RS58547B1 - Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak - Google Patents

Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak

Info

Publication number
RS58547B1
RS58547B1 RS20190172A RSP20190172A RS58547B1 RS 58547 B1 RS58547 B1 RS 58547B1 RS 20190172 A RS20190172 A RS 20190172A RS P20190172 A RSP20190172 A RS P20190172A RS 58547 B1 RS58547 B1 RS 58547B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
reaction
azetidin
pyrrolo
Prior art date
Application number
RS20190172A
Other languages
English (en)
Inventor
Pingli Liu
Dengjin Wang
Yongzhong Wu
Ganfeng Cao
Michael Xia
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50382653&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58547(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of RS58547B1 publication Critical patent/RS58547B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/26—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24
    • B01J31/28—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24 of the platinum group metals, iron group metals or copper
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava zahteva prioritet od U.S. provizorne prijave Br. 61/773,659, koja je podneta 6 marta, 2013.
Oblast tehnike
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na postupke i intermedijere za dobijanje {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil] piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, koji su korisni u lečenju bolesti koje su povezane sa aktivnostima Janus kinaza (JAK) uključujući zapaljenske poremećaje, autoimunske poremećaje, kancer, i druge bolesti.
STANJE TEHNIKE
[0003] Proteinske kinaze (PK-e) regulišu različite biološke procese uključujući ćelijski rast, preživljavanje, diferencijaciju, obrazovanje organa, morfogenezu, neovaskularizaciju, oporavak tkiva, i regeneraciju, između ostalih. Protein kinaze takođe imaju specijalizovane uloge u humanim bolestima uključujuči kancer. Citokini, polipeptidi ili glikoproteini niske molekulske mase, regulišu mnoge puteve koji su uključeni u zapaljenski odgovor domaćina u odnosu na sepsu. Citokini utiču na ćelijsku diferencijaciju, proliferaciju i aktivaciju, i mogu da moduliraju i pro-zapaljenske i antizapaljenske odgovore kako bi domaćinu bilo omogućeno da na odgovarajući način reaguje na prisustvo patogena. Signalizacija citokina širokog opsega uključuje familiju Janus kinaza (JAKs) od protein tirozinkih kinaza i proteina prenosilaca signala i aktivatora trankripcije (STATs). Postoje četiri poznata sisarska JAK protena: JAK1 (Janus kinaza-1), JAK2, JAK3 (koji su takođe poznati pod imenom Janus kinaza, leukocita; JAKL; i L-JAK), i TYK2 (protein-tirozin kinaza 2).
[0004] Imunski i zapaljenski odgovori koji se stimulišu citokinima doprinose patogenezi bolesti: patologije kao što su teška kombinovana imunodeficijencija (SCID) nastaje iz suprimiranja imunskog sistema, dok hiperaktivni ili neodgovarajući imunski/zapaljenski odgovor doprinosi patologiji zapaljenskih bolesti (npr., astmi, sistemskom lupusu eritematozusu, tiroiditisu, miokarditisu), i bolestima poput skleroderme i osteoartritisa (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Artritis Res 2(1): 16-32).
[0005] Deficijencije u ekspresiji JAK-a su povezane sa mnogim stanjima bolesti. Na primer, Jakl-/-miševi su žgoljavi na rođenju, ne uzimaju hranu, i umiru perinatalno (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373-83). Jak2-/mišji embrioni su anemični i umiru oko dana 12,5 nakon oplođenja zbog odustva definitivne eritropoeze.
[0006] Veruje se da JAK/STAT put, i posebno sve četiri JAK-a, ima ulogu u patogenezi asmatskog odgovora, hronične opstruktivne bolesti pluća, bronhitisu, i drugim povezanim zapaljenskim bolestima nižeg respiratornog trakta. Brojni citokini koji signaliziraju kroz JAK-e su povezani sa zapaljenskim poremećajima/stanjima gornjeg respiratornog trakta, kao što su ona koja pogađaju nos i sinuse (npr., rinitis i sinuzitis) bilo da jesu ili nisu klasične alergijske reakcije. Put JAK/STAT je takođe uključen u zapaljenskim bolestima/stanjima oka i hroničnih alergijskih odgovora.
[0007] Aktivacija JAK/STAT u kancerima može da se dogodi stimulacijom citokinima (npr. IL-6 ili GM-CSF) ili redukcijom endogenih supresora JAK signalizacije kao što su SOCS (supresor ili signalizacije citokina) ili PIAS (protein inhibitor aktivisanog STAT) (Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). Aktivacija STAT signalizacije, kao i drugih puteva koji su nishodno od JAK-a (npr., Akt), se nalazi u korelaciji sa slabom prognozom kod mnogih tipova kancera (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Povišeni nivoi citokina u cirkulaciji koji prenose signale kroz JAK/STAT imaju ulogu uzročnika u kaheksiji i/ili hroničnom umoru. Kao takva, inhibicija JAK može da bude korisna kod pacijenata koji imaju kancer zbog razloga koji prolaze preko potencijalne antitumorske aktivnosti.
[0008] JAK2 tirozin kinaza može da bude korisna kod pacijenata sa mijeloproliferativnim poremećajima, npr., policitemijom vera (PV), esencijalnom trombocitemijom (ET), mijeloidnom metaplazijom sa mijelofibrozom (MMM) (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). Inhibicija JAK2V617F kinaze smanjuje proliferaciju hematopoetskih ćelija, što navodi JAK2 kao koristan cilj za farmakološku inhibiciju kod pacijenata sa PV, ET, i MMM.
[0009] Inhibicija JAK-a može da bude korisna pacijentima koji su oboleli od imunskih poremećaja na koži kao što je psorijaza, i senzibiliacija kože. Veruje se da održavanje psorijaze zavisi od brojnih zapaljenskih citokina zajedno sa različitim hemokinima i fakorima rasta (JCI, 113:1664-1675), od kojih mnogi prenose signale kroz JAK-e (Adv Farmacol.2000;47:113-74).
[0010] JAK1 ima centralnu ulogu u brojim signalnim putevima citokina i faktora rasta, koji kada nisu regulisani, mogu da dovedu ili doprinesu stanjima bolesti. Na primer, nivoi IL-6 su povišeni kod reumatoidnog artritisa, bolesti za koju se ukazuje da ima oštećujuće efekte (Fonesca, J.E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Zbog IL-6 signala, najmanje delom, očekuje se da kroz JAK1, antagonizovanje IL-6 direktno ili indirektno kroz inhibiciju JAK1 bude od kliničke koristi (Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371:987, 2008). Osim toga, u nekim kancerima JAK1 je mutiran što dovodi do konstitutivnog nepoželjnog rasta i preživljavanja tumorskih ćelija (Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E., et al.J Exp Med.205:751-8, 2008). U drugim autoimunskim bolestima i kancerima povišeni sistemski nivoi zapaljenskih citokina koji aktiviraju JAK1 mogu takođe da doprinesu bolesti i/ili simptomima koji su povezani sa bolestima. Prema tome, pacijenti sa takvim bolestima mogu da imaju korist od inhibicije JAK1. Selektivni inhibiori JAK1 mogu da budu efikasni sve dok omogućavaju da se izbegnu nepotrebni i potencijalno nepoželjni efekti inibiranja drugih JAK kinaza.
[0011] Selektivni inhibitori JAK1, u odnosu na druge JAK kinaze, mogu da imaju višestruke terapeutske prednosti u odnosu na manje selektivne inhibitore. Što se tiče selekivnosti prema JAK2, brojni važni citokini i faktori rasta prenose signale kroz JAK2 uključujući, na primer, eritropoetin (Epo) i trombopoetin (Tpo) (Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998). Epo je ključni fakor rasta za proizvodnju crvenih krvnih ćelija; prema tome nedostatak Epo-zavisne signalizacije može da smanji broj crvenih krvnih ćelija i dovede do anemije (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Tpo, drugi primer JAK2-zavisnog faktora rasta, ima centralnu ulogu u kontrolisanju proliferacije i sazrevanju megakariocita – ćelija iz kojih nastaju trombociti (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Kao takva, smanjena Tpo signalizacija može da smanji brojeve megakariocita (megakariocitopenija) i snizi brojeve trombocita u krvotoku (trombocitopenija). Ovo može da dovede do nepoželjnog i/ili nekontrolisanog krvarenja. Smanjena inhibicija drugih JAK-a, kao što su JAK3 i Tyk2, može takođe da bude poželjna kako ljudi kojima nedostaje funkcionalna verzija ovih kinaza imaju brojne poteškoće poput teške kombinovane imunodeficijencije ili sindrom hiperimunoglobulina E (Minegishi, Y, et al.
Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, et al. Nature.377:65-8, 1995). Prema tome inhibitor JAK1 koji ima smanjeni afinitet za druge JAK-e bi imao značajne prednosti u odnosu na manje selektivni inhibitor u vezi sa smanjenim nepoželjnim sporednim efektima koji uključuju imunsku supresiju, anemiju i trombocitopeniju.
[0012] Zbog korisnih efekata inhibitora JAK, postoji potreba za razvijanjem novih postupaka pomoću kojih se dobijaju inhibitori JAK. Ovaj pronalazak je usmeren prema ovoj i drugim potrebama.
SUŠTINA PRONALASKA
[0013] Inhibitori JAK se opisuju u US 2011/0224190, uključujući {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, koji je predstavljen ispod u Formuli I.
[0014] Predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, postupke i intermedijere za dobijanje jedinjenja Formule I. Posebno, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja Formule I:
ili njegove soli, koja sadrži:
reagovanje jedinjenja Formule IIIa:
sa jedinjenjem Formule IVa:
pod Suzukijevim uslovima za spajanje da se obrazuje jedinjenje Formule IIa:
uklanjanje zaštitne grupe iz jedinjenja Formule IIa reakcijom sa hlorovodoničnom kiselinom da se obrazuje 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d] primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril dihidrohloridna so; i reagovanje 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril dihidrohloridne soli sa jedinjenjem Formule VI:
u prisustvu redukujućeg sredstva da se obrazuje jedinjenje Formule I, ili njegova so.
[0015] Ovde se takođe opisuju postupci za dobijanje jedinjenja Formule II:
koji obuhvataju reagovanje jedinjenja Formule III:
sa jedinjenjem formule IV:
pod Suzukijevim uslovima za spajanje da se obrazuje jedinjenje Formule II, gde:
Z je H ili zaštitna grupa;
P<1>je zaštitna grupa;
X<1>je halo; i
R<1>i R<2>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil; ili
R<1>i R<2>, zajedno sa dva kiseonikova atoma za koje su vezani i atomom bora za kojeg su kiseonikovi atomi vezani, obrazuju 5-do 6-člani heterocikloalkilni prsten, koji je po potrebi supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 C1-4alkil grupe.
[0016] Takođe se opisuju postupci za dobijanje jedinjenja Formule IIa:
koji obuhvataju reagovanje jedinjenja Formule IIIa:
sa jedinjenjem Formule IVa:
pod Suzukijevim uslovima za spajanje da se obrazuje jedinjenje Formule IIa, pri čemu Suzukijevi uslovi spajanja sadrže zagrevanje reakcione smeše koja se sastoji iz jedinjenja Formule IIIa, i jedinjenja Formule IVa, [1,1’-bis(diciklohekilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II), cezijum fluorida, i komponente rastvarača, pri čemu se komponenta rastvarača sastoji iz vode i terc-butanola.
[0017] Takođe se opisuje postupak za uklanjanje zaštitne grupe iz jedinjenja Formule II ili IIa da se obrazuje jedinjenje Formule V:
ili njegova so.
[0018] Takođe se opisuje postupak koji dalje obuhvata reagovanje jedinjenja Formule V, ili njegove soli, sa jedinjenjem Formule VI:
u prisustvu redukujućeg sredstva da se obrazuje jedinjenje Formule I:
ili njegova so.
[0019] Takođe se opisuju jedinjenja Formule VII:
ili njihove soli; gde:
R<1>i R<2>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil; ili
R<1>i R<2>, zajedno sa dva kiseonikova atoma sa kojim su vezani i atomom bora sa kojim su atomi kiseonika povezani, obrazuju 5-do 6-člani heterocikloalkilni prsten, koji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 C1-4alkil grupama.
[0020] Takođe se opisuju postupci za dobijanje jedinjenja Formule VII, koji sadrži reakciju jedinjenja Formule VIII:
sa jedinjenjem Formule IX:
u prisustvu sredstva za spajanje da se obrazuje jedinjenje Formule VII; pri čemu:
R<1>i R<2>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil; ili
R<1>i R<2>, zajedno sa dva kiseonikova atoma sa kojima su vezani i atomom bora sa kojim su vezani kiseonikovi atomi, obrazuju 5-do 6-člani heterocikloalkilni prsten, koji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 C1-4alkil grupama.
[0021] Takođe se opisuju postupci za dobijanje jedinjenja Formule VIIa, koji se sastoje iz reakcije jedinjenja Formule VIII, ili njegove soli:
sa jedinjenjem Formule IXa:
u prisustvu sredstva za spajanje da se obrazuje jedinjenje Formule VIIa:
[0022] Takođe se opisuju postupci za dobijanje jedinjenja Formule I, koji se sastoje iz reakcije jedinjenja Formule VII ili VIIa sa jedinjenjem Formule IVa:
pod Suzukijevim uslovima za spajanje da se obrazuje jedinjenje Formule I:
pri čemu Suzukijevi uslovi za spajanje sadrže zagrevanje reakcione smeše koja se sastoji iz jedinjenja Formule VII ili VIIa, jedinjenja Formule IVa, katalizatora Suzukijevog spajanja, baze i komponente rastvarača.
[0023] Takođe se opisuje jedinjenje Formule VIII:
ili njegova so.
[0024] Takođe se opisuju postupci za dobijanje jedinjenja Formule VIII, ili njegove soli, koji sadrži reakciju jedinjenja Formule VI:
sa jedinjenjem Formule X:
ili njegovom soli, u prisustvu redukujućeg sredstva.
[0025] Takođe se opisuju postupci za dobijanje jedinjenja Formule III, koji sadrže reakciju jedinjenja Formule X:
ili njegove soli, sa jedinjenjem Formule IX:
u prisustvu sredstva za spajanje da se obrazuje jedinjenje Formule III, ili njegova soli; pri čemu:
R<1>i R<2>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil; ili
R<1>i R<2>, zajedno sa dva kiseonikova atoma sa kojima su vezani i atomom bora sa kojim su vezani kiseonikovi atomi, obrazuju 5-do 6-člani heterocikloalkilni prsten, koji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 C1-4alkilne grupe.
DETALJNI OPIS
[0026] Na različitim mestima u predmetnoj specifikaciji, supstituenti jedinjenja iz pronalaska se razmatraju u grupama ili opsezima. Posebno je namenjeno da pronalazak uključi svaku i svaku zasebnu podkombinaciju članova iz takvih grupa i opsega. Na primer, termin "C1-6alkil" je specifično namenjen da prikaže metil, etil, C3alkil, C4alkil, C5alkil, i C6alkil.
[0027] Dalje se razmatra da određene karakteristike pronalaska, koje se, radi boljeg razumevanja, opisuju u kontekstu boljeg razumevanja razdvojenih izvođenja, mogu takođe da budu obezbeđene kombinovano u jednom izvođenju. Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi sažetog prikaza, opisane u jednom izvođenju, mogu takođe da budu obezbeđene zasebno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.
[0028] Termin "n-člani" pri čemu n je ceo broj koji uglavnom opisuje broj atoma koje obrazuju prsten u ostatku u kome je n broj atoma koji obrazuju prsten. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkilnog prstena i 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen je primer 10-člane cikloalkilne grupe.
[0029] Za jedinjenja iz pronalaska u kojima se varijabla pojavljuje više od jednom, svaka varijabla može da bude različiti ostatak koji se nezavisno bira iz grupe koja definiše varijablu. Na primer, gde se struktura opisuje da ima dve R grupe koje se istovremeno nalaze na istom jedinjenju, dve R grupe mogu da predstavljaju različite ostatke koji se nezavisno biraju iz grupe koja se definiše za R.
[0030] Kao što se ovde koristi, fraza "po potrebi supstituisan" znači supstituisan ili nesupstituisan. Kao što se ovde koristi, termin "supstituisan" znači da je vodonikov atom uklonjen i zamenjen sa supstituentom. Razume se da je supstitucija na datom atomu ograničena njegovom valencom.
[0031] Kao što se ovde koristi, termin "alkil", kada se koristi zasebno ili kombinovano sa drugim terminima, se odnosi na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može da bude pravi ili razgranati lanac. U nekim izvođenjima, alkil grupa sadrži 1 do 12, 1 do 8, ili 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri alkilnih ostataka uključuju, ali bez ograničenja, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, nbutil, terc-butil, izobutil, sek-butil; više homologe kao što su 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, nheksil, 1,2,2-trimetilpropil, n-heptil, n-oktil, i slično. U nekim izvođenjima, alkilni ostatak je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, ili 2,4,4-trimetilpentil. U nekim izvođenjima, alkilni ostatak je metil.
[0032] Kao što se ovde koristi, termini "halo" ili "halogen", koji se zasebno ili kombinovano koriste sa drugim terminima, se odnosi na fluoro, hloro, bromo, i jodo. U nekim izvođenjima, halo je hloro, bromo, ili jodo. U nekim izvođenjima, halo je hloro.
[0033] Kao što se ovde koristi, "heterocikloalkil" se odnosi na ne-aromatični monociklični prsten uključujući ciklizovane alkilne ili alkenil grupe gde je jedan ili više od ugljenikovih atoma koji obrazuju prsten zamenjen sa heteroatomom kao što je O, N, S, ili B atom.
[0034] Postupci koji se ovde opisuju mogu da se prate u skladu sa bilo kojim postupkom koji je poznat iz oblasti tehnike. Na primer, obrazovanje proizvoda može da se prati spektroskopskim postupcima, kao što je spektroskopija nuklearne magnetne rezonancije (npr.,<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, ili spektrofotometrija (npr., UV-vidljiva); ili hromatografijom kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili hromatografija na tankom sloju (TLC) ili drugi povezani postupci.
[0035] Kao što se ovde koristi, termin "reakcija" se koristi u oblasti tehnike i generalno se odnosi na dovođenje u kontakt hemijskih reagenasa na takav način kojim se omogućava njihova interakcija na molekulskom nivou da bi se postigne hemijska ili fizička transformacija. U nekim izvođenjima, reakcija uključuje dva reagensa, pri čemu se jedan ili više ekvivalenata drugog reagensa koriste u odnosu na prvi reagens. Koraci reakcija u postupcima koji se ovde opisuju mogu da se izvode u vremenu i pod uslovima koji su pogodni za pripremu identifikovanog proizvoda.
[0036] Priprema jedinjenja može da uključi zaštitu i uklanjanje zaštite sa različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i uklanjanjem zaštite, i odabir odgovarajućih zaštitnih grupa stručnjak iz oblasti tehnike može lako da odredi. Hemija zaštitnih grupa može da se pronađe, na primer, u Greene, et al., Protective Groups in Organic Syntesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007, koji je ovde uključen referencom u celini. Prilagođavanje zaštitnih grupama i postupcima obrazovanja i cepanja koji se ovde opisuju može prema potrebi da se prilagode različitim supstituenatima.
[0037] Reakcije postupaka koji se ovde opisuju mogu da se izvedu u pogodnim rastvaračima koje stručnjak i oblasti organske sinteze može jednostavno da odabere. Pogodni rastvarači mogu u suštini da budu nereaktivni sa polaznim materijalima (reaktantima), intermedijerima, ili proizvodima na temperaturama na kojima se reakcije izvode, npr., temperature koje mogu da imaju opseg temperature zamrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Određena reakcija može da se izvodi u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od određenog koraka reakcije, mogu da se odaberu pogodni rastvarači za određeni korak reakcije. U nekim izvođenjima, reakcije mogu da se izvedu u odsustvu rastvarača, kao što je kada je najmanje jedan od rastvarača tečnost ili gas.
[0038] Pogodni rastvarači mogu da uključe halogenovane rastvarače kao što je karbon tetrahlorid, bromodihlorometan, dibromohlorometan, bromoform, hloroform, bromohlorometan, dibromometan, butil hlorid, dihlorometan, tetrahloroetilen, trihloroetilen, 1,1,1-trihloroetan, 1,1,2-trihloroetan, 1,1-dihloroetan, 2-hloropropan, α,α,α-triiluorotoluen, 1,2-dihloroetan, 1,2-dibromoetan, heksafluorobenzen, 1,2,4-trihlorobenzen, 1,2-dihlorobenzen, hlorobenzen, fluorobenzen, njihove smeše i slično.
[0039] Pogodni etarski rastvarači uključuju: dimetoksimetan, tetrahidrofuran, 1,3-dioksan, 1,4-dioksane, furan, dietil eter, etilen glikol dimetil etar, etilen glikol dietil etar, dietilen glikol dimetil etar, dietilen glikol dietil etar, trietilen glikol dimetil etar, anizol, t-butil metil etar, njihove smeše i slično.
[0040] Pogodni protični rastvarači mogu da uključe, kao primer i bez ograničenja, vodu, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilen glikol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoksietanol, 1-butanol, 2-butanol, i-butil alkohol, t-butil alkohol, 2-etoksietanol, dietilen glikol, 1-, 2-, ili 3-pentanol, neo-pentil alkohol, t-pentil alkohol, dietilen glikol monometil etar, dietilen glikol monoetil etar, cikloheksanol, benzil alkohol, fenol, ili glicerol.
[0041] Pogodni aprotični rastvarači mogu da uključe, kao primer i bez ograničenja, tetrahidrofuran (TF), N,N-dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilacetamid (DMA), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-primidinon (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), N-metilpirolidinon (NMP), formamid, N-metilacetamid, N-metilformamid, acetonitril, dimetil sulfoksid, propionitril, etil format, metil acetat, heksahloroaceton, aceton, etil metil keton, etil acetat, sulfolan, N,N-dimetilpropionamid, tetrametilureu, nitrometan, nitrobenzen, ili heksametilfosforamid.
[0042] Pogodni ugljovodonični rastvarači uključuju benzen, cikloheksan, pentan, heksan, toluen, cikloheptan, metilcikloheksan, heptan, etilbenzen, m-, o-, ili p-ksilen, oktan, indan, nonan, ili naftalen.
[0043] Reakcije iz postupaka koji se ovde opisuju mogu da se izvedu na odgovarajućim temperaturama koje stručnjak iz oblasti tehnike može lako da odredi. Temperature reakcije zavise od, na primer, tačaka topljenja i ključanja reagenasa i rastvarača, ukoliko su prisutni; termodinamike reakcije (npr., intenzivno egzotermne reakcije trebaju da se izvode na sniženim temperaturama); i kinetike reakcije (npr., barijera visoke aktivacione energije treba povišene temerature). "Povišene temperature" se odnosi na temperature koje su iznad sobne temperature (oko 22 °C).
[0044] Reakcije postupaka koji se ovde opisuju mogu da se izvode na otvorenom vazduhu ili u inertnoj atmosferi. Obično, reakcije koje sadrže reagense ili proizvode koji u suštini reaguju sa vazduhom mogu da se izvedu upotrebom sintetičkih postupaka koji su osetljivi na vazduh koji su dobro poznati stručnjaku iz oblasti tehnike.
[0045] U nekim postupcima, priprema jedinjenja može da uključi dodavanje kiselina ili baza da utiču, na primer, na katalizu željene reakcije ili obrazovanje soli kao što su kisele adicione soli.
[0046] Primeri kiselina mogu da budu neorganske ili organske kiseline. Neorganske kiseline uključuju hlorovodičnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, i azotnu kiselinu. Organske kiseline uključuju mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, butansku kiselinu, benzoevu kiselinu, 4-nitrobenzoevu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, vinsku kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, propiolinsku kiselinu, buternu kiselinu, 2-butinsku kiselinu, vinil acetatnu kiselinu, pentansku kiselinu, heksansku kiselinu, heptansku kiselinu, oktansku kiselinu, nonansku kiselinu i dekansku kiselinu.
[0047] Primeri baza uključuju litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, i natrijum bikarbonat. Neki primeri jakih baza uključuju, ali bez ograničenja, hidroksid, alkokside, metalne amide, metalne hidride, metalne dialkilamide i arilamine, pri čemu; alkoksidi uključuju litijum, natrijumove i kalijumove soli metil, etil i t-butil oksida; metal amidi uključuju natrijum amid, kalijum amid i litijum amid; hidridi metala uključuju natrijum hidrid, kalijum hidrid i litijum hidrid; i metalni dialkilamidi uključuju natrijumove i kalijumove soli metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, trimetilsilil i cikloheksil supstituisanih amida.
[0048] Intermedijeri i proizvodi mogu takođe da uključe soli ovde prikazanih jedinjenja. Kao što se ovde prikazuje, termin "so" se odnosi na so koja se obrazuje dodavanjem prihvaljive kiseline ili baze jedinjenju koje se ovde prikazuje. U nekim izvođenjima, soli su farmaceutski prihvatljive soli. Kao što se ovde koristi, fraza "farmaceuski prihvatljiva" se odnosi na supstancu koja je prihvatljiva za upotrebu u farmaceutskim primenama iz toksikološke perspektive i ne uzrokuje nepoželjne reakcije sa aktivnim sastojkom. Farmaceutki privatljive soli, uključujući mono-i bisoli, uključuju, ali bez ograničenja, one koje se dobijaju i organskih i neorganskih kiselina kao što su, ali bez ograničenja, sirćetna, mlečna, limunska, cinaminska kiselina, vinska kiselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, mandelinska kiselina, jabučna kiselina, oksalna kiselina, propionska kiselina, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, metansulfonka kiselina, etansulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, benzoeva kiselina, i slične poznate prihvatljive kiseline. Liste pogodnih soli mogu da se nađu u Remington’s Farmaceutical Sciences, 17t ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 i Journal of Farmaceutical Science, 66, 2 (1977), od kojih je svaka ove uključena u celosti.
[0049] Nakon izvođenja pripreme jedinjenja prema postupcima koji se ovde opisuju, obični postupci izolovanja i prečišćavanja koji se ovde opisuju kao što su koncentrovanje, ceđenje, ekstrakcija, ekstrakcija na čvrstoj fazi, rekristalizacija, hromatografija, i slično mogu da se koriste, da bi se izolovala poželjna jedinjenja.
[0050] U nekim izvođenjima, jedinjenja koja se ovde opisuju i njihove soli, su u sušini izolovane. Pod "u suštini izolovane" znači da je jedinjenje najmanje delom ili u suštini izolovano iz okruženja gde se obrazuje ili detektuje. Delimično razdvajanje može da uključi, na primer, kompoziciju koja je obogaćena jedinjenjem iz pronalaska. Značajno razdvajanje može da uključi kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili najmanje oko 99% mase jedinjenja i pronalaska, ili njegove soli. Postupci za izolovanje jedinjenja i njihovih soli su rutina u oblasti tehnike.
[0051] Postupci za pripremu nekih od intermedijera mogu da se nađu u U.S. provizionoj prijavi patenta. br.61/531,896, koja je podneta 7 septembra, 2011, U.S. prijavi patenta br.12/687,623, koja je podneta 14 januara, 2010, i U.S. prijavi patenta br.13/043,986, koja je podneta 9 marta, 2011. POSTUPCI I INTERMEDIJERI
[0052] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja Formule I:
ili njegove soli, koji se sastoji od:
reagovanja jedinjenja Formule IIIa:
sa jedinjenjem Formule IVa:
pod Suzukijevim uslovima spajanja da se obrazuje jedinjenje Formule IIa:
uklanjanjem zaštine grupe iz jedinjenja Formule IIa reakcijom sa hlorovodoničnom kiselinom da se obrazuje 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d] primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril dihidrohloridna so; i reakcijom 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril dihidrohloridne soli sa jedinjenjem Formule VI:
u prisustvu redukujućeg sredstva da se obrazuje jedinjenje Formule I, ili njegova so.
[0053] Ovde se takođe opisuju, između ostalog, postupci i intermedijeri za dobijanje jedinjenja Formule I. Prema tome, ovde se prikazuje postupak, koji se sastoji od:
reagovanja jedinjenja Formule III:
sa jedinjenjem Formule IV:
pod Suzukijevim uslovima za spajanje da se obrazuje jedinjenje Formule II:
pri čemu:
Z je H ili zaštitna grupa;
P<1>je zaštitna grupa;
X<1>je halo; i
R<1>i R<2>u svaki nezavisno H ili C1-6alkil; ili
R<1>i R<2>, zajedno sa dva kiseonikova atoma sa kojima su vezani i atomom bora sa kojim su vezani kiseonikovi atomi, obrazuju 5-do 6-člani heterocikloalkilni prsten, koji je opciono suptituisan sa 1, 2, 3, ili 4 C1-4alkilne grupe.
[0054] U nekim izvođenjima, P<1>je terc-butoksikarbonil. Odgovarajuće P1zaštitne grupe uključuju, ali bez ograničenja na zaštitne grupe amina koje su obeležene u Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Syntesis, 4t ed., John Wiley & Sons: New Jersey, pages 696-887 (i, naročito, strane 872-887) (2007). U nekim izvođenjima, P1je benziloksikarbonil (Cbz), 2,2,2-trihloroetoksikarbonil (Troc), 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil (Teoc), 2-(4-trifluorometilfenilsulfonil)etoksikarbonil (Tsc), tbutoksikarbonil (BOC), 1-adamantiloksikarbonil (Adoc), 2-adamantilkarbonil (2-Adoc), 2,4-dimetilpent-3-iloksikarbonil (Doc), cikloheksiloksikarbonil (Hoc), 1,1-dimetil-2,2,2-trihloroetoksikarbonil (TcBOC), vinil, 2-hloroetil, 2-fenilsulfoniletil, alil, benzil, 2-nitrobenzil, 4-nitrobenzil, difenil-4-piridilmetil, N’,N’-dimetilhidrazinil, metoksimetil, t-butoksimetil (Bum), benziloksimetil (BOM), ili 2-tetrahidropiranil (TP). U nekim izvođenjima, P1je tri(C1-4alkil)silil (npr., tri(izopropil)silil). U nekim izvođenjima, P1je 1,1-dietoksimetil. U nekim izvođenjima, P1je 2-(trimetilsilil)etoksimetil (SEM). U nekim izvođenjima, P1je N-pivaloiloksimetil (POM).
[0055] U nekim izvođenjima,
je
[0056] U nekim izvođenjima, R<1>i R<2>su svaki nezavisno metil ili etil. U nekim izvođenjima, R<1>i R<2>su svaki metil. U nekim izvođenjima, R<1>i R<2>su svaki etil.
[0057] U nekim izvođenjima, X<1>je hloro.
[0058] U nekim izvođenjima, Z je H.
[0059] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule III ima Formulu IIIa:
[0060] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule IV ima Formulu IVa:
[0061] U nekim izvođenjima, Suzukijevi uslovi za spajanje se sastoje iz zagrevanja rekcione smeše koja se sastoji iz jedinjenja Formule III, jedinjenja Formule IV, katalizatora Suzukijevog spajanja, baze i jedinjenja rastvarača.
[0062] Reakcija Suzukijevog spajanja u postupcima koji se ovde opisuju može da se inicira upotrebom raličitog broja poznatih Suzukijevih katalizatora, uključujući paladijum(0) i paladijum(II) katalizatore i izvodi se pod uslovima koji su poznati u oblasti tehnike (videti, npr., Miyaura and Suzuki, Chem. Rev.
1995, 95, 2457-2483). U nekim izvođenjima, "u prisusvu katalizatora" može da se odnosi na dodavanje prekursora katalizatora, koji je prisutan u nekom drugom obliku tokom ciklusa reakcije. U nekim izvođenjima, paladijumov katalizator je Pd(PF3)4i Pd(dppf)2Cl2. U nekim izvođenjima, katalizator je [1,1’-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II). U nekim izvođenjima, paladijumov katalizator je [1,1’bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) ("Pd-127"), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), ili tetrakis(tri(o-tolil)fosfin)paladijum(0). U nekim izvođenjima, paladijumov katalizator je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0). U nekim izvođenjima, paladijumov katalizator se nalazi u količini od oko 1 x 10<-4>do oko 0,1 ekvivalenata. U nekim izvođenjima, paladijumov katalizator se nalazi u količini od oko 0,0010 do oko 0,0015 ekvivalenata.
[0063] U nekim izvođenjima, baza je cezijum fluorid. U nekim izvođenjima, cezijum fluorid je prisutan u 3 ekvivalenata ili više (npr., 3,5 ekvivalenta) sa osnovom jedinjenja Formule IV. U nekim izvođenjima, komponenta rastvarača može da uključi terc-butanol i vodu. U nekim izvođenjima, tercbutanol su prisutni u razmeri zapremina koja iznosi 1:1.
[0064] U nekim izvođenjima, jedinjenja Formule III i IV su prisutni u 1:1 molarnom odnosu.
[0065] U nekim izvođenjima, komponenta rastvarača sadrži vodu i organski rastvarač. U nekim izvođenjima, organski rastvarač je 1,4-dioksan, 1-butanol, t-butanol, 1,2-dimetokietan (DME), DMF, 2-propanol, toluen ili etanol, ili njiova kombinacija.
[0066] U nekim izvođenjima, baza je neorganska baza. U nekim izvođenjima, baza je organska baza. U nekim izvođenjima, baza je karbonat alkalinog metala (npr., K2CO3ili Na2CO3). U nekim izvođenjiima, baza je kalijum karbonat (K2CO3) ili CsF. U nekim izvođenjima, koriste se dva do pet ekvivalenata baze (npr., K2CO3, CsF).
[0067] U nekim izvođenjima, reakcija Suzukijevog spajanja se izvodi na temperauri koja iznosi oko 80 °C do oko 100 °C. U nekim izvođenjima, reakcija se izvodi dva do dvanaest sati. U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule II ili IIa može opciono da se izoluje iz vodene obrade reakcione smeše Suzukijevog spajanja ili može da se koristi direktno.
[0068] U drugom aspektu, posupak iz predmetnog pronalaska uključuje korak dobijanja jedinjenja Formule IIa, koji se sastoji iz reagovanja jedinjenja Formule IIIa:
sa jedinjenjem Formule IVa:
pod uslovima Suzukijevog spajanja da se obrazuje jedinjenje Formule IIa:
pri čemu se uslovi Suzukijevog spajanja sastoje iz zagrevanja reakcione smeše koja se sastoji iz jedinjenja Formule IIIa, i jedinjenja Formule IVa, [1,1’-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II), cezijum fluorida, i komponente rastvarača, pri čemu komponenta rasvrača sadrži vodu i terc-butanol.
[0069] Postupci za dobijanje jedinjenja Formule II ili IIa dalje mogu da sadrže uklanjanje zaštitne grupe iz jedinjenja Formule II da se obrazuje jedinjenje Formule V:
ili njegova so. Uklanjanje zaštite može da uključi reagovanje jedinjenja Formule II ili Formula IIa sa hlorovodoničnm kiselinom (npr., oko 5 M hlorovodoničnom kiselinom) u drugoj komponenti rastvarača (npr., voda i dihlorometan). U nekim izvođenjima, hlorovodonična kiselina se koristi od 5 do 8 ekvivalenata na osnovu jedinjenja Formule II. Kao što se ovde koristi, "druga" u frazi "druga komponetna rastvarača" se koristi da se razlikuje komponenta rastvarača od drugih komponenti rastvarača koje se koriste u ranijim ili kasnijim koracima u postupku i ne ukazuju na to da dva rastvarača moraju da budu prisutna.
[0070] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule V, ili njegova so, dalje reaguje sa jedinjenjem Formule VI:
u prisustvu redukujućeg sredstva da se obrazuje jedinjenje Formule I:
ili njegova so.
[0071] U nekim izvođenjima, redukujuće sredstvo je natrijum cijanoborohidrid ili natrijum triacetoksiborohidrid. U nekim izvođenjima, redukujuće sredstvo je natrijum triacetoksiborohidrid. U nekim izvođenjima, više od 1 ekvivalenta (npr., 2 ekvivalenta) narijum triacetoksiborohidrida se koristi na osnovu jedinjenja Formule V.
[0072] Redukujuće sredstvo može da bude bilo koje redukujuće sredstvo koje je pogodno u reakciji redukcione aminacije, uključujući različite borohidride i i redukujuća sredstva koja sadrže bor, kao što su ona koja se prikazuju u u Ellen W. Baxter and Allen B. Reitz, Reductive Aminations of Carbonil Compounds wit Borohydride and Borane Reducing Agents, Organic Reactions, Chapter 1, stranice 1-57 (Wiley, 2002), koja se ovde uključuju referencom u celini. Ne-ograničavajuće klase odgovarajućih redukcionih sredstava uključuju borohidrid, cijanoborohidrid, tri(C1-4acil)oksiborohidrid (npr., derivate triacetoksiborohidrida), 9-borobiciklo[3.3.1]nonan hidrid, tri(C1-4alkil)borohidrid, i derivate dizopinokampteilcijanoborohidrida, amino borane, kompleks boran-piridina, i alkilamin borane. Neograničavajući primeri odgovarajućih redukcionih sredstava uključuju natrijum cijanoborohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijano-9-borobiciklo[3.3.1]nonan hidrid, tetrabutilamonijum cijanoborohidrid, cijanoborohidrid na čvrstoj podlozi, tetrametilamonijum triacetoksiborohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, litijum trietilborohidrid, litijum tri(sek-butil)borohidrid, natrijum dizopinokampteilcijanoborohidrid, katehol boran, boran tetrahidrofuran, natrijum borohidrid, kalijum borohidrid, litijum borohidrid, paladijum u priustvu gasoviog vodonika, 5-etil-2-metilpiridin boran (PEMB), 2-pikolin boran ili polimerom-podržani triacetoksiborohidrid. U nekim izvođenjima, bilo koji od prethodno pomenutih, i poželjno natrijum cijanoborohidrid, se koristi kombinovano sa titanijum (IV) pomoćnim sredstvom, sredstvom za dehidraciju, ili cink halidnim pomoćnim sredstvom. U nekim izvođenjima, redukujuće sredstvo je tetra(C1-4alkil)amonijum cijanoborohidrid ili triacetoksiborohidrid, cijanoborohidrid alkalnog metala ili triacetoksiborohidrid, ili zemnoalkalni cijanoborohidrid ili triacetoksiborohidrid. U nekim izvođenjima, redukujuće sredstvo je cijanoborhidrid alkalnog metala. U nekim izvođenjima, redukujuće redstvo se bira od natrijum cianoborohidrida i natrijum triacetoksiborohidrida. U nekim izvođenjima, redukujuće sredstvo je natrijum triacetoksiborohidrid. Kao šo se ovde koristi, titanijum (IV) pomoćno sredstvo je Luisova kiselina koja sadrži titanijum (IV) metal (npr., titanijum tetrahlorid, titanijum izopropoksid, titanijum etoksid, i slično).
[0073] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule V, ili njegova so, je 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitiril dihidrohloridna so. U nekim izvođenjima, reakcija se izvodi u prisustvu najmanje dva ekvivalenata druge baze. U nekim izvođenjima, druga baza je tercijarni amin (npr., trietilamin). Kao što se ovde koristi, "drugi" u frazi "druga baza" se koristi da se baza razlikuje od drugih baza koje se koriste ranije ili u kasnijim koracima u postupku i ne ukazuje da obe baze moraju da budu prisutne.
[0074] U nekim izvođenjima, više od jednog 1 ekvivalenta jedinjenja Formule VI se koristi na osnovu jedinjenja V, ili njegove soli.
[0075] U nekim izvođenjima, reakcija jedinjenja Formule V, ili njegove soli, sa jedinjenjem Formule VI se izvodi u ratvaraču koji sadrži dihlorometan.
[0076] U nekim izvođenjima, postupak dalje sadrži reakciju jedinjenja Formule I sa adipinskom kiselinom da se obrazuje adipatna so jedinjenja Formule I
[0077] Ovde se takođe opisuje jedinjenje Formule VII:
ili njegova so; pri čemu:
R<1>i R<2>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil; ili
R<1>i R<2>, zajedno sa dva kiseonikova atoma sa kojima su vezani i atomom bora sa kojim su vezani kiseonikovi atomi, obrazuju 5-do 6-člani heterocikloalkilni prsten, koji je opciono suptituisan sa 1, 2, 3, ili 4 C1-4alkilnim grupama.
[0078] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule VII je jedinjenje koje ima Formulu VIIa:
ili njegova so.
[0079] Ovde se takođe opisuje postupak za dobijanje jedinjenja Formule VII, koji se sastoji iz reagovanja jedinjenja Formule VIII:
sa jedinjenjem Formule IX:
u prisustvu sredstva za spajanje da se obrazuje jedinjenje Formule VII; pri čemu:
R<1>i R<2>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil; ili
R<1>i R<2>, zajedno sa dva kiseonikova atoma sa kojima su vezani i atomom bora sa kojim su vezani kiseonikovi atomi, obrazuju 5-do 6-člani heterocikloalkilni prsten, koji je opciono suptituisan sa 1, 2, 3, ili 4 C1-4alkilnim grupama.
[0080] U nekim izvođenjima, postupak uključuje postupak za dobijanje jedinjenja Formule VIIa koji se sastoji iz reagovanja jedinjenja VIII:
sa jedinjenjem Formule IXa:
u prisustvu sredstva za spajanje da se obrazuje jedinjenje Formule VIIa:
[0081] U nekim izvođenjima, sredstvo za spajanje za reagovanje jedinjenja Formule VIII, sa jedinjenjem Formule IX ili jedinjenjem Formule IXa, je 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undeken. U nekim izvođenjima, oko 1,05 do oko 1,2 ekvivalenata (npr., 1,12 ekvivalenata) sredstva za spajanje se koristi na osnovu jedinjenja Formule VIII.
[0082] U nekim izvođenjima, reakcija jedinjenja Formule VIII sa jedinjenjem Formule IX ili IXa se izvodi u komponenti rastvarača koja sadrži acetonitril, na temperaturi od oko 40 °C do oko 60 °C. U nekim izvođenjima, 1 do 1,2 ekvivalenata jedinjenja Formule IX ili IXa se koriste na osnovu jedinjenja Formule VIII.
[0083] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule VIIa reaguje sa jedinjenjem Formule IVa:
pod uslovima Suzukijevog spajanja da se obrazuje jedinjenje formule I:
pri čemu se uslovi Suzukijevog spajanja sastoje iz zagrevanja reakcione smeše koja sadrži jedinjenje Formule VIIa, jedinjenje Formule IVa, katalizator Suzukijevog spajanja, bazu i drugu komponentu rastvarača.
[0084] U nekim izvođenjima, Suzukijev katalizator je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0). U nekim izvođenjima, baza (npr., natrijum bikarbonat) je prisutan u 4 ekvivalenata ili više (npr., 5 ekvivalenata) na osnovu jedinjenja Formule VII ili VIIa.
[0085] U nekim izvođenjima, druga komponeneta rastvarača sadrži 1,4-dioksan i vodu, npr., zapreminu u razmeri 1:1.
[0086] U nekim izvođenjima, jedinjenja Formule VII ili VIIa, i IVa, su prisuntna u molarnom odnosu koji iznosi oko 1:1.
[0087] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule VIIa reaguje sa jedinjenjem Formule IVa:
pod uslovima Suzukijevog spajanja da se obrazuje jedinjenje Formule I:
pri čemu se uslovi Suzukijevog spajanja sastoje iz zagrevanja rekcione smeše koja sadrži jedinjenje Formule VIIa, jedinjenja Formule IVa, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), natrijum bikarbonat, i drugu komponentu rastvarača, pri čemu druga komponenta rastvarača sadrži vodu i 1,4-dioksan.
[0088] Ovde se takođe opisuje jedinjenje Formule VIII:
ili njegova so.
[0089] Ovde se takođe opisuje postupak za dobijanje jedinjenja Formule VIII, ili njegove soli, koji se sastoji iz reakcije jedinjenja Formule VI:
sa jedinjenjem Formule X:
ili njegove soli, u prisusvu redukujućeg sredstva.
[0090] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule X, ili njegova so, je 2-(azetidin-3-iliden)acetonitril hlorovodonik.
[0091] U nekim izvođenjima, reagovanje jedinjenja Formule VI i jedinjenja Formule X, ili njegove soli, se odvija u prisustvu redukujućeg sredstva kao što je natrijum cijanoborohidrid ili natrijum triacetoksiborohidrid (npr., natrijum triacetoksiborohidrid). Oko 1,5 do oko 2,5 ekvivalenata (npr., 2 ekvivalenata) redukujućeg sredstva može da se koristi na osnovu jedinjenja Formule X, ili njegove soli.
[0092] U nekim izvođenjima, reagovanje jedinjenja Formule VI i jedinjenja Formule X, ili njegove soli, se izvodi u komponenti rastvarača koja sadrži dihlorometan.
[0093] Ovde se takođe opisuje jedinjenje Formule III:
ili njegova so; pri čemu:
R<1>i R<2>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil; ili
R<1>i R<2>, zajedno sa dva kiseonikova atoma sa kojima su vezani i atomom bora sa kojim su vezani kiseonikovi atomi, obrazuju 5-do 6-člani heterocikloalkilni prsten, koji je opciono suptituisan sa 1, 2, 3, ili 4 C1-4alkilnim grupama.
[0094] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule III je jedinjenje koje ima Formulu IIIa:
ili njegovu so.
[0095] Takođe se opisuje postupak za pripremu jedinjenja III, koji sadrži reagovanje jedinjenja Formule X:
ili njegove soli, sa jedinjenjem Formule IX:
u prisusvu sredstva za spajanje da se obrazuje jedinjenje Formule III, ili njegova so; pri čemu:
R<1>i R<2>su svaki nezavisno H ili C1-6alkil; ili
R<1>i R<2>, zajedno sa dva kiseonikova atoma sa kojima su vezani i atomom bora sa kojim su vezani kiseonikovi atomi, obrazuju 5-do 6- člani heterocikloalkilni prsten, koji je opciono suptituisan sa 1, 2, 3, ili 4 C1-4alkilnim grupama.
[0096] U nekim izvođenjima, sredstvo za spajanje koje se koristi u reakciji jedinjenja Formule X, ili njegove soli, sa jedinjenjem Formule IX je 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undeken. U nekim izvođenjima, 0,1 do 0,2 ekvivalenata sredstva za spajanje se koristi na osnovu jedinjenja Formule X, ili njegove soli.
[0097] U nekim izvođenjima, reakcija jedinjenja Formule X, ili njegove soli, sa jedinjenjem Formule IX se izvodi u komponenti rastvarača koja se sasoji iz izopropil alkohola, na primer, na temperaturi oko 70 °C do oko 90 °C.
[0098] U nekim izvođenjima, 1 do 1,1 ekvivalenata jedinjenja Formule IX se koristi na osnovu jedinjenja Formule X, ili njegove soli.
[0099] U još drugom aspektu, postupak iz predmetnog pronalaska može da uključi postupak za pripremu jedinjenja Formule IIIa, koji se sastoji iz reagovanja jedinjenja Formule X:
sa jedinjenjem Formule IXa:
u prisustvu sredstva za spajanje da se obrazuje jedinjenje Formule III.
[0100] U nekim izvođenjima, sredstvo za spajanje se koristi u reagovanju jedinjenja Formule X sa jedinjenjem Formule IXa je 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undeken. U nekim izvođenjima, 0,1 do 0,2 ekvivalenata sredstva za spajanje se koriste na osnovu jedinjenja Formule X.
[0101] U nekim izvođenjima, reakcija jedinjenja Formule X sa jedinjenjem Formule IXa se izvodi u komponenti rastvarača koja sadrži izopropil alkohol, na primer, na temperaturi od oko 70 °C do oko 90 °C.
[0102] U nekim izvođenjima, 1 do 1,1 ekvivalenata jedinjenja Formule IXa se koriste na osnovu jedinjenja Formule X.
Upotrebe
[0103] Sve reference koje se ovde navode se u daljem tekstu se odnose na jedinjenje iz pronalaska i njegovu upotrebu u lečenju bilo koje bolesti koja je povezana sa JAK su aspekti iz prikaza i ne čine deo pronalaska koji se štiti, koji je usmeren prema postupku dobijanja predmetnog jedinjenja formule I kao što se definiše u zahtevima.
[0104] Jedinjenje Formule I, {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, je inhibitor JAK (npr., JAK1, JAK2). Inhibitori JAK su korisni u lečenju raznih JAK-povezanih bolesti ili poremećaja. Primeri JAK-povezanih bolesti uključuju bolesti koje uključuju imunski sistem uključujući, na primer, odbacivanje transplantata organa (npr., odbacivanje alografta i bolesti grafta protiv domaćina). Dalji primeri JAK-povezanih bolesti uključuju autoimunske bolesti kao što je multiple skleroza, reumatoidni artritis, juvenilni artritis, psorijatični artritis, tip I dijabetes, lupus, psorijazu, zapaljensku bolest creva, ulcerativni kolitis, Kronovu bolest, mijasteniju gravis, imunoglobilinske nefropatije, miokarditis, autoimunski tireoidni poremećaji, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), i slično. U nekim izvođenjima, autoimunska bolest je autoimunsko oboljenje kože kao što je obični pemfigus (PV) ili bulozni pemfigoid (BP). Dalji primeri JAK-povezanih bolesti uključuju alergijska stanja kao što su astma, alergije na hranu, ekcematozni dermatitis, kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis (atropični ekcem), i rinitis. Dalji primeri JAK-povezanih bolesti uključuju virusne bolesti kao što su Epstein Barov Virus (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, Varičela-Zoster Virus (VZV) i Humani Papiloma Virus (HPV). Dalji primeri JAK-povezane bolesti uključuju bolesti koje su povezane sa obnavljanjem hrskavice, na primer, gihtom, artritisom, septičkim ili infektivnim artritisom, reaktivnim artritisom, refleksnom simpatetskom distrofijom, algodistrofijom, Titzovim sindromom, kostalnom artropatijom, endemskom deformacijom osteoartritisa, Mseleni bolest, Handigodu bolest, degeneracijom koja nastaje iz fibromijalgije, sistemskog lupusa eritematozusa, skleroderme, ili ankilozirajućeg spondilitisa.
[0105] Dalji primeri JAK-povezanih bolesti uključuju kongenitalne malformacije hrskavice, uključujući naslednu hondolizu, hondrodisplazije, i pseudohrondrodisplazije (npr., mikrocija, enocija, i metafizealnu hrondrodisplaziju). Dalji primeri JAK-povezanih bolesti ili stanja uključuju kožna oboljenja kao što je psorijaza (na primer, psoriasis vulgaris), atopijski dermatitis, osip kože, iritaciju kože, senzibilizaciju kože (npr., kontaktni dermatitis ili alergijski kontakni dermatitis). Na primer, određene supstance uključujući neka farmaceuska sredstva kada se topikalno daju mogu da dovedu do senzibilizacije kože. U nekim izvođenjima, istovremeno davanje ili sekvencijalno davanje najmanje jednog inhibitora JAK iz pronalaska zajedno sa sredstvom koje uzrokuje neželjenu senzibilizaciju može da bude od pomoći u lečenju takve neželjene senzibilizacije ili dermatitisa. U nekim izvođenjima, kožni poremećaj se leči topikalnim davanjem najmanje jednog JAK inhibitora iz pronalaska.
[0106] Dalji primeri JAK-povezanih bolesti ili stanja uključuju one koji se karakterišu čvrstim tumorima (npr., kancer prostate, kancer bubrega, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer grudi, kancer pluća, kancere glave i vrata, kancer tiroidee, glioblastom, Kapošijev sarkom, Katelmanovu bolest, uteruni lejomiosarkom, melanom itd.), hematološke kancere (npr., limfom, leukemija kao što je akutna limfoblastična leukmija (ALL), akutna mijelogena leukemija (AML) ili multipli mijelom), i kancer kože kao što je kutani T-ćelijski limfom (CTCL) i kutani B-ćelijski limfom. Primer CTCL-a uključuje Sezarov sindrom i mikozne fungoide. Drugi primeri JAK-povezanih bolesti ili stanja uključuju plućnu arterijsku hipertenziju.
[0107] Drugi primeri JAK- povezanih bolesti ili stanja uključuju kancere koji su povezani sa zapaljenjem. U nekim izvođenjima, kancer je povezan sa zapaljenskom bolesti creva. U nekim izvođenjima, zapaljenska bolest creva je ulcerozni kolitis. U nekim izvođenjima, zapaljenska bolest creva je Kronova bolest. U drugim izvođenjima, kancer koji je povezan sa zapaljenjem je kancer koji je udružen sa kolitisom. U nekim izvođenjima, kancer koji je povezan sa zapaljenjem je kancer debelog creva ili kolorektalni kancer. U nekim izvođenjima, kancer je kancer želuca, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), adenokarcinom, kancer tankog creva, ili rektalni kancer.
[0108] JAK-povezane bolesti mogu dalje da uključe one koji se karakterišu: mutiranim JAK2 kao što su oni koji imaju najmanje jednu mutaciju u pseudo-kinaznom domenu (npr., JAK2V617F); mutiranim JAK2 koji imaju najmanje jednu mutaciju koja se ne nalazi u pseudo-kinaznom domenu; mutirane JAK1; mutirane JAK3; mutirane receptore za eritropoetin (EPOR); ili deregulisanu ekspresiju CRLF2.
[0109] JAK-povezane bolesti mogu dalje da uključe mijeloproliferativne poremećaje (MPDs) kao što je policitemija vera (PV), esencijalna policitemija (ET), mijelofibroza sa mijeloidnom metaplazijom (MMM), primarna mijelofibroza (PMF), hronična mijelogena leukemija (CML), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES), sistemska bolest mast ćelija (SMCD), i slično. U nekim izvođenjima, mijeloproliferativni poremećaj je mijelofibroza (npr., primarna mijelofibroza (PMF) ili post-policitemija vera/esencijalna trombocitemija mijelofibroza (Post-PV/Post-ET MF)). U nekim izvođenjima, mijeloproliferativni poremećaj je post-esencijalna trombocitemija mijelofibroza (Post-ET MF). U nekim izvođenjima, mijeloproliferativni poremećaj je post-policitemija vera mijelofibroza (Post-PV MF). Drugi primeri JAK-povezanih bolesti ili stanja uključuju ublažavanje dermatoloških nepoželjnih efekata drugih farmaceutski sredstava davanjem jedinjenja iz pronalaska. Na primer, razna farmaceutska sredstva dovode do neželjenih alergijskih reakcija koje mogu da se ispoljavaju u obliku osipa koji je sličan aknama ili sličan dermatitisu. Primer farmaceutskih sredstava koji mogu da imaju takve nepoželjne efekte uključuju anti-kancerogene lekove kao što su gefitinib, cetuksimab, erlotinib, i slično. Jedinjenja iz pronalaska mogu da se daju sistemski ili topikalno (npr., lokalizovano blizu dermatitisa) kombiovano sa (npr., istovremeno ili sekvencijalno) farmaceutskim sredstvom koje ima nepoželjno dermatološko neželjeno dejstvo. U nekim izvođenjima, jedinjenje iz pronalaska može topikalno da se daje zajedno sa jednim ili više farmaceutski sredstava, pri čemu druga farmaceutska sredstva kada se topikalno primene u odsustvu jedinjenja iz pronalaska prouzrokuju kontaktni dermatitis, alergijsku kontaktnu senzibilizaciju, ili sličan poremećaj kože. Prema tome, kompozicije iz pronalaska uključuju topikalne formulacije koje sadrže jedinjenje iz pronalaska i drugo farmaceutsko sredstvo koje može da prouzrokuje dermatitis, poremećaje u koži, ili povezane nepoželjene efekte. Dalje JAK-povezane bolesti uključuju zapaljenje i zapaljenske boleti. Primer farmaceutskih bolesti uključuju sarkoidozu, zapaljenske bolesti oka (npr., iritis, uveitis, skleritis, konjuktivitis, ili povezanu bolest), zapaljenske bolesti disajnih puteva (npr., gornjeg respiratornog trakta uključujući nos i sinuse kao što je rinitis ili sinuzitis ili donjeg respiratornog trakta uključujući bronhitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, i slično), zapaljensku miopatiju kao što je miokarditis, i druge zapaljenske bolesti. U nekim izvođenjima, zapaljenska bolest oka je blefaritis.
[0110] Dalje JAK-povezane bolesti uključuju ishemijske povrede reperfuzije ili bolest ili stanje koje se povezuje sa zapaljenskim ishemijskim događajem kao što je šlog ili srčani udar, stanje koje se razvija pod uticajem endotoksina (npr., komplikacije posle operacije ugrađivanja bajpasa ili hroničnim stanjem u prisustvu endotoksina koji dopinosi hroničnoj srčanoj insuficijenciji), anoreksijom, kaheksijom, zamorom kao što je onaj koji nastaje od ili je povezan sa kancerom, restenozom, sklerodermitisom, fibrozom, stanjima koja se nalaze u vezi sa hipoksijom ili astrogliozom kao što je, na primer, dijabetska retinopatija, kancer, ili neurodegeneracija, i druge zapaljenske bolesti kao što je sindrom sistemskog zapaljenskog odgovora (SIRS) i septički šok.
[0111] Druge JAK-povezane bolesti uključuju giht i povećanu veličinu prostate zbog, npr., benigne hipertrofije prostate ili benigne hiperplazije prostate, kao i bolesti resorpcije kostiju kao što je osteoporoza ili osteoartritis, bolesti resorpcije kostiju koje su povezane sa: hormonskom neravnotežom i/ili hormonskom terapijom, autoimunskom bolesti (npr. sarkoidoza kostiju), ili kancerom (nr. mijelomom).
[0112] Dalje JAK-povezane bolesti uključuju poremećaj suvog oka. Kao što se ovde koristi, "poremećaj suvog oka" je namenjen da obuhvati stanja koja su data pregledom nedavnog zvaničnog izveštaja Dry Eye Workshop (DEWS), koji definiše suvo oko kao "multifaktorsku bolest suza i površine oka koja dovodi do simpoma koji uključuju nelagodu, vizuelne smetnje, i nestabilnosti suznog filma sa potencijalnim oštećenjem očne površine. Praćen je povećanjem osmolarnosti suznog filma i zapaljenjem očne površine ." Lemp, "Te Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of te Definition and Classification Subcommittee of te International Dry Eye Workshop", Te Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007. U nekim izvođenjima, poremećaj suvog oka se bira od suvog oka sa deficijencijom vodenih suza (ADDE) ili poremećaja isparavanja suvog oka, ili njihove odgovarajuće kombinacije. U nekim izvođenjima, poremećaj suvog oka je Sjogrenov sindrom suvog oka (SSDE). U nekim izvođenjima, poremećaj suvog oka nije Sjogrenov sindrom suvog oka (NSSDE).
[0113] Dalje JAK-povezane bolesti uključuju konjuktivitis, uveitis (uključujući hroični uveitis), horioditis, retinitis, ciklitis, sklieritis, episkleritis, ili iritis. Druge JAK-povezane bolesti uključuju respiratornu disfunkciju ili prestanak koji je povezan sa virusnom infekcijom, kao što je virus gripa i SARS.
Primeri
[0114] Pronalazak se detaljnije opisuje uporebom specifičnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni za ilustrativne svrhe, i ni na koji način ne ograničavaju pronalazak. Stručnjaci iz ove oblasti tehnike će prepoznati razne nekritičke parametre koji mogu da se promene ili modifikuju da se u suštini dobiju isti rezultati.
Primer 1. Sinteza 2-(3-(4-(7H-Pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitril adipata (9)
[0115]
Šema 1
[0116] terc-Butil 3-(cijanometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin1-karboksilat (3). U balon zapremine 1-L koji je opremljen sa dovodom za azot, termoelektričnom baterijom, i mehaničkom mešalicom se sekvencijalno dodaju izopropanol (IPA, 200 mL), 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undeken (DBU, 9,8 g, 64,4 mmol, 0,125 ekviv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1, 101 g, 520,51 mmol, 1,01 ekviv.) i terc-butil 3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilat (2, 100 g, 514,85 mmol) na sobnoj temperaturi da bi se dobila reakciona smeša kao suspenzija. Dobijena reakciona smeša se zagreva na refluksu 30 minuta da se dobije homogeni rastvor i smeša se održava na refluksu dodatnih 2 -3 sata. Nakon završetka reakcije kao što se prati sa HPLC, n-heptan (400 mL) se postepeno dodaje u reakcionu smešu 45 minuta dok se smeša održava na refluksu. Čvrste supstance se istalože tokom dodavanja n-heptana. Jednom kada se završi dodavanje n-heptana, smeša se postepeno hladi do sobne temperature i meša se na sobnoj temperaturi dodatno u trajanju od 1 sata. Čvrste supstance se sakupljaju ceđenjem, ispiraju sa nheptanom (200 mL), i suše pod vakuumom na 50 °C sa čišćenjem azota do konstantne težine da se obezbedi terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat (3, 181 g, 199,9 g teoretski, 90.5%) kao bela do bleda čvrsta supstanca. Za 3:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.45 -4.23 (m, 2H), 4.23 -4.03 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (s, 12H) ppm;<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.34, 145.50, 135.88, 116.88, 107.08 (br), 83.15, 79.36, 58.74 (br), 56.28, 27.96, 26.59, 24.63 ppm; C19H29BN4O4(MW 388.27), LCMS (EI) m/e 389 (M<+>+ H).
[0117] terc-Butil 3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(cijanometil)-azetidin-1-karboksilat (5). U balon zaremine 1-L koji je opremljen sa dovodom za azot, termoelektričnom baterijom, i mehaničkom mešalicom se dodaju 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]primidin (4, 39,6 g, 257,6 mmol), terc-butil 3-(cijanometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-karboksilat (3, 100 g, 257,6 mmol, 1,0 ekviv), cezijum fluorid (136,9 g, 901,4 mmol, 3.5 ekviv), terc-butanol (250 mL), voda (250 mL), i [1,1’-bis(di-cikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (Pd-127, 351,4 mg, 0,46 mmol, 0,0018 ekviv) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša se degasira i ponovo se puni sa azotom 3 puta pre zagrevanja na refluksu i održavanja na refluksu pod azotom 20 -24 sati. Kada HPLC pokaže da je reakcija kompletna, reakciona smeša se hladi do 45 -55 °C u trajanju od 30 minuta, dve faze se razdvoje, i vodena faza se odbaci. U organsku fazu se dodaje n-heptan (125 mL) tokom 30 minuta na 45 -55 °C. Dobijena smeša se polako hladi do sobne temperature u trajanju od jednog sata i meša se na sobnoj temperaturi dodatna 2 sata. Čvrste supstance se sakupljaju ceđenjem, ispiraju sa n-heptanom (100 mL), i suše pod vakuumom na 50 °C sa čišćenjem azota do konstantne težine da se obezbedi terc-butil 3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(cijanometil)-azetidin-1-karboksilat (5, 96,8 g, 97,7 g teoretski, 99%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Za 5:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.62 -4.41 (m, 2H), 4.31 -4.12 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.39 (s, 9H) ppm;<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.40, 152.60, 150.63, 149.15, 139.76, 129.53, 127.65, 122.25, 116.92, 113.21, 99.71, 79.45, 58.34 (br), 56.80, 27.99, 26.83 ppm; C19H21N7O2(MW 379.4), LCMS (EI) m/e 380 (M<+>+ H).
[0118] 2-(3-(4-(7H-Pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril dihidrohloridna so (6). U balon zapremine 0,5-L koji je opremljena sa dovodom za azot, termoelektričnom baterijom, kapalicom, i mehaničkom mešalicom dodaju se terc-butil 3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(cijanometil)azetidin-1-karboksilat (5, 15 g, 39,5 mmol), voda (7,5 mL, 416 mmol) i dihlorometan (7,5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša na sobnoj temperaturi da se dobije suspenzija. U suspenziju se dodaje restvor 5 M hlorovodonika (HCl) u izopropanolu (55 mL, 275 mmol, 7,0 ekviv) tokom 5 minuta. Dobijena reakciona smeša se nakon toga nežno na refluksu zagreva i održava na refluksu 3-4 sati. Nakon što se reakcija završi kako se prati sa HPLC, terc-butil metil etar (TBME, 45 mL) se dodaje u reakcionu suspenziju. Smeša se postepeno hladi do sobne temperature, i dodatno meša jedan sat. Čvrste supstance se sakupljaju ceđenjem, ispiraju sa terc-butil metil etrom (TBME, 45 mL) i suše pod vakuumom na 50 °C sa čišćenjem azota do konstantne težine da se obezbedi 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d] primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril dihidrohloridna so (6, 13,6 g, 13,9 g teoretski, 98%) ne čisto bele do svetlo žute supstance. Za 6:<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H) ppm;<13>C NMR (101 MHz, D2O) δ 151.35, 143.75, 143.33, 141.33, 132.03, 131.97, 115.90, 114.54, 113.85, 103.18, 59.72, 54.45 (2C), 27.02 ppm; C14H15Cl2N7(C14H13N7for free base, MW 279.30), LCMS (EI) m/e 280 (M<+>+ H).
[0119] 2-(3-(4-(7H-Pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitril (8, Slobodna Baza). U balon zapremine 0,5-L koji je opremljen sa dovodom za azot, termoelektričnom baterijom, kapalicom, i mehaničkom mešalicom dodaju se 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril dihidrohloridna so (6, 20 g, 56,78 mmol), dihlorometan (200 mL) i trietilamin (TEA, 16,62 mL, 119,2 mmol, 2,1 ekviv) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta pre nego što se u smešu doda 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)-izonikotinoil)piperidin-4-on (7, 17,15 g, 57,91 mmol, 1,02 ekviv). Smeša se nakon toga tretira sa natrijum triacetoksiborohidridom (25,34 g, 113,6 mmol, 2,0 ekviv) tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi (ispod 26 °C). Dobijena reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Nakon što se reakcija završi kao što se prati sa HPLC, reakciona smeša se gasi sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(200 mL). Dve faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa metilen hloridom (200 mL). Kombinovana organska faza se ispira sa 4% slanim rastvorom (100 mL) zatim sa prelazom rastvarača od metilen hlorida do acetona destilacijom. Dobijeni rastvor željnog sirovog proizvoda (8) se direktno korisi na naknadno obrazovanje adipatne soli. Mala porcija rastvora se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0 -10% MeOH u elucionom gradijentu EtOAc) da se dobije analitički čist 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d] primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitril (8 slobodna baza) kao beličasta čvrsta supstanca. Za 8:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.6, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.28 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.2, 9.5, 3.1 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.83 -1.75 (m, 1H), 1.70 -1.63 (m, 1H), 1.35 -1.21 (m, 2H) ppm;<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.28, (153.51, 150.86), 152.20, 150.94, 149.62, (146.30, 146.25), 139.48, (134.78, 134.61), (135.04, 134.92, 134.72, 134.60, 134.38, 134.26, 134.03, 133.92), 129.22, 127.62, 126.84, 121.99, 122.04, (124.77, 122.02, 119.19, 116.52), 117.39, 113.00, 99.99, 61.47, 60.49, 57.05, 44.23, 28.62, 27.88, 27.19 ppm; C26H23F4N9O (MW, 553.51), LCMS (EI) m/e 554.1 (M<+>+ H).
[0120] 2-(3-(4-(7H-Pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitril adipat (9). U balon zapremine 0,5-L koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom, termoelektričnom baterijom, kapalicom, i dovodom za azot se dodaje rastvor sirovog 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrila (8 slobodna baza, 31,38 g, 56,7 mmol) u aceonu (220 mL) i adipinskoj kiselini (8,7 g, 59,53 mmol, 1,05 ekviv) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se nakon toga zagreva do refluksa da se dobije rastvor. U reakcionu mešu se zatim postepeno dodaje n-Heptan (220 mL) na 40 -50 °C u jednom satu. Dobijena smeša se postepeno hladi do sobne temperaure u jedom satu i meša na sobnoj temperaturi dodatnih 16 sati. Čvrste supstance se sakupljaju ceđenjem, ispiraju sa n-heptanom (2 X 60 mL), i suše pod vakuumom na 50 °C sa čišćenjem azota do konstantne težine da se obezbedi 2-(3-(4-(7H-Pirolo[2,3d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitril adipat (9, 34,0 g, 39,7 g teoretski, 85,6% za dva koraka) kao bela do beličasta čvrsta suptanca. 9:<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 12.16 (s, 1H), 12.05 (brs, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.6, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), δ 4.11 (dt, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.44 (dt, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.2, 9.6, 3.2 Hz, 1H), 2.58 (tt, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 2.28 -2.17 (m, 4H), 1.83 -1.74 (m, 1H), 1.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.59 -1.46 (m, 4H), 1.37 -1.21 (m, 2H) ppm;<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.38, 160.29, (153.52, 150.87), 152.20, 150.94, 149.63, (146.30, 146.25), 139.48, (134.79, 134.62), (135.08, 134.97, 134.74, 134.62, 134.38, 134.28, 134.04, 133.93), 129.21, 127.62, 126.84, 122.05, (124.75, 122.02, 119.29, 116.54), 117.39, 113.01, 99.99, 61.47, 60.50, 57.06, 44.24, 33.42, 30.70, 28.63, 27.89, 27.20, 24.07 ppm; C32H33F4N9O5(MW 699.66; C26H23F4N9O za slobodnu bazu, MW, 553.51), LCMS (EI) m/e 554.0 (M<+>+ H).
Referentni Primer 2: Alternativna Sinteza 2-(3-(4-(7H-Pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrila
[0121]
Šema II
[0122] 2-(Azetidin-3-iliden)acetonitril hidrohlorid (2a). U balon zapremine 0,5-L koji je opremljen sa dovodom za azot, kapalicom, termoelektričnom baterijom, i mehaničkom mešalicom dodaju se tercbutil 3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilat (2, 30 g, 154,46 mmol) i metilenhlorid (300 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon toga, rastvor se tretira sa rastvorom 5 M hlorovodonika (HCl) u rastvoru izopropanola (294,2 mL, 1,54 mol, 10 ekviv) na sobnoj temperaturi i dobijena reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. Nakon završetka reakcije kao što se prati sa HPLC, u suspenziju se dodaje terc-butil metil etar (TBME, 150 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju 2 sata. Čvrste supstance se sakupljaju ceđenjem, ispiraju sa n-heptanom (2 X 100 mL), i suše na levku za ceđenje na sobnoj temperaturi 3 sata da se dobije 2-(azetidin-3-iliden)acetonitril hlorovodonik (2a, 13,7 g, 20,2 g teoretski, 67.8 %) kao čvrsta supstanca bele boje. Za 2a:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 2H), 5.94 (p, J = 2.5 Hz, 1H), 4.85 -4.80 (m, 2H), 4.77 -4.71 (m, 2H) ppm;<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 155.65, 114.54, 94.78, 55.26, 54.63 ppm; C5H7ClN2(MW 130.58; C5H6N2za slobodnu bazu, MW 94.11), LCMS (EI) m/e 95 (M<+>+ H).
[0123] 2-(1-(1-(3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-iliden)acetonitril (10). U balon zapremine 0,25-L koji je opremljen sa dovodom za azot, termoelektričnom baterijom, i magnetnom mešalicom dodaju se 2-(azetidin-3-iliden)acetonitril hlorovodonik (2a, 4,5 g, 34,46 mmol), 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-on (7, 10 g, 34,46 mmol, 1,0 ekviv), i metilenhlorid (100 mL) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša se nakon toga tretira sa natrijum triacetoksiborohidridom (14,6 g, 68,93 mmol, 2,0 ekviv) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 sata pre gašenja sa vodenim rastvorom zasićenog natrijum bikarbonata (NaHCO3) (50 mL). Dve faze se razdvajaju i vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom (200 mL). Kombinovana organska faza se ispira sa vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL) i koncentruje pod redukovanim pritiskom da se obezbedi sirovi željeni proizvod (10), koji se prečišćava hromatografijom na koloni (SiO2, 0 -10 % etil acetat u elucionom gradijent heksana) da se dobije 2-(1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3iliden)acetonitril (10, 9,5 g, 12,7 g teoretski, 74,8 %) kao čvrsta supstanca bele boje. Za 10:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.29 (p, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 -4.08 (m, 1H), 4.08 -4.03 (m, 2H), 3.98 -3.94 (m, 2H), 3.57 -3.39 (m, 2H), 3.17 -3.04 (m, 1H), 2.56 (tt, J = 7.4, 3.5 Hz, 1H), 1.86 -1.77 (m, 1H), 1.75 -1.64 (m, 1H), 1.54 -1.43 (m, 1H), 1.43 -1.31 (m, 1H) ppm;<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.34, 160.73, 152.62 (d, J = 269.1 Hz), 145.75 (d, J = 6.1 Hz), 136.73 (qd, J = 36.1, 12.0 Hz), 134.56 (d, J = 16.9 Hz), 126.89, 120.58 (qd, J = 275.0, 4.9 Hz), 115.11, 92.04, 62.05, 60.57 (2C), 44.47, 39.42, 29.38, 28.47 ppm; C17H16F4N4O (MW 368.33), LCMS (EI) m/e 369 (M<+>+ H).
[0124] 2-(1-(1-(3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril (11). U balon zapremine 25 mL koji je opremljen sa dovodom za azot, termoelektričnom baterijom, i magnetnom mešalicom dodaju se 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1, 210 mg, 1,08 mmol, 1.08 ekviv), 2-(1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-ilidene)acetonitril (10, 370 mg, 1,0 mmol) i acetonitril (3 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor se nakon toga tretira sa 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undekenom (DBU, 173 mg, 0,17 mL, 1,12 mmol, 1,12 ekviv) na sobnoj temperaturi i dobijena reakciona smeša se agreva do 50 °C i meša na 50 °C reko noći. Kada je reakcija kompletna kako se prati sa HPLC, reakciona smeša se direktno nanosi na kolonu od silika gela (SiO2) za prečišćavanje hromatografijom (0-2,5 % MeO u elucionom gradijentu etil aceata) da se dobije 2-(1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)-3-(4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril (11, 263 mg, 562.4 mg teoretski, 46.7 %) kao čvrsta supstanca bele boje. Za 11:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.10 -3.99 (m, 1H), 3.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.52 -3.42 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.41 -3.33 (m, 1H), 3.28 -3.15 (m, 1H), 3.03 (ddd, J = 12.9, 9.2, 3.2 Hz, 1H), 2.51 -2.44 (m, 1H), 1.77 -1.66 (m, 1H), 1.64 -1.54 (m, 1H), 1.28 -1.17 (m, 2H), 1.24 (s, 12H) ppm;<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.22, 152.13 (d, J = 265.8 Hz), 146.23 (d, J = 5.7 Hz), 145.12, 135.41, 134.66 (d, J = 16.9 Hz), 134.43 (qd, J = 35.0, 11.7 Hz), 127.58, 120.61 (qd, J = 274.4, 4.6 Hz), 117.35, 106.59 (br), 83.10, 61.40, 60.53 (2C), 56.49, 44.17, 38.99, 28.55, 27.82, 27.02, 24.63 ppm; C26H31BF4N6O3(MW 562.37), LCMS (EI) m/e 563 (M<+>+ H).
[0125] 2-(3-(4-(7H-Pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitril (8). U balon zapremine 25 mL koji je opremljen sa dovodom za azot, termoelektričnom baterijom, kapalicom, i magnetnom mešalicom dodaju se 2-(1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)-izonikotinoil)piperidin-4-il)3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril (11, 307 mg, 0,546 mmol), 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]primidin (4, 84,8 mg, 0,548 mmol, 1,0 ekviv), natrijum bikarbonat (NaHCO3, 229 mg, 2,72 mmol, 5.0 ekviv), voda (1,6 mL), i 1,4-dioksan (1,6 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim tretira sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (12,8 mg, 0,011 mmol, 0,02 ekviv) na sobnoj temperaturi i dobijena reakciona smeša se de-gasira i ponovo puni sa azotom 3 puta pre zagrevanja do 85 °C. Reakciona smeša se meša na 85 °C pod azotom preko noći. Kada je reakcija završena kao što se prati sa HPLC, reakciona smeša se koncentruje do isušivanja pod redukovanim pritiskom i željeni proizvod, 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)acetonitril (8 slobodna baza, 135 mg, 302,2 mg teoretski, 44,6 %), se dobija u beličastim čvrstim supstancama pomoću direktne hromatografije na koloni od silika gela (SiO2) (0 -10% etil acetat u elucionom gradijentu heksana) prečišćavanjem suve reakcione smeše. Jedinjenje koje se dobija ovim postupkom sinteze je identično u svakom aspektu koji može da se poredi sa jedinjenjem 8 koje se dobija sintetičkim postupkom kao što se gore opisuje u Primeru 1.
Primer 3. Sinteza (3-Fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-il)metanona
[0126]
Šema III
[0127] (3-Fluoro-2-(trif|uorometil)piridin-4-il)(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-il)metanon (14).
U reaktor zapremine 30 L koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom, kapalica i septum se pune sa natrijum hidroksidom (NaOH, 1,4 kg, 35 mol, 2,0 ekviv) i vodom (7 L) i dobijeni rastvor se tretira a 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan hlorovodonikom (3,13 kg, 17,43 mol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi 30 minuta pre nego što je zasićena sa čvrstim natrijum hloridom (1,3 kg) i ekstrahuje se sa 2-metil-tetrahidrofuranom (3 x 7 L). Kombinovana organska faza se suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom (Na2SO4, 1.3 kg) i koncentruje pod redukovanim pritiskom (70 mmHg) na 50 °C posle uklanjanja agensa za isušivanje, natrijum sulfata (Na2SO4), ceđenjem. Prema tome, ulje žute boje koje se dobija se destiluje pod redukovanim pritiskom (80 mmHg, bp 115 do 120 °C) da se dobije 1,4-dioksa-8azaspiro[4.5]dekan (2,34 kg, 2,496 kg teoretski, 93.8%) kao bistro ulje, koje se direkno koristi u sledećoj reakciji spajanja.
[0128] U suvi reaktor zapremine 100 L koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom, kapalicom, termometrom i izlazom za vakuum dodaje se 3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinska kiselina (13, 3,0 kg, 14,35 mol), benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP reagens, 7,6 kg, 17,2 mol, 1,2 ekviv), 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan (2,34 kg, 16,36 mol, 1,14 ekviv) i N,N-dimetilformamid (DMF, 18 L) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor se zatim meša na sobnoj temperaturi 20 minuta pre hlađenja 5 do 10 °C. Zatim se u rekacionu smešu dodaje trietilamin (Et3N, 4 L, 28,67 mol, 2,0 ekviv) tokom 1 sata i unutrašnja temperatura se održava između 5 °C i 10 °C tokom dodavanja trietilamin. Prema tome, rastvor tamno braon boje koji se dobija se meša 12 h na sobnoj temperaturi (približno 20 °C) i zatim se hladi do oko 10 °C. Sa intenzivnim mešanjem, 18 L zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (NaHCO3) i 36 L vode se postepeno dodaju u ohlađenu reakcionu smešu i unutrašnja temperatura se održava ispod 15 °C. Prema tome ostatak nakon ceđenja (filter kolač) se sakuplja. Vodena faza je zatim zasićena sa 12 kg čvrstog natrijum hlorida (NaCl) i ekstrahuje se sa EtOAc (2 x 18 L). Kombinovani organski sloj je redom zasićen sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (NaHCO3) (18 L), i vodom (2 x 18 L). Sakupljeni filer kolač se zatim ponovo rastvara u organskoj fazi i dobijeni rastvor tamno braon boje se ispira sa vodom (2 x 18 L) pre nego što se koncentruje pod redukovanim pritiskom (40-50 °C, 30 mm Hg) da se približno dobije 5,0 kg sirovog željenog proizvoda (14) kao viskozno ulje braon boje. Dobijeni sirovi proizvod koji se gore navodi se zatim rastvara u EtOH (8,15 L) na 50 °C i dobijeni rastvor se tretira sa vodom (16,3 L) tokom 30 minuta na oko 50 °C. Braon rastvor se zaseje pre nego što se postepeno ohladi do sobne temperature (približno 20 °C) tokom 3 sata uz mešanje i mešan je na sobnoj temperaturi u toku 12 h. Čvrste supstance se sakupljaju ceđenjem, ispiraju sa smešom EtOH i vodom (EtOH : H2O = 1 : 20, 2 L) i suše pod redukovanim pritiskom (50 mmHg) na približno 60 °C u toku 24 h da se dobije (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan8-il)metanon (14, 3,98 kg, 4,797 kg teoretski, 83,0%) kao čvrsta supstanca bele boje. Za 14:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d,<3>JHH= 4.68 Hz, 1H, NCH u piridinu), 7.92 (dd,<3>JHH= 4.68 Hz,<4>JHF= 4.68 Hz, 1H, NCCH u piridinu), 3.87 3.91 (m, 4H, OCH2CH2O), 3.70 (br s, 2H, jedan od NCH2u piperidinskom prstenu, jedan od drugog NCH2u pipridinskom prstenu, oba u aksijalnom položaju), 3.26 (t,<3>JHH= 5.86 Hz, 2H, jedan od NCH2u piperidinskom prstenu, jedan od drugog NCH2u piperidinskom prstenu, oba u ekvatorijalnom položaju), 1.67 (d,<3>JHH= 5.86 Hz, 2H, jedan od NCCH2u piperidinskom prstenu, jedan od drugog NCCH2u piperidinskom prstenu, oba u ekvatorijalnom položaju), 1.58 (br s, 2H, jedan od NCCH2u piperidinskom prstenu, jedan od drugog NCCH2u piperidinskom prstenu, oba aksijalnom položaju) ppm;<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.03 (N-C=O), 151.16 (d,<1>JCF= 266.03 Hz, C-F), 146.85 (d,<4>JCF= 4.32 Hz, NCH u piridinu), 135.24 (d,<2>JCF= 11.51 Hz, C-C=O), 135.02 (kvartet,<2>JCF= 34.57 Hz, NCCF3), 128.24 (d,<4>JCF= 7.48 Hz, NCCH u piridinu), 119.43 (d 3 kvartet,<1>JCF= 274.38 Hz,<3>JCF= 4.89 Hz, CF3), 106.74 (OCO), 64.60 (OCCO), 45.34 (NC u piperidinskom prstenu), 39.62(NC u piperidinskom prstenu), 34.79(NCC u piperidinskom prstenu), 34.10 (NCC u piperidinskom prstenu) ppm;<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -64.69 (d,<4>JFF= 15.85 Hz, F3C), -129.26 (d 3 kvaret,<4>JFF= 15.85 Hz,<4>JFH= 3.96 Hz, FC) ppm; C14H14F4N2O3(MW, 334.27), LCMS (EI) m/e 335.1 (M<+>+ H).
[0129] (3-Fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-il)metanon (7).
Balon sa ravnim dnom zapremine 5 L sa 4 grla koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom, termoelektričnom baterijom, kapalicom, dovodom za azot puni se sa (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-il)metanom (14, 100 g, 0,299 mol) u acetonitrilu (ACN, 400 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor se hladi do ispod 10 °C pre tretiranja 6,0 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (HCl) (450 mL, 2,70 mol, 9,0 ekviv) dok se unutrašnja temperatura održava do ispod 10 °C. Dobijena reakciona smeša se nakon toga postepeno zagreva do sobne temperature i u reakcionu smešu se polako uvodi 6,0 N rastvor hlorovodonične kiseline (HCl) (1050 mL, 6,30 mol, 21,0 ekviv) na sobnoj temperaturi u tokom 8 časova pomoću dodatnog levka. Kada je reakcija završena što se prati pomoću HPLC, reakciona smeša se zatim hladi do 0 °C pre tretmana sa 30% vodenim natrijum hidroksidom (NaOH, 860 mL, 8,57 mmol, 28,6 ekviv) dok se unutrašnja temperatura održava do ispod 10 °C. Dobijena reakciona smeša se nakon toga zagreva do sobne temperature pre dodavanja čvrstog natrijum bikarbonata (NaHCO3, 85,0 g, 1,01 mol, 3,37 ekviv) u toku 1 sata. Smeša se nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (2 x 1,2 L), i kombinovana organska faza se ispira sa 16% vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 x 800 mL) i koncentruje do približno 1,0 L destilacijom pomoću vakuuma. U ostatak se dodaje n-Heptan (2,1 L), i dobijena smeša se koncentruje do 1,0 L destilacijom pomoću vakuuma. U koncentrovanu smešu se dodaje n-heptan (2,1 L). Dobijena bela smeša se nakon toga koncentruje do 1,0 L destilacijom pomoću vakuuma. U belu smešu se zatim dodaje metil terc-butil etar (MTBE, 1,94 L). Bela zamućena smeša se zagreva do 40 °C da se dobije bistar rastvor. Dobijeni rastvor se koncentruje do oko 1,0 L destilacijom pomoću vakuuma. Smeša se 1 sat meša na sobnoj temperaturi. Beli precipitat se sakuplja ceđenjem, ispira sa n-heptanom (400 mL) i suši na filteru po azotom sa povlačenjem vakuumom da se omogući (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-il)metanon (7, 78.3 g, 86.8 g teoretski, 90.2 %) kao beličasta čvrsta supstanca. Za 7:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d,<3>JHH= 4.69 Hz, 1H, NCH u piridinu), 7.97 (dd,<3>JHH= 4.69Hz,<4>JHF= 4.69 Hz, 1H, NCCH u piridinu), 3.92 (br s, 2H, jedan od NCH2u piperidinskom prstenu, jedan od drugih NCH2u piperidinskom prstenu, oba u aksijalnom položaju), 3.54 (t,<3>JHH= 6.15 Hz, 2H, jedan od NCH2u piperidinskom položaju, jedan od drugih NCH2u piperidinskom položaju, oba u ekvatorijalnom položaju), 2.48 (t,<3>JHH= 6.44 Hz, 2H, NCCH2), 2.34 (t,<3>JHH= 6.15 Hz, 2H, NCCH2) ppm;<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 207.17 (C=O), 161.66 (N-C=O), 151.26 (d,<1>JCF= 266.89 Hz, C-F), 146.90 (d,<4>JCF= 6.05 Hz, NCH in piridin), 135.56 (C-C=O), 134.78 -135.56 (m, NCCF3), 128.27 (d,<3>JCF= 7.19 Hz, NCCH u piridinu), 119.52 (d3 kvartet,<1>JCF= 274.38 Hz,<3>JCF= 4.89 Hz, CF3), 45.10 (NC u piperidinskom prstenu) ppm, jedan ugljenik (NCC u piperidinskom prstenu) koji nedostaje zbog preklapanja sa (CD3)2SO;<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -64.58 (d,<4>JFF= 15.85 Hz, F3C), -128.90 (d 3 kvartet,<4>JFF=1 5.85 Hz,<4>JFH= 4.05 Hz, FC) ppm; C12H10F4N2O2(MW, 290.21), LCMS (EI) m/e 291.1 (M<+>+ H).
Primer 4. Sinteza terc-Butil 3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilata
Primer IV
[0130]
[0131] 1-Benzhidrilazetidin-3-ol hidrohlorid (16). Rastvor difenilmetanamina (2737 g, 15,0 mol, 1,04 ekviv) u metanolu (MeOH, 6 L) se tretira sa 2-(hlorometil)oksiranom (1330 g, 14,5 mol) iz dodatne cevi na sobnoj temperaturi. Tokom počenog dodavanja uočava se blagi endoterm. Dobijena reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 dana pre zagrevanja do refluksa dodatnih 3 dana. Kada TLC pokaže da se reakcija smatra završenom, reakciona smeša se prvo ohladi do sobne temperature i nakon toga do 0 -5 °C u ledenom kupatilu. Čvrste supstance se sakupljaju ceđenjem i nakon toga ispiraju sa acetonom (4 L) da se dobije prva serija sirovog željenog proizvoda (1516 g). Ostatak nakon ceđenja se koncentruje pod redukovanim pritiskom i dobijena polu-čvrsta supstanca se rastvara sa acetonom (1 L). Ova čvrsta supstanca se nakon toga sakuplja ceđnjem da se dobije druga serija željenog sirovog proizvoda (221 g). Sirovi proizvod, 1-benzhidrilazetidin-3-ol hidrohlorid (1737 g, 3998,7 g teoretski, 43.4 % prinos), je pronađen da bude dovoljno čist da može da se se koristi u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br. d, 1H), 7.7 (m, 5H), 7.49 (m, 5H), 6.38 (d, 1H), 4.72 (br. s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.85 (m, 2H) ppm; C16H18ClNO (MW 275.77; C16H17NO for free base, MW, 239.31), LCMS (EI) m/e 240 (M<+>+ H).
[0132] terc-Butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilat (17). Suspenzija 1-benzhidrilazetidin-3-ol hidrohlorida (625 g, 2,27 mol) u 10 % rastvoru natrijum karbonata koji je rastvorena u vodi (Na2CO3, 5 L) i dihlorometanu (CH2Cl2, 5 L) se meša na sobnoj temperaturi dok se sve čvrste supstance ne rastvore. Dva sloja se razdvoje, i vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom (CH2Cl2, 2 L). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko natrijum sulfata (Na2SO4) i koncentruju pod redukovanim pritiskom. Dobijena sirova slobodna baza 1-benzhidrilazetidin-3-ola se nakon toga rastvara u THF-u (6 L) i rastvor se postavlja u veliku „Parr“ bombu. Di-terc-butil dikarbonat (BOC2O, 545 g, 2,5 mol, 1,1 ekviv) i 20 % paladijum (Pd) na ugljeniku (125 g, 50 % vlažan) se dodaju u Parr-ovu bombu. Sud se puni do 30 psi sa vodonikovim gasom (H2) i meša se pod stalnom amosferom koja sadrži vodonik (sud se ponovo puni tri puta da se pritisak održi na 30 psi) na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Kada HPLC pokaže da je reakcija završena (vodonik se više ne uzima), reakciona smeša se cedi kroz sloj od Celita i sloj od Celita se ispira sa THF (4 L). Ostaci posle ceđenja se koncentruju pod redukovanim pritiskom da se ukloni rastvarač i da se ostatak nanese na Biotage 150 kolonu sa minimalnom količinom dihlorometana (CH2Cl2). Kolona se ispira sa 20 -50 % etil acetatom u n-heptanu i frakcije koje sadrže čisti željeni proizvod, terc-butil 3-hidrokiazetidin-1-karboksilat, se sakupljaju i kombinuju. Rastvarači se uklanjaju pod redukovanim pritiskom da se obezbedi terc-butil 3-hidrokiazetidin-1-karboksilat (357 g, 393.2 g teoretski, 90.8 % prinos) kao bezbojno ulje, koje očvršćava pri stajanju na sobnoj temperaturi u vakuumu.<1>HNMR (300 MHz, CDCl3), δ 4.56 (m 1H), 4.13 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm.
[0133] terc-Butil 3-oksoazetidin-1-karboksilat (18). Rastvor terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (50 g, 289 mmol) u etil acetatu (400 mL) je ohlađen do 0 °C. Dobijeni rastvor se nakon toga tretira sa čvrstim TEMPO (0,5 g, 3,2 mmol, 0.011 ekviv) i rastvorom kalijum bromida (KBr, 3,9 g, 33,2 mmol, 0,115 ekviv) u vodi (60 mL) na 0 -5 °C. Dok se temepratura reakcije održava između 0 -5 °C, dodaju se rastvor zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (NaHCO3, 450 mL) i vodeni rastvor natrijum hipohlorita (NaClO, 10 -13 % dostupni hlorin, 450 mL). Jednom kada se doda rastvor natrijum hipohlorita, boja reakcione smeše se trenutno izmeni. Kada se doda dodatna količina rastvora natrijum hipohlorita, boja reakcione smeše postepeno bledi. Kada TLC pokaže da je sav početni materijl konzumiran, boja reakcione smeše se više ne menja. Reakciona smeša se zatim razblažuje sa etil acetatom (EtOAc, 500 mL) i dva sloja se razdvajaju. Organski sloj se ispira sa vodom (500 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (500 mL) i suši se preko natrijum sulfata (Na2SO4). Rastvarač se nakon toga uklanja pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovi proizvod, terc-butil 3-oksoazetidin-1-karboksilat (48 g, 49.47 g teoretski, 97% prinos), za koji je ustanovljeno da je dovoljno čist i direktno se koristi u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.<1>HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.65 (s, 4H), 1.42 (s, 9H) ppm.
[0134] terc-Butil 3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilat (2). Dietil cijanometil fosfat (745 g, 4.20 mol, 1.20 ekviv) i anhidrovani tetrahidrofuran (TF, 9 L) se dodaju u balon sa četiri grla koji je opremljen sa termoposudom, kapalicom i zaštitnom cevi za azot na sobnoj temperaturi. Rastvor se hladi sa ledenim kupatilom koji sadrži metanol na -14 °C i 1.0 M rastvorom kalijum terc-butoksida (t-BuOK) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (TF, 3.85 L, 3,85 mol, 1,1 ekviv) se dodaje oko 20 min pri čemu se temperatura reakcije održava ispod -5 °C. Dobijena reakciona smeša se meša 3 h na -10 °C i rastvor 1-terc-butoksikarbonil-3-azetidinona (600 g, 3.50 mol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (THF, 2 L) se dodaje tokom 2 h pri čemu se unutrašnja temperatura održava ispod -5 °C. Reakciona smeša se meša na -5 do -10 °C tokom 1 h i nakon toga se polako zagreva do sobne temperature i meša se na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se rastvara sa vodom (4.5 L) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (NaCl, 4.5 L) i ekstrahuje sa etil acetatom (EtOAc, 2 x 9 L). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa rastvorom soli (6 L) i suše preko anhidrovanog natrijum sulfata (Na2SO4). Rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom i ostatak se rastvara sa dihlorometanom (CH2Cl2, 4 L) pre nego što se apsorbuje na silika gelu (SiO2, 1.5 Kg). Sirovi proizvod, koji se apsorbuje na silika gelu, se prečišćava fleš hromatografijom na koloni (SiO2,3.5 Kg,0 -25%EtOAc/heksani gradijent ispiranja) da se dobije terc-butil 3-(cijanometilen)azetidin-1-karboksilat (2, 414.7 g, 679.8 g teoretski, 61% prinos) kao čvrsta supstanca bele boje. Za 2:<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.40 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm; C10H14N2O2(MW, 194.23), LCMS (EI) m/e 217 (M<+>+ Na).
Primer 5. Sinteza 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola
Primer V
[0135]
[0136] 4-jodopirazol (20). Balon koji je opremljen sa dovodom za azot, kapalicom, termobunarom, i mehaničkom mešalicom je napunjen sa pirazolom (1, 450 g, 6.62 mol) i tetrahidrofuranom (TF, 5 L) na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim ohlađena do 10 °C i N-jodosukcinimid (NIS, 1490 g, 6.62 mol, 1.0 ekviv) se u smešu dodaje u porcijama kao čvrsta supstanca na približno 10 °C. Dobijena reakciona smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi 1 sat (može da bude potrebno duže reakciono vreme u zavisnosti od sobne temperature). Smeša se zatim cedi i THF se uklanja pod redukovanim pritiskom. Ostatak se suspenduje u etil acetatu (6 L) i nerastvorljive materije se cede. Ostatak nakon ceđenja tamne boje se sekvencijalno ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (2 x 3 L) (organski sloj posvetljava do bledo žutog), vodom (2 x 3 L), i slanim rastvorom (2 L). Dobijeni organski sloj se nakon toga suši preko natrijum sulfata, cedi, i koncentruje pod redukovanim pritiskom da se dobije 4-jodopirazol (1138 g, 1284.1 g teoretski, 88.6%) kao bela do bledo žuta čvrta supstanca nakon sušenja u vakuumu u pećnici na približno 30 °C preko noći.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (bs, 1H), 7.93 (bs,1H), 7.55 (bs,1H) ppm; C3H3IN2(MW, 193.97), LCMS (EI) m/e 195 (M<+>+ H).
[0137] 1-Trimetilsilil-4-jodopirazol (21). U balon koji je opremljen sa refluksnim kondenzatorom, dovodom za azot, mehaničkom mešalicom, i termoposudom je napunjen sa 4-jodopirazolom (200 g, 1.03 mol) i THF (2 L) na sobnoj temperaturi. U ovaj rastvor se dodaje trietilamin (TEA, 158 mL, 1.13 mol, 1.1 ekviv) i dobijeni rastvor se hladi do 0 °C u ledenom kupatilu sa rastvorom soli. U ovaj rastvor se dodaje hlorotrimetilsilan (TMS-Cl, 137 mL, 1.08 mol, 1.05 ekviv) sa intenzivnim mešanjem da se omogući da temperatura dostigne 18 °C. (Reakcija postaje veoma gusta i teška za mešanje, ali tokom vremena može da se upravlja). Kada je opao egzotermni proces, hladno kupatilo se uklanja i reakcija se zagreva do sobne temperature. Reakcija je praćena sa GC i ustanovljeno je da se smatra završenom nakon 1 sata (uzorkovanje reakcije mora da se izvede na otvorenom i razblaži sa suvim rastvaračem da se spreči hidroliza TMS) Reakciona smeša se nakon toga rastvara sa n-heptanom (2 L) pre nego što se cedi u prisustvu azota. Rastvarač se uklanja iz ostataka posle ceđenja pod redukovanim pritiskom ventilacijom rotacionog isparivača sa azotom. Preostalo ulje se rastvara sa nheptanom (1 L) i ponovo se koncentruje. Ukoliko se čvrste supsance obrazuju nakon dodavanja nheptana, potrebno je drugo ceđenje. Ostatak se nakon toga destiluje pod redukovanim pritiskom (70 -90 °C na oko 0.5 Torr) pomoću Kugelohra da se dobije 1-trimetilsilil-4-jodopirazol (263 g, 274.1 g teoretski, 96%) kao bezbojno ulje. Ovaj materijal tokom celog vremena mora da se drži pod azotom s obzirom da TMS grupa brzo hidrolizuje. Nakon toga, pronađeno je da 1-trimetilsilil-4-jodopirazol može da se pripremi zagrevanjem jodopirazola sa 2 ekvivalenata heksametildisilazana u trajanju od 1 hr.
[0138] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1). U balon koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom, dovodom za azot, kapalicom i termoposudom se dodaje 1-trimetilsilil-4-jodopirazol (225.1 g, 0.85 mol) i THF (2200 mL) na sobnoj temperaturi. Ova smeša se hladi do približno -6 °C u lednom kupatilu koje sadrži so/rastvor soli pre nego što se rastvor izopropil magnezijum hlorida u THF-u (2 M rastvor u THF-u, 510 mL, 1,02 mol, 1,2 ekviv) doda takvom brzinom da unutrašnja temperatura ne prelazi 0 °C. Obim izmene metala/halogena se prati pomoću GC i pronađeno je da je kompletna posle oko 10 min. U rastvor narandžasto braon boje se zatim dodaje 2-izopropoksi-4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (izopropilpinakolborat, 347 mL, 1,7 mol, 2.0 ekviv) polako, prvo održavajući temperatru ispod 0 °C i zatim prilično brzo nakon što se doda polovina jedinjenja pri čemu se omogućava da temperatura dostigne 5 °C (reakcija postaje dosta gusta i nakon toga se polako razređuje). Reakcija se zatim meša na 0 °C 10 min pre nego što se zagreje do sobne temperature tokom 1 h i meša se na sobnoj temperaturi dodatnih 1 h. Reakciona smeša se hladi do približno 6 °C i dodaje se zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (NH4Cl, 2.2 L) sa povećanjem temperature do 25 °C. Smeša se meša 5 minuta pre razblaženja sa toluenom (10 L). Slojevi se razdvajaju (velika količina čvrste suptance je prisutna u vodenom sloju) i organski sloj se nakon toga ispira sa vodom (6 x 2.2 L) i rastvorom soli (2 x 2.2 L) pre sušenja preko natrijum sulfata (Na2SO4). Reagens za sušenje, natrijum sulfat (Na2SO4), se uklanja ceđenjem i rastvor se koncentruje pod redukovanim pritiskom. Preostali toluen istovremeno isparava sa n-heptanom da se dobije 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)1H-pirazol (1, 90.3 g, 164.9 g teoretski, 54.8%) kao čvrsta supstanca bele boje. Za 1:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (bs, 1H), 7.94 (s,1H), 7.62 (s,1H), 1.23 (s, 12H) ppm; C9H15BN2O2(MW, 194.04), LCMS (EI) m/e 195 (M<+>+ H).
Primer 6. Alternativna Sinteza 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola
[0139]
Šema IV
[0140] 4-Bromopirazol (22). Pirazol (19, 34.0 g, 0,5 mol) i NBS (89,0 g, 0,5 mol, 1,0 ekviv) se suspenduju u vodi (625 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani EtOAc ekstrakti se ispiraju sa vodenim rastvorom Na2S2O3i rastvorom soli, suše preko Na2SO4, i koncentruju pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovi 4-bromopirazol (72,0 g, 73,5 g teoretski, 98% prinos) kao čvrste supstance bele boje (GC čistoća: >98%), koji može direktno da se koristi u narednoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
[0141] 4-Bromo-1-(etoksietil)-1H-pirazol (23). U rastvor 4-bromopirazola (70,0 g, 0,476 mol) u CH2Cl2(600 mL) dodaje se rastvor 3,1 M HCl u dioksanu (4 mL) i etil vinil etar (41 g, 0,569 mol, 1,2 ekviv) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 h. Reakcija se gasi sa vodenim rastvorom NaHCO3i dva sloja se razdvajaju. Organski sloj se ispira sa vodom, suši preko Na2SO4, i koncentruje pod redukovanim pritiskom do isušivanja da se dobije 4-bromo-1-(etoksietil)-1H-pirazol (113 g, 104,3 g teoretski, 97% prinos) kao ulje (GC čištoća: 89%), koji se direktno koristi u narednoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
[0142] 1-(Etoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (24). U 100 ml rastvora iPrMgCl.LiCl (50 mmol, 1,8 ekviv) u THF se dodaje 4-bromo-1-(etoksietil)-1H-pirazol (6,15 g, 28 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 12 h i zatim je ohlađena do -20 °C. Metoksi pinakolborat (10,6 g, 67 mmol, 2,4 ekviv) se zatim dodaje u reakcionu smešu na -20 °C. Dobijena smeša se meša na 0 -10 °C 1 h. Vodeni rastovr NH4Cl se dodaje da se reakcija ugasi. Smeša se nakon toga ekstrahuje sa petroleum etrom (PE). Kombinovani PE ekstrakti se ispiraju sa zasićenim rastvorom NaHCO3, suše preko Na2SO4i koncentruju pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod nakon toga kristalizuje u PE da se dobije 1-(etoksietil)-4-(4,4,5,5tetrametil[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (24, 4,2 g, 7,45 g teoretski, 56,4% prinos) kao bela do beličasta čvrsta supstanca (GC čistoća: 99%). Za 24:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 8.58 (s,1H), 7.62 (s,1H), 5.55 (q, 1H, J = 6.1 Hz), 3.37 (dq, 1H, J = 7.1, 9.6 Hz), 3.12 (dq, 1H, J = 7.0, 9.7 Hz), 1.56 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.24 (s, 12H), 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz) ppm; C13H23BN2O3(MW, 266.14), LCMS (EI) m/e 267 (M<+>+ H).
[0143] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1). U smešu 2,3-dimetilbutan-2,3-diola (25,0 kg, 211,6 mol) i 1-(1-etoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (24, 55,0 kg, 206,7 mol) u 1,2-dihloroetanu (750 kg) polako se dodaje rastovor HCl u MTBE (25,0 kg, 20 -30% HCl) na 0 -5 °C. Dobijena reakciona smeša se nakon toga meša na 10 -20 °C 3 -5 sati. Nakon što je završena selektivna reakcija uklanjanja zaštitne grupe što se prati sa HPLC (1: ispod 1%), reakciona smeša se degasira i ponovo se puni sa azotom pre nego što se ohladi do -15 °C. U ohlađenu reakcionu smešu se nakon toga dodaje trietilamin (TEA, 30,0 kg, 296,5 mol) da se pH vrednost podesi do 7 -8. Smeša se nakon toga postepeno zagreva do sobne temperature pre nego što se tretira sa vodom (150 kg). Dve faze se razdvajaju i organski sloj se ispira sa slanim rastvorom (60 kg) i suši preko natrijum sulfata (Na2SO4). Reagens za sušenje, natrijum sulfat (Na2SO4), se uklanja ceđenjem i dobijeni rastvor se koncentruje pod redukovanim pritiskom na 40 -50 °C do gustog ulja. Ostatak se zagreva do 60 -70 °C i rastvara sa petroleum etrom (100 kg) na istoj temperaturi. Dobijena smeša se nakon toga postepeno hladi do sobne temperature i kasnije do -5 °C i meša se na istoj temperaturi 3 sata. Čvrste supstance se zatim sakupljaju centrifugiranjem i suše na 50 -60 °C pod vakuumom da se dobije sirovi željeni proizvod (1, 33,75 kg, 40,11 kg teoretski, 84,1%). Sirovi željeni proizvod se nakon toga suspenduje u 1,2-dihloroetanu (30 kg) i dobijena smeša se zagreva do refluksa dok se ne obrazuje bistri rastvor. U vrući rastvor se nakon toga dodaje petroleum etar (150 kg) na istoj temperaturi. Dobijena smeša se nakon toga postepeno hladi do sobne temperature i kasnije do -5 °C i na istoj temperaturi se meša u trajanju od 3 sata. Čvrste supstance se sakupljaju centrifugiranjem i suše se u vakumu na 50 -60 °C da se dobije 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1, 31,0 kg, 40,11 kg teoretski, 77,3%) kao beličasta čvrsta supstanca, koja je u svakom aspektu koji može da se poredi identična sa materijalom koji se sintetiše postupkom sinteze kao što se opisuje gore u tekstu u Primeru 5.
Primer 7. Sinteza 4-hloro-7H-[pirolo[2,3-d]primidina
[0144]
Šema VII
[0145] 4,6-Dihloroprimidin-5-karbaldehid (26). U balon zapremine 5 L sa 4-grla koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom, kapalicom, kondenzatorom, termoelektričnom baterijom, i uravnoteživačem N2u vodenom rastvoru NaOH za uklanjanje gasova, fosfor oksihlorid (POCl3, 1 L, 10,572 mol, 4,82 ekviv) se dodaje i hladi na ledenom/slanom kupatilu. N,N-Dimetilformamid (DMF, 320 mL, 4,138 mol, 1,85 ekviv) se zatim u kapima dodaje u balon na 0 ± 2 °C. Nakon dodavanja približno 100 mL DMF tokom približno 0,5 h, događa se kristalizacija i temperatura reakcije se povećava od 0 do 10 °C. Dodavanje se prekida i smeši je omogućeno da se ponovo ohladi do približno 2 °C. Preostali DMF se dodaje tokom 2,5 h na temperaturi ispod 8 °C. Suspenzija postaje veoma gusta što otežava mešanje. Kada je dodavanje DMF završeno, smeša se meša na 3 -5 °C u trajanju od 0,5 h.
4,6-Dihidroksiprimidin (250 g, 2,232 mol) se dodaje u porcijama kao čvrsta supstanca. Nakon što se doda jedna trećina 4,6-dihidroksipirimidina, reakciona smeša postaje pokretljivija, i pojavljuje se spori egzotermni fenomen sa temperaturom reakcije koja se povećava do približno 12 °C tokom 0,5 h. Preostali 4,6-dihidroksiprimidin se dodaje u kapima tokom 0,25 h pri čemu se temperatura reakcije povećava od 12 do 27 °C. Temperatura reakcije se održava na 25 -27 °C sa povremenim hlađenjem gde žuta suspenzija postaje tanja, zatim ponovo gusta. Posle smirivanja egzotermnog fenomena oko 1 h, reakciona smeša se polako zagreva. Na oko 55 °C te reakciona smeša postaje ekstremno gusta i pojavljuje se drugi blaži egzotermni fenomen. Grejna ploča se uklanja dok reakciona temperatura nastavlja da raste do oko 63 °C i ostaje na ovoj temperaturi nekoliko minuta pre opadanja. Zagrevanje smeše je nastavljeno dok se ne postigne blagi refluks (oko 100°C). Na oko 95 °C stabilna, prilično brza evolucija HCl gasa počinje i reakciona smeša se postepeno razređuje i potamnjuje. Posle oko 0,5 h, razvija se bistri braon rastvor pri čemu temperatura refluksa polako raste do 115 °C tokom 1,25 h. Nakon ukupno 2,5 h na refluksu, reakciona smeša se hladi do sobne temperature i meša preko noći na sobnoj temperaturi. Višak količine POCl3(koliko god je moguće) se uklanja pod redukovanim pritiskom (temperatura kupatila 45 -50 °C). Gusto preostalo braon ulje se veoma polako sipa u hladni H2O (5 L) u levak za odvajanje zapremine 20 L, uz dodavanje leda koliko je potrebno da se vodena smeša održi blizu sobne temeprature. Vodena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 3 L nakon čega sledi 1 x 2 L). Kombinovani EtOAc ekstrakti se ispiraju sa H2O (2 x 2,5 L), zasičenim vodenim rastvorom NaHCO3(1 L), rastvorom soli (1 L), suše preko Na2SO4, cede i koncentruju pod redukovanim pritiskom (temperatura kupatila na 35°C) da se omogući sirovi 4,6-dihloroprimidin-5-karbaldehid (270 g, 395 g teoretski, 68,4%) kao čvrste supstance žuto-narandžaste boje. Porcija od 20 g ovog sirovog materijala se prečišćava Kugelrohrovom destilacijom (temperatura pećnice na 90 -100 °C, 225 mTorr) da se dobije 15,3 g čistog 4,6-dihloroprimidin-5-karbaldehida kao čvrste bele supstance koja požuti kada stoji na sobnoj temperaturi.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.46 (s, 1H), 8.89 (s,1H) ppm.
[0146] 4-Amino-6-hloroprimidin-5-karbaldehid (27). Rastvor 7 M NH3u MeOH (265 mL, 1.855 mol, 2.0 ekviv) se dodaje tokom 1.25 h u rastvor 4,6-dihloroprimidin-5-karbaldehida (163.7 g, 0.9301 mol) u toluenu (3 L) na sobnoj temperaturi. Temperatura reakcije se polako povećava od 20 do 26 °C i obrazuje se suspenzija zute boje. Primenjuje se blago hlađenje da se održi temepratura reakcij ispod 26 °C. Suspenzija se meša na sobnoj temperaturi 3,5 h pre sakupljanja čvrstih supstanci ceđenjem. Čvrste supstance se ispiraju sa EtOAc (1 L). Ostatak nakon ceđenja se koncentruje pod redukovanim pritiskom, i čvrste supstance su triturirane sa toluenom i n-heptanom (2:1 v/v, 600 mL), cede se i suše da se dobije 71,1 g 4-amino-6-hloroprimidin-5-karbaldehida kao čvrste žute supstance. Originalna čvrsta supstanca se cedi iz reakcione smeše koja sadrži dodatnu količinu 4-amino-6-hloroprimidin-5-karbaldehida. Proizvod se ekstrahuje iz proceđenje čvrste supstance mešanjem u EtOAc (1.25 L) 1.5 h, ceđenjem, zatim mešanjem u THF-u (750 mL) 1 h i ponovo ceđenjem. Oba EtOAc i THF ostatka nakon ceđenja se koncentruju pod redukovanim pritiskom, i dobijene čvrste supstance se trituriraju sa toluenom i n-heptanom (2:1 v/v, 450 mL), cede se i suše da se dobije dodatnih 44,1 g 4-amino-6-hloroprimidin-5-karbaldehida kao žute čvrste supstance. Kombinovani prinos 4-amino-6-hloroprimidin-5-karbaldehida (115,2 g, 146,5 g teoretski) je 78.6%.<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.71 (bs,1H), 8.55 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H) ppm; C5H4ClN3O (MW, 157.56), LCMS (EI) m/e 158 (M<+>+ H).
[0147] 6-hloro-5-(2-metoksivinil)primidin-4-ilamin (28). Suspenzija (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorida (276.0 g, 0.807 mol, 1.1 ekviv) u THF (1.5 L) je ohlađena u ledenom/slanom kupatilu do -2 °C i 1 M kalijum terc-butoksid (KO<t>Bu) u THF-u (807 mL, 0.807 mol, 1.1 ekviv) se dodaje tokom 1.5 h na -2 do -3 °C. Jako crveno-narandžasta smeša se meša na -2 do -3 °C 1 h. 4-Amino-6-hloroprimidin-5-karbaldehid (115.2 g, 0.7338 mol, 1.0 ekviv) se zatim u porcijama dodaje u reakcionu smešu u čvrstom obliku upotrebom THF (200 mL) da se ispere kontejner i levak. Tokom dodavanja temperatura reakcije se povećava od -3 do 13 °C i razvija se braon boja. Kada se temperatura reakcije smanji do 10 °C, uklanja se kupatilo za hlađenjem i reakcionoj smeši je omogućeno zagrevanje do sobne temperature uz mešanje sobnoj temperaturi 42 h. Reakciona smeša se hladi do -2 °C pre gašenja sa sporim dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (750 mL). Smeša se koncentruje pod redukovanim pritiskom da se ukloni većina THF. Ostatak se raspodeli između EtOAc (3 L) i H2O (1 L). Organska faza se cedi da se ukloni nerastvorljivi materijal na površini, zatim se ekstrahuje sa 2 N HCl (4 x 250 mL) zatim sledi 3 N HCl (2 x 250 mL). Kombinovani ekstrakti HCl se ponovo ekstrahuju sa EtOAc (500 mL) zatim se cede kroz Celit da se ukloni nerastvorljivi materijal. Ostatak nakon ceđenja se hladi u ledenom/slanom kupatilu, podešava do pH 8 sa 6 N vodenim rastvorom NaOH i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 1 L). Kombinovani EtOAc ekstrakti se ispiraju sa slanim rastovorom (1 L), suše preko Na2SO4, mešaju sa ugljem (10 g) i silika gelom (10 g) 1 h. Smeša se cedi kroz Celit, ispiranjem sloja Celita sa EtOAc (1 L). Ostatak nakon ceđenja se koncentruje, istovremenim isparavanjem preostalog EtOAc sa n-heptanom (500 mL). Dobijena supstanca tamne boje se pumpa kroz visoki vakuum 2 h da se dobije sirovi 6-hloro-5-(2-metoksivinil)primidin-4-ilamin (72.3 g, 136.2 g teoretski, 53.1%). Sirovi željeni proizvod se koristi u sledećoj reakciji bez bez daljeg prečišćavanja. Uzorak sirovog proizvoda (2.3 g) se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela, ispiranjem sa 0 -35% EtOAc/nheptanom da se dobije 1,7 g čistog 6-hloro-5-(2-metoksivinil)primidin-4-ilamina kao bele čvrste supstance, koja je ustanovljeno da je 1 prema 2 smeša E/Z izomera.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) for E-izomer: δ 8.02 (s, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 13.1), 5.35 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.68 (s, 3H) ppm i za Z-izomer: δ 8.06 (s, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.37 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 3.69 (s, 3H) ppm; C7H8ClN3O (MW, 185.61), LCMS (EI) m/e 186/188 (M<+>+ H).
[0148] 4-hloro-7H-[pirolo[2,3-d]primidin (4). Koncentrovana HCl (5 mL) se dodaje u rastvor sirovog 6-hloro-5-(2-metoksivinil)primidin-4-ilamina (70.0 g, 0.3784 mol) u THF-u (700 mL) i dobijena rekaciona smeša se zagreva do refluksa 7.5 h. Zagrevanjem se obrazuje svetla suspenzija koja se ponovo postepeno rastvara. Kada se čini da je reakcija završena što je praćeno sa HPLC-om, reakciona smeša se hladi do sobne temperature i meša se na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrsti NaHCO3(15 g) se dodaje u reakcionu smešu i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Ugalj (7 g), silika gel (7 g) i Na2SO4(20 g) se dodaju i smeša se zagreva do 40 °C 1 h. Smeša se nakon toga hladi do sobne temperature i cedi kroz Celit, ispiranjem sloja Celita sa THF (1 L). Ostatak nakon ceđenja se koncentruje pod redukovanim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca se suši pod redukovanim priskom da se dobije sirovi 4-hloro-7H-[pirolo[2,3-d]primidin (4, 58.1 g, 58.1 g teoretski, 100%) kao čvrsta supstanca žuto-braon boje. Ovaj sirovi željeni proizvod se rastvara u EtOAc (1 L) na 50 -55 °C i potom se tretira sa aktiviranim ugljem(3 g). Smeša se cedi dok je topla kroz Celit i sloj Celita se ispira sa toplim EtOAc (250 mL). Ostatak nakon ceđenja se koncentruje do 500 mL i suspenziji je omogućeno da odstoji na na sobnoj temperaturi preko noći. Suspenzija se nakon toga hladi do 0 -5 °C 2 h pre nego što se čvrste supstance sakupe ceđenjem. Čvrste supstance se suše da se dobije čisti 4-hloro-7H-[pirolo[2,3-d]primidin (4, 54.5 g, 58.1 g teoretski, 94%) kao kristali žutobraon boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (bs, 1H), 8.58 (s,1H), 7.69 (d,1H, J = 3.5 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 3.5 Hz) ppm; LCMS (EI) m/e 154/156 (M<+>+H).
Referentni Primer A: In vitro test JAK Kinaze
[0149] Jedinjenje Formule I se ispituje na inhibitornu aktivnost JAK ciljnih meta prema sledećem in vitro testu koji se opisuje u u Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Katalitički domeni humane JAK1 (a.a. 837-1142) i JAK2 (a.a. 828-1132) sa N-terminalnim His obeleživačem se eksprimiraju i prečišćavaju upotrebom bakulovirusa i ćelijama insekata. Katalitička aktivnost JAK1 i JAK2 se ispituje merenjem fosforilacije biotinilovanog peptida. Fosforiliovani peptid se detektuje pomoću postupka “homogenous time resolved fluorescence“ (HTRF). IC50s jedinjenja se za svaku kinazu mere u 40 mikroL reakcijama koje sadrže enzim, ATP i 500 nM peptida u 50 mM Tris (pH 7,8) puferu sa 100 mM NaCl, 5 mM DTT, i 0,1 mg/mL (0,01%) BSA. Za 1 mM IC50merenja, ATP koncentracijau reakcijama je 1 mM. Reakcije se izvode na sobnoj temperaturi 1 hr i zatim se zaustavljaju sa 20 µL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 u puferu testa (Perkin Elmer, Boston, MA). Vezivanjem sa Europium obeleženim antitelom traje 40 minuta i HTRF signal se meri na Fusion čitaču ploča (Perkin Elmer, Boston, MA). Jedinjenje Formule I i so adipinske kiseline ima IC50na JAK1 ≤ 5 nM (mereno na 1 mM ATP) sa JAK2/JAK1 odnosom > 10 (mereno na 1 mM ATP).
Referentni Primer B: Ćelijski testovi
[0150] Ćelijske linije kancera koje zavise od citokina i prema tome JAK/STAT prenosima signala, za rast, mogu da se zaseju u gustini 6000 ćelija po bunariću (format ploče sa 96 bunarića) u RPMI 1640, 10% FBS, i 1 nG/mL odgovarajućeg citokina. Jedinjenja mogu da se dodaju na ćelije u DMSO/medijumu (konačna koncentracija 0,2% DMSO) i inkubiraju 72 časova na 37 °C, 5% CO2. Efekat jedinjenja na preživljavanje ćelija se ispituje upotrebom CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega) nakon čega sledi kvantifikovanje pomoću TopCount-a (Perkin Elmer, Boston, MA). Mogući efekti neželjenog dejstva jedinjenja se mere paralelno upotrebom ne-JAK vođene ćelijske linije sa istim očitavanjem testa. Svi eksperimenti se obično izvode u duplikatu.
[0151] Gore navedene ćelijske linije mogu takođe da se koriste da se ispitaju efekti jedinjenja na fosforilaciju JAK kinaza ili moguće nishodne supstrate kao što su STAT proteini, Akt, Shp2, ili Erk. Ovi eksperimenti mogu da se izvedu prateći prekonoćno izgladnjivanje citokinima, zatim sledi kratka preinkubacija sa jedinjenjem (2 sata ili manje) i stimulacija citokinom približno 1 sat ili manje. Proteini se nakon toga ekstrahuju iz ćelija i analliziraju postupcima koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike uključujući Western blotovanje ili ELISA testove korišćenjem antitela koja mogu da prave razliku između fosforilovanih i ukupnih proteina. Ovi eksperimenti mogu da koriste normalne ili kancer ćelije za istraživanje aktivnosti jedinjenja na biologiju preživljavanja tumorskih ćelija ili na medijatore zapaljenske bolesti. Na primer, što se tiče ovog drugog, citokini kao što su IL-6, IL-12, IL-23, ili IFN mogu da se koriste za stimulaciju aktivacije JAK pri čemu nastaje fosforilacija STAT protein(a) i moguće u transkripcionim profilima (koji se ispituju na genskom čipu ili qPCR postupkom) ili proizvodnjom i/ili sekrecijom proteina, kao što je IL-17. Sposobnost jedinjenja da inhibiraju ove efekte koji su posredovani citokinima mogu da se mere upotrebom postupaka koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike.
[0152] Jedinjenja koja se ovde navode mogu da se takođe ispitaju u ćelijskim modelima koji su dizajnirani da ispitaju njihovu potentnost i aktivnost prema mutiranim JAK-a, na primer, JAK2V617F mutacija koja se nalazi kod mijeloidnih proliferativnih poremećaja. Ovi eksperimenti često koriste ćelije hematološke linije koje zavise od citokina (e.g. BaF/3) u kojima se ektopično eksprimraju divlji tipovi ili mutirane JAK kinaze (James, C., et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899). Završne faze uključuju efekte jedinjenja na ćelijsko preživljavanje, proliferaciju, i fosforilaciju JAK, STAT, Akt, ili Erk proteina.
[0153] Određena jedinjenja koja se ovde opisuju mogu da se ispitaju za njihovu aktivnost u inhibiranju T-ćelijske proliferacije. Takav test može da se smatra drugim citokinima (tj. JAK) vođeni test proliferacije i takođe uprošćeni test imunske supresije ili inhibicije imunske aktivacije. Sledi kratak pregled kako takvi eksperimenti mogu da se izvedu. Mononuklearne ćelije iz periferne krvi (PBMC-e) se pripremaju iz celih uzoraka humane krvi upotrebom postupka razdvajanja koji koristi mešavinu fikola i hipaka i T-ćelije (frakcija 2000) mogu da se dobiju ispiranjem iz PBMC. Sveže izolovane humane T-ćelije mogu da se održavaju u medijumu u kulturi (RPMI 1640 koji je dopunjen sa 10% serumom fetusa govečeta, 100 U/ml penicilina, 100 μg/ml streptomicina) u gustini od 2 x 10<6>ćelija/ml na 37 °C do 2 dana. Za analizu ćelijske proliferacija koja se stimuliše sa IL-2, T-ćelije se prvo tretiraju sa Fitohemaglutininom (FA) u konačnoj koncentraciji od 10 μg/mL 72h. Posle jednog ispitanja sa PBS, 6000 ćelija/bunariću su zasejane u ploču od 96-bunarića i tretiraju se sa jedinjenjima na različitim koncentracijiama u medijumu kulture u prisustvu 100 U/mL humanog IL-2 (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). Ploče se inkubiraju na 37 °C 72h i indeks proliferacije se ispituje upotrebom CellTiter-Glo Luminescent reagenasa prateći protokol koji predlaže fabrika (Promega; Madizon, WI).
Referentni Primer C: In vivo anti-tumorska efikasnost
[0154] Jedinjenja koja se ovde navode mogu da se ispitaju u modelima humanog ksenografta tumora u imunski kompromitovanim miševima. Na primer, tumorogena varijanta INA-6 plazmacitomma ćelijske linije može da se koristi za subkutanu inokulaciju SCID miševa (Burger, R., et al. Hematol J.
2:42-53, 2001). Životinje koje imaju tumor mogu nakon toga da se nasumično odaberu u tretman grupe koje sadrže lek ili nosač i različite doze jedinjenja mogu da se daju bilo kojim brojem uobičajenih načina uključujuči oralni, i.p., ili kontinuiranom infuzijom upotrebom pupmi koje mogu da se implantiraju. Tumorski rast se tokom vremena prati upotrebom šublera. Dalje, uzorci tumora mogu da se pokupe u bilo kom vremenu posle početka tretmana za analizu kao što se opisuje gore u tekstu (Primer B) da se ispitaju efekti jedinjenja na aktivnost JAK i nishodne signalne puteve. Dodatno, selektivnost jedinjenj(a) može da se ispita upotrebom tumorskih modela ksenografta koji su vođeni drugim poznatim kinazama (npr. Bcr-Abl) kao što je K562 model tumora.
Referentni Primer D: Test odložene reakcije kontaktne preosetljivosti mišje kože
[0155] Jedinjenja koja se ovde opisuju mogu takođe da se ispitaju za njihove efikasnosti (inhibiranja JAK ciljanih meta) u T-ćelijama vođenom mišjem test modelu odložene prosetljivosti. Smatra se da je mišji kožni odgovor kontaktne preosetljvosti odloženog tipa (DT) validan odgovor kliničkog kontaktnog dermatitisa, i drugih imunskih poremećaja u koži koji su posredovani sa T-limfocitima, kao što je psorijaza (Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). Mišji DT ima brojne zajedničke karakteristike sa psorijazom, uključujući imunski infiltrat, i propratno povećanje prisustva inflamatornih citokina, i hiperproliferacijiu keratinocita. Dalje, mnoge klase sredstava koja su efikasna u lečenju psorijaze u kliničkom smislu su takođe efikasni inhibitori DT odgovora kod miševa (Agents Actions.1993 Jan;38(1-2):116-21).
[0156] U Danu 0 i 1, Balb/c miševi se senzibilizuju topikalnom primenom, na njihom obrijanom abdomenu sa antigenom 2,4,dinitro-fluorobenzenom (DNFB). U danu 5, mere se zadebljanja ušiju upotrebom inžinjerskog mikrometra. Ovo merenje se beleži i koristi kao osnovni podatak. Ove životinjske uši se nakon toga izazivaju topikalnom primenom DNFB sa ukupno 20 μL (10 μL na unutrašnjoj ušnoj školjci i 10 μL na spoljašnjoj ušnoj školjci) u koncentraciji od 0,2mas%. Dvadesetčetiri ili sedamdeset dva časova nakon izazova, uši se ponovo mere. Tretman sa jedinjenjima koja se ispituju se daje preko faza senzibilizacije i izazova (dan -1 do dan 7) pre i kroz fazu izazova (obično popodne u danu 4 do dana 7). Tretman sa jedinjenjima koja se ispituju (u različitoj koncentraciji) se daje ili sistemski ili topikalno (topikalna primena tretmana na ušima). Efikasnosti jedinjenja koja se ispituju su naznačene smanjenjem u oticanju uveta u poređenju sa situacijom bez tretmana. Efikasnim se smatraju jedinjenja koja prouzrokuju smanjenje od 20%. U nekim eksperimentima, miševi se izazivaju ali nisu senzibilisani (negativna kontrola).
[0157] Inhibitivni efekat (inhibiranje aktivacije JAK-STAT puteva) jedinjenja koja se ispituju može da se potvrdi imunohistohemijskom analizom. Aktivacija JAK-STAT put(ev)a dovodi do obrazovanja i premeštanja funkcionalnih transkripcionih faktora. Dalje, influks imunskih ćelija i povećana proliferacija kerationocita treba takođe da obezbedi jedinstvene promene u ekspresionom profilu u uvetu koje mogu da se ispitaju i kvantifikuju. Preseci tkiva uva koji su fiksirani u formalinu i ugrađeni u parafinu (koji su sakupljeni nakon faze izazivanja u DT modelu) se izlažu imunohistohemijskoj analizi upotrebom antitela koje specifično interaguje sa fosforilovanim STAT3 (klon 58E12, Cell Signaling Technologies). Mišja uva se tretiraju sa jedinjenjima koja se ispituju, nosačem, ili deksametazonom (klinički efikasnim tretmanom za psorijazu), ili bez bilo kog tretmana, u DT modelu za poređenja. Jedinjenja koja se ispituju i deksametazon mogu da proizvedu slične transkripcione promene i kvalitativno i kvantitativno, i oba jedinjenja koja se ispituju i deksametazon mogu da smanje broj infiltrirajućih ćelija. Oba sistemska i topikalna primena jedinjenja koja se ispituju može da proizvede inhibitorne efekte, tj., smanjenje u broju ćelija koje se infiltriraju i inhibiciju transkripcionih promena.
Referentni Primer E: In vivo anti-zapaljenska aktivnost
[0158] Jedinjenja koja se ovde navode mogu da se procene u glodarskim ili ne-glodarskim modelima koji se dizajniraju tako da se replicira pojedinačni ili kompleksni zapaljenski odgovor. Na primer, glodarski modeli artritisa mogu da se koriste za procenu terapeutskog potencijala jedinjenja koje se dozira preventivno ili terapeutski. Ovi modeli uključuju ali nisu ograničeni na artritis kod miša ili pacova koji se indukuje kolagenom, pacovski artritis koji se indukuje adjuvansom, i artritis koji se indukuje antitelom koje je specifično za kolagen. Autoimunske bolesti uključujući, ali bez ograničenja, multiple sklerozu, tip I-dijabetes melitus, zapaljenje uveee i retine (eng. Uveoretinitis), tiroditis, mijastenija gravis, imunoglobulinske nefropatije, miokarditis, koji mogu da počnu pre ili posle postojanja merljive bolesti, senzibilizacija vazdušnih puteva (astma), lupus, ili kolitis mogu takođe da se koriste za procenu terapeutskog potencijala jedinjenja koja se ovde navode. Ovi modeli su dobro uspostavljeni u istraživačkoj zajednici i poznati su stručnjacima iz oblasti tehnike (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Metods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
Referentni Primer F: Životinjski modeli za lečenje suvog oka, uveitisa, i konjuktivitisa
[0159] Sredstva mogu da se ispitaju u jednom ili više prekliničkih modela suvog oka koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike koji uključuju, ali bez ograničenja, zečji konkanavalinski A (ConA) model suzne železde, skoplaminski mišji model (subkutani ili transdermalni), Botulinumski mišji model suzne žlezde, i bilo koji od brojnih spontanih glodarskih auto-imunskih modela koji rezultuju disfunkcijom očne žlezde (npr. NOD-SCID, MRL/lpr, ili NZB/NZW) (Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 i Schrader et al., Developmental Optalmology, Karger 2008, 41, 298-312, svaki koji su u celini ovde obuhvaćeni Referencom). Završne faze u ovim modelima mogu da uključe histopatologiju očnih žezda i oka (rožnjače, itd.) i moguće klasičan Širmerov test ili njegove modifikovane verzije (Barabino et al.) kojima se meri proizvodnja suza. Aktivnost može da se proceni doziranjem različitim načinima davanja (npr. sistemsko ili topikalno) koje može da počne pre ili posle nastanka merljive bolesti.
[0160] Sredstva mogu da se procene u jednom ili više prekliničkih modela uveitisa koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike. Oni uključuju, ali nisu ograničeni na, modele eksperimentalnog autoimunskog uveitisa (EAU) i endotoksinom indukovanog uveitisa (EIU). EAU eksperimenti mogu da se izvode kod zeca, pacova, ili miša i mogu da uključe pasivnu ili aktivnu imunizaciju. Na primer, bilo koji od brojnih ili antigena mrežnjače mogu da se koriste da senzibilišu životinju prema relevantnom imunogenu nakon čega životinje mogu okularno da se izazovu sa istim antigenom. EIU model je više akutan i uključuje lokalno ili sistemsko davanje lipopolisaharida u subletalnim dozama. Završne faze za oba EIU i EAU modela mogu da uključe fundoskopski pregled, histopatologiju između drugih. Ovi modeli su dati pregledom u Smit et al. (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512, koji je ovde u celini obuhvaćen Referencom). Aktivnost se procenjuje doziranjem preko različitih načina davanja (npr. sistemski ili topikalni) koji mogu da počnu pre ili posle postojanja merljive bolesti. Neki modeli koji se gore navode mogu takođe da razviju skleritis/episkleritis, horioditis, ciklitis, ili iritis i prema tome su korisni u ispitivanju potencijalne aktivnosti jedinjenja za terapeutsko lečenje ovih bolesti.
[0161] Sredstva mogu takođe da se ispitaju u jednom ili više prekliničkih modela konjuktivitisa koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike. Oni uključuju, ali nisu ograničeni na, glodarske modele koji koriste zamorca, pacova, ili miša. Modeli koji koriste zamorca uključuju one koji koriste aktivnu ili pasivnu imunizaciju i/ili protokole imunskog izazova sa antigenom kao što je ovoalbumin ili polen ambrozije (pregled u Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113, koji je ovde u celini obuhvaćen Referencom). Mišji i pacovski modeli su slični u opštem dizajnu sa onima kod zamoraca (takođe dato pregledom u Groneberg). Aktivnost može da se proceni doziranjem preko različitih načina davanja (npr. sistemskim ili topikalnim) koji mogu da počnu pre ili posle nastanka merljive bolesti. Završne faze takvih ispitivanja mogu da uključe, na primer, histološke, imunološke, biohemijske, ili molekularne analize očnih tkiva kao što je konjuktiva.
Referentni Primer G: In vivo zaštita kostiju
[0162] Jedinjenja mogu da se ispitaju u raznim prekliničkim modelima osteopenije, osteoporoze, ili resorpcije kostiju koji su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike. Na primer, ovarijektomisani glodari mogu da se koriste da bi se procenila sposobnost jedinjenja da utiču na znakove i markere remodelovanja kostiju i/ili gustine (W.S.S. Jee i W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207, što je ovde u celini obuhvaćeno Referencom). Alternativno, gustina kostiju i arhitektura može da se proceni kod kontrolnih ili kod glodara koji se tretiraju jedinjenjem u modelima terapije (npr. glukokortikoid) indukovane osteopenije (Yao, et al. Artritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; and id.58(11), 1674-1686, gde su oba u celini ovde obuhvaćeni Referencom). Dodatno, efekti jedinjenja na resporciju i gustinu kostiju mogu da se procene u modelima artritisa kod glodara koji se razmatraju gore u tekstu (Primer E). Završne faze za sve ove modele mogu da se razlikuju ali često uključuju histološke i radiološke i procene kao i imunohistološke i odgovarajuće biohemijske markere remodelovanja kostiju.
[0163] Opisana su brojna izvođenja iz pronalaska. Pored toga, razume se da mogu da se naprave različite modifikacije bez odstupanja od obima pronalaska. Prema tome, druga izvođenja su obuhvaćena obimom sledećih patentnih zahteva.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremu jedinjenja Formule I:
    ili njegove soli, koji obuhvata: reagovanje jedinjenja Formule IIIa:
    sa jedinjenjem Formule IVa:
    pod Suzukijevim uslovima za spajanje da se obrazuje jedinjenje Formule IIa:
    uklanjanje zaštitne grupe jedinjenja Formule IIa reakcijom sa hlorovodničnom kiselinom da se obrazuje 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril dihidrohloridna so; i reagovanje 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril dihidrohloridne soli sa jedinjenjem Formule VI:
    u prisustvu redukujućeg sredstva da se obrazuje jedinjenje Formule I, ili njegove soli.
  2. 2. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu Suzukijevi uslovi spajanja obuhvataju zagrevanje reakcione smeše koja se sastoji iz jedinjenja Formule IIIa, jedinjenja Formule IVa, katalizatora Suzukijevog spajanja, baze i komponente rastvarača.
  3. 3. Postupak prema zahtevu 2, pri čemu je katalizator Suzukijevog spajanja: (a) Pd(dppf)2Cl2, [1,1’-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II), tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0), ili tetrakis(tri(o-tolil)fosfin)paladijum(0); ili (b) [1,1’-bis(diciklohekilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II).
  4. 4. Postupak prema bilo kojim od zahteva 2 do 3, gde je baza: (a) natrijum kabonat, kalijum karbonat, ili cezijum fluorid; ili (b) cezijum fluorid.
  5. 5. Postupak prema zahtevu 4, pri čemu je baza cezijum fluorid i prisutna je kao 3 ekvivalenata ili više na osnovu jedinjenja Formule IVa.
  6. 6. Postupak prema bilo kojim od zahteva 2 do 5, pri čemu se komponenta rastvarača sastoji od tercbutanola i vode.
  7. 7. Postupak prema bilo kojim od zahteva 1 do 6, gde se jedinjenja Formule IIIa i IVa nalaze u molarom odnosu oko 1:1.
  8. 8. Postupak prema zahtevu 1, gde se hlorovodonična kiselina nalazi u količini oko 5 do 8 ekvivalenata na osnovu jedinjenja Formule IIa.
  9. 9. Postupak prema zahtevu 1 do 8, gde pomenuta reakcija 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril dihidrohloridne soli sa jedinjenjem Formule VI se izvodi u prisustvu najmanje dva ekvivalenata druge baze.
  10. 10. Postupak prema zahtevu 9, pri čemu je druga baza: (a) tercijerni amin; ili (b) trietilamin.
  11. 11. Postupak prema bilo kojim od zahteva 1 do 10, pri čemu je redukujuće sredstvo: (a) natrijum cijanoborohidrid ili natrijum triacetoksiborohidrid; ili (b) natrijum triacetoksiborohidrid.
  12. 12. Postupak prema zahtevu 11, pri čemu je redukujuće sredstvo natrijum triacetoksiborohidrid i više od 1 ekvivalenta natrijum triacetoksiborohidrid se koristi na osnovu 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril dihidrohloridne soli.
  13. 13. Postupak prema bilo kojim od zahteva 1 do 12, gde više od 1 ekvivalenta jedinjenja Formule VI se koristi na osnovu 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril dihidrohloridne soli.
  14. 14. Postupak prema bilo kojim od zahteva 1 do 13, gde se reakcija 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitril dihidrohloridne soli sa jedinjenjem Formule VI izvodi u rastvaraču koji se sastoji iz dihlorometana.
  15. 15. Postupak prema bilo kojim od zahteva 1 do 14, koji dalje sadrži reakciju jedinjenja Formule I sa adipinskom kiselinom da se obrazuje adipatna so jedinjenja Formule I. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190172A 2013-03-06 2014-03-05 Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak RS58547B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361773659P 2013-03-06 2013-03-06
EP14712913.4A EP2964650B1 (en) 2013-03-06 2014-03-05 Processes and intermediates for making a jak inhibitor
PCT/US2014/020554 WO2014138168A1 (en) 2013-03-06 2014-03-05 Processes and intermediates for making a jak inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58547B1 true RS58547B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=50382653

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211491A RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2014-03-05 Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
RS20190172A RS58547B1 (sr) 2013-03-06 2014-03-05 Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211491A RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2014-03-05 Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak

Country Status (35)

Country Link
US (3) US8987443B2 (sr)
EP (3) EP2964650B1 (sr)
JP (2) JP6397831B2 (sr)
KR (2) KR102366356B1 (sr)
CN (1) CN105189509B (sr)
AR (2) AR095018A1 (sr)
AU (1) AU2014225938B2 (sr)
BR (2) BR112015021458B1 (sr)
CA (2) CA3091179C (sr)
CL (2) CL2015002468A1 (sr)
CR (2) CR20190518A (sr)
CY (2) CY1121512T1 (sr)
DK (1) DK2964650T3 (sr)
EA (2) EA201891157A1 (sr)
ES (2) ES2900492T3 (sr)
HR (2) HRP20190233T1 (sr)
HU (2) HUE057262T2 (sr)
IL (3) IL240891A0 (sr)
LT (2) LT3489239T (sr)
ME (1) ME03350B (sr)
MX (2) MX384910B (sr)
NZ (2) NZ749437A (sr)
PE (2) PE20200298A1 (sr)
PH (1) PH12015501958B1 (sr)
PL (2) PL3489239T3 (sr)
PT (2) PT2964650T (sr)
RS (2) RS62867B1 (sr)
SG (2) SG10201707259PA (sr)
SI (2) SI2964650T1 (sr)
SM (2) SMT202100694T1 (sr)
TR (1) TR201820520T4 (sr)
TW (1) TWI634121B (sr)
UA (2) UA120162C2 (sr)
WO (1) WO2014138168A1 (sr)
ZA (1) ZA201908345B (sr)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
MY156727A (en) 2009-05-22 2016-03-15 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2432472B1 (en) 2009-05-22 2019-10-02 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
AR084691A1 (es) 2010-05-21 2013-06-05 Incyte Corp Formulacion de uso topico para un inhibidor de jak y metodo para tratar trastorno de la piel
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US9708509B2 (en) 2012-10-09 2017-07-18 Avery Dennison Corporation Adhesives and related methods
JP6359546B2 (ja) 2012-11-01 2018-07-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害薬としての三環式縮合チオフェン誘導体
TWI761825B (zh) 2012-11-15 2022-04-21 美商英塞特控股公司 盧梭利替尼之緩釋性劑型
EP2943485B1 (en) 2013-01-14 2017-09-20 Incyte Holdings Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
MX384910B (es) 2013-03-06 2025-03-14 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak.
PE20200527A1 (es) 2013-05-17 2020-03-09 Incyte Corp Derivados del bipirazol como inhibidores jak
SG11201600815WA (en) 2013-08-07 2016-03-30 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
TW201605866A (zh) 2013-08-23 2016-02-16 英塞特公司 可用作ｐｉｍ激酶抑制劑之呋喃并－及噻吩并－吡啶甲醯胺化合物
CN106413716B (zh) 2014-04-08 2020-03-27 因赛特公司 通过jak和pi3k抑制剂组合治疗b细胞恶性肿瘤
BR112016025427A2 (pt) 2014-04-30 2017-08-15 Incyte Corp processos de preparação de um inibidor de jak1 e formas do mesmo
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
AR104918A1 (es) * 2015-06-19 2017-08-23 Lilly Co Eli Procesos e intermediarios para la preparación de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
CN105294699B (zh) * 2015-12-04 2019-06-11 上海勋和医药科技有限公司 巴瑞替尼的制备方法
CN105541891B (zh) * 2016-02-04 2017-11-28 东南大学 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法
CN107759623B (zh) * 2016-08-23 2020-08-14 苏州旺山旺水生物医药有限公司 Jak抑制剂的中间体及其制备方法
CN106496195B (zh) * 2016-10-18 2019-03-08 杭州科巢生物科技有限公司 巴瑞替尼及其中间体的合成方法
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
FI3558314T3 (fi) * 2016-12-21 2024-11-29 Bioaxone Biosciences Inc Rho-kinaasin estäjä ba-1049 (r) ja sen aktiivisia aineenvaihduntatuotteita
CN106946917B (zh) * 2017-03-20 2019-06-11 杭州科巢生物科技有限公司 一种jak抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法
US10537567B2 (en) 2017-07-11 2020-01-21 BioAxone BioSciences, Inc. Kinase inhibitors for treatment of disease
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
JP7393348B2 (ja) * 2018-01-30 2023-12-06 インサイト・コーポレイション （１－（３－フルオロ－２（トリフルオロメチル）イソニコチニル）ピぺリジン―４－オン）を作製するためのプロセス及び中間体
UA127519C2 (uk) 2018-02-16 2023-09-20 Інсайт Корпорейшн Інгібітори шляху jak1, призначені для лікування порушень, пов'язаних із цитокінами
JP7565798B2 (ja) 2018-03-30 2024-10-11 インサイト・コーポレイション 炎症性皮膚疾患のバイオマーカー
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
MX2020010815A (es) 2018-04-13 2020-12-11 Incyte Corp Biomarcadores para enfermedad de injerto contra hospedero.
MX2020012826A (es) 2018-06-01 2021-03-09 Incyte Corp Regimen de dosificacion para el tratamiento de trastornos relacionados con fosfatidilinositol 3-cinasas (pi3k).
EP3837253B1 (en) * 2018-09-04 2023-06-07 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Process for preparing jak inhibitors and intermediates thereof
EA202191170A1 (ru) 2018-10-31 2021-07-27 Инсайт Корпорейшн Комбинированная терапия для лечения гематологических заболеваний
US11596632B2 (en) 2018-12-19 2023-03-07 Incyte Corporation JAK1 pathway inhibitors for the treatment of gastrointestinal disease
PH12021552130A1 (en) 2019-03-05 2022-08-31 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
TW202102222A (zh) 2019-03-19 2021-01-16 美商英塞特公司 白斑病之生物標記物
CN112225739B (zh) * 2019-07-15 2024-04-26 宜昌东阳光制药有限公司 一种氮杂环丁烷化合物的制备方法
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US12360120B2 (en) 2019-10-10 2025-07-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
CN110627714A (zh) * 2019-10-16 2019-12-31 安庆博曼生物技术有限公司 3-氟-2-三氟甲基异烟酸的合成方法
JP7518900B2 (ja) 2019-10-16 2024-07-18 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
CN110683978A (zh) * 2019-10-30 2020-01-14 西安医学院 一种3-腈基亚甲基氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯的制备方法
CN111320634A (zh) * 2020-04-14 2020-06-23 浙江工业大学 一种乙酰氧取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
JP7802696B2 (ja) 2020-06-02 2026-01-20 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ１阻害剤の調製プロセス
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022040172A1 (en) * 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
CR20230129A (es) 2020-08-18 2023-07-13 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
ES3025481T3 (en) 2020-12-04 2025-06-09 Incyte Corp Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases
JP2023552452A (ja) 2020-12-08 2023-12-15 インサイト・コーポレイション 白斑治療用のｊａｋ１経路阻害薬
CN112625030A (zh) * 2020-12-25 2021-04-09 杭州澳赛诺生物科技有限公司 一种一锅法合成n-保护3-溴代吡唑的合成方法
TW202237083A (zh) 2021-01-11 2022-10-01 美商英塞特公司 包含ｊａｋ路徑抑制劑及ｒｏｃｋ抑制劑之組合療法
EP4696710A3 (en) 2021-05-03 2026-05-06 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of prurigo nodularis
CA3226714A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing baricitinib
WO2024030600A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Incyte Corporation Treatment of urticaria using jak inhibitors
US20250325664A1 (en) 2024-04-22 2025-10-23 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-colony stimulating factor 1 receptor antibody and a jak inhibitor

Family Cites Families (285)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US4921947A (en) 1986-03-31 1990-05-01 Eli Lilly And Company Process for preparing macrolide derivatives
JPH0710876Y2 (ja) 1989-08-31 1995-03-15 石垣機工株式会社 スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置
EP0495982B1 (en) 1989-10-11 1996-06-12 Teijin Limited Bicyclic pyrimidine derivative, method of producing the same, and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
DE69618959T2 (de) 1995-07-05 2002-08-29 E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington Pyrimidone und ihre verwendug als fungizide
EP0836605B1 (en) 1995-07-06 2002-02-06 Novartis AG Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JP2000504023A (ja) 1996-04-03 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌治療方法
WO1997038664A2 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
EP0973396A4 (en) 1997-04-07 2001-02-07 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING CANCER
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US5908841A (en) 1997-08-11 1999-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-b:2',3'-e!azepine-6-ones and their use in the prevention of treatment of HIV infection
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
KR20010052570A (ko) 1998-06-04 2001-06-25 스티븐 에프. 웨인스톡 세포 유착을 억제하는 소염성 화합물
PL198640B1 (pl) 1998-06-19 2008-07-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
EP1107964B8 (en) 1998-08-11 2010-04-07 Novartis AG Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
ATE232382T1 (de) 1998-09-10 2003-02-15 Nycomed Danmark As Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
WO2000051614A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
WO2000063168A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
ES2223588T3 (es) 1999-10-13 2005-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de imidazolidinona sustituidos.
EA006227B1 (ru) 1999-12-10 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
EP1990343B1 (en) 1999-12-24 2012-04-04 Aventis Pharma Limited Azaindoles
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DE60100866T2 (de) 2000-04-07 2004-07-29 Laboratoire Medidom S.A. Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel
AU4878601A (en) 2000-04-20 2001-11-07 Mitsubishi Corporation Aromatic amide compounds
DK2223922T3 (en) 2000-04-25 2016-06-06 Icos Corp Inhibitors of HUMANPHOSPHATIDYL-inositol 3-KINASEDELTA
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
AU7549501A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Biogen Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CA2413313C (en) 2000-06-23 2011-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
EA006153B1 (ru) 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
WO2002016370A1 (en) 2000-08-22 2002-02-28 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. 1h-imidazopyridine derivatives
US20020111353A1 (en) 2000-12-05 2002-08-15 Mark Ledeboer Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
EP1363702A4 (en) 2001-01-30 2007-08-22 Cytopia Pty Ltd PROCESS FOR INHIBITING KINASES
AU2002308748A1 (en) 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AU2002355732B2 (en) 2001-08-01 2006-11-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
AU2002337142B2 (en) 2001-09-19 2007-10-11 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
IL161156A0 (en) 2001-10-30 2004-08-31 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
CN1582272A (zh) 2001-11-30 2005-02-16 帝人株式会社 制备5－(3－氰基苯基)－3－甲酰基苯甲酸化合物的方法
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
AU2003237121A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
EP1503757B1 (en) 2002-05-02 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN1658836A (zh) 2002-05-07 2005-08-24 控制传输系统公司 形成药物传递装置的方法
NZ537155A (en) 2002-05-23 2006-09-29 Cytopia Pty Ltd Protein kinase inhibitors
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
US7385018B2 (en) 2002-06-26 2008-06-10 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, process for producing the same, and hot-melt adhesive composition containing the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
BR0314603A (pt) 2002-09-20 2005-07-26 Alcon Inc Uso de inibidores da sìntese de citoquina para o tratamento de distúrbios de olhos secos
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
AU2003276591A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
AU2004212421B2 (en) 2003-02-07 2009-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2004092154A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
WO2005020921A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
WO2005039574A1 (ja) 2003-10-24 2005-05-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 角結膜障害の治療剤
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
CA2545192A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
CA2549485A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
EP1694659B8 (en) 2003-12-19 2008-10-08 Schering Corporation Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
NZ547696A (en) 2003-12-23 2009-12-24 Astex Therapeutics Ltd Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050187389A1 (en) 2004-01-13 2005-08-25 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
EP1744751A4 (en) 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
US7507826B2 (en) 2004-03-30 2009-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
WO2005105814A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
MXPA06012663A (es) 2004-05-03 2007-01-16 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un agonista del receptor s1p y un inhibidor de quinasa jak3.
JP2007537296A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのキナーゼ阻害薬
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
ES2396135T3 (es) 2004-06-10 2013-02-19 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
WO2006004984A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
DK1802625T3 (da) 2004-10-13 2008-09-01 Hoffmann La Roche Disubstituerede pyrazolobenzodiazepiner der er nyttige som inhibitorer af CDK2 og angiogenese og til behandling af bryst-, tyktarms-, lunge- og prostatacancer
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
ES2354824T3 (es) 2004-11-04 2011-03-18 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas.
KR20070085433A (ko) 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
JP2008528477A (ja) 2005-01-20 2008-07-31 ファイザー・リミテッド 化合物
EP1844050B1 (en) 2005-02-03 2009-01-14 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
AU2006227790B2 (en) 2005-03-15 2009-09-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006108103A1 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Pharmacopeia, Inc. Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
KR20080016659A (ko) 2005-05-20 2008-02-21 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 피롤로피리딘
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
DK2395004T3 (en) 2005-06-22 2016-03-21 Plexxikon Inc Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
JP2009513571A (ja) 2005-09-30 2009-04-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼ阻害剤として有用なデアザプリン
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
PT1937664E (pt) 2005-10-14 2011-07-07 Sumitomo Chemical Co Composto de hidrazida e utilização pesticida do mesmo
WO2007049041A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
US7528143B2 (en) 2005-11-01 2009-05-05 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
EP1968568A4 (en) 2005-12-22 2011-04-13 Glaxosmithkline Llc HEMMER OF NUTS ACTIVITY
ES2408318T3 (es) 2005-12-23 2013-06-20 Glaxosmithkline Llc Inhibidores de azaindol de las cinasas Aurora
TW201412738A (zh) 2006-01-17 2014-04-01 Vertex Pharma 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚
JP2009523812A (ja) 2006-01-19 2009-06-25 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 融合へテロ二環式キナーゼ阻害剤
JP2009525350A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
WO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
MX2008012738A (es) 2006-04-03 2009-02-06 Astellas Pharma Inc Heterocompuesto.
CA2648250A1 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
US20090124636A1 (en) 2006-04-12 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20080051427A1 (en) 2006-05-18 2008-02-28 Fritz Schuckler Pharmaceutical Compositions and Methods of Using Same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
CA2658764A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
JP5252404B2 (ja) 2006-08-16 2013-07-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピラジン化合物、その使用及び調製方法
CA2662091A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Novartis Ag N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
CL2007002866A1 (es) 2006-10-04 2008-07-04 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 6-sustituidos-2-(bencimidazolil) purina y purinona; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por m
CL2007002867A1 (es) 2006-10-04 2008-06-27 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 2-(bencimidazolil)purina, inhibidores de janus quinasa 3; composicion farmaceutica que los contiene; y su uso para tratar enfermedades autoinmune, inflamatorias, cardiovasculares, rechazo de implante, entre otras.
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
MY146474A (en) 2006-11-06 2012-08-15 Supergen Inc Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
ES2560435T3 (es) 2006-11-22 2016-02-19 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
CN101562977A (zh) 2006-12-15 2009-10-21 艾博特公司 新的二唑化合物
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
WO2008079292A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
WO2008077712A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
ES2431163T3 (es) 2007-03-01 2013-11-25 Novartis Ag Inhibidores de PIM quinasa y métodos para su uso
NZ580327A (en) 2007-04-03 2012-02-24 Array Biopharma Inc IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008145681A2 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
CA2691914C (en) 2007-07-11 2012-06-26 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
KR20100038119A (ko) 2007-08-01 2010-04-12 화이자 인코포레이티드 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
WO2009064486A2 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
MX2010005300A (es) * 2007-11-16 2010-06-25 Incyte Corp 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-n-heteroarilpir imidin-2-aminas como inhibidores de cinasas janus.
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009089804A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry As Cr, V.V.I. Novel cytostatic 7-deazapurine nucleosides
KR20100115789A (ko) 2008-02-04 2010-10-28 머큐리 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Ａｍｐｋ 조절자
UY31679A1 (es) 2008-03-03 2009-09-30 Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
TWI444382B (zh) * 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
BRPI0908906A2 (pt) 2008-03-21 2019-09-24 Novartis Ag compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
EP2299816B1 (en) 2008-06-18 2013-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
KR102080429B1 (ko) 2008-06-26 2020-02-21 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
HRP20140395T1 (hr) 2008-08-20 2014-06-06 Zoetis Llc SPOJEVI PIROLO[2,3-d]PIRIMIDINA
WO2010026124A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Picolinamide derivatives as kinase inhibitors
JP5564045B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-30 ノバルティス アーゲー 二環式キナーゼ阻害剤
WO2010026122A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Heterocyclic pim-kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
PE20211639A1 (es) 2009-01-15 2021-08-24 Incyte Holdings Corp Procesos para preparar inhibidores de jak y compuestos intermediarios relacionado
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
EP2432472B1 (en) 2009-05-22 2019-10-02 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
MY156727A (en) 2009-05-22 2016-03-15 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
BR112012000422A2 (pt) 2009-07-08 2017-05-09 Leo Pharma As composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para a prevenir tratar ou melhorar doenças do sistema imune
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
ES2557316T3 (es) 2009-09-08 2016-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de piridín-3-il-carboxamida 4-sustituidos y métodos de utilización
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
MX2012004180A (es) 2009-10-09 2012-07-17 Incyte Corp Derivados de hidroxil, ceto y glucuronido de 3-(4-7h-pirrolo[2,3-d ]pirimidin-a-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
NZ598907A (en) 2009-10-20 2014-03-28 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
EP2504032A4 (en) 2009-11-24 2013-06-19 Alderbio Holdings Llc IL-6 ANTAGONISTS FOR PREVENTING OR TREATING THROMBOSIS
US20130129675A1 (en) 2009-12-04 2013-05-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
WO2011086053A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
JP2013523884A (ja) * 2010-04-14 2013-06-17 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＪＡＫキナーゼの阻害剤としての５，７置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
AR084691A1 (es) 2010-05-21 2013-06-05 Incyte Corp Formulacion de uso topico para un inhibidor de jak y metodo para tratar trastorno de la piel
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
JP5833392B2 (ja) * 2010-09-17 2015-12-16 公益財団法人相模中央化学研究所 （トリフルオロビニル）ベンゼン類およびその製造方法
WO2012045010A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl) phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
WO2012071612A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Treatment of jak2-mediated conditions
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) * 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
EP2890691B1 (en) 2012-08-31 2018-04-25 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
JP6359546B2 (ja) 2012-11-01 2018-07-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害薬としての三環式縮合チオフェン誘導体
TWI761825B (zh) 2012-11-15 2022-04-21 美商英塞特控股公司 盧梭利替尼之緩釋性劑型
MX384910B (es) 2013-03-06 2025-03-14 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak.
PE20200527A1 (es) 2013-05-17 2020-03-09 Incyte Corp Derivados del bipirazol como inhibidores jak
SG11201600815WA (en) 2013-08-07 2016-03-30 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
WO2015026818A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
SG10201807952PA (en) 2014-02-28 2018-10-30 Incyte Corp Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
CN106413716B (zh) 2014-04-08 2020-03-27 因赛特公司 通过jak和pi3k抑制剂组合治疗b细胞恶性肿瘤
BR112016025427A2 (pt) 2014-04-30 2017-08-15 Incyte Corp processos de preparação de um inibidor de jak1 e formas do mesmo
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1

Also Published As

Publication number Publication date
EP3489239A1 (en) 2019-05-29
EA201891157A1 (ru) 2019-02-28
HRP20211922T1 (hr) 2022-03-04
EP3489239B1 (en) 2021-09-15
KR102236232B1 (ko) 2021-04-05
UA120162C2 (uk) 2019-10-25
IL240891A0 (en) 2015-10-29
ME03350B (me) 2019-10-20
ES2707355T3 (es) 2019-04-03
TWI634121B (zh) 2018-09-01
RS62867B1 (sr) 2022-02-28
CR20190518A (es) 2020-01-10
BR112015021458B1 (pt) 2022-06-07
PT3489239T (pt) 2021-12-17
CL2018001791A1 (es) 2018-08-31
SG11201506758RA (en) 2015-09-29
SG10201707259PA (en) 2017-10-30
JP6397831B2 (ja) 2018-09-26
US8987443B2 (en) 2015-03-24
CR20150471A (es) 2016-01-04
KR20210038705A (ko) 2021-04-07
WO2014138168A1 (en) 2014-09-12
PH12015501958A1 (en) 2016-01-18
MX2020003446A (es) 2021-07-29
BR112015021458A2 (pt) 2017-07-18
CN105189509B (zh) 2017-12-19
AU2014225938A1 (en) 2015-09-24
EP2964650A1 (en) 2016-01-13
MX376952B (es) 2025-03-07
CY1121512T1 (el) 2020-05-29
TW201506026A (zh) 2015-02-16
CA2903418A1 (en) 2014-09-12
US20160347734A1 (en) 2016-12-01
NZ749437A (en) 2020-07-31
PT2964650T (pt) 2019-02-26
CY1125072T1 (el) 2023-03-24
SI2964650T1 (sl) 2019-05-31
BR122021015061B1 (pt) 2022-10-18
SMT202100694T1 (it) 2022-03-21
CA3091179A1 (en) 2014-09-12
MX2015011667A (es) 2015-12-16
UA121532C2 (uk) 2020-06-10
LT2964650T (lt) 2019-04-25
IL259723A (en) 2018-07-31
JP2019023190A (ja) 2019-02-14
MX384910B (es) 2025-03-14
KR20150140287A (ko) 2015-12-15
AU2014225938B2 (en) 2018-07-19
EP2964650B1 (en) 2018-12-05
HUE042466T2 (hu) 2019-06-28
PE20151902A1 (es) 2015-12-26
PL2964650T3 (pl) 2019-06-28
CL2015002468A1 (es) 2016-02-05
AR095018A1 (es) 2015-09-16
ES2900492T3 (es) 2022-03-17
DK2964650T3 (en) 2019-02-11
AR118162A2 (es) 2021-09-22
TR201820520T4 (tr) 2019-01-21
CA2903418C (en) 2021-03-23
EA030705B1 (ru) 2018-09-28
US9221845B2 (en) 2015-12-29
US9714233B2 (en) 2017-07-25
HK1218540A1 (en) 2017-02-24
EP3985008A1 (en) 2022-04-20
IL259723B (en) 2019-08-29
US20150183805A1 (en) 2015-07-02
LT3489239T (lt) 2022-03-10
BR112015021458A8 (pt) 2021-09-08
HRP20190233T1 (hr) 2019-05-03
JP2016512196A (ja) 2016-04-25
PH12015501958B1 (en) 2016-01-18
CN105189509A (zh) 2015-12-23
EA201591650A1 (ru) 2016-01-29
HUE057262T2 (hu) 2022-04-28
PE20200298A1 (es) 2020-02-06
IL268452A (en) 2019-09-26
ZA201908345B (en) 2022-03-30
SMT201900081T1 (it) 2019-05-10
US20140256941A1 (en) 2014-09-11
PL3489239T3 (pl) 2022-03-07
CA3091179C (en) 2023-01-17
JP6640297B2 (ja) 2020-02-05
SI3489239T1 (sl) 2022-04-29
KR102366356B1 (ko) 2022-02-23
NZ711976A (en) 2019-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6640297B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤の製造方法及びその中間体
KR102732167B1 (ko) (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법
HK40009482A (en) Processes and intermediates for making a jak inhibitor
HK40009482B (en) Processes and intermediates for making a jak inhibitor
HK40041782A (en) Processes for preparing (1-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
HK40041782B (en) Processes for preparing (1-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
HK1218540B (en) Processes and intermediates for making a jak inhibitor