RS64362B1 - Postupak za pripremu 2-[(3r)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-metil-1h-pirazol-5-il)-8-(1h-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina - Google Patents

Postupak za pripremu 2-[(3r)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-metil-1h-pirazol-5-il)-8-(1h-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina

Info

Publication number
RS64362B1
RS64362B1 RS20230548A RSP20230548A RS64362B1 RS 64362 B1 RS64362 B1 RS 64362B1 RS 20230548 A RS20230548 A RS 20230548A RS P20230548 A RSP20230548 A RS P20230548A RS 64362 B1 RS64362 B1 RS 64362B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oxy
sulfonyl
formula
compound
solvent
Prior art date
Application number
RS20230548A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Platzek
Philipp Rubenbauer
Der Haas Hendricus Nicolaas Sebastiaan Van
Sonja Elisabeth Hoogeveen
Oers Matthijs Cornelis Maria Van
Reinerus Gerardus Gieling
Jeroen Alexander Dekker
Original Assignee
Bayer Ag
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=63405064&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64362(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ag, Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Ag
Publication of RS64362B1 publication Critical patent/RS64362B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak pokriva postupak za dobijanje 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina ("jedinjenje formule (I)" u nastavku) kao i intermedijerna jedinjenja korisna u pripremi jedinjenja formule (I). Ovaj pronalazak takođe pokriva polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) veoma visoke čistoće.
POZADINA
[0002] Primer 111 iz WO2016020320A1 opisuje postupak za sintezu 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina formule (I) korišćenjem sledećeg puta sinteze:
[0003] Sinteza jedinjenja (IIa) (= 8-hloro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ol) je opisana u Primeru "Intermedijer- 7", korak c iz WO2016020320A1.
[0004] Prema WO2016020320A1 "Intermedijer-9", koji odgovara jedinjenju (IV) (= 2-[((R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ol), pripremljen je Suzuki spajanjem jedinjenja formule (IIa) i tetrahidropiranil-zaštićenog boronskog estra jedinjenja (IIIc) (=1-(tetrahidropiran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolane-2-il)-1H-pirazol) pod argonom korišćenjem [1,1' bis (difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) kao katalizatorom i cezijum karbonatom u apsolutnom 1,4-dioksanu. Reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 16 h. Smeđi reakcioni rastvor je prečišćen hromatografijom na koloni [silikagel 60; etil acetat)]. Izolovano je 506 mg (72% teorijske vrednosti) 2-[(R)-3-metilmorfolin-4-il)-8-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-[1,7]naftiridin-4-ola u vidu žutog ulja.
[0005] Iz sledećih primera razloga, laboratorijska priprema jedinjenja formule (IV), koja je opisana u WO2016020320A1, nije pogodna za proces proizvodnje velikih razmera:
● Upotreba apsolutnog rastvarača (npr.1,4 -dioksana) je teško izvodljiva u velikim razmerama.
● Cezijum karbonat je relativno skupa neorganska baza.
● Potrebno je dugo vreme reakcije (16 h na 90°C).
● Jedinjenje formule (IV) je ulje, tako da se ne može prečistiti lakim korakom kristalizacije, što je poželjna metoda u većim razmerama.
● Prečišćavanje hromatografijom na koloni je dugotrajno i skupo.
[0006] Prema WO2016020320A1 "Intermedijer 9", uljano jedinjenje formule (IV), se zatim konvertuje u "Intermedijer 10", što odgovara jedinjenju formule (V) (=2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-8-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonatu) tretmanom sa N-fenilbis-(trifluorometansulfonimidom) i N,N-diizopropiletilaminom pod argonom u apsolutnom dihlorometanu. Vreme reakcije je bilo tri dana na sobnoj temperaturi. Rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom i ostatak je hromatografisan dva puta [silikagel 60 (400 g); dihlorometan : metanol, 98 : 2/ etil acetat]. Jedinjenje formule (V) je dobijeno posle uparavanja do suva u količini 2.6 g (42 % teorijske vrednosti) kao žuta čvrsta supstanca.
[0007] Nedostaci ove procedure su, na primer:
● Upotreba apsolutnog rastvarača (skupo).
● Veoma dugo vreme reakcije (tri dana na sobnoj temperaturi), što je skupo.
● Dva koraka hromatografskog prečišćavanja, koji su dugotrajni i skupi.
● Veoma nizak prinos (42%) za ovaj korak.
● Izolacija putem uparavanja hromatografskih frakcija. Ovo nije izvodljivo za povećanje jer je to veoma energetski i troškovno intenzivno.
[0008] Jedinjenje formule (V) se konvertuje u jedinjenje formule (VIIc/VIId) preko Suzuki reakcije, korišćenjem 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola (VIb), vod. kalijum karbonata (1.4 ml, 2 M) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida-(67 mg, 0.094 mmol), koji su rastvoreni u dimetoksietanu (60 ml). Reakciona smeša je mešana 20 minuta na 130°C pod mikrotalasnim zračenjem. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana kroz silicijumski filter i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (smeša heksan/etil acetat/etanol). Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i rastvorene u konc. sumpornoj kiselini (5 ml). Smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim sipana u led i načinjena baznom korišćenjem čvrstog natrijum hidrogen karbonata. Suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je mešana sa etanolom na 40°C, filtrirana i osušena pod sniženim pritiskom. Jedinjenje formule (I) je dobijeno u prinosu od 78% (0.28 g).
[0009] Najmanje sledeće tačke su kritične za povećanje razmera:
● Upotreba mikrotalasnog reaktora nije izvodljiva. Izvođenje velike reakcije na 130°C u trajanju od samo 20 minuta je izazovno i ne može se realizovati u količini od više kilograma.
● Hromatografija za izolaciju i prečišćavanje je dugotrajna i skupa.
● Isparavanje jedinjenja koje sadrži hromatografske frakcije nije izvodljivo u većim razmerama, jer je veoma energetski i troškovno intenzivno.
● Čistoća jedinjenja formule (I) ne ispunjava GMP zahteve.
[0010] Ukratko, opisani proces za proizvodnju željenog jedinjenja (I) počevši od jedinjenja formule (IIa) (= 8-hloro-2-((R)-3-metilmorfolin-4-il)-[1,7]naftiridin-4-ola) je veoma neefikasan, dugotrajan i skup jer uključuje tri hromatografska koraka i rezultira dugim vremenima reakcije i veoma malim ukupnim prinosom (od jedinjenja formule (II) do (I): 23.6 % teorijskog prinosa.
[0011] Stoga je cilj ovog pronalaska bio da obezbedi postupak za dobijanje 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7- naftiridina formule (I), koji nema jedan ili više od gore pomenutih nedostataka.
DEFINICIJE
[0012] Izraz "supstituisan" znači da je jedan ili više atoma vodonika na naznačenom atomu ili grupi zamenjeno izborom iz naznačene grupe, pod uslovom da nije prekoračena normalna valencija označenog atoma u postojećim okolnostima. Dozvoljene su kombinacije supstituenata i/ili varijabli.
[0013] Termin "opciono supstituisan" znači da broj supstituenata može biti jednak ili različit od nule. Osim ako nije drugačije naznačeno, moguće je da su opciono supstituisane grupe supstituisane sa onoliko opcionih supstituenata koliko se može uskladiti zamenom atoma vodonika sa supstituentom koji nije vodonik na bilo kom dostupnom atomu ugljenika ili azota. Obično je moguće da broj opcionih supstituenata, kada su prisutni, bude 1, 2, 3, 4 ili 5, posebno 1, 2 ili 3.
[0014] Kako se ovde koristi, izraz "jedan ili više", npr. u definiciji supstituenata jedinjenja opšte formule (I) iz ovog pronalaska, označava 1, 2, 3, 4 ili 5, posebno 1, 2, 3 ili 4, tačnije 1, 2 ili 3, još preciznije 1 ili 2.
[0015] Termin "sadrži" kada se koristi u specifikaciji obuhvata "sastoji se od".
[0016] Ako se u okviru ovog teksta bilo koja stavka pominje kao "kao što je ovde pomenuto", to znači da se može pomenuti bilo gde u ovom tekstu.
[0017] Termini pomenuti u ovom tekstu imaju sledeća značenja:
termin "C1-C6-alkil" označava linearnu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu ugljovodoničnu grupu koja ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika, npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, sekbutil, izobutil, terc-butil, pentil, izopentil, 2-metilbutil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, neo-pentil, 1,1-dimetilpropil, heksil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil ili 1,3-dimetilbutil grupa, ili njihov izomer. Naročito, pomenuta grupa ima 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika ("C1-C4-alkil"), npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil izobutil, ili terc-butil grupa, tačnije sa 1, 2 ili 3 atoma ugljenika ("C1-C3-alkil"), npr. metil, etil, n-propil ili izopropil grupa.
[0018] Termin "C1-C6", kako se koristi u ovom tekstu, npr. u kontekstu definicije "C1-C6-alkil" označava alkilnu grupu koja ima konačan broj atoma ugljenika od 1 do 6, tj.1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika.
[0019] Kada je dat opseg vrednosti, navedeni opseg obuhvata svaku vrednost i pod raspon unutar navedenog raspona.
[0020] Na primer:"C1-C6" obuhvata C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, i C5-C6.
[0021] Jedinjenje formule (I) može postojati kao tautomer formule (Ia)
[0022] Stručnjak takođe zna da jedinjenja formule (I) i (Ia) mogu postojati kao smeše oba tautomera (I) i (Ia).
[0023] Jedinjenja iz ovog pronalaska formule (VIIIa) ili (IXa) opciono sadrže više od jednog, posebno dva, asimetrična centra, u zavisnosti od lokacije i prirode različitih željenih supstituenata. Moguće je da su jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika prisutni u (R) ili (S) konfiguraciji, što može rezultirati racemskim smešama u slučaju jednog asimetričnog centra, i dijastereomernim smešama u slučaju više asimetričnih centara.
[0024] Odvojeni, čisti ili delimično prečišćeni izomeri i stereoizomeri ili racemske ili dijastereomerne smeše jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe uključeni u obim ovog pronalaska. Prečišćavanje i odvajanje takvih materijala može se postići standardnim tehnikama poznatim u tehnici. Ovi odvojeni, čisti ili delimično prečišćeni izomeri ili racemske smeše jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe uključeni u obim ovog pronalaska. Prečišćavanje i odvajanje takvih materijala može se postići standardnim tehnikama poznatim u tehnici.
[0025] Optički izomeri se mogu dobiti razdvajanjem racemskih smeša u skladu sa konvencionalnim procesima, na primer, formiranjem dijastereoizomernih soli korišćenjem optički aktivne kiseline ili baze ili formiranjem kovalentnih dijastereomera. Primeri odgovarajućih kiselina su vinska, diacetilvinska, ditoluoilvinska i kamforsulfonska kiselina. Smeše dijastereoizomera se mogu razdvojiti u njihove pojedinačne dijastereomere na osnovu njihovih fizičkih i/ili hemijskih razlika metodama poznatim u tehnici, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Optički aktivne baze ili kiseline se zatim oslobađaju iz odvojenih dijastereomernih soli. Različit proces za razdvajanje optičkih izomera obuhvata upotrebu hiralne hromatografije (npr., HPLC kolone koje koriste hiralnu fazu), sa ili bez konvencionalne derivatizacije, optimalno odabrane da maksimizira razdvajanje enantiomera. Odgovarajuće HPLC kolone koje koriste hiralnu fazu su komercijalno dostupne, kao što su one koje proizvodi Daicel, npr., Chiracel OD i Chiracel OJ, na primer, između mnogih drugih, koje se sve rutinski biraju. Enzimske separacije, sa ili bez derivatizacije, takođe su korisne. Optički aktivna jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu dobiti hiralnim sintezama korišćenjem optički aktivnih početnih materijala.
[0026] U cilju razlikovanja različitih tipova izomera jednog od drugog upućuje se na IUPAC pravila, odeljak E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
[0027] Ovaj pronalazak obuhvata sve moguće stereoizomere jedinjenja iz ovog pronalaska formule (VIIIa) ili (IXa) kao pojedinačne stereoizomere, ili kao bilo koju smešu navedenih stereoizomera, npr. (R)- ili (S)- izomere, u bilo kom odnosu. Izolacija jednog stereoizomera, npr. jednog enantiomera ili jednog dijastereomera, jedinjenja iz ovog pronalaska se postiže bilo kojim pogodnim metodom iz stanja tehnike, kao što je na primer hromatografija, posebno hiralna hromatografija.
[0028] Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati kao N-oksidi, koji su definisani tako što je najmanje jedan azot jedinjenja iz ovog pronalaska oksidovan. Ovaj pronalazak uključuje sve takve moguće N-okside.
[0029] vaj pronalazak takođe pokriva korisne oblike jedinjenja iz ovog pronalaska, formule (VIIIa) ili (IXa) kao što su hidrati, solvati, soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli, i/ili koprecipitati.
[0030] Dalje, moguće je da jedinjenja iz ovog pronalaska formule (VIIIa) ili (IXa) postoje u slobodnom obliku, npr. kao slobodna baza, ili kao slobodna kiselina, ili kao cviterjon, ili da postoji u obliku soli. Navedena so može biti bilo koja so, bilo organska ili neorganska adiciona so, posebno bilo koja farmaceutski prihvatljiva organska ili neorganska adiciona so, koja se obično koristi u farmaciji, ili koja se koristi, na primer, za izolovanje ili prečišćavanje jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0031] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na adicionu so neorganske ili organske kiseline jedinjenja iz ovog pronalaska formule (VIIIa) ili (IXa). Na primer, videti S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci.1977, 66, 1-19.
[0032] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja iz ovog pronalaska formule (VIIIa) ili (IXa) može biti, na primer, kiselinska adiciona so jedinjenja iz ovog pronalaska koja ima atom azota, u lancu ili u prstenu, na primer, koja je dovoljno bazična, kao što je kisela adiciona so sa neorganskom kiselinom, ili „mineralna kiselina“, kao što je na primer hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sumporna, sulfaminska, bisulfurna, fosforna ili azotna kiselina na primer, ili sa organskom kiselinom, kao što je mravlja, sirćetna, acetosirćetna, piruvinska, trifluorosirćetna, propionska, buterna, heksanska, heptanska, undekanska, laurinska, benzojeva, salicilna, 2-(4-hidroksibenzoil)-benzojeva, kamforna, cimetna, ciklopentanpropionska, diglukonska, 3-hidroksi-2-naftoična, nikotinska, pamoična, pektinska, 3-fenilpropionska, pivalična, 2-hidroksietansulfonska, itakonska, trifluorometansulfonska, dodecilsumporna, etansulfonska, benzensulfonska, para-toluensulfonska, metansulfonska, 2-naftalenesulfonska, naftalindisulfonska, kamforsulfonska kiselina, limunska, vinska, stearinska, mlečna, oksalna, malonska, jantarna, jabučna, adipinska, alginska, maleinska, fumarna, D-glukonska, bademova, askorbinska, glukoheptanska, glicerofosforna, aspartamska, sulfosalicilna, ili tiocijanska kiselina.
[0033] Dalje, druga pogodno farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ovog pronalaska formule (VIIIa) ili (IXa) koja je dovoljno kisela, je so alkalnog metala, na primer natrijumova ili kalijumova so, so zemnoalkalnog metala na primer so kalcijuma, magnezijuma ili stroncijuma, ili so aluminijuma ili cinka, ili amonijumove soli dobijene iz amonijaka ili iz organskog primarnog, sekundarnog ili tercijarnog amina koji ima 1 do 20 atoma ugljenika, kao što su etilamin, dietilamin, trietilamin , etildiizopropilamin, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicikloheksilamin, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris(hidroksimetil)aminometan, prokain, dibenzilamin, N-metilmorfolin, arginin, lizin, 1,2-etilendiamin, N-metilpiperidin, N-metil-glukamin, N,N-dimetil-glukamin, N-etil-glukamin, 1,6-heksandiamin, glukozamin, sarkozin, serinol, 2-amino-1,3-propandiol, 3-amino-1,2-propandiol, 4-amino-1,2,3-butantriol, ili so sa kvarternim amonijum jonom koji ima 1 do 20 atoma ugljenika, kao što su tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, tetra(n-propil)amonijum, tetra(n-butil)amonijum, N-benzil-N,N,N-trimetilamonijum, holin ili benzalkonijum.
[0034] Stručnjaci će dalje prepoznati da je moguće da se kisele adicione soli jedinjenja formule (VIIIa) ili (IXa) za koje se traži zaštita da se pripreme reakcijom jedinjenja sa odgovarajućom neorganskom ili organskom kiselinom preko bilo kog od niza poznatih metoda. Alternativno, soli alkalnih i zemnoalkalnih metala kiselih jedinjenja iz ovog pronalaska formule (VIIIa) ili (IXa) se pripremaju reakcijom jedinjenja iz ovog pronalaska sa odgovarajućom bazom putem različitih poznatih metoda.
[0035] Ovaj pronalazak obuhvata sve moguće soli jedinjenja iz ovog pronalaska formule (VIIIa) ili (IXa) kao pojedinačne soli, ili kao bilo koju smešu navedenih soli, u bilo kom odnosu.
[0036] Osim ako nije drugačije naznačeno, sufiksi za hemijska imena ili strukturne formule koje se odnose na soli, kao što su na primer „hidrohlorid“, „trifluoroacetat“, „natrijumova so“, ili "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+", označavaju oblik soli, čija stehiometrija oblika soli nije specificirana.
[0037] Dalje, ovaj pronalazak obuhvata sve moguće kristalne oblike, ili polimorfe, jedinjenja iz ovog pronalaska formule (VIIIa) ili (IXa), bilo kao pojedinačni polimorf, ili kao smešu više od jednog polimorfa, u bilo kojem odnosu.
[0038] Moguće je da jedinjenja formule (VIIIa) ili (IXa) postoje kao izotopske varijante. Pronalazak stoga obuhvata jednu ili više izotopskih varijanti jedinjenja formule (VIIIa) ili (IXa) posebno koja sadrži deuterijum formule (VIIIa) ili (IXa).
[0039] Termin "izotopska varijanta" jedinjenja ili reagensa je definisan kao jedinjenje koje pokazuje neprirodnu proporciju jednog ili više izotopa koji čine takvo jedinjenje.
[0040] Termin "izotopska varijanta jedinjenja formule (VIIIa) ili (IXa)" je definisan kao jedinjenje formule (VIIIa) ili formule (IXa) koje pokazuje neprirodnu proporciju jednog ili više izotopa koji čine takvo jedinjenje.
[0041] Izraz "neprirodna proporcija" označava udeo takvog izotopa koji je veći od njegovog prirodnog obilja. Prirodne količine izotopa koje treba primeniti u ovom kontekstu su opisane u "Izotopske kompozicije elemenata 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
[0042] Primeri takvih izotopa obuhvataju stabilne i radioaktivne izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma i joda, kao što su redom<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<33>S,<34>S,<35>S,<36>S,<18>F,<36>Cl,<82>Br,<123>I,<124>I,<125>I,<129>I, i<131>I.
[0043] U pogledu ovog pronalaska, izotopska varijanta(e) jedinjenja opšte formule (VIIIa) ili (IXa) poželjno sadrži deuterijum ("jedinjenja formule koja sadrže deuterijum (VIIIa) ili (IXa)").
[0044] Izotopske varijante jedinjenja formule (VIIIa) ili (IXa) se generalno mogu pripremiti postupcima poznatim stručnjacima, kao što su oni opisani u šemama i/ili primerima ovde, supstitucijom reagensa za izotopsku varijantu navedenog reagensa, poželjno za reagens koji sadrži deuterijum. U zavisnosti od željenih mesta deuteracije, u nekim slučajevima deuterijum iz D2O se može ugraditi ili direktno u jedinjenja ili u reagense koji su korisni za sintezu takvih jedinjenja. Gasoviti deuterijum je takođe koristan reagens za ugradnju deuterijuma u molekule. Katalitička deuteracija olefinskih veza i acetilenskih veza je brz put za ugradnju deuterijuma. Metalni katalizatori (tj. Pd, Pt, i Rh) u prisustvu gasa deuterijuma mogu se koristiti za direktnu zamenu deuterijuma za vodonik u funkcionalnim grupama koje sadrže ugljovodonike. Različiti deuterisani reagensi i sintetički građevinski blokovi su komercijalno dostupni od kompanija kao što je na primer C/D/N Isotopes, Quebec, Kanada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; i CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA.
[0045] Termin "jedinjenje koje sadrži deuterijum formule (VIIIa) ili (IXa) " je definisano kao jedinjenje formule (VIIIa) ili formule (IXa), u kojem je jedan ili više atoma vodonika zamenjen sa jednim ili više atoma deuterijuma i u kojima je zastupljenost deuterijuma na svakoj deuterisanoj poziciji jedinjenja formule (VIIIa) ili (IXa) veća od prirodne zastupljenosti deuterijuma, koja iznosi oko 0.015%. Konkretno, u jedinjenju formule koje sadrži deuterijum
1
(VIIIa) ili (IXa) sadržaj deuterijuma na svakoj deuterisanoj poziciji jedinjenja opšte formule (I) je veći od 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ili 80%, poželjno veći od 90%, 95%, 96% ili 97%, još poželjnije veći od 98% ili 99% na pomenutim pozicijama. Podrazumeva se da je količina deuterijuma na svakoj deuterisanoj poziciji nezavisno od količine deuterijuma na drugim deuterisanim pozicijama.
OPIS PRONALASKA
[0046] Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema pronalasku karakteriše se različitim korisnim koracima pripreme, kao i intermedijerima, koji se mogu ilustrovati sledećom šemom:
[0047] Novi sintetički put od intermedijarnog jedinjenja (II) do jedinjenja formule (I) ima nekoliko prednosti u poređenju sa putem opisanim u WO2016020320A1. Nova ruta pruža najmanje jednu ili više od sledećih prednosti u poređenju sa prethodno opisanim procesom:
● Nije potreban nikakav korak һromatografskog prečišćavanja, ni za intermedijere formule (VIIIa) ili (IXa), niti za intermedijarna jedinjenja formule (VIIa) ili (VIIb). ● Ne koristi se mikrotalasni reaktor.
● Dva nova intermedijera (VIIIa)/(VIIIb) i (IXa)/(IXb) su kristalna, mogu se lako izolovati i prečistiti kristalizacijom, posebno korišćenjem ekološki prihvatljivih rastvarača, kao što su na primer izopropanol i n-butanol.
● Kraće vreme reakcije.
● Ukupan prinos je značajno povećan. Kada se uzmu u obzir najbolji prinosi svakog koraka, ukupan prinos se povećava za faktor od oko 2, što rezultira oko 49,0% teoretskog prinosa nove rute u poređenju sa 23,6% teoretskog prinosa puta opisanog u WO2016020320A1.
● Čistoća jedinjenja formule (I) je značajno povećana, npr.:
� ∘ Preostale vrednosti paladijuma su veoma niske (< 10 ppm) � ∘ Preostale vrednosti bora su veoma niske (< 10 ppm) ● Preostali rastvarači su u skladu sa regulatornim zahtevima.
● Novi proces omogućava proizvodnju polimorfnog oblika B jedinjenja formule (I) u velikom razmeru.
[0048] Postupak prema pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I)/(Ia) karakteriše najmanje jedan od sledećih koraka:
1. Sinteza jedinjenja formule (I) ili (Ia) preko intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa) ili (VIIb) počevši od intermedijarnog jedinjenja formule (IXa) ili (IXb).
2. Sinteza intermedijarnog jedinjenja formule (IXa) ili (IXb) reakcijom intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb) sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb).
3. Sinteza intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb) počevši od jedinjenja formule (II) ili (IIa).
[0049] Postupak prema pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I) i njegove pojedinačne procesne korake dalje karakterišu novi intermedijeri (IXa)/(IXb) (videti odeljak 4.) i (VIIIa)/(VIIIb) (videti odeljak 5.) i obezbeđuje jedinjenje formule (I) visoke čistoće (videti odeljak 6.).
1. Sinteza jedinjenja formule (I) ili ( Ia ) preko intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa) ili (VIIb) počevši od intermedijarnog jedinjenja formule (IXa) ili (IXb)
[0050] U skladu sa jednim aspektom, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I)
ili njegovog tautomera formule (Ia)
ili njihove smeše,
pomenuti postupak obuhvata uzastopne korake:
(a) reagovanje intermedijarnog jedinjenja formule (IXa)
u kojoj
R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi;
sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb)
ili njihovom smešom,
u kojoj
R<2>i R<3>predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili grupu C1-C6-alkil;
ili
1
R<2>and R<3>zajedno predstavljaju grupu -CH2-CH2- ili grupu -CH2-CH2-CH2-, pri čemu je pomenuta grupa -CH2-CH2- ili grupa -CH2-CH2-CH2- opciono supstituisana jedan, dva, tri ili četiri puta sa grupom izabranom od metila i etila;
ili
R<2>and R<3>zajedno predstavljaju grupu
pri čemu "*" predstavlja tačku vezivanja za ostatak molekula; i
R<4>predstavlja grupu izabranu od tetrahidro-2H-piran-2-il, 1-metil-1-metoksietil, 1-metil-1-fenoksietil, 1-metil-1-benziloksietil;
da se dobije intermedijerno jedinjenje formule (VIIa) ili (VIIb)
ili njihova smeša,
u kojoj
R<4>predstavlja grupu izabranu od tetrahidro-2H-piran-2-il, 1-metil-1-metoksietil, 1-metil-1-fenoksietil, 1-metil-1-benziloksietil; i (b) uklanjanje grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa) ili (VIIb), čime se dobija jedinjenje formule (I), ili njegov tautomer formule (Ia), ili njihova smeša.
[0051] U sledećoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku R<1>jedinjenja formule (IXa) predstavlja atom hlora ili broma, poželjno atom hlora.
[0052] Jedinjenje formule (IXa), u kojoj R<1>predstavlja atom hlora je poželjno jedinjenje formule (IXb):
[0053] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<1>jedinjenja formule (IXa) predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi, (p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi,[(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
[0054] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<1>jedinjenja formule (IXa) predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi i (p-toluensulfonil)oksi.
[0055] U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, R<2>i R<3>jedinjenja formule (IIIa) ili (IIIb) predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili grupa C1-C3alkil, posebno metilna ili etilna grupa.
[0056] U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, R<2>i R<3>jedinjenja formule (IIIa) ili (IIIb) zajedno predstavljaju grupu -CH2-CH2- ili grupu -CH2-CH2-CH2-, pri čemu pomenuta grupa -CH2-CH2- ili grupa -CH2-CH2-CH2- je opciono supstituisana jedan, dva, tri ili četiri puta sa grupom izabranom od metila i etila.
[0057] Ako R<2>i R<3>jedinjenja formule (IIIa) ili (IIIb) zajedno predstavljaju grupu -CH2-CH2-ili grupu -CH2-CH2-CH2-, pomenuta grupa -CH2-CH2- ili pomenuta grupa -CH2-CH2-CH2-zajedno sa atomom bora i atomima kiseonika za koje je navedena grupa vezana gradi 5- ili 6-člani prsten.
[0058] U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, R<2>i R<3>jedinjenja formule (IIIa) ili (IIIb) zajedno predstavljaju grupu
1
pri čemu "*" predstavlja tačku vezivanja za ostatak molekula.
[0059] U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, R<2>i R<3>jedinjenja formule (IIIa) ili (IIIb) zajedno predstavljaju grupu -C(CH3)2-C(CH3)2- ili grupu -CH2-C(CH3)2-CH2-.
[0060] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, R<2>i R<3>jedinjenja formule (IIIa) ili (IIIb) zajedno predstavljaju grupu -C(CH3)2-C(CH3)2-.
[0061] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenje formule (IIIa) je pinakol estar 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (formule IIIc):
[0062] Jedinjenja formule (IIIa), (IIIb) ili (IIIc) su komercijalno dostupna ili se mogu sintetizovati postupcima poznatim stručnjacima.
[0063] U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, R<4>jedinjenja formule (IIIa), (IIIb), (VIIa) ili (VIIb) predstavlja grupu izabranu između tetrahidro-2H-piran-2-il, 1-metil-1-metoksietil, 1-metil-1-fenoksietil, 1-metil-1-benziloksietil.
[0064] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, R<4>jedinjenja formule (IIIa), (IIIb), (VIIa) ili (VIIb) predstavlja grupu tetrahidro-2H-piran-2-il.
[0065] U drugoj poželjnoj realizaciji ovog pronalaska intermedijerno jedinjenje formule (VIIa) je jedinjenje formule (VIIc)
1
[0066] U drugoj poželjnoj realizaciji ovog pronalaska intermedijerno jedinjenje formule (VIIa) je jedinjenje formule (VIId)
[0067] U drugoj poželjnoj realizaciji ovog pronalaska intermedijerno jedinjenje formule (VIIa) je smeša, posebno smeša 1:1, jedinjenja formule (VIIc) i (VIId). Navedena smeša 1 : 1 je (3R)-3-metil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)morfolin, koji se takođe naziva jedinjenje formule (VIIc/VIId) u sledećoj formuli:
[0068] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (IXa) reaguje sa jedinjenjem formule (IIIa).
[0069] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolin (IXb) reaguje sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc).
[0070] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, jedinjenje formule (IXa) je (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolin; i/ili jedinjenje formule (IIIa) je pinakol estar 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline; i/ili
1
jedinjenje formule (VIIa) je (3R)-3-metil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)morfolin.
[0071] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (IXa) reaguje sa 0.95 - 2.0 molarnih ekvivalenata jedinjenja formule (IIIa) ili (IIIb), poželjno sa 1.0 - 1.7 molarnih ekvivalenata jedinjenja formule (IIIa) ili (IIIb), najpoželjnije sa 1.2 - 1.5 molarnih ekvivalenata jedinjenja formule (IIIa) ili (IIIb).
[0072] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (IXa) reaguje sa 0.95 - 2.0 molarnih ekvivalenata pinakol estra 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), poželjno sa 1.0 - 1.7 molarnih ekvivalenata pinakol estra 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), najpoželjnije sa 1.2 - 1.5 molarnih ekvivalenata pinakol estra 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc).
[0073] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolin (IXb) reaguje sa 0.95 - 2.0 molarnih ekvivalenata pinakol estra 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), poželjno sa 1.0 - 1.7 molarnih ekvivalenata pinakol estra 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), najpoželjnije sa 1.2 - 1.5 molarnih ekvivalenata pinakol estra 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc).
[0074] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku jedinjenje formule (IIIa) ili (IIIb), posebno pinakol estar 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), rastvoren je u rastvaraču, na primer u izopropilacetatu, etil acetatu, 1,2-dimetoksietanu, dioksanu, N,N-dimetilformamidu (=DMF), 1,2-dimetoksietanu (=DME), tetrahidrofuranu (=THF), 2-metil-tetrahidrofuranu (=2-Me-THF) ili izopropanolu.
[0075] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku jedinjenje formule (IIIa) ili (IIIb), posebno pinakol estar 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), rastvoren je u izopropil acetatu ili etil acetatu, najpoželjnije u etil acetatu.
[0076] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku jedinjenje formule (IXa) ili (IXb) je rastvoreno u rastvaraču, na primer u izopropilacetatu, etil acetatu, 1,2-dimetoksietanu,
1
dioksanu, N,N-dimetilformamidu (=DMF), 1,2-dimetoksietanu (=DME), tetrahidrofuranu (=THF), 2-metil-tetrahidrofuranu (=2-Me-THF) ili izopropanolu.
[0077] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku jedinjenje formule (IXa) ili (IXb), posebno (IXb), je rastvoreno u izopropil acetatu ili etil acetatu, najpoželjnije u etil acetatu.
[0078] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), posebno (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina, sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), posebno sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline, izvodi se 1 - 36 sati, posebno tokom 1.5 - 5 sati, poželjno tokom 1.5 - 3 sati, najpoželjnije tokom 100 - 140 minuta.
[0079] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), naročito (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina, sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), posebno sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline, izvodi se u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer paladijumski katalizator.
[0080] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku paladijumski katalizator je izabran iz grupe koju čine [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloro paladijum(II), paladijum (II) acetat, bis(trifenilfosfin)paladijum(II)dihlorid, dihlorobis(tricikloheksilfosfin)paladijum(II), (2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]
paladijum(II)hlorid, hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), bis(tri-terc-butilfosfin) paladijum(0), bis[tris(2-metilfenil)fosfin]paladijum(0), tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0).
[0081] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku paladijumski katalizator je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloro paladijum(II).
[0082] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), naročito (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina, sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), posebno sa pinakol estrom 1-
1
(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline, izvodi se u prisustvu 0.001-0.1 molarnih ekvivalenata, poželjno 0.005-0.05 molarnih ekvivalenata, najpoželjnije 0.01-0.03 molarnih ekvivalenata paladijumskog katalizatora, poželjno [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloro paladijuma(II).
[0083] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), naročito (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb), sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), posebno sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), izvodi se u organskom rastvaraču, pri čemu rastvarač sadrži izopropil acetat, etil acetat, 1,2-dimetoksietan, 1,4-dioksan, dimetilformamid, tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol, 1-butanol ili 2-butanol; ili pri čemu se navedena reakcija izvodi u smeši rastvarača koja sadrži jedan ili više navedenih rastvarača i vodu.
[0084] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), naročito (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina, sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), posebno sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline, se izvodi u organskom rastvaraču, pri čemu rastvarač sadrži izopropil acetat i etil acetat; ili pri čemu se navedena reakcija izvodi u smeši rastvarača koja sadrži izopropil acetat i vodu ili koja sadrži etil acetat i vodu. Poželjno, smeša rastvarača sadrži etil acetat i vodu.
[0085] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), naročito (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina, sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), posebno sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline, po kg jedinjenja formule (IXa) se koristi 5 - 20 kg organskog rastvarača, poželjno 6 -15 kg organskog rastvarača, najpoželjnije 7 - 11 kg organskog rastvarača. Poželjni organski rastvarač obuhvata izopropil acetat ili etil acetat, poželjna smeša rastvarača sadrži izopropil acetat i vodu ili sadrži etil acetat i vodu.
[0086] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), naročito (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb), sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), posebno sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), po kg jedinjenja formule
2
(IXa) ili (IXb) se koristi 5 - 20 kg organskog rastvarača i 1 - 5 kg vode, poželjno 6 -15 kg organskog rastvarača i 1 - 4 kg vode, najpoželjnije 7 - 11 kg organskog rastvarača i 1.5 - 2.5 kg vode.
[0087] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), naročito (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb), sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), posebno sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), se izvodi u prisustvu baze. Mogu se koristiti baze kao što su kalijum fosfat, kalijum karbonat, kalijum hidrogen karbonat, natrijum fosfat, natrijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, barijum hidroksid, barijum karbonat, cezijum karbonat ili litijum karbonat. Poželjni su kalijum fosfat ili natrijum fosfat, a najpoželjniji je kalijum fosfat.
[0088] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), naročito (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb), sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), posebno sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), se izvodi u prisustvu 1 - 15 molarnih ekvivalenata, poželjno 2 - 11 molarnih ekvivalenata, najpoželjnije 3 - 10 molarnih ekvivalenata baze.
[0089] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), naročito (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb), sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb) se izvodi u prisustvu paladijumskog katalizatora i/ili baze.
[0090] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), naročito (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb), sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), posebno sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), se izvodi na temperaturama u rasponu od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača.
[0091] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), naročito (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb), sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), posebno sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), se izvodi pod pritiskom na temperaturama iznad tačke ključanja.
[0092] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), naročito (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina, sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), posebno sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline, se izvodi u izopropil acetatu ili u izopropil acetatu i vodi na temperaturi od 55 - 75 °C, poželjno na 60 - 70 °C, najpoželjnije na 65 °C.
[0093] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), naročito (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina, sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), posebno sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline, se izvodi u etil acetatu ili u etil acetatu i vodi na temperaturi od 45 - 65 °C, poželjno na 50 - 60°C, najpoželjnije na 55°C.
[0094] Naročito, ako reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), poželjno (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina, sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), poželjno sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline, se izvodi u smeši etil acetata i vode, navedeni etil acetat i navedena voda se mešaju, posebno snažno mešaju. Poželjno, etil acetat i voda se mešaju u uslovima koji obezbeđuju da su faza etil acetata i vodena faza dovoljno izmešane.
[0095] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa), naročito (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb), sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), posebno sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), se izvodi u atmosferi inertnog gasa, pri čemu je inertni gas azot ili argon, poželjno azot.
1.1 Dalja prerada sirovog intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId)
[0096] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (VIIa) ili (VIIb), koje se dobija reakcijom intermedijarnog jedinjenja formule (IXa) sa intermedijarnim jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb), nije izolovano nakon navedene reakcije ("sirovo intermedijerno jedinjenje formule (VIIa) ili (VIIb)" u nastavku) i/ili intermedijerno jedinjenje formule (VIIa) ili (VIIb) nije prečišćeno.
[0097] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (VIIc/VIId), koje se dobija reakcijom intermedijarnog jedinjenja formule (IXb) sa intermedijarnim jedinjenjem formule (IIIc), nije izolovano nakon navedene reakcije ("sirovo intermedijerno jedinjenje formule (VIIc/VIId)" u nastavku) i/ili intermedijerno jedinjenje formule (VIIc/VIId) nije prečišćeno.
[0098] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (VIIa) ili (VIIb) nije izolovano i/ili nije prečišćeno pre uklanjanja grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa) ili formule (VIIb). Sirovo intermedijerno jedinjenje formule (VIIa) ili (VIIb) se direktno konvertuje u jedinjenje formule (I), ili u njegov tautomer formule (Ia), uklanjanjem grupe R<4>iz jedinjenja formule (VIIa) ili (VIIb).
[0099] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) nije izolovano i/ili nije prečišćeno pre uklanjanja grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId). Sirovo intermedijerno jedinjenje formule (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) se direktno konvertuje u jedinjenje formule (I), ili u njegov tautomer formule (Ia), uklanjanjem grupe R<4>iz jedinjenja formule (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId).
[0100] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) nije izolovano i/ili nije/nisu prečišćena pre uklanjanja grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId), i nakon reakcije intermedijarnog jedinjenja formule (IXa) ili (IXb) sa jedinjenjem formule (IIIa), (IIIb) ili (IIIc) i pre uklanjanja grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VId), rastvarač ili smeša rastvarača navedene reakcije je zamenjena drugim rastvaračem ("rastvarač X" u nastavku), pri čemu rastvarač X obuhvata rastvarač izabran od dihlorometana, etil acetata, izopropil acetata, tetrahidrofurana, 2-metiltetrahidrofurana, toluola, hloroforma ili njihovih smeša; i, opciono,
a) rastvarač X je ispran sa vodenim rastvorom baze odabrane između kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum hidrogen karbonata, kalijum hidroksida, kalijum tercbutoksida, natrijum hidroksida, natrijum fosfata, natrijum karbonata, natrijum
2
hidroksida, natrijum terc-butoksida, barijum hidroksida, cezijum karbonata, trietilamina; poželjno je rastvarač X ispran sa kalijum hidroksidom; i, opciono, b) rastvarač X je tretiran sa adsorbentom; poželjno je da je adsorbent aktivni ugalj; i opciono
c) adsorbent, posebno aktivni ugalj, se filtrira;
da se dobije rastvor jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) u rastvaraču X.
[0101] Pogodni adsorbenti, kao što je na primer aktivni ugalj (=aktivni ugljenik), oksidi kao što su Al, Mg, Th, Ti, Zr i B, i njihove smeše, silicijumska kiselina, borna kiselina, silikati kao što je dijatomejska zemlja , kizelgur i silika gel; fulerova zemlja, florida zemlje i gline kao što su bentoniti, montmoriloniti i gline tretirane kiselinom, smole, aktivirana glinica ili zeoliti koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
[0102] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) nije izolovano i/ili nije prečišćeno pre uklanjanja grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId), i nakon reakcije intermedijarnog jedinjenja formule (IXa) ili (IXb) sa jedinjenjem formule (IIIa), (IIIb) ili (IIIc) i pre uklanjanja grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId), rastvarač ili smeša rastvarača navedene reakcije, posebno etil acetat sa/bez vode, ili izopropil acetat sa/bez vode, zamenjen je drugim rastvaračem koji sadrži dihlorometan; i, opciono,
a) dobijeni rastvor dihlorometana se ispere sa vodenim rastvorom baze odabrane između kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum hidrogen karbonata, kalijum hidroksida, kalijum terc-butoksida, natrijum hidroksida, natrijum fosfata, natrijum karbonata, natrijum terc-butoksida, natrijum hidroksida, natrijum fosfata, natrijum karbonata, natrijum hidroksida, natrijum terc-butoksid, barijum hidroksida, cezijum karbonata, trietilamin; je da se dihlorometan ispere sa kalijum hidroksidom; i, opciono, b) dobijeni rastvor dihlorometana se tretira sa adsorbentom; poželjno je da je adsorbent aktivni ugalj; i opciono
c) adsorbent, posebno aktivni ugalj, se filtrira;
da se dobije rastvor jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) u dihlorometanu.
[0103] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (VIIc/VIId) nije izolovano i/ili nije prečišćeno pre uklanjanja grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIc/VIId), i posle reakcije (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb) sa pinakol estrom 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc) i pre uklanjanja grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIc/VIId), rastvarač ili smeša rastvarača navedene reakcije, posebno izopropil acetat sa/bez vode ili etil acetat sa/bez vode, je zamenjen sa drugim rastvaračem koji sadrži dihlorometan; i,
a) dobijeni rastvor dihlorometana se ispere vodenim rastvorom baze odabrane između kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum hidrogen karbonata, kalijum hidroksida, kalijum terc-butoksida, natrijum hidroksida, natrijum fosfata natrijum karbonata, natrijum hidroksida, natrijum terc-butoksida, barijum hidroksida, cezijum karbonata, trimetilamina, poželjno se dihlorometan ispere sa kalijum hidroksidom; i/ili b) dobijeni rastvor dihlorometana se tretira sa adsorbentom; poželjno je da je adsorbent aktivni ugalj; a adsorbent se filtrira;
da se dobije prečišćeni rastvor intermedijarnog jedinjenja formule (VIIc/VIId) u dihlorometanu ("prečišćeni rastvor intermedijarnog jedinjenja formule (VIIc/VIId) u dihlorometanu" u nastavku).
[0104] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) nije izolovano i/ili nije prečišćeno pre uklanjanja grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId), i nakon reakcije intermedijarnog jedinjenja formule (IXa) ili (IXb) sa jedinjenjem formule (IIIa), (IIIb) ili (IIIc) i pre uklanjanja grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId), rastvarač navedene reakcije, posebno etil acetat sa/bez vode ili izopropil acetat sa/bez vode, poželjno etil acetat i voda, se ispere vodom i/ili tretira sa adsorbentom, definisanim gore, posebno aktivnim ugljem, dajući prečišćeni rastvor intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId), naročito prečišćeni rastvor u etil acetatu ili izopropil acetatu ("prečišćeni rastvor intermedijernog jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) u etil acetatu ili izopropil acetat" u nastavku).
[0105] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (VIIc/VIId) nije izolovano i/ili nije prečišćeno pre uklanjanja grupe R<4>iz intermedijarnog
2
jedinjenja formule (VIIc/VIId), i nakon reakcije intermedijarnog jedinjenja formule (IXb) sa jedinjenjem formule (IIIc) i pre uklanjanja grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIc/VIId), rastvarač navedene reakcije, naročito etil acetat sa/bez vode ili izopropil acetat sa/bez vode, poželjno etil acetat i voda, ispran je vodom i/ili tretiran adsorbentom, definisanim gore, naročito sa aktivnim ugljem, dajući prečišćeni rastvor intermedijarnog jedinjenja formule (VIIc/VIId) ("prečišćeni rastvor intermedijernog jedinjenja formule (VIIc/VIId)"), naročito rastvor (VIIc/VIId) u etil acetatu ili u izopropil acetatu ("prečišćeni rastvor intermedijernog jedinjenja formule (VIIc/VIId) u etil acetatu ili izopropil acetat" u nastavku), poželjno rastvor intermedijarnog jedinjenja formule (VIIc/VIId) u etil acetatu ("prečišćeni rastvor intermedijernog jedinjenja formule (VIIc/VIId) u etil acetatu" u nastavku).
1.2 Uklanjanje R<4>grupe iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) da bi se dobilo sirovo jedinjenje formule (I)
[0106] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku grupa R<4>se uklanja iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa) ili formule (VIIb) reakcijom intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa) ili formule (VIIb) sa kiselinom, kao što je na primer vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, vodeni rastvor hlorovodonične kiseline sa metanolom, hlorovodonična kiselina sa metanolom, vodeni rastvor hlorovodonične kiseline sa etanolom, hlorovodonična kiselina sa etanolom, vodeni rastvor hlorovodonične kiseline sa 1-propanolom, hlorovodonična kiselina sa 1-propanolom, vodeni rastvor hlorovodonične kiseline sa izopropanolom, hlorovodonična kiselina sa izopropanolom, vodeni rastvor hlorovodonične kiseline sa 1-butanolom, hlorovodonična kiselina sa 1-butanolom, vodeni rastvor hlorovodonične kiseline sa 2-butanolom, hlorovodonična kiselina sa 2-butanolom, vodeni rastvor sumporne kiseline, metan sulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina ili fosforna kiselina ili smeše jedne ili više navedenih kiselina (hlorovodonična kiselina, vodena sumporna kiselina, metan sulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina i/ili fosforna kiselina) sa jednim ili više alkohola, kao što su metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol, 1-butanol, 2-butanol. Poželjno, kiselina sadrži vodeni rastvor hlorovodonične kiseline sa metanolom.
[0107] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku grupa R<4>se uklanja iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId), reakcijom intermedijarnog jedinjenja formule (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId), sa kiselinom, kao što je definisano iznad.
2
[0108] Može se koristiti 0.7 - 10 molarnih ekvivalenata kiseline, poželjno 1 – 7.5 molarnih ekvivalenata, najpoželjnije 1.5 - 5 molarnih ekvivalenata. Poželjan je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, naročito vodeni rastvor hlorovodonične kiseline sa metanolom ili vodeni rastvor hlorovodonične kiseline sa metanolom sa etil acetatom.
[0109] Naročito, kada se uklanja grupa R<4>u skladu sa postupkom iz ovog pronalaska pH je manji od 3 (pH <3), poželjno manji od 2 (pH <2), najpoželjnije manji od 1.5 (pH <1.5).
[0110] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku kada se uklanja grupa R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) sa kiselinom u rastvaraču, rastvarač je protični ili aprotični rastvarač, kao na primer metanol, etanol, propanol, butanol, dihlorometan, tetrahidrofuran (=THF), 2-metil-tetrahidrofuran (=2-Me-THF), 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, etil acetat, izopropil acetat; ili rastvarač je smeša rastvarača pomenutog(ih) rastvarača(a) opciono koja dalje sadrži vodu. Poželjni rastvarač obuhvata dihlorometan, poželjna smeša rastvarača sadrži dihlorometan sa metanolom, ili metanol sa etil acetatom, ili metanol sa etil acetatom i vodom, ili metanol sa izopropil acetatom ili metanol sa izopropil acetatom i vodom.
[0111] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku kada se uklanja grupa R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) kiselina je izabrana iz grupe koju čine hlorovodonična kiselina, vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, vodeni rastvor hlorovodonične kiseline u metanolu, vodeni rastvor hlorovodonične kiseline u izopropanolu, vodeni rastvor hlorovodonične kiseline u metanolu i dihlorometanu, i vodeni rastvor hlorovodonične kiseline u metanolu i etil acetatu.
[0112] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku kada se uklanja grupa R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIc/VIId) kiselina je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i smeša rastvarača sadrži dihlorometan i metanol, naročito dihlorometan, metanola i vode.
[0113] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku kada se uklanja grupa R<4>iz prečišćenog rastvora intermedijarnog jedinjenja formule (VIIc/VIId) u dihlorometanu, definisanog iznad, kiselina je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i smeša rastvarača sadrži dihlorometan, metanol i vodu.
2
[0114] Kada se koristi vodeni rastvor hlorovodonične kiseline u metanolu i dihlorometanu, po kg jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) se koristi 1- 20 kg 1N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline u 1 - 20 kg metanola i 1 - 20 kg dihlorometana. Poželjno 5 - 15 kg se koristi 1N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline u 2 - 15 kg metanola i 2 - 15 kg dihlorometana.
[0115] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku kada se uklanja grupa R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIc/VIId) kiselina je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i smeša rastvarača sadrži metanol sa etil acetatom ili metanol sa izopropil acetatom, poželjno smeša rastvarača sadrži metanol sa etil acetatom i vodom.
[0116] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku kada se uklanja grupa R<4>iz prečišćenog rastvora intermedijarnog jedinjenja formule (VIIc/VIId) u etil acetatu ili izopropil acetatu, definisanom iznad, kiselina je vodena hlorovodonična kiselina, naročito 1N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, i smeša rastvarača sadrži metanol sa etil acetatom sa/bez vode, ili metanol sa izopropil acetatom sa/bez vode, poželjno smeša rastvarača sadrži metanol sa etil acetatom i vodom.
[0117] Upotreba mešavina rastvarača koje sadrže metanol je posebno korisna da bi se sprečilo stvaranje sporednih proizvoda kao što je na primer
[0118] Kada se koristi vodeni rastvor hlorovodonične kiseline u metanolu i etil acetatu, po kg jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) se koristi 1 - 20 kg 1N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline u 1 - 20 kg metanola i 1 - 20 kg etil acetata. Poželjno se koristi 5 - 15 kg 1N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline u 2 - 15 kg metanola i 2 - 15 kg etil acetata.
2
[0119] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa) ili formule (VIIb), poželjno jedinjenja formule (VIIc) ili (VIId) ili smeše jedinjenja formule (VIIc) i (VIId), sa kiselinom se izvodi na temperaturi od -10 - 40°C, poželjno na 0 - 30°C, najpoželjnije na 10 - 25 °C. Vreme reakcije je 2 - 60 min, poželjno 2-30 min, najpoželjnije 5-20 min.
[0120] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija uklanjanja grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) sa kiselinom se izvodi u atmosferi inertnog gasa, pri čemu je inertni gas azot ili argon, poželjno azot.
[0121] Direktno po završetku reakcije intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) sa kiselinom, dobija se sirovo jedinjenje formule (I) ("sirovo jedinjenje formule (I)" u nastavku).
[0122] Posle uklanjanja grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIc/VIId) sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline u smeši rastvarača koja sadrži dihlorometan, metanol i vodu sirovo jedinjenje formule (I) je rastvoreno u zakiseljenoj vodenoj fazi (u nastavku "zakiseljeni vodeni rastvor sirovog jedinjenja formule (I)"), pri čemu je pH rezultujućeg zakiseljenog vodenog rastvora manji od 3 (pH <3), poželjno manji od 2 (pH <2), najpoželjnije manji od 1.5 (pH <1.5).
[0123] Sirovo jedinjenje formule (I) može se dalje obraditi (odeljak 1.3) i/ili kristalisati (odeljak 1.4).
1.3 Dalja obrada sirovog jedinjenja formule (I)
[0124] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I),
a) zakiseljeni vodeni rastvor sirovog jedinjenja formule (I), opisanog gore, ekstrahuje se jednom ili više puta sa rastvaračem A, definisanim ispod, i/ili se tretira jedan ili više puta sa sredstvom za hvatanje Pd, definisanim ispod;
b) zakiseljeni vodeni rastvor sirovog jedinjenja formule (I) dobijenog u prethodnom koraku a) tretira se sa rastvaračem A i vodenim rastvorom baze, definisanim dole, da bi se dobio dvofazni sistem, u kome je vodeni rastvor faza pomenutog dvofaznog sistema koja ima pH >12;
2
c) vodena faza je odvojena od pomenutog dvofaznog sistema da bi se dobio rastvor sirovog jedinjenja formule (I) u rastvaraču A; i, opciono,
d) zamena rastvarača A rastvora sirovog jedinjenja formule (I) u rastvaraču A rastvaračem B, definisanim ispod, da bi se dobio rastvor sirovog jedinjenja formule (I) u rastvaraču B.
[0125] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I),
a) zakiseljeni vodeni rastvor sirovog jedinjenja formule (I), opisan gore, ekstrahuje se jednom ili više puta sa dihlorometanom i/ili se tretira jedan ili više puta sa sredstvom za hvatanje Pd, definisanim ispod;;
b) zakiseljeni vodeni rastvor sirovog jedinjenja formule (I) dobijenog u prethodnom koraku a) tretira se sa dihlorometanom i sa vodenim rastvorom kalijum hidroksida, naročito sa 5N vodenim rastvorom kalijum hidroksida, da se dobije dvofazni sistem, u kome vodena faza pomenutog dvofaznog sistema ima pH >12;
c) vodena faza je odvojena od pomenutog dvofaznog sistema da bi se dobio rastvor sirovog jedinjenja formule (I) u dihlorometanu; i, opciono,
d) zamena dihlorometana u rastvoru sirovog jedinjenja formule (I) u dihlorometanu sa nbutanolom da bi se dobio rastvor sirovog jedinjenja formule (I) u n-butanolu.
[0126] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I), sirovo jedinjenje formule (I) je rastvoreno u rastvaraču ("rastvarač A" u nastavku), pri čemu rastvarač A sadrži rastvarač izabran između dihlorometana, etil acetata, izopropil acetata, tetrahidrofurana, 2-metil-tetrahidrofurana, toluola, hloroforma; ili u smeši rastvarača jednog ili više navedenih rastvarača A („smeša rastvarača A“); poželjni rastvarač A je dihlorometan.
[0127] Poželjno, rastvarač A sadrži isti rastvarač ili smešu rastvarača kao i smeša rastvarača/ smeše rastvarača koja je korišćena za reakciju za uklanjanje grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId).
[0128] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I), sirovo jedinjenje formule (I) je rastvoreno u dihlorometanu.
[0129] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I), sirovo jedinjenje formule (I) rastvoreno u rastvaraču A se tretira sa vodenim rastvorom baze odabrane između kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum hidrogen karbonata, kalijum hidroksida, kalijum terc-butoksida, natrijum hidroksida, natrijum fosfata, natrijum karbonata, natrijum hidroksida, natrijum terc-butoksida, barijum hidroksida, cezijum karbonata, trietilamina; poželjno je da se dihlorometan ispere sa kalijum hidroksidom. Poželjno sirovo jedinjenje formule (I) rastvoreno u rastvaraču A, naročito dihlorometanu, se tretira sa kalijum hidroksidom.
[0130] Naročito, kada se tretira sirovo jedinjenje formule (I) rastvoreno u rastvaraču A, naročito u dihlorometanu, sa vodenim rastvorom baze, definisanim gore, pH je veći od 11 (pH >11), poželjno veći od 12 (pH >12), najpoželjnije pH = 12 - 14, naročito pH = 12,5 - 13,5.
[0131] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I), sirovo jedinjenje formule (I) rastvoreno u rastvaraču A, poželjno rastvoreno u dihlorometanu, tretira se sredstvom za uklanjanje paladijuma, definisanim ispod.
[0132] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I), sirovo jedinjenje formule (I) rastvoreno u rastvaraču A, poželjno rastvoreno u dihlorometanu, tretira se vodenim rastvorom baze, definisanim gore, a zatim se tretira sa sredstvom za uklanjanje paladijuma, definisanim ispod.
[0133] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I), sirovo jedinjenje formule (I) rastvoreno u rastvaraču A, poželjno rastvoreno u dihlorometanu, tretira se sredstvom za uklanjanje paladijuma, definisanim ispod, a zatim se tretira sa vodenim rastvorom baze, definisanim iznad.
[0134] Sredstvo za uklanjanje paladijuma je reagens koji se može koristiti za odvajanje paladijuma paladijumskog katalizatora od sirovog jedinjenja formule (I). Različita sredstva za uklanjanje paladijuma su, na primer dalje opisali Garret i Prasad (Advanced Sinthesis & Catalysis (2004), 346 (8), 889-900CODEN: ASCAF7; ISSN:1615-4150, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA). Ona obuhvataju, na primer, trimerkaptotriazin (TMT), TMT vezan za polistiren, MP-TMT (visoko umrežena makro-porozna trimerkaptotriazinska smola vezana za polistiren), etilendiamin vezan za polistiren, aktivni ugalj, sunđere od staklenih perli, smopeks
1
(= vlakna na bazi polietilena ili celuloze koja sadrže kalemljene bočne lance sa odgovarajućim funkcionalnim grupama za kompleksiranje metala), ligande vezane za polimer i ligande vezane za silicijum dioksid.
[0135] U jednoj realizaciji ovog pronalaska, sredstvo za uklanjanje paladijuma je izabrano iz grupe koju čine N-acetil cistein, kvadrasil merkaptopropil (CAS broj 1225327-73-0) i Isolute Si-TMT (Pd hvatač od Biotage AB, Švedska, deo br. 9538-1000) silicijum vezan ekvivalent 2,4,6-trimerkaptotriazina, ili je njihova smeša.
[0136] U sledećoj realizaciji ovog pronalaska sredstvo za uklanjanje paladijuma sadrži smešu N-acetil cisteina sa kvadrasil merkaptopropilom, N-acetil cisteina sa Isolute Si-TMT, ili Isolute Si-TMT sa kvadrasil merkaptopropilom.
[0137] Najpoželjnije sredstvo za uklanjanje paladijuma sadrži smešu N-acetil cisteina, kvadrasil merkaptopropilom i Isolute Si-TMT.
[0138] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I), rastvarač A, definisan iznad, je zamenjen sa rastvaračem ("rastvarač B" u nastavku) izabranim od etanola, n-propanola, n-butanola, 2-butanola, izopropanola, poželjno rastvarač A je zamenjen sa n-butanolom.
[0139] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I), dihlorometan (rastvarač A) je zamenjen sa n-butanolom (rastvarač B).
[0140] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I) rastvarač A je zamenjen sa rastvaračem B nakon tretmana rastvarača A sa sredstvom za hvatanje Pd, i/ili posle tretmana rastvarača A sa vodenim rastvorom baze.
[0141] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I), dihlorometan je zamenjen sa n-butanolom posle tretmana dihlorometana sa sredstvom za hvatanje Pd i/ili posle tretmana dihlorometana sa vodenim rastvorom baze.
[0142] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I) rastvarač A je zamenjen sa rastvaračem B posle tretmana rastvarača A sa sredstvom za
2
hvatanje Pd i/ili posle tretmana rastvarača A sa vodenim rastvorom baze; a rastvarač B se zatim tretira sa sredstvom za hvatanje Pd.
[0143] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I) dihlorometan je zamenjen n-butanolom posle tretmana dihlorometana sa sredstvom za hvatanje Pd, i/ili posle tretmana dihlorometana sa vodenim rastvorom baze; i n n-butanol se zatim tretira sa sredstvom za hvatanje Pd.
[0144] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I) rastvarač A je zamenjen sa rastvaračem B pre tretmana rastvarača A sa sredstvom za hvatanje Pd, i rastvarač B se zatim tretira sa sredstvom za hvatanje Pd.
[0145] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I), dihlorometan je zamenjen n-butanolom pre tretmana dihlorometana sa sredstvom za hvatanje Pd, i n-butanol se zatim tretira sa sredstvom za hvatanje Pd.
1.4 Kristalizacija sirovog jedinjenja formule (I) da bi se dobio njegov polimorfni oblik B [0146] Korak kristalizacije obezbeđuje polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) (= Mod B) kroz reproducibilan i robustan proces, koji se može okarakterisati, prvo, prelaskom rastvarača sa rastvarača A na rastvarač B, i, drugo, sa sledećim korakom kristalizacije.
1.4.1 Promena rastvarača
[0147] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I) sirovo jedinjenje formule (I) rastvoreno u rastvaraču A, poželjno u dihlorometanu, je kristališe se u rastvaraču B da bi se dobio polimorfni oblik B jedinjenja formule (I).
[0148] Da bi se jedinjenje formule (I) kristalisalo u njegovom polimorfnom obliku B, rastvarač A prvo mora biti zamenjen rastvaračem B ("promena rastvarača "). Prema tome, u drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I) rastvarač A, poželjno dihlorometan, je zamenjen rastvaračem B, poželjno sa n-butanolom.
[0149] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I) rastvarač A, poželjno dihlorometan, je zamenjen rastvaračem B, poželjno sa n-butanolom, prvo, mešanjem rastvarača A i rastvarača B; i, drugo, destilacijom rastvarača A na standardnom pritisku ili pri sniženom pritisku.
[0150] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I) rastvarač A je zamenjen rastvaračem B, prvo, mešanjem rastvarača A i rastvarača B da bi se formirala azeotropna smeša; i, drugo, odvajanjem rastvarača A od rastvarača B konvencionalnim metodama, koje su poznate stručnjacima u ovoj oblasti, da bi se dobilo "jedinjenje formule (I) rastvoreno u rastvaraču B".
[0151] U sledećoj realizaciji "jedinjenje formule (I) rastvoreno u rastvaraču B" se zagreva da bi se dobilo "jedinjenje formule (I) rastvoreno u zagrejanom rastvaraču B". Naročito rastvarač B se zagreva na temperaturu od najmanje 40°C, poželjno na temperaturu od 60 - 120°C, poželjno na temperaturu od 90 - 110°C dajući "jedinjenje formule (I) rastvoreno u zagrejanom rastvaraču B".
[0152] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I) dihlorometan (rastvarač A) je zamenjen sa n-butanolom (rastvarač B) prvo, mešanjem dihlorometana i n-butanola; i, drugo, destilacijom rastvarača A.
[0153] Za destilaciju dihlorometana smeša dihlorometana i n-butanola se zagreva na temperaturu od najmanje 60°C, naročito na temperaturu od 60 - 120°C, poželjno na temperaturu od 90 - 110°C dajući "jedinjenje formule (I) rastvoreno u zagrejanom n-butanolu".
1.4.2 Kristalizacija polimorfnog oblika B jedinjenja formule (I)
[0154] Da bi se dobio polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) jedinjenje formule (I) rastvoreno u rastvaraču B, naročito u zagrejanom rastvaraču B, poželjno u zagrejanom nbutanolu, se hladi.
[0155] Difraktogram rendgenskog praha polimorfnog oblika B jedinjenja (I) prikazan je na Slici 1.
[0156] U sledećoj realizaciji ovog pronalaska posle zagrevanja smeše rastvarača A i rastvarača B i posle zamene rastvarača A, poželjno dihlorometana, zagrejanim rastvaračem B, poželjno
4
zagrejanim n-butanolom, zagrejanim rastvaračem B, poželjno zagrejan n-butanol, se hladi na 0 - 30°C.
[0157] Izraz "nakon zamene rastvarača A, poželjno dihlorometana rastvaračem B, poželjno nbutanolom" naročito znači da rastvarač A, poželjno dihlorometan, ne ostaje, kada se rastvarač B, poželjno n-butanol, ohladi.
[0158] U sledećoj realizaciji ovog pronalaska nakon zamene rastvarača A, poželjno dihlorometana, rastvaračem B, poželjno n-butanolom, rastvarač B se zagreva na temperaturu od najmanje 60°C, naročito na temperaturu od 60 - 120°C, poželjno na temperaturu od 90 -110°C, i zatim se hladi na 0 - 30°C.
[0159] Poželjno je da se rastvarač B u prvom koraku ohladi na 15-30°C, poželjno na 20-30°C, a u drugom koraku se zatim hladi na 0-5°C, poželjno na 2 - 4°C.
[0160] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I) rastvarač B se hladi na 0 - 30°C, poželjno na 20 - 30°C, u roku od 2 - 36 sati, naročito u roku od 3 - 24 sata, poželjno u roku od 4 - 12 sati, najpoželjnije u roku od 6-10 sati.
[0161] Poželjno rastvarač B se, prvo, u roku od 2 - 36 sati, naročito u roku od 3 - 24 sata, poželjno u roku od 4 - 12 sati, najpoželjnije u roku od 6-10 hladi na temperaturu od 60 - 120°C, poželjno temperaturu od 90 - 110°C, na temperaturu od 15 - 30 °C, poželjno na 20 - 30°C, i, drugo, rastvarač B se zatim dalje hladi na 0 - 5 °C, poželjno na 2 - 4 °C i temperatura se održava konstantnom tokom najmanje 0.5 sata, naročito tokom 0.5 - 12 sati, poželjno tokom 1 - 8 sati.
[0162] Poželjno rastvarač B,
a) prvo, u roku od 2-36 sati, naročito u roku od 3-24 sata, poželjno u roku od 4-12 sati, najpoželjnije u roku od 6-10 sati se hladi na 15-30°C, poželjno na 20 - 30°C; i b) drugo, temperatura rastvarača B se održava konstantnom najmanje 0.5 sata, naročito 1-12 sati, poželjno 1-8 sati, najpoželjnije 1-2 sata; i
c) treće, rastvarač B se u roku od 2 - 36 sati, posebno u roku od 3 - 24 sata, poželjno u roku od 4 - 12 sati, najpoželjnije u roku od 6 - 10 sati dalje hladi na 0 - 5 °C, poželjno na 2 - 4 ° C; i
d) četvrto , temperatura rastvarača B se održava konstantnom najmanje 0.5 sata, posebno 0.5 - 12 sati, poželjno 0.5 - 8 sati, najpoželjnije 0.5 - 2 sata.
[0163] U drugoj realizaciji, npr. da bi se poboljšalo ponašanje suspenzije pri filtriranju, nakon što se rastvarač B ohladi, naročito ohladi na gore definisane temperature, rastvarač B rastvarač B se ponovo zagreva do temperature od najmanje 40°C, poželjno na temperaturu od 60 - 120°C, poželjno na temperaturu od 90 - 110°C na 60 - 100 °C, naročito tokom vremenskog perioda od 0.5 - 10 sati, poželjno u roku od 1- 4 sata, te se zatim ponovo hladi na 0 - 30°C, poželjno na 20 - 30°C, u roku od 2 - 36 sati, naročito u roku od 3 - 24 sata, poželjno u roku od 4 - 12 sati, najpoželjnije u roku od 6-10 sati.
[0164] Kristalizacija jedinjenja formule (I) u rastvaraču B, poželjno u n-butanolu, se izvodi u po kg jedinjenja formule (I) 2 - 10 kg, poželjno 3 - 6 kg, najpoželjnije u 3.5 - 5 kg rastvarača B, poželjno n-butanola.
[0165] Nakon hlađenja rastvarača B, naročito prema gore opisanom postupku hlađenja, polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) se dobija u kristalnom obliku.
[0166] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku kristali polimorfnog oblika B jedinjenja formule (I) su izolovani, a naočito su izolovani filtracijom.
[0167] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku izolovani kristali polimorfnog oblika B jedinjenja formule (I) mogu se dalje prečistiti rastvaranjem izolovanih kristala polimorfnog oblika B jedinjenja formule ( I) u rastvaraču A, poželjno u dihlorometanu, i ponavljanjem jednom ili više puta, naročito jednom, promenom rastvarača opisanom u odeljku 1.4.1 i/ili ponavljanjem jednom ili više puta, naročito jednom, kristalizacije polimorfnog oblika B jedinjenja formule (I) opisanom u odeljku 1.4.2.
[0168] Izolovani polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) može se dalje prečistiti, naročito po kg polimorfnog oblika B jedinjenja formule (I) može se isprati sa 1 - 10 kg, naročito sa 1 - 7 kg, poželjno sa 1 - 3 kg n-butanola, poželjno sa hladnim n-butanolom koji ima temperaturu od -5 - 10°C, poželjno od -3°- 5°C.
[0169] Polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) može se sušiti na 35-75°C, poželjno na 50-75°C, najpoželjnije na 40 - 60°C.
[0170] Polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) može se sušiti pod vakuumom na 20 - 100 mbar, poželjno na 30 - 50 mbar, i pod vakuumom na 20 - 100 mbar, poželjno na 30 - 50 mbar i, na temperaturama od 35 - 75 °C, poželjno pod vakuumom na 20 - 100 mbar, poželjno na 30 - 50 mbar i na 50 - 75 ° C, najpoželjnije pod vakuumom na 20 - 100 mbar, poželjno na 30 - 50 mbar i na40 - 60°C.
[0171] Proces kristalizacije za dobijanje polimorfnog oblika B jedinjenja formule (I) je veoma efikasan u pogledu čistoće jedinjenja formule (I).
2. Sinteza intermedijarnog jedinjenja formule (IXa) ili (IXb) reakcijom intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb) sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb)
[0172] U skladu sa drugim aspektom, ovaj pronalazak pokriva postupak za dobijanje jedinjenja formule (IXa) ili (IXb) koji obuhvata korak reakcije intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa)
u kojoj
R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi; i
R<5>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi;
sa jedinjenjem formule (VIa)
u kojoj
R<2>i R<3>predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili grupu C1-C6-alkil; ili
R<2>i R<3>zajedno predstavljaju grupu -CH2-CH2- ili grupu -CH2-CH2-CH2-, pri čemu je pomenuta grupa -CH2-CH2- ili grupa -CH2-CH2-CH2- opciono supstituisana jedan, dva, tri ili četiri puta sa grupom izabranom od metila i etila;
ili
R<2>and R<3>zajedno predstavljaju grupu
pri čemu "*" predstavlja tačku vezivanja za ostatak molekula;
da se dobije intermedijerno jedinjenje formule (IXa)
u kojoj R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
[0173] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I) postupak dalje obuhvata (pre reakcije intermedijarnog jedinjenja formule (IXa) ili (IXb) sa jedinjenjem formule (IIIa), (IIIb) ili (IIIc)) korak (a) reagovanja intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa)
u kojoj
R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi; i
R<5>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi;
sa jedinjenjem formule (VIa)
u kojoj
R<2>i R<3>predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili grupu C1-C6-alkil; ili
R<2>and R<3>zajedno predstavljaju grupu -CH2-CH2- ili grupu -CH2-CH2-CH2-, pri čemu je pomenuta grupa -CH2-CH2- ili grupa -CH2-CH2-CH2- opciono supstituisana jedan, dva, tri ili četiri puta sa grupom izabranom od metila i etila;
ili
R<2>and R<3>zajedno predstavljaju grupu
pri čemu "*" predstavlja tačku vezivanja za ostatak molekula;
da se dobije intermedijerno jedinjenje formule (IXa)
u kojoj R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
[0174] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<1>jedinjenja formule (VIIIa) predstavlja atom hlora ili broma, poželjno atom hlora.
[0175] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<1>jedinjenja formule (IXa) predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi, (p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
[0176] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<1>jedinjenja formule (VIIIa) predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi i (p-toluensulfonil)oksi.
[0177] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<5>jedinjenja formule (VIIIa) predstavlja atoma hlora, broma ili joda.
4
[0178] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<5>jedinjenja formule (IXa) predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi, (p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
[0179] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<5>jedinjenja formule (VIIIa) predstavlja grupu [(trifluorometil)sulfonil]oksi.
[0180] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<1>jedinjenja formule (VIIIa) predstavlja atom hlora ili broma, poželjno atom hlora, i R<5>predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil] oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil) sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi, poželjno grupu [(trifluorometil)sulfonil]oksi.
[0181] Jedinjenje formule (VIIIa), u kojoj R<1>predstavlja atom hlora i u kojoj R<5>predstavlja grupu [(trifluorometil)sulfonil]oksi je (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonat, koje je poželjno jedinjenje formule (VIIIb):
[0182] U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, R<2>i R<3>jedinjenja formule (VIa) predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili grupu C1-C3alkil, posebno metilnu ili etilnu grupu.
[0183] U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, R<2>i R<3>jedinjenja formule (VIa) zajedno predstavljaju grupu -CH2-CH2- ili grupu -CH2-CH2-CH2-, pri čemu je pomenuta grupa -CH2CH2- ili grupa -CH2-CH2-CH2- opciono supstituisana jedan, dva, tri ili četiri puta sa grupom izabranom od metila i etila.
[0184] Ako R<2>i R<3>jedinjenja formule (VIa) zajedno predstavljaju grupu -CH2-CH2- ili grupu -CH2-CH2-CH2-, pomenuta grupa -CH2-CH2- ili pomenuta grupa -CH2-CH2-CH2- zajedno sa atomom bora i atomima kiseonika za koje je navedena grupa vezana formira 5- ili 6-člani prsten.
[0185] U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, R<2>i R<3>jedinjenja formule (VIa) zajedno predstavljaju grupu
pri čemu "*" predstavlja tačku vezivanja za ostatak molekula.
[0186] U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, R<2>i R<3>jedinjenja formule (VIa) zajedno predstavljaju grupu -C(CH3)2-C(CH3)2- ili grupu -CH2-C(CH3)2-CH2-.
[0187] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, R<2>i R<3>jedinjenja formule (VIa) zajedno predstavljaju grupu -C(CH3)2-C(CH3)2-.
[0188] U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenje formule (VIa) je 1-metil-1H-pirazol-5-boronska kiselina.
[0189] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenje formule (VIIa) je pinakol estar 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (formula VIb):
[0190] Jedinjenja formule (VIa) ili (VIb) su komercijalno dostupna ili se mogu sintetizovati postupcima poznatim stručnjacima.
[0191] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenje formule (VIIIa) je (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonat (VIIIb) i jedinjenje formule (VIa) je pinakol estar 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb).
[0192] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (VIIIa) reaguje sa 0.7 - 2.0 molarnih ekvivalenata jedinjenja formule (VIa), poželjno sa 0.8 -1.5 molarnih ekvivalenata jedinjenja formule (VIa), najpoželjnije sa 0.9 - 1.2 molarnih ekvivalenata jedinjenja formule (VIa).
[0193] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (VIIIb) reaguje sa 0.7 - 2.0 molarnih ekvivalenata jedinjenja formule (VIb), poželjno sa 0.8 -1.5 molarnih ekvivalenata jedinjenja formule (VIb), najpoželjnije sa 0.9 - 1.2 molarnih ekvivalenata jedinjenja formule (VIb).
[0194] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku jedinjenje formule (VIa) ili (VIb), naročito pinakol estar 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), rastvoreno je u rastvaraču, na primer u izopropilacetatu, etil acetatu, 1,2-dimetoksietanu, dioksanu, N,N-dimetilformamidu (=DMF), 1,2-dimetoksietanu (=DME), tetrahidrofuranu (=THF), 2-metiltetrahidrofuranu (=2-Me-THF) ili izopropanolu.
[0195] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku jedinjenje formule (VIa) ili (VIb), naročito pinakol estar 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), je rastvoreno u izopropil acetatu ili etil acetatu, najpoželjniji je etil acetat.
[0196] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku jedinjenje formule (VIIIa) ili (VIIIb) je rastvoreno u rastvaraču, na primer u izopropilacetatu, etil acetatu, 1,2-dimetoksietanu, dioksanu, N,N -dimetilformamidu (=DMF), 1,2-dimetoksietanu (=DME), tetrahidrofuranu (=THF), 2-metil-tetrahidrofuranu (=2-Me-THF) ili izopropanolu.
[0197] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku jedinjenje formule (VIIIa) ili (VIIIb), naročito (VIIIa), je rastvoreno u izopropil acetatu ili etil acetatu, najpoželjniji je etil acetat.
4
[0198] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb), naročito (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonata (VIIIb), sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb), naročito sa pinakol estrom 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), izvodi se u organskom rastvaraču koji sadrži rastvarač, koji je izabran iz grupe koju čine izopropil acetat, etil acetat, 1,2-dimetoksietan, 1,4-dioksan, dimetilformamid, tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran i izopropanol; ili u smeši rastvarača koja sadrži jedan ili više pomenutih organskih rastvarača i vodu.
[0199] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb), naročito (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonata (VIIIb), sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb), naročito sa pinakol estrom 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), izvodi se u rastvaraču koji sadrži etil acetat ili izopropil acetat ili u smeši rastvarača koja sadrži etil acetat i vodu ili izopropil acetat i vodu, najpoželjnija je smeša rastvarača koja sadrži etil acetat i vodu.
[0200] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb), naročito (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonata (VIIIb), sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb), sa pinakol estrom 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), izvodi se tokom 1 - 12 sati, naročito tokom 1 - 5 sati, poželjno tokom 1 - 3 sata, najpoželjnije tokom 60 - 90 minuta.
[0201] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb), naročito (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonata (VIIIb), sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb), naročito sa pinakol estrom 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), izvodi se u prisustvu odgovarajućeg katalizatora, kao što je na primer paladijumski katalizator.
[0202] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku paladijumski katalizator je izabran iz grupe koju čine [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloro paladijum(II), paladijum (II) acetat, bis(trifenilfosfin)paladijum(II)dihlorid, dihlorobis(tricikloheksilfosfin)paladijum (II), (2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)] paladijum (II)hlorid, hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'bifenil)]paladijum(II), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), bis(tri-terc-butilfosfin)paladijum (0), bis[tris(2-metilfenil)fosfin]paladijum(0), tris(dibenzilideneaceton)di-paladijum(0).
[0203] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku paladijumski katalizator je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloro paladijum(II).
[0204] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb), naročito (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonata (VIIIb), sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb), naročito sa pinakol estrom 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), izvodi se u prisustvu 0.001-0.1 molarnih ekvivalenata, poželjno 0.005 - 0.05 molarnih ekvivalenata, najpoželjnije 0.0 -0.03 molarnih ekvivalenata paladijumskog katalizatora, poželjno [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloro paladijuma(II).
[0205] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb), naročito (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonata (VIIIb), sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb), naročito sa pinakol estrom 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), izvodi se u prisustvu baze. Mogu se koristiti baze kao što su kalijum fosfat, kalijum karbonat, kalijum hidrogen karbonat, natrijum fosfat, natrijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, barijum hidroksid, barijum karbonat, cezijum karbonat ili litijum karbonat. Poželjni su kalijum karbonat ili kalijum hidrogen karbonat, a najpoželjniji je kalijum hidrogen karbonat.
[0206] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb), naročito (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonata (VIIIb), sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb), naročito sa pinakol estrom 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), izvodi se u prisustvu 1 - 15 molarnih ekvivalenata, poželjno 2 - 8 molarnih ekvivalenata, najpoželjnije 3 - 5 ili 3.5 - 4.5 molarnih ekvivalenata baze.
[0207] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb), naročito (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonata (VIIIb), sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb), naročito
4
sa pinakol estrom 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), izvodi se na temperaturama u rasponu od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača.
[0208] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb), naročito (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonata (VIIIb), sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb), naročito sa pinakol estrom 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), izvodi se pod pritiskom na temperaturama iznad tačke ključanja.
[0209] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb), naročito (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonata (VIIIb), sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb), naročito sa pinakol estrom 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), izvodi se u izopropil acetatu ili u izopropil acetatu i vodi na temperaturi od 35 - 75°C, poželjno na 40 - 60°C, najpoželjnije na 45 - 55°C.
[0210] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb), naročito (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonata (VIIIb), sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb), naročito sa pinakol estrom 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), izvodi se u etil acetatu ili u etil acetatu i vodi, poželjno u etil acetatu i vodi, na temperaturi od 30 - 60°C, poželjno na 35 -50°C, najpoželjnije na 38 - 45°C.
[0211] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb), naročito (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonata (VIIIb), sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb), naročito sa pinakol estrom 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), izvodi se pod atmosferom inertnog gasa, pri čemu je inertni gas azot ili argon, poželjno azot.
2.1 Dalja obrada sirovog jedinjenja formule (IXa) ili (IXb) i kristalizacija jedinjenja formule (IXa) ili (IXb)
[0212] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb), naročito (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonata (VIIIb), sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb), naročito
4
sa pinakol estrom 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), organski rastvarač ili smeša rastvarača, naročito etil acetat sa/bez vode, ili izopropil acetat sa/bez vode, se opciono
a) ispere sa vodenim rastvorom baze odabrane od kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum hidrogen karbonata, kalijum hidroksida, kalijum terc-butoksida, natrijum hidroksida, natrijum fosfata, natrijum karbonata, natrijum hidroksid, natrijum tercbutoksida, barijum hidroksida, cezijum karbonata, trietilamina; poželjno sa kalijum hidroksidom; i/ili, opciono,
b) ispere sa vodom; i/ili, opciono
c) tretira sa adsorbentom; poželjno adsorbent je aktivni ugalj; i/ili opciono
d) se adsorbent, naročito aktivni ugalj, filtrira;
da se dobije rastvor jedinjenja formule (IXa) ili (IXb) u pomenutom organskom rastvaraču ili smeši rastvarača, poželjno rastvor jedinjenja formule (IXa) ili (IXb) u etil acetatu ili u izopropil acetatu, najpoželjnije u etil acetatu.
[0213] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku rastvarač ili smeša rastvarača pomenutog rastvora jedinjenja formule (IXa) ili (IXb), poželjno etil acetata ili izopropil acetata, najpoželjnije etil acetata, je zamenjen sa drugim rastvaračem (rastvarač C u nastavku). Rastvarač C obuhvata rastvarač izabran između metanola, etanola, n-propanola, nbutanola, 2-butanola, izopropanola, poželjno je da je rastvarač zamenjen sa izopropanolom.
[0214] Kristalizacija jedinjenja formule (IXa) ili (IXb) poželjno se izvodi u rastvaraču C, poželjno u izopropanolu.
[0215] Kristalizacija jedinjenja formule (IXa) ili (IXb) u rastvaraču C, poželjno u izopropanolu, se izvodi u po kg jedinjenja formule (IXa) ili (IXb) 2-20 kg, poželjno u 2.5 - 10 kg, najpoželjnije u 2.5 - 6 kg rastvarača C, poželjno u izopropanolu, a zatim se može izolovati.
[0216] Izolovano jedinjenje formule (IXa) ili (IXb) može se sušiti na 35 - 75 °C, poželjno na 40 - 65°C, najpoželjnije na 45 - 55°C.
[0217] Izolovano jedinjenje formule (IXa) ili (IXb) može se sušiti pod vakuumom na 20 - 100 mbar, poželjno na 30 - 50 mbar, i pod vakuumom na 20 - 100 mbar, poželjno na 30 - 50 mbar i, na temperaturama od 35-75°C, poželjno pod vakuumom na 20-100 mbar, poželjno na 30-50
4
mbar i na 50-75°C, najpoželjnije pod vakuumom na 20-100 mbar, poželjno na 30-50 mbar i na 40 - 60°C.
3. Sinteza intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb) polazeći od jedinjenja formule (II) ili (IIa)
[0218] U skladu sa drugim aspektom, ovaj pronalazak pokriva postupak za dobijanje jedinjenja formule (VIIIa) koji obuhvata korak reagovanja intermedijarnog jedinjenja formule (II)
u kojoj
R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi;
sa jedinjenjem izabranim iz grupe koju čine N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid, anhidrida trifluorometansulfonske kiseline, hlorida metansulfonske kiseline, ptoluensulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil fluorida, benzensulfonil hlorida, 4-bromobenzensulfonil hlorida, 4-nitrobenzensulfonil hlorida, 2-nitrobenzensulfonil hlorida, 4-izopropilbenzensulfonil hlorida, 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil hlorida, 2-mezitilensulfonil hlorida (=2,4,6-trimetilbenzensulfonil hlorid), 4-terc-butilbenzensulfonil hlorida i 4-metoksibenzensulfonil hlorida;
da se dobije intermedijerno jedinjenje formule (VIIIa)
4
u kojoj
R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi;
R<5>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
[0219] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku za dobijanje jedinjenja formule (I) postupak dalje obuhvata (pre reakcije intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb) sa jedinjenjem formule (VIa) ili (VIb)) korak reakcije intermedijarnog jedinjenja formule (II)
u kojoj
R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi;
sa jedinjenjem izabranim od N-fenil-bis(trifluorometansulfonimida, anhidrida trifluorometansulfonske kiseline, hlorida metansulfonske kiseline, p-toluensulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil fluorida, benzensulfonil hlorida, 4-bromobenzensulfonil hlorida, 4-nitrobenzensulfonil hlorida, 2-nitrobenzensulfonil hlorida, 4-izopropilbenzensulfonil hlorida, 2,4,6-
4
triizopropilbenzensulfonil hlorida, 2-mezitilensulfonil hlorida (=2,4,6-trimetilbenzensulfonil hlorida), 4-terc-butilbenzensulfonil hlorida i 4-metoksibenzensulfonil hlorida;
da se dobije intermedijerno jedinjenje formule (VIIIa)
u kojoj
R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi;
R<5>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
[0220] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<1>jedinjenja formule (II) predstavlja atom hlora ili broma, poželjno atom hlora. Jedinjenje formule (II), u kojoj R<1>predstavlja atom hlora je poželjno jedinjenje formule (IIa) (= (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-ol):
[0221] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<1>jedinjenja formule (II) predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi, (p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
[0222] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<1>jedinjenja formule (II) predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi i (p-toluensulfonil)oksi.
[0223] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<1>jedinjenja formule (VIIIa) predstavlja atom hlora ili broma, poželjno atom hlora.
[0224] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<1>jedinjenja formule (VIIIa) predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi, (p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
[0225] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<1>jedinjenja formule (VIIIa) predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi i (p-toluensulfonil)oksi.
[0226] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<5>jedinjenja formule (VIIIa) predstavlja atoma hlora, broma ili joda.
[0227] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<5>jedinjenja formule (IXa) predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi, (p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
1
[0228] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<5>jedinjenja formule (VIIIa) predstavlja grupu [(trifluorometil)sulfonil]oksi.
[0229] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku, R<1>jedinjenja formule (VIIIa) predstavlja atom hlora ili broma, poželjno atom hlora, i R<5>predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil] oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi, poželjno grupu [(trifluorometil) sulfonil]oksi.
[0230] Jedinjenje formule (VIIIa), u kojoj R<1>predstavlja atom hlora i u kojoj R<5>predstavlja grupu [(trifluorometil)sulfonil]oksi je (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonat, koji je poželjno jedinjenje formule (VIIIb):
[0231] U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenje formule (II) je (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-ol (IIa) i jedinjenje formule (VIIIa) je (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonat (VIIIb).
[0232] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (II), poželjno jedinjenje formule (IIa), reaguje sa 0.8 - 2.0 molarnih ekvivalenata, poželjno sa 0.9 - 1.7 molarnih ekvivalenata, najpoželjnije sa 1.0 - 1.5 molarnih ekvivalenata jedinjenja izabranog od N-fenil-bis(trifluorometansulfonimida, anhidrida trifluorometansulfonske kiseline, hlorida metansulfonske kiseline, p-toluensulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil fluorida, benzensulfonil hlorida, 4-bromobenzensulfonil hlorida, 4-nitrobenzensulfonil hlorida, 2-nitrobenzensulfonil hlorida, 4-izopropilbenzensulfonil hlorida, 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil hlorida, 2-mezitilensulfonil
2
hlorida (=2,4,6-trimetilbenzensulfonil hlorid), 4-terc-butilbenzensulfonil hlorida i 4-metoksibenzensulfonil hlorida.
[0233] Poželjno jedinjenje formule (IIa) reaguje sa 0.8 - 2.0 molarnih ekvivalenata, poželjno sa 0.9 - 1.7 molarnih ekvivalenata, najpoželjnije sa 1.0 - 1.5 molarnih ekvivalenata anhidrida trifluorometansulfonske kiseline ili N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid, najpoželjnije sa 0.8 - 2.0 molarnih ekvivalenata, poželjno sa 0.9 - 1.7 molarnih ekvivalenata, najpoželjnije sa 1.0 -1.5 molarnih ekvivalenata anhidrida trifluorometansulfonske kiseline.
[0234] U drugoj realizaciji postupka, gore pomenuta reakcija se izvodi u aprotičnom rastvaraču kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, piridin, etilacetat, izopropilacetat, acetonitril, 2-metiltetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, aceton, 2-butanon, butil acetat, ciklopentil metil etar, metil tert.-butiletar, toluen, propionitril, hlorobenzen, anisol, hloroform, poželjni rastvarač je dihlorometan.
[0235] Po kg jedinjenja formule (II) ili (IIa) koristi se 4 - 20 kg rastvarača, poželjno 6 - 15 kg rastvarača, najpoželjnije 7 - 9 kg rastvarača, poželjno dihlorometana.
[0236] U drugoj realizaciji reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem izabranim od N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid, anhidrida trifluorometansulfonske kiseline, hlorida metansulfonske kiseline, p-toluensulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil fluorida, benzensulfonil hlorida, 4-bromobenzensulfonil hlorida, 4-nitrobenzensulfonil hlorida, 2-nitrobenzensulfonil hlorida, 4-izopropilbenzensulfonil hlorida, 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil hlorida, 2-mezitilensulfonil hlorida (=2,4,6-trimetilbenzensulfonil hlorid), 4-terc-butilbenzensulfonil hlorida i 4-metoksibenzensulfonil hlorida, poželjno sa anhidridom trifluorometansulfonske kiseline ili N-fenilbis(trifluorometansulfonimidom, izvodi se u prisustvu baze, naročito organske baze ili neorganske baze ili smeše jedne ili više organskih baza sa jednom ili više neorganskih baza.
[0237] Organske baze kao što su piridin, N,N-dietiletanamin (= trietilamin), N,N-di(propan-2-il)propan-2-amin (= triizopropilamin), N,N-dibutilbutan-1-amin (= tributilamin), 2,6-dimetilpiridin (= 2,6 lutidin), N-etil-N-(propan-2-il)propan-2-amin (= N,N-diizopropiletilamin ili Huenigova baza), N-metil morfolin se mogu koristiti za gore pomenutu reakciju. Poželjne baze su N,N-dietiletanamin (=trietilamin) i piridin, najpoželjniji je piridin.
[0238] Upotreba piridina je naročito korisna da bi se izbegla neželjena promena boje jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb).
[0239] Neorganske baze, koje se mogu koristiti za gore pomenutu reakciju, su na primer kalijum karbonat, kalijum hidrogen karbonat, natrijum fosfat, natrijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, kalcijum karbonat, kalcijum hidrogen karbonat ili cezijum karbonat.
[0240] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (II), poželjno jedinjenje formule (IIa), reaguje sa jedinjenjem odabranim od N-fenilbis(trifluorometansulfonimida, anhidrida trifluorometansulfonske kiseline, hlorida metansulfonske kiseline, p-toluensulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil fluorida, benzensulfonil hlorida, 4-bromobenzensulfonil hlorida, 4-nitrobenzensulfonil hlorida, 2-nitrobenzensulfonil hlorida, 4-izopropilbenzensulfonil hlorida, 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil hlorida, 2-mezitilensulfonil hlorida (=2,4,6-trimetilbenzensulfonil hlorid), 4-terc-butilbenzensulfonil hlorida i 4-metoksibenzensulfonil hlorida, poželjno sa anhidridom trifluorometansulfonske kiseline ili N-fenilbis(trifluorometansulfonimidom, u prisustvu 0.7 - 4.0 molarnih ekvivalenata, poželjno 0.9 - 3.0 molarnih ekvivalenata, najpoželjnije 1.0 - 2.0 molarnih ekvivalenata baze, poželjno N,N-dietiletanamina ili piridina, najpoželjnije piridina.
[0241] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (II), poželjno jedinjenje formule (IIa), reaguje sa anhidridom trifluorometansulfonske kiseline u prisustvu 0.7 - 4.0 molarnih ekvivalenata, poželjno 0.9 - 3.0 molarnih ekvivalenata, najpoželjnije sa 1.0 - 2.0 molarnih ekvivalenata piridina.
[0242] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem izabranim od N-fenil-bis(trifluorometansulfonimida, anhidrida trifluorometansulfonske kiseline, hlorida metansulfonske kiseline, p-toluensulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil fluorida, benzensulfonil hlorida, 4-bromobenzensulfonil hlorida, 4-nitrobenzensulfonil hlorida, 2-nitrobenzensulfonil hlorida, 4-izopropilbenzensulfonil hlorida, 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil hlorida, 2-mezitilensulfonil hlorida (=2,4,6-trimetilbenzensulfonil hlorid), 4-terc-butilbenzensulfonil hlorida i 4-metoksibenzensulfonil hlorida, poželjno sa anhidridom trifluorometansulfonske
4
kiseline ili N-fenil-bis(trifluorometansulfonimidom, izvodi se na temperaturama od -30 - 30°C, poželjno na -20 - 20°C, najpoželjnije na -15 do 0°C. Vreme reakcije može biti 1 do 24 sata, poželjno vreme je 1 - 4 sata.
[0243] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku intermedijerno jedinjenje formule (II), poželjno jedinjenje formule (IIa), reaguje sa anhidridom trifluorometansulfonske kiseline u prisustvu 0.7 - 4.0, poželjno 0.9 - 3.0, najpoželjnije sa 1.0 - 2.0 molarnih ekvivalenata piridina na temperaturama od -30 - 30°C, poželjno na -20 - 5°C, najpoželjnije na -15 do -5°C. Vreme reakcije može biti 1 do 24 sata, poželjno vreme je 1 - 4 sata.
3.1 Dalja obrada sirovog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb) i kristalizacija jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb)
[0244] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem izabranim od N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid, anhidrida trifluorometansulfonske kiseline, hlorida metansulfonske kiseline, p-toluensulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil fluorida, benzensulfonil hlorida, 4-bromobenzensulfonil hlorida, 4-nitrobenzensulfonil hlorida, 2-nitrobenzensulfonil hlorida, 4-izopropilbenzensulfonil hlorida, 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil hlorida, 2-mezitilensulfonil hlorida (=2,4,6-trimetilbenzensulfonil hlorid), 4-terc-butilbenzensulfonil hlorida i 4-metoksibenzensulfonil hlorida, poželjno sa anhidridom trifluorometansulfonske kiseline ili N-fenil-bis(trifluorometansulfonimidom, organski rastvarač ili smeša rastvarača, naročito dihlorometan, se opciono
a) ispere sa; i/ili, opciono
b) ispere sa vodenim rastvorom baze odabrane od kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum hidrogen karbonata, kalijum hidroksida, kalijum terc-butoksida, natrijum hidroksida, natrijum fosfata, natrijum karbonata, natrijum hidroksida, natrijum tercbutoksida, barijuma cezijum karbonat, trietilamin; poželjno sa vodenim rastvorom kalijum karbonata; i/ili, opciono,
c) nakon ispiranja vodenim rastvorom baze ponovo se ispere vodom;
d) tretira sa adsorbentom; poželjno je da je adsorbent aktivni ugalj; i/ili opciono e) se adsorbent, naročito aktivni ugalj, filtrira;
da se dobije rastvor jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb) u pomenutom organskom rastvaraču ili smeši rastvarača, poželjno rastvor jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb) u dihlorometanu.
[0245] Redosled dalje obrade sirovog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb) prema koracima a) (ispiranje vodom), b) (ispiranje vodenim rastvorom baze), c) (ispiranje sa vodom nakon ispiranja sa vodenim rastvorom baze), d) (tretman adsorbentom) i/ili e) (filtracija adsorbenta), kao što je opisano gore, može se promeniti. Na primer, koraci d) i e) se mogu izvesti pre koraka a), b) i c).
[0246] U drugoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku rastvarač ili smeša rastvarača pomenutog rastvora jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb), poželjno dihlorometan, je zamenjen drugim rastvaračem (rastvarač D u nastavku). Rastvarač D obuhvata rastvarač izabran između metanola, etanola, n-propanola, n-butanola, 2-butanola, izopropanola, poželjno je da je rastvarač zamenjen izopropanolom.
[0247] U poželjnoj realizaciji postupka prema ovom pronalasku reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem izabranim od N-fenil-bis(trifluorometansulfonimida, anhidrida trifluorometansulfonske kiseline, hlorida metansulfonske kiseline, p-toluensulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil fluorida, benzensulfonil hlorida, 4-bromobenzensulfonil hlorida, 4-nitrobenzensulfonil hlorida, 2-nitrobenzensulfonil hlorida, 4-izopropilbenzensulfonil hlorida, 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil hlorida, 2-mezitilensulfonil hlorida (=2,4,6-trimetilbenzensulfonil hlorid), 4-terc-butilbenzensulfonil hlorida i 4-metoksibenzensulfonil hlorida se izvodi u atmosferi inertnog gasa, pri čemu je inertni gas azot ili argon, poželjno azot.
[0248] Kristalizacija jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb) poželjno se izvodi u rastvaraču D, poželjno u izopropanolu.
[0249] Po kg jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb) koristi se 2 - 6 kg organskog rastvarača, poželjno 3 - 5 kg organskog rastvarača, najpoželjnije 3 - 4 kg organskog rastvarača, poželjno izopropanola.
[0250] Proizvod se može izolovati na primer filtracijom ili pomoću centrifuge. Može se sušiti na 25-60°C, poželjno na 40-50°C. Može se sušiti 1-24 sata, poželjno 8-15 sati, najpoželjnije 10-14 sati.
[0251] Obrada sirovog jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb) i njegova naknadna kristalizacija iz izopropanola dala je jedinjenje formule (VIIIa) ili (VIIIb) visoke čistoće i sa 64 - 87.7% teorijskog prinosa, bez upotrebe bilo kakvog koraka һromatografskog prečišćavanja.
[0252] Reakcija da bi se dobilo jedinjenje formule (VIIIa) ili (VIIIb) može se izvesti u većim razmerama (npr. skala od više kilograma). Čistoća dobijenog proizvoda bila je veoma visoka (npr. > 98 % (UHPLC, % površine)).
4. Intermedijarna jedinjenja formule (IXa) ili (IXb)
[0253] U skladu sa drugim aspektom, ovaj pronalazak pokriva intermedijerno jedinjenje formule (IXa)
u kojoj
R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(ptoluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
[0254] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na intermedijerno jedinjenje formule (IXa), u kojoj R<1>predstavlja atom hlora ili broma, poželjno atom hlora.
[0255] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na intermedijerno jedinjenje formule (IXa), u kojoj R<1>predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi, (p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil] oksi, [(4-terc-butilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
[0256] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na intermedijerno jedinjenje formule (IXa), u kojoj R<1>predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi i (p-toluensulfonil)oksi.
[0257] U poželjnoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (IXb):
5. Intermedijarna jedinjenja formule (VIIIa) ili (VIIIb)
[0258] U skladu sa drugim aspektom, ovaj pronalazak pokriva intermedijerno jedinjenje formule (VIIIa)
u kojoj
R<1>predstavlja atom hlora ili broma, poželjno atom hlora; i
R<5>predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi, (p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
[0259] U poželjnoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na intermedijerno jedinjenje formule (VIIIa), u kojoj R<5>predstavlja grupu [(trifluorometil)sulfonil]oksi.
[0260] U najpoželjnijoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosi na intermedijerno jedinjenje formule (VIIIa), u kojoj R<1>predstavlja atom hlora i u kojoj R<5>predstavlja grupu [(trifluorometil)sulfonil]oksi, da bi se dobilo jedinjenje formule (VIIIb) (= (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonat):
6. Polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) visoke čistoće
[0261] Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) opisan u WO2016020320A1 rezultira polimorfnim oblikom B jedinjenja formule (I). Međutim, nekoliko pokušaja da se ovaj postupak unapredi da bi se dobio polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) sa stepenom čistoće, koji je prihvatljiv za farmaceutsku upotrebu, nije bio uspešan. Dalje, kada pokušavate da unapredite postupak opisan u WO2016020320A1, dobijeni proizvod jedinjenja formule (I) je sadržao više od 0.15% jednog ili više sporednih proizvoda, na primer, sadržao je više od 0.15% sledećeg jedinjenja:
[0262] U suprotnosti, postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku sada obezbeđuje polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) sa dovoljno visokim stepenom čistoće. Čistoća dobijenih serija (u laboratoriji, kg laboratoriji i pilot postrojenju) je veoma visoka. Svi pojedinačni nusproizvodi su poznati i specificirani i toksikološki okarakterisani. Utvrđeno je da je paladijum (Pd) u konačnoj lekovitoj supstanci uvek < 10 ppm. Takođe, bor (B) je bio manji od 10 ppm.
[0263] U skladu sa daljim aspektom, ovaj pronalazak stoga pokriva polimorfni oblik B jedinjenja formule (I), koji se može dobiti postupkom za dobijanje jedinjenja formule (I) prema pronalasku, naročito pomoću postupka obrade opisanog u odeljku 1.3. ("Dalja obrada sirovog jedinjenja formule (I)") u kombinaciji sa postupkom kristalizacije opisanim u odeljku 1.4. („Kristalizacija sirovog jedinjenja formule (I) da bi se dobio njegov polimorfni oblik B").
[0264] U sledećoj realizaciji polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku karakteriše čistoća od najmanje 99,6% (= % površine), naročito najmanje 99.7% (=% površine), poželjno od najmanje 99.8% (=% površine), najpoželjnije od najmanje 99.9% (= % površine) mereno pomoću UHPLC.
[0265] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak pokriva polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) (=2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin), koji ima čistoću od najmanje 99,6% (= % površine) naročito najmanje 99.7% (= % površine), poželjno od najmanje 99.8% (= % površine), najpoželjnije od najmanje 99.9% (= % površine) mereno pomoću UHPLC.
[0266] Čistoća polimorfnog oblika B jedinjenja formule (I) se određuje pomoću UHPLC, poželjno postupkom opisanim u Eksperimentalnom delu – Opšti deo ("UHPLC - postupak za određivanje hemijske čistoće i test jedinjenja formule (I)").
[0267] Čistoća u "% površine" se izračunava kao procenat površine UHPLC pika ispod UHPLC pika polimorfnog oblika B jedinjenja formule (I) u odnosu na ukupnu površinu pika svih UHPLC pikova.
[0268] Polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) je dalje karakterisan difraktogramom rendgenskog praha (XRPD), koji ima najmanje 3, naročito najmanje 5, poželjno najmanje 7, poželjnije najmanje 10, najpoželjnije najmanje 12 od sledećih refleksija, navedenih kao vrednosti 2θ: 8.3, 9.3, 13.8, 14.0, 18.0, 18.7, 19.6, 19.9, 20.1, 22.1, 23.9, 27.4.
[0269] U drugoj realizaciji polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) je dalje karakterisan difraktogramom rendgenskog praha (XRPD) koji sadrži sledeće refleksije, navedene kao vrednosti 2θ: 8.3, 18.0, 19.9.
[0270] U drugoj realizaciji polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) je dalje karakterisan difraktogramom rendgenskog praha (XRPD) koji sadrži sledeće refleksije, navedene kao vrednosti 2θ: 8.3, 9.3, 18.0, 19.9, 20.1.
[0271] U sledećoj realizaciji polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) je dalje karakterisan difraktogramom rendgenskog praha (XRPD) koji sadrži sledeće refleksije, navedene kao vrednosti 2θ: 8.3, 9.3, 13.8, 14.0, 18.0, 19.9, 20.1.
[0272] U sledećoj realizaciji polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) je dalje karakterisan difraktogramom rendgenskog praha (XRPD) u suštini kao što je prikazano na Slici 1.
[0273] U sledećoj realizaciji, oblik B jedinjenja formule (I) karakteriše difraktogram rendgenskog praha (XRPD) opisan u Tabeli A1 (videti Eksperimentalni odeljak - Opšti deo).
[0274] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak pokriva polimorfni oblik B jedinjenja formule (I), koji se karakteriše difraktogramom rendgenskog praha (XRPD) koji sadrži gore definisane refleksije, navedene kao vrednosti 2θ, i koje dalje karakteriše čistoća od najmanje 99,6% (= % površine), naročito najmanje 99.7% (= % površine), poželjno od najmanje 99.8% (= % površine), najpoželjnije od najmanje 99.9% (= % površine) mereno pomoću UHPLC.
[0275] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak pokriva polimorfni oblik B jedinjenja formule (I), koji se karakteriše čistoćom od najmanje 99,6% (= % površine), naročito najmanje 99.7% (= % površine), poželjno od najmanje 99.8% (= % površine), najpoželjnije od najmanje 99.9% (= % površine) mereno pomoću UHPLC, pri čemu polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) sadrži
a) manje od 15 mg bora mereno pomoću ICP-MS, poželjno manje od 10 mg bora, po kg polimorfnog oblika B jedinjenja formule (I); i/ili
b) manje od 0.4 mg paladijuma mereno pomoću ICP-MS, poželjno 0.3 mg paladijuma ili manje od 0.3 mg paladijuma; i/ili
c) manje od 0.05% (= % površine) jedinjenja formule (IXb) mereno pomoću UHPLC; i/ili d) manje od 0.05% (= % površine) jedinjenja formule (VIb) mereno pomoću UHPLC; i/ili
e) manje od 0.05% (= % površine) dihidropirana mereno pomoću UHPLC; i/ili f) manje od 0.05% (= % površine) jedinjenja formule (IIIc) mereno pomoću UHPLC; i/ili g) manje od 0.05% (= % površine) pinakola mereno pomoću GC; i/ili
h) manje od 0.05% (= % površine) jedinjenja formule (VIIc/VIId) mereno pomoću UHPLC; i/ili
1
i) manje od 0.05% (= % površine) jedinjenja formule
mereno pomoću UHPLC; i/ili
j) manje od 0.05% (= % površine) jedinjenja formule
mereno pomoću UHPLC.
[0276] Sadržaj bora i/ili paladijuma u jedinjenju formule (I) se određuje pomoću ICP-MS, poželjno postupkom opisanim u Eksperimentalnom delu – Opšti deo ("ICP-MS – postupak za određivanje sume elemenata, bora, paladijuma, gvožđa, kalijuma, natrijuma").
[0277] Sadržaj jedinjenja formula (IXb), (VIb), (IIIc), (VIIc/VIId), dihidropirana,
[0278] se određuje pomoću UHPLC, poželjno postupkom opisanim u Eksperimentalnom delu – Opšti deo („UHPLC – postupak za određivanje hemijske čistoće i test jedinjenja formule (I)").
[0279] Sadržaj pinakola se određuje pomoću GC, poželjno postupkom opisanim u Eksperimentalnom delu – Opšti deo ("GC - postupak za određivanje pinakola").
2
[0280] U skladu sa daljim aspektom, ovaj pronalazak pokriva farmaceutsku kompoziciju, naročito lek, koji sadrži polimorfni oblik B jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku, koji se karakteriše čistoćom od najmanje 99,6% (= % površine) naročito najmanje 99.7% (= % površine), poželjno od najmanje 99.8% (= % površine), najpoželjnije od najmanje 99.9% (= % površine) mereno pomoću UHPLC, i jedan ili više ekscipijenata, naročito jedan ili više farmaceutski pogodnih ekscipijenata.
[0281] Mogu se koristiti konvencionalni postupci za pripremu takvih farmaceutskih kompozicija u odgovarajućim doznim oblicima.
[0282] Moguće je da jedinjenje formule (I) prema pronalasku ima sistemsku i/ili lokalnu aktivnost. U tu svrhu, može se primeniti na odgovarajući način, kao što je, na primer, oralnim, parenteralnim, plućnim, nazalnim, sublingvalnim, lingvalnim, bukalnim, rektalnim, vaginalnim, dermalnim, transdermalnim, konjuktivalnim, otičnim putem ili kao implantat ili kao stent.
[0283] Za ove puteve primene, moguće je da se jedinjenje formule (I) prema pronalasku primenjuje u odgovarajućim oblicima primene.
[0284] Za oralnu primenu, moguće je formulisati jedinjenje formule (I) prema pronalasku u oblike doziranja poznate u tehnici koji daju jedinjenje pronalaska brzo i/ili na modifikovan način, kao što je za na primer, tablete (neobložene ili obložene tablete, na primer sa prevlakama za entero oslobađanje ili kontrolisano oslobađanje koje se rastvaraju sa zakašnjenjem ili su nerastvorljive), tablete za oralno raspadanje, filmovi/vafle, filmovi/liofilizati, kapsule (na primer tvrde ili meke želatinske kapsule), šećerom obložene tablete, granule, pelete, praškovi, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori. Moguće je ugraditi jedinjenje formule (I) prema pronalasku u navedene dozne oblike u kristalnom i/ili amorfnom i/ili rastvorenom obliku.
[0285] Parenteralna primena se može izvršiti izbegavanjem koraka apsorpcije (na primer intravenski, intraarterijski, intrakardijalno, intraspinalno ili intralumbalno) ili uključivanjem apsorpcije (na primer intramuskularna, subkutana, intrakutana, perkutana ili intraperitonealna). Oblici primene koji su pogodni za parenteralnu primenu su, između ostalog, preparati za injekcije i infuzije u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih praškova.
[0286] Primeri koji su pogodni za druge puteve primene su farmaceutski oblici za inhalaciju [između ostalog inhalatori praha, nebulizatori], kapi za nos, rastvori za nos, sprejevi za nos; tablete/filmovi/vafle/kapsule za lingvalnu, sublingvalnu ili bukalnu primenu; supozitorije; kapi za oči, masti za oči, kupke za oči, umetci za oči, kapi za uši, sprejevi za uši, puderi za uši, sredstva za ispiranje ušiju, tamponi za uši; vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, smeše), lipofilne suspenzije, emulzije, masti, kreme, transdermalni terapijski sistemi (kao što su, na primer, flasteri), mleko, paste, pene, praškovi za prah, implantati ili stentovi.
[0287] Jedinjenje formule (I) prema pronalasku može se ugraditi u navedene oblike davanja. Ovo se može postići na način poznat sam po sebi mešanjem sa farmaceutski pogodnim ekscipijentima. Farmaceutski pogodni ekscipijenti obuhvataju, između ostalog,
● punioce i nosače (na primer celulozu, mikrokristalnu celulozu (kao što je, na primer, Avicel®) , laktozu, manitol, skrob, kalcijum fosfat (kao što je, na primer, Di-Cafos®)), ● baze za masti (na primer vazelin, parafini, trigliceridi, voskovi, vuneni vosak, alkoholi od vunenog voska, lanolin, hidrofilna mast, polietilen glikoli),
● baze za supozitorije (na primer polietilen glikoli, kakao puter, tvrda mast),
● rastvarače (na primer vodu, etanol, izopropanol, glicerol, propilen glikol, trigliceride srednje dužine lanca, masna ulja, tečne polietilen glikole, parafine),
● surfaktante, emulgatore, disperzante ili ovlaživače (na primer natrijum dodecil sulfat), lecitin, fosfolipide, masne alkohole (kao što je, na primer, Lanette®), estre sorbitan masnih kiselina (kao što je, na primer, Span®), polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina (kao što je, na primer, Tween®), gliceride polioksietilena masnih kiselina (kao što je, na primer, Cremophor®) , estre polioksetilena masnih kiselina, etre polioksietilen masnog alkohola, estre glicerola masnih kiselina, poloksamere (kao što je na primer, Pluronic®),
● pufere, kiseline i baze (na primer fosfati, karbonati, limunska kiselina, sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, rastvor natrijum hidroksida, amonijum karbonat, trometamol, trietanolamin),
● sredstva za izotoničnost (na primer glukoza, natrijum hlorid),
● adsorbente (na primer visokodisperzni silicijum dioksid),
● sredstva za povećanje viskoziteta, sredstva za formiranje gela, zgušnjivače i/ili veziva (na primer polivinilpirolidon, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza,
4
hidroksipropilceluloza, karboksimetilceluloza-natrijum, skrob, karbomeri, poliakrilne kiseline, na primer, Carbopol<®>), alginate, želatin),
● dezintegrante (na primer modifikovani skrob, karboksimetilceluloza-natrijum, natrijum skrob glikolat (kao što je, na primer, Explotab<®>), umreženi polivinilpirolidon, kroskarmeloza-natrijum (kao što je, na primer, AcDiSol<®>)),
● regulatore protoka, lubrikante, glidante i sredstva za oslobađanje iz kalupa (na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina, talk, visokodisperzni silicijum dioksid (kao što je, na primer, Aerosil<®>),
● materijale za oblaganje (na primer šećer, šelak) i agense koji formiraju film ili difuzione membrane koji se brzo ili na modifikovan način rastvaraju (na primer polivinilpirolidoni (kao što je, na primer, Kollidon<®>), polivinil alkohol, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza<,>etilceluloza hidroksipropilmetilceluloza ftalat, celuloza acetat, celuloza acetat ftalat, poliakrilati, polimetakrilati kao što je, na primer, Eudragit<®>)),
● materijale za kapsule (na primer želatin, hidroksipropilmetilceluloza),
● sintetičke polimere (na primer polilaktidi, poliglikolidi, poliakrilati, polimetakrilati (kao što je, na primer, Eudragit<®>), polivinilpirolidone (kao što je, na primer, Kollidon<®>), polivinil alkohole, polivinil acetate, polietilen okside, polietilen glikole i njihove kopolimere i blokkopolimere),
● plastifikatore (na primer polietilen glikoli, propilen glikol, glicerol, triacetin, triacetil citrat, dibutil ftalat),
● pojačivače penetracije,
● stabilizatore (na primer antioksidansi kao što su, na primer, askorbinska kiselina, askorbil palmitat, natrijum askorbat, butilhidroksianizol, butilhidroksitoluen, propil galat),
● konzervanse (na primer parabeni, sorbinska kiselina, tiomersal, benzalkonijum hlorid, hlorheksidin acetat, natrijum benzoat),
● boje (na primer neorganski pigmenti kao što su, na primer, oksidi gvožđa, titanijum dioksid),
● arome, zaslađivače, sredstva za maskiranje ukusa i/ili mirisa.
EKSPERIMENTALNI DEO
[0288] NMR oblici pikova su navedeni onako kako se pojavljuju u spektrima, mogući efekti višeg reda nisu uzeti u obzir.
[0289] Hemijska imena su generisana korišćenjem softvera ACD/Name iz ACD/Labs. U nekim slučajevima korišćeni su opšteprihvaćeni nazivi komercijalno dostupnih reagenasa umesto imena generisanih sa ACD/Name.
[0290] Sledeća tabela 1 navodi skraćenice korišćene u ovom paragrafu i u odeljku Primeri ukoliko nisu objašnjene u tekstu. Druge skraćenice imaju svoja značenja koja su sama po sebi uobičajena za stručnjake.
Tabela 1: Skraćenice
[0291] Druge skraćenice imaju svoja značenja koja su sama po sebi uobičajena za stručnjake.
[0292] Različiti aspekti pronalaska opisani u ovoj prijavi su ilustrovani sledećim primerima koji nemaju za cilj da ograniče pronalazak ni na koji način.
[0293] Ovde opisani eksperimenti testiranja primera služe da ilustruju ovaj pronalazak i pronalazak nije ograničen na date primere.
EKSPERIMENTALNI DEO – OPŠTI DEO
[0294] Svi reagensi, za koje sinteza nije opisana u eksperimentalnom delu, su ili komercijalno dostupni, ili su poznata jedinjenja ili se mogu formirati od poznatih jedinjenja poznatim metodama od strane stručnjaka.
Analitičke metode i oprema
[0295]<1>H-NMR spektri su snimljeni u CDCl3, DMSO-d6 ili D2O korišćenjem Bruker Biospin NMR aparata sa magnetom od 400 MHz, hemijski pomaci (δ) su prijavljeni u odnosu na TMS kao interni standard.
HPLC hromatogrami
[0296]
HPLC Metod skeniranje baze: Agilent sistem (1260 binarna pumpa, G1312B, uređaj za degaziranje; autosampler, ColCom, DAD detektor: Agilent G1315C, 220-320 nm) Kolona: Waters XSelect<™>CSH (50×2.1 mm 3.5µm); Temperatura kolone 35 °C; Protok 0.8 mL/min; Ubrizgana zapremina 1 µL; Gradijent t=0= min 2% B, t3.5min= 98% B, t6min= 98% B, Vreme stajanja 3 min, 2% B. Eluent A: 10 mM amonijum bikarbonat u vodi pH 9.5; Eluent B: 95% acetonitril 5% 10 mM amonijum bikarbonat u vodi (pH 9.5);
HPLC Metod skeniranje kiseline: Agilent sistem (1100 binarna pumpa, G1312A, uređaj za degaziranje; autosampler, ColCom, DAD detektor: Agilent G1315B, 220-320 nm) Kolona: Waters XSelect<™>CSH (50×2.1 mm 3.5µm); Temperatura kolone 35 °C; Protok 0.8 mL/min; Ubrizgana zapremina 1 µL; Gradijent: t0= 2% B, t3.5min= 98% B, t6min= 98% B, Vreme stajanja: 3 min.; Eluent A: 0.1% mravlja kiselina u vodi. Eluent B: 0.1% mravlja kiselina u acetonitrilu.
HPLC Metod skeniranje kiseline: Agilent sistem (1100 binarna pumpa, G1312A, uređaj za degaziranje; autosampler, ColCom, DAD detektor: Agilent G1315B, 220-320 nm) Kolona: Fenomex Kinetex C18100A (100*4.6mm 2.6µm); Temperatura kolone 35 °C; Protok 1.5 mL/min; Ubrizgana zapremina 1 µL; Gradijent: t0= 2% D, t8min= 98% D, t11min= 98% D, Vreme stajanja: 3 min.; Eluent C: 0.1% mravlja kiselina u vodi. Eluent D: 0.1% mravlja kiselina u acetonitrilu.
LC-MS hromatogrami
LC-MS metod skeniranje baze
[0297] Agilent 1100 binarna pumpa: G1312A, uređaj za degaziranje; autosampler, ColCom, DAD: Agilent G1315B, 220-320 nm, MSD: Agilent LC/MSD G6130B ESI, poz./neg.100-800; kolona: Waters XSelect<™>C18, 30×2.1 mm, 3.5µ, Temperatura: 25 °C, Protok: 1 mL/min, Gradijent: to = 2% A, t1.6min= 98% A, t3min= 98% A, Vreme stajanja: 1.3 min, Eluent A: 95% acetonitril 5% 10mM amonijum bikarbonat u vodi u acetonitrilu, Eluent B: 10mM amonijum bikarbonat u vodi (pH=9.5).
LC-MS metod skeniranje kiseline
[0298] Uređaj: Agilent 1260 binarna pumpa: G1312B, uređaj za degaziranje; autosampler, ColCom, DAD: Agilent G1315C, 220-320 nm, MSD: Agilent LC/MSD G6130B ESI, poz./neg.
100-800, kolona: Waters XSelect<™>CSH C18, 30×2.1mm, 3.5 µ, Temperatura: 35 ºC, Protok: 1 mL/min, Gradijent: t0= 5% A, t16min= 98% A, t3min= 98% A, Vreme stajanja: 1.3 min, Eluent A: 0.1% mravlja kiselina u acetonitrilu, Eluent B: 0.1% mravlja kiselina u vodi
HPLC - metoda za određivanje enantiomerne čistoće
[0299]
Identitet (HPLC) Razlika između vremena zadržavanja testiranog uzorka i kalibracionog rastvora jedinjenja formule (I) mora biti ispod 5%.
Enantiomerna čistoća HPLC
Metod izokratske hiralne faze
Detekcija: UV-opseg
Kolona dužina: 25 cm
Unutrašnji 4.6mm
prečnik:
Punjenje: ChiralCel OZ-H (npr. Fa.Daicel), 5 µm Rastvarač rastvora uzorka 0,5% etanolamina u etanolu (npr. pomešati 5 mL etanolamina u 1000 mL etanola)
Rastvor uzorka Rastvoriti uzorak u koncentraciji od 1 mg/mL u 0,5% etanolamina u etanolu.
Mobilna faza n-heptan/etanol etanolamin (80/20; V:V 0.5%) (npr.
pomešati 800 mL n-heptana, 200 mL etanola i 5 mL etanolamina)
Brzina protoka 1.0 mL/min
Temperatura peći na 25°C
koloni
Talasna dužina detekcije 280 nm
Volumen ubrizgavanja 5 µL
Vreme rada 60 min
hromatograma
Evaluacija/kalkulacija Integrisati površine pikova enantiomera i proceniti prema metodi 100% površine
% = Enantiomerna čistoća ciljnog jedinjenja (I) u procentima A1= Površina pika (R): ciljno jedinjenje (I)
A2= Površina pika (S): enantiomer ciljnog jedinjenja (I) UHPLC - metoda za određivanje hemijske čistoće i ispitivanje jedinjenja formule (I) Hemijska čistoća jedinjenja (I) UHPLC metoda Reverzne faze
Zbir svih org. nečistoća Detekcija: UV-opseg
Eksterni standardni metod (test)
Kolona Dužina: 50 mm
Unutrašnji prečnik: 2,1 mm
Punjenje: ZORBAKS SB-AK 13.8 pm, 80 A, (npr.
Agilent Technologies, SAD)
Rastvor uzorka Rastvoriti uzorak u koncentraciji od 0.4 mg/mL u acetonitrilu/vodi (9:1; V/V).
Kalibracioni rastvor Rastvoriti referentni standard jedinjenja formule (I) u koncentraciji od 0,4 mg/ml u acetonitrilu/vodi (9:1;
V/V).
Mobilna faza A Voda 0.04% fosforna kiselina (H3PO4) (85%) (npr.
400 µI H3PO4/ 1 L vode) pH 2,4
B Acetonitril
Brzina protoka 0.6 mL/min
Temperatura peći na koloni 45 °C
Talasna dužina detekcije 210 nm
Zapremina ubrizgavanja 1.0 µI
Gradijent vreme [min] % A % B
0.0 95 5
1.0 95 5
15.0 50 50
17.0 20 80 Vreme rada hromatograma 17 min
Vremena retencije
jedinjenje Pribl. RT (min) RRT
1
(I) 6.0 1.00
(VIb) 0.5 0.08 (IIIc) 1.6 0.27
8.6 1.43
(VIIc/(VIId) 9.6 1.60 (IXb) 10.2 1.70 Izračun testa I čistoće jedinjenja sa Površine pikova rastvora uzorka su u poređenju sa formulom (I) onima referentnog standarda. Izračunajte test uzimajući u obzir težine referentnih standarda koji koriste linearnu regresiju kroz nulu sa validiranim sistemom hromatografskih podataka (npr.
Empower).
Čistoća: Nečistoće se procenjuju po metodi 100% površine.
Čistoća u „% površine“ se izračunava kao procenat površine HPLC pika ispod HPLC pika polimorfnog oblika B jedinjenja formule (I) u odnosu na ukupnu površinu pika svih HPLC pikova
UHPLC - metoda za određivanje N-acetil-cisteina
Analiza UHPLC metoda Reverzne faze
Detekcija: UV-opseg
Eksterni standardni metod
Kolona Dužina: 100 mm
Unutrašnji prečnik: 3.0 mm
Punjenje: YMC-Triart C18, 13.9 µm (npr. YMC) Rastvor uzorka Rastvoriti uzorak u koncentraciji od 0.5 mg/mL u 0.1 n hlorovodoničnoj kiselini.
2
Kalibracioni rastvor Rastvoriti referentni standard u koncentraciji od 0.00075 mg/mL (= u 0,15% koncentracije uzorka) u 0,1 n hlorovodoničnoj kiselini
Mobilna faza Voda amonijum dihidrogen fosfat fosforna kiselina (H3PO4) (85%) (npr.1.15 g amonijum dihidrogen fosfata 0.68 mL H3PO4/ 1 L vode) pH
2,4
B Acetonitril
Brzina protoka 0.6 mL/min
Temperatura autosamplera 10 °C
Temperatura peći na koloni 35 °C
Talasna dužina detekcije 195 nm
Zapremina ubrizgavanja 10 µI
Gradijent vreme [min] % A % B
0.0 97 3
2.5 97 3
5.0 92 8
6.0 20 80
9.0 20 80 Vreme rada hromatograma 9 min
Vremena retencije
jedinjenje Pribl. RT (min) RRT N-acetil cistein 2.84 1.00
Izračun testa Test: Površine pikova rastvora uzorka se upoređuju sa onima referentnog standarda. Izračunajte test uzimajući u obzir težine referentnih standarda koristeći linearnu regresiju kroz nulu sa validiranim sistemom hromatografskih podataka (npr.
Empower).
GC - metoda za određivanje
pinakola
Procedura: Gasni hromatograf sa plamenom jonizacijom (FID) i sistemom za evaluaciju podataka
Gas nosač Vodonik
Protok u koloni 1.4 mL/min (konst.)
Razdvojeni protok 42 mL/min
Odnos podele 30
Temperatura injektora 200 °C
Liner SGE Focus- Liner (P/N: 092219)
Kapilarna kolona: Stacionarna faza: DB5-MS
Dužina: cca.30 m
Unutrašnji prečnik: 0.25 mm
Debljina filma: 0.5 µm
Zapremina ubrizgavanja 1.0 µL
Temperaturni program Početak: 40 °C (2 min)
Brzina zagrevanja 1 : 15 °C/min
do: 100 °C (2 min)
Brzina zagrevanja 2 : 35 °C/min
do: 250 °C (2 min)
Brzina zagrevanja 3 : 50 °C/min
do: 3000 °C (4.7 min) Ukupno vreme rada: 20 min
Temperatura detektora 325 °C
Gasovi sagorevanja Vodonik 40 mL/min
Sintetički vazduh 450 mL/min
Azot 30 mL/min
Ispitni rastvor Rastvoriti uzorak u acetonitrilu u koncentraciji od 5 mg/mL (npr. rastvoriti približno 25 mg uzorka, tačno izmerenog, u 5.0 ml).
4
Kontrolni rastvor Kontrolni rastvor se mora pripremiti kao i ispitni rastvor.
GC uslovi Navedeni uslovi su orijentacione vrednosti. Da se postigne optimalno razdvajanje treba ih, ako je potrebno, prilagoditi tehničkim mogućnostima hromatografa i svojstvima relevantne kolone.
Procedura Rastvor za ispitivanje hromatografijom i kontrolni rastvor pod navedenim uslovima.
Pikovi u hromatogramu ispitnog rastvora moraju odgovarati pikovima kontrolnog rastvora u pogledu vremena retencije pri vizuelnom pregledu.
Naziv RT [min] RRT Pinakol 6.0 -Acetonitril 2. 0 -Evaluacija Elektronska integracija površina ispod pikova.
Izračun testa Površina pika ispitivanog rastvora se upoređuje sa površinom kontrolnog rastvora. Izračunajte test uzimajući u obzir težine referentnih standarda koristeći linearnu regresiju od 5 do nule sa validiranim sistemom hromatografskih podataka (npr. Empower).
GC - metoda za određivanje 1-butanola, dihlorometana, etil acetata, izopropanola, metanola: GC-Headspace USP, verzija 41, poglavlje <467> "rezidualni rastvarači"
Jonska hromatografija (IC) - metoda za određivanje hlorida, fosfata, sulfata:
USP, verzija 41, poglavlje <1065> "jonska hromatografija"
ICP-MS - metoda za određivanje zbira elemenata, bora, paladijuma, gvožđa, kalijuma, natrijuma: USP, verzija 41, poglavlje <233> "elementarne nečistoće", ili Ph.Eur. (9<th>izdanje obuhvatajući dodatke 9.1 do 9.5), poglavlje 2.2.58
Kulometrijska titracija za određivanje vode: Karl-Fischer, Kulometrijska titracija
Ph.Eur. (9<th>izdanje obuhvatajući dodatke 9.1 do 9.5), poglavlje 2.5.32
Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD):
[0300] XRPD analize su izvedene korišćenjem difraktometra "X'Pert Pro" od PANalytical B.V., Holandija, opremljenog Cu rendgenskom cevi koja emituje (zračenje Cu K alfa 1, talasna dužina 1.5406 Å). i Pixcel detektorskim sistemom. Uzorci su analizirani na 25°C u režimu transmisije i držani između polietilenskih filmova niske gustine. Softver HighScore Plus, verzija 2.2c, od kompanije PANalytical B.V. je korišćen primenom sledećih parametara: opseg 3 - 40°2 θ, veličina koraka 0.013°, vreme brojanja 99 sekundi, ~ 22 min vreme rada. Sve refleksije rendgenskih zraka su navedene kao vrednosti °2Θ (teta) sa rezolucijom od ± 0.1°.
XRPD lista refleksija (vrednosti 2Θ) polimorfnog oblika B (= Mod B) jedinjenja formule (I)
[0301]
Tabela A1
EKSPERIMENTALNI DEO - PRIMERI
[0302] Reakcije su sprovedene u atmosferi azota osim ako nije drugačije navedeno.
Primer 1a
(R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonat (VIIIb)
[0303] U smešu (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-ola (IIa) (20 g, 71.5 mmol) i trietilamina (19.88 mL, 143 mmol, 2 equiv.) u dihlorometanu (100 mL) dodat je u kapima rastvor N-fenil-bis(trifluorometansulfonimida) (25.5 g, 71.5 mmol, 1 equiv.) u dihlorometanu (160 mL). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega je HPLC analiza uzorka pokazala da je sav početni materijal potrošen. Reakciona smeša je sipana u vodu (200 mL) i dobijena smeša je zakiseljena sirćetnom kiselinom (110 mL) do pH~3,5. Nakon odvajanja, organski sloj je mešan sa vodenim rastvorom sirćetne kiseline (100 ml, pH~3) tokom 5 min. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom (200 mL) i zatim sa 2M kalijum karbonatom (5 × 200 mL) sve dok LCMS analiza organskog sloja nije pokazala da je sav sulfonamid uklonjen. Zatim, organski sloj je naknadno ispran sa vodom (200 mL) i fiziološkim rastvorom (200 mL), osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak (23 g) je rekristalizovan iz vrućeg 2-propanola (2 zapremine, 46 mL). Sledećeg jutra čvrsta materija je filtrirana, isprana sa 2-propanolom (5 mL) da bi se dobio (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-iltrifluorometan-sulfonat (VIIIb)). 18.91 g (64 % teorijskog prinosa) kao žuta čvrsta supstanca.
[0304]<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 1H), 4.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.42 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[0305] LC-MS (metod: Bazno skeniranje): Rt 2.33 min;
[0306] MS (ESI pos) m/z = 412.1 [M+H]+.
[0307] HPLC (metod: Bazno skeniranje): Rt 3.88 min.
Primer 1 b
(R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1.7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolin (IXb)
[0308] U rastvor (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonata (VIIIb) (125.0 g, 304 mmol) u 300 mL degaziranog izopropil acetata dodat je PdCl2(dppf) (6.66 g, 9.1 mmol, 3 mol%). Smeša je zagrejana na 50 °C nakon čega je u reakcionu smešu dodat degazirani rastvor kalijum hidrogen karbonata (122 g, 4 equiv.) u vodi (750 mL) na 50 °C. Odmah zatim je dodat rastvor pinakol estra 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb) (63.2 g, 304 mmol, 1.0 equiv.) u 750 mL degaziranog izopropil acetata tokom perioda od 1,5 sati. Posle mešanja još jedan sat na 50 °C uočena je u HPLC analizi potpuna konverzija.
[0309] Reakciona smeša je filtrirana preko dijatomejske zemlje i filterski kolač je ispran sa izopropil acetatom (300 mL). Posle ove filtracije dva sloja su odvojena. Vodena faza je ekstrahovana sa izopropil acetatom (1×600 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa 1N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (4×600 mL da bi se uklonili tragovi hidrolizovanog triflata (prema HPLC-u formirano je samo ~1% površine). Organska faza je zatim isprana sa vodom (600 mL) i fiziološkim rastvorom (600 mL) i osušena preko natrijum sulfata. Četrdeset minuta kasnije dodat je aktivni ugalj (~10 g na 100 g početnog materijala) i dobijena suspenzija je mešana preko noći. Sledećeg jutra čvrsta materija je filtrirana preko dijatomejske zemlje, filter kolač je ispran sa izopropil acetatom (200 mL) i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolin (intermedijer (IXb)) kao smeđa pena (100.5 g, 96%). Sirovi proizvod je prečišćen kristalizacijom:
Balon sa okruglim dnom od 2 L napunjen je sirovim (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolinom (IXb) (98 g, 268 mmol) i izopropanolom (500 ml). Nakon zagrevanja na 82 °C formiran je bistar smeđi rastvor. Dodat je aktivni ugalj (10 g, 833 mmol) i crna suspenzija je mešana na 82 °C tokom 3 sata. Ugljenik je uklonjen filtracijom kroz dijatomejsku zemlju korišćenjem prethodno zagrejanog filtracionog sistema. Filter je ispran sa 50 ml izopropanola i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 92.87 g svetlo smeđe čvrste supstance. Filter koji se koristi za uklanjanje aktivnog uglja je ispran sa DCM i žuti filtrat je koncentrovan u vakuumu. Materijal je ponovo rastvoren u 400 ml izopropanola na 83 °C što je dalo bistar tamno smeđi rastvor. Nakon hlađenja je istaložena svetlosmeđa čvrsta supstanca. Suspenzija je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Čvrsti materijal je sakupljen filtracijom i ispran na filteru sa izopropanolom (2 × 30 ml). Nakon sušenja sakupljeno je 72.5 g prečišćenog (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolin (intermedijer (IXb)) (72.5 g, 79% teorijskog prinosa).
[0310] Matična tečnost je još uvek sadržala velike količine željenog proizvoda i koncentrovana je u vakuumu da bi se dobilo 20.8 g smeđe čvrste supstance.
[0311]<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 13.4, 2.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 13.6, 12.4, 4.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[0312] LC-MS (metod: Bazno skeniranje): Rt 2.02 min; MS (ESI pos) m/z = 344.2 [M+H]+.
[0313] HPLC (metod: Bazno skeniranje): Rt 3.24 min.
Primer 1 c
(3R)-3-metil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)morfolin (VIIc/VIId)
[0314] Balon sa okruglim dnom od 100 mL sa tri grla je napunjen intermedijerom (IXb) (3.0 g, 8.73 mmol) i PdCl2(dppf) (0.192 g, 0.262 mmol). Dodat je degazirani etil acetat (12 mL), a zatim degazirana voda (6.0 mL) i anhidrovani kalijum fosfat (5.56 g, 26.2 mmol). Dobijena dvofazna reakciona smeša je zagrejana na 65 °C, nakon čega je u kapima dodat rastvor pinakol estra 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc) (2.91 g, 10.5 mmol) u degaziranom etil acetatu (15 mL) u reakcionu smešu tokom perioda od 1 h (za dodavanje je korišćena pumpa za špricom). Gotovo potpuna konverzija je postignuta neposredno nakon što su dodani svi boronski estri. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana da bi se uklonio etil acetat. Dodat je dihlorometan (30 mL), a zatim voda (30 mL, 10.0 zapremina). Slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana sa 2 M rastvorom kalijum karbonata (30 mL). Zatim je organska faza isprana sa vodom (4 × 30 mL), osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ovo je dalo 4.16 g sirovog (3R)-3-metil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)morfolina (intermedijer VIIc/VIId) kao smeđu čvrstu supstancu.
[0315] Prema<1>H-NMR sirovi proizvod se sastojao od 1:1 smeše dijastereoizomera VIIc i VIId.
[0316]<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 8.41 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.3, 1.8 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 0.5H), 4.34 (dd, J = 7.4, 2.7 Hz, 0.5H), 4.23 (dd, J = 13.4, 2.8 Hz, 0.5H), 4.09 - 4.01 (m, 1.5H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 11.5, 5.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.59 (tdd, J = 11.5, 7.9, 2.9 Hz, 1H), 3.47 (tdd, J = 11.1, 7.7, 2.5 Hz, 1H), 3.34 (dtd, J = 21.7, 12.9, 3.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 1H), 2.11 (td, J = 12.9, 3.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.58 (m, 3H), 1.35 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 3H).
[0317] LC-MS (metod: Bazno skeniranje): Rt 1.98 min;
[0318] MS (ESI pos) m/z = 460.3 [M+H]+.
[0319] HPLC (metod: Bazno skeniranje): Rt 3.16 min.
[0320] Sirova smeša dijastereoizomera VIIc i VIId je direktno konvertovana u željeno jedinjenje (I) (videti Primer 1d).
Primer 1 d
2-{(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin (I)
[0321] U rastvor sirovog intermedijera (VIIc/VIId) (503 mg, 1.095 mmol) u smeši dihlorometana (1.50 mL) i metanola (0.15 mL) dodat je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1N, 1.50 mL, 1.5 mmol). Dobijena tamno smeđa dvofazna smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta nakon čega je HPLC analiza i organske i vodene faze pokazala da je postignuta potpuna konverzija. Dvofazna smeša je prebačena u levak za odvajanje koristeći vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1N, 10 mL) i dihlorometana (10 ml). Nakon snažnog mućkanja, vodeni sloj je odvojen. Organska faza je dalje ekstrahovana sa vodenim rastvorom
1
hlorovodonične kiseline (1N, 10 mL). Kombinovane vodene faze su isprane sa dihlorometanom (3 × 10 mL), a zatim sipane u 25 mL 10% kalijum karbonata, što je rezultiralo formiranjem plavo-zelene suspenzije. Suspenzija je ekstrahovana sa dihlorometanom (4x10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 337 mg svetlo žute krhke pene. Ovaj materijal je prebačen u dihlorometan (~8 mL), dodat je n-butanol (10 mL) i dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C da bi se uklonio dihlorometan sa niskim ključanjem do približno 6 mL zelenkasto žutog rastvora koji je ostavljen u balonu. Preostali rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Sledećeg jutra, kristalizovani proizvod je filtriran korišćenjem staklenog filtera, svetlo žuta čvrsta supstanca je isprana sa 1-butanolom (3 × 2 mL) i osušena u struji vazduha da bi se dobilo 203 mg 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina (jedinjenje (I)) kao svetlo žuti (mikro)-kristalni prah. Koncentrovanje filtrata dalo je još 67 mg jedinjenja (I) u vidu žuto-smeđeg praha.
[0322] Prinos: 203 mg 67 mg = 270 mg (ukupno 65.70 % teorijskog)
[0323]<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 12.81 (s, 1H, širok signal), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.43 (tt, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.57 (td, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[0324] LC-MS (metod: Bazno skeniranje): Rt 1.88 min;
[0325] MS (ESI pos) m/z = 376.2 [M+H]+.
[0326] LC-MS (metod: Skeniranje kiseline): Rt 1.65 min;
[0327] MS (ESI pos) m/z = 376.2 [M+H]<+>. HPLC (metod: Skeniranje kiseline): Rt 2.46 min. HPLC (metod: Skeniranje kiseline): Rt 3.41 min.
Primer 1 e
2
(3R)-3-metil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)morfolin (VIIc/VIId)
[0328] Balon sa okruglim dnom od 100 mL sa tri grla je napunjen intermedijerom (IXb) (3.0 g, 8.73 mmol) i PdCl2(dppf) (0.192 g, 0.262 mmol). Dodat je degazirani izopropil acetat (12 mL), a zatim degazirana voda (6.0 mL) i anhidrovani kalijum fosfat (2.86 g, 17.5 mmol). Dobijena dvofazna reakciona smeša je zagrejana na 55 °C, nakon čega je rastvor pinakol estra 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc) (2.91 g, 10.5 mmol) u degaziranom izopropil acetatu (15 mL) dodat kap po kap u reakcionu smešu tokom perioda od 1 h (za dodavanje je korišćena špric pumpa). Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je nastavljena da se meša na 55 °C preko noći (16 sati). Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i filtrirana preko celita da bi se uklonio površinski materijal. Slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana sa 2 M rastvorom kalijum karbonata (30 mL). Dodata je voda (30 mL) u organsku fazu i slojevi su ostavljeni da se podele. Pre potpunog razdvajanja dve faze, smeša je filtrirana preko celita da bi se uklonio međufazni materijal. Organska faza je isprana još 3 puta sa vodom (3 × 30 mL), osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ovo je dalo 2.88 g sirovog (3R)-3-metil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)morfolina (intermedijer VIIc/VIId) kao smeđu čvrstu supstancu. Prema<1>H-NMR sirovi proizvod se sastojao od 1: 1 smeše dijastereoizomera.
Primer 2a
(R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonat (VIIIb)
[0329] 100 g (357.49 mmol) (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-ola (IIa) je suspendovano u 800 ml dihlorometana. Na sobnoj temperaturi (~22 °C). Zatim je dodato 40.48 ml (500.485 mmol) piridina i smeša je ohlađena na -10°C. Na -10°C smeši je dodato 84.2 ml (500.485)anhidrida trifluorometansulfonske kiseline, rastvorenog u 250 ml dihlorometana (30 min, povećanje temperature na -6°C). Posle završenog dodavanja smeša je mešana tokom 1 h na -10 °C. Polako je dodavano 400 ml vode održavajući temperaturu između 0-4°C. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana sa 400 ml vode. Organska faza je isprana dva puta sa svaki puta sa 200 ml vodenog 0.5 M rastvora kalijum karbonata i jednom sa 150 ml vode. Organska faza je filtrirana kroz filter sa aktivnim ugljem i filtrat je redukovan na ∼100 ml zapremine destilacijom dihlorometana pod sniženim pritiskom. Dodato je 400 ml izopropanola i ponovo destilovano pod sniženim pritiskom do ∼ 100 ml zapremine (na 50°C). Ovo je ponovo urađeno. Na kraju je dodato 240 ml izopropanola i zagrejano na 50°C. Smeša je mešana tokom nedelje i konačno je ohlađena na 0-3°C. Kristali su sakupljeni filtracijom i isprani sa 100 ml izopropanola. Proizvod je osušen pod vakuumom (20 mbar) na 45 °C preko noći. Prinos: 113.87 g žutih kristala (77.35 % teorijskog).
[0330] HPLC: 100 % (% površine) na 7.4 min.
Primer 2b
(R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolin (IXb) [0331] 100 g (242.842 mmol) (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata (VIIIb) i 5.3 g (7.285 mmol) PdCl2(dppf) su rastvoreni u 400 ml etil acetata i zagrevani na 50°C. Ovoj smeši je dodat rastvor 97.2 g (971.370 mmol) kalijum hidrogen karbonata, rastvoren u 600 ml vode, a temperatura je održavana na 40°C. Ovoj smeši je dodat rastvor 48.00 g (230.70 mmol) pinakol estra 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb), rastvorenog u 300 ml etil acetata tokom 3 h (na unutrašnjoj temperaturi od 40°C). Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature (+ 22°C) i faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa 300 ml etil acetata i kombinovane organske faze su isprane dva puta sa po 750 ml vodenog 1N rastvora kalijum hidroksida i dva puta sa po 500 ml vode. Poslednjem pranju je dodato 10 ml fiziološkog rastvora radi boljeg razdvajanja faza. Organska faza je osušena preko 100 g natrijum sulfata, filtrirana i filterski kolač je ispran sa 200 ml etil acetata. Zatim je u filtrat dodato 70 g aktivnog uglja i suspenzija je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Ugalj je uklonjen filtracijom kroz dijatomejsku zemlju (50 g) i filter je ispran sa 100 ml etil acetata. Promena rastvarača je izvedena dodavanjem izopropanola i destilacijom etil acetata na 85°C. Kada je dostignuta zapremina od ~ 200 ml izopropilacetata (unutrašnja temperatura 85°C). Ohlađeno je do sobne temperature (mešanjem preko noći). Kristali su izolovani filtracijom i isprani sa 20 ml izopropanola. Proizvod je osušen pod vakuumom (20 mbar) na 45 °C preko noći. Prinos: 63.2 g žutih kristala (75.7 % teorijskog).
[0332] HPLC: 99.7% (% površine) na 11.9 min
Primer 2c
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin (I)
[0333] 120 g sirovog (3R)-3-metil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)morfolina (VIIc/VIId) rastvoreno je u 480 ml
4
dihlorometana i 480 ml metanola i ohlađeno na 0-5°C. Zatim je dodato 1200 ml vodenog rastvora 1N hlorovodonične kiseline i temperatura je povećana na 20°C. Smeša je mešana 5 min na 20°C i zatim su faze razdvojene, vodena faza je ekstrahovana dva puta sa po 480 ml dihlorometana. vodenu fazu je dodato 46.6 g N-acetil cisteina i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je dodato 960 ml dihlorometana i smeša je ohlađena na 10°C. pH je podešen na pH=13 dodavanjem 480 ml 5N vodenog rastvora kalijum hidroksida. Rastvor je mešan tokom 30 min. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa 252 ml dihlorometana. Organske faze su kombinovane i izvršena je promena rastvarača sa dihlorometana na n-butanol: u 631.5 ml n-butanola na 110°C polako je dodat filtrat i dihlorometan je oddestilovan. Smeša je ohlađena na 22°C i mešana preko noći, zatim ohlađena na 0-3°C i mešana 1 h na ovoj temperaturi. Proizvod je izolovan filtracijom i kristali su dva puta isprani svaki puta sa 160 ml hladnog n-butanola. Proizvod je osušen pod vakuumom (20 mbar) na 45 °C preko noći. Prinos: 62.87 g žutih kristala (64.13 % teorijskog).
[0334] HPLC: 99.48 % (% površine) na 4.3 min.
Primer 2 d
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin (I)
[0335] U atmosferi azota rastvoreno je 30 g (87.255 mmol) (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb) u 105.8 ml etil acetata i dodato je 1.91 g (2.618 mmol) PdCl2(dppf). Zatim je dodato 53.1 ml vode i 55.56 g kalijum fosfata. Ova smeša je mešana 30 min na 22°C. Unutrašnja temperatura je povećana na 55°C. Na 55°C dodat je rastvor 31.55 g (113.43 mmol) pinakol estra 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), rastvoren u 162.2 ml etil acetata tokom 120 min održavajući temperaturu konstantnom na 55°C. Ohlađen je na 35 °C i etil acetat je oddestilovan pod vakuumom (na 110 mbar, ~ 100 ml etil acetat). Zatim je dodato 164.4 ml dihlorometana i 255.6 ml vode. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa 84.5 ml dihlorometana. Kombinovane organske faze su ekstrahovane dva puta svaki puta sa 147 ml vodenog 1N rastvora kalijum hidroksida. Faze su razdvojene i organska faza je tretirana aktivnim ugljem (dodato je 21 g aktivnog uglja i suspenzija je mešana preko noći na 22°C). Drveni ugalj je uklonjen filtriranjem kroz dijatomejsku zemlju i filterski kolač je ispran sa 40 ml dihlorometana. Filtratu je dodata smeša od 14.23 g N-acetil cisteina i 7.8 g kalijum hidroksida rastvorenog u 217.1 ml vode (pH=9). Dvofazna smeša je mešana 8 h na 20°C. Faze su razdvojene i organska faza je osušena preko 35.3 g natrijum sulfata, koji je zatim filtriran i ispran dva puta svaki puta sa 35 ml dihlorometana. Rastvor je čuvan u frižideru i tada je korišćen za sledeći korak procesa. Ovom rastvoru (~ 350 ml) je dodato 160 ml metanola i rastvor je ohlađen na 0-5°C. Zatim je dodato 400 ml vodenog rastvora 1N hlorovodonične kiseline i mešano 30 min na sobnoj temperaturi. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana dva puta svaki puta sa 160 ml dihlorometana. U vodenu fazu (pH=1) je dodato 14.2 g N-acetil cisteina i rastvor je mešan preko noći na 20°C. Zatim je dodato 320 ml dihlorometana i pH je podešen na pH=13 dodavanjem 160 ml 5N vodenog rastvora kalijum hidroksida. Rastvor je mešan 30 min. Faze su razdvojene i vodena faza je isprana sa 84 ml dihlorometana. Izvršena je promena rastvarača sa dihlorometana na n-butanol: u 212 ml n-butanola na 110°C, polako je filtrat dodat i dihlorometan je oddestilovan. Smeša je ohlađena preko noći do 22°C, zatim ohlađena na 0-3°C i mešana 1 h na ovoj temperaturi. Proizvod je izolovan filtracijom i kristali su isprani sa 20 ml hladnog n-butanola. Proizvod je osušen pod vakuumom (20 mbar) na 45°C preko noći. Prinos: 25.60 g žutih kristala (78.34 % teorijskog).
[0336] HPLC: 99.48 % (% površine) na 4.3 min.
Primer 2 e
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin (I)
[0337] 22.5 g (59.93 mmol) 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina (I) iz primera 2d rastvoreno je u 156.4 ml dihlorometana, i dodato je 6.75 g kvadrasil merkaptopropila (sredstvo za uklanjanje Pd od Johnson Matthey, CAS Broj 1225327-73-0) i 6.75 g Isolute Si-TMT (ekvivalent 2,4,6-trimerkaptotriazina vezan za silicijum (TMT) sredstvo za uklanjanje Pd from Biotage AB, Švedska, deo br. 9538-1000) i suspenzija je mešana 22h na 20°C. Suspenzija je filtrirana i filterski kolač je ispran dva puta svaki puta sa 46.8 ml dihlorometana. Izvršena je promena rastvarača sa dihlormetana na nbutanol: u 8585 ml n-butanola na 105 °C polako je dodat filtrat i dihlorometan je oddestilovan. Konačno je temperatura povećana na 105°C (unutrašnja temperatura), a zatim je uklonjen sav dihlorometan. Smeša je ohlađena preko noći do 22°C, zatim ohlađena na 0-3°C i mešana 1 sat na ovoj temperaturi. Proizvod je izolovan filtracijom i kristali su isprani sa 24 ml hladnog nbutanola. Proizvod je osušen pod vakuumom (20 mbar) na 45°C preko noći. Prinos: 19.50 g žutih kristala (86.67 % teorijskog).
[0338] HPLC: 99.97 % (% površine)
[0339] Sadržaj bora: < 1 ppm
[0340] Sadržaj paladijuma: < 1 ppm
[0341] Polimorfni oblik jedinjenja (I): B
Primer 3a
(R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino,-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonat (VIIIb)
[0342] U suspenziju (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-ola (IIa) (100 g, qNMR-čistoće 90% težine zasnovano na dihlorometanu (1.00 L) na sobnoj temperaturi je dodat trietilamin (63 mL, 450 mmol) što je rezultiralo formiranjem bistrog smeđeg rastvora. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C (unutrašnja temperatura) korišćenjem kupatila sa ledom i soli. Uz snažno mešanje dodavan je u kapima anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0.076 L, 450 mmol) tokom perioda od 10 minuta, što je rezultiralo povećanjem temperature za 10 °C. U vreme kada je dodata poslednja količina anhidrida trifluorometansulfonske kiseline, unutrašnja temperatura se već smanjila. Uzorak (s1, minuta nakon završetka dodavanja anhidrida trifluorometansulfonske kiseline) je analiziran HPLC-om, što pokazuje da je izvršena skoro potpuna konverzija početnog materijala. Kupatilo sa ledom i soli je uklonjeno i dodata je voda (500 mL). Dobijena dvofazna smeša je mešana energično tokom 1 minuta. Vodena faza je odvojena i organska faza je dalje isprana sa vodom (2× 500 mL) da bi se uklonili svi ostaci trietilamina i anhidrida trifluorometansulfonske kiseline. Zatim je organski sloj ispran sa zasićenim vodenim rastvorom kalijum karbonata (500 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom do zapremine od 250 mL. Dodat je izopropanol (300 mL) i smeša je dalje koncentrovana do zapremine od ∼300 mL (izmereno 290 g rastvora proizvoda). Dodato je još izopropanola (100 mL, do procenjene 2 zapremine) i dobijena smeša je ostavljena da stoji preko noći da bi kristalizovao proizvod.
[0343] Sledećeg jutra formiran je čvrst kolač od kristalnog materijala. Čvrste materije su izgrebane lopaticom nakon čega je smeša mešana magnetnom mešalicom da bi se veće grudve razbile na manje čestice (2 sata). Čvrste materije su filtrirane i osušene preko struje vazduha da bi se dobilo 110.3 g (83%) (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluorometansulfonata (intermedijer (VIIIb)) kao tamno žuti kristalni prah koji je još uvek sadržao neke veće grudve. HPLC čistoća 98 % površine. Matična tečnost je koncentrovana sve dok 80 g rastvora nije ostavljeno u balonu i drugi deo proizvoda je mogao da se izoluje 6.26 g (4.7 %).
Primer 3b
(R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolin (IXb) [0344] U rastvor (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonata (VIIIb) (125.0 g, 304 mmol) u 300 mL degaziranog izopropila acetat dodat je PdCl2(dppf) (6.66 g, 9.1 mmol, 3 mol%). Smeša je zagrejana na 50 °C nakon čega je u reakcionu smešu dodat degazirani rastvor kalijum hidrogen karbonata (122 g, 4 equiv.) u vodi (750 mL) na 50 °C. Odmah zatim je dodat rastvor pinakol estra 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline (VIb) (63.2 g, 304 mmol, 1.0 equiv.) u 750 mL degaziranog izopropil acetata tokom perioda od 1.5 sata. Posle mešanja još jedan sat na 50 °C u HPLC analizi uočena je potpuna konverzija.
[0345] Reakciona smeša je filtrirana preko dijatomejske zemlje i filterski kolač je ispran sa izopropil acetatom (300 mL). Posle ove filtracije odvojena su dva sloja. Vodena faza je ekstrahovana sa izopropil acetatom (1*600 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa 1N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (4 ×600 mL) da bi se uklonili tragovi hidrolizovanog triflata (prema HPLC-u formirano je samo ~1 % površine). Organska faza je zatim isprana sa vodom (600 mL) i fiziološkim rastvorom (600 mL) i osušena preko natrijum sulfata. Četrdeset minuta kasnije dodat je aktivni ugalj (~10 g po 100 g početnog materijala) dobijena suspenzija je mešana preko noći. Sledećeg jutra čvrsta supstanca je filtrirana preko dijatomejske zemlje, filter kolač je ispran sa izopropil acetatom (200 mL) i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolin (IXb) kao smeđa pena (100.5 g, 96%).
Prečišćavanje sirovog intermedijera (IXb)
[0346] Balon sa okruglim dnom od 2 L napunjen je sirovim (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metilmorfolinom (IXb) (98 g, 268 mmol) i izopropanolom (500 ml). Nakon zagrevanja na 82 °C formiran je bistar smeđi rastvor. Dodat je aktivni ugalj (10 g, 833 mmol) i crna suspenzija je mešana na 82 °C tokom 3 sata. Ugljenik je uklonjen filtracijom kroz dijatomejsku zemlju korišćenjem prethodno zagrejanog filtracionog sistema. Filter je ispran sa 50 ml izopropanola i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 92.87 g svetlo smeđe čvrste supstance. Filter koji se koristi za uklanjanje uglja je ispran dihlorometanom i žuti filtrat je koncentrovan u vakuumu. Materijal je ponovo rastvoren u 400 ml izopropanola na 83 °C što je dalo bistar tamno smeđi rastvor. Nakon hlađenja istaložena je svetlosmeđa čvrsta supstanca. Suspenzija je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Čvrsti materijal je sakupljen filtracijom i ispran na filteru sa izopropanolom (2 × 30 ml). Nakon sušenja sakupljeno je 72.5 g prečišćenog (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb) (72.5 g, 79% prinos). Matična tečnost je još uvek sadržala velike količine željenog proizvoda i koncentrovana je u vakuumu da bi se dobilo 20.8 g smeđe čvrste supstance.
Primer 4 a
(R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1.7-naftiridin-4-il-trifluorometansulfonat (VIIIb)
[0347] 3.00 kg (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-ola (IIa) je rastvoreno u 31.9 kg dihlorometana na 20°C. Zatim je dodato 1190 g piridina. Rastvor je ohlađen na -10°C (unutrašnja temperatura) i dodat je rastvor 4.236 kg bis(anhidrida trifluoro-metansulfonske kiseline), rastvorenog u 10 kg dihlorometana, održavajući unutrašnju temperaturu na -10°C. Vreme dodavanja je bilo približno 1 sat. Posle završene reakcije dodato je 12.0 kg vode, održavajući unutrašnju temperaturu na 0°C do 15°C. Posle dodavanja smeša je mešana tokom 5 min. Organska faza je odvojena i isprana sa 12.0 kg vode. Organska faza je isprana 2 puta svaki puta sa 6 kg vodenog 0.5 N rastvora kalijum karbonata i na kraju sa 4.5 kg vode. Organska faza je filtrirana preko aktivnog uglja (Seitz ploče sa ugljenim filterom) i filtrat je destilovan do izopropanola (promena rastvarača). Prvo je dihlorometan destilovan u vakuumu (100 mbar) do koncentrovanog rastvora (sve dok se ne može mešati), zatim je dodato 9.5 kg izopropanola i destilovano (100 mbar) (dok se ne može mešati). Dodato je još 9.5 kg izopropanola i destilovano (dok se ne može mešati), na kraju je dodato 1 kg izopropanola (ukupno ~ 8-9 kg izopropanola).
[0348] Za kristalizaciju temperatura je ohlađena sa 50°C na 18°C za 90 min (rampa). Držana je 12 min na 18°C, a zatim ohlađena na 0°C (rampa, tokom 180 min). Zatim je reakcija mešana 60 min na 0°C. Kristali su izolovani filtracijom i isprani sa 2.4 kg hladnog izopropanola. Proizvod je osušen pod vakuumom na 45°C tokom najmanje 12 h (do konstantne težine).
[0349] Prema ovom protokolu pripremljene su četiri serije:
Primer 4 b
(R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolin (IXb) [0350] Pod azotom 2.1 kg (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il-trifluorometansulfonata (VIIIb) rastvoreno je u 8.4 litara etil acetata i dodato je 112 g PdCl2(dppf). Rastvor je zagrejan do 50°C (unutrašnja temperatura) i zatim je dodato 2.042 kg kalijum hidrogenkarbonata (KHCO3), rastvorenog u 11.0 litara vode, a zatim 1.6 litara vode (za čišćenje cevi).Unutrašnja temperatura je postavljena na 43°C, a zatim je dodato 1.061 kg pinakol estra 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline, rastvorenog u 6.0 litara etil acetata, tokom 3 h, održavajući unutrašnju temperaturu na 43°C. Posle završenog dodavanja mešano je tokom 75 minuta na 43°C.
[0351] Obrada: smeša je ohlađena na 22°C i organska faza je odvojena (~ 15.4 l). Vodena faza je ekstrahovana sa 6.3 litara etil acetata. Organske faze su kombinovane i ohlađene na 10°C, a zatim isprane sa 15.75 litara 5,3% vodenog rastvora kalijum hidroksida (15 minuta mešanja na 10°C). Faze su razdvojene i organska faza je ponovo isprana na 10°C sa 15.75 litara 5.3% vodenog rastvora kalijum hidroksida. Nakon toga je organska faza odvojena i isprana dva puta svaki puta sa 10.5 litara vode. Organskoj fazi je dodato 2.10 kg magnezijum sulfata i mešano 70 min na 22°C. Zatim je magnezijum sulfat odfiltriran, ispran dva puta svaki puta sa 4.2 litara etil acetata. Filtratu je dodato 1.47 kg aktivnog uglja i suspenzija je mešana 2.5 h na 22°C. Ugalj je uklonjen filtracijom kroz dijatomejsku zemlju i ispran sa etil acetatom (dva puta, svaki puta sa po 4.2 litra). Dobijeno je 27.0 kg filtrata (proizvod u etil acetatu).
[0352] Prema ovom protokolu pripremljeno je pet serija:
Kristalizacija iz izopropanola:
[0353] 27.0 kg (ulaz 1) i 32.0 kg (ulaz 2) (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb) u etil acetatu Ukupno: 59.0 kg) je kombinovano i izvršena je promena rastvarača na izopropanol. Etil acetat je destilovan pri normalnom pritisku (unutrašnja temperatura: 73°C na početku 78°C na kraju). Kada je destilovano 57.5 litara i dodato 10.5 kg izopropanola i 13.5 litara je Dodato je još 10.5 kg izopropanola i 13.5 litara je destilovano (pri normalnom pritisku, (unutrašnja temperatura: 80°C na početku 83°C na kraju). Zatim je dodato još 10.5 kg je izopropanola i 14.0 litara je destilovano (na normalnom pritisku, (unutrašnja temperatura: 82 °C na početku 84-85°C na kraju). Rastvor je ohlađen na 18°C (rampa tokom 42.0 min). Suspenzija je mešana 1 h na 20°C. Proizvod je izolovan filtracijom, ispran sa izopropanolom (ukupno 2.4 kg). Proizvod je osušen pod vakuumom na 50°C najmanje 12 h (do konstantne težine). Prinos: 2.69 kg (77% teorijskog)
[0354] Na sličan način su kombinovani ulazi serije 3 do 5 (ukupno 78.2 kg) i izvršena je ista promena rastvarača dajući 4.042 kg (77 % teorijskog)
[0355] Sledeća tabela sumira rezultate:
1
[0356] Sledeća tabela sumira analitičke rezultate dve serije (2.69 kg serije IXb i 4.042 kg serije IXb):
2
Primer 4 c
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin (I)
[0357] U atmosferi azota 3.40 kg (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolin (IXb) je rastvoren u 10.8 kg etil acetata i dodato je 221 g PdCl2(dppf). Zatim je dodato 6.0 kg vode i 6.2 kg kalijum fosfata. Ova smeša je mešana 30 min na 22°C. Unutrašnja temperatura je povećana na 55°C. Na 55°C dodat je rastvor od 3.58 kg pinakol estra 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), rastvorenog u 16.4 kg etil acetata tokom 120 minuta uz održavanje konstantne temperature na 55°C i dobijena smeša je mešana na 200 okr/min. Dodato je 2 kg etil acetata (koristi se za pranje cevi). Posle dodavanja smeša je mešana 10 min na 55°C.
[0358] Za obradu temperatura se snižava na 35°C i 26.6 kg etil acetata se oddestiluje pod vakuumom. Smeša je ohlađena na 20°C i dodato je 24.7 kg dihlorometana i 29.0 kg vode. Mešano je 10 min. Organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa 12.8 kg dihlorometana. Kombinovane organske faze su isprane sa 17.7 kg vodenog 1N rastvora kalijum hidroksida (mešanje tokom 10 min). Faze su razdvojene i organska faza je ponovo isprana sa 17.7 kg vodenog 1N rastvora kalijum hidroksida (mešanje tokom 10 min). Organska faza je odvojena i filtrirana preko aktivnog uglja (filter ploče sa ugljem Seitz) 3 h (tekući filtrat u krugu). Ugalj je ispran dva puta sa po 13.3 kg dihlorometana, jednom sa 6.6 kg dihlorometana. Kombinovani filtrati su dodati u rastvor 1.61 N-acetil-cisteina u 9.0 kg vodenog rastvora kalijum hidroksida (1099 g kalijum hidroksida rastvorenog u 8.0 kg vode). Smeša je mešana 18 h na 20°C. Faze su razdvojene. Dobijeno je 35.72 kg organske faze.
[0359] Na sličan način u ukupno 3 serije, počevši od 3.40 kg (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb) su pretvorene u (3R)-3-metil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)morfolin (VIIc/VIId) u dihlorometanu:
[0360] Tri serije su podeljene na 6 delova (dva puta polovina svake serije) i svaka serija je obrađena u sledećem koraku reakcije.
[0361] Glavnina je opisana za podeljenu seriju od 17.8 kg (VIIc/VIId) u dihlorometanu. Iz bureta je uzeto 17.8 kg (VIIc/VIId) u dihlorometanu i bure je isprano sa 800 g dihlorometana. Zatim je 9 L dihlorometana od destilovano pri normalnom pritisku (60°C). Rastvor je ohlađen na 22°C i dodato je 3.3 kg dihlorometana i 7.2 kg metanola. Smeša je ohlađena na 0-5°C i dodato je 16.8 kg vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, održavajući temperaturu između 0-20°C. Smeša je mešana 10 min na 20-22°C. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana dva puta svaki puta sa 8.8 kg dihlorometana. Vodena faza je odvojena i dodato je 800 g N-acetil cisteina, rastvor je mešan tokom 12 h na 20°C. Zatim je dodato 17.6 kg dihlorometana i dodato je 8246 g vodenog 5N rastvora kalijum hidroksida i smeša je mešana 30 min. Konačni pH vodene faze bio je pH = 13.6 (u ovom trenutku pH mora biti 12-14). Faze su razdvojene,
4
vodena faza je ekstrahovana sa 5.2 kg dihlorometana i organske faze su kombinovane. Dobijeno je 22.7 kg jedinjenja (I) u dihlorometanu.
[0362] Sledeća tabela rezimira rezultate 6 serija pripremljenih na opisani način:
[0363] Za sledeći korak procesa dva puta 3 serije prethodno pripremljenih serija su kombinovane i pretvorene u konačni proizvod:
Prebacivanje rastvarača dihlorometan u n-butanol: kombinovano je 23.9 kg, 23.6 kg i 23.0 kg jedinjenja (I) (total 70.5 kg 5.0 kg za ispiranje) i polako dodato u 16.6 kg n-butanola koji je prethodno zagrejan na 98°C.59 litara dihlorometana je destilovano pod normalnim pritiskom. Unutrašnja temperatura tokom destilacije bila je 81 do 90°C. Zatim je takođe destilovano 5.0 kg dihlorometana koji je korišćen za čišćenje cevi (5 litara). Dodato je 15.5 kg n butanola i 10 l je destilovano pri normalnom pritisku (88 do 93°C). Temperatura je povećana na 108°C (unutrašnja temperatura, 100 ml n-butanola je destilovano). Ovo je tačka u kojoj nema dihlormetana. Rastvor je ohlađen na 20-22°C (tokom 7 h (rampa)). Suspenzija je mešana 1h na 20°C, zatim ohlađena na 2-3°C, mešana 1h na ovoj temperaturi. Kristali su izolovani filtracijom i isprani sa 8.0 kg hladnog n-butanola. Vlažni filter kolač koji sadrži proizvod (I) je rastvoren direktno iz filtera (bez izolacije) korišćenjem 47.5 kg toplog diklorometana na 30°C (u slučaju da ova količina nije dovoljna, moglo bi se koristiti više dihlorometana i kasnije od destilovati). Rastvor je ohlađen do 2013 i dodato je 1020 g Kvadrasil Merkaptopropila (sredstvo za uklanjanje Pd od Johnson Matthey, CAS Broj 1225327-73-0) i 1020 g Isolute Si-TMT (ekvivalent 2,4,6-trimerkaptotriazina vezan za silicijum (TMT) sredstva za uklanjanje Pd od Biotage AB, Švedska, deo br.9538-1000). Suspenzija je mešana 12 h na 20-21°C. Suspenzija je filtrirana i filterski kolač je ispran dva puta svaki puta sa 13.3 kg dihlorometana. Filtrat je ponovo filtriran (filtracija GMP čestica).
Kvadrasil Merkaptopropila (sredstvo za uklanjanje Pd od Johnson Matthey, CAS Broj 1225327-73-0) i 6 g Isolute Si-TMT (ekvivalent 2,4,6-trimerkaptotriazina vezan za silicijum (TMT) sredstva za uklanjanje Pd od Biotage
Završni proces kristalizacije
[0364] Prebacivanje rastvarača sa dihlormetana na n-butanol: filtrat jedinjenja (I) je polako dodat u 16.5 kg n-butanola koji je prethodno zagrejan na 98°C. 53 litra dihlorometana je destilovano pod normalnim pritiskom. Unutrašnja temperatura tokom destilacije bila je 93 do 98°C. Zatim je takođe destilovano 5,0 kg dihlorometana koji je korišćen za čišćenje cevi (4 litra). Dodato je 9.0 kg n-butanola i 10.5 l je destilovano pri normalnom pritisku (90 do 91 °C). Temperatura je povećana na 109°C (unutrašnja temperatura, 100 ml n-butanola je destilovano). Ovo je tačka u kojoj nema dihlormetana. Rastvor je ohlađen na 20-22°C (tokom 7 h (rampa)). Suspenzija je mešana 1 h na 20°C, zatim je ohlađena na 2-3°C, mešana 1 h na ovoj temperaturi. Kristali su izolovani filtracijom i isprani sa 8.0 kg hladnog n-butanola. Proizvod je osušen pod vakuumom (30 mbar) na 50°C tokom najmanje 12 h (do konstantne težine).
[0365] Dobijeno je 3.753 kg (67% teorijskog) žutih kristala.
[0366] Proračun prinosa: od 3 puta 3.4 kg (IXb) = 10.2 kg : 7.819 kg željenog proizvoda (I) dobijeno je u 70.25% teorijskog prinosa:
Analitički rezultati:
[0367]
Primer 5
Operacija pilot postrojenja
[0368] Izvedena je operacija pilot postrojenja. Šest serija (svaka od 16.3 kg) je konvertovana na isti način kao što je opisano u primeru 4c (bez čišćenja reaktora i filterskih jedinica tokom operacije). Ukupno 97.8 kg (IXb) dalo je 75.4 kg željenog jedinjenja (I)
[0369] Sledeća tabela sumira analitičke rezultate:
[0370] Dve od tih serija (ulaz 1 10.40 kg I i ulaz 213.50 kg I) su kombinovane i analizirane.
[0371] Analitički podaci su prikazani u sledećoj tabeli:
1
Primer 6
2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin (I)
[0372] U atmosferi azota 30 g (87.255 mmol) (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolina (IXb) je rastvoreno u 105.8 ml etil acetata i dodato je 1.91 g (2.618 mmol) PdCl2(dppf). Zatim je dodato 53.1 ml vode i 55.56 g kalijum fosfata. Ova smeša je mešana tokom 30 min na 22°C. Unutrašnja temperatura je povećana na 55°C. Na 55°C, dodat je rastvor 31.55 g (113.43 mmol) pinakol estra 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline (IIIc), rastvoren u 162.2 ml etil acetata tokom 120 min održavajući temperaturu konstantnom na 55°C. Ohlađena je do sobne temperature (~ 22°C) i dodato je 150 ml vode. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa 100 ml etil acetata. Kombinovane organske faze su tretirane aktivnim ugljem (dodato je 21 g aktivnog uglja i suspenzija je mešana preko noći na 22°C). Drveni ugalj je uklonjen filtriranjem kroz dijatomejsku zemlju, a filterski kolač je ispran sa 30 ml etil acetata. Filtratu je dodato 100 ml metanola i 300 ml vodenog rastvora 1N hlorovodonične kiseline i mešano 30 min na sobnoj temperaturi. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa 100 ml etil acetata. U vodenu fazu (pH=1) je dodato 14.82 g NN-acetil cisteina i rastvor je mešan preko noći na 20°C. Dodato je 300 ml dihlorometana i pH je podešen na pH=13 dodavanjem 190 ml 5N vodenog rastvora kalijum hidroksida. Rastvor je mešan 30 min. Faze su razdvojene i organska faza je isprana sa 150 ml
1 1
vode. U organsku fazu su dodati 6 g Kvadrasil Merkaptopropila (sredstvo za uklanjanje Pd od Johnson Matthey, CAS Broj 1225327-73-0) i 6 g Isolute Si-TMT (ekvivalent 2,4,6-trimerkaptotriazina vezan za silicijum (TMT) sredstva za uklanjanje Pd od Biotage AB, Švedska, deo br.9538-1000) i suspenzija je mešana preko noći na 20°C. Suspenzija je filtrirana i filterski kolač je ispran dva puta svaki puta sa 25 ml dihlorometana. Izvršena je promena rastvarača sa dihlorometana na n-butanol: u 60 ml n-butanola na 85°C, filtrat je polako dodat i dihlorometan je destilovan. Konačno je temperatura povećana na 105°C (unutrašnja temperatura), a zatim je uklonjen sav dihlorometan. Smeša je ohlađena preko noći do 22°C, zatim ohlađena na 0-3°C i mešana 1 h na ovoj temperaturi. Proizvod je izolovan filtracijom i kristali su isprani sa 20 ml hladnog n-butanola. Proizvod je osušen pod vakuumom (20 mbar) na 45°C preko noći. Prinos: 21.27 g žutih kristala (64.93 % teorijskog).
[0373] HPLC: 99.19 % (% površine)
[0374] Sadržaj bora: < 1 ppm
[0375] Sadržaj paladijuma: < 1 ppm
[0376] Modifikacija (Mod): B
1 2

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I)
    ili njegovog tautomera formule (Ia)
    ili njihove smeše, pomenuti postupak obuhvata uzastopne korake: (a) reagovanje intermedijarnog jedinjenja formule (IXa)
    u kojoj R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi, (p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi; sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb)
    ili njihovom smešom, u kojoj R<2>i R<3>predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili grupu C1-C6-alkil; ili R<2>i R<3>zajedno predstavljaju grupu -CH2-CH2- ili grupu -CH2-CH2-CH2-, pri čemu je pomenuta grupa -CH2-CH2- ili grupa -CH2-CH2-CH2- opciono supstituisana jedan, dva, tri ili četiri puta sa grupom izabranom od metila i etila; ili R<2>i R<3>zajedno predstavljaju grupu
    pri čemu "*" predstavlja tačku vezivanja za ostatak molekula; i R<4>predstavlja grupu izabranu od tetrahidro-2H-piran-2-il, 1-metil-1-metoksietil, 1-metil-1-fenoksietil, 1-metil-1-benziloksietil; da se dobije intermedijerno jedinjenje formule (VIIa) ili (VIIb) ;ili njihova smeša, u kojoj R<4>predstavlja grupu izabranu od tetrahidro-2H-piran-2-il, 1-metil-1-metoksietil, 1-metil-1-fenoksietil, 1-metil-1-benziloksietil; i 1 4 (b) uklanjanje grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa) ili (VIIb), čime se dobija jedinjenje formule (I), ili njegov tautomer formule (Ia), ili njihova smeša.
  2. 2. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu jedinjenje formule (IXa) je (R)-4-(8-hloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)-3-metil-morfolin; i/ili pri čemu jedinjenje formule (IIIa) je pinakol estar 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-boronske kiseline; i/ili pri čemu jedinjenje formule (VIIa) je (3R)-3-metil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridin-2-il)morfolin.
  3. 3. Postupak prema zahtevima 1 ili 2, pri čemu se reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa) sa jedinjenjem formule (IIIa) ili formule (IIIb) izvodi u prisustvu paladijumskog katalizatora i/ili baze.
  4. 4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu se reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (IXa) sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb) izvodi u organskom rastvaraču, pri čemu rastvarač obuhvata izopropil acetat, etil acetat, 1,2-dimetoksietan, 1,4-dioksan, dimetilformamid, tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol, 1-butanol ili 2-butanol; ili pri čemu se navedena reakcija izvodi u smeši rastvarača koja sadrži jedan ili više od navedenih rastvarača i vodu.
  5. 5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu se grupa R<4>uklanja iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa) ili (VIIb) reakcijom intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa) ili (VIIb) sa kiselinom u rastvaraču ili u smeši rastvarača.
  6. 6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu je intermedijerno jedinjenje formule (VIIa) ili (VIIb) jedinjenje formule (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId).
  7. 7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu intermedijerno jedinjenje formule (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId) nije izolovano i/ili nije prečišćeno pre koraka uklanjanja grupe R<4>iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa), VII(b), (VIIc), (VIId) ili (VIIc/VIId). 1
  8. 8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu se grupa R<4>uklanja iz intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa) ili (VIIb) reakcijom intermedijarnog jedinjenja formule (VIIa) ili (VIIb) sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline u smeši rastvarača koja sadrži dihlorometan, metanol i vodu, kako bi se dobilo sirovo jedinjenje formule (I) rastvoreno u zakiseljenoj vodenoj fazi, pri čemu je pH rezultujućeg zakiseljenog vodenog rastvora manji od 3 (pH <3).
  9. 9. Postupak prema zahtevu 8, pri čemu (a) zakiseljeni vodeni rastvor sirovog jedinjenja formule (I) se ekstrahuje jednom ili više puta sa rastvaračem A, pri čemu rastvarač A obuhvata dihlorometan, etil acetat, izopropil acetat, tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, toluol, ili hloroform; i/ili zakiseljeni vodeni rastvor sirovog jedinjenja formule (I) se tretira jednom ili više puta sa sredstvom za uklanjanje Pd; (b) zakiseljeni vodeni rastvor sirovog jedinjenja formule (I) dobijenog u prethodnom koraku (a) je se tretira sa rastvaračem A i vodenim rastvorom baze da bi se dobio dvofazni sistem, u kome vodena faza pomenutog dvofaznog sistema ima pH >12; (c) vodena faza sa pH >12 dobijena u koraku (b) je odvojena iz dvofaznog sistema da bi se dobio rastvor sirovog jedinjenja formule (I) u rastvaraču A; i, opciono, (d) zamena rastvarača A rastvora sirovog jedinjenja formule (I) u rastvaraču A sa rastvaračem B, pri čemu rastvarač B sadrži etanol, n-propanol, n-butanol, 2-butanol, ili izopropanol; kako bi se dobio rastvor sirovog jedinjenja formule (I) u rastvaraču B.
  10. 10. Postupak prema zahtevu 9, pri čemu rastvarač A obuhvata dihlorometan, i pri čemu vodeni rastvor baze sadrži vodeni rastvor kalijum hidroksida, i pri čemu rastvarač B sadrži n-butanol.
  11. 11. Postupak prema bilo kom od zahteva 8 do 10, pri čemu sirovo jedinjenje formule (I) kristališe u rastvaraču B, poželjno u n-butanolu, da bi se dobio polimorfni oblik B jedinjenja formule (I). 1
  12. 12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 11 koji dalje pre koraka (a) prema zahtevu 1 obuhvata korak (a) reagovanje intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) ;u kojoj R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi; i R<5>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi; sa jedinjenjem formule (VIa) ;u kojoj R<2>i R<3>predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili grupu C1-C6-alkil; ili 1 R<2>i R<3>zajedno predstavljaju grupu -CH2-CH2- ili grupu -CH2-CH2-CH2-, pri čemu je pomenuta grupa -CH2-CH2- ili grupa -CH2-CH2-CH2- opciono supstituisana jedan, dva, tri ili četiri puta sa grupom izabranom od metila i etila; ili R<2>i R<3>zajedno predstavljaju grupu ;pri čemu "*" predstavlja tačku vezivanja za ostatak molekula; da se dobije intermedijerno jedinjenje formule (IXa)
    u kojoj R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
  13. 13. Postupak prema zahtevu 12, pri čemu je jedinjenje formule (VIIIa) (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-il trifluoro-metansulfonat; i/ili pri čemu je jedinjenje formule (VIa) pinakol estar 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline.
  14. 14. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 13, pri čemu se reakcija intermedijarnog jedinjenja formule (VIIIa) sa jedinjenjem formule (VIa) izvodi u prisustvu paladijumskog katalizatora i/ili baze.
  15. 15. Intermedijerno jedinjenje formule (IXa) 1
    u kojoj R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
  16. 16. Intermedijerno jedinjenje prema zahtevu 15, koje je jedinjenje formule (IXb)
  17. 17. Intermedijerno jedinjenje formule (VIIIa)
  18. u kojoj R<1>predstavlja atom hlora ili broma, poželjno atom hlora, i R<5>predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6- 1 triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi, poželjno grupa [(trifluorometil)sulfonil]oksi. 18. Intermedijerno jedinjenje prema zahtevu 17, koje je jedinjenje formule (VIIIb)
  19. 19. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 14 koji dalje obuhvata - pre koraka (a) prema zahtevu 12 - korak reakcije intermedijarnog jedinjenja formule (II)
    u kojoj R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi; sa jedinjenjem izabranim od N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid, anhidrida trifluorometansulfonske kiseline, hlorida metansulfonske kiseline, p-toluensulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil hlorida, nonafluorobutansulfonil fluorida, benzensulfonil hlorida, 4-bromobenzensulfonil hlorida, 4-nitrobenzensulfonil hlorida, 2-nitrobenzensulfonil hlorida, 4-izopropilbenzensulfonil hlorida, 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil hlorida, 2-mezitilensulfonil hlorida (=2,4,6-trimetilbenzensulfonil hlorid), 4-terc-butilbenzensulfonil hlorida i 4-metoksibenzensulfonil hlorida; 11 da se dobije intermedijerno jedinjenje formule (VIIIa)
    u kojoj R<1>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi; R<5>predstavlja atom hlora, broma ili joda ili predstavlja grupu izabranu od [(trifluorometil)sulfonil]oksi, [(nonafluorobutil)sulfonil]oksi, (metilsulfonil)oksi,(p-toluensulfonil)oksi, (fenilsulfonil)oksi, [(4-bromofenil)sulfonil]oksi, [(4-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(2-nitrofenil)sulfonil]oksi, [(4-izopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-triizopropilfenil)sulfonil]oksi, [(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]oksi, [(4-tercbutilfenil)sulfonil]oksi i [(4-metoksifenil)sulfonil]oksi.
  20. 20. Postupak prema zahtevu 19, pri čemu je jedinjenje formule (II) (R)-8-hloro-2-(3-metilmorfolino)-1,7-naftiridin-4-ol, koji reaguje sa anhidridom trifluorometansulfonske kiseline da se dobije intermedijerno jedinjenje formule (VIIIb)
RS20230548A 2018-08-24 2019-08-22 Postupak za pripremu 2-[(3r)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-metil-1h-pirazol-5-il)-8-(1h-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina RS64362B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18190731 2018-08-24
EP19759528.3A EP3841101B1 (en) 2018-08-24 2019-08-22 Method for preparing 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-[1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine
PCT/EP2019/072467 WO2020039025A1 (en) 2018-08-24 2019-08-22 Method for preparing 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-[1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64362B1 true RS64362B1 (sr) 2023-08-31

Family

ID=63405064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230548A RS64362B1 (sr) 2018-08-24 2019-08-22 Postupak za pripremu 2-[(3r)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-metil-1h-pirazol-5-il)-8-(1h-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina

Country Status (28)

Country Link
US (1) US12258343B2 (sr)
EP (1) EP3841101B1 (sr)
JP (1) JP7422741B2 (sr)
KR (1) KR102797099B1 (sr)
CN (1) CN112823158B (sr)
AU (1) AU2019324521B9 (sr)
BR (1) BR112021001309A2 (sr)
CA (1) CA3110394A1 (sr)
CL (1) CL2021000454A1 (sr)
CO (1) CO2021001892A2 (sr)
DK (1) DK3841101T3 (sr)
ES (1) ES2950825T3 (sr)
FI (1) FI3841101T3 (sr)
HR (1) HRP20230611T1 (sr)
HU (1) HUE062332T2 (sr)
IL (1) IL280878A (sr)
JO (1) JOP20210032A1 (sr)
LT (1) LT3841101T (sr)
MX (1) MX2021002132A (sr)
MY (1) MY201874A (sr)
PE (1) PE20210862A1 (sr)
PL (1) PL3841101T3 (sr)
PT (1) PT3841101T (sr)
RS (1) RS64362B1 (sr)
SG (1) SG11202101011RA (sr)
SI (1) SI3841101T1 (sr)
UA (1) UA128407C2 (sr)
WO (1) WO2020039025A1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI656121B (zh) 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
US11690911B2 (en) 2017-08-04 2023-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Combination of ATR kinase inhibitors and PD-1/PD-L1 inhibitors
US11236070B2 (en) 2019-05-16 2022-02-01 Novartis Ag Chemical process

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101405001A (zh) * 2006-03-20 2009-04-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抑制btk和syk蛋白质激酶的方法
WO2008150827A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Smithkline Beecham Corporation Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors
JP5564045B2 (ja) * 2008-09-02 2014-07-30 ノバルティス アーゲー 二環式キナーゼ阻害剤
PL2710018T3 (pl) * 2011-05-19 2022-04-04 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Związki makrocykliczne jako inhibitory kinaz białkowych
KR101366368B1 (ko) * 2011-07-08 2014-02-21 주식회사 두산 신규 유기 전계 발광 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자
TWI656121B (zh) * 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
WO2018153970A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Solid forms of 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine

Also Published As

Publication number Publication date
CN112823158B (zh) 2023-08-15
FI3841101T3 (fi) 2023-07-28
LT3841101T (lt) 2023-06-26
SG11202101011RA (en) 2021-02-25
JP2021535122A (ja) 2021-12-16
HUE062332T2 (hu) 2023-10-28
UA128407C2 (uk) 2024-07-03
US12258343B2 (en) 2025-03-25
PL3841101T3 (pl) 2023-08-21
IL280878A (en) 2021-04-29
AU2019324521B2 (en) 2024-10-31
CO2021001892A2 (es) 2021-03-08
KR20210049845A (ko) 2021-05-06
US20210253573A1 (en) 2021-08-19
CA3110394A1 (en) 2020-02-27
BR112021001309A2 (pt) 2021-04-27
EP3841101A1 (en) 2021-06-30
AU2019324521B9 (en) 2024-11-14
KR102797099B1 (ko) 2025-04-18
CN112823158A (zh) 2021-05-18
DK3841101T3 (da) 2023-07-31
JOP20210032A1 (ar) 2021-02-23
JP7422741B2 (ja) 2024-01-26
ES2950825T3 (es) 2023-10-13
HRP20230611T1 (hr) 2023-09-15
WO2020039025A1 (en) 2020-02-27
PT3841101T (pt) 2023-07-25
MY201874A (en) 2024-03-21
MX2021002132A (es) 2021-04-28
SI3841101T1 (sl) 2023-07-31
AU2019324521A1 (en) 2021-03-11
EP3841101B1 (en) 2023-05-03
PE20210862A1 (es) 2021-05-18
CL2021000454A1 (es) 2021-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10584109B2 (en) Processes for preparing antiviral compounds
JP5348725B2 (ja) チエノピリミジン化合物の製造方法
JP7797486B2 (ja) 新規なｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤の調製方法およびその調製方法における中間体
WO2010066840A1 (en) SPIRO AZEPANE-OXAZOLIDINONES AS Kv1.3 POTASSIUM CHANNEL BLOCKERS
HUE024989T2 (en) Azaindole derivatives as ABI and SRC protein kinase inhibitors
RS64362B1 (sr) Postupak za pripremu 2-[(3r)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[1-metil-1h-pirazol-5-il)-8-(1h-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina
RS62118B1 (sr) Supstituisana biciklična jedinjenja
IL323522A (en) Alternative propionic acid derivatives of indazole and their uses as AMPK activators
WO2015123519A2 (en) Processes for preparing fused heterocyclic ion channel modulators
CA3117113A1 (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative, preparation method therefor and application thereof
RU2802512C2 (ru) Способ получения 2-[(3r)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1-метил-1h-пиразол-5-ил)-8-(1h-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридина
RU2857218C2 (ru) Способ получения ингибиторов btk
HK40053273A (en) Method for preparing 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine
HK40053273B (zh) 制备2-[(3r)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-8-(1h-吡唑-5-基)-1，7-二氮杂萘的方法
WO2025245089A1 (en) Processes for preparing tetralin compounds
HK1236198A1 (en) Processes for preparing antiviral compounds