RS62855B1 - Piperidinski modulatori cxcr7 receptora - Google Patents

Piperidinski modulatori cxcr7 receptora

Info

Publication number
RS62855B1
RS62855B1 RS20220082A RSP20220082A RS62855B1 RS 62855 B1 RS62855 B1 RS 62855B1 RS 20220082 A RS20220082 A RS 20220082A RS P20220082 A RSP20220082 A RS P20220082A RS 62855 B1 RS62855 B1 RS 62855B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
carbonyl
piperidine
amino
carboxylic acid
Prior art date
Application number
RS20220082A
Other languages
English (en)
Inventor
Hamed Aissaoui
Philippe Guerry
Francois Lehembre
Julien Pothier
Laetitia Pouzol
Sylvia Richard-Bildstein
Shuguang Yuan
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS62855B1 publication Critical patent/RS62855B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opis
Prikazani pronalazak se odnosi na nove derivate piperidina (I) koji su pogodni kao farmaceutska sredstva koji su modulatori CXCL11/CXCL12 receptora CXCR7, i na srodne aspekte uključujući postupke dobijanja jedinjenja formule (I), farmaceutske kompozicije koje sadrže jedan ili više jedinjenja formule (I), i upotrebu jedinjenja formule (I) kao modulatora CXCL11/CXCL12 receptora CXCR7. Pronalazak se dalje odnosi na jedinjanja formule (I) i njihovu upotrebu kao farmaceutskih sredstava u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava i/ili radioterapijom i/ili ciljanom terapijom u lečenju karcinoma (naročito tumora mozga uključujući maligne gliome, glioblastom multiforme; neuroblastom; karcinom pankreasa uključujući adenokarcinom pankreasa/duktalni adenokarcinom pankreasa; gastro-intestinalne karcinome uključujući karcinom debelog creva, hepatocelularni karcinom; Kapošijev sarkom; leukemije uključujući T-ćelijsku leukemiju odraslih; limfom; karcinom pluća; kancer dojke; rhabdomiosarkoma; karcinom prostate; skvamozni karcinom jednjaka; oralni karcinom skvamoznih ćelija; karcinom endometrijuma; karcinom tiroidne žlezde uključujući papilarni karcinom tiroidne žlezde; metastatski karcinomi; metastaze pluća; karcinom kože uključujući melanom i metastatski melanom; karcnom bešike; multiple mijelome; osteosarkom; karcinom vrata i glave; i karcinomi bubrega uključujući svetloćelijski karcinom bubrega, metastatski svetloćelijski karcinom bubrega).
Receptori hemokina su grupa receptora kuplovanih sa G-proteinom (GPCRs) koji vezuju peptidne hemokinske ligande sa visokim afinitetom. Predominantna funkcija receptora hemokina je da usmerava promet lukocita u limfoidne organe i tkiva u uslovima mirovanja kao i tokom upale, ali je takođe prepoznata uloga određenih hemokinskih receptora na nehematopoetskim ćelijama i njihovim progenitorima.
CXCR7 (zvani ACKR3, zvani RDC1, zvani CMKOR1, zvani GPR159) ima dva poznata hemokinska liganda: CXCL12 (zvani faktor 1 izveden iz stromalnih ćelija, SDF-1; zvani faktor stimulacije rasta Pre-B ćelija, PBSF) i CXCL11 (zvani l-TAC, zvani INF-y-inducibilni hemoatraktant T ćelija).
CXCL12, hemoatraktant koji potiče iz strome doprinosi imunom nadzoru i regulaciji inflamatronih odgovora. CXCL12 luče stromalne ćelije koštane srži, endotelijalne ćelije, srce, skeletni mišići, jetra, mozak, bubreg, parenhimalne ćelije i igra suštinsku ulogu u proliferaciji matičnih ćelija, opstanku, i odvođenju hematopoietskih/progenitorskih ćelija u koštanu srž (Rankin SM et al.; Chemokine and adult bone marrow stem cells; Immunol let. 2012, 145(1-2):47-54). CXCL12 takođe regrutuje progenitorske ćelije koje potiću iz koštane srži na mesta obrazovanja vaskulature. Pored toga, igra istakunutu ulogu karcinogenezi. CXCL12 pospešuje regrutaciju endotelijalnih progenitorskih ćelija i mijeloidnih ćelija supresora do mesta tumora kao i drugih ćelija koje potiču iz koštane srži. Pored toga, CXCL12 reguliše angiogenezu/vaskulogenzu u vezi sa napredovanjem tumora i igra ključnu ulogu u rasejavanju ćelija tumora krvotokom na metastatska mesta. Pored njegovih hematoaktičnih funkcija, CXCL12 je pokazano da reguliše proliferaciju ćelija tumora, pokretljivost i opstanak (Kryczek I et al.; CXCL12 and vascular endothelial growth factor synergistically induce neoangiogenesis in human ovarian cancers; Cancer Res.2005, 65(2):465-72; Teicher BA et al.; CXCL12 (SDF-1)/CXCR4 pathway in cancer; Clin Can Res. 2010, 16(11):2927-31; Domanska UM et al.; A review on CXCR4/CXCL12 axis in oncology: no place to hide; European J of cancer. 2013, 49(1):219-30).
Pored CXCR7, CXCL12 vezuje i aktivira CXCR4 (takozvani Fusin, takozvani receptor sedam transmembranskih domena koji potiče iz leukocita; LESTR, takozvani D2S201E, takozvani receptor sedam transmembranskih segmenata, takozvani HM89, takozvani protein 3 vezan sa lipopolisaharidom; lap3, takozvani protein 3 vezan sa LPS) dok CXCL11 vezuje i aktivira CXCR3 (takozvani GPR9, takozvani CD183).
Interakcija CXCR7 i njegovih liganada CXCL12 i CXCL11 (u daljem tekstu kao CXCR7 osa) je prema tome uključena u vođenje ćelija koje imaju receptor na specifične lokacije u telu, naročitno na mesta inflamacije, imune povrede i imune disfunkcije i takođe je u vezi sa oštećenjem tkiva, indukcijom apoptoze, ćelijskog rasta i angiostaze. CXCR7 i njegovi ligandi su nadregulisani i visoko eksprimovani u različitim patološkim situacijama uključujući karcnom, autoimune bolesti, zapaljenja, infekcije, odbacivanje transplanta, fibroze i neurodegeneraciju.
Karcinom je među vodećim uzrocima smrti širom sveta. Tumori se sastoje od abnormalno proliferirajućih malignih ćelija kancera ali i od funkcionalno podražavajućeg mikrookruženja. Ovo tumorsko mikrookruženje se sastoji od složenog niza ćelija, komponenti ekstracelularnog matriksa i signalnih molekula i uspostavlja se izmenjenom komunikacijom između stromalnih i tumorskih ćelija. Kako tumori rastu, oni izazivaju proizvodnju različitih faktora koji mogu pomoći tumoru da raste, kao što su angiogeni faktori (pospešujući unutrašnji rast krvnih sudova) ili koji mogu pomoći da se izbegne napad imunog odgovora domaćina. CXCL12 je takav angiogeni i imuno-modulatorni faktor koji je proizveden u tumorima.
Prikazani CXCR7 modulatori mogu biti korisni, sami ili u kombinaciji kod karcinoma u kojima je ekspresija CXCL11/CXCL12 receptora CXCR7 u korelaciji sa napredovanjem bolesti kod karcinoma (između ostalih kod karcinoma pankreasa, adenokarcinoma pankreasa, karcinoma dojke, hormonski refraktornog karcinoma prostate, karcinoma renalnih ćelija, karcinoma grlića materice, cervikalne intraepitelijalne neoplazije, papilarnog karcinoma tiroidne žlezde, karcnoma bešike, Evingovog sakroma, karcinoma debelog creva, kolorektalnog karcinoma, karcinoma pluća, adenokarcinoma pluća, karcinoma nemalih ćelija pluća, meningioma, MALT limfoma, karcionoma skvamoznih ćelija kože, neuroendokrinih tumora, karcinoma nazofaringsa, glioblastoma multiforme, astrocitoma, glioma, hepatocelularnog karcinoma, estrogen pozitivnog karcinoma dojke, osteosarkoma, karcinoma žučne kese, tumora bubrega, i karcinoma bubrežnih ćelija). CXCR7 je takođe eksprimovam kod leukemije, adenokarcinoma, metastaza mozga, multiple mijeloma, karcinoma vrata i glave, primarnog kožnog melanoma, melanoma, metastatskog melanoma, rhabdomiosarkoma, adenoma hipofize, oralnog karcinoma skvamoznih ćelija, oralnih tumora, limfoplazmatičnog limfoma, T-ćelijske leukemije odraslih, tumora mozga, skvamoznog karcinoma jednjaka, karcinoma jednjaka, karcinoma jajnika, limfoma, tumora izazvanih virusom, otorinolaringološke neoplazme, Burkitovog limfoma, Hodžkinovog limfoma, karcinoma tireodne žlezde, karcinoma skvamoznih ćelija grlića materice, karcinoma endometrijuma, neuroblastoma, gastro-intestinalnog karcinoma, limfoproliferativne bolesti, akutne mijeloidne leukemije, akutne limfoidne leukemije, karcinoma želudca, tumora nervnih omotača i horiokarcinoma, malignnog mezotelijoma pleure, neurilemnoma, meningioma, difuznog limfoma velikih B ćelija, oralne leukoplakije, Kapošijevog sarkoma, i alveolarnog rhabdomiosarkoma (za pregled videti Sun et al.; CXCL12/CXCR4/CXCR7 Chemokine Axis and Cancer Progression; Cancer Metastasis Rev.
2010, 29(4), 709-722).
Prikazani CXCR7 modulatori mogu biti korisni, sami ili u kombinaciji, kod bolesti u kojima je pokazano da modulacija CXCR7 pomoću siRNK, shRNK, mikroRNKs, prekomerne ekspresije, životinja sa utišanim CXCR7, agonista CXCR7, antagonista CXCR7, antitela ili nanotela menja rast tumora na eksperimealnim modelima bolesti kao pojedinačnim sredstvima, ili u kombinaciji sa citotoksičnim terapijama uključujući između ostalih hepatocelularni karcinom (Xue TC et al.; Down-regulation of CXCR7 inhibits the growth and lung metastasis of human hepatocellular carcinoma cell with highly metastatc potential; Exp Ther Med. 2012, 3(1):117-123; Zheng et al.; Chemokine receptor CXCR7 regulates the invasion, angiogenesis and tumor growth of human hepatocelar carcinoma cells; Journal of Experimental and Clinical Cancer Research.
2010, 11;29:31), Kapošijev sarkom (Raggo C et al.; Novel cellular genes essential for transformation of endothelial cells by Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus; Cancer Res.
2005, 65(12):5084-95), leukemiju T ćelija (Jin Z et al.; CXCR7 is inducible by HTLV-1 Tax and promotes growth and survival of HTLV-1-infected T cells; Int J Cancer.2009, 125(9):2229-35), limfom (Burns JM et al.; A novel chemokine receptor for SDF-1 and I-TAC involved in cell survival, cell adhesion, and tumor development; J Exp Med.2006, 203(9):2201-13), karcinom pluća, karcinom dojke (Miao Z et al.; CXCR7 (RDC1) promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor-associated vasculature. PNAS. 2007, 104(40):15735-40), rhabdomiosarkom (Grymula K et al.; Overlapping and distinct role of CXCR7-SDF-1/ITAC and CXCR4-SDF-1 axes in regulating metastatic behavior of human rhabdomiosarkomas; Int J cancer.2010, 127(11):2554-68), karcinom prostate (Wang J et al.; The role of CXCR7/RDC1 as a chemokine receptor for CXCL12/SDF-1 in prostate cancer; J biol Chem. 2008, 283(7):4283-94), karcinom pankreasa (Shakir M et al.; The chemokine receptors CXCR4/CXCR7 and their primary heterodimeric ligands CXCL12 and CXCL12/high mobility grupa box 1 in pancreatic cancer growth and development: finding flow; Pancreas. 2015, 44(4):528-34), skvamozni karcinom jednjaka (Zhou SM et al.; miR-100 suppresses the proliferation and tumor growth of esophageal squamous cancer cells via targeting CXCR7; Oncol Rep.2016, 35(6):3453-9), karcinom endometrijuma (Long P et al.; Inhibition of CXCR4 and CXCR7 for reduction of cell proliferation and invasion in human endometrial cancer; Tumour biol. 2016, 37(6):7473-80), papilarni karcinom tiroidne žlezde (Zhang H et al.; The chemokine receptor CXCR7 is a critical regulator for the tumorigenesis and development of papillary thyroid carcinoma by inducing angiogenesis in vitro and in vivo; Tumour biol.2016, 37(2):2415-23), oralni karcinom skvamoznih ćelija (Chen N et al.; CXCL12-CXCR4/CXCR7 axis contributes to cell motilities of oral squamous cell carcinom; Tumour biol.2016, 37(1):567-75), metastaze pluća (Goguet-Surmenian et al.; CXCR7-mediated progression of osteosarkom in the lungs.; Br J Cancer. 2013, 109(6):1579-85), melanom (McConnell AT et al.; The prognostic significance and impact of the CXCR4/CXCR7/CXCL12 axis in primary cutaneous melanoma; Br J Dermatol. 2016, doi: 10.1111/bjd.14720), karcinom bešike (Liu L et al.; Decreased expression of miR-430 promotes the development of bladder cancer via the upregulation of CXCR7; Mol Med Rep. 2013, 8(1):140-6), multipli mijelom (Azab AK et al.; CXCR7-dependent angiogenic mononuclear cell trafficking regulates tumor progression in multiple myeloma; Blood.2014, 124(12):1905-14), osteosarkom (Zhang Y et al.; Knockdown of CXCR7 inhibits proliferation and invasion of osteosarcoma cells through inhibition of the PI3K/Akt and β-arrestin pathways; Oncol Rep.2014, 32(3):965-72), karcinom debelog creva (Wang HX et al.; Role of CXC chemokine receptor type 7 in carcinogenesis and lymph node metastasis of colon cancer; Mol Clin Oncol. 2015, 3(6):1229-1232), astrocitomi IV stupnja (Walters MJ et al.; Inhibition of CXCR7 extends survival following irradiation of brain tumours in mice and rats; Br J Cancer.2014, 110(5):1179-88), karcinomi vrata i glave (Maussang D et al.; Llama-derived single variable domains (nanobodies) directed against chemokine receptor CXCR7 reduce head and neck cancer cell growth in vivo; J biol Chem.2013, 288(41):29562-72), neuroblastom (Liberman J et al.; Involvement of the CXCR7/CXCR4/CXCL12 axis in the malignant progression of human neuroblastoma; Plos One.2012, 7(8):e43665) i glioblastom (Liu Y; Targeting chemokine receptor CXCR7 inhibits glioma cell proliferation and mobility; Anticancer Res. 2015, 35(1):53-64 ; Walters MJ et al.; Inhibition of CXCR7 extends survival following irradiation of brain tumours in mice and rats; Br J Cancer. 2014, 110(5):1179-88; Ebsworth K et al.; The effect of the CXCR7 inhibitor CCX662 on survival in the ENU rat model of glioblastoma; J Clin Oncol. 2012, 30(15) e13580); da se izmene krvni sudovi u vezi sa tumorom (Miao Z et al.; CXCR7 (RDC1) promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor-associated vasculature. PNAS. 2007, 104(40):15735-40); da se smanji rasejavanje ćelija tumora (Grymula K et al.; Overlapping and distinct role of CXCR7-SDF-1/ITAC and CXCR4-SDF-1 axes in regulating metastatic behavior of human rhabdomiosarkomas; Int J cancer. 2010, 127(11):2554-68); da reguliše migraciju leukocita (Berahovich RD et al.; Endothelial expression of CXCR7 and the regulation of systemic CXCL12 levels; Immunology.2014, 141(1):111-22); da smanji kliničke rezultate reumatoidnog artritisa kod miševa sa artritisom izazavanim kolagenom (Watanabe K et al.; Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis; Arthritis Rheum.2010, 62(11):3211-20); da smanji kličinku ozbiljnost eksperimentanog autoimunog encefalomijelitisa koji utiče na infiltraciju leukocita i mikroglijalnu hemotaksiju (Cruz-Orengo L et al.; CXCR7 antagonism prevents axonal injury during experimental autoimmune encephalomyelitis as revealed by in vivo axial diffusivity; J Neuroinflammation. 2011, 6; 8:170; Bao J et al.; CXCR7 suppression modulates microglial chemotaxis to ameliorate experimentally-induced autoimmune encephalomyelitis; Biochem Biophys Res Commun.2016 Jan 1; 469(1):1-7); da smanji aktivnost bolesti eksperimantalnog autoimunog neuritisa (Brunn A et al.; Differential effects of CXCR4-CXCL12- and CXCR7-CXCL12-mediated immune reactions on murine P0106-125 -induced experimental autoimmune neuritis; Neuropathol Appl Neurobiol. 2013, 39(7):772-87); da pospeši remijelinaciju na modelu kuprizona, pospešujući sazdrevanje oligodendroglijalnih ćelija (Williams JL et al.; Targeting CXCR7/ACKR3 as a therapeutic strategy to promote remyelination in the adult central nervous system; J Exp Med.2014, 5; 211(5):791-9; Gottle P et al.; Activation of CXCR7 receptor promotes oligodendroglial cell maturation; Ann Neurol.
2010, 68(6):915-24); da ublaži hroničnu plućnu hipertenziju izazavanu hipoksijom (Sartina E et al.; Antagonism of CXCR7 attenuates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension; Pediatr Res. 2012, 71(6):682-8); da se izazove anksiolitično ponašanje (Ikeda Y et al.; Modulation of circadian glucocorticoid oscillation via adrenal opioid-CXCR7 signaling alters emotional behaviour; Cell.2013, 5; 155(6):1323-36); da se izazove angiokrini odgovor da se inicira regeneracija jetre i reši fibroza, da se pospeši popravka alveola i smanji fibroza pluća (Cao Z et al.; Targeting of the pulmonary capillary vascular niche promotes lung alveolar repair and ameliorates fibrosis; Nat Med. 2016,; 22(2):154-62); da se ograniči ateroskleroza smanjivanjem migracije makrofaga (Zhao D et al.; Pioglitazone Suppresses CXCR7 Expression To Inhibit Human Macrophage Chemotaxis through Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ; Biochemistry. 2015, 17; 54(45):6806-14; Ma W. et al.; Atorvastatin inhibits CXCR7 induction to reduce macrophage migration. Biochem Pharmacol. 2014, 1; 89(1):99-108); i da se poboljšaju korisni efekti terapija zasnovanih na mezenhimalnim matičnim ćelijama za bubrežna ishemijska/reperfuziona oštećenja (Liu H et al.; The role of SDF-1-CXCR4/CXCR7 axis in the therapeutic effects of hypoxia-preconditioned mesenchymal stem cells for renal ischemia/reperfusion injury; Plos One.2012, 7(4):e34608).
Pored toga, CXCR7 je predloženo da je uključen u migraciju srčanih matičnih ćelija (Chen D et al.; Crosstalk between SDF-1/CXCR4 and SDF-1/CXCR7 in cardiac stem cell migration; Sci Rep. 2015, 5:16813), hroničnu vaskulopatiju alografta (Thomas MN et a.; SDF-1/CXCR4/CXCR7 is pivotal for vascular smooth muscle cell proliferation and chronic allograft vasculopathy; Transpl Int. 2015, 28(12):1426-35), zapaljensku bolest creva (Werner L et al.; Involvement of CXCR4/CXCR7/CXCL12 Interactions in Inflammatory bowel disease; Theranostics. 2013, 3(1):40-6), hronični rinosinuzitis (Patadia M et al.; Evaluation of the presence of B-cell attractant chemokines in chronic rhinosinusitis; Am J Rhinol Allergy.2010, 24(1):11-6), humane pulmonarne vaskularne bolesti (Rafii S et al.; Platelet-derived SDF-1 primes the pulmonary capillary vascular niche to drive lung alveolar regeneration; Nat Cell Biol.
2015, 17(2):123-36) i razvoj ozbiljne preeklampsije (Lu J et al.; CXCR4, CXCR7, and CXCL12 are associated with trophoblastic cells apoptosis and linked to pathophysiology of severe preeclampsia.; Exp Mol Pathol.2016, 100(1):184-91). Pored gore pomenutih bolesti CXCR7 modulatori mogu biti korisni u lečenju odbacivanja bubrežnog alografta, sistemskog eritemskog lupusa, osteoartritisa, plućnih vaskularnih bolesti, akutnog otkazivanja bubrega, ishemije, hroničnog odbacivanja alografta, akutnog koronarnog sindroma, oštećenja centralnog nervnog sistema; hiperlipidemije, HSCs transplantacije, cerebralne ishemije, hipertenzije, pulmonarne hipertenzije, hemolitičkog uremijskog sindroma u vezi sa Šiga toksinom, HIV / AIDS; akutnog oštećenje pluća, astme, ciroze, poremećaja u vezi sa stresom, proliferativne dijabetičarske retinopatija, encefalitisa virusa Zapadnog Nila, vaskularnog oštećenja i plućne fibroze.
Mehanički, skorija istraživanja pružaju sve više dokaza da je aktivacija puta CXCL12 potencijalni mehanizam otpornosti tumora i na konvencionalne terapije i biološka sredstva pomoću višestrukih komplementarnih dejstava: (i) direktnim pospešivanjem preživljavanja ćelija kancera, invazije, i ćelijskog fenotipa koji inicira matične ćelije raka i/ili tumor; (ii) regrutovanjem “distalne strome” (tj., ćelija koje potiću iz mijeloidne koštane srži) da se olakša imuna supresija, vraćanje tumora, i metastaza; i (iii) pospešivanje angiogeneze direktno ili na parakrini način (Duda DG et al: CXCL12 (SDF1alpha)-CXCR4/CXCR7 pathway inhibition: an emerging sensitizer for anticancer therapies?; Clin Cancer Res; 2011, 17(8); 2074–80) nedavno razmatrani predklinični i klinički podaci koji podržavaju potencijalnu upotrebu anti-CXCL12 sredstava uključujući CXCR7 modulatore kao senzibilizatore trenutno dostupnih terapija u lečenju karcinoma. Pored toga, pospešivanje CXCR7 ekspresije na endotelijumu izgleda da je kritično za inflamatornu infiltraciju kod autoimunoh bolesti. CXCL12 i CXCL11 su ključni ligandi u inflamatornom odgovoru: (i) deluju na ćelijsku migraciju, na ćelijsku adheziju i ćelijsko preživljavanje (Kumar R et al.; CXCR7 mediated Giα independent activation of ERK and Akt promotes cell survival and chemotaxis in T cells; Cell Immunol.2012, 272(2):230-41); (ii) pokreću ćelijsku diferencijaciju i polarizaciju tj., makrofaga (Ma W. et al.; Atorvastatin inhibits CXCR7 induction to reduce macrophage migration. Biochem Pharmacol. 2014, 1; 89(1):99-108), CD4+ T cells /Zohar Y et al.; CXCL11-dependent induction of FOXP3-negative regulatory T cells suppresses autoimmune encephalomyelitis; J Clin Invest. 2014, 124(5):2009-22), progenitora oligodendrocita (Gottle P et al.; Activation of CXCR7 receptor promotes oligodendroglial cell maturation; Ann Neurol.2010, 68(6):915-24); (iii) učestvuju u postupcima trajnog opstanka (eng.homing processes )(Lewellis SW et al.; Precise SDF1-mediated cell guidance is achieved through ligand clearance and microRNA-mediated decay. J Cell Biol.
2013, 4; 200(3):337-55). Prema tome, ciljanje CXCR7 i prema tome regulisanje nivoa njegovih liganada bi imalo odlučujuću ulogu u patogenezi raznovrsnih autoimunih i zapaljenskih bolesti. Sanchez-Martin et al (Sanchez-Martin et al.; CXCR7 impact on CXCL12 biology and disease; Trends Mol Med.2013, 19(1):12-22) su nedavno diskutovali o disregulaciju CXCR7 kod bolesti i istakli su činjenicu da je ovaj receptor atraktivna terapeutska meta za lečenje autoimunoh bolesti i zapaljenja.
Prema tome, prikazani CXCR7 antagonisti mogu biti koristni, samo ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava i/ili hemoterapijom i/ili radioterapijom i/ili imunoterapijom; posebno u kombinaciji sa hemoteraijom, radioterapijom, EGFR inhibitorima, inhibitorima aromataze, imunoterapijom kao što je naročito blokada PD1 i/ili PDL1 i/ili bolokada CTLA4, ili drugim ciljanim terapijama; za prevenciju / profilaksu ili lečenje kancera kao što su karcinomi; adenokarcinomi; neuroendokrini tumori; karcinom kože uključujući melanom i metastatski melanom; karcinom pluća uključujući karcinom nemalih ćelija pluća; metastatski karcinom; metastaze pluća; karcinom bešike uključujući urinarni karcnom bešike; karcinom urotelijalnih ćelija; karcinomi bubrega uključujući karcinom renalnih ćelija; metastatski karcinom renalnih ćelija, metastatski svetloćelijski karcinom bubrega; gastro-intestinalni karcinomi uključujući karcinom debelog creva, kolorektalni adenom, kolorektalni adenocarkinom, kolorektalni kancer, metastatski kolorektalni kancer, porodnična adenomatozna polipoza (FAP), karcinom jednjaka, oralni karcinom skvamoznih ćelija; karcinom želudca, karcinom žučne kese, holangiokarcinom, hepatocelularni karcinom; karcinom pankreasa kao što je adenokarcinom pankreasa ili duktalni (adeno)karcinom pankreasa; karcinom endometrijuma; karcinom jajnika; karcinom grlića materice; neuroblastom; karcinom prostate uključujući karcinom prostate otporan na kastraciju; tumori mozga uključujući metastazu mozga, maligne gliome, glioblastom multiforme, meduloblastom, meningiome; karcinom dojke uključujući trostruko negativan karcinom dojke; oralni tumori; nazofaringealni tumori; karcinom grudnog koša; karcinom vrata i glave; leukemije koje uključuju akutnu mijeloidnu leukemiju, T-ćelijsku leukemiju odraslih; karcinom tiroidne žlezde uključujući papilarni karcinom tiroidne žlezde; horiokarcinom; Evingov sakrom; osteosarkom; rhabdomiosarkom; Kapošijev sarkom; limfom koji uključuje Burkitov limfom, Hodžkinov limfom, MALT limfom; primarni intra-okularni B-ćelijski limfom, multipli mijelom i virusom izazvane tumore; i bolesti koje uključuju CXCR7 i/ili CXCL12 i /ili CXCL11 posredovane metastaze, hemotaksije, ćelijske adhezije, trans-endotelijalne migracije, ćelijsku proliferaciju i/ili opsatanak.
Određenije, potencijalna uloga CXCR7 kod tumora mozga, malignog glioma i kod glioblastoma multiforme je pozanata iz literature. Modulatori CXCL12 puta uključujući modulatore CXCR7 su pomenuti kao potencijalana terapeutska sredstva za lečenje karcinoma mozga u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima i radioterapijom. Na primer, Hattermann et al (Hattermann et al.; The chemokine receptor CXCR7 is highly expressed in human glioma cells and mediates antiapoptotic effects; Cancer research 2010, 70 (8):3299-3308) kažu da CXCL12 “stimulacija sprečava apoptozu izazavanu kamptotekinom i temozolomidom i da CXCR7 antagonist smanjuje antiapoptotički efakat CXCL12”. Autori su zaključili da je “CXCR7 funkcionalni receptor za CXCL12 u astrocitomima/glioblastomima i posreduju u otpornosti na lekovima izazvanu apoptozu”. Pored toga, Hattermann et al (Hattermann et al.; CXCL12 mediates apoptosis resistance in rat C6 glioma cells; Oncol Rep.2012, 27: 1348-1352) navode da “ CXCL12 ukida antiproliferativni efekat temozolomida”. Autori takođe navode da ovaj efekat gotovo potpuno ukinut CXCR7 specifičnim agonistom, “ukazujući da je anti-apoptotski efekat CXCL12 uglavnom posredovan pomoću CXCR7”. Ebsworth et al (Ebsworth et al.; Neuro Oncol (2013) 15 (suppl 3):iii37-iii61. ET-023) navodi da CXCR7 antagonist značajno prolongira opstanak kada se daje u kombinaciji sa radioterapijom na modelu glioblastoma pacova. Ovaj nalaz prodržavaju i druga isptraživanja (npr. Ebsworth K et al.; The effect of the CXCR7 inhibitor CCX662 on survival in the ENU rat model of glioblastoma; J Clin Oncol.2012, 30(15) e13580; Walters MJ et al.; Inhibition of CXCR7 extends survival following irradiation of brain tumours in mice and rats; Br J Cancer.2014, 110(5):1179-88) koja otkrivaju da in vivo inhibicija CXCR7 u konceptu sa radioterapijom dovodi do značajne ekstenzije vremena preživljavanja na još jednom modelu glioblastoma pacova. Pored toga, Liu SC et al (Liu SC et al.; Neuro-Oncology 2014; 16(1):21-28) navodi da inhibicija CXCL12 posle zaračenja inhibira vraćanje tumora kod autohtonih tumora mozga kod pacova. Liu SC et al (Liu SC et al.; Blockade of SDF-1 after irradiation inhibits tumor recurrences of autochthonous brain tumors in rats; Neuro Oncol. 2013, 16(1):21-8) takođe navodi da inhibicija CXCL12 na modelu metastaza mozga posle zračenja proizvodi značajnu inhibiciju rasta tumora i produžavanje živtonog veka u poređenju samo sa zračenjem. Calatozzolo C et al (Calatozzolo C et al.; Expression of the new CXCL12 receptor, CXCR7, in gliomi; Cancer Biol Ther.2011, 11(2), 1-12) navodi da u in vitro eksperimentima su CXCR7 antagonisti pokazali kompletnu inhibiciju proliferacije glioma.
Specifično, uloga CXCR7 u tumorima pankreasa, je opisana u literaturi. Shakir et al. (Shakir M et al.; The chemokine receptors CXCR4/CXCR7 and their primary heterodimeric ligands CXCL12 and CXCL12/high mobility grupa box 1 in pancreatic cancer growth and development: finding flow; Pancreas.2015, 44(4):528-34) su primetili da CXCR4 i CXCR7, posle interakcije sa CXCL12, aktiviraju nishodne protein kianze koje pospešuju agresivnije ponašanja. Pored toga, ekspresija CXCR7 i CXCl12 je u korelaciji sa histološkim ocenama tumora (Liu Z et al.; Expression of stromal cell-derived factor 1 and CXCR7 ligand receptor system in adenokarcinoma pankreasa. World J Surg Oncol. 2014, 12:348). Ovi nalazi su potvrđeni od strane Heinrich EL et al. (Heinrich EL et al.; Chemokine CXCL12 activates dual CXCR4 and CXCR7-mediated signaling pathways in pancreatic cancer cells; J Transl Med.2012, 10:68). Prema tome, CXCR7 modulatori mogu biti korisni u lečenju karcinoma pankreasa.
Modulatori CXCR7 mogu takođe biti korisni u lečenju papilarnog karcinoma tiroidne žlezde. Liu Z et al. (Liu Z et al.; The involvement of CXCR7 in modulating the progression of papilarni karcinom tiroidne žlezde; J Surg Res.2014, 191(2):379-88) opisuju da CXCR7 informaciona RNK i nivoi proteina su izrazito povećeni kod papilarnog karcinoma tiroidne žlezde i u korelaciji su sa napredovanjem tumora. CXCR7 treba de regulišu proliferaciju, ćelijski ciklus, apoptozu, invaziju, i ekspresiju regulatornih proteina ćelijskog ciklusa uključenih u S-G2 faznu tranziciju. Utižavanje CXCR7 kod papilarnog karcinoma tiroidne žlezde suprimira ćelijsku proliferaciju i invaziju, indukovani zastoj S faze, i pospešuje apoptozu. Zhang H et al dalje su pokazali da CXCR7 utiče na rast papilarnog karcionam ćelija tiroidne žlezde i učestvuje u tumorgenezi papilarnog karcinoma tiroidne žlezde, poželjno kroz regulisanje angiogeneze proangiogenim VEGF ili IL-8. (Zhang H et al.; The chemokine receptor CXCR7 is a critical regulator for the tumorigenesis and development of papillary thyroid carcinoma by inducing angiogenesis in vitro and in vivo; Tumor Biol. 2016, 37(2):2415-23). Ekspresija i funkcija CXCR7 osa u tiroidnom kanceru je potvrđena od strane Zhu X et al. (sa Zhu X et al.; Expression and function of CXCL12/CXCR4/CXCR7 in thyroid cancer; Int J Oncol.2016, 48(6):2321-9)
CXCR7 modulatori mogu biti takođe korisni u lečenju karcinoma pluća: Korišćenjem kombinacije prekomerne ekspresije i interferencije RNK, Miao Z et al (Miao Z et al.; CXCR7 (RDC1) promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor-associated vasculature. PNAS.2007, 104(40):15735-40) su ustanovili da CXCR7 pospešuje rast tumora nastalih iz ćelija karcinoma dojke i pluća i pospešuju eksperimentalne metastaze pluća. Iwakiri S et al. (Iwakiri S et al.; Higher expression of chemokine receptor CXCR7 is linked to early and metastatic recurrence in pathological stage I nonsmall cell lung cancer; Cancer. 2009, 115(11):2580-93) su primetili da više ekspresije CXCR7 su povezane sa ranim i metastatskim ponovnim javljanjem u patološkom stupnju I karcinoma pluća nemalih ćelija.
CXCR7 modulatori mogu takođe biti korisni u lečenju hepatocelularnog karcinoma: zabeleženo je da je povećana ekspresija CXCR7 u hepatocelularnima tkivima karcinoma. Utišavanje ekspresije CXCR7 značajno inhibira invaziju ćelija hepatocelularnog karcinoma, adheziju i angiogenezu. Pored toga, smanjena regulacija ekspresije CXCR7 vodi do smanjenja rasta tumora na modelu ksenografta hepatocelularnog karcinoma (Zheng K et al.; Chemokine receptor CXCR7 regulates the invasion, angiogenesis and tumor growth of human hepatocellular carcinoma cells; J Exp Clin Cancer Res.2010, 29:31). Monnier J et al. takođe su primetili u kohorti 408 humanog hepatocelularnog karcinoma, da je CXCR7 značajno viši kod tumora u poređenju sa kontrolama normalane jetre (Monnier J et al.; CXCR7 is upregulated in in human and murine hepatocellular carcinoma and is specifically expressed by endothelial cells; Eur J Cancer. 2012, 48(1):138-48). Imunohistohemijsko bojenje delova sa humanim hepatocelularnim karcinom su potvrdila da je ekspresija CXCR7 bila mnogo viša kod tkiva sa karcinomom. Pomoću RNAi od CXCR7 u ćelijskoj liniji hepatocelularnog karcinoma, Xue TC et su primetili da smanjena regulacija CXCR7 smanjuje rast tumora i broj metastaza pluča kod “null” miša. Pore toga, mreža tkiva je pokazala da HCCs sa visoko eksprimovanim CXCR7 su bili skloni metastazi pluća. Smanjena regulacija CXCR7 inhibira rast i metastaze pluća humanih ćelija hepatocelularnog karcinoma sa visokim metastatskim potencijalom (Xue TC et al.; Down-regulation of CXCR7 inhibits the growth and lung metastasis of human hepatocelularni karcinom cells with highly metastatski potential; Exp Ther Med.2012, 3(1):117-123).
CXCR7 modulatori mogu takođe biti korisni u lečenju metastatskog karcinoma debelog creva: Guillemot et al. (Guillemot et al.; CXCR7 receptors facilitate the progression of colon carcinoma within lung not within liver; Br J Cancer.2012, 107(12):1944-9) su primetili da posle injekcije ćelija kolorektalnog kancera, miševi koji su lečeni antagonistima CXCR7 su pokazali značajno smanjenje u metastazi pluća. Wang HX et al su ispitivali ekspresiju CXCR7na uzorku karcinoma debelog creva i primetili da su nivoi CXCR7 znatno viši u tumorima debelog creva u poređenju sa onima u normalnom tkivu debelog creva. Pored toga, metastatski tumori debelog creva u limfnim čvorovima su pokazali značajno višu ekspresiju CXCR7 u poređenju sa nemetastatskim tumorima (Wang HX et al.; Role of CXC chemokine receptor type 7 in carcinogenesis and lymph node metastasis of colon cancer; Mol Clin Oncol.2015, 3(6):1229-1232).
CXCR7 modulatori mogu takođe biti korisni u lečenju karcinoma vrata i glave: Nanotelo usmereno protiv CXCR7 smanjuje rast karcinoma vrata i glave in vivo (Maussang D et al.; Llama-derived single variable domains (nanobodies) directed against chemokine receptor CXCR7 reduce head and neck cancer cell growth in vivo; J biol Chem.2013, 288(41):29562-72). Pored toga, isti autori su analizirali razvnorne biopsije tumora i pokazali visoku ekspresiju CXCR7 u karcinomu vrata i glave.
CXCR7 je takođe zabeleženo da je eksprimovan kod metastaza mozga (Salmaggi et al.; CXCL12, CXCR4 and CXCR7 expression in brain metastases. Cancer Biol Ther.2009, 8:17, 1-7). Autori su zaključili da put CXCL12/CXCR4/CXCR7 može biti interesantna meta za dalja ispitivanja ispitivajući ulogu ovih molekula u invaziji i proliferaciji metastatskih ćelija.
Određenije, uticaj CXCR7 na inflamatorne bolesti demijelinziacije je poznat iz literature. CXCR7 je eksprimovan u različitim regionima kroz mozak odraslih miševa i njegova ekspresija je nadregulisana na mišjem modelu za multiplu skelrozu (Banisadr G et al.; Pattern of CXCR7 Gene Expression in Mouse Brain Under Normal and Inflammatory Conditions; J Neuroimmune Pharmacol.2016 Mar; 11(1):26-35). Izmenjeni ekspresioni uzorci CXCL12 na krvno-moždanoj barijeri (eng. blood-brain barrier-BBB) su uključeni u multiplu skelrozu i u korelaciji sa ozbiljnošću bolesti (McCandless EE et al.; Pathological expression of CXCL12 at the bloodbrain barrier correlates with severity of multiple sclerosis; Am J Pathol.2008, 172(3):799-808). Antagonizam CXCR7 je pokazano da je efikasan na eksperimetalnom autoimunom encefalomijelitisu kod miševa. Ova skorašnja ispitivanja snažno impliciraju na CXCR7 kao na molekul za modifikovanje bolesti kod multiple skleroze pomoću komplementarnih mehanizama: (i) olakšavanjem leukocita da uđu u perivaskularni prostor preko preraspodele CXCL12 na the BBB (Cruz-Orengo L et al.; CXCR7 antagonism prevents axonal injury during experimental autoimmune encephalomyelitis as revealed by in vivo axial diffusivity; J Neuroinflammation.2011, 6; 8:170; Cruz-Orengo L et al.; CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by controlling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity; J Exp Med. 2011, 14; 208(2):327-39) i regulisanje aktivacije integrina posredovane CXCR4 (Hartmann TN et al.; A crosstalk between intracellular CXCR7 and CXCR4 involved in rapid CXCL12-triggered integrin activation but not in chemokine-triggered motility of human T lymphocytes and CD34+ cells; J Leukoc Biol.2008,; 84(4):1130-40) (ii) direktnim uticajem na mikroglijalnu hemotaksu (Bao J et al.; CXCR7 suppression modulates microglial chemotaxis to ameliorate experimentally-induced autoimmune encephalomyelitis; Biochem Biophys Res Commun. 2016 Jan 1; 469(1):1-7) (iii) popešivanjem remijelinacije preko povećavanja nivoa CXCL12 koji pospešuju sazrevanje ćelija progenitora oligodendrocita posredovanih CXCR4 (Williams JL et al.; Targeting CXCR7/ACKR3 as a therapeutic strategy to promote remyelination in the adult central nervous system; J Exp Med.2014, 5; 211(5):791-9; Gottle P et al.; Activation of CXCR7 receptor promotes oligodendroglial cell maturation; Ann Neurol.
2010, 68(6):915-24). Prema tome CXCR7 antagonizam može terapeutski sprečiti zapaljenje i pospešivanje mijelinske popravke demijelizovanog CNS kod odraslih.
Pored toga, CXCR7 antagonizam se pokazao kao efikasan na mišijem modelu za Guillain-Barré-ov sindrom. Zaista, Brunn et al (Brunn A et al.; Differential effects of CXCR4-CXCL12-and CXCR7-CXCL12-mediated immune reactions on murine P0106-125 -induced experimental autoimmune neuritis; Neuropathol Appl Neurobiol. 2013, 39(7):772-87) uče da "antagonizacija CXCR7 smanjuje preovlađivanje bolesti do 75% i impresivno smanjuje aktivnost bolesti" na mišijem modelu eksperimentalnog autoimunog neuritisa. Autori su zakuljučili da " interakcije CXCR7/CXCL12 su čuvar kapije za patogene ćelije ".
Specifično, potencijalna uloga CXCR7 u reumatoidnom artritisu je dobro poznata u literaturi. Zabeleženo je da je CXCR7 eksprimovan na endotelijalnim ćelijama u sinovijumu. Takođe, povišeni nivoi CXCL12 i CXCL11 mRNK su nađeni u sinovijalnom tkivu pacijenata sa reumatoidnim artritisom (Ueno et al.; The production of CXCR3-agonistic chemokines by synovial fibroblasts from patients with rheumatoid arthritis; Rheumatol Int.2005, 25(5):361-7). CXCL12 je pokazano da igra centralnu ulogu u akumulaciji CD4+ T ćelija i monocitima u sinovijumu (Nanki T et al.; Stromal cell-derived factor-1-CXC chemokine receptor 4 interactions play a central role in CD4+ T cell accumulation in rheumatoid arthritis synovium; J Immunol. 2000, 165(11):6590-8; Blades MC et al.; Stromal cell-derived factor 1 (CXCL12) induces monocyte migration into human synovium transplanted onto SCID Mice; Arthritis Rheum. 2002 Mar; 46(3):824-36). Dodatno CXCL12 učestvuje u postupku reumatoidnog artritisa preko njegovih pro-angiogenih funkcija i njegovim dejstvom na regrutovanje i diferencijaciju osteoklasta. Prema tome, modulatori puta CXCL12 uključujući CXCR7 modulatore su predloženi kao potencijalna terapeutska sredstva za lečenje reumatoidnog artritisa. Villalvilla et al (Villalvilla A et al.; SDF-1 signaling: a promising target in rheumatic diseases; Expert Opin Ther Targets. 2014, 18(9):1077-87) nedavno su diskutovanili predkličnke i kliničke podatke koji podržavaju potencijalnu upotrebu anti-CXCL12 sredstava u lečenjima reumatoidnog artritisa. Watanabe et al (Watanabe K et al.; Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis; Arthritis Rheum.2010, 62(11):3211-20) uče da inhibitor CXCR7 profilaktični i terapeutski smanjuje kliničke znake bolesti i angiogeneze na mišjem modelu artritisa izazvanog kolegenom.
Specifično, CXCR7 je uključen u nekoliko inflamatronih poremećaja. Na primer, CXCL12 i CXCL11 su uključeni u hronične procese zapaljena pluća (Petty JM et al.; Pulmonary stromalderived factor-1 expression and effect on neutrophil recruitment during acute lung injury; J Immunol.2007, 178(12):8148-57; Porter JC et al.; Polarized localization of epithelial CXCL11 in chronic obstructive pulmonary disease and mechanisms of T cell egression; J Immunol.
2008, 180(3):1866-77). CXCL12 je nađeno da je nadregulisan u plućima kod ljudi i na životinjskim modelima (Phillips RJ et al.; Circulating fibrocytes traffic to the lungs in response to CXCL12 and mediate fibrosis; J Clin Invest. 2004, 114(3):438-46). Pokazano je da anti-CXCL12 sredstva smanjuju zapaljenje pluća i hiperaktivnost disajnih puteva na modelima astme (Gasparik V et al.; Prodrugs of a CXC Chemokine-12 (CXCL12) Neutraligand Prevent Inflammatory Reactions in an Asthma Model in Vivo; ACS Med Chem Lett. 2012 Jan 12; 3(1):10-4; Lukacs NW et al.; AMD3100, a CXCR4 antagonist, attenuates allergic lung inflammation and airway hyperreactivity; Am J Pathol. 2002, 160(4):1353-60). Petty et al. (Petty JM et al.; Pulmonary stromal-derived factor-1 expression and effect on neutrophil recruitment during acute lung injury. J Immunol. 2007, 178(12):8148-57) uče da blokada CXCL12 ublažava kasnu neutrofiliju kod akunte povrede pluća kod miševa. Cao et al (Cao Z et al.; Targeting of the pulmonary capillary vascular niche promotes lung alveolar repair and ameliorates fibrosis; Nat Med.2016,; 22(2):154-62) uče da modulator CXCR7 posle povrede pluća " pospešuje aleveolarni oporavak i smanjuje fibrozu " na mišjem modelu fibroze pluća. CXCL12 i CXCL11 su takođe zabeležili da su nadregulisani u zapaljenskim bolestima creva (Koelink PJ et al.; Targeting chemokine receptors in chronic inflammatory diseases: an extensive review; Pharmacol Ther.2012, 133(1):1-18). CXCR7 je nađeno da je nadregulisan u T ćelijama periferene krvi u zapaljenskim bolestima creva (Werner L et al.; Reciprocal regulation of CXCR4 and CXCR7 in intestinal mucosal homeostasis and inflammatory bowel disease; J Leukoc Biol. 2011, 90(3):583-90). Autor je postavio hipotezu da "povećana ekspresija CXCR7 u perifernoj krvi pacijenata sa zapaljenskim bolestima creva bi povećala priliv T ćelija na mestima mukoznog zapaljenja" (Werner L et al.; Involvement of CXCR4/CXCR7/CXCL12 Interactions in Inflammatory bowel disease; Theranostics. 2013, 3(1):40-6). Na mišijim modelima zapaljenske bolesti creva, modulatori puta CXCL12 mogu da smanje infiltraciju T ćelija i smanje oštećene tkiva (Mikami S et al.; Blockade of CXCL12/CXCR4 axis ameliorates murine experimental colitis; J Pharmacol Exp Ther. 2008, 327(2):383-92; Xia XM et al.; CXCR4 antagonist AMD3100 modulates claudin expression and intestinal barrier function in experimental colitis; PLoS One.2011, 6(11):e27282).
Povećani nivoi CXCL12 i CXCL11 su takođe nađeni u lezijama kože sa psorijazom (Chen SC et al.; Expression of chemokine receptor CXCR3 by lymphocytes and plasmacytoid dendritic cells in human psoriatic lesions; Arch Dermatol Res.2010, 302(2):113-23; Zgraggen S et al.; An important role of the SDF-1/CXCR4 axis in chronic skin inflammation; PLoS One. 2014, 9(4):e93665). Zgraggen et al uče da blokada CXCL12 poboljšava tok hroničnog zapaljenja kože na dva različita modela zapaljenja kože sličnog psorijazi.
Nekoliko drugih autoimunih poremećaja sličnih sistemskom eritemskom lupusu (SLE) pokazuju izmenjenju ekspresiju CXCR7/CXCR4 u vezi sa smanjenom migracijom popešenom CXCL12 SLE B ćelija (Biajoux V et al.; Expression of CXCL12 receptors in B cells from Mexican Mestizos patients with systemic Lupus erythematosus; J Transl Med. 2012, 18; 10:251). Pored toga, CXCL12 je značano nadregulisan u nefritičnim bubrezima na višestrukim mišjim modelma lupusa. Wang et al. (Wang A et al.; CXCR4/CXCL12 hyperexpression plays a pivotal role in the pathogenesis of lupus; J Immunol.2009, 182(7):4448-58) uči da delovanje na CXCL12 osi je dobra terapeutska meta za lupus, jer CXCR4 antagonist značajno ublažava bolest, produžavajući preživljavanje i smanjivanje nefritisa i limfoproliferacije.
CXCR7 modulatori mogu takođe biti korisni u lečenju fibroze: Cao Z et al (Cao Z. et al; Targeting of the pulmonary capillary vascular niche promotes lung alveolar repair and ameliorates fibrosis. Nat Med.2016, 22(2):154-62) su pokazali da davanje modulatora CXCR7 posle povrede pluća pospešuje alveolarni opravak i smanjuje fibrozu. Uloga CXCR7 u fibrozi jetre je takođe opisana (Ding BS et al.; Divergent angiocrine signals from vascular niche balance liver regeneration and fibrosis; Nature.2014, 505(7481):97-102).
Biološke osobine CXCR7 modulatora takođe uključuju, ali nisu ograničene na, bilo koju fiziološku funkciju i/ili ćelijsku funkciju povezanu i/ili kontrolisanu sa njegovim ligandima CXCL11, CXCL12, BAM22 i njegovim srodnim peptidima. Prema tome, trošenje CXCL12 senzibilizira ćelije kancera na hemoterapiju in vivo i CXCL12 treatman blokira metastaze karcinoma debelog creva (Duda et al.; CXCL12 (SDF1alpha)-CXCR4/CXCR7 pathway inhibition: an emerging sensitizer for anticancer therapies?; Clin. Cancer Res. 2011 17(8) 2074-2080; Naumann et al.; CXCR7 function as a scavenger for CXCL12 and CXCL11; Plos One. 2010, 5(2) e9175). CXCR7 je takođe receptor za CXCL11 (takozvani mali inducibilni citokin podfamilije b, član 11; scyb11, takozvani interferon-gama-inducibilni protein 9; ip9, takozvani mali inducibilni citokin podfamilije b, član 9b; scyb9b) i prema tome modulatori aktivnosti CXCR7 mogu takođe biti korišćeni u indikacijama patologija u vezi sa CXCL11-(Rupertus K et al.; Interaction of the chemokines I-TAC (CXCL11) and SDF-1 (CXCL12) in the regulation of tumor angiogenesis of colorectal cancer; Clin Exp Metastasis.2014, 31(4):447-59; Zohar Y et al.; CXCL11-dependent induction of FOXP3-negative regulatory T cells suppresses autoimmune encephalomyelitis; J Clin Invest. 2014, 124(5):2009-22; Antonelli A et al.; Increase of interferon-γ inducible CXCL9 and CXCL11 serum levels in patients with active Graves' disease and modulation by methimazole therapy; Thyroid.2013, 23(11):1461-9). CXCR7 funkcioniše takođe kao receptor za opijatni peptid BAM22 i njegove srodne peptide (peptid E, peptidi BAM12, BAM14, BAM18) i prema tome modulatori CXCR7 aktivnosti moguće mogu takođe biti korišćeni u interakcijama sa opijatnim peptidima u vezi sa patologijama (Ikeda et al.; Modulation of circadian glucocorticoid oscillation via adrenal opioid-CXCR7 signaling alters emotional behaviour; Cell.2013, 155, 1323-1336). CXCR7 je takođe bio pokazan da funkcioniše kao receptor za hvatanje CXCl11 i CXCL12. Prema tome, ciljanje CXCR7 je pokazno da menja lokalnu koncentraciju CXCl11 i CXCL12 vodeći do disregulacije koncentracionog gradijenta CXCl11 i CXCL12.
Izvesna jedinjenja izoksazola koja su blokatori SMYD proteina su poznata iz WO2016/040515, gde u jedinjenjima iz WO2016/040515, izoksazolov prsten je supstituisan sa izvesnim (ciklo-)alkil supstituentima umesto sadašnjeg fenil supstituenta Ar<2>; i piperidinski deo nema karboksamidni supstituent R<1>-CO-. Izvesna pirolna jedinjenja su poznata kao antibakterijska sredstva iz WO2006/087543, WO2005/026149 i J. Med. Chem 2014, 57(14), 6060-6082. Ciklični diamini kao inhibitori faktora Xa su poznati iz WO2005/032490. WO2004/050024 opisuje jedinjenja pirolidina kao modulatore hemokina. WO2014/191929 i WO2016/087370 oba opisuju modulatore receptora CXCR7, koji su međutim strukturno različiti od sadašnjih jedinjenja.
Prikazani pronalazak obezbeđuje nove trans-3,4-di-supstituisane piperidinske derivate formule (I) koji su modulatori receptora CXCR7, tj. oni reaguju kao antagonisti receptora CXCR7, i korisni su za prevenciju ili lečenju bolesti koje reaguju na aktivaciju receptora CXCL12 i/ili receptora CXCL11, naročito kancera. U prevenciji ili lečenju kancera, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više sredstava i / ili radiotrapijom i / ili ciljanom terapijom.
1) Prvi aspekt pronalaska se odnosi na nove derivate piperidina formule (I);
u kojoj
dva supstituenta piperidinskog prstena: R<1>-CO- i -NH-CO-Ar<1>-Ar<2>, su u relativnoj transkonfiguraciji (tj. relativna konfiguracija dva hiralna ugljenikova atoma u položaju 3 i 4 piperidinskog prstena je (3R*,4R*));
Ar<1>predstavlja 5-članu heteroarilen grupu izabranu između oksazol-diill, izoksazol-diill, oksadiazol-diill, ili triazol-diill, gde -NH-CO- grupa i Ar<2>su vezani u meta rasporedu na atomima prstena Ar<1>; gde pomenuti 5-člani heteroarilen je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa R<Ar1>; gde R<Ar1>predstavlja metil, metoksi, fluor, hlor, trifluorometil, ili trifluorometoksi;
Ar<2>predstavlja fenil (poželjno) ili 6-člani heteroaril; gde pomenuti fenil ili 6-člani heteroaril nezavisno je mono-, di- ili tri-supstituisan, pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između fluoro, hloro, metil, cijano, metoksi, ili (C1)fluoroalkil;
[naročito jedan ili dva od pomenutih supstituenata je/su nezavisno izabrani između fluoro, hloro, i metil, a preostali, ukoliko je prisutan/ni, je / su fluoro; naročito Ar<2>predstavlja fenil koji je mono-, di- ili tri-supstituisan, pri čemu su supstituenti nezavisno fluoro ili hloro; posebno Ar<2>predstavlja fenil koji je mono-, di- ili tri-supstituisan sa fluoro];
R<1>predstavlja R<N1>R<N2>N-, gde
● R<N1>predstavlja
� vodonik;
� (C1-6)alkil (naročito metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil, 1,2,2-trimetil-propil); � (C1-6)alkil koji je mono-supstituisan sa
� hidroksi;
� (C1-3)alkoksi (naročito metoksi, etoksi);
� 2-hidroksi-etoksi;
� -CO-NH2;
� -SO2-(C1-3)alkil (naročito metansulfonil);
� cijano;
� (C1-3)fluoroalkoksi (naročito trifluorometoksi);
� -NR<N3>R<N4>, gde R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil (naročito -NR<N3>R<N4>predstavlja dimetilamino);
(naročito takva grupa R<N1>kada je mono-supstituisani (C1-6)alkil je 2-hidroksi-etil, 2-hidroksi-1-metil-etil, 2-hidroksi-1,1-dimetil-etil, 2-metoksi-etil, 3-metoksi-propil, 2-etoksi-etil, 2-etoksi-1-metil-etil, 2-metoksi-1,1-dimetil-etil, 3-metoksi-1,1-dimetilpropil, 2-(2-hidroksi-etoksi)-etil, karbamoil-metil, 2-metansulfonil-1,1-dimetil-etil, 1-cijano-1-metil-etil, 2-dimetilamino-etil, 2-trifluorometoksi-etil);
� (C2-6)alkinil (naročito 1-metil-prop-2-inil);
� (C2-5)fluoroalkil (naročito 2-fluoro-etil, 2,2-difluoro-etil, 2-fluoro-1-metil-etil, 2-fluoro-1,1-dimetil-etil, 2,2-difluoro-1-metil-etil, 3,3,3-trifluoro-1,1-dimetil-propil);
� (C1-4)alkoksi (naročito metoksi);
� 2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil;
� grupa -L<1>-Cy<1>; u kojoj
� L<1>predstavlja direktnu vezu, -(C1-3)alkilen-, ili -(C3-5)cikloalkilen-; i � Cy<1>predstavlja (C3-6)cikloalkil; u kome pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu; u kome pomenuti (C3-6)cikloalkil nezavisno je nesupstituisan; ili mono-supstituisan sa fluoro, metil, hidroksi, -CO-(C1-4)alkoksi, ili cijano; ili di-supstituisan sa fluoro, ili tri-supstituisan sa metil i dva fluoro;
(naročito takva grupa -L<1>-Cy<1>je ciklopropil, ciklopentil, 1-metil-ciklopropil, 1-metilciklobutil, 1-ciklopropil-ciklopropan-1-il, 1-ciklobutil-etil, 3-metil-tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrofuran-3-il-metil, tetrahidrofuran-2-il-metil, 1-tetrahidrofuran-2-il-etil, oksetan-3-il-metil, 3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil, 1-(etoksikarbonil)-ciklopropil, ili 1-cijano-ciklobutil);
� grupa -L<2>-Ar<3>, u kojoj
� L<2>predstavlja direktnu vezu; -(C1-4)alkilen-;
*-(C3-5)cikloalkilen-(C0-2)alkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu, u kome zvezdica ukazuje na vezu kojom je Ar<3>vezan; *-(C1-2)alkilen-(C3-5)cikloalkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu, u kome zvezdica ukazuje na vezu kojom je Ar<3>vezan; ili -(C1-3)alkilen- koji je monosupstituisan sa hidroksi, trifluorometil, ili -CO-(C1-4)alkoksi; i
� Ar<3>predstavlja fenil, ili 5- ili 6-člani heteroaril; u kome pomenuti fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, hidroksi, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u kome, u slučaju Ar<3>predstavlja 6-člani heteroaril koji je piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida (da bi se izbelgla svaka sumnja, zna se da izraz 6-člani heteroaril sadrži grupe 1-oksi-piridinil, i 1-oksi-pirimidinil);
(naročito takva grupa -L<2>-Ar<3>je fenil, benzil, 1-fenil-etil, 2-fenil-etil, 2-(2-hloro-fenil)-etil, 2-(4-fluoro-fenil)-etil, 2-(2-metil-fenil)-etil, 2-(3-metil-fenil)-etil, 2-(4-metil-fenil)-etil, 2-(2-metoksi-fenil)-etil, 2-fenil-propil, 2-hidroksi-1-fenil-etil, 2-hidroksi-2-feniletil, 2-fenil-ciklopropil; ili 1-(3-bromo-fenil)-etil, 1-fenil-ciklopropil, 1-fenil-ciklobutil, 2-fenil-ciklobutil, 1-(3-hloro-fenil)-ciklopropil, 1-(4-fluoro-fenil)-ciklopropil, 1-(3-fluoro-fenil)-ciklopropil, 1-(2-fluoro-fenil)-ciklopropil, 1-(2-metil-fenil)-ciklopropil, 1-(2-hidroksi-fenil)-ciklopropil, 1-(2-metoksi-fenil)-etil, 2-metil-2-(2-hloro-fenil)-propil, 1-(4-hloro-fenil)-ciklopropil-metil, 3-(3-hloro-fenil)-oksetan-3-il, 3-(4-fluoro-fenil)-oksetan-3-il, 3-(fenil)-oksetan-3-il-metil, 3-(benzil)-oksetan-3-il, 1-(2-metoksi-fenil)-ciklopropil, 1-(3-metoksi-fenil)-ciklopropil, 1-(2-trifluorometil-fenil)-ciklopropil, 2-etoksi-2-okso-1-feniletil; ili
4,5-dimetil-tiazol-2-il, 1H-imidazol-4-il-metil, tiazol-2-il-metil, 4-metil-tiazol-5-il-metil, 4-metil-tiazol-2-il-metil, 5-metil-tiazol-2-il-metil, 2-metil-tiazol-4-il-metil, oksazol-5-ilmetil, 1-(2H-pirazol-3-il)-etil, (1-metil-1H-pirazol-3-il)-metil, 1-([1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil, 1-(izoksazol-3-il)-etil, 3-metil-izoksazol-5-il-metil, 5-metil-izoksazol-3-il-metil, 1-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil, (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-metil, (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-metil, (3-etil-([1,2,4]oksadiazol-5-il)-metil, 1-(5-metil-([1,3,4]oksadiazol-2-il)-etil, 1-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-etil, 1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil, ili 1-(4-metil-tiazol-2-il)- ciklobutil; ili
piridin-3-il, piridin-2-il-metil, piridin-3-il-metil, piridin-4-il-metil, pirimidin-2-il-metil, pirimidin-4-il-metil, pirazin-2-il-metil, 1-(piridin-2-il)-etil, 1-(piridin-3-il)-etil, 2-(piridin-2-il)-etil, 1-metil-1-(piridin-2-il)-etil, 1-(pirazin-2-il)-etil, 1-(pirimidin-4-il)-etil, 1-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etil, 1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil, 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-etil, 1-(6-metil-piridin-2-il)-etil, 2-hidroksi-1-(piridin-2-il)-etil, 1-(1-oksi-piridin-2-il)-etil, 1-(piridin-2-il)-ciklopropil, 1-(piridin-4-il)-ciklopropil, 1-(pirazin-2-il)-ciklopropil, 1-(piridazin-3-il)-ciklopropil, 1-(pirimidin-2-il)-ciklopropil, 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil, 1-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-etil, 2,2,2-trifluoro-1-(piridin-2-il)-etil, 1-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciklopropil; ili (6-metil-piridin-2-il)-metil, 1-(pirimidin-2-il)-etil, 1-metil-1-(pirimidin-2-il)-etil, 1-(pirimidin-4-il)-ciklopropil, 2-(pirimidin-2-il)-ciklobutil, 2-(pirimidin-2-il)-ciklopentil, 1-(1-oksi-pirimidin-2-il)-ciklopropil, 1-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil, [1-(piridin-2-il)-ciklopropil]-metil, 1-(piridin-2-il)-ciklobutil, 1-(1-oksipiridin-2-il)-ciklopropil, 2-metil-2-(piridin-2-il)-propil, 2-metil-2-(3-metil-piridin-2-il)-propil);
i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil (naročito metil, etil, izopropil) ili (C2-3)fluoroalkil (naročito 2-fluoro-etil);
● ili R<N1>i R<N2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4- do 6-člani prsten izabran između
� azetidinil, pirolidinil ili piperidinil; svaki nezavisno
� nesupstituisan;
� ili mono-supstituisan sa fluoro, metil, ili hidroksi;
� ili di-supstituisan sa fluoro;
� ili mono-supstituisan sa Ar<4>, u kome Ar<4>predstavlja fenil, ili 5- ili 6-člani heteroaril (naročito piridinil); u kome pomenuti fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je (naročito) nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; ili
� morfolinil;
(naročito takva ciklična grupa R<N1>R<N2>N- je azetidin-1-il, pirolidin-1-il, morfolin-4-il, 3-fluoro-azetidin-1-il, 3,3-difluoro-azetidin-1-il, 3-hidroksi-pirolidin-1-il, 3-fenil-pirolidin-1-il, 3-(piridin-2-il)-pirolidin-1-il);
R<2>predstavlja
● vodonik;
● (C1-6)alkil (naročito etil, izopropil, izobutil, terc-butil, 2,2-dimetilpropil, 3-metil-butil, 3,3-dimetilbutil);
● (C2-6)alkil koji je mono-supstituisan sa (C1-3)alkoksi (naročito metoksi), ili hidroksi (naročito 2-hidroksietil, 2-metoksi-etil, 2-hidroksi-1-metil-propil);
● (C3-5)alkenil (naročito alil);
● cijano-metil;
● (C2-3)fluoroalkil (naročito 3-fluoro-propil);
● (C3-8)cikloalkil-(C0-3)alkil; u kome (C3-8)cikloalkil je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-3)alkil (naročito metil), fluoro, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil (naročito hidroksi-metil), (C1-3)alkoksi (naročito metoksi), ili (C1-3)fluoroalkil (naročito difluorometil);
(naročito ciklobutil, 2-metilciklobutil, 2,2-dimetilciklobutil, 3,3-dimetilciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, spiro[2.4]hept-4-il, spiro[3.3]hept-2-il, biciklo[2.2.1]hept-2-il, 2-metilciklopentil, 2-(hidroksimetil)-ciklopentil, 3,3-dimetilciklopentil, 2-etilciklopentil, 3,3-dimetilcikloheksil, 2-fluoro-cikloheksil, 4-fluoro-cikloheksil, 4,4-difluoro-cikloheksil, 2-hidroksi-cikloheksil, 2-metoksi-cikloheksil, 3-metoksi-cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, 1-ciklopropil-etil, (1-metil-ciklopropil)-metil, (1-metil-ciklobutil)-metil, 2-ciklopropil-etil; ili (1-fluoro-ciklopropil)-metil, spiro[2.3]heks-5-il, biciklo[3.1.0]heks-3-il, 3,3-difluorociklobutil, (2,2-difluorociklopropil)-metil, (3,3-difluorociklobutil)-metil, (1-difluorometil-ciklopropil)-metil);
● tietan-3-il;
● (C3-8)cikloalkenil-(C1-3)alkil (naročito ciklopenten-1-il-metil); ili
● Ar<5>-CH2- u kome Ar<5>predstavlja fenil, ili 5- ili 6-člani heteroaril (naročito pirolil), u kome fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; [naročito takva grupa Ar<5>-CH2- je benzil u kome fenilni prsten pomenutog benzila je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; naročito benzil u kome fenilni prsten pomenutog benzila je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa halogenom (naročito benzil, 2-hloro-benzil, 2-fluoro-benzil, 4-fluoro-benzil)]; i
R<3>predstavlja vodonik, ili metil (naročito vodonik).
Dalje otkrivena su jedinjenja formule (I) u kojoj Ar<1>predstavlja 5-članu heteroarilen grupu (naročito 5-člani heteroarilen koji sadrži jedan do maksimalno tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran između kiseonika, azota i sumpora; naročito oksazol-diill, izoksazol-diill, oksadiazoldiill, triazol-diill, izotiazol-diill, ili tiadiazol-diill), u kome -NH-CO- grupa i Ar<2>su vezani u meta rasporedu za atome prstena Ar<1>; u kojoj pomenuti 5-člani heteroarilen je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa R<Ar1>; pri čemu R<Ar1>predstavlja (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi (naročito pomenuti 5-člani heteroarilen je nesupstituisan).
Jedinjenja formule (I) sadrže bar dva stereogena centra koji su smešteni u položaj 3 i 4 piperidinskog dela. Razume se da dva supstituenta piperidinskog prstena: R<1>-CO- i -NH-CO-Ar<1>-Ar<2>, su u relativnoj trans-konfiguraciji (tj. relativna konfiguraciji pomenuta dva hiralna atoma u položaju 3 i 4 piperidinskog prstena je (3R*,4R*)). Prema tome, jedinjenje formule (I)
predstavlja ili jedinjenje formule (I ) ili jedinjenje formulue (I ) ili bilo koju njihovu smešu:
Relativna konfiguracija stereoizomera je označena na sledeći način:
na primer [2-(2-hloro-fenil)-etil]-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline označava
[2-(2-hloro-fenil)-etil]-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline,
[2-(2-hloro-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline,
ili bilo koju smešu ova dva enantiomera uključujući racemat.
Dodatno, jedinjenja formule (I), (IR), i (IS) mogu sadržati jedan ili više drugih stereogenih ili asimetričnih centara, kao što je jedan ili više dodatnih asimetričnih ugljenikovih atoma. Jedinjenja formule (I), (IR), i (IS) mogu prema tome biti prisutna kao smeše steroizomera ili poželjno kao čisi stereoizomeri. Smeše stereoizomera mogu biti razdvojene na način poznat osobi iz struke.
U slučaju da je određeno jedinjenje (ili generična struktura) označeno kao (R)- ili (S)-enantiomer / ima apsolutnu (R)- ili (S)-konfiguraciju, takva oznaka se smatra da se odnosi na odgovarajuće jedinjenje (ili generičnu strukturu) u obogaćenom, naročito suštinski čistom, enantiomernom obliku. Isto tako, u slučaju specifičnog asimetričnog centra u jedinjenju koje je označeno kao (R)- ili (S)-konfiguracija ili je u izvesnoj relativnoj konfiguraciji, tako označavanje se razume da se odnosi na jedinjenje koje je u obogaćenom, naročito suštinski čistom, obliku u odnosu na odgovarajuću konfiguraciju pomenutog asimetričnog centra. Analogno, cis- ili trans-oznake (ili (R*,R*) oznake) treba shvatiti da se odnose na odgovarajući stereoizomer odgovarajuće relativne konfiguracije u obogaćenom obliku, naročito u suštinski čistom obliku.
Izraz "obogaćen", kada je korišćen u kontekstu stereoizomera, treba razumeti u kontekstu prikazanom pronalaska da označava da je odgovarajući stereozomer prisutan u odnosu od bar 70:30, naročito bar 90:10 (tj., u čistoći od bar 70% masenih, naročito bar 90% masenih), u odnosu na odgovarajući drugi stereoizomer /ukupno sve odgovarajuće druge stereoizomere.
Izraz “suštinski čist”, kada je korišćen u kontekstu stereoizomera, razume se da u kontekstu prikazanog pronalaska označava da je odgovarajući stereoizomer prisutan u čistoći od bar 95% masenih, naročito bar 99% masenih, u odnosu na odgovarajući drugi stereoizomer / ukupno sve odgovarajuće druge stereoizomere.
U izvesnim slučajevima, jedinjenja formule (I) mogu sadržati tautomerne oblike. Takvi tautomerni oblici su obuhvaćeni obimom prikazanog pronalaska. Na primer, u slučaju prikazanih jedinjenja koja sadrže heteroaromatične aromatične prstene koji sadrže nesupstituisane azotove atome u prstenu koji imaju slobodnu valencu kao što su imidazol-2,4-diill, ili [1,2,4]-triazol-3,5-diill, takvi prsteni mogu biti prisutni u tautomernim oblicima. Na primer, grupa imidazol-2,4-diill predstavlja tautomerne oblike 1H-imidazol-2,4-diill i 3H-imidazol-2,4-diill; i grupa [1,2,4]triazol-3,5-diill predstavlja tautomerne oblike 1H-[1,2,4]triazol-3,5-diill, 2H-[1,2,4]triazol-3,5-diill i 4H-[1,2,4]triazol-3,5-diill.
Prikazani pronalazak takođe uključuje izotopski obeležena, naročito jedinjenja formule (I) obeležena<2>H (deuterijumom), jedinjenja koja su identična sa jedinjenjima formule (I) osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima isti atomski broj, ali različitu atomsku masu od atomske mase koje se uglavnom nalazi u prirodi. Izotopski obeleženo, naročito jedinjenja formule (I) obeležena<2>H (deuterijumom) i njihove soli su u okviru obima prikazanog pronalaska. Supstitucija vodonika sa težim izotopom<2>H (deuterijumom) može voditi do veće metaboličke stabilnosti, dovodeći do npr. povećanog in-vivo poluživota ili smanjene potrebe za dozom, ili može voditi do smanjene inhibicije enzima citohroma P450, dovodeći do npr. poboljšanog bezbedonosnog profila. U jednom izvođenju pronalaska, jedinjenja formule (I) nisu izotopski obeležena, ili su obeležena samo sa jednim ili više atoma deuterijuma. U podizvođenjima, jedinjenje formule (I) nisu uopšte izotopski obeležena. Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena analogno opisanim postupcima dalje u tekstu, ali pomoću odgovarajućih izotopski varijacija pogodnih reageneasa ili polaznih materijala.
Deuterisane grupe su označeni kao što sledi: na primer grupa (1,1,2,2,2-d5-etil) označava ostatak
U ovoj patentnoj prijavi, veza označena kao isprekidana linija pokazuje vezu sa nacrtanim radikalom. Na primer, dole nacrtan radikal
je izoksazol-3,5-diill grupa.
Kada je oblik množine korišćen za jedinjenja, soli, farmaceutske kompozicije, bolesti i slično, namera je da se takođe odnosi na pojedinačno jedinjenje, so ili slično.
Bilo koje pozivanje na jedinjenja formule (I) razume se da se takođe odnosi na njihove soli (i naročito farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja, kako je prikladno i svrsishodno.
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i prikazuju minimalne neželjene toksikološke efekte. Takve soli uključuju neogranske ili organske kiselinske i/ili bazne adicione soli koje zavise od prisustva baznih i/ili kiselinh grupa u predmetnom jedinjenju. Za referencu videti na primer “Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; i “Pharmaceutical Salts and Co-crystals”, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
Ovde obezbeđene definicije imaju nameru da se primene jednoobrazno na jedinjenja formule (I), kako je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 19), i 27), i, mutatis mutandis, kroz opis i patentne zahteve osim ako nije izričito navedena definicija koja obezbeđuje širu ili užu definiciju. Dobro se zna da definicija ili poželjna definicija izraza definiše i može zameniti odgovarajući izraz nezavisno od (i u kombinaciji sa) bilo koje definicije ili poželjne definicije bilo kog ili svih ostalih izraza kako je ovde definisano. Ukoliko nije eksplicitno drugačije definisano u odgovarajućem izvođenju ili zahtevu, ovde definisane grupe su nesupstituisane.
Izraz “halogen” označava fluor, hlor, brom, ili jod, naročito fluor ili hlor, naročito fluor.
Izraz “alkil”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na ugljovodonikovu grupu zasićenog pravog ili razgranatog lanca koja sadrži jedan do šest (naročito jedan do četiri) ugljenikovih atoma. Izraz “(Cx-y)alkil” (svaki od x i y je ceo broj), odnosi se na alkil grupu kako je gore definisano, koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer (C1-6)alkil grupa sadrži od jedan do šest ugljenikovih atoma. Primeri alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 1,1-dimetil-propil, 2,2-dimetil-propil, 3-metil-butil, i 1,1,2-trimetilpropil. Određeni primeri (C1-6)alkil grupa korišćeni za R<2>su etil, izopropil, 2,2-dimetil-propil, 3-metil-butil i 3,3-dimetil-butil. Određeni primeri (C1-6)alkil grupa korišćeni za R<N1>su metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil i 1,1,2-trimetil-propil. Određeni primeri (C1-4)alkil grupa korišćeni za R<N2>su metil, etil, i izopropil, naročito metil. Određeni primeri (C1-4)alkil grupa koje su supstituenti Ar<1>, Ar<3>ili Ar<4>su metil i etil, naročito metil.
Primeri "(C1-6)alkil koji je mono-supstituisan sa (C1-3)alkoksi, ili hidroksi" korišćeni za R<2>su 2-hidroksi-etil, 2-hidroksi-propil, 2-hidroksi-1-metil-propil, i 2-metoksi-etil.
Izraz “-(Cx-y)alkilen-”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na bivalentnu alkil grupu kako je ranije definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Poželjno, tačka vezivanja bilo koje bivalentno vezane alkil grupe su u 1,1-diill, ili u 1,2-diill rasporedu. U slučaju da je (C0-y)alkilen grupa korišćena u kombinaciji sa drugim supstituentom, izraz označava da je ili pomenuti supstituent direktno vezan za ostatak molekula (tj. (C0)alkil grupa predstavlja direktnu vezu koja povezuje pomenuti supstituent za ostatak molekula), ili je vezan preko (C1-y)alkilen grupe za ostatak molekula. Primeri -(C1-4)alkilen- su -(C1-3)alkilen- grupe su metilen, etilen, etan-1,1-diill, propan-1,2-diill, i propan-2,2-diill, kao i -(C4)alkilen- grupa 2-metil-propan-1,2-diill. U slučaju da je -(C0)alkilen- grupa grupa za povezivanje, takva grupa se odnosi na direktnu vezu.
Primeri "-(C1-3)alkilen- koji je mono-supstituisan sa hidroksi ili trifluorometil" kao što je ovde korišćeno za L<2>su 1-trifluorometil-etan-1,1-diill, 2-hidroksi-etan-1,2-diill, i 2-hidroksi-etan-1,1-diill.
Izraz “alkinil”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na ugljovodoničnu grupu pravog ili razgranatog lanca koja sadrži jedan do šest (naročito jedan do četiri) ugljenikovih atoma u kojoj pomenuta ugljovodonična grupa sadrži bar jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. Izraz “(Cx-
y)alkinil” (svaki od x i y je ceo broj), odnosi se na gore definisanu alkinil grupu, koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer (C2-6)alkinil grupa sadrži od dva do šest ugljenikovih atoma. Primer alkinil grupe je 1-metil-prop-2-inil.
Izraz “alkenil”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na ugljovovdoničnu grupu pravog ili razgranatog lanca koji sadrži jedan do šest (naročito jedan do četiri) ugljenikvoih atoma u kojoj spomenuta ugljovodonična grupa sadrži bar jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Izraz “(Cx-
y)alkenil” (svaki od x i y je ceo broj ), odnosi se na gore definisanu alkenil grupu , koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer (C2-6)alkenil grupa sadrži od dva do šest ugljenikovih atoma. Primer alkenil grupe je alil.
Izraz “alkoksi”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na alkil-O- grupu u kojoj je alkil grupa ranije definisana. Izraz “(Cx-y)alkoksi” (svaki od x i y je ceo broj) odnosi se na alkoksi grupu ranije definisanu koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer (C1-4)alkoksi grupa označava grupu formule (C1-4)alkil-O- u kojoj izraz “(C1-4)alkil” ima prethodno dato značenje. Primeri alkoksi grupa su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi i terc-butoksi. Poželjni primer je metoksi.
Izraz "fluoroalkil” odnosi se na alkil grupu kako je ranije definisano koja sadrži jedan do pet ugljenikovih atoma u kojem jedan ili više (naročito 1, 2, ili 3; i moguće svih) vodonikovih atoma je zamenjeno sa fluorom. Izraz “(Cx-y)fluoroalkil” (svaki od x i y je ceo broj ) odnosi se na fluoroalkil grupu kako je raniej definisano sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer (C1-3)fluoroalkil grupa sadrži od jedan do tri ugljenikovih atoma u kojima jedan do sedam ugljenikovih atoma je zamenjeno sa fluorom. Odgovarajući primeri fluoroalkil grupa uključuju (C1)fluoroalkil grupe difluorometil i trifluorometil, kao i (C2-5)fluoroalkil grupe 2-fluoro-etil, 2,2-difluoro-etil, 2,2,2-trifluoroetil, 2,2-difluoropropil, 3,3,3-trifluoropropil, 2-fluoro-1-metil-etil, 2-fluoro-1,1-dimetil-etil, 2,2-difluoro-1-metil-etil, i 3,3,3-trifluoro-1,1-dimetil-propil.
Izraz "(Cx-y)fluoroalkilen”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na bivalentno vezanu fluoroalkil grupu kako je ranije definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Poželjno, tačke vezivanja bilo koje bivalento vezane fluoroalkil grupe su u 1,1-diill rasporedu. Primer je 2,2,2-trifluoro-etan-1,1-diill.
Izraz "fluoroalkoksi” odnosi se na alkoksi grupu kako je ranije definisano koja sadrži jedan do tri ugljenikovih atoma u kojoj jedan ili više (i moguće svi) vodonikovih atoma su zamenjeni sa fluorom. Izraz “(Cx-y)fluoroalkoksi” (svaki od x i y je ceo broj) odnosi se na fluoroalkoksi grupu kako je ranije definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer (C1-3)fluoroalkoksi grupa sadrži od jedan do tri ugljenikovih atoma u kojoj je jedan do sedam vodonikovih atoma zamenjeno sa fluorom. Reprezentativni primeri fluoroalkoksi grupa uključuju trifluorometoksi, difluorometoksi, 2-fluoroetoksi, 2,2-difluoroetoksi i 2,2,2-trifluoroetoksi. Poželjni primer je trifluorometoksi.
Izraz "cijano" se odnosi na grupu -CN.
Izraz "cikloalkil", korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na zasićeni mono- ili biciklični ugljovodonični prsten koji sadrži tri do osam ugljenikovih atoma, u kome izraz "biciklični cikloalkil" uključuje spojene, premošćene, i spiro-biciklične cikloalkil grupe. Izraz "(Cx-
y)cikloalkil" (svaki od x i y je ceo broj), odnosi se na cikloalkil grupu kako je ranije definisano sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer (C3-8)cikloalkil grupa sadrži od tri do osam ugljenikovih atoma. Primeri cikloalkil grupa su mono-ciklične cikloalkil grupe ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil; kao i biciklične cikloalkil grupe kao što su spiro[2.4]hept-4-il, spiro[3.3]hept-2-il, biciklo[2.2.1]hept-2-il, spiro[2.3]heks-5-il, i biciklo[3.1.0]heks-3-il. Poželjni su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Izraz “-(Cx-y)cikloalkilen-”, korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na bivalentno vezanu cikloalkil grupu kako je ranije definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Poželjno, tačke vezivanja bilo koje bivalentno vezane cikloalkil grupe su u 1,1-diill, ili u 1,2-diill rasporedu. Primeri su ciklopropan-1,1-diill, ciklopropan-1,2-diill, ciklobutan-1,1-diill, i ciklopentan-1,3-diill; poželjni su ciklopropan-1,1-diill, i ciklobutan-1,1-diill.
Izraz "(Cx-y)cikloalkil, u kome pomenuti (Cx-y)cikloalkil opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu", odnosi se na (Cx-y)cikloalkil grupu koja sadrži x do y ugljenikovih atoma, naročito mono-cikličnu (C3-6)cikloalkil grupu, kako je ranije definisano. Pored toga, jedan ugljenikov atom ugljenika pomenutog (Cx-y)cikloalkila može biti zamenjen sa kiseonikovim atomom. Takve grupe su nesupstituisane ili supstituisane kao je eksplicitno definisano. Primeri su naročito (C3-6)cikloalkil grupe ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil; kao i oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil. Poželjno "(Cx-y)cikloalkilen, u kome pomenuti (Cx-y)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu" je oksetan-3,3-diill.
Izraz "(C3-8)cikloalkil-(C0-3)alkil" odnosi se na (C3-8)cikloalkil grupu kako je ranije definisano (tj. takva grupa može opciono sadržati kiseonikov atom u prstenu kako je eksplicitno definisano) pri čemu je grupa povezana za ostatak molekula preko (C0-3)alkilen grupe kako je ranije definisano. Deo (C3-8)cikloalkil grupe iz (C3-8)cikloalkil-(C0-3)alkila je nesupstituisan ili supstituisan kao je eksplicitno definisano. Deo (C0-3)alkilen grupe iz (C3-8)cikloalkil-(C0-3)alkila je nesupstituisan, ili supstituisan kao je eksplicitno definisano.
Izraz "cikloalkenil", korišćen sam ili u kombinaciji, odnosi se na nearomatični, nezasićeni (tj. koji sadrži bar jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu u prstenu) mono- ili biciklični karbociklični prsten koji sadrži tri do osam ugljenikovih atoma, u kome izraz "biciklični cikloalkenil" obuhvata spojene, premošćene, i spiro-biciklične cikloalkenil grupe. Izraz "(Cx-y)cikloalkenil" (svaki od x i y je celi broj), odnosi se na cikloalkenil grupu kako je ranije definisano koja sadrži x do y ugljenikovih atoma. Na primer (C3-8)cikloalkenil grupa sadrži od tri do osam ugljenikovih atoma. Primeri cikloalkenil grupa su ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil; naročito ciklopenten-1-il.
Izraz "aril", korišćen sam ili u kombinaciji, označava fenil ili naftil, poželjno fenil. Slično, arilen grupa je aril grupa kako je ranije definisano ima dve tačke vezivanja za odgovarajuće ostatke molekula. Gore pomenuti aril / arilen grupe su nesupstituisane ili supstituisane kao je eksplictno definisano.
Za supstituent Ar<2>koji predstavlja "fenil, pri čemu je pomenuti fenil mono-, di- ili tri-supstituisan, pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između fluoro, hloro, metil, cijano, metoksi, ili (C1)fluoroalkil" određene grupe su one gde jedan ili dva pomenuta supstituenata je / su nezavisno izabran/i između fluoro, hloro, i metil, i ostatak, ako je prisutan, je / su fluoro. Naročito Ar<2>predstavlja fenil koji je mono-, di- ili tri-supstituisan, pri čemu su supstituenti nezavisno fluoro ili hloro; određenije Ar<2>predstavlja fenil koji je mono-, di- ili tri-supstituisan sa fluoro, ili fenil koji je mono-, di- ili tri-supstituisan u kome jedan supstituent je hloro i preostali supstituenti, ukoliko su prisutni, su fluoro. Primeri Ar<2>su 2-fluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 2,4-difluoro-fenil, 2,4,6-trifluoro-fenil, 4-hloro-2-fluoro-fenil, 2-hloro-4-fluoro-fenil, 2,4-dihlorofenil, 2,3,4-trifluoro-fenil, 2,4-dimetilfenil, 2-metilfenil, 3,4-dimetilfenil, 2,3-difluoro-fenil, 3,4-difluorofenil, 4-cijano-fenil, 4-trifluorometil-fenil, 3-trifluorometil-fenil, 2-trifluorometil-fenil, i 2-fluoro-4-metoksi-fenil. Poželjni primeri su 2,4-difluoro-fenil, 2,4,6-trifluoro-fenil, 2,4-dihlorofenil, 2,3,4-trifluoro-fenil, i 2,4-dimetilfenil (naročito 2,4-difluoro-fenil).
Za supstituent Ar<3>koji predstavlja fenil, fenil je nesupstituisan, ili supstituisan kako je eksplicitno definisano. Primeri su fenil, 2-hloro-fenil, 4-fluoro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, i 2-metoksi-fenil; kao i 3-bromo-fenil, 3-hloro-fenil, 4-fluoro-fenil, 3-fluoro-fenil, 2-fluoro-fenil, 2-hidroksi-fenil, 2-metoksi-fenil, 4-hloro-fenil, 3-metoksi-fenil, i 2-trifluorometil-fenil.
Izraz "aril-(Cx-y)alkil" odnosi se na aril grupu kako je gore definisano koji su povezani za ostatak molekula preko (Cx-y)alkilen grupe kako je ranije definisano. Deo aril grupe aril-(Cx-y)alkila je nesupstituisan ili supstituisan kao je eksplicitno definisano. Deo (Cx-y)alkilen grupe aril-(Cx-y)alkil je nesupstituisan, ili supstituisan kako je eksplicitno definisano.
Izraz "aril-(Cx-y)cikloalkil" odnosi se na aril grupu kako je ranije definisano koja je vezana za ostatak molekula preko (Cx-y)cikloalkilen grupe kao je ranije opisano. Deo aril grupe iz aril-(Cx-y)cikloalkila je nesupstituisan ili supstituisan kako je eksplicitno definisano. Deo (Cx-y)cikloalkilen grupa iz aril-(Cx-y)cikloalkila je nesupstituisan, ili supstituisan kako je eksplicitno definisano.
Izraz "heteroaril", korišćen sam ili u kombinaciji, označava 5- do 10-člani monociklični ili biciklični aromatični prsten koji sadrži jedan do maksimalno četiri heteroatoma (naročito sadrži jedan do maksimalno tri heteroatoma), svaki nezavisno izabran između kiseonika, azota i sumpora. Primeri takvih heteroaril grupa su furanil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiofenil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, isobenzofuranil, benzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, hinolinil, izohinolinil, naftiridinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil, pirazolopirimidinil, pirolopirazinil, imidazopiridinil, imidazopiridazinil, i imidazotiazolil. Slično, heteroarilen grupa je heteroaril grupa kako je ranije definisano koja ima dve tačke vezivanja za odgovarajuće ostatke molekula. Gore pomenuti heteroaril / heteroarilen grupe su nesupstituisane ili supstituisane kako je eksplicitno definisano.
Za grupu Ar<1>koja predstavlja 5-člani heteroarilen, izraz označava 5-članu heteroarilen grupu kako je gore definisano (u kojoj pomenuti 5-člani heteroarilen značajno sadrži jedan do maksimalno tri heteroatoma); koja je vezana za ostatak molekula kako je eksplicitno definisano. Izraz " meta raspored" u kontekstu heteroarilen grupe kao što je Ar<1>označava da su odgovarajući supstituenti vezani u relativnom 1,3-rasporedu. Primeri Ar<1>koji predstavlja 5-člani heteroarilen su naročito 5-člane heteroarilen grupe koje sadrže jedan do maksimalno tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran između kiseonika, azota i sumpora (naročito 5-člani heteroarilen koji sadrži jedan do maksimalno tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran između kiseonika i azota; ili 5-člani heteroarilen koji sadrži jedan atom sumpora u prstenu i jedan do makismalno dva atoma azota u prstenu); naročito oksazol-diill, izoksazol-diill, oksadiazol-diill, ili triazol-diill; ili tiadiazol-diill, ili izotiazol-diill; posebno oksazol-2,5-diill, oksazol-2,4-diill, izoksazol-3,5-diill, [1,3,4]oksadiazol-2,5-diill, [1,2,4]oksadiazol-3,5-diill, ili 1H-[1,2,3]triazol-1,4-diill ; ili [1,3,4]tiadiazol-2,5-diill, ili izotiazol-3,5-diill. Poželjni primeri Ar<1>koji predstavljaju 5-članu heteroarilen grupu su oksazol-2,5-diill u kojoj je supstituent Ar<2>vezan za ugljenikov atom u položaju 5; oksazol-2,4-diill u kome je supstituent Ar<2>vezan za ugljenikov atom u položaju 4; izoksazol-3,5-diill u kome je supstituent Ar<2>vezan za ugljenikov atom u položaju 5; izoksazol-3,5-diill u kome je supstituent Ar<2>vezan za ugljenikov atom u položaju 3;
[1,3,4]oksadiazol-2,5-diill; [1,2,4]oksadiazol-3,5-diill u kome je supstituent Ar<2>vezan za ugljenikov atom u položaju 5; 1H-[1,2,3]triazol-1,4-diill u kome je supstituent Ar<2>vezan za azotov atom u položaju 1; [1,3,4]tiadiazol-2,5-diill; i izotiazol-3,5-diill u kome je supstituent Ar<2>vezan za ugljenikov atom u položaju 5.
Za supstituent Ar<2>koji predstavlja "6-člani heteroaril, u kome je pomenuti 6-člani heteroaril nezavisno mono-, di- ili tri-supstituisan, u kome dva od pomenutih supstituenata je nezavisno izabrano između fluoro, hloro, metil, cijano, metoksi, ili (C1)fluoroalkil; i preostali substituent, ako je prisutan, je fluoro", primeri su naročito piridinil grupe koji su mono-, ili di-supstituisani sa fluoro. Primer je 5-fluoro-piridin-2-il.
Za supstituent Ar<3>koj predstavlja 5- ili 6-člani heteroaril, izraz označava 5- ili 6-člane heteroaril grupe kako su gore definisane. Primeri Ar<3>koji predstavlja 6-člani heteroaril su pirimidinil, piridinil, piridazinil, i pirazinil. Da bi se izbegla sumnja, izraz 6-člani heteroaril kako je korišćen za supstituent Ar<3>dodatno sadrži grupe 1-oksi-piridinil, i 1-oksi-pirimidinil. Određeni primeri su pirazin-2-il, piridazin-3-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridin-2-il, piridin-3-il, i piridin-4-il; kao i N-oksidi 1-oksi-pirimidin-2-il i 1-oksi-piridin-2-il.6-člane heteroaril grupe koje su ovde korišćene za supstituent Ar<3>su poželjno nesupstituisane; ili su pomenute grupe supstituisane kao je eksplicitno definisano (naročito mono- ili disupstituisane pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između fluoro ili metil). Primeri Ar<3>koji predstavljaju 5-člani heteroaril su oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, oksadiazolil, i triazolil; naročito oksazol-5-il, izoksazol-3-il, izoksazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, tiazol-4-il, imidazol-4-il, 2H-pirazol-3-il, 1H-pirazol-3-il, 2H-pirazol-3-il, 1H-pirazol-4-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]oksadiazol-5-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, i 1H-[1,2,4]triazol-3-il.5-člane heteroaril grupe koje su ovde korišćene za supstituent Ar<3>su nesupstituisane; ili su pomenute grupe supstituisane kako je eksplicitno definisano (naročito mono- ili disupstituisani pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između metil ili etil).
Primer Ar<4>koji predstavlja 5- ili 6-člani heteroaril je piridinil.
Primer Ar<5>-CH2- u kome Ar<5>predstavlja 5- ili 6-člani heteroaril je (1-metil-pirol-3-il)-metil.
Izraz "heteroaril-(Cx-y)alkil" se odnosi na heteroaril grupu kako je ranije definisano koja je povezana sa ostatkom molekula preko (Cx-y)alkilen grupe kako je ranije definisano. Deo heteroaril grupe iz heteroaril-(Cx-y)alkila je nesupstituisan ili supstituisan kako je eksplicitno definisano. Deo (Cx-y)alkilen grupe iz heteroaril-(Cx-y)alkila je nesupstituisan, ili supstituisan kako je eksplicitno definisano.
Izraz "heteroaril-(Cx-y)cikloalkil" se odnosi na heteroaril grupu kako je ranije definisano koji je povezan sa ostatakom molekula preko (Cx-y)cikloalkilen grupe kako je ranije definisano. Deo heteroaril grupe iz heteroaril-(Cx-y)cikloalkila je nesupstituisan ili supstituisan kako je eksplicitno definisano. Deo (Cx-y)cikloalkilen grupe iz heteroaril-(Cx-y)cikloalkila je nesupstituisan, ili supstituisan kako je eksplicitno definisano.
Dole su prikazana druga izvođenja pronalaska:
2) Dalja izvođenja se odnose na jedinjenja formule (I) prema izvođenju 1) koja su takođe jedinjenja formule (IR), u kome dva supstituenta piperidinskog prstena: R<1>-CO- i -NH-CO-Ar<1>-Ar<2>, su u relativnoj trans-konfiguraciji, u kojima je apsolutna konfiguracija dva hiralna atoma u položaju 3 i 4 piperidinskog prstena (3R,4R):
3) Drugo izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) prema izvođenju 1) koja su takođe jedinjenja formule (IS), u kome dva supstituenta piperidinskog prstena: R<1>-CO- i -NH-CO-Ar<1>-Ar<2>, su u relativnoj trans-konfiguraciji, u kojima je apsolutna konfiguracija dva hiralna ugljenikova atoma u položa ju 3 i 4 piperidinskog prstena (3S,4S):
Formula (IS).
4) Dalje izvođenje se odnosi na jedinejnja prema bilo kom od izvođenja 1) do 3), u kome R<3>predstavlja vodonik.
Dalje su opisana jedinjenja formule (I) kako je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 4), u kome Ar<1>predstavlja 5-članu heteroarilen grupu (naročito 5-člani heteroarilen koji sadrži jedan do maksimalno tri heteroatoma, od kojih je svaki nezavisno izabran između kiseonika i azota (naročito oksazol-diill, izoksazol-diill, oksadiazol-diill, ili triazol-diill); ili 5-člani heteroarilen koji sadrži jedan atom sumpora u prstenu i jedan ili dva atoma azota u prstenu (naročito izotiazolil, ili tiadiazol-diill)), u kome -NH-CO- grupa i Ar<2>su vezani u meta rasporedu za atome prstena Ar<1>; u kome je pomenuti 5-člani heteroarilen nesupstituisan.
5) Dalje izvođene se odnosi na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 4), u kome Ar<1>predstavlja 5-članu heteroarilen grupu izabranu između oksazol-diill, izoksazol-diill, oksadiazol-diill, ili triazol-diill, u kome -NH-CO- grupa i Ar<2>su vezani u meta rasporedu za atome prstena Ar<1>; u kome jepomenuti 5-člani heteroarilen nesupstituisan.
6) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 4), u kome Ar<1>predstavlja 5-članu heteroarilen grupu izabran između oksazol-2,5-diill, oksazol-2,4-diill, izoksazol-3,5-diill, [1,3,4]oksadiazol-2,5-diill, [1,2,4]oksadiazol-3,5-diill, 1H-[1,2,3]triazol-1,4-diill,; u kome pomenuti 5-člani heteroarilen je nesupstituisan.
7) Drugo izvođenje odnosi se na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 4), u kome Ar<1>predstavlja 5-člani heteroarilen grupu izabranu između oksazol-2,5-diill u kome je supstituent Ar<2>vezan za ugljenikov atom u položaju 5; oksazol-2,4-diill u kome supstituent Ar<2>je vezan za ugljenikov atom u položaju 4; izoksazol-3,5-diill u kome je supstituent Ar<2>vezan za ugljenikov atom u položaju 5; izoksazol-3,5-diill u kome supstituent Ar<2>je vezan za ugljenikov atom u položaju 3; [1,3,4]oksadiazol-2,5-diill; [1,2,4]oksadiazol-3,5-diill u kome je supstituent Ar<2>vezan za ugljenikov atom u položaju 5; 1H-[1,2,3]triazol-1,4-diill u kome je supstituent Ar<2>vezan za azotov atom u položaju 1.
Dalje su opisana jedinjenja formule (I) kako je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 4), u kojima Ar<1>predstavlja 5-članu heteroarilen grupu izabranu između [1,3,4]tiadiazol-2,5-diill, ili izotiazol-3,5-diill; u kojima pomenuti 5-člani heteroarilen je nesupstituisan.
Dalje su opisana jedinjenja formule (I) kako je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 4), u kojima Ar<1>predstavlja [1,3,4]tiadiazol-2,5-diill; ili izotiazol-3,5-diill u kojima supstituent Ar<2>je vezan za ugljenikov atom u položaju 5.
8) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 4), u kojima Ar<1>predstavlja nesupstituisan izoksazol-3,5-diill, u kojima supstituent Ar<2>je vezan za ugljenikov atom u položaju 5.
Dalje su opisana jedinjenja formule (I) kako je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 4), u kojima Ar<1>predstavlja [1,3,4]tiadiazol-2,5-diill.
9) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 8), u kojem Ar<2>predstavlja fenil koji je mono-, di- ili tri-supstituisan; u kojem jedan ili dva pomenuta supstituenta je / su nezavisno izabrani između fluoro, hloro, i metil, i preostali, ukoliko su prisutni, je / su fluoro (naročito 2,4-difluoro-fenil).
U podizvođenju, Ar<2>predstavlja fenil koji je mono-, di- ili tri-supstituisan, pri čemu su supstituenti nezavisno fluoro ili hloro; posebno Ar<2>predstavlja fenil koji je mono-, di- ili trisupstituisan sa fluoro (naročito 2,4-difluoro-fenil).
10) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 8), u kome Ar<2>predstavlja 2-fluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 2,4-difluoro-fenil, 2,4,6-trifluoro-fenil, 4-hloro-2-fluoro-fenil, 2-hloro-4-fluoro-fenil, 2,4-dihlorofenil, 2,3,4-trifluoro-fenil, 2,4-dimetilfenil, 2-metilfenil, 3,4-dimetilfenil, 2,3-difluoro-fenil, 3,4-difluoro-fenil, 4-cijano-fenil, 4-trifluorometilfenil, 3-trifluorometil-fenil, 2-trifluorometil-fenil, ili 2-fluoro-4-metoksi-fenil. U pod -izvođenjima, Ar<2>predstavlja 2-fluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 2,4-difluoro-fenil, 2,4,6-trifluoro-fenil, 4-hloro-2-fluoro-fenil, ili 2-hloro-4-fluoro-fenil (naročito Ar<2>predstavlja 2,4-difluoro-fenil).
11) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 10), u kome R<1>predstavlja R<N1>R<N2>N-, u kome
● R<N1>predstavlja
� (C1-6)alkil (naročito metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil, 1,2,2-trimetil-propil); � (C1-6)alkil koji je mono-supstituisan sa
� hidroksi;
� (C1-3)alkoksi (naročito metoksi, etoksi);
� 2-hidroksi-etoksi;
� -CO-NH2;
� -SO2-(C1-3)alkil (naročito metansulfonil);
� cijano;
� (C1-3)fluoroalkoksi (naročito trifluorometoksi);
� -NR<N3>R<N4>, u kome R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil (naročito -NR<N3>R<N4>predstavlja dimetilamino);
(naročito takva grupa R<N1>koja je mono-supstituisani (C1-6)alkil je 2-hidroksi-etil, 2-hidroksi-1-metil-etil, 2-hidroksi-1,1-dimetil-etil, 2-metoksi-etil, 3-metoksi-propil, 2-etoksi-etil, 2-etoksi-1-metil-etil, 2-metoksi-1,1-dimetil-etil, 3-metoksi-1,1-dimetilpropil, 2-(2-hidroksi-etoksi)-etil, karbamoil-metil, 2-metansulfonil-1,1-dimetil-etil, 1-cijano-1-metil-etil, 2-dimetilamino-etil, 2-trifluorometoksi-etil);
� (C2-6)alkinil (naročito 1-metil-prop-2-inil);
� (C2-5)fluoroalkil (naročito 2-fluoro-etil, 2,2-difluoro-etil, 2-fluoro-1-metil-etil, 2-fluoro-1,1-dimetil-etil, 2,2-difluoro-1-metil-etil, 3,3,3-trifluoro-1,1-dimetil-propil); � 2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil;
� grupa -L<1>-Cy<1>; u kojoj
� L<1>predstavlja direktnu vezu, -(C1-3)alkilen-, ili -(C3-5)cikloalkilen-; i � Cy<1>predstavlja (C3-6)cikloalkil, u kome pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu; u kome je pomenuti (C3-6)cikloalkil nezavisno nesupstituisan; ili mono-supstituisan sa fluoro, metil, hidroksi, -CO-(C1-4)alkoksi, ili cijano; ili di-supstituisan sa fluoro, ili tri-supstituisan sa metil i dva fluoro;
(naročito takva grupa -L<1>-Cy<1>je ciklopropil, ciklopentil, 1-metil-ciklopropil, 1-metilciklobutil, 1-ciklopropil-ciklopropan-1-il, 1-ciklobutil-etil, 3-metil-tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrofuran-3-il-metil, tetrahidrofuran-2-il-metil, 1-tetrahidrofuran-2-il-etil, oksetan-3-il-metil, 3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil, 1-(etoksikarbonil)-ciklopropil, ili 1-cijano-ciklobutil);
� grupa -L<2>-Ar<3>, u kojoj
� L<2>predstavlja -(C1-4)alkilen-; -(C3-5)cikloalkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu; *-(C3-5)cikloalkilen-(C1-2)alkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu, u kome zvezdica ukazuje na vezu kojom je Ar<3>vezan; *-(C1-2)alkilen-(C3-5)cikloalkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu, u kome zvezdica ukazuje na vezu kojom je Ar<3>vezan; ili -(C1-3)alkilen- koji je monosupstituisan sa hidroksi ili trifluorometil; i
� Ar<3>predstavlja fenil, ili 5-člani heteroaril koji sadrži jedan kiseonikov atom i jedan ili dva azotova atoma, ili 6-člani heteroaril koji sadrži jedan ili dva azotova atoma; u kome pomenuti fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u kome, u slučaju Ar<3>predstavlja 6-člani heteroaril koji je piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida;
(naročito takva grupa -L<2>-Ar<3>je benzil, 1-fenil-etil, 2-fenil-etil, 2-(2-hloro-fenil)-etil, 2-(4-fluoro-fenil)-etil, 2-(2-metil-fenil)-etil, 2-(3-metil-fenil)-etil, 2-(4-metil-fenil)-etil, 2-(2-metoksi-fenil)-etil, 2-fenil-propil, 2-hidroksi-1-fenil-etil, 2-hidroksi-2-fenil-etil, 2-fenil-ciklopropil; ili 1-(3-bromo-fenil)-etil, 1-fenil-ciklopropil, 1-fenil-ciklobutil, 2-fenilciklobutil, 1-(3-hloro-fenil)-ciklopropil, 1-(4-fluoro-fenil)-ciklopropil, 1-(3-fluoro-fenil)-ciklopropil, 1-(2-fluoro-fenil)-ciklopropil, 1-(2-metil-fenil)-ciklopropil, 1-(2-hidroksifenil)-ciklopropil, 1-(2-metoksi-fenil)-etil, 2-metil-2-(2-hloro-fenil)-propil, 1-(4-hlorofenil)-ciklopropil-metil, 3-(3-hloro-fenil)-oksetan-3-il, 3-(4-fluoro-fenil)-oksetan-3-il, 3-(fenil)-oksetan-3-il-metil, 3-(benzil)-oksetan-3-il, 1-(2-metoksi-fenil)-ciklopropil, 1-(3-metoksi-fenil)-ciklopropil, 1-(2-trifluorometil-fenil)-ciklopropil; ili
oksazol-5-il-metil, 1-([1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil, 1-(izoksazol-3-il)-etil, 3-metilizoksazol-5-il-metil, 5-metil-izoksazol-3-il-metil, (3-etil-([1,2,4]oksadiazol-5-il)-metil, 1-(5-metil-([1,3,4]oksadiazol-2-il)-etil, 1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil; piridin-2-il-metil, piridin-3-il-metil, piridin-4-il-metil, pirimidin-2-il-metil, pirimidin-4-ilmetil, pirazin-2-il-metil, 1-(piridin-2-il)-etil, 1-(piridin-3-il)-etil, 2-(piridin-2-il)-etil, 1-metil-1-(piridin-2-il)-etil, 1-(pirazin-2-il)-etil, 1-(pirimidin-4-il)-etil, 1-(5-fluoropirimidin-2-il)-etil, 1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil, 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-etil, 1-(6-metilpiridin-2-il)-etil, 2-hidroksi-1-(piridin-2-il)-etil, 1-(1-oksi-piridin-2-il)-etil, 1-(piridin-2-il)-ciklopropil, 1-(piridin-4-il)-ciklopropil, 1-(pirazin-2-il)-ciklopropil, 1-(piridazin-3-il)-ciklopropil, 1-(pirimidin-2-il)-ciklopropil, 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil, 1-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-etil, 2,2,2-trifluoro-1-(piridin-2-il)-etil, 1-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciklopropil; ili (6-metil-piridin-2-il)-metil, 1-(pirimidin-2-il)-etil, 1-metil-1-(pirimidin-2-il)-etil, 1-(pirimidin-4-il)-ciklopropil, 2-(pirimidin-2-il)-ciklobutil, 2-(pirimidin-2-il)-ciklopentil, 1-(1-oksi-pirimidin-2-il)-ciklopropil, 1-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil, [1-(piridin-2-il)-ciklopropil]-metil, 1-(piridin-2-il)-ciklobutil, 1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil, 2-metil-2-(piridin-2-il)-propil, 2-metil-2-(3-metil-piridin-2-il)-propil);
i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, ili (C1-4)alkil (naročito metil, etil, izopropil).
12) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 10), u kome R<1>predstavlja R<N1>R<N2>N-, u kome
● R<N1>predstavlja
� (C3-6)cikloalkil, u kome pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu; u kome je pomenuti (C3-6)cikloalkil nezavisno nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa fluoro, metil, ili hidroksi, ili di-supstituisan sa fluoro, ili trisupstituisan sa metil i dva fluoro (naročito ciklopropil, ciklopentil, 1-metil-ciklopropil, 1-metil-ciklobutil, 3-metil-tetrahidrofuran-3-il, 3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil);
� (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen-, u kome pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu (naročito 1-ciklobutil-etil, tetrahidrofuran-3-il-metil, tetrahidrofuran-2-il-metil, 1-tetrahidrofuran-2-il-etil, oksetan-3-il-metil); � (C3-6)cikloalkil-(C3-5)cikloalkilen- (naročito 1-ciklopropil-ciklopropan-1-il);
� fenil-(C1-4)alkilen- u kome pomenuti fenil je nesupstituisan, ili mono-, ili disupstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; (naročito takva grupa je benzil, 1-fenil-etil, 2-fenil-etil, 2-(2-hloro-fenil)-etil, 2-(4-fluoro-fenil)-etil, 2-(2-metil-fenil)-etil, 2-(3-metil-fenil)-etil, 2-(4-metil-fenil)-etil, 2-(2-metoksi-fenil)-etil, 2fenil-propil; ili 1-(3-bromo-fenil)-etil, 1-(2-metoksi-fenil)-etil, 2-metil-2-(2-hloro-fenil)-propil);
� fenil-(C1-3)alkilen- u kome pomenuti -(C1-3)alkilen- je mono-supstituisan sa hidroksi (naročito 2-hidroksi-2-fenil-etil, 2-hidroksi-1-fenil-etil);
� fenil-(C3-5)cikloalkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu, i u kome pomenuti fenil je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, hidroksi, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; (naročito 2-fenil-ciklopropil, 1-fenil-ciklopropil, 1-fenil-ciklobutil, 2-fenil-ciklobutil, 1-(3-hlorofenil)-ciklopropil, 1-(4-fluoro-fenil)-ciklopropil, 1-(3-fluoro-fenil)-ciklopropil, 1-(2-fluoro-fenil)-ciklopropil, 1-(2-metil-fenil)-ciklopropil, 1-(2-hidroksi-fenil)-ciklopropil, 3-(3-hloro-fenil)-oksetan-3-il, 3-(4-fluoro-fenil)-oksetan-3-il, 1-(2-metoksi-fenil)-ciklopropil, 1-(3-metoksi-fenil)-ciklopropil, 1-(2-trifluorometil-fenil)-ciklopropil); � fenil-(C3-5)cikloalkilen-(C1-2)alkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu, i u kome pomenuti fenil je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa halogenom (naročito 1-(4-hloro-fenil)-ciklopropil-metil, 3-(fenil)-oksetan-3-il-metil);
� fenil-(C1-2)alkilen-(C3-5)cikloalkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu (naročito 3-(benzil)-oksetan-3-il);
� 5-člani heteroaril-(C1-3)alkilen-, u kome pomenuti 5-člani heteroaril sadrži jedan kiseonikov atom i jedan ili dva atoma azota; i u kome pomenuti 5-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; (naročito oksazol-5-il-metil, 1-([1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil, 1-(izoksazol-3-il)-etil, 3-metil-izoksazol-5-il-metil, 5-metil-izoksazol-3-il-metil, (3-etil-([1,2,4]oksadiazol-5-il)-metil, 1-(5-metil-([1,3,4]oksadiazol-2-il)-etil, 1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil);
� 6-člani heteroaril-(C1-4)alkilen-, u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva atoma azota; i u kome pomenuti 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u kome, u slučaju kada Ar<3>predstavlja piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida; (naročito piridin-2-il-metil, piridin-3-ilmetil, piridin-4-il-metil, pirimidin-2-il-metil, pirimidin-4-il-metil, pirazin-2-il-metil, 1-(piridin-2-il)-etil, 1-(piridin-3-il)-etil, 2-(piridin-2-il)-etil, 1-metil-1-(piridin-2-il)-etil, 1-(pirazin-2-il)-etil, 1-(pirimidin-4-il)-etil, 1-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etil, 1-(3-fluoropiridin-2-il)-etil, 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-etil, 1-(6-metil-piridin-2-il)-etil, 1-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-etil, (6-metil-piridin-2-il)-metil, 1-(pirimidin-2-il)-etil, 1-metil-1-(pirimidin-2-il)-etil, 2-metil-2-(piridin-2-il)-propil, 2-metil-2-(3-metil-piridin-2-il)-propil);
� 6-člani heteroaril-(C1-3)alkilen-, u kome pomenuti -(C1-3)alkilen- je monosupstituisan sa hidroksi ili trifluorometil; u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva atoma azota; (naročito 2-hidroksi-1-(piridin-2-il)-etil, 2,2,2-trifluoro-1-(piridin-2-il)-etil);
� 6-člani heteroaril-(C3-5)cikloalkilen-, u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva atoma azota; i u kome pomenuti 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u komej, u slučaju kada Ar<3>predstavlja piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida (naročito 1-(piridin-2-il)-ciklopropil, 1-(piridin-4-il)-ciklopropil, 1-(pirazin-2-il)-ciklopropil, 1-(piridazin-3-il)-ciklopropil, 1-(pirimidin-2-il)-ciklopropil, 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil, 1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-ciklopropil, 1-(pirimidin-4-il)-ciklopropil, 2-(pirimidin-2-il)-ciklobutil, 2-(pirimidin-2-il)-ciklopentil, 1-(1-oksi-pirimidin-2-il)-ciklopropil, 1-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil, 1-(piridin-2-il)-ciklobutil, 1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil); � 6-člani heteroaril-(C3-5)cikloalkilen-(C1-2)alkilen- u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva atoma azota; i u kome pomenuti 6-člani heteroaril je nesupstituisan; (naročito [1-(piridin-2-il)-ciklopropil]-metil);
i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik (poželjno), ili (C1-4)alkil (naročito metil, etil, izopropil);
● ili R<N1>predstavlja (C1-3)alkil (naročito metil, etil); i R<N2>predstavlja vodonik, ili metil.
13) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 10), u kome R<1>predstavlja R<N1>R<N2>N-, u kome
● R<N1>predstavlja
� (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen-, u kome pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu (naročito 1-ciklobutil-etil, tetrahidrofuran-3-il-metil, tetrahidrofuran-2-il-metil, 1-tetrahidrofuran-2-il-etil, oksetan-3-il-metil); � fenil-(C1-4)alkilen- u kome pomenuti fenil je nesupstituisan, ili mono-, ili disupstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; (naročito takva grupa je benzil, 1-fenil-etil, 2-fenil-etil, 2-(2-hloro-fenil)-etil, 2-(4-fluoro-fenil)-etil, 2-(2-metil-fenil)-etil, 2-(3-metil-fenil)-etil, 2-(4-metil-fenil)-etil, 2-(2-metoksi-fenil)-etil, 2fenil-propil; ili 1-(3-bromo-fenil)-etil, 1-(2-metoksi-fenil)-etil, 2-metil-2-(2-hloro-fenil)-propil);
� fenil-(C3-5)cikloalkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu, i u kome pomenuti fenil je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, hidroksi, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; (naročito 2-fenil-ciklopropil, 1-fenil-ciklopropil, 1-fenil-ciklobutil, 2-fenil-ciklobutil, 1-(3-hlorofenil)-ciklopropil, 1-(4-fluoro-fenil)-ciklopropil, 1-(3-fluoro-fenil)-ciklopropil, 1-(2-fluoro-fenil)-ciklopropil, 1-(2-metil-fenil)-ciklopropil, 1-(2-hidroksi-fenil)-ciklopropil, 3-(3-hloro-fenil)-oksetan-3-il, 3-(4-fluoro-fenil)-oksetan-3-il, 1-(2-metoksi-fenil)-ciklopropil, 1-(3-metoksi-fenil)-ciklopropil, 1-(2-trifluorometil-fenil)-ciklopropil); � 6-člani heteroaril-(C1-4)alkilen-, u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva atoma azota; i u kome pomenuti 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u kome, u slučaju kada Ar<3>predstavlja piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida; (naročito piridin-2-il-metil, piridin-3-ilmetil, piridin-4-il-metil, pirimidin-2-il-metil, pirimidin-4-il-metil, pirazin-2-il-metil, 1-(piridin-2-il)-etil, 1-(piridin-3-il)-etil, 2-(piridin-2-il)-etil, 1-metil-1-(piridin-2-il)-etil, 1-(pirazin-2-il)-etil, 1-(pirimidin-4-il)-etil, 1-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etil, 1-(3-fluoropiridin-2-il)-etil, 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-etil, 1-(6-metil-piridin-2-il)-etil, 1-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-etil, (6-metil-piridin-2-il)-metil, 1-(pirimidin-2-il)-etil, 1-metil-1-(pirimidin-2-il)-etil, 2-metil-2-(piridin-2-il)-propil, 2-metil-2-(3-metil-piridin-2-il)-propil);
� 6-člani heteroaril-(C3-5)cikloalkilen-, u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva atoma azota; i u kome pomenuti 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u kome, u slučaju kada Ar<3>predstavlja piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida (naročito 1-(piridin-2-il)-ciklopropil, 1-(piridin-4-il)-ciklopropil, 1-(pirazin-2-il)-ciklopropil, 1-(piridazin-3-il)-ciklopropil, 1-(pirimidin-2-il)-ciklopropil, 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil, 1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-ciklopropil, 1-(pirimidin-4-il)-ciklopropil, 2-(pirimidin-2-il)-ciklobutil, 2-(pirimidin-2-il)-ciklopentil, 1-(1-oksi-pirimidin-2-il)-ciklopropil, 1-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil, 1-(piridin-2-il)-ciklobutil, 1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil);
i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, ili (C1-4)alkil (naročito metil, etil, izopropil).
14) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 10), u kome R<1>predstavlja R<N1>R<N2>N-, u kome
● R<N1>predstavlja
� 6-člani heteroaril-(C1-4)alkilen-, u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva atoma azota; i u kome pomenuti 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u kome, u slučaju kada Ar<3>predstavlja piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida; (naročito piridin-2-il-metil, piridin-3-ilmetil, piridin-4-il-metil, pirimidin-2-il-metil, pirimidin-4-il-metil, pirazin-2-il-metil, 1-(piridin-2-il)-etil, 1-(piridin-3-il)-etil, 2-(piridin-2-il)-etil, 1-metil-1-(piridin-2-il)-etil, 1-(pirazin-2-il)-etil, 1-(pirimidin-4-il)-etil, 1-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etil, 1-(3-fluoropiridin-2-il)-etil, 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-etil, 1-(6-metil-piridin-2-il)-etil, 1-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-etil, (6-metil-piridin-2-il)-metil, 1-(pirimidin-2-il)-etil, 1-metil-1-(pirimidin-2-il)-etil, 2-metil-2-(piridin-2-il)-propil, 2-metil-2-(3-metil-piridin-2-il)-propil);
� 6-člani heteroaril-(C3-5)cikloalkilen-, u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva atoma azota; i u kome pomenuti 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u kome, u slučaju kada Ar<3>predstavlja piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida (naročito 1-(piridin-2-il)-ciklopropil, 1-(piridin-4-il)-ciklopropil, 1-(pirazin-2-il)-ciklopropil, 1-(piridazin-3-il)-ciklopropil, 1-(pirimidin-2-il)-ciklopropil, 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil, 1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-ciklopropil, 1-(pirimidin-4-il)-ciklopropil, 2-(pirimidin-2-il)-ciklobutil, 2-(pirimidin-2-il)-ciklopentil, 1-(1-oksi-pirimidin-2-il)-ciklopropil, 1-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil, 1-(piridin-2-il)-ciklobutil, 1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil);
i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik ili metil.
15) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 10), u kome R<1>predstavlja R<N1>R<N2>N-, u kome
● R<N1>predstavlja
� vodonik;
� metil, etil, izopropil, izobutil, terc-butil, ili 1,2,2-trimetil-propil;
� 2-hidroksi-etil, 2-hidroksi-1-metil-etil, 2-hidroksi-1,1-dimetil-etil, 2-metoksi-etil, 3-metoksi-propil, 2-etoksi-etil, 2-etoksi-1-metil-etil, 2-metoksi-1,1-dimetil-etil, 3-metoksi-1,1-dimetil-propil, 2-(2-hidroksi-etoksi)-etil karbamoil-metil, 2metansulfonil-1,1-dimetil-etil, 1-cijano-1-metil-etil, 2-dimetilamino-etil, ili 2-trifluorometoksi-etil;
� 1-metil-prop-2-inil;
� 2-fluoro-etil, 2,2-difluoro-etil, 2-fluoro-1-metil-etil, 2-fluoro-1,1-dimetil-etil, 2,2-difluoro-1-metil-etil, ili 3,3,3-trifluoro-1,1-dimetil-propil;
� metoksi;
� 2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil;
� ciklopropil, ciklopentil, 1-metil-ciklopropil, 1-metil-ciklobutil, 1-ciklopropilciklopropan-1-il, 1-ciklobutil-etil, 3-metil-tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrofuran-3-ilmetil, tetrahidrofuran-2-il-metil, 1-tetrahidrofuran-2-il-etil, oksetan-3-il-metil, ili 3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil,
� 1-(etoksikarbonil)-ciklopropil, ili 1-cijano-ciklobutil;
� fenil, benzil, 1-fenil-etil, 2-(2-hloro-fenil)-etil, 2-(4-fluoro-fenil)-etil, 2-(2-metil-fenil)-etil, 2-(3-metil-fenil)-etil, 2-(4-metil-fenil)-etil, 2-(2-metoksi-fenil)-etil, 2-fenil-propil, 2-hidroksi-1-fenil-etil, 2-hidroksi-2-fenil-etil, ili 2-fenil-ciklopropil,
� 1-(3-bromo-fenil)-etil, 1-fenil-ciklopropil, 1-fenil-ciklobutil, 2-fenil-ciklobutil, 1-(3-hloro-fenil)-ciklopropil, 1-(4-fluoro-fenil)-ciklopropil, 1-(3-fluoro-fenil)-ciklopropil, 1-(2-fluoro-fenil)-ciklopropil, 1-(2-metil-fenil)-ciklopropil, 1-(2-hidroksi-fenil)-ciklopropil, 1-(2-metoksi-fenil)-etil, 2-metil-2-(2-hloro-fenil)-propil, 1-(4-hloro-fenil)-ciklopropil-metil, 3-(3-hloro-fenil)-oksetan-3-il, 3-(4-fluoro-fenil)-oksetan-3-il, 3-(fenil)-oksetan-3-il-metil, 3-(benzil)-oksetan-3-il, 1-(2-metoksi-fenil)-ciklopropil, 1-(3-metoksi-fenil)-ciklopropil, 1-(2-trifluorometil-fenil)-ciklopropil, ili 2-etoksi-2-okso-1-feniletil;
� 4,5-dimetil-tiazol-2-il, 1H-imidazol-4-il-metil, tiazol-2-il-metil, 4-metil-tiazol-5-il-metil, 4-metil-tiazol-2-il-metil, 5-metil-tiazol-2-il-metil, 2-metil-tiazol-4-il-metil, oksazol-5-ilmetil, 1-(2H-pirazol-3-il)-etil, (1-metil-1H-pirazol-3-il)-metil, 1-([1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil, 1-(izoksazol-3-il)-etil, 3-metil-izoksazol-5-il-metil, 5-metil-izoksazol-3-il-metil, 1-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil, (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-metil, (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-metil, (3-etil-([1,2,4]oksadiazol-5-il)-metil, 1-(5-metil-([1,3,4]oksadiazol-2-il)-etil, 1-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-etil, ili 1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil; ili
� piridin-3-il, piridin-2-il-metil, piridin-3-il-metil, piridin-4-il-metil, pirimidin-2-il-metil, pirimidin-4-il-metil, pirazin-2-il-metil, 1-(piridin-2-il)-etil, 1-(piridin-3-il)-etil, 2-(piridin-2-il)-etil, 1-metil-1-(piridin-2-il)-etil, 1-(pirazin-2-il)-etil, 1-(pirimidin-4-il)-etil, 1-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etil, 1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil, 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-etil, 1-(6-metil-piridin-2-il)-etil, 2-hidroksi-1-(piridin-2-il)-etil, 1-(1-oksi-piridin-2-il)-etil, 1(piridin-2-il)-ciklopropil, 1-(piridin-4-il)-ciklopropil, 1-(pirazin-2-il)-ciklopropil, 1-(piridazin-3-il)-ciklopropil, 1-(pirimidin-2-il)-ciklopropil, 1-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil, 1-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-etil, 2,2,2-trifluoro-1-(piridin-2-il)-etil, ili 1-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciklopropil; ili
� (6-metil-piridin-2-il)-metil, 1-(pirimidin-2-il)-etil, 1-metil-1-(pirimidin-2-il)-etil, 1-(pirimidin-4-il)-ciklopropil, 2-(pirimidin-2-il)-ciklobutil, 2-(pirimidin-2-il)-ciklopentil, 1-(1-oksi-pirimidin-2-il)-ciklopropil, 1-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil, [1-(piridin-2-il)-ciklopropil]-metil, 1-(piridin-2-il)-ciklobutil, 1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil, 2-metil-2-(piridin-2-il)-propil, ili 2-metil-2-(3-metil-piridin-2-il)-propil;
i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, metil, etil, izopropil, ili 2-fluoro-etil;
● ili R<N1>i R<N2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4- do 6-člani prsten izabran između azetidin-1-il, pirolidin-1-il, morfolin-4-il, 3-fluoro-azetidin-1-il, 3,3-difluoro-azetidin-1-il, 3-hidroksi-pirolidin-1-il, 3-fenil-pirolidin-1-il, 3-(piridin-2-il)-pirolidin-1-il.
16) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 15), u kome R<2>predstavlja
● vodonik;
● (C1-6)alkil (naročito etil, izopropil, izobutil, terc-butil, 2,2-dimetilpropil, 3-metil-butil, 3,3-dimetilbutil);
● (C2-6)alkil koji je mono-supstituisan sa (C1-3)alkoksi (naročito metoksi), ili hidroksi;
(naročito 2-hidroksietil, 2-metoksi-etil, 2-hidroksi-1-metil-propil);
● (C3-8)cikloalkil-(C1-3)alkil, u komej (C3-8)cikloalkil je nesupstituisan; ili mono-supstituisan u kome supstituent je (C1-3)alkil (naročito metil), fluoro, ili (C1-3)fluoroalkil (naročito difluorometil); ili di-supstituisan sa fluoro;
(naročito ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, 1-ciklopropil-etil, (1-metilciklopropil)-metil, (1-metil-ciklobutil)-metil, 2-ciklopropil-etil, (1-fluoro-ciklopropil)-metil, (2,2-difluorociklopropil)-metil, (3,3-difluorociklobutil)-metil, (1-difluorometil-ciklopropil)-metil);
● (C3-8)cikloalkil, u kome je (C3-8)cikloalkil nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-3)alkil (naročito metil), fluoro, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil (naročito hidroksi-metil), ili (C1-3)alkoksi (naročito metoksi);
(naročito ciklobutil, 2-metilciklobutil, 2,2-dimetilciklobutil, 3,3-dimetilciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, spiro[2.4]hept-4-il, spiro[3.3]hept-2-il, biciklo[2.2.1]hept-2-il, 2-metilciklopentil, 2-(hidroksimetil)-ciklopentil, 3,3-dimetilciklopentil, 2-etilciklopentil, 3,3-dimetilcikloheksil, 2-fluoro-cikloheksil, 4-fluoro-cikloheksil, 4,4-difluoro-cikloheksil, 2-hidroksi-cikloheksil, 2metoksi-cikloheksil, 3-metoksi-cikloheksil, spiro[2.3]heks-5-il, biciklo[3.1.0]heks-3-il, 3,3-difluorociklobutil);
● (C3-8)cikloalkenil-(C1-3)alkil (naročito ciklopenten-1-ilmetil); ili
● benzil u kome fenil prsten pomenutog benzila je nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa halogenom (naročito benzil, 2-hloro-benzil, 2-fluoro-benzil, 4-fluoro-benzil).
17) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 15), u kome R<2>predstavlja
● (C3-8)cikloalkil-(C1-3)alkil, u kome (C3-8)cikloalkil je nesupstituisan; ili mono-supstituisan u kome supstituent je (C1-3)alkil (naročito metil), fluoro, ili (C1-3)fluoroalkil (naročito difluorometil); ili di-supstituisan sa fluoro; (naročito ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, 1-ciklopropil-etil, (1-metil-ciklopropil)-metil, (1-metil-ciklobutil)-metil, 2-ciklopropil-etil, (1-fluoro-ciklopropil)-metil, (2,2-difluorociklopropil)-metil, (3,3-difluorociklobutil)-metil, (1-difluorometil-ciklopropil)-metil); ili
● (C3-8)cikloalkil, u kome (C3-8)cikloalkil je nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-3)alkil (naročito metil), ili fluoro; (naročito ciklobutil, 2-metilciklobutil, 2,2-dimetilciklobutil, 3,3-dimetilciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, spiro[2.4]hept-4-il, spiro[3.3]hept-2-il, biciklo[2.2.1]hept-2-il, 2-metilciklopentil, 3,3-dimetilciklopentil, 2-etilciklopentil, 3,3-dimetilcikloheksil, 2-fluoro-cikloheksil, 4-fluorocikloheksil, 4,4-difluoro-cikloheksil, spiro[2.3]heks-5-il, biciklo[3.1.0]heks-3-il, 3,3-difluorociklobutil).
18) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 15), u kome R<2>predstavlja
● nesupstituisan (C3-8)cikloalkil-(C1-3)alkil (naročito ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, 1-ciklopropil-etil, 2-ciklopropil-etil); ili
● nesupstituisan (C3-6)cikloalkil (naročito ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil); ili
● (C3-8)cikloalkil, u kome (C3-8)cikloalkil je di-supstituisan sa fluoro (naročito 3,3-difluorociklobutil); ili
● (C3-8)cikloalkil-(C1-3)alkil; u kome (C3-8)cikloalkil je mono-supstituisan sa metil, fluoro, ili (C1)fluoroalkil (naročito difluorometil); ili di-supstituisan sa fluoro (naročito (1-metilciklopropil)-metil, (1-metil-ciklobutil)-metil, (1-fluoro-ciklopropil)-metil, (2,2-difluorociklopropil)-metil, (3,3-difluorociklobutil)-metil, (1-difluorometil-ciklopropil)-metil).
19) Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenja formule (I) prema bilo kom od izvođenja 1) do 15), u kome R<2>predstavlja
● vodonik;
● etil, izopropil, 2,2-dimetilpropil, 3-metil-butil, 3,3-dimetilbutil;
● izobutil, terc-butil;
● 2-hidroksietil, 2-metoksi-etil, 2-hidroksi-1-metil-propil;
● alil;
● cijano-metil;
● 3-fluoro-propil;
● ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, 1-ciklopropil-etil, (1-metil-ciklopropil)-metil, (1-metil-ciklobutil)-metil, 2-ciklopropil-etil;
● (1-fluoro-ciklopropil)-metil, (2,2-difluorociklopropil)-metil, (3,3-difluorociklobutil)-metil, (1-difluorometil-ciklopropil)-metil;
● ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil;
● 2-metilciklobutil, 2,2-dimetilciklobutil, 3,3-dimetilciklobutil;
● 2-metilciklopentil, 2-(hidroksimetil)-ciklopentil, 3,3-dimetilciklopentil, 2-etilciklopentil, 3,3-dimetilcikloheksil, 2-fluoro-cikloheksil, 4-fluoro-cikloheksil, 4,4-difluoro-cikloheksil, 2-hidroksi-cikloheksil, 2-metoksi-cikloheksil, 3-metoksi-cikloheksil;
● 3,3-difluorociklobutil;
● spiro[2.4]hept-4-il, spiro[3.3]hept-2-il, biciklo[2.2.1]hept-2-il;
● spiro[2.3]heks-5-il, biciklo[3.1.0]heks-3-il;
● thietan-3-il;
● ciklopenten-1-ilmetil; ili
● benzil, 2-hloro-benzil, 2-fluoro-benzil, ili 4-fluoro-benzil.
20) Pronalazak, prema tome, naročito odnosi se na jedinjenja formule (I) kako je definisano u izvođenju 1), i na takva jedinjenja koja su dalje ograničena karakteristikama bilo kog od izvođenja 2) do 19), uzimajući u obzor njihove odgovarajuće zavisnosti; na njihove farmaceutski prihvatljive soli; i na upotrebu takvih jedinjenja kao lekova naročito u prevenciji / profilaksi ili lečenju poremećaja u vezi sa receptorom CXCR7 ili njihovim ligandima, ovde opisanim pojedinačno ili kao primer u slučaju kancera (naročito u slučaju malignog glioma, posebno glioblastoma multiforme; kancera pankreasa, posebno duktalnog adenokarcinoma pankreasa; papilarni karcinom tiroidne žlezde; metastaze pluća; melanoma; karcinoma pluća; metastatski karcinomi; hepatocelularni karcinom; karcinoma dojke; karcinoma debelog creva; karcinoma vrata i glave), opciono u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava i/ili radioterapijom i/ili ciljanome terapijom. Da bi se izbegla svaka sumnja, naročito sledeća izvođenja se odnose na jedinjenja formule (I) koja su moguća i namenjena i ovde posebno otkrivena u pojedinalnom obliku:
1, 3+1, 4+1, 4+3+1, 5+1, 5+3+1, 5+4+1, 5+4+3+1, 7+1, 7+3+1, 7+4+1, 7+4+3+1, 8+1, 8+3+1, 8+4+1, 8+4+3+1, 9+1, 9+3+1, 9+4+1, 9+4+3+1, 9+5+1, 9+5+3+1, 9+5+4+1, 9+5+4+3+1, 9+7+1, 9+7+3+1, 9+7+4+1, 9+7+4+3+1, 9+8+1, 9+8+3+1, 9+8+4+1, 9+8+4+3+1, 10+1, 10+3+1, 10+4+1, 10+4+3+1, 10+5+1, 10+5+3+1, 10+5+4+1, 10+5+4+3+1, 10+7+1, 10+7+3+1, 10+7+4+1, 10+7+4+3+1, 10+8+1, 10+8+3+1, 10+8+4+1, 10+8+4+3+1, 11+1, 11+3+1, 11+4+1, 11+4+3+1, 11+5+1, 11+5+3+1, 11+5+4+1, 11+5+4+3+1, 11+7+1, 11+7+3+1, 11+7+4+1, 11+7+4+3+1, 11+8+1, 11+8+3+1, 11+8+4+1, 11+8+4+3+1, 11+9+1, 11+9+3+1, 11+9+4+1, 11+9+4+3+1, 11+9+5+1, 11+9+5+3+1, 11+9+5+4+1, 11+9+5+4+3+1, 11+9+7+1, 11+9+7+3+1, 11+9+7+4+1, 11+9+7+4+3+1, 11+9+8+1, 11+9+8+3+1, 11+9+8+4+1, 11+9+8+4+3+1, 11+10+1, 11+10+3+1, 11+10+4+1, 11+10+4+3+1, 11+10+5+1, 11+10+5+3+1, 11+10+5+4+1, 11+10+5+4+3+1, 11+10+7+1, 11+10+7+3+1, 11+10+7+4+1, 11+10+7+4+3+1, 11+10+8+1, 11+10+8+3+1, 11+10+8+4+1, 11+10+8+4+3+1, 12+1, 12+3+1, 12+4+1, 12+4+3+1, 12+5+1, 12+5+3+1, 12+5+4+1, 12+5+4+3+1, 12+7+1, 12+7+3+1, 12+7+4+1, 12+7+4+3+1, 12+8+1, 12+8+3+1, 12+8+4+1, 12+8+4+3+1, 12+9+1, 12+9+3+1, 12+9+4+1, 12+9+4+3+1, 12+9+5+1, 12+9+5+3+1, 12+9+5+4+1, 12+9+5+4+3+1, 12+9+7+1, 12+9+7+3+1, 12+9+7+4+1, 12+9+7+4+3+1, 12+9+8+1, 12+9+8+3+1, 12+9+8+4+1, 12+9+8+4+3+1, 12+10+1, 12+10+3+1, 12+10+4+1, 12+10+4+3+1, 12+10+5+1, 12+10+5+3+1, 12+10+5+4+1, 12+10+5+4+3+1, 12+10+7+1, 12+10+7+3+1, 12+10+7+4+1, 12+10+7+4+3+1, 12+10+8+1, 12+10+8+3+1, 12+10+8+4+1, 12+10+8+4+3+1, 13+1, 13+3+1, 13+4+1, 13+4+3+1, 13+5+1, 13+5+3+1, 13+5+4+1, 13+5+4+3+1, 13+7+1, 13+7+3+1, 13+7+4+1, 13+7+4+3+1, 13+8+1, 13+8+3+1, 13+8+4+1, 13+8+4+3+1, 13+9+1, 13+9+3+1, 13+9+4+1, 13+9+4+3+1, 13+9+5+1, 13+9+5+3+1, 13+9+5+4+1, 13+9+5+4+3+1, 13+9+7+1, 13+9+7+3+1, 13+9+7+4+1, 13+9+7+4+3+1, 13+9+8+1, 13+9+8+3+1, 13+9+8+4+1, 13+9+8+4+3+1, 13+10+1, 13+10+3+1, 13+10+4+1, 13+10+4+3+1, 13+10+5+1, 13+10+5+3+1, 13+10+5+4+1, 13+10+5+4+3+1, 13+10+7+1, 13+10+7+3+1, 13+10+7+4+1, 13+10+7+4+3+1, 13+10+8+1, 13+10+8+3+1, 13+10+8+4+1, 13+10+8+4+3+1, 14+1, 14+3+1, 14+4+1, 14+4+3+1, 14+5+1, 14+5+3+1, 14+5+4+1, 14+5+4+3+1, 14+7+1, 14+7+3+1, 14+7+4+1, 14+7+4+3+1, 14+8+1, 14+8+3+1, 14+8+4+1, 14+8+4+3+1, 14+9+1, 14+9+3+1, 14+9+4+1, 14+9+4+3+1, 14+9+5+1, 14+9+5+3+1, 14+9+5+4+1, 14+9+5+4+3+1, 14+9+7+1, 14+9+7+3+1, 14+9+7+4+1, 14+9+7+4+3+1, 14+9+8+1, 14+9+8+3+1, 14+9+8+4+1, 14+9+8+4+3+1, 14+10+1, 14+10+3+1, 14+10+4+1, 14+10+4+3+1, 14+10+5+1, 14+10+5+3+1, 14+10+5+4+1, 14+10+5+4+3+1, 14+10+7+1, 14+10+7+3+1, 14+10+7+4+1, 14+10+7+4+3+1, 14+10+8+1, 14+10+8+3+1, 14+10+8+4+1, 14+10+8+4+3+1, 15+1, 15+3+1, 15+4+1, 15+4+3+1, 15+5+1, 15+5+3+1, 15+5+4+1, 15+5+4+3+1, 15+7+1, 15+7+3+1, 15+7+4+1, 15+7+4+3+1, 15+8+1, 15+8+3+1, 15+8+4+1, 15+8+4+3+1, 15+9+1, 15+9+3+1, 15+9+4+1, 15+9+4+3+1, 15+9+5+1, 15+9+5+3+1, 15+9+5+4+1, 15+9+5+4+3+1, 15+9+7+1, 15+9+7+3+1, 15+9+7+4+1, 15+9+7+4+3+1, 15+9+8+1, 15+9+8+3+1, 15+9+8+4+1, 15+9+8+4+3+1, 15+10+1, 15+10+3+1, 15+10+4+1, 15+10+4+3+1, 15+10+5+1, 15+10+5+3+1, 15+10+5+4+1, 15+10+5+4+3+1, 15+10+7+1, 15+10+7+3+1, 15+10+7+4+1, 15+10+7+4+3+1, 15+10+8+1, 15+10+8+3+1, 15+10+8+4+1, 15+10+8+4+3+1, 17+1, 17+3+1, 17+4+1, 17+4+3+1, 17+5+1, 17+5+3+1, 17+5+4+1, 17+5+4+3+1, 17+7+1, 17+7+3+1, 17+7+4+1, 17+7+4+3+1, 17+8+1, 17+8+3+1, 17+8+4+1, 17+8+4+3+1, 17+9+1, 17+9+3+1, 17+9+4+1, 17+9+4+3+1, 17+9+5+1, 17+9+5+3+1, 17+9+5+4+1, 17+9+5+4+3+1, 17+9+7+1, 17+9+7+3+1, 17+9+7+4+1, 17+9+7+4+3+1, 17+9+8+1, 17+9+8+3+1, 17+9+8+4+1, 17+9+8+4+3+1, 17+10+1, 17+10+3+1, 17+10+4+1, 17+10+4+3+1, 17+10+5+1, 17+10+5+3+1, 17+10+5+4+1, 17+10+5+4+3+1, 17+10+7+1, 17+10+7+3+1, 17+10+7+4+1, 17+10+7+4+3+1, 17+10+8+1, 17+10+8+3+1, 17+10+8+4+1, 17+10+8+4+3+1, 17+11+1, 17+11+3+1, 17+11+4+1, 17+11+4+3+1, 17+11+5+1, 17+11+5+3+1, 17+11+5+4+1, 17+11+5+4+3+1, 17+11+7+1, 17+11+7+3+1, 17+11+7+4+1, 17+11+7+4+3+1, 17+11+8+1, 17+11+8+3+1, 17+11+8+4+1, 17+11+8+4+3+1, 17+11+9+1, 17+11+9+3+1, 17+11+9+4+1, 17+11+9+4+3+1, 17+11+9+5+1, 17+11+9+5+3+1, 17+11+9+5+4+1, 17+11+9+5+4+3+1, 17+11+9+7+1, 17+11+9+7+3+1, 17+11+9+7+4+1, 17+11+9+7+4+3+1, 17+11+9+8+1, 17+11+9+8+3+1, 17+11+9+8+4+1, 17+11+9+8+4+3+1, 17+11+10+1, 17+11+10+3+1, 17+11+10+4+1, 17+11+10+4+3+1, 17+11+10+5+1, 17+11+10+5+3+1, 17+11+10+5+4+1, 17+11+10+5+4+3+1, 17+11+10+7+1, 17+11+10+7+3+1, 17+11+10+7+4+1, 17+11+10+7+4+3+1, 17+11+10+8+1, 17+11+10+8+3+1, 17+11+10+8+4+1, 17+11+10+8+4+3+1, 17+12+1, 17+12+3+1, 17+12+4+1, 17+12+4+3+1, 17+12+5+1, 17+12+5+3+1, 17+12+5+4+1, 17+12+5+4+3+1, 17+12+7+1, 17+12+7+3+1, 17+12+7+4+1, 17+12+7+4+3+1, 17+12+8+1, 17+12+8+3+1, 17+12+8+4+1, 17+12+8+4+3+1, 17+12+9+1, 17+12+9+3+1, 17+12+9+4+1, 17+12+9+4+3+1, 17+12+9+5+1, 17+12+9+5+3+1, 17+12+9+5+4+1, 17+12+9+5+4+3+1, 17+12+9+7+1, 17+12+9+7+3+1, 17+12+9+7+4+1, 17+12+9+7+4+3+1, 17+12+9+8+1, 17+12+9+8+3+1, 17+12+9+8+4+1, 17+12+9+8+4+3+1, 17+12+10+1, 17+12+10+3+1, 17+12+10+4+1, 17+12+10+4+3+1, 17+12+10+5+1, 17+12+10+5+3+1, 17+12+10+5+4+1, 17+12+10+5+4+3+1, 17+12+10+7+1, 17+12+10+7+3+1, 17+12+10+7+4+1, 17+12+10+7+4+3+1, 17+12+10+8+1, 17+12+10+8+3+1, 17+12+10+8+4+1, 17+12+10+8+4+3+1, 17+13+1, 17+13+3+1, 17+13+4+1, 17+13+4+3+1, 17+13+5+1, 17+13+5+3+1, 17+13+5+4+1, 17+13+5+4+3+1, 17+13+7+1, 17+13+7+3+1, 17+13+7+4+1, 17+13+7+4+3+1, 17+13+8+1, 17+13+8+3+1, 17+13+8+4+1, 17+13+8+4+3+1, 17+13+9+1, 17+13+9+3+1, 17+13+9+4+1, 17+13+9+4+3+1, 17+13+9+5+1, 17+13+9+5+3+1, 17+13+9+5+4+1, 17+13+9+5+4+3+1, 17+13+9+7+1, 17+13+9+7+3+1, 17+13+9+7+4+1, 17+13+9+7+4+3+1, 17+13+9+8+1, 17+13+9+8+3+1, 17+13+9+8+4+1, 17+13+9+8+4+3+1, 17+13+10+1, 17+13+10+3+1, 17+13+10+4+1, 17+13+10+4+3+1, 17+13+10+5+1, 17+13+10+5+3+1, 17+13+10+5+4+1, 17+13+10+5+4+3+1, 17+13+10+7+1, 17+13+10+7+3+1, 17+13+10+7+4+1, 17+13+10+7+4+3+1, 17+13+10+8+1, 17+13+10+8+3+1, 17+13+10+8+4+1, 17+13+10+8+4+3+1, 17+14+1, 17+14+3+1, 17+14+4+1, 17+14+4+3+1, 17+14+5+1, 17+14+5+3+1, 17+14+5+4+1, 17+14+5+4+3+1, 17+14+7+1, 17+14+7+3+1, 17+14+7+4+1, 17+14+7+4+3+1, 17+14+8+1, 17+14+8+3+1, 17+14+8+4+1, 17+14+8+4+3+1, 17+14+9+1, 17+14+9+3+1, 17+14+9+4+1, 17+14+9+4+3+1, 17+14+9+5+1, 17+14+9+5+3+1, 17+14+9+5+4+1, 17+14+9+5+4+3+1, 17+14+9+7+1, 17+14+9+7+3+1, 17+14+9+7+4+1, 17+14+9+7+4+3+1, 17+14+9+8+1, 17+14+9+8+3+1, 17+14+9+8+4+1, 17+14+9+8+4+3+1, 17+14+10+1, 17+14+10+3+1, 17+14+10+4+1, 17+14+10+4+3+1, 17+14+10+5+1, 17+14+10+5+3+1, 17+14+10+5+4+1, 17+14+10+5+4+3+1, 17+14+10+7+1, 17+14+10+7+3+1, 17+14+10+7+4+1, 17+14+10+7+4+3+1, 17+14+10+8+1, 17+14+10+8+3+1, 17+14+10+8+4+1, 17+14+10+8+4+3+1, 17+15+1, 17+15+3+1, 17+15+4+1, 17+15+4+3+1, 17+15+5+1, 17+15+5+3+1, 17+15+5+4+1, 17+15+5+4+3+1, 17+15+7+1, 17+15+7+3+1, 17+15+7+4+1, 17+15+7+4+3+1, 17+15+8+1, 17+15+8+3+1, 17+15+8+4+1, 17+15+8+4+3+1, 17+15+9+1, 17+15+9+3+1, 17+15+9+4+1, 17+15+9+4+3+1, 17+15+9+5+1, 17+15+9+5+3+1, 17+15+9+5+4+1, 17+15+9+5+4+3+1, 17+15+9+7+1, 17+15+9+7+3+1, 17+15+9+7+4+1, 17+15+9+7+4+3+1, 17+15+9+8+1, 17+15+9+8+3+1, 17+15+9+8+4+1, 17+15+9+8+4+3+1, 17+15+10+1, 17+15+10+3+1, 17+15+10+4+1, 17+15+10+4+3+1, 17+15+10+5+1, 17+15+10+5+3+1, 17+15+10+5+4+1, 17+15+10+5+4+3+1, 17+15+10+7+1, 17+15+10+7+3+1, 17+15+10+7+4+1, 17+15+10+7+4+3+1, 17+15+10+8+1, 17+15+10+8+3+1, 17+15+10+8+4+1, 17+15+10+8+4+3+1, 18+1, 18+3+1, 18+4+1, 18+4+3+1, 18+5+1, 18+5+3+1, 18+5+4+1, 18+5+4+3+1, 18+7+1, 18+7+3+1, 18+7+4+1, 18+7+4+3+1, 18+8+1, 18+8+3+1, 18+8+4+1, 18+8+4+3+1, 18+9+1, 18+9+3+1, 18+9+4+1, 18+9+4+3+1, 18+9+5+1, 18+9+5+3+1, 18+9+5+4+1, 18+9+5+4+3+1, 18+9+7+1, 18+9+7+3+1, 18+9+7+4+1, 18+9+7+4+3+1, 18+9+8+1, 18+9+8+3+1, 18+9+8+4+1, 18+9+8+4+3+1, 18+10+1, 18+10+3+1, 18+10+4+1, 18+10+4+3+1, 18+10+5+1, 18+10+5+3+1, 18+10+5+4+1, 18+10+5+4+3+1, 18+10+7+1, 18+10+7+3+1, 18+10+7+4+1, 18+10+7+4+3+1, 18+10+8+1, 18+10+8+3+1, 18+10+8+4+1, 18+10+8+4+3+1, 18+11+1, 18+11+3+1, 18+11+4+1, 18+11+4+3+1, 18+11+5+1, 18+11+5+3+1, 18+11+5+4+1, 18+11+5+4+3+1, 18+11+7+1, 18+11+7+3+1, 18+11+7+4+1, 18+11+7+4+3+1, 18+11+8+1, 18+11+8+3+1, 18+11+8+4+1, 18+11+8+4+3+1, 18+11+9+1, 18+11+9+3+1, 18+11+9+4+1, 18+11+9+4+3+1, 18+11+9+5+1, 18+11+9+5+3+1, 18+11+9+5+4+1, 18+11+9+5+4+3+1, 18+11+9+7+1, 18+11+9+7+3+1, 18+11+9+7+4+1, 18+11+9+7+4+3+1, 18+11+9+8+1, 18+11+9+8+3+1, 18+11+9+8+4+1, 18+11+9+8+4+3+1, 18+11+10+1, 18+11+10+3+1, 18+11+10+4+1, 18+11+10+4+3+1, 18+11+10+5+1, 18+11+10+5+3+1, 18+11+10+5+4+1, 18+11+10+5+4+3+1, 18+11+10+7+1, 18+11+10+7+3+1, 18+11+10+7+4+1, 18+11+10+7+4+3+1, 18+11+10+8+1, 18+11+10+8+3+1, 18+11+10+8+4+1, 18+11+10+8+4+3+1, 18+12+1, 18+12+3+1, 18+12+4+1, 18+12+4+3+1, 18+12+5+1, 18+12+5+3+1, 18+12+5+4+1, 18+12+5+4+3+1, 18+12+7+1, 18+12+7+3+1, 18+12+7+4+1, 18+12+7+4+3+1, 18+12+8+1, 18+12+8+3+1, 18+12+8+4+1, 18+12+8+4+3+1, 18+12+9+1, 18+12+9+3+1, 18+12+9+4+1, 18+12+9+4+3+1, 18+12+9+5+1, 18+12+9+5+3+1, 18+12+9+5+4+1, 18+12+9+5+4+3+1, 18+12+9+7+1, 18+12+9+7+3+1, 18+12+9+7+4+1, 18+12+9+7+4+3+1, 18+12+9+8+1, 18+12+9+8+3+1, 18+12+9+8+4+1, 18+12+9+8+4+3+1, 18+12+10+1, 18+12+10+3+1, 18+12+10+4+1, 18+12+10+4+3+1, 18+12+10+5+1, 18+12+10+5+3+1, 18+12+10+5+4+1, 18+12+10+5+4+3+1, 18+12+10+7+1, 18+12+10+7+3+1, 18+12+10+7+4+1, 18+12+10+7+4+3+1, 18+12+10+8+1, 18+12+10+8+3+1, 18+12+10+8+4+1, 18+12+10+8+4+3+1, 18+13+1, 18+13+3+1, 18+13+4+1, 18+13+4+3+1, 18+13+5+1, 18+13+5+3+1, 18+13+5+4+1, 18+13+5+4+3+1, 18+13+7+1, 18+13+7+3+1, 18+13+7+4+1, 18+13+7+4+3+1, 18+13+8+1, 18+13+8+3+1, 18+13+8+4+1, 18+13+8+4+3+1, 18+13+9+1, 18+13+9+3+1, 18+13+9+4+1, 18+13+9+4+3+1, 18+13+9+5+1, 18+13+9+5+3+1, 18+13+9+5+4+1, 18+13+9+5+4+3+1, 18+13+9+7+1, 18+13+9+7+3+1, 18+13+9+7+4+1, 18+13+9+7+4+3+1, 18+13+9+8+1, 18+13+9+8+3+1, 18+13+9+8+4+1, 18+13+9+8+4+3+1, 18+13+10+1, 18+13+10+3+1, 18+13+10+4+1, 18+13+10+4+3+1, 18+13+10+5+1, 18+13+10+5+3+1, 18+13+10+5+4+1, 18+13+10+5+4+3+1, 18+13+10+7+1, 18+13+10+7+3+1, 18+13+10+7+4+1, 18+13+10+7+4+3+1, 18+13+10+8+1, 18+13+10+8+3+1, 18+13+10+8+4+1, 18+13+10+8+4+3+1, 18+14+1, 18+14+3+1, 18+14+4+1, 18+14+4+3+1, 18+14+5+1, 18+14+5+3+1, 18+14+5+4+1, 18+14+5+4+3+1, 18+14+7+1, 18+14+7+3+1, 18+14+7+4+1, 18+14+7+4+3+1, 18+14+8+1, 18+14+8+3+1, 18+14+8+4+1, 18+14+8+4+3+1, 18+14+9+1, 18+14+9+3+1, 18+14+9+4+1, 18+14+9+4+3+1, 18+14+9+5+1, 18+14+9+5+3+1, 18+14+9+5+4+1, 18+14+9+5+4+3+1, 18+14+9+7+1, 18+14+9+7+3+1, 18+14+9+7+4+1, 18+14+9+7+4+3+1, 18+14+9+8+1, 18+14+9+8+3+1, 18+14+9+8+4+1, 18+14+9+8+4+3+1, 18+14+10+1, 18+14+10+3+1, 18+14+10+4+1, 18+14+10+4+3+1, 18+14+10+5+1, 18+14+10+5+3+1, 18+14+10+5+4+1, 18+14+10+5+4+3+1, 18+14+10+7+1, 18+14+10+7+3+1, 18+14+10+7+4+1, 18+14+10+7+4+3+1, 18+14+10+8+1, 18+14+10+8+3+1, 18+14+10+8+4+1, 18+14+10+8+4+3+1, 18+15+1, 18+15+3+1, 18+15+4+1, 18+15+4+3+1, 18+15+5+1, 18+15+5+3+1, 18+15+5+4+1, 18+15+5+4+3+1, 18+15+7+1, 18+15+7+3+1, 18+15+7+4+1, 18+15+7+4+3+1, 18+15+8+1, 18+15+8+3+1, 18+15+8+4+1, 18+15+8+4+3+1, 18+15+9+1, 18+15+9+3+1, 18+15+9+4+1, 18+15+9+4+3+1, 18+15+9+5+1, 18+15+9+5+3+1, 18+15+9+5+4+1, 18+15+9+5+4+3+1, 18+15+9+7+1, 18+15+9+7+3+1, 18+15+9+7+4+1, 18+15+9+7+4+3+1, 18+15+9+8+1, 18+15+9+8+3+1, 18+15+9+8+4+1, 18+15+9+8+4+3+1, 18+15+10+1, 18+15+10+3+1, 18+15+10+4+1, 18+15+10+4+3+1, 18+15+10+5+1, 18+15+10+5+3+1, 18+15+10+5+4+1, 18+15+10+5+4+3+1, 18+15+10+7+1, 18+15+10+7+3+1, 18+15+10+7+4+1, 18+15+10+7+4+3+1, 18+15+10+8+1, 18+15+10+8+3+1, 18+15+10+8+4+1, 18+15+10+8+4+3+1, 19+1, 19+3+1, 19+4+1, 19+4+3+1, 19+5+1, 19+5+3+1, 19+5+4+1, 19+5+4+3+1, 19+7+1, 19+7+3+1, 19+7+4+1, 19+7+4+3+1, 19+8+1, 19+8+3+1, 19+8+4+1, 19+8+4+3+1, 19+9+1, 19+9+3+1, 19+9+4+1, 19+9+4+3+1, 19+9+5+1, 19+9+5+3+1, 19+9+5+4+1, 19+9+5+4+3+1, 19+9+7+1, 19+9+7+3+1, 19+9+7+4+1, 19+9+7+4+3+1, 19+9+8+1, 19+9+8+3+1, 19+9+8+4+1, 19+9+8+4+3+1, 19+10+1, 19+10+3+1, 19+10+4+1, 19+10+4+3+1, 19+10+5+1, 19+10+5+3+1, 19+10+5+4+1, 19+10+5+4+3+1, 19+10+7+1, 19+10+7+3+1, 19+10+7+4+1, 19+10+7+4+3+1, 19+10+8+1, 19+10+8+3+1, 19+10+8+4+1, 19+10+8+4+3+1, 19+11+1, 19+11+3+1, 19+11+4+1, 19+11+4+3+1, 19+11+5+1, 19+11+5+3+1, 19+11+5+4+1, 19+11+5+4+3+1, 19+11+7+1, 19+11+7+3+1, 19+11+7+4+1, 19+11+7+4+3+1, 19+11+8+1, 19+11+8+3+1, 19+11+8+4+1, 19+11+8+4+3+1, 19+11+9+1, 19+11+9+3+1, 19+11+9+4+1, 19+11+9+4+3+1, 19+11+9+5+1, 19+11+9+5+3+1, 19+11+9+5+4+1, 19+11+9+5+4+3+1, 19+11+9+7+1, 19+11+9+7+3+1, 19+11+9+7+4+1, 19+11+9+7+4+3+1, 19+11+9+8+1, 19+11+9+8+3+1, 19+11+9+8+4+1, 19+11+9+8+4+3+1, 19+11+10+1, 19+11+10+3+1, 19+11+10+4+1, 19+11+10+4+3+1, 19+11+10+5+1, 19+11+10+5+3+1, 19+11+10+5+4+1, 19+11+10+5+4+3+1, 19+11+10+7+1, 19+11+10+7+3+1, 19+11+10+7+4+1, 19+11+10+7+4+3+1, 19+11+10+8+1, 19+11+10+8+3+1, 19+11+10+8+4+1, 19+11+10+8+4+3+1, 19+12+1, 19+12+3+1, 19+12+4+1, 19+12+4+3+1, 19+12+5+1, 19+12+5+3+1, 19+12+5+4+1, 19+12+5+4+3+1, 19+12+7+1, 19+12+7+3+1, 19+12+7+4+1, 19+12+7+4+3+1, 19+12+8+1, 19+12+8+3+1, 19+12+8+4+1, 19+12+8+4+3+1, 19+12+9+1, 19+12+9+3+1, 19+12+9+4+1, 19+12+9+4+3+1, 19+12+9+5+1, 19+12+9+5+3+1, 19+12+9+5+4+1, 19+12+9+5+4+3+1, 19+12+9+7+1, 19+12+9+7+3+1, 19+12+9+7+4+1, 19+12+9+7+4+3+1, 19+12+9+8+1, 19+12+9+8+3+1, 19+12+9+8+4+1, 19+12+9+8+4+3+1, 19+12+10+1, 19+12+10+3+1, 19+12+10+4+1, 19+12+10+4+3+1, 19+12+10+5+1, 19+12+10+5+3+1, 19+12+10+5+4+1, 19+12+10+5+4+3+1, 19+12+10+7+1, 19+12+10+7+3+1, 19+12+10+7+4+1, 19+12+10+7+4+3+1, 19+12+10+8+1, 19+12+10+8+3+1, 19+12+10+8+4+1, 19+12+10+8+4+3+1, 19+13+1, 19+13+3+1, 19+13+4+1, 19+13+4+3+1, 19+13+5+1, 19+13+5+3+1, 19+13+5+4+1, 19+13+5+4+3+1, 19+13+7+1, 19+13+7+3+1, 19+13+7+4+1, 19+13+7+4+3+1, 19+13+8+1, 19+13+8+3+1, 19+13+8+4+1, 19+13+8+4+3+1, 19+13+9+1, 19+13+9+3+1, 19+13+9+4+1, 19+13+9+4+3+1, 19+13+9+5+1, 19+13+9+5+3+1, 19+13+9+5+4+1, 19+13+9+5+4+3+1, 19+13+9+7+1, 19+13+9+7+3+1, 19+13+9+7+4+1, 19+13+9+7+4+3+1, 19+13+9+8+1, 19+13+9+8+3+1, 19+13+9+8+4+1, 19+13+9+8+4+3+1, 19+13+10+1, 19+13+10+3+1, 19+13+10+4+1, 19+13+10+4+3+1, 19+13+10+5+1, 19+13+10+5+3+1, 19+13+10+5+4+1, 19+13+10+5+4+3+1, 19+13+10+7+1, 19+13+10+7+3+1, 19+13+10+7+4+1, 19+13+10+7+4+3+1, 19+13+10+8+1, 19+13+10+8+3+1, 19+13+10+8+4+1, 19+13+10+8+4+3+1, 19+14+1, 19+14+3+1, 19+14+4+1, 19+14+4+3+1, 19+14+5+1, 19+14+5+3+1, 19+14+5+4+1, 19+14+5+4+3+1, 19+14+7+1, 19+14+7+3+1, 19+14+7+4+1, 19+14+7+4+3+1, 19+14+8+1, 19+14+8+3+1, 19+14+8+4+1, 19+14+8+4+3+1, 19+14+9+1, 19+14+9+3+1, 19+14+9+4+1, 19+14+9+4+3+1, 19+14+9+5+1, 19+14+9+5+3+1, 19+14+9+5+4+1, 19+14+9+5+4+3+1, 19+14+9+7+1, 19+14+9+7+3+1, 19+14+9+7+4+1, 19+14+9+7+4+3+1, 19+14+9+8+1, 19+14+9+8+3+1, 19+14+9+8+4+1, 19+14+9+8+4+3+1, 19+14+10+1, 19+14+10+3+1, 19+14+10+4+1, 19+14+10+4+3+1, 19+14+10+5+1, 19+14+10+5+3+1, 19+14+10+5+4+1, 19+14+10+5+4+3+1, 19+14+10+7+1, 19+14+10+7+3+1, 19+14+10+7+4+1, 19+14+10+7+4+3+1, 19+14+10+8+1, 19+14+10+8+3+1, 19+14+10+8+4+1, 19+14+10+8+4+3+1, 19+15+1, 19+15+3+1, 19+15+4+1, 19+15+4+3+1, 19+15+5+1, 19+15+5+3+1, 19+15+5+4+1, 19+15+5+4+3+1, 19+15+7+1, 19+15+7+3+1, 19+15+7+4+1, 19+15+7+4+3+1, 19+15+8+1, 19+15+8+3+1, 19+15+8+4+1, 19+15+8+4+3+1, 19+15+9+1, 19+15+9+3+1, 19+15+9+4+1, 19+15+9+4+3+1, 19+15+9+5+1, 19+15+9+5+3+1, 19+15+9+5+4+1, 19+15+9+5+4+3+1, 19+15+9+7+1, 19+15+9+7+3+1, 19+15+9+7+4+1, 19+15+9+7+4+3+1, 19+15+9+8+1, 19+15+9+8+3+1, 19+15+9+8+4+1, 19+15+9+8+4+3+1, 19+15+10+1, 19+15+10+3+1, 19+15+10+4+1, 19+15+10+4+3+1, 19+15+10+5+1, 19+15+10+5+3+1, 19+15+10+5+4+1, 19+15+10+5+4+3+1, 19+15+10+7+1, 19+15+10+7+3+1, 19+15+10+7+4+1, 19+15+10+7+4+3+1, 19+15+10+8+1, 19+15+10+8+3+1, 19+15+10+8+4+1, 19+15+10+8+4+3+1.
U gornjoj listi brojevi se odnose na izvođenja prema njihovoj gore obezbeđenoj numeraciji gde “+” ukazuje na zavisnost od drugog izvođenja. Raziličita pojedinačna izvođenja su odvojena zarezima. Drugim rečima, “18+14+8+1” na primer odnosi se na izvođenje 18) koje zavisi od izvođenja 14), zavisi od izvođenja 8), zavisi od izvođenja 1), tj. izvođenje “18+14+8+1” odgovara jedinjenjima formule (I) prema izvođenju 1) dalje ograničeni svim karakteristikama izvođenja 8), 14), i 18).
21) Još jedno izvođenje odnosi se na jedinjenja prema izvođenju 1) koja su izabrana iz grupe koju čine sledeća jedinjenja:
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
ciklopentilamid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(3R*,4R*)-1-cikloheksil-3-(pirolidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-etil)-metil-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
izobutil-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
izopropilamid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-ckloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metilamid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-fluoro-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
etilamid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
ciklopropil-metil-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
karbamoilmetil-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(3R*,4R*)-1-cikloheksil-3-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
izopropil-metil-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilnr kiseline;
(2-dimetilamino-etil)-metil-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-etoksi-etil)-metil-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(5-metil-tiazol-2-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-etil)-metil-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(5-metil-izoksazol-3-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-dimetilamino-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
etil-metil-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(piridin-2-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2,2-difluoro-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(3-metoksi-propil)-metil-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(3R*,4R*)-1-cikloheksil-3-(3-hidroksi-pirolidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
(3-metil-izoksazol-5-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(3R*,4R*)-3-(azetidin-1-karbonil)-1-cikloheksil-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(pirimidin-2-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(4-metil-tiazol-5-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(pirimidin-4-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(oksazol-5-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(3R*,4R*)-1-cikloheksil-3-(3-fluoro-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
(pirazin-2-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-trifluorometoksi-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-oksetan-3-ilmetil-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil]-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1H-imidazol-4-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S,2R)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R,2S)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S,2R)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R,2S)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(piridin-3-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(piridin-4-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(tiazol-2-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(3R*,4R*)-1-cikloheksil-3-(3,3-difluoro-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-izopropil-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-o-tolil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[2-(2-metoksi-fenil)-etil]-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[2-(2-hloro-fenil)-etil]-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-fenil-propil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R*,2S*)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S*,2R*)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-p-tolil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-(pirimidin-4-il)-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
fenilamid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-m-tolil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
piridin-3-ilamid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2,2,2-trifluoro-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(3R*,4R*)-1-cikloheksil-3-(3-fenil-pirolidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-2-hidroksi-2-fenil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((S)-2-hidroksi-2-fenil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-(2-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-1-metil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2,2-difluoro-1-metil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-ciklobutil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-fluoro-1,1-dimetil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(3,3,3-trifluoro-1,1-dimetil-propil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metansulfonil-1,1-dimetil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-fluoro-1-metil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-etoksi-1-metil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(3-metil-tetrahidro-furan-3-il)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-etil]-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(3,3-difluoro-1-metil-ciklobutil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(3R*,4R*)-1-cikloheksil-3-(3-piridin-2-il-pirolidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1,2,2-trimetil-propil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etil]-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-1-(2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-(2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(3R*,4R*)-3-(azetidin-1-karbonil)-1-cikloheksil-piperidin-4-il]-amid 1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilne kiseline;
[(3R*,4R*)-3-(azetidin-1-karbonil)-1-cikloheksil-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
[(3R*,4R*)-3-(azetidin-1-karbonil)-1-ciklopentil-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
[(3R*,4R*)-3-(azetidin-1-karbonil)-1-ciklopropilmetil-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
[(3R*,4R*)-3-(azetidin-1-karbonil)-1-(2-metil-ciklopentil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-(2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-1-(2-metilciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-(2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-(2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R*,4R*)-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-1-(2-metilciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R*,2S*)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S*,2R*)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R*,2S*)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R*,2S*)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S*,2R*)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R*,2S*)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S*,2R*)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R*,2S*)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-1-(2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-1-(2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R*,4R*)-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-1-(2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S*,2R*)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R*,2S*)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-1-(2-metilciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-(2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-1-(2-metilciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirazin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridazin-3-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirazin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridazin-3-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(cijano-dimetil-metil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(6-metil-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(6-metil-piridin-2-il)-etil]-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(S)-1-(6-metil-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(S)-1-(6-metil-piridin-2-il)-etil]-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cCiklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(1-oksi-piridin-2-il)-etil]-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-(1-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-hidroksimetil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2,2-dimetil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(3,3-dimetil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2,2-dimetil-propil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(3-metil-butil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(3,3-dimetil-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-spiro[3.3]hept-2-il-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(4-fluoro-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-(4,4-difluoro-cikloheksil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-ciklopentilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(3,3-dimetil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(3-metoksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-metoksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-metil-ciklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-metil-ciklobutilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-ciklopent-1-enilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-biciklo[2.2.1]hept-2-il-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-ciklobutilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-(2-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-fluoro-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-(1-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-spiro[2.4]hept-4-il-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-hidroksi-1-metil-propil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-hidroksi-1-metil-propil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-hidroksi-etil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-metoksi-etil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1,1,2,2,2-d5-etil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,6-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-cikloheksil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-4-{[5-(4-Hloro-2-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-cikloheksil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiselina;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiselina;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-metil-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(3-metoksi-1,1-dimetil-propil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(5-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-metil-ciklobutil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-[1,2,4]oksadiazol-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(5-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-fenil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((S)-2-hidroksi-1-fenil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
benzilamid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
terc-butilamid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-metil-ciklobutil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-metil-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(cijano-dimetil-metil)-amid (3R,4R)-1-ckloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((S)-2-hidroksi-1-fenil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-2-hidroksi-1-fenil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-fenil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2H-pirazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-4-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-4-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
biciklopropil-1-ilamid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(tetrahidro-furan-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-metil-prop-2-inil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-izoksazol-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2H-pirazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
biciklopropil-1-ilamid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(tetrahidro-furan-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-metil-prop-2-inil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-izoksazol-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metilpiperidin-3-karboksilne kiseline; i
dimetilamid (3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
22) Pored jedinjenja iz izvođenja 21), druga jedinjenja prema izvođenju 1) su izabrana između sledećih jedinjenja:
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-dihloro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-dihloro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-dihloro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,3,4-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,3,4-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklobutil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2-metoksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-cijano-ciklobutil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-(1-difluorometil-ciklopropilmetil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(4-fluoro-benzil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2,2-dimetilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izobutil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-benzil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropilpiperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
etil-metil-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-(2-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-(2-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-(2,2-difluoro-ciklopropilmetil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(3-fluoro-propil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-metilciklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-Alil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-biciklo[3.1.0]heks-3-il-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-propil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-(3,3-difluoro-ciklobutilmetil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-spiro[2.3]heks-5-il-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-(ciklopropil-(d2-metil))-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[4-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-4-fluoro-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-4-fluoro-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-4-fluoro-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-fluorociklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-fenil-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-4-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
etil estar 1-[((3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karbonil)-amino]-ciklopropanekarboksilne kiseline;
(1-fenil-ciklobutil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
benzil-(2-fluoro-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(3-metoksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2-trifluorometil-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2-fluoro-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[2-(2-hloro-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((R)-2-fenil-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((S)-2-fenil-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
[1-(3-hloro-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(4-metil-tiazol-2-il)-ciklobutil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2-metoksi-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2-metoksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(3-bromo-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2-hidroksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(1-oksi-pirimidin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-(2-pirimidin-2-il-pirolidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((R)-2-pirimidin-2-il-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((S)-2-pirimidin-2-il-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((S)-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(3-benzil-oksetan-3-il)-amid (3R,4R)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(3-fenil-oksetan-3-ilmetil)-amid (3R,4R)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(6-metil-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilne kiselina;
[3-(3-hloro-fenil)-oksetan-3-il]-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(S)-1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid [(R)-1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluorofenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(S)-1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-Ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-terc-butil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R*,4R*)-1-terc-butil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline (enantiomer 1);
(1-metil-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[4-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-dimetil-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[4-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; i
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline.
23) Drugo izvođenje se odnosi na poželjna jedinjenja prema izvođenju 1) koja su izabrana između sledećih jedinjenja:
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilnekiseline;
dimetilamid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metilamid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metilamid (3S,4S)-1-ckloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
etilamid (3R,4R)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiselinea;
etilamid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(piridin-2-ilmetil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(piridin-2-ilmetil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil]-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(tiazol-2-ilmetil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(tiazol-2-ilmetil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-o-tolil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-o-tolil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[2-(2-metoksi-fenil)-etil]-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[2-(2-metoksi-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[2-(2-hloro-fenil)-etil]-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[2-(2-hloro-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R,2S)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S,2R)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R,2S)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S,2R)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiselina;
(2-p-tolil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-p-tolil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-m-tolil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-m-tolil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-2-hidroksi-2-fenil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-2-hidroksi-2-fenil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-(2-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-(2-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R)-2-etoksi-1-metil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S)-2-etoksi-1-metil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R)-2-etoksi-1-metil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S)-2-etoksi-1-metil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etil]-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-((1R,2R)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-((1S,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-((1R,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-((1S,2R)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-1-((1R,2R)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-1-((1S,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-1-((1R,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-1-((1S,2R)-2-Metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-(2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-(2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-((1R,2R)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-((1R,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-((1S,2R)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-((1S,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-((1R,2R)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-((1R,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-((1S,2R)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-((1S,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirazin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirazin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(cijano-dimetil-metil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(cijano-dimetil-metil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(6-metil-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-((1R)-1-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-((1S)-1-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-1-((1R)-1-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-1-((1S)-1-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-(1R)-1-(2,2-dimetil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-(1S)-1-(2,2-dimetil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-(1R)-1-(2,2-dimetil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-(1S)-1-(2,2-dimetil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R)-3,3-dimetil-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S)-3,3-dimetil-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R)-3,3-dimetil-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S)-3,3-dimetil-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3R,4R)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3R,4R)-1-ciklopentilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-1-ciklopentilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-metil-ciklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-metil-ciklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-ciklobutilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-1-ciklobutilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3R,4R)-1-(2-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3S,4S)-1-(2-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3R,4R)-1-((1R)-1-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3R,4R)-1-((1S)-1-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiselina;
metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilnea kiseline ;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-dfluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-metoksi-etil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1,1,2,2,2-d5-etil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
dimetilamid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
dimetilamid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1R)-1-[1,2,4]oksadiazol-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1S)-1-[1,2,4]oksadiazol-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-fenil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((S)-2-hidroksi-1-fenil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
benzilamid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(1R)-1-(2H-pirazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(1S)-1-(2H-pirazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-4-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-4-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilnea kiseline ;
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1R)-1-izoksazol-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S)-1-izoksazol-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(1R)-1-(2H-pirazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-cklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(1S)-1-(2H-pirazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; i
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline .
24) Pored jedinjenja izvođenja 23), dalja poželjna jedinjenja prema izvođenju 1) su izabrana između sledećih jedinjenja:
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-dihloro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-dihloro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,3,4-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,3,4-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklobutil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklobutil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2-metoksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2-metoksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilnea kiseline;
[1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-cijano-ciklobutil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-cijano-ciklobutil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-(1-difluorometil-ciklopropilmetil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(4-fluoro-benzil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2,2-dimetilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izobutil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-benzil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropilpiperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
etil-metil-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-(2-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
metil-(2-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-((1R)-2,2-difluoro-ciklopropilmetil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-((1S)-2,2-difluoro-ciklopropilmetil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(3-fluoro-propil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-metilciklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-Alil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-biciklo[3.1.0]heks-3-il-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-propil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-(3,3-difluoro-ciklobutilmetil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-spiro[2.3]heks-5-il-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-(Ciklopropil-(d2-metil))-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[4-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[4-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-4-fluoro-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-4-fluoro-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-fluorociklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-fenil-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-4-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
etil estar 1-[((3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karbonil)-amino]-ciklopropanekarboksilne kiseline ;
(1-fenil-ciklobutil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
benzil-(2-fluoro-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(3-metoksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2-trifluorometil-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2-fluoro-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[2-(2-hloro-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((R)-2-fenil-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((S)-2-fenil-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
[1-(3-hloro-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(4-metil-tiazol-2-il)-ciklobutil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(2-metoksi-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(S)-1-(2-metoksi-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2-metoksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(3-bromo-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2-hidroksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(1-oksi-pirimidin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((R)-2-pirimidin-2-il-pirolidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((S)-2-pirimidin-2-il-pirolidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline ;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((R)-2-pirimidin-2-il-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline ;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((S)-2-pirimidin-2-il-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((S)-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-metil-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((S)-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(3-benzil-oksetan-3-il)-amid (3R,4R)-1-Ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(3-fenil-oksetan-3-ilmetil)-amid (3R,4R)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[(R)-1-(6-metil-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-metil-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[3-(3-hloro-fenil)-oksetan-3-il]-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[(R)-1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[(S)-1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-terc-butil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-terc-butil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-tercbutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline (enantiomer 1);
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-terc-butil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline (enantiomer 1);
(1-metil-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[4-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-dimetil-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[4-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; i
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline .
25) Još jedno izvođenje odnosi se na naročito poželjna jedinjenja prema izvođenju 1) koja su izabrana između sledećih jedinjenja:
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirazin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirazin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[1-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[1-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[(R)-1-(6-metil-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-metoksi-etil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid; (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilne kiseline
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1,1,2,2,2-d5-etil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1R)-1-[1,2,4]oksadiazol-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1S)-1-[1,2,4]oksadiazol-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-fenil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((S)-2-hidroksi-1-fenil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
benzilamid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[(1R)-1-(2H-pirazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[(1S)-1-(2H-pirazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-piridin-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-4-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-4-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((1R)-1-izoksazol-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((1S)-1-izoksazol-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[(1R)-1-(2H-pirazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[(1S)-1-(2H-pirazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
((R)-1-piridin-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; i
[1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline .
26) Pored jedinjenja iz 25), druga naročito poželjna jedinjenja prema izvođenju 1) su izabrana između sledećih jedinjenja:
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-dihloro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,3,4-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-(1-difluorometil-ciklopropilmetil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(4-fluoro-benzil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2,2-dimetilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izobutil-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-benzil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropilpiperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-((1R)-2,2-Difluoro-ciklopropilmetil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-((1S)-2,2-difluoro-ciklopropilmetil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(3-fluoro-propil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-Ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-metilciklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-alil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilnr kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-biciklo[3.1.0]heks-3-il-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-propil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-(3,3-difluoro-ciklobutilmetil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-spiro[2.3]heks-5-il-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-(ciklopropil-(d2-metil))-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-4-fluoro-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-fluorociklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-fenil-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-4-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
etil estar 1-[((3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karbonil)-amino]-ciklopropan karboksilne kiseline;
(1-fenil-ciklobutil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
benzil-(2-fluoro-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[1-(3-metoksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[1-(2-trifluorometil-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2-fluoro-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[2-(2-hloro-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((R)-2-fenil-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline ;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((S)-2-fenil-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline ;
[1-(3-hloro-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[1-(4-metil-tiazol-2-il)-ciklobutil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[(R)-1-(2-metoksi-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[(S)-1-(2-metoksi-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[1-(2-metoksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(R)-1-(3-bromo-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[1-(2-hidroksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[1-(1-oksi-pirimidin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((R)-2-pirimidin-2-il-pirolidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline ;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((S)-2-pirimidin-2-il-pirolidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline ;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((R)-2-pirimidin-2-il-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline ;
[(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((S)-2-pirimidin-2-il-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((S)-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[1-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((R)-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
((S)-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[(R)-1-(6-metil-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[3-(3-hloro-fenil)-oksetan-3-il]-amid (3S,4S)-1-Ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[(R)-1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-Ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ;
[(S)-1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-metil-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[4-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-dimetil-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline;
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[4-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; i
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline .
27) Dalji aspekt pronalaska se odnosi na nove derivate piperidina formule (II);
u kojoj
dva supstituenta piperidinskog prstena: R<1>-CO- i -NH-CO-Ar<1>-Ar<2>, su u relativnoj transkonfiguraciji (tj. relativna konfiguracija dva hiralna ugljenikova atoma u položaju 3 i 4 piperidinskog prstena je (3R*,4R*));
Ar<1>predstavlja 5-članu heteroarilen grupu (naročito 5-člani heteroarilen koji sadrži jedan do maksimalno tri heteroatoma, svaki nezavisno izabran između kiseonika i azota; naročito oksazol-diill, izoksazol-diill, oksadiazol-diill, ili triazol-diill), u kojoj -NH-CO- grupa i Ar<2>su vezani u meta rasporedu na atomima prstena Ar<1>; u kojoj je pomenuti 5-člani heteroarilen nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa R<Ar1>; u kojoj R<Ar1>predstavlja (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi (naročito pomenuti 5-člani heteroarilen je nesupstituisan);
Ar<2>predstavlja fenil koji je mono-, di- ili tri-supstituisan, pri čemu su supstituenti nezavisno fluoro ili hloro (naročito Ar<2>predstavlja fenil koji je mono-, di- ili tri-supstituisan sa fluoro);
R<5>predstavlja (C1-6)alkil;
R<2>predstavlja
● vodonik;
● (C1-6)alkil (naročito etil, izopropil, 2,2-dimetilpropil, 3-metil-butil, 3,3-dimetilbutil);
● (C2-6)alkil koji je mono-supstituisan sa (C1-3)alkoksi (naročito metoksi), ili hidroksi (naročito 2-hidroksietil, 2-metoksi-etil, 2-hidroksi-1-metil-propil);
● (C2-3)fluoroalkil;
● (C3-8)cikloalkil-(C0-3)alkil; u kome pomenuta (C3-8)cikloalkil grupa može opciono sadržati jedan kiseonikov atom u prstenu; u kome je (C3-8)cikloalkil nesupstituisan, ili mono- ili disupstituisan pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-3)alkil (naročito metil), fluoro, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil (naročito hidroksi-metil), ili (C1-3)alkoksi (naročito metoksi);
(naročito ciklobutil, 2-metilciklobutil, 2,2-dimetilciklobutil, 3,3-dimetilciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, spiro[2.4]hept-4-il, spiro[3.3]hept-2-il, biciklo[2.2.1]hept-2-il, 2-metilciklopentil, 2-(hidroksimetil)-ciklopentil, 3,3-dimetilciklopentil, 2-etilciklopentil, 3,3-dimetilcikloheksil, 2-fluoro-cikloheksil, 4-fluoro-cikloheksil, 4,4-difluoro-cikloheksil, 2-hidroksi-cikloheksil, 2-metoksi-cikloheksil, 3-metoksi-cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, 1-ciklopropil-etil, (1-metil-ciklopropil)-metil, (1-metil-ciklobutil)-metil, 2-ciklopropil-etil); ili ● (C3-8)cikloalkenil-(C1-3)alkil (naročito ciklopenten-1-il-metil); i
R<3>predstavlja vodonik, ili metil (naročito vodonik).
Jedinjenja formule (II) su važni intermerdijeti pogodni za dobijanje jedinjenja formule (I) kako je opisano dole u reakcionoj šemi A. Pored toga, takva jedinjenja formule (II) mogu takođe delovati kao antagonisti CXCR7 receptora, i mogu prema tome biti korisna za prevenciju ili lečenje bolesti koje reaguju na aktiviranje CXCL12 receptora i/ili CXCL11 receptora, naročito kancera.
Razume se da karakteristike izvođenja 2) do 10) i 15) do 19), naročito kako je navedeno u izvođenju 20), primenjuju se takođe mutatis mutandis na jedinjenja formule (II).
Jedinjenja formule (I) prema izvođenjima 1) do 26) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti korišćena kao lekovi, npr. u obliku farmaceutski prihvatljivih kompozicija za unutrašnje ( naročito kao što je oralno) ili parenteralo davanje (uključujući lokalnu primenu ili inhalaciju).
Dobijanje farmaceutskih kompozicija može biti postignuto na poznati način bilo kojoj osobi iz struke (videti na primer Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]) dovođenjem opisanih jedinjenja formule (I) ili (II), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u kombinaciji sa drugim terapeutskim vrednim supstancama, u galenski oblik za davanje zajedno sa pogodnim, netoksičnim, inertnim, terapeutiski kompatibilnim čvrstim ili tečnim materijalima nosača i , ukoliko je povoljno uobičajenim farmaceutskim adjuvantima .
Prikazani pronalazak se takođe odnosi na postupak za prevenciju ili lečenje bolesti ili poremećaja ovde pomenutog koji obuhvata davanje subjektu farmaceutski aktivne količine jedinjenja formule (I) kako je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 26).
U poželjnom izvođenju pronalaska, davana količina je sadržala između 1 mg i 1000 mg po danu, naročito između 5 mg i 500 mg po danu, određenije između 25 mg i 400 mg po danu, naročito između 50 mg i 200 mg po danu.
Gdegod je korišćena reč “između” da opiše numerčki opseg, razume se da su krajnje tačke navednog opsega eksplicitno uključene u opseg. Na primer: ukoliko je opisano da je temperaturni opseg između 40 ºC i 80 ºC, ovo označava da su krajne tačke 40 ºC i 80 ºC uključene u ovaj opseg; ili ako je promenjiva definisana kao ceo broj između 1 i 4, ovo znači da je promenjiva ceo broj 1, 2, 3, ili 4.
Osim kada je korišćen u vezi sa temperaturama, izraz “oko” smešten ispred numeričkog opsega “X” odnosi se na u sadašnjoj prijavi na interval koji se proteže od X minus 10% od X do X plus 10% od X, i poželjno je interval koji se proteže od X minus 5% od X do X plus 5% od X. U posebnom slučaju temperatura, izraz “oko” smešten ispred temperature “Y” odnosi se u sadašnjoj prijavi na interval koji se proteže od temperature Y minus 10 ºC do Y plus 10 ºC, i poželjno na interval koji se proteže od Y minus 5 ºC do Y plus 5 ºC.
Da bi se izbegla bilo koja sumnja, ukoliko su jedinjenja opisana kao korisna za prevenciju ili lečenje izvednih bolesti, takva jedinjenja su slično pogodna za upotrebu u dobijanju lekova za prevenciju ili lečenje pomenutih bolesti.
Jedinjenja formule (I) kako su definisana u bilo kom od izvođenja 1) do 26) su korisna za prevenciju / profilaksu ili lečenje poremećaja u vezi sa receptorom CXCR7 ili njegovim ligandima kao što su naročito poremećaji koji se odnose na disfukciju receptora CXCR7, ili disfunkciju liganada koji signaliziraju preko CXCR7, ili disfunckiju liganada CXCR7 (CXCL12 i CXCL11) koji signaliziraju preko njihovih drugih receptora (CXCR4 i CXCR3).
Bolesti ili poremećaji u vezi sa receptorom CXCR7 ili njegovim ligandima su naročito izabrani između grupe koju čine
● karcinom (posebno tumori mozga uključujući maligne gliome, glioblastom multiforme;
neuroblastom; karcinom pankreasa uključujući adenokarcinom pankreasa/ duktalni adenokarcinom pankreasa; gastro-intestinalni kanceri uključujući karcinom debelog creva, hepatocelularni karcinom; Kapošijev sarkom; leukemije uključujući T-ćelijsku leukemiju odraslih; limfom; karcinom pluća; karcinom dojke; rhabdomiosarkom; karcinom prostate; skvamozni karcinom jednjaka; oralni karcinom skvamoznih ćelija; karcinom endometrijuma; karcinom tiroidne žlezde uključujući papilarni karcinom tiroidne žlezde; metastatski karcinomi; metastaze pluća; karcinom kože uključujući melanom i metastatski melanom; karcnom bešike; multiple mijelome; osteosarkom; karcinom vrata i glave; i karcinome bubrega uključujući svetloćelijski karcinom bubrega, metastatski svetloćelijski karcinom bubrega);
● inflamatorne bolesti (posebno hronični rhinosinuzitis, astmu, hroničnu obstruktivnu bolest pluća, aterosklerozu, miokarditis, i sarkoidozu; naročito hronični rinosinuzitis, astmu, i aterosklerozu);
● autoimune bolesti (posebno (zapaljenske) bolesti demijelizacije; multiple skleroza (MS); Žilijan Barov sindrom; reumatoidni artritis (RA); zapaljenske bolesti creva (IBD, naročito koje obuhvataju Kronovu bolest i ulcerozni kolitis); sistemski eritematozni lupus (SLE); lupus nefritis; intersticijalni cistitis; celijakija; autoimuni encefalomijelitis; osteoartritis; i dijabetis tipa I; naročito autoimune bolesti koji imaju inflamatornu komponentu kao što su na primer (zapaljenske) bolesti demijelinacije, multiple skleroza, Žilijan Barov sindrom, reumatoidni artritis, zapaljenske bolesti creva, sistemski eritemski lupus, lupus nefritis, i autoimuni encefalomijelitis);
● odbacivanje transplanta (posebno odbacivanje bubrežnog alografta, odbacivanje srčanog alografta i bolesti transplanta protiv domaćina (engl, graft-versus-host diseases) izazvane transplantacijom hematopoietskih stem ćelija); i
● fibroza (posebno fibroza jetre, ciroza jetre, fibroza pluća, naročito idiopatska plućana fibroza).
Posebno takve bolesti ili poremećaji u vezi sa receptorom CXCR7 ili njegovim ligandima su karcinomi, autoimune bolesti (naročito autoimune bolesti koji imaju inflamatornu komponentu), i fibroza.
Pored toga, druge bolesti ili bolesti u vezi sa receptorom CXCR7 ili njegovim ligandima su bolesti koje uključuju metastaze posredovane CXCR7 i / ili CXCL12 i / ili CXCL11, hemotaksije, ćelijske adhezije, trans-endotelijalne migracije, ćelijske proliferacije i/ili preživljavanja.
Pored toga, druge određene bolesti ili poremećaji se odnose na receptor CXCR7 ili njegove ligande su proliferativna dijabetičarska retinopatija; encefalitis virusa Zapadnog Nila; plućne vaskularne bolesti, akutno otkazivanje bubrega, ishemija uključujuči cerbralnu ishemiju, akutni koronarni sindrom, oštećenja centralnog nervnog sistema, hipertenziju, plučnu hipertenziju, hemolitički uremijski sindrom u vezi sa šiga toksinom, preeklamsiju, vaskularna oštećenja, HIV / AIDS, angiogenezu, i moždane i neuronske disfunkcije (kao što su zapaljenske komponente Alchajmerove bolesti), poremećaji u vezi sa stresom (kao što je anksioznost, depresija i poremaćaj postraumatskog stresa), i bolesti koje obuhvataju receptore opijata. U podizvođenjima, takva druga određena bolest ili poremećaj koja se odnosi na receptor CXCR7 ili njegove ligande je naročito plućna hipertenzija.
Izraz "kancer" odnosi se na sve vrste kancera kao što su karcinomi; adenokarcinomi; leukemije; sarkomi; limfomi; mijelomi; metastatski karcinomi; tumori mozga; neuroblastomi; kanceri pankreasa; gastro-intestinalni kanceri; karcinomi pluća; karcinomi dojki; karcinomi prostate; karcinomi endometrijuma; kanceri kože; karcinomi bešike; karcinomi vrata i glave; neuroendokrini tumori; kanceri jajnika; karcinomi grlića materice; oralni tumori; nazofaringealni tumori; karcinomi grudnog koša; i virusom izazvani tumori.
Posebno izraz se odnosi na tumore na mozgu uključujući metastaze na mozgu, maligne gliome, glioblastom multiforme, meduloblastom, meningiome; neuroblastome; karcionom pankreasa uključujući adenokarcinom pankreasa/ duktani adenokarcionom pankreasa; gastrointestinalni kanceri uključujući karcionom debelog creva, kolorektalni adenom, kolorektalni adenokarcinom, metastatski kolorektalni kancer, porodičnu adenomatoznu polipozu (FAP), karcionom želudca, karcinom žučne kese, holangiokarcinom, hepatocelularni karcinom; Kapošijev sarkom; leukemiju uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, T-ćelijsku leukemiju odraslih; limfome uključujući Burkitov limfom, Hodgkinov limfom, MALT limfom, i primarni intraokularni B-ćelijskil limfom; karcinom pluća uključujući karcinom nemalih ćelija pluća; karcinom dojke uključujući trostruko negativni karcinom dojke; rabdomiosarkom; karcinom prostate uključujući karcionom prostate rezistentan na kastraciju; skvamozni karcinom jednjaka; (oralni) karcionom skvamoznih ćelija; karcinom endometrijuma; karcinom tiroidne žlezde uključujući papilarni karcinom tiroidne žlezde; metastatske karcinome; metastaze pluća; karcinom kože uključujući melanom i metastatski melanom; karcnom bešike uključujući urinarni karcnom bešike, urotelijalni ćelijski karcionom; multipli mijelom; osteosarkom; karcinom vrata i glave; i karcinome bubrega uključujući karcinom renalnih ćelija svetloćelijski karcinom bubrega, metastatski karcinom renalnih ćelija, metastatski svetloćelijski karcinom bubrega; kao i neuroendokrine tumore; kancere jajnika; karcinom grlića materice; oralne tumore; nazofaringealne tumore; karcionom grudnog koša; horiokarcinom; Evingov sakrom; i tumore izazvane virusima.
Naročito izraz "kancer" odnosi se na maligni gliom posebno glioblastom multiforme, neuroblastom; kancere pankrease posebno duktalni adenokarcionom pankreasa; Kapošijev sarkom; T-ćelijsku leukemiju odraslih, limfom; karcinom pluća; karcinom dojke; rabdomiosarkom; karcinom prostate; skvamozni karcinom jednjaka; (oralne) karcionome skvamoznih ćelija; karcinom endometrijuma; papilarni karcinom tiroidne žlezde; metastatski kancer; metastaze pluća; melanoma; karicnom bešike; multiple mijelome; osteosarkom; gastro-intestinalne kancere, naročito karcionom debelog creva, hepatocelularni karcinom; karcinom vrata i glave; i svetloćelijski karcinom bubrega. Poželjno izraz "kancer" odnosi se na maligni gliom, naročito glioblastom multiforme; karcionome pankreasa, naročito duktalni adenokarcionom pankreasa; papilarni karcinom tiroidne žlezde; hepatocelularni karcinom; karcinom pluća; karcinom dojke; metastatski karcinomi; metastaze pluća; melanoma; karcinom debelog creva; i karcinom vrata i glave.
Jedinjenja formule (I) kako je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 26) mogu posebno biti korisna kao terapeutska sredstva za prevenciju / profilaksu ili lečenja kancera kako je ranije definisano, pri čemu je kancer metastatski kancer / kancer koji obrazuje metastaze.
Jedinjenja formule (I) kako je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 26) su naročito korisna kao terapeutska sredstva za prevenciju / profilaksu ili lečenje kancera. Ona mogu biti korišćena kao pojedinačna terapeutska sredstva ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih stedstava i / ili radioterapiji i / ili ciljanoj terapiji. U podizvođenju, kada je jedinjenje formule (I) korišćeno za prevenciju / profilaksu ili lečenje kancera u kombinaciji sa jednim ili više hemoterapeutskih sredstava i /ili radioterapijom i / ili ciljanom terapijom, takav kancer je naročito maligni gliom, posebno glioblastom multiforme; karcinom pankreasa, naročito duktalni adenokarcinom pankreasa; papilarni karcinom tiroidne žlezde; metastaze pluća; melanoma; karcinoma pluća; metastatskog karcinoma; hepatocelularnog karcinoma; karcinoma dojke; kolorektalnog kancera; ili karcinoma vrata i glave. Takav kombinovani tretman može biti postignut simultano, odvojeno ili u toku određenog vremenskog perioda.
Pronalazak se takođe, prema tome, odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv materjial nosača, i:
● jedinjenje formule (I) kako je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 26);
● jedan ili više citotoksičnih hemoterapeutskih sredstava.
Pronalazak, se prema tome, dalje odnosi na kit koji sadrži
● farmaceutsku kompoziciju, pomenuta kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljiv materijal nosača, i jedinjenje formule (I) kako je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 26);
● i instrukcije kako se koristi pomenuta farmaceutska kompozicija za prevenciju ili lečenje kancera (naročito malignog glioma, posebno glioblastoma multiforme), u kombinaciji sa hemoterapijom i / ili radioterapijom i / ili ciljanom terapijom.
Izrazi "radioterapija" ili "radiaciona terapija " ili "radiaciona onkologija ", odnosi se na medicinsku upotrebu jonizaciong zračenja u prevenciji (pomoćnoj terapiji) i / ili lečenju kancera; uključujući spoljašnju i unutrašnju terapiju.
Izraz "ciljana terapija" odnosi se na prevenciju / profilaksu (pomoćnu terapiju) i/ ili lečenje kancera sa jedim ili više anti-neoplastčnih sredstava kao što su mali molekuli ili antitela koja deluju na specifične tipove ćelija ili stromalnih ćelija. Neke ciljane terapije blokiraju dejstvo izvesnih enzima, proteina ili drugih molekula uključenih u rast i širenje ćelija kancera. Drugi tipovi ciljanih terapija pomažu imunom sistemu da ubiju ćelije kancera (imunoterapije); ili dostave toksične supstance direktno u ćelije kancera i ubiju ih. Primer ciljane terapije koja je naročito pogodna za kombinovanje sa jedinjenjima prema prikazanom pronalasku je imunoterapija, naročito imunoterapija koja cilja receptor 1 programirane smrti ćelija (PD-1 receptor) ili njegove ligande PD-L1 (Feig C et al, PNAS 2013).
Kada je korišćen u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I), izraz "ciljana terapija" naročito se odnosi na sredstva kao što su:
a) inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) ili blokirajuća antitela (na primer Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Ikotinib, Lapatinib, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab, Matuzumab i Cetuksimab);
b) inhibitori B-RAF i (na primer Vemurafenib, Sorafenib, Dabrafenib,GDC-0879, PLX-4720, LGX818);
c) inhibitori aromataze (na primer Eksemestan, Letrozol, Anastrozol, Vorozol, Formestan, Fadrozol);
d) inhibitori imune kontrolne tačke (na primer, anti-PD1 antitela kao što je pembrolizumab (Lambrolizumab, MK-3475), Nivolumab, Pidilizumab, AMP-514/MED10680; mali molekuli anti PD1 sredstava kao što su na primer opisana u WO2015/033299, WO2015/044900 i WO2015/034820; anti-PD1L antitela, kao što su BMS- 936559, atezolizumab (MPDL3280A), MEDI4736, avelumab (MSB0010718C); anti-PDL2, kao što je AMP224, anti- CTLA-4 antitela, kao što su ipilimumab, tremilmumab);
e) pristupi vakcinaciji (na primer vakcinacija dendritskim ćelijama, vakcinacija peptidima ili proteinima (na primer sa gp100 peptida ili MAGE-A3 peptida);
f) ponovno unošenje ćelija karcinoma koje potiču iz pacijenata ili alogenih (nesopstvenih) genetski modifikovanih da luče faktore imunomodulacije vakcine transfektovanih ćelija tumora (GVAX) genom stimulišućeg faktora granulocitno monocitnih kolonija (GMCSF) ili vakcine transfektovanih ćelija tumora (FVAX) genom liganda tirozin kinaze 3 u vezi sa Fms (Flt-3), ili GM-CSF vakcine na bazi tumora (TEGVAX) poboljšane receptorom sličnim tolu;
g) adoptivne imunoterapije na bazi T-ćelija, uključujući T-ćelije genetski izmenjene receptorom himernog antigena (CAR) (na primer CTL019);
h) terapija zasnovana na citokinu ili imunocitokinu (na primer interferon alfa, interferon beta, interferon gama, interleukin 2, interleukin 15);
i) antagonisti receptora sličnog tolu (TLR) (na primer resikvimod, imikvimod, glukopiranozil lipid A, CpG oligodezoksinukleotidi);
j) analozi talidomida (na primer lenalidomid, pomalidomid);
k) inhibitori indoleamin-2,3-dioksigenaze (IDO) i/ili triptofan-2,3-dioksigenaze (TDO) (na primer NLG919/indoksimod, 1MT (1-metiltriptofan), INCB024360);
l) aktivatori receptora zajedno stimulisanih T-ćelijama (na primer antitela anti- limfocitaktivacionog gena 3 (LAG-3) (kao što je BMS-986016); i antitela mucin-3 anti T ćelijskog imuunoglobulina (TIM-3), anti-CD137/4-1BB antitela (na primer BMS-663513/ urelumab), receptori slični imunoglobulinu anti- ćelija ubica (KIR) na primer lirilumab (IPH2102/BMS986015); anti-OX40/CD134 (član 4 superfamilije receptora faktora nekroze tumora), anti OX40-Ligand/CD252; gen u vezi sa anti-glukokortikoidom indukovanim TNFR familijom (GITR) (kao što je TRX518) , anti-CD40 antitela (član 5 superfamilije TNF receptora) (kao što je CP-870,893); anti-CD40-Ligand antitela (kao što je BG9588); anti-CD28 antitela);
m) molekuli koji se vezuju za antigen specifičan za tumor kao i površinski marker T-ćelija kao što su bispecifična antitela ili fragmenti antitela, proteini koji podražavaju antitela kao što je konstruisani proteini sa ankirinskim ponavljanjima (DARPINS), bispecifični aktivatori T-ćelija (BITE, na primer AMG103, AMG330);
n) antitela ili inhibitori male molekulske težine koji ciljaju receptor faktora -1 stimulacije kolonija (CSF-1R) (na primer emaktuzumab RG7155 ili PLX3397).
Kada su korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjenjima formule (I), poželjni su inhibitori imune kontrole tačke kao što su oni izlistani pod d), i naročiti oni koji ciljaju receptor 1 programirane smrti ćelija (PD-1 receptor) ili njegov ligand PD-L1, .
Izraz "hemoterapija" odnosi se na lečenje kancera sa jednim ili više citotoksičnih antineoplastičnih sredstava ("citotoksična sredstva za hemoterapiju"). Hemoterapija se često koristi zajedno sa drugim tretmanima za karcinom, kao što je radioterapija ili hirurgija. Izraz se posebno odnosi na konvencionalna citotoksična sredstva za hemoterapiju koja deluju ubijanjem ćelija koje se ubrzano dele, jednog od glavnih svojstava većine ćelija karcinoma. Hemoterapija može da koristi jedan lek u vremskom periodu (hemoterapija sa pojedinačnim sredstvom) ili nekoliko lekova odjednom (kombinovana hemoterapija ili polihemoterapija). Hemoterapija koja koristi lekove koji prelaze u citotoksičnu aktivnost samo pri izlaganju svetlosti se naziva fotohemoterapija ili fotodinamička terapija.
Izraz “citotoksično sredstvo za hemoterapiju” ili “hemoterapijsko sredstvo” kako se ovde koristi, odnosi se na aktivno antineoplastično sredstvo koje izaziva apoptozu ili nekrotičnu ćelijsku smrt. Kada se koristi u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I), izraz se posebno odnosi na konvencionalna citotoksična sredstva za hemoterapiju kao što su:
a) sredstva za alkilovanje (na primer mehloretamin, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, streptozocin, karmustin, lomustin, melfalan, busulfan, dakarbazin, temozolomid, tiotepa ili altretamin; posebno temozolomid);
b) lekovi sa platinom (posebno cisplatin, karboplatin ili oksaliplatin);
c) antimetabolitski lekovi (na primer 5-fluorouracil, kapecitabin, 6-merkaptopurin, metotreksat, gemcitabin, citarabin, fludarabin ili pemetreksed);
d) anti-tumorski antibiotici (na primer daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, actinomicin-D, bleomicin, mitomicin-C ili mitoksantron);
e) mitotsiki inhibitori (na primer paclitaksel, docetaksel, iksabepilon, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vindesin ili estramustin); ili
f) inhibitori topoizomeraze (na primer etoposid, teniposid, topotekan, irinotekan, diflomotekan ili elomotekan).
Kada su korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I), poželjna citotksična hemoterapeutska sredstva su gore pomenuta alkilaciona sredsta (naročito mehloretamin, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, streptozocin, karmustin, lomustin, melfalan, busulfan, dakarbazin, 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboksamid (MTIC) i njihovi prolekovi kao što su naročito temozolomid, tiotepa, altretamin; ili farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja; naročito temozolomid); i mitotički inhibitori (posebno paclitaksel, docetaksel, iksabepilon, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vindesin, estramustin; ili farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja; naročito paclitaksel). Najpoželjnija citotoksična hemoterapeutska sredstva koja se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I) su ona rutinski korišena u lečenju glioblastoma multiforme, posebno temozolomida. Jednako poželjna je radioterapija.
Hemoterapija može biti data sa namerom lečenja ili može ciljati produženje života ili ublažavanje simptoma.
a) kombinovani modalitet terapije je upotreba lekova sa drugim tretmanima kancera, kao što je terapija zračenjem ili operacija.
b) indukciona hemoterapija je lečenje prve linije kancera hemoterapeutskim lekom. Ova tip hemoterapije je korišćen u svrhe lečenja.
c) konsolidovana terapija je davana posle remisije u cilju produživanja vremena bez bolesti i poboljšanja celokupnog produžavanja. Lek koji je davan je isti kao lek kojim je postignuta remisija.
d) intenzivna hemoterapija je identična konsolidacionoj terapiji ali je korišćen različiti lek nego u indukcionoj hemoterapiji.
e) kombinovana hemoterapija uključuje lečenje pacijenta sa brojnim različitim lekovima simultano. Lekovi se razlikuju u njihovom mehanizmu i sporednim dejstvima. Najveća prednost je minimiziranje šanse za razvijanja otpornosti na bilo koje sredstvo. Takođe, lekovi mogu često biti korišćeni u manjim dozama, smanjujući toksičnost.
f) neoadjuvantna hemoterapija je davana pre lokalnog lečenja kao što je operacija, i napravljena je da smanji primarni tumor. Takođe je davana kod kancera sa visokim rizikom od mikrometastatke bolesti.
g) pomoćna hemoterapija je davana posle lokalnog lečenja (radioterapije ili operacije). Može biti korišćena kada postoji malo dokaza o prisutnosti kancera, ali postoji rizik od ponovljenog javljanja. Takođe je koristan u ubijanju bilo kojih ćelija kancera koji su se raširile na druge delove tela. Ove mirkometastaze mogu biti lečene sa pomoćnom hemoterapijom i mogu smanjiti brzinu vraćanja izazvanu ovim diseminovanim ćelijama. h) hemoterapija za održavanje je ponovljeno lečenje niske doze za produžavanje remisije. i) hemoterapija spašavanja ili palijativna hemoterapija je data bez lekovite primerne, nego samo da smanji opterećenje tumorom i poveća očekivani životni vek. Za ove režime, generalno se očekuje bolji profil toksičnosti.
Kada su kombinovani sa jedinjenjima formule (I), preventivni ili lekoviti oblici hemoterapije (ili mutatis mutandis: radioterapije) kao oni koji su izlistani gore pod a), b) c), d), e), i naročito g) i / ili h) su poželjni.
“Istovremeno”, kada se odnosi na način davanja označava u predmetnoj prijavi da tip davanja koji je u pitanju se sastoji od davanja dva ili više aktivnih sastojka i/ili lečenja u približno isto vreme; u kome se razume da istovremeno davanje će voditi do izlaganja subjektu dva ili više aktivnih sredstava i/ili lečenja u isto vreme. Kada se daju istovremeno, pomenuta dva ili više aktivnih sastojaka može biti davano u kombinaciji fiksne doze, ili u ekvivalentim nefiksnim doznim kombinacijama (npr. korišćenjem dve ili više farmaceutske kompozicije koje se daju istim putem davanja u približno isto vreme), ili nefiksnom doznom kombinacijom pomoću dva ili više različita puta davanja; u kome pomenuto davanje vodi do suštinski isovremenog izlaganja subjekta dva ili više aktivnih sastojka i/ili lečenja.
“Kombinacija fiksne doze”, kada se odnosi na tip davanja, označava u prikazanoj prijavi da tip davanja koji je u pitanju se sastoji od davanja jedne pojedinačne farmaceutske kompozicije koja sadrži dva ili više aktivna sastojka.
“Odvojeno”, kada se odnosi na način davanja, označava u prikazanoj prijavi da tip davanja koji je uzet u obzir se sastoji od davanja dva ili više aktivnih sredstva i/ili lečenja u različitim vremenskim tačkama; pri čemu se razume da odvojeno davanje će voditi do faze lečenja (npr. bar 1 sat, naročito bar 6 sati, naročito bar 12 sati) pri čemu je subjekat izložen dva ili više aktivnih sastojaka i/ili lečenja u isto vreme; u kojoj takvo "odvojeno davanje" može pod izvesnim okolnostima takođe obuhvatati fazu lečenja u kojoj u određenom vremenskom periodu (npr. bar 12 sati, naročito bar jedan dan) subjekat je izložen samo jednom ili više aktivnih sastojaka i/ili lečenja. Odvojeno davanje prema tome se posebno odnosi na situaciju u kojoj jedan aktivan sastojak i/ili lečenje je davano npr. jednom dnevno, i drugo je davano npr dva puta dnevno, tri puta dnevno, bilo koji drugi dan, u kojoj kao posledica takvnog načina davanja subjekat je izložen dva ili više aktivnih sastojka i/ili lečenjima u isto vreme u toku esencijalno istog vremenskog perioda. Odovjeno davanje se takođe odnosi na situacije u kojima bar jedno od aktivnih sredstava i/ili lečenja je davano u periodu suštinski dužem od dnevnog (kao što jednom ili dva puta dnevno ) davanja (npr. u kojoj aktivni sastojak i/ili lečenje je davano npr. jednom ili dva puta dnevno, a drugo je davano jednom nedeljno). Na primer kada je korišćeno u kombinaciji sa (npr. nedeljno ili dva puta nedeljno) radioterapijom sadašnji modulatori CXCR7 će verovatno biti korišćeni "odvojeno".
Pod davanjem “u toku određenog vremenskog perioda” u sadašnjoj prijavi se misli na naknadno davanje dva ili više aktivnih sredstava i/ili lečenja u različito vreme. Izraz se posebno odnosi na postupak davanja prema kome celokupno davanje jednog od aktivnih sredstava i/ili lečenja je završeno pre početka davanja drugog/ drugih . Na ovaj način je moguće davanje jednog od aktivnih sredstava i/ili lečenja nekoliko meseci pre davanja drugog aktivnog (ih) sredstva(ava) i/ili lečenja .
Davanje “u toku određenog vremenskog perioda” takođe obuhvata situacije u kojima modulatori CXCR7 formule (I) ili (II) bi bili korišćeni u lečenju koje počinje posle završetka početnog hemoterapeutskog ili radioterapeutskog lečenja ili ciljane terapije (na primer indukcione hemoterapije), u kojima opciono pomenuto lečenje bi bilo u kombinacji sa drugim/ tekućim hemoterepautskim ili radioterapeutskim lečenjima ili lečenjem ciljanom terapijom (na primer u kombinaciji sa konsolidacionom hemoterapijom , intezivirajućom hemoterapijom, dopunskom hemoterapijom, hemoterapijom održavanja; ili njegovim radioterapeutskim ekvivalentima ); u kojima takve druge / tekuće hemoterapije ili radioterapeutska lečenja ili ciljana terapija bi bila simultana ili odvojena sa lečenjem pomoću modulatora CXCR7.
Autoimuni poremećaj mogu biti definisani tako da se obuhvataju (zapaljenske) bolesti demijelinacije; multiple sklerozu (MS); Gilijan Barov sindrom; reumatoidni artritis (RA); zapaljenske bolesti creva (IBD, naročito koje obuhvataju Kronovu bolest i ulcerozni kolitis); sistemski eritematozni lupus (SLE); lupus nefritis; intersticijalni cistitis; celijakiju; autoimuni encefalomijelitis; osteoartritis; i dijabetes tipa I. Dodatno, autoimune bolesti dalje obuhvataju poremećaje kao što je psorijaza; psorijatički artritis; antifosfolipidni sindrom; tiroiditis kao što je Hašimotov tiroiditis; limfocitni tiroiditis; mijastenija gravis; uveitis; episkleritis; skleritis; Kavasakijeva bolest; uveo-retinitis; posterior uveitis; uveitis u vezi sa Behčetovom bolesti ; sindrom uveomeningitisa; alergijski encefalomijelitis; atopijske bolesti kao što je rinitis, konjuktivitis, dermatitis; i post-infektivne autoimmune bolesti uključujući reumatsku groznicu i post-infektivni glomerulonefritis . U pod-izvođenjima, autoimuni poremećaji se naročito odnose na autoimune bolesti koji imaju inflamatornu komponentu u kojoj su određeni primeri (zapaljenske) demijelinacione bolesti, multiple sklerozas (MS), Gilijan Barov sindrom, rheumatoidni artritis (RA), inflamatorne boliste creva (IBD, naročito obuhvata Kronovu bolest i ulcerozni kolitis), sistemski eritematozni lupus (SLE), lupus nefritis, i autoimuni encefalomijeliis.
Zapaljenske bolesti mogu biti definisane da obuhvataju naročito hronični rinitis, kao i astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), aterosklerozu, miokarditis, bolest suvog oka, sarkoidozu, inflamatorne miopatije, i akutna oštećenja pluća.
Odbacivanje transplanta može biti definisano da obuhvata odbacivanje transplatnovanih organa kao što su bubreg, jetra, srce, pluća, pankreasa, rožnjače i kože; bolest grafta naspram domaćina izazvane transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija; hronično odbacivanje alografta i hronična vaskulopatija alografta.
Fibroza se može definisati kao naročito fibroza jetre, ciroza jetre, fibroza pluća, idiopatska plućna fibroza, bubrežna fibroza, endomiokardijalna fibroza i artrofibroza
Jedinjenja formule (I) prema izvođenjima 1) do 31) su takođe korina u postupku profilakse ili lečenja tumora koji obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja formule (I) u kome pomenuta efikasna količina vodi do promene u osobinama tumora, i u kome je pomenuta modifikacija postignuta modulacijom puta receptora CXCL11/CXCL12; u kome pomenuta profilaksa ili lečenje može opciono biti postignuto kombinacijom sa konvencionalnim hemoterapeutskim ili radioterapeutskim lečenjem (u kom slučaju je tumor posebno maligni gliom, naročito glioblastom multiforme). Takvo kombinovano lečenje se može postići simultano, odvojeno i/ili u toku određenog vremenskog perioda .
Jedinjenja formule (I) su takođe korisna u postupku modulacije imunog odgovora koji obuhvata davanje efikane količine jedinjenja formule (I) u kome pomenuta efikasna količina moduliše inflamtornu bolest i u kome pomenuti odgovor je posredovan putem receptora CXCL11/CXCL12.
Dobijanje jedinjenja formule (I):
Jedinjenja formule (I) mogu biti dobijena dole datim postupcima, postupcima datim u eksperimentalnom delu ili analognim postupcima. Optimalni reakcioni uslovi mogu varirati u odnosu na određene korišćene reaktante ili rastvarače, ali takvi uslovi mogu biri određeni od strane osobe iz struke rutinskom optimizacijom postupaka. U donjim šemama generične grupe Ar<1>, Ar<2>, R<1>, R<2>, R<3>, R<Ar1>, R<N1>, R<N2>su kao što je definisano za jedinjenja formule (I). U nekim slučajevima generična grupa Ar<1>, Ar<2>, R<1>, R<2>, R<3>, R<Ar1>, R<N1>, R<N2>može biti inkompatibilna sa sklopom prikazanim na šemama, ili će zahtevati upotrebu zaštitne grupe (eng. protective groupe - PG). Upotreba zaštitne grupe je dobro poznata u stanju tehnike (videti na primer “Protective Grupe in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Za svrhe ove diskusije, treba pretpostaviti da kada je to neophodno korišćene su takve zaštitne grupe . U nekim slučajevima, krajnji proizvod može biti dalje modifikovan, na primer manipulacijom supstituenata da bi se dobio novi krajnji proizvod. Ove manipulacije mogu uklučivati, ali bez ograničenja samo na to, redukciju, oksidaciju, alkilaciju, acilaciju i reakcije hidrolize koje su poznate stručnjaku iz ove obalasti tehnike . Dobijena jedinjenja mogu takođe biti pretvorena u soli, naročito farmaceutski prihvatljive soli na način poznat per se.
Jedinjenja formule (I) prema prikazanom pronalasku mogu biti dobijena prema dole istaknutoj opštoj sekvenci reakcija.
Jedinjenja formule (I) su dobijena reakcijom kiseline strukture 1 (L<1>= OH), ili soli kao što njegva natrijumova ili litijumova so, sa aminom strukture 2 u prisustvu reagensa za vezivanje amida kao što je TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC, T3P ili PyBOP i baze kao DIPEA ili TEA u rastvaraču kao što je DCM, MeCN ili DMF.
Jedinjenja strukture 1 mogu biti dobijena bilo kojim sintetskim dole opisanim putem.
Jedinjenja strukture 1 mogu biti dobijena postupkom prikazanim u reakcionoj šemi A. Komercijalno dostupni alkil (3R*,4R*)-4-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-3-karboksilat A-1 (R<5>= alkil) je N-alkilovan tretiranjem sa aldehidom ili ketonom u prisustvu redukcionog sredstva kao što je NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3u rastvaraču kao DCM, MeOH, THF; ili u prisustvu titanijum soli kao TiCl4ili tetraizopropil-ortotitanat, da bi se dobio tercijarni amin A-2. Skinuta je zaštita Boc sa intermedijera A-2 tretiranjem sa kiselinom poželjno 4M HCl u dioksanu ili TFA u DCM, da bi se dobio odgovarajući amin A-3. Amin A-3 može biti acilovan reakcijom sa kiselinom A-4 u prisustvu reagensa za vezivanje amida kao što je TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC, T3P ili PyBOP i baze kao DIPEA ili TEA u rastvaraču kao što je DCM, MeCN ili DMF. Hidroliza estra A-5 tretiranjem sa bazom kao što je NaOH ili LiOH u rastvaraču kao metanol, etanol ili voda/THF na temperature između ST i 60°C daje odgovarajuću kiselinu strukture 1.
Jedinjenja formule (I) mogu alternativno biti dobijena kao što je prikazano na reakcionoj šemi B. Amidacija komercijalno dostupnog alkila (3R*,4R*)-4-amino-1-benzilpiperidin-3-karboksilata B-1 koji je kiselina strukture A-4 (L<1>= OH) u prisustvu reagensa za vezivanje amida kao što je TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC, T3P ili PyBOP i baze kao DIPEA ili TEA u rastvaraču kao što je DCM, MeCN ili DMF; ili odgovarajući acil hlorid (L<1>= Cl) i baze kao DIPEA ili TEA u rastvaraču kao DCM daje odgovarajući amid B-2. N-benzil zaštitna grupa je uklonjenja katalitičkom hidrogenizacijom u prisustvu Pd na uglju u rastvaraču kao AcOEt poželjno pri atmosferskom pritisku vodonika, u prisustvu di-terc-butil dikarbonata u cilju dobijanja Boc-N-zaštićenog derivata B-3. Hidroliza estarske grupe B-3 tretiranjem sa bazom kao NaOH ili LiOH u rastvaraču kao što je metanol, etanol ili voda/THF na temperature između ST i 60°C dala je odgovarajuću kiselinu B-4. 3-Piperidin karboksamidi tipa B-5 dobijeni su amidovanjem B-4 sa aminom strukture 2 u prisustvu reagensa za vezivanje amida kao što je TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC, T3P ili PyBOP i baze kao DIPEA ili TEA u rastvaraču kao što je DCM, MeCN ili DMF. Skinuta je Boc zaštita sa karbamata B-5 kako je ranije opisano da bi se dobio piperidin B-6. N-alkilacija B-6 tretmanom sa aldehidom li ketonom u prisustvu redukcionog reagensa kao NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3u rastvaraču kao DCM, MeOH, THF, DMF; i u slučaju kada je R<3a>= alkil, u prisustvu titanijumove soli kao TiCl4ili tetraizopropilortotitanata, da bi se dobila jedinjenja formule (I). Alternativno jedinjenja formule (I) mogu biti dobijena alkilacijom intermedijera B-6 sa alkil halogenidom ili alkil sulfonatom u prisustvu baze kao DIPEA, TEA, ili K2CO3u rastvaraču kao DMF, MeCN ili EtOH. U slučaju kada R<2>predstavlja (C1-6)alkil ili (C3-8)cikloalkil koji je mono-supstituisan sa hidroksil grupom, jedinjenja formule (I) mogu biti dobijena kondenzacijom amina strukture B-6 i mono ili disupstituisanog
epoksida u polarnom aprotičnom rastvaraču kao MeCN u prisustvu kalcijum trifluorometansulfonata na ST ili u vodi na temperaturi između ST i temperature refluksa.
Reakciona šema B
Jedinjenja formule (I) mogu alternatvno biti dobijena kako je prikazano u teakcionoj šemi C. Komercijalno dostupni alkil (3R*,4R*)-4-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-3-karboksilat A-1 (R<5>= alkil) je N-alkilovan tretiranjem sa aldehidom ili ketonom kako je ranije opisano za B-6 da bi se dobio tercijarni amin A-2. N-supstituisani alkil (3R*,4R*)-4-((tercbutoksikarbonil)amino)piperidin-3-karboksilat A-2 može biti hidrolizovan do kiseline C-1 tretiranjem sa bazom kao što je NaOH ili LiOH u rastvaraču kao metanol, etanol ili smeša vode/THF na temepraturi između ST i 60°C. Piperidinil karboksamid C-2 su dobijeni kondenzacijom amina strukture 2 u prisustvu reagensa za vezivanje amida kao što je TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC, T3P ili PyBOP i baze kao DIPEA ili TEA u rastvaraču kao što je DCM, MeCN ili DMF. Skinuta je Boc zaštita sa intermedijera C-2 kako je ranije opisano da bi se dobio odgovarajući amin C-3. Acilovanje 4-amino-3-karboksamida C-3 može se postići tretiranjem in situ dobijenog 4-dimetilaluminijum amida koji je rezultat reakcije trialkil aluminijum jedinjenja kao trimetil aluminijum sa C-3 u rastvaraču kao što je toluen, DCM ili DCE na temepraturama između ST i refluksa koji je pratio kondenzaciju sa estrom ili karboksilnom kiselinom A-4 (L1 = O-alkil ili OH) da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
Reakciona šema C
Za sintezu [S,S] 3,4-disupstituisanih piperidina može biti korišćena sekvenca prikazana na šemi D, prateći postupak opisan kod S. Gellman et al. Eur. J. Org. Chem.2003, 721. Enamin D-2 iz N-Boc zaštićenog 4-ketopiperidina D-1 može biti dobijen zagrevanjem sa (S)-(-)- α-metil benzilaminom u toleunu u prisustvu katalitičke količine kiseline, kao p-toluensulfonske kiseline sa Dean-Starkovim trapom. Redukcija enamina D-2 sa redukcionim sredstvom kao natrijum triizobutiroksiborohidridom, natrijum trifluroacetoksiborohidridom ili sa natrijum triacetoksiborohidridom u toluenu, THF ili dioksanu na temeperaturama između -78°C i ST daje pretežno cis-amino estar D-3. Epimerizacija trans-amino estra D-4 može biti učinjena tretiranjem sa bazom kao što je natrijum etoksid, natrijum metoksid ili kalijum tbutoksid u rastvaraču kao EtOH, MeOH, t-BuOH u prisustvu etilacetata, metilacetata ili tbutilacetata na temepraturi između 0°C i refluksa. Hidrogenolizom benzil grupe katalitičkom hidrogenizacijom u prisustvu Pd na ugljenu ili Pd hidroksidu u rastvaraču kao AcOEt, EtOH ili MeOH, poželjno na atmosferskom pritisku vodonika, daje trans-amino estar D-5. Amidacija sa kiselinom strukture A-4 (L<1>= OH) u prisustvu reagensa za vezivanje amida kao što su TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC, T3P ili PyBOP i baze kao DIPEA ili TEA u rastvaraču kao što je DCM, MeCN ili DMF; ili odgovarajućeg acil hlorida (L<1>= Cl) i baze kao DIPEA ili TEA u rastvaraču kao DCM daje odgovarajući amid D-6. [S,S] trans-amido estar D-6, koji odgovara intermedijeru B-3 u šemi B, može biti transformisan u krajnje jedinjenje formule (I) sa praćenjem sekvence hidrolize estra, obrazovanja amida, cepanja Boc grupe i N-alkilacije kao što je opisano na šemi B. Ista sekvenca može biti korišćena za sintezu [R,R] 3,4-disupstitusianih piperidina polazeći sa (R)-(+)- α-metil benzilaminom kao hiralnom pomoćnom supstancom .
Reakciona šem Da
Alternativno [S,S] 3,4-disupstituisani piperidini mogu biti dobijeni kako je prikazano na reakcionoj šemi E promenom sekvence reakcijom prikazanom na šemi D. Pretežno može biti dobijen cis-amino estar D-3 kako je ranije opisano. Hidrogenoliza benzil grupe kako je ranije opisano daje pretežno cis-amino estar E-4. Amidacija sa kiselinom strukture A-4 (L<1>= OH) ili odgovarajućim acil hloridom (L<1>= Cl), pomoću gore opisanih uslova daje pretežno odgovarajući cis amido estar E-5. Epimerizacija do trans-amido estra B-3 može biti učinjena pomoću gore opisanih uslova. Trans-amido estar B-3 može biti transformisan u krajnje jedinjenje formule (I) kao što je opisano u šemi B. Ista sekvenca može biti korišćena za sintezu [R,R] 3,4-disusptituisanih piperidina polazeći od (R)-(+)- α-metil benzilamina kao hiralne pomoćne supstance.
Reakciona šema F
Jedinjenja strukture 1 mogu alternativno biti dobijena iz trans amido estra B-3. Skinuta je Boczaštita sa intermedijera B-3 kako je ranije opisano da bi se dobio odgovarajući amin F-1 koji je N-alkilovan kako je ranije opisano za A-2, da se dobije N-alkil piperidin F-2. Estar N-supstituisanog alkil (3R*,4R*)-4-amido-piperidin-3-karboksilata F-2 može biti hidrolizovan u kiselinu 1 tretmanom sa bazom kako je ranije opisano za C-1.
Jedinjenja formule (I) mogu alternativno biti dobijena kako je prikazano u reakcionoj šemi G. Komercijalno dostupni alkil 4-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-3-karboksilat G-1 je C-alkilovan u položaju 3 tretmanom sa alkil halogenidom u prisutvu baze kao što je kalijum karbonat u rastvaraču kao aceton na temperature između O°C i refluksa da bi se dobio keto estar G-2. Enamin G-3 može biti dobijen kao što je ranije opisano. Redukcija enamina G-3 kako je raije opisano daje trans-amino estar G-4. Hidrogenolizom benzil grupe kako je ranije opisano daje trans-amino estar G-5. Amidacija sa kiselinom strukture A-4 (L<1>= OH); ili odgovarajučim acil hloridom (L<1>= Cl), kako je ranije opisano daje odgovarajući amid G-6, koji može biti transformisan u krajnje jedinjenje formule (I) sledeći sekvencu opisanu u šemi B. Estar G-6 je saponifikovan u kiselinu G-7 koja je kondenzovana sa aminom 2. Može biti skinuta zaštita sa dobijenog bis amida G-8 da bi se dobio piperidin G-9 koji je na kraju N-alkilovan da bi se dobilo jedinjenje formule (I).
Reakciona šema G
Alternativno trans-amido estar intermedijera B-3 može biti dobijen zagrevanjem keto estra D-1 sa amonijakom ili amonijum acetatom u MeOH na temperaturi između ST i refluksa. Redukcija enamina H-1 kako je ranije opisano daje amino estar H-2 kao cis/trans smešu. Amidacija H-2 sa kiselinom strukture A-4 (L<1>= OH); ili odgovarajući acil hlorid (L<1>= Cl), kako je ranije opisano daje odgovarajući amid H-3 kao cis/trans smešu. Epimerizacija u trans-amido estar B-3 može biti učinjena tretiranjem H-3 sa bazom kako je ranije opisano. Trans-amido estar B-3 može biti transformisan u krajnji proizvod formule (I) sledećim sekvencama kako je opisano u šemi B.
Reakciona šema I
Alternativno [S,S] 3,4-disupstituisani piperidini mogu biti dobijeni kako je prikazano na reakcionoj šemi I. cis-Amino estar E-4 može biti transformisan u odgovarajući cis 4benzilkarbamatni derivat I-1 tretiranjem sa N-(benziloksikarboniloksi) sukcinimidom u THF-u ili DCM. Epimerizacija u trans-amido estar I-2 može biti učinjena pomoću gore opisanih uslova.
I-2 može biti transformisan u intermedijer I-6 sledeći sekvencu hidrolize estra, obrazovanja amida, cepanja Boc grupe i N-alkilacije kako je opisano u šemi B. Zaštitna grupa benzilkarbamata je uklonjena katalitičkom hidrogenizacjom u prisustvu Pd na ugljeniku ili Pd hidroksid u rastvaraču kao AcOEt, EtOH ili MeOH, poželjno na atmosferskom pritisku t vodonika, da bi se dobio 4-trans-amino-3-karboksamid I-7. Amidacija I-7 sa kiselinom strukture A-4 (L<1>= OH) ili odgovaarajućim acil hloridom (L<1>= Cl), korišćenjem ranije opisanih uslova daje krajnje jedinjenje formule (I) kako je opisano na šemi B. Ista sekvenca može biti korišćena za sintezu [R,R] 3,4-disupstituisanih piperidina polazeći od (R)-(+)- α-metil benzilamina kao hiralne pomoćne supstancom.
Kadgod su jedinjenja formule (I) dobijena u obliku smeša enantiomera, enantiomeri mogu biti odvojeni pomoću postupaka poznatih stručnjacima iz ove oblasti: npr. obrazovanjem ili odvajanjem dijastereoizomernih soli ili sa HPLC preko hiralne stacionarne faze kao što je Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm) kolona, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) kolona, ili Daicel ChiralPak IA (10 μm), IA, IB, IC, IE, ilir IF (5 μm) ili AD-H (5 μm) kolona. Tipični uslovi hiralne HPLC su izokratska smeša eluenta A (EtOH, u prisusvu ili odsustvu amina kao što je trietilamin ili dietilamin) i eluenta B (heptana), pri brzini protoka 0.8 do 150 mL/min.
Sledeći primeri su obezbeđeni da prikažu pronalazak . Ovi primeri su samo za ilustraciji i ne treba smatrati da ograničavaju pronalazak na bilo koji način .
Eksperimentalni deo
I. Hemija
Sve temperature su izražene u °C. Komercijalno dostupni polazni materijali su korišćeni kako su dobijeni bez prečišćavanja. Osim ako nije drugačije navedeno, sve reakcije su izvedene u staklenom posuđu osušenom u sušnici u atmosferi azota ili argona. Jedinjenja su prečišćena fleš hromatografijom na silikagelu ili preparativnom HPLC. Opisana jedinjenja u pronalasku su karakterisana LC-MS podacima (retenciono vreme tRje dato u min; molekulska masa dobijena iz masenog spektra je data u g/mol) pomoću dole navedenih uslova. U slučajevima kada se jedinjenja prema prikazanom pronalasku javljaju kao smeša konformacionih izomera, naročito vidljiva u njihovim LC-MS spektrima, dato je retencijono vreme najzastupljenijeg konformera.
NMR spektroskopija
Bruker Avance II spektrometar je snabdeven sa 400 MHz (<1>H) Ultrashield™ Magnet i BBO 5mm glavom sonde ili PAXTI 1mm glavom sonde, ili Bruker Avance III HD Ascend 500 MHz (<1>H), snabdeven magnetom sa DCH krio sondom. Hemijski pomaci ( δ) su zabeleženi u delovima po (ppm) u odnosu na protonske rezonance koje potiču od nekompletne deuterizacije NMR rastvarača, npr. za dimetilsulfoksid δ(H) 2.49 ppm, za hloroform δ(H) 7.24 ppm. Skraćnice s, d, t, q i m odnose se na singlet, dublet, triplet, kvartet, multiplet i br na široko, respektivno. Konstante kuplovanja J su zabeležene u Hz. Za merenje NMR spektra pomoću 1mm Microprobe® epruvete i PAXTI 1mm glavom sonde, jedinjenja su rastvorena u nedeuterisanom DMSO. Spektar je zatim meren dvostrukih ozračavanjem za supresiju DMSO i H2O signala. U tom slučaju dati su samo odabrani odgovarajući NMR signali jedinjenja.
Analitička kontrola kvaliteta (eng.Quality control-QC) LC-MS:
Oprema i uslovi:
Pumpa: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Waters SQ Detektor, DAD: Acquity UPLC PDA Detektor, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Kolone: Acquity UPLC CSH C181.7 µm 2.1x50 mm ili Acquity UPLC HSS T3 C181.8 µm 2.1x50 mm iz Waters, termostatirane u Acquity UPLC Column Manager na 60°C. Eluenti: A1: H2O 0.05% FA; B1: AcCN 0.045% FA. Postupak: Gradijent: 2% B 98% B u toku 2.0 min. Protok: 1.0 mL/min. Detekcija: UV 214nm i ELSD, i MS, tR je dat u min.
Analitički LC-MS
Oprema:
Binarna gradijentna pumpa Agilent G4220A ili ekvivalentna detekciji sa masenom spektrometrijom (pojedinačni kvadripolni maseni analizator, Thermo Finnigan MSQPlus ili ekvivalent)
Uslovi:
Postupak A (kiseli uslovi): Kolona: Zorbax SB-aq (3.5 μm, 4.6 x 50 mm); uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0.04% TFA [eluent B]; gradijent: 95% B → 5% B u toku 1.5 min (protok: 4.5 mL/min). Detekcija: UV/Vis MS.
Postupak B (kiseli uslovi): Kolona: Waters XBridge C18 (2.5 μm, 4.6 x 30 mm); uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0.04% TFA [eluent B]; gradijent: 95% B → 5% B u toku 1.5 min (protok: 4.5 mL/min). Detekcija: UV/Vis MS.
Postupak C (kiseli uslovi): Kolona: Waters BEH C18 (2.5µm, 3.0 x 50 mm); uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0.04% TFA [eluent B]; gradijent: 95% B → 5% B u toku 1.5 min (protok: 4.5 mL/min). Detekcija: UV/Vis MS.
Postupak D (bazni uslovi): Kolona: Waters BEH C18 (2.5µm, 3.0 x 50 mm); uslovi: MeCN [eluent A]; H2O+0.05% NH4OH [eluent B]; gradijent: 95%B → 5%B u toku 1.9 min (protok 1.6mL/min), Detekcija : UV/Vis MS.
Preparativna LC-MS
Oprema:
Binarna gradijentna pumpa Gilson 333/334 ili ekvivalent sa masenom spektrometrijskom detekcijom (pojedinačni kvadripolni maseni analizator, Thermo Finnigan MSQPlus ili ekvivalent)
Uslovi:
Postupak E (bazni uslovi): Kolona: Waters XBridge C18 (10 μm, 30 x 75 mm); uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0.5% NH4OH (25% vod.) [eluent B]; gradijent: 95% B → 5% B, u toku 6.5 min (protok: 75 mL/min). Detekcija: UV/Vis MS
Postupak F (kiseli uslovi): kolona: Waters XBridge C18 (10 μm, 30 x 75 mm); uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0.5% mravlja kiselina [eluent B]; gradijent: 95% B → 5% B, u toku 6.5 min (protok: 75 mL/min). Detekcija: UV/Vis MS
Hiralna analitička hromatografija
Oprema:
HPLC: Dionex HPG-3200SD pumpa sa Dionex DAD-3000 UV detektorom.
SFC : CO2snabdevanje: Aurora Fusion A5 Evolution; pumpa: Agilent G4302A; UV detektor: Agilent G1315C.
Uslovi:
HPLC: Kolone: ChiralPak AY-H, 5 μm, 250x4.6 mm ili Regis (R,R) Whelk-O1250x4.6mm, 5µm; eluent: A: Hept, 0.05% DEA, B: Etanol, 0.05% DEA, protok 0.8 do 1.2 mL/min.
SFC kolona: Regis (R,R) Whelk-O1, 4.6x250 mm, 5µM; eluent: A: 60% CO2, B: 40% DCM/EtOH/DEA 50:50:0.1
Hiralna preparativna hromatografija
Oprema:
HPLC: 2 Varian SD1 pumpa sa Dionex DAD-3000 UV detektorom.
SFC: snabdevanje CO2: Maximator DLE15-GG-C; pumpe: 2 SSI HF CP 300; UV detektor: Dionex DAD-3000.
Uslovi:
HPLC: Kolone: ChiralPak IA, IB, IC, IE, ili IF, 5 μm, 20x250 mm, ili Regis (R,R) Whelk-O1, 21.1x250mm, 5µm; eluent: odgovarajuća smeša A (0% do 90% Hept) i B (10% do 100% EtOH, 0.1% DEA), protok : odgvarajući protok 16, 23 ili 34 mL/min.
SFC: Kolone: Regis (R,R) Whelk-O1, 30x250 mm, 5µm ili ChiralPak IC, 30x250 mm, 5µm; eluent: odgovarajuća smeša A (60% do 70% CO2), i B (30% do 40% DCM/EtOH/DEA 50:50:0.1), protok 160 mL/min.
Skraćenice (korišćene gore i dole):
vod. vodeni
atm atmosfera
BSA goveđi serumski albumin
Boc butiloksikarbonil
BB gradivni blokovi
CDI karbonil diimidazol
COMU 1-Cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminooksi)dimetilaminomorfolino-karbenium heksafluorofosfat
d dani
dba dibenziliden aceton
DCC dicikloheksil karbodiimid
DCM dihlorometan
DEA dietilamin
DIPEA diizopropil-etilamin, Hunigova baza, etil-diizopropilamin
DMAP 4-dimetilaminopiridn
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-karbodiimid
eq. ekvivalent(i)
Et etil
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
Pr. primer(i)
h sat(i)
HATU 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
HBTU O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat Hept heptan
HOBt 1-hidroksibenzotriazol
HOAT 7-Aza-1-hidroksibenzotriazol
HPLC visokoefikasna tečna hromatografija
HV uslovi visokog vakuma
<i>Bu izobutil
<i>Pr izopropil
KO<t>Bu kalijum terc-butoksid
LC-MS tečna hromatografija – masena spektrometrija
LiHMDS Litijum bis(trimetilsilil)amid
Lit. Literatura
Me metil
MeCN acetonitril
MeOH metanol
mL mililitar
MTBE metil-terc-butil etar
min minut (i)
Br broj
NaOAc natrijum acetat
NBS N-Bromosukcinimid
NMP N-metilpirolidon
<n>Pr n-propil
OAc acetat
Ph fenil
PPh3trifenil fosfin
POCl3fosforni (V) oksihlorid
prep. preparativni
PyBOP benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonijum-heksafluoro-fosfat rac racemski
ST sobna temperatura
s sekund(i)
sat. zasičeni
Selectfluor® 1-Hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis(tetrafluoroborat)
SFC: hromatografija superkritičnog fluida
ras. rastvor
tBu terc-butil = tercijarni butil
TBTU 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,2,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC tankoslojna hromatografija
T3P anhidrid propilfosforne kiseline
tRretenciono vreme
Dobijanje estara i karboksilnih kiselina strukture A-4 korišćenih za sintezu gradivnih blokova 1.07 do 1.17 i primera 3.001 do 3.022
A-4.01: 5-(2,4,6-Trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
A-4.01a: Etil estar 5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje A-4.01a je dobijeno analogno postupku opisanom u Eur. J. Org. Chem.
2006, 4852-4860, mešanjem rastvora etil nitroacetata (1.36 mL, 12 mmol), 2-etinil-1,3,5-trifluorobenzena (312 mg, 2 mmol) i 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (0.156 mL, 1.4 mmol) u NMP (1.2 mL), na 65 °C u toku noći. Rastvarač je uparen i proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, LC-MS postupak A: tR=1.07 min.
A-4.01: 5-(2,4,6-Trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
U rastvor estra A-4.01a (542 mg, 2 mmol) u THF (4 mL) dodat je LiOH.H2O (12 mmol) rastvoren u 10 mL vode. Posle mešanja u toku 64 h, dodat je 4M rastvor HCl (10 mmol), a zatim voda (1.5 mL). Staloženi proizvod je proceđen, ispran sa vodom (2x 2.5 mL) i DCM (2x2.5 mL) i osušen pod HV. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beli prah, LC-MS postupak A: tR= 0.83 min; [M+H]<+>= 407.05;<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 14,3 (bs, 1H), 7.54 (t, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.19 (s, 1 H).
A-4.02: 5-(2-Hloro-4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
A-4.02a: etil estar 5-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.01a, polazeći od 2-hloro-1-etinil-4-fluorobenzena; LC-MS postupak A: tR= 1.15 min.
A-4.02: 5-(2-Hloro-4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.01b, polazeći od estra A-4.02a; LC-MS postupak A: tR= 0.9 min; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 8.00 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H).
A-4.03: 5-(4-Hloro-2-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
A-4.03a: Etil estar 5-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.01a, polazeći od 4-hloro-1-etinil-2-fluorobenzena; LC-MS postupak A: tR= 1.18 min.
A-4.03: 5-(4-Hloro-2-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.01b, polazeći od estra A-4.03a; LC-MS postupak D: tR= 0.93 min;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 8.03 (m, 1 H), 7.77 (m,1 H), 7.52-7.54 (m, 1 H), 7.18-7.19 (m, 1 H).
A-4.04: 5-(2,6-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
A-4.04a: Etil estar 5-(2,6-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.01a, polazeći od 2-etinil-1,3-difluorobenzena; LC-MS postupak A: tR= 1.06 min.
A-4.04: 5-(2,6-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.01b, polazeći od estra A-4.04a; LC-MS postupak A: tR= 0.84 min;<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 7.65 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 6.91 (s, 1 H).
A-4.05: Etil estar 3-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno postupku opisanom u ChemMedChem 2012, 7, 1020-1030. U rastvor 2,4-difluorobenzamidoksima (344 mg, 2 mmol) rastvorenog u THF (5 mL) dodat je etil 2-hloro-2-oksoacetat (0.279 mL, 2.5 mmol), praćen sa DIPEA (0.437 mL, 2.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na 75°C u toku 3h. Smeša je zaustavljena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (25 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca.
LC-MS postupak C: tR=1.01 min.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.15 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
A-4.06: Litijumova so 5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno postupku opisanom u ChemMedChem 2012, 7, 1020-1030.
A-4.06a: Etil 2-((2-(2,4-difluorofenil)-2-oksoetil)amino)-2-oksoacetat
U rastvor 2,4-difluorofenacilamin hidrohlorida (415 mg, 2 mmol) u DCM (8 mL) i TEA (0.591 mL, 4.2 mmol), ohlađen na 0°C, dodat je etil hlorooksoacetat (0.226 mL, 2.02 mmol). Reakciona smeša je mešana 1h30 na 0°C i zatim zaustavljena sa vodom (10 mL), ekstrahovana dva puta sa DCM (2 X 10 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, i rastvarač je uparen da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon čvrsto ulje. LC-MS postupak C: tR=0.82 min; [M+H]<+>= 272.20.
A-4.06b: Etil estar 5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karboksilne kiseline
POCl3(0.52 mL, 5.58 mmol) dodat je u kapima u rastvor A-4.06a (480 mg, 1.77 mmol), rastvoren u toluen (5 mL). Smeša je mešana u toku noći na 110°C. Posle hlađenja rastvora na 0°C, zaustavljena je dodavanjem u kapima vode (2 mL) i zatim je neutralisana sa zas. vod. NaHCO3i ekstrahovana sa DCM (20 mL). Organski sloj je uparen i proizvod je prečišćen sa prep. LC-MS postupak F. LC-MS postupak D: tR=1.01 min; [M+H]<+>= 253.98.
A-4.06: Litijumova so 5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karboksilne kiseline
U rastvor estra A-4.06b (574 mg, 2.13 mmol) u THF (10 mL) dodat je 1 M LiOH vod. ras. (6.4 mL, mg, 6.4 mmol). Posle mešanja u toku 1 sata, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bež prah, LC-MS postupak D: tR= 0.65 min; [M+H]<+>= 226.30.
A-4.07: Litijumova so 5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karboksilne kiseline
A-4.07a: Etil estar 5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno postupku opisanom u ChemMedChem 2012, 7, 1020-1030.
U rastvor hidrazida 2,4-difluorobenzojeve kiseline (2.65 g, 15.4 mmol) u 50 mL DCM dodat je TEA (9.67 mL, 69.4 mmol). Smeša je ohlađena na 0°C i dodat je etil hlorooksoacetat (2.44 mL, 21.2 mmol). Smeša je mešana 2h na 0°C. Zatim, je dodat toluen-4-sulfonil hlorid (4.40 g, 23.1 mmol) i mešanje je nastavljeno u toku noći na ST. Zas. vod. NaHCO3rastvor (50 mL) je dodat i reakciona smeša je ekstrahovana dva puta sa DCM (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, proceđeni i upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom pomoću gradijenta eluenta heptan/AcOEt (9:1 do 4:1) da bi se dobila svetlo žuta čvrsta supstanca. LC-MS postupak A: tR=0.80 min; [M+H]<+>= 255.13, [M+H+MeCN]<+>= 296.10.
A-4.07: Litijumova so 5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karboksilne kiseline
U rastvor estra A-4.07a (25.4 mg, 0.1 mmol) u THF (0.2 mL) dodat je LiOH hidrat (5 mg, 0.1 mmol) rastvoren u vodi (0.2 mL). Posle mešanja u toku 1 sata, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beli prah, LC-MS postupak D: tR= 0.41 min;<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.07 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H).
A-4.08: 1-(2,4-Difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina
A-4.08a: Etil estar 1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilne kiseline
U rastvor etil 2-diazo-3-oksopropanoata (dobijenog prema postupku opisanom u Journal of the American Chemical Society, 2011, 133(4), 1044-1051) (1.6 g, 8.85 mmol) u EtOH (3.15 mL) dodata je glacijalna sirćetna kiselina (1.27 mL, 22.1 mmol) praćeno 2,4-difluoroanilinom (1.22 g, 9.47 mmol). Posle mešanja u toku noći, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen sa hladnom vodom (40 mL). Talog je proceđen, ispran hladnom vodom (10 mL) i osušen pod HV da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bež čvrsta supstanca. LC-MS postupak A: tR= 0.8 min; [M+H]+ = 254.12.
A-4.08: 1-(2,4-Difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina
U rastvor estra A-4.08a (1.93 g, 7.62 mmol) u THF (16 mL) dodat je LiOH hidrat (11.4 mmol) rastvoren u vodi (16 mL). Posle mešanja u toku 45 min, THF je uparen i vod. ostatak je ohlađen na 0°C. A 1M HCl rastvor je dodat do pH=2. Staloženi proizvod je proceđen, ispran sa vodom (15 mL), i osušen pod HV. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bež prah, LC-MS postupak A: : tR= 0.61 min; [M+H]<+>= 225.96, [M+H+MeCN]<+>= 267.10.
A-4.09: 5-(2,4-Difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karboksilna kiselina
A-4.09a: Etil estar 5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno pomoću postupka analognog onome opisanom u WO 2012/168315. Etil 2-amino(hidroksiimino)acetat (2.27 g, 16.7 mmol) rastvoren u 2,6-dimetilpiridinu (5.88 mL, 50 mmol) je tretiran u kapima sa rastvorom 2,4-difluorobenzoil hlorida (1.39 mL, 11.1 mmol) u DCM (30 mL). Reakciona smeša je mešana u toku noći. Bež suspenzija je rastvorena sa DCM (150 mL ) i isprana sa vodom (50 mL), zatim 1M HCl (50 mL) i rastvorom soli (50 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen i rastvor je uparen. Beli prah intermedijera etil 2-(2,4-difluorobenzamido)-2-(hidroksiimino)acetata je zatim zagrejan 1h na 200 ° C u DrySyn metalnom bloku (from Asynt Ltd.). Posle hlađenja, naslovno jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom pomoću gradijenta 2% do 20% EtOAc u nheptanu kao eluentu. LC-MS postupak A: tR=0.85 min; [M+H]<+>= 255.02.
A-4.09: 5-(2,4-Difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karboksilna kiselina
U jedinjenje A-4.09a (3.84 g, 14.1 mmol) rastvoreno u THF (25 mL) i vodi (25 mL), dodat je LiOH.H2O (799 mg, 19 mmol) i smeša je mešana u toku 1h. THF je uparen i vodena faza je razblažena sa vodom (50 mL), ohlađena na 0°C i zakišeljena na pH 2-3 sa vod. 1M HCl rastvorom. Staloženi proizvod je proceđen, ispran sa vodom (20 mL) i osušen pod HV. LC-MS postupak A: tR=0.57; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.27 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H).
A-4.10: 3-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-5-karboksilna kiselina
A-4.10a: Etil estar 3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno dobijanju opisanom u oorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008), 4521–4524.
2,4-Difluorobenzaldehid oksim (pripremljen prema postupku opisanom u Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010), 1272-1277) (4.25 g, 24.4 mmol,) je rastvoren u THF (50 mL). Zatim je dodat piridin (2.46 mL, 30.5 mmol). Smeša je zagrejana do 60°C i dodat je N-hlorosukcinimid (3.58 g, 26.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 ° C u toku 45 min i zati su dodati TEA (4.11 mL, 29.2 mmol) i etil propiolat (2.72 mL, 26.8 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na 60°C i zatim koncentrovana pod HV. Ostatak je sakupljen u DCM (100 ml) i razblažen sa vod.1M HCl ( 100 mL). Odvojena organaska faza je isprana sa vodom (100 mL). Organska faza je osušena preko MgSO4, proceđena i rastvarač je uparen pod HV. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom pomoću n-Heptana/EtOAc 9/1 kao eluenta da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LC-MS postupak A: tR=0.92 min.
A-4.10: 3-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-5-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.09, polazeći od gradivnog bloka A-4.10a. LC-MS postupak A: tR= 0.68 min.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 14.48 (bs, 1 H), 7.99-8.05 (m, 1 H), 7.50-7.56 (m, 2 H), 7.30 (m, 1 H).
A-4.11: 4-Fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
A-4.11a: Metil estar 4-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline
U rastvor metil 5-(4-fluorofenil)izoksazol-3-karboksilata (246 mg, 1.11 mmol) u tetrametilen sulfonu (4 mL, 41.6 mmol) dodat je Selectfluor® (498 mg, 1.33 mmol). Reakciona smeša je mešana na 150°C u toku noći. Dodati su DCM (20 mL) i voda (20 mL) . Posle odvajanja slojeva, vodena faza je ekstrahovana sa DCM (20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (3 x 20 mL), osušeni preko MgSO4, proceđeni i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom pomoću n-heptana do n-heptan/etil acetata (7:3) kao eluenta da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LC-MS postupak A: tR=1.01 min.
A-4.11: 4-Fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.09, polazeći od gradivnog bloka A-4.11a. LC-MS postupak A: tR= 0.79 min.
A-4.12: 5-(2,4-Difluoro-fenil)-4-fluoro-izoksazol-3-karboksilna kiselina
A-4.12a: Etil estar 5-(2,4-difluoro-fenil)-4-fluoro-izoksazol-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.11, polazeći od etil estra 5-(2,4-difluorofenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline. LC-MS postupak A: tR=1.01 min.
A-4.12: 5-(2,4-Difluoro-fenil)-4-fluoro-izoksazol-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.09, polazeći od gradivnog bloka A-4.12a. LC-MS postupak A: tR= 0.76 min.
A-4.13: 5-(2-Trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
A-4.13a: Etil estar 2,4-diokso-4-(2-trifluorometil-fenil)-buterne kiseline
U rastvor natrijum etoksida (21% u EtOH) (2.16 mL, 5.79 mmol) na ST dodat je dietil oksalat (0.929 mL, 6.84 mmol) u jednoj porciji. Rastvor 2-(trifluorometil)acetofenona (0.797 mL, 5.26 mmol) u THF (3 mL) dodat je u kapima u reakcionu smešu . Braon RS je mešan 1h na ST. Reakcija je polako zaustavljena dodavanjem u kapima 1M HCl (8 mL). THF je uparen. Ostatak je razdeljen između DCM (10 mL) i zas. rastvorom NaHCO3 (10 mL) i vod. ekstrahova sa DCM (2 x 10 mL), osušen preko MgSO4, proceđen i uparen da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje; LC-MS postupak A: tR=1.00 min. [M+H]<+>= 289.16.
A-4.13b: Etil estar 5-(2-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline
Hidroksilamine hidrohlorid (0.372 mL, 5.46 mmol) je dodat u rastvor etil estra 2,4-diokso-4-(2-trifluorometil-fenil)-buterne kiseline (1500 mg, 5.2 mmol) u EtOH (20 mL). Smeša je zagrejana do 70°C u toku noći. U vrelu smešu je dodata u kapima voda ( 10 mL). Posle dodavanja, dozvoljeno je da se smeša ohladi na ST. DCM (10 mL) i zas. rastvor NaHCO3 (10 mL) su dodati i vod. faza je ekstrahovana sa DCM (2 x 10 mL), osušena preko MgSO4, proceđena i uparena. Sirovi proizvod je prečišćen sa LC-MS postupkom E. LC-MS postupak A: tR=1.01 min. [M+H]<+>= 286.17.
A-4.13: 5-(2-Trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.09, polazeći od gradivnog bloka A-4.13b. LC-MS postupak A: tR= 0.80 min. [M+H+MeCN]<+>= 299.13.
A-4.14: 5-(2,6-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
A-4.14a: Etil estar 4-(2,6-difluoro-fenil)-2,4-diokso-buterne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.13a, polazeći od 1-(2,6-difluorofenil)etan-1-ona. LC-MS postupak A: tR= 1.00 min.
A-4.14b: Etil estar 5-(2,6-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.13b, polazeći od gradivnog bloka A-4.14a. LC-MS postupak A: tR= 0.97 min. [M+H]<+>= 254.20.
A-4.14: 5-(2,6-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.09, polazeći od gradivnog bloka A-4.14b. LC-MS postupak A: tR= 0.74 min. [M+H+MeCN]<+>= 267.14
A-4.15: 5-(4-Trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
A-4.15a: Etil estar 2,4-diokso-4-(4-trifluorometil-fenil)-buterne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.13a, polazeći od 1-(4-(trifluorometil)fenil)etan-1-ona. LC-MS postupak A: tR= 1.05 min. [M+H]<+>= 288.96.
A-4.15b: etil estar 5-(4-Trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.13b, polazeći od gradivnog bloka A-4.15a. LC-MS postupak A: tR= 1.05 min. [M+H+MeCN]<+>= 327.06.
A-4.15: 5-(4-Trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.09, polazeći od gradivnog bloka A-4.15b. LC-MS postupak A: tR= 0.85 min.
A-4.16: 5-(3-Trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
A-4.16a: Etil estar 2,4-diokso-4-(3-trifluorometil-fenil)-buterne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.13a, polazeći od 1-(3-(trifluorometil)fenil)etan-1-ona. LC-MS postupak A: tR= 1.05 min. [M+H]<+>= 289.17.
A-4.16b: Etil estar 5-(3-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.13b, polazeći od gradivnog bloka A-4.16a. LC-MS postupak A: tR= 1.05 min. [M+H]<+>= 286.18.
A-4.16: 5-(3-Trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.09, polazeći od gradivnog bloka A-4.16b. LC-MS postupak A: tR= 0.85 min.
A-4.17: 5-(2,3,4-Trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
A-4.17a: Etil estar 2,4-diokso-4-(2,3,4-trifluoro-fenil)-buterne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.13a, polazeći od 1-(2,3,4-trifluorofenil)etan-1-ona. LC-MS postupak A: tR= 1.04 min. [M+H]<+>= 275.17.
A-4.17b: Etil estar 5-(2,3,4-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.13b, polazeći od gradivnog bloka A-4.17a. LC-MS postupak A: tR= 1.02 min.
A-4.17: 5-(2,3,4-Trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.09, polazeći od gradivnog bloka A-4.17b. LC-MS postupak A: tR= 0.79 min.
A-4.18: 5-(5-Fluoro-piridin-2-il)-izoksazol-3-karboksilne kiseline
A-4.18a: Etil estar 4-(5-fluoro-piridin-2-il)-2,4-diokso-buterne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.13a, polazeći od 1-(5-fluoropiridin-2-il)etan-1-ona. LC-MS postupak A: tR= 0.89 min. [M+H]<+>= 240.25.
A-4.18b: Etil estar 5-(5-fluoro-piridin-2-il)-izoksazol-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.13b, polazeći od gradivnog bloka A-4.18a. LC-MS postupak A: tR= 0.85 min. [M+H]<+>= 237.28.
A-4.18: 5-(5-Fluoro-piridin-2-il)-izoksazol-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.09, polazeći od gradivnog bloka A-4.18b. LC-MS postupak A: tR= 0.59 min. [M+H]<+>= 209.37.
A-4.19: 4-(2,4-Difluoro-fenil)-oksazol-2-karboksilna kiselina
A-4.19a: Etil estar 4-(2,4-Difluoro-fenil)-oksazol-2-karboksilne kiseline
2-Acetoksi-2',4'-difluoroacetofenon (200 mg, 0.934 mmol) je rastvoren u p-ksilenu (10 mL). Dodati su etil oksamat (437 mg, 3.74 mmol) i bor trifluorid dietil eterat (0.248 mL, 0.934 mmol,). Reakciona smeša je zagrejana do 150°C u toku 20h.
Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (40 mL) i isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3(20 mL). Posle odvajanja slojeva vod. sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, proceđeni i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen sa LC-MS postupak E. LC-MS postupak A: tR=0.96 min. [M+H]<+>= 254.11.
A-4.19: 4-(2,4-Difluoro-fenil)-oksazol-2-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.09, polazeći od gradivnog bloka A-4.19b. LC-MS postupak A: tR= 0.69 min. [M+H]<+>= 226.23.
A-4.20: 1-(2,4,6-Trifluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina
A-4.20a: Etil estar 1-(2,4,6-trifluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.08a, polazeći od etil 2-diazo-3-oksopropanoata i 2,4,6-trifluoroanilina. LC-MS postupak A: tR= 0.84min. [M+H]<+>= 272.29.
A-4.20: 1-(2,4,6-Trifluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku A-4.08, polazeći od gradivnog bloka A-4.20a. LC-MS postupak A: tR= 0.65 min. [M+H]<+>= 244.24.
A-4.21: 5-(2,4-Difluoro-fenil)-izotiazol-3-karboksilna kiselina
A-4.21a: 5-(2,4-Difluorofenil)-3-metilizotiazol
Pd(PPh3)4(892 mg, 0.77 mmol) je dodat u degasirani rastvor 5-bromo-3-metil-izotiazola (1446 mg, 7.72 mmol), 2,4,difluorofenilboronske kiseline (1462 mg, 9.26 mmol) i K3PO4(8355 mg, 748 mmol) u dioksanu (64 mL) i vodi (10 mL). Dobijeni rastvor je mešan u toku 24 h na 90° C pod argonom. Dobijena smeša je razblažena sa DCM (100 mL) i isprana sa H2O (100 mL). Organski sloj je odvojen i vod. faza je ekstrahovana dva puta sa DCM (2 X 100 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i proceđeni. Dobijena smeša je koncentraovana pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na silikagelu pomoću nheptana do n-heptan/EtOAc 85:15 kao eluenta da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beli prah. LC-MS postupak A: tR= 1.01 min. [M+H]<+>= 212.19.
A-4.21b: 3-Bromometil-5-(2,4-difluoro-fenil)-izotiazol
Smeša 5-(2,4-difluorofenil)-3-metilizotiazola (1042 mg, 4.93 mmol), N-bromosukcinimida (966 mg, 5.43 mmol) i benzoil peroksida (119 mg, 0.49 mmol) u trifluorotoluenu (40 mL) je refluktovana u toku 30 h. Dodato je još NBS (500 mg, 2.8 mmol), benzoil peroksida (80mg, 0.33 mmol) i smeša je zatim refluktovana 2h. Razblažena sa DCM (100 mL) i vodom (100 mL). Organski sloj je odvojen i vod. sloj je ekstrahovan sa DCM (100 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovani, i prečišćeni fleš hromatografijom na silikagelu pomoću DCM/n-heptan 1:1 kao eluenta da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao lepljivo ulje. LC-MS postupak A: tR= 1.06 min. [M+H]<+>= 292.09.
A-4.21c: Etil estar 5-(2,4-difluoro-fenil)-izotiazol-3-karboksilne kiseline
Suspenzija 3-bromometil-5-(2,4-difluoro-fenil)-izotiazola (1150 mg, 3.96 mmol) u vodi (10 mL) na refluksu je tretirana sa malim delovima kalijum pergamanata (860 mg, 5.39 mmol) u toku 30 minuta. Reakciona smeša je mešana u toku 5h. U toku ovog vremena ljubičasta boja se pretvara u bezbojnu tečnost sa crnom suspenzijom, koja je proceđena kroz Whatmann GF/A filter i uparena. Sirova supstanca je razblažena sa DCM ( 25 mL) i zas. HCl 1N (25 mL). Vod. faza je ekstrahovana tri puta sa DCM (3 X 25 mL). Spojene organske supstance su osušene preko MgSO4, proceđene i koncentrovane u vakuumu. Sirova supstanca sadrži uglavnom polazni materijal. Crni ostatak je razblažen u etanolu (200ml) i dodat je 4N HCl u dioksanu (25 mL). Reakciona smeša refluktovana u toku noći. Crna suspenzija se pretvara u bistar rastvor i obrazovan je odgovarajući estar. Rastvor je koncentrovan u vakuumu. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na silikagelu pomoću n-heptana do n-heptan/EtOAc 95:5 kao eluenta da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beli prah. LC-MS postupak A: tR= 1.06 min.
[M+H]<+>= 270.17.
A-4.21: 5-(2,4-Difluoro-fenil)-izotiazol-3-karboksilna kiselina
Rastvor etil estara 5-(2,4-difluoro-fenil)-izotiazol-3-karboksilne kiseline (216 mg, 0.8 mmol) u EtOH/1N vod. NaOH (4 mL) je mešan u toku 24h na ST. Reakciona smeša je isprana a EtOAc (10 mL). Vod. faza je napravljena kiselom sa 1N HCl (5 mL) i zatim eksrahovana pet puta sa DCM (5 X 10 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beli prah. LC-MS postupak A: tR= 0.84 min.
[M+H]<+>= 241.83.
Opšti postupak A za sintezu jedinjenja formule (I)
Gradivni blokovi:
Dobijanje gradivnih blokova strukture 1.
BB 1.01: rac-(3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.01a: metil estar rac-(3R*,4R*)-4-terc-butoksikarbonilamino-1-cikloheksil-piperidin-3-karboksilne kiseline
U rastvor metil estra rac-(3R*,4R*)-4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-3-karboksilne kiseline (3.0 g, 11.3 mmol) u DCM (56.4 mL) na ST dodat je cikloheksanon (1.42 mL, 13.5 mmol) praćeno sa sirćetnom kiselinom (0.966 mL, 16.9 mmol) i natrijum triacetoksiborohidridom (3.39 g, 15.2 mmol). Posle mešanja u toku 5h, dodati su dodatni cikloheksanon (0.23 mL, 2.3 mmol), sirćetna kiselina (0.17 mL, 2.8 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (590 mg, 2.8 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (200 mL) i tretirana sa vod. zasić. NaHCO3(250 mL). Organska faza is osušene preko MgSO4i uparena. Sirovo naslovno jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja; LC-MS postupak D tR= 1.09 min; [M+H]<+>= 341.19.
1.01b: Metil estar rac-(3R*,4R*)-4-Amino-1-cikloheksil-piperidin-3-karboksilne kiseline Metil estar rac-(3R*,4R*)-4-terc-butoksikarbonilamino-1-cikloheksil-piperidin-3-karboksilne kiseline 1.01a (3.85 g, 11.3 mmol) je rastvoren u MeOH (56.5 mL).4M rastvor HCl u dioksanu (56.5 mL, 226 mmol) je dodat i reakcija je mešana u toku 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana, rastvorena u DCM (250 mL) i tretirana sa vod. zas. NaHCO3(200 mL). Organski sloj je odvojen i vod. faza je ekstrahovana sa DCM (150 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4i upareni. Sirovo naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje; LC-MS postupak D tR= 0.79 min; [M+H]<+>= 241.20.
1.01c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
U rastvor metil estra rac-(3R*,4R*)-4-amino-1-cikloheksil-piperidin-3-karboksilne kiseline 1.01b (2.64 g, 10.4 mmol) u DMF (56.7 mL) na ST dodata je 5-(2,4-difluorofenil)izoksazol-3-karboksilna kiselina (2.42 g, 10.4 mmol). Zatim je dodat DIPEA (5.83 mL, 33.4 mmol) i HATU (4.16 g, 10.9 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći (17 h). Reakciona smeša je koncentrovana, rastvorena u DCM (300 mL) i tretirana sa vod. zas. NaHCO3(225 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4i uparen. Sirovi ostatak je prečišćen sa prep. LC-MS pod baznim uslovima (postupak E). Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beli prah; LC-MS postupak D tR= 1.15 min; [M+H]<+>= 448.19.
1.01: rac-(3R*,4R*)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline 1.01c (2.24 g, 5 mmol) je rastvoren u THF (30.6 mL) na ST. Vod. 1M NaOH rastvor (15mL, 15 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana u toku 6.5 h. Reakciona smeša je zakišeljena do oko pH = 3 sa 2M HCl rastvorom (7.75 mL) i uparena. Dobijena supenzija je proceđena, isprana dva puta sa vodom (2 x 4 mL) i osušena pod HV.
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beli prah; LC-MS postupak D tR= 0.61 min; [M+H]<+>= 433.89.
Dobijanje gradivnih blokova strukture 1 korišćeno kao intermedijeri u dobijanju primera 1.001 do 1.199
Sledeći intermedijeri su dobijeni analogno BB 1.01:
BB 1.02: rac-(3R*,4R*)-1-Cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
1.02c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-Cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline :
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.01b i gradivnog bloka A-4.08 ; LC-MS postupak D: tR=1.03 min; [M+H]<+>= 448.15.
1.02: rac-(3R*,4R*)-1-Cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.02c; LC-MS postupak D: tR=0.54 min; [M+H]<+>= 433.88.
BB 1.03: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
1.03a: Metil estar rac-(3R*,4R*)-4-terc-butoksikarbonilamino-1-ciklopentil-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01a, polazeći od metil estra rac-(3R*,4R*)-4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-3-karboksilne kiseline i ciklopentanona; LC-MS postupak D: tR=1.0 min; [M+H]<+>= 327.18.
1.03b: metil estar rac-(3R*,4R*)-4-amino-1-ciklopentil-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01b, polazeći od gradivnog bloka 1.03a ; LC-MS postupak D: tR=0.71 min; [M+H]<+>= 227.18.
1.03c: metil estar rac-(3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.03b i gradivnog bloka A-4.08 ; LC-MS postupak D: tR=0.95 min; [M+H]<+>=433.9.
1.03: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.03c ; LC-MS postupak D: tR= 0.49 min; [M+H]<+>=420.07.
BB 1.04: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
1.04a: Metil estar rac-(3R*,4R*)-4-terc-butoksikarbonilamino-1-ciklopropilmetil-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01a, polazeći od metil estar rac-(3R*,4R*)-4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-3-karboksilne kiseline i ciklopropankarbaldehida; LC-MS postupak D: tR=0.94 min; [M+H]<+>= 313.18.
1.04b: Metil estar rac-(3R*,4R*)-4-amino-1- ciklopropilmetil-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01b, polazeći od gradivnog bloka 1.04a ; LC-MS postupak D: tR=0.64 min; [M+H]<+>= 213.21.
1.04c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.04b i gradivnog bloka A-4.08 ; LC-MS postupak D: tR=0.89 min; [M+H]<+>=420.1.
1.04: rac-(3R*,4R*)-1- ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.04c ; LC-MS postupak D: tR=0.48 min; [M+H]<+>=406.09.
BB 1.05: rac-(3R*,4R*)-4-{[1-(2,4-Difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-1-(2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilna kiselina:
1.05a: Metil estar rac-(3R*,4R*)-4-terc-butoksikarbonilamino-1-(2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01a, polazeći od metil estra rac-(3R*,4R*)-4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-3-karboksilne kiseline i 2-metil-ciklopentanona ; LC-MS postupak D: tR=1.16 min; [M+H]<+>= 341.2.
1.05b: Metil estar rac-(3R*,4R*)-4-amino-1- (2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01b, polazeći od gradivnog bloka 1.05a ; LC-MS postupak D: tR=0.83 min; [M+H]<+>= 241.19.
1.05c: Mmetil estar rac-(3R*,4R*)-1-(2-metil-ciklopentil)-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.05b i gradivnog bloka A-4.08 ; LC-MS postupak D: tR=1.08 min; [M+H]<+>=448.15.
1.05: rac-(3R*,4R*)-1- (2-Metil-ciklopentil )-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.05c ; LC-MS postupak D: tR= 0.53 min; [M+H]<+>= 433.82.
BB 1.06: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
1.06c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.03b i gradivnog bloka A-4.01; LC-MS postupak D: tR=1.06 min; [M+H]<+>= 452.13.
1.06: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.06c ; LC-MS postupak D: tR=0.55 min; [M+H]<+>= 438.1.
BB 1.07: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
1.07c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.04b i gradivnog bloka A-4.01; LC-MS postupak D: tR=1.0 min; [M+H]<+>= 438.11.
1.07: rac-(3R*,4R*)-1- Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.07c ; LC-MS postupak D: tR=0.53 min; [M+H]<+>= 424.09.
BB 1.08: rac-(3R*,4R*)-1-(2-Metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
1.08c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-(2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.05b i gradivnog bloka A-4.01; LC-MS postupak D: tR=1.09 min; [M+H]<+>= 448.14.
1.08: rac-(3R*,4R*)-1-(2-Metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.08c ; LC-MS postupak D: tR= 0.53 min; [M+H]<+>= 433.82.
BB 1.09: rac-(3R*,4R*)-1-Cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.09c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.01b i gradivnog bloka A-4.10 ; LC-MS postupak D: tR=1.11 min; [M+H]<+>= 448.14.
1.09: rac-(3R*,4R*)-1-Cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.09c; LC-MS postupak D: tR= 0.58 min; [M+H]<+>= 433.88.
BB 1.10: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopentil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.10c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopentil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.03b i gradivnog bloka A-4.10 ; LC-MS postupak D: tR=1.03 min; [M+H]<+>= 433.88.
1.10: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopentil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.10c; LC-MS postupak D: tR= 0.54 min; [M+H]<+>= 420.12.
BB 1.11: rac-(3R*,4R*)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
1.11c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.01b i gradivnog bloka A-4.01; LC-MS postupak D: tR=1.14 min; [M+H]<+>= 465.9.
1.11: rac-(3R*,4R*)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.11c ; LC-MS postupak D: tR=0.59 min; [M+H]<+>= 452.1.
BB 1.12: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.12c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.04b i gradivnog bloka A-4.10 ; LC-MS postupak D: tR=0.98 min; [M+H]<+>= 420.11.
1.12: rac-(3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.12c; LC-MS postupak D: tR= 0.52 min; [M+H]<+>= 406.07.
BB 1.13: rac-(3R*,4R*)-1-(2-Metil-ciklopentil)-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.13c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-(2-metil-ciklopentil)-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.05b i gradivnog bloka A-4.10 ; LC-MS postupak D: tR=1.15 min; [M+H]<+>= 448.14.
1.13: rac-(3R*,4R*)-1-(2-Metil-ciklopentil)-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.13c; LC-MS postupak D: tR= 0.59 min; [M+H]<+>= 433.87.
BB 1.14: rac-(3R*,4R*)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.14c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.01b i gradivnog bloka A-4.09 ; LC-MS postupak D: tR=1.07 min; [M+H]<+>= 449.03.
1.14: rac-(3R*,4R*)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.14c; LC-MS postupak D: tR= 0.55 min; [M+H]<+>= 435.1.
BB 1.15: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.15c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.04b i gradivnog bloka A-4.09 ; LC-MS postupak D: tR=0.93 min; [M+H]<+>= 421.1.
1.15: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.15c; LC-MS postupak D: tR= 0.49 min; [M+H]<+>= 407.05.
BB 1.16: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.16c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.03b i gradivnog bloka A-4.09 ; LC-MS postupak D: tR=0.99 min; [M+H]<+>= 435.1.
1.16: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.16c; LC-MS postupak D: tR= 0.51 min; [M+H]<+>= 421.1.
BB 1.17: rac-(3R*,4R*)-1-(2-Metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.17c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-(2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.05b i gradivnog bloka A-4.09 ; LC-MS postupak D: tR=1.12 min; [M+H]<+>= 449.02.
1.17: rac-(3R*,4R*)-1-(2-Metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.17c; LC-MS postupak D: tR= 0.56 min; [M+H]<+>= 435.1.
BB 1.18: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.01b i gradivnog bloka A-4.07 ; LC-MS postupak D: tR=1.05 min; [M+H]<+>= 449.08.
BB 1.19: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-dihloro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.19c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-dihloro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.04b i 5-(2,4-dihlorofenil)-1,2-oksazol-3-karboksilne kiseline; LC-MS postupak A: tR=0.75 min; [M+H]<+>= 451.98.
1.19: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-dihloro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.19c; LC-MS postupak A: tR= 0.70 min; [M+H]<+>= 438.11.
BB 1.20: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.20c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.04b i gradivnog bloka A-4.13; LC-MS postupak A: tR=0.73 min; [M+H]<+>= 452.11.
1.20: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.20c; LC-MS postupak A: tR= 0.67 min; [M+H]<+>= 438.22.
BB 1.21: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,6-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.21c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,6-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.04b i gradivnog bloka A-4.14; LC-MS postupak A: tR=0.68 min; [M+H]<+>= 420.11.
1.21: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,6-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.21c; LC-MS postupak A: tR= 0.62 min; [M+H]<+>= 406.22.
BB 1.22: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.22c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.04b i gradivnog bloka A-4.15; LC-MS postupak A: tR=0.75 min; [M+H]<+>= 452.07.
1.22: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.22c; LC-MS postupak A: tR= 0.70 min; [M+H]<+>= 438.25.
BB 1.23: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(3-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.23c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(4-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.04b i gradivnog bloka A-4.16; LC-MS postupak A: tR=0.74 min; [M+H]<+>= 452.09.
1.23: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(3-trifluorometil-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.23c; LC-MS postupak A: tR= 0.69 min; [M+H]<+>= 438.25.
BB 1.24: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,3,4-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.24c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,3,4-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.04b i gradivnog bloka A-4.17; LC-MS postupak A: tR=0.72 min; [M+H]<+>= 438.16.
1.24: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,3,4-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.24c; LC-MS postupak A: tR= 0.66 min; [M+H]<+>= 424.15.
BB 1.25: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.25c: Metil estar rac-(R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.04b i 5-(2-fluoro-4-metoksifenil)izoksazol-3-karboksilne kiseline; LC-MS postupak A: tR=0.69 min;
[M+H]<+>= 432.29.
1.25: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.25c; LC-MS postupak A: tR= 0.67 min; [M+H]<+>= 418.07.
BB 1.26: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(5-fluoro-piridin-2-il)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
1.26c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(5-fluoro-piridin-2-il)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01c, polazeći od gradivnog bloka 1.04b i gradivnog bloka A-4.18; LC-MS postupak A: tR=0.59 min; [M+H]<+>= 403.16.
1.26: rac-(3R*,4R*)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(5-fluoro-piridin-2-il)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 1.01, polazeći od gradivnog bloka 1.26c; LC-MS postupak A: tR= 0.54 min; [M+H]<+>= 389.22.
Opšti postupci za dobijenaje primera 1.001 do 1.199:
Postupak A:
U rastvor odgovarajuće karboksilne kiseline (BB 1.01 to BB 1.26) ( 0.1 mmol) u 1 mL DMF dodat je odgovarajući amin (komercijalno dostupan) ( 0.12 to 0.15 mmol). Zatim je dodat DIPEA (0.3 mmol; 0.6 mmol ukoliko je amin hidrohloridna so) i HATU (0.105 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na ST. Sirova smeša je direktno prečišćena prep. LC-MS pomoću postupka E.
Postupak B:
U rastvor odgovarajuće karboksilne kiseline (BB 1.01 to BB 1.26) ( 0.05 mmol) u piridinu (1 mL) na ST dodat je odgovarajući komercijalno dostupni amin ( (0.1 mmol). POCl3(0.1 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na ST u toku 2 h. Dodata je voda (50 µL) i dobijeni rastvor je uparen. Sirovi ostatak je prečišćen prep. LC-MS sa postupkom E.
Postupak C:
U rastvor odgovarajuće karboksilne kiseline (BB 1.01 to BB 1.26) ( 0.07 mmol) i komercijalno dostupnog amina (0.067 mmol) u 2 mL DCM, dodat je TEA (0.29 mmol) i T3P 50% u DCM (0.08 mL, 0.135 mmol). Smeša je mešana 24h na ST i zatim je reakciona smeša isprana sa zas. vod. NaHCO3i vodom. Organski rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen prep HPLC pomoću postupka E.
Primer 1.001: (1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid rac-(3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
U rastvor rac-(3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline (43.3 mg, 0.1 mmol) u DMF (1 mL) dodat je 2-(2-piridil)-2-propilamine dihidrohlorid (41.8 mg, 0.2 mmol). Zatim je dodat DIPEA (0.055 mL, 0.32 mmol) praćen HATU (39.9 mg, 0.105 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na ST. Sirova smeša je direktno prečišćena prep. LC-MS sa postupakom E. LC-MS postupak D: tR= 1.07 min; [M+H]<+>= 552.15.
Jedinjenja primera 1.001a do 1.199 navedena dole u Tabeli 1 su dobijena primenom jednog od gore pomenutih opštih postupaka A, B ili C na gradivne blokove BB-1.01 – BB-1.26 kuplovane komercijalno dostupnim aminima strukture 2.
Enantiomerno čista jedinjenja su dobijena pomoću jednog od gore pomenutih hiralnih peraparativnih hromatografskih postupaka.
Tabela 1: Primeri 1.001-1.199
] }pp
kiseline
kiseline
Opšti postupak B za sintezu jedinjenja formule (I)
Gradivni blokovi:
Dobijanje gradivnih blokovima strukture B-6
BB 2.01: Dimetilamid rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
2.01a: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-benzil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
U rastvor metil estar rac-(3R*,4R*)-4-amino-1-benzil-piperidin-3-karboksilne kiseline (10.00 g, 33.4 mmol) u DMF (200 mL) dodata je 5-(2,4-difluorofenil)izoksazol-3-karboksilna kiselina (7.74 g, 33.4 mmol). Zatim je dodat DIPEA (24.5 mL, 140 mmol praćeno sa HATU (13.32 g, 35 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa DCM (750 mL) i tretirana sa zas. vod. NaHCO3(600 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4i uparen. Sirovi ostatak je prečišćen prep. LC-MS u baznim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje; LC-MS postupak D tR= 1.14 min; [M+H]<+>= 456.18.
2.01b: 1-Terc-butil estar 3-metil estar rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
U rastvor metil estra rac-(3R*,4R*)-1-benzil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline 2.01a (11.33 g, 24.9 mmol) u etil acetatu (250 mL) pod argonom dodat je 10% vlažni paladijum na aktiviranom ugljeniku (2.647, 2.49 mmol) i di-tercbutil-dikarbonat (6.03 g, 27.4 mmol). Posle degasiranja reakcionog balona, smeša je hidrogenizovana u toku 5 h na ST. Katalizator je proceđen, ispran sa EtOAc i rastvarač je uparen. Sirovi ostatak je prečišćen prep. LC-MS sa baznim uslovima da bi se dobilo naslovno jedinjenje; LC-MS postupak D tR= 1.11 min; [M+H]<+>= 465.90.
2.01c: 1-terc-butil estar rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
1-terc-butil estar 3-metil estar rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline 2.01b (8.71 g, 18.7 mmol) je rastvoren u THF (114 mL). Zatim je dodat vod.1M NaOH rastvor (56.1mL, 56.1 mmol) i smeša je mešana na ST u toku 3 h. Reakciona smeša je zakišeljena na oko pH = 3 sa 2M vod. rastvorom HCl (30 mL) i koncentrovana. Dobijena suspenzija je proceđena, isprana dva puta sa vodom (2 x 14mL) i osušena pod HV. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beli prah ; LC-MS postupak D tR= 0.66 min; [M+H]<+>= 452.17.
2.01d: Terc-butil estar rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-dimetilkarbamoil-piperidin-1-karboksilne kiseline
U rastvor 1-terc-butil estra rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline 2.01c (5 g, 11 mmol) u DMF (58 mL) na ST dodat je 2M rastvor dimetilamina u THF (22 mL, 44 mmol). Zatim je dodat DIPEA (6.15 mL, 35.2 mmol) i HATU (4.4 g, 11.6mmol). Reakciona smeša je mešana na ST u toku 4h. Isparljive supstance su uparene i sirova smeša je prečišćena prep. LC-MS sa baznim uslovima je dala naslovno jedinjenje; LC-MS postupak D tR=1.01 min; [M+H]<+>= 479.23.
2.01: dimetilamid rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
terc-butil estar rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-dimetilkarbamoil-piperidin-1-karboksilne kiseline 2.01d (4.53 g, 9.47 mmol) je rastvoren u MeOH (47.3 mL) na ST. Dodat je 4M rastvor HCl u dioksanu (47.3 mL, 189 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST u toku 1 h. Rastvarači su upareni da bi se dobilo naslovno jedinjenje; LC-MS postupak D tR= 0.75 min; [M+H]<+>= 379.11.
Dobijanje gradivnih blokova opšte formule (B-6) korišćenih kao intermedijeri u dobijanju primera 2.001 do 2.108
Sledeći intermedijeri su dobijeni analogno BB 2.01:
BB 2.02: metil-fenetil-amid hidrohlorid rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
2.02b: terc-butil estar rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-(metil-fenetil-karbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline :
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01d, polazeći od gradivnog bloka 2.01c i N-metil-2-feniletilamina; LC-MS postupak D: tR=1.17 min; [M+H]<+>= 569.14.
2.02: metil-fenetil-amid hidrohlorid rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline :
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01, polazeći od gradivnog bloka 2.02b; LC-MS postupak D: tR= 0.92 min; [M+H]<+>= 469.18.
BB 2.03: (1-piridin-2-il-etil)-amid hidrohlorid rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
2.03b: Terc-butil estar rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-(1-piridin-2-il-etilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline:
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01d, polazeći od gradivnog bloka 2.01c i 1-(2-piridil)etilamina; LC-MS postupak D: tR=1.01 min; [M+H]<+>= 556.13.
2.03: (1-piridin-2-il-etil)-amid hidrohlorid rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline :
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01, polazeći od gradivnog bloka 2.03b; LC-MS postupak D: tR= 0.77 min; [M+H]<+>= 456.09.
BB 2.04: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid hidrohlorid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
2.04a: 1-Terc-butil estar 3-metil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno hiralnim preparativnom HPLC 1-terc-butil estar 3-metil estra rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline pomoću kolone ChiralPak IC, 5 μm, 20x250 mm; sa smešom A (25%Hept) i B (75% EtOH, 0.1% DEA) kao eluenta i protokom 34 mL/min. Hiralni HPLC: . tR= 7.3 min.
2.04b: 1-Terc-butil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01c, polazeći od gradivnog bloka 2.04a; LC-MS postupak A: tR= 0.77 min; [M+H]<+>= 452.04.
2.04c: Terc-butil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-(1-pirimidin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01d, polazeći od 2.04b i 1-(pirimidin-2-il)ciklopropan-1-amine hidrohlorida; LC-MS postupak A: tR=0.94 min; [M+H]<+>= 569.19.
2.04: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid hidrohlorid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline :
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema giore opisanom postupku 2.01, polazeći od gradivnog bloka 2.04c; LC-MS postupak A: tR= 0.62 min; [M+H]<+>= 469.23.
BB 2.05: dimetilamid hidrohlorid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
2.05a: 1-Terc-butil estar 3-metil estar (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno hiralnom preparativnom HPLC 1-terc-butil estar 3-metil estra rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline pomoću kolone ChiralPak IC, 5 μm, 20x250 mm; sa smešom A (25%Hept) i B (75% EtOH, 0.1% DEA) kao eluentom i protokom 34 mL/min. Hiralni HPLC: . tR= 5.9 min.
2.05b: 1-Terc-butil estar (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01c, polazeći od gradivnog bloka 2.05a; LC-MS postupak D: tR= 0.62 min; [M+H]<+>= 452.17.
2.05c: Terc-butil estar (3R,4R)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-dimetilkarbamoil-piperidin-1-karboksilne kiseline :
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01d, polazeći od 2.05b i rastvora 2 M dimetilamina u THF; LC-MS postupak D: tR=1.00 min; [M+H]<+>= 479.16.
2.05: Dimetilamid hidrohlorid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanom postupku 2.01 , polazeći od gradivnog bloka 2.05c; LC-MS postupak D: tR= 0.75 min; [M+H]<+>= 379.15.
BB 2.06: [(R)-1-(1-oksi-piridin-2-il)-etil]-amid hidrohlorid rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
2.06b: terc-butil estar rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-(1-piridin-2-il-etilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01d, polazeći od gradivnog bloka 2.01c i (R)-1-(piridin-2-il)etanamina; LC-MS postupak A: tR=0.87 min; [M+H]<+>= 556.26.
2.06c: 2-((R)-1-((3R*,4R*)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-(5-(2,4-difluorofenil)izoksazol-3-karboksamido)piperidin-3-karboksamido)etil)piridin-1-oksid
U rastvor 2.06b (90 mg, 0.162 mmol) u DCM (3mL) na 0°C dodata je u porcijama 3-hloroperbenzojeva kiselina (47.2 mg, 0.211 mmol). Reakciona smeša je mešana na ST u toku 1h. Smeša je razblažena sa DCM i isprana sa vod.zas. NaHCO3. Org. faza je osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beli prah ; LC-MS postupak A: tR=0.96 min; [M+H]<+>= 572.28.
2.06: [(R)-1-(1-oksi-piridin-2-il)-etil]-amid hidrohlorid rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01, polazeći od gradivnog bloka 2.06c; LC-MS postupak A: tR= 0.63 min; [M+H]<+>= 472.19.
BB 2.07: [1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid hidrohlorid rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
2.07b: rac-terc-butil (3R*,4R*)-4-(5-(2,4-difluorofenil)izoksazol-3-karboksamido)-3-((1-(piridin-2-il)ciklopropil)karbamoil)piperidin-1-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01d, polazeći od gradivnog bloka 2.01c i 1-(piridin-2-il)ciklopropan-1-amina; LC-MS postupak A: tR=0.88 min; [M+H]<+>= 568.26.
2.07c: rac-2-(1-((3R*,4R*)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-(5-(2,4-difluorofenil)izoksazol-3-karboksamido)piperidin-3-karboksamido)ciklopropil)piridin 1-oksid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.06c, polazeći od gradivnog bloka 2.07b; LC-MS postupak A: tR=0.91 min; [M+H]<+>= 584.27.
2.07: [1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid hidrohlorid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01, polazeći od gradivnog bloka 2.07c; LC-MS postupak A: tR= 0.63 min; [M+H]<+>= 484.19.
BB 2.08: [1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid hidrohlorid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluorofenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
2.08b: terc-butil (3S,4S)-4-(5-(2,4-difluorofenil)izoksazol-3-karboksamido)-3-((1-(piridin-2-il)ciklopropil)karbamoil)piperidin-1-karboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01d, polazeći od gradivnog bloka 2.04b i 1-(piridin-2-il)ciklopropan-1-amina; LC-MS postupak A: tR=0.82 min; [M+H]<+>= 568.02.
2.08c: 2-(1-((3S,4S)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-(5-(2,4-difluorofenil)izoksazol-3-karboksamido)piperidin-3-karboksamido)ciklopropil)piridin 1-oksid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.06c, polazeći od gradivnog bloka 2.08b; LC-MS postupak A: tR=0.87 min; [M+H]<+>= 583.99.
2.08: [1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid hidrohlorid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01, polazeći od gradivnog bloka 2.08c; LC-MS postupak A: tR= 0.58 min; [M+H]<+>= 484.06.
BB 2.09: (1-cijano-ciklobutil)-amid hidrohlorid rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
2.09b: terc-butil estar rac-(3R*,4R*)-3-(1-cijano-ciklobutilkarbamoil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01d, polazeći od gradivnog bloka 2.01c i 1amino-ciklobutan karbonitrila; LC-MS postupak A: tR=1.03 min; [M+H]<+>= 550.02.
2.09: (1-cijano-ciklobutil)-amid hidrohlorid rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01, polazeći od gradivnog bloka 2.09b; LC-MS postupak A: tR= 0.70 min; [M+H]<+>= 430.2.
BB 2.10: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid hidrohlorid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
2.10c: Terc-butil estar (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-(1-pirimidin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline :
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01d, polazeći od 2.05b i 1-(pirimidin-2-il)ciklopropan-1-amine hidrohlorida; LC-MS postupak A: tR=0.86 min; [M+H]<+>= 569.19.
2.10: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid hidrohlorid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline :
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanom postupku 2.01, polazeći od gradivnog bloka 2.10c; LC-MS postupak A: tR= 0.61 min; [M+H]<+>= 469.19.
BB 2.11: Etil-metil-amid hidrohlorid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
2.11c: Terc-butil estar (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-(etilmetil-karbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01d, polazeći od 2.05b i N-etilmetilamina; LC-MS postupak A: tR=0.99 min; [M+H]<+>= 493.18.
2.11: etil-metil-amid hidrohlorid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanom postupku 2.01, polazeći od gradivnog bloka 2.11c; LC-MS postupak A: tR= 0.69 min; [M+H]<+>= 393.18.
BB 2.12: Metil-(2-piridin-2-il-etil)-amid hidrohlorid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
2.12c: terc-Butil estar (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-karbamoil]-piperidin-1-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01d, polazeći od 2.05b i N-metil-2-(piridin-2-il)etan-1-amina; LC-MS postupak A: tR=0.78 min; [M+H]<+>= 570.17.
2.12: Metil-(2-piridin-2-il-etil)-amid hidrohlorid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanom postupku 2.01 , polazeći od gradivnog bloka 2.12c; LC-MS postupak A: tR= 0.57 min; [M+H]<+>= 470.18.
BB 2.13: (2-Piridin-2-il-etil)-amid hidrohlorid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
2.13c: Terc-butil estar (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-(2-piridin-2-il-etilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01d, polazeći od 2.05b i 2-(piridin-2-il)etan-1-amina; LC-MS postupak A: tR=0.76 min; [M+H]<+>= 557.15.
2.13: (2-Piridin-2-il-etil)-amid hidrohlorid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanom postupku 2.01 , polazeći od gradivnog bloka 2.12c; LC-MS postupak A: tR= 0.56 min; [M+H]<+>= 456.18.
BB 2.14: (1-Pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
2.14a: 1-terc-Butil estar 3-etil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
U rastvor 1-terc-butil estar 3-etil estra (3R,4S)-4-amino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline 4.06c (3.7 g, 13.6 mmol) u DMF (100 mL) dodata je natrijumova so 5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-karboksilne kiseline (3.73 g, 14.1 mmol). Zatim je dodat TEA (7.56 mL, 54.3 mmol) a zatim HATU (6.2 g, 16.3 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa DCM (250 mL) i tretirana sa vod. zas. NaHCO3(250 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4i uparen. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom pomoću n-heptan/EtOAc 3:1 kao eluentom da bi se dobio 1-terc-butil estar 3-etil estar (3R,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline kao beli prah. Ovo jedinjenje je rastvoreno u EtOH (40 mL) i EtOAc (20 mL). Odjednom dodat je prah natrijum etoksida 95% (3.44 g, 48 mmol) u i dobijena smeša je mešana u atmosferi argona na ST u toku 4 d. Reakciona smeša zaustavljena sa zas. vod.
NH4Cl (100 mL) i ekstrahovan tri puta sa DCM (3 X 100 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani u vakuumu . Sirova supstanca je prečišćena prep-LC-MS, pod baznim uslovima (postupak E) praćenim hiralnim preparativnim SFC u cilju uklanjanja tragova [R,R]-izomera (Kolona: Regis (R,R) Whelk-O1, 30x250 mm, 5µm ili ChiralPak IC, 30x250 mm, 5µm; eluent: smeša A (65% CO2), i B (35% DCM/EtOH/DEA 50:50:0.1), protok 160 mL/min. tR= 1.18 min.) Naslovni proizvod je dobijen kao beli prah ; LC-MS postupak A: tR= 1.07 min; [M+H]<+>= 496.96.
2.14b: 1-terc-Butil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)1,3,4-tiadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno tretiranjem 1-terc-butil estar 3-etil estra (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline sa natrijum hidroksida praćeno sa HCl prema postupku 2.01c; LC-MS postupak A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 468.88.
2.14c: terc-Butil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-karbonil]-amino}-3-(1-pirimidin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01d, polazeći od 2.14b i 1-(pirimidin-2-il)ciklopropan-1-amine hidrohlorida; LC-MS postupak D: tR=0.94 min; [M+H]<+>= 585.34.
2.14: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanom postupku 2.01, polazeći od gradivnog bloka 2.14c; LC-MS postupak A: tR= 0.67min; [M+H]<+>= 486.24
Opšti postupci za dobijanje primera 2.001 do 2.109:
Postupak D:
U rastvor odgovarajućeg amina (BB 2.01 do BB 2.14) (0.1 mmol) u DCM ( mL) dodat je komercijalno dostupan aldehid ili keton (0.12 do 1 mmol) praćeno natrijum triacetoksiborohidridom (0.13 to 0.4 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na ST. Reakciona smeša je zatim razblažena sa DCM ili hloroformom (3mL) i tretirana sa vod. zas. NaHCO3(2 mL). Organska faza je osušena preko Na2SO4, proceđena i rastvarač je uparen. Sirovi ostatak je prečišćen sa prep. LC-MS pomoću postupka E.
Postupak E:
U rastvor odgovarajućeg amina (BB 2.01 do BB 2.14) (0.1 mmol) u DMF ( mL) dodat je komercijalno dostupni aldehid ili ketona (0.2 doo 1 mmol) praćeno natrijum triacetoksiborohidridom (0.23 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na ST.150 µL vode je dodato i proizvod je prečišćen prep. LC-MS pomoću postupka E.
Postupak F:
U odgovarajući amin (BB 2.01 do BB 2.14) (0.5 mmol) i komercijalno dostupni keton (0.6 mmol) i titanijum (IV) izopropoksid (1 mmol) su mešani pod argonom na 80°C u toku 4.5 h. Dodat je metanol (1.18 mL) praćen natrijum borohidridom ( 1.5 mmol) u jednom porciji. Reakciona smeša je mešana na ST u toku 1 h. Dodata je voda (1.2 mL) . Dobijena suspenzija je proceđena, isprana sa 9 mL DCM/MeOH 3/1 i rastvarači su upareni. Sirovi ostatak je prečišćen sa prep. LC-MS pomoću postupka E.
Postupak G:
Odgovarajući amin (BB 2.01 to BB 2.14) (0.1 mmol) je rastvoren u vodi (0.7 mL). Dodat je DIPEA ( 0.3 mmol) praćen sa komercijalno dostupnim epoksidom (0.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C u toku 17 h. Rastvarač je uparen i sirova smeša je rastvorena u 1 mL MeOH/DMF i prečišćena prep. LC-MS pomoću postupka E.
Postupak H:
U ledeno hladan rastvor odgovarajućeg amina (BB 2.01 do BB 2.14) (0.1 mmol) i K2CO3(0.2 mmol,) dodat je u acetonu (5 mL) komercijalno dostupni alkil bromid (0.11 mmol). Smeša je mešana 18h na ST. Dodat je još jedan ekvivalent alkil bromida i smeša je mešana 18h na 50°C. Reakciona smeša je proceđena i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa Prep HPLC pomoću postupka E.
Primer 2.001 dimetilamid rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline
U rastvor dimetilamid rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline (BB 2.01) (41.5 mg, 0.1 mmol) u DCM (0.5 mL) dodat je aceton (27.8 mg, 0.036 mL, 0.48 mmol) praćeno sa natrijum triacetoksiborohidridom (61 mg, 0.27 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na ST. Reakciona smeša je zatim razblažena sa hloroform (3mL) i tretirana sa vod. zas. NaHCO3(2 mL). Organska faza je osušena preko Na2SO4, proceđena i rastvarač je uparen. Sirovi ostatak je prečišćen sa prep. LC-MS pomoću postupka E. LC-MS QC postupka: tR= 0.56 min; [M+H]<+>= 421.1.
Jedinjenja primera 2.001 do 2.108 navedena dole u tabeli 2 su dobijena primernom jednog od gore pomenutih opštih postupaka D, E, F, G, ili H na gradivne blokove BB-2.01 – BB-2.14 ili BB-8.01- BB-8.02 povezane sa komercijalno dostupnim aldehidima, ketonima, alkilhalogenidima ili epoksidima .
Enantiomerino čista jedinjenja su dobijena pomoću jednog gore pomenutih prepatativnih hiralnih hromatografskih postupaka.
Opšti postupak C za sintezu jedinjenja formule (I)
Gradivni blokovi:
Dobijanje gradivnih blokova iz stukture C-3
BB 3.01: Dimetilamid rac-(3R*,4R*)-4-Amino-1-cikloheksil-piperidin-3-karboksilne kiseline
3.01a: rac-(3R*,4R*)-4-terc-Butoksikarbonilamino-1-cikloheksil-piperidin-3-karboksilna kiselina:
Metil estar rac-(3R*,4R*)-4-terc-butoksikarbonilamino-1-cikloheksil-piperidin-3-karboksilne kiseline 1.01a (2.85 g, 7.35 mmol) je rastvorena u THF (45 mL) na ST. Vod.1M NaOH rastvor (22.1 mL, 22.1 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na ST u toku 72 h. Reakciona smeša je zakišeljena na oko pH = 3 sa 2M HCl rastvora (12 mL) i uparena. Dobijena suspenzija je rastvorena sa DCM, organska faza je osušena preko MgSO4i rastvarači su upareni da bi sa dobilo naslovno jedinjenje; LC-MS postupak D tR= 0.54 min; [M+H]<+>= 327.23.
3.01b: terc-Butil estar rac-((3R*,4R*)-1-cikloheksil-3-dimetilkarbamoil-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline
U rastvor rac-(3R*,4R*)-4-terc-Butoksikarbonilamino-1-cikloheksil-piperidin-3-karboksilne kiseline 3.01a (2.4 g, 7.35 mmol) u DMF (36.8 mL) dodat je 40% rastvor dimetilamina u vodi (2.79 mL, 22.1 mmol). Zatim je dodat DIPEA (4.11 mL, 23.5 mmol) i praćen je HATU (2.93 g, 7.72 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 2h. Reakciona smeša je koncentrovana, rastvorena u DCM (150 mL) i tretirana sa vod. ras. NaHCO3(150 mL). Organski sloj je odvojen i vod. faza je dalje ekstrahovana sa DCM (3x150 mL). Spojene organske faze su osušene preko MgSO4i uparene. Sirovi ostatak je prečišćen sa prep. LC-MS sa baznim uslovima (postupak E). Naslovno jedinjenje je dobijeno; LC-MS postupak D tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 353.96.
3.01: Dimetilamid rac-(3R*,4R*)-4-amino-1-cikloheksil-piperidin-3-karboksilne kiseline terc-Butil estar rac-((3R*,4R*)-1-cikloheksil-3-dimetilkarbamoil-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline (2.08 g, 5.88 mmol) je rastvoreno u MeOH (29.5 mL) na ST. 4M rastvor HCl u dioksanu (29.5 mL, 118 mmol) dodat je i reakcija je mešana na ST u toku 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana, rastvorena u DCM (150 mL) i tretirana sa vod. zas. NaHCO3(50 mL). Organski sloj je odvojen i vod.faza je dva puta ekstrahovana sa DCM (2 x 100 mL) i dva puta sa hloroformom (2 x 100 mL). Spojene organske faze su osušene preko MgSO4, proceđene i rastvarač je uparen da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje; LC-MS postupak D tR= 0.68 min; [M+H]<+>= 254.24.
Dobijanje građevisnkih blokova opšte formule (C-3) korišćenih kao intermedijeri u dobijanju primera 3.001 do 3.022
Sledeći intermedijeri su dobijeni analogno BB 3.01:
BB 3.02: (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid rac-(3R*,4R*)-4-Amino-1-cikloheksil-piperidin-3-karboksilne kiseline, dihidrohlorid
3.02b: terc-Butil estar rac-[(3R*,4R*)-1-Cikloheksil-3-(1-piridin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 3.01b, polazeći od gradivnog bloka 3.01a i 1-(2-piridil)ciklopropilamin dihidrohlorida; LC-MS postupak D: tR=0.97 min; [M+H]<+>= 443.21. 3.02: (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid rac-(3R*,4R*)-4-Amino-1-cikloheksil-piperidin-3-karboksilne kiseline , dihidrohlorid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 3.01, polazeći od gradivnog bloka 3.02b; LC-MS postupak D: tR= 0.77 min; [M+H]<+>= 343.17.
BB 3.03: dimetilamid rac-(3R*,4R*)-4-amino-1-ciklopentil-piperidin-3-karboksilne kiseline :
3.03a: rac-(3R*,4R*)-4-terc-Butoksikarbonilamino-1-ciklopentil-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 3.01a, polazeći od gradivnog bloka 1.03a; LC-MS postupak D: tR= 0.51 min; [M+H]<+>= 313.08.
3.03b: terc-butil estar rac-((3R*,4R*)-1-ciklopentil-3-dimetilkarbamoil-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 3.01b, polazeći od gradivnog bloka 3.03a i 40% rastvora dimetilamina u vodi; LC-MS postupak D: tR=0.82 min; [M+H]<+>= 340.16.
3.02: dimetilamid rac-(3R*,4R*)-4-amino-1-ciklopentil-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 3.01, polazeći od gradivnog bloka 3.03b; LC-MS postupak D: tR= 0.59 min; [M+H]<+>= 240.18.
BB 3.04: (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid rac-(3R*,4R*)-4-amino-1-ciklopropilmetilpiperidin-3-karboksilne kiseline, dihidrohlorid
3.04a: rac-(3R*,4R*)-4-terc-Butoksikarbonilamino-1-ciklopropilmetil-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 3.01a, polazeći od gradivnog bloka 1.04a; LC-MS postupak D: tR= 0.47 min; [M+H]<+>= 299.13.
3.04b: terc-butil estar rac-[(3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-3-(1-piridin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 3.01b, polazeći od gradivnog bloka 3.04a i 1-(2-piridil)ciklopropilamin dihidrohlorida; LC-MS postupak D: tR=0.85 min; [M+H]<+>= 415.17.
3.04 (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid rac-(3R*,4R*)-4-Amino-1-ciklopropilmetil-piperidin-3-karboksilne kiseline, dihidrohlorid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 3.01, polazeći od gradivnog bloka 3.04b; LC-MS postupak D: tR= 0.64 min; [M+H]<+>= 315.18.
BB 3.05: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid rac-(3R*,4R*)-4-amino-1-ciklopropilmetilpiperidin-3-karboksilne kiseline, dihidrohlorid
3.05b: terc-Butil estar rac-[(3R*,4R*)-1-ciklopropilmetil-3-(1-pirimidin-2-ilciklopropilkarbamoil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 3.01b, polazeći od gradivnog bloka 3.04a i 1-(2-pirimidil)ciklopropilamin hidrohlorida; LC-MS postupak A: tR=0.64 min; [M+H]<+>= 416.34.
3.05 (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid rac-(3R*,4R*)-4-Amino-1-ciklopropilmetil-piperidin-3-karboksilne kiseline, dihidrohlorid
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 3.01, polazeći od gradivnog bloka 3.04b; LC-MS postupak A: tR= 0.38 min; [M+H]<+>= 316.34.
Opšti postupci dobijanja jedinjenja 3.001 do 3.022:
Postupak I:
U rastvor odgovarajućeg amina (BB 3.01 do BB 3.05) ( 0.08 mmol) u 0.7 mL DMF dodata je odgovarajuća karboksilna kiselina (komercijalno dostupna ili Strukture A-4) (0.08 mmol). Zatim je dodat DIPEA (0.336 mmol) praćeno HATU (0.084 mmol). Reakciona smeša je mešana 21h na ST. Dodato je do 0.28 mmol 2M rastvora HCl u sirovu smešu da se rastvori talog, i bistar rastvor je direktno prečišćen sa prep. LC-MS sa postupakom E.
Postupak J:
Rastvor odgovarajućeg amina (BB 3.01 to BB 3.05) ( 0.3 mmol) u toluenu (0.4 mL) na 0°C pod argonom je tretiran sa 2M rastvora trimetilaluminijuma u toluenu (0.3 mmol). Posle mešanja u toku 30 min na 0°C, rastvor estra strukture A-4 (L1= O-alkil) (0.1 mmol) u toluenu (0.4 mL) dodat je i smeša je mešana na ST u toku 4 do 22 sata. Reakciona smeša je zaustavljena sa 1.25M rastvorom HCl u metanolu (0.6 mmol) i rastvarači su upareni. Sirovi ostatak je prečišćen prep. LC-MS pomoću postupka E.
Primer 3.001: Dimetilamid rac-(3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,6-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
U rastvor dimetilamid rac-(3R*,4R*)-4-amino-1-cikloheksil-piperidin-3-karboksilne kiseline (20.3 mg, 0.08 mmol) u DMF (0.7 mL) dodata je 5-(2,6-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina (18 mg, 0.08 mmol). Zatim je dodat DIPEA (0.044 mL, 0.256 mmol) i zatim HATU (31.9 mg, 0.084 mmol). Reakciona smeša je mešana 21h na ST. Do 0.28 mmol 2M rastvora HCl dodato je u sirovu smešu da se rastvori talog, i bistar rastvor je direktno prečišćen sa prep. LC-MS postupakom E. LC-MS postupak D: tR= 0.61 min; [M+H]<+>= 461.
Jedinjenja iz primera 3.002 do 3.022 prikazana dole u tabeli 3 dobijena su primenom jednog od gore pomenutih opštih postupaka I ili J na gradivne blokove BB-3.01 – BB-3.05 povezane sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom ili estrom strukture A-4 (L<1>= OH ili O-alkil), koji su komercijalna dostupni ili pripremljeni prema / analogno gore opisanim postupcima .
Enantiomerna čista jedinjenja su dobijena pomoću jednog gore pomenutog hiralnih preparativnih hromatografskih postupaka .
Tabela 3: Primeri 3.001a-3.022
Opšti postupak D za sintezu piperidina formule (I)
Gradivni blokovi:
Dobijanje gradivnih blokova strukture 1
BB-4.01 (3S,4S)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
4.01a: 1-terc-Butil estar 3-etil estar 4-((S)-1-Fenil-etilamino)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dikarboksilne kiseline
U suvom balonu snabdevenom sa Dean-Štarkovim trapom i refluksnim kondenzatorom, 1-tbutil estar 3-metil estar 4-oksopiperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (10 g, 35 mmol) je rastvoren u toluenu (500 mL). (S)-(-)- α-metilbenzilamin (6.36 g, 52.5 mmol) i monohidrat ptoluensulfonske kiseline (0.34 g, 1.75 mmol) su dodati i smeša je zagrejana do refluksa do 3 h. Smeša je zatim ohlađena na ST, isprana tri puta sa vod. zas. NaHCO3(3 X 100 mL) i osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao što je lepljivo žuto ulje. LC-MS postupak A: tR= 1.01 min; [M+H]<+>= 375.18.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.28 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.25-7.38 (m, 5 H), 4.63 (quint, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.07 (s, 2 H) 3.46-3.38 (m, 1 H) 3.33-3.26 (m, 1 H), 2.43-35 (m, 1 H), 2.09-1.99 (m, 1 H), 1.50 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.43 (s, 9 H) , 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
4.01b: 1-terc-butil estar 3-etil estar (3S,4S)-4-((S)-1-fenil-etilamino)-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Natrijum borohidrid (5.19 g, 137 mmol) je dodat u porcijama pod N2u rastvor izobuterne kiseline (68.1 mL, 734 mmol) u toluenu (22 mL) na 0°C. Smeša je dalje mešana na ST u toku 20 min. Smeša je opet ohlađena na 0°C. Rastvor 1-terc-butil estar 3-etil estra 4-((S)-1-feniletilamino)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dikarboksilne kiseline (13 g, 34.7 mmol) u toluenu (50 mL) je polako dodat i dobijena smeša je mešana u toku 60 min na 0°C. Dodatni natrijum borohidrid (817 mg, 21.6 mmol) je dodat u pet porcija u toku perioda 4 h. Pažljivo je dodata voda (100 mL) i reakciona smeša je mešana u toku 15 min na ST. Dodat je 3M vod. rastvor NaOH da bi se dovela smeša do pH 10. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 X 150 mL), spojeni organski slojevi su osušeni sa MgSO4i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeno žuto ulje je prečišćeno na sloju silikagela i hromatografisano sa heptan/ EtOAc 2:1 da bi se dobilo žućkasto ulje. Ovo ulje je rastvoreno u svom etanolu (50 mL) pod N2i dobijeni rastvor je premešten u ranije pripremljen rastvor mešanjem natrijum etoksida u etanolu (20 mL 21 mas %, 52 mmol) i EtOAc (7.6 mL, 78 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na 50°C pod N2u toku 15 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, dodat je rastvor soli (150 mL) i pH dobijenog rastvora je doveden do pH = 10 sa 1 N vod. NaOH. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 X 100 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Mg SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno fleš hromatografijom preko 100 g silikagela sa sistemom Heptan/EtOAc (10:0 do 1:1 gradijenta) kao eluentom. Kombinovanane frakcije su koncentrovane i osušene pod vakuumom u toku noći da bi se dobilo bledo žuto ulje. Ovo ulje je rastvorenu u dietil etru (10 mL) i dodat je u kapima 4 N HCl u dioksanu (1.45 mL, 5.8 mmol). Ovaj rastvor je mešan u toku 30 min i talog je obrazovan u toku vremena. Taloženje je završeno dodavanjem heptana (28.7 mL) i čuvanjem smeše na 0°C u toku 1 h. Talog je izolovan ceđenjem i ispiranjem sa heptanom da bi se dobilo 2.57 g beličaste čvrste supstance. Čvrsta supstanca je suspendovana u acetonitrilu (4.6 mL) i zagrejana do refluksa dok čvrsta supstanca nije potpuno rastvorena. Ovaj rastvor je zatim ohlađen na 0°C u toku noći. Dobijeni kristali su izolovani ceđenjem i isprani 3x sa porcima od 1.15 mL hladnog acetonitrila da bi se dobila hidrohloridna so kao bezbojna čvrsta supstanca. So je zatim mešana u vod. 10% rastvoru NaHCO3(25 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 X 20 mL). Uparavanjem organskih slojeva pod sniženim pritiskom je dovelo do naslovnog proizvoda kao bezbojnog ulja. LC-MS postupak A: tR= 0.73 min; [M+H]<+>= 377.29<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79-7.40 (m, 5 H), 4.13-4.24 (m, 3 H), 3.70-4.09 (m, 2 H), 2.82-2.99 (m, 2 H), 2.58-2.72 (m, 1 H), 2.21-2.38 (m, 1 H), 1.62-1.76 (m, 1 H), 1.45 (m, 9 H), 1.20-1.35 (m, 7 H), 1.02-1.14 (m, 1 H).
4.01c: 1-terc-butil estar 3-metil estar (3S,4S)-4-amino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline Dodat je rastvor 1-terc-butil estar 3-etil estra (3S,4S)-4-((S)-1-fenil-etilamino)-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (1.833 g, 5.06 mmol) u MeOH (7 mL) u suspenziju paladijuma na aktiviranom ugljeniku (10%) (183 mg, 0.172 mmol) i amonijum formijata (2.63 g, 40.5 mmol,) u MeOH (40 mL) pod N2. Smeša je refluktovana u toku 6 h. Pošto je reakcija završena (nestanak signala ali takođe izmena etil- za metil estar) hladni rastvor je procećen kroz Celite, i filtrat je koncentrovan da bi se dobio naslovni proizvod kao blago žuto ulje. LC-MS postupak A: tR= 0.53 min; [M+H]<+>= 259.23.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.87-3.49 (m, 4 H), 3.70 (s, 3 H), 3.31 (m, 1 H), 2.43—1.75 (m, 5 H), 1.43 (s, 9 H).
4.01d: 1-terc-Butil estar 3-metil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
U rastvor (3S,4S)-4-amino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline 1-terc-butil estar 3-metil estar (1 g, 3.87 mmol) u DMF (8 mL) na ST dodata je 5-(2,4-difluorofenil)izoksazol-3-karboksilna kiselina (1.3 g, 5.81 mmol). Zatim je dodat DIPEA (2.12 mL, 12.4 mmol) i HATU (1.55 g, 4.06 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na ST. Reakciona smeša je koncentrovana, rastvorena u DCM (100 mL) i tretirana dva puta sa zas. vod. NaHCO3(100mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4i uparen. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromtografijom preko 40 g silikagela sa sistemom heptan/EtOAc (1:0 do 3:1) kao eluent da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beli prah; LC-MS postupak A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 466.04.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.23-7.36 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 6.96-7.12 (m, 3 H), 6.79-6.91 (m, 1 H), 4.29-4.51 (m, 2 H), 4.00-4.22 (m, 1 H), 3.64-3.78 (m, 3 H), 2.85-3.09 (m, 2 H), 2.50-2.68 (m, 1 H), 2.10-2.27 (m, 1 H), 1.42-1.69 (m, 11 H), 1.21-1.38 (m, 1 H).
4.01e: Metil estar hidrohlorid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
1-terc-Butil estar 3-metil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (1152 mg, 2.48 mmol) je rastvoren u DCM (15 mL). HCl u dioksanu 4M (12.4 mL, 49.5 mmol) dodat je u kapima. Smeša je mešana na ST u toku 1 sata. Rastvarači su upareni i ostatak je osušen na HV da bi se dobilo naslovno sirovo jedinjenje kao beli prah. LC-MS postupak A: tR= 0.61 min; [M+H]<+>= 366.18.
4.01f: Metil estar (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
U suspenziju hidrohlorida metil estra (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline (0.99 g , 2.48 mmol) u DCM (20 mL) na ST dodat je cikloheksanon (0.75 mL, 6.9 mmol), a zatim sirćetna kiselina (0.44 mL, 7.7 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (1.58 g, 7.45 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na ST. Reakciona smeša je razblažen sa DCM (30 mL) i tretirana sa vod. zas. NaHCO3dva puta (50 mL). Organska faza je osušena preko MgSO4i uparena. Sirovo naslovno jedinjenje je dobijeno; LC-MS postupak A: tR= 0.71 min; [M+H]<+>= 448.17.
4.01: (3S,4S)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Metil estar (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline (1214 mg, 2.71 mmol) je rastvoren u THF (14 mL) i dodat je 1 M vod. rastvorom LiOH (6.98 mL, 6.98 mmol). Smeša je mešana u toku noći na ST. Dodat je 1M vod. rastvor HCl (6.98 mL, 6.98 mmol) i reakcija je mešana u toku 5 min. Rastvarači su upareni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS postupak A: tR= 0.66 min; [M+H]<+>= 434.06.
Dobijanje gradivnih blokova kao strukture 1 korišćeni kao intermedijeri u dobijanju primera 4.001 do 4.102.
Sledeće karboksilne kiseline su dobijene analogno primeru BB-4.01:
BB-4.02: (3R,4R)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
4.02a: 1-terc-Butil estar 3-etil estar 4-((R)-1-fenil-etilamino)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj reakciji 4.01a pomoću 1-t-butil estra 3-etil estra 4-oksopiperidin-1,3-dikarboksilne kiseline i (R)-(-)- α-metilbenzilamina; LC-MS postupak A: tR= 1.01 min; [M+H]<+>= 375.28.
4.02b: 1-terc-butil estar 3-etil estar (3R,4R)-4-(R)-1-fenil-etilamino)-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj reakciji 4.01b redukcijom 1-terc-butil estra 3-etil estra 4-((R)-1-fenil-etilamino)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dikarboksilne kiseline sa smešom natrijum borohidrida i izobuterne kiseline epimerizacijom sa natrijum etoksidom u EtOH i EtOAc; LC-MS postupak A: tR= 0.72 min; [M+H]<+>= 377.27.
4.02c: 1-terc-butil estar 3-metil estar (3R,4R)-4-amino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj reakciji 4.01c tretiranjem 1-terc-butil estra 3-etil estra (3R,4R)-4-(R)-1-fenil-etilamino)-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline sa paladijum na aktiviranom ugljeniku (10%)) i amonijum formijatu u MeOH; LC-MS postupak A: tR= 0.52 min; [M+H]<+>= 259.22.
4.02d: 1-terc-butil estar 3-metil estar (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01d tretiranjem 1-terc-butil estar 3-metil estar (3R,4R)-4-amino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline sa 5-(2,4-difluorofenil)izoksazol-3-karboksilne kiseline ; LC-MS A: tR= 0.94 min; [M+H]<+>= 466.02.
4.02e: Hidrohlorid metil estar (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01e tretiranjem 1-terc-butil estra 3-metil estra (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline sa HCl u dioksanu 4M ; LC-MS postupak A: tR= 0.61 min; [M+H]<+>= 366.14.
4.02f: Metil estar (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01f tretiranjem hidrohlorid metil estra (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa cikloheksanonom i natrijum triacetoksiborohidrida; LC-MS postupak A: tR= 0.72min; [M+H]<+>= 448.19.
4.02: (3R,4R)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01 tretiranjem metil estra (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline 1 M vod. rastvorom LiOH . LC-MS postupak A: tR= 0.66 min; [M+H]<+>= 434.07.
BB-4.03: (3S,4S)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
4.03f: Metil estar (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01f tretiranjem hidrohlorid metil estra (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa ciklopropankarbaldehidom i natrijum triacetoksiborohidridom; LC-MS postupak D: tR= 1.02 min; [M+H]<+>= 420.12.
4.03: (3S,4S)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01 tretiranjem metil estra (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa 1 M vod. rastvorom LiOH . LC-MS postupak D: tR= 0.54 min; [M+H]<+>= 405.79. BB-4.04: (3S,4S)-1-Ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
4.04f: Mmetil estar (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01f tretiranjem hidrohlorid metil estra (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa ciklopentanonom i natrijum triacetoksiborohidridom; LC-MS postupak D: tR= 1.04 min; [M+H]<+>= 434.14.
4.04g: (3S,4S)-1-Ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01 tretiranjem metil estra (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa 1 M vod. rastvorom LiOH. LC-MS postupak D: tR= 0.56 min; [M+H]<+>= 420.09.
BB-4.05: (3S,4S)-1-Cijanometil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
4.05f: Etil estar (3S,4S)-1-cijanometil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno tretmanom hidrohlorid etil estra (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluorofenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa bromoacetonitrilom i DIPEA u EtOH; LC-MS postupak A: tR= 0.95 min; [M+H]<+>= 419.19.
4.05: (3S,4S)-1-Cijanometil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01 tretiranjem etil estra (3S,4S)-1-cijanometil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa 1 M vod. rastvorm LiOH . LC-MS postupak D: tR= 0.81 min; [M+H]<+>= 391.20.
BB-4.06: (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-fluorociklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilna kiselina
4.06c: 1-terc-Butil estar 3-etil estar (3R,4S)-4-amino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01c gore opisanoj tretiranjem 1-terc-butil estra 3-etil estra (3R,4S)-4-(R)-1-fenil-etilamino)-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline sa paladijum hidroksidom na aktiviranom ugljeniku 20%)) i vodonikom u EtOH na 20 bar i 80°C; LC-MS postupak D: tR= 0.81 min; [M+H]<+>= 273.21
4.06d: 1-terc-Butil estar 3-etil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01d tretiranjem 1-terc-butil estra 3-etil estra (3S,4R)-4-amino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline sa 5-(2,4-difluorofenil)izoksazol-3-karboksilnom kiselinom praćeno epimerizacijom sa natrijum epoksidom u etanolu; LC-MS A: tR= 0.96 min; [M+H]<+>= 480.17.
4.06e: Hidrohlorid etil estra (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01e tretiranjem 1-terc-butil estra 3-etil estra (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline sa HCl u dioksanu 4M ; LC-MS postupak A: tR= 0.70 min; [M+H]<+>= 380.18.
4.06f: Etil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-fluorociklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno tretiranjem hidrohlorid etil estra (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluorofenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa 1-fluorociklopropan-1-karbaldehidom i natrijum triacetoksiborohidridom; LC-MS postupak A: tR= 0.78 min; [M+H]<+>= 452.19.
4.06: (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-fluorociklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01 tretiranjem etil estra (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-fluoro-ciklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline sa 1 M vod. rastvorom LiOH . LC-MS postupak D: tR= 0.69 min; [M+H]<+>= 424.20.
BB-4.07: (3R,4R)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
4.07f: Metil estar (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01f tretiranjem hidrohlorid metil estra (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa ciklopropanekarbaldehidom i natrijum triacetoksiborohidridom; LC-MS postupak A: tR= 0.7 min; [M+H]<+>= 420.14.
4.07: (3R,4R)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01 tretiranjem metil estra (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa 1 M vod. rastvorom LiOH. LC-MS postupak A: tR= 0.64 min; [M+H]<+>= 406.06.
BB-4.08 (3S,4S)-1-Ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
4.08f: Metil estar (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01f tretiranjem hidrohlorid metil estra (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa ciklobutanonom i natrijum triacetoksiborohidridom; LC-MS postupak A: tR= 0.76 min; [M+H]<+>= 420.21.
4.08: (3S,4S)-1-Ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01g tretiranjem metil estra (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa 1 M vod. rastvorom LiOH. LC-MS postupak A: tR= 0.64 min; [M+H]<+>= 406.33.
BB-4.09 (3R,4R)-1-Ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
4.09f: Metil estar (3R,4R)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01f tretiranjem hidrohlorid metil estra (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa ciklobutanonom i natrijum triacetoksiborohidrida; LC-MS postupak A: tR= 0.77 min; [M+H]<+>= 419.83.
4.09: (3R,4R)-1-Ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01g tretiranjem metil estra (3R,4R)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa 1 M vod. LiOH rastvorom. LC-MS postupak A: tR= 0.69 min; [M+H]<+>= 406.22.
BB-4.10: (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilna kiselina
4.10f: Metil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etilpiperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01f tretiranjem hidrohlorida metil estra (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa acetaldehidom i natrijum triacetoksiborohidridom; LC-MS postupak A: tR= 0.66 min; [M+H]<+>= 394.35.
4.10: (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01g tretiranjem metil estra (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa 1 M vod. rastvorom LiOH. LC-MS postupak A: tR= 0.62 min; [M+H]<+>= 380.96.
BB-4.11: rac-(3R*,4R*)-1-terc-Butil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
4.11a: Metil estar 4-amino-1-terc-butil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karboksilne kiseline Rastvor LiHMDS 1M u THF (6.73 mL, 6.73 mmol, 1.1 ekv.) dodat je u kapima na -78°C u rastvor 1-terc-butilpiperidin-4-ona (1000 mg, 6.12 mmol) u THF (10 mL) pod argonom. Smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku 1h. Zatim je dodat metil cijanoformijat (0.486 mL, 6.12 mmol) i reakcija je mešana na -78°C u toku 1h. Dodat je MeOH (30 mL) na -78°C , praćen amonijum acetatom (4813 mg, 61.2 mmol). Smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku 15 minuta i zatim dozvoljeno da se zagreje na ST i mešana u toku 18 h. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen u DCM (25 mL) i ispran sa zas. vod. NaHCO3(25 mL). Vod. faza je ekstrahovana dva puta sa DCM (2 X 25 mL).Organska faza je isprana sa rastvorom soli (25 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani da se dobije sirovo naslovno jedinejnje kao žućkasto ulje; LC-MS postupak A: tR= 0.43 min; [M+H]<+>= 213.46.
4.11b: rac-[R*,R*]-Metil-4-amino-1-(terc-butil)piperidin-3-karboksilat i rac-[R*,S*]-metil 4-amino-1-(terc-butil)piperidin-3-karboksilat
Rastvor metil estra 4-amino-1-terc-butil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-karboksilne kiseline (1.29 g, 6.12 mmol) u metanolu (10 mL) je tretiran sa NaBH3CN (774mg, 12.3 mmol) i AcOH (1.06 mL, 9.25 mmol) na 0°C. Zatim je dozvoljeno da se reakcija zagreje na ST. Reakcija je mešana na 50°C u toku 1h. Dodat je NaBH3CN (387 mg, 6.15 mmol, 1 ekv) i reakcija je zagrejana na 50°C u toku 18 h. MeOH je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je sakupljen u DCM (20 mL) i ispran sa zas. vod. NaHCO3(20 mL).Vod. faze su ekstrahovane dva puta (2x15mL) sa DCM i organske faze su spojene, osušene preko MgSO4, proceđene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobiio sirovi naslovni proizvod kao žuto ulje; LC-MS postupak A: tR= 0.21 min; [M+H]<+>= 215.34.
4.11c: Metil estar rac-(3R*,4R*)-1-terc-Butil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Rastvor rac-[R*,R*]-metil 4-amino-1-(terc-butil)piperidin-3-karboksilat i rac-[R*,S*]-metil 4-amino-1-(terc-butil)piperidin-3-karboksilat (659 mg, 3.08 mmol) u DCM (5 mL), je tretiran sa 5-(2,4-difluorofenil)izoksazol-3-karboksilnom kiselinom (714 mg, 3.08 mmol), HATU (2338 mg, 3.08 mmol), i DIPEA (0.526 mL, 3.08 mmol). Reakciona smeša je mešana na ST u toku 1h30. DCM (10 mL) i zas. vod. rastvor NaHCO3(10 mL) su dodati u smešu. Organska faza je odvojena, vod. faza je ekstrahovana sa DCM (2 x 10 mL), spojene organske faze su osušene preko MgSO4, proceđene i uparene. Sirovi materijal je prečišćen prep. LC-MS postupkom E da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje; LC-MS postupak A: tR= 0.71 min; [M+H]<+>= 422.33.
4.11: rac-(3R*,4R*)-1-terc-Butil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema reakciji 4.01g tretiranjem metil estar rac-(3R*,4R*)-1-terc-butil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa 1 M vod. rastvora LiOH. LC-MS postupak A: tR= 0.64 min; [M+H]<+>= 408.35.
Primer 4.001: (1-Metil-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
U rastvor (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline (21.7 mg, 0.05 mmol) u DMF (0.55 mL) dodat je 1-metilciklopropan-1-amin hidrohlorid (11.3 mg, 0.1 mmol). DIPEA (0.028 mL, 0.16 mmol) je zatim dodat i zatim HATU (20 mg, 0.052 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na ST. Sirova smeša je direktno prečišćena prep. LC-MS postupkom E. LC-MS postupak D: tR= 0.66 min; [M+H]<+>= 487.2.
Jedinjenja iz primera 4.001 do 4.102 prikazana su dole u tabeli 4 su dobijena primenom jednog od gore pomenutih opštih postupaka A, B ili C na gradivne blokove BB-4.01 – BB-4.11 povezane sa komercijalno dostupnim aminima ili aminom BB-9.01 opšte strukture 2. Enantiomerno čista jedinjenja su dobijena pomoću jednog od gore pomenutih postupka hiralne preparativne hromatografije.
Tabela 4: Primeri 4.002-4.102
Opšti postupak G za sintezu piperidina formule (I)
Gradivni blokovi:
Dobijanje gradivnih blokova strukture G-9
BB-5.01: dimetilamid rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-piperidin-3-karboksilne kiseline
5.01a: 1-terc-Butil estar 3-metil estar 3-metil-4-okso-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline Smeša 1-terc-butil estar 3-metil estra 4-okso-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (1 g, 4 mmol), kalijum karbonata (1.1 g, 8 mmol) i jodometana (1.13 g, 8 mmol) u acetonu (12 mL) je zagrejana pod refluksom u toku 7 h. Smeša je zatim ohlađena na ST i proceđena kroz levak od sinterovanog stakla. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje. LC-MS postupak A: tR= 0.78 min; [M+H]<+>= 272.21.
5.01b: 1-terc-butil estar 3-metil estar 4-benzilamino-3-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dikarboksilne kiseline
Rastvor 1-terc-butil estar 3-metil estar 3-metil-4-okso-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (1.02 g, 3.78 mmol) u toluenu (30 mL) je tretiran sa benzilaminom (0.51 g, 4.76 mmol) i monohidratom p-toluensulfonske kiseline (36 mg). Dobijena smeša je zagrejana pod refluksom u toku 2 h sa Dean-Starkovim kondenzatorom. Reakciona smeša je ekstrahovana tri puta sa vod. ras. NaHCO3. Organska faza je sakupljena, osušena preko MgSO4, proceđena i rastvarači su uprane da bi se dobio sirovi proizvod kao žuto ulje.
5.01c: 1-terc-butil estar 3-metil estar rac-(3R*,4R*)-4-Benzilamino-3-metil-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Sirovi 1-terc-butil estar 3-metil estar benzilamino-3-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dikarboksilne kiseline (1.23g, 3.3 mmol) je rastvoren u MeCN (15 mL) i ohlađen na 0°C. Dodat je AcOH (0.38 mL, 6.6 mmol). Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (3.84 g, 18.1 mmol) u porcijama. Dobijena smeša je mešana na 0°C u toku 30 min i na ST u toku 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (50 mL) i polako je dodat zas. vod. rastvor natrijum karbonata (50 mL). Organski sloj je odvojen, vod. faza je ponovo ekstrahovana ponovo sa DCM (50 mL) i spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (50 mL), osušeni preko Na2SO4, proceđeni i upareni. Dva diastereomera su odvojena pomoću hromatografije na koloni silikagela. Uparavanje nižih frakcija daje trans izomer, kao što je prikazano 2D- i NOE NMR ispitivanjem, kao bezbojno ulje. LC-MS postupak A: tR= 0.67 min; [M+H]<+>= 363.22.
5.01d: 1-terc-Butil estar 3-metil estar rac-(3R*,4R*)-4-Amino-3-metil-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Suvi Pd na aktiviranom ugljeniku 10% (27 mg, 0.0254 mmol,) dodat je u rastvor 1-terc-butil estar 3-metil estar rac-(3R*,4R*)-4-benzilamino-3-metil-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (0.3 g, 0.84 mmol) u MeOH (12 mL). Posle degasiranja reakcionog balona, smeša je hidrogenizovana u toku 1 h na temperaturi okoline. Reakciona smeša je proceđena da bi se uklonio katalizator, i zatim koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod kao žuto ulje. LC-MS postupak A: tR= 0.53 min; [M+H]<+>= 273.22.
5.01e: 1-terc-Butil estar 3-metil estar rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
U rastvor 1-terc-butil estra 3-metil estra rac-(3R*,4R*)-4-amino-3-metil-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (225 mg, 0.83 mmol) u DMF (5 mL) na ST dodata je 5-(2,4-difluorofenil)izoksazol-3-karboksilna kiselina (205 mg, 0.91 mmol). Zatim je dodat DIPEA (0.283 mL, 1.65 mmol) i zatim HATU (346 mg, 0.91 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na ST. Sirova smeša je prečišćena prep. LC-MS u baznim uslovima. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bledo žutom čvrstom supstancom. LC-MS postupak A: tR= 1.01 Min;
[M+H]<+>= 480.14.
5.01f: 1-terc-Butil estar rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
1-terc-Butil estar 3-metil estar rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (240 mg, 0.5 mmol) je rastvoren u THF (4 mL) na ST. Vod.1M rastvor LiOH (4 mL, 4 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na ST u toku 72 h. Reakciona smeša je zakišeljena sa 1M rastvorom HCl (5 mL). Dobijena suspenzija je ekstrahovana dva puta sa DCM (10 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4i uparen. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca; LC-MS postupak A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 465.91.
5.01g: terc-Butil estar rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-dimetilkarbamoil-3-metil-piperidin-1-karboksilne kiseline
Rastvor 1-terc-butil estra rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (200 mg, 0.43 mmol) u DMF (6 mL) je tretiran sa 2M rastvorom dimetilamina u THF (0.277 mL, 0.554 mmol) i DIPEA (0.158 mL, 0.924 mmol). Zatim, dodat je HATU (193 mg, 0.508 mmol) i reakcija je mešana u toku noći. DMF je uparen i sirovi materijal je sakupljen u DCM (10 mL) i ekstrahovan tri puta sa zas. ras. NaHCO3 (10 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (20 mL), osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni i upareni da se dobije proizvod kao blago narandžasto ulje, korišćeno kao sirova supstanca u sledećem koraku. LC-MS postupak A: tR= 0.97 min; [M+H]<+>= 493.11. 5.01h: Dimetilamid rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-piperidin-3-karboksilne kiseline
terc-Butil estar rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-dimetilkarbamoil-3-metil-piperidin-1-karboksilne kiseline (135 mg, 0.27 mmol) je rastvoren u MeOH (5 mL) na ST. Dodat je 4M rastvor HCl u dioksanu (0.068 mL, 0.274 mmol) i reakcija je mešana na ST u toku 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana, rastvorena u DCM (10 mL) i tretirana sa vod. zas. NaHCO3(10 mL). Organski sloj je odvojen i vod. faza je ekstrahovana dva puta sa DCM (2 x 10 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani. Dobijeno je sirovo naslovno jedinjenje; LC-MS A: tR= 0.64 min; [M+H]<+>= 393.15.
Dobijanje gradivnih blokova supstituisanih piperidina strukture 1 korišćenih kao intermedijeri u dobijanju primera 5.002
Analogno primeru BB-5.01 dobijen je sledeći amid:
BB-5.02 ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-piperidin-3-karboksilne kiseline
5.02a: terc-butil estar (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-3-((R)-1-piridin-2-il-etilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj reakciji 5.01g pomoću 1-terc-butil estra rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline i ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amina; LC-MS postupak A: tR= 0.78min; [M+H]<+>= 570.12.
5.02: ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanoj reakciji 5.01h tretiranjem terc-butil estra (3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-3-((R)-1-piridin-2-iletilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline sa 4M HCl u dioksanu; LC-MS postupak A: tR= 0.56 min; [M+H]<+>= 470.09.
Primer 5.001: (3R*,4R*)-1-Cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-piperidin-3-karboksilna kiselina ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid
Rastvor ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amida rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-piperidin-3-karboksilne kiseline, cikloheksanona (0.046 mL, 0.45 mmol) i AcOH (0.032 mL, 0.56 mmol) u DCM (5 mL) na ST je tretiran sa natrijum triacetoksiborohidridom (149 mg, 0.67 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na ST. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (5 mL) i isprana sa zas. vod. NaHCO3(10 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4i uparen. Sirovi ostatak je prečišćen prep. LC-MS u baznim uslovima. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bezbojni prah. LC-MS postupak A: tR= 0.69 Min; [M+H]<+>= 552.15.
Primer 5.002: Dimetilamid rac-(3R*,4R*)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanom primeru 5.001 tretiranjem dimetilamida rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-piperidin-3-karboksilne kiseline sa cikloheksanonom; LC-MS postupak A: tR= 0.76 min; [M+H]<+>= 475.13.
Gradivni blokovi:
Dobijanje gradivnih blokova strukture B-3
BB-6.01: 1-terc-Butil estar 3-metil estar rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
6.01a: 1-terc-butil estar 3-metil estar 4-amino-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dikarboksilne kiseline Rastvor 1-terc-butil estar 3-metil estar 4-okso-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (10 g, 36.9 mmol), u MeOH (140 mL) je tretiran sa 7N rastvorom amonijaka u MeOH (25 mL, 1.14 mol) i dobijeni rastvor je zagrejan pod refluksom u toku 18 h. Smeša je zatim ohlađena na ST i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen u DCM (100 mL) i ispran dva puta sa vodom (2 X 100mL) i rastvorom soli (2 X 100 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod kao žuta čvrsta supstanca .LC-MS postupak A: tR= 0.83 min; [M+H- t-Bu]<+>= 202.27.
6.01b: Smeša 1-terc-butil estra 3-metil estar rac-(3R*,4R*)-4-amino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline i 1-terc-butil estar 3-metil estar rac-(3S*,4R*)-4-amino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
NaBH4(1.73 g, 45.7 mmol) je rastvoren u THF (100 mL) i dobijeni rastvor je ohlađen na -18°C. Dodat je TFA (13 mL, 169 mmol) u toku 20 min. na -14°C do -18°C. Rastvor sirovog 1-tercbutil estra 3-metil estra 4-amino-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dikarboksilne kiseline (9.53 g, 33.9 mmol) u THF (15 mL) dodat je u kapima u toku 10 min. Omogućeno je da se reakcija zagreje na 0°C u toku 15 min i meša na ovoj temperaturi u toku 1 h. Voda (50 mL) je sipana na reakcionu smešu i mešanje je nastavljeno u toku 10 min. pH dobijenog rastvora je doveden na pH = 11 sa 10 N vod. NaOH. Smeša je ekstrahovana sa DCM (2 X 100 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (2 X 100 mL), osušeni preko Na2SO4, proceđeni i upareni. Sirovi proizvod je dobijen kao cis-trans smeša proizvoda, kao žuta pena: LC-MS postupak A: tR= 0.55 min; [M+H]<+>= 259.34 i 0.58 min; [M+H]<+>= 259.5.
6.01c: Smeša 1-terc-butil estar 3-metil estra rac-(3S*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}- -piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline i 1-terc-butil estra 3-metil estra rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
U rastvor 1-terc-butil estra 3-metil estra rac -(3R*,4R*)-4-amino-3-metil-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline i 1-terc-butil estra 3-metil estra rac-(3S*,4R*)-4-amino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (7.1 g, 23.6 mmol) u DCM (75 mL) na ST dodata je 5-(2,4-difluorofenil)izoksazol-3-karboksilna kiselina (6.673 g, 29.1 mmol). DIPEA (9.98 mL, 58.3 mmol) je zatim dodat a zatim 50% rastvor T3P u DCM (34.7 mL, 58.3 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 1h30 na ST. pH dobijenog rastvora je doveden na pH = 11 sa 1 N vod. NaOH i smeša je isprana dva puta sa vod. 1 N NaOH rastvorom (2 X 100 mL). Organska faza je osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dostavila smeša cis-trans proizvoda (4:1 smeša) kao bež čvrsta supstanca. LC-MS postupak A: tR= 1.07 Min; [M+H]<+>= 465.94 i tR= 1.10 Min; [M+H]<+>= 465.94.
Sirovi cis izomer 1-terc-butil estra 3-metil estra rac-(3S*,4R*)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}- -piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline je dobijen suspendovanjem cis-trans smeše u MeOH i zatim je proceđen. LC-MS postupak A: tR= 1.07 Min; [M+H]<+>= 465.96.
6.01d: 1-terc-Butil estar 3-metil estar rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Rastvor 25 mas. % natrijum metoksida u MeOH (7.43 mL, 0.0325 mol) dodat je u MeOH (15 mL) i metil acetat (3.9 mL, 0.0488 mol). Smeša je refluktovana u toku 30 min i ohlađena na ST. Zatim smeša 1-terc-butil estra 3-metil estra rac-(3S*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metil-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline i 1-terc-butil estra 3-metil estra rac-(3R*,4R*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-metilpiperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (8.37 g, 16.3 mmol) je suspendovana pod azotom u suvom MeOH (10 mL), i dobijena suspenzija se injektovna u ranije pripremljeni rastvor NaOMe. Smeša je mešana na ST u toku 1 dana. Reakciona smeša je tretirana sa vod.zas. NaHCO3(10 mL) i MeOH je uparen na smanjenom pritisku. Dodat je DCM (25 mL) u rastvor. Organska faza je odvojena i vod. sloj je ekstrahovan 3x sa DCM (3 X 25 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Sirovi ostatak je triturisan sa MeCN (10 mL) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MSpostupak A: tR= 1.07 Min; [M+H]<+>= 465.94.
Opšti postupak I za sintezu piperidina formule (I)
Gradivni blokovi:
Dobijanje gradivnih blokova strukture I-7
BB 7.01: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-amino-1-ciklopropilmetil-piperidin-3-karboksilne kiseline
7.01a: 1-terc-butil estar 3-etil estar (3R,4S)-4-benziloksikarbonilamino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
N-(Benziloksikarboniloksi)sukcinimid (12.2 g, 48.1 mmol) je dodat u rastvor 1-terc-butil estra 3-etil estra (3R,4S)-4-amino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (13.1 g, 48.1 mmol) u THF (100 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana u toku 10min na 0°C i zatim na ST u toku 2h. THF je uparen i ostatak je sakupljen u DCM (100 mL). Smeša je isprana sa zas.vod. NaHCO3(100 mL), osušena preko MgSO4, proceđena, koncentrovana i osušena na HV da bi se dobio sirovi proizvod kao žućkasto ulje. LC-MS postupak A tR= 1.01 min; [M+H]<+>= 407.15.
7.01b: 1-terc-Butil estar 3-etil estar (3S,4S)-4-benziloksikarbonilamino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
21 mas. % Rastvor natrijum etoksida u EtOH (77.4 mL, 0.0465 mol) dodat je u EtOH (100 mL) i etil acetat (14.1 mL, 0.139 mol).Ova smeša je refluktovana u toku 30 min i ohlađena na ST. Suspenzija 1-terc-butil estra 3-etil estra (3R,4S)-4-benziloksikarbonilamino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline u suvom etanolu (20 mL) je dodata u kapima u rastvor NaOEt na ST pod azotom. Smeša je mešana na ST u toku 24h. Reakciona smeša je tretirana sa vodom (10 mL) i EtOH je uparen na smanjeni pritisak. Dodata je voda (100 mL) i pH rastvora je podešen na 5 tretiranjem sa vod. 2N HCl. dodatom u ostatak. Vod. faza je ekstrahovana 3x sa DCM (3 X 100 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4i proceđeni. Uparavanje rastvarača daje sirovo naslovno jedinjenje kao žuto ulje, kontaminirano sa 15% kiseline 7.01c. LC-MS postupak A: tR= 1.01 Min; [M+H]<+>= 407.13.
7.01c: 1-terc-Butil estar (3S,4S)-4-benziloksikarbonilamino-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-Butil estar 3-etil estar (3S,4S)-4-benziloksikarbonilamino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline 7.01b (4.07 g, 10 mmol) je rastvoren u THF (50 mL) na ST. Dodat je vod. rastvor 1M NaOH (20 mL, 20 mmol) i smeša je mešana na ST u toku 18 h. Reakciona smeša je zakišeljena na oko pH = 3 sa 2M rastvorom HCl (11 mL, 21 mmol) i uparena je. Dobijene suspenzija je ekstrahovana dva puta sa DCM (2 X 50 mL). Organska faza je osušena preko MgSO4i rastvarač je uparen da bi se dobilo naslovno jedinjenje; LC-MS postupak A tR= 0.86 min;
[M+H]<+>= 379.18.
7.01d: terc-Butil estar (3S,4S)-4-benziloksikarbonilamino-3-(1-pirimidin-2-ilciklopropilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Rastvor 1-terc-butil estra (3S,4S)-4-benziloksikarbonilamino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (4.26 g, 11.3 mmol) u DMF (40 mL) je tretiran sa 1-(pirimidin-2-il)ciklopropan-1-amin hidrohloridom (2.17 g, 12.4 mmol), DIPEA (10.2 mL, 58.5 mmol) i HATU (5.136 g, 13.5 mmol). Smeša je mešana 2h na ST. Vod. zasićeni rastvor NaHCO3(50 mL) i DCM (80 mL) su dodati i vod. faza je ekstrahovana sa DCM (2 x70 mL), osušena preko MgSO4, proceđena i uparena. Sirova supstanca je prečišćena Prep HPLC pomoću baznih uslova. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žućkasta pena. LC-MS postupak A: tR= 0.89 Min; [M+H]<+>= 496.11.
7.01e: Benzil estar [(3S,4S)-3-(1-pirimidin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline
terc-Butil estar (3S,4S)-4-benziloksikarbonilamino-3-(1-pirimidin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline (2622 mg, 5.29 mmol) u MeOH (35 mL) je tretiran sa HCl 4M u dioksanu (10.6 mL, 42.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C u toku 2h. Posle uparavanje rastvarača, sirova susptanca je osušena pod HV da bi se dobil naslovno jedinjenje; LC-MS postupak D tR= 0.56 min; [M+H]<+>= 396.07.
7.01f: Benzil estar [(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-(1-pirimidin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline
U rastvor benzil estar [(3S,4S)-3-(1-pirimidin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (3.06 g, 7.09 mmol) u DCM (100 mL) na ST dodat je ciklopropankarboksaldehid (0.54 mL, 7.09 mmol) praćen sa DIPEA (3.64 mL, 21.3 mmol) i natrijum triacetoksiborohidridom (3.96 g, 17.7 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći. Reakciona smeša je tretirana sa vod.zas. NaHCO3(100 mL) i dobijena suspenzija je ekstrahovana dva puta sa DCM (2 X 100 mL). Organska faza je osušena preko MgSO4i uparena. Sirova susptanca je prečišćena sa prep HPLC pomoću baznih uslova. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC-MS postupak A: tR= 0.63 Min;
[M+H]<+>= 450.17.
7.01: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-amino-1-ciklopropilmetil-piperidin-3-karboksilne kiseline
Balon je prečišćen azotom, zatim napunjen Pd/C 10% (50% vlažan) (160 mg, 1.5 mmol) i dodat je suv MeOH (10 mL). Prečišćena azotom suspenzija benzil estra [(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-(1-pirimidin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (1349 mg, 3 mmol) u suvom MeOH (20 mL) dodata je u suspenziju Pd. Atmosfera je izmenjena sa vodonikom i smeša je mešana na ST u toku 3h. Smeša je proceđena i uparena. Sirova supstanca je prečišćena pomoću prep HPLC korišćenjem baznih uslova. Naslovno jedinjenje is dobijeno kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC-MS postupak A: tR= 0.34 Min; [M+H]<+>= 316.34.
BB 7.02: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid rac-(3R*,4R*)-4-Amino-1-ciklopropilmetilpiperidin-3-karboksilne kiseline
7.02a: 1-terc-Butil estar 3-metil estar rac-(3R*,4S*)-4-benziloksikarbonilamino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 7.01a polazeći od gradivnog bloka 1-tercbutil estra 3-metil estra rac-(3S*,4R*)-4-amino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline. LC-MS postupak A tR= 1.00 min; [M+H]<+>= 393.26.
7.02b: 1-terc-Butil estar 3-etil estar rac-(3R*,4R*)-4-benziloskikarbonilamino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 7.01b polazeći od gradivnog bloka 7.0a. LC-MS postupak A: tR= 0.96 Min; [M+H]<+>= 393.23.
7.02c: 1-terc-Butil estar rac-(3R*,4R*)-4-benziloksikarbonilamino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 7.01c polazeći od gradivnog bloka 7.02b; LC-MS postupak A tR= 0.86 min; [M+H]<+>= 379.25.
7.02d: terc-Butil estar rac-(3R*,4R*)-4-Benziloksikarbonilamino-3-(1-pirimidin-2-ilciklopropilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 7.01d polazeći od gradivnog bloka 7.02c; LC-MS postupak A: tR= 0.88 Min; [M+H]<+>= 496.25.
7.02e: Benzil estar rac-[(3R*,4R*)-3-(1-pirimidin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 7.01e polazeći od gradivnog bloka 7.02d. LC-MS postupak D tR= 0.56 min; [M+H]<+>= 396.27.
7.02f: Benzil estar rac-[(3R*,4*)-1-ciklopropilmetil-3-(1-pirimidin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 7.01f polazeći od gradivnog bloka 7.02e. LC-MS postupak A: tR= 0.66Min; [M+H]<+>= 450.09.
7.02: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid rac-(3R*,4R*)-4-amino-1-ciklopropilmetil-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 7.01 polazeći od gradivnog bloka 7.02f. LC-MS postupak A: tR= 0.37 Min; [M+H]<+>= 316.29.
Primer 7.001: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[4-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
U rastvor (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-4-amino-1-ciklopropilmetil-piperidin-3-karboksilne kiseline (50 mg, 0.16 mmol) u DMF (5 mL) dodata je 4-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilna kiselina (35.7 mg, 0.08 mmol). Zatim je dodat DIPEA (0.067 mL, 0.396 mmol) a zatim HATU (72.3 mg, 0.19 mmol). Reakciona smeša je mešana 21h na ST. Do 0.28 mmol 2M rastvora HCl je dodato u sirovu smešu da se rastvori talog, i bistar rastvor je direktno prečišćen sa prep. LC-MS sa postupkom E. LC-MS QC postupak: tR= 0.60 min; [M+H]<+>= 523.1.
Jedinjenja primera 7.002 do 7.016 navedena dole u Tabeli 5 su dobijena primenom jednog od gore pomenutih opštih postupaka I ili J na gradivne blokove BB-7.01 – BB-7.02 spojene sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom ili estrom strukture A-4 (L<1>= OH ili O-alkil), koja je komercijalno dostupna ili dobijena prema / analogno gore opisanim postupcima.
Enantiomerino čista jedinjenja su dobijena pomoću jednog od gore pomenutih hiralnih preparativnih hromatografskih postupaka.
Tabela 5: Primeri 7.002-7.016
Opšti postupak I za sintezu piperidina formule (I)
Gradivni blokovi:
Dobijanje gradivnih blokova strukture D-9
BB 8.01: (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
8.01a: 1-terc-Butil estar 3-etil estar (3R,4S)-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
U rastvor 1-terc-butil estar 3-etil estra (3R,4S)-4-amino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (1400 mg, 5.14 mmol)) u DMF (50 mL) na ST dodata je 1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karboksilna kiselina (1157 mg, 5.14 mmol). Zatim je dodat DIPEA (4.67 mL, 26.7 mmol) i zatim HATU (2346 mg, 6.17 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na ST. Sirova smeša je prečišćena prep. LC-MS u baznim uslovima. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bledo žuta čvrsta supstanca. LC-MS postupak A: tR= 1.01 Min; [M+H]<+>= 480.11.
8.01b: 1-terc- Butil estar 3-etil estar (3S,4S)-4-{[1-(2,4-Difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
U rastvor 1-terc-butil estra 3-etil estra (3R,4S)-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (1587 mg, 3.41 mmol) u EtOH (14.9 mL, 256 mmol) i EtOAc (7.36 mL, 75 mmol) dodat je u jednoj porciji prah natrijum metoksida (776 mg, 13.6 mmol) na ST u atmosferi argona. Reakciona smeša je mešana na ST u toku noći. Reakciona smeša je zaustavljena sa zas. vod. NH4Cl (200 mL) i ekstrahovana dva puta sa DCM (2 x 250 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani in vacuo. Sirova supstanca je prečišćena sa prep. LC-MS u baznim uslovima. LC-MS postupak A: tR= 0.98 Min; [M+H]<+>= 480.13.
8.01c 1-terc-Butil estar (3S,4S)-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
U rastvor 1-terc-butil estra 3-etil estra (3S,4S)-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (1000 mg, 2.09 mmol) u THF (30 mL) dodat je 1 M NaOH (7 mL, 6.26 mmol). Smeša je mešana 4h na ST.2 M HCl (3.7 mL, 6.47 mmol, 3.1 eq) dodat je da dotigne pH 3 i THF je uparen do suvog.
Bela čvrsta supstanca je osušena pod visokom vakuumu u toku noći. LC-MS postupak A: tR= 0.85 min; [M+H]<+>= 451.8.
8.01d: terc-Butil estar (3S,4S)-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-3-(1-piridin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Rastvor 1-terc-butil estra (3S,4S)-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (500 mg, 1.11 mmol) u DMF (12 mL) je tretiran sa 1-(piridin-2-il)ciklopropan-1-amin dihidrohloridom (226 mg, 1.11 mmol), DIPEA (1.01 mL, 5.76 mmol) i HATU (5.35 mg, 1.33 mmol). Smeša je mešana 2h na ST. Zasićeni rastvor NaHCO3(20 mL) i DCM (20 mL) su dodati i vod. faza je ekstrahovana dva puta sa DCM (2 x20 mL), osušena preko MgSO4, proceđena i uparena. Sirova supstanca je prečišćena prep HPLC pomoću baznih uslova uslova. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LC-MS postupak A: tR= 0.77 Min; [M+H]<+>= 568.29.
8.01: (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid hidrohlorid (3S,4S)-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
terc-Butil estar (3S,4S)-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-3-(1-piridin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline (205 mg, 0.361 mmol) je rastvoren u dioksanu (8 mL) na ST. Dodat je 4M rastvor HCl u dioksanu (1 mL, 4 mmol) i reakcija je mešana na ST u toku 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Bela čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom u toku noći LC-MS A: tR= 0.50 min; [M+H]<+>= 467.83.
BB 8.02: Hidrohorid (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
8.02a: 1-terc-butil estar 3-etil estar (3R,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno tretmanom 1-terc-butil estar 3-etil estar (3R,4S)-4-aminopiperidin-1,3-dikarboksilne kiseline i litijumove soli 5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karboksilne kiseline prema postupaku 8.01a. LC-MS postupak A: tR= 1.07 Min; [M+H]<+>= 480.16.
8.02b: 1-terc-Butil estar 3-etil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 8.01b, polazeći od gradivnog bloka 8.02a; LC-MS postupak A: tR= 1.04Min; [M+H]<+>= 480.16.
8.02c 1-terc-Butil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 8.01c, polazeći od gradivnog bloka 8.02b; LC-MS postupak A: tR= 0.91 min; [M+H]<+>= 452.18.
8.02d: terc-Butil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-3-(1-pirimidin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 8.01d, polazeći od 8.02c i 1-(pirimidin-2-il)ciklopropan-1-amin hidrohlorida; LC-MS postupak A: tR= 0.93 Min; [M+H]<+>= 569.24.
8.02: Hidrohorid (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema gore opisanom postupku 8.01, polazeći od gradivnog bloka 2.04c; LC-MS postupak A: tR= 0.62 min; [M+H]<+>= 469.16.
Gradivni blokovi:
Dobijanje amina strukture 2
BB-9.011-(1-oksi-pirimidin-2-il)-ciklopropilamin hidrohorid
9.01a: terc-Butil estar [1-(1-oksi-pirimidin-2-il)-ciklopropil]-karbaminske kiseline
U rastvor terc-butil estra (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-karbaminske kiseline (200 mg, 0.834 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C dodat je u porcijama 3-hloroperbenzojeva kiselina (226 mg, 0.917 mmol). Reakciona smeša je mešana na ST u toku 72 h. Smeša je razblažena sa DCM (20 mL) i isprana sa vod. ras. NaHCO3(20 mL). Organska faza je odvojena i vod. faza je ekstrahovana sa DCM (20 mL). Spojene organske faze su osušene preko MgSO4, proceđene i koncentrovane. Sirova supstanca je prečišćena sa prep HPLC pomoću baznih uslova. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca. LC-MS postupak A: tR= 0.77 Min;
[M+H]<+>= 568.29. da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žućkasti prah; LC-MS postupak A: tR=0.60 min; [M+H]<+>= 252.27.
9.01: 1-(1-oksi-pirimidin-2-il)-ciklopropilamine hidrohlorid
terc-Butil estar [1-(1-oksi-pirimidin-2-il)-ciklopropil]-karbaminske kiseline (74 mg, 0.29 mmol) je rastvoren u MeOH (3 mL) na ST . Dodat je 4M rastvor HCl u dioksanu (0.44 mL, 1.77 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST u toku 18 h. Rastvarači su upareni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žućkasta čvrsta supstanca; LC-MS postupak A: tR= 0.21 min; [M+H]<+>= 152.31.
Referentni primeri
Referentni primer 1
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid rac-(3R*,4R*)-4-[(5-Ciklopropil-izoksazol-3-karbonil)-amino]-1-ciklopropilmetil-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom za dobijenja iz primera 7.001 polazeći od gradivnog bloka 7.02 i 5-ciklopropil-izoksazol-3-karboksilne kiseline. LC-MS postupak A: tR= 0.61 Min; [M+H]<+>= 451.27.
Hiralna preparativna SFC (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida rac-(3R*,4R*)-4-[(5-ciklopropilizoksazol-3-karbonil)-amino]-1-ciklopropilmetil-piperidin-3-karboksilne kiseline pomoću kolone ChiralPak IC, 5 μm, 4.6 x250 mm; sa smešom A (CO2) i B (DCM/ MeOH/ DEA 50:50:01)) kao eluentom dala je oba enantiomera:
Referentno jedinjenje 1a: (1-Pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-4-[(5-ciklopropil-izoksazol-3-karbonil)-amino]-1-ciklopropilmetil-piperidin-3-karboksilne kiseline ili (1-pirimidin-2-ilciklopropil)-amid (3S,4S)-4-[(5-ciklopropil-izoksazol-3-karbonil)-amino]-1-ciklopropilmetilpiperidin-3-karboksilne kiseline
Hiralnal HPLC tR= 1.80 min.; QC LC-MS postupak : tR= 0.5 min; [M+H]<+>= 451;
IC50: > 10000 nM.
Referentno jedinjenje 1b: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-4-[(5-ciklopropil-izoksazol-3-karbonil)-amino]-1-ciklopropilmetil-piperidin-3-karboksilne kiseline ili (1-pirimidin-2-ilciklopropil)-amid (3S,4S)-4-[(5-ciklopropil-izoksazol-3-karbonil)-amino]-1-ciklopropilmetilpiperidin-3-karboksilne kiseline
Chiral HPLC tR= 2.48 min.; QC LC-MS postupak : tR= 0.5 min; [M+H]<+>= 451.3;
IC50: > 10000 nM.
Referentni primer 2
(1-Pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline i (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4R)1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Korak 1: 1-terc-Butil estar rac-(3R*,4S*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01c, polazeći od gradivnog bloka 6.01c tretiranjem sa NaOH u THF/H2O, praćeno sa vod. HCl; LC-MS postupak A: tR= 1.01 min;
[M+H]<+>= 452.22.
Korak 2: terc-Butil estar rac-(3R*,4S*)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-(1-pirimidin-2-il-ciklopropilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01d, polazeći od koraka 1 i 1-(pirimidin-2-il)ciklopropan-1-amin hidrohlorida; LC-MS postupak A: tR=1.06 min; [M+H]<+>= 569.33.
Step 3: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid rac-(3R*,4S*)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupku 2.01, polazeći od koraka 2; LC-MS postupak A: tR= 0.74 min; [M+H]<+>= 469.14.
Step 4: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid rac-(3R*,4S*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluorofenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobijeno prema postupaku D, polazeći od koraka 3; LC-MS postupak A: tR= 0.71 min; [M+H]<+>= 523.18.
Hiralna preparativna HPLC (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid rac-(3R*,4S*)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline pomoću kolene ChiralPak IC, 5 μm, 4.6x250 mm; sa smešom A (10%Heptan, 0.05% DEA)) i B (90% EtOH, 0.05% DEA) kao eluent i pri protoku 1.2 mL/min. Chiral HPLC: daje oba enantiomera:
Referentni primer 2a: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Chiral HPLC tR= 12.01 min.; QC LC-MS postupak : tR= 0.7 min; [M+H]<+>= 523.1;
IC50: > 10000 nM.
Referentni primer 2b: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
Chiral HPLC tR= 18.35 min.; QC LC-MS postupak : tR= 0.7 min; [M+H]<+>= 523.4;
IC50: 2250 nM.
Referentni primer 3
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-[(5-fenil-izoksazol-3-karbonil)-amino]-piperidin-3-karboksilne kiseline
Referentni primer 3 je dobijen prema primeru 7.001, polazeći od (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-amino-1-ciklopropilmetil-piperidin-3-karboksilne kiseline i 4-fenil-izoksazol-3-karboksilne kiseline. LC-MS postupak A: tR= 0.66 min; [M+H]<+>= 487.13.
IC50: 1330 nM.
Tabela 6 ukratko prikazuje podatke NMR karakterizacije određenih jedinjenja iz primera.
Tabela 6:<1>H NMR podaci određenih jedinjenja iz primera
0.58 (m, 2 H), 0.250.25 (m, 2 H) .
II. Biološki testovi
In vitro test
Antagonistički efekat jedinjenja formule (I) na receptor CXCR7 je određen prema sledećem eksperimantalnom postupaku.
U testu je korišćena Tango CXCR7-bla U2OS ćelijska linija iz invitrogena. Ove ćelije sadrže humani receptor CXCR7 citokina povezan sa TEV proteaznim mestom i Gal4-VP16 transkripcioni faktor stabilno integristan u Tango GPCR-bla U2OS roditeljsku ćelijsku liniju. Ova roditeljska ćelijska linija stabilno eksprimuje beta-arestin/TEV proteazni fuzioni protein i reporterski gen beta-laktamaza pod kontrolom UAS elementa odgovora. Posle vezivanja liganda i receptora aktivacije, regrutuje se molekul beta arestina obeležen proteazom u CXCR7 koji je vezan za C-kraj putem mesta cepanja proteaze sa faktorom transkripcije. Proteazno cepanje faktora transkripcije iz CXCR7, koji se translocira u jezgro i aktivira ekspresiju beta alaktamaze. Supstrat osposobljen FRET-om dozvoljava detektovanje ekspresije beta-laktamaze.
Tango CXCR7-bla U2OS ćelije su odvojene od posuda za kulturu sa 0.05% tripsin-EDTA i sakupljene u medijumu za rast (McCoy’s 5A 90% (v/v), dializirane FCS 10% (v/v), 0.1mM NEAA, 25mM HEPES (pH7.3), 1mM natrijum piruvata, P/S 1% (v/v) 50µg/ml Higromicin, 100µg/ml Geneticin, 200µg/ml Zeocin), centrifugirane i resuspendovane u medijumu za ispitivanje (McCoy’s 5A 90% (v/v), dializirane FCS 1% (v/v), 0.1mM NEAA, 25mM HEPES (pH7.3), P/S 1% (v/v)). 10’000 ćelija po bunarčiću (u 30 µl) je zasejano na pločama sa 384 bunarčića (sa crnim zidovima, providnim dnom). Ploča je inkubirana na 37°C / 5% CO2u toku 24 sati. Testirana jedinjenja su rastvorana u 10mM u DMSO i serijski razblažena u DMSO do 500X krajnje koncentracije za krive zavisne na dozu. Jedinjenja su zatim razblažena 1:100 u testiranom medijumu 5X krajne koncentracije.10µl/bunarčiću razblaženih jedinjenja je dodato na ploču za testiranje i inkubirano u toku 15 minuta na 37°C. Zatim CXCL12/SDF1- α je razblaženo u testiranom medijumu do 5X krajnje koncentracije (njegova EC80 vrednost za aktivaciju receptora) i 10µl/bunarčiću je dodato u ploče za testiranje. Agonist vodi do aktivacije receptora i prema tome do regrutovanja b-arestina. Jedinjenja koja deluju kao antigonisti smanjuju ovu aktivaciju. Ploča je inkubirana u toku 22 sata na 37°C. 10µl/bunarčiću detekcionog reagensa (LiveBLAzer<TM>-FRET B/G (CCF4-AM) supstrata) je premešteno na ploču za testiranje i ploča je inkubirana u toku 2 sata na sobnoj temperaturi zaštićenoj od svetla. Broj fluorescencije je određen (Scan1: Ex 409/20nm, Em 460/30nm, Scan 2: Ex 409/20nm, Em 530/30nm). Korišćen je izračunati emisioni odnos pri IC50 određivanju. Izračunate IC50vrednosti mogu fluktuirati u zavisnosti od dnevnog učinka ćelijskog testa. Fluktuacije ove vrste su poznate osobama iz struke. Srednje vrednosti IC50vrednosti iz nekoliko merenja su date kao geometrijske srednje vrednosti.
Tabela 7:
Jedinjenje prema prikazanom pronalasku mogu biti dalje karakterisana u odnosu na njihove opšte farmakokinetičke i farmakološke osobine pomoći konvencionalnih testova poznatih u stanju tehnike; na primer u odnosu na njihovu biodostupnost u različitim vrstama (kao što je pacov ili pas); ili na njihove osobine u odnosu na sigurnost lekova i/ili toksikološke osobine pomoću koncencionalnih testova dobro poznatih u stanju tehnike, na primer u odnosu na inhibiciju enzima citohroma P450 i vremenski zavisnu inhibiciju, pregnan X receptor (PXR) aktivaciju, vezivanje glutationa, ili fototoksično ponašanje.

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenja formule (I) u kojoj
    dva supstituenta piperidinskog prstena: R<1>-CO- i -NH-CO-Ar<1>-Ar<2>, su u relativnoj transkonfiguraciji; Ar<1>predstavlja 5-članu heteroarilen grupu izabranu između oksazol-diill, izoksazol-diill, oksadiazol-diill, ili triazol-diill, u kojoj -NH-CO- grupa i Ar<2>su vezani u meta rasporedu za atome prstena Ar<1>; u kome pomenuti 5-člani heteroarilen je nesupstituisan, ili monosupstituisan sa R<Ar1>; u kome R<Ar1>predstavlja metil, metoksi, fluor, hlor, trifluorometil, ili trifluorometoksi; Ar<2>predstavlja fenil, ili 6-člani heteroaril; u kome pomenuti fenil ili 6-člani heteroaril nezavisno je mono-, di- ili tri-supstituisan, pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između fluoro, hloro, metil, cijano, metoksi, ili (C1)fluoroalkil; R<1>predstavlja R<N1>R<N2>N-, u kome ● R<N1>predstavlja � vodonik; � (C1-6)alkil; � (C1-6)alkil koji je mono-supstituisan sa � hidroksi; � (C1-3)alkoksi; � 2-hidroksi-etoksi; � -CO-NH2; � -SO2-(C1-3)alkil; � cijano; � (C1-3)fluoroalkoksi; � -NR<N3>R<N4>, u kome R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil; � (C2-6)alkinil; � (C2-5)fluoroalkil; � (C1-4)alkoksi; � 2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil; � grupa -L<1>-Cy<1>; u kojoj � L<1>predstavlja direktnu vezu, -(C1-3)alkilen-, ili -(C3-5)cikloalkilen-; i � Cy<1>predstavlja (C3-6)cikloalkil, u kome pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu; u kome pomenuti (C3-6)cikloalkil je nezavisno nesupstituisan; ili mono-supstituisan sa fluoro, metil, ili hidroksi, -CO-(C1-4)alkoksi, ili cijano; ili di-supstituisan sa fluoro, ili tri-supstituisan sa metil i dva fluoro; � grupa -L<2>-Ar<3>, u kojoj � L<2>predstavlja direktnu vezu, -(C1-4)alkilen-; *-(C3-5)cikloalkilen-(C0-2)alkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu, u kome zvezdica ukazuje na vezu kojom je Ar<3>je vezan; *-(C1-2)alkilen-(C3-5)cikloalkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu, u kome zvezdica ukazuje na vezu kojom je Ar<3>vezan; ili -(C1-3)alkilen- koji je monosupstituisan sa hidroksi, trifluorometil, ili -CO-(C1-4)alkoksi; i � Ar<3>predstavlja fenil, ili 5- ili 6-člani heteroaril; u kome pomenuti fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, hidroksi, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u kome, u slučaju kada Ar<3>predstavlja 6-člani heteroaril koji je piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida; i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, (C1-4)alkil, ili (C2-3)fluoroalkil; ● ili R<N1>i R<N2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4- do 6-člani prsten izabran između � azetidinil, pirolidinil ili piperidinil; svaki nezavisno � nesupstituisan; � ili mono-supstituisan sa fluoro, metil, ili hidroksi; � ili di-supstituisan sa fluoro; � ili mono-supstituisan sa Ar<4>, u kome Ar<4>predstavlja fenil, ili 5- ili 6-člani heteroaril; u kome je pomenuti fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril nezavisno nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; ili � morfolinil; R<2>predstavlja ● vodonik; ● (C1-6)alkil; ● (C2-6)alkil koji je mono-supstituisan sa (C1-3)alkoksi, ili hidroksi; ● (C3-5)alkenil; ● cijano-metil; ● (C2-3)fluoroalkil; ● (C3-8)cikloalkil-(C0-3)alkil; u kome je (C3-8)cikloalkil nesupstituisan, ili mono- ili disupstituisan pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-3)alkil, fluoro, hidroksi, hidroksi-(C1-3)alkil, (C1-3)alkoksi, ili (C1-3)fluoroalkil; ● tietan-3-il; ● (C3-8)cikloalkenil-(C1-3)alkil; ili ● Ar<5>-CH2- u kome Ar<5>predstavlja fenil, ili 5- ili 6-člani heteroaril, u kome fenil ili 5-ili 6-člani je heteroaril nezavisno nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; i R<3>predstavlja vodonik, ili metil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so .
  2. 2. Jedinjenje formule (I) kako je definisano u zahtevu 1 koja su takođe jedinjenja formule (IS), u kojoj dva supstituenta piperidinskog prstena: R<1>-CO- i -NH-CO-Ar<1>-Ar<2>, su u relativnoj transkonfiguraciji, u kome je apsolutna konfiguracija dva hiralna ugljenikova atoma u položaju 3 i 4 priperidinskog prstena (3S,4S):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so .
  3. 3. Jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2; u kome R<3>predstavlja vodonik; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so .
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3; u kome Ar<1>predstavlja oksazol-2,5-diill, oksazol-2,4-diill, izoksazol-3,5-diill, [1,3,4]oksadiazol-2,5-diill, [1,2,4]oksadiazol-3,5-diill, ili 1H-[1,2,3]triazol-1,4-diill; u kome je pomenuti 5-člani heteroarilen nesupstituisan; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4; u kome Ar<2>predstavlja fenil koji je mono-, diili tri-supstituisan; u kome jedan ili dva pomenutih susptituenata je / su nezavisno izabrani između fluoro, hloro, i metil, i preostali ukoliko, je prisutan, je / su fluoro; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so .
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5; u kome R<1>predstavlja R<N1>R<N2>N-, u kome ● R<N1>predstavlja � (C1-6)alkil; � (C1-6)alkil koji je mono-supstituisan sa � hidroksi; � (C1-3)alkoksi; � 2-hidroksi-etoksi; � -CO-NH2; � -SO2-(C1-3)alkil; � cijano; � (C1-3)fluoroalkoksi; � -NR<N3>R<N4>, u kome R<N3>i R<N4>nezavisno predstavljaju vodonik ili (C1-4)alkil; � (C2-6)alkinil; � (C2-5)fluoroalkil; � 2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil; � grupa -L<1>-Cy<1>; u kojoj � L<1>predstavlja direktnu vezu, -(C1-3)alkilen-, ili -(C3-5)cikloalkilen-; i � Cy<1>predstavlja (C3-6)cikloalkil, u kome pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu; u kome je pomenuti (C3-6)cikloalkil nezavisno nesupstituisan: ili mono-supstituisan sa fluoro, metil, hidroksi, CO-(C1-4)alkoksi, ili cijano; ili di-supstituisan sa fluoro, ili tri-supstituisan sa metil i dva fluoro; � grupa -L<2>-Ar<3>, u kojoj � L<2>predstavlja -(C1-4)alkilen-; -(C3-5)cikloalkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu; *-(C3-5)cikloalkilen-(C1-2)alkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu, u kome zvezdica ukazuje na vezu kojom je Ar<3>je vezan; *-(C1-2)alkilen-(C3-5)cikloalkilen- u komej pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu, u kome zvezdica ukazuje na vezu kojom je Ar<3>je vezan; ili -(C1-3)alkilen- koji je mono-supstituisan sa hidroksi ili trifluorometil; i � Ar<3>predstavlja fenil, ili 5-člani heteroaril koji sadrži jedan kiseonikova atom i jedan ili dva azotova atoma ili, ili 6-člani heteroaril koji sadrži jedan ili dva azotova atom ; u kome pomenuti fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril je nezavisno nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u kome, u slučaju kada Ar<3>predstavlja 6-člani heteroaril koji je piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida; i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, ili (C1-4)alkil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so .
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5; u kome R<1>predstavlja R<N1>R<N2>N-, u kome ● R<N1>predstavlja � (C3-6)cikloalkil, u kome pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu; u kome je pomenuti (C3-6)cikloalkil nezavisno nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa fluoro, metil, ili hidroksi, ili di-supstituisan sa fluoro, ili trisupstituisan sa metil i dva fluoro; � (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen-, u kome pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu; � (C3-6)cikloalkil-(C3-5)cikloalkilen-; � fenil-(C1-4)alkilen- u kome je pomenuti fenil nesupstituisan, ili mono-, ili disupstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; � fenil-(C1-3)alkilen- u kome pomenuti -(C1-3)alkilen- je mono-supstituisan sa hidroksi; � fenil-(C3-5)cikloalkilen-; u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu, i u kome pomenuti fenil je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, hidroksi, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; � fenil-(C3-5)cikloalkilen-(C1-2)alkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu, i u kome je pomenuti fenil nesupstituisan, ili mono-supstituisan sa halogenom; � fenil-(C1-2)alkilen-(C3-5)cikloalkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu; � 5-člani heteroaril-(C1-3)alkilen-, u kome pomenuti 5-člani heteroaril sadrži jedan kiseonik i jedan ili dva atoma azota; i u kome pomenuti 5-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; � 6-člani heteroaril-(C1-4)alkilen-, u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva atoma azota; i u kome pomenuti 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u kome, u slučaju da Ar<3>predstavlja piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida; � 6-člani heteroaril-(C1-3)alkilen-, u kome pomenuti -(C1-3)alkilen- je monosupstituisan sa hidroksi ili trifluorometil; u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva azotova atoma; ili � 6-člani heteroaril-(C3-5)cikloalkilen-, u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva azotova atoma ; i u kome pomenuti 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u kome, u slučaju kada Ar<3>predstavlja piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida; � 6-člani heteroaril-(C3-5)cikloalkilen-(C1-2)alkilen- u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva azotova atoma; i u kome pomenuti 6-člani heteroaril je nesupstituisan; i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, ili (C1-4)alkil; ● ili R<N1>predstavlja (C1-3)alkil; i R<N2>predstavlja vodonik, ili metil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so .
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5; u koke R<1>predstavlja R<N1>R<N2>N-, u kome ● R<N1>predstavlja � (C3-6)cikloalkil-(C1-3)alkilen-, u kome pomenuti (C3-6)cikloalkil opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu; � fenil-(C1-4)alkilen- u kome je pomenuti fenil nesupstituisan, ili mono-, ili disupstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; � fenil-(C3-5)cikloalkilen- u kome pomenuti (C3-5)cikloalkilen opciono sadrži jedan kiseonikov atom u prstenu, i u kome pomenuti fenil je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, hidroksi, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; � 6-člani heteroaril-(C1-4)alkilen-, u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva azototva atoma; i u kome pomenuti 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u kome, u slučaju Ar<3>predstavlja piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida; � 6-člani heteroaril-(C3-5)cikloalkilen-, u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva azotova atoma; i u kome pomenuti 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u kome, u slučaju kada Ar<3>predstavlja piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida; i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik, ili (C1-4)alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so .
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5; u kome R<1>predstavlja R<N1>R<N2>N-, u kome ● R<N1>predstavlja � 6-člani heteroaril-(C1-4)alkilen-, u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva azotova atoma ; i u kome pomenuti 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u kome, u slučaju kada Ar<3>predstavlja piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida; � 6-člani heteroaril-(C3-5)cikloalkilen-, u kome pomenuti 6-člani heteroaril sadrži jedan ili dva azotova atoma ; i u kome pomenuti 6-člani heteroaril je nesupstituisan, ili mono-, ili di-supstituisan; pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksi, halogen, (C1-3)fluoroalkil, ili (C1-3)fluoroalkoksi; u kome, u slučaju kada Ar<3>predstavlja piridil ili pirimidinil, takav piridil ili pirimidinil mogu dodatno biti prisutni u obliku odgovarajućeg N-oksida; i R<N2>nezavisno predstavlja vodonik ili metil. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so .
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9; u kome R<2>predstavlja ● (C3-8)cikloalkil-(C1-3)alkil, u kome je (C3-8)cikloalkil nesupstituisan; ili mono-supstituisan u kome supstituent je (C1-3)alkil, fluoro, ili (C1-3)fluoroalkil; ili di-supstituisan sa fluoro; ili ● (C3-8)cikloalkil, u kome je (C3-8)cikloalkil nesupstituisan, ili mono- ili di-supstituisan pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani između (C1-3)alkil, ili fluoro; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9; u kome R<2>predstavlja ● nesupstituisan (C3-8)cikloalkil-(C1-3)alkil; ili ● nesupstituisan (C3-6)cikloalkil; ili ● (C3-8)cikloalkil, u kome je (C3-8)cikloalkil di-supstituisan sa fluoro; ili ● (C3-8)cikloalkil-(C1-3)alkil; u kome je (C3-8)cikloalkil mono-supstituisan sa metil, fluoro, ili (C1)fluoroalkil; ili di-supstituisan sa fluoro; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano iz grupe koju čine: (1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; dimetilamid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; dimetilamid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; metilamid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; metilamid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline etilamid; etilamid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; (piridin-2-ilmetil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; (piridin-2-ilmetil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiselina ; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; [2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil]-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; [2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; metil-fenetil-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; metil-fenetil-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; (tiazol-2-ilmetil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; (tiazol-2-ilmetil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; (2-o-tolil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; (2-o-tolil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; [2-(2-metoksi-fenil)-etil]-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; [2-(2-metoksi-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; [2-(2-hloro-fenil)-etil]-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [2-(2-hloro-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ((1R,2S)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ((1S,2R)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ((1R,2S)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ((1S,2R)-2-fenil-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; (2-p-tolil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; (2-p-tolil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (2-m-tolil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (2-m-tolil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ((R)-2-hidroksi-2-fenil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ((R)-2-hidroksi-2-fenil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; (2-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; (2-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; metil-(2-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-(2-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-2-etoksi-1-metil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ((1S)-2-etoksi-1-metil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ((1R)-2-etoksi-1-metil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ((1S)-2-etoksi-1-metil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(R)-1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(R)-1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(R)-1-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etil]-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(R)-1-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-((1R,2R)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-((1S,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-((1R,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-((1S,2R)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-1-((1R,2R)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-1-((1S,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-1-((1R,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-1-((1S,2R)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-(2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-(2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-pirazin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-ciklobutil-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ceiklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-((1R,2R)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-((1R,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-((1S,2R)-2-Metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-((1S,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-((1R,2R)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-((1R,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-((1S,2R)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-((1S,2S)-2-metil-ciklopentil)-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirazin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirazin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (cijano-dimetil-metil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (cijano-dimetil-metil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(R)-1-(6-metil-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropil-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-((1R)-1-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-((1S)-1-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-1-((1R)-1-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-1-((1S)-1-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-etil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-dDifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-metil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-(1R)-1-(2,2-dimetil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-(1S)-1-(2,2-dimetil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-(1R)-1-(2,2-dimetil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-(1S)-1-(2,2-dimetil-ciklobutil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-metil-ciklopentil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R)-3,3-dimetil-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S)-3,3-dimetil-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R)-3,3-dimetil-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S)-3,3-dimetil-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-ciklopentilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-1-ciklopentilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-metil-ciklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-metil-ciklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-ciklobutilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-1-ciklobutilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-(2-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-1-(2-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-((1R)-1-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-((1S)-1-ciklopropil-etil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-fenetil-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksi-1-metilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)-2-hidroksicikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2-metoksi-etil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1,1,2,2,2-d5-etil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; dimetilamid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4,6-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-[1,2,4]oksadiazol-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-[1,2,4]oksadiazol-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-fenil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((S)-2-hidroksi-1-fenil-etil)-amid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; benzilamid (3S,4S)-1-cikloheksil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(1R)-1-(2H-pirazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(1S)-1-(2H-pirazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiselina; ((R)-1-piridin-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-4-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-4-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-metil-1-piridin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1R)-1-izoksazol-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((1S)-1-izoksazol-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(1R)-1-(2H-pirazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(1S)-1-(2H-pirazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-piridin-3-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-dihloro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-dihloro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,3,4-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,3,4-trifluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklobutil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklobutil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-(2-metoksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2R)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1R,2S)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2R)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-((1S,2S)- 2-hidroksi-cikloheksil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-cijano-ciklobutil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-cijano-ciklobutil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-(1-difluorometil-ciklopropilmetil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(4-fluoro-benzil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(2,2-dimetilpropil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izobutil-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-benzil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-izopropilpiperidin-3-karboksilne kiseline; etil-metil-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-(2-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; metil-(2-piridin-2-il-etil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-((1R)-2,2-difluoro-ciklopropilmetil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-((1S)-2,2-difluoro-ciklopropilmetil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(3-fluoro-propil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-metilciklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-piridin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-alil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-biciklo[3.1.0]heks-3-il-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-propil-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopentil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-(3,3-difluoro-ciklobutilmetil)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-spiro[2.3]heks-5-il-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-(ciklopropil-(d2-metil))-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[4-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-4-fluoro-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-4-fluoro-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-(1-oksi-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-(1-fluorociklopropilmetil)-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-fenil-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-cCiklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-4-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; etil estar 1-[((3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karbonil)-amino]-ciklopropankarboksilne kiseline; (1-fenil-ciklobutil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; benzil-(2-fluoro-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-(3-metoksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-(2-trifluorometil-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-(2-fluoro-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [2-(2-hloro-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((R)-2-fenil-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline; [(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((S)-2-fenil-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline; [1-(3-hloro-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-(4-metil-tiazol-2-il)-ciklobutil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(R)-1-(2-metoksi-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(S)-1-(2-metoksi-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-(2-metoksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(R)-1-(3-bromo-fenil)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-(2-hidroksi-fenil)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-(1-oksi-pirimidin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((R)-2-pirimidin-2-il-pirolidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline; [(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((S)-2-pirimidin-2-il-pirolidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline; [(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((R)-2-pirimidin-2-il-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiseline; [(3S,4S)-1-ciklopropilmetil-3-((S)-2-pirimidin-2-il-azetidin-1-karbonil)-piperidin-4-il]-amid 5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karboksilne kiselinea; ((R)-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((S)-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [1-(3-fluoro-piridin-2-il)-ciklopropil]-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-metil-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((R)-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ((S)-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (3-benzil-oksetan-3-il)-amid (3R,4R)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (3-fenil-oksetan-3-ilmetil)-amid (3R,4R)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(R)-1-(6-metil-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-metil-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-1-etil-piperidin-3-karboksilne kiseline; [3-(3-hloro-fenil)-oksetan-3-il]-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(R)-1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; [(S)-1-(3-fluoro-piridin-2-il)-etil]-amid (3S,4S)-1-ciklobutil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3R,4R)-1-terc-butil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-terc-butil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-metil-1-pirimidin-2-il-etil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[4-fluoro-5-(4-fluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiselinea; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-dimetil-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[3-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-5-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[4-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; i (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-oksazol-2-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline ; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži, aktivni princip, jedan ili više jedinejnje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan terapeutski inertan ekscipijent .
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao lek.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u prevenciji ili lečenju kancera, autoimunih poremećaja, inflamatornih bolesti, odbacivanja transplanta ili fibroze .
  17. 17. Upotreba jedinjenja prema formuli (I) kako je definisano u zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u dobijanju leka za prevenciju ili lečenje kancera, autoimunih bolesti, inflamatornih bolesti, odbacivanja transplanta ili fibroze . Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220082A 2016-07-28 2017-07-27 Piperidinski modulatori cxcr7 receptora RS62855B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2016068052 2016-07-28
PCT/EP2017/068990 WO2018019929A1 (en) 2016-07-28 2017-07-27 Piperidine cxcr7 receptor modulators
EP17754283.4A EP3490986B1 (en) 2016-07-28 2017-07-27 Piperidine cxcr7 receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62855B1 true RS62855B1 (sr) 2022-02-28

Family

ID=59656027

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220082A RS62855B1 (sr) 2016-07-28 2017-07-27 Piperidinski modulatori cxcr7 receptora
RS20230297A RS64130B1 (sr) 2016-07-28 2017-07-27 Piperidinski modulatori cxcr7 receptora

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230297A RS64130B1 (sr) 2016-07-28 2017-07-27 Piperidinski modulatori cxcr7 receptora

Country Status (32)

Country Link
US (2) US10752620B2 (sr)
EP (2) EP3798217B1 (sr)
JP (2) JP6655754B2 (sr)
KR (2) KR102497095B1 (sr)
CN (2) CN110563717B (sr)
AR (2) AR109180A1 (sr)
AU (2) AU2017302079B2 (sr)
CA (1) CA3032017C (sr)
CL (2) CL2019000169A1 (sr)
CY (1) CY1125016T1 (sr)
DK (2) DK3490986T3 (sr)
EA (2) EA037507B1 (sr)
ES (2) ES2905755T3 (sr)
FI (1) FI3798217T3 (sr)
HR (2) HRP20211988T1 (sr)
HU (2) HUE057315T2 (sr)
IL (2) IL264424B (sr)
LT (2) LT3490986T (sr)
MA (2) MA45782B1 (sr)
MX (2) MX383804B (sr)
MY (2) MY198113A (sr)
NZ (1) NZ751006A (sr)
PH (2) PH12021552605A1 (sr)
PL (2) PL3798217T3 (sr)
PT (2) PT3490986T (sr)
RS (2) RS62855B1 (sr)
SG (2) SG10201906942PA (sr)
SI (2) SI3798217T1 (sr)
TW (3) TWI691494B (sr)
UA (2) UA129887C2 (sr)
WO (1) WO2018019929A1 (sr)
ZA (1) ZA201901256B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI822724B (zh) * 2018-01-26 2023-11-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺之結晶型
WO2021084068A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator
US20240059688A1 (en) * 2020-12-22 2024-02-22 Luxembourg Institute Of Health (Lih) Conolidine analogues as selective ackr3 modulators for the treatment of cancer
AU2022261722B2 (en) * 2021-04-19 2026-02-05 Chemocentryx, Inc. Azetidinyl-acetamides as cxcr7 inhibitors
JP2024528175A (ja) 2021-08-02 2024-07-26 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物ピラゾール誘導体
JP7656367B2 (ja) 2021-10-01 2025-04-03 ネクストジェン バイオサイエンス カンパニー リミテッド 新規なピペリジン誘導体及びそれを含むオートタキシン阻害用薬学組成物
EP4447682A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal pyrazole derivatives
EP4238970A1 (en) 2022-03-03 2023-09-06 InterAx Biotech AG Modulators of ackr3 and uses thereof
CN115403510B (zh) * 2022-08-11 2023-04-25 南方医科大学 一种pd-l1/cxcl12双靶点抑制剂、制备方法和用途
TW202434579A (zh) 2022-11-16 2024-09-01 瑞士商先正達農作物保護股份公司 殺微生物的四氫異喹啉衍生物
JP2025539452A (ja) 2022-11-30 2025-12-05 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物テトラヒドロイソキノリン誘導体
TW202439972A (zh) 2022-11-30 2024-10-16 瑞士商先正達農作物保護股份公司 殺真菌組成物
PY2403614A (es) 2023-01-27 2025-09-11 Syngenta Crop Prot Ag Derivados de pirazol microbiocidas
PY2404467A (es) 2023-02-01 2025-03-31 Syngenta Crop Prot Ag Composiciones fungicidas
PY2447478A (es) 2023-06-14 2025-03-18 Syngenta Crop Prot Ag Composiciones fungicidas
WO2025146625A1 (en) 2024-01-03 2025-07-10 Pi Industries Ltd. Pyrazole compounds for combating phytopathogenic fungi
WO2025146624A1 (en) 2024-01-03 2025-07-10 Pi Industries Ltd. Bicyclic heterocyclic amides for combating phytopathogenic fungi
WO2025163143A1 (en) 2024-02-02 2025-08-07 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2025172368A1 (en) 2024-02-13 2025-08-21 Syngenta Crop Protection Ag (5-isoxazol-3-yl)-[4-(pyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]methanone derivatives for use as fungicides
WO2026030052A1 (en) 2024-07-31 2026-02-05 Fmc Corporation Fungicidal substituted azoles

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040102324A1 (en) * 2002-02-28 2004-05-27 Annis Gary David Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
CA2507501C (en) 2002-11-27 2011-10-04 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
TW200526626A (en) * 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005032490A2 (en) 2003-10-08 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic diamines and derivatives as factor xa inhibitors
EP1853586B1 (en) * 2005-02-18 2013-07-24 AstraZeneca AB Antibacterial piperidine derivatives
CN102271681B (zh) * 2008-11-04 2014-11-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 Cxcr7调节剂
WO2012168315A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as gpr119 modulators for the treatment of metabolic disorders
WO2013084241A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Cadila Healthcare Limited Compounds as inhibitors of renin
AR091516A1 (es) 2012-06-22 2015-02-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1-[m-carboxamido(hetero)aril-metil]-heterociclil-carboxamida
KR102196374B1 (ko) * 2012-11-29 2020-12-31 케모센트릭스, 인크. Cxcr7 길항제
HUE036649T2 (hu) * 2013-05-30 2018-07-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd CXCR7 receptor modulátorok
EA029901B1 (ru) 2013-09-04 2018-05-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Соединения для применения в качестве иммуномодуляторов
CU24362B1 (es) 2013-09-06 2018-10-04 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
JP2017528464A (ja) * 2014-09-10 2017-09-28 エピザイム，インコーポレイティド 置換ピペリジン化合物
WO2016087370A1 (en) * 2014-12-01 2016-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Cxcr7 receptor modulators
TWI822724B (zh) 2018-01-26 2023-11-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺之結晶型

Also Published As

Publication number Publication date
EP3798217B1 (en) 2023-02-22
JP6655754B2 (ja) 2020-02-26
MX2021004000A (es) 2021-06-23
HRP20211988T1 (hr) 2022-03-18
SI3798217T1 (sl) 2023-05-31
US20190169180A1 (en) 2019-06-06
NZ751006A (en) 2021-07-30
MY199657A (en) 2023-11-14
SG11201900633XA (en) 2019-02-27
LT3798217T (lt) 2023-05-25
CN109563085A (zh) 2019-04-02
JP2019142874A (ja) 2019-08-29
AR109180A1 (es) 2018-11-07
JP6655742B2 (ja) 2020-02-26
EA037507B1 (ru) 2021-04-06
EA202091262A1 (ru) 2020-08-13
US11306078B2 (en) 2022-04-19
CL2019000169A1 (es) 2019-06-21
HUE062019T2 (hu) 2023-09-28
CN109563085B (zh) 2022-08-09
HUE057315T2 (hu) 2022-04-28
US20200385373A1 (en) 2020-12-10
SG10201906942PA (en) 2019-09-27
PH12021552605A1 (en) 2023-01-23
DK3490986T3 (da) 2022-03-07
TWI691497B (zh) 2020-04-21
TW201806940A (zh) 2018-03-01
MA45782B1 (fr) 2021-12-31
ES2905755T3 (es) 2022-04-12
CN110563717B (zh) 2022-08-09
EP3798217A1 (en) 2021-03-31
MX383804B (es) 2025-03-14
PH12019500188A1 (en) 2019-10-21
CY1125016T1 (el) 2023-03-24
TW201932454A (zh) 2019-08-16
MA54653A (fr) 2021-12-29
JP2019525927A (ja) 2019-09-12
SI3490986T1 (sl) 2022-02-28
PL3798217T3 (pl) 2023-06-12
IL264424B (en) 2021-08-31
CL2019003281A1 (es) 2020-05-04
TW201922738A (zh) 2019-06-16
ES2954152T3 (es) 2023-11-20
KR102497091B1 (ko) 2023-02-06
CN110563717A (zh) 2019-12-13
LT3490986T (lt) 2022-02-10
UA129887C2 (uk) 2025-09-03
KR102497095B1 (ko) 2023-02-06
MX2019001042A (es) 2019-06-10
US10752620B2 (en) 2020-08-25
AU2017302079B2 (en) 2021-07-22
BR112019001551A2 (pt) 2019-05-14
RS64130B1 (sr) 2023-05-31
KR20200092420A (ko) 2020-08-03
EP3490986B1 (en) 2021-11-24
MA45782A (fr) 2019-06-05
PL3490986T3 (pl) 2022-04-04
CA3032017C (en) 2023-04-18
IL282942A (en) 2021-06-30
NZ755815A (en) 2025-02-28
WO2018019929A1 (en) 2018-02-01
PT3798217T (pt) 2023-05-23
AU2017302079A1 (en) 2019-03-21
EA201990388A1 (ru) 2019-08-30
UA122987C2 (uk) 2021-01-27
MY198113A (en) 2023-08-03
AU2020204578B2 (en) 2022-03-10
AU2020204578A1 (en) 2020-07-30
PT3490986T (pt) 2022-02-01
IL264424A (en) 2019-02-28
ZA201901256B (en) 2021-08-25
TWI691494B (zh) 2020-04-21
AR115662A2 (es) 2021-02-10
IL282942B (en) 2022-01-01
FI3798217T3 (fi) 2023-05-03
MA54653B1 (fr) 2023-04-28
HRP20230313T1 (hr) 2023-05-12
EP3490986A1 (en) 2019-06-05
DK3798217T3 (da) 2023-05-22
CA3032017A1 (en) 2018-02-01
TWI683812B (zh) 2020-02-01
KR20190034620A (ko) 2019-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11306078B2 (en) Piperidine CXCR7 receptor modulators
US11339148B2 (en) Crystalline forms of the CXCR7 receptor antagonist (3S,4S)-1-Cyclopropylmethyl-4-{[5-(2,4-difluoro-phenyl)-isoxazole-3-carbonyl]-amino}-piperidine-3-carboxylic acid (1-pyrimidin-2-yl-cyclopropyl)-amide
BR112019001551B1 (pt) Moduladores do receptor de piperidina cxcr7, seu uso e composição farmacêutica os compreendendo
HK40018154B (en) Piperidine cxcr7 receptor modulators
HK40018154A (en) Piperidine cxcr7 receptor modulators
EA040620B1 (ru) Пиперидиновые модуляторы рецепторов cxcr7
HK40006072B (en) Piperidine cxcr7 receptor modulators
HK40006072A (en) Piperidine cxcr7 receptor modulators