN, 60% mravlje kiseline u MeOH (1% zapr./zapr.), 20% amonijum formata u MeOH (20mM tež./zapr.) sa protokom na 1.5 mL/min. Detekcija je ESI (+) MS praćena od 100-650 Da uz monitoring pojedinačnog jona (SIM) na 116 Da. Pik prooizvoda je imao vreme zadržavanja od 2.09 min. Optička rotacija prethodne serije napravljene ovim postupkom dala je [α]D<22>-37.7 (c 0.3, MeOH).
[0309] U sirovi rastvor (1R,2R)-2-amino-1-metilciklopentanola (2c, 188 mmol teorijski) u 2-propanolu (~350 mL) dodat je čvrsti [4-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol (CAS# 1044145-59-6, 34.8 g, 182 mmol) i DIPEA (95.3 mL, 547 mmol). Smeša je degazirana azotom i mešana pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi 15 min, zatim na 80°C 40 h. Isparljive materije su uklonjene, i preostalo ulje (95 g) je podeljeno između EtOAc (800 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaCl (250 mL). Vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa EtOAc (500 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata i isparavan da bi se dobilo ulje (75 g). Ovo ulje je rastvoreno u EtOAc (200 mL), i bistar rastvor je zagrevan na 60 °C. Nešto bele čvrste supstance je zabeleženo 5 min posle početka zagrevanja. Kada je bila na 60°C, heptan (400 mL) je lagano dodavan u suspenziju, i mešanje je nastavljeno na 60°C 15 min. Suspenzija je hlađena do sobne temperature, i zatim hlađena u ledenomvodenom kupatilu 15 min. dobijeni talog je sakupljen filtracijom i sušen da bi se dobio (1R,2R)-2-{[5-(hidroksimetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]amino}-1-metilciklopentanol (2d, 47.8 g, 97%, 98%ee).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.76 (s, 1H), 6.01 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.26 (ddd, J=5.7, 8.2, 10.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.21 (ddd, J=3.5, 8.2, 12.1 Hz, 1H), 1.97 (dt, J=3.5, 7.7 Hz, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.11 (s, 3H). MS: 270 [M+H]<+>. Optička rotacija: [α]D<22>+37.7 (c 1.0, MeOH). Hiralna čistoća: 98% ee. Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na Chiralpak IC-3, 4.6 x 150mm, 3µm kolona je zagrevana do 25°C i eluirana sa pokretnom fazom od CO2i 30% amonijaka u metanolu (20mM zapr./zapr.) sa protokom na 4.0 mL/min i održavana na 160 bara pritiska na izlazu. Pik proizvoda je imao vreme zadržavanja od 1.85 min.
[0310] U posudu od 2L sa 3 grlića opremljenu mehaničkom mešalicom i refluksnim kondenzatorom dodat je čvrsti magan dioksid (10 µm mreža, kvalitet reagensa, 278 g, 2660 mmol), EtOAc (1.2 L, 0.14 M) i čvrsti (1R,2R)-2-{[5-(hidroksimetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]amino}-1-metilciklopentanol (2d, 47.7 g, 177 mmol). Smeša je mešana pod azotom i zagrevana u 50°C uljanom kupatilu 4 h. Dodato je još magan dioksida (80 g); mešanje i zagrevanje su nastavljeni još 16 h, sve dok reakcija nije bila završena što je utvrđeno pomoću LCMS. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom, i posuda i filter kolač su isprani sa EtOAc (1 L). Kombinovani filtrati su ponovo filtrirani da bi se potpuno uklonile nerastvorljive materije u tragovima, i zatim isparavani da bi se dobio 4-{[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehid (Intermedijer 2, 43.8 g, 93%, >98%ee) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.73 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.39 (ddd, J=6.5, 8.2, 9.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). MS: 268 [M+H]<+>. Optička rotacija [α]D<22>+12.7 (c 1.0, CHCl3). Hiralna čistoća: >98% ee. Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na Chiralpak IC-3, 4.6 x 150mm, 3µm kolona je zagrevana do 25°C i eluirana sa pokretnom fazom od CO2i 30% amonijakom u metanolu (20mM zapr./zapr.) sa protokom na 4.0 mL/min i održavana na 160 bara pritiska na izlazu. Pik proizvoda je imao vreme zadržavanja od 2.83 min.
Intermedijer 3: 4-{[(1R,3R)-3-hidroksicikloheksil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehid.
[0311]
Intermedijer 3
[0312] Rastvor [4-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanola (CAS# 1044145-59-6, 3.5 g, 18.4 mmol), (1R,3R)-3-aminocikloheksanola (3.34 g, 22.0 mmol) [Brocklehurst, C.E.; Laumen, K.; La Vecchia, L.; Shaw, D.; Vögtle, M. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 294.
[α]D<22>-4.9 (c 1.2, MeOH)] i DIPEA (11.9 g, 16.3 mL) u EtOH (40 mL) mešan je na 85°C 20 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je podeljena između vode i DCM. Organske materije su koncentrovane do sušenja i prečišćene pomoću hromatografije na silika gelu (eluiranjem sa 0-30% MeOH u DCM) da bi se dobio (1R,3R)-3-{[5-(hidroksimetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]aminolcikloheksanol (3a, 4.80 g, 97%) kao žuta pena.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.62-7.47 (m, 1H), 6.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.58-4.31 (m, 3H), 4.02 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 2.54-2.34 (m, 3H), 1.88-1.71 (m, 4H), 1.70-1.52 (m, 3H), 1.43 (br s, 1H).
4
MS: 270 [M+H]<+>. Optička rotacija: [α]D<22>+0.14 (c 2.8, MeOH). Hiralna čistoća: >95%ee. Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na Chiralpak AD-3, 4.6 x 150mm, 3µm kolona je zagrevana do 40°C i eluirana sa pokretnom fazom od CO2i gradijenta od 5 do 40% EtOH (0.05%DEA) tokom 5.5 min, sa protokom na 2.5 mL/min. Protok na 40% EtOH (0.05%DEA) je nastavljen 3 min da bi se eluirali svi preostali protiv-joni. Pik proizvoda je imao vreme zadržavanja od 3.79 min.
[0313] Suspenzija (1R,3R)-3-{[5-(hidroksimetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]amino}cikloheksanola (3a, 4.80 g, 17.8 mmol) i mangan dioksida (15.5 g, 178 mmol) u hloroformu (70 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Smeša je filtrirana, posuda i filter kolač su isprani sa EtOAc (100 mL) i THF (100 mL), i kombinovani filtrati su koncentrovani do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 0-40% EtOAc u petroletri) da bi se dobio 4-{[(1R,3R)-3-hidroksicikloheksil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehid (Intermedijer 3, 3.70 g, 80%) kao žuta guma.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.69 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.75-4.49 (m, 1H), 4.27-4.01 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.87-1.56 (m, 6H). MS: 268 [M+H]<+>. Optička rotacija: [α]D<22>+2.8 (c 1.4, MeOH). Hiralna čistoća: 96%. Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na Chiralpak AD-3, 4.6 x 150mm, 3µm kolona je zagrevana do 40°C i eluirana sa pokretnom fazom od CO2i gradijenta od 5 do 40% EtOH (0.05%DEA) tokom 5.5 min, sa protokom na 2.5 mL/min. Protok na 40% EtOH (0.05%DEA) je nastavljen 3 min da bi se eluirali svi preostali protiv-joni. Pik proizvoda je imao vreme zadržavanja od 4.42 min.
Intermedijer 4: 4-{[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehid.
[0314]
Intermedijer 4
[0315] Pomoću istog postupka kao za Intermedijer 3, (1R,2R)-2-aminociklopentanol hidrohlorid (CAS# 68327-11-7) je korišćen za proizvodnju 4-{[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehida (Intermedijer 4).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.70 (s, 1H); 8.72-8.62 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.93-1.60 (m, 4H). MS: 254 [M+H]<+>.
Intermedijer 5: 4-(cikloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehid.
[0316]
Intermedijer 5
[0317] Suspenzija etil 4-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karboksilata (CAS# 5909-24-0, 16 g, 68.7 mmol), cikloheptilamina (9.34 g, 82.5 mmol) i DIPEA (17.8 g, 138 mmol) u THF (150 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 18 h. Rastvarači su isparavani, ostatak je rastvoren u vodi (150 mL), i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (150 mL x 2). Kombinovane organske materije su isprane zasićenim vodenim rastvorom NaCl (150 mL x 2), sušene preko natrijum sulfata i koncentrovane da bi se dobio etil 4-(cikloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karboksilat (5a, 21 g, 99%) kao žuto ulje. MS: 310 [M+H]<+>.
[0318] Ohlađeni (5°C) rastvor etil 4-(cikloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karboksilata (5a, 21 g, 67.9 mmol) u THF (200 mL) tretiran je sa LAH (2.5 M rastvor u THF, 81.4 mL, 204 mmol) u porcijama tokom 1.5 h. Dobijena suspenzija je mešana na 5 do 10°C dodatni čas, zatim na sobnoj temperaturi 18 h. Smeša je malo ohlađena (15°C), zatim su ukapavanjem dodavani voda (10 mL) i 2 N NaOH (10 mL) da bi se ugasio sav preostali LAH. Posle mešanja od 1 časa na sobnoj temperaturi, suspenzija je filtrirana i posuda i filter kolač su isprani sa THF (300 mL x 4). Kombinovani filtrati su koncentrovani da bi se uklonila većina rastvarača. Ostatak je podeljen između vode (100 mL) i EtOAc (250 mL x 2).
Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaCl (100 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani do sušenja. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz petroletra/EtOAc (200 mL/50 mL) da bi se dobio [4-(cikloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol (5b, 13.6 g, 75%) kao bela čvrsta supstanca. MS: 268 [M+H]<+>.
[0319] Mangan dioksid (43.3 g, 860 mmol) je dodat u rastvor [4-(cikloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin- 5-il]metanola (5b, 13.6 g, 50 mmol) u hloroformu (200 mL) i dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 15 h. Čvrste supstance su uklonjene filtracijom. Posuda i filter kolač su isprani sa DCM (150 mL x 4). Kombinovani filtrati su ponovo filtrirani da bi se uklonile čvrste supstance u tragovima i koncentrovani da bi se dobio 4-(cikloheptilamino)-2-(metilsulfanil) pirimidin-5-karbaldehid (Intermedijer 5, 12.9 g, 98%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.68 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 10H). MS: 266 [M+H]<+>. Intermedijer 6: 4-{[(1R,2S)-2-metilciklopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehid.
[0320]
Intermedijer 6
[0321] Pomoću istog postupka kao Intermedijer 5, (1R,2S)-2-metilciklopentanamin [Wiehl, W.; Frahm, A. W. Chem. Ber. 1986, 119, 2668] je korišćen za proizvodnju 4-{[(1R,2S)-2-metilciklopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehida (Intermedijer 6).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.70 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.8, 3H). MS: 252 [M+H]<+>.
Intermedijer 7: 4-{[(1S,2R)-2-metilciklopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehid.
[0322]
Intermedijer 7
[0323] Pomoću istog postupka kao Intermedijer 5, (1S,2R)-2-metilciklopentanamin [Wiehl, W.; Frahm, A. W. Chem. Ber. 1986, 119, 2668] je korišćen za proizvodnju 4-{[(1S,2R)-2-metilciklopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehida (Intermedijer 7).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.68 (s, 1H), 8.73-8.59 (m., 1H), 8.27 (s, 1H), 4.67-4.52 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.45-1.34 (m, 1H), 0.91 (d, J=7.0, 3H). MS: 252 [M+H]<+>.
Intermedijer 8: (±)-4-{[(1R*,3R*)-3-hidroksiciklopentil]amino}-2-(metilsulfanil)-pirimidin-5-karbaldehid.
[0324]
Intermedijer 8
[0325] U ohlađeni (0°C) rastvor terc-butil estra (±)-trans-(3-hidroksi-ciklopentil)-karbaminske kiseline (2.03 g, 10.1 mmol) [Kulagowski, J.J. et al. J. Med. Chem. 2012 55, 5901] u 1,4-dioksanu (20 mL) dodata je HCl (4.0 mL rastvor u 1,4-dioksanu, 20 mL, 80 mmol) i smeša je mešana na 0°C 1 h i na sobnoj temperaturi 3 h. Rastvarači su isparavani, ostatak je rastvoren u DCM (50 mL) i dodat je rastvor NaOH (502.2 mg, 12.6 mmol) u vodi (1.5 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1 h, reakciona smeša je sušena preko smeše anhidrovanog natrijum karbonata i anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio (±)-trans-(3-hidroksi-ciklopentil amin (8a, 0.68 g, 67%) kao ćilibarna tečnost, koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja u sledećoj reakciji.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.29 (br s, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.35 (quin, J=6.4 Hz, 1H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.64 (ddd, J=3.4, 6.9, 13.0 Hz, 1H), 1.54 (br s, 2H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 1H).
[0326] Rastvor 4-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehida (613.7 mg, 3.25 mmol) [Zheng, K.; Min Park, C.; Iqbal, S. Hernandez, P.; Park, H.; LoGrasso, P.V.; Feng, Y. ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 413], (±)-trans-(3- hidroksi-ciklopentil amina (8a, 0.68 g, 6.7 mmol) i DIPEA (3.0 mL, 17 mmol) u EtOH (32.5 mL) je zagrevan u 70°C uljanom kupatilu 18 h. Rastvarači su isparavani i ostatak je podeljen između zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(50 mL) i EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Braon gumasti ostatak je rastvoren u ACN (20 mL), izazivajući formiranje taloga. Suspenzija je koncentrovana do sušenja, ostavljajući sirovi imin diadukt (8b, 0.90 g, 82%) kao tamno žutu čvrstu supstancu, sa manjim nečistoćama.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.96 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.60 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.51 (sekst., J=6.8 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.88 (kvin., J=6.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.10-1.78 (m, 5H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.63-1.45 (m, 4H), 1.38 (tdd, J=6.2, 8.7, 12.7 Hz, 1H).
[0327] Sirovi imin diadukt (8b, 0.90 g) je rastvoren u THF (20 mL) i tretiran sa HCl (4.0 M rastvor u 1,4-dioksanu, 4.1 mL, 16.4 mmol). Talog svetle boje je formiran odmah posle kontakta sa kiselinom, ometajući mešanje. Dodato je još THF (10 mL) i smeša je ručno mućkana i ultrazvučno obrađena sve dok nije moglo ponovo uspostaviti mešanje, zatim je nastavljeno mešanje na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL). Tokom mešanja, ukapavanjem je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(30 mL), izazivajući blago oslobađanje gasa. Slojevi dobijenog bistrog, bifaznog rastvora su odvojeni i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio (±)-4-{[(1R*,3R*)-3-hidroksiciklopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehid (Intermedijer 8, 659.9 mg, 74% od 4-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5- karbaldehida) kao braon ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.59 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.66 (ddd, J=5.9, 7.8, 13.4 Hz, 1H), 1.58-1.41 (m, 2H). MS: 254 [M+H]<+>.
Intermedijer 9: 4-amino-N-metilpiperidin-1-sulfonamid
[0328]
Intermedijer 9
[0329] Rastvor benzil 4-piperidinilkarbamata (CAS# 182223-54-7, 7.0 g, 27 mmol) i trietilamina (3.27 g, 32.3 mmol) u DCM (80 mL) dodat je u ohlađeni (0°C) rastvor sulfuril hlorida (3.99 g, 29.6 mmol) u DCM (70 mL), dovoljno sporo da bi se unutrašnja temperatura održavala ispod 10°C. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je hlađena ponovo do 0°C, zatim je ukapavanjem dodavan rastvor metilamina (2.0 M u THF, 26.9 mL, 53.8 mmol) i još trietilamina (15 mL, 108 mmol) u DCM (50 mL), održavajući untrašnju temperaturu ispod 10°C. Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 15 h. Kako je LCMS pokazala prisustvo rezidualnog hlorosulfonil intermedijera, rastvor je hlađen do 0°C i dodato je još metilamina (2.0 M u THF, 40 mL, 80 mmol). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 3 h, kada više nije mogao da se detektuje hlorosulfonil Intermedijer pomoću LCMS. Reakcija je podeljena između vode (100 mL) i DCM (150 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni, koncentrovani iprečišćena hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 50-80% EtOAc u petroletru) da bi se dobio benzil [1-(metilsulfamoil)piperidin-4-il]karbamat (9a, 4.0 g, 90% čistoća, 45% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.42-7.31 (m, 5H), 5.17-5.06 (m, 2H), 4.73 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J=4.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J=12.3 Hz, 3H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.72 (d, J=5.3 Hz, 3H), 2.03 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H). MS: 350 [M+Na]+.
[0330] Suspenzija benzil [1-(metilsulfamoil)piperidin-4-il]karbamata (9a, 4.0 g, 12 mmol) i Pd/C(50% H2O, 2 g) u THF (100 mL) je deoksigenovana i prečišćena vodonikom (3 ciklusa), zatim mešana pod vodoničnim balonom na sobnoj temperaturi 4 h. Suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (2.3 g, 85% čistoća, 100% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0331] Višestruke serije napravljene pomoću ovog postupka su kombinovane da bi se dobilo 45 g sirovog proizvoda, koji je zatim rekristalizovan iz vrelog DCM da bi se dobio čisti 4-amino-N-metilpiperidin-1-sulfonamid (Intermedijer 9, 40 g, 89%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.45-3.37 (m, 2H), 2.75-2.59 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 2H). MS: 194 [M+H]<+>.
Intermedijer 10: 4-amino-N-(2-metoksi-2-metilpropil)piperidin-1-sulfonamid.
[0332]
Intermedijer 10
[0333] Pomoću postupka Intermedijera 9, 2-metoksi-2-metilpropan-1-amin je korišćen za sintetisanje 4-amino-N-(2-metoksi-2-metilpropil)piperidin-1-sulfonamida (Intermedijer 10).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.54-4.42 (m, 1H), 3.67 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.88-2.76 (m, 3H), 1.89 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.39 (d, J=9.3 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H)
Intermedijer 11: 4-amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-1-sulfonamid.
[0334]
Intermedijer 11
[0335] Pomoću postupka Intermedijera 9, 4-aminotetrahidropiran je korišćen za sintetisanje jedinjenja 4-amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-1-sulfonamida (Intermedijer 11).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.24-4.13 (m, 1H), 3.95 (td, J=3.6, 11.7 Hz, 2H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.67 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.43 (dt, J=2.3, 11.7 Hz, 3H), 2.89-2.77 (m, 3H), 2.02-1.86 (m, 5H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 3H)
1
[0336] Ostali 4-amino-N-alkil-piperidin-1-sulfonamidi su sintetisani pomoću postupka Intermedijera 9 i korišćeni sirovi, bez prečišćavanja ili karakterizacije, u pripremi primera jedinjenja iz Tabele 1.
Intermedijer 12: 1-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]piperidin-4-amine trifluoroacetat.
Intermedijer 12
[0338] U ledenim kupatilom ohlađeni rastvor 4-(N-Boc-amino)piperidina (300 mg, 1.5 mmol) i trietilamina (303 mg, 3 mmol1) u DCM (10 mL) dodat je 2,2,2-trifluoroetansulfonil hlorid (301 mg, 1.65 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i sušen pod vakuumom da bi se dobio terc-butil {1-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]piperidin-4-il}karbamat (12a, 300 mg, 58%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ = 4.47 (q, J=10.2 Hz, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.01-2.83 (m, 2H), 1.80 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.47-1.27 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
[0339] Trifluorosirćetna kiselina (1 mL) je dodata u rastvor terc-butil {1-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]piperidin-4-il}karbamata (12a, 300 mg, 0.87 mmol) u DCM (10 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 h. Isparljive materije su isparavane i ostatak je sušen pod vakuumom da bi se dobila 1-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]piperidin-4-amin TFA so (Intermedijer 12, 300 mg, 74%) kao bela guma.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (br s, 3H), 4.65-4.35 (m, 2H), 3.70 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.20 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.95 (t, J=11.7 Hz, 2H), 1.98 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.66-1.38 (m, 2H).
Intermedijer 13: 1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-amin metansulfonat.
[0340]
2
Intermedijer 13
[0341] Rastvor but-3-in-1-sulfonil hlorida (653 mg, 4.3 mmol) u DCM (36 mL) pod azotom je hlađen u kupatilu sa acetonom/suvim ledom. Čvrsti 4-(N-Boc-amino)piperidin (714 mg, 3.6 mmol) je delimično rastvoren u DCM (8 mL) i dodat je preko šprica. Trietilamin (646 mL, 4.6 mmol) je dodavan ukapavanjem tokom 1 minute. Smeša je mešana u kupatilu za hlađenje pod azotom 30 minuta. Dok je još uvek hlađena, reakcija je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL) i dejonizovanom vodom (10 mL). Smeša je ekstrahovana sa DCM (50 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i isparavan da bi se dobio tercbutil (1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-il)karbamat (13a, 1.08 g, 96%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.45 (br s, 1H), 3.76 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.66-3.48 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.70 (dt, J=2.7, 7.6 Hz, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.03 (dd, J=2.9, 13.1 Hz, 2H), 1.54-1.35 (m, 11H).
[0342] U rastvor terc-buil (1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-il)karbamata (13a, 253 mg, 0.8 mmol) u DCM (8 mL) dodata je metansulfonska kiselina (318 mL, 4.8 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Isparljive materije su isparavane i ostatak je suspendovan u etil etru (15 mL). Etar je odliven i čvrsta supstanca je sušena pod visokim vakuumom na sobnoj temperaturi da bi se dobio 1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-amin metansulfonat (Intermedijer 13, 248 mg, 99%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (br s, 3H), 3.65 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J=11.4 Hz, 2H), 2.57 (dt, J=2.6, 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 5H), 1.96 (d, J=10.5 Hz, 2H), 1.51 (dq, J=3.9, 12.0 Hz, 2H). MS: 217 [M+H]<+>.
Intermedijer 14: (+/-)-cis-3-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amin.
[0343]
Intermedijer 14
[0344] Racemski benzil estar cis-(3-fluoro-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline [Array Biopharma Inc. Patent: Triazolopyridine Compounds as PIM Kinase Inhibitors, WO2010/22081 A1, 2010] je sulfonilovan pomoću postupka Intermedijera 12 i deprotektovan pomoću postupka Intermedijera 9 da bi se dobio (+/-)-cis-3-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amin (Intermedijer 14) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = ppm 4.66 (d, J=48.4 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.00 (dd, J=36.9, 14.0 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.82 (t, J=8 Hz, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H). MS: 197 [M+H]<+>.
[0345] Ostali alkil- i aril-supstituisani sulfonilpiperidin-4-amini su sintetisani pomoću postupaka Intermedijera 9, Intermedijera 12 ili Intermedijera 13 i korišćeni sirovi, bez prečišćavanja ili karakterizacije, u pripremi primera jedinjenja u Tabeli 1.
Intermedijer 15: (±)-(1R*,2R*)-2-amino-1-etilciklopentan-1-ol.
[0346]
Intermedijer 15
[0347] Epoksidacija 1-etilciklopentena (CAS#2146-38-5) praćena otvaranjem prstena i Cbzdeprotekcijom pomoću postupka Intermedijera 1 dala je (±)-(1R*,2R*)-2-amino-1-etilciklopentan-1-ol (Intermedijer 15) kao žutu gumu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.86 (dd, J=3.5, 6.3 Hz, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.20 (ddd, J=3.9, 7.2, 13.1 Hz, 1H), 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3H).
[0348] Intermedijer 15 je dalje obrađen pomoću postupka Intermedijera 2 i Postupka A da bi se pripremili Primeri 194 i 195, kao što su prikazani u Tabeli 1.
Intermedijer 16: (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-metilciklopentan-1-amin.
4
[0350] U rastvor etil 2-metil-4-oksociklopent-2-en-1-karboksilata [Dolby, L. J. et al. J. Org. Chem. 1968, 33(12), 4508] (24.0 g, 119 mmol) u EtOAc (500 mL) dodat je 10 tež.% Pd/C (6.0 g). Vodfonični gas je barbotiran kroz smešu oko 5 minuta, zatim je smeša mešana pod 30 psi vodonika 48 h. Izvor vodonika je uklonjen i smeša je prečišćena azotom 5 minuta. Pd/C je otfiltriran upotrebom čepa od Celite®, koji je ispran etil acetatom. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 24 g žutog ulja. Sirovo ulje je prečišćeno preko hromatografije na silika gelu (eluiranje petroletrom/EtOAc 10/1 do 3/1) da bi se dobio (±)-etil (1R*,2S*)-2-metil-4-oksociklopentan-1-karboksilat (16a, 19.3 g, 80%) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.16-4.09 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.63 (td, J=7.4, 14.6 Hz, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H).
[0351] Rastvor (±)-etil (1R*,2S*)-2-metil-4-oksociklopentan-1-karboksilata (16a, 10 g, 59 mmol) u etanolu (300 mL) je ohlađen do 0°C pod azotom. Natrijum borohidrid (1.11 g, 29.4 mmol) je dodat u malim porcijama. Reakcija je ostavljena da se meša na 0°C 1 čas. Reakcija je ugašena sporim dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (50 mL), zatim vodom (50 mL) da bi se rastvorile sve čvrste supstanec. Etanol je uklonjen pod sniženim pritiskom i vodeni ostatak je ekstrahovan sa MTBE (2 X 300 mL). Kombinovane organske materije su isprane zasićenim vodenim rastvorom NaCl (500 mL), sušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio (±)-etil (1R*,2S*,4R*)-4-hidroksi-2-metilciklopentan-1-karboksilat (16b, 9.9 g, 97%) kao žuto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.24-4.16 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.57 (br s, 1H), 2.74 (dt, J=3.8, 7.4 Hz, 1H), 2.29-2.11 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.89 (td, J=3.6, 14.2 Hz, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 3H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H).
[0352] Smeša (±)-etil (1R*,2S*,4R*)-4-hidroksi-2-metilciklopentan-1-karboksilata (16b, 9.9 g, 57 mmol) u vodenom rastvoru NaOH (115 mL 1 M, 115 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. MTBE (100 mL) je dodat i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je hlađen do 0°C i zakišeljen do pH 1 laganim dodavanjem vodenog rastvora HCl (5N). Vodena suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (4 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaCl (100 mL), supeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobila (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-hidroksi-2-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina (16c, 7.9 g, 95%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.01 (br s, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6.9 Hz, 1H), 2.67 (q, J=7.9 Hz, 1H), 2.19 (td, J=7.1, 14.1 Hz, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H).
[0353] Rastvor (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-hidroksi-2-metilciklopentan-1-karboksilne kiseline (16c, 7.9g, 55 mmol), terc-butil(hloro)difenilsilana (TBDPSCI, 15.8g, 57.5 mmol) i DBU (10 g, 66 mmol) u acetonitrilu (200 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 15 h. Reakciona smeša je koncentrovana i podeljena između DCM i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl preko natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluiranjem sa 100% DCM do DCM/MeOH 20/1) da bi se dobila (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina (18 g, 85%) kao nečisto žuto ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0354] U rastvor (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-metilciklopentan-1-karboksilne kiseline (700 mg, 1.83 mmol), natrijum azida (297 mg, 4.57 mmol), tetrabutilamonijum bromida (TBAB, 118 mg, 0.366 mmol) i cink triflata (200 mg, 0.549 mmol) u THF (20 mL) dodat je di-terc-butil dikarbonat (599 mg, 2.74 mmol). Smeša je mešana u hermetički zatvorenoj epruveti pod argonom na 60°C 24 h, zatim je pomoću šprica dodat terc-butanol (67.8 mg, 0.915 mmol). Mešanje je nastavljeno na 60°C još 24 h. Smeša je hlađena do sobne temperature i ugašena sa 10% vodenim rastvorom NaNO2(10 mL). Dodat je etil acetat i dvofazna smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Dva sloja su odvojena i organski sloj je redom sipiran zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (15 mL) i fiziološkim rastvorom (15 mL). Organski rastvor je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi 16d kao žuto ulje. Ukupno sedam pojedinačnih serija je posebno izvedeno na 700 mg skali kao št je opisano u prethodnom tekstu, zatim su serije kombinovane i prečišćene hromatografijom na silika gelu (petroletar/EtOAc 10/1) da bi se dobio (±)-tercbutil ((1R*,2S*,4R*)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-metilciklopentil)karbamat (16d, 3.3 g, 56% iz ukupno sedam serija po 700 mg). MS: 476.1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.62-7.57 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 6H), 6.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.77-3.61 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.66 (td, J=6.6, 12.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 10H), 1.00 (s, 9H), 0.88 (d, J=6.5 Hz, 3H).2D NMR analiza je potvrdila relativnu stereohemiju svih cis.
[0355] Trifluorosirćetna kiselina (10 mL) je dodata u rastvor (±)-terc-butil ((1R*,2S*,4R*)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-metilciklopentil)karbamata (16d, 1.9 g, 4.2 mmol) u DCM (30 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan, ostatak je razblažen sa DCM (100 mL) i dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(50 mL) da bi se neutralizovala rezidualna kiselina. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (100 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-metilciklopentan-1-amin (Intermedijer 16,1.5 g) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.72 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=1.5, 3.5, 7.8 Hz, 3H), 7.48-7.32 (m, 6H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.08 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.79 (br s, 1H), 1.68 (td, J=3.2, 13.9 Hz, 1H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.13-0.95 (m, 12H).
[0356] Intermedijer 16 je dalje obrađen upotrebom postupka Intermedijera 5, preko dodavanja SNAr u etil 4-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karboksilat, redukcije estra sa LAH i oksidacije rezultujućeg alkohola pomoću MnO2. terc-butildifenilsilil zaštitna grupa je slučajno odcepljena u toku LAH redukcije. Kasnija sinteza posle Postupka A proizvela je Primere 199 i 200, kao što su prikazani u Tabeli 1.
Intermedijer 17 (±)-(1R*3S*,4S*)-3-amino-4-fluorociklohexan-1-ol hidrohlorid.
Intermedijer 17
[0358] U hermetički zatvorenu polipropilensku posudu rastvor (±)-(terc-butil (1S*,3R*,6R*)-3-(benziloksi)-7-azabiciklo[4.1.0]heptan-7-karboksilata [Crotti, P. et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 2514] (4.0 g, 13 mmol) i trietilamin trihidrofluorida (12.8 g, 79.2 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je mešan na 90°C 18 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa petroletrom/EtOAc 10/1 do 1/1) da bi se dobilo 2.4 g željenog proizvoda, ali sa 85% čistoće što je određeno pomoću HPLC. Ovaj materijal je dalje prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio (±)-terc-butil ((1S*,2S*,5R*)-5-(benziloksi)-2-fluorocikloheksil)karbamat (17a, 1.88 g, 44%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.47-7.18 (m, 5H), 4.62-4.48 (m, 2H), 4.40-4.18 (m, 1H), 3.92 (br dd, J=3.9, 10.7 Hz, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 2.16 (br dd, J=1.8, 11.0 Hz, 1H), 2.04-1.84 (m, 3H), 1.57-1.39 (m, 11 H).
[0359] Rastvor (±)-terc-butil ((1S*,2S*,5R*)-5-(benziloksi)-2-fluorocikloheksil)karbamata (17a, 1.88 g, 5.81 mmol) i Pd(OH)2/C (1.0 g) u metanolu (100 mL) mešan je pod 45 psi vodonika na sobnoj temperaturi 18 h. Katalizator je otfiltriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobio (±)-terc-butil ((1S*,2S*,5R*)-2-fluoro-5-hidroksicikloheksil) karbamat (17b, 1.36 g, 100%) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 4.42-4.15 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.33 (td, J=1.6, 3.3 Hz, 1H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
[0360] U rastvor (±)-tert-butyl ((1S*,2S*,5R*)-2-fluoro-5-hidroksicikloheksil)karbamata (17b, 1.36 g, 5.83 mmol) u MeOH (20 mL) dodata je 4 M HCl u MeOH (20 mL, 80 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, zatim je koncentrovana i liofilizovana da bi se dobio (±)-(1R*,3S*,4S*)-3-amino-4-fluorocikloheksan-1-ol hidrohlorid (Intermedijer 17, 0.985 g, 100%) kao bela higroskopna čvrsta supstanca. MS: 134.1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ = 4.75-4.52 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 1H), 3.69-3.53 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 19F NMR (376MHz, D2O) δ = -179.8 (s, 1F).
[0361] Intermedijer 17 je korišćen bez dodatnog prečišćavanja kao što je opisano za Intermedijer 3 i Postupak A da bi se dobili Primeri 217-220 prikazani u Tabeli 1.
Intermedijer 18: (1S,2S,5R)-5-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-metilcikloheksan-1-amin.
[0362]
[0363] Rastvor etil (1S,2S,5R)-5-hidroksi-2-metilcikloheksan-1-karboksilata [Raw, A.S. and Jang, E.B. Tetrahedron 2000, 56, 3285-3290] (6.25 g, 33.6 mmol), imidazola (6.85 g, 101 mmol) i terc-butil(hloro)difenilsilana (18.4 g, 67.1 mmol) u DMF (80 mL) je mešan na 20°C 40 h. Reakcija je ugašena dejonizovanom vodom (200 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 80 mL). Kombinovane organske materije su isprane zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušene preko natrijum sulfata, koncentrovane i prečišćene hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa etil acetatom u pettroletru) da bi se dobio etil (1S,2S,5R)-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)-2-metilcikloheksan-1-karboksilat (18a, 10.5 g, 74%) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.72-7.62 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 6H), 4.21-4.02 (m, 3H), 2.67-2.50 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.52-1.32 (m, 3H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.10-1.07 (m, 9H), 0.95 (d, J=6.0 Hz, 3H).
[0364] Smeša natrijum hidroksida (4.71 g, 118 mmol) i (1S,2S,5R)-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)-2-metilcikloheksan-1-karboksilata (18a, 5.0 g, 11.8 mmol) u etanolu (80 mL) i dejonizovane vode (80 mL) je mešana na 80°C 15 h. Isparljive materije su isparavane i vodeni ostatak je neutralizovan do pH 6 sa 1N HCl. Proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovane organske materije su isprane zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušene preko natrijum sulfata, koncentrovane i prečišćene hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa etil acetatom u petroletru) da bi se dobila (1S,2S,5R)-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)-2-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina (18b, 2.55 g, 55%) kao svetlo siva čvrsta supstanca. Hiralna SFC je pokazala da nema epimerizacije. [Glavni pik na rt 2.72 min, Hiralni SFC postupak: Kolona: ChiralCel OJ-H 150x4.6mm I.D., 5µm. Pokretna faza: A: CO2B: etanol (0.05% DEA). Gradijent: od 5% do 40% B za 5.5min i zadržavanje 40% 3 min, zatim 5% B za 1.5 min. Stopa protoka: 2.5mL/min Temperatura kolone na 40°C].
[0365] Rastvor (1S,2S,5R)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-metilcikloheksan-1-karboksilne kiseline (18b, 4.0 g, 10.1 mmol), trietilamina (3.1 g, 30.3 mmol) i difenil fosforil azida (DPPA, 4.2 g, 15.1 mmol) u toluenu (100 mL) je mešan na 110°C 3 h. Dodat je benzil alkohol (5.5 g, 50.4 mmol) i mešanje je nastavljeno na 110°C još 32 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa etil acetatom u petroletru) da bi se dobio benzil ((1S,2S,5R)-5-((tercbutildifenilsilil)oksi)-2-metilcikloheksil)karbamat (18c, 2.8 g, 55%) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.79-7.62 (m, 4H), 7.48-7.31 (m, 11H), 5.26-5.07 (m, 2H), 4.49-4.37 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.92-3.71 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.35-1.19 (m, 3H), 1.14-1.01 (m, 12H). MS; 524 [M+Na]<+>.
[0366] Benzil ((1S,2S,5R)-5-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-metilcikloheksil)karbamat (18c, 3.50 g, 6.98 mmol) u metanolu (75 mL) je tretiran sa 10% paladijuma na ugljeniku (350 mg) i mešan na 30°C pod vodoničnim balonom u trajanju od 16 h. Katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat je isparavan da bi se dobio (1S,2S,5R)-5-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2metilcikloheksan-1-amin (Intermedijer 18, 2.5 g, 98%) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.77-7.61 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 6H), 4.26-4.09 (m, 1H), 2.95-2.77 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 3H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 2H), 1.09 (s, 12H). MS: 368 [M+H]<+>.
[0367] Intermedijer 18 je korišćen u sintezi upotrebom postupaka Intermedijera 3 i Postupka A, sa silil deprotekcijom pomoću TBAF kao dodatni korak pre oksidacije tioetra sa OKSONE®, da bi se proizveo Primer 216, kao što je prikazano u Tabeli 1.
[0368] Intermedijer 19: (±)-(3S*4R*)-4-((5-(hidroksimetil)-2-(metilthio)pirimidin-4-il)amino)-3-metiltetrahidrofuran-3-ol.
Intermedijer 19
[0369] Pomoću postupka Intermedijera 5, SNAr dodavanje etil 4-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karboksilata (CAS# 5909-24-0) (6.0 g, 26 mmol) i (±)-(3S*,4R*)-4-amino-3-metiltetrahidrofuran-3-ol hidrohlorida [Eli Lilly and Co. Patent: Selective Androgen Receptor Modulators. WO 2013/055577 A1, 2013] (6.1 g, 28 mmol) sa diizopropiletil aminom (20 g, 155 mmol) u etanolu (120 mL) dalo je (±)-etil 4-(((3R*4S*)-4-hidroksi-4-metiltetrahidrofuran-3-il)amino)-2-(metilthio)pirimidin-5-karboksilat (19a, 6.2 g, 77%), which koji je zatim redukovan pomoću LAH (1.91 g, 50.5 mmol) u THF (150 mL). Posle obrade vodom, glavni izomer je izolovan pomoću preparativne HPLC, da bi se dobio (±)-(3S*4R*)-4-((5-(hidroksimetil)-2-(metilthio)pirimidin-4-il)amino)-3-metiltetrahidrofuran-3-ol (Intermedijer 19, 1.51 g, 33%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.80 (s, 1H), 6.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.65-4.56 (m, 3H), 4.36 (dd, J=9.16, 7.65 Hz, 1H), 3.90 (d, J=9.0 Hz,1H), 3.76 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=9.16, 6.90 Hz, 1H), 2.54-2.49 (m, 3H), 1.26 (s, 3H).
[0370] Intermedijer 19 je oksidovan u odgovarajući aldehid upotrebom MnO2pomoću postupka Intermedijera 5, i dalje je obrađen pomoću Postupka A da bi se sintetisali Primeri 197 i 198 i Primer 198, kao što su prikazani u Tabeli 1.
1
Intermedijer 20: (±)-(1R*,2S*,3R*)-3-((5-(hidroksimetil)-2-(metilthio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciklopentan-1-ol.
Intermedijer 21: (±)-(1R*,2R*,3S*)-3-((5-(hidroksimetil)-2-(metilthio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciklopentan-1-ol.
Intermedijer 22: (±)-(1R*,2R*,3R*)-3-((5-(hidroksimetil)-2-(metilthio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciklopentan-1-ol.
[0371] Suspenzija N-(2-metil-3-oksociklopent-1-en-1-il)acetamida [Huang, K.; Guan, Z.-H.; Zhang, X., Tet. Lett., 2014, 55, 1686 - 1688] (17.6 g, 115 mmol), 20% Pd(OH)2(vlažan) (4.4 g, 28.8 mmol) i DIPEA (37.2 g, 288 mmol) u etil acetatu (80 mL) je hidrogenizovana u reaktoru od rerđajućeg čelika na 20 Bar i 80°C 18 h. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz čep od celita Celite®, i filter kolač je ispran etil acetatom (100 mL) i vodom (100 mL). Dvofazni slojevi filtrata su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovane organske materije su sušene preko natrijum sulfata i koncentrovane da bi se dobila smeša diastereomera N-(3-hidroksi- 2-metilciklopentil)acetamida (20a, 2.32 g), kao žuto ulje. Različita smeša 20a diastereomera je ostala u vodenom sloju, koji nisu izolovani, ali su prebačeni u rastvor. Obe frakcije su prebačene u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
[0372] Čvrsti kalijum hidroksid (8.21 g, 146 mmol) je dodavan u porcijama u rastvor N-(3-hidroksi-2-metilciklopentil) acetamida (20a, 2.30 g, iz gore navedenih organskih ekstrakata) u vodi (100 mL). Smeša je zagrevana do 90°C 72 h. Posle hlađenja rastvora do sobne temperature, dodati su di-terc-butil-dikarbonat (6.39 g, 29.3 mmol) i tetrahidrofuran (150.0 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 48 h. Posle obrade vodom proizvodi su
1 1
prečišćeni hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 0-80% etil acetatom/heptanom) da bi se dobio terc-butil (3- hidroksi-2-metilciklopentil)karbamat (20b, 3.15 g) kao smeša diastereomera. Vodeni sloj iz prvog koraka, koji sadrži različitu smešu 20a diastereomera, je hidrolizovan i Boc-zaštićen pomoću istog postupka da bi se dobila druga serija 20b (10.1 g, smeša diastereomera).
[0373] Rastvor terc-butil (3-hidroksi-2-metilciklopentil)karbamata (20b, 9.3 g, 43.2 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) je tretiran hlorovodoni;nom kiselinom (216 mL 4M rastvora u 1,4-dioksanu, 864 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Isparljive materije su isparavane, ostavljajući sirovi 3-amino-2-metilciklopentan-1-ol hidrohlorid (20c, 7.0 g) kao smešu diastereomera, koja je korišćena u kasnijoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. Ostale serije 20b su tretirane slično da bi se dobile serije 20c sa različitim smešama diastereomera.
[0374] Rastvor sirovog 3-amino-2-metilciklopentan-1-ol hidrohlorida (20c, 7.0 g, 60.78 mmol, smeša diastereomera), diizopropiletil amina (39.3 g, 304 mmol), [4-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanola (CAS# 1044145-59-6) (11.6 g, 60.8 mmol) u DMSO (20 mL) zagrevan je do 50°C 48 h. Dodat je trietilamin (18.5 g, 182 mmol) i zagrevanje je nastavljeno još 20 h. Reakciona smeša je sipana u led/vodu i ekstrahovana etil acetatom (3 x100 mL). Kombinovane organske materije su isprane zasićenim vodenim rastvorom NaCl (3 x 100 mL), isprane dejonizovanom vodom (100 mL), sušene preko natrijum sulfata i koncentrovane da bi se dobio 3-((5-(hidroksimetil)-2-(metilthio) pirimidin-4-il)amino)-2-metilciklopentan-1-ol kao smeša diastereomera. Ostale serije 20c su tretirane slično da bi se dobile različite smeše diastereomera.
[0375] Različite smeše 3-((5-(hidroksimetil)-2-(metilthio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciklopentan-1-ol diastereomera su razložene u četiri posebna racemska para u nekoliko koraka pomoću kristalizacije, „flash“ hromatografije i nehiralne preparativne HPLC. Stereohemija dobijenih enantiomernih parova je određena pomoću 2-D NMR.
[0376] (±)-(1R*,2S*,3R*)-3-((5-(hidroksimetil)-2-(metilthio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciklopentan-1-ol (Intermedijer 20):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.81 (s, 1H), 6.46 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.10 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.24 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.12-2.23 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 1H), 1.27-1.41 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS: 270 [M+H]<+>.
[0377] (±)-(1R*,2R*,3S*)-3-((5-(hidroksimetil)-2-(metilthio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciklopentan-1-ol (Intermedijer 21):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.81 (s, 1H), 6.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.11 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J=5.5 Hz, 2H),
1 2
3.86-4.13 (m, 1H), 3.48-3.69 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.93-2.08 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 1H), 1.44-1.62 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS: 270 [M+H]<+>.
[0378] (±)-(1R*,2R*,3R*)-3-((5-(hidroksimetil)-2-(metilthio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciklopentan-1-ol (Intermedijer 22):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.81 (s, 1H), 6.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.21 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.57-4.70 (m, 2H), 4.25-4.41 (m, 2H), 3.74 (quin, J=5.1 Hz, 1H), 2.34-2.46 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 1H), 1.49-1.63 (m, 1H), 1.31-1.47 (m, 1H), 0.74 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS: 270 [M+H]<+>.
[0379] The fourth of the four possible pairs of enantiomers was also isolated, but not used in further synthesis. (±)-(1R*,2S*,3S*)-3-((5-(hidroksimetil)-2-(metilthio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciklopentan-1-ol:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.78 (s, 1H), 6.64 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.13 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.44-4.62 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.89-4.05 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.91-2.04 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.54-1.73 (m, 2H), 0.89 (d, J=7.1 Hz, 3H). MS: 270 [M+H]<+>.
[0380] Intermedijer 20, Intermedijer 21 i Intermedijer 22 su posebno oksidovani do odgovarajućih aldehida pomoću MnO2upotrebom postupka Intermedijera 1 i dalje obrađeni pomoću Postupka A i drugih opštih sintetičkih postupaka opisanih ovde za sintetisanje Primera 201-210 prikazanih u Tabeli 1.
Intermedijer 23: (±)-(1S*,2R*,3S*)-3-((5-(hidroksimetil)-2-(metilthio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilcikloheksan-1-ol
[0382] Rastvor N-(2-metil-3-oksocikloheks-1-en-1-il)acetamida [CAS# 36887-93-1] (20 g, 120 mmol), DIPEA (38.8 g, 300 mmol) i 20 % Pd/C (2 g, 12 mmol) u etil acetatu (80 mL) je hidrogenizovan u posudi od nerđajućeg čelika pod 20 bara vodonika na 80°C 20 h. Reakciona
1
smeša je filtrirana dok je još uvek bila vrela i filtzer kolač je ispran vrelim etil acetatom. Kombinovani filtrat je koncentrovan i čvrsti ostatak je kristalizovan u DCM/heptanu da bi se dobila smeša diastereomera N-(3-hidroksi-2-metilcikloheksil)acetamida (23a, 10.0g, 51%) kao bela čvrsta supstanca.
[0383] Čvrsti kalijum hidroksid (22.9 g, 409 mmol) je dodavan u porcijama u rastvor N-(3-hidroksi-2-metilcikloheksil) acetamida (23a, 7.0 g, 40 mmol) u vodi (200.0 mL). Reakcija je zagrevana do 100 °C 24 h i zatim do 90 °C još 72 h. Rastvor je hlađen do sobne temperature i dodati su di-terc-butil dikarbonat (9.8 g, 45.0 mmol) i tetrahidrofuran (150 mL). Mešanje je natsvaljeno na sobnoj temperaturi 48 h. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 mL) i organske materije su kombinovane, sušene preko natrijum sulfata i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 0-100% etil acetata u heptanu) da bi se dobio terc-butil (3-hidroksi-2-metilcikloheksil)karbamat (23b, 2.50 g, 30%) kao diastereomerna smeša.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.20-4.60 (m, 1H), 3.84-4.04 (m, 1H), 3.44-3.66 (m, 1H), 1.89-2.02 (m, 1H), 1.67-1.88 (m, 2H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.14-1.42 (m, 2H), 0.95-1.12 (m, 3H).
[0384] Rastvor terc-butil (3-hidroksi-2-metilcikloheksil)karbamata (23b, 2.50g, 10.9 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) tretiran je hlorovodoničnom kiselinom (40.9 mL 4M rastvora u 1,4-dioksanu, 164 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi 20 h. Isparljive materije su uklonjene i ostatak je sušen u vakuumskoj peći 72 h da bi se dobila smeša diastereomera 3-amino-2-metilcikloheksan-1-ol hidrohlorida (23c, 1.68 g, 93%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.57-8.28 (m, 3H), 3.58-3.78 (m, 1H), 2.55-3.19 (m, 1H), 1.71-2.01 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.06-1.51 (m, 3H), 0.70-1.06 (m, 3H).
[0385] Rastvor [4-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanola (CAS# 1044145-59-6) (2 g, 10.5 mmol), 3- amino-2-metilcikloheksan-1-ol hidrohlorida (23c 1.5 g, 11.7 mmol, smeša diastereomera) i DIPEA (4.5 g, 35.1 mmol) u DMSO (20.0 mL) zagrevan je do 50°C 20 h, zatim sipan preko leda/vode i ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 mL). Organske materije su isprane zasićenim vodenim rastvorom NaCl (3 x 50 mL), sušene preko natrijum sulfata, koncentrovane i prečišćene hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u heptanu. Ovaj postupak je adekvatan za odvajanje željenog diastereomera, (±)-(1S*,2R*,3S*)-3-((5-(hidroksimetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilcikloheksan-1-ola (Intermedijer 23, 169 mg, 5.7%, najmanje polarnog od pikova proizvoda) kao bele čvrste supstance. Relativna stereohemija je određena pomoću 2-D NMR.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.79 (s, 1H), 6.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.12 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.77 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.78-1.94 (m,
1 4
1H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.33-1.50 (m, 2H), 1.11-1.29 (m, 2H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS: 284 [M+H]<+>.
[0386] Intermedijer 23 je oksidovan do odgovarajućeg adehida sa MnO2, zatim dalje obrađen pomoću Postupka A da bi se pripremili Primeri 221 i 222 prikazani u Tabeli 1. Primeri
Opšti postupci i reprezentativni primeri
Primeri koji nisu pokriveni pratećim patentnim zahtevima obezbeđeni su ovde kao referentni primeri.
Postupak A (Aldol ciklizacija)
Primer 1: 8-ciklopentil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (referenca)
[0387]
Primer 1
[0388] U rastvor 4-(ciklopentilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehida [VanderWel, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371] (2.0 g, 8.4 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL) dodat je EtOAc (2.23 g, 25.3 mmol) na -70°C. Smeša je mešana na ovoj temperaturi 15 min, zatim je ukapavanjem dodavan LHMDS (1.0 M u THF, 29.5 mmol, 29.5 mL). Reakcija je mešana na -70°C 30 min i zatim na 20°C 16 h. Rastvor je hlađen u ledenom kupatilu, ugašen vodom, i zatim ekstrahovan sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodenim rastvorom NH4Cl (30 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (30 mL), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu
1
(eluiranjem petroletrom/EtOAc 10/1 do 3/1) da bi se dobio 8-ciklopentil-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (1A, 2.01 g, 91%) kao bela čvrsta supstanca. MS: 262 [M+H]<+>.
[0389] OKSONE®, (23.5 g, 38.3 mmol) je dodat u ohlađeni (0°C) rastvor 8-ciklopentil-2-(metilsulfanil)pirido[ 2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1A, 5.0 g, 19.13 mmol) u THF (100 mL) i vodi (20 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je razblažena sa EtOAc (300 mL), isprana vodom (100 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio sirovi 8-ciklopentil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (1B, 5.40 g, 96%) kao siva čvrsta supstanca. MS: 315 [M+Na]<+>.
[0390] Rastvor sirovog 8-ciklopentil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1B, 5.40 g, 17.0 mmol), 4-amino-1-metansulfonilpiperidina (CAS# 402927-97-3, 5.34 g, 24.9 mmol) i DIPEA (14.7 mL, 82.8 mmol) u DMSO (70 mL) je mešana na 65°C 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (150 mL), isprana vodenim rastvorom NH4Cl (80 mL x 2), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana do sušenja. Sirovi proizvod je rekristalizovan sa 1/2 EtOAc:petroletrom (50 mL) da bi se dobio 8-ciklopentil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]aminolpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (Primer 1, 4.65 g, 72%) kao siva čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.68-8.54 (m, 1H), 7.88 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.28-6.16 (m, 1H), 5.92-5.74 (m, 1H), 4.02-3.82 (m, 1H), 3.58 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.96-2.82 (m, 5H), 2.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.19 (br s, 1H), 2.03-1.91 (m, 4H), 1.78-1.55 (m, 6H). MS: 392 [M+H]<+>.
Primer 2: 8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (referentni)
[0391]
1
[0392] U posudu od 2L sa tri grlića koja je opremljena mehaničkom mešalicom i unutrašnjim termometrom dodat je čvrsti 4-{[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehid (Intermedijer 2, 34.2 g, 128 mmol), THF (400 mL) i EtOAc (33.4 mL, 333 mmol). Rastvor je prečišćen azotom i hlađen u MeOH-ledenom kupatilu do -5°C unutra. Preko kanile, dodat je LHMDS (1.0 M rastvor u THF, 4 x 100 mL sveže otvorene boce, 400 mmol), dovoljno sporo da se unutrašnja temperatura održava na -5°C. Svetlo žuti talog je počeo da se formira pošto je dodato ∼300 mL LHMDS rastvora. Mešanje je nastavljeno kako je smeša ostavljena da se postepeno zagreva do sobne temperature preko noći. Dobijeni crveni rastvor je hlađen u ledenom vodenom kupatilu do ∼3°C unutra, zatim je preko kanile dodat EtOH (224 mL, 3840 mmol), dovoljno sporo da se unutrašnja temperatura održava na ∼3°C unutra. Smeša je mešana u ledenom kupatilu 1 čas, zatim je kupatilo za hlađenje uklonjeno, rastvor je ostavljen da se zagreva do 20°C unutra, i mešanje je nastavljeno 1 h. Rastvarači su isparavani, ostatak je razblažen vodom (180 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (180 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (700 mL, zatim 600 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani do svetlo žuto-braon pene (43.8 g). Ova pena je rastvorena u EtOAc (70 mL) i ultrazvučno obrađena da bi se indukovalo taloženje. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa EtOAc (10 mL) i sušena da bi se dobio 8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (2A, 21.4 g, 58%, >99%ee) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.61 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.84 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.16 (s, 3H). MS: 292 [M+H]<+>. Optikal
1
rotacija: [α]D<22>= -12.9 (c 1.0, MeOH). Hiralna čistoća: >99%ee. Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na Chiralpak AD-3, 4.6 x 100mm, 3µm kolona zagrevana do 25°C i eluirana sa pokretnom fazom CO2i 40% metanola koji protiče na 4.0 mL/min i održavana na 120 bara pritiska na izlazu. Pik proizvoda je imao vreme zadržavanja od 0.85 min.
[0393] Matična tečnost iz gore navedenog taloženja je isparavana do sušenja. Ostatak (24.5 g) je rastvoren u EtOAc (30 mL) i rastvor je ultrazvučno obrađen da bi se indukovalo taloženje. Posle filtracije i sušenja, drugi prinos 8-[(1R,2R)- 2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2A, 4.70 g, 13%, >99% ee) je dobijen kao bela čvrsta supstanca. Ukupan prinos za oba prinosa bio je 26.1 g (71% na >99%ee) posle kristalizacije.
[0394] Rastvor 8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-(metilsulfanil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2A, >99% ee, 2.33 g, 8 mmol), 2-MeTHF (40 mL), vode (8 mL) i OKSONE® (12.3 g, 20 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi 4 h. Rastvor je hlađen u vodenom kupatilu, razblažen vodom (10 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (10 mL), i ekstrahovan sa EtOAc (80 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, isparavani do tamnog ulja (3.76 g) i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom od 20-100% EtOAc u heptanu) da bi se dobio 8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (2B, 2.2 g, 84%) kao penasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.96 (s, 1H), 7.74 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.77 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.92-2.73 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.14 (s, 3H). MS: 306 [M-18]+.
[0395] Rastvor 8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-(metilsulfonil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2B, 800 mg, 2.47 mmol) i 4-amino-1-methanesulfonilpiperidina (CAS# 402927-97-3, 970 mg, 5.44 mmol) u 2- MeTHF (12.4 mL) zagrevan je u 60°C uljanom kupatilu 24 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je podeljena između EtOAc (80 mL), vode (10 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(10 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (60 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata i isparavani do sušenja. Ostatak (1.23 g) je rastvoren u EtOAc (11 mL), dodati su kristali za zasejavanje i rastvor je ostavljen da odstoji na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa EtOAc (3 mL) i sušena da bi se dobio 8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (Primer 2, 680 mg, 63%, >99%ee) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.43 (s, 1H), 7.45 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.36 (d,
1
J=9.4 Hz, 1H), 5.73 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.88-3.74 (m, 2H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.36 (br s, 1H), 2.29-2.14 (m, 3H), 2.03 (dt, J=2.9, 6.3 Hz, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.18 (s, 3H). MS: 422 [M+H]<+>. Optička rotacija: [α]D<22>-17.0 (c 1.0, CHCl3). Hiralna čistoća: >99% ee. Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na Lux Cellulose-1, 4.6 x 100mm, 3µm kolona zagrevana je do 25°C i eluirana sa pokretnom fazom CO2i 5-60% gradijentom metanola u 3.0 min protoku na 4.0 mL/min i održavana na 120 bara pritiska na izlazu. Pik proizvoda je imao vreme zadržavanja od 2.37 min.
[0396] Filtrat iz gore navedene kristalizacije je koncentrovan do sušenja, ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL) i rastvor je ispran vodenim rastvorom HCl (0.1 M, 12.4 mL). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan, dajući drugu seriju 8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (Primer 2, 361 mg, 31%, 94% ukupan prinos), sa NMR i LCMS spektrima u skladu sa prvim prinosom.
Primer 3: 8-[(1R,3R)-3-hidroksicikloheksil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (referentni)
[0398] Rastvor LHMDS (1.0 M u THF, 60.7 mL, 60.7 mmol) je dodat ukapavanjem u ohlađeni (-70°C) rastvor EtOAc (3.56 g, 40.4 mmol) u THF (40 mL). Smeša je mešana na 0°C 30 min, zatim je ukapavanjem dodavan rastvor 4-{[(1R,3R)-3-hidroksicikloheksil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehida (Intermedijer 3, 2.70
1
g, 10.1 mmol) u THF (10 mL). Kada je dodavanje završeno, mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 18 h. Rastvor je ugašen vodom (40 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (40 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 0-4% MeOH u DCM) da bi se dobio 8-[(1R,3R)-3-hidroksicikloheksil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (3A, 1.46 g, 50%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.57 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.58 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H), 4.37 (t, J=2.6 Hz, 1H), 2.97 (br s, 1H), 2.66-2.61 (m, 3H), 1.96-1.69 (m, 6H), 1.61 (br t, J=13.4 Hz, 2H). MS: 292 [M+H]<+>. Optička rotacija: [α]D<22>+15.2 (c 1.8, MeOH).
[0399] Čvrsti OKSONE® (13.8 g, 22.4 mmol) je dodavan u porcijama u ohlađeni (0°C) rastvor 8-[(1R,3R)-3-hidroksicikloheksil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (3A, 2.18 g, 7.48 mmol) u THF (30 mL) i vodi (20 mL). Smeša je mešana 2 h, kako je omogućeno da se psotepeno zagreva do ∼15°C. Rastvor je razblažen sa EtOAc (50 mL) i ispran vodom (50 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobila ∼3:1 smeša sulfon 8-[(1R,3R)-3-hidroksicikloheksil]-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona i sulfoksid 8-[(1R,3R)-3-hidroksicikloheksil]-2-(metilsulfinyl)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (3B, 1.80 g, 79%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS: 330 [M+Na]<+>za sulfoksid; 346 [M+Na]<+>za sulfon.
[0400] Rastvor smeše sulfona/sulfoksida pripremljene gore (1.80 g, 5.6 mmol), 4-amino-1-metansulfonilpiperidina (CAS# 402927-97-3, 2.08g, 11.7 mmol) i DIPEA (3.60 g, 34.9 mL) u DMSO (30 mL) je mešan u 60°C uljanom kupatilu 2 h, zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je podeljena između DCM (30 mL) i vode (30 mL x 2). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl (30 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 0-3% MeOH u DCM) da bi se dobio 8-[(1R,3R)-3-hidroksicikloheksil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]aminolpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (Primer 3, 2.12 g, 90%) kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.38 (s, 1H), 7.41 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.32 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 5.94 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.02-2.86 (m, 3H), 2.86-2.78 (m, 3H), 2.67 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 2.21 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.87-1.52 (m, 8H). MS: 444 [M+Na]<+>. Optička rotacija: [α]D<22>+7.9 (c 0.11, CHCl3). Hiralna čistoća: 99% ee. Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na Lux Cellulose-2 4.6x150 mm, 3µm kolona zagrevana do 40°C i eluirana pokretnom fazom CO2i 40% EtOH (0.05% DEA) sa protokom na 2.5 mL/min. Pik proizvoda je imao vreme zadržavanja od 5.69 min.
11
Primer 4: 4-({6-(2-hidroksietil)-8-[(1R,2S)-2-metilciklopentil]-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiperidin-1-sulfonamid (referentni).
[0401]
[0402] Rastvor LHMDS (1.0 M u THF, 3.58 mL, 3.58 mmol) dodat je ukapavanjem u ohlađeni (-78°C) rastvor etil γ-hidroksibutirata (237 mg, 1.79 mmol) u anhidrovanom THF (3 mL). Reakcija je mešana 20 min, zatim je ukapavanjem dodat rastvor 4-{[(1R,2S)-2-metilciklopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehida (Intermedijer 6, 150 mg, 0.597 mmol) u THF (2 mL). Smeša je postepeno zagrevana do sobne temperature uz mešanje od 18 h. Reakcija je ugašena sirćetnom kiselinom (573 mg, 9.55 mmol) i podeljena izmešu vode i EtOAc. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 0-2% MeOH u DCM) da bi se dobio 6-(2-hidroksietil)-8-[(1R,2S)-2-metilciklopentil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-on (4A, 181 mg, 95%) kao žuto ulje. MS: 320 [M+H]<+>.
[0403] Čvrsti OKSONE® (523 mg, 0.85 mmol) je dodat u ohlađeni (0°C) rastvor 6-(2-hidroksietil)-8-[(1R,2S)-2-metilciklopentil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (4A, 181 mg, 0.567 mmol) u THF (6 mL) i vodi (3 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Dodata je voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovane organske materije su isprane zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane do žute čvrste supstance (178.2 mg). LCMS je pokazala da je ovo ∼4:3 smeša proizvoda sulfona i sulfoksida. Ova smeša je rastvorena u DMSO (5 mL), dodati su 4-amino-N-metilpiperidin-1-sulfonamid (Intermedijer 9, 147 mg, 0.76 mmol) i DIPEA (196 mg, 1.52 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na 85°C 16 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je podeljena između vode (15 mL) i EtOAc (20 mL x 3). Kombinovane organske materije su isprane zasićenim vodenim rastvorom NaCl (20 mL x 3), sušene preko natrijum sulfatu, filtrirane, koncentrovane i prečišćene hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 0-3% MeOH u DCM). Tako dobijeni materijal (182 mg, 81% čistoća pomoću LCMS) je dalje prečišćen pomoću preparativne HPLC [DuraShell 150x25 mm x 5 µm kolona; voda (0.05% NH4OH)-ACN] da bi se dobio 4-({6-(2- hidroksietil)-8-[(1R,2S)-2-metilciklopentil]-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiperidin- 1-sulfonamid (Primer 4, 90 mg, 38%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.97 (q, J=8.9 Hz, 1H), 4.59-4.45 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 1H), 3.83 (br s, 2H), 3.77-3.64 (m, 2H) 3.15-2.92 (m, 1H) 2.80 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.74 (d, J=5.5 Hz, 3H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.86 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.73-1.47 (m, 3H), 0.75 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS: 465 [M+H]<+>. Optička rotacija: [α]D22 -10.3 (c 0.5 MeOH). Hiralna čistoća: >99% ee. Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na Chiracel OD-3 4.6 x 100mm, 3µm kolona zagrevana do 40°C i eluirana sa pokretnom fazom CO2i gradijentom od 5 do 40% EtOH (0.05%DEA) tokom 5.5 min, sa protokom na 2.8 mL/min. Protok na 40% EtOH (0.05%DEA) je nastavljen 2.5 min da bi se eluirali svi preostali protiv-joni. Pik proizvoda je imao vreme zadržavanja od 4.049 min.
Postupak B (Wittig ciklizacija)
Primer 5: (+)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (referentni) Example 6: (-)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (referentni)
[0404]
Intermedijer 1
Primer 5 Primer 6
[0405] U ohlađeni (-70°C) rastvor etil (dietoksifosforil)(fluoro)acetata (407 µL, 2 mmol) u THF (15 mL) pod atmosferom azota ukapavanjem je dodavan n-BuLi (1.6 M u heksanima, 1.9 mL, 3 mmol), zatim je smeša mešana na -70°C 40 min. U ovaj rastvor je dodat rastvor (±)-4-{[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehida (Intermedijer 1, 267 mg, 1 mmol) u THF (5 mL). Smeša je mešana i ostavljena da se postepeno zagreva do sobne temperature preko noći. Rastvor je zatim hlađen u ledenom vodenom kupatilu, dodat je EtOH (2 mL), a zatim zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(10 mL) i EtOAc (80 mL). Slojevi su razdvojeni, organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan do sušenja i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 40% heptanom/60% EtOAc) da bi se dobio (±)-6-fluoro-8-[(1R*2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-(metilsulfanil) pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (5A, 218 mg, 71%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.64 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.94 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.87-2.72 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.37 (td, J=6.9, 13.9 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ = -125.5 (s, 1F). MS: 310 [M+H]<+>.
[0406] U rastvor (±)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (5A, 374 mg, 1.2 mmol) u DCM (30 mL) dodat je mCPBA (70%, 313 mg, 1.27 mmol) u jednoj porciji. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi (±)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-(metilsulfinil)-pirido-
11
[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (5B), koji je korišćen neposredno bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku. MS: 308 [M+H]<+>.
[0407] U gore navedeni sirovi (±)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-(metilsulfinil)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-on (5B, ∼1.2 mmol) dodat je DMSO (5 mL), 4-amino-1-metansulfonilpiperidin (CAS# 402927-97-3, 237 mg, 1.33 mmol) i DIPEA (0.42 mL, 2.42 mmol). Smeša je mešana na 60°C (temperatura uljanog kupatila) pod azotom 2 h. Dodata je sirćetna kiselina (69 mL) i cela reakciona smeša je prečišćena pomoću hiralne preparativne SFC na Chiralpak AD-H 30mm x 250mm koloni na 40°C i eluirana pokretnom fazom od 42% MeOH tež./0.05% dietilamina (zapr.:zapr.) u CO2održavanom na 100 bara, sa protokom na 90 mL/min, upotrebom UV detekcije na 340 nm. Posle liofilizacije frakcija proizvoda, Primer 5 (pik 1, 178 mg, 34%, >99% ee) i Primer 6 (pik 2, 193 mg, 36%, ∼98%ee) su dobijeni kao prljavo bele čvrste supstance. Apsolutna stereohemija svakog izomera nije određena, ali su dobijena merenja optičke rotacije.
[0408] Primer 5: (+)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]aminolpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on.<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.69 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.09-3.78 (m, 1H), 3.68-3.44 (m, 2H), 3.01-2.69 (m, 6H), 2.17 (br s, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.73-1.41 (m, 3H), 0.98 (br s, 3H). 19F NMR (377MHz, DMSO-d6) δ = -134.1 do -138.0 (m, 1F). MS 440 [M+H]<+>. Optička rotacija: [α]D<22>= 18.5 (c 0.1, CHCl3). Hiralna čistoća: >99% ee. Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na Chiralpak AD-3 4.6mmx100mm koloni na sobnoj temperaturi, eluirana sa pokretnom fazom od 70% CO2/30% MeOH održavanom na 120 bara i sa protokom na 4.0 mL/min. Ovaj pik je imao vreme zadržavanja od 1.33 min.
[0409] Primer 6: (-)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on.<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (br s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.72-7.58 (m, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.06-3.84 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 2.96-2.73 (m, 6H), 2.40-2.12 (m, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.87 (br s, 2H), 1.73-1.41 (m, 3H), 0.97 (br s, 3H).<19>F NMR (377MHz, DMSO-d6) δ = -136.0 (d, J=144.2 Hz, 1F). MS: 440 [M+H]<+>. Optička rotacija: [α]D<22>= - 15.9 (c 0.2, CHCl3). Hiralna čistoća: ∼98% ee. Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na Chiralpak AD-34.6mmx1 00mm koloni na sobnoj temperaturi, eluiranom pokretnom fazom od 70% CO2/30% MeOH održavanom na 120 bara i sa protokom na 4.0 mL/min. Ovaj pik je imao vreme zadržavanja od 2.47 min.
Postupak C (Heck kuplovanje/ciklizacija)
Primer 7: (+)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]aminolpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on.
Primer 8: (-)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-yl]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on.
[0411] U rastvor 2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (Meldrum-ova kiselina, 3.76 g, 26.1 mmol) u DCM (100 mL) na 0°C dodat je anhidrid difluorosirćetne kiseline (3.25 mL, 26 mmol), a zatim trietilamin (9.09 mL, 65.2 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 3 h. Reakcija je sipana u levak za odvajanje, isprana sa 6N HCl i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušena preko MgSO4i filtrirana. Filtrat je hlađen do 0°C i zakišeljen sirćetnom kiselinom (16.4 mL, 287 mmol). U ovu smešu je zatim dodat natrijum natrijum borohidrid (2.17 g, 57.4 mmol) u tri porcije tokom 0.5 h. Reakcija je ostavljena da odstoji na 4°C preko noći, zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaCl i snažno mešana 0.5 h. Dodatna voda je dodata da bi se rastvorile čvrste supstance i slojevi su se razdvojili. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl i koncentrovan da bi se dobio 5-(2,2-difluoroetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-dion (7A, 2.78 g, 51%) kao svetlo
11
žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.50-6.17 (m, 1H), 3.70 (t, J=6.2 Hz, 1H), 2.64 (ddt, J=5.1, 6.1, 15.6 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
[0412] Suspenzija 5-(2,2-difluoroetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4,6-diona (7A, 2.78 g, 12.51 mmol) u benzil alkoholu (10 mL, 97 mmol) je tretirana N,N-dimetilmetileniminijum jodidom (Eschenmoser-ova so, 5.86 g, 31.7 mmol) i zagrevana na 65°C 6 h. Smeša je sipana u MTBE i isprana vodom (2 x) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heptanu) da bi se dobio benzil 4,4-difluoro-2-metilidenbutanoat (7B, 2.52 g, 89%) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.40-7.35 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.01 (tt, J=4.8, 56.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H).
[0413] U rastvor 2,4-dihloro-5-bromo pirimidina (0.735 g, 3.23 mmol) u ACN (20 mL) dodat je (±)-(1R*,2R*)- 2-amino-1-metilciklopentanol (Intermedijer 1b, 0.400 g, 3.47 mmol) i trietilamin (0.50 mL, 3.6 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 h i zatim koncentrovana pod vakuumom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 20-70% EtOAc u heptanu) da bi se dobio (±)-(1R*,2R*)-2-[(5-bromo-2-hloropirimidin- 4-il)amino]-1-metilciklopentanol (7C, 0.774 g, 78%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.18 (s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.23 (ddd, J=5.7, 8.1, 10.1 Hz, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.93-1.69 (m, 3H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.16 (s, 3H). MS: 306, 308 [M+H]<+>(Br+Cl cepanje izotopa).
[0414] U rastvor (±)-(1R*,2R*)-2-[(5-bromo-2-hloropirimidin-4-il)amino]-1-metilciklopentanola (7C, 300 mg, 0.978 mmol) u DMSO (0.80 mL) dodat je 4-amino-1-metansulfonilpiperidin (CAS# 402927-97-3, 250 mg, 1.40 mmol) i DIPEA (0.20 mL, 1.15 mmol). Smeša je zagrevana 100°C 6 h i do 110°C još 6 h. Reakcija je razbkažena sa DCM i isprana vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 50-90% EtOAc u heptanu) da bi se dobio (±)-(1R*,2R*)-2-[(5-bromo-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-1-metilciklopentanol (7D, 0.264 g, 60%) kao bela čvrsta supstanca. MS; 448, 450 [M+H]<+>(cepanje izotopa Br).
[0415] Rastvor benzil 4,4-difluoro-2-metilidenbutanoata (7B, 2.20 g, 9.72 mmol), (±)-(1R*,2R*)-2-[(5-bromo-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-1-metilciklopentanola (7D, 235 mg, 0.524 mmol) i trietilamina (0.290 mL, 2.10 mmol) u DMA (5.00 mL) je degaziran prskanjem azotom 15 min. Dodati su paladijum (II) acetat (23.5 mg, 0.105 mmol) i tri(o-tolil)fosfin (63.8 mg, 0.210 mmol) i reakcija je zagrevana na 100°C 3 h. Posle hlađenja rastvora do sobne temperature, dodati su MeOH (1.00 mL), DBU (1.0 mL, 6.4
11
mmol) i natrijum tiometoksid (65 mg, 0.93 mmol) i reakcija je zagrevana na 60°C 2 h. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom i prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM). Dobijeno tamno ulje je dalje prečišćavano pomoću preparativne SFC na Nacalai Cosmosil 3-Hidroksifenil vezanoj koloni (20 x 150 mm I.D., 5 µm veličina čestica) na stopi protoka od 60mL/min i gradijentu od 15-25% metanola u CO2na 3%/min, sa pritiskom podešenim na 100 bara. Racemska smeša je odvojena pomoću preparativne SFC na Chiralpak AD-H koloni (250 x 21 mm I.D., 5 µm veličina čestica) sa 26% metanolom u CO2na stopi protoka 60 mL/min i pritisku podešenom na 100 bara, dajući Primer 7 (pik 1, 18.54 mg, 7.2%, >99% ee) i Primer 8 (pik 2, 19.56 mg, 7.7%, >99% ee) kao beli prah. Apsolutna stereohemija svakog izomera nije određena, ali su dobijena merenja optičke rotacije
[0416] Primer 7: (+)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.19 (td, J=5.1, 57.2 Hz, 1H), 5.89 (t, J=8.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.14-1.83 (m, 5H), 1.76-1.53 (m, 3H), 1.00 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ = -114.9 do -114.2 (m, 2F). MS; 486 [M+H]<+>. Optička rotacija: [α]D<22>+31.9° (c 0.1, MeOH). Hiralna čistoća: >99% ee. Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na Chiralpak AD-3 (100 x 4.6 mm I.D., 3 µm) koloni eluiranoj sa 30% metanolom u CO2i pritiskom podešenim na 120 bara, sa protokom na 4 mL/min. Ovaj pik je imao vreme zadržavanja od 0.91 min
[0417] Primer 8: (-)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.19 (td, J=4.8, 57.1 Hz, 1H), 5.89 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.14-1.82 (m, 5H), 1.76-1.50 (m, 3H), 1.00 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ = -114.6 do -114.4 (m, 2F). MS; 486 [M+H]<+>. Optička rotacija: [α]D<22>-19.3 (c 0.1, MeOH). Hiralna čistoća: >99% ee; . Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na Chiralpak AD-3 (100 x 4.6 mm I.D., 3 µm) koloni eluiranoj sa 30% metanolom u CO2i pritiskom podešenim na 120 bara, a protokom na 4 mL/min. Ovaj pik je imao vreme zadržavanja od 1.615 min.
Postupak D (Hlorinacija na C-6 posle ciklizacije)
Primer 9: 6-hloro-8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (referentni).
11
[0419] Rastvor 8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona (Primer 2, 4.22 g, 10 mmol) i NCS (1.53 g, 11 mmol) u 2-MeTHF (100 mL) je mešan u uljanom kupatilu na 50°C 44 h. Posle hlađenja do sobne temperature, dodat je EtOH (1.75 mL, 30 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvor je razblažen sa EtOAc (120 mL) i ispran smešom vode (15 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(15 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (80 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaCl (15 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do sušenja. Etanol (45 mL) je dodat u ostatak i dobijena suspenzija je mešana u uljanom kupatilu na 55°C 1 h, zatim je ostavljena da se postepeno hladi uz mešanje do sobne temperature preko noći. Dobijena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa EtOH (3 mL) i sušena pod vakuumom (∼10 mmHg, 50°C) da bi se dobio 6-hloro-8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (Primer 9, 3.86 g, 84%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20 °C) δ = 8.71-8.54 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05-7.65 (m, 1H), 5.91 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.46-4.28 (m, 1H), 4.03-3.81 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.98-2.77 (m, 5H), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.18 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.99-1.77 (m, 4H), 1.75-1.37 (m, 3H), 0.96 (br s, 3H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 5.91 (dd, J=7.4, 9.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.70-3.49 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.20 (dt, J=8.1, 11.4 Hz, 1H), 2.09 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.01 (s, 3H). MS: 456/458 (obrazac izotopa Cl) [M+H]<+>. Optička rotacija: [α]D<22>-31.4 (c 0.4, MeOH). Hiralna analiza: >99% ee. Hiralna SFC/MS analiza je izvedena na Phenomenex Lux Cellulose- 14.6 x 100mm 3µ koloni na sobnoj temperaturi i eluirana sa pokretnom fazom od 30% MeOH u CO2održavanoj na 120 bara pritiska na izlazu, sa protokom na 4 mL/min. Pik proiozvoda je imao vreme zadržavanja od 1.52 min.
Postupak E (di- i tri-fluorometilacija na C-6 posle ciklizacije)
11
Primer 10:.6-(difluorometil)-8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on
[0420]
[0421] Rastvor cink difluorometansulfinata (3.34 g, 11.4 mmol) i gvožđe (II) hlorida (377 mg, 1.90 mmol) u vodi (10 mL) u porcijama je dodavan u rastvor 8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (Primer 2, 1.60 g, 3.80 mmol) i TFA (0.290 mL, 3.80 mmol) u DMSO (60 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je tretirana sa TBHP (70 tež.% rastvorom u vodi, 0.400 mL, 342 mg, 3.80 mmol), izazivajući malo povećanje u unutrašnjoj temperaturi do 32°C. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 19 h, kada je LCMS pokazala ∼30% prevođenja. Druga porcija TBHP rastvora (0.400 mL, 342 mg, 3.80 mmol) je dodata i mešanje je nastavljeno 3 h. Dodata je treća porcija TBHP rastvora (0.400 mL, 342 mg, 3.80 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 45 min, kada je LCMS pokazala ∼50% konverzije. Dodato je još cink difluorometansulfinata (1.1 g, 3.7mmol) i TBHP rastvora (0.400 mL, 342 mg, 3.80 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 h. U ovo vreme, LCMS je pokazala ∼90% konverziju. Reakcioni rastvor je sipan u smešu 10% vodenog rastvora natrijum EDTA/leda, i ekstrahovan je sa EtOAc (50 mL). Vodeni sloj je zasićen sa NaCl i ekstrahovan dalje sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovane organske materije su isprane razblaženim vodenim rastvorom natrijum EDTA (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL). Tamno plavi organski sloj je tretiran aktivnim ugljem i nantrijum sulfatom, filtriran i isparavan do sušenja. Ostatak (1.49 g pene) je prečišćen pomoću preparativne SFC (Diol/Monol kolona sa MeOH/CO2) da bi se dobio 6-(difluorometil)-8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (Primer 10, 568 mg, 32%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.72 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.00-6.50 (m, 1H), 5.87 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.06-3.89 (m, 1H), 3.62 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.10 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H),
11
1.69-1.55 (m, 1H), 1.03 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ = -125.7 to -113.3 (m, 2F). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) Pomeranje 159.5, 159.2, 154.9, 133.4, 110.3, 102.6, 102.0, 78.9, 61.5, 45.8, 43.0, 42.8, 40.2, 32.9, 28.5, 25.1, 22.2, 21.8. MS: 472 [M+H]<+>. Optička rotacija: [α]D<22>-35.8 (c 0.7, MeOH); [α]D<22>-25.3 (c 0.6, CHCl3). Hiralna SFC analiza: >99% ee. Vreme zadržavanja 2.78 min na Phenomenex Lux Cellulose-1 4.6 x 100mm 3µ koloni (temp. sredine); pokretna faza: 15% MeOH u CO2, 120 bara, 4 mL/min. Primer 133: (-)-6-(difluorometil)-8-[(1R*,3R*)-3-hidroksiciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]lamino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (referentni) Primer 134: (+)-6-(difluorometil)-8-[(1R*,3R*)-3-hidroksiciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (referentni)
[0422]
[0423] U protočnom reaktoru podešenom prema donjoj šemi pripremljeni su sledeći rastvori i propušteni su kroz odgovarajuće mešajuće ventile na 1 mL/min: terc-butil hidroperoksid (TBHP, 0.632 g, 4.91 mmol, 0.675 mL) u 29 mL DMSO; natrijum difluorometansulfinat (882 mg, 6.39 mmol) i gvožđe sulfat (11.2 mg, 0.0737 mmol) u 3 ml vode 27 mL DMSO; i (±)-8-[3-hidroksiciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]aminolpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (sintetisan od Intermedijera 8 pomoću postupka Primera 1, 500 mg, 1.23 mmol) u 30 mL DMSO.
12
[0424] DMSO rastvor koji sadrži smešu proizvoda je sakupljen u jednoj boci. Pošto je rastvor supstrata potrošen, smeša proizvoda je sipana preko rastvor etilendiamintetrasirćetne kiseline (1.080 g, 3.68 mmol) i natrijum bikarbonata (2.4 g, 28.57 mmol) u 150 mL vode i leda, i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 mL). Organske materije su kombinovane, isprane fiziološkim rastvorom (3 x 100 mL), sušene preko natrijum sulfata i isparavane. Sirovi koncentrat je sipan u silika kolonu i eluiran sa etil acetatom/heptanom 0-80 %. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i isparavane da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Enantiomeri su razloženi pomoću SFC upotrebom ChiralPak AD-H 21 x 250 mm kolone na 40°C koja je eluirana sa 20% IPA u CO2i održavana na 120 bara na stopi protoka od 85 mL/min.
[0425] Primer 133: (-)-6-(difluorometil)-8-[(1R*,3R*)-3-hidroksiciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (82 mg, 15%) bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.76 (d, J=18.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.21-7.98 (m, 1H), 6.87 (t, J=55.5 Hz, 1H), 6.23-6.02 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.12-3.83 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, J=6.6 Hz, 2H), 2.94-2.81 (m, 5H), 2.42-2.10 (m, 2H), 2.09-1.87 (m, 3H), 1.75-1.52 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = -120.0 to -115.8 (m, 2F). MS: 485 [M+H]<+>, Optička rotacija [α]D22 -15.6 (c 0.1, MeOH); >99% ee. Vreme zadržavanja 1.828 min u ChiralPak AD-3 4.6 x 100 mm 3µ koloni, pokretna faza 20% IPA; 120 bara na 4 mL/min.
[0426] Primer 134: (+)-6-(difluorometil)-8-[(1R*,3R*)-3-hidroksiciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (76 mg, 14%) bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.76 (d, J=18.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.22-7.97 (m, 1H), 6.87 (t, J=55.3 Hz, 1H), 6.21-6.01 (m, 1H), 4.64-4.51 (m, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.13-3.83 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, J=5.9 Hz, 2H), 2.92-2.81 (m, 5H), 2.41-2.13 (m, 2H), 2.11-1.89 (m, 3H),1.75-1.53 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = -121.8 to -115.6 (m, 2F). MS: 485 [M+H]<+>, Optička rotacija [α]D<22>+14.8 (c 0.1, MeOH); >99% ee. Vreme zadržavanja 3.08 min u ChiralPak AD-3 4.6 x 100 mm 3µ kolona, pokretna faza 20% IPA; 120 bara na 4 mL/min
Postupak F (Post-ciklizaciona amidacija i dehidratacija do nitrila)
Primer 135: (8-ciklopentil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-7-okso-7,8 dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetonitril (referentni)
[0427]
[0428] Dietil sukcinat (6.61 g, 37.9 mmol) je dodavan ukapavanjem u ohlađeni (-70°C) rastvor LiHMDS (1.0 M u THF, 75.8 mL, 75.8 mmol) u THF (100 mL). Posle mešanja od 10 minuta, dodat je rastvor 4-(ciklopentilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehida [VanderWel, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371] (6.00 g, 25.3 mmol) u THF (40 mL) i smeša je mešana na -70°C 30 minuta. Rastvor je ostavljen da se zagreva do sobne temperature i mešan je preko noći. Smeša je podeljena između vode (100 mL) i EtOAc (200 mL) i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Nijedan proizvod nije zabeležen u kombinovanim organskim slojevima pomoću TLC. Vodeni sloj je zakišeljen do pH 2 sa konc. HCl. Dobijeni talog je sakupljen usisnom filtracijom, ispran vodom i petroletrom, sušen pod vakuumom i zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 2-5% MeOH u DCM) da bi se dobila 2-(8-ciklopentil-2-(metilthio)-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)sirćetna kiselina (135A, 5.00 g, 62%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0429] Suspenzija 2-(8-ciklopentil-2-(metilthio)-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)sirćetne kiseline (135A, 5.00 g, 15.7 mmol) u EtOH (80 mL) je tretirana konc. Sumpornom kiselinom (5 mL) i zagrevana do 80°C u trajanju od 18 h, dajući bistar žuti rastvor. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor je koncentrovan do sušenja, ostatak je rastvoren u DCM (100 mL) i bazifikovan do pH ∼8 sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3. slojevi su odvojeni i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa DCM (2 x 50 mL). Kombinovane organske materije su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane, koncentrovane i prečišćene hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 0-20% EtOAc u DCM) da bi se dobio etil 2-(8ciklopentil- 2-(metiltio)-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetat (135B, 4.90 g, 90%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0430] Pomoću postupka iz Primera 1, 135B je korišćen za proizvodnju etil 2-(8-ciklopentil-2-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetata (135C, ∼87% čistoća) kao sirova žuta guma. Uzorak ove sirove gume (150 mg, 0.31 mmol) je rastvoren u metanolu (6 mL) i anhidrovani gasoviti amonijak je barbotiran 10 minuta. Smeša je mešana na 80°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC [kolona: DuraShell 150*25mm*5um; pokretna faza: od 25% ACN u vodi (0.05% amonijum hidroksid zapr./zapr.) do 45% ACN u H2O (0.05% amonijum hidroksid zapr./zapr.)] da bi se dobio 2-(8-ciklopentil-2-((1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il)amino)-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetamid (135D, 40 mg, 28%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (s., 1H), 7.85-7.49 (m, 2H), 7.35 (s., 1H), 6.86 (s., 1H), 5.93-5.75 (m, 1H), 4.07-3.80 (m, 1H), 3.57 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.93-2.82 (m, 5H), 2.17 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.79-1.55 (m, 6H). MS: 448.9 [M+H]<+>.
[0431] Drugi ciklus (135C, 260 mg, 0.54 mmol), u etanolu (120 °C 12 h) proizveo je sirovi 135D (200 mg ∼60% čistoće) as a brown solid, koji je korišćen bez prečišćavanja u kasnjoj reakciji dehidratacije.
[0432] Ohlađeni (0°C) rastvor sirovog 2-(8-ciklopentil-2-((1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il)amino)-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetamida (135D, 100 mg, 0.13 mmol) i trietilamina (67.7 mg, 0.67 mmol) u DCM (5 mL) tretiran je anhidridom trifluorosirćetne kiseline (56.2 mg, 0.27 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Dobijena žuta suspenzija je isprana dejonizovanom vodom (20 mL), zatim zasićenim vodenim rastvorom NaCl. Organski sloj je sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ovaj sirovi proizvod je kombinovan sa istim iz drugog ciklusa (počevši sa 80 mg, 0.11 mmol, od 135D) za pečišćavanje pomoću preparativne HPLC [kolona: DuraShell 150*25mm*5um; pokretna faza: od 36% ACN u vodi (0.05% amonijum hidroksid zapr./zapr.) do 56% ACN u H2O (0.05% amonijum hidroksid zapr./zapr.)] da bi se dobio (8-ciklopentil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetonitril (Primer 135, 27.1 mg, 26% prinos za kombinovane serije) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.49 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.87 (quin, J=8.9 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.92-3.73 (m, 2H), 3.66 (d, J=1.0 Hz, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.32 (br s, 2H), 2.21 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 2.04 (br s, 2H), 1.86 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.70 (br s, 4H). MS: 431 [M+H]<+>.
12
Postupak G (Post-ciklizaciona funkcionalizacija piperidina)
Primer 136: 8-ciklopentil-6-(2-hidroksietil)-2-{[1-(propan-2-ilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (referentni)
[0433]
[0434] 8-Ciklopentil-6-(2-hidroksietil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (136A), je sintetisan od 4-(ciklopentilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbaldehida [VanderWel, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371] i etil-γ-hidroksibutirata pomoću postupka iz Primera 4. Rastvor 136A (95 mg, 0.284 mmol), terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata [CAS# 87120-72-7] (78.9 mg, 0.394) i DIPEA (0.187 mL, 1.13 mmol) u DMSO (2.5 mL) je zagrevan na 65°C 15 h. Smeša je hlađena do sobne temperature i razblažena vodom (8 mL), EtOAc (5mL) i 4 M NaOH (1 mL) i razdvojena. Organski sloj je koncentrovan da bi se dobio sirovi terc-butil 4-((8-ciklopentil- 6-(2-hidroksietil)-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-karboksilat (136B, 130 mg, 100%) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. MS: 458 [M+H]<+>.
[0435] Trifluorosirćetna kiselina (2.0 mL, 26 mmol) je dodata u rastvor sirovog terc-butil 4-((8-ciklopentil-6-(2-hidroksietil)-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-amino)piperidin-1-karboksilata (136B, 130 mg, 0.284 mmol) u dihlorometanu (6 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim koncentrovana do sušenja. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (6 mL). Dodati su trietilamin (0.238 mL, 1.70 mmol) i izopropilsulfonil hlorid (0.035 mL, 0.313 mmol) i smeša jemešana na sobnoj temperaturi. Posle 20 minuta, dodato je još izopropilsulfonil hlorida (0.015 mL, 0.134 mmol), i posle još 20 min dodata je nova količina izopropilsulfonil hlorida (0.030 mL, 0.269 mmol). Smeša je mešana još 15 minuta, zatim je ugašena sa 4 N NaOH (0.6 mL) i snažno mešana. Ekstrakcija sa dihlorometanom i prečišćavanje pomoću preparativne SFC dalo je 8-ciklopentil-6-(2-hidroksietil)-2-{[1-(propan-2-ilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (Primer 136, 28.3 mg, 22%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ = 8.51 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.85 (quin, J=8.9 Hz, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.70 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.31 (td, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.62 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.06-1.91 (m, 4H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 4H), 1.27 (d, J=6.7 Hz, 6H).<1>H prikriven sa H2O. MS: 464 [M+H]<+>.
Postupak H (Curtius preraspored na C-6)
Primer 137: 6-amino-2-{[1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-8-ciklopentilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (referentni)
[0437] Difenil fosforil azid (5.41 g, 19.6 mmol) je dodat u rastvor 8-ciklopentil-2-(metiltio)-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline koji je nasobnoj temperaturi [Toogood, et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2388 - 2406] (5.0 g, 16.37 mmol) i trietilamina (1.99 g, 19.6 mmol) u terc-butanolu (60 mL). Dobijena suspenzija je mešana na 79°C 18 h. Čvrste supstance su uklonjene filtracijom. Filter kolač je ispran etil acetatom (50 mL) i kombinovani filtrati su koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa pettroletrom/etil acetatom) da bi se dobio terc-butil (8-ciklopentil-2-(metiltio)-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-karbamat (137A, 4.1 g, 67%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.30-2.27 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). MS: 377 [M+H]<+>.
12
[0438] U rastvor terc-butil (8-ciklopentil-2-(metilthio)-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)karbamata (137A, 495 mg, 1.3 mmol) u DCM (13 mL) dodat je mCPBA (∼70%, 389 mg, 1.58 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakcija je razblažena sa DCM (30 mL) i isprana zasićenim Na2SO3(10 mL) i zatim zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i isparavan da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je bila 9:1 smeša sulfoksid i sulfon intermedijera. MS: 393 ([M+H]<+>sulfoksid) i 409 ([M+H]<+>sulfon). Deo ove smeše (235 mg, 0.6 mmol) je rastvoren u DMSO (3 mL). Dodati su diizopropiletil amin (0.52 mL, 3 mmol) i 1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-amin metansulfonat (Intermedijer 13, 225 mg, 0.72 mmol). Smeša je zagrevana na 55°C 16 h, zatim na 65°C 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(10 mL) i DCM (30 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa etil acetatom/heptanom) da bi se dobio terc-butil (2-((1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-il)amino)-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)karbamat (137B, 166 mg, 51%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75-7.36 (m, 1H), 5.92 (br s, 1H), 4.02-3.80 (m, 1H), 3.62 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 3H), 2.59 (dt, J=2.7, 7.5 Hz, 2H), 2.37-2.09 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 4H), 1.79 (d, J=4.6 Hz, 2H), 1.71-1.53 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). MS: 545 [M+H]<+>.
[0439] Rastvor terc-butil (2-((1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-il)amino)-8-ciklopentil-7-okso-7,8-dihidropirido[ 2,3-d]pirimidin-6-il)karbamata (137B, 166 mg, 0.29 mmol) i metansulfonske kiseline (195 µL, 2.9 mmol) u DCM (10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas. Rastvor je koncentrovan do sušenja, i ostatak je tretiran ledom (10g) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL), uzrokujući izvesno oslobađanje gasa. Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, zatim su čvrste supstance sakupljene filtracijom. Talog je ispran vodom i sušen u vakuumskoj peći (45°C, 10 mmHg) da bi se dobio 6-amino-2-{[1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-8-ciklopentilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (Primer 137, 119 mg, 91%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.41 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.93 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.70-4.31 (m, 2H), 3.89 (br s, 1H), 3.61 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 3H), 2.59 (dt, J=2.4, 7.4 Hz, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.08-1.89 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.68-1.44 (m, 4H). MS: 445 [M+H]<+>.
Postupak I (Pd-katalizovano unakrsno-kuplovanje na C-6)
12
Primer 138: 8-ciklopentil-6-etenil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (referentni)
[0440]
[0441] 6-Bromo-8-ciklopentil-2-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (138A) je sintetisan od 6-bromo-8-ciklopentil-2-(metilsulfinyl)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona [Toogood, et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2388 - 2406] pomoću postupka iz Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.55-8.68 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79-8.09 (m, 1H), 5.74-6.10 (m, 1H), 3.80-4.16 (m, 1H), 3.57 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.76-3.00 (m, 5H), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.97 (br s, 4H), 1.77 (br s, 2H), 1.61 (d, J=11.4 Hz, 4H). MS: 470/472 (cepanje izotopa Br, [M+H]<+>.
[0442] Rastvor 6-Bromo-8-ciklopentil-2-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-ona (138A, 5.00 g, 12.0 mmol) i tri-n-butil(etenil)stanana (3.80 g, 12.0 mmol) u THF (100 mL, 0.1 M) je degaziran azotom, zatim je dodat paladijum tetrakis(trifenilfosfin) (692 mg, 0.599 mmol). Smeša je zagrevana na 65°C 48 h. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na siliki (eluiranjem sa 0-20% etil acetatom/dihlorometanom). Proizvod je zatim rekristalizovan iz DCM/dietil etra (1/10, 50 mL) da bi se dobio 8-ciklopentil-6-ethenyl-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (Primer 138, 2.5 g, 50%), koji još uvek sadrži 10% trifenilfosfin oksid.
[0443] Za biološko testiranje, uzorak ove serije (102 mg, 0.244 mmol) je dalje prečišćen pomoću preparativne SFC da bi se dobio analitički čist 8-ciklopentil-6-etenil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-on (Primer 138, 76.48 mg,
12
75% izolacija) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.44 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.89 (dd, J=11.25, 17.73 Hz, 1H), 5.79-5.99 (m, 2H), 5.12-5.44 (m, 2H), 3.95-4.17 (m, 1H), 3.81 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.90-3.06 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.27-2.47 (m, 2H), 2.21 (dd, J=3.06, 13.08 Hz, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 4H). MS: 418 [M+H]<+>.
Primer 139: 8-ciklopentil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(prop-2-en-1-il)pirido2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (referentni)
[0444]
[0445] U bočicu sa šipkom za mešanje dodat je 6-Bromo-8-ciklopentil-2-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (138A, 470 mg, 1 mmol), DME (10 mL, 0.1 M), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-2-en-1-il)-1,3,2-dioksaborolan (281 µL, 1.5 mmol), CsF (304 mg, 2 mmol) i PdCl2(dppf) (37 mg, 0.05 mmol). Smeša je degazirana azotom 1 minut, zatim je bočica zatvorena poklopcem i postavljena u blok za zagrevanje na 80°C 16 h. Reakcija je razblažena etil acetatom (100 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL). Organski sloj je odvojen i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, koncentrovani i prečišćeni na siliki (eluirani heptanom/etil acetatom) da bi se dobio 8-ciklopentil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(prop-2-en-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (Primer 139, 154 mg, 40%) kao svetlo obojena čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.58 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.95 (tdd, J=6.69, 10.16, 17.04 Hz, 1H), 5.05-5.19 (m, 2H), 3.57 (d, J=12.2 Hz, 3H), 3.18 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.79-2.96 (m, 7H), 1.99 (s, 6H), 1.53-1.69 (m, 4H). MS: 432 [M+H]<+>.
Postupak J (dodavanje radikala na C-6)
Primer 140: 6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R,3R)-3-hidroksicikloheksil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (referentni)
[0446]
12
[0447] U rastvor 8-[(1R,3R)-3-hidroksicikloheksil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (Primer 3, 0.161 g, 0.382 mmol) u DMSO (1.5 mL) dodat je (4,4’-di-t-butil-2,2’-bipiridin)bis[3,5-difluoro-2-[5-trifluorometil-2-piridinilkN)fenil-kC]iridijum(III) heksafluorofosfat (0.012 g, 0.0107 mmol), 1,1-difluoro-2-jodoetan (0.27 mL, 3.1 mmol), kalijum karbonat (0.150 g, 0.960 mmol) i trietilamin (30 µL, 0.22 mmol). Azot je barbotiran kroz smešu deset minuta i zatim je bočica hermetički zatvorena. Reakcija je zračena plavim svetlom (Kessil, H150-Blue, 34W) 16 h. Reakcija je filtrirana i koncentrovana i ostatk je prečišćen pomoću preparativne HPLC (Waters SFC 200 Glacier/ 2-Cosmosil 3HOP 150 x 21.1mm I.D., 5um kolone. ko-rastvarač metanol. 14% B 2.5min, do 22% za 7.5min, do 50% za 1min, zadržavanje 1min @ 100bara, 35C, 80g/min.) da bi se dobio 6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R,3R)-3-hidroksicikloheksil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (Primer 140, 29.35 mg, 16% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.58 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.22 (tt, J=4.8, 57.2 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.02 (dt, J=4.0, 17.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.18-1.38 (m, 11H). MS: 486 [M+H]<+>.
[α]D<22>+18.0 (c 0.1, MeOH).
[0448] Dodatna jedinjenja prema pronalasku su pripremljena modifikacijama postupaka koji su ovde ilustrovani. Osim tamo gde je drugačije naznačeno, sva jedinjenja koja imaju hiralne centre su pripremljna i/ili izolovana kao pojedinačni enantiomer koji ima poznatu relativnu konfiguraciju. Jedinjenja označena sa "apsolutna stereohemija je nepoznata" tipično su pripremljena od racemskih intermedijera i razložena u pojedinačne enantiomere pomoću odgovarajućeg hiralnog preparativnog SFC postupka pre karakterizacije i testiranja. Tamo gde je apsolutna stereohemija nepoznata za par enantiomera, stereohemija predstavljena u Tabeli 1 je dodeljena na osnovu znaka optičke rotacije ([α]D<20>) i relativne biološke aktivnosti, pomoću analogije sa jedinjenjima koja imaju poznatih apsolutnih konfiguracija. Jedinjenja
12
označena sa "apsolutna stereohemija je poznata" su tipično pripremljena od hiralnih intermedijera koji imaju poznati stereohemiju.
[0449] Izabrana jedinjenja i njhovi odgovarajući podaci karakterizacije su prikazani u Tabeli 1 u daljem tekstu.
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
14
14
14
14
14
14
14
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
1
Biološki testovi i podaci
Analiza pomeranja pokretljivosti CDK2/Ciklina E1
[0450] Svrha asnalize CDK2/ciklina E1 je procena inhibicije (% inhibicije, Kiappi Kivrednosti) inhibitora malih molekula primenom analize pomeranja mikrofluidne pokretljivosti zasnovane na fluorescenciji. CDK2/Ciklin E1 katalizuje proizvodnju ADP-a iz ATP-a koji prati prenos fosforila u supstrat peptid FL-Peptid-18 (5-FAM-QSPKKG-CONH2) (SEQ ID NO: 1). (CPC Scientific, Sunnyvale, CA). Analiza pomeranja pokretljivosti elektroforetski odvaja fluorescentno obeležene peptide (supstrat i fosforilisani proizvod) nakon reakcije kinaze. Mere se i podloga i proizvod i odnos ovih vrednosti koristi se za generisanje %
1 1
konverzije supstrata u proizvod pomoću LabChip EZ Reader-a. Enzimski kompleks ciklina E1 pune dužine CDK2/divljeg tipa pune dužine proizveden je u okviru kompanije (bakulovirusna ekspresija, LJIC-2080/LJIC-2103) i fosforilisan pomoću enzimskog kompleksa CDK7/Ciklin H1/Mat1 sa odnosom CDK2: CDK7 50: 1 (koncentracija mg/ml) u prisustvu 10 mM MgCl2i 5 mM ATP na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Tipični reakcioni rastvori (50 µL konačne reakcione zapremine) sadržali su 2% DMSO (± inhibitor), 4 mM MgCl2, 1 mM DTT, 150 µM ATP (ATP Km= 67,4 µM), 0,005% Tween-20, 3 µM FL-peptid-18 i 0,36 nM (katalitički kompetentno aktivno mesto) fosforilirani enzimski kompleks pune dužine CDK2/Ciklin E1 divljeg tipa u 25 mM HEPES puferu na pH 7,15. Analiza je započeta dodavanjem ATP-a, nakon petnaest minuta pre-inkubacije enzima i inhibitora na sobnoj temperaturi u reakcionoj smeši. Reakcija je zaustavljena posle 45 minuta na sobnoj temperaturi dodavanjem 50 µL 80 mM EDTA, pH 7,5. Kivrednost je određen iz aproksimacije podataka prema Morrisonovoj jednačini kompetitivne inhibicije čvrstog vezivanja sa koncentracijom enzima kao promenljivom.
Analiza pomeranja pokretljivosti CDK6/Ciklina D1
[0451] Svrha analize CDK6/ciklina D1 je procena inhibicije (% inhibicije, Kiappi Kivrednosti) u prisustvu inhibitora malih molekula primenom analize pomeranja mikrofluidne pokretljivosti na osnovu fluorescencije. CDK6/Ciklin D1 katalizuje proizvodnju ADP-a iz ATP-a koji prati prenos fosforila u supstratni peptid 5-FAM-Dirktid (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO: 2). Analiza pomeranja pokretljivosti elektroforetski odvaja fluorescentno obeležene peptide (supstrat i fosforilirani proizvod) nakon reakcije kinaze. Mere se i podloga i proizvod i odnos ovih vrednosti koristi se za generisanje % konverzije supstrata u proizvod pomoću LabChip EZ Reader-a. Tipični reakcioni rastvori sadržali su 2% DMSO (± inhibitor), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 2 mM ATP, 0,005% Tween 20 (TV-20), 3 µM 5-FAM-Dirktid, 3 nM (aktivna mesta) CDK6/ciklin D1 u 40 mM HEPES puferu na pH 7,5.
[0452] Određivanja Kiodređivanja za nefosforilirani CDK6/Ciklin D1 (LJIC-2003A2/1865) započeta su dodavanjem ATP-a (50 µL konačne reakcione zapremine), nakon dvanaestominutne preinkubacije enzima i inhibitora na 22°C u reakcionoj mešavini. Reakcija je zaustavljena posle 35 minuta dodavanjem 50 µL 25 mM EDTA. Određivanja Kiizvršena su na osnovu grafikona frakcione brzine kao funkcija koncentracije inhibitora aproksimirane prema Morrisonovoj jednačini sa koncentracijom enzima kao promenljivom.
1 2
[0453] Za analize pomeranja pokretljivosti CDK2, CDK4 i CDK6, takođe videti Morrison, J. F. (1969) Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-binding inhibitors, Biochimica et biophysica acta 185, 269-286; i Murphy, D. J. (2004) Determination of accurate KI values for tight-binding enzyme inhibitors: an in silico study of experimental error and assay design, Analytical biochemistry 327, 61-67.
Analiza poremanja pokretljivosti CDK4/Ciklina D3
[0454] Svrha analize CDK4/ciklina D3 je procena inhibicije (% inhibicije, Kiappi Kivrednosti) u prisustvu inhibitora malih molekula primenom analize pomeranja mikrofluidne pokretljivosti na osnovu fluorescencije. CDK4/Ciklin D3 katalizuje proizvodnju ADP-a iz ATP-a koji prati prenos fosforila u supstrat peptid 5-FAM-Dirktid (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO: 2). Analiza pomeranja pokretljivosti elektroforetski odvaja fluorescentno obeležene peptide (supstrat i fosforilirani proizvod) nakon reakcije kinaze. Mere se i podloga i proizvod i odnos ovih vrednosti koristi se za generisanje % konverzije supstrata u proizvod pomoću LabChip EZ Reader-a. Tipični reakcioni rastvori sadržali su 2% DMSO (± inhibitor), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 2 mM ATP, 0,005% TW-20, 3 µM 5-FAM-Dirktide, 2 nM (aktivna mesta) CDK4/Ciklin D3 u 40 mM HEPES puferu na pH 7,5.
[0455] Određivanja Kiinhibitora nefosforiliranog CDK4/ciklina D3 (LJIC-2007/2010) započeto je dodavanjem ATP-a (50 µL konačne reakcione zapremine), nakon dvanaestominutne predinkubacije enzima i inhibitora na 22°C u reakcionoj smeši. Reakcija je zaustavljena posle 35 minuta dodavanjem 50 µL 25 mM EDTA. Određivanja Kiizvršena su na osnovu grafikona frakcione brzine u zavisnosti od koncentracije inhibitora koja odgovara Morrisonovoj jednačini sa koncentracijom enzima kao promenljivom.
Biološka aktivnost
[0456] Podaci o biološkoj aktivnosti za odabrana jedinjenja u analizama pomeranja pokretljivosti CDK2, CDK6 i CDK4 dati su u Tabeli 2 kao Ki (nM).
1
Tabela 2.
14
1
1
1
1
1
2
Analize zasnovane na ćelijama
Analiza ćelijske proliferacije
[0457] Ćelije OVCAR3 ili HCC1806 zasejane su u 96-komorne ploče 3000 ćelija/bunarčiću u medijumu za rast koji sadrži 10% FBS i kultivisane preko noći na 37°C i 5% CO2. Sledećeg dana, jedinjenja su serijski razblažena iz gornje doze od 10 mM za krivu 3-strukog razblaženja u DMSO u 11 tačaka. Jedinjenja su intermedijerno razblažena 1: 200 u medijumu za rast pre razblaživanja 1: 5 na ćelijama za konačnu koncentraciju 10 µM do 0,1 nM u 0,1% DMSO na ćelijama. Ćelije su inkubirane na 37°C sa 5% CO2tokom 7 dana. Potom je izvršena CYQUANT analiza direktne proliferacije ćelija (Molecular Probes, Eugene, OR), u skladu sa preporukama proizvođača da bi se utvrdio relativni broj vijabilnih ćelija Perkin Elmer Envision 2104 Multi response Reader-u na ekscitaciji od 508 nM i talasnim dužinama emisije 527 nM. IC50vrednosti su izračunate aproksimacijom krive koncentracija-odgovor primenom analitičke metode sa četiri parametra korišćenjem softvera GraphPad Prism.
[0458] Slika 2(C) prikazuje IC50rezultate za Primer 10 i palbociklib u testu proliferacije ćelija OVCAR3. Slika 2(D) prikazuje IC50rezultate za Primer 10 i palbociklib u testu proliferacije ćelija HCC1806.
ELISA fosfo-serin 807/811 Rb
[0459] Ćelije OVCAR3 ili HCC1806 posejane su sa 25 000 ćelija/bunarčiću u 100 µL medijuma za rast i ostavljene da se prilepe na 37°C sa 5% CO2preko noći. Sledećeg dana, jedinjenja su serijski razblažena iz gornje doze od 10 mM za krtivu 3-strukog razblaženja u DMSO u 11 tačaka. Jedinjenja su intermedijerno razblažena 1: 200 u medijumu za rast pre razblaživanja 1: 5 na ćelijama za konačnu koncentraciju 10 µM do 0,1 nM u 0,1% DMSO na ćelijama. OVCAR3 ćelije su tretirane 1 sat, dok su HCC1806 ćelije tretirane preko noći, na 37°C sa 5% CO2. Ćelije su lizirane u 100 µl/bunarčiću CST pufera za lizu na ledu i prenete u prethodno obložene i blokirane ELISA ploče anti-fosfo-Ser807/811 Rb za inkubaciju na 4°C
2 1
preko noći. Ploče su isprane da bi se uklonili zaostali, nevezani ćelijski proteini i ukupno antitelo za detekciju Rb je dodavano tokom 90 minuta na 37°C Posle ispiranja da bi se uklonilo nevezano ukupno Rb antitelo, HRP-označeno antitelo je ostavljeno da se veže 30 minuta na 37°C. Nakon ispiranja radi uklanjanja nevezanih HRP antitela, dodat je Glo Substrate Reagent i inkubiran zaštićen od svetlosti 5 do 10 minuta. Ploče su očitavane u režimu luminiscencije i izračunate su IC50vrednosti.
[0460] Slika 2(A) prikazuje IC50rezultate za Primer 10 i palbociklib u testu OVCAR3 Rb ELISA. Slika 2(B) prikazuje IC50rezultate za Primer 10 i palbociklib u testu HCC1806 Rb ELISA.
Modeli tumora
Model tumora Ovcar3
[0461] Tumorska ćelijska linija Ovcar3, kupljena od ATCC (ATCC HTB-161™), kultivisana je u RPMI1640 (1x) medijumu (Gibco™ kat. # 11875-093) sa 10% FBS (Gibco™ kat. # 26140-079). Da bi se uspostavio Ovcar3 model ksenografta, 5 x 106 ćelija po mišu implantirano je subkutano u NSG miševe u desni zadnji bok (# 5557-NOD.cg-Prkdc<scid> Jackson Lab). Ćelije su suspendovane u 50% matrigelu (Cultrex Basement Membrane Extract (BME), Trevigen's Basement Membrane Matrix) i 50% RPMI1640 (1x) medijuma (Gibco™ kat. # 11875-093) bez seruma, pre implantacije.
[0462] Životinje su randomizovane 39 dana nakon implantacije ćelija, a svaka grupa sastojala se od po 4 miša. Lečenje je započelo kada su tumori dostigli veličinu od 100 mm<3>– 190 mm<3>. Testirana jedinjenja su pripremljena u 40% kaptisolu i dozirana PO na 10 i 50 mg / kg QD ili na 50 mg/kg BID kao suspenzija tokom 14 dana. Životinje su skinute sa terapije u određeno vreme. Miševi koji nisu primali lekove dobijali su vehikulum QD ili BID tokom 14 dana. Zapremine tumora su izmerene jednom pre randomizacije električnim kaliperom, a zapremine tumora izračunate su upotrebom formule Dužina x Širina x Širina/2. Zapremine tumora merene su dva puta nedeljno električnim kaliperom, sa zapreminama tumora izračunatim pomoću formule Dužina x Širina x Širina/2. Težine životinja beležile su se dva puta nedeljno.
[0463] Slika 3 prikazuje od doze zavisnu inhibiciju rasta tumora (mm<3>) za Primer 2 u OVCAR3 modelu ksenografta tumora miša doziranom pri 10 mpk PO QD, 50 mpk PO QD i 50 mpk PO BID.
2 2
HCC1806 Model tumora
Izvor: HCC1806 (# CRL 2335, ATCC, Manassas, VA)
[0464] Tumorska ćelijska linija HCC1806 kultivisana je u medijumu RPMI1640 dopunjenom sa 10% fetusnim goveđim serumom (FBS). Da bi se uspostavio model ksenografta HCC1806, 5 x 106 ćelija po mišu subkutano je implantirano u NU/NU ženke miševa u desni zadnji bok. Pre implantacije ćelije su suspendovane u 50% Cultrex Basement Membrane Extract i 50% medija RPMI 1640 bez seruma.
[0465] Životinje su randomizovane 7 dana nakon implantacije ćelija sa svakom grupom koja se sastojala od 13 miševa. Lečenje je započelo kada su tumori dostigli 100 mm<3>do 170 mm<3>u veličini na dan 7. Test jedinjenja su pripremljena u 0.1% Tween-u, 0.5% metil-celulozi u vodi i dozirani PO 30, 50 i 75 mg/kg kao suspenzija BID tokom 14 dana. Miševi koji nisu primili lekove dobijali su vehikulum BID 14 dana. Zapremine tumora beležene su dva puta nedeljno električnim kaliperom, sa zapreminama tumora izračunatim pomoću formule Dužina x Širina x Širina/2. Težine životinja beležene su dva puta nedeljno.
[0466] Slika 4 prikazuje od doze zavisnu inhibiciju rasta tumora (mm<3>) za Primer 2 u modelu ksenografta tumora mišića HCC1806 doziranom pri 30 mpk PO BID, 50 mpk PO BID i 75 mpk PO BID.
2
24

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (VI):
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što: R<2A>i R<2B>su nezavisno H, OH ili C1-C4alkil, uz uslov da najmanje jedan od R<2A>i R<2B>nije H; R<3>je C1-C4fluoroalkil; R<4>je H; R<5A>je SO2R<7>ili so2NR<8>R<9>; R<7>je C1-C4alkil; i R<8>i R<9>su nezavisno H ili C1-C4alkil. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1, koje je formule (VI-A):
  3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 2, koje je formule (VI-B): 2
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 2, koje je formule (VI-C):
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što R<3>je C1-C2fluoroalkil.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 5, naznačeno time što R<3>je CF2H ili CH2CF2H.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačeno time što R<7>je CH3.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time što R<8>i R<9>su nezavisno H ili CH3.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 3, naznačeno time što: jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je CH3; ili jedan od R<2A>i R<2B>je OH, a drugi je H; ili jedan od R<2A>i R<2B>je H, a drugi je CH3; R<3>je CF2H ili CH2CF2H; R<4>je H; R<5A>je SO2R<7>; i R<7>je CH3.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1, koje je: (+)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on; (-)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on; 6-(difluorometil)-8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on; (-)-4-({6-(difluorometil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiperidin-1-sulfonamid; (+)-4-({6-(difluorometil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiperidin-1-sulfonamid; 8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on; 6-(difluorometil)-8-[(1S.,2S.)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on; (-)-4-({6-(difluorometil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)piperidin-1-sulfonamid; ili (+)-4-({6-(difluorometil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)piperidin-1-sulfonamid.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 3, koje je 6-(difluorometil)-8-[(1R,2R)-2-hidroksi-2-metilciklopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 11, koje je: 2
  13. 13. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema bilo kom od zahteva 1 do 12, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
  14. 14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za upotrebu kao lek.
  15. 15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za upotrebu u lečenju abnormalnog rasta ćelija.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 15, naznačeno time što je navedeni abnormalni rast ćelija kancer.
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, pri čemu, kancer je (a) kancer dojke ili kancer jajnika; (b) naznačeno amplifikacijom ili prekomernom ekspresijom ciklina E1 (CCNE1) i ciklina E2 (CCNE2); ili (c) oba (a) i (b).
  18. 18. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 15 do 17, naznačeno time što se navedeno jedinjenje primenjuje uzastopno ili istovremeno sa najmanje jednim dodatnim farmaceutskim ili medicinskim sredstvom.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, naznačeno time što, navedeno dodatno farmaceutsko ili medicinsko sredstvo je sredstvo protiv kancera.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 18, naznačeno time što, navedeno dodatno farmaceutsko ili medicinsko sredstvo je tamoksifen, docetaksel, paklitaksel, cisplatin, kapecitabin, gemcitabin, vinorelbin, eksemestan, letrozol, fulvestrant, anastrozol ili trastuzumab. 2
RS20210691A 2016-08-15 2017-07-31 Inhibitori piridopirimdinona cdk2/ 4/6 RS61934B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662371602P 2016-08-15 2016-08-15
US201762533347P 2017-07-17 2017-07-17
PCT/IB2017/054655 WO2018033815A1 (en) 2016-08-15 2017-07-31 Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors
EP17752493.1A EP3497103B1 (en) 2016-08-15 2017-07-31 Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61934B1 true RS61934B1 (sr) 2021-07-30

Family

ID=59631834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210691A RS61934B1 (sr) 2016-08-15 2017-07-31 Inhibitori piridopirimdinona cdk2/ 4/6

Country Status (43)

Country Link
US (4) US10233188B2 (sr)
EP (1) EP3497103B1 (sr)
JP (1) JP6563623B1 (sr)
KR (1) KR102236605B1 (sr)
CN (2) CN109803968A (sr)
AU (1) AU2017311645B2 (sr)
BR (1) BR112019002610A2 (sr)
CA (1) CA2975033C (sr)
CL (1) CL2019000368A1 (sr)
CO (1) CO2019001240A2 (sr)
CR (1) CR20190062A (sr)
CU (1) CU24522B1 (sr)
CY (1) CY1124206T1 (sr)
DK (1) DK3497103T3 (sr)
DO (1) DOP2019000030A (sr)
EC (1) ECSP19011216A (sr)
ES (1) ES2876411T3 (sr)
GE (1) GEP20217234B (sr)
HR (1) HRP20210871T1 (sr)
HU (1) HUE055978T2 (sr)
IL (1) IL264687B (sr)
LT (1) LT3497103T (sr)
MA (1) MA45920B1 (sr)
MD (1) MD3497103T2 (sr)
MX (1) MX389597B (sr)
MY (1) MY198534A (sr)
NI (1) NI201900013A (sr)
NZ (1) NZ750410A (sr)
PE (1) PE20190475A1 (sr)
PH (1) PH12019500329A1 (sr)
PL (1) PL3497103T3 (sr)
PT (1) PT3497103T (sr)
RS (1) RS61934B1 (sr)
RU (1) RU2726115C1 (sr)
SG (1) SG11201900799XA (sr)
SI (1) SI3497103T1 (sr)
SV (1) SV2019005836A (sr)
TN (1) TN2019000039A1 (sr)
TW (1) TWI663169B (sr)
UA (1) UA124804C2 (sr)
UY (1) UY37352A (sr)
WO (1) WO2018033815A1 (sr)
ZA (1) ZA201900716B (sr)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109803968A (zh) * 2016-08-15 2019-05-24 辉瑞公司 吡啶并嘧啶酮cdk2/4/6抑制剂
JP6952747B2 (ja) * 2018-09-18 2021-10-20 ファイザー・インク がん処置のためのＴＧＦβ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せ
JP2020097562A (ja) 2018-09-25 2020-06-25 ファイザー・インク ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８ｈ）−オンの合成
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
JPWO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2021-11-04 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
WO2020148635A1 (en) * 2019-01-17 2020-07-23 Pfizer Inc. Crystalline form of a cdk inhibitor
US20200316064A1 (en) * 2019-02-15 2020-10-08 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11203594B2 (en) * 2019-04-19 2021-12-21 Pfizer Inc. Anti-proliferative agents for treating PAH
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020240360A1 (en) * 2019-05-24 2020-12-03 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
AU2020281535A1 (en) 2019-05-24 2022-01-27 Merck Patent Gmbh Combination therapies using CDK inhibitors
WO2021014360A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Pfizer Inc. Oral modified release dosage forms
TW202115024A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之咪唑基嘧啶基胺化合物
AU2020364007A1 (en) * 2019-10-11 2022-04-28 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
US20240190861A1 (en) * 2019-10-17 2024-06-13 Cisen Pharmaceutical Co., Ltd Aminopyrimidine compound as cdk2/4/6 triple inhibitor
JP7369297B2 (ja) 2019-12-17 2023-10-25 ファイザー・インク Ｃｄ４７、ｐｄ－ｌ１に特異的な抗体、およびその使用
JP2023515629A (ja) * 2020-02-28 2023-04-13 フォチョン・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｃｄｋ２／４／６阻害剤としての化合物
TW202146017A (zh) * 2020-03-05 2021-12-16 美商輝瑞股份有限公司 間變性淋巴瘤激酶抑制劑及周期蛋白依賴型激酶抑制劑之組合
JP2021167301A (ja) 2020-04-08 2021-10-21 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのｃｄｋ４／６およびｃｄｋ２阻害剤による同時処置
CN113773315A (zh) * 2020-06-10 2021-12-10 无锡佰翱得生物科学有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶2（cdk2）高选择性氘代抑制剂
CN115702155B (zh) * 2020-06-17 2025-01-24 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮衍生物
WO2022015670A1 (en) * 2020-07-14 2022-01-20 Nikang Therapeutics, Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2022018667A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk2 and cdc25a inhibitors
SI4214202T1 (sl) 2020-09-15 2025-05-30 Pfizer Inc. Trdne oblike inhibitorja cdk4
WO2022113003A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
WO2022140472A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
WO2022149057A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
WO2022152259A1 (zh) * 2021-01-15 2022-07-21 江苏先声药业有限公司 Cdk2/4/6抑制剂及其制备方法和应用
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
CN116456987A (zh) * 2021-06-09 2023-07-18 郑州同源康医药有限公司 用作cdk激酶抑制剂的化合物及其应用
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023281413A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Pfizer Inc. Methods and dosing regimens comprising pf-06873600 for the treatment of cancer
CN116390921A (zh) * 2021-09-29 2023-07-04 中国医药研究开发中心有限公司 具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途
EP4433061A4 (en) * 2021-11-18 2025-09-03 Onconova Therapeutics Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023111810A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Pfizer Inc. Combination therapies and uses for treating cancer
WO2023141522A2 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
US20250163063A1 (en) * 2022-01-25 2025-05-22 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of cdk4/6 kinase
CN119451967A (zh) * 2022-06-22 2025-02-14 霖康疗法公司 用于经由泛素蛋白酶体途径降解细胞周期蛋白依赖性激酶2的含有吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮衍生物的双功能化合物
WO2024039903A2 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 inhibitors and uses thereof
CN120379671A (zh) 2022-10-18 2025-07-25 辉瑞公司 用于治疗癌症的化合物
WO2024173766A1 (en) * 2023-02-17 2024-08-22 Differentiated Therapeutics, Inc. Cyclin dependent kinase degraders and methods of use thereof
IL324946A (en) 2023-06-01 2026-01-01 H Lundbeck As Spiro-macrocyclic orexin 2 receptor agonists
WO2025175258A1 (en) * 2024-02-17 2025-08-21 Padarn Therapeutics, Inc. Inhibitors of cdk2
WO2025207957A1 (en) * 2024-03-28 2025-10-02 Yale University Small-molecule pi5p4k alpha/beta inhibitors and methods using same
CN120842218A (zh) * 2024-04-26 2025-10-28 郑州同源康医药有限公司 一种嘧啶并氮杂环类化合物的晶型及其制备方法及应用
WO2026024674A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Genesis Therapeutics, Inc. Methods of treating skp2-associated cancers

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
US6413971B1 (en) 1996-11-27 2002-07-02 Pfizer Inc Fused bicyclic pyrimidine derivatives
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
US6498163B1 (en) * 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
ES2301194T3 (es) 1997-02-05 2008-06-16 Warner-Lambert Company Llc Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular.
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
KR20020070520A (ko) * 2000-01-27 2002-09-09 워너-램버트 캄파니 신경퇴행성 질병의 치료를 위한 피리도피리미디논 유도체
PL358271A1 (pl) 2000-03-06 2004-08-09 Warner-Lambert Company 5-alkilopirydo[2,3-D]pirymidyny jako inhibitory kinazy tyrozyny
DE60206363T2 (de) 2001-02-12 2006-07-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituierte pyridopyrimidine
ES2251677T3 (es) 2002-01-22 2006-05-01 Warner-Lambert Company Llc 2-(piridin-2-ilamino)-pirido(2,3-d)pirimidin-7-onas.
US7196090B2 (en) * 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
US6951769B2 (en) 2003-06-04 2005-10-04 Texas Instruments Incorporated Method for stripping sacrificial layer in MEMS assembly
ATE412650T1 (de) 2003-07-11 2008-11-15 Warner Lambert Co Isethionat salz eines selektiven cdk4 inhibitors
BRPI0507852A (pt) 2004-02-18 2007-07-10 Warner Lambert Co 2-(piridin-3-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas
US20060142312A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones
CN101395155A (zh) * 2005-10-07 2009-03-25 埃克塞里艾克西斯公司 PI3Kα的吡啶并嘧啶酮抑制剂
US8247408B2 (en) * 2005-10-07 2012-08-21 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of PI3Kα for the treatment of cancer
BRPI0716880A2 (pt) 2006-09-08 2013-10-15 Pfizer Prod Inc Síntese de 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas
DK2074122T5 (da) * 2006-09-15 2014-03-17 Pfizer Prod Inc Pyrido (2, 3-d) pyrimidin0n-forbindelser og anvendelse deraf som pi3 inhibitorer
EP1914234A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
JP2010523670A (ja) * 2007-04-10 2010-07-15 エクセリクシス， インク． Ｐｉ３ｋアルファのピリドピリミジノン阻害剤を使用した治療方法
WO2009132980A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
JP2012505927A (ja) 2008-10-22 2012-03-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｊｎｋのピリミジニルピリドン阻害剤
US20140163026A1 (en) * 2011-04-08 2014-06-12 Afraxis Holdings, Inc. 8-ethyl-6-(aryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of nervous system disorders and cancer
TW201311683A (zh) * 2011-04-29 2013-03-16 Exelixis Inc 使用吡啶并嘧啶酮ｐｉ３ｋ／ｍｔｏｒ抑制劑治療淋巴瘤之方法
TW201306842A (zh) * 2011-06-15 2013-02-16 Exelixis Inc 使用ｐｉ３ｋ／ｍｔｏｒ吡啶並嘧啶酮抑制劑及苯達莫司汀及／或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法
AR088082A1 (es) 2011-10-13 2014-05-07 Lilly Co Eli Moduladores selectivos del receptor androgeno
CN104271576A (zh) * 2012-02-23 2015-01-07 艾伯维公司 激酶的吡啶并嘧啶酮抑制剂
SI2958916T1 (sl) 2013-02-21 2018-11-30 Pfizer Inc. Trdne oblike selektivnih zaviralcev CDK4/6
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
EP3076789A4 (en) * 2013-12-04 2017-11-22 The Scripps Research Institute Novel compounds as jnk kinase inhibitors
US9734210B2 (en) 2014-07-31 2017-08-15 Linkedin Corporation Personalized search based on searcher interest
CZ201589A3 (cs) * 2015-02-11 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy soli Palbociclibu
CN109803968A (zh) * 2016-08-15 2019-05-24 辉瑞公司 吡啶并嘧啶酮cdk2/4/6抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CU20190010A7 (es) 2019-10-04
HUE055978T2 (hu) 2022-01-28
MX389597B (es) 2025-03-20
CA2975033C (en) 2023-01-24
UA124804C2 (uk) 2021-11-24
KR102236605B1 (ko) 2021-04-05
US20220324872A1 (en) 2022-10-13
MY198534A (en) 2023-09-04
ECSP19011216A (es) 2019-03-29
CR20190062A (es) 2019-05-22
WO2018033815A1 (en) 2018-02-22
AU2017311645B2 (en) 2021-05-27
US10233188B2 (en) 2019-03-19
NZ750410A (en) 2025-06-27
LT3497103T (lt) 2021-07-26
CU24522B1 (es) 2021-06-08
ES2876411T3 (es) 2021-11-12
MD3497103T2 (ro) 2021-08-31
MA45920A (fr) 2019-06-19
HRP20210871T1 (hr) 2021-07-09
CY1124206T1 (el) 2022-05-27
RU2726115C1 (ru) 2020-07-09
PE20190475A1 (es) 2019-04-04
CN114394966B (zh) 2024-10-11
US11396512B2 (en) 2022-07-26
CO2019001240A2 (es) 2019-02-19
US20190135817A1 (en) 2019-05-09
AU2017311645A1 (en) 2019-02-28
CN109803968A (zh) 2019-05-24
CN114394966A (zh) 2022-04-26
ZA201900716B (en) 2022-03-30
TN2019000039A1 (en) 2020-07-15
MA45920B1 (fr) 2021-08-31
DK3497103T3 (da) 2021-06-14
TWI663169B (zh) 2019-06-21
JP2019527722A (ja) 2019-10-03
PL3497103T3 (pl) 2021-10-25
CL2019000368A1 (es) 2019-05-10
DOP2019000030A (es) 2019-06-30
CA2975033A1 (en) 2018-02-15
US20180044344A1 (en) 2018-02-15
BR112019002610A2 (pt) 2019-07-02
IL264687B (en) 2021-04-29
PT3497103T (pt) 2021-06-17
NI201900013A (es) 2019-04-08
MX2019001849A (es) 2019-05-09
SI3497103T1 (sl) 2021-07-30
SV2019005836A (es) 2019-03-19
US20200392142A1 (en) 2020-12-17
GEP20217234B (en) 2021-03-25
KR20190038915A (ko) 2019-04-09
TW201819383A (zh) 2018-06-01
SG11201900799XA (en) 2019-02-27
JP6563623B1 (ja) 2019-08-21
EP3497103A1 (en) 2019-06-19
EP3497103B1 (en) 2021-05-05
US10800783B2 (en) 2020-10-13
UY37352A (es) 2018-03-23
PH12019500329A1 (en) 2019-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220324872A1 (en) CDK2/4/6 Inhibitors
US11648254B2 (en) Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as inhibitors of Ras pathway signaling
JP7089061B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての２－アミノ－ピリジンまたは２－アミノ－ピリミジン誘導体
CN113330000B (zh) 具有对cdk2的抑制活性的3-羰基氨基-5-环戊基-1fi-吡咯化合物
CN121605110A (zh) 取代杂环化合物及其用途
JP7303948B2 (ja) Ｈｐｋ１阻害薬としてのアザラクタム化合物
US11912708B2 (en) Macrocyclic heterocycles and uses thereof
HK40072682A (en) Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors
EA036060B1 (ru) Пиридопиримидиноновые ингибиторы cdk2/4/6
HK40002986A (zh) 吡啶并嘧啶酮cdk2/4/6抑制剂
OA19219A (en) Pyridopyrimdinone CDK2/4/6 inhibitors.
NZ787918A (en) Pyridopyrimdinone CDK2/4/6 inhibitors
HK40060539A (en) 3-carbonylamino-5-cyclopentyl-1h-pyrazole compounds having inhibitory activity on cdk2