RS63760B1

RS63760B1 - Piridinil i piranizil-(aza)indolsulfonamidi

Info

Publication number: RS63760B1
Application number: RS20221001A
Authority: RS
Inventors: Cécile Pegurier; Laurent Provins; Alvaro Cardenas; Marie Ledecq; Christa E Mueller; Joerg Hockemeyer; Ali El-Tayeb; Nader Boshta; Mahmoud Rashed
Original assignee: Ucb Pharma Gmbh
Priority date: 2018-06-19
Filing date: 2019-06-18
Publication date: 2022-12-30
Also published as: IL279428A; ES2929992T3; WO2019243303A1; PL3810591T3; US11939319B2; CN112469710A; KR102799157B1; JP2021527690A; MX2020012173A; IL279428B1; BR112020025618A2; SI4074703T1; DK4074703T3; AU2019289788A1; IL279428B2; EP4074703A1; LT4074703T; ES2972491T3; RS65272B1; KR20210022675A

Description

Opis

Pozadina pronalaska

[0001] G-protein spojeni receptori (GPCR) čine najveć u porodicu membranskih receptora u ć eliji. Oni transduciraju ekstracelularne signale u intracelularne efektorske sisteme i uključeni su u veliki broj fizioloških fenomena te s toga predstavljaju najčešć e ciljeve farmaceutskih lekova iako su samo mali procenat GPCR-ovi ciljani trenutnim terapijama.

[0002] GPCR reaguju na širok spektar liganda. Zbog napretka u sekvenciranju ljudskog genoma, za oko 25% od više od 400 GPCR (ne uključujuć i mirisne GPCR) koji su identifikovani, definisano je da fiziološki relevantni ligand još uvek nedostaje. Ovi receptori su poznati kao "siročad GPCR". „Deorfanizacija“ i identifikacija su takve da se očekuje da ć e njihove in vivo uloge razjasniti nove regulatorne mehanizme i, prema tome, otkriti nove ciljeve za lekove. Još uvek je predmet rasprave da li je GPR17 takav receptor "siroče". Filogenetski, GPR17 je blisko povezan sa nukleotidnim P2I receptorima i cisteinileukotrienski (CisLT1, CisLT2) receptorima, sa identitetom sekvence aminokiselina između oko 30 i oko 35%, respektivno.

[0003] Tzv. "Northern blot" analize višestrukih tkiva i RT-PCR analize ukazuju na dominantnu ekspresiju GPR17 u centralni nervni sistem (CNS) (Ciana et al., 2006, EMBO J 25(19): 4615; Blasius et al., 1998, J Neurochem 70(4): 1357) i dodatno u srcu i bubrezima, odnosno organima koji su tipično podvrgnuti ishemijskom ošteć enju. Dve ljudske GPR17 identifikovane izoforme razlikuju se samo po dužini njihovog N-kraja. Kratka GPR17 izoforma kodira 339 aminokiselinski- ostatak proteina sa tipičnim transmembranskim motivima rodopsina tipa sedam. Duga izoforma kodira receptor sa a 28 aminokiselinpm, duži N-kraj (Blasius et al., 1998). GPR17 je visoko očuvan u vrsti kičmenjaka (~ 90% identičnost aminokiselinske sekvence za ortologe miša i pacova), što može predstavljati prednost za razvoj liganada malih molekula i žovotinjskih modela u kontekstu razvoja lekova.

[0004] U originalnom izveštaju o derfaniranju, GPR17 je identifikovan kao dvostruki receptor za uracil nukleotide i cisteinilleukotriene (cisLTs) LTC4 i LTD4, respektivno na osnovu 35SGTPyS vezivanja i cAMP testova inhibicije, kao i pojedinačnih ć elija slike (Calciian et al., 2006, isto). Dokazi za GPR17 funkcionalnost su obezbeđeni u različitim ć elijskim sredinama kao što su ć elije 1321N1, COS7, CHO i HEK293 (Ciana et al., 2006, ibid). Nakon toga, nezavisna studija je potvrdila aktivaciju GPR17 uracil nukleotidima, ali nije uspela da rekapitulira aktivaciju CisLTs (Benned-Jensen i Rosenkilde, 2010, Br J Pharmacol, 159(5): 1092). Ipak, nedavni nezavisni izveštaji (Ki et al., 2013, J Pharmacol Ther 347,1, 38; Hennen et al.,2013, Sci Signal 6, 298) ukazuju na nedostatak reakcije GPR17 na uracil nukleotide i CisLT u različitim ć elijskim pozadinama. koji eksprimiraju GPR17 (1321N1, CHO, HEK293 ć elije). Takođe je predložena nova regulatorna uloga za GPR17: GPR17 – nakon koekspresije sa CisLT1 receptorom – učinio je da CisLT1 receptor ne reaguje na njegove endogene lipidne medijatore LTC4 i LTD4. Potrebna su dodatna istraživanja da bi se dublje ispitala farmakologija i funkcija GPR17.

[0005] Lekovi koji moduliraju aktivnost GPR17 mogu imati neuroprotektivne, antiinflamatorne i antiishemične efekte i stoga mogu biti korisni za lečenje cerebralne, srčane i bubrežne ishemije i moždanog udara (VO 2006/045476), i/ili za poboljšanje oporavka od ovih događaja (Bonfanti et al, Cell Death and Disease, 2017, 8, e2871).

[0006] Takođe se smatra da su modulatori GPR17 uključeni u uzimanje hrane, reakcije insulina i leptina i stoga se tvrdilo da imaju ulogu u lečenju gojaznosti (VO 2011/113032).

[0007] Štaviše, postoje jaki dokazi da je GPR17 uključen u procese mijelinizacije i da je negativni GPR17 modulatori (antagonisti ili inverzni agonisti) mogu biti važni lekovi za lečenje ili ublažavanje poreme ć aja mijelinizacijekao što je multipl skleroza ili povreda kičmene moždine (Chen et al, Nature neuroscience 2009, 12(11):1398-1406; Ceruti et al; Brain: časopis za neurologiju 2009132(Pt 8):2206-18; Hennen et al, Sci Signal, 6, 2013, 298; Simon et al J Biol Chem291, 2016, 705; Fumagalli et al, Neuropharmacologi 104, 2016, 82). Nedavno su dve grupe pokazale odraslu osobu GPR17-/-knock-out miševe koji su imali bržu remijelinizaciju od divljeg tipa legla nakon što je LPC indukovao demijelinaciju u kičmi vrpca (Lu et al., Scientific Reports, 2018, 8:4502) ili u corpus callosum (Ou et al., J. Neurosci., 2016, 36(41):10560). Nasuprot tome, pokazalo se da aktivacija GPR17 inhibira sazrevanje ć elija prekursora oligodendrocita (OPC), sprečavanjem efikasne mijelinizacije (Simon et al, supra). Ovo je još jednom potvrdilo potencijalnu ključnu ulogu GPR17 u procesu remijelinizacije i kao obeć avaju ć eg cilja leka u demijelinizirajuć im bolestima. Identifikacija mo ć nih i selektivnih GPR17 antagonista ili inverznih agonisti bi stoga bili od velikog značaja u lečenju poremeć aja mijelinizacije.

[0008] Poznato je da su nekoliko ozbiljnih bolesti mijelinizacije uzrokovane poremeć ajima u mijelinizaciji, bilo gubitkom mijelina (obično se naziva demijelinizacija) i/ili neuspehom tela da pravilno formira mijelin (ponekad se naziva dismijelinizacija). Bolesti mijelinizacije mogu biti idiopatske ili sekundarne zbog određenih okidačkih događaja kao što je npr.

traumatična povreda mozga ili virusna infekcija. Bolesti mijelinizacije mogu prvenstveno uticati na centralni nervni sistem (CNS), ali mogu takođe da se odnose na periferni nervni sistem. Bolesti mijelinizacije uključuju, između ostalog, multipl sklerozu, neuromijelitis optičkog nerva (poznata i kao Devičova bolest), leukodistrofiju, Guillain-Barreov sindrom i mnoge druge bolesti opisane u više detalja u nastavku (videti takođe npr. Love, J Clin Pathol, 59, 2006, 1151, Fumagalli et al, supra). Neurodegenerativnobolesti kao što su Alchajmerova bolest, Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, amiotropna lateralna skleroza (ALS) i multipl sistemska atrofija (MSA) su nedavno takođe snažno povezane sa smanjenom mijelinizacijom (videti npr. Ettle et al, Mol Neurobiol 53, 2016; i Velling, Poremeć aji kretanja, 31, 2016; 1767; Kang et al, NatureNeurosci 6, 2013, 571; Barcokis, Neurochem Res (2007) 32:1655).

[0009] Multipl skleroza (MS) je hronični progresivni poremeć aj. To je inflamatorna autoimuna bolest koja izaziva ošte ć enje oligodendrocita, demijelinizaciju i na kraju gubitak aksona, što dovodi do širokog spektra znakova i simptoma teške neurološke bolesti, kao npr. umor, vrtoglavica, problemi sa pokretljivošć u i hodanjem, teško ć e u govoru i gutanju, bol i drugo. MS ima nekoliko oblika, sa novim simptomima koji se javljaju ili u izolovanim napadima (povratni oblici) ili se nagomilavaju tokom vremena (progresivni oblici). Dok određeni simptomi mogu potpuno nestati između izolovanih napada, a teški neurološki problemi često ostaju, posebno kada bolest napreduje u progresivniji oblik. Prema Američkom udruženju za multiplu sklerozu, oko 400.000 osoba je dijagnostikovano sa MS u Sjedinjenim Državama i čak 2,5 miliona širom sveta, sa procenjenim 10.000 novih slučajeva dijagnostikovanih u Sjedinjenim Državama godišnje. multipl skleroza je dva do tri puta češć a kod žena nego kod muškaraca.

[0010] Ne postoji poznati uzročni tretman ili lek za multiplu sklerozu ili mnoge druge bolesti mijelinizacije. Tretmani su obično simptomatski i pokušavaju da poboljšaju funkciju nakon napada i spreče nove napade, tako što se baveinflamatorna komponenta bolesti. Takvi imunomodulatorni lekovi su obično samo skromno efikasni, posebnoako je bolest uznapredovala, ali može imati neželjene efekte i loše se tolerisati. Štaviše, ve ć ina dostupnih lekova, kao što su β-interferoni, glatiramer acetat ili terapeutska antitela su dostupna samo u obliku injekcija i/ili samo na adresiinflamatornu komponentu bolesti, ali ne utiču direktno demijelinizaciju. Drugi lekovi, poput kortikosteroida, bolje pokazujunespecifični antiinflamatorni i imunosupresivni efekti, što potencijalno dovodi do hroničnih neželjenih efekata, kao što sumanifestuje se u Cushingovom sindromu, na primer.

[0011] Stoga postoji velika potreba za bezbednim i efikasnim lekom za lečenje bolesti mijelinizacije, kao što je MS, poželjno za lekom koji je pogodan za oralnu primenu. U idealnom slučaju, takav lek bi preokrenuo proces demijelinizacije smanjenjem demijelinizacije i/ili promovisanjem remijelinizacije pogođenih neurona. Hemijsko jedinjenje koje efikasno smanjuje aktivnost GPR17 receptora moglo bi da ispuni ove zahteve.

[0012] Međutim, poznato je samo nekoliko hemijskih jedinjenja koja efikasno moduliraju aktivnost GPR17.

[0013] WO 2005/103291 predlaže endogene molekule 5 amino levulinske kiseline (5-ALA) i porfobilinogena (PBG) kao aktivirajuć e ligande za GPR17, otkrivajući analgetičke efekte agonista GPR17 i predlaže upotrebu GPR17 za lečenje bolova i neuropa kao alata u GPR17 skrining testovima. Međutim, prijavljeni afinitet 5-ALA i PBG je prilično nizak i količine potrebne u testovima su značajne, naime u trocifrenom mikromolarnom opsegu za 5-ALA ili čak u mM opsegu za PBG, zbog čega oba jedinjenja nisu dobra. pogodan za upotrebu u rutinskim testovima skrininga ili čak za terapiju. Štaviše, PBG je hemijski nestabilno, reaktivno jedinjenje koje se brzo razlaže nakon izlaganja vazduhu i svetlosti, što ga čini nepraktičnim za rutinsko rukovanje. Dakle, ova jedinjenja ne nude obeć avaju ć u polaznu tačku za razvoj terapeutski efikasnih negativnih GPR17 modulatora.

[0014] Montelukast i pranlukast su prvobitno razvijeni kao antagonisti leukotrienskih receptora i nedavno je otkriveno da deluju i na GPR17 receptor (Ciana et al, EMBO J. 2006, 25, 4615-4627). Međutim, kasniji rezultati u funkcionalnom testu bili su kontradiktorni za montekulast (Hennen et al, 2013, ibid), dok farmakološka inhibicija GPR17 sa pranlukastom promoviše diferencijaciju primarnog miša (Hennen et al., 2013, ibid) i pacova (Ou et al., J. Neurosci, 36, 2016, 10560-10573) oligodendrociti. Pranlukast čak i fenokopira efekat depresije GPR17 u lizolecitinskom modelu fokalne demijelinacije jer i miševi divljeg tipa koji su nok out GPR17 i miševi tretirani pranlukastom pokazuju raniji početak remijelinacije (Ou, ibid). Ovi rezultati snažno podržavaju hipotezu da inhibitori GPR17 nude potencijal za lečenje demijelinizujuć ih bolesti kod ljudi.

[0015] Međutim, afinitet montekulasta i prankulasta prema GPR17 je samo u visokom mikromolarnom opsegu (Kose et al, ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 326-330). S obzirom na visoko vezivanje za proteine oba jedinjenja i njihovu lošu penetraciju u mozak, malo je verovatno da bi oni mogli da dostignu dovoljno visoke koncentracije slobodne da se vežu za GPR17 receptore u količinama pogodnim za terapiju ljudi. Pored toga, rezultate dobijene in vivo sa ovim jedinjenjima je teško interpretirati zbog njihovog zbunjujuć eg visokog afiniteta za CISLT1 receptore. Unakrsne reakcije na druge receptore dodatno komplikuje njihovo korišć enje za ciljanje GPR17.

[0016] US 8,623,593 otkriva određene indol-2-karboksilne kiseline kao GPR17 agoniste i njihovu upotrebu u testovima skrininga. Međutim, svi ovi derivati su moć ni agonisti i nisu pogodni za smanjenje aktivnosti GPR17 po potrebi u lečenju poreme ć aja mijelinizacije kao što je MS. Štaviše, ova klasa aktivatora GPR17 ne prolazi u dovoljnoj meri krvno-moždanu barijeru zbog svojih karboksilnih grupa koje se lako jonizuju, pa stoga nisu bila pogodna olovna jedinjenja za razvoj negativnih GPR17 modulatora. Videti takođe Baki et al, Med. Chem. Commun., 2014, 5, 86 i Kose et al, 2014, ibid.

[0017] WO2013/167177 predlaže određena jedinjenja feniltriazola i benzodiazepina kao antagoniste GPR17. Međutim, otkrivena jedinjenja su odabrana isključivo na osnovu rezultata in-silico skrininga i nisu dati uopšte biološki podaci. Pronalazači iz ove prijave nisu bili u moguć nosti da potvrde moduliraju ć u aktivnost antagonista GPR17 bilo kojeg od navodnih liganada koje su do sada predložili autori ove prethodne patentne prijave.

[0018] S toga postoji potreba da se identifikuju moć ni modulatori, poželjno negativni modulatori, posebno inverzni agonisti GPR17 koji su sposobni da efikasno smanje aktivnost GPR17, poželjno nakon oralne primene.

Slike

[0019] Slika 1 pokazuje efekat jedinjenja I-22 na ekspresiju mijelina u testu oligodendrocita/mijelinacije.

Opis pronalaska

[0020] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja deluju kao negativni modulatori GPR17 receptora. U poželjnom izvođenju, jedinjenja deluju kao negativni agonisti GPR17 receptora, čime inhibiraju konstitutivno aktivan GPR17.

[0021] U jednom aspektu, jedinjenja imaju strukturu formule I

gde je X1 N ili C(R7),

R2 je vodonik ili halogen, poželjno vodonik ili fluoro,

R4 je vodonik ili fluoro,

R5 je vodonik ili halogen,

R6 se bira između halogena, cijano, C3-5cikloalkila, C3-5cikloalkilmetoksi, feniloksi, benziloksi, benzilmetoksi, piridinilmetoksi, C1-3alkoksi i C1-3alkila, pri čemu svaki cikloalkil, benziloksi mogu biti alkoksi, benzilkosil, sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, cijano, C1-.2alkoksi i fluoroC1-.2alkoksi, ili R6 zajedno sa R7 i C-atomima za koje su vezani formiraju peto ili šestočlani aromatični ili nearomatični prsten koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma koji formiraju prsten, pri čemu je pomenuti prsten poželjno fenil ili piridil,

i gde je pomenuti prsten nesupstituisan ili supstituisan sa jednim do tri ostatka R13,

R7, ako je prisutan, se bira između vodonika, halogena, ciklopropila, ciklopropiloksi, C1-3alkoksi i C1-3alkila, pri čemu svaki alkil i alkoksi mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-2alkoksi, fluoro (C1-2)alkoksi i cijano, ili

R7 formira prsten zajedno sa R6 kao što je gore opisano,

R8 se bira između vodonika, halogena, metoksi, etoksi, fluorometoksi i fluoroetoksi, R10 se bira između vodonika, cijano, halogena, C3-5cikloalkila, C3-5cikloalkiloksi, C3-5cikloalkilmetoksi, C1-4 alkoksi i C1-4 alkoksi i pri čemu svaki cikloalkil, cikloalkiloksi, alkil i alkoksi mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih između halogena, C1-3alkoksi, fluoro(C1-3)alkoksi i cijano,

R11 se bira između vodonika, fluora i metoksi,

X2 je N ili C(R12),

R12 se bira između vodonika, metoksi i halogena, i fluorometoksi,

i farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i izotopa.

[0022] U jednom aspektu jedinjenja Formule I, R6 zajedno sa R7 i atomima ugljenika za koje su R6 i R7 vezani formirajući nesupstituisani ili supstituisani fenil, nesupstituisani ili supstituisani piridil, ili nesupstituisani ili supstituisani C5-6cikloalkil, gde svaka supstitucija, ako je prisutna, prstena formiranog od R6 i R7, je poželjno izabrana između fluoro, hloro, cijano, hidroksi, metil, fluorometil, metoksi i fluorometoksi.

[0023] U svakom slučaju, gde jedinjenja ovog pronalaska sadrže R6 i R7 grupu, koje, zajedno sa atomima koji formiraju prsten bicikličnog sistema prstena za koji su vezani, formiraju drugi ciklus izabran između fenila i piridil i ovaj ciklus zajedno sa bicikličnim ostatkom na koji je anuliran formira triciklični deo koji se poželjno bira između 1H-benzo[g]indol-3-il i 1H-pirolo[3,2-h]hinolin-3-il, respektivno. U jednom aspektu, bilo koja supstitucija 1H-pirolo[3,2-h]hinolin-3-il dela je poželjno na poziciji 8 tako da rezultira, na primer, 8-(fluorometil)-1H-pirolo[3, 2-h]hinolin.

[0024] Jedno izvodjenje se odnosi na jedinjenje formule I, pri čemu

X1 je N ili C(R7),

R2 je vodonik ili halogen, poželjno vodonik ili fluoro,

R4 je vodonik ili fluor,

R5 je vodonik ili halogen,

R6 je odabran između halogena, cijano, ciklopropila, benzila, benziloksi, piridinilmetoksi, C1-2alkoksi i C1-2alkila, pri čemu svaki ciklopropil, benzil, piridinil, alkil i alkoksi može biti supstituiran s jednim ili više odabranih supstituenata iz halogena, cijano, C1-2alkoksi i fluoroC1-2alkoksi, ili

R6 zajedno s R7 i C-atomima na koje su vezani tvore piridilni prsten, tako da piridil zajedno s bicikličkim prstenastim sustavom na koji je anuliran tvori 1H-pirolo[3,2-h]hinolin, gde je piridilni prsten supstituiran s jednim ili dva ostatka R13 ili je, poželjno, nesupstituisan,

R7, ako je prisutan, odabran je između vodonika, halogena, ciklopropila, ciklopropiloksi, C1-3alkoksi i C1-3alkila, gde svaki alkil i alkoksi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, C1-2alkoksi, fluoro(Ci-2)alkoksi i cijano, ili

R7 tvori prsten zajedno s R6 kao što je gore opisano,

R8 je odabran između vodonika, halogena, metoksi, etoksi, fluorometoksi i fluoretoksi, R10 je odabran iz vodonik, cijano, halogen, C3-5cikloalkil, C3-5cikloalkiloksi, C3-5cikloalkilmetoksi, C1-4 alkoksi i C1-4 alkil, pri čemu svaki cikloalkil, cikloalkiloksi, alkil i alkoksi može biti supstituisan s jednim ili više odabranih supstituenata od halogena, C1-3alkoksi, fluoro(C1-3)alkoksi i cijano,

R11 je odabran između vodonika, fluora i metoksi,

X2 je N ili C(R12),

R12 je odabran između vodonika, metoksi i halogena,

R13, a u svakom slučaju, neovisno je odabran između fluora, hlora, cijano, hidroksi, metila, metoksi, fluorometila i fluorometoksi,

i farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i izotopa.

[0025] Jedno izvodjenje se odnosi na jedinjenje formule I, gde

X1 je N ili C(R7),

R2 je vodonik ili halogen, poželjno vodonik ili fluoro,

R4 je vodonik ili fluor,

R5 je vodonik ili halogen,

R6 je odabran između halogena, cijano, C3-5cikloalkila, C3-5cikloalkilmetoksi, benziloksi, benzilmetoksi, piridinilmetoksi,

C1-3alkoksi i C1-3alkil, pri čemu svaki cikloalkil, benzil, piridinil, alkil i alkoksi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, cijano, C1-.2alkoksi i fluoroC1-.2alkoksi

R7, ako je prisutan, odabran je između vodonika, halogena, ciklopropila, ciklopropiloksi, C1-3alkoksi i C1-3alkila, gde svaki alkil i alkoksi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, C1-2alkoksi, fluoro(C1-2)alkoksi i cijano, pri čemu je po mogućnosti R7 odabran između vodonika i halogena, posebno iz vodonik i fluor,

R8 je odabran između vodonika, halogena, metoksi, etoksi, fluorometoksi i fluoretoksi, R10 je odabran iz vodonika, halogena, C3-5cikloalkial, C3-5cikloalkiloksia, C3-5cikloalkilmetoksia, C1-4 alkoksia i C1-4 alkila, pri čemu svaki cikloalkil, cikloalkiloksi, alkil i alkoksi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, C1-3alkoksia, fluora(C1-3)alkoksia i cijano,

R11 je odabran između vodonika, fluora i metoksi,

X2 je N ili C(R12),

R12 je odabran između vodonika, metoksi i halogena,

i farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i izotopa.

[0026] Jedno izvodjenje se odnosi na jedinjenja Formule I, gde

X1 je N ili C(R7),

R2 je vodonik ili halogen, poželjno vodonik ili fluoro,

R4 je vodonik ili fluor,

R5 je vodonik ili halogen,

R6 je odabrano između halogena, cijano, C3-5cikloalkila, C3-5cikloalkilmetoksi, benziloksi, benzilmetoksi, piridinilmetoksi,

C1-3alkoksi i C1-3alkil, pri čemu svaki cikloalkil, benzil, piridinil, alkil i alkoksi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, cijano, metoksi i fluorometoksi,

R7, ako je prisutan, a odabran je između vodonika, halogena, ciklopropila, ciklopropiloksi, C1-3alkoksi i C1-3alkila, gde svaki alkil i alkoksi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, C1-2alkoksi, fluor(C1-2)alkoksi i cijano,

R8 je odabran između vodonika, halogena, metoksi i fluorometoksi,

R10 je odabran između vodonika, halogena, C3-5cikloalkila, C3-5cikloalkiloksi, C1-4alkoksi i C1-4alkila, gde svaki cikloalkil, cikloalkiloksi, alkil i alkoksi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih od halogen, C1-3alkoksi, fluor(C1-3)alkoksi i cijano,

R11 je odabran između vodonika, fluora i metoksi,

X2 je N ili C(R12),

R12 je odabran između vodonika, metoksi i halogena,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0027] Jedno izvodjenje se odnosi na jedinjenja formule I, gde je X1 N ili C(R7),

R2, R4 i R5 su neovisno odabrani između vodonika i fluora, a poželjno je da su vodonik,

R6 je odabran između halogena, cijano, C3-5cikloalkila, benziloksi, piridin-3-ilmetoksi, piridin-4-ilmetoksi, C1-3alkoksi i C1-3alkil, gde svaki cikloalkil, benzil, piridinil, alkil i alkoksi može biti supstituiran s jednim ili više supstituent odabran između halogena, metoksi i fluorometoksi,

R7, ako je prisutan, odabran je između vodonika, halogena, ciklopropila, ciklopropiloksi, C1-2alkoksi i C1-2alkila, gde svaki alkil i alkoksi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, metoksi, fluorometoksi i cijano,

R8 je odabran između vodonika, halogena i metoksi,

R10 je odabran između halogena, C3-4cikloalkila, C3-4cikloalkiloksi, C1-3alkoksi i C1-3alkila, gde je svaki cikloalkil, cikloalkiloksi, alkil i alkoksi mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, C1-2alkoksi, fluor(C1-2)alkoksi i cijano,

R11 je odabran između vodonika, fluora i metoksi,

X2 je N ili C(R12),

R12 je odabran između vodonika, metoksi i halogena,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0028] Jedno izvodjenje se odnosi na jedinjenja formule I, gde

X1 je N ili C(R7),

R2 je vodonik,

R4 je vodonik ili fluor,

R5 je vodonik ili fluor,

R6 je odabran između halogena, cijano, C3-5cikloalkila, C1-3alkoksi i C1-3alkila, gde je svaki cikloalkil, alkil i alkoksi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, metoksi i fluorometoksi,

R7, ako je prisutan, odabran je između vodonika, halogena, ciklopropila, ciklopropiloksi, C1-2alkoksi i C1-2alkila, gde svaki alkil i alkoksi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, C1-2alkoksi, fluor(C1-2)alkoksi i cijano,

R8 je odabran između vodonika, halogena, metoksi i fluorometoksi,

R10 je odabran između halogena, C3-4cikloalkila, C3-4cikloalkiloksi, C1-3alkoksi i C1-3alkila, gde je svaki cikloalkil, cikloalkiloksi, alkil i alkoksi mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, C1-3alkoksi, fluoro(C1-3)alkoksi i cijano,

R11 je odabran između vodonika, fluora i metoksi,

X2 je N ili C(R12),

R12 je odabran između vodonika, metoksi i fluora,

i farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i izotopa.

[0029] Jedno izvodjenje se odnosi na jedinjenje formule I, gde

X1 je N ili C(R7),

R2 je vodonik,

R4 je vodonik ili fluoro, poželjno vodonik

R5 je vodonik ili fluoro, poželjno vodonik,

R6 je odabran između halogena, cijano, ciklopropila, C1-2alkoksi i C1-2alkila, pri čemu svaki alkil i alkoksi mogu biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, metoksi i fluorometoksi,

R7, ako je prisutan, odabran je između vodonika, halogena, ciklopropila, ciklopropiloksi, C1-2alkoksi i C1-2alkila, gde svaki alkil i alkoksi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, C1-2alkoksi, fluoro C1-2alkoksi i cijano,

R8 je odabran između vodonika, halogena, metoksi i fluorometoksi,

R10 je odabran između halogena, C3-4cikloalkila, C3-4cikloalkiloksi, C1-3alkoksi i C1-3alkila, gde je svaki cikloalkil, cikloalkiloksi, alkil i alkoksi mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, C1-3alkoksi,

fluor C1-3alkoksi i cijano,

R11 je odabran između vodonika, fluora i metoksi,

X2 je N ili C(R12),

R12 je odabran između vodonika, metoksi i fluora,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0030] Jedno izvodjenje se odnosi na jedinjenje formule I, gde

X1 je N ili C(R7),

R2 je vodonik

R4 i R5 su neovisno odabrani između vodonika i fluora,

R6 je odabran između halogena, cijano, ciklopropila, metoksi i metila, pri čemu svaki metoksi i metil mogu biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, metoksi i fluorometoksi,

R7, ako je prisutan, odabran je između vodonika, halogena, ciklopropila, ciklopropiloksi, metoksi i metila, pri čemu svaki metoksi i metil mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata odabranih između fluoro, metoksi, fluorometoksi i cijano,

R8 je odabran između vodonika, halogena, metoksi i fluorometoksi,

R10 je odabran između halogena, C3-4cikloalkila, C3-4cikloalkiloksi, C1-2alkoksi i C1-2alkila, gde je svaki cikloalkil, cikloalkiloksi, alkil i alkoksi mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, C1-2alkoksi,

fluor C1-2alkoksi i cijano,

R11 je odabran između vodonika, fluora i metoksi,

X2 je N ili C(R12),

R12 je odabran između vodonika, metoksi i fluora,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0031] Jedno izvodjenje se odnosi na jedinjenje formule I, gde

X1 je N ili C(R7),

R2 je vodonik

R4 i R5 su neovisno odabrani između vodonika i fluora,

R6 je odabran između halogena, cijano, ciklopropila, C1-3alkoksi i C1-3alkila, pri čemu svaki alkoksi i alkil može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više halogena, poželjno s jednim ili više atoma fluora,

R7, ako je prisutan, odabran je između vodonika i halogena, poželjno između vodonika i fluora,

R8 je odabran između vodonika, halogena, metoksi, fluorometoksi i fluoretoksi,

R10 je odabran između halogena, cikloC3-5alkila, C1-3alkoksi i C1-3alkila, gde je svaki cikloalkil, alkil i alkoksi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između halogena, C1-2alkoksi i halogeniranog C1-2alkoksi,

R11 je odabran između vodonika, halogena i metoksi,

X2 je N ili C(R12),

R12 je odabran između vodonika, metoksi i halogena,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0032] Jedno izvodjenje se odnosi na jedinjenje formule I, gde

X1 je N ili C(R7),

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 je odabran između halogena, cijano, ciklopropila, metoksi, metila i izopropila, gde je svaki metoksi i metil može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više fluora, R7, ako je prisutan, odabran je između vodonika, fluora i

hloro,

R8 je odabran između vodonika, fluora, metoksi, fluorometoksi i fluoroetoksi,

R10 je odabran između halogena, metila, ciklopropila, ciklopropiloksi i C1-3alkoksi, pri čemu svaki alkoksi može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između fluoro, C1-2alkoksi i fluoro C1-2alkoksi,

R11 je odabran između vodonika, fluora i metoksi,

X2 je N ili C(R12),

R12 je odabran između vodonika, metoksi i fluora,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0034] Jedno poželjno izvodjenje odnosi se na jedinjenja Formule I, gde

X1 je N ili C(R7),

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 je odabran između halogena, cijano, metila, fluorometila, metoksi i fluorometoksi, R7, ako je prisutan, je odabran od vodonika, fluora, hlora, ciklopropiloksi i fluorometila, a poželjno od vodonika i fluora,

R8 je odabran između vodonika, fluora i metoksi,

R10 je odabran između halogena, ciklopropila i C1-2alkoksi, pri čemu alkoksi može biti izborno supstituiran s jedan ili više supstituenata odabranih između fluoro, metoksi, etoksi i fluoro C1-2alkoksi,

R11 je vodonik ili fluor,

X2 je N ili C(R12), i

gde je R12, ako je prisutan, odabran između vodonika, metoksi i fluora,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0035] Jedno poželjno izvodjenje odnosi se na jedinjenja Formule I, gde

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 je hloro ili fluorometil,

X1 je N ili C(R7),

R7, ako je prisutan, odabran je između vodonika, fluora, hlora, ciklopropiloksi i fluorometila, R8 je odabran između vodonik, fluor i metoksi,

R10 je odabran između halogena i C1-2alkoksi, pri čemu alkoksi može biti izborno supstituiran s jednim ili više supstituenta odabrano između fluoro, cijano i fluoro C1-2alkoksi, R11 je vodonik ili fluoro

X2 je N ili C(R12), i

gde je R12, ako je prisutan, odabran između vodonika, metoksi i fluora,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0036] Jedno poželjno izvodjenje odnosi se na jedinjenja Formule I, gde su svi R2, R4 i R5 vodonik,

R6 je hloro ili difluorometil,

X1 je N ili C(R7),

R7, ako je prisutan, odabran je između vodonika, fluora, hlora i fluorometila, poželjno vodonika,

R8 je odabran između fluoro i metoksi,

R10 je odabran između hloro, bromo i C1-2alkoksi, gde je alkoksi supstituiran sa do tri fluora atoma ili s jednim fluorometoksi,

R11 je vodonik ili fluor

X2 je N ili C(R12), i

gde je R12, ako je prisutan, vodonik ili fluoro, poželjno vodonik,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0037] Jedno poželjno izvodjenje odnosi se na jedinjenja Formule I, gde je R2 vodonik.

[0038] Jedno poželjno izvodjenje e odnosi se na jedinjenja Formule I, gde je R4 vodonik.

[0039] Jedno poželjno izvodjenje odnosi se na jedinjenja Formule I, gde je R5 vodonik.

[0040] Jedno poželjno izvodjenje odnosi se na jedinjenja Formule I, gde je R5 halogen, poželjno bromo.

[0041] Jedno poželjno izvodjenje odnosi se na jedinjenja Formule I, gde su svi R2, R4 i R5 vodonik.

[0042] Jedno poželjno izvodjenje odnosi se na jedinjenja Formule I, gde je R6 odabran između halogena, cijano, fluorometoksi i fluorometila.

[0043] Jedno poželjno izvodjenje odnosi se na jedinjenja Formule I, gde je R6 izopropil. Jedno poželjno izvodjenje odnosi se na jedinjenja Formule I, gde je R6 odabran između hloro ili fluorometila, poželjno između hloro i difluorometila,

[0044] Jedno poželjno izvodjenje odnosi se na jedinjenja Formule I, gde je R6 fluorometoksi.

[0045] Jedno poželjno izvodjenje odnosi se na jedinjenja Formule I, gde je R6 metoksi. Jedno poželjno izvodjenje odnosi se na jedinjenja Formule I, gde je R6 cijano. Jedno poželjno izvodjenje odnosi se na jedinjenja Formule I, gde R6 i R7 tvore zajedno s C-atomima na koje su vezani fenilni ili piridilni prsten, kojije ili nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više ostataka R13 kako je ovdje definirano. Jedno poželjno izvodjenje odnosi se na jedinjenja Formule I, gde R6 i R7 tvore zajedno s C-atomima na koje su vezani nesupstituirani piridilni prsten; u jednoj izvedbi, spomenuti piridilni prsten tvori zajedno s bicikličkim sastavom kojem pripada anulirana, 1H-pirolo[3,2-h]hinolinska sgrupa.

[0046] Jedna poželjna varijanta se odnosi na jedinjenja Formule I, gde je R7 vodonik. Jedna poželjna varijantaodnosi se na jedinjenja formule I, gde je R7 izabran od fluoro, hloro, ciklopropiloksi, fluorometili fluorometoksi.

[0047] Jedna poželjna realizacija se odnosi na jedinjenja Formule I, gde je R7 vodonik ili fluoro.

[0048] Jedna poželjna realizacija se odnosi na jedinjenja formule I, gde je R8 izabran između vodonika, fluora, metoksi i fluorometoksi, poželjno od fluora i metoksi.

[0049] Jedna poželjna varijanta se odnosi na jedinjenja Formule I, gde je R8 metoksi.

Jedna poželjna realizacija se odnosi na jedinjenja Formule I, gde R10 nije vodonik.

[0050] Jedna poželjna varijanta se odnosi na jedinjenja Formule I, gde je R10 izabran od halogena, C3-4cikloalkiloksi, C1-3alkoksi i C1-3alkil, pri čemu svaki alkil ili alkoksi može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabran od cijano, fluoro, C1-2 alkoksi i fluoro C1-2 alkoksi

[0052] Jedna poželjna varijanta se odnosi na jedinjenja Formule I, R10 se bira između halogena, ciklopropila i C1-2alkoksi, pri čemu alkoksi može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od fluora, metoksi,etoksi i fluoro C1-2alkoksi.

[0053] Jedna poželjna varijanta se odnosi na jedinjenja Formule I, gde je R10 izabran od halogena, ciklopropila, metoksi, fluorometoksi, metoksietoksi, fluoroetoksi i fluoroetoksimetoksi.

[0054] Jedna poželjna varijanta se odnosi na jedinjenja formule I, gde je R10 izabran između halogena, metoksi,etoksi, fluorometoksi, fluoroetoksi i fluorometoksietoksi.

[0055] Jedna poželjna varijanta se odnosi na jedinjenja formule I, gde je R10 izabran između hloro, bromo, metoksi, difluorometoksi, monofluoroetoksi i difluoroetoksi.

[0056] Jedna poželjna realizacija se odnosi na jedinjenja formule I, gde je R11 vodonik ili fluor, poželjnofluoro.

[0057]Jedna poželjna varijanta se odnosi na jedinjenja Formule I, gde je R11 metoksi, a R8 je fluoro.

[0058] Jedna poželjna realizacija se odnosi na jedinjenja formule I, gde je Ks2 C(R12) a R12 je vodonik.

[0059] Jedna poželjna realizacija se odnosi na jedinjenja formule I, gde je Ks2 C(R12) i R12 je vodonik, R8 je metoksi i R11 je fluoro.

[0060] Jedna poželjna varijanta se odnosi na jedinjenja Formule I, gde je X2 C(R12) i R12 je fluoro.

[0061] Jedna posebna realizacija se odnosi na jedinjenja formule I, gde je X2 N, tako da ima strukturu Formula II,

pri čemu su svi supstituenti kao što je prethodno opisano za Formulu I.

[0062] U jednom aspektu, u jedinjenjima Formule II.

X1 je N ili C(R7)

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 se bira između halogena, cijano, metila, fluorometila, metoksi, fluorometoksi i benziloksi,

R7, ako je prisutan, se bira između vodonika, fluora, hloro, ciklopropiloksi i fluorometila, i poželjno je izabran od vodonika i fluora,

R8 se bira između vodonika, fluora i metoksi,

R10 se bira između halogena, ciklopropila, C1-2alkila i C1-2alkoksi, pri čemu alkil i alkoksi mogu biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od fluoro, cijano, metoksi i fluoro C1-2alkoksi,

R11 se bira između vodonika, metoksi i fluora, poželjno od vodonika i fluora,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0063] U jednom aspektu, u jedinjenjima Formule II.

X1 je N ili C(R7)

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 je hloro ili fluorometil,

R7, ako je prisutan, se bira između vodonika, fluora, hloro, ciklopropiloksi i fluorometila, R8 se bira između vodonika, fluora i metoksi,

R10 se bira između halogena, C1-2alkila i C1-2alkoksi, pri čemu alkil i alkoksi mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od fluoro, cijano i fluoro C1-2alkoksi,

R11 se bira između vodonika, metoksi i fluora, poželjno između vodonika i fluora,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0064] U jednom aspektu jedinjenja formule II,

X1 je N ili C(R7)

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 je hloro ili fluorometil,

R7, ako je prisutan, je izabran između vodonika, fluora, hloro, fluorometila i ciklopropiloksi i poželjno je vodonik, R8 se bira između fluora i metoksi,

R10 se bira između hloro, bromo, metoksi, fluorometoksi, fluoroetoksi, fluorometoksietoksi i fluoroetoksimetoksi, R11 je fluoro,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0065] Jedna poželjna varijanta se odnosi na jedinjenja koja imaju formulu II, gde

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 je hloro ili difluorometil,

Ks1 je C(R7),

R7 se bira između vodonika, fluora, hloro i fluorometila, a poželjno je vodonik, R8 se bira između fluora i metoksi, R10 se bira između hloro, bromo i C1-2alkoksi, pri čemu je alkoksi supstituisan sa do tri fluora atoma ili sa jednim fluorometoksi ili fluoroetoksi,

R11 je vodonik ili fluoro

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0066] Jedno posebno izvođenje se odnosi na jedinjenja formule I, gde je X2 C(R12), tako da ima formulu III

pri čemu su svi supstituenti kao što je ranije opisano za jedinjenja Formule I.

[0067] U jednom aspektu, u jedinjenjima formule III,

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 se bira između halogena, cijano, metila, metoksi, fluorometoksi, fluorometila i benziloksi,

X1 je N ili C(R7),

R7, ako je prisutan, je izabran između vodonika, halogena, fluorometoksi i fluorometila, a poželjno je vodonik ili fluoro,

R8 se bira između vodonika, fluora, C1-2alkoksi i fluoroC1-2alkoksi

R10 se bira između halogena, ciklopropila, C1-2alkila i C1-2alkoksi, pri čemu ciklopropil, alkil i alkoksi mogu svaki može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od fluoro, metoksi i fluoro C1-2alkoksi,

R12 se bira između vodonika, metoksi i fluora,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi.

[0068] U jednom aspektu, u jedinjenjima formule III,

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 se bira između fluoro, hloro, cijano, metil, metoksi, fluorometoksi i fluorometil,

X1 je N ili C(R7),

R7, ako je prisutan, je vodonik ili fluor,

R8 se bira između vodonika, fluora i metoksi, poželjno između fluora i metoksi,

R10 se bira između halogena, ciklopropila i C1-2alkoksi, pri čemu alkoksi može biti opciono supstituisan sa jedan ili više supstituenata izabranih od fluoro, metoksi i fluoro C1-2alkoksi,

R12 se bira između vodonika i fluora, a poželjno je fluoro,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi.

[0069] U jednom aspektu, u jedinjenjima formule III,

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 je hloro ili fluorometil,

Ks1 je N ili C(R7),

R7, ako je prisutan, se bira između vodonika, fluora, hloro, ciklopropiloksi, fluorometoksi i fluorometila,

R8 se bira između vodonika, fluora i metoksi,

R10 se bira između halogena C1-2alkil i C1-2alkoksi, pri čemu alkil i alkoksi mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od fluoro, cijano i fluoro C1-2alkoksi,

R12 se bira između vodonika, metoksi i fluora,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi.

[0070] U poželjnoj realizaciji, u jedinjenjima formule III,

R2, R4 i R5 su svi vodonik

R6 se bira između hloro, metoksi, fluorometoksi i fluorometil,

X1 je N ili C(R7),

R7, ako je prisutan, se bira između vodonika i fluora,

R8 se bira između vodonika, fluora i metoksi,

R10 se bira između hloro, bromo, ciklopropil, metoksi, fluorometoksi, fluoroetoksi, fluorometoksietoksi i fluoroetoksimetoksi,

R11 je vodonik ili fluoro, poželjno fluoro, i

R12 se bira između vodonika i fluora, a poželjno je vodonik,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi.

[0071] U poželjnom izvođenju, u jedinjenjima formule III,

R2, R4 i R5 su svi vodonik

R6 je hloro ili fluorometil,

X1 je N ili C(R7),

R7, ako je prisutan, je izabran između vodonika, fluora, hloro, fluorometila i ciklopropiloksi, R8 je izabran od fluora i metoksi,

R10 se bira između hloro, bromo, metoksi, fluorometoksi, fluoroetoksi, fluorometoksietoksi i fluoroetoksimetoksi, R11 je vodonik ili fluoro, poželjno fluoro, i

R12 se bira između vodonika, metoksi i fluora, poželjno vodonika,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi.

[0072] U poželjnom izvođenju, u jedinjenjima formule III,

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 se bira između hloro, cijano, metil, metoksi, fluorometoksi i fluorometil,

X1 je N ili C(R7),

R7, ako je prisutan, se bira između vodonika, fluora i hlora,

R8 se bira između fluora i metoksi,

R10 se bira između hloro, bromo i C1-2alkoksi, pri čemu je alkoksi supstituisan sa do tri fluora

atoma ili sa jednim fluorometoksi ili fluoroetoksi,

R11 je vodonik ili fluor, i

R12 je vodonik ili fluor, poželjno vodonik,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi.

[0073] U poželjnoj realizaciji, u jedinjenjima formule III,

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 je hloro ili difluorometil,

X1 je N ili C(R7),

R7, ako je prisutan, se bira između vodonika, fluora, hloro i fluorometila, poželjno vodonika,

R8 se bira između fluora i metoksi,

R10 se bira između hloro i C1-2alkoksi, pri čemu je alkoksi supstituisan sa do tri atoma fluora ili sa jednim fluorometoksi,

R11 je vodonik ili fluor, i

R12 je vodonik ili fluor, poželjno vodonik,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi.

[0074] Jedna konkretna realizacija se odnosi na jedinjenja Formule I, gde je Ks1 -C(R7)- tako da ima Formulu IV,

pri čemu su drugi supstituenti kao što je prethodno opisano za Formulu I.

[0075] U jednom aspektu, u jedinjenjima Formule IV,

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R7 se bira između vodonika, halogena, fluorometoksi i fluorometila, i poželjno je vodonik ili fluor,

X2 je N ili C(R12),

R8 se bira između vodonika, fluora, C1-2alkoksi i fluoroC1-2alkoksi

R10 se bira između halogena, ciklopropila, C1-2alkila i C1-2alkoksi, pri čemu ciklopropil, alkil i alkoksi mogu svaki može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od fluoro, metoksi i fluoro C1-2alkoksi, R11 se bira između vodonika, metoksi i fluora, poželjno između vodonika i fluora, R12, ako je prisutan, se bira od vodonika, metoksi i fluora,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, izotopi i ko-kristali.

[0076] U jednom aspektu, u jedinjenjima Formule IV,

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 je hloro ili fluorometil,

R7 se bira između vodonika, fluora, hloro, ciklopropiloksi, ciklopropila, fluorometoksi i fluorometila,

R8 se bira između vodonika, fluora i metoksi,

R11 se bira između vodonika, metoksi i fluora, poželjno između vodonika i fluora, X2 je N ili C(R12),

R12, ako je prisutan, se bira između vodonika, metoksi i fluora,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi.

[0077] Jedna poželjna varijanta se odnosi na jedinjenja formule IV, gde

R2, R4 i R5 su svi vodonik

R6 se bira između hloro, cijano, metoksi, fluorometoksi, metil i fluorometil,

R7 se bira između vodonika, halogena, fluorometila i fluorometoksi, a poželjno je vodonik ili fluoro,

R8 se bira između fluora i metoksi,

R10 se bira između halogena, ciklopropil, metoksi, fluorometoksi, fluoroetoksi, fluorometoksietoksi i fluoroetoksimetoksi,

R11 je vodonik ili fluor, i

X2 je N ili C(R12),

R12, ako je prisutan, je vodonik, metoksi ili fluor, poželjno vodonik,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0078] Jedna poželjna realizacija se odnosi na jedinjenja formule IV, gde

R2, R4 i R5 su svi vodonik

R6 je hloro ili fluorometil,

R7 se bira između vodonika, fluora, hloro, fluorometila i ciklopropiloksi,

R8 se bira između fluora i metoksi,

R10 se bira između hloro, bromo, metoksi, fluorometoksi, fluoroetoksi, fluorometoksietoksi i fluoroetoksimetoksi, R11 je vodonik ili fluor, i

X2 je N ili C(R12),

R12, ako je prisutan, je vodonik, metoksi ili fluor, poželjno vodonik,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0079] Jedna poželjna realizacija se odnosi na jedinjenja formule IV, gde su R2, R4 i R5 svi vodonik,

R6 se bira između hloro, metoksi, fluorometoksi, metil ili fluorometil,

R7 se bira između vodonika, fluora, hloro i fluorometila, a poželjno je vodonik,

R8 se bira između fluora i metoksi,

R10 se bira između hloro, bromo i C1-2alkoksi, pri čemu je alkoksi opciono i poželjno supstituisan sa jedan do tri atoma fluora ili sa jednim fluorometoksi,

R11 je vodonik ili fluor, poželjno fluor,

X2 je N ili C(R12), i

gde je R12, ako je prisutan, vodonik ili fluor, poželjno vodonik,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0080] Jedna poželjna varijanta se odnosi na jedinjenja formule IV, gde

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 je hloro ili difluorometil,

R7 se bira između vodonika, fluora, hloro i fluorometila, poželjno vodonika,

R8 se bira između fluora i metoksi,

R11 je vodonik ili fluoro

X2 je N ili C(R12), i

gde je R12, ako je prisutan, vodonik ili fluor, poželjno vodonik,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0081] Jedna poželjna realizacija se odnosi na jedinjenja Formule I, II, III ili IV, gde je R7 vodonik.

[0082] Jedna realizacija se odnosi na jedinjenja Formule I, gde je X1 N, tako da ima Formulu V

pri čemu su svi supstituenti kao što je prethodno opisano za Formulu I.

[0083] U jednom aspektu, u jedinjenjima Formule V,

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

X2 je N ili C(R12),

R8 se bira između vodonika, fluora, C1-2alkoksi i fluoroC1-2alkoksi

R10 se bira između halogena, ciklopropila, C1-2alkila i C1-2alkoksi, pri čemu ciklopropil, alkil i alkoksi mogu svaki može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od fluoro, metoksi i fluoro C1-2alkoksi, R11 se bira između vodonika, metoksi i fluora, poželjno između vodonika i fluora,

R12, ako je prisutan, se bira između vodonika, metoksi i fluora,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi.

[0084] U jednom aspektu, u jedinjenjima Formule V,

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 je hloro ili fluorometil,

R8 se bira između vodonika, fluora i metoksi,

R12 se bira između vodonika, metoksi i fluora,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi.

[0085] Jedna poželjna varijanta se odnosi na jedinjenja Formule V, gde

R2, R4 i R5 su svi vodonik

R6 se bira između hloro, cijano, metoksi, fluorometoksi, metil i fluorometil,

R8 se bira između fluora i metoksi,

R11 je vodonik ili fluor, i

X2 je N ili C(R12),

R12, ako je prisutan, je vodonik, metoksi ili fluor, poželjno vodonik,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0086] Jedna poželjna realizacija se odnosi na jedinjenja Formule V, gde su R2, R4 i R5 svi vodonik

R6 je hloro ili fluorometil,

R8 je metoksi,

R10 se bira između hloro, bromo, metoksi, fluorometoksi, fluoroetoksi, fluorometoksietoksi i fluoroetoksimetoksi, R11 je vodonik ili fluor, poželjno fluor,

X2 je N ili C(R12),

pri čemu je R12, ako je prisutan, izabran između vodonika, metoksi i fluora i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0087] Jedna poželjna varijanta se odnosi na jedinjenja formule V, gde

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 se bira između hloro, metoksi, fluorometoksi i fluorometila,

R8 se bira između fluora i metoksi,

R10 se bira između hloro, bromo i C1-2alkoksi, pri čemu je alkoksi opciono i poželjno supstituisan sa jedan do tri atoma fluora ili sa jednim fluorometoksi ili fluoroetoksi,

R11 je vodonik ili fluor, poželjno fluor,

X2 je C(R12) gde je R12 vodonik,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0088] Jedna poželjna varijanta se odnosi na jedinjenja formule V, gde

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R6 je hloro ili difluorometil, poželjno hloro,

R8 se bira između fluora i metoksi,

R10 se bira između hloro i C1-2alkoksi, pri čemu je alkoksi supstituisan sa do tri atoma fluora

ili sa jednim fluorometoksi,

R11 je vodonik ili fluoro

X2 je C(R12) gde se R12 bira između vodonika, metoksi i fluora,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0089] U jednom poželjnom izvođenju jedinjenja formule I, II, III, IV ili V,

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R8 je vodonik ili fluoro, poželjno fluoro,

R11 je metoksi, X2 je C(R12) i R12 je vodonik,

i X1, R6 i R10 su kao što je definisano u prethodnim realizacijama.

[0090] Jedna realizacija se odnosi na jedinjenja formule I, gde R6 i R7 zajedno sa C-atomima za koje su oni pričvršć eni u obliku 5 ili 6-članog prstena, a kao što je prikazano u Formuli VI:

pri čemu

n je 0 do 3, poželjno 0 ili 1,

X3 je CH ili N,

R2 je vodonik ili halogen, poželjno vodonik ili fluoro,

R4 je vodonik ili fluoro,

R5 je vodonik ili halogen,

R8 se bira između vodonika, halogena, metoksi, etoksi, fluorometoksi i fluoroetoksi,

R10 se bira između vodonika, halogena, C3-5cikloalkila, C3-5cikloalkiloksi, C3-5cikloalkilmetoksi, C1-4 alkoksi, i C1-4alkil, pri čemu svaki cikloalkil, cikloalkiloksi, alkil i alkoksi mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabran od halogena, C1-3alkoksi, fluoro(C1-3)alkoksi i cijano,

R11 se bira između vodonika, fluora i metoksi,

X2 je N ili C(R12),

R12 se bira između vodonika, metoksi i halogena,

R13, u svakoj pojavi, je nezavisno izabran između halogena, cijano, hidroksi, metila,

metoksi, fluorometil i fluorometoksi,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0091] Jedna realizacija se odnosi na jedinjenje formule VI, gde

n je 0

X3 je N ili CH,

R2 je vodonik,

R4 je vodonik,

R5 je vodonik ili halogen, poželjno vodonik,

R8 se bira između vodonika, fluora i metoksi,

R10 se bira između halogena, ciklopropila i C1-2alkoksi, pri čemu alkoksi može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od fluoro, metoksi, etoksi i fluoro C1-2alkoksi,

R11 je vodonik ili fluoro

X2 je N ili C(R12), i

R12, ako je prisutan, se bira između vodonika, metoksi i fluora,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0092] Jedna realizacija se odnosi na jedinjenje formule VI, gde

n je 0, 1 ili 2, poželjno 0 ili 1,

X3 je N,

R2, R4 i R5 su svi vodonik,

R8 se bira između vodonika, fluora i metoksi,

R11 je vodonik ili fluoro

X2 je N,

R13 u svakoj pojavi se bira između halogena, hidroksi, metoksi, fluorometoksi, metila i fluorometila,

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0093] U jednoj posebnoj realizaciji jedinjenja formule VI, n je 0, a X3 je N.

[0094] U jednoj poželjnoj realizaciji jedinjenja formule I, II, III, IV, V ili VI, R11 se bira između vodonika i fluoro.

[0095] U jednoj poželjnoj realizaciji jedinjenja formule I, II, III, IV, V ili VI, R11 je fluoro.

[0096] U jednom poželjnom izvođenju jedinjenja formule I, II, III, IV, V ili VI, R8 je metoksi, R11 je fluor

i R12, ako je prisutan, je vodonik.

[0097] U jednoj posebno poželjnoj realizaciji jedinjenja formule I, II, III, IV, V ili VI, R2, R4 i R5 su sve vodonik, R8 je metoksi, R11 je fluor i R12, ako je prisutan, je vodonik, a ostali supstituenti su kao što je opisano ovde.

[0098] U jednoj posebno poželjnoj realizaciji jedinjenja Formule I, II, III, IV ili V, R2, R4, R5 i R7, ako su prisutni, su svi vodonik, R8 je metoksi, R11 je fluor i R12, ako je prisutan, je vodonik, a ostali supstituenti su kako je ovde opisano.

[0099] U jednom aspektu jedinjenja Formule I, II, III, IV, V ili VI, R12 je metoksi, R8 je fluor i R11 je izabran između vodonika i fluora.

[0100] U jednoj poželjnoj realizaciji jedinjenja Formule I, II, III, IV, V ili VI, R12 je vodonik.

[0101] Jedna realizacija se odnosi na bilo koji specifični GPR17 modulator koji je ovde otkriven, uključujuć i, ali ne ograničavajuć i se na one opisano u eksperimentalnom delu i ovde u tabeli 7.

[0102] Jedna poželjna realizacija se odnosi na jedinjenje koje se bira između

6-hloro-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid

N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[3,2-h]hinolin-3-sulfonamid

N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[3,2-h]hinolin-3-sulfonamid

5-bromo-6-hloro-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

6-hloro-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-7-fluoro-1H-indol-3-sulfonamid

6-cijano-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid

N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometoksi)-1H-indol-3-sulfonamid

N-[6-[2-(difluorometoksi)etoksi]-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3sulfonamid 6-hloro-N-[6-[2-(difluorometoksi)etoksi]-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-(6-ciklopropil-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-metoksi-1H-indol-3-sulfonamid

N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-metoksi-1H-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-[6-[2-(difluorometoksi)etoksi]-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid

N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-metil-1H-indol-3-sulfonamid

6-cijano-N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid

6-(difluorometil)-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

6-(difluorometil)-N-(5-fluoro-2,6-dimetoksipiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

6-(difluorometil)-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

6-hloro-N-(6-ciklopropil-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

6-hloro-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-(6-ciklopropil-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid

N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid 6-hloro-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

6-hloro-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-[6-(difluorometoksi)-4-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-[2-(2,2-difluoroetoksi)-6-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid

N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

6-hloro-N-[6-(difluorometoksi)-2-metoksi-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

N-(6-hloro-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-6-(difluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

6-hloro-N-[6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

6-hloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid

N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

6-hloro-N-(5-hloro-3-metoksipirazin-2-il)-1H-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid

N-(5-bromo-3-metoksipirazin-2-il)-6-hloro-lH-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-lH-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoksipiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

6-hloro-N-(6-hloro-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid

6-hloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-(2,5-difluoro-6-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-(6-hloro-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-(6-hloro-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-(6-jodopiridin-3-il)-lH-indol-3-sulfonamid

6-hloro-N-(6-hloro-4-fluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid

i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotope.

[0103] Još jedna poželjna realizacija se odnosi na jedinjenja koja imaju strukturu Formule I, II, III, IV, V ili VI kako je ovde definisana, ili bilo koje jedinjenje pojedinačno otkriveno ovde, posebno bilo koje od Jedinjenja I-1 do I-72, i koji sadrže najmanje jedan izotop 18F, poželjno na poziciji atoma fluora kao što je naznačeno u jednom od jedinjenja koja su ovde otkrivena. Kao neograničavajuć i primer, u jedinjenju 6-hloro-N-(6-hloro-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamidu, ovde otkrivenom, najmanje jedan od dva fluori mogu biti predstavljeni izotopom 18F. Ovo se takođe odnosi i na druga ovde opisana jedinjenja koja sadrže fluor. Ova jedinjenja koja sadrže 18F mogu se poželjno koristiti kao PET markeri.

[0104] Još jedna poželjna realizacija se odnosi na jedinjenja koja imaju strukturu formule I, II, III, IV, V ili VI kako je ovde definisano, ili bilo koje jedinjenje pojedinačno otkriveno ovde, posebno bilo koje od Jedinjenja I-1 do I-72 i koje sadrži najmanje jedan 11C izotop, poželjno na poziciji atoma ugljenika kao što je ovde naznačeno. Ova jedinjenja koja sadrže 11C mogu se poželjno koristiti kao PET markeri.

[0105] Još jedna poželjna realizacija se odnosi na jedinjenja koja imaju strukturu formule I, II, III, IV, V ili VI kako je ovde definisano, ili bilo koje jedinjenje koje je ovde pojedinačno otkriveno, posebno bilo koje od jedinjenja I-1 do I-72, i koji sadrži najmanje jedan izotop 123I, 125I ili 131I, poželjno u položaju atoma joda kao što je ovde naznačeno. Putem neograničavajuć ih primera, u jedinjenju 6-hloro-N-(6-jodopiridin-3-il)-lH-indol-3-sulfonamidu, ovde otkrivenom, jod može biti predstavljen izotopom 123I, 125I ili 131I. Poželjno je da se koriste jedinjenja koja sadrže 123I, 125I ili 131I kao SPECT tragači.

Terapijska i dijagnostička primena

[0106] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na bilo koje od jedinjenja opisanih ovde, za upotrebu u terapiji ili dijagnozi, posebno u terapiji životinja, a posebno ljudi.

[0107] Zbog svojih GPR17 modulacionih svojstava, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu koristiti kao lekovi i mogu se koristiti za lečenje i/ili prevenciju različitih bolesti CNS sistema.

[0108] Jedna realizacija sadašnjeg otkrić a je stoga jedinjenje kako je ovde opisano za upotrebu kao lek, posebno za upotrebu kao lek za lečenje i/ili prevenciju bolesti povezane sa GPR17.

[0109] Bolest ili poremeć aj povezan sa GPR17 je bolest koja je povezana sa disfunkcijom GPR17 signalnog sistema kao što je, na primer, prekomerna ekspresija i/ili prekomerna aktivnost GPR17 receptora. Bez želje da budemo vezani bilo kakvom teorijom, aktivnost GPR17 može biti poveć ana, proširena ili na neki drugi način izmenjena u određenim tkivima, na primer u oligodendrocitim progenitorskim ć elijama (OPC) ili tokom sazrevanja oligondendrocita, potencijalno zbog aktiviranja endogenih stimulusa kao što su, za na primer, faktori upale. Visoka aktivnost GPR17 može sprečiti diferencijaciju oligodendrocita i efikasnu mijelinizaciju, čime se promoviše nastanak ili dalji razvoj bolesti mijelinizacije (videti Chen et al, supra). Negativni GPR17 modulatori mogu tako da promovišu mijelinizaciju smanjenjem ili isključivanjem aktivnosti GPR17 i podržavanjem sazrevanja OPC u oligondendrocite koji proizvode mijelin (videti npr. Simon et al, supra).

[0110] U jednom poželjnom aspektu, pronalazak se odnosi na bilo koje od jedinjenja opisanih ovde, za upotrebu u terapiji ili dijagnozi za upotrebu u prevenciji ili lečenju poremeć aja ili sindroma odabranih od i/ili povezanih sa poreme ć ajem mijelinacije, u posebno poremeć aj demijelinizacije, kao što je centralni nervni sistem. U jednom aspektu, jedinjenja ovog pronalaska su za upotrebu u promovisanju, stimulaciji i/ili ubrzavanju remijelinizacije kod životinje kojoj je to potrebno. U jednom aspektu, remijelinizacija povezana sa primenom jedinjenja iz ovog pronalaskać e sprečiti ili lečiti bolest demijelinacije kao što je, ali nije ograničena na, multipl sklerozu.

[0111] Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti korisna u lečenju ili prevenciji poremeć aja ili sindroma povezanih sa ošteć enjem moždanog tkiva, cerebrovaskularnim poreme ć ajem i određenim neurodegenerativnim bolestima.

[0112] Neurodegenerativni poremeć aji su nedavno bili snažno povezani sa gubitkom mijelinizacije. Shodno tome, veruje se da je očuvana oligodendroglijalna i mijelinska funkcionalnost ključni preduslov za prevenciju aksonalne i neuronske degeneracije (videti npr. Ettle et al, supra). Negativni GPR17 modulatori stoga mogu predstavljati odličnu opciju lečenja bilo koje neurodegenerativne bolesti povezane sa demijelinizacijom i/ili pogođenom mijelinizacijom, kao što je npr. ALS, MSA, Alchajmerova bolest, Hantingtonova bolest ili Parkinsonova bolest.

[0113] U posebnom poželjnom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska se s toga mogu koristiti u prevenciji i/ili lečenju poremeć aja periferne ili centralne mijelinizacije, posebno poreme ć aja mijelinizacije centralnog nervnog sistema. U jednom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska se koriste u lečenju i/ili prevenciji i/ili dijagnozi poremeć aja mijelinizacije oralnom primenom. U poželjnom izvođenju, poremeć aj mijelinizacije koji se leči jedinjenjima iz ovog pronalaska je poreme ć aj demijelinizacije.

[0114] Primeri takvih poremeć aja mijelinizacije koje treba lečiti i/ili sprečiti pomo ć u sada otkrivenih jedinjenja su, posebno,

- multipl skleroza (MS) uključujuć i njene različite podforme,

- neuromijelitis optički (takođe poznat kao Devičova bolest),

- hronični relapsirajuć i inflamatorni optički neuritis, akutni diseminovani encefalomijelitis,

- akutni hemoragični leukoencefalitis (AHL),

- periventrikularna leukomalacija

- demijelinizacija usled virusnih infekcija, npr. HIV-om ili progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom, - centralna pontinska i ekstrapontinska mijelinoliza,

- demijelinizacija usled traumatskog ošteć enja moždanog tkiva, uključuju ć i demijelinizaciju izazvanu kompresijom, npr. tumorima

- demijelinizacija kao odgovor na hipoksiju, moždani udar ili ishemiju ili druge kardiovaskularne bolesti,

- demijelinizacija usled izlaganja ugljen-dioksidu, cijanidu ili drugim CNS toksinima

- Šilderova bolest,

- Balo koncentrična skleroza,

- Perinatalna encefalopatija, i

- Neurodegenerativne bolesti uključujuć i, posebno,

-Amiotrofična lateralna skleroza (ALS),

-Alchajmerova bolest (AD),

-Višestruka atrofija sistema,

-Parkinsonova bolest,

-Spinocerebelarna ataksija (SCA), takođe poznata kao spinocerebelarna atrofija,

-Hantingtonova bolest

-psihijatrijski poremeć aji kao što su šizofrenija i bipolarni poreme ć aj,

- bolesti periferne mijelinizacije kao što su leukodistrofije, periferne demijeliniziraju ć e neuropatije, Dejerine-Sottas sindrom ili Charcot-Marie-Tooth bolest

[0115] Lečenje ili prevencija bolesti CNS-a kao što je demijelinizacija, takođe uključuje lečenje znakova i simptoma povezanih sa takvom bolešć u.

[0116] Na primer, upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska za lečenje i/ili prevenciju MS takođe uključuje lečenje i/ili prevenciju znakova i simptoma povezanih sa MS, kao što su negativni efekti na optičke nerve (gubitak vida , dvostruki vid), dorzalni stubovi (gubitak oseć aja), kortikospinalni trakt (spastična slabost), cerebelarni putevi (nekoordinacija, dizartrija, vrtoglavica, kognitivno ošteć enje), medijalni longitudinalni fascikulus (dvostruki vid pri bočnom pogledu), spinalni trigeminalni trakt (trigeminalni trakt ili bol), slabost mišić a (poreme ć eno gutanje, kontrola bešike ili creva, grčevi) ili psihološki efekti povezani sa osnovnom bolešć u kao što su depresija, anksioznost ili drugi poreme ć aji raspoloženja, opšta slabost ili nesanica.

[0117] Dakle, jedinjenja ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju znakova i simptoma bolesti mijelinizacije, posebno bolesti demijelinacije kao što je multipl skleroza; takvi znaci i simptomi MS uključuju, ali nisu ograničeni na grupu gubitak vida, ošteć enje vida, dvostruki vid, gubitak ili ošte ć enje senzacije, slabost kao što je spastična slabost, motorička nekoordinacija, vrtoglavica, kognitivno ošteć enje, utrnulost lica, bol u licu, ošte ć eno gutanje, poreme ć en govor, poreme ć ena kontrola bešike i/ili creva, grčevi, depresija, anksioznost, poremeć aji raspoloženja, nesanica i umor.

[0118] U jednom poželjnom izvođenju, jedinjenja ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju multipl skleroze. MS je heterogena bolest mijelinizacije i može se manifestovati u različitim oblicima i stadijumima, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na relapsno-remitentnu MS, sekundarno-progresivnu MS, primarnu progresivnu MS, progresivno relapsnu MS, svaki u zavisnosti od aktivnosti i progresije bolesti. Prema tome, u jednom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju multipl skleroze u njenim različitim stadijumima i oblicima, kao što je ovde opisano.

[0119] U jednom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju/ili prevenciji Neuromielitis optica (takođe poznatog kao Devicova bolest ili Devicov sindrom). Neuromielitis optica je složen poremeć aj koji karakteriše upala i demijelinizacija optičkog nerva i kičmene moždine. Mnogi povezani simptomi su slični MS i uključuju slabost mišić a, posebno udova, smanjen oseć aj i gubitak kontrole bešike.

[0120] U jednom aspektu, jedinjenja ovog pronalaska su za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju ALS. ALS je nedavno povezan sa degeneracijom oligodendrocita i poveć anom demijelinizacijom, što sugeriše ALS kao ciljnu bolest za negativne GPR17 modulatore (Kang et al, supra; Fumagalli et al, Neuropharmacologi 104, 2016, 82).

[0121] U jednom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska su za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju Hantingtonove bolesti. Dobro je opisano da je Huntington povezan sa impaktiranom mijelinizacijom (Bartzokis et al, supra; Huang et al, Neuron 85, 2015, 1212).

[0122] U jednom aspektu, jedinjenja ovog pronalaska su za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju višestruke sistemske atrofije. MSA je nedavno bila snažno povezana sa demelinacijom (Ettle supra, Jellinger supra) što sugeriše strategije remijelinacije za lečenje ili prevenciju MSA.

[0123] U jednom aspektu, jedinjenja ovog pronalaska su za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju Alchajmerove bolesti. Nedavno je primeć eno da je AD povezana sa pove ć anom smr ć u ć elija oligodendronocita i fokalnom demijelinizacijom i da predstavlja patološki proces u AD (Mitev et al, Acta Neuropathol 119, 2010, 567).

[0124] Jedan aspekt sadašnjeg otkrić a se odnosi na metod lečenja bilo koje od bolesti ili poreme ć aja opisanih ovde, posebno bolesti mijelinizacije kao što je MS, Neuromieltis optica, ALS, Chorea Huntington, Alchajmerova bolest ili drugo, davanjem subjektu kome je to potrebno, uključujuć i humanog pacijenta, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska.

[0125] U drugom aspektu, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi u prevenciji i lečenju povrede kičmene moždine, perinatalne encefalopatije, moždanog udara, ishemije ili cerebrovaskularnog poremeć aja.

[0126] U jednom aspektu, otkrivanje se odnosi na postupak za prevenciju i/ili lečenje sindroma ili poremeć aja povezanog sa poremeć ajem mijelinizacije, ili sa poreme ć ajem ili sindromom povezanim sa ošte ć enjem moždanog tkiva, koji obuhvata davanje pacijentu u potrebna je terapeutski efikasna količina jedinjenja kao što je ovde opisano. Pacijent kome je potreban takav tretman može biti svaki pacijent koji je pretrpeo ošteć enje moždanog tkiva kao što je mehanička, hemijska, virusna ili druga trauma.

[0127] U jednom aspektu, otkrivanje se odnosi na postupak za prevenciju i/ili lečenje sindroma ili poremeć aja povezanog sa poremeć ajem mijelinizacije, ili sa poreme ć ajem ili sindromom povezanim sa moždanim udarom ili drugom ishemijom mozga, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasnu količinu jedinjenja kako je ovde opisano. Pacijent kome je to potrebno može biti svaki pacijent koji je nedavno doživeo cerebralnu ishemiju/šlog koji je mogao biti uzrokovan, na primer, okluzijom cerebralne arterije bilo embolijom ili lokalnom trombozom.

[0128] GPR17 je takođe nedavno povezan sa unosom hrane, kontrolom insulina i gojaznošć u. Prema različitim izveštajima, negativni modulatori GPR17 mogu biti od pomoć i za kontrolu uzimanja hrane i za lečenje gojaznosti (videti npr. Ren et al, Diabetes 64, 2015; 3670.) Dakle, jedna realizacija ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja ovde za prevenciju i/ili lečenje gojaznosti i metode lečenja gojaznosti.

[0129] Štaviše, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti za lečenje prevencije tkiva gde je GPR17 eksprimiran, kao što je npr. srca, pluć a ili bubrega. U jednom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu koristiti za lečenje ili prevenciju ishemijskih poremeć aja bubrega i/ili srca.

[0130] GPR17 je takođe povezan sa zapaljenjem pluć a i astmom kao što je, na primer, izazvana grinjama ku ć ne prašine (Maekava, J Immunol 2010, 185(3), 1846-1854). Stoga, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste za lečenje astme ili druge upale pluć a.

[0131] Lečenje prema ovom pronalasku može da obuhvata primenu jednog od sada otkrivenih jedinjenja kao "samostalnog" tretmana CNS bolesti, posebno bolesti ili poremeć aja mijelinizacije kao što je MS ili ALS. Alternativno, jedinjenje koje je ovde otkriveno može se primenjivati zajedno sa drugim korisnim lekovima u kombinovanoj terapiji.

[0132] U neograničavajuć em primeru, jedinjenje prema ovom pronalasku je kombinovano sa drugim lekom za lečenje bolesti mijelinizacije, kao što je MS, koji ima drugačiji način delovanja, kao što je npr. antiinflamatorni ili imunosupresivni lek. Takva jedinjenja uključuju, ali nisu ograničena na: (i) kortikosteroide kao što su prednizon, metilprednizon ili deksametazon, (ii) beta interferone kao što su interferon beta-1a, interferon beta-1b ili peginterferon beta1a,(iii) anti-CD20 antitela kao što su okrelizumab rituksimab i ofatumumab, (iv) soli glatiramera kao što je glatirameracetat, (v) dimetil fumarat, (vi) fingolimod i drugi modulatori receptora sfingozin-1-fosfata kao što je ponesimod,siponimod, ozanimod ili lakinimod, (vii) inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze kao što su teriflunomid ili leflunomid,(viii) anti-integrin alfa4 antitela kao što je natalizumab, (ik) anti CD52 antitela kao što je alemtuzumab, (k)mitoksantron, (ki) anti Lingo1 antitela kao što je opicinumab, ili (kii) druge imunomodulatorne terapije kao što je masitinib.

[0133] Slično, jedinjenje iz ovog pronalaska može se kombinovati sa analgetičkim lekom ako bolna mijelinizacijastanje treba lečiti. Takođe, jedinjenje prema ovom pronalasku može se koristiti u kombinaciji sa antidepresivomza ko-lečenje psiholoških efekata povezanih sa osnovnom bolešć u mijelinizacije koja se leči.

[0134] U kombinovanim terapijama dva ili više aktivnih principa mogu biti obezbeđeni preko iste formulacije ili kao "komplet delova", tj. u odvojenim galenskim jedinicama. Takođe, dva ili više aktivnih principa, uključujuć i jedinjenja iz ovog pronalaska, mogu se davati pacijentu u isto vreme ili naknadno, npr. u intervalnoj terapiji. Dodatni lek se može primeniti na isti način ili na drugačiji način primene. Na primer, GPR17 modulator ovog pronalaska se može primeniti oralno, dok se drugi lek može primeniti subkutanom injekcijom.

[0135] U jednom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti za dijagnozu i/ili prać enje bolesti povezane sa GPR17, kao što je ovde dalje opisano, posebno demijelinizirajuć e bolesti, kako je ovde otkriveno, poželjno u dijagnozi i pra ć enje multipl skleroze.

[0136] U jednom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste za dijagnozu i/ili prać enje ekspresije, distribucije i/ili aktivacije GPR17 receptora bilo in-vivo, npr. direktno u subjektu, kao što je korišć enje tehnika molekularne slike, ili invitro, kao što je npr. ispitivanjem bilo kog uzorka kao što su telesne tečnosti ili tkiva uzeti od subjekta. Svako takvo određivanje aktivnosti, ekspresije i/ili distribucije GPR17 može se koristiti za predviđanje, dijagnozu i/ili prać enje (a) statusa i progresije bolesti povezane sa GPR17 kao što je ovde opisano, posebno bolesti mijelinizacije uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se do, na primer, multipl skleroze, i (b) efikasnosti i/ili primenljivosti i/ili pravilnog doziranja tretmana povezanog sa bilo kojom takvom bolešć u povezanom sa GPR17.

[0137] U jednom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste kao PET ili SPECT markeri, kao što je ovde dalje otkriveno, da bi se izvršila dijagnoza in vivo i/ili prać enje bolesti. Ovim se ekspresija, aktivacija i/ili distribucija GPR17 receptora može direktno meriti kod subjekta, npr. snimanjem ljudskog pacijenta nakon primene GPR17 PET ili SPECT tragača ovog pronalaska. Ovo može olakšati pravilnu dijagnozu bolesti, može pomoć i u određivanju primenljivih opcija lečenja i/ili se može koristiti za prać enje progresije bolesti i/ili za pra ć enje ili predviđanje uspeha medicinske intervencije, uključuju ć i izbor i pravilnu administraciju i/ili doziranje terapeutskog leka.

[0138] U jednoj realizaciji, PET ili SPECT tragači ovog pronalaska mogu se koristiti zajedno sa terapijski lek, odnosno kao prateć a dijagnostika, u cilju pra ć enja i/ili predviđanja efikasnosti i/ili bezbednosti pomenutog terapeutski lek kod određenog subjekta ili da proceni odgovaraju ć u dozu leka.

[0139] Jedna realizacija se odnosi na PET ili SPECT tragač ovog pronalaska za upotrebu kao prateć i lek u kombinaciji sa terapeutskim lekom. Terapeutski lek kojić e se koristiti sa PET ili SPECT traserom ovog pronalaska može biti izabran iz grupe (a) neobeleženog jedinjenja ovog pronalaska, (b) GPR17 modulirajuć eg jedinjenja koje se razlikuje od jedinjenja sadašnjeg pronalaska. pronalazak i (c) lek za lečenje bolesti mijelinizacije, uključujuć i ali ne ograničavaju ć i se na lek za upotrebu u lečenju multipl skleroze, koji nije modulator GPR17, kao što je dalje opisano ovde.

[0140] Jedna realizacija se odnosi na komplet koji sadrži

(a) kao prvu komponentu, PET ili SPECT tragač iz ovog pronalaska, posebno PET ili PET tragač na bazi jedinjenja koje ima strukturu prema bilo kojoj od Formula I, II, III, IV, V ili VI, kako je dalje definisano ovde, ili koji imaju strukturu bilo kog od ovde otkrivenih jedinjenja, ali imaju ugrađen najmanje jedan radionuklid koji je pogodan za PET ili SPECT snimanje, poželjno radionuklid izabran između 18F, 11C, 123I, 125I i 131I,

(b) kao druga komponenta, terapeutski lek izabran između

i. jedinjenja iz ovog pronalaska koje ima strukturu prema bilo kojoj od Formula I, II, III, IV, V ili VI, kako je ovde dalje definisano, ili imaju strukturu bilo kog od pojedinačnih jedinjenja koja su ovde otkrivena, i bez ugrađenog radionuklida,

ii. GPR17 modulirajuć e jedinjenje koje se razlikuje od jedinjenja ovog pronalaska kako je definisano u (i), i iii. lek za lečenje bolesti mijelinizacije, uključuju ć i ali ne ograničavaju ć i se na lek za upotrebu kod multipl skleroze tretman, ali nema aktivnost modulacije GPR17; takva jedinjenja su poznata stručnjacima u ovoj oblasti uključujuć i primere dalje i gore opisane.

[0141] Alternativno, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se koristiti u in vitro dijagnostičkom testu, npr. za ispitivanje odgovarajuć ih telesnih tečnosti subjekta kao što je npr. krv, plazma, urin, pljuvačka ili cerebrospinalna tečnost za bilo koji nivo ekspresije, aktivnosti i/ili distribucije GPR17.

[0142] Jedna realizacija se odnosi na metod lečenja bolesti povezane sa GPR17, posebno mijelinizacije bolesti uključujuć i, ali ne ograničavajuć i se na multiplu sklerozu, pri čemu pomenuti metod uključuje korake (a) određivanja ekspresija, aktivnost i/ili distribucija GPR17 receptora subjekta, (b) poređenje ekspresije, aktivnosti i/ili raspodelu GPR17 receptora kod navedenog subjekta sa ekspresijom, aktivnošć u i/ili distribucijom GPR17 receptora kod jednog ili više zdravih subjekata ili populacije, (c) utvrđivanje potrebe za medicinskim tretmanom ili profilaksom navedenih subjekta na osnovu odstupanja ekspresije, aktivnosti i/ili distribucije GPR17 pomenutog subjekta od zdravih subjekata ili populaciju i (d) tretiranje subjekta sa devijacijom ekspresije, aktivnosti i/ili distribucije GPR17 receptor davanjem terapeutskog leka navedenoj osobi, koji lek je pogodan za lečenje GPR17 povezanog bolesti ili poremeć aja, posebno primenom GPR17 modulatora, poželjno primenom jednog od više jedinjenja iz ovog pronalaska. U jednom aspektu, određivanje (a) ekspresije GPR17, aktivnost i/ili distribucija ć e se izvršiti koriš ć enjem jednog od jedinjenja ovog pronalaska, posebno sa PET ili SPECT tragač, ili in vitro pregledom telesnih tečnosti ili tkiva pomenutog subjekta koriš ć enjem PET ili SPECT tragača sadašnji pronalazak.

[0143] U jednom poželjnom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje kao koje je ovde opisano, i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0144] Za primenu kao medicinski lek, jedinjenja se mogu koristiti u farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži jedinjenje prema ovom pronalasku, i farmaceutski prihvatljiv nosač, kao što je dalje definisano ovde. Takve farmaceutska kompozicija se može prilagoditi na primer za oralnu, intravensku, intramuskularnu, subkutanu, nazalnu, rektalnu, intrakranijalnu, oftalmičku, bukalnu ili transdermalnu primenu i može sadržati farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvansi, razblaživači, stabilizatori i slično.

[0145] Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se rastvore u uljima, propilen glikolu ili drugim rastvaračima koji se obično koriste za proizvodnju injekcije. Pogodni primeri nosača uključuju, ali nisu ograničeni na, fiziološke fiziološki rastvor, polietilen glikol, etanol, biljna ulja, izopropil miristat, itd. pronalazak se može formulisati u obliku injekcija rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem u rastvaraču rastvorljivom u vodi kao što je fiziološki rastvor i 5% dekstroze, ili u rastvaračima nerastvornim u vodi kao što su biljna ulja, sintetički glicerid masnih kiselina, više masnoć e kiseli estri i propilen glikol. Formulacije pronalaska mogu uključiti bilo koji od uobičajenih aditiva kao što je sredstva za rastvaranje, izotonična sredstva, sredstva za suspendovanje, emulgatori, stabilizatori i konzervansi.

[0146] U jednom aspektu, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu davati oralno, npr. u obliku tablete, kapsule, dražeja, praha, granulata, ili u obliku tečnosti ili polučvrste supstance, uključujuć i npr. sirupi, suspenzije, emulzije ili rastvori, a kao neograničavajuć i primer.

[0147] Oralne formulacije mogu sadržati, bez ograničenja, agense za produženo oslobađanje, dezintegrante, punila, maziva, stabilizatore, antioksidante, arome, disperzione agense, elektrolite, pufere, boje ili konzervanse. Pogodni ekscipijenti i formulacije su poznati stručnjacima i otkriveni su u standardnim monografijama, kao što je Remington ("The science and practice of pharmaci", Lippincott, Villiams & Vilkins, 2000) ili otkriveni u drugim izvorima dobro poznatim stručnjacima. u umetnosti.

[0148] Tableta se može, na primer, pripremiti mešanjem najmanje jednog jedinjenja ovog pronalaska sa najmanje jedan netoksični farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, kao što je npr. vezivo, punilo/razređivači, sredstva za dezintegraciju, plastifikator,i slično, i izborni rastvarač (vodeni ili nevodeni), i naknadnom preradom smeše u tabletu postupkom koji obuhvata, ali nije ograničen na, suvu kompresiju, suvu granulaciju, vlažnu granulaciju, sušenje raspršivanjem ili ekstruziju rastopa.Tableta može biti neobložena ili obložena poznatim tehnikama da bi se prikrio loš ukus neprijatnog ukusa leka, ili odložiti dezintegraciju i apsorpciju aktivnog sastojka u gastrointestinalnom traktu.

[0149] Tableta može da obezbedi trenutno ili produženo oslobađanje jedinjenja iz ovog pronalaska.

[0150] Tipični agensi za produženo oslobađanje su na primer oni koji bubre u kontaktu sa vodom, kao što je polivinilpirolidon, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, ostali etri celuloze, skrob, preželatinizovani skrob, polimetakrilat,polivinilacetat, mikrokristalna celuloza, dekstrani i mešavine ovih. Neograničavajuć i primeri dezintegranata uključuju preželatinizirani skrob, natrijum skrob glikolat, mikrokristalnu celulozu, natrijum karboksimetilcelulozu (CMC-Na), umreženi CMC-Na i nisko supstituisana hidroksipropilceluloza, kao i njihove smeše. Pogodna punila i veziva uključuju bez ograničenja mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, laktozu (anhidrovani ormonohidrat), kompresibilni šeć er, skrob (npr. kukuruzni ili krompirov skrob), preželatinizirani skrob, fruktozu, saharozu, dekstrozu, dekstrani, drugi šeć er, kao što su manitol, maltitol, sorbitol, laktitol i saharoza, silikonizovana mikrokristalna celuloza, kalcijum hidrogen fosfat, kalcijum hidrogen fosfat dihidrat, dikalcijumfosfat dihidrat, trikalcijumfofat, kalcijum laktat ili njihove smeše. Lubrikanti, sredstva protiv prijanjanja i/ili klizna sredstva uključuju stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum lauril sulfat, hidrogenizovano biljno ulje, hidrogenizovano ricinusovo ulje, natrijum stearil fumarat, makrogole, glicerol dibehenat, talk, kukuruzni skrob, silicijum dioksid i slično, uključujuć i smeše.

[0151] Jedinjenje iz ovog pronalaska se takođe može formulisati za parenteralnu primenu injekcijom, npr. bolus injekcijom ili infuzijom. Kompozicije za injekcije se mogu obezbediti spremne za upotrebu i mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu sadržati ekscipijente kao što su agensi za suspendovanje, stabilizaciju, konzervaciju i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za konstituisanje sa odgovarajuć im nosačem, npr. sterilna voda ili fiziološki rastvor bez pirogena, pre upotrebe.

[0152] Za nazalnu primenu ili primenu inhalacijom, jedinjenja prema sadašnjem pronalasku mogu se prikladno isporučiti u obliku aerosolnog spreja za pakovanja pod pritiskom ili nebulizatora, uz upotrebu pogodnog potisnog gasa, npr. dihlorodifluorometan, fluorotrihlorometan, dihlorotetrafluoroetan, ugljen-dioksid ili drugi pogodan gas ili smeša gasova.

[0153] Za oftalmičku primenu jedinjenja koja se koriste u ovom pronalasku mogu se pogodno formulisati kao mikronizovane suspenzije u izotoničnom sterilnom fiziološkom rastvoru sa podešenim pH, bilo sa ili bez konzervansa kao što je baktericidni ili fungicidni agens, na primer fenilmerkur nitrat, benzilalkonijum hlorid ili hlorheksidin acetat. Alternativno, za oftalmičku primenu jedinjenja mogu biti formulisana u obliku masti kao što je vazelin.

[0154] Za rektalnu primenu jedinjenja koja se koriste u ovom pronalasku mogu se pogodno formulisati kao supozitorije. Oni se mogu pripremiti mešanjem aktivne komponente sa odgovarajuć im neiritiraju ć im ekscipijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi i tako ć e se istopiti u rektumu da bi oslobodio aktivnu komponentu. Takvi materijali uključuju, na primer, kakao puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.

[0155] U jednom aspektu, jedinjenja se mogu davati transdermalno. Ovaj način primene sprečava takozvani efekat prvog prolaza oralne primene i štaviše omoguć ava obezbeđivanje konstantnijih nivoa u plazmi, što je u nekim slučajevima od posebne prednosti. Dizajn transdermalnih oblika kao što su masti ili kreme ili drugi transdermalni sistemi kao što je npr. flasteri ili elektroforetski uređaji su opšte poznati u tehnici, vidi npr. Venkatraman i Gale, Biomaterijali 1998, tom 19, str.1119; Prausnitz i Langer, Nat Biotechnologi 2008, Vol 26.11, str.1261; WO 2001/47503; WO2009/000262; WO99/49852; WO 07/094876.

[0156] Poželjni nivo doze jedinjenja prema ovom pronalasku zavisi od niza faktora uključujuć i stanje i telesnu težinu pacijenta, ozbiljnost određene bolesti, oblik doze, i način i period primene, ali može na odgovarajuć i način budu izabrani od strane stručnjaka. U različitim realizacijama, jedinjenja se daju u količini koja se kreć e od 0,001 do 10 mg/kg telesne težine dnevno, ili od 0,03 do 1 mg/kg telesne težine dnevno. Pojedinačne doze mogu da se kreć u od oko 0,1 do 1000 mg aktivnog sastojka dnevno, od oko 0,2 do 750 mg/dan, od oko 0,3 do 500 mg/dan, od 0,5 do 300 mg/dan, ili od 1 do 100 mg/dan . Doze se mogu davati jednom dnevno ili nekoliko puta dnevno sa svakim podeljenim porcijama.

[0157] Drugi aspekt ovog pronalaska je komplet koji sadrži lek ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano, i uputstva za njegovu upotrebu.

[0158] Drugi aspekt ovog pronalaska je pakovanje koje sadrži najmanje jednu jedinicu leka ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje kao što je ovde opisano, i uputstva za njegovu upotrebu.

DEFINICIJE

[0159] Svaka referenca na jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli, solvate, izotope i ko-kristale takvih jedinjenja osim ako nije drugačije naznačeno.

[0160] Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na bilo koje soli koje jedinjenja mogu da formiraju i koje su pogodne za primenu subjektima, posebno ljudskim subjektima, u skladu sa ovim pronalaskom. Takve soli uključuju, ali nisu ograničene na, kisele adicione soli, formirane ili sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, ili formirane sa organskim kiselinama kao što su sirć etna kiselina, propionska kiselina , heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil) benzojeva kiselina, cimetova kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluetil-ciklosulfonska kiselina, 4-toluenciklosulfonska kiselina [2.2.2]okt-2-en-1-6 arboksinska kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirć etna kiselina, tercijarna butil-sirć etna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoična kiselina, salicilna kiselina, d, i mukonska kiselina. Ostale soli uključuju 2,2-dihloroacetat, adipat, alginat, askorbat, aspartat, 2-acetamidobenzoat, kaproat, kaprat, kamforat, ciklamat, laurilsulfat, edisilat, esilat, izetionat, format, galaktarat, gluceptat gentisat, hippukurata , laktobionat, napadisilat, ksinafoat, nikotinat, oleat, orotat, oksalat, palmitat, embonat, pidolat, paminosalicilat, sebakat, tanat, rodanid, undecilenat i slično; ili soli nastale kada se kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju zameni, kao što je sa amonijakom, argininom, benetaminom, benzatinom, kalcijumom, holinom, deanolom, dietanolaminom, dietilaminom, etanolaminom, etilendiaminom, megluminom, glicinom, hidrabaminom, hidrabaminom, i magnezijum, hidroksietilmorfolin, piperazin, kalijum, epolamin, natrijum, trolamin, trometamin ili cink.

[0161] Ovaj pronalazak obuhvata u okviru svog obima solvate jedinjenja kako je ovde definisano. "Solvati" su kristali formirani aktivnim jedinjenjem i drugom komponentom (rastvaračem) koja je, u izolovanom obliku, tečna na sobnoj temperaturi. Takvi solvati se mogu formirati sa uobičajenim organskim rastvaračima, npr. ugljovodonični rastvarači kao što su benzen ili toluen; hlorovani rastvarači kao što su hloroform ili dihlorometan; alkoholni rastvarači kao što su metanol, etanol ili izopropanol; etarski rastvarači kao što su dietil etar ili tetrahidrofuran; ili estarske rastvarače kao što je etil acetat. Alternativno, solvati jedinjenja ovde mogu da se formiraju sa vodom, u kom slučaju ć e oni biti hidrati.

[0162] Pronalazak takođe uključuje sve pogodne izotopske varijacije jedinjenja pronalaska. "Izotopska varijacija", ili ukratko "izotop" jedinjenja pronalaska je definisana kao ona u kojoj je najmanje jedan atom zamenjen atomom koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu različitu od atomske mase koja se obično nalazi u prirodi sa najzastupljenijim izotopom(ima) koji se daje prednost. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, sumpora, fluora i hlora kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<35>S,<18>F , i<36>Cl, respektivno. Određene izotopske varijacije pronalaska, na primer, one u koje je ugrađen radioaktivni izotop kao što je<3>H ili<14>C, korisne su u studijama distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Izotopi sa tricijatom, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.,<14>C, su posebno poželjni zbog njihove lako ć e pripreme i detekcije. Nadalje, supstitucija sa izotopima kao što je deuterijum, tj.,<2>H, može dati određene terapeutske prednosti koje proizilaze izveć a metabolička stabilnost, na primer, produženi poluživot in vivo, smanjena potreba za dozom i stoga može bitipreferirani u nekim okolnostima. Izotopske varijacije jedinjenja pronalaska se generalno mogu pripremiti pomoć ukonvencionalne procedure koje koriste odgovaraju ć e izotopske varijacije odgovaraju ć ih reagenasa.

[0163] Takođe deo pronalaska su ona jedinjenja u kojima je najmanje jedan atom zamenjen radioaktivnim izotopom (radioizotopom) istog ili različitog atoma koji se mogu koristiti in vivo tehnike snimanja kao što je jednofotonska emisiona kompjuterska tomografija ( SPECT) ili pozitronska emisiona tomografija (PET).

[0164] Primeri za takve izotopske varijacije GPR17 modulatora koji se mogu koristiti u SPECT studijama (takva jedinjenja u ovom tekstu "SPECT tragačs") su jedinjenja u kojima su<99m>Tc,<111>In,<82>Rb,<137>Cs,<123>I,<125>I,<125>I,<17>G1I,<17>G1I, po mogu ć stvu<123>I je uveden. Na primer, da bi se jedinjenja iz ovog pronalaska koristila kao SPECT tragači, izotop 123I se može uvesti u GPR17 modulator kao što je ovde otkriveno. Kao neograničavajuć i primer, da bi se jedinjenje koristilo kao SPECT tragač, radionuklid izabran između<123>I,<125>I i<131>I može biti uveden u jedinjenje iz ovog pronalaska. U jednom aspektu, SPECT tracer ovog pronalaska može biti zasnovan na strukturi GPR17 modulatora koji sadrži halogen, koji je ovde otkriven, pri čemu je jedan od radionuklida<123>I,<125>I i<131>I uveden u položaj halogena, poželjno, atom joda.

[0165] Shodno tome, izraz "SPECT tragač ovog pronalaska", odnosi se na jedinjenja kako je opisano u ovoj prijavi patenta i koja imaju strukturu prema bilo kojoj od Formula I, II, III, IV, V ili VI kako je dalje definisano ovde ili kako je drugačije pojedinačno otkriveno ovde, pri čemu je uveden najmanje jedan radioizotop koji je pogodan za SPECT snimanje. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na<99m>Tc,<111>In,<82>Rb,<137>Cs,<123>I,<125>I,<131>I,<67>Ga,<192>IR ili<201>Tl.

[0166] Primeri derivata GPR17 modulatora koji se mogu koristiti u PET aplikacijama (ovde "PET tragačs") su jedinjenja u koja su uvedeni<11>C,<13>N,<15>O,<18>F,<76>Br ili<124>I. Na primer, da bi se jedinjenje koristilo kao PET tragač,<18>F izotop se može uvesti u jedinjenje iz ovog pronalaska. U jednom aspektu, PET tragač može biti zasnovan na strukturi GPR17 modulatora koji sadrži fluor koji je ovde otkriven, pri čemu je odgovarajuć i radionuklid 18F uveden u položaj atoma fluora. Ovo se takođe odnosi na uvođenje najmanje jednog atoma<11>C,<13>N,<15>O,<76>Br ili<124>I, umesto "neobeleženog" atoma ugljenika, azota, kiseonika, broma ili joda (videti npr. Pimlott i Sutherland, Chem Soc Rev 2011), 40, 149; van der Born et al, Chem Soc Rev 2017, 46, 4709).

[0167] Shodno tome, izraz "PET tragač ovog pronalaska", odnosi se na jedinjenja koja su opisana u ovoj prijavi patenta i koja imaju strukturu prema bilo kojoj od Formula I, II, III, IV, V ili VI kako je dalje definisano ovde ili kako je drugačije pojedinačno otkriveno ovde, pri čemu je uveden najmanje jedan radioizotop koji je pogodan za PET snimanje. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na<11>C,<13>N,<15>O,<18>F,<76>Br ili<124>I.

[0168] U zavisnosti od obrasca supstitucije, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu, ali ne moraju imati jedan ili više optičkih stereocentra, i mogu, ali ne moraju postojati kao različiti enantiomeri ili dijastereomeri. Svi takvi enantiomeri, dijastereomeri ili drugi optički izomeri obuhvać eni su obimom pronalaska.

[0169] Jedinjenje iz ovog pronalaska može takođe postojati u različitim kristalnim oblicima, tj. kao polimorfi, od kojih su svi obuhvać eni ovim pronalaskom.

[0170] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti uključena u farmaceutsku kompoziciju koja takođe može uključivati farmaceutski prihvatljiv nosač. "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na razblaživač, adjuvans, ekscipijent ili nosač ili drugi sastojak sa kojim se daje jedinjenje pronalaska i za koji bi stručnjak za ovu oblast razumeo da je farmaceutski prihvatljiv.

[0171] Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u prevenciji i/ili lečenju određenih bolesti ili poremeć aja kod životinja, posebno kod ljudi, kao što je ovde opisano. „Sprečavanje“ ili „prevencija“ se odnosi na smanjenje rizika od sticanja bolesti ili poremeć aja (tj. uzrokuju ć i da se najmanje jedan od kliničkih simptoma bolesti ne razvije kod subjekta, posebno kod čoveka, koji može biti izložen na bolest ili predisponiran na bolest, ali još ne doživljava niti pokazuje simptome bolesti).

[0172] "Lečenje" ili "lečenje bilo koje bolesti ili poremeć aja uključuje, u jednoj realizaciji, poboljšanje bolesti ili poreme ć aja (tj. zaustavljanje ili smanjenje razvoja bolesti ili barem smanjenje jednog od kliničkih simptoma bolesti) U drugom aspektu, "lečenje" ili "tretman" se odnosi na poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra, koji subjekt može ili ne mora biti uočljiv, posebno čovek, ali koji je zasnovan na ili je povezan sa bolešć u ili poreme ć ajem. U još jednoj realizaciji, "lečenje" ili "tretman" se odnosi na modulaciju ili ublažavanje bolesti ili poremeć aja, bilo fizički (npr. stabilizacija simptoma koji se mogu uočiti na neprimetnom), fiziološki (npr. stabilizacija fiziološkog parametra), ili oboje. U još jednoj realizaciji, "lečenje" ili "lečenje" se odnosi na odlaganje početka ili progresije bolesti ili poremeć aja. Shodno tome, "lečenje" ili "tretman" uključuje bilo koji uzročni tretman osnovne bolesti. bolest ili poremeć aj (tj. modifikacija bolesti), kao i svaki tretman znakova i simptoma bolesti ili poremeć aja (bilo sa ili bez modifikacije bolesti), kao i bilo kakvo ublažavanje ili poboljšanje bolesti ili poreme ć aja, ili njegovih znakova i simptoma.

[0173] "Dijagnostika", "dijagnoza" ili "dijagnostikovanje" bolesti ili poremeć aja obuhvataju, u jednom aspektu, identifikaciju i merenje znakova i simptoma koji su povezani sa navedenom bolešć u. „Dijagnostika“, „dijagnoza“ ili „dijagnostika“ obuhvataju, ali se ne ograničavaju na otkrivanje i/ili merenje smanjenih, poveć anih ili na drugi način netačno (npr. u pogledu vremena ili mesta) izraženih, aktiviranih ili distribuiranih GPR17 receptora kao indikatora bolest ili poremeć aj povezan sa GPR17, u poređenju sa zdravim subjektima. U jednom primeru, GPR17 ligandi se mogu koristiti u obliku PET ili SPECT tragača za takvu dijagnozu, uključujuć i dijagnozu bolesti mijelinizacije.

[0174] Termini "bolest(i)" i "poremeć aj(i)" se ovde uglavnom koriste naizmenično.

[0175] "Prać enje" se odnosi na posmatranje bolesti, stanja ili najmanje jednog medicinskog parametra tokom određenog vremenskog perioda. „Monitoring“ takođe uključuje posmatranje efekata terapijskog leka uz pomoć „pridruženog leka“.

[0176] "Dijagnostika pratioca" kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje koje se može koristiti zajedno sa terapijskim lekom sa ciljem da se utvrdi primenljivost (npr. u smislu bezbednosti i efikasnosti) navedenog terapeutskog leka na specifičnog pacijenta. Upotreba „Dijagnostike pratioca“ može uključivati dijagnostičke i nadzorne korake.

[0177] Termin "životinja(e)" i "subjekat(i)" uključuje ljude. Termini "čovek", "pacijent" i "ljudski subjekt" se ovde obično koriste naizmenično, osim ako nije jasno naznačeno.

[0178] Otkrivanje se takođe odnosi na postupke lečenja bolesti ili poremeć aja kod životinja, kao što je detaljnije opisano ovde, posebno bolesti ili poremeć aja kod ljudi, što uključuje primenu jedinjenja iz ovog pronalaska u terapeutski efikasnim količinama. "Terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja koja je, kada se daje subjektu, posebno ljudskom subjektu, za lečenje bolesti, dovoljna da izvrši takav tretman bolesti. "Terapeutski efikasna količina" može da varira u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene težine, i stanja, starosti, težine, pola itd. subjekta, posebno čoveka, koji se leči.

[0179] Termin "multipl skleroza" kako se ovde koristi odnosi se na bolest klasifikovanu u odeljku G35 dijagnostičkog koda ICD-10CM američkog izdanja iz 2018. godine.

[0180] Izraz "GPR17 modulatori" kako se ovde koristi je namenjen da opiše jedinjenja koja su sposobna da modulišu aktivnost GPR17 receptora, posebno jedinjenja koja su sposobna da smanje aktivnost GPR17. Takvi "negativni GPR17 modulatori" uključuju GPR17 antagoniste koji su sposobni da blokiraju efekte GPR17 agonista, kao i GPR17 inverzne agoniste koji su takođe sposobni da inhibiraju konstitutivno aktivne GPR17 receptore ili varijante receptora. Poželjni GPR17 modulatori ovog pronalaska su inverzni GPR17 agonisti.

[0181] Kad god se brojevi pojavljuju u indeksu iza "C", ovi brojevi (bilo u zagradama ili ne) odnose se na opseg atoma ugljenika koje sadrži odgovarajuć a grupa direktno iza brojeva. Na primer, "C1-3" i "(C1-3)" se odnose na grupu, kao što je ovde dalje specificirano, koja sadrži između 1 i 3 C-Atoma.

[0182] "Alkil" uključuje zasić ene alifatične hidrokarbil grupe. Lanac ugljovodonika može biti ravnolančani ili razgranati. Primeri "alkila" uključuju one sa1-5atoma ugljenika ("C1-5alkil"),1-4atoma ugljenika ("C1-4alkil"), -3 atoma ugljenika ("C1-3alkil"), ili 1-2 atoma ugljenika ("C1-2 alkil"). Ovaj termin je ilustrovan grupama kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, t-amil i slično. Bilo koji broj C atoma u alkilima ili drugim grupama može biti naznačen ovde u zagradama ili bez zagrada.

[0183] "Alkiloksi" i "alkoksi", kako se ovde koriste naizmenično (zajedno alk(il)oksi), uključuju grupu -OR u kojoj je R "alkil" kao što je definisano i dalje prikazano kao primer. Posebne alk(il)oksi grupe uključuju, na primer, met(il)oksi, eth(il)oksi, nprop(il)oksi, izoprop(il)oksi, n-but(il)oksi, terc- but(il)oksi, sek-but(il)oksi, izobut(il)oksi i slično.

[0184] „Halogen“ uključuje atome fluora, hlora, broma i joda.

[0185] "Cijano" se odnosi na -CβN.

[0186] Termin "fluoroalkil" kako se koristi odnosi se na "alkil" kao što je ovde opisano, koji je supstituisan sa jednim ili više atoma fluora. Reprezentativni primeri fluoro(C1-3)alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na -CF3, -CHFCHF2i -CH2CF3. Posebno poželjna fluoroalkil grupa je difluorometil -CHF2.

[0187] Termini "fluoroalkiloksi" ili "fluoroalkoksi" koji se ovde naizmenično koriste odnose se na "alk(il)oksi" kako je opisano ovde, koji je supstituisan sa jednim ili više atoma fluora. Reprezentativni primeri fluoro(C1-3)alk(il)oksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na -OCF3, -OCHFCH2F i -OCH2CF3.

[0188] Termin "fluorometoksi" kako se ovde koristi odnosi se na metoksi grupu koja je supstituisana sa jednim do tri atomi fluora. Termin "monofluorometoksi" se odnosi na metoksi grupu koja je supstituisana sa jednim atomom fluora. The izraz "difluorometoksi" kako se ovde koristi odnosi se na metoksi grupu koja je supstituisana sa dva atoma fluora. Termin "trifluorometoksi" se odnosi na metoksi grupu koja je supstituisana sa tri atoma fluora.

[0189] Termin "fluoroetoksi" kako se ovde koristi odnosi se na etoksi grupu koja je supstituisana sa jednim do tri fluora atomi. Termin "monofluoroetoksi" kako se ovde koristi odnosi se na etoksi grupu koja je supstituisana sa jednim fluorom atom. Posebno poželjan monofluoroetoksi je grupa -OCH2CH2F. Termin "difluoroetoksi" kako se ovde koristi "Etoksi grupa" se odnosi na etoksi grupu koja je supstituisana sa dva atoma fluora. Posebno poželjan difluoroetoksi je grupa -OCH2CHF2. Termin "trifluoroetoksi" se odnosi na etoksi grupu koja je supstituisana sa tri atoma fluora. Poželjna trifluoroetoksi grupa je grupa -OCH2CF3.

[0190] Termin "fluorometoksietoksi" se odnosi na terminalnu fluorometoksi grupu kako je dalje definisana ovde koja je vezan za etoksi grupu. Poželjni "fluorometoksietoksi" je difluorometoksietoksi, koji je predstavljen sa -OCH<2>CH<2>OCHF<2>.

[0191] Termin "cikloalkil" kako se ovde koristi odnosi se na monovalentnu grupu izvedenu iz zasić enog ugljovodonika, koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što je ovde dalje naznačeno. "cikloalkil" se sastoji od najmanje tri do, na primer, 5 atoma ugljenika koji formiraju prsten („C3-5cikloalkil“), ili 4 atoma koji formiraju prsten („C3-4cikloalkil"). Pogodne cikloalkil grupe uključuju ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.

[0192] Termini "benziloksi" ili "fenilmetoksi" kako se ovde koriste odnose se na grupu, u kojoj je fenil prsten vezan za metoksi koji predstavlja grupu -O-CH2-fenil.

[0193] Termini "benzilmetoksi" kako se ovde koriste odnose se na feniletoksi grupu u kojoj je fenil prsten vezan za etoksi grupa koja predstavlja grupu -O-CH<2>-CH<2>-fenil.

[0194] Termin "pirid(in)ilmetoksi" se odnosi na grupu u kojoj je pirid(in)il grupa vezana za metoksi da predstavlja grupa -O-CH2-piridil, pri čemu piridil može biti bilo koja piridil grupa. Poželjne piridilmetoksi grupe u vezi sa ovim pronalaskom su piridin-3-ilmetoksi i piridin-4-ilmetoksi

i piridin-4-ilmetoksi

Experimentalni Deo:

A. HEMIJA

[0195] Jedinjenja ovog pronalaska i njihovi sintetički putevi su detaljnije opisani u nastavku.

A-I Opšte metode pravljenja jedinjenja

[0196] Jedinjenja formule I prema pronalasku mogu da se pripreme analogno konvencionalnim metodama koje razume stručnjak u oblasti sintetičke organske hemije.

[0198] Svako upuć ivanje na sintezu jedinjenja opšte formule I ovde se takođe odnosi na primenljiva jedinjenja subgeneričke formule II, III, IV i V, kao i na specifična jedinjenja iz primera koja su ovde otkrivena.

[0198] Prema jednom aspektu, neka jedinjenja opšte Formule I mogu se dobiti reakcijom jedinjenja Formule XI sa anilinom Formule X prema jednačini:

[0199] Ova reakcija se može izvesti sa hlorosulfonskom kiselinom da bi se formirao neizolovani sulfonil hlorid intermedijer XII na temperaturi u rasponu od 60 do 120°C u polarnom rastvaraču kao što je acetonitril. Intermedijer XII zatim direktno reaguje sa anilinom X u prisustvu baze kao što je piridin sa ili bez katalitičke količine 4-dimetilaminopiridina (DMAP), u polarnom rastvaraču kao što je acetonitril na temperaturi koja se poželjno kreć e od 60 do 80°C.

[0200] Alternativno, sulfonil hlorid intermedijer XII može da se formira počevši od jedinjenja XI, u prisustvu kompleksa piridinsumpor trioksida u piridinu, na temperaturi refluksa. Intermedijerna so sulfonske kiseline može se hlorisati u prisustvu agensa za hlorisanje kao što je trifenilfosfin/trihloroacetonitril u rastvaraču kao što je dihlormetan na temperaturi refluksa.

[0201] Alternativno, neka jedinjenja opšte formule I mogu se dobiti reakcijom sulfonil hlorida od Formula XII sa anilinom formule X prema jednačini:

[0202] Ova reakcija se može izvesti u prisustvu baze kao što je piridin koja se koristi kao rastvarač na sobnoj temperaturi.

[0203] Alternativno, neka jedinjenja opšte formule I mogu se pripremiti uklanjanjem zaštite sa jedinjenja Formula I-P u kojoj je P zaštitna grupa kao što je fenilsulfonil (PhSO2) prema jednačini:

[0204] Ova reakcija se može izvesti u prisustvu slabe baze kao što je kalijum karbonat ili cezijum karbonat u polarnoj smeši rastvarača kao što je metanol ili dioksan i voda na sobnoj temperaturi ili pod zagrevanjem na temperaturi koja se poželjno kreć e od 80 do 120°C. Ova reakcija se može izvesti u prisustvu tetrabutilamonijum fluorida u rastvaraču kao što je THF uz zagrevanje na temperaturi koja se poželjno kreć e od 60 do 90°C.

[0205] Jedinjenja formule I-P mogu se dobiti reakcijom sulfonil hlorida formule XII-P sa anilinom formule X. Ova reakcija se može izvesti u prisustvu baze kao što je piridin koji se koristi kao rastvarač na sobnoj temperaturi.

[0206] Jedinjenja Formule XII mogu se dobiti hlorisanjem jedinjenja Formule IX prema jednačina:

[0207] Ova reakcija se može izvesti u prisustvu agensa za hlorisanje kao što je fosfor oksihlorid u polarnom rastvaraču kao što je acetonitril na temperaturi u rasponu od 50 do 100°C.

[0208] Jedinjenja formule IX u kojima se mogu dobiti sulfonilacijom jedinjenja formule XI prema jednačini:

[0209] Ova reakcija se može izvesti u prisustvu agensa za sulfonilaciju kao što je kompleks piridin-sumpor trioksid u prisustvu baze kao što je piridin koji se koristi kao rastvarača na temperaturi refluksa.

[0210] Jedinjenja formule XII-P u kojima je P zaštitna grupa kao što je fenilsulfonil mogu se dobiti pomoć u hlorosulfonilacija jedinjenja formule XI-P prema jednačini:

[0211] Ova reakcija se može izvesti u prisustvu hlorosulfonske kiseline u polarnom rastvaraču kao što je acetonitril na sobnoj temperaturi.

[0212] Jedinjenja formule XI-P u kojima je P zaštitna grupa kao što je fenilsulfonil mogu se dobiti pomoć u zaštita jedinjenja formule XI prema jednačini:

[0213] Ova reakcija se može izvesti prema bilo kom postupku poznatom stručnjaku.

[0214] Anilini Formule X su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti prema bilo kom postupku poznatom stručnjaku ili korišć enjem procedura opisanih u literaturi.

[0215] Alternativno, neki anilini Formule X mogu se dobiti redukcijom jedinjenja VIII prema jednačini:

[0216] Ova reakcija se može izvesti korišć enjem bilo kog redukcionog sredstva kao što je gvožđe u prisustvu kiseline kao što je sirć etna kiselina ili vodonik u prisustvu katalitičke količine paladijuma na drvenom uglju u polarnom rastvaraču kao što je etil acetat ili metanol ili prema na bilo koji metod poznat stručnjaku.

[0217] Jedinjenja formule VIII su komercijalno dostupna ili se mogu pripremiti prema procedurama iz literature ili bilo kojim drugim metodama poznatim stručnjacima.

[0218] Jedinjenja formule XI su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti odgovarajuć im metodama dobro poznatim osobama iz odgovarajuće struke.

A-II. Skrać enice/rekurentni reagensi

[0219]

Ac: acetil

ACN: acetonitril

AcOH: sirć etna kiselina

Rasol: zasić eni vodeni rastvor natrijum hlorida

Boc: terc-butoksikarbonil

nBu:

n-butil

tBu: terc-butil

Ci: cikloheksil

DAST: Dietilaminosumpor fluorid

dba: dibenzilidenaceton

DCM: Dihlorometan

DMAP: 4-dimetilaminopiridin

DMF: N,N-dimetilformamid

DMSO: Dimetilsulfoksid

Dppf: 1,1'-bis(difenilfosfanil) ferocen

ES+: elektrosprej pozitivna jonizacija

ES-: Negativna jonizacija elektrosprejom

ESI: jonizacija elektrosprejom

EtOAc: Etil acetat

h: Sat

LC: Tečna hromatografija

LCMS: tečna hromatografija masena spektrometrija

Ja: Metil

MeOH: Metanol

min.: minuta

mv: mikrotalasna peć nica

NBS: N-bromosukcinimid

NCS: N-hlorosukcinimid

NMR: Nuklearna magnetna rezonanca

st: sobna temperatura

TBAHSA: Tetrabutilamonijum hidrogen sulfat

TBAF: Tetrabutilamonijum fluorid

ČAJ: trietilamin

TFAA: Trifluorosirć etni anhidrid

THF: Tetrahidrofuran

TLC: Thin Laier Chromatographi

Xanfos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten

A-III. analitičke metode

[0220] Komercijalni rastvarači i reagensi su generalno korišć eni bez daljeg prečiš ć avanja, uključuju ć i anhidrovane rastvarače kada je prikladno (generalno Sure-Seal™ proizvodi kompanije Aldrich Chemical Compani ili AcroSeal™ iz ACROS-a Organic). Generalno, reakcije su prać ene tankoslojnom hromatografijom ili tečnom hromatografijom masenom spektrometrijom analize.

[0221] Masena spektrometrijska merenja u LCMS režimu se izvode korišć enjem različitih metoda i instrumenata kao što su u nastavku:

-Osnovni LCMS metod 1:

[0222] KDA Vaters jednostavan kvadrupolni maseni spektrometar se koristi za LCMS analizu. Ovaj spektrometar je opremljen sa ESI izvorom i UPLC Ackuiti Hclass sa diodnim nizom detektora (200 do 400 nm). Podaci se dobijaju u potpunosti MS skeniranje od m/z 70 do 800 u pozitivnom/negativnom režimu sa osnovnim eluiranjem. Izvodi se obrnuta faza razdvajanja na 45°C na Vaters Ackuiti UPLC BEH C18 1,7 mm (2,1 3 50 mm) koloni za osnovno eluiranje. Gradijentno eluiranje je urađeno sa voda/ACN/amonijum format (95/5/63 mg/L) (rastvarač A) i ACN/voda/amonijum format (95/5/63 mg/L) (rastvarač B) prema tabeli 1. Zapremina injekcije: 1 mL. Pun protok u MS.

Tabela 1:

-Osnovni LCMS metod 2:

[0223] Spektri masene spektrometrije (MS) su snimljeni na LCMS-2010EV masenom spektrometriju (Shimadzu) sa jonizacijom elektrosprejom (ESI) spojena na HPLC modularnu prominence (Shimadzu) koristeć i Ksbridge C18-2.1x30mm, 2.5 mm (Vode). Zapremina od 3 mL rastvora uzorka sa koncentracijom od pribl. Ubrizgan je 1 mg/mL. Mobilna faza za osnovne uslove bila je mešavina A) 5mM amonijum formata 0,1% amonijaka u vodi B) 5% pokretne faze A+ 0,1% amonijaka u acetonitrilu. Korišć eni gradijent je bio sledeć i-5:95(B/A) do 95:5(B/A) za 4 minuta i držite 95:5(B/A) za slede ć ih 1 min.

-Neutralni LCMS metod 3:

[0224] Spektri masene spektrometrije (MS) su snimljeni na LCMS instrumentu (Applied Biosistems API 2000 LC/MS/MS, HPLC Agilent 1100) korišć enjem slede ć e procedure: rastvaranje jedinjenja u koncentraciji od 1,0 mg mL-1 u ACN (Rastvarač A) ili voda (koja sadrži 2 mM amonijum acetata): MeOH 90:10 (Rastvarač B), i ako je potrebno sonikirati dok se potpuno ne rastvori. Zatim je 10 mL rastvora ubrizgano u Phenomenek Luna C18 HPLC kolonu (5032,00 mm, veličina čestica 3 mm) i eluiranje je izvedeno sa gradijentom vode: ACN (Gradijent A) ili voda: MeOH (Gradijent B) od 90:10 do 0:100 u roku od 10 min, započinjanje gradijenta nakon 1 min, nakon čega sledi eluiranje u čistom organskom rastvaraču tokom 10 min pri brzini protoka od 300 mL min-1. UV apsorpcija je detektovana od 220 do 400 nm pomoć u detektora sa diodnim nizom (DAD).

-Kiseli LCMS metod 4:

[0225] HPLC-MS je izveden na Agilent 1200-6120 LC-MS sistemu spojenom na UV detekciju (230 do 400 nm i 215 nm) i Mass Spec Detection Agilent 6120 maseni spektrometar (ES) m/z 120 do 800 koriste ć i X-Bridge C18 Vaters 2.1320 mm, 2.5 mM kolona. Eluacija je izvedena sa gradijentom prikazanim u tabeli 2 mobilne faze A (10 mM amonijum formata u vodi 0,1% mravlja kiselina) i mobilne faze B (acetonitril 5% vode 0,1% mravlja kiselina) sa protokom od 1 mL /min

Tabela 2:

[0226] Sirovi materijali se mogu prečistiti hromatografijom normalne faze, (kiselom ili baznom) hromatografijom reverzne faze ili rekristalizacijom.

[0227] Hromatografija normalne faze je izvedena korišć enjem kolona silika gela (100:200 mesh silika gela ili kertridža za sisteme fleš hromatografije kao što su Isolera™ Four kompanije Biotage® ili Teledine Isco CombiFlash®).

[0228] Preparativna hromatografija reverzne faze je izvedena sa dva različita instrumenta i prema sledeć im metodama:

-Osnovna priprema LCMS metoda 1:

[0229] LCMS prečišć avanje je koriš ć enjem SKD ili KM Vaters jednostrukog kvadrupolnog masenog spektrometra za MS detekciju. Ovaj spektrometar je opremljen sa ESI izvorom, binarnom pumpom Vaters 2525 u kombinaciji sa 2767 menadžerom uzorka i detektorom diodnog niza (210 do 400 nm).

[0230] MS parametri: ESI kapilarni napon 3 kV. Napon konusa i ekstraktora 10. Temperatura izvora izvora 120°C. Temperatura desolvatacije 300°C. Konusni protok gasa 30 L/h (azot), Desolvacija Protok gasa 650 L/h. Podaci se prikupljaju u potpuno MS skeniranje od m/z 100 do 850 u pozitivnom/negativnom režimu.

[0231] LC parametri: Reverzno odvajanje faza se izvodi na sobnoj temperaturi na KSBridge prep OBD C18 koloni (5 mm,30350 mm). Gradijentno eluiranje se vrši rastvaračem A1 (H<2>O NH<4>HCO<3>10mM 50ml/L NH<4>OH) i rastvaračem B1 (100%ACN) (pH ~8,5). HPLC brzina protoka: 35 ml/min do 45 ml/min, zapremina ubrizgavanja: 990 ml. Odnos razdvajanja je podešen na /-1/6000 do MS (tabela 3).

Tabela 3:

-Neutralna RP-HPLC metoda 2:

[0232] HPLC prečišć avanje finalnih proizvoda je izvedeno na Knauer Smartline 1050 HPLC sistemu koriš ć enjem RP-HPLC kolone (Knauer 20 mm i.d., Eurospher-100 C18). Proizvod je rastvoren u metanolu (20 mg po 8 mL) i podvrgnut HPLC reverzne faze primenom gradijenta metanol/voda (70:30 do 100:0 tokom 24 min).

[0233] NMR spektri su snimljeni na različitim instrumentima:

- BRUKER AVANCEIII 400 MHz-Ultrashield NMR spektrometar opremljen Vindovs 7 Professional radnom stanicom pokreć e softver Topspin 3.2 i 5 mm dvostruku rezonantnu širokopojasnu sondu (PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075) ili trostruko rezonantnu sondu od 1 mm (PATKSI 1H/ D-13C/15N Z-GRD Z868301/004).

-A Varian 400 MHz NMR spektrometar sa vremenom akvizicije (at) =2,0 sek, kašnjenjem relaksacije (d1) = 2,0 sek i linijom

proširenje (lb)=0,5 Hz.

- Bruker Avance DRKS 500 MHz NMR spektrometar

- Bruker Avance III 600 MHz NMR spektrometar

[0234] Hemijski pomaci se odnose na signale koji potiču od zaostalih protona deuteriranih rastvarača (DMSO-d6, Benzen-d6ili CDCl3). Hemijski pomaci su dati u delovima na milion (ppm) i konstante spajanja (J) u hercima (Hz). Multipliciteti spinova su dati kao široki (br), singlet (s), dublet (d), triplet (t), kvartet (k) i multiplet (m).

[0235] Proizvodi su generalno sušeni pod vakuumom pre finalne analize i podvrgavanja biološkom testiranju.

A-IV: PRIMER JEDINJENJA I SINTEZA

[0236] Imena sledeć ih jedinjenja su IUPAC imena generisana od strane Biovia Drav verzije 16.1 za intermedijere Formule X, XI, XII i Pipeline Pilot 2018 koristeć i OpenEie oemetachem verziju 1.4.5 za primer jedinjenja formule I.

Intermedijari

[0237] Kada su komercijalno dostupni, početni materijali su identifikovani njihovim CAS registarskim brojevima.

A. Sinteza intermedijera formule X

A.1. Sinteza 2,5-difluoropiridin-3-amina X-1:

[0238]

[0239] U rastvor 2,5-difluoro-3-nitro-piridina (0,30 g, 1,87 mmol) u EtOAc (40 mL) dodat je Pd/C (0,13 g, 1,27 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 h pod pritiskom vodonika. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa EtOAc (40 mL) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2,5-difluoropiridin-3-amin X-I (0,19 g) kao žuta čvrsta supstanca.

[0240] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 71%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 131 (M+H)+, 90% čistoć e.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 5,81 (brs, 2H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,23 (t, J=2,69 Hz, 1H)

A.2. Sinteza 6-hloro-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-2:

[0241]

Korak-1 Korak-2 Korak-3 CAS:84476-99-3 X-2a X-2b

Korak-4

X-2c X-2

Korak 1: Sinteza 2,5-difluoro-1-oksido-piridin-1-ijuma X-2a:

[0242] U rastvor 2,5-difluoropiridina (3,00 g, 26,1 mmol) u DCM (120 mL) je dodat urea vodonik peroksid (7,36 g, 78,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Reakciona smeša je bila ohlađen na 0°C, a zatim dodavanjem u kapima trifluorosirć etnog anhidrida (12 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je bila razblažen vodenim rastvorom NaHC03(120 mL) i ekstrahovan sa DCM (3x 80 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2,5-difluoro-1-oksido-piridin-1-ijum X-2a (1,00 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0243] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 29%.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 7,39-7,47 (m, IH), 7,50 (m, IH), 8,48-8,57 (m, 1 H).

Korak-2: Sinteza 2-hloro-3,6-difluoro-piridina X-2b:

[0244] U rastvor 2,5-difluoro-1-oksido-piridin-1-ijum X-2a (0,95 g, 7,25 mmol) u DCM (30 mL) je dodat POCl3 (1,33 mL, 14,5 mmol) kap po kap na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 5 min, a zatim je dodavan DMF (0.60 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena zasić enim rastvorom NaHC03(50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2-hloro-3,6-difluoro-piridin X-2b (0,65 g) kao bledo braon tečnost. Ovo jedinjenje je koriš ć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 60%.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 7,35-7,39 (m, IH), 8,15-8,23 (m, 1 H).

Korak 3: Sinteza 2-hloro-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-2c:

[0245] U rastvor 2-hloro-3,6-difluoro-piridina X-2b (0,60 g, 4,01 mmol) u dimajuć oj HNO3(4,19 mL, 100 mmol) dodat je koncentrovani H2SO4(3,21 mL, 60,2 mmol) kap mudro održavanje temperature ispod 40°C. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 60 °C tokom 30 min. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena i izlivena u usitnjeni led i ekstrahovana sa DCM (2x50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 10% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 2-hloro-3,6-difluoro-5-nitro-piridin X-2c (0,185 g) kao bledo žuti tečnost.

Prinos: 24%.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 9.10-9.14 (m, 1H).

Korak 4: Sinteza 6-hloro-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-2:

[0246] U rastvor 2-hloro-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-2c (0,18 g, 0,93 mmol) u sirć etnoj kiselini (9 mL) dodato je gvožđe (0,05 g, 0,93 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 2 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa EtOAc (40 mL) i ispran sa zasić enim NaHC03 (25 mL). Organski sloj se odvoji, osuši preko anhidrovanog Na2S04i koncentriše pod vakuumom do 6-hloro-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-2 (0,28 g) kao bledo braon čvrstu supstancu.

[0247] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 42%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 163 (M-H)-, 23% čistoć e.

A.3. Sinteza 6-hloro-5-fluoro-2-metoksi-piridin-3-amina X-3:

Korak-1 Korak-2

X-2c X-3a X-3

Korak 1: Sinteza 2-hloro-3-fluoro-6-metoksi-5-nitro-piridina X-3a:

[0249] U rastvor 2-hloro-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-2c (0,67 g, 3,44 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je NaOMe (0,82 mL, 3,79 mmol) u kapima na -40°C i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 20 min. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana u ledeno hladan 1N HCl (10 mL) i ekstrahovana heksanom (2x15 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2-hloro-3-fluoro-6-metoksi-5-nitropiridin X-3a (0,40 g) kao žuta čvrsta supstanca.

[0250] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 56%.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β4,03 (s, 3H), 8,82 (d, J=7,83 Hz, IH).

Korak 2: Sinteza 6-hloro-5-fluoro-2-metoksi-piridin-3-amina X-3:

[0251] U mešani rastvor 2-hloro-3-fluoro-6-metoksi-5-nitro-piridina X-3a (0,20 g, 0,97 mmol) u sirć etnoj kiselini (4 mL) dodato je gvožđe (0,22 g, 3,87). mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Napredak reakcije je prać en pomoć u TLC i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana u ledeno hladan zasi ć eni NaHC03(25 mL). Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, isprana sa EtOAc (2315 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x5 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 4% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6-hloro-5-fluoro-2-metoksi-piridin-3-amin X-3 (0,11 g, 63% ) kao bela čvrsta supstanca.

Prinos: 63%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 177 (M+H)+, 98% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,84 (s, 3H), 5,49 (brs, 2H), 6,90 (d, J=9,78 Hz, 1H).

A.4. Sinteza 6-hloro-2-fluoro-5-metoksi-piridin-3-amina X-4:

[0252]

Korak 1: Sinteza 3-bromo-2-fluoro-5-metoksi-piridina X4a:

[0253] U rastvor 5-bromo-6-fluoro-piridin-3-ola (0,80 g, 4,17 mmol) i NaH (0,33 g, 8,33 mmol) u DMF (15 mL) dodat je CH3I (0,31 mL, 5,00). mmol) kap po kap na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Napredak reakcije je prać en pomo ć u TLC i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana u hladnu H20 (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x30 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en kombinovanom fleš hromatografijom na koloni (30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 3-bromo-2-fluoro-5-metoksi-piridin X-4a (0,80 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

Prinos: 93%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 206 (M+H)+, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,85 (s, 3H), 7,92 (t, J=2,20 Hz, IH), 7,99 (dd, J=7,34, 2,20 Hz, 1H).

Korak 2: Sinteza 3-bromo-2-fluoro-5-metoksi-1-oksido-piridin-1-ijum X-4b:

[0254] U rastvor 3-bromo-2-fluoro-5-metoksi-piridina X-4a (0,30 g, 1,35 mmol) u DCM (15 mL) dodat je urea vodonik peroksid (0,38 g, 4,05 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana 10 min. Trifluorosirć etni anhidrid (0,96 mL, 6,76 mmol) je dodat kap po kap na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Napredak reakcije je prać en pomo ć u TLC i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu H20 (15 mL), zabažena sa zasić enim NaHC03(15 mL) do pH 8 i ekstrahovana sa DCM (2315 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (10 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 3-bromo-2-fluoro-5-metoksi-1-oksido-piridin-1-ijum Ks-4b (0,16 g, 37%) kao sivobela čvrsta supstanca.

[0255] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja

Prinos: 93%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 222 (M+H)+, 69% čistoć e.

Korak 3: Sinteza 5-bromo-2-hloro-6-fluoro-3-metoksi-piridina X4-c:

[0256] U rastvor 3-bromo-2-fluoro-5-metoksi-1-oksido-piridin-1-ijum X-4b (0,40 g, 1,45 mmol) u DCM (10 mL) dodat je POCl3 (0,35 mL)., 3,88 mmol) nakon čega je usledilo dodavanje DMF (0,1 mL) na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je sipan u ledeno hladnu H2O (15 mL), bazifikovan sa zasić enim NaHC03 (15 mL) do pH8 i ekstrahovan sa EtOAc (2x15 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (15 mL), osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en kombinovanom fleš hromatografijom na koloni (30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-6-fluoro-3-metoksi-piridin X4-c (0,26 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

Prinos: 74%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,93 (s, 3H), 8,16 (d, J=6,85 Hz, IH).

Korak 4: Sinteza N-(6-hloro-2-fluoro-5-metoksi-3-piridil)-1,1-difenil-metanimina X4-d:

[0257] U rastvor 5-bromo-2-hloro-6-fluoro-3-metoksi-piridina X4-c (0,25 g, 1,04 mmol), benzofenon imin (0,21 g, 1,14 mmol) u dioksanu (15 mL) dodat je Cs2CO3(1,02 g, 3,12 mmol) i Ksanfos (0,12 g, 0,21 mmol). Reakciona smeša je pročišć ena argonom 20 min, a zatim je dodat Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,10 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 16 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL), filtrirana kroz jastučić od celita, isprana sa EtOAc (2x15 mL). Organski sloj je kasnije odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en kombinovanom fleš hromatografijom na koloni (30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio N-(6-hloro-2-fluoro-5-metoksi-3piridil)-1,1-difenil-metanimin X4-d (0,25). g, 50%) kao sivobela čvrsta supstanca.

Prinos: 93%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 341 (M+H)+, 71% čistoć e.

Korak 5: Sinteza 6-hloro-2-fluoro-5-metoksi-piridin-3-amina X-4:

[0258] U rastvor N-(6-hloro-2-fluoro-5-metoksi-3-piridil)-1,1-difenil-metanimina X4-d (0,24 g, 0,51 mmol) u MeOH (15 mL) je dodat 1NHCl (0.5 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Napredak reakcije je prać en pomo ć u TLC i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana u H20 (15 mL) i ekstrahovana sa DCM (2x20 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en kombinovanom fleš hromatografijom na koloni (30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6-hloro-2-fluoro-5-metoksipiridin-3-amin X-4 (0,06 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

Prinos: 62%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 177 (M+H)+, 93% čistoć e.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,79 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 6,99 (d, J=8,80 Hz, 1H)

A.5. Sinteza 2,5-difluoro-6-metoksi-piridin-3-amina X-5:

Korak-1 Korak-2 Korak-3 CAS:3512-18-3 X-5a X-5b X-5

Korak 1: Sinteza 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a:

[0260] U mešani rastvor 2,3,6-trifluoropiridina (2,00 g, 15,0 mmol) u dimajuć oj HNO3 (12,5 mL, 301 mmol) dodata je u kapima koncentrovana H2SO4(12,0 mL, 225 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena na usitnjeni led (40 mL) i ekstrahovana heksanom (2 x 30 mL). Organski sloj je odvojen, ispran zasić enim NaHC03 (40 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridin X-5a (1,20 g) kao žuto ulje.

[0261] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 45%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 9,20-9,26 (m, 2H).

Korak 2: Sinteza 2,5-difluoro-6-metoksi-3-nitro-piridina X-5b:

[0262] U mešani rastvor 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a (0,20 g, 1,12 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je NaOMe (0,93 mL, 4,32 mmol) u kapima na - 78°C i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 2 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena zasić enom HCl (10 mL) na -78 °C i ekstrahovana heksanom (2 X 15 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2,5-difluoro-6-metoksi-3-nitro-piridin X-5b (0,136 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

[0263] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 64%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 4,06 (s, 3H), 8,76 (dd, J= 8,80, 7,34 Hz, IH).

Korak 3: Sinteza 2,5-difluoro-6-metoksi-piridin-3-amina X-5:

[0264] U mešani rastvor 2,5-difluoro-6-metoksi-3-nitro-piridina X-5b (0,13 g, 0,68 mmol) u sirć etnoj kiselini (4 mL) dodato je gvožđe (0,15 g, 2,74 mmol) u porcijama na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Napredak reakcije je prać en pomo ć u TLC i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena zasi ć enim NaHC03 (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 325 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2,5-difluoro-6-metoksi-piridin-3-amin X-5 (0,104 g, 94%) kao braon čvrsta materija.

[0265] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 62%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 161 (M+H)+, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,77 (s, 3H), 5,04 (brs, 2H), 7,17 (dd, J=10,76, 8,31, 1H).

A.6. Sinteza 5-fluoro-2,6-dimetoksi-piridin-3-amina X-6:

[0266]

Korak-1 Korak-2

X-5a X-5b X-5

Korak 1: Sinteza 3-fluoro-2,6-dimetoksi-5-nitro-piridina X-6a:

[0267] U mešani rastvor 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a (0,30 g, 1,68 mmol) u MeOH (4 mL) dodat je NaOMe (0,36 mL, 1,68 mmol) u kapima na - 40 °C i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 2 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena sa 2 N HCl (6 mL) na 0°C i ekstrahovana heksanom (2 x10 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen pod vakuumom da bi se dobio 3-fluoro-2,6-dimetoksi-5-nitro-piridin X-6a (0,32 g, 94%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

[0268] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju, bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 94%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 4,06 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 8,52 (d, J= 9,29 Hz, IH).

Korak 2: Sinteza 5-fluoro-2,6-dimetoksi-piridin-3-amina X-6:

[0269] U mešani rastvor 3-fluoro-2,6-dimetoksi-5-nitro-piridina X-6a (0,25 g, 1,24 mmol) u sirć etnoj kiselini (8 mL) dodato je gvožđe (0,28 g, 4,95 mmol) u porcijama na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Napredak reakcije je prać en pomo ć u TLC i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena na ledeno hladan zasi ć eni NaHC03(25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2320 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 5-fluoro-5-fluoro-2,6-dimetoksi-piridin-3-amin Ks-6 (0,19 g) kao braon čvrsta supstanca.

[0270] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju, bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 89%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 173 (M+H)+, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,58 (brs, 2H), 6,92 (d, J=11,25 Hz, IH).

A.7. Sinteza 2,5-difluoro-6-metil-piridin-3-amina X-7:

[0271]

X-2 Dioksan X7

[0272] Rastvoru 6-hloro-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-2 (0,24 g, 1,38 mmol) u dioksanu (12 mL) dodata je metilborna kiselina (0,25 g, 4,15 mmol) i Cs2CO3(1,13 g, 3,46 mmol) rastvora u H20 (4 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je isprana argonom 20 min. Dodat je PdCl2(dppf) (0,10 g, 0,14 mmol) i reakciona smeša je pročišć ena argonom 10 min. Reakciona smeša je zagrevana na 120°C tokom 6 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz sloj celita, isprana sa EtOAc (2 x 60 mL) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa H20 (60 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3x40 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (70 mL), osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2,5-difluoro-6-metil-piridin-3-amin X-7 (0,32 g) kao bledo braon tečnost .

[0273] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 51%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 145 (M+H)+, 31% čistoć e.

A.8. Sinteza 6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksi-piridin-3-amina X-8:

[0274]

Korak 1: Sinteza 3-fluoro-6-metoksi-5-nitro-piridin-2-ola X-8a:

[0275] U rastvor 2-hloro-3-fluoro-6-metoksi-5-nitro-piridina X-3a (0,90 g, 4,36 mmol) u H2O (6 mL) dodat je KOH (0,61 g, 10,9 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 16 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa H20 (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 80 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 3-fluoro-6-metoksi-5-nitro-piridin-2-ol X-8a (0,30 g sirovog) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

[0276] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3,99 (s, 3H), 8,42 (d, J=9,60 Hz, IH), 12,12 (s, IH).

Korak-2: Sinteza 2-(difluorometoksi)-3-fluoro-6-metoksi-5-nitro-piridin X-8b:

[0277] U rastvor 3-fluoro-6-metoksi-5-nitro-piridin-2-ola X-8a (0,29 g, 1,54 mmol) u CH3CN (4 mL) je dodat KOH (0,87 g, 15,4 mmol) rastvor u H20 (1 mL) i bromodifluorometil dietilfosfonat (2,74 mL, 15,4 mmol) na 40°C i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 4 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa H20 (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x40 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (2 do 5% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 2-(difluorometoksi)-3-fluoro-6-metoksi-5-nitro-piridin X-8b (0,24 g) kao bledo žuta tečnost .

[0278] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 65%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β4,04 (s, 3H), 7,90 (t, J=70,8 Hz, IH), 8,80 (d, J=9,60 Hz, IH).

Korak 3: Sinteza 6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksi-piridin-3-amina X-8:

[0279] U rastvor 2-(difluorometoksi)-3-fluoro-6-metoksi-5-nitro-piridina X-8b (0,23 g, 0,97 mmol) u CH3COOH (8 mL) dodat je Fe (0,27 g, 4,83). mmol) polako, na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Napredak reakcije je prać en pomoć u TLC i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, isprana sa EtOAc (80 mL) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je sipan u zasić eni vodeni rastvor NaHC03(80 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2370 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksi-piridin3-amin X-8 (0,18 g) kao smeđa tečnost.

[0280] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 77%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 207 (M-H)-, 85% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,84 (s, 3H), 5,18 (brs, 2H), 6,95 (d, J=10,8 Hz, IH), 7,39 (t, J=74 Hz, IH).

A.9. Sinteza 5-bromo-3-metoksi-pirazin-2-amina X-9:

[0281]

Korak-1 Korak-2

CAS:5049-61-6 X-9a X-9

Korak-1: Sinteza 3,5-dibromopirazin-2-amin X-9a:

[0282] U rastvor pirazin-2-amina (0,50 g, 5,26 mmol) u DMSO (10 mL) i H2O (0,3 mL) je dodat NBS (1,97 g, 11,0 mmol) u porcijama ispod 15°C tokom perioda od 10 min. Reakcija je mešana u odsustvu svetlosti na sobnoj temperaturi 5 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Reakciona smeša je sipana u ledenu H20 (60 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x70 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 5% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 3,5-dibromopirazin-2-amin X-9a (0,612 g) kao sivo-bela čvrsta supstanca.

Prinos: 46%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 252 (M+H)+, 100% čisto ć e.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) [0281] 6,97 (brs, 2H), 8,13 (s, 1H).

Korak 2: Sinteza 5-bromo-3-metoksi-pirazin-2-amina X-9:

[0283] Rastvor 3,5-dibromopirazin-2-amina X-9a (0,60 g, 2,37 mmol) i NaOMe (0,15 g, 2,78 mmol) u MeOH (15 mL) je zagrevan do refluksa tokom 1 časa. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Precipitirana čvrsta supstanca je prečišć ena hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 10% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 5-bromo-3-metoksi-pirazin-2-amin X-9 (0,295 g) kao bela čvrsta supstanca.

Prinos: 61%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 204 (M+H)+, 100% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,87 (s, 3H), 6,52 (brs, 2H), 7,57 (s, 1H)

A.10. Sinteza 5-hloro-3-metoksipirazin-2-amina X-10:

[0284]

CAS: 5049-61-6 Korak-1 X-10a Korak-2 X-10

Korak 1: Sinteza 3,5-dihloropirazin-2-amina X-10a:

[0285] U mešani rastvor pirazin-2-amina (2,00 g, 21,0 mmol) u CHCl3(25 mL) dodat je NCS (3,65 g, 27,3).mmol) u porcijama i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 h. Prać en je tok reakcije bi TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu H2O (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 40 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (25 mL), osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en kombinovanom fleš hromatografijom (20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 3,5 dihloropirazin-2-amin Ks-10a (1,50 g) kao sivobela čvrsta supstanca.

Prinos: 37%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7,02 (brs, 2H), 8,06 (s, 1H).

Korak 2: Sinteza 5-hloro-3-metoksipirazin-2-amina X-10:

[0286] U mešani rastvor 3,5-dihloropirazin-2-amina X-10a (0,80 g, 4,15 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je NaOMe (0,90 g, 16,6 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 16 h. Napredak reakcije je prać en putem TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa H20 (15 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3325 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en kombinovanom fleš hromatografijom (20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 5-hloro-3-metoksipirazin-2-amin X-10 (0,53 g) kao sivo-bela čvrsta supstanca.

Prinos: 69%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,89 (s, 3H), 6,52 (brs, 2H), 7,53 (s, 1H).

A.11. Sinteza 5-fluoro-6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksi-piridin-3-amina X-11:

[0287]

Korak-1 Korak-2 Korak-3

X-5a X-11a X-11b X-11

Korak 1: Sinteza 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoksi)-3-nitropiridina X-11a:

[0288] U mešani rastvor 2-fluoroetanola (1.19 g, 18.5 mmol) u THF (30 mL) dodat je NaH (0.81 g, 20.2 mmol) na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je ohlađena na -78°C, nakon čega je usledilo sporo dodavanje 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a (3,00 g, 16,8 mmol) na istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na -78 °C. °C tokom 2h. Napredak reakcije je prać en putem TLC. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom H20 (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoksi)-3nitropiridin X-11a (3,10 g) kao smeđa gumena tečnost.

[0289] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 83%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β4,64-4,69 (m, 1H) 4,73-4,76 (m, 2H) 4,86-4,89 (m, IH) 8,79-8,83 (m, 1H).

Korak 2: Sinteza 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoksi)piridin-3-amina X-11b:

[0290] U rastvor 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoksi)-3-nitropiridina X-11a (2,70 g, 12,2 mmol) u CH3COOH (25 mL) dodat je Fe (6,79 g, 122 mmol) na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i isprana sa Et20 (500 mL) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak se sipa u zasić eni vodeni rastvor NaHC03(380 mL) i ekstrahuje sa Et20 (2 x 500 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoksi)piridin-3-amin X-11b (2,00 g) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0291] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 70%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 193 (M+H)+, 82% čistoć e.

Korak 3: Sinteza 5-fluoro-6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksi-piridin-3-amina X-11

[0292] U rastvor 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoksi)piridin-3-amina X-11b (1,00 g, 4,27 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je NaOMe (25% rastvor u MeOH, 1,85 mL, 8,55 mmol) polako na 0 °C i reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 16 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena ledeno hladnim vodenim rastvorom 1NHCl (50 mL) i ekstrahovana heksanom (2x500 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečiš ć en preparativnom HPLC da bi se dobio 5-fluoro-6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksi-piridin-3-amin X-11 (0,46 g) kao braon čvrsta supstanca.

Prinos: 50%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 205 (M+H)+, 97% čistoć e.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,83 (s, 3H) 4,41-4,43 (m, 1H) 4,48-4,50 (m, 1H) 4,65 (brs, 3H) 4,76-4,78 (m, 1H) 6,90-6,98 (m, IH).

A.12. Sinteza 6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-amina X-12:

[0293]

Korak 1: Sinteza 2,6-difluoro-3-nitropiridina X-12a:

[0294] U rastvor 2,6-difluoropiridina (5,00 g, 43,4 mmol) u Konc. HNO3(36,3 mL, 869 mmol) je polako dodat koncentrovani H2SO4(34,7 mL, 652 mmol) na 0°C i reakciona smeša je zagrevan na 60°C tokom 3 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, sipana u usitnjeni led (120 mL) i ekstrahovana sa DCM (23100 mL). Organski sloj je odvojen, ispran zasić enim vodenim rastvorom NaHC03(120 mL), osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2,6-difluoro-3-nitropiridin X-12a (3,20 g sirovog) kao žuto ulje.

[0295] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β7,47 (dd, J=8,80, 2,45 Hz, IH) 8,91-9,00 (m, 1H).

Korak 2: Sinteza 6-fluoro-2-metoksi-3-nitropiridina X-12b i 2-fluoro-6-metoksi-3-nitropiridina X-12c:

[0296] U rastvor 2,6-difluoro-3-nitropiridina X-12a (2,90 g, 18,1 mmol) u THF (25 mL) dodat je NaOMe (25% rastvor u MeOH, 4,31 mL, 19,9 mmol) polako, na -78 °C i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom H20 (60 mL) i ekstrahovana sa Et2O (23100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2SO<4>i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobili 6-fluoro-2-metoksi-3-nitropiridin X-12b i 2-fluoro-6-metoksi-3-nitropiridin X-12c (2,51 g, smeša dva regio izomera) kao smeđa tečnost.

[0297] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6,<1>H NMR je pokazao mešavinu regio izomera) β3,97 (s, 3H), 4,02 (s, 3H) 6,97-7,00 (m, 2H) 8,58-8,71 (m, 2H).

Korak 3: Sinteza 6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksi-3-nitropiridina X-12d i 2-(2-fluoroetoksi)-6-metoksi-3-nitropiridina X-12e:

[0298] U rastvor 2-fluoroetanola (1,12 g, 17,5 mmol) u DMF (40 mL) dodat je Cs2CO3(9,51 g, 29,2 mmol) i 6-fluoro-2-metoksi-3-nitropiridin X-12b i 2 -fluoro-6-metoksi-3-nitropiridin X-12c smeša (2,51 g, 14,6 mmol, smeša dva regio izomera). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 16 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena hladnom H20 (80 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x80 mL). Organski sloj je odvojen, ispran hladnom H20 (2x50 mL), osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 5 do 12% EtOAc u heksanu) i ponovo prečišć en prep HPLC da bi se dobio 6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksi-3-nitropiridin X-12d ( 0,98 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca i 2-(2-fluoroetoksi)-6-metoksi-3-nitropiridin X-12e (1,10 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0299] 6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksi-3-nitropiridin X-12d:

Prinos: 31%.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 4,12 (s, 3H) 4,63 (t, J=4 Hz, 1H) 4,69-4,74 (m, 2H) 4,84 (t, J=4 Hz, IH) 6,47 (d, J=8,8 Hz, IH) 8,39 (d, J=8,8 Hz, IH).

2-(2-fluoroetoksi)-6-metoksi-3-nitropiridin X-12e:

Prinos: 35%.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) β4,01 (s, 3H) 4,75-4,78 (m, 2H) 4,80-4,84 (m, 1H) 4,85-4,91 (m, 1H) 6,43 (d, J=8,8 Hz,1H) 8,37 (d, J=8,8Hz, 1H)

Korak 4: Sinteza 6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-amina X-12:

[0300] U rastvor 6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksi-3-nitropiridina X-12d (0,97 g, 4,49 mmol) u CH3COOH (15 mL) je polako dodat Fe (1,25 g, 22,4 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 h. Napredak reakcije je prać en putem TLC i LCMS. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, isprana sa EtOAc (80 mL) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je razblažen zasić enim rastvorom NaHC03(150 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2x100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (10 do 20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-amin X-12 (0,67 g) kao bledo braon tečnost.

Prinos: 79%.

Basni LCMS Metod 2 (ES+): 187 (M+H)+, 97% čistoća.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3.84 (s, 3H) 4.28-4.34 (m, 1H) 4.36 (s, 2H) 4.38-4.41 (m, 1H) 4.62-4.66 (m, 1H) 4.73-4.80 (m, 1H) 6.20 (d, J=8.31 Hz, 1H) 6.96 (d, J=7.83 Hz, 1H).

A.13. Sinteza 2,5-difluoro-6-metoksi-piridin-3-amin X-13:

[0301]

Korak-1 Korak-2

X-5a X-13a X-13

Korak 1: Sinteza 2-(2,2-difluoroetoksi)-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-13a:

[0302] U mešani rastvor 2,2-difluoroetanola (0,79 g, 11,2 mmol) u THF (20 mL) dodat je NaH (1,35 g, 33,7 mmol) na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h. Reakciona smeša je ohlađena na -78 °C, a zatim sporo dodavanje 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a (2,00 g, 11,2 mmol) na istoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na -78°C. °C tokom 2h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom H20 (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 2% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 2-(2,2-difluoroetoksi)-3,6-difluoro-5nitro-piridin X-13a (0,86 g) kao smeđa tečnost.

Prinos: 32%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β4,78 (td, J=14,92, 2,93 Hz, 2 H), 6,32 -6,62 (m, IH), 8,87 (dd, J=8,80, 7,34 Hz, 1 H). Korak 2: Sinteza 6-(2,2-difluoroetoksi)-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-13:

[0303] U rastvor 2-(2,2-difluoroetoksi)-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-13a (0,85 g, 3,5 mmol) u CH3COOH (17 mL) je dodat Fe (1,98 g) , 35 mmol) na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i isprana sa Et20 (500 mL) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak se sipa u zasić eni vodeni rastvor NaHC03 (380 mL) i ekstrahuje sa Et20 (2x500 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je ispran pentanom da bi se dobio 6-(2,2-difluoroetoksi)-2,5-difluoro-piridin-3-amin X-13 (0,51 g) kao braon čvrsta supstanca.

Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 67%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 211 (M+H)+, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β4,43 (td, J=14,92, 3,42 Hz, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 6,20 -6,50 (m, 1 H), 7,21 (dd,J = 10,76, 8,31 Hz, 1 H).

A.14. Sinteza 6-(difluorometoksi)-2-metoksi-piridin-3-amina X-14:

[0305]

Korak 1: Sinteza 6-metoksi-5-nitro-piridin-2-ol X-14a i 6-metoksi-3-nitro-piridin-2-ol X-14b:

[0306] U rastvor mešavine 6-fluoro-2-metoksi-3-nitropiridina X-12b i 2-fluoro-6-metoksi-3-nitropiridina X-12c (0,60 g, 3,5 mmol, smeša dva regio izomera) u vodu (20 mL) je dodat KOH (0,78 g, 13,9 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 3 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena na 0°C i zakiseljena do pH 4-5 sa 1N HCl (6 mL). Precipitirana čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobila smeša 6-metoksi-5-nitropiridin-2-ol X-14a i 6-metoksi-3-nitro-piridin-2-ol X-14b (0,45 g, smeša dva regio izomera) kao žuta čvrsta supstanca.

Prinos: 29%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 171 (M+H)+, čistoć a 99% (mešavina 40/60).

Korak 2: Sinteza 6-(difluorometoksi)-2-metoksi-3-nitro-piridina X-14c i 2-(difluorometoksi)-6-metoksi-3-nitropiridina X-14d:

[0307] U rastvor smeše 6-metoksi-5-nitro-piridin-2-ol X-14a i 6-metoksi-3-nitro-piridin-2-ol X-14b (1,2 g, 5,06 mmol, smeša dva regio izomera) u CH3CN (32 mL) i vodi (8 mL) su dodati KOH (1,42 g, 25,3 mmol) i bromodifluorometil dietilfosfonat (6,75 g, 25,3 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 4 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa H20 (60 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3340 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (2 k 50 mL) i osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en fleš hromatografijom (2% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6-(difluorometoksi)-2-metoksi-3-nitro-piridin X-14c (0,24 g) i 2-(difluorometoksi)-6metoksi-3- nitro-piridin X-14d (0,07 g) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. 6-(difluorometoksi)-2-metoksi-3-nitro-piridin X-14c

Prinos: 22%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β4,12 (s, 3 H), 6,60 (d, J=8,80 Hz, IH), 7,41 (t, J=72 Hz, IH), 8,47 (d, J=8,80 Hz, IH).2-(difluorometoksi)-6-metoksi-3-nitro-piridin X-14d

[0309]

Prinos: 7%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β4,03 (s, 3 H), 6,65 (d, J=9,29 Hz, IH), 7,51 (t, J=72 Hz, IH), 8,41 (d, J=9,29 Hz, IH). Korak 3: Sinteza 6-(difluorometoksi)-2-metoksi-piridin-3-amina X-14:

[0310] U rastvor 6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksi-3-nitropiridina X-12d (50 mg, 0,22 mmol) u MeOH (3 mL) je dodat Pd/C (10 mg) i reakcija smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h pod pritiskom vodonika. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa MeOH (2 x30 mL) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 6-(difluorometoksi)-2-metoksipiridin-3-amin X-14 (30 mg) kao smeđa tečnost.

[0311] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 68%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 191 (M+H)+, 97% čistoć e.

A.15. Sinteza 6-hloro-4-metoksi-piridin-3-amina X-15:

[0312]

CAS:607373-83-1 X-15

[0313] U rastvor 2-hloro-4-metoksi-5-nitro-piridina (2,0 g, 10,6 mmol) u CH3COOH (15 mL) dodat je Fe (2,96 g, 53 mmol) na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i isprana sa EtOAc (2330 mL) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak se sipa u zasić eni vodeni rastvor NaHC03 (100 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 360 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je ispran etrom da bi se dobio 6-hloro-4-metoksipiridin-3-amin X-15 (0,95 g) kao sivobela čvrsta supstanca.

Prinos: 55%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 159 (M+H)+, 100% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,85 (s, 3 H), 5,01 (s, 2 H), 6,88 (s, IH), 7,60 (s, 1 H).

A.16. Sinteza 6-(2,2-difluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-amina X-16 i 2-(2,2-difluoroetoksi)-6-metoksipiridin-3-amina X-17:

[0314]

Korak 1: Sinteza 6-(2,2-difluoroetoksi)-2-metoksi-3-nitropiridina X-16a i 2-(2,2-difluoroetoksi)-6-metoksi3nitropiridina X-17a:

[0315] U rastvor mešavine 6-fluoro-2-metoksi-3-nitropiridina X-12b i 2-fluoro-6-metoksi-3-nitropiridina X-12c (4,00 g, 23,2 mmol, smeša dva regio izomera) u DMF (40 mL) je dodat Cs2CO3(15,1 g, 46,5 mmol) i 2fluoroetanol (1,79 g, 27,9 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom H20 (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x00 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom do 6-(2,2-difluoroetoksi)-2-metoksi-3-nitropiridina X-16a i 2-(2,2-difluoroetoksi)-6-metoksi- 3-nitropiridin X-17a (4,20 g sirovog, mešavina dva regio izomera) kao smeđa gumena tečnost.

[0316]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1H NMR je pokazao mešavinu regio izomera) β 3,99 (s, 3H) 4,69-4,76 (m, 2H) 6,64-6,68 (m, IH) 8,46 (d, J=3,91 Hz, IH) 8,48 (d, J=3,91 Hz, 1H).

Korak 2: Sinteza 6-(2,2-difluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-amina X-16 i 2-(2,2-difluoroetoksi)-6-metoksipiridin- 3-amin X-17:

[0317] U rastvor 6-(2,2-difluoroetoksi)-2-metoksi-3-nitropiridina X-16a i 2-(2,2-difluoroetoksi)-6-metoksi3-nitropiridina X-17a (0,50 g, 2,14 mmol, smeša dva regio izomera) u CH3COOH (10 mL) je polako dodato gvožđe (1,19 g, 21,4 mmol) na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Reakciona smeša je filtrirana kroz jastučić Celite®, isprana sa EtOAc (500 mL) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak se sipa u zasi ć eni vodeni rastvor NaHC03 (380 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x500 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 6-(2,2-difluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-amin X-16 i 2-(2,2-difluoroetoksi)-6-metoksipiridin -3-amin X-17 (0,32 g sirovog, mešavina dva regio izomera) kao braon čvrsta supstanca.

[0318] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1H NMR je pokazao mešavinu regio izomera) β3,99 (s, 3H) 4,69-4,76 (m, 2H)6,64-6,68 (m, IH) 8,46 (d, J=3,91 Hz, IH) 8,48 (d, J=3,91 Hz, 1H). (NH2 protoni se ne vide).

A.17. Sinteza 6-hloro-4-metoksi-piridin-3-amina X-15:

[0319]

Korak 1: Sinteza 4-metoksi-5-nitropiridin-2-ola X-18a:

[0320] U rastvor 2-hloro-4-metoksi-5-nitro-piridina (1,00 g, 5,30 mmol) u H2O (25 mL) dodat je KOH (1,49 g, 26,5 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 3h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, sipana u ledenu H20 (100 mL), zakiseljena sa 1 N HCl (8 mL) do pH 4 na 0°C i ekstrahovana sa EtOAc (3x0 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 4-metoksi-5-nitropiridin-2-ol X-18a (0,71 g) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

[0321] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 61%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 171 (M+H)+, 77% čistoć e.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3,83 (s, 3H) 5,87 (s, IH) 8,48 (s, 1H) 12,17 (brs, 1H).

Korak 2: Sinteza 2-(difluorometoksi)-4-metoksi-5-nitropiridina X-18b:

[0322] U rastvor 4-metoksi-5-nitropiridin-2-ola X-18a (0,60 g, 2,73 mmol) u CH3CN (20 mL) i H2O (5 mL) dodat je KOH (0,77 g, 13,6 mmol) i bromodifluorometil dietilfosfonat (3,64 g, 13,6 mmol) polako na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 4 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa H20 (60 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 3 40 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (2x50 mL), osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan pod vakuumom. Reakciona smeša je ponovljena na 2,70 g i sirovina dobijena iz 2 reakcije je razmuć ena i rastvorena u DCM (150 mL) i dobijeni sirovi je prečiš ć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 10% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo 2-(difluorometoksi)-4-metoksi-5-nitropiridin X-18b (1,55 g, 36%) kao bledo žuta tečnost.

Prinos: 36%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 221 (M+H)+, 82% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) β4,05 (s, 3H) 6,53 (s, IH) 7,52 (t, J=72 Hz, IH) 8,76 (s, 1H).

Korak 3: Sinteza 6-(difluorometoksi)-4-metoksipiridin-3-amina X-18:

[0323] U rastvor 2-(difluorometoksi)-4-metoksi-5-nitropiridina X-18b (1,50 g, 5,62 mmol) u MeOH (50 mL) je dodat 20% Pd/C (50% vlage, 0,18 g ) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h pod pritiskom vodonika. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz jastučić Celite®, isprana sa MeOH (2x 360 mL) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6-(difluorometoksi)-4-metoksipiridin-3-amin X-18 (0,805 g, 75%) kao beli čvrst.

Prinos: 36%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 191 (M+H)+, 96% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,85 (s, 3H) 4,72 (s, 2H) 6,56 (s, IH) 7,44 (s, 1H) 7,49 (t, J = 74 Hz, IH).

A.18. Sinteza 6-ciklopropil-2,5-difluoropiridin-3-amina X-19:

[0324]

X2 Dioksan X-19

[0325] U rastvor 6-hloro-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-2 (0,25 g, 1,52 mmol) u dioksanu (8 mL) dodata je ciklopropil borna kiselina (0,27 g, 3,18 mmol) i Cs2CO3(1,24 g, 3,80 mmol) u rastvoru u H20 (2 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je isprana argonom 10 min. Dodat je PdCl2(dppf) (0,11 g, 0,15 mmol) i reakciona smeša je isprana na 120°C tokom 18 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz sloj celita, isprana sa EtOAc (2 x60 mL) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa H20 (60 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3340 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (70 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirov je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 8% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6-ciklopropil- 2,5-difluoropiridin-3-amin X-19 (0,10 g) kao bezbojna tečnost.

Prinos: 37%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 171 (M+H)+, 95% čistoć e.

A.19. Sinteza 6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-amina X-20:

[0327] U rastvor 6-(2,2-difluoroetoksi)-2,5-difluoropiridin-3-amina X-13 (1,00 g, 4,76 mmol) u THF (15 mL) dodat je NaOMe (25% u MeOH , 1,13 g, 5,23 mmol) polako na 0 °C i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 16 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom H20 (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (23100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 5 do 10% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-amin X-20 (0,55 g) kao smeđa tečnost.

Prinos: 50%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 223 (M+H)+, 91% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,85 (s, 3H) 4,50 (td, J=14,89, 3,69 Hz, 2H) 4,74 (s, 2H) 6,23-6,54 (m, 1H) 6,96(d, J=11,32 Hz, IH).

A.20. Sinteza 6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksi-piridin-3-amina X-21:

[0328]

Korak 1: Sinteza 2-(2-(difluorometoksi)etoksi)-3-fluoro-6-metoksi-5-nitropiridina X-21a:

[0329] U rastvor 3-fluoro-6-metoksi-5-nitro-piridin-2-ola X-8a (0,10 g, 0,53 mmol) u DMF (4 mL) je dodat K2CO3 (0,22 g, 1,59 mmol) i 1-bromo-2-(difluorometoksi)etan (0,09 g, 0,53 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj peć nici na 90°C tokom 2 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, sipana u H20 (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 3 40 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (2x50 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 2-(2-(difluorometoksi)etoksi)-3-fluoro-6-metoksi-5-nitropiridin X- 21a (0,09 g) kao smeđa tečnost.

[0330] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 64%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β4,05 (s, 3H) 4,22-4,27 (m, 2H) 4,70-4,76 (m, 2H) 6,75 (t, J=74 Hz, 1H) 8,57 (d,J = 9,78 Hz, IH).

Korak 2: Sinteza 6-(2-(difluorometoksi)etoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-amina X-21:

[0331] U rastvor 2-(2-(difluorometoksi)etoksi)-3-fluoro-6-metoksi-5-nitropiridina X-21a (0,09 g, 0,32 mmol) u CH3COOH (2 mL) dodato je gvožđe (0,18). g, 3.19 mmol) polako na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Napredak reakcije je prać en pomo ć u TLC i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, isprana sa EtOAc (50 mL) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak se sipa u zasić eni vodeni rastvor NaHC03 (10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečiš ć en ispiranjem pentanom (3370 mL) da bi se dobio 6-(2-(difluorometoksi)etoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-amin X-21 (0,08 g, 77%) kao braon čvrsta supstanca.

[0333] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

MS (ESI) m/e [M+H]+/ Rt/%: 253,00/1,72/77,7%

Prinos: 77%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 253 (M+H)+, 78% čistoć e.

A.21. Sinteza 6-hloro-4-metoksi-piridin-3-amina X-22:

[0333]

[0334] U rastvor 6-hloro-5-fluoro-2-metoksi-piridin-3-amina X-3 (2,0 g, 11,33 mmol) u MeOH (38 mL) dodat je Pd/C (20%, 0,43). g) u atmosferi argona 5 min i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h u atmosferi vodonika. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i isprana sa EtOAc (3 x100 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 4 do 10% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 5-fluoro-2-metoksi-piridin-3-amin X-22 (0,48 g) kao braon čvrsta supstanca.

Prinos: 30%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 143 (M+H)+, 96% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,83 (s, 3H) 5,32 (br s, 2H) 6,72 (dd, J=2,8, 9,6 Hz, 1H) 7,24 (d, J=2,8 Hz, 1H).

A.22. Sinteza 6-ciklopropil-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-amina X-23:

[0335]

[0336] U rastvor 6-ciklopropil-2,5-difluoropiridin-3-amina X-19 (1,50 g, 8,75 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je NaOMe (25% u MeOH, 3,78 mL, 17,5 mmol). ) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 24 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa H20 (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3x25 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en kombinovanom fleš hromatografijom (20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6-ciklopropil-5-fluoro-2-metoksipiridin-3amin X-23 (1,10 g) kao smeđe ulje.

Prinos: 69%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 183 (M+H)+, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β0,76-0,86 (m, 4H) 1,94-2,03 (m, 1H) 3,75 (s, 3H) 4,94 (s, 2H) 6,68 (d, J=10,76Hz, IH).

B. Sinteza intermedijera formule XI

B.1. Sinteza 6-(difluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina XI-1:

[0337]

[0338] U rastvor 1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-karbaldehida (196 mg, 1,26 mmol) u dihlorometanu (4 mL) dodat je, na 0°C, dietilaminosumpor trifluorid (260 mL, 1,91). mmol). Reakciona smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Sipana je reakcija na smešu leda i NaHC03i ekstrahovati 3 puta sa DCM. Osušena je organska faza na Na2SO4i koncentrovan rastvarač da bi se dobio 6-(difluorometil)-1 H-pirolo[2,3-b]piridin XI-1 (96 mg) kao braon čvrsta supstanca

Prinos: 45%.

Osnovni LCMS metod 1 (ES+): 169 (M+H)+, 82% čistoć e.

B.2. Sinteza 6-(difluorometoksi)-1H-indola XI-2:

[0339]

Korak 1: Sinteza terc-butil 6-((terc-butoksikarbonil)oksi)-1H-indol-1-karboksilata XI-2a:

[0340] U rastvor 1H-indol-6-ola (5,00 g, 37,6 mmol) u CH3CN (50 mL) dodat je di-terc-butil dikarbonat (25,9 mL, 113 mL), DMAP (2,29 g, 18,8 mmol) ) i trietilamin (15,7 mmol, 113 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 16h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio terc-butil 6-((tercbutoksikarbonil)oksi)-1H-indol-1-karboksilat XI-2a (10.0 g) kao bledožuta tečnost.

Prinos: 80%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 332 (M-H)-, 99% čistoć e.

Korak 2: Sinteza terc-butil 6-hidroksi-1H-indol-1-karboksilata XI-2b:

[0341] U rastvor terc-butil 6-((terc-butoksikarbonil)oksi)-lH-indol-1-karboksilata XI-2a (9,90 g, 29,6 mmol) u DCM (100 mL) dodat je morfolin (51,8 mL). , 592 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa H20 (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x100 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (2x100 mL), osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 15% EtOAc u heksanu) da bi se dobio tercbutil 6-hidroksi-1H-indol-1-karboksilat XI-2b (6,70 g) kao bezbojno ulje.

Prinos: 97%.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β1,61 (s, 9H) 6,55 (d, J=3,94 Hz, 1H) 6,71 (dd, J=8,37, 1,97 Hz, 1H) 7,36 (d, J=8,86Hz, IH) 7,43 (d, J=3,45 Hz, IH) 7,51 (s, IH) 9,41 (s, 1H).

Korak 3: Sinteza terc-butil 6-(difluorometoksi)-1H-indol-1-karboksilata XI-2c:

[0342] U rastvor terc-butil 6-hidroksi-lH-indol-1-karboksilata XI-2b (2,00 g, 8,57 mmol) u CH3CN (20 mL) i H2O (20 mL) dodat je KOH (9,62 g, 171 mmol) i bromodifluorometil dietilfosfonat (3,05 mL, 17,1 mmol) polako na -78°C. Posle 15 min, reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 3 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa H20 (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x200 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (2x30 mL), osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 15% EtOAc u heksanu) da bi se dobio terc-butil 6-(difluorometoksi)-1H-indol-1-karboksilat XI-2c (0,68 g) kao žuti ulje.

Prinos: 21%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 282 (M-H)-, 74% čistoć e.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β1,63 (s, 9H) 6,73 (d, J=3,91 Hz, 1H) 7,09 (dd, J=8,80, 1,47 Hz, 1H) 7,23 (t, J=76 Hz, 1H) 7,66 (d, J=8,31 Hz, IH) 7,69 (d, J=3,42 Hz, IH) 7,86 (s, IH).

Korak 4: Sinteza 6-(difluorometoksi)-1H-indola XI-2:

[0343] U rastvor terc-butil 6-(difluorometoksi)-1H-indol-1-karboksilata XI-2c (0,67 g, 1,76 mmol) u DCM (25 mL) dodata je TFA (40 mL) na 0°C i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 5 min, zatim na sobnoj temperaturi 1 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa H20 (100 mL), zasić enim NaHC03 (50 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2x200 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 6-(difluorometoksi)-lH-indol XI-2 (0,31 g) kao smeđe ulje.

Prinos: 76%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 182 (M-H)-, 79% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 6,42-6,44 (m, 1H) 6,83 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H) 7,14 (t, J=74 Hz, 1H) 7,18 (s, 1H) 7 (t, J=2,45 Hz, IH) 7,54 (d, J=8,80 Hz, 1H) 11,17 (brs, 1H).

B.3. Sinteza 6-hloro-7-fluoro-1H-indola XI-3:

[0344]

[0345] U rastvor 1-hloro-2-fluoro-3-nitro-benzena (2,50 g, 14,2 mmol) u THF (50 mL) dodat je vinil magnezijum bromida (5,61 g, 42,7 mmol) na -78°C i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 1 h. Napredak reakcija je prać ena TLC i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena zasić enim rastvorom NH4Cl (100 mL), razblažen sa H20 (400 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (500 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 5% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6-hloro-7-fluorolH-indol XI-3 (0,60 g) kao crvena tečnost.

Prinos: 17%

Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 168,00 (M-H)-, 66 % čistoć e.

B.4. Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-benziloksi-pirolo[2,3-b]piridina XI-4:

[0346]

Korak 1: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-metoksi-pirolo[2,3-b]piridina XI-4a

[0347] Rastvor 6-metoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridina (998 mg, 5,4 mmol) u 10 mL DMF tretiran je natrijumom hidrida (60% u parafinu, 238 mg, 6 mmol) i mešano 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga benzensulfonska kiselina dodat je hlorid (0,8 mL, 6,5 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 h na sobnoj temperaturi, dodana je voda (100 mL), dodata i suspenzija je ekstrahovana etil acetatom (3 3 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni materijal je prečišć en hromatografijom na koloni na silika gelu koriste ć i (petroleter : etil acetat 80 : 20). Sakupljene frakcije su isparene da bi se dobilo 980 mg 1-(benzensulfonil)-6-metoksi-pirolo[2,3-b]piridina XI-4a u obliku belog praha.

Prinos: 63%

Neutralna LCMS metoda 3 (ES+): 289 (M+H)+, 100% čistoć e.

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) β 3,89 (s, 3H), 6,71 (dd, J = 6,2, 2,3 Hz, 2H), 7,67 -7,61 (m, 3H), 7,75 -7,70 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,13 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 2H).

Korak 2: Sinteza 1-(benzensulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-6-ola XI-4b

[0348] U rastvor 1-(benzensulfonil)-6-metoksi-pirolo[2,3-b]piridina KSI-4a (800 mg, 2,7 mmol) u dihlorometanu (35 mL), rastvor bor tribromida 1,0 M u dihlorometanu (5 mL, 5 mmol) je dodato na 0°C, zatim je zagrejano do sobne temperature i mešano 95 h na istoj temperaturi. Reakciona smeša je hidrolizovana dodavanjem zasić enog rastvora NaHC03 (40 mL). Dodata je voda i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (3 k 35 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni materijal je prečišć en hromatografijom na koloni na silika gelu koriš ć enjem (petroletar : etil acetat 80 : 20). Sakupljene frakcije su uparene da bi se dobilo 580 mg 1-(benzensulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-6-ola XI-4b kao beli prah.

Prinos: 79%

Neutralna LCMS metoda 3 (ES+): 275 (M+H)+, 93% čistoć e.

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) β 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,64, 7,58 (m, 2H), 7,75-7,69 (m, IH), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, IH), 8,20-8,14 (m, 2H), 10,92 (s, 1H).

Korak 3: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-benziloksi-pirolo[2,3-b]piridina XI-4

[0349] Mešavina 1-(benzensulfonil)pirolo[2,3-b]piridin-6-ol KSI-4b (767 mg, 2,8 mmol), benzilbromida (0,29 mL, 205 mmol, 0,89 ekviv.) i kalijum karbonata ( 967,2 mg, 7 mmol, 2,5 ekviv.) u suvom acetonitrilu (20 mL) je zagrevano na 50°C tokom 22 h u atmosferi argona. Posle hlađenja, reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonio neizreagovani kalijum karbonat i dobro isprana etil acetatom (100 mL). Posle uparavanja organskog rastvarača, 1-(benzensulfonil)-6-benziloksi-pirolo[2,3-b]piridin XI-4 je dobijen kao bela čvrsta supstanca (600 mg).

Prinos: 59%

Neutralna LCMS metoda 3 (ES+): 365 (M+H)+ sirovo.

C. Sinteza intermedijera formule XII

C.1. Sinteza 6-hloro-1H-indol-3-sulfonil hlorida XII-1

[0351]

Korak 1: Sinteza 6-hloro-1H-indol-3-sulfonske kiseline XII-1a:

[0352] U rastvor 6-hloroindola (1,00 g, 6,62 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je kompleks piridin sumpor trioksida (1,57 g, 9,93 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 16 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa H20 (100 mL) i ekstrahovana sa Et20 (250 mL). Vodeni sloj je odvojen i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirov je ko-evaporiran sa toluenom da bi se dobila 6-hloro-lH-indol-3-sulfonska kiselina XII-1a (2,30 g sirove) kao braon polučvrsta materija.

[0352] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 230 (M-H)-, 98% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β6,98-7,04 (m, 1H), 7,12-7,26 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,69-7,75 (m, 1H), 11,13(brs, 1H). Korak 2: Sinteza 6-hloro-1H-indol-3-sulfonil hlorida XII-1:

[0354] U rastvor 6-hloro-lH-indol-3-sulfonske kiseline XII-1a (2,00 g, 6,45 mmol) u sulfolanu (5 mL) i CH3CN (5 mL) dodat je POCl3 (1,30 mL, 14,2 mmol) ) kap po kap na 0 °C i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 3 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom H20 (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 3 50 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (50 mL), osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6-hloro-lH-indol-3-sulfonil hlorid XII-1 (1.00 g) kao svetloružičasta čvrsta supstanca.

Prinos: 62%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β7,32 (dd, J=8,56, 1,22 Hz, IH), 7,71 (s, IH), 8,03 (d, J=8,80 Hz, 1H), 8,45 (d,J=2,93 Hz, IH), 12,38 (brs, IH).

C.2. Sinteza 6-bromo-lH-indol-3-sulfonil hlorida KSII-2:

[0355]

[0356] U rastvor 6-bromo-lH-indola (5 g, 25.5 mmol) u CH3CN (60 mL) je dodat CISO3H (1 mL) na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Napredak reakcije je TLC praćen. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu H20 (200 mL) i mešana 30 minuta. Čvrsta supstanca je istaložena, filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobio 6-bromo-lH-indol-3-sulfonil hlorid XII-2 (5 g) kao braon čvrsta supstanca.

[0357] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 66%

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β7,38-7,48 (m, 1H) 7,85 (s, 1H) 7,97 (d, J=8,37 Hz, 1H) 8,44 (d, J=3,45 Hz, 1H)12,55 (brs, IH).

C.3. Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-hloro-indol-3-sulfonil hlorida XII-3

[0358]

Korak 1: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-hloro-indola XII-3a

[0359] Suspenzija finog praškastog natrijum hidroksida (24,5 g, 613 mmol) u dihlorometanu (300 mL) je mešana u ledenom kupatilu i 6-hloroindol (30 g, 197 mmol) je dodat u jednom delu, a zatim tetrabutilamonijum hidrogen sulfat (1,75 g, 5,15 mmol). Zatim je benzensulfonil hlorid (2.2 mL, 218 mmol) dodat u kapima tokom 20 min i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Ledena kupka je zatim uklonjena i smeša je mešana još 1 h na sobnoj temperaturi. Kada je LC/MS pokazao završetak reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz celit jastučić i ovaj je ispran sa DCM, kombinovani filtrat i ispiranje su upareni do suva. Proizvod je triturisan u etru, filtriran, ispran sa malom količinom etra, zatim heksanom i osušen, filtrat je koncentrovan da bi se dobio drugi usev sa ukupno 50,54 g 1-(benzensulfonil)-6-hloro-indola XII-3a kao svetlosmeđa čvrsta supstanca.

Prinos: 88%.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) β8,04 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67-7,54 (m, 2H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,23 (dd, J= 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 3,7, 0,9 Hz, 1H ).

Korak 2: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-hloro-indol-3-sulfonil hlorida XII-3

[0360] Rastvor 1-(benzensulfonil)-6-hloro-indola XII-3a (50 g, 171,4 mmol) u acetonitrilu (500 mL) je mešan u ledenom kupatilu i hlorosulfonska kiselina (100,8 g, 856,8 mmol) je mešana. dodavana kap po kap tokom 20 min i reakciona smeša je mešana 5 dana na sobnoj temperaturi. Zatim je polako sipana uz mešanje u ledenu vodu (2,2 L) tokom 20 minuta, filtrirana, isprana nekoliko puta vodom i osušena usisavanjem da bi se dobilo 63,77 g 1-(benzensulfonil)-6-hloro-indol-3-sulfonila. hlorid XII-3 kao svetlo braon čvrsta supstanca.

Prinos: 95%.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) β 8,36 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79-7,70 (m, IH), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H).

C.4. Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-hloro-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonil hlorida XII-4

Korak 1: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-hloro-pirolo[2,3-b]piridina XII-4a

[0362] U rastvor 6-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (1,37 g, 8,97 mmol) u DMF (100 mL), natrijum hidrid (60 % u parafinu, 1 g, 41 mmol) je dodat. Rastvor je mešan 30 min i ostavljen da se zagreje od 0°C do sobne temperature. Zatim je u kapima dodat hlorid benzensulfonske kiseline (1,5 mL, 11,8 mmol). Suspenzija je mešana 3 h na sobnoj temperaturi i hidrolizovana sa ledenom vodom. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana pod sniženim pritiskom, dobro isprana vodom (75 mL) i na kraju petrolej etrom (15 mL). Dobijeni materijal je osušen na 60°C i prečišć en hromatografijom na koloni (eluent: čisti dihlorometan) daju ć i 856 mg 1-(benzensulfonil)-6-hloropirolo[2,3-b]piridina XII-4a kao braonkastu čvrstu supstancu.

Prinos: 32%

Korak 2: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-hloro-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonil hlorida XII-4

[0363] Dobijeni 1-(benzensulfonil)-6-hloro-pirolo[2,3-b]piridin KSII-4a (150 mg, 0,51 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (5 mL) i tretiran sa hlorosulfonskom kiselinom (2 mL). , 2,91 mmol) kap po kap. Smeša je refluksovana 3 h, ohlađena do sobne temperature, hidrolizovana sa ledenom vodom (50 mL) i neutralizovana zasić enim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata. Sirovi proizvod je ekstrahovan dihlorometanom (3 puta, po 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni materijal je prečišć en hromatografijom na koloni (eluent: čisti dihlorometan) daju ć i 163 mg 1-(benzensulfonil)-6-hloro-pirolo[2,3-b]piridin-3sulfonil hlorida KSII-4 kao žuć kastu čvrstu supstancu.

Prinos: 81%

<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) β: 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,5 Hz,1H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, IH).

C.5. Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-(difluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonil hlorida XII-5

[0364]

Korak 1: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-(difluorometil)pirolo[2,3-b]piridina XII-5a

[0365] Suspenzija natrijum hidroksida (76 mg, 1,88 mmol) u dihlorometanu (1 mL) je mešana u ledenom kupatilu i 6-(difluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin KSI-14 (125 mg, 0,74 mmol), a zatim tetrabutilamonijum hidrogen sulfat (7,5 g, 0,022 mmol). Zatim je u kapima dodat benzensulfonil hlorid (105 mL, 0,81 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Po završetku reakcije, smeša je filtrirana kroz celit jastuči ć i ovaj je ispran sa DCM, kombinovani filtrat i ispiranje su upareni do suvog. Sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom (Si02, eluiranje sa dihlorometanom) da bi se dobio 1-(benzensulfonil)-6-(difluorometil) pirolo[2,3-b]piridin XII-5a (200 mg) kao svetlo braon čvrsta supstanca.

Prinos: 70%.

Osnovni LCMS metod 1 (ES+): 309 (M+H)+, 100% čistoć e.

Korak 2: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-(difluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonil hlorida XII-5

[0366] Rastvor 1-(benzensulfonil)-6-(difluorometil)pirolo[2,3-b]piridina XII-5a (76 mg, 0,24 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je mešan u ledenom kupatilu i hlorosulfonski kap po kap dodata je kiselina (54 mL, 0.78 mmol) i reakciona smeša je mešana 4 dana na 50 °C. Zatim je dodat fosfor oksihlorid (100 mL, 1,06 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70 °C preko noć i. Posle hlađenja, polako je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana hloroformom (3k). Organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i upareni do suva da bi se dobio 1-(benzensulfonil)-6-hloro-indol-3-sulfonil hlorid XII-5 (100 mg) kao čvrsta supstanca.

Sirovi proizvod je korišć en za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 95%.

Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 387 (M-H)-(odgovarajuć a masa sulfonske kiseline), čisto ć a 88%.

C.6. Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-(difluorometil)indol-3-sulfonil hlorida XII-6

[0368]

Korak 1: Sinteza 1-(benzensulfonil)indol-6-karbaldehida XII-6a

[0369] U mešanu suspenziju finog praškastog natrijum hidroksida (8,26 g, 206,7 mmol) u dihlorometanu (130 mL) koja je prethodno ohlađena na ledenom kupatilu dodat je 1H-indol-6-karbaldehid (10,0 g, 68,0 mmol) kao 89.89. jedan deo prać en tetrabutilamonijum hidrogen sulfatom (1,754 g, 5,17 mmol). Mešanje je nastavljeno još 10 minuta, zatim je rastvor benzensulfonil hlorida (9.67 mL, 75.78 mmol, 1.1 ekv.) u dihlorometanu (20 mL) dodat u kapima tokom 20 minuta i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana još 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana preko jastučić a Kizelgur, ispran filter kolač sa dihlorometanom (2x100 mL) i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je zatim triturisan u dietil etru (100 mL) i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, ispiranjem filterskog kolača dietil etrom (2x50 mL). Čvrsta supstanca je zatim osušena pod vakuumom da bi se dobilo 17,5 g jedinjenja iz naslova (kontaminiranog sa tetrabutilamonijum hidrogen sulfatom, ~8% v/v). Čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu (350 mL) i rastvor je ispran vodom (150 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i rastvarač je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 1-(benzensulfonil)indol- 6-karbaldehid XII-6a (15,29 g) kao tamno bež čvrsta supstanca.

Prinos: 70%.

Kisela LCMS metoda 4 (ES+): 286 (M+H)+, 84% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) β 6,74 (dd, J = 3,6, 0,7 Hz,<1>H), 7,52 -7,44 (m, 2H), 7,60 -7,53 (m,<1>H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz,<1>H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,98-7,88 (m, 2H), 8,54-8,45 (m, IH), 10,09 (s, 1H).

Korak 2: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-(difluorometil)indola XII-6b

[0370] U mešani rastvor 1-(benzensulfonil)indol-6-karbaldehida XII-6a (3,58 g, 12,55 mmol) u dihlorometanu (55 mL) dodat je dietilaminosumpor fluorid (7,5 mL, 56,77 mmol) Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 21 sat. Reakciona smeša je ugašena zasić enim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (100 mL) i zatim ekstrahovana dihlorometanom (2x150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en koriš ć enjem fleš hromatografije (340 g KP-SIL kolona) koriš ć enjem gradijenta etil acetata u heptanu (5% do 30%) da bi se dobio 1-(benzensulfonil)-6-(difluorometil)indol XII-6b (2,91 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

Prinos: 75%.

Kisela LCMS metoda 4 (ES+): 308 (M+H)+, 100% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) β 6,70 (dd, J = 3,7, 0,7 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 56,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz,<1>H),7,50 -7,42 (m, 2H), 7,59 -7,51 (m,<1>H), 7,64 -7,59 (m, 1H), 7,66 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,93 -7,85 (m, 2H), 8,17 ( d,J = 0,8 Hz, IH).

Korak 3: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-(difluorometil)indol-3-sulfonil hlorida XII-6

[0371] U mešani rastvor 1-(benzensulfonil)-6-(difluorometil)indola XII-6b (5,7 g, 18,55 mmol) u acetonitrilu (57 mL) koji je prethodno ohlađen na vrhu šarže leda, dodata je hlorosulfonska kiselina ( 10,8 g, 92,74 mmol) kap po kap, tokom 20 minuta i reakciona smeša je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je polako sipana uz mešanje u ledenu vodu (220 mL) tokom 20 minuta. Precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, ispiranjem filterskog kolača sa ledenom vodom (3 325 mL). Kolač na filteru je zatim sušen pod strujom azota 1 sat, ispran cikloheksanom (25 mL) i sušen pod strujom azota još 2 sata da bi se dobio 1-(benzensulfonil)-6-(difluorometil)indol3-sulfonil hlorid XII-6 (7,51 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

Prinos: 99%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 7,20 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75-7,57 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, IH), 8,11 -8,01 (m, 2H), 8,14 (s, 1H).

C.7. Sinteza 6-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonil hlorida XII-7:

[0372]

[0373] Smeša 6-hloro-lH-pirolo[2,3-b]piridina (0,50 g, 3,28 mmol) u ClS03H (10 mL) je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Napredak reakcije je prać en pomo ć u TLC i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena ledom H2O (30 mL), filtrirana, isprana sa H2O (30 mL) i osušena pod vakuumom da bi se dobio 6-hloro-1H-pirolo[2,3b]piridin-3-sulfonil hlorid XII -7 (0,45 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

[0374] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 55%

Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 230 (M-H)-(odgovarajuć a sulfonska kiselina), čisto ć a 98%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β7,16 (d, J=7,98 Hz, 1H) 7,50 (d, J=2,99 Hz, 1H) 8,08 (d, J=8,48 Hz, 1H) 11,88 (brs, 1H)

C.8. Sinteza 6-(difluorometoksi)-1H-indol-3-sulfonil hlorida XII-8:

[0375]

XI-2 Korak-1 XII-8a DCM XII-8

Korak-2

Korak 1: Sinteza 6-(difluorometoksi)-1H-indol-3-sulfonske kiseline XII-8a:

[0376] U rastvor 6-(difluorometoksi)-lH-indola KSI-2 (0,30 g, 1,30 mmol) u CH3CN (15 mL) je dodat CISO3H (0,13 mL, 1,95 mmol) polako na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana u ledeno hladnu H20 (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (20 mL) i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila 6-(difluorometoksi)-lH-indol-3-sulfonska kiselina XII-8a (0,33 g sirove) kao braon polu čvrsta supstanca.

Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 262 (M-H)-, 75% čistoć e.

Korak 2: Sinteza 6-(difluorometoksi)-1H-indol-3-sulfonil hlorida XII-8:

[0377] U rastvor 6-(difluorometoksi)-1H-indol-3-sulfonske kiseline XII-8a (0,15 g, 0,43 mmol) u DCM (5 mL) dodat je oksalil hlorid (0,15 mL, 1,70 mmol) na 0°C. °C prać eno dodavanjem DMF-a (0,007 mL, 0,09 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 6-(difluorometoksi)-lH-indol-3-sulfonil hlorid XII-8 (0,13 g sirovog) kao braon polučvrsta materija.

[0378] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 262 (M-H)-(odgovarajuć a sulfonska kiselina), 80% čisto ć e.

C.9. Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-hloro-7-fluoro-indol-3-sulfonil hlorida XII-9

[0379]

Korak 1: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-hloro-7-fluoro-indola XII-9a

[0380] U mešanu suspenziju finog praškastog natrijum hidroksida (3,54 g, 0,088 mol) u dihlorometanu (60 mL) koja je prethodno ohlađena na ledenom kupatilu dodat je 6-hloro-7-fluoro-1H-indol KSI-3 ( 5 g, 0,029 mol) kao pojedinačni deo, a zatim tetrabutilamonijum hidrogen sulfat (0,501 g, 0,001 mol). Mešanje je nastavljeno još 10 minuta, a zatim je tokom 20 minuta dodat rastvor benzensulfonil hlorida (4,2 mL, 0,033 mol) u dihlorometanu (15 mL) i reakciona smeša je mešana na 0 °C 1 sat. Ledena kupka je uklonjena i smeša je mešana još 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana preko jastučić a kizelgura, ispiru ć i filter kolač sa dihlorometanom (2X50 mL). Filtrat je ispran vodom (4x50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i rastvarač koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 1-(benzensulfonil)-6-hloro7-fluoro-indol XII- 9a (8,57 g) kao tamno bež čvrsta supstanca.

Prinos: 90%.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 6,95 (dd, J = 3,7, 2,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 6,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (tt, J = 6,9, 1,9 Hz, 2H), 7,80 -7,71 (m, IH), 7,98 -7,91 (m, 2H), 7,99 (d, J = 3,7 Hz, IH).

Korak 2: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-hloro-7-fluoro-indol-3-sulfonil hlorida XII-9

[0381] U mešani rastvor 1-(benzensulfonil)-6-hloro-7-fluoro-indola XII-9a (8,50 g, 0,027 mol) u acetonitrilu (85 mL) dodata je prethodno ohlađen na vrhu šarže leda, hlorosulfonska kiselina (9,12 mL, 0,137 mol) kap po kap tokom, 20 min i reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je polako sipana uz mešanje u ledenu vodu (340 mL) tokom 20 minuta. Precipitirana čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, ispiranjem filterskog kolača sa ledenom vodom (3x50 mL) i cikloheksanom (50 mL). Filterski kolač je zatim sušen u struji azota tokom 2 sata, a zatim u vakuum peć nici na 40°C tokom 16 sati da bi se dobio 1-(benzensulfonil)-6-hloro-7-fluoro-indol-3-sulfonil hlorid XII -9 (7,82 g) kao svetloružičasta čvrsta supstanca.

Prinos: 66%.

Kisela LCMS metoda 4 (ES+): 388 (M+H)+, 95% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β7,44 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, IH), 7,72 -7,61 (m, 3H), 7,80 -7,72 (m, 1H), 7,81 (s,1H), 8,05-7,98 (m, 2H).

C.10. Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-metil-indol-3-sulfonil hlorida XII-10

[0382]

Korak 1: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-metil-indola XII-10a

[0383] U rastvor 6-metil-1H-indola (1 g, 7,39 mmol) u THF (20 mL), natrijum hidrid (60 % u parafinu, 0,35 g, 8,9 mmol) je dodato na 0°C. Rastvor je mešan 30 min i ostavljen da se zagreje od 0°C do sobne temperature. Nakon toga, u kapima je dodat hlorid benzensulfonske kiseline (1,1 mL, 8,9 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i i hidrolizovan vodom. Zatim je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom, osušen preko MgS04i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en kolonskom hroma63 tomografijom (eluent: 25-40% AcOEt u heptanu) daju ć i 1,97 g 1-(benzensulfonil)-6-metil-indola XII-10a kao bezbojnog ulje.

Prinos: 70%

Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 270 (M-H)-, 71% čistoć e.

Korak 2: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-metil-indol-3-sulfonil hlorida XII-10

[0384] Dobijeni 1-(benzensulfonil)-6-metil-indol XII-10a (0,9 g, 3,15 mmol) je razblažen u acetonitrilu (9 mL) i tretiran sa hlorosulfonskom kiselinom (0,32 mL, 4,72 mmol) u kapima. Posle 2 h, fosfor oksihlorid (0,65 mL, 6,93 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70 °C preko noć i. Nakon hlađenja do sobne temperature i razblaživanja sa hloroformom, organski sloj je odvojen i ispran vodom, a zatim slanim rastvorom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo 1,4 g 1-(benzensulfonil)-6-metil-indola3- sulfonil hlorid XII-10 kao braonkasta čvrsta supstanca.

[0385] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

[0386] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 419 (M-H)-, nakon gašenja alikvota morfolinom pre analize

C.11. Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-metoksi-indol-3-sulfonil hlorida XII-11

[0387]

[0388] Korak 1: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-metoksi-indola XII-11a u rastvor 6-metoksiindola (2,5 g, 17 mmol) u DMF (50 mL), natrijum hidrid (60 % u parafin, 1,7 g, 71 mmol) je dodat na 0°C. Suspenzija je mešana 30 min, a zatim zagrejana do sobne temperature. Zatim je rastvor tretiran sa benzensulfonil hloridom (2,8 mL, 3,70 g, 22 mmol) u kapima uz mešanje. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2,5 h, u reakcionu smešu je dodata ledena voda uz snažno mešanje. Dobijeni precipitat je filtriran pod sniženim pritiskom, dobro ispran vodom (100 mL), a zatim petroleterom (10 mL). Posle sušenja na 60°C, 1-(benzensulfonil)-6-metoksi-indol XII-11a je dobijen kao bezbojna čvrsta supstanca (3,2 g).

Prinos: 65%

<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) β: 7,87-7,81 (m, 2H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,6/2,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 3,7/0,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H).

Korak 2: Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-metoksi-indol-3-sulfonil hlorida XII-11

[0389] Rastvor 1-(benzensulfonil)-6-metoksiindola XII-11a (500 mg, 1,74 mmol) u dihlorometanu (15 mL) je tretiran sa SO3·DMF kompleksom (1,2 g, 7,8 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h (TLC kontrola). Očekivani intermedijer indolsulfonske kiseline nije izolovan. Zatim je dodat tionil hlorid (1 mL, 14 mmol) i smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Smeša je hidrolizovana zasić enim rastvorom NaHC03 (50 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani uparavanjem u vakuumu. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni (silika gel 60, eluent, dihlorometan/petrolej etar = 1:1) što je dovelo do 1-(benzensulfonil)-6-metoksi-indol-3-sulfonil hlorida XII11 kao bezbojne čvrste supstance (504 mg).

Prinos: 75%

<1>H NMR (600 MHz, CDC13) β: 8,23 (s, 1H), 8,00 -7,93 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 -7,63 (m, 1H), 7,59 -7,53 (m, 2H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,06 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, IH), 3,89 (s, 3H).

C.12. Sinteza 1H-pirolo[3,2-h]hinolin-3-sulfonil hlorida XII-12

[0390]

Korak 1: Sinteza 1H-pirolo[3,2-h]hinolin-3-sulfonske kiseline XII-12a

[0391] U rastvor 1H-pirolo[3,2-H]hinolina (400 mg, 2.3 mmol) u piridinu (6 mL) na 0°C, dodat je kompleks piridin sumpor trioksida (1.2 g, 3.5 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 120°C uz mešanje tokom 2h, ohlađena do sobne temperature i uparena do suva. Bež čvrsta supstanca je rastvorena u vodi i vodena faza je isprana hloroformom (3k). Talog je formiran stajanjem u vodenoj frakciji i filtriran, ispran vodom i osušen pod vakuumom na 35°C da bi se dobilo 470 mg 1H-pirolo[3,2-H]hinolin-3-sulfonske kiseline XII-12a kao bež čvrsta materija.

Prinos: 79%.

Osnovni LCMS metod 1 (ES+): 249 (M+H)+, 100 % čistoć e.

Korak 2: Sinteza 1H-pirolo[3,2-h]hinolin-3-sulfonil hlorida KSII-12

[0392] Rastvor 1H-pirolo[3,2-h]hinolin-3-sulfonske kiseline KSII-12a (855 mg, 3,44 mmol) u acetonitrilu (8,5 mL), pod argonom, ohlađen na 0°C, je dodat je u kapima fosfor oksihlorid (1,06 g, 6,88 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 70°C uz mešanje preko noć i. Posle hlađenja do sobne temperature, pažljivo je dodata ledena voda uz snažno mešanje. Čvrsta supstanca je istaložena i filtrirana, isprana vodom i osušena pod vakuumom na 35°C, dajuć i 284 mg 1H-pirolo[3,2-h]hinolin-3-sulfonil hlorida KSII-12 kao bež čvrstu supstancu.

Prinos: 27%.

Osnovni LCMS metod 1 (ES+): 275 (M+H)+, nakon gašenja alikvota sa etilaminom pre analize

C.13. Sinteza 1H-benzo[g]indol-3-sulfonil hlorida XII-13

[0393]

Korak 1: Sinteza 1H-benzo[g]indol-3-sulfonske kiseline XII-13a

[0394] U rastvor 1H-benzo[g]indola (1 g, 5,8 mmol) u piridinu (16 mL) na 0°C, dodat je kompleks piridin-sumpor trioksida (1,38 g, 8,7 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 125°C uz mešanje tokom 5h, ohlađena do sobne temperature i upareno do suvog. Smeđe ulje je razblaženo u vodi. Nakon stajanja, formiran je precipitat i filtriran, ispran vodom i osušen pod vakuumom na 35°C da bi se dobilo 1,4 g 1H-benzo[g]indol-3-sulfonske kiseline XII13a kao bež čvrsta supstanca.

Prinos: 98%.

Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 246 (M-H)

Korak 2: Sinteza 1H-benzo[g]indol-3-sulfonil hlorida KSII-13

[0395] U rastvor 1H-benzo[g]indol-3-sulfonske kiseline XII-13a (100 mg, 0,4 mmol) u acetonitrilu (1 mL), pod argonom, ohlađen na 0°C, dodat je u kapima fosfor oksihlorid (76 mL, 0,8 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 70°C tokom 1 h. Posle hlađenja do sobne temperature, pažljivo je dodata ledena voda uz snažno mešanje. Čvrsta supstanca je istaložena i filtrirana, isprana vodom i osušena pod vakuumom na 35°C, daju ć i 65 mg 1H-benzo[g]indol3-sulfonil hlorida XII-13 kao braon čvrstu supstancu.

Prinos: 60%.

Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 246 (M-H)-(odgovarajuć a sulfonska kiselina)

C.14. Sinteza 5-bromo-6-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonil hlorida KSII-14:

[0397] U rastvor 5-bromo-6-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (0,50 g, 2,16 mmol) u CH3CN (10 mL) je dodat ClS03H (5 mL) na 0°C i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 12h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana u led-H2O (150 mL), talog je filtriran i osušen u vakuumu da bi se dobio 5-bromo-6-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonil hlorid (0,605 g sirovog) kao smeđa čvrsta supstanca.

[0398] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

[0399] Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 309 (M-H)-(odgovarajuć a sulfonska kiselina), čisto ć a 97%.

C.15. Sinteza 1-(benzensulfonil)-6-benziloksi-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonil hlorida KSII-15:

[0400]

[0401] Rastvor 1-(benzensulfonil)-6-benziloksi-pirolo[2,3-b]piridina XI-4 (570 mg, 2 mmol) u dihlorometanu je tretiran kompleksom sumpor trioksid/DMF (1224 mg, 8). mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 0,5 h (TLC kontrola nije pokazala nikakav dalji početni materijal već potpunu konverziju u očekivanu sulfonsku kiselinu, eluent: čisti dihlorometan). Zatim je dodat tionil hlorid (1,4 mL, 20 mmol) i formirana suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 22 h. Dobijeni bistri rastvor je kontrolisan pomoć u TLC (uočeno je jedno mesto za očekivani proizvod, eluent: petrol etar:etil acetat 80 : 20). Smeša je hidrolizovana zasić enim vodenim rastvorom NaHC03 (75 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 920 mg 1-(benzensulfonil)-6-benziloksi-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonil hlorida XII-15.

[0402] Ovo jedinjenje je korišć eno kao takvo za slede ć u reakciju bez daljeg prečiš ć avanja.

Prinos: 64%

<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) β5,42 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 -7,31 (m, 3H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 7,5 Hz, IH), 8,01-7,96 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 2H).

PRIMER JEDINJENJA

D. Sinteza jedinjenja opšte formule I

[0403] Sva jedinjenja ovog pronalaska koja su ovde posebno otkrivena su označena kao "I-k" gde se bilo koje "k" odnosi na broj koji identifikuje pojedinačna jedinjenja. Respektivno.

[0404] Primeri jedinjenja su označeni kao I-1, I-2, I-3 itd. Ovo je nezavisno od toga da li bilo koje jedinjenje može takođe biti opisan bilo kojom podgeneričkom formulom ovde, npr. Formulom II, III ili IV, i slično.

D.1. Metod A. Sinteza 6-hloro-N-(2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-1

[0405]

[0406] U rastvor XII-1 (0,50 g, 1,97 mmol) u piridinu (10 mL) je dodat X-1 (0,18 g, 1,25 mmol) i DMAP (0,012 g, 0,09 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 16 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa H20 (100 mL), 1N HCl (50 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silika, 100-200 mesh, 40% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6-hloro-N-(2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-1 (0,05 g) kao prljavo bela čvrsta materija.

Prinos: 7%.

Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 342 (M-H)-, 97% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β7,25 (dd, J=8,31, 1,47 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,71-7,81 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,16(d, J=2,93 Hz, IH), 10,73 (brs, IH), 12,22 (brs, 1H).

[0407] Sledeć a jedinjenja u Tabeli 4 mogu se sintetizovati prema postupku analognom Metodu A.

Tabela 4:

6-hloro-N-(6-hloro-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-2

[0408]

[0409] Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 378 (M+H)+, 98% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 7,25 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,75-7,84 (m, IH), 7,94 (t, J=7,58 Hz, IH), 8,16 (brs, IH), 10,86 (brs, 1H), 12,22 (brs, 1H).

6-hloro-N-(6-hloro-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-3

[0410]

[0411] Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 388 (M-H)-, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,53 (s, 3H), 7,23 (dd, J= 8,56, 1,71 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 1,96 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 9,29 Hz, IH), 7,82 (d, J = 8,80 Hz, IH), 8,08 (d, J = 2,93 Hz, IH), 10,14 (brs, IH), 12,12 (brs, 1H).

6-hloro-N-(6-hloro-2-fluoro-5-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-4

[0413] Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 388 (M-H)-, 94% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,82 (s, 3H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 2H), 7,76 (d, J=8,80 Hz, 1H), 8,06 (d,J=2,93 Hz, IH), 10,51 (s, IH), 12,17 (brs, IH).

6-hloro-N-(2,5-difluoro-6-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-5

[0414]

[0415] Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 372 (M-H)-, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,79 (s, 3H), 7,19 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,61-7,65 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 10,02 (s, IH), 12,09 (brs, IH).

6-hloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-6

[0416]

[0417] Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 384 (M-H)-, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,24 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,19 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H), 7,47 (d, J=10,27 Hz, 1H), 7,51 (d, J=1,47 Hz, IH), 7,68 (d, J=8,31 Hz, IH), 7,78 (s, IH), 9,44 (s, IH), 11,95 (brs, 1H).

6-hloro-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-7

[0418]

[0419] Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 356 (M-H)-, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β2,24 (d, J=2,8 Hz, 3H), 7,24 (dd, J= 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,64(t, J=8,8 Hz, IH), 7,77 (d, J=8,8 Hz, IH), 8,05 (d, J=2,4 Hz, IH), 10,50 (s, IH), 12,15 (brs, 1H).

6-hloro-N-(2-hloro-6-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-8

[0420]

[0421] Neutralni LCMS metod 3 (ES+): 372 (M+H)+, 95% čistoć e.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) β3,75 (s, 3H), 6,77 (d, J=8,51 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=1,89, 8,51 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m,2H), 7,65 (d, J=8,51 Hz, IH), 7,77 (d, J=1,89 Hz, IH), 10,90 (s, IH), 12,10 (brs, 1H).

6-hloro-N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid I-9

[0422]

[0423] Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 420 (M-H)-, 96% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,39 (s, 3H), 7,22 (dd, J=1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J=72,8 Hz, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 7,94 (d, J=2,4Hz, IH), 9,85 (brs, 1H), 12,06 (brs, 1H).

N-(5-bromo-3-metoksipirazin-2-il)-6-hloro-1H-indol-3-sulfonamid I-10

[0424]

[0425] Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 417 (M+H)+, 98% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,84 (s, 3H), 7,21 (dd, J=8,37, 1,97 Hz, IH), 7,54 (d, J=1,48 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,37 Hz, IH), 8,09 (s, IH), 10,93 (brs, IH), 12,14 (brs, 1H).

6-hloro-N-(5-hloro-3-metoksipirazin-2-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-11

[0427] Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 373 (M+H)+, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,89 (s, 3H), 7,24 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, IH), 7,53 (d, J=1,47 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,31 Hz, IH), 8,14 (d, J=2,94 Hz, IH), 10,97 (s, IH), 12,15 (brs, 1H).

6-hloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid I-12

[0428]

[0429] Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 416 (M-H)-, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,24 (s, 3H), 4,42-4,46 (m, 1H), 4,50-4,55 (m, 1H), 4,62-4,66 (m, 1H), 4,754,78 (m,1H), 7,20 (dd, J=8,80, 1,96 Hz, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,81 (d, J=2,45 Hz, 1H), 9,48 (s, IH),11,97 (brs, 1H).

6-hloro-N-[6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid I-13

[0430]

[0431] Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 400 (M+H)+, 97% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,24 (s, 3H), 4,31-4,36 (m, 1H), 4,40-4,43 (m, 1H), 4,60-4,63 (m, 1H), 4,71-4,76 (m,1H), 6,34 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,51 (s, IH), 7,65 ( d, J=8,31 Hz,1H), 7,72 (s, IH), 9,21 (s, IH), 11,92 (brs, IH).

6-hloro-N-(6-hloro-4-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-14

[0432]

[0433] Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 372 (M+H)+, 98% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β7,01 (s, IH), 7,21 (d, J=8,31 Hz, IH), 7,52 (s, 1 H), 7,72 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 7,86 (s,1 H), 8,04 (s, 1 H), 9,68 (br s, 1 H), 12,04 (br s, 1 H) (3H spojeni u piku rastvarača).

6-hloro-N-(2,5-difluoro-6-metoksipiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-33

[0434]

[0435] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 373 (M-H)-, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,84 (s, 3H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,9, 7,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,7Hz, IH), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, IH), 10,12 (s, IH), 12,83 (s, IH).

6-hloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoksipiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-34

[0436]

[0437] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 385 (M-H)-’ 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,24 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,53 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,95 (s,1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, IH), 9,59 (s, IH), 12,69 (s, IH).

6-hloro-N-(6-hloro-2-metoksipiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-35

[0438]

[0439] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 371 (M-H)-, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,44 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (s, IH), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, IH), 9,88 (s, IH), 12,78 (s, IH).

6-hloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-36

[0441] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 417 (M-H)-, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,24 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 4,45 (t, J = 4,4 Hz, IH), 4,53 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,68 -4,62(m, 1H), 4,80-4,74 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 10,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,4 Hz, IH), 8.10(dd, J = 8,4, 1,4 Hz, IH), 9,8 (s, IH), 12,6 (s, 1 H).

6-hloro-N-[6-(difluorometoksi)-2-metoksi-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-3

[0442]

[0443] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 403 (M-H)-, 98% čistoć e.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,34 (s, 3H), 6,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (t, IH), 7,65 (d, J= 8,2 Hz, IH), 7,96 (s, IH), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, IH), 9,68 (s, IH), 12,72 (s, IH).

6-hloro-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid I-38

[0445] Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 418 (M+H)+, 94% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,28 (s, 3H) 4,43 (td, J=14,92, 3,91 Hz, 2H) 6,17-6,46 (m, 1H) 6,39 (d, J=8,31 Hz, 1H)7,18 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H) 7,46 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,51 (d, J=1,96 Hz, 1H) 7,66 (d, J=8,80 Hz, 1H) 7,74 (s 1H) 9.28 (brs, 1H) 11,93 (brs, 1H).

6-hloro-N-[2-(2,2-difluoroetoksi)-6-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid I-39

[0446]

[0447] Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 418 (M+H)+, 96% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,74 (s, 3H) 4,05 (td, J=14,31, 4,16 Hz, 2H) 5,61-5,95 (m, 1H) 6,39 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7.12-7.21 (m, 1H) 7.48 (d, J=8.31 Hz, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.65 (d, J=8.80 Hz, 1H) 7.77 (s, 1H) 9.36 (brs, 1H) (brs, 1H) brs, 1H).

6-hloro-N-[6-(difluorometoksi)-4-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid I-40

[0448]

[0449] Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 404 (M+H)+, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,28 (s, 3H) 6,56 (s, 1H) 7,20 (dd, J=8,61, 1,72 Hz, 1H) 7,52 (d, J=1,48 Hz, 1H) 7,63(t, J=74 Hz, 1H) 7,69 (d, J=8,37 Hz, 1H) 7,79 (d, J=2,46 Hz, 1H) 7,85 (s, 1H) 9,49 (s, 1H) 11,99 (brs, 1H) .

6-hloro-N-(6-ciklopropil-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-41

[0450]

[0451] Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 384 (M+H)+, 97% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β0,77-0,79 (m, 2H) 0,93-1,00 (m, 2H) 2,11-2,14 (m, 1H) 7,22 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,53(s, 1H) 7,59-7,65 (m, IH) 7,73 (d, J=8,31 Hz, 1H) 8,04 (d, J=2,93 Hz, 1H) 10,40 (s, 1H) 12,16 (brs, 1H).

6-hloro-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid I-42

[0452]

[0453] Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 436 (M+H)+, 94% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,30 (s, 3H) 4,54 (td, J=14,92, 3,42 Hz, 2H) 6,20-6,51 (m, 1H) 7,20 (dd, J=8,31, 1,96 Hz, 1H) 7,52 (d, J=1,96 Hz, 1H) 7,55 (d, J=10,27 Hz, 1H) 7,70 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,83 (s, 1H) 9,55 (brs, 1H) (brs, 1H).

6-hloro-N-[6-[2-(difluorometoksi)etoksi]-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid I-43

[0454]

[0455] Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 466 (M+H)+, 95% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,23 (s, 3H) 4,09-4,15 (m, 2H) 4,37-4,44 (m, 2H) 6,68 (t, J=76 Hz, 1H) 7,18 (dd, J=8,37, 1,48 Hz, 1H) 7,45-7,51 (m, 2H) 7,66 (d, J=8,86 Hz, 1H) 7,80 (s, 1H) 9,54 (brs, 1H) 11,96 (brs, 1H).

6-hloro-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-44

[0456]

[0457] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 423 (M-H)-, 96% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β4,52 (td, J = 15,0, 3,3 Hz, 2H), 6,36 (tt, J = 54,1, 3,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,8, 7,4 Hz, IH), 8,21 -7,92 (m, 2H), 10,24 (s, IH), 12,85 (s, 1H).

6-hloro-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-45

[0458]

[0459] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 417 (M-H)-, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,28 (s, 3H), 4,45 (td, J = 14,9, 3,6 Hz, 2H), 6,51 -6,12 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz,1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,90 (s, IH), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, IH), 12,66 (s, IH), 9,47 (s, IH).

6-hloro-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-46

[0460]

[0461] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 435 (M-H)-, 97% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,28 (s, 3H), 4,56 (td, J = 14,8, 3,5 Hz, 2H), 6,37 (t, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 10,2 Hz, IH), 7,99 (s, IH), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, IH), 9,71 (s, IH), 12,72 (s, IH).

6-hloro-N-(6-ciklopropil-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-47

[0463] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 383 (M-H)-, 95% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 1,12 -0,64 (m, 4H), 2,24 -2,02 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,5, 7,5 Hz, IH), 8,25-8,11 (m, 2H), 10,46 (s, IH), 12,89 (s, 1H).

6-hloro-N-[6-[2-(difluorometoksi)etoksi]-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-48

[0464]

[0465] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 465 (M-H)-, 94% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,24 (s, 3H), 4,30 (d, J = 122,2 Hz, 4H), 6,71 (s, 1H), 8,25 -7,18 (m, 4H), 9,65 (s, 1H), 12,63 (s, IH).

6-hloro-N-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-49

[0467] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 355 (M-H)-, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,51 (s, 3H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,8 Hz, IH), 8,31-8,16 (m, 2H), 10,07 (s, IH), 12,83 (s, 1H).

6-hloro-N-(6-ciklopropil-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-50

[0468]

[0469] Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 396 (M+H)+, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 0,81-0,87 (m, 2H) 0,89-0,94 (m, 2H) 2,08-2,10 (m, 1H) 3,36 (s, 3H) 7,20 (dd, J=8,801,47 Hz, 1H) 7,41 (d, J=10,27 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,75 (d, J=8,80 Hz, 1H) 7,95 (d, J=2,45 Hz, 1H) 9,68 (s, 1H) 12,04 (brs, 1H).

N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometoksi)-1H-indol-3-sulfonamid I-51

[0471] Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 468 (M+H)+, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,29 (s, 3H) 4,50-4,60 (m, 2H) 6,22-6,52 (m, 1H) 7,00-7,05 (m, 1H) 7,20 (t, J=74, 1H) ) 7,25 (s, 1H) 7,55 (d, J=10,34 Hz, 1H) 7,71 (d, J=8,86 Hz, 1H) 7,83 (d, J=2,46 Hz, 1H) 9,54 (s, 1H) 11,91 Hbrs ).

N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[3,2-h]hinolin-3-sulfonamid I-68

[0472]

[0473] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 437 (M-H)-, 96% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,32 (s, 3H) ispod vrha rastvarača, 8,04 -7,30 (m, 6H), 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,92 (d,J = 4,5 Hz, IH), 9,91 (s, IH), 13,17 (s, IH).

N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[3,2-h]hinolin-3-sulfonamid I-69

[0475] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 451 (M-H)-, 94% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,25 (s, 3H), 4,51 (td, J = 14,8, 3,5 Hz, 2H), 6,33 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 7,71 -7,54 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,92 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 9,63 (s, IH), 13,10 (s, IH).

N-(2,6-dimetoksipiridin-3-il)-1H-benzo[g]indol-3-sulfonamid I-70

[0476]

[0477] Neutralna LCMS metoda 3 (ES+): 384 (M+H)+, 98% čistoć e.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) β 3,21 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 -7,38 (m, 2H), 7,65 -7,54 ( m, 2H), 7,83-7,69 (m, 2H), 8,01-7,86 (m, IH), 8,45-8,32 (m, IH), 9,13 (s, 1H), 12,71 (s, 1H).

5-bromo-6-hloro-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I71

[0479] Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 515 (M+H)+, 94% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,29 (s, 3H) 4,55 (td, J=14,80, 3,18 Hz, 2H) 6,22 -6,54 (m, 1H) 7,64 (d, J=10,21H) 8. (s, IH) 8,47 (s, IH) 9,80 (brs, IH) 12,90 (brs, 1H).

D.2. Sinteza 6-hloro-N-(6-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-15

[0480]

[0481] U bočici, rastvor 6-hloro-indola (630 mg, 4,1 mmol) u acetonitrilu (25,2 mL) je mešan u ledenom kupatilu i dodata je u kapima hlorosulfonska kiselina (714 ml, 10,7 mmol) i reakciona smeša je mešana 30 min. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 1,5 h. Posle hlađenja do sobne temperature, dodat je piridin (54,6 mL) i rastvor je postao žut. U drugoj zatvorenoj bočici, 6-metoksipiridin-3-amin (37,2 mg, 0,3 mmol) je izmeren i dodat je alikvot prethodnog rastvora (2,8 mL, 0,15 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h, zatim uparena u centrifugalnom isparivaču. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze u bazičnom režimu sa MS detekcijom da bi se dobilo 21,8 mg 6-hloro-N-(6-metoksipiridin-3-il)-lH-indol-3-sulfonamida

I-15.

Prinos: 42%.

Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 336 (M-H)-, 100% čistoć e.

D.3. Metod B. Sinteza N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamida I-16

[0482]

Korak 1: Sinteza 1-(benzensulfonil)-N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksi-3-piridil]-6-(difluorometil)indol-3-sulfonamid I-16a

[0483] U zatvorenoj bočici, 6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksi-piridin-3-amin X-8 (150 mg, 0,49 mmol) je rastvoren u piridinu (3 mL) pod argonom. 1-(benzensulfonil)-6-(difluorometil)indol-3-sulfonil hlorid KSII-6 (290 mg, 0.71 mmol) je dodat na 0 °C, a zatim mešan na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom (tri puta). Organske faze su osušene preko MgS04 i uparene. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranjem sa gradijentom DCM i metanola od 100/0 do 95/5) da bi se dobilo 310 mg 1-(benzensulfonil)-N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro -2-metoksi-3-piridil]-6-(difluorometil)indol-3sulfonamid I-16a kao bela čvrsta supstanca.

Prinos: 75%.

Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 576 (M-H)-, 100% čistoć e.

Korak 2: Sinteza N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamid I-16

[0484] U zatvorenoj epruveti, 1-(benzensulfonil)-N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksi-3-piridil]-6-(difluorometil)indol-3-sulfonamid I-16a ( 310 mg, 0,54 mmol) je rastvoreno u THF (4 mL). Dodan je tetrabutilamonijum fluorid (1.3 mL, 1M rastvor u vodi, 1.3 mmol) i reakciona smeša je mešana na 90°C preko noć i. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom (tri puta). Organske faze su osušene preko MgS04 i uparene. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na silicijum dioksidu (eluiranje sa DCM/metanolom 95/5) da bi se dobilo 170 mg N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometil )-1H-indol-3-sulfonamid I-16 kao svetlo žuta čvrsta supstanca.

Prinos: 58%.

Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 436 (M-H)-, 97% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,37 (s, 3H), 7,12 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 7,80 -7,32 (m, 4H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,04 (s, IH), 9,84 (s, IH), 12,22 (s, 1 H).

[0485] Sledeć a jedinjenja u Tabeli 5 mogu se sintetizovati prema metodama analognim Metodi B.

Tabela 5:

6-hloro-N-(5-hloro-2-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-17

[0486]

[0487] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 370 (M-H)-, 100% čistoć e.

N-(5-bromopirazin-2-il)-6-hloro-lH-indol-3-sulfonamid I-18

[0488]

[0489] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 385 (M-H)-, 98% čistoć e.

6-hloro-N-(6-cijanopiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-19

[0490]

[0491] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 331 (M-H)-, 98% čistoć e. N-(6-bromopiridin-3-il)-6-hloro-lH-indol-3-sulfonamid I-20

[0492]

Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 384 (M-H)-, 98% čistoć e.

6-hloro-N-(6-jodopiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-21

[0494]

[04895] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 432 (M-H)-, 100% čistoć e.

6-hloro-N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-22

[0496]

[0497] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 421 (M-H)-, 97% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,37 (s, J = 1,2 Hz, 3H), 7,37 (d, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,77 -7,40 (t, 1H), 7,77 (d, J =4,1 Hz, IH), 8,09 (s, J = 2,1 Hz, IH), 8,18 (d, J = 8,3, 1,2 Hz, IH), 9,95 (s, IH), 12,77 (s, IH).

6-hloro-N-(6-hloro-5-fluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-23

[0498]

[0499] Neutralna LCMS metoda 3 (ES+): 360 (M+H)+, 99% čistoć e.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) β 7,25 (dd, J = 1,93, 8,53 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,38, 10,09

Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 10,97 (br s, 1H), 12,22 (br s, 1H).

6-hloro-N-(6-hloropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-24

[0500]

[0501] Neutralna LCMS metoda 3 (ES+): 342 (M+H)+, 95% čistoć e.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) β7,23 (dd, J = 1,83, 8,62 Hz, IH), 7,33 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 7,46 -7,57 (m, 2H), 7,76(d, J = 8,44 Hz, IH), 8,01 -8,14 (m, 2H), 10,62 (br s, IH), 12,15 (br s, 1 H).6-hloro-N-(6-hloro-4-fluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-25

[0502]

[0503] Neutralna LCMS metoda 3 (ES+): 360 (M+H)+, 97% čistoć e.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) β 7,22 (dd, J = 1,93, 8,53 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,90 Hz, 1H), 10,35 (br. s., 1H), 12,14 (br. s ., 1H).

6-loro-N-(4,6-dihloropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-26

[0504]

[0505] Neutralna LCMS metoda 3 (ES+): 376 (M+H)+, 96% čistoć e.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) β 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,90 (di dzej= 4,0 Hz, IH), 8,22 (s, IH), 10,17 (s, IH), 12,13 (s, IH).

N-(6-hloro-2-metoksipiridin-3-il)-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamid I-27

[0506]

[0507] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 386 (M-H)-, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 7,26 -6,95 (m, 2H), 7,40 -7,33 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 ( d,

J = 1,5 Hz, IH), 7,90 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, IH), 8,00 (s, IH), 9,78 (s, IH), 12,21 (s, IH).

N-(6-hloro-2-metoksipiridin-3-il)-6-(difluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-28

[0508]

[0504] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 387 (M-H)-, 97% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,40 (s, 3H), 7,27 -6,63 (m, 2H), 7,77 -7,35 (m, 2H), 8,27 (d, J = 73,6 Hz, 2H), 9,90

(s, IH), 12,89 (s, 1H).

N-(6-hloro-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-6-(difluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-29

[0510]

Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 405 (M-H)-, 97% čistoć e.

N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-2,5-difluoro-3-piridil]-6-(difluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-30

[0512]

[0513] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 439 (M-H)-, 99% čistoć e.

N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-31

[0514]

[0515] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 437 (M-H)-, 99% čistoć e.

N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamid I-52

[0516]

[0517] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 438 (M-H)-, 96% čistoć e.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β4,51 (td, J = 15,1, 3,3 Hz, 2H), 6,53 -6,17 (m, IH), 7,14 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 7,38 (d,J = 8,4 Hz, 1H), 7,80-7,65 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H), 12,31 ( s, 1H).

N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-53

[0518]

[0519] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 433 (M-H)-, 100% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,21 (s, 3H), 4,43 (td, J = 14,9, 3,6 Hz, 2H), 6,48 -6,13 (m, 2H), 7,10 (d, J = 55,1 Hz,1H), 7,53 (dd, J = 14,9, 8,2 Hz, 2H), 8,03 (s, IH), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, IH), 9,46 (s, IH), 12,77 (s, IH).

N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I54

[0520]

[0504] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 451 (M-H)-, 95% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,23 (s, 3H), 4,54 (td, J = 14,8, 3,5 Hz, 2H), 6,36 (tt, J = 54,5, 3,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J =55,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 17,0, 9,2 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,72 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).

6-(difluorometil)-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoksi)-2-metoksipiridin-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-55

[0522]

[0523] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 433 (M-H)-, 99% čistoć e.

6-(difluorometil)-N-(5-fluoro-2,6-dimetoksipiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-56

[0525] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 401 (M-H)-, 100% čistoć e.

6-(difluorometil)-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-57

[0526]

[0527] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 373 (M-H)-, 98% čistoć e.

N-[6-[2-(difluorometoksi)etoksi]-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-58

[0528]

[0529] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 481 (M-H)-, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,18 (s, 3H), 4,28 (d, J = 120,0 Hz, 4H), 7,24 -6,35 (m, 2H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 8,11 (s, IH), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, IH), 9,66 (s, IH), 12,81 (s, IH).

6-hloro-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-7-fluoro-1H-indol-3-sulfonamid I-59

[0530]

[0531] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 452 (M-H)-, 95% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,31 (s, 3H), 4,78 -4,42 (m, 2H), 6,60 -6,09 (m, 1H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 ( dt,J = 22,5, 9,7 Hz, 2H), 7,92 (s, IH), 9,76 (s, IH), 12,7 (s, IH).

N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-metil-1H-indol-3-sulfonamid I-60

[0532]

[0533] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 400 (M-H)-, 98% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 2,39 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,74-7,56 (m, 3H),7,84 (d, J = 2,9 Hz, IH), 9,71 (s, IH), 11,82 (s, IH).

6-hloro-N-(2,6-dimetoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamid I-61

[0534]

[0535] Neutralna LCMS metoda 3 (ES+): 368 (M+H)+, 99% čistoć e.

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) β 3,24 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H) , 7.41

(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 11,89 (s, IH).

N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamid I-62

[0536]

[0538] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 450 (M-H)-, 99% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3,25 (s, 3H), 4,52 (td, J = 14,8, 3,6 Hz, 2H), 6,35 (tt, J = 54,5, 3,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 56,1 Hz, IH), 7,86-7,29 (m, 4H), 7,95 (d, J = 2,2 Hz, IH), 9,56 (s, IH), 12,17 (s, 1H).

N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-metoksi-1H-indol-3-sulfonamid I-63

[0538]

[0539] Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 414 (M-H)-, 95% čistoć e.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β3,45 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,87 -6,76 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,76 -7,33 (m, 3H), 7,78(d, J = 2,9 Hz, IH), 9,73 (s, IH), 11,74 (s, IH).

N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-6-metoksi-1H-indol-3-sulfonamid I-64

[0540]

Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 430 (M-H)-, 95% čistoć e.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β

3,36 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,54 (td, J = 14,9, 3,6 Hz, 2H), 6,36 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 6,80

(dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 19,8, 9,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 9,42 (s, 1 H),

11,67 (s, IH).

6-hloro-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamid I-67

[0542]

Osnovni LCMS metod 1 (ES-): 422 (M-H)-, 99% čistoć e.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β

4,49 (t, J = 14,8 Hz, 2H), 6,34 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (s,

1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (s, IH), 10,14 (s, IH), 12,03 (s, IH).

N-(6-hloro-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-6-fenilmetoksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamid I-72

[0544]

[0545] Neutralna LCMS metoda 3 (ES+): 463 (M+H)+, 96% čistoć e.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) β3,56 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J =7,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz 1H), 10.07

(s, IH), 12,40 (s, 1H).

D.4.Sinteza 6-hloro-N-(6-hloro-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamidaI-32

[0546]

[0547] U zatvorenoj bočici, 1-(benzensulfonil)-6-hloro-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonil hlorid KSII-4 (100 mg, 0,26mmol) rastvoren je u piridinu (4 mL). 6-hloro-5-fluoro-2-metoksi-piridin-3-amin X-3 (67 mg, 0,38 mmol) je dodatzatim mešano na 70 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom (dva puta). Theorganske faze su osušene preko MgS04 i uparene. Ostatak je prečišć en baznom pripremnom LCMS metodom 1 doobezbediti 11 mg 6-hloro-N-(6-hloro-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-sulfonamida I-32 kaobledo žuta čvrsta supstanca.

Prinos: 11%.

Basic LCMS Metod 1 (ES-): 389 (M-H)-, 96% čistoće.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 3.63 (s, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 18.4, 5.6 Hz, 2H), 11.17 (s, 1H), 12.87 (s, 1H).

D.5. Sinteza 6-ciano-N-[6-(2,2-difluoroethoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indole-3-sulfonamid I

[0548]

Korak 1: Sinteza 6-bromo-N-(6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-65a

[0549] U rastvor 6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-amina X-20 (0,30 g, 1,34 mmol) u piridinu (8 mL) dodat je 6-bromo- 1H-indol-3-sulfonil hlorid KSII-2 (1,58 g, 5,35 mmol) u porcijama na 0°C tokom 10 minuta, nakon čega je dodat DMAP (0,02 g, 0,13 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 20 h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je triturisan sa 2NHCl (10 mL), razblažen sa H20 (70 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 335 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (2x60 mL), osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 30% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6bromo-N-(6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il )-1H-indol-3-sulfonamid I-65a (0,42 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

Prinos: 62%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES+): 481 (M+H)+, 95% čistoć e.

Korak 2: Sinteza 6-cijano-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-65

[0550] U rastvor 6-bromo-N-(6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I65a (0,20 g, 0,40) mmol) u DMF (6 mL) dodat je Zn(CN)2 (0,14 g, 1,19 mmol) i reakciona smeša je isprana argonom 15 min. Dodati su Pd2(dba)3 (0,02 g, 0,02 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfanil) ferocen (0,02 g, 0,04 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj peć nici na 110 °C tokom 3 sata. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa H20 (80 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3340 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (2360 mL), osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 35% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6-cijano-N-[6-(2,2-difluoroetoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3 -il]-1H-indol-3-sulfonamid 1-65 (0,077 g, 45%) u obliku prljavo-bele čvrste supstance.

Prinos: 45%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 425 (M-H)-, 99% čistoć e.

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) β3,21 (s, 3H) 4,53 (td, J=14,67, 3,42 Hz, 2H) 6,20-6,50 (m, 1H) 7,54 (dd, J=8,31,0,98 Hz, 1H) 7,59 (d, J=10,27 Hz, 1H) 7,86 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,99 (s, 1H) 8,04 (s, 1H) 9,68 (brs, 1H) 12.41. ).

D.6. Sinteza 6-cijano-N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-66

[0551]

Korak 1: Sinteza 6-bromo-N-(6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-66a:

[0552] U rastvor 6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksi-piridin-3-amina X-8 (0,10 g, 0,47 mmol) u piridinu (2 mL) dodat je 6-bromo-1H- indol-3-sulfonil hlorid KSII-2 (0,44 g, 1,50 mmol) u porcijama na 0 °C tokom 20 minuta, nakon čega je dodat DMAP (0,006 g, 0,05 mmol) na istoj temperaturi i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 18h. Napredak reakcije je TLC praćen i LCMS. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je triturisan sa 2 N HCl (5 mL), razblažen sa H20 (10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 k 25 mL). Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (2 k 30 mL), osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100-200 mesh, 40% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6-bromo-N-(6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)- 1H-indol-3-sulfonamid I-66a (0,15 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca.

Prinos: 63%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 46 (M-H)-, 92% čistoć e.

Korak 2: Sinteza 6-cijano-N-[6-(difluorometoksi)-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-66:

[0553] U rastvor 6-bromo-N- (6- (difluorometoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il) -1H-indol-3-sulfonamid i66a (0,09 g, 0,18 mmol) u DMF-u (2 mL) je dodat CUCN (0,03 g, 0,36 mmol) i reakciona smeša je pročišć ena argonom tokom 20 min, a zatim dodatak PD (PPH3) 4 (0,02 g, 0,02 mmol). Reakciona smeša je pročišć ena argonom tokom 5 minuta i zagrevana na 110 ° C tokom 16h. Napredak reakcije je nadgledao TLC i LCMS. Po završetku, reakciona smeša je razblažena sa H20 (20 mL) i EtOAc (20 mL), filtrira kroz jastučić od celita. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3315 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (2320 mL), osušeni preko bezvodnog na2S04 i koncentrovani pod vakuumom. Sirova dobijena je prečišć ena hromatografijom na koloni (silika, 100-200 MESH, 50% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6-cijano-N- [6-(difluorometoksi) -5Fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -1H- Indol-3-sulfonamid I-66 (0,025 g) kao bela čvrsta supstanca.

Prinos: 33%.

Osnovni LCMS metod 2 (ES-): 411 (M-H) -, 96% čistoć a.

1H NMR (400 MHz, DMSO-DE) β 7.53-7.55 (M, 1H) 7.55 (T, J = 72 Hz, 1H) 7.73-7.77 (m, 1H) 7.91 (D, J = 8,31Hz, 1H) 7,99 (S, IH) 8.13 (S, IH) 9.94 (BRS, IH) 12.45 (BRS, IH) (3H se spojeno u vrhuncu rastvarača).

Primjeri su testirani i aktivnosti u CA2 i testovima cAMPa prijavljeni su u tabeli 6 dalje u daljem tekstu.

B. BIOLOGIJA / FARAMAKOLOGIJA:

B-I. Ć elijske kulture

GPR17 Rekombinantnać elijska linija:

[0555] FLP-IN T-REKS CHO ć elije stabilno iskazanju ljudskog GPR17 receptora (CHO HGPR17) iz laboratorija EVI Kostenisa (Univerzitet Bonna, Nemačka) kulturi se na 37 ° C u vlažnom atmosferi od 5% CO2. Ć elije su uzgajane u DMEM sa hranjivom smešom F-12 dopunjenom higromicinom B (500 mg / mL) i blastistidina (30 mg / mL). Izraz iz FLP-in Locus izazvan je lečenjem doksiciklina (1 mg / mL) za 16-20 h prethodnih ispitivanja.

Primarni oligodendrociti:

[0556] Osnovne ć elije progenata Oligodendrocita su izolovane iz motora Vistar pacova na dan postnatalnog dana 0 do 2. Cerebra je mehanički disocirana špricom i dve različite šuplje igle (prvih 1,2340 i zatim 0,60330). Obustava ć elija bez gruze je filtrirana kroz 70 mm ć elijsko celid i preuzet u poli-d-lizinekoteljene boke kulture od 75 cm2 u DMEM-u dopunjenom sa 10% (v / v) toplotno-inaktiviranim fetalnim teleškom serumom FETAL-a, penicilin (100 jedinica / ml) i streptomicin (0,1 mg / ml) sa srednjom razmenjenim svakog drugog dana. Nakon 8 do 11 dana na 37 ° C u vlažnom atmosferi od 5% CO2, mešovite kulture su se uzdrmale na 240 o / min, 14-24 h, od 14-24 h, odvojeno od Astrocita i mikroglije. Da bi se dodatno obogatio za OPC, suspenzija je postavljena na neobrezane Petri jela 45 min. Zatim su OPC-ovi sejali u ploče presvučene poli-L-ostine i održavani na 37 ° C u vlažnom atmosferi od 5% CO2 u proliferirajuć em neurobazalnom medijumu dopunjenom sa 2% (V / V) B27, 2 mm Glutamak, 100 jedinica / ML penicilin, 0,1 mg / ml streptomicin, 10 ng / ml PDGF-AA i 10 ng / ml osnovni FGF menjajuć i medijum svakog drugog dana.

B-II: Funkcionalni u testovima VITRO GPR17

B-LL-A: Funkcionalni test za mobilizaciju kalcijuma

[0557] GPR17 je spojen receptora G-proteina. GPR17 aktiviranje okidači GK-Tipe G-proteinsko signalizaciju što rezultira endoplazmom reticulum kalcijum (CA2 ) čuvanja u citosolu koji se može meriti pomoć u kalcijuma 5 boji, fluorescentne indikatorske boje citosoličkog CA2 nivoa. Jedinjenja ovog pronalaska su ocenjena u CA2 test ili u testu GPR17 cAMPa, opisano dalje u nastavku. Neki reprezentativni primeri mereni su u oba testova aktivnosti kako je naznačeno u Tabeli 6, u nastavku.

Opis CA2 studije:

[0558] CHO HGPR17 je odmrzano i zasijano na gustini od 20000 ć elija po dobro u crne pločice sa crnim 384 jasanja sa bistrog dna. Ć elije su inkubirane preko no ć i na 37 ° C u vlažnom atmosferi od 5% CO2. Šesnaest do dvadeset sati nakon setve, CHO HGPR17 je natovaren 60 min sa kalcijumom 5 boji, citosolički CA2 indikator fluorescentne boje, prema uputstvima proizvođača. Fluorescentni signal u odnosu na koncentraciju Citosolić CA2 zabeležen je tokom vremena na sobnoj temperaturi u ClipR Tetra čitaču. Ć elije su prvo inkubirane tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi u HBSS Hepes pufer pH 7,4 koji sadrži sve već e koncentracije ispitnih jedinjenja (obično 10-11 m do 10-6M). Zatim je 50 NM MDL29.955, Agonista GPR17, dodat je u ć elije. Mereni su inhibicijski efekti probne jedinjenja u različitim koncentracijama i utvrđeni su rezultirani PIC50-ovima. Sve inkubacije su izvršene u duplikatu i rezultati su u poređenju sa krivurom reakcije koncentracije GPR17 agonističke i antagonističke jedinjenja. Analiza i ugradnja krive su izvedene u aktivnostima ActivitiBase KSE pomoć u KSLFIT 4-parametra logističke jednačine I = A ((B-A) / (1 ((C / Ks) ^ d)) gde A, B, C i D štandu minimum I, maksimalno i, IC50 i nagib, respektivno.

Rezultati CA2+ studije:

[0559] Kada se testira u Analizi CA2 mobilizacije, jedinjenja primera obično pokazuju vrednosti PIC50 već e od ili jednake 6,5; poželjnije već e od ili jednako 7,5, pa čak i poželjnije ve ć e od ili jednako 8,5. Aktivnosti ispitanih jedinjenja prikazane su u tabeli 6 u odeljku B-IIB ispod. Aktivnost se kreć e A, B i C Pogledajte Vrijednosti PIC50 u CA2 testu: "A": PIC506.5 ≤ k <7,5, "B": PIC507,5 ≤ k <8,5, "C": 8,5 ≤ PIC50

B-IIB. Funkcionalni test akumuliranje cAMPa

[0560] GPR17 aktivacija takođe može da regrutuje GI-Tipe G-proteinsko signalizaciju, što rezultira smanjenjem intracelularnog cikličkog monofosfata (logora). Promjene intracelularnih logora mogu se meriti pomoć u HTRF logora dinamičke komplete za ispitivanje CISBIO-a (Codolet, Francuska). Korišć enjem homogene vremenske tehnologije sa fluorescencijom (HTRF), test se zasniva na konkurenciji između izvornog logora proizvedenog ć elijama i cAMPom koji je označen sa Die D2. Vezanje trakara određen je antitelom protiv logora označenog kriptom.

Opis testa cAMPa

[0561] CHO HGPR17 je odvojen sa PBS koji sadrži EDTA i otpremaju se u pločima sa crnim 384 jažice sa 5.000 ć elija po dobro. Ć elije su prvo inkubirane tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi u HBSS Hepes (pH 7,4) koja sadrži vozilo ili različite koncentracije test GPR17 antagonističke / inverzne agonističke jedinjenja. Zatim je na vozilu i na svakoj testiranju GPR17 anagonist / inverzna agonistička agonista / inverzna agonistička antagonist / koncentracija agonističke agonističke agoniste u završnoj zapremini od 20 ml HBSS Hepes (pH) dodat je kriva agoniste MDL29.951 GPR17. 7.4) Sadrži 1% DMSO, 5 mm forskolin i 0,1 mm IBMKS. Nakon 60 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, reakcija se prekida i ć elije su lizirale dodavanjem reagensa za otkrivanje D2 i kriptatni reagens u 10 ml pufera za lizu svaki prema uputstvima proizvođača. Posle 60 minuta inkubacije, promene u koncentracijama u cAMPu mere se u skladu sa

Rezultati cAMP Studije:

[0562] Kada se testira u testu cAMPa, jedinjenja primjera obično pokazuju vrednosti PA2 već e od ili jednake 6,5; poželjno ve ć e od ili jednako 7,5; poželjnije već e od ili jednako 8,5. Aktivnosti ispitanih jedinjenja primera prikazane su u donjoj tabeli. Aktivnost se kreć e A, B i C Pogledajte vrednosti PA2 u testu cAMPa na slede ć i način: "A": PA26.5 ≤ k <7,5, "B": PA27,5 ≤ k <8,5, "C": 8,5 ≤ PA2.

[0563] Sledeć a tabela 6 prikazuje Vrijednosti PIC50 i PA2 od primera jedinjenja testirane u CA2 i u testu cAMPa. Praznine u PA2 ili CA2 stubovima označavaju da odgovarajuć e jedinjenje još nije testirano u odgovaraju ć em ispitivanju ili da rezultat još nije bio dostupan.

Tabela 6:

(nastavak)

B-IIC: oligodendrocite sazrevanje / mijelinovanje testovi

[0564] Efekti negativnih modulatora GPR17 na primarni oligodendrociti sazrevanje / mijelinovanje mogu se oceniti in vitro imunološkim putem koristeć i antitela usmerene protiv mijelinskog osnovnog proteina (MBP), kao marker za zrele oligodendrociti.

Opis MBP Western Blot / Oligodendrocit / Mielinizacija test

[0565]Nakon 3-4 dana u medijumu proliferacije, primarni OPC za proliferaciju su sejali na 25.000 ć elija po CM2 u pločama za kulturu od 12 jažice i prebacio se na neurobazalni medij na neurobazalnom medijumu za rast faktora da bi izazvao spontano in vitro diferencijacije i izražavanje proteina GPR17. Za terminalnu diferencijaciju i analizu kvantifikacije proteina, nakon 24-48 h, medijum bez faktora rasta je dopunjen sa 0,20 ng / ml triiodotironinom (T3) i 10 ng / ml cilijarno neurotrofičnim faktorom zajedno sa 1 mm GPR17 antagonistom antagonista / inverznih agonista agonista ili vozilo za dodatnih 3 dana. Nakon lečenja jedinjenja, ć elije su isprane dva puta sa ledenim PBS-om i lizirane u puferu za ledeno hladnu lizu (tris trom (25 mm Tris, pH 7,4, 150 mm NaCl, 1 mm EDTA, 1% Triton Ks-100, 1% Triton Ks-100, 1% Igepal) dopunjen Smeša inhibitora proteaze. Lizate su rotirane 20 min na 4 ° C i centrifugirani na 15.0003 g na 4 ° C tokom 10 min. Koncentracija proteina je određena korišć enjem proterije proteina proteka BCA prema uputstvima proizvođača. 7,5-15 mg proteina razdvojeno je za 10% SDS-poliakrilamid gel elektroforeza i prebačen u nitrocelulozni membranu elektroblotting. Nakon pranja, membrane su blokirane roti-blokom 1 h na sobnoj temperaturi i inkubiraju se preko noć i na 4 ° C u roti-bloku sa MBP antitelom (1: 5000, Biosciences). Membrane su isprane 3 puta sa PBS-om koji sadrži 0,1% Tveen, a zatim se inkubiraju na sobnoj temperaturi sa kosom peroksidazekonjugiranim kozjem anti-miša IgG antitelom u roti-bloku. Imunoreaktivni proteini vizualizovani su hemiluminescencijom koristeć i Amersham Bioscienceences ECL Prime Vestern Blotting Reatection Reagens i kvantifikovano densitometrijama koriste ć i Gelscan Softvare. Da bi se normalizovao za jednak prenos utovara i proteina, membrane su prekrivene antitelom protiv β -actine (1: 2500, biolegende; sekundarno antitelo koza anti-zec igg antitelo HRP (ABIN)). Promjene u nivou ekspresije MBP u prisustvu ispitivanih jedinjenja u poređenju sa MBP ekspresijom u kontrolnim uslovima.

[0566] Rezultat dodavanja 1 mm jedinjenja I-22 (6-hloro-N- [6- (difluorometoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin3-il] -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid) na mijelinskom izrazu prikazan je na slici 1 (n = 4, srednja vrednost i SD).

Opis MBP ploče vlakana / oligodendrocita sazrevanje / mijelinovanje

[0567]Aktivnost jedinjenja ovog pronalaska može se i testirati u testu vlakanih ploča na sledeć i način: OPC se sejaju na 16.000-22.000 ć elija po CM2 u mimetiku poravnatih 96 javnih vlaknih ploča (kompanija za elektrostru). Posle 2 dana u medijumu proliferacije i 2 dana u neurobazalnom medijumu za faktor rasta da izazove spontano in vitro diferencijacija i ekspresiju proteina, vozila ili 1 mm antagonist / inverzna agonistička ispitivanja, dodaju se u terminalnom diferencijalnom medijumu dopunjenim sa 0,20 ng / ml trioidotironina i 10 ng / ml cilijarni neurotrofički faktor 6 dana, menjajuć i medijum nakon 3 dana. Tada su ć elije fiksirane u 4% paraformaldehide, a zatim PBS pranje, permealizacija u 0,1% Tritonk-100 u PBS-u i blokira sa 10% kozjeg seruma i 1% goveda u fosfat-puferiranom fiziološkom otopisnoj strani. MBP antitelo ć e biti razblaženo u blokiraju ć im međuspremniku (1: 2000) i inkubira se tokom 1 sata na 37 ° C. Ć elije se ponovo ispere u PBS-u i inkubiraju se 1H sa CI2 konjugiranim sekundarnim antitelama protiv miša IgG (Millipore, 1: 500). Nakon pranja PBS-a,ć elije ć e biti obojene sa 0,2 mg / ml dapi-a, ponovo isprati i montirane sa moviolom. Fluorescentne slike se uzimaju korišć enjem mikroskopa Zeiss Akioobserver.Z1 sa sistemom za slikovni sistem i planski objektivni plan-Apohromat 20k / 0,8, sa EGFP filtrom (EGFP 470/40 NM; Emisija 525/50 NM) i Dapi filter (Povezivanje filtera) ; emisija 445/50 nm). Najmanje 15 slučajnih površina za kontrolu (terminalni diferencijacijski medij sa 0,1% DMSO) i za testirana jedinjenja se idužu koristeć i isto

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I

pri čemu X1 je n ili c (R7), R2 i R4 su neovisno odabrani od vodonika ili fluora, R5 je vodonik ili halogen, R6 odabran je iz halogena, cijano, C3-5cikloalkil, C3-5cikloalkilmetoksi, feniloksi, benziloksi, benzilmetoksi, Piridinilmetoksi, C1-3alkoksi i C1-3alkil, pri čemu svaki cikloalkil, benzil, piridinil, alkil i alkoksi se može supstituirati jednim ili više supstituenta odabranih iz halogena, cijano, C1-2alkoksi i fluoroC1-2alkoksi, ili R6 zajedno s R7 i C-atomima na koje su priloženi tvore pet ili šestočlanih aromatičnih ili nearomatičnih prsten koji može sadržavati jedan ili dva prstena koji formiraju heteroatome, gde je navedeni prsten odsutan ili supstituirani s jednim do tri ostatke R13, R7, ako je prisutan, odabran je iz vodonika, halogena, ciklopropil, ciklopropiloksi, C1-3alkoksi i C1-3alkil,pri čemu se svaki alkil i alkoksi mogu zamijeniti jednim ili više supstituenta odabranih iz halogena, C1-2alkoksi, fluoro (C1-2) alkoksi i cijano, ili R7 tvori prsten zajedno s R6 kao što je gore opisano, R8 je odabran iz vodonika, halogena, metoksi, etoksi, fluorometoksi i fluoroetoksi, R10 je odabran iz vodonika, cijano, halogena, C3-5cikloalkil, C3-5cycloalKiloksi, C3-5cikloalkilmetoksi, C1-4 alkoksi i c1-4alkil, pri čemu se svaki cikloalkil, cikloalkiloksi, alkil i alkoksi mogu zamijeniti jednim ili više supstituenta odabranog iz halogena, C1-3alkoksi, fluoro (C1-3) alkoksi i cijano, R11 je odabran iz vodonika, fluoro i metoksi, X2 je n ili c (R12), R12 je odabran iz vodonika, metoksi i halogena, R13, u svakoj se pojavi neovisno odabire od halogena, hidroksi, cijano, metil, metoksi, fluorometil i fluorometoksi, i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi od tog.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu X1 je N ili C (R7), R2 je vodonik ili fluoro, R4 je vodonik ili fluoro, R5 je vodonik ili halogen, R6 je odabran iz halogena, cijana, ciklopropila, benzila, benziloksi, piridinilmetoksi, C1-2alkoksi i C1-2alkil, pri čemu se svaki ciklopropil, benzil, piridinil, alkil i alkoksi mogu supstituirati jednim ili više supstituenta odabrano iz halogena, cijano, C1-2alkoksi i fluoro C1-2alkoksi, ili R6 zajedno s R7 i C-atomima na koje su pričvršćeni tvore piridilni prsten, tako da je piridil zajedno sa sastavom bicikličkog prstena na koji je anuliran tvori 1H-Pirolo [3,2-H] hinolin, pri čemu piridilni prsten je supstituiran s jednim ili dva ostatka R13 ili je, poželjno nesupstituiran, R7, ako je prisutan, odabran je iz vodonika, halogena, ciklopropil, ciklopropiloksi, C1-3alkoksi i C1-3alkil, pri čemu se svaki alkil i alkoksi mogu supstituirati s jednim ili više supstituenta odabranih iz halogena, C1-2alkoksi, fluoro (C1-2) alkoksi i cijano, ili R7 tvori prsten zajedno s R6 kao što je gore opisano, R8 je odabran iz vodonika, halogena, metoksi, etoksi, fluorometoksi i fluoroetoksi, R10 je odabran iz vodonika, cijano, halogena, C3-5cycloalKalyl, C3-5cikloalkiloksi, C3-5cikloalkilmetoksi, C1-4 alkoksi i c1-4alkil, pri čemu se svaki cikloalkil, cikloalkiloksi, alkil i alkoksi mogu zamijeniti jednim ili više supstituenta odabrano iz halogena, C1-3alkoksi, fluoro (C1-3) alkoksi i cijano, R11 je odabran iz vodonika, fluoro i metoksi, X2 je N ili C (R12), R12 je odabran iz vodonika, metoksi i halogena, R13, u svakoj se pojavi, neovisno odabire od fluoro, hloro, cijano, hidroksi, metil, metoksi, fluorometil i fluorometoksi, i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi od tog.
3. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu su R2, R4 i R5 svi vodonik, a R6 odabrano iz halogena, cijano, fluorometoksi i fluorometila.
4. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je R7 odabrano iz vodonika i fluoro.
5. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je R8 odabrano iz fluoro i metoksi.
6. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je R10 odabrano iz halogenog ciklopropila i C1-2alkoksi, pri čemu se alkoksi može opcionalno supstituisati s jednim ili više supstituenta odabranih iz fluoro, metoksi, etoksi i fluoro C1-2alkoksi.
7. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je R10 odabrano iz halogena, metoksi, etoksi, fluorometoksi, fluoroetoksi i fluorometoksietoksi.
8. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je R11 vodonik ili fluoro.
9. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu R2, R4 i R5 su svi vodonik, R6 je odabran iz hloro, cijano, metil, metoksi, fluorometoksi i fluorometil, X1 je N ili C (R7), R7, ako je prisutan, odabran je iz vodonika i fluora, R8 je odabran iz fluoro i metoksi, R10 je odabran iz hloro, bromo, ciklopropil i c1-2alkoksi, pri čemu je alkoksi supstituiran s bilo kojim do tri fluoro atoma ili s jednim supstituenom izabranim od metoksi, fluorometoksi and fluoroetoksi, R11 je vodonik ili fluoro X2 je N ili C(R12), R12, ako je prisutan, je hidrogen ili fluoro, i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi od tog.
10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, pri čemu X2 je N, tako da ima formulu II, pri čemu su svi supstituenti kako je opisano u prethodnim zahtevima, i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi od tog.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, pri čemu X1 je N ili C (R7) R2, R4 i R5 su svi vodonik R6 je hloro ili fluorometil, R7, ako je prisutan, odabran je iz vodonika, fluoro, hloro, ciklopropiloksi i fluorometil, R8 je odabran iz fluoro i metoksi, R10 je odabran iz hloro, bromo, metoksi, fluorometoksi, fluoroetoksi, fluorometoksietoksi i fluoroetoksimoksi, R11 je fluoro, X2 je N ili C (R12), i R12, ako je prisutan, je vodonik.
12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, naznačen time da X2 je -C(R12) -, na taj način da ima Formulu III,

pri čemu su svi supstituenti opisani u patentnim zahtevima od 1 do 9, te farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi od tog.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, pri čemu R2, R4 i R5 su svi vodonik, R6 je odabran iz halogena, cijana, metila, izopropila, metoksi, fluorometoksi, fluorometil i benziloksi, X1 je N ili C (R7), R7, ako je prisutan, odabran je iz vodonika, halogena, fluorometoksi i fluorometila, R8 je odabran iz vodonika, fluoro, C1-2alkoksi i fluoroc1-2alkoksi R10 je odabran iz halogena, ciklopropil, C1-2alKil i C1-2alkoksi, pri čemu je ciklopropil, alkil i alkoksi, svaki može supstituirati s jednim ili više supstituenta odabranih iz fluoro, metoksi i fluoro C1-2alkoksi C1-2alkoksi, R11 je odabran iz vodonika, metoksi i fluora, R12 je odabran iz vodonika i fluora, i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi od tog.
14. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, pri čemu X1 je -C (R7) -, tako da ima formulu IV,

pri čemu su svi supstituenti opisani u patentnim zahtevima od 1 do 9, i farmaceutski ^ prihvatljive soli, solvati i izotopi od tog.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14, pri čemu R2, R4 i R5 su svi vodonik, R6 je odabran iz halogena, cijana, metila, izopropila, metoksi, fluorometoksi, fluorometil i benziloksi, R7 je odabran iz vodonika, halogena, fluorometoksi i fluorometila, X2 je N ili C (R12), R8 je odabran iz vodonika, fluoro, C1-2alkoksi i fluoroc1-2alkoksi R10 je odabran iz halogena, ciklopropil, C1-2alKil i C1-2alkoksi, pri čemu se ciklopropil, alkil i alkoksi, svaki, može supstituirati s jednim ili više supstituenta odabranih iz fluoro, metoksi i fluoro C1-2alkoksi, R11 je odabran iz vodonika, metoksi i fluora, R12, ako je prisutan, odabran je iz vodonika, metoksi i fluora, i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotopi od tog.
16. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, pri čemu X1 je N, tako da ima formulu V

gde su svi supstituenti opisani u patentnim zahtevima od 1 do 9, i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi od tog.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 16, pri čemu R2, R4 i R5 su svi vodonik, R6 je odabran iz halogena, cijana, metila, izopropila, metoksi, fluorometoksi, fluorometil i benziloksi, X2 je N ili C (R12), R8 je odabrano iz vodonika, fluoro, C1-2Alkoksi i fluoroc1-2alkoksi R10 je odabran iz halogena, ciklopropil, C1-2alKil i C1-2alkoksi, pri čemu se ciklopropil, alkil i alkoksi, svaki, može supstituirati s jednim ili više supstituenta odabranih iz fluoro, metoksi i fluoro C1-2alkoksi, R11 je odabran iz vodonika, metoksi i fluora, R12, ako je prisutan, odabran je iz vodonika, metoksi i fluora,
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 i ima formulu VI:

pri čemu n je 0 do 3, po mogućnosti 0 ili 1, X3 je CH ili N, R2 je vodonik ili fluoro, R4 je vodonik ili fluoro, R5 je vodonik ili halogen, X2 je n ili c (R12), R8 je odabran iz vodonika, halogena, metoksi, etoksi, fluorometoksi i fluoroetoksi, R10 je odabran iz vodonika, cijano, halogena, C3-5cikloalkil, C3-5cycloalKiloksi, C3-5cikloalkilmetoksi, C1-4 alkoksi i c1-4alkil, pri čemu se svaki cikloalkil, cikloalkiloksi, alkil i alkoksi mogu supstotuisati sa jednim ili više supstituenta odabrano iz halogena, C1-3alkoksi, fluoro (C1-3) alkoksi i cijano, R11 je odabran iz vodonika, fluoro i metoksi, R12 je odabran iz vodonika, metoksi i halogena, R13, u svakoj se pojavi neovisno odabire od halogena, cijano, hidroksi, metil, metoksi, fluorometil i fluorometoksi, i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i izotopi od tog.
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 18, pri čemu n je 0 X3 je N ili CH, R2 i R4 su vodonici, R5 je vodonik ili halogen, R8 je odabran iz vodonika, fluoro i metoksi, R10 je odabran iz halogena, ciklopropil i c1-2alkoksi, pri čemu se alkoksi može opciono supstituisati s jednim ili više supstituenta odabranih iz fluoro, metoksi, etoksi i fluoro c1-2alkoksi, R11 je vodonik ili fluoro X2 je N ili C (R12) i R12, ako je prisutan, odabran je iz vodonika, metoksi i fluoro i farmaceutski prihvatljive soli, solvate i izotopi od tog.
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, odabrano od 6-hloro-n- [6- (2,2-difluoroetoksi) -2,5-difluoropiridin-3-il] -1H-indol-3-sulfonamid N- [6- (difluorometoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -1H-pirolo [3,2-H] hinolin-3-sulfonamid N- [6- (2,2-difluoroetoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -1H-pirolo [3,2-H] hinolin-3-sulfonamid 5-bromo-6-hloro-n- [6- (2,2-difluoroetoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid 6-hloro-n- [6- (2,2-difluoroetoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -7-fluoro-1H-indol-3-sulfonamid 6-Ciano-N- [6- (2,2-difluoroetoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -1H-indol-3-sulfonamid N- [6- (2,2-difluoroetoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -6- (difluorometoksi) -1H-indol-3-sulfonamid N- [6- [2- (difluorometoksi) etoksi] -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -6- (difluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin3-sulfonamid 6-hloro-n- [6- [2- (difluorometoksi) etoksi] -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid N- [6- (2,2-difluoroetoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -6- (difluorometil) -1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-N- (6-ciklopropil-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il) -1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-N- (5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid N- [6- (difluorometoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -6-metoksi-1H-indol-3-sulfonamid N- [6- (2,2-difluoroetoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -6-metoksi-1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-n- [6- [2- (difluorometoksi) etoksi] -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -1H-indol-3-sulfonamid N- [6- (difluorometoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -6-metil-1H-indol-3-sulfonamid 6-Ciano-N- [6- (difluorometoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -1H-indol-3-sulfonamid 6- (difluorometil) -n- (2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid 6- (difluorometil) -n- (5-fluoro-2,6-dimetoksipiridin-3-il) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid 6- (difluorometil) -n- [5-fluoro-6- (2-fluoroetoksi) -2-metoksipiridin-3-il] -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid 6-hloro-N- (6-ciklopropil-2,5-difluoropiridin-3-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid 6-hloro-n- [6- (2,2-difluoroetoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-N- (6-ciklopropil-2,5-difluoropiridin-3-il) -1H-indol-3-sulfonamid N- [6- (2,2-difluoroetoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -6- (difluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid 6-hloro-n- [6- (2,2-difluoroetoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid N- [6- (2,2-difluoroetoksi) -2-metoksipiridin-3-il] -6- (difluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid 6-hloro-n- [6- (2,2-difluoroetoksi) -2-metoksipiridin-3-il] -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid N- [6- (2,2-difluoroetoksi) -2,5-difluoropiridin-3-il] -6- (difluorometil) -1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-n- [6- (difluorometoksi) -4-metoksipiridin-3-il] -1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-n- [6- (2,2-difluoroetoksi) -2-metoksipiridin-3-il] -1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-n- [2- (2,2-difluoroetoksi) -6-metoksipiridin-3-il] -1H-indol-3-sulfonamid N- [6- (difluorometoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -6- (difluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid 6-hloro-n- [6- (difluorometoksi) -2-metoksi-3-piridil] -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid N- (6-hloro-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il) -6- (difluorometil) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid 6-hloro-n- [6- (2-fluoroetoksi) -2-metoksipiridin-3-il] -1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-N- [5-fluoro-6- (2-fluoroetoksi) -2-metoksipiridin-3-il] -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid 6-hloro-N- [5-fluoro-6- (2-fluoroetoksi) -2-metoksipiridin-3-il] -1H-indol-3-sulfonamid N- [6- (difluorometoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -6- (difluorometil) -1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-N- [6- (difluorometoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid 6-hloro-N- (5-hloro-3-metoksipirazin-2-il) -1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-n- [6- (difluorometoksi) -5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il] -1H-indol-3-sulfonamid N- (5-bromo-3-metoksipirazin-2-il) -6-hloro-1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-N- (2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il) -1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-N- (5-fluoro-2,6-dimetoksipiridin-3-il) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid 6-hloro-N- (6-hloro-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il) -1H-pirolo [2,3-b] piridin-3-sulfonamid 6-hloro-N- (5-fluoro-2,6-dimetoksipiridin-3-il) -1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-N- (2,5-difluoro-6-metoksipiridin-3-il) -1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-N- (6-hloro-5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il) -1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-N- (6-hloro-2,5-difluoropiridin-3-il) -1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-n- (6-jodopiridin-3-il) -1H-indol-3-sulfonamid 6-hloro-N- (6-hloro-4-fluoropiridin-3-il) -1H-indol-3-sulfonamid i farmaceutski prihvatljivi soli, solvati i izotopi od tog.
21. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u terapiji.
22. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u tretmanu ili prevenciji poremeć aja demijelinizacije uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na multipl sklerozu.
23. Terapeutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva i farmaceutski prihvatljiv nosač.