RS63673B1 - Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori - Google Patents

Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori

Info

Publication number
RS63673B1
RS63673B1 RS20220907A RSP20220907A RS63673B1 RS 63673 B1 RS63673 B1 RS 63673B1 RS 20220907 A RS20220907 A RS 20220907A RS P20220907 A RSP20220907 A RS P20220907A RS 63673 B1 RS63673 B1 RS 63673B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
4alkyl
10aryl
membered heterocycloalkyl
membered heteroaryl
6alkyl
Prior art date
Application number
RS20220907A
Other languages
English (en)
Inventor
Kaijiong Xiao
Fenglei Zhang
Liangxing Wu
Wenqing Yao
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of RS63673B1 publication Critical patent/RS63673B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetna prijava se bavi sa farmaceutski aktivnim jedinjenjima. Pronalazak obezbeđuje jedinjenja kao i njihove kompozicije i njihovu upotrebu. Jedinjenja moduliraju interakciju PD-1/PD-L1 protein/protein i korisna su u lečenju različitih bolesti uključujuć i infektivne bolesti i karcinom.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Imuni sistem igra važnu ulogu u kontrolisanju i iskorenjivanju bolesti kao što je karcinom. Međutim, ć elije karcinoma često razvijaju strategije da se izbegne ili suzbije imunološki sistem kako bi podstakle njihov rast. Jedan takav mehanizam je promena ekspresije ko-stimulativnih i ko-inhibitornih molekula eksprimiranih na imunim ć elijama ( Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). Blokiranje signalizairanja inhibitorne imunološke kontrolne tačke, kao što je PD-1, se pokazalo kao obeć avaju ć i i efikasan modalitet lečenja.
[0003] Programirana ćelijska smrt-1 (PD-1), takođe poznata kao CD279, je receptor ćelijske površine eksprimiran na aktiviranim T ćelijama, T-ćelijama prirodnim ubicama, B ćelijama i makrofagima (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki and Honjo, Trends Immunol 2006, (4): 195-201). To funkcioniše kao intrinzični sistem negativne povratne sprege da spreči aktivaciju T-ć elija, što zauzvrat smanjuje autoimunost i promoviše samotoleranciju. Pored toga, takođe je poznato da PD-1 igra ključnu ulogu u supresiji antigen-specifičnog Tć elijskog odgovora kod bolesti kao što su karcinom i virusna infekcija (Sharpe et al, Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al, J. Clinical Oncol 2015, 1-9).
[0004] Struktura PD-1 se sastoji od ekstracelularnog imunoglobulinskog varijabilnog domena prać enog transmembranskim regionom i intracelularnim domenom (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). Intracelularni domen sadrži dva mesta fosforilacije koja se nalaze u inhibitornom motivu zasnovanom na imunoreceptoru tirozina i u motivu prekidača zasnovanom na imunoreceptoru tirozina, što sugeriše da PD-1 negativno reguliše signale posredovane receptorom T ć elije. PD-1 ima dva liganda, PD-L1 i PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), i razlikuju se po obrascima izražavanja. PD-L1 protein je regulisan na više nivoe na makrofagima i dendritskim ć elijama kao odgovor na tretman lipopolisaharidom i GM-CSF, i na T ć elijama i B ć elijama na signaliziranje receptora T ć elija i receptora B ć elija. PD-L1 je takođe visoko eksprimiran na skoro svim tumorskim ć elijama, a ekspresija je dodatno pove ć ana nakon tretmana IFN-y (Iwai et al, PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3):1140-5). U stvari, pokazalo se da je ekspresijski status tumora PD-L1 prognostički kod više tipova tumora (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). Ekspresija PD-L2 je, nasuprot tome, ograničenija i izražena uglavnom u dendritskim ć elijama (Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). Ligacija PD-1 sa njegovim ligandima PD-L1 i PD-L2 na T ć elijama daje signal koji inhibira proizvodnju IL-2 i IFN-y, kao i ć elijsku proliferaciju indukovanu aktivacijom receptora T ć elija (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7): 1027-34). Mehanizam uključuje regrutovanje SHP-2 ili SHP-1 fosfataza za inhibiciju signaliziranja receptora T ć elija kao što je Syk i Lck fosforilacija (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). Aktivacija PD-1 signalne ose takođe slabi fosforilaciju petlje aktivacije PKC-Ө , koja je neophodna za aktivaciju NF-κB i AP1 puteva, i za proizvodnju citokina kao što su IL-2, IFN-y i TNF (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).
[0005] Nekoliko linija dokaza iz pretkliničkih studija na životinjama ukazuju da PD-1 i njegovi ligandi negativno regulišu imune odgovore. Pokazalo se da miševi sa nedostatkom PD-1 razvijaju glomerulonefritis sličan lupusu i dilatiranu kardiomiopatiju (Nishimura et al, Immunity 1999, 11:141-151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-322). Korišćenje LCMV modela hronične infekcije, je pokazalo da interakcija PD-1/PD-L1 inhibira aktivaciju, ekspanziju i akviziciju efektorskih funkcija CD8 T ć elija specifičnih za virus (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Zajedno, ovi podaci podržavaju razvoj terapijskog pristupa za blokiranje PD-1-posredovane inhibitorne signalne kaskade kako bi se poveć ao ili "spasio" odgovor T ć elija. Prema tome, postoji potreba za novim jedinjenjima koja blokiraju PD-1/PD-L1 protein/protein interakciju.
REZIME
[0006] Ovaj pronalazak obezbeđuje, između ostalog, jedinjenje Formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, pri čemu su sastavne varijable definisane ovde.
[0007] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
[0008] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja i kompozicije koje mogu biti korišćene u metodama moduliranja ili inhibiranja interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein, koje obuhvataju primenjivanje na pojedincu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera.
[0009] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) u lečenju bolesti ili poremeć aja kod pacijenta koje se sastoji od davanja pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera.
DETALJAN OPIS
I. Jedinjenja
[0010] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, pri čemu:
(i) G<1>je NR<6>i G<2>je CR<7>R<7>; ili
(ii) G<1>je CR<6>R<6>i G<2>je NR<7>; ostatak:
je izabran od:
X<1>je N ili CR<1>;
X<2>je N ili CR<2>;
X<3>je N ili CR<3>;
Cy je fenil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, cikloheksil, cikloheksenil, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioksin-6-il, 1,3-benzodioksin-5-il, 2-metilindazol-6-il ili 1-metilindazol-4-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 nezavisno izabranih R<8>supstituenata;
R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C3-10cikloalkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, C6-10arila, C6-10aril-C1-4alkila-, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila, (5-10-članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OR<10>, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, NH2, -NHR<10>, -NR<10>R<10>, NHOR<10>, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>, NR<10>C(O)NR<10>R<10>, C(=NR<10>)R<10>,
C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>,
S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR<10>R<10>, pri čemu je svaki R<10>nezavisno izabran od H, C1-4alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C1-4alkoksi, C3-10cikloalkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, C6-10arila, C6-10aril-C1-4alkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, (5-10-članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil-, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, (5-10 člani heteroaril )-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)- C1-4alkil- od R<1>, R<2>, R<3>i R<10>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata;
R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3- 10cikloalkila, 5-14 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-14 članog heteroaril)-C1-4alkila- , (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NOH)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NCN)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3- 10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<b>supstituenata; ili dva susedna R<8>supstituenta na Cy prstenu, uzeta zajedno sa atomima na koje su spojeni, formiraju fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten ili fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten, pri čemu fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten i fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten imaju svaki 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O i S i pri čemu su fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten i fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata;
ili dva R<5>supstituenta spojena na isti atom ugljenika, uzeta zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojeni, formiraju C3-6cikloalkilni prsten ili 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, pri čemu su C3-6cikloalkilni prsten i 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata;
R<9>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil , C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14-člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<11>, SR<11>, NH2, NHR<11>, NR<11>R<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>, OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, C(=NR<11>)R<11>, C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NOH)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NCN)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R<11>, NR<11>S(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, ili S(O)2NR<11>R<11>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkili (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R9 svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenta;
svaki R<11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10-članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil- , C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<11>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenta;
svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10-članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<a>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<d>supstituenta;
svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril -C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NOH)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NCN)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<b>svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10-članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila- , pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)- C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<c>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<f>supstituenta koji se nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila- , C3-10cikloalkila-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroarila)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkila)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NOH)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NCN)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<f>svaki opciono supstituisani sa 1 , 2 ili 3 R<n>supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, fenila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, NHOR<o>, OR<o>, SR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NHR<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>, pri čemu je C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril i 4-6 čani heterocikloalkil od R<n>opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta;
svaki R<d>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila- , C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10-članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1- 4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<d>svaki opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<f>supstituenata;
svaki R<e>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10-članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)- C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<e>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<f>supstituenata;
svaki R<g>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10-članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil- , C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i
(4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<g>svaki opciono supstituisani sa 1-3 R<p>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5- 10-članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<r>, OR<r>, SR<r>, C(O)R<r>, C(O)NR<r>R<r>, C(O)OR<r>, OC(O)R<r>, OC(O)NR<r>R<r>, NHR<r>, NR<r>R<r>, NR<r>C(O)R<r>, NR<r>C(O)NR<r>R<r>, NR<r>C(O)OR<r>, C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NOH)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NCN)NR<r>R<r>, S(O)R<r>, S(O)NR<r>R<r>, S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2NR<r>R<r>i S(O)2NR<r>R<r>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6 -10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<p>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenata;
ili bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 članog heteroarila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-7 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, halo, CN, OR<i>, SR<i>, NHOR<i>, C(O)R<i>, C(O)NR<i>R<i>, C(O)OR<i>, OC(O)R<i>, OC(O)NR<i>R<i>, NHR<i>, NR<i>R<i>, NR<i>C(O)R<i>, NR<i>C(O)NR<i>R<i>, NR<i>C(O)OR<i>, C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NOH)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NCN)NR<i>R<i>, S(O)R<i>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2R<i>NR<i>S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, i S(O)2NR<i>R<i>pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil- C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<h>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<j>supstituenta nezavisno izabrana od C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 5- ili 6-članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5- ili 6-člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil i C1-4haloalkoksi od R<j>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta;
ili dve R<h>grupe spojene na isti atom ugljenika 4- do 10-članog heterocikloalkila, uzete zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojene, formiraju C3-6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao članove prstena izabrane od O, N ili S;
svaki R<i>ili R<k>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10-članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<i>ili R<k>svaki opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<p>supstituenata;
ili bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<e>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenta;
ili bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<r>supstituenta zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;
svaki R<o>ili R<r>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 4-6 članog heterocikloalkila, 5 ili 6-članog heteroarila, C1-4haloalkila, C2-4alkenila i C2-4alkinila, pri čemu su C1-4alkil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 4-6 člani heterocikloalkil, 5 ili 6 člani heteroaril, C2-4alkenil i C2-4alkinil od R° ili R<r>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenata;
svaki R<q>je nezavisno izabran od OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-6haloalkila, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6alkiltio, fenila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, C3-6-cikloalkila, NHR<12>i NR<12>R<12>, pri čemu su C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril od R<q>svaki opciono supstituisani sa halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alkoksi, C1-4haloalkilom, C1-4haloalkoksi, fenilom, C3-10cikloalkilom, 5-6 članim heteroarilom i 4-6 članim heterocikloalkilom i svaki R<12>je nezavisno C1-6alkil;
je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan; i
indeks n je ceo broj od 1, 2, 3 ili 4.
[0011] Takođe je opisano jedinjenje Formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu:
(i) G<1>je NR<6>i G<2>je CR<7>R<7>; ili
(ii) G<1>je CR<6>R<6>i G<2>je NR<7>;
X<1>je N ili CR<1>;
X<2>je N ili CR<2>;
X<3>je N ili CR<3>;
Z je O, S, N, NR<4>ili CR<4>;
Y<1>i Y<2>su svaki nezavisno N ili C, pod uslovom da Y<1>i Y<2>nisu istovremeno N;
Cy je C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5- do 14-člani heteroaril, ili 4- do 10-člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 nezavisno izabranih R<8>supstituenata;
R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C3-10cikloalkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, C6-10arila, C6-10aril-C1-4alkila-, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OR<10>, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, NH2, -NHR<10>, -NR<10>R<10>, NHOR<10>, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>, NR<10>C(O)NR<10>R<10>, C(=NR<10>)R<10>, C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR<10>R<10>, pri čemu je svaki R<10>nezavisno izabran od H, C1-4alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C1-4alkoksi, C3-10cikloalkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, C6-10arila, C6-10aril-C1-4alkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila- , pri čemu su C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil-, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)- C1-4alkil- od R<1>, R<2>, R<3>i R<10>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata;
R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-14 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-14 članog heteroaril)-C1-4alkila, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NOH)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NCN)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<b>supstituenata;
ili dva susedna R<8>supstituenta na Cy prstenu, uzeta zajedno sa atomima na koje su spojeni, u obliku fuzionisanog fenilnog prstena, fuzionisanog 5-, 6- ili 7-članog heterocikloalkilnog prstena, fuzionisanog 5- ili 6-članog heteroarilnog prstena ili fuzionisanog C3-6cikloalkilnog prstena, pri čemu fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten i fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O i S i pri čemu su fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten i fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana Rb supstituenta;
ili dva R<5>supstituenta spojena na isti atom ugljenika, uzeta zajedno sa atomom ugljenika na koji suspojeni, formiraju C3-6cikloalkilni prsten ili 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, pri čemu su C3- 6cikloalkilni prsten i 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata; R<9>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<11>, SR<11>, NH2, NHR<11>, NR<11>R<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>, OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, C(=NR<11>)R<11>, C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NOH)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NCN)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R<11>, NR<11>S(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, ili S(O)2NR<11>R<11>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<9>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata;
svaki R<11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10-članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil- , C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i
(4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<11>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata;
svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10-članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)- C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<a>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<d>supstituenata;
svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril -C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10-članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NOH)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NCN)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<b>svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članiog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<c>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<f>supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>Rg, NHR<g>, NRgR<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NOH)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NCN)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<f>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<n>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, fenila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, NHOR<o>, OR<o>, SR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NHR<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>, pri čemu je C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil od R<n>opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta;
svaki R<d>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil- C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<d>svaki opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<f>supstituenata;
svaki R<e>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10-članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)- C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<e>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<f>supstituenata;
svaki R<g>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<g>svaki opciono supstituisani sa 1 do 3 R<p>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<r>, OR<r>, SR<r>, C(O)R<r>, C(O)NR<r>R<r>, C(O)OR<r>, OC(O)R<r>, OC(O)NR<r>R<r>, NHR<r>, NR<r>R<r>, NR<r>C(O)R<r>, NR<r>C(O)NR<r>R<r>, NR<r>C(O)OR<r>, C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NOH)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NCN)NR<r>R<r>, S(O)R<r>, S(O)NR<r>R<r>, S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2NR<r>R<r>i S(O)2NR<r>R<r>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)- C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<p>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta;
ili bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, 7-, 8-,9- ili 10-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 članog heteroarila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-7 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, halo, CN, OR<i>, SR<i>, NHOR<i>, C(O)R<i>, C(O)NR<i>R<i>, C(O)OR<i>, OC(O)R<i>, OC(O)NR<i>R<i>, NHR<i>, NR<i>R<i>, NR<i>C(O)R<i>, NR<i>C(O)NR<i>R<i>, NR<i>C(O)OR<i>, C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NOH)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NCN)NR<i>R<i>, S(O)R<i>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, i S(O)2NR<i>R<i>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil- C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<h>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<j>supstituenta nezavisno izabrana od C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 5- ili 6-članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5- ili 6-člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil i C1-4haloalkoksi od R<j>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta;
ili dve R<h>grupe spojene na isti atom ugljenika 4- do 10-članog heterocikloalkila, uzetih zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojene, formiraju C3-6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao članove prstena izabrane od O, N ili S;
svaki R<j>ili R<k>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članiog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril , C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<i>ili R<k>svaki opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<p>supstituenata;
ili bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojena formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<e>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojena formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojena formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<j>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojena formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranaih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<k>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojena formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojena formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<r>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojena formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
svaki R° ili R<r>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 4-6 članog heterocikloalkila, 5 ili 6-članog heteroarila, C1-4haloalkila, C2 -4alkenila i C2-4alkinila, pri čemu su C1-4alkil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 4-6 člani heterocikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, C2-4alkenil, i C2-4alkinil od R<i>, R<k>, R<o>ili R<r>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta;
svaki R<q>je nezavisno izabran od OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-6haloalkila, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6alkiltio, fenila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, C3-6-cikloalkila, NHR<12>i NR<12>R<12>, pri čemu su C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 4-6-člani heterocikloalkil i 5-6-člani heteroaril od R<q>svaki opciono supstituisani sa halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, fenila, C3-10cikloalkila, 5-6 članog heteroarila i 4-6 članog heterocikloalkila i svaki R<12>je nezavisno C1-6alkil;
je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan; i
indeks n je ceo broj od 1, 2, 3 ili 4.
[0012] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu:
(i) G<1>je NR<6>i G<2>je CR<7>R<7>; ili
(ii) G<1>je CR<6>R<6>i G<2>je NR<7>;
X<1>je N ili CR<1>;
X<2>je N ili CR<2>;
X<3>je N ili CR<3>;
Cy je fenil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, cikloheksil, cikloheksenil, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioksin-6-il, 1,3-benzodioksin-5-il, 2-metilindazol-6-il ili 1-metilindazol-4-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 nezavisno izabranih R<8>supstituenata;
R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C3-10cikloalkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, C6-10arila, C6-10aril-C1-4alkila-, 5 -10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C2-4alkenila, C2-4alkinila,
halo, CN, OR<10>, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, NH2, -NHR<10>, -NR<10>R<10>, NHOR<10>, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>, NR<10>C(O)NR<10>R<10>, C(=NR<10>)R<10>, C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR<10>R<10>, pri čemu je svaki R<10>nezavisno izabran od H, C1-4alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C1-4alkoksi, C3-10cikloalkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, C6-10arila, C6-10aril-C1-4alkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil-, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<1>, R<2>, R<3>i R<10>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata;
R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-14 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-14 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NOH)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NCN)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3- 10cikloalkil- C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<b>supstituenata; ili dva susedna R<8>supstituenta na Cy prstenu, uzeta zajedno sa atomima na koje su spojeni, formiraju fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten ili fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten, pri čemu fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten i fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O i S i pri čemu su fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani i 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten i fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata;
ili dva R<5>supstituenta spojena isti atom ugljenika, uzeta zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojeni, formiraju C3-6cikloalkilni prsten ili 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, pri čemu su C3-6cikloalkil prsten i 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata;
R<9>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<11>, SR<11>, NH2, NHR<11>, NR<11>R<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>, OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, C(=NR<11>)R<11>, C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NOH)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NCN)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R<11>, NR<11>S(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, ili S(O)2NR<11>R<11>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14-člani heteroaril)-C1-4alkili (4-10 člani heterocikloalkil)- C1-4alkil- od R<9>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata;
svaki R<11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil- , C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i
(4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<11>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata;
svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)- C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<a>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<d>supstituenta;
svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril- C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C (=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NOH)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NCN)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3 -10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<b>svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila- , pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<c>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<f>supstituenata nezavisno izabraih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril- C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NOH)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NCN)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<f>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<n>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, fenila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, NHOR<o>, OR<o>, SR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NHR<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>, pri čemu je C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril i 4-6 člani heterocikloalkil od R<n>opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta; svaki R<d>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila- , C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil- C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<d>svaki opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<f>supstituenata;
svaki R<e>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)- C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<e>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<f>supstituenata;
svaki R<g>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6 -10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-,
pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<g>svaki opciono supstituisani sa 1-3 R<p>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<r>, OR<r>, SR<r>, C(O)R<r>, C(O)NR<r>R<r>, C(O)OR<r>, OC(O)R<r>, OC(O)NR<r>R<r>, NHR<r>, NR<r>R<r>, NR<r>C(O)R<r>, NR<r>C(O)NR<r>R<r>, NR<r>C(O)OR<r>, C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NOH)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NCN)NR<r>R<r>, S(O)R<r>, S(O)NR<r>R<r>, S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2NR<r>R<r>i S(O)2NR<r>R<r>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<p>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenata;
ili bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 članog heteroarila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-7 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, halo, CN, ORi, SR<i>, NHOR<i>, C(O)R<i>, C(O)NR<i>R<i>, C(O)OR<i>, OC(O)R<i>, OC(O)NR<i>R<i>, NHR<i>, NR<i>R<i>, NR<i>C(O)R<i>, NR<i>C(O)NR<i>R<i>, NR<i>C(O)OR<i>, C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NOH)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NCN)NR<i>R<i>, S(O)R<i>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, i S(O)2NR<i>R<i>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<h>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<j>supstituenta nezavisno izabrana od C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 5- ili 6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5- ili 6- člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil i C1-4haloalkoksi od R<j>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenata;
ili dve R<h>grupe spojene na isti atom ugljenika od 4- do 10-članog heterocikloalkila, uzetih zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojeni, formiraju C3-6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao članove prstena izabrane od O, N ili S;
svaki R<i>ili R<k>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<i>ili R<k>svaki opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<p>supstituenata;
ili bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu
heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<e>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu
heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu
heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu
heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<r>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu
heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
svaki R° ili R<r>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 4-6 članog heterocikloalkila, 5 ili 6-članog heteroarila, C1-4haloalkila, C2 -4alkenila i C2-4alkinila, pri čemu su C1-4alkil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 4-6 člani heterocikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, C2-4alkenil, i C2-4alkinil od R<o>ili R<r>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenata;
svaki R<q>je nezavisno izabran od OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-6haloalkila, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6alkiltio, fenila, 5-6 članog heteroarila, 4-6članog heterocikloalkila, C3-6cikloalkila, NHR<12>i NR<12>R<12>, pri čemu su C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril od R<q>svaki opciono supstituisani sa halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, fenila, C3-10cikloalkila, 5-6 članog heteroarila i 4-6 članog heterocikloalkila i svaki R<12>je nezavisno C1-6alkil;
je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan; i
indeks n je ceo broj od 1, 2, 3 ili 4.
[0013] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu:
(i) G<1>je NR<6>i G<2>je CR<7>R<7>; ili
(ii) G<1>je CR<6>R<6>i G<2>je NR<7>;
X<1>je N ili CR<1>;
X<2>je N ili CR<2>;
X<3>je N ili CR<3>;
Cy je fenil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, cikloheksil, cikloheksenil, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioksin-6-il, 1,3-benzodioksin-5-il, 2-metilindazol-6-il ili 1-metilindazol-4-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 nezavisno izabranih R<8>supstituenata;
R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C3-10cikloalkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, C6-10arila, C6-10aril-C1-4alkila-, 5 -10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C2-4alkenila, C2-4alkinila,
halo, CN, OR<10>, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, NH2, -NHR<10>, -NR<10>R<10>, NHOR<10>, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>, NR<10>C(O)NR<10>R<10>, C(=NR<10>)R<10>, C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR<10>R<10>, pri čemu je svaki R<10>nezavisno izabran od H, C1-4alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C1-4alkoksi, C3-10cikloalkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, C6-10arila, C6-10aril-C1-4alkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil-, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<1>, R<2>, R<3>i R<10>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata;
R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-14 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-14 članog heteroaril)-C1-4alkila-(4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NOH)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NCN)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3- 10cikloalkil- C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<b>supstituenata;
ili dva susedna R<8>supstituenta na Cy prstenu, uzeta zajedno sa atomima na koje su spojeni, formiraju fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten ili fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten, pri čemu fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten i fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O i S i pri čemu su fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani i 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten i fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata;
ili dva R<5>supstituenta spojena na isti atom ugljenika, uzeta zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojeni, formiraju C3-6cikloalkilni prsten ili 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, pri čemu su C3-6cikloalkilni prsten i 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata;
R<9>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<11>, SR<11>, NH2, NHR<11>,
NR<11>R<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>, OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, C(=NR<11>)R<11>, C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NOH)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NCN)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R<11>, NR<11>S(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, ili S(O)2NR<11>R<11>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)- C1-4alkil- od R<9>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata;
svaki R<11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil- , C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i
(4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<11>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata;
svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)- C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<a>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<d>supstituenta;
svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril- C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NOH)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NCN)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3 -10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<b>svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<c>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<f>supstituenata nezavisno izabraih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril- C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, C(=NRg)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NOH)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NCN)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<f>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<n>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, fenila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, NHOR<o>, OR<o>, SR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NHR<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>, pri čemu je C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril i 4-6 člani heterocikloalkil od R<n>opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta; svaki R<d>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila- , C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil- C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<d>svaki opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<f>supstituenata;
svaki R<e>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)- C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<e>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<f>supstituenata;
svaki R<g>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6 -10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-,
pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<g>svaki opciono supstituisani sa 1-3 R<p>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<r>, OR<r>, SR<r>, C(O)R<r>, C(O)NR<r>R<r>, C(O)OR<r>, OC(O)R<r>, OC(O)NR<r>R<r>, NHR<r>, NR<r>R<r>, NR<r>C(O)R<r>, NR<r>C(O)NR<r>R<r>, NR<r>C(O)OR<r>, C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NOH)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NCN)NR<r>R<r>, S(O)R<r>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2NR<r>R<r>i S(O)2NR<r>R<r>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<p>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenata;
ili bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 članog heteroarila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-6-članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-7 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, halo, CN, OR<i>, SR<i>, NHOR<i>, C(O)R<i>, C(O)NR<i>R<i>, C(O)OR<i>, OC(O)R<i>, OC(O)NR<i>R<i>, NHR<i>, NR<i>R<i>, NR<i>C(O)R<i>, NR<i>C(O)NR<i>R<i>, NR<i>C(O)OR<i>, C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NOH)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NCN)NR<i>R<i>, S(O)R<i>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, i S(O)2NR<i>R<i>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<h>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<j>supstituenta nezavisno izabrana od C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 5- ili 6-članog heteroarila, 4-6-članog heterocikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5- ili 6- člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil i C1-4haloalkoksi od R<j>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenata;
ili dve R<h>grupe spojene na isti atom ugljenika od 4- do 10-članog heterocikloalkila, uzete zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojene, formiraju C3-6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao članove prstena izabrane od O, N ili S;
svaki R<1>ili R<k>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<1>ili R<k>svaki opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<p>supstituenata;
ili bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojena formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<e>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojena formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenta;
ili bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojena formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojena formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; ili 1, 2 ili 3 nezavisno izabrana R<k>supstituenta;
ili bilo koja dva R<r>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojena formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; ili 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<k>supstituenta;
svaki R° ili R<r>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 4-6 članog heterocikloalkila, 5 ili 6-članog heteroarila, C1-4haloalkila, C2 -4alkenila i C2-4alkinila, pri čemu su C1-4alkil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 4-6 člani heterocikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, C2-4alkenil, i C2-4alkinil od R<o>ili R<r>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta;
svaki R<q>je nezavisno izabran od OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-6haloalkila, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6alkiltio, fenila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, C3-6-cikloalkila, NHR<12>i NR<12>R<12>, pri čemu su C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril od R<q>svaki opciono supstituisani sa halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alkoksi, C1-4haloalkilom, C1-4haloalkoksi, fenilom, C3-10cikloalkilom, 5-6 članim heteroarilom i 4-6 članim heterocikloalkilom i svaki R<12>je nezavisno C1-6alkil;
je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan; i
indeks n je ceo broj od 1, 2, 3 ili 4.
[0014] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu:
(i) G<1>je NR<6>i G<2>je CR<7>R<7>; ili
(ii) G<1>je CR<6>R<6>i G<2>je NR<7>;
X<1>je N ili CR<1>;
X<2>je N ili CR<2>;
X<3>je N ili CR<3>;
Cy je fenil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, cikloheksil, cikloheksenil, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioksin-6-il, 1,3-benzodioksin-5-il, 2-metilindazol-6-il ili 1-metilindazol-4-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 nezavisno izabranih R<8>supstituenata;
R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, NH2, -NH-C1-4alkila, -N(C1-4alkila)2, NHOR<10>, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>,
NR<10>C(O)NR<10>R<10>, C(=NR<10>)R<10>, C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR<10>R<10>, pri čemu je svaki R<10>nezavisno izabran od H i C1-4alkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 grupe nezavisno izabrane od halo, OH, CN i C1-4alkoksi; i pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil i C1-4alkoksi od R<1>, R<2>i R<3>svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od halo, OH, CN i C1-4alkoksi;
R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-14 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-14 članog heteroaril)-C1-4alkila-(4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NOH)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NCN)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3- 10cikloalkil- C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<b>supstituenata;
ili dva susedna R<8>supstituenta na Cy prstenu, uzeta zajedno sa atomima na koje su spojeni, formiraju fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten ili fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten, pri čemu fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten i fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O i S i pri čemu su fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten i fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata; ili dva R<5>supstituenta spojena na isti atom ugljenika, uzeta zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojeni, formiraju C3-6cikloalkilni prsten ili 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, pri čemu su C3-6cikloalkilni prsten i 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata;
R<9>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil,
5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<11>, SR<11>, NH2, NHR<11>, NR<11>R<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>, OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, C(=NR<11>)R<11>, C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NOH)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NCN)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R<11>, NR<11>S(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, ili S(O)2NR<11>R<11>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<9>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata;
svaki R<11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil- , C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i
(4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<11>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata;
svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)- C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<a>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<d>supstituenata;
svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril- C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NOH)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NCN)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3 -10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<b>svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila- , pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<c>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<f>supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NOH)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NCN)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril )-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<f>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<n>supstituenta nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo , CN, fenila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, NHOR<o>, OR<o>, SR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>, pri čemu je C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil od R<n>opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta;
svaki R<d>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila- , C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroarila)-C1-4alkila-, (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil- C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<d>svaki opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<f>supstituenata;
svaki R<e>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10-članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)- C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<e>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<f>supstituenata;
svaki R<g>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6 -10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-,
pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<g>svaki opciono supstituisani sa 1-3 R<p>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<r>, OR<r>, SR<r>, C(O)R<r>, C(O)NR<r>R<r>, C(O)OR<r>, OC(O)R<r>, OC(O)NR<r>R<r>, NHR<r>, NR<r>R<r>, NR<r>C(O)R<r>, NR<r>C(O)NR<r>R<r>, NR<r>C(O)OR<r>, C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NRr)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NOH)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NCN)NR<r>R<r>, S(O)R<r>, S(O)NR<r>R<r>, S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2NR<r>R<r>i S(O)2NR<r>R<r,>pri čemu je C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<p>je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta;
ili bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, 7-, 8-,9- ili 10-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-7 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, halo, CN, OR<i>, SR<i>, NHOR<i>, C(O)R<i>, C(O)NR<i>R<i>, C(O)OR<i>, OC(O)R<i>, OC(O)NR<i>R<i>, NHR<i>, NR<i>R<i>, NR<i>C(O)R<i>, NR<i>C(O)NR<i>R<i>, NR<i>C(O)OR<i>, C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NOH)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NCN)NR<i>R<i>, S(O)R<i>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, i S(O)2NR<i>R<i>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6-člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<h>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<j>supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 5- ili 6-članog heteroarila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>;
ili dve R<h>grupe spojene na isti atom ugljenika 4- do 10-članog heterocikloalkila, uzete zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojene, formiraju C3-6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao članove prstena izabrane od O, N ili S;
ili bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<e>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenta;
ili bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<r>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
svaki R<i>, R<k>, R<o>ili R<r>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 4-6 članog heterocikloalkila, 5 ili 6-članog heteroarila, C1-4haloalkila, C2-4alkenila i C2-4alkinila, pri čemu su C1-4alkil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 4-6 člani heterocikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, C2- 4alkenil i C2-4alkinil od R<i>, R<k>, R<o>ili R<r>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta;
svaki R<q>je nezavisno izabran od OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-6haloalkila, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6alkiltio, fenila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, C3-6cikloalkila, NHR<12>i NR<12>R<12>, pri čemu su C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril od R<q>svaki opciono supstituisani sa halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alkoksi, C1-4haloalkilom, C1-4haloalkoksi, fenilom, C3-10cikloalkilom, i 4-6 članim heterocikloalkilom i svaki R<12>je nezavisno C1-6alkil;
je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan; i
indeks n je ceo broj od 1, 2, 3 ili 4.
[0015] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu:
(i) G<1>je NR<6>i G<2>je CR<7>R<7>; ili
(ii) G<1>je CR<6>R<6>i G<2>je NR<7>;
X<1>je N ili CR<1>;
X<2>je N ili CR<2>;
X<3>je N ili CR<3>;
Cy je fenil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, cikloheksil, cikloheksenil, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, 1,3-benzodioksin-5-il, 2-metilindazol-6-il ili 1-metilindazol-4-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 nezavisno izabranih R<8>supstituenata;
R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, NH2, -NH-C1-4alkila, -N(C1-4alkila)2, NHOR<10>, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>,
NR<10>C(O)NR<10>R<10>, C(=NR<10>)R<10>, C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR<10>R<10>, pri čemu je svaki R<10>nezavisno izabran od H i C1-4alkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 grupe nezavisno izabrane od halo, OH, CN i C1-4alkoksi; i pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil i C1-4alkoksi od R<1>, R<2>i R<3>svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od halo, OH, CN i C1-4alkoksi;
R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-14 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-14 članog heteroaril)-C1-4alkila-(4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NOH)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NCN)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3- 10cikloalkil- C1-4alkil-, (5-14-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<b>supstituenata;
ili dva susedna R<8>supstituenta na Cy prstenu, uzeta zajedno sa atomima na koje su spojeni, formiraju fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten ili fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten, pri čemu fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten i fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O i S i pri čemu su fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten i fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata;
ili dva R<5>supstituenta spojena na isti atom ugljenika, uzeta zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojeni, formiraju C3-6cikloalkilni prsten ili 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, pri čemu su C3-6cikloalkilni prsten i 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata;
R<9>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil,
5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<11>, SR<11>, NH2, NHR<11>, NR<11>R<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>, OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, C(=NR<11>)R<11>, C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NOH)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NCN)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R<11>, NR<11>S(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, ili S(O)2NR<11>R<11>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<9>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata;
svaki R<11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila- , pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil- , C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i
(4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<11>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata;
svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<a>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<d>supstituenata;
svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril- C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NOH)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NCN)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<b>svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila- , pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<c>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<f>supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NOH)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NCN)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<f>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<n>supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, fenila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, NHOR<o>, OR<o>, SR°, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>, pri čemu je C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril i 4-6 člani heterocikloalkil od R<n>opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta;
svaki R<d>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila- , C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil- C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<d>svaki opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<f>supstituenata;
svaki R<e>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<e>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<f>supstituenta;
svaki R<g>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6 -10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-,
pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<g>svaki opciono supstituisani sa 1-3 R<p>supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<r>, OR<r>, SR<r>, C(O)R<r>, C(O)NR<r>R<r>, C(O)OR<r>, OC(O)R<r>, OC(O)NR<r>R<r>, NHR<r>, NR<r>R<r>, NR<r>C(O)R<r>, NR<r>C(O)NR<r>R<r>, NR<r>C(O)OR<r>, C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NOH)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NCN)NR<r>R<r>, S(O)R<r>, S(O)NR<r>R<r>, S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2NR<r>R<r>i S(O)2NR<r>R<r>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<p>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenata;
ili bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, 7-, 8-,9- ili 10-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 članog heteroarila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-7 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, halo, CN, OR<i>, SR<i>, NHOR<i>, C(O)R<i>, C(O)NR<i>R<i>, C(O)OR<i>, OC(O)R<i>, OC(O)NR<i>R<i>, NHR<i>, NR<i>R<i>, NR<i>C(O)R<i>, NR<i>C(O)NR<i>R<i>, NR<i>C(O)OR<i>, C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NOH)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NCN)NR<i>R<i>, S(O)R<i>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, i S(O)2NR<i>R<i>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<h>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<j>supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 5- ili 6-članog heteroarila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>;
ili dve R<h>grupe spojene na isti atom ugljenika od 4- do 10-članog heterocikloalkila, uzete zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojene, formiraju C3-6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao članove prstena izabrane od O, N ili S;
ili bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7- članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<e>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7- članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7- članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;
ili bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7- članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata, ili 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<q>supstituenata;
ili bilo koja dva R<r>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7- članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata, ili 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<q>supstituenata;
svaki R<i>, R<k>, R<o>ili R<r>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 4-6 članog heterocikloalkila, 5 ili 6-članog heteroarila, C1-4haloalkila, C2-4alkenila i C2-4alkinila, pri čemu su C1-4alkil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 4-6 člani heterocikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, C2-4alkenil i C2-4alkinil od R<i>, R<k>, R<o>ili R<r>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenata;
svaki R<q>je nezavisno izabran od OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-6haloalkila, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6alkiltio, fenila, 5-6 članog heteroarila, 4-6-članog heterocikloalkila, C3-6cikloalkila, NHR<12>i NR<12>R<12>, pri čemu su C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil i 5-6-člani heteroaril od R<q>svaki opciono supstituisani sa halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alkoksi, C1-4haloalkilom, C1-4haloalkoksi, fenilom, C3-10cikloalkilom, i 4-6 članim heterocikloalkilom i svaki R<12>je nezavisno C1-6alkil;
je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan; i
indeks n je ceo broj od 1, 2, 3 ili 4.
[0016] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje ima Formulu (II),
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
[0017] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje ima Formulu (III),
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
[0018] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje ima Formulu (IV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
[0019] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje ima Formulu (V):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
[0020] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje ima Formulu (VI):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
[0021] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje ima Formulu (VII):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer.
[0022] U nekim izvođenjima, R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, NH2, -NH-C1-4alkila, -N(C1-4alkila)2, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR<10>R<10>, pri čemu je svaki R<10>nezavisno izabran od H i C1-4alkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 grupe nezavisno izabrane od halo, OH, CN i C1-4alkoksi; i pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil i C1-4alkoksi od R<1>, R<2>i R<3>svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od halo, OH, CN i C1-4alkoksi.
[0023] U nekim izvođenjima, R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, NH2, -NH-C1-4alkila i -N(C1-4alkila)2.
[0024] U nekim izvođenjima, R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila ili C1-4haloalkoksi.
[0025] U nekim izvođenjima, R<1>je H, R<2>je H ili halo, i R<3>je H.
[0026] U nekim izvođenjima, R<1>, R<2>, i R<3>su H.
[0027] U nekim izvođenjima, Cy je fenil opciono supstituisan sa 1 do 5 R<8>supstituenata.
[0028] U nekim izvođenjima, Cy je fenil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, cikloheksil, cikloheksenil, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, 1,3-benzodioksin-5-il, 2-metilindazol-6-il ili 1-metilindazol-4-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 R<8>supstituenata.
[0029] U nekim izvođenjima, R<9>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, NO2, OR<11>, SR<11>, NH2, NHR<11>, NR<11>R<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>, OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R<11>, NR<11>(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, ili S(O)2NR<11>R<11>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, i C1-6haloalkoksi od R<9>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata.
[0030] U nekim izvođenjima, R<9>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, NO2, ili NH2, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, i C1-6haloalkoksi od R<9>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata.
[0031] U nekim izvođenjima, R<9>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, NO2, i NH2.
[0032] U nekim izvođenjima, R<9>je halo, C1-6alkil, ili CN.
[0033] U nekim izvođenjima, R<9>je CH3, CN ili halo. U nekim izvođenjima, R<9>je CH3. U drugim izvođenjima, R<9>je CN. Ipak, u određenim izvođenjima, R<9>je halo kao što su F, Cl ili Br.
[0034] U nekim izvođenjima, Z je S, CR<4>, NR<4>, ili N i R<4>je nezavisno H ili C1-6alkil. U nekim izvođenjima, Z je S, CH, NCH3ili N. U određenim izvođenjima, Z je S. U drugim izvođenjima, Z je CH. U nekim izvođenjima Z je N(C1-6alkil) kao što je NCH3. Ipak, u drugim izvođenjima, Z je N.
[0035] U nekim izvođenjima, Y<1>je C ili N i Y<2>je C.
[0036] U nekim izvođenjima, Y<1>je C i Y<2>je N.
[0037] U nekim izvođenjima, ostatak:
je izabran od:
[0038] Na primer, ostatak:
može biti
[0039] Ostatak:
može biti
[0040] Ostatak:
može biti
[0041] Ostatak:
može biti
[0042] Ostatak:
može biti
[0043] Ostatak:
može biti
[0044] Ostatak:
može biti
[0045] U nekim izvođenjima, (i) Y<1>je N, Y<2>je C i Z je N; (ii) Y<1>je N, Y<2>je C i Z je CR<4>; (iii) Y<1>je C, Y<2>je N i Z je N; (iv) Y<1>je C, Y<2>je N i Z je CR<4>; (v) Y<1>je C, Y<2>je C i Z je S; ili (vi) Y<1>je C, Y<2>je C i Z je O.
[0046] U nekim izvođenjima, Y<1>je N, Y<2>je C i Z je N. U određenim izvođenjima, Y<1>je N, Y<2>je C i Z je CR<4>. U određenim izvođenjima, Y<1>je C, Y<2>je N i Z je N. U nekim izvođenjima, Y<1>je C, Y<2>je N i Z je CR<4>. U nekim izvođenjima, Y<1>je C, Y<2>je C i Z je S. Ipak, u nekim izvođenjima, Y<1>je C, Y<2>je C i Z je O.
[0047] U nekim izvođenjima, R<5>je H.
[0048] U nekim izvođenjima, G<1>je NR<6>i G<2>je CR<7>R<7>. U nekim izvođenjima, G<1>je CR<6>R<6>i G<2>je NR<7>. U nekim izvođenjima, R<6>je H ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata. U nekim izvođenjima, R<7>je H ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata.
[0049] U nekim izvođenjima, R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, i C1-6haloalkoksi od R<b>svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata.
[0050] U nekim izvođenjima, R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, OH, NH2, NO2, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, i NR<c>C(O)R<c>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil i C1-6haloalkoksi od R<b>svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata.
[0051] U nekim izvođenjima, R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, OH, NH2, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>i C(O)OR<c>.
[0052] U nekim izvođenjima, R<b>supstituent je nezavisno izabran od C1-6alkila, CN, OH, i C(O)OR<c>. U određenim izvođenjima, R<b>je C1-6alkil kao što je metil. U određenim izvođenjima, R<b>je CN. U drugim izvođenjima, R<b>je OH. U nekim izvođenjima, R<b>je C(O)OR<c>kao što je C(O)OH ili C(O)O(C1-6alkil).
[0053] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu:
(i) G<1>je NR<6>i G<2>je CR<7>R<7>; ili
(ii) G<1>je CR<6>R<6>i G<2>je NR<7>;
X<1>je N ili CR<1>;
X<2>je N ili CR<2>;
X<3>je N ili CR<3>;
Cy je fenil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, cikloheksil, cikloheksenil, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioksin-6-il, 1,3-benzodioksin-5-il, 2-metilindazol-6-il ili 1-metilindazol-4-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 nezavisno izabranih R<8>supstituenata;
R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, NH2, -NH-C1-4alkila, -N(C1-4alkila)2, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR<10>R<10>, pri čemu je R<10>nezavisno izabran od H i C1-4alkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane od halo, OH, CN i C1-4alkoksi; i pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil i C1-4alkoksi od R<1>, R<2>i R<3>svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od halo, OH, CN i C1-4alkoksi;
R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<b>supstituenata;
ili dva susedna R<8>supstituenta na Cy prstenu, uzeta zajedno sa atomima na koje su spojeni, formiraju fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten ili fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten, pri čemu fuzionisani 5-, 6 ili 7-člani heterocikloalkilni prsten i fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O i S i pri čemu su fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani i 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten i fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata;
R<9>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, NO2, OR<11>, SR<11>, NH2, NHR<11>, NR<11>R<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>, OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R<11>, NR<11>S(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, ili S(O)2NR<11>R<11>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, i C1-6haloalkoksi od R<9>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata;
svaki R<11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila i C2-6alkinila;
svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil, C1-6haloalkila, C2-6alkenila i C2-6alkinila;
svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil i C1-6haloalkoksi od R<b>svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata;
svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila i C2-6alkinila, pri čemu su
C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil od R<c>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<f>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, halo, CN, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>;
svaki R<d>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, NH2, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>;
svaki R<e>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-;
svaki R<g>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-;
je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan; i
indeks n je ceo broj od 1, 2, 3 ili 4.
[0054] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu:
(i) G<1>je NR<6>i G<2>je CR<7>R<7>; ili
(ii) G<1>je CR<6>R<6>i G<2>je NR<7>;
X<1>je N ili CR<1>;
X<2>je N ili CR<2>;
X<3>je N ili CR<3>;
Cy je fenil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, cikloheksil, cikloheksenil, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, 1,3-benzodioksin-5-il, 2-metilindazol-6-il ili 1-metilindazol-4-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 nezavisno izabranih R<8>supstituenata;
R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, NH2, -NH-C1-4alkila i -N(C1-4alkila)2;
R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, i C(O)OR<a>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<b>supstituenata;
ili dva susedna R<8>supstituenta na Cy prstenu, uzeta zajedno sa atomima na koje su spojeni, formiraju fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten ili fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten, pri čemu fuzionisani 5-, 6 ili 7-člani heterocikloalkilni prsten i fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O i S i pri čemu su fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten i fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata;
R<9>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, NO2, ili, NH2, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, i C1-6haloalkoksi od R<9>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata; svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila i C2-6alkinila;
svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, OH, NH2, NO2, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, i NR<c>C(O)R<c>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, i C1-6haloalkoksi od R<b>svaki opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata;
svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila i C2-6alkinila;
svaki R<d>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, NH2, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, i NR<e>C(O)R<e>;
svaki R<e>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila i C2-6alkinila;
je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan; i
indeks n je ceo broj od 1 ili 2.
[0055] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu:
(i) G<1>je NR<6>i G<2>je CR<7>R<7>; ili
(ii) G<1>je CR<6>R<6>i G<2>je NR<7>;
X<1>je N ili CR<1>;
X<2>je N ili CR<2>;
X<3>je N ili CR<3>;
Cy je fenil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, cikloheksil, cikloheksenil, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, 1,3-benzodioksin-5-il, 2-metilindazol-6-il ili 1-metilindazol-4-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 nezavisno izabranih R<8>supstituenata;
R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, ili C1-4haloalkoksi;
R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, NO2, OR<a>, i C(O)OR<a>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<b>supstituenta;
ili dva susedna R<8>supstituenta na Cy prstenu, uzeta zajedno sa atomima na koje su spojeni, formiraju fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, ili fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten, pri čemu fuzionisani 5-, 6 ili 7-člani heterocikloalkilni prsten i fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O i S i pri čemu su fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten i fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, ili 2 nezavisno izabrana R<b>supstituenta;
R<9>is halo, C1-6alkil, ili CN;
svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, i C2-6alkinila;
svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi
CN, OH, NH2, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, i C(O)OR<c>;
svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila i C2-6alkinila;
je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan; i
indeks n je ceo broj od 1 ili 2.
[0056] U nekim izvođenjima, jedinjenja Formule (I) ili bilo kojih podformula kao što su ovde otkrivene, kada je Cy fenil, R<8>nije 4-aminopiperidin-1-il, opciono supstituisan sa 1-5 nezavisno izabranih R<b>supstituenata.
[0057] U nekim izvođenjima, jedinjenja Formule (I) ili bilo kojih podformula kao što su ovde otkrivene, kada je Cy fenil, R<8>nije -NHC(O)R<a>, pri čemu R<a>je 5- ili 6-člani heteroaril, ili 2-piridon-3-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1-5 nezavisno izabranih R<d>supstituenata.
[0058] U nekim izvođenjima, jedinjenja Formule (I) ili bilo kojih podformula kao što su ovde otkrivene, kada je Cy fenil, R<8>nije (10-člani biciklični heteroaril)-NH-, opciono supstituisan sa 1-5 nezavisno izabranih R<d>supstituenata.
[0059] Dalje je cenjeno da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoć e, opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednom izvođenju (dok je namera da izvođenja budu kombinovana kao da su napisana u višestruko zavisnom obliku). Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi kratkoć e, opisane u kontekstu jednog izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji. Zbog toga se smatra da karakteristike opisane kao izvođenja jedinjenja Formule (I) mogu biti kombinovana u bilo kojoj pogodnoj kombinaciji.
[0060] Na različitim mestima u predmetnoj specifikaciji, određene karakteristike jedinjenja su otkrivene u grupama ili u rasponima. Posebno je predviđeno da takav pronalazak uključuje svaku pojedinačnu podkombinaciju članova takvih grupa i raspona. Na primer, termin "C1-6alkil" je posebno namenjen da pojedinačno otkrije (bez ograničenja) metil, etil, C3alkil, C4alkil, C5alkil i C6alkil.
[0061] Termin "n-člani", gde je n ceo broj, obično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u ostatku gde je broj atoma koji formiraju prsten n. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkilnog prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroarilnog prstena, piridil je primer 6-članog heteroarilnog prstena i 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen je primer 10-člane cikloalkilne grupe.
[0062] Na različitim mestima u predmetnoj specifikaciji, mogu biti opisane varijable koje definišu dvovalentne vezujuće grupe. Posebno je predviđeno da svaki vezujući supstituent uključuje i prednje i zadnje oblike vezujućeg supstituenta. Na primer, -NR(CR'R")n-uključuje i -NR(CR'R")n- i -(CR'R")nNR- i ima za cilj da otkrije svaki od oblika pojedinačno. Gde struktura zahteva vezujuć u grupu, tzv. "Markush" varijable navedene za tu grupu smatraju se vezuju ć im grupama. Na primer, ako struktura zahteva vezujuću grupu i definicija tzv. "Markush" grupe za tu varijablu navodi "alkil" ili "aril", onda se podrazumeva da "alkil" ili "aril" predstavlja vezujuć u alkilensku grupu ili arilensku grupu, respektivno.
[0063] Termin "supstituisan" znači da atom ili grupa atoma formalno zamenjuje vodonik kao "supstituent" spojen za drugu grupu. Termin "supstituisan", osim ako nije drugačije naznačeno, se odnosi na bilo koji nivo supstitucije, na primer, mono-, di-, tri-, tetra- ili penta-supstituciju, gde je takva supstitucija dozvoljena. Supstituenti se biraju nezavisno, i supstitucija može biti na bilo kojoj hemijski dostupnoj poziciji. Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valentnošć u. Treba razumeti da supstitucija na datom atomu dovodi do hemijski stabilnog molekula. Izraz "opciono supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan. Termin "supstituisan" znači da je atom vodonika uklonjen i zamenjen supstituentom. Jedan dvovalentni supstituent, na primer, okso, može da zameni dva atoma vodonika.
[0064] Termin "Cn-m" označava raspon koji uključuje krajnje tačke, pri čemu su n i m celi brojevi i označavaju broj ugljenika. Primeri uključuju C1-4, C1-6i slično.
[0065] Termin "alkil" koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na zasić enu ugljovodoničnu grupu koja može biti pravo-lančana ili razgranata. Termin "Cn-malkil" se odnosi na alkil grupu koja ima n do m atoma ugljenika. Alkil grupa formalno odgovara alkanu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom spajanja alkil grupe za ostatak jedinjenja. U nekim izvođenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, od 1 do 4 atoma ugljenika, od 1 do 3 atoma ugljenika, ili 1 do 2 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, tert-butil, izobutil, sec-butil; viši homolozi kao što su 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil i slično.
[0066] Termin "alkenil" upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na pravo-lančanu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Alkenil grupa formalno odgovara alkenu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom vezivanja alkenil grupe za ostatak jedinjenja. Termin "Cn-malkenil" se odnosi na alkenil grupu koja ima n do m ugljenika. U nekim izvođenjima, alkenil ostatak sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika. Primer alkenil grupa uključuje, ali nije ograničen na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sec-butenil i slično.
[0067] Termin "alkinil" upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na pravo-lančanu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja odgovara alkil grupi koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik. Alkinil grupa formalno odgovara alkinu sa jednom C-H vezom zamenjenom tačkom spajanja alkil grupe za ostatak jedinjenja. Termin "Cn-malkinil" se odnosi na alkinil grupu koja ima n do m ugljenika. Primer alkinil grupa uključuje, ali nije ograničen na, etinil, propin-1-il, propin-2-il i slično. U nekim izvođenjima, alkinil ostatak sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika.
[0068] Termin "alkilen", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na dvovalentnu alkil vezujuću grupu. Alkilenska grupa formalno odgovara alkanu sa dve C-H veze zamenjene tačkama spajanja alkilenske grupe za ostatak jedinjenja. Termin "Cn-malkilen" se odnosi na alkilensku grupu koja ima n do m atoma ugljenika. Primeri alkilenskih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etan-1,2-diil, propan-1,3-diil, propan-1,2-diil, butan-1,4-diil, butan-1,3- diil, butan-1,2-diil, 2-metil-propan-1,3-diil i slično.
[0069] Termin "alkoksi", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -O-alkil, pri čemu je alkil grupa kao što je definisano iznad. Termin "Cn-malkoksi" se odnosi na alkoksi grupu, čija alkil grupa ima n do m ugljenika. Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, propoksi (npr. n-propoksi i izopropoksi), t-butoksi i slično. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0070] Termin "amino" se odnosi na grupu formule -NH2.
[0071] Termin "karbonil", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na -C(=O)- grupu, koja se takođe može napisati kao C(O).
[0072] Termin "cijano" ili "nitril" se odnosi na grupu formule -C=N, koja se takođe može napisati kao -CN.
[0073] Termini "halo" ili "halogen", korišćen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnose na fluoro, hloro, bromo i jodo. U nekim izvođenjima, "halo" se odnosi na atom halogena izabran od F, Cl ili Br. U nekim izvođenjima, halo grupe su F.
[0074] Termin "haloalkil" kao što se ovde koristi se odnosi na alkil grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomom halogena. Termin "Cn-mhaloalkil" se odnosi na Cn-malkil grupu koja ima n do m atoma ugljenika i od najmanje jednog do {2(n do m)+1} atoma halogena, koji mogu biti ili isti ili različiti. U nekim izvođenjima, atomi halogena su atomi fluora. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri haloalkil grupa uključuju CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5i slično. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je fluoroalkil grupa.
[0075] Termin "haloalkoksi", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule –O-haloalkil, pri čemu je haloalkil grupa kao što je definisano iznad. Termin "Cn-mhaloalkoksi" se odnosi na haloalkoksi grupu, čija haloalkil grupa ima n do m ugljenika. Primeri haloalkoksi grupa uključuju trifluorometoksi i slično. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0076] Termin "okso" se odnosi na atom kiseonika kao dvovalentog supstituenta, formirajuć i karbonil grupu kada je spojena na ugljenik, ili spojena na heteroatom formiraju ć i sulfoksidnu ili sulfonsku grupu, ili N-oksidnu grupu. U nekim izvođenjima heterociklične grupe mogu biti opciono supstituisane sa 1 ili 2 okso (=O) supstituenta.
[0077] Termin "sulfido" se odnosi na atom sumpora kao dvovalentnog supstituenta, formirajuć i tiokarbonilnu grupu (C=S) kada je spojena na ugljenik.
[0078] Termin "aromatičan" se odnosi na karbocikl ili heterocikl imajući jedan ili više polinezasić enih prstenova koji imaju aromatični karakter (tj. imajući (4n 2) delokalizovanih (pi) elektrona gde je n ceo broj).
[0079] Termin "aril", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na aromatičnu ugljovodoničnu grupu, koja može biti monociklična ili policiklična (npr., koja ima 2 fuzionisana prstena). Termin "Cn-maril" se odnosi na aril grupu koja ima od n do m atoma ugljenika u prstenu. Aril grupe uključuju, na primer, fenil, naftil i slično. U nekim izvođenjima, aril grupe imaju od 6 do oko 10 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima aril grupe imaju 6 atoma ugljenika. U nekim izvođenjemia aril grupe imaju 10 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, aril grupa je fenil. U nekim izvođenjima, aril grupa je naftil.
[0080] Termin "heteroaril" ili "heteroaromatičan", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na monociklični ili policiklični aromatični heterocikl koji ima najmanje jedan heteroatomski član prstena izabran od sumpora, kiseonika i azota. U nekim izvođenjima heteroarilni prsten ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena koji su nezavisno izabrani od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, bilo koji N koji formira prsten u heteroaril grupi može biti N-oksid. U nekim izvođenjima, heteroaril ima 5-14 atoma u prstenu uključujuć i atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril ima 5-10 atoma u prstenu uključujuć i atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril ima 5-6 atoma u prstenu i 1 ili 2 heteroatomska člana prstena nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heteroaril je petočlani ili šestočlani heteroarilni prsten. U drugim izvođenjima, heteroaril je osmočlani, devetočlani ili desetočlani fuzionisani biciklični heteroaril prsten. Primer heteroarilnih grupa uključuje, ali nije ograničen na, piridinil (piridil), pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, pirazolil, azolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, furanil, tiofenil, hinolinil, izohinolinil, naftiridinil (uključujuć i 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6- 1,7-, 1,8-, 2,3- i 2,6-naftiridin), indolil, indazolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzizoksazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil, purinil i slično.
[0081] Petočlani heteroarilni prsten je heteroarilna grupa koja ima pet atoma u prstenu pri čemu su jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) atoma u prstenu nezavisno izabrani od N, O i S. Primer petočlanih heteroarila u prstenu uključuju tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil i 1,3,4-oksadiazolil.
[0082] Šestočlani heteroarilni prsten je heteroarilna grupa koja ima šest atoma u prstenu pri čemu su jedan ili više (npr., 1, 2 ili 3) atoma u prstenu nezavisno izabrani od N, O i S. Primer šestočlanih heteroarila u prstenu su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil i piridazinil.
[0083] Termin "cikloalkil", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na nearomatični ugljovodonični prstenasti sistem (monociklični, biciklični ili policiklični), uključujuć i ciklizovane alkil i alkenil grupe. Termin "Cn-mcikloalkil" se odnosi na cikloalkil koji ima n do m atoma ugljenika članova prstena. Cikloalkil grupe mogu uključiti mono- ili policiklične (npr., koje imaju 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena) grupe i spirocikle. Cikloalkil grupe mogu imati 3, 4, 5, 6 ili 7 ugljenika koji formiraju prsten (C3-7). U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa ima 3 do 6 članova prstena, 3 do 5 članova prstena ili 3 do 4 člana prstena. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je C3-6monociklična cikloalkil grupa. Atomi ugljenika koji formiraju prsten cikloalkil grupe mogu biti opciono oksidovani da bi se formirala okso ili sulfido grupa. Cikloalkil grupe takođe uključuju cikloalkilidene. U nekim izvođenjima, cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. Takođe su uključeni u definiciju cikloalkila ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova fuzionisanih (tj., koji imaju zajedničku vezu sa) za cikloalkilni prsten, npr., benzo ili tienil derivate ciklopentana, cikloheksana i slično. Cikloalkil grupa koja sadrži fuzionisani aromatični prsten može biti spojena preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujuć i atom koji formira prsten fuzionisanog aromatičnog prstena. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, biciklo[1.1.1]pentanil, biciklo[ 2.1.1]heksanil, i slično. U nekim izvođenjima, cikloalkil grupa je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.
[0084] Termin "heterocikloalkil", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na nearomatični prsten ili sistem prstena, koji može opciono sadržavati jednu ili više alkenilenskih grupa kao deo strukture prstena, koji ima najmanje jedan heteroatomski član prstena nezavisno izabran od azota, sumpora kiseonika i fosfora, i koji ima 4-10 članova prstena, 4-7 članova prstena ili 4-6 članova prstena. U okviru pojma "heterocikloalkil" su uključene monociklične 4-, 5-, 6- i 7-člane heterocikloalkil grupe. Heterocikloalkil grupe mogu uključiti mono- ili biciklične (npr., sa dva fuzionisana ili premošćena prstena) sisteme prstena. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa je monociklična grupa koja ima 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika. Atomi ugljenika koji formiraju prsten i heteroatomi heterocikloalkil grupe mogu biti opciono oksidovani da formiraju okso ili sulfido grupu ili drugu oksidovanu vezu (npr., C(O), S(O), C(S) ili S(O)2, Noksid itd.) ili atom azota može biti kvaternizovan. Heterocikloalkil grupa može biti spojena preko atoma ugljenika koji formira prsten ili heteroatoma koji formira prsten. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 3 dvostruke veze. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 dvostruke veze. U definiciju heterocikloalkila su takođe uključeni ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova fuzionisanih (tj. koji imaju zajedničku vezu sa) sa heterocikloalkilnim prstenom, npr., benzo ili tienil derivati piperidina, morfolina, azepina, itd. Heterocikloal grupa koja sadrži fuzionisani aromatični prsten može biti spojena preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujuć i atom koji formira prsten fuzionisanog aromatičnog prstena. Primeri heterocikloalkilnih grupa uključuju azetidinil, azepanil, dihidrobenzofuranil, dihidrofuranil, dihidropiranil, dihidrobenzodioksinil, benzodioksinil, morfolino, 3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekanil, 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekanil, piperidinil, piperazinil, oksopiperazinil, piranil, pirolidinil, hiinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, tropanil, i tiomorfolino.
[0085] Na određenim mestima, definicije ili izvođenja se odnose na specifične prstenove (npr., azetidinski prsten, piridinski prsten, itd.). Osim ako nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu biti spojeni za bilo koji član prstena pod uslovom da valenca atoma nije prekoračena. Na primer, azetidinski prsten može biti spojen na bilo kojoj poziciji prstena, dok je azetidin-3-il prsten spojen na poziciji 3.
[0086] Ovde opisana jedinjenja mogu biti asimetrična (npr., koja imaju jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, su namenjeni osim ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja predmetnog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Metode o tome kako da se pripreme optički aktivni oblici od optički neaktivnih početnih materijala su poznati u tehnici, kao što je rezolucija racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slično mogu takođe biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.
[0087] Rezolucija racemskih smeša jedinjenja može biti izvedena bilo kojom od brojnih metoda poznatoj u tehnici. Jedan metod uključuje frakcionu rekristalizaciju korišć enjem hiralne kiseline koja se razdvaja, koja je optički aktivna organska kiselina koja formira so. Pogodni agensi za razdvajanje za metode frakcione rekristalizacije su, npr., optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline ili razne optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao što je β-kamforsulfonska kiselina. Drugi agensi za razdvajanje pogodni za metode frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste oblike ɑ -metilbenzilamina ( npr., S i R oblici, ili dijastereomerno čisti oblici), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan i slično.
[0088] Rezolucija racemskih smeša se takođe može izvesti eluiranjem na koloni napunjenoj optički aktivnim agensom za razdvajanje (npr., dinitrobenzoilfenilglicinom). Odgovarajuć i sastav rastvarača za eluiranje može odrediti stručnjak.
[0089] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska imaju (R)-konfiguraciju. U drugim izvođenjima, jedinjenja imaju (S)-konfiguraciju. U jedinjenjima sa više od jednog hiralnog centra, svaki od hiralnih centara u jedinjenju može biti nezavisno (R) ili (S), osim ako nije drugačije naznačeno.
[0090] Jedinjenja pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici su rezultat zamene jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa istovremenom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonaciona stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupno naelektrisanje. Primer prototropnih tautomera uključuju parove keton - enol, parove amid - imidna kiselina, parove laktam - laktim, parove enamin - imin i prstenaste oblike gde proton može da zauzme dve ili više pozicija u heterocikličnom sistemu, npr. 1H- i 3H-imidazol , 1H-, 2H- i 4H- 1,2,4-triazol, 1H- i 2H- izoindol i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterički zaključani u jedan oblik odgovarajuć om supstitucijom.
[0091] Jedinjenja pronalaska mogu takođe uključiti sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijerima ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum. Jedan ili više konstitutivnih atoma jedinjenja pronalaska mogu biti zamenjeni ili supstituisani sa izotopima atoma u prirodnoj ili neprirodnoj zastupljenosti. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju prema predmetnom pronalasku mogu biti zamenjeni ili supstituisani deuterijumom. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 atoma deuterijuma. Sintetički metodi za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznati u tehnici.
[0092] Termin "jedinjenje", kao što se ovde koristi, podrazumeva da uključuje sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Termin takođe znači da se odnosi na jedinjenja pronalaska, bez obzira na to kako su pripremljena, npr. sintetički, kroz biološki proces (npr. metabolizam ili konverziju enzima), ili kombinaciju od njih.
[0093] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se nać i zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. hidrati i solvati) ili se mogu izolovati. Kada su u čvrstom stanju, ovde opisana jedinjenja i njihove soli mogu se pojaviti u različitim oblicima i mogu, na primer, imati oblik solvata, uključujuć i hidrate. Jedinjenja mogu biti u bilo kom čvrstom obliku, kao što je polimorf ili solvat, tako da osim ako nije jasno naznačeno drugačije, referenca u specifikaciji na jedinjenja i njihove soli treba da se razume kao da obuhvata bilo koji čvrsti oblik jedinjenja.
[0094] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska, ili soli od njih i, su u suštini izolovana. Pod "suštinski izolovano" se podrazumeva da je jedinjenje najmanje delimično ili suštinski odvojeno od sredine u kojoj je formirano ili detektovano. Delimično odvajanje može uključiti, npr, kompoziciju obogać enu jedinjenjima pronalaska. Značajno odvajanje može uključiti kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili na najmanje oko 99% težine jedinjenja pronalaska, ili soli od njih.
[0095] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" je upotrebljen ovde da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.
[0096] Izrazi, "temperatura ambijenta" i "sobna temperatura", kao što se ovde koriste, razumeju se u tehnici i odnose se generalno na temperaturu, npr., temperaturu reakcije, što je otprilike temperatura prostorije u kojoj se reakcija odvija, npr., temperatura od oko 20°C do oko 30°C.
[0097] Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na derivate otkrivenih jedinjenja gde je matično jedinjenje modifikovano konvertovanjem postojeć e kiseline ili baze u njen oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska obuhvataju netoksične soli matičnog jedinjenja formirane, npr., od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetizovane iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli ostatak konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene reagovanjem slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuć e baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, alkoholi (npr. metanol, etanol, izo-propanol ili butanol) ili acetonitril (MeCN). Liste pogodnih soli se nalaze u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 and in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). U nekim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja uključuju oblike N-oksida.
II. Sinteza
[0098] Jedinjenja pronalaska, uključujuć i njihove soli, mogu biti pripremljena koriš ć enjem poznatih tehnika organske sinteze i mogu biti sintetizovana prema bilo kojim od brojnih moguć ih sintetičkih puteva, kao što su oni u Šemama ispod.
[0099] Reakcije za pripremanje jedinjenja pronalaska mogu biti izvedena u pogodnim rastvaračima koje može lako izabrati stručnjak u oblasti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti u suštini nereaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), intermedijerima ili proizvodima na temperaturama na kojima se odvijaju reakcije, npr., temperaturama koje mogu da variraju od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija može biti izvedena u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog reakcionog koraka, pogodni rastvarači za određeni reakcioni korak mogu biti izabrani od strane verziranog stručnjaka.
[0100] Priprema jedinjenja pronalaska može uključiti zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i deprotekcijom, kao i izbor odgovarajuć ih zaštitnih grupa, može lako odrediti stručnjak u ovoj oblasti tehnike. Hemija zaštitnih grupa je opisana, npr.u Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; and Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006).
[0101] Reakcije mogu biti praćene prema bilo kom pogodnom metodu poznatom u tehnici. Na primer, formiranje proizvoda može biti praćeno spektroskopskim sredstvima, kao što je spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (npr.<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr., UV-vidljiva), masena spektrometrija ili hromatografskim metodama kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili tankoslojna hromatografija (TLC).
[0102] Šeme ispod daju opšte smernice u vezi sa pripremanjem jedinjenja pronalaska. Stručnjak u ovoj oblasti tehnike bi razumeo da preparati prikazani na Šemama mogu biti modifikovani ili optimizovani korišć enjem opšteg znanja organske hemije za dobijanje različitih jedinjenja pronalaska.
[0103] Jedinjenja Formule (I) mogu biti pripremljena, npr., koriš ć enjem postupka kao što je ilustrovano u Šemama 1-3.
[0104] Jedinjenje formule 1-7 može biti sintetizovano koriš ć enjem postupka prikazanog Šemi 1. Reakcija unakrsnog spajanja katalizovana paladijumom halo-supstituisanog aromatičnog amina 1-1 sa pogodnim reagensom za spajanje 1-2 (gde je M, npr. -B(OH)2) pod standardnim uslovima (kao što je Suzuki reakcija spajanja, npr. u prisustvu paladijum katalizatora i pogodne baze) može proizvesti jedinjenje 1-3. Reakcija aromatičnog amina 1-3 sa kiselinom formule 1-4 korišć enjem reagensa za spajanje kao što je, ali ne ograničavaju ć i se na, HATU može dati amid 1-5, sa kojeg se može ukloniti zaštita pod kiselim uslovima (npr., hlorovodonična kiselina ili trifluorosir ć etna kiselina) da bi se dobio amin 1-6. R<7>grupa se može uvesti bilo direktnom alkilacijom sa alkil halidom ili reduktivnom alkilacijom sa aldehidom ili ketonom da bi se dobio željeni proizvod formule 1-7.
Šema 1
[0105] Alternativno, jedinjenje formule 2-7 može biti sintetizovano koriš ć enjem procesa prikazanog u Šemi 2. Reakcija halosupstituisanog aromatičnog amina 2-1 sa estrom formule 2-2 u prisustvu pogodne baze kao što je, ali bez ograničenja na, kalijum tert-butoksid ili natrijum hidrid može dati amid 2-3. Boc zaštitna grupa u jedinjenju 2-3 može biti uklonjena pod kiselim uslovima (npr., hlorovodoničnom kiselinom ili trifluorosir ć etnom kiselinom) da bi se obezbedio slobodan amin formule 2-4. Cy prsten može biti instaliran unakrsnim spajanjem jedinjenja 2-4 sa pogodnim reagensom za spajanje 2-5 (gde je M, npr., -B(OH)2) pod standardnim uslovima (kao što je Suzuki reakcija spajanja, npr. u prisustvu paladijum katalizatora i pogodne baze) da bi se dobilo jedinjenje formule 2-6. Konačno, R<7>grupa može biti uvedena bilo direktnom alkilacijom sa alkil halidom ili reduktivnom alkilacijom sa aldehidom ili ketonom da bi se dobio željeni proizvod formule 2-7.
Šema 2
[0106] Estar formule 3-3 može biti sintetizovan koriš ć enjem postupka prikazanog u Šemi 3. Slobodna aminska grupa u jedinjenju 3-1 može biti zašti ć ena sa Boc da bi se dobilo jedinjenje formule 3-2. Jedinjenje 3-2 može biti deprotonirano jakom bazom kao što je, ali bez ograničenja na, n-butil litijum ili litijum bis(trimetilsilil)amid da se stvori odgovarajuć i aril litijum intermedijer, koji može dalje da reaguje sa hloroformatom ili ugljen-dioksidom da bi se dobio željeni estar ili kiselina formule 3-3.
Šema 3
[0107] Jedinjenje formule 4 može biti sintetizovano u skladu sa sintetičkim protokolima datim u Šemama 1-3, korišć enjem odgovarajuć ih početnih materijala.
III. Upotreba jedinjenja
[0108] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu inhibirati aktivnost PD-1/PD-L1 protein/protein interakcije i zbog toga su korisna u lečenju bolesti i poremeć aja povezanih sa aktivnoš ć u PD-1 i bolesti i poreme ć aja povezanih sa PD-L1 uključuju ć i njegovu interakciju sa drugim proteinima kao što su PD-1 i B7-1 (CD80). Povoljno, jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju bolju efikasnost i povoljne profile bezbednosti i toksičnosti kod studija na životinja. U određenim izvođenjima, jedinjenja predmetnog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomeri od njih, su korisni za terapijsku primenu radi poboljšanja, stimulisanja i/ili poveć anja imuniteta kod karcinoma ili hronične infekcije, uključuju ć i poboljšanje odgovora na vakcinaciju. U određenim izvođenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja i kompoziciju za upotrebu u metodu za inhibiranje ili blokiranje interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein. Metod uključuje primenjivanje na pojedincu ili pacijentu jedinjenja Formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano ili jedinjenja kako je navedeno u bilo kojem od patentnih zahteva i ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korišćena sama, u kombinaciji sa drugim agensima ili terapijama ili kao adjuvansi ili neoadjuvansi za lečenje bolesti ili poremeć aja, uključuju ć i karcinom ili infekcijske bolesti. Za upotrebe koje su ovde opisane, može se koristiti bilo koje od jedinjenja pronalaska, uključujuć i bilo koje od njihovih izvođenja.
[0109] Jedinjenja predmetnog pronalaska inhibiraju interakciju PD-1/PD-L1 protein/protein, što dovodi do blokade puta PD-1. Blokada PD-1 može poboljšati imuni odgovor nać elije raka i zarazne bolesti kod sisara, uključuju ć i ljude. U nekim izvođenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu u lečenju pojedinca ili pacijenta in vivo korišć enjem jedinjenja Formule (I) ili njegove soli ili stereoizomera tako da se inhibira rast kanceroznih tumora. Jedinjenje Formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, ili jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od patentnih zahteva i ovde opisano, ili njegova so ili stereoizomer, može biti korišćeno za inhibiciju rasta kanceroznih tumora. Alternativno, jedinjenje Formule (I) ili bilo koje od formula kao što je ovde opisano, ili jedinjenje kao što je navedeno u bilo kojem od patentnih zahteva i ovde opisano, ili njegova so ili stereoizomer, mogu biti korišćeno zajedno sa drugim agensima ili standardnim tretmanima raka, kao što je opisano u nastavku. U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja i kompoziciju za upotrebu u metodu za inhibiranje rasta tumorskih ć elija in vitro. Metod uključuje dovođenje u kontakt tumorskih ć elija in vitro sa jedinjenjem Formule (I) ili bilo koje od formula kao što su ovde opisane, ili jedinjenja kako je navedeno u bilo kojem od patentnih zahteva i ovde opisanih, ili njihove soli ili stereoizomera. U drugom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu u metodu za inhibiranje rasta tumorskih ć elija kod pojedinca ili pacijenta. Metod uključuje primenjivanje na pojedincu ili pacijentu kome je to potrebno terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili bilo koje od formula kao što je ovde opisano, ili jedinjenja kao što je navedeno u bilo kojem od patentnih zahteva i ovde opisanih, ili njihove soli ili stereoizomera.
[0110] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u metodu za lečenje karcinoma. Metod uključuje primenjivanje na pacijentu kome je to potrebno, terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili bilo koje od formula kao što je ovde opisano, jedinjenja kao što je navedeno u bilo kojem od patentnih zahteva i ovde opisano, ili njegove soli. Primeri karcinoma uključuju one čiji rast može biti inhibiran upotrebom jedinjenja iz ovog pronalaska i karcinome koji tipično reaguju na imunoterapiju.
[0111] U nekim izvođenjima predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu u metodu pojačavanja, stimulisanja i/ili poveć anja imunog odgovora kod pacijenta. Metod uključuje primenjivanje na pacijentu kome je to potrebno terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili bilo koje od formula kao što je ovde opisano, jedinjenja kao što je navedeno u bilo kojem od patentnih zahteva i ovde opisano, ili njegove soli.
[0112] Primeri karcinoma koji se mogu lečiti korišć enjem jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, karcinom kostiju, karcinom pankreasa, karcinom kože, karcinom glave ili vrata, kože ili intraokularni maligni melanom, karcinom materice, karcinom jajnika, karcinoma rektuma, karcinom analne regije, karcinom želuca, karcinom testisa, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinoma grlić a materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodžkinovu bolest, ne-Hodžkinov limfom, karcinom jednjaka, karcinom tankog creva, karcinom endokrinog sistema, karcinom tiroidne žlezde, karcinom paratiroidne žlezde, karcinom nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, karcinomom uretre, karcinom penisa, hroničnu ili akutnu leukemiju uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, solidne tumore dečijeg uzrasta, limfocitni limfom, karcinom mokrać ne bešike, karcinom bubrega ili uretre, karcinom bubrežne čašice, neoplazmu centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom CNS, angiogenezu tumora, tumor osovine kičme, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, Kapošijev sarkom, epidermoidni karcinom, karcinom skvamoznih ć elija, T- ć elijski limfom, karcinome izazvane okolinom, uključuju ć i one izazvane azbestom, i kombinacije navedenih karcinoma. Jedinjenja predmetnog otkrić a su takođe korisna za lečenje metastatskih karcinoma, posebno metastatskih karcinoma koji eksprimiraju PD-L1.
[0113] U nekim izvođenjima, karcinomi koji se leče sa jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju melanom (npr. metastatski maligni melanom), karcinom bubrega (npr. karcinom bistrih ć elija), karcinom prostate (npr. adenokarcinom prostate otporan na hormon), karcinom dojke, karcinom debelog creva i karcinom pluć a ( npr.nemaloćelijski karcinom pluća). Dodatno, otkriće uključuje refraktorne ili rekurentne maligne bolesti čiji rast može biti inhibiran upotrebom jedinjenja iz pronalaska.
[0114] U nekim izvođenjima, karcinomi koji se mogu lečiti upotrebom jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, solidne tumore (npr. karcinom prostate, karcinom debelog creva, karcinom jednjaka, karcinom endometrijuma, karcinom jajnika, karcinom materice, karcinom bubrega, karcinom jetre, karcinom pankreasa, karcinom želuca, karcinom dojke, karcinom pluć a, karcinom glave i vrata, karcinom štitne žlezde, glioblastom, sarkom, karcinom mokra ć ne bešike, itd.), hematološke karcinome (npr. limfom, leukemiju kao što je akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijelogena leukemija (AML), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), DLBCL, limfom ć elija omotača, Ne-Hodžkinov limfom (uključujuć i relapsirani ili refraktorni NHL i rekurentni folikularni), Hodžkinov limfom ili multipli mijelom) i kombinacije navedenih karcinoma.
[0115] Blokada puta PD-1 sa jedinjenjima iz ovog pronalaska se može koristiti takođe i za lečenje infekcija kao što su virusne, bakterijske, gljivične i parazitske infekcije. Ovaj pronalazak obezbeđuje i jedinjenja i kompozicije za upotrebu u metodu za lečenje infekcija kao što su virusne infekcije. Metoda uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasna količina jedinjenja iz formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njegova so. Primeri virusa koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjem i kompozicijom iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na navedeno, virus humane imunodeficijencije,humani papiloma virus, gripa, virusi hepatitisa A, B, C ili D, adenovirus, poksvirus, herpes simpleks virusi, ljudskicitomegalovirus, virus teškog akutnog respiratornog sindroma, virus ebole i virus malih boginja. U nekim realizacijama, virusi izazivači infekcija koje se mogu lečiti jedinjenjima i kompozicijama ovog otkrić a uključuju, ali nisu ograničeni na, hepatitis (A, B ili C), herpes virus (npr. VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-11 i CMV, Epstein Barr virus), adenovirus, virus gripa, flavivirusi, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, kornovirus, respiratorni sincicijalni virus, virus zauški, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeole, parvovirus, virus vakcinije, HTLV virus, denga virus, papiloma virus, tzv. mekušac virus, poliovirus, virus besnila, virus JC i virus arbovirusnog encefalitisa.
[0116] Ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupku za lečenje bakterijskih infekcija. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i opisano ovde, ili njegove soli. Neograničavajuć i primeri patogenih bakterija koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama otkrivanje uključuje klamidiju, rikecijalne bakterije, mikobakterije, stafilokoke, streptokoke, pneumonokoke, meningokoke i konokoki, klebsiela, proteus, serratia, pseudomonas, legionela, difterija, salmonela, bacili, kolera, tetanus, botulizam, antraks, kuga, leptospiroza i bakterije izazivače lajmske bolesti.
[0117] Ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupku za lečenje gljivičnih infekcija. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja Formula (I) ili bilo kojeg od formula kako je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i opisano ovde, ili njegovu so. Neograničavajuć i primeri patogenih gljiva koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjima i kompozicijama iz pronalaska uključuju Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), Criptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, itd.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrik schenkii, Blastomices dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum.
[0118] Ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupku za lečenje parazitskih infekcija. Postupak uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz Formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenja kako je navedeno u bilo kom od zahteva i opisano ovde, ili njegove soli. Neograničavajuć i primeri patogenih parazita koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjima i kompozicijama prema pronalasku uključuju Entamoeba histolitica, Balantidium coli, Naegleriafovleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Criptosporidium sp., Pneumocistis carinii, Plasmodium vivac, Babesia microti, Tripanosoma brucei, Tripanosoma cruzi, Leishmania donovani, Tokoplasma gondi i Nippostrongilus brasiliensis.
[0119] Termini "pojedinac" ili "pacijent", koji se koriste naizmenično, odnose se na bilo koju životinju, uključujuć i sisare, poželjno miševi, pacovi, drugi glodari, zečevi, psi, mačke, svinje, goveda, ovce, konji ili primati, a najpoželjnije je da su ljudi.
[0120] Termin "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar.
[0121] Kako se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" se odnosi na jedno ili više od (1) inhibiranja bolesti; na primer., inhibiranje bolesti, stanja ili poremeć aja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremeć aja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i (2) ublažavanje bolesti; na primer, poboljšanje bolesti, stanja ili poremeć aja kod pojedinca koji doživljava ili prikazivanje patologije ili simptomatologije bolesti, stanja ili poremeć aja (tj. preokretanje patologije i/ili simptomatologija) kao što je smanjenje težine bolesti.
[0122] U nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska su korisna u prevenciji ili smanjenju rizika od razvoja bilo koju od ovde navedenih bolesti; na primer, sprečavanje ili smanjenje rizika od razvoja bolesti, stanja ili poremeć aja kod pojedinca koji može biti predisponiran na bolest, stanje ili poremeć aj, ali još ne doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Kombinovane terapije
[0123] Na rast i preživljavanje ć elija raka mogu uticati višestruki signalni putevi. Stoga je korisno kombinovati različite inhibitore enzima/proteina/receptora, koji pokazuju različite preferencije u ciljevima za koje oni moduliraju aktivnosti, odnosno za lečenje takvih stanja. Ciljanje na više od jednog signalnog puta (ili više od jednog biološkog molekula uključenog u dati signalni put) mogu smanjiti verovatnoć u pojave rezistencije na lekove u ć elijskoj populaciji i/ili smanjiti toksičnost tretmana.
[0124] Jedinjenja iz ovog ovog pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih enzima/proteina/ inhibitorima receptora za lečenje bolesti, kao što su rak ili infekcije. Primeri karcinoma uključuju čvrste tumore i meke tumore, kao što je rak krvi. Primeri infekcija uključuju virusne infekcije, bakterijske infekcije, gljivične infekcije ili infekcije parazitima. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu se kombinovati sa jednim ili više inhibitora sledeć ih kinaza za lečenje kancera: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-kinaza, fosforilaza kinaza, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, more, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fin, Lck, Fgr, Btk, Fak, SIK, FRK, JAK, ABL, ALK i B-Raf. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti u kombinaciji sa jednim ili više od sledeć ih inhibitora za lečenje raka ili infekcija. Neograničavaju ć i primeri inhibitori koji se mogu kombinovati sa jedinjenjima prema ovom pronalasku za lečenje raka i infekcija uključuju inhibitor FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ili FGFR4, npr. INCB54828, INCB62079 i INCB63904), JAK inhibitor (JAK1 i/ili JAK2, npr. ruksolitinib, baricitinib ili INCB39110), inhibitor IDO (npr. epacadostat i NLG919), inhibitor LSD1 (npr. INCB59872 i INCB60003), TDO inhibitor, PI3K-delta inhibitor (npr. INCB50797 i INCB50465), PI3K-gama inhibitor kao što je PI3K-gama selektivni inhibitor, Pim inhibitor, CSF1R inhibitor, TAM receptor tirozin kinaze (Tiro-3, Akl i Mer), inhibitor angiogeneze, inhibitor interleukina receptora, bromo i inhibitori ekstra terminalnih članova porodice (na primer, inhibitori bromodomena ili BET inhibitori kao što je INCB54329 i INCB57643) i antagonist receptora adenozina ili njihove kombinacije.
[0125] Jedinjenja sadašnjeg otkrić a mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora imunih kontrolnih tačaka. Primeri inhibitora imunološke kontrolne tačke uključuju inhibitore protiv molekula imunološke kontrolne tačke kao što su CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OKS40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginaza, CD137 (takođe poznat kao 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 i PD-L2. U nekim varijante, molekul imunološke kontrolne tačke je stimulativni molekul kontrolne tačke izabran između CD27, CD28, CD40, ICOS, OKS40, GITR i CD137. U nekim realizacijama, molekul imunološke kontrolne tačke je inhibitorna kontrolna tačka molekul izabran između A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 i VISTA. U nekim varijanti, jedinjenja koja su ovde data mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više agensa odabranih od KIR inhibitora, TIGIT inhibitora, LAIR1 inhibitora, CD160 inhibitora, 2B4 inhibitora i TGFR beta inhibitora.
[0126] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je anti-PDl antitelo, anti-PD-Ll antitelo ili anti-CTLA-4 antitelo.
[0127] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1, npr., antiPD-1 monoklonsko antitelo. U nekim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab, pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 ili AMP-224. U nekim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab ili pembrolizumab. U nekim realizacijama, anti-PDl antitelo je pembrolizumab. U nekim realizacijama, antitelo na PD-1 je SHR-1210.
[0128] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, npr., anti-PD-Ll monoklonsko antitelo. U nekim realizacijama, anti-PD-Ll monoklonsko antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (takođe poznat kao RG7446), ili MSB0010718C. U nekim realizacijama, anti-PD-Ll monoklonsko antitelo je MPDL3280A ili MEDI4736.
[0129] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, npr., antiCTLA- 4 antitelo. U nekim realizacijama, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab.
[0130] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor LAG3, npr., antiLAG3 antitelo. U nekim realizacijama, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016 ili LAG525.
[0131] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor GITR, npr., anti-GITR antitelo. U nekim realizacijama, anti-GITR antitelo je TRKS518 ili MK-4166.
[0132] U nekim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor OKS40, npr. antiOKS40 antitelo ili OKS40L fuzioni protein. U nekim realizacijama, anti-OKS40 antitelo je MEDI0562. U nekim realizacijama, OKS40L fuzioni protein je MEDI6383.
[0133] Jedinjenja ovog otkrić a mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više agenasa za lečenje bolesti kao što je rak. U nekim realizacijama, agens je sredstvo za alkilovanje, inhibitor proteazoma, kortikosteroid, ili imunomodulatorno sredstvo. Primeri agensa za alkilovanje uključuju ciklofosfamid (CI), melfalan (MEL), i bendamustin. U nekim realizacijama, inhibitor proteasoma je karfilzomib. U nekim realizacijama, kortikosteroid je deksametazon (DEKS). U nekim realizacijama, imunomodulatorno sredstvo je lenalidomid (LEN) ili pomalidomid (POM).
[0134] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se dalje koristiti u kombinaciji sa drugim metodama lečenja karcinoma, na primer hemoterapijom, terapijom zračenjem, terapijom ciljanom na tumor, adjuvantnom terapijom, imunoterapijom ili operacijom. Primeri imunoterapije uključuju tretman citokina (npr. interferoni, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 imunoterapija, vakcina protiv raka, monoklonsko antitelo, adaptivni transfer T ć elija, onkolitička viroterapija i imunomod stvaranje malih molekula, uključujuć i talidomid ili JAK1/2 inhibitor i slično. Jedinjenja se mogu davati u kombinacija sa jednim ili više lekova protiv raka, kao što su hemoterapeutici. Primeri hemoterapeutika uključuju bilo koji od sledećih: abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamin, anastrozol, arsenik trioksid, asparaginaza, azacitidin, bevacizumab, beksaroten, baricitinib, bleomicin, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenski, busulfan oralno, kalusteron, kapecitabin, karboplatin, karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, dalteparin natrijum, dasatinib, daunorubicin, decitabin, denileukin, denileukin diftitoks, dekrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolon propionat, ekulizumab, epirubicin, erlotinib, estramustin, etopozid fosfat, etopozid, eksemestan, fentanil citrat, filgrastim, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetat, histrelin acetat, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditozilat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamisol, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, nandrolon, nelapropion nofetumomab, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, panitumumab, pegaspargaza, pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plikamicin, prokarbazin, kinakrin, rasburikaza, rituksimab, ruksolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksifen, temozolomid, tenipozid, testolakton, talidomid, tioguanin, tiotepa, topotekan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil senf, valrubicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vorinostat i zoledronat.
[0135] Drugi agensi protiv karcinoma uključuju terapeutska antitela kao što je trastuzumab (Herceptin), antitela na kostimulator molekuli kao što su CTLA-4 (npr. ipilimumab), 4-1BB, antitela na PD-1 i PD-L1, ili antitela na citokine (IL-10, TGF-β itd.). Primeri antitela na PD-1 i/ili PD-L1 koja se mogu kombinovati sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, za lečenje raka ili infekcija kao što su virusne, bakterijske, gljivične i parazitske infekcije uključuju, ali nisu ograničeni na, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 i SHR-1210.
[0136] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se dalje koristiti u kombinaciji sa jednim ili više antiinflamatornih agensa, steroida, imunosupresiva ili terapeutskih antitela.
[0137] Jedinjenja Formule (I) ili bilo koje formule kao što su ovde opisane, jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njihove soli, mogu se kombinovati sa drugim imunogenim agensom, kao što su ć elije raka, prečiš ć eni tumor antigeni (uključujuć i rekombinantne proteine, peptide i molekule ugljenih hidrata), ć elije i ć elije transfektovane genima koji kodiraju citokine koji stimulišu imunitet. Neograničavajuć i primeri vakcina protiv tumora koje se mogu koristiti uključuju peptide antigena melanoma, kao što su peptidi gp100, MAGE antigeni, Trp-2, MARTI i/ili tirozinaza, ili tumorske ć elije transfektovane da eksprimiraju citokin GM-CSF.es gp100, MAGE antigeni, Trp-2, MARTI i/ili tyrosinase, ili tumorske ćelije transfekt za ekpresiju citokina GM-CSF.
[0138] Jedinjenja Formule (I) ili bilo koje formule kao što su ovde opisane, jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njihove soli, mogu se koristiti u kombinaciji sa protokolom vakcinacije za lečenje kancera. U nekim realizacijama, ć elije tumora se transduciraju da eksprimiraju GM-CSF. U nekim realizacijama, vakcine protiv tumora uključuju proteine iz virusa koji su povezani sa karcinomom kod ljudi, kao što su humani papiloma virusi (HPV), virusi hepatitisa (HBV i HCV) i Kaposijev virus herpes sarkoma (KHSV). U nekim realizacijama, jedinjenja sadašnjeg otkrić a mogu se koristiti u kombinaciji sa tumor specifičnim antigenom kao što su proteini toplotnog šoka izolovani iz samog tumorskog tkiva. U nekim realizacijama, jedinjenja Formule (I) ili bilo koje formule kao što su ovde opisane, jedinjenje kako je navedeno u bilo kom od zahteva i ovde opisano, ili njihove soli mogu se kombinovati sa imunizacijom dendritskih ć elija da bi se aktivirali mo ć ni antitumorski odgovori.
[0139] Jedinjenja ovog otkrić a mogu se koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim makrocikličnim peptidima koji ciljane efektorskeć elije koje eksprimiraju Fe alfa ili Fe gama receptor u tumorske ć elije. Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe se mogu kombinovati sa makrocikličnim peptidima koji aktiviraju imuni odgovor domać ina.
[0140] Jedinjenja iz ovog otkrić a mogu se koristiti u kombinaciji sa transplantacijom koštane srži za lečenje raznih tumora hematopoetskog porekla.
[0141] Jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenje kako je navedeno u bilo kom od patentnih zahtevima i ovde opisanim, ili njihove soli mogu da se koriste u kombinaciji sa vakcinama, da stimulišu imuni odgovor na patogene, toksine i sopstvene antigene. Primeri patogena za koje ovaj terapijski pristup može biti posebno na korist, uključuju patogene za koje trenutno ne postoji efikasna vakcina, ili patogene za koje se koriste konvencionalne vakcine koje nisu u potpunosti efikasne. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, HIV, hepatitis (A, B, & C), grip, herpes, Giardia, Malarija, Leishmania, Staphilococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
[0142] Virusi koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjima i kompozicijama iz ovog pronalaska uključuju, ali su ne ograničavaju na sledeće: humani papiloma virus, virus gripa, hepatitis A, B, C ili D viruse, adenovirus, pokvirus, virus herpes simpleksa, humani citomegalovirus, virus teškog akutnog respiratornog sindroma, virus ebole, virus malih boginja, virus herpesa (npr. VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II i CMV, Epstein Barrov virus), flavivirusi, ehovirus, rinovirus, Koksaki virus, koronavirus, respiratorni sincicijalni virus, virus zauški, rotavirus, virus malih boginja, virus rubeole, parvovirus, virus vakcinije, HTLV virus, virus denge, papiloma virus, virus mekušaca, poliovirus, virus besnila, virus JC i virus arbovirusnog encefalitisa.
[0143] Patogene bakterije koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjima i kompozicijama pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, klamidiju, rikecijalne bakterije, mikobakterije, stafilokoke, streptokoke, pneumonokoke, menin gokoke i konokoke, klebsielu, proteus, serratiju, pseudomonas, legionelu, difteriju, difteriju, bacil, sail tetanus, botulizam, antraks, kugu, leptospirozu i bakterije Lajmske bolesti.
[0144] Patogene gljive koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjima i kompozicijama iz pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na sledeće: Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, itd.), Criptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, itd.), Rod Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrik schenkii, Blastomices dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis i Histoplasma capsulatum.
[0145] Patogeni paraziti koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti jedinjenjima i kompozicijama iz pronalaska obuhvataju, ali nisu ograničeni na, Entamoeba histolitica, Balantidium coli, Naegleriafovleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Criptosporidium sp., Criptosporidinium sp., Pmoctiss babiniuimostis v. , Tripanosoma brucei, Tripanosoma cruzi, Leishmania donovani, Tokoplasma gondi i Nippostrongilus brasiliensis.
[0146] Kada se pacijentu daje više od jednog farmaceutskog agensa, oni se mogu davati istovremeno, odvojeno, uzastopno ili u kombinaciji (npr. za više od dva agensa).
IV Formulacija, oblici doze i primena
[0147] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu davati u obliku farmaceutskih kompozicija. Stoga ovo otkrić e obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili bilo koju od formula kao što je ovde opisano, jedinjenje kako je navedeno u bilo kom od zahteva i opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili bilo koja od njegovih varijanti, i najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu so, nosač ili ekscipijent. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj struci, a može se primeniti na različite načine, u zavisnosti od toga da li je indicirano lokalno ili sistemsko lečenje i od toga područje koje treba tretirati. Primena može biti lokalna (uključujuć i transdermalno, epidermalno, oftalmološki i mukozne membrane uključujuć i intranazalnu, vaginalno ilikao rektalna isporuka), pluć no (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključuju ć i nebulizatore; intratrahealno ili intranazalno), oralno ili parenteralno. Parenteralna primena uključuje intravenozno, intraarterijsko, subkutano, intraperitonealno intramuskularno ili injekcijom ili infuzijom; ili intrakranijalne, npr., intratekalna ili intraventrikularna primena. Parenteralna primena može biti u obliku jedne bolus doze ili može biti, na primer, kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za lokalnu primenu mogu uključuju transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Konvencionalno farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljne baze, zgušnjivači i slično mogu biti neophodni ili poželjni.
[0148] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje ovog otkrić a ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutskih prihvatljivi nosači ili ekscipijenti. U nekim realizacijama, kompozicija je pogodna za lokalnu primenu. U izradi u kompozicijama pronalaska, aktivni sastojak se tipično meša sa ekscipijensom, razblaži ekscipijensom ili zatvoren unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira ili drugog kontejnera. Kada pomoć na supstanca služi kao razblaživač, može biti čvrst, polučvrst ili tečni materijal, koji deluje kao nosač, nosač ili medijum za aktivnu sastojak. Dakle, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, kesica, eliksira, suspenzije, emulzije, rastvori, sirupi, aerosoli (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, npr. 10% težine aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilni rastvori za injekcije i sterilno upakovani praškovi.
[0149] U pripremi formulacije, aktivno jedinjenje se pre kombinovanja sa drugim sastojcima može samleti da bi se dobila odgovarajuć a veličina čestica. Kada je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorljivo, može se samleti do veličine čestica manje od 200 mesha. Ako je aktivno jedinjenje u suštini rastvorljivo u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem da obezbedi suštinski ujednačenu distribuciju u formulaciji, npr. na oko 40 mesha.
[0150] Jedinjenja iz pronalaska mogu biti mlevena korišć enjem poznatih postupaka mlevenja kao što je mokro mlevenje da bi se dobilo veličina čestica prikladna za formiranje tableta i za druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanopartikularni) preparati jedinjenja iz pronalaska mogu biti pripremljena postupcima poznatim u tehnici, videti, npr., WO 2002/000196.
[0151] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrob, gumu bagrem, kalcijum fosfat, alginati, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalna celuloza, polivinilpirolidon, celuloza, voda, sirup i metil celuloza. Formulacije mogu dodatno uključiti: sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; emulgatori i sredstva za suspendovanje; sredstva za konzerviranje kao što su metil/i propilhidroksibenzoati; zaslađivači; i arome. Kompozicije iz pronalaska mogu biti formulisane tako da se obezbedi brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene pacijentu, primenom procedura poznatih u tehnici.
[0152] U nekim realizacijama ponalaska, farmaceutska kompozicija sadrži silicifikovanu mikrokristalnu celulozu (SMCC) i najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim realizacijama, silicifikovana mikrokristalna celuloza sadrži oko 98% mikrokristalne celuloze i oko 2% silicijum dioksida v/v.
[0153] U nekim realizacijama, kompozicija je kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži najmanje jedno jedinjenje koje je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili farmaceutski njegova prihvatljivu so, i najmanje jedna komponenta odabrana od mikrokristalne celuloze, laktoze mono- hidrat, hidroksipropil metilceluloza i polietilen oksid. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat i hidroksipropil metilcelulozu. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje koje je ovde opisano, ili njegova farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristal celulozu, laktozu monohidrat i polietilen oksid. U nekim realizacijama, kompozicija dalje sadrži magnezijum stearat ili silicijum dioksid. U nekim realizacijama, mikrokristalna celuloza je Avicel PH102™. U nekim realizacijama, laktoza monohidrat je Fast-flo 316™. U nekim realizacijama, hidroksipropil metilceluloza je hidroksipropil metilceluloza 2208 K4M (npr. Methocel K4 M Premier™) i/ili hidroksipropil metilceluloza 2208 K100LV (npr. Methocel K00LV™). U nekim realizacijama, polietilen oksid je polietilen oksid VSR 1105 (npr. Poliok VSR 1105™).
[0154] U nekim realizacijama, za proizvodnju kompozicije se koristi proces vlažne granulacije. U nekim realizacijama, za proizvodnju kompozicije se koristi proces suve granulacije.
[0155] Kompozicije se mogu formulisati u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1,000 mg (1 g), najčešć e oko 100 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka. U nekim realizacijama, svaka doza sadrži oko 10 mg aktivnog sastojka. U nekim realizacijama, svaka doza sadrži oko 50 mg aktivnog sastojka. U nekim realizacijama, svaka doza sadrži oko 25 mg aktivnog sastojka. Termin "jedinični dozni oblici" odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za ljude i druge sisare, a svaka jedinica koji sadrži unapred određenu količinu aktivne substance izračunato je da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa odgovarajuć im farmaceutskim ekscipijensom.
[0156] Komponente koje se koriste za formulisanje farmaceutskih kompozicija su visoke čistoć e i suštinski su bez potencijalno štetnih zagađivača (npr. najmanje prema "National Food Grade", generalno najmanje analitičkog kvaliteta i više obično najmanje farmaceutskog kvaliteta). Posebno za ljudsku upotrebu, kompozicija je poželjno proizvedena ili formulisana u skladu sa standardima dobre proizvođačke prakse kako je definisano u važeć im propisima američke hrane i Uprava za lekove. Na primer, pogodne formulacije mogu biti sterilne i/ili suštinski izotonične i/ili u potpunosti usklađenost sa svim propisima o dobroj proizvodnoj praksi američke Uprave za hranu i lekove.
[0157] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom opsegu doza i generalno se primenjuje u terapeutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da ć e količinu jedinjenja koja se stvarno primenjuje obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujuć i stanje koje se leči, izabrani put primene, stvarno primenjeno jedinjenje, starost, težina, i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta i slično.
[0158] Terapijska doza jedinjenja iz ovog pronalaska može da varira u skladu sa, na primer, posebnom upotrebom za koju je tretman napravljen, načinom primene jedinjenja, zdravljem i stanjem pacijenta, i procenom lekara koji propisuje lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja iz pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujuć i dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% v/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 mg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim realizacijama, opseg doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje ć e verovatno zavisiti od takvih promenljivih veličina kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremeć aja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i način njegovog davanja. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive dozaodgovor izvedenih iz in vitro test sistema ili na životinjskim modelima.
[0159] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirala čvrsta preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja iz ovog pronalaska. Kada se ove preformulacione kompozicije nazivaju homogenim, aktivni sastojak je tipično ravnomerno disperzovan u celoj kompoziciji, tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta predformulacija se zatim deli na jedinične dozne oblike gore opisanog tipa koji sadrže od, na primer, od oko 0,1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka ovog pronalaska.
[0160] Tablete ili pilule iz ovog pronalaska mogu biti obložene ili na drugi način spojene da bi se dobio oblik doze koji daje prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju dozu i spoljašnju komponentu doze, pri čemu je poslednja u obliku omotača preko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i dozvoli unutrašnjoj komponenti da netaknuta prođe u duodenum ili da se odloži u oslobađanju. Za takve enteričke slojeve ili obloge mogu se koristiti različiti materijali, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0161] Tečni oblici u koje se mogu ugraditi jedinjenja i kompozicije iz ovog pronalaska oralnom primenom ili injekcijom uključuju vodene rastvore, sirupe sa odgovarajuć im ukusom, vodene ili uljne suspenzije, i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su ulje semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slična farmaceutska sredstva.
[0162] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše i praškovi. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljivi ekscipijente kao što je opisano. U nekim realizacijama, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Rastvori za raspršivanje mogu da se udišu direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može priključiti na masku za lice, pokrivku ili mašinu za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzije ili praha mogu da se daju oralno ili nazalno iz uređaja koji daju formulaciju na odgovarajuć i način.
[0163] Lokalne formulacije mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim realizacijama, masti mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih između, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikol, beli vazelin i slično. Noseć e kompozicije krema mogu se bazirati na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenti, na primer, glicerinmonostearat, PEG-glicerinmonostearat i cetilstearil alkohol. Gelovi se mogu formulisati korišć enjem izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što je, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza i slično. U nekim realizacijama, lokalne formulacije sadrže najmanje oko 0,1, najmanje oko 0,25, najmanje oko 0,5, najmanje oko 1, najmanje oko 2 ili najmanje oko 5 tež. % jedinjenja pronalaska. Formulacije za lokalnu upotrebu mogu biti prikladno upakovane u tube od, na primer, od 100 g koje su opciono povezane sa uputstvima za lečenje odabranih indikacija, na primer, psorijaze ili drugog stanja kože.
[0164] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se daje pacijentu ć e varirati u zavisnosti od toga šta se primenjuje, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina primene i slično. U terapijskim primenama, preparati se mogu davati pacijentu koji već pati od neke bolesti u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njenih komplikacija. Efikasne dozeć e zavisiti od bolesti koje se leči, kao i od procene lekara, a u zavisnosti od faktora kao što su težina bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.
[0165] Kompozicije koje se daju pacijentu mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija opisanih gore. Ove kompozicije mogu biti sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori se mogu pakovati za upotrebu kao što jesu, ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. pH preparata iz jedinjenja ć e tipično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da ć e upotreba određenih od gore navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora rezultirati formiranjem farmaceutske soli.
[0166] Terapijska doza jedinjenja iz ovog pronalaska može da varira u skladu sa, na primer, posebnom upotrebom za koju je tretman napravljen, načinom primene jedinjenja, zdravljem i opštim stanjem pacijenta kao i procenom lekara koji propisuje lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja prema pronalasku, u farmaceutskoj kompoziciji, može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujuć i dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% v/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 mg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim realizacijama, opseg doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje ć e verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremeć aja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i način njegovog davanja . Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz in vitro test sistema ili na životinjskim modelima.
V. Obeležena jedinjenja i metode ispitivanja
[0167] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu dalje biti korisna u istraživanjima bioloških procesa u normalna i abnormalna tkiva. Dakle, drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na obeležena jedinjenja iz pronalaska (radio-obeleženo, fluorescentno obeleženo, itd.) što bi bilo od koristi ne samo u tehnikama snimanja ve ć i u testovima, kako u vitro i in vivo, za lokalizaciju i kvantitaciju PD-1 ili PD-L1 proteina u uzorcima tkiva, uključujuć i humane, i za identifikacija PD-L1 liganada inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. Shodno tome, ovaj pronalazak uključuje PD1/PD-L1 testovi vezivanja koji sadrže takva obeležena jedinjenja.
[0168] Ovaj pronalazak dalje uključuje izotopski supstituisana jedinjenja prema pronalasku. "Izotopski supstituisano" jedinjenje je jedinjenje pronalaska gde je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se tipično nalazi u prirodi (tj., koji se javlja u prirodi). Podrazumeva se da je "radio-obeleženo" jedinjenje koje sadrži najmanje jedan izotop koji je radioaktivan (npr. radionuklid).
Pogodni radionuklidi koji se mogu ugraditi u jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na 3H (takođe napisan kao T za tricijum), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I i 131I. Radionuklid koji je ugrađen u trenutno radio-obeležena jedinjenja zavisić e od specifične primene tog radio-obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro obeležavanje PD-L1 proteina i testove konkurencije, jedinjenja koja sadrže 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S ilić e generalno biti najkorisnija. Za aplikacije radio-snimanja 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ili 77Br ć e generalno biti najkorisniji. U nekim realizacijama radionuklid je izabran iz grupe koju čine 3H, 14C, 125I, 35S i 82Br. Sintetički postupci za ugrađivanje radio-izotopa u organska jedinjenja su poznati u tehnici.
[0169] Konkretno, obeleženo jedinjenje pronalaska se može koristiti u testu skrininga za identifikaciju i/ili procenu jedinjenja. Na primer, novo sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. test jedinjenje) koje je obeleženo može se proceniti na njegovu sposobnost da veže PD-L1 protein prać enjem njegove varijacije koncentracije kada je u kontaktu sa PDL1 proteinom, kroz prać enje obeležavanja. Na primer, test jedinjenje (obeleženo) može se proceniti na osnovu njegove sposobnosti da smanji vezivanje drugog jedinjenja za koje je poznato da se vezuje za PD-L1 protein (tj. standardno jedinjenje). Prema tome, sposobnost test jedinjenja da je u konkurenciji sa standardnim jedinjenjem za vezivanje za PD-L1 protein u direktnoj je korelaciji na njegov vezujuć i afinitet. Suprotno tome, u nekim drugim testovima skrininga, standardno jedinjenje se obeležava i testira jedinjenja su neobeleženi. Shodno tome, koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja se prati da bi se procenilo konkurencija između standardnog jedinjenja i test jedinjenja, i tako se utvrdjuje relativni afinitet vezivanja test jedinjenja.
VI. Kompleti
[0170] Ovaj pronalazak takođe uključuje korisne farmaceutske komplete, npr., u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremeć aja povezanih sa aktivnošć u PD-L1 uključuju ć i njegovu interakciju sa drugim proteinima kao što su PD-1 i B7-1 (CD80), a kao što su rak ili infekcije, koji kompleti uključuju jedan ili više "kontejnera" koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule (I), ili bilo koje njegove realizacije. Takve kompleti mogu dalje uključivati jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta, kao što su, npr., "kontejneri" sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatnim "kontejnerima", itd., kao što ć e biti jasno licima koja su od struke. Takođe, u komplet mogu biti uključena i uputstva, bilo kao umetci ili kao etikete, koja ukazuju na količine komponenti koje treba davati, uputstva za primenu, i/ili uputstva za mešanje komponenti.
[0171] Pronalazak ć e biti opisan detaljnije putem konkretnih primera. U ilustrativne svrhe se daju slede ć i primeri a isti nisu namenjeni da ograniče pronalazak na bilo koji način. Oni koji su stručnjaci iz odgovarajuće oblasti ć e lako prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu promeniti ili modifikovati da bi dali suštinski iste rezultate. Utvrđeno je da jedinjenja iz Primera inhibiraju aktivnost interakcije PD-1/PD-L1 protein/protein a prema na najmanje jednom testu koji je ovde opisan. PRIMERI
[0172] Eksperimentalni postupci za jedinjenja pronalaska su dati u nastavku. Preparativna LCMS sa otvorenim pristupom prečišćavanja nekih od pripremljenih jedinjenja je izvedena na Vatersovim sistemima usmerenim frakcionisanjem mase. Osnovna podešavanja opreme, protokoli i upravljački softver za rad ovih sistema su detaljno opisani u literaturi. Videti, npr., Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; and Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
Primer 1
N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c ]piridin-2-karboksamid
[0173]
Korak 1: 2-amino-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitril
[0174]
[0175] Smeša 2-amino-6-bromobenzonitrila (1.5 g, 7.6 mmol) (ArkPharm, cat#AK-36350), 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilboronske kiseline (1.4 g, 7.6 mmol) (Combi-Blocks, cat#BB-8311), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) kompleks sa dihlorometanom (1:1) (0.3 g, 0.4 mmol), Na2CO3(2.4 g, 22.8 mmol) u 1,4-dioksanu (30.0 mL) i vodi (4.0 mL) je prečišćena sa azotom. Reakciona smeša je zagrevana do 100°C tokom 4 h uz snažno mešanje. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je ugašena sa zasić enim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 50% etil acetata u heksanima da bi se dobio željeni proizvod (1.7 g, 88%). LCMS izračunato za C15H13N2O2(M+H)<+>: m/z = 253.1; nađeno 253.1.
Korak 2: terc-butil 2-({[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]amino]karbonil)-6,7-dihidro[1,3 ]tiazolo[-5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilat
[0176]
[0177] 2-Amino-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitril (31 mg, 0.12 mmol) iz Koraka 1 je dodat u rastvor 5-(tercbutoksikarbonil)-4, 5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksilne kiseline (30 mg, 0.10 mmol) (J&W Pharmlab, cat#90R0423), N,N,N',N '-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijumheksafluorofosfata (60 mg, 0.16 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (55 mL, 0.32 mmol) u DMF (1.0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Reakcija je ugašena sa zasić enim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišć en za slede ć i korak bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C27H27N4O5S (M+H)<+>: m/z = 519.2; nađeno 519.2.
Korak 3: N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo-[5 ,4-c]piridin-2-karboksamid [0178] Sirovi proizvod iz Koraka 2 je rastvoren u metanolu (0.5 mL), i zatim tretiran sa 4.0 M hlorovodonikom u 1,4-dioksanu (0.5 mL). Posle mešanja na 50°C tokom 2 h, reakciona smeša je koncentrovana i prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LCMS izračunata za C22H19N4O3S (M+H)<+>: m/z = 419,1; nađeno 419.2.
Primer 2
N-(2-cijanobifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0179]
Korak 1: terc-butil 2-{[(3-bromo-2-cijanofenil)amino]karbonil]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilat [0180]
[0181] Kalijum terc-butoksid (0.15 g, 1.3 mmol) je dodat u rastvor 5-terc-butil 2-etil 6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2,5(4H) )-dikarboksilata (0.26 g, 0.88 mmol) (Aurum Pharmatech, cat#Z-3884) i 2-amino-6-bromobenzonitrila (0.17 g, 0.88 mmol) (Ark Pharm, cat#AK-36350)) u tetrahidrofuranu (4 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 h, reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološki rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišć en za slede ć i korak bez daljeg prečišć avanja. LCMS izračunata za C19H20BrN4O3S (M+H)<+>: m/z = 463.0; nađeno 463.1.
Korak 2: N-(3-bromo-2-cijanofenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0182]
[0183] Sirovi proizvod iz Koraka 1 je rastvoren u metanolu (2.0 mL), i zatim tretiran sa 4.0 M hlorovodonikom u 1,4-dioksanu (2.0 mL). Posle mešanja na 50°C tokom 2 h, reakciona smeša je neutralizovana sa zasić enim vodenim rastvorom Na2CO3i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 5% metanola u dihlorometanu da bi se dobio željeni proizvod (0.20 g, 61% u 2 koraka). LCMS izračunata za C14H12BrN4OS (M+H)<+>: m/z = 363.0; nađeno 363.1.
Korak 3: N-(2-cijanobifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0184] Smeša N-(3-bromo-2-cijanofenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamida (8.0 mg, 0.02 mmol) iz Koraka 2, fenilboronske kiseline (5.3 mg, 0.04 mmol), dihloro[1,1'-bis(dicikloheksilfosfino)ferocen]paladijuma (II) (0.7 mg, 0.001 mmol) i Na2CO3(7.0 mg, 0.07 mmol) u terc-butil alkoholu (0.15 mL) i vodi (0.15 mL) je prečišć ena sa azotom. Reakciona smeša je zagrevana do 100°C tokom 2 h uz snažno mešanje. Nakon što je ohlađena do sobne temperature, smeša je razblažena sa metanolom i prečišć ena sa prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C20H17N4OS (M+H)<+>: m/z = 361.1; nađeno 361.2.
Primer 3
N-[2-cijano-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0185]
[0186] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa pinakol estrom 1-metil-1H-indazol-4-boronske kiseline (Aldrich, Cat#: 725323) zamenjuju ć i fenilboronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep- HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C22H19N6OS (M+H)<+>: m/z = 415.1; nađeno 415.2.
Primer 4
N-(2-cijano-2'-fluorobifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0187]
[0188] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa (2-fluorofenil)boronskom kiselinom (Aldrich, Cat#: 445223) zamenom fenilboronske kiseline u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril /voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C20H16FN4OS (M+H)<+>: m/z = 379.1; nađeno 379.2.
Primer 5
N-(2-cijano-2'-fluoro-3'-metoksibifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0189]
[0190] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa (2-fluoro-3-metoksifenil) boronskom kiselinom (Combi-Blocks, Cat#:BB-2460)) zamenom fenilboronske kiseline u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep. -HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C21H18FN4O2S (M+H)<+>: m/z = 409.1; nađeno 409.2.
Primer 6
N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin -2-karboksamid
[0191]
[0192] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa 2,3-dihidro-1-benzofuran-6-ilbornskom kiselinom (ArkPharm, Cat#:AK143637) zamenjuju ć i fenilboronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep- HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C22H19N4O2S (M+H)<+>: m/z = 403.1; nađeno 403.2.
Primer 7
N-(2-cijano-3-cikloheks-1-en-1-ilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0193]
[0194] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa pinakol estrom cikloheks-1-en-1-ilboronske kiseline (Aldrich, Cat#: 650277) zamenjujuć i fenilboronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C20H21N4OS (M+H)<+>: m/z = 365.1; nađeno 365.2.
Primer 8
N-(2-cijano-3-cikloheksilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0195]
[0196] Suspenzija N-(2-cijano-3-cikloheks-1-en-1-ilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamida (4.0 mg, 0.01 mmol) iz Primera 7 i 10% Pd/C (5.0 mg) u metanolu (0.5 mL) je mešana u atmosferi vodonika (1 atm) na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon što je katalizator isfiltriran, filtrat je razblažen sa metanolom, i prečišć en putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C20H23N4OS (M+H)<+>: m/z = 367.2; nađeno 367.2.
Primer 9
N-(2-cijano-2',6'-difluorobifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0197]
[0198] Smeša N-(3-bromo-2-cijanofenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamida (8.0 mg, 0.022 mmol) iz Primera 2, koraka 2, 2,6-difluorofenilboronske kiseline (6.2 mg, 0.026 mmol) (Aldrich, Cat#:470791), dicikloheksil(2'4'6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin-(2'-aminobifenil) -2-il)(hloro)paladijuma (1:1) (3.5 mg, 0.0044 mmol) i K3PO4(12 mg, 0.055 mmol) u tetrahidrofuranu (0.4 mL) i vodi (0.05 mL) je pročišć ena sa azotom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h uz snažno mešanje. Nakon što je ohlađena do sobne temperature, smeša je razblažena sa metanolom i prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C20H15F2N4OS (M+H)<+>: m/z = 397.1; nađeno 397.2.
Primer 10
N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-karboksamid [0199]
[0200] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 1 sa 5-(terc-butoksikarbonil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-karboksilnom kiselinom (AstaTech, Cat#: 74720) zamenjujući 5-(tercbutoksikarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksilnu kiselinu u Koraku 2. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep- HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C22H20N5O3(M+H)<+>: m/z = 402.2; nađeno 402.2.
Primer 11
N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-5-(2-hidroksietil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5 -a]pirazin-2-karboksamid
[0201]
[0202] Smeša N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin- 2-karboksamida (5.0 mg, 0.01 mmol) iz Primera 10, 2-jodoetanola (6.4 mg, 0.04 mmol) i K2CO3(8.6 mg, 0.06 mmol) u DMF (0.1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom.
Ostatak je prečišć en putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C24H24N5O4(M+H)<+>: m/z = 446.2; nađeno 446.3.
Primer 12
N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5 -c] piridin-2-karboksamid
[0203]
Korak 1: terc-butil 1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[0204]
[0205] Rastvor 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (80 mg, 0.60 mmol) (Accela, Cat#:SY032476), di-terc-butil dikarbonata (140 mg, 0.66 mmol) i trietilamina (0.10 mL, 0.72 mmol) u dihlorometanu (4.0 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je ugašena sa zasić enim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišć en za slede ć i korak bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C12H20N3O2(M+H)<+>: m/z = 238.2; nađeno 238.2.
Korak 2: 5-terc-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2,5(4H)-dikarboksilat
[0206]
[0207] n-Butillitijum u heksanima (2.5 M, 0.29 mL, 0.72 mmol) je dodat u hladan (-78°C) rastvor sirovog proizvoda iz Koraka 1 u tetrahidrofuranu (3.0 mL). Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min pre dodavanja metil hloroformata (46 mL, 0.60 mmol). Posle mešanja na -78 °C tokom 1 h, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je zatim ugašena sa zasić enim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa etil acetatom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišć en za slede ć i korak bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C14H22N3O4(M+H)<+>: m/z = 296.2; pronađeno 296.3.
Korak 3: terc-butil 2-({[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]amino]karbonil)-1-metil-1,4,6 ,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[0208]
[0209] Kalijum terc-butoksid (52 mg, 0.50 mmol) je dodat u rastvor sirovog proizvoda iz Koraka 2, i 2-amino-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitrila ( 25 mg, 0.10 mmol) iz Primera 1, koraka 1 u tetrahidrofuranu (0.5 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 h, reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišć en za slede ć i korak bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C28H30N5O5(M+H)<+>: m/z = 516.2; nađeno 516.2.
Korak 4: N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamid
[0210] Sirovi proizvod iz Koraka 3 je rastvoren u metanolu (0.2 mL), a zatim tretiran sa 4.0 M hlorovodonikom u 1,4-dioksanu (0.2 mL). Posle mešanja na 50 °C tokom 2 h, reakcija je neutralizovana sa zasić enim vodenim rastvorom Na2CO3i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C23H22N5O3(M+H)<+>: m/z = 416.2; nađeno 416.3.
Primer 13
N-(2-cijano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)fenil)-5-(2-hidroksietil)-1-metil-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamid
[0211]
[0212] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 11, počevši od N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamida iz Primera 12.
Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C25H26N5O4(M+H)<+>: m/z = 460.2; nađeno 460.3.
Primer 14
N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5 -a]pirazin-2-karboksamid [0213]
[0214] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 12 sa 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinom (Ark Pharm, Cat#:AK-25630) zamenjujući 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C21H19N6O3(M+H)<+>: m/z = 403.2; nađeno 403.2.
Primer 15
N-(2,3'-dicijano-2'-fluorobifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0215]
[0216] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa (3-cijano-2-fluorofenil) boronskom kiselinom (Combi-Blocks, Cat#:BB-5008) zamenjujući fenilboronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C21H15FN5OS (M+H)<+>: m/z = 404.1; nađeno 404.2.
Primer 16
N-(2-cijano-3'-metoksibifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0217]
[0218] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa 3-metoksifenilboronskom kiselinom (Aldrich, Cat#: 441686) zamenjujući fenilboronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C21H19N4O2S (M+H)<+>: m/z = 391.1; nađeno 391.2.
Primer 17
N-(2-cijano-3'-fluoro-5'-metoksibifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c] piridin-2-karboksamid
[0219]
[0220] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa (3-fluoro-5-metoksifenil) boronskom kiselinom (Combi-Blocks, Cat#:BB-2775) zamenjujući fenilboronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C21H18FN4O2S (M+H)<+>: m/z = 409.1; nađeno 409.2.
Primer 18
N-(2'-hloro-2-cijanobifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0221]
[0222] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa (2-hlorofenil)boronskom kiselinom (Aldrich, Cat#: 445215) zamenjujući fenilboronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/ voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C20H16ClN4OS (M+H)<+>: m/z = 395.1; nađeno 395.1.
Primer 19
N-(2-cijano-2'-fluoro-3'-metoksibifenil-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid
[0223]
[0224] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa etil 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilatom (AstaTech, Cat#: SC2741) zamenjujuć i 5-terc-butil 2-etil 6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2,5(4H)-dikarboksilat u Koraku 1, i (2-fluoro-3-metoksifenil)boronsku kiselinu (Combi-Blocks , Cat#: BB-2460) zamenjuju ć i fenilboronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C21H19FN5O2(M+H)<+>: m/z = 392.2; nađeno 392.3.
Primer 20
N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c] piridin-2-karboksamid [0225]
Korak 1: 3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-2-metilanilin
[0226]
[0227] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 1, koraka 1, počevši od 3-bromo-2-metilanilina (460 mg, 2.5 mmol) (Combi-Blocks, Cat#:AN-1321). Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 30% etil acetata u heksanima da bi se dobio željeni proizvod (502 mg, 83%). LCMS izračunata za C15H16NO2(M+H)<+>: m/z = 242.1; nađeno 242.2.
Korak 2: terc-butil 2-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-2-metilfenilkarbamoil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilat
[0228]
[0229] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2, koraka 1 sa 3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-2-metilanilinom iz Koraka 1 zamenjujući 2-amino- 6-bromobenzonitril. Sirovi proizvod je korišć en za slede ć i korak bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C27H30N3O5S (M+H)<+>: m/z = 508.2; nađeno 508.2.
Korak 3: N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4 -c]piridin-2-karboksamid
[0230] Ovo jedinjenje je pripremljeno korišć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2, Koraka 2, počevši od tercbutil 2-(3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-2-metilfenilkarbamoil)- 6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilata iz Koraka 2. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C22H22N3O3S (M+H)<+>: m/z = 408,1; nađeno 408.2
Primer 21
N-(2'-fluoro-3'-metoksi-2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0231]
[0232] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa 3-bromo-2-metilanilinom zamenjujući 2-amino-6-bromobenzonitril u Koraku 1, i (2-fluoro-3-metoksifenil)bornonskom kiselinom zamenjujući fenilboronsku kiselinu u Koraku 3 Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C21H21FN3O2S (M+H)<+>: m/z = 398.1; nađeno 398.2
Primer 22
N-(2'-fluoro-3'-metoksi-2-metilbifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2- karboksamid
[0233]
[0234] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 12, počevši od 2'-fluoro-3'-metoksi-2-metilbifenil-3-amina, pripremljenog korišć enjem sličnih postupaka za sintezu 2-amino-6-(2, 3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitrila u Primeru 1, Koraka 1. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C22H24FN4O2(M+H)<+>: m/z = 395.2; nađeno 395.3.
Primer 23
N-[2-metil-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2 -karboksamid
[0235]
[0236] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa 3-bromo-2-metilanilinom zamenjujući 2-amino-6-bromobenzonitril u Koraku 1, i (1-metil-1H-indazol-4-il)boronskom kiselinom (Combi-Blocks; cat#BB-9017) zamenjuju ć i fenilboronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C22H22N5OS (M+H)<+>: m/z = 404.2; nađeno 404.3.
Primer 24
N-[2'-fluoro-3'-(hidroksimetil)-2-metilbifenil-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0237]
[0238] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa 3-bromo-2-metilanilinom zamenjujući 2-amino-6-bromobenzonitril u Koraku 1, i [2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]boronskom kiselinom (Combi-Blocks, Cat#: BB-6579) zamenjuju ć i fenilboronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C21H21FN3O2S (M+H)<+>: m/z = 398,1; nađeno 398.2.
Primer 25
N-[3-(1H-indazol-4-il)-2-metilfenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazoto[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0239]
[0240] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa 3-bromo-2-metilanilinom zamenjujući 2-amino-6-bromobenzonitril u Koraku 1, i hidrohloridom indazol-4-boronske kiseline (Aldrich, Cat#: 709379) zamenjujući fenilboronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C21H20N5OS (M+H)<+>: m/z = 390.1; nađeno 390.2.
Primer 26
N-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0241]
[0242] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa 3-bromo-2-metilanilinom zamenjujući 2-amino-6-bromobenzonitril u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C20H20N3OS (M+H)<+>: m/z = 350.1; nađeno 350.2.
Primer 27
5-(2-hidroksietil)-N-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0243]
[0244] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 11, počevši od N-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamida iz Primera 26. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C22H24N3O2S (M+H)<+>: m/z = 394.2; nađeno 394.2.
Primer 28
2-(2-(2-metilbifenil-3-ilkarbamoil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il) sirć etna kiselina
[0245]
[0246] Monohidrat glioksalne kiseline (9.9 mg, 0.11 mmol) je dodat u rastvor N-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c] pindin-2-karboksamida (17 mg, 0.05 mmol) iz Primera 26 i N,N-diizopropiletilamina (19 mL, 0.11 mmol) u dihlorometanu (0.5 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 15 min, dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (33 mg, 0.15 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišć en putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C22H22N3O3S (M+H)<+>: m/z = 408.1; nađeno 408.2.
Primer 29
N-[2-metil-3-(2-metil-2H-indazol-6-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0247]
[0248] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa 3-bromo-2-metilanilinom zamenjujući 2-amino-6-bromobenzonitril u Koraku 1, i pinakol estar 2-metil-2H-indazol-6-ilboronskom kiselinom (Combi-Blocks, Cat#:PN-9131) zamenjuju ć i fenilboronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C22H22N5OS (M+H)<+>: m/z = 404.2; nađeno 404.2.
Primer 30
N-(2'-cijano-2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0249]
[0250] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa 3-bromo-2-metilanilinom zamenjući 2-amino-6-bromobenzonitril u Koraku 1, i 2-cijanofenilboronskom kiselinom (Aldrich, Cat#: 521396) zamenjujući fenilboronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C21H19N4OS (M+H)<+>: m/z = 375.1; nađeno 375.2.
Primer 31
N-[2'-(cijanometil)-2-metilbifenil-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0251]
[0252] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2 sa 3-bromo-2-metilanilinom zamenjujući 2-amino-6-bromobenzonitril u Koraku 1 i 2-(cijanometil)fenilboronskom kiselinom (Combi-Blocks, Cat#:BB- 2136) zamenjuju ć i fenilboronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda
TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C22H21N4OS (M+H)<+>: m/z = 389.1; nađeno 389.2.
Primer 32
N-(2-hloro-2'-fluoro-3'-metoksibifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c] piridin-2-karboksamid
[0253]
Korak 1: terc-butil 2-(3-bromo-2-hlorofenilkarbamoil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilat
[0254]
[0255] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2, Koraka 1, počevši sa 3-bromo-2-hloroanilinom (206 mg, 0.10 mmol) (AstaTech, Cat#:CL9068) i 5-terc-butil 2-etil 6 ,7-dihidro[1,3]tiazolo[ 5,4-c]piridin-2,5(4H)-dikarboksilatom (312 mg, 0.10 mmol). Sirovi proizvod je korišć en za slede ć i korak bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS izračunata za C18H20BrClN3O3S (M+H)<+>: m/z = 472.0; nađeno 472.0
Korak 2: N-(3-bromo-2-hlorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0256]
[0257] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 2, Koraka 2, počevši od tercbutil 2-(3-bromo-2-hlorofenilkarbamoil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)- karboksilatom iz Koraka 1. Ostatak je prečišć en fleš hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio željeni proizvod (238 mg, 64% u 2 koraka). LCMS izračunata za C13H12BrClN3OS (M+H)+: m/z = 372.0; nađeno 372.0
Korak 3: N-(2-hloro-2'-fluoro-3'-metoksibifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2 -karboksamid
[0258] Smeša N-(3-bromo-2-hlorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamida (10.0 mg, 0.027 mmol), ( 2-fluoro-3-metoksifenil)boronske kiseline (5.02 mg, 0.030 mmol), K3PO4(11 mg, 0.054 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (3.1 mg, 0.0027 mmol) u 1,4-1dioksanu (0.15 mL) i vodi (10 mL) je mešana na 100°C tokom 1h. Nakon što je ohlađena do sobne temperature, smeša je razblažena sa metanolom i prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C20H18ClFN3O2S (M+H)<+>: m/z = 418.1; nađeno 418.2.
Primer 33
N-(2-hlorobifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0260] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 32 sa fenilboronskom kiselinom zamenjujući (2-fluoro-3-metoksifenil)boronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA ) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C19H17ClN3OS (M+H)<+>: m/z = 370.1; nađeno 370.2.
Primer 34
N-[2-hloro-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c ]piridin-2-karboksamid [0261]
[0262] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 32 sa sa 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilboronskom kiselinom zamenjuući (2-fluoro-3-metoksifenil)boronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C21H19ClN3O3S (M+H)<+>: m/z = 428.1; nađeno 428.2.
Primer 35
N-(2-hloro-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamid
[0263]
[0264] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 32 sa 1-metil-1H-indazol-4-boronskom kiselinom (Combi-Blocks; kat.#BB-9017) zamenjujući (2-fluoro-3-metoksifenil)boronsku kiselinu u Koraku 3. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C21H19ClN5OS (M+H)<+>: m/z = 424.1; nađeno 424.2.
Primer 36
N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-5-fluoro-2-metilfenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-karboksamid
[0266] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 20 sa 3-bromo-5-fluoro-2-metilanilinom (ArkPharm, Cat#:AK-82467)) zamenjujući 3-bromo-2-metilanilin u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C22H21FN3O3S (M+H)<+>: m/z = 426.1; nađeno 426.2.
Primer 37
N-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-3-metilpiridin-4-il]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-karboksamid [0267]
[0268] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 20 sa 2-hloro-3-metilpiridin-4-aminom (AstaTech, Cat#:25664) zamenjujući 3-bromo-2-metilanilin u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C21H21N4O3S (M+H)<+>: m/z = 409.1; nađeno 409.2.
Primer 38
N-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-4-metilpiridin-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-karboksamid [0269]
[0270] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 20 sa 5-bromo-4-metilpiridin-3-aminom (AstaTech, Cat#: 36169) zamenjuju ć i 3-bromo-2-metilanilin u Koraku 1. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA ) da se dobije željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C21H21N4O3S (M+H)<+>: m/z = 409.1; nađeno 409.2.
Primer 39
N-(2-cijano-2'-fluoro-3'-metoksibifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2- karboksamid
[0271]
[0272] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 12, Koraka 3 do 4, počevši od 5-terc-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2,5(4H)-dikarboksilata iz Primera 12, Koraka 2 i 3-amino-2'-fluoro-3'-metoksibifenil-2-karbonitrila, pripremljenog korišć enjem sličnih postupaka za sintezu 2-amino-6-(2, 3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitrila u Primeru 1, Koraka 1. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C22H21FN5O2(M+H)<+>: m/z = 406.2; nađeno 406.2.
Primer 40
N-(2-cijano-2'-fluoro-3'-metoksibifenil-3-il)-5-(2-hidroksietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-karboksamid
[0273]
[0274] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 11, počevši od N-(2-cijano-2'-fluoro-3'-metoksibifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamida iz Primera 39. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C24H25FN5O3(M+H)<+>: m/z = 450.2; nađeno 450.2.
Primer 41
(2-{[(2-cijano-2'-fluoro-3'-metoksibifenil-3-il)amino]karbonil}-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5 -c]piridin-5-il) sirć etna kiselina
[0275]
[0276] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 28, počevši sa N-(2-cijano-2'-fluoro-3'-metoksibifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamidom iz Primera 39. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda+TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunata za C24H23FN5O4(M+H)<+>: m/z = 464.2; nađeno 464.2.
Primer 42
N-(2-cijano-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)fenil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin -2-karboksamid
[0277]
[0278] Ovo jedinjenje je pripremljeno koriš ć enjem sličnih postupaka kao što je opisano za Primer 12, Koraka 3 do 4, počevši od 5-terc-butil 2-metil 1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2,5(4H)-dikarboksilata iz Primera 12, Koraka 2 i 2-amino-6-(1-metil-1H-indazol-4-il)benzonitrila, pripremljenog korišć enjem sličnih postupaka za sintezu 2-amino-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)benzonitrila u Primeru 1, Koraka 1. Reakciona smeša je prečišć ena putem prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda TFA) da bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C23H22N7O (M+H)<+>: m/z = 412.2; nađeno 412.2.
Primer A. Test vezivanja PD-1/PD-L1 Homogene vremenski razrešene fluorescencije (HTRF)
[0279] Testovi su sprovedeni na standardnoj crnoj polistirenskoj ploči sa 384 jažica sa konačnom zapreminom od 20 µL. Inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO, i zatim dodati u jažice ploče pre dodavanja drugih reakcionih komponenti. Konačna koncentracija DMSO u testu je bila 1%. Testovi su izvedeni na 25°C u PBS puferu (pH 7.4) sa 0.05% Tveen-20 i 0.1% BSA. Rekombinantni humani protein PD-L1 (19-238) sa His-tagom na C-terminusu je bio kupljen od AcroBiosistems (PD1-H5229). Rekombinantni humani PD-1 protein (25-167) sa Fc oznakom na C-terminusu je takođe kupljen od AcroBiosistems (PD1-H5257). PD-L1 i PD-1 proteini su razblaženi u puferu za ispitivanje i 10 µL je dodato u jažicu ploče. Ploče su centrifugirane i proteini su prethodno inkubirani sa inhibitorima tokom 40 minuta. Nakon inkubacije je dodato 10 µL pufera za detekciju HTRF dopunjenog sa anti-humanim IgG (PerkinElmer-AD0212) obeleženim europijum kriptatom (PerkinElmer-AD0212) specifičnim za Fc i anti-His antitelom konjugovanim sa SureLight®-Alofikocijaninom (APC, PerkinElmer-AD0059H). Posle centrifugiranja, ploča je inkubirana na 25°C tokom 60 min. pre čitanja na PHERAstar FS čitaču ploča (odnos 665nm/620nm). Konačne koncentracije u testu su bile -3 nM PD1, 10 nM PDL1, 1 nM europijum anti-humani IgG i 20 nM anti-His-Alofikocijanin. IC50određivanje je izvršeno prilagođavanjem krive procenta kontrolne aktivnosti u odnosu na log koncentracije inhibitora koristeć i softver GraphPad Prism 5.0.
[0280] Jedinjenja predmetnog pronalaska, kao što je ilustrovano u Primerima 1-42, su pokazala su IC50vrednosti u sledeć im rasponinma: = IC50≤100 nM; + = 100 nM < IC50≤500 nM; ++ = 500 nM < IC50≤ 10000 nM
[0281] Podaci dobijeni za jedinjenja iz Primera korišć enjem testa vezivanja PD-1/PD-L1 homogene vremenski razrešene fluorescencije (HTRF) opisani u Primeru A su dati u Tabeli 1.
Tabela 1

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, pri čemu: (i) G<1>je NR<6>i G<2>je CR<7>R<7>; ili (ii) G<1>je CR<6>R<6>i G<2>je NR<7>; ostatak:
    je izabran od:
    X<1>je N ili CR<1>; X<2>je N ili CR<2>; X<3>je N ili CR<3>; Cy je fenil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, cikloheksil, cikloheksenil, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, 1,3-benzodioksin-5-il, 2-metilindazol-6-il ili 1-metilindazol-4-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 nezavisno izabranih R<8>supstituenata; R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C3-10cikloalkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, C6-10arila, C6-10aril-C1-4alkila-, 5-10-članog heteroarila, 4-10-članog heterocikloalkila, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OR<10>, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, NH2, -NHR<10>, -NR<10>R<10>, NHOR<10>, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>, NR<10>C(O)NR<10>R<10>, C(=NR<10>)R<10>, C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR<10>R<10>, pri čemu svaki R<10>je nezavisno izabran od H, C1-4alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, C1-4alkoksi, C3-10cikloalkila, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, C6-10arila, C6-10aril-C1-4alkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, (5 -10-članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4alkoksi, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil-, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)- C1-4alkil- od R<1>, R<2>, R<3>i R<10>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata; R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-14 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-14 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR<a>)R<a>, C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR<a>)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NOH)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NCN)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3- 10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<b>supstituenata; ili dva susedna R<8>supstituenta na Cy prstenu, uzeta zajedno sa atomima na koje su spojeni, formiraju fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten ili fuziopnisani C3-6cikloalkilni prsten, pri čemu fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten i fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O i S i pri čemu su fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten i fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata; ili dva R<5>supstituenta spojena na isti atom ugljenika, uzeta zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojeni, formiraju C3-6cikloalkilni prsten ili 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, pri čemu su C3-6cikloalkilni prsten i 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata; R<9>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-, CN, NO2, OR<11>, SR<11>, NH2, NHR<11>, NR<11>R<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>, OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, C(=NR<11>)R<11>, C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NR<11>)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NOH)NR<11>R<11>, NR<11>C(=NCN)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R<11>, NR<11>S(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, ili S(O)2NR<11>R<11>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-14 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-14 člani heteroaril)-C1-4alkili (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<9>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata; svaki R<11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil- , C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<11>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata; svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)- C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<a>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<d>supstituenata; svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril- C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR<c>)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NOH)NR<c>R<c>, NRcC(=NCN)NRcW, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<b>svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<c>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<f>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril- C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkil, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<g>, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR<g>)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NOH)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NCN)NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>; pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil-od R<f>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<n>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, fenila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, NHOR<o>, OR<o>, SR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NHR<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, C(=NR<o>)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR<o>)NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>, pri čemu je C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril i 4-6 člani heterocikloalkil od R<n>opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta; svaki R<d>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila, C3-10cikloalkila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila- , C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10-članog heteroarila)-C1-4alkila-, (4-10-članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, CN, NH2, NHOR<e>, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR<e>)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C6-10aril, 5-10 člani heteroaril, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil- C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<d>svaki opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<f>supstituenata; svaki R<e>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10-člani heteroaril)- C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<e>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<f>supstituenata; svaki R<g>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6 -10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<g>svaki opciono supstituisani sa 1-3 R<p>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, halo, CN, NHOR<r>, OR<r>, SR<r>, C(O)R<r>, C(O)NR<r>R<r>, C(O)OR<r>, OC(O)R<r>, OC(O)NR<r>R<r>, NHR<r>, NR<r>R<r>, NR<r>C(O)R<r>, NR<r>C(O)NR<r>R<r>, NR<r>C(O)OR<r>, C(=NR<r>)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NRr)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NOH)NR<r>R<r>, NR<r>C(=NCN)NR<r>R<r>, S(O)R<r>, S(O)NR<r>R<r>, S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2R<r>, NR<r>S(O)2NR<r>R<r>i S(O)2NR<r>R<r,>pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10-člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<p>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta; ili bilo koja dva R<a>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 R<h>supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-10cikloalkila, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 članog heteroarila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil -C1-4alkila-, (5-6 članog heteroaril)-C1-4alkila-, (4-7 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, halo, CN, OR<i>, SR<i>, NHOR<i>, C(O)R<i>, C(O)NR<i>R<i>, C(O)OR<i>, OC(O)R<i>, OC(O)NR<i>R<i>, NHR<i>, NR<i>R<i>, NR<i>C(O)Ri, NR<i>C(O)NR<i>R<i>, NR<i>C(O)OR<i>, C(=NR<i>)NR<i>R<i>, NRiC(=NR<i>)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NOH)NR<i>R<i>, NR<i>C(=NCN)NR<i>R<i>, S(O)R<i>, S(O)NR<i>R<i>, S(O)2R<i>NR<i>S(O)2R<i>, NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, i S(O)2NR<i>R<i>pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-10cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil- C1-4alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-4alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<h>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<j>supstituenta nezavisno izabrana od C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 5- ili 6-članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, CN, NHOR<k>, OR<k>, SR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NHR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, C(=NR<k>)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR<k>)NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 5- ili 6-člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil i C1-4haloalkoksi od R<j>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenta; ili dve R<h>grupe spojene na isti atom ugljenika 4- do 10-članog heterocikloalkila, uzete zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojene, formiraju C3-6cikloalkil ili 4- do 6-člani heterocikloalkil koji ima 1-2 heteroatoma kao članove prstena izabrane od O, N ili S; svaki R<i>ili R<k>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil- i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil- od R<i>ili R<k>svaki opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<p>supstituenata; ili bilo koja dva R<c>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; ili bilo koja dva R<e>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenta; ili bilo koja dva R<g>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; ili bilo koja dva R<o>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; ili bilo koja dva R<r>supstituenta zajedno sa atomom azota na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; svaki R<o>ili R<r>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C3-6cikloalkila, C6-10arila, 4-6 članog heterocikloalkila, 5 ili 6-članog heteroarila, C1-4haloalkila, C2- 4alkenila i C2-4alkinila, pri čemu su C1-4alkil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C6-10aril, 4-6 člani heterocikloalkil, 5 ili 6-člani heteroaril, C2-4alkenil i C2-4alkinil od R° ili R<r>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<q>supstituenata; svaki R<q>je nezavisno izabran od OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-6haloalkila, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6alkiltio, fenila, 5-6 članog heteroarila, 4-6-članog heterocikloalkila, C3-6cikloalkila, NHR<12>i NR<12>R<12>, pri čemu su C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 4-6 člani heterocikloalkil i 5-6 člani heteroaril od R<q>svaki opciono supstituisani sa halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alkoksi, C1-4haloalkilom, C1-4haloalkoksi, fenilom, C3-10cikloalkilom, 5-6 članim heteroarilom i 4-6 članim heterocikloalkilom i svaki R<12>je nezavisno C1-6alkil; je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan; i indeks n je ceo broj od 1, 2, 3 ili 4.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu: R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, NH2, -NH-C1-4alkila, -N(C1-4alkila)2, NHOR<10>, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>, NR<10>C(O)NR<10>R<10>, C(=NR<10>)R<10>, C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>C(=NR<10>)NR<10>R<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR pri čemu je svaki R<10>nezavisno izabran od H i C1-4alkila opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe nezavisno izabrane od halo, OH, CN i C1-4alkoksi; i pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil i C1-4alkoksi od R<1>, R<2>i R<3>svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od halo, OH, CN i C1-4alkoksi.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima: a) Formulu (II):
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer; ili b) Formulu (III):
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer; ili c) Formulu (IV):
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer; ili d) Formulu (V):
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer; ili e) Formulu (VI):
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer; ili f) Formulu (VII):
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu: a) R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila i C1-4haloalkoksi; ili b) R<1>je H, R<2>je H ili halo, i R<3>je H.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu: a) R<9>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, NO2ili NH2; ili b) R<9>je halo, C1-6alkil ili CN; ili c) R<9>je CH3, CN ili halo.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R<5>je H.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu: a) G<1>je NR<6>i G<2>je CR<7>R<7>; ili b) G<1>je CR<6>R<6>i G<2>je NR<7>.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R<6>je H ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu R<7>je H ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu: a) svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, OH, NH2, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>i C(O)OR<c>; ili b) svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od C1-6alkila, CN, OH i C(O)OR<c>.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, pri čemu a) R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, NH2, - NH-C1-4alkila, -N(C1-4alkila)2, C(O)R<10>, C(O)NR<10>R<10>, C(O)OR<10>, OC(O)R<10>, OC(O)NR<10>R<10>, NR<10>C(O)R<10>, NR<10>C(O)OR<10>, NR<10>S(O)R<10>, NR<10>S(O)2R<10>, NR<10>S(O)2NR<10>R<10>, S(O)R<10>, S(O)NR<10>R<10>, S(O)2R<10>, i S(O)2NR<10>R<10>, pri čemu je svaki R<10>nezavisno izabran od H i C1-4alkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 grupe nezavisno izabrane od halo, OH, CN i C1-4alkoksi; i pri čemu su C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil i C1-4alkoksi od R<1>, R<2>i R<3>svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od halo, OH, CN i C1-4alkoksi; R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>-R<a>, NHR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkini od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<b>supstituenata; ili dva susedna R<8>supstituenta na Cy prstenu, uzeta zajedno sa atomima na koje su spojeni, formiraju fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten ili fuziopnisani C3-6cikloalkilni prsten, pri čemu fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten i fuzionisani 5-ili 6-člani heteroarilni prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O i S i pri čemu su fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten i fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata; R<9>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, NO2, OR<11>, SR<11>, NH2, NHR<11>, NR<11>R<11>, NHOR<11>, C(O)R<11>, C(O)NR<11>R<11>, C(O)OR<11>, OC(O)R<11>, OC(O)NR<11>R<11>, NR<11>C(O)R<11>, NR<11>C(O)OR<11>, NR<11>C(O)NR<11>R<11>, NR<11>S(O)R<11>, NR<11>S(O)2R<11>, NR<11>S(O)2NR<11>R<11>, S(O)R<11>, S(O)NR<11>R<11>, S(O)2R<11>, ili S(O)2NR<11>R<11>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, od R<9>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenata; svaki R<11>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila i C2-6alkinila; svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila i C2-6alkinila; svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, OH, NH2, NO2, NHOR<c>, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>i S(O)2NR<c>R<c>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil i C1-6haloalkoksi od R<b>svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, i C2-6alkinila, pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil od R<c>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<f>supstituenata nezavisno izabrana od C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, halo, CN, OR<g>, SR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NHR<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>; svaki R<d>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, NH2, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>; svaki R<e>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10cikloalkil- C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila; svaki R<g>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C6-10arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, C6-10aril-C1-4alkila-, C3-10 cikloalkil-C1-4alkila-, (5-10 članog heteroaril)-C1-4alkila- i (4-10 članog heterocikloalkil)-C1-4alkila-; je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan; i indeks n je ceo broj od 1, 2, 3 ili 4; ili b) R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C3-6cikloalkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, NH2, - NH-C1-4alkila i -N(C1-4alkila)2; R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>i C(O)OR<a>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<b>supstituenata; ili dva susedna R<8>supstituenta na Cy prstenu, uzeta zajedno sa atomima na koje su spojeni, formiraju fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten ili fuziopnisani C3-6cikloalkilni prsten, pri čemu fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten i fuzionisani 5-ili 6-člani heteroarilni prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O i S i pri čemu su fuzionisani fenilni prsten, fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten i fuzionisani C3-6cikloalkilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 nezavisno izabranih R<b>supstituenata; R<9>je halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, CN, NO2ili NH2, pri čemu su C1-6alkil,C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil i C1-6haloalkoksi od R<9>svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 R<b>supstituenta; svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila i C2-6alkinila; svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, OH, NH2, NO2, OR<c>, SR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, NHR<c>, NR<c>R<c>i NR<c>C(O)R<c>; pri čemu su C1-6alkil, C1-6haloalkil i C1-6haloalkoksi od R<b>svaki dalje opciono supstituisani sa 1-3 nezavisno izabranih R<d>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila i C2-6alkinila; svaki R<d>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6haloalkila, halo, CN, NH2, OR<e>, SR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, NHR<e>, NR<e>R<e>i NR<e>C(O)R<e>; svaki R<e>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila i C2-6alkinila; je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan; i indeks n je ceo broj od 1, ili 2; ili c) R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-4alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, halo, CN, OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkila i C1-4haloalkoksi; R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, NO2, OR<a>, i C(O)OR<a>, pri čemu su C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>svaki opciono supstituisani sa 1, ili 2 R<b>supstituenata; ili dva susedna R<8>supstituenta na Cy prstenu, uzeta zajedno sa atomima na koje su spojeni, formiraju fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten, ili fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten, pri čemu fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten i fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten svaki ima 1-4 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O i S i pri čemu su fuzionisani 5-, 6- ili 7-člani heterocikloalkilni prsten i fuzionisani 5- ili 6-člani heteroarilni prsten svaki opciono supstituisani sa 1, ili 2 nezavisno izabrana R<b>supstituenta; R<9>je halo, C1-6alkil, ili CN; svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, i C2-6alkinila; svaki R<b>supstituent je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, OH, NH2, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, i C(O)OR<c>; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, i C2-6alkinila; je jednostruka ili dvostruka veza da bi prsten A bio aromatičan; i indeks n je ceo broj od 1, ili 2.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje izabrano od: N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamida; N-(2-cijanobifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-[2-cijano-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamida; N-(2-cijano-2’-fluorobifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-(2-cijano-2’-fluoro-3’-metoksibifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-(2-cijano-3-cikloheks-1-en-1-ilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-(2-cijano-3-cikloheksilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-(2-cijano-2’,6’-difluorobifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamida; N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2- karboksamida; N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-5-(2-hidroksietil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-karboksamida; N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamida; N-(2-cijano-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)fenil)-5-(2-hidroksietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2- karboksamida; N-[2-cijano-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2- karboksamida; N-(2,3’-dicijano-2’-fluorobifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-(2-cijano-3’-metoksibifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-(2-cijano-3’-fluoro-5’-metoksibifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamida; N-(2’-hloro-2-cijanobifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-(2-cijano-2’-fluoro-3’-metoksibifenil-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2- karboksamida; N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-metilfenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-(2’-fluoro-3’-metoksi-2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-(2’-fluoro-3’-metoksi-2-metilbifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamida; N-[2-metil-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)fenil]-4,5,6, 7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-[2’-fluoro-3’-(hidroksimetil)-2-metilbifenil-3-yl]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-[3-(1H-indazol-4-il)-2-metilfeil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; 5-(2-hidroksietil)-N-(2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamida; 2-(2-(2-metilbifenil-3-ilkarbamoil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il) sirć etne kiseline; N-[2-metil-3-(2-metil-2H-indazol-6-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-(2’-cijano-2-metilbifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]thiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-[2’-(cijanometil)-2-metilbifenil-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- sirć etne kiseline; N-(2-hloro-2’-fluoro-3’-metoksibifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-(2-hlorobifenil-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-[2-hloro-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- karboksamida; N-(2-hloro-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamida; N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-5-fluoro-2-metilfenil]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamida; N-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-3-metilpiridin-4-il]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamida; N-[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-4-metilpiridin-3-il]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-karboksamida; N-(2-cijano-2’-fluoro-3’-metoksibifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamida; N-(2-cijano-2’-fluoro-3’-metoksibifenil-3-il)-5-(2-hidroksietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karboksamida; (2-{[(2-cijano-2’-fluoro-3’-metoksibifenil-3-il)amino]karbonil}-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il) sirć etne kiseline; i N-(2-cijano-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)fenil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2- karboksamida.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, ili jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili kompozicija prema patentnom zahtevu 13, za upotrebu u metodu lečenja bolesti ili poremeć aja povezanih sa inhibicijom PD-1/PD-L1 interakcije, pri čemu je bolest ili poremeć aj karcinom ili infekcija.
  15. 15. Jedinjenje, so, stereoizomer, ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je bolest ili poremeć aj infekcija, i infekcija je virusna infekcija.
  16. 16. Jedinjenje, so, stereoizomer ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, pri čemu je bolest ili poremeć aj karcinom.
  17. 17. Jedinjenje, so, stereoizomer ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, pri čemu: (a) karcinom je izabran od karcinoma kostiju, karcinoma kože, karcinoma glave ili vrata, kože ili intraokularnog malignog melanoma, karcinoma materice, karcinoma jajnika, karcinoma rektuma, karcinoma analne regije, karcinoma želuca, karcinoma testisa, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrijuma, karcinoma grlić a materice, karcinoma vagine, karcinoma vulve, ne-Hodžkinovog limfoma, karcinoma jednjaka, karcinoma tankog creva, karcinoma endokrinog sistema, karcinoma tiroidne žlezde, karcinoma paratiroidne žlezde, karcinoma nadbubrežne žlezde, sarkoma mekog tkiva, karcinoma uretre, karcinoma penisa, hronične ili akutne leukemije, solidnih tumora dečijeg uzrasta, limfocitnog limfoma, karcinoma mokrać ne bešike, karcinoma bubrežne čašice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnog limfoma centralnog nervnog sistema (CNS), angiogeneze tumora, tumora kičmene moždine, glioma moždanog stabla, adenoma hipofize, Kapošijevog sarkoma, epidermoidnog karcinoma, karcinoma skvamoznih ć elija, limfoma T- ć elija, karcinoma izazvanih životnom sredinom, uključuju ć i one izazvane azbestom, melanoma, metastatskog malignog melanoma, karcinoma bubrega, karcinoma bistrih ć elija, karcinoma prostate, hormona otpornog na adenokarcinom prostate, karcinoma dojke, karcinoma debelog creva, karcinoma pluć a, nemaloćelijskog karcinoma pluća, solidnih tumora, karcinoma endometrijuma, karcinoma jetre, pankreasa, karcinoma želuca, karcinoma tiroidne žlezde, glioblastoma, sarkoma, hematoloških karcinoma, limfoma, leukemije, akutne limfoblastne leukemije (ALL), akutne mijelogene leukemije (AML), hronične limfocitne leukemije (CLL), hronične mijelogene leukemije (CML), difuznog velikog B-ć elijskog limfoma (DLBCL), limfoma ć elija plašta, ne-Hodžkinovog limfoma, relapsiranog ili refraktornog ne-Hodžkinovog limfoma (NHL), rekurentnog folikularnog limfoma, Hodžkinovog limfoma i multiplog mijeloma; ili (b) karcinom je metastatski karcinom koji eksprimira PD-L1; ili (c) karcinom je karcinom pluća ; ili (d) karcinom je ne-maloćelijski karcinom pluća; ili (e) karcinom je karcinom bubrega; ili (f) karcinom je karcinom jetre; ili (g) karcinom je melanom; ili (h) karcinom je karcinom bešike; ili (i) karcinom je karcinom uretre; ili (j) karcinom je karcinom bubrega; ili (k) karcinom je ćelijski karcinom bistrih ćelja bubrega.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer; jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili kompozicija prema patentnom zahtevu 13, za upotrebu u metodu za poboljšanje, stimulisanje i/ili poveć anje imunog odgovora kod pacijenta. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20220907A 2016-06-20 2017-06-19 Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori RS63673B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662352485P 2016-06-20 2016-06-20
US201662396353P 2016-09-19 2016-09-19
PCT/US2017/038120 WO2017222976A1 (en) 2016-06-20 2017-06-19 Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP17734589.9A EP3472167B1 (en) 2016-06-20 2017-06-19 Heterocyclic compounds as immunomodulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63673B1 true RS63673B1 (sr) 2022-11-30

Family

ID=59258383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220907A RS63673B1 (sr) 2016-06-20 2017-06-19 Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori

Country Status (31)

Country Link
US (4) US20170362253A1 (sr)
EP (2) EP4137489A1 (sr)
JP (2) JP7000357B2 (sr)
KR (1) KR102685249B1 (sr)
CN (1) CN109890819B (sr)
AU (2) AU2017281285C1 (sr)
BR (1) BR112018076534A2 (sr)
CL (1) CL2018003701A1 (sr)
CO (1) CO2019000386A2 (sr)
DK (1) DK3472167T3 (sr)
EC (1) ECSP19003773A (sr)
ES (1) ES2927984T3 (sr)
HR (1) HRP20221030T1 (sr)
HU (1) HUE060256T2 (sr)
IL (1) IL263825B (sr)
LT (1) LT3472167T (sr)
MD (1) MD3472167T2 (sr)
MX (2) MX389513B (sr)
MY (1) MY197280A (sr)
PE (1) PE20190731A1 (sr)
PH (1) PH12018502710A1 (sr)
PL (1) PL3472167T3 (sr)
PT (1) PT3472167T (sr)
RS (1) RS63673B1 (sr)
SG (2) SG11201811414TA (sr)
SI (1) SI3472167T1 (sr)
SM (1) SMT202200392T1 (sr)
TW (1) TWI771305B (sr)
UA (1) UA125391C2 (sr)
WO (1) WO2017222976A1 (sr)
ZA (1) ZA202405294B (sr)

Families Citing this family (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
LT3495367T (lt) 2012-06-13 2021-02-25 Incyte Holdings Corporation Pakeistieji tricikliniai junginiai, kaip fgfr inhibitoriai
LT2986610T (lt) 2013-04-19 2018-04-10 Incyte Holdings Corporation Bicikliniai heterociklai, kaip fgfr inhibitoriai
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
SG11201706287PA (en) 2015-02-20 2017-09-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
MY199705A (en) 2015-12-22 2023-11-20 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR102685249B1 (ko) 2016-06-20 2024-07-17 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 복소환식 화합물
KR102401963B1 (ko) 2016-06-27 2022-05-25 케모센트릭스, 인크. 면역조절제 화합물
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
FI3526323T3 (fi) 2016-10-14 2023-06-06 Prec Biosciences Inc Hepatiitti B -viruksen genomissa oleville tunnistussekvensseille spesifisiä muokattuja meganukleaaseja
CA3047991A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119224A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
PE20191532A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
CN110121505B (zh) 2016-12-28 2023-08-01 株式会社绿十字细胞治疗 嵌合抗原受体和表达其的自然杀伤细胞
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MA49701A (fr) 2017-07-28 2020-06-03 Chemocentryx Inc Composés immunomodulateurs
CN111225665B (zh) 2017-08-08 2023-12-08 凯莫森特里克斯股份有限公司 大环免疫调节剂
EP3712178A4 (en) 2017-11-14 2021-08-11 Green Cross Lab Cell Corporation ANTI-HER2 ANTIBODIES OR ANTIGIBODY FRAGMENT THEREOF AND CHIMERAIR ANTIGEN RECEPTOR WITH IT
US11649294B2 (en) 2017-11-14 2023-05-16 GC Cell Corporation Anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same
KR102492187B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 3'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
ES3035608T3 (en) * 2018-02-05 2025-09-05 Abbisko Therapeutics Co Ltd Biaryl derivatives and their pharmaceutical application for the treatment of pd-1/pd-l1 signal pathway-mediated diseases
KR102708681B1 (ko) 2018-02-13 2024-09-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
US10568874B2 (en) 2018-02-22 2020-02-25 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as PD-L1 antagonists
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
BR122023024273A2 (pt) 2018-02-27 2024-02-20 Incyte Corporation Compostos imidazopirimidinas e triazolopirimidinas, seus usos, método para inibir uma atividade de um receptor de adenosina e composição farmacêutica dos mesmos
CA3093851A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
RS64055B1 (sr) 2018-03-30 2023-04-28 Incyte Corp Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori
CN111936475B (zh) * 2018-04-03 2024-05-10 贝达药业股份有限公司 免疫调节剂及其组合物和制备方法
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
EP4600247A3 (en) 2018-04-19 2025-11-19 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
ES3061844T3 (en) 2018-05-04 2026-04-07 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
MX2020011718A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y procesos para prepararlas.
MD3790877T2 (ro) * 2018-05-11 2023-08-31 Incyte Corp Derivați de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridină în calitate de imunomodulatori PD-L1
EP3810610A1 (en) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
WO2019232319A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibiting cd73
AU2019297361B2 (en) 2018-07-05 2024-06-27 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
UA126421C2 (uk) 2018-07-13 2022-09-28 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US12421225B2 (en) 2018-09-10 2025-09-23 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaromatic amide derivative and medicament containing the same
ES2973117T3 (es) 2018-09-25 2024-06-18 Incyte Corp Compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidina como moduladores de ALK2 y/o FGFR
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
PE20211655A1 (es) 2018-10-31 2021-08-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabencimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1
WO2020088357A1 (zh) 2018-11-02 2020-05-07 上海再极医药科技有限公司 联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
AU2019401649B2 (en) 2018-12-20 2025-08-28 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
AU2020214518B2 (en) 2019-02-02 2022-12-15 Novaonco Js Therapeutics Co., Ltd. Fluorovinylbenzamide compound as PD-L1 immunomodulator
KR102668124B1 (ko) * 2019-02-02 2024-05-23 노바온코 제이에스 테라퓨틱스 컴퍼니 리미티드 Pd-l1 면역조절제인 비닐 피리딘 카르복사미드 화합물
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
EP3923949A1 (en) 2019-02-15 2021-12-22 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
CN113543851B (zh) 2019-03-07 2025-03-18 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
WO2020178770A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
AU2020246317A1 (en) 2019-03-22 2021-11-18 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Small-molecule inhibitor of PD-1/PD-L1, pharmaceutical composition thereof with PD-L1 antibody, and application of same
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11266643B2 (en) 2019-05-15 2022-03-08 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of PD-L1 diseases
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
EP3986392A4 (en) 2019-06-20 2023-07-12 ChemoCentryx, Inc. COMPOUNDS FOR TREATMENT OF PD-L1 DISEASES
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11872217B2 (en) 2019-07-10 2024-01-16 Chemocentryx, Inc. Indanes as PD-L1 inhibitors
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
JP7665593B2 (ja) 2019-08-09 2025-04-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩
CN116348458A (zh) 2019-08-14 2023-06-27 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的咪唑基嘧啶基胺化合物
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
EP4458975A3 (en) 2019-09-30 2025-02-12 Gilead Sciences, Inc. Hbv vaccines and methods treating hbv
AR120109A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN119930611A (zh) 2019-10-11 2025-05-06 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的双环胺
TWI891666B (zh) 2019-10-14 2025-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11713307B2 (en) 2019-10-16 2023-08-01 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
CR20220216A (es) 2019-10-16 2023-01-09 Chemocentryx Inc Aminas de heteroaril-bifenilo para el tratamiento de enfermedades pd-l1
PE20230407A1 (es) 2019-11-11 2023-03-07 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de pd-1/pd-l1
CN112812113B (zh) * 2019-11-15 2022-09-20 杭州和正医药有限公司 免疫调节化合物、组合物及其应用
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
ES3022990T3 (en) 2019-12-06 2025-05-29 Prec Biosciences Inc Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN110950886A (zh) * 2019-12-13 2020-04-03 苏州莱克施德药业有限公司 一种合成1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯衍生物的方法
EP4086253A1 (en) 2020-01-03 2022-11-09 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Biphenyl derivative inhibitor, preparation method therefor and use thereof
KR20220150281A (ko) 2020-01-03 2022-11-10 인사이트 코포레이션 A2a/a2b 및 pd-1/pd-l1 억제제를 포함하는 조합 요법
CN114502556B (zh) * 2020-01-07 2023-07-28 上海和誉生物医药科技有限公司 一种联苯基氟代双键衍生物及其制备方法和在药学上的应用
EP4087843A1 (en) 2020-01-10 2022-11-16 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
WO2021147940A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 上海华汇拓医药科技有限公司 一种pd-1/pd-l1抑制剂及其制备方法和用途
US20210253582A1 (en) 2020-02-06 2021-08-19 Incyte Corporation Salts and solid forms and processes of preparing a pi3k inhibitor
PH12022552347A1 (en) 2020-03-06 2024-01-29 Incyte Corp Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
CA3169348A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
CA3179692A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
BR112022022335A2 (pt) 2020-05-05 2023-01-10 Teon Therapeutics Inc Moduladores de receptor canabinoide tipo 2 (cb2) e usos dos mesmos
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
AR122587A1 (es) 2020-06-12 2022-09-21 Incyte Corp Compuestos de imidazopiridazina y sus usos
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
BR112023000047A2 (pt) 2020-07-02 2023-03-14 Incyte Corp Compostos de ureia tricíclicos como inibidores da v617f da jak2
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
EP4212511A4 (en) 2020-09-09 2024-12-18 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. AROMATIC ETHYLENE COMPOUND AND ITS PREPARATION PROCESS, INTERMEDIATE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233616A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 用於製備ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑以及其鹽及結晶形式之方法
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
TW202241441A (zh) 2020-12-29 2022-11-01 美商英塞特公司 包含ａ２ａ／ａ２ｂ抑制劑、ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑及抗ｃｄ７３抗體之組合療法
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
WO2022204112A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
EP4352060A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環
TWI910028B (zh) 2021-06-11 2025-12-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
JP7673255B2 (ja) 2021-06-11 2025-05-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤と抗体薬物コンジュゲートとの組み合わせ
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2022271650A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022306671A1 (en) 2021-07-07 2024-01-25 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
JP2024529347A (ja) 2021-07-14 2024-08-06 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としての三環式化合物
JP2024534187A (ja) 2021-08-31 2024-09-18 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としてのナフチリジン化合物
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
EP4408536A1 (en) 2021-10-01 2024-08-07 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
KR20240101561A (ko) 2021-10-14 2024-07-02 인사이트 코포레이션 Kras의 저해제로서의 퀴놀린 화합물
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023091746A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
AR128043A1 (es) 2021-12-22 2024-03-20 Incyte Corp Sales y formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
KR20240163688A (ko) 2022-03-17 2024-11-19 인사이트 코포레이션 Jak2 v617f 억제제로서의 삼환계 우레아 화합물
CA3258613A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Incyte Corporation Triazolo tricyclic compounds used as DGK inhibitors
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
EP4554943A1 (en) 2022-07-14 2025-05-21 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
US12600723B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
US12600722B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
US20240190876A1 (en) 2022-10-21 2024-06-13 Incyte Corporation Tricyclic Urea Compounds As JAK2 V617F Inhibitors
US20240217989A1 (en) 2022-11-18 2024-07-04 Incyte Corporation Heteroaryl Fluoroalkenes As DGK Inhibitors
WO2024151346A1 (en) 2023-01-12 2024-07-18 Incyte Corporation Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors
KR20250169642A (ko) 2023-03-13 2025-12-03 인사이트 코포레이션 키나제 억제제로서의 이환식 우레아
US20240390340A1 (en) 2023-04-18 2024-11-28 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
TW202517247A (zh) 2023-08-24 2025-05-01 美商英塞特公司 雙環ｄｇｋ抑制劑
WO2025080593A1 (en) 2023-10-09 2025-04-17 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor and pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor
US20250163079A1 (en) 2023-11-01 2025-05-22 Incyte Corporation Kras inhibitors
TW202523667A (zh) 2023-12-05 2025-06-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
WO2025122695A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Incyte Corporation Combination therapy comprising dgk inhibitors and pd-1/pd-l1 inhibitors
US20250195536A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
WO2025240243A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with bulevirtide and an inhibitory nucleic acid targeting hepatitis b virus
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2026035860A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Teon Therapeutics, Inc. Formulations of adenosine receptor antagonist
WO2026060143A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Incyte Corporation Kras inhibitors

Family Cites Families (359)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272781A (en) 1963-08-07 1966-09-13 American Potash & Chem Corp Boroureas of phosphinoborine polymers
FR1425700A (fr) 1965-02-22 1966-01-24 Basf Ag Composés formant des complexes métalliques et procédé pour les préparer et les utiliser
US4208328A (en) 1978-04-27 1980-06-17 General Electric Company Alkyl 3,5-dihydroxy-4-(2-benzothiazolyl)benzoates
US4789711A (en) 1986-12-02 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Multifunctional epoxide resins
DE3828535A1 (de) 1988-08-23 1990-03-08 Basf Ag Benzimidazol-2-carbonsaeureanilide, ihre verwendung als lichtschutzmittel fuer organisches material und mit diesen aniliden stabilisiertes organisches material
US5077164A (en) 1989-06-21 1991-12-31 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Photosensitive member containing an azo dye
DE69421982T2 (de) 1993-09-20 2000-03-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Positiv arbeitende Photoresistzusammensetzung
JP3461397B2 (ja) 1995-01-11 2003-10-27 富士写真フイルム株式会社 ポジ型フオトレジスト組成物
WO1998027108A2 (en) 1996-12-16 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors
JPH10316853A (ja) 1997-05-15 1998-12-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体多層配線用層間絶縁膜樹脂組成物及び該絶縁膜の製造方法
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO1999044992A1 (en) 1998-03-05 1999-09-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Anilide compounds and herbicide
JP2000128987A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128986A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128984A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及び樹脂
US6297351B1 (en) 1998-12-17 2001-10-02 Sumitomo Bakelite Company Limited Polybenzoxazole resin and precursor thereof
EE200100323A (et) 1998-12-18 2002-08-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. (Hetero)arüüli - bitsüklilise heteroarüüli derivaadid, nende valmistamine ja nende kasutamine proteaasiinhibiitoritena
JP2000212281A (ja) 1999-01-27 2000-08-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾ―ル前駆体及びポリベンゾオキサゾ―ル樹脂
AU6000900A (en) 1999-07-23 2001-02-13 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
JP2001114893A (ja) 1999-10-15 2001-04-24 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂およびその前駆体
US6372907B1 (en) 1999-11-03 2002-04-16 Apptera Corporation Water-soluble rhodamine dye peptide conjugates
JP2001163975A (ja) 1999-12-03 2001-06-19 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂及びその前駆体
EP1162196A4 (en) 1999-12-27 2003-04-16 Japan Tobacco Inc COMPOUNDS WITH JOINED CYCLES AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
US7041675B2 (en) 2000-02-01 2006-05-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as PARP inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
EP1268478B1 (en) 2000-03-31 2007-05-02 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
CA2405170A1 (en) 2000-04-24 2001-11-01 Merck Frosst Canada & Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
WO2002014321A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
EP1343785A2 (de) 2000-12-13 2003-09-17 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten imidazoazinen, neue imidazoazine, verfahren zu deren herstellung, sowie sie enthaltende mittel
ATE301653T1 (de) 2000-12-15 2005-08-15 Glaxo Group Ltd Pyrazolopyridine
SE0100567D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
CA2438586A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Eli Lilly And Company Retinoid x receptor modulators
EP1372643A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
US7141569B2 (en) 2001-04-10 2006-11-28 Smithkline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
JP2002316966A (ja) 2001-04-19 2002-10-31 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk ビナフトール誘導体およびその製法
ES2242028T3 (es) 2001-04-27 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina.
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
ATE364043T1 (de) 2001-09-07 2007-06-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolo-pyridine für die behandlung von herpes- ansteckungen
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US20030143199A1 (en) 2001-10-09 2003-07-31 Carson Dennis A. Use of STAT-6 inhibitors as therapeutic agents
BR0213208A (pt) 2001-10-09 2004-08-31 Upjohn Co Compostos de tetraidro- e hexaidro-carbazóis de arilsulfonila substituìda, suas composições e usos
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
JP4024579B2 (ja) 2002-01-22 2007-12-19 住友ベークライト株式会社 プラスチック光導波路用材料及び光導波路
JP2005535574A (ja) 2002-04-11 2005-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼのインヒビター
KR20040097375A (ko) 2002-04-23 2004-11-17 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 피라졸로[1, 5-에이]피리미딘 유도체 및 이를 함유한엔에이디(피)에이취 산화효소 저해제
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
AU2003249244A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP2004059761A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
US20050260126A1 (en) 2002-08-30 2005-11-24 Yukitsuka Kudo Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein
JP2004091369A (ja) * 2002-08-30 2004-03-25 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ビフェニル化合物
JP2006504728A (ja) 2002-10-03 2006-02-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラソロピリジン誘導体系治療用化合物
AU2003301302A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
KR100624406B1 (ko) 2002-12-30 2006-09-18 삼성에스디아이 주식회사 비페닐 유도체 및 이를 채용한 유기 전계 발광 소자
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
JP4595288B2 (ja) 2003-03-25 2010-12-08 住友ベークライト株式会社 ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
WO2004089940A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2004251146A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP2005002330A (ja) 2003-05-19 2005-01-06 Sumitomo Electric Ind Ltd 光学樹脂材料、光学素子、光モジュール、フッ素化ポリマー前駆体及びフッ素化ポリマー
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
EP1643991B1 (en) 2003-07-11 2014-03-12 Merck Patent GmbH Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
US7276608B2 (en) 2003-07-11 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2005012221A1 (ja) 2003-08-04 2005-02-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
MXPA06002853A (es) 2003-09-11 2006-06-14 Kemia Inc Inhibidores citoquina.
JP4758349B2 (ja) 2003-10-08 2011-08-24 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
JPWO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2007-03-08 小野薬品工業株式会社 抗ストレス薬およびその医薬用途
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
EP1699763A1 (de) 2003-12-23 2006-09-13 Basf Aktiengesellschaft 3-trifluormethylpicolins ureanilide und ihre verwendung als fungizide
JP2007524682A (ja) 2004-02-12 2007-08-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５の調節物質としてのビピリジルアミド
WO2005077948A1 (ja) 2004-02-16 2005-08-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 抗真菌作用複素環化合物
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
JP2005248082A (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
AU2005220882A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Georgia State University Research Foundation, Inc Novel dicationic imidazo(1,2-a)pyridines and 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo(1,2a)pyridines as antiprotozoal agents
US20050250820A1 (en) 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
CN1972914A (zh) 2004-03-31 2007-05-30 詹森药业有限公司 作为组胺h3受体配合体的非咪唑杂环化合物
JP2005290301A (ja) 2004-04-02 2005-10-20 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
US7331997B2 (en) 2004-04-06 2008-02-19 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
MXPA06012130A (es) 2004-04-20 2007-01-31 Transtech Pharma Inc Derivados de tiazol y pirimidina substituidos como moduladores del receptor de melanocortina.
DE102004021716A1 (de) 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
CA2560387C (en) 2004-05-03 2013-09-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7250441B2 (en) 2004-09-23 2007-07-31 Wyeth Carbazole and cyclopentaindole derivatives to treat infection with Hepatitis C virus
DE602005023333D1 (de) 2004-10-15 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
EP1812442A2 (en) 2004-11-10 2007-08-01 CGI Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US7998974B2 (en) 2005-03-03 2011-08-16 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
WO2006099075A2 (en) 2005-03-10 2006-09-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
JP2006290883A (ja) 2005-03-17 2006-10-26 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換ヘテロ環カルボン酸アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
PL2161336T5 (pl) 2005-05-09 2017-10-31 Ono Pharmaceutical Co Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku Programmed Death 1 (PD-1) oraz sposoby leczenia raka z zastosowaniem samych przeciwciał anty-PD-1 lub w połączeniu z innymi środkami immunoterapeutycznymi
RU2007147382A (ru) 2005-05-20 2009-06-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Соединения, являющиеся ингибиторами raf, и способы их применения
CA2612241C (en) 2005-07-01 2018-11-06 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
US20080220968A1 (en) 2005-07-05 2008-09-11 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab [1, 2, 4] Triazolo [1, 5-A] Pyrimidine Derivatives as Chromatographic Adsorbent for the Selective Adsorption of Igg
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP2612854B1 (en) 2005-10-25 2015-04-29 Shionogi&Co., Ltd. Aminothiazolidine and aminotetrahydrothiazepine derivatives as BACE 1 inhibitors
ES2390135T3 (es) 2005-11-22 2012-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compuestos tricíclicos útiles como inhibidores de quinasas
WO2007067711A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
WO2007069565A1 (ja) 2005-12-12 2007-06-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 二環式複素環化合物
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20090304821A1 (en) 2006-03-08 2009-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical Combination
MX2008012617A (es) 2006-03-31 2008-10-10 Novartis Ag Compuestos organicos.
US7700616B2 (en) 2006-05-08 2010-04-20 Molecular Neuroimaging, Llc. Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
CA2691214A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
CA2658764A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
DE102006035018B4 (de) 2006-07-28 2009-07-23 Novaled Ag Oxazol-Triplett-Emitter für OLED-Anwendungen
WO2008021745A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus entry inhibitors
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
RU2009113585A (ru) 2006-09-11 2010-10-20 Матрикс Лэборетериз Лтд. (In) Производные дибензофурана в качестве ингибиторов pde-4 и pde-10
PE20081370A1 (es) 2006-09-11 2008-11-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2010507674A (ja) 2006-10-27 2010-03-11 ワイス エルエルシー マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤としての三環式化合物
JP5276005B2 (ja) 2006-11-08 2013-08-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ピリジノン化合物
GB0623209D0 (en) 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
JP2010513253A (ja) 2006-12-14 2010-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インテルナショナール ゲーエムベーハー 炎症の治療に有用なベンゾオキサゾール類
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
JP2008218327A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Hitachi Ltd 電解質、電解質膜、それを用いた膜電極接合体、燃料電池電源及び燃料電池電源システム
JP2010120852A (ja) * 2007-03-09 2010-06-03 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規なジアミド誘導体
WO2008114002A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
WO2008133273A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
TW200902526A (en) 2007-04-24 2009-01-16 Shionogi & Amp Co Ltd Aminodihydrothiazin derivative substituted with a cyclic group
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
PT2155747E (pt) 2007-05-10 2012-12-19 Ge Healthcare Ltd Imidazol(1,2-a)piridinas e compostos relacionados com actividade nos receptores de canabinóides cb2
KR101586617B1 (ko) 2007-06-18 2016-01-20 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
ES2360929T3 (es) 2007-09-20 2011-06-10 Amgen Inc. Derivados del ácido 1-(4-(4-bencilbenzamido)-bencil)azetidin-3-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores del receptor s1p para el tratamiento de trastornos inmunitarios.
CL2008002793A1 (es) * 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
JP2011500778A (ja) 2007-10-25 2011-01-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリジン及びピラジン誘導体−０８３
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009062059A2 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
CA2707491A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
EA201000949A1 (ru) 2007-12-19 2011-02-28 Зингента Партисипейшнс Аг Инсектицидные соединения
WO2009079683A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 The University Of Sydney Translocator protein ligands
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
ES2548774T3 (es) 2008-01-18 2015-10-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivado de aminodihidrotiazina condensado
JP5381718B2 (ja) 2008-01-31 2014-01-08 コニカミノルタ株式会社 ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法
BRPI0908529A2 (pt) 2008-02-26 2015-09-29 Novartis Ag composto orgânicos
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928921B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2271646A1 (en) 2008-03-31 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
KR101034351B1 (ko) 2008-05-14 2011-05-16 한국화학연구원 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
EP2300470A2 (en) 2008-05-19 2011-03-30 Sepracor Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as gaba-a receptor modulators
AU2009251324A1 (en) 2008-05-29 2009-12-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine and related analogs as sirtuin modulators
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
CN102164604A (zh) 2008-07-24 2011-08-24 百时美施贵宝公司 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
JP2011231017A (ja) 2008-09-09 2011-11-17 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性エポキシ化合物及び光学活性スルホキシド化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体及び該錯体の製造方法
PL2342226T3 (pl) 2008-09-26 2017-01-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ludzkie przeciwciała anty-PD-1, PD-L1 i PD-L2 oraz ich zastosowania
US8598174B2 (en) 2008-11-12 2013-12-03 Genetech, Inc. Pyridazinones, method of making, and method of use thereof
DK2376490T3 (da) 2008-12-04 2013-04-15 Proximagen Ltd Imidazopyridinforbindelser
EP4209510B1 (en) 2008-12-09 2024-01-31 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
CN102325752B (zh) 2008-12-19 2015-02-04 百时美施贵宝公司 咔唑和咔啉激酶抑制剂
EP2376491B1 (en) 2008-12-19 2015-03-04 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
ES2443948T3 (es) 2008-12-19 2014-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de carbazol carboxamida útiles como inhibidores de quinasas
JP5624275B2 (ja) 2008-12-22 2014-11-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
WO2010075376A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2010074284A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
EP3192811A1 (en) 2009-02-09 2017-07-19 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
JP2010202530A (ja) 2009-02-27 2010-09-16 Tokyo Institute Of Technology 含ヘテロ芳香族化合物および光学材料
WO2010104306A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
SG174125A1 (en) 2009-04-02 2011-10-28 Merck Serono Sa Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
NZ596185A (en) 2009-04-16 2013-01-25 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
KR20120049852A (ko) 2009-06-30 2012-05-17 시가 테크놀로지스, 인크. 뎅기 바이러스 감염의 치료 및 예방
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US9095596B2 (en) 2009-10-15 2015-08-04 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
JP6267863B2 (ja) 2009-10-16 2018-01-24 メリンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗微生物性化合物および抗微生物性化合物の製造方法および使用方法
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
JPWO2011078221A1 (ja) 2009-12-24 2013-05-09 味の素株式会社 イミダゾピリダジン化合物
WO2011082400A2 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011097607A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
AR080433A1 (es) 2010-03-02 2012-04-11 Merck Sharp & Dohme Derivados de benzofurancarboxamidas utiles para tratar o prevenir infecciones por vhc y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2789471C (en) 2010-03-04 2018-01-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
ES2572387T3 (es) 2010-03-18 2016-05-31 Pasteur Institut Korea Compuestos anti-infecciosos
US8410117B2 (en) 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
US8685969B2 (en) 2010-06-16 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
CA2802344C (en) 2010-06-18 2023-06-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
EP2402345A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazole fused bicyclic compounds
CN101891895B (zh) 2010-07-28 2011-11-30 南京航空航天大学 基于桥联双水杨醛结构的苯并噻唑类金属配位聚合物及其制法及应用
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN101993415B (zh) 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
CN103889428A (zh) 2010-10-04 2014-06-25 肝炎与病毒研究所 乙型肝炎病毒抗原分泌的新型抑制剂
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
WO2012068406A2 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Use of hematopoietic growth factor mimetics
WO2012080376A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
KR20140027090A (ko) 2011-01-04 2014-03-06 노파르티스 아게 연령-관련 황반 변성 (amd)의 치료에 유용한 인돌 화합물 또는 그의 유사체
WO2012100342A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8921368B2 (en) 2011-03-17 2014-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
MX2013011947A (es) 2011-04-13 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Iminotiazinas 5-sustituidas y sus monoxidos y dioxidos como inhibidores de la enzima que encinde la proteina precursora amiloide en el sitio beta, composiciones y su uso.
CN102796103A (zh) 2011-05-23 2012-11-28 南京英派药业有限公司 6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用
EP2713722B1 (en) 2011-05-31 2017-03-15 Receptos, LLC Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators
GB201109763D0 (en) 2011-06-10 2011-07-27 Ucl Business Plc Compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
KR20140058543A (ko) 2011-07-08 2014-05-14 노파르티스 아게 신규 피롤로 피리미딘 유도체
EP2548877A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013040528A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Microbiotix, Inc. Antimicrobial compounds
WO2013043521A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
JP6040677B2 (ja) 2011-09-29 2016-12-07 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 太陽電池封止材用樹脂組成物
EA201490774A1 (ru) 2011-10-13 2014-08-29 Новартис Аг Новые производные оксазина и их применение при лечении заболевания
JP2014530872A (ja) 2011-10-20 2014-11-20 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ サーチュイン調節因子としての置換された二環式アザ複素環およびアナログ
EP2768832A1 (en) 2011-10-21 2014-08-27 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel substituted imidazopyrimidines as gpbar1 receptor modulators
WO2013120040A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Children's Medical Center Corporation Targeted pathway inhibition to improve muscle structure, function and activity in muscular dystrophy
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN104169260A (zh) 2012-03-09 2014-11-26 卡尔那生物科学株式会社 新三嗪衍生物
US9096586B2 (en) 2012-04-20 2015-08-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2013157021A1 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US20150105433A1 (en) 2012-04-27 2015-04-16 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
JP6168055B2 (ja) 2012-06-18 2017-07-26 住友化学株式会社 縮合複素環化合物
JP6299591B2 (ja) 2012-07-03 2018-03-28 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
US9309243B2 (en) 2012-07-13 2016-04-12 Ucb Biopharma Sprl Imidazopyridine derivatives as modulators of TNF activity
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP2015178457A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
ES2666353T3 (es) 2012-09-06 2018-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de JAK3 de imidazopiridazina y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias
WO2014048939A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
WO2014061693A1 (ja) 2012-10-17 2014-04-24 塩野義製薬株式会社 新規非芳香族炭素環又は非芳香族複素環誘導体
EP2922548A4 (en) 2012-11-21 2016-06-01 Stategics Inc SUBSTITUTED TRIAZOLO-PYRIMIDINE COMPOUNDS FOR MODULATING CELL PROPOLATION, DIFFERENTIATION AND OVER LIVING
JP6037804B2 (ja) 2012-12-03 2016-12-07 富士フイルム株式会社 ガス分離膜
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
HK1210609A1 (en) 2013-01-22 2016-04-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Fluoro-[1,3]oxazines as bace1 inhibitors
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
US9657082B2 (en) 2013-01-31 2017-05-23 Thomas Jefferson University PD-L1 and PD-L2-based fusion proteins and uses thereof
HUE043059T2 (hu) 2013-02-27 2019-07-29 Mochida Pharm Co Ltd Új pirazolszármazék
AU2014225604B2 (en) 2013-03-08 2018-05-17 Amgen Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
CN104045552B (zh) 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
EP2971007A4 (en) 2013-03-13 2017-03-22 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Transgenic non-human organisms with non-functional tspo genes
EP2970274B1 (en) 2013-03-14 2017-03-01 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EA201591610A1 (ru) 2013-03-14 2015-12-30 Курадев Фарма Прайвит Лтд. Ингибиторы кинуренинового пути
CA2906086A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
WO2014152013A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3483167A1 (en) 2013-06-26 2019-05-15 AbbVie Inc. Primary carboxamides as btk inhibitors
US10939682B2 (en) 2013-07-02 2021-03-09 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
SG11201600108PA (en) 2013-07-17 2016-02-26 Otsuka Pharma Co Ltd Cyanotriazole compounds
WO2015013635A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
EP2835375A1 (en) 2013-08-09 2015-02-11 Fundació Institut Català d'Investigació Química Bis-salphen compounds and carbonaceous material composites comprising them
KR101715090B1 (ko) 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
ES2642074T3 (es) 2013-09-04 2017-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos útiles como inmunomoduladores
CN105814028B (zh) 2013-09-06 2018-02-16 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的1，2，4‑*二唑衍生物
EP3385257A1 (en) 2013-09-06 2018-10-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
JP6336870B2 (ja) 2013-09-30 2018-06-06 日本ポリプロ株式会社 ビフェノール化合物及びそれを用いるオレフィン重合用触媒並びにオレフィン重合体の製造方法
FR3012140B1 (fr) 2013-10-18 2016-08-26 Arkema France Unite et procede pour la purification de methacrylate de methyle brut
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321743D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015095337A2 (en) 2013-12-18 2015-06-25 The Rockefeller University PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
KR20160104065A (ko) 2014-01-03 2016-09-02 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 농약으로서의 신규 피라졸릴헤테로아릴아미드
US20160356794A1 (en) 2014-02-10 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibodies that bind to human tau and assay for quantifying human tau using the antibodies
KR20160118368A (ko) 2014-02-25 2016-10-11 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 보체 매개된 장애의 치료를 위한 에터 화합물
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
JP6490464B2 (ja) 2014-03-26 2019-03-27 三井化学株式会社 遷移金属化合物、オレフィン重合用触媒およびオレフィン系重合体の製造方法
ES2823825T3 (es) 2014-04-04 2021-05-10 Iomet Pharma Ltd Derivados de indol para su uso en medicina
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
CN106661001A (zh) 2014-05-14 2017-05-10 哈佛学院院长等 有机发光二极管材料
WO2015197028A1 (en) 2014-06-28 2015-12-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors and uses thereof in medicine
CN104211726B (zh) 2014-08-11 2017-06-16 中南民族大学 非茂类三齿双核钛配合物、制备方法及用途
US20170305922A1 (en) 2014-09-17 2017-10-26 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
TW201625527A (zh) 2014-09-19 2016-07-16 財團法人臺灣基督長老教會馬偕紀念社會事業基金會馬偕紀念醫院 苯并雜環化合物及其應用
CN107001362A (zh) 2014-10-06 2017-08-01 默克专利有限公司 用作btk抑制剂的杂芳基化合物及其用途
CA2968884A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Fused 1,3-azole derivatives useful for the treatment of proliferative diseases
JP6853619B2 (ja) 2015-01-16 2021-03-31 大塚製薬株式会社 シアノトリアゾール化合物の医薬用途
DE112016000383B4 (de) 2015-01-20 2026-05-07 Samsung Display Co., Ltd. Organische Moleküle, deren Verwendung in optoelektronischen Bauelementen, optoelektronisches Bauelement und Verfahren zu dessen Herstellung
WO2016118404A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2016156282A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2017070320A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Phenyl indole allosteric inhibitors of p97 atpase
US9603950B1 (en) 2015-10-25 2017-03-28 Institute Of Nuclear Energy Research Compounds of imaging agent with HDAC inhibitor for treatment of Alzheimer syndrome and method of synthesis thereof
KR101717601B1 (ko) 2015-11-10 2017-03-20 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
US10750742B2 (en) 2015-12-22 2020-08-25 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
MY199705A (en) 2015-12-22 2023-11-20 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
EP3393457A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
HRP20210698T1 (hr) 2015-12-22 2021-09-17 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptidi i kombinacija peptida za uporabu u imunoterapiji protiv karcinoma dojke i drugih karcinoma
KR101653560B1 (ko) 2016-02-02 2016-09-12 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US10166221B2 (en) 2016-04-22 2019-01-01 Incyte Corporation Formulations of an LSD1 inhibitor
WO2017192961A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10960080B2 (en) 2016-06-20 2021-03-30 Elanco Us Inc. Pegylated porcine interferon and methods of use thereof
KR102685249B1 (ko) 2016-06-20 2024-07-17 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 복소환식 화합물
IL263429B (en) 2016-06-20 2022-08-01 Novartis Ag Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
JP7054529B2 (ja) 2016-06-21 2022-04-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
JP2019530732A (ja) 2016-08-03 2019-10-24 アライジング・インターナショナル・インコーポレイテッドＡｒｉｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ． 免疫モジュレータとして有用な対称または半対称化合物
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018045084A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds and methods of treatment
MY203083A (en) 2016-12-21 2024-06-07 Acerta Pharma Bv Imidazopyrazine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
CA3047991A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
EP3842442B1 (en) 2016-12-22 2023-11-01 Precision Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
WO2018119224A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
PE20191532A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
MA49701A (fr) 2017-07-28 2020-06-03 Chemocentryx Inc Composés immunomodulateurs
CN111225665B (zh) 2017-08-08 2023-12-08 凯莫森特里克斯股份有限公司 大环免疫调节剂
CN109400522B (zh) 2017-08-18 2023-04-28 上海轶诺药业有限公司 一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途
RS64055B1 (sr) 2018-03-30 2023-04-28 Incyte Corp Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori
CN111936475B (zh) 2018-04-03 2024-05-10 贝达药业股份有限公司 免疫调节剂及其组合物和制备方法
EP4600247A3 (en) 2018-04-19 2025-11-19 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
MD3790877T2 (ro) 2018-05-11 2023-08-31 Incyte Corp Derivați de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridină în calitate de imunomodulatori PD-L1
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2020088357A1 (zh) 2018-11-02 2020-05-07 上海再极医药科技有限公司 联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
BR112021015131A2 (pt) 2019-01-31 2021-09-28 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Imunomoduladores, composições e métodos dos mesmos
GB201911210D0 (en) 2019-08-06 2019-09-18 Amlo Biosciences Ltd Clinical management of oropharyngeal squamous cell carcinoma
JP7665593B2 (ja) 2019-08-09 2025-04-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩
AU2020350137A1 (en) 2019-09-20 2022-04-28 Merck Patent Gmbh Combination of a poxvirus encoding HPV polypeptides and IL-2 with an anti-PD-L1 antibody
AR120109A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores
PE20230407A1 (es) 2019-11-11 2023-03-07 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de pd-1/pd-l1
MX2022013808A (es) 2020-05-04 2023-02-09 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Terapia de combinacion triple para mejorar la eliminacion de celulas cancerigenas en canceres con baja inmunogenicidad.
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233616A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 用於製備ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１抑制劑以及其鹽及結晶形式之方法
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202241420A (zh) 2020-12-18 2022-11-01 美商英塞特公司 Ｐｄ－ｌ１抑制劑之口服調配物
WO2023049831A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Incyte Corporation Treatment of human papillomavirus-associated cancers by pd-l1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3472167B1 (en) 2022-08-03
CL2018003701A1 (es) 2019-04-05
SG11201811414TA (en) 2019-01-30
JP7000357B2 (ja) 2022-01-19
SMT202200392T1 (it) 2022-11-18
US20170362253A1 (en) 2017-12-21
CN109890819B (zh) 2022-11-22
AU2021250978A1 (en) 2021-11-11
PL3472167T3 (pl) 2022-12-19
JP2019523231A (ja) 2019-08-22
SG10202012828TA (en) 2021-01-28
IL263825B (en) 2022-08-01
TW201800409A (zh) 2018-01-01
AU2017281285B2 (en) 2021-11-04
SI3472167T1 (sl) 2022-11-30
AU2021250978B2 (en) 2023-11-09
TWI771305B (zh) 2022-07-21
BR112018076534A2 (pt) 2019-04-02
US11873309B2 (en) 2024-01-16
MX2022000789A (es) 2022-02-14
US20190040082A1 (en) 2019-02-07
ZA202405294B (en) 2025-04-30
AU2017281285A1 (en) 2019-01-31
NZ749960A (en) 2025-06-27
EP4137489A1 (en) 2023-02-22
PT3472167T (pt) 2022-11-11
WO2017222976A1 (en) 2017-12-28
JP7394824B2 (ja) 2023-12-08
MD3472167T2 (ro) 2023-02-28
DK3472167T3 (da) 2022-09-05
ECSP19003773A (es) 2019-04-30
US20190062345A1 (en) 2019-02-28
PE20190731A1 (es) 2019-05-23
HRP20221030T1 (hr) 2022-11-11
UA125391C2 (uk) 2022-03-02
IL263825A (en) 2019-01-31
LT3472167T (lt) 2022-11-10
MX2018016273A (es) 2019-07-04
US20210317139A1 (en) 2021-10-14
KR102685249B1 (ko) 2024-07-17
MX389513B (es) 2025-03-20
ES2927984T3 (es) 2022-11-14
KR20190035694A (ko) 2019-04-03
AU2017281285C1 (en) 2022-05-12
HUE060256T2 (hu) 2023-02-28
JP2022058400A (ja) 2022-04-12
CA3028685A1 (en) 2017-12-28
CO2019000386A2 (es) 2019-04-30
PH12018502710A1 (en) 2019-04-15
CN109890819A (zh) 2019-06-14
MY197280A (en) 2023-06-09
EP3472167A1 (en) 2019-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11873309B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11407749B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11608337B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3558989B1 (en) Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
RS61350B1 (sr) Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori
CA3028685C (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40089511A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40006033A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40006033B (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40004473A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
HK40004473B (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators