RS62233B1 - Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta - Google Patents

Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta

Info

Publication number
RS62233B1
RS62233B1 RS20210986A RSP20210986A RS62233B1 RS 62233 B1 RS62233 B1 RS 62233B1 RS 20210986 A RS20210986 A RS 20210986A RS P20210986 A RSP20210986 A RS P20210986A RS 62233 B1 RS62233 B1 RS 62233B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
dimethoxyphenyl
synthesis
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20210986A
Other languages
English (en)
Inventor
Neil Bifulco Jr
Natasja Brooijmans
Brian L Hodous
Joseph L Kim
Chandrasekhar V Miduturu
Steven Mark Wenglowsky
Original Assignee
Blueprint Medicines Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Blueprint Medicines Corp filed Critical Blueprint Medicines Corp
Publication of RS62233B1 publication Critical patent/RS62233B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oblast Pronalaska
Ovde su opisana jedinjenja, postupci za dobijanje takvih jedinjenja, farmaceutske smeše i postupci za upotrebu takvih jedinjenja i kompozicija za inhibiranje aktivnosti tirozin kinaza.
Stanje thenike
Receptor 4 faktora rasta fibroblasta (FGFR-4) je protein koji kod ljudi kodira gen FGFR-4. Ovaj protein je član porodice receptora faktora rasta fibroblasta, gde je aminokiselinska sekvenca bila veoma o čuvana između članova tokom evolucije. Članovi porodice FGFR 1-4 razlikuju se jedni od drugih po afinitetima liganda i distribuciji tkiva. Reprezentativni protein pune dužine sastoji se od ekstraćelijskog regiona koji se sastoji od tri domena slična imunoglobulinu, jednog segmenta koji obuhvata hidrofobnu membranu i domena citoplazmatske tirozin kinaze. Ekstraćelijski deo proteina komunicira sa faktorima rasta fibroblasta, pokrećXći kaskadu nizvodnih signala, na kraju utičući na mitogenezu i diferencijaciju. Genomska organizacija gena FGFR-4 obuhvata 18 egzona. Iako je primećeno alternativno spajanje, nema dokaza da se C-terminalna polovina IgIII domena ovog proteina razlikuje između tri alternativna oblika, kako je naznačeno za FGFR 1-3.
Ektopična mineralizacija, koju karakteriše neodgovarajuće taloženje kalcijum-fosfora u mekom tkivu, primećena je kod pacova lečenih inhibitorom FGFR-1 (Brovn, AP i sar. (2005), Tokicol. Pathol., str. 449-455). To sugeriše da selektivna inhibicija FGFR-4 bez inhibicije drugih izoformi FGFR, uključujući FGFR-1, može biti poželjna kako bi se izbegle određene toksičnosti. FGFR-4 se preferencijalno vezuje za faktor rasta fibroblasta 19 (FGF19) i nedavno je povezan sa progresijom određenih sarkoma, karcinoma bubrežnih ćelija, karcinoma dojke i karcinoma jetre.
WO 2004/063195 otkriva inhibitore piridopirimidin kinaze korisne u lečenju karcinoma. Zhou et al., Chemistry and Biology (2010) 17(3):285-295, otkriva jedinjenje FIIN-1 ireverzibilni inhibitor FGFR-1, 2, 3 i 4.
Kratak opis pronalaska
Ovde su opisani inhibitori FGFR-4. Dalje su ovde opisane farmaceutske formulacije koje uključuju inhibitor FGFR-4.
Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja i farmaceutske smeše kako je izloženo u priloženim zahtevima.
Predmetni pronalazak karakteriše jedinjenje Formule 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
Formula I
Pri čemu Prednji deo je odtatak kao što je definisano u zahtevu 1; prsten A je 3-8 člana aril, heteroaril, heterociklina, ili aliciklična grupa; X je CH ili N; Y je CH ili N-R<4>pri čemu R<4>je H ili C1-6alkil; L je –[C(R<5>)(R<6>)]q-, pri čemu svaki R<5>i R<6>je, nezavisno, H ili C1-6alkil; i q je 0-4; svaki R<1>, R<2>, i R<3>je, nezavisno, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkoksi, hidroksi, okso, amino, amido, alkil urea, opciono supstituisani C1-6alkil, ili opciono supstituisani C1-6heterociklil; m je 0-3; n je 4; i p je 0-2. U nekim rešenjima, prsten A je fenil, npr., 1,2-disupstituisani fenil; R<2>je halo ili metoksi; n je 4; X je N; R<1>je metil; i/ili m je 1.
U jednom aspektu, pronalazak sadrži jedinjenje Formule II ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
Formula II
pri čemu Prvi deo je ostatak koji je sposoban da obrazuje kovalentnu vezu sa nukleofilom; W je C ili N; Z je CH ili N; Y je CH ili N-R<4>pri čemu R<4>je H ili C1-6alkil; R<1>je H ili C1-6alkil; svaki R<2>i R<3>je, nezavisno, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkoksi, hidroksi, amino, amido, opciono supstituisani alkil urea, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6heterociklil; n je 0-4; i p je 0-2. U nekim slučajevima, R<2>je halo ili metoksi; n je 2 ili 4; Y je N-R<4>, gde R<4>je metil; i/ili R<1>je metil.
U drugom aspektu, pronalazak sadrži jedinjenje Formule III ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
Formula III
pri čemu Prvi deo je ostatak koji je sposoban da obrazuje kovalentnu vezu sa nukleofilom; R<1>je H ili opciono supstituisani C1-6alkil, koji uključuje dialkilaminoalkil; svaki R<2>i R<3>je, nezavisno, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkoksi, hidroksi, amino, amido, opciono supstituisani alkil urea, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6heterociklil; n je 0-4; i p je 0-2. U nekim lsučajevima, R<2>je halo ili metoksi; n je 2 ili 4. U nekim slučajevima; R<1>je metil; u nekim slučajevima, R<1>je dietilaminobutil.
U drugom aspektu, pronalazak sadrži jedinjenje Formule IV ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
Formula IV
pri čemu Prvi deo je ostatak koji je sposoban da obrazuje kovalentnu vezu sa nukleofilom; R<1>je H ili opciono supstituisani C1-6alkil; svaki R<2>i R<3>je, nezavisno, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkoksi, hidroksi, amino, amido, opciono supstituisani alkil urea, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6heterociklil; n je 0-4; i p je 0-2. U nekim slučajevima, R<2>je halo ili metoksi; n je 2 ili 4; i/ili R<1>je metil.
U drugom aspektu, pronalazak sadrži jedinjenje Formule V ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
Formula V
pri čemu Prvi deo je ostatak koji je sposoban da obrazuje kovalentnu vezu sa nukleofilom; svaki R<1>-R<3>je, nezavisno, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkoksi, hidroksi, amino, amido, opciono supstituisani alkil urea, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6heterociklil; opciono supstituisani C1-6heterociklilamido; m je 0-3; n je 0-4; i p je 0-2.
U drugom aspektu, pronalazak sadrži jedinjenje Formule VI ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
Formula VI
pri čemu Prvi deo je ostatak koji je sposoban da obrazuje kovalentnu vezu sa nukleofilom; L je aril, heteroaril, ili –[C(R<5>)(R<6>)]q-, pri čemu svaki R<5>i R<6>je, nezavisno, H ili C1-6alkil; i q je 0-4; svaki R<1>je, nezavisno, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkoksi, hidroksi, okso, amino, amido, opciono supstituisani alkil urea, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-
6heterociklil; i m je 0-3. U nekim slučajevima, L je alkilen; u drugim slučajevima, L je fenil. U nekim lsučajevima, R<1>je trifluoroetilurea.
U drugom aspektu, pronalazak sadrži jedinjenje Formule VII ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
Formula VII
pri čemu Prvi deo je ostatak koji je sposoban da obrazuje kovalentnu vezu sa nukleofilom; svaki R<1>i R<2>je, nezavisno, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkoksi, hidroksi, okso, amino, amido, opciono supstituisani alkilsulfonamido, opciono supstituisani alkil urea, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6heterociklil; m je 0-3; i n je 0-4.
U drugom aspektu, pronalazak sadrži jedinjenje Formule VIII ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
Formula VIII
pri čemu Prvi deo je ostatak koji je sposoban da obrazuje kovalentnu vezu sa nukleofilom; prsten A je 3-8 člana aril, heteroaril, heterociklična ili aliciklična grupa; W je C ili N, svaki X i Z je, nezavisno, CH ili N; Y je CH ili N-R<4>gde R<4>je H ili C1-6alkil; L je –[C(R<5>)(R<6>)]q-, gde svaki R<5>i R<6>je, nezavisno, H ili C1-6alkil; i q je 0-4; svaki R<1>-R<3>je, nezavisno, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkoksi, hidroksi, okso, amino, amido, alkil urea, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C1-6heterociklil; m je 0-3; n je 0-4; i p je 0-2. U nekim slučajevima, prsten A je fenil; R<2>je halo ili metoksi; n je 2 ili 4; X je N; R<1>je metil; i/ili m je 1.
U aspektima pronalaska, jedinjenje je jedinjenje Formule IX ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
Formula IX
pri čemu Prvi deo je ostatak koji je sposoban da obrazuje kovalentnu vezu sa nukleofilom; svaki R<1>i R<2>je, nezavisno, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkoksi, hidroksi, okso, amino, amido, opciono supstituisani alkil urea, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani heterociklil; m je 0-3; i n je 0-4.
U drugim aspektima, pronalazak sadrži jedinjenje formule X ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:
Formula X
pri čemu R<1>je ostatak prvog dela; R<2>je C1-6alkil, koji je opciono supstituisan sa halo, amino, hidroksi, ili cijano; svaki R<3>je, nezavisno, halo, amino, cijano, C1-6alkil, ili C1-6alkoksi, i n je 2-5; i R<4>je opciono supstituisani C1-6alkil.
U jedinjenjima ovde otkrivenim, prvi deo je deo koji je reaktivan sa nukleofilom, na primer, sposoban da formira kovalentnu vezu sa nukleofilom. Primeri prvih delova uključuju, bez ograničenja, alkil halogenide, alkil sulfonate, heteroaril halogenide, epokside, haloacetamide, maleimide, sulfonatne estre, alfa-beta nezasićene ketone, alfa-beta nezasićene estre, vinil sulfone, propargil amide, akrilamide. U nekim od ovih slučajeva, na primer, akrilamid i propargil amid, N prvog dela je susedni N u gore prikazanim formulama. Strukture primernih prvih delova su prikazani u nastavku:
pri čemu X je odlazeća grupa kao što je halo, ili aktivirani hidroksil ostatak (npr., triflat); i svaki R<a>, R<b>, i R<c>je, nezavisno, H, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4cikloalkil, ili cijano.
U formulama prikazanim gore, prvi delovi su obično pričvršćeni za N atom na inhibitoru. U drugim slučajevima, prvi deo se može alternativno prikačiti za atom koji nije N. Primeri primernih prvih delova uključuju, bez ograničenja,
Drugi primeri prvih delova se mogu pronaći, npr., u WO 2010/028236 i WO 2011/034907. U određenim slučajevima, FGFR-4 inhibitori pronalaska inhibiraju aktivnost FGFR-4 snažnije nego što inhibiraju aktivnost FGFR-1. Na primer, inhibitori FGFR-4 mogu inhibirati aktivnost FGFR-4 najmanje 10 puta, najmanje 50 puta, najmanje 100 puta, najmanje 200 puta ili najmanje 500 puta snažnije nego što inhibiraju FGFR-1 aktivnosty.
U jednom aspektu, selektivnost se meri upoređivanjem inhibicije FGFR-1 i FGFR-4 izazvane jedinjenjem ovog pronalaska u istoj vrsti testa. U jednom slučaju, testovi koji se koriste za merenje inhibicije FGFR-1 i FGFR-4 su bilo koji od ovde opisanih testova. Tipično, inhibicija se izražava kao IC50(koncentracija inhibitora pri kojoj je inhibirano 50% aktivnosti enzima) i tako se selektivnost nabora meri jednačinom: (IC50FGFR-1)/(IC50FGFR-4). Ista merenja i proračuni mogu se koristiti i za merenje selektivnosti u odnosu na FGFR-2 i FGFR-3.
Any other assays of FGFR activity may be utilized to determine the relative inhibition of FGFR-1and FGFR-4 by the compounds of this disclosure as long as such assays utilize what one of skill in the art would deem to be the same parameters in measuprsten FGFR activity.
U drugom aspektu, pronalazak sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje pronalaska.
U drugom aspektu, pronalazak sadrži kovalentni inhibitor FGFR-4. U nekim slučajevima, kovalentni inhibitor FGFR-4 inhibira aktivnost FGFR-4 snažnije, mereno u biohemijskom testu, nego što inhibira aktivnost FGFR-1. Inhibitor može sadržati prvi deo.
U drugom aspektu, pronalazak sadrži jedinjenje koje inhibira aktivnost FGFR-4 snažnije, kada se meri u biohemijskom testu, nego što inhibira aktivnost FGFR-1, pri čemu jedinjenje ima molekulsku težinu manju od 1500 daltona. Na primer, jedinjenje može inhibirati aktivnost FGFR-4 najmanje 10, 50, 100, 200 ili 500 puta snažnije, mereno u biohemijskom testu, nego što inhibira aktivnost FGFR-1. U nekim slučajevima, ovo jedinjenje može da formira kovalentnu vezu sa FGFR-4, npr. sa Cys 522 of FGFR-4.
U drugom aspektu, pronalazak sadrži inhibirani FGFR-4 protein koji sadrži inhibitor koji ima kovalentnu vezu sa ostatkom cisteina FGFR-4. Kovalentna veza može da se formira između dela ostatka bojeve glave na inhibitoru i dela ostatka cisteina FGFR-4, npr., ostatka cisteina 552
proteina. Prvi deo može biti .
U drugom aspektu, pronalazak sadrži postupak za lečenje stanja posredovanog FGFR-4, stanja koje karakteriše prekomerna ekspresija FGFR-4, stanja koje karakteriše pojačavanje FGFR4, stanja posredovanog FGF19, stanja koje karakteriše pojačani FGF-19 , ili stanje koje karakteriše prekomerna ekspresija FGF19, bilo koja od ovih postupaka koji sadrže primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde otkrivenog subjektu.
U drugom aspektu, pronalazak obuhvata metodu lečenja bilo kog od sledećih stanja davanjem terapeutske efikasne količine jedinjenja ovde otkrivenog subjektu: hepatocelularni karcinom, rak dojke, rak jajnika, rak pluća, rak jetre, sarkom ili hiperlipidemija.
Otkrivanje uključuje sve moguće kombinacije gore navedenih rešenja i primera.
Kratak Opis Crteža
Fig. 1 je spektar koji pokazuje mase za protein FGFR4 bez i sa vezanim inhibitorom. Fig. 2 je spektar koji pokazuje mase za protein FGFR4 bez i sa vezanim inhibitorima. Fig. 3 je graf koji prikazuje aktivnost kaspaze Jedinjenja 25.
Fig. 4 je crtež kristalne strukture Jedinjenja 52 vezanog za FGFR4 protein.
Fig. 5 je crtež kristalne strukture Jedinjenja 25 vezanog za FGFR4 protein.
Fig. 6 je linijski grafikon koji prikazuje antitumorski efekat Jedinjenja 25.
Fig. 7 je trakasti grafikon koji prikazuje težinu tumora golih miševa koji nose Hep3B. Fig. 8 je linijski grafikon koji prikazuje promenu telesne težine (%) golih miševa koji nose Hep3B.
1
Detaljan Opis
Pan-FGFR inhibitori, kao što je BGJ398 i AZD4547, su poznati.
BGJ398 AZD4547
Nije zabeleženo da su ova jedinjenja (odn., inhibitori pan-FGFR) moćnija protiv FGFR4 nego protiv drugih izoformi FGFR, odn., FGFR1, FGFR2 i FGFR3. U stvari, AZD 4547 je manje moćan protiv FGFR4 nego protiv ostale tri izoforme.
Za razliku od BGJ398 i AZD4547, dole otkrivena jedinjenja mogu da formiraju kovalentnu vezu sa proteinom FGFR4; na primer, jedinjenja mogu da formiraju kovalentnu vezu sa ostatkom cisteina FGFR4, na primer, cistein u ostatku 552. FGFRs1-3 ne sadrže ovaj cistein. Sposobnost formiranja kovalentne veze između jedinjenja i FGFR4 je stoga važan faktor selektivnosti ovde opisanih jedinjenja za FGFR4.
Detalji konstrukcije i rasporeda komponenata izloženi u sledećem opisu ili ilustrovani na slikama nisu ograničeni. Druga izvođenja i različiti načini primene pronalaska su izričito uključeni. Takođe, frazeologija i terminologija korišćeni ovde su u svrhu opisa i ne treba ih smatrati ograničavajućim. Upotreba reči „koji uključuje“, „uključuje“, „uključujući“, „koji sadrži“ ili „koji ima“, „sadrži“, „uključuje“ i njihove varijacije, ovde treba da obuhvati stavke navedene u daljem tekstu i njihove ekvivalente. kao dodatni predmeti.
Definicije
"Alifatična grupa", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na prav lanac, razgranati lanac ili ciklični ugljovodonik i uključuje zasićene i nezasićene grupe, kao što su alkil grupa, alkenil grupa i alkinil grupa.
“Alkenil”, kao što je ovde korišćeno, se odnosi na alifatičnu grupu koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu.
"Alkoksil" ili "alkoksi", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na alkil grupu koja ima radikal kiseonika vezan za nju. Reprezentativne alkoksilne grupe uključuju metoksi, etoksi, propiloksi, terc-butoksi i slično.
"Alkil", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na radikal zasićenih alifatičnih grupa, uključujući pravi lanac alkil grupa, razgranati lanac alkil grupa, cikloalkil (aliciklične) grupe, alkil-supstituisane cikloalkil grupe, i cikloalkil-supstituisane alkil grupe. “Alkilen” se odnosi na dvostruki radikal, koji je, alifatična grupa supstituisana na dva kraja. U nekim slučajevima, alkil ravnog ili razgranatog lanca ima 30 ili manje atoma ugljenika u svojoj osnovi (npr., C1-C30z aprave lance, C3-C30za razgranate lance), a u drugim slučajevima može imati 20 ili manje ili 10 ili manje. Slično tome, određeni cikloalkil može imati od 3-10 atoma ugljenika u svojoj strukturi prstena, au nekim slučajevima može imati 5, 6 ili 7 ugljenika u strukturi prstena. Izraz "alkenil", kako je ovde korišćen, se odnosi na alifatsku grupu koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu; izraz "alkinil", kako je ovde korišćeno, se odnosi na alifatsku grupu koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu.
"Alkiltio", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na hidrokarbilnu grupu koja ima za to vezan sumporni radikal. U nekim slučajevima, „alkiltio“ deo je predstavljen jednim od -S-alkil, -S-alkenil ili -S-alkinil. Reprezentativne alkiltio grupe uključuju metiltio, etiltio i slično.
"Amido", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na –C(=O)-N(R<1>)( R<2>) ili –N(R<1>)-C(=O)-R<2>gde svaki R<1>i R<2>je H ili alkil.
“Amino”, kao što je ovde korišćeno, se odnosi na -NH2, -NH(alkil), ili -N(alkil)(alkil). “Pojačano,” kao što je ovde korišćeno, označava da su dodatne kopije gena ili hromozomski segment proizvedeni u ćelijama karcinoma koje mogu doneti prednost u rastu ili preživljavanju.
"Aralkil", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa aril grupom (npr., arimatična ili heteroaromatična grupa).
"Aril", kao što je ovde korišćeno, se odnosi na 5-, 6-, i 7-člani pojedinačni-prsten aromatičnih grupa koje mogu uključivati od nula do četiri heteroatoma, na primer, fenil, pirolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, pirazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil i pirimidinil, i slično. Te aril grupe koje imaju heteroatome u prstenastoj strukturi mogu se takođe nazivati „aril heterocikli“ ili „heteroaromati“. Aromatični prsten može biti supstituisan na jednom ili više položaja prstena sa takvim supstituentima kao što su gore opisani, na primer, halogen, azid, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, polikil, hidroksil, alkoksil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfat, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, eter, alkiltio, sulfonil, sulfonamido, keton, aldehid, estar, heterociklil, aromatični ili heteroaromatični ostaci, -CF3, -CN, ili slično. Izraz „aril“ takođe uključuje policiklične prstenaste sisteme koji imaju dva ili više cikličnih prstena u kojima su dva ili više ugljenika zajednička dva susedna prstena (prsteni su „srasli prsteni“), pri čemu je bar jedan od prstena aromatičan, npr. ostali ciklični prsteni mogu biti cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril i / ili heterocikl. Svaki prsten može da sadrži, na primer, 5-7 članova.
Izraz "karbocikl” ili “cikloalkil," kao što je ovde korišćeno, se odnosi na aromatični ili ne-aromatični prsten u kom esvaki atom prstena je ugljenik.
1
“Kovalentni inhibitor”, kao što je ovde korišćeno, znači inhibitor koji može stvoriti kovalentnu vezu sa proteinom.
“Enantiomerni višak” ili “% enantiomernog viška” smeše može se izračunati pomoću jednačine prikazane dole. U primeru prikazanom dole, kompozicija sadrži 90% jednog enantiomera, npr., S-enantiomera i 10% drugog enantiomera, odn., R-enantiomera.
ee = (90-10)/100 = 80%.
Prema tome, kaže se da kompozicija koja sadrži 90% jednog enantiomera i 10% drugog enantiomera ima enantiomerni višak od 80%. Neki ovde opisanih kompozicija sadrže enantiomerni višak od najmanje 50%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95% ili najmanje 99% Jedinjenja 1 ( S-enantiomer). Drugim rečima, kompozicije sadrže enantiomerni višak S-enantiomera u odnosu na R-enantiomer.
“FGFR-4” ili “FGFR-4 protein” se odnosi na bilo koji oblik proteina FGFR-4, uključujući divlji tip i sve varijantne oblike (uključujući, bez ograničenja, mutirane oblike i varijante spajanja). Protein FGFR-4 je proizvod gena FGFR-4, a protein FGFR-4 stoga uključuje bilo koji protein kodiran bilo kojim oblikom gena FGFR-4, uključujući sve skraćenice, npr., tačkaste mutacije, indele, fuzije translokacije, i fokalna pojačanja.
“Heteroarilalkil” se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa heteroaril grupom.
"Heterociklil" ili "heterociklic grupa" se odnosi na prstenastu strukturu, kao što je 3- do 7-članu prstenastu strukturu, čiji prsten(i) uključuju jedan ili više heteroatoma. Heterocikli takođe mogu biti policikli, pri čemu svaka grupa ima, na primer, 3-7 članova prstena. Izraz "heterociklil" ili "heterociklična grupa" uključuje "heteroaril" i "zasićene ili delimično zasićene heterociklične" strukture. „Heteroaril“ se odnosi na aromatični 5-8-člani monociklični, 8-12-člani biciklični ili 11-14-člani triciklični prstenski sistem koji ima jedan ili više heteroatoma, izabranih između O, N ili S. Svaki atom prstena može biti supstituisan (npr., jednim ili više supstituenata). Izraz „zasićeni ili delimično zasićeni heterociklil“ odnosi se na nearomatičnu cikličnu strukturu koja uključuje najmanje jedan heteroatom. Heterociklil grupe uključuju, na primer, tiofenil, tiantrenil, furanil, piranil, izobenzofuranil, hromenil, ksantenil, fenoksatin, pirolil, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, indolil, indazolil, purinil, hinolizinil, izohinolinil, hinolinil, ftalazinil, naftiridinil, quinoxalinil, quinazolinil, cinnolinil, pteridinil, carbazolil, carboline, fenantridin, acridin, pirimidin, fenantrolin, fenazin, fenarsazin, fenotiazin, furazan, fenoksazin, pirolidin, oksolane, tiolan, oksazol, piperidin, piperazin, morfolin, laktone, laktame kao što su azetidinoni i pirolidinoni, sultami, sultoni, i slično. Heterociklični prsten može biti supstituisan na jednom ili više položaja sa takvim supstituentima kao što je gore opisano, kao na primer, halogen, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, hidroksil, amino, nitro, sulfhidril, imino, amido, fosfat, fosfonat, fosfinat, karbonil, karboksil, silil, eter, alkiltio, sulfonil, keton, aldehid, ester, heterociklil, aromatični ili heteroaromatični ostatak, -CF3, -CN, ili slično.
“Heterociklilalkil” se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa heterocikličnom grupom. “Inhibitor” se odnosi na jedinjenje koje inhibira enzim tako da se može opaziti smanjenje aktivnosti enzima, na primer, u biohemijskom testu. U određenim slučajevima inhibitor ima IC50manji od oko 1 µM, manji od oko 500 nM, manji od oko 250 nM, manji od oko 100 nM, manji od oko 50 nM, ili manji od oko 10 nM. Inhibitor FGFR-4 se odnosi na jedinjenje koje inhibira FGFR-4.
“Prekomerno izraženo”, kao što je ovde korišćeno, znači da se u uzorku proizvodi genski proizvod koji je znatno veći od onog koji je primećen u populaciji kontrolnih uzoraka (npr., normalno tkivo).
“Selektivno” se odnosi na jedinjenje koje inhibira aktivnost ciljanog proteina, npr., FGFR-4, snažnije nego što inhibira aktivnost drugih proteina. U ovom slučaju, izoforme FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3 i FGFR-4 se smatraju zasebnim proteinima. U nekim slučajevima, jedinjenje može inhibirati aktivnost ciljanog proteina, npr., FGFR-4, najmanje 1.5, najmanje 2, najmanje 5, najmanje 10, najmanje 20, najmanje 30, najmanje 40, na najmanje 50, najmanje 60, najmanje 70, najmanje 80, najmanje 90, najmanje 100, najmanje 200, najmanje 500, ili najmanje 1000 ili više puta snažnije nego što inhibira aktivnost ne-ciljanog proteina.
“Supstituisani” se odnosi na delove koji imaju supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili više ugljenika u osnovi. Razumeće se da „supstitucija“ ili „supstituisani sa“ uključuje implicitnu odredbu da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom supstituisanog atoma i supstituenta i da supstitucija rezultira stabilnim jedinjenjem, na primer, koje spontano ne trpi transformaciju, na primer preuređivanjem, ciklizacijom, eliminacijom itd. Kako se ovde koristi, pod izrazom „supstituisani“ podrazumeva se da uključuje sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja. U širem aspektu, dozvoljeni supstituenti uključuju aciklične i ciklične, razgranate i nerazgranate, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Dozvoljeni supstituenti mogu biti jedan ili više i isti ili različiti za
1
odgovarajuća organska jedinjenja. Za potrebe ovog pronalaska, heteroatomi kao što je azot mogu imati supstituente vodonika i/ili bilo koje dozvoljene supstituente organskih jedinjenja koja su ovde opisana i koja zadovoljavaju valencu heteroatoma. Supstituenti mogu da uključuju bilo koje ovde opisane supstituente, na primer, halogen, hidroksil, karbonil (kao što je karboksil, alkoksikarbonil, formil ili acil), tiokarbonil (kao što je tioester, tioacetat ili tioformat) ), alkoksil, fosforil, fosfat, fosfonat, fosfinat, amino, amido, amidin, imin, cijano, nitro, azido, sulfhidril, alkiltio, sulfat, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, sulfonil, heterociklil, aralkil ili aromatični ili heteroaromatični deo. Stručnjaci će razumeti da supstituirani delovi na lancu ugljovodonika mogu sami biti supstituisani, ako je to potrebno. Na primer, supstituenti supstituisani alkilom mogu da uključuju supstituisane i nesupstituisane oblike amino, azido, imino, amido, fosforil (uključujući fosfonat i fosfinat), sulfonil (uključujući sulfat, sulfonamido, sulfamoil i sulfonat) i silil grupe, kao i kao eteri, alkiltios, karbonili (uključujući ketone, aldehide, karboksilate i estre), -CF3, -CN i slično. Primeri supstituisanih alkila su opisani u nastavku. Cikloalkil može dalje da bude supstituisan alkilom, alkenilom, alkoksisom, alkiltios, aminoalkilom, karbonil-supstituisani alkilom, -CF3, -CN i slično. Analogne zamene mogu da se izvrše na alkenilnim i alkinilnim grupama da bi se proizveli, na primer, aminoalkenili, aminoalkinili, amidoalkenili, amidoalkinili, iminoalkenili, iminoalkinili, tioalkenili, tioalkinili, karbonil-supstituisani alkenili ili alkinili.
Kao što je ovde korišćeno, definicija svakog izraza, npr., alkil, m, n, itd., kada se pojavljuje više puta u bilo kojoj strukturi, nezavisna je od svoje definicije negde drugde u istoj strukturi.
“Ostatak prvog dela” ili “prvi deo” se odnosi na ostatak inhibitora koji učestvuje, bilo reverzibilno ili ireverzibilno, u reakciji davaoca, npr., proteina, sa supstratom. Prvi delovi mogu, na primer, da formiraju kovalentne veze sa proteinom, ili mogu stvoriti stabilna prelazna stanja, ili mogu biti reverzibilno ili ireverzibilno alkilirajuće sredstvo. Na primer, ostatak prvog dela može biti funkcionalna grupa na inhibitoru koji može učestvovati u reakciji stvaranja veze, pri čemu se nova kovalentna veza formira između dela bojeve glave i donora, na primer aminokiselinski ostatak proteina . U nekim slučajevima, prvi deo je elektrofil, a „donor“ je nukleofil kao što je bočni lanac ostatka cisteina. Primeri pogodnih prvih delova uključuju, bez ograničenja, dole prikazane grupe:
1
pri čemu X je odlazeća grupa ko što je halo, ili aktivirani hidroksilni ostatak (npr., triflat); i svaki od R<a>, R<b>, i R<c>je, nezavisno, H, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-4cikloalkil, ili cijano.
Ovde opisana jedinjenja mogu sadržati neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu biti radioaktivno obeležena radioaktivnim izotopima, kao što su na primer tricijum (<3>H) ili ugljenik-14 (<14>C). Sve izotopske varijacije ovde opisanih jedinjenja, bilo radioaktivno ili ne, namenjene su da budu obuhvaćene obimom ovog pronalaska. Na primer, deuterisana jedinjenja ili jedinjenja koja sadrže<13>C treba da budu obuhvaćena obimom pronalaska.
Određena jedinjenja mogu postojati u različitim tautomernim oblicima, a svi mogući tautomerni oblici svih ovde opisanih jedinjenja su obuhvaćeni u okviru pronalaska.
Ako nije drugačije naznačeno, ovde prikazane strukture takođe treba da uključuju sve izomerne (npr., enantiomerne, dijastereomerne i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, Z i E izomeri dvostruke veze i Z i E konformacioni izomeri. Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri, kao i enantiomerne, dijastereomerne i geometrijske (ili konformacione) smeše ovih jedinjenja su u okviru pronalaska. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi tautomerni oblici jedinjenja prema pronalasku su u delokrugu pronalaska.
Ovde opisana jedinjenja mogu biti korisna kao slobodna baza ili kao so. Reprezentativne soli uključuju hidrobromid, hidrohlorid, sulfat, bisulfat, fosfat, nitrat, acetat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, benzoat, laktat, fosfat, tosilat, citrat, maleat, fumarat, sukcinat, tartarat, naftailat, mezilat, soli glukoheptonata, laktobionata i laurilsulfonata i slično. (Videti, na primer, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.66:1-19.)
1
Određena jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu postojati u nesolvatiranim oblicima, kao i u solvatnim oblicima, uključujući hidrirane oblike. Uopšteno, solvatirani oblici su ekvivalentni nesolvatiranim oblicima i obuhvaćeni su delokrugom ovog pronalaska. Određena jedinjenja ovde otkrivena mogu postojati u više kristalnih ili amorfnih oblika. Uopšteno, svi fizički oblici su ekvivalentni za primene predviđene ovim pronalaskom i predviđeno je da budu u okviru predmetnog pronalaska.
Primeri jedinjenja uključuju sledeće:
1
�
2
2
Farmaceutske Kompozicije
Iako je moguće da se ovde otkriveno jedinjenje daje samo, poželjno je da se jedinjenje daje kao farmaceutska formulacija, gde se jedinjenje kombinuje sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača. Ovde opisana jedinjenja mogu biti formulisana za upotrebu na bilo koji pogodan način za upotrebu u humanoj ili veterinarskoj medicini. U određenim slučajevima, jedinjenje uključeno u farmaceutski preparat može i samo biti aktivno ili može biti prolek, na primer, sposobno da se pretvori u aktivno jedinjenje u fiziološkom okruženju. U određenim slučajevima, ovde data jedinjenja uključuju njihove hidrate.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" ovde se koristi da bi se odnosio na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i / ili dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske presude, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne upotrebe, toksičnost, iritacija, alergijski odgovor ili drugi problem ili komplikacija, srazmeran sa razumnim odnosom koristi i rizika.
Primeri farmaceutski prihvatljivih soli ovde opisanog jedinjenja uključuju one izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri pogodnih kiselinskih soli uključuju acetat, adipat, benzoat, benzenesulfonat, butirat, citrat, diglukonat, dodecilsulfat, format, fumarat, glikolat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, laktat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, palmoat, fosfat, picrat, pivalat, propionat, salicilat, sukcinat, sulfat, tartrat, tosilat i undecanoat. Soli dobijene iz odgovarajućih baza uključuju alkalne metale (npr., natrijum), zemnoalkalne metale (npr., magnezijum), amonijum i N-(alkil)4<+>soli. Ovaj pronalazak takođe predviđa kvaternizaciju bilo koje osnovne grupe ovde opisanih jedinjenja koja sadrže azot. Takvom kvaternizacijom mogu se dobiti proizvodi rastvorljivi u vodi ili disperzibilni u ulju.
Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju: (1) šećere, poput laktoze, glukoze i saharoze; (2) skrobove, poput kukuruznog i krompirovog skroba; (3) celuloza i njeni derivati, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; (4) tragakant u prahu; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) pomoćne supstance, kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije; (9) ulja, kao što su ulje kikirikija, ulje semena pamuka, ulje šafranike, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikoli, kao što je propilen glikol; (11) polioli, poput glicerina, sorbitola, manitola i polietilen glikola; (12) estri, poput etil oleata i etil laurata; (13) agar; (14) puferni agensi, kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginska kiselina; (16) voda bez pirogena; (17) izotonični fiziološki rastvor; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) rastvori fosfatnog pufera; (21) ciklodekstrini kao što je Captisol®; ciljani ligandi vezani za nanočestice, kao što je Accurins<TM>; i (22) druge netoksične kompatibilne supstance, poput kompozicija na bazi polimera, koje se koriste u farmaceutskim formulacijama.
Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanasa uključuju: (1) antioksidante rastvorljive u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slično; (2) antioksidansi rastvorljivi u ulju, kao što su askorbil palmitat, butilirani hidroksijanizol (BHA), butilirani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol i slično; i (3) metalni helatni agensi, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetracetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i slično.
ývrsti oblici doziranja (npr., kapsule, tablete, pilule, dražeje, praškovi, granule i slično) mogu da uključuju jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, i / ili bilo koji od sledećih: (1) punila ili punila, poput skroba, laktoze, saharoze, glukoze, manitola i / ili silicijumske kiseline; (2) vezivne supstance, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatina, polivinil pirrolidon, saharoza i / ili bagrem; (3) ovlaživači, kao što je glicerol; (4) sredstva za raspadanje, kao što su agar-agar, kalcijumkarbonat, krompir ili skrob od tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum-karbonat; (5) agensi za usporavanje rastvora, kao što je parafin; (6) ubrzivači apsorpcije, kao što su kvaternarna amonijum jedinjenja; (7) sredstva za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat; (8) apsorbenti, kao što su kaolin i bentonitna glina; (9) maziva, kao talk,
2
kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilenski glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše; i (10) agensi za bojenje.
Tečni dozni oblici mogu da uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnog sastojka, tečni oblici doziranja mogu sadržati inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u struci, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za rastvaranje i emulgatori, poput etil alkohola, izopropil alkohola, etil karbonata, etil acetata, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilin glikol, ulja (posebno ulja semena, kikiriki, kukuruz, klice, masline, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilenski glikoli i estri masnih kiselina sorbitan i njihove smeše.
Suspenzije, pored aktivnih jedinjenja, mogu sadržati suspenzijske agense kao što su, na primer, etoksilirani izostearilni alkoholi, polioksietilenski sorbitol i esteri sorbitana, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant i njihove mešavine.
Masti, paste, kreme i gelovi mogu pored aktivnog jedinjenja sadržati i ekscipijense, kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivati celuloze, polietilenski glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumska kiselina, talk i cinkov oksid ili njihove smeše.
Praškovi i sprejevi mogu sadržati, pored aktivnog jedinjenja, ekscipijense kao što su laktoza, talk, silicijumska kiselina, aluminijum-hidroksid, kalcijum-silikati i poliamid u prahu ili smeše ovih supstanci. Sprej može dodatno sadržati uobičajene potisne gasove, kao što su hlorofluorohidrokarboni i isparljivi nesupstituisani ugljovodonici, kao što su butan i propan.
Formulacije se mogu povoljno predstaviti u obliku jedinične doze i mogu se pripremiti bilo kojim metodama dobro poznatim u farmaceutskoj tehnici. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalom nosačem za proizvodnju jednog oblika doziranja variraće u zavisnosti od domaćina koji se leči, od određenog načina primene. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalom nosačem da bi se dobio jedan oblik doziranja obično će biti ona količina jedinjenja koje proizvodi terapeutski efekat.
Oblici doziranja za lokalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključuju praškove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. Aktivno jedinjenje se može mešati u sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim konzervansima, puferima ili potisnim gasovima koji mogu biti potrebni.
2
Kada se ovde otkrivena jedinjenja daju kao farmaceutski proizvodi, ljudima i životinjama, mogu se davati sama po sebi ili kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, na primer, 0.1 do 99.5% (još poželjnije 0.5 do 90%) aktivnog sastojka u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljiv nosač.
Formulacije se mogu davati lokalno, oralno, transdermalno, rektalno, vaginalno, roditeljski, intranazalno, intrapulmonalno, intraokularno, intravenozno, intramuskularno, intraarterijalno, intratekalno, intrakapsularno, intradermalno, intraperitonealno, subkutano, subkutikularno ili inhalacijom.
Indikacije
FGFR-4 reguliše proliferaciju, preživljavanje i progresiju sekrecije alfa-fetoproteina duprsten hepatocelularnog karcinoma (HCC); inhibitori FGFR-4 su stoga perspektivni potencijalni terapeutski agensi za ovu nezadovoljenu medicinsku potrebu (Ho et al., Journal of Hepatology, 2009, 50:118-27). HCC pogađa više od 550,000 ljudi širom sveta svake godine i ima jednu od najgorih jednogodišnjih stopa preživljavanja od bilo koje vrste karcinoma.
Dalji dokazi o povezanosti FGFR-4 i HCC prikazani su učešćem FGF19, člana porodice faktora rasta fibroblasta (FGF), koji se sastoji od hormona koji regulišu glukozu, lipide i energetsku homeostazu. Povećana proliferacija hepatocita i stvaranje tumora jetre primećeni su kod transgenih miševa FGF19. FGF19 aktivira FGFR-4, njegov pretežni receptor u jetri, i veruje se da je aktivacija FGFR-4 mehanizam kojim FGF19 može povećati proliferaciju hepatocita i indukovati stvaranje hepatocelularnog karcinoma (Wu et al., J Biol Chem (2010) 285(8):5165-5170). FGF19 su i drugi identifikovali kao pokretački gen u HCC (Sawey et al., Cancer Cell (2011) 19: 347-358). Stoga se veruje da se ovde otkrivena jedinjenja, koja su snažni i selektivni inhibitori FGFR-4, mogu koristiti za lečenje HCC i drugih karcinoma jetre.
Skrining onkogenom je identifikovao aktivirajuću mutaciju receptora 4 faktora rasta fibroblasta (FGFR-4) Y367C u ćelijskoj liniji humanog karcinoma dojke MDA-MB-453.
Pokazalo se da ova mutacija izaziva konstitutivnu fosforilaciju, što dovodi do aktivacije mitogen-aktivirane kaskade protein kinaze. Shodno tome, sugerisano je da FGFR-4 može biti pokretač rasta tumora u raku dojke (Roidl et al., Oncogene (2010) 29(10):1543-1552). Stoga se veruje da se ovde otkrivena jedinjenja, koja su snažni i selektivni inhibitori FGFR-4, mogu koristiti za lečenje raka dojke moduliranog FGFR-4.
2
Molekularne promene (npr., translokacije) u genima uzvodno od FGFR-4 mogu dovesti do aktivacije / prekomerne ekspresije FGFR-4. Na primer, translokacija PAX3-FKHR / fuzija gena može dovesti do prekomerne ekspresije FGFR-4. Prekomerna ekspresija FGFR-4 zbog ovog mehanizma povezana je sa rabdomiosarkomom (RMS) (Cao et al., Cancer Res (2010) 70(16): 6497-6508). Mutacije u samom FGFR-4 (npr., mutacije domena kinaze) mogu dovesti do prekomerne aktivacije proteina; ovaj mehanizam je povezan sa subpopulacijom RMS (Tailor et al., J Clin Invest (2009) 119: 3395-3407). Stoga se veruje da se ovde otkrivena jedinjenja, koja su snažni i selektivni inhibitori FGFR-4, mogu koristiti za lečenje FGFR-4 modularnog RMS i drugih sarkoma.
Druge bolesti su povezane sa promenama u genima uzvodno od FGFR-4 ili sa mutacijama u samom FGFR-4. Na primer, mutacije u kinaznom domenu FGFR-4 dovode do prekomerne aktivacije, koja je povezana sa adenokarcinomom pluća (Ding et al., Nature (2008) 455(7216): 1069-1075). Pojačanje FGFR-4 povezano je sa stanjima kao što je karcinom bubrežnih ćelija (privremeni podaci TCGA). Pored toga, utišavanje FGFR4 i inhibicija vezivanja za ligand-receptor značajno smanjuju rast tumora jajnika, što sugeriše da bi inhibitori FGFR4 mogli biti korisni u lečenju raka jajnika. (Zaid et al., Clin. Cancer Res. (2013) 809).
Patogena povišenja nivoa žučne kiseline povezana su sa varijacijama nivoa FGF19 (Vergnes et al., Cell Metabolism (2013) 17, 916-28). Smanjenje nivoa FGF19 stoga može biti od koristi u promovisanju sinteze žučne kiseline i samim tim u lečenju hiperlipidemije.
Nivoi Doziranja
Stvarni nivoi doziranja aktivnih sastojaka u farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska mogu se menjati tako da se dobije količina aktivnog sastojka koja je efikasna za postizanje željenog terapijskog odgovora za određenog pacijenta, sastav i način primene, a da to nije toksičan za pacijenta.
Odabrani nivo doziranja zavisiće od različitih faktora, uključujući aktivnost određenog jedinjenja ovde otkrivenog, ili njegovog estra, soli ili amida, načina primene, vremena primene, brzine izlučivanja određenog jedinjenja koje je trajanje tretmana, drugi lekovi, jedinjenja i / ili materijali koji se koriste u kombinaciji sa određenim jedinjenjem koje se koristi, starost, pol, težina, stanje, opšte zdravstveno stanje i prethodna medicinska istorija pacijenta koji se leči i slični faktori poznat u medicinskoj tehnici.
2
Lekar ili veterinar koji ima uobičajene veštine u ovoj oblasti može lako da odredi i propiše efikasnu količinu potrebne farmaceutske kompozicije. Na primer, lekar ili veterinar mogu započeti doze jedinjenja pronalaska koja se koriste u farmaceutskoj kompoziciji na nivoima nižim od potrebnih da bi se postigao željeni terapeutski efekat i postepeno povećavao doziranje dok se ne postigne željeni efekat.
Uopšteno, pogodna dnevna doza jedinjenja prema pronalasku biće ona količina jedinjenja koja je najniža doza efikasna za postizanje terapeutskog efekta. Takva efikasna doza će uopšteno zavisiti od gore opisanih faktora. Uopšteno, doze jedinjenja ovog pronalaska za pacijenta će se kretati od oko 0.0001 do oko 100 mg po kilogramu telesne težine dnevno. Na primer, doza može biti između 0.1 i 10 g dnevno; između 0.5 i 5 g dnevno; ili 1-2 g dnevno. Ako se želi, efektivna dnevna doza aktivnog jedinjenja može se primenjivati kao jedna, dve, tri, četiri, pet, šest ili više pod-doza koje se primenjuju odvojeno u odgovarajućim intervalima tokom dana, opciono, u jediničnim oblicima doziranja.
Kombinovana i Ciljana Terapija
Primena ovde otkrivenih inhibitora FGFR-4 može se kombinovati sa drugim lečenjima karcinoma. Na primer, inhibitori se mogu primenjivati u kombinaciji sa hirurškim lečenjem, zračenjem ili drugim terapijskim agensima kao što su antitela, drugi selektivni inhibitori kinaze ili hemoterapeutici. Inhibitori se takođe mogu davati u kombinaciji sa RNAi terapijom ili antisense terapijom. Ovde opisani inhibitori FGFR-4 mogu se kombinovati sa jednim, dva ili više drugih terapeutskih agenasa. U primerima koji su navedeni dole, podrazumeva se da „drugi terapeutski agens“ takođe uključuje više od jednog terapeutskog agensa koji nije inhibitor FGFR-4. Ovde opisani inhibitor FGFR-4 može se primenjivati sa jednim, dva ili više drugih terapeutskih agenasa.
Ovde opisani FGFR-4 inhibitori i drugi terapeutski agens ne moraju se davati u istoj farmaceutskoj kompoziciji, a mogu se, zbog različitih fizičkih i hemijskih karakteristika, primenjivati na različite načine. Na primer, FGFR-4 inhibitor se može primenjivati oralno, dok se drugi terapijski agens daje intravenozno. Određivanje načina primene i uputnosti primene, kada je to moguće, u istoj farmaceutskoj kompoziciji, dobro je poznato stručnom kliničaru. Inicijalna primena može se izvršiti prema utvrđenim protokolima poznatim u struci, a zatim, na
2
osnovu uočenih efekata, kvalifikovani kliničar može da modifikuje dozu, načine primene i vreme primene.
FGFR-4 inhibitor i drugi terapeutski agens se mogu davati istovremeno (npr., istovremeno, u osnovi istovremeno ili u okviru istog protokola lečenja) ili uzastopno (odn., jedan iza drugog, sa neobaveznim vremenskim intervalom između), u zavisnosti od priroda proliferativne bolesti, stanje pacijenta i stvarni izbor drugog terapijskog agensa koji će se primenjivati.
Pored toga, ovde otkriveni FGFR-4 inhibitori se mogu primenjivati kao deo konjugata antitelo-lek, gde je FGFR-4 inhibitor deo "konvegata".
Analitički instrumenti i metode za karakterizaciju jedinjenja:
LCMS: Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi podaci tečne hromatografije-masene spektrometrije (LCMS) (uzorak analiziran na čistoću i identitet) dobijeni su pomoću Agilent model-1260 LC sistema koristeći maseni spektrometar Agilent model 6120 koji koristi jonizaciju ES-API opremljen Agilent Poroshel 120 (EC-C18, veličina čestica 2,7 um, dimenzije 3.0 x 50 mm) reverzno-fazna kolona na 22.4 stepena Celzijusa. Mobilna faza sastojala se od smeše rastvarača 0.1% mravlje kiseline u vodi i 0.1% mravlje kiseline u acetonitrilu. Korišćen je konstantan gradijent od 95% vodene/5% organske do 5% vodene/95% organske mobilne faze tokom 4 minuta. Protok je bio konstantan pri 1mL/min.
Proton NMR: Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi<1>H NMR spektri su dobijeni sa Varian 400MHz Unity Inova 400 MHz NMR instrumentom (vreme akvizicije = 3.5 sekunde sa kašnjenjem od 1 sekunde; 16 do 64 skeniranja). Tamo gde su okarakterisani, prijavljeni su svi protoni u DMSO-d6rastvaraču kao delovi na milion (ppm) u odnosu na ostatak DMSO (2.50 ppm). Preparativni instrumenti za prečišćavanje jedinjenja: Silika gel hromatografija je izvedena na ili Teledyne Isco CombiFlash® Rf jedinici ili Biotage® Isolera Four jedinici.
Prep LCMS: Preparativni HPLC je izveden na Shimadzu Discovery VP® Preparativnom sistemu podešen sa Luna 5u C18(2) 100A, AXIA pakovan, 250 x 21.2 mm kolona reverzne faze na 22.4 stepena Celzijusa. Mobilna faza sastojala se od smeše rastvarača 0.1% mravlje kiseline u vodi i 0.1% mravlje kiseline u acetonitrilu. Korišćen je konstantni gradijent od 95% vodene / 5% organske do 5% vodene / 95% organske mobilne faze tokom 25 minuta. Brzina protoka je bila konstantna pri 20 mL/min. Reakcije izvedene u mikrotalasnoj pećnici izvedene su u mikrotalasnoj jedinici Biotage Initiator.
Primer 1: Sinteza N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metil-7-okso-7,8-dihidropirido [2,3-d] pirimidin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamida JEDINJENJE 43
1
Korak 1: Sinteza etil 4-(metilamino)-2-(metiltio) pirimidin-5-karboksilata
Smeša etil 4-hloro-2-(metiltio) pirimidin-5-karboksilata (5.0 g, 21.5 mmol) i 29% metilamina (5.75 g, 53.72 mmol, metanol (MeOH) rastvor) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) je mešana na sobnoj temepraturi 2 sata. Reakciona smeša je potom koncentrovana, praćeno sa dodavanjem natrijum bikarbonata (NaHCO3) (aq., 20 mL), i rezultujući rastvor je ekstrakovan sa etil acetatom (EtOAc) (3 × 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani kako bi se dobio etil 4-(metilamino)-2-(metiltio) pirimidin-5-karboksilat (4.68 g, 96%) kao žućkasta čvrsta supstanca. MS (ES+) C9H13N3O2S zahteva: 227, pronađeno: 228 [M H]<+>.
Korak 2: Sinteza (4-(metilamino)-2-(metiltio) pirimidin-5-il) metanola
Suspenziji litijum aluminijum hidrida (LiAlH4) (1.140 g, 30 mmol) u THF (100 mL) dodat je etil 4-(metilamino)-2-(metiltio) pirimidin-5-karboksilat (4.536 g, 20 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Rastvor je pažljivo zaustavljen sa H2O (2 mL), natrijum hidroksidom (NaOH) (aq., 15%, 2 mL) i dodatno H2O (7 mL), i potom mešan 1 sat. Smeša je ekstrakovana sa EtOAc (2 × 100 mL), i kombinovani orgnaski slojevi su isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, i koncentrovani kako bi se dobio (4-(metilamino)-2-(metiltio) pirimidin-5-il) metanol (3.2 g, 85%) kao žićkasta čvrsta supstanca. MS (ES+) C7H11N3OS zahteva: 185, pronađeno: 186 [M H]<+>.
Korak 3: Sinteza 4-(metilamino)-2-(metiltio) pirimidin-5-karbaldehida
2
Suspenzija (4-(metilamino)-2-(metiltio) pirimidin-5-il) metanola (3.1 g, 16.73 mmol) i magnezijum dioksida (7.27 g, 83.67 mmol) u DCM (40 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Rezultujući talog je filtriran, i filtrat je koncentrovan kako bi se dobio 4-(metilamino)-2-(metiltio) pirimidin-5-karbaldehid (2.8 g, 91%) kao žućkasta čvrsta supstanca. MS (ES+) C7H9N3OS zahteva: 183, pronađeno: 184 [M H]<+>.
Korak 4: Sinteza metil 2-(3,5-dimetoksifenil) acetata
Rastvoru 2-(3,5-dimetoksifenil) sirćetne kiseline (5) (600 mg, 3.06 mmol) u MeOH (30 mL) u kapima je dodat tionil hlorid (3 mL) na 0<o>C, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je praćena sa tečnom hromatografijom-masenom spektrometrijom (LCMS). Smeša je razblažena sa zasićenim natrijum bikarbonatom (aq., 20 mL) i ekstrakovana sa EtOAc (3 × 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio metil 2-(3,5- dimetoksifenil) acetat (sirovi, 700 mg) kao žuto ulje. MS (ES+) C11H14O4zahteva: 210, pronađeno: 211 [M H]<+>.
Korak 5: Sinteza 6-(3,5-dimetoksifenil)-8-metil-2-(metiltio) pirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona
Rastvor 2-(3,5-dimetoksifenil) acetata (6) (440 mg, 2.40 mmol), 4-amino-2-(metiltio) pirimidin-5-karbaldehida (4) (605 mg, 2.88 mmol) i kalijum karbonata (662 mg, 4.8 mmol) u DMF (30 mL) je mešana na 110<o>C 3 sata. Reakcija je praćena sa LCMS. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (30 mL), i ekstrakovana sa EtOAc (3 × 40 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom (silika gel, petroleum etar/EtOAc = 2:1) tkako bi se dobio 6-(3,5-dimetoksifenil)-8-metil-2-(metiltio) pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-on (7) (683 mg, 83%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C17H17N3O5S zahteva: 343, pronađeno: 344 [M H]<+>.
Step 6: Sinteza 6-(3,5-dimetoksifenil)-8-metil-2-(metilsulfonil) pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona
Rastvoru 6-(3,5-dimetoksifenil)-8-metil-2- (metiltio) pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (1.05 g, 3.1 mmol) u metanol/dihlorometan (MeOH/DCM) (20 mL/20 mL) dodat je rastvor Oksone® (kalijum peroksimonosulfat) (11.3 g, 18.4 mmol) u H2O (20 mL) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana na 40<o>C 18 sati. Reakcija je praćena sa LCMS.
Reakciona smeša je razblažena sa H2O/DCM (150 mL/100 mL), i vodena faza je ekstrakovana sa DCM (100 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je ponovo kristalisan sa EtOAc kako bi se dobio 6-(3,5-dimetoksifenil)-8-metil-2- (metilsulfonil) pirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-on (8) (910 mg, prinos 78%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C17H17N3O5S, zahteva: 375, pronađeno: 376 [M H]<+>.
Step 7: Sinteza 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metil-2- (metilsulfonil) pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona
4
Rastvoru 6-(3,5-dimetoksifenil)-8-metil-2- (metilsulfonil) pirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (8) (938 mg, 2.5 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je polako dodavan rastvor sumpor hlorida (1.34 g, 10.0 mmol) u acetonitrilu (25 mL) tokom perioda od 0.5 sata na temperaturi u opsegu od -10<o>C do 0<o>C. Reakcija je praćena hromatografijom tankog sloja (TLC). Reakciona smeša je zaustavljena dodavanjem H2O (10 mL). Rastvor rezultujuće reakcije je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i ostatak je ponovo kristalisan sa EtOAc/petroleum etar = 1:2 kako bi se dobio 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) -8-metil-2-(metilsulfonil) pirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-on (9) (760 mg, 69% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C17H15Cl2N3O5S zahteva: 443, 445, pronađeno: 444, 446 [M H]<+>.
Korak 8: Sinteza 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metil-2- (2-metil-6-nitrofenilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona
Smeši 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) -8-metil-2-(metilsulfonil) pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (9) (1.0 g, 2.26 mmol) i 2-metil-6- nitrobenzenamina (684 mg, 4.5 mmol) u DMF (20 mL), kalijum terc-butoksid (756 mg, 6.75 mmol) je dodat na ~10<o>C, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (150 mL), i organska faza je odvojena, isprana sa vodom (2 x 150 mL) i potom slanim rastvorom (150 mL), osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana. Ostatak je ponovo kristalisan sa EtOAc kako bi se dobio 2-(2-amino-6-metilfenilamino)- 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on (10) (810 mg, prinos 70%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C23H19Cl2N5O5zahteva: 515, 517, pronađeno: 516, 518 [M H]<+>.
Korak 9: Sinteza 2-(2-amino-6-metilfenilamino)-6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metilpirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona
Smeša 2-(2-nitro-6-metilfenilamino)-6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metilpirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (10) (810 mg, 1.57 mmol) i tin(II) hlorid hidrata (1.77 g, 7.86 mmol) u EtOAc (50 mL) je mešana na 60<o>C 2 sata. Reakcija je praćena sa LCMS. Reakciona smeša je bazifikovana sa zasićenim vodenium natrijum bikarbonatom do pH = 8~9, razblažena sa H2O (100 mL), i potom ekstrakovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (150 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je ponovo kristalisan sa dihlorometan/etil acetat/petroleum etar (DCM/EtOAc/PE) = 1/1/2 kako bi se dobio 2-(2-amino-6-metilfenilamino)-6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metilpirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-on (11) (640 mg, 83% prinos) kao siva čvrsta supstanca. (MS (ES+) C23H21Cl2N5O3zahteva: 485, 487, pronađeno: 486, 488 [M H]<+>;<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) į ppm 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 3.5, 7.5 Hz, 2H), 6.65 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.88 (br s, 2H), 3.62 (br s, 3H), 2.24 (s, 3H).
Korak 10: Sinteza N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metil-7-okso-7,8-dihidropirido [2,3-d] pirimidin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamida JEDINJENJE 43
2-(2-amino-6-metilfenilamino)-6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metilpirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-on (11) je sipan u DCM (2 ml) i ohlađen do 0<o>C, praćeno dodavanjem akriloil hlorida (0.010 mL, 0.13 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i meša preko noći. Smeša je sipana direktno na silika gel i prečišćena sa brzom hromatografijom koristeći 0-100% EtOAc/Heksane gradijent kako bi se dobio proizvod, N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metil-7-okso-7,8-dihidropirido [2,3-d] pirimidin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamid (Jedinjenje E). Proizvod je dobije kao prljavo bela čvrsta supstanca (10 mg; 19% prinos). MS (ES+) C26H23Cl2N5O4, 540 [M H]<+>.
Primer 2: Sinteza N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) hinazolin-2-il) amino)-3-metoksifenil) akrilamida JEDINJENJE 30
Korak 1: Sinteza (2-amino-5-bromofenil) metanola
Rastvoru 2-amino-5-bromobenzoeve kiseline (10.0 g, 46.3 mmol) u THF (150 mL) dodat je BH3-THF (1 M, 231 mL) na sobnoj temperaturi, i reakciona smeša je mešana preko noći. Alikvot reakcione smeše je analiziran sa LCMS i ukazao je da se reakcija nastavi do kraja.
Reakcija je zaustavljena sa vodom (150 mL) i ekstrakovana sa EtOAc (3 × 500 mL). Organski slojevi su odvojeni, spojeni, isprani sa vodom (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 g, sirovi proizvod), koji je kroišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C7H8BrNO zahteva: 201, pronađeno: 202, 204 [M H]<+>.
Korak 2: Sinteza 2-amino-5-bromobenzaldehida
Smeša (2-amino-5-bromofenil) metanola (10 g, 49.5 mmol) i MnO2(25.8 g, 296.6 mmol) u CH2Cl2(400 mL) je mešana na RT preko noći. LCMS prikazuje da je reakcija završena. ývrsta supstanca je filtrirana, i filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca (8 g, 81%), koja je direktno korišćenba u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C7H6BrNO zahteva: 199, pronađeno: 200, 202 [M H]<+>.
Korak 3: Sinteza 6-bromohinazolin-2-ol
Smeša 2-amino-5-bromobenzaldehida (29) (6 g, 30.0 mmol) i urea (30) (27 g, 450.0 mmol) je zagrevana do 180<o>C i mešana 5 sati. LCMS je pokazao da je reakcija završena.
Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i rezultujući talog je ispran sa H2O (3 x 500 mL) i ponovo uparen sa toluenom tri puta kako bi se kompletno uklonila zaostala vlaga.6-bromohinazolin-2-ol (31)(6 g, 89%) je dobije kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C8H5BrN2O zahteva: 224, pronađeno: 225, 227 [M H]<+>.
Korak 4: Sinteza 6-bromo-2-hlorohinazolina
Rastvor 6-bromohinazolin-2-ola (31) (6.0 g, 26.7 mmol) u POCl3(80 mL) je refluksovan na 110<o>C 5 sati. Alikvot reakcione smeše je analiziran sa LCMS i ukazuje da je reakcija upotpunosti završena. Većina POCl3je uklonjeno pod snižnim pritiskom, a ostatak je dodat u kapima na ledenu vodu (500 mL). Rezultujući talog je prikupljen putem filtracije kao žuta čvrsta supstanca (3.5 g, 54%). MS (ES+) C8H4BrClN2zahteva: 242, pronađeno: 243, 245 [M H]<+>.
Korak 5: Sinteza 2-hloro-6-(3,5-dimetoksifenil) hinazolina
Smeša 6-bromo-2-hlorohinazolina (32) (5.0 g, 20.5 mmol), 3,5-dimetoksifenilboronske kiseline (33) (3.7 g, 20.5 mmol), Cs2CO3(20.0 g, 61.5 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(1.4 g, 2.1 mmol) u THF (50 mL), dioksanu (50 mL) i vodi (10 mL) je degasiran sa N2tri puta, i mešana na 80<o>C 3 sata. Alikvot reakcione smeše je analiziran sa LCMS i ukazuje da je reakcija upotpunosti završena. Smeša je ohlađena do sobne temperature, i ekstrakovana sa EtOAc (3 x 200 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrriani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom (petroleum etar/EtOAc = 8:1) kako bi se dobio 2-hloro-6-(3,5-dimetoksifenil) hinazolin (34) kao svetlo žuta čvrsta supstanca (2.4 g, 38%). MS (ES+) C16H13ClN2O2zahteva: 300, pronađeno: 301, 303 [M H]<+>.
Korak 6: Sinteza 2-hloro-6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) hinazolina
Rastvoru 2-hloro-6-(3,5-dimetoksifenil) hinazolina (34) (2.7 g, 8.9 mmol) u suvom THF (80 mL) je u kapima dodavan SO2Cl2(3.0 g, 22.3 mmol) na -20<o>C, i reakciona smeša je mešana dodatni sat. Alikvot reakcione smeše je analiziran i sa TLC i sa LCMS, koji ukazuju da je reakcija kompletno završena. Reakciona smeša je zaustavljena sa vodom (1 mL), i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Talog je ispran sa CH3CN i osušen kako bi se dobio 2-hloro-6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) hinazolin (35) (2.6 g, 79%) kao bela čvrsta supstanca. (MS (ES+) C16H11Cl3N2O2zahteva: 368, pronađeno: 369, 371 [M H]<+>;<1>H-NMR (500 MHz,
4
DMSO) į ppm 9.67 (s, 1H), 8.168 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.00 (s, 6H).
Korak 7: Sinteza 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-N-(2-metoksi-6-nitrofenil) hinazolin-2-amina
2-Hloro-6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) hinazolin (35) (100 mg, 0.27mmol), 2-metoksi-6-nitroanilin (36) (57 mg, 0.40 mmol), Cs2CO3(176 mg, 0.54 mmol), Pd2(dba)3(25 mg, 0.027 mmol), i 2-Dicikloheksilfosfino-2ƍ,4ƍ,6ƍ-triizopropilbifenil (Xphos) (26 mg, 0.054 mmol) su sipani u DMF (3 ml) u mikrotalasnoj bočici i prečišćen sa N25 minuta. Bočica je zatvorena i zagrevana do 115<o>C u mikrotalasnoj 30 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana slanim rastvorom tri puta. Organska smeša je osušena preko natrijum sulfata i direktno napunjena na silika gel i prečišćena upotrebom 0-100% EtOAc/Heksana gradijent. 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-N-(2-metoksi-6-nitrofenil) hinazolin-2-amin (37) je izdvojen kao žuta čvrsta supstanca (100 mg, 73% prinos). MS (ES+) C23H18Cl2N4O5, 501 [M H]<+>.
Korak 8: Sinteza N<1>-(6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)quinazolin-2-il)-6-metoksibenzene-1,2-diamina
6-(2,6-Dihloro-3,5-dimetoksifenil)-N-(2-metoksi-6-nitrofenil) hinazolin-2-amin (38) (100 mg, 0.14 mmol) je sipan u metanol (10 ml), 10% Pd/C (15 mg) je dodat. Smeša je mešana pod balonom H2tokom 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i rastvarač je uklonjen da bi se dobio N<1>-(6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)quinazolin-2-il)-6-metoksibenzene-1,2-diamin (38) u kvantitativnom prinosu. Jedinjenje 38 je prebačeno na sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C23H20Cl2N4O3, 471 [M H]<+>
Korak 9: Sinteza N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) hinazolin-2-il) amino)-3-metoksifenil) akrilamida
N<1>-(6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) hinazolin-2-il)-6-metoksibenzen-1,2-diamin (38)
(96 mg, 0.20 mmol) je sipan u DCM (2 ml) i ohlađen do 0<o>C, praćeno sa dodavanjem akriloil hlorida (0.018 ml, 0.24 mmol) i mešan na 0<o>C tokom 2 sata. Smeša je direktno napunjena na silika gel i prečišćena fleš hromatografijom 0-100% EtOAc/Heksana gradijent. N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)quinazolin-2-il)amino)-3-metoksifenil)akrilamid (39) je dobijen kao prljavo bela čvrsta supstanca (30 mg, 28% yield). MS (ES+) C26H22Cl2N4O4, 525 [M H]<+>.
Primer 3: Sinteza JEDINJENJA 25
Sinteza 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-N-(2-metil-6-nitrofenil) hinazolin-2-amina
2-Hloro-6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) hinazolin (35) (5 g, 13.5 mmol), 2-metil-6-nitroanilin (3.09 g, 20.3 mmol), Cs2CO3(13.2 g, 40.6 mmol), Pd2(dba)3(1.24 g, 1.35 mmol), i 2-Diciklo heksilfosfino-2ƍ,4ƍ,6ƍ-triizopropilbifenil (Xphos) (1.29 g, 2.71 mmol) su sipani u DMA (100 ml) i pročišćen sa N2tokom 5 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 110 ° C tokom 3 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM (500 ml) i isprana sa 10% HCl tri puta (3 x 300 ml) i slanim rastvorom tri puta. Organska smeša je osušena preko natrijum sulfata i direktno napunjena na silika gel i prečišćena upotrebom 0-100% EtOAc/Heksana gradijenta. 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-N-(2-metil-6-nitrofenil) hinazolin-2-amin je dobijen kao žuta čvrsta supstanca (5.5 g, 81% prinos). MS (ES+) C23H18Cl2N4O4, 485 [M H]<+>.
4
Sinteza N<1>-(6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) hinazolin-2-il)-6-metilbenzen-1,2-diamina
6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-N-(2-metil-6-nitrofenil) hinazolin-2-amin (5.5 g, 11.33 mmol) je sipan u metanol (200 ml) i Etil Acetat (100 ml), 10% Pd/C (650 mg) je dodat. Smeša je mešana pod balonom H2preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i rastvarač je uklonjen da bi se dobio N<1>-(6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) hinazolin-2-il)-6-metilbenzen-1,2-diamin u kvantitativnom prinosu. Prebačeno je na sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C23H20Cl2N4O2, 455 [M H]<+>
Sinteza N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) hinazolin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamida
N<1>-(6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) hinazolin-2-il)-6-metilbenzen-1,2-diamin (5.16 g, 11.33 mmol) je ispan u DCM (100 ml) i ohlađen do 0<o>C, praćeno sa dodavanjem DIEA (1.781 ml, 10.20 mmol) i akriloil hlorida (1.013 ml, 12.47 mmol) i mešan na 0<o>C tokom 2 sata. Smeša je direktno napunjena na silika gel i prečišćena brzom hromatografijom 0-100% EtOAc/Heksani gradijenta. N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) hinazolin-2-il)amino)-3-metilfenil) akrilamid je dobijen kao bledo bela čvrsta supstanca (3.5 g, 61% prinos). MS (ES+) C26H22Cl2N4O3, 509 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9.53 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.82 – 7.65 (m, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.28 – 6.15 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 6H), 2.19 (s, 3H).
Primer 4: Sinteze JEDINJENJA 26 i JEDINJENJA 10
Sinteza 6-bromopirido[2,3-d]pirimidin-2-amina
4
5-bromo-2-fluoronicotinaldehid (3.0 g, 14.78 mmol), guanidin hidrohlorid (1.69 g, 17.74 mmol) i trietilamin (4.48 g, 44.35 mmol) su rastvoreni u 1-metil-2-pirrolidinonu (15 mL), i reakciona smeša je mešana na 180<o>C tokom 15 minuta u mikrotalasnoj pećnici. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zaustavljena vodom (200 ml) i ekstrahovana etil acetatom (2 × 300 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom (3 × 50 mL) i slanim rastvorom (3 × 50 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani kako bi se dobio sirovi proizvod, koja je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (etil acetate:petroleum etar = 3 : 1) kako bi se dobio 6-bromopirido[2,3-d]pirimidin-2-amin (2.0 g, 60 %) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C7H5BrN4zahteva: 224, 226, pronađeno: 225, 227 [M+H]<+>.
Sinteza 6-(3,5-dimetoksifenil) pirido[2,3-d] pirimidin-2-amina
Smeša 6-bromopirido[2,3-d]pirimidin-2-amina (1.0 g, 4.46 mmol), 3,5-dimetoksifenilboronske kiseline (1.2 g, 6.70 mmol), PdCl2(dppf) (364 mg, 0.446 mmol) i kalijum karbonata (1.8 g, 13.39 mmol) u 1,4-dioksan/voda (4 mL/1 mL) je degasirana sa azotom tokom 5 min i mešana na 110<o>C tokom 30 min pod mikrotalasnom. Reakciona smeša je ohlađena do RT, i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetate:petroleum etar = 4 : 1) kako bi se dobio 6-(3,5-dimetoksifenil) pirido [2,3-d] pirimidin-2-amin kao žuta čvrsta supstanca (400 mg, 31%). MS (ES+) C15H14N4O2zahteva: 282, pronađeno: 283 [M+H]<+>.
Sinteza 6-(3,5-dimetoksifenil)-N-(2-metil-6-nitrofenil) pirido [2,3-d] pirimidin-2-amina
4
Rastvoru 6-(3,5-dimetoksifenil) pirido [2,3-d] pirimidin-2-amina (400 mg, 1.42 mmol) u THF (20 mL) na 0<o>C dodat je natrijum hidrid (102 mg, 4.25 mmol). Rastvor je mešan 20 min, praćeno dodavanjem 2-fluoro-1-metil-3-nitrobenzena (440 mg, 2.84 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT preko noći, zaustavljena sa vodom (20 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (3 × 30 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa kolonskom hromatografijom na silika gelu (etil acetate:petroleum etar = 4 : 1) kako bi se dobio 6-(3,5-dimetoksifenil)-N-(2-metil-6-nitrofenil) pirido [2,3-d] pirimidin-2-amin (310 mg, 51 %) kao braon čvrsta supstanca. MS (ES+) C22H19N5O4zahteva: 417, pronađeno: 418 [M+H]<+>.
Sinteza N<1>-(6-(3,5-dimetoksifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-metilbenzene-1,2-diamina
Rastvoru 6-(3,5-dimetoksifenil)-N-(2-metil-6-nitrofenil) pirido [2,3-d] pirimidin-2-amina (100 mg, 0.24 mmol) u etanolu (5 mL) i vodi (5 mL) dodat je prah gvožđa (110 mg, 1.92 mmol) i amonijum hlorid (100 mg, 1.920 mmol). Smeša je mešana na 100<o>C tokom 1 sata, ohlađena do RT, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa Preparativnim HPLC kako bi se dobio N<1>-(6-(3,5-dimetoksifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-6-metilbenzen-1,2-diamin (29.5 mg, 32 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C22H21N5O2zahteva: 387, pronađeno: 388 [M+H]<+>;<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 9.30, 9.21 (br, br, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 3.0 Hz),
4
6.96-6.92 (m, 3H), 6.63 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.50-6.48 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 2.08 (s, 3H).
Sinteza 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-N-(2-metil-6-nitrofenil) pirido[2,3-d] pirimidin-2-amina
Rastvoru koji se meša 6-(3,5-dimetoksifenil)-N-(2-metil-6-nitrofenil) pirido [2,3-d] pirimidin-2-amina (100 mg, 0.24 mmol) u THF (10 mL) na 0<o>C u kapima je dodavan rastvor sumpor hlorida (0.06 mL, 0.72 mmol) u THF (2 mL). Posle mešanja na 0<o>C tokom 2 hrs, reakcija je zaustavljena sa vodom (10 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (3 × 20 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani sa slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom na silika gelu (etil acetat:petroleum etar = 3 : 1) kako bi se dobio 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-N-(2-metil-6-nitrofenil) pirido [2,3-d] pirimidin-2-amin (110 mg, 95 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C22H17Cl2N5O4zahteva: 485, 487 pronađeno: 486, 488 [M+H]<+>.
Sinteza N<1>-(6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) pirido [2,3-d] pirimidin-2-il)-6-metilbenzen-1,2-diamina
Rastvoru 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-N-(2-metil-6-nitrofenil) pirido [2,3-d] pirimidin-2-amina (80 mg, 0.168 mmol) u etanolu (4 mL) i vodi (4 mL) dodat je prah gvožđa (75
4
mg, 1.344 mmol) i amonijum hlorid (74 mg, 1.344 mmol). Smeša je mešana na 100<o>C tokom 2 hrs, ohlađena do RT, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom na silka gelu (etil acetate:petroleum etar = 4 : 1) kako bi se dobio N<1>-(6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) pirido [2,3-d] pirimidin-2-il)-6-metilbenzen-1,2-diamin (40 mg, 53 %) as a yellow solid. MS (ES+) C22H19Cl2N5O2zahteva: 455, 457, pronađeno: 456, 458 [M+H]<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) į ppm 9.33 (br. s., 1H), 9.01 (s, 1H), 9.65 (br. s., 1H), 8.23 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (br. s., 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 6.50-6.49 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.99 (s, 6H), 2.09 (s, 3H).
Sinteza N-(2-((6-(3,5-dimetoksifenil) pirido [2,3-d] pirimidin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamida
N-(2-((6-(3,5-dimetoksifenil) pirido [2,3-d] pirimidin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamid je pripremljen korišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 30. Proizvod je prečišćen sa brzom hromatografijom korišćenjem 0-50% EtOAc/DCM gradijenta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C25H23N5O3zahteva: 441, pronađeno: 442
Sinteza N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) pirido [2,3-d] pirimidin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamida
4
N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) pirido [2,3-d] pirimidin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamid je dobijen korišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 30. Proizvod je prečišćen brzom hromatografijom korišćenjem 0-10% MeOH/DCM gradijenta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C25H21Cl2N5O3zahteva: 510, pronađeno: 511 [M H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9.53 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 6H), 2.20 (s, 3H).
Primer 4: Sinteza JEDINJENJA 45
Sinteza 2-hloro-N-metil-5-nitropirimidin-4-amina
Rastvoru 2,4-dihloro-5-nitropirimidina (5 g, 26 mmol) u THF (50 mL) dodat je diizopropiletilamin (3.36 g, 26 mmol ) na -78ºC praćeno sa dodavanjem u kapima metilamina (13 mL, 2 mol/L u metanolu, 26 mmol). Posle dodavanja, smeša je zagrevana do RT i mešana tokom 3 h. Reakciona smeša je potom razblažena sa etil acetatom i isprana sa slanim rastvorom (50 mL * 3). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4.4 g, 100%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C5H5ClN4O2zahteva: 188, 190, pronađeno: 189, 191 [M H]<+>.
Sinteza 2-hloro-N<4>-metilpirimidin-4,5-diamina
1
Rastvoru koji se meša 2-hloro-N-metil-5-nitropirimidin-4-amina (1.9 g, 10 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 mL) dodat je prah gvožđa (4 g, 71 mmol), i suspenziona smeša je zagrevana do 60ºC tokom 16 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen sa slanim rastvorom i etil acetatom. Čvrsta supstanca je filtrirana, i filtrat je ekstrakovan sa etil acetatom (50 mL * 12). Organski slojevi su odvojeni, spojeni, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.1 g, 69%). MS (ES+) C5H7ClN4zahteva: 159, 161, pronađeno: 160, 162 [M H]<+>.
Sinteza etil 2-(3,5-dimetoksifenil)-2-oksoacetata
Rastvor 1-bromo-3,5-dimetoksibenzena (2.17 g, 10 mmol) u THF (15 mL) je u kapima dodavan n-butil litijumu (8 mL, 2.5 mol/L u heksanu, 20 mmol ) na -78ºC. Posle mešanja 50 min na -78ºC, dodat je rastvor dietil oksalata (4 g, 27 mmol) u THF (10 mL). Smeša je mešana na -78ºC dodatna 4 h, potom zaustavljena sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrakovana sa etil acetatom (50 mL * 3). Organski slojevi su spojeni, isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.7 g, 71%). MS (ES+) C12H14O5zahteva: 238, pronađeno: 239 [M H]<+>.
Sinteza of 2-hloro-6-(3,5-dimetoksifenil)-8-metilpteridin-7(8H)-one
Smeša etil 2-(3,5-dimetoksifenil)-2-oksoacetata (1 g, 4.2 mmol) i 2-hloro-N<4>-metilpirimidin-4,5-diamina (600 mg, 3.8 mmol) u etanolu ( 100 mL) i sirćetnoj kiselini (2.5 mL) je mešana na 80ºC tokom 48 h i ohlađena do RT (5ºC). Smeša je potom razblažena sa
2
dihlorometanom i isprana sa slanim rastvorom. Organski sloj je sirektno koncentrovan i prečišćen sa hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (700 mg, 50%). MS (ES+) C15H13ClN4O3zahteva: 332, 334, pronađeno: 333, 335 [M H]<+>.
Sinteza 2-hloro-6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metilpteridin-7(8H)-ona
Rastvoru 2-hloro-6-(3,5-dimetoksifenil)-8-metilpteridin-7(8H)-ona (300 mg, 0.9 mmol) u THF (5 mL) u kapima je dodavan sulfurin hlorid (300 mg ), i smeša je mešana na RT tokom 4 h. Dodatni sulfuril hlorid (300 mg) je dodat i mešan na RT tokom 3 dana. Reakcija je zaustavljena sa 5 kapi vode i potom mešana još 5 min. Talog je prikupljen putem filtracije i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (240 mg, 67%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C15H11Cl3N4O3zahteva: 400, 402, pronađeno: 400, 403 [M H]<+>.
Sinteza 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metil-2-(2-metil-6-nitrofenilamino) pteridin-7(8H)-ona
Rastvoru 2-metil-6-nitrobenzenamina (100 mg, 1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) dodat je natrijum hidrid (53 mg, 1.3 mmol), i smeša je mešana na RT (10ºC) 10 min, praćeno dodavanjem 2-hloro-6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metilpteridin-7(8H)-ona (322 mg, 1 mmol). Smeša je mešana na RT (10ºC) dodatnih 30 min i potom zaustavljena sa vodom. Talog je prikupljen putem filtracije, ispran sa hladnom vodom i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (180 mg, 75%) kao žuti prah. MS (ES+) C22H18Cl2N6O5zahteva: 516, 518, pronađeno: 517, 519 [M H]<+>.
Sinteza 2-(2-amino-6-metilfenilamino)-6-(3,5-dimetoksifenil)-8-metilpteridin-7(8H)-ona
Rastvoru 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metil-2-(2-metil-6-nitrofenilamino) pteridin-7(8H)-ona (200 mg, 0.38 mmol) u etanolu (50 mL) i vodi (2 mL) je dodat gvožđe u prahu (210 mg, 3.8 mmol) i amonijum hlorid (450 mg, 8 mmol). Smeša je refluksovana tokom 2 h. Rastvarači su upareni, i ostatak je razblažen sa slanim rastvorom i dihlorometanom. ývrsta supstanca je fitlrirana, i filtrat je ekstrakovan sa dihlorometanom (50 mL * 6). Organski slojevi su spojeni, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirni i koncentrovani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (70 mg, 38%). MS (ES+) C22H20Cl2N6O3zahteva: 486, 488, pronađeno: 487, 489 [M H]<+>.<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) į ppm 8.83 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.74-6.71 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.85 (br. s., 2H), 3.63-3.59 (br, 3H), 2.25 (s, 3H).
Sinteza N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metil-7-okso-7,8-dihidropteridin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamida
N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metil-7-okso-7,8-dihidropteridin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamid je dobijen korišćenjem postupka sličnom za JEDINJENJE 30. Proizvod je prečišćen sa brzom hromatografijom korišćenjem 0-10% MeOH/DCM gradijenta
4
kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C25H22Cl2N6O4zahteva: 540, pronađeno: 541 [M H]<+>.
Primer 5: Sinteza JEDINJENJA 39
Sinteza etil 6-hloro-4-(metilamino)nikotinata
Rastvoru etil 4,6-dihloronikotinata (5.0 g, 22.7 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je dodat metilamin hidrohloridna so (1.84 g, 27.2 mmol) i diizopropiletilamin (14.6 g, 113.6 mmol), i reakciona smeša je zagrevana na 70<o>C preko noći. LCMS priakzuje da je reakcija završena. Reakcija je ohlađena do RT, zaustavljena sa vodom (50 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (3 × 100 mL). Organski slojevi su odvojeni, spojeni, isprani sa vodom (50 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4.7 g, sirovi), koji je direktno kroišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C9H11ClN2O2zahteva: 214, 216, pronađeno: 215, 217 [M H]<+>.
Sinteza (6-hloro-4-(metilamino)piridin-3-il) metanola
Rastvoru etil 6-hloro-4-(metilamino)nikotinata (4.7 g, 21.9 mmol) u THF (30 mL) i metanolu (30 mL) dodat je litijum borohidrid (2.4 g, 109.8 mmol), i reakciona smeša je zagrevana na 55<o>C preko noći. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakcija je ohlađena do RT, zaustavljena sa vodom (1 mL) i filtrirana. Filtra je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4.2 g, crude) kao bela čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišavanja. MS (ES+) C7H9ClN2O zahteva: 172, 174, pronađeno: 173, 175 [M H]<+>.
Sinteza 6-hloro-4-(metilamino)nikotinaldehida
Smeša (6-hloro-4-(metilamino) piridin-3-il) metanola (4.2 g, 24.7 mmol) i manganeza(IV) oksida (aktivni, 25.8 g, 296.6 mmol) u dihlorometanu (50 mL) i THF (50 mL) je mešana na RT preko noći. LCMS prikazuje da je reakcija završena. ývrsta supstanca je filtrirana, i filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3.7 g, sirovi) kao bledo žuta čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišavanja. MS (ES+) C7H7ClN2O zahteva: 170, 172, pronađeno: 171, 173 [M H]<+>.
Sinteza 7-hloro-3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
Smeša 6-hloro-4-(metilamino)nikotinaldehida (3.7 g, 21.7 mmol), metil 2-(3,5-dimetoksifenil) acetata (4.5 g, 21.7 mmol) i kalijum karbonata (9.0 g, 65.1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) je zagrevana na 105<o>C tokom 5 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakcija je ohlađena do RT, zaustavljena sa vodom (200 mL), i filtrirana. Filtraciona pogača je isprana sa petroleum etrom (50 mL) i etil acetatom (50 mL) kakob i se dobilo naslovno jedinjenje (5.8 g, 77%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C18H19ClN2O3zahteva: 346, 348, pronađeno: 347, 349 [M H]<+>.
Sinteza 7-hloro-3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
Rastvoru 7-hloro-3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (5.6 g, 16.9 mmol) u acetonitrilu (30 mL) u kapima je dodat sulfuril hlorid (3.36 mL, 42.2 mmol) na -20<o>C, i smeša je mešana dodatnih 15 min. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakcija je zaustavljena sa vodom (1 mL), i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Talog je ispran sa acetonitrilom i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (5.01 g, 75%) kao bela čvrsta suptanca. MS (ES+) C17H13Cl3N2O3zahteva: 399, 401, pronađeno: 400, 402 [M H]<+>;<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 8.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.66 (s, 3H).
Sinteza 3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-((2-metil-6-nitrofenil) amino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-((2-metil-6-nitrofenil) amino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on je dobijen korišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 30.
Sinteza 7-((2-amino-6-metilfenil)amino)-3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
7-((2-amino-6-metilfenil)amino)-3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-on je dobijen korišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 30.
Sinteza 7-((2-amino-6-metilfenil) amino)-3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
7-((2-amino-6-metilfenil)amino)-3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-on je dobijen korišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 30. Proizvod je prečišćen sa brzom hromatografijom korišćenjem 0-100% EtOAc/DCM gradijenta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C27H24Cl2N4O4zahteva: 538, pronađeno: 539 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9.47 (s, 1H), 8.43 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.65 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.39 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
Primer 6: Sinteza JEDINJENJE 48
Sinteza 5-((3,5-dimetoksifenilamino) metil)-N-metil-2-(metiltio) pirimidin-4-amina
Smeša 4-(metilamino)-2-(metiltio) pirimidin-5-karbaldehida (1.0 g, 5.46 mmol) i 3,5-dimetoksianilina (840 mg, 5.46 mmol) u metanolu (60 mL) je mešana na RT tokom 3 h, praćeno dodavanjem natrijum cijanoborohidrida (520 mg, 8.20 mmol) i 1 mL sirćetne kiseline.
Reakciona smeša je potom mešana na RT dodatna 4 h. LCMS je prikazao da je reakcija završena. Reakcija je zaustavljena sa 30 mL of 1N HCl, potom mešana dodatnih 0.5 h i ekstrakovana sa etil acetatom (3 × 50 mL). Organski slojevi su odvojeni, spojeni, isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanimr astvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (sirovi 1.2 g, 69%) kao bela čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C15H20N4O2S zahteva: 320, pronađeno: 321 [M H]<+>.
Sinteza 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(metiltio)-3,4-dihidropirimido [4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona
Smeši 5-((3,5-dimetoksifenilamino) metil)-N-metil-2-(metiltio) pirimidin-4-amina (1.1 g, 3.43 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (1.33 g, 10.30 mmol) u 10 mL THF dodat je rastvor trifosgena (357 mg, 1.20 mmol) u 5 mL THF na 0<o>C, i mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je potom zagrejana do RT i mešana još dodatnih 5 h. LCMS je prikazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je zaustavljena sa vodom i eksrtakovana sa etil acetatom (3 × 15 mL). Organski slojevi su odvojeni, kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanog rastvora, osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani dajući naslovno jedinjenje (sirovi 1.1 g, 92%) kao bela čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećen koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C16H18N4O3S zahteva: 346, pronađeno: 347 [M H]<+>.
Sinteza 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirimido [4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona
Rastvoru 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(metiltio)-3,4-dihidropirimido [4,5-d] pirimidin-2 (1H)-ona (1.0 g, 2.89 mmol) u 20 mL dihlorometana je dodat 3-hlorobenzoperoksoinska kiselina (1.50 g, 8.66 mmol) na 0<o>C, i rastvor je mešan tokom 0.5 h na 0<o>C. Smeša je zagrejana do RT i mešana preko noći. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa 30 mL dihlorometana, isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, fitlrirana i koncentrovana kakob i se dobilo naslovno jedinjenje (800 mg, 73%) kao bela čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C16H18N4O5S zahteva: 378, pronađeno: 379 [M H]<+>.
Sinteza 3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirimido [4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona
Rastvoru 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirimido [4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona (400 mg, 1.06 mmol) u 15 mL dihlorometana je dodat sulfuril hlorid (285 mg, 2.12 mmol) na 0<o>C, i ptoom mešan na 0<o>C tokom 3 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa 20 mL dihlorometana, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (450 mg, 96%) kao žuta čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C16H16Cl2N4O5S zahteva: 446, 448, pronađeno: 447, 449 [M H]<+>.
Sinteza 3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(2-metil-6-nitrofenilamino)-3,4-dihidro pirimido [4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona
1
Smeši 3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidropirimido [4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona (450 mg, 1.01 mmol) i 2-metil-6-nitroanilina (230 mg, 1.51 mmol) u 5 mL N,N-dimetilformamida dodat je kalijum terc-butanolat (339 mg, 3.02 mmol) na RT i mešana tokom 0.5 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Smeša je zaustavljena sa 80 mL vode, i talog je prikupljen putem filtracije i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (290 mg, 56%) kao žuta čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C22H20Cl2N6O5zahteva: 518, 520, pronađeno: 519, 521 [M H]<+>.
Sinteza (7-(2-amino-6-metilfenilamino)-3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidro pirimido [4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona
Smeša 3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(2-metil-6-nitrofenilamino)-3,4-dihidro pirimido [4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona (290 mg, 0.56 mmol) u etanolu (10 mL) i vodi (2 mL) je mešana na 70<o>C 20 min pre dodavanja praha gvožđa (320 mg, 5.60 mmol) i amonijum hlorida (250 mg, 2.79 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70<o>C dodatnih 6 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. ývrsta supstanca je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren sa etil acetatom (30 mL), ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa Prep-HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (27 mg, 10%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C22H22Cl2N6O3zahteva: 488, 490, pronađeno: 489, 491 [M H]<+>.<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) į ppm 7.89 (s, 1H), 7.04 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.69 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 6.60 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
Sinteza N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidropirimido [4,5-d] pirimidin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamida
2
N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-metil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidropirimido [4,5-d] pirimidin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamid je dobijen korišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 30. Proizvod je prečišćen sa brzom hromatografijom korišćenjem 0-10% MeOH/DCM gradijenta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C25H24Cl2N6O4zahteva: 542, pronađeno: 543 [M H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 – 7.06 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.44 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
Primer 7: Sinteze JEDINJENJA 24 i JEDINJENJA 6
Sinteza 5-bromo-N-(2-metil-6-nitrofenil) pirimidin-2-amina
4
Rastvoru 5-bromo-2-hloropirimidina (1.5 g, 7.89 mmol) i 2-metil-6-nitroanilina (800 mg, 5.26 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) u zatvorenoj cevi dodat je kalijum terc-butoksid (1.76 g, 15.78 mmol), i smeša je zagrevana pod mikrotalasom na 130<o>C tokom 2 hrs. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakcija je ohlađena do RT, zaustavljena sa vodom (20 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (3 × 100 mL). Organski slojevi su odvojeni, spojeni, isprani sa vodom (50 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrriani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom (petroleum etar:etil acetat = 10:1) kakob i se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (500 mg, 31%). MS (ES+) C11H9BrN4O2zahteva: 309, 311, pronađeno: 310, 312 [M H]<+>.
Sinteza 5-((3,5-dimetoksifenil) etinil)-N-(2-metil-6-nitrofenil) pirimidin-2-amina
Smeša 5-bromo-N-(2-metil-6-nitrofenil) pirimidin-2-amina (573 mg, 3.0 mmol), 1-etinil-3,5-dimetoksibenzena (483 mg, 3.0 mmol), trifenilfosfina (157 mg, 0.60 mmol), bis (trifenil fosfin) paladijum(II) hlorida (210 mg, 0.30 mmol), bakar(I) jodida (57 mg, 0.30 mmol) i dietilamina (1.50 ml, 15.0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je degasirana sa azotom tri puta, i potom mešana 80<o>C tokom 2 hrs. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Smeša je ohlađena do RT, zaustavljena sa vodom (20 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (3 x 80 mL). Spojeni organski slojevi su odvojeni, isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrriani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom (petroleum etar:etil acetate = 4:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (460 mg, 39%). MS (ES+) C21H18N4O4zahteva: 390, pronađeno: 391 [M H]<+>.
Sinteza N<1>-(5-((3,5-dimetoksifenil) etinil) pirimidin-2-il)-6-metilbenzen-1,2-diamina
Smeša 5-((3,5-dimetoksifenil)etynil)-N-(2-metil-6-nitrofenil) pirimidin-2-amina (150 mg, 0.38 mmol), gvožđa (171 mg, 3.04 mmol) i amonijum hlorida (246 mg, 4.56 mmol) u etanolu (20 mL) i vodi (2 mL) je mešana na 85<o>C tokom 1 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakcija je ohlađena do RT, i čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je koncentrova, i ostatak je prečišćen sa Prep-HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (55 mg, 44%). MS (ES+) C21H20N4O2zahteva: 360, pronađeno: 361 [M H]<+>.<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 8.76 (s, 1H), 8.50-8.46 (br, 2H), 6.88 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.66 (s, 2H), 6.57 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.54 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 4.74 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 2.01 (s, 3H).
Sinteza N-(2-((5-((3,5-dimetoksifenil) etinil) pirimidin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamida
N<1>-(5-((3,5-dimetoksifenil) etinil) pirimidin-2-il)-6-metilbenzen-1,2-diamin je dobijen korišćenjem postupaka sličnom JEDINJENJU 30. Proizvod je prečišćen sa brzom hromatografijom korišćenjem 0-100% EtOAc/Heksana gradijent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C24H22N4O3zahteva: 414, pronađeno: 415 [M H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) į ppm 9.60 – 9.38 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 – 7.06 (m, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.60 – 6.45 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 2.12 (s, 3H).
Sinteza 5-((2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) etinil)-N-(2-metil-6-nitrofenil) pirimidin-2-amina
Rastvoru 5-((3,5-dimetoksifenil) etinil)-N-(2-metil-6-nitrofenil) pirimidin-2-amina (50 mg, 0.13 mmol) u acetonitrilu (5 mL) u kapima je dodat sulfuril hlorid (44 mg, 0.33 mmol) na -20<o>C, i smeša je mešana dodatnih 10 min. LCMS prikazuje da je reakcija završena, i reakcija je zaustavljena sa vodom (0.5 mL). Rastvarači su upareni, a ostatak je prečišćen sa Prep-HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (30 mg, 50%). (MS (ES+) C21H16Cl2N4O4zahteva: 459, 461, pronađeno: 460, 462 [M H]<+>;.
Sinteza N<1>-(5-((2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) etinil) pirimidin-2-il)-6-metilbenzen-1,2-diamina
Smeša 5-((2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) etinil)-N-(2-metil-6-nitrofenil) pirimidin-2-amina (150 mg, 0.33 mmol), gvožđa (147 mg, 2.64 mmol) i amonijum hlorida (214 mg, 3.96 mmol) u etanolu (20 mL) i vodi (2 mL) je mešana na 85<o>C tokom 1 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakcija je ohlađena do RT, a čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je koncentrovan, a ostatak je prečišćen sa Prep-HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (58 mg, 35%). MS (ES+) C21H18Cl2N4O2zahteva: 429, 431, pronađeno: 430, 432 [M H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) į ppm 8.90 (s, 1H), 8.55-8.44 (br, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.75 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 2.01 (s, 3H).
Sinteza N-(2-((5-((2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) etinil) pirimidin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamida
N-(2-((5-((2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) etinil) pirimidin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamid je dobijen korišćenjem postupka sličnom JEDINJENJU 30. Proizvod je prečišćen sa brzom hromatografijom korišćenjem 0-100% EtOAc/Heksana gradijenta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C24H20Cl2N4O3zahteva: 482, pronađeno: 483 [M H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) į ppm 9.47 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 6H), 2.13 (s, 3H).
Primer 8: Sinteza JEDINJENJA 40
Sinteza dietil 2-metil-3-oksopentandioata
Rastvoru dietil 3-oksopentandioata (23.2 g, 114.8 mmol) u tetrahidrofuranu (100 mL) je dodat natrijum hidrid (60%, 4.8 g, 120.5 mmol) na 0<o>C, i reakciona smeša je mešana na RT 30 min, praćeno sa dodavanjem jodometana (7.15 ml, 114.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 48 h, zaustavljena sa vodom (500 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (500 mL × 3). Organski slojevi su odvojeni, spojeni, isprani sa vodom (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa kolonom silika gela (petroleum etar: etil acetat = 20:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao obojeno ulje (9 g, 36%). MS (ES+) C10H16O5zahteva: 216, pronađeno: 217 [M H]<+>.
Sinteza etil 4-hidroksi-5-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilata
Rastvoru dietil 2-metil-3-oksopentandioata (10 g, 46.25 mmol) u 1,1'-trioksidandiildipropan-1-onu (400 mL) je dodat trietoksimetan (38 mL, 231.25 mmol), i smeša je zagrevana na 120<o>C tokom 4 h, praćeno sa dodavanjem 30% amonijaka (600 mL) na 0<o>C. Reakciona smeša je mešana na RT dodatna 2 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Talog je prikupčjen putem filtracije i rastvoren u dihlorometanu (400 mL). ývrsta supstanca je filtrirana, a filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (5.5 g, crude) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C9H11NO4zahteva: 197, pronađeno: 198 [M H]<+>.
Sinteza etil 4,6-dihloro-5-metilnikotinata
Rastvor etil 4-hidroksi-5-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilata (5.0 g, 21.4 mmol) u fosforil trihlorid (100 mL) je refluksovan na 125<o>C tokom 12 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Većina fosforil trihlorida je upareno, a ostatak je u kapima dodat u ledenoj vodi (100 mL). Rezultujuća smeša je neutralizovana sa aq. natrijum karbonatom (50 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (200 mL). Organski sloj je odvojen, spojen, ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa kolonom silika gela (petroleum etar: etil acetat =15:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.6 g, 32%) kao žuto ulje. MS (ES+) C9H9Cl2NO2zahteva: 232, 234, pronađeno: 233, 235 [M H]<+>.
Sinteza etil 6-hloro-5-metil-4-(metilamino) nikotinata
Rastvoru etil 4,6-dihloro-5-metilnikotinata (2.6 g, 11.1 mmol) u acetonitrilu (60 mL) je dodat u kapima 40% metilamin u vodi (689 mg, 22.2 mmol, 60 mL), i smeša je mešana na 50<o>C tokom 72 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana i ekstrakovana sa etil acetatom (100 mL). Organski sloj je odvojen, spojen, ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa kolonom silika gela (petroleum etar: etil acetat = 2:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.05 g, 81%) kao obojeno ulje. MS (ES+) C10H13ClN2O2zahteva: 228, 230, pronađeno: 229, 231 [M H]<+>.
Sinteza (6-hloro-5-metil-4-(metilamino) piridin-3-il) metanola
Rastvoru etil 6-hloro-5-metil-4-(metilamino) nikotinata (2.0 g, 8.8 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid na 0<o>C, i smeša je mešana na RT tokom 1.5 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakcija je zaustavljena sa natrijum sulfat dekahidrata (1.5 g) i filtrirana. Filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.4 g, sirovi) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C8H11ClN2O zahteva: 186, 188, pronađeno: 187, 189 [M H]<+>.
Sinteza 6-hloro-5-metil-4-(metilamino) nikotinaldehida
Smeša (6-hloro-5-metil-4-(metilamino) piridin-3-il) metanola (1.4 g, 8.0 mmol) i manganez oksida (2.8 g, 32 mmol) u dihlorometanu (100 mL) je mešana na RT tokom 4 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. ývrsta supstanca je filtrirana, i filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.2 g, sirovo) kao žuto ulje. MS (ES+) C8H9ClN2O zahteva: 184, 186, pronađeno: 185, 187 [M H]<+>.
Sinteza 7-hloro-3-(3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
Smeša 6-hloro-5-metil-4-(metilamino)nikotinaldehida (3.11 g, 16.8 mmol), metil 2-(3,5-dimetoksifenil) acetata (4.25 g, 20.2 mmol) i kalijum karbonata (2.8 g, 20.3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (100 mL) je mešana na 105<o>C preko noći. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša je ohlađena do RT i zauistavljena sa vodom. Talog je filtriran i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (5.5 g, sirovi) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C18H17ClN2O3zahteva: 344, 346, pronađeno: 345, 347 [M H]<+>.
Sinteza 3-(3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-7-(2-nitrofenilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
1
Smeša 7-hloro-3-(3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (800 mg, 2.32 mmol), 2-nitrobenzenamina (320 mg, 2.32 mmol), Pd2(dba)3(100 mg), John-Phos (100 mg) i kalijum terc-butanolata (480 mg, 4.64 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je zagrevana u zatvorenoj cevi na 100<o>C pod mikrotalasom tokom 1 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana i prečišćena sa Prep-HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (150 mg, 15%) kao braon čvrsta supstanca. MS (ES+) C24H22N4O5zahteva: 446, pronađeno: 447 [M H]<+>.
Sinteza 3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-7-(2-nitrofenilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
Rastvoru 3-(3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-7-(2-nitrofenilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (120 mg, 0.27 mmol) u acetonitrilu (120 mL) je dodat sulfuril hlorid (185 mg, 1.35 mmol) na -15<o>C, i smeša je mešana na -15<o>C tokom 10 min. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša je zaustavljena sa vodom (1 mL) i koncentrovana. Talog je prikupljen putem filtracije, ispran sa acetonom/petroleum etar (1: 5) i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100 mg, 72%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C24H20Cl2N4O5zahteva: 514, 516, pronađeno: 515, 517 [M H]<+>.
Sinteza 7-(2-aminofenilamino)-3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
2
Rastvoru 3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-7-(2-nitrofenilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0.2 mmol) u etil acetatu (20 mL) dodat je stannous hlorid (150 mg, 0.8 mmol), i smeša je mešana na 80<o>C tokom 1 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. ývrsta supstanca je filtrirana, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa Prep-HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (38.6 mg, 41%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C24H22Cl2N4O3zahteva: 484, 486, pronađeno: 485, 487 [M+H]<+>;<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 8.24 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.97 (s, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
Sinteza N-(2-((3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il) amino) fenil) akrilamida
N-(2-((3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1,8-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il) amino) fenil) akrilamid je dobijen korišćenjem postupka sličnom JEDINJENJU 30. Proizvod je prečišćen sa preparativnom hromatografijom tankog sloja korišćenjem 0-5% MeOH/DCM gradijenta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C27H24Cl2N4O4zahteva: 538, pronađeno: 539 [M H]<+>.
Primer 9: Sinteza JEDINJENJA 42
Sinteza of (2-amino-4-metoksifenil)metanol
Rastvoru 2-amino-4-metoksibenzoeve kiseline (15.0 g, 89.8 mmol) u THF (300 mL) dodat je borohidrid u THF (450 mL, 450 mmol) na 0<o>C, i reakciona smeša je mešana na RT preko noći. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakcija je zaustavljena sa vodom (150 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (500 mL ×3). Organski slojevi su odvojeni, spojeni, isprani sa vodom (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C8H11NO2zahteva: 153, pronađeno: 154 [M H]<+>.
Sinteza 2-amino-4-metoksibenzaldehida
4
Smeša (2-amino-4-metoksifenil) metanola (20 g, 131.0 mmol) i manganez oksida (68 g, 786.0 mmol) u dihlorometanu (300 mL) je mešana na RT preko noći. LCMS prikazuje da je reakcija završena. ývrsta supstanca je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom (petroleum etar:etil acetat = 6:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (7 g, 35%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C8H9NO2zahteva: 151, pronađeno: 152 [M H]<+>.
Sinteza 2-amino-5-bromo-4-metoksibenzaldehida
Rastvoru koji se meša 2-amino-4-metoksibenzaldehida (6 g, 39.7 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je N-bromosukcinimid (7 g, 39.7 mmol). LCMS pratio j ereakciju sve dok polazni materijal nije kompletno utrošen. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom i vodom. Odvojeni organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtrian i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (5 g, 56%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C8H8BrNO2zahteva: 229, 231, pronađeno: 230, 232 [M H]<+>.
Sinteza 6-bromo-7-metoksihinazolin-2-ola
Smeša 2-amino-5-bromo-4-metoksibenzaldehida (3 g, 13.1 mmol) i uree (12 g, 196.5 mmol) je mešana na 180<o>C tokom 2 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša je ohlađena do RT i sprana sa vodom (3 x 100 mL). Talog je prikupljen i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3 g, sirovi) kao žuta črvstasupstanca. MS (ES+) C8H7BrN2O2zahteva: 254, 256, pronađeno: 255, 257 [M H]<+>.
Sinteza 6-bromo-2-hloro-7-metoksihinazolin
Rastvor 6-bromo-7-metoksihinazolin-2-ola (3.0 g, 11.8 mmol) u fosforil trihloridu (30 mL) je refluksovan na 130<o>C tokom 5 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakcija je ohlađena do RT, i većina fosforil trihlorida je upareno. Ostatak je u kapima dodat ledenoj vodi (100 mL), i rezultujući talog je prikupljen putem filtracije kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (2.4 g, 75%). MS (ES+) C9H6BrClN2O zahteva: 272, 274, pronađeno: 273, 275 [M H]<+>.
Sinteza 2-hloro-6-(3,5-dimetoksifenil)-7-metoksihinazolina
Smeša 6-bromo-2-hloro-7-metoksihinazolina (2.4 g, 8.82 mmol), 3,5-dimetoksifenilboronske kiseline (1.6 g, 8.82 mmol), cerijum karbonata (8.6 g, 26.46 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(1.4 g, 2.1 mmol) u THF (10 mL), dioksanu (10 mL) i vodi (2 mL) je degasifikovana sa azotom tri puta i mešana na 85<o>C tokom 3 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Smeša je ohlađena do RT i ekstrakovana sa dihlorometanom (3 x 50 mL). Organski slojevi su odvojeni, spojeni, isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom (petroleum etar: etil acetat = 1:4) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.1 g, 38%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C17H15ClN2O3zahteva: 330, 332, pronađeno: 331, 333 [M H]<+>.
Sinteza 2-hloro-6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-7-metoksihinazolina
Rastvoru 2-hloro-6-(3,5-dimetoksifenil)-7-metoksihinazolina (200 mg, 0.61 mmol) u acetonitrilu (5 mL) je dodat sulfuril hlorid (205 mg, 1.52 mmol), i smeša je mešana na -20<o>C tokom1 h. Reakcija je zaustavljena sa vodom (1 mL) i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Talog je ispran sa acetonitrilom i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrtsa supstanca (120 mg, 50%). MS (ES+) C17H13Cl3N2O3zahteva: 398, pronađeno: 399, 401 [M+H]<+>;<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) į ppm 9.43 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.93 (s, 3H).
Sinteza 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-7-metoksi-N-(2-metil-6-nitrofenil)hinazolin-2-amina
6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-7-metoksi-N-(2-metil-6-nitrofenil)hinazolin-2-amin je dobijen korišćenjem postupka sličnom za JEDINJENJE 30. Proizvod je prečišćen sa brzom hromatografijom koristeći 0-100% EtOAc/Heksane gradijent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C24H20Cl2N4O5zahteva: 514, pronađeno: 515 [M H]<+>.
Sinteza N<1>-(6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-7-metoksihinazolin-2-il)-6-metilbenzen-1,2-diamina
N<1>-(6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-7-metoksihinazolin-2-il)-6-metilbenzen-1,2-diamin je dobijen korišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 30. Reakcija je filtriana kroz celit kako bi se dobio sirovi proizvod. MS (ES+) C24H22Cl2N4O3zahteva: 484, pronađeno: 485 [M H]<+>.
Sinteza N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-7-metoksihinazolin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamida
N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-7-metoksihinazolin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamid je dobijen kroišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 30. Proizvod je prečišćen sa brzom hromatografijom koristeći 0-10% MeOH/DCM gradijent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C27H24Cl2N4O4zahteva: 538, pronađeno: 539 [M H]<+>.
Primer 10: Sinteza JEDINJENJA 34
Sinteza 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzoeve kiseline
Rastvoru 2-amino-3-fluorobenzoeve kiseline (10.85 g, 70 mmol) u dihlorometanu (175 mL) je dodat N-bromosukcinimid (12.46 g, 70 mmol), i smeša je mešana na RT tokom 2 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Talog je filtriran i ispran sa dihlorometanom (100 mL*3) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (12.7 g, 78%) kao siva čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C7H5BrFNO2zahteva: 233, 235, pronađeno: 232, 234 [M - H]-.
Sinteza (2-amino-5-bromo-3-fluorofenil) metanola
Rastvoru 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzoeve kiseline (14.5 g, 62.2 mmol) u THF (150 mL) na 0<o>C dodat je borohidrid u THF (1 M, 310 mL), i reakciona smeša je mešana na RT preko noći. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakcija je zaustavljena sa metanolom (150 mL), koncentrovana u vakuumu, razblažena sa vodenim natrijum bikarbonatom (400 mL) i ekstrakovana sa etil acetatom (200 mL*3). Organski slojevi su odvojeni, spojeni, isprani sa vodom (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (13.0 g, sirovi), koje je direktno korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) C7H7BrFNO zahteva: 219, 221, pronađeno: 220, 222 [M H]<+>.
Sinteza 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzaldehida
Smeša (2-amino-5-bromo-3-fluorofenil) metanola (13 g, 59.4 mmol) i mangan oksida (31 g, 356.4 mmol) u dihlorometanu (400 mL) je mešana na RT preko noći. TLC prikazuje da je polazni materijal utrošen kompletno. ývrsta supstanca je filtriana, a filtrat je koncentrovan kakob i se dobilo naslovno jedinjenje (11 g, 85%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Sinteza 6-bromo-8-fluorohinazolin-2-ola
Smeša koja se meša 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzaldehida (2.17 g, 10 mmol) i uree (9 g, 150 mmol) je zagrejana na180<o>C tokom 2 h. LCMS prikazuje da je rakcija završena. Reakciona smeša je ohlađena do RT, i rezultujući talog je filtrian i ispran sa vodom (500 mL *3).
Zarobljena vlaga je potpuno uklonjena ponovnim isparavanjem sa toluenom tri puta. Naslovno jedinjenje (2 g, 83%) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C8H4BrFN2O zahteva: 242, 244, pronađeno: 243, 245 [M H]<+>.
Sinteza 6-bromo-2-hlorohinazolina
Rastvor 6-bromohinazolin-2-ola (9.72 g, 40 mmol) u fosfor oksihloridu (100 mL) je refluksovan tokom 5 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakcija je ohlađena do RT, a ostatak fosfor oksihlorida je uklonjeno pod sniženim pritiskom. Ostatak je u kapima dodat na ledenu vodu (500 mL), a rezultujući talog je prikupljen sa filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (9 g, 87 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C8H3BrClFN2zahteva: 260, 262, pronađeno: 261, 263 [M H]<+>.
Sinteza 2-hloro-6-(3,5-dimetoksifenil)-8-fluorohinazolina
Smeša 6-bromo-2-hloro-8-fluorohinazolina (4.0 g, 15.4 mmol), 3,5-dimetoksifenilboronske kiseline (4.47 g, 16.9 mmol), cezijum karbonata (10.0 g, 30.8 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(236 mg, 0.77 mmol) u THF (200 mL) i vodi (10 mL) j edegasifikovana sa azotom tri puta, i mešana na 80<o>C tokom 3 h. Obe i TLC i LCMS prikazuju da je reakcija završena. Reakciona smeša je ohlađena do RT i direktno koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa silika gel hromatografijom (petroleum etar:dihlorometan = 2:1 do 1:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.5 g, 51%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ES+) C16H12ClFN2O2zahteva: 318/320, pronađeno: 319/321 [M H]<+>.
1
Sinteza 2-hloro-6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-fluorohinazolina
Rastvoru 2-hloro-6-(3,5-dimetoksifenil)-8-fluorohinazolina (1.5 g, 4.7 mmol) u suvom THF (40 mL) je u kapima dodat sulfuril hlorid (1.59 g, 1.75 mmol) na 0<o>C, i smeša je mešana tokom 1 h. Oba i TLC i LCMS prikazuju da je reakcija završena. Reakcija je zaustavljena sa vodom (1 mL), a rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je ispran sa acetonitrilom i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (700 mg, 38%) kao bela čvrsta supstanca. (MS (ES+) C16H10Cl3FN2O2zahteva: 386, 388, pronađeno: 387, 389 [M H]<+>;<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) į ppm 9.74 (d, 1H J = 1.0 Hz), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.00 (s, 6H).
Sinteza 6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-fluoro-N-(2-metil-6-nitrofenil) hinazolin-2-amina
6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-fluoro-N-(2-metil-6-nitrofenil) hinazolin-2-amin je dobijen korišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 30. Proizvod je prečišćen sa brzom hromatografijom koristeći 0-100% EtOAc/Heksane gradijent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C23H17Cl2FN4O4zahteva: 502, pronađeno: 503 [M H]<+>.
Sinteza N<1>-(6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-fluorohinazolin-2-il)-6-metilbenzen-1,2-diamina
2
N<1>-(6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-fluorohinazolin-2-il)-6-metilbenzen-1,2-diamin je dobijen korišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 30. Reakcija je filtrirana kroz celit kako bi se dobio sirovi proizvod. MS (ES+) C23H19Cl2FN4O2zahteva: 472, pronađeno: 473 [M H]<+>.
Sinteza N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-fluorohinazolin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamida
N-(2-((6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-8-fluorohinazolin-2-il) amino)-3-metilfenil) akrilamid je odbijen korišćenjem postupka sličnom za JEDINJENJE 30. Proizvod je prečLćen sa brzom hromatografijom koristeći 0-10% MeOH/DCM gradijent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C26H21Cl2FN4O3zahteva: 526, pronađeno: 527 [M H]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9.53 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.75 (d, J = 29.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.21 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 2.19 (s, 3H).
Primer 10: Sinteza JEDINJENJA 50
Sinteza terc-butil 4-(2,5-dihloropirimidin-4-il) piperazin-1-karboksilata
Rastvoru 2,4,5-trihloropirimidina (0.475 g, 2.6 mmol) u suvom DMF (8.5 mL) dodat je terc-butil piperazin-1-karboksilat (0.51 g, 2.7 mmol) praćeno sa DIEA (0.51 mL, 3.1 mmol) na 0<o>C, i smeša je mešana tokom 1 h. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakcija je razblažena sa vodom (100 mL), i bela čvrsta supstanca je filtrirana. Ostatak je ispran sa vodom i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (445 mg, 51%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C13H18Cl2N4O2zahteva: 332, pronađeno: 333 [M H]<+>
Sinteza terc-butil (2-((5-hloro-4-(piperazin-1-il) pirimidin-2-il) amino) fenil) karbamata
4
Rastvoru terc-butil 4-(2,5-dihloropirimidin-4-il) piperazin-1-karboksilata (0.1 g, 0.3 mmol) u DCM (1.0 mL) dodat je TFA (1.0 mL) i smeša je mešana tokom 1 h. Alikvot reakcione smeše je analiziran sa LCMS, koji ukazuje da je reakcija u potpunosti sprovedena. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je osušen na visokom vakuumu. Sirovi proizvod je kroišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Rastvoru 2,5-dihloro-4-(piperazin-1-il) pirimidina (0.3 mmol) u Dioksanu (4.0 mL) dodat je TFA (0.060 mL, 0.75 mmol) i terc-butil (2-aminofenil) karbamat (0.094 g, 0.45 mmol) i smeša je mešana na 100<o>C tokom 24 h reakcije. Posle hlađenja do sobne temperature reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska smeša je osušena preko natrijum sulfata i sipana na silika gel i prečišćena koristeći 0-10% MeOH/DCM gradijent koji sadrži 10% NH4OH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (28 mg, 23%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C19H25ClN6O2zahteva: 404, pronađeno: 405 [M H]<+>
Sinteza terc-butil (2-((5-hloro-4-(4-((3-(trifluorometil) fenil) karbamoil) piperazin-1-il) pirimidin-2-il) amino) fenil) karbamata
Rastvoru terc-butil (2-((5-hloro-4-(piperazin-1-il) pirimidin-2-il) amino) fenil) karbamata (28 mg, 0.068 mmol) u DCM (0.7 mL) je dodat 1-izocijanato-3-(trifluorometil) benzen (0.011 mL, 0.082 mmol) i trietilamin (0.015 mL, 0.1 mmol) i smeša je mešana na 23<o>C tokom 16 h. reakcije. Sirova reakciona smeša je sipana na silika gel i prečišćena koristeći 0-50% EtOAc/Heksane gradijent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (25 mg, 62%). MS (ES+) C27H29ClF3N7O3zahteva: 591, pronađeno: 592 [M H]<+>
Sinteza 4-(2-((2-akrilamidofenil) amino)-5-hloropirimidin-4-il)-N-(3-(trifluorometil) fenil) piperazin-1-karboksamid
Rastvoru terc-butil (2-((5-hloro-4-(4-((3-(trifluorometil) fenil) karbamoil) piperazin-1-il) pirimidin-2-il) amino) fenil) karbamata (0.025 g, 0.043 mmol) u DCM (1.0 mL) je dodat TFA (1.0 mL) i smeša je mešana tokom 1 h. Alikvot reakcione smeše je analiziran sa LCMS, koji ukazuje da se reakcija upotpunosti sprovela. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je osušem na visokom vakuumu. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Rastvoru 4-(2-((2-aminofenil) amino)-5-hloropirimidin-4-il)-N-(3-(trifluorometil) fenil) piperazin-1-karboksamida (0.043 mmol) u DCM (0.5 mL) dodat je akriloil hlorid (0.004 mL, 0.052 mmol) i DIEA (0.018 mL, 0.11 mmol) i smeša je mešana na 0<o>C tokom 1 h. Sirova reakciona smeša je sipana na silika gel i prečišćena koristeći 0-7% MeOH/DCM gradijent kakob i se odbilo naslovno jedinjenje (10 mg, 43%). MS (ES+) C25H23ClF3N7O2zahteva: 545, pronađeno: 546 [M H]<+>
Primer 11: Sinteza JEDINJENJA 54
Sinteza terc-butil 4-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il) piperazin-1-karboksilata
Rastvoru 2,4-dihloro-5-metilpirimidina (0.75 g, 4.6 mmol) u suvom DMF (15.5 mL) je dodat terc-butil piperazin-1-karboksilat (0.9 g, 4.85 mmol) praćen sa DIEA (0.91 mL, 5.5 mmol) na 0<o>C, i smeša je mešana do sobne temperature tokom noći. LCMS prikazuje da je reakcija završena. Reakcija je razblažena sa vodom (120 mL), i čvrsta supstanca je filtrirana. Ostatak je ispran sa vodom i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.386 g, 96%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C14H21ClN4O2zahteva: 312, pronađeno: 313 [M H]<+>
Sinteza 4-((4-(4-(tert-butoksikarbonil) piperazin-1-il)-5-metilpirimidin-2-il) amino)-3-nitrobenzoeve kiseline
Smeša terc-butil 4-(2-hloro-5-metilpirimidin-4-il) piperazin-1-karboksilata (0.15 g, 0.48 mmol), 4-amino-3-nitrobenzoeve kiseline (97 mg, 0.53 mmol), BrettPhos-Pd Adsmeše (20 mg, 0.015 mmol), i cezijum karbonata (470 mg, 1.44 mmol) u<t>BuOH (2.4 mL) je zagrevana u zatvorenoj cevi na 100<o>C preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz celijatnu pogaču, sipana na silika gel i prečišćena koristeći 0-10% MeOH/DCM gradijent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (75 mg, 34%). MS (ES+) C21H26N6O6zahteva: 458, pronađeno: 459 [M H]<+>Sinteza terc-butil 4-(5-metil-2-((4-((1-metilpiperidin-4-il) karbamoil)-2-nitrofenil) amino) pirimidin-4-il) piperazin-1-karboksilata
Smeša 4-((4-(4-(terc-butoksikarbonil) piperazin-1-il)-5-metilpirimidin-2-il) amino)-3-nitrobenzoeve kiseline (0.075 g, 0.164 mmol), 1-metilpiperidin-4-amina (37 mg, 0.33 mmol), HATU (140 mg, 0.37 mmol), i DIEA (0.1 mL, 0.6 mmol) u DMF (3.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim slanim rastvorom. Sirova smeša je sipana na silika gel i prečišćena koristeći 0-10% MeOH/DCM gradijent koji sadrži 10% NH4OH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (73 mg, 80%). MS (ES+) C27H38N8O5zahteva: 554, pronađeno: 555 [M H]<+>
Sinteza N-(4-cijanofenil)-4-(5-metil-2-((4-((1-metilpiperidin-4-il) karbamoil)-2-nitrofenil) amino) pirimidin-4-il) piperazin-1-karboksamida
Rastvoru terc-butil 4-(5-metil-2-((4-((1-metilpiperidin-4-il) karbamoil)-2-nitrofenil) amino) pirimidin-4-il) piperazin-1-karboksilata (0.073 g, 0.13 mmol) u DCM (1.0 mL) dodat je TFA (1.0 mL) i smeša je mešana tokom 1 h. Alikvot reakcione smeše je analiziran pomoću LCMS, što je ukazivalo da je reakcija završena. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je osušen u visokom vakuumu. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Rastvoru 4-((5-metil-4-(piperazin-1-il) pirimidin-2-il) amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-nitrobenzamida (0.073 mmol) u DCM (1.5 mL) dodat je 4-izocijanatobenzonitril (23 mg, 0.16 mmol) i trietilamin (0.055 mL, 0.39 mmol) i smeša je mešana na 23<o>C tokom 16 h reakcije. Sirova reakciona smeša je filtrirana i siprana sa minimalnom zapreminom DCM i potom heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (97 mg, 100%). MS (ES+) C30H34N10O4zahteva: 598, pronađeno: 599 [M H]<+>
Sinteza 4-(2-((2-amino-4-((1-metilpiperidin-4-il) karbamoil) fenil) amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(4-cijanofenil) piperazin-1-karboksamida
4-(2-((2-amino-4-((1-metilpiperidin-4-il) karbamoil) fenil) amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(4-cijanofenil) piperazin-1-karboksamid je dobijen korišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 30. Reakcija je filtrirana kroz celit kako bi se dobio sirovi proizvod. MS (ES+) C30H36N10O2zahteva: 568, pronađeno: 569 [M H]<+>.
Sinteza 4-(2-((2-akrilamido-4-((1-metilpiperidin-4-il) karbamoil) fenil) amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(4-cijanofenil) piperazin-1-karboksamida
4-(2-((2-akrilamido-4-((1-metilpiperidin-4-il)karbamoil) fenil) amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(4-cijanofenil) piperazin-1-karboksamid je dobijen korišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 30. Reakciona smeša je prečišćena kroz preparativnu hromatografiju tankog sloja kako bi se dobio naslovni proizvod. MS (ES+) C33H38N10O3zahteva: 622, pronađeno: 623 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9.98 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 – 8.07 (m, 3H), 7.93 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.67 (m, 4H), 6.50 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.33 – 6.25 (m, 1H), 5.83 – 5.76 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 2.92 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.69 – 1.54 (m, 2H).
Primer 12: Sinteza JEDINJENJA 20
1
Sinteza imidazo[1,2-a]piridin-8-karbonitrila
Rastvoru 2-aminonikotinonitrilu (1.0 g, 8.39 mmol) u EtOH (10 ml) u 20 ml zatvorenoj posudi je dodat 2-hloroacetaldehide (1.611 ml, 9.23 mmol) pri čemu je posuda potom zatvorena i zagrevana do 120 °C preko noći. Reakcija je ohlađena do RT i zaustavljena sa 2N Na2CO3, uklonjen EtOH u vakuumu i ekstrakovan sa DCM x3. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom a potom slanim rastvorom x2. Osušeni preko natrijum sulfata i ukonjen rastvarač kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto braon čvrsta supstanca (1.2 g, 8.38 mmol, 100 % prinos) koji je potrvđen sa MS (ES+) C8H5N3zahteva: 143 pronađeno: 144 [M H]<+>
2
Sinteza 3-jodoimidazo[1,2-a]piridin-8-karbonitrila
Rastvoru koji se meša imidazo[1,2-a]piridin-8-karbonitril (1.2 g, 8.38 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je N-jodosukcinimid (1.89 g, 8.38 mmol). LCMS je pratio reakciju sve dok se početni materijal nije potpuno potrošio. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom i vodom. Odvojeni organski sloj je osušen natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio 3-jodoimidazo[1,2-a]piridine-8-karbonitril (1.8 g, 6.69 mmol, 80 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS (ES+) C8H8IN3zahteva: 269, pronađeno: 270 [M H]<+>.
Sinteza 1-(3-(8-cijanoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-5-izopropoksifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil) uree
Smeši 3-jodoimidazo[1,2-a]piridin-8-karbonitrila (100 mg, 373 µmol), 1-(3-izopropoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil) uree (90 mg, 224 µmol), PdC12(dppf)-CH2C12Adduct (30.5 mg, 37.3 µmol) u Dioksanu (3 ml), dodat je 2M Na2CO3(0.559 ml, 1119 µmol). Posuda je degasirana 5 minuta a potom zatvorena i zagreva do 110 °C tokom 30 minuta u mikrotalasnoj. Posle hlađenja do temperature okoline reakcija je podeljena između EtOAc i slanog rastvora, odvojena i organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom x2. Spojeni organski slojevi su osušeni na silika gelu i prečišćeni preko brze hromatografije (0-100% Hex/EtOAc; 12g koluna). Dobijeno je naslovno jedinjenje (30 mg, 71.9 µmol, 32.1 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS (ES+) C20H18F3N5O2zahteva: 417, pronađeno: 418 [M H]<+>.
Sinteza 1-(3-(8-(aminometil) imidazo[1,2-a] piridin-3-il)-5-izopropoksifenil)-3-(2,2,2-trifluoro etil) uree
1-(3-(8-cijanoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-5-izopropoksifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea (0.030 g, 0.072 mmol) je sipana u 7N AMONIJAK u metanolu (20 mL, 140 mmol) i Pd-C (10 mg, 0.094 mmol) je dodat. Reakcija je mešana pod H2balonom tokom for 1 sata. Smeša je potom filtrirana kroz celijatnu pogaču i rastvarač je uklonjen. Ostatk je osušen pod visokim vakuumom preko noći kako bi se dobilo nalsovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (0.026 g, 0.062 mmol, 86 % prinos). MS (ES+) C20H22F3N5O2zahteva: 421, pronađeno: 422 [M H]<+>
Sinteza N-((3-(3-izopropoksi-5-(3-(2,2,2-trifluoroetil) ureido) fenil) imidazo[1,2-a] piridin-8-il) metil) propiolamida
4
Rastvoru 1-(3-(8-(aminometil) imidazo[1,2-a] piridin-3-il)-5-izopropoksifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil) uree (26 mg, 0.062 mmol) u DCM (3 ml) je dodat DIEA (0.075 ml, 0.432 mmol) i HATU (35.2 mg, 0.093 mmol) i finalna propiolinska kiselina (4.95 µl, 0.080 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je stavljena direktno na kolonu silicijum dioksida i prečišćena brzom hromatografijom (0-10% CH2C12/MeOH) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (19 mg, 0.040 mmol, 65.0 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ES+) C23H22F3N5O3zahteva: 473, pronađeno: 474 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.69 – 4.58 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 2H), 2.72 – 2.64 (m, 1H), 1.30 – 1.19 (m, 6H).
Primer 13: Sinteza JEDINJENJA 21
Sinteza 7-hloro-3-jodoimidazo[1,2-a]piridina
7-hloro-3-jodoimidazo[1,2-a]piridin je dobijen korišćenjem postupka opisanom u WO2008078091. MS (ES+) C7H4ClIN2zahteva: 278, pronađeno: 279 [M H]<+>.
Sinteza 3-(7-hloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il) anilina
3-(7-hloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il) anilin je dobijen korišćenjem postupka opisanom u WO2008078091. MS (ES+) C13H10ClN3zahteva: 243, pronađeno: 244 [M H]<+>.
Sinteza 1-(3-(7-hloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il) fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil) uree
Rastvoru 3-(7-hloroimidazo[1,2-a] piridin-3-il) anilina (0.15 mmol) u THF (1.5 mL) dodat je 4-nitrofenil karbonohloridat (30 mg, 0.15 mmol) i DIEA (0.036 mL, 0.225 mmol). Smeša je zagrevana na 60<o>C tokom 6h. Sirovom karbamatu je dodat DIEA (0.036 mL, 0.225 mmol) i 2,2,2-trifluoroetan-1-amin (0.014 mL, 0.18 mmol) i rastvor je zagrevan na 60<o>C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i vodom. Odvojeni organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Sirova smeša je prečišćena brzom hromatografijom (0-6% MeOH/DCM) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (38 mg, 69 % prinos). MS (ES+) C16H12ClF3N4O zahteva: 368, pronađeno: 369 [M H]<+>.
Sinteza 1-(3-(7-(2-aminofenil) imidazo[1,2-a] piridin-3-il) fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil) uree
Smeši 1-(3-(7-hloroimidazo[1,2-a] piridin-3-il) fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil) uree (20 mg, 0.052 mmol), 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) anilina (15 mg, 0.066 mmol) i cezijum karbonata (51 mg, 0.156 mmol) u THF/H2O smeši (2/1, 0.75 ml) dodat je Pd(P<t>Bu3)2(3 mg, 0.005 mmol). Posuda je degasifikovana tokom 5 minuta potom zatvorena i zagrevana do 125 °C tokom 20 minuta u mikrotalasnoj. Posle hlađenja do temperature okoline, reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj i prečišćena sa brzom hromatografijom (0-10% MeOH/DCM gradijent koji sadrži 10% NH4OH) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20 mg, 90 % prinos). MS (ES+) C22H18F3N5O zahteva: 425, pronađeno: 426 [M H]<+>.
Sinteza N-(2-(3-(3-(3-(2,2,2-trifluoroetil) ureido) fenil) imidazo[1,2-a] piridin-7-il) fenil) akrilamida
N-(2-(3-(3-(3-(2,2,2-trifluoroetil) ureido) fenil) imidazo[1,2-a] piridin-7-il) fenil) akrilamid je dobijen korišćenjem postupka sličnom za JEDINJENJE 30. Proizvod je prečišćen preparativnom hromatografijom tankog sloja koristeći 0-10% MeOH/DCM gradijenta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C25H20F3N5O2zahteva: 479, pronađeno: 480 [M H]<+>.
Primer 14: Sinteza JEDINJENJE 38
Sinteza N-(2-(3-(3-isopropoksi-5-(3-(2,2,2-trifluoroetil) ureido) fenil) imidazo[1,2-a] piridin-7-il) fenil) akrilamida
N-(2-(3-(3-izopropoksi-5-(3-(2,2,2-trifluoroetil) ureido) fenil) imidazo[1,2-a] piridin-7-il) fenil) akrilamid je dobijen korišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 30. Proizvod je prečišćen sa HPLC korišćenjem 5-70% Acetonitril/voda 0.1% mravlja kiselina gradijent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao formatna so. MS (ES+) C28H26F3N5O3zahteva: 537, pronađeno: 538 [M H]<+>.
Primer 15: Sinteza JEDINJENJA 11
Sinteza terc-butil (1-(2-hloropirimidin-4-il) piperidin-3-il) karbamata
1
terc-butil (1-(2-hloropirimidin-4-il) piperidin-3-il) karbamat je odbijen korišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 54 koristeći 2,4-dihloropirimidin i terc-butil piperidin-3-ilkarbamat. MS (ES+) C14H21ClN4O2zahteva: 312, pronađeno: 313 [M H]<+>
Sinteza terc-butil (1-(2-((2-nitrofenil) amino) pirimidin-4-il) piperidin-3-il) karbamata
terc-butil (1-(2-((2-nitrofenil) amino) pirimidin-4-il) piperidin-3-il) karbamat je dobijen korišćenjem psotupka sličnog za JEDINJENJE 54 using 2-nitroaniline. MS (ES+) C20H26N6O4zahteva: 414, pronađeno: 415 [M H]<+>
Sinteza N-(1-(2-((2-nitrofenil) amino) pirimidin-4-il) piperidin-3-il) propan-1-sulfonamida
Rastvoru terc-butil (1-(2-((2-nitrofenil) amino) pirimidin-4-il) piperidin-3-il) karbamata (0.14 g, 0.34 mmol) u DCM (2.0 mL) dodat je TFA (1.0 mL) i smeša je mešana tokom 1 h. Alikvot
1 1
reakcione smeše je analiziran sa LCMS, što je ukazivalo da je reakcija završena. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je osušen u visokom vakuumu. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Rastvoru 4-(3-aminopiperidin-1-il)-N-(2-nitrofenil) pirimidin-2-amina (0.34 mmol) u DCM (3.5 mL) na 0<o>C dodat je propan-1-sulfonil hlorid (0.045 mL, 0.4 mmol) i trietilamin (0.12 mL, 0.85 mmol) i smeša je preko noći zagrejana do sobne temperature. Sirova reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena sa brzom hromatografijom (0-7.5% MeOH/DCM) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (36 mg, 24 % yield). MS (ES+) C18H24N6O4S zahteva: 420, pronađeno: 421 [M H]<+>.
Sinteza N-(1-(2-((2-aminofenil) amino) pirimidin-4-il) piperidin-3-il) propan-1-sulfonamida
N-(1-(2-((2-aminofenil) amino) pirimidin-4-il) piperidin-3-il) propan-1-sulfonamid je dobijen kroišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 30. Reakcija je filtirana kroz celit kako bi se dobio sirovi proizvod. MS (ES+) C18H26N6O2S zahteva: 390, pronađeno: 391 [M H]<+>.
Sinteza N-(2-((4-(3-(propilsulfonamido) piperidin-1-il) pirimidin-2-il) amino) fenil) akrilamida
N-(2-((4-(3-(propilsulfonamido) piperidin-1-il) pirimidin-2-il) amino) fenil) akrilamid je dobijen korišćenjem postupka sličnog za JEDINJENJE 30. Proizvod je prečišćen preparativnom
1 2
hromatografijom tankog sloja koristeći 0-6% MeOH/DCM gradijent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ES+) C21H28N6O3S zahteva: 444, pronađeno: 445 [M H]<+>.
Primer 16: Sinteza JEDINJENJA 52
Polazni materijal 1-(terc-butil)-3-(2-((4-(dietilamino) butil) amino)-6-(3,5-dimetoksi fenil) pirido[2,3-d] pirimidin-7-il) urea (PD173074) se može kupiti od, npr., SelleckChem.com. U suvu posudu, akriloil hlorid (2 equiv.) i diizopropiletilamin (4.3 equiv.) su dodati rastvoru 1-(terc-butil)-3-(2-((4-(dietilamino) butil) amino)-6-(3,5-dimetoksifenil) pirido[2,3-d] pirimidin-7-il) uree (1 equiv.) u anhidrovanom dihlorometanu na 0°C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 2 sata, reakciona smeša je koncentrovana, razblažena DMSO i prečišćena obrnutom fazom HPLC (5-95% voda/acetonitril). Nakon koncentrisanja frakcija, dobijen je proizvod N-(7-(3-(terc-butil) ureido)-6-(3,5-dimetoksifenil) pirido[2,3-d] pirimidin-2-il)-N-(4-(dietilamino) butil) akrilamid kao bledo žuta pena. LCMS (M+1) = 578.2.
Primer 17: Sinteza JEDINJENJA 55
1
U suvu posudu, sulfuril hlorid (2 equiv.) je dodat rastvoru 1-(terc-butil)-3-(2-((4-(dietilamino) butil) amino)-6-(3,5-dimetoksifenil) pirido[2,3-d] pirimidin-7-il) uree (1 equiv.) u anhidrovanom acetonitrilu na 0°C. Posle mešanja tokom 2 sata, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Sirovi proizvod, 1-(terc-butil)-3-(6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-2-((4-(dietilamino) butil) amino) pirido [2,3-d] pirimidin-7-il) urea, je kroišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
U suvu posudu, akriloil hlorid (2 equiv.) i diizopropiletilamin (4.3 equiv.) su dodati rastvoru proizvoda dobijenom gore (1 equiv.) u anhidrovanom dihlorometanu na 0°C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 2 sata, reakciona smeša je koncentrovana, razblažena DMSO i prečišćena obrnutom fazom HPLC (5-95% voda/acetonitril). Posle sušenja na visokom vakuumu, proizvod N-(7-(3-(tert-butil) ureido)-6-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil) pirido[2,3-d] pirimidin-2-il)-N-(4-(dietilamino)butil) akrilamid je dobijen kao žuta pena. LCMS (M+1) = 646.3.
Slični postupci kao što su gore navedeni mogu se koristiti za pripremu drugih jedinjenja koja su ovde opisana.
<1>H NMR i LCMS podaci Jedinjenja 1 do 55 je sumirano u nastavku.
1 4
1
1
1
1
1
11
Selektivnost Jedinjenja
Ocena selektivnosti je nepristrasna mera koja omogućava kvantitativno poređenje jedinjenja i detaljnu diferencijaciju i analizu obrazaca interakcije. Jedna mera selektivnosti je izračunata korišćenjem procenta kontrolnih vrednosti iz panela kinaznih testova. Ocene sa primarnih ekrana (izvedenih pri jednoj koncentraciji) prijavljuju se kao procenat DMSO kontrole (POC) i izračunavaju se na sledeći način:
Signal test jedinjenja – pozitivni kontrolni signal _ x 100
Negativni kontrolni signal – pozitivni kontrolni signal
gde je negativna kontrola rastvarač kao što je DMSO (100% kontrola), a pozitivna kontrola je jedinjenje za koje je poznato da se vezuje sa visokim afinitetom (0% control).
Ocena selektivnosti (S) za svako pregledano jedinjenje može se izračunati deljenjem broja kinaza sa POC manjim od izabrane vrednosti, npr., 10, 20 ili 35, kada se pregleda na određenoj koncentraciji, npr., 1 µM, 3 µM, 5 µM, ili 10 µM, ukupnim brojem testiranih različitih kinaza (isključujući mutantne varijante). Za prajmer se može izračunati ocena selektivnosti (S) deljenjem broja kinaza sa POC manjim od 10 kada se pregleda na 3 µM ukupnim brojem različitih kinaza testiranih (isključujXći mutantne varijante); takav rezultat bi se prikazao kao [S(10) na 3 µM]. Selektivnost Jedinjenja JEDINJENJE 9; JEDINJENJE 9; JEDINJENJE 11; JEDINJENJE 15; JEDINJENJE 16; JEDINJENJE 20; JEDINJENJE 21; JEDINJENJE 23;
JEDINJENJE 24; JEDINJENJE 25; JEDINJENJE 26; JEDINJENJE 27; JEDINJENJE 30;
JEDINJENJE 32; JEDINJENJE 35; JEDINJENJE 60; JEDINJENJE 38; JEDINJENJE 39;
JEDINJENJE 41; JEDINJENJE 45; JEDINJENJE 48; JEDINJENJE 50; JEDINJENJE 52;
JEDINJENJE 54; JEDINJENJE 55 je određena; svi imaju rezultat selektivnosti [S(10) @3 µM] od 0.030 ili niže.
JEDINJENJE 9; JEDINJENJE 11; JEDINJENJE 15; JEDINJENJE 16; JEDINJENJE 20; JEDINJENJE 21; JEDINJENJE 23; JEDINJENJE 24; JEDINJENJE 25; JEDINJENJE 26;
JEDINJENJE 32; JEDINJENJE 35; JEDINJENJE 60; JEDINJENJE 38; JEDINJENJE 39;
JEDINJENJE 45; JEDINJENJE 48; JEDINJENJE 50; JEDINJENJE 52 svi imaju rezultat selektivnosti [S(10) @3 µM] od 0.010 ili niže.
Procena Biohemijske Aktivnosti
U cilju da bi se procenila aktivnost hemijskih jedinjenja u odnosu na relevantnu kinazu od interesa, koristi se Caliper LifeSciences platforma sa tehnologijom elektroforetske pokretljivosti. Fluorescentno obeleženi supstratni peptid se inkubira u prisustvu doziranih nivoa jedinjenja, zadate koncentracije kinaze i ATP, tako da reflektujući udeo peptida bude fosforilisan. Na kraju reakcije, mešavina fosforilisanih (proizvod) i nefosforiliranih (supstrat) peptida prolazi kroz mikrofluidni sistem Caliper LabChip® EZ Reader II, pod primenjenom razlikom potencijala. Prisustvo fosfatne grupe na produktu peptida obezbeđuje razliku u masi i naelektzrisanju između produkta peptida i supstrata peptida, što rezultira razdvajanjem baze supstrata i proizvoda u uzorku. Kako bunarčLći prolaze LED diode unutar instrumenta, ovi bunarčLći se otkrivaju i rešavaju kao zasebni vrhovi. Odnos između ovih vrhova stoga odražava aktivnost hemijske materije pri toj koncentraciji u toj bušotini, pod tim uslovima.
FGFR-1 analiza divljeg tipa na Km: U svakom bunarčLću, ploča od 384 bunarčLća, 0.1 ng/ul divljeg tipa FGFR-1 (Karna Biosciences, Inc.) je inkubirano u ukupno 12.5 ul pufera (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 10 mM MgCl2, 1mM DTT) sa 1 uM CSKtide (5-FAM-KKKKEEIYFFFG-NH2) i 400 uM ATP na 25 C tokom 90 minuta u prisustvu ili odsustvu serije doziranih koncentracija jedinjenja (1% DMSO finalna koncentracija). Reakcija je zaustavljena dodavanjem 70 ul Stop pufera (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 35 mM EDTA i 0.2% Reagensa 3 za oblaganje (Caliper Lifesciences)). Ploča je zatim pročitana na Caliper EZReader 2 (podešavanje protokola: -1.9 psi, uzvodni napon -700, nizvodni napon -3000, post sample sip 35s).
FGFR-4 analiza divljeg tipa na Km: U svakom bunarčLću, ploča od 384 bunarčLća, 0.5 ng/ul divljeg tipa FGFR-4 (Karna Biosciences, Inc.) je inkubirano u ukupno 12.5 ul pufera (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 10 mM MgCl2, 1mM DTT) sa 1 uM CSKtide (5-FAM-KKKKEEIYFFFG-NH2) i 400 uM ATP na 25 C tokom 90 minuta u prisustvu ili odsustvu serije doziranih koncentracija jedinjenje (1% DMSO finalna koncentracija). Reakcija je zaustavljena dodavanjem 70 ul Stop pufera (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 35 mM EDTA i 0.2% Reagensa 3 za oblaganje (Caliper Lifesciences)). Ploča je zatim pročitana na Caliper LabChip® EZ Reader II (podešavanje protokola: -1.9 psi, uzvodni napon -700, nizvodni napon -3000, post sample sip 35s).
11
11
11
11
11
11
12
12
12
12
12
U gornjoj tabeli za FGFR1 i FGFR4: „A“ znači da je IC50manji od 10 nM; „B“ znači da je IC50veći od ili jednak 10 i manji od 100 nM; „C“ znači da je IC50veći ili jednak 100 i manji od 1000 nM; „D“ znači da je IC50veći od 1000 nM.
Za odnos: „F“ znači da je odnos [IC50 za FGFR1] / [IC50 za FGFR4] manji od 10; „E“ znači da je odnos 10 i <50; „D“ znači da je odnos 50 i <100; „C“ znači da je odnos 100 i <200; „B“ znači da je odnos 200 i <500; „A“ znači da je odnos> 500. Što je veći odnos, jedinjenje je selektivnije za FGFR4 vs. FGFR1.
ûelijski potencijal
Odziv doze u ćelijama MDA-MB-453, koje sadrže aktivirajuću FGFR4 mutaciju, meren je na sledeći način. Ukratko, MDA-MB-453 ćelije su posejane na 2.5 x 10<6>ćelija / 6 bunarčLća i izgladnjene preko noći. Jedinjenja su dodavana u različitim koncentracijama (3000, 1000, 300, 100 i 30 nM) tokom 1 sata. Uzorci su prikupljeni i lizirani za imunoblot analizu. Izmerena je fosforilacija Erk i ucrtana je prosečna vrednost pErk tri replike sa uklapanjem krive dozeodgovora (inhibicije) sa tri parametra pomoću softvera Prism GraphPad, koji je korišćen za određivanje IC50vrednosti. Podaci su prikazani u donjoj tabeli.
12
U tabeli „A“ znači da je IC50 <1 nM; „B“ znači da je IC50 1 i <10 nM; „C“ znači da je IC50 10 i <100 nM; „D“ znači da je IC50 100 nM.
Ovi podaci ukazuju da inhibicija FGFR-4 ovim jedinjenjima rezultira blokadom onkogene signalizacije nizvodno.
Indukcija apoptoze sa inhibitorom FGFR4
Hep3B ćelije su zasejane 20k/bunarčLć na pločama od 96 bunarčLća u 200ul DMEM/5% FBS preko noći. Sledećeg dana dodato je jedinjenje pri konačnoj koncentraciji DMSO od 0.1% i inkubirano 6 sati. Aktivnost kaspaze je merena prema uputstvu proizvođDča (Caspase-Glo3/7
12
Assay ( Promega)). Ukratko, 100 ul Caspase-Glo3/7 reagensa je dodato u svaki bunarčLć i inkubirano 1 sat u mraku. Svetlost je merena pomoću EnVision -a. Prosečna aktivnost kaspaze od 2 ponavljanja iscrtana je sa tri parametarske krive doza-odgovor (inhibicija) prilagođene pomoću softvera Prism GraphPad, koji je korišćen za detarminaciju vrednosti IC50. Kao što je prikazano na Fig.3, u Hep3B ćelijama lečenje sa JEDINJENJEM 25 tokom 6 sati dovodi do snažne indukcije apoptoze. BGJ398, inhibitor pan-FGFR, takođe rezultira indukcijom apoptoze, mada u većoj koncentraciji.
Kovalencija
Dokaz da se JEDINJENJE 52 kovalentno vezuje za FGFR-4 pokazuju maseni spektrometrijski podaci prikazani na fig.1. U 60 ul pufera, 300 uM Jedinjenje 1 inkubirano je sa 50 ug (75 uM) GST označenog rekombinantnog divljeg tipa FGFR-4 (Karna Biosciences) tokom 3 sata na sobnoj temperaturi, a zatim na 4 °C tokom 13 sati. Kompleks inhibitora proteina je zatim otsoljen pomoću Pierce kolona za hitno uklanjanje (Thermo Pierce). Ne-modifikovani protein i kompleks inhibitora proteina analizirani su elektronskom raspršenom masenom spektrometrijom da bi se detarminirala njihova molekularna težina. Fig.1a prikazuje masu nemodifikovanog proteina. Kao što je prikazano, glavni relevantni vrh ima masu od 65468.371 daltona. Fig.1b, prikazuje masu kompleksa inhibitora proteina. Kao što je prikazano, glavni relevantni vrh imao je masu od 66043.5123 daltona. Razlika između ovih masa je 575.1252, što je unutar instrumentalne tačnosti mase Jedinjenja 1, 577.34 daltona.
Mase proteinskih inhibitornih kompleksa FGFR-4 i Jedinjenja JEDINJENJE 11, JEDINJENJE 20 i JEDINJENJE 54 prikazane su na Fig.2. CR9 je pik proteina FGFR4. Kao što pokazuje pik CR3, kompleks je pokazao pomak od 441 da kada je MV jedinjenja (JEDINJENJE 11) bilo 444.6 (unutar instrumentalne tačnosti). U drugom prajmeru, kompleks je pokazao pomak od 470 da (pik CR2), kada je MV jedinjenja (JEDINJENJE 20) bilo 473.4. U još jednom prajmeru, kompleks je pokazao pomak od 631 da (pik CR1) kada je MV jedinjenja (JEDINJENJE 54) bilo 622.7.
Ovo pokazuje da su jedinjenja iz širokog spektra preklopa sposobna da formiraju kovalentne komplekse sa FGFR4.
Vezivanje za Cys552
1
Kristalna struktura JEDINJENJA 52 vezana za FGFR-4 prikazana je na Fig.4. Kao što je prikazano, JEDINJENJE 52 se vezuje za cistein na ostatku 552 FGFR-4.
Kristalna struktura JEDINJENJA 25 vezana za FGFR-4 prikazana je na Fig.5. Kao što je prikazano, JEDINJENJE 25 se takođe vezuje za cistein u ostatku 552 FGFR-4.
In vivo podaci o efikasnosti
Proučavani su efekti JEDINJENJA 25, BGJ398 (inhibitora pan-FGFR) i Sorafeniba na inhibiciju rasta tumora u modelu potkožnog ksenografta ćelija hep3B raka jetre sa različitim dozama.
Korišćeno je šest ženki golih miševa (Mus Musculus) starosti od 6 do 8 nedelja. Kultura ćelija tumora i inokulacija: Hep3B ćelije su kultivisane sa EMEM medijumom (Invitrogen, SAD) dopunjenim sa 10% FBS (Gibco, Australija). ûelije su sakupljene u 90% ušća, a održivost nije bila manja od 90%. Miševi su implantirani potkožno (s.c.) pomoću 200 µL of 10 × 10<6>Hep3B ćelija u 50% Matrigel u desnom boku na početku studije.
Grupisanje životinja i raspored doziranja: Deset dana nakon implantacije ćelija, kada su tumori dostigli prosečnu zapreminu od 199 mm<3>, odabrano je 45 miševa na osnovu zapremine tumora i nasumično raspoređeno u 5 grupa za lečenje (n = 9). Dan randomizacije označen je kao D0 i tretman je počeo od tada.
Merenje zapremine i telesne težine tumora: Veličina tumora je merena dva puta nedeljno u dve dimenzije pomoću čeljusti, a zapremina je izražena u mm<3>po formuli: V = 0.5 a × b<2>gde su a i b bili dugi i kratki prečnici tumora. Telesna težina se meri najmanje dva puta nedeljno.
Kraj in vivo dela: Krv, tumori i jetra prikupljeni su od 3 miša u svakoj tretiranoj grupi 4, 12 i 24 sata nakon poslednje doze. Levi režanj jetre prikupljen je za farmakodinamičke (PD) studije, a ostatak jetre je uskladišten u formalinu za histologiju. Mali tumori su imali prioritet za upotrebu u farmakokinetičkim studijama. Svaki preostali tumor je prvo fiksiran za histološku analizu, a zatim je zamrznut za PD studiju.
Zapremine tumora golih miševa sa Hep3B-beaprstenom: Fig.5 je linijski grafikon koji prikazuje inhibiciju rasta tretiranog JEDINJENJEM 25 (100 mg/kg PO BID), JEDINJENJE 25 (300 mg/kg PO BID), BGJ398 (20 mg/kg PO KD), i grupe tretirane Sorafenibom (30 mg/kg PO KD) protiv tumora ksenografta Hep3B kod golih miševa. Statistički značajno smanjenje zapremine tumora primećeno je u grupama efikasnosti JEDINJENJE 25 (100 mg/kg PO BID),
1 1
JEDINJENJE 25 (300 mg/kg PO BID) i Sorafenib (30 mg/kg PO KD) u poređenju sa grupom nosilaca, sve su počele od 4. dana nakon prve administracije jedinjenja i trajao je do kraja (19. dan). Međutim, značajna razlika u zapremini tumora između BGJ398 (20 mg/kg PO KD) i grupa nosača nije uočena tokom čitave studije. Povećanje doze JEDINJENJA 25 sa 100 mg/kg na 300 mg/kg povećalo je efikasnost inhibicije tumora. Tumori u grupama lečenim JEDINJENJE 25 (100 mg/kg PO BID) i JEDINJENJE 25 (300 mg/kg PO BID) su nazadovali, a tumori u grupi koja je lečena JEDINJENJE 25 (300 mg/kg PO BID) su skoro nestali . U ovoj studiji, grupe tretirane JEDINJENJE 25 (100 mg/kg PO BID) i JEDINJENJE 25 (300 mg/kg PO BID) pokazale su superiornost u inhibiciji rasta tumora.
Promena telesne težine (%) golih miševa sa Hep3B-beaprsten: Fig.7 je linijski grafikon koji prikazuje promenu telesne težine (%) duplirajući tokom celog perioda ispitivanja. Svi miševi osim miševa u grupama tretiranim JEDINJENJEM 25 pokazali su značajan gubitak telesne težine. Telesna težina miševa u grupi nosača smanjila se za približno 10% do 10. dana zbog opterećenja tumora. Ovaj rezultat je pokazao da se JEDINJENJE 25 dobro podnosi pri trenutnim dozama i rasporedu doziranja kod golih miševa, te da bi JEDINJENJE 25 moglo ublažiti gubitak telesne težine inhibiranjem rasta tumora.
Miševi tretirani sa JEDINJENJE 25 (100 mg/kg PO BID), JEDINJENJE 25 (300 mg/kg PO BID) i Sorafenibom (30 mg/kg PO KD) pokazali su značajno smanjenje zapremine tumora u poređenju sa grupom nosača koja je potisnula čitav niz studija. Povećanje doze JEDINJENJA 25 sa 100 mg/kg na 300 mg/kg povećalo je efikasnost inhibicije tumora. Tumori miševa u grupama tretiranim JEDINJENJE 25 (100 mg/kg PO BID) i JEDINJENJE 25 (300 mg/kg PO BID) su nazadovali, a tumori u JEDINJENJE 25 (300 mg/kg PO BID) ) grupa je skoro nestala. Svi miševi, osim onih u grupama tretiranim JEDINJENJE 25, izgubili su značajnu količinu telesne težine. Telesna težina miševa u grupi nosača smanjila se za približno 10% do 10. dana zbog opterećenja tumora. Ovi rezultati su pokazali da se JEDINJENJE 25 dobro podnosi pri trenutnim dozama i rasporedu doziranja kod golih miševa, te da bi JEDINJENJE 25 moglo ublažiti gubitak telesne težine inhibiranjem rasta tumora.
1 2
Ekvivalenti
Stručnjaci u ovoj oblasti prepoznaće, ili će moći da utvrde, koristeći samo rutinsko eksperimentisanje, mnoge ekvivalente specifičnih rešenja pronalaska. Takvi ekvivalenti su predviđeni da budu obuhvaćeni sledećim patentnim zahtevima.
1

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
  2. Formula I pri čemu: prsten A je 3-8 člana aril, heteroaril, heterociklična, ili aliciklična grupa; X je CH ili N; Y je CH ili N-R<4>, pri čemu R<4>je H ili C1-6alkil; L je -[C(R<5>)(R<6>)]q-, pri čemu: svaki R<5>i R<6>je, nezavisno, H ili C1-6alkil; i q je 0-4; svaki R<1>, R<2>, i R<3>je, nezavisno, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkoksi, hidroksi, okso, amino, amido, alkil urea, opciono supstituisani C1-6alkil, ili opciono supstituisani C1-6heterociklil; m je 0-3; n je 4; p je 0-2; i Prednji deo je odabran između: , , pri čemu: X je odlazeća grupa odabrana između halo i triflata; i svaki R<a>, R<b>, i R<c>je, nezavisno, H, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani C3-4cikloalkil. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Prednji deo
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu prsten A je aril ili heteroaril.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu prsten A je odabran između fenil, pirole, furan, tiofen, imidazol, oksazol, tiazol, triazol, pirazol, piridin, pirazin, piridazin, i pirimidin.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu prsten A je heterociklični.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu prsten A je odabran između pirolidin, piperidin, piperazin, i morfolin.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu prsten A je alicikličan. 1
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu svaki R<2>je, nezavisno, halo ili metoksi.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu dva R<2>su hloro i dva R<2>su metoksi.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X je N i Y je CH.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu svaki R<1>, R<2>, i R<3>je, nezavisno, halo, cijano, opciono supstituisani C1-6alkoksi, amino, amido, alkil urea, opciono supstituisani C1-6alkil, ili opciono supstituisani C1-6heterociklil.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje je odabrano između: 1
    i njegova farmaceutski prihvatljiva so. 1
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: farmaceutski prihvatljivi nosač; i jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  14. 14. Jedinjenje, farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 13 za upotrebu u lečenju poremećaja izabranih između karcinoma dojke, raka jajnika, raka pluća, karcinoma jetre, sarkoma i hiperlipidemije.
  15. 15. Jedinjenje, farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 13 za upotrebu u lečenju hepatocelularnog karcinoma. 1
RS20210986A 2012-07-11 2013-07-11 Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta RS62233B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261670379P 2012-07-11 2012-07-11
US201261746666P 2012-12-28 2012-12-28
PCT/US2013/050106 WO2014011900A2 (en) 2012-07-11 2013-07-11 Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
EP13740458.8A EP2872491B1 (en) 2012-07-11 2013-07-11 Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62233B1 true RS62233B1 (sr) 2021-09-30

Family

ID=48874535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210986A RS62233B1 (sr) 2012-07-11 2013-07-11 Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta

Country Status (26)

Country Link
US (6) US8802697B2 (sr)
EP (1) EP2872491B1 (sr)
JP (1) JP6104377B2 (sr)
KR (2) KR20200117067A (sr)
CN (2) CN109627239B (sr)
AU (2) AU2013290074A1 (sr)
BR (1) BR112015000653A2 (sr)
CA (1) CA2878412A1 (sr)
CY (1) CY1124414T1 (sr)
DK (1) DK2872491T3 (sr)
ES (1) ES2916220T3 (sr)
HR (1) HRP20211218T1 (sr)
HU (1) HUE055502T2 (sr)
IL (1) IL236611A (sr)
LT (1) LT2872491T (sr)
MX (1) MX369472B (sr)
NZ (1) NZ703495A (sr)
PL (1) PL2872491T3 (sr)
PT (1) PT2872491T (sr)
RS (1) RS62233B1 (sr)
RU (2) RU2019102203A (sr)
SG (1) SG11201500125QA (sr)
SI (1) SI2872491T1 (sr)
SM (1) SMT202100451T1 (sr)
WO (1) WO2014011900A2 (sr)
ZA (1) ZA201500215B (sr)

Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
CN105601748B (zh) 2011-07-01 2021-08-27 恩格姆生物制药公司 用于代谢病症和疾病治疗的组合物、应用和方法
RS58514B1 (sr) 2012-06-13 2019-04-30 Incyte Holdings Corp Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr
SG11201500125QA (en) 2012-07-11 2015-02-27 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
HK1214832A1 (zh) 2012-11-28 2016-08-05 恩格姆生物制药公司 用於代謝病症和疾病治療的組合物和方法
US9290557B2 (en) 2012-11-28 2016-03-22 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising variants and fusions of FGF19 polypeptides
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
ES2915851T3 (es) 2012-12-27 2022-06-27 Ngm Biopharmaceuticals Inc Péptidos quiméricos de FGF19 para usar en el tratamiento de trastornos de ácidos biliares
US9273107B2 (en) 2012-12-27 2016-03-01 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Uses and methods for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
EP3943087A1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CN105307657B (zh) 2013-03-15 2020-07-10 西建卡尔有限责任公司 杂芳基化合物和其用途
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
PH12015502383B1 (en) 2013-04-19 2023-02-03 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US9783504B2 (en) 2013-07-09 2017-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
BR112016005199B1 (pt) 2013-08-23 2022-02-22 Neupharma, Inc Certos compostos químicos, composições, e métodos
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
SI3057969T1 (sl) 2013-10-17 2018-10-30 Blueprint Medicines Corporation Sestavki, uporabni za zdravljenje motenj, povezanih s KIT
PH12016500676B1 (en) 2013-10-18 2022-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidine fgfr4 inhibitors
TN2016000115A1 (en) 2013-10-25 2017-07-05 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors.
RS63405B1 (sr) 2013-10-25 2022-08-31 Blueprint Medicines Corp Inhibitori receptora faktora rasta fibroblasta
CA2927592C (en) 2013-10-28 2020-08-18 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Fgf-19 variants for treating a fgf-19 dependent cancer or tumor
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
JP6387111B2 (ja) 2014-01-20 2018-09-05 クリーブ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド ｐ９７複合体の阻害剤としての縮合ピリミジン
PE20170256A1 (es) 2014-01-24 2017-04-22 Ngm Biopharmaceuticals Inc Proteinas de union y sus metodos de uso
PT3102577T (pt) * 2014-02-07 2018-10-23 Principia Biopharma Inc Derivados de quinolona como inibidores do recetor do fator de crescimento de fibroblastos
WO2015134210A1 (en) 2014-03-03 2015-09-11 Principia Biopharma, Inc. BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS RLK and ITK INHIBITORS
WO2015183890A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders and diseases
AU2015277438B2 (en) 2014-06-16 2020-02-27 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods and uses for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases
CN105017227B (zh) * 2014-07-08 2018-03-09 四川百利药业有限责任公司 N‑(1h‑吡唑‑5‑基)喹唑啉‑4‑胺类化合物
KR102344105B1 (ko) 2014-08-18 2021-12-29 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 모노시클릭 피리딘 유도체의 염 및 이의 결정
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
JP6585167B2 (ja) 2014-10-03 2019-10-02 ノバルティス アーゲー Ｆｇｆｒ４阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体の使用
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
RU2729161C2 (ru) 2014-10-23 2020-08-04 ЭнДжиЭм БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Фармацевтические композиции, содержащие варианты пептидов, и способы их применения
US10434144B2 (en) 2014-11-07 2019-10-08 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of bile acid-related disorders and prediction of clinical sensitivity to treatment of bile acid-related disorders
WO2016115412A1 (en) * 2015-01-18 2016-07-21 Newave Pharmaceutical Llc Dual-warhead covalent inhibitors of fgfr-4
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
EP3270694A4 (en) * 2015-02-17 2018-09-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
TWI712601B (zh) 2015-02-20 2020-12-11 美商英塞特公司 作為fgfr抑制劑之雙環雜環
MA41551A (fr) * 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EP3275442B1 (en) 2015-03-25 2021-07-28 National Cancer Center Therapeutic agent for bile duct cancer
AU2016238436A1 (en) 2015-03-25 2017-08-17 Novartis Ag Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
US9802917B2 (en) 2015-03-25 2017-10-31 Novartis Ag Particles of N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-1(2H)-carboxamide
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
KR102548229B1 (ko) 2015-04-14 2023-06-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 결정질 fgfr4 억제제 화합물 및 그의 용도
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
EP3298011B1 (en) * 2015-05-22 2021-11-17 Principia Biopharma Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor receptor inhibitors
UA124090C2 (uk) 2015-06-03 2021-07-21 Прінсіпіа Байофарма Інк. Інгібітори тирозинкінази
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
CN108026102A (zh) 2015-07-24 2018-05-11 蓝印药品公司 可用于治疗与kit和pdgfr相关的病症的化合物
US10800843B2 (en) 2015-07-29 2020-10-13 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Beta klotho-binding proteins
AU2016304852B2 (en) * 2015-08-11 2020-12-10 Principia Biopharma, Inc. Processes for preparing an FGFR inhibitor
BR112018003588A2 (pt) 2015-08-26 2018-09-25 Blueprint Medicines Corp compostos e composições úteis para tratamento de distúrbios relacionados ao ntrk
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10208024B2 (en) 2015-10-23 2019-02-19 Array Biopharma Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
SI3371171T1 (sl) 2015-11-02 2024-03-29 Blueprint Medicines Corporation Inhibitorji ret
JP6728352B2 (ja) 2015-11-09 2020-07-22 エヌジーエム バイオファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 胆汁酸に関係した障害の治療方法
KR20180081596A (ko) 2015-11-16 2018-07-16 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
SG10201912607SA (en) 2015-11-19 2020-02-27 Blueprint Medicines Corp Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk
CN108367000A (zh) 2015-12-17 2018-08-03 卫材R&D管理有限公司 用于乳腺癌的治疗剂
CN105669566A (zh) * 2016-03-09 2016-06-15 华东师范大学 一种医药中间体n-芳基喹唑啉-2-胺化合物的制备方法
US10183928B2 (en) 2016-03-17 2019-01-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of RET
AU2017246547B2 (en) 2016-04-04 2023-02-23 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
FI3439662T3 (fi) 2016-04-04 2024-09-04 Loxo Oncology Inc (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorifenyyli)pyrrolidin-1-yyli)pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3-yyli)-3-hydroksipyrrolidiini-1-karboksamidin nesteformulaatioita
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
CN109311889B (zh) 2016-04-15 2021-11-16 缆图药品公司 激活素受体样激酶抑制剂
JP7372740B2 (ja) 2016-05-10 2023-11-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 細胞生存性及び／又は細胞増殖を低減するための薬物の組み合わせ
EP3458456B1 (en) 2016-05-18 2020-11-25 Loxo Oncology Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
KR20180002053A (ko) * 2016-06-28 2018-01-05 한미약품 주식회사 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2018004258A1 (ko) * 2016-06-28 2018-01-04 한미약품 주식회사 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
WO2018022761A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Blueprint Medicines Corporation Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret
WO2018035061A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA3034399A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating fibroblast growth factor 19-mediated cancers and tumors
CN107793395B (zh) * 2016-09-01 2021-01-05 南京药捷安康生物科技有限公司 成纤维细胞生长因子受体抑制剂及其用途
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
WO2018055503A1 (en) 2016-09-20 2018-03-29 Novartis Ag Combination comprising a pd-1 antagonist and an fgfr4 inhibitor
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
WO2018072707A1 (zh) * 2016-10-18 2018-04-26 保诺科技（北京）有限公司 芳香族醚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
SG11201903911UA (en) 2016-11-02 2019-05-30 Novartis Ag Combinations of fgfr4 inhibitors and bile acid sequestrants
CA3043948C (en) * 2016-11-17 2021-08-31 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd Fgfr4 inhibitor and preparation method and use thereof
KR101812266B1 (ko) 2016-11-25 2017-12-27 한국과학기술연구원 4-((2-아크릴아미도페닐)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드 유도체 및 그의 약학적 활용
AU2017378943B2 (en) * 2016-12-19 2020-06-18 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. FGFR4 inhibitor, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
CN108239069B (zh) * 2016-12-26 2021-01-05 南京药捷安康生物科技有限公司 一种用于成纤维细胞生长因子受体的抑制剂及其用途
CN108264511B (zh) * 2017-01-03 2021-04-13 浙江海正药业股份有限公司 杂环类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
CN108503593B (zh) * 2017-02-28 2021-04-27 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
US11040979B2 (en) 2017-03-31 2021-06-22 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US10745385B2 (en) 2017-05-25 2020-08-18 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EP3444275A1 (en) 2017-08-16 2019-02-20 Exiris S.r.l. Monoclonal antibody anti-fgfr4
CA3074885A1 (en) * 2017-09-05 2019-03-14 Bioardis Llc Aromatic derivative, preparation method for same, and medical applications thereof
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
KR102717072B1 (ko) 2017-10-18 2024-10-15 인사이트 코포레이션 Pi3k-감마 저해제로서의 3차 하이드록시기로 치환된 축합된 이미다졸 유도체
EP3697786B1 (en) 2017-10-18 2022-08-31 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
WO2019085894A1 (zh) * 2017-10-30 2019-05-09 如东凌达生物医药科技有限公司 一类含氮稠环化合物及其制备方法和用途
EP3740490A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
JP7168149B2 (ja) 2018-02-08 2022-11-09 ▲ザン▼州片仔▲ファン▼薬業股▲フン▼有限公司 Ｆｇｆｒ阻害剤としてのピラジン－２（１ｈ）－オン系化合物
US11219619B2 (en) 2018-03-28 2022-01-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for hepatocellular carcinoma
PE20210096A1 (es) 2018-04-03 2021-01-12 Blueprint Medicines Corp Inhibidor de ret para uso en tratar cancer que tiene una alteracion de ret
CN110386921A (zh) * 2018-04-23 2019-10-29 南京药捷安康生物科技有限公司 成纤维细胞生长因子受体抑制剂化合物
AU2019262579B2 (en) 2018-05-04 2024-09-12 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
HRP20241288T1 (hr) 2018-05-04 2024-12-06 Incyte Corporation Čvrsti oblici fgfr inhibitora i postupci za njihovu proizvodnju
CN111868058B (zh) * 2018-05-25 2023-06-13 上海和誉生物医药科技有限公司 一种fgfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
CN110577524B (zh) * 2018-06-07 2022-01-28 北京大学深圳研究生院 一种激酶选择性抑制剂
CN112313207B (zh) * 2018-06-22 2023-02-14 北京赛特明强医药科技有限公司 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
US12351576B2 (en) 2018-09-14 2025-07-08 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. FGFR inhibitor, preparation method therefor and application thereof
CN110950867A (zh) * 2018-09-27 2020-04-03 首药控股(北京)有限公司 一种fgfr4激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN111138459B (zh) * 2018-11-06 2022-10-18 南京圣和药业股份有限公司 Fgfr4抑制剂的光学异构体及其应用
KR102195348B1 (ko) 2018-11-15 2020-12-24 에이치케이이노엔 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2020119606A1 (en) * 2018-12-10 2020-06-18 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of fibroblast growth factor receptor
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
EP3898626A1 (en) * 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020177067A1 (en) * 2019-03-05 2020-09-10 Bioardis Llc Aromatic derivatives, preparation methods, and medical uses thereof
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US20220185811A1 (en) * 2019-03-08 2022-06-16 Shouyao Holdings (beijing) Co., Ltd. Fgfr4 kinase inhibitor and preparation method therefor and use thereof
ES2966512T3 (es) 2019-04-12 2024-04-22 Blueprint Medicines Corp Formas cristalinas de (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)piperazinil)-pirimidin-5-il)etan-1-amina y métodos de elaboración
CN110317176A (zh) * 2019-07-04 2019-10-11 沈阳药科大学 2-氨基嘧啶类化合物及其用途
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4006027B1 (en) 2019-07-26 2025-10-01 CGeneTech (Suzhou, China) Co., Ltd. Pyridine derivative as fgfr and vegfr dual inhibitors for the treatment of cancer
CN114174272B (zh) * 2019-08-08 2023-05-12 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的制备方法
ES2954774T3 (es) * 2019-08-08 2023-11-24 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharm Forma cristalina A y forma cristalina B del compuesto de pirazina-2(1H)-cetona y su método de preparación
CN114269723B (zh) * 2019-08-08 2023-09-12 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的d晶型及其制备方法
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3157361A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN112759593A (zh) 2019-11-01 2021-05-07 北京伯汇生物技术有限公司 桥环并醛基吡啶衍生物及其应用
JP7832891B2 (ja) 2019-12-04 2026-03-18 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の誘導体
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20230101747A1 (en) 2019-12-06 2023-03-30 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
KR102797616B1 (ko) * 2019-12-23 2025-04-21 베이징 사이텍-엠큐 파마슈티컬즈 리미티드 시아노-치환된 피리딘 및 시아노-치환된 피리미딘 화합물 및 이의 제조방법 및 이의 적용
IL294214B2 (en) 2019-12-27 2026-04-01 Schrodinger Inc Cyclic compounds and methods for using them
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4157829A1 (en) 2020-05-29 2023-04-05 Blueprint Medicines Corporation Solid forms of pralsetinib
CN116096707A (zh) * 2020-06-05 2023-05-09 金耐特生物制药公司 成纤维细胞生长因子受体激酶的抑制剂
CN116490507A (zh) 2020-09-10 2023-07-25 薛定谔公司 用于治疗癌症的杂环包缩合cdc7激酶抑制剂
CN112851587A (zh) * 2021-01-21 2021-05-28 药雅科技(上海)有限公司 一种用于治疗癌症的炔类杂环化合物及其制备方法与用途
CA3206502A1 (en) * 2021-01-26 2022-08-04 Zhengxia CHEN Crystal form of methylpyrazole-substituted pyridoimidazole compound and preparation method therefor
EP4284804A1 (en) 2021-01-26 2023-12-06 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
CN114853740B (zh) * 2021-02-03 2023-08-01 药雅科技(上海)有限公司 炔类嘧啶化合物作为fgfr抑制剂的制备方法和用途
TWI820622B (zh) * 2021-03-04 2023-11-01 美商美國禮來大藥廠 Fgfr3抑制劑化合物
WO2022194160A1 (zh) * 2021-03-16 2022-09-22 上海启晟合研医药科技有限公司 非索替尼固体形式及其制备方法
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
EP4317143A4 (en) * 2021-03-26 2025-01-15 Hangzhou Apeloa Medicine Research Institute Co., Ltd. BICYCLIC HETEROCYCLIC FGFR4 INHIBITOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PREPARATION THEREOF AND USE THEREOF
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN113912602B (zh) * 2021-10-14 2023-05-05 温州医科大学 一种2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基类化合物及其制备方法和用途
EP4722212A1 (en) * 2023-05-25 2026-04-08 Magicbullettherapeutics Co., Ltd. Novel compound for inhibiting protein kinases and pharmaceutical composition comprising same
TWI896159B (zh) * 2023-06-09 2025-09-01 大陸商上海和譽生物醫藥科技有限公司 一種fgfr4抑制劑組合物、其製備方法和在藥學上的應用
EP4509142A1 (en) 2023-08-16 2025-02-19 Ona Therapeutics S.L. Fgfr4 as target in cancer treatment
WO2025059027A1 (en) 2023-09-11 2025-03-20 Schrödinger, Inc. Cyclopenta[e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as malt1 inhibitors

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US173074A (en) * 1876-02-01 Improvement in flour and meal bolts
PL181893B1 (pl) * 1994-11-14 2001-10-31 Warner Lambert Co Zwiazki bedace pochodnymi pirymidyny i naftyrydyny oraz preparat farmaceutyczny zawierajacy je PL PL PL
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
TR200003429T2 (tr) * 1998-05-26 2001-07-23 Warner-Lambert Company Hücresel çoğalma inhibitörleri olarak bisiklik pirimidinler ve bisiklik 3,4-dihidropirimidinler.
AU776250B2 (en) * 1999-10-21 2004-09-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of P38 protein kinase
US6403799B1 (en) 1999-10-21 2002-06-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of intermediates in the synthesis of HIV-protease inhibitors
EP1235815A1 (en) 1999-11-22 2002-09-04 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
US6605615B2 (en) 2000-03-01 2003-08-12 Tularik Inc. Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
US7022711B2 (en) * 2000-08-04 2006-04-04 Warner-Lambert Company 2-(4-Pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
MXPA04005939A (es) 2002-01-22 2005-01-25 Warner Lambert Co 2-(piridin-2-ilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas.
WO2004063195A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
WO2005030131A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Replidyne, Inc Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
US7906522B2 (en) * 2005-04-28 2011-03-15 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd 2-aminoquinazoline derivatives
RU2009106722A (ru) * 2006-07-28 2010-09-10 Новартис АГ (CH) 2,4-замещенные хиназолины в качестве ингибиторов липидной киназы
HRP20150642T1 (hr) 2006-12-22 2015-08-14 Astex Therapeutics Limited BICIKLIÄŚKE HETEROCIKLIÄŚKE TVARI KAO INHIBITORI FGFR-a
JP2010514693A (ja) 2006-12-22 2010-05-06 ノバルティス アーゲー Ｐｄｋ１阻害のためのキナゾリン
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
NZ603525A (en) * 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
WO2010026291A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Licentia Ltd. Materials and methods for inhibiting cancer cell invasion related to fgfr4
JP2012501654A (ja) * 2008-09-05 2012-01-26 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 不可逆的インヒビターの設計のためのアルゴリズム
CA2748319A1 (en) 2008-12-29 2010-07-08 Fovea Pharmaceuticals Substituted quinazoline compounds of general formula (i) and uses thereof for treating disorders relating to tyrosine kinase dysregulation
HRP20151258T1 (hr) 2009-08-07 2016-02-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derivat aminopirazola
US9556426B2 (en) * 2009-09-16 2017-01-31 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
RS61447B1 (sr) 2011-04-21 2021-03-31 Glaxo Group Ltd Modulacija ekspresije virusa hepatitisa b (hbv)
ES2770550T3 (es) * 2011-05-17 2020-07-02 Univ California Inhibidores de quinasa
FR2985257B1 (fr) * 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
MY171055A (en) 2012-01-19 2019-09-23 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 3,5-disubstituted alkynylbenzene compound and salt thereof
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
SG11201500125QA (en) * 2012-07-11 2015-02-27 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
TWI629266B (zh) * 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
MX386473B (es) 2013-02-21 2025-03-18 Pfizer Formas solidas de un inhibidor de cdk4/6 selectivo
CN105307657B (zh) 2013-03-15 2020-07-10 西建卡尔有限责任公司 杂芳基化合物和其用途
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
US9321786B2 (en) * 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CN105379142B (zh) 2013-07-14 2019-06-18 Lg 电子株式会社 在支持大规模天线的无线接入系统中使用天线相关性收发数据符号的方法
SI3057969T1 (sl) 2013-10-17 2018-10-30 Blueprint Medicines Corporation Sestavki, uporabni za zdravljenje motenj, povezanih s KIT
WO2015058129A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
PH12016500676B1 (en) 2013-10-18 2022-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidine fgfr4 inhibitors
TN2016000115A1 (en) * 2013-10-25 2017-07-05 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors.
RS63405B1 (sr) * 2013-10-25 2022-08-31 Blueprint Medicines Corp Inhibitori receptora faktora rasta fibroblasta
US9695165B2 (en) * 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9688680B2 (en) 2014-08-04 2017-06-27 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
US20160115164A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
TWI712601B (zh) 2015-02-20 2020-12-11 美商英塞特公司 作為fgfr抑制劑之雙環雜環
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN108026102A (zh) 2015-07-24 2018-05-11 蓝印药品公司 可用于治疗与kit和pdgfr相关的病症的化合物
BR112018003588A2 (pt) 2015-08-26 2018-09-25 Blueprint Medicines Corp compostos e composições úteis para tratamento de distúrbios relacionados ao ntrk
US10208024B2 (en) 2015-10-23 2019-02-19 Array Biopharma Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
SI3371171T1 (sl) 2015-11-02 2024-03-29 Blueprint Medicines Corporation Inhibitorji ret
SG10201912607SA (en) 2015-11-19 2020-02-27 Blueprint Medicines Corp Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk
US10183928B2 (en) 2016-03-17 2019-01-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of RET
CN109311889B (zh) 2016-04-15 2021-11-16 缆图药品公司 激活素受体样激酶抑制剂
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
WO2018022761A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Blueprint Medicines Corporation Substituted cyclopentane-amides for treating disorders related to ret
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK2872491T3 (da) 2021-08-09
US20140378481A1 (en) 2014-12-25
WO2014011900A2 (en) 2014-01-16
SG11201500125QA (en) 2015-02-27
ES2916220T3 (es) 2022-06-29
RU2679130C2 (ru) 2019-02-06
US20190359682A1 (en) 2019-11-28
AU2013290074A1 (en) 2015-01-29
MX369472B (es) 2019-11-08
ZA201500215B (en) 2017-11-29
BR112015000653A2 (pt) 2019-11-05
US20170066812A1 (en) 2017-03-09
HK1206023A1 (en) 2015-12-31
SI2872491T1 (sl) 2021-11-30
NZ703495A (en) 2018-02-23
KR102163776B1 (ko) 2020-10-12
US20140088100A1 (en) 2014-03-27
LT2872491T (lt) 2021-08-25
IL236611A (en) 2017-02-28
US9340514B2 (en) 2016-05-17
MX2015000405A (es) 2015-07-14
IL236611A0 (en) 2015-02-26
CY1124414T1 (el) 2022-07-22
PL2872491T3 (pl) 2021-12-13
HRP20211218T1 (hr) 2021-10-29
AU2017272281B2 (en) 2019-07-04
CN109627239A (zh) 2019-04-16
CA2878412A1 (en) 2014-01-16
EP2872491B1 (en) 2021-05-05
JP2015523383A (ja) 2015-08-13
PT2872491T (pt) 2021-08-05
SMT202100451T1 (it) 2021-09-14
EP2872491A2 (en) 2015-05-20
AU2017272281A1 (en) 2018-01-04
US20150210694A1 (en) 2015-07-30
WO2014011900A3 (en) 2014-02-27
RU2015104342A (ru) 2016-08-27
US20180362613A1 (en) 2018-12-20
RU2019102203A (ru) 2019-03-05
CN104540809B (zh) 2018-12-11
US10196436B2 (en) 2019-02-05
CN104540809A (zh) 2015-04-22
HUE055502T2 (hu) 2021-11-29
KR20150029030A (ko) 2015-03-17
US8802697B2 (en) 2014-08-12
US9126951B2 (en) 2015-09-08
KR20200117067A (ko) 2020-10-13
JP6104377B2 (ja) 2017-03-29
CN109627239B (zh) 2021-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017272281B2 (en) Inhibitors Of The Fibroblast Growth Factor Receptor
US20140187559A1 (en) Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US10875837B2 (en) Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
BR112021004774A2 (pt) compostos de triazol-pirimidina e seus usos
HK40007301A (en) Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
HK1206023B (zh) 成纤维细胞生长因子受体的抑制剂