RS61996B1

RS61996B1 - Kompozicije i postupci za inhibiranje aktivnosti arginaze

Info

Publication number: RS61996B1
Application number: RS20210763A
Authority: RS
Inventors: Eric B Sjogren; Jim Li; Lijing Chen; Roland J Billedeau; Timothy F Stanton; Zandt Michael Van; Darren Whitehouse; Gunnar E Jagdmann Jr; Lene Raunkjaer Petersen; Francesco Parlati; Matthew I Gross
Original assignee: Calithera Biosciences Inc
Priority date: 2016-12-22
Filing date: 2017-12-22
Publication date: 2021-07-30
Also published as: MD3559009T2; LT3559009T; CN110382508A; NZ754364A; US20210261573A1; MX2020013649A; PT3559009T; PE20191541A1; EP3559009A1; CN114989205A; HUE054272T2; EP3842442B1; ECSP19045511A; DK3842442T3; SMT202100573T1; KR20190119579A; JP2020514271A; IL267532B; WO2018119440A1; TWI818902B

Description

Opis pronalaska

Poznato stanje tehnike

[0001] Kancer se karakteriše nekontrolisanim rastom ćelija u telu, što dovodi do invazije ključnih organa i često smrti. Prvobitno, farmakološko lečenje kancera je koristilo nespecifična citotoksična sredstva koja su ciljano delovala na sve ćelije koje se brzo dele, uključujući normalne ćelije. Ovakva nespecifična citotoksična sredstva ispoljavaju antitumorska dejstva, ali je njihova upotreba često ograničena ozbiljnim toksičnostima. Kako se razvijalo razumevanje proteina i puteva koji omogućavaju kancerskim ćelijama da napreduju, razvijeni su noviji agensi sa više ciljanim dejstvom koji blokiraju specifične proteine koji se aktiviraju u kancerskim ćelijama.

[0002] Nova oblast u razvoju terapeutika, koja se bavi izazovima prisutnim u lečenju kancera, je imuno-onkologija, označena takođe kao tumorska imunologija. Određene vrste tumora su razvile mehanizme za izbegavanje uništavanja od strane imunskog sistema organizma. Tumorska imunologija je terapijska oblast usmerena na aktiviranje sopstvenog imunskog sistema organizma da napada i ubija tumore. Ukazano je na ulogu aminokiseline arginin, koja se javlja u prirodi, u imunologiju tumora, pošto je ona važna za aktivaciju, rast i opstanak citotoksičnih T-ćelija organizma koje se bore protiv kancera. Ipak, utvrđena je i deplecija nivoa arginina u mikrookruženju tumora usled dejstva arginaze, enzima koga proizvode i izlučuju neutrofili i supresorske ćelije mijeloidnog porekla (MDSC, od engl. myeloid derived suppressor cells) koje se nakupljaju kod pacijenata sa kancerom višestrukih histotipova. Zapravo, povišeni nivoi arginaznog enzima su uočeni u plazmi pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija, kancerom dojke, hroničnom mijelogenom leukemijom, kancerom jednjaka, kancerom prostate, nesitnoćelijskim kancerom pluća, glioblastomom i akutnom mijeloidnom leukemijom. Prema tome, postoji potreba da se razviju inhibitori arginaze koji obnavljaju nivoe arginina u mikrookruženju tumora, pospešujući time aktivnost citotoksičnih T-ćelija u ubijanju tumora.

[0003] WO 2013/059587 opisuje supstituisane bicikličke aza-heterocikline i analoge poput modulatora sirtuina.

Kratko izlaganje suštine pronalaska

[0004] U određenim primerima izvođenja, opis obezbeđuje serije jedinjenja korisnih za inhibiciju arginaze. Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje (a) ima strukturu formule (I*):

ili (b) njegovu farmaceutski prihvatljivu so;

gde:

R<1>je metil; i

R<4>je H ili (C1-C6)alkil.

[0005] U određenim primerima izvođenja, opis takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje opisa i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0006] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja predmetnog opisa su za upotrebu u postupcima lečenja kancera koji obuhvataju primenu, subjektu kome je to potrebno, terapijski efektivne količine jedinjenja opisa.

[0007] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja predmetnog opisa su za upotrebu u postupcima lečenja kancera koji obuhvataju primenu, subjektu kome je to potrebno, terapijski efektivne količine farmaceutske kompozicije opisa.

[0008] Jedinjenja predmetnog opisa mogu takođe biti za upotrebu u postupcima za lečenje kancera koji obuhvataju zajedničku primenu, subjektu kome je to potrebno, arginaznog inhibitora opisa i jednog ili više dodatnih hemoterapijskih sredstava.

[0009] U posebnim primerima izvođenja, jedinjenja predmetnog opisa su za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju kancera, koji obuhvataju zajedničku primenu, subjektu kome je to potrebno, arginaznog inhibitora opisa i inhibitora indoleamin 2,3-dioksigenaze (IDO). IDO inhibitor može biti jedinjenje koje je opisano u, ili je jedinjenje sa strukturom bilo koje od formula koje su ovde opisane. U posebnim primerima izvođenja, IDO inhibitor je epakadostat.

[0010] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule (I):

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;

gde su R, X, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>definisani kao što je to navedeno ispod, u odeljku detaljnog razmatranja opisa.

[0011] Struktura

u jedinjenjima formule (I) može predstavljati alfa-aminokiselinski ostatak, gde je X = O, a krajnji amin je po izboru supstituisan sa R<3>. U takvim jedinjenjima, R<1>grupa je bočni lanac alfa-aminokiseline. Pogodni aminokiselinski bočni lanci obuhvataju one iz aminokiselina koje se javljaju u prirodi i ne javljaju u prirodi. Na primer, u pojedinim primerima izvođenja, R<1>je aminokiselinski bočni lanac iz Arg, His, Lys, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn, Gln, Cys, Sec, Gly, Ala, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Tyr ili Trp, a prevashodno iz Gly, Ser ili Ala. U određenim jedinjenjima, R<1>je aminokiselinski bočni lanac iz Gly, Ala ili Ser. U takvim jedinjenjima, R<1>može zauzeti R- ili S-konfiguraciju.

Kratak opis slika nacrta

[0012]

SL. 1 prikazuje strukturu jedinjenja 10e dobijenu difrakcijom X-zraka sa nivoima verovatnoće termičkog elipsoida od 50%. Većina atoma vodonika je izostavljena radi preglednosti.

SL. 2 prikazuje NMR spektre (u D2O) koji pokazuju prevođenje jedinjenja 10 (na slici označenog kao jedinjenje A) u jedinjenje 10e (na slici označenog kao jedinjenje B) i nazad u jedinjenje 10 (na slici označenog kao jedinjenje C).[

SL.3 je grafik koji prikazuje zapreminu tumora tokom vremena. Arginazno inhibitorno jedinjenje 10, primenjeno kao pojedinačno sredstvo, usporava rast tumora u odnosu na kontrolu, kod C57BL/6 miševa kojima su implantirane ćelije Luisovog karcinoma pluća.

SL. 4 je grafik koji prikazuje zapreminu tumora tokom vremena. Madison109 ćelije mišjeg karcinoma pluća su implantirane u BALB/c miševe i miševima je oralno primenjena odgovarajuća doza nosača ili arginaznog inhibitornog jedinjenja 10 BID (N=10 po grupi).

SL. 5 je grafik koji prikazuje zapreminu tumora tokom vremena. B16F10 ćelije mišjeg melanoma su implantirane u C57BL/6 miševe i miševima je oralno primenjena odgovarajuća doza nosača ili arginaznog inhibitornog jedinjenja 10 BID (N=10 po grupi).

SL.6A i SL.6B prikazuju rast 4T1 ćelija mamilarnog karcinoma koje su bile ortotopski implantirane ženkama BALB/c miševa i tratirane bilo sa nosačem; jedinjenjem 10 (100 mg/kg PO BID); anti-CTLA-4 (5 mg/kg IP 2., 5., 8. dana) zajedno sa anti-PD-1 (5 mg/kg IP 3., 6. i 9. dana); ili kombinacijom Jedinjenja 10 sa anti-CTLA-4 i anti-PD-1 (N = 10 po grupi; *P < 0,05; ***P < 0,001; ****P < 0,0001 u odnosu na nosač).

SL.7 je grafik sorpcione izoterme za jedinjenje 10e.

Detaljan opis pronalaska

[0013] Predmetni opis se odnosi na jedinjenja i kompozicije koji su korisni za inhibiciju arginaze, kao i na njihove razne terapijske primene. Prethodne studije pronalazača su bile fokusirane na klasu malih molekula koji sadrže (i) aminokiselinske i (ii) ostatke izvedene iz boronske kiseline, kao što su to jedinjenja generički predstavljena Formulom A u nastavku teksta. Utvrđeno je takođe da su jedinjenja Formule A korisna u inhibiciji arginaze.

[0014] Iznenađujuće, pronalazači su otkrili da kada je slobodna baza jedinjenja Formule A tretirana anhidrovanim alkoholom, može biti izolovano ciklično alkoksilovano jedinjenje formule (I). Za razliku od mnogih prolekova, takva ciklična alkoksilovana jedinjenja formule (I) ne zahtevaju enzimski proces da bi se dobila arginazna inhibitorna jedinjenja koja su u osnovi; izlaganje jedinjenja formule (I) vodi ili vodenoj sredini (npr. nakon oralne primene doze) generisaće pre arginazni inhibitor "u osnovi", npr. jedinjenje formule (A). Uobičajeno je i da ovakva ciklična alkoksilovana jedinjenja formule (I) ispoljavaju poboljšane osobine tokom obrade i rukovanja, kao i veću čistoću i bolju stabilnost u poređenju sa njihovim neciklizovanim parnjacima.

Jedinjenja opisa

[0015] Ovde je takođe opisano jedinjenje koje ima strukturu formule (I):

ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so;

gde su definicije R, X, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>kao što je to definisano ispod, u nastavku teksta.

[0016] Određena jedinjenja formule (I) imaju strukturu formule (I'):

ili su njihova farmaceutski prihvatljiva so;

gde:

Rje izabran od H, alkil, alkenil, alkinil, acil, -C(O)O(alkil) i - C(O)O(aril) grupe;

X je O ili S;

svaki R<1>i R<2>je nezavisno izabran od H, alkil, -CH2OH, alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, aril, heteroaril, aralkil i heteroaralkil grupe; ili

R<1>i R<2>se uzimaju zajedno sa intervenišućim atomima da bi se obrazovao 3- do 7-člani prsten; i R<3>je H ili alkil;

ili se R<1>i R<3>uzimaju zajedno sa intervenišućim atomima da bi se obrazovao 5- do 7-člani prsten; i R<4>je H ili (C1-C6)alkil.

[0017] U određenim jedinjenjima formule I', R<2>je H.

[0018] U određenim jedinjenjima formule I', Rje H ili alkil. U posebnim jedinjenjima, Rje H.

[0019] U određenim jedinjenjima formule I', X je O.

[0020] U određenim jedinjenjima formule I', ukoliko je R<1>H, tada R<3>nije benzil.

[0021] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>je H. U pojedinim takvim jedinjenjima, R<2>je H.

[0022] U određenim jedinjenjima formule I', ukoliko je R<1>benzil, tada R<3>nije metil.

[0023] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>je aralkil, heteroaralkil, (cikloalkil)alkil ili (heterocikloalkil)alkil.

[0024] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>je aralkil ili heteroaralkil.

[0025] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>je benzil.

[0026] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>nije benzil supstituisan sa -CF3.

[0027] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>je heteroaralkil. U posebnim jedinjenjima, R<1>je -CH2-(1H-imidazol-4-il).

[0028] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>je alkil, alkenil ili alkinil.

[0029] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>je (C1-C4)alkil. U pojedinim takvim jedinjenjima, R<2>je H.

[0030] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>je metil. U pojedinim takvim jedinjenjima, R<2>je H.

[0031] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>je izabran od cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril grupe.

[0032] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>je -CH2OH. U pojedinim takvim jedinjenjima, R<2>je H.

[0033] U određenim jedinjenjima, oba od R<1>i R<2>su vodonik.

[0034] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>i R<2>se uzimaju zajedno sa intervenišućim atomima da bi se obrazovao 5- do 7-člani prsten.

[0035] U određenim jedinjenjima formule I', R<3>je H.

[0036] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>i R<3>se uzimaju zajedno sa intervenišućim atomima da bi se obrazovao 5-člani prsten.

[0037] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>i R<3>uzeti zajedno sa intervenišućim atomima ne obrazuju 5-člani prsten.

[0038] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>i R<3>se uzimaju zajedno sa intervenišućim atomima da bi se obrazovao 6- ili 7-člani prsten.

[0039] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>i R<3>, uzeti zajedno sa intervenišućim atomima, ne obrazuju tetrahidroizohinolinilni prsten, npr.

[0040] U određenim jedinjenjima formule I', R<4>je (C1-C4)alkil. U posebnim jedinjenjima, niža alkilna grupa je izabrana od metil, etil, propil, izopropil i izobutil grupe. U posebnim jedinjenjima, R<4>je etil. U ostalim posebnim jedinjenjima, R<4>je izopropil.

[0041] Određena jedinjenja formule (I) imaju strukturu formule (I''):

ili su njihova farmaceutski prihvatljiva so;

gde:

Rje H ili je izabran od po izboru supstituisane alkil, alkenil, alkinil, acil, -C(O)O(alkil) i -C(O)O(aril) grupe;

X je O ili S;

svaki R<1>i R<2>je nezavisno izabran od H i po izboru supstituisane alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, aril, heteroaril, aralkil i heteroaralkil grupe; ili se R<1>i R<2>uzimaju zajedno sa intervenišućim atomima da bi se obrazovao po izboru supstituisan 3- do 7-člani prsten; i

R<3>je H ili po izboru supstituisan alkil;

ili se R<1>i R<3>uzimaju zajedno sa intervenišućim atomima da bi se obrazovao po izboru supstituisan 5- do 7-člani prsten; i

R<4>je H ili (C1-C6)alkil.

[0042] Određena jedinjenja formule (I) imaju strukturu formule (I'''):

ili su njihova farmaceutski prihvatljiva so;

gde:

Rje H ili je grupa izabrana od alkil, alkenil, alkinil, acil, -C(O)O(alkil) i -C(O)O(aril) grupe, pri čemu je navedena grupa po izboru supstituisana sa jednim ili sa više supstituenata koji su izabrani od hidroksilne, halo, haloalkil, alkoksi, -SH, -S-(alkil), -SeH, -Se-(alkil), aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, amino grupe, radikala karboksilne kiseline, estarske, guanidino i amido grupe; X je O ili S;

svaki R<1>i R<2>je nezavisno izabran od H ili grupe izabrane od alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, aril, heteroaril, aralkil i heteroaralkil grupe, pri čemu je navedena grupa po izboru supstituisana sa jednim ili sa više supstituenata koji su izabrani od hidroksilne, halo, haloalkil, alkoksi, -SH, -S-(alkil), -SeH, -Se-(alkil), aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, amino grupe, radikala karboksilne kiseline, estarske, guanidino i amido grupe ; ili

R<1>i R<2>se uzimaju zajedno sa intervenišućim atomima da bi se obrazovao 3- do 7-člani prsten, pri čemu je 3- do 7-člani prsten po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata koji su izabrani od hidroksilne, halo, haloalkil, alkoksi, -SH, -S-(alkil), -SeH, -Se-(alkil), aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, amino grupe, radikala karboksilne kiseline, estarske, guanidino i amido grupe; i

R<3>je H ili je alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata koji su izabrani od hidroksilne, halo, haloalkil, alkoksi, -SH, -S-(alkil), -SeH, -Se-(alkil), aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, amino grupe, radikala karboksilne kiseline, estarske, guanidino i amido grupe; ili se R<1>i R<3>uzimaju zajedno sa intervenišućim atomima da bi se obrazovao 5- do 7-člani prsten, pri čemu je 5- do 7-člani prsten po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata koji su izabrani od hidroksilne, halo, haloalkil, alkoksi, -SH, -S-(alkil), -SeH, -Se-(alkil), aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, amino grupe, radikala karboksilne kiseline, estarske, guanidino i amido grupe; i

R<4>je H ili (C1-C6)alkil.

[0043] U određenim jedinjenjima formule I''', R<2>je H.

[0044] U određenim jedinjenjima formule I''', Rje H ili alkil. U posebnim jedinjenjima, Rje H.

[0045] U određenim jedinjenjima formule I''', X je O.

[0046] U određenim jedinjenjima formule I''', ukoliko je R<1>H, tada R<3>nije benzil.

[0047] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>je H. U pojedinim takvim jedinjenjima, R<2>je H.

[0048] U određenim jedinjenjima formule I''', ukoliko je R<1>benzil, tada R<3>nije metil.

[0049] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>je aralkil, heteroaralkil, (cikloalkil)alkil ili (heterocikloalkil)alkil.

[0050] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>je aralkil ili heteroaralkil.

[0051] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>je benzil.

[0052] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>nije benzil supstituisan sa -CF3.

[0053] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>je heteroaralkil. U posebnim primerima izvođenja, R<1>je -CH2-(1H-imidazol-4-il).

[0054] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>je alkil, alkenil ili alkinil.

[0055] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>je alkil po izboru supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata koji su nezavisno izabrani od hidroksilne, alkoksi, haloalkil i -S-(alkil) grupe.

[0056] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>je (C1-C4)alkil. U pojedinim takvim jedinjenjima, R<2>je H.

[0057] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>je metil. U pojedinim takvim jedinjenjima, R<2>je H.

[0058] U određenim jedinjenjima formule I', R<1>je -CH2OH. U pojedinim takvim jedinjenjima, R<2>je H.

[0059] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>je izabran od cikloalkil, heterocikloalkil, aril i heteroaril grupe. U pojedinim takvim jedinjenjima, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa je po izboru supstituisana sa jednom ili sa više grupa koje su izabrane od hidroksilne, halo, haloalkil, alkoksi, -SH i -S-(alkil) grupe.

[0060] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>je -CH2OH. U pojedinim takvim jedinjenjima, R<2>je H.

[0061] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>je bočni lanac aminokiseline iz Arg, His, Lys, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn, Gln, Cys, Sec, Gly, Ala, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Tyr ili Trp.

[0062] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>i R<2>se uzimaju zajedno sa intervenišućim atomima da bi se obrazovao 5- do 7-člani prsten.

[0063] U određenim jedinjenjima formule I''', R<3>je H.

[0064] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>i R<3>se uzimaju zajedno sa intervenišućim atomima da bi se obrazovao 5-člani prsten.

[0065] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>i R<3>uzeti zajedno sa intervenišućim atomima ne obrazuju 5-člani prsten.

[0066] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>i R<3>se uzimaju zajedno sa intervenišućim atomima da bi se obrazovao 6- ili 7-člani prsten.

[0067] U određenim jedinjenjima formule I''', R<1>i R<3>, uzeti zajedno sa intervenišućim atomima, ne obrazuju tetrahidroizohinolinilni prsten, npr.

[0068] U određenim jedinjenjima formule I''', R<4>je (C1-C4)alkil. U posebnim jedinjenjima, niža alkilna grupa je izabrana od metil, etil, propil, izopropil i izobutil grupe. U posebnim jedinjenjima, R<4>je etil. U ostalim posebnim jedinjenjima, R<4>je izopropil.

[0069] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu formule (I*):

ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so;

gde:

R<1>je metil; i

R<4>je H ili (C1-C6)alkil.

[0070] U određenim primerima izvođenja jedinjenja formule I*, R<4>je (C1-C4)alkil. U posebnim primerima izvođenja, niža alkil grupa je izabrana od metil, etil, propil, izopropil i izobutil grupe. U posebnim primerima izvođenja, R<4>je etil. U drugim posebnim primerima izvođenja, R<4>je izopropil.

[0071] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenje formule I* ima sledeću strukturu:

Jedinjenje može biti slobodna baza, ili može biti jonizovano, da bi se obrazovala njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0072] U drugom posebnom primeru izvođenja, jedinjenje formule I* ima sledeću strukturu:

[0073] Jedinjenje formule (I) može imati strukturu formule (Ia):

[0074] Jedinjenje formule (I) može imati strukturu formule (Ib):

[0075] Jedinjenje formule (I) može imati strukturu formule (Ic):

[0076] Jedinjenje formule (I) može imati strukturu formule (Id):

[0077] Jedinjenje formule (I) može imati strukturu formule (Ie):

[0078] Jedinjenje formule (I) može imati strukturu formule (If):

[0079] Jedinjenje formule (I) može imati strukturu formule (Ig):

[0080] Jedinjenje formule (I) može imati strukturu formule (Ih):

[0081] Za jedinjenja formula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) i (Ih), promenljive R, X, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kao što je to prethodno opisano za razne formule koje poptadaju unutar formule (I).

[0082] Podrazumeva se i da svako pojavljivanje jedinjenja formule (I) u opisu koji sledi, obuhvata jedinjenja formula (I'), (I''), (I'''), (I*), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) i (Ih).

[0083] Srodni arginazni inhibitori su opisani u publikacijama SAD patentnih prijava br.

2014/0343019, 2012/0083469, 2014/0371175, 2012/0129806, 2015/0080341 i publikacijama PCT prijava br. WO 99/19295, WO 2010/085797 i WO 2012/091757. Očekuje se da takvi srodni arginazni inhibitori obrazuju ciklična alkoksilovana jedinjenja slična jedinjenjima opisa kada se tretiraju anhidrovanim alkoholom. U pojedinim primerima izvođenja, anhidrovani alkohol sadrži 1-5% vode, poželjno <1% vode, najpoželjnije <0,5% vode.

[0084] Na primer, publikacija SAD patentne prijave br. 2012/0129806 opisuje arginazni inhibitor formule J:

gde:

R<2>je izabran od H, prave ili razgranate (C1-C6)alkil i (C1-C6)alkil-C(O)- grupe;

svaki W, X, Y i Z je nezavisno izabran od -C(R')(R''')-, -C(R''')2-, - CR'''-, -NR'''- -N-, -O-, -C(O)- i -S-, pri čemu ne više od tri od W, X, Y i Z istovremeno predstavljaju vezu; najmanje jedan od W, X, Y i Z je izabran od -NR'''-, -N-, -O- i -S-; i nijedan od dva susedna člana od W, X, Y i Z istovremeno nije -O-, -S-, -N- ili - NR'''-;

svaki 1, m, n i p je nezavisno 0 ili 1 ili 2;

po izboru predstavlja jednu ili više dvostrukih veza;

D je izabran od prave ili razgranate (C3-C5)alkilen grupe;

svaki R', R'' i R''' je nezavisno izabran od H, OH, S(O)R<d>, S(O)2R<d>, (C1-C8)alkil, (C3-C6)aril, -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N[(C1-C6)alkil]2, - C(O)NR<d>R<e>, -C(O)(C1-C6)alkil, -C(O)(C3-C14)aril, -C(O)O(C1-C6)alkil, -C(O)O(C3-C14)aril, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C14)heterocikloalkil, -C(O)(C3-C14)heterocikloalkil, (C3‑C14)heteroaril, (C3-C14)aril-(C1-C6)alkilen-, -C(O) (C3-C14)aril-(C1-C6)alkilen-, -C(O)(C3-C14)aril, (C3‑C6)cikloalkil-(C1-C6)alkilen-, (C3-C14)heteroaril-(C1-C6)alkilen- i (C3-C14)heterocikl-(C1-C6)alkilengrupe;

pri čemu je bilo koja alkil, alkilen, aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil grupa po izboru supstituisana sa jednim ili sa više članova koji su izabrani od halogene, okso, -COOH, -CN, -NO2, -OH, -NR<d>R<e>, -NR<g>S(O)2R<h>, (C1-C6)alkoksi, (C3-C14)aril, (C1-C6)haloalkil i (C3-C14)ariloksi grupe; pri čemu je svaki R<d>, R<e>, R<g>i R<h>nezavisno izabran od H, prave ili razgranate (C1-C6)alkil, po izboru supstituisane (C3-C14)aril(C1-C6)alkilen-, po izboru supstituisane (C3-C14)aril, (C1-C6)hidroksialkil, (C1‑C6)aminoalkil, H2N(C1-C6)alkilen-, po izboru supstituisane (C3-C6)cikloalkil, po izboru supstituisane (C3-C14)heterocikloalkil, po izboru supstituisane (C3-C14)heteroaril, po izboru supstituisane (C3-C14)aril-(C1-C6)alkilen-, NR'R''C(O)- i (C3-C6)aril-(C3-C14)-cikloalkilen- grupe.

[0085] Nakon tretmana anhidrovanim alkoholom, jedinjenje formule J može da se ciklizuje da bi se obrazovalo jedinjenje Formule B:

gde je R<5>H ili niži alkil, a preostale promenljive su kao što je to definisano za Formulu J.

[0086] U određenim jedinjenjima Formule B, R<5>je niži alkil, poželjno metil, etil, propil ili izopropil. Najpoželjnije, R<5>je etil.

[0087] U određenim jedinjenjima, D je propilen.

[0088] Jedinjenje predmetnog opisa može biti sa modifikacijom proleka, npr. na R<1>poziciji. Na primer, jedinjenja Formule I mogu sadržavati R<1>koji je jednak aminokiselinskom bočnom lancu iz aminokiseline kao što je Arg ili Lys. U određenim takvim jedinjenjima, guanidino ili amino grupa takvog bočnog lanca može biti zaštićena u vidu, na primer, amida. Alternativno, u jedinjenjima u kojima je R<1>bočni lanac serinskog ostatka, hidroksilna grupa u matičnom jedinjenju može biti prisutna u vidu estra ili karbonata. U još daljim jedinjenjima u kojima je R<1>bočni lanac ostatka glutaminske kiseline, grupa karboksilne kiseline prisutna u matičnom jedinjenju može biti predstavljena kao estar. U određenim takvim jedinjenjima, prolek se metaboliše u aktivno matično jedinjenje in vivo (npr. amid se hidrolizuje do odgovarajuće amino ili guanidino grupe, estar ili karbonat se hidrolizuju u hidroksilnu grupu ili se estar hidrolizuje u karboksilnu kiselinu).

[0089] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja opisa mogu biti racemska. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja opisa mogu biti obogaćena jednim enantiomerom. Na primer, jedinjenje opisa može podrazumevati više od 30% enantiomernog viška (ee), 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee ili čak 95% ili više ee.

[0090] Jedinjenja opisa imaju više od jednog stereocentra. Shodno navedenom, jedinjenja opisa mogu biti obogaćena sa jednim ili sa više dijastereomera. Na primer, jedinjenje opisa može podrazumevati prisustvo više od 30% viška dijastereomera (de), 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de ili čak 95% ili više de. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja opisa suštinski podrazumevaju jednu izomernu konfiguraciju na jednom ili u više stereogenih centara, a u preostalim stereogenim centrima su sa višestrukim izomernim konfiguracijama.

[0091] U određenim primerima izvođenja, enantiomerni višak stereocentra koji nosi R<1>je sa najmanje 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, 92% ee, 94% ee, 95% ee, 96% ee, 98% ee ili više ee.

[0092] Kao što se ovde upotrebljava, jednostruke veze koje su ucrtane bez stereohemijskih odrednica, ne ukazuju na stereohemiju jedinjenja. Jedinjenje formule (I) obezbeđuje primer jedinjenja za koje nisu naznačeni stereohemijski parametri.

[0093] Kao što se ovde upotrebljava, isprekidane ili podebljane veze koja nisu klinaste ukazuje na relativnu, ali ne i na apsolutnu stereohemijsku konfiguraciju (npr. ne prave razliku između enantiomera datog dijastereomera). Na primer, u formuli (Ia),

podebljane veze koje nisu klinaste ukazuju da su -CO2R<a>grupa i (CH2)3B(OR<c>)2grupa konfigurisane tako da budu cis jedna u odnosu na drugu, dok podebljane veze koja nisu klinaste ne predstavljaju apsolutnu (tj. R ili S) konfiguraciju jedinjenja.

[0094] Kao što se ovde upotrebljava, isprekidane ili podebljane klinaste veze ukazuju na apsolutnu stereohemijsku konfiguraciju. Na primer, u formuli (Ic),

podebljana klinasta veza ukazuje na apsolutnu konfiguraciju stereocentra za koji je vezana, dok podebljane veze koje nisu klinase ukazuju da su -CO2R<a>grupa i (CH2)3B(OR<c>)2grupa konfigurisane tako da budu cis jedna u odnosu na drugu, ali ne ukazuju na apsolutnu konfiguraciju ovih stereocentara. Prema tome, jedinjenje formule (Ic) predstavlja ukupno dva izomera:

[0095] U određenim primerima izvođenja, terapijski preparat jedinjenja opisa može biti obogaćen da bi se obezbedio pretežno jedan enantiomer jedinjenja. Enantiomerno obogaćena smeša može sadržavati, na primer, najmanje 60 mol procenata jednog enantiomera, ili još poželjnije najmanje 75, 90, 95 ili čak 99 mol procenata. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje obogaćeno jednim enantiomerom je suštinski oslobođeno od drugog enantiomera, pri čemu suštinski oslobođeno označava da supstanca o kojoj je reč čini manje od 10%, ili manje od 5%, ili manje od 4%, ili manje od 3 %, ili manje od 2%, ili manje od 1% u poređenju sa količinom drugog enantiomera, npr. u kompoziciji ili smeši jedinjenja. Na primer, ukoliko kompozicija ili smeša jedinjenja sadrži 98 grama prvog enantiomera i 2 grama drugog enantiomera, moglo bi se reći da sadrži 98 mol procenata prvog enantiomera i samo 2% drugog enantiomera.

[0096] U određenim primerima izvođenja, terapijski preparat može biti obogaćen tako da se obezbedi pretežno jedan dijastereomer jedinjenja opisa. Dijastereomerno obogaćena smeša može sadržavati, na primer, najmanje 60 mol procenata jednog dijastereomera, ili još poželjnije, najmanje 75, 90, 95 ili čak 99 mol procenata.

[0097] U određenim primerima izvođenja, preparat jedinjenja opisa može sadržavati najmanje 50 mol%, najmanje 60 mol%, najmanje 70 mol%, najmanje 80 mol%, najmanje 90 mol% ili najmanje 95 mol% cikličnih alkoksilovanih jedinjenja opisa. U određenim takvim primerima izvođenja, ravnoteža preparata podrazumeva neciklizovan parnjak tipa slobodnog boronskog estra ili ciklizovanu, ali nesterifikovanu boronsku kiselinu (npr. Formula I, R<4>= H; Šema 1).

[0098] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja opisa karakteriše poboljšan farmakokinetički profil u odnosu na postojeće arginazne inhibitore. U jednom primeru izvođenja, ciklična alkoksilovana jedinjenja opisa, kada se primenjuju subjektu ili određenom broju subjekata, obezbeđuju povećan (ili smanjen) T max u odnosu na onaj dobijen primenom neciklizovanog parnjaka tipa slobodnog boronskog estra, kao što je ovde navedeno, od najmanje oko 10%, ili najmanje oko 20%, ili najmanje oko 30%, ili najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50%, a pod sličnim uslovima i nakon primene u sličnim dozama. U jednom primeru izvođenja, ciklična alkoksilovana jedinjenja opisa, kada se primenjuju subjektu ili određenom broju subjekata, obezbeđuju povećan (ili smanjen) C max u odnosu na onaj dobijen primenom neciklizovanog parnjaka tipa slobodnog boronskog estra, kao što je ovde navedeno, od najmanje oko 10%, ili najmanje oko 20%, ili najmanje oko 30%, ili najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50%, a pod sličnim uslovima i nakon primene u sličnim dozama.

[0099] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja opisa ispoljavaju poboljšanu bioraspoloživost u odnosu na postojeće arginazne inhibitore. U jednom primeru izvođenja, ciklična alkoksilovana jedinjenja opisa, kada se primenjuju subjektu ili određenom broju subjekata, obezbeđuju povećanu bioraspoloživost u odnosu na onu dobijenu primenom neciklizovanog parnjaka tipa slobodnog boronskog estra (npr. jedinjenja Formule J koja su ovde opisana) od najmanje oko 20%, ili najmanje oko 25%, ili najmanje oko 30%, ili najmanje oko 35%, ili najmanje oko 40%, ili najmanje oko 45%, ili najmanje oko 50%, ili najmanje oko 55%, ili najmanje oko 60%, kao što je najmanje 65%, pri čemu se bioraspoloživost određuje kao AUC(0-beskonačno), a pod sličnim uslovima i nakon primene u sličnim dozama.

[0100] Ciklična alkoksilovana jedinjenja opisa su obično manje higroskopna od njihovih parnjaka tipa slobodnih boronskih estara (npr. jedinjenja Formule J koja su ovde opisana). Na primer, jedinjenje 10e, oslikano u primerima, ima nizak sadržaj vode i otporno je na apsorpciju vode do relativne vlažnosti od oko 60%, dok njegov parnjak tipa slobodnog boronskog estra, jedinjenje 10, ima veći sadržaj vode i apsorbuje rastuće količine vode kako se vlažnost povećava, što dovodi do nastanka kompozicije koja je slabije definisana.

[0101] Ciklična alkoksilovana jedinjenja opisa mogu biti oko 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% ili 5% manje higroskopna od njihovih parnjaka tipa slobodnih boronskih estara, što se meri standardnim tehnikama, poput termogravimetrijske analize (TGA) ili dinamičke sorpcije pare (DVS). Ove vrednosti mogu biti upotrebljene za definisanje opsega, kao što je od oko 40% do oko 20%.

[0102] U određenim primerima izvođenja, ciklična alkoksilovana jedinjenja opisa su kristalna. Ciklična alkoksilovana jedinjenja opisa obično imaju viši stepen kristalnosti od njihovih parnjaka tipa slobodnih boronskih estara (npr. jedinjenja Formule J koja su ovde opisana). Na primer, jedinjenje 10e takođe pokazuje definisane pikove rendgenske difrakcije praha koji se ne vide kod njegovog parnjaka tipa slobodne boronske kiseline, jedinjenja 10, koje je amorfno.

[0103] U određenim primerima izvođenja, ciklična alkoksilovana jedinjenja opisa su sa nivoom čistoće koji je veći od 96%, 97% ili 98%. U određenim primerima izvođenja, ciklična alkoksilovana jedinjenja opisa su sa nivoom čistoće koji je veći od 99%. U određenim primerima izvođenja, ciklična alkoksilovana jedinjenja opisa su sa nivoom čistoće koji je veći od 99,5%. U određenim primerima izvođenja, ciklična alkoksilovana jedinjenja opisa su sa nivoom čistoće koji je veći od 99,8%.

[0104] Rezultat navedenog je da ciklična alkoksilovana jedinjenja opisa mogu biti sa osobinama koje predstavljaju prednost, što omogućava pripremu stabilnijih kompozicija, odnosno onih koje ispoljavaju bolje osobine prilikom rukovanja u procesu proizvodnje i konačno mogu rezultovati kompozicijama koje su veće čistoće i stabilnosti. U pojedinim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija koja sadrži ciklično alkoksilovano jedinjenje opisa, kada je izložena sredini sa vlažnošću od najmanje 50% tokom najmanje 24 sata, zauzima manje od 50% (poželjno manje od 25%, ili čak manje od 10% ili 5%) vode koju preuzima odgovarajuća kompozicija neciklizovanog parnjaka tipa slobodne boronske kiseline pod identičnim uslovima.

[0105] U određenim primerima izvođenja, ciklična alkoksilovana jedinjenja predmetnog opisa ispoljavaju poboljšanu stabilnost, kao što je poboljšana stabilnost pri skladištenju, u odnosu na strukturno srodna jedinjenja koja sadrže slobodnu i neciklizovanu grupu boronske kiseline (npr. jedinjenja Formule J koja su ovde opisana). Na primer, predmetna jedinjenja ili farmaceutske kompozicije mogu ispoljavati poboljšanu stabilnost pri skladišenju, ispoljavanjem manje od oko 10%, 7%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% ili 0,5% nečistoća po težini, a nakon skladištenja u uslovima stresa. Stresni uslovi podrazumevaju skladištenje tokom najmanje jednog, dva, tri, četiri, pet ili šest meseci na 25°C i pri relativnoj vlažnosti (RV) od 60%, na 30°C i pri RV od 65%, ili na 40°C i pri RV od 75%. Takva jedinjenja ili kompozicije se mogu smatrati stabilnima za skladištenje. U pojedinim primerima izvođenja, nečistoće su povezane sa razlaganjem ili razgradnjom predmetnog jedinjenja. Određivanje količine nečistoća koje su prisutne u uzorku predmetnih jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija koje su bile podvrgnute stresnim uslovima može biti izvedeno uobičajenim analitičkim postupcima koji su poznati u oblasti tehnike, kao što su to HPLC ili NMR analiza.

[0106] U određenim primerima izvođenja, predmenta jedinjenja ili farmaceutske kompozicije ispoljavaju poboljšanu stabilnost pri skladištenju, ispoljavanjem male ili nikakve promene u profilu čistoće nakon što su bili podvrgnuti stresnim uslovima koji su ovde definisani. Na primer, nakon što su podvrgnuti stresnim uslovima, ciklična alkoksilovana jedinjenja opisa ili farmaceutske kompozicije koje sadrže ciklična alkoksilovana jedinjenja opisa može karakterisati smanjenje čistoće za oko 10, 7, 5, 4, 3, 2, 1, ili 0,5 procentnih poena ili manje (npr. smanjenje čistoće sa 98% na 97% bi predstavljalo smanjenje za 1 procentni poen ili manje).

Postupci lečenja

[0107] Nekoliko specifičnih pristupa aktivaciji T-ćelija skoro je pokazalo znatna obećavajuća dejstva u lečenju tumora. Jedan takav pristup uključuje aktivaciju T-ćelija blokadom površinskog antigena na T-ćelijama, CTLA-4, sa antitelom ipilimumabom. Drugi pristup je da se spreči aktivacija imunskih kontrolnih tačaka, blokiranjem interakcije proteina programirane ćelijske smrti tipa 1, ili PD-1, eksprimiranog na T-ćelijama, i njegovog liganda, PD-L1, koji se nalazi na mnogim tumorima. Treći pristup je da se aktivira T-ćelijski receptor, snabdevanjem ključnih stimulišućih faktora ili hranljivih sastojaka kao što je triptofan.

[0108] Pokazano je da inhibitori indoleamin dioksigenaze, ili IDO, obnavljaju vanćelijski triptofan bez kog T-ćelijski receptor ne može postati aktivan. Arginin, poput triptofana, aminokiselina je koja je od ključnog značaja za funkciju citotoksičnih T-ćelija. Bez arginina, citotoksične T-ćelije koje su specifične za tumore, ne uspevaju da eksprimiraju funkcionalan T-ćelijski receptor na svojoj površini, a razultat je da nisu u stanju da aktiviraju, umnože ili uspostave efektivan antitumorski odgovor. U odgovoru na faktore koje luči tumor, supresorske ćelije mijelodinog porekla, ili MDSC, nakupljaju se oko tumora i izlučuju enzim arginazu, što dovodi do deplecije arginina u mikrookruženju tumora.

[0109] Deplecija arginina usled povišenih nivoa arginaze je bila uočena kod karcinoma bubrežnih ćelija i akutne mijeloidne leukemije. Dodatno, značajni MDSC infiltrati su zapaženi kod tumora pankreasa, dojke i drugih vrsta tumora. Određeni primeri izvođenja predmetnog opisa obezbeđuju postupak lečenja kancera povećanjem nivoa arginina u mikrookruženju tumora, omogućavajući time aktivaciju citotoksičnih T-ćelija u organizmu.

[0110] Jedan od načina za povećanje nivoa arginina u mikrookruženju tumora je inhibicija arginaze. Inhibitori arginaze, kao što su jedinjenja opisa, mogu pospešiti antitumorski imunski odgovor obnavljanjem nivoa arginina, omogućavajući time aktivaciju citotoksičnih T-ćelija organizma.

[0111] Shodno navedenom, u određenim primerima izvođenja, jedinjenja predmetnog pronalaska su za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju kancera koji obuhvataju primenu, subjektu kome je to potrebno, terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I*) ili farmaceutske kompozicije koja sadrži navedeno jedinjenje.

[0112] U određenim primerima izvođenja, kancer koji se leči postupcima opisa su akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML), adrenokortikalni karcinom, analni kancer, kancer slepog creva, atipičan teratoidni/rabdoidni tumor, karcinom bazalnih ćelija, kancer žučnih puteva, kancer bešike, kancer kostiju, tumor na mozgu, astrocitom, tumor mozga i kičmene moždine, gliom moždanog stabla, atipični teratoidni/rabdoidni tumor centralnog nervnog sistema, embrionalni tumori centralnog nervnog sistema, kancer dojke, bronhijalni tumori, Burkitov limfom, karcinoidni tumor, karcinom nepoznatog primarnog porekla, kancer centralnog nervnog sistema, kancer grlića materice, kanceri kod dece, hordom, hronična limfocitna leukemija (HLL), hronična mijelogena leukemija (HML), hronični mijeloproliferativni poremećaji, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, kraniofaringom, kutani T-ćelijski limfom, duktalni karcinom in situ (DCIS), embrionalni tumori, kancer endometrijuma, ependimoblastom, ependimom, kancer jednjaka, estezioneuroblastom, Juvingov sakrom, ekstrakranijalni tumor germinativnih ćelija, ekstragonadni tumor germinativnih ćelija, ekstrahepatični kancer žučnih kanala, kancer oka, fibrozni histiocitom kostiju, kancer žučne kese, kancer želuca, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumori (GIST), tumor germinativnih ćelija, ekstrakranijalni tumor germinativnih ćelija, ekstragonadni tumor germinativnih ćelija, tumor germinativnih ćelija jajnika, gestacijski trofoblastni tumor, gliom, leukemija vlaknastih ćelija, kancer glave i vrata, kancer srca, hepatocelularni kancer, histiocitoza, kancer Langerhansovih ćelija, Hočkinov limfom, hipofaringealni kancer, intraokularni melanom, tumor ćelija ostrvaca u pankreasu, Karpošijev sarkom, kancer bubrega, histiocitoza Langerhansovih ćelija, kancer grkljana, leukemija, kancer usne i oralne duplje, kancer jetre, lobularni karcinom in situ (LCIS), kancer pluća, limfom, limfom povezan sa sidom, makroglobulinemija, muški kancer dojke, meduloblastom, Meduloepiteliom, melanom, karcinom Merkelovih ćelija, maligni mezoteliom, metastatski skvamozni kancer vrata sa okultnim primarnim kancerom, karcinom trakta središnje linije koji uključuje NUT gen, kancer usta, multipli endokrini neoplastičan sindrom, multipli mijelom/neoplazmu plazma ćelija, mikozis fungoides, mijelodisplastičan sindrom, mijelodisplastična/mijeloproliferativna neoplazma, hronična mijelogena leukemija (HML), akutna mijeloidna leukemija (AML), mijelom, multipli mijelom, hronični mijeloproliferativni poremećaj, kancer nosne šupljine, kancer paranazalnih sinusa, nazofaringealni kancer, neuroblastom, ne-Hočkinov limfom, nesitnoćelijski kancer pluća, oralni kancer, kancer oralne duplje, kancer usne, orofaringealni kancer, osteosarkom, kancer jajnika, kancer pankreasa, papilomatoza, paragangliom, kancer paranazalnog sinusa, kancer nosne šupljine, kancer paratireoidne žlezde, kancer penisa, faringealni kancer, feohromocitom, parenhimski tumori epifize srednjeg stepena diferencijacije, pineoblastom, tumor hipofize, neoplazma plazma ćelija, pleuropulmonarni blastom, kancer dojke, limfom primarnog centralnog sistema (CNS-a), kancer prostate, kancer rektuma, kancer bubrežnih ćelija, kancer bubrežne karlice, kancer uretera, kancer tranzicionih ćelija, retinoblastom, rabdomiosarkom, kanacer pljuvačnih žlezda, sarkom, Sezarijev sindrom, kancer kože, sitnoćelijski kancer pluća, kancer tankog creva, sarkom mekih tkiva, karcinom skvamoznih ćelija, skvamozni kancer vrata sa okultnim primarnim kancerom, kancer stomaka, supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, T-ćelijski limfom, kancer testisa, kancer grla, timom, karcinom timusa, kancer štitne žlezde, kancer tranzicionih ćelija bubrežne karlice i uretera, gestacijski trofoblastni tumor, nepoznati primarni, neobičan kancer u detinjstvu, kancer uretera, kancer materice, sarkom materice, Valdenstromova makroglobulinemija ili Vilmsov tumor.

[0113] U određenim primerima izvođenja, kancer koji se leči postupcima opisa je vrsta akutne mijeloidne leukemije (AML), kancera dojke, kolorektalnog kancera, hronične mijelogene leukemije (CML), kancera jednjaka, kancera želuca, kancera pluća, melanoma, nesitnoćelijskog karcinoma pluća (NSCLC), kancera pankreasa, kancera prostate ili kancera bubrega.

[0114] U određenim primerima izvođenja, kancer je izabran od kancera bešike, kancera dojke (uključujući TNBC), kancera grlića materice, kolorektalnog kancera, hronične limfocitne leukemije (CLL), difuznog krupnoćelijskog limfoma B-ćelija (DLBCL), adenokarcinoma jednjaka, glioblastoma, kancera glave i vrata, leukemije (akutne i hronične), glioma niskog stepena, kancera pluća (uključujući adenokarcinom, nesitnoćelijski karcinom pluća i karcinom skvamoznih ćelija), Hočkinovog limfoma, ne-Hočkinovog limfoma (NHL), melanoma, multiplog mijeloma (MM), kancera jajnika, kancera pankreasa, kancera prostate, kancera bubrega (uključujući karcinom svetlih ćelija bubrega i karcinom papilarnih ćelija bubrega) i kancer želuca.

[0115] Kombinovana terapija je važan način lečenja u mnogim bolestnim stanjima, poput kancera. Skorašnji naučni napreci su povećali naše razumevanje patofizioloških procesa koji su u osnovi ovih i drugih složenih oboljenja. Ovakvo povećano razumevanje je obezbedilo podsticaj za razvoj novih terapijskih pristupa, upotrebom kombinacija lekova koji su usmereni na višestruke terapijske ciljne molekule radi poboljšanja odgovora na lečenje, smanjenja razvoja rezistencije na minimum ili smanjenja neželjenih događaja na minimum. U postavkama u kojima kombinovana terapija obezbeđuje značajne terapijske prednosti, prisutan je porast interesovanja za razvoj kombinacija sa novim lekovima koji se ispituju, kao što su to inhibitori arginaze.

[0116] Razmatrajući zajedničku primenu višestrukih terapijskih sredstava, mora se voditi računa o tome kakva će se vrsta interakcija lekova posmatrati. Ovakvo delovanje može biti pozitivno (kada se dejstvo leka povećava) ili antagonističko (kada se dejstvo leka smanjuje) ili se može proizvesti nov sporedan efekat koji ni jedno od sredstava ne proizvodi samostalno.

[0117] Kada interakcija prouzrokuje povećanje efekata jednog ili oba leka iz interakcije, može se izračunati stepen do kojeg je konačno dejstvo kombinovanih lekova veće od situacije u kojoj se bilo koji od lekova primenjuje samostalno, a čiji je rezultat takozvani „kombinacioni indeks“ (CI) (Chou i Talalay, 1984). Kombinacioni indeks na ili oko 1 se smatra „aditivnim“; dok se vrednost veća od 1 smatra „sinergističkom“.

[0118] Predmetni opis obezbeđuje postupke za kombinovanu terapiju u lečenju ili prevenciji kancera, a koji obuhvataju arginazne inhibitore (npr. jedinjenje opisa) i jedno ili više dodatnih hemoterapijskih sredstava.

[0119] Određeni primeri izvođenja opisa se odnose na lečenje kancera koje obuhvata zajedničku primenu hemoterapijskog sredstva i jedinjenja opisa.

[0120] U određenim primerima izvođenja, hemoterapijsko je imuno-stimulišuće sredstvo. Na primer, imuno-stimulišuće sredstvo može biti pro-inflamatorno sredstvo.

[0121] Hemoterapijsko sredstvo koje može biti primenjeno zajedno sa arginaznim inhibitorima koji su ovde opisani, u postupcima opisa, obuhvataju ABT-263, afatinib dimaleat, aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, asparaginazu, aksitinib, vakcinu za bacilus Calmette-Guerin (bcž), bevacizumab, BEZ235, bikalutamid, bleomicin, bortezomib, buzerelin, busulfan, kabozantinib, kamptotecin, kapecitabin, karboplatin, karfilzomib, karmustin, ceritinib, hlorambucil, hlorokin, cisplatin, kladribin, klodronat, kobimetinib, kolhicin, krizotinib, ciklofosfamid, ciproteron, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, demetoksiviridin, deksametazon, dihloroacetat, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaksel, doksorubicin, epirubicin, eribulin, erlotinib, estradiol, estramustin, etopozid, everolimus, eksemestan, filgrastim, fludarabin, fludrokortizon, fluorouracil i 5-fluorouracil, fluoksimestron, flutamid, gefitinib, gemcitabin, genistein, gozerelin, GSK1120212, hidroksiureu, idarubicin, ifosfamid, imatinib, interferon, irinotekan, iksabepilon, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid, levamizol, lomustin, lonidamin, mehloretamin, medroksiprogesteron, megestrol, mefalan, merkaptopurin, mesnu, metformin, metotreksat, miltefozin, MK2206, mitomicin, mitotan, mitoksantron, mutamicin, nilutamid, nokodazol, oktreotid, olaparib, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, pazopanib, pemetreksed, pentostatin, perifozin, PF-04691502, plikamicin, pomalidomid, porfimer, prokarbazin, raltitreksed, ramucirumab, rituksimab, romidepsin, rukaparib, selumetinib, sirolimus, sorafenib, streptozocin, sunitinib, suramin, talazoparib, tamoksifen, temozolomid, temsirolimus, tenipozid, testosteron, talidomid, tioguanin, tiotepu, titanocen dihlorid, topotekan, trametinib, trastuzumab, tretinoin, veliparib, vinblastin, vinkristin, vindezin, vinorelbin i vorinostat (SAHA).

[0122] U određenim primerima izvođenja, hemoterapijsko sredstvo koji može biti primenjeno zajedno sa arginaznim inhibitorima koji su ovde opisani, u postupcima opisa, obuhvataju abagovomab, adekatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, anatumomab mafenatoks, apolizumab, atezolizumab, blinatumomab, BMS-936559, katumaksomab, durvalumab, epakadostat, epratuzumab, indoksimod, inotuzumab ozogamicin, intelumumab, ipilimumab, izatuksimab, lambrolizumab, MED14736, MGA012, MPDL3280A, nivolumab, obinutuzumab, okaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, pembrolimizumab, pidilizumab, rituksimab, ticilimumab, samalizumab ili tremelimumab.

[0123] U određenim primerima izvođenja, hemoterapijsko sredstvo je ipilimumab, MGA012, nivolumab, pembrolizumab ili pidilizumab.

[0124] Razvijeno je mnogo kombinovanih terapija za lečenje kancera. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja opisa mogu biti zajednički primenjena sa kombinovanom terapijom. Primeri kombinovanih terapija sa kojima jedinjenja opisa mogu biti zajednički primenjena su obuhvaćeni Tabelom 1.

Tabela 1: Primer kombinovanih terapija za lečenje kancera.

[0125] U određenim primerima izvođenja, zajednički primenjeno hemoterapijsko sredstvo je izabrano od inhibitora metaboličkih enzima, kao što su transporteri glukoze, heksokinaza, piruvat kinaza M2, laktat dehidrogenaza 1 ili 2, kinaza piruvat dehidrogenaze, sintaza masnih kiselina i glutaminaza. U pojedinim primerima izvođenja, inhibitor inhibira laktat dehidrogenazu 1 ili 2, ili glutaminazu. U određenim primerima izvođenja, inhibitor je CB-839.

[0126] U pojedinim primerima izvođenja, zajednički primenjeno hemoterapijsko sredstvo je imunoonkološko terapijsko sredstvo, kao što je inhibitor CTLA-4, indoleamin 2,3-dioksigenaze i/ili PD-1/PDL1. U određenim primerima izvođenja, imuno-onkološko terapijsko sredstvo je abagovomab, adekatumumab, afutuzumab, anatumomab mafenatoks, apolizumab, atezolizumab, blinatumomab, katumaksomab, durvalumab, epakadostat, epratuzumab, indoksimod, inotuzumab ozogamicin, intelumumab, ipilimumab, izatuksimab, lambrolizumab, nivolumab, okaratuzumab, olaratumab, pembrolizumab, pidilizumab, ticilimumab, samalizumab ili tremelimumab. U pojedinim primerima izvođenja, imuno-onkološko sredstvo je indoksimod, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab ili pidilizumab. U određenim primerima izvođenja, imuno-onkološko terapijsko sredstvo je ipilimumab.

[0127] Imuno-onkološka sredstva za primer su opisana u Adams J. L. i saradnici, „Big Opportunities for Small Molecules in Immuno-Oncology", Nature Reviews Drug Discovery 2015, 14, strane 603-621.

[0128] U određenim primerima izvođenja, zajednički primenjeno hemoterapijsko sredstvo je proinflamatorno sredstvo. U određenim primerima izvođenja, pro-inflamatorno sredstvo primenjeno sa inhibitorima arginaze opisa je citokin ili hemokin.

[0129] Pro-inflamatorni citokini se uglavom proizvode od strane aktiviranih makrofaga i ujključeni su u pozitivnu regulaciju inflamatornih reakcija. Primeri pro-inflamatornih citokina obuhvataju, ali nisu ograničeni na, IL-1, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α i IFN-γ.

[0130] Hemokini su grupa malih citokina. Pro-inflamatorni hemokini pospešuju regrutovanje i aktivaciju višestrukih loza leukocita (npr. limfocita, makrofaga). Hemokini su srodni u primarnoj strukturi i zajedničko im je nekoliko konzervisanih aminokiselinskih ostataka. Preciznije, hemokini obično uključuju dva ili četiri cisteinska ostatka koji doprinose trodimenzionalnoj strukturi putem obrazovanja disulfidnih veza. Hemokini mogu biti klasifikovani u jednu od četiri grupe: C-C hemokini, C-X-C hemokini, C hemokini i C-X3-C hemokini. C-X-C hemokini obuhvataju brojne potentne hemoatraktante i aktivatore neutrofila, kao što su interleukin 8 (IL-8), PF4 i neutrofil-aktivirajući peptid-2 (NAP-2). C-C hemokini obuhvataju, na primer, RANTES (regulisan aktivacijom, eksprimiraju ga i izlučuju normalne T-ćelije), inflamatorni proteini makrofaga 1-alfa i 1-beta (MIP-1α i MIP-1β), eotaksin i hemotaktični proteini humanih monocita tipa od 1 do 3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3), koji su okarakterisani kao hemoatraktanti i aktivatori monocita ili limfocita. Prema tome, pro-inflamatorni citokini za primer obuhvataju MIP-1α, MIP-1β, MIP-1γ, MCP-1, MCP-2, MCP-3, IL-8, PF4, NAP-2, RANTES, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL2, CXCL8 i CXCL10.

[0131] U određenim primerima izvođenja, postupak lečenja ili prevencije kancera dalje obuhvata primenu jednog ili više nehemijskih postupaka lečenja kancera, kao što su terapija zračenjem, hirurška intervencija, termoablacija, fokusirana ultrazvučna terapija, krioterapija ili kombinacija prethodno navedenog.

[0132] Ćelijski putevi deluju više kao mreže nego kao pravi autoputevi. Postoje višestruki suvišni ili alternativni pravci koji se aktiviraju u odgovoru na inhibiciju nekog puta. Ovakav suvišak pospešuje pojavu rezistentnih ćelija ili organizama pod selektivnim pritiskom ciljanog sredstva, rezultat čega su pojava rezistencije na lekove i klinički relaps.

[0133] U određenim primerima izvođenja opisa, hemoterapijsko sredstvo se primenjuje istovremeno sa arginaznim inhibitorom. U određenim primerima izvođenja, hemoterapijsko sredstvo se primenjuje u roku od oko 5 minuta do oko 168 sati pre ili nakon arginaznog inhibitora.

[0134] Predmetni opis obezbeđuje kombinovane terapije koje sadrže imuno-onkološki sredstvo izabrano od inhibitora CTLA-4, indoleamin 2,3-dioksigenaze i PD-1/PD-L1, kao i arginazni inhibitor formule (I). U određenim primerima izvođenja, kombinovana terapija leči ili deluje preventivno na kancer, imunološki poremećaj ili hroničnu infekciju.

[0135] Predmetni opis obezbeđuje kombinovane terapije koje sadrže imuno-onkološko sredstvo izabrano od inhibitora indoleamin 2,3-dioksigenaze i PD-1/PD-L1, i dalje arginazni inhibitor formule (I), a kao što su to kombinacije sa epakadostatom i nivolumabom, epakadostatom i pembrolizumabom, i epakadostatom i MGA012. U određenim postupcima koji se ovde razmatraju, kombinovana terapija leči ili deluje preventivno na kancer, imunološki poremećaj ili hroničnu infekciju.

[0136] Ovde se takođe razmatraju postupci za lečenje ili prevenciju imunološkog oboljenja, koji obuhvataju primenu, subjektu kome je to potrebno, terapijski efektivne količine jedinjenja opisa (npr. jedinjenja formule (I), ili farmaceutske kompozicije koja sadrži navedeno jedinjenje.

[0137] Imunološko oboljenjenje može biti izabrano od ankilozirajućeg spondilitisa, Kronove bolesti, nodozno-leproznog eritema (ENL), bolesti „kalema protiv domaćina‟ (GVHD), sindroma kaheksije povezanog sa HIV-om, eritematoznog lupusa, odbacivanja transplantata organa, post-policitemije, psorijaze, psorijatičnog artritisa, rekurentnih aftoznih čireva, reumatoidnog artritisa (RA), teškog rekurentnog aftoznog stomatitisa, sistemske skleroze i tuberozne skleroze.

[0138] Postupak za lečenje ili prevenciju imunološkog oboljenja može dalje obuhvatati zajedničku primenu imuno-onkološkog terapijskog sredstva, kao što je prethodno opisano.

[0139] Ovde se takođe razmatraju postupci za lečenje ili prevenciju hronične infekcije koji obuhvataju primenu, subjektu kome je to potrebno, terapijski efektivne količine jedinjenja opisa (npr. jedinjenja formule (I)) ili farmaceutske kompozicije koja sadrži navedeno jedinjenje.

[0140] Hronična infekcija može biti izabrana od infekcije bešike, sindroma hroničnog umora, infekcije citomegalovirusom/epštajn-barovim virusom, fibromijalgije, infekcije virusom hepatitisa B (HBV), virusom hepatitisa C (HCV), HIV/AIDS virusom, infekcije mikoplazmom i infekcija urinarnog trakta.

[0141] Postupak za lečenje ili prevenciju hronične infekcije može dalje obuhvatati zajedničku primenu imuno-onkološkog terapijskog sredstva, kao što je prethodno opisano.

[0142] Ovde se takođe razmatra postupak za lečenje ili prevenciju oboljenja ili stanja kod subjekta koji su povezani sa ekspresijom ili aktivnošću arginaze I, arginaze II ili njihove kombinacije, a koji obuhvata primenu subjektu terapijski efektivne količine najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera.

[0143] Bolest ili stanje mogu biti izabrani od kardiovaskularnih poremećaja, seksualnih poremećaja, poremećaja zarastanja rana, gastrointestinalnih poremećaja, autoimunih poremećaja, imunskih poremećaja, infekcija, plućnih poremećaja i hemolitičkih poremećaja.

[0144] Bolest ili stanje može biti kardiovaskularni poremećaj izabran od sistemske hipertenzije, plućne arterijske hipertenzije (PAH), plućne arterijske hipertenzije na velikoj nadmorskoj visini, ishemijske reperfuzione (IR) povrede, infarkta miokarda i ateroskleroze.

[0145] Bolest ili stanje može biti plućna arterijska hipertenzija (PAH).

[0146] Bolest ili stanje može biti infarkt miokarda ili ateroskleroza.

[0147] Bolest ili stanje može biti plućni poremećaj izabran od hemijski izazvane fibroze pluća, idiopatske plućne fibroze, cistične fibroze, hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) i astme.

[0148] Bolest ili stanje može biti autoimunski poremećaj izabran od encefalomielitisa, multiple skleroze, anti-fosfolipidnog sindroma 1, autoimune hemolitičke anemije, hronične inflamatorne demijelinizacione poliradikuloneuropatije, dermatitisa herpetiformis, dermatomiozitisa, mijastenije gravis, pemfigusa, reumatoidnog artritisa, sindroma ukočene osobe, dijabetesa tipa 1, ankilozirajućeg spondilitisa, paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH), paroksizmalne hladne hemoglobinurije, teške idiopatske autoimune hemolitičke anemije i Gudpasturovog sindroma.

[0149] Bolest ili stanje može biti imunski poremećaj izabran od disfunkcije T-ćelija koja je posredovana supresorskim ćelijama mijeloidnog porekla (MDSC), infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV), autoimunskog encefalomielitisa i transfuzione rekacije usled pogrešnog ABO odgovora.

[0150] Bolest ili stanje može biti disfunkcija T-ćelija posredovana supresorskim ćelijama mijeloidnog porekla (MDSC).

[0151] Bolest ili stanje može biti hemolitički poremećaj izabran od bolesti srpastih ćelijskih, talasemija, nasledne sferocitoze, stomatocitoze, mikroangiopatskih hemolitičkih anemija deficijencije piruvat kinaze, anemije izazvane infekcijom, anemije izazvane kardiopulmonalnim bajpasom i mehaničkim srčanim zaliskom, kao i hemijski indukovane anemije.

[0152] Bolest ili stanje može biti gastrointestinalni poremećaj izabran od poremećaja gastrointestinalnog motiliteta, kancera želuca, inflamatorne bolesti creva, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa i čira na želucu.

[0153] Bolest ili stanje može biti seksualni poremećaj izabran od Pejronijeve bolesti i erektilne disfunkcije.

[0154] Bolest ili stanje može biti povreda ishemijska reperfuziona (IR) povreda izabrana od IR jetre, IR bubrega i IR miokarda.

[0155] Bolest ili stanje može biti izabrano od upale kod bubrežnih oboljenja, psorijaze, lejšmanije, neurodegenerativnih oboljenja, poremećaja zarastanja rana, infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV), virusom hepatitisa B (HBV), infekcija sa H. pylori, fibrotičnih poremećaja, artritisa, kandidijaze, parodontalnog oboljenja, keloida, adenotonzilarne bolesti, afričke bolesti spavanja i Šagasove bolesti.

[0156] Bolest ili stanje može biti poremećaj zarastanja rana izabran od poremećaja zarastanja inficiranih i neinficiranih rana.

[0157] Režim kombinovane terapije može biti efikasniji od režima terapije sa arginaznim inhibitorom kao jedinim sredstvom, ili od terapijskog režima sa dodatnim hemoterapijskim sredstvom kao jedinim sredstvom.

Kombinacije arginaznih inhibitora opisa sa IDO inhibitorima

[0158] Opis obezbeđuje postupke za lečenje ili prevenciju kancera kod subjekta, koji obuhvataju zajedničku primenu, subjektu kome je to potrebno, arginaznog inhibitora formule (I*) i IDO inhibitora. IDO inhibitor može biti jedinjenje opisano u, ili jedinjenje sa strukturom bilo koje od formula koje su ovde opisane. U određenim primerima izvođenja, postupci dalje obuhvataju zajedničku primenu jednog ili više dodatnih hemoterapijskih sredstava.

[0159] U određenim primerima izvođenja, subjekat je čovek.

[0160] Opis dalje obezbeđuje farmaceutske komplete koji sadrže IDO inhibitor, arginazni inhibitor formule (I*) i po izboru uputstva o tome kako primenjivati IDO inhibitor i arginazni inhibitor.

[0161] U određenim primerima izvođenja, IDO inhibitor je epakadostat, norharman, rozmarinska kiselina, 1-metiltriptofan, derivat triptofana, indoksimod ili NLG919, ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so. U određenim primerima izvođenja, IDO inhibitor je epakadostat. U određenim primerima izvođenja, IDO inhibitor je sa strukturom bilo koje od formula koje su ovde opisane. U određenim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje bilo koje od formula koje su ovde opisane.

[0162] Pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opiseni, opisani su u publikacijama SAD patentnih prijava br.20160158353, US2015353546, US2015291632, US2015218186, US2015291557, US2015246898, US2016002242, US2016015712, US2016166574, US2015051202; SAD patenatima br. 8748461, 9309273, 8809378, 8883797, 8669274, 8389543, 9447073, 9150527, 9056855, 8987315, 9409914, 9120804, 9073944, 9320735, 9023851; publikacija PCT prijava br. WO2016059412, WO2016051181, WO2016057986, WO2016196890; i publikacijama evropskih patenata br. EP2804858, EP2563771.

[0163] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u SAD patentnu broj 7767675. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0164] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u SAD patentnu broj 7767675.

[0165] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u SAD patentnu broj 8088803. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (III) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0166] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od onih sa Formulom F15, F19 i F28, ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u SAD patentnu broj 8088803.

[0167] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u SAD patentnu broj 8377976. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (IV) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0168] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u SAD patentnu broj 8377976.

[0169] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u SAD patentnu broj 8507541. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (V) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0170] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u SAD patentnu broj 8507541.

[0171] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u SAD patentnu broj 9321755. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (VI) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0172] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od onog sa Formulom F5, F8, F10, F15, F16, F17, F18, F19 i F20, ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so:

ili

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u SAD patentnu broj 9321755.

[0173] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u SAD patentnu broj 8748469. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (VII), Formule (VIII) ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so:

ili

[0174] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u SAD patentnu broj 8748469.

[0175] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u SAD patentnu broj 9260434. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (X) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0176] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u SAD patentnu broj 9260434.

[0177] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u SAD patentnu broj 9120804. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XI) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u SAD patentnu broj 9120804.

[0178] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta br 2008/0146624. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XII), (XIII) ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so:

ili

[0179] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2008/0146624.

[0180] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2008/0182882. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XV) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0181] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XVa), Formule (XVb) ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so:

ili

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2008/0182882.

[0182] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2007/0203140. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XVI) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2007/0203140.

[0183] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2008/0119491. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XVII) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0184] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2008/0119491.

[0185] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2016/0289238. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XVIII) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0186] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2016/0289238.

[0187] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2016/0229843. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XIX) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0188] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2016/0229843.

[0189] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2016/0046596. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XX) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0190] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2016/0046596.

[0191] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikacijama SAD patenata broj 2011/0053941 ili 2013/0289083. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XXI), Formule (XXII) ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so:

ili

[0192] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikacijama SAD patenata broj 2011/0053941 ili 2013/0289083.

[0193] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2016/0060266. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XXIX) ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0194] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2016/0060266.

[0195] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2016/075711. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XXX) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0196] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2016/075711.

[0197] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2016/0022619. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XXXI), jedinjenje Formule (XXXII) ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so:

ili

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2016/0022619.

[0198] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2016/0060237. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XXXIII), jedinjenje Formule (XXXIV) ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so:

ili

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2016/0060237.

[0199] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2016/0137595. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XXXV), jedinjenje Formule (XXXVI) ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so:

ili

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2016/0137595.

[0200] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2016/0143870. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XXXVII), jedinjenje Formule (XXXVIII) ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so:

ili

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2016/0143870.

[0201] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2016/0200674. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XXXIX), jedinjenje Formule (XL) ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so:

ili

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2016/0200674.

[0202] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2016/0289171. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XLI), jedinjenje Formule (XLII) ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so:

ili

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2016/0289171.

[0203] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2016/0137652. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XLIII) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0204] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Ċ

i

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2016/0137652.

[0205] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji SAD patenta broj 2016/0137653. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XLIV) ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0206] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji SAD patenta broj 2016/0137653.

[0207] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji PCT prijave broj WO2014141110. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XLV) ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0208] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji PCT prijave broj WO2014141110.

[0209] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji PCT prijave broj WO2016027241. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XLVI) ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0210] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji PCT prijave broj WO2016027241.

[0211] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji PCT prijave broj WO2016181348. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XLVII) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0212] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji PCT prijave broj WO2016181348.

[0213] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji PCT prijave broj WO2016051181. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (XLIX) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0214] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji PCT prijave broj WO2016051181.

[0215] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji PCT prijave broj WO2016059412. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (L) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0216] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji PCT prijave broj WO2016059412.

[0217] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji PCT prijave broj WO2015119944, koja odgovara publikaciji Evropskog patenta broj: EP3102237. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (LI) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0218] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od Formule (LII) i Formule (LIII), ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji PCT prijave broj WO2015119944.

[0219] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji PCT prijave broj WO2016073738. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (LIV) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0220] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Ċ

i

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji PCT prijave broj WO2016073738.

[0221] U pojedinim primerima izvođenja, pogodni IDO inhibitori za upotrebu u kompozicijama i postupcima koji su ovde opisani su IDO inhibitori opisani u publikaciji PCT prijave broj WO2015188085. U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje Formule (LV) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0222] U pojedinim primerima izvođenja, IDO inhibitor je jedinjenje izabrano od jedne od formula koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Definicije promenljivih, primeri izvođenja i strukture jedinjenja su kao što je to opisano u publikaciji PCT prijave broj WO2015188085.

[0223] Ovde se takođe razmatraju postupci lečenja kancera primenom, humanom subjektu, epakadostata i arginaznog inhibitora koji jedne od struktura koje slede ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so:

[0224] Epakdostat i arginazni inhibitor prikazan na prethodnoj šemi, mogu biti obezbeđeni u vidu jedne farmaceutske kompozicije. Alternativno, epakdostat i arginazni inhibitor koji je prikazan na prethodnoj šemi, mogu biti primenjivani u vidu odvojenih farmaceutskih kompozicija.

Definicije

[0225] Termin "acil" je priznat u obasti tehnike i odnosi se na grupu predstavljenu opštom formulom hidrokarbilC(O)-, poželjno alkilC(O)-.

[0226] Termin "acilamino" je priznat u obasti tehnike i odnosi se na amino grupu supstituisanu sa acil grupom, a može biti predstavljen, na primer, formulom hidrokarbilC(O)NH-.

[0227] Termin "aciloksi" je priznat u obasti tehnike i odnosi se na grupu predstavljenu opštom formulom hidrokarbilC(O)O-, poželjno alkilC(O)O-.

[0228] Termin "alkoksi" odnosi se na alkil grupu, poželjno nižu alkil grupu, koja sadrža za sebe vezan kiseonik. Reprezentativne alkoksi grupe obuhvataju metoksi, etoksi, propoksi, terc-butoksi i slične.

[0229] Termin "alkoksialkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa alkoksi grupom i može biti predstavljen opštom formulom alkil-O-alkil.

[0230] Termin "alkenil", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na alifatičnu grupu koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu.

[0231] "Alkil" grupa ili "alkan" je nearomatični ugljovodonik pravog ili razgranatog lanca koji je potpuno zasićen. Alkil grupa pravog ili razgranatog lanca obično sadrži od 1 do oko 20 atoma ugljenika, poželjno od 1 do oko 10, ukoliko nije drugačije definisano. Primeri alkil grupa pravog ili razgranatog lanca uključuju metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil, pentil i oktil. C1-C6alkil grupa pravog ili razgranatog lanca se takođe označava kao grupa "nižeg alkila".

[0232] Termin kada se upotrebljava zajedno sa hemijskim ostatkom, kao što su to acil, aciloksi, alkil, alkenil, alkinil ili alkoksi ostatak, podrazumeva uključenost grupa koje sadrže od x do y ugljenika u lancu. Na primer, termin "Cx-yalkil" se odnosi na supstituisane ili nesupstituisane zasićene ugljovodonične grupe, uključujući alkil grupe pravog lanaca i alkil grupe sa razgranatim lancem koje sadrže od x do y ugljenika u lancu, odnosno uključujući haloalkilne grupe kao što su trifluorometil i 2,2,2-trifluoroetil itd. Co alkil označava vodonik tamo gde je grupa na krajnjoj poziciji, ukoliko je veza u unutrašnjosti. Termini "C2-yalkenil" i "C2-yalkinil" se odnose na nezasićene alifatične grupe analogne u dužini i sa mogućom supstitucijom sa alkilima koji su prethodno opisani, ali koji sadrže najmanje jednu dvostuku ili trostruku vezu, tim redom.

[0233] Termin "alkilamino", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na amino grupu supstituisanu sa najmanje jednom alkil grupom.

[0234] Termin "alkiltio", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na tiolnu grupu supstituisanu sa alkil grupom, a može biti predstavljen opštom formulom alkilS-.

[0235] Termin "alkinil", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na alifatičnu grupu koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu i predviđeno je da uključuje i "nesupstituisane alkinil" i "supstituisane alkinil" grupe, od kojih se drugonavedene odnose na alkinil ostatke koji sadrže supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili na više atoma ugljenika alkinilne grupe. Ovakvi supstituenti se mogu pojaviti na jednom ili na više ugljenika koji su uključeni ili nisu uključeni u jednu ili više trostrukih veza. Štaviše, takvi supstituenti obuhvataju sve one koji se razmatraju za alkilne grupe, kao što je to prethodno razmotreno, osim tamo gde je stabilnost ugrožena. Na primer, razmatra se supstitucija alkinilnih grupa sa jednom ili sa više alkilnih, karbocikličnih, arilnih, heterocikličnih ili heteroarilnih grupa.

[0236] Termin "amid", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na grupu

gde svaki R<10>nezavisno predstavlja vodoničnu ili hidrokarbilnu grupu, ili gde se dva R<10>uzimaju zajedno sa N atomom za koji su vezani da bi se upotpunio heterociklin koji sadrži od 4 do 8 atoma u vidu strukture prstena.

[0237] Termini "amin" i "amino" su priznati u oblasti tehnike i odnose se na nesupstituisane i supstituisane amine i njihove soli, npr. na ostatak koji može biti predstavljen sa

gde svaki R<10>nezavisno predstavlja vodonik ili hidrokarbil grupu, ili gde se dva R<10>uzimaju zajedno sa N atomom za koji su vezani da bi se upotpunio heterociklin koji sadrži od 4 do 8 atoma u vidu strukture prstena.

[0238] Termin "aminoalkil", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa amino grupom.

[0239] Termin "aralkil", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa aril grupom.

[0240] Termin "aril", kako se ovde upotrebljava, uključuje supstituisane ili nesupstituisane aromatične grupe sa jednim prstenom u kojima je svaki atom prstena ugljenik. Poželjno je da je prsten 5- do 7-člani prsten, još poželjnije 6-člani prsten. Termin "aril" takođe uključuje policiklične sisteme prstena koji sadrže dva ili više cikličnih prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednička za dva susedna prstena, pri čemu je najmanje jedan od prstenova aromatičan, npr. ostali ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili. Prema tome, termin „aril“ može obuhvatiti (C5-C10) i (C6-C10)arilne grupe. Arilne grupe uključuju benzenske, naftalenske, fenantrenske, fenolne, anilinske grupe i slično.

[0241] Termin "karbamat" je priznat u obasti tehnike i odnosi se na grupu

gde R<9>i R<10>nezavisno predstavljaju vodonik ili hidrokarbil grupu, kao što je alkil grupa, ili R<9>i R<10>uzeti zajedno sa intervenišućim atomom(atomima) upotpunjavaju heterociklin koji sadrži od 4 do 8 atoma u vidu strukture prstena.

[0242] Termini "karbociklin" i "karbociklični", kako se ovde upotrebljavaju, odnose se na zasićeni ili nezasićeni prsten u kome je svaki atom prstena ugljenik. Termin karbociklin obuhvata i aromatične i nearomatične karbocikline. Nearomatični karbociklini obuhvataju oba cikloalkanska prstena, u kojima su svi atomi ugljenika zasićeni, kao i cikloalkenske prstenove koji sadrže najmanje jednu dvostruku vezu. "Karbociklin" uključuje 5-7-člane monociklične i 8-12-člane biciklične prstenove. Svaki prsten bicikličnog karbociklina može biti izabran od zasićenih, nezasićenih i aromatičnih prstenova. Karbociklin obuhvata biciklične molekule u kojima su jedan, dva ili tri ili više atoma zajednički za dva prstena. Termin "kondenzovan karbociklin" se odnosi na bicikličan karbociklin u kome svaki od prstenova deli dva susedna atoma sa drugim prstenom. Svaki prsten kondenzovanog karbociklina može biti izabran od zasićenih, nezasićenih i aromatičnih prstenova. U primeru izvođenja za primer, aromatičan prsten, npr. fenil, može biti kondenzovan sa zasićenim ili nezasićenim prstenom, npr. cikloheksanom, ciklopentanom ili cikloheksenom. Bilo koja kombinacija zasićenih, nezasićenih i aromatičnih bicikličnih prstenova, koliko to dozvoljava valenca, uključena je u definiciju karbociklina. "Karbociklini" za primer obuhvataju ciklopentan, cikloheksan, biciklo[2.2.1]heptan, 1,5-ciklooktadien, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen, biciklo[4.2.0]okt-3-en, naftalen i adamantan. Kondenzovani karbociklini za primer obuhvataju dekalin, naftalen, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen, biciklo[4.2.0]oktan, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-inden i biciklo[4.1.0]hept-3-en. „Karbociklini“ mogu biti supstituisani na bilo kojoj jednoj ili na više pozicija koje su u stanju da nose atom vodonika.

[0243] "Cikloalkil" grupa je ciklični ugljovodonik koji je potpuno zasićen. "Cikloalkil" uključuje monociklične i biciklične prstenove. Uobičajeno je da monociklična cikloalkil grupa sadrži od 3 do oko 10 atoma ugljenika, uobičajenije od 3 do 8 atoma ugljenika, ukoliko nije drugačije definisano. Drugi prsten bicikličkog cikloalkila može biti izabran od zasićenih, nezasićenih i aromatičnih prstenova. Cikloalkil uključuje biciklične molekule u kojima je jedan, dva ili tri ili više atoma zajedničko za dva prstena. Termin "kondenzovan cikloalkil" se odnosi na bicikličan cikloalkil u kome svaki od prstenova deli dva susedna atoma sa drugim prstenom. Drugi prsten kondenzovanog bicikličnog cikloalkila može biti izabran od zasićenih, nezasićenih i aromatičnih prstenova. "Cikloalkenil" grupa je ciklični ugljovodonik koji sadrži jednu ili više dvostrukih veza.

[0244] Termin "(cikloalkil)alkil", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa cikloalkil grupom.

[0245] Termin "karbonat" je priznat u obasti tehnike i odnosi se na grupu -OCO2-R<10>, gde R<10>predstavlja hidrokarbil grupu.

[0246] Termin "karboksi", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na grupu predstavljenu formulom ‑CO2H.

[0247] Termin "estar", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na grupu -C(O)OR<10>gde R<10>predstavlja hidrokarbil grupu.

[0248] Termin "etar", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na hidrokarbil grupu povezanu preko kiseonika sa drugom hidrokarbil grupom. Prema tome, etarski supstituent ugljovodonične grupe može biti hidrokarbil-O-. Etri mogu biti bilo simetrični ili nesimetrični. Primeri etara uključuju, ali nisu ograničeni na, heterociklin-O-heterociklin i aril-O-heterociklin. Etri uključuju "alkoksialkil" grupe, koje mogu biti predstavljene opštom formulom alkil-O-alkil.

[0249] Termini "halo" i "halogen", kako se ovde upotrebljavaju, označavaju halogen i uključuju hloro, fluoro, bromo i jodo grupu.

[0250] Termin "heteroaralkil", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na alkilnu grupu supstituisanu sa heteroarilnom grupom.

[0251] Termin "heteroalkil", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na zasićeni ili nezasićeni lanac atoma ugljenika i najmanje jedan heteroatom, pri čemu nijedan od dva heteroatoma nije u susedstvu.

[0252] Termin "heteroaril" obuhvata supstituisane ili nesupstituisane aromatične pojedinačne strukture prstena, poželjno sa od 5 do 7 članova, poželjnije 5- do 6-člane prstenove, čije strukture prstena uključuju najmanje jedan heteroatom, poželjno od jedan do četiri heteroatoma, još poželjnije jedan ili dva heteroatoma. Termini "heteroaril" takođe obuhvataju policiklične sisteme prstena koji sadrže dva ili više cikličnih prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednička za dva susedna prstena i pri čemu je najmanje jedan od prstenova heteroaromatičan, npr. drugi ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklili. Prema tome, termin „heteroaril“ može obuhvatiti (C2-C10) i (C2-C10)heteroarilne grupe. Heteroarilne grupe obuhvataju, na primer, pirolske, furanske, tiofenske, imidazolne, oksazolske, tiazolske, pirazolske, piridinske, pirazinske, piridazinske i pirimidinske grupe i slično.

[0253] Termin "heteroatom", kako se ovde upotrebljava, označava atom bilo kog elementa koji nije ugljenik ili vodonik. Poželjni heteroatomi su azot, kiseonik i sumpor.

[0254] Pojmovi "heterocikloalkil", "heterociklin" i "heterocikličan" se odnose na supstituisane ili nesupstituisane nearomatične strukture prstena, poželjno 3- do 10-člane prstenove, poželjnije 3- do 7-člane prstenove, čije strukture prstena uključuju najmanje jedan heteroatom, a poželjno od jednog do četiri heteroatoma, poželjnije jedan ili dva heteroatoma. Termini "heterocikloalkil" i "heterocikličan" takođe obuhvataju policiklične sisteme prstena koji sadrže dva ili više cikličnih prstenova u kojima su dva ili više ugljenika zajednička za dva susedna prstena i pri čemu je najmanje jedan od prstenova heterocikličan, npr. gde ostali ciklični prstenovi mogu biti cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili, heteroarili i/ili heterociklini. Heterocikloalkil grupe obuhvataju, na primer, piperidinske, piperazinske, pirolidinske, morfolinske grupe, laktone, laktame i slično.

[0255] Termin "(heterocikloalkil)alkil", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa heterocikloalkil grupom.

[0256] Termin "hidrokarbil", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na grupu koja je vezana preko atoma ugljenika koji nema supstituent tipa =O ili =S, a obično sadrži najmanje jednu vezu tipa ugljenik-vodonik i primarno karbonsku okosnicu, ali koja po izboru može uključivati heteroatome. Tako, grupe kao što su metil, etoksietil, 2-piridil i trifluorometil se u svrhu ove prijave smatraju hidrokarbilima, ali supstituenti kao što su acetil (koji sadrži supstituent =O na vezujućem ugljeniku) i etoksi (koji je povezan preko kiseonika, a ne ugljenika) to nisu. Hidrokarbilne grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na arilna, heteroarilne, karbociklčne, heterociklične, alkilne, alkenilne, alkinilne grupe i njihove kombinacije.

[0257] Termin "hidroksialkil", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa hidroksilnom grupom.

[0258] Termin "niži", kada se upotrebljava zajedno sa hemijskim ostatkom, kao što su to acil, aciloksi, alkil, alkenil, alkinil ili alkoksi, podrazumeva grupe koje sadrže deset ili manje atoma različitih od vodonika u supstituentu, poželjno šest ili manje. "Niži alkil", na primer, odnosi se na alkil grupu koja sadrži deset ili manje atoma ugljenika, poželjno šest ili manje. U određenim primerima izvođenja, acil, aciloksi, alkil, alkenil, alkinil ili alkoksi supstituenti koji su ovde definisani, predstavljaju redom niži acil, niži aciloksi, niži alkil, niži alkenil, niži alkinil ili niži alkoksi, bilo da se oni pojavljuju samostalno ili u kombinaciji sa drugim supstituentima, kao što je kada se pojave u okviru hidroksialkil i aralkil grupe (u tom slučaju se, na primer, atomi unutar aril grupe ne računaju kada se broje atomi ugljenika u alkilnom supstituentu).

[0259] Termini „policiklil“, „policiklin“ i „policikličan“ se odnose na dva ili više prstenova (npr. cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, arilna, heteroarilna i/ili heterociklilna) u kojima su dva ili više atoma zajednička za dva susedna prstena, a npr. kada prstenovi predstavljaju „kondenzovane prstenove“. Svaki od prstenova policiklina može biti supstituisan ili nesupstituisan. U određenim primerima izvođenja, svaki prsten policiklina sadrži od 3 do 10 atoma u prstenu, poželjno od 5 do 7.

[0260] Termin "silil" se odnosi na silikonski ostatak sa tri hidrokarbilna ostatka koji su za njega vezani.

[0261] Termin "supstituisan" se odnosi na ostatke koji sadrže supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili na više ugljenika okosnice. Podrazumeva se da "supstitucija" ili "supstituisan sa" uključuje implicitan uslov da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom supstituisanog atoma i supstituenta, kao i da je rezultat supstitucije stabilno jedinjenje, npr. ono koje se spontano ne podvrgana transformaciji kao što je preuređivanje, ciklizacija, eliminacija itd. Kao što se ovde upotrebljava, pod pojmom "supstituisan" se podrazumeva da su uključeni svi dozvoljeni supstituenti organskih jedinjenja. Prema širem aspektu, dozvoljeni supstituenti obuhvataju aciklične i ciklične, razgranate i nerazgranate, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Dozvoljenih supstituenta može biti jedan ili više i oni mogu biti isti ili različiti za odgovarajuća organska jedinjenja. Za potrebe ovog opisa, heteroatomi poput azota mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koje druge dozvoljene supstituente organskih jedinjenja koji su ovde opisani i koja zadovoljavaju valence heteroatoma. Supstituenti mogu obuhvatati bilo koje supstituente koji su ovde opisani, na primer, halogeni, hidroksilni, karbonilni (kao što je karboksilni, alkoksikarbonilni, formilni ili acilni), tiokarbonilni (kao što je tioestarski, tioacetatni ili tioformatni), alkoksilni, fosforilni, fosfatni, fosfonatni, fosfinatni, amino, amido, amidinski, iminski, cijano, nitro, azido, sulfhidrilni, alkiltio, sulfatni, sulfonatni, sulfamoilni, sulfonamido, sulfonilni, heterocikličan, aralkilni ili aromatični ili heteroaromatični ostatak. Stručnjaci iz oblasti će lako razumeti da supstituenti mogu biti i sami zamenjeni, ukoliko je to potrebno. Ukoliko nije specifično naznačeno kao „nesupstituisano“, podrazumeva se da navođenje hemijskog ostatka ovde obuhvata i supstituisane varijante. Na primer, upućivanje na „aril“ grupu ili ostatak implicitno uključuje i supstituisane i nesupstituisane varijante.

[0262] Termin "sulfat" je priznat u obasti tehnike i odnosi se na grupu -OSO3H, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0263] Termin "sulfonamid" je priznat u obasti tehnike i odnosi se na grupu predstavljenu opštim formulama

gde R<9>i R<10>nezavisno predstavljaju vodonik ili hidrokarbil, kao što je alkil, ili R<9>i R<10>uzeti zajedno sa intervenišućim atomom (atomima) upotpunjavaju heterociklin koji sadrži od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.

[0264] Termin "sulfoksid" je priznat u obasti tehnike i odnosi se na grupu -S(O)-R<10>, gde R<10>predstavlja hidrokarbil.

[0265] Termin "sulfonat" je priznat u obasti tehnike i odnosi se na grupu SO3H, ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0266] Termin "sulfon" je priznat u obasti tehnike i odnosi se na grupu -S(O)2-R<10>, gde R<10>predstavlja hidrokarbil.

[0267] Termin "tioalkil", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa tiol grupom.

[0268] Termin "tioestar", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na grupu -C(O)SR<10>ili -SC(O)R<10>gde R<10>predstavlja hidrokarbil.

[0269] Termin "tioeter", kako se ovde upotrebljava, ekvivalentan je etru, pri čemu je kiseonik zamenjen sa sumporom.

[0270] Termin "urea" je priznat u obasti tehnike i može biti predstavljen opštom formulom

gde R<9>i R<10>nezavisno predstavljaju vodonik ili hidrokarbil, kao što je alkil, ili bilo koja pojava R<9>uzetog zajedno sa R<10>i sa intervenišućim atomom(atomima) upotpunjava heterociklin koji sadrži od 4 do 8 atoma u strukturi prstena.

[0271] Termin „bioraspoloživost“ se odnosi na deo primenjenog leka koji stiže do sistemske cirkulacije, a što je jedna od glavnih farmakokinetičkih osobina lekova. Kada se lek primenjuje intravenski, njegova bioraspoloživost je 100%. Kada se lek primenjuje drugim putevima (kao što je oralni), njegova bioraspoloživost uglavnom opada usled nepotpune apsorpcije i metabolizma tokom prolaska preko prve barijere, ili se bioraspoloživost može razlikovati od pacijenta do pacijenta. Bioraspoloživost je termin koji ukazuje na merenje ukupne količine leka iz primenjene farmaceutske kompozicije koja stiže do opšte cirkulacije, npr. nakon oralne ili intravenske primene farmaceutske kompozicije, u postavci sa jednokratnom dozom ili sa višestrukim dozama. Često se izražava u %, tj. kao povrština ispod krive zavisnosti koncentracije i vremena, tzv. „AUC“ (od vremena 0 do beskonačnog) ili AUC (od vremena 0 do 48 ili 72 h) za jednokratnu dozu leka, i to kada se isti primenjuje, npr. oralno, a u serumu, krvi ili plazmi, u poređenju sa AUC (od vremena 0 do beskonačnog) ili AUC (od vremena 0 do 48 ili 72 h) za jednokratnu dozu iste količine leka kada se ona injecira, tj. AUC(oralno)/AUC(injeciranje) se izražava u %. Takođe, "T max" označava vreme za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi (C max) nakon primene.

[0272] "Zaštitna grupa" se odnosi na grupu atoma koja, kada je vezana za reaktivnu funkcionalnu grupu u molekulu, maskira, smanjuje ili sprečavaju reaktivnost funkcionalne grupe. Podrazumeva se da zaštitna grupa može biti selektivno uklonjena tokom procesa sinteze, ukoliko je to poželjno. Primeri zaštitnih grupa se mogu pronaći u Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3. izd., 1999, John Wiley & Sons, NY i Harrison i saradnici, Compendium of Synthetic Organic Methods, tom 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Reprezentativne zaštitne grupe azota obuhvataju, ali nisu ograničene na, formil, acetil, trifluoroacetil, benzil, benziloksikarbonil ("CBZ"), tercbutoksikarbonil ("Boc"), trimetilsilil ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanesulfonil ("TES"), tritil i supstituisane tritil grupe, kao i na aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetiloksikarbonil ("FMOC"), nitro-veratriloksikarbonil ("NVOC") grupe i slično. Reprezentativne hidroksilne zaštitne grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, one u kojima je hidroksilna grupa acilovana (esterifikovana) ili alkilovana, kao što su to benzil i tritil etri, kao i alkil etri, tetrahidropiranil etri, trialkilsilil etri (npr. TMS ili TIPS grupe), glikol etri, kao što su derivati etilen glikola i propilen glikola i alil etri.

[0273] Kao što se ovde upotrebljava, terapeutik koji "deluje preventivno" na poremećaj ili stanje, odnosi se na jedinjenje koje, u statističkom uzorku, smanjuje pojavu poremećaja ili stanja u tretiranom uzorku u odnosu na netretirani kontrolni uzorak, ili koji odlaže početak ili smanjuje ozbiljnost jednog ili više simptoma poremećaja ili stanja u odnosu na netretirani kontrolni uzorak.

[0274] Termin "lečenje" obuhvata profilaktički i/ili terapijski tretman. Termin "profilaktički ili terapijski" tretman je priznat u obasti tehnike i obuhvata primenu domaćinu jedne ili više predmetnih kompozicija. Ukoliko se primenjuje pre kliničke manifestacije neželjenog stanja (npr. bolesti ili drugog neželjenog stanja životinje domaćina), tada je tretman profilaktički (tj. štiti domaćina od razvoja neželjenog stanja), dok ukoliko se primenjuje nakon manifestacija neželjenog stanja, tretman je terapijski (tj. predviđeno je da umanji, ublaži ili stabilizuje postojeće neželjeno stanje ili njegove neželjene efekte).

[0275] Predviđeno je da termin "prolek" obuhvata jedinjenja koja se pod fiziološkim uslovima prevode u terapijski aktivna sredstva, kao što su jedinjenja Formule A ili Formule B. Uobičajeni postupak za pripremu proleka treba da se uključi jedan ili više od izabranih ostataka koji se hidrolizuju pod fiziološkim uslovima da bi se dobio željeni molekul. U drugim primerima izvođenja, prolek se prevodi enzimskom aktivnošću životinje domaćina. Na primer, estri ili karbonati (npr. estri ili karbonati alkohola ili karboksilnih kiselina) su poželjni prolekovi predmetnog opisa. Alternativno, amidi (npr. amid amino grupe) mogu predstavljati prolek opisa. Pojedina ili sva jedinjenja formule I u prethodno navedenoj formulaciji, mogu biti zamenjena sa odgovarajućim pogodnim prolekom, npr. navedeno podrazumeva da je hidroksilna grupa u matičnom jedinjenju prisutna u vidu estra ili karbonata ili da je karboksilne kiseline u matičnom jedinjenju prisutna u vidu estra.

[0276] Jedan ili više atoma koji su konstituenti jedinjenja koja su ovde prikazana, mogu biti zamenjeni ili supstituisani sa izotopima atoma koji su sa zastupljenošću prisutnom u prirodi ili koja nije prisutna prirodi. U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje uključuje najmanje jedan vodonik koji je obogaćen atomima deuterijuma, tj. jedinjenje sadrži atome deuterijuma u višku u odnosu na zastupljenost deuterijuma koja se javlja prirodno na Zemlji. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju koje je ovde prikazano, može biti obogaćen deuterijumom (npr. jedan ili više protijumskih atoma vodonika u C1-6alkil grupi može biti zamenjen atomima deuterijuma, kao što je kada -CD3zamenjuje -C(<1>H)3metil grupu koja se češće javlja). U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje je obogaćeno sa dva ili više atoma deuterijuma. U pojedinim primerima izvođenja, jedinjenje uključuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ili 24 atoma deuterijuma. U pojedinim primerima izvođenja, svi atomi vodonika u jedinjenju mogu biti obogaćeni sa atomima deuterijuma umesto atoma protijuma.

[0277] Sintetski postupci za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznati u obasti tehnike (Deuterium Labeling in Organic Chemistry, autor Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange, autor Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, autor James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Izotopski obeležena jedinjenja mogu biti upotrebljena u raznim studijama kao što su NMR spektroskopija i eksperimenti i/ili testovi za ispitivanje metabolizma.

[0278] Supstitucija težim izotopima, poput zamene protijuma sa deuterijumom, mogu obezbediti terapijske prednosti koje proističu iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, usled povećanog in vivo vremena poluraspada ili smanjenjih potreba u dozi, te stoga mogu biti poželjna u pojedinim okolnostima. (pogledati npr. A. Kerekes i saradnici, J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu i saradnici, J. Label Compd. Radiopharm.2015, 58, 308-312).

[0279] Radionuklid koji je ugrađen u trenutna jedinjenja obeležena radioaktivnim atomima će zavisiti od specifične primene tog radioaktivno obeleženog jedinjenja. Za primene poput snimanja sa radioaktivitetom, mogu biti koristni<11>C,<18>F,<125>J,<123>J,<124>J,<131>J,<75>Br,<76>Br ili<77>Br.

[0280] Podrazumeva se da je "radioaktivno-obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" jedinjenje u koje je ugrađen najmanje jedan radionuklid. U pojedinim primerima izvođenja, radionuklid je izabran od<3>H,<14>C,<125>J,<35>S i<82>Br.

[0281] Predmetni opis može dalje uključivati sintetske postupke za ugradnju radioizotopa u jedinjenja opisa. Sintetski postupci za ugradnju radioizotopa u organska jedinjenja su dobro poznati u stanju tehnike i prosečno iskusan stručnjak iz oblasti lako može prepoznati postupke koji se mogu primenitii za jedinjenja opisa.

Farmaceutske kompozicije

[0282] U određenim primerima izvođenja, opis obezbeđuje čvrstu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje opisa, kao što je jedinjenje formule (I*) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0283] U određenim primerima izvođenja, predmetni opis obezbeđuje farmaceutski preparat pogodan za upotrebu kod humanog pacijenta, a koji sadrži bilo koje jedinjenje opisa (npr. jedinjenje formule (I*)) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa. U određenim primerima izvođenja, farmaceutski preparati mogu biti za upotrebu u lečenju ili prevenciji stanja ili oboljenja, kao što je to ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, farmaceutski preparati imaju dovoljno nisku pirogenu aktivnost i time su pogodni za upotrebu kod humanog pacijenta.

[0284] Jedan primer izvođenja predmetnog opisa obezbeđuje farmaceutski komplet koji sadrži jedinjenje opisa, kao što je jedinjenje formule (I*) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i po izboru uputstva o tome kako primenjivati jedinjenje.

[0285] Kompozicije i postupci predmetnog opisa se mogu koristiti za lečenje pojedinca kome je to potrebno. U određenim primerima izvođenja, pojedinac je sisar kao što je to čovek ili je to sisar različit od čoveka. Kada se primenjuje životinji, kao što je čovek, poželjno je da se kompozicija ili jedinjenje primenjuju u vidu farmaceutske kompozicije koja sadrži, na primer, jedinjenje opisa i farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u oblasti tehnike i uključuju, na primer, nevodene nosače kao što su glikoli, glicerol, ulja poput maslinovog ulja ili organski estri koji se mogu injecirati. Eksipijensi mogu biti izabrani, na primer, za dejstvo tipa odloženog oslobađanja sredstva ili za selektivno ciljno dejstvo na jednu ili više vrsta ćelija, tkiva ili organa. Farmaceutska kompozicija može biti u jediničnom doznom obliku kao što je to tableta, kapsula (uključujući praskajuću kapsulu i želatinsku kapsulu), granule, liofil za rekonstituciju, prah, supozitorija ili slično. Kompozicija takođe može biti prisutna u sistemu za transdermalnu isporuku, npr. u okviru flastera za kožu.

[0286] Farmaceutski prihvatljiv nosač može sadržavati fiziološki prihvatljiva sredstva koja deluju, na primer, tako da stabilizuju, povećaju rastvorljivost ili povećavaju apsorpciju jedinjenja kao što je jedinjenje opisa. Takva fiziološki prihvatljiva sredstva obuhvataju, na primer, ugljene hidrate, poput glukoze, saharoze ili dekstrana, antioksidanse poput askorbinske kiseline ili glutationa, helatorna sredstva, proteine male molekulske težine ili druge stabilizatore ili eksipijense. Izbor farmaceutski prihvatljivog nosača, uključujući fiziološki prihvatljivo sredstvo, zavisiće, na primer, od načina primene kompozicije. Preparat ili farmaceutska kompozicija može biti samoemulgujući sistem za isporuku lekova ili samomikroemulgujući sistem za isporuku lekova. Farmaceutska kompozicija (preparat) takođe može biti unutar lipozoma ili druge polimerne matrice, odnosno u njih može biti ugrađeno, na primer, jedinjenje opisa. Lipozomi koji sadrže fosfolipide ili druge lipide su, na primer, netoksični, fiziološki prihvatljivi i nosači koji se mogu metabolisati, a koji su relativno jednostavni da se naprave i primenjuju.

[0287] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da bi se označila ona jedinjenja, materijali, kompozicije i/ili dozni oblici za koje se smatra da su u skladu sa dobrom medicinskom procenom, odnosno da su pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez izazivanja prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili nekog drugog problema ili komplikacije, kao i da su u skaldu sa razumnim odnosom koristi i rizika.

[0288] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač", kako se ovde upotrebljava, označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili nosač, kao što je to tečan ili čvrst ispunjivač, razblaživač, eksipijens, rastvarač ili materijal za inkapsulaciju. Svaki nosač mora biti „prihvatljiv“ u smislu da je kompatibilan sa ostalim sastojcima formulacije i da ne šteti pacijentu. Pojedini primeri materijala koji mogu poslužiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju: (1) šećere, poput laktoze, glukoze i saharoze; (2) skrobove, poput kukuruznog i skroba krompira; (3) celulozu i njene derivate, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; (4) tragakant u prahu; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) eksipijense, kao što su puter kakaa i voskovi za supozitorije; (9) ulja, kao što su ulje kikirikija, ulje semena pamuka, šafranovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikole, poput propilen glikola; (11) poliole, poput glicerina, sorbitola, manitola i polietilen glikola; (12) estre, poput etil oleata i etil laurata; (13) agar; (14) puferska sredstva, kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginsku kiselinu; (16) etil alkohol; i (17) druge netoksične kompatibilne supstance koje se koriste u farmaceutskim formulacijama.

[0289] Farmaceutska kompozicija (preparat) može biti primenjena subjektu bilo kojim od brojnih načina primene, uključujući, na primer, oralnu primenu (na primer, u vidu drenča u nevodenim rastvorima ili suspenzijama, tableta, kapsula (uključujući prskajuće kapsule i želatinske kapsule), bolusa, praškova, granula, pasta za nanošenje na jezik); apsorpciju kroz oralnu sluzokožu (npr. sublingvalno); analnu, rektalnu ili vaginalnu primenu (na primer, u vidu pesara, kreme ili pene); parenteralnu (uključujući intramuskularnu, intravensku, subkutanu ili intratekalnu primenu, na primer, sterilnog rastvora ili suspenzije); nazalnu; intraperitonealnu; potkožnu; transdermalnu (na primer, u vidu flastera postavljenog na koži); i topikalnu primenu (na primer, u vidu kreme, masti ili spreja nanetog na kožu, ili u vidu kapi za oči). Jedinjenje takođe može biti formulisano za inhalaciju. Detalji o odgovarajućim načinima primene i kompozicijama pogodnim za isto se mogu pronaći u, na primer, SAD patentima br. 6,110,973; 5,763,493; 5,731,000; 5,541,231; 5,427,798; 5,358,970 i 4,172,896, kao i u patentima koji su u njima citirani.

[0290] Formulacije konvencionalno mogu predstavljati jedinični dozni oblik i mogu biti pripremljene bilo kojim od postupaka koji su dobro poznati u farmaceutskoj struci. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalom nosača da bi se dobio pojedinačan dozni oblik variraće u zavisnosti od domaćina koji se leči i određenog načina primene. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalom nosača, da bi se proizveo pojedinačan dozni oblik, uglavnom će predstavljati količinu jedinjenja koja proizvodi terapijski efekat. U principu, od sto procenata, ova količina će biti u okviru opsega od oko 1 procenta do oko devedeset devet procenata aktivnog sastojka, poželjno od oko 5 procenata do oko 70 procenata, a najpoželjnije od oko 10 procenata do oko 30 procenata.

[0291] Postupci pripreme ovakvih formulacija ili kompozicija obuhvataju korak dovođenja u vezu aktivnog jedinjenja, kao što je jedinjenje opisa, sa nosačem i, po izboru, sa jednim ili sa više pomoćnih sastojaka. U principu, formulacije se pripremaju uniformnim i bliskim dovođenjem u vezu jedinjenja predmetnog pronalaska sa tečnim nosačima ili fino preraspodeljenim čvrstim nosačima, ili sa oba, a zatim, ukoliko je potrebno, oblikovanjem proizvoda.

[0292] Formulacije opisa pogodne za oralnu primenu mogu biti u obliku kapsula (uključujući prskajuće kapsule i želatinske kapsule), kašeta, pilula, tableta, pastila (upotrebom aromatizovane osnove, obično saharoze i gela akacije ili tragakanta), liofila, prahova, granula, ili u vidu rastvora ili suspenzija u nevodenoj tečnosti, ili u vidu pastila (upotrebom inertnih osnova, kao što su to želatin i glicerin, ili saharoza i gel akacije) i sličnog, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu jedinjenja predmetnog opisa kao aktivan sastojak. Kompozicije ili jedinjenja mogu takođe biti primnjivani u vidu bolusa, elektuarijuma ili paste.

[0293] Da bi se pripremili čvrsti dozni oblici za oralnu primenu (kapsule (uključujući praskajuće kapsule i želatinske kapsule), tablete, pilule, dražeje, praškovi, granule i slično), aktivni sastojak se meša sa jednim ili sa više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, i/ili sa bilo čime od sledećeg: (1) ispunjivačima ili ekstenderima, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i/ili silicijumska kiselina; (2) povezivačima, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili gel akacije; (3) ovlaživačima, poput glicerola; (4) sredstvima za raspadanje, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat; (5) sredstvima za usporavanje rastvaranja, poput parafina; (6) ubrzivačima apsorpcije, kao što su kvaternarna amonijumska jedinjenja; (7) sredstvima za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat; (8) apsorbentima, kao što su kaolin i bentonitna glina; (9) lubrikantima, kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše; (10) sredstvom za obrazovanje kompleksa, poput modifikovanih i nemodifikovanih ciklodekstrina; i (11) sredstvima za boju. U slučaju kapsula (uključujući praskajuće kapsule i želatinske kapsule), tableta i pilula, farmaceutske kompozicije mogu takođe sadržavati puferska sredstva. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe biti upotrebljene kao ispunjivači u mekim i tvrdo napunjenim želatinskim kapsulama, upotrebom takvih eksipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećeri i dalje polietilen glikoli velike molekulske težine i slično.

[0294] Tableta može biti napravljena komprimovanjem ili kalupljenjem, po izboru sa jednim ili sa više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu biti pripremljene upotrebom povezivača (na primer, želatina ili hidroksipropilmetil celuloze), lubrikanta, inertnog razblaživača, konzervansa, sredstva za raspadanje (na primer, natrijum skrobnog glikolata ili umrežene natrijum karboksimetil celuloze), površinski aktivnog ili dispergujućeg sredstva. Ukalupljene tablete mogu biti napravljenjem kalupljenjem smeše praškastog jedinjenja u odgovarajućoj mašini, uz vlaženje sa inertnim tečnim razblaživačem.

[0295] Tablete i drugi čvrsti dozni oblici farmaceutskih kompozicija, kao što su dražeje, kapsule (uključujući praskajuće kapsule i želatinske kapsule), pilule i granule, mogu se po želji pripremati sa podeokom ili sa oblogama i premazima, kao što su enterički premazi i drugi premazi koji su priznati u oblasti tehnike farmaceutskog formulisanja. One takođe mogu biti formulisane tako da se obezbedi sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka iz njih, upotrebom, na primer, hidroksipropilmetil celuloze u varirajućim proporcijama, a da bi se obezbedio željeni profil oslobađanja, ali i upotrebom drugih polimernih matrica, lipozoma i/ili mikrosfera. Iste dalje mogu biti sterilisane, na primer, filtriranjem kroz filter koji zadržava bakterije, ili ugradnjom sredstava za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu biti rastvorene u sterilnoj vodi ili nekom drugom sterilnom medijumu za injekcije, neposredno pre upotrebe. Ovakve kompozicije mogu takođe po izboru sadržavati sredstva za opacifikaciju i mogu biti takvog sastava da oslobađaju samo aktivni sastojak(sastojke), ili je to čak i poželjno, u određenom delu gastrointestinalnog trakta, a po izboru i na odložen način. Primeri kompozicija za ugrađivanje koje mogu biti upotrebljene, obuhvataju polimerne supstance i voskove. Aktivni sastojak takođe može biti u mikroinkapsuliranom obliku, ukoliko je to pogodno, sa jednim ili sa više eksipijenasa koji su prethodno opisani.

[0296] Formulacije farmaceutskih kompozicija za rektalnu, vaginalnu ili uretralnu primenu mogu se napraviti u vidu supozitorija koje mogu biti pripremljene mešanjem jednog ili više aktivnih jedinjenja sa jednim ili sa više pogodnih ekscipijensa ili nosača koji nisu iritirajući i koji sadrže, na primer, puter kakaa, polietilen glikol, vosak za supozitorije ili salicilat, a koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali su tečni na temperaturi tela i stoga će se rastopiti u rektumu ili vaginalnoj šupljini i osloboditi aktivno jedinjenje.

[0297] Alternativno ili dodatno, kompozicije mogu biti formulisane za isporuku putem katetera, stenta, žice ili drugog intraluminalnog uređaja. Isporuka putem ovakvih uređaja može biti posebno korisna za isporuku u bešiku, uretru, ureter, rektum ili creva.

[0298] Formulacije koje su pogodne za vaginalnu primenu takođe obuhvataju pesare, tampone, kreme, gelove, paste, pene ili formulacije u vidu spreja koje sadrže takve nosače za koje je u oblasti tehnike poznato da su odgovarajući.

[0299] Dozni oblici za topiklanu ili transdermalnu primenu obuhvataju praškove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i oblike za inhalaciju. Aktivno jedinjenje može biti pomešano sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i sa bilo kojim od konzervanasa, pufera ili potisnih gasova koji mogu biti potrebni, pod sterilnim uslovima.

[0300] Masti, paste, kreme i gelovi mogu sadržavati, pored aktivnog jedinjenja, i eksipijense kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumska kiselina, talk i cink oksid ili njihove smeše.

[0301] Praškovi i sprejevi mogu sadržavati, pored aktivnog jedinjenja, i eksipijense kao što su laktoza, talk, silicijumska kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamid u prahu ili smeše ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno sadržavati uobičajene potisne gasove, kao što su hlorofluorougljovodonici i isparljivi nesupstituisani ugljovodonici poput butana i propana.

[0302] Dodatna prednost trandermalnih flastera je što obezbeđuju kontrolisanu isporuku jedinjenja predmetnog opisa u organizam. Takvi dozni oblici mogu biti pripremljeni rastvaranjem ili dispergovanjem aktivnog jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije se takođe mogu upotrebljavati za povećanje protoka jedinjenja preko kože. Stopa takvog protoka se može kontrolisati bilo obezbeđivanjem membrane koja kontroliše stopu protoka ili dispergovanjem jedinjenja u polimernoj matrici ili gelu.

[0303] Oftalmološke formulacije, očne masti, prahovi, rastvori i slično, takođe se razmatraju kao da su unutar ovog opisa. Oftamološke formulacije za primer su opisane u SAD publikacijama br.

2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 i 2005/004074, kao i u SAD patentu br. 6,583,124. Ukoliko je to poželjno, tečne oftalmološke formulacije su sa osobinama koje su slične tečnosti suznih žlezda, vodenog humora ili staklastog humora, ili su kompatibilne sa takvim tečnostima. Poželjan način primene je lokalna primena (npr. topikala primena, poput u vidu kapi za oči ili primena putem implantata).

[0304] Izrazi "parenteralna primena" i "primenjeno parenteralno", kako se ovde upotrebljavaju, označavaju načine primene koji je različit od enteralne i topikalne primene, a obično je putem injekcije i obuhvata, bez ograničavanja samo na, intravensku, intramuskularnu, intraarterijsku, intratekalnu, intrakapsularnu, intraorbitalnu, intrakardijalnu, intradermalnu, intraperitonealnu, transtrahealnu, potkožnu, subkutikularnu, intraartikularnu, subkapsularnu, subarahnoidnu, intraspinalnu i intrasternalnu injekciju i infuziju.

Farmaceutske kompozicije pogodne za parenteralnu primenu sadrže jedno ili više aktivnih jedinjenja u kombinaciji sa jednim ili sa više farmaceutski prihvatljivih sterilnih izotoničnih nevodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija, ili sa sterilnim prahovima koji mogu biti rekonstituisani u sterilnim rastvorima ili disperzijama za injeciranje, neposredno pre upotrebe, a koji mogu dodatno sadržavati antioksidanse, pufere, bakteriostate, rastvorene materije koji čine formulaciju izotoničnom sa krvlju željenog primaoca ili sa sredstvima za resuspendovanje ili zgušnjavanje.

[0305] Primeri pogodnih nevodenih nosača koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama opisa, obuhvataju etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slično) i njihove odgovarajuće smeše, kao i biljna ulja poput maslinovog ulja i organske estre koji se mogu injecirati poput etil oleata. Odgovarajuća fluidnost se može održavati, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija, kao i upotrebom površinski aktivnih supstanci.

[0306] Ovakve kompozicije mogu takođe sadržavati adjuvanse kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, emulgatori i sredstva za dispergovanje. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može biti osigurano uključivanjem različitih antibakterijskih i antifungalnih sredstava, na primer, parabena, hlorobutanola, fenola sorbinske kiseline i sličnog. Može takođe biti poželjno da se u kompozicije uključe izotonična sredstva, kao što su šećeri, natrijum hlorid i slično. Dodatno, produžena apsorpcija farmaceutskog oblika za injeciranje može biti postignuta uključivanjem sredstava koja odlažu apsorpciju, poput aluminijum monostearata i želatina.

[0307] U pojedinim slučajevima, da bi se produžio efekat leka, poželjno je usporiti apsorpciju leka iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Navedeno se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji je sa slabom rastvorljivošću u vodi. Stopa apsorpcije leka tada zavisi od njegove brzine rastvaranja, a koja zauzvrat može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika leka se postiže rastvaranjem ili resuspendovanjem leka u uljanom nosaču.

[0308] Depo oblici koji se mogu injecirati se pripremaju obrazovanjem mikroinkapskuliranih matrica za predmetna jedinjenja, u biorazgradivim polimerima poput polilaktid-poliglikolida. U zavisnosti od odnosa leka i polimera, kao i od prirode određenog polimera koji se koristi, stopa oslobađanja leka može biti kontrolisana. Primeri drugih biorazgradivih polimera obuhvataju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo formulacije koji se mogu injecirati se takođe pripremaju ugradnjom leka u lipozome ili mikroemulzije koji su kompatibilni sa telesnim tkivom.

[0309] Za upotrebu u postupcima ovog opisa, aktivna jedinjenja mogu biti data samostalno ili kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, na primer, od 0,1 do 99,5% (još poželjnije od 0,5 do 90%) aktivnog sastojka u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

[0310] Postupci uvođenja mogu takođe biti obezbeđeni primenom uređaja koji se mogu ponovo puniti ili onih koji su biorazgradivi. Poslednjih godina, razvijeni su i in vivo ispitani razni polimerni uređaji sa sporim otpuštanjem za kontrolisanu isporuku lekova, uključujući proteinske biofarmaceutike. Za pripremu implanta sa odloženim oslobađanjem jedinjenja na određenom ciljnom mestu, mogu biti upotrebljeni raznovrsni biokompatibilni polimeri (uključujući hidrogelove), uključujući biorazgradive i nerazgradive polimere.

[0311] Stvarni dozni nivoi aktivnih sastojaka u farmaceutskim kompozicijama mogu varirati tako da se dobije količina aktivnog sastojka koja je efektivna u postizanju željenog terapijskog odgovora kod određenog pacijenta, za određenu kompoziciju i način primene, a bez toga da to bude toksično za pacijenta.

[0312] Izabrani dozni nivo će zavisiti od raznovrsnih faktora, uključujući aktivnost određenog jedinjenja ili kombinacije upotrebljenih jedinjenja, ili njihovog estra, soli ili amida, kao i od načina primene, vremena primene, stope izlučivanja određenog jedinjenja koje se koristi, trajanje tretmana, drugih lekova, jedinjenja i/ili materijala upotrebljenih u kombinaciji sa određenim jedinjenjem(jedinjenjima) koje se koristi, a dalje će zavisiti i od starosti, pola, težine, stanja, opšteg zdravstvenog stanja i prethodne medicinske istorije pacijenta koji se leči i sličnih faktora koji su dobro poznati u oblasti medicine.

[0313] Prosečno iskusan lekar ili veterinar može lako odrediti i propisati terapijski efektivnu količinu farmaceutske kompozicije koja je potrebna. Na primer, lekar ili veterinar može započeti sa dozama farmaceutske kompozicije ili jedinjenja koje su nivoa nižih od onih potrebnih da bi se postigao željeni terapijski efekat, a zatim postepeno povećavati dozu dok se ne postigne željeni efekat. Pod „terapijski efektivnom količinom“ se podrazumeva koncentracija jedinjenja koja je dovoljna da se izazove željeni terapijski efekat. Generalno se podrazumeva da će efektivna količina jedinjenja varirati u zavisnosti od težine, pola, starosti i medicinske istorije samog subjekta. Ostali faktori koji utiču na efektivnu količinu mogu uključivati, ali nisu ograničeni samo na, težinu pacijentovog stanja, poremećaj koji se leči, stabilnost jedinjenja i, ukoliko je to poželjno, drugu vrstu terapijskog sredstva koje se primenjuje sa jedinjenjem opisa. Veća ukupna doza može biti isporučena višestrukom primenom sredstva. Postupci za određivanje efikasnosti i doziranja su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike (Isselbacher i saradnici (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine, 13 izd., 1814-1882).

[0314] U principu, pogodna dnevna doza aktivnog jedinjenja koja se koristi u kompozicijama i postupcima opisa će biti ona količina jedinjenja koja predstavlja najnižu dozu koja je efektivna u proizvodnji terapijskog efekta. Takva efektivna doza će generalno zavisiti od faktora koji su prethodno opisani.

[0315] Ukoliko je tako poželjno, efektivna dnevna doza aktivnog jedinjenja može biti primenjena u vidu jedne, dve, tri, četiri, pet, šest ili više subdoza koje se primenjuju odvojeno u odgovarajućim intervalima tokom dana, a po izboru, i u jediničnim doznim oblicima. U određenim primerima izvođenja predmetnog opisa, aktivno jedinjenje može biti primenjeno dva ili tri puta dnevno. U poželjnim primerima izvođenja, aktivno jedinjenje će biti primenjeno jednom dnevno.

[0316] Pacijent koji prima ovakav tretman je svaka životinja kojoj je isti potreban, uključujući primate, posebno ljude i druge sisare poput kopitara, goveda, svinja i ovaca; a dalje i živinu i kućne ljubime uopšte.

[0317] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja opisa mogu biti upotrebljena samostalno ili mogu biti primenjena zajedno sa drugom vrstom terapijskog sredstva. Kao što se ovde upotrebljava, izraz „zajednička primena“ se odnosi na bilo koji oblik primene dva ili više različitih terapijskih jedinjenja, tako da se drugo jedinjenje primenjuje dok je prethodno primenjeno terapijsko jedinjenje još uvek efektivno u organizmu (npr. dva jedinjenja su istovremeno efektivna kod pacijenta, što može uključivati i sinergističko dejstvo dva jedinjenja). Na primer, različita terapijska jedinjenja mogu biti primenjena bilo u istoj formulaciji ili u odvojenoj formulaciji, bilo istovremeno ili uzastopno. U određenim primerima izvođenja, različita terapijska jedinjenja mogu biti primenjena jedno u odnosu na drugo u okviru jednog sata, 12 sati, 24 sata, 36 sati, 48 sati, 72 sata ili nedelju dana. Prema tome, pojedinac koji prima takav tretman može imati koristi od kombinovanog dejstva različitih terapijskih jedinjenja.

[0318] U određenim primerima izvođenja, zajednička primena jedinjenja opisa sa jednim ili sa više dodatnih terapijskih sredstava (npr. sa jednim ili sa više dodatnih hemoterapijskih sredstava) obezbeđuje poboljšanu efikasnost u odnosu na svaku pojedinačnu primenu jedinjenja opisa (npr. jedinjenje Formule (I*)) ili jednog ili više dodatnih terapijskih sredstava. U određenim takvim primerima izvođenja, zajednička primena obezbeđuje aditivno dejstvo, pri čemu se aditivno dejstvo označava kao suma svakog od dejstava nakon pojedinačne primene jedinjenja opisa i jednog ili više dodatnih terapijskih sredstava.

[0319] Ovaj opis uključuje i upotrebu farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja opisa u kompozicijama i postupcima predmetnog opisa. Termin "farmaceutski prihvatljiva so", kako se ovde upotrebljava, obuhvata soli izvedene iz neorganskih ili organskih kiselina, uključujući, na primer, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, fosfornu, mravlju, sirćetnu, mlečnu, maleinsku, fumarnu, ćilibarnu, vinsku, glikolnu, salicilnu, limunsku, metansulfonsku, benzensulfonsku, benzoevu, malonsku, trifluorosirćetnu, trihlorosirćetnu, naftalen-2-sulfonsku, oksalnu, bademovu i druge kiseline. Farmaceutski prihvatljivi oblici soli mogu uključivati oblike u kojima odnos molekula koji čine so ne iznosi 1:1. Na primer, so može sadržavati više od jednog molekula neorganske ili organske kiseline po molekulu baze, kao što je to slučaj sa dva molekula hlorovodonične kiseline po molekulu jedinjenja Formule (I*). Kao drugi primer, so može sadržavati manje od jednog molekula neorganske ili organske kiseline po molekulu baze, kao što je to slučaj sa dva molekula jedinjenja Formule (I*) po molekulu vinske kiseline.

[0320] U daljim primerima izvođenja, razmatraju se soli opisa koje uključuju, ali nisu ograničene samo na, alkilne, dialkilne, trialkilne ili tetra-alkilne amonijumske soli. U određenim primerima izvođenja, razmatraju se soli opisa koje uključuju, ali nisu ograničene samo na, L-arginin, benetamin, benzatin, betain, kalcijum hidroksid, holin, deanol, dietanolamin, dietilamin, 2-(dietilamino)etanol, etanolamin, etilendiamin, N-metilglukamin, hidrabamin, 1H-imidazol, litijum, L-lizin, magnezijum, 4‑(2-hidroksietil)morfolin, piperazin, kalijum, 1-(2-hidroksietil)pirolidin, natrijum, trietanolamin, trometamin i soli cinka. U određenim primerima izvođenja, razmatraju se soli opisa koje uključuju, ali nisu ograničene na, Na, Ca, K, Mg, Zn ili druge metalne soli.

[0321] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu takođe postojati kao različiti solvati, poput solvata metanola, etanola, dimetilformamida i sličnih. Smeše takvih solvata takođe mogu biti pripremljene. Izvor takvog solvata može biti iz rastvarača za kristalizaciju, svojstvenog rastvaraču za pripremu ili kristalizaciju, ili ono što je prednost takvog rastvarača.

[0322] Sredstva za vlaženje, emulgatori i lubrikanti, poput natrijum lauril sulfata i magnezijum stearata, kao i sredstva za boju, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, arome i mirisi, konzervansi i antioksidansi, takođe mogu biti prisutni u kompozicijama.

[0323] Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanasa obuhvataju: (1) antioksidanse rastvorljive u vodi, poput askorbinske kiseline, cistein hidrohlorida, natrijum bisulfata, natrijum metabisulfita, natrijum sulfita i sličnih; (2) antioksidanse rastvorljive u ulju, poput askorbil palmitata, butilisanog hidroksianizola (BHA), butilisanog hidroksitoluena (BHT), lecitina, propil galata, alfa-tokoferola i sličnih; i (3) sredstva za heliranje metala, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i slično.

[0324] Pošto je opis sada uglavnom opisan, biće razumljiviji pozivanjem na primere koji slede, a koji su uključeni samo u svrhu ilustracije određenih aspekata i primera izvođenja predmetnog opisa i za koje nije predviđeno da opis ograničavaju.

Primeri

[0325] Predviđeno je da primeri koji ne poptadaju području patentnih zahteva posluže samo kao referentni primeri.

Skraćenice:

[0326]

ACN = acetonitril

Boc = terc-butiloksikarbonil

Bn=benzil

Cbz ili Z = benziloksikarbonil

COD = ciklooktadien

DCM = metilen hlorid ili dihlorometan

DMAP = 4-(dimetilamino)piridin

DMF = dimetilformamid

dppe = etilenbis(difenilfosfin)

EDC ili EDCI = N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid

EtOAc = etil acetat

izo-BuB(OH)2= izobutilboronska kiselina LiHMDS - litijum bis(trimetilsilil)amid

OSu = N-hidroksisukcinimid

TBAF = hidrat tetrabutilamonijum fluorida

TFA = trifluorosirćetna kiselina

THF = tetrahidrofuran

TMS = trimetilsilan

Z-Ala-OSu = benziloksikarbonil-L-alanin hidroksisukcinimidni estar

Z-OSu = N-(benziloksikarboniloksi)sukcinimid

Pin=pinakol

Primer 1: Opšti postupak za obrazovanje alkoholatnog kompleksa.

[0327]

[0328] Aminokiselina boronske kiseline (200 mg) je resuspendovana u anhidrovanom alkoholu (20 mL). Suspenzija je zatim mešana na 70°C tokom 14 sati, što je dovelo do potpunog rastvaranja jedinjenja. Refluksni kondenzator je potom zamenjen malim nastavkom za destilaciju i reakciona smeša je destilovana (na atmosferskom pritisku (uz prisustvo Drieritove cevčice za sušenje, da bi se isključila vlaga) sve dok vrući rastvor nije počeo da se zamućuje (tokom destialcije je bila prikupljena približno polovina alkohola). Dalje je dodat anhidrovani alkohol (10 mL) i reakciona smeša je zagrejana na 80 °C, pa mešana na 80°C još 4 sata. Proces destilacije je ponavljen dok se rastvor nije još jednom zamutio (prikupljeno je ~10 mL destilata). Ponovo je dodat anhidrovani alkohol (10 mL) i reakciona smeša je zagrejana do 80°C i mešana na 80°C još 2 sata. Postupak destilacije je još jednom ponovljen dok rastvor nije počeo da se zamućuje (prikupljeno je ~15 mL destilata). Preostali rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature, nakon čega je profiltriran i brzo osušen sukcijom, a zatim je dodatno sušen pod visokim vakuumom (38mTor) na sobnoj temperaturi, tokom najmanje 2 sata, da bi se dobio proizvod u vidu beličastog do bledo žutog praha.

Primer 2: Posupak sinteze arginaznog inhibitora za primer

Sinteza (6aS,9aR)-8-(L-alanil)-9a-amino-3-etoksioktahidro-[1,2]oksaborocino[6,7-c]pirol-1(3H)-ona (10e).

[0329]

hid

[0330] Polazni materijal, jedinjenje 21 (racemat), pripremljeno je kao što je opisano u WO2012/058065, na stranama 48-50. Razdvajanje je rađeno hiralnom hromatografijom. Racemsko jedinjenje 21 je izdvojeno na hiranoj stacionarnoj fazi CHIRALPAK® 1B kolone (Daicel Chiral Technologies) upotrebom smeše heptana i etanola kao eluenta, da bi se dobio razdvojeni enantiomer jedinjenja 21.

Hidroboracija katalizovana iridijumom za dobijenje 22

[0331]

[0332] Reakciona tikvica od 10 L sa dihlorometanom (5 L) izložena je vakumu do približno 250 mBar, nakon čega je pod pritiskom uveden azot. Postupak je ponovljen dva puta, pa je rekacija izvedena pod atmosferom azota. Dodati su bis (1,5-ciklooktadien)diiridijum (I) dihlorid (26,00 g; 38,7 mmol; 0,03 ekv.) i etilenbis(difenilfosfin) (30,85 g; 77,4 mmol; 0,06 ekv.) i smeša je mešana na 13-15°C sve dok nije uočeno obrazovanje bistrog rastvora. Zatim je jedinjenje 21 (razdvojeno, 466,3 g; 1,269 mol), pa je smeša mešana na 15-17°C tokom perioda od 30 minuta. Dobijeni tamnocrveni rastvor je ohlađen do 0°C, nakon čega je na - 2 do 2°C, tokom jednog sata, polako dodavan 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (224,0 g; 1,750 mol; 1,38 ekv.). Reakciona smeša je dalje mešana na -2 do 2°C tokom 2 sata, a HPLC je ukazao na konverziju od 90,7%. Nakon mešanja od dodatnih 14 h na 18-22°C, HPLC je ukazao na konverziju od 98,9%.

[0333] U reakcionu smešu je dalje dodat acetonitril (2,2 L). Smeša je zagrejana radi destilacije na 30-35°C, pod sniženom pritiskom (470 mBar), i destilacijom je izdvojeno 2,7 L. Ostatku je ponovo dodat acetonitril (2,2 L). Smeša je zatim zagrejana radi destilacije na 35-38°C, pod sniženim pritiskom (350-250 mBar), pa je destilacijom izdvojeno 2,2 L. Ostatku je ponovo dodat acetonitril (2,2 L). Smeša je konačno zagrejana radi destilacije na 55-40°C, pod sniženim pritiskom (240-155 mBar), i destilacijom je izdvojeno 3,7 L.

[0334] Preostala suspenzija (∼1300 mL) je mešana na 20-23°C preko noći, nakon čega je talog izolovan filtriranjem. Kolač na filteru je zatim ispran hladnim (0-10°C) acetonitrilom (1.5 L) i osušen do konstantne težine na 40°C, u sušari ventilisanoj vazduhom. Dobijen prinos jedinjenja 22: 466,5 g (74%).

Priprema Jedinjenja 26

[0335]

[0336] U trogrlu reakcionu tikvicu sa okruglim dnom od 2 L, dodati su 48% HBr (vodeni rastvor, 500 mL) i jedinjenje 22 (250 g; 505 mmol). Smeša je zatim zagrejana radi destilacije i destilacija je nastavljena sve dok nije postignuta unutrašnja temperatura od 120°C. Smeša je dalje mešana na 120°C tokom dodatnih 2 sata, pa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Dodata je zatim voda (0,5 L) i reakciona smeša je ekstrahovana sa toluenom (1 L). Atmosfera je zamenjena azotom i vodena smeša je ohlađena do 0°C, nakon čega je vodeni rastvor jedinjenja 23 ostavljen da stoji preko noći. Podešen je zatim pH smeše na 9,7 sa NaOH (27,65%, 460 mL), praćen dodavanjem acetonitrila (750 mL). Dalje je dodat Z-Ala-OSu (323 g; 1009 mmol; 2 ekv.), pri čemu je pH kontinuirano podešavan na 9,5-10,0 sa NaOH (27,65%, 175 mL). Nakon 1,5 h, konverzija je iznosila >98% (TLC). Ponovo je podešen pH, na 3,3, sa 48% HBr (vodeni rastvor, 207 mL), i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Smeša je dalje ekstrahovana toluenom (1,14 L) i dva puta etil acetatom (2 x 1,14 L). Dve faze etil acetata su dva puta ponovo ekstrahovane sa vodom (2 x 225 mL). Vodene faze koje su sadržavale jedinjenje 24 su spojene i držane pod atmosferom azotom na 0°C preko noći.

[0337] Podešen je ponovo pH smeše, na 10,4, sa NaOH (27,65%, 207 mL), i omogućeno je da se temperature poveća do 10-20°C. Zatim je dodat acetonitril (750 mL), nakon čega je sledilo dodavanje Z-OSu (176 g; 707 mmol; 1,4 ekv.). pH smeše je kontinuirano podešavan na 10,0-10,5 sa NaOH (27,65%, 112 mL). Dozvoljeno je dalje da se reakcija odvija tokom 3 sata, sve dok nije utvrđen stepen konverzije od >95% (HPLC, poređenje sa standardom). pH je zatim podešen na 3,2, sa 48% HBr (vodeni rastvor, 300 mL). Konačno je dodat i etil acetat (1,14 L) i smeša je snažno mešana. Faze su odvojene, pa su organske faze spojene da bi se dobilo jedinjenje 25 koje je držano u zamrzivaču preko noći.

[0338] Rastvor jedinjenja 25 u etil acetatu je uparavan do suva pod sniženim pritiskom, u vodenom kupatilu podešenom na temperaturu od 50°C. Zatim je dodat acetonitril (200 mL) i uparavanje je nastavljeno do suva. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (3,63 L) na 40°C, pa je dodat izopropanol (225 mL). Dietanolamin (95,9 g; 912 mmol) je dalje rastvoren u izopropanolu (150 mL) i acetonitrilu (150 mL). Dietanolaminski rastvor je dodavan tokom 10 minuta rastvoru jedinjenja 25 u acetonitrilu/izopropanolu, na 40°C, pa je u rastvor dodata klica jedinjenja 26 i rastvor je ohlađen do sobne temperature. Taloženje je bilo veoma sporo i moralo se ostaviti preko noći da bi se dobila gusta suspenzija. Suspenzija je zatim sporo profiltrirana, nakon čega je kolač na filteru ispran sa 2 L 10% izopropanola/acetonitrila. Deo kolača sa filtera je osušen, da bi se dobio prinos od 83% (276,2 g).

[0339] Glavni deo (271,6 g) materijala je ponovo istaložen nakon resuspendovanja u izopropanolu (400 mL) i acetonitrilu (900 mL). Čvrsta supstanca je zatim rastvorena na temperaturi refluksa. Dodat je dalje acetonitril (2,7 L) i rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Na 45°C je uočeno taloženje. Nakon 5 sati, gusta suspenzija je profiltrirana i kolač na filteru je ispran sa 1,5 L 10% izopropanola/acetonitrila. Čvrsta supstanca je sušena preko noći u vakuumu na 25°C, da bi se dobilo 239,2 g jedinjenja 26 (izdvajanje 88%, ukupan prinos 72%).

Priprema jedinjenja 10e

[0340]

[0341] U trogrlu reakcionu tikvicu sa okruglim dnom od 5 L, dodati su voda (2,4 L) i 36% HCl (vodeni rastvor, 75 g). Dodat je zatim i etil acetat (2.45 L), nakon čega je sledilo dodavanje jedinjenja 26 (250 g; 343 mmol). Smeša je potom mešana dok se čvrsta supstanca nije rastvorila. Faze su razdvojene, pa je vodena faza ekstrahovana etil acetatom (1,22 L), dok su organske faze spojene i osušene upotrebom magnezijum sulfata (190 g). Suspenzija je zatim profiltrirana, a kolač na filteru jr ispran etil acetatom (560 mL). Filtrat i tečnost nakon ispiranju su upareni pod sniženim pritiskom, na temperaturi vodenog kupatila od 50°C, da bi se dobio sirovi proizvod 25 u vidu bele pene. Dalje su dodati etanol (2,4 L) i voda (100 mL) i smeša je mešana dok se nije dobio rastvor. Sistem je zatim podvrgnut vakumu do <180 mbar, pa je pod pritiskom tri puta uveden azot i dalje je dodat 10% Pd/C (vlažan, 57,7% vode, 35,9 g). Sistem je ponovo podvrgnut vakumu do <180 mbar i jedan put je uduvan azot pod pritiskom, nakon čega je dodata još jedna porcija 10% Pd/C (vlažan, 57,7% vode, 4,5 g). Atmosfera je zamenjena vodonikom, pa je hidrogenizacija nastavljena još jednu noć. Suspenzija je potom profiltrirana uporebom celita (83 g), a kolač na filteru je ispran smešom etanola (400 mL) i vode (16,7 mL) da bi se dobio sirovi rastvor jedinjenja 10. Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom, u porcijama, na temperaturi vodenog kupatila od 50°C, do zapremine od 350-400 mL. Dodat je zatim etanol (600 mL) i u rastvor je ubačena klica jedinjenja 10e. Retka suspenzija je koncentrovana do iste zapremine pod sniženim pritiskom i na temperaturi vodenog kupatila od 50°C. Suspenzija je dalje držana na -15°C tokom tri dana. Suspenzija je konačno ostavljena da se zagreje do oko 0°C, nakon čega je profiltrirana (GF-A), pa je kolač na filteru je ispran etanolom (3 x 100 mL). Čvrsta supstanca je zatim sušena preko noći na 50°C u vakuumu da bi se dobilo 82,8 g jedinjenja 10e.

Ovaj materijal je mogao biti dodatno prečišćen kao što je to opisano u nastavku teksta.

[0342] Jedinjenje 10e (77.5 g) je resuspendovano u etanolu (1,1 L), nakon čega je smeša grejana na 60-62°C tokom 6 h i 15 min. Suspenzija je zatim ohlađena do 2°C i mešana preko noći. Suspenzija je dalje profiltrirana i kolač na filteru je ispran etanolom (400 mL). Čvrsta supstanca je sušena preko noći na 50°C pod vakuumom, da bi se dobilo 71,5 g jedinjenja 10e u vidu bele čvrste supstance.

[0343] Analitički uzorak ili 10e je pripremljen na sledeći način: 2g jedinjenja 10e je resuspendovano u dovoljnoj količini anhidrovanog etanola (~70 mL) da bi se materijal potpuno rastvorio na 80°C. Ovakav rastvor je zatim grejan na 80°C tokom 2 sata pod atmosferom suvog azota. Refluksni kondenzator je zamenjen malim nastavkom za destilaciju i reakciona smeša je podvrgnuta destilaciji (na atmosferskom pritisku, uz prisustvo cevčicom za sušenje, da bi se izdvajala vlaga) sve dok vrući rastvor nije počeo da se zamućuje (tokom destilacije je prikupljeno prižno 40 mL etanola). Ova procedura je ponovljena još dva puta, a preostali rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature, nakon čega je profiltriran i brzo osušen sukcijom, pa dalje sušen pod visokim vakuumom (40 mTor) na ST tokom 2 sata, da bi se dobio analitički uzorak 10e u vidu belog praha.

[0344] Jedinjenje 10e.400MHz, d6-DMSO: (odnos rotamera od 3:2) d 7,01-6,80 (2H, br m, izm.), 3,81 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,68 (0,6H, dd, J = 9,8; 7,5 Hz), 3,62 (0,4 H, dd, J = 11,3; 7,8 Hz), 3,53 (0,4 H, d, J = 10,4 Hz), 3,48-3,35 (3H, m), 3,20 (0,6 H, d, J = 12,5 Hz), 3,13 (0,6 H, dd, J = 11,7; 9,7 Hz), 2,81 (0,4 H, t, J = 11,6 Hz), 2,42 (0,6 H, m) i 2,30 (0,4 H, m), 1,83-1,70 (2H, m), 1,62 (2H, br s, izm.), 1,44-1,37 (1H, m), 1,09-1,04 (6H, m, CH3CH2 i CH3CHN), 0,98 (1H, dd, J = 15; 12,4 Hz), 0,65 (1H, dd, J = 14,7; 5,6 Hz) i 0,42 (1H, m).<11>B-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7,85 ppm. FTIR (difrakcija praha) (cm<-1>): 2905 (š), 1722 (s), 1646 (s), 1623 (s), 1271 (s), 1119 (s), 1067 (m), 658 (m) i 562 (m).

[0345] 800 mg analitičkog uzorka jedinjenja 10e je rastvoreno u minimalnoj količini etanola (∼30 mL) na sobnoj temperaturi. Ovakav rastvor je zatim ostavljen da stoji, na sobnoj temperaturi i pritisku, u eksikatoru koji je bio opremljenom sa DRIERITE® cevčom za sušenje, a da bi se izdvajala vlaga, kako bi etanol polako isparavao, prouzrokujući sporo obrazovanje finih kristala tokom 10 dana. Ovi kristali su izdvojeni filtriranjem pod sukcijom, nakon čega su brzo isprani sa hladnim (5°C) etanolom i potom su sušeni pod visokim vakuumom (40 mTor) na sobnoj temperaturi tokom 14 sati, da bi se dobio proizvod (386 mg) u vidu belih kristala pogodnih za kristalografiju.

Određivanje strukture rendgenskom kristalografijom

[0346] Podaci o difrakciji na niskim temperaturama (ω-skenovi) prikupljeni su na MicroMax-007HF difraktometru kompanije Rigaku koji je bio povezan sa Saturn994+ CCD detektorom sa Cu Kα (λ = 1,54178 Å) za strukturu 10e. Difrakcione slike su obrađene i skalirane uptorebom kompjuterskog programa CrystalClear kompanije Rigaku (CrystalClear i Crystal Strukture; Rigaku/MSC: The Woodlands, Teksas, 2005). Struktura je definisana upotrebom SHELXT programa, a utačnjavanje u odnosu na F<2>je urađeno za sve podatke postupkom najmanjih kvadrata matrice, takođe upotrebom SHELXL programa (Sheldrick G. M., Acta Cryst. 2008, A64, 112-122). Svi atomi koji nisu predstavljali vodonik su utačnjeni anizotropno. Atomi vodonika su uključeni u model na geometrijski izračunatim pozicijiima, a njihovo utačnjavanje je sprovedeno upotrebom modela jašućeg atoma. Parametri izotropskog pomeraja za sve atome vodonika su bili fiksirani na 1,2 puta veću U vrednost atoma sa kojima su povezani (1,5 puta za metil grupe). Svi atomi vodonika koji su bili povezani sa atomima azota pronađeni su na mapi razlika. Rastojanja N-H su bila ograničena na 0,92(2), kao što je na to ukazala mapa razlika. Parametri atomskog pomeraja su omogućili slobodno utačnjavanje. Atom vodonika povezan sa etanolom je bio geometrijski postavljen i ograničen. Svi atomi vodonika koji su bili uključeni u vezivanje vodonika su identifikovani i utačnjena je njihova veza sa metričkim podacima za donore/akceptore.

[0347] Struktura 10e dobijena difrakcijom X-zraka je prikazana na SL. 1, sa nivoima verovatnoće termičkog elipsoida od 50%. Ovakva struktura je u skladu sa linijskim crtežima za 10e koji su prikazani u tekstu. Određeni podaci za kristale i utačnjavanja strukture za 10e su navedeni u Tabeli 2.

Tabela 2. Podaci za kristale i utačnjavanja strukture za 10e.

Empirijska formula C14 H26 B N3 O4.50

Težina formule 319,19

Temperatura 93(2) K

Talasna dužina 1,54178 Å

Kristalni sistem Ortoromičan

Prostorna grupa P212121

Dimenzije jediničnih ćelija a = 9,7668(7) Å α = 90°.

b = 11,6068(8) Å β = 90°.

c = 29,707(2) Å γ = 90°.

Zapremina 3367,6(4) Å<3>

Z 8

Gustina (izračunata) 1,259 Mg/m<3>

Koeficijent apsorpcije 0,761 mm<-1>

F(000) 1376

Veličina kristala 0,200 x 0,200 x 0,010 mm<3>

Teta opseg za prikupljanje podataka od 4,089 do 66,565°.

Raspon indeksa -11<= h<= 11, -13<= k<=13, -35<=1<=35 Prikupljene refleksije 111128

Nezavisne refleksije 5944 [R(int) = 0,1161]

Kompletnost do teta = 66,565° 99,9 %

Korekcija apsorpcije Poluempirijska, od ekvivalenata

Maks. i min. transmisije 1,000 i 0,727

Postupak utačnjavanja Najmanji kvadrati, potpuna matrica za F<2>Podaci/ograničenja/parametri 5944/8/444

Kvalitet uklapanja na F<2>1,171

Konačni R indeksi [I> 2sigma(I)] R1 = 0,0642, wR2 = 0,1681

R indeksi (svi podaci) R1 = 0,0739, wR2 = 0,1741

Parametar apsolutne strukture -0.10(8)

Najveća razlika pika i obrnutog pika 0.330 i -0,227 e. Å<-3>

[0348] Prevođenje jedinjenja 10 u jedinjenje 10e predstavlja ravnotežno satnje i sastav smeše zavisi od sastava rastvarača. Obrazovanje 10e se odvija nakon tretmana jedinjenja 10 sa anhidrovanim etanolom. Ovakva transformacija se verovatno odvija putem intermedijara B i/ili C, kao što je prikazano na Šemi 1. Jedinjenje 10e je pretežno prisutna vrsta koja je nastala tretmanom 10 sa apsolutnim etanolom i uklanjanjem vode putem destilacije, ili ponovnim obrazovanjem suspenzije od materijala sa vrućim apsolutnim etanolom. Uzorci 10 koji su podvrgnuti manje opsežnoj obradi (u etanolu) radi uklanjanja vode, sadržavali su smeše 10e i intermedijera A, B ili C (Šema 1).

Šema 1. Interkonverzija jedinjenja 10 i 10e.

[0349]

[0350] Izolovani etanolat (jedinjenje 10e) brzo hidrolizuje pod fiziološkim uslovima ili bilo kojim drugim uslovima sa vodom, a do otvorenog slobodnog oblika boronske kiseline, jedinjenja 10, koje može postojati u ravnoteži otvorenog oblika A i zatvorenog oblika B. Podrazumeva se da u ovim prikazanim strukturama, svaki od NH2ostataka postoji u ravnoteži protonovanih (kao so) i neprotonovanih oblika (kao slobodna baza) i da nije predviđeno da prethodni prikaz predstavlja fiksiran oblik ni za jedan od ovih ostataka. Prisustvo drugih kiselina i/ili baza u rastvoru će uticati na ovakva ravnotežna stanja, što će lako razumeti stručnjaci iz ove oblasti tehnike.

[0351] Brza konverzija jedinjenja 10e u jedinjenje 10 u vodi je potvrđena sličnošću spektra 10e u D2O sa spektrom za 10 u D2O. Kada je uzorak jedinjenja 10e bio rastvoren je u D2O i spektri su odmah snimljeni (proteklo vreme <5 minuta), posmatrani spektri su bili identični spektrima jedinjenja 10 (slobodne boronske kiseline) sa etanolom (odnos 1:1). Spektar 10e u D2O je bio isti na 5 minuta i jedan sat nakon pripreme uzorka, što ukazuje da je transformacija bila brza i da je završena nakon nekoliko minuta.

[0352] SL. 2 prikazuje konverziju 10e do 10 u D2O. NMR spektar A, obeležen sa (D2O), je spektar za jedinjenje 10 (slobodnu bazu) koje je pripremljeno od 11, kao što je opisano u Primeru 2. NMR spektar B, obeležen sa (D2O), je spektar za analitički uzorak jedinjenja 10e koji je pripremljen kao što je to prethodno opisano. NMR spektar C, obeležen sa (D2O), je za uzorak iz spektra B koji je liofilizovan i ponovo rastvoren u D2O. Spektri na SL.2 pokazuju da se 10e podvrgava hidrolizi u vodi, a spektar 10e u D2O je identičan sa 10 osim prisustva etanola koji se oslobađa nakon hidrolize.

[0353] Nakon rastvaranja u smeši vode i acetonitrila od 1:1 i odmah potom injeciranja u HPLC sisitem, mogao se uočiti samo jedan pik. Masa toga pika je bila u skladu sa jedinjenjem 10. Masa za intaktno jedinjenje 10e se nije mogla uočiti.

[0354] Jedinjenje 10 je higroskopno i stalno preuzima vodu kako se vlažnost povećava. Utvrđeno preuzimanje vlage je iznosilo preko 70% pri relativnoj vlažnosti (RV) od 90%. Izoterme sorpcije i desorpcije pokazuju minimalnu histerezu za jedinjenje 10. Jedinjenje 10e nije posebno higroskopno u uslovima RV od ispod 60%. Izoterma sorpcije ukazuje da jedinjenje 10e ne apsorbuje vodu do 40 težinskih procenata pri RV između 60 i 90%. Izoterma takođe ukazuje na značajnu histerezu. Ovakva histereza je u skladu sa brzom hidrolizom etanolata u odgovarajući oblik boronske kiseline koji sadrži vezanu vodu u čvrstom stanju, kada se izoluje iz rastvora koji sadrže vodu.

Primer 3: Alternativna sinteza inhibitora arginaze za primer, (3R,4S)-3-amino- 1-((S)-2-aminopropanoil)-4-(3-boronopropil)-il)pirolidin-3-karboksilata.

[0355]

trans-4-Alil-3-azido-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilna kiselina (4, racemat)

[0356]

[0357] Rastvor hloroforma (26,86 mL; 333 mmol) i TMS-Cl (32,86 mL; 257,1 mmol), u anhidrovanom THF-u (300 mL), ohlađen je do -78°C. Nakon mešanja od 10 min, dodat je LiHMDS (1M u THF-u, 249 mL; 249 mmol), brzinom koja je omogućavala da temperatura ostane ispod -60°C (približno 30 min). Nakon dodatnih 30 minuta mešanja na -60 do -70°C (reakciona smeša postaje zamućena), rastvor je grejan na -20°C (reakciona smeša je postala bistra) i treturisan sa terc-butil-3-alil-4-oksopirolidin-1-karboksilatom (3, 30 g; 133,2 mmol) u DMF-u (90 mL) i tetrabutilamonijum acetatom (3,69 g; 12,24 mmol) u DMF-u (90 mL), uz stopu dodavanja koja je bila takva da unutrašnja temperatura reakcije ostane ispod - 20°C (reakciona smeša postaje mutna). Po završenom dodavanju, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature uz mešanje, dok početni materijal ketona nije utrošen (utvrđeno upotrebom TLC postupka), nakon čega je smeša rastvorena u zasićenom vodenom rastvoru NH4Cl i dalje ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Organsi slojevi su zatim spojeni, sukcesivno isprani zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, pa zasićenim vodenim rastvorom NaCl (2 x 80 mL), nakon čega su osušeni upotrebom MgSO4, profiltrirani i koncentrovani.

[0358] Dok je bio pod azotom, sirovi TMS koji je bio neposredno zaštićen je rastvoren u suvom THF-u (300 mL), nakon čega je ohlađen do 0°C i pažljivo triturisan sa sirćetnom kiselinom (7,5 mL; 130,9 mmol) i TBAF (1 M, u THF-u, 133,2 mL; 133,2 mmol)) u kapima. Po završetku dodavanja, reakciona smeša je mešana dodatnih 10 minuta na 0°C, pa je presuta u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani zasićenim vodenim rastvorom NaCl, nakon čega su osušeni upotrebom MgSO4, profiltrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi alkoholni međuprodukt.

[0359] Sirovi alkohol je rastvoren u dioksanu (200 mL), nakon čega je ohlađen na 0°C i u kapima triturisan sa prethodno ohlađenim (0°C) rastvorom natrijum azida (14,04 g; 399,5 mmol) i NaOH (15,98 g; 399,5 mmol) u vodi (200 mL). Dobijena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature uz mešanje preko noći, nakon čega je reakcija zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (500 mL). Vodeni sloj je dalje izdvojen i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 300 mL), dok su organski slojevi spojeni i isprani sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, pa su osušeni upotrebom MgSO4, profiltrirani i koncentrovani, da bi se dobio sirovi proizvod trans-4-alil-3-azido-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilna kiselina (4, 45g sirovog proizvoda) koja je dalje upotrebljena bez dodatnog prečišćavanja.<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δH: 5,80 (1H, m), 5,06 (2H, m), 4,05 (1H, dd, J = 9,9; 4,9 Hz), 3,59 (2H, m), 3,22 (1H, dd, J = 11,6; 4,4 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 11,0; 5,2 Hz), 2,24-2,04 (2H, m), 1,65 (1H, br s, OH) i 1,45 (9H, s).

trans-3-Benzil-1-(terc-butil)-4-alil-3-azidopirolidin-1,3-dikarboksilat

[0360]

[0361] Rastvor neprečišćene trans-4-alil-3-azido-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline (4, 39,5 g; 133 mmol - izračunata količina pretpostavljajući prinos od 100% iz prethodnih koraka) i K2CO3(92,04 g; 666 mmol) u acetonitrilu (317 mL), ohlađen je do 0°C i tretiran benzil bromidom (17,52 mL; 146,5 mmol). Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, rastvor je koncentrovan i dalje rastvoren u EtOAc (600 mL), nakon čega je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl, osušen upotrebom MgSO4, profiltriran i koncentrovan. Prečišćavanje upotrebom hromatografije na silika gelu (10 do 30% EtOAc u heksanu) obezbedilo je trans-3-benzil-1-(terc-butil)-4-alil-3-azidopirolidin-1,3-dikarboksilat u vidu žute tečnosti (5, 40 g; prinos od 78%).

[0362] Proizvod je razdvojen na svoje enantiomere upotrebom Chiral Technologies Chiralpak ADH kolone, upotrebom smeše izopropil alkohola i heksana (2:98) kao eluenta. Analiza razdvojenih enantiomera, upotrebom analitičke Chiralpak ADH kolone (4,6 x 250 mm) sa istim eluentom i pri brzinom protoka od 1,0 mL / min, kao i uz UV detekciju (210 nm), obezbedila je željeni enantiomer (3-benzil-1-(terc-butil) (3R,4S)-4-alil-3-azidopirolidin-1,3-dikarboksilat, 5a), sa vremenom zadržavanja od 13,5 min, dok se neželjeni enantiomer (3-benzil-1-(terc-butil) (3S,4R)-4-alil-3-azidopirolidin-1,3-dikarboksilat, 5b) pojavio na 10,3 min, pri čemu je svaki od enantiomera bio u višku od približno 98%.

<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δH: 7,37 (5H, s), 5,62 (1H, m), 5,25 (2H, m), 5,00 (2H, m), 3,88 (1H, dd, J = 37,2; 12,0 Hz), 3,58 (1H, ddd, J = 37,2; 11,0; 7,0 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 21,4; 12,0 Hz), 3,28 (1H, ddd, J = 28,3; 11,0; 5,4 Hz), 2,41 (1H, m), 2,11 (1H, m), 1,80 (1H, m) i 1,44 (9H, s).

(3R,4S)-3-Benzil 1-terc-butil 3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-1,3-dikarboksilat (6)

[0363]

[0364] Mešani rastvor 3-benzil-1-(terc-butil) (3R,4S)-4-alil-3-azidopirolidin-1,3-dikarboksilata (5a, 16,4 g; 42,4 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (130 mL), pod atmosferom azota, tretiran je sa bis(1,5-ciklooktadien)diiridijum(I) dihloridom (0,75 g; 1,12 mmol) i 1,2-bis(difenilfosfino)etanom (0,894 g; 2,24 mmol), nakon čega je reakciona smeša mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi i dalje ohlađena na -25°C. U kapima je zatim dodat 4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolan (9,83 mL; 67,75 mmol), pa je reakciona smeša ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature, nakon čega je mešana tokom 20 sati. Dodata je zatim voda (60 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta, pa je pod sniženim pritiskom uklonjen i metilen hlorid. Preostala vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Organske faze su zatim spojene, isprane koncentrovanim slanim rastvorom, osušene upotrebom anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane in vacuo. Preostala čvrsta supstanca je propuštena kroz tanak sloj silika gela, eluiranjem sa 15% do 30% etil acetata u heksanu, da bi se dobio (3R,4S)-3-benzil 1-terc-butil 3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-1,3-dikarboksilat (6, 12,5 g; 57%).<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δH: 7,35 (5H, m), 5,23 (2H, m), 3,85 (1H, dd, J = 39,3; 11,8 Hz), 3,60 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J = 24,3; 11,8 Hz), 3,25 (1H, ddd, J = 40; 10,6; 6,6 Hz), 2,33 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,39-1,26 (3H, m), 1,21 (12H, s), 1,07 (1H, m) i 0,68 (2H, m).

(3R,4S)-3-Benzil-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilat, kisela so trifluorosirćetne kiseline (7).

[0365]

[0366] Rastvor (3R,4S)-3-benzil 1-terc-butil 3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-1,3-dikarboksilata (6, 10,2 g; 19,8 mmol) je rastvoren u anhidrovanom metilen hloridu (160 mL), nakon čega je ohlađen do 0°C i tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (40 mL). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje, pa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata i dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo viskozno ulje. Dobijeno ulje je podvrgnuto azeotropizaciji sa suvim toluenom (3 x 100 mL) da bi se uklonila rezidualna trifluorosirćetna kiselina, nakon čega je sve osušeno pod visokim vakuumom da bi se dobio (3R,4S)-3-benzil-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilat, so trifluorosirćetne kiseline (7), kao veoma viskozno ulje (10,56 g), koje se polako prevodilo u staklastu masu.<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δH: 9,7 (1H, br m (izm.), NH), 7,55 (1H, br s (izm.), NH), 7,38 (5H, m), 5,31 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,26 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,77 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 11,8; 7,8 Hz), 3,32 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,18 (1H, m), 2,541H, m), 1,45-1,26 (3H, m), 1,22 (12H, s), 1,02 (1H, m) i 0,63 (2H, t, J = 7,4 Hz).

(3R, 4S)-benzil-3-azido-1-((S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propanoil)-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilat (8).

[0367]

[0368] Rastvor TFA soli (3R,4S)-benzil-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilata (7) (31,43 g; 59,48 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (400 mL), mešan je na sobnoj temperaturi pod atmosferom suvog azota. Dodati su zatim trietilamin (33,1 mL; 237,9 mmol), DMAP (200 mg; 1,64 mmol) i HOBt (200 mg; 1,49 mmol) i reakciona smeša je ohlađena do 0°C. Dalje je u jednoj porciji dodat Boc-L-alanin (16,88 g; 89,22 mmol) kao čvrsta suspstanca, pa je na 0°C u 3 porcije dodat i EDCI (17,1 g; 89,22 mmol). Reakciona smeša je konačno mešana na 0°C tokom 1 sata, pa je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana dodatno preko noći na ovoj temperaturi.

[0369] Reakciona smeša je presuta u 300 mL zasićenog rastvora amonijum hlorida, nakon čega je razdvojena i vodena faza je ekstrahovana (3 x 100 mL) sa dihlorometanom. Organske faze su potom spojene, isprane sa vodom (200 mL), slanim rastvorom (2 x 200 mL), pa su osušene upotrebom magnezijum sulfata, profiltrirane i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo bledo žuto ulje. Reakciona smeša je dalje prečišćena na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom etil acetata (20-50%) u heksanu, da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (8) kao bezbojno ulje (30,10 g; 51,41 mmol; 86%) u vidu smeše rotamera.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,30 (5H, s), 5,35 (1H, dd, J = 13,5; 8 Hz, NH), 5,25 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,12- 3,30 (4H, m), 2,42 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,37-1,18 (18H, uključujući (3H, d, J = 6,5 Hz) i 1,22 (12H, s)), 1,07 (1H, m) i 0,68 (2H, m). LCMS (ESI ve): C29H44BN5O7m/z izračunato 585,33; utvrđeno 586,5 (MH<+>), 530,5 (MH<+>-iBu), 486,5 (MH<+>- Boc).

(3R, 4S)-benzil-1-((S)-2-aminopropanoil)-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilat, TFA so (9).

[0370]

[0371] Rastvor (3R, 4S)-benzil-3-azido-1-((S)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)propanoil)-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilata (8) (30,04 g; 51,31 mmol), u anhidrovanom dihlorometanu (250 mL), ohlađen je do 0°C, nakon čega je u kapima dodavan rastvor TFA (50 mL) u dihlorometanu (50 mL) tokom 10 minuta. Rastvor je zatim ostavljen da se zagreje do sobne temperature, pa je mešan na ovoj temperaturi tokom 3 sata, sve dok TLC nije pokazao da je došlo do potpunog utroška početnog materijala. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobilo bledo žuto ulje. Ovo ulje je rastvoreno u toluenu (100 mL) i koncentrovano. Azeotropni postupak je ponovljen tri puta, da bi se dobio proizvod u vidu TFA soli, (30,85 g) kao bledo žuto ulje.<1>H-NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ: 7,39 (4H, m), 7,15 (1H, m), 5,29 (2H, dd, J = 14; 12 Hz), 4,25-3,20 (5H, m), 2,51 (1H, m), 1,50-1,25 (6H, uključujući 1,47 (1,5H, d, J = 7,0 Hz) i 1,31 (1,5H, d, J = 6,9 Hz (alaninski rotameri))), 1,20 (12H, s)), 1,07 (1H, m) i 0,65 (2H, m). LCMS (ESI ve): C24H36BN5O5m/z izračunato 485,3; utvrđeno 486,2 (MH<+>).

(3-((3S, 4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4-((benksiloksi)karbonil)pirolodin-3-il)propil)boronska kiselina, hidrohloridna so (11 HCl).

[0372]

[0373] TFA so (3R,4S)-benzil-1-((S)-2-aminopropanoil)-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)propil)pirolidin-3-karboksilata (9) (30,76 g; 51,31 mmol), rastvorena je u dvofaznoj smeši metanola (200 mL) i heksana (400 mL). Dodata je zatim izobutilboronska kiselina (18,31 g; 179,6 mmol), a dalje i 2N hlorovodonična kiselina (50,85 mL; 101,7 mmol) i reakciona smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Izdvojena je zatim metanolna faza koja je isprana heksanom (5 x 100 mL), nakon čega je koncentrovana in vacuo da bi se dobila boronska kiselina (11 HCl), kao hidrohloridna sol u vidu beličaste pene.<1>H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 7,48-7,42 (5H, m), 5,31 (2H, m), 4,22 (1H, dd, J = 13; 6,5 Hz), 3,95-3,10 (4H, m), 2,71-2,51 (1H, m), 1,40-1,25 (3H, m), 1,25 - 0,98 (4H, m uključujući 1,20 (1,5H, d, J = 6,9 Hz) i 1,07 (1,5H, d, J = 6,9 Hz (alaninski rotameri))) i 0,69 (2H, m). LCMS (ESI ve): C18H26BN5O5m/z izračunato 403,2; utvrđeno 404,2 (MH<+>).

(3-((3S, 4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4-((benksiloksi)karbonil)pirolodin-3-il)propil)boronska kiselina (11).

[0374]

[0375] Hidrohloridna so (3-((3S, 4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4-((benksiloksi)karbonil)pirolodin-3-il)propil)boronske kiseline (11 HCl) iz prethodnog koraka, rastvorena je u 30 mL vode, nakon čega je pH rastvora podešen na pH 9 pažljivim dodavanjem čvrstog kalijum karbonata. Dobijeni rastvor je zasićen dodavanjem čvrstog natrijum hlorida, nakon čega je ekstrahovan sa dihlorometanom (5 x 100 mL). Spojena dihlorometanska faza je osušena upotrebom magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobio proizvod 11, kao njegova slobodna baza u vidu bele penaste čvrste supstance (19,4 g; 48,11 mmol; 94%).<1>H-NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ: 7,44 -7,36 (5H, m), 5,31 (1H, d, J = 1,8Hz), 5,27 (1H, d, J = 1,8Hz) 4,05 (1H, dd, J = 12, 5 Hz), 3,80 (1H, m), 3,69-3,55 (2H, m), 3,45-3,30 (1H, m), 2,51 (1H, m), 1,40-1,05 (7H, m, uključujući 1,22 (1,5H, d, J = 6,8 Hz) i 1,07 (1,5H, d, J = 6,8 Hz (alaninski rotameri))) i 0,63 (2H, m). LCMS (ESI ve): C18H26BN5O5m/z izračunato 403,2; utvrđeno 404,7 (MH<+>).

(3R, 4S)-3-amino -1-((S)-2-aminopropanoil)-4-(3-boronopropil)-il)pirolidin-3-karboksilat (10).

[0376]

[0377] Azido benzil estar, (3-((3S,4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4-((benksiloksi)karbonil)pirolodin-3-il)propil)boronske kiseline 11 (9,70 g; 24,06 mmol), resuspendovan je u smeši vode (300 mL) i etil acetata (30 mL) i sve je snažno promešano. Dodat je zatim 10% paladijum na uglju (2,6g; 0,1 ekv.), nakon čega je mešana smeša izložena blagom vakuumu i produvana vodonikom. Postupak izlaganja vakuumu/produvavanja je ponovljen 3x da bi se vazduh uklonio i izmenio sa vodonikom, nakon čega je reakciona smeđa snažno mešana preko noći na sobnoj temperaturi u balonu sa vodonikom – u isto vreme, LCMS analiza filtriranog alikvota je ukazala na potpunu redukciju azida i benzil estarske grupe. Reakciona smeša je zatim postavljena pod vakuum da bi se uklonio vodonik, nakon čega je produvana azotom, profiltrirana kroz sloj celita (sa 3 ispiranja vodom) i zatim koncentrovana do približno 50 mL in vacuo. Dobijeni vodeni rastvor je profiltriran kroz filter sa porama veličine 4 mikrona (da bi se uklonio Pd u tragovima), nakon čega je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje 10 iz naslova u vidu belog praha (6,45 g; 93%).<1>H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 4,12 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,60-3,22 (2H, m), 2,47-2,18 (1H, m), 1,58-1,31 (6H, m uključujući 1,46 (3H, d, J = 6,9 Hz)), 1,24-1,19 (1H, m) i 0,79 (2H, m). LCMS (ESI ve): C11H20BN3O5m/z izračunato 287,2; utvrđeno 269,9 (MH<+>- H2O), 251,9 (MH<+>- 2H2O) i (ESI -ve): C11H20BN3O5m/z izračunato 287,2; utvrđeno 267,7 (M-H-H2O).

[0378] Konverzija 10 do etanolata 10e se odvijala kao što je to opisano prethodno, u Primeru 1.

(3R, 4S)-3-amino -1-((S)-2-aminoacetil)-4-(3-boronopropil)-il)pirolidin-3-karboksilat (12) i (6aS,9aR)-8-(2-aminoacetil)-9a-amino-3-etoksioktahidro-[1,2]oksaborocino[6,7-c]pirol-1(3H)-on 12e.

[0379]

[0380] Jedinjenje 12 je pripremljeno kao što je opisano za 10 u Primeru 2, upotrebom Boc glicina kao kuplujućeg partnera za 7. Jedinjenje 12 (1,0g; 3,7 mmol) je resuspendovano u dovoljnoj količini anhidrovanog etanola (~40 mL) da bi se materijal potpuno rastvorio na 80°C. Ovakav rastvor je zatim grejan na 80°C tokom 2 sata pod atmosferom suvog azota. Refluksni kondenzator je zamenjen malim nastavkom za destilaciju i reakciona smeša je destilovana (na atmosferskom pritisku, uz prisustvo DRIERITE® cevčice za sušenje da bi se izdvajala vlaga) dok vrući rastvor nije počeo da se zamućuje (tokom destilacije je prikupljeno približno 20 mL etanola). Dodat je zatim anhidrovani etanol (20 mL) i reakciona smeša je zagrejana do 80°C i dalje mešana na 80°C tokom dodatnih 4 sata. Proces destilacije je ponovljen, dok rastvor nije postao zamućen (prikupljeno je ∼20 mL destilata). Isti korak je ponovljen još jednom, pa je suspenzija ostavljena da se ohladi do ST. Čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem i zatim je brzo osušena sukcijom, nakon čega je dalje sušena pod visokim vakuumom (38mTor) na ST tokom 2 sata da bi se dobio proizvod u vidu beličastog praha (986 mg) kao smeša rotamera odnosa od 2:1.<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO (odnos rotamera od 2:1)) δ: 6,73-7,31 (4H, izm.), 3,84 (1H, m), 3,57-3,71 (3H, m), 3,48-3,21 (3H, m), 3,,05 (0,67 H, dd, J = 11,8; 9,7 Hz), 2,88 (0,33 H, t, J = 11,5 Hz), 2,48-2,35 (1H, m), 1,67-1,83 (2H, m), 1,52-1,41 (1H, m), 1,09-1,03 (3H, m), 0,97 (1H, m), 0,67 (1H, dd, J = 14,9; 5,6 Hz, BCHH) i 0,42 (1H, m, BCHH).<11>B-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7,78 ppm. FTIR (difrakcija praha) (cm<-1>): 2912 (š), 1720 (s), 1645 (s), 1463 (s), 1269 (s), 1102 (s), 1063 (m), 1037 (m), 660 (s) i 573 (s).

Primer 4: Ciklični alkoholti za primer

[0381] Jedinjenja koja slede su pripremana kao u Primeru 1 (tj. konverzija 10 do 10e), zagrevanjem sa odgovarajućim anhidrovanim alkoholom, pod uslovima kojima se uklanjala voda, kao što je to azeotropna destilacija:

Primer 5: Sinteza odabranih jedinjenja opisa

6aS, 9aR)-9a-amino-8-((S)-2-amino-3-hidroksipropanoil)-3-etoksioktahidro-[1,2]oksaboro-cino{6,7-c}pirol-1{3H}on (R1= CH2OH, R2= Et).

[0382]

[0383] (6aS, 9aR)-9a-Amino-8-((S)-2-amino--hidroksipropanoil)-3-etoksioktahidro-[1,2]oksaborocino{6,7-c}pirol-1 {3H}on (R1= CH2OH, R2= Et) je pripremljen prema opštoj proceduri upotrebom serinamida (3R,4S)-3-amino -1-((S)-2-amino-3-hidroksipropanoil)-4-(3-boronopropil)-il)pirolidin-3-karboksilata kao početnog materijala i etanola kao alkoholnog rastvarača, , pa je izolovan kao bledo žuti prah.<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO (odnos rotamera od 3:2)) δ: 6,86-6,97 (2H, izm.), 3,84 (2H, m), 3,60-3,68 (1H, m), 3,48-3,35 (4H, m), 3,22 (1H, m), 3,11 (0,6H, dd, J = 11,2; 10,4 Hz) i 2,80 (0,4 H, t, J = 11,6 Hz), 2,36 (0,6 H, m) i 2,31 (0,4 H, m), 1,83-1,65 (2H, m), 1,48-1,36 (1H, m), 1,08-1,03 (3H, m, CH3CH2O), 0,96 (1H, m), 0,64 (1H, dd, J = 14,0; 4,5 Hz, BCHH) i 0,41 (1H, m, BCHH).<11>B-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7,62 ppm. FTIR (difrakcija praha) (cm<-1>): 1627 (s), 1459 (m), 1365 (m), 1063 (s), 589 (m).

(6aS, 9aR)-9a-amino-8-((S)-2-aminopropanoil)-3-izopropoksioktahidro-[1,2]oksaborocino{6,7-c}pirol-1{3H}on (R1= Me, R2= i-Pr).

[0384]

[0385] (6aS, 9aR)-9a-Amino-8-((S)-2-aminopropanoil)-3-izopropoksioktahidro-[1,2]oksaborocino{6,7-c}pirol-1{3H}on (R1= Me, R2= Et) je pripremljen prema opštem postupku upotrebom alaninamida (3R,4S)-3-amino -1-((S)-2-aminopropanoil)-4-(3-boronopropil)-il)pirolidin-3-karboksilata kao početnog materijala i 2-propanola kao alkoholnog rastvarača, , pa je izolovan kao bledo žuti prah.<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO (odnos rotamera od 3:2)) δ: 6,64-6,87 (2H, izm.), 3,73-3,81 (1H, m), 3,56-3,66 (1H, m), 3,37-3,49 (2H, m), 3,16 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,10 (0,6H, dd, J = 10,8; 9,6 Hz) i 2,78 (0,4H, t, J = 11,6Hz), 2,43 (0,6H, m) i 2,31 (0,4H, m), 1,69 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,07 (3H, d, J = 6,9 Hz, CH3CHO), 1,02 (3H, m), 1,00 (3H, d, J = 6,1 Hz, CH3CHO), 0,95 (1H, m), 0,55 (1H, dd, J = 14,7; 5,6 Hz, BCHH) i 0,38 (1H, m, BCHH).<11>B-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,24 ppm. FTIR (difrakcija praha) (cm<-1>): 1723 (s), 1618 (s), 1459 (s), 1269 (s), 1129 (s), 1074 (m), 653 (m) i 579 (m).

(6aS, 9aR)-9a-amino-8-((S)-2-aminopropanoil)-3-propoksioktahidro-[1,2]oksaborocino{6,7-c}pirol-1{3H}on (R1= Me, R2= n-Pr).

[0386]

[0387] (6aS, 9aR)-9a-Amino-8-((S)-2-aminopropanoil)-3-propoksioktahidro-[1,2]oksaborocino{6,7-c}pirol-1{3H}on (R1= Me, R2= n-Pr) je pripremljen prema opštoj proceduri, upotrebom alaninamida (3R,4S)-3-amino -1-((S)-2-aminopropanoil)-4-(3-boronopropil)-il)pirolidin-3-karboksilata kao početnog materijala i 1-propanola kao alkoholnog rastvarača, pa je izolovan kao bledo žuti prah.<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO (odnos rotamera od 3:2)) δ: 6,85-6,92 (2H, izm.), 3,81 (1H, dd, J = 11,5; 6,3 Hz), 3,67 (0,6H, dd, J = 9,6; 6,3 Hz) i 3,61 (0,4H, dd, J = 11,3; 7,8 Hz), 3,51 (1H, m), 3,42-3,32 (2H, m) 3,20 (1H, d, J = 12,6Hz), 3,12 (0,6 H, dd, J = 11,7; 9,8 Hz) i 2,79 (0,4 H, t, J = 11,6 Hz), 2,40 (0,6 H, m) i 2,31 (0,4 H, m), 1,82-1,69 (2H, m), 1,48-1,36 (3H, m), 1,08 (3H, m, CH3CHN), 0,96 (1H, m), 0,85-0,80 (3H, m), 0,63 (1H, dd, J = 14,6; 5,4 Hz, BCHH) i 0,41 (1H, m, BCHH).

Primer 6: Studije oralne bioraspoloživosti i potencije enzima

[0388] Rastvori za doziranje jedinjenja su pripremani u koncentracijama od 2,5 i 5 mg/ml, u vodi. Ženke C57BL/6 miševa (16-20 g) iz kompanije Charles River Laboratories (Hollister, Kalifornija) bile su smeštane u kaveze najmanje 3 dana pre primene doza. Tokom studije, zračenjem sterilisana hrana za glodare, PocoLab 5053, bila je dostupna ad libitum. Jedinjenja su primenjivana odgovarajućim životinjama jednom, oralnom gavažom bilo 25 ili 50 mg/kg (10 mL/kg). Uzorci krvi su prikupljani (3 životinje po vremenskoj tački) nakon 30 minuta i 1, 2, 4, 8 sati nakon primene doze u studijama za 25 mg/kg, a nakon 1 sata u studijama za 50 mg/kg. Uzorci krvi su držani najpre na vlažnom ledu, nakon čega su centrifugirani tokom 10 minuta u rashlađenoj centrifugi. Dobijena plazma je izdvojena, prebačena u obeležene polipropilenske epruvete i do analize čuvana zamrznuta u zamrzivaču podešenom tako da se održavala temperatura od -70°C.

[0389] Uzorci plazme su analizirani upotrebom LC-MS sistema. Po 50 µL uzorka plazme je mešano sa 100 µL smeše acetonitrila i vode (80:20) sa 0,1% TFA, koja je sadržavala 100 ng/ml internog standarda. Smeša je zatim vorteksovana i centrifugirana, pa je po 30 µL supernatanta prebačeno na ploču sa 96 bunarića koji su sadržavali 90 µL vode sa 0,1% mravlje kiseline. Radi kvantifikacije, u SCIEX QTRAP4000 LC/MS/MS sistem, opremljen sa izvorom za elektrosprej jonizaciju, injecirano je zatim po 20 µL dobijenog rastvora.

[0390] Oralni PK parametri su izračunati nekompartmentalnom analizom podataka zavisnosti koncentracije i vremena, upotrebom kompjuterskog programa Phoenix WinNonLin 6.3 (Pharsight, Mountain Viev, Kalifornija). Površina ispod krive zavisnosti koncentracije i vemena (AUC) utvrđena je upotrebom “linear-up and log-down” trapzoidalnog postupka, a izračunata je od vremena primene doze do vremena poslednje koncentracije koja se mogla izmeriti.

[0391] Inhibicija humane arginaze-1 je određivana upotrebom testa koji je opisan u publikaciji Van Zandt i saradnici, J Med. Chem. 2013, 56, 2586-2580, uz sledeće modifikacije: humana rekombinantna Arginaza I je nabavljena od kompanije Enzo Life Sciences i ispitivana je u finalnoj koncentraciji od 80 ng/ml, u ukupnoj reakcionoj zapremini od 25 µl. Reakcioni pufer je bio fiziološki rastvor puferisan fosfatom u koji su bili dodati 0,01% Tx-100, 0,5 mM DTT, 0,1 mM CaCl2i 0,49 mM MgCl2. Nakon dodavanja razblaženih inhibitornih jedinjenja, reakcije su započete dodavanjem L-argininskog supstrata do finalne koncentracije od 20 mM, nakon čega je sledila inkubacija na 37°C tokom 30 minuta. Reakcije su zatim zaustavljane i merena je proizvodnja uree dodavanjem 150 µl rastvora za razvijanje uree kompanije BioAssay Systems.

[0392] AUC i IC50vrednosti inhibicije arginaze-1 za ogledna jedinjenja su prikazane u nastavku:

Trifluorometil N-metil Prolin

fenilalanin fenilalanin

[0393] U poređenju sa prolinom, trifluorometil fenilalaninom i jedinjenjima izvedenim iz N-metilfenilalanina, oralna izloženost za derivate alanina, valina i serina je bila povoljnija.

Primer 7: Farmakokinetičke studije

[0394] Farmakokinetika jedinjenja opisa je ispitivana nakon jedne primene doze (50 mg/kg) miševima, u jednoj vremenskoj tački (1 sat). Koncentracije u plazmi su određivane kao što je to opisano u Primeru 4. Rezultati za ogledna jedinjenja su prikazani u nastavku teksta. Obezbeđene su i IC50vrednosti za izabrana jedinjenja, za arginazu-1. Za ove slučajeve, pripreman je aktivan izomer koji je upotrebljavan za određivanje IC50.

Koncentracija u plazmi = 6,43 μM Koncentracija u plazmi = 1,63 μM

Koncentracija u plazmi = 4,98 μM<Koncentracija u plazmi = 18,07 μM>Koncentracija u plazmi = 26,50 μM

Koncentracija u plazmi = 53,90 μM Koncentracija u plazmi = 32,80 μM Koncentracija u plazmi = 31,95 μM

Koncentracija u plazmi = 28,67 μM Koncentracija u plazmi = 32,13 μM Koncentracija u plazmi = 22,27 μM

Koncentracija u plazmi = 22,33 μM Koncentracija u plazmi = 8,96 μM<Koncentracija u plazmi = 30,33 μM>

Koncentracija u plazmi = 14,43 μMKoncentracija u plazmi = 30,83 μM<Koncentracija u plazmi = 10,24 μM>

Koncentracija u plazmi = 0,74 μMKoncentracija u plazmi = 8,24 μM Koncentracija u plazmi = 14,83 μM

Koncentracija u plazmi = 65,60 μM Koncentracija u plazmi = 41,03 μM Koncentracija u plazmi = 30,7 μM

Primer 8: Antitumorska aktivnost samostalno primenjenog jedinjenja 10

Studija efikasnosti na Luisovom karcinomu pluća

[0395] Ženkama C57.B1/6 miševa (n=40) je supkutano imlantirano po 1 x 10<6>ćelija Luisovog karcinoma pluća, koje su bile resuspendovane u PBS-u. Dan nakon implantacije, miševi su nasumično raspodeljeni u 4 grupe sa n=10 miševa, da bi se primenili tretmani koji slede, u vidu oralne doze, dva puta dnevno, do kraja studije: 1) nosač (voda); 2) Jedinjenje 10 koncentracije 50 mg/kg, formulisano u vodi; 3) Jedinjenje 10 koncentracije 100 mg/kg, formulisano u vodi; ili 4) jedinjenje 10 koncentracije 200 mg/kg, formulisano u vodi. Tumori su mereni tri puta nedeljno, digitalnim kaliperom i zapremine tumora su izračunavane prema sledećoj formuli: zapremina tumora (mm<3>) = (a x b<2>/2), gde je „b“ najmanji prečnik, a „a“ najveći prečnik pod pravim uglom. ***P-vrednost < 0,001, ****P-vrednost < 0,0001 (dvostrani T-test). Rezultati su prikazani na SL.3

Studija efikasnosti na Madison109 ćelijama

[0396] Ženkama balb/c miševa (n=20) je supkutano imlantirano po 5x10<4>Madison 109 ćelija mišjeg karcinoma pluća koje su bile resuspendovaneu PBS-u. Dan nakon implantacije, miševi su nasumično raspodeljeni u 2 grupe sa po n=10 miševa, da bi se primenili tretmani koji slede, u vidu oralne doze, dva puta dnevno, do kraja studije: 1) nosač (voda); 2) Jedinjenje 10 koncentracije 100 mg/kg, formulisano u vodi. Tumori su mereni tri puta nedeljno, digitalnim kaliperom i zapremine tumora su izračunavane prema sledećoj formuli: zapremina tumora (mm<3>) = (a x b<2>/2), gde je „b“ najmanji prečnik, a „a“ najveći prečnik pod pravim uglom. *P-vrednost < 0,05 (dvostrani T-test). Rezultati su prikazani na SL.4.

Studija efikasnosti na B16 ćelijama

[0397] Ženkama C57.B1/6 miševa (n=40) je supkutano imlantirano po 2 x 10<6>B16F10 ćelija mišjeg melanoma koje su bile resuspendovane u PBS-u. Dan nakon implantacije, miševi su nasumično raspodeljeni u 2 grupe sa po n=10 miševa, da bi se primenili tretmani koji slede, u vidu oralne doze, dva puta dnevno, do kraja studije: 1) nosač (voda); 2) Jedinjenje 10 koncentracije 100 mg/kg, formulisano u vodi. Tumori su mereni tri puta nedeljno, digitalnim kaliperom i zapremine tumora su izračunavane prema sledećoj formuli: zapremina tumora (mm<3>) = (a x b<2>/2), gde je „b“ najmanji prečnik, a „a“ najveći prečnik pod pravim uglom. ***P-vrednost < 0,001 (dvostrani T-test). Rezultati su prikazani na SL.5.

Primer 9: Studije kombinovanih terapija na 4T1

[0398] Ženkama balb/c miševa (n=40) je u masne naslage mlečnih žlezda implantirano po 1 x 10<5>4T1 ćelija mišjeg mamilarnog karcinoma koje su bile resuspendovane u PBS-u. Dan nakon implantacije, miševi su nasumično raspodeljeni u 4 grupe sa po n=10 miševa, da bi se primenili sledeći tretmani: 1) nosač (voda), u vidu oralne doze, dva puta dnevno, do kraja studije; 2) Jedinjenje 10 koncentracije 100 mg/kg, formulisano u vodi, u vidu oralne doze, dva puta dnevno, do kraja studije; 3) kombinacija anti-PD-1 (klon RMPI-14), u vidu IP doze od 5 mg/kg 3., 6. i 9. dana nakon implantacije, i anti-CTLA-4 (klon 9H10) u vidu IP doze od 5 mg/kg, 2., 5. i 8. dana nakon primene doze; ili 4) trostruka kombinacija jedinjenja 10 sa anti-PD-1 i sa anti-CTLA-4 shodno njihovim odgovarajućim režimima. Tumori su mereni tri puta nedeljno, digitalnim kaliperom i zapremine tumora su izračunavane prema sledećoj formuli: zapremina tumora (mm<3>) = (a x b<2>/2), gde je „b“ najmanji prečnik, a „a“ najveći prečnik pod pravim uglom. ***P-vrednost < 0,001 (dvostrani T-test). Dana 25, miševi su žrtvovani i pluća su perfundovana indijskim mastilom (25% u PBS), nakon čega su tkiva prikupljena i fiksirana u smeši 100% etanola: 10% neutralno puferisanog formalina: sirćetne kiseline odnosa od 10:1:0,5. Broj metastaza u plućima je izbrojan ručno, na objektivan način. Rezultati su prikazani na SL.6.

Primer 10: Studija termogravimetrijske analize (TGA) na Jedinjenju 10e

[0399] U TGA studiji, izmerena količina jedinjenja 10e je tretirana sa rastućim količinama vodene pare (povećanje vlažnosti) i utvrđivan je uticaj vlažnosti na težinu uzorka. SL. 7 prikazuje izotermu adsorpcije (gornja linija) i izotermu desorpcije (donja linija) za jedinjenje 10e. Kao što je prikazano na SL. 7, TGA dijagram jedinjenja 10e pokazuje da se jedinjenje opire preuzimanju vode do relativne vlažnosti od oko 60%. Nisko preuzimanje vlage kod jedinjanja 10e značajno olakšava proizvodnju jedinjenja i pripremu farmaceutskih kompozicija koje sadrže ovo jedinjenje.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje (a) ima strukturu formule (I*):
ili (b) je njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde: R<1>je metil; i R<4>je H ili (C1-C6)alkil. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je struktura formule (I*):
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, gde R<4>je H.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, gde je R<4>(C1-C6)alkil.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, gde je R<2>metil, etil, propil ili izopropil.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je struktura formule (I*):
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je struktura formule (I*):
8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7 za upotrebu u postupku lečenja kancera, pri čemu postupak obuhvata primenu, subjektu kome je to potrebno, terapijski efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7.
10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu postupak lečenja kancera obuhvata primenu, subjektu kome je to potrebno, terapijski efektivne količine farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 8.
11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 ili patentnom zahtevu 10, pri čemu je kancer izabran od akutne mijeloidne leukemije (AML), kancera bešike, kancera dojke, kolorektalnog kancera, hronične mijelogene leukemije (CML), kancera jednjaka, kancera želuca, kancera pluća, melanoma, mezotelioma, nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC), kancera jajnika, kancera pankreasa, kancera prostate, kancera bubrega, kancera kože, kancera žučnih kanala, multiplog mijeloma, kancera nadbubrežnih žlezda, kancera glave i vrata i kancera endometrijuma.
12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je kancer izabran od kancera bešike, kolorektalnog kancera, kancera jednjaka, kancera želuca, kancera pluća, melanoma, mezotelioma, nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC), kancera jajnika, kancera bubrega, kancera žučnih kanala, multiplog mijeloma, kancera nadbubrežnih žlezda, kancera glave i vrata i kancera endometrijuma.
13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je kancer kancer pluća.
14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je kancer kancer glave i vrata.
15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je kancer kolorektalni kancer.
16. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je kancer kancer žučnih kanala.
17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je kancer kancer jajnika.
18. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 9-17, pri čemu postupak lečenja kancera dalje obuhvata zajedničku primenu jednog ili više dodatnih hemoterapijskih sredstava.
19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu jedno ili više dodatnih hemoterapijskih sredstava uključuje: (a) aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, asparaginazu, AZD5363, vakcinu za bacilus Kalmet-Gerina (bsž), bikalutamid, bleomicin, bortezomib, buserelin, busulfan, kamptotecin, kapecitabin, karboplatin, karfilzomib, karmustin, hlorambucil, hlorokin, cisplatin, kladribin, klodronat, kobimetinib, kolhicin, ciklofosfamid, ciproteron, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, demetoksiviridin, deksametazon, dihloroacetat, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaksel, doksorubicin, epirubicin, erlotinib, estradiol, estramustin, etopozicd, everolimus, eksemestan, filgrastim, fludarabin, fludrokortizon, fluorouracil, fluoksimesteron, flutamid, gemcitabin, genistein, gozerelin, hidroksiureu, idarubicin, ifosfamid, imatinib, interferon, irinotekan, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid, levamisol, lomusin, lonidamin, mehloretamin, medroskiprogesteron, megestrol, melfalan, merkaptopurin, mesnu, metformin, metotreksat, miltefozin, mitomicin, mitotan, mitoksantron, MK-2206, nilutamid, nokodazol, oktreotid, olaparib, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, pazopanib, pentostatin, perifozin, plikamicin, pomalidomid, porfimer, prokarbazin, raltitreksed, rituksimab, rukaparib, selumetinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, suramin, talazoparib, tamoksifen, temozolomid, temsirolimus, tenipozid, testosteron, talidomid, tioguanin, tiotepu, titanocen dihlorid, topotekan, trametinib, trastuzumab, tretinoin, veliparib, vinblastin, vinkristin, vindezin ili vinorelbin, ili (b) abagovomab, adekatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, anatumomab mafenatoks, apolizumab, atezolizumab, avelumab, blinatumomab, BMS-936559, katumaksomab, durvalumab, epakadostat, epratuzumab, indoksimod, inotuzumab ozogamicin, intelumumab, ipilimumab, izatuksimab, lambrolizumab, MED14736, MPDL3280A, nivolumab, okaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, pembrolizumab, pidilizumab, rituksimab, ticilimumab, samalizumab ili tremelimumab, ili (c) abagovomab, adekatumumab, afutuzumab, anatumomab mafenatoks, apolizumab, blinatumomab, katumaksomab, durvalumab, epratuzumab, inotuzumab ozogamicin, intelumumab, ipilimumab, izatuksimab, lambrolizumab, nivolumab, okaratuzumab, olaratumab, pembrolizumab, pidilizumab, ticilimumab, samalizumab ili tremelimumab, ili (d) ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab ili epakadostat, ili (d) epakadostat.
20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu jedno ili više dodatnih hemoterapijskih sredstava uključuje cisplatin.
21. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu jedno ili više dodatnih hemoterapijskih sredstava uključuje gemcitabin.
22. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu jedno ili više dodatnih hemoterapijskih sredstava uključuje epakadostat.
23. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu jedno ili više dodatnih hemoterapijskih sredstava uključuje pembrolizumab.
24. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu jedno ili više dodatnih hemoterapijskih sredstava uključuje paklitaksel.
25. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu jedno ili više dodatnih hemoterapijskih sredstava uključuje nivolumab.
26. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 9-25, pri čemu postupak lečenja kancera dalje obuhvata primenu jednog ili više nehemijskih postupaka lečenja kancera, a poželjno, pri čemu je jedan ili više nehemijskih postupaka lečenja kancera izabran od terapije zračenjem, hirurške intervencije, termoablacije, fokusirane ultrazvučne terapije, krioterapije ili kombinacije prethodno navedenih.