RS62357B1

RS62357B1 - Dobijanje derivata 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline

Info

Publication number: RS62357B1
Application number: RS20211164A
Authority: RS
Inventors: Patric Dörrwächter; Gunther Schmidt
Original assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2017-05-03
Filing date: 2018-05-02
Publication date: 2021-10-29
Also published as: US20210114997A1; CA3059394C; DK3619199T3; LT3619199T; SI3619199T1; EP3619199B1; HUE055904T2; MX2019012902A; HRP20211304T1; MX392154B; TW201843144A; PT3619199T; ES2892161T3; CN110612291A; CN110612291B; WO2018202689A1; US11124488B2; KR20200003097A; CY1124777T1; IL270274A

Description

Prikazani pronalazak se odnosi na postupak dobijanja posebno derivata 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline formule (I), na izvesne kristalne oblike kalijumovih soli pomenutih derivata 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline formule (IK), na izvesne kristalne oblike pomenutih derivata 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline formule (I), i njihovu upotrebu u dobijanju farmaceutskih preparata, naročito izvesnih antagonista receptora oreksina kao što su (S)-(2-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirolidin-1-il)-(5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.

Antagonisti receptora oreksina koji sadrže delove 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline su na primer poznati iz WO2008/020405; WO2008/038251; WO2008/081399; WO2008/139416, WO2008/150364, WO2011/050200, WO2012/148553, WO2013/068935, WO2013/169610, WO2013/182972, WO2014/057435, WO2104/141065, WO2015/083071, WO2015/083070, WO2015/083094, WO2016/020403, J. Med. Chem.2010, 53, 5320–5332, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2011, 11, 696-725.

Neobični uslovi za dobijanje derivata 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline obuhvataju reakciju kuplovanja odgovarajućeg derivata 2-jodo-benzojeve kiseline sa 1H-[1,2,3]triazolom u prisustvu Cs2CO3i bakar (I) jodida (CuI) u rastvaraču sa visokom tačkom ključanja (DMF) na povišenim temperaturama / u uslovima mikrotalasa. Postupci prečišćavanja generalno koriste niz i) ekstrakciju smeše regioizomera iz zakišeljenje reakcione smeše, i ii) uklanjanje pogrešnog regioizomera suspendovanjem EtOAc, ili kristalizacijom iz EtOAc, i / ili fleš hromatografijom / preparativnom HPLC, prema tome, uslovi generalno nisu pogodni za veliku sklaiu industrijske proizvodnje.

Na primer WO2015/083071, WO2015/083070 i WO2015/083094 opisuju da je 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina:

dobijena bez upotrebe fleš hromatogradije ili preparativne HPLC, ali sadrži kao nečistoću 6% triazolni N1-regioizomer.

WO2011/050200 opisuje prilaz za sintezu regioizomernog jedinjenja 4-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeve kiseline (Intermedijer 49):

polazeći od odgovarajućeg derivata 2-bromo-benzojeve kiseline: 2-bromo-4-metoksi-benzojeve kiseline pomoću Cs2CO3/ CuI / (1R,2R)-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina u dioksanu na 100°C. Prečišćavanje je slično ranije opsanim uobičajenim uslovima. WO2011/050200 takođe opisuje regioizomerno jedinjenje 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il-benzojevu kiselinu (Intermedijer 61) i jedinjenje 5-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il-benzojevu kiselinu (Intermedijer 59), koji su dobijeni iz odgovarajuće jodo-benzojeve kiseline pomoću uobičajenih gore opisanih uslova.

WO2013/068935 opisuje sintezu nekoliko derivata 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline uključujući jedinjenje 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il-benzojevu kiselinu (Intermedijer E-4):

polazeći od odgovarajućih derivata jodo-benzojeve kiseline.

Pored, postupaka medicinske hemije opisanih u nekim od gornjih referenci, objavljeni su izvesni postupci koji su primenjivi na velikoj industrijskoj skali . Na primer WO2013/169610 i C.A. Baxter et al. (Organic Process Research & Development 2011, 15, 367-375 opisuje postupke na industrijskoj skali u vezi sa suvoreksantom (MK-4305). Derivat 5 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline je dobijen polazeći od odgovarajućeg jodida 19.

Pod optimizovanim uslovima pomoću CuI / K2CO3u THF/DMF na 65°C obrazovan je odnos od 81:19 regioizomera 5 / 20. Kod Baxter et al. navedeno je da “pokužaji da se regioizomer 20 odbaci kristalizacijom pod brojnim uslovoma nisu bili uspešni usled niske rastvorljivosti ovog jedinjenja u poređenju sa onom 5. Na ovoj bazi je ispitivano prečišćavanje obrazovanjem soli. Soli cezijuma i kalijuma nisu pokazale značajan napredak; međutim, obrazovanje natrijumove soli u THF podešavanjem zapremine rastvarača je vodilo do toga da je neželjeni izomer odbačen na uštrb oko 15% željenog izomera.”

U detaljnim postupcima prečišćavanja korišćen je niz i) ekstrakcije smeše regioizomera iz zakišeljene reakcione smeše, ii) obrazovanje natrijumove soli pomoću natrijum terc.-butoksida u THF, kristalizacije i ceđenja, iii) razbijanja soli i kristalizacije , i iv) rekristalizacije da bi se dobilo (Baxter et al.) 60 % 5 sa tačkom topljenja od 174-176°C (167.5°C u WO2013/169610).

Prikazani pronalazak obezbeđuje novi postupak za dobijanje izvesnih derivata 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline formule (I) iz odgovarajućeg prekursora bromo-benzojeve kiseline što je generalno manje skupo, prema tome, dostupnije od odgovarajućeg jodo-derivata. U postupku se koristi direktno odvajanje čvrste supstance i tečnosti npr. taloženjem odgovarajuće kalijumove soli 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline formule (IK) iz reakcione smeše, prema tome, dovodeći u skraćenom postupku do kristalne i regioizomerno obogaćene kalijumovih soli 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline. Kristalne kalijumove soli su nove, i , posle razbijanja soli, vode do novih kristalnih oblika derivata 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline formule (I), koji su suštinski regioizomerno čisti, i mogu služiti kao vredni intermedijeri u sintezi izvesnih antagonista receptora oreksina. Prikazani postupak, prema tome, smanjuje broj koraka neophodnih da se dobiju čvrsti kristalani i suštinski regiosteroizomerno čisti kristalni derivati 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline formule (I), a koji mogu biti primenjeni na sintezu farmaceutski aktivnih jedinjenja na efikasnoj industrijskoj skali.

Opis slika

Slika 1 prikazuje Dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristalne kalijumove soli 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline, jedinjenja iz primera 1.1. Dijagram difrakcije X-zraka prikazuje signale koji imaju reltivan intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, u sledećim procentima (relativni intenziteti signala su dati u zagradama ) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 3-40° 2teta su zabeleženi): 6.7° (100%), 7.4° (24%), 8.7° (10%), 15.4° (43%), 16.4° (16%), 20.2° (10%), 21.7° (10%), 23.3° (18%), 24.4° (9%), 27.0° (87%), 28.1° (15%), 31.4° (85%).

Slika 2 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristalne 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline dobijene iz primera 1.2. Dijagram difrakcije X-zraka meren postupkom 2 prikazuje signale koji imaju relativan intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, u sledećim procentima (relativni intenziteti signala su dati u zagradama) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 3-40° 2teta su zabeleženi): 5.7° (66%), 11.5° (66%), 16.0° (24%), 16.1° (20%), 16.3° (19%), 17.2° (100%), 18.9° (29%), 19.7° (25%), 21.3° (37%), 23.7° (19%), 25.0° (75%), 27.0° (12%), 27.9° (14%).

Slika 3 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristalne kalijumove soli 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline, jedinjenja iz primera 1.3. Dijagram difrakcije X-zraka prikazuje signale koji imaju relativan intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, u sledećim procentima (relativni intenziteti signala su dati u zagradama) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 3-40° 2teta su zabeleženi): 6.7° (15%), 8.4° (19%), 10.8° (100%), 12.3° (15%), 15.1° (33%), 16.4° (11%), 17.5° (12%), 20.6° (10%), 21.8° (24%), 24.7° (14%), 25.0° (25%), 25.9° (35%), 27.1° (63%), 27.9° (12%), 28.8° (29%). Slika 3 dodatno prikazuje signale koji se pripisuju nečistoći od KHCO3na 12.1° (6%), 24.1° (5%), 30.1° (36%), 31.3° (52%), 31.8° (11%), 34.1° (23%).

Slika 4 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristalne kalijumove soli 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline, jedinjenja iz primera 2.1. Dijagram difrakcije X-zraka prikazuje signale koji imaju relativan intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, u sledećim procentima (relativni intenziteti signala su dati u zagradama) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 3-40° 2teta su zabeleženi): 5.4° (100%), 8.8° (1%), 10.7° (56%), 12.0° (1%), 16.1° (60%), 21.6° (5%), 23.3° (4%), 24.2° (3%), 27.0° (21%), 32.6° (8%).

Slika 5 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristalne 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline dobijene iz primera 2.2. Dijagram difrakcije X-zraka meren postupkom 2 prikazuje signale koji imaju relativan intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, u sledećim procentima (relativni intenziteti signala su dati u zagradama) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 3-40° 2teta su zabeleženi): 6.2° (11%), 11.3° (2%), 12.5° (100%), 13.3° (2%), 15.1° (7%), 17.0° (4%), 17.8° (3%), 18.8° (15%), 22.6° (4%), 25.2° (8%).

Slika 6 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristalne natrijumove soli 5-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline, jedinjenja iz referentog primera 3.1. Dijagram difrakcije X-zraka meren postupkom 2 prikazuje signale koji imaju relativan intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, u sledećim procentima (relativni intenziteti signala su dati u zagradama) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 3-40° 2teta su zabeleženi): 6.5° (100%), 7.7° (91%), 11.9° (18%), 12.9° (5%), 13.9° (3%), 15.3° (47%), 17.5° (20%), 18.6° (6%), 19.0° (13%), 19.2° (9%), 20.1° (28%), 21.7° (7%), 23.2° (24%), 23.6° (38%), 24.5° (5%), 25.6° (17%).

Slika 7 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristalne 5-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline, jedinjenja iz referentnog primera 3.2. Dijagram difrakcije X-zraka meren postupkom 2 prikazuje signale koji imaju relativan intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, u sledećim procentima (relativni intenziteti signala su dati u zagradama) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 3-40° 2teta su zabeleženi): 10.4° (3%), 11.8° (10%), 13.0° (100%), 13.9° (44%), 15.8° (8%), 16.6° (74%), 17.5° (5%), 18.1° (13%), 21.1° (41%), 21.3° (10%), 21.6° (12%), 21.9° (58%), 23.3° (62%), 23.8° (37%), 24.1° (16%), 24.6° (1%), 25.6° (6%), 26.6° (71%), 28.0° (32%), 29.4° (3%), 30.0° (2%), 30.5° (11%).

Slika 8 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prahu kristalne 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline koji je dobijen u referentom primeru 1. Dijagram difrakcije X-zraka meren postupkom 2 prikazuje signale koji imaju relativan intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, u sledećim procentima (relativni intenziteti signala su dati u zagradama) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 3-40° 2teta su zabeleženi): 11.4° (28%), 12.3° (44%), 14.6° (21%), 14.7° (10%), 15.5° (15%), 18.7° (11%), 20.8° (14%),21.3° (76%), 23.1° (10%), 23.6° (100%), 24.8° (16%), 25.6° (16%), 29.9° (11%).

Da bi se izbegla bilo koja sumnja, gore navedeni signali opisuju eksperimentalne rezultate difrakcije X-zraka na prahu prikazane na gornjim slikama. Razume se da, nasuprot gornjoj listi signala, potrebna je samo selekcija karakterističnih signala da se potpuno i nedvosmisleno karakteriše odgovarajuće jedinjenje / so jedinjenje u odgovarajućem kristalnom obliku prema prikazanom pronalasku.

U dijagramu difrakcije X-zraka ugao refrakcije 2teta (2 θ) je grafički prikazan na horizontalnoj osi a intenzitet na vertikalnoj osi.

Detaljni opis pronalaska

1) Prvi aspekt pronalaska se odnosi na postupak sinteze kristalne kalijumove soli derivata 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline , kristalnog jedinjenja formule (IK):

Formula (IK)

gde

● R<1>predstavlja metoksi i R<2>predstavlja vodonik; ili

● R<1>predstavlja vodonik i R<2>predstavlja metil;

pomenuti postupak obuhvata kuplovanje

● jedinjenja formule (II):

Formula (II)

● i [1,2,3]triazola:

gde je pomenuti postupak izvođen u prisustvu :

● bakar (I) jodida (CuI);

● neorganske kalijumove baze (posebno K2CO3); i

● rastvarača ili smeše rastvarača koja je

� etarski rastvarač koji se meša sa vodom (naročito THF, 2-metil-THF, dioksan, 1,2-dimetoksietan); ili

� polarni aprotični rastvarač (naročito DMF, dimetilacetamid, NMP);

ili bilo koja njihova smeša;

gde pomenuti rastvarač ili smeša rastvarača je prisutan u količini od oko 5 do 100 vol (naročito oko 10 do 50 vol, naročito oko 20 do 40 vol) u odnosu na jedinjenje formule (II);

gde pomenuto kuplovanje jedinjenja formule (II) i [1,2,3]triazola je izvedeno na temperaturi većoj od oko 60°C (naročito oko 60°C – 120°C, posebno oko 80°C – 120°C, određenije oko 90°C – 110°C);

gde je pomenuto kristalno jedinjenje formule (IK) izolovano iz reakcione smeše odvajanjem čvrste supstance i tečnosti .

Razume se da [1,2,3]triazol može biti prisutan u obliku njegovih tautomera 1H-[1,2,3]triazola i 2H-[1,2,3]triazola, i oba tautomerna oblika su obuhvaćena nazivom [1,2,3]triazol.

Rastvarač ili smeša rastvarača koja može biti korišćena za postupak prema izvođenju 1) mogu posebno biti definisani da se u suštini sastoje od :

● etarskog rastvarača koji se meša sa vodom, posebno etarskog rastvarača koji se meša sa vodom koji ima tačku ključanja od bar 60°C, kao što je određenije 1,4-dioksan; ili 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran (THF), 2-metil-tetrahidrofuran (2-Me-THF), ili 4-metil tetrahidropiran (4-Me-THP); ili

● polarnog aprotičnog rastvarača, posebno rastvarača koji sadrži polarni aprotični amid , kao što je određenije dimetilformamid (DMF); ili dimetilacetamid, N-metilpirolidin-2-on (NMP), ili dimetilsulfoksid (DMSO); ili

● smeše više od jednog etarskog rastvarača koji se meša sa vodom ;

● ili smeše jednog ili više etarskih rastvarača koji se mešaju sa vodom sa jednim ili više polarnih aprotičnih rastvarača ;

gde pomenuti rastvarač ili smeša rastvarača je prisustna ukoličini od oko 5 do 100 vol (naročito oko 10 do 50 vol, posebno oko 20 do 40 vol) u odnosu na jedinjenje formule (II)

Poželjni primer takvog rastvarača ili smeše rastvarača je etarski rastvarač koji se meša sa vodom 1,4-dioksan (dioksan).

Izraz “etarski rastvarač ” odnosi se na rastvarač koji se sastoji od zasićenog pravog ili razgranatog lanca aciklične ugljovodonične grupe, ili zasićene ciklične ugljovodonične grupe opciono mono supstituisane sa pravim ili razgranatim lancem aciklične ugljovodonične grupe, gde pomenuta aciklična ugljovodonična grupa ili pomenuta ciklična ugljovodonična grupa sadrže bar jednan bivalentno vezan kiseonikov atom. Izraz “etarski rastvarači koji se mešaju sa vodom” obuhvata etarske rastvarače koji se parcijalno mešaju sa vodom. Etarski rastvarači koji se parcijalno mešaju sa vodom mogu biti definisani kao etarski rastvarači koji se mešaju sa vodom sa bar 1 % mas/mas vode rastvorene u odgovarajućem etarskom rastvaraču (razume se da ukoliko se takav rastvarač parcijalno meša , on se ne meša potpuno sa vodom u bilo kom odnosu). Poželjni etarski rastvarači koji se mešaju sa vodom imaju tačku ključanja od bar 60°C. Primeri takvih etarskih rastvarača su etarski rastvarači koji se mešaju sa vodom 1,4-dioksan i 1,2-dimetoksietan, kao i etarski rastvarači koji se parcijalno mešaju sa vodom tetrahidrofuran (THF), 2-metil-tetrahidrofuran (2-Me-THF), i 4-metil tetrahidropiran (4-Me-THP).

Izraz “polarni aprotični rastvarači ” odnosi se posebno na rastvarače koji sadrže polarni aprotični amid kao što je dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid, i N-metilpirolidin-2-on (NMP). Primer “smeše jednog ili više etarskih rastvarača koji se mešaju sa vodom sa jednim ili više polarnih aprotičnih rastvarača ” je smeša THF i DMF, npr. u odnosu v/v od oko 4:1 do 10:1, posebno u odnosu v/v od oko 5:1. Svi rastvarači mogu biti korišćeni kao što su nabavljeni bez dodatnih postupaka sušenja.

Poželjno je da se reakcija kuplovanja prema postupku izvođenja 1) izvodi u reakcionoj smeši koja sadrži, pored odgovarajućeg rastvarača, izvesnu količinu vode, na primer oko 0.05 do 2 vol (naročito oko 0.1 do 1 vol) u odnosu na jedinjenje formule (II). U slučaju da se odgovarajući rastvarač etarski rastvarač koji se meša sa vodom, odnos (v/v) etarskog rastvarača koji se meša sa vodom prema vodi je veći od oko 10:1 (v/v), posebno oko 20:1 do 100 :1 (v/v), određenije oko 30:1 do 80:1 (v/v). Da bi se izbegla svaka sumnja, takva dodatna voda prisutna u reakcionoj smeši ne smatra se “rastvaračem”, ili delom “smeše rastvarača”, kako je gore definisano.

Pomenuti postupak izvođenja 1) je izveden u prisustvu neogranske baze kalijuma. Primeri su posebno K2CO3, kao i K3PO4i KHCO3.

Pomenuti postupak prema izvođenju 1) može biti izveden u prisustvu liganda. Primeri su 8-hidroksihinolin, N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin, i N,N-dimetil-etilen-diamin. U slučaju polarnog aprotičnog rastvarača (posebno rastvarača koji sadrži polarni aprotični amid, kao što određenije dimetilformamid (DMF)) ili je korišćena smeša koja sadrži taj rastvor, pomenuti postupak prema izvođenju 1) je poželjno izvođen u prisustvu liganda kao što je gore navedeno.

Pomenuti postupak prema izvođenju 1) vodi do obrazovanja jedinjenja formule (I) u obliku obogaćenog regioizomera što je mereno u reakcionoj smeši pre izolovanja (posebno odnos regioizomera je veći od 70:30). Izolovanje kristalnog jedinjenja formule (IK) iz reakcione smeše odvajanjem čvrste supstance i tečnosti prema izvođenju 1) vodi do kristalne kalijumove soli u regioizomernom dodatno obogaćenom obliku, i može voditi do kristalne kalijumove soli u regioizomernom suštinski čistom obliku (posebno u regioizomernom odnosu većem od oko 80:20 (posebno većem od oko 85:15, određenije većem od oko 90:10).

2) Sledeće izvođenje, prema tome, odnosi se na postupak prema izvođenju 1), gde regioizomerni odnos kristalnog jedinjenja formule (IK) dobijen pomenutim odvajanjem čvrste supstance i tečnosti ; tj. odnos [jedinjenja formule (IK)] : [jedinjenju formule (IR-K)]:

Formula (IK) Formula (IR-K);

je veći od oko 80:20 (posebno veći od oko 85:15, određenije veći od oko 90:10).

3) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema izvođenjima 1) ili 2), gde pomenuti postupak je izvođen u prisustvu Cu (I) jodida (CuI); gde Cu (I) jodid je prisutan ukoličini od oko 0.01 ekv. do 0.5 ekv. (naročito oko 0.01 ekv. to 0.1 ekv.; posebno oko 0.05 ekv.) u odnosu na jedinjenje formule (II).

4) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema bilo kom od izvođenja 1) do 3), gde je pomenuta neorganska kalijumova baza K2CO3; gde K2CO3je prisutan u količini od oko 1 ekv. do 10 ekv. (naročito oko 1.5 ekv. to 5 ekv.; posebno oko 2 ekv. do 2.5 ekv.) u odnosu na jedinjenje formule (II).

5) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema bilo kom od izvođenja 1) do 4), gde 1H-1,2,3-triazol je prisutan u količini od oko 1 ekv. do 10 ekv. (naročito oko 1.5 ekv. do 5 ekv.; posebno oko 2 ekv.) u odnosu na jedinjenje formule (II).

6) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema bilo kom od izvođenja 1) do 5), gde pomenuti postupak je izvođen u prisustvu liganda izabranog između 8-hidroksihinolina, N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina, i N,N-dimetil-etilen-diamina; gde je pomenuti ligand prisutan u količini od oko 0.01 ekv. do 0.5 ekv. (naročito oko 0.05 ekv. do 0.2 ekv.; posebno oko 0.1 ekv.) u odnosu na jedinjenje formule (II).

7) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema bilo kom od izvođenja 1) do 5), gde pomenuti postupak je izvođen bez prisutva liganda.

8) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema prema bilo kom od izvođenja 1) do 7), gde je pomenuti postupak izvođen u prisustvu

● rastvarača koji je etarski rastvarač koji se meša sa vodom (posebno dioksan); gde pomenuti etarski rastvarač koji se meša sa vodom je prisutan u količni od oko 5 do 100 vol (naročito oko 10 do 50 vol, posebno oko 20 do 40 vol) u odnosu na jedinjenje formule (II); i

● vode, posebno u količini od oko 0.05 do 2 vol (naročito oko 0.1 do 1 vol) u odnosu na jedinjenje formule (II);

gde poželjno odnos etarskog rastvarača koji se meša sa vodom prema vodi je veći od oko 10:1 (v/v); naročito oko 10:1 do 200 :1 (v/v); posebno oko 20:1 do 100 :1 (v/v); određenije oko 30:1 do 80:1 (v/v).

9) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema izvođenju 8), gde, pre izolovanja kristalnog jedinjenja formule (IK) iz reakcione smeše odvajanjem čvrste supstance i tečnosti, količina vode u reakcionoj smeši je smanjena; gde je posebno ukupna zapremina reakcione smeše smanjena na zapreminu od oko 50% do 80 % (posebno od oko 80 % do 90 %) prvobitne zapremine (npr. uparavanjem pod sniženim pritiskom, ili destilovanjem na atmosferskom pritisku).

10) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema izvođenju 9), gde, pre izolovanja kristalnog jedinjenja formule (IK) iz reakcione smeše odvajanjem čvrste supstance i tečnosti, i zatim koraku izvođenja 9), dodat je još jedan etarski rastvarač koji se meša sa vodom u reakcionu smešu (gde je posebno isparena zapremina reakcione smeše zamenjena sa istom zapreminom pomenutog etarskog rastvarača koji se meša sa vodom).

11) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema prema bilo kom od izvođenja 1) do 10), gde, pre izolovanja kristalnog jedinjenja formule (IK) iz reakcione smeše odvajanjem čvrste supstance i tečnosti, pomenuta reakciona smeša je ohlađena na temperaturu ispod oko 50 °C, posebno na oko 20 °C do 40 °C.

12) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema izvođenju 11), gde je pomenuto hlađenje reakcione smeše postignuto u okviru oko 2 sata ili manje, posebno u okviru oko 1 sata ili manje.

Dok nije obuhvaćeno obimom postupka prema izvođenju 1), postupak prema izvođenjima 1) do 12) je, analogno i upotrebom neorganske natrijumove baze (određenije Na2CO3) koja zamenjuje neorgansku kalijumovu bazu, takođe primenjiv za dobijanje kristalne i suštinski regioizomerno čiste natrijumove soli 5-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline .

13) Drugi aspekt pronalaska se odnosi na kristalne oblike formule (IK):

Formula (IK)

● gde R<1>predstavlja metoksi i R<2>predstavlja vodonik (tj. takvo jedinjenje Formule (IK) je kristalna kalijumova so 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline ); karakterisana sa:

a) prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.7°, 7.4°, 15.4°, 23.3°, 27.0°.; ili

b) prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 10.8°, 15.1°, 25.0°, 25.9°, 27.1°

● ili gde R<1>predstavlja vodonik i R<2>predstavlja metil (tj. takvo jedinjenje formule (IK) je kristalna kalijumova so 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline );

naznačena sa:

prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 5.4°, 10.7°, 16.1°, 21.6°, 27.0°.

Razume se da kristalni oblici prema, prema izvođenju 13) sadrže kristalne kalijumove soli odgovarajućeg derivata 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline, tj. odgovarajuće kristalno jedinjenje formule (IK). Pored toga, pomenuti kristalni oblici mogu sadržati nekoordinacioni i / ili koordinacioni rastvarač. Koordinacioni rastvarač je ovde korišćen kao izraz za kristalni solvat. Slično, nekordinacioni rastvarač je ovde korišćen kao izraz za fizisorobni ili fizički zarobljen rastvarač (definicije prema Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). Kristalni oblici prema izvođenju 13) određenije ne sadrže koordinacionu vodu, ali mogu sadržati nekoordinacionu vodu.

14) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalnu kalijumovu so 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline prema izvođenju 13); naznačenu sa:

a. prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ:

6.7°, 7.4°, 8.7°, 15.4°, 16.4°, 20.2°, 23.3°, 24.4°, 27.0°, 28.1°; ili

b. prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ:

8.4°, 10.8°, 12.3°, 15.1°, 17.5°, 25.0°, 25.9°, 27.1°, 27.9°, 28.8°.

1

15) Još jedno izvođenje odnosi se na kirstalnu kalijumovu so 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline prema izvođenju 13); karakterisanu sa prisustvom signala u dijagram difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 10.8°, 15.1°, 25.0°, 25.9°, 27.1° (određenije na 8.4°, 10.8°, 12.3°, 15.1°, 17.5°, 25.0°, 25.9°, 27.1°, 27.9°, 28.8°); koji ima tačku topljenja od oko 280 °C, gde je topljenje praćeno sa egzotermnom degradacijom kako je određeno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (npr. korišćenjem postupka kako je ovde opisano).

16) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalnu kalijumovu so 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline prema izvođenju 13); karakterisanu sa prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 5.4°, 8.8°, 10.7°, 12.0°, 16.1°, 21.6°, 23.3°, 24.2°, 27.0°, 32.6°.

17) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalnu kalijumovu so 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline prema izvođenju 16); karakterisanu prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 5.4°, 10.7°, 16.1°, 21.6°, 27.0° (određenije na 5.4°, 8.8°, 10.7°, 12.0°, 16.1°, 21.6°, 23.3°, 24.2°, 27.0°, 32.6°); koja ima tačku topljenja od oko 277 °C, gde je topljenje praćeno sa egzotermnom degradacijom što je određeno sa diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (npr. korišćenjem postupka kako je ovde opisano).

Dalje opisan je kristalni oblik natrijumove soli 5-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline; karakterisan prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.5°, 7.7°, 11.9°, 15.3°, 17.5°, 19.0°, 20.1°, 21.7°, 23.6°, 25.6°.

18) Treći aspekt prema pronalasku odnosi se na postupak prema bilo kom od izvođenja 1) do 12), gde je pomenuto izolovano kristalno jedinjenje formule (IK):

Formula (IK);

u kome

● R<1>predstavlja metoksi i R<2>predstavlja vodonik; ili

● R<1>predstavlja vodonik i R<2>predstavlja metil;

dalje je transformisano u odgovarajući kristalni derivat 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline, jedinjenje formule (I):

Formula (I);

[gde se podrazumenva da su za jedinjenje formule (I), R<1>i R<2>kao što je ranije definisano za jedinjenje (IK)]

pomenuti postupak obuhvata korak kristalizacije iz kiselog vodenog medijuma.

19) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema izvođenju 18), pomenuti postupak obuhvata korake :

(i) pripremanja baznog vodenog rastvora koji sadrži jedinjenje formule (I); posebno rastvaranjem pomenutog izolovanog kristalnog jedinjenja formule (IK) u vodenom medijumu [gde se razume da takav vodeni medijum može biti voda, ili bazni vodeni medijum (kao što je vodeni rastvor hidroksida alkalnog metala, karbonat ili hidrogenkarbonat];

(ii) kristalizacije pomenutog jedinjenja formule (I) zakišeljavanjem baznog vodenog rastvora koji sadrži pomenuto jedinjenje formule b (I); i

(iii) izolovanje pomenutog kristalnog jedinjenja formule (I) odvajanjem čvrste supstance i tečnosti .

Pomenuti postupak prema izvođenjima 18) i 19) prema tome obuhvata razbijanje soli u vodenom medijumu, i sastoji se od kristalizacije jedinjenja formule (I) u esencijalno čistom regioizomernom obliku (posebno u odnosu regioizomera većem od 98:2, određenije u obliku čistog regioizomera).

20) Još jedno izvođenje, prema tome,odnosi se na postupak prema izvođenjima 18) ili 19), gde odnos regioizomera izolovanog kristalnog jedinjenja formule (I); tj. odnos [jedinjenja formule (I)] : [jedinjenju formule (IR)]:

Formula (I) Formula (IR);

je bar oko 98:2; gde je posebno kristalno jedinjenje formule (I) dobijeno u obliku čistog regioizomera.

21) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema prema bilo kom od izvođenja 18) do 20), gde pomenuti korak kristalizacije [koji odgovara koraku (ii) izvođenja 19)] je izveden na temepraturi od oko 30°C do 60°C; poželjno na temperaturi od oko 40°C do 55°C; posebno na oko 40°C do 50°C.

22) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema prema bilo kom od izvođenja 18) do 21), gde je pomenuto kristalno jedinjenje formule (I) izolovano odvajanjem čvrste supstance i tečnosti [što odgovara koraku (iii) izvođenja 19)]; gde je pomenuto odvajanje čvrste supstance i tečnosti izvedeno na temperaturi od oko 10°C do 50°C; poželjno na temperaturi od oko 20°C do 45°C, posebno oko 30°C do 40°C.

23) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema prema bilo kom od izvođenja 18) do 22), gde, pre koraka kristalizacije [koji odgovara koraku (ii) izvođenja 19)], vodeni rastvor pomenutog jedinjenja formule (I) [npr. dobijen rastvaranjem pomenutog jedinjenja formule (IK) u vodenom medijumu prema koraku (i) izvođenja 19)] je podvrgnut:

a) koraku ceđenja (npr. korišćenjem standardnih tehnika ceđenja; ili standardnih tehnika ceđenja i, dodatno, ceđenja preko aktivnog uglja); i/ili

b) koraku ispiranja koji sadrži niz od bar dva odvajanja tečnosti gde je jedinjenje formule (I) prvo ekstrahovano u organski rastvarač koji se ne meša sa vodom; i zatim ekstrahovano iz pomenutog organskog rastvarača koji se ne mesa sa vodom u bazni vodeni rastvor; gde je, zatim, pomenuti bazni vodeni rastvor korišćen u koraku za kristalizaciju [odgovara koraku (ii) izvođenja 19)] postupaka prema bilo kom od izvođenja 18) do 21).

Takav korak ispiranja koji se sastoji iz niza odvajanja tečnosti prema varijanti b) izvođenja 23) odnosi se na primer na sledeće korake :

(b1) zakišeljavanje vodenog baznog rastvora koji sadrži jedinjenje formule (I), na primer dobijeno prema koraku (i) izvođenja 19); i ekstrakcija jedinjenja formule (I) u organski rastvarač koji se ne meša sa vodom (kao što je posebno terc.-butil-metil etar (TBME));

(b2) opciono ispiranje organske faze dobijene u koraku (b1) sa kiselim vodenim rastvorom (kao što je vodeni rastvor neorganske kiseline, posebno vodeni rastvor sumporne kiseline ili hlorovodonične kiseline); i

(b3) ekstrakcije jedinjenja formule (I) iz organske faze dobijene u koracima (b1) ili (b2) u baznom vodenom medijumu (kao što je hirdoksid alkalnog metala ili karbonatni rastvor, posebno vodeni rastvor natrijum hidroksida ili kalijum hidroksida ); gde je, naknadno, pomenuti bazni vodeni rastvor korišćen u koraku kristalizacije [koji odgovara koraku (ii) izvođenja 19)] prema bilo kom od izvođenja 18) do 21).

24) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema prema bilo kom od izvođenja 18) do 23), u kojem, u koraku kristalizacije [odgovarajući korak (ii) izvođenja 19)], vodeni neorganski rastvor je korišćen da se zakiseli pomenuti bazni vodeni rastvor [gde takav vodeni neorganski rastvor je naročito vodeni rastvor sumporne kiseline (posebno oko 10 % do 30 % vodeni rastvor sumporne kiseline; određenije oko 20 % vodeni rastvor sumprone kiseline); ili vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (posebno oko 10 % do 32 % vodeni rastvor hlorovodonične kiseline; određenije oko 32 % vodeni rastvor hlorovodonične kiseline)].

25) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema prema bilo kom od izvođenja 18) do 24), u kome, u koraku kristalizacije [koji odgovara koraku (ii) izvođenja 19)], pomenuti kiseli vodeni rastvor je imao pH ispod oko 4, posebno ispod oko 3, određenije između oko 1 do 3.

26) Još jedno izvođenje odnosi se na postupak prema prema bilo kom od izvođenja 18) do 25), u kome, u toku koraka kristalizacije [odgovarajući korak (ii) izvođenja 19)], dodati su kristali za zasejavanje u vodenu smešu; gde u vreme kada su kristali za zasejavanje dodati, pH smeše je bio oko 6 ili ispod, posebno oko 4 do 3.

Kada nije obuhvaćeno obimom postupka prema izvođenju 18), postupak prema izvođenjima 18) do 26) je, analogno i polazeći od kristalne i esencijalno čiste regioizomerne kalijumove soli 5-metil-2-(2H-

1

[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline pre nego od jedinjenja formula (IK), takođe primenjiv za dobijanje kristalne i suštinski čiste regiozomerne 5-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline.

27) Četvrti aspekt pronalaska odnosi se na kristalne oblike jedinjenja formule (I):

Formula (I)

● gde R<1>predstavlja metoksi i R<2>predstavlja vodonik (tj. takvo jedinjenje formule (I) je kristalna 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeva kiselina);

a) karakterisana prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 5.7°, 11.5°, 17.2°, 21.3°, 25.0°; ili

b) karakterisana prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 11.4°, 12.3°, 15.5°, 21.3°, 23.6°;

● ili gde R<1>predstavlja vodonik i R<2>predstavlja metil (tj. takvo jedinjenje formule (I) je kristalna 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeva kiselina);

karakterisan prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.2°, 12.5°, 15.1°, 18.8°, 25.2°.

Razume se da, kristalni oblici prema izvođenju 27) sadrže odgovarajuće kristalne derivate 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline, tj. odgovarajuće kristalno jedinjenje formule (I). Pored toga, pomenuti kristalni oblici mogu sadržati nekoordinacioni i/ili koordinacioni rastvarač. Koordinacioni rastvarač je ovde korišćen kao izraz za kristalni solvat. Slično, nekovalentni rastvarač je korišćen kao izraz za fizosorni ili fizični zarobljen rastvarač (definicija prema Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). Kristalni oblici prema izvođenjima 27) određenije ne sadrže koordinisanu vodu, ali mogu sadržati nekoordinisanu vodu.

28) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalnu 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojevu kiselinu prema izvođenju 27); karakterisanu prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 5.7°, 11.5°, 16.0°, 17.2°, 18.9°, 19.7°, 21.3°, 23.7°, 25.0°, 27.9°.

29) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalnu 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojevu kiselinu prema izvođenju 27); karakterisanu prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 5.7°, 11.5°, 17.2°, 21.3°, 25.0° (određenije na 5.7°, 11.5°, 16.0°, 17.2°, 18.9°, 19.7°, 21.3°, 23.7°, 25.0°, 27.9°); koji ima tačku topljenja od oko 80 °C kako je određeno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (npr. korišćenjem ovde opisanog postupka).

30) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalnu 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojevu kiselinu prema izvođenju 27); karakterisanu prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 11.4°, 12.3°, 14.6°, 15.5°, 21.3°, 23.1°, 23.6°, 24.8°, 25.6°, 29.9°.

31) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalnu 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojevu kiselinu prema izvođenju 27); karakterisanu prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 5.7°, 11.5°, 17.2°, 21.3°, 25.0° (određenije na 11.4°, 12.3°, 14.6°, 15.5°, 21.3°, 23.1°, 23.6°, 24.8°, 25.6°, 29.9°); koja ima tačku topljenja od oko 130-131 °C kako je određeno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (npr. korišćenjem ovde opisanog postupka).

32) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalnu 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojevu kiselinu prema izvođenju 27); karakterisanu prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.2°, 11.3°, 12.5°, 13.3°, 15.1°, 17.0°, 17.8°, 18.8°, 22.6°, 25.2°.

33) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalnu 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojevu kiselinu prema izvođenju 27); karakterisanu prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.2°, 12.5°, 15.1°, 18.8°, 25.2° (određenije na 6.2°, 11.3°, 12.5°, 13.3°, 15.1°, 17.0°, 17.8°, 18.8°, 22.6°, 25.2°); koja ima tačku topljenja od oko 125 °C kako je određeno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (npr. korišćenjem ovde opisanog postupka).

Dalje opisan je kristalni oblik 5-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline; karakterisan prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 11.8°, 13.0°, 13.9°, 16.6°, 21.1°, 21.9°, 23.3°, 23.8°, 26.6°, 28.0°. Pomenuti kristalni oblik ima tačku topljenja od oko 173 °C kako je određeno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (npr. korišćenjem ovde opisanog postupka).

34) Dalji aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na postupak prema bilo kom od izvođenja 18) do 26), gde kristalno jedinjenje formule (I) koje u ovom posebnom slučaju je kristalna 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeva kiselina; posebno kristalna 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeva kiselina prema izvođenjima 28) ili 29); je dalje transformisana u jedinjenje (S)-(2-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirolidin-1-il)(5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Slično, prikazani pronalazak se odnosi na upotrebu kristalne 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline; posebno kristalne 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline prema izvođenjima 28) ili 29); u dobijanju (S)-(2-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirolidin-1-il)(5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Takva transformacija prema izvođenju 34) je opisana posebno u WO2013/182972, WO2015/083071, WO2015/083070 i WO2015/083094: Određenije pomenuta kristalna 5-metoksi-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeva kiselina je kuplovana (npr. pod standardnim uslovima amidnog kuplovanja) sa (S)-5-hloro-4-metil-2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazolom da bi se dobio (S)-(2-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirolidin-1-il)(5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon, koji je antagonist receptor oreksina.

Alternativno takva višestepena transformacija može sadržati korak kuplovanja 5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzojeve kiseline sa metil (S)-2-metilpirolidin-2-karboksilat hidrohloridom pod standarnim uslovima amidnog kuplovanja da bi se dobio metil (S)-1-(5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoil)-2-metilpirolidin-2-karboksilat, koji je dalje transformisan u (S)-(2-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirolidin-1-il) (5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon ili njegov

1

hidrohlorid analogno postupcima opisanim u eksperimentalnom delu (gde pomenuta transformacija dalje obuhvata niz od hidrolize, kuplovanja karboksilne kiseline sa 4-hloro-3-metilbenzen-1,2-diamin hidrohloridom i ciklizaciju).

Da ne bi bilo bilo koje sumnje, supstituenti sa benzimidazolnim delom mogu biti vezani u položajima orto za atome u čvorovima (tj. vezani za položaj (e) 4 i/ili 7), i/ili položaju(ima) meta za atome u čvorovima, (tj. vezani za položaj(e)( 5 i/ili 6). Razume se da dva orto, i, odgovarajuća, dva meta položaja se smatraju ekvivalentnim. Na primer, grupa 5-hloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il se razume da označava istu grupu kao 6-hloro-7-metil-3H-benzoimidazol-2-il, i obuhvata njegov tautomerni oblik 5-hloro-4-metil-3H-benzoimidazol-2-il / 6-hloro-7-metil-1H-benzoimidazol-2-ila.

35) Drugi aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na postupak prema bilo kom od izvođenja 18) do 26), gde je kristalno jedinjenje formule (I) koje je u ovom posebnom slučaju kristalna 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeva kiselina; posebno kristalna 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeva kiselina prema izvođenjima 32) ili 33); dalje transformisana u jedinjenje (4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanon.

Takva višestepena transformacija prema izvođenju 35) je posebno opisana u WO2013/068935:

Određenije pomenuta kristalna 4-metil-2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeva kiselina je kuplovana (npr. pod standarnim uslovima amidnog kuplovana) sa (R)-3-(3-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)benzil)morfolinom (Intermedijer A15 iz WO2013/068935) da bi se dobio (4-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[(R)-3-(3-[1,2,3]triazol-2-il-benzil)-morfolin-4-il]-metanon, koji je antagonist receptora oreksina.

Gde je oblik množine korišćen za jedinjenja, soli, farmaceutske kompozicije, bolesti i slično, ovde takođe označava i pojedinačno jedinjenje, so i slično.

Da bi se izbegla bilo kakva sumnja, gde god se jedno od gornjih izvođena odnosi na "signale u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ", pomenuti djagram difrakcije X-zraka na prahu je dobijen korišćenjem kombinovanog Cu K α1 i K α2 zračenja, bez skidanja K α2; i treba razumeti da je tačnost ovde obezbeđenih 2 θ vrednosti u opsegu od /- 0.1-0.2°. Značajno, kada je naveden ugao refrakcije 2teta (2 θ) za signal u izvođenjima pronalaska i patentnim zahtevima, datu 2 θ vrednost treba razumeti kao interval od pomenute vrednosti minus 0.2° do pomenute vrednosti plus 0.2° (2 θ /- 0.2°); i poželjno od pomenute vrednosti minus 0.1° do pomenute vrednosti plus 0.1° (2 θ /- 0.1°).

Ovde obezbeđene definicije imaju nameru da se primene jednoobrazno na jedinjenja formule (I) i (IK), i postupke kako je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 35), i, mutatis mutandis, kroz opis i patentne zahteve osim ako nije drugačije izričito navedena definicija koja koja pruža širu ili užu definiciju. Zna se da definicija ili poželjna definicija izraza definiše i može zameniti odgovarajući izraz nezavisno (i u kombinaciji sa) bilo kojom definicijom ili poželjnom definicijom bilo kog ili svih ostalih ovde definisanih izraza.

Izraz "odvajanje čvrste supstance i tečnosti" odnosi se na rutinske tehnike odvajanja dobro poznate osobi iz struke (videti na primer Perry’s Chemical Engineers’ Handbook, 7<th>edition, Perry, R.H.; Green,

1

D. W. McGraw-Hill 1997). Određenije, izraz obuhvata tehnike kao što su ceđenje, centrifugiranje i sedimentacija pomoću gravitacije; posebno ceđenje.

Izraz "tečno-tečna ekstrakcija" odnosi se na rutinsku tečno-tečnu ekstrakciju ili tehnike ispiranja dobro poznate stručnjacima iz ove oblasti (videti na primer Perry’s Chemical Engineers’ Handbook, 7<th>edition, Perry, R.H.; Green, D. W. McGraw-Hill 1997). Određenije izraz obuhvata ispiranje ili ekstrakcione tehnike korišćenjem sedimentatora, ciklona, centrifuga, miksera-sedimentatora, svih vrsta kontinualne kontaktne opreme; destilaciju: serijsku i kontinualnu destilaciju; i tehnike odvajanja superkritičnih fluida.

Osim ako je korišćen za temperaturu, izraz “oko” ispred brojne vrednosti “X” odnosi se u predmetnoj prijavi na interval koji se proteže od X minus 10% X do X plus 10% X, i poželjno na interval koji se proteže od X minus 5% X do X plus 5% X (gde se dobro zna da vrednosti ispod 0%, odnosno veće od 100%, nisu primenjive). U slučaju kada je izraz oko smešten ispred opsega, odgovarajući interval treba da bude primenjen na obe vrednosti opsega. U posebnom slučaju temperatura, izraz “oko” smešten ispred temperature “Y” odnosi se u sadašnjoj prijavi na interval koji se proteže od temperature Y minus 10 ºC do Y plus 10 ºC; i poželjno, u slučaju da je temperatura bar 30 ºC do intervala koji se proteće od Y minus 5 ºC do Y plus 5 ºC; ili, u slučaju temperature je ispod 30 ºC, do intervala koji se proteže od Y minus 2 ºC do Y plus 2 ºC.

Gde god je izraz “između” ili "do" korišćen da opiše numerički opseg, razume se da krajne tačke navedenog opsega su eksplicitno uključene u opseg. Na primer: ukoliko je temperaturni opseg opisan da je između 40ºC i 80ºC (ili 40ºC do 80ºC), ovo znači da su krajnje tačke 40ºC i 80ºC uključene u opseg; ili ukoliko je promenjiva definisana kao ceo broj između 1 i 4 (ili 1 do 4), ovo znači da je promenjiva ceo broj 1, 2, 3, ili 4.

Izraz % mas/mas odnosi se na maseni procenat u odnosu na uzetu u obzir ukupnu masu kompozicije. Osim ako nije eksplicitno navedeno % vrednosti treba da se razume kao % mas/mas. Izraz (mas/mas) kada se odnosi na odnos prema masi dve razmatrane komponentne. Slično, izraz v/v odnosi se na odnos zapreminski dve razmatrane komponente. Slično, izraz % a/a odnosi se na čistoću u odnosu na površinu pod krivom (tj. integral) u hromatogramu, poželjno merenjem UV apsorpcije. Izraz "vol" označava zapreminu (u L, npr. rastvarača) po masi (u kg, npr. reaktanta). Na primer 10 vol označava 10 litara (rastvarača) po kg (reaktanta).

Izraz "obogaćen", na primer kada je korišćen u kontekstu regioizomera / enantiomera ili diasteroizomera se razume u kontekstu prikazanog pronalaska da znači da posebno pogodan regioizomer / enantiomer / diastereoizomer je prisutan u odnosu (mutatis mutandis: čistoće) kao je eksplicitno navedeno; obično u odnosu 70:30, barem najmanje 80:20, i posebno bar 90:10 (mutatis mutandis: čistoće 70% / 80% / 90%) u odnosu na odgovarajući drugi regioizomer / enantiomer / diastereoizomer. Poželjno izraz se odnosi na odgovarajući suštinski čist regioizomer / enantiomer / diastereoizomer.

Izraz “suštinski”, na primer korišćen u izrazima kao što su "suštinski čist" se razume u kontekstu prikazanog pronalaska da znači posebno da odgovarajući stereoizomer / kompozicija / jedinjenje itd. se sastoji od količine od bar 90, značajno manje od 95, i posebno bar 98 procenata u odnosu na masu

1

odgovarajućeg čistog regioizomera / stereoizomera / kompozicije / jedinjenja itd. Izraz "čist kada se koristi u kontekstu izvesnog regioizomera / enantiomera ili diastereoizomera se razume u kontekstu prikazanog pronalaska da označava da odgovarajući drugi regioizomer(i) / enantiomer(i) / diastereoizomer(i) je/su ispod 1 % (posebno je / oni nisu detektabilni) kada se mere uobičajenim sredstvima analiza kao što su posebno HPLC / LC-MS (u kom slučaju se razume da % odnosi na a/a % kako je mereno HPLC / LC-MS).

Izraz “suštinski se sastoji od” se razume u kontekstu prikazanog pronalaska da označava posebno da se odgovarajuća kompozicija sastoji od količine od bar 90, naročito nar 95, posebno bar 98, i poželjno u količini od 100 procenata u odnosu na masu (tj. u značenju "sastoji se od") odgovarajuće kompozicije u količinama kako je eksplicitno navedeno u odgovarajućem izvođenju.

Prema pronalasku, jedinjenja formule (I) i (IK) mogu biti proizvedena, ili analogno, postupcima datim u gornjim primerima 1) do 12), i 18) do 26), ili u eksperimentalnom delu dole. Sledeći primeri su obezbeđeni da dalje ilustruju pronalazak. Ovi primeri ne služe da na bilo koji način ograniče pronalazak.

Eksperimentalni deo

Komercijalno dostupni polazni materijali su korišćeni kao što su dobijeni bez daljeg prečišćavanja. Sve date temperature su unutrašnje temperature i navedene su u °C. Jedinjenja mogu biti karakterisana pomoću<1>H-NMR (400MHz) ili<13>C-NMR (100MHz) (Bruker; hemijski pomaci su dati u ppm u odnosu na korišćeni rastvarač; multicipliteti: s = singlet, d = dublet, t = triplet, p = pentiplet, hex = hekset, hept = heptet, m = multiplet, br = širok, konstante kuplovanja su date u Hz); i unutrašnji standard za kvatitativni NMR je bio 1,4-dimetoksibenzen; ili pomoću LC-MS, tRje dato u minutima.

LC-MS postupak 1: Waters iClass, Thermo MSQ Plus i DAD

LC-MS postupak 2: Agilent G1956B, G1312B i DAD

1

Analiza difrakcije X-zraka na prahu

Slike difrakcije X-zraka na prahu su sakupljeni na Bruker D8 Advance X-ray difraktometru snabdevenom sa Lynxeye detektorom koji radi sa CuKa-zračenjem u refleksionom modu (kuplovano dva Teta/Teta). Tipično, cev X-zraka je radila na 40kV/40mA. Primenjena je veličina koraka od 0.02° (2θ) vremenski korak 76.8 sek tokom opsega skeniranja 3 - 50° u 2θ. Prorezi divergencije su podešeni na fiksnih 0.3. Prahovi su blago komprimovani u silicijumski držač uzorka monokristala dubine 0.5 mm i uzorci su rotirani u njihovoj ravni u toku merenja. Difrakcioni podaci su zabeleženi pomoću kombinovanih Cu K α1 i K α2 zračenja, bez skidanja K α2. Tačnost 2 θ vrednosti kako je ovde obezbeđeno je u opsegu od /- 0.1-0.2° kao što je to generalno slučaj za konvencionalno snimane slike difrakcije X-zraka na prahu.

Diferencijalna skenirajuća kolorimetrija

DSC podaci su sakupljeni na Mettler Toledo STARe System-u (DSC822e modul, ćelija za merenje sa keramičkim senzorom i STAR softver verzija version 13) snabdevenim sa auto-semplerom sa 34 položaja. Instrument je kalibrisan za energiju i temperaturu pomoću sertifikovanog indijuma. A Prečišćavanja azotom od 20 mL/min je održavano u uzorku u toku merenja.

Za soli, tipično 1-5 mg uzorka je izmereno na Mettler Toledo 40 mikoliterskom alumijumskom tiglu, koji je automatski probušen i smešten u peć. Primenjena je brzina zagrevanja od 4 ̊C/min u opsegu od 20°C do 500°C.

Za kiseline, tipično 1-5 mg uzorka je mereno u Tüv Süd (Switzerland) M20 tiglu pod visokim pritiskom, koji je bio hermetički zatvoren i smešten manuelno u peć. Brzina zagrevanja 4 ̊C/min je primenjena u opsegu od 20°C do 400°C.

Tačke topljena su zabeležene kao maksimalne temperature.

Skraćenice (kako su ovde korišćene ili u gornjem opisu):

vod. vodeni

atm atmosfera

ekv. ekvivalent(i)

DMF N,N-Dimetilformamid

DMSO Dimetil sulfoksid

EtOAc Etil acetat

Pr. Primer

Sl. Slika

GC-MS gasna hromatografija – masena spektorfotometrija

h sat(i)

1

HPLC visokoefikasna tečna hromatografija

IPC kontrola u postupku

iPrMgCl izopropil magnezijum hlorid

LC-MS tečna hromatogradija – masena spektrofotometrija

M tačna masa (kao što je korišćeno za LC-MS)

min minut (i)

MHz Megaherc

min Minut (i)

MP tačka topljenja

MS masena spektroskopija

N Normalitet

NMR nuklearna magnetna rezonanca

<1>H-NMR protonska nuklearna magnetna rezonanaca

org. organski

ST sobna temperatura

TBME terc.-butil metil etar

TFA trifluorosirćetna kiselina

THF Tetrahidrofuran

tRretenciono vreme

zas. zasićeni

ras. rastvor

UV ultraljubičasto

% a/a površina % (čistoća prema površini %)

Primeri

Referentni primeri 1

Sinteza 5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline 4,5-dibromo-2-(4-metoksi-2-nitrofenil)-2H-1,2,3-triazola

4-Fluoro-3-nitroanizol (3.44 g, 1 ekv.), 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol (4.56 g, 1 ekv.)<1>, K2CO3(2.78 g, 1 ekv.) i DMF (30 mL) su zagrejani do 110 °C u toku 32 h. Reakciona smeša je ohlađena na 22 °C i tretirana sa vodom (70 mL). Dobijena suspenzija je proceđena, isprana sa vodom (15 mL). Proizvod je suspendovan u izopropanolu (40 mL), proceđen i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Prinos: 6.42 g, 84%. Čistoća: 100% a/a (LC-MS postupak 2).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 8.9 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H).

<1>X. Wang, L. Zhang, D. Krishnamurthy, C. H. Senanayake, P. Wipf Organic Letters 201012 (20), 4632-4635.

5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilin

4,5-Dibromo-2-(4-metoksi-2-nitrofenil)-2H-1,2,3-triazol (2 g, 1 ekv.), natrijum acetat (1.3 g, 3 ekv.), i 10% Pd/C 50% vlažnosti (0.3 g) je suspendovan u EtOAc (10 mL). Smeša je zagrejana na 50 °C i

2

ostavljena pod vodonikom do završetka konverzije. Reakciona smeša je proceđena preko Celita. Filtrat je ispran sa 1 N NaOH (10 mL) i vodom (15 mL). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ulje. Prinos: 0.95 g, 94%. Čistoća: 96% a/a (LC-MS postupak 2).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.05 (s, 2 H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J1= 2.7 Hz, J2= 8.9 Hz, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H).

5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilin monosulfat

5-Metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilin (455 g, 1 eq ) je rastvoren u izopropanolu (3 L). U rastvor je dodata konc. H2SO4(235 g, 1 ekv.) ispod 40 °C. Suspenzija je ohlađena na 20 °C i proceđena. Kolač je ispran sa izopropanolom (700 mL) i TBME (1.5 L). Proizvod je osušen da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Prinos: 627 g, 91%. Čistoća: 100% a/a (LC-MS postupak 2).

2-(2-jodo-4-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol

5-Metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilin monosulfat (200 g, 1 ekv.) je rastvoren u 2 M vod. H2SO4ras. (1.4 L) i ohlađen na -5 °C. U rastvor je dodat rastvor natrijum nitrita (62 g, 1.3 ekv.) u vodi (600 mL) na -5 do 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min i zatim je dodata u prethodno zagrejanu smešu KI (161 g, 1.4 ekv.) u vodi (700 mL) na 65 °C. Dobijeni rastvor je mešan na 60 °C u toku 20 min, ohlađen na 20 °C i tretiran sa ras. sulfamske kiseline (27 g, 0.4 ekv.) u vodi (120 mL). Smeša je ekstrahovana sa izopropil acetatom (2 L). Organski sloj je ispran sa smešom 2 N NaOH (500 mL) i 40% NaHSO3ras. (100 mL), i smešom 1 N HCl (50 mL) i vode (500 mL). Organski sloj je koncentrovan do suvog. Ostatak je rastvoren u izopropanolu (700 mL) i ohlađen na 0 °C. Dobijena suspenzija je proceđena. Čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom. Prinos: 164 g, 79%. Čistoća: 100% a/a (LC-MS postupak 2).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.08 (s, 2 H), 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 8.8 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H).

5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeva kiselina

2-(2-Jodo-4-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol (200 g, 1 ekv.) je rastvoren u THF (2 L) i ohlađen na 0 °C.2 M iPrMgCl ras. u THF (350 mL, 1.05 ekv.) je dodat na 0 °C. Smeša je ohlađena. na -20 °C i CO2(gas) uvođen je u mehurićima u rastvor u toku 30 min do prestanka egzotermnosti. U smešu je dodat 2 N HCl (600 mL) na 8 °C i koncentrovana je pod sniženim pritiskom da se ukloni 2.4 L rastvarač. Ostatak je ekstrahovan sa TBME (1.6 L). Organski sloj je ispran sa 1N HCl (200 mL) i ekstrahovan sa 1N NaOH (600 mL i 200 mL). Vod. sloj je proceđen preko uglja (15 g), razblažen sa vodom (200 mL) i tretiran sa 32% HCl (160 mL). Dobijena suspenzija je proceđena i isprana sa vodom (200 mL). Prinos: 127 g, 87%. Čistoća: 100% a/a (LC-MS postupak 2); MP: 130 °C (DSC zlatni tigl). Dobijeni proizvod može biti rekristalizovan iz toluena (MP: 130.9 °C) ili vode (MP: 130 °C).

Tabela Ref 1: Podaci karakterizacije 5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline u kristalnom obliku 2 (rekristalizacija iz toluena)

Referentni primer 2

Sinteza 4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline 4,5-dibromo-2-(5-metil-2-nitrofenil)-2H-1,2,3-triazola

3-Fluoro-4-nitrotoluen (1367 g, 1 ekv.), 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol (1999 g, 1 ekv.), K2CO3(1340 g, 1.1 ekv.) i DMF (11 L) je zagrejan na 75 °C u toku 15 h. Reakciona smeša je ohlađena na 22 °C i tretirana sa vodom (18 L). Dobijena suspenzija je proceđena, isprana sa vodom (4 L). Proizvod je ispran sa izopropanolom (5 L), i osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Prinos: 2811 g, 88%. Čistoća: 100% a/a (LC-MS postupak 2).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J1 = 0.9 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1 H), 2.51 (s, 3 H).

4-Metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilin

4,5-Dibromo-2-(5-metil-2-nitrofenil)-2H-1,2,3-triazol (205 g, 1 ekv.), natrijum acetat (149 g, 3.2 ekv.), i 5% Pd/C 50% vlažnosti (37.8 g) je suspendovan u EtOAc (0.8 L). Smeša je zagrejana na 40-50 °C i držana pod vodonikom (2 bar) do završetka konverzije. Reakciona smeša je proceđena preko Celita. Filtrat je ispran sa vodom (300 mL), 2N NaOH (300 mL+250 mL) i vodom (300 mL). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje. Prinos: 132 g, 90%. Čistoća: 100% a/a (LC-MS postupak 2).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.09 (s, 2 H), 7.48 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.79 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H).

4-Metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilin monosulfat

4-Metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) anilin (199 g, 1 eq ) je rastvoren u izopropanolu (1.7 L). U rastvor je dodat konc. H2SO4(118 g, 1.05 ekv.) ispod 40 °C. Suspenzija je ohlađena na 20 °C i proceđena. Kolač je ispran sa izopropanolom (500 mL). Proizvod je osušen da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Prinos: 278 g, 89%. Čistoća: 100% a/a (LC-MS postupak 2).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.21 (s, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.23 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H).

2-(2-jodo-5-metilfenil)-2H-1,2,3-triazol

4-Metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilin monosulfat (1553 g, 1 ekv.) je rastvoren u 1 M vod. H2SO4ras. (11 L) i ohlađen na -5 °C. U rastvor je dodat rastvor natrijum nitrita (433 g, 1.1 ekv.) u vodi (4 L) na -5 do 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min i zatim je dodat u prethodno zagrejanu smešu kalijum jodida (1325 g, 1.4 ekv.) u vodi (4 L) na 55-70 °C. Dobijeni rastvor je mešan na 60 °C u toku 20 min, ohlađen na 20 °C i tretiran sa ras. sulfamske kiseline (220 g, 0.4 ekv.) u vodi (900 mL). Smeša je ekstrahovana sa izopropil acetatom (13 L). Organski sloj je ispran sa smešom 2 N NaOH (3.5 L) i 40% NaHSO3ras. (330 g), i smešom 1 N HCl (280 mL) i vode (3.5 L). Organski sloj je koncentrovan do suvog. Prinos: 1580 g, 97%. Čistoća: 91% a/a (LC-MS method 2).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (s, 2 H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.03-7.06 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H).

Sirovi proizvod, zajedno sa drugom partijom (1411 g) je prečišćen destilacijom na opremi za kratku destilaciju na temperaturi grejnog tela od 120 °C, rezervoarom za napajanje (70 °C), rashladnim trapom (20 °C) i pritiskom 0.004 mbar. Prinos: 2544 g (78%), Čistoća: 100 % a/a ()LC-MS postupak 2).

4-Metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeva kiselina

2-(2-Jodo-5-metilfenil)-2H-1,2,3-triazol (1250 g, 1 ekv.) je rastvoren u THF (13 L) i ohlađen na 0 °C.2 M iPrMgCl ras. u THF-u (2.2 L, 1 ekv.) je dodat na 0 °C. Smeša je ohlađena na -25 °C i CO2(gas) je uvođen u mehurićima u rastvor u toku 60 min do prestanka egzoterma. U smešu je dodat 2 N HCl (5 L) na 4 °C i koncentrovan je pod sniženim pritiskom da se ukloni 14.5 L rastvarača. Ostatak je ekstrahovan sa TBME (10 L). Organski sloj je ekstrahovan sa 1N NaOH (6 L and 3 L). Vod. sloj je proceđen preko uglja (15 g), razblažen sa vodom (200 mL) i tretiran sa 32% HCl (1.23 L). Dobijena suspenzija je proceđena i isprana sa vodom (5 L). Prinos: 796 g, 89%. Čistoća: 100% a/a (LC-MS postupak 2); MP: 125 °C (DSC zlatni tigl).

Sledeći primeri prikazuju pronalazak.

Primer 1:

Primer 1.1: Kristalna kalijumova so 5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline (kalijum 5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoat)

2-Bromo-5-metoksibenzojeva kiselina (21.5 g, 0.093 mol, 1 ekv.) bakar (I) jodid (0.886 g, 0.05 ekv.), i K2CO3prah (32.2 g, 2.5 ekv.) su suspendovani u dioksanu (600 mL) i vodi (8.4 mL). U smešu su dodati 1H-1,2,3-triazol (10.8 mL, 2 ekv.) i trans-N,N-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (1.32 g, 0.1 ekv.). Smeša je zagrejana do refluksa u toku 3.5 h. IPC je pokazao potpunu konverziju. Odnos željenog N(2) prema regioizomeru N(1) izomera je bio 84:16. Smeša je ohlađena na 40 °C i proceđena. Kolač je ispran sa dioksanom (100 mL). Čvrsta supstanca je osušena da se dobije 50.6 g plave čvrste supstance. Odnos N(2) prema N(1) izomer je bio 98.6:1.4.

Tabela 1: Podaci karakterizacije kalijumove soli 5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline u kristalnom obliku 1

Primer 1.2: Kristalna 5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeva kiselina

Čvrsta supstanca iz primera 1.1 je rastvorena u vodi (300 mL). TBME (200 mL) i 32% vod. HCl (35 mL) je dodat. Vod. sloj je odvojen i odbačen. Organski sloj je ispran sa smešom 2N vod. HCl (100 mL) i 32% vod. HCl (20 mL). Organski sloj je ispran sa 1N vod. HCl (50 mL). Organski sloj je ekstrahovan sa 1N vod. NaOH (200 mL). Vod. sloj je zagrejan na 45 °C i tragovi TBME su uklonjeni pod sniženim pritiskom. U vod. sloj je dodat na 45 °C 32% vod. HCl (20 mL). Na pH 6 dodati su opciono kristali za zasejavanje. Dobijena suspenzija je proceđena na 40 °C. Kolač je ispran sa vodom (30 mL). Proizvod je osušen na 60 °C i 5 mbar. Prinos: 12.4 g, 61%. Čistoća: 100% a/a, tR0.63 min. Kristali za zasejavanje mogu biti dobijeni pažljivom kristalizacijom prema gornjem postupku.

MP: 80 °C (DSC).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.87 (s, 3 H), 7.26 (m, 2 H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.02 (s, 2 H), 13.01-13.22 (br, 1 H).

2

Tabela 2: Podaci karakterizacije 5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline u kristalnom obliku 1

Primer 1.3: Kristalna natrijumova so 5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline

5-Metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeva kiselina, npr. dobijena prema postupku referentnog primera 1 (5 g, 0.0228 mol) i KHCO3(1.61 g, 0.7 eq) su suspendovani u dioksanu (100 mL) i vodi (1 mL). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 40 min. Smeša je ohlađena na 20 °C i proceđena. Prinos: 2.56 g, 44%.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ: 3.80 (s, 3 H), 7.04 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.82 (s, 2 H). MP: 279.5°C (DSC pokazuje dodatni široki endotermni događaj oko 153 °C do 203 °C koji može biti pripisan endotermnoj desolvataciji; topljenje je trenutno praćeno egzoternom degradacijom).

Tabela 3: Podaci karakterizacije kalijumove soli 5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline u kristalnom obliku 2

Primer 1.4: Kristalna kalijumova so 5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline

U alternativnom postupku, 2-Bromo-5-metoksibenzojeva kiselina (20 g, 0.086 mol, 1 ekv.) bakar (I) jodid (0.824 g, 0.05 ekv.), i K2CO3u prahu (26.9 g, 2.25 ekv.) su suspendovani u dioksanu (494 mLU smešu je dodat 1H-1,2,3-triazol (12 g, 2 ekv.). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 1 h. U smešu je dodata voda (12.5 g, 8 ekv.). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 2 h. Rastvarač (100 mL) je uklonjen destilacijom. Ostatak je ohlađen na 45 °C u toku 8 min, proceđen i ispran sa dioksanom (50 mL).

XRPD odgovara kristalnom obliku 1 (videti sl.1, Primer 1.1).

Primer 1.5: Kristalna 5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeva kiselina

Čvrsta supstanca iz primera 1.4 je rastvorena u vodi (200 mL). Smeša je zagrejana na 50 °C i 20% vod. H2SO4(40 mL) je dodato da se podesi pH na 5. Smeša je proceđena preko Celita. Filtrat je tretiran na 45 °C sa 20% vod. H2SO4(40 mL). Na pH 3 dodata su semena (dobijena iz primera pomoću referentnog primera 1). Suspenzija je mešana na 45 °C i proceđena. Proizvod je ispran sa vodom (20 mL) i osušen na 60 °C i 10 mbar da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Prinos: 10.8 g, 57%. Čistoća: 100% a/a, tR0.63 min.

Karakterizacija 5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline dobijene prema Primeru 1.5:

XRPD odgovara kristalnom obliku 1 (videti sl.2, Primer 1.2).

Primer 2:

Primer 2.1: Kristalna kalijumova so 4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline (kalijum 4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoat)

2-Bromo-4-metilbenzojeva kiselina (20 g, 0.093 mol, 1 ekv.) bakar (I) jodid (0.886 g, 0.05 ekv.), i K2CO3u prahu (32.2 g, 2.5 ekv.) su suspendovani u dioksanu (300 mL) i vodi (10.1 mL). U smešu je dodat 1H-1,2,3-triazol (10.8 mL, 2 ekv.) i trans-N,N-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (1.32 g, 0.1 ekv.). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 4 h. IPC je pokazao konverziju od 98.5%. Odnos željenog N(2) prema regioizomernom N(1) izomeru je bio 75:25. Smeša je koncentrovana na normalnom pritisku i spoljnoj temperaturi od 130 °C. Rastvarač (100 mL) je uklonjen. U ostatak je dodat dioksan (100 mL) i smeša je ohlađena na 45 °C i proceđena. Kolač je ispran sa dioksanom (80 mL). Čvrsta supstanca je osušena da bi se dobilo 48.8 g plave čvrste supstance. Odnos izomera N(2) prema N(1) je bio 98.7:1.3.

Tabela 4: Podaci karakterizacije kalijumove soli 4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline u kristalnom obliku 1

Primer 2.2: Kristalna 4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeva kiselina

Čvrsta supstanca iz Primera 2.1 je rastvorena u vodi (300 mL) i proceđena. U filtrat je dodat TBME (200 mL) i 32% vod. HCl (30 mL). Vod. sloj je odvojen i odbačen. Organski sloj je ispran sa smešom 2N vod. HCl (100 mL) i 32% vod. HCl (10 mL). Organski sloj je ispran sa 1N vod. HCl (50 mL). Organski sloj je ekstrahovan sa 1N vod. NaOH (200 mL). Vod. sloj je zagrejan na 45 °C i tragovi TBME su uklonjeni pod sniženim pritiskom. U vod. sloj je dodat na 45 °C 32% vod. HCl (20 mL). Na pH 6, dodati su kristali za zasejavanje (dobijeni na primer pomoću postupka referentnog primera 2). Dobijena suspenzija je proceđena na 40 °C. kolač je ispran sa vodom (30 mL). Proizvod je osušen na 60 °C i 5 mbar. Prinos: 11.7 g, 62%. Čistoća: 100% a/a. tR0.66 min.

MP: 125 °C (DSC).

<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 2.44 (s, 3 H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.06 (s, 2 H), 12.53-13.26 (br, 1 H)

Table 5: Podaci karakterizacije 4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline u kristalni obliku 1

Primer 2.3: Kristalna kalijumova so 4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline

4-Metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeva kiselina (5 g, 0.0246 mol) i KHCO3(1.74 g, 0.7 ekv) su suspendovani u dioksanu (100 mL) i vodi(1 mL). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 40 min. Smeša

2

je ohlađena na 20 °C i proceđena. Prinos: 2.47 g, 42%. MP: 277 °C (DSC Alupan)<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ: 2.32 (s, 3 H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.84 (s, 2 H).

MP: 276.8 °C (DSC pokazuje dodatno široki endotermni događaj na oko 140 °C do 208 °C koji se može pripisati endotermnoj desolvataciji; topljenje je neposredno praćeno sa egzotermnom degradacijom).

XRPD odgovara kristalnom obliku 1 (videti sl.4, Primer 2.1).

Referentni primer 3:

Referentni primer 3.1: Kristalna natrijumova so 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline (natrijum 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoat)

2-Bromo-5-metilbenzojeva kiselina (20 g, 0.093 mol, 1 ekv.) bakar (I) jodid (0.886 g, 0.05 ekv.), Na2CO3u prahu(24.6 g, 2.5 ekv.) su suspendovani u dioksanu (300 mL) i vodi (10.1 mL). U smešu je dodat 1H-1,2,3-triazol (10.8 mL, 2 ekv.) i 8-hidroksi hinolin (1.35 g, 0.1 ekv.). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 5 h. IPC je pokazao konverziju >99%. Odnos željenog N(2) prema regioizomernom N(1) izomeru je bio 78:22. Smeša je koncentrovana na normalnom pritisku i spoljašnjoj temperaturi 135 °C. Rastvarač (100 mL) je uklonjen. U ostatak je dodat dioksan (100 mL) i smeša je ohlađena na 45 °C i proceđena. Kolač je ispran sa dioksanom (80 mL). Čvrsta supstanca je osušena da bi se dobilo 36.2 g žute čvrste supstance. Odnos N(2) prema N(1) izomeru je bio 99:1.

Tabela 6: Podaci karakterizacije natrijumove soli 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline u kristalnom obliku 1

Referentni primer 3.2: Kristalna 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeva kiselina

Dobijena čvrsta supstanca u referentnom primeru 3.1 je rastvorena u vodi (300 mL) i proceđena. U filtrat je dodat TBME (200 mL) i dodata je 32% vod. HCl (30 mL). Vod. sloj je odvojen i odbačen sloj je ispran sa 1N vod. HCl (100 mL). Organski sloj je ispran sa 1N vod. HCl (50 mL). Organski sloj je ekstrahovan sa 1N vod. NaOH (200 mL). Vod. sloj je zagrejan na 45 °C i tragovi TBME su uklonjeni pod sniženim pritiskom. U vod. sloj je dodat na 45 °C 32% vod. HCl (20 mL). Na pH 6, dodati su kristali za zasejavanje (dobijeni na primer pomoću postupka Referentnog primera 2). Dobijena suspenzija je proceđena na 40 °C. Kolač je ispran sa vodom (30 mL). Proizvod je osušen na 60 °C i 5 mbar. Prinos: 12.1 g, 64%. Čistoća: 100% a/a. tR0.67 min.

MP: 173 °C (DSC)

<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 2.42 (s, 3 H), 7.50-7.52 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 8.05 (s, 2 H), 13.01 (s, 1 H).

2

Tabela 7: Podaci karakterizacije 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline u kristalnom obliku 1

Referentni primer 3.3: Kristalna so natrijum 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline

5-Metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeva kiselina (5 g, 0.0246 mol) i Na2CO3(1.05 g, 0.4 eq) su suspendovani u dioksanu (100 mL) i vodi (1 mL). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 40 min. Smeša je ohlađena na 20 °C i proceđena. Prinos: 2.79 g, 50%. MP: 341°C (DSC Alupan)<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ: 2.32 (s, 3 H), 7.30 (m, 2 H), 7.43 (m, 1 H), 7.83 (s, 2 H).

XRPD odgovara kristalnom obliku 1 (videti sl.6, Referentni primer 3.1).

Referentni primer 3.4: kalijumova so 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline

2-Bromo-5-metilbenzojeva kiselina (20 g, 0.093 mol, 1 ekv.) bakar (I) jodid (0.886 g, 0.05 ekv.), i K2CO3u prahu (32.1 g, 2.5 ekv.) su suspendovani u dioksanu (600 mL). U smešu je dodat 1H-1,2,3-triazol (10.8 mL, 2 ekv.) i 8-hidroksi hinolin (1.35 g, 0.1 ekv.). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 4 h. IPC je pokazao konverziju >94%. Odnos željenog N(2) prema regioizomernom N(1) izomeru je bio 78:22. Smeša je ohlađena na 35 °C i proceđena. Kolač je ispran sa dioksanom (100 mL). Proizvodi su rastvoreni u vodi i snimana je LC-MS. Odnos N(2) prema N(1) izomeru je bio 83:17.

Referentni primer 4.1: Metil (S)-1-(5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoil)-2-metilpirolidin-2-karboksilat

5-Metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzojeva kiselina (100 g, 0.46 mo) je suspendovana u DCM (650 mL) i DMF (10 mL) na 20 °C. U ovu suspenziju je dodat oksalil hlorid (51 mL, 0.59 mol) u toku perioda 30 min. LC-MS je pokazao 60% konverzije u intermedijer kiselinskog hlorida. Oksalil hlorid (17.6 mL, 0.45 ekv.) je dodat u kapima. LC-MS je pokazao potpunu konverziju u intermedijer kiselinskog hlorida. Metil (S)-2-metilpirolidin-2-karboksilat hidrohlorid (84 g, 0.47 mol) je suspendovan u DCM (800 mL) u drugom balonu. Suspenzija je ohlađena na 10 °C. Trietilamin (200 mL, 1.41 mol) je dodat u toku 15 min. Rastvor kiselinskog hlorida je dodat u reakcionu smešu na 10-20 °C u toku bar 15 min. Reakciona smeša je isprana sa 1M HCl (500 mL), 1N NaOH (500 mL) i vodom (500 mL). Organski sloj je koncentrovan do suvog da se dobije svetlo žuta čvrsta supstanca. Prinos: 157 g, 100%, 99% a/a (LC-MS), M+1=345.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.06 (s, 2 H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.29 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.82 (m, 3 H), 1.50 (s, 3 H).

2

Referentni primer 4.2: (S)-1-(5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoil)-2-metilpirolidin-2-karboksilna kiselina

Metil (S)-1-(5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoil)-2-metilpirolidin-2-karboksilat (157 g, 0.46 mol) je rastvoren u MeOH (750 mL) na 20 °C. U ovaj rastvor je dodat 16% NaOH (300 mL). Dobijen rastvor je zagrejan do 80 °C i mešan u toku 60 min. Rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom (850 mL). Ostatak je sakupljen u DCM (1500 mL) i vodi (450 ml) na 20 °C. Dodata je 32% HCl (200 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa vodom (450 mL). Organski sloj je koncentrovan do minimalne zapremine mešanja pod sniženim pritiskom. Toluen (750 mL) je dodat i rastvarač je dalje destilovan pod vakuumom (150 mL destilovan). Smeša je ohlađena na 20 °C i mešana u toku 15 min. Suspenzija je proceđena na 20 °C. Kolač je ispran sa toluenom (150 mL) i zatim je osušen pod sniženim pritiskom na 50 °C da bi se dobila bela čvrsta supstanca kao proizvod. Prinos: 128 g, 85%, 94% a/a (LC-MS), M+1=331. Tačka topljenja: 178 °C (DSC).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.3 (s, 1 H), 8.04 (s, 2 H), 7.79 (d, 1 H), 7.20 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.29 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 1.81 (m, 3 H), 1.47 (s, 3 H).

Referentni primer 4.3: (S)-N-(2-amino-4-hloro-3-metilfenil)-1-(5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoil)-2 metilpirolidin-2-karboksamid

(S)-1-(5-Metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoil)-2-metilpirolidin-2-karboksilna kiselina (128 g, 0.39 mol) je suspendovana u DCM (850 mL) i DMF (6 mL) na 20 °C. U ovu suspenziju je dodat oksalil hlorid (39 mL, 0.45 mol) u toku perioda od 30 min.4-Hloro-3-metilbenzen-1,2-diamin hidrohlorid (75 g, 0.39 mol) je suspendovan u DCM (1300 mL) u drugom balonu. Suspenzija je ohlađena na 10 °C. Trietilamin (180 mL, 1.27 mol) je dodat. Rastvor kiselinskog hlorida je dodat u reakcionu smešu na 10-20 °C u toku bar 15 min. Dodata je voda (650 mL) u reakcionu smešu. Slojevi su odvojeni i organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom (1900 mL predestilovan). TBME (1000 mL) je dodat i rastvarač je dalje destilovan pod vakuumom (400 mL destilovano). Smeša je na kraju ohlađena do 20 °C i mešana u toku 15 min. Dobijena suspenzija je proceđena na 20 °C. Kolač je ispran sa TBME (250 mL) i zatim osušen pod sniženim pritiskom na 50 °C da bi se dobila bela čvrsta supstanca kao proizvod. Prinos: 145 g, 80%, 97% a/a (LC-MS), M+1=469. Tačka topljenja: 185 °C (DSC).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.10-9.14 (m, 1 H), 7.88-8.12 (m, 2 H), 7.81-7.82 (m, 1 H), 7.38-7.44 (m, 1 H), 7.21 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.01 (brs, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.61-3.73 (m, 1 H), 3.14-3.26 (m, 1 H), 2.25-2.30 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.97 (m, 3 H), 1.47-1.61 (m, 3 H).

Referentni primer 4.4: (S)-(2-(5-hloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirolidin-1-il) (5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon hidrohlorid

(S)-N-(2-amino-4-hloro-3-metilfenil)-1-(5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoil)-2 metilpirolidin-2-karboksamid (145 g, 0.31 mol) je rastvoren u izopropanolu (870 mL) na 20 °C. U ovaj rastvor je pažljivo dodat 5-6 N HCl u izopropanolu (260 mL) u toku 10 min. Reakciona smeša je zatim zagrejana do 90 °C i mešana u toku 4 sata. Dodata je voda (28 mL) i reakciona smeša je mešana u toku dodatnog jednog sata. Reakciona smeša je ohlađena na 20 °C. Dobijena je svetlo braon suspenzija koja je proceđena.

2

Kolač je ispran sa izopropanolom (220 mL). Čvrsta supstanca je na kraju osušena pod sniženim pritiskom na 60 °C da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Prinos: 133 g, 88%, 100% a/a (LC-MS), M+1=451. Tačka topljenja: 277 °C (DSC).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.06 (s, 2 H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.16 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.9 Hz, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.33 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.74 (s, 3 H), 2.55 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 2.10 (m, 2 H), 1.95 (s, 3 H).

2

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Postupak sinteze kristalne kalijumove soli derivata 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline formule (IK):

Formula (IK) u kojoj ● R<1>predstavlja metoksi i R<2>predstavlja vodonik; ili ● R<1>predstavlja vodonik i R<2>predstavlja metil; gde navedeni postupak obuhvata kuplovanje ● jedinjenja formule (II):

Formula (II) ● i [1,2,3]triazola:

pri čemu se navedeni postupak odvija u prisustvu: ● bakar (I) jodida (CuI); ● neorganske kalijumove baze; i ● rastvarača ili smeše rastvarača koji je � etarski rastvarač koje se meša sa vodom; ili � polarni aprotički rastvarač; ili bilo koja njihova smeša; gde se navedeni rastvarač ili smeša rastvarača nalazi u količini od oko 5 do 100 vol. u odnosu na jedinjenje formule (II); pri čemu se spomenuto kuplovanje jedinjenja formule (II) i [1,2,3]triazola izvodi na temperaturi većoj od oko 60°C; gde se navedeno kristalino jedinjenje formule (IK) izoluje iz reakcione smeše odvajanjem čvrste supstance i tečnosti.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se navedeni postupak odvija u prisustvu Cu (I) jodida; pri čemu se Cu (I) jodid nalazi u količini od oko 0,01 ekv. do 0,5 ekv. u odnosu na jedinjenje formule (II).
3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je navedena neorganska kalijumova baza K2CO3; pri čemu se K2CO3nalazi u količini od oko 1 ekv. do 10 ekv. u odnosu na jedinjenje formule (II).
4. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, gde se 1H-1,2,3-triazol nalazi u količini od oko 1 ekv. do 10 ekv. u odnosu na jedinjenje formule (II).
5. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu se navedeni postupak odvija u prisustvu ● rastvarača koji je etarski rastvarač koji se meša sa vodom; dok se navedeni etarski rastvarač koji meša sa vodom, nalazi u količini od oko 5 do 100 vol. u odnosu na jedinjenje formule (II); i ● vode u količini od oko 0,05 do 2 vol. u odnosu na jedinjenje formule (II); pri čemu je odnos etarskog rastvarača koji meša sa vodom prema vodi veći od oko 10:1 (v/v).
6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, pri čemu se pre izolovanja kristalnog jedinjenja formule (IK) iz reakcione smeše pomoću odvajanja čvrste supstance i tečnosti, smanjuje količina vode u reakcionoj smeši; i zatim se uzastopno nadalje u reakcionu smešu dodaje etarski rastvarač koji se meša sa vodom.
7. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu se pomenuto izolovano kristalno jedinjenje Formule (IK):

Formula (IK); u kojoj ● R<1>predstavlja metoksi i R<2>predstavlja vodonik; ili ● R<1>predstavlja vodonik i R<2>predstavlja metil; nadalje pretvara u odgovarajući kristalni derivat 2-(2H-[1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline, formule (I): 1

Formula (I); gde navedeni postupak obuhvata korak kristalizacije iz kiselog vodenog medijuma.
8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, pri čemu se spomenuti korak kristalizacije iz kiselog vodenog medija izvodi na temperaturi od oko 30°C do 60°C; i pri čemu se spomenuto kristalno jedinjenje (I) izoluje pomoću odvajanja čvrste supstance i tečnosti; gde se navedeno odvajanje čvrste supstance i tečnosti izvodi na temperaturi od oko 10°C do 50°C.
9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, pri čemu u koraku kristalizacije iz kiselog vodenog medijuma, spomenuti kiseli vodeni rastvor ima pH vrednost manju od oko 4.
10. Kristalini oblik jedinjenja formule

Formula (IK) ● gde R<1>predstavlja metoksi i R<2>predstavlja vodonik; naznačen time, što: a) su prisutni signali u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6,7°, 7,4°, 15,4°, 23,3°, 27,0°; ili b) su prisutni signali u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 10,8°, 15,1°, 25,0°, 25,9°, 27,1° ● ili gde R<1>predstavlja vodonik i R<2>predstavlja metil; naznačen time, što su prisutni signali na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 5,4°, 10,7°, 16,1°, 21,6°, 27,0°; pri čemu se spomenuti dijagram difrakcije X-zraka na prahu dobija pomoću kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez skidanja K α2; i tačnost vrednosti 2 θ nalazi se u rasponu od 2 θ /- 0,2°.
11. Kristalni oblik jedinjenja formule (I):

2 Formula (I) ● gde R<1>predstavlja metoksi i R<2>predstavlja vodonik; a) naznačen time, što su prisutni signali na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 5,7°, 11,5°, 17,2°, 21,3°, 25,0°; ili b) naznačen time, što su prisutni signali na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 11,4°, 12,3°, 15,5°, 21,3°, 23,6°; ● ili gde R<1>predstavlja vodonik i R<2>predstavlja metil; naznačen time, što su prisutni signali na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6,2°, 12,5°, 15,1°, 18,8°, 25,2°; pri čemu se pomenuti dijagram difrakije X-raka na prahu dobija pomoću kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez skidanja K α2; i tačnost vrednosti 2 θ nalazi se u rasponu od 2 θ /- 0,2°.
12. Kristalni oblik jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 11; gde R<1>predstavlja metoksi i R<2>predstavlja vodonik; naznačen time, što su prisutni signali na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 5,7°, 11,5°, 16,0°, 17,2°, 18,9°, 19,7°, 21,3°, 23,7°, 25,0°, 27,9°; pri čemu se pomenuti dijagram difrakcije X-zraka na prahu dobija upotrebom kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez skidanja K α2; i tačnost vrednosti 2 θ nalazi se u rasponu od 2 θ /- 0,2°.
13. Kristalni oblik jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 12; koji ima tačku topljenja na oko 80 °C kao što je određeno pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije.
14. Kristalni oblik jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 11; gde R<1>predstavlja vodonik i R<2>predstavlja metil; naznačen time, što su prisutni signali na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6,2°, 11,3°, 12,5°, 13,3°, 15,1°, 17,0°, 17,8°, 18,8°, 22,6°, 25,2°; pri čemu se pomenuti dijagram difrakcije X-zraka na prahu dobija pomoću kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez skidanja K α2; i tačnost vrednosti 2 θ nalazi se u rasponu od 2 θ /- 0,2°.
15. Kristalni oblik jedinjenja formule (I) prema patentnom zahtevu 14; koji ima tačku topljenja na oko 125 ºC kako je određeno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.