RS62140B1 - Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze - Google Patents

Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze

Info

Publication number
RS62140B1
RS62140B1 RS20210917A RSP20210917A RS62140B1 RS 62140 B1 RS62140 B1 RS 62140B1 RS 20210917 A RS20210917 A RS 20210917A RS P20210917 A RSP20210917 A RS P20210917A RS 62140 B1 RS62140 B1 RS 62140B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
spray
agent
pharmaceutical composition
dried dispersion
Prior art date
Application number
RS20210917A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Dean Phenix
Laurent Jean-Claude Bagnol
Geoffrey Glen Brodeur
Sachin Chandran
Eleni Dokou
Lori Ann Ferris
Dragutin Knezic
Katie Lynn Mccarty
Ales Medek
Sara A Waggener
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53175129&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS62140(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS62140B1 publication Critical patent/RS62140B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Prikazani pronalazak predstavlja kombinovane kompozicije i postupke za lečenje bolesti u kojima posreduje transmembranski regulator provodljivosti cistične fibroze (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR).
STANJE TEHNIKE
[0002] Cistična fibroza (CF) je recesivna genetska bolest koja pogađa približno 30,000 dece i odraslih u Sjedinjenim državama i približno 30000 dece i odraslih u Evropi. Uprkos napredovanju u lečenju CF, ne postoji lek.
[0003] Kod pacijenata sa CF, izražene mutacije u endogenom CFTR u respiratornom epitelu vode do smanjene vršne anjonske sekrecije koja izaziva neravnotežu u transportu jona i tečnosti. Rezultujući pad u transportu anjona doprinosi poboljšanoj mukoznoj akumulaciji u plućima i pratećim mikrobnim infekcijama koje na kraju izazivaju smrt kod CF pacijenata. Pored respiratornih bolesti, pacijenti sa CF tipično pate od gastrointestinalnih problema i insuficijencije pankreasa koja, ukoliko se ne leči, dovodi do smrti. Pored toga, većina muškaraca sa cističnom fibrozom je neplodna i plodnost je smanjena kod žena sa cističnom fibrozom. Nasuprot ozbiljnim efektima dve kopije gena u vezi sa CF, pojedinci sa jednom kopijom gena u vezi sa CF pokazuju povećanu otpornost na koleru i dehidrataciju koja potiče od dijareje – što verovatno objašnjava relativno visoku učestalost gena za CF u okviru populacije.
[0004] Analiza sevence CFTR gena CF hromozoma je otkrila različite mutacije koje izazivaju bolesti (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; i Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Do danas, je identifikovano više od 1000 mutacija u CF genu koje izazivaju bolesti (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). Mutacija koja preovlađuje je delecija fenilalnina u položaju 508 CFTR aminokiselinske sekvence i uobičajeno se označava kao ΔF508-CFTR. Ova mutacija se javlja kod približno 70% slučajeva cistične fibroze i u vezi sa težinom bolesti.
[0005] Brisanje ostatka 508 u ΔF508-CFTR sprečava da se nascenti proten ispravno savije. Ovo dovodi do nesposobnosti proteina mutanta da izađe iz ER, i transporta do plazmine membrane. Kao rezultat, mnogo je manji broj kanala prisutan u membrani od primećenih u ćelijama koje eksprimuju prirodni CFTR. Pored pogoršanog transporta, mutacija dovodi do defektnog provođenja kroz kanal. Zajedno, smanjeni broj kanala u membrani i defektno provođenje vode ka smanjenom anjonskom transprotu kroz epitel koji vodi do defektrog transporta jona i tečnosti. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J.4: 2709-2727). Ispitivanja su pokazala, međutim da su smanjeni brojevi ΔF508-CFTR u membrani funkcionalni, iako manje od prirodnog CFTR. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk i Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Pored ΔF508-CFTR, druge bolesti izazvane mutacijama u CFTR koje dovode do defektnog transporta, sinteze, i/ili provođenja kroz kanal, mogu biti ushodno- ili nishodno regulisane da bi se promenila sekrecija jona i modifikovalo napredovanje i/ili težina bolesti.
[0006] Prema tome, postoji potreba za novim lečenjima bolesti u kojima posreduje CFTR.
SUŠTINA PRONALASKA
[0007] Prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije gde su osobine jednog terapeutskog sredstva poboljšane u prisustvu drugog terapeutskog sredstva, kitove i postupake za njegovo lečenje. Prikazani pronalazak predstavlja farmaceutske kompozicije koje sadrže (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)cikclopropankarboksamid (Jedinjenje 1) i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 2), u obliku disperzije sušene raspršivanjem koja je u suštini amorfna i sadrži manje od oko 15% kristalnosti, kao što je definisano u patentnim zahevima.
[0008] U jednom izvođenju, više terapeutskih sredstava obuhvata prvo terapeutsko sredstvo i drugo terapeutsko sredstvo.
[0009] U jednom sredstvu, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, podnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:1 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:3 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:6 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0010] U jednom izvođenju, prvo sredstvo je CFTR korektor. U jednom izvođenju, drugo sredstvo je CFTR potencijator. U jednom izvođenju, prvo sredstvo je CFTR korektor i drugo sredstvo je CFTR potencijator. U jednom izvođenju, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid. U jednom izvođenju, drugo sredstvo je N-[2,4bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. U jednom izvođenju, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0011] U jednom izvođenju, disperzija sušena raspršivanjem ima Tg od oko 80 °C do oko 180 °C.
[0012] U jednom izvođenju, disperzija sušena raspršivanjem je u suštini amorfna.
[0013] U još jednom aspektu prikazani pronalazak je disperzija sušena raspršivanjem više trerapeutskih sredstava.
[0014] U jednom izvođenju, postoje dva terapeutska sredstva, prvo terapeutsko sredstvo i drugo terapeutsko sredstvo.
[0015] U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:1 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:3 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:6 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0016] U jednom izvođenju, prvo sredstvo je CFTR korektor. U jednom izvođenju, drugo sredstvo je CFTR potencijator. U jednom izvođenju, prvo sredstvo je CFTR korektor i drugo sredstvo je CFTR potencijator. U jednom izvođenju, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid. U jednom izvođenju, drugo sredstvo je N-[2,4bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. U jednom izvođenju, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; i drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0017] U jednom aspektu, prikazani pronalazak je disperzija sušena raspršivanjem koja sadrži čestice koje imaju više terapeutskih sredstava i čestica je suštinski bez polimera.
[0018] U jednom izvođenju, čestica se sastoji u suštini od prvog sredstva i drugog sredstva.
[0019] U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:1 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:3 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:6 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0020] U jednom izvođenju, prvo sredstvo je CFTR korektor. U jednom izvođenju, drugo sredstvo je CFTR potencijator. U jednom izvođenju, prvo sredstvo je CFTR korektor i drugo sredstvo je CFTR potencijator. U jednom izvođenju, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid. U jednom izvođenju, drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. U jednom izvođenju, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0021] U jednom izvođenju, čestica ima srednju vrednost prečnika od oko 5 mikrona do oko 100 mikrona. U jednom izvođenju, čestica ima srednju vrednost prečnika od oko 5 mikrona do oko 30 mikrona. U jednom izvođenju, čestica ima srednju vrednost prečnika od oko 15 mikrona.
[0022] U jednom izvođenju, disperzija sušena raspršivanjem ima Tg od oko 80 °C do oko 180 °C.
[0023] U jednom izvođenju, disperzija sušena raspršivanjem je u suštini amorfna.
[0024] U jednom aspektu, prikazani pronalazak je farmaceutska kompozicija koja sadrži bilo koju disperziju sušenu raspršivanjem prema prikazanom pronalasku.
[0025] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je tableta.
[0026] U jednom izvođenju, tabelta sadrži od oko 25 mg do oko 125 mg jedinjenja 1. U jednom izvođenju, tableta sadrži oko 100 mg jedinjenja 1. U jednom izvođenju, tableta sadrži oko 50 mg jedinjenja 1.
[0027] U jednom izvođenju, tableta sadrži oko 100 mg do oko 200 mg jedinjenja 2. U jednom izvođenju, tableta sadrži oko 150 mg jedinjenja 2.
[0028] U jednom izvođenju, tableta sadrži jedan ili više ekscipijenata izabranih između punioca, sredstava za raspadanje, lubrikanta, ili bilo koje njihove kombinacije. U jednom izvođenju, tableta sadrži od oko 100 mg do oko 300 mg punioca. U jednom izvođenju, punilac sadrži mikrokristalnu celulozu. U jednom izvođenju, tableta sadrži od oko 12 mg do oko 36 mg sredstva za raspadanje. U jednom izvođenju, sredstvo za raspadanje obuhvata natrijum kroskaramelozu. U jednom izvođenju, tableta sadrži od oko 1 mg do oko 5 mg lubrikanta. U jednom izvođenju, lubrikant sadrži magnezijum stearat.
[0029] U jednom izvođenju, tableta sadrži dodatno terapeutsko sredstvo.
[0030] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je drugi CFTR korektor različit od jedinjenja 1. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je drugi CFTR potencijator različit od jedinjenja 2.
[0031] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između
ili
[0032] U jednom aspektu, prikazani pronalazak je farmaceutska kompozicija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja 1, i amorfni oblik jedinjenja 2.
[0033] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je tableta.
[0034] U jednom izvođenju, tableta sadrži od oko 25 mg do oko 125 mg jedinjenja 1. U jednom izvođenju, tableta sadrži oko 100 mg jedinjenja 1. U jednom izvođenju, tableta sadrži oko 50 mg jedinjenja 1.
[0035] U jednom izvođenju, tableta sadrži od oko 100 mg do oko 200 mg jedinjenja 2. U jednom izvođenju, tableta sadrži oko 150 mg jedinjenja 2.
[0036] U jednom izvođenju, odnos jedinjenja 1 prema jedinjenju 2 je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos jedinjenja 1 prema jedinjenju 2 je oko 1:1 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos jedinjenja 1 prema jedinjenju 2 je oko 1:3 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos jedinjenja 1 prema jedinjenju 2 je oko 1:6 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos jedinjenja 1 prema jedinjenju 2 je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0037] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži oko 5 mas.% do oko 15 mas.% jedinjenja 1. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 15 mas.% do oko 45 mas.% jedinjenja 2.
[0038] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži još jedan ili više ekscipijenata izabranih između punioca, sredstva za raspadanje, lubrikanta ili bilo koje njihove kombinacije.
[0039] U jednom izvođenju, farmacuetska kompozicija sadrži od oko 30 mas.% do oko 50 mas.% punioca. U jednom izvođenju, punilac sadrži mikrokristalnu celulozu. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 1 mas.% do oko 10 mas.% sredstva za raspadanje. U jednom izvođenju, sredstvo za raspadanje sadrži natrijum kroskaramelozu. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži oko 1 mas.% lubrikanta. U jednom izvođenju, lubrikant sadrži magnezijums tearat.
[0040] U drugom aspektu, prikazani pronalazak je farmaceutska kompozicija koja sadrži prvu disperzuju osušenu raspršivanjem i drugu disperziju osušenu raspršivanjem, gde prva disperzija osušena raspršivanjem sadrži amrofni oblik jedinjenja 1, i druga disperzija sušena raspršivanjem sadrži amorfni oblik jedinjenja 2.
[0041] U jednom izvođenju, prva disperzija sušena raspršivanjem dalje sadrži polimer. U jednom izvođenju, prva disperzija sušena raspršivanjem sadrži od oko 70 mas.% do oko 90 mas.% jedinjenja 1 i od oko 10 mas.% do oko 30 mas.% polimera. U jednom izvođenju, polimer sadrži hidroksipropil metilcelulozu.
[0042] U jednom izvođenju, druga disperzija sušena raspršivanjem dalje sadrži polimer. U jednom izvođenju, druga disperzija sušena raspršivanjem sadrži od oko 70 mas.% do oko 90 mas.% jedinjenja 2 i od oko 10 mas.% do oko 30 mas.% polimera.
[0043] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 5 mas.% do oko 20 mas.% prve disperzije sušene raspršivanjem. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 15 mas.% do oko 60 mas.% druge disperzije sušene raspršivanjem.
[0044] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija je tableta. U jednom izvođenju, tableta sadrži oko 25 mg do 125 mg jedinjenja 1. U jednom izvođenju, tableta sadrži oko 100 mg jedinjenja 1. U jednom izvođenju, tableta sadrži oko 50 mg jedinjenja 1. U jednom izvođenju, tableta sadrži oko 100 mg do 200 mg jedinjenja 2. U jednom izvođenju, tableta sadrži oko 150 mg jedinjenja 2.
[0045] U jednom izvođenju, tableta sadrži jedan ili više ekscipijenata izabranih između punioca, sredstva za raspadanje, lubrikanta, ili bilo koje njihove kombinacije.
[0046] U jednom izvođenju, tableta sadrži od oko 30 mas. % do oko 50 mas. % punioca. U jednom izvođenju, punilac sadrži mikrokristalnu celulozu. U jednom izvođenju, tableta sadrži od oko 1 mas.% do oko 10 mas.% sredstva za raspadanje. U jednom izvođenju, sredstvo sadrži natrijum kroskaramelozu. U jednom izvođenju, tableta sadrži oko 1 mas.% lubrikanta. U jednom izvođenju, lubrikant sadrži magnezijum stearat.
[0047] U jednom izvođenju, tableta sadrži od oko 30 mg do oko 85 mg prve disperzije sušene raspršivanjem. U jednom izvođenju, tableta sadrži od oko 150 mg do oko 250 mg druge disperzije sušene raspršivanjem.
[0048] U jednom izvođenju, tableta sadrži od oko 100 mg do oko 300 mg punioca. U jednom izvođenju, tableta sadrži od oko 12 mg do oko 36 mg sredstva za raspadanje. U jednom izvođenju, tableta sadrži od oko 1 mg do oko 5 mg lubrikanta.
[0049] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija dalje sadrži dodatno terapeutsko sredstvo. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je još jedan CFTR korektor različit od jedinjenja 1. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je još jedan CFTR potencijator različit od jedinjenja 2. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između
ili
[0050] U jednom aspektu, prikazani pronalazak je postupak za lečenje cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ranije opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija.
[0051] U jednom izvođenju, pacijentu se oralno daje disperzija sušena raspršivanjem ili farmaceutska kompozicija.
[0052] U jednom izvođenju, pacijentu se dalje daje dodatno terapeutsko sredstvo. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je davano, pre, kasnije ili konkurento sa bilo kojom ranije opisanom disperzijom sušenom raspršivanjem ili farmaceutskom kompozicijom.
[0053] U jednom izvođenju, pacijent je homozigotan za ΔF508 CFTR mutaciju. U jednom izvođenju, pacijent je heterozigitan ΔF508 CFTR mutaciju.
[0054] U jednom aspektu, prikazani pronalazak je kit koji sadrži bilo koju od ranije opisanih diperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija.
[0055] U jednom izvođenju, kit dalje sadrži dodatno terapeutsko sredstvo. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR korektor. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR potencijator. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko jedstvo je izabrano između
ili
[0056] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo i bilo koja od ranije opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutska kompozicija se čuvaju u odvojenim sudovima. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo i ranije opisane disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije se čuvaju u istom kontejneru.
[0057] U jednom izvođenju, kontejner je flašica, fiola, blister pakovanje, ili bilo koja njihova kombinacija.
[0058] U jednom aspektu, prikazani pronalazak je postupak za dobijanje disperzije sušene raspršivanjem koja se sastoji od: pripremanja smeše više terapetuskih sredstava i rastvarača, gde je smeša u suštini bez polimera; i propuštanje pod pritiskom smeše kroz mlaznicu u uslovima sušenja raspršivanjem da bi se dobila disperzija sušena raspršivanjem.
[0059] U jednom izvođenju, više terapeutskih sredstava se sastoji od prvog sredstva i drugog sredstva.
[0060] U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu u smeši je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu u smeši je oko 1:1 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:3 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu u smeši je oko 1:6 u odnosu na masu. U jednom izvođenju, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu u smeši je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0061] U jednom izvođenju, prvo sredstvo je CFTR korektor. U jednom izvođenju, drugo sredstvo je CFTR potencijator. U jednom izvođenju, prvo sredstvo je CFTR korektor i drugo sredstvo je CFTR potencijator. U jednom izvođenju, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid. U jednom izvođenju, drugo sredstvo je N-[2,4bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. U jednom izvođenju, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0062] U jednom izvođenju, postupak dalje obuhvata ceđenje smeše pre propuštanja pod pritiskom kroz mlaznicu. U jednom izvođenju, postupak dalje obuhvata zagrevanje smeše kada uđe u mlaznicu. U jednom izvođenju, mlaznica se sastoji od ulaza i izlaza, uzlaz je zagrevan na temperaturu koja je veća od tačke ključanja rastvarača. Razume se da u izvesnim izvođenjima, temperatura može biti ispod tačke ključanja rastvarača, kao što je na primer, u uslovima visokog pritiska.
[0063] U jednom izvođenju, sušilica sa rasprskivanjem je zagrejana do temperature od oko 50 °C do oko 150 °C. U jednom izvođenju, sušilica sa rasprskivanjem je zagrejana do temperature od oko 90 °C do oko 150 °C. U jednom izvođenju, smeša je propuštena pod pritiskom kroz pomoću gasa pod pritiskom. U jednom izvođenju, gas pod pritiskom je inertan prema prvom sredstvu, drugom sredstvu i rastvaraču. U jednom izvođenju, gas pod pritiskom je molekulstki azot. U jednom izvođenju, gas pod pritiskom ima pozitivan pritisak od oko 1,000 psi do oko 2,000 psi. U jednom izvođenju, gas pod pritiskom ima pozitivan pritisak od oko 1,500 psi. U jednom izvođenju, gas pod pritiskom je pozitivan pritisak od oko 90 psi do oko 150 psi. U jednom izvođenju, gas pod pritiskom ima pozitivan pritisak od oko 120 psi.
[0064] U jednom izvođenju, postupak dalje obuhvata sušenje diperzije raspršivanjem. U jednom izvođenju, disperzija sušena raspršivanjem je osušena pod sniženim pritiskom. U jednom izvođenju, disperzija sušena raspršivanjem je osušena na temperaturi od oko 50 °C do oko 100 °C.
[0065] U jednom izvođenju, rastvarač obuhvata polarni organski rastvarač. U jednom izvođenju, polarni organski rastvarač sadrži metiletil keton, metiltercbutil etar, metanol, IPA, THF, DCM, ili bilo koju njihovu kombinaciju. U jednom izvođenju, rastvarač dalje sadrži vodu. U jednom izvođenju, odnos polarnog organskog prema vodi je od oko 70:30 do oko 95:5 u opdnosu na zapreminu. U jednom izvođenju, odnos polarnog organskog rastvarača je od oko 90:10 u odnosu na zapreminu.
[0066] U drugom aspektu, prikazani pronalazak je disperzija sušena raspršivanjem koja sadrži više čestica koje su u suštini bez polimera, gde čestice sadrže oba, i CFTR korektor i CFTR potencijator, gde odnos CFTR korektor prema CFTR potencijatoru je od oko 10:1 do oko 1:10; čestice imaju srednju vrednsot prečnika od oko 15 mikrona ili više; čestice imaju Tg od oko 80 °C do oko 180 °C; čestice su suštini amorfne; i mnoštvo čestiva je u suštini bez polimera.
[0067] U drugom aspektu, prikazani pronalazak je disperzija sušena raspršivanjem dobijena obezbeđivanjem smeše koja se sastoji u suštini od više terapeutskih sredstava i rastvarača; i propuštanje pod pritiskom smeše kroz mlaznicu u uslovima sušenja raspršivanjem da bi se dobila disperzija sušena raspršivanjem, gde smeša je u suštini bez polimera.
[0068] U drugom aspektu, prikazani pronalazak je biološki medijum koji sadrži jedinjenje 1 i jedinjenje 2. U jednom izvođenju, biološki medijum je in vitro biološki medijum. U jednom izvođenju, biološki medijum je in vivo biološki medijum.
KRATAK OPIS SLIKA
[0069] Sledeće slike su date samo kao primer i nemaju nameru da ograniče obim pronalaska za koji je tražena zaštita.
Slika 1 je XRPD uzorak za čistu disperziju sušenu raspršivanjem suštinski bez polimera prema prikzanom pronalasku formulisanu u odnosu 1:1 u odnosu na masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2.
Slika 2 je dijagram protoka toplote kao kao funkcije temperature stvorene u analizi diferencijalne slanirajuće kalorimetrije (DSC) čiste disperzije sušene raspršivanjem suštinski bez polimera prema prikazanom pronalsku formulisaom u odnosu 1:1, u odnosu na masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2, koja pokazuje temperaturu prelaska u staklo (Tg) od 124° C.
Slika 3 A) pokazuje<1>H NMR spektar čvrstog stanja čiste disperzije sušene raspršivanjem suštinski bez polimera prema prikazanom pronalasku formulsane u odnosu 1:1, u odnosu na
1
masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2, stvorenih unakrsnom polarizacijom iz atoma fluora do protona na jedinjenja 1, i B) grafički prikaz unakrsne polarizacije između atoma fluora i protona na jedinjenju 1 i difuzija spina između protona na jedinjenju 1 i jedinjenju 2.
Slika 4 pokazuje preklapanje<13>C NMR (gore) spektra čvrstog stanja čiste disperzije sušene raspršivanjem u suštini bez polimera, i krio-sitnjenog/krio-mlevenog jedinjenja 1 i jedinjenja 2 formulisanog u odnosu 1:1, u odnosu na masu, i<19>F NMR (dole) spektar za čistu disperziju sušene raspršivanjem suštinski bez polimera formulisanog u odnosu 1:1, u odnosu na masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2.
Slika 5 je SEM slika čiste disperzije sušene raspršivanjem u suštini bez polimera prema prikazanom pronalasku formulisane u odnosu 1:1, u odnosu na masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2 pri 5000x.
Slika 6 je XRPD uzorak čiste disperzije sušene raspršivanjem suštinski bez polimera prema prikazanom pronalasku formulsianom u odnosu 1:3, u odnosu na masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2.
Slika 7 je dijagram protoka toplote kao funkcije temperature stvorene analizom diferencijalne skanirajuće kolorimetrije (DSC) čiste disperzije sušene raspršivanjem suštinski bez polimera prema prikazanom pronalasku formulisane u odnosu 1:3, u odnosu na masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2, koji pokazuje Tg 155 °C.
Slika 8 je SEM slika čiste disperzija sušene raspršivanjem suštinski bez polimera prema prikazanom pronalasku formulisane u odnosu 1:3, u odnosu na masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2 pri 5000x.
Slika 9 prikazuje rezultate eksperimenata kinetičkih rastvaranja jedinjenja 1 u rastvorima simuliranog intestinalnog fluida u stanju posle jela (FedSIF) u prisustvu jedinjenja 2 u čistom coSDD suštinski bez polimera i samog merenom kao koncentracija naspram vremena.
Slika 10 opisuje rezultate eksperimenata kinetičkog rastvaranja jedinjenja 2 u FedSIF rastvorima u prisustvu jedinjenja 1 u čistm coSDD suštinski bez polimera i samog merenog kao koncentracija naspram vremena.
Slika 11 pokazuje podatke rastvaranja jedinjenja 2 samog u simuliranim tečnostima bez jela i u prisustvu jedinjenja 1 u čistom coSDD suštinski bez polimera.
Slika 12 poredi kinetiku kristalizacije za jedinjenje 1 na 80 °C i 75% relativne vlažnosti u tablete bez jedinjenja 2 (krugovi), disperzije sušeneraspršivanjem (kvadrati), i tablete koja sadrži jedinjenje 2 (trouglovi).
Slika 13 poredi kinetiku kristalizacije za jedinjenje 1 na 70 °C i 75% relativne vlažnosti u tableti bez jedinjenja 2 (krugovi), disperziji sušenoj raspršivanjem (kvadrati), i tableti koja sadrži jedinjenje 2 (trouglovi).
Slika 14 prikazuje<1>H NMR spektar čvrstog stanjtabletae koja sadrži smešu disperzije sušene raspršivanjem jedinjenja 1 i disperzije sušena raspršivanjem jedinjenja 2 na 70 °C i 75% relativne vlažnosti. Gornji spektar je referenti<1>H NMR spektar koji identifikuje komponente tablete i donji spektar je stvoren unakrsnom polarizacijom atoma fluora sa protonima u jedinjenju 1 i difuzije spina između protona u jedinjenju 1 i jedinjenju 2 koja dovodi so rasta signala jedinjenja 2.
DETALJNI OPIS
[0070] Prikazani pronalazak obezbeđuje farmaceutske formulacije i kompozicije koje su korisne za lečenje cistične fibroze.
I. DEFINICIJE
[0071] Ovde korišćen, "CFTR" označava transmembranski regulator provodljivosti cistične fibroze.
[0072] Ovde korišćen, "mutacije" može da se odnosi na mutacije u CFTR genu ili CFTR proteinu. "CFTR mutacija" odnosi se na mutacije u CFTR genu, i "CFTR mutacija" se odnosi na mutaciju u CFTR proteinu. Genetički defekt ili mutacija, ili promena u nukleotidima u genu generalno rezultuje u mutaciji u CFTR proteinu koji se translatira iz tog gena .
[0073] Ovde korišćen, "ΔF508 mutacija" ili "F508-del mutacija" je specifična mutacija u okviru CFTR proteina. Mutacija je delecija tri nukleotida koji sadrže kodon za aminokiselinu fenilalanin u položaju 508, što dovodi do CFTR proteina kome nedostaje ovaj fenilalaninski ostatak.
[0074] Izraz "CFTR gating mutacije" (engl. ’gating’ – otvaranja i provodljivosti kanala) koji je ovde korišćen označava CFTR mutaciju koja rezultuje proizvodnjom CFTR proteina za koji je preovlađujući defekat niska verovatnoća otvorenosti kanala u poređenju sa normalnim CFTR (Van Goor, F., Hadida S. and Grootenhuis P., "Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis", Top. Med. Chem. 3: 91-120 (2008)). Gating-mutacije obuhvataju, bez ograničenja, G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, i G1349D.
[0075] Ovde korišćen, pacijent koji je "homozigotni" za odgovarajuću mutaciju, npr., ΔF508, ima istu mutaciju u svakom alelu.
[0076] Ovde korišćeno, pacijent koji je "heterozigotni" za odgovarajuću mutaciju, npr., ΔF508, ima mutaciju na jednom alelu, i drugačuju mutaciju na drugom alelu.
[0077] Ovde korišćen, izraz "CFTR korektor" odnosi se na jedinjenje koje povećava količinu funkcionalog CFTR proteina na ćelijskoj površni, što dovodi do povećanog jonskog transporta .
[0078] Ovde korišćen , izraz "CFTR potencijator" odnosi se na jedinjenje koje povećava aktivnost kanala CFTR proteina smeštenog u ćelisku površinu, što dovodi do povećanog jonskog transporta.
[0079] Ovde korišćen, izraz "indukovanje", kao indukovanje CFTR aktivnosti, odnosi se na povećanu CFTR aktivnost, bilo korektorom, potencijatorom, ili drugim mehanizmom.
[0080] Ovde korišćeni, izraz "aktivno farmaceutsko sredstvo", "API- active pharmaceutical ingredient", i "terapeutsko sredstvo" su korišćeni zamenjivo i odnose se na biološki aktivno jedinjenje.
[0081] "Pacijent", "subjekt", ili "pojedinac" su korišćene zamenjivo i odnose se ili na humanu ili nehumanu životinju. Izraz uključuje sisare kao što su ljudi.
[0082] Ovde korišćen, izraz "sistem rastvarača" odnosi se na sistem koji sadrži organski rastvarač koji je u stanju da rastvori jedinjenje 1 i jedinjenje 2.
[0083] Ovde korišćen, izraz "biološki medijum" odnosi se na stvarnu ili simuliranu gastroitestinalnu tečnost. Simulirana gastrointestinalna tečnost bi bila in vitro gastrointestinalna tečnost kao što je, na primer, simulirana gastrointestinalna tečnost posle jela (FedSIF). Prava gasterointestinalna tečnost bi bila in vivo gastrointestinal tečnost koja postoji u pacijentu.
[0084] Izrazi "efikasna doza" ili "efikasna količina" su korišćeni ovde zamenjivo i odnose se na količinu koja proizvodi željeni efekat zbog koga se daje (npr. poboljšanje CF ili simptoma CF ili smanjenje teškoće CF ili simptoma CF). Tačna količina će zavisiti od svrhe lečenja, i biće utvrđena od strane stručnjaka pomoću poznatih tehnika (videti, npr., Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).
[0085] Ovde korišćeni izrazi "lečenje", "tretiranje", i slično generalno se odnosi na poboljšanje CF ili njenih simptoma ili ublažavanje težine CF ili njenih simptoma kod subjekta. "Lečenje", koje je ovde korišćeno, obuhvata, ali nije ograničeno, sledeće: povećani rast subjekta, povećanje težine, smanjenje mukoze u plućima, poboljšanu funkcijcu pankreasa i/ili jetre, smanjene slučajeva infekcije grudnog koša, i/ili smanjene slučajeva kašljanja ili kratkog daha. Poboljšanje ili umanjenja teškoće bilo kog od stanja može biti lako procenjeno pomoću standardnih postupaka i tehnikama poznatim u ovoj oblasti.
[0086] Ovde korišćen izraz "u kombinaciji sa", kada se odnosi na dva ili više jedinjenja ili sredstava, označava da red davanja obuhvata jedinjenja ili sredstva koja se daju pre, zajedno sa ili jedan posle drugog pacijentu.
[0087] Izrazi "oko" i "približno", kada se koriste u vezi sa dozama, količinama ili masenim procentima sastojaka kopozicije ili doznog oblika, označavaju dozu, količinu, ili maseni procenat koji je poznat stručnjaku iz ove oblasti da bi se dobio farmakološki efekat ekvivalentan onome dobijenom iz specifične doze, količine ili masenog procenta. Specifično izraz "oko" ili "približno" označava prihvatljivu vrednost kako je određeno od strane osobe iz struke, koja zavisi delom kako je vrednost merena ili određena. U izvesnim izvođenjima, izraz "oko" ili "približno" označava između 1, 2, 3, ili 4 standardne devijacije. U izvesnim izvođenjima, izraz "oko" ili "približno" označava između 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, ili 0.05% date vrednosti ili opsega.
[0088] Ovde korišćeno, "jedinjenje 1" i "jed.1" su korišćeni zamenjivo i odnose se na jedinjenje (R)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5il)ciklopropankarboksamid. Ovo jedinjenje ima strukturu:
[0089] Ovde korišćeno, "jedinjenje 2" i "jed.2" su korišćeni zamenjivo i odnose se na jedinjenje N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. Ovo jedinjenje ima strukturu:
1
[0090] Ovde korišćeni izrazi "suštinski bez" i "čist" su korišćeni zamenjivo da se odnose na smešu ili materijal koji ima koncentraciju koja je manja od oko 1 mas.% (npr., manje od oko 0.5 mas. %, manje od oko 0.1 mas.%, manje od oko 1000 ppm, ili manje od oko 500 ppm) drugog sredstva kao nečistoće, jedinjenja, nečistoće, ili materijala (npr., polimea). Drugo sredstvo, jedinjenje, nečistoća, ili materijal (npr., polimer) nije prisutno u smeši ili materijalu kada je smeša ili materijal u suštini bez jedinjenja, nečistoće, ili materijala (npr., polimer). Na primer, smeša ili disperzija koja je suštinski bez polimera ima koncentraciju koja je manja od oko 1 mas.% (npr., manje od oko 0.5 mas.t %, manje od oko 0.1 mas.%, manje od oko 1000 ppm, ili manje od oko 500 ppm) polimera.
[0091] Ovde korišćen, "temperatura prelaska u staklo" ili "Tg" odnosi se na temperaturu ispod koje fizičke osobine amorfnih materijala variraju na način sličan onome čvrste faze (staklasto stanje), i iznad koje amorfni materijali se ponašaju kao tečnosti (gumeno stanje).
[0092] Ovde korišćen izraz "amorfni" odnosi se na čvrsti materijal koji nema više uređeni raspored u položaju njegovih molekula. Amorfne čvrste supstance su generalno pothlađene tečnosti u kojima molekuli su raspoređeni na nasumični način tako da nemaju dobro definisani raspored, npr., molekulsko pakovanje, i bez uređenog rasporeda. Amorfne čvrste supstance generalno su izotropske, tj. pokazuju slične osobine u svih pravcima i nemaju definisanu tačku topljenja. Na primer, amorfni materijal je čvrsti materijal koji nema oštre karakteristične kistalne signale u njegovom uzorku difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) (tj., nije kristalan kako je određeno XRPD). Umesto toga, jedan ili više širokih signala (npr., oreola) se javljaju u njegovom XRPD uzorku. Široki signali su karakteristični u amorfnim čvrstim supstancama. Videti, US 2004/0006237 za poređenje XRPDs amorfnog materijala i kristalnih materijala.
[0093] Kako se ovde koristi, termin "suštinski amorfan" se odnosi na neki čvrst materijal koji ima malu ili nikakvu sređenost dugog dometa u pogledu položaja njegovih molekula. Na primer, u suštini amorfan, ili suštinski amorfan materijal, ima manje od oko 15% kristalnosti (npr., manje od oko 10% kristalnosti ili manje od oko 5% kristalnosti). Napominje se da termin ’suštinski amorfan’ obuhvata i opis, amofan, koji se odnosi na materijale koji nemaju kristalnost (0% kristalnosti).
[0094] Kako se ovde koristi, termin "disperzija" se odnosi na neki disperzni sistem u kome je jedna supstanca, dispergovana faza, raspodeljena u diskretnim jedinicama, kroz neku drugu fazu (kontinualna faza ili tečni nosač). Veličina ove dispergovane faze može značajno da varira (npr. koloidne čestice nanometarskih dimenzija, do čestica veličine više mikrometara). Obično, dispergovana faza može biti čvrsta, tečna ili gasovita supstanca. U slučaju čvrste disperzije, i dispergovana i kontinualna faza su obe čvrste. U farmaceutskim primenama, čvrsta disperzija može sadržati: neki kristalni lek (dispergovana faza) u amorfnom polimeru (kontinualna faza); ili alternatvino amorfni lek (dispergovana faza) u nekom amorfnom polimeru (kontinualna faza); U nekim izvođenjima čvrsta disperzija sadrži polimer koji čini dispegovanu fazu, a lek čini kontinualnu fazu. Ili, čvrsta disperzija sadrži lek koji čini dispegovanu fazu, a polimer čini kontinualnu fazu.
[0095] Kako je ovde korišćeno "ekscipijent" je neaktivan sastojak u farmaceutskoj kompoziciji. Primeri ekscipijenata uključuju punioce ili razblaživače, sredstva za kvašenje (npr., površinski aktivna sredstva), vezujuća sredstva, glidanti, lubrikanti, sredstva za raspadanje, ili slično.
[0096] Kako je ovde korišćeno "sredstvo za raspadanje" je ekscipijent koji hidrira farmaceutsku kompoziciju i pomaže u dispergovanju tabelate. Primeri sredstava za raspadanje uključuju natrijum kroskaramelozu i/ili natrijum skrob glikolat.
[0097] Kako je ovde korišćeno "razblaživač" ili "punilac" je ekscipijent koji daje masu farmaceutskoj kompoziciji. Primeri punioca uključuju laktozu, sorbitol, celuloze, kalcijum fosfate, skrobove, šećere (npr., manitol, saharoza, ili slično) ili bilo koju njihovu kombinacija.
[0098] Kako je ovde korišćeno "lubrikant" je ekscipijent koji se dodaje u farmaceutske kompozicije koje su presovane u tabelate. Lubrikant pomaže u komprimovanju granula u tabelate i izbacivanje tableta farmaceutske kompozcije iz prese sa kalupom. Primer lubrikanta obuhvata magnezijum stearat.
[0099] Kako je ovde korišćeno "sredstvo za kvašenje" ili "površinski aktivno sredstvo" je ekscipijent koji daje farmaceutskim kompozicijama poboljšanu rastvorljivost i/ili kvašljivost. Primeri sredstava za kvašenje uključuje natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum stearil fumarat (SSF), polioksietilen 20 sorbitan mono-oleat (npr., Tween™), ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0100] Kako je ovde korišćeno, "vezivno sredstvo" je ekscipijent koji doprinosi farmaceutskoj kopoziciji da poveća koheziju ili zateznu čvrstoću (npr., tvrdoću). Primeri vezujućih sredstava obuhvataju dibazni kalcijum fosfat, saharozu, kukuruzni skrob, mikrokristalnu celulozu, i modofikovanu celulozu (npr., hidroksimetil celulozu).
[0101] Kako je ovde korišćeno "glidant" je ekscipijent koji daje farmaceutske kompozicije sa povećanim osobinama tečljivosti. Primeri glidanata uključuju koloidni silicijum dioksid i/ili talk.
II. DISPERZIJA SUŠENA RASPRŠIVANJEM SUŠTINI BEZ POLIMERA
A. Disperzija sušena raspršivanjem
[0102] Prikazani pronalazak se odnosi na disperziju sušenu raspršivanjem koja sadrži više terapeutskih sredstva, gde je disperzija u suštini bez polimera.
[0103] U nekim izvođenjima, više terapeuskih sredstava sastoji se od prvog terapeutskog sredstva i drugog terapeutskog sredstva.
[0104] U nekim izvođenjima, prvo sredstvo je CFTR korektor. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid.
[0105] U nekim izvođenjima, drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, drugo sredstvo je N-[2,4bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
1
[0106] I, u nekim izvođenjima, prvo sredstvo je CFTR korektor i drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0107] U nekim izvođenjima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0108] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem ima temperaturu prelaska u staklo (Tg) od oko 80 °C do oko 180 °C.
[0109] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje ima srednju vrednost prečnika čestica 5 do oko 100 mikrona. U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost prečnika oko 5 do oko 30 mikrona. U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost čestica koje imaju prečnik od oko 15 mikrona.
[0110] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem je suštinski amorfna.
[0111] Još jedan aspekt prikazanog pronalska obezbeđuje disperziju sušenu raspršivanjem koja se sastoji od više terapeutskih sredstava.
[0112] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem se sastoji od dva terapeutska sredstva, prvog terapeutskog sredstva i drugog terapeutskog sredstva.
[0113] U nekim izvođenjima, prvo sredstvo je CFTR korektor. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklo-propankarboksamid.
[0114] U nekim izvođenjima, drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, drugo sredstvo je N-[2,4bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0115] I, u nekim izvođenjima, prvo sredstvo je CFTR korektor i drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0116] U nekim izvođenjima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim izvođenjima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0117] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem ima temperaturu prelaska u staklo (Tg) od oko 80 °C do oko 180 °C.
1
[0118] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost prečnika od oko 5 do oko 100 mikrona. U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost prečnika od oko 5 do oko 30 mikrona. U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost prečnika čestica oko 15 mikrona.
[0119] Još jedan aspekt prikazanog pronalska obezbeđuje disperziju sušenu raspršivanjem koja sadrži česticu, gde čestica sadrži mnoštvo terapeutskih sredstva, i čestica je u suštini bez polimera.
[0120] U nekim izvođenjima, čestica se suštinski sadroji od prvog sredstva i drugog sredstva.
[0121] U nekim izvođenjima, prvo sredstvo je CFTR korektor. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid.
[0122] U nekim izvođenjima, drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, drugo sredstvo je N-[2,4bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3 -karboksamid.
[0123] I, u nekim izvođenjima, prvo sredstvo je CFTR korektor i drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0124] U nekim izvođenjima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0125] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem ima temperaturu prelaska u staklo (Tg) od oko 80 °C do oko 180 °C.
[0126] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost prečnika čestice od oko 5 do oko 100 mikrona. U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost prečnika čestice od oko 5 do oko 30 mikrona. U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost prečnika čestica od oko 15 mikrona.
[0127] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem je suštinski amorfna.
[0128] Još jedan aspekt prikazanog pronalska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži disperziju sušenu raspršivanjem, gde disperzija sušena raspršivanjem sadrži prvu česticu koja se u suštini sastoji od amorfnog prvog sredstva i drugu česticu koja se suštinski sastoji od amorfnog drugog sredstva.
[0129] U nekim izvođenjima, prvo sredstvo je CFTR korektor. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid.
1
[0130] U nekim izvođenjima, drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, drugo sredstvo je N-[2,4bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3 -karboksamid.
[0131] I, u nekim izvođenjima, prvo sredstvo je CFTR korektor i drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3 -karboksamid.
[0132] U nekim izvođenjima, odnos prve čestice prema drugoj čestici je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos prve čestice prema drugoj čestici je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos prve čestice prema drugoj čestici je od oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prve čestice prema drugoj čestici je od oko t 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prve čestice prema drugoj čestici je od oko 2:3 u odnosu na masu.
[0133] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje ima srednju vrednost prečnika čestice od oko 5 do oko 100 mikrona. U nekim izvođenjima, prva čestica, druga čestica, ili obe čestice imaju srednju vrednost prečnika čestice od oko 5 do oko 30 mikrona. U nekim izvođenjima, prva čestica, druga čestica, ili obe čestice imaju srednju vrenost prečnika od oko 15 mikrona.
B. Postupci dobijanja disperzije sušene raspršivanjem u suštini bez polimera
[0134] Polazeći od jedinjenja 1 ili jedinjenja 2, amorfni oblik jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 može biti pripremljen postupcima sušenja raspršivanjem. Sušenje raspršivanjem je postupak koji pretvara tečno napajanje u osušeni čestični oblik. Opciono, sekundarni postupak sušenja kao što je sušenje u fulidizovanom sloju ili sušenje u vakuumu može biti korišćeno da smanji zaostale rastvarače do farmaceutski prihvatljivih nivoa. Tipično raspršivanje uključuje dovođenje u kontakt visoko dispergovane tečne suspenzije ili rastvora i dovoljne zapremine vrelog vazduha da bi se proizvelo isparavanje i sušenje tečnih kapljica. Preparat koji se može sušiti raspršivanjem može biti bilo koji rastvor, gruba suspenzija, suspenzija, koloidna disperzija, ili pasta koji mogu biti atomizirani pomoću odabranog uređaja za sušenje raspršivanjem. U jednom postupku, preparat je raspršen u struji toplog profiltriranog gasa koja uparava rastvarač i nosi osušeni proizvod u kolektor (npr. ciklon). Utrošeni gas je zatim je zatim ispušten sa rastvaračem, ili alternativno utrošeni vazduh je poslatu u kondenzator da se izvuče i potencijalno recikluje. Komercijalno dostupni tipovi uređaja mogu biti koršćeni da se izvede sušenje raspršivanjem. Na primer, komercijalna sušilica sa rasprskivanjem proizvedena kod Buchi Ltd. And Niro (npr., PSD linija sušeilica sa rasprskivanjem je proizvedena od strane Niro) (videti , US 2004/0105820; US 2003/0144257).
[0135] Tehnike i postupci sušenja raspršivanjem mogu se naći u Perry’s Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984); and Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). Sve tri reference su ovde uključene u celini.
[0136] Uklanjanje rastvarača može zahtevati naknadan korak sušenja, kao što je sušenje na plehovima, sušenje u pokretnom sloju (npr., od oko sobne temperature do oko 100 °C), vakum sušenje, mikrotalasno sušenje, sušenje u rotacionom bubnju ili bikonusknoj vakuum sušilici (npr., od oko sobne temperature do oko 200 °C).
1
[0137] U jednom izvođenju, čvrsta disperzija je slušena u pokretnom sloju.
[0138] U jednom postupku, rastvarač obuhvata isparljiv rastvarač, na primer rastvarač koji ima tačku topljenja koja manja od oko 100 °C. U nekim izvođenjima, rastvarač uključuje smešu rastvarača, na primer smešu isparljivih rastvarača ili smešu isparljivih i neisparljivih rastvarača. Kada su krišćene smeše rastvarača, smeša može uključivati jedan ili više neisparljivih rastvarača, na primer, gde je prisutan neisparljiv rastvarač u smeši pri manje od oko 15%, npr., manje od oko 12%, manje od oko 10%, manje od oko 8%, manje od oko 5%, manje od oko 3%, ili manje od oko 2%.
[0139] U nekim postupcima, rastvasrači su oni rastvarači gde jedinjenje 1 i jedinjenje 2 imaju rastvorljivost od bar oko 10 mg/ml, (npr., od bar oko 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, ili višu). U drugim postupcima, rastvarači obuhvataju one rastvarače gde jedinjenje 1 ima rastvorljivost od bar oko 20 mg/ml.
[0140] Primeri rastvrača koji mogu biti testirani uključuju aceton, cikloheksan, dihlorometan, N,N-dimetilacetamid (DMA), N,N-dimetilformamid (DMF), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), dimetil sulfoksid (DMSO), dioksan, etil acetat, etil etar, glacijalna sirćetna kiselina (HAc), metil etil keton (MEK), N-metil-2-pirolidinon (NMP), metil terc-butil etsr (MTBE), tetrahidrofuran (THF), pentan, acetonitril, metanol, etanol, izopropil alkohol, izopropil acetat, DCM, i toluen. Primeri korastvarača uključuju aceton/DMSO, aceton/DMF, aceton/voda, MEK/voda, THF/voda, dioksan/voda. U sistemu sa dva rastvarača, rastvarači mogu biti prisutni u obliku od oko 0.1% do oko 99.9%. U nekim poželjnim izvođenjima, voda je korastvarač sa acetonom gde je voda prisutna od oko 0.1% do oko 15%, na primer oko 9% do oko 11%, npr., oko 10%. U nekim poželjnim izvođenjima, voda je korastvarač sa MEK gde voda je prisutna od oko 0.1% do oko 15%, na primer oko 9% do oko 11%, npr., oko 10%. U nekim izvođenjima sistem rastvaraka obuhvata tri rastvarača. U nekim slučajevima amorfno jedinjenje 1 je komponenta čvrste amorfne disperzije, poželjni rastvarači rastvaraju oba, jedinjenje 1 i polimer. Pogodni rastvarači obuhvataju one gore opisane, na primer, MEK, DCM, vodu, metanol, IPA, i njihove smeše.
[0141] Veličina čestica i opseg temperaturnog sušenja može biti formulisan da bi se pripremila optimalna čvrsta disperzija. Kao što će osobe iz struke znati, male količine čestica će voditi do povećanog uklanjanja rastvarača. Prijavilac je međutim otkrio, da će manje čestice voditi do mekane čestica koje pod nekim uslovima ne obezbeđuju optimalne čvrste disperzije za obradu koja sledi, kao što je tabletiranje. Pri višim temperaturama, može se destiti kristalizacija ili hemijska degradacija jedinjenja 1 ili jedinjenja 2. Pri nižim temperaturama, dovoljna količina rastvarača može biti uklonjena. Ovde obezbeđeni postupci obezbeđuju optimalnu veličinu čestica i optimalne temperature sušenja.
[0142] Disperzija sušena raspršivanjem suštinski bez polimera prema prikazanom pronalasku može opcionalno uključivati površinski aktivno sredstvo. Površinski aktivno sredstvo ili smeša površinski aktivnog sredstva će generalno smanjiti međufazni napon između čvrste disperzije i vodene smeše. Odgovarajuće površinski aktivno sredstvo ili površinski aktivna smeša može takođe povećati rastvorljivost u vodi i biodostupnost jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 iz čvrste disperzije. Površinski aktivna sredstva za upotrebu u vezi sa prikazanim pronalaskom uključuje, ali bez ograničenja, estre sorbitana i masnih kiselina (npr., Spans®), estri estrpolioksietilen sorbitana i masne kiseline (npr., Tweens®), natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum dodecilbenzenie sulfonati (SDBS) dioktil natrijum sulfosukcinat (Docusate), natrijumova so dioksiholne kiseline (DOSS), sorbitan monostearat, sorbitan tristearat, heksadeciltrimetil amonijum bromid (HTAB), natrijum N-lauroilsarkozin, natrijum oleat, natrijum
1
miristat, natrijum stearat, natrijum palmitat, Gelucire 44/14, etilendiamin tetraasirćetna kiseline (EDTA), Vitamin E d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (TPGS), lecitin, MW 677-692, mononatrijum monohidrat glutaminske kiseline, Labrasol, PEG 8 caprilni/capronski gliceridi, Transcutol, dietilen glikol monoetil etar, Solutol HS-15, polietilen glikol/hidroksistearat, Tauroholne kiseline, Pluronic F68, Pluronic F108, i Pluronic F127 (ili bilo kog drugog polioksietilen-polioksipropilen kopolimera (Pluronics®) ili zasićenih poliglikoliznih glicerida (Gelucirs®)). Specifični primer takvih površinski aktivnih susptanci koje mogu biti korišćene u vezi sa ovim pronalskom obuhvataju, ali bez ogreničenja na, Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic F108, natrijum lauril sulfat (SLS), Vitamin E TPGS, pluronici i kopolimeri. SLS je generalo poželjan
[0143] Količina površinski aktivnog sredstva (npr., SLS) relativno prema ukupnoj masi čvrste disperzije može biti između 0.1 -15%. Poželjno , je od oko 0.5% do oko 10%, poželjnije od oko 0.5 do oko 5%, npr., oko 0.5 do 4%, oko 0.5 do 3%, oko 0.5 do 2%, oko 0.5 do 1%, ili oko 0.5%.
[0144] U izvesnim izvođenjima, količina površinski aktivnog sredstva u odnosu na ukupnu masu čvrste disperzije je od bar oko 0.1%, poželjno od bar oko 0.5%. U ovim izvođenjima, površinski aktivno sredstvo će biti prisutno u količini ne više od oko 15%, i poželjno ne više od oko 12%, oko 11%, oko 10%, oko 9%, oko 8%, oko 7%, oko 6%, oko 5%, oko 4%, oko 3%, oko 2% i oko 1%. Izvođenje u kome je površinski aktivno sredstvo u količini od oko 0.5% u odnosu na masu je poželjno.
[0145] Kandidati za površinski aktivna sredstva (ili druge komponente) mogu biti testirani za pogodnu upotrebu u pronalasku na način sličan onome opisanom za tesirane polimere.
[0146] Jedan aspekt prikazanog pronalska obezbeđuje postupak za dobijanje disperzije sušene raspršivanjem koji obuhvata (i) obezbeđivanje smeše više terapeutskih sredstava i rastvarača, gde smeša je u suštini bez polimera; i (ii) i propuštanje pod pritiskom smeše kroz mlaznicu u uslovima sušenja raspršivanjem da bi se dobila disperzija sušena raspršivanjem.
[0147] U nekim primernama, više terapeutskih sredstava se sastoji od prvog terapeutskog sredstva i drugog terapeutskog sredstva.
[0148] U nekim primenama, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu u smeši je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu u smeši je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0149] U nekim primenama, prvo sredstvo je CFTR korektor. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid.
[0150] U nekim primenama, drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3 -karboksamid.
[0151] U nekim primenama, prvo sredstvo je CFTR korektor i drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-
2
fluoro-2-(1-hidroksi2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0152] Neke primene dalje obuhvataju ceđenje smeše pre propuštanja pod pritikom kroz mlaznicu . Takvo ceđenje se može postići pomoću pogodnih meijuma za ceđenje koji imaju pogodnu veličinu otvora (npr., 20 μm ili nižu).
[0153] Neke primene dalje obuhvataju primenu toplote na smešu kada uđe u mlaznicu. Ovo zagrevanje može biti postignuto pomoću pogodnih elemenata za zagrevanje.
[0154] U nekim primenama, mlaznica sadrži ulaz i izlaz, i ulaz je zagrejan na temperaturu koja je niža od temperature ključanja rastvarača. Na primer, ulaz je zagrevan na temperaturu od oko 90 °C do oko 150 °C.
[0155] U nekim primenama, smeša je propuštena pod pritiskom kroz mlaznicu pomoću gasa pod pritikom. Primeri pogodnog gasa pod pritiskom obuhvataju onaj gas pod pritiskom koji je inertan prema prvom sredstvu, drugom sredstvi i rastvaraču. U jednom primeru, gas pod pritiskom sadrži elementarni azot.
[0156] U nekim primenama, gas pod pritiskom ima pozitivan pritisak od oko 90 psi do oko 150 psi.
[0157] Neke primene dalje obuhvataju sušenje disperzije sušene raspršivanjem. Na primer, disperzija sušena raspršivanjem je osušena pod sniženim pritiskom. U drugim primerima, disperzija sušena raspršivanjem je osušena na temperaturi od oko 50 °C do oko 100 °C.
[0158] U nekim primenama, rastvarač obuhvata polarni organski rastvarač. Primeri polarnih rastvarača uključuju metiletil keton, THF, DCM, metanol, ili IPA, ili bilo koje njihove kombinacije, kao što su, na primer DCM/metanol. U drugim primerima, rastvarač još obuhvata vodu. U drugim primerima, rastvarač dalje sadrži vodu. Na primer, rastvarač može biti metiletil keton/voda, THF/voda, ili metiletil keton/voda/IPA. Na primer, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je od oko 70:30 do oko 95:5 u odnosu na zapreminu. U drugim slučajevima, odnos polarnog rastvarača prema vodi je oko 90:10 u odnosu na zapreminu.
[0159] Još jedan aspekt prikazanog pronalska obezbeđuje postupak dobijanja disperzije sušene raspršivanjem koji obuhvata: (i) obezbeđivanje smeše koja se sastoji od rastvarača i više terapeutskih sredstava ; i (ii) propuštanje pod pritiskom smeše iz mlaznice u uslovima sušenja raspršivanjem da bi se dobila disperzija sušena raspršivanjem.
[0160] U nekim primenama, veliki broj terapeutskih sredstava čine prvo sredstvo i drugo sredstvo.
[0161] U nekim primenama, odnos prvog sredstvu prema drugom sredsvu u smeši je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu u smeši je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0162] U nekim primenama, Prvo sredstvo je CFTR korektor. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid.
[0163] U nekim primenama, drugo sredstvo je a CFTR potencijator. Na primer, drugo sredstvo je N-[2,4bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3 -karboksamid.
[0164] U nekim primenama, prvo sredstvo je CFTR korektor i drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3 -karboksamid.
[0165] Neke primene dalje obuhvataju ceđenje smeše pre nego što se propušta pod prisiskom kroz mlaznicu. Takvo ceđenje može se postići pomoću bilo kojih pogodnih sredstava za ceđenje koji imaju pogodnu veličinu otvora (npr., 20 μm ili manji).
[0166] Neke primene dalje obuhvataju primenu toplote na smešu koja ulazi u mlaznicu. Ovo zagrevanje se može postići pomoću bilo kog pogodnog elementa za zagrevanje.
[0167] U nekim primenama, mlaznica sadrži ulaz i izlaz, i ulaz je zagrevan do temperature koja je niža od tačke ključanja rastvarača. Na primer, ulaz je zagrevan do temperature od oko 90 °C do oko 150 °C.
[0168] U nekim primenama, smeša je propuštena pod pritiskom kroz mlaznicu pomoću gasa pod pritikom. Primeri pogodnih gasova pod pritiskom obuhvataju onaj gas pod pritiskom koji je inertan prema prvom sredstvu, drugom sredstvu i rastvaraču. U jednom primeru gas pod pritiskom sadrži elementarni azot.
[0169] U nekim primenama, gas pod pritiskom ima pozitivan pritisak od oko 90 psi do oko 150 psi.
[0170] Neke primene dalje obuhvataju sušenje disperzije sušene raspršivanjem. Na primer, disperzija sušena raspršivanjem je sušena pod sniženim pritiskom. U drugim primerima, disperzija sušena raspršivanjem je osušena na temperaturu od oko 50 °C do oko 100 °C.
[0171] U nekim primenama, rastvarač sadrži polarni organski rastvarač. Primeri polarnih organskih rastvarača uključuju metiletil keton, THF, DCM, metanol, ili IPA, ili bilo koju njihovu kombinaciju. U drugim primerima, rastvarač dalje obuhvata vodu. U drugim primerima, rastvarač još obuhvata vodu. Na primer, rastvarač može biti metiletil keton/voda, THF/voda, ili metiletil keton/voda/IPA. Na primer, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je od oko 70:30 do oko 95:5 u odnosu na zapremu. U drugim slučajevima, odnos polarnog rastvarača prema vodi je oko 90:10 u odnosu na masu.
[0172] Još jedan aspekt prikazanog pronalaska obezbeđuje postupak dobijanja disperzije sušene raspršivanjem koji obuhvata (i) raspršivanje smeše kroz mlaznicu, gde smeša obuhvata više terapeutskih sredstava i rastvarača; i (ii) propuštanje pod pritiskom kroz mlaznicu u uslovima sušenja raspršivanjem da bi se dobila čestica koja se sastoji od više terapeutskih sredstava.
[0173] U nekim primenama, više terapeutskih sredstava obuhvata prvo sredstvo i drugo sredstvo. U drugim primena, više terapeutskih sredstava se sastoji od prvog sredstva i drugog sredstva.
[0174] U nekim primenama, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvo u smeši je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu u smeši je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0175] U nekim primenama, prvo sredstvo je CFTR korektor. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid.
[0176] U nekim primenama, drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0177] U nekim primenama, prvo sredstvo je CFTR korektor i drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohiolin-3-karboksamid.
[0178] Neke primene dalje obuhvataju ceđenje smeše pre njenog propuštanja pod pritiskom kroz mlaznicu. Tako ceđenje može se postići pomoću bilo kog pogodnog sredstva za ceđenje koji ima pogodnu veličinu otvora (npr., 20 μm ili manju).
[0179] Neke primene dalje sadže primenu toplote na smešu kada ulazi u mlaznicu. Ovo zagrevanje se može postići pomoću bilokog elementa za zagrevanje T.
[0180] U nekim primenama, mlaznica sadrži ulaz i izlaz, i ulaz je zagrejan na temperaturu koja je manja od tačke ključanja rastvarača. Na primer, ulaz je zagrevan na temperaturu od oko 90 °C do oko 150 °C.
[0181] U nekim primenama, smešta je propuštana pod pritiskom kroz mlaznicu pomoću gasa pod pritiskom. Primeri pogodnih gasova obuhvataju gas pod pritiskom koji je inertan u odnosu na prvo sredstvo, drugo sredstvo i rastvarač. U jednom primeru, gas pod pritiskom sadrži elementarni azot.
[0182] U nekim primenama, gas pod pritiskom ima pozitivan pritisak od oko 90 psi do oko 150 psi.
[0183] Neke primene dalje obuhvataju sušenje disperzije sušena raspršivanjem. Na primer, disperzija sušena raspršivanjem je osušena pod sniženim pritiskom. U drugim primerima, disperzija sušena raspršivanjem je osušena na temperaturi od oko 50 °C do oko 100 °C.
[0184] U nekim primenama, rastvarač sadrži polarni rastvarač. Primeri polarnih rastvarača obuhvataju metiletil keton, THF, DCM, metanol, ili IPA, ili bilo koju njihovu kombinaciju, kao što je na primer DCM/metanol. U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu. U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu. Na primer, rastvarač može biti metiletil keton/voda, THF/voda, ili metiletil keton/voda/IPA. Na primer, odnos polarnog rastvarača prema vodi je od oko 70:30 do oko 95:5 u odnosu na zapreminu. U drugim slučajevima, odnos polarnog rastvarača prema vodi je oko 90:10 u odnosu na zapreminu.
[0185] Još jedan aspekt prikazanog pronalaska je disperzija sušena raspršivanjem koja sadrži više terapeutskih sredstava, gde je disperzija u suštini bez polimera, i gde disperzija sušena raspršivanjem je dobijena (i) obezbeđivanje smeše koja sadrži u suštini više terapeutskih sredstava i rastvarača; i (ii)
2
propuštanje pod pritiskom kroz mlaznicu u uslovima sušenja raspršivanjem da bi se dobila disperzija sušena raspršivanjem.
[0186] U nekim izvođenjima, više terapeutskih sredstava sadrži prvo sredstvo i drugo sredstvo. U nekim izvođenjima, više terapeutskih sredstava se sastoji od prvog sredstva i drugog sredstva.
[0187] U nekim izvođenjima, odnos prvog sredsta prema drugom sredstvu u smeši je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu u smeši je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0188] U nekim izvođenjima, prvo sredstvo je CFTR korektor. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid.
[0189] U nekim izvođenjima, drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, drugo sredstvo je N-[2,4bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3 -karboksamid.
[0190] U nekim izvođenjima, prvo sredstvo je CFTR korektor i drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3 -karboksamid.
[0191] Neka izvođenja dalje obuhvataju ceđenje smeše pre nego što se propušta pod pritiskom kroz mlaznicu. Dalje ceđenje se može izvesti pomoću pogodnih sredstava za ceđenje koje imaju pogodne veličine otvora (npr., 20 μm ili niži).
[0192] Neka izvođenja dalje sadrže primenu toplote na smešu kada uđe u mlaznicu. Ovo zagrevanje se može postići korišćenjem pogodnog elementa za zagrevanje.
[0193] U nekim izvođenjima, mlaznica sadrži ulaz i izlaz, i ulaz je zagrevan na temperaturu koja je manja od tačke ključanja ratvarača. Na primer, ulaz je zagrevan na temperaturu od oko 90 °C do oko 150 °C.
[0194] U nekim izvođenjima, smeša je propuštena pod pritiskom kroz mlaznicu pomoću gasa pod pritiskom. Primeri pogodnih gasova pod pritiskom uključuju onaj gas pod pritiskom koji je inertan prema prvom sredstvu, drugom sredstvu i rastvaraču. U jednom primeru, gas pod pritiskom sadrži elementarni azot.
[0195] U nekim izvođenjima, gas pod pritiskom ima pozitivan pritisak od oko 90 psi do oko 150 psi.
[0196] Neka izvođenja dalje obuhvataju sušenje disperzije sušene raspršivanjem. Na primer, disperzija sušena raspršivanjem je osušena pod sniženim pritiskom. U drugim primerima, disperzija sušena raspršivanjem je osušena na temperaturi od oko 50 °C do oko 100 °C.
[0197] U nekim primenama, rastvarač sadrži polarni rastvarač. Primeri polarnih rastvarača obuhvataju metiletil keton, THF, DCM, metanol, ili IPA, ili bilo koju njihovu kombinaciju, kao što je na primer, DCM/metanol. U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu. U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu. Na primer, rastvarač može biti metiletil keton/voda, THF/voda, ili metiletil keton/voda/IPA. Na primer, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je od oko 70:30 do oko 95:5 u odnosu na zapreminu. U drugim slučajevima, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je oko 90:10 u odnosu na zapreminu.
[0198] Još jedan aspekt prema prikazanom pronalsku obezbeđuje disperziju sušenu raspršivanjem koja se sastoji od više terapeutskih sredstava, gde se disperzija dobija (i) obezbeđivanjem smeše koja se sastoji iz više terapeutskihs redstava i rastvarača; i (ii) propuštanje smeše kroz mlaznicu u uslovima sušenja raspršivanjem da bi se dobila disperzija sušena raspršivanjem.
[0199] U nekim izvođenjima, više terapeuskih sredstava se sastoji od prvog sredstva i drugog sredstva.
[0200] U nekim izvođenjima, odnos prvog sredstva prema drugom sredsvtu u smeši je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu u smeši je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0201] U nekim izvođenjima, prvo sredstvo je CFTR korektor. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid.
[0202] U nekim izvođenjima, drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, drugo sredstvo je N-[2,4bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0203] U nekim izvođenjima, prvo sredstvo je CFTR korektor i drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0204] Neka izvođenja dalje obuhvataju ceđenje smeše pre njenog propuštanja pod pritiskom kroz mlaznicu. Takvo ceđenje može se postići pomoću bilo kog pogodnog sredstva za ceđenje koji ima pogodnu veličinu otvora (npr., 20 µm ili manju).
[0205] Neka izvođenja dalje obuhvataju primenu toplote na smešu kada uće u mlaznicu. Ovo zagrevanje može se postići pomiću bilo kog pogodnog elementa za zagrevanje.
[0206] U nekim izvođenjima, mlaznica obuhvata ualz i izlaz, i ulaz se zagreva na temperaturu koja je niža od temperature ključanja rastvarača. Na primer, ulaz je zagrevan na temperauru od oko 90 °C do oko 150 °C.
[0207] U nekim izvođenjima, smeša je propuštena pod pritiskom kroz mlaznicu pomoću gasa pod pritiskom. Primeri pogodnih gasova pod pritiskom obuhvatju onaj gas pod pritiskom koji je inertan prema prvom sredstvu, drugom sredstvu i rastvaraču. U jednom primeru, gas pod pritiskom sadrži elementarni azot.
[0208] U nekim izvođenjima, gas pod pritiskom ima pozitivan pritisak od oko 90 psi do oko 150 psi.
2
[0209] Neka izvođenja dalje obuhvataju sušenje disperzije sušene raspršivanjem. Na primer, disperzija sušena raspršivanjem je osušena pod sniženim pritiskom. U drugim primerima, disperzija sušena raspršivanjem je osušena na temperaturi od oko 50 °C do oko 100 °C.
[0210] U nekim primenama, rastvarač sadrži polarni rastvarač. Primeri polarnih rastvarača obuhvataju metiletil keton, THF, DCM, metanol, ili IPA, ili bilo koju njihovu kombinaciju. U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu. U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu. Na primer, rastvarač može biti metiletil keton/voda, THF/voda, ili metiletil keton/voda/IPA. Na primer, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je od oko 70:30 do oko 95:5 u odnosu na zapreminu. U drugim slučajevima, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je oko 90:10 u odnosu na zapreminu.
[0211] Drugi aspekt prikazanog pronalasku obezbeđuje disperziju sušenu raspršivanjem koja sadrži čestice, gde čestica obuhvata više terapeutskih sredstava i čestica je u suštini bez polimera, i gde disperzija sušena raspršivanjem je dobijena (i) raspršivanjem smeše kroz mlaznicu, gde smeša sadrži više terapeutskih sredstava i rastvarač; i (ii) propuštanje pod pritiskom kroz mlaznicu u uslovima sušenja raspršivanjem da bi se dobila disperzija sušena raspršivanjem.
[0212] U nekim izvođenjima, više terapeutskih sredstava obuhva prvo sredstvo i drugo sredstvo. U nekim izvođenjima, više terapeutskih sredstava se sastoji od prvog sredstva i drugog sredstva.
[0213] U nekim izvođenjima, odnos prvog sredstvu prema drugom sredsvu u smeši je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu u smeši je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prvog sredstva prema drugom sredstvu je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0214] U nekim izvođenjima, prvo sredstvo je CFTR korektor. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid.
[0215] U nekim izvođenjima, drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, drugo sredstvo je N-[2,4bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0216] U nekim izvođenjima, prvo sredstvo je CFTR korektor i drugo sredstvo je CFTR potencijator. Na primer, prvo sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i drugo sredstvo je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0217] Neka izvođenja dalje obuhvataju ceđenje smeše pre nego što se propusti pod pritiskom kroz mlaznicu. Tako ceđenje se može postići pomoću pogodnog sredstva za ceđenje koje ima pogodnu veličinu otvora (npr., 20 μm ili manju).
[0218] Neka izvođenja dalje obuhvataju primenu toplote na smešu kada uđe u mlaznicu. Ovo zagrevanje se može postići pomoću bilo kog elementa za zagrevanje.
2
[0219] U nekim izvođenjima, mlaznica sadrži ulaz i izlaz, i ulaz se zagreva na temperaturu koja je niža od temperature ključanja rastvarača. Na primer, ulaz je zagrejan na temperaturu od oko 90 °C do oko 150 °C.
[0220] U nekim izvođenjima, smeša je propuštena pod pritiskom kroz mlaznicu pomoću gasa pod pritiskom. Primeri pogodnih gasova pod pritiskom obuhvataju onaj gas pod pritiskom koji je inertan prema prvom sredstvu, drugom sredstvu i rastvaraču. U jednom primeru, gas pod pritiskom sadrži elementarni azot.
[0221] U nekim izvođenjima, gas pod pritiskom ima pozitivan pritisak od oko 90 psi do oko 150 psi.
[0222] Neka izvođenja dalje obuhvataju sušenje disperzije sušene raspršivanjem. Na primer, disperzija sušena raspršivanjem je osušena pod sniženim pritiskom. U drugim primerima, disperzija sušena raspršivanjem je osušena na temperaturi od oko 50 °C do oko 100 °C.
[0223] U nekim primenama, rastvarač sadrži polarni rastvarač. Primeri polarnih rastvarača obuhvataju metiletil keton, THF, DCM, metanol, ili IPA, ili bilo koju njihovu kombinaciju. U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu. U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu. Na primer, rastvarač može biti metiletil keton/voda, THF/voda, ili metiletil keton/voda/IPA. Na primer, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je od oko 70:30 do oko 95:5 u odnosu na zapreminu. U drugim slučajevima, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je oko 90:10 u odnosu na zapreminu.
[0224] U nekim primenama, kompozicija sadrži amorfno jedinjenje 1 i jedinjenje 2, suštinski bez polimera može biti dobijen tehnikama koje nisu sušenje raspršivanjem, kao što su, na primer, tehnikama krio-sitnjenja /krio-mlevenja. Slika 4 (gornja) prikazuje gotovo identičnu šemu<13>C spektra između amorfnog jedinjenja 1 i jedinjenja 2 u suštini bez polimera pripremljenih ovde opisanim tehnikama sušenja raspršivanjem i tehnikama krio-sitnjenja/krio-mlevenja. U prikazanom primeru, odnos 1:1 u odnosu na masu uzorka jedinjenja 1 i jedinjenja 2 je krio-sitnjena/krio-mlevena na temperaturama tečnog azota u toku 100 minuta pri 15 ciklusa/minutu. Kompozicija sadrži amorfno jedinjenje 1 i jedinjenje 2 može takođe biti pripremljen tehnikama vrele ekstruzije u rastopu.
C. Korisne osobine disperzija sušene raspršivanjem u suštini bez polimera
[0225] Prikazani pronalazak daje kompozicije u kojima osobine kao što su fizička stabilnost i brzina rastvaranja su poboljšane kada jedno terapeutsko sredstvo u prisustvu drugog. Na primer, u prisustvu jedno sa drugim, jedinjenje 1 i jedinjenje 2 neočekivano pokazuju poboljšane osobine u odnosu na pojedinačne formulacije. Slika 9 prikazuje fluidnu stabilnost jedinjenja 1 u stanju posle jela simulirane intestinalne tečnosti (FedSIF). Set stubaca obeležen kao čist 1:1 coSDD je čist coSDD jedinjenja 1 i jedinjenja 2 u suštni bez polimera predstavljenog u prikazanom pronalasku. Duž y ose je koncentracija jedinjenja 1 u mg/ml i svaki stubac duž x ose predstavlja vreme: 0.5h, 1h, 3h, 5h, 29h, i 72h.
[0226] Stabilnost jedinjenje 1 u čistom coSDD jedinjenja 1 i jedinjenja 2 prema prikazanom pronalasku u toku 72h u poređenju sa setom grafičkih stubaca obeleženog jedinjenja 1 SDD (50% HPMCAS), pri čemu je jedinjenje 1 samo 50% u odnosu na masu SDD sa polimerom HPMCAS. Postizanje takve stabilnosti bez polimera je iznenađujuće jer se polimer smatra neophodnim u ovoj oblasti da bi se dobile stabilne disperzije sušene raspršivanjem. Činjenica da veća i konzistentnija stabilnost je postignuta je stvarno neočekivano. Takva disperzija sušena raspršivanjem će biti prednost za
2
formulacije koje u sebi sadrže veliku količinu leka jer još leka može biti formulisano sa dodatnom zapreminom polimera.
[0227] Isti neočekivani fenomen postoji za jedinjenje 2 kako se može videti na analognom setu eksperimenata u slici 10. Slika 10 prikazuje tečnu stabilnost jedinjenja 2 u kompozicijama prema prikazanom pronalasku FedSIF. Set stubica je obeležen kao čist 1:1 coSDD je čist coSDD jedinjenja 1 i jedinjenja 2 suštinski bez slobodnog polimera koji je prikazan u predmenom pronalasku.
[0228] Kao sa jedinjenjem 1 na slici 9, može se videti povećana stabilnost jedinjenja 2 u čistom coSDD jedinjenja 1 i jedinjenja 2 prema prikazanom pronalasku u toku 72 h u poređenju sa setom grafika sa stubcima jedinjenja 2 SDD (20% HPMCAS), koji je samo jedinjenje 2 u 20% u odnosu na masu SDD sa polimerom HPMCAS.
[0229] Pored povećane fizičke stabilnosti u rastvoru, jedinjenje 2 u kompozicijama prema prikazanom pronalasku imaju neočekivano povećane odnose rastvaranja. Slika 11 prikazuje rezultate eksperimenata brzine rastvaranja za tablete koje sadrže čistu ko-disperziju sušenu raspršivanjem jedinjenja 1 i jedinjenja 2 (krugovi) i tablete koja sadrži disperziju sušenu raspršivanjem samog jedinjenja 2 i polimera (trouglovi). Čista diperzija zajedno sušena raspršivanjem jedinjenja 1 i jedinjenja 2 pokazuje značajan porast u odnosima rastvaranja za jedinjenje 2 u odnosu na ona jedinjenja 2 bez prisustva jedinjenja 1. Povećani odnos rastvaranja prevodi se u statistički značajan porast u izlaganju in vivo za jedinjenje 2. Tabela 1 pokazuje pK rezultate psa za jedinjenje 2 u tableti čistog coSDD jedinjenja 1 i jedinjenja 2 prema prikazanom pronalasku u odnosu na tabletu samog jedinjenja 2.
Tabela 1.
[0230] Kada jedinjenje 2 je u prisustvu jedinjenja 1, maksimalna koncentracija i površina ispod krive raste 73% i 47%, respektivno, u odnosu na samo jedinjenje 2.
[0231] Bez ograničenja teorijom, pronalazači tvrde da jedinjenje 1 u prisustvu jedinjenja 2 neočekivano reaguju do tog stepena da čak se čak u medijum ne ponašaju kao potpuno individualne vrste. Slika 1 pokazuje XRPD uzorak 1:1 čiste ko-disperzije sušene raspršivanjem jedinjenja 1 i jedinjenja 2 kao amorfnih entiteta. Slika 2 prikazuje tragove diferencijalne skanirajuće kalorimetrije (DSC) od 1:1 čistog coSDD jedinjenja 1 i jedinjenja 2 koje pokazuje tranziciju pri Tg 124 °C. Zanimljivo, Slika 3 pokazuje NMR spektar čvrstog stanja 1:1 čistog jedinjenja 1 prema jedinjenju 2 ko-disperzije sušene raspršivanjem koje pokazuju interakcije difuzije spina između protona na različitim jedinjenjima, respektivno. Slika 6 prikazuje XRPD uzorak 1:3 čistog coSDD jedinjenja 1 i jedinjenja 2 kao amorfnog jedinjenja. Slika 7 pokazuje tragove diferencijalne sknirajuće kalorimetrije (DSC) 1:3 čistog coSDD jedinjenja 1 i jedinjenja 2 koje pokazuje jedan pelaz Tg 155 °C.
2
III. DISPERZIJE SUŠENE RASPRŠIVANJEM KOJE SADRŽE AMORFNA TERAPEUTSKA SREDSTVA
A. Disperzije sušene raspršivanjem
[0232] Za razliku od ranije opisanih izvođenjima koja su suštinski bez polimera, disperzija sušena raspršivanjem prema prikazanom izvođenju može sadržati polimer. Polazeći od jedinjenja 1 ili jedinjenja 2, amorfni oblik jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 može biti pripremljen opisanim postupcima sušenja raspršivanjem ranije opisanim osim što može biti prisutan polimer.
[0233] Takođe su ovde uključene čvrste disperzije uključuju amorfno jedinjenje 1 i jedinjenje 2, i polimer (ili nosač u čvrstom stanju). Na primer, jedinjenje 1 i jedinjenje 2 su prisutni kao amorfna jedinjenja kao komponenta čvrste amorfne disperzije. Čvrsta amorfna disperzija, generalno uključuje jedinjenje 1 i jedinjenje 2 i polimer. Primeri polimera uključuju celulozne polimere kao što su HPMC, HPMCAS, ili pirolidon koji sadrži polimere kao što su PVP/VA. U nekim izvođenjima, čvrsta amorfna disperzija uključuje jedan ili više dodatnih ekscipijenata, kao što su površinski aktivna sredstva.
[0234] U jednom izvođenju, polimer je u stanju da se rastvori u vodenom medijumu. Rastvorljivost polimera može biti pH nezavisna ili pH zavisna. Poslednja uključuje jedan ili više entero polimera. Izraz "entero polimer" se odnosi na polimer koji je preferencijalno rastvorljiv u manje kiseloj okolini tankog creva u odnosu na više kiselu okolinu želudca, na primer, polimer koji je nerastvorljiv u kiselom vodenom medijumu ali rastvorljiv kada je pH iznad 5-6. Odgovarajući polimer treba da je hemijski i biološki inertan. U cilju da bi se poboljšala fizička stabilnost čvrstih disperzija, temperatura prelaska u staklo (Tg) polimera treba da je što je viša moguća. Na primer, polimeri imaju temperaturu prelaska u staklo bar jednaku ili veću od temperature prelaska u staklo leka (tj., jedinjenje 1). Drugi polimeri imaju temperaturu prelaska u staklo koja je u okviru oko 10 do oko 15 °C leka (tj., jedinjenja 1). Primeri pogodnih temperatura prelaska u staklo polimera uključuju bar oko 90 °C, bar oko 95 °C, bar oko 100 °C, bar oko 105 °C, bar oko 110 °C, bar oko 115 °C, bar oko 120 °C, bar oko 125 °C, bar oko 130 °C, bar oko 135 °C, bar oko 140 °C, bar oko 145 °C, bar oko 150 °C, bar oko 155 °C, bar oko 160 °C, bar oko 165 °C, bar oko 170 °C, ili bar oko 175 °C (kako je mereno u suvim uslovima). Bez želje da se ograniči teorijom, veruje se da mehanizam u pozadini je da polimer sa višim Tg generalno ima nižu molekulsku pokretljivost na sobnoj temperaturi, koja bi bila krucijalni faktor u stabilizaciji fizičke stabilnosti amorfne čvrste disperzije.
[0235] Dodatno, higroskopnost polimera treba da je tako niska, npr., niža od oko 10%. Za svrhe poređenja u ovoj prijavi, higroskopnost polimera ili kompozicije je karakterisana na oko 60% relativne vlažnosti. U nekim poželjnim izvođenjima, polimer ima manje od oko 10% apsorpcije vode, na primer manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, ili manje od oko 2% apsorpcije vode. Higroskopnost može takođe uticati na fizičku stabilnost čvrste disperzije. Generalno, apsorbovana vlaga u polimerima može veoma smanjiti Tg polimere kao i rezultujuće čvrste disperzije, koje će dalje smanjiti fizičku stabilnost čvrstih disperzija kako je gore opisano.
[0236] U jednom izvođenju, polimer je jedan ili više vodorastvornih polimera ili delimično vodorastvornih polimera. Vodorastvorni ili delimično vodorastvorni polimeri uključuju ali bez ograničenja, derivate celuloze (npr., hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC), hidroksipropilcelulozu (HPC)) ili etilcelulozu; polivinilpirolidone (PVP); polietilen glikole (PEG); polivinil alkohole (PVA); akrilate, kao
2
što su polimetakrilat (npr., Eudragit® E); ciklodekstrini (npr., β-ciklodekstrin) i kopolimeri i njihovi derivati, uključujući na primer PVP-VA (polivinilpirolidon-vinil acetat).
[0237] U nekim izvođenjima, polimer je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), kao što je HPMC E50, HPMC E15, ili HPMC E3.
[0238] Kao što je ovde diskutovano, polimer može biti pH-zavisni entero polimer. Takvi pH-zavisni entero polimeri ukljućuju, ali bez ograničenja, derivate celuloze (npr., celulozni acetat ftalat (CAP)), hidroksipropil metil celulozne ftalate (HPMCP), hidroksipropil metil celulozne acetat sukcinate (HPMCAS), karboksimetilcelulozu (CMC) ili njenu so (npr., natrijumova so kao što je (CMC-Na)); celulozni acetat trimellitat (CAT), hidroksipropilcelulozni acetat ftalat (HPCAP), hidroksipropilmetilcelulozni acetat ftalat (HPMCAP), i metilcelulozni acetat ftalat (MCAP), ili polimetakrilati (npr., Eudragit® S). U nekim izvođenjima, polimer je hidroksipropil metil celulozni acetat sukcinat (HPMCAS). U nekim izvođenjima, polimer je hidroksipropil metil celulozni acetat sukcinat HG stepena čistoće (HPMCAS-HG).
[0239] U još jednom izvođenju, polimer je polivinilpirolidon ko-polimer, na primer, ko-polimer vinilpirolidon/vinil acetat (PVP/VA).
[0240] U izvođenjima gde jedinjenje 1 obrazuje čvrstu disperzju sa polimerom, na primer sa HPMC, HPMCAS, ili PVP/VA polimerom, količina polimera relativno u odnosu na ukupnu masu čvrste disperzije je u opsegu od oko 0.1% do 99% u odnosu na masu. Ukoliko nije drugačije navedeno, procenat leka, polimera idrugih ovde opisanih ekscipijenata u okviru disperzije je data u procentima. Količina polimera je tipično bar oko 20%, i poželjno bar oko 30%, na primer, bar oko 35%, bar oko 40%, bar oko 45%, ili oko 50% (npr., 49.5%). Količina je tipično oko 99% ili manja i poželjno oko 80% ili manja, na primer oko 75% ili manja, oko 70% ili manje, oko 65% ili manje, oko 60% ili manje, ili oko 55% ili manja. U jednom izvođenju, polimer je u količini do oko 50% ukupne mase disperzije (i čak određenije, između oko 40% i 50%, kao što je oko 49%, oko 49.5%, ili oko 50%). HPMCAS je dostupan u brojim varijetetima, uključujući AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, AS-HG. Svaka od ove čistoće varira sa procentima supstitucije acetata i sukcinata.
[0241] U nekim izvođenjima, jedinjenje 1 ili jedinjenje 2, i polimer su prisutni u gotovo jednakim količinama, na primer svaki od polimera i leka čini do oko polovine procenta mase disperzije. Na primer, polimer je prisutan u oko 49.5% i jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 je prisutno u oko 50%. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 ili jedinjenje 2 su prisutno u količini većoj od polovine procentne mase disperzije. Na primer, polimer je prisutan u oko 20% i jedinjenje 1 ili jedinjenje 2 je prisutno u oko 80%.
[0242] U nekim izvođenjima, kombinovano jedinjenje 1 ili jedinjenje 2 i polimer čine 1% do 20% mas/mas ukupnog sadržaja disperzije koja nije čvrsta pre sušenja raspršivanjem. U nekim izvođenjima, kombinovano jedinjenje 1 ili jedinjenje 2 i polimer čine 5% do 15% mas./mas. ukupnog čvrstog sadržaja disperzije koja nije čvrsta pre sušenja raspršivanjem. U nekim izvođenjima, kombinovano jedinjenje 1 ili jedinjenje 2 i polimer predstavljaju oko 11% mas/mas ukupnog čvrstog sadržaja disperzije koja nije čvrsta pre sušenja raspršivanjem.
[0243] U nekim izvođenjima, disperzija dalje obuhvata druge manje sastojke, kao što su površinski aktivno sredstvo (npr., SLS). U nekim izvođenjima, površinski aktivno sredstvo je prisutno u manje od oko 10% disperzije, na primer manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, manje od oko 2%, oko 1%, ili oko 0.5%.
[0244] U izvođenjima koja sadrže polimer, polimer treba da je prisutan u količini efikasnoj za stabilizaciju čvrste disperzije. Stabiliziranje uključuje inhibiranje ili sprečavanje, kristalizacije jedinjenja 1 ili jedinjenja 2. Takva stabilizacija bi inhibirala konverziju jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 iz amorfnog u kristalni oblik. Na primer, polimer bi sprečavao bar deo (npr., oko 5%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, ili više) jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 da pređe iz amorfnog u kristalni oblik. Stabilizacija može biti merena, na primer, merenjem temperature prelaska u staklo čvrste disperzije, merenjem odnosa relaksacije amorfnog materijala, ili merenjem rastvorljivosti ili biodostupnosti jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2.
[0245] Pogodni polimeri za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem 1 ili jedinjenjem 2, na primer da bi se obrazovala čvrsta disperzija kao što je amorfna čvrsta disperzija, treba da ima jednu ili više sledećih osobina:
[0246] Temperatura prelaska u staklo polimera treba da je temperatura koja nije manje od oko 10-15 °C niža od temperature prelaska u staklo jedinjenja 1 ili jedinjenja 2. U nekim slučajevima, temperatura prelaska u staklo polimera je veća od temperature prelaska u staklo jedinjenja 1 ili jedinjenja 2, i generalno bar 50°C viša od željene temperature skladištenja lekovitog proizvoda. Na primer, bar oko 100 °C, bar oko 105 °C, bar oko 105 °C, bar oko 110 °C, bar oko 120 °C, bar oko 130 °C, bar oko 140 °C, bar oko 150 °C, bar oko 160 °C, bar oko 160 °C, ili viša.
[0247] Polimer treba da ima sličnu ili bolju rastvorljivost u rastvaračima pogodnim za postupke za sušenje raspršivanjem relativno na onu jedinjenja 1 ili jedinjenja 2. U nekim izvođenjima, polimer će se rastvarati u jednom ili više istih rastvarača ili sistema rastvarača kao jedinjenje 1 ili jedinjenje 2.
[0248] Polimer, kada se kombinuje sa jedinjenjem 1 ili jedinjenjem 2, na primer u čvrstoj disperziji ili u tečnoj suspenziji, će povećati rastvorljivost jedinjenja 1 u vodenom i fiziološkom srodnom medijum ili relativno prema rastvorljivosti jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 bez prisustva polimera ili relativno prema rastvorljivosti jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 kada se kombinuje sa referentnim polimerom. Na primer, polimer će povećati rastvorljivost amorfnog jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 smanjivanjem količine amorfnog jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 koje se konvertuje u kristalno jedinjenje 1 ili jedinjenje 2, ili iz čvrste amordfne disperzije ili iz tečne suspenzije.
[0249] Polimer treba da smanjuje odnos relaksacije amorfne supstance.
[0250] Polimer treba da poveća fizičku i/ili hemijsku stabilnost jedinjenje 1 ili jedinjenja 2.
[0251] Polimer će poboljšati proizvodljivost jedinjenja 1 ili jedinjenja 2.
[0252] Polimer će poboljšati jednu ili više osobina rukovanja, davanja ili skladištenja jedinjenja 1 ili jedinjenja 2.
[0253] Polimer neće nepogodno reagovati sa drugim farmaceutskim komponentama, na primer ekscipijentima.
[0254] Pogodnost kandidata polimera (ili drugih komponenti) mogu biti testirane pomoću ovde opisanih postupaka sušenja raspršivanjem (ili drugih postupcima) da bi se obrazovala amorfna
1
kompozicija. Kompozicije kandidati mogu biti poređene u smislu stabilnosti, otpornosti da se obrazuju kristali, ili druge osobine, i poređenje sa referentnim preparatom, npr., dobijanje čistog amorfnog jedinjenja 1 ili jedinjenja 2. Na primer, kompozicija kandidat treba da je testirana da se odredi da li inhibira vreme početka kristalizacije posredovane rastvaračem, ili procentne konverzije u dato vreme pod kontrolisanim uslovima, do bar 50 %, 75 %, ili 100% kao i referentog preparata, ili kompozicija kandidat može da bude testirana da se odredi da li je poboljšana biodostupnost ili rastvorljivost u odnosu na kristalno jedinjenje 1 ili jedinjenje 2.
[0255] Disperzija sušena raspršivanjem prikazanog pronalaska može uključivati površinski aktivno sredstvo kako je ranije opisano.
[0256] Još jedan aspekt prikazanog pronalaska obezbeđuje disperziju sušenu raspršivanjem koja sadrži prvo terapeutsko sredstvo i drugo terapeutsko sredstvo, gde prvo terapeutsko sredstvo je amorfni oblik CFTR korektora i drugo terapeutsko sredstvo je amorfni oblik CFTR potencijatora.
[0257] U nekim izvođenjima, prvo sredstvo je amorfni oblik (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida.
[0258] U nekim izvođenjima, drugo sredstvo je amorfni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
B. Mešavina disperzija sušenih raspršivanjem
[0259] U jednom aspektu, prikazani pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži smešu prve disperzije sušene raspršivanjem i druge disperzije sušene raspršivanjem, gde prva disperzija sušena raspršivanjem sadrži amorfni (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, i druga disperzija sušena raspršivanjem sadrži amorfni N-[2,4-bis(1,1dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0260] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži odnos amorfnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida prema amorfnom N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamidu u opsegu od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos amorfnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida prema amorfnom N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamidu je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos amorfnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida prema amorfnom N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos amorfnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid prema amorfnom N-[2,4-bis(1,1dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamidu je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos amorfnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-
2
hidroksi-2metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida prema amorfnom N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamidu je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0261] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži odnos prve disperzije sušene raspršivanjem prema drugoj disperziji sušenoj raspršivanjem koji je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos prve disperzije sušene raspršivanjem prema drugoj disperziji sušenoj raspršivanjem je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos prve disperzije sušene raspršivanjem prema drugoj disperziji sušenoj raspršivanjem je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prve disperzije sušene raspršivanjem prema drugoj disperziji sušenoj raspršivanjem je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prve disperzije sušene raspršivanjem prema drugoj disperziji sušenoj raspršivanjem je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0262] U nekim izvođenjima, prva disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvata celulozni polimer. Na primer, prva disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvataju hidroksipropil metilcelulozu (HPMC). Na primer, prva disperzija sušena raspršivanjem sadrži odnos HPMC prema amofnom (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamidu koji je u opsegu od oko 1:10 do oko 1:1. U nekim slučajevima, odnos HPMC prema amorfnom (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida je od oko 1:3 do oko 1:5.
[0263] U drugm izvođenjima, druga disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvataju celulozni polimer. Na primer, druga disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvata hidroksipropil metilceluloznie acetat sukcinat (HPMCAS).
[0264] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži više čestica koje imaju srednju vrednost prečnika od oko 5 do oko 100 mikrona. U nekim izvođenjima, prva disperzija sušena raspršivanjem sadrži česticu koja ima srednju vrednost prečnika od oko 5 do oko 30 mikrona. U nekim izvođenjima, prva disperzija sušena raspršivanjem sadrži česticu koja ima srednju vrednost prečnika čestice od oko 15 mikrona.
[0265] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem obuhvata mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost prečnika od oko 5 do oko 100 mikrona U nekim izvođenjima, druga disperzija sušena raspršivanjem sadrži česticu koja ima srednju vrednost prečnika od oko 5 do oko 30 mikrona. U nekim izvođenjima, druga disperzija sušena raspršivanjem sadrži srednju vrednost čestica prečnika od oko 15 mikrona.
[0266] U nekim izvođenjima, prva disperzija sušena raspršivanjem sadrži od oko 70 mas.% do oko 95 mas.% (npr., od oko 75 mas.% do oko 85 mas.%) jedinjenja 1.
[0267] U nekim izvođenjima, druga disperzija sušena raspršivanjem sadrži od oko 70 mas.% do oko 95 mas% (npr., od oko 75 mas.% do oko 85 mas.%) jedinjenja 2.
[0268] Jedan aspekt prikazanog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži smešu prve disperzije sušene raspršivanjem i druge disperzije sušene raspršivanjem koja je dobijena kombinovanjem prve disperzije sušene raspršivanjem i druge disperzije sušene raspršivanjem, gde prva disperzija sušena raspršivanjem sadrži amorfni (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid (jedinjenje 1), i druga disperzija sušena raspršivanjem sadrži amorfni N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid (jedinjenje 2).
[0269] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži odnos anmorfnog ajedinjenje 1 prema amorfnom jedinjenju 2 u opsegu od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenju 2 je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenju 2 je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenje 2 je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenju 2 je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0270] U nekim izvođenjima, prva disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvataju celulozni polimer. Na primer, prva disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvata hidroksipropil metilcelulozu (HPMC).
[0271] U drugim izvođenjima, druga disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvata celulozni polimer. Na primer, druga disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvata hipromelozni acetat sukcinat (HPMCAS).
[0272] Jedan aspekt prikazanog pronalaska obezbeđuje postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koji obuhvata (i) obezbeđivanje prve smeše koja sadrži jedinjenje 1, celulozni polimer, i rastvarač; (ii) propuštanje pod pritiskom smeše kroz mlaznicu u uslovim sušenja raspršivanjem da bi se stvorila prva disperzija sušena raspršivanjem koja sadrži amorfno jedinjenje 1; (iii) obezbeđivanje druge smeše koja sadrži jedinjenje 2, celulozni polimer, i rastvarač; (iv) propuštanje pod pritiskom druge smeše kroz mlaznicu u uslovima sušenja raspršivanjem da bise stvorila druga disperzija sušena raspršivanjem koja sadrži amorfno jedinjenje 2; i (v) kombinovanje prve disperzije sušene raspršivanjem i druge disperzije sušene raspršivanjem.
[0273] U nekim primenama, celulozni polimer prve smeše je HPMC.
[0274] U nekim primenama, prva smeša sadrži odnos HPMC prema jedinjenju 1 u opsegu od oko 1:10 do oko 1:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos HPMC prema jedinjenju 1 je od oko 1:3 do oko 1:5 (npr., oko 1:4) u odnosu na masu.
[0275] U nekim primenama, prva smeša dalje obuhvataju rastvarač, i rastvarač sadrži polarni rastvarač. Primeri polarnih rastvarača obuhvataju metiletil keton, THF, metanol, DCM, ili IPA, ili bilo koju njihovu kombinaciju, kao što je na primer, smešu DCM/metanol. U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu.U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu. Na primer, rastvarač može biti metiletil keton/voda, THF/voda, metanol/voda, ili metiletil keton/voda/IPA. Na primer, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je od oko 70:30 do oko 95:5 u odnosu na zapreminu. U drugim slučajevima, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je oko 90:10 u odnosu na zapreminu.
[0276] U drugim primenama, celulozni polimer druge smeše je HPMCAS.
[0277] U nekim primenama, druga smeša sadrži u odnosu HPMCAS prema jedinjenju 2 koji je u opsegu od oko 1:14 do oko 1:2 u odnosu na masu. Na primer, odnos HPMCAS prema jedinjenju 2 je od oko 1:4 do oko 1:6 (npr., oko 1:5) u odnosu na masu.
4
[0278] U nekim primenama, druga smeša dalje obuhvata rastvarač, i rastvarač sadrži polarni rastvarač. Primeri polarnih rastvarača obuhvataju metiletil keton, THF, metanol, DCM, ili IPA, ili bilo koju njihovu kombinaciju, kao što je na primer, smeša DCM/metanol. U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu.U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu. Na primer, rastvarač može biti metiletil keton/voda, THF/voda, metanol/voda, ili metiletil keton/voda/IPA. Na primer, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je od oko 70:30 do oko 95:5 u odnosu na zapreminu. U drugim slučajevima, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je oko 90:10 u odnosu na zapreminu.
[0279] Neke primene dalje obuhvataju ceđenje prve smeše pre njenog propuštanja pod pritiskom kroz mlaznicu. Takvo ceđenje se može postići pomoću pogodnih sredstava za ceđenje koja imaju pogodne veličine otvora (npr., 20 μm ili manje). Slično, druga smeša može takođe biti ceđena pre nego što se propušta pod pritiskom kroz mlaznicu.
[0280] Neke primene dalje obuhvataju sušenje prve disperzije sušene raspršivanjem, druge disperzije sušene raspršivanjem ili obe. Na primer, disperzija sušena raspršivanjem, tj., prva disperzija sušena raspršivanjem, druga disperzija sušena raspršivanjem, ili obe, je osušena pod sniženim pritiskom. U drugim primerima, disperzija sušena raspršivanjem je osušena na temperaturi od ko 30 °C do oko 60 °C.
[0281] Slike 12 i 13 prikazuju da ista iznenađujuća stabilnost jedinjenje 1 u prisustvu jedinjenja 2 je čak prisutna u smeši dve odvojene disperzije sušene raspršivanjem. Slike 12 i 13 prikazuju kristalizacionu kinetiku jedinjenja 1 pod 75% relativne vlažnosti i 80 °C i 70 °C, respektivno. Trouglovi prikazuju mešavinu formulaciju tabelate dve odvojene disperzije sušene raspršivanjem jedinjenja 1 i jedinjenja 2. Krugovi predstavljau istu formulaciju tabelate koja je bez jedinjenja 2. Kvadrati predstavljaju posebnu disperziju sušenu raspršivanjem jedinjenja 1. Upoređivanje formulacije smeše ztabletau sa formulacijom ztabletau bez jedinjenja 2, može se videti da je jedinjenje 1 značajno manje stabilno naspram kristalizacije u prisustvu jedinjenja 2. Jedinjenje 1 je takođe stabilnije u formulaciji tabelate sa jedinjenjem 2 nego u posebnoj disperziji sušenoj raspršivanjem jedinjenja 1.
[0282] Jedno objašnjenje ove pojave je prikazano na slici 14. Kao što se vidi ko-disperzija sušena raspršivanjem jedinjenja 1 i jedinjenja 2 je u suštini bez polimera (Slika 3A), smeša dve disperzije sušene raspršivanjem sadrži jedinjenje 1 i jedinjenje 2 dovodi do dva jedinjenja koja reaguju na molekulskom nivou. Slika 14 prikazuje 1H NMR spektar čvrstog stanjtabletae koja sadrži smešu disperzije sušene raspršivanjem jedinjenja 1 i disperzije sušene raspršivanjem jedinjenje 2 na 70 °C i 75% relativne vlažnosti. Gornji spektar je referentni 1H NMR spektar koji identifikuje komponente tablete i donji spekatar je dobijen unakrsnom polarizacijom atoma flora prema protonima jedinjenja 1 i difuzije spina između protona jedinjenja 1 i jedinjenja 2 što dovodi do rasta signala jedinjenja 2. Iznenađujuće, molekulska interakcija između jedinjenja 1 i jedinjenja 2 postoji kao smeša na temperaturama iznad Tg kao i ko-disperzija sušena raspršivanjem suštinski bez polimera.
C. Ko-Disperzije sušene raspršivanjem koji sadrže višestruke APIs
[0283] Jedan aspekt prikazanog pronalaska obezbeđuje disperziju sušenu raspršivanjem koja sadrži jedinjenje 1 i amorfno jedinjenja 2 pripremljeno pomoću zajedničnog sušenja raspršivanjem smeše jedinjenja 1, jedinjenja 2, rastvarača, i polimera.
[0284] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenja 2 u opsegu oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenju 2 je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos amorfnog jedinjenje 1 prema amorfnom jedinjenju 2 je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenju 2 je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenju 2 je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0285] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvataju celulozni polimer. Na primer, disperzija sušena raspršivanjem sadrži HPMC, HPMCAS, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0286] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži od oko 35 mas.% do oko 60 mas.% amorfnog jedinjenja 1.
[0287] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži od oko 20 mas.% do oko 45 mas.% amorfnog jedinjenja 2.
[0288] Još jedan aspekt prikazanog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži disperziju sušenu raspršivanjem i jedan ili više ekscipijenata izabranih između punioca; sredstava za raspadanje; površinski aktivnog sredstva; vezujuće sredstvo; sredstvo za kvašenje, lubrikant, ili bilo koju njihovu kombinaciju, gde disperzija sušena raspršivanjem sadrži amorfno jedinjenje 1 i amorfna jedinjenje 2.
[0289] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem ima temperaturu prelaska u staklo (Tg) od oko 80 °C do oko 180 °C.
[0290] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost prečnika čestice od oko 5 do oko 100 mikrona. U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost prečnika čestice od oko 5 do oko 30 mikrona. U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost prečnika čestica od oko 15 mikrona.
[0291] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem je suštinski amorfna.
[0292] Jedan aspekt prikazanog pronalaska obezbeđuje disperziju sušenu raspršivanjem koja sadrži amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2, gde disperzija sušena raspršivanjem je dobijena pomoću (i) obezbeđivanja smeše koja sadrži jedinjenje 1, jedinjenje 2, i rastvarač; i (ii) propuštanja pod pritiskom smeše kroz malaznicu u uslovima sušenja raspršivanjem da bi se dobila disperzija sušena raspršivanjem.
[0293] U nekim primenama, druga smeša dalje obuhvatajus rastvarač, i rastvarač sadrži polarni rastvarač. Primeri polarnih rastvarača obuhvataju metiletil keton, THF, DCM, metanol, ili IPA, ili bilo koju njihovu kombinaciju. U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu. U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu. Na primer, rastvarač može biti metiletil keton/voda, THF/voda, ili metiletil keton/voda/IPA. Na primer, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je od oko 70:30 do oko 95:5 u odnosu na zapreminu. U drugim slučajevima, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je oko 90:10 u odnosu na zapreminu.
[0294] Neka izvođenja dalje obuhvataju ceđenje smeše pre nego što se propusti pod pritiskom kroz mlaznicu . Takvo ceđenje može se postići pomoću pogodnog sredstva za ceđenje koje ima pogodnu veličinu otvora (npr., 20 μm ili manje).
[0295] Neke primene dalje obuhvataju sušenje disperzije sušene raspršivanjem. Na primer, disperzija sušena raspršivanjem je osušena pod sniženim pritiskom. U drugim primerima, disperzija sušena raspršivanjem je osušena na temperaturi od oko 30 °C do oko 60 °C.
D. Korisne osobine disperzija sušenih raspršivanjem amorfnih APIs
[0296] Pojava da jedno terapeutsko sredstvo ima povećane osobine u prisustvu drugog terapeutskog sredstva nije ograničena na prethodno opisane čiste ko-disperzije sušene raspršivanjem suštinski bez polimera. Ova pojava je prikazana u sledećem izvođenju smeše dve pojedinačene disperzije sušene raspršivanjem. Na primer, jedinjenje 1 ima povećanu fizičku stabilnost u smeši jedinjenja 1 disperzije sušena raspršivanjem i jedinjenja 2 disperzija sušene raspršivanjem, kao što je prikazano u tabelama 2 i 3. Tabela 2 prikazuje % kritalizacije 80% u odnosu na masu SDD jedinjenje 1 u toku vremena na 80 °C pri 75% relativne vlažnosti bez prisustva jedinjenja 2. Tabela 3 prikazuje % kristalizacije jedinjenja 1 u prisustvu jedinjenje 2 u tableti prema prikazanom pronalasku koji sadrži smešu jedinjenja 1 SDD i jedinjenja 2 SDD na 80 °C pri 75% relativne vlažnosti.
Tabela 2.
[0297] Na oko 25 sati, 46% jedinjenja 1 je kristalizovano bez prisustva jedinjenja 2, kada samo 10% jedinjenja 1 je kristalizovanog kada je prisutno jedinjenje 2.
[0298] Ova pojava povećane stabilnost jednog terapeutskog sredstva kada je prisustno sa drugim terapeutskim sredstvom takođ je pokazana u prikazanom izveođenju gde su dva terapeutska sredstva zajedno sušena raspršivanjem iz istog rastvarača. Pozivanjem na Sliku 9, grafici tri seta stubaca skroz desno pokazuju neočekivanu stabilnost jedinjenja 1 u prisustvu jedinjenje 2 koja nije ograničena na čistu ko-disperziju sušenu raspršivanjem izvođenja jedinjenja 1 i jedinjenja 2, nitu smešu dve pojedinalne disperzije sušene raspršivanjem. Prvi od ovih setova stubaca obeležen je kao jedinjenje 1 SDD (50% HPMCAS) je disperzija sušena raspršivanjem jedinjenja 1 i HPMCAS, bez jedinjenja 2. Preostala dva seta stubaca predstavljaju koncentraciju jedinjenja 1 u okviru ko-disperzije sušene raspršivanjem jedinjenja 1, jedinjenja 2, i polimera. Upoređivanjem koncentracija jedinjenja 1 u stupcima obeleženim sa 1:1 coSDD (20% HPMCAS), gde je odnos 1:1 jedinjenja 1 prema jedinjenju 2 disperzije sušene raspršivanjem sa HPMCAS, prema onoj obeleženoj kao jedinjenje 1 SDD (50% HPMCAS), što je disperzija sušena raspršivanjem samo jedinjenja 1 sa HPMCAS, može se videti da je koncentraciona stabilnost veća za jedinjenje Jedinjenje 1 u toku 72 h kada je prisustno jedinjenje 2. Veća stabilnost se takođe može videti u 2:1 coSDD (20% HPMCAS) setu stubaca, koji je odnos 2:1 jedinjenja 1 prema jedinjenju 2 disperzije sušene raspršivanjem sa HPMCAS, gde koncentracija jedinjenje 1 je konzistentnija nego u formulacije jedinjenja 1 disperzije sušene raspršivanjem (50% HPMCAS).
[0299] Kao sa čistom ko-disperzijom sušenom raspršivanjem jedinjenja 1 i jedinjenje 2, neočekivana stabilnost u FedSIF rastvorima nije ograničena na jedinjenje 1. Na slici 10, prvi set stubaca stroz u desno je obežen kao jedinjenje 2 SDD (20% HPMCAS) je disperzija sušena raspršivanjem jedinjenja 2 i HPMCAS, bez jedinjenja 1. Preostala dva seta stubaca predstavljaju koncentraciju jedinjenja 2 sa kodisperzijom sušenom raspršivanjem jedinjenja 1, jedinjenja 2, i polimera. Upoređivanjem koncentracija jedinjenja 2 u stubcima obeleženim 1:1 coSDD (20% HPMCAS), što je odnos 1:1 jedinjenja 1 prema jedinjenju 2 disperzije sušene raspršivanjem sa HPMCAS, sa onim obeleženim kao jedinjenje 2 SDD (20% HPMCAS), koji je disperzija sušena raspršivanjem samo jedinjenja 2 sa HPMCAS, može se videti da je koncentraciona stabilnostost veća za jedinjenje 2 u toku 72 h kada je prisustno jedinjenje 1. Veća stabilnost može se takođe videti u 2:1 coSDD (20% HPMCAS) setu stubaca, koji su odnos 2:1 jedinjenja 1 prema jedinjenju 2 disperzije sušene raspršivanjem sa HPMCAS, gde koncentracija jedinjenja 2 je konzistentija nego ona formulacije jedinjenja 2 SDD (20% HPMCAS).
[0300] Bez ograničenja teorijom, kada su u pitanju sistemi rastvarača, kao što je in vitro sistem rastvarača, na primer, FedSIF, ili in vivo sistemi rastvarača kao što su, na primer, u pacijentu posle gutanja jedinjenja 1 pre, nakon, ili zajedno sa jedinjenjem 2, pronalzači tvrde da jedinjenje 1 i jedinjenje 2 deluju da sprečavaju nukleaciju jedan drugog . Takva pojava, ponekad se se naziva zatrovana nukleacija, jer je nepredvidiva na osnovu strukture.
IV. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0301] Još jedan aspekt prikazanog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bilo koju od disperzija sušenih raspršivanjem ili kombinacija gore opisanih disperzija sušenih raspršivanjem i farmaceutskih prihvatljivog sredstva, adjuvanta ili nosača.
A. Farmaceutski prihvatljiva sredstva, adjuvanti i nosači
[0302] Kako je gore opisano, farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvant ili sredstvo, koje kada je ovde korišćeno obuhvata bilo koji od svih rastvarača, razblaživača, ili drugih tečnih sredstava, disperzija ili pomoćnih suspendujućih sredstava, površinski aktivnih sredstava, izotoničnih sredstava, zgušnjivača ili emulgatora, sredstava za održavanje, čvrstih vezujućih sredstava, lubrikanata i slično, kako je pogodno za određeni poželjni dozni oblik. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Enciklopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, sav sadržaj svakog od pomenutih je ovde uključen kao referenca, opisuje različite nosače korišćene u formulisanju farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznatih tehnika za njihovo pripremanje. Osim ukoliko bilo koji konvencionalni medijum nosača je nekompatibilan sa jedinjenjima prema pronalasku, kao što je postizanje bilo kog neželjenog biološkog efekta ili drugačije interakcije na štetan način sa bio kojom drugom komponentom farmaceutski prihvatljive kompozicije, njena upotreba je razmatrana da je u okviru obima ovog pronalaska.
[0303] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku sadrže punilac, sredstvo za raspadanje i lubirkant .
[0304] Punioci pogodni za pronalazak su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni u suštini ne smanjuju rastvorljivost, tvrdoću, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri punioca obuhvataju: celuloze, modifikovane celuloze, (npr. natrijum karboksimetil celulozu, etil celulozu hidroksimetil celuloze, hidroksipropilcelulozu), acetat celuloze, mikrokristalnu celulozu, kalcijum fosfate, dibazni kalcijum fosfat, skrobove (npr. kukuruzni skrob, skrob krompira), šećere (npr., sorbitol) laktozu, saharozu, ili slično), ili bilo koju njihovu kombinaciju. U jednom izvođenju, punilac je mikrokristalna celuloza.
[0305] Prema tome, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži bar jedan punilac u količini od bar 5 mas% (npr., bar oko 20 mas%, bar oko 30 mas%, ili bar oko 40 mas%) u odnosu na masu kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 mas% do oko 60 mas% (npr., od oko 20 mas% do oko 55 mas%, from oko 25 mas% do oko 50 mas%, ili od oko 27 mas% do oko 45 mas%) punioca, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži bar oko 20 mas% (npr., bar 30 mas% ili bar 40 mas%) mikrokristale celuloze, na primer MCC Avicel PH102, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 mas% do oko 60 mas% (npr., od oko 20 mas% do oko 55 mas% ili od oko 25 mas% do oko 45 mas%) mikroceluloze, u odnosu na masu kompozicije.
[0306] Pogodna sredstva za raspadanje poboljšavaju dispergovanje farmaceutske kompozicije i kompatibilne su sa satojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni u suštini ne smanjuju hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri sredstava za raspadanje uključuju natrijum kroskaramelozu, natrijum skrob glikolat, ili njihovu kombinaciju. U jednom izvođenju, sredstvo za raspadanje je natrijum kroskarameloza.
[0307] Prema tome, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži sredstvo za raspadanje u količini oko 10 mas% ili manje (npr., oko 7 mas% ili manje, oko 6 mas% ili manje, ili oko 5 mas% ili manje) u odnosu na masu kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 1 mas% do oko 10 mas% (npr., od oko 1.5 mas% do oko 7.5 mas% ili od oko 2.5 mas% do oko 6 mas%) sredstva za raspadanje, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži oko 10 mas% ili manje (npr., 7 mas% ili manje, 6 mas% ili manje, ili 5 mas% ili manje) natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 1 mas% do oko 10 mas% (npr., od oko 1.5 mas% do oko 7.5 mas% ili od oko 2.5 mas% do oko 6 mas%) natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije. U nekim primerima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 0.1% do oko 10 mas% (npr., od oko 0.5 mas% do oko 7.5 mas% ili od oko 1.5 mas% do oko 6 mas%) sredstva za raspadanje, u odnosu na masu kompozicije. U drugim primerima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 0.5% do oko 10 mas% (npr., od oko 1.5 mas% do oko 7.5 mas% ili od oko 2.5 mas% do oko 6 mas%) sredstva za raspadanje, u odnosu na masu kompozicije.
[0308] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija može obuhvatatu čvrsti farmaceutski dozni oblik koji sadrži lubikant koji spečava lepljenje čestica granulata pomešanih za površinu (npr., površinu suda za mešanje, kompresionog kalupa i/ili probojca). Lubrikant može takođe smanjiti trenje između čestica u okviru granulata i poboljšanje kompresije i izbacivanja komprimovanih farmaceutskih kompozicija iz kalupa prese. Lubrikant je takođe kompatibilan sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni u suštini ne smanjuju rastvorljivost, tvrdoću, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri lubrikanata uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearat, stearinska kiselina, aluminijum stearat, leucin, gliceril behenat, hidrogenizovano biljno ulje ili bilo koju njihovu kombinaciju. U izvođenju, lubrikant je magnezijum stearat.
[0309] Prema tome, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži lubrikant u količini od 5 mas% ili manje (npr., 4.75 mas%, 4.0 mas% ili manje, ili 3.00 mas% ili manje, ili 2.0 mas% ili manje) u odnosu na masu kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 5 mas% do oko 0.10 mas% (npr., od oko 4.5 mas% do oko 0.5 mas% ili od oko 3 mas% do oko 1 mas%) lubrikant, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži 5 mas% ili manje (npr., 4.0 mas% ili manje, 3.0 mas% ili manje, ili 2.0 mas% ili manje, ili 1.0 mas% ili manje) magnezijum stearata, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 5 mas% do oko 0.10 mas% (npr., od oko 4.5 mas% do oko 0.15 mas% ili od oko 3.0 mas% do oko 0.50 mas%) magnezijum stearat, u odnosu na masu kompozicije.
[0310] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu opciono sadržati jedan ili više boja, ukusa, i/ili mirisa da poboljšaju vizuelni izgeld, ukus i/ili miris kompozicije. Pogodne boje, ukusi ili mirisi su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni u suštini ne redukuju rastvorljivost, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži boju, ukus i/ili miris.
[0311] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija obuhvata ili može biti napravljena u tabletama i tabelate mogu biti obložene sa bojom i opciono obeležene sa logom, drugom slikom i/ili tekstom korišćenjem pogodnog mastila. U još drugih izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata ili može biti napravljena u tabletama i tabelate mogu biti obložene bojom, voskirane i opciono obeležene sa logom, drugom slikom i/ili tekstom koji sadrži pogodno mastilo. Pogodne boje i mastila su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni u suštini ne smanjuju rastvorljivost, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Pogodne boje i mastila mogu biti bilo koja boja i na bazi su vode ili rastvarača. U jednom izvođenju, tabelate mogu biti napravljene iz farmaceutske kompozicije su obložene sa bojom i obeležene logom, drugom slikom i/ili tekstom sa pogodnim mastilom. Na primer, tabelate sadrže farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano i mogu biti obložene sa oko 3 mas% (npr., manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) film obloge koja sadrži boju. Obložene tabelate mogu biti obeležene sa logom ili tekstom koji ukazuje na jačinu aktivnog sredstva u tableti pomoću pogodnog mastila. U drugim primerima, tablete koje sadrže
4
farmaceutsku kompoziciju koja je ovde opisana mogu biti obložene sa oko 3 mas% (npr., manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) film obloge koja sadrži boju.
[0312] U još jednom izvođenju, tablete napravljene iz farmaceutske kompozicije su obloženi sa bojom, voskirane i zatim obeleženi sa logom, drugom slikom, i/ili tekstom sa pogodnim mastilom. Na primer, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju koja je ovde opisana mogu biti obložene sa oko 3 mas% (npr., manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) film obloge koja sadrži boju. Obložene tablete mogu biti voskirane sa prahom Carnauba vska izmerenog u količini od oko 0.01% mas/mas mase jezgra polaznih tableta. Voskirane tabelate mogu biti obložene sa logom i tekstom koje ukazuje na jačinu aktivnog sastojka u tableti pomoću pogodnog mastila. U još jednom primeru, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju koja je ovde opisana mogu biti obložene sa oko 3 mas% (npr., manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) film obloge koja sadrži boju. Obojene tablete mogu biti voskirane sa prahom Carnauba voska izmerenom u količini od oko 0.01% mas/mas mase polaznog jezgra tableta. Voskirane tablete mogu biti obeležene sa logom i tekstom koji ukazuje na jačinu aktivnog sastojka u tableti špomoću mastila farmaceutske čistoće kao crnog mastila (npr., Opacode® S-1-17823, mastila sa rastvaračem, komercijalno dostupnog kod Colorcon, Inc. of West Point, PA.).
B. Dodatna terapeutska sredstva
[0313] U još jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska dalje obuhvataju dodatno terapeutsko sredstvo. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR modulator. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR korektor. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR potencijator. U još jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži disperziju sušenu raspršivanjem prikazanog pronalaska i jedno ili više sledećih dodatnih terapeutskih sredstava.
[0314] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između:
3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline, ili njene farmaceutski prihvatljive soli;
(R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1Hindol-5 -il)ciklopropankarboksamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili
4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido) izohinolin-1-il)benzoeve kiseline, ili njegove farmaceutskih prihvatljive soli.
[0315] U još jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prikazanog pronalaska sadrži disperziju sušenu raspršivanjem prema prikazanom pronalasku i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0316] U još jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prikazanog pronalaska sadrži disperziju sušenu raspršivanjem prikazanog pronalaska i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0317] U još jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija prikazanog pronalaska sadrži disperziju sušenu raspršivanjem prikazanog pronalaska i 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido) izohinolin-1-il)benzoevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0318] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano iz Tabele 4.
Tabela 4: Dodatna sredstva za kombinovane terapije
4
(nastavak)
[0319] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano iz Tabele 5, svi US patenti, objavljene US patentne prijave, i objavljene međunarodne patentne prijave su uključene ovde kao reference u svojoj celovitosti.
Tabela 5: Dodatna sredstva za kombinovane terapije
4
[0320] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između
N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili
N-(4-(7-azabiciklo[2.21]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-okso-5-(trifluorometil)-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0321] U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) disperziju sušenu raspršivanjem prikazanog pronalaska; b) jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido) izohinolin-1-il)benzoeve kiseline; i c) jedinjenja izabranog između N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida ili N-(4-(7-azabiciklo[2.21]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-okso-5-(trifluorometil)-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida.
[0322] U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) disperziju sušenu raspršivanjem prikazanog pronalaska; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoevu kiselinu; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butilfenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0323] U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) disperziju sušenu raspršivanjem prikazanog pronalaska; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida.
[0324] U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) disperziju sušenu raspršivanjem prikazanog pronalaska; b) 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido) izohinolin-1-il)benzoevu kiselinu; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
4
[0325] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano iz tabele 6. Svi US Patenti, objavljene US patentne prijave, i objavljene međunarodne prijave su uključene ovde kao reference u njihovoj celovitosti.
Tabela 6: Dodatna sredstva za kombinovane terapije
[0326] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između mukolitičkog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, anitinfektivnog sredstva, CFTR modulatora, ili antiinflamatornog sredstva.
[0327] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antibiotik. Primeri ovde korisnih antibiotika uključuju tobramicin, uključujući tobramicin prah za inhalaciju (TIP), azitromicin, kaiston, aztreonam, uključujući aerosolizovani oblik aztreonama, amikacina, uključujući njihove lipozomalne formulacije, ciprofloksacin, uključujući njihove formulacije pogodne za davanje inhalacijom, levoflaksacin, uključujući njihove aerosolizovane formulacije, i kombinacije dva antibiotika, npr., fosfomicin i tobramicin.
[0328] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je mukolitik. Primeri ovde korisnih mukolitika obuhvataju Pulmozyme®.
4
[0329] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je bronhodilatator. Primeri bronhodilatatora uključuju albuterol, metaprotenerol sulfat, pirbuterol acetat, salmeterol, ili tetrabulin sulfat.
[0330] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je efikasno u obnavljanju površinske tečnosti pluća. Takva sredstva poboljšavaju kretanje soli u i iz ćelije, dozvoljavajući mukozi u plućima da bude hidratisana i prema tome, lakše očišćena. Primeri takvih sredstava uključuju hipertonični rastvor soli, denufosol tetranatrijum ([[(3S,5R)5-(4-amino-2-oksopirimidin-1-il)-3-hidroksioksolan-2-il]metoksi-hidroksifosforil] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioksopirimidin-1-il)-3,4-dihidroksioksolan-2-il]metoksi-hidroksifosforil]oksi-hidroksifosforil] hidrogen fosfat), ili bronhitol (inhalaciona formulacija manitola).
[0331] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antiinflamatorno sredstvo, tj., sredstvo koje može biti redukovati inflamaciju u plućima. Primeri takvih ovde korisnih sredstava uključuju ibuprofen, dokosaheksansku kiselinu (DHA), sildenafil, inhalacioni glutation, pioglitazon, hidroksihlorohin, ili simavastatin.
[0332] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je jedinjenje koje uključuje CFTR aktivnost drugačiju od jedinjenja formule I. Primeri takvih sredstava uključuju ataluren ("PTC124®"; 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol3-il]benzoevu kiselinu), sinapultid, lankovutid, depelestat (humani rekombinantni neutrofil inhibitora elastaze), i kobiproston (7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-2-hidroksi-6-oksooktahidrociklopenta[b]piran-5il}heptanske kiseline).
[0333] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je nutriciono sredstvo. Primeri nutricionih sredstava uključuju pankrelipaze (zamenu za pankreasne enzime), uključujući Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase®, ilir Creon®, Liprotomase® (ranije Trizytek®), Aquadeks®, ili inhalacioni glutation. U jednom izvođenju, dodatno nutriciona sredstvo je pankrelipaza.
[0334] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je jedinjenje izabrano između gentamicina, kurkumina, ciklofosfamida, 4-fenilbutirata, miglustata, felodipina, nimodipina, filoksina B, geniesteina, apigenina, cAMP/cGMP pojačivača ili induktora kao što su rolipram, sildenafil, milrinon, tadalafil, amrinon, izoproterenol, albuterol, i almeterol, deoksispergualin, inhibitori HSP 90, inhibitori HSP 70, inhibitori proteozoma kao što su epoksomicin, laktacistin, ili slično.
[0335] U drugim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je jedinjenje opisano u WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, ili WO 2006101740, ovde uključeno u celini kao referenca. U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je benzo[c]hinolizinijum derivat koji pokazuje aktivnost indukovanja ili pojačavanja CFTR ili derivata benzopirana koji inhibira aktivnost indukovanja ili pojačavanja CFTR. U još jednom izvođenju dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u U.S. Pat. No.
7,202,262, U.S. Pat. No. 6,992,096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, ili WO2004091502, uključene ovde kao reference u njihovoj celovitosti. U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588, ili WO2007044560, uključene ovde kao reference u njihovoj celovitosti.
4
[0336] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano iz kategorija ENaC inhibitora, betamimetika, antiholinergika, kortikosteroida, PDE4-inhibitora, LTD4-antagonista, EGFR-inhibitora, dopaminskih agonista, HI-antihistamina, PAF-antagonista, MAP-kinaznih inhibitora, MPR4-inhibitora, iNOS-inhibitora, ili SYK-inhibitora, ili duplih ili trostrukih njihovih kombinacija.
[0337] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je ENaC inhibitor izabran između dipropilkarbamoilmetil estra 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil}-benzenesulfonilamino)-propionske kiseline; [(2-hidroksi-etil)-metilkarbamoil]-metil estra [4-(3-{2-[(Z)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-sirćetne kiseline; cikloheksiloksikarbonilmetil estra [4-(3-{2-[(E)3,5-diamino-6-hloropirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-sirćetne kiseline; cikloheksiloksikarbonilmetil estra 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil}-benzene sulfonilamino)-propionske kiseline; dimetilkarbamoilmetil estra [4-(3-{2-[(E)3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dek-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-sirćetne kiseline; dipropilkarbamoilmetil estra [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dek-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-sirćetne kiseline; terc-butoksikarbonilmetil estra [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza--spiro[4.5]dec-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-sirćetne kiseline; benziloksikarbonilmetil estra [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dek-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-sirćetne kiseline; dietilkarbamoilmetil estra [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]1,3,8-triaza-spiro[4.5]dek-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-sirćetne kiseline; 2-okso-2piperidin-1 -il-etil estra [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-sirćetne kiseline; dipropilkarbamoilmetil estar [2-hloro-4-(3 -{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3-,8-triazaspiro[4.5]dec-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-sirćetne kiseline; 2-okso-2-(2-trifluorometilpirolidin-1-il)-etil estra 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil}-benzensulfonilamino)-propionske kiseline; 2-(2-okso-piperidin-1-il)-etil estra [2-hloro-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3-,8-triaza-spiro[4.5]dek-8-il}-3-oksopropil)-fenoksi]-sirćetne kiseline; 2-morfolin-4-il-2-okso-etil estra [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-sirćetne kiseline; dipropilkarbamoilmetil estra 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5] dekan-8-karbonil} -benzenesulfonilamino)-metil]-ciklobutankarbokislne kiseline; dipropilkarbamoilmetil estra 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil}-fenil)-ureido]-propionske kiseline; i 2-okso-2-(2-trifluorometil-pirolidin-1-il)-etil estra 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]1,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan-8-karbonil}-benzenesulfonilamino)-metil]-ciklobutankarboksilne kiseline; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je dipropilkarbamoilmetil estar 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil} -benzenesulfonilamino)-propionske kiseline. U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u US patentu br. 8,247,436 i međunarodnoj PCT objavi WO 2011113894, uključenim ovde kao referenca u njihovim celinama. U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u US objavi br. 20130316981, uključen ovde kao referenca u njihovoj celovitosti.
[0338] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je betamimetik izabran iz grupe Albuterole, Arformoterole, Bambuterole, Bitolterole, Broxaterole, Carbuterole, Clenbuterole,
4
Fenoterole, Formoterole, Hexoprenaline, Ibuterole, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamole, Mabuterole, Meluadrine, Metaproterenole, Milveterol, Orciprenaline, Pirbuterole, Procaterole, Reproterole, Rimiterole, Ritodrine, Salmefamole, Salmeterole, Soterenole, Sulphonterole, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterole, Zinterole, Nolomirole, i 1-(2-hloro-4-hidroksifenil)-t-butilaminoetanol; (-)2-[7(S)-[2(R)-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naphthyloksi]-N,N-dimetilacetamid hidrohlorid monohidrat; 3-(4-{6-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino] -heksiloksi}-butil)-benzil-sulfonamid; 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroksi-etil]-8-hidroksi-1H-hinolin-2-on; 4-hidroksi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoksi)propil]sulfonil}etil]-amino}eti-1]-2(3H)-benzotiazolon; 1-(2-fluoro-4-hidroksifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamin-o]etanol; 1-[3-(4-metoksibenzil-amino)-4-hidroksifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol; 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol; 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-metoksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol; 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol; 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoksifenil)1 ,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino} etanol; 5-hidroksi-8-(1-hidroksi-2-izopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoksazin3-(4H)-on; 1-(4-amino-3-hloro-5-trifluormetilfenil)-2-tercbutilamino)etanol; 6-hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-metoksifenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil} -4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-fenoksi-sirćetne kiseline etilestar)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil} -4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-Hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-fenoksi-sirćetne kiseline)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 8-{2-[1,1-Dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4hidroksi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oksazin-3-on; 6-hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-izopropil-fenil)-1,1dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 8-{2-[2-(4-Etilfenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 8-{2-[2-(4-Etoksifenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 4-(4-{2-[2-Hidroksi-2-(6-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoksi)-buterna kiselina; 8-{2-[2-(3,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroksi-etil} -6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 1-(4-etoksi-karbonilamino-3-cijano-5-fluorofenil)2-(tercbutilamino)etanol; N-[2-hidroksi-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-hidroksi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamid; 8-hidroksi-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(6-metoksi-bifenil-3 -ilamino)-fenil] -etilamino}-etil)-1H-hinolin-2-on; 8-Hidroksi-5-[1-hidroksi-2-(6-fenetilaminoheksilamino)-etil]-1H-hinolin-2-on; 5-[2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-metil-propoksi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroksi-etil]-8-hidroksi-1H-hinolin-2-on; [3-(4-{6-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino]heksil-oksi}-butil)-5-metil-fenil]-urea; 4-(2-{6-[2-(2,6-dihloro-benziloksi)-etoksi]-heksilamino}-1-hidroksietil)-2-hidroksimetil-fenol; 3-(4-{6-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-etilamino]-heksil-oksi}-butil)-benzensulfonamid; 3-(3-{7-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino]-heptiloksi} -propil)-benzensulfonamid; 4-(2-{6-[4-(3-ciklopentanesulfonil-fenil)-butoksi]-heksilamino}-1-hidroksi-etil)-2-hidroksimetil-fenol; N-adamantan-2-il-2-(3-{2-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamid; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-4-fenilbutoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenol; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenol; (R,S)-4-(2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenilbutoksi)heksil]amino}-1-hidroksietil)-2-(hidroksi-metil)fenol; (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-difluoro-4-fenilbutoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenol; (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-8-hidroksihinolin2(1H)-on; (R,S)-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metilfenil)etoksi]heksil}amino)-1-hidroksietil]-2-(hidroksimetil)fenol; 4-(1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksietil)-2-(hidroksimetil)fenol; (R,S)-2-(hidroksimetil)-4-(1-hidroksi-2-{[4,4,515-tetrafluoro-6-(3-fenilpropoksi)-heksil]amino}etil)fenol; (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil-)-2-hidroksi-fenil]formamid; (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-bromofenil)-2,2-difluoroetoksi]heksil}amino)-1-hidro-ksietil]-2-(hidroksimetil)fenol; (R,S)-N-[3-(1,1-difluoro-2-{[6-({2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)-fenil]-etil}amino)heksil]oksi}etil)fenil]urea; 3-[3-(1,1 -difluoro-2-{[6-({2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)fenil]etil}-amino)heksil]oksi}etil)fenil]imidazolidin-2,4-dion; (R,S)4-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metoksifenil)etoksi]heksil}amino)-1-hidroksietil]-2-(hidroksimetil)fenol; 5-((1R)2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on; 4-((1R)-2-{[4,4-difluoro6-(4-fenilbutoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenol; (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-difluoro-3-fenilpropoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil-)-2-(hidroksimetil)fenol; (R,S)-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)-4,4-difluoroheksil]amino}-1-hidroksietil)-2-(hidroksimetil)fenol; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-3-fenilpropoksi)heksil]amino}-1-hidroksietil)-2-(hidroksi-metil)fenol; 3-[2-(3-hloro-fenil)-etoksi]-N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}propionamid; N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}-3-(2-nafthalen-1-il-etoksi)-propionamid; 7-[2-(2-{3-[2-(2-hloro-fenil)-etilamino]-propilsulfanil}-etilamino)-1-hidroksi-etil]-4-hidroksi-3H-benzothiazol-2-on; ili 7-[(1R)2-(2-{3-[2-(2-Hloro-fenil)-etilamino]-propilsulfanil} etilamino)-1-hidroksietil]-4-hidroksi-3H-benzotiazol-2-on; opciono u racemskom oblikom, kao enantiomeri, dijastereomeri, ili farmaceutski prihvatljve soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koja se sastoji hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat, i hidro-p-toluensulfonat.
[0339] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antiholinergično sredstvo izabrano između tiotropne soli, poženo bromidna so, oksitropijum soli, poželjno bromidna so, flutropijum soli, poželjno bromidna so, ipratropijum soli, poželjno bromidne soli, aclidinijum soli, poželjno bromidne soli, glikopironijum soli, poželjno bromidna so, trospijum soli, poželjno hloridne soli, tolterodin. Iz gore pomenutih soli, farmaceutski aktivni deo je katjon, mogući anjoni su hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartrat, oksalat, sukcinat, benzoat, ili ptoluensulfonat. Dalje primeri poželjnih antiholinergičnih sredstva su izabrani iz grupe koju čine 2,2-tropenol estar-metobromid difenilpropionske kiseline; skopin estar-metobromid 2,2-difenilpropionske kiseline; skopin estar-metobromid 2-fluor-2,2-difenilsirćetne kiseline; tropenol estar-metobromid 2-fluor-2,2-difenilsirćetne kiseline; tropenol estar-metobromid 3,3’,4,4’-tetrafluorbenzil kiseline; skopin estar-metobromid 3,3’,4,4’-tetrafluorbenzil kiseline; tropenol estar-metobromid 4,4’-difluorbenzil kiseline; skopin estar-metobromid 4,4’-difluorbenzil kiseline; tropenol estar-metobromid 3,3’-difluorbenzilne kiseline; skopin estar-metobromid 3,3’difluorbenzilne kiseline; tropenol estarmetobromid 9-hidroksi-fluoren-9-karbonske kiseline; tropenol estar-metobromid 9-fluor-fluoren-9-karbonske kiseline; skopinestar-metobromid 9-hidroksi-fluoren-9-karboksilne kiseline; skopin estar metobromid 9-fluor-fluoren-9-karboksilne kiseline; tropenol estar metobromid 9-metil-fluoren-9-karboksilne kiseline; skopin estarmetobromid 9-metil-fluoren-9-karboksilne kiseline; ciklopropil tropin estar-metobromid benzilne kiseline; ciklopropil tropin estar-metobromid 2,2-difenilpropionske kiseline; ciklopropil tropin estar-metobromid 9-hidroksi-ksanten-9-karboksilne kiseline; ciklopropil tropin estar-metobromid 9-metil-fluoren-9-karboksilne kiseline; ciklopropil tropin estar-metobromid 9-metil-ksanten-9-karboksilne kiseline; ciklopropil tropin estar-metobromid 9-hidroksi-fluoren-9-karboksilne kiseline; metilestar ciklopropil tropin estar-metobromid 4,4’-difluorbenzil kiseline;
1
tropenol estar-metobromid 9-hidroksi-ksanten-9-karboksilne kiseline; skopin estar metobromid 9-hidroksi-ksanten-9-karboksilne kiseline; tropenol estar-metobromid 9-metil-ksanten-9-karboksilne kiseline; skopin estarmetobromid 9-metil-ksanten-9-karboksilne kiseline; tropenol estar metobromid 9-etil-ksantene-9-karboksilne kiseline; tropenol estarmetobromid 9-difluormetil-ksanten-9-karboksilne kiseline; ili skopin estar metobromid 9-hidroksimetil-ksanten-9-karboksilne kiseline.
[0340] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je kortikosteroid izabran iz grupe koju čine beklometazon, beta-metason, budesonid, butiksokort, ciklesonid, deflazakort, deksametason, etiprednol, flunisolid, futikason, loteprednol, mometason, prednisolon, prednison, rofleponid, triamcinolon, tipredan, {20R16alfa,17alfa-[butilidenbis(oksi)]-6alfa,9alfa-difluoro-11beta-hidroksi-17beta-(metilthio)androsta-4-en-3on}; 9-fluoro-11beta,17,21-trihidroksi-16alfa-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion 21-cikloheksankarboksilat 17-ciklopropankarboksilat; 16,17-butilidenedioksi-6,9-difluoro-11-hidroksi-17-(metilthio)androst-4-en-3-on; flunisolid 21-[4’-(nitrooksimetil)benzoat]; 6,9-difluoro-17-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11-hidroksi-16-metil-3-okso-androsta-1,4dien-17-karbotionska kiselina (S)-fluorometilestar; 6,9-difluoro-11-hidroksi-16-metil-3-okso-17-propioniloksi-androsta-1,4-dien-1 7-karbotion kiselina (S)-(2-okso-tetrahidro-furan-3S-il)estar; ili cijanometil estar 6alfa,9alfadifluoro-11beta-hidroksi-16alfametil-3-okso-17alfa-(2,2,3,3-tertametilciklopropilkarbonil)oksiandrosta-1,4-dien-17beta-karboksilne kiseline; opciono u racemskom obliku, enantiomeri, diastereomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvati, ili hidrati. Primeri poželjnih soli i derivata su alkalne soli, tj., natrijumove ili kalijumove soli, sulfobenzoati, fosfonati, izonikotinati, acetati, dihloroacetati, propionati, dihidrogenfosfati, palmitati, pivalati, ili furoati.
[0341] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je PDE4-inhibitor izabran između enprofilin, teofillina, roflumilast, ariflo (kilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, apremilast, arofillin, atizoram, oglemilastum, tetomilast; 5-[(N-(2,5-dihloro-3-piridinil)-karboksamid]-8-metoksi-hinolin; 5-[N-(3,5-dihloro-1-oksido-4-piridinil)-karboksamid]-8-metoksi-2-(trifluo-rometil)-hinolin; N-(3,5-dihloropirid-4-il)-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-indol-3-il]glioksil kiselinski amid); 9-[(2-fluorofenil)metil]-N-metil-2-(trifluorometil)-9H-purin-6-amin; 4-[(2R)-2-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-2-feniletil]-piridin; N-[(3R)-3,4,6,7-tetrahidro-9-metil-4-okso-1fenilpirol[3,2,1-jk-][1,4]benzodiazepin-3-il]-4-piridinkarboksamid; 4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)-1-naftalenil]-1-(2-metoksietil)-2(1H)-piridinon; 2-[4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)-1-naftalenil]-2-pyridinyl]-4-(3-pyridinyl)-1(2H)-ftalazinon; (3-(3-ciklopeniloksi-4-metoksibenzil)-6-etilamino-8-izopropil-3H-purin; beta-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-propanamid; 9-etil-2-metoksi-7-metil-5-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6(-5H)-on; 5-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-3-[(3-metilfenil)metil](3S,5S)-2-piperidinon; 4-[1-[3,4-bis(difluorometoksi)fenil]-2-(3-metil-1-oksido-4-piridinil)etil]-alfa,alfa-bis(trifluorometil)-benzenemetanol; N-(3,5-dihloro-1-oksopiridin-4-il)-4-difluorometoksi-3-ciklopropilmetoksi-benzamid; (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-8-metoksi-2-metil-benzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diizopropilbenzamid; (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-2-pirolidon; 3-(ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-1-(4-N’-[N-2-cijano-S-metil-izotioureido]-benzil)-2-pirolidon; cis[4-cijano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-1-karboksilne kiseline]; 2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-cikloheksan-1-on; cis[4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ol]; (R)-(+)-etil[4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)pirolidin-2-iliden]acetat; (S)-(-)-etil[4-(3ciklopentiloksi-4-metoksifenil)pirolidin-2-iliden]acetat; 9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin; ili 9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin; opciono u racemskom obliku, kao
2
enentiomeri, diastereoizomeri, ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoate, i hidro-p-toluensulfonat.
[0342] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je LTD4-antagonist izabran iz grupe koju čine montelukast, pranlukast, zafirlukast, masikulast, L-733321 (videti jedinjenje 2ab iz D. Guay et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 453-458); (E)-8-[2-[4-[4-(4-fluorofenil)butoksi]fenil]etenil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-4H-1-benzopiran-4-on; 4-[6-acetil-3 -[3 -(4-acetil-3 -hidroksi-2-propilfeniltio)propoksi] -2-propil-fenoksi]-buterna kiselina; 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-hinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroksi-2-propil)fenil)tio)metilciklopropan-sirćetne kiseline; 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-dihlorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciklopropan sirćetne kiseline; ili [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oksimetil]fenil]sirćetne kiseline; opciono u racemskom obliku, kao enantiomera, diastereomera, ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat, i hidro-p-toluensulfonat. Dalji primeri za opciono poželjne soli i derivati su alkalne, tj. natrijum ili kalijum soli, sulfobenzoati, fosfati, izonikotinati, acetati, propionati, dihidrogenfosfati, palmitati, pivalati, ili furoati.
[0343] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je EGFR-inhibitor izabran između cetuksimab; trastuzumab; panitumumab; gefitinib; canertinib; erlotinib; Mab ICR-62; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfoline-4il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfoline-4-il)-1-okso-2-buten-1-il-]amino}-7-ciklopentiloksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(3hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oksi]-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoksimetil-6-oksomorfoline-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-Nmetil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-butene-1-il]amino}-7-ciklopentiloksi-hinazolin; 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]6-{[4-(N,N-bis-(2-metoksietil)-amino)-1 -okso-2-buten-1 -il] amino } -7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(R)-(1feniletil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-etil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksihinazolin; 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1 -il} amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-okso2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3 -iloksi)-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopentiloksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciklopropil-N-metil-amino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopentiloksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2il)metoksi]-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoksietoksi)-hinazolin; 4-[(3-Hlor-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfoline-4-il)-propiloksi]-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin; 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroksi-fenil)-7H-pirol[2,3-d]pirimidin; 3-cijano-4-[(3-hlor4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-etoksi-hinolin; 4-{[3-hlor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfoniletil)amino]metil}-furan-2-il)hinazolin; 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoksi-etil)-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-okso-morfoline-4il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oksomorfoline-4il)-etoksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oksomorfoline-4il)-etoksi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]6-{2-[4-(2-okso-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]6-[1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfoline-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4fluorofenil)amino]-6-{1-[(metoksimetil)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(piperidin-3-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(2-acetilaminoetil)-piperidin-4-iloksi] -7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-etoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-hidroksi-hinazolin; 4-[(3hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksihinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(morfoline-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(morfoline-4-il)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-acetil-amino-etoksi)-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metan-sulfonilamino-etoksi)-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-aminokarbonilmetilpiperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfoline-4-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfoline-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-etoksihinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-il-oksi]-7-(2-metoksietoksi)-hinazolin; 4-[(3hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksihinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-
4
fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4metil-piperazin-1-il)-karbonil]-N-metil-amino} -cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolin; 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metilpiperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksihinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolin; 4-[(3hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-izopropiloksikarbonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]6-{cis-4-[N-(2-metoksi-acetil)-N-metil-amino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksihinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfoline-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[cis-2,6-dimetil-morfoline-4-il)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksihinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)karboni-1]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]-hept-5-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoksietil-amino)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(2-metoksietil)karbonil]-piperidin-4iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(3-metoksipropil-amino)-karbonil]-piperidin4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksihinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cikloheksan-1iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-dimetilaminocikloheksan1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)karboni-1]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oksomorfolin-4-il)-etoksi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; ili 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-cijano-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diasteroizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat, i hidro-p-toluensulfonat.
[0344] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je dopaminski antagonist izabran iz grupe koju čine bromokriptin, kabergolin, alfa-dihidroergokriptin, lisurid, pergolid, pramipeksol, roksindol, ropinirol, talipeksol, tergurid, i viozan, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diasteroizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidro-sulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat, i hidro-p-toluensulfonat.
[0345] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antialergijsko sredstvo izabrano između epinastin, cetirizin, azelastin, feksofenadin, levokabastin, loratadin, mizolastin, ketotifen, emedastine, dimetinden, klemastin, bamipin, cekshlorfeniramin, feniramin, doksilamin, hlorfenoksamin, dimenhidrinat, difenhidramin, prometazin, ebastin, olopatadin, desloratidin, i meklozin, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diasteroizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat, i hidro-ptoluensulfonat.
[0346] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je MAP kinazni inhibitor izabran iz grupe koju činebentamapimod, doramapimod, 5-karbamoilindol, 6-[(aminokarbonil)(2,6-difluorofenil)amino]-2-(2,4-difluorofenil)-3-piridin karboksamid, alfa-[2-[[2-(3-piridinil)etil]amino]-4-pirimidinil]-2-benzotiazol acetonitril, 9,12-epoksi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]pirol[3,4-i][1,6]benzodiazo-cin-10-karboksilan kiselina, ili 4-[3-(4-hlorofenil)-5-(1-metil-4-piperidinil)-1H-pirazol-4-il]-pirimidin, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diasteroizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidro-bromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoate, i hidro-ptoluensulfonat.
[0347] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je MRP4-inhibitor izabran iz grupe koju čine N-acetil-dinitrofenilcistein, cGMP, holat, diklofenak, dehidroepiandrosteron-3-glukuronid, dehidroepiandrosteron-3-sulfata, dilazep, dinitrofenil-S-glutation, estradiol-17-beta-glukuronid, estradiol-3,17-disulfat, estradiol-3-glukuronid, estradiol-3-sulfat, estron-3-sulfat, flurbiprofen, folat, N5-formil-tetrahidrofolat, glikoholat, sulfat glikolioholne kiseline, ibuprofen, indometacin, indoprofen, ketoprofen, sulfat litoholne kiseline, metotreksat, (E)-3-[[[3-[2-(7-hloro-2-hinolinil)etenil]fenil]-[3-dimetilamino)-3-oksopropil]tio]metil]tio]-propanske kiseline, alfa-naftil-beta-D-glukuronid, nitrobenzil merkaptopurin ribozid, probenecid, valspodar, sildenafil, sulfinpirazon, taurohenodeoksiholat, tauroholat, taurodeoksiholat, taurolithoholat, sulfat taurolitoholne kiseline, topotekan, trekinsin, zaprinast ili dipiridamol, opciono u racemskom obliku, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diasteroizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat, i hidro-p-toluensulfonat.
[0348] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je iNOS-inhibitor izabran između S-(2-aminoetil)izotio-urer, aminogvanidina, 2-aminometilpiridina, 5,6-dihidro-6-metil-4H-1,3-tiazin-2-amina (AMT), L-kanavanina, 2-iminopiperidina, S-izopropilizotiouree, S-metilisotiouree, S-etilizotiouree, S-metiltiocitrulina, S-etiltiocitrulina, L-NA (N<ω>-nitro-L-arginina), L-NAME (N<ω>-nitro-L-argininmetilestara), L-NMMA (N<ω>-monometil-L-arginina), L-NIO (N<ω>-iminoetil-L-ornitina), L-NIL (N<ω>-iminoetil-lizina), (1H-tetrazol-5il)-amida (S)-6-acetimidoilamino-2-amino-heksanske kiseline; N-[[3-(aminometil)fenil]metil]-etanimidamida; (S)-4-(2-acetimidoilamino-etilsulfanil)-2-amino-buterne kiseline; 2-[2-(4-metoksi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin; 2-((R)-3-amino-1-fenil-propoksi)-4-hlor-5-fluorbenzonitrila; 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1 -tiazol-5 -il-butilsulfanil)-6-trifluorometilnikotinonitrila; 2-((1R,3 S)-3 -amino-4-hidroksi-1-thiazol-5-il-butilsulfanil)-4-hlor-benzonitrila; 2((1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-tiazol-5il-butilsulfanil)-5-hlor-benzonitrila;(2S,4R)-2-amino-4-(2-hlor-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-4-tiazol-5-il-butan-1-ola; 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-thiazol-5-ilbutilsulfanil)-5-hlor-nikotinonitrila; 4-((S)-3-amino-4-hidroksi1-fenil-butilsulfanil)-6-metoksinicotinonitrila; ili supstituisani 3-fenil-3,4-dihidro-1-izohuinolinamin kao na primer amin ,(1S,5S,6R)-7-hlor-5-metil-2-aza-biciklo[4.1.0]hept-2-en-3-ilamin(4R,5R)-5-etil-4-metil-tiazolidin-2-ilidenamin, (1S,5S,6R)-7-hlor-5-metil-2-aza-biciklo[4.1.0]hept-2-en-3-ilamin, (4R,5R)-5-etil-4-metil-tiazolidin-2-ilidenamin, (4R,5R)-5-etil-4-metil-selenazolidin-2-ilidenamin, 4-aminotetrahidrobiopterin, (E)-3-(4-hlorfenil)-N-(1-{2-okso-2-[4-(6-trifluormetil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-il]-etilkarbamoil}-2-piridin-2-iletil)-akrilamid, 3-(2,4-difluor-fenil)-6-[2-(4-imidazol-1-ilmetil-fenoksi)-etoksi]-2-fenil-piridin, metilestar 3-{[(benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-karbamoil]-metil}-4-(2-imidazol-1-il-pirimidin-4-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline, ili (2-benzo[1,3]dioksol-5-il-etil)-amid (R)-1-(2-imidazol-1-il-6-metilpirimidin-4-il)-pirolidin-2-karboksilne kiseline, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diasteroizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat, i hidro-p-toluensulfonat. Dalji primeri poželjnih iNOS-inhibitora koji mogu biti pomenti uključuju antisens-oligonukleotid, naročito one antisens-oligonucleotide koji vezuju iNOS-kodirajuće nukleinske kiseline, njihovi primeri su uključeni u WO 01/52902, uključenu ovde kao referencu u svojoj celovitosti.
[0349] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je SYK-inhibitor izabran iz grupe koju čine 2-[(2-aminoetil)amino] -4-[(3 -bromofenil)amino] -5 -pirimidinkarboksamid; 2-[[7-(3,4-dimetoksifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5il]amino]-3-piridinkarboksamid; 6-[[5-fluoro-2-[3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-2,2-dimetil-2Hpirido[3,2-b]-1,4-oksazin-3(4H)-on; N-[3-bromo-7-(4-metoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; 7-(4-metoksifenil)-N-metil-1,6-naftiridin-5-amin; N-[7-(4-metoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(2-tienil)-1,6-naftiridin-5-il-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-etandiamin; N-[7-(4-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(4-metoksifenil)-3-fenil-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-(7-fenil-1,6-naftiridin5-il)-1,3-propandiamin; N-[7-(3-fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(3-hlorofenil)1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[3-(trifluorometoksi)fenil]-1,6-naftiridin-5il]-1,3-propandiamin; N-[7-(4-fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(4-fluorofenil)-1,6-naftiridin-5yl]-1,3-propandiamin; N-[7-(4-hlorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1 ,3-propandiamin; N-[7- metil[1,1’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propan-diamin; N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(4-metilfenil)1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(metilthio)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(1-metiletil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-metil-1,6-naftiridin-5-amin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N,N-dimetil-1,6-naftiridin-5-amin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butanediamin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,5-pentanediamin; 3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oksi]-1-propranol; 4-[5-(4-aminobutoksi)-1,6naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-benzenamin; 4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-1-butanol; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N-metil-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N’-metil-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]1,6-naftiridin5-il]-N,N’-dimetil-1,3-propandiamin; 1-amino-3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propranol; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-2,2-dimetil-1,3-propandiamin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-piridinylmetil)-1,6-naftiridin-5-amin; N-[(2-aminofenil)metil]-7-[4-(dimetilamino)fenil]1,6-naftiridin-5-amin; N-[7-[6-(dimetilamino)[1,1’-bifenil]-3-il]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[3-hloro-4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoksifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-3-metil-1,6-naftiridin-5il]-1,3-propandiamin; N-[7-(3’-fluoro[1,1’-bifenil]-3-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-etandiamin; N-[7-(4-metoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridin-1,3-propandiamin; N,N’-bis(3-aminopropil)-7-(4-metoksifenil)-2,5-diamin; N-[7-(4-metoksifenil)-2-(fenilmetoksi)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridin-1,3-propandiamin; N5-(3-aminopropil)-7-(4-metoksifenil)-N2-(fenilmetil)-2,5-diamin; N-[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7- fluoro[1,1’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(3,4,5-trimetoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(3,4-dimetilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; 1-amino-3-[[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; 1-amino3-[[7- fluoro[1,1’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; 1-amino-3-[[7-(4’-metoksi[1,1’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propranol; 1-amino-3-[[7-(3,4,5-trimetoksifenil)-1,6-naftiridin-5il]amino]-2-propranol; 1-amino-3-[[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propranol; N-[7-(4’-metoksi[1,1’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-2,2-dimetil-1,3-propandiamin; 1-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6naftiridin-5-il]amino]-2-propranol; 2-[[2-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-etil]tio]-etanol; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-metil-5-izoksazolil)-1,6-naftiridin-5-amin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-4-pirimidinil-1,6-naftiridin-5-amin;N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-cikloheksan diamin; N,N-dimetil-4-[5-(1-piperazinil)-1,6-naftiridin-7-il]-benzenamin; 4-[5-(2metoksietoksi)-1,6-naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-benzeneamin; 1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidinole; 1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-3-pirolidinol; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2-furanilmetil)-1,6-naftiridin-5-amin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-1,6-naftiridin-5-amin; 1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidin karboksamid; 1-[3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]propil]-2-pirolidinon; N-[3’-[5-[(3-aminopropil)amino]-1,6-naftiridin-7-il][1,1’-bifenil]-3-il]-acetamid; N-[7-(4’-fluoro[1,1’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]1,3-propandiamin; N-[4’-[5-[(3-aminopropil)amino]-1,6-naftiridin-7-il][1,1’-bifenil]-3-il]-acetamid; N-[7-[4-(1,3-benzodioksol-5-il)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(2-tienil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(3-piridinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(1,3-benzodioksol-5-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(6-metoksi-2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(4-piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5-amin; 3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]metilamino]-propannitril; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1,6naftiridin-5-amin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-cikloheksandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-cikloheksandiamin, (1R,2S)-rel-; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-benzen dimetanamin; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]1,4-butanediamin; N-[7-[3’,5’-bis(trifluorometil)[1,1’-bifenil]-4-il]-1,6-naphtir-idin-5-il]-,3-propandiamin; N-[7- metoksi[1,1’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propan-diamin; N-[7-(3’-fluoro[1,1’-bifenil]-4-il)1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; 4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oksi]-1-butanol; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksandiamin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)-1,6-ftiridin-5-amin; N-[7-[3-bromo-4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propan-ediamin; N-[7-(1-metil-1H-indol-5-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(3-bromo-4-metoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksandiamin; N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoksifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksandiamin; N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksandiamin; N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinyl)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksan-diamin; 4-[[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5il]oksi]-cikloheksanol; N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propan-diamin; N,Ndimetil-4-[5-(4-metil-1-piperazinil)-1,6-naftiridin-7-il]-benzenamin; 4-[[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oksi]-cikloheksanol; N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6naftiridin-5-il]-1,4-butanediamin; ili 1,1-dimetiletil estar [3-[[5-[(3-aminopropil)amino]-7-(4-metoksifenil)-1,6-naftiridin-2-il]amino]propil]-karbaminska kiselina, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diasteroizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat, i hidro-p-toluensulfonat.
[0350] Ove farmaceutske kompozicije su davane kao oralne formulacije koje sadrže oko 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, ili 400 mg jedinjenja jedinjenja 1, jedinjenja 2, ili oba. U ovom aspektu, farmaceutske kompozicije dalje obuhvataju punilac; sredstvo za raspadanje; ili lubrikant, ili njihovu kombinaciju.
[0351] Takođe se zna da farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti korišćene u kombinovanim terapijama; tj, kompozicije mogu biti davane konkurento sa, pre ili posle jednog ili više drugih terapeutskih sredstava ili mediciskih procedura.
[0352] Jedan aspekt prikazanog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži tablete, gde tablete sadrže disperziju sušenu raspršivanjem jedinjenja 1 i jedinjenja 2 i jedan ili više ekscipijenata izabranih između punilaca; sredstva za raspadanje; površinski aktivnog sredstva; vezujućeg sredstva; sredstva za kvašenje, i lubrikanta.
[0353] U nekim izvođenjima, tableta sadrži od oko 25 mg do oko 75 mg jedinjenja 1.
[0354] U nekim izvođenjima, tableta sadrži od oko 100 mg do oko 200 mg jedinjenja 2.
[0355] I, u nekim izvođenjima, tableta sadrži jedan ili više ekscipijenata izabranih između sredstva za davanje mase, sredstva za raspadanje, lubrikanta, sredstva za vezivanje, ili bilo koje njihove kombinacije. Na primer, tableta sadrži od oko 100 mg do oko 300 mg sredstva za davanje mase. U nekim slučajevima, sredstvo za davanje mase sadrži mikrokristalnu celulozu. U drugim primerima, tableta sadrži od oko 12 mg do oko 36 mg sredstva za raspadanje. U nekim slučajevima, sredstvo za raspadanje sadrži natrijum kroskaramelozu. U nekim primerima, tableta sadrži od oko 1 mg do oko 5 mg lubrikanta. U nekim slučajevima, lubrikant sadrži magnezijum stearat. I, u nekim primerima, tableta sadrži od oko 25 mg do oko 75 mg vezivnog sredstva. U nekim slučajevima, vezivno sredstvo sadrži hidroksipropil metilcelulozu.
[0356] Jedan aspekt prikazanog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvo sredstvo i drugo sredstvo, gde prvo sredstvo obuhvata amorfni oblik jedinjenja 1, i drugo sredstvo koje sadrži amorfni oblik jedinjenja 2.
[0357] U nekim izvođenjima, prvo sredstvo dalje obuhvata prvu disperziju sušenu raspršivanjem koja sadrži jedinjenje 1 i vezujuće sredstvo. Na primer, prva disperzija sušena raspršivanjem sadrži od oko 70 mas% do oko 90 mas% jedinjenja 1 i od oko 10 mas% do oko 30 mas% vezujućeg sredstva. U nekim primerima, vezujuće sredstvo sadrži hidroksipropil metilcelulozu.
[0358] U nekim izvođenjima, drugo sredstvo dalje obuhvataju drugu disperziju sušenu raspršivanjem koja sadrži jedinjenje 2 i vezujuće srestvo. Na primer, druga disperzija sušena raspršivanjem sadrži od oko 70 mas% do oko 90 mas% jedinjenja 2 i od oko 10 mas% do oko 30 mas% vezujućeg sredstva.
[0359] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija dalje sadrži od oko 5 mas% do oko 20 mas% prvog sredstva.
[0360] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija dalje sadrži od oko 15 mas% do oko 60 mas% drugog sredstva.
[0361] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija dalje obuhvata jedan ili više ekscipijenata izabranih između sredstva za davanje mase, sredstva za raspadanje, lubrikanta, vezujućeg sredstva, ili bilo koje njihove kombinacije. Na primer, farmaceutska kompozicija dalje sadrži od oko 30 mas% do oko 50 mas% sredstva za davanje mase. U nekim slučajevima, sredstvo za davanje mase sadrži mikrokristalnu celulozu.
[0362] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija dalje sadrži od oko 1 mas% do oko 10 mas% sredstva za raspadanje. U nekim primerima, sredstvo za raspadanje sadrži natrijum kroskaramelozu.
[0363] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija dalje obuhvataja manje od oko 1 mas% lubrikanta. U nekim primerima, lubrikant sadrži magnezijum stearat.
[0364] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži tabletu.
[0365] U nekim izvođenjima, tableta sadrži od oko 30 mg do oko 85 mg prvog sredstva.
[0366] U nekim izvođenjima, tableta sadrži od oko 150 mg do oko 250 mg drugog sredstva.
[0367] U nekim izvođenjima, tableta sadrži jedan ili više ekscipijenata izabranih iz sredstva za davanje mase, sredstva za raspadanje, lubrikanta, sredstva za vezivanje, ili bilo koje njihove kombinacije. Na primer, tableta sadrži od oko 100 mg do oko 300 mg sredstva za davanje mase. U nekim slučajevima, sredstvo za davanje mase sadrži mikrokristalnu celulozu. U drugim primerima, tableta sadrži od oko 12 mg do oko 36 mg sredstva za raspadanje. U nekim slučajevima, sredstvo za raspadanje sadrži natrijum kroskaramelozu. U nekim primerima, tableta sadrži od oko 1 mg do oko 5 mg lubrikanta. Na primer, lubrikant sadrži magnezijum stearat.
[0368] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija dalje obuhvataju dodatno terapeutsko sredstvo (npr., bilo koju ovde opisanu dodatnu APIs). U nekim primerima, dodatno terapeutsko sredstvo je još jedan CFTR korektor (npr., bilo koji od ovde opisanih CFTR korektora) različit od jedinjenja 1. U drugim primerima, dodatno terapeutsko sredstvo je još jedan CFTR potencijator (npr., bilo koji od ovde opisanih CFTR potencijatora) različitih od jedinjenja 2.
[0369] Tablete prikazanog pronalaska mogu biti proizvedena komprimovanjem ili kopresijom smeše ili kompozicije, na primer, praha ili granula, pod pritiskom da bi se obrazovao stabilan trodimenzionalni oblik (npr., tableta). Ovde korišćen izraz, "tableta" uključuje komprimovane farmaceutske dozne oblike svih oblika i veličina, bilo obložene ili neobležene.
Granulacija i kompresija
[0370] U nekim izvođenjima, čvrsti dozni oblici uključuju prahove koji sadrže aktivna sredstva amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 i uključuju farmaceutski prihvatljive ekscipijente (npr. punilac, razblaživač, sredstvo za raspadanje, površinski aktvino sredstvo, glidant, vezivno sredstvo, lubrikant, ili bilo koju njihovu kombinaciju) mogu biti podvrgnuti postupku suve granulacije. Postupak suve granulacije izaziva da se prah aglomeriše u veće čestice koje imaju pogodnu veličinu za dalje obrazovanje. Suva granulacija može poboljšati tečljivost smeše kada se proizvode tablete koje su u skladu sa zahtevima varijacije mase ili jednoobraznosti sadržaja.
[0371] Ovde opisane formulacije mogu biti proizvedene korišćenjem jedne ili više koraka mešanja i suve granulacije. Redosled i broj koraka mešanja i granulacije ne izgleda da je kritičan. Međutim, bar jedan od ekscepijenata i amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 mogu biti podvrgnuti suvoj granulaciji ili vlažnoj granulaciju uz visoko smicanje pre komprimovanja tableta. Suva granulacija amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 i ekscipijenata napravljena pre zajedničkog komprimovanja u tabletu izgleda, iznenađujuće, da je jednostavna, jeftina i efikasan način za obezbeđivanje bliskih fizičkih kontakata između sastojaka sadašnjih kompozicija i formulacija i prema tome dovodi do formulacije tableta sa osobinama dobre stabilnosti. Suva granulacija može biti izvedena pomoću mehaničkih postupaka, koji pretvaraju energiju u smešu bez bilo koje upotrebe u tečnih supstanci (ni u obliku vodenih rastvora, rastvora na bazi organskih rastvarača, ili njihovih smeša) nasuprot postupaka vlažne granulacije, koji su takođe ovde uzeti u obzir. Generalno, mehanički postupci zahtevaju komprimovanje kao što je ono koje se obezbeđuje valjkom. Primer alternativnog postupaka za suvu granulaciju je nabijanje.
[0372] U nekim izvođenjima, sabijanje valjkom je postupak granulacije koji obuhvata visoko intenzivno mehaničko komprimovanje jedne ili više supstanci. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija koja sadrži smešu prahova je presovana, kao što je sabijanje valjkom, između dva valjka koja rotiraju u suprotnom smeru da bi obrazovali čvrstu ploču koja je suštinski smrvljena na situ da bi se obrazovao čestični materijal. U ovom čestičnom materijalu, može se dobiti bliski mehanički kontakt između sastojaka. Primer valjak za sabijanje je Minipactor® Gerteis 3WPolygran iz Gerteis Maschinen+Processengineering AG.
[0373] U nekim izvođenjima, komprimovanje tablete prema pronalasku može se postići bez bilo koje upotrebe bilo kojih tečnih supstanci (niti u obliku vodenih rastvora, rastvora zasnovanih na organskim rastvaračima, ili njihovim smešama), tj., suvi postupak granulacije. U tipičnom izvođenju dobijeno jezgro ili tablte ima tvrdoću komprimovanja u opsegu od oko 1kp do oko 15 kP; kao što je 1.5 do 12.5 kP, poželjno u opsegu od 2 do 10 kP.
1
Kratak prikaz postupaka proizvodnje
[0374] U nekim izvođenjima, sastojci su izmereni prema ovde datoj formuli. Zatim, svi intra-granularni sastojci su prosejani i dobro pomešani. Sastojci mogu biti podmazani sa pogodnim lubrikantom, na primer, magnezijum stearatom. Sledeći korak može sadržati komprimovanje/sabijanje smeše praha i prosejanih sastojaka. Zatim, komprimovane ili sabijane smeše se melju u granule i seju da bi se dobila željena veličina. Zatim, granule mogu dalje biti podmazane sa, na primer, magnezijum stearatom. Zatim, kompozicija u granulama prema pronalasku može biti komprimovana sa pogodnim probojcima u različite farmaceutske formulacije prema pronalasku. Opciono tablete mogu biti obložene sa filmom, bojom ili drugim oblogama.
[0375] Još jedan aspekt prema pronalasku obezbeđuje postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja sadrži smešu kompozicije koja sadrži amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 i jedan ili više ekscipijenata izabrnaih između: punioca, razblaživača, vezujućeg sredstva, glidanta, površinski aktivnog sredstva, lubrikanta, sredstva za dezintegraciju, i komprimovanja kompozicije u tabletu koja ima rastvaranje od bar oko 50% u oko 30 minuta.
[0376] U još jednom izvođenju, postupak vlažne granulacije je izveden da se dobije farmaceutska formulacija prema pronalasku iz smeše praškastih i tečnih sastojaka. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži smešu kompozicije koja sadrži amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 i jedan ili više ekscipijenata izabranih između: punioca, razblaživača, vezujućeg sredstva, glidanta, površinski aktivnog sredstva, lubrikanta, sredstva za raspadanje, je odmerena prema ovde datoj formuli. Zatim, svi intragranularni sastojci su prosejani i pomešani u granulatoru sa visokim smicanjem ili niskom smicanju pomoću vode ili vode sa površinski aktivnim sredstvom ili vode sa vezujućim sredstvom ili vode sa površinski aktivnim srestvom i vezujućim sredstvo da bi se granulisana smeša praha . Tečnost drugačija od vode može takođe biti korišćena sa ili bez površinski aktivnog sredstva i/ili vezujućeg sredstva da bi se granulisala smeša praha. Zatim, vlažan granulat može opciono biti samleven pomoću pogodnog mlina. Zatim, voda može opciono biti uklonjana iz smeše sušenjem sastojaka na bilo koji pogodan način. Zatim, suve granule mogu opciono biti samlevene do potrebne veličine. Zatim, ekstragranularni ekscipijenti mogu biti dodati mešanjem (na primer punioca, razblaživača, i sredstva za raspadanje). Zatim, razvrstane granule mogu biti dalje podmazane sa magnezijum stearatom i sredstvom za raspadanje, na primer, natrijum korskarameloze. Zatim, kompozicija granula prema pronalasku može biti prosejana u toku određenog vremena da bi se dobile tačne veličine i zatim komprimovale na pogodnim probojcima u različite farmaceutske formulacije prema pronalasku. Opciono, tablete mogu biti obložene sa filmom, bojom ili drugom oblogom.
[0377] Svaki od sastojaka primera smeše je opisan gore i u primerima koji slede. Pored toga, smeša može da sadrži opcione aditive, kao što su, jedna ili više boja, jedan ili više ukusa i/ili jedan ili više mirisa kao što je gore opsiano i dole u primerima. U nekim izvođenjima, relativne koncentracije (npr., mas%) svakog od ovih sastojaka (i bilo kojih od opcionih aditiva) u smeši su takođe gore prikazani i dole u primerima. Sastojci koji sačinjavaju smešu mogu biti obezbeđeni sekvencionalo ili u bilo kojoj kombinaciji dodavanja; i, sastojci ili kombinacije sastojaka mogu biti obezbeđene bilo kojim redosledom. U jednom izvođenju, lubrikant je poslednja komponenta dodata u smešu.
[0378] U još jednom izvođenju, smeša sadrži kompoziciju amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2, i jedan ili više ekscipijenata; vezujućeg sredstva, glidanta, površinski aktivnog sredstva, razblaživača, lubrikanta, sredstva za raspadanje, i punioca, gde svaki od ovih sastojaka je obezbeđen u obliku praha
2
(npr., obezbeđen kao čestice koje imaju srednju vrednost ili prosečnu vrednost prečnika, merenju rasipanjem svetla , od 250 µm ili manju (npr., 150 µm ili manju, 100 µm ili manju, 50 µm ili manju, 45 µm ili manju, 40 µm ili manju, ili 35 µm ili manju)). Na primer, smeša sadrži kompoziciju amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenje 2, razblaživač, glidant, površinski aktivno sredstvo, lubrikant, sredstvo za raspadanje, i punilac, gde svaki od ovih sastojaka je obezbeđen u obliku praha (npr., obezbeđen kao čestice koje imaju srednju vrednost prečnika, merenu rasipanjem svetlosti od 250 µm ili manju (npr., 150 µm ili manju, 100 µm ili manju, 50 µm ili manju, 45 µm ili manju, 40 µm ili manju, ili 35 µm ili manju)). U još jednom primeru, smeša sadrži amorfno jedinjenje 1, amorfno jedinjenje 2, razblaživač, vezujuće sredstvo, površinski aktivno sredstvo, lubrikant, sredstvo za raspadanje, i punilac, gde svaki od ovih sastojaka je obezbeđen u obliku praha (npr., obezbeđen kao čestice koje imaju srednju vrednost prečnika, merenu rasipanjem svetla 250 µm ili manju (npr., 150 µm ili manju, 100 µm ili manju, 50 µm ili manju, 45 µm ili manju, 40 µm ili manju, ili 35 µm ili manju)).
[0379] U još jednom izvođenju, smeša sadrži kompoziciju amorfnog jedinjenja 1, amorfnog jedinjenja 2 i bilo koje kombinacije: vezujućeg sredstva, glidanta, razblaživača, površinski aktivnog sredstva, lubrikanta, sredstva za raspadanje, i punioca, gde svaki od ovih sastojaka je u suštini bez vode. Svaki od ovih sastojaka sadrži manje od 5 mas% (npr., manje od 2 mas%, manje od 1 mas%, manje od 0.75 mas%, manje od 0.5 mas%, ili manje od 0.25 mas%) vode u odnosu na masu sastojka. Na primer, smeša sadrži kompoziciju amorfnog jedinjenja 1, amorfnog jedinjenja 2, razblaživača, glidanta, površinski aktivnog sredstva, lubrikanta, sredstvo za raspadanje, i punioca, gde svaki od ovih sastojaka je u suštini bez vode. U nekim izvođenjima, svaki od sastojaka sadrži manje od 5 mas% (npr., manje od 2 mas%, manje od 1 mas%, manje od 0.75 mas%, manje od 0.5 mas%, ili manje od 0.25 mas%) vode u odnosu na masu sastojka.
[0380] U još jednom izvođenju, komprimovanje smeše u tabletu je praćeno punjenjem oblika (npr., kalupa) sa smešom i primena pritiska na smešu. Ovo se može postići pomoću prese sa kalupima ili drugih sličnih uređaja. U nekim izvođenjima, smeša amorfnog jedinjenja 1, amorfnog jedinjenja 2, i ekscipijenata može biti prvo obrađena u oblik granula. Granule onda mogu biti raspoređene prema veličini i komprimovane u tablete ili formulisane za inkapsulaciju prema poznatim postupcima u farmaceutskoj oblasti. Takođe je primećeno da primena pritiska na oblik se može ponoviti korišćenjem istog pritiska u toku svake kompresije ili korišćenjem različitih pritisaka u toku kompresija. U još jednom primeru, smeša sprašenih sastojaka ili granula može biti komprinovana pomoću prese sa kalupima koja primenjuje dovoljan pritisak da se obrazuje tableta koja ima rastvaranje od oko 50% ili više na oko 30 minuta (npr., oko 55% ili više na oko 30 minuta ili oko 60% ili više na oko 30 minuta). Na primer, smeša je komprimovana pomoću prese sa kalupima da bi se dobila tvrdoća tablete bar oko 5 kP (bar oko 5.5 kP, bar oko 6 kP, bar oko 7 kP, bar oko 10 kP, ili bar 15 kP). U nekim slučajevima, smeša je komprimovana da bi se dobila tvrdoća tablete između oko 5 i 20 kP.
[0381] U nekim izvođenjima, tablete koje sadrže ovde opisanu farmaceutsku kompoziciju mogu biti obložene sa oko 3.0 mas% film obloge koja sadrži boju u odnosu na masu tablete. U izvesnim slučajevima, suspenzija boje ili rastvor korišćen da obloži tabletu sadrži oko 20 %mas/mas čvrste susptance u odnosu na masu suspenzije ili rastvora boje. U drugim slučajevima, obložena tableta može biti obeležena sa logom, nekom slikom ili tekstom.
[0382] U još jednom izvođenju, postupak dobijanja farmaceutske kompozicije obuhvata obezbeđivanje smeše čvrstih oblika, npr. smeše sprašenih i/ili tečnih sastojaka, smeša sadrži amorfno jedinjenje 1, amorfno jedinjenje 2, i jedan ili više ekscipijenta izabranih između: vezujućeg sredstva, glidanta, razblaživača, površinski aktivnog sredstva, lubrikanta, sredstva za raspadanje, i punioca; mešanje smeše do suštinske homogne smeše, i komprimovanje ili sabijanje smeše u oblik granula. Zatim kompozicija granula koja sadrži amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 može biti komprimovana u tabletu kao što je gore opisano ili u donjim primerima. Alternativno, postupci za dobijanje farmaceutske kompozicije sadrže obezbeđivanje smeše amorfnog jedinjenja 1, amorfnog jedinjenja 2, i jednog ili više ekscipijenata, npr. vezujućeg sredstva, glidanta, razblaživača, površinski aktivnog sredstva, lubrikanta, sredstva za raspadanje, i punioca; mešanje smeše do suštinske homogenosti, i komprimovanje/sabijanje smeše u oblik granula pomoću valjka za komprimovanje pomoću kompozicije za suvu granulaciju kao što je dato dole u primerima ili alternativno, komprimovanje/sabijanje u granule pomoću postupaka vlažne granulacije sa visokim smicanjem kao što je dato dole u primerima. Farmaceutske formulacije, na primer tableta kako je ovde opisano, može biti napravljena pomoću granula pripremljenih tako da uključuju amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 pored odabranih ovde opisanih ekscipijenata.
[0383] U nekim izvođenjima, smeša je pomešana mešanjem, mućkanjem ili slično pomoću mešanja rukom, mikserom, ili bilo kojom njihovom kombinacijom ili slično. Kada su sastojci ili kombinacije sastojaka dodate sekvencionalno, mešanje se javlja između sukcesivnog dodavanja, kontinualno u toku dodavanja sastojaka, posle dodavanja svih sastojaka ili kombinacije sastojaka, ili bilo koje njihove kombinacije. Smeša je mešana do suštinski homogene kompozicije.
[0384] U još jednom izvođenju, prikazani pronalazak obuhvata mlazno mlevenje amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 u pogodnom, konvencionalom uređaju za mlevenje pomoću pritiska vazuha pogodnom za proizvodnju čestica koje imaju značajnu frakciju veličine čestica između 0.1 mikrona i 20 mikrona. U još jednom izvođenju, veličina čestica je između 0.1 mikrona i 10 mikrona. U još jednom izvođenju, veličina čestica je između 1.0 mikrona i 5 mikrona. U još jednom izvođenju, amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 imaju veličinu čestica D50 od oko 5 do oko 100 mikrona. U još jednom izvođenju, amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 imaju veličinu čestica D50 od oko 5 do oko 30 mikrona. U još jednom izvođenju amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 imaju veličinu čestica D50 od 15 mikrona.
[0385] U različitim izvođenjima, dodatna terapeutska sredstva mogu biti formulisana zajedno sa amorfnim jedinjenjem 1 i amorfnim jedinjenjem 2 da se obrazuje jedinični ili pojedinačni dozni oblik, na primer, tableta.
[0386] Tablete pripremljena kako je gore navedeno mogu biti podvrgnute proceni in vitro rastvaranja prema Testu 711 "Dissolution" in United States Pharmacopoeia 29, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2005 ("USP"), da bi se odredila brzina kojom se aktivna supstanca oslobađa iz doznih oblika. Sadržaj aktivne supstance i nivoi nečistoće su konvencionalno merene tehnikama kao što su visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC).
[0387] U nekim izvođenjima, pronalazak obuhvata upotrebu materijala za pakovanje kao što su kontejneri i zatvarači od polietilena visoke gustine (HDPE), polietilena niske gustine (LDPE) i ili polipropilena i/ili stakla, masnog papira, kesica od aluminijuma, i blistera ili trake napravljene od aluminijuma ili polivinil hlorida visoke gustine (PVC), opciono uključivanje sredstva za sušenje, polietilena (PE), poliviniliden dihlorida (PVDC), PVC/PE/PVDC, i slično. Ovi mateijali za pakovanje mogu biti korišćeni za čuvanje različitih farmaceutskih kompozicija i formulacija na sterilan način posle
4
odgovarajuće sterilizacije pakovanja i njenog sadržaja korišćenjem hemijskih ili fizičkih sterilizacionih tehnika koje se uobičajeno koriste u farmaceutskoj oblasti.
V. POSTUPCI LEČENJA CISTIČNE FIBROZE
[0388] Gore opisane disperzije sušene raspršivanjem i farmaceutske kompozicije su korisne za lečenje cistične fibroze. Prema tome, jedan aspekt prikazanog pronalaska obezbeđuje postupak lečenja cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od gore opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija.
[0389] U nekim primenama, pacijentu se oralno daje disperzija sušena raspršivanjem ili farmaceutska kompozicija.
[0390] I, neke primene dalje obuhvataju davanje pacijentu dodatnog terapeutskog sredstva koje nije prisutno u gore opisanoj disperziji sušenoj raspršivanjem ili farmaceutskoj kompoziciji.
[0391] U nekim primenama, dodatno terapeutsko sredstvo je davano pre, posle ili konkurento sa ovde opisanom disperzijom sušenom raspršivanjem ili farmaceutskom kompozicijom.
A. Mutacije
[0392] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G>A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A,405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G>T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A>G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G.
[0393] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R. U jednoj primeni ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja bolesti koja je posredovana sa CFTR kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, i S1251N. U još jednoj primeni ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja bolesti koja je posredovana sa CFTR kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između E193K, F1052V, i G1069R. U nekim primenama ovog aspekta, postupak izaziva veći od 10-strukog porasta u transportu hlorida u odnosu na osnovnu liniju transporta.
[0394] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H. U jednoj primeni ovog aspekta, postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0395] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G>A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G>A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G. U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G>A, 3272-26A->G, i 3849+10kbC->T. U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G.
[0396] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G>A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A,405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G>T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A>G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0397] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednoj primeni ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja bolesti koja je posredovana sa CFTR, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, i S1251N, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U još jednoj primeni ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja bolesti u kojoj posreduje CFTR, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između E193K, F1052V i G1069R, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U nekim primenama ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0398] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
U jednoj primeni ovog aspekta, gde postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0399] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G>A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G>A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, i 3849+10kbC->T, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H.
[0400] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izrabranih između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G>A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0401] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R. U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, i S1251N. U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između E193K, F1052V, i G1069R. U nekim primenama ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0402] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H. U jednoj primeni ovog aspekta, postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0403] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTRm koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G>A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A,405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G>T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A>G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G. U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između 1717-1G>A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, i 3849+10kbC->T. U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između 2789+5G->A and 3272-26A->G.
[0404] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent poseduje jednu ili više humanih CFTR mutatacija izabranih između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G>A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D, i jednu ili više humenih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0405] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između G178R, G551S, G970R, G1244E,S1255P, G1349D,S549N,S549R, i S1251N, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između E193K, F1052V, i G1069R, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U nekim primenama ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0406] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednoj primeni ovog aspekta, postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0407] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G>A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A,405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G>T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A>G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G>A, 3272-26A->G, i 3849+10kbC->T, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između 2789+5G->A i 3272-26A->G, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0408] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0409] U jednoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q.
[0410] U jednoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0411] U drugoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P. U drugom aspektu, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0412] U jednoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0413] U jednoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0414] U drugoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K,i L927P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0415] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0416] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q.
[0417] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0418] U drugoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P.
[0419] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0420] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0421] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0422] U drugoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0423] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0424] U jednoj primeni, humana CFTR mutcija je izabrana između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q.
[0425] U jednoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0426] U drugoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P.
[0427] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0428] U jednoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0429] U jednoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0430] U drugoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0431] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0432] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q.
[0433] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0434] U drugoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P.
[0435] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K,
1
L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0436] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0437] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0438] U drugoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0439] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0440] U jednoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q.
[0441] U jednoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0442] U drugoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P.
[0443] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0444] U jednoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0445] U jednoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
2
[0446] U još jednoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K,and L927P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0447] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR davanjem paceijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija , kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0448] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q.
[0449] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0450] U drugoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P.
[0451] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0452] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0453] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0454] U drugoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0455] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0456] U jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0457] U još jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0458] U još jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0459] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0460] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0461] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0462] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0463] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0464] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
4
[0465] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0466] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0467] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0468] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0469] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0470] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0471] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0472] U jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0473] U još jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0474] U još jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0475] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0476] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0477] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0478] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0479] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0480] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0481] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0482] U još jednoj primeni ovog aspekta, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0483] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0484] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0485] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0486] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0487] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0488] U jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0489] U još jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0490] U još jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0491] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0492] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0493] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0494] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0495] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0496] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0497] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0498] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0499] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija sušenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0500] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0501] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0502] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0503] U jednom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma bolesti kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušena raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde je bolest izabrana između cistične fibroze, astme, pušenjem izazvanog COPD, hroničnog bronhitisa, rhinosinuzitisa, konstipacije, pankreatitisa, insuficijencije pankreasa, muške neplodnosti izazvane kogenitalnim bilateralnim nepostojanjem vas deferens (CBAVD), blage pulmonarne bolest, idiopatskog pankreatitisa, alergijske bronhopulmonarne aspergiloze (ABPA), bolesti jetre, naslednog enfizema, nasledne hemohromatoze, deficijencije koagulacione fibrinolize, kao što je nedostatak proteina C, tip 1 naslednog angioedema, deficijencije obradea lipida, kao što je porodična hiperholesterolemija, tip 1 hilomikronemije, abetalipoproteinemija, lizozomska bolest taloženja, kao što je bolest I-ćelija /pseudo-Hurler, mukopolisaharidoze, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipa II, poliendokrinopatija/hiperinsulemija, šećerna bolest, Laronov patuljasti rast, mileoperoksidazna deficijencija, primarni hipoparatiroidizam, melanoma, glikanozni CDG tipa 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenezis imperfekta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, dijabetes insipidus (DI), neurofiziološki DI, nefrogenski DI, Charcot-Marie Tooth-ov sindrom, Perlizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao štoje Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivana supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških bolesti kao što su Huntingtonova spinocerebularna ataksija tipa I, spinalna i bulbarna mišićna atrofija, dentatorubralna palidoluzijska atrofija, i miotonična distrofija, kao i spongiformne encefalopatije, kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakobova bolest (usled defekta obrade prionskih proteina), Fabrijeva bolest, Straussler-Scheinker sindrom, COPD, bolest suvog oka, ili Sjogrenova bolest, osteoporoza, osteopenija, zarastanje kostiju i rast kostiju (uključujući obnovu kostiju, regeneraciju kostiju, smanjenje resporpcije kostiju i povećanje naslaga na kostima), Gorhamov sindrom. Bolesti hloridnog kanala kao što su miotonia kongenita (oblici Thomsona i Beckera), Barterov sindrom tipa III, Dentova bolest, hiperekpleksija, epilepsija, lipozomalna bolest taloženja, Angelmanov sindrom, i primarna cilijarna diskinezija (PCD), nazivi za nasledne poremećaje strukture i/ili funkcije cilija, uključujući PCD sa situs inversus (takođe poznat kao Kartagenerov sindrom), PCD bez situs inversusa i cilijarna aplazija.
[0504] U jednom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma bolesti kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde je bolest izabrana između generalizovane epilepsije sa febrilnim napadima plus (GEFS+), generalizovane epilepsije sa febrilnim i afebrilnim napadima, miotonije, paramiotonije kongenitalne, miotonije otežane kalijumom, hiperkalemične periodične paralize, LQTS, LQTS/Brugadovog sindroma, autozomalni-dominantni LQTS sa gluvoćom, autozomalni recesivni LQTS, LQTS sa karakteristikama dismorfizma, kogenitalni i stečeni LQTS, Timotijev sindrom, perzistentna hiperinsulinemična hipoglikemija dece, dilatirana kardiomiopatija, autozomalna-dominantna LQTS, Dentova bolest osteopetroza, Barterov sindrom tipa III, bolest centralnog neurona, maligna hipertermija, i kateholaminergična polimorfna tahikardija.
[0505] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju N1303K, ΔI507, ili R560T.
[0506] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju G551D. U još jednoj primeni, pacijent je homozigotan za G551D. U još jednoj primeni, pacijent je heterozigotan za G551D gde druga CFTR genetska mutacije je bilo koja od ΔF508, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X,1717-1G->A,621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G>A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, ili 711+1G->T.
[0507] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju ΔF508. U još jednoj primeni, pacijent je homozigotan za ΔF508. U još jednoj primeni, pacijent je heterozigotan za ΔF508 gde druga CFTR genetska mutacije je bilo koja od G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X,1717-1G->A,621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G>A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, ili 711+1G->T.
[0508] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabrane između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G>A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G.
[0509] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ilir farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabrane između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R. U jednoj primeni ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja bolesti u kojoj posreduje CFTR koji obuhvata davanje disperzije sušene raspršivanjem, kako je gore opisano, pacijentu koji ima humanu CFTR mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, i S1251N. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V, i G1069R. U nekim primenama ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0510] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H. U jednom izvođenju ovog aspekta, postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0511] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G>A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA>G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T>G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, i 3849+10kbC->T. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G.
[0512] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G>A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
1
[0513] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, i S1251N, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V, i G1069R, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0514] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom izvođenju ovog aspekta, postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0515] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G>A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA>G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T>G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, i 3849+10kbC->T, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H.
2
[0516] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G>A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0517] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, i S1251N. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V, i G1069R. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0518] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H. U jednom izvođenju ovog aspekta, postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0519] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G>A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA>G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T>G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, i 3849+10kbC->T. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G.
[0520] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G>A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0521] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, i S1251N, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V, i G1069R, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0522] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H, i
4
jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom izvođenju ovog aspekta, gde postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0523] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G>A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA>G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T>G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A>G, i 3849+10kbC->T, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
1. Homozigotne mutacije
[0524] U nekim primenama, pacijent je homozigotan za za bilo koju od gore navedenih mutacija .
[0525] U nekim primenama, pacijent je homozigotan za ΔF508 humanu CFTR mutaciju.
[0526] U nekim primenama, pacijent je homozigotan za gumanu mutaciju koja je drugačija od ΔF508 CFTR mutacije.
2. Heterozigotne mutacije
[0527] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za za bilo koju od gore navedenih mutacija .
[0528] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za ΔF508 humanu CFTR mutaciju. Na primer, pacijent je heterozigotan za ΔF508 humanu CFTR mutaciju i ’gating’mutaciju izabranu između G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, i G1349D.
[0529] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za ΔF508 humanu CFTR mutaciju, mutaciju sa rezidualnom funkcijom izabranu između R117H, A455E, D1152H, L206W, R347H, P67L, R117C, S945L, S1235R, I1027T, R668C, R352Q, G576A, M470V, D110H, D1270N, L997F, R75Q, R74W, D579G, R1070Q, F1052V, R1070W, R31C, D614G, S977F, G1069R, R1162L, E56K, F1074L, D110E, F1074L, E56K, D110E, A1067T, E193K, ili K1060T.
[0530] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za humanu CFTR mutaciju ΔF508 i rezidualnu mutaciju R117H.
[0531] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za humanu CFTR mutaciju ΔF508 ’splice’ mutaciju izabranu između 2789+5G->A, 3120G->A, 5T, 711+3A->G, 711+5G->A, 7T, 1717-8G->A, 1898+3A->G, 1811+1.6kbA->G, 3272-26A->G, i 3849+10kbC->T.
[0532] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za mutaciju drugačiju od ΔF508 ’gating’mutaciju izabranu između G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, i G1349D.
[0533] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za mutaciju drugačiju od ΔF508 i mutaciju sa rezidualnom funkcijom izabranu između R117H, A455E, D1152H, L206W, R347H, P67L, R117C, S945L, S1235R, I1027T, R668C, R352Q, G576A, M470V, D110H, D1270N, L997F, R75Q, R74W, D579G, R1070Q, F1052V, R1070W, R31C, D614G, S977F, G1069R, R1162L, E56K, F1074L, D110E, F1074L, E56K, D110E, A1067T, E193K, ili K1060T. Na primer, pacijent je heterozigotan za mutaciju drugačiju od ΔF508 i rezidualnu mutaciju R117H.
[0534] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za mutaciju drugačiju od ΔF508 i ’splice’ mutaciju izabranu između 2789+5G->A, 3120G->A, 5T, 711+3A->G, 711+5G->A, 7T, 1717-8G->A, 1898+3A->G, 1811+1.6kbA->G, 3272-26A->G, ili 3849+10kbC->T.
B. Dozni režim
[0535] U jednom izvođenju, 50 mg suštinski amorfnog jedinjenja 1 i 150 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 može biti dato subjektu kome je to potrebno. U ovim izvođenjima, dozne količine mogu se postiči davanjem jedne ili više tableta prema pronalasku. Na primer, davanje 50 mg suštinski amorfnog jedinjenja 1 i 150 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 može se postići davanjem jedne tablete od 50 mg suštinski amorfnog jedinjenja 1, i 150 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2. Trajanje davanja može se nastaviti do postizanja ublažavanja bolesti ili dok lekar subjekta ne predloži, npr. trajanje davanja može biti kraće od nedelje, 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje (28 dana), ili duže od mesec dana. U jednom izvođenju, dve tablete od kojih svaka sadrži 50 mg suštinski amorfnog jedinjenja 1, i 150 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 mogu biti davane pacijentu po danu. U daljem izvođenju, dve tablete mogu biti davane u isto vreme ili u različito vreme u toku dana. U daljem izvođenju, daje se jedna tableta dnevno (qd). U drugom izvođenju, jedna tableta se daje dva puta dnevno (bid). U drugom izvođenju, jedna tableta se daje svakih 12 sati (q12h). U drugom izvođenju, dve tablete se daju dnevno (qd). U još jednom izvođenju, dve tablete se daju dva puta dnevno (bid). U još jednom izvođenju, dve tablete se daju svakih 12 sati (q12h).
[0536] U još jednom izvođenju, davanje farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska, kao što je, na primer, tableta, može biti obogaćeno davanjem ili jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 pre, nakon, ili zajedno sa farmaceutskom kompozicijom. Na primer, tableta prikazanog pronalaska pože biti data nakom davanja samo jedinjenja 1 ili jedinjenje 2. U jednom izvođenju, tableta prikazanog pronalaska je davana jednom dnevno (qd) praćena davanjem 150 mg jedinjenja 2 jednom dnevno (qd). U jednom izvođenju, tableta prikazanog pronalaska je davana jednom dnevno (qd) praćena davanjem tablete Kalydeco ™ jednom dnevno (qd).
[0537] U još jednom izvođenju, efikasna količina kompozicija prikazanog pronalaska može biti davana pacijentu kada je pacijent star 1 do 5 godina. U još jednom izvođenju, pacijent je star 6 do 11 godina.
U još jednom izvođenju, pacijent je star 12 do 18 godina. U još jednom izvođenju, pacijent je star 18 godina ili stariji. U još jednom izvođenju, pacijent u ranijim izvođenjima uzima efikasnu količinu kompozicija prikazanog pronalaska za lečenje cistične fibroze.
VI. KITOVI
[0538] Još jedan spekt prikazanog pronalaska obezbeđuje kit koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prikazanog pronalaska i uputstva za njegovu u potrebu.
[0539] U nekim izvođenjima, kit dalje obuhvataju dodatno terapeutsko sredstvo koje nije prisustno u gore opisanoj disperziji sušenoj raspršivanjem ili farmaceutskoj kompoziciji.
[0540] U nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između bilo kog dodatnog gore opisanog terapeutskog sredstva.
[0541] U nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je još jedan CFTR korektor različit od prvog sredstva.
[0542] U nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je još jedan CFTR potencijator različit od drugog sredstva.
[0543] I, u nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između
ili
[0544] U nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo i farmaceutska kompozicija prikazanog pronalaska su čuvane u istom kontejneru. U nekim primerima, farmaceutska kompozicija prikazanog pronalaska i dodatno terapeutsko sredstvo su čuvane u istom kontejneru, i kontejner je flaš, fiola ili pakovanje u obliku blistera.
[0545] U drugim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo i farmaceutska kompozicija prikazanog pronalaska su čuvane u odvojenim kontejnerima. Na primer, farmaceutska kompozicija prikazanog pronalaska je čuvna u flašici, fioli ili pakovanju u obliku blistera, i dodatno terapeutsko sredstvo je čuvano u odgvojenoj bočici, fioli ili pakovanju u obliku blistera.
VII. OPŠTE SINTETIČKE ŠEME
[0546] Jedinjenje 1 može biti pripremljeno kuplovanjem grupe kiselinskog halogenida 1-1 sa grupom amina 1-2 da bi se obrazovalo jedinjenje 1-3 a zatim sledi skidanje zaštite prema šemi 1.
Šema 1: Dobijanje jedinjenja 1
e n en e
[0547] Jedinjenje 1-1 je pripremljeno prema šemi 2.
Šema 2: Dobijanje jedinjenja 1-1
Šema 2: Dobijanje Jedinjenja 1-1
[0548] Jedinjenje 1-2 je pripremljeno prema šemi 3.
Šema 3: Dobijanje jedinjenja 1-2
[0549] Jedinjenje 2 može biti pripremljeno kuplovanjem dela 4-okso-dihidrohinolin karboksilne kiseline sa amino grupom prema šemama 4-6.
Šema 4: Sinteza 4-okso-dihidrohinolin karboksilno kiselinskog dela
Šema 5: Sinteza aminskog dela
Šema 6: Kuplovanje 4-okso-dihidrohinolin karboksilno kiselinskog dela sa aminskim delom
Jedinjenje 2
VIII. PRIMERI
Analitički postupci
1. Diferencijalna skanirajuća kalorimetija (DSC)
[0550] Pozivamo se na slike 2 i 7, podaci diferencijane skanirajuće kalorimetirije (DSC) disperzija sušenih raspršivanjem prikazanog pronalaska su sakupljeni pomoću DSC Q2000 (TA Instruments, New Castle, DE). Temperatura je kalibrisana sa indijumom i toplotni kapaciet je kalibrisan sa safirom . Uzorci 8-15 mg su izmereni u T-nula aluminijumske posude koje su poklopljene sa poklopcom sa 1 malom
1
rupom. Uzorci su skenirani od 20 °C do 250 °C pri brzni zagrevanja 2° C/min i uvođen je gas azota pri 50 ml/min. Zabeleženi brojevi predstavljaju pojedinačne analize.
2. Termogravimetrijske analize (TGA)
[0551] Termalna gravimetrijska analiza (TGA) je izvedna sa TGA Q500 V6.3 Build 189 (TA Instruments, New Castle, DE). Temperatura je ekvilibrisana sa Kurijevom tačkom sa niklom. Uzorci od 10-20 mg su skenirani od 25 °C do 350 °C brzinom zagrevanja 10 °C/min. Gas azota je uvođen ravnomerno pri 10 ml/min i uzorak je uvođen 90 ml/min. Podaci su sakupljeni sa Thermal Advantage Q SeriesTM softeverom verzijom 2.2.0.248 i analizirani na Universal Analysis software version 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE). Zabeleženi brojevi predstavljau pojedinačne analize.
3. XRPD (difrakcija X-zraka na prahu)
[0552] Pozvanje na slike 1 i 6, podaci difrakcije X-zraka (XRD) disperzija sušenih raspršivanjem prikazanog pronalaska su sakupljeni na Bruker Advance sa Vantec-1 detektorom. Cu zatopljena epruveta sa Kα zračenjem je korišćena na 40 kV, 40mA. Uzorci su smešteni u silikonske ploče sa nultom pozadinom na 25 °C. Za svaki uzorak, 2θ uglovi su raspoređeni od: 3° do 40° za ukupno vreme skaniranja od 12 minuta.
Primer 1: Sinteza jedinjenja 1: (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida.
Kiselinski deo
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-1-etilacetat-acetonitrila
[0553]
[0554] Reaktor je napunjen sa azotom i sa 900 mL toluena. Rastvarač je degasiran prskanjem azota ne manje od 16 h. U reaktor je zatim napunjen Na3PO4(155.7 g, 949.5 mmol), a zatim bis(dibenzilidenaceton) paladijum (0) (7.28 g, 12.66 mmol).10% mas/mas rastvor terc-butilfosfina u heksanima (51.23 g, 25.32 mmol) je napunjen u toku 10 min na 23° C iz azotom napunjene kapalice . Omogućeno je da se smeša meša u toku 50 min, za koje vreme je dodat 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol (75 g, 316.5 mmol) u toku 1 min. Posle mešanja još dodatnih 50 min, smeša je napunjena sa etil cijanoacetatom (71.6 g, 633.0 mmol) u toku 5 min što je praćeno sa vodom (4.5 mL) u jednoj porciji. Smeša je zagrevna na 70° C u toku 40 min i analizirana sa HPLC svakih 1 -2 h na procenat konverzije reaktanta prema proizvodu. Posle primećene potpune konverzije (tipično 100% konverzija posle 5 -8 h), smeša je ohlađena na 20 -25° C i proceđena kros sloj celita. Sloj celita je ispran sa toluenom (23 450 mL) i spojena organska supstanca je koncentrovana do 300 mL pod vakumom na 60 -65° C. Koncentrat je napunjen sa 225mL DMSO i koncentrovan prod vakuumom na 70 -80° C do prestanka aktivne destilacije rastvarača. Rastvor je ohlađen na 20 -25° C i razblažen do 900 mL sa DMSO u pripremi za korak 2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
2
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila.
[0555]
[0556] Gornji DMSO rastvor (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-1-etilacetat-acetonitrila je napunjen sa 3 N HCl (617.3 mL, 1.85 mol) u toku 20 min dok je održavana unutrašnja temperatura < 40° C. Smeša je zatim ohlađena na 75° C u toku 1 h i analizirana sa HPLC svakih 1 -2 h na procenat konverzije. Kad je primećena konverzija >99% (tipično posle 5 -6 h), reakcija je ohlađena na 20 -25° C i ekstrahovana sa MTBE (2 x 525 mL), sa dovoljnom količinom da bi se dozvolilo potpuno fazno odvajanje u toku ekstrakcije. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa 5% NaCl (2 x 375 mL). Rastvor je zatim prenet u opremu adekvantu za vakuum destilaciju pod 1.5 -2.5 Torra snabdevenu sa recipijentnim balonom koji se hladi. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom na < 60° C da bi se uklonili rastvarači. (2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril je zatim destilovan iz dobijenog ulja na 125 -130° C (temperatura sušnice) i 1.5 -2.0 Tora. (2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril je izolovan kao bistro ulje u prinosu od 66% iz 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola (2 steps) i sa HPLC čistoćom od 91.5% AUC (odgovara mas/mas testu od 95%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.44 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H).
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitrila.
[0557]
[0558] Štok rastvor 50% mas/mas NaOH je degasiran rasprskivanjem azota u toku ne manje od 16 h. Odgovarajuća količina MTBE je slično degasirana u toku nekoliko sati. U reaktor napunjen sa azotom sipan je degasirnai MTBE (143 mL), a zatim (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril (40.95 g, 207.7 mmol) i tetrabutilamonijum bromid (2.25 g, 10.38 mmol). Zapremina smeše i smeša je degasirana uvođenjem azota u toku 30 min. Dovoljno degasirani MTBE je napunjen da bi se vratila smeša do originalne zapremine pre degasiranja. U smešu koja se meša na 23° C je sipan degasirani 50% mas/mas NaOH (143 mL) u toku 10 min, a zatim 1-bromo-2hloroetan (44.7 g, 311.6 mmol) u toku 30 min. Reakcija je analizirana sa HPLC u toku intervala od 1 h za % konverzije. Pre uzorkovanja, mešanje je zaustavljeno i omogućenoje da se odvoje faze. Gornja organska faza je uzorkovana za analizu. Kada je primećen procenat konverzije >99 % (tipično posle 2.5 -3 h), reakciona smeša je ohlađena na 10° C i napunjena je sa vodom (461 mL) pri takvoj brzini da se održi na temperaturi < 25° C. Temperatura je prilagođena na 20 -25° C i faze su odvojene. Primedba: treba obezbediti dovoljno vremena da se završi odvajanje faza. Vodena faza je ekstrahovana sa MTBE (123 mL), i spojene vodene faze su isprane sa 1 N HCl (163mL) i 5% NaCl (163 mL). Rastvor (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitrila u MTBE je koncentrovan do 164 mL pod vakuumo na 40 -50° C. Rastvor je napunjen sa etanolom (256 mL) i ponovo koncentrovan do 164 mL pri vakuumu na 50 -60° C. Sipan je etanol (256 mL) i smeša je koncentrovana do 164 mL pod vakuumom na 50 -60° C. Dobijena smeša je ohlađena na 20 -25° C i razblažena sa etanolom do 266 mL kao priprema za sledeći korak.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
Sinteza 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilne kiseline.
[0559]
[0560] Rastvor (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitrila u etanolu iz prethodnog koraka je sipan sa 6 N NaOH (277 mL) u toku 20 min i zagrevan do unutrašnje temperautre od 77 -78° C u toku 45 min. Napredovanje reakcije je praćeno sa HPLC posle 16 h. Primedba: praćeno je iskorišćenje i (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol5-il)-ciklopropankarbonitrila i primarnog amida koje dolazi od parcijale hidrolize (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol5-il)-ciklopropankarbonitrila. Kada je primećena procentna konverzija > 99 % (uglavnom 100% konverzija posle 16 h), reakciona smeša je ohlađena na 25° C i napunjena sa etanolom (41 mL) i DCM (164 mL). Rastvor je ohlađen na 10° C i napunjen sa 6 N HCl (290 mL) takvom brzinom da je temperatura održavana < 25° C. Posle zagrevanja na 20 -25° C, omogućenoje da se faze odvoje. Donja organska faza je skupljena i gornja vodena faza je ponovo ekstrahovana sa DCM (164 mL). Primedba: vodena faza je zamućena pre i posle ekstrakcije usled visoke koncentracije neorganskih soli. Organske soli su zatim kombinovane i koncentrovane u vakuumu do 164 mL. Toluen (328 mL) je napunjen i smeša je kondenzovana na 164 mL na 70 -75° C. Smeša je ohlađena na 45° C, napunjena na MTBE (364 mL) i mešana na 60° C u toku 20 min. Rastvor je ohlađen na 25° C i proceđen da bi se uklonile neorganske soli. MTBE (123 mL) je korišćen da se ispere reaktor i sakupe čvrsta supstanca. Spojene orgasnke supstance su prenete u čist reaktor za dobijanje u sledećem koraku.
Izolovanje 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilne kiseline.
[0561]
[0562] Rastvor 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilne kiseline iz prethodnog koraka je koncentrovan pod vakuumom do 164 mL, sipan je toluen (328 mL) i koncentrovano do 164 mL na 70 -75° C. Smeša je zatim zagrejana na 100 -105° C da bi se dobio homogeni rastvor. Posle mešanja na toj temepraturi u toku 30 min, rastvor je ohlađen na 5° C u toku 2 sata i održavan 5° C u toku 3 sata. Smeša je zatim proceđena u reaktor i sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa hladnim 1:1 toluen/n-heptanom (23123 mL). Materijal je osušen pod vakuumom na 55° C u toku 17 sati da bi se dobila 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilna kiselina kao beličasta kristalna čvrsta supstanca.1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilna kiselina je izolovana u prinosu od 79% iz (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila (3 koraka uključujući izolvanje) i sa HPLC čistoćom od 99.0% AUC. ESI-MS m/z izrač. 242.04, nađeno 241.58 (M+1)<+>;<1>H NMR (500 MHz,
4
DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.17 (m, 2H).
Alternativna sinteza kiselinskog dela
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanola.
[0563]
1. Vitrid (2 ekv.)
PhCH3(10 vol)
[0564] Komercijalno dostupan 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina (1.0 ekv.) je suspendovana u toluenu (10 vol). Vitride® (2 ekv.) je dodat pomoću kapalice brzinom da se održava temperatura na 15-25 °C. Na kraju dodavanja temperatura je povećana na 40 °C u toku 2 h, zatim je pažljivo dodat 10% (mas/mas) vod. NaOH (4.0 ekv.) pomoću kapalice održavajući temperautu na 40-50 °C. Posle mešanja u toku dodatnih 30 minuta, omogućeno je da se slojevi odvoje na 40 °C. Organska faza je ohlađena na 20 °C, zatim isprana sa vodom (2 3 1.5 vol), osušena (Na2SO4), proceđena, i koncentrovana da bi se dobio sirov (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanol koji je korišćen direktno u sledećem korku.
Sinteza 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola.
[0565]
1. SOCl2(1.5 ekv.)
DMAP (0.01 ekv.)
MTBE (5 vol)
[0566] (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanol (1.0 ekv.) je rastvoren u MTBE (5 vol). Katalitička količina DMAP (1 mol %) je dodata i dodat je SOCl2(1.2 ekv.) pomoću kapalice. Dodat je SOCl2brzinom da se održi temperatura u reaktoru na 15-25 °C. Temperatura je povećana do 30 °C u toku 1 sata i zatim ohlađena na 20 °C zatim je dodata voda (4 vol) pomoću kapalice održavajući temperaturu nižu od 30 °C. Posle mešanja u toku dodatnih 30 minuta, omogućeno je da se odvoje slojevi. Organski sloj je mešan i dodat je 10% mas/v) vod. NaOH (4.4 vol). Posle mešanja u toku 15 do 20 minuta, omogućenoje da se odvoje slojevi. Organska faza je zatim osušena (Na2SO4), proceđena, i koncentrovana da bi se dobio sirov 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol koji je korišćen direktno u sledećem koraku .
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila.
[0567]
1. NaCN (1.4 ekv.)
DMSO (3 vol)
30-40 stepeni C
- pr nos
[0568] Rastvor 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola (1 ekv.) u DMSO (1.25 vol) je dodat u suspenziju NaCN (1.4 ekv.) u DMSO (3 vol) održavajući temepraturu između 30-40 °C. Smeša je mešana u toku 1 sata, a zatim je dodata voda (6 vol) a zatim MTBE (4 vol). Posle mešanja u toku 30 min, odvojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (1.8 vol). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (1.8 vol), osušeni (Na2SO4), proceđeni, i koncentrovani da bi se dobio sirov (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril (95%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0569] Preostali koraci su isti kao što je gore opisano za kiselinski deo.
Aminski deo
Sinteza 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina.
[0570]
[0571] Balon je napunjen sa 3-fluoro-4-nitroanilinom (1.0 ekv.), a zatim sa etil acetatom (10 vol) i mešan je da se rastvore sve supstance. N-bromosukcinimid (1.0 ekv) je dodat u porcijama da bi se održavla unutrašnja temepratura 22 °C. Na kraju rekacije, reakcija je koncentrovana in vacuo na rotacionom uparivaču. Ostatak je suspendovan u destilovanoj vodi (5 vol) da bi se rastvorio i uklonio sukcinamid. (Sukcinamid može takođe biti uklonjen postupkom obrade sa vodom.) Voda je dekantovana i čvrsta supstanca je suspendovana u 2-propanolu (5 vol) u toku noći. Dobijena suspenzija je proceđena i vlažni kolač je ispran sa 2-propanolom, osušen u vakum sušnici na 50 °C u toku noći uz oslobađanje N2do postizanja konstantne mase. Žućkasta tamna čvrsta suptanca je izolovana (50% prinos, 97.5% AUC). Druge nečistoće su bile bromo-regioizomer (1.4% AUC) i di-bromo adukt (1.1% AUC).<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.19 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (br. s, 2 H), 6.64 (d, 1 H, J = 14.3 Hz).
Sinteza soli p-toluensulfonske kiseline (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenil)amino)-3-(benziloksi)propan-2-ola.
[0572]
[0573] U potpuno suv balon pod N2je napunjen sa sledećim: aktivirana sprašena 4A molekulska sita (50 mas% na osnovu 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina), 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilin (1.0 ekv.), cink perhlorat dihidrat (20 mol%), i toluen (8 vol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku NMT 30 min. Na kraju, (R)-benzil glicidil etar (2.0 ekv.) u toluenu (2 vol) je dodat u ravnomernu struju. Reakcija je zagrejana na 80 °C (unutrašnja temperatura) i mešana u toku približno 7 sati ili dok je 2- bromo-5-fluoro-4-nitroanilin bio <5% AUC.
[0574] Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je Celite (50 mas%), praćen sa etil acetatom (10 vol). Dobijena smeša je proceđena da se ukloni Celite i sita i isparana je sa etil acetatom (2 vol). Filtrat je ispran sa rastvorom amonijum hlorida (4 vol, 20% w/v). Organski sloj je ispran sa rastvorom natrijum bikarbonata (4 vol 3 2.5% w/v). Organski sloj je koncentrovan in vacuo na rotacionom uparivaču. Dobijena suspenzija je rastvorena u izopropil acetatu (10 vol) i ovaj rastvor je premešten u Buchi hidrogenator.
[0575] Hidrogenator je napunjen sa 5 mas% Pt(S)/C (1.5 mol%) i smeša je mešana pod N2na 30 °C (unutrašnja temperatura). Reakcija je isprana sa N2a zatim sa vodonikom. Pritisak hidrogenatora je podešen na 1 bar vodonika i smeša je brzo mešana (>1200 oum). Na kraju reakcije, katalizator je proceđen kroz sloj celita i ispran sa dihlorometanom (10 vol). Filtrat je koncentrovan in vacuo. Preostao izopropil acetat je u kontaktu sa dihlorometanom (2 vol) i koncentrovan sa rotacionim vakum uparivačem do suvog.
[0576] Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 vol). Monohidrat p-toluensulfonske kiseline (1.2 ekv.) je dodat i mešan u toku noći. Proizvod je proceđen ispran sa dihlorometanom (2 vol) i isisan do suvog. Vlažni kolač je zatim premešten na poslužavnike za sušenje u vakum sušnici i osušen na 45 °C sa istiskivanjem N2do postignute konstante mase. So p-toluensulfonske ksieline (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenil)amino)-3-(benziloksi)propan-2-ola je izolovana kao beličasta čvrsta supstanca.
Određena je hiralna čistoća koja je >97 % ee.
Sinteza (3-Hloro-3-metilbut-1-inil)trimetilsilan.
[0577]
[0578] Propargil alkohol (1.0 ekv.) je napunjen u sud. Vodena hidrohlorna kiselina (37%, 3.75 vol) je dodata i počelo je mešanje. U toku rastvaranja čvrstog alkohola, primećen je umereni endoterm (5-6 °C). Dobijena smeša je mešana u toku noći (16 h), polako posatajući tamno crvena. Sud od 30 L sa košuljicom je napunjen sa vodom (5 vol) koji je zatim ohlađen na 10° C. Reakciona smeša je polako preneta u vodu pomoću vakuuma, održavajući unutrašnju temperaturu smeše ispod 25° C. Heksan (3 vol) je dodat i dobijena smeša je mešana u toku 0.5 h. Faze su staložene i vodena faza (pH < 1) je osušena i odbačena. Organska faza je koncentrovana in vacuo pomoću rotacionog uparivača, dajući kao proizvod crveno ulje.
Sinteza (4-(Benziloksi)-3,3-dimetilbut-1-inil)trimetilsilan.
[0579]
Postupak 1A.
[0580] Svi ekvivalenti i deskriptori zapremine u ovom delu su zasnovani na reakciji od 250g. Opiljci magnezijuma (69.5 g, 2.86 mol, 2.0 ekviv.) su napunjeni u reaktor od 3 L sa 4-grla i mešani sa magnetom mešalicom pod azotom u toku 0.5 h. Reaktor je uronjen u ledeno-hladno kupatilo. Rastvor propargil hlorida (250 g, 1.43 mol, 1.0 ekv.) u THF (1.8 L, 7.2 vol) je dodat polako u reaktor, uz mešanje, do primećenog početnog egzoterma (∼10° C). Obrazovanje Grinjarovog reagensa je potvrđeno sa IPC pomoću<1>H-NMR spektroskopije. Kada je egzoterm smanjen, preostali rastvor je polako dodat, održavajući temperaturu frakcije <15° C. Dodavanje je zahtevalo ∼3.5 h. Dobijena tamno zelena smeša je dekantovana u zatvorenu flašu od 2 L.
[0581] Svi ekvivalenti i deskriptori zapremine u ovom delu su zasnovani na reakciji od 500g. Reaktor od 22 L je napunjen sa rastvorom benzil hlorometil etra (95%, 375 g, 2.31 mol, 0.8 ekviv) u THF (1.5 L, 3 vol). Reaktora je ohlađen u kupatilu led -voda. Dve frakcije Grinjarovog reagensa su pripremlejne kao što je gore opsiano i kombinovane i zatim dodate polako u rastvor benzil hlorometil etra via kapalice, održavajući temperaturu smeše ispod 25° C. Dodavanje je zahtevalo 1.5 h. Reakcina smeša je mešana u toku noći (16 h).
[0582] Svi ekvivalenti i deskriptori zapremine u ovom delu su zasnovani na reakciji od 1 kg. Rastvor 15% amonijum hlorida je prirpemljen u reaktoru od 30 L sa košuljicom (1.5 kg u 8.5 kg vode, 10 vol). Rastvor je ohlađen na 5° C. Dve smeše Grinjarovog reagensa pripremljene kao što je gore opisano su kombinovane kao što je gore opisano i zatim prenete u rastvor amnijum hlorida via glavnog suda. Primećen je egzoterm pri ovom hlađenju, koji je izveden brzinom da se unutrašnja temperatura održi ispod 25° C. Jednom kada je gotov transfer, temperatura košuljice suda je podešena na 25° C. Heksani (8 L, 8 vol) su dodati i smeša je mešana u toku 0.5 h. Posle taloženja faza, vodena faza (pH 9) je ispušena i odbačena. Preostala organaska faza je isprana sa vodom (2 L, 2 vol). Organska faza je koncentrovana in vacuo pomoću rotacionog uparivača od 22 L, koji daje sirovi proizvod kao narandžasto ulje.
Postupak 1B.
[0583] Opiljci magnezijuma (106 g, 4.35 mol, 1.0 ekv.) su napunjeni u reaktor od 22 L i zatim suspendovani u THF (760 mL, 1 vol). Sud je ohlađen u kupatilu led-voda tako da temperatura frakcije dosegne 2° C. Rastvor propargil hlorida (760 g, 4.35 mol, 1.0 ekviv) u THF (4.5 L, 6 vol) je dodat polako u reaktor. Pošto je dodato 100 mL, dodavanje je zaustavljeno i smeša je mešana do pojave egzoterma od 13° C, ukazujući na inicijaciju Grinjarovog reagensa. Jednom kada je egzoterm opao, još 500 mL rastvora propargil hlorida je polako dodato, održavajući temepraturu frakcije <20° C. Obrazovanje Grinjarovog reagensa je potvrđeno sa IPC pomoću<1>H-NMR spektroskopije. Ostatak rastvora propargil hlorida je polako dodat, održavajući temperaturu frakcije <20° C. Za dodavanje je bilo potrebno ∼1.5 h. Dobijeni tamnozeleni rastvor je mešan u toku 0.5 h. Obrazovanje Grinjarovog reagensa je potvrđeno sa IPC pomoću<1>H-NMR spektroskopije. Čist benzil hlorometil etar je napunjen u kapalicu reaktora i zatim je u kapima dodat u reaktor, održavajući temperaturu frakcije ispod 25° C. Za dodavanje je bilo potrebno 1.0 h. Reakciona smeša je mešana u toku noći. Sakupljanje i koncentrovanje je izvedeno pomoću istog postupak i relativne količine materijala kao u postupku A da bi se dobio proizvod kao narandžasto ulje.
Sinteza 4-Benziloksi-3,3-dimetilbut-1-ina.
[0584]
2 koraka
[0585] Reaktor od 30 L sa košuljicom je napunjen sa metanolom (6 vol) koji je zatim ohlađen na 5° C. Dodat je kalijum hidroksid (85%, 1.3 ekv.uiv) u reaktor. Egzoterm 15-20° C je primećen kada je rastvoren kalijum hidroksid. Temperatura košuljice je podešena na 25 °C. Rastvor 4-benziloksi-3,3-dimetil-1-trimetilsililbut-1-in (1.0 ekviv) u metanolu (2 vol) je dodat i dobijena smeša je mešana do završetka reakcije, što je praćeno sa HPLC. Tipično vreme reakcije na 25° C je 3-4 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (8 vol) i zatim mešana u toku 0.5 h. Heksan (6 vol) je dodat i reakciona smeša je mešana u toku 0.5 h. Omogućeno je da se faze slegnu i zatim vodena faza (pH 10-11) je ispuštena i odbačena. Organska faza je isprana sa rastvorom KOH (85%, 0.4 ekviv) u vodi (8 vol) a zatim sa vodom (8 vol). Organska faza je zatim koncentrovana pomoću rotacionog uparivača, dajući naslovni materijal kao žuto-narandžasto ulje. Tipična čistoća ovog materijala je u opsegu 80% sa primarno jednom prisutnom nečistoćom.<1>H NMR (400 MHz, C6D6) δ 7.28 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.35 (s, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 1.91 (s, 1 H), 1.25 (s, 6 H).
Sinteza N-benzilglikolovnog-5-amino-2-(2-benziloksi-1,1-dimetiletil)-6-fluoroindola.
Postupak 1C.
Sinteza (R)-1-((4-amino-2-(4-(benziloksi)-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-fluorofenil)amino)-3-(benziloksi)propan2-ola.
[0586]
[0587] Iz soli p-toluensulfonske kiseline (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenil)amino)-3-(benziloksi)propan-2-ola je oslobođena baza mešanjem čvrste supstance u dihlorometanu (5 vol) i zasićenom rastvoru NaHCO3(5 vol) do dobijanja sloja čistog organskog rastvora. Dobijeni slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3(5 vol) praćenim sa rastvorom soli i koncentrovanim in vacuo da bi se dobila slobodna baza (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenil)amino)-3-(benziloksi)propan-2-ola kao ulje.
[0588] Paladijum acetat (0.01 ekv.), dppb (0.015 ekv.), CuI (0.015 ekv.) i kalijum karbonat (3 ekv.) su suspendovani u acetonitrilu (1.2 vol). Posle mešanja u toku 15 minuta, dodat je rastvor 4-benziloksi-3,3-dimetilbut-1-ina (1.1 ekv.) u acetonitrilu (0.2 vol). Smeša je prskana sa gasovitim azotom u toku 1 h i zatim je dodat rastvor slobodne baze (R)-1-((4-amino-2-bromo-5fluorofenil)amino)-3-(benziloksi)propan-2-ola (1 ekv.) u acetonitrilu (4.1 vol). Smeša je prskana sa gasovitim azotom u toku još jednog sata i zatim je zagrejana do 80° C. Napredak reakcije je praćen sa HPLC i reakcija je uglavnom zaustavljena u toku 3-5 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim proceđena kroz Celit. Kolač je ispran sa acetonitrilom (4 vol). Spojeni filtrati su azeotropirani do suvog i zatim je smeša fino proceđena u sledeći reaktor. Rastvor acetonitrila (R)-1-((4-amino-2-(4-(benziloksi)-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-fluorofenil)amino)-3-(benziloksi)propan-2-ola ovako dobijen je korišćena direktno u sledećem psotupku (ciklizacija) bez daljeg obrađivanja.
Sinteza N-benzilglikolovanog-5-amino-2-(2-benziloksi-1,1-dimetiletil)-6-fluoroindola.
[0589]
[0590] Bis-acetonitrildihloropaladijum (0.1 ekv.) i CuI (0.1 ekv.) su napunjeni u reaktor i zatim suspendovani u gore dobijenom rastvoru (R)-1-((4-amino-2-(4-(benziloksi)-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-fluorofenil)amino)-3-(benziloksi)propan2-ola (1 ekv.) u acetonitrilu (9.5 vol total). Smeša je prrskana sa gasovim azotom u toku 1 h i zatim je zagrevana na 80° C. Napredovenje reakcije je praćeno sa HPLC i reakcija je uglavnom završena u toku 1-3 h. Smeša je proceđena kroz celit i kolač je ispran sa acetonitrilom. Izvedena je zamena rastvarača u etil acetat (7.5 vol). Rastvor etil acetata je ispran sa vodenim rastvorom NH3-NH4Cl (232.5 vol), a zatim sa 10% rastvorom soli (2.5 vol). Rastvor etil acetata je zatim mešan sa silikagelom (1.8 wt ekv.) i Si-TMT (0.1 wt ekv.) u toku 6 h. Posle ceđenja, dobijeni
1
rastvor je koncentrovan. Zaostalo ulje je rastvoreno u DCM / heptan (4 vol) i zatim prečišćeno na hromatrografskoj koloni. Ovako dobijeno ulje je zatim kristalizovalo iz 25% EtOAc / heptan (4 vol). Kristalni (R)1-(5-amino-2-(1-(benziloksi)-2-metilpropan-2-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(benzyloksi)propan-2-ol je tipično dobijen u prinosu 27-38%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38-7.34 (m, 4 H), 7.32-7.23 (m, 6 H), 7.21 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.06 (s, 1 H), 5.13 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 4.54 (s, 2 H), 4.46 (br. s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.33 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 4.09-4.04 (m, 2 H), 3.63 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.56 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 9.8, 4.4 Hz), 3.43 (dd, 1H, J = 9.8, 5.7 Hz), 1.40 (s, 6 H).
Sinteza N-benzilglikolavani-5-amino-2-(2-benziloksi-1,1-dimetiletil)-6-fluoroindol.
Postupak 1D.
[0591]
3. Ceđenje na silikagelu
[0592] Paladijum acetat (33 g, 0.04 ekv.), dppb (94 g, 0.06 ekv.), i kalijum karbonat (1.5 kg, 3.0 ekv.) su napunjeni u reaktor. Ulje slobodne baze benzilglikolovanog 4-amonijum-2-bromo-5-flouroanilina (1.5 kg, 1.0 ekv.) je rastvoren u acetonitrilu (8.2 L, 4.1 vol) i zatim je dodat u reaktor. Smeša je prskana gasovitim azotom u toku NLT 1 h. Rastvor 4-benziloksi-3,3-dimetilbut-1-ina (70%, 1.1 kg, 1.05 ekv.) u acetonitrilu je dodat u smešu koja je zatim prskana sa gasovitim azotom u toku NLT 1 h. Smeša je zagrejana na 80° C i zatim mešana u toku noći. IPC sa HPLC je izveden i odlučeno je da je reakcija kompletna posle 16 h. Smeša je ohlađena do temeprature okoline i zatim proceđena kroz sloj celita (228 g). Reaktor i sloj celita su isprani sa acetonitrilom (2 3 2 L, 2 vol). Spojene organske faze su koncentrovane na rotacionom uparivaču od 22 L do 8 L rastvarača je sakupljeno, ostavljajući sirovi proizvod u 7 L (3.5 vol) acetonitrila.
[0593] Bis-acetonitrildihloropaldijum (144 g, 0.15 ekv.) je napunjen u reaktor. Sirovi rastvor je premešten nazad u reaktor i rotaciona vakumski balon je ispran sa acetonitrilom (4 L, 2 vol). Spojeni rastvori su prskani sa gasom azota u toku NLT 1 h. Reakciona smeša je zagrevana do 80° C u toku NLT 16 h. U postupku kontrolisanom sa HPLC koji pokazuje kompletno iskorišćene polaznog materijala. Reakciona smeša je proceđena kroz celit (300 g). Reaktor i filter kolač su isprani sa acetonitrilom (3 L, 1.5 vol). Spojeni filtrati su koncentrovani da bi se dobilo ulje sa rotacionim uparivačem. Ulje je rastvoreno u etil acetatu (8.8 L, 4.4 vol). Rastvor je ispran sa 20% amonijum hloridom (5 L, 2.5 vol) a zatim sa 5% rastvorom soli (5 L, 2.5 vol). Silikagel (3.5 kg, 1.8 wt. ekv..) silikagela je dodat u organsku fazu, koja je mešana u toku noći . Dodati su deloksan THP II hvatač metala (358 g) i heptan (17.6 L) i dobijena smeša je mešana u toku NLT 3 h. Smeša je mešana kroz levak od sinterovanog stakla. Filter kolač je ispran sa 30% etil acetata u heptanu (25 L). Spojeni filtrati su koncentrovani pod sniženim
1 1
pritiskom da bi se dobio N-benzilglikolovani-5-amino-2-(2-benziloksi-1,1-dimetiletil)-6-fluoroindol kao braon pasta (1.4 kg).
Sinteza benzil zaštićenog jedinjenja 1.
[0594]
[0595] 1-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilna kiselina (1.3 ekviv) je suspendovana u toluenu (2.5 vol, na osnovu 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilna kiselina). Tionil hlorid (SOCl2, 1.7 ekviv) je dodat via kapalice i smeša je zagrejana do 60 °C. Dobijena smeša je suspendovana u toku 2 h. Toluen i višak SOCl2su destilovani pomoću rotacionog uparivača. Dodatni toluen (2.5 vol, na bazi 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilne kiseline) je dodat i smeša je destilovana do 1 vol toluena. Rastvor (R)-1-(5-amino-2-(1-(benziloksi)-2-metilpropan-2-il)-6-fluoro-1 H-indol-1 -il)-3 -(benziloksi)propan-2-ola (1 ekv.) i trietilamina (3 ekv.) u DCM (4 vol) je ohlađen na 0° C. Rastvor kiselinskog hlorida u toluenu (1 vol) je dodat dok je održavana temperatura frakcije ispod 10° C. Napredovanje reakcije je praćeno sa HPLC-om, i reakcija je uglavnom završena u toku nekoliko minuta. Posle zagrevanja do 25° C, reakciona smeša je isprana sa 5% NaHCO3(3.5 vol), 1 M NaOH (3.5 vol) i 1 M HCl (5 vol). Izvedena je zamena rastvarača u metanol (2 vol) i dobijeni rastvor (R)-N-(1-(3-(benziloksi)-2-hidroksipropil)-2-(1-(benziloksi)-2-metilpropan-2-il)-6-fluoro-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamida u metanolu je korišćen bez dalje obrade u sledećem koraku (hidrogenoliza).
Sinteza jedinjenja 1.
[0596]
[0597] 5% paladijum na uglju (∼50% wet, 0.01 ekv.) je napunjen u odgovarajući sud za hidrogenizaciju. Gore dobijeni rastvor (R)-N-(1-(3-(benziloksi)-2-hidroksipropil)-2-(1-(benziloksi)-2-metilpropan-2-il)-6-fluoro-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamida u metanolu (2 vol) je pažljivo dodat, a zatim 3 M rastvor HCl u metanolu. Sud je napunjen sa gasovitim azotom i zatim
1 2
sa vodonikom. Smeša je mešana intenzivno do završetka reakcije, što je određeno sa HPLC analizom. Tipično reakciono vreme je 3-5 h. Reakciona smeša je proceđena kroz celit i kolač je ispran metanolom (2 vol). Izvedena je zamena rastvarača u izopropanol (3 vol). Sirovo jedinjenje 1 je krostalizovano iz 75% IPA-heptana (4 vol, tj.1 vol heptana dodatog u 3 vol IPA) i dobijeni kristali su sazreli u 50% IPA-heptana (tj. 2 vol heptana je dodato u smešu). Tipičan prinos jedinjenja 4 iz dvostepenog postupka acilacije /hidrogenolize je bio u opsegu od 68% do 84%. Jedinjenje 4 može biti rekristalizovano iz IPA-heptana praćenjem istog tek opisanog postupka.
[0598] Jedinjenje 1 može se takođe pripremiti jednim od nekoliko sintetskih puteva opisanih US objavljenoj patentnoj prijavi US20090131492, uključenoj ovde kao referenca.
Tabela 7. Fizički podaci za jedinjenje 1.
Primer 2: Sinteza jedinjenja 2: N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
Sinteza 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline (26).
[0599]
P k 1
Postupak dobijanja etil 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilata (25).
1
[0601] Jedinjenje 23 (4.77 g, 47.7 mmol) je dodato u kapima u jedinjenje 22 (10 g, 46.3 mmol) sa protokom N2ispod površine da istera etanol ispod 30 °C u toku 0.5 sati. Rastvor je zatim zagrejan do 100-110 °C i mešan u toku 2.5 sata. Posle hlađenja smeše ispod 60 °C, dodat je difenil etar. Dobijeni rastvor je dodat u kapima u difenil etar koji je zagrejan na 228-232 °C u toku 1.5 sati sa protokom N2ispod površine da bi se isterao etanol. Smeša je zagrevana na 228-232 °C u toku još 2 sata, ohlađena ispod 100 °C i zatim je dodat heptan da bi se staložio proizvod . Dobijena suspenzija je mešana na 30 °C u toku 0.5 sati. Čvrst supstanca je zatim proceđena, i kolač je ispran sa hepatanom i osušen in vacuo da bi se dobilo jedinjenje 25 kao braon čvrsta susptanca.<1>H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 12.25 (s), δ 8.49 (d), δ 8.10 (m), δ 7.64 (m), δ 7.55 (m), δ 7.34 (m), δ 4.16 (q), δ 1.23 (t).
Postupak dobijanja 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilnr kiseline (26).
[0602]
Postupak 2A.
[0603] Jedinjenje 25 (1.0 ekv.) je suspendovano u rastvoru HCl (10.0 ekv.) i H2O (11.6 vol). Suspenzija je zagrejana do 85-90 °C, mada su aleternativne temperature takođe pogodne za ovaj korak hidrolize. Na primer, hidroliza može biti alternativno izvedena na temperaturi od oko 75 do oko 100 °C. U nekim slučajevima, hidroliza je izvedena na temperaturi od oko 80 do oko 95 °C. U dugim slučajevima, korak hidrolize je izveden na temperaturi od oko 82 do oko 93 °C (npr., od oko 82.5 do oko 92.5 °C ili od oko 86 do oko 89 °C). Posle mešanja na 85-90 °C u toku približno 6.5 sati, reakcija je uzorkovana za proveru kompletnosti reakcije. Mešanje može biti izvedeno pod bilo kojom od temperatura pogodnih za hidrolizu. Rastvor je zatim ohlađen do 20-25 °C i proceđen. Reaktor/kolač je ispran sa H2O (2 vol 32). Kolač je zatim ispran sa 2 vol H2O do pH ≥ 3.0. Kolač je zatim osušen pod vakumom na 60 °C da bi se dobilo jedinjenje 26.
Postupak 2B.
[0604] Jedinjenje 25 (11.3 g, 52 mmol) je dodato u smešu 10% NaOH (vod) (10 mL) i etanola (100 mL). Rastvor je zagrejan do refluksa u toku 16 sati, ohlađen do 20-25 °C i zatim je pH prilagođen na 2-3 sa 8% HCl. Smeša je zatim mešana u toku 0.5 sati i proceđena. Kolač je ispran sa vodom (50 mL) i osušen
1 4
in vacuo da bi se dobilo jedinjenja 26 kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 15.33 (s), δ 13.39 (s), δ 8.87 (s), δ 8.26 (m), δ 7.87 (m), δ 7.80 (m), δ 7.56 (m).
Ukupna sinteza N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida (jedinjenje 2).
[0605]
T3P, Piridin
Postupak dobijanja 2,4-di-terc-butilfenil metil karbonata (30).
[0606]
Postupak 2C.
[0607] U rastvor 2,4-di-terc-butil fenola, 29, (10 g, 48.5mmol) u dietil etru (100 mL) i trietilaminu (10.1 mL, 72.8 mmol), dodat je metil hloroformijat (7.46 mL, 97 mmol) u kapima na 0 °C. Smeša je zatim omogućeno da se zagreje na sobnu temperaturu i meša dodatna 2 sata. Zatim je dodato dodatnih 5 mL trietilamina i 3.7 mL metil hloroformijata i reakcija je mešana u toku noći. Reakcija je zatim proceđena, filtrat je ohlađen na 0 °C, i zatim je dodato dodatnih 5 mL trietilamina i 3.7 mL metil hloroformijata i reakcija je omogućeno da se zagreje na sobnu temperaturu i zatim meša u toku dodatnog 1 sata. U ovom stupnju, reakcija je gotovo završena i prečišćena je ceđenjem, zatim ispiranjem sa vodom (2x), a zatim sa rastvorom soli. Rastvor je zatim koncentrovan i dobijeno je žuto ulje i prečišćeno je pomoću hromatografije na koloni da bi se dobilo jedinjenje 30.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
1
Postupak 2D.
[0608] U sud reaktora napunjen sa 4-dimetilaminopiridinom (DMAP, 3.16 g, 25.7 mmol) i 2,4-ditertbutil fenolom (jedinjenje 29, 103.5 g, 501.6 mmol) dodat je metilen hlorid (415 g, 313 mL) i rastvor je mešan do rastvaranja svih čvrstih supstanci. Trietilamin (76 g, 751 mmol) je zatim dodat i rastvor je ohlađen do 0 -5 °C. Metil hloroformijat (52 g, 550.3 mmol) je zatim dodat u kapima u toku 2.5 -4 sati, dok je temperatura rastvora održavana između 0 -5 °C. Reakciona smeša je zatim polako zagrejana do 23 -28 °C i mešana u toku 20 sati. Reakcija je zatim ohlađena na 10 -15 °C i napunjena sa 150 mL vode. Smeša je mešana na 15 -20 °C u toku 3545 minuta i vodeni sloj je zatim odvojen i ekstrahovan sa 150 mL metilen hlorida. Organski slojevi su sakupljeni i neutralizovani sa 2.5% HCl (aq) na temperaturi od 5 -20 °C da bi se dobio pH od 5 -6. Organski sloj je zatim ispran sa vodom i koncentrovan in vacuo na temperaturi ispod 20 °C do 150 mL da bi se dobilo jedinjenje 30 u metilen hloridu.
Postupak dobijanja 5-nitro-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonata (31).
[0609]
Postupak 2E.
[0610] U rastvor koji se meša jedinjenja 30 (6.77g, 25.6 mmol) dodato je 6 mL smeše 1:1 sumporne ili azotne kiseline na 0 °C u kapima. Smeša je omogućeno da se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku 1 sata. Proizvod je prečišćen korišćenjem tečne hromatografije (ISCO, 120 g, 0-7% EtOAc/Heksans, 38 min) dajući oko 8:1 -10:1 smeše regioizomera jedinjenja 31 kao bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (s, 9H). HPLC ret. time 3.92 min 10-99% CH3CN, 5 min run; ESI-MS 310 m/z (MH)<+>.
Postupak 2F.
[0611] U jedinjenje 30 (100g, 378 mmol) dodat je DCM (540 g, 408 mL). Smeša je mešana do rastvaranja svih čvrstih supstanci, i zatim ohlađena na -5 -0 °C. Koncentrovana sumporna kiselina (163 g) je zatim dodata u kapima, dok je održavana početna temepratura reakcije, i smeša je mešana u toku 4.5 sata. Azotna kiselina (62 g) je zatim dodata u kapima u toku 2-4 sata dok je održavana početna temepratura reakcije i zatim je mešana na ovoj temperaturi u toku dodatnih 4.5 sati. Reakciona smeša je zatim polako dodata u hladnu vodu, održavajući temperaturu ispod 5 °C. Razblažena reakcija je zatim zagrejana na 25 °C i vodeni sloj je uklonjen i ekstrahovan sa metilen hloridom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, osušeni pomoću Na2SO4, i koncentrovani do 124 -155 mL. Dodat je heksan (48 g) i dobijena smeša je ponovo koncentovana do 124 -155 mL. Još heksana (160 g) je naknadno dodato u smešu. Smeša je zatim mešana na 23 -27 °C u toku 15.5 sati, i zatim je proceđena. U filter kolač je zatim dodat heksan (115 g), dobijna smeša je zagrejana do refluksa i mešana u toku 2 -2.5 sata. Smeša je
1
zatim ohlađena na 3 -7 °C, mešana u toku dodatnih 1 -1.5 sati, i proceđena da bi se dobilo jedinjenje 31 kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Postupak dobijanja 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonata (32).
[0612]
[0613] 2,4-Di-terc-butil-5-nitrofenil metil karbonat (1.00 ekv.) je sipan u pogodni reaktor za hidrogenizaciju, a zatim 5% Pd/C (2.50 mas% na suvoj bazi, Johnson-Matthey Type 37). MeOH (15.0 vol) je sipan u reaktor i sistem je zatvoren. U sistem je uvođen N2(g), i doveden je pod pritisak od 2.0 Bar sa H2(g). Reakcija je izvedena na reakcionoj temperaturi od 25 °C /-5 °C. Kada je završena, reakcija je proceđena i reaktor/kolač je ispran sa MeOH (4.00 vol). Dobijeni filtrat je destilovan pod vakumom na ne više od 50 °C do 8.00 vol. Voda (2.00 vol) je dodata na 45 °C /-5 °C. Dobijena suspenzija je ohlađena na 0 °C /-5 °C. Suspenzija je držana na 0 °C /-5 °C u toku ne manje od 1 sata i proceđena. Kolač je ispran jednom sa 0 °C /-5 °C MeOH/H2O (8:2) (2.00 vol). Kolač je osušen pod vakuumom (-0.90 bar i -0.86 bar) na 35 °C -40 °C da bi se dobilo jedinjenje 32.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
[0614] Kada je reakcija završena, dobijena smeša je razblažena sa od oko 5 do 10 zapremina MeOH (npr., od oko 6 do oko 9 zapremina MeOH, od oko 7 do oko 8.5 zapremina MeOH, od oko 7.5 do oko 8 zapremina MeOH, ili oko 7.7 zapremina MeOH), zagrejanih na temperaturu od oko 35 ± 5 °C, proceđeno, isprano, i osušeno, kako je gore opisano.
Dobijanje N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida (Jedinjenje 2).
[0615]
1
Jedinjenje 2
[0616] 4-Okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina, 26, (1.0 ekv.) i 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonat, 32, (1.1 ekv.) su napunji u reaktor.2-MeTHF (4.0 vol, u odnosu na kiselinu) je dodat, a zatim T3P® 50% rastvor u 2-MeTHF (1.7 ekv.). T3P napunjen sud je ispran sa 2-MeTHF (0.6 vol). Piridin (2.0 ekv.) je zatim dodat, i dobijena suspenzija je zagrejana na 47.5 /-5.0 °C i držana na ovoj temperaturu u toku 8 sati. Uzorak je zatim sakupljen i proveren koliko je odmakla reakcija sa HPLC. Kada je završena, dobijena smeaša je ohlađena na 25.0 °C /-2.5 °C. 2-MeTHF je dodat (12.5 vol) u razblaženu smešu. Reakciona smeša je isprana sa vodom (10.0 vol) 2 puta.2-MeTHF je dodato da bi ukupna zapremida reakcija bila 40.0 vol (∼16.5 vol napunjena). U ovaj rastvor je dodat NaOMe/MeOH (1.7 ekv.) da bi se izvela metanoliza. Reakcija je mešana u toku ne manje od 1.0 sat, i proveravano sa HPLC da li je završena reakcija. Jednom kada je završena, reakcija je razblažena sa 1 N HCl (10.0 vol), i isprana sa 0.1 N HCl (10.0 vol). Organski sloj je fino proceđen da bi se uklonile bilo koje čestice i smeštene u drugi reaktor. Proceđeni rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura košuljice) i na ne manje od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) pod sniženim pritiskom na 20 vol. CH3CN je dodat u 40 vol i rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura košuljice) i ne manje od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) na 20 vol. Dodavanje CH3CN i koncentracioni ciklus je obnovljen još 2 puta u toku ukupno 3 dodavanja CH3CN i 4 koncentrovanja na 20 vol. Posle krajnje koncentracije do 20 vol, 16.0 vol CH3CN dodato je a zatim 4.0 vol H2O da bi se dobila krajnja koncentracija od 40 vol 10% H2O/CH3CN realtivno u odnosu na polaznu kiselinu. Ova suspenzija je zagrejana na 78.0 °C /-5.0 °C (refluks). Suspenzija je zatim mešana u toku ne manje od 5 sati. Suspenzija je ohlađena na 0.0 °C /-5 °C u odnosu 5 sati, i proceđena. Kolač je ispran sa 0.0 °C /- 5.0 °C CH3CN (5 vol) 4 puta. Dobijena čvrsta supstanca (jedinjenje 2) je osušena u vakuum sušnici na 50.0 °C /-5.0 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.9 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.4 (s, 9H).
Alternativno dobijanje N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida (jedinjenje 2).
[0617]
1
Jedinjenje 2
[0618] 4-Okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina, 26, (1.0 ekv.) i 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonat, 32, (1.1 ekv.) su napunjeni u reaktor.2-MeTHF (4.0 vol, u odnosu na kiselinu) je dodat a zatim T3P® 50% rastvora u 2-MeTHF (1.7 ekv.). Sud napunjen T3P je isrpan sa 2-MeTHF (0.6 vol). Piridin (2.0 ekv.) je zatim dodat, i dobijena suspenzija je zagrejana na 47.5 /-5.0 °C i držana na ovoj temperaturi u toku 8 sati.Uzorak je uzet i proveravan da li je završena reakcija HPLC. Jednom kada je dobijena smeša ohlađena na 20 °C /-5 °C. 2MeTHF je dodat (12.5 vol) da bi se razblažila smeša. Reakcija je isprana sa vodom (10.0 vol) 2 puta i 2-MeTHF (16.5 vol) je sipan u reaktor. Ovaj rastvor je napunjen sa 30% mas/mas NaOMe/MeOH (1.7 ekv.) da bi se izvela metanoliza. Reakcija je mešana na 25.0 °C /-5.0 °C u toku ne manje od 1.0 sati, i provereno da li je reakcija završena HPLC. Jednom kada je završena, reakcija je zaustavljena sa 1.2 N HCl/H2O (10.0 vol), i ispran sa 0.1 N HCl/H2O (10.0 vol). Organski rastvor je fino proceđen da bi se uklonile čestice i smešten je u drugi reaktor.
[0619] Proceđeni rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura košuljice) i ne manje od 8.0 °C (unutrašnje temperature reakcije) pod sniženim pritiskom do 20 vol. Dodat je CH3CN u 40 vol i rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura košuljice) i ne manje od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) na 20 vol. Dodavanje CH3CN i koncentracioni ciklus su ponovljeni još 2 puta za ukupno 3 dodavanja CH3CN i 4 koncentrovanja do 20 vol. Posle krajnje koncentracje na 20 vol, napunjeno je 16.0 vol CH3CN a zatim 4.0 vol H2O da bi se dobila krajnja koncentracija od 40 vol 10% H2O/CH3CN relativno prema polaznoj kiseline. Ova suspenzija je zagrejana na 78.0 °C /-5.0 °C (reflux). Suspenzija je zatim mešana ne manje od 5 sati. Suspenzija je ohlađena 20 do 25 °C u toku 5 sati, i proceđena. Kolač je ispran sa CH3CN (5 vol) zagrejan na 20 do 25 °C 4 puta. Dobijena čvrsta supstanca (jedinjenje 2) je osušeno u vakuum sušnici na 50.0 °C /-5.0 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.9 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.4 (s, 9H).
Postupak rekristalizacije N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida (jedinjenje 2).
[0620]
1
[0621] Jedinjenje 2 (1.0 ekv.) je sipano u reaktor. 2-MeTHF (20.0 vol) je dodat a zatim 0.1N HCl (5.0 vol). Bifazni rastvor je mešan i odvojen i gornja organska faza je isprana još dva puta sa 0.1N HCl (5.0 vol). Organski rastvor je fino proceđen da bi se uklonile čestice i smestio u drugi reaktor . Proceđeni rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura košuljice) i ne više od 8.0 °C (unutrašnja temepratura reakcije) pod sniženim prisitkom do 10 vol. Izopropil acetat (IPAc) (10 vol) je dodat i rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura košuljice) i ne više od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) na 10 vol. Dodavanje IPAc i koncentrovanje je ponovljeno još 2 puta za ukupno 3 dodavanja IPAc i 4 koncentrovanja do 10 vol. Posle krajnje koncentracije, 10 vol IPAc je sipano i suspenzija je zagrejana do refluksa i održavana na ovoj temperaturi u toku 5 sati. Suspenzija je ohlađena na 0.0 °C /-5 °C u toku 5 sati i proceđena. Kolač je ispran jednom sa IPAc (5 vol). Dobijena čvrsta supstanca je osušena u vakuum sušnici na 50.0 °C /-5.0 °C.
Primer 3: Dobijanje čvrste disperzije amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 (1:1) suštinski bez polimera.
[0622] 56.5 g jedinjenja 1 i 56.5 g jedinjenje 2 je dodato u 895.9 g 90:10 metil etil keton (MEK): voda u ćilibarnoj boci od 2 L. Materijal je mešan do rastvaranja oba jedinjenja rastvorena i osušena raspršivanjem pomoću seta Buchi Mini sušilice sa raspršivanjem prema dole datim parametrima u tabeli 8:
Tabela 8: Parametri postupka 50/50 disperzije sušene raspršivanjem.
[0623] Materijal je sekundarno odsušen u vakuum suštnici uvođenjem azota u toku 2 sata na 60 °C i u toku noći na 80 °C. Slika 5 predstavlja SEM sliku ove disperzije sušene raspršivanjem. Pozivanjem na slike 1 i 2, amorfni oblik je potvrđen sa XRPD i DSC, pokazujući temperaturu prelaska u staklo od 124 °C.
11
[0624] Pozivanjem na sliku 3, disperzija sušena raspršivanjem je podvrgnuta analizi NMR u čvrstom stanju za<1>H-<1>H difuziju spina jedinjenja 1 i jedinjenje 2. Za NMR spektar na slici 3, korišćeni su sledeći parametri za NMR u čvrstom stanju:
<19>F T1(relaksaciono vreme spin rešetke): 7-9 seconds
Okrtanje: 12.5kHz
Temp (K): 275
Referenca: 29.5 ppm adamantan
D20: 0.1 -50 ms
[0625] Kao što je prikazano u NMR spektru čvrstog stanja na slici 3, jedinjenje 1 i jedinjenje 2 kontaktiraju na molekulskom nivou.
[0626] Pozivanjem na sliku 4,<19>F i<13>C spektar NMR čvrstog stanje je zabeleženo za disperziju sušenu raspršivanjem jedinjenja 1 i jedinjenje 2. Slika 4 (gornja) su preklopljeni signal A i signal B. Slika 4 (donja) je signal C.
SIGNAL A:<13>C CPMAS
[0627] Uzorak prep: jedinjenje 1 i jedinjenje 2 su kriositnjeni/kriomleveni u toku 100 min.
<1>H T1: 0.85 s
Obrtanje: 12.0 kHz
Referenca: 29.5 ppm adamantan
Temp (K): 275
SIGNAL B:<13>C CPMAS
[0628] Uzorak prep: disperzija sušena raspršivanjem je osušena u toku 72 hr.
<1>H T1: 0.85 s
Obrtanje: 12.0 kHz
Referenca: 29.5 ppm adamantan
Temp (K): 275
SIGNAL C:<19>F MAS
[0629] Uzorak Prep: disperzija sušena raspršivanjem je osušena utoku 72 hr.
<19>F T1: 7-9 s
Obrtanje: 12.5 kHz
Referenca: 29.5 ppm adamantan
Temp (K): 275 RD: 2 s
[0630] Termogravimetriske analize su izvedene na disperziji sušenoj raspršivanjem koja je podvrgnuta sledećoj obradi:
Uzorak A: 3 dana na 90 °C pod vakuumom, praćen uvođenjem N2.
Uzorak B: 3 dana na 40 °C.
Slika 5 predstavlja SEM sliku ove disperzije sušene raspršivanjem.
Primer 4: Dobijanje čvrste disperzije amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 (1:3) u suštini bez polimera.
[0631] 29.94 g jedinjenja 1 i 90.01 g jedinjenja 2 je dodato u 955.7 g 90:10 metil etil keton (MEK): voda u ćilibarnoj boci od 2 L. Materijal je mešan do rastvaranja oba jedinjenja i sušena su raspršivanjem pomoću Buchi mini sušilice sa raspršivanjem podešene na dole opisane parametre iz tabele 9:
Tabela 9: 25/75 Procesni patametri disperzije sušene raspršivanjem.
[0632] 700 g rastvora je sušeno raspršivanjem. Materijal je sekundarno osušen u vakuum sušnici uvođenjem gasovitog azota u toku noći na 80 °C. Približno 20 g amorfnog jedinjenja 1 i jedinjenja 2 (26% prinos) je regenerisano. Slika 8 predstavlja SEM sliku disperzije sušene raspršivanjem. Pozivanje na slike 6 i 7, amorfni oblik je potvrđen sa XRPD i DSC pokazujući temperaturu prelaska u staklo od 155 °C.
Primer 5: Dobijanje čvrste disperzije amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenje 2 (1:10) u suštini bez polimera
[0633] 2.03 g jedinjenja 1 i 20.08 g jedinjenja 2 je dodato u 234.1 g 90:10 metil etil keton (MEK): voda u ćilibarnoj boci od 0.5 L. Materijal je mešan do rastvaranja oba jedinjenja i raspršen je u obliku speja pomoću Buchi mini sušilice sa raspršivanjema podešene na dole opisane parametre u tabeli 10: Tabela 10: 9/91 Parametri obrade disperzije sušene raspršivanjem
[0634] Približno 15 g amorfnog jedinjenja 1 i jedinjenja 2 (68% prinos) je regenerisano. Materijal je sekundarno sušen u vakuum sušnici na 60 °C u toku 3 dana.
Primer 6: Dobijanje čvrste disperzije amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 (10:1) suštinski bez polimera.
[0635] 20.03 g jedinjenje 1 i 2.04 g jedinjenja 2 je dodato u 231.1 g 90:10 metil etil keton (MEK): voda u ćilibarnoj boci od 0.5 L. Materijal je mešan do rastvaranja oba jedinjenja i sušen je raspršivanjem do pomoću Buchi mini sušilice za raspršivanje podešene na dole opisane parametre u tabeli 11:
Tabela 11: 9/91 Spray drying dispersion processing parameters.
[0636] Približno 11 g amorfnog jedinjenja 1 i jedinjenja 2 (50% prinos) je regenerisano. Materijal je sekundarno sušen u vakuum sušnici na 60 °C u toku 3 dana. Amorfni oblik je potvrđen sa XRPD i DSC.
Primer 7: Dobijanje čvrste disperzije amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 (1:3) via vrelog postupaka vrućeg prisitka/ vuće temperature.
11
[0637] Jedinjenje 1 i jedinjenje 2 su osušeni raspršivanjem u odnosu 1:3 (25 mas% jedinjenja 1 / 75 mas% jedinjenja 2) pomoću sistema rastvarača koji sadrži metanol. Dobijena smeša je sadržala 5% opterećenja čvrstim supstancama. Stvarane količine materijala korišćenog u postupku su izlistalne u tabeli 12.
Tabela 12: Materijali osušeni raspršivanjem i količine.
[0638] Jedinjenje 1 i jedinjenje 2 su dodati u metanol da bi se obrazovala suspenzija na sobnoj temperaturi u sudu odovarajuće veličine. Ova suspenzija je dostavljena u razmenjivač toplote pomoću pumpe pod visokim pritiskom. Čvrste susptance su rastvorene na ciljanoj temperaturi u razmenjivaču toplote pre uvođenja u mlaznicu.
[0639] Dobijena suspenzija je sušena raspršivanjem u PSD1 sušilici sa raspršivanjem pomoću Bend istraživačkog brzog atomizera. Parametri rada sušilice sa rasprskivanjem su izlisatani u tabeli 13.
Table 13: Parametri rada sušilice sa rasprskivanjem.
[0640] Vlažni SDD je sakupljen i smešten u valuumsku sušilucu sa tacnama uz uvođenjem gasovitog azota zbog mogućeg rizika od oksidacije . Nivoi zaostalog metanola su tesitrni u toku 24 hr dok niski nivoi nisu detektovani (<10 ppm). Osušeni materijal je analiziran na nasipnu gustinu i veličinu čestica dovodeći do vrednosti od 0.24 g/mL i D506 mm, respektivno.
Primer 8: Dobijanje čvrste disperzije koja sadrži suštinski morfno jedinjenje 1 i HPMC Polimer.
[0641] Sistem rastvarača dihlorometana (DCM) i metanola (MeOH), je formulisan prema odnosu 80 mas% DCM / 20 mas% MeOH, u sudu odgovarajuće veličine, snabdevenom sa magnetnom mešalicom i pločom za mešanje. U ovaj sitem rastvarača, hipromelozni polimer polimer (HPMC, E15 čistoće) i jedinjenje 1 su dodati u odnosu 20 mas% hipromeloze / 80 mas% jedinjenja 1. Dobijena smeša je sadržala 12.5 mas% čvrste supsance. Stvarna količina sastojaka i rastvarača korišćena da se stvori ova smeša je dole navedena u tableli 14:
Tabela 14: Sastojci čvrste raspršene disperzije za amorfno jedinjenje 1.
[0642] Smeša je mešana do suštinske homogenosti i sve supstance su u suštini rastvorene.
[0643] Sušilica za raspršivanje, Anhidro MS-35 sušilica sa rasprskivanjem, snabdevena sa dve mlaznice za tečnost od 0.8mm (Schlick serija 970/0 S4), je korišćena pod normalnim uslovima sušenja raspršivanjem, praćenjem parametara postupka za sušenje spreja navedenim dole u tabeli 15.
Tabela 15: Parametri obrađivanja disperzije za sušenje raspršivanjem da bi se dobila čvrsta disperzija amorfnog jedinjenja 1
[0644] U ciklonu visoke efikasnosit odvojen je vlažan proizod iz gasa za raspršivanje i para rastvarača. Vlažni proizvod je prenesen na tacne i smešten u vakuum sušilici za smanjivanje preostalih rastvarača do nivoa manjeg od oko 3000 ppm za MeOH i manje od 600ppm za DCM i dobijena je suva disperzija u obliku amorfnog jedinjenja 1, koja sadrži <0.02% MeOH i <0.06% DCM.
Primer 9: Dobijanje čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2 i HPMCAS Polimer.
[0645] Sistem rastvarača MEK i DI vode, formulisan u odnosu 90 mas% MEK / 10 mas% DI voda, je zagrevana do temperature od 20 -30 °C u reaktoru, snabdevenom sa magnetnom mešalicom i termalnim kolom U ovaj sistem rastvarača, hipromelozni acetat sukcinatni polimer (HPMCAS)(HG grade), SLS, i jedinjenje 2 su dodati u odnosu 19.5 mas% hipromeloze acetat sukcinata / 0.5 mas% SLS / 80 mas% jedinjenja 2. Dobijena smeša je sadržala 10.5 mas% čvrste supstance. Stvarne količine sastojaka i rastvarača koje su korišćene da se stvori ova smeša su ponovo navedene dole u tableli 16.
11
Tabela 16: Sastojci čvrste disperzije za raspršivanje amorfnog jedinjenja 2.
[0646] Temperatura smeša je prilagođena u opsegu 20 -45 °C i mešana do suštinske homogenosti i sve komponente su u suštini rastvorne.
[0647] Sušilica za rasprskivanje, Niro PSD4 Commercial sušilica sa rasprskivanjem, snabdevena sa mlaznicom pod pritiskom (Spray Systems Maximum Passage series SK-MFP koja ima otvor/veličinu jezgra 54/21) snabdevena sa ’anti-bearding’ glavom, je korišćena pod normalinim uslovima sušenja raspršivanjem, pomoću parametara postupka obrade sušenja raspršivanjem prikazanim dole u 17.
Tabela 17: Parametri obrađivanje disperzije sušene raspršivanjem da bi se dobila čvrsta disperzija amorfnog jedinjenja 2
[0648] U ciklonu visoke efikasnosti izdvojen je vlažni proizvod iz gasa za raspršivanje i para rastvarača. Vlažni proizvod je sadržao 8.5 -9.7% MEK i 0.56 -0.83% vode i imao je srednju vrednost veličine čestice od 17 -19 μm i nasipnu gustinu od 0.27 -0.33 g/cc. Vlažni proizvod je premešten u dvostruki konusni vakuum sušnicu od nerđajućeg čelika od 4000 L radi sušenja da se smanje zaostali rastvarači do nivoa manjeg od oko 5000 ppm i da bi se stvorila suva disperzija sušena raspršivanjem amorfnog jedinjenja 2, koje sadrži <0.03% MEK i 0.3% voda.
Primer 10: Dobijanje disperzije amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 (1:1).
[0649] Jedinjenje 1 i jedinjenje 2 su sušeni raspršivanjem u odnosu 1:1 (40 mas% jedinjenja 1 / 40 mas% jedinjenja 2) zajedno sa 20 mas% hipromeloznim acetatnim sukcinatnim polimerom (HPMCAS, HG grade) pomoću sistema rastvarača koji sadrži 90 mas% metil etil ketona (MEK) / 10 mas% DI voda. Dobijena smeša sadrži 11% opterećenja čvrstom supstancom. Stvarna količina materijala korišćena u ovom postupku je izlistana u tabeli 18.
11
Tabela 18: Materijali osušeni raspršivanjem i količine.
[0650] MEK i voda su pomešani na sobnoj temperaturi u sudu odgovarajuće veličine pomoću magnetne mešačice. Dodato je jedinjenje 2 u smešu MEK/voda i omogućeno je mešanje do rastvaranja. Jedinjenje 1 je zatim dodato i mešanje je nastavljeno do rastvaranja. Na kraju, dodata je HPMCAS-HG i mešano je do rastvaranja.
[0651] Dobijena smeša je sušena raspršivanjem u Buchi B-290 sušilici sa rasprskivanjem pomoću 2 mlaznice za tečnost, 1.5 mm. Sušilica sa rasprskivanjem je radila sa parametrima izlistanim u tabeli 19.
Table 19: Radni parametric sušilice sa rasprskivanjem.
[0652] Vlažni SDD je sakupljen i smešten u vakuum sušnicu na temepraturi okoline i omogućeno je sušenje dok nivoi zaostalog MEK nisu bili <5000 ppm. Osušeni materijal je anliziran na nasipnu gustinu i veličina čestica je imala vrednosti 0.33 g/mL i D504.092 μm, respektivno.
Primer 11: Pripremanje čvrste disperzije amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 (2:1).
[0653] Jedinjenje 1 i jedinjenje 2 su sušeni raspršivanjem u odnosu 2:1 (53 mas% jedinjenje 1 / 27 mas% jedinjenje 2) zajedno sa 20 mas% hipromeloznim acetat sukcinatnim polimerom (HPMCAS, HG čistoće) korišćenjem sistema rastvarača koji sadrži 90 mas% metil etil ketona (MEK) / 10 mas% DI voda. Dobijena rezultujuća smeša je 11% opterećena čvrstom supstancom. Stvarna količina materijala koja je korišćena u ovom postupku je data u tabeli 20.
11
Tabela 20: Materijali sušeni raspršivanjem i količine.
[0654] MEK i voda su pomešani na sobnoj temperaturi u sudu odgovarajuće veličine pomoću magnetne mešalice. Dodato je jedinjenje 2 u smešu MEK/voda i omogućeno je da se meša do rastvaranja. Jedinjenje 1 je zatim dodato i mešano do rastvaranja. Na kraju, dodat je HPMCAS-HG i mešan do rastvaranja.
[0655] Dobijena smeša je sušena raspršivanjem na Buchi B-290 sušilici sa rasprskivanjem pomoću 2 mlaznice za tečnost, 1.5 mm. Sušilica sa rasprskivanjem je radila sa parametrima koji su dati u tabeli 21.
Tabela 21: Radni parametri za sušilicu sa rasprskivanjem.
[0656] Vlažni SDD je sakupljen i smešten u vakuum sušnicu na temperaturi okoline i omogućeno je sa se osuši dok nivo zaostalog MEK je bio <5000 ppm. Osušeni materijal je analiziran na nasipnu gustinu i veličinu čestica i vrednosti su 0.35 g/mL i D504.682 mm, respektivno.
Primer 12: Dobijanje tableta formulisanjem iz suvog granulata sabijanjem sa valjkom
Oprema:
[0657] Turbula mešalica, V-mešalica ili mešalica sa bunkerom, Gerteis kompakor sa valjcima, Piccol tabletna presa.
11
Sejanje/merenje:
[0658] Čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 1, čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2, i ekscipijenti mogu biti prosejani pre ili posle merenja. Odgovarajuće veličine sita su 30 meša, ili 60 meša.
Mešanje:
[0659] Čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 1, čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2, i ekscipijente može biti dodata u mešalicu različitim redosledom. Dodatni korak smanjenja trenja može biti potreban. Mešanje i smanjenje trenja može biti izvođeno u Turbula mešalici, V-mešalici ili mešalici sa bunkerom. Komponente mogu biti mešane u toku 10 ili može biti smanjivano trenje 4 minuta.
Suva granulacija:
[0660] Smeša može biti granulisana pomoću Gerteis kompaktora sa valjcima. Smeša može biti granulisana pomoću kombinovanih glatko/glatkih valjaka i sa integrisanim sitima za mlevenje od 0.8 mm meša sa rotorom u kućištu i mešalicom sa lopaticama. Gerteis kompaktor sa valjcima može da radi sa razmakom između valjaka od 2 mm, pritiskom valjka od 4 kNcm, brzinom valjka 2 oum, brzinom mešanja 15 oum, brzinom granulacije u smeru kazaljke na satu/u suprotnom smeru d kazaljke na satu 80/80 oum, i oscilovanjem u smeru kazaljke/u suprotnom smeru od kazaljke na stau od 330/360 stepeni. Proizvedene trake mogu biti mlevene sa integrisanim mlinom snabdevenim sa sitom od 0.8mm meša.
Mešanje:
[0661] Valjkom komprimovane granule mogu biti mešane sa ekstragranularnim ekscipijentima kao što su punilac, sredstvo za raspadanje i ukoliko je potrebno lubrikantom pomoću Turbula mešalice, V-mešalice ili mešalice sa bubnjem. Vreme mešanja može biti 10 ili može biti smanjivanje trenja 4 minuta.
Kompresija:
[0662] Kompresiona mešavima može biti komprimovana u tablete pomoću pojedinačne stanice ili rotacione prese za tablete, kao što je Piccola presa, pomoću alata veličine D za tablete (0.568" x 0.2885"). Masa tablete za dozu od 50 mg suštinski amorfnog jedinjenja 1 i150 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 može biti oko 400 ili 600 mg.
Tabela 22. Tableta koja sadrži 50 mg jedinjenja 1 i 150 mg jedinjenja 2.
11
Primer 13: Dobijanje 100mg jedinjenja 1 i 150mg jedinjenja 2 formulacije tablete iz suvog granulata iz sabijanog valjkom
Oprema :
[0663] Turbula mešalica, V-mešalica ili mešalica sa bunkerom, Gerteis kompaktora sa valjcima, MTS Univerzalnogl sistema testiranja
Sejanje/merenje:
[0664] Čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 1, čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2, i ekscipijenti mogu biti prosejani pre ili posle merenja. Odgovarajuće veličine sita su 30 meša, ili 60 meša.
Mešanje:
[0665] Čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 1, čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2, i ekscipijenti može biti dodati u mešalicu različitim redosledom. Može biti potreban dodatni korak smanjenja trenja. Mešanje i smanjenje trenja može biti izvođeno u Turbula mešalici, V-mešalici ili mešalici sa bunkerom. Komponente mogu biti mešane u toku 10 ili može biti smanjivano trenje u toku 4 minuta.
Suva granulacija:
[0666] Smeša može biti granulisana pomoću Gerteis kompaktora sa valjcima. Smeša može biti granulisana pomoću kombinovanih glatkio/glatkih valjaka i sa integrisanim sitima za mlevenje od 0.8 mm meša sa rotorom u kućištu i mešalicom sa lopaticama. Gerteis kompaktor sa valjcima može da radi sa razmakom između valjaka od 2 mm, pritiskom valjka od 4 kNcm, brzinom valjka 2 oum, brzinom mešanja 15 oum, brzinom granulacije u smeru kazaljke na satu/u smeru suprotnom od kazaljke na satu 80/80 oum, i oscilovanjem u smeru kazaljke/i u suprotom smeru od kazaljke na satu od 330/360 stepeni. Proizvedene trake mogu biti mlevene sa integrisanim mlinom snabdevenim sa sitom od 0.8mm meša.
Mešanje:
[0667] Valjkom komprimovane granule mogu biti mešane sa ekstragranularnim ekscipijentima kao što su punilac, sredstvo za raspadanje i ukoliko je potrebno lubrikant pomoću Turbula mešalice, V-mešalice ili mešalice sa bubnjem. Vreme mešanja može biti 10 ili može biti smanjivanje trenja u toku 4 minuta.
Komprimovanje:
12
[0668] Kompresiona mešavima može biti komprimovana u tablete pomoću pojedinačne stanice ili rotacione prese za tablete, kao što je MTS univerzalni sistem za testiranje, pomoću alata veličine D za dobijanje tebleta (0.65" x 0.33"). Masa tablete za dozu od 100 mg suštinski amorfnog jedinjenja 1 i 150 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 može biti oko 500 ili 700 mg.
Tabela 23. Tableta koja sadrži 100 mg jedinjenja 1 i 150 mg jedinjenja 2.
Primer14: Dobijanje formulacije tablete sa 100 mg jedinjenja 1 i 150 mg jedinjenja 2 iz suvog granulata dobijenog komprimovanjem sa valjcima.
Oprema:
[0669] Turbula mešalica, V-mešalica ili mešalica sa bunkerom, Gerteis kompaktor sa valjcima, Courtoy presa za tabletiranje , Omega sistem za oblaganje
Sejanje/merenje:
[0670] Čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 1, čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2, i ekscipijenti mogu biti prosejani pre ili posle merenja. Odgovarajuće veličine sita su 24R, 60 meša.
Mešanje:
[0671] Čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 1, čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2, i ekscipijenti može biti dodati u mešalicu različitim redosledom. Mešanje i smanjenje trenja može biti izvođeno u Turbula mešalici, V-mešalici ili mešalici sa bunkerom. Komponente mogu biti mešane u toku 25.
Suva granulacija:
[0672] Smeša može biti granulisana pomoću Gerteis kompaktora sa valjcima. Smeša može biti granulisana pomoću kombinovanih glatkih/glatkih valjaka i sa integrisanim sitima za mlevenje od 0.8 mm meša sa rotorom u kućištu i mešalicom sa lopaticama. Gerteis kompaktor sa valjcima može da radi sa razmakom između valjaka od 3 mm, pritiskom valjka od 10 kNcm, brzinom valjka 8 oum, brzinom mešanja 15 oum, brzinom granulacije u smeru kazaljke na satu/suprotno od kazaljke na satu 150/150 oum, i oscilovanjem u smeru kazaljke/nasuprot kazaljke na satu od 375/375 stepeni. Proizvedene trake mogu biti mlevene sa integrisanim mlinom snabdevenim sa sitom od 0.8 mm meša.
Mešanje:
[0673] Valjkom komprimovane granule mogu biti mešane sa ekstragranularnim ekscipijentima kao što su punilac, i ukoliko je potrebno lubrikant pomoću Turbula mešalice, V-mešalice ili mešalice sa bubnjem. Vreme mešanja može biti 7 ili može biti smanjivanje trenja u toku 5 minuta.
Komprimovanje:
[0674] Kompresiona mešavima može biti komprimovana u tablete pomoću pojedinačne stanice ili rotacione prese za tablete, kao što je Courtoy presa za tablete, pomoću alata veličine D za dobijanje tabbleta (0.625" x 0.334"). Masa tablete za dozu od 100 mg suštinski amorfnog jedinjenja 1 i 150 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 može biti oko 500 ili 700 mg.
Oblaganje:
[0675] Jezgra tableta su obložena filmom pomoću kontinualnog suda Omega uređaja za oblaganje. Suspenzija za oblaganje filmom je pripremljena dodavanjem Opadry žutog 20A120010 praha prema prečišćenoj vodi. Potrebna količina suspenzije za oblaganje filom (3% mase tableti) je raspršena u obliku spreja na tablete da bi se postiglo povećane željene mase .
Tabela 24. Tabela koja sadži 100 mg jedinjenja 1 i 150 mg jedinjenja 2.
(nastavak)
12

Claims (13)

Patentni zahtevi
1. Disperzija sušenja raspršivanjem koja sadrži (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid (jedinjenje 1) i N-(5-hidroksi-2,4-di-terc-butilfenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 2), gde je disperzija sušena raspršivanjem u suštini amorfna i sadrži manje od oko 15% kristalnosti.
2. Disperzija sušena raspršivanjem prema zahtevu 1, gde odnos jedinjenja 1 prema jedinjenju 2 je oko 2:3 masenih.
3. Disperzija sušena raspršivanjem prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, gde je disperzija sušena raspršivanjem u suštini bez polimera.
4. Disperzija sušena raspršivanjem prema zahtevu 3, gde disperzija sušena raspršivanjem sadrži još površinski aktivno sredstvo, poželjno, gde je površinski aktivno sredstvo natrijum lauril sulfat u količini od oko 0.5 mas. % do oko 5 mas.% relativno u odnosu na ukupnu masu disperzije koja je sušena raspršivanjem.
5. Disperzija sušena raspršivanjem prema bilo kom od zahteva 1 do 2, gde disperzija sušena raspršivanjem sadrži još polimer, poželjno gde je polimer izabran između hidroksipropil metilceluloznog acetat sukcinata i hidroksipropil metilceluloze.
6. Disperzija sušena raspršivanjem prema zahtevu 5, gde disperzija sušena raspršivanjem sadrži od oko 35 mas.% do oko 60 mas.% jedinjenja 1, i/ili
gde disperzija sušena raspršivanjem sadrži od oko 20 mas.% do oko 45 mas.% jedinjenja 2.
7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži disperziju sušenu raspršivanjem prema bilo kom od zahteva 1 do 6, poželjno gde je farmaceutska kompozicija tableta.
8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7, gde farmaceutska kompozicija sadrži od oko 5 mas.% do oko 15 mas.% jedinjenja 1 relativno prema ukupnoj masi farmaceutske kompozicije, i/ili gde farmaceutska kompozicija sadrži od oko 15 mas.% do oko 45 mas.% jedinjenja 2 relativno u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije.
9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 7 ili 8, gde farmaceutska kompozicija još sadrži jedan ili više ekscipijenata izabranih između punioca, glidanta, razblaživača, sredstva za raspadanje, lubrikansa, vezivnog sredstva, površinski aktivnog sredstva ili bilo koje njihove kombinacije.
10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, gde farmaceutska kompozicija sadrži od oko 30 mas.% do oko 50 mas.% punioca, od oko 1 mas.% do oko 10 mas.% sredstva za raspadanje, i/ili oko 1 mas.% lubrikanta.
11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 9 ili 10, gde punilac sadrži mikrokristalnu celulozu, gde sredstvo za raspadanje obuhvata natrijum kroskaramelozu, i/ili gde lubrikans obuhvata magnezijum stearat.
12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 7 do 11, gde farmaceutska kompozicija sadrži dalje dodatno terapeutsko sredstvo, poželjno gde je dodatno terapeutsko sredstvo izabrano između mukolitičkog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, antiinfektivnog sredstva, CFTR modulatora, ili antiinflamatornog sredstva, poželjnije gde je dodatno terapeutsko sredstvo CFTR modulator.
13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 7 do 12 za upotrebu u postupku lečenja cistične fibroze kod pacijenta .
RS20210917A 2014-04-15 2015-04-14 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze RS62140B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461979848P 2014-04-15 2014-04-15
US201462059287P 2014-10-03 2014-10-03
EP18173500.2A EP3424534B1 (en) 2014-04-15 2015-04-14 Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62140B1 true RS62140B1 (sr) 2021-08-31

Family

ID=53175129

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180880A RS57476B9 (sr) 2014-04-15 2015-04-14 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze
RS20210917A RS62140B1 (sr) 2014-04-15 2015-04-14 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze
RS20230581A RS64400B9 (sr) 2014-04-15 2015-04-14 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180880A RS57476B9 (sr) 2014-04-15 2015-04-14 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230581A RS64400B9 (sr) 2014-04-15 2015-04-14 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze

Country Status (28)

Country Link
US (3) US10206877B2 (sr)
EP (4) EP4223294A1 (sr)
JP (1) JP6543268B2 (sr)
KR (1) KR102447581B1 (sr)
CN (2) CN106163517B (sr)
AU (2) AU2015247850B2 (sr)
CA (1) CA2944140C (sr)
CL (2) CL2016002600A1 (sr)
CY (3) CY1120582T1 (sr)
DK (3) DK3424534T3 (sr)
ES (3) ES2675858T3 (sr)
FI (1) FI3925607T4 (sr)
HR (3) HRP20230709T1 (sr)
HU (3) HUE039062T2 (sr)
IL (3) IL303422A (sr)
LT (3) LT3131582T (sr)
MX (2) MX387720B (sr)
PL (3) PL3925607T3 (sr)
PT (3) PT3424534T (sr)
RS (3) RS57476B9 (sr)
RU (1) RU2744460C2 (sr)
SG (2) SG10201913575VA (sr)
SI (3) SI3925607T1 (sr)
SM (3) SMT201800409T1 (sr)
TR (1) TR201809684T4 (sr)
UA (1) UA124567C2 (sr)
WO (1) WO2015160787A1 (sr)
ZA (1) ZA201606418B (sr)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101891680B (zh) 2004-06-24 2014-10-29 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
EP2774925B1 (en) 2005-11-08 2016-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of ATP-binding cassette transporters
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7776905B2 (en) 2006-04-07 2010-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
WO2008141119A2 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
WO2009038913A2 (en) 2007-08-24 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
HRP20140103T1 (hr) 2007-11-16 2014-05-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Izokinolinski modulatori transportera atp-vežuä†e kazete
PL2231606T3 (pl) 2007-12-07 2013-07-31 Vertex Pharma Sposoby wytwarzania kwasów cykloalkilokarboksyamidopirydynobenzoesowych
HUE031913T2 (en) 2007-12-07 2017-08-28 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) * 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
KR101727762B1 (ko) 2009-03-20 2017-04-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RS62767B1 (sr) 2010-04-07 2022-01-31 Vertex Pharma Farmaceutski sastavi 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiriodin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primena
CN105130948A (zh) 2010-04-22 2015-12-09 弗特克斯药品有限公司 制备环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的方法
MX355183B (es) 2012-01-25 2018-04-09 Vertex Pharma Formulaciones de acido 3- (6- (1- (2.2- difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3- metilpiridin-2-il) benzoico.
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
CA2878057A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Rossitza Gueorguieva Alargova Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
HRP20210516T2 (hr) 2013-11-12 2021-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postupak proizvodnje farmaceutskih pripravaka za liječenje bolesti koje su posredovane putem cftr
JP6543268B2 (ja) 2014-04-15 2019-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子が媒介する疾患を処置するための医薬組成物
PE20170693A1 (es) 2014-10-03 2017-06-13 Ucb Biopharma Sprl Derivados de imidazol pentaciclicos fusionados
RS60906B1 (sr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulatori regulatora transmembranske provodljivosti za cističnu fibrozu
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
KR102576006B1 (ko) 2014-11-18 2023-09-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 고처리량 시험 고성능 액체 크로마토그래피의 수행 방법
HK1249893A1 (zh) 2015-03-31 2018-11-16 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 氘代vx-661
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600270A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadott készítményei
LT3519401T (lt) 2016-09-30 2021-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliavimo moduliatorius, farmacinės kompozicijos, gydymo būdai ir moduliatoriaus gamybos būdas
PT3551622T (pt) * 2016-12-09 2020-11-12 Vertex Pharma Modulador do regulador da condutância transmembrana da fibrose quística, composições farmacêuticas, métodos de tratamento e processo de fabrico do modulador
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3068609A1 (en) 2017-07-01 2019-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
CA3069225A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
US20210228489A1 (en) 2017-12-04 2021-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
CA3085006A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) * 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
CA3088577A1 (en) 2018-02-15 2019-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cycstic fibrosis, and process for making them
WO2019195739A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN110511204A (zh) * 2018-05-22 2019-11-29 上海特化医药科技有限公司 取代苯乙腈的制备方法
SMT202300102T1 (it) 2018-11-14 2023-05-12 Vertex Pharma Metodi di trattamento per la fibrosi cistica
CA3067611A1 (en) 2019-01-15 2020-07-15 Apotex Inc. Processes for the preparation of tezacaftor and intermediates thereof
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
WO2020242935A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
IL290408B2 (en) 2019-08-14 2025-10-01 Vertex Pharma Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
US11873300B2 (en) 2019-08-14 2024-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2022036060A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
US20230373974A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225737A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2023004072A (es) 2020-10-07 2023-07-05 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
EP4225761A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230416275A1 (en) 2020-10-07 2023-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12612416B2 (en) 2020-10-07 2026-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3197173A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230382924A1 (en) 2020-10-07 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373935A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
IL301755A (en) 2020-10-07 2023-05-01 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
IL303519A (en) 2020-12-10 2023-08-01 Vertex Pharma Cystic fibrosis treatment methods
IL314691A (en) 2022-02-03 2024-10-01 Vertex Pharma PREPARATION METHODS AND CRYSTALLINE FORMS OF (6A,12A)-17-AMINO-12-METHYL-6,15-BIS(TRIFLUOROMETHYL)-13,19-DIOXA-3,4,18-TRIAZATRICYCLO[ 12.3.112.3.1. NONADECA-1(18),2,4,14,16-PENTAEN-6-OL
CA3249378A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated TREATMENT METHODS FOR CYSTIC FIBROSIS
CN118974059A (zh) 2022-02-08 2024-11-15 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
CR20240457A (es) 2022-04-06 2024-12-11 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CA3253026A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated TREATMENT METHODS FOR CYSTIC FIBROSIS
WO2023224924A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
EP4565212A1 (en) 2022-08-04 2025-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases
WO2025076235A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
IL327468A (en) 2023-10-04 2026-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025166342A1 (en) 2024-02-04 2025-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination of vanzacaftor, tezacaftor, deutivacaftor for use in treating cystic fibrosis
DK4648753T3 (da) 2024-02-07 2026-02-23 Vertex Pharma Sammensætninger til behandling af cftr-medierede sygdomme
WO2026006653A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination comprising exacaftor/tezacaftor/ivacaftor for use in treating cystic fibrosis where the patient has at least one cftr mutation

Family Cites Families (335)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US206877A (en) * 1878-08-13 Improvement in paper-pulp washers
JPS5328173A (en) 1976-08-06 1978-03-16 Zenyaku Kogyo Kk Novel phenylmethanenitro compound and its preparation
US4138397A (en) 1978-02-27 1979-02-06 Richardson-Merrell Inc. 6-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)acetamido penicillin derivatives
GB8524157D0 (en) 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
JPS61103861A (ja) 1984-10-27 1986-05-22 Nitto Kasei Kk アリ−ル置換シアン酢酸エステルの製造方法
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
JPH10213820A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Canon Inc 液晶素子及び液晶装置
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
AU746853B2 (en) 1997-06-21 2002-05-02 Roche Diagnostics Gmbh Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
AU740745B2 (en) 1997-12-11 2001-11-15 Biochem Pharma Inc. Antiviral compounds
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
DK1394150T3 (da) 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
WO2001019830A1 (en) 1999-09-10 2001-03-22 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
WO2001019831A1 (en) 1999-09-10 2001-03-22 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
AUPQ288499A0 (en) 1999-09-16 1999-10-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
US6514964B1 (en) 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
AU2001229501A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of inducible nitric oxide synthase expression
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6562989B2 (en) 2000-08-07 2003-05-13 Yale University Catalyst for aromatic C—O, C—N, and C—C bond formation
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0102109D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Syngenta Ltd Chemical process
EP1383799A4 (en) 2001-04-10 2008-08-06 Transtech Pharma Inc PROBES, SYSTEMS AND METHODS FOR DISCOVERING MEDICAMENTS
WO2002083648A1 (fr) 2001-04-16 2002-10-24 Eisai Co., Ltd. Nouveau compose a base de 1h-indazole
CN1880304B (zh) 2001-06-28 2010-11-24 辉瑞产品公司 三酰胺取代的吲哚、苯并呋喃及苯并噻吩
WO2003007945A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
AUPR738301A0 (en) 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
DE60225316T2 (de) 2001-11-13 2009-02-26 AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Cyanoalkylamino-derivate als protease-hemmer
CA2672549A1 (en) 2001-11-14 2003-06-12 Ben-Zion Dolitzky Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation
WO2003055482A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US20030158188A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
WO2003093498A1 (en) 2002-04-29 2003-11-13 The Ohio State University Inhibition of protein tyrosine phosphatases and sh2 domains by a neutral phosphotyrosine mimetic
AU2003243921B2 (en) 2002-06-27 2009-05-07 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
TWI244393B (en) 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
US20060083784A1 (en) 2002-08-07 2006-04-20 Smithkline Beecham Corporation Amorphous pharmaceutical compositions
KR20050057408A (ko) 2002-09-18 2005-06-16 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체 및 이를 유효 성분으로하는 약제
AP2005003292A0 (en) 2002-09-30 2005-06-30 Univ California Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
JP2004131393A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Kowa Co 易溶出性製剤
JP2006505571A (ja) 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
FR2846327B1 (fr) 2002-10-25 2006-03-24 Merck Sante Sas Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant.
JP2006513159A (ja) 2002-11-01 2006-04-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニルアミノ−ベンズイミダゾール誘導体
DE10251019A1 (de) 2002-11-02 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
MXPA05004365A (es) 2002-11-02 2005-07-05 Aventis Pharma Gmbh Nuevas diamidas del acido pirimidin -4, 6 - dicarboxilico para la inhibicion selectiva de colagenasas.
US20040146941A1 (en) 2002-11-04 2004-07-29 Biliang Zhang Chemical encoding technology for combinatorial synthesis
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE10300017A1 (de) 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Selektive MMP 13 Inhibitoren
SG159388A1 (en) 2003-01-08 2010-03-30 Chiron Corp Antibacterial agents
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
ATE450533T1 (de) 2003-02-14 2009-12-15 Glaxo Group Ltd Carboxamidderivate
DE10306941A1 (de) 2003-02-18 2004-08-26 Merck Patent Gmbh Benzofuranoxyethylamine
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
MXPA05010444A (es) 2003-04-03 2005-11-04 Merck Patent Gmbh Compuestos de carbonilo.
US20050164951A1 (en) 2003-04-03 2005-07-28 The Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
DE10315377A1 (de) 2003-04-03 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
ATE482747T1 (de) 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
ES2887054T3 (es) 2003-04-11 2021-12-21 Ptc Therapeutics Inc Compuesto de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades
US7696244B2 (en) 2003-05-16 2010-04-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
ATE440825T1 (de) 2003-06-06 2009-09-15 Vertex Pharma Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern
ES2386721T3 (es) 2003-06-27 2012-08-28 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Compuestos de piridinio anfifilos , método de fabricación y utilización de los mismos
US20050113576A1 (en) 2003-08-05 2005-05-26 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
WO2005016884A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
ZA200603515B (en) 2003-10-08 2007-11-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2005037802A1 (ja) 2003-10-16 2005-04-28 Sankyo Company, Limited ５－アリールピリミジン誘導体
JPWO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2007-03-08 小野薬品工業株式会社 抗ストレス薬およびその医薬用途
RU2006120549A (ru) 2003-11-14 2007-12-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Тиазолы и оксазолы, применяемые в качестве модуляторов транспортеров арт-связывающей кассеты
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2005075435A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN103755800B (zh) 2004-02-02 2016-02-24 Ambrx公司 经修饰的人类生长激素多肽与其用途
EA011074B1 (ru) 2004-03-30 2008-12-30 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Гидразидсодержащие соединения - ингибиторы cftr и их применение
US20050222271A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Le Huang Novel amorphous form of memantine hydrochloride
FR2868417B1 (fr) 2004-04-02 2006-06-23 Rhodia Chimie Sa Procede de formation d'une liaison carbone-carbone
CA2568499A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Tm Bioscience Corporation Method of detecting cystic fibrosis associated mutations
WO2005120497A2 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
CN101891680B (zh) 2004-06-24 2014-10-29 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8715727B2 (en) 2004-07-02 2014-05-06 Shionogi Inc. Tablet for pulsed delivery
GB0416730D0 (en) 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
RU2416608C2 (ru) 2004-08-06 2011-04-20 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Ароматическое соединение
DE102004047254A1 (de) 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
EP1815206B1 (en) 2004-10-13 2016-04-06 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
EP1814875A4 (en) 2004-10-20 2010-02-17 Univ California IMPROVED INHIBITORS OF SOLUBLE EPOXY HYDROLASE
US20080051418A1 (en) 2004-11-26 2008-02-28 Tsuyoshi Maekawa Arylalkanoic Acid Derivative
EP1676834A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation
JP5024039B2 (ja) 2005-02-25 2012-09-12 小野薬品工業株式会社 インドール化合物およびその用途
WO2006099256A2 (en) 2005-03-11 2006-09-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
JP2008538107A (ja) 2005-03-18 2008-10-09 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 変異型ｃｆｔｒプロセシングの修正において活性を有する化合物及びその用途
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
GB0506133D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
US20100120789A1 (en) 2005-03-24 2010-05-13 Nigel Vicker Compound
ZA200708262B (en) 2005-03-28 2009-01-28 Toyama Chemical Co Ltd Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof
JP2006282534A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Fuji Photo Film Co Ltd アミド類の製造方法
CA2603402C (en) 2005-04-08 2017-10-31 Ptc Therapeutics, Inc. Compositions of an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy
JP2008537953A (ja) 2005-04-15 2008-10-02 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ブラジキニンｂ１受容体拮抗作用に有用な新規化合物
JP5426878B2 (ja) 2005-05-24 2014-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ−結合カセットトランスポーターのモジュレーター
ATE512145T1 (de) 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
CN101287732A (zh) 2005-08-11 2008-10-15 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜电导调节剂的调控剂
WO2007027494A2 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Sanofi-Aventis U.S. Llc Morphous solid dispersions of 7-chloro-n,n, 5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3, 5,-dihydro-4h-pyridazino [4, 5-b] indole-1-acetamide
RU2008118001A (ru) 2005-10-06 2009-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атф-зависимых транспортеров
US20070219192A1 (en) 2005-11-02 2007-09-20 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
EP2774925B1 (en) 2005-11-08 2016-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of ATP-binding cassette transporters
GB0525144D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
HUE030390T2 (en) 2005-12-21 2017-05-29 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators
CN101374849A (zh) 2005-12-24 2009-02-25 沃泰克斯药物股份有限公司 作为abc转运蛋白调控剂的喹啉-4-酮衍生物
AU2006331565A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in CFTR assays and methods therewith
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AR059826A1 (es) 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
WO2007109604A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
KR20140107691A (ko) 2006-03-20 2014-09-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 의약 조성물
US20090131384A1 (en) 2006-03-22 2009-05-21 Syndexa Pharmaceuticals Corporation Compounds and methods for treatment of disorders associated with er stress
IN2014CN04406A (sr) * 2006-03-30 2015-09-04 Ptc Therapeutics Inc
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7776905B2 (en) 2006-04-07 2010-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2007249269A1 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2691214A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
WO2008020227A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolecarboxamides
WO2008029152A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2008029168A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
KR101083177B1 (ko) 2006-10-23 2011-11-11 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 트리아졸로-피리다진 단백질 키나제 조정제
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
NZ576642A (en) 2006-11-03 2011-11-25 Vertex Pharma Azaindole derivatives as cftr modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US20080132560A1 (en) 2006-11-21 2008-06-05 San-Laung Chow Solid dispersion composition
JPWO2008065732A1 (ja) 2006-11-27 2010-03-04 日本ポリウレタン工業株式会社 アロファネート結合及びイソシアヌレート結合含有変性イソシアネート混合物の製造方法
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
WO2008141119A2 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
AU2008256717B2 (en) 2007-05-25 2013-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2167058B1 (en) 2007-06-18 2015-08-12 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Family of pfkfb3 inhibitors with anti-neoplastic activities
US8557823B2 (en) 2007-06-18 2013-10-15 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Family of PFKFB3 inhibitors with anti-neoplastic activities
AU2008275891B2 (en) 2007-07-19 2013-10-10 H.Lundbeck A/S 5-membered heterocyclic amides and related compounds
WO2009023509A2 (en) 2007-08-09 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic combinations useful in treating cftr related diseases
WO2009038913A2 (en) 2007-08-24 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
JP5461405B2 (ja) 2007-09-14 2014-04-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節因子
CA2699292A1 (en) 2007-09-14 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
BRPI0817897A2 (pt) 2007-11-02 2019-09-24 Methylgene Inc composto, composição, e, métodos de inibição da atividade hdac, e de tratamento de uma doença responsiva a um inibidor de atividade hdac
HRP20140103T1 (hr) 2007-11-16 2014-05-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Izokinolinski modulatori transportera atp-vežuä†e kazete
WO2009066775A1 (ja) 2007-11-22 2009-05-28 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha 複素環式化合物の非晶質体、それを含む固体分散体、薬剤、およびその製造法
US20090176839A1 (en) 2007-12-07 2009-07-09 Ali Keshavarz-Shokri Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
PL2231606T3 (pl) 2007-12-07 2013-07-31 Vertex Pharma Sposoby wytwarzania kwasów cykloalkilokarboksyamidopirydynobenzoesowych
HUE031913T2 (en) 2007-12-07 2017-08-28 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
WO2009076593A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20090247521A1 (en) 2007-12-28 2009-10-01 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of endothelial dysfunction
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
DK2615085T3 (en) 2008-03-31 2015-10-05 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as CFTR modulators
US20110071197A1 (en) 2008-04-16 2011-03-24 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
US20090270452A1 (en) 2008-04-18 2009-10-29 Arete Therapeutics, Inc. Use of soluble epoxide hydrolase inhibitors in the treatment of smooth muscle disorders
NZ588555A (en) 2008-04-24 2012-06-29 Bristol Myers Squibb Co Use of epothilone d in treating tau-associated diseases including alzheimer's disease
US20110112193A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
KR20110042356A (ko) 2008-08-13 2011-04-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 제약 조성물 및 그의 투여
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
WO2010028159A2 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Georgetown University Transition metal-catalyzed c-h amination using unactivated amines
TW201011009A (en) 2008-09-15 2010-03-16 Priaxon Ag Novel pyrrolidin-2-ones
AU2009296271A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US8314239B2 (en) 2008-10-23 2012-11-20 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2358680B1 (en) 2008-10-23 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
TWI465449B (zh) 2008-10-23 2014-12-21 Vertex Pharma 囊腫性纖維化跨膜傳導調節因子之調控因子
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
DK2365972T3 (en) 2008-11-06 2015-01-19 Vertex Pharma Modulators of atp-binding cassette conveyors
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
CA2743241A1 (en) 2008-11-27 2010-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6,7,8,9-tetrahydro-5h-1,4,7,10a-tetraaza-cyclohept[f]indene derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
EP2774927A1 (en) 2008-12-03 2014-09-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8946419B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
WO2010104306A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
SMT201800416T1 (it) 2009-03-20 2018-09-13 Vertex Pharma Modulatori del regolatore di conduttanza trans-membrana della fibrosi cistica
KR101727762B1 (ko) 2009-03-20 2017-04-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
GB0905641D0 (en) 2009-04-01 2009-05-13 Serodus As Compounds
NZ596185A (en) 2009-04-16 2013-01-25 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
WO2011005355A1 (en) 2009-05-07 2011-01-13 Achaogen, Inc. Combinations comprising a lpxc inhibitor and an antibiotic for use in the treatment of infections caused by gram-negative bacteria
CN105254557A (zh) 2009-05-29 2016-01-20 拉夸里亚创药株式会社 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物
EP2264012A1 (de) 2009-06-03 2010-12-22 Bayer CropScience AG Heteroarylamidine und deren Verwendung als Fungizide
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
AR078278A1 (es) 2009-09-09 2011-10-26 Vifor Int Ag Antagonistas de la tiazol y oxazol hepcidina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de anemias y enfermedades asociadas a deficiencias de hierro.
CN102498112B (zh) 2009-09-17 2015-05-20 沃泰克斯药物股份有限公司 制备氮杂二环化合物的方法
SG179112A1 (en) 2009-09-18 2012-04-27 Univ Nanyang Tech Process of forming an amide
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
JP5789611B2 (ja) 2009-10-23 2015-10-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを調製するためのプロセス
KR20120102645A (ko) 2009-10-23 2012-09-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｎ-(4-(7-아자비시클로［2.2.1］헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드의 고체 형태
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
KR101939704B1 (ko) 2010-03-01 2019-01-17 지티엑스, 인코포레이티드 암 치료용 화합물
WO2011115892A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
US8471029B2 (en) 2010-03-19 2013-06-25 Vertex Pharmaceutical Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
LT2826776T (lt) 2010-03-25 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated (r)-1(2,2-difluorbenzo(d)(1,3)dioksol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluor-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)-ciklopropankarboksamido kieta amorfinės formos dispersija
RS62767B1 (sr) 2010-04-07 2022-01-31 Vertex Pharma Farmaceutski sastavi 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiriodin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primena
NZ602795A (en) 2010-04-07 2015-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CA2796646A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2560650A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CN105130948A (zh) 2010-04-22 2015-12-09 弗特克斯药品有限公司 制备环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的方法
EP2787043B1 (fr) 2010-04-30 2018-03-21 Total Marketing Services Utilisation de dérivés organogelateurs dans des compositions bitumineuses pour améliorer leur résistance aux agressions chimiques
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
WO2011146829A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor
AU2011255237A1 (en) 2010-05-20 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US20120149708A1 (en) 2010-06-17 2012-06-14 George Mason University Modulators of viral transcription, and methods and compositions therewith
UA110113C2 (xx) 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US20120046330A1 (en) 2010-08-23 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
NZ607494A (en) 2010-08-27 2015-04-24 Vertex Pharma Pharmaceutical composition and administrations thereof
WO2012049555A1 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Lupin Limited Spirocyclic compounds as voltage-gated sodium channel modulators
US9394290B2 (en) 2010-10-21 2016-07-19 Universitaet Des Saarlandes Campus Saarbruecken Selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2012079583A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Aarhus Universitet System providing controlled delivery of gaseous co for carbonylation reactions
WO2012116135A2 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Noggin blocking compositions for ossification and methods related thereto
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN102731492B (zh) 2011-03-30 2016-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 环己烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
US8945605B2 (en) 2011-06-07 2015-02-03 Parion Sciences, Inc. Aerosol delivery systems, compositions and methods
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
US9550000B2 (en) 2011-09-09 2017-01-24 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
WO2013067410A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating cftr mediated diseases
RU2640420C2 (ru) 2011-11-08 2018-01-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
WO2013086131A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors targeting drug-resistant influenza a
US8772541B2 (en) 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
EP2606726A1 (de) 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide
MX355183B (es) 2012-01-25 2018-04-09 Vertex Pharma Formulaciones de acido 3- (6- (1- (2.2- difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3- metilpiridin-2-il) benzoico.
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
CN104254581B (zh) 2012-04-03 2016-12-14 3M创新有限公司 包含光产碱剂的可交联组合物
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8888905B2 (en) 2012-04-26 2014-11-18 Xerox Corporation Fast crystallizing crystalline-amorphous ink compositions and methods for making the same
US9228101B2 (en) 2012-04-26 2016-01-05 Xerox Corporation Rapidly crystallizing phase change inks and methods for forming the same
US20130284054A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Xerox Corporation Rapid solidifying crystalline-amorphous inks
US9528016B2 (en) 2012-04-26 2016-12-27 Xerox Corporation Phase change inks comprising crystalline amides
CA2813472A1 (en) 2012-04-26 2013-10-26 Xerox Corporation Rapid solidifying crystalline-amorphous inks
JP6204977B2 (ja) 2012-05-25 2017-09-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 三級アミン、前記アミンを含む薬物、その使用及びその調製方法
GB2502624A (en) 2012-06-01 2013-12-04 Univ East Anglia Phosphoramide and phosphoramide-based catalysts and their use in intermolecular aziridination
EP2859005B1 (en) 2012-06-08 2018-10-31 Massachusetts Institute of Technology Phosphine-ligated palladium sulfonate palladacycles
EP2858645A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
FR2992317B1 (fr) 2012-06-22 2016-05-13 Diverchim Procede de preparation de peptides chiraux
WO2014002106A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of dyslipidemia and related diseases
WO2014011050A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Proqr Therapeutics B.V. Exon replacement with stabilized artificial rnas
US9605255B2 (en) 2012-07-12 2017-03-28 Proqr Therapeutics Ii B.V. Oligonucleotides for making a change in the sequence of a target RNA molecule present in a living cell
CA2878057A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Rossitza Gueorguieva Alargova Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
ES2863538T3 (es) 2012-09-20 2021-10-11 Univ Temple Derivados de alquil diarilo sustituidos, métodos de preparación y usos
BR102012025405A2 (pt) 2012-10-05 2014-10-07 Fundação Universidade De Brasília Processo de obtenção de amidas via aminólise catalítica de ésteres e ácidos carboxílicos em líquidos iônicos
KR101677866B1 (ko) 2012-10-29 2016-11-18 코니카 미놀타 가부시키가이샤 위상차 필름, 원편광판 및 화상 표시 장치
SMT202500078T1 (it) 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
EP2919770A4 (en) 2012-11-14 2017-03-08 The Board of Regents of The University of Texas System Inhibition of hif-2 heterodimerization with hif1 (arnt)
JP6146990B2 (ja) 2012-11-16 2017-06-14 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
CA2891926A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Merial, Inc. Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof
ITMI20122065A1 (it) 2012-12-03 2014-06-04 Univ Padova Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato
US20150346185A1 (en) 2012-12-05 2015-12-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Diagnosis of cystic fibrosis
US20140158127A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Parion Sciences, Inc. Nasal cannula for delivery of aerosolized medicaments
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
US20140296164A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Calista Therapeutics, Inc. Compositions and methods of use for cell targeted inhibitors of the Cystic Fibrosis transmembrane regulator associated ligand
MX368263B (es) 2013-05-07 2019-09-26 Galapagos Nv Compuestos novedosos y composiciones farmaceuticas de los mismos para el tratamiento de fibrosis quistica.
WO2014190199A1 (en) 2013-05-24 2014-11-27 The California Institute For Biomedical Research Compounds for treatment of drug resistant and persistent tuberculosis
JP2014232188A (ja) 2013-05-29 2014-12-11 コニカミノルタ株式会社 セルロースアシレートフィルム、円偏光板及び画像表示装置
MX2015017532A (es) 2013-06-26 2016-10-26 Proteostasis Therapeutics Inc Métodos para modular la actividad del regulador de transmembrana de fibrosis quística.
JP6425724B2 (ja) 2013-08-08 2018-11-21 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップＧａｌａｐａｇｏｓ Ｎ．Ｖ． Ｃｆｔｒモジュレーターとしてのチエノ［２，３−ｃ］ピラン
WO2015036552A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of cystic fibrosis
EP3046561B1 (en) 2013-09-20 2023-02-22 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education Compounds for treating prostate cancer
US9353078B2 (en) 2013-10-01 2016-05-31 New York University Amino, amido and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof
WO2015054337A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Emory University Heterocyclic coupling catalysts and methods related thereto
HRP20210516T2 (hr) 2013-11-12 2021-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postupak proizvodnje farmaceutskih pripravaka za liječenje bolesti koje su posredovane putem cftr
KR20150062652A (ko) 2013-11-29 2015-06-08 삼성전자주식회사 초음파 감응성 리포좀, 그를 포함한 약제학적 조성물 및 그를 이용하여 개체의 체내에 활성제를 전달하는 방법
CN106061480B (zh) 2013-12-30 2020-02-28 莱福斯希医药公司 治疗性抑制性化合物
JP2017508798A (ja) 2014-03-07 2017-03-30 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ ヒストンリジン特異的デメチラーゼ（ｌｓｄ１）およびヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）の阻害剤
JP2015172005A (ja) 2014-03-11 2015-10-01 国立大学法人 東京大学 鉄触媒によるカップリング化合物の製造方法
AU2015229188A1 (en) 2014-03-13 2016-09-29 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
CA2942387A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr actvity
JP6543268B2 (ja) 2014-04-15 2019-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子が媒介する疾患を処置するための医薬組成物
WO2015172046A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Phasebio Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating cystic fibrosis
PL3231444T3 (pl) 2014-05-12 2020-05-18 Verona Pharma Plc Nowe leczenie
AU2015258904A1 (en) 2014-05-16 2016-11-17 Liqwd, Inc. Keratin treatment formulations and methods
MX375153B (es) 2014-05-19 2025-03-06 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos antihelminticos.
AU2015269598B2 (en) 2014-06-05 2019-11-14 Merck Patent Gmbh Novel quinoline derivatives and their use in neurodegenerative diseases
EP3157917B1 (en) 2014-06-19 2020-03-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
BR112017002858B1 (pt) 2014-08-13 2022-01-18 Akeso Biomedical, Inc Método não terapêutico para aumentar o crescimento de um animal, uso não terapêutico de um ou mais compostos, um ou mais compostos, animal não humano ou produto animal, alimento para animais adequado para uso e suprimento de água potável para animais adequado para uso
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
US10266526B2 (en) 2014-09-10 2019-04-23 Epizyme, Inc. Substituted 1,2,3-triazoles as SMYD inhibitors for treating cancer
WO2016050208A1 (zh) 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种多官能化聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质
WO2016050209A1 (zh) 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种异官能化聚乙二醇衍生物、制备方法及其生物相关物质
US11324827B2 (en) 2014-10-01 2022-05-10 Xiamen Sinopeg Biotech Co., Ltd. Multifunctionalized polyethylene glycol derivative and preparation method therefor
CN104725628B (zh) 2014-10-01 2018-04-17 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质
US9855249B2 (en) 2014-10-02 2018-01-02 Flatley Discovery Lab, Llc Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
RS60906B1 (sr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulatori regulatora transmembranske provodljivosti za cističnu fibrozu
MX386826B (es) 2014-10-06 2025-03-19 Apm Therapeutics 1 Inc Compuestos de triazolopiridina y métodos para el tratamiento de fibrosis cística
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
EP3204010A1 (en) 2014-10-08 2017-08-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of cystic fibrosis
US20160108406A1 (en) 2014-10-08 2016-04-21 University Of Iowa Research Foundation Method of regulating cftr expression and processing
GB201418892D0 (en) 2014-10-23 2014-12-10 Proqr Therapeutics B V DNA editing
WO2016066582A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Bci Pharma Nucleoside kinase inhibitors
US9567322B2 (en) 2014-10-31 2017-02-14 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tetrahydropyrans and method of use
SG10201803472QA (en) 2014-10-31 2018-06-28 Abbvie Sarl Substituted chromanes and method of use
KR102576006B1 (ko) 2014-11-18 2023-09-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 고처리량 시험 고성능 액체 크로마토그래피의 수행 방법
WO2016086015A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 University Of Rochester Myoglobin-based catalysts for carbene transfer reactions
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
CA2971850A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylthiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
WO2016105468A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
WO2016105484A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
WO2016103176A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Kither Biotech S.R.L. Novel pi3k gamma inhibitor peptide for treatment of respiratory system diseases
BR112017014213A2 (pt) 2014-12-31 2018-04-10 Auspex Pharmaceuticals Inc moduladores de ciclopropanocarboxamida do regulador da condutância transmembrana da fibrose cística.
CN105753814A (zh) 2015-01-01 2016-07-13 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 取代氮杂环衍生物及其应用
US20180147187A1 (en) 2015-01-12 2018-05-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
HK1249893A1 (zh) 2015-03-31 2018-11-16 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 氘代vx-661
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations

Also Published As

Publication number Publication date
KR102447581B1 (ko) 2022-09-28
RU2744460C2 (ru) 2021-03-09
CY1120582T1 (el) 2019-07-10
SG11201607670XA (en) 2016-10-28
IL248359B (en) 2019-05-30
EP3925607A1 (en) 2021-12-22
FI3925607T4 (fi) 2026-05-06
EP3131582B1 (en) 2018-05-23
ZA201606418B (en) 2019-12-18
EP4223294A1 (en) 2023-08-09
PT3424534T (pt) 2021-08-10
ES2885181T3 (es) 2021-12-13
HUE039062T2 (hu) 2018-12-28
CL2020002757A1 (es) 2021-02-26
IL266286B1 (en) 2023-07-01
RU2016144479A (ru) 2018-05-16
AU2015247850B2 (en) 2019-07-18
WO2015160787A1 (en) 2015-10-22
IL248359A0 (en) 2016-11-30
MX2016013301A (es) 2017-01-18
SI3131582T1 (sl) 2018-09-28
KR20160145124A (ko) 2016-12-19
DK3424534T3 (da) 2021-07-26
US20210308053A1 (en) 2021-10-07
AU2019250116A1 (en) 2019-10-31
IL303422A (en) 2023-08-01
MX2021013638A (es) 2022-01-06
PT3131582T (pt) 2018-10-08
SG10201913575VA (en) 2020-02-27
CA2944140C (en) 2022-10-04
CY1126414T1 (el) 2026-02-25
HRP20230709T1 (hr) 2023-10-13
PT3925607T (pt) 2023-09-26
LT3925607T (lt) 2023-11-27
RS64400B9 (sr) 2025-10-31
CN110840847A (zh) 2020-02-28
CN106163517B (zh) 2020-08-14
IL266286A (en) 2019-06-30
ES2675858T3 (es) 2018-07-13
NZ763453A (en) 2023-10-27
PL3925607T3 (pl) 2023-10-30
US20150320736A1 (en) 2015-11-12
CY1124568T1 (el) 2022-07-22
PL3131582T3 (pl) 2018-10-31
LT3424534T (lt) 2021-11-10
EP3925607B2 (en) 2026-03-25
JP2017511344A (ja) 2017-04-20
CA2944140A1 (en) 2015-10-22
AU2015247850A1 (en) 2016-10-06
EP3424534B1 (en) 2021-06-02
FI3925607T3 (fi) 2023-08-28
BR112016023422A2 (pt) 2017-08-15
SMT202100461T1 (it) 2021-09-14
HUE055369T2 (hu) 2021-11-29
SMT201800409T1 (it) 2018-09-13
PL3424534T3 (pl) 2021-11-22
EP3424534A1 (en) 2019-01-09
AU2019250116B2 (en) 2021-09-16
EP3131582A1 (en) 2017-02-22
ES2957761T3 (es) 2024-01-25
CL2016002600A1 (es) 2017-08-18
MX387720B (es) 2025-03-12
NZ724488A (en) 2023-10-27
DK3131582T3 (en) 2018-08-06
SMT202300255T1 (it) 2023-09-06
US10980746B2 (en) 2021-04-20
SI3424534T1 (sl) 2021-08-31
BR112016023422A8 (pt) 2021-07-20
UA124567C2 (uk) 2021-10-13
SI3925607T1 (sl) 2023-10-30
US11951212B2 (en) 2024-04-09
CN106163517A (zh) 2016-11-23
TR201809684T4 (tr) 2018-07-23
RS57476B1 (sr) 2018-10-31
LT3131582T (lt) 2018-10-25
RS64400B1 (sr) 2023-08-31
RS57476B9 (sr) 2021-10-29
CN110840847B (zh) 2022-07-29
RU2016144479A3 (sr) 2018-05-16
DK3925607T3 (da) 2023-08-21
EP3925607B1 (en) 2023-06-28
HRP20211012T1 (hr) 2021-09-17
JP6543268B2 (ja) 2019-07-10
IL266286B2 (en) 2023-11-01
EP3925607B9 (en) 2025-07-16
HRP20181194T1 (hr) 2018-09-21
US20190125674A1 (en) 2019-05-02
US10206877B2 (en) 2019-02-19
HUE062736T2 (hu) 2023-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11951212B2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
HK40064071A (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
HK40098013A (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
HK40064071B (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
HK40001890B (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
HK40001890A (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
BR112016023422B1 (pt) Dispersão seca por spray, composições farmacêuticas e seus usos no tratamento de fibrose cística
HK1233179B (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
HK1233179A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
NZ763453B2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
NZ724488B2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases