RS63218B1 - Ciklični etarski derivati pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karboksiamida - Google Patents

Ciklični etarski derivati pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karboksiamida

Info

Publication number
RS63218B1
RS63218B1 RS20220468A RSP20220468A RS63218B1 RS 63218 B1 RS63218 B1 RS 63218B1 RS 20220468 A RS20220468 A RS 20220468A RS P20220468 A RSP20220468 A RS P20220468A RS 63218 B1 RS63218 B1 RS 63218B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound according
group
formula
alkyl
disorders
Prior art date
Application number
RS20220468A
Other languages
English (en)
Inventor
Christoph Hoenke
Barbara Bertani
Marco Ferrara
Giacomo Fossati
Sara Frattini
Riccardo Giovannini
Scott Hobson
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS63218B1 publication Critical patent/RS63218B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001] Pronalazak se odnosi na cikliþne etarske derivate pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksiamida opšte formule (I) koji su inhibitori fosfodiesteraze 2, korisni u leþenju bolesti centralnog nervnog sistema i drugih bolesti.
[0002] Dodatno, pronalazak se odnosi na postupke pripremanja farmaceutskih kompozicija kao i na procese proizvodnje jedinjenja prema pronalasku.
Stanje tehnike
[0003] Inhibitori fosfodiesteraza 2 (PDE2) su obeüavajuüi terapeutski ciljevi za leþenje kognitivnih ošteüenja kod bolesti kao što je šizofrenija, Alzheimer-ova bolest i depresija. Inhibitori PDE2 se pojavljuju kao potencijalni kandidati za poboljšanje sinaptiþke plastiþnosti i memorijske funkcije.
[0004] Fosfodiesteraze (PDE) se eksprimiraju u skoro svim sisarskim üelijama. Do danas je jedanaest familija fosfodiesteraza identifikovano kod sisara. Dobro je utvrÿeno da su PDEs kritiþno ukljuþeni u üelijsku signalizaciju. Specifiþno, PDEs su poznati da inaktiviraju cikliþne nukleotide cAMP i/ili cGMP.
[0005] PDE2 hidrolizuju i cGMP i cAMP. Oba se obilno eksprimiraju u mozgu ukazujuüi na njihov znaþaj u funkciji CNS.
[0006] Ekspresija PDE2 u hipokampusu, korteksu i striatumu ukazuju na uþešüe u mehanizmu uþenja i memoriji/kogniciji. To je dalje podržano þinjenicom da je poveüavanje nivoa i cGMP i cAMP ukljuþeno u postupke formiranja kratkoroþnog i dugoroþnog potencijala (LTP). Dalji podaci podržavaju prokognitivni efekat PDE2 i sinergistiþni efekat PDE2 na kogniciju. Štaviše, PDE2 ekspresija u akumbensima nukleusa (deo striatuma), olfaktornom bulbusu, olfaktornom tuberkulu i amigdali podržava dodatnu ukljuþenost PDE2 u patofiziologiju anksioznosti i depresije. To je podržano in vivo studijama.
[0007] Opšte je prihvaüeno (hipoteza o slobodnom leku) da je nevezana ili koncentracija slobodnog leka na mestu delovanja odgovorna za farmaceutsku aktivnost in vivo u stabilnom stanju i, u odsustvu aktivnog transporta, koncentracija slobodnog leka je ista u bilo kojoj biomembrani.
[0008] Za lekove sa predviÿenim delovanjem u centralnom nervnom sistemu (CNS), se pretpostavlja da je nevezani lek u intersticijalnim prostorima (ISF) u mozgu u direktnom kontaktu ili u ravnoteži sa mestom delovanja. Pošto je cerebrospinalna teþnost (CSF) u direktnom kontaktu sa tkivom mozga, pretpostavlja se da je spremna da se izjednaþi sa koncentracijom intersticijalne teþnosti mozga tako da se koncentracija CSF koristi kao uobiþajena surogat mera za koncentraciju nevezanog leka u pretkliniþkim farmakološkim studijama. Prema tome, za jedinjenja sa predviÿenim delovanjem u centralnom nervnom sistemu je važno da oni dostižu visoku koncentraciju CSF i visok odnos CSF prema plazmi da bi imali visoku farmaceutsku aktivnost u CNS.
[0009] U stabilnom stanju i u odsustvu aktivnog transporta, nevezana koncentracija u mozgu može takoÿe biti procenjena sa eksperimentalno dostupnijom koncentracijom plazme merenjem vezivanja proteina plazme (PPB) kod vrsta.
[0010] Visoka permeabilnost membrane i odsustvo postupka aktivnog transporta na BBB (krvno moždana barijera) zajedno sa vezivanjem plazma/moždano tkivo se prepoznaju kao primarna odrednica dispozicije leka u CNS.
[0011] Visoka metaboliþka stabilnost je poželjna da bi se postigla znaþajna izloženost leka unutar tela.
[0012] Poznato je nekoliko familija inhibitora PDE2. Imidazotriazinoni su patentirani u WO 2002/068423 za leþenje na primer gubitka pamüenja, kognitivnih poremeüaja, demencije i Alzheimer-ove bolesti. Oksindoli su opisani u WO 2005/041957 za leþenje demencije. Dalje inhibitori PDE2 su poznati iz WO 2007/121319 za leþenje anksioznosti i depresije, iz WO 2013/034761, WO 2012/104293 i WO 2013/000924 za leþenje neuroloških i psihijatrijskih poremeüaja, iz WO 2006/072615, WO 2006/072612, WO 2006/024640 i WO 2005/113517 za leþenje artritisa, kancera, edema i septiþnog šoka, iz WO 2005/063723 za leþenje bubrežnih ošteüenja i ošteüenja jetre, disfunkcije jetre, sindroma nemirnih nogu, reumatskih poremeüaja, artritisa, rinitisa, astme i gojaznosti, iz WO 2005/041957 za leþenje kancera i trombotiþnih poremeüaja, iz WO 2006/102728 za leþenje angine pektoris i hipertenzije iz WO 2008/043461 za leþenje kardiovaskularnih poremeüaja, erektilne disfunkcije, upala i bubrežnih ošteüenja i iz WO 2005/061497 za leþenje na primer demencije, poremeüaja pamüenja, kancera i osteoporoze.
[0013] Benzodiazepinu sliþni inhibitori PDE2 su opisani u WO 2005/063723 za uopšteno leþenje bolesti CNS ukljuþujuüi anksioznost, depresiju, ADHD, neurodegeneraciju, Alzheimer-ovu bolest i psihozu.
[0014] Novije familije inhibitora PDE2 su opisane u WO 2015/096651, WO 2015/060368 i WO 2015/012328.
[0015] Dalje jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidina su opisana u WO 2008/004698, WO 2007/046548 i WO 2010/051549.
Cilj pronalaska
[0016] Sada je pronaÿeno da su jedinjenja predmetnog pronalaska prema opštoj formuli (I) efikasni inhibitori fosfodiesteraze 2.
[0017] Pored inhibitornog svojstva prema enzimima fosfodiesteraze 2, jedinjenja predmetnog pronalaska obezbeÿuju dalje povoljna svojstva kao što je visoka selektivnost u pogledu PDE 10, slabo vezivanje proteina plazme meÿu vrstama, visok odnos CSF prema plazmi, adekvatna permeabilnost tkiva i visoka metaboliþka stabilnost.
[0018] Na primer jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju slabo vezivanje proteina plazme meÿu vrstama i kao posledica visoke nevezane frakcije u plazmi, visoke koncentracije u cerebrospinalnoj teþnosti (CSF) i imaju visok odnos CSF prema plazmi, što znaþi niže efikasne doze jedinjenja za leþenje bolesti i kao posledica u daljim potencijalnim pogodnostima kao što je minimiziranje neželjenih efekata. Štaviše, jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju dobru metaboliþku stabilnost i kod glodara i kod vrsta koji nisu glodari, dobru permeabilnost membrane bez aktivnog transporta na BBB. Dodatno jedinjenja predmetnog pronalaska imaju veoma visoke IC50 vrednosti za PDE 10.
[0019] Prema tome, jedan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom (I), ili njegovim solima kao inhibitorima fosfodiesteraze 2.
[0020] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao inhibitore fosfodiesteraze 2 i koji dostižu visoke koncentracije u cerebrospinalnoj teþnosti (CSF) i/ili koji imaju visok odnos CSF prema plazmi.
[0021] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao inhibitore fosfodiesteraze 2 sa slabim vezivanjem proteina plazme i tako nevezanom visokom frakcijom meÿu vrstama.
[0022] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao inhibitore fosfodiesteraze 2 i koji pokazuju dobru permeabilnost membrane i slabo do umereno in vitro efluks.
[0023] Drugi aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao inhibitore fosfodiesteraze 2 i koji pokazuju dobru metaboliþku aktivnost.
[0024] U daljem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije, koje obuhvataju najmanje jedno jedinjenje u skladu sa formulom (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opciono zajedno sa jednim ili više inertnih nosaþa i/ili razblaživaþa.
[0025] Dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije, koje sadrže jedinjenja u skladu sa formulom (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u prevenciji i/ili leþenju poremeüaja povezanih sa PDE2 hiperaktivnošüu i/ili cAMP i/ili cGMP hipofunkcijom.
[0026] Drugi aspekt pronalaska odnosi se na postupke proizvodnje jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0027] Dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja u skladu sa formulom (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije, koje sadrže jedinjenja u skladu sa formulom (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u prevenciji i/ili leþenju bolesti ili stanja na koje se može uticati inhibicijom PDE2 hiperaktivnosti i/ili cAMP i/ili cGMP hipofunkcije, kao sto su (1) poremeüaji koji sadrže simptom kognitivne defincijencije; (2) organske, ukljuþujuüi simptomatske, mentalne poremeüaje, demenciju; (3) mentalna retardacija; (4) poremeüaji raspoloženja; (5) neurotiþni poremeüaji, poremeüaji povezani sa stresom i simatoformni poremeüaji ukljuþujuüi anksiozne poremeüaje; (6) ponašajni i emocionalni poremeüaji sa pojavom koja se obiþno dešava u detinjstvu i adolescenciji, sindrom nedostatka pažnje sa hiperaktivnošüu (ADHD) koji ukljuþuje spektar autistiþnih poremeüaja; (7) poremeüaji psihiþkog razvoja, razvojni poremeüaji sholastiþkih veština; (8) šizofrenija i drugi psihotiþni poremeüaji; (9) poremeüaji liþnosti i ponašanja odrasle osobe; (10) mentalni i ponašajni poremeüaji usled upotrebe psihoaktivnih supstanci; (11) ekstrapiramidni i pokretni poremeüaji; (12) epizodiþni i paroksizmalni poremeüaji, epilepsija; (13) sistemske atrofije koje primarno zahvataju centralni nervni sistem, ataksija; (14) sindromi ponašanja povezani sa fiziološkim smetnjama i fiziþkim faktorima; (15) seksualne disfunkcije koje sadrže prekomerni seksualni nagon; (16) umišljeni poremeüaji; (17) opsesivnokompulzivni poremeüaji; (18) depresija; (19) neuropsihijatrijski simptomi (na primer simptomi depresije kod Alzheimer-ovoj bolesti); (20) mešovita demencija; (21) kognitivno ošteüenje kod šizoafektivnog poremeüaja; (22) kognitivno ošteüenje kod bipolarnog poremeüaja i (23) kognitivno ošteüenje kod glavnog depresivnog poremeüaja.
[0028] Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u leþenju, poboljšanju i/ili prevenciji kognitivnog ošteüenja koje je povezano sa percepcijom, koncentracijom, kognicijom, uþenjem, pažnjom ili memorijom.
[0029] Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u leþenju, poboljšanju i/ili prevenciji kognitivnog ošteüenja koje je povezano sa uþenjem povezanim sa starošüu i ošteüenjima memorije, gubitaka memorije povezane sa starošüu, vaskularne demencije, kraniocerebralne traume, moždanog udara, demencije koja se pojavljuje posle moždanih udara (demencija posle moždanog udara), post-traumatske demencije, opšteg ošteüenja koncentracije, ošteüenja koncentracije kod dece sa problemima u uþenju i pamüenju, Alzheimer-ove bolesti, demencije Lewy-jevih tela, demencije sa degeneracijom frontalnih režnjeva, ukljuþujuüi Pick-ov sindrom, Parkinson-ove bolesti, progresivne nuklearne paralize, demencije sa kortikobazalnom degeneracijom, amiotrofiþne lateralne skleroze (ALS), Huntington-ove bolesti, multiple skleroze, degeneracije talamusa, Creutzfeld-Jacobsove demencije, HIV demencije, šizofrenije sa demencijom ili Korsakoff-ove psihoze.
[0030] Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti za leþenje Alzheimer-ove bolesti.
[0031] Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti za leþenje poremeüaja bola, ukljuþujuüi ali se ne ograniþavajuüi na upalu, neuropatski i osteoartritiþni bol.
[0032] Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti za leþenje poremeüaja spavanja, bipolarnog poremeüaja, metaboliþkog sindroma, gojaznosti, šeüerne bolesti, hiperglikemije, dislipidemija, poremeüene tolerancije glukoze, ili bolesti testisa, mozga, tankog creva, skeletne muskulature, srca, pluüa, timusa ili slezine.
[0033] Ostali ciljevi predmetnog pronalaska üe biti oþigledni za struþnjaka direktno iz prethodno navedenih napomena i napomena u nastavku teksta.
Detaljan opis
[0034] U prvom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I)
pri þemu
A je odabran iz grupe A<a>koja se sastoji od
pri þemu su prethodno navedene grupe supstituisane sa jednim R<5>i jednom R<6>;
R<1>je odabran iz grupe R<1a>koja se sastoji od halogen, C1-3-alkil- i C3-6-cikloalkil- pri þemu prethodno navedene C1-3-alkil- i C3-6-cikloalkil- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogen, NC- i HO-;
R<2>je odabran iz grupe R<2a>koja se sastoji od aril i heteroaril, pri þemu prethodno navedene aril i heteroaril- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata R<4>;
R<3>je odabran iz grupe R<3a>koja se sastoji od H- i C1-3-alkil-, pri þemu prethodno navedene C1-3-alkil- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 7 supstituenata meÿusobno nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogena;
R<4>je meÿusobno nezavisno odabran iz grupe R<4a>koja se sastoji od halogen, NC-, HO-, C1-4-alkil- i C1-3-alkil-O-, pri þemu prethodno navedene C1-4-alkil- i C1-3-alkil-O- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od HO- i F-;
R<5>je odabran iz grupe R<5a>koja se sastoji od H-, halogen, NC-, HO- i C1-3-alkil-, pri þemu prethodno navedena C1-3-alkil- grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od HO- i F- ili R<5>i R<6>zajedno formiraju grupu O=;
R<6>je odabran iz grupe R<6a>koja se sastoji od H-, halogen, NC-, HO- i C1-3-alkil-, pri þemu prethodno navedena C1-3-alkil- grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od HO- i F- ili R<5>i R<6>zajedno formiraju grupu O=;
ili njegovu so.
[0035] Osim ako nije drugaþije navedeno, grupe, ostaci, i supstituenti, posebno R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su definisani kako je prethodno navedeno i kako je navedeno u nastavku teksta. Ako se ostaci, supstituenti ili grupe pojavljuju nekoliko puta u jedinjenju oni mogu imati isto ili razliþito znaþenje. Neka preferirana znaþenja grupa ili supstituenata jedinjenja prema pronalasku biüe data u nastavku teksta.
[0036] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
A je odabran iz grupe A<b>koja se sastoji od
pri þemu su prethodno pomenute grupe supstituisane sa jednim R<5>i jednim R<6>.
[0037] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
A je odabran iz grupe A<c>koja se sastoji od
[0038] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
A je odabran iz grupe A<d>koja se sastoji od
[0039] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
A je odabran iz grupe A<e>koja se sastoji od
[0040] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<1>je odabran iz grupe R<1b>koja se sastoji od F-, Cl-, C1-3-alkil- i C3-6-cikloalkil-, pri þemu prethodno navedene C1-3-alkil- i C3-6-cikloalkil- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 3 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji F-.
[0041] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<1>je odabran iz grupe R<1c>koja se sastoji od F-, H3C- i ciklopropil-.
[0042] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<1>je odabran iz grupe R<1d>koja se sastoji od H3C- i ciklopropil-.
[0043] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<2>je odabran iz grupe R<2b>koja se sastoji od hinolinil-, fenil- i piridinil, pri þemu prethodno navedene hinolin-, fenil- i piridil- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata R<4>.
[0044] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<2>je odabran iz grupe R<2c>koja se sastoji od fenil- i piridil, pri þemu prethodno navedene fenil- i piridil- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 2 supstituenata R<4>.
1
[0045] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<2>je odabran iz grupe R<2d>koja je
[0046] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<2>je odabran iz grupe R<2e>koja je
[0047] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<2>je odabran iz grupe R<2f>koja je
[0048] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<3>je odabran iz grupe R<3b>koja se sastoji od H-, H3C-, F3C-, F2HC-, FH2C- i F3C-,
[0049] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<3>je odabran iz grupe R<3c>koja se sastoji od H- i H3C-.
[0050] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<3>je odabran iz grupe R<3d>koja je H-.
[0051] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<4>je nezavisno meÿusobno odabran iz grupe R<4b>koja se sastoji od halogena, C1-
4-alkil- i C1-3-alkil-O-, pri þemu prethodno navedene C1-4-alkil- i C1-3-alkil-O-grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od HO- i F-.
[0052] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<4>je nezavisno meÿusobno odabran iz grupe R<4c>koja se sastoji od halogena, C1-3-alkil-, F3C-O-, F2HC-O-, FH2C-O- i H3C-O-, pri þemu prethodno navedene C1-3-alkil- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 5 F-.
[0053] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<4>je nezavisno meÿusobno odabran iz grupe R<4d>koja se sastoji od F, Cl, Br, F3C-, F2HC-, FH2C-, H3C-, F3C-O-, F2HC-O-, FH2C-O- i H3C-O-.
[0054] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<4>je nezavisno meÿusobno odabran iz grupe R<4e>koja se sastoji od F, Cl, F3C-, F3C-O- i H3C-O-.
[0055] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<4>je nezavisno meÿusobno odabran iz grupe R<4f>koja se sastoji od F i F3C-.
[0056] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<5>je odabran iz grupe R<5b>koja se sastoji od H-, HO- i C1-2-alkil-, pri þemu prethodno navedena C1-2-alkil- grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 F-, ili R<5>i R<6>zajedno formiraju grupu O=.
[0057] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<5>je odabran iz grupe R<5c>koja se sastoji od H- i HO-.
[0058] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<5>je odabran iz grupe R<5d>koja je HO-.
[0059] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<6>je odabran iz grupe R<6b>koja se sastoji od H- i C1-2-alkil-, pri þemu prethodno navedena C1-2-alkil- grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 F-, ili R<5>/R<6>zajedno formiraju grupu O=.
[0060] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<6>je odabran iz grupe R<6c>koja se sastoji od H- i H3C-, pri þemu prethodno navedena metil- grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 3 F-.
[0061] U daljem primeru izvoÿenja predmetnog pronalaska
R<6>je odabran iz grupe R<6d>koja se sastoji od H- i H3C-.
1
[0062] Svaki A<x>, R<1x>, R<2x>, R<3x>, R<4x>, R<5x>i R<6x>predstavljaju karakteristiþni, individualni primer izvoÿenja za odgovarajuüi supstituent kako je prethodno u tekstu opisano. Dakle, s obzirom na date definicije u prethodnom tekstu, individualni primeri izvoÿenja prvog aspekta pronalaska su potpuno okarakterisani terminom (A<x>, R<1x>, R<2x>, R<3x>, R<4x>, R<5x>i R<6x>), pri þemu je svaki indeks x individualni broj dat u rasponu od „a“ do najveüeg broja koji je dat u prethodnom tekstu. Svi individualni primeri izvoÿenja opisani terminom u zagradama sa potpunom permutacijom indeksa x, pozivajuüi se na definicije navedene u prethodnom tekstu, biüe obuhvaüeni predmetnim pronalaskom.
[0063] Tabela 1 u nastavku pokazuje takve primere izvoÿenja E-1 do E-39 pronalaska koji se smatraju poželjnijim. Primer izvoÿenja E-39, predstavljen unosima u poslednjem redu Tabele 1, je najpoželjniji primer izvoÿenja.
Tabela 1: Primeri izvoÿenja E-1 do E-39 pronalaska.
1
[0064] Prema tome, na primer E-1 obuhvata jedinjenja formule (I), pri þemu
A je odabran iz grupe A<a>koja se sastoji od
pri þemu su prethodno pomenute grupe supstituisane sa jednim R<5>i jednim R<6>;
R<1>je odabran iz grupe R<1a>koja se sastoji od halogen, C1-3-alkil- i C3-6-cikloalkil- pri þemu prethodno navedene C1-3-alkil- i C3-6-cikloalkil- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogen, NC- i HO-;
R<2>je odabran iz grupe R<2a>koja se sastoji od aril i heteroaril, pri þemu prethodno navedene aril i heteroaril- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata R<4>;
R<3>je odabran iz grupe R<3a>koja se sastoji od H- i C1-3-alkil-, pri þemu prethodno navedene C1-3-alkil- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 7 supstituenata meÿusobno nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena;
R<4>je meÿusobno nezavisno odabran iz grupe R<4b>koja se sastoji od halogen, C1-4-alkil- i C1-3-alkil-O-, pri þemu prethodno navedene C1-4-alkil- i C1-3-alkil-O-grupe
1
mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od HO- i F-;
R<5>je odabran iz grupe R<5a>koja se sastoji od H-, halogen, NC-, HO- i C1-3-alkil-, pri þemu prethodno navedena C1-3-alkil-grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od HO- i F- ili R<5>i R<6>zajedno formiraju grupu O=;
R<6>je odabran iz grupe R<6a>koja se sastoji od H-, halogen, NC-, HO- i C1-3-alkil-, pri þemu prethodno navedena C1-3-alkil-grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od HO- i F- ili R<5>i R<6>zajedno formiraju grupu O=;
ili njegovu so.
[0065] Prema tome, na primer E-5 obuhvata jedinjenja formule (I), pri þemu
A je odabran iz grupe A<a>koja se sastoji od
i pri þemu su prethodno pomenute grupe supstituisane sa jednim R<5>i jednim R<6>;
R<2>je odabran iz grupe R<2b>koja se sastoji od hinolinil-, fenil- i piridinil, pri þemu prethodno navedene hinolin, fenil i piridil- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata R<4>;
R<3>je odabran iz grupe R<3c>koja se sastoji od H- i H3C-;
R<4>je meÿusobno nezavisno odabran iz grupe R<4e>koja se sastoji od F, Cl, F3C-, F3C-O- i H3C-O-;
1
R<5>je odabran iz grupe R<5b>koja se sastoji od H-, HO- i C1-2-alkil-; pri þemu prethodno navedena C1-2-alkil- grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 F-, ili R<5>i R<6>zajedno formiraju grupu O=:
R<6>je odabran iz grupe R<6b>koja se sastoji od H- i C1-2-alkil-; pri þemu prethodno navedena C1-2-alkil- grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 F-, ili R<5>/R<6>zajedno formiraju grupu O=;
ili njegovu so.
[0066] Prema tome, na primer E-39 obuhvata jedinjenja formule (I), pri þemu
A je odabran iz grupe A<e>koja se sastoji od
R<1>je odabran iz grupe R<1d>koja se sastoji od H3C- i ciklopropil-;
R<2>je odabran iz grupe R<2f>koja je
R<3>je odabran iz grupe R<3d>koja je H-;
R<5>je odabran iz grupe R<5d>koja je HO-;
R<6>je odabran iz grupe R<6d>koja se sastoji od
H- i metil-;
ili njegovu so.
[0067] Dalje poželjna su jedinjenja u nastavku navedena u Tabeli 2:
1
1
2
2
i njegovu so.
[0068] Neki termini koji su korišüeni u prethodnom tekstu i u tekstu u nastavku da bi se opisala jedinjenja prema pronalasku üe sada biti preciznije definisani.
[0069] Terminima koji ovde nisu posebno definisani treba dati znaþenja koja bi im dao struþnjak u ovoj tehnici u svetlu otkrivanja i konteksta. Kako je upotrebljeno u opisu, meÿutim, osim ako nije navedeno suprotno, termini u nastavku teksta imaju naznaþeno znaþenje i pridržavaju se sledeüih konvencija.
[0070] U grupama, radikalima, ili delovima definisanim u nastavku teksta, broj ugljenikovih atoma se þesto navodi ispred grupe, na primer C1-6-alkil oznaþava da alkil grupa ili radikal imaju 1 do 6 ugljenikovih atoma. Uopšteno, za grupe koje sadrže dve ili više podgrupa, poslednja imenovana podgrupa je taþka vezivanja radikala, na primer supstituent „aril-C1-3-alkil-“ oznaþava aril grupu koja je vezana za C1-3-alkilgrupu, od kojih je poslednja vezana za jezgro molekula ili za grupu za koju je vezan supstituent.
[0071] Unutar predmetnog pronalaska, termin „jezgro molekula“ se definiše sledeüom strukturom:
[0072] Uopšteno, mesto vezivanja datog ostatka za drugu grupu biüe promenljivo, tj. svaki sposobni atom, koji nosi vodonik koji treba da se zameni, u okviru ovog ostatka može biti mesto vezivanja sa grupom koja se vezuje, osim ako nije drugaþije naznaþeno.
[0073] U sluþaju da je jedinjenje predmetnog pronalaska prikazano u obliku hemijskog imena i kao formula u sluþaju bilo kakvog neslaganja, formula üe preovladati.
[0074] Zvezdica se može koristiti u podformulama da oznaþi vezu ili taþku vezivanja koja je povezana sa jezgrom molekula, ostatkom molekula ili supstituentom za koji je vezan kako je definisano.
[0075] Ukoliko nije drugaþije naznaþemo, kroz ceo opis i pridružene zahteve, data hemijska formula ili ime üe obuhvatati tautomere ili sve stereo, optiþke i geometrijske izomere (na primer, enantiomere, diastereomere, E/Z izomere) i njihove racemate kao i smeše u razliþitim proporcijama odvojenih enantiomera, smeše diastereomera, ili smeše bilo kojih pretnodno navedenih formi gde takvi izomeri i enantiomeri postoje, kao i soli, ukljuþujuüi njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove rastvaraþe kao što su na primer hidrati ukljuþujuüi rastvaraþe slobodnih jedinjenja ili rastvaraþe soli jedinjenja.
[0076] Fraza „farmaceutski prihvatljivo“ ili „fiziološki prihvatljivo“ se koristi ovde da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili oblike doziranja koji su, u okviru razumne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa humanim tkivima i
2
tkivima životinja bez preterane toksiþnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugih problema ili komplikacija, i srazmerno sa razumnim odnosom korist/rizik.
[0077] Kako je upotrebljeno ovde, „farmaceutski prihvatljive soli“ ili „fiziološki prihvatljive soli“ odnose se na derivate opisanih jedinjenja pri þemu se parentalno jedinjenje modifikuje stvaranjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli ili fiziološki prihvatljivih soli ukljuþuju, ali se ne ograniþavaju na, soli baznih ostataka mineralnih ili organskih kiselina kao što su amini; alkalije ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline. Na primer, takve soli ukljuþuju soli iz amonijaka, L-arginina, betaina, benetamina, benzatina, kalcijum hidroksida, holina, deanola, dietanolamina (2,2’-iminobis(etanol)), dietilamin, 2-(dietilamino)-etanol, 2-aminoetanol, etilendiamin, N-etil-glukamin, hidrabamin, 1H-imidazol, lizin, magnezijum hidroksid, 4-(2-hidroksietil)-morfolin, piperazin, kalijum hidroksid, 1-(2-hidroksietil)-pirolidin, natrijum hidroksid, trietanolamin (2,2’,2“-nitrilotris(etanol)), trometamin, cink hidroksid, sirüetna kiselina, 2,2-dihloro-sirüetna kiselina, adipinska kiselina, alginska kiselina, askorbinska kiselina, L-asparaginska kiselina, benzensulfonska kiselina, benzoeva kiselina, 2,5-dihidroksibenzoeva kiselina, 4-acetamido-benzoeva kiselina, (+)-kamforna kiselina, (+)-kamfor-10-sulfonska kiselina, ugljena kiselina, cinaminska kiselina, limunska kiselina, ciklaminska kiselina, dekanska kiselina, dodecilsumporna kiselina, etan-1,2-disulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 2-hidroksi-etansulfonska kiselina, etilendiamintetrasirüetna kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, galaktarna kiselina, gentisinska kiselina, D-glukoheptanska kiselina, D-glukonska kiselina, D-glukuronska kiselina, glutaminska kiselina, glutarna kiselina, 2-okso-glutarna kiselina, glicerofosforna kiselina, glicin, glikolna kiselina, heksanska kiselina, hipurinska kiselina, bromovodoniþna kiselina, hlorovodoniþna kiselina, izobuterna kiselina, DL-mleþna kiselina, laktobionska kiselina, laurinska kiselina, lizin, maleinska kiselina, (-)-L-maleinska kiselina, malonska kiselina, DL-mandelinska kiselina, metansulfonska kiselina, galaktarinska kiselina, naftalen-1,5-disulfonska kiselina, naftalen-2-sulfonska kiselina, 1-hidroksi-2-naftojeva kiselina, nikotinska kiselina, azotna kiselina, oktanska kiselina, oleinska kiselina, orotiþna kiselina, oksalna kiselina, palmitinska kiselina, pamoinska kiselina (embonska), fosforna kiselina, propionska kiselina, (-)-L-piroglutaminska kiselina, salicilna kiselina, 4-amino-salicilna kiselina, sebacinska
2
kiselina, stearinska kiselina, sukcinska kiselina, sumporna kiselina, taninska kiselina, (+)-L-vinska kiselina, tiocijanska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i undecilenska kiselina. Dalje farmaceutski prihvatljive soli mogu se formirati sa katjonima iz metala kao što su aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum i cink (takoÿe pogledati Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
[0078] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu se sintetisati iz parentalnog jedinjenja koje obuhvata bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim postupcima. Uopšteno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodne forme kiseline ili baze ovih jedinjenja sa dovoljnom koliþinom odgovarajuüe baze ili kiseline u vodi ili u organskom razblaživaþu kao što je etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril, ili njihova smeša.
[0079] Soli drugih kiselina od onih koje su pomenute prethodno u tekstu koje se na primer koriste za preþišüavanje ili izolovanje jedinjenja predmetnog pronalaska (na primer soli trifluoro acetata) takoÿe þine deo pronalaska.
[0080] Termin „supstituent“ kako je upotrebljen ovde oznaþava da se jedan ili više vodonika na naznaþenom atomu zamenjuje odabirom iz naznaþene grupe, pod uslovom da nije prekoraþen održivi valentni broj naznaþenog atoma i da supstitucija rezultuje stabilnim jedinjenjem.
[0081] Termin „delimiþno nezasiüene“ kako je upotrebljen ovde oznaþava da u naznaþenoj grupi ili delu postoje 1, 2, ili više, poželjno 1 ili 2 duple veze. Poželjno, kako je upotrebljen ovde, termin „delimiþno nezasiüene“ ne obuhvata u potpunosti nezasiüene grupe ili delove.
[0082] Termin „halogen“ uopšteno oznaþava fluor (F), hlor (Cl), brom (Br) i jod (I).
[0083] Termin alkil“, pri þemu je n broj od 2 do n, ili zasebno ili u kombinaciji sa drugim radikalom oznaþava acikliþni, zasiüeni, razgranati ili linearni ugljovodoniþni radikal sa 1 do n C atoma. Na primer termin C1-5- alkil obuhvata radikale H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- and H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
[0084] Termin cikloalkil“, pri þemu je n broj od 4 do n, ili zasebno ili u kombinaciji sa drugim radikalom oznaþava cikliþni, zasiüeni, nerazgranati
2
ugljovodoniþni radikal sa 3 do n C atoma. Na primer termin C3-7- cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
[0085] Termin „aril“ kako je upotrebljen ovde, ili zasebno ili u kombinaciji sa drugim radikalom, oznaþava karbocikliþnu aromatiþnu monocikliþnu grupu koja obuhvata 6 ugljenikovih atoma koji dalje mogu da se spoje sa sekundarnom karbocikliþnom grupom od 5- ili 6- þlanova koja može biti aromatiþna, zasiüena ili nezasiüena. Aril ukljuþuje, ali se ne ograniþava na, fenil, indanil, indenil, naftil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil i dihidronaftil.
[0086] Termin „heteroaril“ oznaþava mono- ili policikliþne sisteme prstenova koji obuhvataju jedan ili više heteroatoma odabranih od N, O, ili S (O)r, pri þemu je r=0, 1 ili 2, koji se sastoji od 5 do 14 atoma prstena pri þemu je najmanje jedan od heteroatoma deo aromatiþnog prstena. Termin „heteroaril“ je namenjen da ukljuþi sve moguüe forme izomera.
[0087] U jednom primeru izvoÿenja termin „heteroaril“ oznaþava mono- ili bicikliþni sistem prstenova koji obuhvata jedan do tri heteroatoma odabranih od N, O ili S(O)r, pri þemu je r=0, 1 ili 2, sastoji se od 5 do 10 atoma prstena pri þemu je najmanje jedan od heteroatoma deo aromatiþnog prstena.
[0088] Tako, termin „heteroaril“ ukljuþuje sledeüe ogledne strukture koje nisu prikazane kao radikali jer svaki oblik može biti vezan kovalentnom vezom za bilo koji atom sve dok se održavaju odgovarajuüe valencije:
2
[0089] Mnogi termini dati u prethodnom tekstu mogu biti iskorišüeni više puta u definiciji formule ili grupe i u svakom sluþaju imaju jedno od znaþenja datih u prethodnom tekstu, nezavisno jedno od drugog.
[0090] Jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti upotrebom postupaka sinteze poznatog u principu. Poželjno, jedinjenja se dobijaju sledeüim postupcima prema pronalasku koji su detaljnije opisana u nastavku teksta.
Priprema
2
[0091] Sledeüe Sheme üe generalno ilustrovati kako se proizvode jedinjenja predmetnog pronalaska putem primera. Skraüeni supstituenti mogu biti kako su definisani prethodno u tekstu ukoliko nije drugaþije definisano unutar konteksta shema.
[0092] Postupak pripreme može sadržati:
a) Reakciju jedinjenja formule (II)
ili njegovog derivata, sa jedinjenjem formule (III)
[0093] Pri þemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>i A kao što su definisani prethodno u tekstu, i L je pogodna grupa koja odlazi kao što je atom halogena (na primer hlor ili brom) ili hidroksilna grupa.
[0094] U sluþaju L = halogen, postupak a) obiþno sadrži reakciju jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (III) u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je acetonitril ili N,N-dimetilformamid u prisustvu baze kao što je TEA ili DIPEA na sobnoj temperaturi.
[0095] U sluþaju L = OH, postupak a) obiþno sadrži reakciju jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (III) u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je N,N-dimetilformamid i u prisustvu pogodnog sredstva za kuplovanje (na primer HATU ili TBTU).
[0096] Jedinjenja formule (III) su ili komercijalno dostupna ili se mogu pripremiti kako je opisano u sledeüim Shemama, sledeüim poznatim saopštenim postupcima.
[0097] U Shemi 1, Korak 1 obiþno ukljuþuje reakciju komercijalno dostupnih derivata amino pirazola sa 2-bromo-malonaldehidom u prisustvu sirüetne kiseline u pogodnom rastvaraþu kao što je EtOH pod zagrevanjem. U Koraku 2, ciklopropil grupa je uvedena reakcijom unakrsnog kuplovanja katalizovanom paladijumom upotrebom na primer kalijum ciklopropiltrifluoroborata, pogodnog paladijum katalizatora kao što je paladijum (II) acetat i 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-diizopropoksi 1,1’-bifenil kao liganda u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je toluen pod zagrevanjem. U Koraku 3 je etil estar onda hidrolizovan pod baznim uslovima upotrebom natrijum hidroksida ili monohidrata litijum hidroksida u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je EtOH ili smeša THF/voda.
1
[0098] U Shemi 2, Korak 1 obiþno ukljuþuje reakciju komercijalno dostupnih derivata amino pirazola sa 1, 1, 3, 3,- tetraetoksi-propanom u prisustvu hlorovodoniþne kiseline u pogodnom rastvaraþu kao što je EtOH pod zagrevanjem. Bromovanje upotrebom broma u sirüetnoj kiselini kao rastvaraþu na sobnoj temperaturi obezbeÿuje derivat broma i ciklopropil grupa je onda uvedena kao što je opisano u Shemi 1.
2
[0099] U Shemi 3, Korak 1 obiþno ukljuþuje reakciju komercijalno dostupnih derivata amino pirazola sa 1, 1, 3, 3,- tetraetoksi-2-metil-propanom u prisustvu hlorovodoniþne kiseline u pogodnom rastvaraþu kao što je EtOH pod zagrevanjem. Bazna hidroliza obezbeÿuje željeni derivat karboksilne kiseline.
[0100] Jedinjenja formule (II) su ili komercijalno dostupna ili se mogu pripremiti kako je opisano u sledeüim Shemama.
[0101] U Shemi 4, R<2>je aril ili heteroaril
[0102] U Shemi 4, Korak 1, komercijalno dostupni keton je konvertovan u odgovarajuüi 2-metil-propan-2-sufinil-imin upotrebom titanijum (IV) etoksida i 2-metilpropan-2-amid sulfinske kiseline, kako je opisano u WO 2005087751.
[0103] Dobijeni intermedijer se zatim dodaje u kapima u prethodno pripremljeni rastvor organo litijum derivata odgovarajuüih halogenih jedinjenja (R<2>X, gde je X brom ili jod) pripremljenih upotrebom na primer komercijalno dostupnog rastvora tercbutillitijum ili n-butillitijum u heksanu ili pentanu na niskoj temperaturi (--75ºC u pogodnom rastvaraþu kao što je toluen ili THF. Cepanje nastalog sulfin amida tretmanom sa kiselinom kao što je 4N rastvor HCl u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je dioksan obezbeÿuje željene intermedijerne amine.
[0104] Prethodno opisana sinteza se primenjuje takoÿe za analoge prstenova sa 5 i 4 þlana, polazeüi od komercijalno dostupnih ciklopentanona i oksetan-3-ona.
[0105] U Shemi 5, R<2>je aril derivat.
[0106] Korak 1 ukljuþuje unakrsno kuplovanje Suzuky reakcije sa komercijalno dostupnom boronskom kiselinom ili derivatima pinakol estra i odgovarajuüim derivatima halogena (X = Br ili I) upotrebom na primer 1,1’-bis(difenilfosfino) ferocenedihloro paladijum (II) kao katalizatora, kalijum karbonata kao baze u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je smeša toluen/voda pod zagrevanjem. Korak epoksidacije se izvodi upotrebom MCPBA kao oksidativnog sredstva u DCM na sobnoj temperaturi. Željeni amino alkoholni intermedijer se onda dobija otvaranjem epoksida sa modifikovanim Ritter-ovim postupkom upotrebom trifluorometana sulfonske kiseline i acetonitrila praüenom baznom hidrolizom formiranog intermedijera, u analognom postupku opisanom u Tetrahedron Asymmetry, 1996, 5, 1501-1506.
[0107] Relativna stereohemija prethodno opisanih aminoalkohola je saopštena u Eksperimentalnom opisu.
4
[0108] U Shemi 6, R<2>je aril ili heteroaril.
[0109] U Shemi 6, otvaranje epoksida se izvodi upotrebom natrijum azida u prisustvu amonijum hlorida pod zagrevanjem u odgovarajuüem rastvaraþu, kao što je dimetil formamid. Nakon razdvajanja dva regioizomera, (videti eksperimentalno), azidna grupa se onda konvertuje u amino grupu redukcijom koju prati dobro poznat saopšten postupak kao što je na primer upotreba cink ili amonijum formata u pogodnom rastvaraþu kao što je metanol na sobnoj temperaturi.
[0110] Relativna stereohemija prethodno opisanih aminoalkohola je saopštena u Eksperimentalnom opisu.
[0111] U Shemi 7, R<2>je aril ili heteroaril.
[0112] U Shemi 7, regioizomerna smeša intermedijera azida, dobijenih prateüi pristup opisan u Shemi 6, se smanjuje pod uslovima katalitiþke hidrogenizacije, upotrebom na primer Pd/C u pogodnom rastvaraþu kao što je etanol i u prisustvu di.tercbutildikarbonata da bi se dobili zaštiüeni derivati amino alkohola. Oksidacija do ketona se izvodi upotrebom Dess Martin perjodinana u pogodnom rastvaraþu kao što je DCM na sobnoj temperaturi ili upotrebom Swern-ovog procedure. Formiranje tercijarnih alkohola se postiže dodavanjem metil magnezijum hlorida karbonilnoj grupi na niskoj temperaturi (-20ºC u pogodnom rastvaraþu kao što je THF. Cepanje Boc zaštitne grupe se izvodi pod kiselim uslovima upotrebom na primer trifluorosirüetne kiseline u pogodnom rastvaraþu kao što je DCM na sobnoj temperaturi.
[0113] Regioizomerni odnos otvaranja epoksida i relativne stereohemije prethodno opisanih amino alkohola su saopšteni u Eksperimentalnom opisu.
[0114] U Shemi 8 R<2>je aril.
[0115] U Shemi 8, željeni tetrahidro furan-3-ol intermedijeri su dobijeni dodavanjem odgovarajuüih derivata litijuma, pripremljenih reakcijom halogenih jedinjenja (R<2>X, X = halogen) sa komercijalno dopstupnim rastvorom terc-butillitijum ili n-butillitijum u heksanu ili pentanu na niskoj temperaturi (--75ºC) u pogodnom rastvaraþu kao što je toluen ili THF, u karbonil grupu. Tretiranje sa pTsOH u toluenu pod refluksom obezbeÿuje duplu vezu derivata koji se transformišu u željene aminoalkohole prateüi pristupe opisane u Shemi 5.
[0116] Relativne stereohemije jedinjenja aminoalkohola su saopštene u Eksperimentalnom opisu.
[0117] U Shemi 9, R<2>je aril ili heteroaril.
[0118] Željeni aminoalkoholi su dobijeni prateüi pristupe koji su prethodno opisani u Shemi 6 i 7.
[0119] Regiohemijski odnos otvaranja epoksida i relativne stereohemije jedinjenja aminoalkohola su saopšteni u Eksperimentalnom opisu.
Biološki Primeri
In-vitro efekat:
[0120] In vitro efekt aktivnih jedinjenja pronalaska može se pokazati sa sledeüim biološkim analizama.
a) Fosfodiesteraza (PDE) 2A i 10 analiza sa fluorescentnim substratom
Princip analize:
[0121] PDE reakcija cepa cAMP do AMP. IMAP sistem (Molekularni ureÿaj) koji koristi fluorescentnu polarizaciju (FP) kao princip detekcije korišüen je za merenje aktivnosti enzima. Fluorescentno oznaþen cAMP korišüen je kao supstrat za reakciju, generisanja oznaþenog AMP. Fluorescentni AMP se specifiþno vezuje za velike nanoþestice zasnovane na M(III) koje smanjuju rotacionu brzinu supstrata i tako poveüavaju polarizaciju.
Detaljan postupak:
[0122] Inhibitor PDE 2A ili 10 aktivnosti enzima je procenjen upotrebom IMAP-fosfodiesteraze-cAMP fluorescentno oznaþenog supstrata (Molekularni Ureÿaji, Redni broj R7506), IMAP TR-FRET skriningom ekspresije (Molekularni Ureÿaji, Redni broj R8160, TR-FRET komponenta nije korišüena) i PDE 2A ili PDE10 protein eksprimiran nakon baculovirus infekcije u SF9 üelijama. ûelije su inkubirane nakon infekcije ~3 dana i produkcija poteina je potvrÿena Western Blot-om. ûelije su prikupljene centrifugiranjem i zamrznutim peletom u teþnom azotu pre nego su resuspendovane u PBS koji sadrži 1% Triton X-100 i inhibitore proteaza. Nakon 45 minuta inkubacije na ledu, üelijski ostaci su uklonjeni centrifugiranjem (13.000 rpm, 30 min.). Pošto SF9 üelije ne eksprimiraju enzime koji hidrolizuju cAMP u velikoj meri, nije bilo potrebno dalje preþišüavanje proteina.
[0123] Sve reakcije su izvršene u 384 ploþice sa udubljenjima, Perkin Elmer crnim OptiPlates i IMAP reakcijom pufera sa 0.1 % Tween 20 (komponenta kompleta).
[0124] Jedinjenja su serijski razblažena u DMSO. Sa intermedijernim korakom razblaživanja sa reakcijom pufera DMSO koncentracija je smanjena da bi se postigao 1% DMSO u reakciji analize. Postavljanje analize poþinje sa 10µl enzima (~10ng/udubljenju, u zavisnosti od pripremljene serije), 5 µl jedinjenja, reakcija je poþela dodavanjem 5 µl oznaþenog cAMP (30nM, finalna koncentracija), odmah je mešano 15 sekundi na Eppendorf MixMate (2000 rpm) praüeno inkubacijom na sobnoj temperaturi 90 minuta u mraku. Reakcija je stopirana dodavanjem 60 µl pufera za vezivanje za FP/cAMP (komponenta kompleta). Posle najmanje 90 minuta dalje inkubacije (sobna temperatura, mrak) analiza je izmerena na 485 nm ekscitacije/525 nm emisije u Envision multi oznaþenom þitaþu (PerkinElmer).
[0125] Svaka ploþica za analizu obuhvata udubljenja sa kontrolnim sredstvima (1% DMSO) za merenje neinhibirane reakcije (= 100% kontrola) i udubljenja bez enzima kao 0% kontrola.
[0126] Analiza podataka je izvršena izraþunavanjem procenta inhibicije u prisustvu testiranog jedinjenja u poreÿenju sa kontrolnim uzorcima sredstva (100% kontrola, nema inhibicije) i niskoj kontroli (0% kontrole, nema enzima).
[0127] Vrednosti IC50 su izraþunate sa Assay Explorer ili drugim pogodnim softverom koji je baziran na uklapanju krive rezultata najmanje 8 razliþitih koncentracija jedinjenja. Koncentracije jedinjenja mogu varirati prema potrebnom opsegu, ali obiþno obuhvata opseg izmeÿu 10 µM i 0.1 pM.
Tabela 3a: Aktivnost PDE2A uzoraka (Pr.) sastavljenih u eksperimentalnom delu, baziranih na prethodno opisanoj analizi (IMAP fluorescentni).
4
Tabela 3b: Aktivnost PDE10 uzoraka (Pr.) sastavljenih u eksperimentalnom delu, baziranih na prethodno opisanoj analizi (IMAP fluorescentni).
In- vivo efekat:
Eksperimenti na životinjama i analiza uzoraka (CSF):
[0128] Testirana jedinjenja su primenjena na životinjama (pacovima) razliþitim putevima na dozama 10.0 ili 5 µmol/kg (i oralno i intravenozno). CSF uzorci su pažljivo sakupljeni punkcijom cisterna magne pod anestezijom. Odmah nakon sakupljanja CSF, krv je uzeta punkcijom srca i mozgovi su secirani. Krv je sakupljena u epruvetama (Microvettes) obloženih sa EDTA i plazma je pripremljena centrifugiranjem. Koncentracija testiranih jedinjenja u plazmi, CSF ili homogenat mozga je odreÿena upotrebom HPLC-MS-MS.
Tabela 4: Plazma, mozak i koncentracija CSF
/
a)
Pr. Vreme(*) koncentracija koncentracija c(mozak)/ Koncentracija c(CSF)/
[0129] Struþnjaku u tehnici je jasno da rezultati eksperimenta koji su prethodno prikazani pokazuju da jedinjenja Odustanak - 5/22.nisu samo potentni inhibitori fosfodiesteraze 2 veü da takoÿe dostižu visoke koncentracije CSF i adekvatne odnose CSF i plazme.
Vezivanje proteina plazme (odreÿivanje vezivanja proteina plazme kod ljudi i pacova sa ravnotežnom dijalizom)
[0130] Ova tehnika ravnotežne dijalize (ED) se koristi da bi se odredilo proseþno in vitro vezivanje frakcija testiranih jedinjenja za proteine plazme kod ljudi i pacova.
[0131] Korišüene su Dianorm Teflon üelije za dijalizu (micro 0.2). Svaka üelija se sastoji od donorske i akceptorske komore, odvojene ultratankom semipermeabilnom membranom sa ograniþenjem 5 kDa molekularne težine.
[0132] Pripremljeni su osnovni rastvori za svako testirano jedinjenje u DMSO na 1mM i razblaženi do finalne koncentracije 1.0 µM. Naknadni rastvori za dijalizu su pripremljeni puliranjem humane plazme i plazme pacova (sa NaEDTA).
[0133] Alikvoti 200µL pufera za dijalizu (100 mM kalijum fosfata, pH 7.4) se doziraju u komoru sa puferom. Alikvoti 200µL testiranog jedinjenja rastvora za dijalizu se doziraju u komoru sa plazmom. Inkubacija je sprovedena 2 sata pod rotacijom na 37ºC.
4
[0134] Na kraju perioda dijalize, dijazilat se prebacuje u epruvete za reakciju. Epruvete za frakciju pufera obuhvataju 0.2 ml acetonitril/vode (80/20). Alikvoti 25µL dijazilata plazme se prebacuju u ploþice sa dubokim udubljenima i mešaju sa 25µL acetonitril/vode (80/20), 25µL pufera, 25µL kalibrisanog rastvora i 25µL rastvora internog standarda. Taloženje proteina je uraÿeno dodavanjem 200 µL acetonitrila. Alikvoti 50µL dijazilata pufera se prebacuju u ploþice sa dubokim udubljenima i mešaju sa 25µL prazne plazme, 25µL rastvora internog standarda i 200 µL acetonitrila. Uzorci su izmereni na HPLC-MS/MS-sistemima i procenjeni sa Analystsoftverom.
[0135] Procenat vezivanja se izraþunava sa formulom: %vezivanja = (koncentracija plazme – koncentracija pufera/ koncentracija plazme) X 100 i %slobodnih se raþuna kao razlika.
Tabela 4: PPB (vezivanje proteina plazme) jedinjenja predmetnog pronalaska u humanoj plazmi i plazmi pacova.
[0136] Struþnjaku u tehnici je jasno da rezultati eksperimenta koji su prethodno prikazani pokazuju da jedinjenja predmetnog pronalaska nisu samo potentni inhibitori fosfodiesteraze 2 veü da takoÿe imaju slabo vezivanje proteina plazme.
Procena refluksa u Madin-Darby bubrežnim üelijama pasa transfektovanim sa humanim MDR1 genom (MDCK analiza)
[0137] Mere se prividni koeficijenti permeabilnosti (PE) jedinjenja preko MDCK-MDR1 üelijskih monoslojeva (pH 7.4, 37ºC) u apikalno-bazalnom (AB) i bazalnoapikalnom (BA) pravcu transporta. AB permeabilnost (PEAB) predstavlja apsorpciju leka iz krvi u mozak a BA permeabilnost (PEBA) efluks leka iz mozga nazad u krv putem mehanizama i pasivne permeabilnosti i aktivnog transporta posredovanih efluksom i unosom transportera koji se eksprimiraju na MDCK-MDR1 üelijama, predominantno prekomernom ekspresijom humanog MDR1 P-gp. Jedinjenja su dodeljena klasama permeabilnosti/apsorpcije poreÿenjem AB permeabilnoti sa AB permeabilnostima referentnih jedinjenja sa poznatom in vitro permeabilnosti i oralnom apsorpcijom kod ljudi. Identiþne ili sliþne permeabilnosti u oba pravca transporta ukazuju na pasivnu propustljivost, vektorsku permeabilnost koja ukazuje na dodatne mehanizme aktivnog transporta. Viši PEBA od PEAB ukazuje na ukljuþenost aktivnog efluksa posredovanog MDR1 P-gp. Aktivni transport je zasiüen u zavisnosti od koncentracije.
[0138] MDCK-MDR1 üelije (1-2 x 10e5 üelija/1 cm2 površine) su zasejani na umecima fitera (Costar transwell polikarbonat ili PET filterima, 0.4 µm veliþina pora) i kultivisani (DMEM) 7 dana. Naknadno, ekspresija MDR1 je pojaþana kultivisanjem üelija sa 5 mM natrijum butirata u kompletnom medijumu 2 dana. Jedinjenja su rastvorena u odgovarajuüem rastvaraþu (kao što je DMSO, 1-20 mM osnovnog rastvora). Osnovni rastvori su razblaženi sa HTP-4 puferom (128.13 mM NaCl, 5.36 mM KCl, 1 mM MgSO4, 1.8 mM CaCl2, 4.17 mM NaHCO3, 1.19 mM Na2HPO4x 7H2O, 0.41 mM NaH2PO4xH2O, 15 mM HEPES, 20 mM glukoze, 0.25% BSA, pH 7.4) da bi se pripremili rastvori za transport (0.1-300 µM jedinjenje, finalno DMSO <=0.5%). Rastvor za transport (TL) se primenjuje na apikalnoj ili bazolateralnoj strani donora za merenje A-B ili B-A permeabilnosti (3 filter replike), respektivno. Strana
4
primaoca sadrži isti pufer kao strana donora. Uzorci se skupljaju na poþetku i na kraju eksperimenta iz donora i u razliþitim vremenskim intervalima do 2 sata takoÿe od strane primaoca za merenje koncentracije pomoüu HPLC-MS/MS ili scintilacionim brojanjem. Uzorkovane zapremine od primaoca se zamenjuju sa svežim rastvorom primaoca. Efluks odnos se izraþunava deljenjem Papp (b-a) vrednosti sa Papp (a-b) vrednostima.
Tabela 5: Papp (PEBA) i efluks jedinjenja predmetnog pronalaska
[0139] Struþnjaku u tehnici je jasno da rezultati eksperimenta koji su prethodno prikazani pokazuju da jedinjenja predmetnog pronalaska nisu samo potentni inhibitori fosfodiesteraze 2 veü da takoÿe imaju dobru permeabilnost membrane i slab do umeren in vitro efluks.
Metaboliþka stabilnost
4
[0140] Metaboliþka stabilnost jedinjenja prema ovom pronalasku je istražena na sledeüi naþin:
Metaboliþka degeneracija testiranih jedinjenja je analizirana na 37ºC sa puliranim mikrozomima jetre od razliþitih vrsta. Finalno inkubirana zapremina 100 µl po vremenskoj taþki obuhvata TRIS pufer pH 7.6 na sobnoj temperaturi (0.1 M), magnezijum hlorid (5 mM), mikrozomalni protein (1 mg/mL za ljude i pse, 0.5 mg/mL za druge vrste) i testirano jedinjenje na finalnoj koncentraciji 1 µM. Nakon kratkog preinkubacionog perioda na 37ºC, reakcije su inicirane dodavanjem betanikotinamida adenin dinukleotid fosfata, redukovanim oblikom (NADPH, 1 mM), i prekinute prebacivanjem alikvota u rastvor nakon razliþitih vremenskih taþaka. Nakon centrifugiranja (10000 g, 5 min), alikvot supernatanta je analiziran LC10MS/MS za koliþinu parentalnog jedinjenja. Poluživot je odreÿen nagibom polulogaritamskog grafikona profila koncentracija-vreme.
Tabela 4: Stabilnost jedinjenja predmetnog pronalaska u humanim mikrozomima jetre.
4
[0141] Struþnjaku u tehnici je jasno da rezultati eksperimenta koji su prethodno prikazani pokazuju da jedinjenja predmetnog pronalaska nisu samo potentni inhibitori fosfodiesteraze 2 veü da takoÿe imaju dobru metaboliþku stabilnost.
[0142] U pogledu njihove sposobnosti da inhibiraju aktivnost fosfodiesteraze 2 i njihovih pogodnih farmakokinetiþkih osobenosti jedinjenja opšte formule (I) prema pronalasku, ili njihove fiziološki prihvatljive soli, pogodni su za leþenje i/ili preventivno leþenje svih onih bolesti ili stanja na koje se može uticati inhibicijom PDE2 hiperaktivnošþu i/ili cAMP i/ili cGMP hipofunkcijom. Prema tome, jedinjenja prema pronalasku, ukljuþujuüi njihove fiziološki prihvatljive soli, su posebno pogodni za prevenciju ili leþenje bolesti, posebno (1) poremeüaji koji sadrže simptom kognitivne deficijencije; (2) organske, ukljuþujuüi simptomatske, mentalne poremeüaje, demenciju; (3) mentalna retardacija; (4) poremeüaji raspoloženja; (5) neurotiþni poremeüaji, poremeüaji povezani sa stresom i simatoformni poremeüaji ukljuþujuüi anksiozne poremeüaje; (6) ponašajni i emocionalni poremeüaji sa pojavom koja se obiþno dešava u detinjstvu i adolescenciji, sindrom nedostatka pažnje sa hiperaktivnošüu (ADHD) koji ukljuþuje spektar autistiþnih poremeüaja; (7) poremeüaji psihiþkog razvoja, razvojni poremeüaji sholastiþkih veština; (8) šizofrenija i drugi psihotiþni poremeüaji; (9) poremeüaji liþnosti i ponašanja odrasle osobe; (10) mentalni i ponašajni poremeüaji usled upotrebe psihoaktivnih supstanci; (11) ekstrapiramidni i pokretni poremeüaji; (12) epizodiþni i paroksizmalni poremeüaji, epilepsija; (13) sistemske atrofije koje primarno zahvataju centralni nervni sistem, ataksija; (14) sindromi ponašanja povezani sa fiziološkim smetnjama i fiziþkim faktorima; (15) seksualne disfunkcije koje sadrže prekomerni seksualni nagon; (16) umišljeni poremeüaji; (17) opsesivno-kompulzivni poremeüaji; (18) depresija; (19) neuropsihijatrijski simptomi (na primer simptomi depresije kod Alzheimer-ovoj bolesti); (20) mešovita demencija; (21) kognitivno ošteüenje kod šizoafektivnog poremeüaja; (22) kognitivno ošteüenje kod bipolarnog poremeüaja i (23) kognitivno ošteüenje kod glavnog depresivnog poremeüaja.
[0143] Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u leþenju, poboljšanju i/ili prevenciji kognitivnog ošteüenja koje je povezano sa percepcijom, koncentracijom, kognicijom, uþenjem, pažnjom ili memorijom.
4
[0144] Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u leþenju, poboljšanju i/ili spreþavanju kognitivnog ošteüenje koje je povezano sa uþenjem povezanim sa starošüu i ošteüenjima memorije, gubitka memorije povezane sa starošüu, vaskularne demencije, kraniocerebralne traume, moždanog udara, demencije koja se pojavljuje posle moždanih udara (demencija posle moždanog udara), post-traumatske demencije, opšteg ošteüenja koncentracije, ošteüenja koncentracije kod dece sa problemima u uþenju i pamüenju, Alzheimer-ove bolesti, demencije Lewy-jevih tela, demencije sa degeneracijom frontalnih režnjeva, ukljuþujuüi Pick-ov sindrom, Parkinson-ove bolesti, progresivne nuklearne paralize, demencije sa kortikobazalnom degeneracijom, amiotrofiþne lateralne skleroze (ALS), Huntington-ove bolesti, multiple skleroze, degeneracije talamusa, Creutzfeld-Jacobsove demencije, HIV demencije, šizofrenije sa demencijom ili Korsakoff-ove psihoze.
[0145] Dodatno, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se koristiti za leþenje Alzheimer-ove bolesti.
[0146] Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti za leþenje poremeüaja bola, ukljuþujuüi ali se ne ograniþavajuüi na upalu, neuropatski i osteoartritiþni bol.
[0147] Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti za leþenje poremeüaja spavanja, bipolarnog poremeüaja, metaboliþkog sindroma, gojaznosti, šeüerne bolesti, hiperglikemije, dislipidemija, poremeüene tolerancije glukoze, ili bolesti testisa, mozga, tankog creva, skeletne muskulature, srca, pluüa, timusa ili slezine.
[0148] Poželjno jedinjenja prema pronalasku su pogodna za leþenje Alzheimer-ove bolesti i za leþenje šizofrenije.
[0149] Još poželjnije jedinjenja prema pronalasku su pogodna za simptomatsko leþenje Alzheimer-ove bolesti i za leþenje kognitivnih ošteüenja povezanih sa šizofrenijom.
[0150] Posebno jedinjenja prema pronalasku su pogodna za simptomatsko leþenje prodromalne i blage do umerene Alzheimer-ove bolesti i za leþenje kognitivnih ošteüenja povezanih sa šizofrenijom i simptomatsko leþenje kognitivnih ošteüenja povezanih sa šizofrenijom.
4
[0151] U daljem aspektu predmetnog pronalaska, predmetni pronalazak se odnosi na postupke za leþenje ili prevenciju prethodno navedenih bolesti i stanja, koji postupak sadrži primenjivanje efikasne koliþine jedinjenja opšte formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za ljude.
[0152] Opseg doze jedinjenja opšte formule (I) primenljiv po danu je obiþno od 0.1 do 1000 mg, poželjno od 1 do 500 mg oralnim putem, u svakom sluþaju primene 1 do 4 puta dnevno.
[0153] Svaka jedinica doze može pogodno da sadrži od 0.1 do 500 mg, poželjno 1 do 100 mg.
[0154] Aktuelna farmaceutski efektivna koliþina ili terapeutska doza üe naravno zavisiti od faktora koji su poznati struþnjaku u oblasti kao što su godine i težina pacijenta, naþin primene i ozbiljnosti bolesti. U svakom sluþaju, kombinacija üe se primenjivati u dozama i na naþin koji omoguüava isporuku farmaceutski efikasne koliþine na osnovu jedinstvenog stanja pacijenta.
[0155] Pogodne pripreme za primenjivanje jedinjenja formule I, ukljuþujuüi njihove farmaceutski prihvatljive soli, biüe oþigledne struþnjaku u tehnici i ukljuþuju na primer tablete, pilule, kapsule, superpozicije, pastile, komprimovane pastile, rastvore, sirupe, eliksire, kesice, injekcije, inhalative i praškove. Sadržaj farmaceutski aktivnog jedinjenja trebalo bi da bude u opsegu od 0.1 do 95 tež.-%, poželjno 5.0 do 90 tež.-% celokupne kompozicije.
[0156] Pogodne tablete mogu se dobiti, na primer, mešanjem jedne ili više jedinjenja prema formuli I sa poznatim ekscipijensima, na primer, inertni razblaživaþi, nosaþi, dezintegranti, aÿuvanti, surfaktanti, vezivnim supstancama i/ili lubrikanti. Tablete takoÿe mogu da se sastoje od nekoliko slojeva.
[0157] U tu svrhu, jedinjenja formule I pripremljena prema pronalasku mogu biti formulisana, opciono zajedno sa drugim aktivnim supstancama, zajedno sa jednim ili više inertnih konvencionalnih nosaþa i/ili razblaživaþa, na primer kukuruzni skrob, laktoza, glukoza, mikrokristalna celuloza, magnezijum stearat, limunska kiselina, vinska kiselina, voda, polivinilpirolidon, voda/etanol, voda/glicerol, voda/sorbitol, voda/polietilen glikol, propilen glikol, cetilstearil alkohol, karboksimetilceluloza ili masne supstance kao što je tvrda mast ili njegova pogodna mešavina.
[0158] Jedinjenja prema pronalasku mogu se takoÿe koristiti zajedno sa drugim aktivnim supstancama, posebno za leþenje i/ili prevenciju bolesti i stanja koja su prethodno pomenuta. Druge aktivne supstance koje su pogodne za takve kombinacije ukljuþuju, na primer, inhibitore BACE; inhibitore agregacije amiloida (na primer ELND-005); direktno ili indirektno neuroprotektivno delovanje i/ili supstance koje modifikuju bolest; antioksidansi (na primer vitamin E ili ginkolid); antiinflamatorne supstance (na primer Cox inhibitori, NSAIDs dodatno ili iskljuþivo koji imaju svojstva snižavanja Abeta); inhibitore HMG-CoA reduktaze (statini); inhibitore acetilholinesteraze (na primer, donepezil, rivastigmin, takrin, galantamin); antagoniste receptora NMDA (na primer memantin); agoniste receptora AMPA; pozitivne modulatore AMPA receptora, AMPAkine, inhibitore ponovnog uzimanja monoaminskih receptora, supstance koje moduliraju koncentraciju ili oslobaÿaju neurotransmitere; supstance koje indukuju sekreciju hormona rasta (na primer ibutamoren mesilat i kapromorelin); antagoniste receptora CB-1 ili inverzne agoniste; antibiotike (na primer minociklin ili rifampicin); inhibitore PDE2, PDE4, PDE5, PDE9, PDE10, inverzne agoniste receptora GABAA, antagoniste receptora GABAA, agoniste receptora nikotina ili delimiþne agoniste ili pozitivne modulatore, agoniste receptora nikotina alfa4beta2 ili delimiþne agoniste ili pozitivne modulatore, agoniste receptora nikotina alfa 7 ili delimiþne agoniste ili pozitivne modulatore; antagoniste histamina H3; agoniste 5 HT-4 ili delimiþne agoniste, 5HT-6 antagoniste, antagoniste adenoreceptora alfa 2, antagoniste kalcijuma, agoniste muskarinskog receptora M1 ili delimiþne agoniste ili pozitivne modulatore, antagoniste muskarinskog receptora M2, antagoniste muskarinskog receptora M4, pozitivne modulatore metabotropnog glutamat-receptora 5, inhibitore glicin transportera 1, antidepresive, kao što su citalopram, fluoksetin, paroksetin, sertralin i trazodon; anksiolitici, kao što je lorazepam i oksazepam; antipsihotici kao što su aripiprazol, klozapin, haloperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon i ziprasidon, i druge supstance koje moduliraju receptore ili enzime na takav naþin da se efikasnost i/ili bezbednost jedinjenja prema pronalasku poveüava i/ili se smanjuju nepoželjni neželjeni efekti. Jedinjenja prema pronalasku se takoÿe mogu koristiti u kombinaciji sa imunoterapijama (na primer, aktivna imunizacija sa Abeta ili njegovim delovima ili pasivna imunizacija sa
1
humanizovanim anti-Abeta antitelima ili nanotelima) za leþenje prethodno pomenutih bolesti ili stanja.
[0159] Korisna doza za prethodno pomenute kombinovane partnere je 1/5 najniže doze koja se obiþno preporuþuje do 1/1 normalno preporuþene doze.
[0160] Stoga, u drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kombinovanu sa najmanje jednom od aktivnih supstanci koje su prethodno opisane kao kombinovani partner, za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je pogodna za leþenje ili prevenciju bolesti ili stanja koja mogu biti pod uticajem inhibitora fosfodiesteraze 2. Ovo su poželjne patologije povezane sa PDE2 hiperaktivnošüu i/ili cAMP i/ili cGMP hipofunkcijom, posebno jedna od bolesti ili stanja koja su prethodno nabrojana, posebnije prodromalna i blaga do umerena Alzheimer-ova bolest i kognitivna ošteüenja povezana sa šizofrenijom.
[0161] Upotreba jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa drugom aktivnom supstancom može se odvijati istovremeno ili postepeno tokom vremena, ali posebno u kratkom vremenskom periodu. Ako se primenjuju istovremeno, dve aktivne supstance se daju pacijentu zajedno; dok ako se koriste postepeno tokom vremena dve aktivne supstance se daju pacijentu unutar perioda manjeg ili jednakog 12 sati, ali posebno manje od ili jednako 6 sati. Stoga, u drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jednu od aktivnih supstanci koje su prethodno opisane kao kombinovani partneri, opciono zajedno sa jednim ili više inertnih nosaþa i/ili razblaživaþa.
[0162] Jedinjenje prema pronalasku može biti prisutno zajedno u jednoj formulaciji, na primer tableti ili kapsuli, ili odvojeno u dve identiþne ili razliþite formulacije, na primer kao takozvani komplet delova.
Primeri
[0163] Sledeüi primeri su namenjeni da ilustruju pronalazak, bez ograniþavanja njegovog obima.
2
Hemijska Proizvodnja
Skraüenice:
[0164]
ACN acetonitril
APCI atmosferski pritisak hemijske jonizacije
d dan
Cy cikloheksan
DCM dihlormetan
DIPEA diizopropiletilamin
DMF dimetilformamid
ESI elektrosprej jonizacija (u MS)
EtOAc etilacetat
EtOH etanol
Exp. Primer
GC gasna hromatografija
GC-MS kuplovana gasna hromatografija - masena spektrometrija
h sat(i)
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum-heksafluorofosfat HCl hlorovodoniþna kiselina
HPLC visoke performanse teþne hromatografije
HPLC-MS kuplovane visoke performanse teþne hromatografije - masene spektrometrije
LC teþna hromatografija
LC-MS teþna hromatografija-masena spektrometrija
M molar (mol/L)
MeOH metanol
min minut(i)
MS masena spektrometrija
NaOH natrijum hidroksid
NMP 1-metil-2-pirolidinon
NOE nuklearni Overhauser efekat
PE petroleum etar
rt sobna temperatura
Rtvreme zadržavanja (u HPLC)
HATU 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1, 2, 3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat
TBTU O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’- tetrametiluronijum tetrafluoroborat TEA trietilamin
TFA trifluorosirüetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC tanko-slojna hromatografija
UPLC-MS ultra performanse teþne hromatografije - masene spektrometrije
Analitiþke Metode:
UPLC-MS, HPLC-MS, LC-MS:
Metod 1:
[0165]
Instrument: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, MSQ single quadrupole
Kolona: Synergi Hydro RP100A, 2,5µm, 3 x 50 mm
Pokretna faza: A = H2O 90% 10% CH3CN NH4COOH 10mM B = CH3CN 90% H2O 10%+ NH4COOH 10mM
4
Detekcija: UV 254 nm
Detekcija: Finnigan MSQ, single quadrupole
Izvor jona: APCI+/APCI-Opseg skeniranja: 100-900 amu
Metod 2:
[0166]
Instrument: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQD single quadrupole
Kolona: BEH C181.7 µm 2.1 x 50 mm, Temperatura 35ºC Pokretna faza: A = H2O 90% CH3CN 10% NH4COOH 5 mM
B = CH3CN 90% H2O 10%
Detekcija: UV 254 nm
Detekcija: SQD, single quadrupole
Izvor jona: ES+/ES-Opseg skeniranja: 90-900 amu
Metod 3:
[0167]
Instrument: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triple quadrupole
Kolona: Atlantis dC18 5 µm 4,6 x 50 mm, Temperatura 35ºC Pokretna faza: A = H2O 90% 10% CH3CN CF3COOH 0,05%
B = CH3CN 90% 10% H2O
Detekcija: UV 254 nm
Detekcija: Quattro Micro, triple quadrupole
Izvor jona: ES+
Opseg skeniranja: 90-1000 amu
Metod 4:
[0168]
Instrument: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triple quadrupole
Kolona: Xbridge fenil 3,5 µm 3 x 30 mm, Temperatura 35ºC Pokretna faza: A = H2O 90% 10% CH3CN NH4HCO35mM
B = CH3CN 90% 10% H2O
Detekcija: UV 254 nm
Detekcija: Quattro Micro, triple quadrupole
Izvor jona: ES+
Opseg skeniranja: 90-1000 amu
Metod 5:
[0169]
Instrument: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQD single quadrupole
Kolona: BEH C181,7 µm 2,1 x 50 mm, Temperatura 35ºC Pokretna faza: A = H2O 90% CH3CN 10% NH4HCO35mM
B = CH3CN 90% H2O 10%
Detekcija: UV 254 nm
Detekcija: SQD, single quadrupole
Izvor jona: ES+/ES-Opseg skeniranja: 90-900 amu
Metod 6:
[0170]
Instrument: LC/MS Waters Acquity System DAD, SQD single quadrupole
Kolona: XBridge C18 2,5 µm 3,0 x 30 mm, Temperatura 60ºC Pokretna faza: A = H2O TFA 0,1%
B = CH3CN
Metod 7:
[0171]
Instrument: LC/MS Waters Acquity System DAD, SQD single quadrupole
Kolona: XBridge C18 2,5 µm 3,0 x 30 mm, Temperatura 60ºC Pokretna faza: A = H2O NH4OH 0,1%
B = CH3CN
Metod 8:
[0172]
Instrument: LC/MS Agilent 1100 System DAD
Kolona: Sunfire C18 2,5 µm 3,0 x 30 mm, Temperatura 60 ºC Pokretna faza: A = H2O TFA 0,1%
B = CH3CN
Metod 10:
[0173]
Instrument: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQFleet Ion Trap
Kolona: Xselect CSH, 2,5 µm 4,6 x 50 mm
Pokretna faza: A = H2O 90%+ 10% CH3CN HCOOH 0,1%
B = CH3CN 90% H2O 10%+ HCOOH 0,1%
Detekcija: UV 254 nm
Detekcija: Finnigan Fleet, Ion Trap
Izvor jona: ES+
Opseg skeniranja: 100-900 amu
GC/MS Metod
Metod 9:
[0174]
Instrument: GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA, DSQ II MS single quadrupole
Kolona: Agilent DB-5MS, 25 m x 0.25 mm x 0.25 um
Nosaþ gasa: Helijum, 1 mL/min konstantni protok
Program peþenja: 50ºC, do 100ºC u 10ºC/min, do 200ºC u 20ºC/min, do 320ºC u 30ºC/min (držati 10 min).
Detekcija: DSQ II MS single quadrupole
Izvor jona: El
Opseg skeniranja: 50-450 amu
Hiralne HPLC Metode:
[0175] Instrument: HPLC Agilent 1100 (DAD opremljen; UV detekcija: 230 nm); brzina protoka: 1 mL/min; temperatura kolone: 25ºC.
Metod C1
[0176] kolona: Daicel Chiralpack AD-H; eluent: heksan:izopropanol = 70:30
Metod C2
[0177] kolona: Daicel Chiralpack AD-H; eluent: heksan:izopropanol = 60:40
Metod C3
[0178] kolona: Daicel Chiralpack AD-H; eluent: heksan:izopropanol = 80:20
Metod C4
[0179] kolona: Daicel Chiralcel OJ-H; eluent: heksan:EtOH = 80:20
Metod C5
[0180] kolona: Daicel Chiralcel OJ-H; eluent: heksan:EtOH = 85:15
Metod C6
[0181] kolona: Daicel Chiralcel OJ-H; eluent: heksan:EtOH = 70:30
1
Metod C7
[0182] kolona: Daicel Chiralcel AS-H; eluent: heksan:EtOH = 75:25
NMR oprema:
[0183] 1H NMR spektri su snimljeni na Bruker Avance III (500 MHz) ili Varian 400 (400 MHz) ili Varian Mercury (300 MHz) instrumentu upotrebom deuterisanog dimetilsulfoksida (DMSO-d6) kao rastvaraþa sa tetrametilsilanom (TMS) i pikom ostatka rastvaraþa kao internim standardom. Hemijsko pomeranje je saopšteno u į vrednostima (ppm) u odnosu na TMS.
Preþišüavanje:
[0184] Najpogodnije tehnike preþišüavanja primenjene za preþišüavanje jedinjenja predmetnog pronalaska su direktna faza „fleš“ hromatografije na koloni silika gela i reverzna faza hromatografije, ukoliko nije drugaþije specifiþno izjavljeno.
Opšti komentar u vezi sa prezentacijom struktura
[0185] Jedinjenja sa stereogenim centrom (centrima): strukture prikazane u eksperimentalnom delu neüe nužno pokazati sve stereohemijske moguünosti jedinjenja veü samo jednu.
[0186] Prezentacija strukture jedinjenja u eksperimentalnom delu üe pokazati stereohemijsku vezu jedino u sluþaju gde je apsolutna stereohemija poznata.
[0187] Prezentacija strukture jedinjenja u eksperimentalnom delu sa nepoznatom apsolutnom stereohemijom üe pokazati planarnu vezu plus dodatni komentar koji ukazuje da ako je opisano jedinjenje racemska smeša, pojedinaþni stereoizomer i gde je primenljivo relativna stereohemija.
[0188] Dva primera su data u nastavku.
[0189] Primer 1: predstavljena hemijska struktura je prikazana kao:
2
Racemska smeša
[0190] Dodati termin racemska smeša ukazuje na dve stereohemijske opcije i stoga su proizvedena jedinjenja mešavina:
[0191] Kada se racemska smeša prethodno prikazanih struktura razdvoji, pojedinaþni stereoizomeri su prikazani kao:
[0192] Dodati termin „pojedinaþni stereoizomer“ i planarna veza ukazuju da je apsolutna konfigiracija nepoznata.
[0193] Pojedinaþni stereoizomer a je dodeljen prvom eluirajuüem izomeru u hiralnom HPLC, pojedinaþni stereoizomer b je dodeljen drugom eluirajuüem izomeru u hiralnom HPLC.
[0194] Primer 2: predstavljena hemijska struktura je prikazana kao:
[0195] Dodati termin „TRANS-racemska smeša“ ukazuje na dve stereohemijske opcije i stoga su proizvedena jedinjenja mešavina:
[0196] Isti principi se primenjuju za „CIS-racemske smeše“.
[0197] Kada se racemske mešavine prethodno prikazanih struktura razdvoje, pojedinaþni stereoizomeri su prikazani kao:
[0198] Dodati termin „TRANS-pojedinaþni stereoizomer“ ukazuje da je relativna konfiguracija poznata (trans) i planarne veze ukazuju na nepoznatu absolutnu konfiguraciju. Isti principi se primenjuju na „CIS-pojedinaþnom stereoizomeru“.
[0199] Pojedinaþni stereoizomer a je dodeljen prvom eluirajuüem izomeru u hiralnom HPLC, pojedinaþni stereoizomer b je dodeljen drugom eluirajuüem izomeru u hiralnom HPLC.
Eksperimentalni
[0200] Sledeüi intermedijeri i primeri su namenjeni da ilustruju pronalazak, bez smanjenja njegovog obima.
Intermedijeri
Intermedijer 1:
[0201]
4
[0202] U rastvor 3-amino-4-karbetoksipirazola (4g, 25.27mmol) u apsolutnom EtOH (40mL), dodat je 1,1,3,3-Tetraetoksi-2-metil-propan (6.34g, 26.53mmol), a zatim 13.90mL 1M rastvora HCI u dioksanu. Smeša je zagrevana na 80 °C preko noüi. Rastvori su upareni, zatim su dodati DCM i voda. Faze su razdvojene, organski slojevi su isprani zasiüenim rastvorom NaCl, osušeni preko natrijum sulfata i upareni da bi se dobilo 5.17 g naslovnog jedinjenja LC-MS (postupak 2) : Rt= 0.73 min.
[0203] MS (ESI pos): m/z = 206 (M+H)<+>
Intermedijer 2
[0204]
[0205] Intermedijer 1 (5 g) je rastvoren u smeši THF/vode (1:1, 100 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 48 sati. Dobijena suspenzija je razblažena vodom i dodato je 70 mL EtOAc. Faze su razdvojene, vodene faze su tretirane sa 4N rastvorom HCl (oko 20 mL). Formira se bela þvrsta supstanca. Smeša je ohlaÿena na 0 °C, zatim je formirana bela þvrsta supstanca sakupljena filtracijom i osušena pod vakuumom na 65°C da bi se dobilo 3.50 g naslovnog jedinjenja.
[0206] LC-MS (Metod 3): Rt= 1.62 min
[0207] MS (ESI pos): m/z = 178 (M+H)<+>
Intermedijer 3:
[0208]
[0209] U rastvor 2-bromo-malonaldehida (9.73 g; 64 mmol) u EtOH (100 mL) na 70 °C, dodaju se 3-amino-4-karbetoksipirazol (10 g, 64 mmol) i AcOH (100 mL) i smeša se meša na 70°C tokom 1 h. Rastvaraþi su upareni, ostatak tretiran sa DCM (100 mL) i 1N rastvorom NaOH (100 mL). Faze su razdvojene, organski delovi su isprani zasiüenim rastvorom NaCl, osušeni preko natrijum sulfata i upareni. Sirovi proizvod je preþišüen fleš hromatografijom (eluent 10:1 PE/EtOAc) da bi se dobilo 15 g naslovnog jedinjenja u obliku bele þvrste supstance.
[0210] LC-MS (Metod 2): Rt= 0.98 min
[0211] MS (ESI pos): m/z = 271 (M+H)<+>
Intermedijer 4:
[0212]
[0213] Intermedijer 3 (5 g, 18.5 mmol) je suspendovan u suvom toluenu (50 mL) i dodato je 5 mL vode. Ovoj smeši je dodat kalijum ciklopropiltrifluoroborat (4g, 28mmol), a zatim 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksi 1,1'-bifenil (0.864g, 1.85mmol), paladijum acetat (0.208 g, 0.93 mmol) i kalijum karbonat (7.7 g, 55 mmol). Smeša je refluksovana na 130 °C tokom 3 sata, zatim ohlaÿena do sobne temperature, filtrirana preko celita i isprana sa AcOEt i zatim EtOH. Rastvaraþ je uparen pod vakuumom i sirovina je korišüena u sledeüem koraku bez daljeg preþišüavanja.
[0214] LC-MS (Metod 2): Rt= 0.9 min
[0215] MS (ESI pos): m/z = 232 (M+H)<+>
Intermedijer 5:
[0216]
[0217] Intermedijer 4 (4 g, 17.5 mmol) je suspendovan u 50 ml EtOH, 8 ml 4N NaOH i 30 ml vode i mešan preko noüi. EtOH je uparen i dodat je 4N rastvor HCl. Formirana þvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena pod vakuumom na 70°C preko noüi da bi se dobilo 3.6 g naslovnog jedinjenja.
[0218] LC-MS (Metod 3): Rt= 2.75 min
[0219] MS (ESI pos): m/z = 204 (M+H)<+>
Intermedijer 6:
[0220]
[0221] Intermedijer 6 je pripremljen kako je opisano u WO 2010/007074 poþevši od komercijalno dostupnog (Z) 3-(dietilamino)-2-fluoroprop-2-enala (1.34 mL, 9.0 mmol) i 3-amino-4-karbetoksipirazola (2.1 g, 13.6 mmol) da bi se dobilo 0.53 g naslovnog jedinjenja.
[0222]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): į ppm 1.44-1.39 (t, 3H), 4.47-4.40 (q 2H) 8.57 (s,1H) 8.7 (m, 1H), 8.8 (d, 1H)
Intermedijer 7:
[0223]
[0224] U rastvor etil estra 5-amino-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1g, 5.91 mmol) u apsolutnom EtOH (25mL), dodat je 1,1,3,3-tetraetoksi-2-metil-propan (1.4 g, 6.2 mmol), a zatim 1.63 mL 4N rastvora HCl u dioksanu. Smeša je zagrevana na 80°C tokom 5 sati, ostavljena na sobnoj temperaturi preko noüi, a zatim su rastvaraþi upareni do suvoüe. Dobijena ljubiþasta þvrsta supstanca je rastvorena u DCM, dodata je voda i faze su razdvojene.
[0225] Organske faze su osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobilo 1.26 g naslovnog jedinjenja korišüenog za sledeüi korak bez daljeg preþišüavanja.
[0226] LC-MS (Metod 2): Rt= 0.79 min
[0227] MS (ESI pos): m/z = 224 (M+H)<+>
Intermedijer 8:
[0228]
[0229] U rastvor intermedijera 7 (1.26 g, 5.75 mmol) u THF (25 mL) i vodi (25 mL) dodato je 1,5 mL 1N rastvora natrijum hidroksida i smeša je zagrevana na 60°C tokom 2 h. Rastvaraþ je uparen, dodata je voda i dodato je 30 ml 12N rastvora HCl do pH 2. Formirana þvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena na 70°C pod vakuumom da bi se dobilo 0.9 g naslovnog jedinjenja u obliku bele þvrste supstance.
[0230] LC-MS (Metod 1): Rt= 0.27 min
[0231] MS (APCI): m/z = 192 (M+H)<+>
Intermedijer 9:
[0232]
[0233] U rastvor etil estra 5-amino-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (4 g, 23.64 mmol) u apsolutnom EtOH (80 mL), dodati su 1,1,3,3-tetraetoksipropan (5.96 mL, 23.64 mmol) i 5.9 mL 4N rastvora HCl u dioksanu. Dobijena smeša je zagrevana na 80°C 3 sata. Rastvaraþi su upareni, ostatak je razblažen sa DCM i vodom. Organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata i uparen da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela þvrsta supstanca (3.6 g).
[0234] LC-MS (Postupak 1): Rt= 263 min
[0235] MS (APCI): m/z = 206 (M+H)<+>
Intermedijer 10:
[0236]
[0237] U rastvor intermedijera 9 (3.6 g, 17.54 mmol) u AcOH (70 mL) dodat je brom (2.26 mL) u kapima. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noüi, a zatim pažljivo sipana u 500 mL vode i ekstrahovana sa EtOAc (3×100 mL). Organske faze su sakupljene i isprane sa 100 mL 5% rastvora Na2S2O3, a zatim sa 100 mL zasiüenog rastvora NaCl, osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod vakuumom.
[0238] Sirovi proizvod je preþišüen fleš hromatografijom (eluent: DCM/EtOAc; gradijent od 100% do 70%) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela þvrsta supstanca (2.1 g).
[0239] LC-MS (Metod 1): Rt= 3.52 min
[0240] MS (APCI): m/z = 284 (M+H)<+>
Intermedijer 11:
[0241]
[0242] Rastvoru intermedijera 10 (2.05 g, 7.22 mmol) u toluenu (40 mL) dodata je voda (4 mL), a zatim kalijum ciklopropiltrifluoroborat (1.6 g, 10.82 mmol), paladijum(II) acetat (0.08 g, 0.36 mmol) dicikloheksilfosforino -2',6'-di-i-propoksi dl-1,1'-bifenil (RUPHOS, 0.34 g, 0.72 mmol) i kalijum karbonat (3 g, 21.65 mmol). Smeša je zagrevana na 130°C 3 sata, zatim ohlaÿena do sobne temperature, filtrirana preko celita i isprana sa AcOEt. Organski sloj je osušen i uparen da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.5 g) korišüeno za sledeüi korak bez daljeg preþišüavanja.
[0243] LC-MS (Metod 2): Rt= 0.92 min
[0244] MS (ESI pos): m/z = 246 (M+H)<+>
Intermedijer 12:
[0245]
[0246] U rastvor intermedijera 11 (1.5 g, 6.2 mmol) u apsolutnom EtOH (30 mL) dodata je voda (10 mL), a zatim 7.7 mL 8N rastvora NaOH. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noüi, zatim je rastvaraþ uparen i dodat je 4N rastvor HCl do pH=1. Formirana þvrsta supstanca je filtrirana, isprana vodom i osušena pod vakuumom na 70°C preko noüi (1,5 g).
[0247] LC-MS (Metod 1): Rt= 0.6 min
[0248] MS (APCI): m/z = 218 (M+H)<+>
Intermedijer 13:
[0249]
[0250] U rastvor 4-bromo-3-fluoro-benzotrifluorida (585 mg, 2.36 mmol) u 15 mL THF, mešanog na -75°C u atmosferi azota, dodato je 1.53 mL (2.6 mmol) 1,7M rastvora terc-butillitijuma u pentanu kap po kap. Reakciona smeša je mešana na -60°C 15 minuta, a zatim je dodat rastvor 2-metil-propan-2-sulfinske kiseline-(tetrahidro-piran-4-iliden)-amida (400 mg, 1.97 mmol; pripremljen kako je opisano u literaturi: WO2005/87751 A2) u 10 mL THF kap po kap. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je 1 sat. Dodat je zasiüeni rastvor amonijum hlorida i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organske faze su sakupljene, osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je preþišüen fleš hromatografijom (eluent: cikloheksan/AcOEt; gradijent od 12% do 100% AcOEt). Dobijeno ulje je razblaženo u 2 mL 1,4-dioksana, dodato je 0.4 mL 4 M rastvora hlorovodoniþne kiseline u 1,4-dioksanu, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim koncentrovana pod vakuumom. da bi se dobilo 100 mg naslovnog jedinjenja u obliku bele þvrste supstance.
[0251] LC-MS (Metod 2): Rt= 0.90 min
MS (ESI pos): m/z = 264 (M+H)<+>
1
[0252] Sledeüi aminski intermedijeri su pripremljeni po analogiji sa intermedijerom 13 poþevši od odgovarajuüeg komercijalno dostupnog bromo-aril/heteroaril ili jodoaril/heteroaril derivata:
2
Startovanje Aminski intermedijer MS m/z RtMetod
Intermedijer 26 :
[0253]
[0254] Intermedijer 26 je pripremljen kao što je opisano za Intermedijer 13 poþevši od komercijalno dostupnog 4-bromo-3-fluoro-benzotrifluorida (560 mg, 2.30 mmol) i 2-metil-propan-2-sulfinske kiseline [dihidro-piran-(3Z)-iliden]-amid (390 mg, 1.92 mmol; pripremljen po analogiji sa 2-metil-propan-2-sulfinskom kiselinom-(tetrahidro-piran-4-iliden)-amidom, opisanom u WO2005/87751 A2) da bi se dobilo 120 mg naslovnog jedinjenja, kao racemska smeša.
[0255] LC-MS (Metod 2): Rt= 1.00 min
[0256] MS (ESI pos): m/z = 264 (M+H)<+>
[0257] Sledeüi aminski intermedijeri su pripremljeni po analogiji sa intermedijerom 26 poþevši od odgovarajuüeg komercijalno dostupnog bromo-aril derivata:
4
Intermedijer 29 :
[0258]
[0259] Intermedijer 29 je pripremljen kako je opisano za Intermedijer 13 poþevši od komercijalno dostupnog 4-bromo-3-fluoro-benzotrifluorida (462,g, 1.90 mmol) i 2-metil-propan-2-sulfinske kiseline [dihidro-furan-(3Z)-iliden]-amid (300 mg, 1.58 mmol; pripremljen po analogiji sa 2-metil-propan-2-sulfinskom kiselinom-(tetrahidro-piran-4-iliden)-amidom, opisanom u WO2005/87751 A2) da bi se dobilo 50 mg naslovnog jedinjenja, kao racemska smeša.
[0260] LC-MS (Metod 2): Rt= 0.90 min
[0261] MS (ESI pos): m/z = 250 (M+H)<+>
[0262] Sledeüi aminski intermedijeri su pripremljeni po analogiji sa intermedijerom 29 poþevši od odgovarajuüeg komercijalno dostupnog bromo-aril/heteroaril ili jodoaril/heteroaril derivata:
Startovanje Aminski intermedijer MS m/z RtMetod
Intermedijer 35:
[0263]
Korak 1:
[0264] 3,6-dihidro-2H-piran-4-borna kiselina pinakol estar (5.62 g, 26.75 mmol), 4-bromo-3-fluorobenzotrifluorid (5.00 g, 20.58 mmol), kalijum karbonat (8,53 g, 61,73 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendihloro paladijum(II) (753 mg, 1.03 mmol) je suspendovan u 50 mL 1,4-dioksana i 10 mL vode. Reakciona smeša je refluksovana 3 sata, rastvaraþi su upareni i sirovi materijal je ekstrahovan etil acetatom (50 mL) i vodom (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata i uparen. Dobijeni sirovi proizvod je preþišüen fleš hromatografijom (eluent: cikloheksan/AcOEt; gradijent od 40% do 100% AcOEt) da bi se dobilo 4.0 g naslovnog jedinjenja kao bistro ulje.
[0265] GC-MS (Metod 9): Rt= 7.76 min
[0266] MS : m/z = 246 (M)<+>
Korak 2:
[0267] U rastvor 4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-pirana (dobijenog kako je opisano u koraku 1; 7.0 g, 25.18 mmol) u 150 mL dihlorometana, mešan na 0°C, dodat je u porcijama 3-hlorperoksibenzojeva kiselina (11.3 g, 50.37 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je preko noüi. Reakciona smeša je ohlaÿena na 0°C i formirani talog je isfiltriran. Organski rastvor je dva puta ispran zasiüenim vodenim rastvorom kalijum karbonata, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je preþišüen fleš hromatografijom (eluent: cikloheksan/AcOEt; gradijent od 50% do 100% AcOEt) da bi se dobilo 4.2 g naslovnog jedinjenja.
[0268] GC-MS (Metod 9): Rt= 7.68 min
[0269] MS : m/z = 262 (M)<+>
Korak 3:
[0270] U rastvor 6-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3,7-dioksa-biciklo[4.1.0]heptana (dobijenog kako je opisano u Koraku 2; 1.64 g, 6.25 mmol) u 10 mL acetonitrila, mešan u atmosferi azota na -45°C, u kapima je dodata trifluorometan sulfonska kiselina (1.88 g, 12.5 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je 2.5 sata. Dodato je 10 mL vode, reakciona smeša je zagrejana na 100°C i acetonitril je destilovan. Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 5 sati, zatim ohlaÿena do sobne temperature i mešana preko noüi. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i faze su razdvojene. Vodena faza je tretirana sa 4M rastvorom NaOH do baznog pH i ekstrahovana dihlormetanom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 290 mg konaþnog jedinjenja (sirovo bezbojno ulje), 4-amino-4-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)-tetrahidro-piran-3-ol, kao racemska smeša (TRANS/CIS dijastereoizomerni odnos 85:15, odreÿen pomoüu NMR).
[0271] Sirovi materijal je korišüen u sledeüem koraku bez ikakvog daljeg preþišüavanja.
[0272] LC-MS (METOD 2): Rt= 0.77 min
[0273] MS (ESI pos): m/z = 280 (M+H)<+>
[0274] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į 7.59 - 7.47 (m, 3H), 4.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 12.5, 11.0, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.09 (br s, 1H), 1.56 (m, 1H).
[0275] NOE: 2.09 (NH2): 3.74; 4.04.4.74 (OH): 3.55; 2.45
[0276] Sledeüi amino-alkohol intermedijer je pripremljen po analogiji sa intermedijerom 34 poþevši od odgovarajuüeg komercijalno dostupnog bromoheteroarila:
[0277] Relativna stereohemija intermedijera 36 dodeljena pomoüu NMR i NOE:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 13), 8.10 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 1.5 Hz, 1H), 3.91 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 11.1, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.49 (dd, J = 13.1, 1.9 Hz, 1H).
[0278] NOE : 2.12 (NH2): 3.47; 3.91;4.05.4.78 (OH): 3.56; 2.48
Intermedijer 37
[0279]
Korak 1:
[0280] Terc-butillitijum (21.8 mL, 1.7 M u pentanu, 37.0 mmol) je dodat u kapima u 4-bromo-3-fluorobenzotrifluorid (5.00 g, 20.58 mmol) u THF (50 mL) na -70°C. Posle 1 h, u kapima je dodat 3-oksotetrahidrofuran (1.78 g, 20.58 mmol) u THF. Reakciona smeša je zagrejana na -10°C i ugašena zasiüenim rastvorom NH4Cl. Dodat je etil acetat, organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata i uparen. Dobijeni sirovi proizvod je preþišüen fleš hromatografijom (eluent: cikloheksan/AcOEt; gradijent od 0% do 80% AcOEt) da bi se dobilo 1.6 g 3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-tetrahidro-furanola.
[0281] GC-MS (Metod 9): Rt= 7.58 min
[0282] MS : m/z = 250 (M)<+>
Korak 2:
[0283] Monohidrat p-toluensulfonske kiseline (1.75 g, 9.19 mmol) je dodat u 3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-tetrahidro-furanol (dobijen kako je opisano u koraku 1; 2.3 g, 9.19 mmol) u toulenu (20 mL). Posle refluksovanja u trajanju od 1 h, isparljive supstance su uparene, dodati su DCM i voda, organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata i uparen da bi se dobilo 2.0 g (77% sadržaja) sirovog 3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)- 2,5-dihidro-furana, koji je korišüen bez daljeg preþišüavanja.
[0284] GC-MS (Metod 9): Rt= 7.12-7.21 min
[0285] MS : m/z = 232 (M)<+>
Korak 3:
[0286] U rastvor 3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2,5-dihidro-furana (dobijenog kako je opisano u koraku 2; 2.0 g 77% sadržaja, 6.63 mmol) u 50 mL dihlorometana, mešan na 0°C, u porcijama je dodata 3-hlorperoksibenzoeva kiselina (2.63 g, 15.26 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je preko noüi. Reakciona smeša je ohlaÿena na 0°C i formirani talog je isfiltriran. Organski rastvor je dva puta ispran zasiüenim vodenim rastvorom kalijum karbonata, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je preþišüen fleš hromatografijom (eluent: cikloheksan/AcOEt; gradijent od 50% do 100% AcOEt) da bi se dobilo 1.2 g (98% sadržaja) 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3,6-dioksa-biciklo[3.1.0]heksan.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): į ppm 3.91-3.95 (m, 2H), 4.06-4.19 (m, 3H) 7.37 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H), į 7.47 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H)
Korak 4:
[0287] U rastvor 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3,6-dioksa-biciklo[3.1.0]heksana (dobijenog kako je opisano u koraku 3; 1.20 g, 98% sadržaja, 4.74 mmol ) u 20 mL acetonitrila, mešanog u atmosferi azota na -40°C, u kapima je dodata trifluorometan sulfonska kiselina (0.84 mL, 9.48 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je 2.5 sata. Dodato je 20 mL vode, reakciona smeša je zagrejana na 100°C i acetonitril je destilovan. Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 20 sati, zatim ohlaÿena do sobne temperature i mešana preko noüi. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i faze su razdvojene. Vodena faza je tretirana sa 4M rastvorom NaOH do baznog pH i ekstrahovana dihlorometanom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 200 mg 4-amino-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-tetrahidro-furan-3-ola, kao racemske smeše (TRANS/ CIS dijastereoizomerni odnos 88/12, odreÿen pomoüu NMR).
[0288] Sirovi materijal je korišüen u sledeüem koraku bez ikakvog daljeg preþišüavanja.
[0289] LC-MS (METOD 1): Rt= 2.52-3.04 min
[0290] MS (ESI pos): m/z = 266 (M+H)<+>
[0291] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 5.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.06 (s, 2H).
[0292] NOE: 2.06 (NH2): 3.95; 4.29; 4.25.5.08 (OH): 4.14; 3.65
Intermedijer 38:
1
Korak 1:
[0294] 6-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3,7-dioksa-biciklo[4.1.0]heptan (dobijen kao što je opisano u Koraku 2 u pripremi Intermedijera 34; 4.20 g, 16.02 mmol), natrijum azid (2.08 g, 32.04 mmol) i amonijum hlorid (1.72 g, 32.04 mmol) su suspendovani u 50 mL metanola i 10 mL vode. Reakciona smeša je mešana na refluksu 18 sati. Rastvaraþi su uklonjeni, sirovi materijal je suspendovan u vodi i ekstrahovan dva puta etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 4.70 g konaþnog jedinjenja kao smeša željenog regioizomera 4-azido-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-tetrahidro-piran-3-ol i neželjeni regioizomer 3-azido-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-tetrahidro-piran-4-ol u regioizomernom odnosu 76/24 odreÿenom pomoüu NMR. Regioizomerna smeša je korišüena u sledeüem koraku bez razdvajanja.
[0295] GC-MS (METOD 9): Rt= 9.57 min
2
[0296] MS : m/z = 248 (M)<+>
[0297] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 5.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 12.3, 1.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 2.65 (ddd, J = 13.8, 11.9, 4.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H).
Korak 2:
[0298] Mešavina 4-azido-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-tetrahidro-piran-3-ola i 3-azido-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-tetrahidro-piran-4-ola (dobijena kako je opisano u koraku 1, 2.0 g, 6.55 mmol), Pd/C (300 mg, 2.82 mmol) i di-terc-butildikarbonat (1.86 g, 8.52 mmol) su suspendovani u 150 mL etanola. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (2.5 bara) tokom 1 sata. Reakciona smeša je filtrirana na podlozi od celita i organski rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je preþišüen fleš hromatografijom (eluent: cikloheksan/AcOEt; gradijent od 10% do 100% AcOEt) da bi se dobilo 1.75 g naslovnog jedinjenja (žuta þvrsta supstanca) kao smeša željenog regioizomera tercbutil estar [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-hidroksi-tetrahidro-piran-4-il]-karbaminske kiseline i neželjeni regioizomer terc-butil estar [4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-hidroksi-tetrahidro-piran-3-il]-karbaminske kiseline u regioizomernom odnosu 85/15 odreÿenom pomoüu NMR. Regioizomerna smeša je korišüena u sledeüem koraku bez razdvajanja.
[0299] GC-MS (METOD 9): Rt= 10.92-10.99 min
[0300] MS : m/z = 323 (M)<+>
Korak 3:
[0301] Mešavina terc-butil estra [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-hidroksitetrahidro-piran-4-il]-karbaminske kiseline i terc-butil estar 4-(2-fluoro-4-trifluorometilfenila )-4-hidroksi-tetrahidro-piran-3-il]-karbaminske kiseline (dobijen kako je opisano u koraku 2, 3.7 g, 7.30 mmol) je rastvoren u 20 mL dihlorometana, Dess-Martin perjodinan (2.18 g , 9.5 mmol) je dodat u porcijama i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom, isprana zasiüenim vodenim rastvorom bikarbonata, isprana vodenim zasiüenim rastvorom natrijum bisulfita, organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je preþišüen fleš hromatografijom (eluent: dihlorometan/AcOEt; gradijent od 0% do 70% AcOEt) da bi se dobilo 2.4 g željenog jedinjenja.
[0302] LC-MS (METOD 1): Rt= 4.23-4.83 min
[0303] MS (ESI pos): m/z = 278 (fragment) (M+H)<+>
Korak 4:
[0304] Terc-butil estar [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-okso-tetrahidro-piran-4-il]-karbaminske kiseline (dobijen kako je opisano u koraku 3; 340 mg, 0.9 mmol) je suspendovan u 10 mL suvog THF. Reakciona smeša je mešana na -20°C i dodato je u kapima 0.29 mL 3,4M rastvora metilmagnezijum bromida u metil-tetrahidrofuranu. Reakciona smeša je mešana na -20°C 1 h, a zatim ugašena zasiüenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je preþišüen fleš hromatografijom (eluent: dihlorometan/AcOEt; gradijent od 0% do 30% AcOEt) da bi se dobilo 200 mg naslovnog jedinjenja, terc-butil estar 4-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)-3-hidroksi- 3-metil-tetrahidro-piran-4-il]-karbaminske kiseline, kao racemska smeša (TRANS/CIS dijastereoizomerni odnos 82/12, odreÿen pomoüu NMR).
[0305] GC-MS (METOD 9): Rt= 11.01 min
[0306] MS : m/z = 292 (fragment) (M)<+>
[0307] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.88 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 12.8, 12.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.9 (s, 3H).
[0308] NOE: 6.92 (NH): 0.90; 3.88.4.78 (OH): 2.88; 3.27
Korak 5:
4
[0309] Terc-butil estar 4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-hidroksi-3-metil-tetrahidropiran-4-il]-karbaminska kiselina (dobijen kako je opisano u koraku 4, kao poželjni dijastereoizomer; 200 mg, 0.51 mmol) rastvoren je u 5 mL dihlorometana. Dodata je trifluorosirüetna kiselina (0.39 mL, 5.1 mmol), reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je dva puta odvojen etil etrom da bi se dobilo 198 mg naslovnog jedinjenja, 4-amino-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-metil-tetrahidro-piran-3-ol trifluoroacetatne soli kao racemske smeše (TRANS/CIS dijastereoizomerni odnos 85/15, odreÿen pomoüu NMR).
[0310] LC-MS (METOD 1): Rt= 3.35 min
[0311] MS (ESI pos): m/z = 294 (M+H)<+>
[0312] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į 8.61 (s, 3H), 7.96 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 13.3, 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.98 (ddd, J = 13.3, 10.7, 2.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.62 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.40-3.38 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 14.4, 10.7, 5.2 Hz, 1H), 1.79 (dt, J = 14.4, 3.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
Intermedijer 39:
[0313]
Korak 1:
[0314] Korak 1 je izveden analogno Koraku 1 u pripremi Intermedijera 35, poþevši od 2-bromo-3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina (5 g, 20.49 mmol) da bi se dobio 2-(3,6-dihidro- 2H-piran-4-il)-3-fluorometil-piridin (5.7 g).
[0315] LC-MS (METOD 2): Rt= 1.17 min
[0316] MS (ESI pos): m/z = 248 (M+H)<+>
Korak 2:
[0317] Korak 2 je izveden analogno Koraku 2 u pripremi Intermedijera 35, poþevši od 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-fluorometil-piridina (5.7 g, 23.06 mmol) da bi se dobio 2-(3,7-dioksa-biciklo[4.1.0]hept-6-il)-3-fluoro-5-trifluorometilpiridin (3.25 g).
[0318] LC-MS (METOD 2): Rt= 0.95 min
[0319] MS (ESI pos): m/z = 264 (M+H)<+>
Korak 3:
[0320] Korak 3 je izveden analogno Koraku 1 u pripremi Intermedijera 38, poþevši od 2-(3,7-dioksa-biciklo[4.1.0]hept-6-il)-3-fluoro-5-trifluorometil-piridina ( 250 mg, 0.95 mmol) da bi se dobilo nakon preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: cikloheksan/EtOAc; gradijent od 0% do 30% EtOAc), 4-azido-4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2- il)-tetrahidro-piran-3-ol (160 mg) kao glavni regioizomer.
[0321] LC-MS (METOD 2): Rt= 1.05 min
[0322] MS (ESI pos): m/z = 307 (M+H)<+>
[0323] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į 8.90 (dq, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (ddd, J = 11.5, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3. 78 - 3.64 (m,3H), 2.73 (ddd, J = 14.6, 12.6, 4.9 Hz, 1H), 2.02 (dq, J = 14.7, 2.0 Hz, 1H).
[0324] Sporedni regioizomer, 3-azido-4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-tetrahidropiran-4-ol, je takoÿe izolovan (40 mg).
[0325] LC-MS (METOD 2): Rt= 1.04 min
[0326] MS (ESI pos): m/z = 307 (M+H)<+>
Korak 4:
[0327] U rastvor 4-azido-4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-tetrahidro-piran-3-ola (160 mg, 0.52 mmol) u 5 mL metanola mešanog u atmosferi azota, dodati su amonijum format (165 mg, 2.61 mmol) i cink (51.2 mg, 0.78 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noüi i koncentrovana. Dodat je zasiüeni vodeni rastvor amonijum hlorida i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organska faza je odvojena, isprana slanim rastvorom, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 115 mg 4-amino-4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-tetrahidro-pirana-3 -ol, kao TRANS-racemske smeše.
[0328] LC-MS (METOD 5): Rt= 0.71 min
[0329] MS (ESI pos): m/z = 281 (M+H)<+>1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į 8.75 (dq, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 1H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (dt, J = 5.5, 1.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 1H).
[0330] NOE: 2.09 (NH2): 3.55; 3.70; 3.784.80 (OH): 1.61; 3.78
[0331] Sledeüi intermedijer je pripremljen po analogiji sa Intermedijerom 39, poþevši od 2-bromo-5-trifluorometil-piridina
[0332] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į 8.89 (dq, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 8.4, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 1.7 Hz, 1H), 3.84 (td, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 10.9, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 5.7, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 1H).
[0333] NOE: 2.09 (NH2): 3.55; 3.70; 3.784.80 (OH): 1.61; 3.78
Intermedijer 41:
[0334]
Korak 1:
[0335] Korak 1 je izveden analogno Koraku 1 u pripremi Intermedijera 38, poþevši od 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3,6-dioksa-biciklo[3.1.0]heksana (750, 3.02 mmol, pripremljen kao što je opisano u Koraku 3 u pripremi Intermedijera 37) da bi se dobio 4-azido-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-tetrahidro-furan-3-ol kao glavni regioizomer i 4-azido-3 -(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-tetrahidro-furan-3-ol kao sporedni regioizomer. (900 mg, odnos regioizomera 82/18 odreÿen pomoüu NMR)
GC-MS (METOD 9): Rt= 9.22 min
[0336] MS : m/z = 190 (fragment) (M)<+>
[0337] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 5.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.75 (d, 1H).
Korak 2:
[0338] Korak 2 je izveden analogno Koraku 1 u pripremi Intermedijera 38, poþevši od regioizomerne smeše, da bi se dobio terc-butil estar [3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-3-il]- karbaminske kiseline kao poželjan regioizomer i tercbutil estar 4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-3-il]-karbaminske kiseline (670 mg) (odnos regioizomera 80/20 utvrÿeno pomoüuNMR).
[0339] GC-MS (METOD 9): Rt = 10.67 min
[0340] MS : m/z = 265 (fragment) (M)+
Korak 3:
[0341] Korak 3 je izveden analogno Koraku 3 u pripremi Intermedijera 38, poþevši od regioizomerne smeše terc-butil estar [3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-hidroksitetrahidro-furan-3-il]- karbaminske kiseline i terc-butil estar 4-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-3-il]-karbaminske kiseline (670 mg, 1.47 mmol), da bi se dobio terc-butil estar [3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-okso-tetrahidro-furan-3-il]-karbaminska kiselina (455 mg).
[0342] GC-MS (METOD 9): Rt = 10.15 min
[0343] MS : m/z = 249 (fragment) (M)+
Korak 4:
[0344] Korak 4 je izveden analogno Koraku 4 u pripremi Intermedijera 38, poþevši od terc- butil estar [3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-okso-tetrahidro-furan-3-il]-karbaminske kiseline (455 mg, 1.23) da bi se dobio terc-butil estar [3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)-4-hidroksi-4-metil-tetrahidro-furan-3-il]-karbaminska kiselina kao racemska smeša (TRANS/CIS dijastereoizomerni odnos 91/9, odreÿen pomoüu NMR). (365 mg).
[0345] LC-MS (METOD 10): Rt= 3.46-3.62 min
[0346] MS (ESI pos): m/z =280 (fragment) (M+H)<+>
[0347] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 12H).
[0348] NOE: 7.04 (NH): 3.94; 4.13; 1.314.98 (OH): 1.31; 4,681.31 (Me): 7.04; 4.13; 4.98
Korak 5:
[0349] Korak 5 je izveden analogno Koraku 5 u pripremi Intermedijera 38, poþevši od terc-butil estar [3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-hidroksi-4-metil-tetrahidrofuran-3-il]-karbaminske kiseline (365 mg, 1.0 mmol) da bi se dobio 4-amino-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-metil-tetrahidro-furan-3-ol trifluoroacetat, kao racemska smeša (TRANS/CIS dijastereoizomerni odnos 90/10, odreÿen pomoüu NMR).
(378 mg)
[0350] LC-MS (METOD 1): Rt= 2.91-3.19 min
[0351] MS (ESI pos): m/z =280 (M+H)<+>
[0352] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į 8.67 (s, 3H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 10.0, 1.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
Intermedijer 42:
[0353]
[0354] Intermedijer 42 je pripremljen po analogiji sa Intermedijerom 35, poþevši od 4-jodobenzotrifluorida (3 g, 10.7 mmol) da bi se dobio, posle hromatografskog preþišüavanja u treüem koraku (eluent: cikloheksan/EtOAc; gradijent od 0% do 100% EtOAc), 105 mg naslovnog jedinjenja, kao racemske smeše (TRANS/CIS dijastereoizomerni odnos 93/7, odreÿen pomoüu NMR).
[0355] LC-MS (METOD 5): Rt= 0.77 min
1
[0356] MS (ESI pos): m/z =262 (M+H)<+>
[0357] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.67 (ddd, J = 11.1, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (dq, J = 5.7, 1.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 1H).
[0358] NOE 1.97 (NH2): 3.48; 4.05; 1.474.58 (OH): 2.46; 3.553.48 (CH): 1.97; 3.89
Intermedijer 43:
[0359]
Korak 1:
[0360] Korak 1 je izveden analogno Koraku 2 u pripremi Intermedijera 38, poþevši od 4-azido-4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-tetrahidro-piran-3-ola (1.7 g, 4.77 mmol) da bi se posle filtracije na silicijum dioksidu dobilo 1,3 g naslovnog jedinjenja kao TRANS-racemska smeša.
[0361] LC-MS (METOD 1): Rt= 3.93 min
2
[0362] MS (APCI): m/z = 381 (M+H)<+>
Korak 2:
[0363] U rastvor oksalilhlorida (0.25 mL, 2.6 mmol) u suvom DCM (20 mL) na -55°C, dodat je u kapima DMSO (0.37 mL, 0.51 mmol). Posle 20 minuta, rastvor terc-butil estra (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-3-hidroksi-tetrahidro-piran-4-il]-karbaminske kiseline (1.0 g, 2.37 mmol) rastvoren u 3 mL suvog DCM dodat je u kapima. Smeša je mešana 1 h na -70°C, zatim je dodat TEA u kapima, mešan 1.30 h na -40°C i zatim ostavljen da dostigne sobnu temperaturu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 sati. Rastvaraþ je uparen, ostatak razblažen sa 50 ml etil acetata i ispran sa 3 x 10 ml vode. Organska faza je odvojena, osušena preko natrijum sulfata da bi se dobilo 0.92 g željenog jedinjenja korišüenog u sledeüem koraku bez daljeg preþišüavanja.
[0364] LC-MS (METOD 1): Rt= 3.79min
[0365] MS (APCI): m/z = 475 (M+H)<+>
Korak 3:
[0366] Korak 3 je izveden analogno Koraku 4 u pripremi Intermedijera 38, poþevši od terc-butil estar 4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-3-okso-tetrahidro-piran-4-il]-karbaminske kiseline (0.92 g, 2.41 mmol) da se dobije nakon hromatografskog preþišüavanja (eluent: cikloheksan/EtOAc; gradijent od 100% do 40% EtOAc), 0.190 g CIS stereoizomera i 0.35 g TRANS stereoizomera, oba kao racemska smeša.
[0367] LC-MS (METOD 9): Rt= 10.49min (CIS stereoizomer)
[0368] MS (ESI): m/z = 394 (M+H)<+>
[0369] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 0.88 (s, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 9 H) 2.26 -2.42 (m, 1 H) 2.80 (td, J=13.54, 4.65 Hz, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 1 H) 3.54 - 3.63 (m, 2 H) 3.78 (br dd, J=11.37, 3.42 Hz, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 6.40 (br s, 1 H) 8.18 (br d, J=11.61 Hz, 1 H) 8.81 - 8.86 (m, 1 H)
[0370] NOE : 6.40 (NH): 5.315.31 (OH): 6.40
[0371] LC-MS (METOD 9): Rt= 10.76min (TRANS stereoizomer)
[0372] MS (ESI): m/z = 394 (M+H)<+>1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 1.03 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 1.10 - 1.44 (m, 9 H) 1.96 - 2.03 (m, 1 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 3.54 - 3.69 (m, 1 H) 3.72 - 3.86 (m, 2 H) 4.71 (s, 1 H) 7.01 (br s, 1 H) 8.09 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 8.79 (s, 1 H)
[0373] NOE : 7.01 (NH): 1.02; 3.62; 3.774.71 (OH): 3.12; 3.24
Korak 4:
[0374] Korak 4 je izveden analogno Koraku 5 u pripremi Intermedijera 38, poþevši od TRANS terc-butil estar [(R)-4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-3-hidroksi-3-metiltetrahidro-piran-4-il]-karbaminske kiseline (0.350 g, 0.89 mmol) da bi se dobilo 0.25 g željenog Intermedijera 42, 4-amino-4-(3-fluoro-5-trifluoro metil-piridin-2 -il)-3-metiltetrahidro-piran-3-ol, kao trifloroacetatna so.
[0375] LC-MS (METOD 1): Rt= 2.90min
[0376] MS (APCI): m/z = 295 (M+H)<+>
[0377] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 1.00 (s, 3 H) 1.87 - 1.93 (m, 1 H) 3.14 (ddd, J=14.49, 9.72, 4.65 Hz, 1 H) 3.39 - 3.43 (m, 1 H) 3.66 - 3.69 (m, 1 H) 3.81 -3.88 (m, 1 H) 4.04 (dt, J=11.86, 4.34 Hz, 1 H) 5.48 (br s, 1 H) 8.43 - 8.48 (m, 1 H) 8.72 (br s, 3 H) 8.94 (s, 1 H)
[0378] NOE: 8.72 (NH3+): 1.00; 1.90; 3.68; 3.841.0 (Me):8.72; 1.89; 3.66
Intermedijer 44:
[0379]
[0380] Terc-butil estar [4-(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-okso-tetrahidro-piran-4-il]-karbaminske kiseline (dobijen iz Koraka 3 u pripremi Intermedijera 38; 90 mg, 0.23
4
mmol) je rastvoren u 1 mL 1,4-dioksana. Dodato je 1.67 mL 1.4 M rastvora hlorovodonika u 1,4-dioksanu, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je dva puta Rþišüen etil etrom da bi se dobilo 70 mg naslovnog jedinjenja, korišüenog u sledeüem koraku bez daljeg preþišüavanja.
[0381] LC-MS (METOD 1): Rt= 3.70 min
[0382] MS (ESI pos): m/z = 278 (M+H)<+>
Primeri jedinjenja::
Primer 1:
[0383]
[038584] U suspenziju Intermedijera 5 (40.68 mg, 0.20 mmol) u 1.0 mL suvog DMF, dodati su HATU (82.47 mg, 1.3 mmol) i DIPEA (0.11 mL 0.67 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor Intermedijera 13 (50 mg, 0.17 mmol) u 1.0 mL suvog DMF, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noüi. Reakciona smeša je tretirana baznim aluminijumom i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je preþišüen fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 10% do 100% acetonitrila) da bi se dobilo 62 mg željenog jedinjenja.
[0385] LC-MS (METOD 1): Rt= 4.78 min
[0386] MS (ESI pos): m/z = 463 (M+H)<+>
[0387] Sledeüi Primeri su pripremljeni analogno Primeru 1 i preþišüeni primenom najpogodnije tehnike preþišüavanja, poþevši od odgovarajuüe kiseline i odgovarajuüih Aminskih Intermedijera:
�
11
Primer 46:
[0388]
[0389] Primer 46 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 2 (34.6 mg, 0.2 mmol) i amino alkohola Intermedijera 35 (65 mg, 0.19 mmol) da bi se dobio, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 10% do 100% acetonitrila), 27 mg naslovnog jedinjenja, kao TRANS-racemske smeše.
[0390] LC-MS (METOD 1): Rt= 3.70 min
[0391] MS (ESI pos): m/z = 439 (M+H)<+>
[0392] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 2.40 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 2.59 - 2.73 (m, 2 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 3.79 - 3.85 (m, 2 H) 3.82 (br d, J=11.62 Hz, 2 H) 4.02 (br d, 1 H) 4.10 (m, 1 H) 5.33 (br s, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.55 (d, J=7.99 Hz, 1 H) 7.73
1 2
(t, J=8.19 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.81 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 9.19 (dd, J=1.96, 1.10 Hz, 1 H)
[0393] NOE: 8.42 (NH): 4.10; 4.03; 3.65; 3.825.33 (OH): 4.10; 3.70
Primer 47:
[0394]
[0395] Dalje eluiranje sa kolone u pripremi Primera 46 dalo je 5 mg naslovnog jedinjenja, kao CIS-racemske smeše.
[0396] LC-MS (METOD 1): Rt= 3.97 min
[0397] MS (ESI pos): m/z = 439 (M+H)<+>
[0398] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 2.35 - 2.48 (m, 4 H) 3.12 (br d, J=14.18 Hz, 1 H) 3.47 (br t, J=11.86 Hz, 1 H) 3.58 (t, J=10.76 Hz, 1 H) 3.72 (br dd, J=11.62, 2.57 Hz, 1 H) 3.74 - 3.84 (m, 1 H) 4.10 (dd, J=10.03, 5.14 Hz, 1 H) 5.66 (s, 1 H) 7.47 - 7.59 (m, 2 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.76 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.21 (dd, J=2.08, 1.10 Hz, 1 H)
[0399] NOE: 8.62 (NH): 4.10; 5.66; 2.49; 3.78; 3.125.66(OH): 8.62; 4.10; 3.78; 3.12
[0400] Sledeüi primeri su pripremljeni analogno Primeru 46 i Primeru 47 poþevši od odgovarajuüih kiselinskih i amino alkoholnih intermedijera:
1
[0401] Relativna stereohemija dodeljena pomoüu NMR:
Primer 50:
[0402]
1 4
[0403] Primer 50 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 2 (100 mg, 0.56 mmol) i amino alkohola Intermedijera 36 (171.4 mg, 0.62 mmol) da bi se dobio, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 0% do 60% acetonitrila), 209 mg naslovnog jedinjenja, kao TRANS-racemske smeše.
[0404] LC-MS (METOD 1): Rt= 3.04 min
[0405] MS (ESI pos): m/z = 422 (M+H)<+>
[0406] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į ppm 2.41 (s, 3 H) 2.45 - 2.48 (m, 1 H) 2.64 -2.74 (m, 1 H) 3.63 - 3.75 (m, 1 H) 3.76 - 3.87 (m, 2 H) 3.94 (br d, J=4.89 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=5.67 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=8.31, 1.66 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.82 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 9.20 (dd, J=1.96, 0.98 Hz, 1 H)
[0407] NOE: 8.44 (NH): 4.08; 3,94; 3.68; 2.48 5.32(OH): 8.58; 3,78, 2.683.94 (CH): 8.44; 2.48
[0408] Sledeüi primeri su pripremljeni analogno Primeru 50 poþevši od odgovarajuüih intermedijera kiselina i amino alkohola:
1
[0409] Relativna stereohemija dodeljena pomoüu NMR:
1
Primer 53:
[0410]
[0411] Primer 53 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 5 (98 mg, 0.48 mmol) i amino alkohola Intermedijera 38 (198 mg, 0.48 mmol) da bi se dobio, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 10% do 80% acetonitrila), 7 mg naslovnog jedinjenja, kao CIS-racemske smeše.
[0412] LC-MS (METOD 1): Rt= 4.45 min
[0413] MS (ESI pos): m/z = 479 (M+H)<+>
[0414]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 0.94 - 1.07 (m, 4 H) 1.12 (s, 3 H) 2.12 (tt, J=8.38, 5.20 Hz, 1 H) 2.72 (br t, J=11.98 Hz, 1 H) 2.98 (br d, J=13.69 Hz, 1 H) 3.47 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 3.56 (br t, J=11.74 Hz, 1 H) 3.72 - 3.76 (m, 1 H) 3.76 - 3.87
1
(m, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.70 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.88 - 8.95 (m, 1 H) 9.12 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
[0415] NOE: 8.92 (NH): 5.38; 3,805.38(OH): 8.92; 3,80
Primer 54:
[0416]
[0417] Daljnjim eluiranjem sa kolone u pripremi Primera 53 dobijeno je 29 mg naslovnog jedinjenja, kao racemske smeše (TRANS/CIS dijastereoizomerni odnos 92/8 odreÿen pomoüu NMR).
[0418] LC-MS (METOD 1): Rt= 4.45 min
[0419] MS (ESI pos): m/z = 479 (M+H)<+>
[0420] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 0.95 - 1.07 (m, 4 H) 1.10 (d, 3 H) 2.12 (tt, J=8.44, 5.14 Hz, 1 H) 2.51 - 2.56 (m, 1 H) 3.03 (td, J=12.65, 4.28 Hz, 1 H) 3.53 -3.65 (m, 2 H) 3.74 - 3.76 (m, 1 H) 3.88 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 5.10 (s, 1 H) 7.44 - 7.48 (dd, 1 H) 7.53 (d, J=8.27 Hz, 1 H) 7.66 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
[0421] NOE: 8.48 (NH): 1.09; 3,88; 2.53 5.10(OH): 3,04, 3.571.09 (Me): 8.48; 3,57; 2.53; 3.88
Primer 55:
[0422]
1
[0423] Primer 55 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 2 (304 mg, 1.68 mmol) i amino alkohola Intermedijera 38 (700 mg, 1.68 mmol) da se dobije, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 10% do 100% acetonitrila), 300 mg naslovnog jedinjenja, kao racemske smeše (TRANS/CIS dijastereoizomerni odnos 96/4 odreÿen pomoüu NMR).
[0424] LC-MS (METOD 1): Rt= 4.02 min
[0425] MS (ESI pos): m/z = 453 (M+H)<+>
[0426] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 1.10 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 2.41 (d, J=0.86 Hz, 3 H) 2.52 - 2.58 (m, 1 H) 3.03 (br d, J=4.16 Hz, 1 H) 3.46 - 3.66 (m, 2 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 3.88 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 5.10 (s, 1 H) 7.46 (br d, J=12.72 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.67 (t, J=8.23 Hz, 1 H) 8.35 - 8.39 (m, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.83 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.18 - 9.24 (m, 1 H)
[0427] NOE: 8.50 (NH): 1.10; 3,89; 3.64 5.10(OH): 3,03, 3.581.10 (Me): 8.50; 3,56; 3.89
Primer 56:
[0428]
1
[0429] Primer 56 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 2 (36 mg, 0.21 mmol) i amino alkohola Intermedijera 39 (55 mg, 0.2 mmol) da se dobije, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 10% do 65% acetonitrila), 52 mg naslovnog jedinjenja, kao TRANS-racemske smeše.
[0430] LC-MS (METOD 1): Rt= 3.57 min
[0431] MS (ESI pos): m/z = 440 (M+H)<+>
[0432] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į ppm 2.40 (s, 3 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.89 (td, J=13.35, 4.40 Hz, 1 H) 3.65 (br t, J=11.30 Hz, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.01 (d, J=12.42 Hz, 1 H) 4.09 (s, 1 H) 5.35 (br s, 1 H) 8.11 (d, J=11.84 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.81 (d, J=1.76 Hz, 2 H) 9.20 (s, 1 H)
Primer 57:
[0433]
[0434] Primer 57 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 5 (42 mg, 0.21 mmol) i amino alkohola Intermedijera 39 (55 mg, 0.2 mmol) da se dobije, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 10% do 70% acetonitrila), 48 mg naslovnog jedinjenja, kao TRANS-racemske smeše.
[0435] LC-MS (METOD 1): Rt= 4.00 min
[0436] MS (ESI pos): m/z = 466 (M+H)<+>
[0437] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į ppm 0.87 - 1.11 (m, 4 H) 2.07 - 2.15 (m, 1 H) 2.47 (m, 1 H) 2.89 (td, J=13.11, 4.11 Hz, 1 H) 3.64 (br t, J=11.54 Hz, 1 H) 3.78 -3.89 (m, 2 H) 4.01 (d, J=12.52 Hz, 1 H) 4.09 (br s, 1 H) 5.35 (br s, 1 H) 8.11 (d,
11
J=11.93 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.14 (d, J=1.96 Hz, 1 H)
Primer 58:
[0438]
[0439] Primer 58 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 2 (187 mg, 1.06 mmol) i amino alkohola Intermedijera 41 (378 mg, 0.96 mmol) da bi se dobio, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: dihlorometan/MeOH; gradijent od 0% do 60% MeOH), 22 mg naslovnog jedinjenja, kao racemske smeše (TRANS/CIS dijastereoizomerni odnos 91/9)
[0440] LC-MS (METOD 10): Rt= 3.16 min
[0441] MS (ESI pos): m/z = 439 (M+H)<+>
[0442] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 1.56 (s, 3 H) 2.40 (d, J=0.73 Hz, 4 H) 3.78 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 3.90 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.71 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.82 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.09 - 9.26 (m, 1 H) 9.21 (dd, J=2.08, 1.10 Hz, 1 H) NOE: 8.67 (NH): 1.56; 3,90; 4.385.31 (OH): 3,78, 4.901.56 (Me): 8.67
Primer 59:
[0443]
[0444] Primer 59 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 2 (35.6 mg, 0.20 mmol) i amino alkohola Intermedijera 42 (50 mg, 0.19 mmol) da bi se dobio, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 10% do 65% acetonitrila), 42 mg naslovnog jedinjenja, kao TRANS-racemske smeše.
[0445] LC-MS (METOD 1): Rt= 3.77 min
[0446] MS (ESI pos): m/z = 421 (M+H)<+>
[0447] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 2.40 (d, J=0.98 Hz, 3 H) 2.51 - 2.54 (m, 1 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 3.67 (td, J=11.68, 1.83 Hz, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 2 H) 3.82 -3.89 (m, 1 H) 4.06 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 5.14 (br d, J=4.16 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 4 H) 8.35 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.80 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.19 (dd, J=2.08, 1.10 Hz, 1 H)
Primer 60:
[0448]
[0449] Primer 60 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 5 (40.8 mg, 0.2 mmol) i amino alkohola Intermedijera 42 (50 mg, 0.19 mmol) da se dobije, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 10% do 70% acetonitrila), 39 mg naslovnog jedinjenja, kao TRANS-racemske smeše.
[0450] LC-MS (POSTUPAK 1): Rt= 4.07 min
[0451] MS (ESI pos): m/z = 424 (M+H)<+>
[0452] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 0.86 - 1.06 (m, 4 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 2.51 - 2.53 (m, 1 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 3.66 (td, J=11.74, 1.71 Hz, 1 H) 3.75 -3.87 (m, 3 H) 4.07 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 4 H) 8.35 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
Primer 61:
[0453]
[0454] Primer 61 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 12 (82 mg, 0.29 mmol) i amino alkohola Intermedijera 39 (66.7 mg, 0.31 mmol) da bi se dobio, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 10% do 70% acetonitrila), 110 mg naslovnog jedinjenja, kao TRANS-racemske smeše.
[0455] LC-MS (METOD 1): Rt= 4.22 min
[0456] MS (ESI pos): m/z = 480 (M+H)<+>
[0457] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 0.90 - 1.06 (m, 4 H) 2.09 (tt, J=8.44, 5.14 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.47 (m, 1 H) 2.88 (td, J=13.27, 4.28 Hz, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 4.01 - 4.05 (m, 1 H) 4.08 (br d, J=5.14 Hz, 1 H) 5.32 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=11.86, 1.59 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.71 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.03 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
[0458] NOE: 8.69 (NH): 4.08; 2.473.64 5.32(OH): 3,82, 2.884.08 (CH): 8.69; 2.47
11
Primer 62:
[0459]
[0460] Primer 62 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 12 (103 mg, 0.6 mmol) i amino alkohola Intermedijera 43 (250 mg, 0.6 mmol) da bi se dobio, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 10% do 70% acetonitrila), 115 mg naslovnog jedinjenja, kao TRANS-racemske smeše.
[0461] LC-MS (METOD 1): Rt= 4.40min
[0462] MS (ESI pos): m/z = 494 (M+H)<+>
[0463] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 0.92 - 1.06 (m, 4 H) 1.21 (d, J=3.18 Hz, 3 H) 2.10 (tt, J=8.47, 5.23 Hz, 1 H) 2.30 - 2.36 (m, 1 H) 2.47 - 2.49 (m, 3 H) 3.22 -3.29 (m, 1 H) 3.49 - 3.54 (m, 1 H) 3.62 (br t, J=10.88 Hz, 1 H) 3.76 - 3.88 (m, 2 H) 4.96 (s, 1 H) 8.08 (dd, J=11.98, 1.47 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 9.05 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
[0464] NOE: 8.78 (NH): 1.21; 2.34; 3.624.96(OH): 3.51, 3.351.21 (Me): 8.78; 2.34
Primer 63:
[0465]
[0466] Primer 63 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 5 (45 mg, 0.22 mmol) i amino alkohola Intermedijera 40 (55 mg, 0.21 mmol) da se dobije, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 10% do 70% acetonitrila), 55 mg naslovnog jedinjenja, kao TRANS-racemske smeše.
[0467] LC-MS (METOD 1): Rt= 3.82 min
[0468] MS (ESI pos): m/z = 448 (M+H)<+>
[0469] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 0.91 - 1.08 (m, 4 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 3.65 - 3.76 (m, 2 H) 3.92 (dt, J=11.23, 3.58 Hz, 1 H) 3.95 - 4.00 (m, 1 H) 4.04 (br s, 1 H) 5.24 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.50, 2.02 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.76 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 8.88 (dd, J=1.53, 0.79 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
[0470] NOE 8.43 (NH): 4.04; 2.44; 3.985.24(OH): 3.66, 2.804.04 (CH): 8.43; 2.44
Primer 64:
[0471]
[0472] Primer 64 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 2 (39 mg, 0.22 mmol) i amino alkohola Intermedijera 40 (55 mg, 0.21 mmol) da bi se dobio, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent:
11
voda/acetonitril; gradijent od 10% do 65% acetonitrila), 31 mg naslovnog jedinjenja, kao TRANS-racemske smeše.
[0473] LC-MS (METOD 10): Rt= 2.66 min
[0474] MS (ESI pos): m/z = 422(M+H)<+>
[0475] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 2.40 (s, 3 H) 2.42 (br s, 1 H) 2.76 - 2.85 (m, 1 H) 3.64 - 3.77 (m, 2 H) 3.90 - 3.95 (m, 1 H) 3.97 (br d, J=12.23 Hz, 1 H) 4.05 (br s, 1 H) 5.24 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.47, 2.11 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.80 (d, J=1.90 Hz, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.19 (s, 1 H)
[0476] NOE: 8.45 (NH): 4.05; 2.44; 3.98; 3.685.24(OH): 3.72; 3.97; 2.80
4.05 (CH): 8.45; 2.44
Primer 65:
[0477]
[0478] Primer 65 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 12 (78 mg, 0.36 mmol) i amino alkohola Intermedijera 40 (90 mg, 0.34 mmol) da bi se dobio, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 10% do 70% acetonitrila), 110 mg naslovnog jedinjenja, kao TRANS-racemske smeše.
[0479] LC-MS (METOD 1): Rt= 4.07 min
[0480] MS (ESI pos): m/z = 462(M+H)<+>
[0481] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) į ppm 0.90 - 1.07 (m, 4 H) 2.09 (tt, J=8.59, 4.98 Hz, 1 H) 2.42 - 2.47 (m, 4 H) 2.79 (ddd, J=13.66, 11.34, 4.34 Hz, 1 H) 3.64 -3.76 (m, 2 H) 3.91 (dt, J=11.28, 3.59 Hz, 1 H) 3.99 (d, J=12.35 Hz, 1 H) 3.98 - 3.99 (m, 1 H) 4.02 (br s, 1 H) 5.21 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.12 (dd,
11
J=8.50, 2.14 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=10.11 Hz, 2 H) 8.88 (dd, J=1.47, 0.73 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=1.83 Hz, 1 H)
Primer 66:
[0482]
[0483] Primer 66 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 5 (16.8 mg, 0.08 mmol) i amino alkohola Intermedijera 44 (20 mg, 0.08 mmol) da bi se dobilo, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 0% do 100% acetonitrila), 11 mg naslovnog jedinjenja.
[0484] LC-MS (METOD 1): Rt= 4.78 min
[0485] MS (ESI pos): m/z = 463 (M+H)<+>
Primer 67:
[0486]
[0487] Primer 67 je sintetizovan analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 2 (19.7 mg, 0.11 mmol) i amino alkohola Intermedijera 44 (35 mg, 0.11
11
mmol) da bi se dobilo, posle preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 0% do 100% acetonitrila), 24 mg naslovnog jedinjenja.
[0488] LC-MS (METOD 1): Rt= 4.40 min
[0489] MS (ESI pos): m/z = 437 (M+H)<+>
Primeri 68, 69, 70, 71:
[0490] Primeri 68, 69, 70 i 71 su sintetizovani analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 5 (150 mg, 0.74 mmol) i amino alkohola Intermedijera 37 (230 mg, 0.71 mmol) da bi se dobilo, nakon preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 0% do 80% acetonitrila), 143 mg smeše naslovnog jedinjenja, koja su dobijena kao pojedinaþni stereoizomeri hiralnim HPLC razdvajanjem.
11
11
12
Primeri 72, 73, 74, 75
[0491] Primeri 72, 73, 74 i 75 su sintetizovani analogno Primeru 1, poþevši od kiselog Intermedijera 2 (92 mg, 0.52 mmol) i amino alkohola Intermedijera 37 (160 mg, 43% sadržaja, 0.26 mmol) da bi se dobilo, posle dva sledeüa preþišüavanja fleš hromatografijom (eluent: voda/acetonitril; gradijent od 0% do 80% acetonitrila; eluent: DCM/izopropil alkohol; gradijent od 0% do 30% izopropil alkohola), 110 mg mešavine naslovnog jedinjenja, koja su dobijena kao pojedinaþni stereoizomeri hiralnim HPLC razdvajanjem.
[0492] Sledeüi primeri su dobijeni kao pojedinaþni stereoizomeri hiralnim HPLC razdvajanjem odgovarajuüe racemske smeše:
12
12
12
12
Relativna stereohemija dodeljena pomoüu NMR:
12
12
1
11
12
1 Primer
14
1
1
1
1

Claims (47)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    pri þemu A je odabran iz grupe A<a>koja se sastoji od
    pri þemu su prethodno pomenute grupe supstituisane sa jednim R<5>i jednim R<6>; R<1>je odabran iz grupe R<1a>koja se sastoji od halogen, C1-3-alkil- i C3-6-cikloalkil-, pri þemu prethodno navedene C1-3-alkil- i C3-6-cikloalkil- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogen, NC- i HO-; R<2>je odabran iz grupe R<2a>koja se sastoji od aril i heteroaril, pri þemu prethodno navedene aril i heteroaril- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata R<4>; R<3>je odabran iz grupe R<3a>koja se sastoji od H- i C1-3-alkil-, pri þemu prethodno navedene C1-3-alkil- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 7 supstituenata meÿusobno nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od halogena; R<4>je meÿusobno nezavisno odabran iz grupe R<4a>koja se sastoji od halogen, NC-, HO-, C1-4-alkil- i C1-3-alkil-O-, pri þemu prethodno navedene C1-4-alkil- i C1-3-alkil-O-grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od HO- i F-; R<5>je odabran iz grupe R<5a>koja se sastoji od H-, halogen, NC-, HO- i C1-3-alkil, pri þemu prethodno navedena C1-3-alkil-grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od HO- i F-ili R<5>i R<6>zajedno formiraju grupu O=; R<6>je odabran iz grupe R<6a>koja se sastoji od H-, halogen, NC-, HO- i C1-3-alkil-, pri þemu prethodno navedena C1-3-alkil-grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od HO- i F-ili R<5>i R<6>zajedno formiraju grupu O=; ili njegova so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri þemu A je odabran iz grupe A<b>koja se sastoji od
    14 pri þemu su prethodno pomenute grupe supstituisane sa jednim R<5>i jednim R<6>. ili njegova so.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri þemu A je odabran iz grupe A<c>koja se sastoji od
    ili njegova so.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom ili više zahteva od 1 do 3, pri þemu R<1>je odabran iz grupe R<1b>koja se sastoji od F-, Cl-, C1-3-alkil- i C3-6-cikloalkil-, pri þemu prethodno pomenute C1-3-alkil- i C3-6-cikloalkil- grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od F-, ili njegova so.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom ili više zahteva od 1 do 3, pri þemu R<1>je odabran iz grupe R<1c>koja se sastoji od F-, H3C- i ciklopropil-, ili njegova so.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom ili više zahteva od 1 do 5, pri þemu R<2>je odabran iz grupe R<2b>koja se sastoji od hinolinil-, fenil- i piridinil, pri þemu prethodno pomenute hinolin-, fenil- i piridil grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenta R<4>, ili njegova so.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom ili više zahteva od 1 do 5, pri þemu R<2>je odabran iz grupe R<2c>koja se sastoji od fenil- i piridil, pri þemu prethodno pomenute fenil- i piridil grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 2 supstituenta R<4>, ili njegova so.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom ili više zahteva od 1 do 7, pri þemu R<3>je odabran iz grupe R<3b>koja se sastoji od H-, H3C-, F3C-, F2HC-, FH2C- i F3C-, ili njegova so.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom ili više zahteva od 1 do 8, pri þemu R<4>je meÿusobno nezavisno odabran iz grupe R<4b>koja se sastoji od halogen, C1-4-alkil- i C1-3-alkil-O-pri þemu prethodno pomenute C1-4-alkil- i C1-3-alkil-O-grupe mogu opciono biti supstituisane sa 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od HO- i F-, ili njegova so.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom ili više zahteva od 1 do 9, pri þemu R<5>je odabran iz grupe R<5b>koja se sastoji od H-, HO- i C1-2-alkil-, pri þemu prethodno pomenuta C1-2-alkil- grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 F-, ili R<5>i R<6>zajedno formiraju grupu O=, ili njegova so.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom ili više zahteva od 1 do 10, pri þemu R<6>je odabran iz grupe R<6b>koja se sastoji od H- i C1-2-alkil-, pri þemu prethodno pomenuta C1-2-alkil- grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 F-, ili R<5>/R<6>zajedno formiraju grupu O=, ili njegova so.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano iz grupe koja se sastoji od 14
    ��
    ��
    ��
    ��
    ��
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule: 1
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule: 1 1
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule: 1 2
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  21. 21. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  22. 22. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule: 1
  23. 23. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  24. 24. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  25. 25. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  26. 1 4 26. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  27. 27. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  28. 28. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  29. 29. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule: 1
  30. 30. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  31. 31. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  32. 32. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule: 1
  33. 33. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  34. 34. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  35. 35. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule: 1
  36. 36. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  37. 37. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  38. 38. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule: 1
  39. 39. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  40. 40. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  41. 41. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule: 1
  42. 42. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule:
  43. 43. Farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od jedinjenja prema zahtevima od 1 do 42.
  44. 44. Jedinjenje prema bilo kom ili više zahteva od 1 do 42, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao lek.
  45. 45. Farmaceutske kompozicije koje obuhvataju najmanje jedno jedinjenje prema bilo kom ili više zahteva od 1 do 42 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosaþa.
  46. 46. Jedinjenje prema bilo kom ili više zahteva od 1 do 42, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 45, za upotrebu u prevenciji ili leþenju (1) poremeüaja koji sadrže simptom kognitivne deficijencije; (2) 1 organske, ukljuþujuüi simptomatske, mentalne poremeüaje, demenciju; (3) mentalne retardacije; (4) poremeüaja raspoloženja [afektivnih]; (5) neurotiþnih poremeüaja, poremeüaja povezanih sa stresom i simatoformnih poremeüaja ukljuþujuüi anksiozne poremeüaje; (6) ponašajnih i emocionalnih poremeüaja sa pojavom koja se obiþno dešava u detinjstvu i adolescenciji, sindroma nedostatka pažnje sa hiperaktivnošüu (ADHD) i spektra autistiþnih poremeüaja; (7) poremeüaja psihiþkog razvoja, razvojnih poremeüaja sholastiþkih veština; (8) šizofrenije i drugih psihotiþnih poremeüaja; (9) poremeüaja liþnosti i ponašanja odrasle osobe; (10) mentalnih i ponašajnih poremeüaja usled upotrebe psihoaktivnih supstanci; (11) ekstrapiramidnih i pokretnih poremeüaja; (12) epizodiþnih i paroksizmalnih poremeüaja, epilepsije; (13) sistemske atrofije koje primarno zahvataju centralni nervni sistem, ataksija; (14) sindroma ponašanja povezanih sa fiziološkim smetnjama i fiziþkim faktorima; (15) seksualne disfunkcije koje sadrže prekomerni seksualni nagon; (16) umišljenih poremeüaja; (17) leþenju, poboljšanju i/ili spreþavanju kognitivnog ošteüenja koje je povezano sa percepcijom, koncentracijom, kognicijom, uþenjem ili memorijom; (18) leþenju, poboljšanju i/ili spreþavanju kognitivnog ošteüenja koje je povezano sa uþenjem i ošteüenjem memorije povezanim sa starošüu; (19) gubitka memorije povezane sa starošüu; (20) vaskularne demencije; (21) kraniocerebralne traume; (22) moždanog udara; (23) demencije koja se pojavljuje posle moždanih udara (demencija posle moždanog udara); (24) post-traumatske demencije; (25) opšteg ošteüenja koncentracije; (26) ošteüenja koncentracije kod dece sa problemima u uþenju i pamüenju; (27) Alzheimer-ove bolesti; (28) demencije Lewy-jevih tela; (29) demencije sa degeneracijom frontalnih režnjeva, ukljuþujuüi Pick-ov sindrom; (30) Parkinsonove bolesti; (31) progresivne nuklearne paralize; (32) demencije sa kortikobazalnom degeneracijom; (33) amiotrofiþne lateralne skleroze (ALS); (34) Huntington-ove bolesti; (35) multiple skleroze; (36) degeneracije talamusa; (37) Creutzfeld-Jacobsove demencije; (38) HIV demencije; (38) šizofrenije sa demencijom ili Korsakoff-ove psihoze; (39) poremeüaja spavanja; (40) bipolarnog poremeüaja; (41) metaboliþkog sindroma; (42) gojaznosti; (43) šeüerne bolesti; (44) hiperglikemije; (45) dislipidemije; (46) poremeüene tolerancije glukoze; (47) bolesti testisa, mozga, tankog creva, skeletne muskulature, srca, pluüa, timusa ili slezine; (48) poremeüaja bola; (49) neuropsihijatrijskih simptoma (na primer simptoma depresije kod Alzheimer-ove 1 1 bolesti); (50) mešovite demencije; (51) kognitivnog ošteüenja kod šizoafektivnog poremeüaja; (52) kognitivnog ošteüenja kod bipolarnog poremeüaja; (53) kognitivnog ošteüenja kod glavnog depresivnog poremeüaja i (54) kognitivnog ošteüenja povezanog sa šizofrenijom; (55) simptomatskog leþenja Alzheimer-ove bolesti; (56) simptomatskog leþenja prodromalne i blage do umerene Alzheimer-ove bolesti; (57) kognitivnog ošteüenja kod Huntington-ove bolesti; (58) kognitivnog ošteüenja kod poremeüaja iz spektra autizma; (59) kognitivnog ošteüenja kod Parkinson-ove bolesti; (60) kognitivnog ošteüenja nakon moždanog udara (demencija nakon moždanog udara); (61) kognitivnog ošteüenja kod vaskularne demencije.
  47. 47. Jedinjenje prema bilo kom ili više zahteva od 1 do 42, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 45, za upotrebu prema zahtevu 46, pri þemu se jedinjenje primenjuje u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama za leþenje ili prevenciju bolesti i stanja prema zahtevu 46. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 2
RS20220468A 2015-10-13 2016-10-12 Ciklični etarski derivati pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karboksiamida RS63218B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15189600.8A EP3156405A1 (en) 2015-10-13 2015-10-13 Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
EP16788047.5A EP3362453B1 (en) 2015-10-13 2016-10-12 Cyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxyamide
PCT/EP2016/074380 WO2017064082A1 (en) 2015-10-13 2016-10-12 Cyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxyamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63218B1 true RS63218B1 (sr) 2022-06-30

Family

ID=54293164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220468A RS63218B1 (sr) 2015-10-13 2016-10-12 Ciklični etarski derivati pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karboksiamida

Country Status (30)

Country Link
US (5) US10023575B2 (sr)
EP (2) EP3156405A1 (sr)
JP (1) JP6626965B2 (sr)
KR (1) KR102611558B1 (sr)
CN (2) CN114181213B (sr)
AU (1) AU2016338602B2 (sr)
BR (1) BR112018004347B1 (sr)
CA (1) CA3001929C (sr)
CL (1) CL2018000856A1 (sr)
CO (1) CO2018003756A2 (sr)
CY (1) CY1125323T1 (sr)
DK (1) DK3362453T3 (sr)
EA (1) EA035350B1 (sr)
ES (1) ES2912223T3 (sr)
HR (1) HRP20220595T1 (sr)
IL (1) IL258070B (sr)
LT (1) LT3362453T (sr)
MA (1) MA42988B1 (sr)
MX (1) MX376458B (sr)
MY (1) MY195169A (sr)
NZ (1) NZ740119A (sr)
PE (2) PE20190778A1 (sr)
PH (1) PH12018500796B1 (sr)
PL (1) PL3362453T3 (sr)
PT (1) PT3362453T (sr)
RS (1) RS63218B1 (sr)
SA (1) SA518391334B1 (sr)
SI (1) SI3362453T1 (sr)
UA (1) UA124576C2 (sr)
WO (1) WO2017064082A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3156405A1 (en) * 2015-10-13 2017-04-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
RU2671964C1 (ru) * 2017-08-30 2018-11-08 Сиа Эволед Пиразоло[1,5-а]пиримидинкарбоксилаты гадолиния и органические светодиоды на их основе
TWI745836B (zh) * 2019-01-18 2021-11-11 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 作為mcl-1抑製劑的大螺環醚
CN110339197A (zh) * 2019-06-24 2019-10-18 中山大学 一种防治血管性痴呆的磷酸二酯酶9a抑制剂的用途
ES3064674T3 (en) * 2019-10-16 2026-04-28 Chemocentryx Inc Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of pd-l1 diseases

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10108752A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
EP1572113B1 (en) * 2002-08-26 2017-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
JP2006503108A (ja) 2002-09-16 2006-01-26 グラクソ　グループ　リミテッド ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物およびそれのホスホジエステラーゼ阻害薬としての使用
WO2005041957A1 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors
AP2006003632A0 (en) 2003-12-16 2006-06-30 Pfizer Prod Inc Pyridol[2,3-D] pyrimidine-2,4-Diamines as PDE 2 inhibitors
EP1548011A1 (en) 2003-12-23 2005-06-29 Neuro3D Benzo[1,4]diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof
JP2007528400A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬
FR2870539B1 (fr) 2004-05-19 2006-08-04 Greenpharma Sa Sa Nouvelles methodes et medicaments
KR101368093B1 (ko) 2004-09-02 2014-03-14 다케다 게엠베하 트리아졸로프탈라진
CN101103033B (zh) 2005-01-05 2010-08-04 尼科梅德有限责任公司 作为pde2抑制剂的三唑并酞嗪
CA2591991C (en) 2005-01-05 2013-11-19 Altana Pharma Ag Triazolophthalazines
BRPI0502411A (pt) 2005-03-31 2006-11-28 Univ Minas Gerais processo de desenvolvimento de substáncias como inibidores potentes e seletivos de isoformas de fosfodiesterases dos tipos 1 a 5 (pde1,pde2,pde3, pde4, pde5) na base de diocleìna, fluranol ou análogos e suas composições farmacêuticas para o estudo e tratamento de doenças cardiovasculares e produtos associados
AR056876A1 (es) * 2005-10-21 2007-10-31 Tanabe Seiyaku Co Compuestos de pirazolo[1-5-a]pirimidina, antagonistas de receptores canabinoides cb1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como trastornos psicoticos, neurologicos y similares
JP4847275B2 (ja) * 2005-10-21 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
BRPI0617659A2 (pt) * 2005-10-21 2011-08-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp composto de pirazolo[1,5-a]pirimidina e composição farmacêutica que o contém
WO2007121319A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 University Of California Compostions and methods for determining and predicting treatment responses for depression and anxiety
TWI419889B (zh) * 2006-07-05 2013-12-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物
AR061793A1 (es) * 2006-07-05 2008-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica
CA2661850A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same
DE102006048693A1 (de) 2006-10-14 2008-04-17 Bayer Healthcare Ag Inhibition der PDE2A
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2348860B1 (en) 2008-10-31 2015-05-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
WO2010090716A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
US8859768B2 (en) 2010-08-11 2014-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9540379B2 (en) 2011-01-31 2017-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
WO2013000924A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
EP2763989A1 (en) 2011-09-09 2014-08-13 H. Lundbeck A/S Pyridine compounds and uses thereof
US20140045856A1 (en) 2012-07-31 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes
WO2014025651A1 (en) * 2012-08-06 2014-02-13 Amgen Inc. Chroman derivatives as trpm8 inhibitors
JPWO2015012328A1 (ja) 2013-07-24 2017-03-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US20160264536A1 (en) 2013-10-23 2016-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2015096651A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidone carboxamide compounds as pde2 inhibitors
EP3156405A1 (en) * 2015-10-13 2017-04-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
JP2017095366A (ja) * 2015-11-18 2017-06-01 持田製薬株式会社 新規ビアリールアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
PT3362453T (pt) 2022-05-04
US10875867B2 (en) 2020-12-29
US10023575B2 (en) 2018-07-17
US12351584B2 (en) 2025-07-08
JP6626965B2 (ja) 2019-12-25
PH12018500796A1 (en) 2018-10-29
WO2017064082A1 (en) 2017-04-20
US10479794B2 (en) 2019-11-19
IL258070B (en) 2020-06-30
EA035350B1 (ru) 2020-05-29
US20170101411A1 (en) 2017-04-13
LT3362453T (lt) 2022-05-25
KR20180063316A (ko) 2018-06-11
BR112018004347A2 (pt) 2018-10-09
EP3362453A1 (en) 2018-08-22
CA3001929C (en) 2023-11-28
MX376458B (es) 2025-03-07
US20230286993A1 (en) 2023-09-14
JP2018534279A (ja) 2018-11-22
CN114181213B (zh) 2024-08-30
IL258070A (en) 2018-05-31
CN114181213A (zh) 2022-03-15
PE20181447A1 (es) 2018-09-12
PL3362453T3 (pl) 2022-07-25
ES2912223T3 (es) 2022-05-25
EP3156405A1 (en) 2017-04-19
CO2018003756A2 (es) 2018-07-10
US20180134720A1 (en) 2018-05-17
CA3001929A1 (en) 2017-04-20
EA201890922A1 (ru) 2018-11-30
MA42988B1 (fr) 2022-04-29
MX2018004524A (es) 2018-06-27
PE20190778A1 (es) 2019-06-06
UA124576C2 (uk) 2021-10-13
CN108137602B (zh) 2021-09-28
PH12018500796B1 (en) 2022-10-26
HRP20220595T1 (hr) 2022-06-10
AU2016338602A1 (en) 2018-03-15
SI3362453T1 (sl) 2022-06-30
MA42988A (fr) 2021-04-07
CN108137602A (zh) 2018-06-08
MY195169A (en) 2023-01-11
CL2018000856A1 (es) 2018-07-27
KR102611558B1 (ko) 2023-12-11
BR112018004347B1 (pt) 2023-12-05
US20210032259A1 (en) 2021-02-04
HK1254651A1 (en) 2019-07-26
CY1125323T1 (el) 2024-12-13
US11691977B2 (en) 2023-07-04
NZ740119A (en) 2022-02-25
DK3362453T3 (da) 2022-06-07
SA518391334B1 (ar) 2021-03-29
AU2016338602B2 (en) 2020-07-16
US20200039991A1 (en) 2020-02-06
EP3362453B1 (en) 2022-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12351584B2 (en) Cyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxyamide
JP6356671B2 (ja) ４−メチル−２，３，５，９，９ｂ−ペンタアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
JP6483105B2 (ja) ピペラジン誘導体および医薬としてのその使用
US9006226B2 (en) Dihydropteridinones I
EP2958919A1 (en) Dihydropteridinones i
HK1254651B (en) Cyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxyamide
RS56114B1 (sr) Triciklična triazolinska jedinjenja kao ligandi sigma receptora