RS64357B1 - Kristalni oblici 1-(1,2-dimetilpropil)-n-etil-5-metil-n-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na novi kristalni oblik 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida kome je nedavno dodeljen zajednički naziv dimpropiridaz. Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu kristalnog oblika B za suzbijanje štetočina beskičmenjaka i na formulacije za zaštitu bilja koje sadrže kristalni oblik B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazina. -4-il-pirazol-4-karboksamida.

[0002] 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid je pesticidno aktivna supstanca formule I koja ima centar hiralnosti i stoga može biti prisutan kao racemski oblik prikazan u formuli (I), ali i u obliku njegovih enantiomera formula I-R i I-S ili kao njihove ne-racemske smeše (videti ip.com IPCOM000256756D).

[0003] 1-(1,2-Dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid, njegova aktivnost protiv štetočina artropoda i opšti postupci za njegovu proizvodnju poznati su iz WO 2012/143317. Primenom ovih opštih postupaka na proizvodnju 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida dobija se ovo jedinjenje u obliku staklastog rastopa, koje sadrži kristalni oblik A opisan u nastavku.

[0004] Za proizvodnju aktivnih supstanci u industrijskom obimu, ali i za formulaciju aktivnih supstanci, u mnogim slučajevima saznanja o mogućem postojanju kristalnih modifikacija, takođe opisanih kao kristalni oblici ili polimorfi, ili solvata (pseudo polimorfa) aktivne supstance o kojoj je reč, i poznavanje specifičnih svojstava takvih modifikacija i solvata i postupaka za njihovu pripremu su od odlučujućeg značaja. Niz aktivnih supstanci može postojati u različitim kristalnim, ali i u amorfnim modifikacijama. Polimorfizam je termin koji se koristi u ovim slučajevima. Polimorf je čvrsta, kristalna faza jedinjenja koju karakteriše specifično, ujednačeno pakovanje i raspored molekula u čvrstom stanju.

[0005] Različite modifikacije jedne te iste aktivne supstance ponekad mogu imati različita svojstva, na primer razlike u sledećim svojstvima: rastvorljivost, pritisak pare, brzina rastvaranja, stabilnost na prelazak faze u drugu modifikaciju, stabilnost tokom mlevenja, stabilnost suspenzije, optička i mehanička svojstva, higroskopnost, oblik i veličina kristala, sposobnost filtriranja, gustina, tačka topljenja, stabilnost na raspadanje, boja, a ponekad čak i hemijska reaktivnost ili biološka aktivnost.

[0006] Sopstveni pokušaji podnosioca prijave da izoluje 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid u kristalnu čvrstu supstancu kristalizacijom najpre su rezultirali kristalnim materijalom, koji se moglo rukovati samo sa poteškoćama i čija je stabilnost protiv nekontrolisane promene faze bila nezadovoljavajuća. Ova modifikacija je takođe opisana u nastavku kao oblik A. Ova nestabilnost suspenzija kristalnog oblika A protiv nekontrolisane promene faze može negativno uticati na proizvodnju formulacija 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida. Navedena nestabilnost kristalnog oblika A u odnosu na nekontrolisanu faznu promenu može takođe narušiti stabilnost pesticidnih formulacija oblika A ili njihovu sposobnost da formiraju praktično homogena vodena razblaženja. To je zato što tokom proizvodnje, tokom skladištenja ili tokom razblaživanja može doći do nekontrolisanog rasta veličine čestica kao rezultat promene faze.

[0007] Sada je iznenađujuće pronađen ranije nepoznat stabilan kristalni oblik 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida. Ovaj novi kristalni oblik može se dobiti u visokoj čistoći odgovarajućim postupcima. Ovaj kristalni oblik je takođe opisan u nastavku kao kristalni oblik B ili polimorf B, respektivno. Barem na sobnoj temperaturi ovaj kristalni oblik B je termodinamički stabilniji od kristalnog oblika A. Posebno, kristalni oblik B ne pokazuje nedostatke kristalnog oblika A.

[0008] Shodno tome, prvi predmet ovog pronalaska se odnosi na kristalni oblik B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida kako je ovde opisano.

[0009] Dodatni predmet ovog pronalaska je čvrsti 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid koji se sastoji od najmanje 90 tež.% posebno najmanje 95% kristalnog oblika B u odnosu na 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-ilpirazol-4-karboksamid sadržan u čvrstom stanju.

[0010] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na formulaciju za zaštitu bilja koja sadrži kristalni oblik B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida kako je ovde definisan i jedan ili više nosača uobičajenih za formulisanje formulacija za zaštitu bilja.

[0011] Ovaj pronalazak se posebno odnosi na formulaciju za zaštitu bilja koja sadrži 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid i jedan ili više nosača uobičajenih za formulisanje formulacija za zaštitu bilja, pri čemu je 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid sadržan u formulaciji u suštini kristalni oblik B, tj. 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid sadržan u formulaciji se sastoji od najmanje 90 tež.%, posebno od najmanje 95 tež.% kristalnog oblika B kako je ovde definisano.

[0012] Pronalazak se takođe odnosi na sledeći predmet:

• Upotreba kristalnog oblika B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-ilpirazol-4-karboksamida kao što je ovde naveden ili formulacije za zaštitu bilja kako je ovde definisana za suzbijanje ili kontrolu štetočina beskičmenjaka, gde upotreba ne obuhvata terapijski tretman ljudskog ili životinjskog tela;

• Upotreba kristalnog oblika B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-ilpirazol-4-karboksamida kako je ovde definisan ili formulacije za zaštitu bilja kako je definisana ovde za zaštitu useva, biljaka ili materijala za razmnožavanje biljaka od napada ili zaraze štetočinama beskičmenjaka;

• Postupak za suzbijanje ili kontrolu štetočina beskičmenjaka koji sadrži dovođenje u kontakt pomenute štetočine ili njenih zaliha hrane, ili njenog staništa ili mesta za razmnožavanje sa kristalnim oblikom B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida kao što je ovde definisan, gde upotreba ne obuhvata terapijski tretman ljudskog ili životinjskog tela; i

• Postupak za zaštitu useva, biljaka ili biljnog materijala za razmnožavanje od napada ili zaraze štetočinama beskičmenjaka, pri čemu taj postupak sadrži dovođenje u kontakt pomenutih useva, biljaka ili materijala za razmnožavanje biljaka ili zemljišta ili vode u kojoj biljka raste sa kristalnim oblikom B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-ilpirazol-4-karboksamida kao što je ovde definisan.

[0013] Kao posledica njegove termodinamičke stabilnosti, kristalni oblik B prema ovom pronalasku je lakši za rukovanje od prethodno poznatog kristalnog oblika A 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida. Tokom proizvodnje kristalni oblik B se dobija u obliku diskretnih kristala ili kristalita, koji ne pate od nekontrolisane promene faze i rezultirajućeg povećanja veličine čestica. Posebno, formulacije kristalnog oblika B i posebno formulacije čistog kristalnog oblika B pokazuju povećanu stabilnost u pogledu konverzije u drugi čvrsti oblik i posledično povećanu stabilnost u odnosu na povećanje veličine čestica i rezultujuću nestabilnost formulacije ili razblaživanja. Posebno, stabilnost formulacije, koja sadrži 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid u suštini kao kristalni oblik B, je izrazito veća od stabilnosti formulacije koja sadrži kristalni oblik A 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida.

[0014] Ovde i u celoj specifikaciji, termini „oblik B“, „modifikacija B“, „polimorf B“ i „kristalni oblik B“ se koriste sinonimno i odnose se na kristalni oblik B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida kao što je ovde definisano. Slično, termini „oblik A“, „modifikacija A“, „polimorf A“ i „kristalni oblik A“ se koriste sinonimno i odnose se na kristalni oblik A 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5 -metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida kao što je ovde definisano.

[0015] Pod terminima „čisti oblik B“, „čisti polimorf B“ i „čisti kristalni oblik B“ treba razumeti da je udeo polimorfa B u čvrstom obliku 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-ilpirazol-4-karboksamida najmanje 90 tež.%, a posebno najmanje 95 tež.%, na osnovu ukupne količine 1-(1,2-dimetilpropila)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida prisutan u čvrstom stanju. Drugim rečima, "čisti oblik B" znači da čvrsti oblik 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida ne sadrži više od 10 tež.%, a posebno ne više od 5 tež.% bilo kog čvrstog oblika različitog od polimorfa B, na osnovu ukupne količine 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida prisutan u čvrstom stanju.

[0016] Polimorf B u skladu sa ovim pronalaskom može se identifikovati difraktometrijom rendgenskih zraka na prahu na osnovu njegovog dijagrama rendgenske difrakcije praha, u daljem tekstu takođe nazvanog dijagram rendgenske difrakcije praha ili PXRD obrazac, polimorfnog oblika B snimljenog upotrebom Cu-Kα zračenja (1.54178 Å) na 25°C prikazuje 3 sledeće refleksije, navedene kao vrednosti 2Θ: 20.69 ± 0.10°, 24.15 ± 0.10° i 30.52 ± 0.10°. Pored ove 3 refleksije, polimorf B ovog pronalaska može prikazati u takvom PXRD obrascu jedan ili više, posebno najmanje 2, često najmanje 4, posebno najmanje 6 ili najmanje 8 refleksija i posebno sve refleksije navedene u daljem tekstu kao vrednosti 2Θ: 7.99 ± 0.10°, 10.07 ± 0.10°, 12.38 ± 0.10°, 15.31 ± 0.10°, 15.97 ± 0.10°, 16.50 ± 0.10°, 18.03 ± 0.10°, 19.29 ± 0.10°, 20.22 ± 0.10°, 20.96 ± 0.10°, 23.40 ± 0.10°, 23.70 ± 0.10°, 26.09 ± 0.10°, 27.26 ± 0.10° i 32.91 ± 0.10°.

[0017] Od ovih refleksija, poželjno najmanje 1, posebno najmanje 2, tačnije najmanje 4, posebno najmanje 6 ili sve od sledećih refleksija, navedenih kao vrednosti 2Θ, mogu se uočiti u takvom PXRD obrascu: 10.07 ± 0.10°, 15.31 ± 0.10°, 15.97 ± 0.10°, 16.50 ± 0.10°, 19.29 ± 0.10°, 20.22 ± 0.10°, 20.96 ± 0.10° i 26.09 ± 0.10°. Pored ovih refleksija poželjno je najmanje 1, posebno najmanje 2, tačnije najmanje 4, posebno najmanje 6 ili sve od sledećih refleksija, navedenih kao vrednosti 2Θ, mogu se primetiti u takvom PXRD obrascu: 7.99 ± 0.10°, 12.38 ± 0.10°, 18.03 ± 0.10°, 23.40 ± 0.10°, 23.70 ± 0.10°, 27.26 ± 0.10° i 32.91 ± 0.10°.

[0018] Često, PXRD obrazac polimorfnog oblika B snimljen korišćenjem Cu-Kα zračenja (1.54178 Å) na 25°C prikazuje 3 sledeće refleksije, navedene kao vrednosti 2θ: 20.69 ± 0.10°, 24.15 ± 0.10° i 30.52 ± 0.10° i dodatno sledeće refleksije, navedene kao vrednosti 2Θ: 15.31 ± 0.10°, 15.97 ± 0.10° i 16.50 ± 0.10°.

[0019] Alternativno, PXRD obrazac polimorfnog oblika B snimljen korišćenjem Cu-Kα zračenja (1.54178 Å) na 25°C prikazuje 3 sledeće refleksije, navedene kao vrednosti 2Θ: 20.69 ± 0.10°, 24.15 ± 0.10° i 30.52 ± 0.10° i dodatno sledeće refleksije, navedene kao vrednosti 2Θ: 23.40 ± 0.10° i 23.70 ± 0.10°.

[0020] Konkretno, PXRD obrazac polimorfnog oblika B snimljen korišćenjem Cu-Kα zračenja (1.54178 Å) na 25°C prikazuje 3 sledeće refleksije, navedene kao vrednosti 2Θ: 20.69 ± 0.10°, 24.15 ± 0.10° i 30.52 ± 0.10° i dodatno sledeće refleksije, navedene kao vrednosti 2Θ: 15.31 ± 0.10°, 15.97 ± 0.10°, 16.50 ± 0.10°, 23.40 ± 0.10° i 23.70 ± 0.10°.

[0021] Rendgenske studije na 100 K na jednom kristalu polimorfa B pokazuju da je osnovna kristalna struktura monoklinična. Jedinična ćelija ima prostornu grupu P21. Rezolucija strukture ovako dobijenih rendgenskih podataka monokristala otkrila je da jedinična ćelija sadrži 2 molekula 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida i ne sadrži molekule rastvarača. Asimetrična jedinica kristalne strukture sadrži jedan molekul 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida. Dok se uzorak difrakcije rendgenskih zraka izračunat iz podataka difrakcije rendgenskih zraka monokristala dobijenih na 100 K razlikuje od uzorka difrakcije rendgenskih zraka na prahu eksperimentalno utvrđenog na 25°C, dobro podudaranje između izračunatog i izmjerenog PXRD uzorka može se postići prilagođavanjem dimenzija jedinične ćelije prema PXRD podacima.

[0022] Karakteristični podaci o kristalnoj strukturi polimorfa B, utvrđeni na 100 K, dati su u sledećoj tabeli 1. Pored toga, date su vrednosti izračunate iz podataka o refleksiji rendgenskih zraka praha dobijenih na 25°C.

Tabela 1: Kristalografske karakteristike polimorfa B

[0023] Kada se analizira pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), oblik B ovog pronalaska prikazuje termogram sa karakterističnim endotermnim pikom, koji se takođe naziva vrh topljenja. Tačka topljenja, određena kao početak pika topljenja, tipično leži u opsegu od oko 80°C do 90°C, posebno u opsegu od 82°C do 89°C. Ovde navedene vrednosti se odnose na vrednosti određene DSC korišćenjem aluminijumske zatvorene čaše sa veličinom uzorka od 1 - 10 mg i primenom stope zagrevanja od 10 K/min.

[0024] Termogravimetrijska analiza, u daljem tekstu takođe TGA, otkrila je da nema gubitka težine pri zagrevanju, što je potvrdilo nalaze monokristalnih rendgenskih studija da oblik B ne sadrži rastvarač.

[0025]<13>C NMR spektar u čvrstom stanju oblika B pokazuje sledeće rezonantne pikove naspram standardnog tetrametilsilana (TMS, 1% u CDCl3): 165.3±0.3, 152.7±0.3, 149.9±0.3, 141.9±0.3, 141.1±0.3, 119.7±0.3, 118.9±0.3, 113.8±0.3, 61.2±0.3, 60.4±0.3, 39.8±0.3, 32.9±0.3, 31.9±0.3, 21.4±0.3, 19.4±0.3, 17.9±0.3, 16.3±0.3, 12.8±0.3, 9.4±0.3 i 9.0±0.3 ppm. Parovi rezonantnih pikova dati u sledećoj tabeli pokazuju značajno preklapanje sa centrima koji su takođe dati u tabeli 2:

Tabela 2:

[0026] Rezonantni pikovi navedeni ovde su dobijeni beleženjem<13>C NMR spektara čvrstog stanja na 25°C (temperatura gasa za pročišćavanje) i 14.1 Tesla pod magičnim uglom okretanja sa brzinom rotacije od 10 kHz. Polukvantitativni<13>C NMR spektri čvrstog stanja beleženi su sa<1>H-<13>C unakrsnom polarizacijom i kvantitativni<13>C NMR spektri čvrstog stanja snimljeni sa<13>C direktnom polarizacijom otkrivaju iste položaje pikova rezonancije unutar 0.1 ppm. Pozicije rezonantnih pikova date ovde su prosek pozicija izmerenih u semikvantitativnom spektru i kvantitativnom spektru. Polukvantitativni<13>C NMR spektri čvrstog stanja su snimljeni na 25°C i 14.1 Tesla pod magičnim uglom okretanja sa brzinom rotacije od 10 kHz sa 3 ms<1>H-<13>C unakrsnom polarizacijom i kašnjenjem recikliranja skeniranja od 2 s. Kvantitativni<13>C NMR spektri čvrstog stanja su beleženi sa<13>C direktnom polarizacijom, npr.5 µs 90° impulsa direktna polarizacija i<1>H heteronuklearno dipolarno razdvajanje, sa odlaganjem recikliranja skeniranja od 300 s.

[0027] Izgled i relativni intenziteti kvantitativnog<13>C NMR spektra u čvrstom stanju su karakteristični za oblik B po tome što je integral rezonantnog pika na 19.4 ppm 25.9% ± 2.0%, posebno 25.9% ± 1.4% i posebno 25.9% ± 1.0% u odnosu na ukupan integral rezonantnih pikova u opsegu od 20.4 do 18.6 ppm.

[0028] Forma B pronalaska 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida može se dobiti kristalizacijom iz rastvora 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida u bilo kom od

• etil acetata; ili

• smeši n-butil acetata i n-heptana, poželjno u zapreminskom odnosu n-butil acetata prema n-heptanu u opsegu od 1:1 do 1:4; ili

• smeši toluena i cikloheksana, poželjno u zapreminskom odnosu toluena prema cikloheksanu u opsegu od 1:2 do 1:6.

[0029] Poželjno je da se kristalizacija oblika B iz njegovog rastvora vrši pod kontrolisanim uslovima, tj. uslovi kristalizacije se biraju tako da se postigne spora brzina kristalizacije. Konkretno, kristalizacija oblika B se vrši kontrolisanim hlađenjem vrućeg rastvora 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida u jedan od prethodno navedenih rastvarača ili smeši rastvarača.

[0030] Za ovo, u prvom koraku i) vrući rastvor 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida u jednom od gore navedenih organskih mogu se pripremiti rastvarači ili smeše rastvarača, a zatim u drugom koraku ii) kristalizacija 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida vrši se kontrolisanim hlađenjem.

[0031] Temperatura vrelog rastvora je obično najmanje 50°C, a posebno u opsegu od 50 do 130°C. Naravno, temperatura vrućeg rastvora neće preći tačku ključanja rastvarača ili smeše rastvarača. Često temperatura toplog rastvora ne prelazi 100°C.

[0032] Kontrolisano hlađenje znači da se temperatura rastvora polako snižava, npr. primenom stope hlađenja od najviše 50 K/h, a posebno od najviše 20 K/h. Često se vrući rastvor hladi primenom brzine hlađenja u opsegu od 1 do 50 K/h, posebno u opsegu od 2 do 20 K/h. Tokom hlađenja, brzina hlađenja može biti konstantna, ali je takođe moguće započeti sa malom brzinom hlađenja i povećati brzinu hlađenja kada je kristalizacija već počela. Isto tako, moguće je započeti hlađenje velikom brzinom hlađenja sve dok temperatura ne bude blizu, ali viša od temperature na kojoj koncentracija 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazina-4-ilpirazol-4-karboksamida u rastvoru odgovara ravnotežnoj koncentraciji, a zatim i smanjenju brzine hlađenja. Poželjno je da kristalizacija počne na temperaturama od najviše 100°C, posebno najviše 80°C, npr. u opsegu od 30 do 100°C, posebno u opsegu od 40 do 80°C. Konkretno, gore navedene brzine hlađenja se primenjuju najmanje u ovom temperaturnom opsegu.

[0033] Koncentracija 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida u rastvoru koji se koristi za kristalizaciju prirodno zavisi od prirode rastvarača i temperature rastvora i često se kreće u opsegu od 50 do 500 g/l. Pogodne uslove može odrediti osoba verzirana u ovoj oblasti rutinskim eksperimentima.

[0034] Rastvor koji se koristi za kristalizaciju je poželjno u suštini bez rastvarača koji nisu navedeni. U ovom kontekstu, „suštinski slobodan“ znači da koncentracija drugih rastvarača u 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamidu koji sadrži rastvor ne prelazi 10 tež.%, često 5 tež.%, na osnovu ukupne količine rastvarača.

[0035] Tokom postupka kristalizacije smeša kristalizacije, odnosno rastvor 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida i smeša kristalnog 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida i rastvarača, mogu se mešati. Međutim, u principu nije potrebno mešati smešu.

[0036] Obično, smeša za kristalizaciju će biti ohlađena do temperature na kojoj je najmanje 80% ili najmanje 90% 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida sadržano u vrelom rastvoru kristalizovao. Ova temperatura je često u opsegu od -20 do 30°C, posebno u opsegu od -10 do 20°C. Može biti moguće koncentrovati smešu za kristalizaciju, npr. isparavanjem rastvarača, kako bi se povećao prinos oblika B.

[0037] Osim toga, kristalizacija oblika B se može izvesti analogno konvencionalnim postupcima kristalizacije za organska jedinjenja korišćenjem aparata za kristalizaciju dobro poznatih u tehnici. Slično, odvajanje kristalnog oblika B može se izvesti analogno postupcima dobro poznatim u tehnici, npr. filtracijom, odlivanjem ili centrifugiranjem.

[0038] U posebnom primeru izvođenja pronalaska, 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid koji se koristi za dobijanje oblika B ima čistoću od najmanje 85%, često najmanje 90%, posebno najmanje 95%, tj. sadržaj organskih nečistoća koji nisu organski rastvarači nije veći od 15 tež.%, često ne više od 10 tež.%, a posebno ne više od 5 tež.%, na osnovu 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida koji se koristi za kristalizaciju.

[0039] Rastvor 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida može se, na primer, pripremiti sledećim postupcima:

(1) Rastvaranje 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida, poželjno u obliku različitom od oblika B, u jednom od gore navedenih

1

organskih rastvarača, ili

(2) Priprema 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida hemijskom reakcijom i prenosom reakcione smeše, ako je potrebno nakon uklanjanja reagenasa i/ili sporednih proizvoda, u organski rastvarač pogodan prema pronalasku.

[0040] Za pripremu toplog rastvora 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-ilpirazol-4-karboksamida, u suštini se može koristiti bilo koji poznati oblik 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida. Često će se koristiti dole opisani kristalni oblik A 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida, ali je takođe moguće koristiti oblik B ili smešu oblika A i oblika B. 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid koji se koristi za pripremu oblika B može biti racemski ili obogaćen u odnosu na jedan od svojih enantiomera. 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid koji se koristi za pripremu vrućeg rastvora često ima čistoću od najmanje 85%, često pri najmanje 90%, posebno najmanje 95%.

[0041] Rastvaranje 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida obično se vrši na povišenoj temperaturi, posebno na 50°C, posebno na temperaturi u opsegu od 50 do 130°C. Naravno, temperatura koja se koristi za rastvaranje neće preći tačku ključanja rastvarača ili smeše rastvarača. Vrući rastvor se zatim podvrgava kontrolisanom hlađenju kao što je ovde opisano.

[0042] Vrući rastvor 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida se takođe može pripremiti prenošenjem reakcione smeše dobijene hemijskom reakcijom, koji sadrži 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid, ako je potrebno nakon uklanjanja reagensa i/ili sporednih proizvoda, u organski rastvarač pogodan prema pronalasku. Ovo se može postići na takav način da se reakcija izvodi u organskom rastvaraču ili smeši rastvarača koja se najmanje delimično, poželjno najmanje 50 tež.%, sastoji od rastvarača pogodnog za kristalizaciju i, ako je potrebno, obrada se vrši tokom koje se uklanjaju višak reagensa i svih prisutnih katalizatora i prisutnih neprikladnih rastvarača, na primer voda iz vodene obrade i soli formirane kao sporedni proizvodi. Priprema rastvora 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida hemijskom reakcijom odgovarajućeg prekursora 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-ilpirazol-4-karboksamida se može izvršiti analogno postupcima koji su opisani u stanju tehnike citiranom na početku, čija je referenca ovde u celini navedena.

[0043] Postupak za dobijanje oblika B daje 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4il-pirazol-4-karboksamid visoke čistoće. Konkretno, kristalni oblik B ima sadržaj 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida od najmanje 94 tež.% posebno najmanje 96%, posebno najmanje 98%.

[0044] Kao što je gore navedeno, 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid takođe može postojati u daljem kristalnom obliku A, koji se u daljem tekstu naziva polimorf A. Polimorf A se može identifikovati i razlikovati od oblika B pomoću rendgenske difraktometrije praha. PXRD obrazac polimorfnog oblika A snimljen korišćenjem Cu-Kα zračenja (1.54178 Å) na 25°C prikazuje najmanje 3 ili sve sledeće refleksije, navedene kao vrednosti 2Θ: 16.16 ± 0.10°, 20.36 ± 0.10°, 23.92 ± 0.10°, 24.29 ± 0.10° i 27.43 ± 0.10°. Ove refleksije nisu prisutne u obliku B. Pored ovih 5 refleksija, polimorf A može prikazati u takvom dijagramu jedan ili više, posebno najmanje 2, često najmanje 4, posebno najmanje 6 ili najmanje 8 refleksije i posebno sve refleksije koje su u daljem tekstu navedene kao vrednosti 2Θ: 7.95 ± 0.10°, 10.16 ± 0.10°, 12.40 ± 0.10°, 15.31 ± 0.10°, 15.89 ± 0.10°, 16.53 ± 0.10°, 18.02 ± 0.10°, 19.25 ± 0.10°, 20.93 ± 0.10°, 23.44 ± 0.10°, 23.70 ± 0.10°, 26.16 ± 0.10°, 30.71 ± 0.10° i 32.92 ± 0.10°.

[0045] Od vrhova PXRD obrasca polimorfnog oblika A, oni sa sledećih vrednosti 2Θ su najistaknutiji: 10.16 ± 0.10°, 15.31 ± 0.10°, 15.89 ± 0.10°, 16.16 ± 0.10°, 16.53 ± 0.10°, 19.25 ± 0.10°, 20.36 ± 0.10°, 20.93 ± 0.10°, 23.44 ± 0.10°, 23.70 ± 0.10°, 23.92 ± 0.10°, 224. 29 ± 0.10°, 26.16 ± 0.10°, 30.71 ± 0.10° i 32.92 ± 0.10°.

[0046] Kada se analizira pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), oblik A ovog pronalaska prikazuje termogram sa karakterističnim endotermnim pikom, koji se takođe naziva vrh topljenja. Tačka topljenja, određena kao početak pika topljenja, tipično leži u opsegu od oko 82°C do 87°C. Ovde navedene vrednosti se odnose na vrednosti određene DSC korišćenjem aluminijumske zatvorene čaše sa veličinom uzorka od 1 do 10 mg i primenom brzine zagrevanja od 10 K/min.

[0047] Termogravimetrijska analiza, u daljem tekstu TGA, otkrila je da pri zagrevanju ne dolazi do gubitka težine, što ukazuje da oblik A ne sadrži rastvarač.

[0048]<13>C NMR spektar oblika A pokazuje sledeće rezonantne pikove u odnosu na standardni tetrametilsilan (TMS, 1% u CDCl3): 165.3±0.3, 152.7±0.3, 149.9±0.3, 141.9±0.3, 141.1±0.3, 119.7±0.3, 118.9±0.3, 113.8±0.3, 61.2±0.3, 60.4±0.3, 39.8±0.3, 32.9±0.3, 31.9±0.3, 21.4±0.3, 19.4±0.3, 17.9±0.3, 16.3±0.3, 12.8±0.3, 9.4±0.3 i 9.0±0.3 ppm. Rezonantni pikovi navedeni ovde su dobijeni beleženjem semikvantitativnih i kvantitativnih<13>C NMR spektara čvrstog stanja kao što je opisano za oblik B.

[0049] Izgled i relativni intenziteti kvantitativnog<13>C NMR spektra u čvrstom stanju je karakterističan za oblik A po tome što integral rezonantnog pika na 19.4 ppm je 21.2% ± 2.0%, posebno 21.2% ± 1.4% i posebno 21.2% ± 1.0% u odnosu na ukupan integral rezonantnih pikova u opsegu od 20.4 do 18.6 ppm.

[0050] Oblik A se može dobiti primenom protokola primera 1 i 2, respektivno, WO 2012/143317 za dobijanje 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida po analogiji. Osim toga, oblik A će se formirati isparavanjem toplih rastvora 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida u metanolu, izopropanolu, dimetil formamidu, piridinu, N-metilpirolidonu ili 3-metilbutan-2-onu.

[0051] Kao i drugi oblici 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida poznati iz WO 2012/143317, oblik B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida je pogodan za suzbijanje ili kontrolu štetočina beskičmenjaka, posebno štetočina artropoda i posebno štetočine insekata. Međutim, on je bolji od ovoga što se tiče njegovih osobina rukovanja i formulacije, posebno zbog svoje bolje stabilnosti protiv promene faze.

[0052] Prema tome, dodatni aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu kristalnog oblika B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida za pripremu formulacija za zaštitu bilja koje sadrže čvrsti 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid.

[0053] Pronalazak se stoga takođe odnosi na formulacije za zaštitu bilja, koje sadrže kristalni oblik B i nosače uobičajene za formulisanje formulacija za zaštitu bilja, posebno formulacije za zaštitu bilja u obliku suspenzija (npr. SC, OD, FS), posebno koncentrati vodene suspenzije (tzv. SC ili FS) ili koncentrati nevodenih suspenzija (tzv. OD), i sredstva za zaštitu bilja u obliku vlažnih praškova ili praha (npr. WP, SP, WS, DP, DS), presovanih proizvoda (npr. BR, TB, DT), granule (npr. WG, SG, GR, FG, GG, MG), posebno one granule koje se mogu dispergovati u vodi. Formule za zaštitu bilja oblika B takođe uključuju gel formulacije, posebno za tretman materijala za razmnožavanje biljaka kao što je seme (npr. GF). Ovi i dalji tipovi kompozicija su definisani u "Catalogue of pesticide formulation types and international coding system", Technical Mono-graph No.2, 6th Ed. May 2008, CropLife International. Formulacije za zaštitu bilja oblika B mogu se pripremiti na poznati način, kao što je opisano u Mollet and Grubemann, Formulation technology, Wiley VCH, Weinheim, 2001; or Knowles, New developments in crop protection product formulation, Agrow Reports DS243, T&F Informa, London, 2005.

[0054] Formulacije za zaštitu bilja prema pronalasku sadrže oblik B i jedan ili više nosača uobičajenih za formulisanje formulacija za zaštitu bilja. Konkretno, najmanje 90% 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida sadržanog u takvoj

1

formulaciji je prisutno u obliku B U takvoj formulaciji za zaštitu bilja, količina aktivne supstance, odnosno ukupna količina 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-ilpirazol-4-karboksamida i ostalih aktivnih supstanci ako je potrebno, normalno je u opsegu od 1 do 98 tež.%, posebno u opsegu od 2 do 95 tež.%, na osnovu ukupne težine formulacije za zaštitu bilja.

[0055] Sve čvrste i tečne supstance koje se inače koriste kao nosači u formulacijama za zaštitu bilja, posebno u formulacijama insekticida, su pogodne kao nosači. Tečni nosači su obično rastvarači i smeše rastvarača sa surfaktantima. Stručnjak će razumeti da će za tečne formulacije tečni nosač biti izabran tako da rastvorljivost 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazola-4-karboksamida u tečnoj fazi formulacije je značajno niža od željene koncentracije 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida u formulaciji.

[0056] Pogodni rastvarači za upotrebu u tečnim nosačima su voda i organski rastvarači i njihove smeše, pri čemu 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid ima rastvorljivost od najviše 40 g/L na 25°C i 1 bar. Međutim, mogu se koristiti i rastvarači, gde je rastvorljivost 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida veća, pod uslovom da je rastvorljivost 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida u tečnoj fazi formulacije dovoljno niska. Pogodni organski rastvarači za tečne nosače su posebno frakcije mineralnog ulja srednje do visoke tačke ključanja, kao što je kerozin ili dizel ulje; ulja biljnog ili životinjskog porekla; alifatični i aliciklični ugljovodonici kao što su heksan, heptan i cikloheksan, i njihove smeše.

[0057] Pogodni čvrsti nosači ili punioci su mineralna zemlja, npr. silikati, silika gelovi, talk, kaolini, krečnjak, kreč, kreda, gline, dolomit, dijatomejska zemlja, bentonit, kalcijum sulfat, magnezijum sulfat, magnezijum oksid; polisaharidni prah, npr. celuloza, skrob; đubriva, npr. amonijum sulfat, amonijum fosfat, amonijum nitrat, urea; čvrsti proizvodi biljnog porekla, npr. brašno od žitarica, brašno od kore drveta, brašno od drveta, brašno od ljuske oraha i njihove smeše.

[0058] Pored nosača, formulacije ovog pronalaska mogu da sadrže pomoćne supstance koje se tipično koriste u takvim formulacijama. Tipične pomoćne supstance uključuju surfaktante, disperzante, emulgatore, ovlaživače, ađuvanse, solubilizatore, pojačivače penetracije, zaštitne koloide, sredstva za adheziju, zgušnjivače, humektante, repelente, atraktante, stimulante hranjenja, kompatibilizatore, baktericide (konzervanse), sredstva protiv zamrzavanja, sredstva protiv penušanja, boje, sredstva za zgušnjavanje i vezujuća sredstva i takođe aditivi za modifikaciju viskoziteta (sredstva za zgušnjavanje i modifikatori reologije) i sredstva za podešavanje pH, kao što su puferi.

[0059] Pogodni surfaktanti su površinski aktivna jedinjenja, kao što su anjonski, katjonski, nejonski i amfoterni surfaktanti, blok polimeri, polielektroliti i njihove smeše. Takvi surfaktanti se mogu koristiti kao emuzifikator, disperzant, solubilizator, sredstvo za vlaženje, pojačivač penetracije, zaštitni koloid ili ađuvans. Primeri surfaktanata su navedeni u McCutcheon's, Vol.1: Emulsifiers & Detergents, McCutcheon's Directories, Glen Rock, USA, 2008 (International Ed. or North American Ed.).

[0060] Pogodni anjonski surfaktanti su alkalne, zemnoalkalne ili amonijumove soli sulfonata, sulfata, fosfata, karboksilata i njihovih smeša. Primeri sulfonata su alkilaril-sulfonati, difenilsulfonati, alfa-olefin sulfonati, lignin sulfonati, sulfonati masnih kiselina i ulja, sulfonati etoksilovanih alkilfenola, sulfonati alkoksilovanih arilfenola, sulfonati kondenzovanih naftalena, sulfonati dodecil- i tridecilbenzena, sulfonati naftalena i alkil-naftalena, sulfosukcinati ili sulfosukcinamati. Primeri sulfata su sulfati masnih kiselina i ulja, etoksilovanih alkilfenola, alkohola, ili estri masne kiseline. Primeri fosfata su fosfatni estri. Primeri karboksilata su alkil karboksilati i karboksilovani alkohol ili alkilfenol etoksilati.

[0061] Pogodni nejonski surfaktanti su alkoksilati, N-supstituisani amidi masnih kiselina, amin oksidi, estri, surfaktanti na bazi šećera, polimerni surfaktanti i njihove smeše. Primeri alkoksilata su jedinjenja kao što su alkoholi, alkilfenoli, amini, amidi, arilfenoli, masne kiseline ili estri masnih kiselina koji su alkoksilovani sa 1 do 50 ekvivalenata. Za alkoksilaciju se mogu koristiti etilen oksid i/ili propilen oksid, poželjno etilen oksid. Primeri N-supstituisanih amida masnih kiselina su glukamidi masnih kiselina ili alkanolamidi masnih kiselina. Primeri estara su estri masnih kiselina, estri glicerola ili monogliceridi. Primeri surfaktanata na bazi šećera su sorbitani, etoksilovani sorbitani, estri saharoze i glukoze ili alkilpoliglukozidi. Primeri polimernih surfaktanata su homo- ili kopolimeri vinilpirolidona, vinilalkohola ili vinilacetata.

[0062] Pogodni katjonski surfaktanti su kvaternarni surfaktanti, na primer jedinjenja kvaternarnog amonijuma sa jednom ili dve hidrofobne grupe, ili soli dugolančanih primarnih amina. Pogodni amfoterni surfaktanti su alkilbetaini i imidazolini. Pogodni blok polimeri su blok polimeri tipa A-B ili A-B-A koji sadrže blokove polietilen oksida i polipropilen oksida, ili tipa A-B-C koji sadrži alkanol, polietilen oksid i polipropilen oksid. Pogodni polielektroliti su polikiseline ili polibaze. Primeri polikiselina su alkalne soli poliakrilne kiseline ili češljasti polimeri polikiselina. Primeri polibaza su polivinilamini ili polietilenamini.

[0063] Pogodni ađuvansi su jedinjenja koja sama po sebi imaju zanemarljivu ili čak nikakvu pesticidnu aktivnost i koja poboljšavaju biološke učinke jedinjenja iz ovog pronalaska na ciljnom mestu. Primeri su surfaktanti, mineralna ili biljna ulja i drugi pomoćni sastojci. Dalje

1

primere je naveo Knowles, Adjuvants and additives, Agrow Reports DS256, T&F Informa UK, 2006, chapter 5.

[0064] Formulacije za zaštitu bilja prema pronalasku mogu takođe da sadrže jedan ili više aditiva koji modifikuju viskozitet (modifikatori reologije). Pod ovim se posebno podrazumevaju supstance i smeše supstanci koje formulaciji daju modifikovano ponašanje protoka, na primer visok viskozitet u stanju mirovanja i nizak viskozitet u pokretnom stanju. Priroda modifikatora reologije određena je prirodom formulacije. Kao primere modifikatora reologije, treba navesti neorganske supstance, na primer slojeviti silikati i organski modifikovani slojevi silikati kao što su bentoniti ili atapulgiti (na primer Attaclay<®>, Engelhardt Co.), i organske supstance kao što su polisaharidi i heteropolisaharidi kao što je Xanthan Gum<®>(Kelzan<®>iz Kelco Co.), Rhodopol<®>23 (Rhone Poulenc) ili Veegum<®>(R.T. Vanderbilt Co.).

[0065] Pogodni baktericidi su bronopol i derivati izotiazolinona kao što su alkilizotiazolinoni i benzizotiazolinoni.

[0066] Pogodna sredstva protiv zamrzavanja su etilen glikol, propilen glikol, urea i glicerin.

[0067] Pogodna sredstva protiv penušanja su silikoni, dugolančani alkoholi i soli masnih kiselina.

[0068] Pogodne boje (npr. crvene, plave ili zelene) su pigmenti niske rastvorljivosti u vodi i boje rastvorljive u vodi. Primeri su neorganske boje (npr. gvožđe oksid, titan oksid, gvožđe heksacijanoferat) i organske boje (npr. alizarin-, azo- i ftalocijaninske boje).

[0069] Primeri sredstava protiv penušanja su silikonske emulzije poznate za ovu svrhu (Silikon<®>SRE, Wacker Co. ili Rhodorsil<®>iz Rhodia Co.), dugolančani alkoholi, masne kiseline i njihove soli, sredstva za suzbijanje penušanja tipa vodene voštane disperzije, čvrsta sredstva za suzbijanje penušanja (tzv. jedinjenja) i organofluorna jedinjenja i njihove smeše. Količina sredstva protiv penušanja je tipično 0.1 do 1 tež.%, na osnovu ukupne težine sredstva za zaštitu bilja.

[0070] Pogodna sredstva za povećanje lepljivosti ili sredstva za vezivanje su polivinilpirolidoni, polivinilacetati, polivinil alkoholi, poliakrilati, biološki ili sintetički voskovi i etri celuloze.

[0071] Ako je potrebno, formulacije mogu da sadrže jedan ili više pufera za regulaciju pH. Primeri pufera su soli alkalnih metala slabih neorganskih ili organskih kiselina, kao što su na primer fosforna kiselina, borna kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, limunska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, oksalna kiselina i ćilibarna kiselina.

[0072] Poželjna grupa primera izvođenja pronalaska se odnosi na tečne formulacije oblika B. Pored čvrste faze aktivne supstance, ove formulacije sadrže najmanje jednu tečnu fazu, u kojoj je oblik B prisutan kao dispergovane fine čestice. Kao što je gore pomenuto, tečna faza sadrži

1

najmanje jedan od gore navedenih rastvarača i drugih pomoćnih supstanci, pod uslovom da je oblik B samo malo rastvorljiv ili nerastvorljiv u njoj, na primer da rastvorljivost oblika B na 25°C i 1013 mbar u tečnoj fazi nije veća od 20 g/L.

[0073] Prvi poželjan primer izvođenja pronalaska se odnosi na tečne formulacije, pri čemu je rastvarač sadržan u tečnoj fazi izabran iz vode i smeša vodenih rastvarača, tj. smeša rastvarača koje pored vode sadrže i jedan ili više organskih rastvarača koji se mešaju sa vodom u količini do 20 tež.%, poželjno međutim ne više od 10 tež.%, na osnovu ukupne količine vode i rastvarača sadržanih u tečnoj fazi. Pogodni rastvarači koji se mešaju sa vodom su na primer etri koji se mešaju sa vodom kao što su tetrahidrofuran, metil glikol, metil diglikol, alkanoli kao što je etanol ili izopropanol ili polioli kao što su glikol, glicerin, dietilen glikol, propilen glikol i slično.

[0074] Formulacije, u kojima se rastvarač sadržan u tečnoj fazi bira između vode i smeša vodenih rastvarača, mogu se formulisati kao koncentrati vodene suspenzije (SCs) ili kao vodeni gelovi (GW, GF).

[0075] Takvi koncentrati vodene suspenzije sadrže oblik B u fino podeljenom obliku čestica, pri čemu su čestice oblika B prisutne suspendovane u vodenoj tečnosti. Veličina čestica čestica aktivne supstance, tj. veličina koju ne prelazi 90 tež.% čestica aktivne supstance, ovde tipično leži ispod 30 µm, posebno ispod 20 µm. Povoljno, u SC prema pronalasku, najmanje 40 tež. %, a posebno najmanje 60 tež. % čestica ima prečnik ispod 5 µm.

[0076] U takvim SC-ima količina aktivne supstance, odnosno ukupna količina 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida i drugih aktivnih supstanci, ako je neophodno, obično leži u opsegu od 2 do 60 tež.%, posebno u opsegu od 5 do 40 tež.%, na osnovu ukupne težine koncentrata suspenzije.

[0077] Pored aktivne supstance, koncentrati vodenih suspenzija obično sadrže površinski aktivne supstance, a mogu da sadrže i, ako je potrebno, jednu ili više pomoćnih supstanci, odabranih od sredstava protiv penušanja, sredstava za zgušnjavanje (= modifikatora reologije), sredstava protiv zamrzavanja, biocida i sredstava za podešavanje pH kao što su puferi.

[0078] Moguće površinski aktivne supstance su prethodno imenovani surfaktanti. Poželjno, vodena formulacija za zaštitu bilja ovog pronalaska sadrži najmanje jedan od prethodno navedenih anjonskih surfaktanata i ako je potrebno jedan ili više nejonskih surfaktanata. Količina surfaktanata će po pravilu biti 1 do 50 tež.%, posebno 2 do 30 tež.%, na osnovu ukupne težine vodenih SC prema pronalasku. Poželjno, surfaktant uključuje najmanje jedan anjonski surfaktant i najmanje jedan nejonski surfaktant, a proporcija anjonskog surfaktanta prema nejonskom surfaktantu tipično leži u opsegu od 10:1 do 1:10.

1

[0079] Što se tiče prirode i količine sredstava protiv penušanja, sredstava protiv zgušnjavanja, sredstava protiv zamrzavanja, pufera i biocida, važi isto kao što je prethodno navedeno.

[0080] Vodeni gelovi (GW, GF) mogu biti slični prethodno navedenim koncentratima suspenzije. Za razliku od konvencionalnih koncentrata suspenzija, vodeni gelovi sadrže sredstvo za formiranje gal u takvoj količini da formulacija više nije tečnost koja se može teći već gusti gel. Pogodna sredstva za formiranje gela su npr. karboksimetilceluloze i superapsorbujućih polimeri.

[0081] Prema drugom poželjnom primeru izvođenja, rastvarač sadržan u tečnoj fazi je izabran od nevodenih organskih rastvarača u kojima rastvorljivost oblika B na 25°C i 1013 mbar nije veća od 2 tež.%. Ovi organski rastvarači posebno uključuju alifatične i cikloalifatične ugljovodonike i ulja, posebno one biljnog porekla, kao i C1-C4alkil estri zasićenih ili nezasićenih masnih kiselina ili smeše masnih kiselina, posebno metil estri, na primer metil oleat, metil stearat i metil estar ulja repice, ali takođe parafinska mineralna ulja i slično. Shodno tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na formulacije za zaštitu bilja u obliku nevodenog koncentrata suspenzije, koji će se u daljem tekstu takođe nazivati OD (uljna disperzija).

[0082] Takvi nevodeni koncentrati suspenzije sadrže oblik B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida u fino podeljenom obliku čestica, pri čemu čestice oblika B su prisutne suspendovane u nevodenoj fazi. Veličina čestica aktivne supstance, tj. veličina koju ne prelazi 90 tež.% čestica aktivne supstance, ovde tipično leži ispod 30 µm, posebno ispod 20 µm. Povoljno, u koncentratima nevodenih suspenzija, najmanje 40 tež.%, a posebno najmanje 60 tež.% čestica ima prečnik ispod 10 µm.

[0083] U takvim OD, količina aktivne supstance, odnosno ukupna količina 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida i drugih aktivnih supstanci, ako su prisutne, obično je u opsegu od 1 do 60 tež.%, posebno u opsegu od 5 do 50 tež.%, na osnovu ukupne težine nevodenog koncentrata suspenzije.

[0084] Pored 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida i tečnog nosača, nevodeni koncentrati suspenzije obično sadrže površinski aktivne supstance i takođe ako je neophodno sredstva protiv penušanja, sredstva za modifikovanje reologije i stabilizatore (biocide).

[0085] Moguće površinski aktivne supstance su poželjno prethodno imenovani anjonski i nejonski surfaktanti. Količina površinski aktivnih supstanci će po pravilu biti 1 do 30 tež.%, posebno 2 do 20 tež.%, na osnovu ukupne težine nevodenih SC prema pronalasku. Poželjno, površinski aktivne supstance uključuju najmanje jednu anjonsku površinski aktivnu supstancu i najmanje jednu nejonsku površinski aktivnu supstancu, a odnos anjonske i nejonske površinski

1

aktivne supstance obično leži u opsegu od 10:1 do 1:10.

[0086] Kristalni oblik B pronalaska se takođe može formulisati kao čvrste formulacije za zaštitu bilja. Ove formulacije uključuju praškove, sredstva za raspršivanje i zaprašivanje, ali i praškove i granule koji se mogu dispergovati u vodi, na primer obložene, impregnirane i homogene granule. Takve formulacije se mogu proizvesti mešanjem ili istovremenim mlevenjem oblika B sa čvrstim nosačem i ako je potrebno drugim aditivima, posebno površinski aktivnim supstancama. Granule se mogu proizvesti vezivanjem aktivnih supstanci za čvrste nosače. Čvrsti nosači su mineralna zemlja kao što su silicijumske kiseline, silika gelovi, silikati, talk, kaolin, krečnjak, kreč, kreda, borovnica, les, glina, dolomit, dijatomejska zemlja, kalcijum i magnezijum sulfat, magnezijum oksid, mlevena plastika, đubriva kao npr. amonijum sulfat, amonijum fosfat, amonijum nitrat, urea i biljni proizvodi kao što su brašno od žitarica, kora drveta, brašno od drveta i oraha, celulozni prah ili drugi čvrsti nosači. Čvrste formulacije se takođe mogu proizvesti sušenjem raspršivanjem, ako je potrebno u prisustvu polimernih ili neorganskih pomoćnih sredstava za sušenje, i ako je potrebno u prisustvu čvrstih nosača. Za proizvodnju čvrstih formulacija oblika B, pogodni su postupci ekstruzije, granulacija u fluidizovanom sloju, granulacija sprejom i uporedive tehnologije.

[0087] Moguće površinski aktivne supstance su prethodno nazvane surfaktanti i zaštitni koloidi. Količina površinski aktivnih supstanci će po pravilu biti 1 do 30 tež.%, posebno 2 do 20 tež.%, na osnovu ukupne težine čvrste formulacije prema pronalasku.

[0088] U takvim čvrstim formulacijama količina aktivne supstance, odnosno ukupna količina tembotriona i drugih aktivnih supstanci ako je potrebno, obično se kreće u rasponu od 10 do 70 tež.%, posebno u opsegu od 20 do 50 tež.%, na osnovu ukupne težine čvrste formulacije.

[0089] Sledeći recepti za formulacije ilustruju proizvodnju takvih formulacija oblika B:

I. Praškovi koji se mogu dispergovati u vodi (WP, SP):

50 do 80 tež.% kristalnog oblika B prema pronalasku se melje u rotor-statorskom mlinu uz dodatak 1 do 5 tež.% disperzanata, npr. natrijum lignosulfonata, 1 do 3 tež.% sredstava za vlaženje, npr. alkohol etoksilata, i do 100 tež.% čvrstog nosača, npr. silicijumskog gela. Razblaživanje vodom daje stabilnu disperziju oblika B.

II. Prašak za zaprašivanje (DP, DS)

1 do 10 tež.% oblika B se pomeša sa fino samleveno i blisko izmešano sa do 100 tež.% čvrstog nosača, npr. fino podeljen kaolin. Na ovaj način se dobija sredstvo za zaprašivanje koje sadrži 1 do 10 tež.% oblika B.

III. Koncentrati nevodenih suspenzija (OD):

1

U kugličnom mlinu sa mešanjem, 20 do 60 tež.% oblika B prema pronalasku se usitnjava uz dodatak 2 do 15 tež.% disperzanata i sredstava za vlaženje, npr. kalcijumova so dodecilbenzensulfonskog i alkoholnog etoksilata i izborno natrijumova so kondenzata urea-formaldehida fenolsulfonske kiseline i do 100 tež.% parafinskog mineralnog ulja. Dobija se stabilan, nevodeni koncentrat suspenzije oblika B. Razblaživanjem u vodi dobija se stabilna suspenzija oblika B.

IV. Koncentrat vodene suspenzije (SC, FS):

U kugličnom mlinu sa mešanjem, 20 do 60 tež.% oblika B prema pronalasku se usitnjava uz dodatak 2 do 10 tež.% disperzanata i sredstava za vlaženje, npr. natrijum lignosulfonat, etoksilat ricinusovog ulja i/ili alkohol etoksilat, 0,1 do 2 tež.% zgušnjivača, npr. ksantan guma, izborno dodatni aditivi kao što su sredstva protiv taloženja, mikrobiocidi i/ili sredstva protiv penušanja, i do 100 tež.% vode da se dobije fina suspenzija aktivne supstance, koja je stabilna pri skladištenju. Razblaživanje sa vodom daje stabilnu suspenziju oblika B. Za kompoziciju tipa FS dodaje se do 40 tež.% veziva (npr. polivinilalkohol).

V. U vodi disperzibilne i u vodi rastvorljive granule (GR, FG)

0.1 do 30 tež.% kristalnog oblika B se fino melje i kombinuje sa do 100 tež.% čvrstog nosača, npr. silikat, u granulatoru. Granulacija se može postići npr. sabijanjem, kao što je ekstruzija, ili aglomeracijom, kao što je sušenje raspršivanjem ili granulacija u fluidizovanom sloju.

VI. Formulacije vodenog gela (GW, GF):

U mešanom mlinu sa kuglicama, 5 do 25 tež.% oblika B se usitnjava uz dodatak 3 do 10 tež.% disperzanata, npr. natrijum lignosulfonat, 1 do 5 tež.% zgušnjivača, npr. karboksimetilceluloze, i do 100 tež.% vode da bi se dobila fina suspenzija oblika B u želatinoj vodenoj fazi. Razređivanje gela vodom daje stabilnu suspenziju oblika B.

[0090] Formulacije ovog pronalaska mogu da sadrže oblik B pronalaska kao jedini aktivni sastojak. Međutim, umesto oblika B, kombinacija oblika B i jednog ili više drugih poljoprivrednih aktivnih jedinjenja, kao što su herbicidi, insekticidi, fungicidi, regulatori rasta, zaštitna sredstva itd.

[0091] Primena oblika B ili formulacije koja sadrži oblik B vrši se, ako formulacija već nije spremna za upotrebu, u obliku vodenih tečnosti u spreju. Ove vodene tečnosti za raspršivanje se pripremaju razblaživanjem gore navedenih formulacija koje sadrže oblik B sa vodom, na taj način vodeni tečnost za raspršivanje, koja sadrži kristalni oblik B. Ove tečnosti za raspršivanje

2

su takođe deo ovog pronalaska. Tečnosti za raspršivanje mogu takođe da sadrže druge komponente u rastvorenom, emulgovanom ili suspendovanom obliku, za ulja, sredstva za vlaženje, ađuvanse, đubrivo ili mikronutrijente i druga aktivna jedinjenja, npr. herbicidi, insekticidi, fungicidi, regulatori rasta, zaštitna sredstva). Ova sredstva mogu biti sadržana u formulaciji ili se mogu pomešati sa formulacijama prema pronalasku pre primene, npr. u težinskom odnosu 1:100 do 100:1. Po pravilu, ove komponente se dodaju u tečnost za prskanje pre, tokom ili posle razblaživanja formulacija prema pronalasku.

[0092] Korisnik primenjuje formulaciju pronalaska obično iz uređaja za prethodno doziranje, ranca prskalice, rezervoara za prskanje, aviona za prskanje ili sistema za navodnjavanje. Obično se formulacije oblika B pripremaju sa vodom, puferom i/ili dodatnim pomoćnim supstancama do željene koncentracije za primenu. Obično se na hektar poljoprivredne korisne površine nanosi 20 do 2000 litara, poželjno 50 do 400 litara gotove tečnosti za prskanje.

[0093] Kao što je gore navedeno, kristalni oblik B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida i formulacije koje ga sadrže su pogodne za borbu protiv ili suzbijanje štetočina beskičmenjaka, posebno štetočina artropoda i posebno štetočina insekata. Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na metodu suzbijanja ili kontrole štetočina beskičmenjaka, koji sadrži dovođenje u kontakt sa štetočinama beskičmenjaka, njihovom zalihom hrane, uključujući useve, biljke i materijal za razmnožavanje biljaka, kao što je seme, ili njihovog staništa ili zemljišta za razmnožavanje, tj. područje, materijal ili okruženje, kao što su zemljište ili voda, u kojima rastu ili mogu rasti beskičmenjaci, sa kristalnim oblikom B ovog pronalaska.

[0094] Prema tome, kristalni oblik B i formulacija koja ga sadrži su takođe pogodni za upotrebu u zaštiti useva, biljaka i materijala za razmnožavanje biljaka, kao što je seme, od napada ili zaraze štetočinama beskičmenjaka, kao što su insekti. Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak zaštite bilja, koja sadrži dovođenje u kontakt useva, biljaka za uzgoj, materijala za razmnožavanje biljaka, kao što su seme, ili zemljište ili voda, u kojima biljke rastu, da bi se zaštitile od napada ili zaraze beskičmenjacima. štetočina, sa kristalnim oblikom B ovog pronalaska.

[0095] Za više detalja u vezi s tim, pozivamo se na WO 2012/143317.

[0096] Kristalni oblik B ovog pronalaska je efikasan i kroz kontakt i kroz gutanje. Štaviše, kristalni oblik B se može primeniti na više razvojnih faza, kao što su jaje, larva, lutka i adult.

[0097] Kao što je gore objašnjeno, kristalni oblik B ovog pronalaska se može primeniti kao takav ili u obliku formulacija ili kao vodeni tečni rastvori koji sadrže oblik B kao što je gore opisano. Dalje, kristalni oblik B i formulacije ovog pronalaska mogu se primeniti zajedno sa partnerom za mešanje koji je obično drugi pesticid ili pomoćno sredstvo ili u obliku kompozicija koje sadrže pomenute smeše kao što je gore definisano. Komponente navedene smeše se mogu nanositi istovremeno, zajedno ili odvojeno, ili uzastopno, odnosno odmah jedna za drugom i na taj način stvarati smešu "in situ" na željenoj lokaciji, npr. postrojenje, redosled, u slučaju odvojene primene, generalno nema nikakvog uticaja na rezultat kontrolnih mera.

[0098] Primena se može izvršiti i pre i posle zaraze useva, biljaka, materijala za razmnožavanje biljaka, kao što su seme, zemljište, ili područje, materijal ili okolina štetočinama.

[0099] Pogodni postupci primene uključuju, između ostalog, tretman zemljišta, tretman semena, primenu u brazdi i folijarnu primenu. Postupci tretmana zemljišta uključuju natapanje zemlje, navodnjavanje kap po kap (nanošenje kap po kap na tlo), uranjanje korena, krtola ili lukovica ili ubrizgavanje u zemlju. Tehnike tretmana semena obuhvataju prelivanje semena, premazivanje semena, zaprašivanje semena, natapanje semena i peletiranje semena. Primene u brazdi obično uključuju korake pripreme brazde na kultivisanom zemljištu, zasejavanje brazde semenom, nanošenje pesticidno aktivnog jedinjenja na brazdu i zatvaranje brazde. Folijarna primena se odnosi na primenu oblika B ili formulacije koja ga sadrži na lišće biljaka, npr. kroz opremu za prskanje. Za folijarnu primenu, može biti korisno modifikovati ponašanje štetočina upotrebom feromona u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Pogodni feromoni za određene useve i štetočine poznati su stručnjaku iz date oblasti i javno dostupni iz baza podataka feromona i semiohemikalija, kao što je http://www.pherobase.com.

[0100] Kako se ovde koristi, termin "dovođenje u kontakt" uključuje i direktan kontakt (primenu oblika B/formulacije direktno na beskičmenjaka ili biljku - obično na lišće, stablo ili koren biljke) i indirektan kontakt (primenu oblika B/formulacija na mesto, odnosno stanište, leglo, biljku, seme, zemljište, područje, materijal ili okruženje u kome štetočina raste ili može rasti, beskičmenjaka ili biljke).

[0101] Termin "štetočina beskičmenjaka" uključuje člankonošce, gastropode i nematode. Poželjne štetočine beskičmenjaka prema pronalasku su zglavkari, poželjno insekti i pauci, posebno insekti. Insekti, koji su od posebnog značaja za useve, obično se nazivaju štetočinama useva.

[0102] Termin "usev" odnosi se i na uzgajane i požnjevene useve.

[0103] Oblik B pronalaska i formulacija koja sadrži oblik B su posebno pogodni za efikasnu borbu protiv životinjskih štetočina kao što su člankonošci, gastropodi i nematode uključujući, ali ne ograničavajući se na:

insekte iz reda Lepidoptera, na primer Achroia grisella, Acleris spp. kao što je A. fimbriana, A. g/overana, A. variana; Acro/epiopsis assectella, Acronicta major, Adoxophyes spp. kao što je A. cyrtosema, A. orana; Aedia leucomelas, Agrotis spp. kao što je A. exclamationis, A. fucosa, A. ipsilon, A. orthogoma, A. segetum, A. subterranea; Alabama argillacea, Aleurodicus dispersus, Alsophila pometaria, Ampelophaga rubiginosa, Amyelois transitella, Anacampsis sarcitella, Anagasta kuehniella, Anarsia lineatella, Anisota senatoria, Antheraea pernyi, Anticarsia (=Thermesia) spp. kao što je A. gemmatalis; Apamea spp., Aproaerema modicella, Archips spp. kao što je A. argyrospila, A. fuscocupreanus, A. rosana, A. xyloseanus; Argyresthia conjugella, Argyroploce spp., Argyrotaenia spp. kao što je A. velutinana; Athetis mindara, Austroasca viridigrisea, Autographa gamma, Autographa nigrisigna, Barathra brassicae, Bedellia spp., Bonagota salubricola, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Bupaluspiniarius, Busseolaspp., Cacoeciaspp. kao što je C. murinana, C. podana; Cactoblastis cactorum, Cadra cautella, Calingo braziliensis, Caloptilis theivora, Capua reticulana, Carposina spp. kao što je C. niponensis, C. sasakii; Cephus spp., Chaetocnema aridula, Cheimatobia brumata, Chilo spp. kao što je C. Indicus, C. suppressalis, C. partellus; Choreutis pariana, Choristoneura spp. kao što je C. conflictana, C. fumiferana, C. longicellana, C. murinana, C. occidentalis, C. rosaceana; Chrysodeixis (=Pseudoplusia) spp. kao što je C. eriosoma, C. includens; Cirphis unipuncta, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Cnaphalocrocis medinalis, Cnephasia spp., Cochylis hospes, Coleophora spp., Colias eurytheme, Conopomorpha spp., Conotrachelus spp., Copitarsia spp., Corcyra cephalonica, Crambus caliginosellus, Crambus teterrellus, Crocidosema (=Epinotia) aporema, Cydalima (=Diaphania) perspectalis, Cydia (=Carpocapsa) spp. kao što je C. pomonella, C. latiferreana; Dalaca noctuides, Datana integerrima, Dasychira pinicoia, Dendrolimus spp. kao što je D. pini, D. spectabilis, D. sibiricus; Desmia funeralis, Diaphania spp. kao što je D. nitidalis, D. hyalinata; Diatraea grandiosella, Diatraea saccharalis, Diphthera festiva, Earias spp. kao što je E. insulana, E. vittella; Ecdytolopha aurantianu, Egira (=Xylomyges) curialis, Elasmopalpus lignosellus, Eldana saccharina, Endopiza viteana, Ennomos subsignaria, Eoreuma loftini, Ephestia spp. kao što je E. cautella, E. elutella, E. kuehniella; Epinotia aporema, Epiphyas postvittana, Erannis tiliaria, Erionota thrax, Etiella spp., Eulia spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Evetria bouiiana, Faronta albilinea, Feltia spp. kao što je F. subterranean; Galleria mellonella, Gracillaria spp., Grapholita spp. kao što je G. funebrana, G. molesta, G. inopinata; Halysidota spp., Harrisina americana, Hedylepta spp., Helicoverpa spp. kao što je H. armigera (=Heliothis armigera), H. zea (=Heliothis zea); Heliothis spp. kao što je H. assuita, H. subflexa, H. virescens; Hellula spp. kao što je H. undalis, H. rogatalis; Helocoverpa gelotopoeon, Hemileuca oliviae, Herpetogramma licarsisalis, Hibernia defoliaria, Hofmannophila pseudospretella, Homoeosoma electellum, Homona

2

magnanima, Hypena scabra, Hyphantria cunea, Hyponomeuta padella, Hyponomeuta malinellus, Kakivoria flavofasciata, Keiferia lycopersicella, Lambdina fiscellaria fiscellaria, Lambdina fiscellaria lugubrosa, Lamprosema indicata, Laspeyresia molesta, Leguminivora glycinivorella, Lerodea eufaia, Leucinodes orbonalis, Leucoma salicis, Leucoptera spp. kao što je L. coffeella, L. scitella; Leuminivora lycinivorella, Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Llattia octo (=Amyna axis), Lobesia botrana, Lophocampa spp., Loxagrotis albicosta, Loxostege spp. kao što je L. sticticalis, L. cereralis; Lymantria spp. kao što je L. dispar, L. monacha; Lyonetia clerkella, Lyonetia prunifoliella, Malacosoma spp. kao što je M. americanum, M. californicum, M. constrictum, M. neustria; Mamestra spp. kao što je M. brassicae, M. configurata; Mamstra brassicae, Manduca spp. kao što je M. quinquemaculata, M. sexta; Marasmia spp, Marmara spp., Maruca testulalis, Megalopyge lanata, Melanchra picta, Melanitis leda, Mocis spp. kao što je M. lapites, M. repanda; Mods latipes, Monochroa fragariae, Mythimna separata, Nemapogon cloacella, Neoleucinodes elegantalis, Λlepytia spp., Λlymphula spp., Oiketicus spp., Omiodes indicata, Omphisa anastomosalis, Operophtera brumata, Orgyia pseudotsugata, Oria spp., Orthaga thyrisalis, Ostrinia spp. kao što je O. nubilalis; Oulema oryzae, Paleacrita vernata, Panolis flammea, Parnara spp., Papaipema nebris, Papilio cresphontes, Paramyelois transitella, Paranthrene regalis, Paysandisia archon, Pectinophora spp. kao što je P. gossypiella; Peridroma saucia, Perileucoptera spp., kao što je P. coffeella; Phalera bucephala, Phryganidia californica, Phthorimaea spp. kao što je P. operculella; Phyllocnistis citrella, Phyllonorycter spp. kao što je P. blancardella, P. crataegella, P. issikii, P. ringoniella; Pieris spp. kao što je P. brassicae, P. rapae, P. napi; Pilocrocis tripunctata, Plathypena scabra, Platynota spp. kao što je P. flavedana, P. idaeusalis, P. stultana; Platyptilia carduidactyla, Plebejus argus, Plodia interpunctella, Plusia spp, Plutella maculipennis, Plutella xylostella, Pontia protodica, Prays spp., Prodenia spp., Proxenus lepigone, Pseudaletia spp. kao što je P. sequax, P. unipuncta; Pyrausta nubilalis, Rachiplusia nu, Richia albicosta, Rhizobius ventralis, Rhyacionia frustrana, Sabulodes aegrotata, Schizura concinna, Schoenobius spp., Schreckensteinia festaliella, Scirpophaga spp. kao što je S. incertulas, S. innotata; Scotia segetum, Sesamia spp. kao što je S. inferens, Seudyra subflava, Sitotroga cerealella, Sparganothis pilleriana, Spilonota lechriaspis, S. ocellana, Spodoptera (=Lamphygma) spp. kao što je S. cosmoides, S. eridania, S. exigua, S. frugiperda, S. latisfascia, S. littoralis, S. litura, S. omithogalli; Stigmella spp., Stomopteryx subsecivella, Strymon bazochii, Sylepta derogata, Synanthedon spp. kao što je S. exitiosa, Tecia solanivora, Telehin licus, Thaumatopoea pityocampa, Thaumatotibia (=Cryptophiebia) leucotreta, Thaumetopoea pityocampa, Thecla spp., Theresimima ampeiophaga, Thyrinteina spp, Tildenia inconspicuella, Tinea spp. kao što je T. c/oacella, T. pellionella; Tineola bisselliella, Tortrixspp. kao što je T. viridana; Trichophaga tapetzella, Trichoplusia spp. kao što je T. ni; Tuta (=Scrobipalpula) absolute, Udea spp. kao što je U. rubigalis, U. rubigalis; Virachola spp., Yponomeuta padella, i Zeiraphera canadensis;

insekti iz reda Coleoptera, na primer Acalymma vittatum, Acanthoscehdes obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriius spp. kao što je A. anxius, A. planipennis, A. sinuatus; Agriotes spp. kao što je A. fuscicollis, A. lineatus, A. obscurus; Alphitobius diaperinus, Amphimallus solstitialis, Anisandrus dispar, Anisoplia austriaca, Anobium punctatum, Anomala corpulenta, Anomala rufocuprea, Anoplophora spp. kao što je A. glabripennis; Anthonomus spp. kao što je A. eugenii, A. grandis, A. pomorum; Anthrenus spp., Aphthona euphoridae, Apion spp., Apogonia spp., Athous haemorrhoidalis, Atomaria spp. kao što je A. linearis; Attagenus spp., Aulacophora femoralis, Blastophagus piniperda, Biitophaga undata, Bruchidius obtectus, Bruchus spp. kao što je B. lentis, B. pisorum, B. rufimanus; Byctiscus betulae, Callidiellum rufipenne, Callopistria floridensis, Callosobruchus chinensis, Cameraria ohridella, Cassida nebulosa, Cerotoma trifurcata, Cetonia aurata, Ceuthorhynchus spp. kao što je C. assimilis, C. napi; Chaetocnema tibialis, Cleonus mendicus, Conoderus spp. kao što je C. vespertinus; Conotrachelus nenuphar, Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Crioceris asparagi, Cryptolestes ferrugineus, Cryptorhynchus lapathi, Ctenicera spp. kao što je C. destructor; Curculio spp., Cylindrocopturus spp., Cyclocephala spp., Dactylispa balyi, Dectes texanus, Dermestes spp., Diabrotica spp. kao što je D. undecimpunctata, D. speciosa, D. longicornis, D. semipunctata, D. virgifera; Diaprepes abbreviates, Dichocrocis spp., Dicladispa armigera, Diloboderus abderus, Diocalandra frumenti (Diocalandra stigmaticollis), Enaphalodes rufulus, Epilachna spp. kao što je E. varivestis, E. vigintioctomaculata; Epitrixspp. kao što je E. hirtipennis, E. similaris; Eutheola humilis, Eutinobothrus brasiliensis, Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Gnathocerus cornutus, Hellula undalis, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylobius abietis, Hylotrupes bajulus, Hypera spp. kao što je H. brunneipennis, H. postica; Hypomeces squamosus, Hypo then emus spp., Ips typographus, Lachnosterna consanguinea, Lasioderma serricorne, Latheticus oryzae, Lathridius spp., Lema spp. kao što je L. bilineata, L. melanopus; Leptinotarsa spp. kao što je L. decemlineata; Leptispa pygmaea, Limonius californicus, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Luperodes spp., Lyctus spp. kao što je L. bruneus; Liogenys fuscus, Macrodactylus spp. kao što je M. subspinosus; Maladera matrida, Megaplatypus mutates, Megascelis spp., Melanotus communis, Meligethes spp. kao što je M. aeneus; Melolontha spp. kao što je M. hippocastani, M. melolontha; Metamasius hemipterus, Microtheca spp., Migdolus spp. kao što je M. fryanus, Monochamus spp. kao što je

2

M. alternatus; Λlaupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oberia brevis, Oemona hirta, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Oryzaphagus oryzae, Otiorrhynchus suicatus, Otiorrhynchus ovatus, Otiorrhynchus sulcatus, Oulema melanopus, Oulema oryzae, Oxycetoniajucunda, Phaedon spp. kao što je P. brassicae, P. cochleariae; Phoracantha recurva, Phyllobius pyri, Phyllopertha horticola, Phyllophaga spp. kao što je P. helleri; Phyllotreta spp. kao što je P. chrysocephala, P. nemorum, P. striolata, P. vittula; Phyllopertha horticola, Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psacothea hilaris, Psylliodes chrysocephala, Prostephanus truncates, Psylliodes spp., Ptinus spp., Pulga saltona, Rhizopertha dominica, Rhynchophorus spp. kao što je R. billineatus, R. ferrugineus, R. palmarum, R. phoenicis, R. vulneratus; Saperda candida, Scolytus schevyrewi, Scyphophorus acupunctatus, Sitona lineatus, Sitophilus spp. kao što je S. granaria, S. oryzae, S. zeamais; Sphenophorus spp. kao što je S. levis; Stegobium paniceum, Sternechus spp. kao što je S. subsignatus; Strophomorphus ctenotus, Symphyletes spp., Tanymecus spp., Tenebrio molitor, Tenebrioides mauretanicus, Tribolium spp. kao što je T. castaneum; Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp. kao što je X. pyrrhoderus; i , Zabrus spp. kao što je Z. tenebrioides;

insekti iz reda Diptera npr. Aedes spp. kao što je A. aegypti, A. albopictus, A. vexans; Anastrepha ludens, Anopheles spp. kao što je A. albimanus, A. crucians, A. freeborni, A. gambiae, A. leucosphyrus, A. maculipennis, A. minimus, A. quadrimaculatus, A. sinensis; Bactrocera in vadens, Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Calliphora vicina, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp. kao što je C. bezziana, C. hominivorax, C. macellaria; Chrysops atlanticus, Chrysops discalis, Chrysops silacea, Cochliomyia spp. kao što je C. hominivorax; Contarinia spp. kao što je C. sorghicola; Cordylobia anthropophaga, Culexspp. kao što je C. nigripalpus, C. pipiens, C. quinquefasciatus, C. tarsalis, C. tritaeniorhynchus; Culicoides furens, Culiseta inornata, Culiseta melanura, Cuterebra spp., Dacus cucurbitae, Dacus oleae, Dasineura brassicae, Dasineura oxycoccana, Delia spp. kao što je D. antique, D. coarctata, D. platura, D. radicum; Dermatobia hominis, Drosophila spp. kao što je D. suzukii, Fannia spp. kao što je F. canicularis; Gastraphilus spp. kao što je G. intestinalis; Geomyza tipunctata, Glossina spp. kao što je G. fuscipes, G. morsitans, G. palpalis, G. tachinoides; Haematobia irritans, Haplodiplosis equestris, Hippelates spp., Hylemyia spp. kao što je H. platura; Hypoderma spp. kao što je H. lineata; Hyppobosca spp., Hydrellia philippina, Leptoconops torrens, Liriomyza spp. kao što je L. sativae, L. trifoiii; Lucilia spp. kao što je L. caprina, L. cuprina, L. sericata; Lycoria pectoralis, Mansonia titillanus, Mayetiola spp. kao što je M. destructor; Musca spp. kao što je M. autumnalis, M. domestica; Muscina stabulans, Oestrus spp. kao što je O. ovis; Opomyza florum, Oscinella spp. kao što je O. frit; Orseolia

2

oryzae, Pegomya hysocyami, Phlebotomus argentipes, Phorbia spp. kao što je P. antiqua, P. brassicae, P. coarctata; Phytomyza gymnostoma, Prosimulium mixtum, Psila rosae, Psorophora columbiae, Psorophora discolor, Rhagoletis spp. kao što je R. cerasi, R. cingulate, R. indifferens, R. mendax, R. pomonella; Rivellia quadrifasciata, Sarcophaga spp. kao što je S. haemorrhoidalis; Simulium vittatum, Sitodiplosis mosellana, Stomoxys spp. kao što je S. calcitrans; Tabanus spp. kao što je T. atratus, T. bovinus, T. lineola, T. similis; Tannia spp., Thecodiplosis japonensis, Tipula oleracea, Tipula paludosa, i Wohlfahrtia spp;

insekti iz reda Thysanoptera na primer, Baliothrips biformis, Dichromothrips corbetti, Dichromothrips ssp., Echinothrips americanus, Enneothrips flavens, Frankliniella spp. kao što je F. fusca, F. occidentalis, F. tritici; Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Microcephalothrips abdominalis, Λleohydatothrips samayunkur, Pezothrips kellyanus, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp. kao što je S. citri, S. dorsalis, S. perseae; Stenchaetothrips spp, Taeniothrips cardamoni, Taeniothrips inconsequens, Thrips spp. kao što je T. imagines, T. hawaiiensis, T. oryzae, T. palmi, T. parvispinus, T. tabaci;

insekti iz reda Hemiptera na primer, Acizziajamatonica, Acrosternum spp. kao što je A. hilare; Acyrthosipon spp. kao što je A. onobrychis, A. pisum; Adelges laricis, Adelges tsugae, Adelphocoris spp., kao što je A. rapidus, A. superbus; Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Auiacorthum solani, Aleurocanthus wogiumi, Aleurodes spp., Aleurodicus disperses, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anasa tristis, Antestiopsis spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphidula nasturtii, Aphis spp. kao što je A. craccivora, A. fabae, A. forbesi, A. gossypii, A. grossulariae, A. maidiradicis, A. pomi, A. sambuci, A. schneideri, A. spiraecola; Arboridia apicalis, Arilus critatus, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacaspis yasumatsui, Aulacorthum solani, Bactericera cockerelli (Paratrioza cockerelli), Bemisia spp. kao što je B. argentifolii, B. tabaci (Aleurodes tabaci); Blissus spp. kao što je B. leucopterus; Brachycaudus spp. kao što je B. cardui, B. helichrysi, B. persicae, B. prunicola; Brachycolus spp., Brachycorynella asparagi, Brevicoryne brassicae, Cacopsylla spp. kao što je C. fulguralis, C. pyricola (Psylla pin); Calligypona marginata, Calocoris spp., Campylomma livida, Capitophorus horni, Carneocephala fulgida, Cavelerius spp., Ceraplastes spp., Ceratovacuna lanigera, Ceroplastes ceriferus, Cerosipha gossypii, Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbiia, Cimexspp. kao što je C. hemipterus, C. lectularius; Coccomytilus halli, Coccus spp. kao što je C. hesperidum, C. pseudomagnoliarum; Corythucha arcuata, Creontiades dilutus, Cryptomyzus ribis, Chrysomphalus aonidum, Cryptomyzus ribis, Ctenarytaina spatulata, Cyrtopeltis notatus, Dalbulus spp., Dasynus

2

piperis, Dialeurodes spp. kao što je D. citrifolii; Dalbulus maidis, Diaphorina spp. kao što je D. citri; Diaspis spp. kao što je D. bromeliae; Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Doralis spp., Dreyfusia nordmannianae, Dreyfusia piceae, Drosicha spp., Dysaphis spp. kao što je D. plantaginea, D. pyri, D. radicola; Dysaulacorthum pseudosolani, Dysdercus spp. kao što je D. cingulatus, D. intermedius; Dysmicoccus spp., Edessa spp., Geocoris spp., Empoasca spp. kao što je E. fabae, E. solana; Epidiaspis leperii, Eriosoma spp. kao što je E. ianigerum, E. pyricola; Erythroneuraspp., Eurygasterspp. kao što je E. integriceps; Euscelis bilobatus, Euschistus spp. kao što je E. heros, E. impictiventris, E. servus; Fiorinia theae, Geococcus coffeae, Glycaspis brimblecombei, Halyomorpha spp. kao što je H. halys; Heliopeltis spp., Homalodisca vitripennis (=H. coagulata), Horcias nobilellus, Hyalopterus pruni, Hyperomyzus lactucae, Icerya spp. kao što je I. purchase; Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lecanoideus floccissimus, Lepidosaphes spp. kao što je L. uimi; Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lipaphis erysimi, Lygus spp. kao što je L. hesperus, L. lineolaris, L. pratensis; Maconellicoccus hirsutus, Marchalina hellenica, Macropes excavatus, Macrosiphum spp. kao što je M. rosae, M. avenae, M. euphorbiae; Macrosteles quadrilineatus, Mahanarva fimbriolata, Megacopta cribraria, Megoura viciae, Melanaphis pyrarius, Melanaphis sacchari, Melanocallis (=Tinocallis) caryaefoliae, Metcafiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzocallis coryli, Murgantia spp., Myzus spp. kao što je M. ascalonicus, M. cerasi, M. nicotianae, M. persicae, M. varians; Nasonovia ribis-nigri, Neotoxoptera formosana, Neomegalotomus spp, Nephotettix spp. kao što je N. malayanus, N. nigropictus, N. parvus, N. virescens; Nezara spp. kao što je N. viridula; Nilaparvata lugens, Nysius huttoni, Oebalus spp. kao što je O. pugnax; Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Oxycaraenus hyalinipennis, Parabemisia myricae, Pariatoria spp., Parthenolecanium spp. kao što je P. corni, P. persicae; Pemphigus spp. kao što je P. bursarius, P. populivenae; Peregrinus maidis, Perkinsiella saccharicida, Phenacoccus spp. kao što je P. aceris, P. gossypii; Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp. kao što je P. devastatrix, Piesma quadrata, Piezodorus spp. kao što je P. guildinii; Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp. kao što je P. citri, P. ficus; Prosapia bicincta, Protopulvinaria pyriformis, Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp. kao što je P. comstocki; Psylla spp. kao što je P. mali; Pteromalus spp., Pulvinaria amygdali, Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., kao što je Q. perniciosus; Quesada gigas, Rastrococcus spp., Reduvius senilis, Rhizoecus americanus, Rhodnius spp., Rhopalomyzus ascalonicus, Rhopalosiphum spp. kao što je R. pseudobrassicas, R. insertum, R. maidis, R. padi; Sagatodes spp., Sahlbergella singularis, Saissetia spp., Sappaphis mala, Sappaphis mali, Scaptocoris spp.,

2

Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Schizoneura lanuginosa, Scotinophora spp., Selenaspidus articulatus, Sitobion avenae, Sogata spp., Sogatella furcifera, Solubea insularis, Spissistilus festinus (=Stictocephala festina), Stephanitis nashi, Stephanitis pyrioides, Stephanitis takeyai, Tenalaphara malayensis, Tetraleurodes perseae, Therioaphis maculate, Thyanta spp. kao što je T. accerra, T. perditor; Tibraca spp., Tomaspis spp., Toxoptera spp. kao što je T. aurantii; Trialeurodes spp. kao što je T. abutilonea, T. ricini, T. vaporariorum; Triatoma spp., Trioza spp., Typhlocybaspp., Unaspis spp. kao što je U. citri, U. yanonensis; i Viteus vitifoiii,

Na primer, insekti iz reda Hymenoptera Acanthomyops interjectus, Athalia rosae, Atta spp. kao što je A. capiguara, A. cephalotes, A. cephalotes, A. laevigata, A. robusta, A. sexdens, A. texana, Bombus spp., Brachymyrmex spp., Camponotus spp. kao što je C. floridanus, C. pennsylvanicus, C. modoc; Cardiocondyla nuda, Chalibion sp, Crematogasterspp., Dasymutilla occidentalis, Diprion spp., Dolichovespula maculata, Dorymyrmexspp., Dryocosmus kuriphilus, Formica spp., Hoplocampa spp. kao što je H. minuta, H. testudinea; Iridomyrmex humilis, Lasius spp. kao što je L. niger, Linepithema humile, Liometopum spp., Leptocybe invasa, Monomorium spp. kao što je M. pharaonis, Monomorium, Nylandria fulva, Pachycondyia chinensis, Paratrechina longicornis, Paravespula spp., kao što je P. germanica, P. pennsylvanica, P. vulgaris; Pheidole spp. kao što je P. megacephala; Pogonomyrmex spp. kao što je P. barbatus, P. californicus, Polistes rubiginosa, Prenolepis impairs, Pseudomyrmex gracilis, Schelipron spp., Sirex cyaneus, Solenopsis spp. kao što je S. geminata, S.invicta, S. molesta, S. richteri, S. xyloni, Sphecius speciosus, Sphex spp., Tapinoma spp. kao što je T. melanocephalum, T. sessile; Tetramorium spp. kao što je T. caespitum, T. bicarinatum, Vespa spp. kao što je V. crabro; Vespula spp. kao što je V. squamosal; Wasmannia auropunctata, Xylocopa sp;

Na primer, insekti iz reda Orthoptera na primer Acheta domesticus, Calliptamus italicus, Chortoicetes terminifera, Ceuthophilus spp., Diastrammena asynamora, Dociostaurus maroccanus, Gryllota/pa spp. kao što je G. africana, G. gryllotalpa; Gryllus spp., Hieroglyphus daganensis, Kraussaria angulifera, Locusta spp. kao što je L. migratoria, L. pardalina; Melanoplus spp. kao što je M. bivittatus, M. femurrubrum, M. mexicanus, M. sanguinipes, M. spretus; Nomadacris septemfasciata, Oedaleus senegalensis, Scapteriscus spp., Schistocerca spp. kao što je S. americana, S. gregaria, Stemopelmatus spp., Tachycines asynamorus, i Zonozerus variegatus;

Štetočine iz klase Arachnida na primer Acari, npr. iz porodica Argasidae, Ixodidae i Sarcoptidae, kao što je Amblyomma spp. (npr. A. americanum, A. variegatum, A. maculatum),

2

Argas spp. kao što je A. persicu), Boophilus spp. kao što je B. annulatus, B. decoloratus, B. microplus, Dermacentorspp. kao što je D.silvarum, D. andersoni, D. variabilis, Hyalomma spp. kao što je H. truncatum, lxodes spp. kao što je I. ricinus, I. rubicundus, I. scapularis, I. holocyclus, I. pacificus, Rhipicephalus sanguineus, Ornithodorus spp. kao što je O. moubata, O. hermsi, O. turicata, Ornithonyssus bacoti, Otobius megnini, Dermanyssus gallinae, Psoroptes spp. kao što je P. ovis, Rhipicephalus spp. kao što je R. sanguineus, R. appendiculatus, Rhipicephalus evertsi, Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp. kao što je S. Scabiei; i porodice Eriophyidae uključujući Aceria spp. kao što je A. sheldoni, A. anthocoptes, Acallitus spp., Aculops spp. kao što je A. lycopersici, A. pelekassi; Aculus spp. kao što je A. schiechtendaii; Colomerus vitis, Epitrimerus pyri, Phyiiocoptruta oleivora; Eriophytes ribis i Eriophyes spp. kao što je Eriophyes sheidoni; porodice Tarsonemidae uključujući Hemitarsonemus spp., Phytonemus pallidus i Polyphagotarsonemus latus, Stenotarsonemus spp. Steneotarsonemus spinki; porodice Tenuipalpidae uključujući Brevipalpus spp. kao što je B. phoenicis; porodice Tetranychidae uključujući Eotetranychus spp., Eutetranychus spp., Oligonychus spp., Petrobia latens, Tetranychus spp. kao što je T. cinnabarinus, T. evansi, T. kanzawai, T, pacificus, T. phaseulus, T. telarius i T. urticae; Bryobia praetiosa, Panonychus spp. kao što je P. ulmi, P. citri; Metatetranychus spp. i Oligonychus spp. kao što je O. pratensis, O. perseae, Vasates lycopersici; Raoiella indica, porodice Carpoglyphidae uključujući Carpoglyphus spp.; Penthaleidae spp. kao što je Halotydeus destructor, porodice Demodicidae sa vrstama kao što je Demodexspp.; porodice Trombicidea uključujući Trombicula spp.; porodice Macronyssidae uključujući Ornothonyssus spp.; porodice Pyemotidae uključujući Pyemotes tritici; Tyrophagus putrescentiae, porodice Acaridae uključujući Acarus siro; porodice Araneida uključujući Latrodectus mactans, Tegenaria agrestis, Chiracanthium sp, Lycosa sp Achaearanea tepidariorum i Loxosceles reclusa;

Štetočine iz filuma Nematoda, na primer, biljne parazitske nematode kao što su nematode u korenu, Meloidogyne spp. kao što je M. hapla, M. incognita, M. javanica; nematode koje formiraju cistu, Globodera spp. kao što je G. rostochiensis; Heterodera spp. kao što je H. avenae, H. glycines, H. schachtii, H. trifolii; nematode semene žuči, Anguina spp.; nematode stabla i lista, Aphelenchoides spp. kao što je A. besseyi; nematode sa žaokom, Belonolaimus spp. kao što je B. longicaudatus; borove nematodes, Bursaphelenchus spp. kao što je B. lignicolus, B. xylophilus; prstenaste nematode, Criconema spp., Criconemella spp. kao što je C. xenoplax i C. ornata; i, Criconemoides spp. kao što je Criconemoides informis; Mesocriconema spp.; nematode stabla i lukovice, Ditylenchus spp. kao što je D. destructor, D. dipsaci; nematode sa bodljom, Dolichodorus spp.; Spiralne nematode, Heliocotylenchus multicinctus; nematode sa ovojnicom i omotačem, Hemicycliophora spp. i Hemicriconemoides spp.; Hirshmanniella spp.; nematode sa bodljom, Hopioaimus spp.; nematode lažnog korena, Nacobbus spp.; nematode sa iglom, Longidorus spp. kao što je L. elongates; lezione nematode, Pratylenchus spp. kao što je P. brachyurus, P. neglectus, P. penetrans, P. curvitatus, P. goodeyi; nematode koje se ukopavaju, Radopholus spp. kao što je R. similis; Rhadopholus spp.; Rhodophotus spp.; nematode bubrežnjaka, Rotylenchus spp. kao što je R. robustus, R. reniformis; Scutellonema spp.; nematode zadebljalog oblika, Trichodorus spp. kao što je T. obtusus, T. primitives; Paratrichodorus spp. kao što je P. minor; nematode zakržljalih delova, Tylenchorhynchus spp. kao što je T. claytoni, T. dubius; Citrusne nematode, Tylenchulus spp. kao što je T. semipenetrans; nematode sa bodežom, Xiphinema spp.; i druge vrste biljnih parazitskih nematoda;

Insekti reda Blattodea na primer Macrotermes spp. kao što je M. natalensis; Cornitermes cumulans, Procornitermes spp., Globitermes sulfureus, Neocapritermes spp. kao što je Λ/. opacus, Λl. parvus; Odontotermes spp., Λlasutitermes spp. kao što je Λ/. corniger; Coptotermes spp. kao što je C. formosanus, C. gestroi, C. acinaciformis; Reticulitermes spp. kao što je R. hesperus, R. tibialis, R. speratus, R. flavipes, R. grassei, R. lucifugus, R. virginicus; Heterotermes spp. kao što je H. aureus, H. longiceps, H. tenuis; Cryptotermes spp. kao što je C. brevis, C. cavifrons; Incisitermes spp. kao što je I. minor, I. snyderi; Marginitermes hubbardi, Kalotermes flavicollis, Λleotermes spp. kao što je Λl. castaneus, Zootermopsis spp. kao što je Z. angusticollis, Z. nevadensis, Mastotermes spp. kao što je M. darwiniensis; Blatta spp. kao što je B. orientalis, B. lateralis; Blattella spp. kao što je B. asahinae, B. germanica; Rhyparobia maderae, Panchlora nivea, Periplaneta spp. kao što je P. americana, P. australasiae, P. brunnea, P. fuliginosa, P. japonica; Supella longipalpa, Parcoblatta pennsylvanica, Eurycotis floridana, Pycnoscelus surinamensis,

Insekti reda Siphonoptera na primer Cediopsylla simples, Ceratophyllus spp., Ctenocephalides spp. kao što je C. felis, C. canis, Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Trichodectes canis, Tunga penetrans, i Λlosopsyllus fasciatus,

Insekti reda Thysanura na primer Lepisma saccharina, Ctenolepisma urbana, i Thermobia domestica,

Štetočine iz klase Chilopoda na primer Geophilus spp., Scutigera spp. kao što je Scutigera coleoptrata;

Štetočine iz klase Diplopoda na primer Blaniulus guttulatus, Julus spp., Λlarceus spp., Štetočine iz klase Symphyla na primer Scutigerella immaculata,

Insekti reda Dermaptera, na primer Forficula auricularia,

1

Insekti reda Collembola, na primer Onychiurus spp., kao što je Onychiurus armatus, Štetočine reda Isopoda na primer, Armadillidium vulgare, Oniscus asellus, Porcellio scaber, Insekti reda Phthiraptera, na primer Damalinia spp., Pediculus spp. kao što je Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Pediculus humanus humanus; Pthirus pubis, Haematopinus spp. kao što je Haematopinus eurysternus, Haematopinus suis, Linognathus spp. kao što je Linognathus vituli; Bovicola bovis, Menopon gallinae, Menacanthus stramineus i Solenopotes capillatus, Trichodectes spp.,

Primeri drugih vrsta štetočina koje se mogu kontrolisati jedinjenjima formule (I) uključuju: iz filuma Mollusca, klasa Bivalvia, na primer, Dreissena spp.; klasa Gastropoda, na primer, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Pomacea canaliclata, Succinea spp.; iz klase helminta, na primer, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp., Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp. kao što je Haemonchus contortus; Heterakis spp., Hymenoleois nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercora lis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella neisoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.

[0104] U kontekstu ovog pronalaska, termin "usevi" se odnosi i na useve koji se uzgajaju i požnjevene useve.

[0105] U kontekstu ovog pronalaska, termin "biljka" uključuje žitarice, npr. durum i druga pšenica, raž, ječam, tritikale, ovas, pirinač ili kukuruz (krmni kukuruz i šećerni kukuruz / kukuruz šećerac i poljski kukuruz); repu, npr. šećernu ili stočnu repu; voće, kao što su voće sa semenkama, koštičavo voće ili meko voće, npr. jabuke, kruške, šljive, breskve, nektarine, bademi, trešnje, papaje, jagode, maline, kupine ili ogrozd; mahunarke, kao što su pasulj, sočivo, grašak, lucerka ili soja; uljane biljke, kao što su repica (uljana repica), repa, slačica, masline, suncokret, kokos, kakao zrna, biljke ricinusovog ulja, uljane palme, mleveni orasi ili soja; tikvice, kao što su tikve, bundeve, krastavac ili dinje; vlaknaste biljke, kao što su pamuk, lan, konoplja ili juta; agrumi, kao što su pomorandže, limuni, grejpfruti ili mandarine; povrće, kao

2

što su patlidžan, spanać, zelena salata (npr. ajsberg salata), cikorija, kupus, špargle, kupus, šargarepa, luk, beli luk, praziluk, paradajz, krompir, tikvice ili slatke paprike; biljke lovora, kao što su avokado, cimet ili kamfor; energetske i sirovinske biljke, kao što su kukuruz, soja, repica, šećerna trska ili uljane palme; duvan; orašasto voće, npr. orasi; pistaći; kafa; čaj; banane; vinova loza (stono grožđe i sok od grožđa); hop; slatki list (koji se naziva i Stevija); biljke prirodnog kaučuka ili ukrasne i šumske biljke, kao što su cveće (npr. karanfili, petunije, geranijum/pelargonijum, maćuhice i nedirak), žbunje, široko lisnato drveće (npr. topola) ili zimzeleno, npr. četinari; eukaliptus; buseni; travnjak; trava kao što je trava za stočnu hranu ili ukrasnu upotrebu. Poželjne biljke uključuju krompir šećernu repu, duvan, pšenicu, raž, ječam, ovas, pirinač, kukuruz, pamuk, soju, repicu, mahunarke, suncokret, kafu ili šećernu trsku; voće; vinove loze; ukrasne biljke; ili povrće, kao što su krastavci, paradajz, pasulj ili tikvice.

[0106] Pod terminom "kultivisane biljke" treba razumeti biljke koje su modifikovane mutagenezom ili genetskim inženjeringom da bi se biljci obezbedila nova osobina ili modifikovala već prisutna osobina.

[0107] Mutageneza obuhvata tehnike nasumične mutageneze korišćenjem rendgenskih zraka ili mutagenih hemikalija, ali i tehnike ciljane mutageneze, kako bi se stvorile mutacije na određenom lokusu biljnog genoma. Tehnike ciljane mutageneze često koriste oligonukleotide ili proteine kao što su CRISPR/Cas, nukleaze cinkovih prstiju, TALENs ili meganukleaze da bi se postigao efekat ciljanja.

[0108] Genetski inženjering obično koristi tehnike rekombinantne DNK za stvaranje modifikacija u biljnom genomu koje se u prirodnim okolnostima ne mogu lako dobiti ukrštanjem, mutagenezom ili prirodnom rekombinacijom. Tipično, jedan ili više gena su integrisani u genom biljke kako bi se dodala osobina ili poboljšala osobina. Ovi integrisani geni se takođe nazivaju transgeni u struci, dok se biljke koje sadrže takve transgene nazivaju transgene biljke. Postupak transformacije biljke obično proizvodi nekoliko transformacionih događaja, koji se razlikuju po genomskom lokusu u koji je transgen integrisan. Biljke koje sadrže specifičan transgen na specifičnom genomskom lokusu obično se opisuju kao one koje sadrže specifičan "događaj", na koji se upućuje specifičnim imenom događaja. Osobine koje su uvedene u biljke ili koje su modifikovane uključuju posebno toleranciju na herbicide, otpornost na insekte, povećan prinos i toleranciju na abiotske uslove, kao što je suša.

[0109] Tolerancija na herbicide je stvorena primenom mutageneze kao i korišćenjem genetskog inženjeringa. Biljke koje su postale tolerantne na herbicide inhibitora acetolaktat sintaze (ALS) konvencionalnim postupcima mutageneze i oplemenjivanja obuhvataju biljne sorte komercijalno dostupne pod imenom Clearfield<®>. Međutim, većina osobina tolerancije na herbicide stvorena je upotrebom transgena.

[0110] Tolerancija na herbicide je stvorena na glifosat, glufozinat, 2,4-D, dikamba, oksinil herbicide, kao što su bromoksinil i ioksinil, herbicidi sulfoniluree, herbicidi inhibitori ALS i inhibitori 4-hidroksifenilpiruvat dioksigenaze (HPPD), kao što su izoksaflutol i mezotrion,

[0111] Transgeni koji su korišćeni za obezbeđivanje osobina tolerancije na herbicide sadrže: za toleranciju na glifosat: cp4 epsps, epsps grg23ace5, mepsps, 2mepsps, gat4601, gat4621 i goxv247, za toleranciju na glufosinat, za toleranciju na glufosinat: pat i bar, za toleranciju na 4t-D: aad-1 i aad-12, za toleranciju na dikambu: dmo, za toleranciju na herbice oksinil: bxn, za toleranciju na herbicide sulfoniluree: zm-hra, csr1-2, gm-hra, S4-HrA, za toleranciju na ALS inhibitorne herbicide: csr1-2, za toleranciju na HPPD inhibitore herbicida: hppdPF, W336 i avhppd-03.

[0112] Transgeni događaji u kukuruzu koji sadrže gene za toleranciju na herbicide su, na primer, ali ne isključujući i druge, DAS40278, MON801, MON802, MON809, MON810, MON832, MON87411, MON87419, MON87427, MON88017, MON89034, NK603, GA21, MZHG0JG, HCEM485, VCO-Ø1981-5, 676, 678, 680, 33121, 4114, 59122, 98140, Bt10, Bt176, CBH-351, DBT418, DLL25, MS3, MS6, MZIR098, T25, TC1507 i TC6275.

[0113] Transgeni događaji u zrnu soje koji sadrže gene za toleranciju na herbicide su, na primer, ali ne isključujući i druge, GTS 40-3-2, MON87705, MON87708, MON87712, MON87769, MON89788, A2704-12, A2704-21, A5547-127, A5547-35, DP356043, DAS44406-6, DAS68416-4, DAS-81419-2, GU262, SYHTOH2, W62, W98, FG72 i CV 127.

[0114] Događaji transgenog pamuka koji sadrže gene za toleranciju na herbicide su, na primer, ali ne isključujući druge, 19-51a, 31707, 42317, 81910, 281-24-236, 3006-210-23, BXN10211, BXN10215, BXN10222, BXN10224, MON1445, MON1698, MON88701, MON88913, GHB119, GHB614, LLCotton25, T303-3 i T304-40.

[0115] Događaji transgene repice koji sadrže gene za toleranciju na herbicide su, na primer, ali ne isključujući druge, MON88302, HCR-1, HCN10, HCN28, HCN92, MS1, MS8, PHY14, PHY23, PHY35, PHY36, RF1, RF2 i RF3.

[0116] Otpornost na insekte je uglavnom stvorena prenošenjem bakterijskih gena za insekticidne proteine u biljke. Transgeni koji su najčešće korišćeni su geni toksina Bacillus spec. i njihove sintetičke varijante, kao što su cry1A, cry1Ab, cry1Ab-Ac, cry1Ac, cry1 A.105, cry1F, cry1Fa2, cry2Ab2, cry2Ae, mcry3A, ecry3.1Ab, cry3Bb1, cry34Ab1, cry35Ab1, cry9C, vip3A(a), vip3Aa20. Međutim, i geni biljnog porekla su preneti na druge biljke. Posebno geni koji kodiraju inhibitore proteaze, kao što su CpTI i pinII. Dalji pristup koristi transgene kako bi se proizvela dvolančana RNK u biljkama za ciljanje i smanjenje gena insekata. Primer za takav

4

transgen je dvsnf7.

[0117] Transgeni događaji kukuruza koji sadrže gene za insekticidne proteine ili dvolančanu RNK su na primer, ali ne isključujući druge, Bt10, Bt11, Bt176, MON801, MON802, MON809, MON810, MON863, MON87411, MON88017, MON89034, 33121, 4114, 5307, 59122, TC1507, TC6275, CBH-351, MIR162, DBT418 i MZIR098.

[0118] Transgeni događaji iz soje koji sadrže gene za insekticidne proteine su na primer, ali ne isključujući druge, MON87701, MON87751 i DAS-81419.

[0119] Događaji transgenog pamuka koji sadrže gene za insekticidne proteine su, na primer, ali ne isključujući i druge, SGK321, MON531, MON757, MON1076, MON15985, 31707, 31803, 31807, 31808, 42317, BNLA-601, Event1, COT67B, COT102, T303-3, T304-40, GFM Cry1A, GK12, MLS 9124, 281-24-236, 3006-210-23, GHB119 i SGK321.

[0120] Povećani prinos je stvoren povećanjem biomase klipa korišćenjem transgena athb17, koji je prisutan u događaju kukuruza MON87403, ili povećanjem fotosinteze korišćenjem transgena bbk32, koji je prisutan u događaju soje MON87712.

[0121] Kultivisane biljke sa modifikovanim sadržajem ulja stvorene su korišćenjem transgena: gm-fad2-1, Pj.D6D, Nc.Fad3, fad2-1A i fatb1-A. Događaji soje koji sadrže najmanje jedan od ovih gena su: 260-05, MON87705 i MON87769.

[0122] Tolerancija na abiotske uslove, posebno na toleranciju na sušu, stvorena je korišćenjem transgena cspB, koji se sastoji od kukuruznog događaja MON87460 i korišćenjem transgena Hahb-4, koji se sastoji od događaja iz soje IND-ØØ41Ø-5.

[0123] Osobine se često kombinuju kombinovanjem gena u događaju transformacije ili kombinovanjem različitih događaja tokom procesa oplemenjivanja. Poželjna kombinacija osobina je tolerantnost na herbicide prema različitim grupama herbicida, tolerancija insekata na različite vrste insekata, posebno tolerancija na insekte lepidoptera i koleoptera, tolerantnost na herbicide sa jednom ili više vrsta otpornosti na insekte, toleranciju na herbicide sa povećanim prinosom kao i kombinacija tolerancije na herbicide i tolerancije na abiotske uslove.

[0124] Biljke koje sadrže pojedinačne ili složene osobine, kao i geni i događaji koji obezbeđuju ove osobine, dobro su poznate u tehnici. Na primer, detaljne informacije o mutagenizovanim ili integrisanim genima i odgovarajućim događajima dostupne su na veb stranicama organizacija „Međunarodna služba za nabavku agrobiotehnoloških aplikacija (ISAAA)“ (http://www.isaaa.org/gmapprovaldatabase ) i „Centra za procenu rizika po životnu sredinu (CERA)“ (http://cera-gmc.org/GMCropDatabase), Dodatne informacije o specifičnim događajima i postupcima za njihovo otkrivanje mogu se naći za događaje kanole MS1, MS8, RF3, GT73, MON88302, KK179 u WO01/031042, WO01/041558, WO01/041558, WO02/036831, WO11/153186, WO13/003558, za pamučne događaje MON1445, MON15985, MON531(MON15985), LLCotton25, MON88913, COT102, 281-24-236, 3006-210-23, COT67B, GHB614, T304-40, GHB119, MON88701, 81910 u WO02/034946, WO02/100163, WO02/100163, WO03/013224, WO04/072235, WO04/039986, WO05/103266, WO05/103266, WO06/128573, WO07/017186, WO08/122406, WO08/151780, WO12/134808, WO13/112527, za kukuruzne događaje GA21, MON810, DLL25, TC1507, MON863, MIR604, LY038, MON88017, 3272, 59122, NK603, MIR162, MON89034, 98140, 32138, MON87460, 5307, 4114, MON87427, DAS40278, MON87411, 33121, MON87403, MON87419 u WO98/044140, US02/102582, US03/126634, WO04/099447, WO04/011601, WO05/103301, WO05/061720, WO05/059103, WO06/098952, WO06/039376, US2007/292854, WO07/142840, WO07/140256, WO08/112019, WO09/103049, WO09/111263, WO10/077816, WO11/084621, WO11/062904, WO11/022469, WO13/169923, WO14/116854, WO15/053998, WO15/142571, za događaje krompira E12, F10, J3, J55, V11, X17, Y9 u WO14/178910, WO14/178913, WO14/178941, WO14/179276, WO16/183445, WO17/062831, WO17/062825, za događaje sa pirinčem LLRICE06, LLRICE601, LLRICE62 u WO00/026345, WO00/026356, WO00/026345 za događaje sa sojom H7-1, MON89788, A2704-12, A5547-127, DP305423, DP356043, MON87701, MON87769, CV127, MON87705, DAS68416-4, MON87708, MON87712, SYHT0H2, DAS81419, DAS81419 x DAS44406-6, MON87751 u WO04/074492, WO06/130436, WO06/108674, WO06/108675, WO08/054747, WO08/002872, WO09/064652, WO09/102873, WO10/080829, WO10/037016, WO11/066384, WO11/034704, WO12/051199, WO12/082548, WO13/016527, WO13/016516, WO 14/201235.

[0125] Upotreba oblika B na kultivisanim biljkama može rezultirati efektima koji su specifični za kultivisanu biljku koja sadrži određeni gen ili događaj. Ovi efekti mogu uključivati promene u ponašanju rasta ili promenu otpornosti na biotičke ili abiotičke faktore stresa. Takvi efekti mogu posebno da obuhvataju povećan prinos, povećanu otpornost ili toleranciju na insekte, nematode, gljivične, bakterijske, mikoplazmatične, virusne ili viroidne patogene, kao i rani vrhunac snage, rano ili odloženo sazrevanje, otpornost na hladnoću ili toplotu, kao i promenu aminokiselina ili spektar ili sadržaj masnih kiselina.

[0126] Iznenađujuće je otkriveno da pesticidna aktivnost oblika B može biti pojačana insekticidnim svojstvom modifikovane biljke. Štaviše, nađeno je da su jedinjenja iz ovog pronalaska pogodna za sprečavanje insekata da postanu otporni na insekticidne osobine ili za borbu protiv štetočina, koji su već postali otporni na insekticidne osobine modifikovane biljke. Štaviše, oblik B može biti pogodan za suzbijanje štetočina, protiv kojih insekticidna osobina nije efikasna, tako da se može pogodno koristiti komplementarna insekticidna aktivnost.

[0127] Termin "materijal za razmnožavanje biljaka" odnosi se na sve generativne delove biljke kao što su seme i vegetativni biljni materijal kao što su reznice i krtole (npr. krompir), koji se mogu koristiti za razmnožavanje biljke. Ovo uključuje seme, korenje, plodove, krtole, lukovice, rizome, izdanke, klice i druge delove biljaka. Mogu se uključiti i sadnice i mlade biljke koje se presađuju nakon nicanja ili nakon nicanja iz zemlje. Ovi materijali za razmnožavanje biljaka mogu se profilaktički tretirati sredstvom za zaštitu bilja bilo pre ili pre sađenja ili presađivanja.

[0128] Termin "seme" obuhvata seme i biljne propagule svih vrsta uključujući, ali ne ograničavajući se na pravo seme, delove semena, izbojke, lukovice, lukovice, plodove, krtole, zrna, reznice, rezane izdanke i slično, i znači u poželjnom primeru izvođenja pravo seme.

[0129] Stručna osoba će lako razumeti da će se oblik B primeniti u efikasnoj količini pesticida. Uopšteno govoreći, "pesticidno efikasna količina" označava količinu oblika B ili mešavine sa dodatnim pesticizovanim sredstvom potrebnu za postizanje vidljivog efekta na rast, uključujući efekte nekroze, smrti, retardacije, prevencije i uklanjanja, uništavanja ili na drugi način smanjenja. pojavu i aktivnost ciljnog organizma. Pesticidno efikasna količina može da varira za različita jedinjenja/kompozicije korišćene u pronalasku. Pesticidno efikasna količina kompozicija će takođe varirati u zavisnosti od preovlađujućih uslova kao što su željeni pesticidni efekat i trajanje, vremenske prilike, ciljne vrste, mesto, način primene i slično.

[0130] U slučaju tretiranja zemljišta, pri primeni u brazde ili primeni na stanište ili gnezdo štetočina, količina oblika B može da se kreće od 0.0001 do 500 g na 100 m<2>, poželjno od 0.001 do 20 g na 100 m<2>.

[0131] Za upotrebu u tretiranju useva, npr. folijarnom primenom, količina primene oblika B može biti u rasponu od 0.0001 g do 4000 g po hektaru, npr. od 1 g do 2 kg po hektaru ili od 1 g do 750 g po hektaru, poželjno od 1 g do 100 g po hektaru, poželjnije od 10 g do 50 g po hektaru, npr.10 do 20 g po hektaru, 20 do 30 g po hektaru, 30 do 40 g po hektaru ili 40 do 50 g po hektaru.

[0132] Oblik B ovog pronalaska i formulacije za zaštitu bilja koje sadrže oblik B su posebno pogodne za upotrebu u tretmanu semena kako bi se seme zaštitilo od štetočina insekata, posebno od štetočina koje žive u zemljištu, i rezultujućih korena sadnica i izdanaka protiv zemljišnih štetočina i lisnih insekata. Pronalazak se stoga takođe odnosi na postupak za zaštitu semena od insekata, posebno od insekata u zemlji, i korena i izdanaka sadnica od insekata, posebno od insekata iz zemlje i listova, pri čemu navedeni postupak obuhvata tretiranje semena pre setve i/ ili nakon prethodnog klijanja sa jedinjenjem pronalaska. Poželjna je zaštita korena i izdanaka sadnice. Poželjnija je zaštita izdanaka sadnica od insekata koji probadaju i sisaju, insekata koji žvaću i nematoda.

[0133] Termin "tretman semena" sadrži sve pogodne tehnike tretiranja semena poznate u tehnici, kao što su tretiranje semena, oblaganje semena, zaprašivanje semena, natapanje semena, peletiranje semena i postupke primene u brazdi. Poželjno, primena aktivnog jedinjenja za tretiranje semena se vrši prskanjem ili zaprašivanjem semena pre setve biljaka i pre nicanja biljaka.

[0134] Pronalazak takođe sadrži seme obloženo ili koje sadrži aktivno jedinjenje. Termin "obloženo i/ili koje sadrži" generalno označava da je aktivni sastojak najvećim delom na površini proizvoda za razmnožavanje u vreme nanošenja, iako veći ili manji deo sastojka može da prodre u proizvod za razmnožavanje, u zavisnosti od načina primene. Kada se pomenuti proizvod za razmnožavanje (ponovno) posadi, on može da apsorbuje aktivni sastojak.

[0135] Odgovarajuće seme je na primer seme žitarica, korenastih useva, uljarica, povrća, začina, ukrasnih biljaka, na primer seme durum i druge pšenice, ječma, ovsa, raži, kukuruza (krmni kukuruz i šećerni kukuruz / kukuruz šećerac i kukuruz), soja, uljane kulture, krstarice, pamuk, suncokret, banane, pirinač, uljana repica, repica, šećerna repa, stočna repa, patlidžan, krompir, trava, travnjak, travnjak, krmna trava, paradajz, praziluk, bundeva/tikva, kupus od leda zelena salata, biber, krastavci, dinje, vrste Brassica, dinje, pasulj, grašak, beli luk, crni luk, šargarepa, gomoljaste biljke kao što su krompir, šećerna trska, duvan, grožđe, petunije, geranijum/pelargonijum, maćuhice i nedirak.

[0136] Pored toga, oblik B se takođe može koristiti za tretman semena biljaka, koje je modifikovano mutagenizom ili genetskim inženjeringom, a koje je npr. tolerišu dejstvo herbicida ili fungicida ili insekticida. Takve modifikovane biljke su detaljno opisane gore.

[0137] Konvencionalne formulacije za tretiranje semena obuhvataju na primer koncentrate FS, praškove za suvo tretiranje DS, praškove koji se mogu dispergovati u vodi za tretman suspenzije WS i formulaciju gela GF. Ove formulacije se mogu primeniti na seme razblaženo ili nerazblaženo. Primena na seme se vrši pre setve, bilo direktno na seme ili nakon prethodnog klijanja. Poželjno, formulacije se primenjuju tako da nije uključeno klijanje.

[0138] Koncentracije aktivnih supstanci u formulacijama spremnim za upotrebu su tipično u opsegu od 0.01 do 60 težinskih %, posebno od 0.1 do 40 težinskih %. Obično se dobijaju razblaženjem, npr. dva do desetostruko razblaživanje formulacije za tretman semena koja sadrži kristalni oblik B.

[0139] U poželjnom izvođenju FS formulacija oblika B se koristi za tretman semena. Tipično, takva formulacija FS sadrži 1 do 800 g/l aktivnog sastojka, 1 do 200 g/l surfaktanta, 0 do 200 g/l sredstva protiv zamrzavanja, 0 do 400 g/l vezujućeg sredstva, 0 do 200 g/ l pigmenta i do 1 litra vode.

[0140] Sledeće ilustracije i primeri služe da ilustruju pronalazak i ne treba ih smatrati ograničavajućim.

Slike:

[0141]

Slika 1 prikazuje dijagram rendgenske difrakcije praha oblika B dobijenog iz primera 1 primenom analitičkog protokola 1.1.

Slika 2 prikazuje dijagram rendgenske difrakcije praha oblika A dobijenog iz uporednog primera 1 primenom analitičkog protokola 1.1.

Slika 3a prikazuje su superponirane dijagrame rendgenske difrakcije praha oblika A (gore) i oblika B (dole).

Slika 3b prikazuje uvećanje superponiranih dijagrama rendgenske difrakcije praha oblika A (gore) i oblika B (dole) u opsegu 2Θ od 14 - 26°.

Slika 4a prikazuje semikvantitativni<13>C NMR spektar u čvrstom stanju oblika B dobijen iz primera 1 primenom analitičkog protokola 1.5(a). Brojke na vrhu pikova daju hemijsko pomeranje u odnosu na TMS.

Slika 4b prikazuje kvantitativni<13>C NMR spektar u čvrstom stanju oblika B dobijen iz primera 1 primenom analitičkog protokola 1.5(b) u oblasti od 50 do 0 ppm. Brojke na vrhu pikova daju hemijsko pomeranje u odnosu na TMS. Brojke ispod pikova su integrali standardizovani na 100%.

Slika 5a prikazuje semikvantitativni<13>C NMR spektar u čvrstom stanju oblika A dobijen iz uporednog primera 1 primenom analitičkog protokola 1.5(a). Brojke na vrhu pikova daju hemijsko pomeranje u odnosu na TMS.

Slika 5b prikazuje kvantitativni<13>C NMR spektar u čvrstom stanju oblika A dobijen iz uporednog primera 1 primenom analitičkog protokola 1.5(b) u oblasti od 50 do 0 ppm. Brojke na vrhu pikova daju hemijsko pomeranje u odnosu na TMS. Brojke ispod pikova su integrali standardizovani na 100%.

Slika 6 prikazuje jediničnu ćeliju kristalne strukture oblika B. Atomi vodonika nisu prikazani.

Analitički protokoli:

1.1 Rendgenska difrakcija praha (PXRD)

[0142] Laboratorijski PXRD obrasci su snimljeni pomoću PANalytical X'Pert Pro rendgenskim difraktometrom korišćenjem Cu Kα zračenja u geometriji refleksije (Bragg-Brentano). Uzorak se stavlja u silicijumski monokristalni držač uzorka dubine 0.2 mm i pažljivo i precizno spljošten. Napon cevi je 45 kV, a struja 40 mA. PXRD podaci se prikupljaju na sobnoj temperaturi u opsegu od 2Θ =3.0°-40.0° sa koracima od 0.017° i vremenom merenja od 20 do 200 s/korak.

1.2 Termogravimetrija (TGA)

[0143] TGA podaci su snimljeni pomoću TG/DTA 7200 (SII Nano Technology Inc). Uzorci su stavljeni u platinaste standardne posude. Veličina uzorka u svakom slučaju bila je 2 do 10 mg. Brzina zagrevanja je bila 10°C/min. Uzorci su tokom eksperimenta pročišćeni strujom sintetičkog vazduha.

1.3. Dinamička skenirajuća kalorimetrija (DSC)

[0144] DSC podaci su snimljeni sa Mettler Toledo DSC 823e/700/229 modulom. Uzorci su stavljeni u aluminijumske standardne posude. Veličina uzorka u svakom slučaju bila je 1 do 10 mg. Brzina zagrevanja je bila 10°C/min. Uzorci su pročišćeni strujom azota tokom eksperimenta. Tačka početka endotermnog događaja je prijavljena kao tačka topljenja.

1.4. Difrakcija rendgenskih zraka na jednom kristalu.

[0145] Jedan kristal određenih dimenzija je pripremljen kao što je opisano u primeru 3 i podvrgnut difrakciji rendgenskih zraka monokristala za analizu strukture. Podaci o difrakciji rendgenskih zraka prikupljeni su na Bruker AXS 8D Pro-spector difraktometru na 100 K sa Cu-Kα zračenjem (1.5418 Å). Slike su obrađene sa Saint-om (od Bruker AXS) i struktura je određena pomoću SHELXS i rafinisana sa SHELXL.

1.5 NMR spektroskopija u čvrstom stanju (NMR)

[0146] NMR spektri oblika A i oblika B u čvrstom stanju dobijeni su uz sledeće eksperimentalne uslove: 14.1T magnet (tj. Larmorova frekvencija od 600 MHz), Bruker

4

Avance Neo spektrometar sa 3.2 mm Magic Angle Spinning sondom, cirkonijum rotorima sa Vespel kapama, uzorcima koji potpuno popunjavaju rotor, 10kHz (ω/2π) Magic Angle Spinning frekvencija;

(a) eksperiment unakrsne polarizacije: 3.5 µs<1>H 90°-puls praćen sa 3ms<1>H-<13>C unakrsna polarizacija ispod 50 kHz<13>C i oko 60 kHz (linearno namešten /- 10%)<1>H radiofrekventna spin-lock, sa najmanje 512 skeniranja sa odlaganjem recikliranja od 2s; (b) eksperiment sticanja jednog impulsa:<13>C direktna polarizacija sa 5µs 90°-pulsom, akvizicija slobodnog indukcionog raspada pod 71 kHz TPPM-15 proton heteronuklearnog dipolarnog razdvajanja za 17ms, najmanje 256 skeniranja sa 300s reciklažu.

[0147] Obrada Furijeove transformacije sa eksponencijalnim proširenjem linije od 5Hz i ručnom korekcijom osnovne linije nultog i prvog reda. Rezonantne frekvencije su prijavljene u odnosu na tetrametilsilan (TMS) u deuterisanom hloroformu pri 1% zapreminske frakcije pod magičnim uglom okretanja, preko čvrstog adamantana kao sekundarnog standarda sa<13>C metilenska rezonanca na 37.77ppm, u skladu sa [IUPAC 2008] Ekv. (6).

1.6 Merenje veličine čestica

[0148] Merenje veličine čestica vodenih suspenzija oblika A i B je sprovedeno dinamičkim rasipanjem svetlosti korišćenjem Malvern Mastersizer 3000. Sonde su razblažene zasićenim vodenim rastvorom 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida do sadržaja čvrste materije od oko 0.1 - 1% po težini pre merenja.

1.7 Viskoznost

[0149] Viskoznosti SC formulacija oblika A i B su određene na 20 °C pri brzinama smicanja od 1 s<-1>do 200 s<-1>koristeći Anton Paar Physica MCR 301 reometra.

1.8 Mikroskopija

[0150] Mikroskopska analiza SC formulacija oblika A i B izvedena je pri uvećanju od 50x korišćenjem Nikon Eclipse ME600 mikroskopa.

Priprema oblika A i B kristalizacijom iz organskog rastvarača

[0151] 1-(1,2-Dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid koji ima čistoću > 90% može se dobiti reakcijom 4-etilaminopiridazina sa 1-(1,2-dimetilpropil)-5-metilpirazol-4-karbonil hloridom u dihlorometanu u prisustvu trimetilamina po analogiji sa protokolom primera 1 od WO 2012/143317.

Primer 1:

[0152] U staklenoj epruveti opremljenoj šipkom za mešanje 450 mg 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida rastvoreno je u 3 mL suvog etil acetata (analitička čistoća) na 70°C. Rastvor je ostavljen 1 h na 70°C da bi se postiglo potpuno rastvaranje. Rastvor je hlađen uz mešanje pri kontrolisanoj brzini hlađenja od 5°C/h do 0°C. Pri tome su formirani mali kristali koji su odvojeni od matične tečnosti i analizirani pomoću rendgenske difraktometrije praha (PXRD). Dijagram rendgenske difrakcije je prikazan na slici 1.<13>C NMR spektri materijala u čvrstom stanju naspram standardnog tetrametilsilana (TMS, 1% u CDCl3) je pokazao karakteristična pomeranja data gore za oblik B.

Primer 2:

[0153] U staklenoj epruveti opremljenoj šipkom za mešanje 250 mg 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida je rastvoreno u 3 mL smeše 1 ml n-butil acetata (analitička čistoća) i 2 ml n-heptana (analitička čistoća) na 70°C. Smeša je ostavljena 1 h na 70°C da bi se postiglo potpuno rastvaranje. Pri tome su se formirali mali kristali koji su odvojeni od matične tečnosti i analizirani rendgenskom difraktometrijom praha (PXRD) i DSC. Na osnovu karakterističnih refleksija identifikovan je oblik B.

Primer 3:

[0154] Kristali pogodni za eksperimente sa difrakcijom monokristala mogu se dobiti sporim uparavanjem rastvarača iz rastvora oblika B u etil acetatu na sobnoj temperaturi, kao što je jasno iz rendgenske difraktometrije praha.

Primer 4:

[0155] 100 mg kristalnog oblika B dobijenog protokolom iz primera 1 je mleveno 5 minuta korišćenjem maltera i tučka. Kristalna masa je analizirana rendgenskom difraktometrijom praha. Na osnovu karakterističnih refleksija identifikovan je oblik B.

[0156] Sonda 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida, koja je PXRD identifikovana kao visoko čist kristalni oblik B, analizirana je pomoću<13>C NMR u čvrstom stanju, TGA i DSC. Slike 4a i 4b prikazuju<13>C NMR čvrstog stanja ove sonde. Tačka topljenja sonde, kako je određena DSC, bila je 89°C, toplota fuzije određena iz DSC ove sonde bila je oko 98 do 100 J/g. TGA je otkrio da nije došlo do gubitka materijala tokom zagrevanja na 200°C.

Uporedni primer 1:

[0157] 1-(1,2-Dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid je pripremljen korišćenjem protokola Primera 1 iz WO 2012/143317. Uklanjanje rastvora dobijenog hromatografskom obradom do sušenja rezultiralo je staklastim materijalom, koji je analiziran rendgenskom difraktometrijom praha (PXRD),<13>C NMR u čvrstom stanju, TGA i DSC. Dijagram difrakcije materijala je prikazan na slici 2. Podaci otkrivaju da materijal odgovara obliku A. Tačka topljenja je bila 87°C. TGA je otkrio da nije došlo do gubitka materijala tokom zagrevanja na 200°C.

[0158]<13>C NMR spektri materijala u čvrstom stanju naspram standardnog tetrametilsilana (TMS, 1% u CDCl3) je pokazao karakteristične pomake date gore za oblik A. Spekri su prikazani na slikama 5a i 5b.

Uporedni primer 2:

[0159] 1-(1,2-Dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid je pripremljen korišćenjem protokola Primera 2 iz WO 2012/143317. Uklanjanje rastvora dobijenog hromatografskom preradom do sušenja rezultiralo je staklastim materijalom, koji je analiziran rendgenskom difraktometrijom praha (PXRD) i DSC. Na osnovu karakterističnih refleksija identifikovan je oblik A. Tačka topljenja je bila 87°C.

4

Uporedni primeri 3.1-3.6:

[0160] 50 mg oblika B je rastvoreno u 1 ml odgovarajućeg rastvarača na 60°C. Na ovoj temperaturi, rastvarač je uparen u struji azota. Rastvarači su bili metanol, izopropanol, dimetilformamid, 3-metilpentan-2-on, N-metilpirolidon i piridin. Dobijeni talog je analiziran rendgenskom difraktometrijom praha. Na osnovu karakterističnih refleksija identifikovan je oblik A.

Primer 5:

[0161] U staklenoj epruveti opremljenoj šipkom za mešanje 50 mg oblika A i 50 mg oblika B suspendovano je u 1 mL vode i mešano 5 dana na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca je uklonjena iz matične tečnosti i analizirana pomoću PXRD. PXRD je u skladu sa podacima kristalnog oblika B.

Priprema formulacije koncentrata vodene suspenzije (SC formulacija) oblika A i B

Primer 6:

[0162] Oblik B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida je formulisan kao formulacija koncentrata vodene suspenzije (SC formulacija) koja ima sledećeg ukupnog sastava datog u tabeli 3:

Tabela 3:

4

[0163] Oblik B je pomešan sa surfaktantom, disperzantom i porcijom sredstva protiv penušanja i porcijom vode. Smeša je zatim mlevena u kugličnom mlinu sa dovoljnim opterećenjem kuglica da bi se obezbedila efektivna efikasnost mlevenja. Temperatura glave za mlevenje je kontrolisana na 5°C. Mlevenje je zaustavljeno kada je postignuta prosečna veličina čestica od oko 2 µm (vizuelno procenjeno na Nikon Eclipse ME600 mikroskopu pri uvećanju od 50X). U tako dobijenu suspenziju dodaju se preostalo sredstvo protiv penušanja, konzervans i zgušnjivač i preostala voda uz mešanje da bi se obezbedila homogena distribucija komponenti. Količina vode je odabrana tako da je konačna koncentracija 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida u formulaciji 220 g/l.

[0164] Viskoznost sveže pripremljene SC formulacije određena na 20°C i brzini smicanja 100 s<-1>bila je 56.4 mPas.

Uporedni primer 4:

[0165] Prema protokolu primera 6, oblik A 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida je formulisan kao formulacija koncentrata vodene suspenzije (SC formulacija) koja ima isti ukupni sastav kao što je dat u primeru 6, osim što je oblik B zamenjen oblikom A.

[0166] Viskoznost sveže pripremljene SC formulacije određena na 20 °C i brzini smicanja 100 s<-1>bila je 52.1 mPas. Početna veličina čestica je vizuelno procenjena pomoću Nikon Eclipse ME600 mikroskopom pri uveličanju od 50X.

Procena stabilnosti skladištenja

[0167] Sonde odgovarajućih formulacija su čuvane 12 nedelja na -10°C i ciklusima zamrzavanja-odmrzavanja između -10°C i 30°C svakih 48 sati (FT). Nakon skladištenja, raspodela veličine čestica i viskozitet sondi su određeni kao što je gore opisano. Rezultati su sumirani u sledećim tabelama 4 i 5:

4

Tabela 4:

Tabela 5:

[0168] Pored toga, odgovarajuće sonde su analizirane mikroskopom. Za ovo su iz svake sonde uzete tri sonde i mikroskopski analizirane u pogledu formiranja velikih čestica. Sonde SC formulacije iz primera 6 nisu sadržale čestice koje imaju veličinu čestica veću od 10 µm. Nasuprot tome, sonde SC formulacije uporednog primera 4, koje su bile uskladištene pod uslovima zamrzavanja, pokazale su značajan rast čestica sa velikim brojem čestica veličine u opsegu od 10 do 50 µm.

[0169] Rezultati pokazuju da formulacije koje sadrže oblik A mogu postati nestabilne nakon skladištenja zbog rasta veličine čestica.

4

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Kristalni oblik B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida, koji na dijagramu rendgenske difrakcije praha na 25°C i Cu-Kα zračenju prikazuje 3 sledeće refleksije, navedene kao vrednosti 2Θ: 20.69 ± 0.10°, 24.15 ± 0.10° i 30.52 ± 0.10°.

2. Kristalni oblik B prema zahtevu 1, koji u dijagramu rendgenske difrakcije praha na 25°C i Cu-Kα zračenju dalje prikazuje najmanje jednu od sledećih refleksija, navedenih kao vrednosti 2Θ: 10.07 ± 0.10°, 15.31 ± 0.10°, 15.97 ± 0.10°, 16.50 ± 0.10°, 19.29 ± 0.10°, 20.22 ± 0.10°, 20.96 ± 0.10° i 26.09 ± 0.10° i koji izborno dalje prikazuje najmanje jednu od sledećih refleksija, koje su navedene kao vrednosti 2Θ: 7.99 ± 0.10°, 12.38 ± 0.10°, 18.03 ± 0.10°, 23.40 ± 0.10°, 23.70 ± 0.10°, 27.26 ± 0.10° i 32.91 ± 0.10°.

3. Kristalni oblik B prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što je oblik B monokliničan sa prostornom grupom P21.

4. Kristalni oblik B prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji u<13>C NMR spektru u čvrstom stanju pokazuje sledeće pikove: 165.3±0.3, 152.7±0.3, 149.9±0.3, 141.9±0.3, 141.1±0.3, 119.7±0.3, 118.9±0.3, 113.8±0.3, 61.2±0.3, 60.4±0.3, 39.8±0.3, 32.9±0.3, 31.9±0.3, 21.4±0.3, 19.4±0.3, 17.9±0.3, 16.3±0.3, 12.8±0.3, 9.4±0.3 i 9.0±0.3 ppm.

5. Kristalni oblik B prema bilo kom od prethodnih zahteva sa sadržajem 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida od najmanje 94 tež.%.

6. Čvrsti 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid koji se sastoji od najmanje 90 tež.% kristalnog oblika B kako je definisan u bilo kom od zahteva 1 do 5.

7. Formulacija za zaštitu bilja koja sadrži kristalni oblik B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida kao što je definisan u bilo kom od zahteva 1 do 5 i jedan ili više nosača uobičajenih za formulisanje formulacija za zaštitu bilja.

4

8. Formulacija za zaštitu bilja koja sadrži 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-ilpirazol-4-karboksamid i jedan ili više nosača uobičajenih za formulisanje formulacija za zaštitu bilja, pri čemu se 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamid sastoji od najmanje 90 tež.% kristalnog oblika B kako je definisan u bilo kom od zahteva 1 do 5.

9. Formulacija za zaštitu bilja prema bilo kom od zahteva 7 ili 8, koja je u obliku koncentrata vodene suspenzije ili u obliku koncentrata nevodene suspenzije.

10. Formulacija za zaštitu bilja prema bilo kom od zahteva 7 ili 8 u obliku praha ili u obliku granula, koja se može dispergovati u vodi.

11. Upotreba kristalnog oblika B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida kao što je definisan u bilo kom od zahteva 1 do 5 ili formulacija za zaštitu bilja kao što je definisana u bilo kom od zahteva 7 do 10 za suzbijanje ili kontrolu štetočina beskičmenjaka, gde upotreba ne obuhvata terapeutski tretman ljudskog ili životinjskog tela.

12. Upotreba kristalnog oblika B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida kao što je definisan u bilo kom od zahteva 1 do 5 ili formulacije za zaštitu bilja kao što je definisana u bilo kom od zahteva 7 do 10 za zaštitu useva, biljaka ili materijala za razmnožavanje biljaka od napada ili zaraze štetočinama beskičmenjaka.

13. Postupak za suzbijanje ili kontrolu štetočina beskičmenjaka koji sadrži dovođenje u kontakt pomenute štetočine ili njegove zalihe hrane, ili njegovog staništa ili mesta za razmnožavanje sa kristalnim oblikom B 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida kao što je definisan u bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu postupak ne obuhvata terapeutski tretman ljudskog ili životinjskog tela.

14. Postupak za zaštitu useva, biljaka za uzgoj ili materijala za razmnožavanje biljaka od napada ili zaraze štetočinama beskičmenjaka, pri čemu taj postupak sadrži dovođenje u kontakt pomenutih useva, biljaka za uzgoj ili materijala za razmnožavanje biljaka ili zemljišta ili vode u kojoj biljka raste sa kristalnim oblikom B od 1-(1,2-dimetilpropil)-N-etil-5-metil-N-piridazin-4-il-pirazol-4-karboksamida kao što je definisan u bilo kom od zahteva 1 do 5.

4