RS63848B1 - Novi lipidi i formulacije lipidnih nanočestica za isporuku nukleinskih kiselina - Google Patents

Novi lipidi i formulacije lipidnih nanočestica za isporuku nukleinskih kiselina

Info

Publication number
RS63848B1
RS63848B1 RS20221174A RSP20221174A RS63848B1 RS 63848 B1 RS63848 B1 RS 63848B1 RS 20221174 A RS20221174 A RS 20221174A RS P20221174 A RSP20221174 A RS P20221174A RS 63848 B1 RS63848 B1 RS 63848B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
acid
compound
lipid
solution
filtered
Prior art date
Application number
RS20221174A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven M Ansell
Xinyao Du
Original Assignee
Acuitas Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acuitas Therapeutics Inc filed Critical Acuitas Therapeutics Inc
Publication of RS63848B1 publication Critical patent/RS63848B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
    • A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
    • A61K48/0041—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being polymeric
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers comprising non-phosphatidyl surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids or non-phosphatidyl liposomes coated or grafted with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/08—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to an acyclic carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/10—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33303—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing amino group
    • C08G65/33306—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing amino group acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21022—Coagulation factor IXa (3.4.21.22)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
OSNOV PRONALASKA
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se u principu odnosi na pegilovane lipide koji mogu da se koriste u kombinaciji sa drugim lipidnim komponentama kao što su neutralni lipidi, holesterol i lipidi konjugovani sa polimerima, kako bi se obrazovale nanočestice sa oligonukleotidima, za olakšavanje intraćelijskog isporučivanja terapeutskih nukleinskih kiselina (npr. oligonukleotida, informacione RNK) kako, in vitro tako i in vivo.
Opis stanja tehnike
[0002] Sa isporučivanjem nukleinskih kiselina u cilju ostvarivanja željenog odgovora u biološkom sistemu, povezane su brojne teškoće. Terapeutska sredstva na bazi nukleinskih kiselina imaju ogroman potencijal, ali je i dalje prisutna potreba za efikasnijim isporučivanjem nukleinskih kiselina na odgovarajuća mesta unutar ćelije ili organizma kako bi se ovaj potencijal i ostvario. Terapeutske nukleinske kiseline uključuju, npr. informacionuRNK (iRNK), antisens oligonukleotide, ribozime, DNKazime, plazmide, nukleinske kiseline koje stimulišu imunski sistem, antagomire, antimire, mimetike, supermire i aptamere. Neke nukleinske kiseline, kao što su iRNK i plazmidi, mogu da se koriste tako da utiču na ekspresiju specifičnih ćelijskih proizvoda koji bi bili korisni u lečenju, na primer, bolesti povezanih sa nedostatkom nekog proteina ili enzima. Terapeutske primene isporučivanja nukleotida koji mogu da se translatiraju su veoma širokog opsega pošto je moguće sintetisati konstrukte u cilju proizvodnje bilo koje odabrane proteinske sekvence, bilo da je autohtona u sistemu, ili ne. Proizvodi ekspresije nukleinske kiselinemogu da povećaju postojeće nivoe proteina, zamene verzije proteina koje nedostaju ili nisu funkcionalne ili uvedu novi protein i sa njim povezanu funkciju u ćeliju ili organizam.
[0003] Neke nukleinske kiseline, kao što su miRNA inhibitori, mogu da se koriste kako bi delovale na ekspresiju specifičnih ćelijskih proizvoda koje reguliše miRNA, što bi bilo korisno u lečenju, na primer, bolesti povezanih sa nedostatkom proteina ili enzima. Terapeutske primene inhibicije miRNA su izuzetno široke jer se konstrukti mogu sintetisati tako da inhibiraju jednu ili više miRNA koje bi sa svoje strane regulisale ekspresiju iRNK proizvoda. Inhibicija endogene miRNA može da poveća njenu ekspresiju nizvodnog ciljnog endogenog proteina i da povratikorektnu funkciju u ćeliji ili organizmu kao sredstvo za lečenje bolesti povezane sa specifičnom miRNA ili grupom miRNA.
[0004] Druge nukleinske kiseline mogu da smanje intracelularne nivoe ekspresije specifične iRNK i, kao rezultat, da smanje sintezu odgovarajućih proteina kroz procese kao što je RNK interferencija (RNAi) ili komplementarno vezivanje antisens RNK. Terapeutske primene antisens oligonukleotida i RNAi su takođe izuzetno široke, pošto oligonukleotidni konstrukti mogu da se sintetišu sa bilo kojom nukleotidnom sekvencom usmerenom na ciljnu iRNK. Ciljne kategorije mogu da uključujuiRNK iz normalnih ćelija, iRNK povezane sa stanjima bolesti, kao što je kancer, i iRNK infektivnih agenasa, kao što su virusi. Do sada su antisens oligonukleotidni konstrukti pokazali sposobnost da specifično snize ekspresiju ciljnih proteina kroz degradaciju povezane iRNK u in vitro i in vivo modelima. Pored toga, antisens oligonukleotidni konstrukti se trenutno procenjuju u kliničkim studijama.
[0005] Međutim, upotreba oligonukleotida u terapijskom kontekstu se trenutno suočava sa dva problema. Prvo, slobodne RNK su podložne digestiji nukleazama u plazmi. Drugo, slobodne RNK imaju ograničenu mogućnost pristupanja intracelularnom odeljku gde se nalazi relevantna translaciona mašinerija. Lipidne nanočestice formirane od katjonskih lipida sa drugim lipidnim komponentama, kao što su neutralni lipidi, holesterol, PEG, PEGilovani lipidi i oligonukleotidi, koriste seu cilju blokiranja degradacije RNK u plazmi i olakšavanja preuzimanje oligonukleotida u ćelije.
[0006]I dalje postoji potreba za poboljšanim katjonskim lipidima i lipidnim nanočesticama za isporučivanje oligonukleotida. Poželjno, ove lipidne nanočestice bi obezbedile optimalne odnose lek:lipid, zaštitile nukleinsku kiselinu od degradacije i klirensa u serumu, bile bi pogodne za sistemsko isporučivanje i obezbedile bi intracelularno isporučivanje nukleinske kiseline. Pored toga, ove čestice lipid-nukleinske kiseline treba da se dobro tolerišu i da obezbede adekvatan terapeutski indeks, tako da tretman pacijenta efikasnom dozom nukleinske kiseline ne bude povezan sa neprihvatljivom toksičnošću i/ili rizikom za pacijenta. Ovaj pronalazak obezbeđuje ove i slične prednosti.
[0007] WO 2016/176330 A1 se odnosi na kompozicije za indukovanje adaptivnog imunog odgovora kod subjekta, pri čemu kompozicija sadrži najmanje jednu RNK sa modifikovanim nukleozidima koja kodira najmanje jedan antigen. Ansell, S.M. et al. (Bioconjugate Chem. 1999, 10, 653 - 666) se odnosi na lipidne konjugate oligo-(14-amino-3,6,9,12-tetraoksatetradekanske kiseline). Lee, J.B. et al. (Int. J. Cancer 2012, 131, E781-E790) odnosi se na sisteme lipidnih nanočestica za isporučivanje siRNA. Marchi-Artzner, V. et al. (Langmuir 2003,19, 835-841) proučava adheziju Arg-Gly-Asp peptidnih vezikula na površini integrina.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
[0008] Ukratko, predmetni pronalazak obezbeđuje lipidna jedinjenja uključujući njihove stereoizomere, farmaceutski prihvatljive soli ili tautomere, koji se mogu koristiti sami ili u kombinaciji sa drugim lipidnim komponentama kao što su neutralni lipidi, naelektrisani lipidi, steroidi (uključujući, na primer, sve sterole) i /ili njihovi analozi, i/ili lipidi konjugovani sa polimerom, kako bi formirali lipidne nanočestice za isporučivanje terapeutskih agenasa. U nekim slučajevima, lipidne nanočestice se koriste za isporučivanje nukleinskih kiselina kao što su antisens i/ili informaciona RNK.
[0009]Predmet pronalaska je kao što je izloženo u priloženim zahtevima.
[0010] Pronalazak je usmeren na pegilovani lipid koji ima sledeću strukturu (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, tautomer ili stereoizomer, pri čemu su R<10>, R<11>svaki nezavisno pravi, zasićeni alkil lanac koji sadrži od 12 do 16 atoma ugljenika; a z ima srednju vrednost koja se kreće od 30 do 60.
[0011] Pronalazak takođe obezbeđuje i kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku i katjonski lipid. Poželjni primeri izvođenja prema predmetnom pronalasku su izloženi u zavisnim patentnim zahtevima.
KRATAK OPIS NEKOLIKO PRIKAZA CRTEŽA
[0012] Na slikama, iste referentne oznake identifikuju slične elemente. Veličine i relativni položaji elemenata na slikama nisu nužno predstavljeni u pravoj razmeri i neki od ovih elemenata su arbitrarno uvećani i postavljeni kako bi se poboljšala razumljivost slika. Dalje, nije predviđeno da konkretni oblici elemenata, kako su nacrtani, saopštavaju bilo kakvu informaciju o stvarnom obliku konkretnih elemenata, I odabrani su isključivo zbog toga što se lako prepoznaju na slikama.
Slika 1 prikazuje vremenski tok ekspresije luciferaze u jetri miša.
Slika 2 ilustruje izračunavanje pKa za MC3 kao reprezentativni primer relevantan za prikazane lipide.
Slika 3 obezbeđuje komparativne podatke za aktivnost luciferaze za različite lipide.
Slika 4 je grafikon sa stubićima koji prikazuje uporedne podatke za kompozicije koje sadrže dva različita lipida.
DETALJAN OPIS
[0013] U sledećem opisu su izloženi određeni specifični detalji, kako bi se obezbedilo temeljno razumevanje različitih primera izvođenja prema pronalasku. Međutim, stručnjak u oblasti će razumeti da pronalazak može da se primeni i bez ovih detalja.
[0014] Predmetni prikaz se odnosi na
katjonske (amino) lipide koji obezbeđuju prednosti kada se koriste u lipidnim nanočesticama za in vivo isporučivanje aktivnog ili terapeutskog agensa kao što je nukleinska kiselina, u ćeliju sisara. Konkretno, kompozicije nanočestica nukleinska kiselina-lipid koje sadrže jedan ili više katjonskih lipida opisanih u ovom tekstu, obezbeđuju povećanu aktivnost nukleinske kiseline i poboljšano podnošenje kompozicija in vivo, što rezultira značajnim povećanjem terapeutskog indeksa u poređenju sa kompozicijama sa nanočesticama nukleinska kiselina-lipid, koje su ranije opisane.
[0015] Naročito katjonski lipidi omogućavaju formulaciju poboljšanih kompozicija za in vitro i in vivo isporučivanje iRNK i/ili drugih oligonukleotida. Ove poboljšane kompozicije lipidnih nanočestica su korisne za ekspresiju proteina kodiranog sa iRNK. Dalje, ove poboljšane kompozicije lipidnih nanočestica su korisne za regulaciju ekspresije endogenog proteina isporučivanjem miRNA inhibitora koji ciljaju jednu specifičnu miRNA ili grupu miRNA koja reguliše jednu ciljnu iRNK ili nekoliko iRNK. Dalje, ove poboljšane kompozicije lipidnih nanočestica su korisne za smanjenje (npr. utišavanje) nivoa proteina i/ili nivoa iRNK ciljnih gena. Štaviše, lipidne nanočestice su takođe korisne za isporučivanje iRNK i plazmida za ekspresiju transgena. U još drugim prikazima, kompozicije lipidnih nanočestica su korisne za izazivanje farmakološkog efekta koji je rezultat ekspresije proteina, npr. povećana proizvodnja crvenih krvnih zrnaca kroz isporuku odgovarajuće eritropoetinske iRNK, ili zaštita od infekcije isporučivanjem iRNK koja kodira pogodno antitelo.
[0016] Lipidne nanočestice i kompozicije mogu da se koriste u različite svrhe, uključujući isporučivanje inkapsuliranih ili povezanih (npr. kompleksiranih) terapeutskih agenasa kao što su nukleinske kiseline, u ćelije, kako in vitro tako i in vivo.
[0017] Kao što je ovde opisano, lipidne nanočestice su naročito korisne za isporučivanje nukleinskih kiselina, uključujući, npr., iRNK, antisens oligonukleotid, plazmidnu DNK, microRNA (miRNA), miRNA inhibitore (antagomire/antimire), komplementarnu RNK koja interferira sa informacionom RNK (micRNA), DNK, multivalentnu RNK, dajser supstrat RNK, komplementarnu DNK (cDNK), itd. Stoga, lipidne nanočestice i kompozicije mogu da se koriste za indukciju ekspresije željenog proteina i in vitro i in vivo kontaktom ćelija sa lipidnom nanočesticom koja sadrži jedan ili više novih, ovde opisanih katjonskih lipida, pri čemu se lipidna nanočestica inkapsulira ili je povezana sa nukleinskom kiselinom koja se eksprimira tako da proizvodi željeni protein (npr. informaciona RNK ili plazmid koji kodira željeni protein). Alternativno, lipidne nanočestice i kompozicije se mogu koristiti za smanjenje ekspresije ciljnih gena i proteina kako in vitro tako i in vivo kontaktiranjem ćelija sa lipidnom nanočesticom koja sadrži jedan ili više novih katjonskih lipida opisanih ovde, pri čemu su lipidne nanočestice inkapsulirane ili povezane sa nukleinskom kiselinom koja smanjuje ekspresiju ciljnog gena (npr. antisens oligonukleotid ili mala interferirajuća RNK (siRNA)). Lipidne nanočestice i kompozicije prema predmetnom pronalasku takođe mogu da se koriste za isporučivanje različitih nukleinskih kiselina (npr. iRNK i plazmidne DNK) odvojeno ili u kombinaciji, kao što može da bude korisno pri obezbeđivanju efekta koji zahteva kolokalizaciju različitih nukleinskih kiselina (npr. iRNK kodiranje za odgovarajući enzim za modifikaciju gena i segment(e) DNK za ugradnju u genom domaćina).
[0018] Nukleinske kiseline mogu da se pripremaju prema bilo kojoj dostupnoj tehnici. Za iRNK, primarna metodologija pripreme je, ali ne i ograničeno na, enzimska sinteza (takođe nazvana in vitro transkripcija) koja trenutno predstavlja najefikasniji metod za proizvodnju iRNK specifične za dugu sekvencu. Transkripcija in vitro opisuje proces sinteze molekula RNK usmerene na matrice iz projektovane DNK matrice koje se sastoje od uzvodne sekvence promotera bakteriofaga (npr. uključujući, ali ne i ograničeno na sekvencu iz T7, T3 i SP6 kolifaga) povezane sa nizvodnom sekvencom koja kodira gen od interesa. DNK matrica se može pripremiti za in vitro transkripciju iz brojnih izvora odgovarajućim tehnikama koje su dobro poznate u stanju tehnike uključujući, ali ne ograničavajući se na, plazmidnu DNK i lančanu reakciju polimeraze (videti publikacije Linpinsel, J.L and Conn, G.L., General protocols for preparation of plasmid DNA template i Bowman, J.C., Azizi, B., Lenz, T.K., Ray, P., and Williams, L.D. in RNA in vitro transcription and RNA purification by denaturing PAGE in Recombinant and in vitro RNA syntheses Methods v. 941 Conn G.L. (ed), New York, N.Y. Humana Press, 2012).
[0019] Transkripcija RNK se odvija in vitro korišćenjem linearizovane DNK matrice u prisustvu odgovarajuće RNK polimeraze i adenozin, guanozin, uridin i citidin ribonukleozid trifosfata (rNTP nukleotidi) pod uslovima koji podržavaju aktivnost polimeraze dok minimiziraju potencijalnu degradaciju rezultujućeg RNK transkripta. In vitro transkripcija se može izvršiti korišćenjem raznih komercijalno dostupnih kompleta uključujući, ali ne ograničavajući se na RiboMax Large Scale RNA Production System (Promega), MegaScript Transcription kits (Life Technologies) kao i pomoću komercijalno dostupnih reagenasa uključujući RNK polimeraze i rNTP nukleotide. Metodologija za in vitro transkripciju iRNK je dobro poznata u stanju tehnike. (videti, npr. publikacije Losick, R., 1972, In vitro transcription, Ann Rev Biochem v.41409-46; Kamakaka, R. T. and Kraus, W. L. 2001. In Vitro Transcription. Current Protocols in Cell Biology. 2:11.6:11.6.1-11.6.17; Beckert, B. And Masquida, B.,(2010) Synthesis of RNA by In Vitro Transcription in RNA in Methods in Molecular Biology v. 703 (Neilson, H. Ed), New York, N.Y. Humana Press, 2010; Brunelle, J.L. and Green, R., 2013, Chapter Five - In vitro transcription from plasmid or PCR-amplified DNA, Methods in Enzymology v. 530, 101-114; koje su sve ovde inkorporirane u vidu referenci).
[0020] Željena in vitro transkribovana iRNK se zatim prečišćava od neželjenih komponenti transkripcije ili povezanih reakcija (uključujući neinkorporisane rNTP, proteinski enzim, soli, kratke RNK oligoetike itd.). Tehnike za izolaciju iRNK transkripata su dobro poznate u stanju tehnike. Dobro poznate procedure uključuju ekstrakciju fenolom/hloroformom ili precipitaciju bilo alkoholom (etanolom, izopropanolom) u prisustvu monovalentnih katjona ili litijum hlorida. Dodatni, neograničavajući primeri postupaka prečišćavanja koji se mogu koristiti uključuju hromatografiju isključivanja veličine (Lukavsky, P.J. and Puglisi, J.D., 2004, Large-scale preparation and purification of polyacrylamide-free RNA oligonucleotides, RNA v.10, 889-893), afinitetna hromatografija zasnovana na silicijum dioksidu i elektroforeza na poliakrilamidnom gelu (Bowman, J.C., Azizi, B., Lenz, T.K., Ray, P., and Williams, L.D. in RNA in vitro transcription and RNA purification by denaturing PAGE in Recombinant and in vitro RNA syntheses Methods v. 941 Conn G.L. (ed), New York, N.Y. Humana Press, 2012). Prečišćavanje se može obaviti korišćenjem različitih komercijalno dostupnih kompleta uključujući, ali ne ograničavajući se na SV Total Isolation System (Promega) i In Vitro Transcription Cleanup and Concentration Kit (Norgen Biotek).
[0021] Štaviše, dok reverzna transkripcija može da da velike količine iRNK, proizvodi mogu da sadrže brojne aberantne RNK nečistoće povezane sa neželjenom aktivnošću polimeraze koje će možda morati da se uklone iz preparata iRNK pune dužine. Ovo uključuje kratke RNK koje su rezultat neuspešne inicijacije transkripcije, kao i dvolančanu RNK (dsRNA) generisanu aktivnošću RNK zavisne RNK polimeraze, transkripciju sa RNK prajmingo na osnovu RNK matrice i samokomplementarnu 3' ekstenziju. Pokazalo se da ovi zagađivači sa dsRNA strukturama mogu dovesti do neželjene imunostimulatorne aktivnosti kroz interakciju sa različitim urođenim imunološkim senzorima u eukariotskim ćelijama koji funkcionišu da prepoznaju specifične strukture nukleinske kiseline i indukuju moćne imune odgovore. Ovo zauzvrat može dramatično smanjiti translaciju iRNK pošto je sinteza proteina smanjena tokom urođenog ćelijskog imunološkog odgovora. Stoga su razvijene dodatne tehnike za uklanjanje ovih zagađivača dsRNA i poznate su u stanju tehnike, uključujući, ali ne i ograničeno na skalabilno HPLC prečišćavanje (videti npr. Kariko, K., Muramatsu, H., Ludwig, J. And Weissman, D., 2011, Generating the optimal mRNA for therapy: HPLC purification eliminates immune activation and improves translation of nucleoside-modified, protein-encoding mRNA, Nucl Acid Res, v. 39 e142; Weissman, D., Pardi, N., Muramatsu, H., and Kariko, K., HPLC Purification of in vitro transcribed long RNA in Synthetic Messenger RNA and Cell Metabolism Modulation in Methods in Molecular Biology v.969 (Rabinovich, P.H. Ed), 2013). Prijavljeno je da je HPLC prečišćena iRNK translatirana u mnogo većoj meri, posebno u primarnim ćelijama i in vivo.
[0022] Značajan niz modifikacija je opisan u stanju tehnike koje se koriste za promenu specifičnih svojstava in vitro transkribovane iRNK i poboljšanje njene upotrebe. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na modifikacije 5’ i 3’ završetaka iRNK. Endogena eukariotska iRNK tipično sadrži kapastu strukturu na 5' kraju zrelog molekula koja igra važnu ulogu u posredovanju vezivanja iRNK Cap Binding Proteina (CBP), što je zauzvrat odgovorno za poboljšanje stabilnosti iRNK u ćeliji i efikasnosti translacije iRNK. Zbog toga se najviši nivoi ekspresije proteina postižu sa transkriptima iRNK kojima je dodata kapa. 5'-kapa sadrži 5'-5'-trifosfatnu vezu između krajnjeg 5' nukleotida i nukleotida guanina. Konjugovani nukleotid guanina je metilovan na poziciji N7. Dodatne modifikacije uključuju metilaciju krajnjeg i pretposlednjeg 5' nukleotida na 2'-hidroksilnoj grupi.
[0023] Višestruke različite strukture kape mogu se koristiti za generisanje 5' kapa in vitro transkribovane sintetičke iRNK. Dodavanje 5' kape na sintetičke iRNK može se izvršiti kotranskripciono sa hemijskim analozima kapa (tj. dodavanje kape tokom in vitro transkripcije). Na primer, Anti-Reverse Cap Analog (ARCA) kapa sadrži 5’-5’-trifosfat guanin-guanin vezu gde jedan guanin sadrži N7 metil grupu kao i 3’-O-metil grupu. Međutim, do 20% transkripata ostaje bez kape tokom ovog kotranskripcionog procesa, a sintetički analog kape nije identičan strukturi 5' kape autentične ćelijske iRNK, što potencijalno smanjuje translativnost i ćelijsku stabilnost. Alternativno, sintetičkim molekulima iRNK može takođe enzimski da se doda kapa nakon transkripcije. Oni mogu da obrazuju autentičniju strukturu 5' kape koja bliže oponaša, bilo strukturno ili funkcionalno, endogenu 5’ kapu koja ima poboljšano vezivanje proteina koji vezuju kapu, produženi poluživot, smanjenu osetljivost na 5' endonukleaze i/ili smanjeno uklanjanje 5'. Razvijeni su brojni sintetički analozi 5' kape i poznati su u stanju tehnike za poboljšanje stabilnosti i translativnosti iRNK (videti npr. Grudzien-Nogalska, E., Kowalska, J., Su, W., Kuhn, A.N., Slepenkov, S.V., Darynkiewicz, E., Sahin, U., Jemielity, J., and Rhoads, R.E., Synthetic mRNAs with superior translation and stability properties in Synthetic Messenger RNA and Cell Metabolism Modulation in Methods in Molecular Biology v.969 (Rabinovich, P.H. Ed), 2013).
[0024] Na 3'-terminusu, dugi lanac adeninskih nukleotida (poli-A rep) se normalno dodaje iRNK molekulima tokom obrade RNK. Odmah nakon transkripcije, 3' kraj transkripta se cepa da bi se oslobodio 3' hidroksil kome poli-A polimeraza dodaje lanac adeninskih nukleotida u RNK u procesu koji se zove poliadenilacija. Pokazalo se da poli-A rep povećava kako translacionu efikasnost tako i stabilnost iRNK (videti Bernstein, P. and Ross, J., 1989, Poly (A), poly (A) binding protein and the regulation of mRNA stability, Trends Bio Sci v. 14 373-377; Guhaniyogi, J. And Brewer, G., 2001, Regulation of mRNA stability in mammalian cells, Gene, v. 265, 11-23; Dreyfus, M. And Regnier, P., 2002, The poly (A) tail of mRNAs: Bodyguard in eukaryotes, scavenger in bacteria, Cell, v.111, 611-613).
[0025] Poli (A) zadržavanje in vitro transkribovane iRNK može se postići korišćenjem različitih pristupa uključujući, ali ne ograničavajući se na, kloniranje poli (T) trakta u DNK matricu ili dodavanjem nakon transkripcije korišćenjem Poli (A) polimeraze. Prvi slučaj omogućava in vitro transkripciju iRNK sa poli (A) repovima definisane dužine, u zavisnosti od veličine poli (T) trakta, ali zahteva dodatnu manipulaciju matricom. Poslednji slučaj uključuje enzimsko dodavanje poli (A) repa in vitro transkribovanoj iRNK korišćenjem poli (A) polimeraze koja katalizuje ugradnju adeninskih ostataka na 3' terminuse RNK, ne zahtevajući dodatnu manipulaciju DNK matricom, ali rezultira iRNK sa poli(A) repovima heterogene dužine. Dodavanje 5' kape i 3'-poli (A) repa se mogu izvesti korišćenjem različitih komercijalno dostupnih kompleta uključujući, ali ne ograničavajući se na Poli (A) Polimerase Tailing kit (EpiCenter), mMESSAGE mMACHINE T7 Ultra komplet i Poli (A) Tailing komplet (Life Technologies) kao i sa komercijalno dostupnim reagensima, raznim ARCA kapama, poli (A) polimerazom itd.
[0026] Pored 5’ kape i 3’ poliadenilacije, nađeno je da druge modifikacije in vitro transkripata pružaju prednosti u vezi sa efikasnošću translacije i stabilnosti. U struci je dobro poznato da se patogena DNK i RNK mogu prepoznati različitim senzorima unutar eukariota i pokrenuti moćne urođene imune odgovore. Pokazalo se da je sposobnost razlikovanja između patogene i sopstvene DNK i RNK zasnovana, barem delimično, na strukturi i nukleozidnim modifikacijama jer većina nukleinskih kiselina iz prirodnih izvora sadrži modifikovane nukleozide. Nasuprot tome, in vitro sintetizovanoj RNK nedostaju ove modifikacije, tako čineći ga imunostimulatornim što zauzvrat može inhibirati efektivnu translaciju iRNK kao što je gore navedeno. Uvođenje modifikovanih nukleozida u in vitro transkribovanu iRNK može se koristiti da spreči prepoznavanje i aktivaciju RNK senzora, čime se ublažava ova neželjena imunostimulaciona aktivnost i povećava kapacitet translacije (videti npr. Kariko, K. And Weissman, D. 2007, Naturally occurring nucleoside modifications suppress the immunostimulatory activity of RNA: implication for therapeutic RNA development, Curr Opin Drug Discov Devel, v.10523-532; Pardi, N., Muramatsu, H., Weissman, D., Kariko, K., In vitro transcription of long RNA containing modified nucleosides in Synthetic Messenger RNA and Cell Metabolism Modulation in Methods in Molecular Biology v.969 (Rabinovich, P.H. Ed), 2013); Kariko, K., Muramatsu, H., Welsh, F.A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S., Weissman, D., 2008, Incorporation of Pseudouridine Into mRNA Yields Superior Nonimmunogenic Vector With Increased Translational Capacity and Biological Stability, Mol Ther v.16, 1833-1840. Modifikovani nukleozidi i nukleotidi koji se koriste u sintezi modifikovanih RNK mogu biti pripremljeni praćeni i korišćeni korišćenjem opštih metoda i procedura poznatih u stanju tehnike. Dostupan je veliki broj nukleozidnih modifikacija koje mogu biti ugrađene same ili u kombinaciji sa drugim modifikovanim nukleozidima u određenoj meri u in vitro transkribovanu iRNK (videti npr. US2012/0251618). Prijavljeno je da in vitro sinteza iRNK modifikovane nukleozidima ima smanjenu sposobnost da aktivira imune senzore uz istovremeni povećani translacioni kapacitet.
[0027] Druge komponente iRNK koje se mogu modifikovati da obezbede korist u smislu translabilnosti i stabilnosti uključuju 5’ i 3’ neprevedene regione (UTR). Pokazalo se da optimizacija UTR (povoljni 5' i 3' UTR se mogu dobiti iz ćelijskih ili virusnih RNK), bilo oboje ili nezavisno, povećava stabilnost iRNK i translacionu efikasnost in vitro transkribovane iRNK (videti npr. Pardi, N., Muramatsu, H., Weissman, D., Kariko, K., In vitro transcription of long RNA containing modified nucleosides in Synthetic Messenger RNA and Cell Metabolism Modulation in Methods in Molecular Biology v.969 (Rabinovich, P.H. Ed), 2013).
[0028] Pored iRNK, za ovaj pronalazak mogu da se koriste i druge korisne količine nukleinske kiseline. Za oligonukleotide, metode pripreme uključuju, ali nisu ograničene na, hemijsku sintezu i enzimsko, hemijsko cepanje dužeg prekursora, in vitro transkripciju kao što je prethodno u tekstu opisano, itd. Metode sinteze DNK i RNK nukleotida se široko koriste i dobro su poznate u stanju tehnike. (videti npr., publikacije Gait, M. J. (ed.) Oligonucleotide synthesis: a practical approach, Oxford [Oxfordshire], Washington, D.C.: IRL Press, 1984; i Herdewijn, P. (ed.) Oligonucleotide synthesis: methods and applications, Methods in Molecular Biology, v.
288 (Clifton, N.J.) Totowa, N.J.: Humana Press, 2005
[0029] Za plazmidnu DNK, priprema se obično koristi, ali nije ograničena na ekspanziju i izolaciju plazmidne DNK in vitro u tečnoj kulturi bakterija koja sadrži plazmid od interesa. Prisustvo gena u plazmidu od interesa koji kodira rezistenciju na određeni antibiotik (penicilin, kanamicin, itd.) omogućava onim bakterijama koje sadrže plazmid od interesa da selektivno rastu u kulturama koje sadrže antibiotike. Metode izolovanja plazmidne DNK su široko korišćene i dobro poznate u stanju tehnike (videti, npr. Heilig, J., Elbing, K.L. i Brent, R (2001) Large Scale Preparation of Plasmid DNK. Current Protocols in Molecular Biologi. 41:II: 1.7:1.7.1-1.7.16; Rozkov, A., Larsson, B., Gillstrom, S., Bjornestedt, R. i Schmidt, S. R. (2008), Velika proizvodnja plazmida bez endotoksina za prolaznu ekspresiju u kultura ćelija sisara, Biotechnol. Bioeng., 99: 557-566 i US6197553B1). Izolacija plazmida se može izvršiti korišćenjem raznih komercijalno dostupnih kompleta uključujući, ali ne ograničavajući se na Plasmid Plus (Qiagen), GenJET plazmid MaxiPrep (Thermo) i Pure Yield MaxiPrep (Promega) komplete, kao i sa komercijalno dostupnim reagensima.
[0030] Kako se ovde koristi, sledeći termini imaju pripisana značenja osim ako nije drugačije naznačeno.
[0031] Osim ako kontekst ne zahteva drugačije, u ovoj specifikaciji i zahtevima, reč "sadrže" i njene varijacije, kao što su "sadrži" i "koji sadrži" treba da se tumače u otvorenom i inkluzivnom smislu, tj. "uključujući, ali ne ograničeno na".
[0032] Referenca u ovoj specifikaciji na "jedan primer izvođenja" ili " primer izvođenja" znači da je određeno svojstvo, struktura ili karakteristika opisana u vezi sa primerom izvođenja uključena u najmanje jedan primer izvođenja predmetnog pronalaska. Prema tome, pojavljivanje fraza "u jednom primeru izvođenja " ili "u primeru izvođenju" na različitim mestima u ovoj specifikaciji ne mora nužno da se odnosi na istu varijantu. Štaviše, posebne karakteristike, strukture ili karakteristike mogu se kombinovati na bilo koji pogodan način u jednom ili u više primera izvođenja.
[0033] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koje obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Kao što se koristi u specifikaciji i patentnim zahtevima, oblik jednine imenica odnosi se i na množinu osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0034] Izraz "indukovati ekspresiju željenog proteina" odnosi se na sposobnost nukleinske kiseline da poveća ekspresiju željenog proteina. Da bi se ispitao stepen ekspresije proteina, test uzorak (npr. uzorak ćelija u kulturi koje eksprimiraju željeni protein) ili test sisar (npr. sisar kao što je čovek ili životinjski model kao što je glodar (npr. miš ) ili model primata (npr. majmuna) koji nije čovek) je u kontaktu sa nukleinskom kiselinom (npr. nukleinska kiselina u kombinaciji sa lipidima prema predmetnom pronalasku). Ekspresija željenog proteina u test uzorku ili test životinji se upoređuje sa ekspresijom željenog proteina u kontrolnom uzorku (npr. uzorak ćelija u kulturi koji eksprimiraju željeni protein) ili kontrolni sisar (npr. sisar kao što je ljudski ili životinjski model kao što je model glodara (npr. miš) ili ne-ljudski primat (npr. majmun) koji nije u kontaktu sa nukleinskom kiselinom niti joj je primenjena. Kada je željeni protein prisutan u kontrolnom uzorku ili kontrolnom sisaru, ekspresiji željenog proteina u kontrolnom uzorku ili kontrolnom sisaru može da se dodeli vrednost od 1.0. U posebnim prikazima, izazivanje ekspresije željenog proteina se postiže kada je odnos ekspresije željenog proteina u uzorku za testiranje ili test sisaru prema nivou željene ekspresije proteina u kontrolnom uzorku ili kontrolnom sisaru veći od 1, na primer, oko 1.1, 1.5, 2.0. 5.0 ili 10.0. Kada željeni protein nije prisutan u kontrolnom uzorku ili kontrolnom sisaru, indukovanje ekspresije željenog proteina se postiže kada se detektuje bilo koji merljivi nivo željenog proteina u test uzorku ili test sisaru. Stručnjak sa uobičajenim veštinama razumeće odgovarajuće testove za određivanje nivoa ekspresije proteina u uzorku, na primer tačkaste blotove, Northern blot, in situ hibridizaciju, ELISA, imunoprecipitaciju, funkciju enzima i fenotipske testove, ili testove zasnovane na reporterskim proteinima koji mogu da proizvedu fluorescenciju ili luminescenciju pod odgovarajućim uslovima.
[0035] Izraz "inhibiranje ekspresije ciljnog gena" odnosi se na sposobnost nukleinske kiseline da utiša, smanji ili inhibira ekspresiju ciljnog gena. Da bi se ispitao stepen utišavanja gena, test uzorak (npr. uzorak ćelija u kulturi koje eksprimiraju ciljni gen) ili test sisar (npr. sisar kao što je čovek ili životinjski model kao što je glodar (npr. miš ) ili model primata koji nije čovek (npr. majmun) je u kontaktu sa nukleinskom kiselinom koja utišava, smanjuje ili inhibira ekspresiju ciljnog gena. Ekspresija ciljnog gena u uzorku za testiranje ili ispitnoj životinji se upoređuje sa ekspresijom ciljnog gena u kontrolnom uzorku (npr. uzorak ćelija u kulturi koji eksprimira ciljni gen) ili kontrolnog sisara (npr. sisara kao što je ljudski ili životinjski model kao što je model glodara (npr. miš) ili ne-humani model primata (npr. majmun) koji nije u kontaktu sa nukleinskom kiselinom niti joj je primenjena. Ekspresiji ciljnog gena u kontrolnom uzorku ili kontrolnom sisaru može da bude dodeljena vrednost od 100%. U određenim prikazima, utišavanje, inhibicija ili smanjenje ekspresije ciljnog gena se postiže kada je nivo ekspresije ciljnog gena u test uzorku ili test sisara u odnosu na nivo ekspresije ciljnog gena u kontrolnom uzorku ili kontrolnom sisaru jednak oko 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15 %, 10%, 5% ili 0%. Drugim rečima, nukleinske kiseline su sposobne da utišaju, smanje ili inhibiraju ekspresiju ciljnog gena za najmanje 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili 100% u test uzorku ili test sisara u odnosu na ciljni nivo ekspresija gena u kontrolnom uzorku ili kontrolnom sisaru koji nije bio u kontaktu sa nukleinskom kiselinom niti je primio nukleinsku kiselinu. Pogodni testovi za određivanje nivoa ekspresije ciljnog gena obuhvataju, bez ograničenja, ispitivanje nivoa proteina ili iRNK korišćenjem tehnika poznatih stručnjacima u ovoj oblasti, kao što su, na primer, dot blots, Northern blot, in situ hibridizacija, ELISA, imunoprecipitacija , funkciju enzima, kao i fenotipske analize poznate stručnjacima u ovoj oblasti.
[0036] "Efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" aktivnog agensa ili terapeutskog agensa kao što je terapeutska nukleinska kiselina je količina dovoljna da proizvede željeni efekat, npr. povećanje ili inhibiciju ekspresije ciljne sekvence u poređenje sa normalnim nivoom ekspresije detektovanim u odsustvu nukleinske kiseline. Povećanje ekspresije ciljne sekvence se postiže kada se detektuje bilo koji merljivi nivo u slučaju ekspresionog proizvoda koji nije prisutan u odsustvu nukleinske kiseline. U slučaju kada je proizvod ekspresije prisutan na nekom nivou pre kontakta sa nukleinskom kiselinom, povećanje ekspresije se postiže kada je višestruko povećanje vrednosti dobijeno sa nukleinskom kiselinom kao što je iRNK u odnosu na kontrolu oko 1.05, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 20, 250 750, 1000, 5000, 10000 ili više. Inhibicija ekspresije ciljnog gena ili ciljne sekvence se postiže kada je vrednost dobijena sa nukleinskom kiselinom kao što je antisens oligonukleotid u odnosu na kontrolu oko 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65% , 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% ili 0%. Pogodni testovi za merenje ekspresije ciljnog gena ili ciljne sekvence uključuju, na primer, ispitivanje nivoa proteina ili RNK korišćenjem tehnika poznatih stručnjacima kao što su tačkasti blotovi, Nordern blotovi, in situ hibridizacija, ELISA, imunoprecipitacija, funkcija enzima fluorescencija ili luminescencija odgovarajućih reporterskih proteina, kao i fenotipski testovi poznati stručnjacima u oblasti.
[0037] Termin "nukleinska kiselina" kako se ovde koristi odnosi se na polimer koji sadrži najmanje dva deoksiribonukleotida ili ribonukleotida u jednolančanom ili dvolančanom obliku i uključuje DNK, RNK i njihove hibride. DNK može da bude u obliku antisens molekula, plazmidne DNK, cDNK, PCR proizvoda ili vektora. RNK može da bude u obliku male RNK ukosnice (shRNA), informacione RNK (iRNK), antisens RNK, miRNK, microRNA, multivalentne RNK, dajser supstrat RNK ili virusne RNK (vRNA), i njihovih kombinacija. Nukleinske kiseline obuhvataju nukleinske kiseline koje sadrže poznate analoge nukleotida ili modifikovane ostatke kičme ili veze, koje su sintetičke, koje se javljaju u prirodi i koje se ne javljaju u prirodi i koje imaju slična svojstva vezivanja kao referentna nukleinska kiselina. Primeri takvih analoga uključuju, bez ograničenja, fosforotioate, fosforamidate, metil fosfonate, hiral-metil fosfonate, 2'-O metil ribonukleotide i peptidno-nukleinske kiseline (PNA). Osim ako nije posebno ograničen, termin obuhvata nukleinske kiseline koje sadrže poznate analoge prirodnih nukleotida koji imaju slična svojstva vezivanja kao referentna nukleinska kiselina. Osim ako nije drugačije naznačeno, određena sekvenca nukleinske kiseline takođe implicitno obuhvata njene konzervativno modifikovane varijante (npr. izrođene supstitucije kodona), alele, ortologe, polimorfizme pojedinačnih nukleotida i komplementarne sekvence, kao i sekvencu koja je eksplicitno naznačena. Konkretno, izrođene supstitucije kodona mogu da se postignu generisanjem sekvenci u kojima je treća pozicija jednog ili više odabranih (ili svih) kodona supstituisana ostacima mešane baze i/ili deoksiinozina (Batzer et al., Nucleic Acid Res., 19: 5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem., 260:2605-2608 (1985); Rossolini et al., Mol. Cell. Probes, 8:91-98 (1994)). "Nukleotidi" sadrže šećer deoksiribozu (DNK) ili ribozu (RNA), bazu i fosfatnu grupu. Nukleotidi su međusobno povezani preko fosfatnih grupa. „Baze“ obuhvataju purine i pirimidine, koji dalje uključuju prirodna jedinjenja adenin, timin, guanin, citozin, uracil, inozin i prirodne analoge, i sintetičke derivate purina i pirimidina, koji uključuju, ali nisu ograničeni na, modifikacije koje postavljaju nove reaktivne grupe kao što su, ali ne i ograničeno na, amine, alkohole, tiole, karboksilate i alkilhalide.
[0038] Termin "gen" se odnosi na sekvencu nukleinske kiseline (npr. DNK ili RNK) koja sadrži sekvence delimične dužine ili cele dužine neophodne za proizvodnju polipeptida ili prekursorskog polipeptida.
[0039] "Genski proizvod", kako se ovde koristi, odnosi se na proizvod gena kao što je RNK transkript ili polipeptid.
[0040] Termin "lipid" se odnosi na grupu organskih jedinjenja koja uključuju, ali nisu ograničena na, estre masnih kiselina i generalno se karakterišu po tome što su slabo rastvorljivi u vodi, ali su rastvorljivi u mnogim organskim rastvaračima. Obično se dele u najmanje tri klase: (1) "jednostavne lipide", koji uključuju masti i ulja kao i voskove; (2) "složene lipide", koji uključuju fosfolipide i glikolipide; i (3) "izvedene lipide" kao što su steroidi.
[0041] "Steroid" je jedinjenje koje sadrži sledeći ugljenični skelet:
[0042] Neograničavajući primeri steroida uključuju holesterol i slično.
[0043] "Kationski lipid" se odnosi na lipid koji može da bude pozitivno naelektrisan. Primeri katjonskih lipida uključuju jednu ili više aminskih grupa(â) koje nose pozitivno naelektrisanje. Poželjni katjonski lipidi imaju sposobnost da se jonizuju tako da mogu postoje u pozitivno naelektrisanom ili neutralnom obliku u zavisnosti od pH. Jonizacija katjonskog lipida utiče na površinsko naelektrisanje lipidnih nanočestica u različitim pH uslovima. Ovo stanje naelektrisanja može da utiče na apsorpciju proteina plazme, klirens krvi i distribuciju u tkivima (Semple, S.C., et al., Adv. Drug Deliv Rev 32:3-17 (1998)), kao i na mogućnost formiranja endozomolitičkih struktura koje nisu dvoslojne (Hafez, I.M., et al., Gene Ther 8:1188-1196 (2001)), a koje su kritične za intracelularno isporučivanje nukleinskih kiselina.
[0044] Termin "lipidna nanočestica" se odnosi na čestice koje imaju najmanje jednu dimenziju reda nanometara (npr. 1-1,000 nm) koje uključuju jedno ili više jedinjenja formule (I) ili druge specifično navedene katjonske lipide. Lipidne nanočestice su uključene u formulaciju koja se može koristiti za isporučivanje aktivnog agensa ili terapeutskog agensa, kao što je nukleinska kiselina (npr. iRNK) na ciljno mesto od interesa (npr. ćelija, tkivo, organ, tumor i slično). Lipidne nanočestice mogu da sadrže nukleinsku kiselinu. Takve lipidne nanočestice tipično sadrže jedinjenje Formule (I) i jedan ili više ekscipijenasa odabranih od neutralnih lipida, naelektrisanih lipida, steroida i lipida konjugovanih sa polimerom. Aktivni agens ili terapeutski agens, kao što je nukleinska kiselina, može da bude inkapsuliran u lipidnom delu lipidnih nanočestica ili vodenom prostoru koji je obavijen nekim ili celim lipidnim delom lipidnih nanočestica, čime se štiti od enzimske degradacije ili drugih neželjenih efekata izazvanih mehanizmima organizma domaćina ili ćelija, npr. negativnim imunim odgovorom.
[0045] Lipidne nanočestice mogu da imaju srednji prečnik od oko 30 nm do oko 150 nm, od oko 40 nm do oko 150 nm, od oko 50 nm do oko 150 nm, od oko 60 nm do oko 130 nm, od oko 70 nm do oko 110 nm, od oko 70 nm do oko 100 nm, od oko 80 nm do oko 100 nm, od oko 90 nm do oko 100 nm, od oko 70 do oko 90 nm, od oko 80 nm do oko 90 nm , od oko 70 nm do oko 80 nm, ili oko 30 nm, 35 nm, 40 nm, 45 nm, 50 nm, 55 nm, 60 nm, 65 nm, 70 nm, 75 nm, 80 nm, 80 nm , 95 nm, 100 nm, 105 nm, 110 nm, 115 nm, 120 nm, 125 nm, 130 nm, 135 nm, 140 nm, 145 nm ili 150 su suštinski netoksični. U nekim slučajevima, nukleinske kiseline, kada su prisutne u lipidnim nanočesticama, otporne su u vodenom rastvoru na degradaciju nukleazom. Lipidne nanočestice koje sadrže nukleinske kiseline i njihov metod dobijanja su otkriveni u, npr., objavama SAD patenata br.2004/0142025, 2007/0042031 i PCT obj. br. WO 2013/016058 i WO 2013/086373
[0046] Kako se ovde koristi, "inkapsulirani lipid" se odnosi na lipidne nanočestice koje obezbeđuju aktivni agens ili terapeutsko sredstvo, kao što je nukleinska kiselina (npr., enkapsulacija), sa punom mRNAulacijom. , delimična enkapsulacija ili oboje. Nukleinska kiselina (npr. iRNK) može da bude potpuno inkapsulirana u lipidnoj nanočestici.
[0047] Termin "polimer konjugovani lipid" odnosi se na molekul koji sadrži i lipidni deo i deo polimera. Primer polimerno konjugovanog lipida je pegilovani lipid. Termin "pegilovani lipid" odnosi se na molekul koji sadrži i deo lipida i deo polietilen glikola. Pegilovani lipidi su poznati u stanju tehnike i uključuju 1-(monometoksipolietilenglikol)-2,3-dimiristoilglicerol (PEG-DMG) i slično.
[0048] Termin "neutralni lipid" odnosi se na bilo koju od brojnih vrsta lipida koje postoje bilo u nenaelektrisanom ili neutralnom cviterjonskom obliku pri izabranom pH. Pri fiziološkom pH, takvi lipidi uključuju, ali nisu ograničeni na, fosfotidilholine kao što su 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin (DSPC), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoholin (DPPC), 1,2-dimirstoil-sn-glicero-3 fosfoholin (DMPC), 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoholin (POPC), 1,2-dioleoil-snglicero-3-fosfoholin (DOPC), fofatidiletanolamini kao što su 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamin (DOPE), sfingomijelini (SM), ceramidi, steroidi kao što su steroli i njihovi derivati. Neutralni lipidi mogu da budu sintetički ili prirodno dobijeni.
[0049] Termin "naelektrisani lipid" odnosi se na bilo koju od brojnih vrsta lipida koje postoje bilo u pozitivno naelektrisanom ili negativno naelektrisanom obliku nezavisno od pH u okviru korisnog fiziološkog opsega, npr. pH ~3 do pH ~9. Naelektrisani lipidi mogu biti sintetički ili prirodno dobijeni. Primeri naelektrisanih lipida uključuju fosfatidilserine, fosfatidinske kiseline, fosfatidilglicerole, fosfatidilinozitole, sterol hemisukcinate, dialkil trimetilamonijum-propane, (npr. DOTAP, DOTMA), dialkil dimetilaminopropane, etil fosfoholine, dimetilaminoetan karbamoil sterole (npr. DC-hol).
[0050] Kako se ovde koristi, termin "vodeni rastvor" se odnosi na kompoziciju koja sadrži vodu.
[0051] "Serum-stabilan" u odnosu na nanočestice nukleinske kiseline-lipida znači da nukleotid nije značajno degradiran nakon izlaganja serumskom ili nukleaznom testu koji bi značajno razgradio slobodnu DNK ili RNK. Pogodni testovi uključuju, na primer, standardni test seruma, test DNKaze ili test RNKaze.
[0052] "Sistemsko isporučivanje", kako se ovde koristi, odnosi se na isporučivanje terapeutskog proizvoda koji može da dovede do širokog izlaganja aktivnom agensu unutar organizma. Neke tehnike primene mogu dovesti do sistemskog isporučivanja određenih agenasa, ali ne i drugih. Sistemska primena znači da je korisna, poželjno terapeutska, količina agensa izložena većini delova tela. Sistemsko isporučivanje lipidnih nanočestica može da se vrši na bilo koji način poznat u stanju tehnike uključujući, na primer, intravensko, intraarterijsko, subkutano i intraperitonealno isporučivanje. Na primer, sistemsko isporučivanje lipidnih nanočestica se vrši intravenskim isporučivanjem.
[0053] "Lokalno isporučivanje", kako se ovde koristi, odnosi se na isporučivanje aktivnog agensa direktno na ciljno mesto unutar organizma. Na primer, agens može da se unese lokalno direktnom injekcijom u mesto bolesti kao što je tumor, drugo ciljno mesto kao što je mesto upale, ili ciljni organ kao što je jetra, srce, pankreas, bubreg i slično. Lokalno isporučivanje takođe može da uključuje topikalne primene ili lokalizovane tehnike injeciranja kao što su intramuskularne, potkožne ili intradermalne injekcije. Lokalna primena ne isključuje sistemski farmakološki efekat.
[0054] "Alkil" se odnosi na radikal ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji je zasićen ili nezasićen (tj. sadrži jednu ili više dvostrukih i/ili trostrukih veza), koji ima od jedne do dvadeset četiri atoma ugljenika (C1-C24alkil), jedan do dvanaest atoma ugljenika (C1-C12alkil), jedan do osam atoma ugljenika (C1-C8alkil) ili jedan do šest atoma ugljenika (C1-C6alkil) i koji je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, npr. metil, etil, n propil, 1 metiletil (izo propil), n butil, n pentil, 1,1 dimetiletil (t butil), 3 metilheksil, 2 metilheksil, etenil, prop 1 enil, ali 1 enil, pent 1 enil, penta 1,4 dienil, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil i slično. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, alkil grupa je opciono supstituisana.
[0055] "Cikloalkil" ili "karbociklični prsten" se odnosi na stabilan nearomatični monociklični ili policiklični ugljovodonični radikal koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji može uključivati fuzionisane ili premoštene sisteme prstenova, koji imaju od tri do petnaest atoma ugljenika, poželjno od tri do deset atoma ugljenika, a koji je zasićen ili nezasićen i vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Monociklični radikali uključuju, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Policiklični radikali uključuju, na primer, adamantil, norbornil, dekalinil, 7,7 dimetil biciklo[2.2.1]heptanil i slično. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, cikloalkil grupa je opciono supstituisana.
[0056] "Heterociklil" ili "heterociklični prsten" se odnosi na stabilan 3- do 18-člani nearomatični ciklični radikal koji se sastoji od dva do dvanaest atoma ugljenika i od jednog do šest heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heterociklil radikal može da bude monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena, koji može uključivati kondenzovane ili premošćene ciklične sisteme; i atomi azota, ugljenika ili sumpora u heterociklil radikalu mogu da budu opciono oksidovani; atom azota može da bude opciono kvaternizovan; i heterociklil radikal može da bude delimično ili potpuno zasićen. Primeri ovakvih heterociklil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroizohinolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil, and 1,1-diokso-tiomorfolinil. Osim ako nije drugačije posebno navedeno u specifikaciji, heterociklil grupa može da bude opciono supstituisana.
[0057] Termin "supstituisan" koji se ovde koristi označava bilo koju od gornjih grupa (npr. alkil, cikloalkil ili heterociklil) gde je najmanje jedan atom vodonika zamenjen vezom za atome vodonika kao što su, ali ne ograničavajući se na: atom halogena kao što su F, Cl, Br i I; okso grupe (=O); hidroksilne grupe (-OH); alkoksi grupe (-OR<a>, gde je R<a>C1-C12alkil ili cikloalkil); karboksilne grupe (-OC(=O)R<a>ili -C(=O)OR<a>, gde je R<a>H, C1-C12alkil ili cikloalkil); amin grupe (-NR<a>R<b>, gde su R<a>i R<b>svaki nezavisno H, C1-C12alkil ili cikloalkil); C1-C12alkil grupe; i cikloalkil grupe. Supstituent može da bude C1-C12 alkil grupa. Supstituent može da bude cikloalkil grupa. Supstituent može da bude halo grupa, kao što je flouro. Supstituent može da bude okso grupa. Supstituent može da bude hidroksilna grupa. Supstituent može da bude alkoksi grupa. Supstituent može da bude karboksilna grupa. Supstituent može da bude aminska grupa.
[0058] "Opcioni" ili "opciono" (npr. opciono supstituisan) znači da se naknadno opisani događaj okolnosti može ili ne mora dogoditi, i da opis uključuje slučajeve u kojima se navedeni događaj ili okolnost dešavaju i slučajeve u kojima se ne dešavaju. Na primer, "opciono supstituisani alkil" znači da alkil radikal može ili ne mora biti supstituisan i da opis uključuje i supstituisane alkil radikale i alkil radikale koji nemaju supstituciju.
[0059] "Prolek" označava jedinjenje koje se može konvertovati pod fiziološkim uslovima ili solvolizom u biološki aktivno jedinjenje. Dakle, termin "prolek" se odnosi na metabolički prekursor jedinjenja koje je farmaceutski prihvatljivo. Prolek može da bude neaktivan kada se daje subjektu kome je to potrebno, ali se in vivo pretvara u aktivno jedinjenje. Prolekovi se tipično brzo transformišu in vivo da bi se dobilo matično jedinjenje, na primer, hidrolizom u krvi. Jedinjenje proleka često obezbeđuje prednosti rastvorljivosti, kompatibilnosti tkiva ili odloženog oslobađanja u organizmu sisara (videti, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Diskusija o prolekovima je data u Higuchi, T., et al., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
[0060] Termin "prolek" takođe podrazumeva sve kovalentno vezane nosače, koji oslobađaju aktivno jedinjenje in vivo kada se takav prolek daje subjektu sisara. Prolekovi jedinjenja mogu biti pripremljeni modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenju na takav način da se modifikacije cepaju, bilo rutinskom manipulacijom ili in vivo, do matičnog jedinjenja. Prolekovi obuhvataju jedinjenja u kojima je hidroksi, amino ili merkapto grupa vezana za bilo koju grupu koja se, kada se prolek jedinjenja primenjuje na subjekta sisara, cepa da bi formirala slobodnu hidroksi, slobodnu amino ili slobodnu merkapto grupu, respektivno. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, acetat, format i benzoat derivate alkohola ili amidne derivate amin funkcionalnih grupa u jedinjenjima i slično. Prikaz se takođe odnosi na jedinjenja Formule (I) kao što je definisano u nastavku.
[0061] Prikaz obuhvata sva farmaceutski prihvatljiva jedinjenja jedinjenja formule (I) ili (II) koja su izotopski obeležena tako što su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima različitu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u otkrivena jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O ,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i<125>I, respektivno. Ova radioaktivno obeležena jedinjenja mogu biti korisna da pomognu u određivanju ili merenju efikasnosti jedinjenja, karakterizacijom, na primer, mesta ili načina delovanja, ili afiniteta vezivanja za farmakološki važno mesto delovanja. Određena izotopski obeležena jedinjenja strukture (I) ili (II), na primer, ona koja sadrže radioaktivni izotop, korisna su u studijama distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.,<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, su posebno korisni za ovu svrhu s obzirom na njihovu lakoću ugradnje i spremne načine detekcije.
[0062] Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može dati određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženi poluživot in vivo ili smanjeni zahtevi za doziranje, i stoga može da bude poželjna u nekim okolnostima.
[0063] Zamena sa izotopima koji emituju pozitron, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može da bude korisna u studijama pozitronske emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata. Izotopski obeležena jedinjenja strukture (I) ili (II) se generalno mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima analognim onima opisanim u Preparacijama i Primerima kako je navedeno u nastavku korišćenjem odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa u mesto prethodno korišćenog neobeleženog reagensa.
[0064] "Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" označavaju jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše i formulaciju u efikasno terapeutsko sredstvo.
[0065] „Sisar“ uključuje ljude i domaće životinje kao što su laboratorijske životinje i kućni ljubimci (npr. mačke, psi, svinje, goveda, ovce, koze, konji, zečevi), i nedomaće životinje kao što su divlje životinje i slično .
[0066] "Farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens" uključuje bez ograničenja bilo koji adjuvans, nosač, ekscipijens, sredstvo za klizanje, zaslađivač, razblaživač, konzervans, boju/kolorant, pojačivač ukusa, surfaktant, agens za vlaženje, sredstvo za dispergovanje, agens za suspendovanje, stabilizator , izotonični agens, rastvarač ili emulgator koji je odobrila Uprava za hranu i lekove Sjedinjenih Država kao prihvatljiv za upotrebu kod ljudi ili domaćih životinja.
[0067] "Farmaceutski prihvatljiva so" uključuje i kisele i bazne adicione soli.
[0068] "Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne, i koje se formiraju sa neorganskim kiselinama kao što su, ali ne i ograničeno na, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, i organske kiseline kao što su, ali ne i ograničeno na, sirćetna kiselina, 2,2-dihlorosirćetna kiselina, adipinska kiselina, alginska kiselina, askorbinska kiselina, asparaginska kiselina , benzensulfonska kiselina, benzoeva kiselina, 4-acetamidobenzoeva kiselina, kamforna kiselina, kamfor-10-sulfonska kiselina, kaprinska kiselina, kapronska kiselina, kaprilna kiselina, ugljena kiselina, cimetna kiselina, limunska kiselina, ciklamska kiselina, dodecilsulfurna kiselina, etan-1, 2-disulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, galaktarna kiselina, gentizinska kiselina, glukoheptonska kiselina, glukonska kiselina, glukuronska kiselina, glutaminska kiselina, glutarna kiselina, 2 okso-glutarna kiselina, glik ledena kiselina, glikolna kiselina, hipurinska kiselina, izobuterna kiselina, mlečna kiselina, laktobionska kiselina, laurinska kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, sluzna kiselina, naftalen-1,5-disulfonska kiselina, naftalen-2-sulfonska kiselina, 1-hidroksi-2-naftoinska kiselina, nikotinska kiselina, oleinska kiselina, orotinska kiselina, oksalna kiselina, palmitinska kiselina, pamoinska kiselina, propionska kiselina, piroglutaminska kiselina, pirogrožđana kiselina, salicilna kiselina, 4-aminosalicilna kiselina, lojna kiselina, stearinska kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, tiocijanska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, undecilenska kiselina, i slično.
[0069] "Farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Ove soli se pripremaju dodavanjem neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Soli izvedene iz neorganskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijum i slično. Poželjne neorganske soli su soli amonijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma. Soli izvedene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine uključujući prirodno prisutne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, kao što su amonijak, izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, dietanolamin, etanolamin, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, hidrabamin, holin, betain, benetamin, benzatin, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, trietanolamin, trometamin, purini, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliaminske smole i slično. Posebno poželjne organske baze su izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, holin i kofein.
[0070] Često kristalizacije proizvode solvat jedinjenja prema pronalasku. Kako se ovde koristi, termin "solvat" se odnosi na agregat koji sadrži jedan ili više molekula jedinjenja pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača. Rastvarač može da bude voda, u kom slučaju solvat može da bude hidrat. Alternativno, rastvarač može da bude organski rastvarač. Prema tome, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje kao hidrati, uključujući monohidrat, dihidrat, hemihidrat, seskvihidrat, trihidrat, tetrahidrat i slično, kao i odgovarajuće solvatne oblike. Jedinjenje prema pronalasku može da bude pravi solvati, dok u drugim slučajevima, jedinjenje pronalaska može samo da zadrži slučajnu vodu ili da bude mešavina vode i nekog slučajnog rastvarača.
[0071] "Farmaceutska kompozicija" se odnosi na formulaciju jedinjenja prema pronalasku i medijuma koji je opšteprihvaćen u stanju tehnike za isporučivanje biološki aktivnog jedinjenja kod sisara, npr. ljudi. Takav medijum uključuje sve farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače ili ekscipijense za njih.
[0072] "Efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" odnosi se na onu količinu jedinjenja prema pronalasku koja je, kada se primenjuje kod sisara, poželjno čoveka, dovoljna da utiče na lečenje kod sisara, poželjno čoveka. Količina lipidnih nanočestica prema pronalasku koja čini "terapeutski efikasnu količinu" variraće u zavisnosti od jedinjenja, stanja i njegove težine, načina primene i starosti sisara koji se leči, ali može rutinski da ga odrediprosečni stručnjak u ovoj oblasti tehnike imajući u vidu znanje kojim raspolaže, kao i ovaj prikaz.
[0073] "Lečenje" ili "tretman" kako se ovde koristi pokriva lečenje bolesti ili stanja od interesa kod sisara, poželjno čoveka, koji ima bolest ili stanje od interesa, i uključuje:
(i) sprečavanje pojave bolesti ili stanja kod sisara, posebno kada je takav sisar predisponiran za to stanje, ali mu još nije dijagnostikovano da ga ima;
(ii) inhibiranje bolesti ili stanja, tj. zaustavljanje njegovog razvoja;
(iii) ublažavanje bolesti ili stanja, tj. izazivanje regresije bolesti ili stanja; ili
(iv) ublažavanje simptoma koji su rezultat bolesti ili stanja, tj. ublažavanje bola bez rešavanja osnovne bolesti ili stanja. Kako se ovde koristi, termini "bolest" i "stanje" mogu da se koriste naizmenično ili mogu da budu različiti po tome što određena bolest ili stanje možda nemaju poznati uzročnik (tako da etiologija još nije otkrivena) i stoga je još nije prepoznata kao bolest, već samo kao nepoželjno stanje ili sindrom, pri čemu su klinički le identifikovali manje ili više specifičan skup simptoma.
[0074] Jedinjenja prema pronalasku, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i mogu time da dovedu do nastanka enantiomera, dijastereomera i drugih stereoizomernih oblika koji se mogu definisati, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R) - ili (S)- ili, kao (D)- ili (L)- za aminokiseline. Predviđeno je da predmetni pronalazak uključi sve takve moguće izomere, kao i njihove racemske i optički čiste oblike. Optički aktivni (+) i (-), (R)- i (S)-, ili (D)- i (L)- izomeri mogu biti pripremljeni korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvojeni korišćenjem konvencionalnih tehnika, npr. hromatografije i frakcione kristalizacije. Konvencionalne tehnike za pripremu/izolaciju pojedinačnih enantiomera uključuju hiralnu sintezu iz odgovarajućeg optički čistog prekursora ili razdvajanje racemata (ili racemata soli ili derivata) korišćenjem, na primer, hiralne tečne hromatografije na visokom pritisku (HPLC). Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i osim ako nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da jedinjenja uključuju i E i Z geometrijske izomere. Isto tako, predviđeno je da budu uključeni i svi tautomerni oblici.
[0075] "Stereoizomer" se odnosi na jedinjenjeizgrađeno od istih atoma povezanih istim vezama, ali koje ima različite trodimenzionalne strukture, koje nisu međusobno zamenljive. Predmetni pronalazak razmatra različite stereoizomere i njihove smeše i uključuje "enantiomere", koji se odnose na dva stereoizomera čiji molekuli su slike u ogledalu koje se međusobno ne preklapaju.
[0076] "Tautomer" se odnosi na pomeranje protona sa jednog atoma molekula na drugi atom istog molekula. Ovaj pronalazak uključuje tautomere bilo kog pomenutog jedinjenja.
Jedinjenja
[0077] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje nova lipidna jedinjenja koja su u stanju da se kombinuju sa drugim lipidnim komponentama kao što su neutralni lipidi, naelektrisani lipidi, steroidi i/ili lipidi konjugovani sa polimerom,kako bi se formirale lipidne nanočestice sa oligonukleotidima. Bez želje da se ograničimo teorijom, smatra se da ove lipidne nanočestice štite oligonukleotide od degradacije u serumu i obezbeđuju efikasnu isporuku oligonukleotida ćelijama in vitro i in vivo.
[0078] Prikaz se odnosi na lipidna jedinjenja koja imaju strukturu Formule (I):
ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, prolekove ili stereoizomere, pri čemu:
L<1>i L<2>su svaki nezavisno -O(C=O)-, -(C=O)O- ili dvostruka veza ugljenik-ugljenik;
R<1a>i R<1b>su, pri svakom pojavljivanju, nezavisno ili (a) H ili C1-C12alkil, ili (b) R<1a>je H ili C1-C12alkil, i
R<1b>zajedno sa atomom ugljenika za koji je vezan uzima se zajedno sa susednim R<1b>i atomom ugljenika za koji je vezan,kako bi formirao dvostruku vezu ugljenik-ugljenik;
R<2a>i R<2b>su, pri svakom pojavljivanju, nezavisno ili (a) H ili C1-C12alkil, ili (b) R<2a>je H ili C1-C12alkil, i
R<2b>zajedno sa atomom ugljenika za koji je vezan uzima se zajedno sa susednim R<2b>i atomom ugljenika za koji je vezan,kako bi formirao dvostruku vezu ugljenik-ugljenik;
R<3a>i R<3b>su, pri svakom pojavljivanju, nezavisno ili (a) H ili C1-C12alkil, ili (b) R<3a>je H ili C1-C12alkil, i
R<3b>zajedno sa atomom ugljenika za koji je vezan uzima se zajedno sa susednim R<3b>i atomom ugljenika za koji je vezan,kako bi formirao dvostruku vezu ugljenik-ugljenik;
R<4a>i R<4b>su, pri svakom pojavljivanju, nezavisno ili (a) H ili C1-C12alkil, ili (b) R<4a>je H ili C1-C12alkil, i
R<4b>zajedno sa atomom ugljenika za koji je vezan uzima se zajedno sa susednim R<4b>i atomom ugljenika za koji je vezan,kako bi formirao dvostruku vezu ugljenik-ugljenik;
R<5>i R<6>su svaki nezavisno metil ili cikloalkil;
R<7>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno H ili C1-C12alkil;
R<8>i R<9>su svaki nezavisno nesupstituisani C1-C12alkil; ili R<8>i R<9>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5, 6 ili 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan atom azota; a i d su svaki nezavisno ceo broj od 0 do 24;
b i c su svaki nezavisno ceo broj od 1 do 24; i
e je 1 ili 2.
[0079] Na primer, u Formuli (I) najmanje jedan od R<1a>, R<2a>, R<3a>ili R<4a>je C1-C12alkil, ili je najmanje jedan od L<1>ili L<2>-O(C=O)- ili -(C=O)O-. Alternativno, R<1a>i R<1b>nije izopropil kada je a 6 ili n-butil kada je a 8.
[0080] U daljim prikazima, najmanje jedan od R<1a>, R<2a>, R<3a>ili R<4a>je C1-C12alkil, ili je najmanje jedan od L<1>ili L<2>-O(C=O)- ili -(C=O)O-; i
R<1a>i R<1b>nije izopropil kada je a 6 ili n-butil kada je a 8
[0081] U jedinjenju Formule I, bilo koji od L<1>ili L<2>može da bude -O(C=O)- ili dvostruka veza ugljenik-ugljenik. Svaki L<1>i L<2>može da bude -O(C=O)- ili svaki može da bude dvostruka veza ugljenik-ugljenik.
[0082] U nekim prikazima, jedan od L<1>ili L<2>je -O(C=O)-. U drugim prikazima, i L<1>i L<2>su -O(C=O)-.
[0083] U nekim prikazima, jedan od L<1>ili L<2>je - (C=O)O-. U drugim prikazima, i L<1>i L<2>su -(C=O)O-.
[0084] U nekim prikazima, jedno od L<1>ili L<2>je dvostruka veza ugljenik-ugljenik. U drugim prikazima, i L<1>i L<2>su dvostruka veza ugljenik-ugljenik.
[0085] U još nekim prikazima, jedno od L<1>ili L<2>je -O(C=O)-, a drugo od L<1>ili L<2>je (C=O)O-. U sledećim prikazima, jedno od L<1>ili L<2>je -O(C=O)-, a drugo od L<1>ili L<2>je dvostruka veza ugljenik-ugljenik. U daljim prikazima, jedno od L<1>ili L<2>je -(C=O)O-, a drugo od L<1>ili L<2>je dvostruka veza ugljenik-ugljenik.
[0086] Podrazumeva se da se dvostruka veza "ugljenik-ugljenik" odnosi na jednu od sledećih struktura:
pri čemu su R<a>i R<b>, pri svakom pojavljivanju, nezavisno H ili supstituent. Na primer, u nekim primerima izvođenjaR<a>i Rb su, pri svakom pojavljivanju, nezavisno H, C1-C12alkil ili cikloalkil, na primer H ili C1-C12alkil.
[0087] Lipidna jedinjenja koja su ovde prikazanamogu da imaju sledeću strukturu (Ia):
ili sledeću strukturu (Ib):
ili sledeću strukturu (Ic):
[0088] U određenim prikazima prethodno izloženog, a, b, c i d su svaki nezavisno ceo broj od 2 do 12 ili ceo broj od 4 do 12. U drugim prikazima, a, b, c i d su svaki nezavisno ceo broj od 8 do 12 ili 5 do 9. U nekim određenim prikazima, a je 0. U nekim prikazima, a je 1. U drugim prikazima, a je 2. U više prikaza, a je 3. U dodatnimprikazima, a je 4. U nekim prikazima, a je 5. U drugim prikazima, a je 6. U dodatnim prikazima, a je 7. U još nekimprikazima, a je 8. U nekim prikazima, a je 9. U drugim prikazima, a je 10. U više prikaza, a je 11. U još drugim prikaza, a je 12. U nekim prikaza, a je 13. U drugim prikaza, a je 14. U više prikaza,
a je 15. U još drugim prikazima, a je 16.
[0089] U nekimprikazima, b je 1. U drugim prikazima, b je 2. U dodatnim prikazima, b je 3. U još nekim prikazima,b je 4. U nekim prikazima, b je 5. U drugim prikazima, b je 6. U dodatnim prikazima, b je 7. U još nekim prikazima,b je 8. U nekim prikazima, b je 9. U drugim prikazima, b je 10. U dodatnim prikazima, b je 11. U još nekim prikazima,b je 12. U nekim prikazima, b je 13. U drugim prikazima, b je 14. U dodatnim prikazima, b je 15. U još nekim prikazima, b je 16.
[0090] U nekim prikazima, c je 1. U drugim prikazima, c je 2. U dodatnim prikazima, c je 3. U još nekim prikazima, c je 4. U nekim prikazima, c je 5. U drugim prikazima, c je 6. U dodatnim prikazima, c je 7. U još nekim prikazima, c je 8. U nekim prikazima, c je 9. U drugim prikazima, c je 10. U dodatnim prikazima, c je 11. U još nekim prikazima, c je 12. U nekim prikazima, c je 13. U drugim prikazima, c je 14. U dodatnim prikazima, c je 15. U još nekim prikazima, c je 16.
[0091] U nekim specifičnim prikazima, d je 0. U nekim prikazima, d je 1. U drugim prikazima, d je 2. U dodatnim prikazima, d je 3. U još nekim prikazima, d je 4. U nekim prikazima, d je 5. U drugim prikazima, d je 6. U dodatnim prikazima, d je 7. U još nekim prikazima, d je 8. U nekim prikazima, d je 9. U drugim prikazima, d je 10. U dodatnim prikazima, d je 11. U još nekim prikazima, d je 12. U nekim prikazima, d je 13. U drugim prikazima, d je 14. U dodatnim prikazima, d je 15. U još nekim prikazima, d je 16.
[0092] U nekim drugim različitim prikazima, a i d su isti. U nekim drugim prikazima b i c su isti. U nekim drugim specifičnim prikazima i a i d su isti i b i c su isti.
[0093] Zbir a i b i zbir c i d su faktori koji mogu da se variraju kako bi se dobio lipid koji ima željena svojstva. U jednom prikazu, a i b se biraju tako da je njihov zbir ceo broj koji se kreće od 14 do 24. U drugim prikazima, c i d se biraju tako da je njihov zbir ceo broj koji se kreće od 14 do 24. U daljim prikazima, zbir a i b i zbir c i d su isti. Na primer, u nekim prikazima i zbir a i b i zbir c i d su isti ceo broj koji može da varira od 14 do 24. U još dodatnih prikaza, a, b, c i d se biraju tako da zbir a i b i zbir c i d bude 12 ili više.
[0094] U nekim prikazima, e je 1. U drugim prikazima, e je 2.
[0095] Supstituenti na R<1a>, R<2a>, R<3a>i R<4a>nisu posebno ograničeni. U izvesnim prikazima R<1a>, R<2a>, R<3a>i R<4a>su H pri svakom pojavljivanju. U izvesnim drugim prikazima najmanje jedan od R<1a>, R<2a>, R<3a>i R<4a>je C1-C12alkil. U izvesnim drugim prikazima, najmanje jedan od R<1a>, R<2a>, R<3a>i R<4a>je C1-C8alkil. U izvesnim drugim prikazima najmanje jedan od R<1a>, R<2a>, R<3a>i R<4a>je C1-C6alkil. U nekim od prethodno navedenih prikaza, C1-C8alkil je metil, etil, n-propil, izo-propil, nbutil, izo-butil, terc-butil, n-heksil ili n-oktil.
[0096] U izvesnim prikazima prethodno navedenog, R<1a>, R<1b>, R<4a>i R<4b>su C1-C12alkil pri svakom pojavljivanju.
[0097] U daljim prikazima prethodno navedenog, najmanje jedan od R<1b>, R<2b>, R<3b>i R<4b>je H ili, R<1b>, R<2b>, R<3b>i R<4b>su H pri svakom pojavljivanju.
[0098] U izvesnim prikazima prethodno navedenog, R<1b>zajedno sa atomom ugljenika za koji je vezan uzima se zajedno sa susednim R<1b>i atomom ugljenika za koji je vezan kako bi formirao dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. U drugim prikazima prethodno navedenog, R<4b>zajedno sa atomom ugljenika za koji je vezan uzima se zajedno sa susednim R<4b>i atomom ugljenika za koji je vezan kako bi formirao dvostruku vezu ugljenik-ugljenik.
[0099] Supstituenti na R<5>i R<6>nisu posebno ograničeni u prethodnim prikazima. U izvesnim prikazima, jedan ili oba R<5>ili R<6>su metil. U nekim drugim prikazima jedan ili oba R<5>ili R<6>su cikloalkil na primer cikloheksil. U ovim prikazima cikloalkil može da bude supstituisan ili nesupstituisan. U nekim drugim prikazima, cikloalkil je supstituisan sa C1-C12alkilom, na primer terc-butilom.
[0100] Supstituenti na R<7>nisu posebno ograničeni u prethodnim prikazima. U izvesnim prikazima najmanje jedan R<7>je H. U nekim drugim prikazima, R<7>je H pri svakom pojavljivanju. U izvesnim drugim prikazima R<7>je C1-C12alkil.
[0101] U nekim drugim od prethodnih prikaza, jedan od R<8>ili R<9>je metil. U drugim prikazima, i R<8>i R<9>su metil.
[0102] U nekim različitim prikazima, R<8>i R<9>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5, 6 ili 7-člani heterociklični prsten. U nekim prikazima prethodno navedenog, R<8>i R<9>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5-člani heterociklični prsten, na primer pirolidinil prsten. U daljim prikazima jedinjenja formule (I), jedinjenje ima jednu od struktura koje su izložene u tabeli 1 koja sledi.
[0103] Podrazumeva se da bilo koje od jedinjenja Formule (I), kao što je gore navedeno, i bilo koji specifični supstituent i/ili varijabla u jedinjenju Formule (I), kao što je prethodno u tekstu izloženo, mogu nezavisno da se kombinuju sa drugim prikazima i/ili supstituentima i/ili varijablama jedinjenja formule (I).
[0104] Podrazumeva se da su u ovom opisu kombinacije supstituenata i/ili varijabli prikazanih formula dozvoljene samo ako takvi doprinosi rezultiraju stabilnim jedinjenjima.
[0105] Podrazumeva se da sledeća jedinjenja nisu obuhvaćena obimom pronalaska:
pri čemu su svaki R<c>i R<d>H ili se R<c>i R<d>spajaju kako bi formirali okso, a x i y su svaki nezavisno ceo broj od 0 do 6.
[0106] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju sledeću strukturu (II):
ili strukturu njihove farmaceutski prihvatljive soli, tautomera ili stereoizomera, pri čemu:
R<a>i R<11>su svaki nezavisno pravi zasićeni alkil lanac koji sadrži od 12 do 16 atoma ugljenika,; i z ima srednju vrednost koja se kreće od 30 do 60.
[0107] U nekim od prethodnih primera izvođenja pegilovanog lipida (II), R<10>i R<11>nisu oba noktadecil kada je z 42.
[0108]U nekim primerima izvođenja, R<10>i R<11>su svaki nezavisno pravi zasićeni alkil lanac koji sadrži 12 atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, R<10>i R<11>su svaki nezavisno pravi zasićeni alkil lanac koji sadrži 14 atoma ugljenika. U drugim primerima izvođenja, R<10>i R<11>su svaki nezavisno pravi, zasićeni alkil lanac koji sadrži 16 atoma ugljenika.
[0109] U nekim drugim primerima izvođenja, R<10>je ravan, zasićen alkil lanac koji sadrži 12 atoma ugljenika, a R<11>je ravan, zasićen alkil lanac koji sadrži 14 atoma ugljenika.
[0110] U nekim primerima izvođenja, prosečni z je 45.
[0111] U drugim primerima izvođenja, pegilovani lipid ima jednu od sledećih struktura:
pri čemu n ima srednju vrednost koja se kreće od 40 do 50.
[0112] Kompozicije koje sadrže (II) i katjonski lipid su takođe obezbeđene. Katjonski lipid može da bude izabran od bilo kog katjonskog lipida. U različitim primerima izvođenja, katjonski lipid je jedinjenje koje ima strukturu (I) kao što je prethodno u tekstu opisano, uključujući bilo koju od podstruktura i specifična jedinjenja u Tabeli 1.
[0113] Kompozicije mogu da sadrže terapeutsko sredstvo i jedan ili više ekscipijenasa izabranih od neutralnih lipida, steroida i pegilovanih lipida. Drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi i/ili nosači su takođe uključeni u različite primere izvođenja kompozicija.
[0114] U određenim primerima izvođenja, terapeutski agens sadrži nukleinsku kiselinu, na primer antisens oligonukleotid ili informacionu RNK. U nekim primerima izvođenja, neutralni lipid je izabran od DSPC, DPPC, DMPC, DOPC, POPC, DOPE i SM. U različitim primerima izvođenja, molarni odnos jedinjenja prema neutralnom lipidu kreće se od oko 2:1 do oko 8:1.
[0115] U različitim primerima izvođenja, kompozicije dalje sadrže steroid ili analog steroida. U određenim primerima izvođenja, steroid ili analog steroida je holesterol. U nekim od ovih izvođenja, molarni odnos jedinjenja prema holesterolu kreće se od oko 2:1 do 1:1.
[0116] U nekim primerima izvođenja prethodne kompozicije, terapeutski agens sadrži nukleinsku kiselinu. Na primer, u nekim primerima izvođenja, nukleinska kiselina je izabrana od antisens, plazmidne DNK i informacione RNK.
[0117] Za potrebe primene, jedinjenja prema predmetnom prikazu (tipično u obliku lipidnih nanočestica u kombinaciji sa terapeutskim agensom) mogu da se primenjuju kao sirova hemikalija ili mogu da budu formulisana u vidu farmaceutskih kompozicija. Farmaceutske kompozicije sadrže jedinjenje formule (I) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa. Jedinjenje formule (I) je prisutno u kompoziciji u količini koja je efikasna za formiranje lipidnih nanočestice i isporučivanje terapeutskog agensa, na primer, za lečenje određene bolesti ili stanja od interesa. Odgovarajuće koncentracije i doze može lako da odredi stručnjak u oblasti.
[0118] Primena kompozicija prema pronalasku može da se izvede preko bilo kog od prihvaćenih načina za primenu agenasa koji služe u slične svrhe. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu da se formulišu u vidu preparacija u čvrstom, polučvrstom, tečnom ili gasovitom obliku, kao što su tablete, kapsule, praškovi, granule, masti, rastvori, suspenzije, supozitorije, injekcije, inhalanti, gelovi, mikrosfere i aerosol. Tipični rute za primenu takvih farmaceutskih kompozicija uključuju, bez ograničenja, oralnu, topikalnu, transdermalnu, inhalacionu, parenteralnu, sublingvalnu, bukalnu, rektalnu, vaginalnu i intranazalnu. Termin parenteralni, kako se ovde koristi, uključuje subkutane injekcije, intravenske, intramuskularne, intradermalne, intrasternalne injekcije ili tehnike infuzije. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su formulisane tako da omogućavaju da aktivni sastojci koji se u njima nalaze budu biodostupni nakon davanja kompozicije pacijentu. Kompozicije koje će se primenjivati kod subjekta ili pacijenta imaju oblik jedne ili više doznih jedinica, pri čemu na primer, tableta može da bude pojedinačna dozna jedinica, a kontejner jedinjenja prema pronalasku u obliku aerosola može da sadrži više doznih jedinica. Stvarno primenjeni postupci za pripremu takvih doznih oblika su poznati, ili će biti očigledni, stručnjacima u oblasti, na primer, videti Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Kompozicija koja treba da se primeni, u svakom slučaju će sadržati terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje bolesti ili stanja od interesa u skladu sa uputstvima iz ovog prikaza.
[0119] Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može da bude u obliku čvrste supstance ili tečnosti. U jednom aspektu, nosač(i) su čestice, tako da su kompozicije, na primer, u obliku tableta ili praha. Nosač(i) mogu biti tečni, pri čemu su kompozicije, na primer, oralni sirup, tečnost za injekcije ili aerosol, koji je koristan u, na primer, inhalatornoj primeni.
[0120] Kada je namenjena za oralnu primenu, farmaceutska kompozicija je poželjno u čvrstom ili tečnom obliku, gde su polučvrsti, polutečni, suspenzijski i gel oblici uključeni u oblike koji se ovde smatraju bilo čvrstim ili tečnim.
[0121] Kao čvrsta kompozicija za oralnu primenu, farmaceutska kompozicija može da bude formulisana u obliku praha, granula, komprimovane tablete, pilule, kapsule, žvakaće gume, vafla ili sličnog oblika. Takva čvrsta kompozicija će tipično sadržati jedan ili više inertnih razblaživača ili jestivih nosača. Pored toga, može da bude prisutno jedno ili više od sledećeg: veziva kao što su karboksimetilceluloza, etil celuloza, mikrokristalna celuloza, tragakant gume ili želatin; ekscipijensi kao što su skrob, laktoza ili dekstrini, sredstva za dezintegraciju kao što su alginska kiselina, natrijum alginat, Primogel, kukuruzni skrob i slično; lubrikansi kao što su magnezijum stearat ili Sterotex; glidansi kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivači kao što su saharoza ili saharin; aromu kao što je pepermint, metil salicilat ili aroma pomorandže; i sredstvo za bojenje.
[0122] Kada je farmaceutska kompozicija u obliku kapsule, na primer, želatinske kapsule, ona može da sadrži, pored materijala prethodno navednog tipa, tečni nosač kao što je polietilen glikol ili ulje.
[0123] Farmaceutska kompozicija može da bude u obliku tečnosti, na primer, eliksira, sirupa, rastvora, emulzije ili suspenzije. Tečnost može da bude za oralnu primenu ili za davanje injekcijom, kao dva primera. Kada je namenjen za oralnu primenu, poželjna kompozicija sadrži, pored ovih jedinjenja, jedan ili više zaslađivača, konzervansa, boje/bojila i pojačivača ukusa. U kompoziciju koja je namenjena za davanje injekcijom, može da bude uključeno jedan ili više od surfaktanta, konzervansa, sredstva za vlaženje, sredstva za dispergovanje, sredstva za suspendovanje, pufera, stabilizatora i izotoničnih agenasa.
[0124] Tečne farmaceutske kompozicije pronalaska, bilo da su rastvori, suspenzije ili drugi slični oblici, mogu uključivati jedan ili više sledećih pomoćnih sredstava: sterilne razblaživače kao što je voda za injekcije, fiziološki rastvor, poželjno fiziološki rastvor, Ringerov rastvor, izotonični natrijum hlorid, fiksirana ulja kao što su sintetički mono ili digliceridi koji mogu poslužiti kao rastvarač ili medijum za suspendovanje, polietilen glikoli, glicerin, propilen glikol ili drugi rastvarači; antibakterijska sredstva kao što su benzil alkohol ili metil paraben; antioksidansi kao što su askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; helatni agensi kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina; puferi kao što su acetati, citrati ili fosfati i sredstva za podešavanje toničnosti kao što su natrijum hlorid ili dekstroza; agensi koji deluju kao krioprotektori kao što su saharoza ili trehaloza. Parenteralni preparat se može staviti u ampule, špriceve za jednokratnu upotrebu ili staklene ili plastične bočice za više doza. Poželjni adjuvans je fiziološki rastvor. Farmaceutska kompozicija za injekciju je poželjno sterilna.
[0125] Tečna farmaceutska kompozicija pronalaska namenjena za parenteralnu ili oralnu primenu treba da sadrži količinu jedinjenja pronalaska tako da će se dobiti odgovarajuća doza.
[0126] Farmaceutska kompozicija pronalaska može da bude namenjena za topikalnu primenu, u kom slučaju nosač može prikladno da sadrži rastvor, emulziju, mast ili bazu gela. Baza, na primer, može da sadrži jedno ili više od sledećeg: vazelin, lanolin, polietilen glikoli, pčelinji vosak, mineralno ulje, razblaživače kao što su voda i alkohol, i emulgatore i stabilizatore. Sredstva za zgušnjavanje mogu biti prisutna u farmaceutskoj kompoziciji za lokalnu primenu. Ako je namenjen za transdermalnu primenu, kompozicija može uključivati transdermalni flaster ili uređaj za jontoforezu.
[0127] Farmaceutska kompozicija pronalaska može da bude namenjena za rektalnu primenu, u obliku prajmera, supozitorija, koji će se rastopiti u rektumu i osloboditi lek. Kompozicija za rektalnu primenu može da sadrži uljastu bazu kao pogodan neiritirajući ekscipijens. Takve baze uključuju, bez ograničenja, lanolin, kakao puter i polietilen glikol.
[0128] Farmaceutska kompozicija pronalaska može uključivati različite materijale, koji modifikuju fizički oblik čvrste ili tečne dozne jedinice. Na primer, kompozicija može uključivati materijale koji formiraju omotač oko aktivnih sastojaka. Materijali koji formiraju omotač su tipično inertni i mogu se birati između prajmera, šećera, šelaka i drugih agensa za enteričko oblaganje. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti upakovani u želatinsku kapsulu.
[0129] Farmaceutska kompozicija pronalaska u čvrstom ili tečnom obliku može da sadrži agens koji se vezuje za jedinjenje pronalaska i na taj način pomaže u oslobađanju jedinjenja. Pogodni agensi koji mogu da deluju u ovom svojstvu uključuju monoklonsko ili poliklonsko antitelo, ili protein.
[0130] Farmaceutska kompozicija pronalaska može se sastojati od doznih jedinica koje se mogu primeniti kao aerosol. Termin aerosol se koristi za označavanje različitih sistema u rasponu od onih koloidne prirode do sistema koji se sastoje od pakovanja pod pritiskom. Isporuka može da bude tečnim ili komprimovanim gasom ili odgovarajućim pumpnim sistemom koji dozira aktivne sastojke. Aerosoli jedinjenja pronalaska mogu da se isporučuju u jednofaznim, dvofaznim ili trofaznim sistemima da bi se isporučio aktivni sastojak(e). Isporuka aerosola uključuje neophodnu posudu, aktivatore, ventile, podkontejnere i slično, koji zajedno mogu činiti komplet. Stručnjak u ovoj oblasti, bez nepotrebnog eksperimentisanja, može odrediti poželjne aerosole.
[0131] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu biti pripremljene metodologijom dobro poznatom u farmaceutskoj struci. Na primer, farmaceutska kompozicija namenjena za davanje injekcijom može se pripremiti kombinovanjem lipidnih nanočestica pronalaska sa sterilnom, destilovanom vodom ili drugim nosačem tako da se formira rastvor. Može se dodati surfaktant da bi se olakšalo formiranje homogenog rastvora ili suspenzije. Surfaktanti su jedinjenja koja nekovalentno stupaju u interakciju sa jedinjenjem pronalaska tako da olakšaju rastvaranje ili homogenu suspenziju jedinjenja u vodenom sistemu za oslobađanje.
[0132] Kompozicije pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u terapeutski efikasnoj količini, koja će varirati u zavisnosti od niza faktora uključujući aktivnost specifičnog terapeutskog agensa koji se koristi; metaboličku stabilnost i dužinu delovanja terapeutskog sredstva; starost, telesna težina, opšte zdravlje, pol i ishrana pacijenta; način i vreme primene; brzina izlučivanja; kombinacija lekova; ozbiljnost određenog poremećaja ili stanja; i subjekt koji je podvrgnut terapiji.
[0133] Kompozicije pronalaska se takođe mogu davati istovremeno sa, pre ili posle primene jednog ili više drugih terapeutskih agenasa. Takva kombinovana terapija uključuje davanje jedne formulacije farmaceutske doze kompozicije pronalaska i jednog ili više dodatnih aktivnih agenasa, kao i davanje kompozicije pronalaska i svakog aktivnog agensa u sopstvenoj posebnoj formulaciji farmaceutske doze. Na primer, kompozicija pronalaska i drugi aktivni agens se mogu davati pacijentu zajedno u jednoj kompoziciji za oralnu dozu kao što je tableta ili kapsula, ili svaki agens koji se primenjuje u odvojenim oralnim doznim formulacijama. Kada se koriste odvojene formulacije za doziranje, jedinjenja pronalaska i jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa mogu se davati u suštini u isto vreme, tj. istovremeno, ili u odvojeno raspoređenim vremenima, tj., uzastopno; podrazumeva se da kombinovana terapija uključuje sve ove režime.
[0134] Postupci pripreme za prethodno navedena jedinjenja i kompozicije su opisani u nastavku teksta i/ili poznate u stanju tehnike.
[0135] Stručnjaci će razumeti da u procesu koji je ovde opisan, funkcionalne grupe intermedijarnih jedinjenja možda treba da budu zaštićene odgovarajućim zaštitnim grupama. Takve funkcionalne grupe uključuju hidroksi, amino, merkapto i karboksilnu kiselinu. Pogodne zaštitne grupe za hidroksi uključuju trialkilsilil ili diarilalkilsilil (na primer, t-butildimetilsilil, tbutildifenilsilil ili trimetilsilil), tetrahidropiranil, benzil i slično. Pogodne zaštitne grupe za amino, amidino i guanidino uključuju t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i slično. Pogodne zaštitne grupe za merkapto uključuju -C(O)-R" (gde je R" alkil, aril ili arilalkil), p-metoksibenzil, tritil i slično. Pogodne zaštitne grupe za karboksilnu kiselinu uključuju alkil, aril ili arilalkil estre. Zaštitne grupe se mogu dodati ili ukloniti u skladu sa standardnim tehnikama, koje su poznate stručnjaku i kao što je ovde opisano. Upotreba zaštitnih grupa je detaljno opisana u publikaciji Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Kao što bi stručnjak u ovoj oblasti razumeo, zaštitna grupa takođe može da bude polimerna smola kao što je Wang smola, Rink smola ili 2-hlorotritil-hlorid smola.
[0136] Stručnjaci će takođe razumeti da, iako takvi zaštićeni derivati jedinjenja prema ovom pronalasku možda nemaju farmakološku aktivnost kao takvu, da oni mogu da se primenjuju kod sisara i da se nakon toga metabolišu u telu kako bi formirali jedinjenja koja su farmakološki aktivna. Stoga se takvi derivati mogu opisati kao "prolekovi".
[0137] Dalje, sva jedinjenja prema pronalasku koja postoje u obliku slobodne baze ili kiseline mogu da se konvertuju u svoje farmaceutski prihvatljive soli ako se tretiraju odgovarajućom neorganskom ili organskom bazom ili kiselinom, postupcima koji su poznati stručnjacima. Soli jedinjenja prema pronalasku standardnim tehnikama mogu da se konvertuju u oblik svoje slobodne baze ili kiseline.
[0138] Reakciona šema koja je data u nastavku teksta ilustruje postupke za pravljenje jedinjenja formule (I):
pri čemu,R<1a>, R<1b>, R<2a>, R<2b>, R<3a>, R<3b>, R<4a>, R<1b>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, a, b, c , d i e su kao što je ovde definisano. Podrazumeva se da stručnjak u oblasti može da bude u stanju da napravi ova jedinjenja sličnim postupcima ili kombinovanjem drugih postupaka koji su mu poznati. Takođe se podrazumeva da bi stručnjak u oblasti mogao da napravi, na sličan način kao što je opisano u nastavku teksta, druga jedinjenja Formule (I), kojau nastavku teksta nisu posebno ilustrovana, korišćenjem odgovarajućih polaznih komponenti i modifikovanjem parametara sinteze po potrebi. U principu, polazne komponente mogu da se dobiju iz izvora kao što su kompanije Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, and Fluorochem USA, itd., ili da se sintetišu prema izvorima koji su poznati stručnjacima u oblasti (videti, na primer, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000) ili pripremljen kao što je opisano u ovom pronalasku.
OPŠTA REAKCIONA ŠEMA I
[0139] Jedinjenje strukture (I) (npr. jedinjenje A-5) može da se pripremi prema opštoj reakcionoj šemi 1 („Postupak A“), gde je R zasićeni ili nezasićeni C1-C24alkil ili zasićeni ili nezasićeni cikloalkil, m je 0 ili 1 i n je ceo broj od 1 do 24. Pozivajući se na opštu reakcionu šemu 1, jedinjenja strukture A-1 se mogu nabaviti iz komercijalnih izvora ili pripremiti prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku. Mešavina A-1, A-2 i DMAP se tretira sa DCC da bi se dobio bromid A-3. Mešavina bromida A 3, baze (npr. N,N-diizopropiletilamina) i N,N-dimetildiamina A-4 se zagreva na temperaturi i vremenu dovoljnim da se proizvede A-5 posle bilo kog koraka obrade i/ili prečišćavanja.
OPŠTA REAKCIONA ŠEMA II
[0140] Jedinjenje strukture (I) (npr. jedinjenje B-5) se može pripremiti prema opštoj reakcionoj šemi 2 („Postupak B“), gde je R zasićeni ili nezasićeni C1-C24alkil ili zasićeni ili nezasićeni cikloalkil , m je 0 ili 1 i n je ceo broj od 1 do 24. Kao što je prikazano u opštoj reakcionoj šemi 2, jedinjenja strukture B-1 mogu se nabaviti iz komercijalnih izvora ili pripremiti prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku . Rastvor B-1 (1 ekvivalent) se tretira hloridom kiseline B-2 (1 ekvivalent) i bazom (npr. trietilamin). Sirovi proizvod se tretira sa oksidacionim agensom (npr., piridinum hlorohromatom) i intermedijarni proizvod B-3 se dobija. Rastvor sirovog B-3, kiseline (npr. sirćetne kiseline) i N,N-dimetilaminoamina B-4 se zatim tretira redukcionim agensom (npr., natrijum triacetoksiborohidridom) da bi se dobio B-5 nakon bilo kakve neophodne obrade i/ili prečišćavanje.
[0141] Treba napomenuti da iako su početni materijali A-1 i B-1 prikazani iznad kao da uključuju samo zasićene metilenske ugljenike, početni materijali koji uključuju ugljenik-ugljenik dvostruke veze mogu se takođe koristiti za pripremu jedinjenja koja uključuju ugljenik-ugljenik dvostruke veze.
OPŠTA REAKCIONA ŠEMA III
[0142] Jedinjenje strukture (I) (npr. jedinjenje C-7 ili C9) se može pripremiti prema opštoj reakcionoj šemi 3 („Postupak C“), gde je R zasićeni ili nezasićeni C1-C24alkil ili zasićeni ili nezasićeni cikloalkil, m je 0 ili 1 i n je ceo broj od 1 do 24. Pozivajući se na opštu reakcionu šemu 3, jedinjenja strukture C-1 se mogu nabaviti iz komercijalnih izvora ili pripremiti prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku.
[0143] Sledeći primeri su dati u svrhu ilustracije, a ne ograničenja.
PRIMER 1 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 1
Jedinjenje 1 je pripremljeno prema postupku B na sledeći način:
[0144] Rastvor oktan-1,8-diola (9.8 g) u metilen hloridu (100 mL) i tetrahidrofuranu (60 mL) je tretiran sa 2-etilheksanoil hloridom (10 g). Polako je dodat trietilamin (15 mL) i rastvor je mešan tri dana. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ispran fiziološkim rastvorom (2k). Organska frakcija je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je filtriran kroz silika gel (20 g) korišćenjem metilen hlorida, dajući 15.8 g sirovog proizvoda. Dobijeno ulje je rastvoreno u metilen hloridu (100 mL) i tretirano sa piridinum hlorohromatom (13 g) tokom dva sata. Dietil etar (400 mL) je dodat i supernatant je filtriran kroz sloj silika gela. Rastvarač je uklonjen iz filtrata i dobijeno ulje je propušteno kroz kolonu sa silika gelom (77 g) koristeći gradijent etil acetat/heksan (0-6%). 8-0-(2'-etilheksanoiloksi)oktanal (6.7 g) je dobijen u vidu ulja.
[0145] Rastvor 8-O-(2'-etilheksanoiloksi)oktanala (6.7 g), sirćetne kiseline (25 kapi) i 2 N,N-dimetilaminoetilamina (0,54 g) u metilen hloridu (40 mL) tretiran je natrijumom. triacetoksiborohidrid (1,5 g) preko noći. Rastvor je ispran vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a zatim fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (75 g) koristeći gradijent metanol/metilen hlorid (0-10%), a zatim drugu kolonu (20 g), da bi se dobilo jedinjenje 1 (1 g) u vidu bezbojnog ulja.
PRIMER 2 (Referenca)
SINTEZA JEDINJENJA 2
Jedinjenje 2 je pripremljeno prema postupku A na sledeći način:
[0146] Pod atmosferom argona, u posudu sa okruglim dnom napunjenu fitolom (593 mg, 2 mmol), 6-bromoheksanskom kiselinom (780 mg, 4 mmol) i 4-(dimetilamino)piridinom (60 mg) u dihlorometanu ( 20 mL) je dodat dicikloheksilkarbodiimid (908 mg, 4.4 mmol). Precipitat je odbačen filtracijom. Filtrat je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu eluiran sa gradijentom smeše (0% do 3%) etil acetata u heksanu. Ovo je dalo bezbojno ulje (0.79 g 1,67 mmol, 83%) (E)-3,7,11,15-tetrametilheksadek-2-enil 6-bromoheksanoata.
[0147] Rastvor (E)-3,7,11,15-tetrametilteksadek-2-enil 6-bromoheksanoata (0.42 g, 0.887 mmol), N,N-diizopropiletilamina (1.5 mol eq., 1.33 mmol, 2 MW 129). , 171 mg) i N,N dimetiletilendiamin (39 mg, 0.44 mmol) u DMF (4 mL) je zagrevan na 77°C tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena i ekstrahovana heksanima (3 x 20 mL). Ekstrakti heksana su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ovo se kombinuje sa 2. reakcijom (ukupno oko 0.7 g). Sirovi materijal je prečišćen nekoliko puta hromatografijom na koloni sa silika gelom i eluiran sa gradijentom smeše (0% do 5%) metanola u DCM. Ovo je dalo žućkasto ulje (39 mg) željenog proizvoda.<1>HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 5.33 (m, 2H), 4.59 (m, 4H), 2.85-2.25 (m, 18H).
PRIMER 3 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 3
[0148] Jedinjenje 3 je pripremljeno na način analogan jedinjenju 2 polazeći i od bromosirćetne kiseline, a ne od 6-bromoheksanske kiseline, kako bi se dobilo 22 mg gustog bezbojnog ulja, 0.029 mmol, 6%.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.32 (m, 2H), 4.62 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.28-2.33 (m, 10H), 2.09-2.00 (m, 4H), 1.76 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.60-1.47 (m, 6H), 1.47 0.97 (32H), 0.89-0.84 (m, 24H).
PRIMER 4 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 4
Jedinjenje 4 je pripremljeno prema postupku B na sledeći način:
[0149] Rastvor dodekan-1,12-diola (10 g) u metilen hloridu (100 mL) i tetrahidrofuranu (50 mL) je tretiran sa 2-etilheksanskom kiselinom (7.2 g), DCC (10.5 g), DMAP (3.5 g) i trietilaminom (10 mL). Rastvor je mešan četiri dana. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ispran razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Organska frakcija je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren u metilen hloridu (50 mL), ostavljen da stoji preko noći i filtriran. Rastvarač je uklonjen da bi se dobilo 12.1 g sirovog proizvoda.
[0150] Sirovi proizvod je rastvoren u metilen hloridu (100 mL) i tretiran piridinum hlorohromatom (8 g) preko noći. Dietil etar (400 mL) je dodat i supernatant je filtriran kroz sloj silika gela. Rastvarač je uklonjen iz filtrata i dobijeno ulje je propušteno kroz kolonu sa silika gelom (75 g) koristeći gradijent etil acetat/heksan (0-6%). Sirovi 12-O-(2'etilheksanoiloksi)dodekanal (3.5 g) je dobijen u vidu ulja.
[0151] Rastvor sirovog proizvoda (3.5 g), sirćetne kiseline (60 kapi) i 2-N,N-dimetilaminoetilamina (0.30 g) u metilen hloridu (20 mL) je tretiran sa natrijum triacetoksiborohidridom (0.86 g) preko noći. Rastvor je ispran vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a zatim fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (20 g) koristeći gradijent metanol/metilen hlorid (0-8%), a zatim drugu kolonu (20 g), da bi se dobio željeni proizvod (0.6 g) u vidu bezbojnog ulja.
PRIMER 5 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 5
Jedinjenje 5 je pripremljeno prema postupku B na sledeći način:
[0152] Rastvor heksan-1,6-diola (10 g) u metilen hloridu (40 mL) i tetrahidrofuranu (20 mL) je tretiran sa 2-heksildekanoil hloridom (10 g) i trietilaminom (10 mL). Rastvor je mešan jedan sat i rastvarač je uklonjen. Reakciona smeša je suspendovana u heksanu, filtrirana i filtrat je ispran vodom. Rastvarač je uklonjen i ostatak je propropušten kroz kolonu sa silika gelom (50 g) koristeći heksan, a zatim metilen hlorid, kao eluent, dajući 6-(2'-heksildekanoiloksi)heksan-1-ol u vidu ulja (7.4 g) .
[0153] Prečišćeni proizvod (7.4 g) je rastvoren u metilen hloridu (50 mL) i tretiran sa piridinum hlorohromatom (5.2 g) tokom dva sata. Dietil etar (200 mL) je dodat i supernatant je filtriran kroz sloj silika gela. Rastvarač je uklonjen iz filtrata i dobijeno ulje je propušteno kroz kolonu sa silika gelom (50 g) koristeći gradijent etil acetat/heksan (0-5%). 6-(2'-heksildekanoiloksi)dodekanal (5.4 g) je dobijen u vidu ulja.
[0154] Rastvor proizvoda (4.9 g), sirćetne kiseline (0.33 g) i 2-N,N-dimetilaminoetilamina (0.40 g) u metilen hloridu (20 mL) je tretiran sa natrijum triacetoksiborohidridom (2.1 g) tokom dva sata. . Rastvor je ispran vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (50 g) korišćenjem gradijenta metanol/metilen hlorid (0-8%) da bi se dobio željeni proizvod (1,4 g) u vidu bezbojnog ulja.PRIMER 6 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 6
Jedinjenje 6 je pripremljeno prema postupku B na sledeći način:
[0155] Rastvor nonan-1,9-diola (12.6 g) u metilen hloridu (80 mL) je tretiran sa 2-heksildekanskom kiselinom (10.0 g), DCC (8.7 g) i DMAP (5.7 g). Rastvor je mešan dva sata. Reakciona smeša je filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren u zagrejanom heksanu (250 mL) i ostavljen da kristalizuje. Rastvor je filtriran i rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren u metilen hloridu i ispran sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Organska frakcija je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (75 g) koristeći 0-12% etil acetat/heksan kao eluent, dajući 9-(2'-heksildekanoiloksi)nonan-1-ol (9.5 g) u vidu ulja.
[0156] Proizvod je rastvoren u metilen hloridu (60 mL) i tretiran sa piridinum hlorohromatom (6.4 g) tokom dva sata. Dietil etar (200 mL) je dodat i supernatant je filtriran kroz sloj silika gela. Rastvarač je uklonjen iz filtrata i dobijeno ulje je propušteno kroz kolonu sa silika gelom (75 g) koristeći gradijent etil acetat/heksan (0-12%), dajući 9-(2'-etilheksanoiloksi)nonanal (6.1 g) u vidu ulja.
[0157] Rastvor sirovog proizvoda (6.1 g), sirćetne kiseline (0.34 g) i 2-N,N dimetilaminoetilamina (0.46 g) u metilen hloridu (20 mL) je tretiran sa natrijum triacetoksiborohidridom (2.9 g) tokom dva sata. . Rastvor je razblažen metilen hloridom, ispran vodenim rastvorom natrijum hidroksida, a zatim vodom. Organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (75 g) koristeći gradijent metanol/metilen hlorid (0-8%), a zatim drugu kolonu (20 g) koristeći gradijent metilen hlorid/sirćetna kiselina/metanol. Prečišćene frakcije su rastvorene u metilen hloridu, isprane razblaženim vodenim rastvorom natrijum hidroksida, osušene preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirane i rastvarač je uklonjen, da bi se dobio željeni proizvod (1,6 g) u vidu bezbojnog ulja.
PRIMER 7 (referenca)
SINTEZA JEDINJENJA 7
[0158] Jedinjenje 7 je pripremljeno od 3,5,5-trimetilheksil 10-bromodekanoata i N,N dimetiletan-1,2-diamina prema postupku A da bi se dobilo 144 mg blago žutog ulja, 0.21 mmol, 11%).<1>HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.09 (slično t, 6.6 Hz, 4H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 6H), 2.29 (slično t, 7.5 Hz, 4H), 2.25 (s, 6H), 1.67-1.57 (m, 8H), 1.52-1.39
(m, 6H), 1.36-1.21 (m, 24H), 0.95 (d, 6.6 Hz, 6H), 0.90 (s, 18H).
PRIMER 8 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 8
[0159] Jedinjenje 8 je pripremljeno postupkomA sa prinosom od 15%.<1>HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 5.11-5.04 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 6H), 2.27 (t-slično, 7.4 Hz, 4H), 2.25 (s, 6H), 1.66-1.40 (m, 16H), 1.34-1.23 (m, 24H), 0.91 (d, 6.5 Hz, 24H).
PRIMER 9 (referenca)
SINTEZA JEDINJENJA 9
Jedinjenje 9 je pripremljeno prema postupku B na sledeći način:
[0160] Rastvor nonan-1,9-diola (10.0 g) u metilen hloridu (100 mL) je tretiran sa citroneloil hloridom (10.1 g, pripremljen od citronelne kiseline i oksalil hlorida) i trietilaminom (10 mL) i mešan tri dana. Reakciona smeša je razblažena metilen hloridom i isprana razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Organska frakcija je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je stavljen u heksan, filtriran i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz seriju kolona sa silika gelom (60-70 g) koristeći heksan, a zatim metilen hlorid kao eluent, što je dalo 9-(citroneloiloksi)nonan-1-ol (7.6 g) u vidu ulja.
[0161]Proizvod je rastvoren u metilen hloridu (50 mL) i tretiran piridinum hlorohromatom (6.4 g) tokom 90 minuta. Dietil etar (200 mL) je dodat i supernatant je filtriran kroz sloj silika gela. Ostatak je rastvoren u heksanu i propušten kroz kolonu sa silika gelom (20 g) koristeći heksan kao eluent, što je dalo 9-(citroneloiloksi) nonanal (5 g) u vidu ulja.
[0162] Rastvor sirovog proizvoda (5 g), sirćetne kiseline (0.33 g) i 2-N,N dimetilaminoetilamina (0.48 g) u metilen hloridu (40 mL) je tretiran natrijum triacetoksiborohidridom (1.2 g) preko noći. Rastvor je razblažen metilen hloridom i ispran vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (50 g) koristeći gradijent 0-12% metanol/metilen hlorid, a zatim drugu kolonu sa silika gelom (20 g) koristeći isti gradijent, da bi se dobio željeni proizvod (0.6 g) u vidu bezbojnog ulja.
PRIMER 10 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 10
[0163] Jedinjenje 10 je pripremljeno prema postupku A kako bi dalo 147 mg bezbojnog ulja, 0.23 mmol, 17%.<1>HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 4.11 (t, 6.9 Hz, 4H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 6H), 2.29 (slično t, 7.5 Hz, 4H), 2.24 (s, 6H), 1.75-1.66 (m, 8H), 1.66-1.57 (m, 4H), 1.52 (q-like, 6.9 Hz, 4H), 1.46-1.38 (m, 4H), 1.38-1.13 (m, 30H), 0.98-0.87 (m, 4H).
PRIMER 11 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 11
[0164] Jedinjenje 10 je pripremljeno prema postupku A kako bi dalo 154 mg žućkastog ulja, 0.22 mmol, 14%).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.88 (kvintet, 6.2 Hz, 2H), 3.20-2.40 (m, 8H), 2.39 (s, 6H), 2.29 (t, 7.5 Hz, 4H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.56-1.48 (m, 8H), 1.38-1.21 (m, 44H), 0.92-0.86 (m, 12H).
PRIMER 12 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 12
[0165] Jedinjenje 12 je pripremljeno prema postupku A kako bi dalo 169 mg žućkastog ulja, 0.26 mmol, 17%).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.03-3.95 (ABX pattern, 4H), 2.54 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 6H), 2.30 (slično t, 7.5 Hz, 4H), 2.25 (s, 6H), 1.66-1.54 (m, 6H), 1.47-1.23 (m, 40H), 0.92-0.88 (m, 12H).
PRIMER 13 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 13
[0166] Jedinjenje 13 je pripremljeno prema postupku A kako bi dalo 152 mg bele paste, 0.23 mmol, 16%.<1>HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 4.03 (t, 6.7 Hz, 4H), 3.10-2.41 (vrlo široka, 8H), 2.34 (s, 6H), 2.30 (t, 7.5 Hz, 4H), 1.66-1.46 (m, 12H), 1.39-1.21 (m, 40H), 0.89 (slično t, 6.9 Hz, 6H).
PRIMER 14 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 14
[0167] Jedinjenje 14 je pripremljeno prema postupku A kako bi dalo 111 mg bezbojnog ulja, 0.16 mmol, 11%.<1>HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 5.09 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.10-2.40 (vrlo široka, 8H), 2.31 (s, 6H), 2.29 (t, 7.5 Hz, 4H), 2.06-1.89 (m, 4H), 1.69 (d, 0.8 Hz, 6H), 1.61 (s, 6H), 1.73-1.13 (m, 50H), 0.92 (d, 6.6 Hz, 6H).
PRIMER 15 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 15
[0168] Jedinjenje 15 je pripremljeno prema postupku A kako bi dalo 116 mg bele paste, 0.16 mmol, 10%.<1>HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 4.06 (t, 6.7 Hz, 4H), 2.62-2.51 (široka, 2H), 2.48 2.33 (šir., 6H), 2.29 (t, 7.5 Hz, 4H), 2.25 (s, 6H),1.69 (kvintet, 7.0 Hz, 8H), 1.48-1.38 (šir., 4H), 1.38-1.21 (m, 52H), 0.89 (slično t, 6.8 Hz, 6H).
PRIMER 16 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 16
[0169] Jedinjenje 16 je pripremljeno prema postupku A kako bi dalo 118 mg bezbojnog ulja, 0.17 mmol, 12%.<1>HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 4.06 (t, 6.8 Hz, 4H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 6H), 2.29 (t, 7.6 Hz, 4H), 2.25 (s, 6H), 1.62 (slično kvintetu, 7.0 Hz, 8H), 1.47-1.39 (m, 4H), 1.37-1.22 (m, 44H), 0.89 (slično t, 6.8 Hz, 6H).
PRIMER 17 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 17
[0170] Jedinjenje 17 je pripremljeno prema postupku A kako bi dalo 145 mg žućkastog ulja, 0.21 mmol, 13%.<1>HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.01 (m, 0.27H od cis-izomera), 4.63 (tt, 11.2 Hz, 4.5 Hz, 1.73H od trans-izomera), 2.61-2.24 (18H), 2.01 (m, 4H), 1.81 (m, 4H), 1.61 (slično kvintetu, 7.2 Hz, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.36-1.21 (24H), 1.11 (m, 4H), 1.01 (m, 2H), 0.87 (s, 2.7H od cis-izomera), 0.86 (s, 15.3H od trans-izomera).
PRIMER 18 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 18
[0171] Jedinjenje 18 je pripremljeno prema postupku A kako bi dalo 111 mg bezbojnog ulja, 0.17 mmol, 14%.<1>HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 4.88 (kvintet, 6.2 Hz, 2H), 2.61-2.51 (šir., 2H), 2.48 2.34 (br, 6H), 2.29 (t, 7.6 Hz, 4H), 2.25 (s, 6H), 1.62 (slično kvintetu, 7.3 Hz, 4H), 1.55-1.48 (m, 8H), 1.47-1.39 (m, 4H), 1.37-1.21 (m, 32H), 0.91-0.86 (m, 12H).
PRIMER 19 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 19
[0172] Jedinjenje 19 je pripremljeno prema postupku A kako bi dalo 76 mg bezbojnog ulja, 0.11 mmol, 6%.<1>HNMR(400 MHz, CDC13) δ: 5.77 (slično dt, 14.4 Hz, 6.6 Hz, 2H), 5.55 (slično dtt, 14.4 Hz, 6.5 Hz, 1.4 Hz, 2H), 4.51 (dd, 6.6 Hz, 0.6 Hz, 4H), 2.61-2.50 (šir., 2H), 2.50-2.34 (šir.
6H), 2.30 (t, 7.5 Hz, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.04 (q, 7.1 Hz, 4H), 1.62 (kvintet, 7.3 Hz, 4H), 1.48-1.21 (40H), 0.88 (slično t, 6.8 Hz, 6H).
PRIMER 20 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 20
[0173] Jedinjenje 20 je pripremljeno prema postupku A kako bi dalo 157 mg bezbojnog ulja, 0.22 mmol, 14%.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.97 (d, 5.8 Hz, 4H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 6H), 2.30 (t, 7.5 Hz, 4H), 2.24 (s, 6H), 1.63 (slično kvintetu, 7.3 Hz, 6H), 1.43 (slično kvintetu, 7.3 Hz, 4H), 1.36-1.21 (44H), 0.93-0.86 (m, 12H).
PRIMER 21 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 21
[0174] Jedinjenje 21 je pripremljeno prema opštoj proceduri A kako bi dalo 164 mg bezbojnog ulja, 0.21 mmol, 14%.<1>HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.97 (d, 5.8 Hz, 4H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 6H), 2.30 (t, 7.5 Hz, 4H), 2.24 (s, 6H), 1.62 (slično kvintetu, 7.3 Hz, 6H), 1.43 (slično kvintetu, 7.3 Hz, 4H), 1.36-1.21 (52H), 0.93-0.86 (m, 12H).
PRIMER 22 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 22
Jedinjenje 22 je pripremljeno prema postupku A na sledeći način:
Korak 1.
[0175] U rastvor 6-bromoheksanske kiseline (20 mmol, 3.901 g), 2-heksil-1-dekanola (1,8 eq, 36 mmol, 8.72 g) i 4-dimetilaminopiridina (DMAP 0.5 eq, 10 mmol, 1.22 g) u DCM (80 mL) je dodat DCC (1.1 eq, 22 mmol, 4.54 g). Dobijena smeša je mešana na ST tokom 16h. Precipitat je odbačen filtracijom. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu i eluiran gradijentom smeše etil acetata u heksanu (0 do 2%). Ovo je dalo željeni proizvod u vidu bezbojnog ulja (7.88 g, 18.8 mmol, 94%)
Korak 2.
[0176] Smeša bromida iz koraka 1 (1.34 eq, 7.88 g, 18.8 mmol), N,N diizopropiletilamina (1.96 ekviv., 27.48 mmol, 4.78 mL) i N,N-dimetiletilen. (1 ekviv., 14.02 mmol, 1,236 g, 1.531 mL) u acetonitrilu (70 mL) u boci od 250 mL opremljenoj kondenzatorom je zagrevana na 79 C (uljano kupatilo) tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je uzet u smešu etil acetata i heksana (1:9) i vode. Faze su razdvojene, isprane vodom (100 mL) i fiziološkim rastvorom. Osušene su preko natrijum sulfata i koncentrovane (8.7 g ulja). Sirovi proizvod (8.7 g ulja) je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (0 do 3% MeOH u hloroformu). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u 1 mL heksana i filtriran kroz sloj silika gela (3-4 mm, ispran sa 8 mL heksana). Filtrat je duvan da se osuši sa strujom Ar i dobro osušen u vakuumu preko noći (1.30 g, mmol, %, bezbojno ulje, željeni proizvod).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.96 (d, 5.8 Hz, 4H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 4H), 3.373.32 (m, 2H), 2.30 (t, 7.5 Hz, 4H), 2.23 (s, 6H), 1.63 (slično kvintetu, 7.6 Hz, 6H), 1.48-1.40 (m, 4H), 1.34-1.20 (52H), 0.88 (slično t, 6.8 Hz, 12H).
PRIMER 23 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 23
[0177] Jedinjenje 23 je pripremljeno prema opštoj proceduri A kako bi dalo 200 mg bezbojnog ulja, 0.24 mmol, 16%.<1>HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.97 (d, 5.8 Hz, 4H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 6H), 2.30 (t, 7.5 Hz, 4H), 2.24 (s, 6H), 1.67-1.58 (m, 6H), 1.43 (slično kvintetu, 7.3 Hz, 4H), 1.36-1.21 (60H), 0.89 (slično t, 6.8 Hz, 12H).
PRIMER 24 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 24
[0178] Jedinjenje 24 je pripremljeno prema opštoj proceduri A kako bi dalo 138 mg bezbojnog ulja, 0.18 mmol, 12%.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.90 (slično sekstetu, 6.3 Hz, 2H), 2.63-2.33 (šir.8H), 2.27 (t, 7.5 Hz, 4H), 2.26 (s, 6H), 1.66-1.57 (m, 4H), 1.51-1.39 (m, 6H), 1.351.21 (54H), 1.20 (d, 6.2 Hz, 6H), 0.89 (slično t, 6.8 Hz, 6H).
PRIMER 25 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 25
[0179] Jedinjenje 25 je pripremljeno prema opštoj proceduri A kako bi dalo 214 mg bezbojnog ulja, 0.24 mmol, 17%.<1>HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.97 (d, 5.8 Hz, 4H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 6H), 2.30 (t, 7.5 Hz, 4H), 2.25 (s, 6H), 1.62 (slično kvintetu, 7.0 Hz, 6H), 1.43 (slično kvintetu, 7.0 Hz, 4H), 1.36-1.21 (68H), 0.89 (slično t, 6.7 Hz, 12H).
PRIMER 26 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 26
[0180] Jedinjenje 26 je pripremljeno prema opštoj proceduri A kako bi dalo 170 mg bezbojnog ulja, 0.21 mmol, 13%.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.42-5.29 (m, 8H), 4.05 (t, 6.8 Hz, 4H), 2.77 (t, 6.5 Hz, 4H), 2.55-2.50 (m, 2H),2.43-2.39 (m, 4H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.29 (t, 7.6 Hz, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.05 (q, 6.8 Hz, 8H), 1.63 (slično kvintetu, 7.5 Hz, 8H), 1.48-1.40 (m, 4H), 1.39-1.23 (36H), 0.90 (slično t, 6.8 Hz, 6H).
PRIMER 27 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 27
[0181] Jedinjenje 27 je pripremljeno prema opštoj proceduri A kako bi dalo 255 mg bezbojnog ulja, 0.29 mmol, 18%.<1>HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.96 (d, 5.8 Hz, 4H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.30 (t, 7.5 Hz, 4H), 2.23 (s, 6H), 1.63 (slično kvintetu, 7.6 Hz, 6H), 1.48-1.40 (m, 4H), 1.34-1.20 (68H), 0.88 (slično t, 6.8 Hz, 12H).
PRIMER 28 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 28
[0182] Jedinjenje 28 je pripremljeno prema opštoj proceduri A kako bi dalo 248 mg bezbojnog ulja, 0.27 mmol, 19%.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.97 (d, 5.8 Hz, 4H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 6H), 2.30 (t, 7.5 Hz, 4H), 2.24 (s, 6H), 1.67-1.58 (m, 6H), 1.43 (slično kvintetu, 7.3 Hz, 4H), 1.36-1.21 (76H), 0.89 (slično t, 6.8 Hz, 12H).
PRIMER 29 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 29
[0183] Jedinjenje 29 je pripremljeno prema opštoj proceduri A kako bi dalo 181 mg bezbojnog ulja, 0.23 mmol, 17%.<1>HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.87 (kvintet, 6.3 Hz, 4H), 2.562.51 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 6H), 2.27 (t, 7.5 Hz, 4H), 2.24 (s, 6H), 1.61 (slično kvintetu, 7.3 Hz, 4H), 1.55-1.46 (m, 8H), 1.46-1.37 (m, 4H), 1.36-1.08 (52H), 0.88 (slično t, 6.8 Hz, 12H).
PRIMER 30 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 30
[0184] Jedinjenje 30 je pripremljeno prema opštoj proceduri A kako bi dalo 88 mg bezbojnog ulja, 0.11 mmol, 3%.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.97 (d, 5.5 Hz, 4H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H), 2.38-2.30 (m, 6H), 2.24 (s, 6H), 1.75 (slično kvintetu, 7.3 Hz, 4H), 1.661.54 (m, 2H), 1.35-1.06 (64H), 0.89 (slično t, 6.4 Hz, 12H).
PRIMER 31 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 31
[0185]Jedinjenje 31 je pripremljeno prema opštoj proceduri C kako bi dalo 275 mg žućkastog ulja, 0.30 mmol, ukupan prinos 35% u tri koraka.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.97 (d, 5.8 Hz, 4H), 2.63-2.47 (m, 8H), 2.45-2.41 (m, 4H), 2.31 (t, 7.5 Hz, 4H), 1.82-1.74 (m, 4H), 1.64 (slično kvintetu, 7.6 Hz, 6H), 1.46 (slično kvintetu, 7.6 Hz, 4H), 1.36-1.18 (68H), 0.89 (t like, 6.8 Hz, 12H).
PRIMER 32 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 32
Jedinjenje 32 je pripremljeno prema postupku C, kao što sledi:
Korak 1.
[0186] U rastvor 2-aminoetanola (116 mg, 1.9 mmol, 115 uL, MW 61.08, d 1.012) u 15 ml anhidrovanog THF, 2-heksildecil 6-bromoheksanoata (1.9 eq, 1.52 g, 3.62 mmol), dodati su kalijum karbonat (1.9 eq, 3.62 mmol, 500 mg), cezijum karbonat (0.3 eq, 0.57 mmol, 186 mg) i natrijum jodid (10 mg) i zagrevani do refluksa 6 dana pod Ar. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, a ostatak je stavljen u heksane i ispran vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen pod redukcijom kako bi se dobilo bezbojno ulje. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (230-400 pore silika gela, MeOH u hloroformu, 0 do 4%) kako bi se dobilo 936 mg bezbojnog ulja (1.27 mmol, 70%).
Korak 2.
[0187] U rastvor 936 mg (1.27 mmol) proizvoda iz koraka 1 u 2 mL CHC13, koji je mešan na magnetnoj mešalici i ohlađen na ledu, dodat je tionil hlorid (2.9 eq, 3.70 mmol, 440 mg, 270 uL,) u 15 mL hloroforma kap po kap u atmosferi Ar. Nakon završetka dodavanja SOCl2, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi u atmosferi Ar. Uklanjanje CHC13 i SOCl2 pod sniženim pritiskom dalo je gusto žuto ulje.
Korak 3.
[0188] Sirovi proizvod iz koraka 2 je rastvoren u THF (20 mL). U THF rastvor je dodat pirolidin (1.6 mL, 1.36 g, 19 mmol). Hermetički zatvorena smeša je zagrevana na 64°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana (tamno braon ulje). Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na suvoj koloni sa silika gelom (MeOH u hloroformu, 0 do 4%). Ovo je dalo željeni proizvod u vidu žućkastog ulja (419 mg, 0.53 mmol, 83%).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.97 (d, 5.8 Hz, 4H), 2.65-2.47 (m, 8H), 2.45-2.41 (m, 4H), 2.31 (t, 7.5 Hz, 4H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.64 (slično kvintetu, 7.6 Hz, 6H), 1.46 (slično kvintetu, 7.6 Hz, 4H), 1.36-1.21 (52H), 0.89 (slično t, 6.8 Hz, 12H).
PRIMER 33 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 33
[0189] Jedinjenje 33 je pripremljeno prema opštoj proceduri C kako bi dalo 419 mg žućkastog ulja, 0.54 mmol, ukupni prinos 60% u tri koraka.<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.97 (d, 5.8 Hz, 4H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 8H), 2.31 (t, 7.5 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.64 (slično kvintetu, 7.6 Hz, 6H), 1.46 (slično kvintetu, 7.6 Hz, 4H), 1.36-1.20 (52H), 1.06 (t, 7.2 Hz, 3H), 0.89 (slično t, 6.8 Hz, 12H).
PRIMER 34 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 34
Jedinjenje 34 je pripremljeno prema postupku B, kao što sledi:
[0190] Rastvor nonan-1,9-diola (10 g) u metilen hloridu (250 mL) je tretiran sa 2-etilheksanskom kiselinom (4.5 g), DCC (7.7 g) i DMAP (4.2 g). Rastvor je mešan tri dana. Reakciona smeša je filtrirana i u filtrat je dodat heksan (200 mL). Smeša je mešana i talog je ostavljen da se slegne. Supernatant je dekantovan i rastvarač je uklonjen. Ostatak je suspendovan u heksanu (70 mL) i ostavljen da se slegne. Supernatant je dekantovan i rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren u heksanu, ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi i zatim filtriran. Rastvarač je uklonjen i ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (50 g) koristeći gradijent 0-10% etil acetat/heksan, a zatim gradijent 0-8% metanol/metilen hlorid, što je dalo 5.6 g 9-(2'etilheksanoiloksi) nonan-1-ol u vidu bezbojnog ulja.
[0191] Proizvod je rastvoren u metilen hloridu (70 mL) i tretiran piridinijum hlorohromatom (5 g) tokom dva sata. Dodat je dietil etar (250 mL) i supernatant je filtriran kroz sloj silika gela. Rastvarač je uklonjen iz filtrata i dobijeno ulje je rastvoreno u heksanu. Suspenzija je filtrirana kroz čep od silika gela i rastvarač je uklonjen, dajući sirovi 9-(2'etilheksanoiloksi)nonanal (3.4 g) u vidu ulja.
[0192] Rastvor sirovog proizvoda (3.4 g), sirćetne kiseline (0.52 g) i 2-N,N dimetilaminoetilamina (0.33 g) u metilen hloridu (50 mL) tretiran je natrijum triacetoksiborohidridom (1.86 g) preko noći. Rastvor je ispran vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (50 g) koristeći gradijent sirćetne kiseline/metanol/metilen hlorid (2-0%/0-12%/98-88%). Prečišćene frakcije su isprane vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i rastvarač je uklonjen, što je dalo jedinjenje 34 u vidu ulja(0.86 g).
PRIMER 35 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 35
Jedinjenje 35 je pripremljeno prema postupku B, kao što sledi:
[0193] Rastvor dodekan-1,12-diola (18.1 g) u metilen hloridu (90 mL) tretiran je sa citronelnom kiselinom (7.5 g), DCC (10.0 g) i DMAP (9.5 g). Rastvor je mešan preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ispran razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Organska frakcija je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo 12.2 g sirovog 12-citroneloiloksidodekan-1-ola.
[0194] Sirovi proizvod je rastvoren u metilen hloridu (60 mL) i tretiran piridinum hlorohromatom (6.8 g) tokom tri sata. Dietil etar (200 mL) je dodat i supernatant je filtriran kroz sloj silika gela. Rastvarač je uklonjen iz filtrata i dobijeno ulje je propušteno kroz kolonu sa silika gelom (75 g) koristeći gradijent etil acetat/heksan (0-12%). Sirovi 12-citroneloiloksidodekanal (6.2 g) je izdvojen u vidu ulja.
[0195] Rastvor sirovog proizvoda (6.2 g), sirćetne kiseline (0.44 g) i 2-N,N dimetilaminoetilamina (0.50 g) u metilen hloridu (40 mL) je tretiran natrijum triacetoksiborohidridom (2.9 g) preko noći. Rastvor je ispran vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a zatim fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (75 g) koristeći gradijent sirćetne kiseline/metanol/metilen hlorid (2-0%/0-12%/98-88%). Prečišćene frakcije su isprane vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i rastvarač je uklonjen, dajući jedinjenje 35 (1.68 g) u vidu ulja.
PRIMER 36 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 36
[0196] Jedinjenje 36 je pripremljeno prema opštoj proceduri C, kako bi dalo 108 mg bezbojnog ulja (0.14 mmol).<1>HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.87 (kvintet, 6.3 Hz, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.29(t, 7.5 Hz, 4H), 2.24 (s, 6H), 1.64 (slično kvintetu, 7.7 Hz, 4H), 1.55-1.41 (m, 12H), 1.35-1.18 (m, 52H), 0.89 (slično t, 6.8 Hz, 12H).
PRIMER 37 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 37
[0197] Jedinjenje 37 je pripremljeno prema opštoj proceduri C, kako bi dalo 330 mg bezbojnog ulja (0.40 mmol, ukupan prinos 80% u tri koraka).<1>HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.87 (kvintet, 6.5 Hz, 2H), 2.64-2.47 (m, 8H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.29 (t, 7.5 Hz, 4H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.64 (slično kvintetu, 7.6 Hz, 4H), 1.55-1.41 (m, 12H), 1.35-1.18 (m, 50H), 0.89 (slično t, 6.8 Hz, 12H).
PRIMER 38 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 38
Jedinjenje 38 je pripremljeno prema postupku B na sledeći način:
[0198] Rastvor nonan-1,9-diola (16 g) u metilen hloridu (100 mL) je tretiran sa 2 butiloktanskom kiselinom (10 g), DCC (10.3 g) i DMAP (6.7 g). Rastvor je mešan tri dana. Reakciona smeša je filtrirana i u filtrat je dodat heksan (250 mL). Smeša je mešana i talog je ostavljen da se istaloži. Supernatant je dekantovan i rastvarač je uklonjen. Ostatak je suspendovan u heksanu i ostavljen da se slegne. Supernatant je dekantovan i rastvarač je uklonjen (ponovljeno dva puta). Ostatak je rastvoren u heksanu, ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi i zatim filtriran. Rastvarač je uklonjen i ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (18 g) korišćenjem metilen hlorida, dajući sirovi 9-(2' butiloktanoiloksi)nonan-1-ol (17.7 g) u vidu ulja.
[0199] Sirovi proizvod je rastvoren u metilen hloridu (250 mL) i tretiran piridinijum hlorohromatom (11.2 g) preko noći. Dodan je dietil etar (750 mL) i supernatant je filtriran kroz sloj silika gela. Rastvarač je uklonjen iz filtrata i dobijeno ulje rastvoreno u heksanu (150 mL). Suspenzija je filtrirana kroz čep od silika gela i rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je propušten kroz kolonu sa silika gelom (80 g) koristeći gradijent 0-6% etil acetat/heksan, dajući 9-(2'-butiloktanoiloksi)nonanal (5.3 g) u vidu ulja.
[0200] Rastvor proizvoda (5.3 g), sirćetne kiseline (0.37 g) i 2-N,N dimetilaminoetilamina (0.47 g) u metilen hloridu (50 mL) je tretiran natrijum triacetoksiborohidridom (3.35 g) preko noći. Rastvor je ispran vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (60 g) koristeći gradijent sirćetne kiseline/metanol/metilen hlorid (2-0%/0-12%/98-88%). Prečišćene frakcije su isprane vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i rastvarač je uklonjen, dajući jedinjenje 38 u vidu ulja (2.3 g).
PRIMER 39 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 39
Jedinjenje 39 je pripremljeno prema postupku B na sledeći način:
[0201] Rastvor heksan-1,6-diola (12 g) u metilen hloridu (250 mL) je tretiran 2 deciltetradekanskom kiselinom (17.5 g), DCC (11.3 g) i DMAP (6.8 g). Rastvor je mešan preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i u filtrat je dodat heksan. Smeša je mešana i talog je ostavljen da se istaloži. Supernatant je dekantovan i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (80 g) korišćenjem heksana, a zatim 01% metanola/metilen hlorida, dajući sirovi 6-(2'-deciltetradekanoiloksi)heksan-1-ol (5.8 g) u vidu ulja.
[0202] Sirovi proizvod je rastvoren u metilen hloridu (70 mL) i tretiran sa piridinijum hlorohromatom (2.9 g) tokom dva sata. Dodan je dietil etar (250 mL) i supernatant je filtriran kroz sloj silika gela. Rastvarač je uklonjen iz filtrata i dobijeno ulje rastvoreno u heksanu. Suspenzija je filtrirana kroz čep od silika gela i rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je propušten kroz kolonu sa silika gelom (10 g) koristeći gradijent 0-5% etil acetat/heksan, što je dalo 6-(2'-deciltetradekanoiloksi)heksanal (3.2 g) u vidu ulja.
[0203] Rastvor proizvoda (3.2 g), sirćetne kiseline (0.28 g) i 2-N,N dimetilaminoetilamina (0.15 g) u metilen hloridu (20 mL) je tretiran sa natrijum triacetoksiborohidridom (0.98 g) preko noći. Rastvor je ispran vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (50 g) koristeći gradijent sirćetne kiseline/metanol/metilen hlorid (2-0%/0-12%/98-88%). Prečišćene frakcije su isprane vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i rastvarač uklonjen, dajući jedinjenje 39 u obliku ulja. (1.2 g).
PRIMER 40 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 40
Jedinjenje 40 je pripremljeno prema postupku B na sledeći način:
[0204] Rastvor nonan-1,9-diola (10.1 g) u metilen hloridu (200 mL) je tretiran sa 2-oktildodekanskom kiselinom (10.0 g), DCC (8.3 g) i DMAP (5.0 g). Rastvor je mešan preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i u filtrat je dodat heksan (200 mL). Smeša je mešana i talog je ostavljen da se istaloži. Supernatant je dekantovan i rastvarač je uklonjen. Ovaj proces je ponovljen dva puta. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (75 g) korišćenjem heksana, a zatim 4-10% metanol/metilen hlorida, dajući sirovi 9 (2'-oktildodekanoiloksi) nonan-1-ol (~11 g) u vidu ulja.
[0205] Sirovi proizvod je rastvoren u metilen hloridu (70 mL) i tretiran sa piridinijum hlorohromatom (8 g) tokom dva sata. Dodan je dietil etar (400 mL) i supernatant je filtriran kroz sloj silika gela. Rastvarač je uklonjen iz filtrata i dobijeno ulje rastvoreno u heksanu. Suspenzija je filtrirana kroz čep od silika gela i rastvarač je uklonjen, dajući sirovi 9-(2'-oktildodekanoiloksi)nonanal (8.4 g) u vidu ulja.
[0206] Rastvor proizvoda (8.4 g), sirćetne kiseline (0.84 g) i 2-N,N dimetilaminoetilamina (0.55 g) u metilen hloridu (60 mL) je tretiran sa natrijum triacetoksiborohidridom (2.9 g) tokom dva sata. Rastvor je ispran vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (75 g) koristeći gradijent sirćetne kiseline/metanol/metilen hlorid (2-0%/0-12%/98-88%). Prečišćene frakcije su isprane vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i rastvarač je uklonjen, dajući jedinjenje 40 u obliku ulja (3.2 g).
PRIMER 41 (referentni)
SINTEZA JEDINJENJA 41
Jedinjenje 41 je pripremljeno prema postupku B na sledeći način:
[0207] Rastvor nonan-1,9-diola (9.6 g) u metilen hloridu (200 mL) je tretiran sa 2-deciltetradekanskom kiselinom (8.4 g), DCC (8.6 g) i DMAP (5.0 g). Rastvor je mešan preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i u filtrat je dodat heksan (200 mL). Smeša je mešana i talog je ostavljen da se istaloži. Supernatant je dekantovan i rastvarač je uklonjen. Ovaj proces je ponovljen dva puta. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (75 g) korišćenjem heksana, a zatim 4-10% metanola/metilen hlorida, dajući sirovi 9 deciltetradekanoiloksi) nonan-1-ol (6.4 g) u vidu ulja.
[0208] Sirovi proizvod je rastvoren u metilen hloridu (50 mL) i tretiran sa piridinijum hlorohromatom (5.7 g) tokom dva sata. Dodan je dietil etar (200 mL) i supernatant je filtriran kroz sloj silika gela. Rastvarač je uklonjen iz filtrata i dobijeno ulje rastvoreno u heksanu. Suspenzija je filtrirana kroz čep od silika gela i rastvarač je uklonjen, dajući sirovi 9-(2'-deciltetradekanoiloksi)nonanal (5 g) u vidu ulja.
[0209] Rastvor proizvoda (5 g), sirćetne kiseline (0.45 g) i 2-N,N-dimetilaminoetilamina (0.32 g) u metilen hloridu (20 mL) je tretiran sa natrijum triacetoksiborohidridom (1,6 g) tokom dva sata. Rastvor je ispran vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (50 g) koristeći gradijent sirćetne kiseline/metanol/metilen hlorid (2-0%/0-12%/98-88%). Prečišćene frakcije su isprane vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i rastvarač je uklonjen, dajući jedinjenje 41 u vidu ulja (2.2 g).
PRIMER 42
SINTEZA PEG LIPIDA
[0210]
[0211] Pegilovani lipid 42-6 ("PEG-DMA") je pripremljen prema prethodnoj reakcionoj šemi, pri čemu n aproksimira centar opsega ponavljajućih jedinica etilen oksida u pegilovanom lipidu.
Sinteza 42-1 i 42-2
[0212] U rastvor miristinske kiseline (6 g, 26 mmol) u toluenu (50 mL) dodat je oksalil hlorid (39 mmol, 1.5 eq 5 g) na ST. Nakon što je dobijena smeša zagrevana na 70 °C tokom 2 h, smeša je koncentrovana. Ostatak je stavljen u toluen i ponovo koncentrovan. Preostalo ulje je dodato špricem u koncentrovani rastvor amonijaka (20 mL) na 10 °C. Reakciona smeša je filtrirana i isprana vodom. Bela čvrsta supstanca je osušena in vacuo. Željeni proizvod je dobijen u vidu bele čvrste supstance (3.47 g, 15 mmol, 58.7%).
Sinteza 42-3
[0213] U suspenziju 20-2 (3.47 g, 15 mmol) u THF (70 mL) dodat je u porcijama litijum aluminijum hidrid (1.14 g, 30 mmol) na sobnoj temperaturi tokom perioda od 30 minuta. Zatim je smeša lagano zagrevana do refluksa (uljno kupatilo na 65 °C) preko noći. Smeša je ohlađena na 5°C i dodat je natrijum sulfat 9 hidrat. Smeša je mešana 2 h, filtrirana kroz sloj celita, isprana sa 15% MeOH u DCM (200 mL). Filtrat i ispiranja su kombinovani i koncentrovani. Preostala čvrsta supstanca je osušena in vacuo. Željeni proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca (2.86 13.4 mmol, 89.5%).
Sinteza 42-4
[0214] U rastvor miristinske kiseline (3.86 g, 16.9 mmol) u benzenu (40 mL) i DMF (1 kap) dodat je oksalil hlorid (25.35 mmol, 1,5 eq 3.22 g) na ST. Smeša je mešana na ST tokom 1.5 h. Zagrevano na 60 °C 30 min. Smeša je koncentrovana. Ostatak je stavljen u toluen i ponovo koncentrovan. Preostalo ulje (svetlo žuto) je uzeto u 20 mL benzena i dodato putem šprica u rastvor 20-3 (2.86 13.4 mmol) i trietilamina (3.53 mL, 1.5 eq) u benzenu (40 mL) na 10 °C. Posle dodavanja, dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom i pH je podešen na 6-7 sa 20% H2SO4. Smeša je filtrirana i isprana vodom. Dobija se bleda čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz metanola. Ovo je dalo željeni proizvod kao sivo-belu čvrstu supstancu (5.65 g, 13 mmol, 100%).
Sinteza 42-5
[0215] U suspenziju 20-4 (5.65 g, 13 mmol) u THF (60 mL) je u porcijama dodat litijum aluminijum hidrid (0.99 g, 26 mmol) na sobnoj temperaturi tokom perioda od 30 minuta. Zatim je smeša lagano zagrevana do refluksa preko noći. Smeša je ohlađena na 0°C i natrijum sulfat 9 hidrat. Smeša je mešana 2 h, zatim filtrirana kroz jastučić od celita i silika gela i prvo isprana etrom. Filtrat se zamutio i formirale su se padavine. Filtracija je dala belu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je rekristalizovana iz MeOH i bezbojne kristalne čvrste supstance (2.43 g).
[0216] Jastučić od celita i silika gela je zatim ispran sa 5% MeOH u DCM (400 mL), a zatim sa 10% MeOH u DCM sa 1% trietilamina (300 mL). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane. Dobijena je bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rekristalizovana iz MeOH i bezbojne kristalne čvrste supstance (0.79 g). Gornje dve čvrste supstance (2.43 g i 0.79 g) su kombinovane i osušene u vakuumu (3.20 g, 60%). 1HNMR (CDCl3 na 7.27 ppm) d: 2,58 (t-slično, 7.2 Hz, 4H), 1,52-1,44 (m, 4H), 1.33-1.24 (m, 44H), 0.89 (t-slično, 6.6 Hz) , 2.1-1.3 (veoma široko, 1H).
Sinteza 42-6
[0217] U rastvor 20-5 (7 mmol, 2.87 g) i trietilamina (30 mmol, 4.18 mL) u DCM (100 mL) dodat je rastvor mPEG-NHS (iz NOF, 5,0 mmol, 9.97 g, PEG MV približno 2000, n = oko 45) u DCM (120 mL). Posle 24 h reakcioni rastvor je ispran vodom (300 mL). Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa DCM (100 mL k 2). DCM ekstrakti su kombinovani, isprani fiziološkim rastvorom (100 mL). Organska faza je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, delimično koncentrovana. Koncentrovani rastvor (ca 300 mL) je hlađen na oko -15 C. Filtracijom se dobija bela čvrsta supstanca (1.030 g, neizreagovani početni amin). Filtraciji je dodat Et3N (1,6 mmol, 0.222 mL, 4 eq) i anhidrid sirćetne kiseline (1,6 mmol, 164 mg). Smeša je mešana na ST tokom 3 h i zatim koncentrovana do čvrste supstance. Preostala čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni na silika gelu (0-8% metanola u DCM). Ovo je dalo željeni proizvod u vidu bele čvrste supstance (9.211 g).<1>HNMR (CDCl3 at 7.27 ppm) δ: 4.19 (s, 2H), 3.83-3.45 (m, 180-200H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (slično t, 7.6 Hz, 2H, CH2N), 3.18 (slično t, 7.8 Hz, 2H, CH2N), 1.89 (s, 6.6 H, voda), 1.58-1.48 (m, 4H), 1.36-1.21 (m, 48-50H), 0.88 (slično t, 6.6 Hz, 6H).
PRIMER 43
SINTEZA PEG LIPIDA
[0218]
[0219] Suspenzija palmitinske kiseline (10 g) u benzenu (50 mL) je tretirana sa oksalil hloridom (5 mL) tokom tri sata. Rastvarač je uklonjen, a ostatak rastvoren u dihlorometanu (40 mL). Rastvor je dodaje se polako u koncentrovani amonijak (100 mL) uz mešanje. Dobijena suspenzija je filtrirana i isprana vodom. Precipitat je suspendovan u metanolu, zagrejan na 50°C da se rastvori čvrsta supstanca i zatim ohlađen na sobnu temperaturu. Rekristalizovani sirovi proizvod je filtriran i osušen, dajući heksadekanoilamid kao belu čvrstu supstancu (8.7 g).
[0220] Sirovi proizvod je suspendovan u THF (50 mL) i tretiran sa litijum aluminijum hidridom (1.1 g, dodaje se polako). Reakciona smeša je mešana jedan sat. Višak metanola je dodat polako, a zatim voda (2 mL). Dodat je dihlorometan (200 mL) i smeša je filtrirana. Rastvarač je uklonjen iz filtrata, dajući sirovi heksadecilamin (7 g)
[0221] Rastvor heksadecijanoil hlorida (10.5 g) pripremljen kao gore, u dihlormetanu (40 mL) je dodaje se polako u rastvor sirovog heksdecilamina u dihlormetanu (40 mL) uz mešanje. Dodat je trietilamin (15 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je filtriran i sakupljeni talog (N-(heksadekanoil) heksadecilamid, približno 10.7 g) osušen pod vakuumom.
[0222] Sirovi proizvod je suspendovan u THF (60 mL) i tretiran sa litijum aluminijum hidridom (1.1 g, dodaje se polako). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Višak metanola se polako dodaje, a zatim voda (3 mL). Dodat je dihlorometan (250 mL) i rastvor je filtriran. Rastvarač je uklonjen, dajući sirovi diheksadecilamin (7.6 g) u vidu belog praha.
[0223] Rastvor diheksadecilamina (3 g) i monometoksi-PEG-2000-acetoil N-hidroksisukcinimid estra (10 g) u dihlorometanu (60 mL) je tretiran sa trietilaminom (3 mL) i mešan preko noći. Dodat je anhidrid sirćetne kiseline (1 mL) i rastvor je mešan 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana fiziološkim rastvorom. Organska frakcija je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (75 g) koristeći gradijent 0-8% metanol/dihlorometan da bi se dobilo 43-1 u vidu belog praha (5.2 g).
PRIMER 44
SINTEZA PEG LIPIDA
[0224]
[0225] Suspenzija stearinske kiseline (6.5 g) u benzenu (20 mL) je tretirana oksalil hloridom (7 mL) tokom tri dana. Rastvarač je uklonjen, a ostatak rastvoren u benzenu (40 mL). Polako je dodat koncentrovani amonijak (50 mL) uz mešanje. Dobijena suspenzija je filtrirana i isprana vodom. Precipitat je suspendovan u metanolu i filtriran. Sakupljeni talog je ispran metanolom i osušen, dajući oktadekanoilamid u vidu belog praha (6.5 g).
[0226] Sirovi proizvod je suspendovan u THF (80 mL) i tretiran litijum aluminijum hidridom (1.6 g, dodaje se polako) u višku. Reakciona smeša je mešana jedan sat. Metanol u višku se polako dodaje, a zatim koncentrovana hlorovodonična kiselina dok se talog ne rastvori. Reakciona smeša je razblažena vodom i ostavljena da rekristališe. Rastvor je filtriran i sakupljeni talog je osušen, dajući sirovi oktadecilamin (5.9 g)
[0227] Rastvor oktadecijanoil hlorida (8 g) pripremljen kao što je gore navedeno, u dihlorometanu (40 mL), tretiran je sirovim oktadecilaminom uz mešanje. Dodati su trietilamin (15 mL) i heksan (100 mL) i rastvor je mešan na 45°C tokom jednog sata. Rastvor je ohlađen, filtriran i sakupljeni talog je ispran metanolom. Precipitat je rekristalizovan iz dihlorometana, dajući N-(oktadekanoil)oktadecilamid (6.8 g) u vidu belog praha.
[0228] Proizvod je suspendovan u THF (150 mL) i tretiran litijum aluminijum hidridom (1,5 g, dodaje se polako). Reakciona smeša je refluksovana preko noći. Višak metanola se polako dodaje, a zatim koncentrovana hlorovodonična kiselina dok se talog ne rastvori. Rastvor je razblažen vodom i ostavljen da kristališe. Rastvor je filtriran i sakupljeni talog je ispran vodom (4x). Talog je osušen pod vakuumom, pri čemu je dao dioktadecilamin (6.2 g) u vidu belog praha.
[0229] Rastvor dioktadecilamina (4.5 g) i monometoksi-PEG-2000-acetoil N hidroksisukcinimid estra (9 g) u hloroformu (90 mL) je tretiran trietilaminom (40 mL) i mešan na 50°C 30 minuta. Rastvor je filtriran. U filtrat je dodat anhidrid sirćetne kiseline (1 mL) i rastvor je mešan 15 minuta. Dodat je amonijak (150 mL), a zatim fiziološki rastvor (150 mL). Reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom i organska faza je isprana razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Organska frakcija je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je propušten kroz kolone sa silika gelom (75 g) koristeći gradijent 0-8% metanol/dihlorometan, kako bi se dobilo 44-1 u vidu belog praha (7.4 g).
PRIMER 45
SINTEZA PEG LIPIDA
[0230]
[0231] Suspenzija laurinske kiseline (10 g) u benzenu (20 mL) je tretirana oksalil hloridom (10 mL) jedan sat. Rastvarač je uklonjen, a ostatak rastvoren u dihlorometanu (50 mL). Rastvor je dodaje se polako u koncentrovani amonijak (150 mL) uz mešanje. Reakciona smeša je isprana dihlorometanom. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i rastvarač je uklonjen, dajući sirovi dodekanoilamid u vidu belog praha (10 g).
[0232] Proizvod je suspendovan u THF (150 mL) i tretiran litijum aluminijum hidridom (3 g, dodaje se polako). Reakciona smeša je mešana jedan sat. Višak metanola se polako dodaje, a zatim vodeni rastvor natrijum hidroksida (5 mL). Dodat je dihlorometan (100 mL) i dobijena suspenzija je filtrirana. Rastvarač je uklonjen iz filtrata, a ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (80 g) koristeći gradijent metanol/dihlorometan, dajući dodekanilamin (4.5 g).
[0233] Rastvor laurinske kiseline (7.3 g), sirovog tetradecilamina (4.5 g) i N-hidroksisukcinimida (4.2 g) u dihlorometanu (200 mL) tretiran je sa EDC (7.0 g), a zatim trietilaminom (15 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je filtriran dajući sirovi N-dodekanoildodekanilamid (1 g) u vidu praha. Rastvarač je uklonjen iz filtrata, ostatak suspendovan u metanolu i filtriran, dajući još 2 g sirovog N dodekanoildodekanilamida.
[0234] Sirovi proizvod (3 g) je suspendovan u THF (60 mL) i tretiran litijum aluminijum hidridom (višak, dodaje se polako) tokom dva sata. Višak metanola se polako dodaje, a zatim voda (1 mL). Dodat je dihlorometan (100 mL) i suspenzija je filtrirana. Rastvarač je uklonjen iz filtrata i ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (20 g) koristeći gradijent 0-12% metanol/dihlorometan dajući N-dodekanoildodekanilamin (1.4 g) u vidu voskaste čvrste supstance.
[0235] Rastvor N-dodekanildodekanilamina (0.52 g) i monometoksi-PEG-2000 acetoil N-hidroksisukcinimid estra (1.5 g) u dihlorometanu (10 mL) je tretiran trietilaminom (0.2 mL) i mešan preko noći. Rastvarač je uklonjen i proizvod je propušten kroz kolonu sa silika gelom (20 g) koristeći gradijent 0-6% metanol/dihlorometan. Anhidrid sirćetne kiseline (5 kapi) i trimetilamin (10 kapi) su dodati u rastvor izdvojenog proizvoda u dihlorometanu i ostavljeni da se mešaju jedan sat. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je propušten kroz kolonu sa silika gelom (20 g) koristeći gradijent 0-4% metanol/dihlorometan kako bi se dobio MePEGA-2000-DLA u vidu belog praha (0.44 g).
PRIMER 46
SINTEZA PEG LIPIDA
[0236]
[0237] Suspenzija miristinske kiseline (30 g) u benzenu (100 mL) je tretirana oksalil hloridom (15 mL) preko noći. Rastvarač je uklonjen, a ostatak rastvoren u dihlorometanu (100 mL). Rastvor je dodaje se polako u koncentrovani amonijak (70 mL) uz mešanje. Dobijena suspenzija je filtrirana i isprana vodom. Precipitat je osušen, dajući sirovi tetradekanoilamid u vidu bele čvrste supstance (27 g).
[0238] Proizvod je suspendovan u THF (200 mL) i tretiran litijum aluminijum hidridom (4.5 g, dodaje se polako). Reakciona smeša je mešana jedan sat. Metanol u višku je dodaje se polako, a zatim voda (10 mL). Dodat je dihlorometan (250 mL) i dobijena suspenzija je filtrirana. Rastvarač je uklonjen iz filtrata, dajući sirovi tetradecilamin (17.6 g).
[0239] Rastvor laurinske kiseline (3.5 g), sirovog tetradecilamina (3 g) i N-hidroksisukcinimida (1.9 g) u dihlorometanu (40 mL) je tretiran sa EDC (3.3 g), a zatim trietilaminom (4 mL), i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tri dana. Rastvor je filtriran i sakupljeni talog je osušen, dajući sirovi N-lauroiltetradekanilamin (2.6 g) u vidu praha.
[0240] Sirovi proizvod je suspendovan u THF (60 mL) i tretiran litijum aluminijum hidridom (0.8 g, dodaje se polako) tokom jednog sata. Metanol u višku je dodaje se polako, a zatim voda (2 mL). Dodat je dihlorometan i suspenzija je filtrirana. Rastvarač je uklonjen, a ostatak rastvoren u vrelom metanolu (100 mL). Rastvor je ohlađen i filtriran kako bi se dobilo 0.5 g N-dodekaniltetradekanilamina. Rastvarač je uklonjen iz filtrata i proces je ponovljen sa 20 mL metanola da bi se dobio drugi prinosN dodekaniltetradekanilamina (0.9 g).
[0241] Rastvor N-dodekaniltetradekanilamina (0.5 g) i monometoksi-PEG-2000 acetoil N-hidroksisukcinimid estra (1.5 g) u dihlorometanu (10 mL) je tretiran trietilaminom (0.2 mL) i mešan preko noći. Rastvarač je uklonjen i proizvod je propušten kroz kolonu sa silika gelom (20 g) koristeći gradijent 0-6% metanol/dihlorometan. Anhidrid sirćetne kiseline (5 kapi) i trimetilamin (10 kapi) su dodati u rastvor dobijenog proizvoda u dihlorometanu i ostavljeni da se mešaju jedan sat. Rastvarač je uklonjen i ostatak je pušten propušten kroz kolonu sa silika gelom (20 g) koristeći gradijent 0-4% metanol/dihlorometan kako bi se dobio MePEGA-2000-LMA u vidu belog praha (0.76 g).
PRIMER 47
IN VIVO EVALUACIJA LUCIFERAZNE iRNK POMOĆU KOMPOZICIJA LIPIDNIH NANOČESTICA
[0242] Katjonski lipid (MC3), DSPC, holesterol i PEG-lipid su rastvoreni u etanolu u molarnom odnosu od 50:10:38.5:1.5. Lipidne nanočestice (LNP) su pripremljene u odnosu ukupne težine lipida prema iRNK od približno 10:1 do 30:1. Ukratko, iRNK je razblažena do 0.2 mg/mL u 10 do 50 mM citratnog pufera, pH 4. Špric pumpe su korišćene za mešanje rastvora lipida u etanolu sa vodenim rastvorom iRNK u odnosu od oko 1:5 do 1:3 (zap./zap.) sa ukupnim brzinama protoka većim od 15 ml/min. Etanol je zatim uklonjen i eksterni pufer dijalizom zamenjen sa PBS piferom. Na kraju, lipidne nanočestice su filtrirane kroz sterilni filter sa porama od 0.2 µm. Lipidne nanočestice su bile prečnika veličine 70-90 nm, što je određeno kvazielastičnim rasipanjem svetlosti korišćenjem uređaja Nicomp 370 za određivanje veličine submikronskih čestica (Santa Barbara, Kalifornija).
[0243] Studije su sprovedene na ženkama C57BL/6 miševa starih 6-8 nedelja (Charles River) u skladu sa smernicama koje su uspostavili institucionalni komitet za negu životinja (ACC) i Kanadski savet za negu životinja (CCAC). Različite doze iRNK-lipidnih nanočestica su sistemski primenjivane injekcijom u repnu venu i životinje su eutanazirane u određenim vremenskim tačkama (1, 2, 4, 8 i 24 sata) nakon primene. Jetra i slezina su sakupljene u prethodno izmerene epruvete, određena im je težina, i odmah su zamrznute u tečnom azotu i čuvane na -80°C do obrade u cilju analiziranja.
[0244] Za jetru je disekovano približno 50 mg za analize u epruvetama FastPrep od 2 mL (MP Biomedicals, Solon OH). 1⁄4" keramička sfera (MP Biomedicals) je dodata u svaku epruvetu i 500 µL pufera Glo Lysis Buffer - GLB (Promega, Madison VI) uravnoteženog na sobnoj temperaturi je dodato u tkivo jetre. Tkiva jetre su homogenizovana pomoću instrumenta FastPrep24 (MP Biomedicals) pri 2 x 6.0 m/s tokom 15 sekundi. Homogenat je inkubiran na sobnoj temperaturi 5 minuta pre 1:4 razblaženja u GLB i procenjen korišćenjem SteadiGlo Luciferase sistema (Promega). Konkretno, reagovalo je 50 µL razblaženog homogenata tkiva sa 50 µL SteadiGlo supstrata, mućkano je 10 sekundi, nakon čega je inkubirano 5 minuta, a zatim kvantifikovano pomoću luminometra CentroXS<3>LB 960 (Berthold Technologies, Nemačka). Količina ispitivanog proteina je određena korišćenjem kompleta za analizu proteina BCA, (Pierce, Rockford IL). Relativne luminescentne jedinice (RLU) su zatim normalizovane pomoću ukupnih ug analiziranog proteina. Da bi se RLU pretvorio u ng luciferaze, generisana je standardna kriva pomoću QuantiLum Recombinant Luciferase (Promega). Na osnovu podataka prikazanih na slici 1, vremenska tačka od četiri sata je izabrana za procenu efikasnosti formulacija lipida (videti PRIMER 48).
[0245] FLuc iRNK (L-6107) iz Trilink Biotechnologies će eksprimirati protein luciferazu, prvobitno izolovan iz svica, Photinus pyralis. FLuc se obično koristi u kulturi sisarskih ćelija za merenje kako ekspresije gena, tako i vijabilnosti ćelija. Emituje bioluminiscenciju u prisustvu supstrata, luciferina. Ova poliadenilovana iRNK sa kapom je potpuno supstituisana sa 5-metilcitidinom i pseudouridinom.
PRIMER 48
ODREĐIVANJE EFIKASNOSTI FORMULACIJALIPIDNIHNANOČESTICA KOJE SADRŽE RAZLIČITE KATJONSKELIPIDE, UPOTREBOMIN VIVO GLODARSKOG MODELA EKSPRESIJE LUCIFERAZNE iRNK
[0246] Katjonski lipidi prikazani u tabeli 2 su prethodno testirani sa nukleinskim kiselinama. U cilju upoređivanja, ovi lipidi su takođe korišćeni za formulisanje lipidnih nanočestica koje sadrže FLuc iRNK (L-6107) korišćenjem metode mešanja u liniji, kao što je opisano u PRIMERU 47 i u PCT/US10/22614 Lipidne nanočestice su formulisane korišćenjem sledećeg molskog odnosa: 50% katjonski lipid/ 10% distearoilfosfatidilholin (DSPC) /38.5% holesterol/ 1.5% PEG lipid ("PEGDMG", tj., (1-(monometoksi-polietilenglikol)-2,3-dimiristoilglicerola sa PEG prosečne težine 2000). Relativna aktivnost je određena merenjem ekspresije luciferaze u jetri 4 sata nakon primene injekcijom u repnu venu kao što je opisano u PRIMERU 47. Aktivnost je poređena pri dozi od 0.3 i 1.0 mg iRNK/kg i izražena kao ng luciferaze/g jetre mereno 4 sata nakon primene, kao što je opisano u PRIMERU 47.
(nastavak)
[0247] Lipidi prikazani u Tabeli 3 su formulisani korišćenjem sledećeg molskog odnosa: 50% katjonski lipid/10% distearoilfosfatidilholin (DSPC) / 38.5% holesterol/1.5% PEG lipid ("PEG-DMA" jedinjenje 42-6). Relativna aktivnost je određena merenjem ekspresije luciferaze u jetri 4 sata nakon primene injekcijom u repnu venu kao što je opisano u PRIMERU 47. Aktivnost je poređena pri dozi od 0.3 i 1.0 mg iRNK/kg i izražena kao ng luciferaze/g jetre izmereno 4 sata nakon primene, kao što je opisano u PRIMERU 47.
PRIMER 49
ODREĐIVANJE PKAFORMULISANIH LIPIDA
[0248] Kao što je opisano na drugom mestu, pKa formulisanih katjonskih lipida je u korelaciji sa efikasnošću LNP čestica za isporučivanje nukleinskih kiselina (videti Jayaraman et al, Angewandte Chemie, International Edition (2012), 51(34), 8529-8533; Semple et al, Nature Biotechnology 28, 172-176 (2010)). Poželjni opseg pKa je ~5 do ~7. PKasvakog katjonskog lipida je određen u lipidnim nanočesticama korišćenjem testa zasnovanog na fluorescenciji 2-(ptoluidino)-6-naftalen sulfonske kiseline (TNS). Lipidne nanočestice koje se sastoje od katjonskog lipida/DSPC/holesterola/PEG-lipida (50/10/38.5/1.5 mol%) u PBS u koncentraciji od 0.4 mM ukupnog lipida pripremaju se korišćenjem ilinijskog procesa kao što je opisano u PRIMERU 47. TNS je pripremljena kao stok rastvor od 100 µM u destilovanoj vodi. Vezikule su razblažene do 24 µM lipida u 2 mL puferovanih rastvora koji sadrže, 10 mM HEPES, 10 mM MES, 10 mM amonijum acetat, 130 mM NaCl, pri čemu se pH kretao od 2.5 do 11. Alikvot rastvora TNS je dodat kako bi dao finalnu koncentraciju od 1 µM i nakon mešanja vorteksom intenzitet fluorescencije je meren na sobnoj temperaturi u luminescencentnom spektrofotometru SLM Aminco Series 2 korišćenjem talasnih dužina ekscitacije i emisije od 321 nm i 445 nm. Na podatke o fluorescenciji je primenjena sigmoidna analiza najboljeg uklapanja, a pKaje merena kao pH koji je doveo do polovine maksimalnog intenziteta fluorescencije (videti sliku 2).
PRIMER 50
KOMPARATIVNA AKTIVNOST AMINO LIPIDA I EFEKAT STRUKTURE UGLJOVODONIČNOG LANCA
[0249] Katjonski lipidi prikazani u Tabeli 5 su formulisani korišćenjem sledećeg molskog odnosa: 50% katjonski lipid/10% distearoilfosfatidilholin (DSPC) / 38.5% holesterol/1.5% PEG lipid (42-6). Relativna aktivnost je određena merenjem ekspresije luciferaze u jetri 4 sata nakon primene injekcijom u repnu venu kao što je opisano u PRIMERU 48. Aktivnost je poređena pri dozi od 0.1, 0.3 i 1.0 mg iRNK/kg i izražena kao ng luciferaze/g jetre mereno 4 sata nakon primene, kao što je opisano u PRIMERU 48. Podaci su ucrtani na slici 3 (od vrha do dna: dijamant = jedinjenje 6; kvadrat = jedinjenje 5; trougao = MC3; i krug = jedinjenje A). Jedinjenja A, 5 i 6 imaju istu glavnu grupu, ali različite strukture ugljovodoničnih lanaca.
PRIMER 51
KOMPARATIVNA AKTIVNOST KATJONSKIH LIPIDA I EFEKAT DUŽINE LANCA GLAVNE GRUPE
[0250] Katjonski lipidi prikazani u Tabeli 6 su formulisani korišćenjem sledećeg molarnog odnosa: 50% katjonski lipid/10% distearoilfosfatidilholin (DSPC) / 38.5% holesterol/1.5% PEG lipid (42-6). Relativna aktivnost je određena merenjem ekspresije luciferaze u jetri 4 sata nakon primene injekcijom u repnu venu kao što je opisano u PRIMERU 48. Aktivnost je poređena pri dozama od 0.1, 0.3 i 1.0 mg iRNK/kg i izražena kao ng luciferaze/g jetre mereno 4 sata nakon primene, kao što je opisano u PRIMERU 48. Jedinjenja A, B i C imaju istu strukturu ugljovodoničnog lanca, ali različitu dužinu lanca glavne grupe. Jedinjenje 6 ima istu poželjnu glavnu grupu kao i jedinjenje A i pokazuje neočekivanu prednost kombinacije glavne grupe i strukture ugljovodoničnog lanca.
PRIMER 52
KOMPARATIVNA AKTIVNOST PEG-DMG I PEG-DMA LIPIDA
[0251] Uporedna aktivnost PEG-DMG i PEG-DMA lipida je prikazana na slici 4. LNP čestice su formulisane koristeći sledeći molarni odnos: 50% MC3 lipida/10% distearoilfosfatidilholina (DSPC)/38.5% holesterola/1.5% PEG lipida (PEG-DMG ili PEG DMA). Relativna aktivnost je određena merenjem ekspresije luciferaze u jetri 4 sata nakon primene injekcijom u repnu venu, kao što je opisano u PRIMERU 48. Aktivnost je poređena pri dozama od 0.1, 0.3 i 1.0 mg iRNK/kg i izražena kao ng luciferaze/g jetre, mereno 4 sata nakon primene, kao što je opisano u PRIMERU 48.
[0252] Podaci su predstavljeni u formi grafikona sa stubićima, na slici 4.
PRIMER 53
LNP AKTIVNOST UPOTREBOM iRNK CRVENOG FLUORESCENTNOG PROTEINA OZNAČENOG KAO CHERRY RED (CR)
[0253] LNP čestice u kojima se koristi jedinjenje 6 formulisane su kao što je opisano u PRIMERU 47 sa iRNK koja kodira crveni fluorescentni protein označen kao cherry red (CR, npr. TriLink Biotechnologies proizvod L-6113 ). In vivo studije su sprovedene kao što je opisano u PRIMERU 47, a preseci tkiva jetre se obrađuju i posmatraju konfokalnom fluorescentnom mikroskopijom 4, 6 i 24 sata nakon primene. Nivoi ekspresije su dostigli najvišu vrednost posle oko 6 sati i održavali se najmanje 24 sata. Posmatrani preseci tkiva pokazuju homogenu ekspresiju u celoj jetri.
PRIMER 54
LNP ISPORUČIVANJE iRNK HUMANOG FIX U HEPATOCITE IN VIVO REZULTIRA TERAPEUTSKIM NIVOIMA HFIX PROTEINA U PLAZMI MIŠA
[0254] LNP čestice sa katjonskim lipidima koji su prikazani u Tabeli 7 formulisane su sa iRNA koja kodira humani FIX (npr. TriLink Biotechnologies proizvod L-6110) koristeći sledeći molarni odnos lipida: 50% lipida/10% distearoilfosfatidilholina (DSPC)/38.5 holesterola/1.5% PEG lipida, kao što je opisano u PRIMERU 47. Proteini plazme se analiziraju ELISA testom pomoću komercijalno dostupnog kompleta (npr. Abcam ab108831) prema uputstvima dobavljača. Izmereni nivoi ekspresije hFIX dati u tabeli 7 za LNP jedinjenja 5 i jedinjenja 6 su klinički relevantni i primena ovih hFIX iRNK LNP u dozi od 1 mg/kg dovodi do koncentracije proteina hFIX koja bi bila dovoljna za pomere pacijenate sa teškom bolešću u blagi status bolesti. Trajanje hFIX na ovim nivoima je ~15 sati ili duže.

Claims (9)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima sledeću strukturu (II):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomer ili stereoizomer, naznačeno time što: R<10>i R<11>su svaki nezavisno, ravan, zasićen alkil lanac koji sadrži od 12 do 16 atoma ugljenika; i z ima srednju vrednost koja se kreće od 30 do 60.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je z 45.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što su R<10>i R<11>, svaki nezavisno, ravan, zasićen alkil lanac koji sadrži 12 atoma ugljenika.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što su R<10>i R<11>, svaki nezavisno, ravan, zasićen alkil lanac koji sadrži 14 atoma ugljenika.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što su R<10>i R<11>, svaki nezavisno, ravan, zasićen alkil lanac koji sadrži 16 atoma ugljenika.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je R<10>ravan, zasićen alkil lanac koji sadrži 12 atoma ugljenika i R<11>je ravan, zasićen alkil lanac koji sadrži 14 atoma ugljenika.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima sledeću strukturu:
    naznačeno time što n ima srednju vrednost koja se kreće od 40 do 50.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima sledeću strukturu:
    naznačeno time što n ima srednju vrednost koja se kreće od 40 do 50.
  9. 9. Kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8 i katjonski lipid.
RS20221174A 2014-06-25 2015-06-05 Novi lipidi i formulacije lipidnih nanočestica za isporuku nukleinskih kiselina RS63848B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462016839P 2014-06-25 2014-06-25
EP20195502.8A EP3766916B1 (en) 2014-06-25 2015-06-05 Novel lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63848B1 true RS63848B1 (sr) 2023-01-31

Family

ID=53433312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20221174A RS63848B1 (sr) 2014-06-25 2015-06-05 Novi lipidi i formulacije lipidnih nanočestica za isporuku nukleinskih kiselina

Country Status (17)

Country Link
US (6) US9738593B2 (sr)
EP (3) EP4148083A1 (sr)
JP (5) JP6594421B2 (sr)
CN (2) CN111454165B (sr)
AU (4) AU2015280499B2 (sr)
CA (2) CA2953341C (sr)
ES (2) ES2834556T3 (sr)
HR (1) HRP20221536T1 (sr)
HU (1) HUE060907T2 (sr)
IL (6) IL289934B2 (sr)
LT (1) LT3766916T (sr)
PL (1) PL3766916T3 (sr)
PT (1) PT3766916T (sr)
RS (1) RS63848B1 (sr)
SI (1) SI3766916T1 (sr)
SM (1) SMT202200502T1 (sr)
WO (1) WO2015199952A1 (sr)

Families Citing this family (623)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5911870B2 (ja) 2010-08-31 2016-04-27 ノバルティス アーゲー 免疫原をコードするｒｎａの送達のためのｐｅｇ化リポソーム
WO2012116715A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Curevac Gmbh Vaccination in newborns and infants
KR20220025112A (ko) 2011-06-08 2022-03-03 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. Mrna 전달을 위한 지질 나노입자 조성물 및 방법
ES2967701T3 (es) 2013-03-15 2024-05-03 Translate Bio Inc Mejora sinergística de la entrega de ácidos nucleicos mediante formulaciones mezcladas
US10023626B2 (en) 2013-09-30 2018-07-17 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
KR20160067219A (ko) 2013-10-03 2016-06-13 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 저밀도 지단백질 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드
HRP20220070T1 (hr) 2014-04-23 2022-04-01 Modernatx, Inc. Cjepiva nukleinske kiseline
CA2953341C (en) 2014-06-25 2023-01-24 Acuitas Therapeutics Inc. Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
WO2016176330A1 (en) * 2015-04-27 2016-11-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Nucleoside-modified rna for inducing an adaptive immune response
HUE067372T2 (hu) 2015-06-29 2024-10-28 Acuitas Therapeutics Inc Lipidek és nanoszemcsés lipid formulázások nukleinsavak beadására
HRP20220156T1 (hr) 2015-09-17 2022-04-15 Modernatx, Inc. Spojevi i pripravci za unutarstaničnu isporuku terapeutskih sredstava
IL314171A (en) 2015-09-28 2024-09-01 Univ Florida Methods and compositions for antibody-evading virus vectors
EP3364981A4 (en) 2015-10-22 2019-08-07 ModernaTX, Inc. VACCINE AGAINST THE HUMAN CYTOMEGALOVIRUS
EP3364949A4 (en) * 2015-10-22 2019-07-31 ModernaTX, Inc. CANCER VACCINES
WO2018081480A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle formulations
CN108368028B (zh) 2015-10-28 2021-09-03 爱康泰生治疗公司 用于递送核酸的新型脂质和脂质纳米颗粒制剂
DK3386484T3 (da) 2015-12-10 2022-07-04 Modernatx Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til afgivelse af terapeutiske midler
WO2017106799A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Modernatx, Inc. POLYNUCLEOTIDES ENCODING METHYLMALONYL-CoA MUTASE
RS63051B1 (sr) 2015-12-22 2022-04-29 Modernatx Inc Jedinjenja i kompozicije za intracelularnu isporuku agenasa
US12678515B2 (en) 2015-12-30 2026-07-14 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
EP3405579A1 (en) 2016-01-22 2018-11-28 Modernatx, Inc. Messenger ribonucleic acids for the production of intracellular binding polypeptides and methods of use thereof
WO2017176974A1 (en) * 2016-04-06 2017-10-12 Ohio State Innovation Foundation Biodegradable amino-ester nanomaterials for nucleic acid delivery
AU2017248189B2 (en) 2016-04-08 2021-04-29 Translate Bio, Inc. Multimeric coding nucleic acid and uses thereof
EP3442590A2 (en) 2016-04-13 2019-02-20 Modernatx, Inc. Lipid compositions and their uses for intratumoral polynucleotide delivery
WO2017194454A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 Astrazeneca Ab Lipid nanoparticles comprising lipophilic anti-inflammatory agents and methods of use thereof
PL3458083T3 (pl) 2016-05-18 2023-03-13 Modernatx, Inc. Polinukleotydy kodujące interleukinę-12 (il12) i ich zastosowania
JP7114485B2 (ja) * 2016-05-18 2022-08-08 モデルナティエックス インコーポレイテッド ファブリー病の治療のためのα－ガラクトシダーゼＡをコードするポリヌクレオチド
CN115837014A (zh) 2016-05-18 2023-03-24 摩登纳特斯有限公司 编码松弛素的多核苷酸
EP3458106A4 (en) * 2016-05-18 2020-03-18 Modernatx, Inc. POLYNUCLEOTIDS FOR CODING LIPOPROTEIN LIPASE FOR TREATING HYPERLIPIDEMIA
WO2017201332A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding acyl-coa dehydrogenase, very long-chain for the treatment of very long-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency
US12128113B2 (en) * 2016-05-18 2024-10-29 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding JAGGED1 for the treatment of Alagille syndrome
AU2017268396B2 (en) 2016-05-18 2023-05-18 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding citrin for the treatment of citrullinemia type 2
JP2019519601A (ja) 2016-05-18 2019-07-11 モダーナティエックス・インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ， Ｉｎｃ． 急性間欠性ポルフィリン症の治療のためのポルホビリノゲン脱アミノ酵素をコードするポリヌクレオチド
US11001861B2 (en) 2016-05-18 2021-05-11 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding galactose-1-phosphate uridylyltransferase for the treatment of galactosemia type 1
US11801227B2 (en) * 2016-05-18 2023-10-31 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding cystic fibrosis transmembrane conductance regulator for the treatment of cystic fibrosis
AU2017283479B2 (en) 2016-06-13 2023-08-17 Translate Bio, Inc. Messenger RNA therapy for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency
EP3468537A1 (en) 2016-06-14 2019-04-17 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
EP3528821A4 (en) 2016-10-21 2020-07-01 ModernaTX, Inc. HUMAN CYTOMEGALOVIRUS VACCINE
US12491261B2 (en) 2016-10-26 2025-12-09 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle formulations
CA3042015A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Modernatx, Inc. Messenger ribonucleic acids for enhancing immune responses and methods of use thereof
KR20190093816A (ko) * 2016-10-26 2019-08-26 큐어백 아게 지질 나노입자 mRNA 백신
WO2018081638A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Nucleoside-modified rna for inducing an adaptive immune response
EP3315125A1 (en) 2016-10-31 2018-05-02 Silence Therapeutics (London) Ltd Lipid nanoparticle formulation
EP3538067A1 (en) 2016-11-08 2019-09-18 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
WO2018087753A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Technology Innovation Momentum Fund (Israel) Limited Partnership Cationic lipids for nucleic acid delivery and preparation thereof
MA46766A (fr) 2016-11-11 2019-09-18 Modernatx Inc Vaccin antigrippal
EP3551193A4 (en) * 2016-12-08 2020-08-19 Modernatx, Inc. NUCLEIC ACID VACCINES AGAINST RESPIRATORY VIRUSES
US20180185516A1 (en) * 2016-12-09 2018-07-05 Sangamo Therapeutics, Inc. Delivery of target specific nucleases
WO2018115507A2 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Curevac Ag Henipavirus vaccine
WO2018115527A2 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Curevac Ag Mers coronavirus vaccine
WO2018115525A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Curevac Ag Lassa virus vaccine
EP3568155A4 (en) 2017-01-11 2020-09-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania RNA MODIFIED BY NUCLEOSIDE TO INDUCE AN IMMUNE RESPONSE AGAINST ZIKA VIRUS
MX2019009070A (es) 2017-02-01 2019-10-30 Modernatx Inc Composiciones de arnm terapeuticas inmunomoduladoras que codifican peptidos de mutacion de oncogenes de activacion.
US20200368162A1 (en) * 2017-02-24 2020-11-26 Modernatx, Inc. Nucleic Acid-Based Therapy of Muscular Dystrophies
WO2018170270A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Varicella zoster virus (vzv) vaccine
WO2018170256A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Herpes simplex virus vaccine
WO2018170260A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Respiratory syncytial virus vaccine
JP7332478B2 (ja) 2017-03-15 2023-08-23 モデルナティエックス インコーポレイテッド 脂質ナノ粒子製剤
WO2018170322A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Crystal forms of amino lipids
RS63953B1 (sr) 2017-03-15 2023-02-28 Modernatx Inc Jedinjenje i kompozicije za intracelularnu isporuku terapeutskih sredstava
US11576961B2 (en) 2017-03-15 2023-02-14 Modernatx, Inc. Broad spectrum influenza virus vaccine
CA3050614A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Curevac Ag Rna vaccine and immune checkpoint inhibitors for combined anticancer therapy
US11338045B2 (en) 2017-03-17 2022-05-24 Newcastle University Adeno-associated virus vector delivery of a fragment of micro-dystrophin to treat muscular dystrophy
US20200038499A1 (en) * 2017-03-22 2020-02-06 Modernatx, Inc. Rna bacterial vaccines
MX2019011215A (es) 2017-03-24 2020-02-12 Curevac Ag Ácidos nucleicos que codifican proteínas asociadas a crispr y usos de los mismos.
MA48047A (fr) 2017-04-05 2020-02-12 Modernatx Inc Réduction ou élimination de réponses immunitaires à des protéines thérapeutiques administrées par voie non intraveineuse, par exemple par voie sous-cutanée
WO2018191719A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipid delivery of therapeutic agents to adipose tissue
US11357856B2 (en) 2017-04-13 2022-06-14 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for delivery of active agents
US11596679B2 (en) 2017-04-27 2023-03-07 Vanderbilt University Hepatitis C virus gene sequences and methods of use therefor
US11820728B2 (en) 2017-04-28 2023-11-21 Acuitas Therapeutics, Inc. Carbonyl lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
IL270631B2 (en) 2017-05-16 2024-03-01 Translate Bio Inc Treatment of cystic fibrosis by delivery of codon-optimized mrna encoding cftr
AU2018270111B2 (en) 2017-05-18 2022-07-14 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (IL12) polypeptides and uses thereof
EP3638678B1 (en) 2017-06-14 2025-12-03 ModernaTX, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
EP3638292A1 (en) 2017-06-14 2020-04-22 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding coagulation factor viii
MA49421A (fr) * 2017-06-15 2020-04-22 Modernatx Inc Formulations d'arn
US10780183B2 (en) 2017-06-19 2020-09-22 Translate Bio, Inc. Messenger RNA therapy for the treatment of Friedreich's ataxia
JP7722629B2 (ja) 2017-07-04 2025-08-13 キュアバック エスイー 新規核酸分子
JP7355731B2 (ja) * 2017-08-16 2023-10-03 アクイタス セラピューティクス インコーポレイテッド 脂質ナノ粒子製剤における使用のための脂質
WO2019036028A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Acuitas Therapeutics, Inc. LIPIDS FOR USE IN LIPID NANOPARTICULAR FORMULATIONS
JP7461872B2 (ja) 2017-08-17 2024-04-04 アクイタス セラピューティクス インコーポレイテッド 脂質ナノ粒子製剤における使用のための脂質
US11524932B2 (en) 2017-08-17 2022-12-13 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for use in lipid nanoparticle formulations
US11602557B2 (en) 2017-08-22 2023-03-14 Cure Vac SE Bunyavirales vaccine
MX2020002348A (es) 2017-08-31 2020-10-08 Modernatx Inc Métodos de elaboración de nanopartículas lipídicas.
WO2019089828A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Acuitas Therapeutics, Inc. Lamellar lipid nanoparticles
US11939601B2 (en) 2017-11-22 2024-03-26 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase for the treatment of phenylketonuria
MA51306A (fr) 2017-12-20 2020-10-28 Translate Bio Inc Compositions et procédés améliorés pour le traitement du déficit en ornithine transcarbamylase
CN111542338B (zh) 2017-12-27 2024-06-18 武田药品工业株式会社 含核酸脂质纳米粒子及其用途
US11911453B2 (en) 2018-01-29 2024-02-27 Modernatx, Inc. RSV RNA vaccines
US20190314291A1 (en) * 2018-01-30 2019-10-17 Modernatx, Inc. Compositions and methods for delivery of agents to immune cells
MX2020010465A (es) 2018-04-03 2021-01-08 Vectores de virus para direccionamiento a tejidos oftalmicos.
BR112020020266A2 (pt) 2018-04-03 2021-01-19 Stridebio, Inc. Vetores de vírus com evasão de anticorpos
CA3095179A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Stridebio, Inc. Antibody-evading virus vectors
EP3773702A2 (en) 2018-04-05 2021-02-17 CureVac AG Novel yellow fever nucleic acid molecules for vaccination
CA3091558A1 (en) 2018-04-17 2019-10-24 Curevac Ag Novel rsv rna molecules and compositions for vaccination
EP3793689A1 (en) 2018-05-15 2021-03-24 Translate Bio, Inc. Subcutaneous delivery of messenger rna
US11690921B2 (en) 2018-05-18 2023-07-04 Sangamo Therapeutics, Inc. Delivery of target specific nucleases
US12076439B2 (en) 2018-05-24 2024-09-03 Translate Bio, Inc. Thioester cationic lipids
EP3802507A1 (en) 2018-05-30 2021-04-14 Translate Bio, Inc. Vitamin cationic lipids
CN118436618A (zh) 2018-05-30 2024-08-06 川斯勒佰尔公司 信使rna疫苗及其用途
MA52762A (fr) 2018-05-30 2021-04-14 Translate Bio Inc Lipides cationiques comprenant une fraction stéroïdienne
AU2019277355A1 (en) 2018-05-30 2020-12-17 Translate Bio, Inc. Phosphoester cationic lipids
ES2964547T3 (es) 2018-06-08 2024-04-08 Fujifilm Corp Compuesto, sal del mismo y partículas lipídicas
IL324506A (en) 2018-06-18 2026-01-01 Res Inst Nationwide Childrens Hospital Adeno-associated virus vector for delivery of muscle-specific microdystrophin for the treatment of muscular dystrophy
US20210260178A1 (en) 2018-06-27 2021-08-26 Curevac Ag Novel lassa virus rna molecules and compositions for vaccination
CN112543629A (zh) 2018-06-28 2021-03-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 外泌体胞外囊泡及其使用方法
WO2020023533A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Translate Bio, Inc. Dry power formulations for messenger rna
EP4331681B1 (en) * 2018-08-21 2026-06-24 Kabushiki Kaisha Toshiba Biodegradable lipids for delivery of active compounds into tumor cells comprising two or more tertiary amino groups
EP3843709A1 (en) 2018-08-29 2021-07-07 Translate Bio, Inc. Improved process of preparing mrna-loaded lipid nanoparticles
US12644102B2 (en) 2018-09-13 2026-06-02 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex E1-α, E1-β, and E2 subunits for the treatment of maple syrup urine disease
JP7556848B2 (ja) 2018-09-14 2024-09-26 モデルナティエックス インコーポレイテッド ｍＲＮＡ治療薬を使用したがんを治療するための方法及び組成物
EP3849617A1 (en) 2018-09-14 2021-07-21 Translate Bio, Inc. Composition and methods for treatment of methylmalonic acidemia
EP3853202A1 (en) * 2018-09-19 2021-07-28 ModernaTX, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
US12151029B2 (en) 2018-09-19 2024-11-26 Modernatx, Inc. PEG lipids and uses thereof
CN112996854B (zh) 2018-09-19 2024-08-30 摩登纳特斯有限公司 高纯度peg脂质和其用途
US12090235B2 (en) 2018-09-20 2024-09-17 Modernatx, Inc. Preparation of lipid nanoparticles and methods of administration thereof
EP3852911B1 (en) 2018-09-21 2025-01-22 Acuitas Therapeutics, Inc. Systems and methods for manufacturing lipid nanoparticles and liposomes
CA3116576A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for lipid nanoparticle delivery of active agents
CA3115751A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for activation/proliferation of t cells
CN112888451A (zh) 2018-10-19 2021-06-01 川斯勒佰尔公司 信使rna的无泵包封
US20220016265A1 (en) 2018-11-09 2022-01-20 Translate Bio, Inc. Messenger rna therapy for treatment of ocular diseases
KR102860605B1 (ko) 2018-11-09 2025-09-15 트랜슬레이트 바이오 인코포레이티드 에스테르, 티오에스테르, 이황화물, 및 무수물 모이어티가 삽입된 2,5-디옥소피페라진
WO2020097379A2 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Translate Bio, Inc. Peg lipidoid compounds
CA3117866A1 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Translate Bio, Inc. Multi-peg lipid compounds
EP3880174A2 (en) 2018-11-12 2021-09-22 Translate Bio, Inc. Methods for inducing immune tolerance
US12257305B2 (en) 2018-11-21 2025-03-25 Translate Bio, Inc. Cationic lipid compounds
TW202039534A (zh) 2018-12-14 2020-11-01 美商美國禮來大藥廠 KRAS變體mRNA分子
AU2019410737A1 (en) 2018-12-21 2021-06-10 CureVac SE RNA for malaria vaccines
WO2020146344A1 (en) 2019-01-07 2020-07-16 Translate Bio, Inc. Composition and methods for treatment of primary ciliary dyskinesia
PL3908568T3 (pl) 2019-01-11 2024-12-02 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipidy do dostarczania środków czynnych w nanocząstkach lipidowych
CN113939282A (zh) 2019-01-31 2022-01-14 摩登纳特斯有限公司 制备脂质纳米颗粒的方法
EP3920950A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 CureVac AG Coding rna administered into the suprachoroidal space in the treatment of ophtalmic diseases
US11351242B1 (en) 2019-02-12 2022-06-07 Modernatx, Inc. HMPV/hPIV3 mRNA vaccine composition
MA55321A (fr) 2019-03-15 2022-01-19 Modernatx Inc Vaccins à base d'arn contre le vih
CN113727992A (zh) 2019-03-21 2021-11-30 斯特里迪比奥公司 重组腺相关病毒载体
WO2020214946A1 (en) 2019-04-18 2020-10-22 Translate Bio, Inc. Cystine cationic lipids
EP3959195B1 (en) 2019-04-22 2023-11-08 Translate Bio, Inc. Thioester cationic lipids
WO2020219876A1 (en) * 2019-04-25 2020-10-29 Intellia Therapeutics, Inc. Ionizable amine lipids and lipid nanoparticles
WO2020227085A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Translate Bio, Inc. Di-thioester cationic lipids
EP3965830A1 (en) 2019-05-07 2022-03-16 ModernaTX, Inc. Differentially expressed immune cell micrornas for regulation of protein expression
MA55896A (fr) 2019-05-07 2022-03-16 Modernatx Inc Polynucléotides servant à perturber l'activité de cellule immunitaire et procédés pour les utiliser
EP3976593A1 (en) 2019-05-31 2022-04-06 Translate Bio, Inc. Macrocyclic lipids
SG11202113253SA (en) 2019-06-07 2021-12-30 Scribe Therapeutics Inc Engineered casx systems
CA3143865A1 (en) 2019-06-07 2020-12-10 Fujifilm Corporation Lipid composition
EP3986452A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 CureVac AG Rotavirus mrna vaccine
WO2020257611A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Translate Bio, Inc. Cationic lipids comprising an hydroxy moiety
EP3986858A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Translate Bio, Inc. Tricine and citric acid lipids
CA3146369A1 (en) 2019-07-08 2021-01-14 Translate Bio, Inc. Improved mrna-loaded lipid nanoparticles and processes of making the same
CA3147875A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Recombinase compositions and methods of use
AU2020315962B2 (en) 2019-07-23 2026-02-12 Translate Bio, Inc. Stable compositions of mRNA-loaded lipid nanoparticles and processes of making
CA3149386A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 Modernatx, Inc. Compositions and methods for delivery of rna interference agents to immune cells
WO2021026358A1 (en) 2019-08-07 2021-02-11 Moderna TX, Inc. Compositions and methods for enhanced delivery of agents
WO2021028439A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Curevac Ag Rna combinations and compositions with decreased immunostimulatory properties
GB2600859B (en) 2019-08-14 2024-04-03 Acuitas Therapeutics Inc Improved lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids
CN114929205B (zh) 2019-09-06 2024-09-03 世代生物公司 包括末端封闭式dna和可切割脂质的脂质纳米颗粒组合物及其使用方法
AU2020351220A1 (en) * 2019-09-19 2022-04-07 Modernatx, Inc. Carbonate containing lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
EP4031524A1 (en) 2019-09-19 2022-07-27 ModernaTX, Inc. Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
CA3155003A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Translate Bio, Inc. Mrna encoding engineered cftr
AU2020355000A1 (en) 2019-09-23 2022-03-17 Sepia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating apolipoprotein B (APOB) gene expression
CN114729376A (zh) 2019-09-23 2022-07-08 欧米茄治疗公司 用于调节肝细胞核因子4α(HNF4α)基因表达的组合物和方法
JP2022552371A (ja) 2019-10-15 2022-12-15 モデルナティエックス インコーポレイテッド 免疫調節ポリペプチドをコードするｍＲＮＡ及びその使用
CN114787180A (zh) 2019-10-17 2022-07-22 斯特里迪比奥公司 用于治疗c型尼曼-匹克病的腺相关病毒载体
MX2022004353A (es) 2019-10-17 2022-07-19 Casete de transferencia de aav.
EP4048316A1 (en) 2019-10-21 2022-08-31 Translate Bio, Inc. Compositions, methods and uses of messenger rna
EP4059505B1 (en) * 2019-11-15 2024-02-21 FUJIFILM Corporation Lipid composition
AU2020385378A1 (en) 2019-11-22 2022-04-07 Generation Bio Co. Ionizable lipids and nanoparticle compositions thereof
JP2023508881A (ja) 2019-12-20 2023-03-06 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド Ｍｒｎａ担持脂質ナノ粒子を調製する改善されたプロセス
MX2022007756A (es) 2019-12-20 2022-09-27 Translate Bio Inc Suministro rectal de arn mensajero.
EP4087544A1 (en) 2020-01-10 2022-11-16 ModernaTX, Inc. Methods of making tolerogenic dendritic cells
WO2021142245A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Translate Bio, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for modulating expression of muc5b in lung cells and tissues
EP4096720A2 (en) 2020-01-30 2022-12-07 ModernaTX, Inc. Mrnas encoding metabolic reprogramming polypeptides and uses thereof
DE202021004130U1 (de) 2020-02-04 2022-10-26 Curevac Ag Coronavirus-Vakzine
US12194089B2 (en) 2020-02-04 2025-01-14 CureVac SE Coronavirus vaccine
CA3170547A1 (en) 2020-02-11 2021-08-19 Genevant Sciences Gmbh Cationic lipids for lipid nanoparticle delivery of therapeutics to hepatic stellate cells
CN115427021A (zh) 2020-02-25 2022-12-02 翻译生物公司 制备负载mrna的脂质纳米颗粒的改进方法
WO2021183720A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating forkhead box p3 (foxp3) gene expression
IL296660A (en) 2020-03-24 2022-11-01 Generation Bio Co Non-viral DNA vectors and their use for therapeutic expression of factor ix
IL296662A (en) 2020-03-24 2022-11-01 Generation Bio Co Non-viral dna vectors and uses thereof for expressing gaucher therapeutics
US12534435B2 (en) 2020-03-27 2026-01-27 Generation Bio Co. Lipids and nanoparticle compositions thereof
AU2021250814A1 (en) 2020-03-30 2022-10-13 BioNTech SE RNA compositions targeting Claudin-18.2
CA3178344A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Universal influenza vaccine using nucleoside-modified mrna
WO2021204179A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Nucleic acid vaccines for coronavirus
TWI899203B (zh) 2020-04-09 2025-10-01 大陸商蘇州艾博生物科技有限公司 脂質奈米粒子組成物
US12115230B2 (en) 2020-04-09 2024-10-15 Verve Therapeutics, Inc. Base editing of ANGPTL3 and methods of using same for treatment of disease
CN118490818A (zh) 2020-04-22 2024-08-16 生物技术欧洲股份公司 冠状病毒疫苗
AU2021269042A1 (en) 2020-05-07 2023-02-02 Translate Bio, Inc. Optimized nucleotide sequences encoding SARS-CoV-2 antigens
WO2021226468A1 (en) 2020-05-07 2021-11-11 Translate Bio, Inc. Improved compositions for cftr mrna therapy
WO2021226463A1 (en) 2020-05-07 2021-11-11 Translate Bio, Inc. Composition and methods for treatment of primary ciliary dyskinesia
ES3066134T3 (en) 2020-05-14 2026-05-11 Translate Bio Inc Peg lipidoid compounds
JP7873638B2 (ja) 2020-05-15 2026-06-12 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド ｍＲＮＡ送達のための脂質ナノ粒子製剤
AU2021275223A1 (en) 2020-05-20 2023-02-02 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc. Coronavirus antigen compositions and their uses
IL298363A (en) 2020-05-20 2023-01-01 Flagship Pioneering Innovations Vi Llc Immunogenic compositions and uses thereof
US20230203510A1 (en) 2020-05-29 2023-06-29 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Trem compositions and methods relating thereto
EP4158032A2 (en) 2020-05-29 2023-04-05 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Trem compositions and methods relating thereto
WO2021239880A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Curevac Ag Nucleic acid based combination vaccines
EP4164668A1 (en) 2020-06-15 2023-04-19 Research Institute at Nationwide Children's Hospital Adeno-associated virus vector delivery for muscular dystrophies
WO2025056938A1 (en) 2023-09-11 2025-03-20 BioNTech SE Rna compositions for delivery of incretin agents
AU2021301922A1 (en) 2020-06-30 2023-02-02 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
US20240307556A1 (en) 2020-07-02 2024-09-19 Maritime Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reverse gene therapy
EP4178544A4 (en) 2020-07-08 2024-09-25 The Trustees of the University of Pennsylvania NUCLEOSIDE-MODIFIED RNA TO INDUCE AN IMMUNE RESPONSE AGAINST SARS-COV-2 VIRUS
IL299571A (en) 2020-07-08 2023-02-01 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Rna replicon vaccines against hbv
KR20230051172A (ko) 2020-07-16 2023-04-17 아퀴타스 테라퓨틱스 인크. 지질 나노 입자에 사용하기 위한 양이온성 지질
MX2023001109A (es) 2020-07-27 2023-04-24 Anjarium Biosciences Ag Composiciones de moleculas de adn, metodos para elaborar las mismas, y metodos de usos de las mismas.
EP4172194A1 (en) 2020-07-31 2023-05-03 CureVac SE Nucleic acid encoded antibody mixtures
WO2022032154A2 (en) 2020-08-06 2022-02-10 Modernatx, Inc. Compositions for the delivery of payload molecules to airway epithelium
JP2023542614A (ja) 2020-08-19 2023-10-11 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド レット症候群の治療のためのアデノ随伴ウイルスベクター
TW202214566A (zh) 2020-08-20 2022-04-16 大陸商蘇州艾博生物科技有限公司 脂質化合物及脂質奈米粒子組合物
CN114073677B (zh) * 2020-08-20 2023-06-09 深圳深信生物科技有限公司 一种脂质纳米颗粒
US11406703B2 (en) 2020-08-25 2022-08-09 Modernatx, Inc. Human cytomegalovirus vaccine
WO2022043551A2 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Curevac Ag Multivalent nucleic acid based coronavirus vaccines
IL300947A (en) 2020-09-03 2023-04-01 Flagship Pioneering Innovations Vi Llc Immunogenic compositions and uses thereof
IL301253A (en) 2020-09-13 2023-05-01 Arcturus Therapeutics Inc As a mass of large RNA lipid nanoparticles
CZ310613B6 (cs) * 2020-09-23 2026-01-28 Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i. Lipidoidy pro transfekci nukleových kyselin a jejich použití
CA3194863A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Shrirang KARVE Improved process and formulation of lipid nanoparticles
CA3198411A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Translate Bio, Inc. Improved process of preparing mrna-loaded lipid nanoparticles
US12678406B2 (en) 2020-10-12 2026-07-14 Translate Bio Inc. Process of preparing ice-based lipid nanoparticles
MX2023004371A (es) 2020-10-14 2023-07-26 George Mason Res Foundation Inc Lípidos ionizables, y métodos de fabricación y uso de los mismos.
CN116710074A (zh) * 2020-10-14 2023-09-05 乔治梅森研究基金会公司 脂质纳米颗粒制造方法和由其衍生的组合物
US12576030B2 (en) 2020-11-09 2026-03-17 Translate Bio, Inc. Compositions for delivery of codon-optimized mRNA
JP7872268B2 (ja) 2020-11-25 2026-06-09 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド 安定な液状脂質ナノ粒子製剤
WO2022112855A1 (en) * 2020-11-27 2022-06-02 Guangzhou Ribobio Co., Ltd Lipid compound and the composition thereof
AU2021392719B2 (en) 2020-12-03 2025-08-14 Scribe Therapeutics Inc. Engineered class 2 type v crispr systems
AU2021403156A1 (en) * 2020-12-18 2023-07-13 Genevant Sciences Gmbh Peg lipids and lipid nanoparticles
MX2023007574A (es) 2020-12-22 2023-09-29 CureVac SE "vacuna de arn contra variantes de sars-cov-2.
US20240299309A1 (en) 2020-12-22 2024-09-12 CureVac SE Pharmaceutical composition comprising lipid-based carriers encapsulating rna for multidose administration
JP2024500879A (ja) * 2020-12-22 2024-01-10 コーネル ユニヴァーシティー 双性イオン性脂質ナノ粒子組成物およびその使用方法
KR20230135585A (ko) 2020-12-23 2023-09-25 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이아이, 엘엘씨 변형된 trem의 조성물 및 이의 용도
AU2021412833A1 (en) 2020-12-28 2023-07-06 Arcturus Therapeutics, Inc. Transcription activator-like effector nucleases (talens) targeting hbv
WO2022152109A2 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
CN116615472A (zh) 2021-01-14 2023-08-18 苏州艾博生物科技有限公司 聚合物缀合的脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物
EP4277929A1 (en) 2021-01-14 2023-11-22 Translate Bio, Inc. Methods and compositions for delivering mrna coded antibodies
EP4277601A1 (en) * 2021-01-15 2023-11-22 Pfizer Inc. Methods for producing of lipids
CA3170747A1 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Moritz THRAN Method of reducing the immunostimulatory properties of in vitro transcribed rna
CN112961065B (zh) * 2021-02-05 2023-03-14 嘉晨西海(杭州)生物技术有限公司 一种可电离脂质分子及其制备方法及其在制备脂质纳米颗粒的应用
CN112961091B (zh) * 2021-02-07 2022-06-17 深圳深信生物科技有限公司 一种氨基脂质化合物及其制备方法和用途
US20240123076A1 (en) 2021-02-08 2024-04-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Unsaturated dendrimers compositions, related formulations, and methods of use thereof
US11524023B2 (en) 2021-02-19 2022-12-13 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same
MX2023011227A (es) 2021-03-22 2023-12-06 Recode Therapeutics Inc Composiciones y metodos para administracion dirigida a celulas.
MX2023011243A (es) 2021-03-23 2023-12-14 Recode Therapeutics Inc Composiciones de polinucleotidos, formulaciones relacionadas y metodos de uso de los mismos.
AR125204A1 (es) * 2021-03-24 2023-06-21 Modernatx Inc Compuestos de lípidos de cola ramificada y composiciones para la administración intracelular de agentes terapéuticos
US20250268994A1 (en) 2021-03-25 2025-08-28 Translate Bio, Inc. Optimized Nucleotide Sequences Encoding the Extracellular Domain of Human ACE2 Protein or a Portion Thereof
EP4313152A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic compositions
EP4312988A2 (en) 2021-03-31 2024-02-07 CureVac SE Syringes containing pharmaceutical compositions comprising rna
EP4313109A1 (en) 2021-03-31 2024-02-07 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Thanotransmission polypeptides and their use in treating cancer
JP2024512780A (ja) 2021-04-01 2024-03-19 モデルナティエックス インコーポレイテッド 多価ｒｎａ組成物中のｒｎａ種の識別及び比率決定のための方法
CN115197079A (zh) * 2021-04-08 2022-10-18 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种聚乙二醇化脂质及其修饰的脂质体、含该脂质体的药物组合物及其制剂和应用
CN117327270B (zh) * 2021-04-08 2026-07-07 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种聚乙二醇化脂质及其修饰的脂质体、含该脂质体的药物组合物及其制剂和应用
EP4319803B1 (en) 2021-04-08 2025-11-26 Vaxthera SAS Coronavirus vaccine comprising a mosaic protein
CA3215606A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Shrirang KARVE Improved compositions for delivery of mrna
JP2024517427A (ja) 2021-04-20 2024-04-22 アンジャリウム バイオサイエンシズ エージー アミロ－α－１，６－グルコシダーゼ、４－α－グルカノトランスフェラーゼをコードするＤＮＡ分子の組成物、その作製の方法、及びその使用の方法
JP2024515788A (ja) 2021-04-27 2024-04-10 ジェネレーション バイオ カンパニー 治療抗体を発現する非ウイルスｄｎａベクター及びその使用
US20240216535A1 (en) 2021-04-27 2024-07-04 Generation Bio Co. Non-viral dna vectors expressing anti-coronavirus antibodies and uses thereof
PL4332086T3 (pl) * 2021-04-28 2026-06-15 Fujifilm Corporation Związek lub jego sól, cząstki lipidowe, i kompozycja farmaceutyczna
CA3171589A1 (en) 2021-05-03 2022-11-03 Moritz THRAN Improved nucleic acid sequence for cell type specific expression
AU2022281746B2 (en) 2021-05-24 2025-01-16 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
EP4342929B1 (en) 2021-06-30 2026-02-04 Jenkem Technology Co. Ltd. (Tianjin) Polyethylene glycol lipid and use thereof
KR20240051112A (ko) 2021-07-01 2024-04-19 인답타 세라뷰틱스 인코포레이티드 조작된 자연 살해(nk) 세포 및 관련 방법
EP4362920A1 (en) * 2021-07-01 2024-05-08 Translate Bio, Inc. Compositions for delivery of mrna
WO2023283359A2 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression
CZ310443B6 (cs) 2021-07-19 2025-06-25 Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i. Cyklohexanové lipidoidy pro transfekci nukleových kyselin a jejich použití
EP4365168B1 (en) 2021-07-23 2025-10-15 Jenkem Technology Co., Ltd. (Tianjin) Polyol-modified lipid compound and preparation method and application thereof
WO2023009547A1 (en) 2021-07-26 2023-02-02 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Trem compositions and uses thereof
AU2022318664A1 (en) 2021-07-30 2024-02-29 Tune Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating expression of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2)
EP4377331A2 (en) 2021-07-30 2024-06-05 CureVac SE Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases
US20240254483A1 (en) 2021-07-30 2024-08-01 Tune Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating expression of frataxin (fxn)
WO2023015261A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Modernatx, Inc. Mrnas encoding chimeric metabolic reprogramming polypeptides and uses thereof
WO2023023055A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Renagade Therapeutics Management Inc. Compositions and methods for optimizing tropism of delivery systems for rna
AU2021461416A1 (en) 2021-08-24 2024-02-22 BioNTech SE In vitro transcription technologies
WO2023031855A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Glaxosmithkline Biologicals Sa Substitution of nucleotide bases in self-amplifying messenger ribonucleic acids
EP4763287A2 (en) 2021-09-03 2026-06-24 CureVac SE Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids
TW202328067A (zh) 2021-09-14 2023-07-16 美商雷納嘉德醫療管理公司 環狀脂質及其使用方法
WO2023044343A1 (en) 2021-09-14 2023-03-23 Renagade Therapeutics Management Inc. Acyclic lipids and methods of use thereof
AR127073A1 (es) 2021-09-17 2023-12-13 Flagship Pioneering Innovations Vi Llc Composiciones y métodos para producir polirribonucleótidos circulares
IL311610A (en) 2021-09-21 2024-05-01 Scribe Therapeutics Inc Engineered CASX suppressor systems
CN116064598B (zh) 2021-10-08 2024-03-12 苏州艾博生物科技有限公司 冠状病毒的核酸疫苗
AR127312A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Suzhou Abogen Biosciences Co Ltd Compuestos lipídicos ycomposiciones de nanopartículas lipídicas
KR20240099256A (ko) 2021-10-08 2024-06-28 화이자 인코포레이티드 면역원성 lnp 조성물 및 이의 방법
JP7883580B2 (ja) 2021-10-08 2026-07-01 スージョウ・アボジェン・バイオサイエンシズ・カンパニー・リミテッド 脂質化合物及び脂質ナノ粒子組成物
TW202327646A (zh) 2021-10-15 2023-07-16 美商輝瑞大藥廠 Rna分子
EP4419706A1 (en) 2021-10-18 2024-08-28 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Compositions and methods for purifying polyribonucleotides
KR20240090727A (ko) 2021-10-22 2024-06-21 세일 바이오메디슨스, 인크. Mrna 백신 조성물
KR20240090876A (ko) * 2021-10-26 2024-06-21 아스트라제네카 아베 핵산 세그먼트의 전달을 위한 신규한 지질
EP4422698A1 (en) 2021-10-29 2024-09-04 CureVac SE Improved circular rna for expressing therapeutic proteins
EP4426340A1 (en) 2021-11-01 2024-09-11 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding integrin beta-6 and methods of use thereof
MX2024005109A (es) * 2021-11-02 2024-05-31 Ziphius Nv Nanoparticulas lipidicas para administracion de oligonucleotidos.
MX2024005110A (es) * 2021-11-02 2024-05-31 Ziphius Nv Nanoparticulas lipidicas para administracion de oligonucleotidos.
US20250043269A1 (en) 2021-11-03 2025-02-06 The J. David Gladstone Institutes, a testamentary trust established under the Will of J. David Glad Precise Genome Editing Using Retrons
WO2023081526A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Orna Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle compositions for delivering circular polynucleotides
JP2024545572A (ja) 2021-11-10 2024-12-10 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド 原発性線毛機能不全の治療のための組成物及び方法
EP4429644A1 (en) 2021-11-12 2024-09-18 ModernaTX, Inc. Compositions for the delivery of payload molecules to airway epithelium
US20250049948A1 (en) 2021-11-16 2025-02-13 Sail Biomedicines, Inc. Novel ionizable lipids and lipid nanoparticles and methods of using the same
CA3237573A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Astrazeneca Ab Novel lipids for delivery of nucleic acid segments
EP4436549A1 (en) 2021-11-22 2024-10-02 Sail Biomedicines, Inc. Novel ionizable lipids and lipid nanoparticles and methods of using the same
US20250002941A1 (en) 2021-11-23 2025-01-02 Sail Biomedicines, Inc. A bacteria-derived lipid composition and use thereof
WO2023096990A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Flagship Pioneering Innovation Vi, Llc Coronavirus immunogen compositions and their uses
IL312965A (en) 2021-11-24 2024-07-01 Flagship Pioneering Innovations Vi Llc Immunogenic compositions and their uses
MX2024006407A (es) 2021-11-24 2024-08-19 Flagship Pioneering Innovations Vi Llc Composiciones de inmunogenos del virus varicela-zoster y sus usos.
US12186387B2 (en) 2021-11-29 2025-01-07 BioNTech SE Coronavirus vaccine
EP4700017A2 (en) 2021-12-16 2026-02-25 Acuitas Therapeutics Inc. Fluorinated cationic lipids for use in lipid nanoparticles
CA3242399A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Acuitas Therapeutics, Inc. Fluorinated cationic lipids for use in lipid nanoparticles
WO2023114943A2 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for use in lipid nanoparticle formulations
CN118510896A (zh) 2021-12-17 2024-08-16 旗舰创业创新六公司 用于在变性条件下富集环状rna的方法
EP4448002A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Pfizer Inc. Polynucleotide compositions and uses thereof
EP4452239A1 (en) 2021-12-20 2024-10-30 Sail Biomedicines, Inc. Compositions comprising mrna and lipid reconstructed plant messenger packs
EP4453201A1 (en) 2021-12-22 2024-10-30 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Compositions and methods for purifying polyribonucleotides
AU2022420620A1 (en) 2021-12-23 2024-07-04 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Circular polyribonucleotides encoding antifusogenic polypeptides
JP2025502599A (ja) 2021-12-23 2025-01-28 スージョウ・アボジェン・バイオサイエンシズ・カンパニー・リミテッド 脂質化合物及び脂質ナノ粒子組成物
WO2023122752A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Renagade Therapeutics Management Inc. Constrained lipids and methods of use thereof
US20250082777A1 (en) 2022-01-10 2025-03-13 Sana Biotechnology, Inc. Methods of ex vivo dosing and administration of lipid particles or viral vectors and related systems and uses
WO2023135273A2 (en) 2022-01-14 2023-07-20 Anjarium Biosciences Ag Compositions of dna molecules encoding factor viii, methods of making thereof, and methods of use thereof
CN118632690A (zh) * 2022-01-17 2024-09-10 St制药株式会社 含有可生物降解的酯键的可电离脂质和包含其的脂质纳米颗粒
WO2023141602A2 (en) 2022-01-21 2023-07-27 Renagade Therapeutics Management Inc. Engineered retrons and methods of use
WO2023141624A1 (en) * 2022-01-24 2023-07-27 Verily Life Sciences Llc Ionizable lipids, lipid nanoparticles, and uses thereof
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
CN114409554A (zh) * 2022-01-27 2022-04-29 英维沃生物科技(苏州)有限公司 一种新型阳离子脂质化合物及其组合物和用途
JP2025508332A (ja) 2022-01-27 2025-03-26 ビオンテック エスエー 単純ヘルペスウイルス抗原の送達のための薬学的組成物及び関連方法
EP4469091A1 (en) 2022-01-28 2024-12-04 CureVac SE Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors
TW202345863A (zh) 2022-02-09 2023-12-01 美商現代公司 黏膜投與方法及調配物
EP4476342A1 (en) 2022-02-10 2024-12-18 Christiana Care Gene Editing Institute, Inc. Methods for lipid nanoparticle delivery of crispr/cas system
EP4479085A1 (en) 2022-02-18 2024-12-25 ModernaTX, Inc. Mrnas encoding checkpoint cancer vaccines and uses thereof
EP4493212A1 (en) 2022-03-14 2025-01-22 Generation Bio Co. Heterologous prime boost vaccine compositions and methods of use
WO2023177904A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Modernatx, Inc. Sterile filtration of lipid nanoparticles and filtration analysis thereof for biological applications
CA3245624A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Sail Biomedicines, Inc. NEW IONIZABLE LIPIDS AND LIPID NANOPARTICLES AND THEIR METHODS OF USE
CA3255619A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Renagade Therapeutics Management Inc. CYCLIC LIPIDS AND LIPID NANOPARTICLES (LPNs) FOR THE SUPPLY OF NUCLEIC ACIDS OR PEPTIDES INTENDED FOR USE IN VACCINATION AGAINST INFECTIOUS AGENTS
JP2025511756A (ja) 2022-04-08 2025-04-16 フラッグシップ パイオニアリング イノベーションズ セブン，エルエルシー ワクチン及び関連する方法
WO2023201204A1 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Modernatx, Inc. Detection of mrna purity in a mixture
WO2023198085A1 (zh) * 2022-04-12 2023-10-19 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种含有叔胺的氮支化非线性聚乙二醇化脂质及其应用
EP4519243A4 (en) * 2022-05-04 2026-04-22 Univ Pennsylvania Siloxane-based lipids, lipid nanoparticle compositions comprising them, and their methods of use for targeted administration
WO2023220083A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Trem compositions and methods of use for treating proliferative disorders
WO2023218420A1 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Mrna compositions for inducing latent hiv-1 reversal
JP2025516638A (ja) 2022-05-13 2025-05-30 フラッグシップ パイオニアリング イノベーションズ セブン，エルエルシー 二本鎖ｄｎａ組成物及び関連する方法
AU2023268051A1 (en) 2022-05-13 2025-01-02 BioNTech SE Rna compositions targeting hiv
EP4525830A1 (en) 2022-05-17 2025-03-26 ModernaTX, Inc. Preparation of highly concentrated mrna
CA3248209A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 CureVac SE Escherichia coli Antigenic Polypeptide-Based Nucleic Acid Vaccine (FIMH)
WO2023230295A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 BioNTech SE Rna compositions for delivery of monkeypox antigens and related methods
US20250375534A1 (en) 2022-05-30 2025-12-11 BioNTech SE Complexes for delivery of nucleic acids
CA3257824A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Scribe Therapeutics Inc. MODIFIED TYPE V, CLASS 2 CRISPR SYSTEMS
CN119998446A (zh) 2022-06-07 2025-05-13 斯克里贝治疗公司 用于靶向pcsk9的组合物和方法
EP4536819A1 (en) 2022-06-07 2025-04-16 Scribe Therapeutics Inc. Compositions and methods for the targeting of pcsk9
WO2023239756A1 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Generation Bio Co. Lipid nanoparticle compositions and uses thereof
WO2023242817A2 (en) 2022-06-18 2023-12-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Recombinant rna molecules comprising untranslated regions or segments encoding spike protein from the omicron strain of severe acute respiratory coronavirus-2
EP4544043A1 (en) 2022-06-22 2025-04-30 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Compositions of modified trems and uses thereof
WO2023248128A1 (en) 2022-06-23 2023-12-28 Pfizer Inc. Use of a spray freeze-drying process for the lyophilization of a mrna-encapsulating lipid nanoparticles formulation
WO2023250119A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Modernatx, Inc. Methods of producing rna
CA3260237A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Tune Therapeutics, Inc. Compositions, systems and methods for reducing low-density lipoprotein by targeted gene repression
US11878055B1 (en) 2022-06-26 2024-01-23 BioNTech SE Coronavirus vaccine
US20250375524A1 (en) 2022-06-30 2025-12-11 Indapta Therapeutics, Inc. Combination of engineered natural killer (nk) cells and antibody therapy and related methods
JP2025521912A (ja) 2022-07-06 2025-07-10 モレキュラー アクシオム エルエルシー 膵臓癌を治療するための組成物及び方法
US20250360199A1 (en) 2022-07-07 2025-11-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Immunogens and methods for inducing an immune response
EP4554967A2 (en) 2022-07-12 2025-05-21 Tune Therapeutics, Inc. Compositions, systems, and methods for targeted transcriptional activation
US20240042021A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Immunomodulatory proteins and related methods
WO2024032753A1 (zh) * 2022-08-12 2024-02-15 上海蓝鹊生物医药有限公司 含氮链状化合物、其制备方法、包含其的组合物和应用
EP4569112A1 (en) 2022-08-12 2025-06-18 Remix Therapeutics Inc. Methods and compositions for modulating splicing at alternative splice sites
JP2025527583A (ja) 2022-08-18 2025-08-22 スージョウ・アボジェン・バイオサイエンシズ・カンパニー・リミテッド 脂質ナノ粒子の組成物
WO2024040254A2 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Tune Therapeutics, Inc. Compositions, systems, and methods for regulation of hepatitis b virus through targeted gene repression
WO2024040222A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Generation Bio Co. Cleavable closed-ended dna (cedna) and methods of use thereof
WO2024044147A1 (en) 2022-08-23 2024-02-29 Modernatx, Inc. Methods for purification of ionizable lipids
CA3264851A1 (en) * 2022-08-26 2024-02-29 Renagade Therapeutics Management Inc. PEGYLATED LIPID COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
EP4581012A2 (en) 2022-08-31 2025-07-09 Sail Biomedicines, Inc. Novel ionizable lipids and lipid nanoparticles and methods of using the same
US20250387764A1 (en) 2022-09-15 2025-12-25 Pfizer Inc. Coaxial flow device for nanoparticle preparation and manufacturing equipment including such device
WO2024057237A1 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Pfizer Inc. Lipid nanoparticles
EP4582409A4 (en) 2022-09-19 2026-06-03 Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co Ltd PROCESS FOR PREPARING A 2-HYDROXYETHYL AMINOCAPROATE COMPOUND AND ITS USE
JP2025531268A (ja) 2022-09-19 2025-09-19 チューン セラピューティクス インコーポレイテッド Ｔ細胞機能を調節するための組成物、システム、および方法
US20260151470A1 (en) 2022-09-23 2026-06-04 BioNTech SE Compositions for delivery of plasmodium csp antigens and related methods
IL319414A (en) 2022-09-23 2025-05-01 BioNTech SE Compositions for delivering antigens at the liver level and related methods
WO2024063789A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of malaria antigens and related methods
WO2024063788A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 BioNTech SE Compositions for delivery of malaria antigens and related methods
CA3267272A1 (en) 2022-09-26 2024-04-04 Glaxosmithkline Biologicals Sa FLU VIRUS VACCINES
WO2024077191A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer
WO2024074211A1 (en) 2022-10-06 2024-04-11 BioNTech SE Rna compositions targeting claudin-18.2
CN120129702A (zh) 2022-10-06 2025-06-10 生物技术公司 靶向密蛋白-18.2的rna组合物
WO2024083345A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 BioNTech SE Methods and uses associated with liquid compositions
WO2024089634A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions against influenza and rsv
KR20240083166A (ko) * 2022-10-27 2024-06-11 에스티팜 주식회사 폐를 표적장기로 하는 생분해성 지질나노입자 약물 전달 제형 및 이의 활용
CN120153078A (zh) 2022-10-27 2025-06-13 辉瑞大药厂 编码rsv-f的rna分子及含所述rna分子的疫苗
WO2024089638A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 Glaxosmithkline Biologicals Sa Nucleic acid based vaccine
WO2024089229A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 CureVac SE Improved formulations comprising lipid-based carriers encapsulating rna
EP4612296A1 (en) 2022-10-31 2025-09-10 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Compositions and methods for purifying polyribonucleotides
JP2025537180A (ja) * 2022-11-03 2025-11-14 シャンハイ サーコード バイオメッド カンパニー，リミティド 脂質化合物、脂質ナノ粒子、及び医薬組成物
IL320338A (en) 2022-11-04 2025-06-01 Pfizer Fatty compounds and their uses
TW202428289A (zh) 2022-11-08 2024-07-16 美商歐納醫療公司 環狀rna組合物
JP2025535566A (ja) * 2022-11-08 2025-10-24 サムヤン ホールディングス コーポレイション カチオン性脂質及びその製造方法
WO2024102762A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Orna Therapeutics, Inc. Lipids and lipid nanoparticle compositions for delivering polynucleotides
WO2024102730A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Orna Therapeutics, Inc. Lipids and nanoparticle compositions for delivering polynucleotides
WO2024102799A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions and methods for producing circular polyribonucleotides
EP4615424A1 (en) 2022-11-10 2025-09-17 Sail Biomedicines, Inc. Rna compositions comprising lipid nanoparticles or lipid reconstructed natural messenger packs
EP4622630A1 (en) 2022-11-21 2025-10-01 Translate Bio, Inc. Compositions of dry powder formulations of messenger rna and methods of use thereof
EP4626402A1 (en) 2022-12-01 2025-10-08 Generation Bio Co. Lipid nanoparticles comprising nucleic acids and lipid-anchored polymers
US20260207525A1 (en) 2022-12-01 2026-07-23 Generation Bio Co. Lipid nanoparticles comprising nucleic acids, ionizable lipids, sterols, lipid anchored polymers and helper lipids, their uses
AU2023406321A1 (en) 2022-12-01 2025-05-29 Generation Bio Co. Novel polyglycerol-conjugated lipids and lipid nanoparticle compositions comprising the same
JP2025541726A (ja) 2022-12-01 2025-12-23 ジェネレーション バイオ カンパニー 細胞標的化のためのステルス脂質ナノ粒子組成物
IL321026A (en) 2022-12-08 2025-07-01 Recode Therapeutics Inc Nanoparticle formulations and their uses
WO2024121814A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Modified immunomodulators
JP2026500218A (ja) 2022-12-11 2026-01-06 ファイザー・インク インフルエンザおよびｒｓｖに対する免疫原性組成物
CN115819265A (zh) * 2022-12-13 2023-03-21 广东和境生物科技有限公司 一种含酰胺键脂质的合成方法
TW202430215A (zh) 2022-12-14 2024-08-01 美商旗艦先鋒創新有限責任（Ｖｉｉ）公司 用於將治療劑遞送至骨之組成物和方法
AU2023394992A1 (en) 2022-12-15 2025-07-31 Sanofi Pasteur Inc. Mrna encoding influenza virus-like particle
CN116284743A (zh) * 2022-12-16 2023-06-23 辅必成（上海）医药科技有限公司 一种甲氧基聚乙二醇2000双十四烷基乙酰胺的制备方法
WO2024133160A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis b compositions
TW202438514A (zh) 2022-12-20 2024-10-01 法商賽諾菲公司 鼻病毒mrna疫苗
US20260216313A1 (en) 2022-12-23 2026-07-30 Pfizer Inc. Lipid particle compositions and methods of use thereof
CN121127490A (zh) 2022-12-28 2025-12-12 生物技术欧洲股份公司 靶向hiv的rna组合物
EP4642481A2 (en) 2022-12-29 2025-11-05 Popvax Private Limited Multitarget vaccines and therapeutics
WO2024141784A2 (en) 2022-12-29 2024-07-04 Popvax Private Limited Broadly protective betacoronavirus vaccines and compositions
CN116396178A (zh) * 2023-01-05 2023-07-07 北京悦康科创医药科技股份有限公司 用于递送核酸的可电离阳离子脂质化合物和组合物及用途
WO2024151687A1 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Genetic switches and their use in treating cancer
US20240238473A1 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Recombinant nucleic acid molecules and their use in wound healing
US20240252520A1 (en) 2023-01-09 2024-08-01 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Therapeutic agents and their use for treating chronic wounds
EP4648794A2 (en) 2023-01-09 2025-11-19 Flagship Pioneering Innovations VII, LLC Vaccines and related methods
EP4648793A1 (en) 2023-01-11 2025-11-19 ModernaTX, Inc. Personalized cancer vaccines
EP4651890A1 (en) 2023-01-16 2025-11-26 Pfizer Inc. Immunogenic compositions and methods of inducing an immune response against varicella zoster virus
JP2026503676A (ja) 2023-01-27 2026-01-29 セイル バイオメディシンズ インコーポレイテッド 修飾脂質組成物およびその使用
WO2024161249A1 (en) 2023-01-31 2024-08-08 Pfizer Inc. Lipid compounds and uses thereof
WO2024163683A2 (en) 2023-02-01 2024-08-08 Tune Therapeutics, Inc. Systems, compositions, and methods for modulating expression of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2) and x-inactive specific transcript (xist)
WO2024163678A2 (en) 2023-02-01 2024-08-08 Tune Therapeutics, Inc. Fusion proteins and systems for targeted activation of frataxin (fxn) and related methods
WO2024160936A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Rna formulation
TW202438515A (zh) 2023-02-06 2024-10-01 美商旗艦先鋒創新有限責任（Ｖｉｉ）公司 免疫調節組合物及相關方法
US20240293318A1 (en) 2023-02-13 2024-09-05 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Cleavable linker-containing ionizable lipids and lipid carriers for therapeutic compositions
GB202302092D0 (en) 2023-02-14 2023-03-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Analytical method
KR20250151437A (ko) 2023-02-17 2025-10-21 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 Vii, 엘엘씨 변형된 우라실을 포함하는 dna 조성물
TW202446956A (zh) 2023-02-17 2024-12-01 美商旗艦先鋒創新有限責任（Ｖｉｉ）公司 包含經修飾的胞嘧啶的ｄｎａ組成物
KR20250153298A (ko) 2023-03-08 2025-10-24 큐어백 에스이 핵산 전달을 위한 신규의 지질 나노입자 제형
EP4680750A1 (en) 2023-03-15 2026-01-21 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Compositions comprising polyribonucleotides and uses thereof
EP4680276A1 (en) 2023-03-15 2026-01-21 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Immunogenic compositions and uses thereof
CN118666726A (zh) * 2023-03-17 2024-09-20 尧唐(上海)生物科技有限公司 递送治疗剂的脂质化合物及其制备方法与应用
WO2024206555A1 (en) 2023-03-29 2024-10-03 Scribe Therapeutics Inc. Compositions and methods for the targeting of pcsk9
WO2024205657A2 (en) 2023-03-29 2024-10-03 Orna Therapeutics, Inc. Lipids and lipid nanoparticle compositions for delivering polynucleotides
TW202444914A (zh) 2023-03-29 2024-11-16 美商斯奎柏治療公司 抑制子融合蛋白系統
WO2024206676A1 (en) 2023-03-29 2024-10-03 Scribe Therapeutics Inc. Compositions and methods for the targeting of lpa
JP2026512425A (ja) 2023-03-30 2026-04-16 オーエスイー・イミュノセラピューティクス 免疫細胞増強分子の発現のための活性化免疫細胞に標的化された脂質ベースのナノ粒子及びその使用
WO2024206835A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Modernatx, Inc. Circular mrna and production thereof
WO2024200820A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Ose Immunotherapeutics Method of synthesis of targeted lipid nanoparticle and uses thereof
WO2024211518A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Astrazeneca Ab Fluidic mixer unit device for nanoparticle production
TW202449142A (zh) 2023-04-07 2024-12-16 日商武田藥品工業股份有限公司 接合複合物
WO2024216128A1 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Trems for use in correction of missense mutations
AU2024255972A1 (en) 2023-04-12 2025-10-23 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Modified trems, compositions, and related methods thereof
MX2025012337A (es) 2023-04-17 2026-02-03 Sanofi Pasteur Inc Formulaciones de polvo seco reconstituibles y métodos de uso de las mismas
WO2024220752A2 (en) 2023-04-19 2024-10-24 Sail Biomedicines, Inc. Rna therapeutic compositions
WO2024220712A2 (en) 2023-04-19 2024-10-24 Sail Biomedicines, Inc. Vaccine compositions
EP4698150A1 (en) 2023-04-19 2026-02-25 Sail Biomedicines, Inc. Delivery of polynucleotides from lipid nanoparticles comprising rna and ionizable lipids
WO2024220746A2 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Rnai agents targeting fatty acid synthase and related methods
EP4701657A1 (en) 2023-04-27 2026-03-04 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Influenza virus vaccines
JP2026518411A (ja) 2023-04-27 2026-06-08 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム インフルエンザウイルスワクチン
AU2024266138A1 (en) 2023-05-03 2025-11-13 Manifold Biotechnologies, Inc. Methods and compositions for high-throughput protein delivery, screening, and detection
WO2024228044A1 (en) 2023-05-03 2024-11-07 BioNTech SE Optimized csp variants and related methods
CN121038807A (zh) 2023-05-03 2025-11-28 生物技术欧洲股份公司 优化的csp变体及相关方法
CN121443580A (zh) 2023-05-05 2026-01-30 爱康泰生治疗公司 用于脂质纳米颗粒制剂的脂质
WO2024233308A2 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions and methods
WO2024230934A1 (en) 2023-05-11 2024-11-14 CureVac SE Therapeutic nucleic acid for the treatment of ophthalmic diseases
JP2026518633A (ja) 2023-05-15 2026-06-09 武田薬品工業株式会社 細胞への核酸の送達のための組成物及び方法
WO2024236504A1 (en) 2023-05-15 2024-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sequences and methods for delivery of dna and rna
JP2026523341A (ja) 2023-05-15 2026-07-14 エヌクロマ・バイオ，インコーポレーテッド Ｈｂｖ遺伝子発現のエピジェネティック調節のための組成物および方法
CN116270543B (zh) * 2023-05-19 2023-09-26 清华大学 脂质纳米颗粒在制备通过雾吸或鼻滴给药递送核酸的药物中的用途
EP4716741A2 (en) 2023-05-23 2026-04-01 Flagship Labs 114, Inc. Compositions and methods for reducing cxcl9, cxcl10, and cxcl11 gene expression
WO2024258829A1 (en) 2023-06-12 2024-12-19 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Sars-cov-2 vaccine compositions and related methods
JP2026521505A (ja) 2023-06-14 2026-06-30 ファイザー・インク Ｒｎａを安定化するための方法
US20250025427A1 (en) 2023-06-16 2025-01-23 Acuitas Therapeutics, Inc. Mixed amide ester containing lipids for use in lipid nanoparticles
CN119143620A (zh) * 2023-06-16 2024-12-17 北京剂泰医药科技有限公司 一种快速代谢的脂质化合物
CN121646576A (zh) 2023-06-16 2026-03-10 爱康泰生治疗公司 用于脂质纳米颗粒的脂质
JP2026521725A (ja) 2023-06-16 2026-07-01 アクイタス セラピューティクス インコーポレイテッド アミド含有脂質
EP4731655A1 (en) 2023-06-23 2026-04-29 CureVac SE Nucleic acid encoded antibodies
WO2025006684A1 (en) 2023-06-28 2025-01-02 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Circular polyribonucleotides encoding antifusogenic polypeptides
WO2025006385A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Novel malaria vaccine comprising ama1 and ron2 antigens
AU2024309386A1 (en) 2023-06-30 2025-12-18 Christiana Care Gene Editing Institute, Inc. Nras gene knockout for treatment of cancer
WO2025010420A2 (en) * 2023-07-06 2025-01-09 SunVax mRNA Therapeutics Inc. Compositions and methods for delivering molecules
CN121532514A (zh) 2023-07-07 2026-02-13 上海环码生物医药有限公司 用于季节性流感的环状rna疫苗及使用方法
EP4746913A1 (en) 2023-07-19 2026-05-27 Pfizer Inc. Lipid nanoparticles comprising polymer-conjugated lipids and uses thereof
WO2025024324A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 BioNTech SE Compositions for delivery of plasmodium antigens and related methods
EP4746902A2 (en) 2023-07-21 2026-05-27 BioNTech SE Compositions for delivery of plasmodium antigens and related methods
EP4750488A1 (en) 2023-07-24 2026-06-03 BioNTech SE Compositions for delivery of plasmodium antigens and related methods
EP4751736A1 (en) 2023-07-25 2026-06-03 The University of Osaka Composition for use in vaccine
KR20260044217A (ko) 2023-07-25 2026-04-01 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 Vii, 엘엘씨 Cas 엔도뉴클레아제 및 관련 방법
CN121909284A (zh) 2023-07-31 2026-04-21 图恩疗法股份有限公司 用于调节il-2基因表达的组合物和方法
WO2025027492A1 (en) 2023-07-31 2025-02-06 Pfizer Inc. Coronavirus antigen variants
EP4754248A1 (en) 2023-07-31 2026-06-10 Tune Therapeutics, Inc. Compositions and methods for multiplexed activation and repression of t cell gene expression
WO2025026545A1 (en) 2023-08-01 2025-02-06 BioNTech SE Ionizable thioplipids and uses thereof
TW202519509A (zh) 2023-08-01 2025-05-16 德商拜恩技術股份公司 可離子化硫脂質及其用途
WO2025027116A1 (en) 2023-08-01 2025-02-06 Institut Curie Nanoparticles comprising nucleic acid sequences encoding cyclic gmp-amp synthase
WO2025030154A1 (en) 2023-08-03 2025-02-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Pharmaceutical compositions for delivery of herpes simplex virus glycoprotein b antigens and related methods
AU2024316307A1 (en) 2023-08-03 2026-02-26 BioNTech SE Pharmaceutical compositions for delivery of herpes simplex virus antigens and related methods
EP4754130A2 (en) 2023-08-03 2026-06-10 BioNTech SE Rna compositions targeting hiv
CN121866336A (zh) 2023-08-03 2026-04-14 百欧恩泰欧洲股份公司 靶向hiv的rna组合物
WO2025038494A1 (en) 2023-08-11 2025-02-20 Tune Therapeutics, Inc. Compositions, systems, and methods for lymphoid cell differentiation using targeted gene activation
EP4761761A1 (en) 2023-08-16 2026-06-24 CureVac SE Rna conjugates
WO2025042786A1 (en) 2023-08-18 2025-02-27 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions comprising circular polyribonucleotides and uses thereof
WO2025049690A1 (en) 2023-08-29 2025-03-06 Orna Therapeutics, Inc. Circular polyethylene glycol lipids
EP4771042A1 (en) 2023-08-29 2026-07-08 Shanghai Circode Biomed Co., Ltd Circular rna encoding vegf polypeptides, formulations, and methods of uses
WO2025054236A2 (en) 2023-09-06 2025-03-13 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Sars-cov-2 vaccine compositions and related methods
WO2025054556A1 (en) 2023-09-07 2025-03-13 BioNTech SE Rna compositions for delivery of mpox antigens and related methods
WO2025051994A1 (en) 2023-09-07 2025-03-13 Coave Therapeutics Ionizable lipid nanoparticles
WO2025052180A2 (en) 2023-09-07 2025-03-13 Axelyf ehf. Lipids and lipid nanoparticles
CN121844046A (zh) 2023-09-11 2026-04-10 C·米库尔卡 用于递送肠促胰岛素剂的rna组合物
WO2025059073A1 (en) 2023-09-11 2025-03-20 Tune Therapeutics, Inc. Epigenetic editing methods and systems for differentiating stem cells
WO2025057115A2 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Pfizer Inc. Methods and compositions for continuous production of nucleic acids
IL327035A (en) 2023-09-18 2026-05-01 Flagship Pioneering Innovations Vii Llc Ionizable lipidoid compositions and their medical uses
WO2025064850A1 (en) 2023-09-22 2025-03-27 BioNTech SE Rna constructs with n-terminal degrons to enhance an immune response
WO2025072331A1 (en) 2023-09-26 2025-04-03 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Cas nucleases and related methods
WO2025081042A1 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Renagade Therapeutics Management Inc. Nickase-retron template-based precision editing system and methods of use
CN122514368A (zh) * 2023-10-24 2026-08-04 三养生物制药 用于药物递送的纳米颗粒组合物
WO2025088088A1 (en) 2023-10-27 2025-05-01 CureVac SE Rna composition for improving cell therapy
WO2025096807A2 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Novel therapeutic dna forms
KR20250064439A (ko) * 2023-11-02 2025-05-09 주식회사 삼양홀딩스 양이온성 지질 및 이의 제조방법
CN122497525A (zh) 2023-11-07 2026-07-31 欧纳医疗公司 环状rna组合物
WO2025103803A1 (en) 2023-11-13 2025-05-22 CureVac SE Immunotherapy against neuronal and brain tumors
KR20260113064A (ko) 2023-11-14 2026-07-21 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 Vii, 엘엘씨 이온화 가능한 리피도이드 조성물 및 이의 치료적 용도
WO2025106754A1 (en) 2023-11-15 2025-05-22 BioNTech SE Coronavirus vaccine
FR3155424A1 (fr) 2023-11-15 2025-05-23 BioNTech SE Compositions immunogènes contre le sars-cov-2
WO2025106930A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Sail Biomedicines, Inc. Circular polyribonucleotides encoding glucagon-like peptide 2 (glp-2) and uses thereof
US20250161227A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Acuitas Therapeutics, Inc. Pegylated lipids
WO2025106915A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Sail Biomedicines, Inc. Circular polyribonucleotides encoding glucagon-like peptide 1 (glp-1) and uses thereof
US20250161347A1 (en) 2023-11-22 2025-05-22 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Methods and compositions for treating non-alcoholic fatty liver disease
US12553042B2 (en) 2023-12-01 2026-02-17 Recode Therapeutics, Inc. Method for quantifying an amount of capped messenger RNA
US12364773B2 (en) 2023-12-01 2025-07-22 Recode Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle compositions and uses thereof
WO2025117877A2 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Cas nucleases and related methods
WO2025114520A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Coave Therapeutics Ionizable lipid nanoparticles
WO2025128696A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Acuitas Therapeutics, Inc. Cationic lipid compounds for use in lipid nanoparticles
WO2025124711A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 BioNTech SE Glycolipid compositions
WO2025126019A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Pfizer Inc. Rna molecules
WO2025124560A1 (zh) * 2023-12-13 2025-06-19 上海瑞宏迪医药有限公司 用于递送治疗剂的组合物和化合物
WO2025132122A1 (en) 2023-12-13 2025-06-26 Berlin Institute Of Health Methods of delivering therapeutics using lipid nanoparticles
WO2025126071A1 (en) 2023-12-14 2025-06-19 Pfizer Inc. Rna molecules
WO2025126118A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 Pfizer Inc. Lipid compounds and uses thereof
WO2025129128A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 Vivasor, Inc. Compositions and methods for non-viral delivery of therapeutic compounds
WO2025126113A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 Pfizer Inc. Lipid compounds and uses thereof
WO2025134066A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Biontech Delivery Technologies Gmbh Ionizable lipids
WO2025133105A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Biontech Delivery Technologies Gmbh Compositions and methods
WO2025134062A2 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Biontech Delivery Technologies Gmbh Ionizable lipids
WO2025132839A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza virus vaccines
WO2025133115A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Ose Immunotherapeutics Lipid-based nanoparticles comprising il-35
WO2025137646A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Recode Therapeutics, Inc. Gene editing methods and compositions for treating cystic fibrosis
WO2025134046A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Pfizer Inc. Methods and vaccine compositions for lyme disease
AU2024409925A1 (en) 2023-12-26 2026-08-06 Emmune, Inc. Systems for nucleic acid transfer
WO2025149492A1 (en) 2024-01-08 2025-07-17 BioNTech SE Rna encoding an immune inhibitory il-1 family member
WO2025155753A2 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Renagade Therapeutics Management Inc. Improved gene editing system, guides, and methods
US20250375499A1 (en) 2024-01-26 2025-12-11 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Immunoreceptor inhibitory proteins and related methods
AU2025217182A1 (en) 2024-02-02 2026-08-06 Editas Medicine, Inc. MODIFIED GUIDE RNAs
WO2025166993A1 (zh) * 2024-02-05 2025-08-14 复旦大学 一种新型脂质化合物以及组合物和核酸脂质纳米颗粒制剂及其筛选方法和应用
WO2025171182A1 (en) 2024-02-08 2025-08-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with cancer vaccine
WO2025174858A1 (en) 2024-02-15 2025-08-21 Acuitas Therapeutics, Inc. Cationic lipid compounds for use in lipid nanoparticles
TW202543583A (zh) 2024-03-01 2025-11-16 加拿大商阿奎特斯醫療公司 用於將治療劑包覆於脂質奈米顆粒中之材料及方法
WO2025186725A2 (en) 2024-03-06 2025-09-12 Pfizer Inc. Improved lnp formulations and uses thereof
WO2025186719A1 (en) 2024-03-06 2025-09-12 Pfizer Inc. Immunogenic compositions and uses thereof
TW202602467A (zh) 2024-03-11 2026-01-16 美商輝瑞股份有限公司 包含經共軛之大腸桿菌糖的免疫原性組成物及其用途
WO2025194138A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Tessera Therapeutics, Inc. St1cas9 compositions and methods for modulating a genome
WO2025194019A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Methods for treating liver fibrosis and non-alcoholic fatty liver disease
WO2025192731A1 (ja) * 2024-03-15 2025-09-18 富士フイルム株式会社 化合物またはその塩、脂質組成物、医薬組成物および送達キャリア
WO2025196065A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Sanofi Novel homocysteine based lipids and their use for delivery of nucleic acids
US20260061042A1 (en) 2024-03-26 2026-03-05 Pfizer Inc. Polynucleotide compositions and uses thereof
WO2025202937A1 (en) 2024-03-26 2025-10-02 BioNTech SE Cancer vaccines
GB202404607D0 (en) 2024-03-29 2024-05-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa RNA formulation
WO2025213016A2 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Christiana Care Gene Editing Institute, Inc. Crispr/cas gene editing of neh4 and/or neh5 domains in nrf2
WO2025213138A1 (en) 2024-04-05 2025-10-09 Editas Medicine, Inc. Crispr/rna-guided nuclease related methods and compositions for treating primary open angle glaucoma
WO2025213131A1 (en) 2024-04-05 2025-10-09 BioNTech SE Rna compositions for delivery of orthopox antigens and related methods
WO2025217275A2 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Immune cell targeted compositions and related methods
WO2025217264A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Acuitas Therapeutics, Inc. Cationic lipid compounds for use in lipid nanoparticles
WO2025226816A1 (en) 2024-04-23 2025-10-30 Christiana Care Gene Editing Institute, Inc. Methods of identifying and correlating crispr-induced exon skipping to phenotypic outcomes
TW202604548A (zh) 2024-05-01 2026-02-01 加拿大商阿奎特斯醫療公司 使用脂質奈米顆粒進行肌內遞輸之方法
WO2025229572A1 (en) 2024-05-01 2025-11-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Epstein-barr virus antigen-encoding messenger ribonucleic acid and antigen protein vaccines
TW202613158A (zh) 2024-05-16 2026-04-01 美商旗艦先鋒創新有限責任（Ｖｉｉ）公司 免疫受體抑制蛋白及相關方法
WO2025240833A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Acuitas Therapeutics, Inc. Galnac lipid compounds for use in lipid nanoparticles
WO2025238563A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Pfizer Inc. Coaxial mixing device for nanoparticle preparation and manufacturing equipment including such mixing device
WO2025240940A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Scribe Therapeutics Inc. Compositions and methods for the targeting of apolipoprotein c3
WO2025245188A2 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Methods of treating liver steatosis and non-alcoholic fatty liver disease
WO2025245111A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Immunoreceptor targeting proteins and related methods
WO2025242815A1 (en) 2024-05-23 2025-11-27 CureVac SE Immunotherapy of squamous cell carcinoma
US12685787B2 (en) 2024-05-30 2026-07-21 Lipovectra Inc. Lipid nanoparticles with RNA for cosmetic treatment
WO2025262460A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 BioNTech SE Lipid compositions for nucleic acid delivery
US20260000702A1 (en) 2024-06-26 2026-01-01 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Therapeutic circular dna forms
WO2026003582A2 (en) 2024-06-27 2026-01-02 Axelyf ehf. Lipids and lipid nanoparticles
WO2026008743A1 (en) 2024-07-02 2026-01-08 Sanofi Pasteur Inc. Water-soluble polyanionic polymer as adjuvant for carrier-formulated nucleic acid
WO2026015647A1 (en) 2024-07-09 2026-01-15 Tune Therapeutics, Inc. Compositions, systems, and methods for cell differentiation using targeted gene activation of dll4 and/or vcam1
WO2026015882A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 BioNTech SE Hsv antigen fragments and related methods
WO2026018181A1 (en) 2024-07-17 2026-01-22 Pfizer Inc. Immunogenic compositions and uses thereof
WO2026018213A1 (en) 2024-07-18 2026-01-22 Vaxthera Sas A broadly protective mosaic vaccine against highly pathogenic avian influenza viruses
WO2026020171A2 (en) 2024-07-19 2026-01-22 Aera Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptor constructs
WO2026030275A1 (en) 2024-08-01 2026-02-05 Pfizer Inc. Rna molecules
WO2026033123A1 (en) 2024-08-08 2026-02-12 Sanofi Pasteur Inc. Lipid nanoparticle formulations for mrna delivery
WO2026047603A1 (en) 2024-08-28 2026-03-05 BioNTech SE Sars-cov-2 immunogenic compositions
WO2026055543A1 (en) 2024-09-06 2026-03-12 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Modified dna compositions and related methods
WO2026055547A1 (en) 2024-09-06 2026-03-12 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Dna compositions and related methods
WO2026057625A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 BioNTech SE Peptidoglycan hydrolases having a chap domain with engineered active site
WO2026057626A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 BioNTech SE Peptidoglycan hydrolases having multiple enzymatically active domains
WO2026064313A1 (en) 2024-09-17 2026-03-26 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Rna compositions and related methods
WO2026064512A1 (en) 2024-09-18 2026-03-26 Generation Bio Co. Polyglycerol-conjugated lipids and lipid nanoparticle compositions comprising the same
WO2026064753A1 (en) 2024-09-23 2026-03-26 Tune Therapeutics, Inc. Dna methyltransferase-like protein (dnmt3l) or dna methyltransferase 3a (dnmt3a) repressor systems for epigenetic editing
WO2026068705A1 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Ose Immunotherapeutics Lipid-based nanoparticles comprising non-glycosylated fc domains and uses thereof
WO2026068864A1 (en) 2024-09-30 2026-04-02 BioNTech SE Engineered ch1 and cl domains for the prevention of chain mispairing
WO2026073261A1 (en) 2024-09-30 2026-04-02 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Lipid nanoparticle formulations of trems
WO2026078579A1 (en) 2024-10-08 2026-04-16 Precision Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis b virus-related conditions
WO2026082899A2 (en) 2024-10-16 2026-04-23 BioNTech SE Rna for preventing or treating tuberculosis
WO2026085300A1 (en) 2024-10-16 2026-04-23 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Compositions and methods
WO2026085495A1 (en) 2024-10-18 2026-04-23 Generation Bio Co. Synthetic partially single-stranded nucleic acid compositions and uses and methods therefor
WO2026088119A1 (en) 2024-10-24 2026-04-30 Pfizer Inc. Lipidated tlr7/8 modulators as adjuvants and uses thereof
WO2026093414A1 (en) 2024-10-30 2026-05-07 Ose Immunotherapeutics Lipid-based nanoparticles comprising membrane il-35
WO2026096919A1 (en) 2024-11-01 2026-05-07 Sail Biomedicines, Inc. Novel dipepetide core lipids, lipid carriers, and methods of using thereof
WO2026101902A1 (en) 2024-11-05 2026-05-15 Acuitas Therapeutics, Inc. Novel hydroxy cycloalkyl containing lipid compounds and methods of their use
WO2026101900A1 (en) 2024-11-05 2026-05-15 Acuitas Therapeutics, Inc. Novel hydroxy cycloalkyl containing lipid compounds and methods of their use
WO2026102058A1 (en) 2024-11-06 2026-05-15 Tune Therapeutics, Inc. Methods for treating chronic hepatitis b infection and related formulations
WO2026102108A1 (en) 2024-11-07 2026-05-15 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Dna production methods
WO2026102260A1 (en) 2024-11-08 2026-05-15 Editas Medicine, Inc. Crispr-related methods and compositions targeting angiopoietin like 3 (angptl3)
WO2026112284A1 (en) 2024-11-20 2026-05-28 President And Fellows Of Harvard College Lipid particles for delivering rna vaccines
WO2026119817A1 (en) 2024-12-02 2026-06-11 BioNTech SE Agents and methods for targeted delivery of immune effector cells
WO2026122747A2 (en) 2024-12-05 2026-06-11 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Novel immunomodulatory proteins and related methods
KR20260091664A (ko) * 2024-12-10 2026-06-18 (주)삼양바이오팜 신규 지질 및 이의 제조방법
WO2026125598A1 (en) 2024-12-13 2026-06-18 BioNTech SE Measuring nucleic acid integrity
WO2026125590A1 (en) 2024-12-13 2026-06-18 BioNTech SE Measuring nucleic acid integrity
WO2026136222A1 (en) 2024-12-16 2026-06-25 Acuitas Therapeutics, Inc. Cycloalkyl containing lipids for use in lipid nanoparticles
WO2026136225A1 (en) 2024-12-16 2026-06-25 Acuitas Therapeutics, Inc. Urea or carbamate containing lipids and uses of the same
WO2026136246A1 (en) 2024-12-16 2026-06-25 Acuitas Therapeutics, Inc. Novel lipid compounds and methods of their use
WO2026136224A1 (en) 2024-12-16 2026-06-25 Acuitas Therapeutics, Inc. Novel lipid compounds for lipid nanoparticle formulation and uses of the same
US20260166136A1 (en) 2024-12-18 2026-06-18 Pfizer Inc. Immunogenic compositions and uses thereof
WO2026134350A1 (en) 2024-12-20 2026-06-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Lipid nano-particle having a ligand targeted to cd7 and chimeric antigen receptor and use thereof
WO2026148356A1 (en) 2025-01-06 2026-07-09 BioNTech SE Coronavirus and influenza immunogenic combinations
WO2026151879A1 (en) 2025-01-10 2026-07-16 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Vaccine compositions and methods
WO2026152023A1 (en) 2025-01-10 2026-07-16 Sail Biomedicines, Inc. Lipid compounds, lipid nanoparticle compositions and use thereof with polyribonucleotides
WO2026150132A1 (en) 2025-01-12 2026-07-16 BioNTech SE Combination therapy comprising an rna cancer vaccine and a multispecific binding agent targeting pd-1/pd-l1 and vegf/vegfr for cancer treatment
WO2026152164A1 (en) 2025-01-13 2026-07-16 Sail Biomedicines, Inc. Cd5-targeted lipid nanoparticles encapsulating polyribonucleotides encoding chimeric antigen receptors, and methods to generate car-expressing t cells in vivo
WO2026159577A1 (en) 2025-01-22 2026-07-30 Pfizer Inc. Lipid nanoparticles comprising polymer-conjugated lipids and uses thereof
WO2026159213A1 (en) 2025-01-23 2026-07-30 Astrazeneca Ab Targeted lipid nanoparticles
CN120590341A (zh) * 2025-01-23 2025-09-05 上海环码生物医药有限公司 脂质化合物、脂质纳米颗粒和药物组合物
WO2026161677A1 (en) 2025-01-24 2026-07-30 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Compositions and methods
CN122440840A (zh) * 2025-01-24 2026-07-24 粤港澳大湾区精准医学研究院(广州) 一种单组份脾靶向的脂质纳米颗粒及其用途
WO2026162682A1 (en) 2025-01-29 2026-08-06 BioNTech SE Compositions for delivery of plasmodium rh5 antigens and related methods
WO2026162552A1 (en) 2025-01-31 2026-08-06 BioNTech SE Agents and methods for targeted delivery to cells

Family Cites Families (241)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2856420A (en) * 1955-12-15 1958-10-14 Minnesota Mining & Mfg Perfluoro- and perfluorochlorocarboxylic acid esters of amino alcohols
US3340299A (en) 1964-03-27 1967-09-05 Air Reduction Tetrasubstituted ethylene diamines
GB1277947A (en) 1968-08-22 1972-06-14 Armour Ind Chem Co Compositions and method for controlling insect pests
US3729564A (en) 1970-12-16 1973-04-24 Pfizer N-secondary alkyl alkanediamines and derivatives thereof as anti-inflammatory agents
JPS5122416B2 (sr) * 1972-11-11 1976-07-09
DE2633615C3 (de) 1976-07-27 1981-08-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zum Färben von synthetischen Polyamid-Fasermaterialien
DE3010599A1 (de) 1979-03-22 1980-10-09 Continental Pharma Derivate von glycinamid, deren herstellung und verwendung
JPS56150002A (en) * 1980-04-23 1981-11-20 Nisshin Flour Milling Co Ltd Nonaprenylamine derivative
US4883751A (en) 1986-05-28 1989-11-28 New York University Specific immunoassay for heparin
US6036957A (en) 1990-03-30 2000-03-14 Autoimmune, Inc. Suppression of T-cell proliferation using peptide fragments of myelin basic protein
JP2651742B2 (ja) * 1990-05-28 1997-09-10 富士写真フイルム株式会社 色素固定要素
JP2588339B2 (ja) 1992-06-02 1997-03-05 花王株式会社 新規ジアミノジエステル及びその製造法
US6197553B1 (en) 1994-07-15 2001-03-06 Merck & Co., Inc. Method for large scale plasmid purification
FR2727679B1 (fr) 1994-12-05 1997-01-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux agents de transfection et leurs applications pharmaceutiques
US5795587A (en) 1995-01-23 1998-08-18 University Of Pittsburgh Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production
US7422902B1 (en) 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
JP4335310B2 (ja) 1995-06-07 2009-09-30 ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア 疎水性脂質−核酸複合中間体を通して調製される脂質−核酸粒子、及び遺伝子移送のための使用
US5981501A (en) 1995-06-07 1999-11-09 Inex Pharmaceuticals Corp. Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers
US5705385A (en) 1995-06-07 1998-01-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
US6020526A (en) 1995-07-21 2000-02-01 Genta, Incorporated Amide-based cationic lipids
DE19605175A1 (de) 1996-02-13 1997-08-14 Sourovoi Andrej Dr Lipidverbindungen und deren Verwendung
JPH103643A (ja) 1996-06-12 1998-01-06 Fuji Photo Film Co Ltd ディスク状磁気記録媒体
EP0948587B1 (en) 1996-10-11 2003-05-07 Infineum Holdings BV Fuel compositions
CA2217550A1 (en) 1996-10-22 1998-04-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Cationic lipids for gene therapy
US6884430B1 (en) 1997-02-10 2005-04-26 Aventis Pharma S.A. Formulation of stabilized cationic transfection agent(s) /nucleic acid particles
US5965542A (en) 1997-03-18 1999-10-12 Inex Pharmaceuticals Corp. Use of temperature to control the size of cationic liposome/plasmid DNA complexes
US5756785A (en) 1997-03-21 1998-05-26 Lambent Technologies, Inc. Guerbet betaines
FR2763943B1 (fr) 1997-05-28 1999-07-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Composes, leur preparation et leur utilisation pour le transfert d'acides nucleiques dans les cellules
US20030073640A1 (en) 1997-07-23 2003-04-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Novel compositions for the delivery of negatively charged molecules
US6395713B1 (en) 1997-07-23 2002-05-28 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the delivery of negatively charged molecules
WO1999033493A1 (en) 1997-12-23 1999-07-08 Inex Pharmaceuticals Corporation Polyamide oligomers
US6410328B1 (en) 1998-02-03 2002-06-25 Protiva Biotherapeutics Inc. Sensitizing cells to compounds using lipid-mediated gene and compound delivery
US6986902B1 (en) 1998-04-28 2006-01-17 Inex Pharmaceuticals Corporation Polyanionic polymers which enhance fusogenicity
US6013813A (en) 1998-06-17 2000-01-11 Hansotech Inc Guerbet based sorbitan esters
US6333433B1 (en) 1998-11-09 2001-12-25 Council Of Scientific Industrial Research Process for synthesis of novel cationic amphiphiles containing N-hydroxyalkl group for intracellular delivery of biologically active molecules
WO2000030444A1 (en) 1998-11-25 2000-06-02 Vanderbilt University Cationic liposomes for gene transfer
US5919743A (en) 1998-12-28 1999-07-06 Petroferm Inc. Guerbet branched quaternary compounds in personal care applications
US7112337B2 (en) * 1999-04-23 2006-09-26 Alza Corporation Liposome composition for delivery of nucleic acid
US6211140B1 (en) 1999-07-26 2001-04-03 The Procter & Gamble Company Cationic charge boosting systems
ATE492644T1 (de) 1999-09-09 2011-01-15 Curevac Gmbh Transfer von mrna unter verwendung von polykationischen verbindungen
GB9930533D0 (en) 1999-12-23 2000-02-16 Mitsubishi Tokyo Pharm Inc Nucleic acid delivery
JP2001338416A (ja) 2000-05-25 2001-12-07 Sony Corp ディスク状磁気記録媒体
US20040142474A1 (en) 2000-09-14 2004-07-22 Expression Genetics, Inc. Novel cationic lipopolymer as a biocompatible gene delivery agent
US20050222064A1 (en) 2002-02-20 2005-10-06 Sirna Therapeutics, Inc. Polycationic compositions for cellular delivery of polynucleotides
JP4111856B2 (ja) 2002-04-12 2008-07-02 昭和電工株式会社 安定化されたアスコルビン酸誘導体
US7419817B2 (en) 2002-05-17 2008-09-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services, Nih. Scalable purification of AAV2, AAV4 or AAV5 using ion-exchange chromatography
EP1519714B1 (en) 2002-06-28 2010-10-20 Protiva Biotherapeutics Inc. Method and apparatus for producing liposomes
DE10229872A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Curevac Gmbh Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA
US6620794B1 (en) 2002-07-08 2003-09-16 Colonial Chemical Inc. Guerbet functionalized phospholipids
AU2004257373B2 (en) 2003-07-16 2011-03-24 Arbutus Biopharma Corporation Lipid encapsulated interfering RNA
DE10335833A1 (de) 2003-08-05 2005-03-03 Curevac Gmbh Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie
CN1882693B (zh) 2003-09-15 2012-08-15 普洛体维生物治疗公司 聚乙二醇修饰的脂质化合物及其应用
AU2005251691A1 (en) 2004-05-17 2005-12-22 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Liposomal formulations comprising dihydrosphingomyelin and methods of use thereof
CA2569664C (en) 2004-06-07 2013-07-16 Protiva Biotherapeutics, Inc. Lipid encapsulated interfering rna
US7745651B2 (en) 2004-06-07 2010-06-29 Protiva Biotherapeutics, Inc. Cationic lipids and methods of use
DE102004042546A1 (de) 2004-09-02 2006-03-09 Curevac Gmbh Kombinationstherapie zur Immunstimulation
US8192718B1 (en) 2005-01-04 2012-06-05 Gp Medical, Inc. Pharmaceutical composition of nanoparticles
US8141043B2 (en) 2005-01-11 2012-03-20 Worksoft, Inc. Automated business process testing that spans multiple platforms or applications
CA2597724A1 (en) 2005-02-14 2007-08-02 Sirna Therapeutics, Inc. Cationic lipids and formulated molecular compositions containing them
US7404969B2 (en) 2005-02-14 2008-07-29 Sirna Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle based compositions and methods for the delivery of biologically active molecules
WO2006138380A2 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipids and uses thereof
JP5639338B2 (ja) 2005-07-27 2014-12-10 プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド リポソームの製造システムおよび製造方法
PL2578685T3 (pl) 2005-08-23 2020-01-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rna zawierający zmodyfikowane nukleozydy i sposoby jego zastosowania
US7443760B2 (en) 2005-09-29 2008-10-28 Hynix Semiconductor Inc. Multi-port memory device with serial input/output interface
JP4681425B2 (ja) 2005-11-15 2011-05-11 花王株式会社 毛髪弾性改善剤
GB2433928B (en) 2006-01-07 2009-10-14 Shane Richard Wootton Apparatus for producing material by a chemical reaction
DE102006035618A1 (de) 2006-07-31 2008-02-07 Curevac Gmbh Nukleinsäure der Formel (I): GlXmGn, insbesondere als immunstimulierendes Adjuvanz
CA3144493A1 (en) 2006-10-03 2008-04-10 Arbutus Biopharma Corporation Lipid containing formulations
DE102007001370A1 (de) 2007-01-09 2008-07-10 Curevac Gmbh RNA-kodierte Antikörper
WO2008103276A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for potentiated activity of biologicaly active molecules
WO2009030254A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 Curevac Gmbh Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation
ATE530169T1 (de) 2007-09-28 2011-11-15 Bind Biosciences Inc Krebszellen-targeting mit nanopartikeln
WO2009046739A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Curevac Gmbh Composition for treating prostate cancer (pca)
EP2229186A2 (en) 2007-12-04 2010-09-22 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
US20110097720A1 (en) 2008-01-02 2011-04-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Screening method for selected amino lipid-containing compositions
CA2711240C (en) 2008-01-02 2021-10-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Liver screening method
EP3100718B1 (en) 2008-01-02 2019-11-27 Arbutus Biopharma Corporation Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids
JP5721441B2 (ja) 2008-01-31 2015-05-20 キュアバック ゲーエムベーハーＣｕｒｅｖａｃ Ｇｍｂｈ 免疫賦活剤／アジュバントとしての式（Ｉ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａで表される核酸分子及びその誘導体
US9446995B2 (en) * 2012-05-21 2016-09-20 Illinois Institute Of Technology Synthesis of therapeutic and diagnostic drugs centered on regioselective and stereoselective ring opening of aziridinium ions
US8575123B2 (en) 2008-04-11 2013-11-05 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
EP2279254B1 (en) 2008-04-15 2017-07-05 Protiva Biotherapeutics Inc. Novel lipid formulations for nucleic acid delivery
US20090263407A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic Lipids and Uses Thereof
US20090285881A1 (en) 2008-04-16 2009-11-19 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009132131A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Amino lipid based improved lipid formulation
EA020753B1 (ru) 2008-06-16 2015-01-30 Бинд Терапьютикс, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, содержащие алкалоиды vinca, и их применение
AU2009268923B2 (en) 2008-06-16 2015-09-17 Pfizer Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
JP2011525180A (ja) 2008-06-16 2011-09-15 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療的標的化ナノ粒子の製作に用いるためのジブロックコポリマーで官能化された標的薬の製造方法
WO2010005726A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
WO2010021865A1 (en) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel lipid nanoparticles and novel components for delivery of nucleic acids
WO2010030763A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Bind Biosciences, Inc. High throughput fabrication of nanoparticles
WO2010037408A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Curevac Gmbh Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof
AU2009303345B2 (en) 2008-10-09 2015-08-20 Arbutus Biopharma Corporation Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids
WO2010048536A2 (en) 2008-10-23 2010-04-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing lipids
WO2010062322A2 (en) 2008-10-27 2010-06-03 Massachusetts Institute Of Technology Modulation of the immune response
EP3699172A3 (en) 2008-11-10 2020-11-18 Arbutus Biopharma Corporation Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics
WO2010054384A1 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipids and compositions for the delivery of therapeutics
WO2010057150A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Releasable polymeric lipids for nucleic acids delivery systems
WO2010080724A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel lipid nanoparticles and novel components for delivery of nucleic acids
EP2391343B1 (en) 2009-01-29 2017-03-01 Arbutus Biopharma Corporation Improved lipid formulation for the delivery of nucleic acids
CA3042927C (en) 2009-05-05 2022-05-17 Arbutus Biopharma Corporation Lipid compositions for the delivery of therapeutic agents
CA2760706C (en) 2009-05-05 2019-08-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods of delivering oligonucleotides to immune cells
KR20220038506A (ko) 2009-06-10 2022-03-28 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 향상된 지질 조성물
US9051567B2 (en) 2009-06-15 2015-06-09 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Methods for increasing efficacy of lipid formulated siRNA
US8569256B2 (en) 2009-07-01 2013-10-29 Protiva Biotherapeutics, Inc. Cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents
ES2613498T3 (es) 2009-07-01 2017-05-24 Protiva Biotherapeutics Inc. Nuevas formulaciones de lípidos para el suministro de agentes terapéuticos a tumores sólidos
US9018187B2 (en) 2009-07-01 2015-04-28 Protiva Biotherapeutics, Inc. Cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents
EP2451475A2 (en) 2009-07-06 2012-05-16 Novartis AG Self replicating rna molecules and uses thereof
US9181295B2 (en) 2009-08-20 2015-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. Cationic lipids with various head groups for oligonucleotide delivery
US20120264810A1 (en) 2009-09-22 2012-10-18 The University Of British Columbia Compositions and methods for enhancing cellular uptake and intracellular delivery of lipid particles
US20120253032A1 (en) 2009-10-08 2012-10-04 Merck Sharp & Dohme Corporation Novel cationic lipids with short lipid chains for oligonucleotide delivery
RU2573409C2 (ru) 2009-11-04 2016-01-20 Дзе Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа Содержащие нуклеиновые кислоты липидные частицы и относящиеся к ним способы
WO2011066651A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Protiva Biotherapeutics, Inc. Snalp formulations containing antioxidants
CA3044884A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
JP5965844B2 (ja) 2009-12-15 2016-08-10 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 高いガラス転移温度または高分子量のコポリマーを有する治療用ポリマーナノ粒子組成物
EP2512459A4 (en) 2009-12-15 2013-08-07 THERAPEUTIC POLYMERIC NANOPARTICLES COMPRISING EPOTHILONE AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
US20130017223A1 (en) 2009-12-18 2013-01-17 The University Of British Columbia Methods and compositions for delivery of nucleic acids
WO2011076807A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Novartis Ag Lipids, lipid compositions, and methods of using them
US20130116419A1 (en) 2010-01-22 2013-05-09 Daniel Zewge Post-synthetic chemical modification of rna at the 2'-position of the ribose ring via "click" chemistry
US9149432B2 (en) 2010-03-19 2015-10-06 Massachusetts Institute Of Technology Lipid vesicle compositions and methods of use
EP3391877A1 (en) 2010-04-08 2018-10-24 The Trustees of Princeton University Preparation of lipid nanoparticles
US20110262491A1 (en) 2010-04-12 2011-10-27 Selecta Biosciences, Inc. Emulsions and methods of making nanocarriers
US20130129811A1 (en) 2010-04-28 2013-05-23 Takeshi Kuboyama Cationic lipid
KR101773643B1 (ko) 2010-04-28 2017-08-31 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 양이온성 지질
WO2011143230A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Alnylam Pharmaceuticals Methods and compositions for delivery of active agents
US20130123338A1 (en) 2010-05-12 2013-05-16 Protiva Biotherapeutics, Inc. Novel cationic lipids and methods of use thereof
WO2011141703A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Protiva Biotherapeutics Inc. Compositions and methods for silencing apolipoprotein b
WO2011149733A2 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel amino alcohol cationic lipids for oligonucleotide delivery
EP4481047A3 (en) 2010-06-03 2025-04-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable lipids for the delivery of active agents
DK2575767T3 (en) 2010-06-04 2017-03-13 Sirna Therapeutics Inc HOWEVER UNKNOWN LOW MOLECULAR CATIONIC LIPIDS TO PROCESS OIGONUCLEOTIDES
US9006417B2 (en) 2010-06-30 2015-04-14 Protiva Biotherapeutics, Inc. Non-liposomal systems for nucleic acid delivery
CA2804591C (en) 2010-07-06 2019-01-22 Novartis Ag Cationic oil-in-water emulsions
CN103153284B (zh) 2010-07-06 2015-11-25 诺华股份有限公司 含有其pKa值有利于RNA递送的脂质的脂质体
WO2012016184A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012019630A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded protein
JP5911870B2 (ja) 2010-08-31 2016-04-27 ノバルティス アーゲー 免疫原をコードするｒｎａの送達のためのｐｅｇ化リポソーム
RS63890B1 (sr) 2010-08-31 2023-02-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Mali lipozomi za isporuku rnk koja kodira imunogen
EP3542789A3 (en) 2010-08-31 2020-01-01 GlaxoSmithKline Biologicals SA Lipids suitable for liposomal delivery of protein-coding rna
US8466122B2 (en) 2010-09-17 2013-06-18 Protiva Biotherapeutics, Inc. Trialkyl cationic lipids and methods of use thereof
ES2987915T3 (es) 2010-09-20 2024-11-18 Sirna Therapeutics Inc Nuevos lípidos catiónicos de bajo peso molecular para el suministro de oligonucleótidos
EP2621480B1 (en) 2010-09-30 2018-08-15 Sirna Therapeutics, Inc. Low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery
WO2012054365A2 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery
EA201390600A1 (ru) 2010-10-22 2013-09-30 Байнд Терапьютикс, Инк. Терапевтические наночастицы с сополимерами с большим молекулярным весом
DK2635265T3 (en) 2010-11-05 2018-07-16 Sirna Therapeutics Inc New low molecular weight cyclic amine-containing cationic lipids for oligonucleotide delivery
ES2702428T3 (es) 2010-11-15 2019-02-28 Life Technologies Corp Reactivos de transfección que contienen amina y métodos para prepararlos y usarlos
WO2012089225A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Curevac Gmbh Combination of vaccination and inhibition of mhc class i restricted antigen presentation
WO2012116715A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Curevac Gmbh Vaccination in newborns and infants
WO2012113413A1 (en) 2011-02-21 2012-08-30 Curevac Gmbh Vaccine composition comprising complexed immunostimulatory nucleic acids and antigens packaged with disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates
WO2012116714A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Curevac Gmbh Vaccination in elderly patients
CA2831613A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
US8691750B2 (en) 2011-05-17 2014-04-08 Axolabs Gmbh Lipids and compositions for intracellular delivery of biologically active compounds
WO2013014073A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Universite De Strasbourg Phospholipid-detergent conjugates and uses thereof
WO2013016058A1 (en) * 2011-07-22 2013-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel bis-nitrogen containing cationic lipids for oligonucleotide delivery
US9126966B2 (en) 2011-08-31 2015-09-08 Protiva Biotherapeutics, Inc. Cationic lipids and methods of use thereof
JP6250543B2 (ja) 2011-09-27 2017-12-20 アルニラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ジ脂肪族置換ｐｅｇ化脂質
AU2012325997C1 (en) 2011-10-18 2018-07-05 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Amine cationic lipids and uses thereof
JP2013095755A (ja) 2011-11-02 2013-05-20 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd カチオン性脂質
WO2013086322A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Branched alkyl and cycloalkyl terminated biodegradable lipids for the delivery of active agents
DE21212055T1 (de) 2011-12-07 2022-08-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Biologisch abbaubare lipide zur freisetzung von wirkstoffen
US20140308304A1 (en) 2011-12-07 2014-10-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipids for the delivery of active agents
ES2923757T3 (es) 2011-12-16 2022-09-30 Modernatx Inc Composiciones de ARNm modificado
WO2013113325A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Curevac Gmbh Negatively charged nucleic acid comprising complexes for immunostimulation
EP2623121A1 (en) 2012-01-31 2013-08-07 Bayer Innovation GmbH Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and an antigen
WO2013113326A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Curevac Gmbh Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen
WO2013120498A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded allergenic antigen or an autoimmune self-antigen
WO2013120497A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein
WO2013120499A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly (a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded pathogenic antigen
US9352042B2 (en) 2012-02-24 2016-05-31 Protiva Biotherapeutics, Inc. Trialkyl cationic lipids and methods of use thereof
WO2013143555A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Biontech Ag Rna formulation for immunotherapy
WO2013143698A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Curevac Gmbh Artificial nucleic acid molecules
ES2660129T3 (es) 2012-03-27 2018-03-20 Curevac Ag Moléculas de ácido nucleico artificiales que comprenden un 5'UTR-TOP
CA2867323C (en) 2012-03-27 2020-07-07 Sirna Therapeutics, Inc. Diether based biodegradable cationic lipids for sirna delivery
RU2658490C2 (ru) 2012-03-27 2018-06-21 Кьюрвак Аг Искусственные молекулы нуклеиновых кислот для улучшенной экспрессии белков или пептидов
EP2854857B1 (en) 2012-05-25 2018-11-28 CureVac AG Reversible immobilization and/or controlled release of nucleic acid containing nanoparticles by (biodegradable) polymer coatings
US9415109B2 (en) 2012-07-06 2016-08-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Stable non-aggregating nucleic acid lipid particle formulations
WO2014028487A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipidoids and uses thereof
AU2013355258A1 (en) 2012-12-07 2015-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Improved nucleic acid lipid particle formulations
SG11201506052PA (en) 2013-02-22 2015-09-29 Curevac Gmbh Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway
CA3120574A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Process for formulating an anionic agent
WO2014160243A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Purification and purity assessment of rna molecules synthesized with modified nucleosides
WO2014160284A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treatment of stroke
US9693958B2 (en) 2013-03-15 2017-07-04 Cureport, Inc. Methods and devices for preparation of lipid nanoparticles
CN105517569A (zh) 2013-08-21 2016-04-20 库瑞瓦格股份公司 狂犬病疫苗
BR112016003361A2 (pt) 2013-08-21 2017-11-21 Curevac Ag vacina do vírus sincicial respiratório (rsv)
SG10201801428RA (en) 2013-08-21 2018-03-28 Curevac Ag Method for increasing expression of rna-encoded proteins
BR112016000889A2 (pt) 2013-08-21 2017-12-12 Curevac Ag composição e vacina para tratamento de câncer de próstata
AU2014310935B2 (en) 2013-08-21 2019-11-21 CureVac SE Combination vaccine
WO2015062738A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Curevac Gmbh Modified rna with decreased immunostimulatory properties
CN110003066B (zh) 2013-11-18 2021-09-03 阿克丘勒斯治疗公司 用于rna递送的可电离的阳离子脂质
AU2014375402B2 (en) 2013-12-30 2020-10-01 CureVac SE Artificial nucleic acid molecules
CA2927254C (en) 2013-12-30 2023-10-24 Curevac Ag Artificial nucleic acid molecules
US20170042870A1 (en) 2014-02-17 2017-02-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeted nanoparticle compositions and methods of their use to treat obesity
WO2015130584A2 (en) 2014-02-25 2015-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Lipid nanoparticle vaccine adjuvants and antigen delivery systems
WO2015149944A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Curevac Gmbh Polymeric carrier cargo complex for use as an immunostimulating agent or as an adjuvant
US10406059B2 (en) 2014-04-21 2019-09-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Human movement research, therapeutic, and diagnostic devices, methods, and systems
HRP20220070T1 (hr) 2014-04-23 2022-04-01 Modernatx, Inc. Cjepiva nukleinske kiseline
WO2015177752A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Flowserve S.R.L. Guide element for a valve actuator and actuator provided with said guide element
CA2953341C (en) 2014-06-25 2023-01-24 Acuitas Therapeutics Inc. Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
CN106794141B (zh) 2014-07-16 2021-05-28 诺华股份有限公司 将核酸包封在脂质纳米粒主体中的方法
JP6339884B2 (ja) 2014-07-17 2018-06-06 富士フイルム株式会社 イミダゾール化合物およびそれを含有するリポソーム
WO2016014794A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Sangamo Biosciences, Inc. Methods and compositions for modulating nuclease-mediated genome engineering in hematopoietic stem cells
EP4023755B1 (en) 2014-12-12 2023-04-26 CureVac SE Artificial nucleic acid molecules for improved protein expression
CA2962849A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Curevac Ag Ebolavirus and marburgvirus vaccines
BR112017009835A2 (pt) 2014-12-30 2017-12-26 Curevac Ag moléculas de ácido nucleico artificiais
CN104876831B (zh) 2015-04-03 2017-05-17 苏州圣诺生物医药技术有限公司 脂质修饰精胺衍生物及利用该衍生物制备的脂质体
EP4353257A3 (en) 2015-04-13 2024-08-07 CureVac Manufacturing GmbH Method for producing rna compositions
WO2016176330A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Nucleoside-modified rna for inducing an adaptive immune response
DK3294326T3 (da) 2015-05-15 2021-05-31 Curevac Ag Prime-boost-regimer indbefattende indgivelse af mindst én mrna-konstruktion
EP3310384A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 CureVac AG Vaccine composition
HUE067372T2 (hu) 2015-06-29 2024-10-28 Acuitas Therapeutics Inc Lipidek és nanoszemcsés lipid formulázások nukleinsavak beadására
WO2017021546A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Curevac Ag Epidermal mrna vaccine
EP3699288A1 (en) 2015-08-07 2020-08-26 CureVac AG Process for the in vivo production of rna in a host cell
US12258567B2 (en) 2015-08-28 2025-03-25 CureVac SE Artificial nucleic acid molecules
WO2017048770A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Regulus Therapeutics, Inc. Systems, compositions, and methods for formulating nucleic acid compositions
HRP20220156T1 (hr) 2015-09-17 2022-04-15 Modernatx, Inc. Spojevi i pripravci za unutarstaničnu isporuku terapeutskih sredstava
WO2018081480A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle formulations
CN108368028B (zh) 2015-10-28 2021-09-03 爱康泰生治疗公司 用于递送核酸的新型脂质和脂质纳米颗粒制剂
WO2017081110A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Curevac Ag Rotavirus vaccines
EP3374504B1 (en) 2015-11-09 2025-03-19 CureVac SE Optimized nucleic acid molecules
RS63051B1 (sr) 2015-12-22 2022-04-29 Modernatx Inc Jedinjenja i kompozicije za intracelularnu isporuku agenasa
US12678515B2 (en) 2015-12-30 2026-07-14 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
WO2017140905A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Curevac Ag Zika virus vaccine
US20170266292A1 (en) 2016-03-21 2017-09-21 The Research Foundation For The State University Of New York Lipidic compound-telodendrimer hybrid nanoparticles and methods of making and uses thereof
ES3030658T3 (en) 2016-03-30 2025-07-01 Intellia Therapeutics Inc Lipid nanoparticle formulations for crispr/cas components
EP4487869A3 (en) 2016-04-22 2025-07-30 CureVac SE Rna encoding a tumor antigen
US20180126003A1 (en) 2016-05-04 2018-05-10 Curevac Ag New targets for rna therapeutics
WO2017194454A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 Astrazeneca Ab Lipid nanoparticles comprising lipophilic anti-inflammatory agents and methods of use thereof
WO2017201332A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding acyl-coa dehydrogenase, very long-chain for the treatment of very long-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency
KR20190093816A (ko) 2016-10-26 2019-08-26 큐어백 아게 지질 나노입자 mRNA 백신
WO2018081638A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Nucleoside-modified rna for inducing an adaptive immune response
US20180185516A1 (en) 2016-12-09 2018-07-05 Sangamo Therapeutics, Inc. Delivery of target specific nucleases
WO2018130584A1 (en) 2017-01-13 2018-07-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense oligonucleotides for modulating nfkb2 expression
WO2018164674A1 (en) 2017-03-07 2018-09-13 Pleasant Anthem Automated postal delivery notification based on geolocation
US11357856B2 (en) 2017-04-13 2022-06-14 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for delivery of active agents
WO2018191719A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipid delivery of therapeutic agents to adipose tissue
US11820728B2 (en) 2017-04-28 2023-11-21 Acuitas Therapeutics, Inc. Carbonyl lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
JP7461872B2 (ja) 2017-08-17 2024-04-04 アクイタス セラピューティクス インコーポレイテッド 脂質ナノ粒子製剤における使用のための脂質
WO2019089828A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Acuitas Therapeutics, Inc. Lamellar lipid nanoparticles
EP3852911B1 (en) 2018-09-21 2025-01-22 Acuitas Therapeutics, Inc. Systems and methods for manufacturing lipid nanoparticles and liposomes
CA3116576A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for lipid nanoparticle delivery of active agents
PL3908568T3 (pl) 2019-01-11 2024-12-02 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipidy do dostarczania środków czynnych w nanocząstkach lipidowych
KR20230051172A (ko) 2020-07-16 2023-04-17 아퀴타스 테라퓨틱스 인크. 지질 나노 입자에 사용하기 위한 양이온성 지질

Also Published As

Publication number Publication date
EP3160938B1 (en) 2020-09-16
CN111454165B (zh) 2024-01-05
CA2953341C (en) 2023-01-24
US20190270697A1 (en) 2019-09-05
IL277448A (en) 2020-11-30
IL277448B (en) 2022-02-01
HUE060907T2 (hu) 2023-04-28
PL3766916T3 (pl) 2023-02-27
EP3766916B1 (en) 2022-09-28
US9738593B2 (en) 2017-08-22
CN106795096B (zh) 2020-05-29
IL298516A (en) 2023-01-01
CN111454165A (zh) 2020-07-28
ES2834556T3 (es) 2021-06-17
IL289934A (en) 2022-03-01
US10106490B2 (en) 2018-10-23
IL289934B (en) 2022-12-01
HRP20221536T1 (hr) 2023-02-17
EP3766916A1 (en) 2021-01-20
JP6594421B2 (ja) 2019-10-23
AU2022200794B2 (en) 2024-02-08
US20170283367A1 (en) 2017-10-05
IL249718A0 (en) 2017-02-28
AU2024202770B2 (en) 2026-05-28
US20250034081A1 (en) 2025-01-30
JP2025111544A (ja) 2025-07-30
IL316479A (en) 2024-12-01
EP4148083A1 (en) 2023-03-15
IL289934B2 (en) 2023-04-01
JP6957573B2 (ja) 2021-11-02
IL298516B1 (en) 2024-11-01
PT3766916T (pt) 2022-11-28
ES2931832T3 (es) 2023-01-03
AU2024202770A9 (en) 2026-06-25
CA2953341A1 (en) 2015-12-30
US20170157268A1 (en) 2017-06-08
AU2024202770B9 (en) 2026-07-23
IL260772B (en) 2020-10-29
CA3179824C (en) 2026-05-12
WO2015199952A1 (en) 2015-12-30
IL298516B2 (en) 2025-03-01
US20210107861A1 (en) 2021-04-15
US20150376115A1 (en) 2015-12-31
JP2019218403A (ja) 2019-12-26
CN106795096A (zh) 2017-05-31
AU2022200794A1 (en) 2022-02-24
SMT202200502T1 (it) 2023-01-13
US9737619B2 (en) 2017-08-22
JP2017522376A (ja) 2017-08-10
US10723692B2 (en) 2020-07-28
AU2024202770A1 (en) 2024-05-16
US11634379B2 (en) 2023-04-25
AU2020204111B2 (en) 2021-11-11
CA3179824A1 (en) 2015-12-30
SI3766916T1 (sl) 2023-01-31
JP2023055841A (ja) 2023-04-18
JP7221353B2 (ja) 2023-02-13
AU2015280499A1 (en) 2017-02-09
AU2015280499B2 (en) 2020-03-19
JP2022008909A (ja) 2022-01-14
AU2020204111A1 (en) 2020-07-09
LT3766916T (lt) 2023-01-10
EP3160938A1 (en) 2017-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022200794B2 (en) Novel lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
US12151996B2 (en) Lipids for lipid nanoparticle delivery of active agents
US20220072155A1 (en) Novel lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
US20160376224A1 (en) Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
US20250236586A1 (en) Lipids for lipid nanoparticle delivery of active agents
HK40090394A (en) Novel lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
HK40045790B (en) Novel lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
HK40045790A (en) Novel lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids