RS62051B1 - Diketoni i hidroksiketoni kao aktivatori katenin signalnog puta - Google Patents

Diketoni i hidroksiketoni kao aktivatori katenin signalnog puta

Info

Publication number
RS62051B1
RS62051B1 RS20210743A RSP20210743A RS62051B1 RS 62051 B1 RS62051 B1 RS 62051B1 RS 20210743 A RS20210743 A RS 20210743A RS P20210743 A RSP20210743 A RS P20210743A RS 62051 B1 RS62051 B1 RS 62051B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
cells
disease
bone
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20210743A
Other languages
English (en)
Inventor
Sunil Kumar Kc
David Mark Wallace
John Hood
Charlene F Barroga
Original Assignee
Biosplice Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biosplice Therapeutics Inc filed Critical Biosplice Therapeutics Inc
Publication of RS62051B1 publication Critical patent/RS62051B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/784—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic with all keto groups bound to a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
POVEZANE PRIJAVE
[0001] Ova prijava se poziva na U.S. provizornu prijavu br.61/374,687, podnetu 18. avgusta 2010 i U.S. provizornu prijavu br.61/427,974, podnetu 29. decembra 2010.
STANJE TEHNIKE
Oblast pronalaska
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na aktivatore jednog ili više proteina u Wnt putu, uključujući aktivatore jednog ili više Wnt proteina i sastava koji sadrže isti. Konkretnije, odnosi se na upotrebu β-diketona, γ-diketona ili γ-hidroksiketona ili njihovih soli ili analoga, u lečenju osteoporoze i osteoartropatije; osteogeneze imperfekta, defekata kostiju, fraktura kostiju, parodontalne bolesti, otoskleroze, zarastanje rana, kraniofacijalnih defekata, onkolitisne bolesti kostiju, traumatskih povreda mozga vezanih za diferencijaciju i razvoj centralnog nervnog sistema, koje obuhvataju Parkinsonovu bolest, šlogove, ishemijsku cerebralnu bolest, epilepsiju, Alchajmerovu bolest, depresiju, bipolarni poremećaj, šizofreniju; bolesti očiju kao što su degeneracija makule, dijabetički makularni edem ili retinitis pigmentoza i bolesti povezane sa diferencijacijom i rastom matičnih ćelija, uključujući gubitak kose, bolesti povezane sa hematopoezom i bolesti povezane sa regeneracijom tkiva.
Opis povezane struke
[0003] Wnt/β-katenin signalni put je bitan u mnogim biološkim procesima. On reguliše sudbinu još neizgrađenih ćelija u obliku embriona. Wnt/β-katenin signalni put je od suštinskog značaja za samoobnavljanje i proliferaciju matičnih ćelija, kao i za razvoj matičnih ćelija kod odraslih organizama (npr. kožne ćelije, koštan ćelije, ćelije jetre itd.) [Science (2002), 296(5573), 1644-1646]. Wnt/β-katenin signalni puta reguliše razvoj, morfologiju, proliferaciju, pokretljivost i sudbinu ćelije [Annual Review of Cell and Developmental Biology (2004), 20, 781-810]. Wnt/β-katenin signalni puta ima centralnu ulogu u tumorigenezi, a neadekvatna aktivacija ovog sistema primećena je kod nekoliko karcinoma čoveka [“Wnt Signaling in Human Cancer“, u Signal Transduction in Cancer (pp.
169-187). (2006) Springer]. Wnt/β-katenin je prvi put opisan kod ljudi kao protein koji je u interakciji sa citoplazmatskim domenima E-kadhrina i sa Wnt/β-kateninom, sjedinjavanjem kaderin kompleksa na aktin citoskeletom [Science (1991), 254(5036), 1359-1361]. Zatim je otkrivena dodatna uloga sisarskog Wnt/β-katenina; naime, kao ključni posrednik Wnt/βkatenin poruka.
[0004] U prisustvu Wnt liganda, ako nije inhibiran izlučenim antagonistima, Wnt ligand vezuje kompleks uvijenog (Fzd)/niske gustine proteina povezanog sa lipoprotein receptorom (LRP), aktivirajući citoplazmatski protein koji je razblažen (Dsh kod Drosophila i Dvl kod kičmenjaka). Tačno kako se aktivira Dsh/Dvl nije u potpunosti shvaćeno, ali je predloženo da su delimično odgovorne fosforilacije kazein kinaze 1 (CK1) i kazein kinaze 2 (CK2) [Postupci National Academy of Sciences of the USA (1999), 96(22), 12548-12552]. Dsh/Dvl zatim inhibira aktivnost multiprotein kompleksa (b-katenin-Aksin-adenomatozni polipoza coli (APC)-glikogen sintaza kinaza (GSK)-3β), koji usmerava β-katenin fosforilacijom za degradaciju proteazomom. Dsh/Dvl je predložen da vezuje CK1 i na taj način inhibira prajmiranje β-katenina i indirektno sprečava GSK-3β fosforilaciju β-katenina [Genes & Development (2002), 16(9), 1066-1076]. Po stimulaciji Wnt, takođe se pokazalo da je Dvl regrutovao GSK-3 vezujući protein (GBP) u multiprotein kompleks. GBP bi mogao titrisati GSK-3β iz Aksina i na taj način sprečiti fosforilaciju β-katenina. Na kraju, opisana je sekvestracija Aksina na ćelijskoj membrani LRP [Molecular cell (2001), 7(4), 801-809]. Ukupan rezultat je akumulacija citosolnog β-katenina. Stabilizovani β-katenin će se onda preokrenuti u jezgro i vezati za članove T-ćelijski faktor (Tcf)/faktor poboljšavanja limfoida (Lef) porodice DNK vezujućih proteina što dovodi do transkripcije Wnt ciljnih gena.
[0005] U odsustvu Wnt liganda, Aksin regrutuje CK1 u kompleks multiproteina koji uzrokuje primanje β-katenina i iniciranje kaskade fosforilacije β-katenina koju vrši GSK-3β.
Fosforilovani β-katenin se zatim prepoznaje od strane β-transducin proteina koji sadrži ponavljanje (β-TrCP) i degradiran je proteazomom, smanjujući nivo citosolnog β-katenina.
[0006] Neuobičajena aktivacija Wnt/β-katenin puta dovela je do nekoliko fenotipova, uključujući razvoj različitih karcinoma čoveka i bolesti koje dovode do abnormalnog razvoja i funkcionisanja matičnih ćelija [Oncogene (2009), 28(21), 2163-2172; Cancer Cell (2008), 14(6), 471-484; American Journal of Pathology (2003), 162(5), 1495-1502]. Hronična aktivacija Wnt/β-katenin signalnog puta je implicirana u razvoju raznih malignih bolesti ljudi, uključujući sindrom visoke koštane mase, sklerostozu, kolorektalne karcinome, hepatocelularne karcinome (HCC), karcinome jajnika, materice i pankreasa i melanome [BioEssays (1999) 21(12), 1021-1030; Cell (2000), 103(2), 311-320; Genes Dev. (2000), 14(15), 1837-1851]. Budući da je Wnt/β-katenin put uključen u mnoštvo procese rasta i razvoja, mutacija proteina uključenih u sistem prenosa signala Wnt/β-katenin usko je u korelaciji sa različitim ljudskim bolestima kao što su abnormalnosti u razvoju, morfogeneza folikula kose, ćelijska diferencijacija, formiranje kostiju i proliferacija ćelija.
Gubitak kose
[0007] Dlaka se formira u strukturi u obliku vreće ispod kože koja se naziva folikula kose. Vidljiva dlaka, na primer vidljiva na ljudskom skalpu, zapravo je vlas kose, koja je keratinizovano, ojačano tkivo koje raste iz folikula kose. Konkretno, vlas kose je uglavnom sastavljena od keratina, kog proizvodi keratinocit.
[0008] Normalne folikule kose se kreću između faze rasta (anagen), degenerativne faze (katagen) i faze odmora (telogen). Dlake skalpa imaju relativno dug životni ciklus: anagena faza se kreće od 2 do 6 godina, katagena faza se kreće od nekoliko dana do nekoliko nedelja, a telogena faza je oko tri meseca. Kraće dlake pronađene na drugim mestima na ljudskom telu imaju odgovarajuće kraće anagene dužine. Morfologija kose i folikula kose dramatično se menjaju tokom životnog ciklusa kose [Dermatology in General Medicine (Vol. I), McGraw-Hill, Inc., 1993, pp.290-91; Sperling, L. C.; J. Amer. Acad. Dermatology (1991), 25(1, Part 1), 1-17].
[0009] Tokom anagena, folikul kose je visoko aktivan metabolički. Folikula sadrži dermalni papil u dnu folikule; i ćelije epidermalne matrice koje okružuju kožnu papilu čine osnovu vlasi kose, koja se proteže od papile preko kanala za kosu. Matrične ćelije su aktivno rastući deo kose.
[0010] U katagenu, matrične ćelije se povlače iz papile, a nastupaju i druge degenerativne promene. Na primer, posude i kapilari koji snabdevaju krv i hranljive materije na folikulu kose urušavaju se i prestaju da funkcionišu. Kolona epitelnih ćelija potiskuje keratinizovanu proksimalnu vlas kose na gore, a smrt ćelija se javlja unutar folikula. Vlas kose se zatim izbacuje iz glave ili drugog dela tela, a folikula kose ulazi u telogen, faza odmora u ciklusu rasta dlake.
[0011] Iako regulacija i rast fosiliteta na kosu nisu shvaćeni dobro, oni predstavljaju dinamičke procese proliferacije, diferencijacije i ćelijske interakcije tokom morfogeneze tkiva. Veruje se da se folikule dlake formiraju samo u ranim fazama razvoja i da se ne zamenjuju. Prema tome, povećanje oštećenih ili nefunkcionalnih folikula kose je uglavnom povezano sa gubitkom kose.
[0012] Muška ili ženska ćelavost zahteva prisutnost muških ili ženskih hormona, npr. androgena, ali uzrok nije poznat. Obim gubitka kose kod bilo kog muškarca u velikoj meri zavisi od gena koje nasleđuje od svog oca, majke ili oboje. Gubitak kose počinje u zaliscima ili na vrhu glave. Ukoliko se gubitak kose kod muškaraca pojavi u srednjim tinejdžerskim godinama, naknadni gubitak kose je obično dosta opsežan. Ćelavost muškaraca ide u talasima. Gubitak kose može početi u ranim dvadesetim, a onda zaustaviti, da bi započeo ponovo za nekoliko godina. Od 20 godina do 30 godina, 30% muškaraca ima ćelave tačku. Ovo nastavlja da raste do 50-60 godina, kada je 50% muškaraca potpuno ćelavo.
[0013] Na stopu gubitka kose utiče napredovanje starosne dobi, tendencija rane ćelavosti zbog nasleđenih gena i prekomernost muškog hormona dihidrotestosterona (DHT) unutar folikula kose. DHT deluje na receptor hormona unutar folikula kose i time usporava proizvodnju kose i proizvodi slabu, kraću kosu. Ponekad proizvodnja DHT u potpunosti zaustavlja rast kose. Iako muškarci koji ćelave imaju natprosečne količine DHT u folikulama kosa, obično nemaju natprosečan nivo testosterona u organizmu.
[0014] Ženska ćelavost nije toliko česta kao muška ćelavost, ali je u porastu. To je ograničeno na kosu pretežno na vrhu glave i potpuna ćelavost je retka kod žena.
[0015] Toksična alopecija je privremena, ali obično traje tri do četiri meseca, a često je uzrokovana zaraznom bolesti. Na primer, toksična alopecija se može javiti kao rezultat hipotiroidizma, dijabetesa, hormonskih problema, nedostataka vitamina, hipopituitarizma, parazita, lošeg varenja, rane faze sifilisa, vitamina A ili retinoida ili drugih citotoksičnih lekova.
[0016] Alopecija areata je nagli gubitak kose u razgraničenim područjima. Može da utiče na bilo koje kosmato područje, ali najčešće utiče na skalp i bradu. Gubitak kose ograničen na nekoliko područja često se obnavlja za nekoliko meseci čak i bez lečenja, ali moguće je ponavljanje. alopecija areata obično se javlja kod ljudi bez očigledne kožne bolesti ili sistemske bolesti, ali u retkim slučajevima laboratorijski testovi mogu pokazati antimikrosomalna antitela na tiroglobulin, želudačke parijetalne ćelije i nadbubrežne ćelije.
[0017] Ožiljačka alopecija je rezultat upale i uništavanja tkiva. Može se dogoditi zbog povreda kao što su opekotine, fizička trauma ili uništavanje nakon rendgenskih zraka. U ovim slučajevima se očekuje malo ponovnog rasta. Drugi uzroci su kutni lupus eritematozus, lichen planus, hronične duboke bakterijske ili gljivične infekcije, duboki čirevi, sarkoidoza, sifilis ili tuberkuloza. Sporo rastući tumori na skalpu su retki uzrok gubitka kose.
[0018] Iako nijedno od ovih stanja nije dobro shvaćeno, svako stanje je uznemirujuće jer se dlaka često smatra važnim faktorom u ljudskim društvenim komunikacijama i interakcijama.
[0019] Predloženi su brojni pristupi za lečenje gubitka kose. Dva od najčešće korišćenih i prihvaćenih jedinjenja za sprečavanje gubitka kose su minoksidil, aktivni sastojak u Rogaine® i inhibitor 5α-reduktaze, finasterid, aktivni sastojak u Propecia®. Međutim, kozmetički tretman poremećaja gubitka kose kod pacijenata sa lokalnim rastvorom minoksidila ili finasterida rezultovao je samo u umerenom ponovnom rastu kose kod manje od 40% takvih pacijenata. Zaista, manje od deset procenata muškaraca koji koriste Rogaine® postižu zadovoljavajuće rezultate. Stoga u struci postoji potreba za efikasnijim postupcima i sastavima za lečenje gubitka kose. Poželjno, novi postupci i sastava će zahtevati manje primene aktivnih sastojaka; pružiti regeneraciju kose ranije, u većoj meri i deblje, nego što je trenutno uočeno sa minoksidilom ili finasteridom.
[0020] Utvrđeno je da se razvoj folikula i regeneracija kosa regulišu kanonskim Wnt/βkatenin signalnim putem [Investigative Dermatology (2008), 128(5), 1081-1087]. U epidermisu, razvoj folikula kose se započinje kada mesenhimalne ćelije žive u koži. Tokom ovog procesa, signali koji se emituju iz dermisa indukuju epitelijumsko zgušnjavanje, izduženje epitelnih ćelija i formiranje placoda koje sadrže Wnt-responzivne ćelije. Kao odgovor, placode signaliziraju dermalne ćelije da kondenzuju, čime formiraju kožnu papilnu komponentu folikula kose, koja takođe odgovara na Wnt signalizaciju. Wnt3a se luči iz epitela kose i deluje autokrino i parakrino, a pokazalo se da Wnt-3a održava eksprimiranje anagenog gena u kožnim papilnim ćelijama i posreduje u indukciji kose u organskoj kulturi. Ovaj Wnt-3a posredovani rast kose može zavisiti od kanonskog Wnt/β-katenin signalnog puta jer je uklanjanje β-katenina ili Lef1 gena dovelo do gubitka kose kod miševa. Zbog toga aktivacija β-katenina od strane Wnt doprinosi inhibiciji diferencijacije keratinocita, indukcije formiranja folikula kose i održavanja proliferacije neuronskih progenitora.
Neurodegenerativne bolesti
[0021] Neurodegenerativne bolesti nastaju usled pogoršanja neurona ili njihovog mijelinskog plašta koji će tokom vremena dovesti do disfunkcije i invaliditeta koji proizilaze iz ovoga. Mozak odraslog sisara ima ograničen kapacitet za regeneraciju. Ovo čini oporavak od bilo kakvih povreda opasnim i, posledično, traume CNS-a su razorne.
[0022] Novi neuroni se generišu iz neuronskih matičnih ćelija, u dve regije centralnog nervnog sistema odraslih sisara: subventrikularne zone bočne komore i podgranularne zone hipokampalnog dentatnog gira [Current Opinion in Cell Biology (2001), 13, 666-672].
Signali pruženi od mikro okruženja doprinose regulaciji održavanju, proliferaciji i neuronskoj sudbini lokalnih matičnih ćelija. Mnogi od ovih signala i signalnih puteva su nepoznati.
[0023] Alchajmerova bolest (AD) je najčešći uzrok demencije koja postepeno uništava neurone i pogađa više od 24 miliona ljudi širom sveta. Javlja se uglavnom kod starijih osoba, a pacijenti koji su pogođeni AD izgubili su sposobnost učenja, pamćenja, donošenja odluka, komunikacije i obavljanja dnevnih aktivnosti. Etiologija i progresija AD nisu dobro shvaćeni, ali su povezani sa amiloid beta (Aβ) plakama i neurofibrilarnim petljama u mozgu.
[0024] Parkinsonova bolest (PD) je degenerativan poremećaj centralnog nervnog sistema koji utiče na više od 6 miliona ljudi širom sveta i koji često pogoršava motorne veštine i govor bolesnika. Simptomi Parkinsonove bolesti rezultat su gubitka ćelija koje se izlučuju iz dopamina u regiji substantia nigre (doslovno „crna supstanca“). Ovi neuroni projektuju striatum i njihov gubitak dovodi do promena u aktivnosti neuronskih kola unutar bazalnih ganglija koje regulišu kretanje.
[0025] Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je fatalna neurodegenerativna bolest koja je rezultat smrti motoričkih neurona. Progresivni gubitak kontrole mišića ugrožava sposobnost pojedinca da samostalno funkcioniše. ALS napada ćelije u mozgu i kičmenu moždinu (motorni neuroni), koji šalju signale za pomicanje mišića. U nekim slučajevima, mutacija u genu SOD1 dovodi do disfunkcionalnog proteina, superoksidnog dismutaza proteina (koji se naziva SOD1), koji obično „čisti“ toksične čestice unutar ćelije. Kada je SOD1 mutiran, toksične čestice se akumuliraju unutar motornih neurona što ih čini neispravnim. Ali ova mutacija objašnjava samo nekoliko procenata slučajeva ALS. Primarni uzrok ALS, koji ugrožava oko 350.000 odraslih širom sveta, nije poznat.
[0026] Šlog i traumatska oštećenja mozga takođe mogu uzrokovati gubitak neurona i dovesti do kognitivnog pada. Šlog se može klasifikovati u dve glavne kategorije: ishemijski i hemoragični. Ishemijski je zbog prekida snabdevanja krvlju, a hemoragični je zbog cepanja krvnog suda ili abnormalne vaskularne strukture. Šlog može izazvati trajno neurološko oštećenje, komplikacije i smrt ako se odmah ne dijagnostikuje i leči. To je treći vodeći uzrok smrti i vodeći uzrok invaliditeta odraslih u Sjedinjenim Državama i Evropi.
[0027] Frontotemporalna demencija (FTD) čini 18% slučaja demencije kod ljudi starih ispod 65 godina. Često se manifestuje kao poremećaj ponašanja i može napredovati da ugrozi sposobnost pojedinca za nezavisno razmišljanje i funkcionisanje. Nedavne studije otkrile su genetske faktore koji doprinose ovoj demenciji; ipak ne postoji nikakvo lečenje kako bi se blokiralo pogoršanje mozga.
[0028] Sistem prenosa Wnt/β-katenin signala igra ključnu ulogu u diferencijaciji i razvoju nervnih ćelija za centralni nervni sistem, što ukazuje na odnos između Wnt/β-katenin proteina i incidencije različitih bolesti centralnog nervnog sistema , uključujući neurodegenerativne bolesti [Nature (2005), 437(7063), 1370-1375]. Posebno je utvrđeno da je Wnt/β-katenin signalizacija povezana sa bolestima nastalim zbog abnormalnosti nervnih ćelija, kao što su oštećenje mozga, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (Lu Gerigova bolest), moždani udar, epilepsija, Alchajmerova bolest (AD ), depresija, bipolarni poremećaj i šizofrenija.
[0029] Alchajmerova bolest je najčešći neurodegenerativni poremećaj povezan sa godinama. Ustvari, primećena je veza između neurotoksičnosti izazvane amiloid-b-peptidom (Aβ) i smanjenja nivoa β-katenin u citoplazmi. Očigledno Aβ se vezuje za ekstracelularni domen bogat cisteinom uvijenih receptora (Fz) koji inhibira Wnt/β-katenin signal. Prekid komunikacije sa drugim signalnim kaskadama koji regulišu Wnt/β-katenin signal, uključujući aktivaciju M1 muskarinskog receptora i PKC, upotreba Ibuprofen-ChE bi-funkcionalnih jedinjenja, PPAR α, γ agonista, nikotina i nekih antioksidanata, rezultuje neuroprotekcijom protiv Aβ. Ove studije ukazuju na to da kontinuirani gubitak Wnt signalne funkcije može biti uključen u Aβ-zavisnu neurodegeneraciju posmatranu u mozgu sa Alchajmerom. Stoga, aktiviranje Wnt/β-katenin signalnog puta moglo bi se predložiti kao terapijski cilj za lečenje AD.
Bolesti oka
[0030] Starosna degeneracija makule (AMD) je zdravstveno stanje koje obično pogađa starije osobe i rezultuje gubitkom vida u centru vidnog polja (makula) zbog oštećenja mrežnjače. Pojavljuje se u „suvim“ i „vlažnim“ oblicima. To je glavni uzročnik oštećenja vida kod starijih osoba (>50 godina). Unutrašnji sloj oka je mrežnjača, koja sadrži živce koji komuniciraju vid, a iza mrežnjače je horoid, koji sadrži snabdevanje krvi do makule (centralni deo mrežnjače). U suvim (neeksudativnim) oblicima, ćelijski ostaci koji se zovu drusen akumuliraju se između mrežnjače i horoidne žlezde, a mrežnjača može da se odvoji. U mokrom (eksudativnoj) obliku, koji je ozbiljniji, krvni sudovi rastu iz horoida iza mrežnjače, a mrežnjača takođe može da se odvoji. Može se lečiti laserskom koagulacijom, i lekovima koji zaustavljaju i ponekad obnavljaju rast krvnih sudova.
[0031] Dijabetička retinopatija je retinopatija (oštećenje mrežnjače) uzrokovana komplikacijama dijabetes melitusa, što može dovesti do slepila. To je očna manifestacija sistemske bolesti koja utiče na do 80% svih pacijenata koji su imali dijabetes 10 godina ili više. Kako se novi krvni sudovi formiraju na zadnjem delu oka kao deo proliferativne dijabetske retinopatije (PDR), oni mogu krvariti (krvarenje) i zamagliti vid. Neki ljudi razvijaju stanje zvano makularni edem. Pojavljuje se kada oštećeni krvni sudovi propuštaju tečnost i lipide na makulu, deo mrežnjače koji nam omogućava da vidimo detalje. Kako bolest napreduje, teška nonproliferativna dijabetička retinopatija ulazi u naprednu ili proliferativnu fazu. Nedostatak kiseonika u mrežnjači prouzrokuje da krhki, novi, krvni sudovi rastu duž mrežnjače i u čistom, gelastom staklenom humoru koji ispunjava unutrašnjost očiju. Bez blagovremenog lečenja, ovi novi krvni sudovi mogu krvariti, zamagliti vid i uništiti mrežnjaču.
[0032] Retinitis pigmentoza (RP) je grupa genetskih stanja očiju. U progresiji simptoma za RP, noćno slepilo uglavnom prethodi tunelskom vidu godinama ili čak decenijama. Mnogi ljudi sa RP ne postanu pravno slepi do svojih 40-ih ili 50-ih godina i zadržavaju određeni vid celog svog života [American Journal of Ophthalmology (2003), 136(4), 678-68]. Drugi su potpuno slepi od RP-a, u nekim slučajevima već u detinjstvu. Progres RP je u svakom slučaju različit. RP je vrsta progresivne retinalne distrofije, grupe nasleđenih poremećaja u kojima abnormalnosti foto receptora (šipki i konusa) ili retinalnog pigmentnog epitela (RPE) mrežnjače dovode do progresivnog gubitka vida. Ugrožene osobe prvi put doživljavaju neispravnu mračnu adaptaciju ili niktoalopiju (noćno slepilo), nakon čega sledi smanjenje perifernog vidnog polja (poznato kao tunelski vid), a ponekad i gubitak centralnog vida kasnije tokom toka bolesti.
[0033] Milerove glije ili Milerove ćelije su glijalne ćelije koje se nalaze u mrežnjači kičmenjaka, i obično služe funkcijama bilo kojih normalnog glijalnih ćelija. Međutim, posle povrede mrežnjače, primećuje se da Miler glije prolaze kroz deziferenciju u multipotentne ćelije progenitora. U ovom trenutku, progenitorske ćelije mogu da se podele i razlikuju u više vrsta ćelija mrežnjača, uključujući i fotoreceptore, koji su možda oštećeni tokom povrede. Pored toga, nedavno objavljena istraživanja pokazala su da Milerove ćelije deluju kao kolektor svetlosti u očima sisara, analogno pločama od optičkih vlakana, usmeravajući svetlo na ćelije šipke i konusa.
[0034] Multipotentni retinalni progenitori moraju rešiti dva osnovna problema. Prvo, oni moraju inicijalno proširiti svoje brojeve, ali kasnije ograničiti njihovu proliferaciju tako da se odgovarajući broj diferenciranih ćelija proizvodi u odgovarajućem vremenu razvoja. Drugo, različiti procesi razdvajanja i diferencijacije moraju biti koordinirani tako da se može pokrenuti diferencijacija kada ćelije prestaju da deluju [Current Opinion in Genetics & Development (1997), 7(5), 651-658; Nature Reviews Neuroscience (2001), (2), 109-118]. Wnt promoviše proliferaciju ćelija u više tkiva [Cell and Tissue Research (2008), 331(1), 193-210], naročito u mrežnjači koja se razvija [Stem Cells (2008), 26(8), 2063 - 2074;
Development (2003), 130(3), 587-598; Development (2005), 132(12), 2759-2770;
Development (2005), 132(13), 3027-3043]. SoxB1 familija gena (Sox1-3) može biti ključni efektor signalizacije Wnt/β-katenina u razvoju nervnog sistema [Development (2006), 133(22), 4451-4461; Neuron (2005), 46(1), 23-36]. Tokom neurogeneze Sox2 antagoniše proneuralne gene i može održavati progenitore [Nature Neuroscience (2003), (6), 1162 -
1
1168; Neuron (2003), 39(5), 749-765]. U mrežnjači žaba Wnt/β-katenin signalizacija kroz Fz5 je neophodna za Sox2 eksprimiranje, što je neophodno za eksprimiranje proneuralnog gena i prelazak sa progenitora u neurone [Neuron (2005), 46(1), 23-36]. Otkriveno je da su ovi faktori ključne komponente konzervisane hijerarhijske kaskade i predlaže da formiraju snažnu usmeravajuću mrežu koja dovodi ćelije iz proliferativnog, neiferenciranog stanja na neproliferativnu, diferenciranu neuronsku ili glialnu sudbinu [Development (2009), 136(19), 3289-3299].
[0035] Regeneracija CNS sisara je strogo ograničena. Za razliku od pilića, postojeći modeli smatraju da se retinalni neuroni nikad ne regenerišu. Dokazano je da, u mrežnjači odraslih sisara, Milerove glije diferencijraju i proizvode ćelije mrežnjače, uključujući fotoreceptore, nakon akutnih neurotoksičnih povreda in vivo. Međutim, broj novonastalih mrežnjačnih neurona je vrlo ograničen. Dokazano je da Wnt/β-katenin signalizacijaa promoviše proliferaciju mrežnjačkih progenitora izvedenih iz Milerovih glija i regeneraciju neurona nakon oštećenja ili tokom degeneracije. Wnt3a tretman povećava proliferaciju dififerenciranih Milerovih glija> 20 puta u oštećenoj fotoreceptornoj mrežnjači. Takođe je pokazano da je u degeneraciji mrežnjače Wnt3a povećava proliferaciju ćelija, a tretman sa RA ili VPA promovisao je diferencijaciju ovih ćelija u rodoksin-pozitivne fotoreceptorske ćelije [Journal of Neuroscience (2007), 27(15), 4210-4219].
[0036] Prema tome, predlažemo da modulacija Wnt/β-katenin puta predstavlja jednu moguću terapeutsku strategiju za poboljšanje zamene izgubljenih neurona stvaranjem ćelija izvedenih iz endogenih neuronskih progenitora.
Formacija kostiju
[0037] Za kanonsku Wnt/β-katenin signalizaciju je pokazano da povećava formiranje kostiju, i komponente V puteva se istražuju kao potencijalni ciljevi lekova za osteoporozu i druge metaboličke bolesti kostiju [Bone (2009), 44(6), 1063-1068]. U savremenom dobu, broj bolesti kostiju raste zbog socio-ekoloških i genetskih faktora, naročito zbog povećanja populacije starijih osoba. Generalno, bolesti kostiju se javljaju i razvijaju bez posebnih simptoma i brzo se pogoršavaju sa godinama. Iako su mnogi lekovi razvijeni za lečenje bolesti kostiju, većina njih uglavnom ima za cilj smanjenje bola ili zaustavljanje smanjenja koštane gustine. Oni nisu efikasni kao lekoviti lekovi koji imaju za cilj povećanje gustine kostiju pacijenata koji pate od osteoporoze. Neki drugi lekovi obično su u obliku injekcija i prijavljeno je da proizvode neželjene efekte nakon dugotrajne primene.
[0038] Signalizacija kroz Wnt/β-katenin put može povećati koštanu masu kroz niz mehanizama, uključujući obnovu matičnih ćelija, stimulaciju preosteoblastne replikacije, indukciju osteoblastogeneze i inhibiranje osteoblastne i osteocitne apoptoze. Jedan molekularni mehanizam je putem stimulacije Wnt puta putem Wnt-3a interakcije njegovih receptora LRP5 i Fzd [Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(22), 6962-6965].
Osteoblasti koji formiraju kosti izražavaju proteine LRP5 i Fzd na površinskoj membrani, koja služi kao ko-receptor za rastvorljiv peptidni agonist Wnt-3a. Jednom stimulisani sa Wnt-3a, unutrašnje koncentracije slobodnog β-katenina rastu i ulaze u nukleus i regrutuju T-ćelijski faktor (TCF). Slede transkripcijski događaji i rezultuju proizvodnjom dodatnih anaboličkih genskih proizvoda. Dodatni rastvorljivi ekstracelularni protein Dkk-1 antagonizuje ovaj proces istovremeno vezivanjem za receptore krvne površine Kr2 i LRP5, efikasno inhibirajući vezivanje Wnt-3a na LRP5. Pored toga, kompleks Kr2/LRP5/Dkk-1 prolazi kroz endocitozu kako bi uklonio LRP5 iz ćelijske membrane, čime poništava svoju funkciju. Gubitak funkcionalnih mutacija izlučenih Wnt antagonista kao što su Dkk-1, SOST/sklerostin i izlučeni uvijeni protein (sFRP) -1 dovode do povećanog formiranja kostiju zbog promena u različitim parametrima osteoblasta kao što su proliferacija, diferencijacija, regrutacija/dugotrajnost i funkcija [Journal of Bone and Mineral Research (2009), 21(6), 934-945], dok brisanje β-katenin-aktiviranog transkripcionog faktora TCF-1 uzrokuje osteopeniju koja proizlazi iz smanjenja eksprimiranja osteoprotegerina od strane osteoblasta [Developmental Cell (2005), 8(5), 751-764].
Intestinalne bolesti
[0039] Intestinalni epitel odraslih karakteriše kontinuirana zamena epitelnih ćelija kroz stereotipni ciklus razdvajanja ćelija, diferencijacije, migracije i pilinga koji se javljaju tokom tranzitnog vremena kripta/vilusa tokom 5-7 dana. Potvrdni faktori rasta koji regulišu proliferaciju unutar niše intestinalnih matičnih ćelija odraslih još nisu identifikovani, iako su studije implicirale ćelijsko-intrinsično dejstvo signalizacije β-katenina/Lef/Tcf unutar proliferativnog kriptološkog odeljka.
[0040] Brojna patološka stanja utiču na intestalne ćelije/ćelije creva. Upalna bolest creva (IBD) može da uključi bilo mala ili velika creva. Kronova bolest i ulcerativni kolitis su najpoznatiji oblici IBD-a, i oba spadaju u kategoriju „idiopatske“ upalne bolesti creva jer je etiologija za njih nepoznata. „Aktivni“ IBD karakteriše akutna upala. „Hronični“ IBD karakterišu arhitektonske promene krivljenja kripti i ožiljci. Apscesi kripti mogu se javiti u mnogim oblicima IBD.
[0041] Ulcerativni kolitis (UC) podrazumeva debelo crevo kao difuznu mukoznu bolest sa distalnom dominacijom. Rektum je praktično uvek uključen, a mogu se uključiti i dodatni delovi debelog creva koji se proširuju proksimalno od rektuma u kontinuiranom obliku. Etiologija za UC nije poznata. Pacijenti sa produženim UC imaju povećan rizik za razvoj raka debelog creva.
[0042] Pacijenti sa UC takođe su u riziku za razvoj oboljenja jetre uključujući sklerozni holangitis i karcinom žučnih kanala.
[0043] Kronova bolest može uključivati bilo koji deo GI trakta, ali najčešće uključuje distalno malo crevo i debelo crevo. Upala je tipično transmuralna i može proizvesti bilo šta od malog čira preko limfnog folikula (aftoidni čir) do čvrstog fiksirajućeg čira do transmuralnih ožiljaka i hroničnih upala. Jedna trećina slučajeva ima granulome, a ekstrakolonična mesta kao što su limfni čvorovi, jetra i zglobovi mogu takođe imati granulome. Transmuralna upala dovodi do razvoja fistula između petlji creva i drugih struktura. Upala je tipično segmentna sa uključenim područjima za razdvajanje predela uključenog creva. Etiologija je nepoznata, iako su predloženi infektivni i imunološki mehanizmi.
[0044] Gluten, uobičajeni prehrambeni protein prisutan u pšenici, ječmu i raži izaziva bolest pod nazivom Celijačna bolest kod osetljivih osoba. Gutanje takvih proteina od strane osetljivih pojedinaca proizvodi poravnanje normalno fine, tepihaste, epitelne podloge tankog creva.
[0045] Drugi klinički simptomi Celijačne bolesti uključuju umor, hroničnu dijareju, malabsorpciju hranljivih materija, gubitak težine, abdominalnu distenziju, anemiju, kao i značajno povećan rizik za razvoj osteoporoze i maligniteta creva kao što je limfom i karcinom. Celijačna bolest se generalno smatra autoimunskom bolešću, a antitela pronađena u serumu pacijenata podržavaju teoriju da je bolest imunološka po svojoj prirodi.
1
[0046] Transgenski miševi koji su izbačeni iz Tcf lokusa pokazuju gubitak odeljaka proliferativnih matičnih ćelija u tankom crevu tokom kasne embrionoze [Oncogene (2006) 25(57), 7512-7521]. Međutim, obaranje je smrtonosno, i zato nije proučavano kod odraslih. U himernim transgenskim miševima koji omogućavaju analizu odraslih, eksprimiranje konstitutivno aktivneih NH2-skraćenih p-katenina stimulisala je proliferaciju u tankim kriptama malog creva, iako su fuzije NH2-skraćenog p-katenina ili Lef-1/□-katenina takođe izazvale povećanu apoptozu kripti [The Journal of Cell Biology (1998), 141(3), 765-777; The Journal of Biological Chemistry (2002), 277(18), 15843-15850]. Pošto različiti faktori regulišu transkripciju zavisnu od P-katenina/Lef/Tcf, uključujući ne-uvijene GPCR i PTEN/PI-3-kinazu, uzrok defekta crevnih matičnih ćelija nije poznat. Geni eksprimirani u gastrointestinalnom traktu koji kontrolišu Wnt/β-katenin uključuju CD44 i EphB2.
Regenerativna medicina
[0047] Zbog izuzetnog napretka u oblasti medicine u poslednjih nekoliko godina, mogućnosti za spašavanje života nastavljaju da se povećavaju u oblasti tehnika transplantacije od živih donora za tkiva i organe. Međutim, postoje ograničenja u tretmanu od transplantata živih donora zbog faktora kao što je nedostatak donora transplantata i pojavljivanje odbacivanja. Ako je moguće regenerisati tkivo ili organ koji je izgubljen zbog hirurškog tretmana ili nepredviđene nesreće, onda bi bilo moguće znatno poboljšati kvalitet života pacijenata. Pored toga, regenerativna medicina takođe omogućava rešavanje problema sa kojima se suočavaju transplantacije živih donora. Sa ove tačke gledišta, stepen očekivanja stavljenih na regenerativnu medicinu je visok.
[0048] Tehnologije u kojima je regenerativna medicina bila uspešna primarno se odnose na relativno jednostavno tkivo u smislu morfologije ili funkcije u smislu veštačke kože, veštačkih kostiju i veštačkih zuba. Rekonstruisana veštačka koža i veštačka kost se inkorporiraju u ćelije koje omogućavaju pružanje signala potrebnih za izgradnju tkiva.
Međutim, postojala su ograničenja na repertoaru diferencijacije veštačke kože i veštačkih kostiju pomoću tehnika regenerativne medicine. Na primer, iako se alogeni keratinociti ili kožna fibroblasta i slično razlikuju u strukturi u obliku epidermisa, inkorporiraju se u okolne organe kako bi na kraju imali porozni sloj ili bazalni sloj koji ima barijerska svojstva, za koji se izveštava da nema otelotvorenja sekundarnih derivati kao što su folikule za kosu, lojne žlezde ili znojne žlezde.
[0049] Tkivo tela obično sadrži i ćelije koje su sposobne da se sami repliciraju i poseduju svojstva matičnih ćelija za održavanje homeostaze tkiva slanjem signala u diferencirane ćelije ili snabdevanjem diferenciranih ćelija, kao i ćelije koje imaju osobine somatskih ćelija koje su se već diferencirale, koje primaju različite signale ili komande iz takvih ćelija, i može da funkcioniše kroz interakciju između obe ove vrste ćelija. U slučaju kičmenjaka, na primer, interakcija između mezenhimalnih ćelija i epitelnih ćelija je od suštinskog značaja za skoro sve formacije tkiva i organa. U slučaju folikula kose, mezenhimalne ćelije u obliku ćelija papile kose odgovorne su za svojstva matičnih ćelija, dok su epitelne ćelije u obliku keratinocita ekvivalentne ćelijama koje imaju somatske ćelijske osobine u svojoj sposobnosti da se diferenciraju u vlasi kose.
[0050] Teškoća koja se sreće kod formiranja organa regenerativnom medicinom leži u postizanju stanja koegzistencije između ćelija koje imaju osobine slične matičnim ćelijama koje se održavaju u nediferenciranom stanju i ćelijama koje su već diferencirale kao u stvarnom tkivu tela. U stanju tehnike, čak i ako su epitelne ćelije i mezenhimalne ćelije sposobne da budu ko-kultivisane, ili su i jedne i druge završile diferenciranje ili su i jedne i druge održavale neiferencirano stanje, čime se sprečava reprodukcija koegzistencije nediferenciranih ćelija i diferenciranih ćelija kako bi imitirali stvarno tkivo tela.
[0051] Navođenje multipotentnih ćelija u različite linije i kontrolisanje njihove ekspanzije, i dalje su osnovni izazovi u biološkom razvoju i matičnim ćelijama. Članovi Wnt puta kontrolišu mnoge ključne embrionalne događaje, uključujući samoobnovu ili širenje progenitorskih ćelija.
[0052] Publikovane opservacije sugerišu da kanonski Wnt signali igraju različite uloge tokom diskretnih razvojnih prozora, koji prvo pozitivno regulišu posvećenost mezodermama, a zatim mogu da igraju negativnu ulogu u inicijalnoj indukciji srčanih progenitora [Genes & Development (2001), 15(3), 316-327; Ibid., 304-315; Proc Natl Acad Sci U S A. (2006), 103(52), 19812-19817; Development (Cambridge, UK) (2006), 133(19), 3787-3796]. Studije gubitka i dobitka funkcionalnosti kanonskog Wnt signala na prostorno-vremensko ograničen način opisanom ovde pružaju ubedljive dokaze da je Wnt/β-katenin signalizacija neophodna na ćelijski autonomnom načinu za ekspanziju i razvoj prekardijarnog mezoderma i kardijarog mezoderma kod miševa. Stoga mogu postojati uski razvojni prozori tokom kojih se
1
kanonička Wnt signalizacija sekvencijalno inhibira, a zatim promoviše kardijarni razvoj. Tako se pokazalo da se kanonička Wnt signalizacija može manipulisati da reguliše ekspanziju i diferencijaciju progenitorskih ćelija.
[0053] Međutim, za razliku od progenitorskih ćelija, matične ćelije su daleko manje specifične. Najvažnija razlika između matičnih ćelija i progenitorskih ćelija je da matične ćelije mogu da se replikuju na neodređeno vreme, dok se progenitorske ćelije mogu podeliti samo ograničen broj puta. Izraz odrasle matične ćelije, takođe poznate kao somatske i gameti, odnosi se na bilo koju ćeliju koja se nalazi u razvijenom organizmu koji ima dva svojstva: sposobnost da se podeli i stvori nove ćelije iste kao što je ona sama, i takođe da se deli i stvara ćeliju koja je više diferencirana nego ona sama. To se može naći kod dece, kao i odraslih [Nature (2002), 418(6893), 41-49]. Sve somatske ćelije pojedinca su genetski identične u principu, razvijaju različite specifične karakteristike tkiva tokom procesa diferencijacije, kroz epigenetske i regulatorne izmene. Pluripotentne somatske matične ćelije su retke i generalno male po broju, ali se mogu naći u nekoliko tkiva uključujući krv iz pupčane vrpce. Veliki broj istraživanja somatskih ćelija se fokusirao na razjašnjavanje njihovih sposobnosti da se podele ili obnove na neodređeno vreme i njihov potencijal za diferencijaciju. Kod miševa, pluripotentne matične ćelije se direktno generišu iz odraslih fibroblastnih kultura. Nažalost, mnogi miševi ne žive dugo sa organima matičnih ćelija.
[0054] Somatske ćelije se mogu reprogramirati da indukuju pluripotentne matične ćelije (iPSC) retrovirusnom transdukcijom četiri transkripciona faktora [Cell (2008), 132(4), 567-582]. Iako se za reprogramirane pluripotentne ćelije smatra da imaju veliki potencijal za regenerativnu medicinu [Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2008), 105(15), 5856-5861], genomske integracije retrovirusa, naročito c-Myc, povećavaju rizik od tumorigeneze [Nature (2007), 448(7151), 313-317]. Generisanje iPSC za upotrebu u kliničkom okruženju bi imalo koristi od identifikacije alternativnog, konačno i sigurnijeg, pokretanja stimulusa, pre svega genetske modifikacije. To bi mogao biti prelazni tretman sa definisanim faktorima, niskotoksičnim hemikalijama ili sintetičkim malim molekulima. Budući da je Wnt put intimno povezan sa jezgrom kola pluripotencije, pokazano je da stimulacija puta pomoću rastvorljivog Wnt3a promoviše generisanje iPSC-a u odsustvu c-Myc retrovirusa. Ovi podaci pokazuju da kanali prenosa signala i faktori transkripcije mogu delovati koordinatno da reprogramiraju diferencirane ćelije u pluripotentno stanje [Cell Stem Cell (2008), 3(2), 132-135; Cell Stem Cell (2008), 3(5), 465-466].
1
[0055] Kao što je gore rečeno, očekuje se da aktivatori Wnt/β-katenin signalnog budu lekovi koji su korisni protiv poremećaja proliferacije ćelija, poremećaja kostiju, očnih bolesti, Alchajmerove bolesti i čak generacije tkiva. Stoga bi bilo povoljno imati nove aktivatore Wnt/β-katenin signalnog puta kao potencijalne terapijske režime za poremećaje vezane za Wnt/β-katenin putem. Ovaj pronalazak je usmeren na ove i druge važne ciljeve.
[0056] WO 2010/075551 opisuje sastav koja sadrži modulator Wnt/β-katenin puta, kao što je inhibitor GSK-3, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili sa derivatom benzamida ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, ili sa hidroksaminskom kiselinim ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli.
SAŽETAK PRONALASKA
[0057] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I kako je dole definisana za upotrebu kod povećanja regeneracije ćelija ili tkiva kod pacijenta kičmenjaka. Pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I kako su dole definisana koja se koriste za povećanje uspešne aktivnosti matičnih ćelija embriona i/ili odraslih matičnih ćelija, progenitorskih ćelija, mezenhimalnih progenitorskih/matičnih ćelija i/ili diferenciranih ćelija in vivo kod pacijenta kičmenjaka. Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje kako je dole definisano za upotrebu kod povećanja regeneracije ćelije ili tkiva kod pacijenta kičmenjaka i povećanje in vivo populacije matičnih ćelija, progenitorskih ćelija i/ili diferenciranih ćelija kod pacijenta kičmenjaka u poređenju sa populacijom matičnih ćelija, progenitorskih ćelija i/ili diferenciranih ćelija kod pacijenta kičmenjaka pre lečenja, radi povećanja regeneracije ćelije ili tkiva kod pacijenta kičmenjaka. Povećanje populacije matičnih ćelija, progenitorskih ćelija i/ili diferenciranih ćelija kod pacijenta kičmenjaka može biti rezultat proliferacije ćelija, ćelijskog hominga, smanjene apoptoze, samoobnavljanja ili povećanog preživljavanja ćelija.
[0058] U jednom otelotvorenju, regeneracija ćelija ili tkiva se može javiti u tkivima uključujući, ali ne ograničavajući se na, kost, hondrocite/hrskavicu, mišić, skeletni mišić, srčani mišić, ćelije pankreasa, endotelne ćelije, vaskularne endotelne ćelije, adipozne ćelije, jetru, kožu, vezivno tkivo, hematopoietične matične ćelije, neonatalne ćelije, ćelije krvi pupčane vrpce, ćelije jetre fetusa, ćelije odraslih, ćelije koštane srži, ćelije periferne krvi, ćelije eritroida, granulocitne ćelije, ćelije makrofaga, ćelije granulocita-makrofaga, B ćelije, T ćelije, multipotentne tipove kolonija mešanih linija, embrionalne matične ćelije,
1
mezenhimalne progenitorske/matične ćelije, mezodermalne progenitorske/matične ćelije, neuralne progenitorske/matične ćelije ili nervne ćelije. Kičmenjak može biti sisar, ptica, reptil, amfibija, košljoriba ili rušljoriba.
[0059] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak je preparat za sprečavanje ili smanjenje gubitka kose i/ili stimulaciju ili povećanje rasta ili regeneracije dlake, pri čemu sastav sadrži jedinjenje prema Formuli I.
[0060] Jedno otelotvorenje predmetnog pronalaska pruža farmaceutski sastav za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti, gde se sastav sastoji od jedinjenja Formule I.
[0061] U nekim otelotvorenjima neurološki poremećaj je Alchajmerova bolest, šizofrenija ili šizo-afektivni poremećaj, bipolarni poremećaj ili unipolarni poremećaj, depresija, zloupotreba supstanci, neurodegenerativna bolest, autizma ili poremećaj iz spektra autizma ili poremećaj koji nastaje zbog neuronskog oštećenja kao što je povreda kičme ili povreda mozga. Neurodegenerativna bolest može biti, na primer, amiotrofična lateralna skleroza (Lu Gerigova bolest) ili Parkinsonova bolest. U nekim otelotvorenjima, pronalazak pruža jedinjenje Formule I koje se koriste za lečenje povrede mozga nastale usled traumatske povrede ili moždanog udara.
[0062] U drugim otelotvorenjima, neurološki poremećaj je bolest očiju, kao što je starosna degeneracija makule, dijabetički makularni edem ili pigmentoza retinitisa.
[0063] U jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje za upotrebu pri (i) smanjenju gubitka koštane mase ili gustine kostiju, (ii) povećanju koštane mase ili gustine kostiju, (iii) održavanju koštane mase ili gustine kostiju i/ili (iv) smanjenje gubitka kalcijuma kostiju, pri čemu je jedinjenje prema Formuli I. Kad se koristi u ovoj patentnoj specifikaciji, izrazi „koštana masa“ i „“gustina kostiju“ se koriste međusobno zamenjivo.
[0064] U jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I za primenu u regulisanju aktivnosti osteoblasta ili osteoklasta. Aktivnost osteoblasta može se regulisati regulacijom proliferacije ili funkcije osteoblasta. Funkcija osteoblasta i/ili osteoklasta može se regulirati direktno ili indirektno.
1
[0065] U jednom otelotvorenju, jedinjenje se koristi za lečenje stanja kostiju ili koštanog defekta.
[0066] U još jednom otelotvorenju, stanje kostiju koje se tretira je slabost, osteoporotska fraktura, defekt kostiju, idiopatski gubitak kostiju kod dece, alveolarni gubitak kostiju, mandibularni gubitak kostiju, fraktura kostiju, osteotomija, gubitak kostiju povezan sa periodontitisom ili protetski rast.
[0067] U još jednom otelotvorenju, stanje kostiju koje se tretira je Pagetova bolest.
[0068] U još jednom otelotvorenju, stanje kostiju koje se tretira je onkolitisna bolest kostiju.
[0069] U još jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I za primenu u promovisanju zarastanja preloma kostiju, koštanih defekata, kraniofacijalnih defekata, otoskleroze ili osteogeneze imperfecta.
[0070] U još jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I za upotrebu u inžinjeringu koštanog tkiva. U jednom otelotvorenju ćelije korišćene za inžinjering koštanog tkiva se tretiraju sa jedinjenjem prema Formuli I.
[0071] U još jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje prema formuli I za upotrebu kao lek za (i) smanjenje gubitka koštane mase, (ii) povećanje koštane mase, (iii) održavanje koštane mase i/ili (iv ) smanjuje gubitak kalcijuma u kostima kod pacijenta kom je to potrebno. U još jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje prema Formuli I za upotrebu kao lek za lečenje preloma kostiju ili popravku koštanih defekata kod sisara.
[0072] U jednom otelotvorenju, stanje kostiju koje se tretira je osteoporoza. U jednom otelotvorenju osteoporoza koja se tretira je izabrana iz grupe koju čine: osteoporoza izazvana glukokortikoidom, osteoporoza izazvana hipertiroidizmom, osteoporoza izazvana imobilizacijom, osteoporoza izazvana heparinom i osteoporoza izazvana imunosupresivom.
[0073] U jednom otelotvorenju, jedinjenje prema Formuli I se primenjuje zajedno sa agensom koji povećava koštanu masu ili sprečava gubitak koštane mase. U jednom otelotvorenju, agens koje povećava koštanu masa je faktor rasta, mineral, vitamin, hormon,
1
prostaglandin, inhibitor 15-lipoksigenaze, morfogeni protein kostiju ili drugi član TGF-beta superfamilije koja povećava formiranje kostiju, ACE inhibitor, Hedgehog protein, testetazon, kalcitonin ili njegov aktivni fragment. U jednom otelotvorenju, agens koje sprečava gubitak koštane mase je progestin, estrogen, kombinacija estrogena/progestina, estron, estriol, 17α- ili 17β-etinil estradiol, SB242784, polifosfonati, bifosfonati ili njihov aktivni fragment.
[0074] U jednom otelotvorenju pronalaska, jedinjenje prema Formuli I se daje za upotrebu u poboljšanju proliferacije intestinalnog epitela, za upotrebu u lečenju, ili kao terapeutski dodatak u lečenju bolesti koje ugrožavaju intestinalnu epitela, uključujući upalne bolesti creva i Celijačku bolest.
[0075] U drugom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I za upotrebu u inžinjeringu tkiva organa. U jednom otelotvorenju ćelije koje se koriste za inžinjering tkiva organa tretiraju se sa jedinjenjem prema Formuli 1.
[0076] Neka otelotvorenja koje su ovde obelodanjena uključuju aktivator Wnt/β-katenin signalnog puta koji sadrži β-diketonsko, γ-diketonsko ili γ-hidroksitetonsko jezgro. Ostale opcije opisane ovde uključuju farmaceutske sastava i upotrebu ovog jedinjenja u medicinskom tretmanu.
[0077] Jedno otelotvorenje aktivatora Wnt/β-katenin signalnog puta opisano ovde obuhvata jedinjenje koje ima strukturu Formule I:
gde:
R<1>je izabrano iz grupe koja se sastoji iz supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila
uz uslov da je atom ugljenika vezan za karbonil; pri čemu su heteroaril ili heterociklil odabrani iz grupe koju čine
2
R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji iz supstituisanog ili nesupstituisanog arila
i R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su H.
[0078] Neka otelotvorenja obuhvataju stereoizomere i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule I.
[0079] Neka otelotvorenja predmetnog pronalaska uključuju farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenje Formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0080] Druga otelotvorenja koja su ovde opisana uključuje farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema Formuli I i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent.
[0081] Neka otelotvorenja predmetnog obelodanjenja uključuju postupke za dobijanje jedinjenja Formule I.
[0082] Treba se razumeti da su i prethodni opšti opis i sledeći detaljni opis primeri i objašnjenja i nisu restriktivni prema pronalasku, koji je zahtevan.
DETALJNI OPIS IZUMA
[0083] Otkriveno je da su β-diketoni, γ-diketoni i γ-hidroksiketoni sposobni da aktiviraju Wnt/β-katenin signalni put. Utvrđeno je da Wnt/β-katenin signalni put ima ključnu ulogu u diferencijaciji i razvoju nervnih ćelija za centralni nervni sistem, formiranje kostiju, razvoj folikula i regeneraciju kose i stimulaciju rasta, održavanja i diferencijacije matičnih ćelija.
[0084] Predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenje Formule I za upotrebu kod povećanja regeneracije ćelija ili tkiva kod pacijenta kičmenjaka. Pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I za upotrebu u povećanju uspešne aktivnosti matičnih ćelija embriona i/ili odraslih, progenitorskih ćelija, mezenhimalnih progenitorskih/matičnih ćelija ili diferenciranih ćelija in vivo kod pacijenta kičmenjaka. Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule I za upotrebu kod povećanja ćelijske regeneracije ili regeneracije tkiva kod pacijenta kičmenjaka i povećanje in vivo populacije matičnih ćelija, progenitorskih ćelija ili diferenciranih ćelija kod pacijenta kičmenjaka u poređenju sa populacijom matičnih ćelija, progenitorskih ćelija ili diferenciranih ćelija kod pacijenta kičmenjaka pre terapije, radi povećanja regeneracije ćelije ili tkiva kod pacijenta kičmenjaka. Jedinjenje za upotrebu u povećanju populacije matičnih ćelija ili progenitorskih ćelija je pruženo da popravi ili zameni oštećeno tkivo kod pacijenta kičmenjaka, pri čemu se regeneracija ćelija ili tkiva javlja kod kostiju, hondrocita/hrskavica, mišića, skeletnog mišića, srčanog mišić, ćelije pankreasa, endotelnih ćelija, ćelija vaskularnih endotela, adipoznih ćelija, jetre, kože, vezivnog tkiva, hematopoietičnih matičnih ćelija, neonatalnih ćelija, ćelije krvi pupčane vrpce, ćelije jetre fetusa, odraslih ćelija, ćelija koštane srži, ćelija periferne krvi, eritroidnih ćelije, ćelija makrofaga, granulocitno-makrofagnih ćelija, B ćelije, T ćelije, multipotentnih tipova kolonija mešanih linija, embrionalnih matičnih ćelija, mezenhimalnih progenitorskih/matičnih ćelija, mezodermalniih progenitorskih/matičnih ćelija, neuralnih progenitorskih/matičnih ćelija ili nervnih ćelija.
Rast kose
[0085] Sastavi koje sadrže jedinjenja prema Formuli I mogu se koristiti za promovisanje rasta kose.
[0086] „Podsticanje rasta kose“ odnosi se na održavanje, indukovanje, stimulisanje, ubrzavanje ili revitalizaciju klijanja kose.
[0087] Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u lečenju alopecije kod sisara i kao takvo se može koristiti za promovisanje, povećanje ili pomoć u rastu kose. Pacijenti mogu biti muški ili ženski. Izraz alopecija se odnosi i na potpuno odsustvo kose u koži koja obično pokazuje rast kose, kao i na gubitak ili smanjenje količine kose. Više vrsta i uzroka alopecije su prepoznati kod ljudi, uključujući mušku ćelavost, gubitak kose izazvan hemoterapijom, urođenu alopeciju i alopeciju areata. Izraz lečenje alopecije se odnosi i na tretman kože sa potpunom odsustvom rasta kose, kao i na tretman kože sa smanjenim rastom kose. Uspešan tretman rezultuje povećanim broja dlaka.
[0088] Predmeti koji se prema ovom pronalasku tretiraju uključuju ljudske pacijente kao i druge pacijente sisare, kao što su psi, mačke, miševi, pacovi, koze, lame, kune, foke, dabrove, lasice i ovce. Oni se mogu tretirati zbog gubitka dlake ili jednostavno za poboljšanje proizvodnje vune ili peleta.
[0089] „Lečenje alopecije“ odnosi se na: (i) sprečavanje alopecije kod životinja koja može biti predisponirana na alopeciju, (ii) inhibiranje, retardiranje ili smanjenje alopecije, (iii) promovisanje rasta dlaka i/ili (iv) produžavanje anagenske faze ciklusa kose.
[0090] Jedinjenje za upotrebu u promovisanju rasta dlake u skladu sa ovim pronalaskom se karakteriše primenom efikasne količine jedinjenja prema Formuli I ili njegove farmakološki prihvatljive soli na koži sisara, a naročito, na ljudskom skalpu.
Neurološki poremećaj
[0091] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu modulirati ćelijsku sudbinu neuralnih matičnih ćelija i promovisati diferencijaciju ovih neuronskih prekursora na funkcionalne neurone i glijalne ćelije.
[0092] sastava koji sadrže jedinjenja prema Formuli I mogu se koristiti za lečenje neurodegenerativnih bolesti.
[0093] Neograničavajući primeri neurodegenerativnih bolesti su Alchajmerova bolest, šizofrenija ili šizo-afektivni poremećaj, bipolarni poremećaj ili unipolarni poremećaj, depresija, zloupotreba supstanci, neurodegenerativna oboljenja, poremećaj autizma ili autizma ili poremećaj nastao zbog neuronskog oštećenja kao što su povrede kičme ili povrede mozga. Neurodegenerativna bolest može biti, na primer, amiotrofična lateralna skleroza (Lu Gerigova bolest) ili Parkinsonova bolest.
2
[0094] Drugi neograničavajući primeri neurodegenerativnih bolesti su očne bolesti kao što su makularna degeneracija starosne dobi, dijabetski makularni edem ili pigmentoza retinitisa.
[0095] Pronalazak takođe pruža jedinjenje Formule I za primenu u lečenju povrede mozga nastale usled traumatske povrede ili moždanog udara.
[0096] Još jedan aspekt pronalaska je jedinjenje Formule I za primenu u poboljšanju proliferacije i diferencijacije neuronskih progenitora dovođenjem u dodir ćelije neuronskog progenitora sa jedinjenjem prema Formuli I u efikasnoj količini radi poboljšanja proliferacije i diferencijacije neuronskih progenitora.
[0097] U jednom aspektu pronalazak pruža jedinjenje Formule I za upotrebu u povećanju proizvodnje nerva, dovođenjem u dodir nerva sa jedinjenjem prema Formuli 1 u efikasnoj količini radi poboljšanja generacije nerva.
[0098] U drugom aspektu, predmetni pronalazak pruža jedinjenje Formule I za primenu u lečenju neurodegenerativne bolesti kod pacijenta koji zahteva tretman ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što je ovde definisano.
[0099] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se davati samostalno ili zajedno sa jedinjenjima koja rade različitim mehanizmom, na primer neuroprotektantima. U jednom otelotvorenju, jedinjenja su jedinjenja koja se primenjuju zajedno sa inhibitorom acetilholinesteraze (npr. Aricept) za Alchajmerovu bolest ili L-DOPA za Parkinsonovu bolest.
Formiranje kostiju
[0100] Sastavi koje sadrže jedinjenja Formule I mogu se koristiti za lečenje, sprečavanje i ublažavanje stanja kostiju. Ovaj pronalazak daje jedinjenje Formule I za upotrebu u (i) smanjenju gubitka koštane mase, (ii) povećanju koštane mase, (iii) održavanju koštane mase i/ili (iv) smanjenju gubitka kalcijuma kostiju. Jedinjenje se može koristiti za lečenje, sprečavanje ili odlaganje stanja kostiju. Pronalazak dalje daje jedinjenje Formule I za upotrebu u promovisanju zarastanja preloma kostiju ili koštanih defekata. Svaka od gore pomenutih upotreba može uključiti zajedničku primenu nekog agensa koji povećava koštanu masu ili sprečava gubitak koštane mase.
[0101] Pronalazak takođe pruža jedinjenje prema Formuli I za upotrebu kao lek za lečenje, sprečavanje ili odlaganje stanja kostiju.
[0102] Kad se ovde koristi, izraz „stanje kostiju“ uključuje bilo koje stanje gde je poželjno povećati koštanu masu ili gustinu kostiju i/ili sprečiti gubitak koštane mase ili gustine kostiju. Stanje kostiju obuhvata bilo koje stanje koje povećava broj osteoklasta, povećava aktivnost osteoklasta, povećava resorpciju kostiju, povećava fibrozu srca ili menja sadržaj kalcijuma u kostima.
[0103] Neograničavajući primeri stanja kostiju uključuju metabolička stanja kostiju, kao što su bubrežna osteodistrofija, primarni oblici osteoporoze (npr., postmenopauza i senilna osteoporoza) i sekundarni oblici osteoporoze koji se razvijaju kao rezultat osnovnog stanja bolesti. Na primer, osteoporoza se može razviti kod pacijenata koji imaju endokrine poremećaje kao što su hiperparatiroidizam, hipo- i hipertiroidizam, hipogonadizam, hiperkalcemija usled maligniteta, tumori hipofize, dijabetes tipa I ili Adisonova bolest.
Neoplazije kao što je višestruki mijelom i karcinomatoza takođe mogu dovesti do razvoja osteoporoze. Pored toga, gastrointestinalni problemi kao što su neuhranjenost, malabsorpcija, hepatična insuficijencija i nedostaci vitamina C ili D i hronična primena lekova kao što su antikoagulansi, hemoterapeutici, kortikosteroidi, antikonvulzanti i alkohol mogu dovesti do razvoja osteoporoze.
[0104] Neograničavajući primeri stanja kostiju takođe uključuju osteonekrozu, osteoartritis, reumatoidni artritis, Pagetovu bolest, osteogenezu imperfektu, hronični hiperparatiroidizam, hipertiroidizam, Gorham-Stoutovu bolest, McCune-Albright sindrom, i gubitak alveolarnih grebenih kostiju.
[0105] Izraz „stanje kostiju“ uključuje, bez ograničenja, sva stanja koja rezultuju gubicima kostiju, uključujući kancere i tumore (kao što su osteosarkom i višestruki mijelom), bubrežna bolest (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju, hroničnu bubrežnu insuficijenciju, distrofiju bubrežne kosti i povrede bubrežne reperfuzije), bolesti bubrega, prevremeno otkazivanje jajnika i drugih stanja.
2
[0106] Endokrini poremećaji, nedostaci vitamina i virusne infekcije takođe mogu dovesti do razvoja stanja kostiju koja se mogu tretirati postupcima pronalaska. Primer stanja kostiju uzrokovan nutritivnim poremećajem je osteomalacija, nutritivni poremećaj uzrokovan nedostatkom vitamina D i kalcijuma. On se naziva „rahitis“ kod dece i „osteomalacija““kod odraslih. Označen je omekšavanjem kostiju (usled poremećene mineralizacije, viška akumulacije osteoida), bolom, osetljivosti, gubitkom mišića i slabosti, anoreksijom i ukupnim gubitkom težine. To može biti rezultat neuhranjenosti, ponovljenih trudnoća i laktacije (iscrpljivanje ili osiromašivanje zaliha vitamina D i kalcijuma) i otpornosti na vitamin D.
[0107] Stanja kostiju obuhvataju stanja koja su nastala usled tretmana pacijenta sa lekovima, na primer osteopenijom koja je nastala kao posledica terapije ciklosporinom A ili FK506.
[0108] Stanja kostiju uključuju i prelome kostiju, traume kostiju, stanja povezana sa posttraumatskom hirurgijom kostiju, post-protetičnom operacijom zglobova, post-plastičnom operacijom kostiju, post-stomatološkom operacijom, hemoterapijom kostiju, poststomatološkom operacijom i radioterapijom kostiju. Prelomi uključuju sve vrste mikroskopskih i makroskopskih fraktura. Primeri preloma uključuju prelom avulzije, smrznutu frakturu, poprečnu frakturu, kosu frakturu, spiralnu frakturu, segmentnu frakturu, rasprostranjenu frakturu, frakturu pod uticajem, frakturu zgloba, prelom torusa, frakturu od zamora, intraartikularnu frakturu (epifizne frakture), zatvoreni prelom (prost prelom), otvoreni prelom (sloj preloma) i okultni prelom.
[0109] Ostali neograničavajući primeri stanja kostiju obuhvataju deformaciju kostiju, deformaciju kičme, otpuštanje proteza, displaziju kostiju, skoliozu, parodontološku bolest i defekte, popravku zuba i fibrozni osteitis.
[0110] Pronalazak takođe pruža jedinjenje Formule I za primenu u lečenju pacijenta, pri čemu pacijentu treba popraviti kost posle operacije, kao što je popravak kraniomaksilofacijala nakon uklanjanja tumora, rekonstrukcija hirurške kosti nakon traumatske povrede, popravka naslednih ili drugih fizičkih abnormaliteta, kao i promociju lečenja kostiju u plastičnoj hirurgiji.
2
[0111] Pronalazak takođe pruža jedinjenje Formule I za upotrebu u lečenju pacijenta, pri čemu pacijentu treba popraviti kost nakon primene implantata (uključujući zamene zglobova i zubnih implantata), proteze ili koštanog grafta.
[0112] Pronalazak takođe pruža jedinjenje Formule I za upotrebu u lečenju pacijenta, pri čemu pacijentu: a) treba povećati gustinu kostiju ili zaceljivanje kostiju; b) prošao je ili trenutno prolazi kroz terapiju kortikosteroidom, dijalizu, hemoterapiju za gubitak kostiju nakon menopauze, radioterapiju za terapiju za kancer ili hormonsku terapiju; c) imobilizovan je ili podložan produženom ležanju u krevetu zbog povrede kostiju; d) trpi od alkoholizma, dijabetesa, hiperprolaktinemije, nervoze anoreksije, primarne i sekundarne amenoreje ili ooforektomije; e) pati od renalne insuficijencije; f) ima 50 godina ili više; ili g) je žensko.
[0113] Pronalazak takođe pruža jedinjenje Formule I za primenu u lečenju pacijenta, pri čemu je pacijent pogođen bolestima odabranim od arterijske kalcifikacije, ankilozirajućeg spondilitisa, osifikacije posteriornog uzdužnog ligamenta, myositis ossificans, difuzne idiopatske skeletne hiperostoze, kalcifikacijskog tendonitisa, oboljenje rotirajućeg ležišta ramena, podupirača kostiju, degeneracije hrskavica ili ligamenata zbog taloženja kristala hidroksiapatita i hondrokalcinoze.
[0114] Pod izrazom „efikasna količina“ ili „terapeutski efikasna količina“ jedinjenja prema Formuli I podrazumeva se količina koja je dovoljna da se dobije željeni fiziološki efekat, npr. aktivacija osteoblasta, povećanje broja osteoblasta, povećanje formiranja kostiju, smanjenje broja osteoklasta ili deaktivacija osteoklasta. Efikasnu količinu aktivatora za Wnt/β-katenin signalni put određuje pružalac nege u svakom pojedinačnom slučaju na osnovu faktora koji se obično razmatraju od strane stručnjaka za određivanje odgovarajućih doza, uključujući starosnu dob, pol i težinu pacijenta koji se tretira, stanja koje se leči i težine stanja koje se leči.
[0115] Pronalazak takođe pruža jedinjenje Formule I za upotrebu u lečenju pacijenta zajedno sa agensom koji povećava koštanu masu ili sprečava gubitak koštane mase. U jednom aspektu, agens koje povećava koštanu masa je faktor rasta, mineral, vitamin, hormon, prostaglandin, inhibitor 15-lipoksigenaze, morfogeni protein kosti ili drugi član TGF-beta superfamilije koja povećava formiranje kostiju, ACE inhibitor, Hedgehog protein, testetazon, kalcitonin ili njegov aktivni fragment. U jednom aspektu, agens koje sprečava gubitak
2
koštane mase je progestin, estrogen, kombinacije estrogen/progestin, estron, estriol, 17a- ili 17b-etinil estradiol, SB242784, polifosfonati, bifosfonati ili njegov aktivni fragment.
Intestinalne bolesti
[0116] Jedinjenja prema Formuli I se takođe primenjuju za upotrebu lečenje gastrointestinalnih upala. „Upale gastrointestinalnog sistema“, kad se ovde koristi, odnosi se na upale mukoznog sloja gastrointestinalnog trakta i obuhvata akutna i hronična upalna stanja. Akutna upala se obično karakteriše kratkim vremenom početka i infiltracije ili prilivom neutrofila.
[0117] „Hronična gastrointestinalna upala“ odnosi se na upalu mukoze gastrointestinalnog trakta koja se karakteriše relativno dužim periodom početka, dugotrajanošću (npr. od nekoliko dana, nedelja, meseci ili godina i do celog života pacijenta) i povezana je sa infiltracijom ili prilivom mononuklearnih ćelija i može se dalje povezati sa periodima spontane remisije i spontane pojave. Stoga, za osobe sa hroničnom gastrointestinalnom upalom se može očekivati dug period nadzora, posmatranja ili nege. „Hronična gastrointestinalna upalna stanja“ (koja se takođe nazivaju „hronična gastrointestinalna upalna oboljenja“) koja imaju takvu hroničnu upalu obuhvataju, ali nisu nužno ograničena na, upalne bolesti creva (IBD), kolitis izazvan spoljnim uticajima (npr. gastrointestinalna upala (npr., kolitis) izazvana ili povezana sa (npr. neželjenim efektom) terapijskog režima, kao što je primena hemoterapije, zračenja i sl.), kolitis u stanjima kao što je hronična granulomatozna bolest, celijačna bolest, celijačna spruga (nasledna bolest u kojoj je crevna obloga upaljena kao odgovor na unošenje proteina poznatog kao gluten), alergije na hranu, gastritis, zarazni gastritis ili enterokolitis (npr. hronični aktivni gastritis koji je inficiran sa Helicobacter pylori) i drugi oblici gastrointestinalnih upala izazvanih infektivnim agensom i druga slična stanja.
[0118] Kad se ovde koristi, „upalna bolest creva“ ili „IBD“ odnosi se na bilo koju vrstu bolesti koje karakterišu upala celog ili dela creva. Primeri upalnih bolesti creva uključuju, ali nisu ograničeni na, Kronovu bolest i ulcerozni kolitis. Upućivanje na IBD kroz specifikaciju često se navodi u specifikaciji kao primer gastrointestinalnih upalnih stanja i nije namenjeno ograničavanju.
[0119] Jedinjenja prema Formuli I se mogu davati pacijentu pre pojave ozbiljnih simptoma (npr., pre početka akutnog upalnog napada) ili nakon pojave akutnih ili hroničnih simptoma
2
(npr. nakon početka akutnog upalnog napada). Kao takvi, agensi se mogu davati u bilo kom trenutku i mogu se primenjivati u bilo kom intervalu. U jednom otelotvorenju, jedinjenje prema Formuli I se primenjuje oko 8 sati, oko 12 sati, oko 24 sata, oko 2 dana, oko 4 dana, oko 8 dana, oko 16 dana, oko 30 dana ili 1 meseca, oko 2 meseca, oko 4 meseca, oko 8 meseci, ili oko 1 godine nakon početnih simptoma povezanih sa gastrointestinalnim upalama i/ili nakon dijagnoze gastrointestinalne upale kod pacijenta.
[0120] Kada se primenjuju višestruke doze, naredne doze se primenjuju u roku od oko 16 nedelja, oko 12 nedelja, oko 8 nedelja, oko 6 nedelja, oko 4 nedelje, oko 2 nedelje, oko 1 nedelje, oko 5 dana, oko 72 časa, oko 48 sati, oko 24 sata, oko 12 sati, oko 8 sati, oko 4 sata, ili oko 2 sata ili manje od prethodne doze. U jednom aspektu ISS se primenjuje u intervalima koji se kreću od najmanje svake dve nedelje do svake četiri nedelje (npr. mesečni intervali) kako bi se održao maksimalni željeni terapeutski efekat (npr. da se obezbedi održavanje olakšanja od BD-povezanih simptoma).
Regenerativna medicina
[0121] Prema predmetnom pronalasku, mogu se pružiti somatske ćelije koje su sposobne da služe kao primitivna organska struktura koja se sastoji od mnoštva tipova somatskih ćelija.
[0122] Somatske ćelije navedene u ovom pronalasku odnose se na ćelije koje su dostigle diferencijaciju u ćelije koje sastavljaju različite organe tela i odnose se na ćelije koje su suprotne od nediferenciranih matičnih ćelija. Predmetni pronalazak se karakteriše upotrebom dve ili više somatske ćelije i poželjno se sastoji od različitih kombinacija, kao što je kombinacija epitelne ćelijske linije i mezenhimalnih ćelija, kombinacija endotelnih ćelija i mezenhimalnih ćelija ili kombinacija epitelnih ćelija i mezenhimalnih ćelija.
[0123] Ne postoje posebna ograničenja za organe koji se mogu formirati od somatskih ćelija kako se zahteva u ovom pronalasku, primeri koji uključuju različite organe poput folikula kose, pluća, bubrega, jetre, pankreasa, slezine, srca, žučne kese, tankog creva, creva, debelog creva, zgloba, kosti, zuba, krvnog suda, limfnog kanala, rožnjače, hrskavice, olfaktornog organa ili slušnog organa.
[0124] Razni sisari mogu se koristiti bez ograničenja pošto poreklo ćelija prema predmetnom pronalasku odgovara toj svrsi, čiji primeri uključuju šimpanze, druge primate, domaće
2
životinje kao što su psi ili mačke, životinje sa farmi kao što su krave, svinje, konji, ovce ili koze, laboratorijske životinje kao što su zečevi, pacovi, miševi ili zamorci, i još poželjnije goli miševi, SCID miševi ili goli pacovi. Pored toga, iako njihove kombinacije mogu biti homogene kombinacije ili heterogene kombinacije, poželjnije su homogene kombinacije.
[0125] Ovaj pronalazak se karakteriše dodavanjem aktivatora Wnt/β-katen signalnog puta prema Formuli I u smešu tipova diferenciranih somatskih ćelija kao što je gore opisano, što je praćeno njihovim kultivisanjem. Wnt signalizacija se odnosi na seriju akcija koje pokazuju funkciju transkripcionih faktora promovisanjem nuklearne migracije β-katenina. Ovi signali potiču od ćelijske interakcije koja obuhvata, na primer, niz procesa u kojima se protein koji se naziva Wnt3A izlučuje iz određenih ćelija dalje deluje na druge ćelije koje uzrokuju nuklearnu migraciju intracelularnog β-katenina koji deluje kao transkripcioni faktor. Ova serija procesa dovodi do početnog fenomena konstrukcije organa u primeru epitelnomezenhimalne interakcije. Poznato je da Wnt/β-katenin signalni put kontroliše proliferaciju i diferencijaciju ćelija, formiranje organa i različite ćelijske funkcije kao što je migracija ćelija tokom početnog razvoja. Iako se Wnt signalizacija koristi pri kultivaciji ES ćelija u svrhu inhibiranja diferencijacije zbog njihove funkcije održavanja nediferenciranog stanja, njihova upotreba i efekti tokom kultivacije somatskih ćelija su potpuno nepoznati.
[0126] Još jedna karakteristika predmetnog pronalaska je podvrgavanje smeše tipova diferenciranih somatskih ćelija, u koju je dodato jedinjenje prema Formuli I, kultivisanju bez ploča. Kultivisanje bez ploča odnosi se na postupak za kultivisanje ćelija na interfejsu koji ima sferičnu površinu tako da ne dozvoljava adheziju ćelija koje se spajaju sa pločama.
Primer kultivisanja bez dodira sa pločama je postupak viseće kapljice. Postupak viseće kapljice odnosi se na držanje kapljice medijuma za kulturu koji sadrži kultivisane ćelije na unutrašnjosti gornjeg poklopca kulture, pažljivo zatvarajući poklopac tako da medijum za kulturu ne padne ili sklizne, i kultivisanje ćelija u medijumu kulturi da budu kultivisane u obliku invertne kapljice zbog površinske napetosti. Kao rezultat kultivacije na ovaj način, efekti na ćelije koji se mogu pripisati dodiru sa ravnom površinom, kao što je slučaj sa kultivacijom sa pločom, mogu se minimizirati. Drugi primeri postupaka za kultivaciju bez ploča uključuju postupak formiranja koji koristi polu-sferičnu ćeliju za kulturu ćelija koja je prethodno bila površinski tretirana kako bi se sprečila adhezije ćelija (na primer, „Spheroid“ komercijalno dostupan od Sumitomo Bakelite) (koji se naziva postupak formiranja sferoida) i postupak suspenzije u kom se ćelije agregiraju u suspendovanom stanju kultivacijom u nitroceluloznom medijumu.
[0127] U nekim otelotvorenjima pruženi su farmaceutski preparati koji su efikasni za upotrebu u lečenje bolesti životinja, npr. sisara, izazvane patološkom aktivacijom ili mutacijom Wnt puta. Sastav sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i aktivator Wnt puta kako je ovde opisano.
Definicije
[0128] Ako se ne definiše drukčije, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što je obično poznato od strane stručnjaka u oblasti kojoj pripada ova objava. U slučaju da postoji više definicija za pojam ovde, oni u ovom odeljku prevladavaju, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0129] U ovoj specifikaciji i zahtevima, sledeći izrazi imaju značenja kao što su definisana. Kad se ovde koristi, „alkil“ označava hemijsku grupu razgranatog ili ravnog lanca koja sadrži samo ugljenik i vodonik, kao što su metil, izopropil, izobutil, sek-butil i pentil. Alkil grupe mogu ili biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, npr. halogen, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril ili druge funkcionalnosti koje mogu biti odgovarajuće blokirane, ako je potrebno za potrebe pronalaska, sa zaštitnom grupom. Alkil grupe mogu biti zasićene ili nezasićene (npr., koje sadrže -C=C- ili -C≡C-podjedinice), na jednoj ili više pozicija. Tipično, alkilne grupe će sadržati 1 do 9 atoma ugljenika, poželjno 1 do 6, i još poželjnije 1 do 4 atoma ugljenika.
[0130] Kad se ovde koristi, „karbociklil“ označava ciklični prstenasti sistem koji sadrži samo atome ugljenika u kičmi sistema prstena, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheksenil. Karbociklili mogu uključivati višestruko fuzionisane prstenove. Karbociklili mogu imati bilo koji stepen zasićenja pod uslovom da bar jedan prsten u sistemu prstena nije aromatičan. Karbociklilne grupe mogu biti ili nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenatom, npr. halogen, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, bcnziloki, aril, heteroaril ili druge funkcionalnosti koje mogu biti odgovarajuće blokirane, ako je potrebno za potrebe pronalaska, sa zaštitnom grupom. Tipično, karbociklil grupe će sadržati 3 do 10 atoma ugljenika, poželjno 3 do 6.
1
[0131] Kao što je ovde korišćeno, „niži alkil“ označava podskup alkila, i stoga je ugljovodonični supstituent, koji je linearan ili razgranat. Poželjni niži alkili su od 1 do oko 4 ugljenika i mogu biti razgranati ili linearni. Primeri niži alkil uključuju butil, propil, izopropil, etil i metil. Slično tome, radikali koji koriste izraz „niže“ odnose se na radikale poželjno sa 1 do oko 4 ugljenika u alkilnom delu radikala.
[0132] Kad se ovde koristi, „amido“ znači H-CON- ili alkil-CON-, karbociklil-CON-, aril-CON-, heteroaril-CON- ili heterociklil-CON grupa gde je alkil, karbociklil, aril ili heterociklil grupa opisana ovde.
[0133] Kad se ovde koristi, „aril“ označava aromatski radikal koji ima jedan prsten (npr., fenil) ili višestruke kondenzovane prstene (npr., naftil ili antril) sa samo ugljenikovim atomima prisutnim u prstenu. Aril grupe mogu biti ili nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, npr. amino, cijano, hidroksil, niži alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto i drugi supstituenti. Poželjan karbociklični aril je fenil.
[0134] Kao što je ovde korišćeno, izraz „heteroaril“ označava aromatski radikal koji ima jedan ili više heteroatom (npr. N, O ili S) u prstenu i može uključivati jedan prsten (npr. piridin) ili višestruke kondenzovane prstene (npr., hinolin). Heteroaril grupe mogu ili biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, npr. amino, cijano, hidroksil, niži alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto i drugi supstituenti. Primeri heteroarila uključuju tienil, piridil, furil, oksazolil, oksadiazolil, pirolil, imidazolil, triazolil, tiodiazolil, pirazolil, izoksazolil, tiadiazolil, piranil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tiazolil i druge.
[0135] U ovim definicijama jasno je predviđeno da je supstitucija na arilnim i heteroarilnim prstenovima u okviru određenih otelotvorenja. U slučaju supstitucije, radikal se naziva supstituisani aril ili supstituisani heteroaril. Poželjno su jedan do tri, a još poželjnije jedan ili dva supstituenta na arilnom prstenu. Iako će mnogi supstituenti biti korisni, poželjni supstituenti uključuju one koji se najčešće nalaze u aril jedinjenjima, kao što su alkil, cikloalkil, hidroksi, alkoksi, cijano, halo, haloalkil, merkapto i slično.
2
[0136] Kad se ovde koristi, „amid“ uključuje i RNR'CO- (u slučaju R = alkil, alkaminokarbonil-) i RCONR'- (u slučaju R = alkil, alkilkarbonilamino-).
[0137] Kad se ovde koristi, izraz „ester“ uključuje i ROCO- (u slučaju R = alkil, alkoksikarbonil-) i RCOO- (u slučaju R = alkil, alkilkarboniloksi-).
[0138] Kad se ovde koristi, „acil“ označava H-CO- ili alkil-CO-, karbociklil-CO-, aril-CO-, heteroaril-CO- ili heterociklil-CO- grupu gde alkil, karbociklil, aril ili heterociklil grupa je kao što je ovde opisano. Poželjni acili sadrže niži alkil. Primerne alkil acil grupe uključuju formil, acetil, propanoil, 2-metilpropanoil, t-butilacetil, butanoil i palmitoil.
[0139] Kad se ovde koristi, „halo ili halid“ je radikal atoma hlora, broma, fluora ili joda. Hloro, bromo i fluoro su poželjni halidi. Izraz „halo“ takođe sadrži pojmove koji se ponekad nazivaju „halogen“ ili „halid“.
[0140] Kao što je ovde korišćeno, „haloalkil“ znači ugljovodonični supstituent, koji je linearan ili razgranat ili ciklični alkil, alkenil ili alkinil supstituisan sa atomima hloro, bromo, fluoro ili jodo. Najčešće poželjni od njih su fluoroalkili, gde je jedan ili više atoma vodonika zamenjen fluorom. Poželjni haloalkili su dužine od 1 do oko 3 ugljenika, više poželjni haloalkili su od 1 do oko 2 ugljenika, a najpoželjniji su 1 ugljenik dugački. Stručnjak u oblasti će prepoznati da kada se ovde koristi, „haloalkilen“ označava diradikalnu varijantu haloalkila, takvi diradikali mogu delovati kao razmaknici između radikala, drugih atoma ili između matičnog prstena i druge funkcionalne grupe.
[0141] Kad se ovde koristi, „heterociklil“ označava ciklični prstenasti sistem koji sadrži najmanje jedan heteroatom u kičmi sistema prstena. Heterociklili mogu uključivati višestruko fuzionisane prstenove. Heterociklili mogu imati bilo koji stepen zasićenja pod uslovom da bar jedan prsten u sistemu prstena nije aromatičan. Heterociklili mogu biti supstituisani ili nesupstituisani sa jednim ili više supstituenata, npr., halogen, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril i drugi supstituenti, drugim grupama putem bilo koje dostupne valence, poželjno bilo koji raspoloživi ugljenik ili azot. Još poželjniji heterocikli su od 5-7 članova. U šestočlanim monocikličnim heterociklima, heteroatomi su izabrani od jednog do tri od O, N ili S, i kad je heterocikl petočlan, poželjno ima jedan ili dva heteroatoma izabrana od O, N ili S.
[0142] Kad se ovde koristi, „supstituisan amino“ označava amino radikal koji je supstituisan sa jednom ili dve alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil grupe, pri čemu su alkil, aril, heteroaril ili heterociklil definisani kao gore.
[0143] Kad se ovde koristi, „supstituisan tiol“ označava RS- grupu gde je R alkil, aril, heteroaril ili heterociklil grupa, pri čemu su alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil definisani kao gore.
[0144] Kad se ovde koristi, „sulfonil“ označava alkilSO2, arilSO2, heteroarilSO2, karbociklilSO2ili heterociklil-SO2grupu gde su alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil definisani kao gore.
[0145] Kad se ovde koristi, „sulfamido“ označava alkil-NS(O)2N-, aril-NS(O)2N-, heteroaril-NS(O)2N-, karbociklil-NS(O)2N ili heterociklil-NS(O)2N-grupu gde su alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil grupa kako je ovde opisano.
[0146] Kad se ovde koristi, „sulfonamido“ označava alkil-(O)2N-, aril-(O)2N-, heteroaril-(O)2N-, karbociklil(O)2N- ili heterociklil-(O)2N- grupa gde je alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil grupa kako je ovde opisano.
[0147] Kad se ovde koristi, „ureido“ označava alkil-NCON-, aril-NCON-, heteroaril-NCON-, karbociklil-NCON- ili heterociklil-NCON- grupu gde je alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil grupa kako je ovde opisano.
[0148] Kao što je ovde korišćeno, kada su dve grupe označene da su „vezane“ ili „spojene“ kako bi se formirao „prsten“, potrebno je shvatiti da se veza formira između dve grupe i može uključivati zamenu atoma vodonika na jednoj ili obe grupe sa vezom, čime se formira karbociklil, heterociklil, aril ili heteroaril prsten. Stručnjak u oblasti će prepoznati da takvi prstenovi mogu, i da se lako formiraju rutinskim hemijskim reakcijama, i u okviru znanja stručnjaka u oblasti je da zamisli takve prstenove i postupke njihovog formiranja. Poželjni su prstenovi koji imaju od 3-7 članova, još poželjnije 5 ili 6 članova. Kao što je ovde korišćeno, izrazi „prsten“ ili „prstenovi“ kada se formira kombinacijom dva radikala odnosi se na heterociklične, karbociklične, aril ili heteroaril prstene.
4
[0149] Stručnjak u oblasti će prepoznati da neke strukture koje su ovde opisane mogu biti rezonantni oblici ili tautomeri jedinjenja koja mogu biti ispravno predstavljena drugim hemijskim strukturama, čak i kada je kinetički, stručnjak u oblasti prepoznaje da su takve strukture samo veoma mali deo uzorka takvog jedinjenja. Takva jedinjenja su jasno razmatrana u okviru ovog pronalaska, mada takvi rezonantni oblici ili tautomeri nisu ovde predstavljeni.
[0150] Jedinjenja navedena ovde mogu obuhvatati različite stereohemijske oblike. Jedinjenja takođe obuhvataju dijastereomere kao i optičke izomere, npr. mešavine enantiomera uključujući racemske smeše, kao i pojedinačne enantiomere i dijastereomere, koji nastaju kao posledica strukturalne asimetrije u određenim jedinjenjima. Razdvajanje pojedinačnih izomera ili selektivna sinteza pojedinačnih izomera ostvaruje se primenom različitih postupaka koji su dobro poznati stručnjacima u oblasti. Osim ako nije drugačije naznačeno, kada je opisano jedinjenje naznačeno ili prikazano strukturom bez specifikacije stereohemije i ima jedan ili više hiralnih centara, podrazumeva se da predstavlja sve moguće stereoizomere jedinjenja.
[0151] Izraz „primena“ ili „primenjivanje“ odnosi se na postupak davanja doze jedinjenja ili farmaceutskog sastava kičmenjaku ili beskičmenjaku, uključujući sisara, ptice, ribe ili vodozemca, gde je postupak, npr. intra respiratoran, topikalan, oralan, intravenozni, intraperitonealni, intramuskularni, bukalni, rektalni, sublingvalni. Poželjni postupak primene može se razlikovati u zavisnosti od različitih faktora, npr. komponenti farmaceutskog sastava, mesta bolesti, uključene bolesti i težine bolesti.
[0152] „Dijagnostički“, kad se ovde koristi, je jedinjenje, postupak, sistem ili uređaj koji pomaže u identifikaciji i karakterizaciji zdravog ili bolesnog stanja. Dijagnostika se može koristiti u standardnim testovima kao što je poznato u struci.
[0153] Izraz „sisar“ se koristi u svom uobičajenom biološkom smislu. Stoga, on specifično uključuje ljude, stoku, konje, majmune, pse i mačke, ali takođe uključuje i mnoge druge vrste.
[0154] Izraz „farmaceutski prihvatljiv nosač“ ili „farmaceutski prihvatljivi ekscipijent“ obuhvata bilo koji i sve rastvarače, disperzione medijume, prevlake, antibakterijske i antifungalne agense, izotonična i apsorpciona sredstva za odlaganje i slično. Upotreba takvih medijuma i agenasa za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u struci. Osim ako je neki konvencionalni medijum ili agens nekompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapijskim sastavima. Dodatni aktivni sastojci se takođe mogu inkorporirati u sastava. Osim toga, mogu se uključiti različiti adjuvansi kao što se obično koriste u struci. Ova i druga takva jedinjenja su opisana u literaturi, npr. u Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Razmatranja za uključivanje različitih komponenti u farmaceutske sastava su opisana, npr., u Gilman i dr. (Eds.) (2006); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., The McGraw-Hill Companies.
[0155] Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na soli koji zadržavaju biološku efikasnost i osobine jedinjenja iz poželjnih otelotvorenja i koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz poželjnih otelotvorenja su sposobna da formiraju kisele i/ili bazne soli zbog prisustva amino i/ili karboksilnih grupa ili grupa sličnih njima. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli se mogu formirati sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. Organske kiseline, iz kojih se mogu dobiti soli, uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinksu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, jantarsku kiselinu, mravlju kiselinu, vintarnu kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cinaimsnku kiselinu, mandelinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli se mogu formirati sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze iz kojih se mogu izvesti soli uključuju, na primer, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijum i slično; Posebno poželjne su soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma. Organske baze iz kojih se mogu izvesti soli uključuju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine, supstituisane amine uključujući prirodne supstituirane supstance, cikličke amine, osnovne smole jonske zamene i slično, posebno kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin i etanolamin. Mnoge takve soli su poznate u struci, kako je opisano u publikaciji World Patent Publication 87/05297, Johnston i dr., published September 11, 1987.
[0156] „Solvat“ se odnosi na jedinjenje formirano interakcijom rastvarača i inhibitora Wnt puta, metabolita ili njegove soli. Pogodni solvati su farmaceutski prihvatljivi solvati uključujući hidrate.
[0157] „Pacijent“ koji se ovde koristi, podrazumeva čoveka ili neljudskog sisara, npr. psa, mačku, miša, pacova, kravu, ovcu, svinju, kozu, neljudskog primata ili pticu, npr. pile, kao i bilo kog drugog kičmenjaka ili beskičmenjaka.
[0158] „Terapeutski efikasna količina“ ili „farmaceutski efikasna količina“, tipično je ona koja je dovoljna kako bi se postigao željeni efekat i može se razlikovati u zavisnosti od prirode i jačine bolesnog stanja i potencije jedinjenja. Biće prihvaćeno da se različite koncentracije mogu koristiti za profilaksu nego za lečenje aktivne bolesti. Ova količina može dalje da zavisi od visine, težine, pola, starosti i istorije bolesti pacijenta.
[0159] Terapeutski efekat ublažava, do određene mere, jedan ili više simptoma bolesti, i uključuje lečenje bolesti. „Lečenje“ znači da se simptomi aktivne bolesti eliminišu. Međutim, određeni dugotrajni ili trajni efekti bolesti mogu postojati čak i nakon dobijanja leka (kao što je velika oštećenja tkiva).
[0160] „Tretiranje“, „tretman“ ili „lečenje“, kad se ovde koristi, odnosi se na administriranje farmaceutskog sastava u terapeutske svrhe. Izraz „terapijski tretman“ odnosi se na primenu lečenja pacijentu koji već pati od bolesti, čime se uzrokuje terapeutski povoljan efekat, kao što je poboljšanje postojećih simptoma, sprečavanje dodatnih simptoma, poboljšanje ili sprečavanje osnovnih metaboličkih uzroka simptoma, odlaganje ili sprečavanje daljeg razvoja poremećaja i/ili smanjenje težine simptoma koji će se razviti ili se očekuje da će se razviti.
[0161] Za izraz „eluiranje leka“ podrazumeva se da se odnosi bilo koji i sve mehanizme, npr. difuziju, migraciju, propuštanje i/ili desorpciju pomoću kojih lek inkorporiran u materijal koji eluira lek prelazi iz njega tokom vremena u okolno tkivo tela.
[0162] Izraz „materijal koji eluira lek“ ovde treba razumeti kao bilo koji prirodni, sintetički ili polusintetički materijal sposoban za sticanje i zadržavanje željenog oblika ili konfiguracije i u koji se može inkorporirati jedan ili više lekova i od kojih se inkorporirani lekovi mogu eluirati tokom vremena.
[0163] Izraz „lek koji može eluirati“ podrazumeva svaki lek ili kombinaciju lekova koji imaju mogućnost da prelaze tokom vremena iz materijala koji eluira lek, u koji je ugrađen, u okolna područja tela.
[0164] Naredne skraćenice imaju navedena značenja:
Aβ = amiloid beta
ACE = angiotenzin I-konvertujući enzim
AD = Alchajmerova bolest
ALS = amiotrofična lateralna skleroza
AMD = starosna degeneracija makule
APC = adenomatozna polipoza koli
β-TrCP = β-transducin koji sadrži ponavljajući protein
CD44 = glikoprotein ćelijske površine
CK1,2 = kazein kinaza 1 i 2
DHT = dihidrotestosteron
Dkk = dickkopf
DME = dijabetički makularni edem
Dsh/Dvl = razbacano
EphB2 = efrin tip-B receptor 2
ES cells = embrionalne matične ćelije
FTD = frontotemporalna demencija
Fzd = uvijeno
GBP = GSK-3 vezujući protein
GI = gastrointestinalno
GPCR = G protein-uparen receptor
GSK-3 = glikogen sintaza kinaza-3
HCC = hepatocelularni karcinom
IBD = upalna bolest creva
Kr2 = kringl domen 2
L-DOPA = L-3,4-dihidroksifenilalanin
Lef = faktor jačanja limfoida
LRP = protein povezan sa lipoprotein receptorom niske gustine
MMTV = virus mišjeg tumora dojke
PD = Parkinsonova bolest
PKC = protein kinaza C
PI-3 = fosfatidilinositol-3-kinaza
PPAR = receptori aktivirani proliferatorom peroksisoma
PTEN = fosfataza i tenzin homolog
RP = retinitis pigmentosa
SCID = teška kombinovana imunodeficijencija
SOD1 = superoksid dismutaza protein
SOST = sklerostin
sFRP = izlučeni protein povezan sa uvijanjem
TCF = T-ćelijski faktor
TGF = transformišući faktor rasta
UC = ulcerativni kolitis
Wg = bez krila
Wnt = član porodice mesta za integraciju MMTV bez krila
Jedinjenja
[0165] Jedinjenja i sastavi opisani ovde mogu da aktiviraju Wnt/β-katenin signalni put. Utvrđeno je da Wnt/β-katenin signalni put igra ključnu ulogu u diferencijaciji i razvoju nervnih ćelija za centralni nervni sistem, formiranju kostiju, razvoju folikula i regeneraciji kose i stimulaciji rasta, održavanju i diferencijaciji matičnih ćelija. Zbog toga se očekuje da takva jedinjenja i sastava budu korisni protiv poremećaja proliferacije ćelija, poremećaja kostiju, Alchajmerove bolesti i čak stvaranja tkiva.
[0166] Neka otelotvorenja predmetnog pronalaska uključuju jedinjenja, soli, njihove farmaceutski prihvatljive soli formule (I):
[0167] U nekim otelotvorenjima, R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociclila, pod uslovom da je atom ugljenika zakačen za karbonila, gde je heteroaril izabran iz grupe koju čine:
[0168] U nekim otelotvorenjima, R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od supstituisanog ili nesupstituisanog arila
[0169] U nekim otelotvorenjima, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su H.
[0170] Ilustrativna jedinjenja Formule I su prikazana u Tabeli 1.
Tabela 1.
4
Priprema smeša
[0171] Početni materijali koji se koriste za pripremu jedinjenja pronalaska su poznati, prave se poznatim postupcima ili su dostupni na tržištu. Biće očigledno stručnjaku u oblasti da su postupci za pripremanje prekursora i funkcionalnosti u vezi sa jedinjenjima koja se ovde zahtevaju generalno opisani u literaturi. Stručnjak u oblasti kom su dati literatura i ova objava je dobro opremljen za pripremu bilo kog jedinjenja.
[0172] Prepoznato je da stručnjaci iz oblasti organske hemije lako mogu da izvedu manipulacije bez daljih usmeravanja, tj. dobro je u okviru znanja i prakse stručnjaka da izvrši ove manipulacije. To uključuje redukciju karbonilnih jedinjenja u njihove odgovarajuće alkohole, oksidacije, acilacije, aromatične supstitucije, i elektrofilne i nukleofilne, eterifikacije, esterifikaciju i saponifikaciju i slično. Ove manipulacije razmatraju se u standardnim tekstovima kao što March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 6th Ed., John Wiley & Sons (2007), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5th Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999) i slično.
[0173] Stručnjak u oblasti će lako razumeti da su određene reakcije najbolje izvedene kada su druge funkcionalnosti maskirane ili zaštićene u molekulu, čime se izbegavaju nepoželjne neželjene reakcije i/ili povećava prinos reakcije. Često stručnjak u oblasti koristi zaštitne grupe za postizanje takvih povećanih prinosa ili za izbegavanje nepoželjnih reakcija. Ove reakcije se nalaze u literaturi i dobro su u okviru znanja stručnjaka u oblasti. Primeri mnogih ovih manipulacija mogu se naći na primer u T. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007).
[0174] Sledeći primeri šema su pruženi za vođenje čitaoca i predstavljaju poželjne postupke za otelotvorenje jedinjenja koja su ovde prikazana. Ovi postupci nisu ograničavajući i biće očigledno da se drugi načini mogu koristiti za pripremu ovih jedinjenja. Ovakvi postupci specifično uključuju hemijsku bazu zasnovanu na čvrstoj fazi, uključujući kombinatornu hemiju. Stručnjak u oblasti je dobro opremljen da priprema ova jedinjenja postupcima koji su date u literaturi i ovom objavom. Jedinjenja koja se koriste u sintetičkim šemama prikazanim dole su namenjena samo tim specifičnim šemama i ne treba ih tumačiti ili mešati sa istim brojevima u drugim odeljcima prijave.
[0175] Kako bi se dalje ilustrovao ovaj pronalazak, uključeni su sledeći primeri. Primere ne bi trebalo, naravno, tumačiti kao posebna ograničenja pronalaska.
[0176] Robne marke koje se koriste ovde su samo primeri i odražavaju ilustrativne materijale koji se koriste u vreme pronalaska. Stručnjak u oblasti će prepoznati da se očekuju varijacije u seriji, proizvodnim procesima i slično. Stoga su primeri i robne marke koji se koriste u njima neograničavajući i nisu namijenjeni da budu ograničavajući, i predstavljaju samo ilustraciju kako stručnjak u oblasti može izabrati da izvede jedno ili više otelotvorenja pronalaska.
4
[0177]<1>H NMR spektri su mereni u naznačenim rastvaračima na Bruker NMR spektrometrom (Avance DRX300, 300 MHz za 1H). Položaji vrha su izraženi u delovima miliona (ppm) niže od tetrametilsilana. Množine vrhova se označavaju kao: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet.
[0178] Naredne skraćenice imaju navedena značenja:
Bi(OTf)3= bizmut (III) triflat
rasol = zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorid
CDCl3= deuterisani hloroform
DMSO-d6= deuterisani dimetilsulfoksid
ESIMS = masena spektrometrija prskanjem elektrona
EtOAc = etil acetat
HCl = hlorovodonična kiselina
MgSO4= magnezijum sulfat
NaH = natrijum hidrid
NMR = nuklearna magnetna rezonanca
Ph = fenil
K2CO3= kalijum karbonat
rt = sobna temperatura
TFA = trifluorosirćetna kiselina
THF = tetrahidrofuran
TLC = tankoslojna hromatografija
[0179] Sledeći primeri šeme su pruženi za vođenje čitaoca, i zajedno predstavljaju primer postupka za izradu jedinjenja koja su ovde navedena.
Opšte procedure
[0180] Jedinjenja formule I predmetnog pronalaska mogu se pripremiti kako je prikazano na Šemi 1.
[0181] Šema 1 opisuje postupak pripreme nesupstituisaih deriata 1,4-diketona (VII) modifikovanom Stetter reakcijom Mannich baze kao vinil keton prekursor sa aldehidom. Mannich baza je formirana prvo reagovanjem metil ketona (IV) sa paraformaldehidom i dimetilamin hidrohloridom kako bi se formirao 3-dimetilamino-propan-1-on (V). Zatim, Mannich baza (V) je reagovana sa različitim aldehidima (VI) pod uobičajenim Stetter uslovima koristeći tiazolijum so kao katalizator prinoseći nesupstituisan derivate 1,4-diketona (VII).
Ilustrativni primeri jedinjenja
Primer 1.
[0182] Priprema jedinjenja (1) je opisana ispod na Šemi 5.
[0183] Reagensi i uslovi: a) Etanol, HCHO, HCl, refluskovan, preko noći; b) Dioksan, PhCHO, 3-etil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolium bromid, 95°C, preko noći.
Korak a
[0184] Rastvor 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etanona (XV) (11 mmol), dimetilamin hidrohlorida (14 mmol), paraformaldehida (16 mmol) i 12 N HCl (2 kapi) u etanoli (5 mL) je refluskovan preko noći. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i etanol je isparen pod vakuumom. Ostatak je tretiran sa etil acetatom, zagrejan blago i sonifikovan kako bi se raspršio na sitne čestice. Čvrsta tela su filtrirana i osušena na sobnoj temperaturi kako bi proizvela 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-3-(dimetilamino)propan-1-on (XVI) kao belo čvrsto telo, (82% prinos),<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 2,77 (s, 6H), 3,41 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 6,85 (m, 1H), 7,45 (m, 2H).
Korak b
[0185] Trietilamin (3,61 mmol) i benzaldehid (4,3 mmol) u suvom dioksanu (10 mL) dodati su rastvoru 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (XVI) (5,4 mmol) i 3-etil-5-(2-hidroksietil)-4-metiltiazolium bromida (0,43 mmol) u dioksanu zagrejanom na 95°C pod azotom. Rastvor je dalje zagrejan preko noći na 95°C. Rastvor je
4
ohlađen i višak rastvarač je isparen pod vakuumom. Ostatak je podeljen između CH2Cl2i vode. Organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrisana. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa etil acetatom u heksan gradijentu kako bi dao 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-4-fenilbutan-1,4-dion 1 kao belo čvrsto telo (12% prinos).
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 3,33-3,37 (m, 4H), 4,29 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,64 (m, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H); ESIMS je pronašla C18H16O4m/z 297 (M+H).
[0186] Naredna jedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjem Primeru 1.
[0187] 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-4-(piridin-2-il)butan-1,4-dion 2.
[0188] Belo čvtsto telo.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 3.37 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.31 (m, 4H), 6.92 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.71 (m, 1H); ESIMS je pronašla C17H15NO4m/z 298 (M+H).
[0189] 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-4-(tiofen-2-il)butan-1,4-dion 3.
[0190] Žuto čvtsto telo.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 4.29 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 2H); ESIMS je pronašla C16H14O4S m/z 303 (M+H).
4
[0191] 1-(piridin-2-il)-4-(tiofen-2-il)butan-1,4-dion 5.
[0192] Belo čvtsto telo.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 3.40 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 4.8, 3.8 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00-8.05 (m, 3H), 8.76 (d, J= 4.3 Hz, 1H); ESIMS je pronašla C13H11NO2S m/z 246 (M+H).
[0193] 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-4-(4-fluorofenil)butan-1,4-dion 7.
[0194] Beloičasto čvrsto telo.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 3,40 (s, 4H), 4,30 (m, 4H), 6,92 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 8,04 (m, 2H); ESIMS je pronašla C18H15FO4m/z 315 (M+H).
[0195] 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-4-(4-metoksifenil)butan-1,4-dion 10.
[0196] Belo čvrsto telo (19% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 3,85 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H); ESIMS je pronašla C19H18O5m/z 327 (M+H).
4
[0197] 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-4-(4-((2-metoksietoksi) metoksi)fenil)butan-1,4-dion 11.
[0198] Beličasto čvrsto telo.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 3,33 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H); ESIMS je pronašla C22H24O7m/z 401 (M+H).
[0199] 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-4-(3-((2-metoksietoksi) metoksi)fenil)butan-1,4-dion 12.
[0200] Belo čvrsto telo.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 3,21 (s, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H); ESIMS je pronašla C22H24O7m/z 401 (M+H).
[0201] 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-4-(2-((2-metoksietoksi) metoksi)fenil)butan-1,4-dion 13.
4
[0202] Viskozno oil (14 % prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 3,21 (s, 3H), 3,25-3,29 (m, 4H), 3,46-3,48 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H); ESIMS je pronašla C22H24O7m/z 401 (M+H).
Primer 2.
[0203] Priprema jedinjenja (4) je prikazana ispod u Šemi 6.
[0204] Reagensi i uslovi: a) CH2CL<2>, TFA, sobna temperatura, preko noći
Korak a
[0205] Čist TFA (0,5 mL) dodati je rastvoru 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-4-(4-((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)butan-1,4-diona 11 (0,35 mmol) u CH2Cl2(5 mL) mešanom na sobnoj temperaturi. Rastvor je dalje mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su isparene pod vakuumom. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa 1% metanolom u CH2Cl2kako bi se dobio 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-4-(4-hidroksifenil)butan-1,4-dion 4 kao beličasto čvrsto telo (21% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 3,37 (m, 4H), 4,29 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H); ESIMS je pronašla C18H16O5m/z 313 (M+H).
[0206] Naredna jedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjem Primeru 2.
[0207] 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-4-(3-hidroksifenil)butan-1,4-dion 6.
4
[0208] Beličasto čvrsto telo (27% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 3,27 (m, 4H), 4,30 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
[0209] 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-4-(2-hidroksifenil)butan-1,4-dion 8.
[0210] Beličasto čvrsto telo (62% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 3,43 (m, 4H), 4,00 (m, 4H), 4,34 (m, 2H), 6,96 (m, 3H), 7,48-7,56 (m, 3H), 7,97 (m, 1H).
Primena i farmaceutski sastavi
[0211] Neka otelotvorenja obuhvataju farmaceutske sastava koji sadrže: (a) bezbednu i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema Formuli I, ili njegovog odgovarajućeg enantiomera, diastereoizomera ili tautomera, ili farmaceutski prihvatljive soli; i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0212] Primena jedinjenja opisanih ovde ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli može biti preko bilo kog od prihvaćenih načina primene za agense koji služe sličnim korisnicima uključujući, ali ne ograničavajući se na, oralno, potkožno, intravenozno, intranazalno, topično, transdermalno, intraperitonealno, intramuskularno, intrapulmonarili, vaginalno, rektalno ili intraokularno. Oralne i parenteralne primene su uobičajene u lečenju indikacija.
[0213] Jedinjenja iz ovog pronalaska namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu se primenjivati kao kristalni ili amorfni proizvodi. Farmaceutski prihvatljivi preparati obuhvataju čvrste, polučvrste, tečne i aerosolne oblike doziranja, kao što su, na primer, tablete, kapsule, praškovi, tečnosti, suspenzije, supozitorijumi, aerosoli ili slično. Mogu se, na primer, dobiti kao filmovi postupcima kao što su: precipitacija, kristalizacija, sušenje sa zamrzavanjem, sušenje raspršivanjem ili sušenjem sa isparavanjem. Za ovu svrhu može se koristiti mikrotalasno ili radiofrekventno sušenje. Jedinjenja se takođe mogu primenjivati u oblicima za doziranje sa trajnim ili kontrolisanim oslobađanjem, uključujući depo injekcije, osmotske pumpe, pilule, transdermalne (uključujući elektrotransport) flastere i slično, za produženo i/ili vremensko pulsno primenjivanje sa unapred utvrđenom stopom. Poželjno, sastavi su pružene u jediničnim oblicima doziranja pogodnim za jednokratnu primenu precizne doze.
[0214] Jedinjenja se mogu davati ili samostalno ili tipičnije u kombinaciji sa konvencionalnim farmaceutskim nosačem, ekscipijentom ili slično. Izraz „ekscipijent“ se ovde koristi da bi opisao bilo koji drugi sastojak osim jedinjenja iz ovog pronalaska.
Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, jonske izmenjivače, aluminijum, aluminijum stearat, lecitin, sisteme za isporuku lekova sa samo-emulzifikacijom (SEDDS) kao što su d-α-tokoferol polietilen glikol 1000 sukcinat, surfaktanti koji se koriste u farmaceutskim oblicima doziranja kao što su Tweens ili druge slične polimerno isporučne matrice, serumski proteini, kao što su humani serumski albumini, puferne supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične glicerinske smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što su protamin sulfat, natrijum hidrogenfosfat, kalijum hidrogenfosfat, natrijum-hlorid, cinkove soli, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetil celuloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilenski blokovi i mast vune. Ciklodekstrini kao što su α-, β, i γ-ciklodekstrin ili hemijski modifikovani derivati kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući i 2- i 3-hidroksipropil-b-ciklodekstrine, ili druge solubilizovane derivate, takođe se mogu pogodno koristiti za povećanje isporuke jedinjenja formula opisanih ovde. Oblici doziranja ili sastavi koji sadrže jedinjenje kao što je ovde opisano u rasponu od 0,005% do 100% sa balansom napravljenim od netoksičnih nosača. Posmatrani sastavi mogu sadržati 0,001% -100% aktivnog sastojka, u jednom otelotvorenju 0,1-95%, u drugom otelotvorenju 75-85%. Stvarni postupci pripreme takvih oblika doziranja poznati su ili će biti očigledni onima koji su stručnjaci u ovoj oblasti; na primer, pogledati Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition (Lippincott Williams & Wilkins. 2005).
[0215] U jednom poželjnom otelotvorenju, preparati će imati oblik jediničnog oblika doziranja kao što je pilula ili tableta i stoga sastav može zajedno sa aktivnim sastojkom sadržati razblaživač kao što su laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat ili slično; lubrikant kao što je magnezijum stearat ili slično; i vezivo kao što je skrob, guma akacija, polivinilpirolidin, želatin, celuloza, derivati celuloze ili slično. U drugom čvrstom obliku doziranja, prah, maram, rastvor ili suspenzija (npr., u propilen karbonatu, biljnim uljima ili trigliceridima) je
1
inkapsuliran u želatinskoj kapsuli. Takođe su razmatrani jedinični oblici doziranja u kojima su dva aktivna sastojka fizički odvojena; npr. kapsule sa granulama svakog leka; dvoslojne tablete; dvokrilne gelske kapice itd.
[0216] U drugom poželjnom otelotvorenju, ovde opisani sastavi se koriste kao prevlake za eluiranje lekova za medicinske uređaje uključujući, ali ne ograničavajući se na privremene ili trajne implante, sunđer, polimer ili želatin.
[0217] Implant u skladu sa jednim otelotvorenjem pronalaska je ortopedski implant koji uključuje, ali nije ograničen na: (i) zglob kuka, (ii) šrafove, kanilirane šrafove, eksere, mrežice, kaveze, žice, igle, intramedularne nokte, (iii) eksterne skeletne fiksatori, kao što su monolateralni, multiplanarni ili hibridni fiksatori, (iv) implantate namenjene za lečenje degenerativnih nestabilnosti, preloma, tumora i deformiteta u odnosu na kičmu, (v) kraniomaksilofacijalne implantate namenjene za tretman preloma, rekonstrukcije i korekcije deformiteta, mandibule, sredine lica ili lobanje, (vi) hirurške stentove, kolagenske stentove, intramedularne stentove kostiju, (vii) sistemi za rekonstrukciju prednjeg kružnog ligamenta (ACL) i zadnjeg kružnog ligamenta (PCL), (viii) zubni implanti.
[0218] U nekim slučajevima, jedinjenje prema Formuli I se daje u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih agenasa, na primer, terapeutskih agenasa korisnih za lečenje poremećaja kostiju ili stanja opisanih ovde. Na primer, određeni drugi terapeutski agensi mogu promovisati rast tkiva ili infiltraciju, kao što su faktori rasta. Primeri faktora rasta za ovu svrhu uključuju, bez ograničenja, faktor epidermalnog rasta (EGF), vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), faktor rasta fibroblasta (FGF), faktor rasta iz pločica (PDGF), transformatorski faktori rasta (TGF), paratiroidni hormon (PTH), faktor inhibicije leukemije (LIF) i faktori rasta koji su slični insulinu (IGF). Ostali drugi terapeutski agensi mogu da promovišu rast kostiju, kao što su morfogenetski proteini kostiju (U.S. Pat. No.4,761,471; PCT Pub. WO 90/11366), osteogenin (Sampath, i dr., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1987), 84(20), 7109-7113), NaF (Tencer, i dr., Journal of Biomedical Materials Research (1989), 23(6), 571-589), nervima se mogu dodati peptidne sekvence kao što je IKVAV kako bi ti nervi eksprimirali neuritis (Tashiro, i dr., The Journal of Biological Chemistry (1989), 264(27), 16174-16182).
2
[0219] Tečni farmaceutski primenjivi sastavi mogu se, na primer, pripremiti rastvaranjem, dispergovanjem itd. aktivnog jedinjenja kao što je prethodno definisano i opcionim farmaceutskim adjuvansima u nosaču (npr. voda, fiziološki rastvor, vodena dekstroza, glicerol, glikoli, etanol ili slično) kako bi se formirali rastvor ili suspenzija. Ako je poželjno, farmaceutski sastav može takođe da sadrži manje količine netoksičnih pomoćnih supstanci kao što su agensi za vlaženje, agensi za emulziju, agens za razblaživanje, agensi za puferovanje i slično (npr. natrijum acetat, natrijum citrat, derivati ciklodekstina, sorbitan monolaurat, trietanolamin acetat, trietanolamin oleata i slično). Injektivi mogu biti pripremljeni u konvencionalnim oblicima, bilo kao tečni rastvori ili suspenzije, kao emulzije ili u čvrstim oblicima pogodnim za rastvaranje ili suspenziju u tečnosti pre injektiranja. Procenat aktivnog jedinjenja sadržan u takvim parenteralnim sastavima zavisi od njegove specifične prirode, kao i aktivnosti jedinjenja i potreba pacijenta. Međutim, procenti aktivnih sastojaka od 0,01% do 10% u rastvoru mogu biti upotrebljivi, i biće veći ako je sastav čvrst, koji se naknadno razređuje u gornjim procentima. U nekim otelotvorenjima, sastav će sadržati 0,2-2% aktivnog agensa u rastvoru.
[0220] Treba napomenuti da koncentracije i vrednosti doziranja mogu takođe da variraju sa ozbiljnošću stanja koje treba ublažiti. Treba dalje shvatiti da se za bilo kog određenog pacijenta određeni režimi doziranja trebaju vremenom prilagođavati prema individualnim potrebama i profesionalnoj proceni osobe koja primenjuje ili nadgleda primenu sastav, te da su opseg koncentracija koji su ovde navedeni samo su primeri i nisu namenjeni da ograniče obim ili praksu pomenutih sastav.
[0221] Čvrsti sastava mogu biti pruženi u različitim vrstama doznih oblika, u zavisnosti od fizičko-hemijskih svojstava leka, željene stope rastvaranja, razmatranja troškova i drugih kriterijuma. U jednom od otelotvorenja, čvrsti sastav je jedinstvena jedinica. To podrazumijeva da je jedna jedinica doze leka sastavljena u jedinstvenom, fizičkom obliku čvrstom obliku ili članku. Drugim rečima, čvrsti sastav je koherentan, što je u suprotnosti sa višestrukom jediničnom doznom obliku, u kom su jedinice nepovezane.
[0222] Primeri jediničnih jedinjenja koji se mogu koristiti kao oblici doziranja za čvrsti sastav obuhvataju tablete, kao što su kompresovane tablete, filmske jedinice, jedinice poput folija, sunđera, liofilizovane matrične jedinice i slično. U poželjnom otelotvorenju, čvrsti sastav je visoko porozni liofilizovani oblik. Takvi liofilizati, ponekad takođe nazvani sunđeri ili liofilizirane tablete, posebno su korisni zbog svoje brze dezintegracije, što takođe omogućava brzo rastvaranje aktivnog jedinjenja.
[0223] Sa druge strane, za neke primene, čvrsti sastav se takođe može formirati kao oblik doziranja višestrukih jedinica kako je definisano gore. Primeri višestrukih jedinica su praškovi, granule, mikročestice, peleti, perle, liofilizovani prah i slično. U jednom otelotvorenju, čvrsti sastav je liofilizovani prah. Takav dispergovani liofilizovani sistem sadrži mnoštvo čestica praha i zbog procesa liofilizacije koji se koristi u formiranju praha, svaka čestica ima nepravilnu, poroznu mikrostrukturu kroz koju je prah sposoban da brzo apsorbuje vodu, što rezultuje brzim rastvaranjem.
[0224] Druga vrsta multipartikulatnog sistema koji je takođe sposoban da postigne brzo rastvaranje leka su prah, granule ili peleti od ekstrakcijskih ekscipijenata rastvorljivih u vodi koji su obloženi lekom, tako da se lek nalazi na spoljnoj površini pojedinačne čestice. U ovom tipu sistema, ekscipijent rastvorljiv u vodi male molekulske težine je koristan za pripremu jezgara takvih obloženih čestica, koje se kasnije mogu prevući sa sastavom za prevlake koja sadrži lek, a poželjno je jedan ili više dodatnih ekscipijenata, kao što je veznik, formator pora, saharid, šećerni alkohol, polimer koji stvara film, plastifikator ili drugi ekscipijenti koji se koriste u sastavima za farmaceutsko oblaganje.
[0225] Takođe su ovde navedeni kompleti. Tipično, komplet sadrži jedno ili više jedinjenja ili sastava kao što je ovde opisano. U određenim otelotvorenjima, komplet može da sadrži jedan ili više sistem za isporuku, npr., za isporučivanje ili primenu jedinjenja kako je navedeno gore, kao i uputstva za upotrebu kompleta (npr. uputstva za lečenje pacijenta). U drugom otelotvorenju, komplet može uključivati jedinjenje ili sastav kao što je ovde opisano i etiketu koja ukazuje na to da se sadržaj treba davati pacijentu sa kancerom. U još jednom otelotvorenju, komplet može uključiti jedinjenje ili sastav kao što je ovde opisano i etiketu koja ukazuje na to da se sadržaj treba davati pacijentu sa jednom ili više iz grupe koju čine osteoporoza i osteoartropatija; osteogenesis imperfecta, defekti kostiju, frakture kostiju, parodontalna bolest, otoskleroza, zarastanje rana, kraniofacijalni defekte, onkolitisna bolest kostiju, traumatske povrede mozga vezane za diferencijaciju i razvoj centralnog nervnog sistema, koje obuhvataju Parkinsonovu bolest, šlogove, ishemijsku moždanu bolest, epilepsiju, Alchajmerovu bolest, depresiju, bipolarni poremećaj, šizofreniju; bolesti očiju kao što su starosna degeneracija makule, dijabetički makularni edem, porodična eksudativna
4
vitreoretinopatija ili retinitis pigmentoza i bolesti povezane sa diferencijacijom i rastom matičnih ćelija, uključujući gubitak kose, bolesti povezane sa hematopoezom, bolesti povezane sa regeneracijom tkiva i druge bolesti povezane sa abnormalnostima u razvoju, diferencijacija matičnih ćelija i proliferacija ćelija.
[0226] Aktuelna doza aktivnih jedinjenja iz ovog pronalaska zavisi od specifičnog jedinjenja i od stanja koje treba tretirati; izbor odgovarajuće doze je u okviru znanja stručnjaka u oblasti.
Primene u lečenju
[0227] Jedinjenja i sastavi koji su ovde dati mogu se koristiti kao aktivatori jednog ili više članova Wnt puta, uključujući jedan ili više Wnt protein, i stoga se mogu koristiti za tretiranje različitih poremećaja i bolesti u kojima je aberantna Wnt signalizacija implicirana, kao što su osteoporoza i osteoartropatija; osteogenesis imperfecta, defekti kostiju, frakture kostiju, parodontalna bolest, otoskleroza, zarastanje rana, kraniofacijalni defekte, onkolitisna bolest kostiju, traumatske povrede mozga vezane za diferencijaciju i razvoj centralnog nervnog sistema, koje obuhvataju Parkinsonovu bolest, šlogove, ishemijsku moždanu bolest, epilepsiju, Alchajmerovu bolest, depresiju, bipolarni poremećaj, šizofreniju; bolesti očiju kao što su starosna degeneracija makule, dijabetički makularni edem, porodična eksudativna vitreoretinopatija ili retinitis pigmentoza i bolesti povezane sa diferencijacijom i rastom matičnih ćelija, uključujući gubitak kose, bolesti povezane sa hematopoezom, bolesti povezane sa regeneracijom tkiva i druge bolesti povezane sa abnormalnostima u razvoju, diferencijacija matičnih ćelija i proliferacija ćelija.
[0228] U pogledu gubitka kose, poznato je da kanonski Wnt/β-katenin signalni put reguliše razvoj i regeneraciju folikula kose. U epidermisu, razvoj folikula kose se započinje kada mezenhimalne ćelije popunjavaju kožu. Tokom ovog procesa, signali koji emituju iz dermisa indukuju epitelijumsko zgušnjavanje, izduženje epitelnih ćelija i formiranje placoda koje sadrže Wnt-responzivne ćelije. Kao odgovor, placodovi signaliziraju dermalne ćelije da kondenzuju, čime formiraju kožnu papilnu komponentu folikula kose, koja takođe odgovara Wnt signalizaciji. Wnt3a se izlaže iz epitela kose i deluje autokrinom i parakrinom, a pokazalo se da Wnt-3a održava eksprimiranje genskog izraza u kožnim papilnim ćelijama i posreduje u indukciji kose u organskoj kulturi. Ovaj Wnt-3a posredovani rast kose može zavisiti od kanonskog Wnt/β-katenin signalnog puta jer je uklanjanje β-katenina ili Lef1 gena dovelo do gubitka kose kod miševa. Shodno tome, jedinjenja i preparati koji su ovde opisani, mogu se lokalno koristiti za tretiranje gubitka kose modulacijom Wnt/β-katenin signalnog puta.
[0229] U pogledu neurodegenerativnih bolesti, sistem transdukcije Wnt/β-katenin signala igra ključnu ulogu u diferencijaciji i razvoju nervnih ćelija za centralni nervni sistem. Naročito se otkriva da je Wnt/β-katenin signal povezan sa bolestima nastalim zbog abnormalnosti nervnih ćelija.
[0230] Posebno kod Alchajmerove bolesti, studije ukazuju na to da kontinuirani gubitak Wnt signalne funkcije može biti uključen u Aβ-zavisnu neurodegeneraciju posmatranu u Alchajmerovom mozgu. Shodno tome, jedinjenja i preparati opisani ovde mogu se koristiti za reaktivaciju izgubljene Wnt signalne funkcije koja je uključena u neurodegeneraciju.
[0231] Ostale neurodegenerativne bolesti takođe mogu biti tretirane sa jedinjenjima i sastavima opisanim ovde.
[0232] Posebno, neurodegenerativne bolesti koje mogu da se tretiraju pomoću jedinjenja, sastav i postupaka opisanih ovde uključuju, ali nisu ograničene na, sledeće:
[0233] Parkinsonova bolest, šizofrenija, Hantingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (Lu Gerigova bolest), primarna lateralna skleroza (PLS), progresivna mišićna atrofija (PMA), bipolarni poremećaj, depresija, šlogovi, ishemijska moždana bolest, epilepsija, oštećenje mozga i tip 1 spinocerebelarne ataksije (SCA1).
[0234] U pogledu očnih bolesti, sistem transdukcije Wnt/β-katenin signala reguliše održavanje retinalne progenitorske populacije u margilnoj zoni cilijara (CMZ) i tako funkcioniše kao faktor potencijalnih matičnih ćelija u mrežnjači. Naročito se otkriva da Wnt/b katenin putevi posreduju u procesu oporavka mrežnjače i da primena Wnt aktivatora može promovisati regeneraciju neurona retinalnih organa. Kod nastanka povrede, Wnt mogu služiti zaštitnoj ulozi. Nedavno je pokazano da Wnt3a štiti fotoreceptore. Rezultati ove studije mogu se dobro tumačiti kao regulacija na samoobnavljanja matičnih ćelija u nastanku povreda.
[0235] Prema tome, jedinjenja i preparati koji su ovde opisani, mogu se koristiti za poboljšanje zamene izgubljenih neurona prouzrokovanih bolestima i zaštititi fotoreceptora tokom povreda modulacijom Wnt/β-katenin signalnog puta.
[0236] Druge očne bolesti takođe mogu biti tretirane sa jedinjenjima i sastavima opisanim ovde.
[0237] Posebno, očne bolesti koje mogu da se tretiraju pomoću jedinjenja, sastav i postupaka opisanih ovde uključuju, ali se ne ograničavaju na, sledeće:
[0238] Starosna degeneracija makule, dijabetski makularni edem, porodična eksudativna vitreoretinopatija i retinitis pigmentoza.
[0239] Što se tiče bolesti povezanih sa diferencijacijom i rastom matičnih ćelija, Wnt/βkatenin signalizacija je kritična u samoobnavljanju matičnih ćelija u mnogim različitim tkivima, uključujući kožu, crevo, mozak i krv. Prema tome, jedinjenja i preparati opisani ovde mogu se koristiti za lečenje poremećaja i bolesti vezanih za abnormalnosti u razvoju.
Evaluacija biološke aktivnosti
[0240] Biološka aktivnost jedinjenja koja su ovde opisana može se testirati korišćenjem bilo kog odgovarajućeg testa poznatog stručnjacima u oblasti, npr., WO 2001/053268 ili WO 2005/009997. Na primer, aktivnost jedinjenja može se testirati koristeći jedan ili više postupak ispitivanja opisan u nastavku.
Primer 7.
[0241] Jedinjenja koja povećavaju aktivnost Wnt, ili Aktivatori, su testirana na sledeći način. Reporter ćelijske linije su generisane stabilno transdukujućim ćelijama ćelijskih linija karcinoma (npr., rak debelog creva) sa lentivirusnim konstruktom koji uključuje Wntresponzivni promoter koji vodi eksprimiranje gena luciferaze svitca.
[0242] Izrađeni su lentiviralni konstrukti u kojima je promotor SP5, promoter koji ima osam mesta vezivanja TCF/LEF izvedena iz SP5 promotera, vezan uzvodno od gena luciferaze svitca. Lentivirusni konstrukti takođe mogu uključiti gen za otpornost na higromicin kao selektivni marker. SP5 promotorski konstrukt korišćen je za transdukciju SW480 ćelija, ćelijsku liniju raka debelog creva koja ima mutirani APC gen koji generiše skraćeni APC protein, što dovodi do de-regulisane akumulacije β-katenina.
[0243] Kultivisane SW480 ćelije koje sadrže reporter konstrukt mogu se distribuirati na otprilike 10,000 ćelija po komorici u 384 ili 96-komoričnoj višekomoričnoj ploči. Jedinjenja iz biblioteke jedinjenja malih molekula se zatim mogu dodavati u komorice u razblaženjima polu-loga koristeći tri ili deset mikromolarnih vrhova koncentracije. Serija kontrolnih komorica za svaki tip ćelije primila je samo pufer i DMSO rastvarač jedinjenja. Dvadeset i četiri sata nakon dodavanja jedinjenja, aktivnost reportera za luciferazu može se analizirati, na primer, dodavanjem reagensa BrightGlo luminescence (Promega) i čitača ploča Victor3 (Perkin Elmer). Čitanja su normalizovana za DMSO tretirane ćelije, a sve aktivnosti iznad DMSO se smatraju aktivacijom. Jedinjenja se smatraju aktivatorima ako su aktivnosti reportera 2x puta ili više od DMSO. EC50je koncentracija pri polu maksimalnoj aktivaciji. Tabela 2 prikazuje aktivnost odabranih aktivatora.
Tabela 2.
[0244] Izraz „sastoji se“, kad se ovde koristi, je sinonim za „uključuje“, „sadrži“ ili „karakterisano je“, i inkluzivno je ili neisključivo, i ne isključuje dodatne elemente ili korake postupka.

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koje ima strukturu Formule I:
    gde je R<1>izabran od grupe koja se sastoji od supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociclila uz uslov da je atom ugljenika vezan za karbonil; gde je heteroaril ili heterociclil izabran iz grupe koja se sastoji od
    R<2>je izabran od grupe koja se sastoji od supstituisanog ili nesupstituisanog arila
    i R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su H.
  2. 2. Jedinjenje patentnog zahteva 1 koje ima strukturu izabranu iz grupe koju čine:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2 gde je jedinjenje Formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2 gde je jedinjenje Formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2 gde je jedinjenje Formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2 gde je jedinjenje Formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2 gde je jedinjenje Formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2 gde je jedinjenje Formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2 gde je jedinjenje Formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2 gde je jedinjenje Formule I:
    1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Farmaceutski sastav koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom patentnom zahtevu 1-10, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti izabranih iz grupe koja se sastoji od neurodegenerativne bolesti, poželjno Parkinsonove bolesti, moždanog udara, ishemijske cerebralne bolesti, epilepsije, Alchajmerove bolesti, depresije, bipolarnog poremećaja ili šizofrenije; bolest oka, poželjno bolesti oka koja se odnosi na makularnu degeneraciju, dijabetični edem makule, porodičnu eksudativnu vitreoretinopatiju ili pigmentozni retinitis; poremećaji ili bolest koji su povezani sa diferencijacijom i rastom matičnih ćelija, poželjno alopecija, gubitak kose, bolesti povezane sa hematopoezom, bolesti povezane sa regeneracijom tkiva ili druge bolesti povezane sa abnormalnostima u razvoju, diferencijacija matičnih ćelija i proliferacija ćelija; osteoporoza, osteoartropatija, osteogeneza imperfekta, defekti kostiju, prelomi kostiju, parodontalna bolest, otoskleroza, zarastanje rana, kraniofacijalni defekti i onkolitička bolest kostiju.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, za upotrebu u lečenju alopecije ili za pospešivanje rasta dlake, gde je to jedinjenje:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20210743A 2010-08-18 2011-08-17 Diketoni i hidroksiketoni kao aktivatori katenin signalnog puta RS62051B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37468710P 2010-08-18 2010-08-18
US201061427974P 2010-12-29 2010-12-29
EP17193280.9A EP3311666B8 (en) 2010-08-18 2011-08-17 Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62051B1 true RS62051B1 (sr) 2021-07-30

Family

ID=45594555

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180111A RS56855B1 (sr) 2010-08-18 2011-08-17 Diketoni i hidroksiketoni kao aktivatori katenin signalnog puta
RS20210743A RS62051B1 (sr) 2010-08-18 2011-08-17 Diketoni i hidroksiketoni kao aktivatori katenin signalnog puta

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180111A RS56855B1 (sr) 2010-08-18 2011-08-17 Diketoni i hidroksiketoni kao aktivatori katenin signalnog puta

Country Status (22)

Country Link
US (9) US8609717B2 (sr)
EP (3) EP3311666B8 (sr)
JP (3) JP6086864B2 (sr)
CN (2) CN104672202B (sr)
AU (1) AU2011291989B2 (sr)
BR (1) BR112013003631B1 (sr)
CA (1) CA2807419C (sr)
CY (2) CY1120061T1 (sr)
DK (2) DK2605652T3 (sr)
ES (2) ES2652363T3 (sr)
HR (2) HRP20180196T1 (sr)
HU (2) HUE054810T2 (sr)
LT (2) LT2605652T (sr)
MX (2) MX340997B (sr)
NO (1) NO2605652T3 (sr)
PL (2) PL2605652T3 (sr)
PT (2) PT2605652T (sr)
RS (2) RS56855B1 (sr)
RU (2) RU2592694C2 (sr)
SI (2) SI3311666T1 (sr)
SM (2) SMT202100363T1 (sr)
WO (1) WO2012024404A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0914772A2 (pt) 2008-06-25 2015-10-20 Envivo Pharmaceuticals Inc compostos heterocíclicos 1,2-dissubstituídos
CN105125547A (zh) 2009-05-07 2015-12-09 费瑞姆医药有限公司 苯氧基甲基杂环化合物
CN105037355B (zh) 2009-08-10 2017-06-06 萨穆梅德有限公司 Wnt信号传导途径的吲唑抑制剂及其治疗用途
RU2592694C2 (ru) 2010-08-18 2016-07-27 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Дикетоны и гидроксикетоны в качестве активатора сигнального пути катенина
US20140037599A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and Methods of Treating T Cell Deficiency
DK2968249T3 (en) * 2013-02-22 2019-03-04 Samumed Llc GAMMA DIKETONS AS WNT / BETA-CATENIN SIGNAL ROAD ACTIVATORS
MA40454B1 (fr) * 2014-08-20 2020-01-31 Samumed Llc Gamma-dicétones pour le traitement et la prévention des rides et du vieillissement de la peau
CN115181778A (zh) * 2015-02-04 2022-10-14 百时美施贵宝公司 选择治疗性分子的方法
KR102536879B1 (ko) * 2016-07-19 2023-05-26 아셀라타 리미티드 현탁 내 만능줄기세포를 배양하기 위한 배양 배지
EP3562827A1 (en) 2016-12-30 2019-11-06 Frequency Therapeutics, Inc. 1h-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells
US11617745B2 (en) 2018-08-17 2023-04-04 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating FOXO
JP2021533788A (ja) 2018-08-17 2021-12-09 フリークエンシー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｊａｇ−１を上方制御することにより有毛細胞を生成するための組成物及び方法
EP3906238B1 (en) * 2019-06-06 2026-05-06 Fermenta Biotech Limited An improved process to synthesize 5-(3-pyridyl)-2,2'-bithiophene(sensitizer)
CN121717728A (zh) * 2026-02-12 2026-03-24 烟台大学 含芳基丁酮结构的苯甲酰胺/苯磺酰胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3040054A (en) 1960-08-03 1962-06-19 Olin Mathieson 2, 2'-(1, 4-diaminotetramethylene) bis(4-thiazolecarboxylic acid), salts and process
US3855675A (en) 1971-05-25 1974-12-24 Squibb & Sons Inc 1-(2-furanylmethyl)-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanones
DE2262343A1 (de) * 1972-12-20 1974-06-27 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von ketonen
US4014889A (en) * 1972-12-20 1977-03-29 Bayer Aktiengesellschaft Process for preparing ketones
US4032526A (en) * 1975-10-02 1977-06-28 American Cyanamid Company 1,2-dimethyl-3 or 5-piperazinyl-pyrazolium salts
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
DE2808070A1 (de) 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
US4761471A (en) 1980-08-04 1988-08-02 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein composition
US4474752A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
DE3331692A1 (de) 1983-09-02 1985-03-28 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 3-phenyl-4-methoxycarbonylpyrazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
EP0230110A1 (en) 1985-11-30 1987-07-29 FISONS plc Pharmacologically active pyrrole and pyrazole derivatives
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
EP0290442A4 (en) 1986-11-19 1990-07-03 Chemex Pharmaceuticals Inc MEDICINAL PREPARATIONS AND MIXTURES THEREOF, ORGANIC COMPOSITIONS AND METAL SALTS.
NZ227287A (en) 1987-12-21 1992-01-29 Merck & Co Inc 2,5-diaryl tetrahydrofurans and medicaments
AU626881B2 (en) 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
IL91418A (en) 1988-09-01 1997-11-20 Rhone Poulenc Agrochimie (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them
EP0365089A3 (en) 1988-10-18 1991-06-05 Merck & Co. Inc. 2-aryl-5(3-methoxy-5-(hydroxypropylsulfonyl)-4-propoxyphenyl) tetrahydrothiophen and analogs
DK0429570T3 (da) 1989-03-28 1998-04-27 Genetics Inst Osteoinducerende præparater
ATE124394T1 (de) * 1990-04-27 1995-07-15 Duphar Int Res Verfahren zur photochemischen isomerisierung von organischen verbindungen unter dem einfluss eines photosensibilisators.
DE4104931A1 (de) 1991-02-18 1992-08-20 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung substituierter indene
JPH05170764A (ja) * 1991-12-24 1993-07-09 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なヒドロキシカルコン誘導体
GB9203806D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Unilever Plc Sunscreen agents
DK57892D0 (da) 1992-05-01 1992-05-01 Nkt Res Center As Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-bis-aryl-butan-1,4-dioner og poly(arylen-butan-1,4-dioner)
US5760053A (en) * 1994-10-07 1998-06-02 Meiji Seika Kabushiki Kaisha γ-Diketone compounds with inhibitory activity against platelet aggregation
WO1996021665A1 (en) 1995-01-13 1996-07-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Turcasarins, novel expanded porphyrins, and uses thereof
US5668148A (en) 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
US5585118A (en) 1995-06-02 1996-12-17 Brigham And Women's Hospital Choline in the treatment of bipolar disorder
US5668165A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibition of RNA/ligand binding
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
CN1216522A (zh) 1996-02-19 1999-05-12 日本烟草产业株式会社 糖尿病治疗剂
DE69724472T2 (de) 1996-06-03 2004-06-17 Purdue Research Foundation, West Lafayette Selenophen-antitumormittel
US6620804B2 (en) 1996-06-03 2003-09-16 Purdue Research Foundation Selenophene anti-tumor agents
US6440102B1 (en) 1998-07-23 2002-08-27 Durect Corporation Fluid transfer and diagnostic system for treating the inner ear
BR9912907A (pt) 1998-08-11 2001-05-08 Bayer Agrochem Kk Pirazóis nematicidas
CA2348267A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Henry H. Gu Novel inhibitors of impdh enzyme
DE19853299C2 (de) 1998-11-19 2003-04-03 Thomas Lenarz Katheter zur Applikation von Medikamenten in Flüssigkeitsräumen des menschlichen Innenohrs
US6120484A (en) 1999-02-17 2000-09-19 Silverstein; Herbert Otological implant for delivery of medicament and method of using same
AU5880600A (en) * 1999-06-25 2001-01-31 Merck & Co., Inc. 1-(aromatic- or heteroaromatic-substituted)-3-(heteroaromatic substituted)-1,3-propanediones and uses thereof
EP1067195B1 (de) 1999-07-09 2006-09-20 Forschungszentrum Jülich Gmbh Verfahren zur Reduktion von Ketogruppen enthaltende Verbindungen
US6579984B1 (en) 1999-07-13 2003-06-17 Lonza Ag Process for preparing 2-amino-4-(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidine-5-carboxylate
DE60019505T2 (de) * 1999-08-06 2005-09-15 Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. Mikrobizide Wirksubstanzen
AUPQ288499A0 (en) 1999-09-16 1999-10-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
DE60025744D1 (de) 1999-10-07 2006-04-13 Lilly Co Eli Kondensierte dihydrochinolinon-derivate zur hemmung von mrp1
US6268375B1 (en) 1999-12-29 2001-07-31 Research Triangle Institute 10, 11-difluoromethylenedioxycamptothecin compounds with topoisomerase I inhibition
US6967023B1 (en) 2000-01-10 2005-11-22 Foamix, Ltd. Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
JP2001294581A (ja) 2000-04-12 2001-10-23 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd イソチアゾール誘導体
US6794362B1 (en) 2000-05-30 2004-09-21 Connective Tissue Imagineering Llc Asparagine containing elastin peptide analogs
US6960591B2 (en) 2000-07-05 2005-11-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Propane-1,3-dione derivative
DE10059749A1 (de) 2000-12-01 2002-06-20 Henkel Kgaa Fixierung von Wirkstoffen an fasrigen Materialien
CA2439415C (en) 2001-03-02 2011-09-20 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2441733A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
CA2444882A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of gsk-3 and crystal structures of gsk-3.beta. protein and protein complexes
US6987123B2 (en) * 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
WO2003016266A1 (fr) 2001-08-16 2003-02-27 Japan Tobacco Inc. Composes $g(b)-cetoamides et leur utilisation medicinale
US6648873B2 (en) 2001-09-21 2003-11-18 Durect Corp. Aural catheter system including anchor balloon and balloon inflation device
EP1440688A4 (en) * 2001-10-11 2005-11-30 Kaneka Corp PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR LIGANDS AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME
CN1155590C (zh) * 2002-04-12 2004-06-30 中国药科大学 具有抗肿瘤活性的色酮类化合物及其开环产物与制备方法
AU2003265395A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
US20040266732A1 (en) 2002-09-20 2004-12-30 Jorge Galvez Therapeutic agents, methods, and treatments
FR2849598B1 (fr) 2003-01-07 2006-09-22 Merck Sante Sas Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans
US20040224003A1 (en) 2003-02-07 2004-11-11 Schultz Robert K. Drug formulations for coating medical devices
DE602004012083T2 (de) 2003-04-15 2009-04-23 Astrazeneca Ab Neue Verbindungen, die als Verstärker von Glutamatrezeptoren dienen
CA2532403A1 (en) 2003-07-17 2005-02-03 James Arnold Ppar active compounds
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
US8841326B2 (en) 2004-02-12 2014-09-23 Stc.Unm Therapeutic curcumin derivatives
US20060276536A1 (en) 2004-02-12 2006-12-07 Vander Jagt David L Cancer treatment using curcumin derivatives
JP2007526324A (ja) 2004-03-02 2007-09-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｋｔ活性のある阻害剤
RU2006142896A (ru) 2004-05-06 2008-06-20 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния (Us) Замещенные енаминоны, их производные и их применение
US7709519B2 (en) 2004-06-04 2010-05-04 Astellas Pharma Inc. Benzimidazolylidene propane-1,3 dione derivative or salt thereof
DE102004029309A1 (de) 2004-06-17 2005-12-29 Bayer Cropscience Gmbh Pyridinylisoxazole und ihre Verwendung als Herbizide
EP2298291A3 (en) * 2004-06-18 2011-08-03 Agennix USA Inc. Kinase inhibitors for treating cancers
CA2577169A1 (en) 2004-08-16 2006-02-23 The University Of Queensland Metabolism-modulating agents and uses therefor
FR2880802B1 (fr) 2005-01-14 2008-12-19 Sederma Soc Par Actions Simpli Composition cosmetique ou dermopharmaceutique contenant un extrait d'euglene
JP2008094720A (ja) 2005-01-20 2008-04-24 Astellas Pharma Inc キノロン誘導体のプロドラッグ又はその塩
US20060264897A1 (en) 2005-01-24 2006-11-23 Neurosystec Corporation Apparatus and method for delivering therapeutic and/or other agents to the inner ear and to other tissues
CN101111489A (zh) 2005-02-01 2008-01-23 惠氏公司 作为β-分泌酶的抑制剂的氨基-吡啶
EP1864976B1 (en) 2005-03-31 2012-10-10 Astellas Pharma Inc. Propane-1,3-dion derivative or salt thereof
US8178727B2 (en) * 2005-06-27 2012-05-15 National University Corporation Tohoku University Bis(arylmethylidene)acetone compound, anti-cancer agent, carcinogenesis-preventive agent, inhibitor of expression of Ki-Ras, ErbB2, c-Myc and Cycline D1, β-catenin-degrading agent, and p53 expression enhancer
DE102005031580A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-11 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Sulfolanylpyrazole und ihre Verwendung
US8410109B2 (en) 2005-07-29 2013-04-02 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
WO2007051314A1 (en) 2005-11-07 2007-05-10 American Diagnostica Inc. Curcuminoid compounds for inhibiting plasminogen activator inhibitor-1
DK1954274T3 (da) 2005-11-10 2011-01-31 Chemocentryx Inc Substituerede quinoloner og fremgangsmåder til anvendelse
WO2007103584A2 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Nanovir, Llc Polyamides for treating human papilloma virus
EP2004596A2 (en) 2006-04-11 2008-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP2008007428A (ja) 2006-06-27 2008-01-17 Showa Denko Kk 皮膚外用シワ防止剤
WO2008020625A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Kanazawa University Dibenzoylmethane compound and pharmaceutical composition comprising the compound as active ingredient
CN101505721B (zh) 2006-08-30 2013-12-18 株式会社益力多本社 皱纹形成抑制剂
US7875603B2 (en) 2006-09-21 2011-01-25 Nova Southeastern University Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors
JP5207341B2 (ja) 2006-10-26 2013-06-12 独立行政法人産業技術総合研究所 炎症性サイトカイン産生抑制剤
JP5231829B2 (ja) 2007-02-15 2013-07-10 石原産業株式会社 ピリジル−トリアゾロピリミジン誘導体又はその塩、それらを含有する有害生物防除剤並びにそれらの製造方法
WO2008118626A2 (en) 2007-03-08 2008-10-02 Burnham Institute For Medical Research Inhibitors of jnk and methods for identifying inhibitors of jnk
JP5309318B2 (ja) 2007-03-09 2013-10-09 国立大学法人 岡山大学 エステル、カルボン酸及びアミドの製造方法
KR101404398B1 (ko) 2007-06-20 2014-06-09 (주)뉴트리 주름개선 화장료 조성물
BRPI0820327A2 (pt) 2007-11-02 2020-10-06 Novartis Ag moléculas e métodos para modulação de proteína relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade 6 (lrp6)
US20100267626A1 (en) 2007-11-05 2010-10-21 Novartis Ag Methods and compositions for measuring wnt activation and for treating wnt-related cancers
WO2009071997A2 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) Iron and copper catalytic systems for cross-coupling reactions
JP2009179619A (ja) * 2008-02-01 2009-08-13 Toyo Ink Mfg Co Ltd 新規オキシムエステル化合物およびそれを含んでなるラジカル重合開始剤および重合性組成物
AU2009219359A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Msd Consumer Care, Inc. Enhanced photostability of suncare compositions containing avobenzone
WO2009129267A2 (en) 2008-04-14 2009-10-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Small molecule inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5436544B2 (ja) 2008-05-08 2014-03-05 ノヴァ サウスイースタン ユニバーシティ− 血管内皮増殖因子受容体に特異的な阻害剤
KR101535319B1 (ko) 2008-11-05 2015-07-10 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 후생적 조절의 소형 분자 조절물질, 그리고 이들의 치료적 적용
US20130039998A1 (en) * 2008-12-24 2013-02-14 University Of Washington Compositions of modulators of the wnt/beta-catenin pathway and benzamide and/or hydroxamic acid derivatives to treat bipolar disorder
JP5246715B2 (ja) 2009-01-27 2013-07-24 独立行政法人科学技術振興機構 蛋白質架橋阻害剤およびその用途
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
WO2011009826A2 (en) 2009-07-21 2011-01-27 ADAMED Sp.z o.o. Novel chalcone derivatives with cytotoxic activity
RU2592694C2 (ru) 2010-08-18 2016-07-27 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Дикетоны и гидроксикетоны в качестве активатора сигнального пути катенина
KR101784940B1 (ko) 2010-08-31 2017-10-12 (주)아모레퍼시픽 피부 탄력 개선용 화장료 조성물
AU2012212323A1 (en) 2011-02-01 2013-09-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
US8871748B2 (en) 2011-09-07 2014-10-28 Island Kinetics Inc. Retinal cyclodextrin acetals and hemiacetals for treating skin complexion disorder
US9668691B2 (en) 2011-09-22 2017-06-06 Lvmh Recherche Method to measure skin elasticity and firmness
PL2810198T3 (pl) 2012-01-30 2024-01-22 Universiteit Gent Związki przeciwinwazyjne
US20130302381A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Cook Medical Technologies Llc Implantable Medical Devices Including a Water-Insoluble Therapeutic Agent
US8865700B2 (en) 2012-12-20 2014-10-21 Avon Products, Inc. Collagen stimulators and their use in the treatment of skin
ES2731681T3 (es) 2013-02-22 2019-11-18 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados de anticuerpo anti-DLL3 y PBD y usos de los mismos
GEP201606600B (en) 2013-02-22 2017-01-10 Pfizer Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus- related kinases (jak)
RU2652265C2 (ru) 2013-02-22 2018-04-27 Х. Лундбекк А/С Способ получения вортиоксетина
DK2968249T3 (en) 2013-02-22 2019-03-04 Samumed Llc GAMMA DIKETONS AS WNT / BETA-CATENIN SIGNAL ROAD ACTIVATORS
MA40454B1 (fr) 2014-08-20 2020-01-31 Samumed Llc Gamma-dicétones pour le traitement et la prévention des rides et du vieillissement de la peau

Also Published As

Publication number Publication date
US10314832B2 (en) 2019-06-11
WO2012024404A1 (en) 2012-02-23
US8609717B2 (en) 2013-12-17
CN104672202A (zh) 2015-06-03
ES2879314T3 (es) 2021-11-22
US20200121663A1 (en) 2020-04-23
US20210353604A1 (en) 2021-11-18
JP6407361B2 (ja) 2018-10-17
HRP20210955T1 (hr) 2021-09-03
US20140005228A1 (en) 2014-01-02
US20150299174A1 (en) 2015-10-22
DK3311666T3 (da) 2021-06-28
US9884053B2 (en) 2018-02-06
CY1124466T1 (el) 2022-07-22
MX340997B (es) 2016-08-03
EP3915367A1 (en) 2021-12-01
HRP20180196T1 (hr) 2018-03-09
EP2605652A1 (en) 2013-06-26
PL2605652T3 (pl) 2018-04-30
JP6086864B2 (ja) 2017-03-01
CA2807419A1 (en) 2012-02-23
US9303010B2 (en) 2016-04-05
EP3311666B8 (en) 2021-06-23
MX2013001940A (es) 2013-06-28
EP2605652A4 (en) 2014-02-19
EP3311666A1 (en) 2018-04-25
US20180333400A1 (en) 2018-11-22
JP2017048192A (ja) 2017-03-09
DK2605652T3 (en) 2018-02-05
AU2011291989A1 (en) 2013-03-07
CY1120061T1 (el) 2018-12-12
EP2605652B1 (en) 2017-11-08
CN103153053A (zh) 2013-06-12
SMT201800065T1 (it) 2018-03-08
SI2605652T1 (en) 2018-04-30
HK1254638A1 (en) 2019-07-26
BR112013003631A8 (pt) 2017-12-26
PT2605652T (pt) 2018-01-08
AU2011291989B2 (en) 2015-08-20
HUE036240T2 (hu) 2018-06-28
ES2652363T3 (es) 2018-02-01
EP3311666B1 (en) 2021-05-05
SI3311666T1 (sl) 2021-09-30
PT3311666T (pt) 2021-06-21
CN103153053B (zh) 2015-02-18
RU2013111835A (ru) 2014-09-27
JP2013535515A (ja) 2013-09-12
NO2605652T3 (sr) 2018-04-07
BR112013003631A2 (pt) 2016-08-30
BR112013003631B1 (pt) 2021-10-13
SMT202100363T1 (it) 2021-07-12
JP2017165773A (ja) 2017-09-21
US20120046320A1 (en) 2012-02-23
LT3311666T (lt) 2021-07-12
HUE054810T2 (hu) 2021-09-28
US20170246154A1 (en) 2017-08-31
RS56855B1 (sr) 2018-04-30
US20150299157A1 (en) 2015-10-22
CA2807419C (en) 2019-09-24
JP6162306B2 (ja) 2017-07-12
LT2605652T (lt) 2018-03-12
RU2592694C2 (ru) 2016-07-27
PL3311666T3 (pl) 2021-11-08
US8629176B1 (en) 2014-01-14
CN104672202B (zh) 2017-07-28
US9493437B2 (en) 2016-11-15
MX354133B (es) 2018-02-14
RU2016124136A (ru) 2018-12-03
US20140080902A1 (en) 2014-03-20
US8921413B2 (en) 2014-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10314832B2 (en) β- and γ-diketones and γ-hydroxyketones as Wnt/β-catenin signaling pathway activators
AU2018200333B2 (en) Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators
HK1254638B (en) Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators
HK1186347A (en) Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators
HK1186347B (en) Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators