RS62872B1

RS62872B1 - Soli derivata pirrolotriazina korisne kao tam inhibitori

Info

Publication number: RS62872B1
Application number: RS20220048A
Authority: RS
Inventors: Zhongjiang Jia; Yongzhong Wu; Yongchun Pan; Jiacheng Zhou; Qun Li
Original assignee: Incyte Corp
Priority date: 2017-09-27
Filing date: 2018-09-26
Publication date: 2022-02-28
Also published as: MY208007A; US20220227770A1; CY1124952T1; GEP20227429B; MA50655A; SMT202200011T1; MX2020003375A; BR112020006145A2; US20250188086A1; CN118930549A; AU2023270198B2; JP2020535168A; EP3988552A1; EP3687996B1; PT3687996T; WO2019067594A1; MA50655B1; AU2018342471A1; GEAP202215322A; IL273579A

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak daje oblike soli N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5-il) )fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid i N-(4-(Amino-7-(1) -izo-butirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2 ,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid, koji su korisni kao inhibitori TAM kinaza, kao i procese i intermedijere povezane sa njima.

POZADINA

[0002] Receptorske tirozin kinaze (RTK) su proteini ć elijske površine koji prenose signale iz van ć elijskog okruženja u ć elijsku citoplazmu i jezgro da regulišu ć elijske događaje kao što su preživljavanje, rast, proliferacija, diferencijacija, adhezija i migracija.

[0003] Podfamilija TAM sastoji se od tri RTK-a uključujuć i Tyro3, AXL i Mer (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). TAM kinaze se karakterišu ekstracelularnim domenom za vezivanje liganda koji se sastoji od dva domena slična imunoglobulinu i dva domena fibronektina tipa III. Dva liganda, specifi čana za zaustavljanje rasta 6 (GAS6) i protein S (PROS1), identifikovani su za TAM kinaze. GAS6 može da se veže i aktivira sve tri TAM kinaze, dok je PROS1 ligand za Mer i Tyro3 (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785).

[0004] AXL (takođe poznat kao UFO, ARK, JTK11 i TIRO7) je prvobitno identifikovan kao transformi šuć i gen iz DNK pacijenata sa hroničnom mijelogenom leukemijom (O'Brian et al., 1991, Mol Cell Biol 11, 5016-5031; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). GAS6 se vezuje za AXL i indukuje naknadnu autofosforilaciju i aktivaciju AXL tirozin kinaze. AXL aktivira nekoliko nizvodnih signalnih puteva uključujuć i PI3K-Akt, Raf-MAPK, PLC-PKC (Feneirolles et al., 2014, Molecular Cancer Therapeutics 13, 2141-2148; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).

[0005] MER (takođe poznat kao MERTK, EIK, RIK, RP38, NIK i TIRO12) je prvobitno identifikovan kao fosfoprotein iz biblioteke ekspresije limfoblasta (Graham et al., 1995, Oncogene 10, 2349-2359; al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). I GAS6 i PROS1 mogu da se vežu za Mer i indukuju fosforilaciju i aktivaciju Mer kinaze (Lev et al., 2014). Kao i AKSL, MER aktivacija takođe prenosi nizvodne signalne puteve uključujuć i PI3K-Akt i Raf-MAPK (Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).

[0006] TIRO3 (takođe poznat kao DTK, SKI, RSE, BRT, TIF, ETK2) je prvobitno identifikovan kroz studiju kloniranja zasnovanu na PCR (Lai et al., Neuron 6, 691-70, 1991; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). Oba liganda, GAS6 i PROS1, mogu da se vežu i aktiviraju TIRO3. Iako su signalni putevi nizvodno od aktivacije TIRO3 najmanje proučavani među TAM RTK, čini se da su uključeni i PI3K-Akt i Raf-MAPK putevi (Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). Utvrđeno je da su AKSL, MER i TIRO3 prekomerno eksprimirani u ć elijama raka.

[0007] Shodno tome, postoji potreba za jedinjenjima i postupcima za njihovu upotrebu za modulaciju TAM kinaza u lečenju kancera.

[0008] WO2017/027717 otkriva derivate imidazotriazina koji su korisni kao modulatori TAM kinaze.

REZIME

[0009] Ova prijava obezbeđuje soli jedinjenja Formule I:

koja su korisna kao inhibitor TAM-a.

[0010] Ova prijava dalje obezbeđuje so maleinske kiseline jedinjenja Formule I.

[0011] Ova prijava dalje obezbeđuje procese dobijanja soli jedinjenja Formule I.

[0012] Ova prijava obezbeđuje soli jedinjenja Formule II:

koja su korisna kao inhibitor TAM-a.

[0013] Ova prijava dalje obezbeđuje so hemi-sumporne kiseline jedinjenja Formule II.

[0014] Ova prijava dalje obezbeđuje so fosforne kiseline jedinjenja Formule II.

[0015] Ova prijava dalje obezbeđuje so maleinske kiseline jedinjenja Formule II.

[0016] Ova prijava dalje obezbeđuje so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule II.

[0017] Ova prijava dalje obezbeđuje so salicilne kiseline jedinjenja Formule II.

[0018] Ova prijava dalje obezbeđuje so metansulfonske kiseline (tj. mezilatnu so) jedinjenja Formule II.

[0019] Ova prijava dalje obezbeđuje so etansulfonske kiseline (tj., esilatna so) jedinjenja formule II.

[0020] Ova prijava dalje pruža postupke za dobijanje soli jedinjenja formule II.

[0021] Ova prijava dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže bilo koju od soli jedinjenja Formule I i II.

[0022] Ova prijava takođe obezbeđuje metode za inhibiciju TAM kinaze, pri čemu metode obuhvataju dovođenje u kontakt TAM kinaze sa bilo kojom od soli jedinjenja Formule I i II.

[0023] Ova prijava takođe obezbeđuje metode za inhibiciju AXL i MER kinaze, pri čemu se postupci sastoje od dovođenja u kontakt AXL ili MER kinaze sa bilo kojom od soli jedinjenja Formule I i II.

[0024] Ova prijava takođe pruža metode za lečenje raka kod pacijenata, koje obuhvataju davanje pacijentu terapeutski efikasne količine bilo koje od soli jedinjenja Formule I i II.

OPIS SLIKA

[0025]

SLIKA 1 prikazuje XRPD uzorak koji predstavlja so jedinjenja I maleinske kiseline, Formule I. SLIKA 2 prikazuje DSC termogram koji predstavlja so jedinjenja I maleinske kiseline, Formule I. SLIKA 3 prikazuje TGA podatke reprezentativne za so jedinjenja I maleinske kiseline, Formule I. SLIKA 4 prikazuje XRPD uzorak koji predstavlja so jedinjenja II fosforne kiseline.

SLIKA 5 prikazuje DSC termogram koji predstavlja so jedinjenja II fosforne kiseline.

SLIKA 6 prikazuje TGA podatke reprezentativne za so jedinjenja II fosforne kiseline.

SLIKA 7 prikazuje XRPD uzorak koji predstavlja so jedinjenja II maleinske kiseline.

SLIKA 8 prikazuje DSC termogram koji predstavlja so jedinjenja II maleinske kiseline.

SLIKA 9 prikazuje TGA podatke reprezentativne za so jedinjenja II maleinske kiseline.

SLIKA 10 prikazuje XRPD uzorak koji predstavlja so jedinjenja II hemi-sumporne kiseline.

SLIKA 11 prikazuje DSC termogram koji predstavlja so hemi-sumporne kiseline jedinjenja II.

SLIKA 12 prikazuje TGA podatke reprezentativne za so jedinjenja II hemi-sumporne kiseline. SLIKA 13 prikazuje XRPD uzorak koji predstavlja so jedinjenja II hlorovodonične kiseline.

SLIKA 14 prikazuje DSC termogram koji predstavlja so jedinjenja II hlorovodonične kiseline.

SLIKA 15 prikazuje TGA podatke reprezentativne za so jedinjenja II hlorovodonične kiseline. SLIKA 16 prikazuje XRPD uzorak koji predstavlja so jedinjenja II salicilne kiseline.

SLIKA 17 prikazuje DSC termogram koji predstavlja so jedinjenja II salicilne kiseline.

SLIKA 18 prikazuje TGA podatke reprezentativne za so jedinjenja II salicilne kiseline.

SLIKA 19 prikazuje XRPD uzorak koji predstavlja so jedinjenja II metansulfonske kiseline.

SLIKA 20 prikazuje DSC termogram koji predstavlja so jedinjenja II metansulfonske kiseline. SLIKA 21 prikazuje TGA podatke reprezentativne za so jedinjenja II metansulfonske kiseline. SLIKA 22 prikazuje XRPD uzorak koji predstavlja so jedinjenja II etansulfonske kiseline.

SLIKA 23 prikazuje DSC termogram koji predstavlja so jedinjenja II etansulfonske kiseline.

SLIKA 24 prikazuje TGA podatke reprezentativne za so jedinjenja II etansulfonske kiseline.

SLIKA 25 prikazuje XRPD uzorak koji predstavlja so jedinjenja I maleinske kiseline, Formule II. SLIKA 26 prikazuje XRPD uzorak koji predstavlja so jedinjenja I maleinske kiseline, Formule III. SLIKA 27 prikazuje DSC termogram koji predstavlja so jedinjenja I maleinske kiseline, Formule III. SLIKA 28 prikazuje TGA podatke reprezentativne za so jedinjenja I maleinske kiseline, Formule III. SLIKA 29 prikazuje XRPD uzorak koji predstavlja so jedinjenja I maleinske kiseline, Formule IV. SLIKA 30 prikazuje DSC termogram koji predstavlja so jedinjenja I maleinske kiseline, Formule IV. SLIKA 31 prikazuje TGA podatke reprezentativne za so jedinjenja I maleinske kiseline, Formule IV. SLIKA 32 prikazuje XRPD uzorak koji predstavlja so jedinjenja I maleinske kiseline, Formule V. SLIKA 33 prikazuje DSC termogram koji predstavlja so jedinjenja I maleinske kiseline, Formule V. SLIKA 34 prikazuje TGA podatke reprezentativne za so jedinjenja I maleinske kiseline, Formule V.

DETALJAN OPIS

Jedinjenja i soli

[0026] Ova prijava obezbeđuje soli jedinjenja Formule I:

ili njihove farmaceutski prihvatljive hidrate i solvate, koji su korisni kao inhibitori TAM.

[0027] Shodno tome, u nekim realizacijama, ova prijava obezbeđuje N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin -5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so maleinske kiseline (takođe se ovde pominje kao maleatna so jedinjenja Formule I, maleatna so jedinjenja I, maleatna so jedinjenja I ili bilo koja njihova varijacija).

[0028] U nekim realizacijama, so je 1:1 stehiometrijski odnos N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1] ,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid do maleinske kiseline.

[0029] Različiti oblici iste supstance imaju različita svojstva zapremine koja se odnose na, na primer, higroskopnost, rastvorljivost, stabilnost i slično. Oblici sa visokim tačkama topljenja često imaju dobru termodinamičku stabilnost što je prednost u produženju roka trajanja formulacija lekova koje sadrže čvrsti oblik. Oblici sa nižim tačkama topljenja često su manje termodinamički stabilni, ali imaju prednost po tome što imaju poveć anu rastvorljivost u vodi, što dovodi do pove ć ane bioraspoloživosti leka. Forme koje su slabo higroskopne su poželjne zbog njihove stabilnosti na toplotu i vlagu i otporne su na degradaciju tokom dužeg skladištenja.

[0030] Čvrsti oblici (npr. kristalni oblici) koji su ovde opisani mogu imati određene prednosti, na primer, mogu imati poželjna svojstva, kao što su lakoć a rukovanja, lako ć a obrade, stabilnost skladištenja i lako ć a prečišć avanja. Štaviše, kristalni oblici mogu biti korisni za poboljšanje karakteristika performansi farmaceutskog proizvoda kao što su profil rastvaranja, rok trajanja i biodostupnost.

[0031] U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule I datog ovde je kristalna. Kako se ovde koristi, "kristalni" ili "kristalni oblik" se odnosi na određenu konfiguraciju rešetke kristalne supstance. Različiti kristalni oblici iste supstance obično imaju različite kristalne rešetke (npr. jedinične ć elije) koje se pripisuju različitim fizičkim svojstvima koja su karakteristična za svaki od kristalnih oblika. U nekim slučajevima, različite konfiguracije rešetke imaju različit sadržaj vode ili rastvarača.

[0032] Različiti oblici soli mogu se identifikovati metodama karakterizacije čvrstog stanja kao što je difrakcija rendgenskih zraka na prahu (XRPD). Druge metode karakterizacije kao što su diferencijalna skenirajuć a kalorimetrija (DSC), termogravimetrijska analiza (TGA), dinami čka sorpcija pare (DVS) i slično dodatno pomažu u identifikaciji oblika, kao i u određivanju stabilnosti i sadržaja rastvarača/vode.

[0033] XRPD obrazac refleksija (pikova) se tipično smatra otiskom prsta određenog kristalnog oblika. Dobro je poznato da relativni intenziteti XRPD pikova mogu uveliko varirati u zavisnosti od, izme đu ostalog, tehnike pripreme uzorka, distribucije veličine kristala, različitih filtera koji se koriste, procedure postavljanja uzorka i određenog instrumenta koji se koristi. U nekim slučajevima, novi pikovi se mogu primetiti ili postojeć i pikovi mogu nestati, u zavisnosti od tipa instrumenta ili pode šavanja. Kako se ovde koristi, izraz "pik" se odnosi na refleksiju koja ima relativnu visinu/intenzitet od najmanje oko 4 % maksimalne visine/intenziteta pika. Štaviše, varijacije instrumenta i drugi faktori mogu uticati na 2-teta vrednosti. Prema tome, dodele vrhova, kao što su one koje su ovde navedene, mogu da variraju za plus ili minus oko 0,2° (2-teta), a termini "suštinski" i "oko" kako se koriste u kontekstu XRPD ovde treba da obuhvate napred navedene varijacije.

[0034] Na isti način, očitavanja temperature u vezi sa DSC, TGA ili drugim termičkim eksperimentima mogu da variraju oko 63 °C u zavisnosti od instrumenta, posebnih pode šavanja, pripreme uzorka, itd. Shodno tome, kristalni oblik koji je ovde prikazan, ima DSC termogram "u suštini" kao što je prikazano na bilo kojoj od slika ili se podrazumeva da izraz "oko" prihvata takve varijacije.

[0035] U nekim realizacijama, ovde opisane soli i jedinjenja (npr. jedinjenje Formule I ili so maleinske kiseline jedinjenja Formule I) su suštinski izolovani. Pod "suštinski izolovano" se podrazumeva da je so ili jedinjenje u najmanjem delimično ili suštinski odvojeno od sredine u kojoj je formirano ili detektovano. Delimično odvajanje može uključiti, na primer, kompoziciju obogać enu ovde opisanim solima. Značajno odvajanje može uključivati kompozicije koje sadrže najmanje oko 50 %, najmanje oko 60 %, najmanje oko 70 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 %, najmanje oko 97 %, ili na najmanje oko 99 % po težini ovde opisanih soli ili njihove soli. Postupci za izolovanje jedinjenja i njihovih soli su rutinski u struci.

[0036] So maleinske kiseline jedinjenja Formule I može se pripremiti u različitim kristalnim oblicima uključujuć i, na primer, Formulu I, Formulu II, Formulu III, Formulu IV ili Formulu V.

Jedinjenje soli maleinske kiseline Formule I, Forma I:

[0037]

Ovde su date varijante (i)-(x) kristalnog oblika jedinjenja Formule I, koji se pominje kao Forma I, koji je dole opisan u Primerima 1 i 7.

(i) U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje jedan XRPD pik, u smislu 2-teta, izabran između oko 4,3°, oko 8,4°, oko 12,6°, oko 13,2°, i oko 18,5°.

(ii) U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje dva XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 4,3°, oko 8,4°, oko 12,6°, oko 13,2°, i oko 18,5°.

(iii) U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje tri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 4,3°, oko 8,4°, oko 12,6°, oko 13,2°, i oko 18,5°.

(iv) U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje četiri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabranih između oko 4,3°, oko 8,4°, oko 12,6°, oko 13,2°, i oko 18,5°.

(v) U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule I sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 4,3°, oko 8,4°, oko 12,6°, oko 13,2° i oko 18,5° .

(vi) U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule I sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 4,3°, oko 8,4° i oko 13,2°.

(vii) U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima XRPD profil u su štini kao što je prikazano na Slici 1.

(viii) U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima DSC termogram koji ima endotermni pik na oko 211 °C.

(ix) U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima DSC termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 2.

(x) U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima TGA termogram u su štini kao što je prikazano na Slici 3.

Jedinjenje soli maleinske kiseline Formule I, Forma II:

[0038] Ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja I, koji se naziva Forma II, koji je dole opisan u Primerima 16 i 17.

[0039] U nekim realizacijama, Forma II soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje jedan XRPD pik, u smislu 2-teta, izabran između oko 3,8°, oko 7,8°, oko 23,5° i oko 26.0°.

[0040] U nekim realizacijama, Forma II soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje dva XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 3,8°, oko 7,8°, oko 23,5° i oko 26.0°.

[0041] U nekim realizacijama, Forma II soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje tri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 3,8°, oko 7,8°, oko 23,5° i oko 26.0°.

[0042] U nekim realizacijama, Forma II so maleinske kiseline jedinjenja Formule I sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 3,8°, oko 7,8°, oko 23,5° i oko 26,0°.

[0043] U nekim realizacijama, Forma II soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 3,8°, oko 7,8° i oko 23,5°.

[0044] U nekim realizacijama, Forma II soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima XRPD profil u suštini kao što je prikazano na Slici 25.

Jedinjenje soli maleinske kiseline Formule I, Forma III:

[0045] Ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja I, koji se naziva Forma III, koji je dole opisan u Primerima 16 i 18.

[0046] U nekim realizacijama, Forma III soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje jedan XRPD pik, u smislu 2-teta, izabran između oko 3,8°, oko 7,7°, oko 12,1°, oko 18,9 °, i oko 20,6°.

[0047] U nekim realizacijama, Forma III soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje dva XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 3,8°, oko 7,7°, oko 12,1°, oko 18,9 °, i oko 20,6°.

[0048] U nekim realizacijama, Forma III soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje tri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 3,8°, oko 7,7°, oko 12,1°, oko 18,9 °, i oko 20,6°.

[0049] U nekim realizacijama, Forma III soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje četiri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabranih između oko 3,8°, oko 7,7°, oko 12,1°, oko 18,9 °, i oko 20,6°.

[0050] U nekim realizacijama, Forma III, so maleinske kiseline jedinjenja Formule I sadr ži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: 3,8°, oko 7,7°, oko 12,1°, oko 18,9° i oko 20,6 °.

[0051] U nekim realizacijama, Forma III soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 3,8°, oko 7,7°, oko 12,1° i oko 18,9°.

[0052] U nekim realizacijama, Forma III soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima XRPD profil u suštini kao što je prikazano na Slici 26.

[0053] U nekim realizacijama, Forma III soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima DSC termogram koji ima endotermne pikove na oko 165,4 °C i oko 195,4 °C. U nekim realizacijama, Forma III soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima DSC termogram koji ima endotermni pik na oko 165,4 °C. U nekim realizacijama, Forma III soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima DSC termogram koji ima endotermni pik na oko 195,4 °C.

[0054] U nekim realizacijama, Forma III soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima DSC termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 27.

[0055] U nekim realizacijama, Forma III soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima TGA termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 28.

Jedinjenje soli maleinske kiseline Formule I, Forma IV:

[0056] Ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja I, koji se naziva Forma IV, koji je opisan dole u Primerima 16 i 19.

[0057] U nekim realizacijama, Forma IV soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje jedan XRPD pik, u smislu 2-teta, izabran između oko 3,9°, oko 4,6°, oko 7,8°, oko 9,1 ° i oko 22,8 °.

[0058] U nekim realizacijama, Forma IV soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje dva XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 3,9°, oko 4,6°, oko 7,8°, oko 9,1 ° i oko 22,8 °.

[0059] U nekim realizacijama, Forma IV soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje tri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabranih između oko 3,9°, oko 4,6°, oko 7,8°, oko 9,1 ° i oko 22,8 °.

[0060] U nekim realizacijama, Forma IV soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje četiri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabranih između oko 3,9°, oko 4,6°, oko 7,8°, oko 9,1 ° i oko 22,8 °.

[0061] U nekim realizacijama, Forma IV, so maleinske kiseline jedinjenja Formule I sadr ži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 3,9°, oko 4,6°, oko 7,8°, oko 9,1°, i oko 22,8°.

[0062] U nekim realizacijama, Forma IV soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 3,9°, oko 4,6°, oko 7,8° i oko 9,1°.

[0063] U nekim realizacijama, Forma IV soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima XRPD profil u suštini kao što je prikazano na Slici 29.

[0064] U nekim realizacijama, Forma IV soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima DSC termogram koji ima endotermne pikove na oko 152,1 °C i 202,6 °C. U nekim realizacijama, Forma IV soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima DSC termogram koji ima endotermni pik na oko 152,1 °C. U nekim realizacijama, Forma IV soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima DSC termogram koji ima endotermni pik na oko 202,6 °C.

[0065] U nekim realizacijama, Forma IV soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima DSC termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 30.

[0066] U nekim realizacijama, Forma IV soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima TGA termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 31.

Jedinjenje soli maleinske kiseline Formule I, Forma V:

[0067] Ovde je obezbeđen kristalni oblik jedinjenja I, koji se naziva Formom V, koji je dole opisan u Primerima 16 i 20.

[0068] U nekim realizacijama, Forma V soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje jedan XRPD pik, u smislu 2-teta, izabran između oko 4,1°, oko 8,3°, oko 8,8°, oko 18,0 °, i oko 27,3°.

[0069] U nekim realizacijama, Forma V soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje dva XRPD u smislu 2-teta, izabrana između oko 4,1°, oko 8,3°, oko 8,8°, oko 18,0° i oko 27,3 °.

[0070] U nekim realizacijama, Forma V soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje tri XRPD u smislu 2-teta, izabranih između oko 4,1°, oko 8,3°, oko 8,8°, oko 18,0° i oko 27,3 °.

[0071] U nekim realizacijama, Forma V soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima najmanje četiri XRPD u smislu 2-teta, izabranih između oko 4,1°, oko 8,3°, oko 8,8°, oko 18,0° i oko 27,3 °.

[0072] U nekim realizacijama, Forma V so maleinske kiseline jedinjenja Formule I sadrži sledeć i XRPD u smislu 2-teta: oko 4,1°, oko 8,3°, oko 8,8°, oko 18,0° i oko 27,3°.

[0073] U nekim realizacijama, Forma V soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 4,1°, oko 8,3°, oko 8,8° i oko 27,3°.

[0074] U nekim realizacijama, Forma V soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima XRPD profil u suštini kao što je prikazano na Slici 32.

[0075] U nekim realizacijama, Forma V soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima DSC termogram koji ima endotermni pik na oko 200,1 °C.

[0076] U nekim realizacijama, Forma V soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima DSC termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 33.

[0077] U nekim realizacijama, Forma V soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I ima TGA termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 34.

[0078] Ova prijava takođe obezbeđuje soli jedinjenja Formule II:

[0079] Shodno tome, u nekim realizacijama, ova prijava obezbeđuje so izabranu od: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so fosforne kiseline; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2 so maleinske kiseline,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2 so ,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid hemi-sumporne kiseline; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2 ,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so hlorovodonične kiseline; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so salicilne kiseline; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so metansulfonske kiseline; i N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil- 2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so etansulfonske kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih solvata i hidrata.

[0080] U nekim realizacijama, ova prijava obezbeđuje N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so fosforne kiseline (ovde se takođe pominje kao fosfatna so jedinjenja Formule II, fosfatna so jedinjenja II, fosfatna so jedinjenja II ili bilo koja njihova varijacija).

[0081] U nekim realizacijama, so je 1:1 stehiometrijski odnos N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1],2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid u fosfornu kiselinu.

[0082] U nekim realizacijama, so fosforne kiseline jedinjenja Formule II je kristalna.

[0083] U nekim realizacijama, so fosforne kiseline jedinjenja Formule II je suštinski izolovana.

[0084] U nekim realizacijama, so fosforne kiseline jedinjenja formule II ima najmanje jedan XRPD pik, u smislu 2-teta, izabran između oko 5,3°, oko 9,1°, oko 14,9°, oko 15,8° i oko 19,3°. U nekim realizacijama, so fosforne kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje dva XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 5,3°, oko 9,1°, oko 14,9°, oko 15,8° i oko 19,3° . U nekim realizacijama, so fosforne kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje tri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana izme đu oko 5,3°, oko 9,1°, oko 14,9°, oko 15,8° i oko 19,3° . U nekim realizacijama, so fosforne kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje četiri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabranih između oko 5,3°, oko 9,1°, oko 14,9°, oko 15,8° i oko 19,3° . U nekim realizacijama, so fosforne kiseline jedinjenja Formule II sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: 5,3°, oko 9,1°, oko 14,9°, oko 15,8° i oko 19,3°.

[0085] U nekim realizacijama, so fosforne kiseline jedinjenja Formule II ima XRPD profil u su štini kao što je prikazano na Slici 4.

[0086] U nekim realizacijama, so fosforne kiseline jedinjenja Formule II ima DSC termogram koji ima endotermni pik na oko 257,2 °C. U nekim realizacijama, so fosforne kiseline jedinjenja Formule II ima DSC termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 5. U nekim realizacijama, so fosforne kiseline jedinjenja Formule II ima TGA termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 6.

[0087] U nekim realizacijama, ova prijava obezbeđuje N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid maleinsku so (ovde se takođe pominje kao maleatna so jedinjenja Formule II, so mealeata jedinjenja II, maleatne soli jedinjenja II ili bilo koje njihove varijacije).

[0088] U nekim realizacijama, so je 1:1 stehiometrijski odnos N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1],2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid u maleinsku kiselinu.

[0089] U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule II je kristalna.

[0090] U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule II je suštinski izolovana.

[0091] U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje jedan XRPD pik, u terminu 2-teta, izabranih između oko 4,5°, oko 6,5°, oko 14,1°, oko 24,0° i oko 28,2°. U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje dva XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 4,5°, oko 6,5°, oko 14,1°, oko 24,0° i oko 28,2° . U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje tri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana izme đu oko 4,5°, oko 6,5°, oko 14,1°, oko 24,0° i oko 28,2° . U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja formule II ima najmanje četiri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabranih između oko 4,5°, oko 6,5°, oko 14,1°, oko 24,0° i oko 28,2° . U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule II sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 4,5°, oko 6,5°, oko 14,1°, oko 24,0° i oko 28,2°.

[0092] U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule II ima XRPD profil u suštini kao što je prikazano na Slici 7.

[0093] U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule II ima DSC termogram koji ima endotermni pik na oko 194,8 °C i/ili oko 239,7 °C. U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule II ima DSC termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 8. U nekim realizacijama, so maleinske kiseline jedinjenja Formule II ima TGA termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 9.

[0094] U nekim realizacijama, ova prijava obezbeđuje N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so hemi-sumporne kiseline (a ovde se takođe pominje kao hemisulfatna so jedinjenja formule II, hemisulfatna so jedinjenja II, hemisulfatna so jedinjenja II ili bilo koja njihova varijacija).

[0095] U nekim realizacijama, so je stehiometrijski odnos 1:0,5 (tj. 2:1) N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2)-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid u sumpornu kiselinu.

[0096] U nekim realizacijama, so hemi-sumporne kiseline jedinjenja Formule II je kristalna.

[0097] U nekim realizacijama, so hemi-sumporne kiseline jedinjenja Formule II je su štinski izolovana.

[0098] U nekim realizacijama, so hemi-sumporne kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje jedan XRPD pik, u smislu 2-teta, izabran između oko 5,3°, oko 8,5°, oko 15,3°, oko 20,1° i oko 24,9°. U nekim realizacijama, so hemi-sumporne kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje dva XRPD pika, u smislu 2teta, izabrana između oko 5,3°, oko 8,5°, oko 15,3°, oko 20,1° i oko 24,9°. U nekim realizacijama, so hemi-sumporne kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje tri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 5,3°, oko 8,5°, oko 15,3°, oko 20,1° i oko 24,9°. U nekim realizacijama, so hemi-sumporne kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje četiri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabranih između oko 5,3°, oko 8,5°, oko 15,3°, oko 20,1° i oko 24,9°. U nekim realizacijama, so hemi-sumporne kiseline jedinjenja Formule II sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 5,3°, oko 8,5°, oko 15,3°, oko 20,1° i oko 24,9°.

[0099] U nekim realizacijama, so hemi-sumporne kiseline jedinjenja Formule II ima XRPD profil u su štini kao što je prikazano na Slici 10.

[0100] U nekim realizacijama, so hemi-sumporne kiseline jedinjenja Formule II ima DSC termogram koji ima endotermni pik na oko 289,4 °C. U nekim realizacijama, so hemi-sumporne kiseline jedinjenja Formule II ima DSC termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 11. U nekim realizacijama, so hemisumporne kiseline jedinjenja Formule II ima TGA termogram u suštini kao što je prikazano na slici 12.

[0101] U nekim realizacijama, ova prijava obezbeđuje N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so hlorovodonične kiseline (ovde se takođe pominje kao hidrohloridna so jedinjenja Formule II, hidrohloridna so jedinjenja II, hidrohloridna so jedinjenja II, ili bilo koja njihova varijacija).

[0102] U nekim realizacijama, so je 1:1 stehiometrijski odnos N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1),2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid u hlorovodoničnu kiselinu.

[0103] U nekim realizacijama, so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule II je kristalna.

[0104] U nekim realizacijama, so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule II je suštinski izolovana.

[0105] U nekim realizacijama, so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje jedan XRPD pik, u smislu 2-teta, izabran između oko 6,5°, oko 9,7°, oko 14,9°, oko 21,5°, i oko 23,9°. U nekim realizacijama, so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje dva XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 6,5°, oko 9,7°, oko 14,9°, oko 21,5° i oko 23,9° . U nekim realizacijama, so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje tri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 6,5°, oko 9,7°, oko 14,9°, oko 21,5° i oko 23,9° . U nekim realizacijama, so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje četiri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabranih između oko 6,5°, oko 9,7°, oko 14,9°, oko 21,5° i oko 23,9° . U nekim realizacijama, so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule II sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 6,5°, oko 9,7°, oko 14,9°, oko 21,5° i oko 23,9°.

[0106] U nekim realizacijama, so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule II ima XRPD profil u suštini kao što je prikazano na Slici 13.

[0107] U nekim realizacijama, so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule II ima DSC termogram koji ima endotermni pik na oko 190 °C. U nekim realizacijama, so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule II ima DSC termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 14. U nekim realizacijama, so hlorovodonične kiseline jedinjenja Formule II ima TGA termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 15.

[0108] U nekim realizacijama, ova prijava obezbeđuje N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so salicilne kiseline (ovde se takođe pominje kao salicilatna so jedinjenja formule II salicilatna so jedinjenja II, salicilatna so jedinjenja II ili bilo koja njihova varijacija).

[0109] U nekim realizacijama, so je 1:1 stehiometrijski odnos N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1],2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid u salicilnu kiselinu.

[0110] U nekim realizacijama, so salicilne kiseline jedinjenja Formule II je kristalna.

[0111] U nekim realizacijama, so salicilne kiseline jedinjenja formule II je su štinski izolovana.

[0112] U nekim realizacijama, so salicilne kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje jedan XRPD pik, u smislu 2-teta, izabran između oko 7,3°, oko 14,4°, oko 15,7°, oko 19,9°, i oko 21,9°. U nekim realizacijama, so salicilne kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje dva XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 7,3°, oko 14,4°, oko 15,7°, oko 19,9° i oko 21,9°. U nekim realizacijama, so salicilne kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje tri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana izme đu oko 7,3°, oko 14,4°, oko 15,7°, oko 19,9° i oko 21,9° . U nekim realizacijama, so salicilne kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje četiri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabranih između oko 7,3°, oko 14,4°, oko 15,7°, oko 19,9° i oko 21,9° . U nekim realizacijama, so salicilne kiseline jedinjenja Formule II sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 7,3°, oko 14,4°, oko 15,7°, oko 19,9° i oko 21,9°.

[0113] U nekim realizacijama, so salicilne kiseline jedinjenja Formule II ima XRPD profil u su štini kao što je prikazano na Slici 16.

[0114] U nekim realizacijama, so salicilne kiseline jedinjenja formule II ima DSC termogram koji ima endotermni vrh na oko 181,7 °C, oko 224,9 °C i/ili 264,5 °C. U nekim realizacijama, so salicilne kiseline

1

jedinjenja Formule II ima DSC termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 17. U nekim realizacijama, so salicilne kiseline jedinjenja Formule II ima TGA termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 18.

[0115] U nekim realizacijama, ova prijava obezbeđuje N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so metansulfonske kiseline (ovde se takođe pominje kao mezilatna so jedinjenja Formula II, mezilatna so jedinjenja II, mezilatna so jedinjenja II, ili bilo koja njihova varijacija).

[0116] U nekim realizacijama, so je 1:1 stehiometrijski odnos N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1],2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid u metansulfonsku kiselinu.

[0117] U nekim realizacijama, so metansulfonske kiseline jedinjenja Formule II je kristalna.

[0118] U nekim realizacijama, so metansulfonske kiseline jedinjenja Formule II je su štinski izolovana.

[0119] U nekim realizacijama, so metansulfonske kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje jedan XRPD pik, u smislu 2-teta, izabran između oko 5,0°, oko 8,2°, oko 13,2° i oko 16,9°. U nekim realizacijama, so metansulfonske kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje dva XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 5,0°, oko 8,2°, oko 13,2° i oko 16,9°. U nekim realizacijama, so metansulfonske kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje tri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana izme đu oko 5,0°, oko 8,2°, oko 13,2° i oko 16,9°. U nekim realizacijama, so metansulfonske kiseline jedinjenja Formule II sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 5,0°, oko 8,2°, oko 13,2° i oko 16,9°.

[0120] U nekim realizacijama, so metansulfonske kiseline jedinjenja Formule II ima XRPD profil u su štini kao što je prikazano na Slici 19.

[0121] U nekim realizacijama, so metansulfonske kiseline jedinjenja Formule II ima DSC termogram koji ima endotermni pik na oko 174,8 °C. U nekim realizacijama, so metansulfonske kiseline jedinjenja Formule II ima DSC termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 20. U nekim realizacijama, so metansulfonske kiseline jedinjenja Formule II ima TGA termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 21.

[0122] U nekim realizacijama, ova prijava obezbeđuje N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so etansulfonske kiseline (ovde se takođe pominje kao esilatna so jedinjenja Formule II, esilatna so jedinjenja II, esilatna so jedinjenja II, ili bilo koja njihova varijacija).

[0123] U nekim realizacijama, so je 1:1 stehiometrijski odnos N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1],2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid u etansulfonsku kiselinu.

[0124] U nekim realizacijama, so etansulfonske kiseline jedinjenja Formule II je kristalna.

[0125] U nekim realizacijama, so etansulfonske kiseline jedinjenja Formule II je su štinski izolovana.

[0126] U nekim realizacijama, so etansulfonske kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje jedan XRPD pik, u smislu 2-teta, izabran između oko 4,9°, oko 7,6°, oko 15,4°, oko 16,8°, i oko 17,5°. U nekim realizacijama, so etansulfonske kiseline jedinjenja Formule II ima najmanje dva XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 4,9°, oko 7,6°, oko 15,4°, oko 16,8° i oko 17,5° . U nekim realizacijama, so etansulfonske kiseline jedinjenja formule II ima najmanje tri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana izme đu oko 4,9°, oko 7,6°, oko 15,4°, oko 16,8° i oko 17,5° . U nekim realizacijama, so etansulfonske kiseline jedinjenja formule II ima najmanje četiri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabranih između oko 4,9°, oko 7,6°, oko 15,4°, oko 16,8° i oko 17,5° . U nekim realizacijama, so etansulfonske kiseline jedinjenja Formule II sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 4,9°, oko 7,6°, oko 15,4°, oko 16,8° i oko 17,5°. U nekim realizacijama, so etansulfonske kiseline jedinjenja Formule II sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 4,9°, oko 7,6°, oko 15,4° i oko 17,5°.

[0127] U nekim realizacijama, so etansulfonske kiseline jedinjenja Formule II ima XRPD profil u su štini kao što je prikazano na Slici 22.

[0128] U nekim realizacijama, so etansulfonske kiseline jedinjenja Formule II ima DSC termogram koji ima endotermni pik na oko 187,7 °C. U nekim realizacijama, esilatna so jedinjenja Formule II ima DSC termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 23. U nekim realizacijama, esilatna so jedinjenja Formule II ima TGA termogram u suštini kao što je prikazano na Slici 24.

Procesi

[0129] Ova prijava dalje obezbeđuje proces pripreme soli Formule I:

[0130] Shodno tome, ovde je obezbeđen proces pripreme soli koja je N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2, 4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so maleinske kiseline koja sadrži reagovanje jedinjenja Formule I sa maleinskom kiselinom da bi se formirala navedena so. Postupak za dobijanje soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I prikazan je u Šemi 1 i opisan u Primeru 1. U nekim realizacijama, koristi se oko 1 ekvivalent maleinske kiseline na osnovu 1 ekvivalenta jedinjenja Formule I.

[0132] U nekim realizacijama, navedena reakcija jedinjenja Formule I i maleinske kiseline se izvodi u prisustvu komponente rastvarača.

[0133] U nekim realizacijama, navedena komponenta rastvarača sadrži metanol.

[0134] U nekim realizacijama, navedena komponenta rastvarača sadrži dihlorometan.

[0135] U nekim realizacijama, navedena komponenta rastvarača sadrži metanol i dihlorometan.

[0136] U nekim realizacijama, proces dalje obuhvata uklanjanje značajnog dela dihlorometana da bi se istaložila navedena so.

[0137] U nekim realizacijama, proces dalje obuhvata uklanjanje značajnog dela dihlorometana da bi se istaložila navedena so.

[0138] U nekim realizacijama, navedeni proces dalje obuhvata, pre navedene reakcije, formiranje rastvora jedinjenja Formule I u komponenti rastvarača.

[0139] U sledeć oj varijanti, rastvor se formira zagrevanjem suspenzije jedinjenja Formule I u komponenti rastvarača do temperature od oko 45 °C do oko 55 °C.

[0140] U sledeć oj varijanti, navedeni proces dalje obuhvata me šanje navedenog rastvora; i filtriranje navedenog rastvora da bi se formirao filtrat pre navedene reakcije jedinjenja Formule I sa maleinskom kiselinom.

[0141] U daljem izvođenju, navedeni proces dalje obuhvata dodavanje aktivnog uglja i silika gela u rastvor nakon navedenog koraka zagrevanja pomenute suspenzije na temperaturu od oko 45 °C do oko 55 °C da bi se formirao rastvor i pre navedenog koraka mešanja navedenog rastvora.

[0142] U nekim realizacijama, proces dobijanja N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-so karboksamidne kiseline sadrži:

dodavanje jedinjenja Formule I u komponentu rastvarača na sobnoj temperaturi da bi se formirala suspenzija;

zagrevanje pomenute suspenzije do temperature od oko 45°C do oko 55°C da bi se formirao rastvor; mešanje pomenutog rastvora;

filtriranje pomenutog rastvora da bi se dobio filtrat;

dodavanje maleinske kiseline navedenom filtratu; i

uklanjanje rastvarača iz navedenog filtrata da se istaloži navedena so maleinske kiseline.

[0143] U nekim realizacijama, navedena komponenta rastvarača sadrži metanol.

[0144] U nekim realizacijama, navedena komponenta rastvarača sadrži dihlorometan.

[0145] U nekim realizacijama, navedena komponenta rastvarača sadrži metanol i dihlorometan.

[0146] U nekim realizacijama, navedeni proces dalje obuhvata dodavanje aktivnog uglja u rastvor nakon navedenog koraka zagrevanja pomenute suspenzije na temperaturu od oko 45 °C do oko 55 °C da bi se formirao rastvor i pre pomenutog koraka mešanja navedenog rastvora.

[0147] U nekim realizacijama, navedeni proces dalje obuhvata dodavanje silika gela u rastvor nakon navedenog koraka zagrevanja pomenute suspenzije do temperature od oko 45 °C do oko 55 °C da bi se formirao rastvor i pre pomenutog koraka mešanja pomenutog rastvora.

[0148] U nekim realizacijama, pomenuti proces dalje obuhvata dodavanje aktivnog uglja i silika gela u rastvor nakon navedenog koraka zagrevanja pomenute suspenzije do temperature od oko 45 °C do oko 55 °C da bi se formirao rastvor i pre pomenutog koraka mešanje navedenog rastvora.

[0149] Ovde je obezbeđen proces dobijanja N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5- il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so maleinske kiseline Forme II koja se sastoji od isparavanja zasić enog rastvora jedinjenja I soli maleinske kiseline u hloroformu na 25 61 °C. Postupak za dobijanje Forme II soli maleinske kiseline jedinjenja formule I nalazi se u Primeru 16, Tabela 10.

[0150] Ovde je obezbeđen proces dobijanja N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5- il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so maleinske kiseline Forme III koja obuhvata uparavanje zasić enog rastvora So jedinjenja I maleinske kiseline u 1,4-dioksanu na ± 61 °C. Postupak za dobijanje Forme III soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I nalazi se u Primeru 16, Tabela 10.

[0151] Ovde je obezbeđen proces dobijanja N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5- il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so maleinske kiseline Forme IV koja obuhvata uparavanje zasić enog rastvora jedinjenja I soli maleinske kiseline u n-BuOH na ± 61 °C. Postupak za dobijanje Forme IV soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I nalazi se u Primeru 16, Tabela 10.

[0152] Ovde je obezbeđen proces dobijanja N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5- il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid soli maleinske kiseline Forme V koja obuhvata dodavanje zasić enog rastvora jedinjenja I soli maleinske kiseline u dihlorometanu do heptana i mešanje. Postupak za dobijanje Forme V soli maleinske kiseline jedinjenja Formule I nalazi se u Primeru 16, Tabela 10.

[0153] Ova prijava dalje obezbeđuje proces pripreme soli Formule II:

[0154] Shodno tome, ovde je obezbeđen proces pripreme soli koja je N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-so tetrahidropirimidin-5-karboksamid hemi-sumporne kiseline koja sadrži reakciju jedinjenja Formule II sa sumpornom kiselinom da bi se formirala navedena so. Postupci za dobijanje soli hemi-sumporne kiseline jedinjenja formule II nalaze se u Primeru 2 i Primeru 8, Tabela 2.

[0155] U nekim realizacijama, koristi se oko 0,6 ekvivalenata sumporne kiseline na osnovu 1 ekvivalenta jedinjenja Formule II.

[0156] U nekim realizacijama, proces obuhvata:

dodavanje jedinjenja Formule II komponenti rastvarača da bi se formirao rastvor;

1

dodavanje sumporne kiseline u pomenuti rastvor na sobnoj temperaturi;

koncentrovanje rastvora da bi se formirala suspenzija;

mešanje suspenzije na temperaturi od oko 60°C do oko 70°C; i

hlađenje suspenzije na temperaturu od oko 15°C do oko 25°C da se istaloži navedena so.

[0157] U nekim realizacijama, komponenta rastvarača sadrži metanol.

[0158] U nekim realizacijama, komponenta rastvarača sadrži dihlorometan.

[0159] U nekim realizacijama, komponenta rastvarača sadrži metanol i dihlorometan.

[0160] U nekim realizacijama, sumporna kiselina je oko 1M u vodi.

[0161] U nekim realizacijama, proces dalje obuhvata pripremu N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-soli karboksamida sumporne kiseline. Postupak za dobijanje soli sumporne kiseline jedinjenja Formule II prikazan je u Šemi 2 i opisan u Primeru 2.

[0162] U nekim realizacijama, proces pripreme soli koja je N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2],4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so sumporne kiseline koja sadrži reakciju jedinjenja Formule II sa oko 1 ekvivalentom sumporne kiseline na osnovu 1 ekvivalenta jedinjenja Formule II.

[0163] U nekim realizacijama, proces za dobijanje N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida soli sumporne kiseline sadrži:

dodavanje jedinjenja Formule II prvoj komponenti rastvarača na sobnoj temperaturi da bi se formirao rastvor;

zagrevanje rastvora do temperature od oko 50°C do oko 60°C;

dodavanje sumporne kiseline navedenom rastvoru; i

uklanjanje rastvarača da bi se istaložila so sumporne kiseline.

[0164] U nekim realizacijama, prvi rastvarač sadrži metanol.

[0165] U nekim realizacijama, sumporna kiselina se dodaje kao rastvor u vodi.

[0166] U nekim realizacijama, gornji procesi za dobijanje N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-soli karboksamida polusumporne kiseline obuhvata sledeć e korake:

dodavanje N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil -2,4-di-okso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida soli sumporne kiseline u drugu komponentu rastvarača da bi se formirala suspenzija;

zagrevanje suspenzije na temperaturu od oko 30°C do oko 40°C;

mešanje kaše; i

sakupljanje nastale soli hemi-sumporne kiseline.

[0167] U nekim realizacijama, druga komponenta rastvarača sadrži vodu.

[0168] Ovde je obezbeđen proces dobijanja amorfnog oblika N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-) il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamidne soli hemi-sumporne kiseline. Postupak za dobijanje amorfnog oblika soli hemi-sumporne kiseline jedinjenja Formule II prikazan je u Šemi 1 i opisan u Primeru 2.

[0169] U nekim realizacijama, priprema amorfnog oblika N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida soli hemi-sumporne kiseline obuhvata sledeć e korake:

dodavanje N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil -2,4-di-okso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida soli hemi-sumporne kiseline u treć u komponentu rastvarača na sobnoj temperaturi da bi se formirao rastvor; filtriranje rastvora;

koncentrovanje filtrata; i

sušenje rezultujuć e čvrste supstance koja rezultira amorfnom soli hemi-sumporne kiseline.

U nekim realizacijama, treć a komponenta rastvarača sadrži aceton i metanol.

[0170] Ovde je obezbeđen proces pripreme soli koja je N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4])triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida soli fosforne kiseline, koja obuhvata reakciju jedinjenja Formule II sa fosfornom kiselinom da bi se formirala navedena so. Postupak za dobijanje soli fosforne kiseline jedinjenja Formule II se nalazi u Primeru 8, Tabela 2. U nekim realizacijama, koristi se oko 1,2 ekvivalenta fosforne kiseline na osnovu 1 ekvivalenta jedinjenja Formule II.

[0171] Ovde je obezbeđen proces pripreme soli koja je N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4])triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida soli maleinske kiseline koja sadrži reakciju jedinjenja Formule II sa maleinskom kiselinom do formiranja navedene soli. Postupak za dobijanje soli maleinske kiseline jedinjenja Formule II se nalazi u Primeru 8, Tabela 2. U nekim realizacijama, oko 1,5 ekvivalenata maleinske kiseline se koristi na osnovu 1 ekvivalenta jedinjenja Formule II.

[0172] Ovde je obezbeđen proces pripreme soli koja je N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4])triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida soli hlorovodonične kiseline koja obuhvata reakciju jedinjenja Formule II sa hlorovodoničnom kiselinom do formiranja navedene soli. Postupak za dobijanje soli hlorovodoni čne kiseline jedinjenja Formule II se nalazi u Primeru 8, Tabela 2. U nekim realizacijama, koristi se oko 1,2 ekvivalenta hlorovodonične kiseline na osnovu 1 ekvivalenta jedinjenja Formule II.

[0173] Ovde je obezbeđen proces pripreme soli koja je N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]) triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so salicilne kiseline koja sadrži reakciju jedinjenja formule II sa salicilnom kiselinom do formiraju pomenutu so. Postupak za dobijanje soli salicilne kiseline jedinjenja Formule II se nalazi u Primeru 8, Tabela 2. U nekim realizacijama, koristi se oko 1,2 ekvivalenta salicilne kiseline na osnovu 1 ekvivalenta jedinjenja Formule II.

[0174] Ovde je obezbeđen proces pripreme soli koja je N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4])triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida soli metansulfonske kiseline koja sadrži reakciju jedinjenja Formule II sa metansulfonskom kiselinom kiseline da bi se formirala navedena so. Postupak za dobijanje soli metansulfonske kiseline jedinjenja Formule II se nalazi u Primeru 8, Tabela 2. U nekim realizacijama, koristi se oko 1 ekvivalent metansulfonske kiseline na osnovu 1 ekvivalenta jedinjenja Formule II.

[0175] Ovde je obezbeđen proces pripreme soli koja je N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4])triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida soli etansulfonske kiseline koja sadrži reakciju jedinjenja Formule II sa etansulfonskom kiselinom do formiranja navedene soli. Postupak za dobijanje soli etansulfonske kiseline jedinjenja Formule II se nalazi u Primeru 8, Tabela 2. U nekim realizacijama, koristi se oko 1 ekvivalent etansulfonske kiseline na osnovu 1 ekvivalenta jedinjenja Formule II.

[0176] Podrazumeva se da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoć e, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, takođe mogu da budu obezbeđene u kombinaciji u jednoj realizaciji (dok je predviđeno da se realizacije kombinuju kao da su napisane u množini zavisnih oblika). Suprotno tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi kratkoć e, opisane u kontekstu jedne realizacije, tako đe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.

[0177] Soli i jedinjenja prema pronalasku takođe mogu uključiti sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijerima ili konačnim solima ili jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum.

[0178] U nekim realizacijama, jedinjenja ili soli se mogu nać i zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. hidrati i solvati) ili se mogu izolovati.

[0179] U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja, ili njihove soli (npr., so maleinske kiseline jedinjenja Formule I ili soli hemi-sumporne kiseline jedinjenja Formule II), su u su štini izolovana.

[0180] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa ljudskim tkivima, bić ima i životinjama bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.

[0181] Kao što ć e biti razmatrano, ovde data jedinjenja, uključuju ć i njihove soli, mogu se dobiti korišć enjem poznatih tehnika organske sinteze i mogu se sintetizovati na bilo koji od brojnih mogu ć ih sintetičkih puteva. Ovde opisani procesi mogu se pratiti prema bilo kom pogodnom metodu poznatom u tehnici. Na primer, formiranje proizvoda se može pratiti spektroskopskim sredstvima, kao što je spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (npr. 1H ili 13C), infracrvena spektroskopija ili spektrofotometrija (npr. UV-vidljivo); ili hromatografijom kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili tankoslojna hromatografija (TLC) ili druge srodne tehnike.

[0182] Kako se ovde koristi, termin "reagovanje" se koristi kao što je poznato u tehnici i generalno se odnosi na spajanje hemijskih reagenasa na takav način da se omoguć i njihova interakcija na molekularnom nivou kako bi se postigla hemijska ili fizička transformacija. U nekim realizacijama, reakcija uključuje dva reagensa, pri čemu se koristi jedan ili više ekvivalenata drugog reagensa u odnosu na prvi reagens. Koraci

1

reagovanja ovde opisanih procesa mogu se sprovoditi neko vreme i pod uslovima pogodnim za dobijanje identifikovanog proizvoda.

[0183] Reakcije ovde opisanih procesa mogu se izvesti u odgovarajuć im rastvaračima koje može lako da izabere neko od stručnjaka u oblasti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti u suštini nereaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), intermedijarima ili proizvodima na temperaturama na kojima se odvijaju reakcije, na primer, temperaturama koje mogu da variraju od temperature smrzavanja rastvara ča do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se može izvesti u jednom rastvaraču ili mešavini više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog koraka reakcije, mogu se izabrati odgovarajuć i rastvarači (ili njihove smeše) za određeni reakcioni korak.

[0184] Pogodni rastvarači mogu uključivati halogenizovane rastvarače kao što su ugljen-tetrahlorid, bromodihlorometan, di-bromohlorometan, bromoform, hloroform, bromohlorometan, dibromometan, butil hlorid, dihlorometan, tetrahloretilen, trihloroetil,1,1,1,1,1,1, -trikloretan, 1,1-dihloretan, 2-hloropropan, 1,2-dihloretan, 1,2-dibromoetan, heksafluorobenzol, 1,2,4-trihlorobenzen, 1,2-dihlorobenzen, hlorobenzen, smeša fluorobenzena od navedenog i slično.

[0185] Pogodni etarski rastvarači uključuju: dimetoksimetan, tetrahidrofuran, 1,3-dioksan, 1,4-dioksan, furan, dietil etar, etilen glikol dimetil etar, etilen glikol dietil etar, dietilen glikol dimetiletil etar, dietilen glikol dimetiletil etar glikol dimetil etar, anisol, t-butil metil etar, njihove sme še i slično.

[0186] Pogodni protični rastvarači mogu uključivati, kao primer i bez ograničenja, vodu, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilen glikol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoksietanol, 1-butanol, 2-butanol, i-butil alkohol, t-butil alkohol, 2-etoksietanol, dietilen glikol, 1-, 2- ili 3-pentanol, neo-pentil alkohol, t-pentil alkohol, dietilen glikol monometil etar, dietilen glikol monoetil etar, cikloheksanol, benzil alkohol, fenol ili glicerol.

[0187] Pogodni aprotični rastvarači mogu uključivati, kao primer i bez ograničenja, tetrahidrofuran (THF), N,N-dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilacetamid (DMA), 1,3-dimetil-3,4, 5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon (DM-PU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), N metilpirolidinon (NMP), formamid, N-metilacetamid, N-metilformamid, acetonitril , dimetil sulfoksid, propionitril, etil format, metil acetat, heksahloroaceton, aceton, etil metil keton, etil acetat, sulfolan, N,N-dimetilpropionamid, tetrametilurea, nitrometan, nitrobenzen ili heksametil.

[0188] Pogodni ugljovodonični rastvarači uključuju benzen, cikloheksan, pentan, heksan, toluen, cikloheptan, metilcikloheksan, heptan, etilbenzen, m-, o- ili p-ksilen, oktan, indan, nonan ili naftalen.

[0189] Reakcije ovde opisanih procesa mogu se izvesti na odgovarajuć im temperaturama koje stru čnjak može lako da odredi. Reakcione temperature ć e zavisiti od, na primer, ta čke topljenja i ključanja reagenasa i rastvarača, ako je prisutan; termodinamiku reakcije (npr. energične egzotermne reakcije ć e možda morati da se izvode na sniženim temperaturama); i kinetiku reakcije (npr. visoka energetska barijera aktivacije može zahtevati povišene temperature).

[0190] Izrazi, "temperatura ambijenta" i "sobna temperatura" ili "rt" kako se ovde koriste, razumeju se u tehnici i odnose se generalno na temperaturu, npr. reakciona temperatura, odnosno temperatura prostorije u kojoj se reakcija odvija, na primer, temperatura od oko 20 °C do oko 30 °C.

[0191] Reakcije ovde opisanih procesa mogu se izvesti na vazduhu ili u inertnoj atmosferi. Tipi čno, reakcije koje sadrže reagense ili proizvode koji su u suštini reaktivni sa vazduhom mogu se izvesti korišć enjem sintetičkih tehnika osetljivih na vazduh koje su dobro poznate stručnjaku.

Metode upotrebe

[0192] Soli ovog pronalaska (npr., soli jedinjenja Formule I i II) mogu modulirati ili inhibirati aktivnost TAM kinaza. Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste za inhibiciju aktivnosti TAM kinaze u ć eliji ili kod pojedinca ili pacijenta kome je potrebna inhibicija kinaza davanjem inhibiraju ć e koli čine jedinjenja iz pronalaska na ć eliju, pojedinca ili pacijenta.

[0193] U nekim realizacijama, soli pronalaska su selektivne za TAM kinaze u odnosu na jednu ili vi še drugih kinaza. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog otkrić a su selektivna za TAM kinaze u odnosu na druge kinaze. U nekim realizacijama, selektivnost je 2-struka ili više, 3-struka ili više, 5-struka ili više, 10-struka ili više, 25-struka ili više, 50-struka ili više, ili 100-struka ili više.

[0194] Soli pronalaska mogu inhibirati jedan ili više AKSL, MER i TIRO3. U nekim realizacijama, soli su selektivne za jednu TAM kinazu u odnosu na drugu. "Selektivno" znači da se jedinjenje vezuje za ili inhibira TAM kinazu sa već im afinitetom ili potencijom, respektivno, u poređenju sa referentnim enzimom, kao što je druga TAM kinaza. Na primer, soli mogu biti selektivne za AXL u odnosu na MER i TIRO3, selektivne za MER u odnosu na AXL i TIRO3, ili selektivne za AXL i MER u odnosu na TIRO3. U nekim realizacijama, soli inhibiraju sve članove TAM porodice (npr. XSL, MER i TIRO3). U nekim realizacijama, soli mogu biti selektivne za AXL i MER u odnosu na TIRO3 i druge kinaze. U nekim realizacijama, ovde je obezbe đen postupak za inhibiciju AXL i MER kinaze, koji se sastoji u dovođenju u kontakt AXL i MER kinaze sa ovde

1

datom soli, ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli.

[0195] Kao inhibitori TAM kinaza, jedinjenja prema pronalasku su korisna u le čenju različitih bolesti povezanih sa abnormalnom ekspresijom ili aktivnošć u TAM kinaza. Soli jedinjenja (Formula I i II) koje inhibiraju TAM kinaze bić e korisne u obezbeđivanju sredstava za sprečavanje rasta ili indukovanja apoptoze u tumorima, posebno inhibicijom angiogeneze. Stoga se o čekuje da ć e se soli pokazati korisnim u lečenju ili nastanak proliferativnih poremeć aja kao što su kanceri. Posebno, tumori sa aktiviraju ć im mutantima receptorskih tirozin kinaza ili pojačanom regulacijom receptorskih tirozin kinaza mogu biti posebno osetljivi na inhibitore.

[0196] U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje metod za lečenje bolesti ili poremeć aja posredovanih TAM kinazama kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata korak davanja navedenom pacijentu soli koja je ovde data (npr. soli jedinjenja Formula I i II), ili njihov farmaceutski prihvatljiv sastav.

[0197] Na primer, soli prema pronalasku su korisne u lečenju kancera. Primeri karcinoma uključuju rak mokrać ne bešike, rak dojke, rak grli ć a materice, kolorektalni kancer, rak tankog creva, rak debelog creva, rak rektuma, rak anusa, rak endometrijuma, rak želuca, kancer glave i vrata (npr. rak larinksa, hipofarinks, nazofarinksa, orofarinksa, usana i usta), karcinom bubrega, karcinom jetre (npr. hepatocelularni karcinom, holangiocelularni karcinom), rak pluć a (npr. adenokarcinom, sitno ć elijski karcinom pluć a i karcinom plu ć a ne-malih ć elija, parvicelularni i neparvi čni karcinom , bronhijalni karcinom, bronhijalni adenom, pleuropulmonalni blastom), rak jajnika, rak prostate, kancer testisa, rak materice, rak jednjaka, rak žučne kese, rak pankreasa (npr. egzokrini karcinom pankreasa), rak želuca, rak štitaste žlezde, rak kože paratiroidne žlezde, rak (npr. karcinom skvamoznih ć elija, Kaposi sarkom, rak kože Merkel ć elija) i rak mozga (npr. astrocitom, meduloblastom, ependimoma, neuro-ektodermalni tumori, tumori epifize).

[0198] Drugi kanceri koji se mogu lečiti jedinjenjima pronalaska uključuju rak kostiju, intraokularni karcinom, ginekološki karcinom, kancer endokrinog sistema, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa , rak hipofize, trostruko negativan rak dojke (TNBC) i kanceri izazvani uticajem životne sredine, uključujuć i one izazvane azbestom.

[0199] Dalji primeri karcinoma uključuju hematopoetske maligne bolesti kao što su leukemija ili limfom, multipli mijelom, hronični limfocitni limfom, odrasla T ć elijska leukemija, B- ć elijski limfom, kožni T-ć elijski limfom, akutni leukinski nemielogeni tumor Hodgkinov limfom, mijeloproliferativne neoplazme (npr. policitemija vera, esencijalna trombocitemija i primarna mijelofibroza), Valdenstromova makrolubulinemija, limfom dlakavih ć elija, hronični mijelogeni limfom, akutni mijelogeni limfom, akutni limfomfoblastični i AIDS limfomablastiom.

[0200] Drugi kanceri koji se mogu lečiti jedinjenjima iz ovog otkrić a uključuju tumore oka, glioblastom, melanom, rabdosarkom, limfosarkom i osteosarkom.

[0201] Soli prema pronalasku takođe mogu biti korisne u inhibiciji tumorske metastize.

[0202] U nekim realizacijama, bolesti i indikacije koje se mogu lečiti korišć enjem jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na hematološke karcinome, sarkome, kancere pluć a, gastrointestinalne kancere, karcinome genitourinarnog trakta, kancere jetre, karcinome kostiju, kancere nervnog sistema, ginekološke kancere i karcinome kože.

[0203] Primeri hematoloških karcinoma uključuju limfome i leukemije kao što su akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijelogena leukemija (AML), akutna promijelocitna leukemija (APL), hroni čna limfocitna leukemija (CLL), hronična limfocitna leukemija (CLL). (CML), difuzni veliki B-ć elijski limfom (DLBCL), limfomć elija plašta (MCL), limfom marginalne zone (MZL), ne-Hodgkin limfom (uključuju ć i relaps ili refraktorni NHL), folikularni limfom (FL), Hodžkinov limfom, limfom limfom, mijeloproliferativne bolesti (npr. primarna mijelofibroza (PMF), vera policitemija (PV), esencijalna trombocitoza (ET)), sindrom mijelodisplazije (MDS), T-ć elijski akutni limfoblastični limfom (T-ALL), multipli mijelom, kožni T- ć elijski limfom, periferni T-ć elijski limfom, Valdenstromova makroglobulinemija, limfom dlakavih ć elija, hroni čni mijelogeni limfom i Burkitov limfom.

[0204] Primeri sarkoma uključuju hondrosarkom, Juingov sarkom, osteosarkom, rabdomiosarkom, angiosarkom, fibrosarkom, liposarkom, miksom, rabdomiom, rabdosarkom, fibrom, lipom, lipom, terom, ter

[0205] Primeri karcinoma pluć a uključuju karcinom ne-malih ć elija plu ć a (NSCLC), sitno ć elijski karcinom pluć a, bronhogeni karcinom (skvamozne ć elije, nediferencirane male ć elije, nediferencirane velike ć elije, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhotomaromatomom i mezoteliom.

[0206] Primeri karcinoma gastrointestinalnog trakta uključuju karcinom jednjaka (karcinom skvamoznih ć elija, adenokarcinom, lejomiosarkom, limfom), želuca (karcinom, limfom, leiomiosarkom), pankreasa (ductal adenocarcinoma, insulina carcinoma, insulina carcinoma, glukonomski tumor). vipoma), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Kaposijev sarkom, lejomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartoma i

1

žučnog kanala), kancer leioma i rak žuči.

[0207] Primeri karcinoma genitourinarnog trakta uključuju karcinom bubrega (adenokarcinom, Vilmov tumor [nefroblastoma], karcinom bubrežnihć elija), bešike i uretre (karcinom skvamoznih ć elija, karcinom prelaznih ć elija, adenokarcinom prostate, urothelijski karcinom adenokarcinom, sarkom) i testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijskih ć elija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidne tumore, lipom).

[0208] Primeri karcinoma jetre uključuju hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom i hemangiom.

[0209] Primeri karcinoma kostiju uključuju, na primer, osteogeni sarkom (osteosarkom) , fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni limfom (sarkom retikulumskih ć elija), multipli mijelom, hordom malignih tumora gigantskih ć elija, osteohronfrom (osteokartilaginalni sarkom, osteohromatozni osteohondrom, osteohondrome, osteohostoze), tumore gigantskih ć elija.

[0210] Primeri karcinoma nervnog sistema uključuju kancere lobanje (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, deformisani osteitis), moždane ovojnice (meningiom, meningiosarkom, gliomatoza), mozga (astrocitom, meduoblastom, glinemiamoma, ependomiamoma, ependomiomoma), glioblastom, multiformni glioblastom, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, urođene tumore) i kičmene moždine (neurofibroma, meningioma, glioma, sarkoma), kao i neuroblastoma, Lhermitte-Duklosove bolesti, neoplazme centralnog sistema (NS), primarni CNS limfom i tumor osovine kičme.

[0211] Primeri ginekoloških karcinoma uključuju karcinom materice (karcinom endometrijuma), grlić a materice (karcinom grlić a materice, pre-tumorska cervikalna displazija), jajnika (karcinom jajnika (serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistaden-okarcinomski karcinom, neklasi čni granulosakinom karcinom), ć elijski tumori, tumori Sertoli-Leidig ć elija, disgerminom, maligni teratom), vulva (karcinom skvamoznih ć elija, intraepitelni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (karcinom jasnihć elija, karcinom skvamoznih ć elija, skvanomska ć elija skvamoza i jajovoda (karcinom).

[0212] Primeri karcinoma kože uključuju melanom, karcinom bazalnih ć elija, karcinom skvamoznih ć elija, Kaposijev sarkom, rak kože Merkel ć elija, mlade displastične ćelije, lipom, angiom, dermatofibrom i keloid.

[0213] Primeri karcinoma glave i vrata uključuju glioblastom, melanom, rabdosarkom, limfosarkom, osteosarkom, karcinom skvamoznih ć elija, adenokarcinom, oralni kancer, kancer larinksa, rak nazofarinksa, kancer nazalne i paranazalne žlezde i karcinom paranazalnih žlezda.

[0214] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za lečenje hepatocelularnog karcinoma kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata korak davanja navedenom pacijentu soli jedinjenja Formule I ili soli jedinjenja Formule II, ili kompozicija koja sadrži so jedinjenja Formule I ili so jedinjenja Formule II.

[0215] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za lečenje rabdomiosarkoma, raka jednjaka, raka dojke ili raka glave ili vrata, kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata korak davanja navedenom pacijentu soli jedinjenja Formule I ili soli jedinjenja Formule II, ili kompozicije koja sadrži so jedinjenja Formule I ili so jedinjenja Formule II.

[0216] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja kancera, pri čemu je kancer izabran između hepatocelularnog karcinoma, raka dojke, raka mokrać ne be šike, kolorektalnog karcinoma, melanoma, mezotelioma, raka pluć a, raka prostate, raka pankreasa, raka testisa, karcinoma štitne žlezde, karcinoma skvamoznihć elija, glioblastoma, neuroblastoma, raka materice i rabdosarkoma.

[0217] Usmeravanje na TAM receptorske tirozin kinaze može da obezbedi terapeutski pristup za lečenje virusnih bolesti (T Shibata, et al. The Journal of Immunology, 2014, 192, 3569-3581). Ovaj pronalazak obezbeđuje metod za lečenje infekcija kao što su virusne infekcije. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine soli jedinjenja Formule I ili soli jedinjenja Formule II, ili kompozicije koja sadrži so jedinjenja Formule I ili so jedinjenja Formule I i jedinjenja Formule II.

[0218] Primeri virusa koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, virus humane imunodeficijencije, humani papiloma virus, virus gripa, hepatitis A, B, C ili D viruse, adenovirus, pokvirus, virus herpes simpleksa, humani citomegalovirus, virus te škog akutnog respiratornog sindroma, virus ebole, virus Marburg i virus morbila. U nekim realizacijama, virusi koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, hepatitis (A, B ili C), virus herpesa (npr. VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II i CMV, Epstein Barr virus), adenovirus, virus gripa, flavivirusi (na primer: virus Zapadnog Nila, denga, krpeljni encefalitis, žuta groznica, Zika), ehovirus, rinovirus, Koksaki virus, kornovirus, respiratorni sincicijalni virus, virus zau ški, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeole, parvovirus, virus vakcinije, virus HTLV, virus denge, papiloma virus, virus mekušaca, poliovirus, virus besnila, virus JC i virus arbovirusnog encefalitisa.

[0219] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za lečenje formiranja tromba (JMEM Cosemans et al. J. of Thrombosis and Haemostasis 2010, 8, 1797-1808 i A. Angelillo-Scherrer et al. J. Clin. Invest). 2008, 118, 583-596).

1

Kombinovane terapije

[0220] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa ili metoda lečenja kao što su, na primer, antivirusni agensi, hemoterapeutici ili drugi agensi protiv raka, pojačivači imuniteta, imunosupresivi, zračenje, antitumorske i antivirusne vakcine, terapija citokinom ( npr., IL2, GM-CSF, itd.), i/ili inhibitori tirozin kinaze se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima Formule (I) ili jedinjenjem kako je ovde opisano za lečenje bolesti, poremeć aja ili stanja povezanih sa TAM. Sredstva se mogu kombinovati sa prisutnim solima (npr., npr. solima jedinjenja Formule I i II) u jednom doznom obliku, ili se agensi mogu davati istovremeno ili uzastopno kao odvojeni dozni oblici.

[0221] Pogodni antivirusni agensi predviđeni za upotrebu u kombinaciji sa solima ovog pronalaska mogu sadržati nukleozidne i nukleotidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleozidne reverzne transkriptaze, inhibitori verzirane transkriptaze (NNRTI), inhibitore proteaze i druge antivirusne lekove.

[0222] Primeri pogodnih NRTI-a uključuju zidovudin (AZT); didanozin (ddl); zalcitabin (ddC); stavudin (d4T); lamivudin (3TC); abakavir (1592U89); adefovirdipivoksil [bis(POM)-PMEA]; lobukavir (BMS-180194); BCH-10652; emitrični-itabin [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (takođe nazvan beta-L-D4C i nazvan beta-L-2’, 3’-dikleoksi-5-fluoro-citiden); DAPD, ((-)-be-ta-D-2,6,-diamino-purin dioksolan); i lodenozin (FddA). Tipi čni pogodni NNRTI uključuju nevirapin (BI-RG-587); delaviradin (BHAP, U-90152); efavirenc (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoksi-metil)-5-(1-met-iletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidindion); i (+)-kalanolid A (NSC-675451) i B. Tipični pogodni inhibitori proteaze uključuju sakvinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141V94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; i AG-1549. Ostali antivirusni agensi uključuju hidroksiureju, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafuzid i Iisum Project No. 11607.

[0223] Pogodni agensi za upotrebu u kombinaciji sa solima ove aplikacije za lečenje raka uključuju hemoterapeutske agense, ciljane terapije raka, imunoterapije ili terapiju zra čenjem. Soli ovog pronalaska mogu biti efikasne u kombinaciji sa antihormonskim agensima za lečenje raka dojke i drugih tumora. Pogodni primeri su antiestrogeni agensi uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na tamoksifen i toremifen, inhibitore aromataze uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na letrozol, anastrozol i eksemestan, adrenokortikosteroide (npr. prednizon), progestine (npr. megastrol acetat) i antagoniste receptora estrogena (npr. fulvestrant ). Pogodni anti-hormonski agensi koji se koriste za lečenje raka prostate i drugih karcinoma takođe se mogu kombinovati sa jedinjenjima prema ovom pronalasku. Ovo uključuje anti-androgene uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na flutamid, bikalutamid i nilutamid, analoge luteinizirajuć eg hormona koji oslobađa hormon (LHRH), uključuju ć i leuprolid, oserelin, triptorelin i histrelin, LHRH antagoniste (npr. degareliks), blokatore androgenih receptora (npr. enzaluta) i sredstva koja inhibiraju proizvodnju androgena (npr. abirateron).

[0224] Soli ovog pronalaska mogu se kombinovati sa ili u nizu sa drugim agensima protiv kinaza membranskih receptora, posebno za pacijente koji su razvili primarnu ili ste čenu rezistenciju na ciljanu terapiju. Ovi terapeutski agensi uključuju inhibitore ili antitela protiv EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, PDGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, TrkA, TrkB, TrkC, ROS, c-Kit ili Flt-3 i anti fuzione protein kinaze povezane sa rakom kao što su Bcr-Abl i EML4-Alk. Inhibitori protiv EGFR uključuju gefitinib i erlotinib, a inhibitori protiv EGFR/Her2 uključuju ali nisu ograničeni na dakomitinib, afatinib, lapitinib i neratinib. Antitela protiv EGFR uključuju, ali nisu ograničena na cetuksimab, panitumumab i necitumumab. Inhibitori c-Met mogu se koristiti u kombinaciji sa TAM inhibitorima. To uklju čuje onartumzumab, tivantnib i INC-280. Sredstva protiv FGFR-a uključuju, ali ne ograničavajuć i se na AZD4547, BAI1187982, ARK087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, lucitanib, dovitinib, TAS-120, JNJ-42756493 i Debio1347. Agenti protiv Trksa uključuju, ali ne ograničavajuć i se na LOKSO-101 i RKSDKS-101. Sredstva protiv Abl (ili Bcr-Abl) uključuju imatinib, dasatinib, nilotinib i ponatinib, a sredstva protiv Alk (ili EML4-ALK) uključuju krizotinib.

[0225] Inhibitori angiogeneze mogu biti efikasni kod nekih tumora u kombinaciji sa TAM inhibitorima. Ovo uključuje antitela protiv VEGF ili VEGFR ili inhibitore kinaze VEGFR. Antitela ili drugi terapeutski proteini protiv VEGF uključuju bevacizumab i aflibercept. Inhibitori VEGFR kinaza i drugi inhibitori antiangiogeneze uključuju, ali nisu ograničeni na sunitinib, sorafenib, aksitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib i vandetanib.

[0226] Aktivacija intracelularnih signalnih puteva je česta kod raka, a agensi koji ciljaju komponente ovih puteva su kombinovani sa agensima za ciljanje receptora da bi se pobolj šala efikasnost i smanjila rezistencija. Primeri agenasa koji se mogu kombinovati sa jedinjenjima ovog otkrić a uklju čuju inhibitore PI3K-AKT-mTOR puta, inhibitore Raf-MAPK puta, inhibitore JAK-STAT puta, inhibitore Pim kinaza i inhibitore proteinskih šaperona i progresija ć elijskog ciklusa.

[0227] Sredstva protiv PI3 kinaze uključuju ali nisu ograničena na pilaralisib, idelalisib, buparlisib i IPI-549. U nekim realizacijama, PI3K inhibitor je selektivan za PI3K alfa, PI3K beta, PI3K gama ili PI3K delta.

1

Inhibitori mTOR kao što su rapamicin, sirolimus, temsirolimus i everolimus mogu se kombinovati sa inhibitorima TAM kinaze. Drugi pogodni primeri uključuju ali nisu ograničeni na vemurafenib i dabrafenib (Raf inhibitori) i trametinib, selumetinib i GDC-0973 (MEK inhibitori). Inhibitori jednog ili vi še JAK-a (npr. ruksolitinib, baricitinib, tofacitinib), Hsp90 (npr. tanespimicin), ciklin zavisne kinaze (npr. palbociklib), PARP (npr. olaparib) i proteazoma (npr. bortezomib) takođe mogu, da se kombinuju sa jedinjenjima prema ovom pronalasku. U nekim realizacijama, JAK inhibitor je selektivan za JAK1 u odnosu na JAK2 i JAK3. Sredstva protiv Pim kinaza uključuju, ali ne ograničavajuć i se na LGH447, INCB053914 i SGI-1776.

[0228] Drugi pogodni agensi za upotrebu u kombinaciji sa solima ovog pronalaska uključuju kombinacije hemoterapije kao što su dubleti na bazi platine koji se koriste kod raka pluć a i drugih čvrstih tumora (cisplatin ili karcinoma). boplatin plus gemcitabin; cisplatin ili karboplatin plus docetaksel; cisplatin ili karboplatin plus paklitaksel; cisplatin ili karboplatin plus pemetreksed) ili čestice vezane za gemcitabin plus paklitaksel (Abrakane®).

[0229] Pogodni hemoterapeutski ili drugi agensi protiv karcinoma uključuju, na primer, agense za alkilovanje (uključujuć i, bez ograničenja, azot iperite, etilenimin derivate, alkil sulfonate, nitrozouree i triazene) kao što su uracil senf, hlormetoksinTM (hlormetoksin)C , ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilen-melamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin i temozolomid.

[0230] Drugi pogodni agensi za upotrebu u kombinaciji sa solima ovog pronalaska uključuju: dakarbazin (DTIC), opciono, zajedno sa drugim lekovima za hemoterapiju kao što su karmustin (BCNU) i cisplatin; "Dartmouth režim", koji se sastoji od DTIC, BCNU, cisplatina i tamoksifena; kombinacija cisplatina, vinblastina i DTIC-a; ili temozolomid. Ovde data jedinjenja takođe mogu da se kombinuju sa lekovima za imunoterapiju, uključujuć i citokine kao što su interferon alfa, interleukin 2 i inhibitori faktora tumorske nekroze (TNF).

[0231] Pogodni hemoterapeutski ili drugi agensi protiv raka uključuju, na primer, antimetabolite (uključujuć i, bez ograničenja, antagoniste folne kiseline, analoge pirimidina, analoge purina i inhibitore adenozin deaminaze) kao što su met-otreksat, 5-fluorouracil, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin fosfat, pentostatin i gemcitabin.

[0232] Pogodni hemoterapeutski ili drugi agensi protiv raka dalje uključuju, na primer, određene prirodne proizvode i njihove derivate (na primer, vinka alkaloide, antitumorske antibiotike, enzime, limfokine i epipodofilotoksine) kao što su vinblastin, vinkristin, vindezin, daktinomicin , daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, ara-C, paklitaksel (TAKSOLTM), mitramicin, deoksikoformicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, interferoni (posebno IFN-a), etopozid i tenipozid.

[0233] Ostali citotoksični agensi uključuju navelbene, CPT-11, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin, ciklofosfamid, ifosamid i droloksafin.

[0234] Takođe su pogodna citotoksična sredstva kao što je epidofilotoksin; antineoplastični enzim; inhibitor topoizomeraze; prokarbazin; mitoksantron; koordinacioni kompleksi platine kao što su cis-platina i karboplatin; modifikatori biološkog odgovora; inhibitori rasta; antihormonski terapijski agensi; leucovorin; tegafur; i hematopoetski faktori rasta.

[0235] Drugi agensi protiv karcinoma obuhvataju terapeutike antitela kao što je trastuzumab (Herceptin), antitela na kostimulatorne molekule kao što su CTLA-4, 4-1BB i PD-1, ili antitela na citokine (IL-10, TGF-b, itd.).

[0236] Ostali agensi protiv raka uključuju inhibitore CSF1R (PLKS3397, LI3022855, itd.) i CSF1R antitela (IMC-CS4, RG7155, itd.).

[0237] Ostali agensi protiv karcinoma uključuju BET inhibitore (INCB054329, OTKS015, CPI-0610, itd.), LSD1 inhibitore (GSK2979552, INCB059872, itd.), HDAC inhibitore (panobinostat, vorinostat, itd.), DNK inhibitore metilaciaze transfera i decitabin) i druge epigenetske modulatore.

[0238] Ostali agensi protiv raka uključuju Bcl2 inhibitor ABT-199 i druge inhibitore proteina porodice Bcl-2.

[0239] Drugi agensi protiv raka uključuju inhibitor TGF beta receptor kinaze kao što je LI2157299.

[0240] Drugi agensi protiv raka uključuju BTK inhibitor kao što je ibrutinib.

[0241] Ostali agensi protiv karcinoma uključuju inhibitore beta kateninskog puta, inhibitore puteva zareza i inhibitori puteva.

[0242] Drugi agensi protiv raka uključuju inhibitore poremeć aja proliferacije ć elija povezanih s kinazama. Ove kinaze uključuju, ali nisu ograničene na Aurora-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, efrin receptor kinaze, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmk , GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk i SGK.

[0243] Drugi agensi protiv raka takođe uključuju one koji blokiraju migraciju imunih ć elija, kao što su antagonisti na hemokinske receptore, uključujuć i CCR2 i CCR4.

[0244] Drugi agensi protiv karcinoma takođe uključuju one koji poveć avaju imuni sistem, kao što su adjuvansi ili adaptivni transfer T ć elija.

2

[0245] Vakcine protiv raka uključuju dendritske ć elije, sintetičke peptide, DNK vakcine i rekombinantne viruse.

[0246] Jedan ili više dodatnih inhibitora imunološke kontrolne tačke mogu se koristiti u kombinaciji sa soli kao što je ovde opisano za lečenje bolesti, poremeć aja ili stanja povezanih sa TAM. Primeri inhibitora imunološke kontrolne tačke uključuju inhibitore protiv molekula kontrolne tačke imuniteta kao što su CD20, CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, CD137 poznati (poznati kao 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7- H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, CD96, TIGIT, PD-1, PD-L1 i PD-L2. U nekim realizacijama, molekul imune kontrolne tačke je stimulativni molekul kontrolne tačke izabran između CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR i CD137. U nekim realizacijama, molekul imunološke kontrolne tačke je inhibitorni molekul kontrolne tačke izabran između A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, CD96, TIGIT i VISTA. U nekim realizacijama, ovde date soli mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više agenasa izabranih između KIR inhibitora, TIGIT inhibitora, LAIR1 inhibitora, CD160 inhibitora, 2B4 inhibitora i TGFR beta inhibitora.

[0247] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je anti-PDl antitelo, anti-PD-Ll antitelo ili anti-CTLA-4 antitelo.

[0248] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1, npr., anti-PD-1 monoklonsko antitelo. U nekim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab, pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 ili AMP-224. U nekim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab, pembrolizumab ili PDR001. U nekim realizacijama, anti-PDl antitelo je pembrolizumab.

[0249] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, npr., anti-PD-Ll monoklonsko antitelo. U nekim realizacijama, anti-PD-Ll monoklonsko antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (takođe poznat kao RG7446) ili MSB0010718C. U nekim realizacijama, anti-PD-Ll monoklonsko antitelo je MPDL3280A (atezolizumab) ili MEDI4736 (durvalumab).

[0250] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, npr., anti-CTLA-4 antitelo. U nekim realizacijama, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab ili tremelimumab.

[0251] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor LAG3, npr., anti-LAG3 antitelo. U nekim realizacijama, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016 ili LAG525.

[0252] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor GITR, npr., anti-GITR antitelo. U nekim realizacijama, anti-GITR antitelo je TRX518, MK-4166, INCAGN01876 ili MK-1248.

[0253] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor OX40, npr., anti-OX40 antitela ili OX40L fuzionog proteina. U nekim realizacijama, anti-OX40 antitelo je MEDI0562, INCAGN01949, GSK2831781, GSK-3174998, MOKSR-0916, PF-04518600 ili LAG525. U nekim realizacijama, fuzioni protein OX40L je MEDI6383.

[0254] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CD20, npr., anti-CD20 antitela. U nekim realizacijama, anti-CD20 antitelo je obinutuzumab ili rituksimab.

[0255] Soli ovog pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim antitelima. U nekim realizacijama, jedan od domena bispecifičnog antitela cilja na PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 ili TGFb receptor.

[0256] Soli ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili vi še agenasa za lečenje bolesti kao što je rak. U nekim realizacijama, agens je sredstvo za alkilovanje, inhibitor proteazoma, kortikosteroid ili imunomodulatorno sredstvo. Primeri agensa za alkilovanje uključuju ciklofosfamid (CI), melfalan (MEL) i bendamustin. U nekim realizacijama, inhibitor proteasoma je karfilzomib. U nekim realizacijama, kortikosteroid je deksametazon (DEX). U nekim realizacijama, imunomodulatorno sredstvo je lenalidomid (LEN) ili pomalidomid (POM).

[0257] Soli ovog pronalaska mogu se kombinovati sa drugim imunogenim agensom, kao što su ć elije raka, prečišć eni tumorski antigeni (uključuju ć i rekombinantne proteine, peptide i molekule ugljenih hidrata), ć elije i ć elije transfektovane genima koji kodiraju citokine koji stimuli šu imunitet. Neograničavaju ć i primeri vakcina protiv tumora koje se mogu koristiti uključuju peptide antigena melanoma, kao što su peptidi gp100, MAGE antigeni, Trp-2, MARTI i/ili tirozinaza, ili tumorske ć elije transfektovane da eksprimiraju citokin GM-CSF.

[0258] Soli ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa protokolom vakcinacije za lečenje kancera. U nekim realizacijama, ć elije tumora se transduciraju da eksprimiraju GM-CSF. U nekim realizacijama, vakcine protiv tumora uključuju proteine iz virusa koji su umešani u karcinom kod ljudi, kao što su humani papiloma virusi (HPV), virusi hepatitisa (HBV i HCV) i Kaposijev virus herpes sarkoma (KHSV). U nekim realizacijama, soli ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa tumorskim specifi čnim antigenom kao što su proteini toplotnog šoka izolovani iz samog tumorskog tkiva. U nekim realizacijama, soli ovog pronalaska mogu se kombinovati sa imunizacijom dendritskih ć elija da bi se aktivirali mo ć ni antitumorski odgovori.

[0259] Soli ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim makrocikličnim peptidima koji ciljaju efektorske ć elije koje eksprimiraju Fc alfa ili Fc gama receptor na ć elije tumora. Soli ovog pronalaska se takođe mogu kombinovati sa makrocikličnim peptidima koji aktiviraju imuni odgovor domać ina.

[0260] Soli ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa inhibitorima arginaze, na primer CB-1158.

[0261] Soli ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili vi še inhibitora metaboličkih enzima. U nekim realizacijama inhibitor metaboličkog enzima je inhibitor ili IDOL, TDO ili arginaza. Primeri IDO1 inhibitora uključuju epakadostat i NGL919.

[0262] Soli ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa transplantacijom ko štane srži za lečenje raznih tumora hematopoetskog porekla.

[0263] Soli ovog pronalaska se mogu koristiti kao antikoagulans kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim antikoagulansima uključujuć i, ali bez ograničenja na, apiksaban, dabigatran, edoksaban, fondaparineks, heparin, rivaroksaban i varfarin.

[0264] Metode za bezbednu i efikasnu primenu već ine ovih hemoterapeutskih agenasa su poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Pored toga, njihova primena je opisana u standardnoj literaturi. Na primer, primena mnogih hemoterapeutskih agenasa je opisana u "Phisicians' Desk Reference" (PDR, npr., izdanje iz 1996., Medical Economics Company, Montvale, NJ), čiji je sadržaj uključen ovde kao referenca kako je postavljeno dalje u celini.

Farmaceutske formulacije i dozni oblici

[0265] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, ovde date soli mogu se davati u obliku farmaceutskih kompozicija koje se odnose na kombinaciju jedinjenja datog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci i mogu se davati na različite načine, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman i od područja na treba tretirati. Primena može biti lokalna (uključujuć i oftalmološke i mukozne membrane uključuju ć i intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), pluć na (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključuju ć i nebulizatorom; intratrahealna, intranazalna, epidermalna i transdermalna), okularna, oralna ili parenteralno. Metode za o čnu isporuku mogu uključiti lokalnu primenu (kapi za oči), subkonjunktivalne, periokularne ili intravitrealne injekcije ili uvođenje balon kateterom ili oftalmološkim umetcima koji se hirurški postavljaju u konjuktivnu kesu. Parenteralna administracija uključuje intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu ili intramuskularnu injekciju ili infuziju; ili intrakranijalno, npr., intratekalno ili intraventrikularno, davanje. Parenteralna primena može biti u obliku jedne bolus doze, ili može biti, na primer, kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za lokalnu primenu mogu uklju čivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, te čnosti i prahove. Uobičajeni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljne baze, zgušnjivači i slično mogu biti neophodni ili poželjni.

[0266] Ova prijava takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jednu ili više ovde datih soli (npr. soli jedinjenja Formule I i II) u kombinaciji sa jednim ili vi še farmaceutski prihvatljivih nosača. U pravljenju kompozicija prema ovom pronalasku, aktivni sastojak se tipično meša sa ekscipijensom, razblažuje ekscipijensom ili je zatvoren unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira ili drugog kontejnera. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, to može biti čvrst, polučvrst ili tečni materijal, koji deluje kao nosač, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Dakle, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže npr. do 10 % težine aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilni rastvori za injekcije i sterilno upakovani pra škovi.

[0267] U pripremi formulacije, aktivno jedinjenje (ili oblici soli prema pronalasku) se mo že samleti da bi se obezbedila odgovarajuć a veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorljivo, može se samleti do veličine čestica manje od 200 mesh. Ako je aktivno jedinjenje u suštini rastvorljivo u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem da bi se obezbedila suštinski ujednačena distribucija u formulaciji, npr. oko 40 mesh.

[0268] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu bagrem, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinil-celulozu, livinilpir, vodu, metil celuloze. Formulacije mogu dodatno uklju čiti: sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; agensi za emulgovanje i suspendovanje; sredstva za konzerviranje kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivači; i arome. Kompozicije ovog pronalaska mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka posle davanja pacijentu primenom procedura poznatih u tehnici.

[0269] Kompozicije se mogu formulisati u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 100 mg, najčešć e oko 10 do oko 30 mg, aktivnog sastojka. Termin "oblici jedinične doze" odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa odgovarajuć im farmaceutskim ekscipijensom.

[0270] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom opsegu doza i generalno se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da ć e količinu jedinjenja koje se stvarno primenjuje obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujuć i stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno primenjeno jedinjenje, godine starosti, te žina i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta i slično.

[0271] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirala čvrsta kompozicija pre formulacije koja sadrži homogenu smešu jedinjenja prema ovom pronalasku. Kada se ove kompozicije pre formulacije nazivaju homogenim, aktivni sastojak je tipično ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji, tako da se kompozicija mo že lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se zatim deli na jedinične dozne oblike tipa opisanog iznad koji sadrže od, na primer, 0,1 do oko 500 mg aktivnog sastojka ovog pronalaska.

[0272] Tablete ili pilule prema ovom pronalasku mogu biti obložene ili na drugi način spojene da bi se dobio oblik doze koji daje prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju dozu i spoljašnju komponentu doze, pri čemu je poslednja u obliku omotača preko prethodnog. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i dozvoli unutrašnjoj komponenti da netaknuto prođe u duodenum ili da se odloži u oslobađanju. Različiti materijali se mogu koristiti za takve enteričke slojeve ili obloge, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.

[0273] Tečni oblici u koje se soli i kompozicije ovog pronalaska mogu ugraditi za oralnu primenu ili injekcijom uključuju vodene rastvore, sirupe sa odgovarajuć im ukusom, vodene ili uljne suspenzije i emulzije sa ukusom sa jestivim uljima kao što je ulje pamučnog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slična farmaceutska sredstva.

[0274] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i prahove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je opisano. U nekim realizacijama, kompozicije se daju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Rastvori za raspršivanje mogu da se udišu direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može pričvrstiti na podloga za maske za lice ili mašinu za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzije ili praha mogu se davati oralno ili nazalno iz uređaja koji daju formulaciju na odgovaraju ć i način.

[0275] Količina soli (npr. soli jedinjenja Formule I i II) ili kompozicije koja se daje pacijentu ć e varirati u zavisnosti od toga šta se daje, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, način primene i sl. U terapijskim primenama, preparati se mogu davati pacijentu koji već pati od neke bolesti u količini koja je dovoljna da izleči ili u najmanjem delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze ć e zavisiti od bolesti koje se leči kao i od procene lekara koji prisustvuje u zavisnosti od faktora kao što su težina bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.

[0276] Kompozicije koje se daju pacijentu mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija opisanih gore. Ove kompozicije mogu biti sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori se mogu pakovati za upotrebu kao što jesu, ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. pH vrednosti preparata jedinjenja ć e tipično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da ć e upotreba određenih od gore navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora dovesti do formiranja farmaceutskih soli.

[0277] Terapeutska doza jedinjenja ili soli ovog pronalaska može da varira u zavisnosti od, na primer, posebne upotrebe za koju je tretman napravljen, načina davanja jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta, i presuda lekara koji propisuje lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja ili soli datih ovde u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujuć i doziranje, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, ovde data jedinjenja ili soli mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10 % tež/tež jedinjenja ili soli za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 mg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim realizacijama, opseg doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje ć e verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremeć aja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i način njegovog davanja. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz

2

krivulja doza-odgovor izvedenih iz in vitro test sistema ili na životinjskim modelima.

[0278] Jedinjenja ili soli date ovde takođe mogu da se formulišu u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka koji mogu uključiti bilo koji farmaceutski agens kao što su antivirusni agensi, vakcine, antitela, pojačivači imuniteta, imunosupresivi, antiinflamatorni agensi i slično .

Kompleti

[0279] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske komplete korisne, na primer, u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremeć aja povezanih sa TAM, gojaznosti, dijabetesa i drugih bolesti koje se ovde pominju, a koji uključuju jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efektivna količina soli (npr. soli jedinjenja Formule I i II) koja je ovde data. Takvi kompleti mogu dalje uključivati, ako se želi, jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta, kao što su, na primer, posude sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni kontejneri, itd., kao što ć e biti očigledno stručnjacima u ovoj oblasti. Uputstva, bilo kao umetci ili kao etikete, koja ukazuju na količine komponenti koje treba davati, uputstva za primenu i/ili uputstva za mešanje komponenti, takođe mogu biti uključena u komplet.

PRIMERI

[0280] Pronalazak ć e biti opisan detaljnije putem konkretnih primera. Slede ć i primeri su ponu đeni u ilustrativne svrhe i nemaju nameru da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci ć e lako prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu promeniti ili modifikovati da bi dali su štinski iste rezultate. Utvrđeno je da su jedinjenja iz Primera inhibitori TAM kinaza kao što je opisano u nastavku.

Opšte metode

[0281] Pripremna LC-MS prečišć avanja nekih od pripremljenih jedinjenja izvedena su na Waters masenim usmerenim frakcionacionim sistemima. Osnovni epodešavanje opreme, protokoli i upravljački softver za rad ovih sistema su detaljno opisani u literaturi. Vidi npr. „Konfiguracija razbla živanja sa dve pumpe i kolone za preparativni LC-MS“, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimiziranje pripremnih LC-MS konfiguracija i metoda za prečišć avanje paralelne sinteze", K. Blom, R. Sparks, J. Doughti, G. Everlof, T. Hakue, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); i "Preparativno LC-MS prečišć avanje: poboljšana optimizacija specifične metode jedinjenja", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Izdvojena jedinjenja su tipično podvrgnuta analitičkoj tečnoj hromatografskoj masenoj spektrometriji (LCMS) radi provere čistoć e pod slede ć im uslovima: Instrument; Agilent 1100 serija, LC/MSD, Kolona: Waters Sunfire<TM>C185 µm veličina čestica, 2,1 x 5,0 mm, puferi: mobilna faza A: 0,025 % TFA u vodi i mobilna faza B: acetonitril; gradijent od 2 % do 80 % B za 3 minuta sa brzinom protoka 2,0 mL/min.

[0282] Neka od pripremljenih jedinjenja su takođe razdvojena na preparativnoj skali tečnom hromatografijom visokih performansi reverzne faze (RP-HPLC) sa MS detektorom ili fle š hromatografijom (silika gel) kao što je naznačeno u Primerima. Tipični uslovi preparativne reverzno-fazne tečne hromatografije visokih performansi (RP-HPLC) na koloni su sledeć i:

pH = 2 prečiš ć avanja:<TM>C185 µm veličine čestica, 19 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0,1 % TFA (trifluorosirć etna kiselina) u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/minut, gradijent odvajanja je optimizovan za svako jedinjenje kori šć enjem protokola za optimizaciju specifične metode jedinjenja kao što je opisano u literaturi [videti "Preparativno LCMS prečišć avanje: poboljšana optimizacija specifične metode jedinjenja", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipično, brzina protoka korišć ena sa kolonom od 30 x 100 mm bila je 60 mL/min.

pH = 10 prečišć avanja: Waters XBridge C185 µm veličine čestica, 19 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0,15 % NH4OH u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/minut, gradijent odvajanja je optimizovan za svako jedinjenje kori šć enjem protokola za optimizaciju specifične metode jedinjenja kao što je opisano u literaturi [videti "Preparativno LCMS prečišć avanje: poboljšana optimizacija specifične metode jedinjenja", K. Blom, B. Glass , R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipično, brzina protoka korišć ena sa kolonom od 30 k 100 mm bila je 60 mL/min.

Primer 1. Sinteza N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)- 1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid maleat (maleatna so jedinjenja I, Forma I)

[0283]

Korak 1. 5-bromo-7-(piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amin dihidrohlorid (Jedinjenje 2)

[0284] U posudu sa 5 grla od 22 L sa okruglim dnom opremljenom mehaničkom mešalicom, grejnim poklopcem, termalnim parom, refluks kondenzatorom, ulazom za azot i izlazom za azot stavljen je tercbutil 4-(4-amino) -5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 1, 880 g, 2,221 mol) u dihlorometanu (DCM, 8,0 L) na sobnoj temperaturi. U suspenziju je dodata hlorovodonična kiselina u 2-propanolu (5,8 N, 2,7 L, 15,66 mol, 7,05 ekv.). Smeša je zagrejana na 35 °C. Posle 4 sata, reakciona smeša je razblažena terc-butil metil etrom (TBME, 4,5 L). Dobijena smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i isprana sa TBME (2.0 L). Kolač je sušen na filteru u kuć nom vakuumu 24 sata da bi se dobio 5-bromo-7-(piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amin dihidrohlorid (Jedinjenje 2, 848 g, 103 %) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 - 9,29 (m, 3H), 8,23 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,38 (tt, J = 11,8, 3,6 Hz, 1H), 3,30 ( d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,00 (dtd, J = 12,8, 10,1, 2,6 Hz, 2H), 2,07 (dd, J = 14,1, 3,8 Hz, 2H), 1,97 - 1,87 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) 8 150,34, 139,32, 138,92, 113,24, 109,67, 95,70, 43,06, 30,57, 26,89 ppm; C11H14BrN5(MW 295,0), LCMS (EI) m/e 296,0 (M++ H).

Korak 2. 1-(4-(4-Amino-5-bromopirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (Jedinjenje 3).

[0285] U posudu sa 5 grla od 22 L sa okruglim dnom opremljenom mehaničkom mešalicom, termalnim parom, refluks kondenzatorom, ulazom za azot i izlazom za azot stavljen je 5-bromo-7-(piperidin-4-il) pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amin dihidrohlorid (Jedinjenje 2, 1300 g, 3,522 mol) u N-metil piperidinonu (NMP, 10 L) na sobnoj temperaturi. U suspenziju je dodat N,N-diizopropiletilamin (1593 g, 12,3 mol). Smeša je ohlađena na 10 °C pre punjenja izobutiril hlorida (388 g, 3.645 mol). Reakcija je me šana na sobnoj temperaturi i prać ena pomo ć u HPLC. Dodat je izobutiril hlorid (22,5 g, 0,211 mol) da bi se potro šio sav početni materijal. Kada je reakcija završena, reakciona smeša je filtrirana kroz Celite jastučić .

2

Dobijeni filtrat je ohlađen na 10 °C, postepeno je dodavana voda (26 L) da bi se proizvod istaložio. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, i isprane vodom (12 L). Kolač je sušen na filteru u kuć nom vakuumu 48 sati da bi se dobio 1-(4-(4-amino-5-bromopirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin- 1-il)-2-metilpropan-1-on (Jedinjenje 3, 1095 g, 85 %) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,51 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,35 - 3,30 (m, 1H), 3,12 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,64 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) d 174,50, 155,68, 148,37, 135,22, 111,36, 110,65, 87,27, 45,34, 41,61, 331,3 pp; C15H20BrN5O (MW 365,09), LCMS (EI) m/e 366,1 (M+ H).

Korak 3. 1-(4-(4-Amino-5-(4-aminofenil)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2 -metilpropan-1-on (Jedinjenje 5).

[0286] Balon sa okruglim dnom sa 5 grla i zapreminom od 22 L opremljen mehaničkom mešalicom, poklopcem za grejanje, termalnim parom, refluks kondenzatorom, ulazom za azot i izlazom za azot je napunjen sa 1-(4-(4-amino) -5-bromopirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (Jedinjenje 3, 700 g, 1,911 mol), 4 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (jedinjenje 4, 502 g, 2,293 mol) i kalijum karbonat (528 g, 3,822 mol) u 1-butanolu (7,7 L) i vode (1,4 L) na sobnoj temperaturi. U smešu je dodat hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum( II) (XPhos Pd G2, 90 g, 115 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona sme ša je degazirana i ponovo napunjena azotom pre zagrevanja do 80 °C. Posle dva sata na 80 °C, u reakcionu smešu je dodat n-heptan (8 L). Dobijena suspenzija je ohlađena do sobne temperature. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, i isprane vodom (6 L). Kolač je sušen na filteru u kuć nom vakuumu 72 sata da bi se dobio 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7 -il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (Jedinjenje 5, 648 g, 90 %) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,53 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,38 (ddd, J = 11,8, 8,2, 3,8 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,87 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 2,71 - 2,66 (m, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 1,61 - 1,58 (m, 2H), 1,02 (d , J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) d 174.51, 156.31, 148,51, 147.65, 133.98, 130.35, 122.57, 119.37, 114.57, 109.67, 108.85, 45.48, 41.81, 32.97, 31.50, 30.56, 29.50, 20.06, 19.89 ppm; C21H26N6O (MW 378,48), LCMS (EI) m/e 379,2 (M++ H).

Korak 4. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-2,4-diokso-3-(piri-din-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje I).

[0287] U posudu sa 5 grla od 22 L sa okruglim dnom opremljenom mehanička mešalica, termalni par, ulaz za azot i izlaz azota su postavljeni 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin- 7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (Jedinjenje 5, 944 g, 2,494 mol) i 1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il) )-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina hidrohlorid (Jedinjenje 6, 801 g, 2,569 mol) u tetrahidrofuranu (THF, 10 L) na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši je dodat trietilamin (NEt3, 0,695 L, 4,988 mol). Po završetku reakcije, reakciona smeša je ravnomerno podeljena u dve boce sa okruglim dnom od 22 L. U svaki balon je napunjena voda (8 L) na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su sakupljene filtracijom. Dobijeni mokri kolač je stavljen nazad u posudu sa okruglim dnom od 22 L. U balon je napunjen THF (3,2 L) i voda (10,5 L). Suspenzija je zagrejana na 55 °C, i mešana na 55 °C dva puta sati. Čvrste materije su sakupljene filtracijom na 30 °C i isprane vodom (8 L). Kolač je sušen na filteru u kuć nom vakuumu 72 sata da bi se dobio N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4) ]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje I, 1425 g, 90 %) kao svetlosmeđa čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,64 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,06 (td, J = 7,7, 1H), 8,06 (td, J = 7,7, 1H),<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H ), 4,78 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,40 (tt, J = 11,7, 3,5 Hz, 1H ), 3,20 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,91 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,06 (dd, J = 27,7, 12,3 Hz, 2H), 2,06 (dd, J = 27,7, 12,3 Hz, 2H). ), 1,61 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 1,55 - 1,47 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d , J = 6,8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174.51, 163.02, 160.31, 156.20, 150.18, 149.98, 149.18, 148.08, 147.79, 139.55, 137.51, 134.45, 131.24, 130.23, 125.09, 124.57, 120.46, 117.98, 109.90, 109.35 , 105.27, 51.17, 45.46, 41.79, 32.97, 31.48, 30.54, 29.49, 21.09 (2-CH3), 20.07, 19.89 ppm; C34H37N9O4(MW 635,73), LCMS (EI) m/e 636,3 (M++ H).

2

Korak 5. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid maleat (maleatna so jedinjenja I, Forma I).

[0288] U reaktor od 50 L opremljen mehaničkom mešalicom, grejnom košuljicom, termičkim parom, refluks kondenzatorom, ulazom za azot i izlazom za azot postavljen je N-(4-(4-amino-7-(1) -izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il) -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje I, 1401 g, 2,204 mol) u metanolu (MeOH, 10 L) i dihlorometanu (DCM, 20 L) na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrejana na 50 °C da bi se dobio rastvor. U rastvor je dodat aktivni ugalj (70 g) i silika gel (70 g). Posle mešanja tokom 2 sata na 50 °C, smeša je filtrirana kroz Celite jastučić . Filtratu je dodata maleinska kiselina (269 g, 2.314 mol). Ve ć ina DCM je destilovan pod atmosferskim pritiskom. Čvrste materije su postepeno taložene. Čvrste materije su sakupljene filtracijom na 18 °C i isprane sa MeOH (3 L). Kolač je sušen na filteru u kuć nom vakuumu 72 sata da bi se dobio N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpipendin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4) ]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid maleat (maleatna so jedinjenja I, 1425 g, 86 %) kao sivobela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,65 - 8,63 (m, 1H), 8,06 (td, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,95 s, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,25 (s, 2H ), 4,78 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,40 (tt, J = 11,6, 3,2 Hz, 1H ), 3,20 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,90 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 1,65 - 1,57 (m, 1H), 1,56 - 1,49 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 5,5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO) d 174.52, 167.21, 163.03, 160.33, 155.20, 150.18, 149.99, 149.18, 148.07, 146.26, 139.55, 137.67, 135.32, 131.34, 130,87, 130.22, 125.09, 124.57, 120.49, 119.30, 109.80 , 109.47, 105.26, 51.17, 45.43, 41.76, 32.97, 31.45, 30.53, 29.50, 21.09 (2-CH3), 20.06, 19.89 ppm; C34H37N9O4(slobodna baza, MW 635,73), LCMS (EI) m/e 636,3 (M++ H).

Primer 2. Sinteza N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)- 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid hemisulfat (amorfan) (hemisulfatna so jedinjenja II)

2

[0290] Balon sa okruglim dnom sa 5 grla i zapreminom od 22 L opremljen mehaničkom mešalicom, poklopcem za grejanje, termalnim parom, refluks kondenzatorom, ulazom za azot i izlazom za azot je napunjen terc-butil 4-(4-amino) -5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 1, 880 g, 2,221 mol) u dihlorometanu (DCM, 8,0 L) na sobnoj temperaturi . U suspenziju je dodata hlorovodonična kiselina u 2-propanolu (5,8 N, 2,7 L, 15,66 mol, 7,05 ekv.). Smeša je zagrevana na 35 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je razblažena terc-butil metil etrom (TBME, 4,5 L) i ohlađena do sobne temperature. Suspenzija je filtrirana i isprana sa TBME (2.0 L). Kolač je sušen na filteru pod vakuumom 24 sata da bi se dobio 5-bromo-7-(piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amin dihidrohlorid (jedinjenje 2, 848 g, 103%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 - 9,29 (m, 3H), 8,23 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,38 (tt, J = 11,8, 3,6 Hz, 1H), 3,30 ( d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,00 (dtd, J = 12,8, 10,1, 2,6 Hz, 2H), 2,07 (dd, J = 14,1, 3,8 Hz, 2H), 1,97 - 1,87 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) 8 150,34, 139,32, 138,92, 113,24, 109,67, 95,70, 43,06, 30,57, 26,89 ppm; C11H14BrN5(MW 295,0), LCMS (EI) m/e 296,0 (M++ H).

2

Korak 2. 1-(4-(4-Amino-5-bromopirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-an (Jedinjenje 3).

[0291] Balon sa okruglim dnom sa 5 grla i zapreminom od 22 L opremljen mehaničkom mešalicom, termičkim parom, refluks kondenzatorom, ulazom za azot i izlazom za azot je napunjen sa 5-bromo-7-(piperidin-4-il) pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amin di-hidrohlorid (Jedinjenje 2, 1300 g, 3,522 mol) u N-metil piperidinonu (NMP, 10 L) na sobnoj temperaturi. Do suspenziji je dodat N,N-diizopropiletilamin (1593 g, 12,3 mol). Smeša je ohlađena na 10 °C i tretirana sa izobutiril hloridom (388 g, 3,645 mol). Reakciona smeša je mešana dok se zagreva do sobne temperature, i prać ena HPLC. Dodat je izobutiril hlorid (22,5 g, 0,211 mol) da bi se potrošio sav početni materijal. Kada je reakcija završena, reakciona smeša je filtrirana kroz Celite jastučić . Dobijeni filtrat je ohlađen na 10 °C i postepeno je dodavana voda (26 L) da bi se proizvod istaložio. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, i isprane vodom (12 L). Kolač je sušen na filteru pod vakuumom 48 sati da bi se dobio 1-(4-(4-amino-5-bromopirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin -1-il)-2-metilpropan-1-on (Jedinjenje 3, 1095 g, 85 %) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,51 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,35 - 3,30 (m, 1H), 3,12 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,64 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174,50, 155,68, 148,37, 135,22, 111,36, 110,65, 87,27, 45,34, 41,61, 331,3 pp; C15H20BrN5O (MW 365,09), LCMS (EI) m/e 366,1 (M+ H).

Korak 3.1-(4-(4-Amino-5-(4-aminofenil)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-an (Jedinjenje 5).

[0292] Balon sa okruglim dnom sa 5 grla i zapreminom od 22 L opremljen mehaničkom mešalicom, poklopcem za grejanje, termalnim parom, refluks kondenzatorom, ulazom za azot i izlazom za azot je napunjen sa 1-(4-(4-amino)-5-bromopirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (Jedinjenje 3, 700 g, 1,911 mol), 4 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (jedinjenje 4, 502 g, 2,293 mol) i kalijum karbonat (528 g, 3,822 mol) u 1-butanolu (7,7 L) i vode (1,4 L) na sobnoj temperaturi. Smeša je tretirana hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bi-fenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijumom( II) (XPhos Pd G2, 90 g, 115 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona sme ša je degazirana i ponovo napunjena azotom pre zagrevanja do 80 °C. Posle dva sata na 80 °C, reakciona sme ša je razblažena sa n-heptanom (8 L). Dobijena suspenzija je ohlađena do sobne temperature. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, i isprane vodom (6 L). Kolač je sušen na filteru pod vakuumom 72 sata da bi se dobio 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7- il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (Jedinjenje 5, 648 g, 90 %) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,53 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,38 (ddd, J = 11,8, 8,2, 3,8 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,87 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 2,71 - 2,66 (m, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 1,61 - 1,58 (m, 2H), 1,02 (d , J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (126 MHz, DMSO-D6) D 174,51, 156,31, 148,51, 147,65, 133,98, 130,35, 122.57, 119.37, 114.57, 109.67, 108,85, 45,48, 41,81, 32,97, 31.50, 20.06, 29.50, 20.06, 19,80, 20.06, 19,80, 20.06, 19,80, 20.06, 19,80 C21H26N6O (MW 378,48), LCMS (EI) m/e 379,2 (M++ H).

Korak 4. N(4-(4Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje II).

[0293] Balon sa 5 grla od 22 L sa okruglim dnom opremljen mehaničkom mešalicom, termičkim parom, ulazom za azot i izlazom za azot je napunjen sa 1-(4-(4-amino-5-(4-aminofenil) pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on (Jedinjenje 5, 450 g, 1,189 mol) i 1-izopropil -2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina (Jedinjenje 7, 342 g, 1,248 mol) u tetrahidrofuranu (THF, 5 L) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je tretirana trietilaminom (NEt3, 241 g, 2,378 mol), a zatim 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3 ,3-tetrametilizuronijum heksafluorofosfat(V) (HATU, 565 g, 1,486 mol) u nizu. Po završetku reakcije, voda (8 L) je dodata u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su sakupljene filtracijom. Dobijeni vlažni kolač je stavljen nazad u balon sa okruglim dnom od 22 L i razmuć en sa THF (2,7 L) i vodom (5,4 L). Suspenzija je zagrejana na 55°C, i mešana na 55°C dva sata. Čvrste materije su sakupljene filtracijom nakon hlađenja na 30 °C i isprane vodom (8 L). Kolač je sušen na filteru pod vakuumom 2 dana da bi se dobio N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4])triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje II, 717 g, 95 %) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 - 7,46 (m,

2

5H), 7,38-7,36 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,79 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,43 (tt, J = 11,8, 3,5 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,90 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,02 (dd, J = 23,0, 13,5 Hz, 2H), 1,66 (q, J = 11,8, 11,3 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 12,2, 11,7 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 (d , J = 7,0 Hz, 3H) ppm;<13>C NMR (126 MHz, DMSO-D6) δ 174,55, 163,26, 160,65, 152,60, 140,48, 147,40, 142,27, 138.46, 137.56, 138.14, 137.56, 135.87, 130.21, 129.89, 129.50, 129.12, 129.05, 122.72, 120.55, 111.10, 108.35, 105.10 , 50,94, 45,35, 41,67, 32,98, 31,40, 30,50, 29,49, 21,19 (2-CH3), 20,06, 19,89 ppm; C35H38N8O4(MW 634,74), LCMS (EI) m/e 635,3 (M++ H).

Korak 5. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid sulfat (sulfatna so jedinjenja II).

[0294] Balon sa okruglim dnom sa 5 grla od 22 L opremljen mehaničkom mešalicom, termičkim parom, ulazom za azot i izlazom za azot je napunjen sa N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin- 4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje II, 713 g, 1,123 mol) u metanolu (MeOH, 5,6 L) na sobnoj temperaturi. Sme ša je zagrejana do 55 °C i tretirana rastvorom sumporne kiseline (H2SO4, 116 g, 1,179 mol) u vodi (1 L). Posle mešanja na 55 °C tokom 30 minuta, 2,8 L rastvarača je destilisano pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Dobijene čvrste materije su sakupljene filtracijom i isprane sa MeOH (0,7 L). Kolač je sušen na filteru pod vakuumom 2 dana da bi se dobio N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4])triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karboksamid sulfat (sulfatna so jedinjenja II, 744 g, 90% ) kao žuta čvrsta supstanca.

Korak 6. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid hemisulfat (Jedinjenje II hemisulfat).

[0295] Balon sa okruglim dnom sa 5 grla i 22 L opremljen mehaničkom mešalicom, termičkim parom, ulazom za azot i izlazom za azot je napunjen sa N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin- 4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4- tetrahidropirimidin-5-karboksamid sulfat (sulfatna so jedinjenja II, 729 g, 0,995 mol) u vodi (16 L) na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrejana do 35 °C, i mešana 3 dana. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, i isprane vodom (10 L). Vlažni kolač je osušen na filteru pod vakuumom da bi se dobio N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid hemisulfat (hemisulfatna so jedinjenja II, 644 g, 95%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

Korak 7. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid hemisulfat, amorfan.

[0296] Balon sa okruglim dnom od 2 L je napunjen sa N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid hemisulfat (hemisulfatna so jedinjenja II, 40 g , 58,5 mmol) u acetonu (500 mL) i metanolu (500 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor je filtriran kroz filter papir u balon sa okruglim dnom od 3 L sa jednim grlom. Filtrat je koncentrovan da se ukloni već ina rastvarača pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca nalik peni je osušena u vakuum peć nici na 50 °C pod ku ć nim vakuumom uz čiš ć enje azota da bi se dobio N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2) -f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid hemisulfat (amorfni hemisulfat) - misulfatna so jedinjenja II, 38 g, 95%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 - 7,45 (m, 5H), 7,38-7,36 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,79 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,42 (tt, J = 11,8, 3,3 Hz, 1H), 3,24 - 3,18 (m, 1H), 2,91 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,42 (tt, J = 11,8, 3,3 Hz, 1H), 2,91 (hept, J = 6,7 Hz, 1H). ), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,68 - 1,51 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ppm;<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174,55, 163,26, 160,65, 152,60, 140,48, 147,40, 142,28, 138.46, 137.56, 138.14, 137.21, 135.87, 130.21, 129.89, 129.50, 129.12, 129.05, 122.72, 120.35, 111.72, 108.35, 102.10 , 50,94, 45,35, 41,67, 32,98, 31,40, 30,50, 29,49, 21,19 (2-CH3), 20,06, 19,89 ppm; C35H38N8O4(MW 634,74), LCMS (EI) m/e 635,3 (M+ H); Titracija kiseline, sulfat : slobodna baza = 0,50; Elementarna analiza za sumpor, izračunato 2,34 %, uočeno 2,29 %.

Primer 3. Alternativna sinteza N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje II)

[0297]

Korak 1. 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1, 2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje 8).

[0298] Boca sa okruglim dnom od 5 L sa 4 grla opremljena mehaničkom mešalicom, termičkim parom, ulazom za azot i izlazom za azot je napunjena sa 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2, 3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina (jedinjenje 7, 202 g, 0,736 mol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin ( 169 g, 0,773 mol) u N,N-dimetilformamidu (DMF, 1,2 L) na sobnoj temperaturi. U smešu je dodat 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizuronijum heksafluorofosfat(V) (HATU, 336 g 0,884 mmol) na sobnoj temperaturi. Trietilamin (NEt3, 97 g, 0,957 mol) je dodat u smešu nakon hlađenja do unutrašnje temperature ispod 15 °C. Reakciona smeša je zatim mešana na 15 - 25 °C tokom 4 sata. Voda (1.2 L) je polako dodavana da se istaloži proizvod. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, i isprane vodom (3 x 0,6 L). Kolač je osušen u vakuum peć nici na 50 °C uz blago čiš ć enje azotom da bi se dobio 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1),3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje 8, 363 g, 104 %) kao bela čvrsta supstanca.

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 4H), 7,53 - 7,51 (m, 2H), 7,48 -7,45 (m, ), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 2H), 4,78 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,29 (s, 12H) ppm;<13>C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 163,24, 160,69, 150,46, 147,50, 141,32, 139.96, 135.83, 129.47, 129.09, 129.03, 129.09, 119.03, 104.09, 119.19, 105.10, 83.98, 50.89, 25.14, 21.18 ppm; C26H30BN3O5(MW 475,35), LCMS (EI) m/e 476,3 (M+ H).

Korak 2. terc-butil 4-(4-amino-5-(4-(1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamido)fe- nil)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 9)

[0299] Posuda sa okruglim dnom od 22 L sa 5 grla opremljena mehaničkom mešalicom, refluks kondenzatorom, termičkim parom, grejnim omotačem, ulazom za azot i izlazom za azot napunjena je terc-butil 4-(4-amino) -5-bromopirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 1, 557 g, 1,406 mol), 1-izopropil-2,4-diokso- 3-fenil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1,2,3,4-

1

tetrahidropirimidin-5-karboksamid (jedinjenje 8, 735 g, 1,546 mol), i kalijum fosfat trobazni (K3PO4, 597 g, 2,811 mol) u 1,4-dioksanu (6,0 L) i vodi (1,1 L) na sobnoj temperaturi. Smeša je degazirana i ponovo napunjena atmosferom azota. Hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (XPhos Pd G2, 77 g, 98 mmol) je dodat u reakcionu sme šu. Reakciona smeša je degazirana, ponovo napunjena atmosferom azota i zagrejana na 80 °C. Posle 3 sata me šanja na 80 °C, u reakciju je dodata voda (6.0 L) tokom jednog sata. Dobijene čvrste materije su sakupljene filtracijom na 20 °C, i isprane vodom (2 3 3,0 L) i n-heptanom (2 3 2,0 L). Kolač je prenet nazad u balon sa okruglim dnom od 22 L i razmuć en u etil acetatu (EtOAc, 6,0 L) i metil terc-butiletru (MTBE, 2,2 L) na sobnoj temperaturi. Suspenzija je zagrejana do 55 °C i mešana 2 sata. Nakon što je smeša ohlađena na 20 °C, čvrste materije su sakupljene filtracijom i isprane sa MTBE (231,0 L). Kolač je sušen na levu filtera pod vakuumom 2 dana da bi se dobio terc-butil 4-(4-amino-5-(4-(1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3) ,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamido)fenil)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 9, 827 g, 85%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,48 - 7,46 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 - 7,36 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,79 (hept, J = 6,7). Hz, 1H), 4,08 - 4,03 (m, 2H), 3,34 - 3,28 (m, 1 H), 2,89 (s, 2H), 1,99 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,56 (qd, J = 12,7 , 4,1 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,42 (s, 9H) ppm;<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 163,25, 160.57, 156.20, 157.33, 147.49, 137.56, 137.40, 134.56, 135.89, 134.56, 131.20, 130.2, 129.49, 120.12, 129.03, 109.68, 109.03, 109.68, 109.35, 109.88, 109.35, 109.16, 109.03. , 79,08, 50,91, 43,90, 32,71, 30,54, 28,59, 21,11 ppm; C36H40N8O5(MW 664,76), LCMS (EI) m/e 665,3 (M++ H).

Korak 3. N-(4-(4-Amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil -2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid dihidrohlorid (Jedinjenje 10)

[0300] Balon sa okruglim dnom od 22 L sa 5 grla i opremljen mehaničkom mešalicom, refluks kondenzatorom, termičkim parom, grejnim omotačem, ulazom za azot i izlazom za azot je napunjen tercbutil4-(4-amino)-5-(4-(1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamido)fenil) pirolo[1,2-f][1,2, 4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 9, 737 g, 1,053 mol) u dihlorometanu (DCM, 4,5 L) na sobnoj temperaturi. U suspenziju je dodata hlorovodonična kiselina u 2-propanolu (5,8 N u IPA, 1,474 L, 8,549 mol, 8,12 ekv.). Smeša je zagrejana na 35 - 40 °C. Posle 3 sata na 35 - 40 °C, reakciona smeša je ohlađena na 15 °C. Dodata je voda (0,4 L) i smeša je mešana na 15 °C tokom 1 sata. Smeša je razblažena sa DCM (9.0 L). Čvrste materije su sakupljene filtracijom, i isprane sa DCM (230,2 L). Kolač je sušen na levu za filter pod vakuumom 2 dana da bi se dobio N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid dihidrohlorid (630 g, 94 %) kao igličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 9,31 - 9,21 (m, 3H), 8,68 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 5H), 7,38-7,37 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,83 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,50 (tt, J = 11,7, 3,4 Hz). , 1H), 3,35 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,08 (k, J = 12,5 Hz, 2H), 2,18 - 2,15 (m, 2H), 1,99 - 1,96 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm;<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 163,26, 160,70, 150,47, 150,38, 147,52, 138,68, 138,59, 138,06, 135,86, 130,06, 129,50, 129.12, 129.05, 128.66, 126.12, 120.66, 111.81, 107.66, 105.09, 107.66, 105.09, 107.96, 105.09, 107.66, 105.09. , 43,19, 30,65, 27,07, 21,19 ppm; C31H32N8O3(MW 564,64), LCMS (EI) m/e 565,3 (M++ H).

Korak 4. N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1- izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje II).

[0301] Balon sa okruglim dnom od 22 L sa 5 grla i opremljen mehaničkom mešalicom, termičkim parom, ulazom za azot i izlazom za azot je napunjen sa N-(4-(4-amino-7-(piperidin-4-). il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin- 5-karboksamid dihidrohlorid (608 g, 0,954 mol) u dihlorometanu (DCM, 17,6 L) na sobnoj temperaturi. U suspenziju je dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida (NaOH, 1N, 3,815 L, 3,815 mol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, smeša je ohlađena na 0 - 5 °C i tretirana sa izobutiril hloridom (107 g, 1,001 mol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Po završetku reakcije, smeša je filtrirana kroz Celite jastučić . Organska faza je odvojena, isprana vodom (2 x 2,5 L) i koncentrovana pod sni ženim pritiskom. Ostatku je dodat DCM (2,4 L) i metil terc-butiletar (MTBE, 9,7 L). Sme ša je zagrejana do 50 °C, i mešana 1 sat. Posle hlađenja do sobne temperature, dobijene čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Kolač je sušen na filteru pod vakuumom 24 sata da bi se dobio N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]). triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje II, 548 g, 91 %) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 - 7,46 (m, 5H), 7,38 - 7,36 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,79 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,43 (tt, J =

2

11,8, 3,5 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,90 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,02 (dd, J = 23,0, 13,5 Hz, 2H), 1,66 (k, J = 11,8, 11,3 Hz, 1H), 1,53 (k, J = 12,2, 11,7 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ppm;<13>C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 174,55, 163,26, 160,65, 152,60, 140,48, 147,40, 142,27, 138.46, 137.56, 138.14, 137.56, 135.87, 130.21, 129.89, 129.50, 129.12, 129.05, 122.72, 120.55, 111.10, 108.35, 105.10 , 50,94, 45,35, 41,67, 32,98, 31,40, 30,50, 29,49, 21,19 (2-CH3), 20,06, 19,89 ppm; C35H38N8O4(MW 634,74), LCMS (EI) m/e 635,3 (M++ H).

Primer 4. Sinteza terc-butil 4-(4-amino-5-bromopirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilata (Jedinjenje 1 Šema 1 i 2)

[0302]

Korak 1. terc-butil 4-(4-aminopirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (Jedinjenje 13)

[0303] Balon sa okruglim dnom od 3 L opremljen mehaničkom mešalicom, grejnim omotačem, termičkim parom, refluks kondenzatorom, ulazom za azot i izlazom za azot je napunjen sa 7-bromopirolo[1,2-f][1 , 2,4]triazin-4-amin (Jedinjenje 11, 100 g, 469 mmol) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)- 5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (Jedinjenje 12, 174 g, 563 mmol) u 1,4-dioksanu (876 mL) na sobnoj temperaturi. U reakcioni balon se dodaju kalijum karbonat (130 g, 939 mmol) i voda (218 g) u nizu. Smeša je degazirana izlaganjem vakuumu i dopunjena atmosferom azota tri puta. Posle dodavanja tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (Pd(PPh3)4, 13,56 g, 11,7 mmol), reakciona smeša je degazirana i dopunjena azotom tri puta na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona sme ša zagrejana na 85 - 90 °C i mešana na toj temperaturi 16 sati. Po završetku reakcije dodata je voda (900 mL) za 30 minuta dok je unutrašnja temperatura bila iznad 50 °C. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Čvrste materije su postepeno taložene. Čvrste materije su sakupljene filtracijom na 18 °C i isprane vodom (2 x 250 mL) i metil terc-butil etrom (MTBE, 3 x 200 mL). Vlažni kolač je stavljen nazad u reakcioni balon, i mešan u MTBE (750 mL) na 50 °C tokom 1 sata. Čvrste materije su sakupljene na sobnoj temperaturi filtriranjem. Kolač je sušen u vakuum peć nici na 50 °C pod vakuumom uz mešanje azota tokom 72 sata da bi se dobio terc-butil 4-(4-aminopirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il )-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (Jedinjenje 13, 123,7 g, 84 %) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,55 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) ppm; C16H21N5O2(MW 315,37), LCMS (EI) m/e 316,1 (M++ H).

Korak 2. terc-butil 4-(4-aminopirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 14)

[0304] Balon od 2 L je napunjen sa terc-butil 4-(4-aminopirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H )-karboksilat (Jedinjenje 13, 50,0 g, 159 mmol) i platin (IV) oksid (10,0 g, 44 mmol) u sirć etnoj kiselini (1000 mL) na sobnoj temperaturi. Balon je stavljen na šejker sa vodonikom na 50 psi. Posle 16 sati, reakciona smeša je filtrirana kroz Celite jastučić (50 g) i isprana metanolom (500 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat metil terc-butil etar (MTBE, 600 mL) na sobnoj temperaturi. U rastvor MTBE dodat je rastvor kalijum karbonata (oko 50 g) u vodi (1200 mL) da bi se pH vrednost podesila na 6-7. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, i isprane vodom (2 x 300 mL) i nheptanom (2 x 300 mL). Kolač je sušen u vakuum peć nici na 50 °C pod vakuumom uz mešanje azota tokom 16 sati da bi se dobio terc-butil 4-(4-aminopirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il )piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 14, 49,3 g, 98 %) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 6,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,25 (tt, J = 11,8, 3,3 Hz, 1H), 2,88 (s, 2H), 1,95 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,51 (qd, J = 12,6, 4,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H) ppm; C16H23N5O2(MW 317,39), LCMS (EI) m/e 318,1 (M++ H).

Korak 3. terc-butil 4-(4-amino-5-bromopirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 1)

[0305] Balon sa okruglim dnom sa 5 grla i 22 L opremljen mehaničkom mešalicom, termičkim parom, refluks kondenzatorom, ulazom za azot i izlazom za azot je napunjen terc-butil 4-(4-aminopirolo[1,2] -f] [1,2,4]triazin-7-il)piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 14, 730 g, 2,30 mol) u tetrahidrofuranu (THF, 14,0 L) na sobnoj temperaturi. Smeša je ohlađena na 0-5 °C. U reakcionu smešu je dodat N-bromosukcinimid (NBS, 409 g, 2,30 mol) za 5 minuta dok je unutrašnja temperatura održavana ispod 15 °C. Posle 1 sata mešanja na ispod 10 °C, neki rastvarači (9.0 L) su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Preostalom rastvoru je dodat rastvor natrijum bikarbonata (140 g, 1,67 mol) u vodi (14,0 L) tokom 5 minuta. Čvrste materije su se istaložile. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, i isprane vodom (7.0 L) i n-heptanom (4 L). Vla žni kolač je sušen na filteru u kuć nom vakuumu 48 sati da bi se dobio terc-butil 4-(4-amino-5-bromopirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)piperidin -1-karboksilat (Jedinjenje 1, 886 g, 97 %) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 6,66 (s, IH), 4,04 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,30-3,23 (m, 1H), 2,86 (br. s, 2H), 1,92 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,50 (kd, J = 12,8, 4,1 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H) ppm;<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155,68, 154,29, 148,35, 135,37, 111,31, 110,68, 87,29, 79,10, 43,93, 32, 32, 32,5? C16H22BrN5O2(MW 395,10), LCMS (EI) m/e 396,1 (M+ H).

Primer 5. Sinteza 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilne kiseline (Jedinjenje 7 Šema 2 i 3)

Korak 1: Dietil 2-((3-fenilureido)metilen)malonat

[0306]

[0307] Smeši dietil (aminometilen)malonata (6,0 g, 32 mmol) i fenil izocijanata (3,8 mL, 35 mmol) u 1,2-dihloretanu (20 mL) na sobnoj temperaturi dodat je N,N-diizopropiletilamin (7. mL, 42 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 70 °C preko noć i, ohlađena do sobne temperature, dodata je Et20 (50 mL) i mešana još 30 min. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etrom i osu šena da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (4,88 g, 50 %). LCMS izračunato za C15H19N2O5(M+H)+: m/z = 307,1. Pronađeno: 307.2.

4

Korak 2: Etil 2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat

[0308]

[0309] Smeša dietil 2-((3-fenilureido)metilen)malonata iz prethodnog koraka (4,88 g, 15,9 mmol) i 2,5 M NaOEt u EtOH (13 mL, 32 mmol) u EtOH (20 mL) je mešana na sobna temperatura 1 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, isprana/zakiseljena sa 1N limunskom kiselinom, isprana vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2S04 i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod kao bela čvrsta supstanca, koja je korišć ena direktno u slede ć em koraku (4,1 g , 99%). LCMS izračunato za C13H13N2O4(M+H)+: m/z = 261,1. Pronađeno: 261.1.

Korak 3: etil 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat

[0310]

[0311] Smeša etil 2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz prethodnog koraka (1,50 g, 5,76 mmol), izopropil jodida (1,2 mL, 12 mmol) i Cs2CO3(5.6 g, 17 mmol) u DMF (20 mL) je mešana na 50 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, isprana vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2S04i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je direktno korišć en u slede ć em koraku. LCMS izračunato za C16H19N2O4(M+H)+: m/z = 303,1. Pronađeno: 303.1.

Korak 4: 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina

[0312]

[0313] Smeša etil 1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz prethodnog koraka (1,70 g, 5,62 mmol) u 4,0 M HCl u 1 ,4-dioksan (9,8 mL, 39 mmol) i voda (2,1 mL) su mešani na 60 °C tokom 4 h, ohlađeni do sobne temperature i dodata voda. Dobijena čvrsta supstanca je zatim sakupljena filtracijom (isprana vodom) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (1,1 g, 71 %). LCMS izračunato za C14H15N2O4(M+H)+: m/z = 275,1. Pronađeno: 275.1.

Primer 6. Sinteza 1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilne kiseline (Jedinjenje 6 Šema 1)

Korak 1: dietil 2-((3-piridin-2-ilureido)metilen)malonat

[0314]

[0315] U smešu dietil 2-(aminometilen)malonata (3,0 g, 16,0 mmol) i 2-izocijanatopiridina (2,02 g, 16,8 mmol) u 1,2-dihloroetanu (9,0 mL) na sobnoj temperaturi dodat je N,N- diizopropiletilamin (3,6 mL, 20,8 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 70 °C preko noć i, ohlađena do sobne temperature i direktno prečišć ena hromatografijom na koloni (od 0 % do 15 % MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod (3,18 g, 65 %). LCMS izračunato za C14H18N3O5(M+H)+: m/z = 308,1. Pronađeno: 308.1.

Korak 2: 1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilna kiselina

[0316]

[0317] Smeša dietil 2-((3-(piridin-2-il)ureido)metilen)malonata (3,18 g, 10,4 mmol) i 2,5 M NaOEt u EtOH (6,2 mL, 15, 5 mmol) u EtOH (25 mL) ) je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc, i isprana/zakiseljena sa 1N rastvorom limunske kiseline (30 mL). Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa 3:1 CHCl3/izopropil alkoholom (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, etil 2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat, koji je direktno korišć en u slede ć em koraku. LCMS izračunato za C12H12N3O4(M+H)+: m/z = 262,1. Pronađeno: 262.2.

[0318] Smeša sirovog etil 2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz prethodnog koraka, 2-jodopropan (2,06 mL, 20, 7 mmol ), i Cs2CO3(10,1 g, 31,0 mmol) u DMF (35 mL) mešan je na 70 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena sa 3:1 CHCl3/izopropil alkoholom (75 mL), isprana vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2S04i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, etil 1-izopropil-2,4- diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilat, koji je direktno kori šć en u slede ć em koraku. LCMS izračunato za C15H18N3O4(M+H)+: m/z = 304,1. Pronađeno: 304.1.

[0319] Smeša sirovog etil 1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksilata iz prethodnog koraka u 4 M HCl u 1,4 -dioksan (20 mL, 82 mmol) i voda (5,0 mL) su mešani na 80 °C tokom 5 h, ohlađeni do sobne temperature i koncentrovani. Dobijeni materijal je zatim pre čišć en hromatografijom na koloni (od 0 % do 15 % MeOH u CH2Cl2) da bi se dobio proizvod kao blago žuta čvrsta supstanca (1,50 g, 47 % u tri koraka). LCMS izračunato za C13H14N3O4(M+H)+: m/z = 276,1. Pronađeno: 276.1.

Primer 7. Karakterizacija u čvrstom stanju N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f] [1,2,4]tri-azin-5-il) ) )fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid maleat (maleatna so jedinjenja I, Forma I)

Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD) maleatne soli jedinjenja I

[0320] Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD) je dobijena od Rigaku MiniFlex rendgenskog difraktometra na prahu (XRPD). Opšti eksperimentalni postupci za XRPD su bili: (1) rendgensko zračenje bakra na 1,054056 A sa Kp filterom; (2) Snaga rengenskog zraka na 30 KV, 15 mA; i (3) prah uzorka je raspršen na držaču uzorka bez pozadine. Opšti uslovi merenja za XRPD su bili: Početni ugao 3 stepena; Zaustavni ugao 45 stepeni; Uzorkovanje 0,02 stepena; i brzina skeniranja 2 stepena/min. XRPD obrazac je prikazan na slici 1, a XRPD podaci su dati u Tabeli 1.

Tabela 1. XRPD podaci: Maleatna so jedinjenja Formule I (Forma I)

Diferencijalna skenirajuć a kalorimetrija (DSC) maleatne soli Jedinjenja I (Forma I)

[0321] DSC je dobijen od TA Instruments Differential Scanning Calorimetry, Model Q200 sa autosamplerom. Uslovi DSC instrumenta bili su sledeć i: 30 - 300°C na 10°C/min; Tzero aluminijumska posuda i poklopac; i protok gasa azota pri 50 mL/min. DSC termogram je prikazan na slici 2. DSC termogram je otkrio glavni endotermalni događaj na početnoj temperaturi od 202,9°C sa vršnom temperaturom od 211,0°C za koju se veruje da je temperatura topljenja i raspadanja jedinjenja.

Termogravimetrijska analiza (TGA) maleatne soli jedinjenja I (Forma I)

[0322] TGA je dobijen od TA instrument termogravimetrijskog analizatora, model Q500. Op šti eksperimentalni uslovi za TGA su bili: rampa od 20°C do 600°C pri 20°C/min; prečišć avanje azotom, protok gasa pri 40 mL/min prać eno ravnotežom protoka za pročiš ć avanje; protok pročiš ć avanja uzorka pri 60 mL/min; platinasta posuda za uzorke. TGA termogram je prikazan na slici 3. Uočen je gubitak težine od oko 0,7 % do 150°C za koji se veruje da je povezan sa gubitkom vlage i zaostalih rastvarača. Jedinjenje počinje značajno da se razlaže na temperaturi iznad 200°C.

Rastvorljivost maleatne soli jedinjenja I (Forma I)

[0323] Rastvorljivost maleatne soli jedinjenja I je izmerena na 25 ± 1 °C i na 50 ± 1 °C. Opšti postupak za ispitivanje rastvorljivosti na 25 ± 1 °C je sledeć i: 1) 3 mL svakog od rastvarača navedenih u Tabeli 1A dodato je u pojedinačne bočice; 2) dodata je so jedinjenja I maleata da bi se formirao zamuć en rastvor na 25 °C; 3) dodato je još 15-20 mg maleatne soli jedinjenja I; 4) smeša je mešana na 25 ± 1 °C tokom 48 sati; 5) supernatant je filtriran korišć enjem šprica filtera; i 6) zasi ć eni rastvor je razblažen sa MeOH i analiziran pomo ć u HPLC. Opšti postupak za ispitivanje rastvorljivosti na 50 ± 1 °C je sledeć i: 1) 3 mL svakog od rastvarača navedenih u tabeli 1A dodato je u pojedinačne bočice; 2) Dodata je so jedinjenja I maleata da bi se formirao zamuć en rastvor na 50 °C; 3) dodato je još 20-25 mg maleatne soli jedinjenja I; 4) smeša je mešana na 50 ± 1 °C tokom 24 sata; 5) supernatant je filtriran korišć enjem zagrejanog filtera šprica na 50 ± 1 °C; i 6) zasić eni rastvor je razblažen sa MeOH i analiziran pomo ć u HPLC. Rezultati su sumirani u Tabeli 1A.

Tabela 1A

Druge kristalne soli

[0324] Otkrivene su i pripremljene druge kristalne soli jedinjenja Formule I, kao što su HCl so, monosulfatna so, hemisulfatna so, mezilatna so i besilatna so.

Primer 8: Priprema soli N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil )-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid (soli Jedinjenja II)

[0325] Soli jedinjenja II su pripremljene prema procedurama u Tabeli 2. Ove soli su analizirane pomoć u XRPD, DSC i TGA (videti Primere 9-15).

Tabela 2

(nastavak)

Primer 9. Karakterizacija jedinjenja II fosfata u čvrstom stanju

Studije difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) za jedinjenje II fosfata

[0326] Fosfatna so jedinjenja II je okarakterisana sa XRPD. XRPD je dobijen od Rigaku MiniFlex rendgenskog difraktometra na prahu (XRPD). Opšti eksperimentalni postupci za XRPD su bili: (1) rendgensko zračenje bakra na 1,054056 A sa Kp filterom; (2) Snaga rendgenskog zraka na 30 KV, 15 mA; i (3) prah uzorka je raspršen na držaču uzorka bez pozadine. Opšti uslovi merenja za XRPD su bili: Početni ugao 3 stepena; Zaustavni ugao 45 stepeni; Uzorkovanje 0,02 stepena; i brzina skeniranja 2 stepena/min.

[0327] XRPD obrazac fosfatne soli jedinjenja II je prikazan na slici 4, a XRPD podaci su dati u Tabeli 3.

Tabela 3

4

Diferencijalna skenirajuć a kalorimetrija (DSC) studije za jedinjenja II fosfata

[0328] Fosfatna so jedinjenja II je okarakterisana pomoć u DSC. DSC je dobijen od TA Instruments Differential Scanning Calorimetry, model Q200 sa autosamplerom. Uslovi DSC instrumenta bili su sledeć i: 30 - 350°C na 10°C/min; Tzero aluminijumska posuda i poklopac; i protok gasa azota pri 50 mL/min.

[0329] DSC termogram jedinjenja II fosfata je prikazan na slici 5. DSC termogram je otkrio veliki endotermni događaj na početnoj temperaturi od 252,6 °C sa vršnom temperaturom od 257,2 °C za koju se veruje da je topljenje/razgradnja jedinjenja.

Termogravimetrijska analiza (TGA) Studije za jedinjenje II fosfata

[0330] Fosfatna so jedinjenja II je okarakterisana TGA. TGA je dobijen od TA instrumenta termogravimetrijskog analizatora, model Q500. Opšti eksperimentalni uslovi za TGA su bili: rampa od 20°C do 600°C pri 20°C/min; prečišć avanje azotom, protok gasa pri 40 mL/min pra ć eno ravnotežom protoka za pročišć avanje; protok pročiš ć avanja uzorka pri 60 mL/min; platinasta posuda za uzorke.

[0331] TGA termogram jedinjenja II fosfata je prikazan na Slici 6. Uočen je gubitak težine od oko 1,8 % do 200 °C i verovalo se da je povezan sa gubitkom vlage ili zaostalih rastvarača. Primeć en je značajan gubitak težine iznad 230 °C i verovalo se da je povezan sa razgradnjom jedinjenja.

Primer 10. Karakterizacija jedinjenja II maleata u čvrstom stanju

Studije difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) za jedinjenje II maleata

[0332] Maleatna so jedinjenja II je okarakterisana sa QRPD. QRPD je dobijen od Rigaku MiniFlex rendgenskog difraktometra na prahu (XRPD). Opšti eksperimentalni postupci za XRPD su bili: (1) rendgensko zračenje bakra na 1,054056 A sa Kp filterom; (2) Snaga rendgenskog zraka na 30 KV, 15 mA; i (3) prah uzorka je raspršen na držaču uzorka bez pozadine. Opšti uslovi merenja za XRPD su bili: Početni ugao 3 stepena; Zaustavni ugao 45 stepeni; Uzorkovanje 0,02 stepena; i brzina skeniranja 2 stepena/min.

[0333] XRPD uzorak maleatne soli jedinjenja II je prikazan na Slici 7, a XRPD podaci su dati u Tabeli 4.

Tabela 4

nastavak

Diferencijalna skenirajuć a kalorimetrija (DSC) studije za jedinjenje II maleata

[0334] Maleatna so jedinjenja II je okarakterisana pomoć u DSC. DSC je dobijen od TA Instruments Differential Scanning Calorimetry, model Q200 sa autosamplerom. Uslovi DSC instrumenta bili su sledeć i: 30 - 300°C na 10°C/min; Tzero aluminijumska posuda i poklopac; i protok gasa azota pri 50 mL/min.

[0335] DSC termogram maleata jedinjenja II je prikazan na Slici 8. DSC termogram je otkrio dva glavna endotermna događaja, pri čemu je prvi bio na početnoj temperaturi od 183,4 °C i vršnoj temperaturi od 194,8 °C nakon čega je usledio drugi događaj na početna temperatura od 233,4 °C i vršna temperatura od 239,7 °C.

Termogravimetrijska analiza (TGA) Studije za jedinjenje II maleata

[0336] Maleatna so jedinjenja II je okarakterisana TGA. TGA je dobijen od TA instrument termogravimetrijskog analizatora, model Q500. Opšti eksperimentalni uslovi za TGA su bili: rampa od 20°C do 600°C pri 20°C/min; prečišć avanje azotom, protok gasa pri 40 mL/min pra ć eno ravnotežom protoka za pročišć avanje; protok pročiš ć avanja uzorka pri 60 mL/min; platinasta posuda za uzorke.

[0337] TGA termogram maleata jedinjenja II je prikazan na Slici 9. Uočen je gubitak težine od oko 1,8 % do 125 °C i verovalo se da je povezan sa gubitkom vlage ili zaostalih rastvarača. Primeć en je značajan gubitak težine iznad 175 °C i verovalo se da je povezan sa razgradnjom jedinjenja.

Primer 11. Karakterizacija čvrstog stanja jedinjenja II hemisulfata

Studije rendgenske difrakcije praha (QRPD) za hemisulfat jedinjenja II

[0338] Hemisulfatna so jedinjenja II je okarakterisana XRPD. XRPD je dobijen od Rigaku MiniFlex rendgenskog difraktometra na prahu (XRPD). Opšti eksperimentalni postupci za XRPD su bili: (1) rendgensko zračenje bakra na 1,054056 A sa Kp filterom; (2) Snaga rendgenskog zraka na 30 KV, 15 mA; i (3) prah uzorka je raspršen na držaču uzorka bez pozadine. Opšti uslovi merenja za XRPD su bili: Početni ugao 3 stepena; Zaustavni ugao 45 stepeni; Uzorkovanje 0,02 stepena; i brzina skeniranja 2 stepena/min.

[0339] XRPD obrazac hemisulfatne soli jedinjenja II je prikazan na slici 10, a XRPD podaci su dati u Tabeli 5.

Tabela 5

(nastavak)

Diferencijalna skenirajuć a kalorimetrija (DSC) studije za hemisulfat jedinjenja II

[0340] Hemisulfatna so jedinjenja II je okarakterisana pomoć u DSC. DSC je dobijen od TA Instruments Differential Scanning Calorimetry, model Q200 sa autosamplerom. Uslovi DSC instrumenta bili su sledeć i: 30 - 350°C na 10°C/min; Tzero aluminijumska posuda i poklopac; i protok gasa azota pri 50 mL/min.

[0341] DSC termogram hemisulfata jedinjenja II je prikazan na slici 11. DSC termogram je otkrio veliki endotermni događaj na početnoj temperaturi od 283,8 °C sa vršnom temperaturom od 289,4 °C za koju se veruje da je topljenje/raspadanje jedinjenja.

Termogravimetrijska analiza (TGA) Studije za hemi-sulfat jedinjenja II

[0342] Hemisulfatna so jedinjenja II je okarakterisana TGA. TGA je dobijen od TA instrumenta termogravimetrijskog analizatora, model Q500. Opšti eksperimentalni uslovi za TGA su bili: rampa od 20°C do 600°C pri 20°C/min; prečišć avanje azotom, protok gasa pri 40 mL/min pra ć eno ravnotežom protoka za pročišć avanje; protok pročiš ć avanja uzorka pri 60 mL/min; platinasta posuda za uzorke.

[0343] TGA termogram hemisulfata jedinjenja II je prikazan na slici 12. Uočen je gubitak težine od oko 1,5 % do 100 °C za koji se veruje da je povezan sa gubitkom vlage ili zaostalih rastvarača. Značajan gubitak težine iznad 200 °C primeć en je u više koraka i veruje se da je povezan sa razgradnjom jedinjenja.

Primer 12. Karakterizacija čvrstog stanja jedinjenja II hidrohlorida

Studije difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) za jedinjenje II hidrohlorida

[0344] Hidrohloridna so jedinjenja II je okarakterisana pomoću XRPD. XRPD je dobijen od Rigaku MiniFlex rendgenskog difraktometra na prahu (XRPD). Opšti eksperimentalni postupci za XRPD su bili: (1) rendgensko zračenje bakra na 1,054056 A sa Kp filterom; (2) Snaga rendgenskog zraka na 30 KV, 15 mA; i (3) prah uzorka je raspršen na držaču uzorka bez pozadine. Opšti uslovi merenja za XRPD su bili: Početni ugao 3 stepena; Zaustavni ugao 45 stepeni; Uzorkovanje 0,02 stepena; i brzina skeniranja 2 stepena/min.

[0345] XRPD uzorak hidrohloridne soli jedinjenja II je prikazan na Slici 13, a XRPD podaci su dati u Tabeli 6.

4

Tabela 6.

Diferencijalna skenirajuć a kalorimetrija (DSC) studije za jedinjenja II hidrohlorida

[0346] Hidrohloridna so jedinjenja II je okarakterisana pomoć u DSC. DSC je dobijen od TA Instruments Differential Scanning Calorimetry, model Q200 sa autosamplerom. Uslovi DSC instrumenta bili su sledeć i: 30 - 300°C na 10°C/min; Tzero aluminijumska posuda i poklopac; i protok gasa azota pri 50 mL/min.

[0347] DSC termogram jedinjenja II hidrohlorida je prikazan na slici 14. DSC termogram je otkrio veliki endotermni događaj na početnoj temperaturi od 183,5 °C sa vršnom temperaturom od 190,0 °C za koju se veruje da je topljenje/razgradnja jedinjenja.

Termogravimetrijska analiza (TGA) Studije za jedinjenje II hidrohlorida

[0348] Hidrohloridna so jedinjenja II je okarakterisana pomoć u TGA. TGA je dobijen od TA instrument termogravimetrijskog analizatora, model Q500. Opšti eksperimentalni uslovi za TGA su bili: rampa od 20°C do 600°C pri 20°C/min; prečišć avanje azotom, protok gasa pri 40 mL/min pra ć eno ravnotežom protoka za pročišć avanje; protok pročiš ć avanja uzorka pri 60 mL/min; platinasta posuda za uzorke.

[0349] TGA termogram jedinjenja II hidrohlorida je prikazan na Slici 15. Uočen je gubitak težine od oko 5,9 % do 200°C i verovalo se da je povezan sa gubitkom vlage ili zaostalih rastvarača. Primeć en je značajan gubitak težine iznad 200 °C i verovalo se da je povezan sa razgradnjom jedinjenja.

Primer 13. Karakterizacija čvrstog stanja jedinjenja II salicilata

Studije difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) za jedinjenje II salicilata

[0350] Salicilatna so jedinjenja II je okarakterisana pomoću XRPD. XRPD je dobijen od Rigaku MiniFlex rendgenskog difraktometra na prahu (XRPD). Opšti eksperimentalni postupci za XRPD su bili: (1) rendgensko zračenje bakra na 1,054056 A sa Kp filterom; (2) Snaga rendgenskog zraka na 30 KV, 15 mA; i (3) prah uzorka je raspršen na držaču uzorka bez pozadine. Opšti uslovi merenja za XRPD su bili: Početni ugao 3 stepena; Zaustavni ugao 45 stepeni; Uzorkovanje 0,02 stepena; i brzina skeniranja 2 stepena/min.

[0351] QRPD uzorak salicilatne soli jedinjenja II je prikazan na Slici 16, a XRPD podaci su dati u Tabeli 7.

Tabela 7

Diferencijalna skenirajuć a kalorimetrija (DSC) studije za jedinjenje II salicilata

[0352] Salicilatna so jedinjenja II je okarakterisana pomoć u DSC. DSC je dobijen od TA Instruments Differential Scanning Calorimetry, model Q200 sa autosamplerom. Uslovi DSC instrumenta bili su sledeć i:

4

30 - 300°C na 10°C/min; Tzero aluminijumska posuda i poklopac; i protok gasa azota pri 50 mL/min.

[0353] DSC termogram jedinjenja II salicilata je prikazan na slici 17. DSC termogram je otkrio 3 glavna endotermna događaja: prvi na početnoj temperaturi od 176,0 °C sa vršnom temperaturom od 181,7 °C, drugi na početnoj temperaturi od 209,9 °C sa vršnom temperaturom od 224,9 °C, a treć a na početnoj temperaturi od 254,7 °C sa vršnom temperaturom od 264,5 °C.

Termogravimetrijska analiza (TGA) Studije za jedinjenje II salicilata

[0354] Salicilatna so jedinjenja II je okarakterisana pomoć u TGA. TGA je dobijena od TA instrument termogravimetrijskog analizatora, model Q500. Opšti eksperimentalni uslovi za TGA su bili: rampa od 20°C do 600°C pri 20°C/min; prečišć avanje azotom, protok gasa pri 40 mL/min pra ć eno ravnotežom protoka za pročišć avanje; protok pročiš ć avanja uzorka pri 60 mL/min; platinasta posuda za uzorke.

[0355] TGA termogram jedinjenja II salicilata je prikazan na slici 18. U prvom koraku primeć en je gubitak težine od oko 8,1 % do 250 °C. Primeć en je značajan gubitak težine iznad 300 °C i verovalo se da je povezan sa razgradnjom jedinjenja.

Primer 14. Karakterizacija čvrstog stanja jedinjenja II mezilata

Studije difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) za jedinjenje II mezilata

[0356] Mezilatna so jedinjenja II je okarakterisana pomoću XRPD. XRPD je dobijen od Rigaku MiniFlex rendgenskog difraktometra na prahu (XRPD). Opšti eksperimentalni postupci za XRPD su bili: (1) rendgensko zračenje bakra na 1,054056 A sa Kp filterom; (2) Snaga rendgenskog zraka na 30 KV, 15 mA; i (3) prah uzorka je raspršen na držaču uzorka bez pozadine. Opšti uslovi merenja za XRPD su bili: Početni ugao 3 stepena; Zaustavni ugao 45 stepeni; Uzorkovanje 0,02 stepena; i brzina skeniranja 2 stepena/min.

[0357] XRPD uzorak mezilatne soli jedinjenja II je prikazan na Slici 19, a XRPD podaci su dati u Tabeli 8.

Tabela 8

Diferencijalna skenirajuć a kalorimetrija (DSC) studije za jedinjenje II mezilata

[0358] Mezilatna so jedinjenja II je okarakterisana pomoć u DSC. DSC je dobijen od TA Instruments Differential Scanning Calorimetry, model Q200 sa autosamplerom. Uslovi DSC instrumenta bili su sledeć i: 30 - 300°C na 10°C/min; Tzero aluminijumska posuda i poklopac; i protok gasa azota pri 50 mL/min.

[0359] DSC termogram mezilata jedinjenja II je prikazan na slici 20. DSC termogram je otkrio veliki endotermni događaj na početnoj temperaturi od 166,3 °C sa vršnom temperaturom od 174,8 °C za koju se veruje da je topljenje/razgradnja jedinjenja.

Termogravimetrijska analiza (TGA) Studije za jedinjenje II mezilata

[0360] Mezilatna so jedinjenja II je okarakterisana pomoć u TGA. TGA je dobijen od TA instrument termogravimetrijskog analizatora, model Q500. Opšti eksperimentalni uslovi za TGA su bili: rampa od 20°C do 600°C pri 20°C/min; prečišć avanje azotom, protok gasa pri 40 mL/min pra ć eno ravnotežom protoka za pročišć avanje; protok pročiš ć avanja uzorka pri 60 mL/min; platinasta posuda za uzorke.

[0361] TGA termogram mezilata jedinjenja II je prikazan na Slici 21. Uočen je gubitak težine od oko 2,3 % do 100°C i verovalo se da je povezan sa gubitkom vlage ili zaostalih rastvarača. Primeć en je značajan gubitak težine iznad 200 °C i verovalo se da je povezan sa razgradnjom jedinjenja.

4

Primer 15. Karakterizacija čvrstog stanja esilata jedinjenja II

Studije difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) za jedinjenje II esilata

[0362] Ezilatna so jedinjenja II je okarakterisana pomoću XRPD. XRPD je dobijen od Rigaku MiniFlex rendgenskog difraktometra na prahu (XRPD). Opšti eksperimentalni postupci za XRPD su bili: (1) rendgensko zračenje bakra na 1,054056 A sa Kp filterom; (2) Snaga rendgenskog zraka na 30 KV, 15 mA; i (3) prah uzorka je raspršen na držaču uzorka bez pozadine. Opšti uslovi merenja za XRPD su bili: Početni ugao 3 stepena; Zaustavni ugao 45 stepeni; Uzorkovanje 0,02 stepena; i brzina skeniranja 2 stepena/min.

[0363] XRPD uzorak esilatne soli jedinjenja II je prikazan na Slici 22, a XRPD podaci su dati u Tabeli 9.

Tabela 9.

Studije diferencijalne skenirajuć e kalorimetrije (DSC) za jedinjenja II esilata

[0364] Esilatna so jedinjenja II je okarakterisana pomoć u DSC. DSC je dobijen od TA Instruments Differential Scanning Calorimetry, model Q200 sa autosamplerom. Uslovi DSC instrumenta bili su sledeć i: 30 - 300°C na 10°C/min; Tzero aluminijumska posuda i poklopac; i protok gasa azota pri 50 mL/min.

[0365] DSC termogram jedinjenja II esilata je prikazan na slici 23. DSC termogram je otkrio veliki endotermni događaj na početnoj temperaturi od 180,4 °C sa vršnom temperaturom od 187,7 °C za koju se veruje da je topljenje/razgradnja jedinjenja.

Termogravimetrijska analiza (TGA) Studije za jedinjenje II esilata

[0366] Esilatna so jedinjenja II je okarakterisana pomoć u TGA. TGA je dobijen od TA instrument termogravimetrijskog analizatora, model Q500. Opšti eksperimentalni uslovi za TGA su bili: rampa od 20°C do 600°C pri 20°C/min; prečišć avanje azotom, protok gasa pri 40 mL/min pra ć eno ravnotežom protoka za pročišć avanje; protok pročiš ć avanja uzorka pri 60 mL/min; platinasta posuda za uzorke.

[0367] TGA termogram jedinjenja II esilata je prikazan na slici 24. Uočen je gubitak težine od oko 1,6 % do 100 °C i verovalo se da je povezan sa gubitkom vlage ili zaostalih rastvarača. Primeć en je značajan gubitak težine iznad 200 °C i verovalo se da je povezan sa razgradnjom jedinjenja.

Primer 16. Priprema drugih kristalnih oblika N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f]

[1,2,4]triazin-5-il) )fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid maleat (Jedinjenje I soli maleinske kiseline, oblici II-V)

[0368] Eksperimentalni postupci za formiranje maleatne soli Jedinjenja I Oblika II, III, IV i V sumirani su u Tabeli 10.

4

Tabela 10. Postupci kristalizacije za formiranje čvrstih oblika Jedinjenja I maleata

Primer 17. Karakterizacija u čvrstom stanju soli jedinjenja I maleata, Forma II

Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD) maleatne soli jedinjenja I. Forma II

[0369] Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD) je dobijena od Rigaku MiniFlex rendgenskog difraktometra na prahu (XRPD). Opšti eksperimentalni postupci za XRPD su bili: (1) rendgensko zračenje bakra na 1,054056 A sa Kp filterom; (2) Snaga rendgenskog zraka na 30 KV, 15 mA; i (3) prah uzorka je raspršen na držaču uzorka bez pozadine. Opšti uslovi merenja za XRPD su bili: Početni ugao 3 stepena; Zaustavni ugao 45 stepeni; Uzorkovanje 0,02 stepena; i brzina skeniranja 2 stepena/min.

[0370] XRPD obrazac Forme II soli maleinske kiseline jedinjenja I je prikazan na Slici 25, a XRPD podaci su dati u Tabeli 11.

Tabela 11

Primer 18. Karakterizacija u čvrstom stanju soli jedinjenja I maleata, Forma III

[0371] Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD) je dobijena od Rigaku MiniFlex rendgenskog difraktometra na prahu (XRPD). Opšti eksperimentalni postupci za XRPD su bili: (1) rendgensko zračenje bakra na 1,054056 A sa Kp filterom; (2) snaga rendgenskog zraka na 30 KV, 15 mA; i (3) prah uzorka je raspršen na držaču uzorka bez pozadine. Opšti uslovi merenja za XRPD su bili: početni ugao 3 stepena; zaustavni ugao 45 stepeni; uzorkovanje 0,02 stepena; i brzina skeniranja 2 stepena/min.

[0372] XRPD obrazac Forme III soli maleinske kiseline jedinjenja I je prikazan na Slici 26, a XRPD podaci su dati u Tabeli 12.

4

Tabela 12

Diferencijalna skenirajuć a kalorimetrija (DSC) Studije za so jedinjenja I maleinske kiseline. Forma III

[0374] Forma III soli maleinske kiseline jedinjenja I je okarakterisana pomoć u DSC. DSC je dobijen od TA Instruments Differential Scanning Calorimetry, model Q200 sa autosamplerom. Uslovi DSC instrumenta bili su sledeć i: 30 - 300°C na 10°C/min; Tzero aluminijumska posuda i poklopac; i protok gasa azota pri 50 mL/min.

[0374] DSC termogram soli maleinske kiseline jedinjenja I, Forma III je prikazan na slici 27. DSC termogram je otkrio dva endotermna događaja: prvi sa početnom temperaturom od 143,9 °C sa maksimalnom temperaturom od 165,4 °C i drugi sa početnom temperaturom od 186,3 sa vršnom temperaturom od 195,4 °C.

Termogravimetrijska analiza (TGA) Studije za so jedinjenja I maleinske kiseline. Forma III

[0375] Oblik III soli maleinske kiseline jedinjenja I je okarakterisan pomoću TGA. TGA je dobijen od TA instrumenta termogravimetrijskog analizatora, model Q500. Opšti eksperimentalni uslovi za TGA su bili: rampa od 20°C do 600°C pri 20°C/min; prečišć avanje azotom, protok gasa pri 40 mL/min pra ć eno ravnotežom protoka za pročišć avanje; protok pročiš ć avanja uzorka pri 60 mL/min; platinasta posuda za uzorke.

4

[0376] TGA termogram soli maleinske kiseline jedinjenja I, Forme III je prikazan na Slici 28.

Primer 19. Karakterizacija u čvrstom stanju soli jedinjenja I maleata, Forma IV

[0377] Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD) je dobijena od Rigaku MiniFlex rendgenskog difraktometra na prahu (XRPD). Opšti eksperimentalni postupci za XRPD su bili: (1) rendgensko zračenje bakra na 1,054056 A sa Kp filterom; (2) snaga rendgenskog zraka na 30 KV, 15 mA; i (3) prah uzorka je raspršen na držaču uzorka bez pozadine. Opšti uslovi merenja za XRPD su bili: početni ugao 3 stepena; zaustavni ugao 45 stepeni; uzorkovanje 0,02 stepena; i brzina skeniranja 2 stepena/min.

[0378] XRPD obrazac Forme IV soli maleinske kiseline jedinjenja I je prikazan na Slici 29, a XRPD podaci su dati u Tabeli 13.

Tabela 13

Diferencijalna skenirajuć a kalorimetrija (DSC) studije za so jedinjenja I maleinske kiseline. Forma IV [0379] Forma IV soli maleinske kiseline jedinjenja I je okarakterisana pomoć u DSC. DSC je dobijen od TA Instruments Differential Scanning Calorimetry, model Q200 sa autosamplerom. Uslovi DSC instrumenta bili su sledeć i: 30 - 300°C na 10°C/min; Tzero aluminijumska posuda i poklopac; i protok gasa azota pri 50 mL/min.

[0380] DSC termogram soli maleinske kiseline jedinjenja I, Forma IV, prikazan je na Slici 30. DSC termogram je otkrio dva endotermna događaja: prvi sa početnom temperaturom od 145,7 °C sa maksimalnom temperaturom od 152,1 °C i drugi sa početnom temperaturom od 188,3 sa vršnom temperaturom od 202,6 °C.

Termogravimetrijska analiza (TGA) Studije za so jedinjenja I maleinske kiseline. Forma IV

[0381] Forma IV soli maleinske kiseline jedinjenja I je okarakterisana pomoću TGA. TGA je dobijen od TA instrumenta termogravimetrijskog analizatora, model Q500. Opšti eksperimentalni uslovi za TGA su bili: rampa od 20°C do 600°C pri 20°C/min; prečišć avanje azotom, protok gasa pri 40 mL/min pra ć eno ravnotežom protoka za pročišć avanje; protok pročiš ć avanja uzorka pri 60 mL/min; platinasta posuda za uzorke.

[0382] TGA termogram soli maleinske kiseline jedinjenja I, Forme IV je prikazan na Slici 31.

Primer 20. Karakterizacija u čvrstom stanju soli jedinjenja I maleata, Forma V

[0383] Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD) je dobijena od Rigaku MiniFlex rendgenskog difraktometra na prahu (XRPD). Opšti eksperimentalni postupci za XRPD su bili: (1) rendgensko zračenje bakra na 1,054056 A sa Kp filterom; (2) Snaga rendgenskog zraka na 30 KV, 15 mA; i (3) prah uzorka je raspršen na držaču uzorka bez pozadine. Opšti uslovi merenja za XRPD su bili: početni ugao 3 stepena; zaustavni ugao 45 stepeni; uzorkovanje 0,02 stepena; i brzina skeniranja 2 stepena/min.

[0384] XRPD obrazac Forme V soli maleinske kiseline jedinjenja I je prikazan na Slici 32, a XRPD podaci su dati u Tabeli 14.

Tabela 14

1

Diferencijalna skenirajuć a kalorimetrija (DSC) studije za so jedinjenja I maleinske kiseline. Forma V

[0385] Forma V soli maleinske kiseline jedinjenja I je okarakterisana pomoć u DSC. DSC je dobijen od TA Instruments Differential Scanning Calorimetry, model Q200 sa autosamplerom. Uslovi DSC instrumenta bili su sledeć i: 30 - 300°C na 10°C/min; Tzero aluminijumska posuda i poklopac; i protok gasa azota pri 50 mL/min.

[0386] DSC termogram soli maleinske kiseline jedinjenja I, Forma V, prikazan je na Slici 33. DSC termogram je otkrio endotermni događaj sa početnom temperaturom od 189,1 °C sa maksimalnom temperaturom od 200,1 °C.

Termogravimetrijska analiza (TGA) studije za so jedinjenja I maleinske kiseline, Forma V

[0387] Forma V soli maleinske kiseline jedinjenja I je okarakterisana TGA. TGA je dobijen od TA instrumenta termogravimetrijskog analizatora, model Q500. Opšti eksperimentalni uslovi za TGA su bili: rampa od 20°C do 600°C pri 20°C/min; prečišć avanje azotom, protok gasa pri 40 mL/min pra ć eno ravnotežom protoka za pročišć avanje; protok pročiš ć avanja uzorka pri 60 mL/min; platinasta posuda za uzorke.

[0388] TGA termogram soli maleinske kiseline jedinjenja I, Forme V je prikazan na Slici 34.

Primer A

Axl test autofosforilacije

[0389] Autofosforilacija Axl je izvedena inkubacijom rekombinantnog Axl proteina (Life Technologies, PV4275) u puferu koji sadrži 50 mM Tris, pH 7,5, 0,2 mg/ml Axl, 5 mM ATP, 20 mM MgCl2i TT MgCm na sobnoj temperaturi tokom 1 sata.

TAM enzimski test

[0390] Pufer za ispitivanje kinaze je sadržao 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,01 % NP-40 i 2 mM DTT. 0,1 ul testnih jedinjenja rastvorenih u DMSO je prebačeno je sa ploča sa jedinjenjem na bele testne ploče sa 384 bunarčić a (Greiner LUMITRAC ploče). Konačna koncentracija DMSO je bila 1,25 %. Rastvori enzima od 5,1 nM fosfor-Axl, ili 0,0625 nM c-Mer (Carna Biosciences, 08-108), ili 0,366 nM Tiro3 (Life Technologies, PR7480A) su pripremljeni u puferu za ispitivanje. 1 mM osnovni rastvor peptidnog supstrata Biotin-EQEDEPEGDYFEWLE-amida SEK ID BR: 1 (Kvalitetno kontrolisane biohemije, MA) rastvoren u DMSO je razblažen do 1 uM u puferu za ispitivanje koji sadrži 2000 uM ATP 4 ul rastvora enzima (ili pufera za ispitivanje za blanko enzim) je dodato u odgovarajuć a ležišta u svakoj ploči, a zatim je dodato 4 ul/buferu rastvora supstrata da bi se inicirala reakcija. Ploča je zaštić ena od svetlosti i inkubirana na sobnoj temperaturi 60 min. Reakcija je zaustavljena dodavanjem rastvora za detekciju od 4 ul koji sadr ži 50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 150 mM NaCl, 0,05 % BSA, 45 mM EDTA, 180 nM SA-APC (Perkin Elmer, CR130-100) i 3 nM -W1024 anti-fosfotirozin PY20 (Perkin Elmer, AD0067). Ploča je inkubirana 1 sat na sobnoj temperaturi, a HTRF (homogena vremenski razrešena fluorescencija) signal je meren na PHERAstar FS čitaču ploča (BMG labtech). Procenat inhibicije je izračunat za svaku koncentraciju i IC50vrednost je generisana podešavanjem krive pomoć u softvera GraphPad Prism.

[0391] Utvrđeno je da su jedinjenja Formule I i II inhibitori jednog ili vi še AXL, MER i TIRO3. IC50podaci za soli trifluorosirć etne kiseline jedinjenja Formule I i II su otkriveni u U.S. 15/469,975 i dati su ispod u Tabeli 15. Simbol "†" označava IC50od ≤ 5 nM, "††" označava IC50od > 5 nM ali ≤ 10 nM. i „†††“ označava IC50od > 10 nM ali ≤ 100 nM.

2

Tabela 15

Primer B. Stvaranjeć elija BAF3-AXL, BAF3-MER i BAF3-TYRO3 i test ć elijske proliferacije

[0392] Citoplazmatski domen AXL, MER ili TYRO3 fuzionisan sa sekvencom dimerizacije i HA oznakom je kloniran u pMSCV vektor sa markerom otpornosti na puromicin da bi se stvorila tri konstrukta (pMSCV-AXL, pMSCV-MER i pMSCV-TYRO3). BAF3 ć elije su transfektovane sa tri konstrukta pojedinačnom elektroporacijom. Odabrani su i karakterisani pojedinačni klonovi koji su nezavisni od IL3 i otporni na puromicin. Ć elije sa stabilnom ekspresijom AXL, MER ili TYRO3 su odabrane i označene kao BAF3-AXL, BAF3-MER i BAF3-TYRO3ć elije.

[0393] Ć elijske linije BAF3, BAF3-AXL, BAF3-MER ili BAF3-TYRO3 se održavaju u RPMI1640 sa 10 % FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Da bi se izmerio efekat testa jedinjenja na vitalnost ć elija, 1000 ć elija/bunari ć u je postavljeno u ploče sa 384 bunarči ć a za kulturu tkiva u medijumu za rast uz serijsko razblaživanje jedinjenja ili samo DMSO tokom 48 sati na 37°C sa 5 % CO2, vitalnost ć elija je mereno ATP testom (CellTiter-Glo Assay, Promega) prema proceduri proizvođača. Podaci su konvertovani u procenat inhibicije u odnosu na DMSO kontrolu i IC50krive su podešene korišć enjem softvera GraphPad Prism.

Primer C. BaF3-AXL ELISA i BaF3-MER ELISA

[0394] BaF3-AXL ili BaF3-MER ć elije se održavaju u medijumu kulture RPMI sa 10 % FBS i puromicinom (1 mg/ml, Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Da bi se izmerio efekat test jedinjenja na fosfor-AXL ili fosfor-MER, ć elije su postavljene (5 x 10<4>ć elije/bunari ć ) u polipropilensku ploču sa V-dnom (Greiner bioone) u prisustvu ili odsustvu test jedinjenja razblaženih u medijumu kulture i inkubiranih 1 sat na 37 °C sa 5 % CO2. Ć elije su sakupljene centrifugiranjem i lizirane u 110 ml ledeno hladnog pufera za lizu (Cell Signaling) sa inhibitorima proteaze i fosfataze (Halts PI, Thermo Fisher) tokom 30 minuta na ledu. Ć elijski lizat se čuva na -80 °C za ELISA. ELISA ploče se pripremaju inkubacijom Costar ploče sa anti-HA antitelom (1mg/ml) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Ploče su isprane i blokirane sa PBS sa 3% BSA. Ć elijski lizat se stavlja na ELISA ploču i inkubira na 4 °C preko noć i. Ploče su isprane i inkubirane sa LANCE Eu-W1024 anti-fosfo-tirozin antitelom (PI-20) (Perkin Elmer) u DELFIA puferu za ispitivanje (Perkin Elmer) tokom 1 sata, i očitavane na Pherastar (BMG Labtech). Podaci se konvertuju u procenat inhibicije u odnosu na DMSO kontrolu i određivanje IC50se vrši prilagođavanjem krive procenta inhibicije u odnosu na log koncentracije inhibitora korišć enjem GraphPad Prism.

Primer D. H1299 fosfo-AXL ELISA

[0395] Ć elije H1299 (ATCC), ć elijska linija humanog karcinoma plu ć a nemalih ć elija sa Axl ekspresijom, održavane su u medijumu kulture RPMI sa 10 % FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Da bi se izmerio efekat test jedinjenja na fosfor-AXL, ć elije su postavljene na plo če (30000 ć elija/bunari ć u) u ploče za kulturu tkiva sa 96 jažica (Costar) i inkubirane preko noć i na 37 °C sa 5 % CO2. Dodata su jedinjenja u odgovarajuć oj koncentraciji i inkubirana 1 sat na 37°C sa 5 % CO2. rhGas6 (R&D Systems, 6 mg/ml) se dodaje u svaki bunar. Ploče su inkubirane na 37 °C sa 5 % CO2tokom 15 min. Ć elije su sakupljene i lizirane u 110 mL ledeno hladnog pufera za lizu (Cell Signaling) sa inhibitorima proteaze i fosfataze (Halts PI, Thermo Fisher). Lizat se inkubira 1 sat na ledu i čuva na -80 °C za ELISA. ELISA ploče se pripremaju inkubacijom Costar ploče sa anti-HA antitelom (1mg/ml) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Ploče su isprane i blokirane sa PBS sa 3 % BSA. Ć elijski lizat je stavljen na ELISA ploče i inkubiran na 4°C preko noć i. Ploče su isprane i inkubirane sa LANCE Eu-W1024 anti-fosfo-tirozin antitelom (PI-20) (Perkin Elmer) u DELFIA puferu za ispitivanje (Perkin Elmer) tokom 1 sata, i očitavane na Pherastar (BMG Labtech). Podaci se konvertuju u procenat inhibicije u odnosu na DMSO kontrolu i odre đivanje IC50se vrši prilagođavanjem krive procenta inhibicije u odnosu na log koncentracije inhibitora kori šć enjem GraphPad Prism.

Primer E. Sva krv H1299 fosfo-AXL ELISA

[0396] Ć elije H1299 (ATCC) se održavaju u medijumu kulture RPMI sa 10 % FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Da bi se izmerio efekat test jedinjenja na fosfo-AXL u svoj krvi, ć elije su postavljene na ploče (30000 ć elija/bunari ć u) u ploče za kulturu tkiva sa 96 rupica (Costar) i inkubirane preko no ć i na 37 °C sa 5 % CO2. Krv dobijena od normalnih donora se meša sa test jedinjenjima 1 sat. Medijum za kulturu se uklanja iz ć elija H1299, a krv sa jedinjenjem se dodaje u svaki bunar. Posle 1 sata inkubacije na 37 °C sa 5 % CO2, rh-Gas6 (4 mg/ml, R&D Systems) je dodat u svaki bunar. Ploča je inkubirana na 37 °C sa 5 % CO2tokom 15 min. Ć elije su isprane sa PBS i lizirane u 110 uL ledeno hladnog pufera za lizu (Cell Signaling) sa inhibitorima proteaze i fosfataze (Halts PI, Thermo Fisher) tokom 1 sata na ledu. Plo ča se čuva na -80 °C za ELISA. ELISA ploče se pripremaju inkubacijom Costar ploče sa anti-HA antitelom (1 ug/ml) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Ploče su isprane i blokirane sa PBS sa 3 % BSA. Ć elijski lizat se stavlja na ELISA ploču i inkubira na 4°C preko noć i. Ploče su isprane i inkubirane sa LANCE Eu-W1024 anti-fosfo-tirozin antitelom (PI-20) (Perkin Elmer) u DELFIA puferu za ispitivanje (Perkin Elmer) tokom 1 sata, i o čitavane na Pherastar (BMG Labtech). Podaci se konvertuju u procenat inhibicije u odnosu na DMSO kontrolu i određivanje IC50se vrši prilagođavanjem krive procenta inhibicije u odnosu na log koncentracije inhibitora korišć enjem GraphPad Prism.

Primer F. G361 fosfo-Axt ELISA uvid u ćelije

[0397] G361 ć elije (ATCC), ć elijska linija humanog melanoma koja eksprimira Mer, održavaju se u medijumu kulture RPMI sa 10 % FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Da bi se izmerio efekat test jedinjenja na MER signalni put, ć elije su postavljene na 2 x 10<4>ć elije/bunari ć u u zapremini od 100 mL u površinske ploče sa 96 rupica CellBind (Corning) i inkubirane preko noć i na 37 °C sa 5 % CO2. 20 mL test jedinjenja u odgovarajuć im koncentracijama je dodato ć elijama i inkubirano 1 sat. rhGas6 (4 mg/ml, R&D Systems) je dodat u svaki bunar i inkubiran 20 min. Ć elije su fiksirane dodavanjem 50 uL 4 % paraformaldehida (Electron Microscopy Sciences) u PBS (Corning) tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Ploče su isprane i inkubirane sa 50 uL 0,2 % tritona X-100 (Sigma) u PBS-u 10 minuta na sobnoj temperaturi. Ploče su isprane i inkubirane sa 100 uL pufera za blokiranje (0,1 % BSA u PBS) tokom 30 min. Ploče su isprane i inkubirane sa fosfo-AKT (Ser473) (D9E) zečjim mAb (Cell Signaling) razblaženim u 0,1 % BSA (1:300 razblaženje) na 4°C preko noć i. Ploče su isprane i inkubirane sa 50 uL Alexaflour 488 F(ab')2 fragmenta kozjeg anti-zečjeg IgG (H+L) (molekularne sonde, 1:1000 razblaživanje) i Hoechst 33342 (Thermo Fisher, 1:2000 u razblaženju) PBS na sobnoj temperaturi 2 sata. Ploče se isperu sa PBS-om i očitaju na Cell Insight CX5 (Thermo Fisher).

4

Claims

Patentni zahtevi 1. So koja je N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil) -1-izopropil-2,4-di-okso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so maleinske kiseline.
2. So prema patentnom zahtevu 1 koja je 1:1 stehiometrijski odnos N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2, 4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-(piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid do maleinske kiseline.
3. So prema patentnom zahtevu 1 koja je kristalna; ili suštinski izolovana.
4. So prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što DSC termogram ima endotermni pik na oko 211 °C; ili ima: (a) DSC termogram u suštini kao što je prikazano na slici 2; ili (b) TGA termogram u suštini kao što je prikazano na slici 3.
5. So prema patentnom zahtevu 1 koja ima: (a) najmanje jedan XRPD pik, u smislu 2-teta, izabran između oko 4,3°, oko 8,4°, oko 12,6°, oko 13,2° i oko 18,5°; ili (b) najmanje dva XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 4,3°, oko 8,4°, oko 12,6°, oko 13,2° i oko 18,5°; ili (c) najmanje tri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 4,3°, oko 8,4°, oko 12,6°, oko 13,2° i oko 18,5°; ili (d) najmanje četiri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 4,3°, oko 8,4°, oko 12,6°, oko 13,2° i oko 18,5°; ili (e) XRPD profil u suštini kao što je prikazano na slici 1.
6. So prema patentnom zahtevu 1 koja sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 4,3°, oko 8,4°, oko 12,6°, oko 13,2° i oko 18,5°.
7. So koja je N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil) -1-izopropil-2,4-di-okso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so polisumporne kiseline.
8. So prema patentnom zahtevu 7 koja predstavlja stehiometrijski odnos 1:0,5 N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida u sumpornoj kiselini.
9. So prema patentnom zahtevu 7 koja je kristalna ili suštinski izolovana.
10. So prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što DSC termogram ima endotermni pik na oko 289,4 °C; ili ima: (a) DSC termogram u suštini kao što je prikazano na slici 11; ili (b) TGA termogram u suštini kao što je prikazano na slici 12.
11. So prema patentnom zahtevu 7 koja ima: (a) najmanje jedan XRPD pik, u smislu 2-teta, izabran između oko 5,3°, oko 8,5°, oko 15,3°, oko 20,1° i oko 24,9°; ili (b) najmanje dva XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 5,3°, oko 8,5°, oko 15,3°, oko 20,1° i oko 24,9°; ili (c) najmanje tri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 5,3°, oko 8,5°, oko 15,3°, oko 20,1° i oko 24,9°; ili (d) najmanje četiri XRPD pika, u smislu 2-teta, izabrana između oko 5,3°, oko 8,5°, oko 15,3°, oko 20,1° i oko 24,9°; ili (e) XRPD profil u suštini kao što je prikazano na slici 10.
12. So prema patentnom zahtevu 7, koja sadrži sledeć e XRPD pikove, u smislu 2-teta: oko 5,3°, oko 8,5°, oko 15,3°, oko 20,1° i oko 24,9°.
13. So odabrana od: N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2 ,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid soli fosforne kiseline; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2 soli maleinske kiseline ,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2 soli hlorovodonične kiseline, 4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamida; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid soli salicilne kiseline; N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2 so ,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid metansulfonske kiseline; i N-(4-(4-Amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil- 2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid so etansulfonske kiseline.
14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži so prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
15. So prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13 za upotrebu u postupku za le čenje kancera kod pacijenta.
16. So za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, pri čemu je kancer izabran od hepatocelularnog karcinoma, raka mokrać ne bešike, raka dojke, raka grli ć a materice, kolorektalnog raka, raka endometrijuma, raka želuca, raka glave i vrata, raka bubrega, raka jetre, raka pluć a, raka jajnika, raka prostate, raka jednjaka, raka žučne kese, raka pankreasa, raka štitne žlezde, raka kože, leukemije, multipla mijeloma, hroničnog limfocitnog limfoma, leukemije odraslih T ć elija, limfoma B- ć elija , akutne mijelogne leukemije, Hodgkinovog ili ne-Hodgkinovog limfoma, Valdenstromove makroglobulinemije, limfoma dlakavihć elija, Burketov limfoma, glioblastoma, melanoma i rabdosarkoma.
17. So za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, pri čemu je rak kancer pluć a, rak prostate, rak debelog creva, rak dojke, melanom, karcinom bubrežnihć elija, multipla mijelom, rak želuca ili rabdomiosarkom.
18. Postupak za pripremu soli prema patentnom zahtevu 1, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule I:

sa maleinskom kiselinom da bi se formirala navedena so.
19. Postupak prema patentnom zahtevu 18, pri čemu se koristi oko 1 ekvivalent maleinske kiseline na osnovu 1 ekvivalenta jedinjenja Formule I.
20. Postupak prema patentnom zahtevu 18, pri čemu se navedena reakcija jedinjenja Formule I i maleinske kiseline izvodi u prisustvu komponente rastvarača.
21. Postupak prema patentnom zahtevu 20, pri čemu navedena komponenta rastvarača sadrži: (a) metanol; ili (b) dihlorometan; ili (c) metanol i dihlorometan; opciono pri čemu proces dalje obuhvata uklanjanje značajnog dela dihlorometana da bi se navedena so nataložila.
22. Postupak prema patentnom zahtevu 20, pri čemu navedeni postupak dalje obuhvata, pre navedene reakcije, formiranje rastvora jedinjenja Formule I u komponenti rastvarača.
23. Postupak prema patentnom zahtevu 22, pri čemu se rastvor formira zagrevanjem suspenzije jedinjenja Formule I u komponenti rastvarača do temperature od oko 45 °C do oko 55 °C.
24. Postupak prema patentnom zahtevu 23, pri čemu navedeni postupak dalje obuhvata mešanje navedenog rastvora; i filtriranje navedenog rastvora da bi se formirao filtrat pre navedene reakcije jedinjenja Formule I sa maleinskom kiselinom; opciono pri čemu navedeni proces dalje obuhvata dodavanje aktivnog uglja i silika gela u rastvor nakon navedenog koraka zagrevanja navedene suspenzije do temperature od oko 45 °C do oko 55 °C da bi se formirao rastvor i pre navedenog koraka me šanja navedenog rastvora.
25. Postupak za pripremu soli prema patentnom zahtevu 7, koji obuhvata reakciju jedinjenja Formule II:

sa sumpornom kiselinom da bi se formirala navedena so.
26. Postupak prema patentnom zahtevu 25, pri čemu se koristi oko 0,6 ekvivalenata sumporne kiseline na osnovu 1 ekvivalenta jedinjenja Formule II.
27. Postupak prema patentnom zahtevu 25 ili 26, pri čemu postupak obuhvata: dodavanje jedinjenja Formule II komponenti rastvarača da bi se formirao rastvor; dodavanje sumporne kiseline u navedeni rastvor na sobnoj temperaturi; koncentrovanje rastvora da bi se formirala kaša; mešanje kaše na temperaturi od oko 60°C do oko 70°C; i hlađenje kaše na temperaturi od oko 15°C do oko 25°C da se nataložila navedena so.
28. Postupak prema patentnom zahtevu 27, pri čemu komponenta rastvarača sadrži: (a) metanol; ili (b) dihlorometan; ili (c) metanol i dihlorometan.
29. Postupak prema patentnom zahtevu 27, pri čemu je oko 1M sumporne kiseline u vodi.
30. Postupak prema patentnom zahtevu 25, pri čemu postupak obuhvata pripremu N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid soli sumporne kiseline; opciono pri čemu proces pripreme soli koja je N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il) )fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid soli sumporne kiseline koja sadrži reakciju jedinjenja Formule II sa oko 1 ekvivalentom sumporne kiseline na osnovu 1 ekvivalenta jedinjenja Formule II.
31. Postupak prema patentnom zahtevu 30, pri čemu postupak za dobijanje N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil-2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid soli sumporne kiseline obuhvata: dodavanje jedinjenja Formule II prvoj komponenti rastvarača na sobnoj temperaturi da bi se formirao rastvor; zagrevanje rastvora do temperature od oko 50°C do oko 60°C; dodavanje sumporne kiseline navedenom rastvoru; i uklanjanje rastvarača da bi se nataložila so sumporne kiseline.
32. Postupak prema patentnom zahtevu 31, pri čemu prvi rastvarač sadrži metanol; ili pri čemu se sumporna kiselina dodaje kao rastvor u vodi.
33. Postupak prema patentnom zahtevu 30, koji dalje sadrži korake: dodavanje N-(4-(4-amino-7-(1-izobutirilpiperidin-4-il)pirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-5-il)fenil)-1-izopropil -2,4-diokso-3-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboksamid soli sumporne kiseline u drugu komponentu rastvarača da bi se formirala kaša; zagrevanje kaše na temperaturi od oko 30°C do oko 40°C; mešanje kaše; i sakupljanje nastale so polisumporne kiseline.
34. Postupak prema patentnom zahtevu 33, pri čemu druga komponenta rastvarača sadrži vodu.
35. Postupak prema patentnom zahtevu 33, koji dalje obuhvata pripremu amorfnog oblika soli polisumporne kiseline, pri čemu priprema amorfnog oblika soli poli-sumporne kiseline obuhvata sledeć e korake: dodavanje soli poli-sumporne kiseline u treć u komponentu rastvarača na sobnoj temperaturi da bi se formirao rastvor; filtriranje rastvora; koncentrovanje filtrata; i sušenje dobijene čvrste supstance koja rezultira amorfnom soli poli-sumporne kiseline; opciono pri čemu treć a komponenta rastvarača sadrži aceton i metanol.