RS63250B1 - Nukleotidni analozi - Google Patents

Nukleotidni analozi

Info

Publication number
RS63250B1
RS63250B1 RS20220516A RSP20220516A RS63250B1 RS 63250 B1 RS63250 B1 RS 63250B1 RS 20220516 A RS20220516 A RS 20220516A RS P20220516 A RSP20220516 A RS P20220516A RS 63250 B1 RS63250 B1 RS 63250B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
hpv
pharmaceutically acceptable
compound
exemplary embodiments
Prior art date
Application number
RS20220516A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Y Hostetler
James R Beadle
Nadejda Valiaeva
Original Assignee
Univ California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ California filed Critical Univ California
Publication of RS63250B1 publication Critical patent/RS63250B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/24—Phosphorous; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Opis
UPUĆIVANJE NA SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova patentna prijava zahteva pravo prvenstva SAD privremene patentne prijave br.
62/050,624, koja je podneta 15. septembra 2014.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Predmetna patentna prijava je usmerena, između ostalog, na nukleotidne analoge, farmaceutske kompozicije koje uključuju prikazani nukleotidni analog, i postupke za njihovu sintezu. Takođe su uključeni postupci za lečenje bolesti i/ili stanja pomoću prikazanog nukleotidnog analoga, samog, ili u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više drugih agenasa, uključujući, naročito, za lečenje virusne infekcije kao što je infekcija koju izaziva papilomavirus.
OSNOV PRONALASKA
[0003] Virusi su infektivne partikule koje mogu da repliciraju svoju DNK ili RNK samo unutar ćelija domaćina. Virusne infekcije mogu da dovedu do blagih ili teških oboljenja kod ljudi i sisara, a u nekim slučajevima mogu da dovedu do smrti. Primeri virusnih infekcija uključuju hepatitis B i C, velike boginje, herpes simpleks, citomegalovirus, humani virus imunodeficijencije (HIV), influencu, adenovirus, male boginje, BK virus, JC virus i papilomavirus. Virusna infekcija može da izazove kancer kod ljudi i drugih vrsta. Virusi za koje se zna da izazivaju kancer uključuju humani papilomavirus (HPV), virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV), HIV i Epštajn-Barov virus (EBV).
[0004] Papilomavirusi predstavljaju grupu DNK virusa bez omotača, koji kod ljudi inficiraju keratinocite kože i sluzokože uključujući analno-genitalnu regiju. Poznato je da izazivaju bradavice na koži, polne bradavice, kao i respiratornu papilomatozu i kancer. Kod žena, Papilomavirusi mogu da izazivaju prekancerozne lezija na cerviksu koje dovode do cervikalnih intraeptelijalnih neoplazija, vaginalnih i analnih intraeptelijalnih neoplazija, i na kraju, do cervikalnog kancera.
[0005] Nekoliko vrsta iz roda alfa-papilomavirusa sadrži visoko rizične tipove HPV virusa koji sa većom verovatnoćom dovode do kancera kod ljudi. Najveći broj HPV tipova koji su izazivači kancera spada u vrste alfa-7 i alfa-9 i uključuje tipove 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 i 82. Kanceri koje izaziva HPV uključuju kancere cerviksa, rektuma, penisa, vagine i orofarinksne kancere. Najčešći tipovi HPV koji izazivaju kancer su 16 i 18. Zabeleženo je da su HPV-16 i -18 uzročnici 70% cervikalnih kancera, a kod 90% genitalnih bradavica uzrok su niskorizični HPV tipovi 6 i 11. Prisustvo HPV infekcije može da se detektuje pomoću PAP razmaza i/ili testiranja DNK probama, pomoću proizvoda kao što su CEREVISTA<®>(Hologic), COBAS<®>(Roche) i drugi komercijalno dostupni proizvodi. Trenutno dostupni HPV DNK testovi detektuju DNK 14 visokorizičnih tipova, uključujući HPV-16 i HPV 18. Za HPV 6, 11, 16 i 18 su razvijene vakcine koje mogu da budu efikasne pre otpočinjanja polnog života. Međutim, HPV vakcine obezbeđuju malu prednost kod seksualno aktivnih žena koje su već inficirane HPV virusom.
[0006] HPV replikacija i sinteza virusne DNK koja proizvodi zrele virione, najpre se odvijaju u bazalnom sloju cervikalnih epitelnih ćelija i amplifikuje se tokom napredovanja infekcije tako da uključuje suprabazalne ćelije. Nakon što prođu meseci ili godine od trenutka infekcije, elementi HPV DNK epizoma mogu da se integrišu u genomsku DNK epitelnih ćelija. Integrisani elementi u principu uključuju virusni L1, dugački kontrolni region (LCR), i E6 i E7 onkogene. Ovo za rezultat ima prekomernu ekspresiju onkoproteina E6 i E7 koja tokom vremena dovodi do gubitka kontrola ćelijskog ciklusa i do progresije u cervikalni kancer. Međutim, kod ćelijskih linija cervikalnog kancera koje su integrisale HPV DNK, kao što su HeLa (HPV18), SiHa (HPV16), CaSki (HPV16) i Me180 (HPV39) produktivna virusna replikacija se ne odvija. Dakle, ispitivanja jedinjenja koja inhibiraju ćelijsku deobu kod ćelijskih linija humanog cervikalnog kancera koje sadrže integrisani E6 i E7, ne obezbeđuju saznanja o inhibiciji produktivne sinteze virusne DNK. Dodatne informacije u vezi sa HPV virusom i njegovom replikacijom, obezbeđene su u Fields Virology 1662-1703 (David M. Knipe, Ph.D. and Peter M. Howley, MD eds., 6th ed., Wolters Kluwer, 2013) (2001). Trenutno ne postoji odobreni antivirusni tretman za infekciju humanim papiloma virusom.
[0007] Jednu klasu antivirusnih lekova predstavljaju nukleozidi ili nukleotidni analozi koji interferiraju sa replikacijom DNK ili RNK koje su neophodne za rast virusa. Primeri antivirusnih nukleozidnih analoga uključuju RETROVIR<®>, ZOVIRAX<®>, CYTOVENE<®>, EPIVIR<®>i EMTRIVA<®>.
[0008] Nukleotidni analozi uključuju aciklične nukleozid fosfonate (ANP fosfonate). Nukleotidni analozi su inicijalno dizajnirani da bi se izbegla prva fosforilacija parentalnog nukleozida. Prva fosforilacija je identifikovana kao ograničavajući korak prilikom geneze aktivnog nukleozid trifosfata. Primeri ANP fosfonata uključuju adefovir, tenofovir i cidofovir (CDV) koji su aktivni protiv humanih infekcija kao što su HBV, HIV i CMV, redom. Za ANP fosfonate je u stanju tehnike poznato da se slabo adsorbuju iz gastrointestinalnog trakta sisara usled 1) svoje molekulske težine i 2) prisustva dvostrukog negativnog naelektrisanja na fosfonatnoj komponenti. Usled svojih loših oralnih farmakokinetičkih osobina, ANP fosfonati se prevode u prolekove da bi se proizveli klinički korisni terapeutski agensi. Na primer, tenofovir se nalazi na tržištu kao VIREAD®; disoproksil (diestarska) so fumarata, za lečenje HIV. Adefovir se nalazi na tržištu kao HEPSERA ®; dipivoksil estar, za lečenje HBV.
[0009] Dodatni primeri ANP prolekova uključuju pradefovir koji se nalazi u fazi II i GS-7340, u fazi III, videti, Pradere, U. et al., "Synthesis of Nucleoside and Phosphonate Prodrugs", Chemical Reviews,.2014, 114, 9154-9218 i strukture koje slede u tekstu.
[0010] Alternativni pristup povećavanju oralne biološke raspoloživosti ANP fosfonata bilo je pripremanje alkoksialkil monoestara ili alkil monoestara. Videti, na primer, Beadle et al., "Synthesis and Antiviral Evaluation of Alkoxyalkyl Derivatives of 9-(S)-(3-Hydroxy-2-phosphono-methoxypropyl)adenine against Cytomegalovirus", J. Med. Chem., 2006, 49:2010-215; Painter et al., "Evaluation of Hexadecyloxypropyl-9-R-[2-(Phosphonomethoxy)Propyl]-Adenine, CMX157, as a Potential Treatment for Human Immunodeficiency Virus Type 1 and Hepatitis B Virus Infections," Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:3505-3509; Valiaeva et al., "Synthesis and antiviral evaluation of alkoxyalkyl esters of acyclic purine and pyrimidine nucleoside phosphonates against HIV-1 in vitro", Antiviral Research, 2006, 72:10-19; Aldern et al., "Update and Metabolism of Cidofovir and Oleyloxyethyl-cidofovir in Human Papillomavirus Positive ME-180 Human Cervical Cancer Cells" Abstract 173 Antiviral Res., 2007, 74(3):A83; Hostetler et al., "Enhanced Anti-proliferative effects of alkoxyalkyl esters of cidofovir in human cervical cancer cells in vitro" Mol. Cancer Ther., 2006, 51(1):156-158; Trahan et al., "Anti-proliferative Effects of Octadecyloxyethyl-Phosphonomethoxyethylguanine (ODE-PMEG) on the Growth of Human Papilloma Virus Positive Cervical Carcinoma (ME-180) Cells in Vitro and Solid Tumors in Athymic Nude Mice" Abstract 85 Antiviral Res., 2009, 82(2):A42; Valiaeva et al., "Anti-proliferative Effects of Octadecyloxyethyl 9-[2-(Phosphonomethoxy) Ethyl] Guanine against Me-180 Human Cervical Cancer Cells in vitro and in vivo", Chemotherapy, 2010, 56:(1)54-59; Valiaeva et al., "Synthesis and antiviral evaluation of 9-(S)-[3-alkoxy-2-(phosphonomethoxy)-propyl] nucleoside alkoxyalkyl esters: Inhibitors of hepatitis C virus and HIV-1 replication", Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2011, 19:4616-4625. Osim toga, pogledati patentne prijave i patente pronalazača Hostetler: US 6,716,825; US 7,034,014; US 7,094,772; US 7,098,197; US 7,652,001; US 7,452,898; US 7,790,703; US 7,687,480; US 7,749,983; US 7,994,143; US 8,101,745; US 8,008,308; US 8,193,167; US 8,309,565; US 8,318,700; US 8,846,643; US 8,710,030; US 8,889,658, US 2015/0080344 i US 2015/0051174; The Regents of The University of California: WO 1996/39831; WO 2001/039724; WO 2005/087788; WO 2006/066074; WO 2006/076015; i WO 2011/130557; i Dana Farber Cancer Institute, Inc.: WO/1998/38202.
[0011] Heksadeciloksipropil estar cidofovira, HDP-CDV (brincidofovir), trenutno se razvija u cilju lečenja infekcije adenovirusom i CMV virusom kod primalaca HCT. Lek je trenutno u fazi III. Videti, na primer, US 9,006,218; US 8,993,542; US 8,962,829; US 8,614,200; US 8,569,321; US 7,994,143; US 7,749,983; US 6,599,887; US 6,448,392; WO 2007/130783; WO 2008/133966; WO 2009/094190; WO 2011/011519; WO 2011/011710; WO 2011/017253 i WO 2011/053812.
[0012] Sinteza fosfonometoksietil ili 1,3-bis(fosfonometoksi)propan-2-il lipofilnih estara acikličnih nukleozid fosfonata, i alkil diestara ANP fosfonata je prikazana. Videti, Holy et al., "Structure-Antiviral Activity Relationship in the Series of Pyrimidine and Purine N-[2-(2-Phosphono-methyloxy)ethyl] Nucleotide Analogues. Derivatives Substituted at the Carbon Atoms of the base", J. Med. Chem., 1999, 42(12):2064-2086; Holy et al., "Synthesis of phosphonomethoxyethyl or 1,3-bis(phosphonomethoxy) propan-2-yl lipophilic esters of acyclic nucleoside phosphonates", Tetrahedron, 2007, 63:11391-11398. Sinteza anti-kancerskih fosfonatnih analoga je takođe ispitivana, videti, WO 2004/096235; WO 2005/066189 i WO 2007/002808. Sinteza prolekova ANP fosfonata je takođe ispitivana, videti, WO 2006/114064 i WO 2006/114065. Sinteza prolekova purinskih nukleozid monofosfata za lečenej kancera i virusnih infekcija je takođe ispitivana, videti, WO 2010/091386.
[0013] Neki estri acikličnog nukleozid fosfonata su prikazani u U.S.8,835,630 (koji je objavljen na datum prioriteta predmetne prijave) i US 2014/0364397.
[0014] PMEG difosfat je inhibitor DNK polimeraza alfa, delta i epsilon koji izazova terminaciju lanca (Kramata P, Votruba I, Otová B, Hol» A. Different inhibitory potencies of acyclic phosphonomethoxyalkyl nucleotide analogs toward DNA polymerases alpha, delta and epsilon. Mol Pharmacol. 1996 Jun;49(6):1005-11. PubMed PMID: 8649338). Međutim, njegova inhibicija polimeraza beta, gama i epsilon je manje izražena. Polimeraze delta i epsilon su uključene u popravljanje DNK i imaju egzonukleaznu aktivnost. Kramata et al su pokazali da prajmeri sa PMEG na kraju ne mogu da se popravljaju polimerazom delta (Kramata P, Downey KM, Paborsky LR. Incorporation and excision of 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)guanine (PMEG) by DNA polymerase delta and epsilon in vitro. J Biol. Chem. 1998 Aug 21;273(34):21966-71. PubMed PMID: 9705337).
[0015] Iako za sada ne postoje odobreni farmaceutski lekovi koji se koriste za lečenje rane HPV infekcije koja još nije uznapredovala do kancera, prikazani su izvesni epikatehini, oligomeri epikatehina ili tiolni epikatehini iz biljke Theobroma cacao za lečenje genitalnih bradavica, videti, US 2015/0011488.
[0016] Pirimidin, 5-fluorouracil, je aktivan protiv HPV virusa, ali je vrlo toksičan. Pokazano je da antivirusni agens širokog spektra, GSK983, ima anti HPV aktivnost, ali on još nije intenzivno proučen kod ljudi. Drugi mali molekuli koji imaju anti-HPV aktivnost uključuju kompleks kobalta CDC-96, indol-3-karbinol (I3C) i imunomodulatorni imikvimod, videti, US 2015/0011488.
[0017] US 8163718 opisuje nukleozidne analoge koji sadrže fosfonatne ili fosfonamidne grupe, i upotrebu navedenih jedinjenja u lečenju tumora i u profilaksi ili lečenju virusnih infekcija.
[0018] Keough D T et al., "Inhibition of Hypoxanthine-Guanine Phosphoribosyltransferase by Acyclic Nucleoside Phosphonates: A New Class of Antimalarial Therapeutics", Journal of Medicinal Chemistry, (20090723), vol. 52, no. 14, pages 4391 - 4399, opisuje aciklične nukleozid fosfonate (ANP fosfonate) kao inhibitore Plasmodium falciparum hipoksantinguaninksantin fosforiboziltransferaze (Pf HGXPRT) za lekove protiv malarije.
[0019] Valiaeva N et al., "Synthesis and antiviral evaluation of alkoxyalkyl esters of acyclic purine and pyrimidine nucleoside phosphonates against HIV-1 in vitro", Antiviral Research, (200610), vol. 72, no. 1, strane 10 - 19, opisuje sintezu serije alkoksialkil estara nukleozid fosfonata na bazi purina i pirimidina, i antivirusnu aktivnost i selektivni indeks navedenih jedinjenja u MT-2 ćelijama inficiranim divljim sojem HIV-1.
[0020] US 2009/149400 opisuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu u lečenju virusnih infekcija, konkretno, humanim papilomavirusom.
[0021] Franchetti P et al., "8-Aza-analogues of PMEA and PMEG: Synthesis and In Vitro Anti-HIV Activity", Nucleosides & Nucleotides, (199409), vol. 13, no.8, pages 1707 - 1719, opisuje pripremu 8-aza-analoga potentnih antivirusnih nukleotidnih analoga 9-[2-(fosfonometoksi)etil]adenina (PMEA) i 9-[2-(fosfonometoksi)-etil]guanina (PMEG) i evaluaciju aktivnosti navedenih jedinjenja protiv humanih virusa imunodeficijencije.
[0022] Haynes U J et al., "Syntheses of 9-(2’-monoethylphosphonomethoxyethyl)-8-[14C]guanine ([14C]-EPMG) and 9- phosphonomethoxyethyl)-8-[14C]guanine ([14C]-PMEG)", Journal Of Labelled Compounds And Radiopharmaceuticals, (199308), vol. 33, no. 8, pages 795 - 799, opisuje sintezu jedinjenja iz naslova, [14C]-PMEG (5) i [14c]-EPMG (6).
[0023] Yu K L et al., "Synthesis and antiviral activity of methyl derivatives of 9-(2-(phosphonomethoxy)ethyl)guanine", Journal Of Medicinal Chemistry, (19920807), vol. 35, no.
16, pages 2958 - 2969, opisuje sintezu većeg broja metil derivata 9-[2-(fosfonometoksi)etil]guanina (PMEG, 1) i testiranje delovanja navedenih jedinjenja in vitro protiv herpes virusa i protiv humanog virusa imunodeficijencije (HIV).
[0024] US 5650510 opisuje antivirusne fosfonometoksialkilenske derivate purina i pirimidina.
[0025] WO 2014/143643 opisuje aciklične estre nukleozid fosfonata, pripremu navedenih jedinjenja, i postupke za upotrebu navedenih jedinjenja u cilju lečenja virusnih bolesti i kancera.
[0026] Do danas ne postoje odobreni farmaceutski lekovi koji se koriste za lečenje rane HPV infekcije koja još nije uznapredovala do kancera. U ovom tekstu su obezbeđena rešenja za ovaj i druge probleme u stanju tehnike.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0027] Ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu
B<1>je
Z<1>je NR<Z>;
Z<2>je kiseonik;
R<Z>je vodonik ili C1-4alkil;
R<1>je
R<2>je aril(C1-4alkil)-;
R<3>je metil;
R<9>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil;
R<10>je nezavisno vodonik, C1-6alkil, -CH2SH, -CH2CH2(C=O)NH2, -CH2CH2SCH3, -CH2-fenil, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
, -CH2(C=O)OH, -CH2CH2(C=O)OH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
, ili -(CH2)4NH2; i
R<11>je vodonik, C1-8alkil, cikloalkil, aril, ili aril(C1-6alkil)-.
[0028] Takođe je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu ovde definisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u farmaceutski prihvatljivom nosaču, pri čemu je, izborno, kompozicija pogodna za topikalnu isporuku.
[0029] Takođe je obezbeđeno ovde definisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču, za upotrebu u lečenju domaćina inficiranog humanim papilomavirusom; pri čemu, izborno,
(i) humani papilomavirus je odabran iz grupe koja se sastoji od HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73 i HPV-82; ili
(ii) humani papilomavirus je HPV-16; ili
(iii) humani papilomavirus je HPV-18.
[0030] Takođe je obezbeđeno ovde definisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču, za upotrebu u lečenju cervikalne intraepitelijalne neoplazije, vaginalne intraepitelijalne neoplazije, ili analne intraepitelijalne neoplazije kod domaćina kod koga postoji potreba za tim.
[0031] Takođe su prikazana jedinjenja sa antivirusnom aktivnošću protiv papilomavirusa u odsustvu značajnog antiproliferativnog dejstva na ćeliju domaćina.
[0032] Dakle, takođe su prikazani antivirusni agensi koji selektivno inhibiraju i/ili blokiraju sintezu virusne DNK i/ili proizvodnju viriona visokorizičnih tipova HPV. Inhibicija i/ili blokada sinteze virusne DNK i/ili proizvodnje viriona visikorizičnih tipova HPV, može da iskoreni infekciju papilomavirusom pre nego što se dogode ćelijske promene koje mogu da dovedu do invazivnih kancera, kao što su ovde opisani kanceri, i na taj način predstavlja napredak u odnosu na stanju tehnike.
[0033] Takođe je prikazana efikasna količina antivirusnog jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za poboljšanje ili lečenje domaćina inficiranog humanim papilomavirusom, pri čemu humani papilomavirus može da se poboljša ili leči tako što se inhibicijom sinteze virusne DNK inhibira virusna replikacija. Takođe je prikazan postupak za poboljšavanje ili lečenje domaćina inficiranog humanim papilomavirusom, koji uključuje dovođenje u kontakt ćelije inficirane humanim papilomavirusom i/ili primenu efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kod subjekta inficiranog humanim papilomavirusom, pri čemu humani papilomavirus može da se poboljša ili leči tako što se inhibicijom sinteze virusne DNK inhibira virusna replikacija.
[0034] Takođe su prikazana najmanje sledeća svojstva:
(a) antivirusno jedinjenje formule I kao što je ovde opisano, i njegove farmaceutski prihvatljive soli i prolekovi (od kojih se za svaki, kao i za sve njihovi podrodove i vrste, smatra da je individualno i specifično opisan);
(b) antivirusna formula I kao što je ovde opisana, i njene farmaceutski prihvatljive soli i prolekovi, za upotrebu u lečenju ili prevenciji virusne infekcije kao što je papilomavirus;
(c) upotreba formule I, i njenih farmaceutski prihvatljivih soli i prolekova, u proizvodnji medikamenta za upotrebu u lečenju ili prevenciji virusne bolesti kao što je papilomavirus;
(d) postupak za proizvodnju medikamenta namenjenog za terapeutsku upotrebu u lečenju ili prevenciji virusne bolesti kao što je papilomavirus, koji je ovde dodatno okarakterisan time što se formula I kao što je ovde opisano koristi u proizvodnji;
(e) farmaceutska formulacija koja sadrži količinu efikasnu za lečenje domaćina, formule I ili njene farmaceutski prihvatljive soli ili leka, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem;
(f) formula I kao što je ovde opisana, u suštinski čistom obliku, uključujući suštinski izolovan iz drugih hemijskih entiteta (npr., najmanje 90 ili 95%);
(g) postupci za proizvodnju jedinjenja formule I i njegovih soli, kompozicija, doznih oblika; i
(h) postupci za pripremu terapeutskih proizvoda koji sadrže efikasnu količinu formule I, kao što je ovde opisano.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0035] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Bilo koji predmet razmatranja koji ne spada u obim patentnih zahteva obezbeđen je samo u informativne svrhe. Bilo koje pozivanje u tekstu na postupke za lečenje tela čoveka ili životinje terapijom, odnosi se na jedinjenja ili farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupcima za lečenje tela čoveka ili životinje terapijom.
1
Definicije
[0036] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje koje uobičajeno podrazumeva prosečan stručnjak u oblasti. U slučaju da postoji veći broj definicija za neki termin, prevagnuće definicije iz ovog odeljka, ukoliko nije navedeno drugačije.
[0037] Kako se ovde koristi, bilo koja "R" grupa(e) kao što je, bez ograničenja, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>i R<11>, predstavljaja supstituente koji mogu da budu vezani za dati atom. Ako su dve "R" grupe opisane kao da su "uzeti zajedno", R grupe i atomi za koje su one vezane, mogu da obrazuju cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril ili heterocikl. Na primer, bez ograničenja, ako je za R<a>i R<b>u NR<a>R<b>grupi naznačeno da su "uzeti zajedno", to znači da su kovalentno vezani jedno za drugo tako da obrazuju prsten:
[0038] Osim toga, ako su "R" grupe opisane kao da su "uzete zajedno" sa atomom(ima) za koje su vezane kako bi obrazovale prsten kao alternativu, R grupe nisu ograničene na prethodno definisane varijable ili supstituente.
[0039] Uvek kada se grupa opisuje kao "izborno supstituisana" ta grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više od naznačenih supstituenata. Slično tome, kada se grupa opisuje kao "nesupstituisana ili supstituisana", ukoliko je supstituisana, supstituent(i) može da se izabere od jednog ili više od naznačenih supstituenata. Ako supstituenti nisu naznačeni, podrazumeva se da naznačena "izborno supstituisana" ili "supstituisana " grupa može da bude supstituisana sa jednom ili više grupa koje su individualno i nezavisno izabrane od alkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, arila, heteroarila, heterociklila, aril(alkila), heteroaril(alkila), (heterociklil)alkila, hidroksi, alkoksi, acil, cijano, halogena, tiokarbonila, O-karbamila, N-karbamila, O-tiokarbamila, N-tiokarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-karboksi, O-karboksi, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, nitro, azido, silila, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalkila, haloalkoksi, trihalometansulfonila, trihalometansulfonamido, amino, mono-supstituisane amino grupe i disupstituisane amino grupe.
[0040] Kako se ovde koristi, "Cado Cb", "Ca- Cb", "Ca-b" i slični termini u kojima su "a" i "b" celi brojevi, odnosi se na broj atoma ugljenika u alkil, alkenil ili alkinil grupi, ili na broj atoma ugljenika u prstenu cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril ili heterociklil grupe. Odnosno, alkil, alkenil, alkinil, prsten cikloalkila, prsten cikloalkenila, prsten arila, prsten heteroarila ili prsten heterociklila može da sadrži od "a" do "b", inkluzivno, atoma ugljenika. Tako, na primer, "C1do C4alkil" grupa se odnosi na sve alkil grupe koje imaju od 1 do 4 ugljenika, odnosno, na CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- i (CH3)3C-. Ukoliko nijedno "a" i "b" nisu navedni u vezi sa alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil cikloalkenil, aril, heteroaril ili heterociklil grupom, potrebno je podrazumevati najširi opseg opisan u ovim definicijama.
[0041] Kako se ovde koristi, "alkil" se odnosi na ravan ili razgranat ugljovodonični lanac koji sadrži potpuno zasićenu (bez dvostrukih ili trostrukih veza) ugljovodoničnu grupu. Alkil grupa može da ima 1 do 20 atoma ugljenika (kad god se pojavljuje u ovom dokumentu, numerički opseg kao što je "1 do 20", odnosi se na svaki ceo broj u datom opsegu; npr., "1 do 20 atoma ugljenika" znači da alkil grupa može da se sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do, i uključujući, 20 atoma ugljenika, premda ova definicija takođe pokriva pojavljivanje termina „alkil“ gde numerički opseg nije naznačen). Alkil grupa takođe može da bude alkil srednje veličine sa 1 do 10 atoma ugljenika. Alkil grupa takođe može da bude niži alkil sa 1 do 6 atoma ugljenika. Alkil grupa jedinjenja može da se označava kao "C1-C4alkil" ili sličnim označavanjem. Samo kao primer, alkil“ ukazuje na to da u alkil lancu postoji jedan do četiri atoma ugljenika, odnosno, alkil lanac je iyabran od metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, izo- butil, sek-butil i t-butil. Tipične alkil grupe uključuju, ali nisu ni na koji način ograničene na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tercijarni butil, pentil i heksil. Alkil grupa može da bude supstituisana ili nesupstituisana.
[0042] Kako se ovde koristi, "alkenil" se odnosi na alkil grupu koja u ravnom ili razgranatom ugljovodoničnom lancu sadrži jednu ili više dvostrukih veza. Alkenil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana.
[0043] Kako se ovde koristi, "alkinil" se odnosi na alkil grupu koja u ravnom ili razgranatom ugljovodoničnom lancu sadrži jednu ili više trostrukih veza. Alkinil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana.
[0044] Kako se ovde koristi, "cikloalkil" se odnosi na potpuno zasićen (bez dvostrukih i trostrukih veza) mono- ili multi- ciklični sistem ugljovodoničnih prstenova. Kada se sastoji od dva ili više prstenova, prstenovi mogu da budu međusobno spojeni na kondenzovani način. Cikloalkil grupe mogu da sadrže 3 do 10 atoma u prstenu(ovima) ili 3 do 8 atoma u prstenu(ovima). Cikloalkil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana. Tipične cikloalkil grupe uključuju, ali ni na koji način nisu ograničene na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
[0045] Kako se ovde koristi, "cikloalkenil" se odnosi na mono- ili multi- ciklični sistem ugljovodoničnih prstenova koji sadrži jednu ili više dvostrukih veza u najmanje jednom prstenu; premda, ako ih ima više od jedne, dvostruke veze ne mogu da obrazuju potpuno delokalizovan sistem pi elektrona preko svih prstenova (inače bi grupa bila "aril", kao što je ovde definisano). Kada se sastoji od dva ili više prstenova, prstenovi mogu da budu međusobno spojeni na kondenzovani način. Cikloalkenil grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana.
[0046] Kako se ovde koristi, "aril" se odnosi na karbociklični (sve su ugljenici) monociklični ili multiciklični aromatični sistem prstenova (uključujući sisteme kondenzovanih prstenova kod kojih dva karbociklična prstena imaju zajedničku hemijsku vezu) koji ima potpuno delokalizovan sistem pi elektrona preko svih prstenova. Broj atoma ugljenika u aril grupi može da varira. Na primer, aril grupa može da bude C6-C14aril grupa, C6-C10aril grupa, ili C6aril grupa. Primeri aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, benzen, naftalen i azulen. Aril grupa može da bude supstituisana ili nesupstituisana.
[0047] Kako se ovde koristi, "heteroaril" se odnosi na monociklični ili multiciklični aromatični sistem prstenova (sistem prstenova sa potpuno delokalizovanim sistemom pi elektrona) koji sadrži(e) jedan ili više heteroatoma, odnosno, neki element koji nije ugljenik, uključujući, ali ne ograničeno na, azot, kiseonik i sumpor. Broj atoma u prstenu(ovima) heteroaril grupe može da varira. Na primer, heteroaril grupa može da sadrži 4 do 14 atoma u prstenu(ovima), 5 do 10 atoma u prstenu(ovima) ili 5 do 6 atoma u prstenu(ovima). Štaviše, termin "heteroaril" uključuje kondenzovane sisteme prstenova gde dva prstena, kao što je najmanje jedan aril prsten i najmanje jedan heteroaril prsten, ili najmanje dva heteroaril prstena, imaju najmanje jednu zajedničku hemijsku vezu. Primeri heteroaril prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, furan, furazan, tiofen, benzotiofen, ftalazin, pirol, oksazol, benzoksazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, tiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, benzimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol, izoksazol, benzoizoksazol, izotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, purin, pteridin, hinolin, izohinolin, hinazolin, hinoksalin, cinolin i triazin. Heteroaril grupa može da bude supstituisana ili nesupstituisana.
[0048] Kako se ovde koristi, "heterociklil" ili "heteroaliciklil" se odnosi na monociklični, biciklični i triciklični sistem prstenova sa tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset, do 18 članova, u kome atomi ugljenika zajedno sa od 1 do 5 heteroatoma čine navedeni sistem prstena. Heterocikl može izborno da sadrži jednu ili više nezasićenih veza smeštenih, međutim, na takav način, da se potpuno delokalizovan sistem pi-elektrona ne javlja u svim prstenovima. Heteroatom(i) je element koji nije ugljenik uključujući, ali ne ograničavajući se na, kiseonik,
1
sumpor i azot. Heterocikl može dalje da sadrži jednu ili više karbonil ili tiokarbonil funkcionalnosti, tako da definicija uključuje okso-sisteme i tio-sisteme kao što su laktami, laktoni, ciklični imidi, ciklični tioimidi i ciklični karbamati. Kada se sastoje od dva ili više prstenova, prstenovi mogu da budu međusobno spojeni tako da su kondenzovani. Dodatno, bilo koji azot u heterociklilu ili heteroaliciklilu može da bude kvaternizovan. Heterociklil ili heteroaliciklične grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane. Primeri takvih "heterociklil" ili "heteroaliciklil" grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,3-dioksin, 1,3-dioksan, 1,4-dioksan, 1,2-dioksolan, 1,3-dioksolan, 1, 4-dioksolan, 1,3-oksatian, 1,4-oksatiin, 1,3-oksatiolan, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolan, 1,4-oksatian, tetrahidro-1,4-tiazin, 2H-1,2-oksazin, maleimid, sukcinimid, barbiturnu kiselinu, tiobarbiturnu kiselinu, dioksopiperazin, hidantoin, dihidrouracil, trioksan, heksahidro-1,3,5-triazin, imidazolin, imidazolidin, izokasazolin, izoksazolidin, oksazolin, oksazolidin, oksazolidinon, tiazolin, tiazolidin, morfolin, oksiran, piperidin N-oksid, piperidin, piperazin, pirolidin, pirolidon, pirolidion, 4-piperidon, pirazolin, pirazolidin, 2-oksopirolidin, tetrahidropiran, 4H-piran, tetrahidrotiopiran, tiamorfolin, tiamorfolin sulfoksid, tiamorfolin sulfon i njihovi bezo kondenzovani analozi (npr. benzimidazolidinon, tetrahidrohinolin i 3,4-metilendioksifenil).
[0049] Kako se ovde koristi, "aralkil" i "aril(alkil)" se odnose na aril grupu povezanu, u vidu supstituenta, preko niže alkilen grupe. Niža alkilen i aril grupa aril(alkila) mogu da budu supstituisane ili nesupstituisane. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na benzil, 2-fenil(alkil), 3-fenil(alkil) i naftil(alkil).
[0050] Kako se ovde koristi, "heteroaralkil" i "heteroaril(alkil)" se odnose na heteroaril grupu koja je povezana, u vidu supstituenta, preko niže alkilen grupe. Niža alkilens i heteroaril grupa heteroaril(alkila) može da bude supstituisana ili nesupstituisana. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na 2-tienil(alkil), 3-tienil(alkil), furil(alkil), tienil(alkil), pirolil(alkil), piridil(alkil), izoksazolil(alkil), imidazolil(alkil) i njihove benzo- kondenzovane analoge.
[0051] "(Heteroaliciklil)alkil" i "(heterociklil)alkil" se odnose na heterocikličnu ili heteroalicikličnu grupu koja je povezana, u vidu supstituenta, preko niže alkilenske grupe. Niži alkilen i heterociklil (heteroaliciklil)alkila mogu da budu supstituisani ili nesupstituisani. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrahidro-2H-piran-4-il(metil), piperidin-4-il(etil), piperidin-4-il(propil), tetrahidro-2H-tiopiran-4-il(metil) i 1,3-tiazinan-4-il(metil).
[0052] "Niže alkilen grupe" su grupe sa ravnim lancem povezanih -CH2-, koje formiraju veze kako bi se molekulski fragmenti povezali preko svojih terminalnih atoma ugljenika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen (-CH2CH2CH2-) i butilen (-CH2CH2CH2CH2-). Niža alkilen grupa može da se supstituiše zamenom jednog ili više vodonika niže alkilen grupe supstituentom(ima) navedenim u definiciji "supstituisan".
[0053] Kako se ovde koristi, "alkoksi" se odnosi na formulu -OR gde je R alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heterociklil)alkil koji je ovde definisan. Neograničavajuća lista alkoksi grupa su are metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-metiletoksi (izopropoksi), n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, tercbutoksi, fenoksi, benziloksi, heksadeciloksi i oktadeciloksi. Alkoksi može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0054] Kako se ovde koristi, "acil" se odnosi na vodonik alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heteroaliciklil, aralkil, heteroaril(alkil) ili heterociklil(alkil) koji su povezani, kao supstituenti, preko karbonil grupe. Primeri uključuju formil, acetil, propanoil, benzoil, i akril. Acil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0055] Kako se ovde koristi, "hidroksialkil" se odnosi na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno hidroksi grupom. Tipične hidroksialkil grupe uključuju ali nisu ograničene na, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-hidroksipropil i 2,2-dihidroksietil. Hidroksialkil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0056] Kako se ovde koristi, "haloalkil" se odnosi na alkil grupu u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni halogenom (npr., mono-haloalkil, di-haloalkil i tri-haloalkil). Ovakve grupe uključuju ali nisu ograničeni na, hlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1-hloro-2-fluorometil i 2-fluoroizobutil. Haloalkil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0057] Kako se ovde koristi, "haloalkoksi" se odnosi na alkoksi grupu u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni halogenom (npr., mono-haloalkoksi, di- haloalkoksi i trihaloalkoksi). Ovakve grupe uključuju ali nisu ograničene na, hlorometoksi, fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, 1-hloro-2-fluorometoksi i 2-fluoroizobutoksi. Haloalkoksi može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0058] "Sulfenil" grupa se odnosi na "-SR" grupu u kojoj R može da bude vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heterociklil)alkil. Sulfenil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0059] "Sulfinil" grupa se odnosi na "-S(=O)-R" grupu u kojoj R može da bude isto kao što je definisano u vezi sa sulfenilom. Sulfinil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0060] "Sulfonil" grupa se odnosi na "SO2R" grupu u kojoj R može da bude isto kao što je definisano u vezi sa sulfenilom. Sulfonil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0061] "O-karboksi" grupa se odnosi na "RC(=O)O-" grupu u kojoj R može da bude vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aralkil, (heteroaril)alkil
1
ili (heterociklil)alkil, kao što je ovde definisano. O-karboksi može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0062] Termini "estar" i "C-karboksi" odnose se na "-C(=O)OR" grupu u kojoj R može da bude isto kao što je definisano u vezi sa O-karboksi. Estar i C-karboksi mogu da budu supstituisani ili nesupstituisani.
[0063] "Tiokarbonil" grupa se odnosi na "-C(=S)R" grupu u kojoj R može da bude isto kao što je definisano u vezi sa O-karboksi. Tiokarbonil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0064] "Trihalometansulfonil" grupa se odnosi na "X3CSO2-" grupu u kojoj je svaki X halogen.
[0065] "Trihalometansulfonamido" grupa se odnosi na "X3CS(O)2N(R<A>)-" grupu u kojoj je svaki X halogen, a R<A>je vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heterociklil)alkil.
[0066] Termin "amino", kako se ovde koristi, odnosi se na "-NH2" grupu.
[0067] Kako se ovde koristi, termin "hidroksi" se odnosi na "-OH" grupu.
[0068] "Cijano" grupa se odnosi na "-CN" grupu.
[0069] Termin "azido", kako se ovde koristi, odnosi se na "-N3" grupu.
[0070] "Izocijanato" grupa se odnosi na "-NCO" grupu.
[0071] "Tiocijanato" grupa se odnosi na "-CNS" grupu.
[0072] "Izotiocijanato" grupa se odnosi na "-NCS" grupu.
[0073] "Merkapto" grupa se odnosi na "-SH" grupu.
[0074] "Karbonil" grupa se odnosi na "C=O" grupu.
[0075] "S-sulfonamido" grupa se odnosi na "-SO2N(R<A>R<B>)" grupu u kojoj R<A>i R<B>mogu da budu nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heterociklil)alkil. S-sulfonamido može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0076] "N-sulfonamido" grupa se odnosi na "RSO2N(R<A>)-" grupu u kojoj R i R<A>mogu da budu nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heterociklil) alkil. N-sulfonamido može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0077] "O-karbamil" grupa se odnosi na "-OC(=O)N(R<A>R<B>)" grupu u kojoj R<A>i R<B>mogu da budu nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heterociklil) alkil. O-karbamil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0078] "N-karbamil" grupa se odnosi na "ROC(=O)N(R<A>)-" grupu u kojoj R i R<A>mogu da budu nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil,
1
aralkil, (heteroaril)alkil ili (heterociklil) alkil. N-karbamil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0079] "O-tiokarbamil" grupa se odnosi na "-OC(=S)-N(R<A>R<B>)" grupu u kojoj R<A>i R<B>mogu da budu nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heterociklil)alkil. O-tiokarbamil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0080] "N-tiokarbamil" grupa se odnosi na "ROC(=S)N(R<A>)-" grupu u kojoj R i R<A>mogu da budu nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heterociklil) alkil. N-tiokarbamil može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0081] "C-amido" se odnosi na "-C(=O)N(R<A>R<B>)" grupu u kojoj R<A>i R<B>mogu da budu nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heterociklil) alkil. C-amido može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0082] "N-amido" grupa se odnosi na"RC(=O)N(R<A>)-" grupu u kojoj R i R<A>mogu da budu nezavisno vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aralkil, (heteroaril)alkil ili (heterociklil)alkil. N-amido može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
[0083] Termin "halogeni atom" ili "halogen" kako se ovde koristi, označava bilo koji od radiostabilnih atoma iz kolone 7 Periodnog sistema elemenata, kao što su fluor, hlor, brom i jod.
[0084] Kada brojevi nisu specifično navedeni (npr. haloalkil), može da bude prisutan jedan ili više supstituenata. Na primer "haloalkil" može da uključuje jedan ili više od istih ili različitih halogena. Kao drugi primer, "C1-C3alkoksifenil" može da uključuje jednu ili više od istih ili različitih alkoksi grupa koje sadrže jedan, dva ili tri atoma.
[0085] Kako se ovde koriste, skraćenice za bilo koje zaštitne grupe, amino kiseline i druga jedinjenja, su, osim ako nije naznačeno drugačije, u saglasju sa svojom uobičajenom upotrebom, prihvaćanim skraćenicama, ili IUPAC-IUB Komisijom za biohemijsku nomenklaturu (Videti, Biochem. 11:942-944 (1972)).
[0086] Kako se ovde koristi, termin "fosfonat" se koristi u svom uobičajenom smislu kako ga razumeju stručnjaci u ovoj oblasti i uključuje njegove protonovane oblike (na primer,
1
[0087] Kako se ovde koriste, termini "monofosfonat" i "difosfonat" se koriste u svom uobičajenom smislu kako ih razumeju stručnjaci u ovoj oblasti i uključuju protonovane oblike. Dodatno, termin "fosfat" se koristi u svom uobičajenom smislu kako ga razumeju stručnjaci u ovoj oblasti i uključuje njegove protonovane oblike (na primer,
[0088] Termini "monofosfat", "difosfat" i "trifosfat" se takođe koriste u svom uobičajenom smislu kako ih razumeju stručnjaci u ovoj oblasti i uključuju protonovane oblike.
[0089] Termini "zaštitna grupa" i "zaštitne grupe", kako se ovde koriste, odnose se na bilo koji atom ili grupu atoma koja se dodaje molekulu kako bi se sprečilo da postojeće grupe u molekulu podlegnu neželjenim hemijskim reakcijama. Primeri fragmenata zaštitnih grupa opisanu su u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, i u J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973. Fragment zaštitne grupe može da bude odabran tako da je stabilan pod određenim reakcionim uslovima i da se lako uklanja u pogodnom koraku upotrebom metodologije poznate u stanju tehnike. Neograničavajuća lista zaštitnih grupa uključuje benzil; supstituisani benzil; alkilkarbonile i alkoksikarbonile (npr., t-butoksikarbonil (BOC), acetil, ili izobutiril); arilalkilkarbonile i arilalkoksikarbonile (npr., benziloksikarbonil); supstituisani metil etar (npr. metoksimetil etar); supstituisani etil etar; supstituisani benzil etar; tetrahidropiranil etar; silile (npr., trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, t-butildimetilsilil, tri-izo-propilsililoksimetil, [2-(trimetilsilil)etoksi]metil ili t-butildifenilsilil); estre (npr. benzoat estar); karbonate (npr. metoksimetilkarbonat); sulfonate (npr. tozilat ili mezilat); aciklični ketal (npr. dimetil acetal); ciklične ketale (npr., 1,3-dioksan, 1,3-dioksolani i oni koji su ovde opisani); aciklični acetal; ciklični acetal (npr., oni koji su ovde opisani); aciklični hemiacetal; ciklični hemiacetal; ciklične ditioketale (npr., 1,3-ditian ili 1,3-ditiolan); ortoestre (npr., oni koji su ovde opisani) i triarilmetil grupe (npr., tritil; monometoksitritil (MMTr); 4,4’-dimetoksitritil (DMTr); 4,4’,4"-trimetoksitritil (TMTr); i oni koji su ovde opisani).
[0090] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so jedinjenja koje ne izaziva značajnu iritaciju organizma kome se daje i ne poništava biološku aktivnost i svojstva jedinjenja. U primerima izvođenja, so je kisela adiciona so jedinjenja. Farmaceutske soli mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja sa neorganskim kiselinama kao što su halogenovodonična kiselina (npr., hlorovodonična kiselina ili bromovodonična kiselina), sumporna kiselina, azotna kiselina i
1
fosforna kiselina. Farmaceutske soli takođe mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja sa organskom kiselinom kao što su alifatične ili aromatične karboksilne ili sulfonske kiseline, na primer mravlja, sirćetna, jantarna, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, nikotinska, metansulfonska, etansulfonska, p-toluensulfonska, salicilna ili naftalensulfonska kiselina. Farmaceutske soli takođe mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja sa bazom da bi se formirala so, kao što je amonijumova so, so alkalnog metala, kao što je natrijumova ili kalijumova so, so zemnoalkalnog metala, kao što je kalcijumova ili magnezijumova so, so organskih baza kao što su dicikloheksilamin, N-metil-D-glukamin, tris(hidroksimetil)metilamin, C1-C7 alkilamin, cikloheksilamin, trietanolamin, etilendiamin, i soli sa aminokiselinama kao što su arginin i lizin.
[0091] Termini i fraze korišćene u ovoj prijavi, i njihove varijacije, posebno u priloženim patentnim zahtevima, osim ako nije drugačije izričito navedeno, treba da se tumače kao neograničavajuće, a ne kao ograničavajuće. Kao primer prethodno navedenog, termin "koji uključuje" treba tumačiti kao "koji uključuje, bez ograničenja", "koji uključuje, ali ne ograničavajući se na", ili slično; termin "koji sadrži", kako se ovde koristi, je sinonim za "koji uključuje", "koji obuhvata" ili "koji se odlikuje", i inkluzivan je, ili neograničavajući, i ne isključuje dodatne, nenavedene elemente ili korake postupka; termin "koji ima" treba tumačiti kao "koji ima najmanje"; termin "uključuje" treba tumačiti kao "uključuje, ali nije ograničeno na"; termin "primer" se koristi da pruži ilustrativne primere stavke o kojoj se diskutuje, a ne njihovu iscrpnu ili ograničavajuću listu; a upotrebu termina, kao što su "poželjno", "poželjan", "željeni", ili "željeno", i reči sličnog značenja, ne treba shvatiti kao da implicira da su određene karakteristike kritične, suštinske, niti čak važne za strukturu ili funkciju, već umesto toga, samo kao nameru da se istaknu alternativne ili dodatne karakteristike koje mogu, ali ne moraju da se koriste u određenom primeru izvođenja. Pored toga, termin "koji sadrži" treba tumačiti sinonimno sa frazama "koji ima najmanje" ili "koji uključuje najmanje". Kada se koristi u kontekstu postupka, termin "koji sadrži" znači da postupak uključuje najmanje navedene korake, ali može da uključuje i dodatne korake. Kada se koristi u kontekstu jedinjenja, kompozicije ili uređaja, termin "koji sadrži" znači da jedinjenje, kompozicija ili uređaj uključuje najmanje navedene karakteristike ili komponente, ali takođe može da uključuje dodatne karakteristike ili komponente. Isto tako, grupa stavki povezanih veznikom "i" ne treba da se tumači kao da zahteva da svaka i sve od tih stavki budu prisutne u grupi, već treba da se tumači kao "i/ili", osim ako je izričito drugačije navedeno. Slično tome, grupa stavki povezanih veznikom "ili" ne treba da se tumači kao da zahteva međusobno isključivanje unutar te grupe, već da se tumači kao "i/ili", osim ako nije izričito navedeno drugačije.
1
[0092] Jedan element zahteva može da ispunjava funkcije nekoliko stavki navedenih u patentnim zahtevima. Sama činjenica da su određene mere navedene u međusobno različitim zavisnim zahtevima ne ukazuje na to da kombinacija ovih mera ne može pogodno da se koristi. Bilo koje referentne znake u patentnim zahtevima ne bi trebalo tumačiti kao ograničavanje obima zaštite.
[0093] Podrazumeva se da, u bilo kom ovde opisanom jedinjenju koje ima jedan ili više hiralnih centara, ako apsolutna stereohemija nije izričito naznačena, onda svaki centar može nezavisno da bude R-konfiguracije ili S-konfiguracije ili njihova smeša. Prema tome, ovde data jedinjenja mogu da budu enantiomerno čista, enantiomerno obogaćena, racemska smeša, dijastereomerno čista, dijastereomerno obogaćena, ili stereoizomerna smeša. Pored toga, podrazumeva se da, u bilo kom ovde opisanom jedinjenju koje ima jednu ili više dvostrukih veza koje stvaraju geometrijske izomere koji se mogu definisati kao E ili Z, svaka dvostruka veza može nezavisno da bude E ili Z ili njihova smeša.
[0094] Isto tako, podrazumeva se da, u bilo kom opisanom jedinjenju, svi tautomerni oblici takođe treba da budu uključeni. Na primer, predviđeno je da budu uključeni svi tautomeri fosfonata i heterocikličnih baza poznatih u tehnici, uključujući nameru da budu obuhvaćeni tautomeri prirodnih i neprirodnih purinskih baza i pirimidinskih baza.
[0095] Podrazumeva se da tamo gde jedinjenja koja su ovde opisana imaju nepopunjene valence, tada valence treba da budu popunjene vodonicima ili njihovim izotopima, npr., vodonikom-1 (protijum) i vodonikom-2 (deuterijum).
[0096] Podrazumeva se da ovde opisana jedinjenja mogu da budu izotopski obeležena. Supstitucija izotopima kao što je deuterijum može da pruži određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, kao što je, na primer, produžen poluživot in vivo ili smanjene potrebne veličine doze. Svaki hemijski element koji je predstavljen u strukturi jedinjenja može da uključuje bilo koji izotop navedenog elementa. Na primer, u strukturi jedinjenja atom vodonika može da bude eksplicitno naveden, ili da se podrazumeva da je prisutan u jedinjenju. Na bilo kojoj poziciji jedinjenja na kojoj može da bude prisutan atom vodonika, atom vodonika može da bude bilo koji izotop vodonika, uključujući, ali bez ograničenja vodonik-1 (protijum) i vodonik-2 (deuterijum). Dakle, pominjanje jedinjenja u ovom dokumentu obuhvata sve potencijalne izotopske oblike, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0097] Podrazumeva se da ovde opisani postupci i kombinacije uključuju kristalne forme (takođe poznate kao polimorfi, koji uključuju različite varijante pakovanja kristala jedinjenja istog elementalnog sastava), amorfne faze, soli, solvate i hidrate. U primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja postoje u solvatisanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su
2
voda, etanol, ili slično. U drugim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja postoje u nesolvatisanom obliku. Solvati sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača, i mogu da se formiraju tokom procesa kristalizacije sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što su voda, etanol ili slično. Hidrati nastaju kada je rastvarač voda, a alkoholati nastaju kada je rastvarač alkohol. Pored toga, ovde data jedinjenja mogu da postoje u nesolvatisanim, kao i u solvatisanim oblicima. Uopšteno govoreći, solvatisani oblici se smatraju ekvivalentnim nesolvatisanim oblicima u svrhu ovde datih postupaka i jedinjenja.
[0098] Kada je dat opseg vrednosti, podrazumeva se da je gornja i donja granica, i svaka umetnuta vrednost između gornje i donje granice opsega obuhvaćena primerima izvođenja.
[0099] Kako se ovde koristi, "subjekat" se odnosi na životinju koja je domaćin virusne infekcije kao što je ovde opisano. "Životinja" uključuje sisara. "Sisari" obuhvataju, bez ograničenja, miševe, pacove, zečeve, zamorce, pse, mačke, ovce, koze, krave, konje, primate, kao što su majmuni, šimpanze, i viši majmuni, i, posebno, ljudi. U tipičnom primeru izvođenja, subjekat je čovek.
[0100] Kako se ovde koriste, termini "lečenje", "tretman", "terapeutsko", ili "terapija" ne moraju nužno da znače potpuno izlečenje ili ukidanje bolesti ili stanja. Svako ublažavanje bilo kojih neželjenih znakova ili simptoma bolesti ili stanja, u bilo kojoj meri, može da se smatra lečenjem ili terapijom. Pored toga, tretman može da uključuje aktivnosti koje mogu da pogoršaju opšti osećaj dobrobiti pacijenta ili njegov izgled.
[0101] Termini "terapeutski efikasna količina" i "efikasna količina" se koriste za označavanje količine aktivnog jedinjenja, ili farmaceutskog agensa, koja izaziva naznačeni biološki ili medicinski odgovor. Na primer, efikasna količina jedinjenja može da bude količina potrebna za sprečavanje, olakšavanje ili ublažavanje simptoma bolesti ili produženje preživljavanja subjekta koji se leči. Ovaj odgovor može da se javi u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku i uključuje ublažavanje znakova ili simptoma bolesti koja se leči. Određivanje efikasne količine je u granicama sposobnosti stručnjaka u ovoj oblasti, u svetlu prikaza koji je dat u ovom dokumentu. Efikasna količina ovde prikazanih jedinjenja, koja je potrebna kao doza, zavisiće od načina primene, vrste životinje, uključujući čoveka, koja se leči, i fizičkih karakteristika specifične životinje koja se razmatra. Doza može da se prilagodi, kako bi se postigao željeni efekat, ali će zavisiti od faktora kao što su težina, ishrana, istovremena primena lekova i drugih faktora koje će stručnjaci u oblasti medicine prepoznati.
[0102] Neki ovde opisani primeri izvođenja odnose se na upotrebu efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pripremi leka za olakšavanje stanja ili lečenje domaćina inficiranog humanim papilomavirusom, pri čemu infekcija humanim papilomavirusom može da se ublaži ili leči inhibiranjem replikacije virusa inhibicijom sinteze virusne DNK. Drugi ovde opisani primeri izvođenja odnose se na upotrebu efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za olakšavanje stanja ili lečenje domaćina inficiranog humanim papilomavirusom, pri čemu infekcija humanim papilomavirusom može da se ublaži ili leči inhibiranjem replikacije virusa inhibicijom sinteze virusne DNK. Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na postupak za olakšavanje stanja ili lečenje domaćina inficiranog humanim papilomavirusom koji može da obuhvata dovođenje u kontakt ćelije inficirane humanim papilomavirusom kod subjekta inficiranog humanim papilomavirusom sa efikasnom količinom jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu infekcija humanim papilomavirusom može da se ublaži ili leči inhibiranjem replikacije virusa inhibicijom sinteze virusne DNK. Ovde opisani primeri izvođenja odnose se na postupak za olakšavanje stanja ili lečenje domaćina inficiranog humanim papilomavirusom koji može da uključuje davanje subjektu inficiranom humanim papilomavirusom efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu infekcija humanim papilomavirusom može da se ublaži ili leči inhibiranjem replikacije virusa inhibicijom sinteze virusne DNK. Neki ovde opisani primeri izvođenja odnose se na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u olakšavanju stanja ili lečenju domaćina inficiranog humanim papilomavirusom, pri čemu infekcija humanim papilomavirusom može da se ublaži ili leči inhibiranjem replikacije virusa inhibicijom sinteze virusne DNK.
[0103] U primerima izvođenja, humani papilomavirus može da bude visokorizični humani papilomavirus, kao što su oni koji su ovde opisani. Na primer, visokorizični humani papilomavirus može da bude odabran od HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73 i HPV-82. U primerima izvođenja, humani papilomavirus može da bude HPV-16. U primerima izvođenja, humani papilomavirus može da bude HPV-18. U primerima izvođenja, humani papilomavirus može da pripada jednom ili većem broju sledećih visokorizičnih tipova: HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73 i HPV-82. Kao što je ovde opisano, prisustvo HPV infekcije može da bude otkriveno upotrebom PAPA testa i/ili ispitivanjem DNK probom (na primer, ispitivanje HPV DNK probom za jedan ili više visokorizičnih tipova HPV). Prema tome, u primerima izvođenja, efikasna količina jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, može da se da subjektu kome je postavljena dijagnoza HPV infekcije, na primer infekcije visokorizičnim HPV, pomoću DNK testa, kao što je jedan od ovde opisanih HPV DNK testova.
[0104] U primerima izvođenja, humani papilomavirus može da bude niskorizični humani papilomavirus, uključujući one opisane ovde. U primerima izvođenja, humani papilomavirus može da bude HPV-6. U primerima izvođenja, humani papilomavirus može da bude HPV-11.
[0105] Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se koristi za poboljšanje stanja i/ili lečenja domaćina inficiranog jednim ili većim bojem tipova humanih papilomavirusa. Na primer, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se koristi za ublažavanje i/ili lečenje infekcije HPV-16 i HPV-18. U primerima izvođenja, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se koristi za ublažavanje i/ili lečenje infekcije i visokorizičnim i niskorizičnim HPV.
[0106] Kao što će biti očigledno stručnjaku u ovoj oblasti, korisna in vivo doza koja treba da se primeni i konkretni način primene će varirati u zavisnosti od starosti, težine, ozbiljnosti bolesti i vrste sisara koji se leči, konkretnih jedinjenja koja se koriste, i specifične upotrebe za koju se ova jedinjenja koriste. Određivanje efikasnih nivoa doze, odnosno nivoa doze neophodnih za postizanje željenog rezultata, može da obavi stručnjak u ovoj oblasti koristeći rutinske postupke, na primer, klinička ispitivanja na ljudima i in vitro studije.
[0107] Doziranje može da varira u širokom rasponu, u zavisnosti od željenih efekata i terapijske indikacije. Alternativno, doze mogu da se zasnivaju i izračunaju na osnovu površine tela pacijenta, prema znanju stručnjaka u ovoj oblasti. Iako će precizna doza biti određena za svaki lek pojedinačno, u većini slučajeva mogu da se uvedu neke generalizacije u pogledu doze. Dnevni režim doziranja za odraslog čoveka može da bude, na primer, oralna doza između 0.01 mg i 3000 mg svakog aktivnog sastojka, poželjno između 1 mg i 700 mg, npr.5 do 200 mg. Za lokalnu ili intravaginalnu primenu, doza može da bude između 0.02 mg i 200 mg. Doza može da bude pojedinačna ili serija od dve ili više doza datih u toku jednog ili više dana, koliko je potrebno subjektu. U primerima izvođenja, jedinjenja će se primenjivati tokom perioda kontinuirane terapije, na primer nedelju dana ili više, ili tokom nekoliko meseci ili godina. U primerima izvođenja, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se primenjuju ređe od učestalosti primene drugog agensa. U primerima izvođenja, ukupno vreme režima lečenja jedinjenjem formule (I), ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, može da bude manje od ukupnog vremena režima lečenja drugim agensom.
[0108] U slučajevima kada su doze jedinjenja za humanu primenu utvrđene za bar neka stanja, mogu da se primene te iste doze, ili doze koje su između oko 0.1% i 500%, poželjnije između oko 25% i 250% utvrđene doze za humanu primenu. Kada nije utvrđena doza za humanu primenu, kao što će biti slučaj kod novootkrivenih farmaceutskih kompozicija, odgovarajuća doza za humanu primenu može se izvede iz vrednosti ED50ili ID50, ili drugih odgovarajućih
2
vrednosti dobijenih iz in vitro ili in vivo studija, kako je precizirano ispitivanjima toksičnosti i efikasnosti na životinjama.
[0109] U slučajevima primene farmaceutski prihvatljive soli, doze mogu da se izračunaju kao za slobodnu bazu. Kao što će razumeti stručnjaci u ovoj oblasti, u određenim situacijama može da bude neophodno da se jedinjenja koja su ovde prikazana daju u količinama koje premašuju, ili čak daleko premašuju, gore navedeni, poželjni opseg doziranja, kako bi se efikasno i agresivno lečile posebno agresivne bolesti ili infekcije.
[0110] Količina i interval doziranja mogu individualno da se podešavaju, kako bi se obezbedili nivoi aktivnog fragmenta u plazmi koji su dovoljni za održavanje modulirajućih efekata, ili minimalna efikasna koncentracija (MEC). MEC će varirati za svako jedinjenje, ali može da se proceni na osnovu podataka dobijenih in vitro. Doze neophodne za postizanje MEC zavisiće od individualnih karakteristika i načina primene. Međutim, HPLC testovi ili biološki testovi mogu da se koriste za određivanje koncentracija u plazmi. Intervali doziranja takođe mogu da se odrede korišćenjem vrednosti MEC. Kompozicije treba davati koristeći režim koji održava nivoe u plazmi iznad MEC tokom 10-90% vremena, poželjno između 30-90% i najpoželjnije između 50-90%. U slučajevima lokalne primene ili selektivnog unosa, postoji mogućnost da efikasna lokalna koncentracija leka ne bude povezana sa koncentracijom u plazmi.
[0111] Treba napomenuti da će nadležni lekar znati kako i kada da završi, prekine, ili prilagodi primenu zbog toksičnosti ili narušene funkcije organa. I obrnuto, nadležni lekar takođe će znati da koriguje lečenje prema višim nivoima, ako klinički odgovor nije adekvatan (prevencija toksičnosti). Veličina primenjene doze u lečenju poremećaja od interesa će varirati u zavisnosti od težine stanja koje se leči i od načina primene. Težina stanja može, na primer, delimično da se proceni standardnim postupcima prognostičke procene. Dalje, doza, i možda učestalost doziranja, takođe će varirati u zavisnosti od starosti, telesne težine i odgovora pojedinačnog pacijenta. U veterinarskoj medicini može da se koristi program uporediv sa onim koji je gore razmotren.
[0112] Efikasnost i toksičnost ovde opisanih jedinjenja može da se proceni korišćenjem poznatih postupaka. Na primer, toksikologija određenog jedinjenja, ili podskupa jedinjenja, koja dele određene hemijske fragmente, može da se utvrditi određivanjem in vitro toksičnosti prema ćelijskoj liniji, kao što je ćelijska linija sisara, poželjno čoveka. Rezultati takvih studija često predviđaju toksičnost kod životinja, kao što su sisari, ili specifičnije, ljudi. Alternativno, toksičnost određenih jedinjenja u životinjskom modelu, kao što su miševi, pacovi, zečevi, ili majmuni, može da se odredi korišćenjem poznatih postupaka. Efikasnost određenog jedinjenja može da se utvrdi korišćenjem nekoliko priznatih metoda, kao što su in vitro metode, životinjski modeli ili klinička ispitivanja na ljudima. Kada bira model za određivanje efikasnosti, kvalifikovani stručnjak može da se rukovodi stanjem tehnike kako bi odabrao odgovarajući model, dozu, način primene i/ili režim.
[0113] Kao što je ovde opisano, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da ima fragment(e) koji neutrališu naelektrisanje fosfonata. Neutralizacijom naelektrisanja na fosfonatu, prodiranje kroz ćelijsku membranu može da bude olakšano kao rezultat povećane lipofilnosti jedinjenja. Jednom apsorbovane i unete u ćeliju, grupe vezane za fosfor mogu lako da se uklone esterazama, proteazama i/ili drugim enzimima. U primerima izvođenja, grupe vezane za fosfor mogu da se uklone jednostavnom hidrolizom. Unutar ćelije, tako oslobođeni fosfonat može zatim da bude metabolizovan pomoću ćelijskih enzima u monofosfat ili u difosfat, aktivni metabolit. Dalje, u primerima izvođenja, variranje supstituenata na ovde opisanom jedinjenju, kao što je jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da pomogne u održavanju efikasnosti jedinjenja smanjenjem neželjenih efekata, kao što je izomerizacija.
[0114] U primerima izvođenja, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da deluje kao terminator lanca u sintezi DNK. Jednom kada se jedinjenje ugradi u lanac DNK, ne zapaža se dalje produžavanje lanca. U primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se metabolički obrađuju tako da se grupe vezane za atom fosfora uklanjaju da bi nastala fosfonska kiselina. Fosfonska kiselina može zatim anabolizmom da se prevede u difosfat, aktivni metabolit, koji može da deluje kao terminator lanca u sintezi DNK. Jednom kada se jedinjenje ugradi u lanac DNK, ne zapaža se dalje produžavanje lanca.
[0115] Dodatno, u primerima izvođenja, prisustvo jednog ili više fragmenata koji neutrališu naelektrisanje fosfonata može da poveća stabilnost jedinjenja inhibiranjem njegove degradacije. Takođe, u primerima izvođenja, prisustvo jednog ili više fragmenata koji neutrališu naelektrisanje fosfonata može da učini jedinjenje otpornijim na cepanje in vivo i obezbedi trajnu, produženu efikasnost. U primerima izvođenja, jedan ili više fragmenata koji neutrališu naelektrisanje fosfonata mogu da olakšaju prodiranje jedinjenja formule (I) kroz ćelijsku membranu čineći jedinjenje lipofilnijim. U primerima izvođenja, jedan ili više fragmenata koji neutrališu naelektrisanje fosfonata mogu da imaju poboljšanu oralnu bioraspoloživost, poboljšanu stabilnost u vodi i/ili smanjen rizik od toksičnosti povezane sa sporednim proizvodom.
Jedinjenja
[0116] Jedinjenja koja se nalaze izvan obima patentnih zahteva su referentna jedinjenja.
2
[0117] Ovde je prikazana upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli:
pri čemu: B<1>može da bude
Z<1>i Z<2>mogu da budu nezavisno -O- (kiseonik) ili -NR<Z>-, pri čemu R<Z>može da bude H (vodonik) ili izborno supstituisani C1-4alkil; R<1>može da bude izabran od odsutnog, H (vodonika), izborno supstituisanog -C1-24alkila, izborno supstituisanog -C2-24alkenila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)a-O-C1-24alkila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)b-O-C2-24alkenila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aril(C1-4alkila), izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog heterociklila,
R<2>može da bude izabran od izborno supstituisanog -C1-24alkila, izborno supstituisanog -C2-24alkenila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)a-O-C1-24alkila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)b-O-C2-
24alkenila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aril(C1-4alkila),
2
ili Z<1>i Z<2>mogu da budu -O-; i R<1>i R<2>mogu da budu uzeti zajedno tako da obrazuju komponentu izabranu od izborno supstituisanog
i izborno supstituisanog
pri čemu Z<1>, Z<2>, R<1>i R<2>, fosfor i ta komponenta obrazuju šestočlani do desetočlani prstenasti sistem; R<3>može da bude nesupstituisani C1-6alkil ili nesupstituisani C3-6cikloalkil; svaki R<4>može da bude nezavisno H (vodonik), -(CH2)c-S-C1-24alkil ili -O-(CH2)d-R<4A>; svaki R<4A>može da bude H (vodonik), izborno supstituisani C1-24alkil ili izborno supstituisani aril; svaki R<5>, svaki R<6>i svaki R<8>mogu da budu nezavisno izborno supstituisani C1-8alkil, izborno supstituisani C2-8alkenil, izborno supstituisani cikloalkil ili izborno supstituisani aril; svaki R<9>može da bude nezavisno H (vodonik) ili izborno supstituisani C1-6alkil; svaki R<10>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H, nesupstituisanog C1-6alkila, -CH2SH, -CH2CH2(C=O)NH2, -CH2CH2SCH3, CH2-izborno supstituisanog fenila, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
-CH2(C=O)OH, -CH2CH2(C=O)OH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
2
i -(CH2)4NH2; svaki R<11>može da bude nezavisno H (vodonik), izborno supstituisani C1-8alkil, izborno supstituisani cikloalkil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani aril(C1-6alkil); svako a i svako b mogu da budu nezavisno 1, 2, 3 ili 4; svaki c i svaki d mogu da budu nezavisno 0, 1, 2 ili 3; i pod uslovom da kada je R<1>odsutno, tada, Z<1>je -O-.
[0118] U primerima izvođenja, R<1>može da bude odsutno ili H; i R<2>može da bude izabrano od izborno supstituisanog -C1-24alkila, izborno supstituisanog -C2-24alkenila, izborno supstituisanog - (CHR<4>)a-O-C1-24alkila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)b-O-C2-24alkenila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aril(C1-4alkila),
U drugim primerima izvođenja, R<1>i R<2>mogu da budu nezavisno izabrani od izborno supstituisanog -C1-24alkila, izborno supstituisanog -C2-24alkenila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)b-O-C1-24alkila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)a-O-C2-24alkenila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aril(C1-4alkila),
2
[0119] Neki primeri izvođenja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, obezbeđeni su u tabeli 1. U tabeli 1, G1 =
Tabela 1
2
1
2
+ = N(CH2)-CH(OH)-CH2OH
[0120] U tabeli 1, svaki -(CHR<4>)a-O-C1-24alkil, -(CHR<4>)b-O-C2-24alkenil, aril (uključujući fenil), aril(C1-4alkil) (uključujući benzil),
može da bude izborno supstituisan. Stručnjaci u oblasti razumeju da, kada je R<1>odsutno, Z<1>kiseonik će imati vezano negativno naelektrisanje.
[0121] U primerima izvođenja, najmanje jedan od R<1>i R<2>može da bude izborno supstituisani C1-
24alkil ili izborno supstituisani C2-24alkenil. U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu izborno supstituisani C1-24alkil. U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu izborno supstituisani C2-24alkenil. Kada su jedan ili oba od R<1>i R<2>izborno supstituisani C1-24alkil ili izborno supstituisani C2-24alkenil, izborno supstituisani C1-24alkil i/ili izborno supstituisani C2-24alkenil mogu da budu alifatični lanci iz masne kiseline. Alifatični lanci masnih kiselina razlikuju se po dužini. Tipovi masnih kiselina uključuju masne kiseline kratkog lanca (manje od šest ugljenika), masne kiseline srednjeg lanca (šest do dvanaest ugljenika), masne kiseline dugog lanca (trinaest do dvadeset i jedan ugljenik), i masne kiseline veoma dugog lanca (više od dvadeset i dva ugljenika). Primeri alifatičnih lanaca uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće: miristoleil, miristil, palmitoleil, palmitil, sapienil, oleil, elaidil, vakcenil, linoleil, α-linolenil, arahidonil, eikozapentenil, erucil, dokozaheksenil, kaprilil, kapril, lauril, stearil, arahidil, behenil, lignoceril i cerotil. U primerima izvođenja, najmanje jedan od Z<1>i Z<2>može da bude -O-. U primerima izvođenja, oba, Z<1>i Z<2>, mogu da budu -O-.
[0122] U primerima izvođenja, najmanje jedno od R<1>i R<2>može da bude -(CHR<4>)a-O-C1-24alkil. U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu -(CHR<4>)a-O-C1-24alkil. U primerima izvođenja, svako R<4>može da bude vodonik. U primerima izvođenja, najmanje jedno R<4>može da bude -(CH2)c-S-C1-24alkil. U primerima izvođenja, najmanje jedno R<4>može da bude -O-(CH2)d-R<4A>. U primerima izvođenja, a može da bude 1. U primerima izvođenja, a može da bude 2. U primerima izvođenja, a može da bude 3. U primerima izvođenja, a može da bude 4. U primerima
4
izvođenja, najmanje jedno od Z<1>i Z<2>može da bude -O-. U primerima izvođenja, oba Z<1>i Z<2>mogu da budu -O-.
[0123] U primerima izvođenja, najmanje jedno od R<1>i R<2>može da bude -(CHR<4>)b-O-C2-24alkenil. U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu -(CHR<4>)b-O-C2-24alkenil. U primerima izvođenja, each R<4>može da bude vodonik. U primerima izvođenja, najmanje jedno R<4>može da bude -(CH2)c-S-C1-24alkil. U primerima izvođenja, najmanje jedno R<4>može da bude -O-(CH2)d-R<4A>. U primerima izvođenja, b može da bude 1. U primerima izvođenja, b može da bude 2. U primerima izvođenja, b može da bude 3. U primerima izvođenja, b može da bude 4. U primerima izvođenja, najmanje jedno od Z<1>i Z<2>može da bude -O-. U primerima izvođenja, oba Z<1>i Z<2>mogu da budu -O-.
[0124] Kada je R<4>komponenta prisutna, u primerima izvođenja R<4A>može da bude H (vodonik). U primerima izvođenja, R<4A>može da bude izborno supstituisani C1-24alkil. U primerima izvođenja, R<4A>može da bude izborno supstituisani aril. U primerima izvođenja, najmanje jedno R<4>može da bude -(CH2)c-S-C1-24alkil, i c može da bude 0. U primerima izvođenja, najmanje jedno R<4>može da bude -(CH2)c-S-C1-24alkil, i c može da bude 1. U primerima izvođenja, najmanje jedno R<4>može da bude -(CH2)c-S-C1-24alkil, i c može da bude 2. U primerima izvođenja, najmanje jedno R<4>može da bude -(CH2)c-S-C1-24alkil, i c može da bude 3. U primerima izvođenja, najmanje jedno R<4>može da bude -O-(CH2)d-R<4A>, i d može da bude 0. U primerima izvođenja, najmanje jedno R<4>može da bude -O-(CH2)d-R<4A>, i d može da bude 1. U primerima izvođenja, najmanje jedno R<4>može da bude -O-(CH2)d-R<4A>, i d može da bude 2. U primerima izvođenja, najmanje jedno R<4>može da bude -O-(CH2)d-R<4A>, i d može da bude 3. U primerima izvođenja, najmanje jedno od R<1>i R<2>može da bude 1-O-oktadecil-2-O-benzil-sn gliceril. Kada je prisutno više od jednog R<4>, R<4>komponente mogu da budu iste, ili najmanje jedno R<4>može da bude različito.
[0125] U primerima izvođenja, najmanje jedno od R<1>i R<2>može da bude izborno supstituisani aril. U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu izborno supstituisani aril. Na primer, jedno ili oba R<1>i R<2>mogu da budu izborno supstituisani fenil. U primerima izvođenja, najmanje jedno od R<1>i R<2>može da bude izborno supstituisani aril(C1-4alkil). U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu izborno supstituisani aril(C1-4alkil). Pogodan izborno supstituisani aril(C1-
4alkil) je izborno supstituisani benzil. Kada je aril i/ili aril(C1-4alkil) supstituisan, aril prsten može da bude supstituisan sa 1, 2, 3 ili više od 3 supstituenta. Kada su prisutna više od dva supstituenta, supstituenti mogu da budu isti ili različiti. U primerima izvođenja, aril prsten može da bude para-, orto- ili meta-supstituisani fenil. U primerima izvođenja, najmanje jedno od Z<1>i Z<2>može da bude -O-. U primerima izvođenja, oba Z<1>i Z<2>mogu da budu -O-.
[0126] U primerima izvođenja, najmanje jedno od R<1>i R<2>može da bude
U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu
U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu
U primerima izvođenja, R<5>može da bude izborno supstituisani C1-8alkil. U primerima izvođenja, R<5>može da bude nesupstituisani C1-6alkil. U primerima izvođenja, R<5>može da bude izborno supstituisani C2-8alkenil, kao što je izborno supstituisani alil. U primerima izvođenja, R<5>može da bude izborno supstituisani cikloalkil, na primer, izborno supstituisani C3-6cikloalkil ili izborno supstituisani C5-6cikloalkil. U primerima izvođenja, R<5>može da bude izborno supstituisani aril, kao što je izborno supstituisani fenil. U primerima izvođenja, R<6>može da bude izborno supstituisani C1-8alkil. U primerima izvođenja, R<6>može da bude nesupstituisani C1-6alkil. U primerima izvođenja, R<6>može da bude izborno supstituisani C2-8alkenil. U primerima izvođenja, R<6>može da bude izborno supstituisani cikloalkil. U primerima izvođenja, R<6>može da bude izborno supstituisani aril, kao što je izborno supstituisani fenil. Primeri pogodnih R<6>grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, terc-butil, pentil (ravnog ili razgranatog lanca), heksil (ravnog ili razgranatog lanca), izborno supstituisani alil, izborno supstituisani C3-6cikloalkil, izborno supstituisani C5-6cikloalkil i izborno supstituisani fenil. U primerima izvođenja, najmanje jedno od Z<1>i Z<2>može da bude -O-. U primerima izvođenja, oba Z<1>i Z<2>mogu da budu -O-. U primerima izvođenja, jedan ili oba od R<1>i R<2>može da bude izopropiloksikarboniloksimetil (POC). U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu izopropiloksikarboniloksimetil (POC) grupa, i da obrazuju bis(izopropiloksikarboniloksimetil) (bis(POC)) prolek. U primerima izvođenja, jedan ili oba od R<1>i R<2>mogu da budu pivaloiloksimetil (POM). U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu pivaloiloksimetil (POM) grupa, i da obrazuju bis(pivaloiloksimetil) (bis(POM)) prolek.
[0127] U primerima izvođenja, najmanje jedno od R<1>i R<2>može da bude
U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu
U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu
U primerima izvođenja, R<8>može da bude izborno supstituisani C1-8alkil. U primerima izvođenja, R<8>može da bude nesupstituisani C1-6alkil. U primerima izvođenja, R<8>može da bude izborno supstituisani C2-8alkenil, kao što je izborno supstituisani alil. U primerima izvođenja, R<8>može da bude izborno supstituisani cikloalkil, na primer, izborno supstituisani C3-6cikloalkil ili izborno supstituisani C5-6cikloalkil. U primerima izvođenja, R<8>može da bude izborno supstituisani aril, kao što je izborno supstituisani fenil. U primerima izvođenja, najmanje jedno od Z<1>i Z<2>može da bude -O-. U primerima izvođenja, oba Z<1>i Z<2>mogu da budu -O-. U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu S-aciltioetil (SATE) grupa i obrazuju SATE estarski prolek. U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu S-[(2-hidroksietil)sulfidil]-2-tioetil (DTE) grupa i obrazuju DTE estarski prolek. U primerima izvođenja, jedan od R<1>i R<2>može da bude S-aciltioetil (SATE) grupa, a drugi od R<1>i R<2>može da bude izborno supstituisana fenil grupa i obrazuje fenil(SATE) prolek. U primerima izvođenja, jedan od R<1>i R<2>može da bude S-aciltioetil (SATE) grupa, a drugi od R<1>i R<2>može da bude N-vezani estar alfa-amino kiseline i da obrazuje (SATE)-fosfonamidat diestarski prolek.
[0128] Termin "N-vezani estar alfa-amino kiseline" se odnosi na amino kiseinu koja je vezana za naznačenu komponentu preko amino ili mono-supstituisane amino grupe glavnog lanca i pri čemu je grupa karboksilne kiseline glavnog lanca konvertovana u estarsku grupu. Primeri alfaamino kiselina uključuju, ali nisu ograničeni na, alanin, asparagin, aspartat, cistein, glutamat, glutamin, glicin, prolin, serin, tirozin, arginin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, treonin, triptofan i valin. Kada je amino kiselina vezana u -N-vezanoj amino kiselini, jedan od vodonika koji su deo amino ili mono-supstituisane amino grupe glavnog lanca nije prisutan i amino kiselina je vezana preko azota. U primerima izvođenja, estarska grupa ima formulu izabranu od alkil-O-C(=O)-, cikloalkil-O-C(=O)-, aril-O-C(=O)- i aril(alkil)-O-C(=O)-. N-vezani estri alfa-amino kiselina mogu da budu supstituisani ili nesupstituisani. Kada R<1>i/ili R<2>predstavlja N-vezani estar alfa-amino kiseline, azot glavnog lanca iz amino ili monosupstituisane amino grupe glavnog lanca je azot iz Z<1>i/ili Z<2>, redom.
[0129] U primerima izvođenja, najmanje jedno od R<1>i R<2>može da bude
U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu
U primerima izvođenja, R<7>može da bude vodonik. U primerima izvođenja, R<7>može da bude izborno supstituisani C1-8alkil. U primerima izvođenja, R<7>može da bude C1-4alkil, kao što je metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil i t-butil. U primerima izvođenja, R<7>može da bude izborno supstituisani cikloalkil, na primer, izborno supstituisani C3-6cikloalkil ili izborno supstituisani C5-6cikloalkil. U primerima izvođenja, R<7>može da bude izborno supstituisani aril, kao što je izborno supstituisani fenil ili izborno supstituisani naftil. U primerima izvođenja, najmanje jedno od Z<1>i Z<2>može da bude -O-. U primerima izvođenja, oba Z<1>i Z<2>mogu da budu -O-. U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu dioksolenon grupa i obrazuju dioksolenonski prolek.
[0130] U primerima izvođenja, R<1>i R<2>mogu da budu uzeti zajedno tako da obrazuju izborno supstituisani
pri čemu Z<1>, Z<2>, R<1>i R<2>, fosfor i komponenta obrazuju šestočlani prstenasti sistem, i "∗" označava tačke vezivanja za Z<1>i Z<2>, redom. Primer kada su R<1>i R<2>uzeti zajedno kako bi obrazovali izborno supstituisani
pri čemu Z<1>, Z<2>, R<1>i R<2>, fosfor i komponenta obrazuju šestočlani prstenasti sistem, je sledeći:
(Ph je izborno supstituisani fenil).
[0131] Kada je supstituisan, prsten
može da bude supstituisan 1, 2, 3 ili 3 ili više puta. Kada je supstituisan sa višestrukim supstituentima, supstituenti mogu da budu isti ili različit. U primerima izvođenja,
prsten može da bude supstituisan sa izborno supstituisanim arilom, izborno supstituisanim heteroarilom ili izborno supstituisanim heterociklilom. U primerima izvođenja, R<1>i R<2>mogu da budu uzeti zajedno tako da obrazuju izborno supstituisani
kao što je
pri čemu R<A>može da bude izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani monociklični heteroaril (kao što je piridinil) ili izborno supstituisani monociklični heterociklil. U primerima izvođenja, R<6A>i R<7A>mogu da obrazuju 1-aril-1,3-propanil estarsku (HEPDIRECT™) komponentu proleka.
[0132] U primerima izvođenja, R<1>i R<2>mogu da budu uzeti zajedno tako da obrazuju izborno supstituisani
pri čemu Z<1>, Z<2>, R<1>i R<2>, fosfor i komponenta obrazuju desetočlani prstenasti sistem, i "∗" označava tečke vezivanja za Z<1>i Z<2>, redom. Primer izborno supstituisanog
uključuje
U primerima izvođenja, R<1>i R<2>mogu da obrazuju ciklosaligenil (cikloSal) prolek. Primer kada su R<1>i R<2>uzeti zajedno kako bi obrazovali izborno supstituisani
4
pri čemu Z<1>, Z<2>, R<1>i R<2>, fosfor i komponenta obrazuju desetočlani prstenasti sistem, je sledeći primer:
[0133] U primerima izvođenja, najmanje jedno R<1>može da bude
pri čemu Z<1>može da bude -NR<Z>-, kao što je -NH-. U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu
pri čemu Z<1>i Z<2>oba mogu da budu -NR<Z>-, kao što je -NH-. U primerima izvođenja, R<9>može da bude vodonik. U primerima izvođenja, R<9>može da bude izborno supstituisani C1-6alkil. U primerima izvođenja, R<10>može da bude vodonik. U primerima izvođenja, R<10>može da bude nesupstituisani C1-6alkil, -CH2SH, -CH2CH2(C=O)NH2, -CH2CH2SCH3, CH2-izborno supstituisani fenil, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
-CH2(C=O)OH, - CH2CH2(C=O)OH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
ili -(CH2)4NH2. U primerima izvođenja, R<11>može da bude vodonik. U primerima izvođenja, R<11>može da bude izborno supstituisani C1-8alkil. U primerima izvođenja, R<11>može da bude izborno supstituisani cikloalkil, kao što je izborno supstituisani C3-6cikloalkil. U primerima izvođenja, R<11>može da bude izborno supstituisani aril. Na primer, R<11>može da bude supstituisani ili nesupstituisani fenil. U primerima izvođenja, R<11>može da bude izborno supstituisani aril(C1-6alkil) (kao što je izborno supstituisani benzil).
[0134] Kada Z<1>i R<1>, i/ili Z<2>i R<2>obrazuju
može da bude N-vezani estar alfa-amino kiseline. N-vezani estri alfa-amino kiselina su ovde opisani. U primerima izvođenja,
može da bude
U primerima izvođenja,
može da bude
U primerima izvođenja, R<1>može da bude
pri čemu Z<1>može da bude NH; i R<2>može da bude izborno supstituisani aril (na primer, izborno supstituisani fenil), i obrazuje aril fosfonamidatni prolek. U primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) može da bude fosforodiamidatni prolek, pri čemu R<1>i R<2>oba mogu da budu
,
, pri čemu Z<1>i Z<2>oba mogu da budu -NR<Z>-, kao što je -NH-.
[0135] Kada su Z<1>i/ili Z<2>-NR<Z>-, R<Z>može da bude H (vodonik) ili izborno supstituisani C1-4alkil. U primerima izvođenja, Z<1>i/ili Z<2>mogu da budu -NH-. U primerima izvođenja, Z<1>i/ili Z<2>mogu da budu -N-izborno supstituisani C1-4alkil-. U primerima izvođenja, Z<1>i/ili Z<2>mogu da budu -N-nesupstituisani C1-4alkil-. Na primer, Z<1>i/ili Z<2>mogu da budu -N-metil-, -N-etil-, -N-(n-propil)-, -N-(izo-propil)-, -N-(n-butil)-, -N-(izo-butil)- ili -N-(t-butil)-. U primerima izvođenja, - N-izborno supstituisani C1-4alkil može da bude -N(CH2)-CH(OH)-CH2OH.
[0136] U primerima izvođenja, najmanje jedno od R<1>i R<2>može da bude
U primerima izvođenja, R<1>i R<2>oba mogu da budu
U primerima izvođenja, jedno od R<1>i R<2>može da bude
a drugo od R<1>i R<2>može da bude izborno supstituisani C1-24alkil. U primerima izvođenja, najmanje jedno od Z<1>i Z<2>može da bude -O-. U primerima izvođenja, oba Z<1>i Z<2>mogu da budu -
4
O-. U primerima izvođenja, jedno od Z<1>i Z<2>može da bude -O- i drugo od Z<1>i Z<2>može da bude -NR<Z>-. Primeri prolekova koji uključuju
uključuju sledeće:
[0137] U primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) može da bude nitrofuranilmetil fosfonoamidatni prolek, pri čemu R<1>može da bude
R<2>može da bude -(CH2)3CH2Cl, Z<1>može da bude O, i Z<2>može da bude NCH3. U primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) može da bude nitrofuranilmetil N-dihidroksipropil fosfonoamidatni prolek, pri čemu R<1>može da bude
R<2>može da bude -(CH2)3CH2Cl, Z<1>može da bude O, i Z<2>može da bude -N(CH2)-CH(OH)-CH2OH.
[0138] U primerima izvođenja, R<1>i R<2>mogu da budu isti. U primerima izvođenja, R<1>i R<2>mogu da budu različiti.
[0139] Kao što je ovde opisano, B<1>može da bude prirodna guaninska ili modifikovana guaninska baza. Na primer, B<1>može da bude
pri čemu R<3>može da bude nesupstituisani C1-6alkil ili nesupstituisani C3-6cikloalkil. U primerima izvođenja, R<3>može da bude metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, pentil (ravnog ili razgranatog lanca) ili heksil (ravnog ili razgranatog lanca). U primerima izvođenja, R<3>može da bude ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0140] Primeri jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, uključuju, ali nisu ograničeni na:
4
�
ili farmaceutski prihvatljive soli prethodno navedenog.
[0141] Dodatni primeri formule (I), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, uključuju, ali nisu ograničeni na:
4
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
[0142] U primerima izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
4
pri čemu, R<M>je alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aril(alkil), heteroaril(alkil), (heterociklil)alkil, hidroksi, alkoksi, acil, cijano, halogen, tiokarbonil, O-karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-karboksi, O-karboksi, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, nitro, azido, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalkil, haloalkoksi, trihalometansulfonil, trihalometansulfonamido, amino, mono-supstituisana amino grupa ili di-supstituisana amino grupa. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0143] U primerima izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>definisano prethodno u tekstu. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0144] U primerima izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>definisano prethodno u tekstu. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0145] U primerima izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>definisano prethodno u tekstu. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0146] U primerima izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>definisano prethodno u tekstu. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0147] U primerima izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>definisano prethodno u tekstu. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0148] U primerima izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aril(alkil), heteroaril(alkil), (heterociklil)alkil, hidroksi, alkoksi, acil, cijano, halogen, tiokarbonil, O-karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-karboksi, O-karboksi, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, nitro, azido, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalkil, haloalkoksi, trihalometansulfonil, trihalometansulfonamido, amino, mono-supstituisana amino grupa ili disupstituisana amino grupa. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0149] U primerima izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>definisano prethodno u tekstu. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0150] U primerima izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>definisano prethodno u tekstu. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0151] U primerima izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>definisano prethodno u tekstu. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0152] U primerima izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>definisano prethodno u tekstu. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0153] U primerima izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>definisano prethodno u tekstu. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0154] U primerima izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aril(alkil), heteroaril(alkil), (heterociklil)alkil, hidroksi, alkoksi, acil, cijano, halogen, tiokarbonil, O-karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-karboksi, O-karboksi, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, nitro, azido, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalkil, haloalkoksi, trihalometansulfonil, trihalometansulfonamido, amino, monosupstituisana amino grupa ili disupstituisana amino grupa. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0155] U primerima izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>definisano prethodno u tekstu. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0156] U još jednom primeru izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>definisano prethodno u tekstu. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0157] U primerima izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>definisano prethodno u tekstu. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0158] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
1
pri čemu je R<M>definisano prethodno u tekstu. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0159] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja imaju formulu:
pri čemu je R<M>definisano prethodno u tekstu. Fenil prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta.
[0160] U primerima izvođenja, R<M>u prethodno navedenoj strukturi je nezavisno izabran od alkila, alkoksi, halogena i cijano.
[0161] U primerima izvođenja, R<1>je izborno supstituisani heteroaril, na primer piridin, pirimidin, imidazol, pirol, furan ili tiofen.
[0162] U primerima izvođenja, R<1>je izborno supstituisani aril, uključujući, ali ne ograničeno na, fenil.
[0163] U primerima izvođenja, R<1>je izborno supstituisani aril(C1-4alkil).
[0164] U primerima izvođenja, R<1>je izborno supstituisani heteroaril, na primer piridin, pirimidin, imidazol, pirol, furan ili tiofen i R<2>je -(CHR<4>)a-O-(C1-24alkil ili alkenil). U primerima izvođenja, R<1>je izborno supstituisani aril uključujući, ali ne ograničeno na, fenil i R<2>je -
1 1
(CHR<4>)a-O-(C1-24alkil ili alkenil). U primerima izvođenja, R<1>je izborno supstituisani aril(C1-4alkil) i R<2>je -(CHR<4>)a-O-(C1-24alkil ili alkenil).
[0165] U primerima izvođenja, kada R<1>predstavlja -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, tada Z<2>ne može da bude O i R<2>ne može da bude (supstituisani ili nesupstituisani fenil). U primerima izvođenja, kada R<1>predstavlja -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, tada Z<2>ne može da bude O i R<2>ne može da bude benzil (supstituisani ili nesupstituisani benzil). U primerima izvođenja, kada R<1>predstavlja -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, tada Z<2>ne može da bude O i R<2>ne može da bude vodonik. U primerima izvođenja, kada R<1>predstavlja -(CH2)3-O-(CH2)15CH3, tada Z<2>ne može da bude O i R<2>ne može da bude fenil (supstituisani ili nesupstituisani fenil). U primerima izvođenja, kada R<1>predstavlja - (CH2)3-O-(CH2)15CH3, tada Z<2>ne može da bude O i R<2>ne može da bude benzil (supstituisani ili nesupstituisani benzil). U primerima izvođenja, kada R<1>predstavlja -(CH2)3-O-(CH2)15CH3, tada Z<2>ne može da bude O i R<2>ne može da bude vodonik. U primerima izvođenja, R<1>ne može da bude -(CH2)a-O-C1-24alkil. U primerima izvođenja, humani papilomavirus ne može da bude HPV-16 i/ili HPV-18. U primerima izvođenja, humani papilomavirus ne može da bude HPV-11.
[0166] Bez ograničavanja bilo kojom konkretnom teorijom, moguće je da epitelne ćelije koje se brzo dele ne mogu efikasno da popravljaju virusne prajmere sa PMEG na terminusu. U primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja oslobađaju PMEG veoma sporo čime moderiraju unutarćelijske nivoe PMEG difosfata, aktivnog metabolita koji favorizuje antivirusnu aktivnost i inhibiciju HPV DNK sinteze, dok viši unutarćelijski nivoi PMEG difosfata (koji su rezultat prolekova koji PMEG difosfat u ćeliji oslobađaju brže) dovode do inhibicije ćelijske deobe kod brojnih humanih kancera. Ovde je otkriveno, između ostalog, da anti-proliferativna aktivnost aktivnog metabolita PMEG difosfata može da bude odvojena od antivirusnog delovanja aktivnog metabolita PMEG difosfata tako što se pažljivo bira komponenta proleka kako bi se moderirala stopa oslobađanja aktivnog metabolita u ćeliji.
Farmaceutske kompozicije
[0167] Takođe su prikazane farmaceutske kompozicije koje mogu da uključuju efikasnu količinu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja (npr., jedinjenje formule (I) ili njegov primer izvođenja, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, ekscipijens ili njihova kombinacija. U primerima izvođenja farmaceutska kompozicija može da uključuje jedan dijastereoizomer jedinjenja formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (na primer, jedan dijastereoizomer je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji u koncentraciji većoj od 99% u poređenju sa ukupnom koncentracijom ostalih dijastereoizomera). U primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može da uključuje smešu dijastereoizomera jedinjenja
1 2
formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Na primer, farmaceutska kompozicija može da uključuje koncentraciju jednog dijastereoizomera od > 50%, ≥ 60%, ≥ 70%, ≥ 80%, ≥ 90%, ≥ 95%, ili ≥ 98%, u poređenju sa ukupnom koncentracijom drugih dijastereoizomera. U primerima izvođenja farmaceutska kompozicija uključuje 1:1 smešu dva dijastereoizomera jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0168] Termin "farmaceutska kompozicija" se odnosi na smešu jednog ili više jedinjenja koja su ovde prikazana, sa drugim hemijskim komponentama kao što su razblaživači ili nosači. Farmaceutska kompozicija olakšava primernu jedinjenja na organizam. Farmaceutske kompozicije takođe mogu mogu da se dobijaju reakcijom jedinjenja sa neorganskim ili organskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina i salicilna kiselina. Farmaceutske kompozicije će generalno biti prilagođene specifičnoj predviđenoj ruti primene. Farmaceutska kompozicija je pogodna za primenu kod ljudi i/ili veterinarsku primenu.
[0169] Termin "fiziološki prihvatljiv" definiše nosač, razblaživač ili ekscipijens koji ne poništava biološku aktivnost i svojstva jedinjenja.
[0170] Kako se ovde koristi, "nosač" se odnosi na jedinjenje koje olakšava inkorporaciju jedinjenja u ćelije ili tkiva. Na primer, bez ograničenja, dimetil sulfoksid (DMSO) je nosač koji se obično koristi i koji olakšava preuzimanje mnogih organskih jedinjenja u ćelije ili tkiva subjekta.
[0171] Kako se ovde koristi, "razblaživač" se odnosi na sastojak u farmaceutskoj kompoziciji koji nema farmakološku aktivnost, ali može da bude farmaceutski neophodan ili poželjan. Na primer, razblaživač može da se koristi za povećanje količine snažnog leka čija je masa premala za proizvodnju i/ili primenu. Takođe može da bude tečnost za rastvaranje leka koja se primenjuje injekcijom, gutanjem ili inhalacijom. Uobičajeni oblik razblaživača u stanju tehnike je puferovani vodeni rastvor kao što je, bez ograničenja, fiziološki rastvor puferovan fosfatom koji imitira sastav ljudske krvi.
[0172] Kako se ovde koristi, "ekscipijens" se odnosi na inertnu supstancu koja se dodaje farmaceutskoj kompoziciji da bi se kompoziciji obezbedila, bez ograničenja, voluminoznost, konzistencija, stabilnost, sposobnost vezivanja, lubrikacija, sposobnost dezintegracije itd. "Razblaživač" je vrsta ekscipijensa.
[0173] Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu da se primenjuju kod pacijenta koji je čovek same po sebi, ili u farmaceutskim kompozicijama gde su pomešane sa drugim aktivnim sastojcima, kao u kombinovanoj terapiji, ili sa nosačima, razblaživačima, ekscipijensima ili
1
njihovim kombinacijama. Pravilno formulisanje zavisi od odabrane rute primene. Tehnike za formulisanje i primenu ovde opisanih jedinjenja su poznate stručnjacima u oblasti.
[0174] Ovde prikazane farmaceutske kompozicije mogu da se proizvedu na način koji je po sebi poznat, na primer, pomoću konvencionalnih postupaka mešanja, rastvaranja, granulisanja, pravljenja dražeja, levigiranja, emulgovanja, inkapsuliranja, hvatanja ili tabletiranja. Pored toga, aktivni sastojci su sadržani u količini koja je efikasna u postizanju svoje predviđene namene. Mnoga od jedinjenja koja se koriste u ovde prikazanim farmaceutskim kombinacijama mogu da budu obezbeđena kao soli sa farmaceutski kompatibilnim komplemetarnim jonima.
[0175] U stanju tehnike postoji više tehnika za primenu jedinjenja uključujući, ali ne i ograničeno na, oralnu, rektalnu, topikalnu, aerosolnu, injekcionu i parenteralnu isporuku, uključujući intramuskularne, potkožne, intravenske, intramedularne injekcije, intratekalne, direktne intraventrikularne, intraperitonealne, intranazalne, intravaginalne i intraokularne injekcije.
[0176] Jedinjenje se takođe može primeniti na lokalni, a ne sistemski način, na primer, primenom jedinjenja direktno na inficirano područje. Jedinjenje se može primeniti kao gel, krema i/ili supozitorija. Pored toga, jedinjenje može da se primeni u depo formulaciji ili formulaciji sa produženim oslobađanjem (na primer, kao nanočestice i/ili intravaginalni prsten). Dalje, jedinjenje može da se primeni u ciljanom sistemu za isporuku leka, na primer, u lipozomu koji je obložen tkivno-specifičnim antitelom. Lipozomi će biti usmereni na, i selektivno preuzeti od strane organa.
[0177] Kompozicije mogu, po želji, da budu prezentovane u pakovanju, aplikatoru ili uređaju za doziranje koji može da sadrži jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže aktivni sastojak. Pakovanje može na primer da sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. Pakovanje ili uređaj za doziranje mogu da budu praćeni uputstvima za primenu. Pakovanje ili dozator takođe mogu da budu praćeni obaveštenjem koje je u vezi sa kontejnerom, i to u obliku koji je propisala državna agencija koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih proizvoda, a to obaveštenje odražava odobrenje agencije za oblik leka za humanu ili veterinarsku primenu. Takvo obaveštenje, na primer, može da bude označavanje koje odobrava SAD Uprava za hranu i lekove, za lekove na recept, ili odobreno uputstvo za upotrebu proizvoda. Kompozicije koje mogu da uključuju ovde opisano jedinjenje formulisano u kompatibilnom farmaceutskom nosaču takođe mogu da se pripremaju, stavljaju u odgovarajući kontejner i obeležavaju za lečenje naznačenog stanja.
1 4
Sinteza
[0178] Jedinjenja formule (I) i ona koja su opisana u ovom dokumentu mogu da se pripreme na različite načine. Opšti putevi sinteze do jedinjenja formule (I) i neki primeri polaznih materijala upotrebljenih za sintezu jedinjenja formule (I) prikazani su na šemama 1 i 2, i opisani u ovom dokumentu. Putevi koji su prikazani i opisani u ovom dokumentu su samo ilustrativni i nisu namenjeni, niti ih treba tumačiti tako da ograničavaju obim patentnih zahteva na bilo koji način. Stručnjaci će biti u stanju da prepoznaju modifikacije opisanih sinteza i da osmisle alternativne puteve na osnovu ovde opisanih prikaza; sve takve modifikacije i alternativni putevi su obuhvaćeni obimom patentnih zahteva.
[0179] Kao što je prikazano na šemi 1, aciklični nukleozid fosfonat može da bude kuplovan sa R<1>-LG i/ili R<2>-LG, pri čemu LG predstavlja pogodne odlazeće grupe (na primer, Cl). Alternativno, OH grupe vezane za fosfor mogu da se transformišu i zatim zamene sa R<1>i/ili R<2>. Na primer, vodonici OH grupa mogu da se transformišu u jone alkalnih metala, kao što je Na+ (prikazano kao R' na šemi 1). Stručnjacima su poznati postupci za kuplovanje acikličnog nukleozid fosfonata. Za primere, pogledajte postupke koji su opisani i na koje se poziva u Pradere, U. et al., Chem. Rev., 2014, 114:9154-9218.
Primeri
[0180] Jedinjenja koja su izvan obima patentnih zahteva su referentna jedinjenja. Ovo obuhvata primere 1-20, 23-38 koji predstavljaju samo referentne primere.
Primer 1. 9-[(2-fosfonometoksi)etil]-2-amino-6-hloropurin, so tributilamina (7)
[0181] Jedinjenje 6 je pripremljeno kao što je prikazano na šemi A i pretvoreno u fosfonsku kiselinu (6-a) obradom bromotrimetilsilanom, praćenom hidrolizom. Detaljni postupci su opisani u Holy, A. et al. J. Med. Chem. (1999) 42(12):2064-2086. Da bi se pripremilo jedinjenje 7, balon od 1 L opremljen je magnetnom mešalicom, ulazom za azot, i levkom za dodavanje. Dodato je
1
jedinjenje 6-a (18.8 g, 61 mmol) i N,N-DMF (200 mL), i dobijena gusta suspenzija je mešana. Ukapavan je tributilamin (14.9 mL, 62 mmol) tokom 15-20 minuta. Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je toluen (470 mL), i mešanje je nastavljeno 30-40 minuta. Dodate su klice kristala (50 mg) jedinjenja 7. Smeša je mešana 5 h, nakon čega je staložena čvrsta supstanca filtrirana. Čvrsta supstanca je oprana toluenom (150 mL) i sušena pod vakuumom tokom nekoliko časova da bi se dobilo jedinjenje 7 (25.6 g, 85% prinosa) kao prljavo-beli prah. Čvrsta supstanca je analizirana pomoću<1>H NMR i<31>P NMR spektroskopije.
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.45 (d, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.26 (septet, 2H), 0.87 (t, 3H).
[0182] Utvrđeno je da su spektri u skladu sa jedinjenjem 7.
Primer 2. 9-[(2-fosfonometoksi)etil]guanin (PMEG, 9)
[0183] Jedinjenje 9 je pripremljeno kiselom hidrolizom jedinjenja 6, kao što je prikazano na šemi B. Jedinjenje 6 (4.95 g, 12.6 mmol) rastvoreno je u 80% vod. CH3COOH. Smeša je mešana i zagrevana na refluksu 3 h. Smeša je zatim ohlađena. Rastvarač je uparen pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 8 kao prljavo-beli prah, koji je osušen u vakuumskoj peći na 45 °C. Jedinjenje 8 je rastvoreno u CH3CN (30 mL), obrađeno bromotrimetilsilanom (11.6 g, 76 mmol) i mešano preko noći. Smeša je uparena pod vakuumom. Ostatku je dodata smeša voda/mrvljeni led (50 mL). Gusta suspenzija je mešana 1 h, i precipitat je sakupljen filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje 9 (PMEG, 3.1 g, 85% prinosa). Dodatni detalji pripreme PMEG opisani su u Holy, A. et al. J. Med. Chem. (1999) 42(12):2064-2086.
1
Primer 3. Oktadeciloksietil PMEG (ODE-PMEG, 11)
[0184] Postupak A: Jedinjenje 11 je pripremljeno esterifikacijom jedinjenja 7 prema šemi C. Balon od 1 L opremljen je magnetnom mešalicom, zatim su dodati jedinjenje 7 (21.7 g, 44 mmol), 2-oktadeciloksietanol (ODE-OH, 14.2 g, 45 mmol) i anhidrovani N,N-DMF (300 mL). Smeša je mešana i (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PYBOP<®>, 35 g, 67.5 mmol) je podeljen u pet jednakih porcija (7 g svaka), a zatim je svaka porcija dodata u intervalima od po 30 minuta. Nakon dodavanja PYBOP<®>, dodati su diizopropiletilamin (DIEA, 5.8 g, 45 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (HOBt, 3.0 g, 22.5 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na 22-25 °C, i tok reakcije je praćen pomoću TLC (70:30:3:3 CHCl3: MeOH: konc. NH4OH: H2O) na pločama silika gela (Analtech, UNIPLATES™ Silika gel G, 250 mikrona). Nakon što je procenjeno da je reakcija završena (16-20 h), reakciona smeša je polako izlivena u mešanu kiselu smešu sačinjenu od konc. HCl (10 mL), vode (750 mL) i zdrobljenog leda (750 mL). Mešanje je nastavljeno 10 minuta. Staložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana hladnom vodom (2 x 100 mL) i osušena pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 10 (32.7 g). Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem proizvoda pomoću CH2Cl2:MeOH u odnosu 90:10, kako bi se dobilo jedinjenje 10 (9.5 g, 30.7% prinosa).
[0185] Reakcioni balon od 1 L je opremljen magnetnom mešalicom i kondenzatorom. Dodato je jedinjenje 10 (9.5 g, 13.5 mmol), sirćetna kiselina (240 mL) i voda (60 mL). Rezultujuća smeša je mešana i zagrevana do refluksa. Tok reakcije praćen je pomoću TLC (70:30:3:3 CHCl3: MeOH: konc. NH4OH: H2O) na pločama silika gela (Analtech, UNIPLATES™ Silika gel G, 250 mikrona) upotrebom UV lampe i karbonizacijom. Nakon što je reakcija završena (3.5 h),
1
reakciona smeša je ohlađena do 5 °C, mešana 2 h i filtrirana. Proizvod je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 11 (7.5 g). Sirovi proizvod je prekristalizovan u smeši izopropanol:voda u odnosu 80:20. Posle obrade ugljenikom za dekoloraciju, filtrat je ostavljen da se ohladi do sobne temperature (RT), a zatim u ledenom kupatilu. Staložena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 11 (6.2 g, 78%) kao prljavo-beli prah.
[0186] Postupak B: Oktadeciloksietil 9-[2-(fosfonometoksi)etil]guanin (ODE-PMEG) je pripremljen u skladu sa postupkom opisanim u Valiaeva, N. et al.; Antiviral Research (2006) 72:10-19.
Primer 4. Benzil PMEG (Bn-PMEG, 13)
[0187] Jedinjenje 13 je pripremljeno esterifikacijom jedinjenja 7 benzil alkoholom prema šemi D. Balon od 100 mL je opremljen magnetnom mešalicom, zatim je dodato jedinjenje 7 (2.0 g, 4 mmol), benzil alkohol (860 mg, 8 mmol) i anhidrovani N,N-DMF (30 mL). Smeša je mešana. (Benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PYBOP<®>, 3.2 g, 6 mmol) je podeljen u pet jednakih porcija (640 mg svaka), a zatim je svaka porcija dodata u intervalima od po 30 minuta. Nakon dodavanja PYBOP<®>, dodati su diizopropiletilamin (DIEA, 516 mg, 4 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (HOBt, 270 mg, 2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 22-25 °C, i tok reakcije je praćen pomoću TLC (70:30:3:3 CHCl3: MeOH: konc. NH4OH: H2O) na pločama silika gela (Analtech, UNIPLATES™ Silika gel G, 250 mikrona). Kada je ocenjeno da je reakcija završena (16-20 h), reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je
1
prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem proizvoda smešom CH2Cl2:MeOH u odnosu 55:45 da bi se dobilo jedinjenje 12 (840 mg).
[0188] Reakcioni balon od 100 mL opremljen je magnetnom mešalicom i kondenzatorom. Dodato je jedinjenje 12 (840 mg), sirćetna kiselina (24 mL) i voda (6 mL). Rezultujuća smeša je mešana i zagrevana do refluksa. Tok reakcije je praćen pomoću TLC (70:30:3:3 CHCl3:MeOH:konc. NH4OH:H2O) na pločama silika gela (Analtech, UNIPLATES™ Silika gel G, 250 mikrona) upotrebom UV lampe i karbonizacijom. Nakon što je reakcija završena (3 h), reakciona smeša je uparena pod vakuumom. Proizvod je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 13 (7.5 g). Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem proizvoda smešom CH2Cl2:MeOH u odnosu 50:50 kako bi se dobilo prečišćeno jedinjenje 13 (620 mg) kao prljavo-beli prah.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3+metanol) δ 7.87(s, 1 H) 7.20 - 7.36 (m, 5 H) 4.92 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 4.17 (br. s., 2 H) 3.78 (br. s., 2 H) 3.66 (d, J=8.07 Hz, 2 H).
Primer 5. 1-O-Oktadecil-2-O-benzil-sn-gliceril PMEG (ODBG-PMEG, 14)
[0189]
[0190] ODBG-PMEG je pripremljen esterifikacijom jedinjenja 7 sa 1-O-oktadecil-2-O-benzilsn-glicerolom (ODBG-OH). Balon od 500 mL je opremljen magnetnom mešalicom, zatim je dodato jedinjenje 7 (9.0 g, 18.25 mmol), ODBG-OH (20.7 mmol) i anhidrovani N,N-DMF (200
1
mL). Smeša je mešana i (benzotriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PYBOP<®>, 15.6 g, 30 mmol) je podeljen u 3 jednake porcije (5.2 g svaka), a zatim je svaka porcija dodata u intervalima od po 30 minuta. Nakon dodavanja PYBOP<®>, dodat je diizopropiletilamin (DIEA, 2.6 g, 20 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (HOBt, 1.2 g, 9 mmol). Reakciona smeša je mešana na 22-25 °C, i tok reakcije je praćen pomoću TLC (70:30:3:3 CHCl3: MeOH: konc. NH4OH: H2O) na pločama silika gela (Analtech, UNIPLATES™ Silika gel G, 250 mikrona). Kada je ocenjeno da je reakcija završena (16-20 h), reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem proizvoda smešom CH2Cl2:EtOH u odnosu 80:20 kako bi se dobio esterifikovani intermedijer (7.5 g, 50% prinosa).
[0191] Reakcioni balon od 500 mL je opremljen magnetnom mešalicom i kondenzatorom. Dodat je esterifikovani intermedijer iz prethodnog koraka (7.5 g), sirćetna kiselina (80 mL) i voda (20 mL). Rezultujuća smeša je mešana i zagrevana do refluksa. Tok reakcije je praćen pomoću TLC (70:30:3:3 CHCl3:MeOH:konc. NH4OH:H2O) na pločama silika gela (Analtech, UNIPLATES™ Silika gel G, 250 mikrona) upotrebom UV lampe i karbonizacijom. Nakon što je reakcija završena (3 h), reakciona smeša je uparena pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem proizvoda smešom CH2Cl2:MeOH u odnosu 80:20 kako bi se dobilo jedinjenje 14 (5.2 g, 81% prinosa) kao prljavo-beli prah.
Primer 6. Aciloksialkil estar 9-[2-(fosfonometoksi)etil]-guanina
[0192] Aciloksialkil estri PMEG su pripremljeni upotrebom postupaka sličnih onima opisanim kod Srivasta, et al. Bioorg. Chem. (1984) 12:118-129 i Starrett et al. J. Med. Chem. (1994) 37 1857-1864. Tipičan pristup sintezi opisan je na šemi E.
11
Primer 7. (5-Metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil estar 9-[2-(fosfonometoksi)-etil]guanina
[0193] 9-[2-(Fosfonometoksi)etil]-guanin (PMEG) je neutralizovan 1M rastvorom metanolnog tetrabutilamonijum bromida u MeOH. Rastvor je uparen i ko-destilovan sa EtOH i toluenom. Ostatak je rastvoren u anhidrovanom DMF i obrađen (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil bromidom na RT tokom 4 dana prema proceduri za pripremu odgovarajućih prolekova adefovira (videti Tichý et al., Bioorg. & Med. Chem. (2011) 19(11):3527-3539.
Primer 8. S-aciltioetil (SATE) estri PMEG
[0194] Opšta procedura za sintezu (S-aciltioetil) (SATE) estara PMEG prikazana je na šemi G. Procedure su analogne onim opisanim za pripremu SATE estara adefovira u Benzaria, S. et al., J. Med. Chem. (1996) 39(25):4958-4965.
Primer 9. Bis[S-2-hidroksietilsultidil)-2-tioetil] estri PMEG
[0195] Bis[S-2-hidroksietilsulfidil)-2-tioetil] estri PMEG (šema H) pripremljeni su prema sličnim procedurama kao što su one prikazane u Puech, F. et al. Antiviral Research (1993) 22:155-174.
Primer 10. Aril fosfonoamidatni prolekovi PMEG
[0196] Aril fosfonoamidatni prolekovi PMEG pripremljeni su prema procedurama sličnim onim koje su prikazane u U.S.8,088,754. Primeri su prikazani ispod u tekstu.
[0197] Sinteza 9-[2-(feniloksi-(etoksi-L-alaninil))-fosfonometoksi)etil]guanina:
[0198] U rastvor diizopropil PMEG (1.0 g, 3 mmol) u suvom acetonitrilu (30 mL), dodat je bromotrimetilsilan (2.3 g, 15 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarači su zatim uklonjeni pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u anhidrovanom Et3N (6 mL) i dodati su piridin (25 mL), L-alanin etil estar HCl (0.69 g, 4.5 mmol) i fenol (0.42g, 4.5 mmol). U reakciju je dodat rastvor Aldrithiol-2 (4.0 g, 18 mmol ekv.) i Ph3P (4.7 g, 18 mmol) u anhidrovanom piridinu (30 ml). Rezultujuća smeša je zagrevana do 50 °C i mešana 3 časa. Nakon hlađenja, rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je adsorbovan na silika gelu. Proizvod je izdvojen kao smeša dijastereomera fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 do 5% MeOH u dihlorometanu (410 mg, 29%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10.65 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 6H), 6.52 (s, 4H), 5.71 (t, 4H), 5.64 (t, 4H), 4.15 - 4.11 (m, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.07 (q, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.13 (t, 6H). MS (ESI) 465.20 [M+H]+, 487.19 [M+Na]+, 509.17 M-H+2Na]+.
Primer 11. Bis(fosfonoamidatni) prolekovi PMEG
11
[0199] Bis(fosfonoamidatni) prolekovi PMEG pripremljeni su prema procedurama sličnim onim prikazanim u U.S.8,088,754. Primeri su dati u nastavku teksta.
[0200] Jedinjenje 9-[2-(bis-(etiloksi-L-alaninil)-fosfonometoksi)etil]guanin, prikazano iznad, pripremljeno je kao što je opisano u Lansa, P. et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46:3748-3754.
Primer 12. Ciklični 1-aril-1,3-propanil estri PMEG
[0201] Ciklični 1-aril-1,3-propanil estri PMEG pripremljeni su prema procedurama sličnim onim datim u Reddy, et al., J. Med. Chem. (2008) 51:666-676. Opšta procedura za pripremu cikličnih 1-aril-1,3-propanil estara PMEG prikazana je na šemi I.
Primer 13. Ciklozal estri PMEG
[0202] Ciklozal estri PMEG pripremljeni su prema procedurama sličnim onim datim u Meier, C. et al., J. Med. Chem. (2005) 48:8079-8086. Opšta procedura za pripremu ciklozal estara PMEG prikazana je na šemi J.
Primer 14. Nitrofuranilmetil prolekovi PMEG
[0203] Nitrofuranilmetil fosfonoamidatni derivati PMEG se sintetišu sekvencijalnom esterifikacijom jedinjenja 7 sa 5-nitrofurfuril alkoholom i N-metil-N-4-hlorobutilaminom kao što je prikazano na šemi K. Pokazalo se da nitrofuranilmetil grupu (Tobias, S. C. et al., Mol. Pharmaceutics (2004) 1:112-116) ćelije lako preuzimaju, a zatim se ona intracelularno cepa enzimom reduktazom, što zauzvrat dovodi do stvaranja intermedijarnog hlorobutil fosfonoamidata. Ciklizacija intermedijera nukleofilnim napadom atoma azota formira N-fosfonotrialkil amonijumske vrste koje mogu da daju nemaskirani fosfonat PMEG nakon hidrolize.
Primer 15. Sinteza ODE-(4-Me-Bn)-PMEG
11
[0205] U osušeni balon okruglog dna od 100 mL odmereni su ODE-PMEG (150 mg, 0.26 mmol), 4-metilbenzil alkohol (70 mg, 0.52 mmol) i (1H-bentriazol-1-iloksi)-tripirolidinofosfonijum heksafluorid (PyBOP, 200 mg, 0.4 mmol). Zatim su dodati anhidrovani N,N-dimetilformamid (5 mL) i diizopropiletilamin (0.1 mL, 0.52 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom do ulja. Ostatak je adsorbovan na silika gelu i proizvod je izolovan hromatografijom na koloni silika gela (eluent: 0 do 10% MeOH u dihlorometanu) da bi se dobio ODE-(4-Me-Bn)-PMEG kao prljavobela čvrsta supstanca slična vosku. (60 mg, 33% prinosa).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3+metanold4) δ 7.64 (s, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 2 H) 5.04 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 2 H) 4.19 (t, J=4.95 Hz, 2 H) 4.12 (m, 2 H) 3.82 - 3.87 (m, 2 H) 3.55 - 3.59 (m, 2 H) 3.43 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 3.35 (dt, J=3.30, 1.65 Hz, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 1.49 - 1.60 (m, 2 H) 1.16 - 1.37 (m, 30 H) 0.86 (t, J=7Hz, 3H). MS (ESI): 690.67 (M+H)+, 712.53 (M+Na)+, 734.51(M+2Na-H)+.
Primer 16. Sinteza ODE-(3-F-4-OMe-Bn)-PMEG
[0206]
[0207] ODE-(3-F-4-OMe-Bn)-PMEG je pripremljen postupkom iz primera 4, upotrebom 3-fluoro-4-metoksibenzil alkohola. Proizvod je dobijen kao čvrsta supstanca slična vosku (100 mg, 52%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3+ metanol-d4) δ 7.65 (s, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 2 H) 6.96 - 7.05 (m, 1 H) 5.00 (dd, J=8.80, 1.83 Hz, 2 H) 4.21 (t, J=5.13 Hz, 2 H) 4.14 (m, 2 H) 3.81 - 3.93 (m, 2 H) 3.59 (dd, J=4.95, 3.85 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 1.49 - 1.60 (m, 2 H) 1.07 - 1.45 (m, 30 H) 0.86 (t, J=7Hz, 3H). MS (ESI): 724.56 (M+H)+, 746.49 (M+Na)+.
11
Primer 17. Sinteza ODE-(3-Cl-4-OMe-Bn)-PMEG
[0208]
[0209] ODE-(3-Cl-4-OMe-Bn)-PMEG je pripremljen postupkom iz primera 4, upotrebom 3-hloro-4-metoksibenzil alkohola. Proizvod je dobijen kao čvrsta supstanca slična vosku (90 mg, 46%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3+metanol-d4) δ ppm 7.66 (s., 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.38 -7.42 (m, 1 H) 7.40 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 4.95 - 5.05 (m, 2 H) 4.21 (t, J=5.13 Hz, 2 H) 4.11 - 4.17 (m, 2 H) 3.87-3.91 (m, 2 H) 3.84 - 3.89 (m, 2 H) 3.58 (dd, J=4.95, 3.85 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 1.51 - 1.59 (m, 2 H) 1.06 - 1.45 (m, 30 H) 0.89 (t, J=7Hz, 3 H). ). MS (ESI): 740.52 (M+H)+, 762.47 (M+Na)+.
Primer 18. Sinteza ODE-(3-F-Bn)-PMEG
[0210]
[0211] ODE-(3-F-Bn)-PMEG je pripremljen postupkom iz primera 4, upotrebom 3-fluorobenzil alkohola. Proizvod je dobijen kao prljavo-bela čvrsta supstanca (80 mg, 44%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3+ metanol-d4) δ 7.64 (s, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 6.97 - 7.19 (m, 2 H) 5.03 - 5.16 (m, 2 H) 4.11 - 4.25 (m, 4 H) 3.84 - 3.95 (m, 2 H) 3.55 - 3.65 (m, 2 H) 3.41 - 3.49 (m, 4 H) 3.35 (s, 3 H) 1.49 - 1.61 (m, 2 H) 1.07-1.39 (m, 30 H) 0.88 (t, J=7Hz, 3 H). MS (ESI): 694.45 (M+H)+, 716.44 (M+Na)+, 738.44(M+2Na-H)+.
11
Primer 19. Sinteza ODE-(3-Cl-Bn)-PMEG
[0212]
[0213] ODE-(3-Cl-Bn)-PMEG je pripremljen postupkom iz primera 4, upotrebom 3-hlorobenzil alkohola. Proizvod je dobijen kao prljavo-bela čvrsta supstanca (80 mg, 42%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3+metanol-d4) δ 7.63 (s, 1 H) 7.45 (t, J=6.42 Hz, 1 H) 7.23 - 7.41 (m, 3 H) 5.06 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 4.17-4.21 (m, 4 H) 3.80 - 3.94 (m, 4 H) 3.59 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.36 (s, 4 H) 1.50-1.56 (m, 2 H) 1.11-1.24 (m, 30 H) 0.88 (t, J=6.78 Hz, 3 H). MS (ESI) [M+H]+ 710.46, [M+Na]+ 732.43.
Primer 20. Sinteza ODE-(3-pikolil)-PMEG
[0214]
[0215] ODE-(3-pikolil)-PMEG je pripremljen postupkom iz primera 4, upotrebom 3-piridinmetanola. Proizvod je dobijen kao prljavo-bela čvrsta supstanca (110 mg, 40%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3+metanol-d4) δ 7.60 (s, 1 H) 7.40-7.42 (m, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 3 H) 5.16 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 4.15-4.20 (m, 4 H) 3.86 - 3.95 (m, 4 H) 3.56 - 3.60 (m, 2 H) 3.41 - 3.49 (m, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 1.50-1.56 (m, 2 H) 1.11-1.24 (m, 30 H) 0.88 (t, J=6.78 Hz, 3 H). MS (EI): 677.46 (M+H)+, 699.47 (M+Na)+, 721.41(M+2Na-H)+.
Primer 21. Analiza HPV niskog rizika i visokog rizika
11
[0216] Plazmid koji sadrži oridžin replikacije niskorizičnog ili visokorizičnog HPV je kotransfektovan sa homolognim vektorima ekspresije proteina E1 i E2 u ćelije HEK 293. Nakon 4 h od transfekcije ćelije su tretirane razblaženjima ispitivanog jedinjenja i zatim inkubirane 48 h. Replikacija plazmida sa oridžinom replikacije HPV detektovana je nakon digestije pomoću DpnI i egzonukleaze III da bi se uklonili nereplikovani transfektovani plazmidi. Preostala replikovana DNK je kvantifikovana kvantitativnom PCR metodom u realnom vremenu (qPCR). U paralelnom eksperimentu citotoksičnost za neinficirane ćelije je određena metodom isključivanja pomoću tripan plavog ili CELLTITER-GLO<®>da bi se pronašla koncentracija koja je smanjila broj živih ćelija za 50% (CC50). Vrednosti CC50 su određene metodom isključivanja pomoću tripan plavog ili CELLTITER-GLO<®>i izračunat je indeks selektivnosti (Indeks selektivnosti (SI) = CC50/EC50). Ispitivani niskorizični HPV bio je HPV-11, a ispitivani visokorizični HPV je HPV-16 i HPV-18.
[0217] Rezultati su dati u tabeli A i tabeli B u nastavku teksta. Kao što je prikazano u tabeli A, jedinjenja formule (I) su aktivna protiv oba, niskorizičnog, kao i visokorizičnog HPV.
Tabela A
[0218] Rezultati su dati u tabeli B. Kao što je prikazano u tabeli B, jedinjenja formule (I) su aktivna protiv oba, niskorizičnog, kao i visokorizičnog HPV.
Tabela B. Antivirusna aktivnost protiv HPV-11 u ćelijama HEK-293
11
Primer 22. Analiza citotoksičnosti:
[0219] Analiza citotoksičnosti u ćelijama HEK-293. Testovi citotoksičnosti se izvode uporedo sa svakim antivirusnim testom upotrebom iste ćelijske linije i medijuma da bi se obezbedila ista izloženost jedinjenju. Za ispitivanje antivirusnih svojstava protiv HPV11 u ćelijama HEK-293, transfektovane ćelije su zasejane na ploče u duplikatu. Nakon izlaganja od 2 časa, pripremaju se razblaženja jedinjenja i na ploči za određivanje antivirusne aktivnosti i na ploči-duplikatu za određivanje citotoksičnosti. Nakon 48 h od dodavanja jedinjenja, CELLTITER-GLO<®>(Promega) se dodaje u svaki bunarčić i luminiscencija se određuje na luminometru. Koncentracije jedinjenja dovoljne da smanje vijabilnost ćelija za 50% izračunavaju se iz eksperimentalnih podataka (vrednosti CC50).
[0220] Analiza citotoksičnosti u primarnim humanim fibroblastima prepucijuma. Citotoksičnost je takođe procenjena u humanim fibroblastima prepucijuma (HFF) pošto su one visoko osetljiv indikator toksičnosti u standardnom testu sa 7 d izloženosti jedinjenju. Ukupno 4000 ćelija/bunarčiću je zasejano u ploče sa 384 bunarčića u medijumu za ćelijsku kulturu koji sadrži 2% fetalnog goveđeg seruma i antibiotike. Nakon 24h inkubacije, 5-struka razblaženja jedinjenja su napravljena u bunarčićima u duplikatu direktno u pločama koje sadrže monoslojeve HFF ćelija. Nakon 7 dana od dodavanja jedinjenja, reagens CellTiter-Glo se dodaje u svaki bunarčić i rezultujuća luminiscencija se meri na luminometru da bi se procenio broj živih ćelija u svakom bunarčiću. Podaci se zatim koriste za izračunavanje vrednosti CC50. Podaci su prikazani u tabeli 2 ispod.
Tabela 2. Rezultati citotoksičnosti (CellTiter-Glo)
12
Primer 23. Sinteza 9-[(2-fosfonometoksi)etil)-2-amino-6-metoksipurina, soli tributilamina, 1, alternativni naziv: ((2-(2-amino-6-metoksi-9H-purin-9-il)etoksi)metil)fosfonska kiselina, so tributilamina
[0221]
[0222] Iznad prikazana šema daje šemu hemijske sinteze za dobijanje 9-[(2-fosfonometoksi)etil]-2-amino-6-metoksipurina, soli tributilamina.
Primer 24. Sinteza oktadeciloksietil 9-[(2-fosfonometoksi)etil]6-O-Me-guanina
[0223]
[0224] Iznad prikazana šema daje šemu hemijske sinteze za dobijanje 9-[(2-fosfonometoksi)etil]6-O-Me-guanina.
Primer 25. Sinteza benzil 9-[(2-fosfonometoksi)etil]6-O-Me-guanina
[0225]
[0226] Iznad prikazana šema daje šemu hemijske sinteze za dobijanje benzil 9-[(2-fosfonometoksi)etil]6-O-Me-guanina.
Primer 26. Sinteza 1-O-oktadecil-2-O-benzil-sn-gliceril 9-[(2-fosfono-metoksi)etil]6-O-Meguanina
[0227]
[0228] Iznad prikazana šema daje šemu hemijske sinteze za dobijanje 1-O-oktadecil-2-O-benzilsn-gliceril 9-[(2-fosfono-metoksi)etil]6-O-Me-guanina.
Primer 27. Sinteza (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-ilmetil hidrogen ((2-(2-amino-6-metoksi-9H-purin-9-il)etoksi)metil)fosfonata.
[0229]
[0230] Iznad prikazana šema daje šemu hemijske sinteze za dobijanje (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil hidrogen ((2-(2-amino-6-metoksi-9H-purin-9-il)etoksi)metil) fosfonata.
Primer 28. Sinteza S,S’-(((((2-(2-amino-6-metoksi-9H-purin-9-il)etoksi)metil)fosforil) bis(oksi))bis(etan-2,1-diil)) dietantioata
[0232] Iznad prikazana šema daje šemu hemijske sinteze za dobijanje S,S’-(((((2-(2-amino-6-metoksi-9H-purin-9-il)etoksi)metil)fosforil)bis(oksi))bis(etan-2,1-diil)) dietantioata.
Primer 29. Sinteza bis(2-((2-hidroksietil)sulfinotioil)etil) ((2-(2-amino-6-metoksi-9H-purin-9-il)etoksi)metil)fosfonata
[0233]
[0234] Iznad prikazana šema daje šemu hemijske sinteze za dobijanje bis(2-((2-hidroksietil)sulfinotioil)etil)((2-(2-amino-6-metoksi-9H-purin-9-il)etoksi)metil) fosfonata.
Primer 30. Sinteza 2-amino-9-(2-((4-(3-hlorofenil)-2-oksido-1,3,2-dioksafosfinan-2-il)metoksi)etil)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona
[0235]
[0236] Iznad prikazana šema daje šemu hemijske sinteze za dobijanje 2-amino-9-(2-((4-(3-hlorofenil)-2-oksido-1,3,2-dioksafosfinan-2-il)metoksi)etil)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona.
12
Primer 31. Sinteza 2-((2-(2-amino-6-hidroksi-9H-purin-9-il)etoksi)metil)-8-(terc-butil)-4H-benzo[d][1,3,2]dioksafosfinin 2-oksida
[0237]
[0238] Iznad prikazana šema daje šemu hemijske sinteze za dobijanje 2-((2-(2-amino-6-hidroksi-9H-purin-9-il)etoksi)metil)-8-(terc-butil)-4H-benzo[d] [1,3,2]dioksafosfinin 2-oksida.
Primer 32. Sinteza (5-nitrofuran-2-il)metil P-((2-(2-amino-6-metoksi-9H-purin-9-il)etoksi)metil)-N-(4-hlorobutil)-N-metilfosfonamidata
[0239]
[0240] Iznad prikazana šema daje šemu hemijske sinteze za dobijanje (5-nitrofuran-2-il)metil P-((2-(2-amino-6-metoksi-9H-purin-9-il)etoksi)metil)-N-(4-hlorobutil)-N-metilfosfonamidata.
Primer 33. Sinteza dibenzil PMEG
[0241] Dibenzil PMEG može da se pripremi iz benzil PMEG, primer 4, kao što je ilustrovano u nastavku.
Primer 34. Sinteza dibenzil 9-[(2-fosfonometoksil)etil] 6-OMe-guanina
[0242] Dibenzil 9-[(2-fosfonometoksil)etil] 6-OMe-guanin može da se pripremi iz 9-[(2-fosfonometoksi)etil]-2-amino-6-metoksipurina, soli tributilamina (primer 23).
Primer 35. Sinteza oktadeciloksietil benzil 9-[(2-fosfonometoksil)etil] 6-OMe-guanina
[0243] Jedinjenje oktadeciloksietil benzil 9-[(2-fosfonometoksil)etil] 6-OMe-guanin može da se pripremi iz 9-[(2-fosfonometoksi)etil]-2-amino-6-metoksipurina, soli tributilamina (primer 23) kao što je ilustrovano u nastavku.
Primer 36. Sinteza heksadeciloksipropil benzil 9-[(2-fosfonometoksil)etil] 6-OMe-guanina
12
[0244] Jedinjenje heksadeciloksipropil benzil 9-[(2-fosfonometoksil)etil] 6-OMe-guanin može da se pripremi iz 9-[(2-fosfonometoksi)etil]-2-amino-6-metoksipurina, soli tributilamina (primer 23) kao što je ilustrovano u nastavku.
Primer 37. Sinteza proleka nitrofuranilmetil PMEG
[0245] Benzil PMEG se obradi 5-nitrofurfuril alkoholom, ByBOP, diizopropiletilaminom, i N,N-dimetilformamidom tokom 18 časova na sobnoj temperaturi kao što je ilustrovano u nastavku.
Primer 38. Sinteza proleka nitrofuranilmetil benzila
[0246] Jedinjenje benzil 9-[(2-fosfonometoksil)etil] 6-OMe-guanin se obrađuje 5-nitrofurfuril alkoholom, ByBOP, diizopropiletilaminom, i N,N-dimetilformamidom tokom 18 časova na sobnoj temperaturi, kao što je ilustrovano u nastavku.
12
Primer 39. Sinteza 9-[2-(benziloksi-(etoksi-D-alanil)-fosfonometoksil)etil]guanina
[0247] Jedinjenje 9-[2-(benziloksi-(etoksi-D-alanil)-fosfonometoksil)etil] guanin se sintetiše kao što je ilustrovano u nastavku.
Primer 40. Sinteza 9-[2-(benziloksi-(etoksi-L-alanil)-fosfonometoksil)etil]guanina
[0248] Jedinjenje 9-[2-(benziloksi-(etoksi-L-alanil)-fosfonometoksil)etil] guanin se sintetiše kao što je ilustrovano u nastavku.
Primer 41. Sinteza 9-[2-(benziloksi-(etoksi-D-alanil)-fosfonometoksil)etil]6-OMe guanina
[0249] Jedinjenje 9-[2-(fenoksi-(etoksi-D-alanil)-fosfonometoksil)etil] 6-OMe guanin se sintetiše kao što je ilustrovano u nastavku.
12
Primer 42. Sinteza 9-[2-(benziloksi-(etoksi-L-alanil)-fosfonometoksil)etil]6-OMe guanina [0250] Jedinjenje 9-[2-(fenoksi-(benziloksi-L-alanil)-fosfonometoksil)etil] 6-OMe guanin se sintetiše kao što je ilustrovano u nastavku.
Primeri izvođenja koji su opisani, ali za koje se ne traži patentna zaštita.
[0251] Primeri izvođenja kompozicija i postupaka koji su ovde opisani uključuju sledeće.
[0252] Primer izvođenja P1. Upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pripremi leka za ublažavanje ili lečenje infekcije humanim papilomavirusom, pri čemu jedinjenje formule (I) ima strukturu:
u kojoj: B<1>je
;
12
Z<1>i Z<2>su nezavisno -O -ili -NR<Z>-, gde R<Z>predstavlja H ili izborno supstituisani C1-4alkil; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od odsustva supstituenta, H, izborno supstituisanog -C1-24alkila, izborno supstituisanog -C2-24alkenila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)a-O-C1-24alkila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)b-O-C2-24alkenila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aril(C1-4alkila), izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog heterociklila,
R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog -C1-24alkila, izborno supstituisanog -C2-24alkenila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)a-O-C1-24alkila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)b-O-C2-24alkenila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aril(C1-4alkila),
ili Z<1>i Z<2>predstavljaju O; i R<1>i R<2>uzeti zajedno formiraju fragment odabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog
i izborno supstituisanog
12
gde Z<1>, Z<2>, R<1>i R<2>, fosfor i fragment formiraju šestočlani do desetočlani prstenasti sistem; R<3>je nesupstituisani C1-6alkil ili nesupstituisani C3-6cikloalkil; svaki R<4>je nezavisno H, -(CH2)c-S-C1-
24alkil ili -O-(CH2)d-R<4A>; svaki R<4A>je H, izborno supstituisani C1-24alkil ili izborno supstituisani aril; svaki R<5>, svaki R<6>i svaki R<8>su nezavisno izborno supstituisani C1-8alkil, izborno supstituisani C2-8alkenil, izborno supstituisani cikloalkil ili izborno supstituisani aril; svaki R<7>je nezavisno H, izborno supstituisani C1-8alkil, izborno supstituisani cikloalkil ili izborno supstituisani aril; svaki R<9>je nezavisno H ili izborno supstituisani C1-6alkil; svaki R<10>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H, nesupstituisanog C1-6alkila, -CH2SH, -CH2CH2C-(C=O)NH2, -CH2CH2S CH3, CH2-izborno supstituisanog fenila, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
-CH2C-(C=O)OH, -CH2CH2C(C=O)OH -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
i -(CH2)4NH2; svaki R<11>je nezavisno H, izborno supstituisani C1-8alkil, izborno supstituisani cikloalkil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani aril(C1-6alkil); svako a i svako b su nezavisno 1, 2, 3 ili 4; svako c i svako d su nezavisno 0, 1, 2 ili 3; pod uslovom da kada R<1>predstavlja -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, tada Z<2>ne može da bude O i R<2>ne može da bude nesupstituisani fenil; i pod uslovom da kada je R<1>odsutan, tada Z<1>predstavlja O-; i pri čemu se infekcija humanim papilomavirusom ublažava ili leči inhibiranjem virusne replikacije inhibicijom sinteze virusne DNK.
[0253] Primer izvođenja P2. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u ublažavanju ili lečenju infekcije humanim papilomavirusom, gde jedinjenje formule (I) ima strukturu:
1
u kojoj: B<1>je
;
Z<1>i Z<2>su nezavisno -O- ili -NR<Z>-, gde R<Z>predstavlja H ili izborno supstituisani C1-4alkil; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od odsustva supstituenta, H, izborno supstituisanog -C1-24alkila, izborno supstituisanog -C2-24alkenila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)a-O-C1-24alkila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)b-O-C2-24alkenila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aril(C1-4alkila), izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog heterociklila,
;
R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog -C1-24alkila, izborno supstituisanog -C2-24alkenila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)a-O-C1-24alkila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)b-O-C2-24alkenila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aril(C1-4alkila),
1 1
ili Z<1>i Z<2>predstavljaju O; i R<1>i R<2>uzeti zajedno formiraju fragment odabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog
i izborno supstituisanog
gde Z<1>, Z<2>, R<1>i R<2>, fosfor i fragment formiraju šestočlani do desetočlani prstenasti sistem; R<3>je nesupstituisani C1-6alkil ili nesupstituisani C3-6cikloalkil; svaki R<4>je nezavisno H, -(CH2)c-S-C1-
24alkil ili -O-(CH2)d-R<4A>; svaki R<4A>je H, izborno supstituisani C1-24alkil ili izborno supstituisani aril; svaki R<5>, svaki R<6>i svaki R<8>su nezavisno izborno supstituisani C1-8alkil, izborno supstituisani C2-8alkenil, izborno supstituisani cikloalkil ili izborno supstituisani aril; svaki R<7>je nezavisno H, izborno supstituisani C1-8alkil, izborno supstituisani cikloalkil ili izborno supstituisani aril; svaki R<9>je nezavisno H ili izborno supstituisani C1-6alkil; svaki R<10>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H, nesupstituisanog C1-6alkila, -CH2SH, -CH2CH2C-(C=O)NH2, -CH2CH2S CH3, CH2-izborno supstituisanog fenila, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
1 2
-CH2C-(C=O)OH - CH2CH2C(C=O)OH -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
i -(CH2)4NH2; svaki R<11>je nezavisno H, izborno supstituisani C1-8alkil, izborno supstituisani cikloalkil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani aril(C1-6alkil); svako a i svako b su nezavisno 1, 2, 3 ili 4; svako c i svako d su nezavisno 0, 1, 2 ili 3; pod uslovom da kada R<1>predstavlja -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, tada Z<2>ne može da bude O i R<2>ne može da bude nesupstituisani fenil; i pod uslovom da kada je R<1>odsutan, tada Z<1>predstavlja O-; i pri čemu se infekcija humanim papilomavirusom ublažava ili leči inhibiranjem replikacije virusa inhibicijom sinteze virusne DNK.
[0254] Primer izvođenja P3. Postupak za ublažavanje ili lečenje infekcije humanim papilomavirusom koji obuhvata dovođenje u kontakt ćelije inficirane humanim papilomavirusom sa efikasnom količinom jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde jedinjenje formule (I) ima strukturu:
u kojoj: B<1>je
Z<1>i Z<2>su nezavisno -O- ili -NR<Z>-, gde R<Z>predstavlja H ili izborno supstituisani C1-4alkil; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od odsustva supstituenta, H, izborno supstituisanog -C1-24alkila, izborno supstituisanog -C2-24alkenila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)a-O-C1-24alkila, izborno
1
supstituisanog -(CHR<4>)b-O-C2-24alkenila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aril(C1-4alkila), izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog heterociklila,
R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog -C1-24alkila, izborno supstituisanog -C2-24alkenila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)a-O-C1-24alkila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)b-O-C2-24alkenila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aril(C1-4alkila),
ili Z<1>i Z<2>predstavljaju O; i R<1>i R<2>uzeti zajedno formiraju fragment odabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog
1 4
i izborno supstituisanog
gde Z<1>, Z<2>, R<1>i R<2>, fosfor i fragment formiraju šestočlani do desetočlani prstenasti sistem; R<3>je nesupstituisani C1-6alkil ili nesupstituisani C3-6cikloalkil; svaki R<4>je nezavisno H, -(CH2)c-S-C1-
24alkil ili -O-(CH2)d-R<4A>; svaki R<4A>je H, izborno supstituisani C1-24alkil ili izborno supstituisani aril; svaki R<5>, svaki R<6>i svaki R<8>su nezavisno izborno supstituisani C1-8alkil, izborno supstituisani C2-8alkenil, izborno supstituisani cikloalkil ili izborno supstituisani aril; svaki R<7>je nezavisno H, izborno supstituisani C1-8alkil, izborno supstituisani cikloalkil ili izborno supstituisani aril; svaki R<9>je nezavisno H ili izborno supstituisani C1-6alkil; svaki R<10>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H, nesupstituisanog C1-6alkila, -CH2SH, -CH2CH2C-(C=O)NH2, -CH2CH2S CH3, CH2-izborno supstituisanog fenila, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
-CH2C-(C=O)OH - CH2CH2C(C=O)OH -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
i -(CH2)4NH2; svaki R<11>je nezavisno H, izborno supstituisani C1-8alkil, izborno supstituisani cikloalkil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani aril(C1-6alkil); svako a i svako b su nezavisno 1, 2, 3 ili 4; svako c i svako d su nezavisno 0, 1, 2 ili 3; pod uslovom da kada R<1>predstavlja -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, tada Z<2>ne može da bude O i R<2>ne može da bude nesupstituisani fenil; i pod uslovom da kada je R<1>odsutan, tada Z<1>predstavlja O-; i pri čemu se infekcija humanim papilomavirusom ublažava ili leči inhibiranjem replikacije virusa inhibicijom sinteze virusne DNK.
1
[0255] Primer izvođenja P4. Postupak za ublažavanje ili lečenje infekcije humanim papilomavirusom koji obuhvata davanje subjektu inficiranom humanim papilomavirusom efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde jedinjenje formule (I) ima strukturu:
u kojoj: B<1>je
Z<1>i Z<2>su nezavisno -O- ili -NR<Z>-, gde R<Z>predstavlja H ili izborno supstituisani C1-4alkil; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od odsustva supstituenta, H, izborno supstituisanog -C1-24alkila, izborno supstituisanog -C2-24alkenila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)a-O-C1-24alkila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)b-O-C2-24alkenila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aril(C1-4alkila), izborno supstituisanog heteroarila, izborno supstituisanog heterociklila,
;
1
R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog -C1-24alkila, izborno supstituisanog -C2-24alkenila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)a-O-C1-24alkila, izborno supstituisanog -(CHR<4>)b-O-C2-24alkenila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aril(C1-4alkila),
;
ili Z<1>i Z<2>predstavljaju O; i R<1>i R<2>uzeti zajedno formiraju fragment odabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog
i izborno supstituisanog
gde Z<1>, Z<2>, R<1>i R<2>, fosfor i fragment formiraju šestočlani do desetočlani prstenasti sistem; R<3>je nesupstituisani C1-6alkil ili nesupstituisani C3-6cikloalkil; svaki R<4>je nezavisno H, -(CH2)c-S-C1-
24alkil ili -O-(CH2)d-R<4A>; svaki R<4A>je H, izborno supstituisani C1-24alkil ili izborno supstituisani aril; svaki R<5>, svaki R<6>i svaki R<8>su nezavisno izborno supstituisani C1-8alkil, izborno supstituisani C2-8alkenil, izborno supstituisani cikloalkil ili izborno supstituisani aril; svaki R<7>je nezavisno H, izborno supstituisani C1-8alkil, izborno supstituisani cikloalkil ili izborno
1
supstituisani aril; svaki R<9>je nezavisno H ili izborno supstituisani C1-6alkil; svaki R<10>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H, nesupstituisanog C1-6alkila, -CH2SH, -CH2CH2C-(C=O)NH2, -CH2CH2S CH3, CH2-izborno supstituisanog fenila, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
-CH2C-(C=O)OH - CH2CH2C(C=O)OH -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
i -(CH2)4NH2; svaki R<11>je nezavisno H, izborno supstituisani C1-8alkil, izborno supstituisani cikloalkil, izborno supstituisani aril ili izborno supstituisani aril(C1-6alkil); svako a i svako b su nezavisno 1, 2, 3 ili 4; svako c i svako d su nezavisno 0, 1, 2 ili 3; pod uslovom da kada R<1>predstavlja -(CH2)2-O-(CH2)17CH3, tada Z<2>ne može da bude O i R<2>ne može da bude nesupstituisani fenil; i pod uslovom da kada je R<1>odsutan, tada Z<1>predstavlja O-; i pri čemu se infekcija humanim papilomavirusom ublažava ili leči inhibiranjem replikacije virusa inhibicijom sinteze virusne DNK.
[0256] Primer izvođenja P5. Upotreba prema primeru izvođenja P1, jedinjenje prema primeru izvođenja P2, ili postupak prema primeru izvođenja P3 ili P4, gde je humani papilomavirus visokorizični humani papilomavirus.
[0257] Primer izvođenja P6. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P5, gde je humani papilomavirus odabran iz grupe koja se sastoji od HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73 i HPV-82.
[0258] Primer izvođenja P7. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P5, gde je humani papilomavirus HPV-16.
[0259] Primer izvođenja P8. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P5, gde je humani papilomavirus HPV-18.
[0260] Primer izvođenja P9. Upotreba prema primeru izvođenja P1, jedinjenje prema primeru izvođenja P2, ili postupak prema primeru izvođenja P3 ili P4, gde je humani papilomavirus niskorizični humani papilomavirus.
1
[0261] Primer izvođenja P10. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P9, gde je humani papilomavirus HPV-6.
[0262] Primer izvođenja P11. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P9, gde je humani papilomavirus HPV-11.
[0263] Primer izvođenja P12. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema bilo kom od primera izvođenja P1-P11, gde je R<1>odsutan ili H; i R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog -C1-24alkila, izborno supstituisanog -C2-24alkenila, izborno supstituisanog -(CHR<1>)a-O-C1-24alkila, izborno supstituisanog -(CHR<1>)b-O-C2-24alkenila, izborno supstituisanog arila, izborno supstituisanog aril(C1-4alkila),
[0264] Primer izvođenja P13. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P12, gde je R<1>odsutan ili H; i R<2>je izborno supstituisani -(CHR<1>)a-O-C1-24alkil ili izborno supstituisani -(CHR<1>)b-O-C2-24alkenil.
[0265] Primer izvođenja P14. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P12, gde je R<1>odsutan ili H; i R<2>je izborno supstituisani -C1-24alkil ili izborno supstituisani -C2-24alkenil.
[0266] Primer izvođenja P15. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P12, gde je R<1>odsutan ili H; i R<2>je izborno supstituisani aril.
[0267] Primer izvođenja P16. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P12, gde je R<1>odsutan ili H; i R<2>je izborno supstituisani aril(C1-4alkil).
1
[0268] Primer izvođenja P17. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P12, gde je R<1>odsutan ili H; i R<2>je
[0269] Primer izvođenja P18. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P12, gde je R<1>odsutan ili H; i R<2>je
[0270] Primer izvođenja P19. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P12, gde je R<1>odsutan ili H; i R<2>je
[0271] Primer izvođenja P20. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P12, gde je R<1>odsutan ili H; i R<2>je
[0272] Primer izvođenja P21. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P12, gde je R<1>odsutan ili H; i R<2>je
[0273] Primer izvođenja P22. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema bilo kom od primera izvođenja P1-P11, gde su R<1>i R<2>nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog -C1-24alkila, izborno supstituisanog -C2-24alkenila, izborno supstituisanog -
14
(CHR<1>)a-O-C1-24alkila, izborno supstituisanog -(CHR<1>)b-O-C2-24alkenila, izborno supstituisanog
arila, izborno supstituisanog aril(C1-4alkila),
[0274] Primer izvođenja P23. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P22, gde su R<1>i R<2>nezavisno izborno supstituisani -(CHR<1>)a-O-C1-24alkil ili izborno supstituisani -(CHR<1>)b-O-C2-24alkenil.
[0275] Primer izvođenja P24. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P22, gde su R<1>i R<2>nezavisno izborno supstituisani -C1-24alkil ili izborno supstituisani -C2-24alkenil.
[0276] Primer izvođenja P25. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P22, gde su R<1>i R<2>nezavisno izborno supstituisani aril.
[0277] Primer izvođenja P26. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P22, gde su R<1>i R<2>nezavisno izborno supstituisani aril(C1-4alkil).
[0278] Primer izvođenja P7. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P22, gde su R<1>i R<2>nezavisno
[0279] Primer izvođenja P28. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P22, gde su R<1>i R<2>nezavisno
[0280] Primer izvođenja P29. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P22, gde su R<1>i R<2>
[0281] Primer izvođenja P30. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P22, gde su R<1>i R<2>nezavisno
[0282] Primer izvođenja P31. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema primeru izvođenja P22, gde je R<1>
i R<2>je izborno supstituisani -C1-24alkil.
[0283] Primer izvođenja P32. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema bilo kom od primera izvođenja P1-P31, gde Z<1>predstavlja O.
[0284] Primer izvođenja P33. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema bilo kom od primera izvođenja P1-P31, gde Z<1>predstavlja NH.
[0285] Primer izvođenja P34. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema bilo kom od primera izvođenja P1-P31, gde Z<1>predstavlja N-izborno supstituisani C1-4alkil.
[0286] Primer izvođenja P35. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema bilo kom od primera izvođenja P1-P34, gde Z<2>predstavlja O.
[0287] Primer izvođenja P36. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema bilo kom od primera izvođenja P1-P34, gde Z<2>predstavlja NH.
[0288] Primer izvođenja P37. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema bilo kom od primera izvođenja P1-P34, gde Z<2>predstavlja N-izborno supstituisani C1-4alkil.
[0289] Primer izvođenja P38. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema bilo kom od primera izvođenja P1-P11, gde Z<1>i Z<2>predstavljaju O; i R<1>i R<2>uzeti zajedno formiraju fragment odabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog
i izborno supstituisanog
gde Z<1>, Z<2>, R<1>i R<2>, fosfor i fragment formiraju šestočlani do desetočlani prstenasti sistem.
[0290] Primer izvođenja P39. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema bilo kom od primera izvođenja P1-P38, gde B<1>predstavlja
[0291] Primer izvođenja P40. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema bilo kom od primera izvođenja P1-P38, gde B<1>predstavlja
[0292] Primer izvođenja P41. Upotreba, jedinjenje ili postupak prema bilo kom od primera izvođenja P1-P11, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
14
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0293] U nastavku su dati dodatni primeri izvođenja kompozicija i postupaka koji su ovde opisani.
[0294] Primer izvođenja 1. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
14
��
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0295] Primer izvođenja 2. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
14
��
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0296] Primer izvođenja 3. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
14
�
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0297] Primer izvođenja 4. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1 1
��
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0298] Primer izvođenja 5. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
��
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0299] Primer izvođenja 6. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
�
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0300] Primer izvođenja 7. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
�
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0301] Primer izvođenja 8. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
1
[0302] Primer izvođenja 9. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1 1
��
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0303] Primer izvođenja 10. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
��
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0304] Primer izvođenja 11. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
�
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0305] Primer izvođenja 12. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
�
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0306] Primer izvođenja 13. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
�
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0307] Primer izvođenja 14. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1 1
��
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0308] Primer izvođenja 15. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0309] Primer izvođenja 16. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1 4
�
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0310] Primer izvođenja 17. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
�
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0311] Primer izvođenja 18. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
�
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0312] Primer izvođenja 19. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
11
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0313] Primer izvođenja 20. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1 2
�
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
1 4
[0314] Primer izvođenja 21. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0315] Primer izvođenja 22. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
�
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0316] Primer izvođenja 23. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0317] Primer izvođenja 24. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
gde je R<M>alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aril(alkil), heteroaril(alkil), (heterociklil)alkil, hidroksi, alkoksi, acil, cijano, halogen, tiokarbonil, O-karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-karboksi, O-karboksi, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, nitro, azido, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalkil, haloalkoksi, trihalometansulfonil, trihalometansulfonamido, amino, mono-supstituisana amino grupa ili di-supstituisana amino grupa; i fenilni prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta; ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0318] Primer izvođenja 25. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1
gde je R<M>alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aril(alkil), heteroaril(alkil), (heterociklil)alkil, hidroksi, alkoksi, acil, cijano, halogen, tiokarbonil, O-
1 1
karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-karboksi, O-karboksi, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, nitro, azido, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalkil, haloalkoksi, trihalometansulfonil, trihalometansulfonamido, amino, mono-supstituisana amino grupa ili di-supstituisana amino grupa; i fenilni prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta; ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0319] Primer izvođenja 26. Jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
1 2
gde je R<M>alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklil, aril(alkil), heteroaril(alkil), (heterociklil)alkil, hidroksi, alkoksi, acil, cijano, halogen, tiokarbonil, O-karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-karboksi, O-karboksi, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, nitro, azido, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalkil, haloalkoksi, trihalometansulfonil, trihalometansulfonamido, amino, mono-supstituisana amino grupa ili di-supstituisana amino grupa; i fenilni prsten može da bude supstituisan sa R<M>1, 2 ili 3 puta; ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog.
[0320] Primer izvođenja 27. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od primera izvođenja 1-26, u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
[0321] Primer izvođenja 28. Farmaceutska kompozicija prema primeru izvođenja 27, gde je kompozicija pogodna za topikalnu isporuku.
[0322] Primer izvođenja 29. Postupak za lečenje domaćina inficiranog humanim papilomavirusom, koji obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od primera izvođenja 1-28, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
[0323] Primer izvođenja 30. Postupak za lečenje domaćina inficiranog humanim papilomavirusom, koji obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od primera izvođenja 1-28, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču, gde je humani papilomavirus visokorizični humani papilomavirus.
[0324] Primer izvođenja 31. Postupak prema primeru izvođenja 30, gde je humani papilomavirus odabran iz grupe koja se sastoji od HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73 i HPV-82.
[0325] Primer izvođenja 32. Postupak prema primeru izvođenja 30, gde je humani papilomavirus HPV-16.
[0326] Primer izvođenja 33. Postupak prema primeru izvođenja 30, gde je humani papilomavirus HPV-18.
1
[0327] Primer izvođenja 34. Postupak prema primeru izvođenja 29, gde je domaćin čovek.
[0328] Primer izvođenja 35. Postupak prema primeru izvođenja 30, gde je domaćin čovek.
[0329] Primer izvođenja 36. Postupak prema primeru izvođenja 31, gde je domaćin čovek.
[0330] Primer izvođenja 37. Postupak prema primeru izvođenja 32, gde je domaćin čovek.
[0331] Primer izvođenja 38. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od primera izvođenja 1-28 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje infekcije papilomavirusom.
[0332] Primer izvođenja 39. Postupak za proizvodnju leka namenjenog za terapeutsku upotrebu za lečenje infekcije papilomavirusom, okarakterisan time što se jedinjenje, kao što je opisano u bilo kom od primera izvođenja 1-28, koristi u proizvodnji.
[0333] Primer izvođenja 40. Upotreba jedinjenja koje ima strukturu:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje infekcije papilomavirusom.
[0334] Primer izvođenja 41. Upotreba jedinjenja koje ima strukturu:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje infekcije papilomavirusom.
1 4

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; u kome B<1>je
    Z<1>je NR<Z>; Z<2>je kiseonik; R<Z>je vodonik ili C1-4alkil; R<1>je
    R<2>je aril(C1-4alkil)-; R<3>je metil; R<9>je nezavisno vodonik ili C1-6alkil; R<10>je nezavisno vodonik, C1-6alkil, -CH2SH, -CH2CH2(C=O)NH2, -CH2CH2SCH3, -CH2-fenil, -CH2OH, -CH(OH)CH3,
    -CH2(C=O)OH, -CH2CH2(C=O)OH, -(CH2)3NH(C=NH)NH2,
    ili -(CH2)4NH2; i R<11>je vodonik, C1-8alkil, cikloalkil, aril ili aril(C1-6alkil)-.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što B<1>je
    i R<3>je metil.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što B<1>je
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što R<2>je benzil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što Z<1>je -NH-. 1
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 strukture:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili jedinjenje strukture:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 strukture:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 strukture
    1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutski prihvatljivom nosaču, izborno pri čemu je kompozicija pogodna za topikalnu isporuku.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču, za upotrebu u lečenju domaćina inficiranog humanim papilomavirusom; izborno pri čemu (i) humani papilomavirus je izabran iz grupe koja se sastoji od HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39, HPV-45, HPV-51, HPV-52, HPV-56, HPV-58, HPV-59, HPV-68, HPV-73 i HPV-82; ili (ii) humani papilomavirus je HPV-16; ili (iii) humani papilomavirus je HPV-18.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču, za upotrebu u lečenju cervikalne intraepitelijalne neoplazije, vaginalne intraepitelijalne neoplazije ili analne intraepitelijalne neoplazije kod domaćina kod koga postoji potreba za tim.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču, za upotrebu u lečenju cervikalne intraepitelijalne neoplazije, vaginalne intraepitelijalne neoplazije ili analne intraepitelijalne neoplazije kod domaćina kod koga postoji potreba za tim.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču, za upotrebu u lečenju cervikalne intraepitelijalne neoplazije, vaginalne intraepitelijalne neoplazije ili analne intraepitelijalne neoplazije kod domaćina kod koga postoji potreba za tim. 1
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču, za upotrebu u lečenju domaćina inficiranog humanim papilomavirusom.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izborno u farmaceutski prihvatljivom nosaču, za upotrebu u lečenju domaćina inficiranog humanim papilomavirusom.
  18. 18. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 17, naznačeno time što domaćin je čovek. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20220516A 2014-09-15 2015-09-15 Nukleotidni analozi RS63250B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462050624P 2014-09-15 2014-09-15
EP15842133.9A EP3194411B1 (en) 2014-09-15 2015-09-15 Nucleotide analogs
PCT/US2015/050202 WO2016044281A1 (en) 2014-09-15 2015-09-15 Nucleotide analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63250B1 true RS63250B1 (sr) 2022-06-30

Family

ID=55525135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220516A RS63250B1 (sr) 2014-09-15 2015-09-15 Nukleotidni analozi

Country Status (24)

Country Link
US (8) US9493493B2 (sr)
EP (1) EP3194411B1 (sr)
JP (1) JP6708329B2 (sr)
KR (2) KR102589658B1 (sr)
CN (3) CN112898345A (sr)
AU (1) AU2015317972B2 (sr)
BR (1) BR112017005111B1 (sr)
CA (1) CA2961200C (sr)
CY (1) CY1125210T1 (sr)
DK (1) DK3194411T3 (sr)
EA (1) EA036391B1 (sr)
ES (1) ES2915381T3 (sr)
HR (1) HRP20220651T1 (sr)
HU (1) HUE059067T2 (sr)
IL (1) IL250836B (sr)
LT (1) LT3194411T (sr)
MX (2) MX377983B (sr)
PL (1) PL3194411T3 (sr)
PT (1) PT3194411T (sr)
RS (1) RS63250B1 (sr)
SG (1) SG11201701957XA (sr)
SI (1) SI3194411T1 (sr)
SM (1) SMT202200236T1 (sr)
WO (1) WO2016044281A1 (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150130355A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르
MX377983B (es) 2014-09-15 2025-03-04 Univ California Análogos de nucleótidos.
EP3875462A1 (en) 2015-09-15 2021-09-08 The Regents of The University of California Nucleotide analogs
WO2017100108A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
US10450335B2 (en) 2015-12-15 2019-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral oxime phosphoramide compounds
WO2018039157A1 (en) * 2016-08-25 2018-03-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral prodrugs of tenofovir
WO2018080903A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral aryl-amide phosphodiamide compounds
EP3558322B1 (en) 2016-12-22 2021-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral benzyl-amine phosphodiamide compounds
KR20190100250A (ko) 2016-12-22 2019-08-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 테노포비르의 항바이러스 지방족 에스테르 전구약물
US10899786B2 (en) 2016-12-23 2021-01-26 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Nucleoside phosphate compound and preparation method and use thereof
CN108276444A (zh) * 2017-01-06 2018-07-13 米文君 一类新的化合物及其用途
CN107011383A (zh) * 2017-04-28 2017-08-04 朱孝云 氘代无环核苷膦酸二酯
US10688112B2 (en) 2017-07-13 2020-06-23 Emory University Lipid disulfide prodrugs and uses related thereto
EP3808752A4 (en) 2018-06-12 2022-03-09 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. PHOSPHONYMIDE ESTER COMPOUND, SALT THEREOF, RELATIVE CRYSTAL FORM THEREOF, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
EP3823629B1 (en) 2018-07-19 2024-12-25 Merck Sharp & Dohme LLC Phosphinic amide prodrugs of tenofovir
US12049474B2 (en) 2019-08-22 2024-07-30 Emory University Nucleoside prodrugs and uses related thereto
MX2023001002A (es) 2020-07-24 2023-03-01 Univ California Farmacos antivirales, composiciones farmaceuticas, y metodos.
JP2025508656A (ja) 2022-01-26 2025-04-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 抗ウイルスプロドラッグ、中期及び長期作用型製剤、並びに方法
KR20250052378A (ko) 2022-07-21 2025-04-18 안티바 바이오사이언시즈, 인크. Hpv 감염 및 hpv-유도 신생물의 치료를 위한 조성물 및 투여 형태
WO2025147598A1 (en) * 2024-01-05 2025-07-10 Antiva Biosciences, Inc. Device system and use for hpv infection and cervical intraepithelial neoplasia
WO2025147262A1 (en) * 2024-01-05 2025-07-10 Antiva Biosciences, Inc. Device system and use for hpv infection and cervical intraepithelial neoplasia
WO2025160227A1 (en) * 2024-01-24 2025-07-31 Antiva Biosciences, Inc. Advantageous compounds for treatment of hpv infection and hpv-induced neoplasia
WO2025160208A1 (en) * 2024-01-24 2025-07-31 Antiva Biosciences, Inc. Synthesis of ethyl-2-((((2-(2-amino-6-methoxy-9h-purin-9-yl)-ethoxy)-methyl)-(benzyloxy)-phosphoryl)-amino)-propionate
WO2025162234A1 (en) * 2024-01-29 2025-08-07 Nanjing Zenshine Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphoric acid derivatives and pharmaceutical use thereof

Family Cites Families (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
CS233665B1 (en) 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
CS263953B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby 9-(S)- nebo 9-(RS)-(3 hydroxy-2-íosfonylmethoxypropyl)- ads-ninu
CS263956B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby 9- (S) -, (3-hydroxy-2-fosfonylmetboxypropyl) adeninu
CS263955B1 (cs) 1986-07-18 1989-05-12 Holy Antonin Způsob výroby N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)derivátů heterocyklických bází
CS264222B1 (en) 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
DE3778626D1 (de) 1986-09-27 1992-06-04 Toyo Jozo Kk Nukleosid-phospholipid-konjugat.
US5650510A (en) 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
IL84477A (en) * 1986-11-18 1995-12-08 Bristol Myers Squibb Co History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them
GB8724252D0 (en) 1987-10-15 1987-11-18 Ici Plc Fungicides
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5033352A (en) 1989-01-19 1991-07-23 Yamaha Corporation Electronic musical instrument with frequency modulation
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5688778A (en) 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
CZ285420B6 (cs) 1990-04-24 1999-08-11 Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
ATE137242T1 (de) 1990-06-15 1996-05-15 Univ Wake Forest Kovalente-ther lipidnukleosid-konjugate
DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
DK0481214T3 (da) * 1990-09-14 1999-02-22 Acad Of Science Czech Republic Prolægemidler af phosphonater
AU649074B2 (en) 1990-10-12 1994-05-12 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Modified ribozymes
DK0495421T3 (da) 1991-01-15 1996-12-09 Alcon Lab Inc Anvendelse af carragenaner i topiske ophthalmiske sammensætninger
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
GB9126209D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 Orion Yhtymae Oy Drug formulations for parenteral use
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5652094A (en) 1992-01-31 1997-07-29 University Of Montreal Nucleozymes
GB9205917D0 (en) 1992-03-18 1992-04-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5532225A (en) 1992-07-31 1996-07-02 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
GB9226879D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5817647A (en) 1993-04-01 1998-10-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines
DE69426904T2 (de) * 1993-06-29 2001-10-11 Mitsubishi Chemical Corp., Tokio/Tokyo Phosphonat-Nukleotid Ester-Derivate
CA2171868A1 (en) 1993-09-17 1995-03-23 Petr Alexander Method for dosing therapeutic compounds
US5656745A (en) 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
DE59506763D1 (de) 1994-06-29 1999-10-14 Ciba Sc Holding Ag Neue Kristallmodifikation eines Diketopyrrolopyrrolpigments
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US7517858B1 (en) 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
CA2224710A1 (en) 1995-06-15 1997-01-03 Naoko Inoue Phosphonate nucleotide derivatives
US5717095A (en) 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
TW369536B (en) 1996-01-18 1999-09-11 Mitsubishi Chem Corp Phosphonate nucleotide compounds
US5877166A (en) 1996-04-29 1999-03-02 Sri International Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents
US6686462B2 (en) 1997-02-28 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds and methods of administration
AU6473098A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Eli Lilly And Company Difluoronucleoside phosphonic acids and derivatives thereof
PT1040094E (pt) 1997-12-17 2009-06-03 Biocryst Pharm Inc Compostos de ciclopentano e de ciclopenteno substituídos úteis como inibidores da neuraminidase
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6455571B1 (en) 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
AU4125099A (en) 1998-06-01 1999-12-20 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
WO2000029414A1 (fr) 1998-11-18 2000-05-25 Viktor Veniaminovich Tets Dialkyl-1-aryl-1-(2,4-dioxo-5-amino-1,3-pyrimidin-5-yl)methylphosphonates
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
US6716825B2 (en) 1999-12-03 2004-04-06 The Regents Of The University Of California Phosphonate compounds
WO2001064693A1 (fr) 2000-02-29 2001-09-07 Mitsubishi Pharma Corporation Compose de nucleotide de phosphonate
HRP20030047B1 (hr) 2000-07-21 2016-02-26 Gilead Sciences, Inc. Prolijekovi koji su fosfonatni analozi nukleotida i metode njihovog odabira te njihova priprava
MY141789A (en) 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
CZ292199B6 (cs) 2001-03-08 2003-08-13 Ústav organické chemie a biochemie AV ČR O-Fosfonomethylcholin a jeho alkylestery, způsob jejich přípravy a použití
RU2187509C1 (ru) 2001-03-26 2002-08-20 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" Производные 5'-h-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина и фармацевтические композиции на их основе
KR20020097384A (ko) 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
BRPI0210746B8 (pt) 2001-06-29 2021-05-25 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr derivados de 6-'2-(fosfonometóxi)alcóxi-pirimidina e seu método de preparação
US20040023928A1 (en) 2001-10-31 2004-02-05 Colacino Joseph Matthew Phosphonate nucleotide and thiadiazole compounds for the treatment of smallpox
JP2005511749A (ja) 2001-12-07 2005-04-28 三菱ウェルファーマ株式会社 Ｂ型肝炎ウィルス感染症を治療するためのホスホネートヌクレオチド類似体の使用
TW200408645A (en) 2002-04-26 2004-06-01 Gilead Sciences Inc Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
AU2003242428A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Mitsubishi Pharma Corporation Drugs improved in tissue selectivity
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
EP1617848A2 (en) 2003-04-25 2006-01-25 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate conjugates
NZ543864A (en) 2003-06-16 2009-10-30 Leuven K U Res & Dev Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs
US7553825B2 (en) 2003-12-30 2009-06-30 Gilead Sciences, Inc. Anti-proliferative compounds, compositions, and methods of use thereof
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
DK1720893T3 (en) 2004-02-26 2014-11-24 Baylor Res Inst COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR THE SYSTEMIC TREATMENT OF ARTHRITIS
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
WO2006076015A2 (en) 2004-04-30 2006-07-20 The Regents Of The University Of California 1-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]-cytosine and analogs thereof
US8101745B2 (en) 2004-12-16 2012-01-24 The Regents Of The University Of California Lung-targeted drugs
CA2533721C (en) 2005-01-25 2014-09-23 Dirtt Environmental Solutions Ltd. Method for wrapping a non-porous substrate object with a wood veneer
JP2008538354A (ja) 2005-04-08 2008-10-23 キメリクス，インコーポレイテッド ウイルス感染症およびその他の内科疾患を治療するための化合物、組成物および方法
EP1879657A2 (en) 2005-04-25 2008-01-23 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of compounds to enhance processivity of telomerase
WO2007002912A2 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Gilead Sciences, Inc. Anti-proliferative compounds, compositions, and methods of use thereof
WO2007002808A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Gilead Sciences, Inc. Anti-nonmelanoma carcinoma compounds, compositions, and methods of use thereof
US7449612B2 (en) 2006-04-11 2008-11-11 Catalytic Distillation Technologies Paraffin alkylation process
ES2600792T3 (es) 2006-05-03 2017-02-10 Chimerix, Inc. Alcoxialquilésteres metabólicamente estables de fosfonatos, fosfonatos nucleosídicos y fosfatos nucleosídicos antivirales o antiproliferativos
CN101089004A (zh) 2006-06-13 2007-12-19 上海舒盟化学科技有限公司 一种新型的膦酸酯－核苷酸化合物
US20080268022A1 (en) 2007-02-23 2008-10-30 Mccabe R Tyler Mehtods for treating and preventing ailments caused by human papillomavirus
EP2144921A2 (en) 2007-02-27 2010-01-20 K.U. Leuven Research and Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
CN101678122A (zh) 2007-04-27 2010-03-24 奇默里克斯公司 在核苷给药的受体中降低肾中毒性的方法
CN105055432A (zh) 2008-01-25 2015-11-18 奇默里克斯公司 治疗病毒感染的方法
TWI444384B (zh) * 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
WO2009133968A1 (ja) 2008-04-30 2009-11-05 国立大学法人東京大学 電荷変換型三元系ポリプレックス
CA2751458C (en) 2009-02-06 2018-06-05 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
DE102009020261A1 (de) 2009-05-07 2010-11-11 Universität Hamburg Verfahren zur festphasengestützten Herstellung phosphatverbrückter Nucleosid-Konjugate
WO2010135520A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
WO2011011710A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
WO2011017253A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Chimerix, Inc. Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors
AU2010313273B2 (en) * 2009-10-30 2015-04-02 Emergent Biodefense Operations Lansing Llc Methods of treating viral associated diseases
CA2789443C (en) 2010-02-12 2016-09-13 Chimerix, Inc. Nucleoside phosphonate salts
US20110218241A1 (en) 2010-03-06 2011-09-08 Cacao Bio-Technologies, Llc Antiviral epicatechins, epicatechin oligomers, or thiolated epicatechins from theobroma cacao for treatment of genital warts
AP2012006535A0 (en) 2010-03-31 2012-10-31 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorous containing actives
CN102939291B (zh) 2010-04-14 2016-09-07 加利福尼亚大学董事会 用于病毒感染治疗的具有降低的毒性的膦酸酯
CN105998039A (zh) 2010-08-31 2016-10-12 奇默里克斯公司 膦酸酯衍生物及其合成方法
US9156874B2 (en) 2011-01-03 2015-10-13 Nanjing Molecular Research, Inc. Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
AP3639A (en) 2011-08-16 2016-03-13 Gilead Sciences Inc Tenofovir alafenamide hemifumarate
AU2012348332B2 (en) * 2011-12-08 2017-06-29 Haifeng Chen Vectors harboring toxic genes, methods and uses therefor
CN102532199B (zh) 2012-02-29 2015-08-05 刘沛 核苷类化合物之新型苄基胺基磷酸酯前药的结构与合成
KR20150130355A (ko) * 2013-03-15 2015-11-23 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르
CN103435672A (zh) 2013-04-25 2013-12-11 刘沛 含有取代苄基的新型核苷磷酸酯前药的结构与合成
UA116825C2 (uk) 2013-11-15 2018-05-10 Чимерикс Інк. Морфологічні форми гексадецилоксипропілових складних ефірів фосфонової кислоти і способи їх синтезу
MX377983B (es) 2014-09-15 2025-03-04 Univ California Análogos de nucleótidos.
CN106188192B (zh) 2015-04-29 2019-09-10 刘沛 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸/膦酸酯衍生物及其医药用途
CN106188139B (zh) 2015-05-29 2020-02-18 江苏天士力帝益药业有限公司 替诺福韦单苄酯磷酸酰胺前药、其制备方法及应用
GB201509431D0 (en) 2015-06-01 2015-07-15 Equigerminal Sa Antiviral composition
EP3875462A1 (en) 2015-09-15 2021-09-08 The Regents of The University of California Nucleotide analogs
CN107286190A (zh) 2016-04-13 2017-10-24 刘沛 核苷之烃氧基苄基氨基磷酸/膦酸酯衍生物的制备及其医药用途
CN108602842B (zh) 2016-11-02 2020-10-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环化合物及其制备方法和用途
CN108276444A (zh) 2017-01-06 2018-07-13 米文君 一类新的化合物及其用途
US11926645B2 (en) 2020-08-27 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
KR20250052378A (ko) 2022-07-21 2025-04-18 안티바 바이오사이언시즈, 인크. Hpv 감염 및 hpv-유도 신생물의 치료를 위한 조성물 및 투여 형태

Also Published As

Publication number Publication date
SMT202200236T1 (it) 2022-07-21
AU2015317972B2 (en) 2019-10-17
US12521397B2 (en) 2026-01-13
ES2915381T3 (es) 2022-06-22
KR102871875B1 (ko) 2025-10-15
US20160083407A1 (en) 2016-03-24
EP3194411A1 (en) 2017-07-26
KR20230145550A (ko) 2023-10-17
MX2020013278A (es) 2021-02-22
MX377983B (es) 2025-03-04
PL3194411T3 (pl) 2022-06-20
BR112017005111A2 (pt) 2018-01-23
EP3194411A4 (en) 2018-03-14
KR20170054426A (ko) 2017-05-17
PT3194411T (pt) 2022-06-06
SG11201701957XA (en) 2017-04-27
CY1125210T1 (el) 2025-03-28
US10213430B2 (en) 2019-02-26
EA201790628A1 (ru) 2017-06-30
JP6708329B2 (ja) 2020-06-10
US20220062289A1 (en) 2022-03-03
CN106795188A (zh) 2017-05-31
US10702532B2 (en) 2020-07-07
LT3194411T (lt) 2022-06-27
IL250836B (en) 2020-02-27
US9493493B2 (en) 2016-11-15
CN112898345A (zh) 2021-06-04
US20220395510A1 (en) 2022-12-15
BR112017005111B1 (pt) 2023-02-14
EP3194411B1 (en) 2022-05-04
CN111808136B (zh) 2024-06-11
JP2017530118A (ja) 2017-10-12
US20220072004A1 (en) 2022-03-10
CN111808136A (zh) 2020-10-23
WO2016044281A1 (en) 2016-03-24
US20190134048A1 (en) 2019-05-09
AU2015317972A1 (en) 2017-03-23
DK3194411T3 (da) 2022-05-30
CA2961200C (en) 2023-09-05
EA036391B1 (ru) 2020-11-05
US20180015095A1 (en) 2018-01-18
MX2017002789A (es) 2017-10-26
US12350274B2 (en) 2025-07-08
KR102589658B1 (ko) 2023-10-13
US20200316076A1 (en) 2020-10-08
US9801884B2 (en) 2017-10-31
IL250836A0 (en) 2017-04-30
HRP20220651T1 (hr) 2022-08-19
US11344555B2 (en) 2022-05-31
CN106795188B (zh) 2021-02-09
HUE059067T2 (hu) 2022-10-28
CA2961200A1 (en) 2016-03-24
US20170037068A1 (en) 2017-02-09
SI3194411T1 (sl) 2022-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12521397B2 (en) Nucleotide analogs
US11572377B2 (en) Nucleotide analogs
HK40060900A (en) Nucleotide analogs
HK1240226A1 (en) Nucleotide analogs
HK1240226B (en) Nucleotide analogs