UA128407C2

UA128407C2 - Спосіб одержання 2-[(3r)-3-метилморфолін-4-іл]-4-(1-метил-1h-піразол-5-іл)-8-(1h-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину

Info

Publication number: UA128407C2
Application number: UAA202101344A
Authority: UA
Inventors: Йоханнес Плацек; Філіпп Рубенбауер; Филипп РУБЕНБАУЭР; дер Хас Хендрікус Ніколас Себастіан ван; ДЕР ХАС Хендрикус Николас Себастиан ВАН; Сонья Елісабет Хогевен; Сонья Елисабет Хогевен; Урс Маттейс Корнеліс Маріа ван; Урс Маттейс Корнелис Мариа ван; Рейнерус Герардус Гілінг; Рейнерус Герардус ГИЛИНГ; Йерун Алєксандер Деккер; Йерун Александер ДЕККЕР
Original assignee: Байєр Акцієнгезелльшафт; Байер Акциенгезелльшафт; Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт; Байер Фарма Акциенгезелльшафт
Priority date: 2018-08-24
Filing date: 2019-08-22
Publication date: 2024-07-03
Also published as: ES2950825T3; KR102797099B1; AU2019324521A1; IL280878A; KR20210049845A; FI3841101T3; LT3841101T; BR112021001309A2; DK3841101T3; PL3841101T3; RS64362B1; AU2019324521B9; JP7422741B2; CO2021001892A2; PT3841101T; US20210253573A1; US12258343B2; CL2021000454A1; HUE062332T2; CN112823158B

Abstract

Винахід стосується способу одержання 2-[(3R)-3-метилморфолін-4-іл]-4-(1-метил-1H-піразол-5-іл)-8-(1H-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину ("сполука формули (I)" надалі), а також проміжних сполук, придатних для одержання сполуки формули (I): (I).

Description

Даний винахід охоплює спосіб одержання 2-(З3А)-З-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину ("сполука формули (І)" надалі), а також проміжні сполуки, придатні для одержання сполуки формули (І). Даний винахід також охоплює поліморфну форму В сполуки формули (І) з дуже високою чистотою.

Передумови створення винаходу

Приклад 111 публікації М/О2016020320А1 описує спосіб синтезу 2-(3А8)-3-метилморфолін-4- іл|-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину формули () З використанням наступного шляху синтезу:

Со 079 Тс М ор сі у сн; ) оусн, зх У

Же І Же он Он (Ів) (М) нзс нс) фо, - М оо М - очрасн шо) в снз БМ сну бу.МН

См ь дес ор и оте сук -к (МВ) См МиьК м ль з | кл з | Енн

О50СЕз Я м-сна Я" м-СН» - - М (Ух (МіСЛИТЮ) (0

Синтез сполуки (Іа) (- 8-хлор-2-(НА)-3-метилморфолін-4-іл)-П, 7|Інафтиридин-4-ол) описаний в публікації М/О2016020320А1 в Прикладі "Проміжна сполука-7", стадія с.

Відповідно до МО2016020320А1 "Проміжна сполука-9", яка відповідає сполуці (ІМ) (- 2-((А)-

З-метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-іл|І-1,7/|нафтиридин-4-ол), була одержана за реакцією сполучення Сузукі зі сполуки формули (Па) і тетрагідропіраніл- захищеного складного боронового ефіру - сполуки (Пс) («-1-(тетрагідропіран-2-іл)-5-(4,4,5,5- тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол) в атмосфері аргону з використанням комплексу П,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпалладію(ІЇ) з дихлорметаном (1:1) як каталізатора і карбонату цезію в абсолютному 1,4-діоксані. Реакційну суміш перемішували при 90 С протягом 16 год. Коричневий реакційний розчин очищали за допомогою колонкової хроматографії |силікагель 60; етилацетат)). 506 мг (вихід 72 о від теоретичного) 2-(А)-3- метилморфолін-4-іл)-8-(2-(тетрагідропіран-2-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-11,7|Інафтиридин-4-олу відокремлювали у вигляді жовтого масла.

З наступних причин, наведених як приклад, спосіб одержання сполуки формули (ІМ) в лабораторному масштабі, який описаний в М/О02016020320А1, непридатний для застосування як спосіб великомасштабного виробництва: - Застосування абсолютного розчинника (наприклад, 1,4-діоксану) є складним з точки зору поводження з ним у великому масштабі. - Карбонат цезію є відносно дорогою неорганічною основою. - Потрібно багато часу для реакції (16 год. при 90 С). - Сполука формули (ІМ) являє собою масло, тому вона не може бути очищена за допомогою стадії кристалізації, яка не вимагає особливих зусиль і є найкращим методом для виробництва у великому масштабі. - Очистка за допомогою колонкової хроматографії вимагає багато часу і великих витрат.

Відповідно до МО2016020320А1 "Проміжну сполуку 9", маслянисту сполуку формули (ІМ), потім перетворюють на "Проміжну сполуку 10", яка відповідає сполуці формули (М) (52-((ЗА)-3- метилморфолін-4-іл|-8-(1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл|-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонат) шляхом обробки М-фенілбіс-(трифторметансульфонімідом) і М, М- дііззопропілетиламіном в атмосфері аргону в абсолютному дихлорметані. Час реакції при кімнатній температурі становив три дні. Розчинник відганяли при зниженому тиску і залишок два рази хроматографували |силікагель 60 (400 г); дихлорметан: метанол, 98: 2/ етилацетаті. Після упарювання насухо сполуку формули (М) одержували з виходом 2.6 г (42 95 від теоретичного) у вигляді жовтої твердої речовини.

Недоліками цієї методики є, наприклад: - Застосування абсолютного розчинник (вимагає великих витрат). - Дуже великий час реакції (три дні при кімнатній температурі), що вимагає великих витрат. - Дві стадії хроматографічної очистки, які вимагають дуже багато часу і великих витрат. - Дуже низький вихід (42 95) для цієї стадії. - Виділення шляхом упарювання хроматографічних фракцій. Така операція є неможливою для збільшеного масштабу, оскільки вона дуже енергоємна і дорога.

Сполуку формули (М) перетворювали на сполуку формули (Міс/М/Па) за реакцією Сузукі, використовуючи 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (МІБ), водн. розчин карбонату калію (1.4 мл, 2 М) і дихлорид біс(трифенілфосфін)паладію(і!) (67 мг, 0.094 ммоль), які розчиняли в диметоксіетані (60 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при 1307 С при мікрохвильовому опроміненні. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрували через силіконовий фільтр і концентрували при зниженому тиску. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (використовуючи суміш гексан/етилацетат/(етанол). Цільові фракції концентрували при зниженому тиску і розчиняли в конц. сірчаній кислоті (5 мл). Суміш перемішували протягом З год. при кімнатній температурі. Суміш потім виливали на лід і підлуговували, використовуючи твердий гідрокарбонат натрію. Суспензію фільтрували і тверду речовину перемішували з етанолом при 40" С, фільтрували і сушили при зниженому тиску. Сполуку формули (1) одержували з виходом 78 95 (0.28 г).

Принаймні наступні моменти є критичними для збільшеного масштабу: - Використання мікрохвильового реактора для збільшеного масштабу не є можливим.

Проведення великомасштабної реакції при 130 "С лише за 20 хвилин є складним і не може бути реалізовано на мультикілограмових масштабах. - Виконання хроматографії для виділення і очистки вимагає багато часу і великих витрат в разі збільшеного масштабу. - Упарювання хроматографічних фракцій, які містять сполуку, у великому масштабі не є можливим, оскільки це дуже енергоємна і дорога операція. - Чистота сполуки формули (І) не відповідає вимогам СМР (належна практика виробництва лікарських засобів).

Підводячи підсумок, слід зазначити, що описаний спосіб одержання цільової сполуки (І) виходячи зі сполуки формули (Па) (- 8-хлор-2-(Н)-З-метилморфолін-4-іл)-П1,7|нафтиридин-4-ол) є дуже неефективним, вимагає багато часу і великих витрат, оскільки включає три хроматографічних стадії і приводить до великого часу реакції і до дуже низького загального виходу (зі сполуки формули (ІЇ) до сполуки (І): теоретичний вихід 23.6 95).

Таким чином, задача даного винаходу полягала в забезпеченні способу одержання 2-|(З3А)-

З-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину формули (І), який не має одного або декількох з вищезазначених недоліків.

Визначення

Термін "заміщений" означає, що один або декілька атомів водню на позначеному(-ій) атомі або групі заміщений(-ї) замісником(-ами), вибраним(-и) із зазначеної групи, за умови, що нормальна валентність позначеного атома за існуючих обставин не перевищується. Допустимі комбінації замісників і/або змінних.

Термін "необов'язково заміщений" означає, що число замісників може дорівнювати нулю або відрізнятися від нуля. Якщо не вказано інакше, необов'язково заміщені групи можуть бути заміщені таким числом необов'язкових замісників, яке можна розмістити шляхом заміни кожного атома водню замісником, що не є воднем, на будь-якому доступному атомі вуглецю або азоту.

Звичайно число необов'язкових замісників, якщо вони присутні, може дорівнювати 1, 2, 3, 4 або 5, зокрема, 1, 2 або 3.

В контексті даного документа, термін "один або декілька", наприклад, у визначенні замісників сполук загальної формули (І) даного винаходу, означає 1, 2, 3, 4 або 5, зокрема, 1, 2,

З або 4, більш конкретно, 1, 2 або 3, ще більш конкретно, 1 або 2.

Термін "що включає" при використанні в описі включає "що складається з".

Якщо в даному тексті будь-який елемент згадується у вигляді "як згадано в даній заявці", це означає, що він може бути згаданий в будь-якому місці в цьому тексту.

Терміни, згадані в цьому тексті, мають наступні значення: 60 Термін "С1-Св-алкіл" означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, наприклад, метильну, етильну, пропільну, ізопропільну, бутильну, втор-бутильну, ізобутильну, трет-бутильну, пентильну, ізопентильну, 2- метилбутильну, 1-метилбутильну, 1-етилпропільну, 1,2-диметилпропільну, нео-пентильну, 1,1- диметилпропільну, гексильну, 1-метилпентильну, 2-метилпентильну, З-метилпентильну, 4- метилпентильну, 1-етилбутильну, 2-етилбутильну, 1,1-диметилбутильну, 2,2-диметилбутильну,

З,З-диметилбутильну, 2,3-диметилбутильну, 1,2-диметилбутильну або 1,3-диметилбутильну групу, або її ізомер. Зокрема, зазначена група містить 1, 2, З або 4 атоми вуглецю ("С1-С4- алкіл"), наприклад, являє собою метильну, етильну, пропільну, ізопропільну, бутильну, втор- бутильну, ізобутильну або трет-бутильну групу, більш конкретно, 1, 2 або З атоми вуглецю ("С.1-

Сз-алкіл"), наприклад, являє собою метильну, етильну, н-пропільну або ізопропільну групу.

Використовуваний в даному тексті термін "С1-Св", наприклад, в контексті визначення "С1-Св- алкілу", означає алкільну групу, що має кінцеве число атомів вуглецю від 1 до 6, тобто 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю.

У випадках, коли заданий діапазон значень, зазначений діапазон охоплює кожне значення і піддіапазон в межах зазначеного діапазону.

Наприклад:"Сі-Св" охоплює Сі, С2, Сз, Са, С5, Св, С1-Св, С1-Св, С1-Ся4, С1-Сз3з, С1-С2, Сбо-Св, Со-

Св, С2-Са, С2-Сз, Сз-Св, Сз-Св, Сз-См4, ба-Св, Сб4-Св і Св-Св.

Сполука формули (І) може існувати у вигляді таутомера формули (Іа) н ле обу А

С м см дк 7 м-оНз

М (Іа).

Спеціалісту в даній галузі також відомо, що сполуки формули (1) і (Іа) можуть існувати у вигляді сумішей обох таутомерів (І) і (Іа).

Сполуки даного винаходу формули (МПа) або (ІХа) необов'язково містять більше одного, зокрема, два, асиметричних центри, залежно від розташування і природи різних необхідних замісників. При цьому, один або декілька асиметричних атомів вуглецю можуть бути присутніми в (К) або (5) конфігурації що може привести до рацемічних сумішей у випадку одного асиметричного центру, і діастереомерних сумішей у випадку декількох асиметричних центрів.

Розділені, чисті або частково очищені ізомери і стереоіїзомери або рацемічні або діастереомерні суміші сполук даного винаходу також включені в обсяг даного винаходу. Очистку і розділення таких речовин можна виконати за допомогою стандартних методик, відомих в даній галузі. Такі розділені, чисті або частково очищені ізомери або рацемічні суміші сполук даного винаходу також включені в обсяг даного винаходу. Очистку і розділення таких речовин можна виконати за допомогою стандартних методик, відомих в даній галузі.

Оптичні ізомери можна одержати шляхом розділення рацемічних сумішей відповідно до звичайних способів, наприклад, шляхом утворення діастереоїзомерних солей з використанням оптично активної кислоти або основи, або утворення ковалентних діастереомерів. Прикладами придатних кислот є винна, діацетилвинна, дитолуоїлвинна і камфорсульфонова кислота. Суміші діастереоізомерів можуть бути розділені на їх окремі діастереомери на основі їх фізичних і/або хімічних відмінностей за допомогою методів, відомих в даній галузі, наприклад, за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації Оптично активні основи або кислоти потім вивільняють з розділених діастереоізомерних солей. Інший спосіб розділення оптичних ізомерів включає використання хіральної хроматографії (наприклад, ВЕРХ колонок з хіральною фазою), зі звичайною дериватизацією, оптимально вибраною для максимального розділення енантіомерів, або без неї. Придатні ВЕРХ колонки з хіральною фазою є комерційно доступними, зокрема, такі колонки виробляє фірма Оаїсеї, наприклад, Спігасе! ОО і Спігасе! 0), наприклад, серед багатьох інших, що звичайно вибирають. Також придатні методи ферментативного розділення, з дериватизацією або без неї. Оптично активні сполуки даного винаходу також можна одержати за допомогою хірального синтезу, використовуючи оптично активні вихідні речовини.

З метою розмежувати один від одного різні типи ізомерів дається посилання на правила

ІОРАС, розділ Е (Риге Аррі Спет 45, 11-30, 1976).

Даний винахід включає всі можливі стереоізомери сполук даного винаходу формули (МПа) або (ІХа)» у вигляді окремих стереоізомерів, або у вигляді будь-якої суміші зазначених стереоізомерів, наприклад, (К)- або (5)- ізомерів, в будь-якому співвідношенні. Виділення окремого стереоізомера, наприклад, окремого енантіомера або окремого діастереомера, сполуки даного винаходу досягають за допомогою будь-якого придатного методу рівня техніки, такого як, наприклад, хроматографія, особливо хіральна хроматографія.

Більш того, сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді М-оксидів, які визначаються тим, що принаймні один атом азоту сполук даного винаходу окиснений. Даний винахід включає всі такі можливі М-оксиди.

Даний винахід також охоплює придатні форми сполук даного винаходу формули (МПа) або (ІХа), такі як гідрати, сольвати, солі, зокрема, фармацевтично прийнятні солі, і/або продукти спільного осадження.

Більш того, сполуки даного винаходу формули (МПа) або (ІХа) можуть існувати у вільній формі, наприклад, у вигляді вільної основи, або у вигляді вільної кислоти, або у вигляді цвітеріона, або можуть існувати у формі солі. Зазначена сіль може бути будь-якою сіллю, або органічною, або неорганічною сіллю приєднання, зокрема, будь-якою фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною сіллю приєднання, яку звичайно використовують у фармацевтиці, або яку використовують, наприклад, для виділення або очистки сполук даного винаходу.

Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солі приєднання неорганічної або органічної кислоти до сполуки даного винаходу формули (МПа) або (ІХа). Наприклад, див. 5. М.

Вегоде і ін. "Рнаптасешіісаї! Заїїв5, " 9. РНапт. 5сі. 1977, 66, 1-19.

Придатна фармацевтично прийнятна сіль сполуки даного винаходу формули (МІНа) або (ІХа) може являти собою, наприклад, сіль приєднання кислоти до сполуки даного винаходу, що несе атом азоту, в ланцюгу або в кільці, наприклад, який є достатньо основним, таку як сіль приєднання неорганічної кислоти, або "мінеральної кислоти", такої як, наприклад, хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, сірчана, сульфамінова, бісірчана, фосфорна або азотна кислота, або органічної кислоти, такої як, наприклад, мурашина, оцтова, ацетооцтова, піровиноградна, трифтороцтова, пропіонова, масляна, гексанова, гептанова, ундеканова, лауринова, бензойна, саліцилова, 2-(4-гідроксибензоїл)-бензойна, камфорна, корична, циклопентанпропіонова, диглюконова, З-гідрокси-2-нафтойна, нікотинова, памоєва, пектинова, З-фенілпропіонова, півалева, 2-гідроксіетансульфонова, ітаконова, трифторметансульфонова, додецилсірчана, етансульфонова, бензолсульфонова, пара- толуолсульфонова, метансульфонова, 2-нафталінсульфонова, нафталіндисульфонова, камфорсульфонова кислота, лимонна, винна, стеаринова, молочна, щавлева, малонова, бурштинова, яблучна, адипінова, альгінова, малеїнова, фумарова, Ю-глюконова, мигдальна, аскорбінова, глюкогептанова, гліцерофосфорна, аспарагінова, сульфосаліцилова або тіоціанова кислота.

Більш того, інша придатна фармацевтично прийнятна сіль сполуки даного винаходу формули (МПа) або (ІХа), яка є досить кислою, являє собою сіль лужного металу, наприклад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, сіль кальцію, магнію або стронцію, або сіль алюмінію або цинку, або сіль амонію, одержану з аміаку або з органічного первинного, вторинного або третинного аміну, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, такого як етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, діетиламіноетанол, трис(гідроксиметил)амінометан, прокаїн, дибензиламін, М-метилморфолін, аргінін, лізин, 1,2- етилендіамін, М-метилпіперидин, М-метилглюкамін, М, М-диметилглюкамін, М-етилглюкамін, 1,6- гександіамін, глюкозамін, саркозин, серинол, 2-аміно-1,3-пропандіол, З-аміно-1,2-пропандіол, 4- аміно-1,2,3-бутантриол, або сіль з четвертинним амонієвим іоном, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, таким як тетраметиламоній, тетраетиламоній, тетра(н-пропіл)амоній, тетра(н- бутил)амоній, М-бензил-М, М,М-триметиламоній, холін або бензалконій.

Спеціалістам в даній галузі також зрозуміло, що солі приєднання кислоти до заявлених сполук формули (МІПа) або (ІХа) можна одержати за реакцією сполук з придатною неорганічною або органічною кислотою за допомогою будь-якого з ряду відомих методів. Альтернативно, солі лужних і лужноземельних металів з кислими сполуками даного винаходу формули (МПа) або (ІХа) одержують за реакцією сполук даного винаходу з придатною основою за допомогою ряду відомих методів.

Даний винахід включає всі можливі солі сполук даного винаходу формули (МПа) або (ІХа) у вигляді окремих солей, або у вигляді будь-якої суміші зазначених солей, в будь-якому 60 співвідношенні.

Якщо не зазначено інше, доповнення до хімічних назв або структурних формул, що відносяться до солей, такі як "гідрохлорид", ""трифторацетат", "натрієва сіль" або "х НС", "х

СЕЗСООН", "х Має, наприклад, означають сольову форму, стехіометрія якої точно не визначена.

Більш того, даний винахід включає всі можливі кристалічні форми, або поліморфи, сполук даного винаходу формули (МПа) або (ІХа), або у вигляді окремих поліморфів, або у вигляді суміші більш ніж одного поліморфу, в будь-якому співвідношенні.

Сполуки формули (МПа) або (ІХа) можуть існувати у вигляді ізотопних варіантів. Таким чином, винахід включає один або декілька ізотопних варіантів сполук формули (МІППа) або (ІХа), зокрема, варіантів сполук формули (МПа) або (ІХа), які містять дейтерій.

Термін "ізотопний варіант" сполуки або реагенту визначають як сполуку, що демонструє не природний відносний вміст одного або декількох ізотопів, які складають таку сполуку.

Термін "ізотопний варіант сполуки формули (МІШа) або (ІХа)" визначають як сполуку формули (МПа) або формули (ІХа), що демонструє не природний відносний вміст одного або декількох ізотопів, які складають таку сполуку.

Вираз "не природний відносний вміст" означає відносний вміст такого ізотопу, який є вищим, ніж його поширеність в природі. Відомості щодо поширеності ізотопів у природі, згадуваних в даному контексті, описані в документі "Ізоїоріс Сотрозйоп5 ої Ше ЕІетепів 1997", Риге Аррі.

Спет., 70(1), 217-235, 1998.

Приклади таких ізотопів включають стабільні і радіоактивні ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, такі як 2Н (дейтерій), ЗН (тритій), 10, 1360, 146, 15М, 170,80, гр, ззр, 335, 345 355 зв 18р, 360, 82Вг, 129, 124|, 125, 129| | 131|, відповідно.

Що стосується даного винаходу, ізотопні варіанти сполук загальної формули (МПа) або (ІХа) переважно містять дейтерій ("сполуки формули (МПа) або (ІХа), що містять дейтерій").

Ізотопні варіанти сполук формули (МПа) або (ІХа) звичайно можна одержати методами, відомими спеціалісту в даній галузі, такими як методи, описані на схемах і/або прикладах в даній заявці, шляхом заміни реагенту на ізотопний варіант зазначеного реагенту, переважно на реагент, що містить дейтерій. Залежно від бажаних місць дейтерування, в деяких випадках дейтерій з Юг6О може бути введений або безпосередньо в сполуки, або в реагенти, які є придатними для синтезу таких сполук. Газоподібний дейтерій також є придатним реагентом для введення дейтерію в молекули. Швидким шляхом для введення дейтерію є каталітичне дейтерування олефінових зв'язків і ацетиленових зв'язків. Металічні каталізатори (тобто Ра, Рії

КИ) за присутності газоподібного дейтерію можна використовувати для прямого обміну водню на дейтерій в функціональних групах, що містять вуглеводневі групи. Велика кількість дейтерованих реагентів і структурних елементів для синтезу є комерційно доступними від таких компаній, як, наприклад, С/0/М Ізоїоре5, Квебек, Канада; Сатьгідде Ізоїоре І арогаюгіез Іпс.,

Андовер, Массачусетс, США; і СотріРноз Саїаїузів, Іпс., Прінстон, Нью-Джерсі, США.

Термін "сполука формули (МПа) або (ІХа), що містить дейтерій" визначають як сполуку формули (МПа) або формули (ІХа), в якій один або декілька атом(-ів) водню замінений(-ї) на один або декілька атом'(-ів) дейтерію і де відносний вміст дейтерію у кожному дейтерованому положенні такої сполуки формули (МПа) або (ІХа) вище, ніж поширеність дейтерію в природі, яка становить приблизно 0.015 95. Зокрема, в сполуці формули (МПа) або (ІХа), що містить дейтерій, відносний вміст дейтерію у кожному дейтерованому положенні сполуки загальної формули (І) становить вище 10 95, 20 95, ЗО Зв, 40 95, 50 Зо, 60 У, 70 95 або 80 95, переважно вище 90 95, 95 95, 96 95 або 97 95, ще більш переважно в зазначеному(-их) положенні(-ях) вміст дейтерію становить вище 98 95 або 99 95. Слід розуміти, що відносний вміст дейтерію у кожному дейтерованому положенні не залежить від відносного вмісту дейтерію в іншому(-их) дейтерованому(-их) положенні(-ях).

Опис винаходу

Спосіб одержання сполуки формули (І) відповідно до винаходу характеризується різними вигідними стадіями одержання, а також проміжними сполуками, що можна проілюструвати наступною схемою:

вв

ВА в обу Спігаї обтрисн» Сніга! Фен отукснь спа!

С м Мун МС мм ха - М лм Ми ем

І --як І А (Ма) | Ж, по я Ям сн. (ма) (ха) ХМ-н

Спа! в - кСпіга! / ц сніг їх ге Се ор итв" оре» РА обтусн ХХ, МН ;В-о або ;в-о и | битв 6 См | "зр зн См Ми ї» в Її» в ян Кут ІК я

Є

(Ша) (Шо) У МИоН» 7 МН» м-н»

М -М --- (Мпа) (МИб) ()

Новий шлях синтезу з проміжної сполуки (І) до сполуки формули (І) має ряд переваг в порівнянні зі шляхом, описаним в УУМО2016020320А1. Новий шлях забезпечує принаймні одну або декілька з наступних переваг в порівнянні з раніше описаним способом: - Немає необхідності у стадії хроматографічної очистки, ані для проміжних сполук формули (МПа) або (ІХа), ані для проміжних сполук формули (МіІа) або (МІІБ). - Мікрохвильовий реактор не використовують. - Дві нові проміжні сполуки (МПа) «МИПІв) ї (ІХа)ІХБ) є кристалічними, можуть бути легко виділені і очищені шляхом кристалізації, зокрема, шляхом використання нешкідливих для навколишнього середовища розчинників, таких як, наприклад, ізопропанол і н-бутанол. - Коротший час реакції. - Загальний вихід значно збільшений. Якщо взяти до уваги найкращі виходи на кожній стадії, загальний вихід збільшується приблизно в 2 рази, що приводить до приблизно виходу 49.0 95 від теоретичного для нового шляху синтезу у порівнянні з виходом 23.6 9о від теоретичного для способу, описаного в УМО2016020320А1. - Чистота сполуки формули (І) значно збільшена, наприклад: - Залишковий вміст паладію є дуже низьким (« 10 млн.ч.) - Залишковий вміст бору є дуже низьким (х 10 млн.ч.) - Залишкові розчинники відповідають нормативним вимогам. - Новий спосіб дозволяє великомасштабне виробництво поліморфної форми В сполуки формули (1).

Спосіб відповідно до винаходу одержання сполуки формули (ІМ(Іа) характеризується принаймні однією з наступних стадій: 1. Синтез сполуки формули (І) або (Іа) через проміжну сполуку формули (Ма) або (МБ) виходячи з проміжної сполуки формули (ІХа) або (ІХБ). 2. Синтез проміжної сполуки формули (ІХа) або (ІХЬ) шляхом здійснення реакції проміжної сполуки формули (МПа) або (МПІБ) зі сполукою формули (Міа) або (МІБ). 3. Синтез проміжної сполуки формули (МПа) або (МБ), виходячи зі сполуки формули (ІІ) або (Па).

Спосіб відповідно до винаходу одержання сполуки формули (І) і відповідні окремі стадії способу додатково характеризуються новими проміжними сполуками (ІХа)ЛІХБ) (див. розділ 4) і (МШа) МБ) (див. розділ 5), і забезпечують сполуку формули (І) з високою чистотою (див. розділ б). 1. Синтез сполуки формули (І) або (Іа) через проміжну сполуку формули (МіІа) або (МБ) виходячи з проміжної сполуки формули (ІХа) або (ІХБ)

Відповідно до одного аспекту, даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (І) -х сн Мн оту з Сх

См ж

ІС дк й м-УНз 5--М (), або її таутомера формули (Іа) н ли обу Ам

См ж

ШО

- р

ЯМА ЄН»з ще (а), або їх суміші, причому зазначений спосіб включає наступні послідовні стадії: (а) здійснення реакції проміжної сполуки формули (ІХа) оз в

См п ом ин й М-сНз т" (ха), де

А являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з

М-8 І ух

Пн /, «В-о В-- о їз о о

З

1ї2 В ї В

В в? (Ша) або (ПВ)

або їх сумішшю, де

Вг і З являють собою, незалежно один від одного, атом водню або С:1-Св-алкільну групу; або

Вгі 23 разом являють собою -СНе-СНе- групу або -СН»-СНе-СНе- групу, де зазначена -СНе-

СНе- група або -СН»-СНо-СНо- група необов'язково заміщена один, два, три або чотири рази групою, вибраною з метилу і етилу; або

Вії З разом являють собою групу ж ж нНзо у СНуз де "" являє собою місце приєднання до іншої частини молекули; і

АВ" являє собою групу, вибрану з тетрагідро-2Н-піран-2-ілу, 1-метил-1-метоксієетилу, 1-метил- 1-феноксієтилу, 1-метил-1-бензилоксіетилу; з одержанням проміжної сполуки формули (Мііа) або (МІІБ) 4

А

' -М ЛІВ

М сн М зе 4

М. М С М и

Ж дк - - ; що ! 2о (Міг) або (МБ) або їх суміші, де

АВ" являє собою групу, вибрану з тетрагідро-2Н-піран-2-ілу, 1-метил-1-метоксієетилу, 1-метил- 1-феноксіетилу, 1-метил-1-бензилоксіетилу; і (Б) видалення групи Б? з проміжної сполуки формули (МПа) або (МІІБ), таким чином забезпечуючи сполуку формули (І), або її таутомер формули (Іа), або їх суміш.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу К! сполуки формули (ІХа) являє собою атом хлору або брому, переважно атом хлору.

Сполука формули (ІХа), де К' являє собою атом хлору, є кращою сполукою формули (ІХБ): сн оту З сі

С м М

М и /!

М (ІХБ).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу КЕ! сполуки формули (Ха) являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфоніл|окси, (нонафторбутил) сульфонілі|окси, (метилсульфоніл)окси, (п-толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, (|(4- бромфеніл)сульфоніл|окси, (4-нітрофеніл)сульфонілі|окси, (2-нітрофеніл)сульфонілі|окси, ((4- ізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І(2,4,б-триїізопропілфеніл) сульфоніл|окси, І(2,4,6- триметилфеніл)сульфоніл|окси, ((4-трет-бутилфеніл)усульфоніл|0кси і К4-метоксифеніл) сульфоніліокси.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу В! сполуки формули (Ха) являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфоніл|окси, (нонафторбутил) сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси і (п-толуолсульфоніл)окси.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу К2 і КЗ сполуки формули (Ша) або (ПШБ) являють собою, незалежно один від одного, атом водню або Сі-Сз алкільну групу, зокрема, метильну або етильну групу.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу К2 і ЕЗ сполуки формули (Ша) або (ПІБ) разом являють собою -СН2-СНго- групу або -СН2-СНо-СНо- групу, де зазначена -СНо-СНег- група або -

СНно-Сно-СНо- група необов'язково заміщена один, два, три або чотири рази групою, вибраною з метилу і етилу.

Якщо В2 ії ЕЗ сполуки формули (Ша) або (ПБ) разом являють собою -СНо-СНе- групу або -

Сно-Сно-СНе- групу, зазначена -СНо-СНго- група або зазначена -СН»-СНо-СНго- група разом з атомом бору і атомами кисню, до яких зазначена група приєднана, утворює 5- або б-членне кільце.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу К2 і ЕЗ сполуки формули (Ша) або (ПІБ) разом являють собою групу ж ж

Нзо у СН , де "" являє собою місце приєднання до іншої частини молекули.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу Б2 і ЕЗ сполуки формули (Ша) або (ПІБ) разом являють собою -С(СНз)2-С(СНз)2г- або -«СН»-С(СНз)2-СНе- групу.

В кращому варіанті здійснення даного винаходу К2і КЗ сполуки формули (Ша) або (ПІБ) разом являють собою -С(СНз)2-С(СНвз)2- групу.

В кращому варіанті здійснення даного винаходу сполука формули (Ша) являє собою складний пінаколовий ефір 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (формули Пс):

М, -2-О о

В-о хе (Пс).

Сполуки формули (Ша), (ПІБ) або (Пс) є комерційно доступними або можуть бути синтезовані способами, відомими спеціалісту в даній галузі техніки.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу КЕ" сполуки формули (Ша), (ПІБ), (МПа) або (МІІБ) являє собою групу, вибрану з тетрагідро-2Н-піран-2-ілу, 1-метил-1-метоксіетилу, 1-метил- 1-феноксієтилу, 1-метил-1-бензилоксіетилу.

В кращому варіанті здійснення даного винаходу ЕЕ" сполуки формули (Ша), (ПІБ), (МПа) або (МІБ) являє собою тетрагідро-2Н-піран-2-ільну групу.

В іншому кращому варіанті здійснення даного винаходу проміжна сполука формули (МПа) являє собою сполуку формули (Міс)

-к о щх У

МС м мин о

З М ль я

ХХ М- м (Міс).

В іншому кращому варіанті здійснення даного винаходу проміжна сполука формули (Ма) являє собою сполуку формули (МПа) -к

М о зх но

См Мк о

І (У кох

ХХ М

-м (МПа).

В іншому кращому варіанті здійснення даного винаходу проміжна сполука формули (Ма) являє собою суміш, зокрема, 1: 1 суміш, сполук формули (Міс) і (Ма). Зазначена 1: 1 суміш являє собою (38)-3-метил-4-(4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-ілуморфолін, який також називають сполукою формули (Міс/ЛІа) надалі: -

М о с во о

І (У ку

ХХ М

М (МИС).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (ІХа) піддають реакції зі сполукою формули (Ша).

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу (К)-4-(8-хлор-4-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)у-3--метилморфолін (ІХБ) піддають реакції зі складним пінаколовим ефіром 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (Пс).

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу сполука формули (ІХа) являє собою (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)-3- метилморфолін; і/або сполука формули (Ша) являє собою складний пінаколовий ефір 1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти; і/або сполука формули (Міа) являє собою (З3НА)-3-метил-4-(4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-8-(1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)уморфолін.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (ІХа) піддають реакції з 0.95-2.0 молярними еквівалентами сполуки формули (Ша) або (ПІБ), переважно з 1.0-1.7 молярними еквівалентами сполуки формули (Ша) або (ПІБ), найбільш переважно з 1.2-1.5 молярними еквівалентами сполуки формули (Ша) або (ПІБ).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (ІХа) піддають реакції з 0.95-2.0 молярними еквівалентами складного пінаколового ефіру 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (Пс), переважно з 1.0-1.7 молярними еквівалентами складного пінаколового ефіру 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-боронової кислоти (Пс), найбільш переважно з 1.2-1.5 молярними еквівалентами складного пінаколового ефіру 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (Пс).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу (К)-4-(8-хлор-4-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)-3-метилморфолін (ІХБ) піддають реакції з 0.95-2.0 молярними еквівалентами складного пінаколового ефіру 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-

піразол-5-боронової кислоти (Пс), переважно з 1.0-141.7 молярними еквівалентами складного пінаколового ефіру 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (Пс), найбільш переважно з 1.2-1.5 молярними еквівалентами складного пінаколового ефіру 1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (Пс).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу сполуку формули (Ша) або (ПІБ), зокрема, складний пінаколовий ефір 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- боронової кислоти (Пс), розчиняють у розчиннику, наприклад, в ізопропілацетаті, етилацетаті, 1,2-диметоксіетані, діоксані, М, М-диметилформаміді (-ДМФА), 1,2-диметоксіетані ««ОМЕ), тетрагідрофурані (-ТГФ), 2-метилтетрагідрофурані («2-Ме-ТГФ) або ізопропанолі.

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу сполуку формули (Ша) або (ПІБ), зокрема, складний пінаколовий ефір 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- боронової кислоти (Пс), розчиняють в ізопропілацетаті або етилацетаті, найбільш переважно в етилацетаті.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу сполуку формули (ІХа) або (ІХЬБ) розчиняють у розчиннику, наприклад, в |ізопропілацетаті, етилацетаті, 1,2- диметоксіетані, діоксані, М, М-диметилформаміді (-ДМФА), 1,2-диметоксіетані («-ОМЕ), тетрагідрофурані (-ТГФ), 2-метилтетрагідрофурані («2-Ме-ТГФ) або ізопропанолі.

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу сполуку формули (Ха) або (ІХБ), зокрема, (ІХБ), розчиняють в ізопропілацетаті або етилацетаті, найбільш переважно в етилацетаті.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (ІХа), зокрема, (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)-

З-метилморфоліну, зі сполукою формули (Ша) або (ПЬ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти, здійснюють протягом 1-36 годин, зокрема, протягом 1.5-5 годин, переважно протягом 1.5-3 годин, найбільш переважно протягом 100-140 хвилин.

З-метилморфоліну, зі сполукою формули (Ша) або (ПЬ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти, здійснюють за присутності придатної каталітичної системи, такої як, наприклад, паладієвий каталізатор.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу паладієвий каталізатор вибирають з групи, що складається з (|1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлор паладіюції), ацетату паладію (І), дихлориду біс(трифенілфосфін)паладіюці), дихлорбіс (трициклогексилфосфін)паладію(ІІ), хлориду (2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"- біфеніл)(2-(2-аміноетил)феніл)|паладію(І), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл- 1,1-біфеніл)|(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(І!), тетракісстрифенілфосфін)паладію(0), біс(три- трет-бутилфосфін)паладію(О), бісітрис(2-метилфеніл)фосфін|паладію(0), трис (дибензиліденацетон)дипаладію(0).

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу паладієвий каталізатор являє собою |1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлор паладій(І).

З-метилморфоліну, зі сполукою формули (Ша) або (ПЬ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти, здійснюють за присутності 0.001-0.1 молярних еквівалентів, переважно 0.005-0.05 молярних еквівалентів, найбільш переважно 0.01-0.03 молярних еквівалентів паладієвого каталізатора, переважно (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлор паладію).

З-метилморфоліну (ІХЬ), зі сполукою формули (Ша) або (ПІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (ПШс), здійснюють в органічному розчиннику, де розчинник включає ізопропілацетат, етилацетат, 1,2-диметоксіетан, 1,4-діоксан, диметилформамід, тетрагідрофуран, 2-метилтетрагідрофуран, метанол, етанол, 1- пропанол, ізопропанол, 1-бутанол або 2-бутанол; або де зазначену реакцію здійснюють в суміші розчинників, що включає один або декілька із зазначених розчинників і воду.

В іншому варіанті способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (ІХа), зокрема, (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)-3- метилморфоліну, зі сполукою формули (Ша) або (ПІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 60 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-боронової кислоти, здійснюють в органічному розчиннику, де розчинник включає ізопропілацетат і етилацетат; або де зазначену реакцію здійснюють в суміші розчинників, що включає ізопропілацетат і воду, або що включає етилацетат і воду. Переважно суміш розчинників включає етилацетат і воду.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу у випадку реакції проміжної сполуки формули (ІХа), зокрема, (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-2-іл)-3-метилморфоліну, зі сполукою формули (Ша) або (ПІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти, на кг сполуки формули (ІХа) використовують 5-20 кг органічного розчинника, переважно 6-15 кг органічного розчинника, найбільш переважно 7-11 кг органічного розчинника. Кращий органічний розчинник включає ізопропілацетат або етилацетат, краща суміш розчинників включає ізопропілацетат і воду, або вона включає етилацетат і воду.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу у випадку реакції проміжної сполуки формули (ІХа), зокрема, (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-2-іл)-3-метилморфоліну (ІХЬ), зі сполукою формули (Ша) або (ПІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (Пс), на кг сполуки формули (ІХа) або (ІХБ) використовують 5-20 кг органічного розчинника і 1-5 кг води, переважно 6-15 кг органічного розчинника і 1-4 кг води, найбільш переважно 7-11 кг органічного розчинника і 1.5-2.5 кг води.

В іншому варіанті способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (ІХа), зокрема, (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)-3- метилморфоліну (ІХБ), зі сполукою формули (Ша) або (ПІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (Пс), здійснюють за присутності основи. Можна використовувати такі основи, як фосфат калію, карбонат калію, гідрокарбонат калію, фосфат натрію, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, гідроксид барію, карбонат барію, карбонат цезію або карбонат літію. Фосфат калію або фосфат натрію є кращими, найкращим є фосфат калію.

З-метилморфоліну (ІХЬ), зі сполукою формули (Ша) або (ПІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (Пс), здійснюють за присутності 1-45 молярних еквівалентів, переважно 2-11 молярних еквівалентів, найбільш переважно 3-10 молярних еквівалентів основи.

З-метилморфоліну (ІХЬ), зі сполукою формули (Ша) або (ШІ) здійснюють за присутності паладієвого каталізатора і/або основи.

З-метилморфоліну (ІХЬ), зі сполукою формули (Ша) або (ПІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (Пс), здійснюють при температурах у діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника.

З-метилморфоліну (ІХЬ), зі сполукою формули (Ша) або (ПІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (Пс), здійснюють під тиском при температурах вище температури кипіння.

З-метилморфоліну, зі сполукою формули (Ша) або (ПЬ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти, здійснюють в ізопропілацетаті або в ізопропілацетаті і воді при температурі 55-75 "С, переважно при 60-70 "С, найбільш переважно при 65 "С.

З-метилморфоліну, зі сполукою формули (Ша) або (ПЬ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти, здійснюють в етилацетаті або в етилацетаті і воді при температурі 45-65 "С, переважно при 50-60 "С, найбільш переважно при 55 76.

Зокрема, якщо реакцію проміжної сполуки формули (ІХа), переважно (К)-4-(8-хлор-4-(1- 60 метил-1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)-3-метилморфоліну, зі сполукою формули (Ша) або

(ПЬ), переважно зі складним пінаколовим ефіром 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- боронової кислоти, здійснюють в суміші етилацетату і води, зазначений етилацетат і зазначену воду перемішують, зокрема, енергійно перемішують. Переважно етилацетат і воду перемішують в умовах, які гарантують достатнє змішування етилацетатної та водної фаз.

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (ІХа), зокрема, (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)-

З-метилморфоліну (ІХЬ), зі сполукою формули (Ша) або (ПІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (ПШс), здійснюють в атмосфері інертного газу, де інертний газ являє собою азот або аргон, переважно азот. 11 Подальша обробка сирої проміжної сполуки формули (Міа), (МБ), (Міс), (Ма) або (МИСУ)

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (Ма) або (МІБ), яку одержують за реакцією проміжної сполуки формули (ІХа) з проміжною сполукою формули (Ша) або (ПІБ), не виділяють після зазначеної реакції ("сира проміжна сполука формули (МіІа) або (МІІБ)" надалі) і/або проміжну сполуку формули (Ма) або (МІБ) не очищають.

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполука формули (МІЇс/ЛІа), яку одержують за реакцією проміжної сполуки формули (ІХЬ) з проміжною сполукою формули (Пс), не виділяють після зазначеної реакції ("сира проміжна сполука формули (МіЇс/ЛІа)" надалі) і/"або проміжну сполука формули (МіЇс/ЛіІд) не очищають.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (МПа) або (МИБ) не виділяють і/або не очищують перед видаленням групи КК" з проміжної сполуки формули (МІТа) або формули (МІІБ). Сиру проміжну сполуку формули (Ма) або (МІІБ) зразу перетворюють на сполуку формули (І) або на її таутомер формули (Іа), шляхом видалення групи К" зі сполуки формули (МІГа) або (МІІБ).

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (Міс), (МІЯ) або (Міс/ЛІд) не виділяють і/або не очищують перед видаленням групи В" з проміжної сполуки формули (Міс), (Ма) або (Міс/ЛіІа). Сиру проміжну сполуку формули (Міс), (МІЯ) або (Міс/ЛіІа) зразу перетворюють на сполуку формули (І) або на її таутомер формули (Іа), шляхом видалення групи ЕЕ" зі сполуки формули (Міс), (Ма) або (МІ!С/ЛІа).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (Ма), (МБ), (Міс), (МІЯ) або (МіІс/Л/ЛіІЯ) не виділяють і/або не очищують перед видаленням групи КЕ" з проміжної сполуки формули (МПа), (МБ), (Міс), (МПа) або (Міс/ЛЛІЯ), і після реакції проміжної сполуки формули (ІХа) або (ІХБЬ) зі сполукою формули (Ша), (ПШБ) або (Шс) і перед видаленням групи К" з проміжної сполуки формули (Міна), (МБ), (Міс), (Ма) або (Міс/ЛіІа), розчинник або суміш розчинників зазначеної реакції замінюють на інший розчинник ("розчинник Х" надалі), де розчинник Х включає розчинник, вибраний з дихлорметану, етилацетату, ізопропілацетату, тетрагідрофурану, 2-метилтетрагідрофурану, толуолу, хлороформу або їх сумішей; і, необов'язково, а) розчинник Х промивають водним розчином основи, вибраної з гідроксиду калію, карбонату калію, гідрокарбонату калію, гідроксиду калію, трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, фосфату натрію, карбонату натрію, гідроксиду натрію, трет-бутоксиду натрію, гідроксиду барію, карбонату цезію, триетиламіну; переважно розчинник Х промивають гідроксидом калію; і, необов'язково,

Б) розчинник Х обробляють адсорбентом; переважно адсорбент являє собою активоване вугілля; і необов'язково с) адсорбент, зокрема, активоване вугілля, відфільтровують; з одержанням розчину сполуки формули (МПа), (МІ), (Міс), (МІЯ) або (МіІс/ЛіІа) у розчиннику Х.

Придатні адсорбенти, такі як, наприклад, активоване вугілля (- активований вуглець), оксиди, такі як оксиди АЇ, Ма, ТИ, Ті, 2 і В, і їх суміші, кремнієва кислота, борна кислота, силікати, такі як діатомова земля, кізельгур і силікагель; фулерова земля, флоридин, і глини, такі як бентоніти, монтморилоніти і оброблені кислотою глини, смоли, активований глинозем або цеоліти, відомі спеціалісту в даній галузі техніки.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (Ма), (МБ), (Міс), (МІЯ) або (МіІс/Л/ЛіІЯ) не виділяють і/або не очищують перед видаленням групи К" з проміжної сполуки формули (МПа), (МБ), (Міс), (МПа) або (МісЛЛІа), і після реакції проміжної сполуки формули (ІХа) або (ІХЬ) зі сполукою формули (Ша), (ПІБ) або (Шс) і перед видаленням групи Р" з проміжної сполуки формули (Ма), (МБ), (Міс), (Ма) або 60 (МІс//ІЯ4), розчинник або суміш розчинників зазначеної реакції, зокрема, етилацетат з водою/без води, або ізопропілацетат з водою/без води, замінюють на інший розчинник, що включає дихлорметан; і, необов'язково, а) одержаний в результаті дихлорметановий розчин промивають водним розчином основи, вибраної з гідроксиду калію, карбонату калію, гідрокарбонату калію, гідроксиду калію, трет- бутоксиду калію, гідроксиду натрію, фосфату натрію, карбонату натрію, гідроксиду натрію, трет- бутоксиду натрію, гідроксиду барію, карбонату цезію, триетиламіну; переважно дихлорметан промивають гідроксидом калію; і, необов'язково,

Б) одержаний в результаті дихлорметановий розчин обробляють адсорбентом; переважно адсорбент являє собою активоване вугілля; і необов'язково с) адсорбент, зокрема, активоване вугілля, відфільтровують; з одержанням розчину сполуки формули (Ма), (МБ), (Міс), (МІЯ) або (МіІЇс/ЛЛ!Іа) в дихлорметані.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (МІс/ЛЛПа) не виділяють і/або не очищують перед видаленням групи К" з проміжної сполуки формули (МіІЇс/МПа), і після реакції (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-2-іл)-3-метилморфоліну (ІХЬ) зі складним пінаколовим ефіром 1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (Пс) і перед видаленням групи Б? з проміжної сполуки формули (Міїс//ЛіІа), розчинник або суміш розчинників зазначеної реакції, зокрема, ізопропілацетат з водою/без води або етилацетат з водою/без води, замінюють на інший розчинник, що включає дихлорметан; і, а) одержаний в результаті дихлорметановий розчин промивають водним розчином основи, вибраної з гідроксиду калію, карбонату калію, гідрокарбонату калію, гідроксиду калію, трет- бутоксиду калію, гідроксиду натрію, фосфату натрію, карбонату натрію, гідроксиду натрію, трет- бутоксиду натрію, гідроксиду барію, карбонату цезію, триметиламіну, переважно дихлорметан промивають гідроксидом калію; і/або

Б) одержаний в результаті дихлорметановий розчин обробляють адсорбентом; переважно адсорбент являє собою активоване вугілля; і адсорбент відфільтровують; з одержанням очищеного розчину проміжної сполуки формули (МІЇСс/Л/Па) в дихлорметані ("очищений розчин проміжної сполуки формули (МІІс/ЛІа) в дихлорметані" надалі).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (Ма), (МБ), (Міс), (МІЯ) або (МіІс/Л/ЛіІЯ) не виділяють і/або не очищують перед видаленням групи КЕ" з проміжної сполуки формули (МПа), (МБ), (Міс), (МПа) або (Міс/ЛЛІЯ), і після реакції проміжної сполуки формули (ІХа) або (ІХБ) зі сполукою формули (Ша), (ПІБ) або (Шс) і перед видаленням групи Р" з проміжної сполуки формули (Ма), (МБ), (Міс), (Ма) або (МІЇс/Л/ІЯ4), розчинник зазначеної реакції, зокрема, етилацетат з водою/без води або ізопропілацетат з водою/без води, переважно етилацетат і воду, промивають водою і/або обробляють адсорбентом, визначеним вище, зокрема, активованим вугіллям, з одержанням очищеного розчину проміжної сполуки формули (Ма), (МБ), (Міс), (МІЯ) або (МіІс/ЛЛІа), зокрема, очищеного розчину в етилацетаті або ізопропілацетаті ("очищений розчин проміжної сполуки формули (Ма), (МБ), (Міс), (МІЯ) або (МіІс/Ліа) в етилацетаті або ізопропілацетаті" надалі).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (МІс/ЛЛПа) не виділяють і/або не очищують перед видаленням групи К" з проміжної сполуки формули (МіЇс/МІа), і після реакції проміжної сполуки формули (ІХБ) зі сполукою формули (Пс) і перед видаленням групи К" з проміжної сполуки формули (Міїс/ЛІа), розчинник зазначеної реакції, зокрема, етилацетат з водою/без води або ізопропілацетат з водою/без води, переважно етилацетат і воду, промивають водою і/або обробляють адсорбентом, визначеним вище, зокрема, активованим вугіллям, з одержанням очищеного розчину проміжної сполуки формули (МіЇс//ІЯ) ("очищений розчин проміжної сполуки формули (МіІс/МПа)"), зокрема, розчину (Міс/ЛІа) в етилацетаті або в ізопропілацетаті ("очищений розчин проміжної сполуки формули (МіЇс/Л/ІІа) в етилацетаті або ізопропілацетаті" надалі), переважно розчину проміжної сполуки формули (МіІЇс//ЛПа) в етилацетаті ("очищений розчин проміжної сполуки формули (МіІс/ЛІд) в етилацетаті" надалі). 1.2 Видалення групи ВЕ" з проміжної сполуки формули (Міга), (МБ), (МІІс), (МІЯ) або (МИс/УПа) з одержанням сирої сполуки формули (1)

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу групу Р" видаляють з проміжної сполуки формули (Ма) або формули (МІЇБ) шляхом здійснення реакції проміжної сполуки формули (Ма) або формули (МІІБ) з кислотою, такою як, наприклад, водний розчин хлористоводневої кислоти, водний розчин хлористоводневої кислоти з метанолом, 60 хлористоводнева кислота з метанолом, водний розчин хлористоводневої кислоти з етанолом,

хлористоводнева кислота з етанолом, водний розчин хлористоводневої кислоти з 1- пропанолом, хлористоводнева кислота з 1-пропанолом, водний розчин хлористоводневої кислоти з ізопропанолом, хлористоводнева кислота з ізопропанолом, водний розчин хлористоводневої кислоти з 1-бутанолом, хлористоводнева кислота з 1-бутанолом, водний розчин хлористоводневої кислоти з 2-бутанолом, хлористоводнева кислота з 2-бутанолом, водний розчин сірчаної кислоти, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, трифтороцтова кислота або фосфорна кислота, або суміші однієї або декількох зазначених кислот (хлористоводневої кислоти, водного розчину сірчаної кислоти, метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, трифтороцтової кислоти і/або фосфорної кислоти) з одним або декількома спиртами, такими як метанол, етанол, 1-пропанол, ізопропанол, 1- бутанол, 2-бутанол. Переважно кислота включає водний розчин хлористоводневої кислоти з метанолом.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу групу Р" видаляють з проміжної сполуки формули (Міс), (Ма) або (МіІс/ЛіІа), шляхом здійснення реакції проміжної сполуки формули (Міс), (МІЯ) або (МІ!с/ЛІа), з кислотою, як визначено вище.

Можна використовувати 0.7-10 молярних еквівалентів кислоти, переважно 1-7.5 молярних еквівалентів, найбільш переважно 1.5-5 молярних еквівалентів. Водний розчин хлористоводневої кислоти є кращим, зокрема, водний розчин хлористоводневої кислоти з метанолом або водний розчин хлористоводневої кислоти з метанолом з етилацетатом.

Зокрема, при видаленні групи КЕ" відповідно до способу даного винаходу, рН становить менше З (рН «3), переважно менше 2 (рН «2), найбільш переважно менше 1.5 (рН «1.5).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу при видаленні групи Б" з проміжної сполуки формули (Ма), (МІІБ), (Міс), (Ма) або (Міс/Ліа) за допомогою кислоти в розчиннику, розчинник є протонним або апротонним розчинником, таким як, наприклад, метанол, етанол, пропанол, бутанол, дихлорметан, тетрагідрофуран (-ТГФ), 2- метилтетрагідрофуран (-2-Ме-ТІФ), 1,4-діоксан, 1,2-диметоксіетан, етилацетат, ізопропілацетат; або розчинник являє собою суміш розчинників, що включає зазначений(-і) розчинник(-и) і необов'язково додатково включає воду. Кращий розчинник включає дихлорметан, краща суміш розчинників включає дихлорметан з метанолом, або метанол з етилацетатом, або метанол з етилацетатом і водою, або метанол з ізопропілацетатом, або метанол з ізопропілацетатом і водою.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу при видаленні групи Б" з проміжної сполуки формули (Ма), (МБ), (Міс), (МІЯ) або (МіЇс/Л/Іа) кислоту вибирають з групи, що складається з хлористоводневої кислоти, водного розчину хлористоводневої кислоти, водного розчину хлористоводневої кислоти з метанолом, водного розчину хлористоводневої кислоти з ізопропанолом, водного розчину хлористоводневої кислоти з метанолом і дихлорметаном, і водного розчину хлористоводневої кислоти з метанолом і етилацетатом.

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу при видаленні групи

В? з проміжної сполуки формули (МІИС/ЛЛ/ЛІЯ) кислота являє собою водний розчин хлористоводневої кислоти і суміш розчинників включає дихлорметан і метанол, зокрема, дихлорметан, метанол і воду.

В" з проміжної сполуки формули (МІс/Л/Па) в очищеному розчині в дихлорметані, як визначено вище, кислота являє собою водний розчин хлористоводневої кислоти і суміш розчинників включає дихлорметан, метанол і воду.

При використанні водного розчину хлористоводневої кислоти з метанолом і дихлорметаном, на кг сполуки формули (Мііа), (МІ), (Міс), (МПа) або (Міис/ЛЛІЯ) використовують 1-20 кг 1 н. водного розчину хлористоводневої кислоти в 1-20 кг метанолу і 1-20 кг дихлорметану.

Переважно використовують 5-15 кг 1 н. водного розчину хлористоводневої кислоти в 2-15 кг метанолу і 2-15 кг дихлорметану.

В" з проміжної сполуки формули (МІИС/ЛЛ/ЛІЯ) кислота являє собою водний розчин хлористоводневої кислоти і суміш розчинників включає метанол з етилацетатом, або метанол з ізопропілацетатом, переважно суміш розчинників включає метанол з етилацетатом і воду.

В? з проміжної сполуки формули (МіЇсС/Л/ПЯ) в очищеному розчині в етилацетаті або ізопропілацетаті, як визначено вище, кислота являє собою водний розчин хлористоводневої кислоти, зокрема, 1 н. водний розчин хлористоводневої кислоти, і суміш розчинників включає метанол з етилацетатом з водою/без води, або метанол з ізопропілацетатом з водою/без води, бо переважно суміш розчинників включає метанол з етилацетатом і воду.

Застосування сумішей розчинників, що включають метанол, є особливо бажаним для того, щоби запобігти утворенню побічних продуктів, таких як, наприклад, сн (А оту З й

МС я М їм

Ж й мо На -к 5

При використанні водного розчину хлористоводневої кислоти з метанолом і етилацетатом, на кг сполуки формули (Мііа), (МІ), (Міс), (МПа) або (Міис/ЛіІа) використовують 1-20 кг 1 н. водного розчину хлористоводневої кислоти з 1-20 кг метанолу і 1-20 кг етилацетату. Переважно використовують 5-15 кг 1 н. водного розчину хлористоводневої кислоти з 2-15 кг метанолу і 2-15 кгетилацетату.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (Ма) або формули (МІІб), переважно сполуки формули (Міс) або (Ма) або суміші сполук формули (Міс) і (МІЯ), з кислотою здійснюють при температурі -10-40 С, переважно при 0-30 "С, найбільш переважно при 10-25 "С. Час реакції становить 2-60 хв, переважно 2-30 хв, найбільш переважно 5-20 хв.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію видалення групи В? з проміжної сполуки формули (Ма), (МБ), (Міс), (МІЯ) або (Міс/Ліа) за допомогою кислоти здійснюють в атмосфері інертного газу, де інертний газ являє собою азот або аргон, переважно азот.

Зразу після завершення реакції проміжної сполуки формули (Ма), (МБ), (Міс), (Ма) або (МИс/ЛІа) з кислотою одержують сиру сполуку формули (І) ("сира сполука формули (І)" надалі).

Після видалення групи К" з проміжної сполуки формули (МіЇс//ЛПІа) за допомогою водного розчину хлористоводневої кислоти в суміші розчинників, що включає дихлорметан, метанол і воду, сиру сполуку формули (І) розчиняють в підкисленій водній фазі (надалі "підкислений водний розчин сирої сполуки формули (І)"), де рН одержаного в результаті підкисленого водного розчину становить менше З (рН «3), переважно менше 2 (рН «2), найбільш переважно менше 1.5 (рН «1.5).

Сира сполука формули (І) може бути додатково оброблена (розділ 1.3) і/або кристалізована (розділ 1.4). 1.3 Подальша обробка сирої сполуки формули (І)

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І), а) підкислений водний розчин сирої сполуки формули (І), описаної вище, екстрагують один або декілька разів розчинником А, визначеним нижче, і/або обробляють один або декілька разів поглиначем Ра, визначеним нижче; р) підкислений водний розчин сирої сполуки формули (І), одержаний на попередній стадії а), обробляють розчинником А і водним розчином основи, визначеним нижче, з одержанням двофазової системи, де водна фаза зазначеної двофазової системи має рН »12; с) водну фазу відокремлюють від зазначеної двофазової системи з одержанням розчину сирої сполуки формули (І) у розчиннику А; і, необов'язково, а) проводять заміну розчинника А розчину сирої сполуки формули (І) у розчиннику А на розчинник В, визначений нижче, з одержанням розчину сирої сполуки формули (І) у розчиннику

В.

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (1), а) підкислений водний розчин сирої сполуки формули (І), описаної вище, екстрагують один або декілька разів дихлорметаном і/або обробляють один або декілька разів поглиначем Ра, визначеним нижче; р) підкислений водний розчин сирої сполуки формули (І), одержаний на попередній стадії а), обробляють дихлорметаном і водним розчином гідроксиду калію, зокрема, 5 н. водним розчином гідроксиду калію, з одержанням двофазової системи, де водна фаза зазначеної двофазової системи має рН 212; с) водну фазу відокремлюють від зазначеної двофазової системи з одержанням розчину сирої сполуки формули (І) в дихлорметані; і, необов'язково, а) здійснюють заміну дихлорметану розчину сирої сполуки формули (І) в дихлорметані на н- бутанол з одержанням розчину сирої сполуки формули (І) в н-бутанолі.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) сиру сполуку формули (І) розчиняють у розчиннику ("розчинник А" надалі), де розчинник А включає розчинник, вибраний з дихлорметану, етилацетату, ізопропілацетату, тетрагідрофурану, 2-метилтетрагідрофурану, толуолу, хлороформу; або в суміші розчинників, що включає один або декілька із зазначених розчинників А ("суміш розчинників А"); кращий розчинник А являє собою дихлорметан.

Переважно розчинник А включає той же самий розчинник або ту ж саму суміш розчинників, що й розчинник/суміш розчинників, який(-у) використовували для реакції видалення групи Р з проміжної сполуки формули (Міа), (МБ), (Міс), (МІЯ) або (МІЇСЛЛІа).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) сиру сполуку формули (І) розчиняють в дихлорметані.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) сиру сполуку формули (І), розчинену у розчиннику А, обробляють водним розчином основи, вибраної з гідроксиду калію, карбонату калію, гідрокарбонату калію, гідроксиду калію, трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, фосфату натрію, карбонату натрію, гідроксиду натрію, трет-бутоксиду натрію, гідроксиду барію, карбонату цезію, триетиламіну; переважно дихлорметан промивають гідроксидом калію. Переважно сиру сполуку формули (І), розчинену у розчиннику А, зокрема, дихлорметані, обробляють гідроксидом калію.

Зокрема, при обробці сирої сполуки формули (І), розчиненої у розчиннику А, зокрема, в дихлорметані, водним розчином основи, визначеним вище, рН є більшим ніж 11 (рН »11), переважно більшим ніж 12 (рН »12), найбільш переважно рН-12-14, зокрема, рН-12,5-13,5.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) сиру сполуку формули (І), розчинену у розчиннику А, переважно розчинену в дихлорметані, обробляють поглиначем паладію, визначеним нижче.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) сиру сполуку формули (І), розчинену у розчиннику А, переважно розчинену в дихлорметані, обробляють водним розчином основи, визначеним вище, і потім обробляють поглиначем паладію, визначеним нижче.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) сиру сполуку формули (І), розчинену у розчиннику А, переважно розчинену в дихлорметані, обробляють поглиначем паладію, визначеним нижче, і потім обробляють водним розчином основи, визначеним вище.

Поглинач паладію являє собою реагент, який можна використовувати для відокремлення паладію з паладієвого каталізатора від сирої сполуки формули (І). Різні поглиначі паладію, наприклад, додатково описані Саїтеї і Ргазад (Адмапсей Зупіпезів 5 Саїа|увівз (2004), 346 (8), 889-900СО0ЕМ: АБСАБ7; І55М:1615-4150, Уупеу-МСН Мепад СтьЬН 4 Со. КсСадА). Вони включають, наприклад, тримеркаптотриазин (ТМТ), полістирол-зв'язаний ТМТ, МР-ТМТ (макропориста полістирол-зв'язана тримеркаптотриазинова смола з високим ступенем зшивання), полістирол-зв'язаний етилендіамін, активований вуглець, губки зі скляних намистин, смопекс (х волокна на основі поліетилену або целюлози, що містять прищеплені бічні ланцюги з відповідними функціональними групами для утворення комплексу з металами), полімер-зв'язані ліганди і силікагель-зв'язані ліганди.

В одному варіанті здійснення даного винаходу поглинач паладію вибирають з групи, що складається з М-ацетилцистеїну, квадрасил-меркаптопропілу (САб5-номер 1225327-73-0) і ізолюту 5І-ТМТ (поглинач Ра від Віоїаде АВ, Швеція, Мо за каталогом 9538-1000) - силікагель- зв'язаного еквівалента 2,4,6-тримеркаптотриазину, або являє собою їх суміш.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу поглинач паладію включає суміш М- ацетилцистеїну з квадрасил-меркаптопропілом, М-ацетилцистеїну з ізолютом 5і-ТМТ, або ізолюту 5І-ТМТ з квадрасил-меркаптопропілом.

Найкращий поглинач паладію включає суміш М-ацетилцистеїну, квадрасил-меркаптопропілу і ізолюту 5І- ТМТ.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) розчинник А, визначений вище, замінюють на розчинник ("розчинник В" надалі), вибраний з етанолу, н-пропанолу, н-бутанолу, 2-бутанолу, ізопропанолу, переважно розчинник 60 А замінюють на н-бутанол.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) дихлорметан (розчинник А) замінюють на н-бутанол (розчинник В).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) розчинник А замінюють на розчинник В після обробки розчинника А поглиначем Ра, і/або після обробки розчинника А водним розчином основи.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) дихлорметан замінюють на н-бутанол після обробки дихлорметану поглиначем Ра і/або після обробки дихлорметану водним розчином основи.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) розчинник А замінюють на розчинник В після обробки розчинника А поглиначем Ра ілабо після обробки розчинника А водним розчином основи; і розчинник В потім обробляють поглиначем Ра.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) дихлорметан замінюють на н-бутанол після обробки дихлорметану поглиначем Ра іабо після обробки дихлорметану водним розчином основи; і н-бутанол потім обробляють поглиначем Ра.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) розчинник А замінюють на розчинник В перед обробкою розчинника А поглиначем

Ра, і розчинник В потім обробляють поглиначем Ра.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) дихлорметан замінюють на н-бутанол перед обробкою дихлорметану поглиначем

Ра, і н-бутанол потім обробляють поглиначем Ра. 1.4 Кристалізація сирої сполуки формули (І) з одержанням її поліморфної форми В

Стадія кристалізації забезпечує поліморфну форму В сполуки формули (І) (- Мод В) за допомогою відтворюваного і надійного способу, який можна охарактеризувати, по-перше, заміною розчинника, а саме розчинника А на розчинник В, і, по-друге, наступною стадією кристалізації. 1.4.1 Заміна розчинника

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) сиру сполуку формули (І), розчинену у розчиннику А, переважно в дихлорметані, кристалізують у розчиннику В з одержанням поліморфної форми В сполуки формули (1).

Для того, щоби кристалізувати сполуку формули (І) в її поліморфну форму В розчинник А спочатку необхідно замінити на розчинник В ("заміна розчинника"). Отже, в іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) розчинник А, переважно дихлорметан, замінюють на розчинник В, переважно на н-бутанол.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) розчинник А, переважно дихлорметан, замінюють на розчинник В, переважно на н- бутанол, за допомогою, по-перше, змішування розчинника А і розчинника В; і, по-друге, відгонки розчинника А при нормальному тиску або при зниженому тиску.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) розчинник А замінюють на розчинник В за допомогою, по-перше, змішування розчинника А і розчинника В з утворенням азеотропної суміші; і, по-друге, відокремлення розчинника А від розчинника В звичайними методами, які відомі спеціалісту в даній галузі техніки, з одержанням "сполуки формули (І), розчиненої у розчиннику В".

В іншому варіанті здійснення "сполуку формули (І), розчинену у розчиннику В", нагрівають з одержанням "сполуки формули (І), розчиненої в нагрітому розчиннику В". Зокрема, розчинник В нагрівають до температури принаймні 40 "С, переважно до температури 60-120 "С, переважно до температури 90-110"С з одержанням "сполуки формули (І), розчиненої в нагрітому розчиннику В".

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) дихлорметан (розчинник А) замінюють на н-бутанол (розчинник В) за допомогою, по-перше, змішування дихлорметану і н-бутанолу; і, по-друге, відгонки розчинника А.

Для того, щоби відігнати дихлорметан, суміш дихлорметану і н-бутанолу нагрівають до температури принаймні 60 "С, зокрема, до температури 60-120 "С, переважно до температури 90-110 "С з одержанням "сполуки формули (І), розчиненої в нагрітому н-бутанолі". 1.4.2 Кристалізація поліморфної форми В сполуки формули (І)

Для одержання поліморфної форми В сполуки формули (І), сполуку формули (І), розчинену у розчиннику В, зокрема, в нагрітому розчиннику В, переважно в нагрітому н-бутанолі, охолоджують. 60 Рентгенівська порошкова дифрактограма поліморфної форми В сполуки (І) показана на

Фігурі 1.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу після нагрівання суміші розчинника А і розчинника В і після заміни розчинника А, переважно дихлорметану, на нагрітий розчинник В, переважно на нагрітий н-бутанол, нагрітий розчинник В, переважно нагрітий н-бутанол, охолоджують до 0-30 "С.

Зокрема, вираз "після заміни розчинника А, переважно дихлорметану, на розчинник В, переважно на н-бутанол" означає, що розчинника А, переважно дихлорметану, не залишається, коли розчинник В, переважно н-бутанол, охолоджують.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу після заміни розчинника А, переважно дихлорметану, на розчинник В, переважно на н-бутанол, розчинник В нагрівають до температури принаймні 60 "С, зокрема, до температури 60-120 "С, переважно до температури 90-110 "С, ії потім охолоджують до 0-30 "С.

Переважно розчинник В на першій стадії охолоджують до 15-30 "С, переважно до 20-30 "С, і потім на другій стадії далі охолоджують до 0-5 "С, переважно до 2-4 76.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) розчинник В охолоджують до 0-30 "С, переважно до 20-30 "С, протягом 2-36 годин, зокрема, протягом 3-24 годин, переважно протягом 4-12 годин, найбільш переважно протягом 6- 10 годин.

Переважно розчинник В, по-перше, протягом 2-36 годин, зокрема, протягом 3-24 годин, переважно протягом 4-12 годин, найбільш переважно протягом 6-10 годин, охолоджують від температури 60-120 С, переважно від температури 90-110 С, до температури 15-30 С, переважно до температури 20-30 С, і, по-друге, розчинник В потім далі охолоджують до температури 0-57С, переважно до температури 2-4 С, і температуру підтримують постійною протягом принаймні 0.5 години, зокрема, протягом 0.5-12 годин, переважно протягом 1-8 годин.

Переважно розчинник В, а) по-перше, протягом 2-36 годин, зокрема, протягом 3-24 годин, переважно протягом 4-12 годин, найбільш переважно протягом 6-10 годин, охолоджують до температури 15-30 С, переважно до температури 20-30 "С; і

Б) по-друге, температуру розчинника В підтримують постійною протягом принаймні 0.5 години, зокрема, протягом 1-12 годин, переважно протягом 1-8 годин, найбільш переважно протягом 1-2 годин; і с) по-третє, розчинник В протягом 2-36 годин, зокрема, протягом 3-24 годин, переважно протягом 4-12 годин, найкраще протягом 6-10 годин, далі охолоджують до температури 0-527С, переважно до температури 2-4 Сі а) по-четверте, температуру розчинника В підтримують постійною протягом принаймні 0.5 години, зокрема, протягом 0.5-12 годин, переважно протягом 0.5-8 годин, найбільш переважно протягом 0.5-2 годин.

В іншому варіанті здійснення, наприклад, для покращання фільтраційних властивостей суспензії, після охолодження розчинника В, зокрема, охолодження до визначених вище температур, розчинник В знову нагрівають до температури принаймні 40 "С, переважно до температури 60-120 "С, переважно до температури 90-110 "С, наприклад, до температури 60- 100 "С, зокрема, протягом періоду часу 0.5-10 годин, переважно протягом 1-4 годин, і потім знову охолоджують до температури 0-30 "С, переважно до температури 20-30 "С, протягом 2-36 годин, зокрема, протягом 3-24 годин, переважно протягом 4-12 годин, найбільш переважно протягом 6-10 годин.

Кристалізацію сполуки формули (І) у розчиннику В, переважно в н-бутанолі, здійснюють з використанням на кг сполуки формули (І) 2-10 кг, переважно 3-6 кг, найбільш переважно 3.5-5 кг розчинника В, переважно н-бутанолу.

Після охолодження розчинника В, зокрема, відповідно до описаної вище методики охолодження, поліморфну форму В сполуки формули (І) одержують в кристалічній формі.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу кристали поліморфної форми В сполуки формули (І) виділяють, зокрема, їх виділяють за допомогою фільтрування.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу виділені кристали поліморфної форми В сполуки формули (І) можна додатково очистити шляхом розчинення виділених кристалів поліморфної форми В сполуки формули (І) у розчиннику А, переважно в дихлорметані, і шляхом повторення один або декілька разів, зокрема, один раз, заміни розчинника, описаної у розділі 1.4.1, і/або шляхом повторення один або декілька разів, зокрема, один раз, кристалізації поліморфної форми В сполуки формули (І), описаної у розділі 1.4.2.

Виділену поліморфну форму В сполуки формули (І) можна додатково очистити, зокрема, її 60 можна промити за допомогою 1-10 кг, зокрема, 1-7 кг, переважно 1-3 кг, н-бутанолу, в перерахунку на кг поліморфної форми В сполуки формули (І), переважно за допомогою охолодженого н-бутанолу, що має температуру -5-10 "С, переважно -3-5 "С.

Поліморфну форму В сполуки формули (І) можна сушити при температурі 35-75 "С, переважно при температурі 50-75 "С, найбільш переважно при температурі 40-60 "С.

Поліморфну форму В сполуки формули (І) можна сушити у вакуумі при 20-100 мбар, переважно при 30-50 мбар, і у вакуумі при 20-100 мбар, переважно при 30-50 мбар, і при температурах 35-75 "С, переважно у вакуумі при 20-100 мбар, переважно при 30-50 мбар, і при температурах 50-75 "С, найбільш переважно у вакуумі при 20-100 мбар, переважно при 30-50 мбар, і при температурах 40-60 "С.

Спосіб кристалізації для одержання поліморфної форми В сполуки формули (І) дуже ефективний щодо забезпечення чистоти сполуки формули (1). 2. Синтез проміжної сполуки формули (ІХа) або (ІХЬ) шляхом здійснення реакції проміжної сполуки формули (МПа) або (МП) зі сполукою формули (Міа) або (МІБ)

Відповідно до іншого аспекту даний винахід охоплює спосіб одержання сполуки формули (ІХа) або (ІХЬ), що включає стадію здійснення реакції проміжної сполуки формули (МПа) сн ' оту з а

Ки 5

Кк (МПа), де

А! являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з

Ктрифторметил)сульфонілі|окси, (нонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфонілі|окси, ((4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси ії К4-метоксифеніл)сульфоніліокси; і

А» являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з

Ктрифторметил)сульфонілі|окси, (нонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфонілі|окси, ((4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси і (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси; зі сполукою формули (Міа) - М суне Нз

В-о о 13 12 еЕ

Кк (Міа), де

В2 ї 23 являють собою, незалежно один від одного, атом водню або Сі-Св-алкільну групу; або

Вг її З разом являють собою -СН2-СНе- групу або -СНо-СНо-СНео- групу, де зазначена -СНе-

СнНо- група або -СН»-СНео-СНо- група необов'язково заміщена один, два, три або чотири рази групою, вибраною з метилу і етилу; або

Вгі 2З разом являють собою групу ж ж

Нзое у СНнз де "" являє собою місце приєднання до іншої частини молекули; з одержанням проміжної сполуки формули (ІХа) сн оз в'

М М

С | М ру я ! -М (ІХа), де К! являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І) спосіб додатково включає (перед реакцією проміжної сполуки формули (ІХа) або (ІХЬ) зі сполукою формули (Ша), (ПЬ) або (Пс)) наступну стадію: (а) здійснення реакції проміжної сполуки формули (МПа) сн 1 ре в (МПа), де

АВ являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з

Ктрифторметил)сульфонілі|окси, (нонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфонілі|окси, ((4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси і (4-метоксифеніл)сульфоніліокси; і

М суне На

В-о о 13 12 Кк

Кк (Міа), де

Вгі З разом являють собою групу ж ж

НзСе у сна де "" являє собою місце приєднання до іншої частини молекули; з одержанням проміжної сполуки формули (ІХа) оз в'

С м М. м ру 2 м-сНз

М (ІХа), де К! являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з

Ктрифторметил)сульфоніл|окси, Кнонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, (4-бромфеніл)сульфонілі|окси, (4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси і (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу КЕ! сполуки формули (МПа) являє собою атом хлору або брому, переважно атом хлору.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу В! сполуки формули (Ха) являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфоніл|окси, (нонафторбутил) сульфонілі|окси, (метилсульфоніл)окси, (п-толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, (|(4- бромфеніл)сульфоніл|окси, (4-нітрофеніл)сульфоніл|окси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, ((4- ізопропілфеніл)сульфоніліокси, І(2,4,6-триізопропілфеніл) сульфоніл|окси, І(2,4,6- триметилфеніл)сульфоніл|окси, 4-трет-бутилфеніл)усульфоніл|0кси і К4-метоксифеніл) сульфоніліокси.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу КЕ! сполуки формули (МІПа) являє собою групу, вибрану З Ктрифторметил)сульфоніліокси,

Кнонафторбутил)сульфонілі|окси, (метилсульфоніл)окси і (п-толуолсульфоніл)окси.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу Е? сполуки формули (МПа) являє собою атом хлору, брому або йоду.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу Е? сполуки формули (Ха) являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфоніл|окси, (нонафторбутил) сульфонілі|окси, (метилсульфоніл)окси, (п-толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, (|(4- бромфеніл)сульфоніл|окси, (4-нітрофеніл)сульфонілі|окси, (2-нітрофеніл)сульфонілі|окси, ((4- ізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І(2,4,6-триізопропілфеніл) сульфоніл|окси, І(2,4,6- триметилфеніл)сульфоніл|окси, 4-трет-бутилфеніл)усульфоніл|!окси і К4-метоксифеніл) сульфоніл|окси.

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу К? сполуки формули (МПа) являє собою ((трифторметил)сульфоніліокси групу.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу КЕ! сполуки формули (МПа) являє собою атом хлору або брому, переважно атом хлору, і КЕ? являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфоніл|окси, (нонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл) окси, (п-толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфоніл|окси, ((4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет-

бутилфеніл)сульфоніл|окси і ((4-метоксифеніл)сульфоніл|окси, переважно (трифторметил) сульфонілі|окси групи.

Сполука формули (МІШа), де БК' являє собою атом хлору і де К? являє собою

Ктрифторметил)сульфоніл|окси групу, являє собою (К)-8-хлор-2-(З3-метилморфоліно)-1,7- нафтиридин-4-іл трифторметансульфонат, який є кращою сполукою формули (МПП): оту сі

См / мим

Кн о. 820 Е ще

КО (мів).

В іншому варіанті здійснення даного винаходу К2 і ЕЗ сполуки формули (Міа) являють собою, незалежно один від одного, атом водню або С1і-Сз алкільну групу, зокрема, метильну або етильну групу.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу Кі ЕЗ сполуки формули (Міа) разом являють собою -СН2-СНе- групу або -«СН»-СНе-СНе- групу, де зазначена -СНо-СНег- група або -СН»-СНео-

СнНе- група необов'язково заміщена один, два, три або чотири рази групою, вибраною з метилу і етилу.

Якщо 82 і З сполуки формули (Міа) разом являють собою -СН2-СНео- групу або -СНо-СНе-

СнНе- групу, зазначена -СНо-СНо- група або зазначена -СН»-СНо-СНе-група разом з атомом бору і атомами кисню, до яких зазначена група приєднана, утворює 5- або б-членне кільце.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу К2і ЕЗ сполуки формули (Мміа) разом являють собою групу ж ж

Нзое у СНнЗ де "" являє собою місце приєднання до іншої частини молекули.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу К2і КЗ сполуки формули (Міа) разом являють собою -С(СНз)2-С(СНз)2- або -СНа-С(СНз)2-СНе- групу.

В кращому варіанті здійснення даного винаходу БК? і КЗ сполуки формули (Мміа) разом являють собою -С(СНз)2-С(СНз)2- групу.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу сполука формули (Міа) являє собою 1-метил- 1Н-піразол-5-боронову кислоту.

В кращому варіанті здійснення даного винаходу сполука формули (Міа) являє собою складний пінаколовий ефір 1-метил-1 Н-піразол-5-боронової кислоти (формули МІБ):

Нз3с сСнНУз н.с фен» о, "в 1! 7 (МБ).

Сполуки формули (Міа) або (МІБ) є комерційно доступними або можуть бути синтезовані способами, відомими спеціалісту в даній галузі техніки.

В кращому варіанті здійснення даного винаходу сполука формули (МПа) являє собою (К)-8- хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонат (МБ) і сполука формули (Міа) являє собою складний пінаколовий ефір 1-метил-1 Н-піразол-5-боронової кислоти (МІБ).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (МПа) піддають реакції з 0.7-2.0 молярними еквівалентами сполуки формули (Міа),

переважно з 0.8-1.5 молярними еквівалентами сполуки формули (Міа), найбільш переважно з 0.9-1.2 молярними еквівалентами сполуки формули (міа).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (МІПБ) піддають реакції з 0.7-2.0 молярними еквівалентами сполуки формули (МІБ), переважно з 0.8-1.5 молярними еквівалентами сполуки формули (МІБ), найбільш переважно з 0.9-1.2 молярними еквівалентами сполуки формули (МІБ).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу сполуку формули (Міа) або (МІБ), зокрема, складний пінаколовий ефір 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (МІБ), розчиняють у розчиннику, наприклад, в ізопропілацетаті, етилацетаті, 1,2-диметоксіетані, діоксані, М, М-диметилформаміді (-ДМФА), 1,2-диметоксіетані («ОМЕ), тетрагідрофурані (-ТГФ), 2-метилтетрагідрофурані («2-Ме-ТГФ) або ізопропанолі.

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу сполуку формули (Міа) або (МІБ), зокрема, складний пінаколовий ефір 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (МІБ), розчиняють в ізопропілацетаті або етилацетаті, найбільш переважно в етилацетаті.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу сполуку формули (МШа) або (МІПБ) розчиняють у розчиннику, наприклад, в ізопропілацетаті, етилацетаті, 1,2- диметоксіетані, діоксані, М, М-диметилформаміді (-ДМФА), 1,2-диметоксіетані («-ОМЕ), тетрагідрофурані (-ТГФ), 2-метилтетрагідрофурані («2-Ме-ТГФ) або ізопропанолі.

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу сполуку формули (МПа) або (МІПБ), зокрема, (МІПа), розчиняють в ізопропілацетаті або етилацетаті, найбільш переважно в етилацетаті.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (МПа) або (МІПБ), зокрема, (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин- 4-їіл трифторметансульфонату (МІП), зі сполукою формули (Міа) або (МІБ), зокрема, складним пінаколовим ефіром 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (МІБ), здійснюють в органічному розчиннику, що включає розчинник, який вибирають з групи, що складається з ізопропілацетату, етилацетату, 1,2-диметоксіетану, 1,4-діоксану, диметилформаміду, тетрагідрофурану, 2- метилтетрагідрофурану і ізопропанолу; або в суміші розчинників, що включає один або декілька із зазначених органічних розчинників і воду.

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (МПа) або (МІПБ), зокрема, (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин- 4-іл трифторметансульфонату (МІППБ), зі сполукою формули (Міа) або (МІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (МІБ), здійснюють в розчиннику, що включає етилацетат або ізопропілацетат, або в суміші розчинників, що включає етилацетат і воду або ізопропілацетат і воду, найбільш переважно в суміші розчинників, що включає етилацетат і воду.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (МПа) або (МІП), зокрема, (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин- 4-їіл трифторметансульфонату (МІП), зі сполукою формули (Міа) або (МІБ), зокрема, складним пінаколовим ефіром 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (МІ), здійснюють протягом 1-12 годин, зокрема, протягом 1-5 годин, переважно протягом 1-3 годин, найбільш переважно протягом 60-90 хвилин.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (МПа) або (МІПБ), зокрема, (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин- 4-іл трифторметансульфонату (МБ), зі сполукою формули (Міа) або (МІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (МІБ), здійснюють за присутності придатної каталітичної системи, такої як, наприклад, паладієвий каталізатор.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу паладієвий каталізатор вибирають з групи, що складається з (|1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлор паладіюції), ацетату паладію (І), дихлориду бісстрифенілфосфін)паладіюції), дихлорбіс (трициклогексилфосфін)паладію(іІ), хлориду (2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"- біфеніл)(2-(2-аміноетил)феніл)|паладію(І), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл- 1,1-біфеніл)|(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(І!), тетракісстрифенілфосфін)паладію(0), біс(три- трет-бутилфосфін)паладію(О), бісітрис(2-метилфеніл)фосфін|паладію(0), трис (дибензиліденацетон)дипаладію(0).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (МПа) або (МІПБ), зокрема, (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин- 60 4-іл трифторметансульфонату (МБ), зі сполукою формули (Міа) або (МІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (МІБ), здійснюють за присутності 0.001-0.1 молярних еквівалентів, переважно 0.005-0.05 молярних еквівалентів, найбільш переважно 0.0-0.03 молярних еквівалентів, паладієвого каталізатора, переважно (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлор паладію).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (МПа) або (МП), зокрема, (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин- 4-іл трифторметансульфонату (МІППБ), зі сполукою формули (Міа) або (МІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (МІБ), здійснюють за присутності основи. Можна використовувати такі основи, як фосфат калію, карбонат калію, гідрокарбонат калію, фосфат натрію, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, гідроксид барію, карбонат барію, карбонат цезію або карбонат літію. Карбонат калію або гідрокарбонат калію є кращими, найкращим є гідрокарбонат калію.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (МПа) або (МІПБ), зокрема, (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин- 4-іл трифторметансульфонату (МБ), зі сполукою формули (Міа) або (МІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (МІБ), здійснюють за присутності 1-15 молярних еквівалентів, переважно 2-8 молярних еквівалентів, найбільш переважно 3-5 або 3.5-4.5 молярних еквівалентів основи.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (МПа) або (МІПБ), зокрема, (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин- 4-іл трифторметансульфонату (МІППБ), зі сполукою формули (Міа) або (МІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром /1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (МІВ), здійснюють при температурах у діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (МПа) або (МІПБ), зокрема, (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин- 4-іл трифторметансульфонату (МІППБ), зі сполукою формули (Міа) або (МІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (МІБ), здійснюють під тиском при температурах вище температури кипіння.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (МПа) або (МІПБ), зокрема, (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин- 4-іл трифторметансульфонату (МІППБ), зі сполукою формули (Міа) або (МІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром /1-метил-1Н-піразол-б5--боронової кислоти (МІБ), здійснюють в ізопропілацетаті або в ізопропілацетаті і воді при температурі 35-75 "С, переважно при 40-60 "С, найбільш переважно при 45-55 76.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (МПа) або (МІПБ), зокрема, (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин- 4-іл трифторметансульфонату (МІПБ), зі сполукою формули (Міа) або (МІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (МІБ), здійснюють в етилацетаті або в етилацетаті і воді, переважно в етилацетаті і воді, при температурі 30-60 "С, переважно при 35-50 "С, найбільш переважно при 38-45 "С.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (МПа) або (МІПБ), зокрема, (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин- 4-іл трифторметансульфонату (МІПБ), зі сполукою формули (Міа) або (МІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-метил-1Н-піразол-5--боронової кислоти (МІБ), здійснюють в атмосфері інертного газу, де інертний газ являє собою азот або аргон, переважно азот. 21 Подальша обробка сирої сполуки формули (ІХа) або (ІХБ) і кристалізація сполуки формули (ІХа) або (ІХБ)

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу у випадку реакції проміжної сполуки формули (МШа) або (МІПБ), зокрема, (К)-8-хлор-2-(3-метилморфоліно)-1,7- нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату (МІПЬ), зі сполукою формули (Міа) або (МІБ), зокрема, зі складним пінаколовим ефіром 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (МІБ), органічний розчинник або суміш розчинників, зокрема, етилацетат з водою/без води, або ізопропілацетат з водою/без води, необов'язково а) промивають водним розчином основи, вибраної з гідроксиду калію, карбонату калію, гідрокарбонату калію, гідроксиду калію, трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, фосфату натрію, карбонату натрію, гідроксиду натрію, трет-бутоксиду натрію, гідроксиду барію, карбонату цезію, триетиламіну; переважно гідроксидом калію; і/або, необов'язково, р) промивають водою; і/або, необов'язково с) обробляють адсорбентом; переважно адсорбент являє собою активоване вугілля; і/або бо необов'язково а) адсорбент, зокрема, активоване вугілля, відфільтровують; з одержанням розчину сполуки формули (ІХа) або (ІХБ) в зазначеному органічному розчиннику або суміші розчинників, переважно розчину сполуки формули (ІХа) або (ІХБ) в етилацетаті або в ізопропілацетаті, найбільш переважно в етилацетаті.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу розчинник або суміш розчинників зазначеного розчину сполуки формули (ІХа) або (ІХЬ), переважно етилацетат або ізопропілацетат, найбільш переважно етилацетат, замінюють на інший розчинник (розчинник С надалі). Розчинник С включає розчинник, вибраний з метанолу, етанолу, н-пропанолу, н- бутанолу, 2-бутанолу, ізопропанолу, переважно розчинник замінюють на ізопропанол.

Кристалізацію сполуки формули (ІХа) або (ІХЬ) переважно здійснюють у розчиннику С, переважно в ізопропанолі.

Кристалізацію сполуки формули (ІХа) або (ІХБ) у розчиннику С, переважно в ізопропанолі, виконують, використовуючи на кг сполуки формули (ІХа) або (ІХЬ) 2-20 кг, переважно 2.5-10 кг, найбільш переважно 2.5-6 кг, розчинника С, переважно ізопропанолу, і продукт потім можна виділити.

Виділену сполуку формули (ІХа) або (ІХЬ) можна сушити при температурі 35-75 С, переважно при 40-65 "С, найбільш переважно при 45-55 "С.

Виділену сполуку формули (Ха) або (ХВ) можна сушити у вакуумі при 20-100 мбар, переважно при 30-50 мбар, і у вакуумі при 20-100 мбар, переважно при 30-50 мбар, і при температурах 35-75 "С, переважно у вакуумі при 20-100 мбар, переважно при 30-50 мбар, і при температурах 50-75 "С, найбільш переважно у вакуумі при 20-100 мбар, переважно при 30-50 мбар, і при температурах 40-60 "С. 3. Синтез проміжної сполуки формули (МІПа) або (МІП), виходячи зі сполуки формули (Ії) або (Іа)

Відповідно до іншого аспекту даний винахід охоплює спосіб одержання сполуки формули (МПа), що включає стадію здійснення реакції проміжної сполуки формули (ІЇ) ори Аз в'

М м / мо льК ни

ОН ов,

Зо де

Ктрифторметил)сульфоніл|окси, (нонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфонілі|окси, ((4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси і (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси; зі сполукою, вибраною З М-феніл-біс(трифторметансульфоніміду), трифторметансульфонового ангідриду, хлорангідриду метансульфонової кислоти, /п- толуолсульфонілхлориду, нонафторбутансульфонілхлориду, нонафторбутансульфоніл- фториду, бензолсульфонілхлориду, 4-бромбензолсульфонілхлориду, 4-нітробензол- сульфонілхлориду, 2-нітробензолсульфонілхлориду, 4-ізопропілбензолсульфонілхлориду, 2,4,6- триізопропілбензолсульфонілхлориду, 2-мезитиленсульфонілхлориду (-2,4,6-триметилбензол- сульфонілхлорид), 4-трет-бутилбензолсульфонілхлориду і 4-метоксибензолсульфонілхлориду; з одержанням проміжної сполуки формули (МШа) оз в!

Ми во (МПа),

де

АВ? являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу одержання сполуки формули (І), спосіб додатково включає (перед реакцією проміжної сполуки формули (МПа) або (МІПІБ) зі сполукою формули (Міа) або (МІБ)) стадію здійснення реакції проміжної сполуки формули (ІІ) ори Аз в'

М м те щі ни

ОН ов, де

Ктрифторметил)сульфонілі|окси, (нонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфонілі|окси, ((4- нітрофеніл)сульфонілі|окси, (2-нітрофеніл)сульфонілі|окси, (4-ізопропілфеніл)сульфонілі|окси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси і (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси; зі сполукою, вибраною З М-феніл-біс(трифторметансульфоніміду), трифторметансульфонового ангідриду, хлорангідриду метансульфонової кислоти, /п- толуолсульфонілхлориду, нонафторбутансульфонілхлориду, нонафторбутансульфоніл- фториду, бензолсульфонілхлориду, 4-бромбензолсульфонілхлориду, 4-нітробензол- сульфонілхлориду, 2-нітробензолсульфонілхлориду, 4-ізопропілбензолсульфонілхлориду, 2,4,6- триізопропілбензолсульфонілхлориду, 2-мезитиленсульфонілхлориду (-2,4,6-триметилбензол- сульфонілхлорид), 4-трет-бутилбензолсульфонілхлориду і 4-метоксибензолсульфонілхлориду; з одержанням проміжної сполуки формули (МШа) оз в'

М м пе щ и во (МПа), де

А" являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з

Ктрифторметил)сульфонілі|окси, (нонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, І(4-бромфеніл)сульфонілі|окси, ((4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси ї (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси;

Ктрифторметил)сульфонілі|окси, (нонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п-

толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, (4-бромфеніл)сульфонілі|окси, (4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси і (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу ВЕ! сполуки формули (І) являє собою атом хлору або брому, переважно атом хлору. Сполука формули (ІІ), де В! являє собою атом хлору, є кращою сполукою формули (Па) (х (Н)-8-хлор-2-(З3-метилморфоліно)-1,7- нафтиридин-4-ол): ори сі

М м ї М. М и он (Па).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу К! сполуки формули (ІІ) являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфоніл|окси, нонафторбутил) сульфонілі|окси, (метилсульфоніл)окси, (п-толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, (|(4- бромфеніл)сульфоніл|окси, (4-нітрофеніл)сульфоніл|окси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, ((4- ізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І(2,4,6-триізопропілфеніл) сульфоніл|окси, І(2,4,6- триметилфеніл)сульфоніл|окси, 4-трет-бутилфеніл)усульфоніл|0кси і К4-метоксифеніл) сульфоніліокси.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу В! сполуки формули (ІІ) являє собою групу, вибрану з МКтрифторметил)сульфоніл|окси, |(нонафторбутил) сульфоніліокси, (метилсульфоніл)окси і (п-толуолсульфоніл)окси.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу В! сполуки формули (МПа) являє собою атом хлору або брому, переважно атом хлору.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу КЕ! сполуки формули (МПа) являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфоніл|окси, Мнонафторбутил) сульфонілі|окси, (метилсульфоніл)окси, (п-толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, (|(4- бромфеніл)сульфоніл|окси, (4-нітрофеніл)сульфонілі|окси, (2-нітрофеніл)сульфонілі|окси, (4- ізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І(2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І(2,4,6- триметилфеніл)сульфоніл|окси, 4-трет-бутилфеніл)усульфоніл|0кси і К4-метоксифеніл) сульфоніл|окси.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу КЕ! сполуки формули (МШа) являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфоніл|окси, МКнонафторбутил) сульфоніліокси, (метилсульфоніл)окси і (п-толуолсульфоніл)окси.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу КК? сполуки формули (Ха) являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфоніл|окси, (нонафторбутил) сульфонілі|окси, (метилсульфоніл)окси, (п-толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, (|(4- бромфеніл)сульфоніл|окси, (4-нітрофеніл)сульфонілі|окси, (2-нітрофеніл)сульфонілі|окси, ((4- ізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І(2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І(2,4,6- триметилфеніл)сульфоніл|окси, ((4-трет-бутилфеніл)усульфоніл|0кси і К4-метоксифеніл) сульфоніліокси.

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу Е? сполуки формули (МПа) являє собою ((трифторметил)сульфоніліокси групу.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу В! сполуки формули (МПа) являє собою атом хлору або брому, переважно атом хлору, і КЕ? являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфонілі|окси, (нонафторбутил)сульфонілі|окси, (метилсульфоніл) окси, (п-толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфоніл|окси, ((4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніл|окси і (4-метоксифеніл)сульфоніл|окси, переважно Ктрифторметил) сульфоніліокси групу.

Сполука формули (МІШа), де БК' являє собою атом хлору і де БЕ? являє собою

Ктрифторметил)сульфоніл|окси групу, являє собою (К)-8-хлор-2-(З3-метилморфоліно)-1,7- нафтиридин-4-іл трифторметансульфонат, який є кращою сполукою формули (МП): оту сі

См | М М р

О.О

ПК

О є (МБ).

В кращому варіанті здійснення даного винаходу сполука формули (ІІ) являє собою (Н)-8- хлор-2-(З3-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-ол (Па) і сполука формули (МШа) являє собою (А)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонат (МПП).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (ІІ), переважно сполуку формули (Іа), піддають реакції з 0.8-2.0, переважно з 0.9-1.7, найбільш переважно з 1.0-4.5, молярними еквівалентами сполуки, вибраної з М-феніл- бісс(трифторметансульфоніміду), трифторметансульфонового ангідриду, хлорангідриду метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонілхлориду, нонафторбутансульфонілхлориду, нонафторбутансульфонілфториду, бензолсульфонілхлориду, 4-бромбензолсульфонілхлориду, 4-нітробензолсульфонілхлориду, 2-нітробензолсульфонілхлориду, 4-ізопропілбензол- сульфонілхлориду, 2,4,6-триїізопропілбензолсульфонілхлориду, 2-мезитиленсульфонілхлориду (-2,4,6-триметилбензолсульфонілхлорид), 4-трет-бутилбензолсульфонілхлориду і 4- метоксибензолсульфонілхлориду.

Переважно сполуку формули (Па) піддають реакції з 0.8-2.0, переважно з 0.9-1.7, найбільш переважно з 1.0-1.5, молярними еквівалентами трифторметансульфонового ангідриду або М- феніл-біс(трифторметансульфоніміду), найбільш переважно з 0.8-2.0, переважно з 0.9-1.7, найбільш переважно з 1.0-141.5, молярними еквівалентами трифторметансульфонового ангідриду.

В іншому варіанті здійснення способу, вищезгадану реакцію здійснюють в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, піридин, етилацетат, ізопропілацетат, ацетонітрил, 2-метилтетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,2-диметоксієтан, ацетон, 2-бутанон, бутилацетат, циклопентилметиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, толуол, пропіонітрил, хлорбензол, анізол, хлороформ, кращий розчинник являє собою дихлорметан.

На кг сполуки формули (ІЇ) або (Па) використовують 4-20 кг розчинника, переважно 6-15 кг розчинника, найбільш переважно 7-9 кг розчинника, переважно дихлорметану.

В іншому варіанті здійснення реакцію проміжної сполуки формули (ІЇ) зі сполукою, вибраною

З М-феніл-біс(трифторметансульфоніміду), трифторметансульфонового ангідриду, хлорангідриду метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонілхлориду, нонафторбутансульфонілхлориду, нонафторбутансульфонілфториду, бензолсульфоніл- хлориду, 4-бромбензолсульфонілхлориду, 4-нітробензолсульфонілхлориду, 2- нітробензолсульфонілхлориду, 4-ізопропілбензолсульфонілхлориду, 2,4,б-триізопропілбензол- сульфонілхлориду, 2-мезитиленсульфонілхлориду (-2,4,6-триметилбензолсульфонілхлорид), 4- трет-бутилбензолсульфонілхлориду і 4-метоксибензолсульфонілхлориду, переважно "з трифторметансульфоновим ангідридом або //М-феніл-бісс(трифторметансульфонімідом), здійснюють за присутності основи, зокрема, органічної основи або неорганічної основи або сумішей однієї або декількох органічних основ з однією або декількома неорганічними основами.

Для вищезгаданої реакції можна використовувати органічні основи, такі як піридин, М, М- діетилетанамін (- триетиламін), М, М-ди(пропан-2-іл)упропан-2-амін (х триізопропіламін), М, М- дибутилбутан-1-амін (хх трибутиламін), 2,6-диметилпіридин (х 2,б6-лутидин), М-етил-М-(пропан-2- іл)упропан-2-амін (- М, М-діїіззопропілетиламін або основи Хюніга), М-метилморфолін. Кращими основами є М, М-діетилетанамін («триетиламін) і піридин, найкращим є піридин.

Застосування піридину, зокрема, є кращим, щоби уникнути небажаної зміни забарвлення сполуки формули (МПа) або (МБ).

Неорганічними основами, які можна використовувати для вищезгаданої реакції, є, наприклад, карбонат калію, гідрокарбонат калію, фосфат натрію, карбонат натрію,

гідрокарбонат натрію, карбонат кальцію, гідрокарбонат кальцію або карбонат цезію.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (І), переважно сполуку формули (Іа), піддають реакції зі сполукою, вибраною з М- феніл-біс(трифторметансульфоніміду), трифторметансульфонового ангідриду, хлорангідриду метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонілхлориду, нонафторбутансульфонілхлориду, нонафторбутансульфонілфториду, бензолсульфонілхлориду, 4-бромбензолсульфонілхлориду, 4-нітробензолсульфонілхлориду, 2-нітробензолсульфонілхлориду, 4-ізопропілбензол- сульфонілхлориду, 2,4,6-триїізопропілбензолсульфонілхлориду, 2-мезитиленсульфонілхлориду (-2,4,6-триметилбензолсульфонілхлорид), 4-трет-бутилбензолсульфонілхлориду і 4- метоксибензолсульфонілхлориду, переважно з трифторметансульфоновим ангідридом або М- феніл-біс(трифторметансульфонімідом), за присутності 0.7-4.0, переважно 0.9-3.0, найбільш переважно 1.0-2.0, молярних еквівалентів основи, переважно М, М-діетилетанаміну або піридину, найбільш переважно піридину.

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (Ії), переважно сполуку формули (Па), піддають реакції з трифторметансульфоновим ангідридом за присутності 0.7-4.0, переважно 0.9-3.0, найбільш переважно 1.0-2.0, молярних еквівалентів піридину.

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (І) зі сполукою, вибраною з М-феніл-біс(трифторметансульфоніміду), трифторметансульфонового ангідриду, хлорангідриду метансульфонової кислоти, п- толуолсульфонілхлориду, нонафторбутансульфонілхлориду, нонафторбутан- сульфонілфториду, бензолсульфонілхлориду, 4-бромбензолсульфонілхлориду, 4- нітробензолсульфонілхлориду, 2-нітробензолсульфонілхлориду, 4-ізопропілбензол- сульфонілхлориду, 2,4,6-триїізопропілбензолсульфонілхлориду, 2-мезитиленсульфонілхлориду (-2,4,6-триметилбензолсульфонілхлорид), 4-трет-бутилбензолсульфонілхлориду і 4- метоксибензолсульфонілхлориду, переважно з трифторметансульфоновим ангідридом або М- феніл-біс(трифторметансульфонімідом), здійснюють при температурах -30-30 "С, переважно - 20-20 "С, найбільш переважно при -15-0 "С. Час реакції може становити від 1 до 24 годин, бажаний час становить 1-4 години.

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу проміжну сполуку формули (ІІ), переважно сполуку формули (Іа), піддають реакції з трифторметансульфоновим ангідридом за присутності 0.7-4.0, переважно 0.9-3.0, найбільш переважно 1.0-2.0, молярних еквівалентів піридину при температурах -30-30 "С, переважно -20-5 "С, найбільш переважно від -15 до -5 "С. Час реакції може становити від 1 до 24 годин, бажаний час становить 1-4 години. 3.1 Подальша обробка сирої сполуки формули (МПа) або (МБ) і кристалізація сполуки формули (МПа) або (МП)

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу у випадку реакції проміжної сполуки формули (І) зі сполукою, вибраною З М-феніл- бісс(трифторметансульфоніміду), трифторметансульфонового ангідриду, хлорангідриду метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонілхлориду, нонафторбутансульфонілхлориду, нонафторбутансульфонілфториду, бензолсульфонілхлориду, 4-бромбензолсульфонілхлориду, 4-нітробензолсульфонілхлориду, 2-нітробензолсульфонілхлориду, 4-ізопропілбензол- сульфонілхлориду, 2,4,6-триїізопропілбензолсульфонілхлориду, 2-мезитиленсульфонілхлориду (-2,4,6-триметилбензолсульфонілхлорид), 4-трет-бутилбензолсульфонілхлориду і 4- метоксибензолсульфонілхлориду, переважно з трифторметансульфоновим ангідридом або М- феніл-біс(трифторметансульфонімідом), органічний розчинник або суміш розчинників, зокрема, дихлорметан, необов'язково а) промивають водою; і/або, необов'язково

Б) промивають водним розчином основи, вибраної з гідроксиду калію, карбонату калію, гідрокарбонату калію, гідроксиду калію, трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, фосфату натрію, карбонату натрію, гідроксиду натрію, трет-бутоксиду натрію, гідроксиду барію, карбонату цезію, триетиламіну; переважно водним розчином карбонату калію; і/або, необов'язково, с) після промивання водним розчином основи знову промивають водою; а) обробляють адсорбентом; переважно адсорбент являє собою активоване вугілля; і/або необов'язково е) адсорбент, зокрема, активоване вугілля, відфільтровують; з одержанням розчину сполуки формули (МІШа) або (МІПБ) в зазначеному органічному розчиннику або суміші розчинників, переважно розчину сполуки формули (МІШа) або (МП) в дихлорметані. 60 Послідовність виконання операцій подальшої обробки сирої сполуки формули (МПа) або

Зо

(МПІБ) відповідно до стадій а) (промивання водою), 5) (промивання водним розчином основи), с) (промивання водою після промивання водним розчином основи), а) (обробка адсорбентом) і/або е) (відфільтровування адсорбента), як описано вище, може бути змінена. Наприклад, стадії а) і е) можна виконати до стадій а), Б) і с).

В іншому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу розчинник або суміш розчинників зазначеного розчину сполуки формули (МПа) або (МИПІБ), переважно дихлорметан, замінюють на інший розчинник (розчинник О надалі). Розчинник О включає розчинник, вибраний з метанолу, етанолу, н-пропанолу, н-бутанолу, 2-бутанолу, ізопропанолу, переважно розчинник замінюють на ізопропанол.

У кращому варіанті здійснення способу відповідно до даного винаходу реакцію проміжної сполуки формули (І) зі сполукою, вибраною з М-феніл-біс(трифторметансульфоніміду), трифторметансульфонового ангідриду, хлорангідриду метансульфонової кислоти, /п- толуолсульфонілхлориду, нонафторбутансульфонілхлориду, нонафторбутансульфоніл- фториду, бензолсульфонілхлориду, 4-бромбензолсульфонілхлориду, 4-нітробензол- сульфонілхлориду, 2-нітробензолсульфонілхлориду, 4-ізопропілбензолсульфонілхлориду, 2,4,6- триізопропілбензолсульфонілхлориду, 2-мезитиленсульфонілхлориду (-2,4,6-триметилбензол- сульфонілхлорид), 4-трет-бутилбензолсульфонілхлориду і 4-метоксибензолсульфонілхлориду здійснюють в атмосфері інертного газу, де інертний газ являє собою азот або аргон, переважно азот.

Кристалізацію сполуки формули (МПа) або (МІПБ) переважно здійснюють у розчиннику О, переважно в ізопропанолі.

На кг сполуки формули (МПа) або (МІПБ) використовують 2-6 кг органічного розчинника, переважно 3-5 кг органічного розчинника, найбільш переважно 3-4 кг органічного розчинника, переважно ізопропанолу.

Наприклад, продукт можна виділити за допомогою фільтрування або шляхом центрифугування. Його можна сушити при температурі 25-60 "С, переважно при 40-50 "С. Його можна сушити протягом 1-24 годин, переважно 8-15 годин, найбільш переважно 10-14 годин.

Обробка сирої сполуки формули (МПа) або (МІП) і її подальша кристалізація з ізопропанолу дає сполуку формули (МІШа) або (МІВ) з високою чистотою і виходом 64-87.7 95 від теоретичного без використання стадії будь-якої хроматографічної очистки.

Реакцію з одержанням сполуки формули (МІШа) або (МПІБ) можна виконати у великих масштабах (наприклад, мультикілограмових масштабах). Чистота одержаного продукту була дуже високою (наприклад, » 98 95 (НЕРХ, 95 площі)). 4. Проміжні сполуки формули (ІХа) або (ІХБ)

Відповідно до іншого аспекту, даний винахід охоплює проміжну сполуку формули (ІХа) оз в!

М м М. з руль й м-сНз " (їха), де

Ктрифторметил)сульфонілі|окси, (нонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфонілі|окси, ((4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси ї (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до проміжної сполуки формули (ІХа), де Е! являє собою атом хлору або брому, переважно атом хлору.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до проміжної сполуки формули (Ха), де Б' являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфонілі|окси,

Кнонафторбутил)сульфонілі|окси, (метилсульфоніл)окси, (п-толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, (4-бромфеніл)сульфоніл|окси, (4-нітрофеніл)сульфоніл|окси, /К2- нітрофеніл)сульфоніліокси, (4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, І(2,4,6-триізопропілфеніл)

сульфоніліокси, (2,4,6-триметилфеніл)сульфоніліокси, (4-трет-бутилфеніл)сульфоніліокси і (4- метоксифеніл)сульфоніл|окси.

В кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (ІХБ): оту сі

См М

М ре й м-оНз

М (ІХБ). 5. Проміжні сполуки формули (МІШа) або (МП)

Відповідно до іншого аспекту, даний винахід охоплює проміжну сполуку формули (МІПШа) оз в'

М м / Мо льК и во (МПа), де

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до проміжної сполуки формули (МІНа), де Е! являє собою атом хлору або брому, переважно атом хлору.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до проміжної сполуки формули (МПа), де ЕК являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфонілі|окси,

Кнонафторбутил)сульфонілі|окси, (метилсульфоніл)окси, (п-толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, (4-бромфеніл)сульфоніл|окси, (4-нітрофеніл)сульфоніл|окси, /К2- нітрофеніл)сульфоніліокси, (4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, І(2,4,6-триізопропілфеніл) сульфоніліокси, ((2,4,6-триметилфеніл)сульфонілі|окси, (4-трет-бутилфеніл)сульфоніліокси і (4- метоксифеніл)сульфоніл|окси.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до проміжної сполуки формули (МІШа), де Б' являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфонілі|окси,

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до проміжної сполуки формули (МПа), де Е: являє собою атом хлору, брому або йоду.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до проміжної сполуки формули (МШа), де КК» являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфонілі|окси,

Кнонафторбутил)сульфонілі|окси, (метилсульфоніл)окси, (п-толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфоніл|окси, М4-нітрофеніл)сульфоніл|окси, /К2- нітрофеніл)сульфоніліокси, (4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, І(2,4,6-триізопропілфеніл) сульфоніліокси, (2,4,6-триметилфеніл)сульфоніліокси, (4-трет-бутилфеніл)сульфоніліокси і (4-

метоксифеніл)сульфоніл|окси.

В кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до проміжної сполуки формули (МПа), де Е? являє собою Ктрифторметил)сульфоніліокси групу.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до проміжної сполуки формули (МІПа), де К! являє собою атом хлору або брому, переважно атом хлору, і де ЕЕ? являє собою групу, вибрану З Ктрифторметил)сульфоніліокси, Кнонафторбутил)сульфонілі|окси, (метилсульфоніл)окси, (п-толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, (4-бромфеніл) сульфоніліокси, І4-нітрофеніл)сульфоніліокси, К2-нітрофеніл)сульфоніліокси, (4- ізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І(2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І(2,4,6- триметилфеніл)сульфоніл|окси, ((4-трет-бутилфеніл) сульфоніл|окси і (4-метоксифеніл) сульфонілі|окси, переважно Ктрифторметил)сульфоніл|окси групи.

В найкращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до проміжної сполуки формули (МІНа), де Е! являє собою атом хлору і де 25 являє собою ((трифторметил)сульфонілі|окси групу, з отриманням сполуки формули (МПП) («х (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонат): сн оту З сі

М М

Ин о. 82 Е да

Р (МБ). 6. Поліморфна форма В сполуки формули (І) з високою чистотою

Спосіб одержання сполуки формули (І), описаної в УМ/О2016020320А1, приводить до поліморфної форми В сполуки формули (І). Однак декілька спроб масштабування цього способу для одержання поліморфної форми В сполуки формули (І) зі ступенем чистоти, який прийнятний для фармацевтичного застосування, не мали успіху. Крім того, при спробі масштабування способу, описаного в М/02016020320А1, в результаті одержували продукт сполуки формули (І), який містив більше 0.15 95 одного або декількох побічних продуктів, наприклад, він містив більше 0.15 95 наступної сполуки: со / с й"

С м М

Ї ум

Ж й моз -к

На противагу цьому, спосіб одержання сполуки формули (І) відповідно до даного винаходу зараз забезпечує поліморфну форму В сполуки формули (І) з досить високим ступенем чистоти.

Чистота одержаних партій (в лабораторному масштабі, в кілограмовому лабораторному масштабі і на дослідно-промисловій установці) дуже висока. Всі окремі побічні продукти відомі, точно визначені і токсикологічно охарактеризовані. Було виявлено, що вміст паладію (Ра) у готовій лікарській речовині завжди становив «х 10 млн.ч. Вміст бору (В) також був менше 10

МлН.ч.

Таким чином, відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює поліморфну форму

В сполуки формули (І), яку можна одержати способом одержання сполуки формули (Її) відповідно до винаходу, зокрема, за допомогою способу обробки, описаного в розділі 1.3. ("Подальша обробка сирої сполуки формули (І) в комбінації зі способом кристалізації, описаним в розділі 1.4. ("Кристалізація сирої сполуки формули (І) з одержанням її поліморфної форми В").

В іншому варіанті здійснення поліморфна форма В сполуки формули (І) відповідно до даного винаходу характеризується чистотою принаймні 99,6 95 (- У6 площі), зокрема, принаймні 99.7 95 (- У6 площі), переважно принаймні 99.8 95 (- 95 площі), найбільш переважно принаймні 99.9 9 (- 95 площі), визначеною за допомогою НЕРХ.

В іншому варіанті здійснення даний винахід охоплює поліморфну форму В сполуки формули (І) (-2-(ЗЕ)-З-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин), яка характеризується чистотою принаймні 99,6 95 (- 95 площі), зокрема, принаймні 99.7 95 (- У6 площі), переважно принаймні 99.8 95 (- 95 площі), найбільш переважно принаймні 99.9 9 (- 95 площі), визначеною за допомогою НЕРХ.

Чистоту поліморфної форми В сполуки формули (І) визначають за допомогою НЕРХ, переважно за допомогою методу, описаного в Експериментальному розділі - Загальній частині ("НЕРХ - метод визначення хімічної чистоти і аналізу сполуки формули (1)").

Чистоту у "95 площі" розраховують у відсотковому вираженні площі піків НЕРХ під піком

НЕРХ поліморфної форми В сполуки формули (І) відносно загальної площі піків всіх НЕРХ піків.

Поліморфна форма В сполуки формули (І) додатково характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою (РПД), яка відображує принаймні 3, зокрема, принаймні 5, краще принаймні 7, більш краще принаймні 10, найкраще принаймні 12 із наступних відбиттів, наведених у вигляді 29 значень: 8.3, 9.3, 13.8, 14.0, 18.0, 18.7, 19.6, 19.9, 20.1, 22.1, 23.9, 27.4.

В іншому варіанті здійснення поліморфна форма В сполуки формули (І) додатково характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою (РПД), що включає наступні відбиття, наведені у вигляді 26 значень: 8.3, 18.0, 19.9.

В іншому варіанті здійснення поліморфна форма В сполуки формули (І) додатково характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою (РПД), що включає наступні відбиття, наведені у вигляді 26 значень: 8.3, 9.3, 18.0, 19.9, 20.1.

В іншому варіанті здійснення поліморфна форма В сполуки формули (І) додатково характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою (РПД), що включає наступні відбиття, наведені у вигляді 26 значень: 8.3, 9.3, 13.8, 14.0, 18.0, 19.9, 20.1.

В іншому варіанті здійснення поліморфна форма В сполуки формули (І) додатково характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою (РПД), по суті такою, як показано на Фігурі 1.

В іншому варіанті здійснення поліморфна форма В сполуки формули (І) характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою (РПД), описаної в Таблиці Ат! (див.

Експериментальний розділ - Загальну частину).

В іншому варіанті здійснення даний винахід охоплює поліморфну форму В сполуки формули (І), яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою (РПД), що включає визначені вище відбиття, наведені у вигляді 20 значень, і яка додатково характеризується чистотою принаймні 99,6 95 (- 95 площі), зокрема, принаймні 99.7 У (- 96 площі), переважно принаймні 99.8 95 (- 95 площі), найбільш переважно принаймні 99.9 95 (- У5 площі), визначеною за допомогою НЕРХ.

В іншому варіанті здійснення даний винахід охоплює поліморфну форму В сполуки формули (І), яка характеризується чистотою принаймні 99,6 95 (- 96 площі), зокрема, принаймні 99.7 9о (- 95 площі), переважно принаймні 99.8 95 (- 95 площі), найбільш переважно принаймні 99.9 95 (-95 площі), визначеною за допомогою НЕРХ, де поліморфна форма В сполуки формули (І) містить а) менше 15 мг бору, визначеного за допомогою ІЗП-МС, переважно менше 10 мг бору, на кг поліморфної форми В сполуки формули (І); і/або р) менше 0.4 мг паладію, визначеного за допомогою ІЗП-МС, переважно 0.3 мг паладію або менше 0.3 мг паладію; і/або с) менше 0.05 95 (- 95 площі) сполуки формули (ІХБ), визначеної за допомогою НЕРХ; і/або а) менше 0.05 95 (- 95 площі) сполуки формули (МІБ), визначеної за допомогою НЕРХ; і/або е) менше 0.05 95 (- У5 площі) дигідропірану, визначеного за допомогою НЕРХ; і/або т) менше 0.05 95 (- 95 площі) сполуки формули (Пс), визначеної за допомогою НЕРХ; і/або 9) менше 0.05 95 (- 95 площі) пінаколу, визначеного за допомогою ГУХ; і/або

Р) менше 0.05 95 (- 95 площі) сполуки формули (МіІс/ЛіІа), визначеної за допомогою НЕРХ; ілабо ї) менше 0.05 95 (- У6 площі) сполуки формули

-М сн М. ор З хх С На

Сом | М иеК я

У м-УНз - М визначеної за допомогою НЕРХ; і/або )) менше 0.05 95 (- 96 площі) сполуки формули 8, сн, ТА ме у

Сл

Ї кум

АХ й меОНз визначеної за допомогою НЕРХ.

Вміст бору і/або паладію в сполуці формули (І) визначають за допомогою ІЗП-МС, переважно за допомогою методу, описаного в Експериментальному розділі - Загальній частині ("З3П-МС - метод визначення суми елементів, бору, паладію, заліза, калію, натрію").

Вміст сполук формул (ІХБ), (МІБ), (Швс), (МІс/МПа), дигідропірану, - М сн М. о

М. ОМ Снз Ком

С, М оту ж дБ См Ї Мох "УМ кр -сн й Ми з Дт чн- о На - М - ! або м визначають за допомогою НЕРХ, переважно за допомогою методу, описаного в

Експериментальному розділі - Загальній частині ("НЕРХ - метод визначення хімічної чистоти і аналізу сполуки формули (1)").

Вміст пінаколу визначають за допомогою ГХ, переважно за допомогою методу, описаного в

Експериментальному розділі - Загальній частині("ГХ - метод визначення пінаколу").

Відповідно до додаткового аспекту, даний винахід охоплює фармацевтичну композицію, зокрема, лікарський засіб, що містить поліморфну форму В сполуки формули (І) відповідно до даного винаходу, яка характеризується чистотою принаймні 99,6 95 (- 90 площі), зокрема, принаймні 99.7 95 (- 95 площі), переважно принаймні 99.8 95 (- 95 площі), найбільш переважно принаймні 99.9 95 (-595 площі) визначеною за допомогою НЕРХ, і один або декілька наповнювачів, зокрема, один або декілька фармацевтично придатних наповнювачів.

Можна використовувати загальноприйняті методики приготування таких фармацевтичних композицій в придатних дозованих формах.

Сполука формули (І) відповідно до винаходу може проявляти системну і/або місцеву активність. Для цієї мети, вона може бути введена відповідним чином, як, наприклад, пероральним, парентеральним, пульмональним, назальним, сублінгвальним, лінгвальним, букальним, ректальним, вагінальним, дермальним, трансдермальним, кон'юнктивальним, вушним шляхом або у вигляді імплантату або стенту.

Для цих шляхів введення, сполуку формули (І) відповідно до винаходу можна вводити в придатних лікарських формах.

Для перорального введення сполуку формули (І) відповідно до винаходу можна ввести в дозовані форми, відомі в рівні техніки, які доставляють сполуку винаходу швидко і/або модифікованим чином, такі як, наприклад, таблетки (невкриті або вкриті оболонкою таблетки, наприклад, з покриттями, стійкими до шлункового соку, або покриттями, що забезпечують контрольоване вивільнення, які розчиняються із затримкою або нерозчинні), таблетки, що розчиняються в роті, плівки/облатки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), таблетки з цукровим покриттям, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини. У зазначені дозовані форми сполуку формули (І) відповідно до винаходу можна включати в кристалічній і/або аморфізованій і/або розчиненій формі.

Парентеральне введення можна виконати, уникаючи стадії абсорбції (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, інтраспінально або інтралюмбально) або з включенням абсорбції (наприклад, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно, черезшкірно або внутрішньочеревинно). Лікарськими формами, які є придатними для парентерального введення, є, серед іншого, препарати для ін'єкції і інфузії в формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.

Прикладами, які є придатними для інших шляхів введення, є фармацевтичні форми для інгаляції (які, серед іншого, включають застосування порошкових інгаляторів, небулайзеріві, краплі в ніс, розчини для носа, спреї для носа, таблетки/плівки/облатки/капсули для лінгвального, сублінгвального або букального введення, супозиторії, краплі для очей, мазі для очей, ванночки для очей, вставки для очей, вушні краплі, вушні спреї, вушні порошки, препарати для промивання вух, вушні тампони; вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, збовтувані суміші), ліпофільні суспензії, емульсії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (такі як, наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти.

Сполуку формули (І) відповідно до винаходу можна включати до зазначених лікарських форм. Це можна здійснити способом, відомим як таким, шляхом змішування з фармацевтично придатними наповнювачами. Фармацевтично придатні наповнювачі включають, серед іншого, - філери і носії (такі як, наприклад, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза (така як, наприклад, Амісеке), лактоза, маніт, крохмаль, фосфат кальцію (такий як, наприклад, Оі-

Сагозое)), - мазеві основи (такі як, наприклад, вазелінове масло, парафіни, тригліцериди, воски, віск вовни, спирти воску вовни, ланолін, гідрофільна мазь, поліетиленгліколі), - основи для супозиторіїв (такі як, наприклад, поліетиленгліколі, какао-олія, твердий жир), - розчинники (такі як, наприклад, вода, етанол, ізопропанол, гліцерин, пропіленгліколь, тригліцериди із середньою довжиною ланцюга, жирні масла, рідкі поліетиленгліколі, парафіни), - поверхнево активні речовини, емульгатори, диспергатори або змочувачі (такі як, наприклад, додецилсульфат натрію, лецитин, фосфоліпіди, жирні спирти (такі як, наприклад,

І апецеб)), складні ефіри сорбіту і жирних кислот (такі як, наприклад, ЗрапФ)), поліоксіетиленові складні ефіри сорбіту і жирних кислот (такі як, наприклад, Ту/"еепФ)), поліоксіетиленові гліцериди жирних кислот (такі як, наприклад, СтеторпогФ)), поліоксіетиленові складні ефіри жирних кислот, поліоксіетиленові прості ефіри жирних спиртів, складні ефіри гліцерину і жирних кислот, полоксамери (такі як, наприклад, Ріигопісф), - буфери, кислоти і основи (такі як, наприклад, фосфати, карбонати, лимонна кислота, оцтова кислота, хлористоводнева кислота, розчин гідроксиду натрію, карбонат амонію, трометамол, триетаноламін), - ізотонічні засоби (такі як, наприклад, глюкоза, хлорид натрію), - адсорбенти (такі як, наприклад, високодисперсний силікагель), - засоби, що підвищують в'язкість, гелеутворювачі, загусники і/або зв'язуючі речовини (такі як, наприклад, полівінілпіролідон, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, крохмаль, карбомери, поліакрилові кислоти (такі як, наприклад, Сагророї!Ф)), альгінати, желатин), - розпушувачі (такі як, наприклад, модифікований крохмаль, натрій-карбоксиметилцелюлоза, натрію крахмалгліколят (такий як, наприклад, Ехріоїаре)), поперечно зшитий полівінілпіролідон, натрій кроскармелоза (така як, наприклад, АсОбібоїв)), - регулятори потоку, змащувальні речовини, ковзні речовини і змащувальні речовини для прес-форм (такі як, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, високодисперсний силікагель (такий як, наприклад, Аеговікю)), - вкриваючі речовини (такі як, наприклад, цукор, шелак) і плівкоутворювачі для плівок або 60 дифузійних мембран, які розчиняються швидко або модифікованим чином (наприклад,

полівінілпіролідони (такі як, наприклад, КоПіаопФф)), полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, етилцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат целюлози, ацетатфталат целюлози, поліакрилати, поліметакрилати, такі як, наприклад, Ецйагадікю)), - речовини для капсул (такі як, наприклад, желатин, гідроксипропілметилцелюлоза), - синтетичні полімери (такі як, наприклад, полілактиди, полігліколіди, поліакрилати, поліметакрилати (такі як, наприклад, Епцдщгадіке), полівінілпіролідони (такі як, наприклад,

КопПідопФ), полівінілові спирти, полівінілацетати, поліетиленоксиди, поліетиленгліколі і їх співполімери і блок-співполімери), - пластифікатори (такі як, наприклад, поліетиленгліколі, пропіленгліколь, гліцерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), - речовини, що сприяють проникненню, - стабілізатори (такі як, наприклад, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, аскорбат натрію, бутилгідроксіанізол, бутилгідрокситолуол, пропілгалат), - консерванти (такі як, наприклад, парабени, сорбінова кислота, тіомерсал, хлорид бензалконію, ацетат хлоргексидину, бензоат натрію), - барвники (такі як, наприклад, неорганічні пігменти, такі як оксиди заліза, діоксид титану), - ароматизуючі речовини, підсолоджувачі, речовини, що коригують смак і/або запах.

Експериментальний розділ

Форми ЯМР піків зазначені у тому вигляді, в якому вони проявляються в спектрах, можливі ефекти більш високого порядку не розглядалися.

Хімічні назви генерували з використанням програмного забезпечення АСОр/Мате від

АСр/Ларе. У деяких випадках замість назв, згенерованих АСО/Мате, використовували загальноприйняті назви комерційно доступних реагентів.

В наступній таблиці 1 перераховані скорочення, які використовуються в цьому параграфі і в розділі "Приклади", оскільки вони не пояснюються в основному тексті. Інші скорочення мають значення, по суті звичайні для спеціаліста в даній галузі.

В наступній таблиці перераховані скорочення, які використовуються в даній заявці.

Таблиця 1

Скорочення

Я 77777711 дублег/////////11111111111сССсСсС да 77777711 |дублетдублетів.//://СС:/3///С-:// СИ. екв. 77777111 феквівалент//////777111сссСсСС

Таблиця 1

Скорочення вв. 77777111 ФДневиявленоо//////////777777777711111111111111ссСсСС наведені в м.ч. 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлор паладій(ІЇ) 47777771 фДквартет///////111111111111111111111сСсСсСсС

І

НЕРХ) в хвилинах

Інші скорочення мають значення, по суті звичайні для спеціаліста в даній галузі.

Різні аспекти винаходу, описаного в даній заявці, ілюструються наступними прикладами, які не призначені для обмеження винаходу будь-яким чином.

Ілюстративні тестові експерименти, описані в даній заявці, призначені для ілюстрації даного винаходу і винахід не обмежується наведеними прикладами.

Експериментальний розділ - загальна частина

Всі реагенти, для яких синтез не описаний в експериментальній частині, є або комерційно доступними, або є відомими сполуками, або можуть бути утворені відомими методами з відомих сполук спеціалістом в даній галузі.

Аналітичні методи і обладнання

І!Н-ЯМР спектри реєстрували в СОСІз, ДМСО-йб або 020, використовуючи ЯМР прилад

ВгиКег Віозріп з 400 МГц магнітом, хімічний зсув (б) представлений у порівнянні з ТМ5 як внутрішнім стандартом.

ВЕРХ хроматограми

ВЕРХ Метод - Скан. основа: Система Адіїепі (бінарний насос 1260, 513128, дегазатор; автодозатор, СоїЇСот, ДМД детектор: Адіепі С1315С, 220-320 нм); Колонка: УМаїег ХбеїесітМ

СН (50х2.1 мм, 3.5 мкм); Темп. колонки: 35 С; Потік: 0.8 мл/хв; Введений об'єм: 1 мкл;

Градієнт: ї-охв - 2 90 В, Їзхв - 98 95 В, їєхв - 98 95 В, Час перерви: З хв, 2 95 В. Елюент А: 10 мМ бікарбонат амонію у воді, рН 9.5; Елюент В: 95 95 ацетонітрилу я 5 95 10 мМ бікарбонату амонію у воді (рН 9.5);

ВЕРХ Метод - Скан. кислота: Система Адіїепі (1100, бінарний насос, 51312А, дегазатор;

автодозатор, СоЇСот, ДМД детектор: Адіепі С13158, 220-320 нм); Колонка: УМаїег5 ХбеїесітМ

СН (50х2.1 мм, 3.5 мкм); Темп. колонки: 35 "С; Потік: 0.8 мл/хв; Введений об'єм: 1 мкл;

Градієнт: їю-2 95 В, ІЗ5хв - 98 95 В, Ївхв - 98 95 В, Час перерви: З хв.; Елюент А: 0.1 95 мурашина кислота у воді. Елюент В: 0.1 95 мурашина кислота в ацетонітрилі.

ВЕРХ Метод - Скан. кислота: Система Адіїепі (1100, бінарний насос, С1312А, дегазатор; автодозатор, СоїЇСот, ДМД детектор: Адіїепі 513158, 220-320 нм); Колонка: Рпепотех Кіпеїех

С18 100А (10074.6 мм 2.6 мкм); Темп. колонки 35 "С; Потік 1.5 мл/хв; Введений об'єм 1 мкл;

Градієнт: їю-2 95 О, Ївхв - 98 95 Ю, Ніхв - 98 95 О, Час перерви: З хв.; Елюент С: 0.1 96 мурашина кислота у воді. Елюент 0: 0.1 95 мурашина кислота в ацетонітрилі.

РХ-МС хроматограми

РХ-МС Метод - Скан. основа

Адііепі 1100, бін. насос: 51312А, дегазатор; автодозатор, СоїСот, ДМД: Адіїепі 513158, 220-320 нм, МСД: АдПепі ГС/М5О 61308, ЕРІ, позитив./негатив. 100-800; Колонка: Умаїетг5

Хбеївсі"М С18, 30х2.1 мм, 3.5 мк, Темп: 25 "С, Потік: 1 мл/хв, Градієнт: їо-2 95 А, М єхв - 98 95 А,

Ізхв - 98 95 А, Час перерви: 1.3 хв, Елюент А: 95 95 ацетонітрилу ях 5 95 10 мМ бікарбонату амонію у воді в ацетонітрилі, Елюент В: 10 мМ бікарбонат амонію у воді (рнН-9.5).

РХ-МС Метод - Скан. кислота

Прилад: Адіепі 1260, бін. насос: 513128, дегазатор; автодозатор, СоїЇСот, ДМД: Адіїепі

С1315С, 220-320 нм, МСД: Адійепі ГС/М5О 61308, ЕРІ, позитив./негатив. 100-800, Колонка:

М/аївг5 Хбеївсі"М С5Н С18, 30х2.1 мм, 3.5 мк, Темп: 35 С, Потік: 1 мл/хв, Градієнт: їо-5 95 А,

Техв - 9895 А, їЇзхв - 985905 А, Час перерви: 1.3 хв, Елюент А: 0.1 96 мурашина кислота в ацетонітрилі, Елюент В: 0.1 95 мурашина кислота у воді

ВЕРХ - метод визначення енантіомерної чистоти

Різниця між часом утримання досліджуваного зразка «

Ідентифікація (ВЕРХ) калібрувальним розчином сполуки формули (І) повинна бути нижче 5 95.

ВЕРХ

Енантіомерна чистота Ізократичний метод з хіральною фазою

Детектування: УФ-діапазон овжина: внутрішній 25 см

Колонка . , 4.6 мм

Наповне , СпігаІСє! О2-Н (наприклад, Ра.Оаїсеї), 5 мкм аповнення:

Розчинник розчину зразка 0.5 95 етаноламін в етанолі (наприклад, суміш 5 мл етаноламіну в 1000 мл етанолу)

Р Розчиняють зразок до концентрації 1 мг/мл в 0.5 95 етаноламіні в озчин зразка й етанолі. н-гептан/етанол т етаноламін (80/20; об./об. - 0.5 95)

Рухома фаза (наприклад, суміш 800 мл н-гептану, 200 мл етанолу і 5 мл етаноламіну)

Швидкість потоку 1.0 мл/хв

Температура термостата овес колонки

Довжина хвилі 280 нм детектування

Введений об'єм 5 мкл

Час хроматографування 60 хв

Оцінювання/Розрахунок Інтегрування площ піків енантіомерів і оцінювання відповідно до методу 100 95 площі 96 ----.10096

Ат А?

Фо х Енантіомерна чистота цільової сполуки (І) у вигляді відсоткового значення

А1 - Площа піку (К): цільова сполука (І)

А2 Площа піку (5): енантіомер цільової сполуки (І)

НЕРХ - метод визначення хімічної чистоти і аналізу сполуки формули (І)

Хімічна чистота сполуки (І) Метод НЕРХ з оберненою фазою

Сума всіх орг. домішок Детектування: УФ-діапазон

Метод зовнішнього стандарту (аналіз)

Колонка Довжина: 50 мм

Внутрішній діаметр: 24 мм

Наповнення: 7ОВВАХ 58-АО 1.8 мкм, 80 А, (наприклад, Адйепі

Ї Тесппоіодіе5, США)

Розчин зразка Розчиняють зразок | до концентрації 0.4 мг/мл в суміші ацетонітрил/вода (9:1; об./об.). . . Розчиняють стандартний зразок сполуки формули (І) до

Калібрувальний розчин концентрації 0.4 мг/мл в суміші ацетонітрил/вода (9:1; об./об.).

Вода «з 0.04 95 фосфорної кислоти (НзРоОх) (85 95) (наприклад,

Рухома фаза А. 400 мкл НеРО» / 1 л води) рН 2.4

В. Ацетонітрил

Швидкість потоку 0.6 мл/хв

Температура термостата о колонки 4576

Довжина хвилі детектування 210 нм

Введений об'єм 1.0 мкл час (хві о А Уо В 0.0 95 5

Градієнт 1.0 95 5 15.0 50 50 17.0 20 80

Час хроматографування 17 хв

Час утримання сполука Прибл. КТ (хв) ват (І) 6.0 1.00 (МІБ) 0.5 0.08 (Шс) 1.6 0.27 -ж снз МС На «ГГ, 8.6 1.43 с м-еНз 5-5 М (МИС/УТа) 9.6 1.60 (ІХБ) 10.2 1.70

Аналіз: Площі піків розчину зразка порівнюють з такими стандартного зразка. Виконують розрахунок аналізу з урахуванням маси стандартних зразків з використанням лінійної

Р с. регресії до нуля за допомогою перевіреної системи обробки озрахунок аналізу і чистоти й сполуки формули (І) хроматографічних даних (наприклад, Етроучег).

Чистота: Домішки оцінюють відповідно до методу 100 95 площі.

Чистоту у "Ж площі" розраховують у відсотковому вираженні площі піків ВЕРХ під піком ВЕРХ поліморфної форми В сполуки формули (І) відносно загальної площі піків всіх ВЕРХ піків

НЕРХ - Метод визначення М-ацетилцистеїну

Аналіз Метод НЕРХ з оберненою фазою

Детектування: УФ-діапазон

Метод зовнішнього стандарту

Колонка Довжина: 100 мм

Внутрішній діаметр: 3.0 мм

Наповнення: УМО-Ттіан С18, 1.9 мкм (наприклад, УМО)

Розчин зразка Розчиняють зразок до концентрації 0.5 мг/мл в 0.1 н. хлористоводневій кислоті.

Калібрувальний розчин Розчиняють стандартний зразок до концентрації 0.00075 мг/мл (- у вигляді 0.15 95 концентрації зразка) в 0.1 н. хлористоводневій кислоті.

Рухома фаза А. Вода я дигідрофосфат амонію ї- фосфорна кислота (НзРОх) (85 Ов) (наприклад, 1.15 г дигідрофосфату амонію -«- 0.68 мл НзРох / 1 л води) рН 2.4

В. Ацетонітрил

Швидкість потоку 0.6 мл/хв

Температура автодозатора 107

Температура термостата о колонки 357

Довжина хвилі детектування 195 нм

Введений об'єм 10 мкл

Градієнт час (хві до А Уо В 0.0 97 З 2.5 97 З 5.0 92 8 6.0 20 80 9.0 20 80

Час хроматографування 9 хв

Час утримання сполука Прибл. КТ (хв) вв

М-ацетилцистеїн 2.84 1.00

Розрахунок аналізу Аналіз: Площі піків розчину зразка порівнюють з такими стандартного зразка. Виконують розрахунок аналізу з урахуванням маси стандартних зразків з використанням лінійної регресії до нуля за допомогою перевіреної системи обробки хроматографічних даних (наприклад, Етроучег).

ГХ - Метод визначення пінаколу

Методика: Газовий хроматограф з іонізацією полум'ям (ПІД) і системою оцінювання даних

Газ-носій Водень

Потік колонки 1.4 мл/хв (постійний)

Поділ потоку 42 мл/хв

Коефіцієнт поділу потоку 30

Температура дозатора 20026

Вкладиш ЗОЕ Росив-і іІпег (Р/М: 092219)

Капілярна колонка: Нерухома фаза: рво5-м5

Довжина: прибл. 30 м

Внутрішній діаметр: 0.25 мм

Товщина фази: 0.5 мкм

Введений об'єм 1.0 мкл

Температурна програма Початок: 40 С (2 хв)

Швидкість нагрівання 1: 152"Смхв до: 100 20 (2 хв)

Швидкість нагрівання 2: 35 "Св до: 250 26 (2 хв)

Швидкість нагрівання 3: 5О "Св до: 300 С (4.7 хв)

Сумарний час | 20 хв хроматографування:

Температура детектора 32526

Горючі гази Водень 40 мл/хв

Штучне повітря 450 мл/хв

Азот 30 мл/хв

Досліджуваний розчин Зразок розчиняють в ацетонітрилі до концентрації 5 мг/мл (наприклад, розчиняють прибл. 25 мг зразка, точна наважка, в 5.0 мл).

Контрольний розчин Контрольний розчин повинен бути приготований, як і досліджуваний розчин.

Умови ГХ Зазначені умови є орієнтовними. Для досягнення оптимального розділення їх слід за необхідності адаптувати до технічних можливостей хроматографа і властивостей відповідної колонки.

Методика Досліджуваний розчин і контрольний розчин хроматографують при зазначених умовах.

Піки на хроматограмі досліджуваного розчину при візуальному огляді повинні співпадати з піками контрольного розчину щодо часу утримання.

Назва КТ Іхві ВАГ

Пінакол 6.0 -

Ацетонітрил 2.0 -

Оцінювання Електронне інтегрування площ піків.

Розрахунок аналізу Площу піків досліджуваного розчину порівнюють з такими контрольного розчину. Виконують розрахунок аналізу з урахуванням маси стандартних зразків з використанням лінійної регресії до нуля за допомогою перевіреної системи обробки хроматографічних даних (наприклад, Етроуег).

ГХ - метод визначення 1-бутанолу, дихлорметану, етилацетату, ізопропанолу, метанолу:

Парофазова ГХ - ОБР, версія 41, глава «467» "залишкові розчинники".

Іонна хроматографія (ІХ) - метод визначення хлориду, фосфату, сульфату: О5Р, версія 41, глава «1065» "іонна хроматографія".

ІЗП-МСОС - метод визначення суми елементів, бору, паладію, заліза, калію, натрію: ОЗ5Р, версія 41, глава «233» "домішки елементів", або РИ.Еиг. (972 видання з доповненнями 9.1-9.5), глава 2.2.58.

Кулонометричне титрування для визначення води: Карл Фішер, кулонометричне титрування,

РИ.Єитг. (972 видання з доповненнями 9.1-9.5), глава 2.5.32.

Рентгенівська порошкова дифрактометрія (РПД):

РПД аналізи виконували з використанням дифрактометра "Х'Реп Рго" від РАМаїуїїса! В.М.,

Нідерланди, оснащеного випромінюючою Си-рентгенівською трубкою (випромінювання Си К альфа 1, довжина хвилі 1.5406 А) і детекторною системою Ріхсе!. Зразки аналізували при 25 в трансмісійному режимі і поміщали між плівками поліетилену низької густини. Використовували програмне забезпечення Нідп5соге Рісйв, версія 2.2с, від РАМа/уїіса! В.М., застосовуючи наступні параметри: діапазон 3-40" 26, розмір кроку 0.013", час рахування 99 с, час аналізу - 22 хв. Всі відбиття рентгенівських променів наведені у вигляді значень" 28 (тета) з роздільною здатністю з 0.17.

Перелік відбиттів РПД (значення 26) Поліморфної форми В (- Мод В) сполуки формули (1)

Таблиця А1

Поліморфна форма В 8,3 9,3 11,2 13,8 14,0 142 14,4 15,6 16,1 16,7 17,0 17,7 18,0 18,7 19,1 19,4 19,6 19,9 201 20,5 21,3 21,7 221 22,6 23,2 23,4 23,9 24,2 24,7 25,8 26,0 26,4 26,8 274 27,8 282 29,9 31,4 32,5 33,3 33,6 34,0 34,6

Зб, 37,5 38,9 39,4

Експериментальний розділ - приклади

Якщо не зазначено інше, реакції проводили в атмосфері азоту.

Приклад Та (А)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонат (МП)

До суміші (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-олу (Па) (20 г, 71.5 ммоль) і триетиламіну (19.88 мл, 143 ммоль, 2 екв.) в дихлорметані (100 мл) по краплях добавляли розчин М-феніл-бісстрифторметансульфоніміду) (25.5 г, 71.5 ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (160 мл). Одержану в результаті реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого ВЕРХ аналіз зразка вказував на те, що вся вихідна речовина витратилася.

Реакційну суміш виливали в воду (200 мл) і одержану в результаті суміш підкисляли оцтовою кислотою (110 мл) до рН-3.5. Після розділення органічний шар перемішували з водним розчином оцтової кислоти (100 мл, рН-3) протягом 5 хв. Органічний шар відділяли, промивали водою (200 мл) і потім 2М розчином карбонату калію (5х200 мл) до тих пір, поки РХМС аналіз органічного шару не вказував на те, що весь сульфонамід не був видалений. Потім органічний шар послідовно промивали водою (200 мл) і соляним розчином (200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок (23 г) перекристалізовували з гарячого 2-пропанолу (2 об'єми, 46 мл). На наступний ранок тверді речовини відфільтровували і промивали 2-пропанолом (5 мл) з одержанням (К)-8-хлор-2-(3- метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-ілтрифторметансульфонату (МІВ). 18.91 г (вихід від теор. 64 95) у вигляді жовтої твердої речовини.

ІН ЯМР (Хлороформч-а) 6: 8.17 (а, 9-5.5 Гц, 1Н), 7.53 (а, 9-5.5 Гц, 1Н), 7.08 (5, 1Н), 4.54-4.36 (т, 1Н), 4.27 (а, 9-12.0 Гу, 1Н), 4.11 (да, 9-11.5, 3.68 Гц, 1Н), 3.89 (а, 9У-11.5 Гц, 1Н), 3.80 (аа,

У-11.6, 3.1 Гц, 1Н), 3.66 (9, 9У-12.0, 3.0 Гц, 1Н), 3.42 (19, 9У-12.9, 3.9 Гц, 1Н), 1.39 (а, 9У-6.8 Гц, ЗН).

РХ-МС (спосіб: Скан. основа): КІ 2.33 хв;

МС (ЕРІ позитив.) іт/2-412.1 МАНІ".

ВЕРХ (спосіб: Скан. основа): КІ 3.88 хв.

Приклад 1 б (2)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)-3-метилморфолін (ІХБ)

До розчину (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату (МІПБ) (125.0 г, 304 ммоль) в 300 мл дегазованого ізопропілацетату добавляли Расіг(аррі) (6.66 г, 9.1 ммоль, З мол. 95). Суміш нагрівали до 50 "С, після чого до реакційної суміші добавляли дегазований розчин гідрокарбонату калію (122 г, 4 екв.) у воді (750 мл) при 50 "С. Зразу ж після цього добавляли розчин складного пінаколового ефіру 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (МІБ) (63.2 г, 304 ммоль, 1.0 екв.) в 750 мл дегазованого ізопропілацетату протягом 1.5 год.

Після перемішування протягом додаткової години при 50 "С, ВЕРХ аналіз вказував на повне перетворення.

Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю і осад на фільтрі промивали ізопропілацетатом (300 мл). Після виконання цього фільтрування два шари розділяли. Водну фазу екстрагували ізопропілацетатом (1х600 мл). Об'єднані органічні фази промивали водним 1 н. розчином гідроксиду натрію (4х600 мл) для видалення слідів гідролізованого трифлату (відповідно до ВЕРХ було утворено тільки «1 95 площі). Органічну фазу послідовно промивали водою (600 мл) і соляним розчином (600 мл), і сушили над сульфатом натрію. Через сорок хвилин добавляли активоване вугілля (-10 г на 100 г вихідної речовини) і одержану в результаті суспензію перемішували протягом ночі. На наступний ранок тверді речовини відфільтровували на діатомовій землі, осад на фільтрі промивали ізопропілацетатом (200 мл) і фільтрат концентрували з одержанням сирого (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 2-іл)у-3-метилморфоліну (проміжна сполука (ІХЬ)) у вигляді коричневої піни (100.5 г, 96 95).

Сирий продукт очищали за допомогою кристалізації:

В 2 л круглодонну колбу завантажували сирий (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-2-іл)-3-метилморфолін (ІХБ) (98 г, 268 ммоль) і ізопропанол (500 мл). При нагріванні до 82 "С утворювався прозорий коричневий розчин. Добавляли активоване вугілля (10 г, 833 ммоль) і чорну суспензію перемішували при 82 "С протягом З годин. Вугілля видаляли за допомогою фільтрування через діатомову землю з використанням попередньо нагрітої фільтраційної установки. Фільтр промивали 50 мл ізопропанолу і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 92.87 г світло-коричневої твердої речовини. Фільтр, використаний для видалення активованого вугілля, промивали ДХМ і жовтий фільтрат концентрували у вакуумі. Речовину повторно розчиняли в 400 мл ізопропанолу при 83 "С, що приводило до прозорого темно-коричневого розчину. При охолодженні осаджувалася світло- 60 коричнева тверда речовина. Суспензію перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрування і промивали на фільтрі ізопропанолом (2х30 мл). Після сушіння збирали 72.5 г очищеного (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)-3-метилморфоліну (проміжна сполука (ІХБ)) (72.5 г, вихід від теор. 79 Об).

Маточну рідину, яка все ще містила велику кількість цільового продукту, концентрували у вакуумі з одержанням 20.8 г твердої коричневої речовини.

ІН ЯМР (Хлороформч-а) 5: 8.06 (а, 9У-5.5 Гц, 1Н), 7.65 (а, 9У-1.9 Гц, 1Н), 7.15 (а, 9У-5.4 Гц, 1Н), 7.07 (5, 1Н), 6.43 (а, 9У-1.9 Гц, 1Н), 4.51 (а, 9Ю-9.3, 4.5 Гц, 1Н), 4.34 (да, 9У-13.4, 2.8 Гц, 1Н), 4.11 (ад, 9-11.5, 3.6 Гц, 1Н), 3.88 (а, 9У-11.4 Гц, 1Н), 3.81 (да, 9-11.5, 3.2 Гц, 1Н), 3.71 (5, ЗН), 3.67 (ід, 9-11.8, 3.0 Гц, 1Н), 3.42 (дай, 9-13.6, 12.4, 4.0 Гц, 1Н), 1.40 (а, 2-6.8 Гц, ЗН).

РХ-МС (спосіб: Скан. основа): КІ 2.02 хв; МС (ЕРІ позитив.) т/2-344.2 МАНІ".

ВЕРХ (спосіб: Скан. основа): КІ 3.24 хв.

Приклад 1 с (3А)-3-метил-4-(4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)- 1,7-нафтиридин-2-іл)уморфолін (Міс/Ла)

В 100 мл тригорлу круглодонну колбу завантажували проміжну сполуку (ІХЬ) (3.0 г, 8.73 ммоль) і Расіх(аррі) (0.192 г, 0.262 ммоль). Добавляли дегазований етилацетат (12 мл) з наступним додаванням дегазованої води (6.0 мл) і безводного фосфату калію (5.56 г, 26.2 ммоль). Одержану в результаті двофазову реакційну суміш нагрівали до 65 "С, після чого до реакційної суміші по краплях добавляли розчин складного пінаколового ефіру 1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (Пс) (2.91 г, 10.5 ммоль) в дегазованому етилацетаті (15 мл) протягом 1 год. (для додавання використовували шприцевий насос). Майже повного перетворення було досягнуто безпосередньо після додавання усієї кількості складного ефіру боронової кислоти. Реакційну суміш оохолоджували і концентрували для видалення етилацетату. Добавляли дихлорметан (30 мл) з наступним додаванням води (30 мл, 10.0 об'ємів). Шари розділяли і органічну фазу промивали 2 М розчином карбонату калію (30 мл).

Потім органічну фазу промивали водою (4х30 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Це приводило до 4.16 г сирого (ЗА)-З3-метил-4-(4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)уморфоліну (проміжна сполука

МІс/Ла) у вигляді коричневої твердої речовини.

Відповідно до "Н-ЯМР сирий продукт складався з 1:1 суміші діастереоізомерів Міс і МПа. -М -М хо М обу а обу с У ва м См Ма зм нн | АКА

ХХ М я

ІН ЯМР (Хлороформч-а) 5: 8.41 (ад, 9-5.5, 2.2 Гц, 1Н), 7.71 (а, 9-1.8 Гц, 1Н), 7.67 (а, 9-1.9 Гц, 1Н), 7.22 (да, 9У-5.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.06 (а, 9-3.8 Гц, 1Н), 7.00 (аа, 9-13.3, 1.8 Гц, 1Н), 6.45 (Її, 9-1.7

Гц, 1Н), 6.11 (аК, 9-9.6, 2.7 Гц, 1Н), 4.55-4.42 (т, 0.5Н), 4.34 (да, 9-7.4, 2.7 Гц, 0.5Н), 4.23 (аа, 9-13.4, 2.8 Гц, 0.5Н), 4.09-4.01 (т, 1.5Н), 4.01-3.91 (т, 1Н), 3.83 (аа, 9-11.5, 5.7 Гц, 1Н), 3.76 (5,

АН), 3.59 (да, 9-11.5, 7.9, 2.9 Гц, 1Н), 3.47 (ща, 9-11.1, 7.7, 2.5 Гц, 1Н), 3.34 (аа, У-21.7, 12.9, 3.9 Гц, 1Н), 2.63-2.48 (т, 1Н), 2.11 (4, 9-12.9, 3.3 Гц, 2Н), 1.81-1.58 (т, ЗН), 1.35 (аа, 9-6.8, 3.3

Гц, ЗН).

РХ-МС (спосіб: Скан. основа): КІ 1.98 хв;

МС (ЕРІ позитив.) іт/2-460.3 МАНІ".

ВЕРХ (спосіб: Скан. основа): КІ 3.16 хв.

Сиру суміш діастереоізомерів Міс ії МІЗ безпосередньо перетворювали на цільову сполуку (І) (див. Приклад 14).

Прикладї а 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин (І)

До розчину сирої проміжної сполуки (МісС/ЛЛПа) (503 мг, 1.095 ммоль) в суміші дихлорметану (1.50 мл) і метанолу (0.15 мл) добавляли водний розчин хлористоводневої кислоти (1 н., 1.50 мл, 1.5 ммоль). Одержану в результаті темно-коричневу двофазову суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, після чого ВЕРХ аналіз органічною і водної фаз вказував на те, що було досягнуто повного перетворення. Двофазову суміш переносили в ділильну лійку, використовуючи водний розчин хлористоводневої кислоти (1 н., 10 мл) і дихлорметан (10 мл). Після енергійного струшування водний шар відділяли. Органічну фазу додатково екстрагували водним розчином хлористоводневої кислоти (1 н., 10 мл). Об'єднані водні фази промивали дихлорметаном (3х10 мл) і потім виливали в 25 мл 1095 розчину карбонату калію, що приводило до утворення синьо-зеленої суспензії. Суспензію екстрагували дихлорметаном (4х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням 337 мг яскраво-жовтої крихкої піни. Цю речовину переносили в дихлорметан (-8 мл), добавляли н-бутанол (10 мл) і одержаний в результаті розчин концентрували при зниженому тиску при 40 "С для видалення низькокиплячого дихлорметану, залишаючи в колбі приблизно б мл зеленувато-жовтого розчину. Розчин, що залишився, перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний ранок продукт, що кристалізувався, відфільтровували, використовуючи скляний фільтр, яскраво-жовту тверду речовину промивали 1-бутанолом (3х2 мл) і сушили в потоці повітря з одержанням 203 мг 2-(ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину (сполука (І)) у вигляді яскраво-жовтого (мікро)-кристалічного порошку. Концентрування фільтрату давало ще 67 мг сполуки (І) у вигляді жовто-коричневого порошку.

Вихід: 203 мг я 67 мг - 270 мг (сумарно 65.70 95 від теор.).

ІН ЯМР (Хлороформ-4) 6: 12.81 (5, 1Н, широкий сигнал), 8.41 (й, 9-5.5 Гц, 1Н), 7.73 (а, 9-1.9

Гц, 1Н), 7.67 (а, 9-1.9 Гц, 1Н), 7.34 (а, 9-1.68 Гц, 1Н), 7.17 (ї, 9-2.7 Гц, 2Н), 6.46 (а, 9-1.9 Гц, 1Н), 4.43 (Б 9-9.2, 4.4 Гц, 1Н), 4.19 (да, 0-11.4, 3.9 Гц, 1Н), 4.04 (да, 9-12.6, 2.8 Гц, 1Н), 3.93 (а,

У-11.6 Гц, 1Н), 3.66 (ад, 9-11.5, 3.1 Гц, 1Н), 3.74 (5, 4Н), 3.57 (9, 9У-12.4, 3.9 Гц, 1Н), 1.47 (а, -6.8 Гц, ЗН).

РХ-МС (спосіб: Скан. основа): КІ 1.88 хв;

МС (ЕРІ позитив.) т/2-376.2 МАНІ".

РХ-МС (спосіб: Скан. кислота): КІ 1.65 хв;

МС (ЕРІ позитив.) т/2-376.2 МАНІ". ВЕРХ (спосіб: Скан. кислота): КІ 2.46 хв. ВЕРХ (спосіб:

Скан. кислота): КІ 3.41 хв.

Приклад 1 е (3А)-3-метил-4-(4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)- 1,7-нчсафтиридин-2-іл)уморфолін (Міс/л/а)

В 100 мл тригорлу круглодонну колбу завантажували проміжну сполуку (ІХБ) (3.0 г, 8.73 ммоль) і Расіг(аррі) (0.192 г, 0.262 ммоль). Добавляли дегазований ізопропілацетат (12 мл) з наступним додаванням дегазованої води (6.0 мл) і безводного фосфату калію (2.86 г, 17.5 ммоль). Одержану в результаті двофазову реакційну суміш нагрівали до 55 "С, після чого до реакційної суміші по краплях добавляли розчин складного пінаколового ефіру 1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (Шс) (2.91 г, 10.5 ммоль) в дегазованому ізопропілацетаті (15 мл) протягом 1 год. (для додавання використовували шприцевий насос).

Після завершення додавання реакційну суміш продовжували перемішувати при 55 "С протягом ночі (16 годин). Реакційну суміш послідовно охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через набивку целіту для видалення речовини на межі поділу фаз. Шари розділяли і органічну фазу промивали 2 М розчином карбонату калію (30 мл). До органічної фази добавляли воду (30 мл) і шарам давали розділитися. Перед повним розділенням двох фаз, суміш фільтрували через набивку целіту для видалення речовини на межі поділу фаз.

Органічну фазу ще З рази промивали водою (3х30 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Це приводило до 2.88 г сирого (З3НА)-3-метил-4-(4-(1-метил-1Н- піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)уморфоліну (проміжна сполука Міїс/МПа) у вигляді коричневої твердої речовини. Відповідно до "Н-ЯМР сирий продукт складався з 1: 1 суміші діастереоізомерів.

Приклад 2а (А)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонат (МП) 100 г (357.49 ммоль) (Н)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-олу (Па) суспендували в 800 мл дихлорметану при кімнатній температурі (722 7С). Потім добавляли 40.48 мл (500.485 ммоль) піридину і суміш охолоджували до -10 "С. При -10 С до суміші 60 добавляли 84.2 мл (500.485 ммоль) трифторметансульфонового ангідриду, розчиненого в 250 мл дихлорметану (30 хв, температура підвищувалася до -6 "С). Після завершення додавання суміш перемішували протягом 1 год. при -10 "С. Повільно добавляли 400 мл води, підтримуючи температуру між 0 і 4 "С. Фази розділяли. Органічну фазу промивали 400 мл води. Органічну фазу два рази промивали 0.5 М водним розчином карбонату калію, кожного разу порцією 200 мл, і один раз 150 мл води. Органічну фазу фільтрували через фільтр з активованим вугіллям і об'єм фільтрату зменшували до «100 мл шляхом відгонки дихлорметану при зниженому тиску.

Добавляли 400 мл ізопропанолу і знову виконували відгонку при зниженому тиску до об'єму - 100 мл (при 5070). Цю операцію виконували ще раз. На закінчення добавляли 240 мл ізопропанолу і нагрівали до 50 "С. Суміш перемішували протягом вихідних і на закінчення охолоджували до 0-3 "С. Кристали збирали за допомогою фільтрування і промивали 100 мл ізопропанолу. Продукт сушили у вакуумі (20 мбар) при 45 "С протягом ночі. Вихід: 113.87 г (77.35 95 від теор.) жовтих кристалів.

ВЕРХ: 100 95 (95 пло щі) на 7.4 хв.

Приклад 25 (2)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)-3-метилморфолін (ІХБ) 100 г (242.842 ммоль) (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату (МБ) їі 5.3 г (7.285 ммоль) РасСіх(аррі) розчиняли в 400 мл етилацетату і нагрівали до 50 "С. До цієї суміші добавляли розчин 97.2 г (971.370 ммоль) гідрокарбонату калію в 600 мл води, і температуру підтримували на рівні 40 "С. До цієї суміші добавляли розчин 48.00 г (230.70 ммоль) складного пінаколового ефіру 1-метил-1Н-піразол-5- боронової кислоти (МІБ) в 300 мл етилацетату протягом З год. (при внутрішній температурі 40 "С). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури (ї 22 7С) і фази розділяли.

Водну фазу екстрагували 300 мл етилацетату і об'єднані органічні фази два рази промивали 1 н. водним розчином гідроксиду калію, кожного разу порцією 750 мл, і два рази водою, кожного разу порцією 500 мл. При виконанні останньої промивки добавляли 10 мл соляного розчину для кращого розділення фаз. Органічну фазу сушили над 100 г сульфату натрію, фільтрували і осад на фільтрі промивали 200 мл етилацетату. Потім до фільтрату добавляли 70 г активованого вугілля і суспензію перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Вугілля видаляли за допомогою фільтрування через діатомову землю (50 г) і фільтр промивали 100 мл етилацетату. Заміну розчинника виконували шляхом додавання ізопропанолу і відгонки етилацетату при 85 "С. Коли об'єм ізопропілацетату досягав «- 200 мл (внутрішня температура 85"7С), суміш охолоджували до кімнатної температури (шляхом перемішування протягом ночі).

Кристали відокремлювали за допомогою фільтрування і промивали 20 мл ізопропанолу.

Продукт сушили у вакуумі (20 мбар) при 45 "С протягом ночі. Вихід: 63.2 г (75.7 95 від теор.) жовтих кристалів.

ВЕРХ: 99.7 95 (У площі) на 11.9 хв

Приклад 2с 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин (І) 120 г сирого (ЗК)-3-метил-4-(4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)уморфоліну (МіИс/ЛіІа) розчиняли в 480 мл дихлорметану і 480 мл метанолу і охолоджували до 0-5. Потім добавляли 1200 мл 1 н. водного розчину хлористоводневої кислоти, під час чого температура підвищувалася до 200. Суміш перемішували протягом 5 хв при 20 "С і потім фази розділяли, і водну фазу екстрагували два рази дихлорметаном, кожного разу порцією 480 мл. До водної фази добавляли 46.6 г М- ацетилцистеїну і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім добавляли 960 мл дихлорметану і суміш охолоджували до 10 "Сб. Значення рН доводили до рнНе-13 шляхом додавання 480 мл 5 н. водного розчину гідроксиду калію. Розчин перемішували протягом 30 хв. Фази розділяли і водну фазу екстрагували 252 мл дихлорметану. Органічні фази об'єднували і виконували заміну розчинника - дихлорметану на н-бутанол: до 631.5 мл н- бутанолу при 110С повільно добавляли фільтрат, і дихлорметан відганяли. Суміш охолоджували до 22"С і перемішували протягом ночі, потім охолоджували до 0-3"С і перемішували протягом 1 год. при цій температурі. Продукт виділяли за допомогою фільтрування і кристали два рази промивали холодним н-бутанолом, кожного разу порцією 160 мл. Продукт сушили у вакуумі (20 мбар) при 45 "С протягом ночі. Вихід: 62.87 г (64.13 95 від теор.) жовтих кристалів.

ВЕРХ: 99.48 95 (95 площі) на 4.3 хв.

Приклад2 а 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- 60 нафтиридин (І)

В атмосфері азоту 30 г (87.255 ммоль) (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-2-іл)-3-метилморфоліну (ІХБ) розчиняли в 105.8 мл етилацетату і добавляли 1.91 г (2.618 ммоль) Расіх(аррі). Потім добавляли 53.1 мл води і 55.56 г фосфату калію. Цю суміш перемішували протягом 30 хв при 22 "С. Внутрішню температуру підвищували до 55 "С. При 55 "С добавляли розчин 31.55 г (113.43 ммоль) складного пінаколового ефіру 1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (Пс) в 162.2 мл етилацетату протягом 120 хв, підтримуючи постійну температуру на рівні 55 "С. Суміш охолоджували до 35 "С і етилацетат відганяли у вакуумі (при 110 мбар, - 100 мл етилацетату). Потім добавляли 164.4 мл дихлорметану і 255.6 мл води. Фази розділяли і водну фазу екстрагували 84.5 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази два рази екстрагували 1 н. водним розчином гідроксиду калію, кожного разу порцією 147 мл. Фази розділяли і органічну фазу обробляли активованим вугіллям (добавляли 21 г активованого вугілля і суспензію перемішували протягом ночі при 2276). Вугілля видаляли за допомогою фільтрування через діатомову землю і осад на фільтрі промивали 40 мл дихлорметану. До фільтрату добавляли суміш 14.23 г М-ацетилцистеїну і 7.8 г гідроксиду калію, розчинених в 217.1 мл води (рН-9). Двофазову суміш перемішували протягом 8 год. при 20 "С. Фази розділяли і органічну фазу сушили над 35.3 г сульфату натрію, який потім відфільтровували і два рази промивали дихлорметаном, кожного разу порцією 35 мл. Розчин зберігали в холодильнику і використовували потім на наступній стадії способу. До цього розчину (- 350 мл) добавляли 160 мл метанолу, і розчин охолоджували до 0-5 "С. Потім добавляли 400 мл 1 н. водного розчину хлористоводневої кислоти і перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі. Фази розділяли і водну фазу два рази екстрагували дихлорметаном, кожного разу порцією 160 мл. До водної фази (рН-1) добавляли 14.2 г М-ацетилцистеїну і розчин перемішували протягом ночі при 20 "С. Потім добавляли 320 мл дихлорметану і рН доводили до рН-13 шляхом додавання 160 мл 5 н. водного розчину гідроксиду калію. Розчин перемішували протягом 30 хв. Фази розділяли і водну фазу промивали 84 мл дихлорметану.

Виконували заміну розчинника - дихлорметану на н-бутанол: до 212 мл н-бутанолу при 110 70 повільно добавляли фільтрат і дихлорметан відганяли. Суміш охолоджували протягом ночі до 22 7С, потім охолоджували до 0-3 "С і перемішували протягом 1 год. при цій температурі.

Продукт виділяли за допомогою фільтрування і кристали промивали 20 мл холодного н- бутанолу. Продукт сушили у вакуумі (20 мбар) при 45 "С протягом ночі. Вихід: 25.60 г (78.34 95 від теор.) жовтих кристалів.

ВЕРХ: 99.48 95 (95 площі) на 4.3 хв.

Приклад 2 е 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин (І) 22.5 г (59.93 ммоль) 2-((ЗА)-З-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н- піразол-5-іл)-1,7-нафтиридину (І) з прикладу 24 розчиняли в 156.4 мл дихлорметану, добавляли 6.75 г квадрасил-меркаптопропілу (поглинач Ра від дхопйпзоп Майнеу, СА5-номер 1225327-73-0) і 6.75 г ізолюту 5і-ТМТ (силікагель-зв'язаний еквівалент 2,4,6-тримеркаптотриазину (ТМТ), поглинач Ра від Віодїаде АВ, Швеція, Мо за каталогом 9538-1000), і суспензію перемішували протягом 22 год. при 20 "С. Суспензію фільтрували і осад на фільтрі два рази промивали дихлорметаном, кожного разу порцією 46.8 мл. Виконували заміну розчинника - дихлорметану на н-бутанол: до 85 мл н-бутанолу при 105 С повільно добавляли фільтрат, і дихлорметан відганяли. На закінчення температуру підвищували до 105 "С (внутрішня температура) і потім весь дихлорметан видаляли. Суміш охолоджували протягом ночі до 22 "С, потім охолоджували до 0-3"С і перемішували протягом 1 години при цій температурі. Продукт виділяли за допомогою фільтрування і кристали промивали 24 мл холодного н-бутанолу. Продукт сушили у вакуумі (20 мбар) при 45 "С протягом ночі. Вихід: 19.50 г (86.67 95 від теор.) жовтих кристалів.

ВЕРХ: 99.97 95 (95 пло щі).

Вміст бору: « 1 млн.ч.

Вміст паладію: « 1 млн.ч.

Поліморфна форма сполуки (1): В.

Приклад За (А)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонат (МП)

До суспензії (К)-8-хлор-2-(З3-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-олу (МПа) (100 г, в перерахунку на КЯМР-чистоту 90 мас. 95) в дихлорметані (1.00 л) при кімнатній температурі добавляли триєтиламін (63 мл, 450 ммоль), що приводило до утворення прозорого коричневого розчину. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С (внутрішня температура), використовуючи баню оз льодом і сіллю. При енергійному перемішуванні по краплях добавляли 60 трифторметансульфоновий ангідрид (0.076 л, 450 ммоль) протягом 10 хв, що приводило до підвищення температури на 10С. На той час, коли була додана остання кількість трифторметансульфонового ангідриду, внутрішня температура вже знизилася. Зразок (51, взятий через 5 хвилин після завершення додавання трифторметансульфонового ангідриду) аналізували за допомогою ВЕРХ, яка вказувала, що відбулося майже повне перетворення вихідної речовини. Баню з льодом і сіллю видаляли і добавляли воду (500 мл). Одержану в результаті двофазову суміш енергійно перемішували протягом 1 хвилини. Водну фазу відокремлювали і органічну фазу додатково промивали водою (2х500 мл) для видалення всіх залишків триетиламіну і трифторметансульфонового ангідриду. Потім органічний шар промивали насиченим водн. розчином карбонату калію (500 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску до об'єму 250 мл. Добавляли ізопропанол (300 мл), і суміш додатково концентрували до об'єму «300 мл (відважували 290 г розчину продукту). Добавляли додаткову кількість ізопропанолу (100 мл, до запланованих 2 об'ємів) і одержану в результаті суміш залишали стояти протягом ночі для того, щоби кристалізувався продукт.

На наступний ранок утворився твердий осад кристалічної речовини. Тверду речовину розпушували, розтираючи її шпателем, після чого суміш перемішували магнітною мішалкою щоби розбити великі грудки на більш дрібні частинки (2 години). Тверді речовини відфільтровували і сушили в потоці повітря з одержанням 110.3 г (83 95) (Н)-8-хлор-2-(3- метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату (проміжна сполука (МПБ)) у вигляді темно-жовтого кристалічного порошку, який все ще містив декілька великих грудок.

ВЕРХ чистота 9895 площі. Маточну рідину концентрували до тих пір, поки в колбі не залишалося 80 г розчину, що дозволяло виділити другу порцію продукту масою 6.26 г (4.7 Зо).

Приклад ЗБ (2)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)-3-метилморфолін (ІХБ)

До розчину (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-іл трифторметансульфонату (МІПБ) (125.0 г, 304 ммоль) в 300 мл дегазованого ізопропілацетату добавляли Расіг(аррі) (6.66 г, 9.1 ммоль, З мол. 95). Суміш нагрівали до 50 "С, після чого до реакційної суміші добавляли дегазований розчин гідрокарбонату калію (122 г, 4 екв.) у воді (750 мл) при 50 "С. Зразу ж після цього добавляли розчин складного пінаколового ефіру 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти (МІБ) (63.2 г, 304 ммоль, 1.0 екв.) в 750 мл дегазованого ізопропілацетату протягом 1.5 годин.

Після перемішування протягом додаткової години при 50 "С ВЕРХ аналіз вказував на повне перетворення.

Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю і осад на фільтрі промивали ізопропілацетатом (300 мл). Після виконання цього фільтрування два шари розділяли. Водну фазу екстрагували ізопропілацетатом (1х600 мл). Об'єднані органічні фази промивали 1 н. водним розчином гідроксиду натрію (4х600 мл) для видалення слідів гідролізованого трифлату (відповідно до ВЕРХ тільки «1 95 площі було утворено). Органічну фазу послідовно промивали водою (600 мл) і соляним розчином (600 мл) і сушили над сульфатом натрію. Через сорок хвилин добавляли активоване вугілля (-10 г на 100 г вихідної речовини) і одержану в результаті суспензію перемішували протягом ночі. На наступний ранок тверді речовини відфільтровували на діатомовій землі, осад на фільтрі промивали ізопропілацетатом (200 мл) і фільтрат концентрували з одержанням сирого (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин- 2-іл)у-З3-метилморфоліну (ІХБЬ) у вигляді коричневої піни (100.5 г, 96 95).

Очистка сирої проміжної сполуки (ІХБ)

В 2 л круглодонну колбу завантажували сирий (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-2-іл)-3-метилморфолін (ІХБ) (98 г, 268 ммоль) і ізопропанол (500 мл). При нагріванні до 82 "С утворювався прозорий коричневий розчин. Добавляли активоване вугілля (10 г, 833 ммоль) і чорну суспензію перемішували при 82 "С протягом З годин. Вугілля видаляли за допомогою фільтрування через діатомову землю з використанням попередньо нагрітої фільтраційної установки. Фільтр промивали 50 мл ізопропанолу і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 92.87 г світло-коричневої твердої речовини. Фільтр, використаний для видалення активованого вугілля, промивали дихлорметаном і жовтий фільтрат концентрували у вакуумі. Речовину повторно розчиняли в 400 мл ізопропанолу при температурі 83 "С, що приводило до прозорого темно-коричневого розчину. При охолодженні осаджувалася світло-коричнева тверда речовина. Суспензію перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрування і промивали на фільтрі ізопропанолом (2х30 мл). Після сушіння збирали 72.5 г очищеного (К)-4-(8-хлор-4-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)у-3-метилморфоліну (ІХБ) (72.5 г, вихід 79 95).

Маточну рідину, яка все ще містила велику кількість цільового продукту, концентрували у 60 вакуумі з одержанням 20.8 г твердої коричневої речовини.

Приклад4 а (А)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонат (МП) 3.00 кг (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4-олу (Па) розчиняли в 31.9 кг дихлорметану при 20 "С. Потім добавляли 1190 г піридину. Розчин охолоджували до -10 С (внутрішня температура) і добавляли розчин 4.236 кг бісстрифторметансульфонового ангідриду) в 10 кг дихлорметану, підтримуючи внутрішню температуру при -10 "С. Час додавання приблизно становив 1 годину. Після завершення реакції добавляли 12.0 кг води, підтримуючи внутрішню температуру в діапазоні 0 "С-15 "С. Після додавання суміш перемішували протягом 5 хв. Органічну фазу відокремлювали і промивали 12.0 кг води. Органічну фазу промивали 2 рази 0.5 н. водним розчином карбонату калію, кожного разу порцією 6 кг, і на закінчення 4.5 кг води. Органічну фазу фільтрували через активоване вугілля (пластини фільтра з активованого вугілля Зеїйї) і фільтрат відганяли до ізопропанолу (заміна розчинника). Спочатку дихлорметан відганяли у вакуумі (100 мбар) до одержання концентрованого розчину (до тих пір, поки він піддавався перемішуванню), потім добавляли 9.5 кг ізопропанолу і знову виконували відгонку (100 мбар) (до тих пір, поки розчин піддавався перемішуванню). Добавляли ще 9.5 кг ізопропанолу і знову виконували відгонку (до тих пір, поки розчин піддавався перемішуванню), і на закінчення добавляли 1 кг ізопропанолу (усього -«- 8-9 кгізопропанолу).

Для кристалізації температуру знижували від 50 "С до 18 "С протягом 90 хв (лінійно). Суміш перемішували протягом 12 хв при 18 "С і потім охолоджували до 0 "С (лінійно, протягом 180 хв).

Потім суміш перемішували протягом 60 хв при 0 "С. Кристали відокремлювали за допомогою фільтрування і промивали 2.4 кг холодного ізопропанолу. Продукт сушили у вакуумі при 45 С протягом принаймні 12 год. (до постійної маси).

Відповідно до цього протоколу одержували чотири партії: (Н)-8-хлор-2-(3- (Н)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7- метилморфоліно)-1,7- нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонат . . нафтиридин-4-ол (ІІ) (МВ) Вихід (5 від теор.)

Введена партія вихід

Приклад4 5 (2)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)-3-метилморфолін (ІХБ)

В атмосфері азоту 21 кг (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7-нафтиридин-4- ілтрифторметансульфонату (МІПІБ) розчиняли в 8.4 л етилацетату і добавляли 112 г Расі»х(аррі).

Розчин нагрівали до 50 "С (внутрішня температура) і потім добавляли 2.042 кг гідрокарбонату калію (КНСО»), розчиненого в 11.0 л води, з наступним додаванням 1.6 л води (для очистки трубок). Внутрішню температуру встановлювали на 43 "С і потім добавляли 1.061 кг складного пінаколового ефіру 1-метил-1Н-піразол-5-боронової кислоти, розчиненого в 6.0 л етилацетату, протягом З год., підтримуючи внутрішню температуру рівною 43 "С. Після завершення додавання суміш перемішували протягом 75 хв при 43 70.

Виділення продукту реакції: суміш охолоджували до 22 "С і органічну фазу відокремлювали (7 15.4 л). Водну фазу екстрагували 6.3 л етилацетату. Органічні фази об'єднували і охолоджували до 10 "С і потім промивали 15.75 л 5.3 956 водного розчину гідроксиду калію (виконували перемішування протягом 15 хв при 10 "С). Фази розділяли і органічну фазу знову промивали при 10 "С за допомогою 15.75 л 5.3 95 водного розчину гідроксиду калію. Після цього органічну фазу відокремлювали і промивали два рази водою, кожного разу порцією 10.5 л. До органічної фази добавляли 2.10 кг сульфату магнію і перемішували протягом 70 хв при 22 76.

Потім сульфат магнію відфільтровували, два рази промивали етилацетатом, кожного разу порцією 4.2 л. До фільтрату добавляли 1.47 кг активованого вугілля і суспензію перемішували протягом 2.5 год. при 22 "С. Активоване вугілля видаляли за допомогою фільтрування через діатомову землю і промивали етилацетатом (два рази, кожного разу порцією 4.2 л).

Одержували 27.0 кг фільтрату (продукт в етилацетаті).

Відповідно до цього протоколу одержували п'ять партій: 5О0

(8)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)-3- метилморфолін (ІХБ) в етилацетаті

Кристалізація з ізопропанолу: 27.0 кг (введення 1) і 32.0 кг (введення 2) (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-2-іл)-3-метилморфоліну (ІХБ) в етилацетаті (усього: 59.0 кг) об'єднували і виконували заміну розчинника на ізопропанол. Етилацетат відганяли при нормальному тиску (внутрішня температура: 73 "С на початку, 78 "С в кінці). Коли було відігнано 57.5 л, добавляли 10.5 кгізопропанолу і 13.5 л рідини відганяли (при нормальному тиску, внутрішня температура: 81 "С на початку, 83 "С в кінці). Добавляли ще 10.5 кг ізопропанолу і 13.5 л рідини відганяли (при нормальному тиску, внутрішня температура: 80 "С на початку 83"С в кінці). Потім добавляли ще 10.5 кг ізопропанолу і 14.0 л рідини відганяли (при нормальному тиску, внутрішня температура: 82"С на початку 84-85"С в кінці). Розчин охолоджували до 18 "С (лінійно протягом 420 хв). Суспензію перемішували протягом 1 год. при 20 "С. Продукт виділяли за допомогою фільтрування, промивали ізопропанолом (усього 2.4 кг). Продукт сушили у вакуумі при 50 "С протягом принаймні 12 год. (до постійної маси). Вихід: 2.69 кг (77 905 від теор.)

Подібним чином введені партії 3-5 об'єднували (усього 78.2 кг) і виконували таку ж саму заміну розчинника з одержанням 4.042 кг (77 95 від теор.) продукту.

В наступній таблиці узагальнені результати:

А)-8-хлор-2-(3- Н)-4-(8-хлор-4-(1-метил- метипмовфоліне) 4 7 В ' Ноіразот віл т (А) 4-(В-хлор-4-(1-метил- нафтиридин-4-іл- ведена нафтиридин-2-іл)-3- 1 Н-піразол-о-іл)-1 - трифторметансульфонат партія метилморфолін (ІХБ) в нафтиридин-2-іл)-3- . метилморфолін (ІХБ)

Мр етилацетаті (77 95 від теор.) зок в.з кг (тт б від теор)

В наступній таблиці узагальнені аналітичні результати двох партій (2.69 кг партія ІХЬ і 4.042 кг партія ІХБ): прийнятності партія) партія)

Сульфат 77777771 171111лк001о96 11001096 пре Готово ангідрид

Борнакислотаї /-/-: | 77717177 171111лк0.02696 | 0 «002696 щДщ МЗ 6

Хлорид. 77777771 17111711005396.. | 0035956 2 щ В В

Загальнийкарбонат////// || хамол/// | ха мгло

Бор. мю | 7777-10 17111111-к011

Вода 77777771 171111 бобгазь | ООБ1196

Дихлорметан.//////777777777С1Ї7771111717171111111Ї111117171снв. |Ї777171717171снвсС

Етилацдетат//////////С1СЇ71111717171717111Ї11111снв |7771717171717снвсС

Піридино//////777777771111111Ї7111111111111111Ї1111111снв | нвсС прийнятності партія) партія) 2-Проланол.//////777777777777711 77717171 171111 б5115Я496 | богів (ме 77777771 17771717171717111111110117 к0бов(нв) | «0.0596(нв) 11111 1771111111111111101171 к0б5в(нв) | «0.0Б56(нв) -М оре Усна

М в

І макс. 0,50 95 0.26 95 0.17 95 нн

Ям ЄН» -М (МшШь) 11111111 Ї77711717171717171717111171111к00596 | «0.0Б56(нв)

ДомішкипривАТ ЇЇ внт0бе3 77777711. |771111лк005961 вАтіТб2 77777777771111171Ї17111717171717171717171111111100596.. | 7 нв ККМЗРеИН вАтіТ04 7777777777777777111117Ї17111171717171717171111111лк00596|71171717171снв1 вто 7777777777777777111171Ї1711171717171717171111111лк00596|7117171717171снв1 втіма 7777777777171717117Ї771717171717171717171717171171111110обо6 17771111 008961 втім5 77777777777777717171717117Ї711717171717171717171711111111006961|77171717171717снв

Чистоста(нЕРХ)Ї 77717777 171111199596 | рр 99796 2 щфФ

Аналіз(НЕРХ)Ї ////777777771Ї777171717171717171717171171171196596 |... 97996 2 щ СЯЄ

Приклад 4 с 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин (І)

В атмосфері азоту 3.40 кг (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)-3- метилморфоліну (ІХЬ) розчиняли в 10.8 кг етилацетату і добавляли 221 г Расізх(аррі). Потім добавляли 6.0 кг води і 6.2 кг фосфату калію. Цю суміш перемішували протягом 30 хв при 22 "С.

Внутрішню температуру підвищували до 55 "С. При 55 "С добавляли розчин 3.58 кг складного пінаколового ефіру 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5--боронової кислоти (Пс) в 16.4 кг етилацетату протягом 120 хв, підтримуючи постійну температуру на рівні 55 "С, і одержану в результаті суміш перемішували при 200 об/хв. Добавляли 2 кг етилацетату (використовували для промивання трубок). Після додавання суміш перемішували протягом 10 хв при 55 "С.

Для виділення продукту реакції температуру знижували до 35 "С і у вакуумі відганяли 26.6 кг етилацетату. Суміш охолоджували до 20 "С і добавляли 24.7 кг дихлорметану і 29.0 кг води.

Суміш перемішували протягом 10 хв. Органічну фазу відокремлювали і водну фазу екстрагували 12.8 кг дихлорметану. Об'єднані органічні фази промивали 17.7 кг 1 н. водного розчину гідроксиду калію (виконували перемішування протягом 10 хв). Фази розділяли і органічну фазу знову промивали 17.7 кг 1 н. водного розчину гідроксиду калію (перемішуючи протягом 10 хв). Органічну фазу відокремлювали і фільтрували через активоване вугілля (пластини фільтра з активованого вугілля 5еїй) протягом З год. (прокачуючи фільтрат по колу).

Активоване вугілля два рази промивали дихлорметаном, кожного разу порцією 13.3 кг, і один раз 6.6 кг дихлорметану. Об'єднані фільтрати добавляли до розчину 1.61 М-ацетилцистеїну в 9.0 кг водного розчину гідроксиду калію (1099 г гідроксиду калію, розчиненого в 8.0 кг води).

Суміш перемішували протягом 18 год. при 20 "С. Фази розділяли. Одержували 35.72 кг органічної фази.

Подібним чином сумарно 3 партії, виходячи з 3.40 кг (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1Н-піразол-5- іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)-3-метилморфоліну (ІХБ), перетворювали на (З3К)-3З-метил-4-(4-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2- іл)уморфолін (МІЇс/ЛіІа) в дихлорметані:

Зо

(ЗЕ)-3-метил-4-(4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-8-(1-

Введена (В) (В'хлор-4-(1-метил-! Н- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл)-1,7- партія піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2- нафтиридин-2-іл)уморфолін (МІЇс/ЛПа) в іл)у-З-метилморфолін (ІХБ) . дихлорметані

Три партії розділяли на б порцій (по половині кожної партії) і кожну партію обробляли на наступній стадії реакції.

Підхід описаний для розділеної партії масою 17.8 кг (МіІсС/ЛІа) в дихлорметані. 17.8 кг (МІС/ЛІа) в дихлорметані брали з бочки і бочку промивали 800 г дихлорметану. Потім 9 л дихлорметану відганяли при нормальному тиску (60 "С). Розчин охолоджували до 22 "С і добавляли 3.3 кг дихлорметану і 7.2 кг метанолу. Суміш охолоджували до 0-5 С і добавляли 16.8 кг водного розчину хлористоводневої кислоти, підтримуючи температуру між 0 і 20 76.

Суміш перемішували протягом 10 хв при 20-22 "С. Фази розділяли і водну фазу два рази екстрагували дихлорметаном, кожного разу порцією 8.8 кг. Водну фазу відокремлювали і добавляли 800 г М-ацетилцистеїну, і розчин перемішували протягом 12 год. при 20 "С. Потім добавляли 17.6 кг дихлорметану і добавляли 8246 г 5 н. водного розчину гідроксиду калію, і суміш перемішували протягом 30 хв. Кінцеве значення рН водної фази становило рнН-13.6 (в цей момент рН має становити 12-14). Фази розділяли, водну фазу екстрагували 5.2 кг дихлорметану і органічні фази об'єднували. Одержували 22.7 кг сполуки (І) в дихлорметані.

В наступній таблиці узагальнені результати 6 партій, одержаних описаним способом: (ЗЕ)-З-метил-4-(4-(1-метил-1 Н- Розділення партії в піразол-5-іл)-8-(1-(тетрагідро-2Н- Сполука (І) в ведена : ; . . (МІс/Л!а) в м партія піран-г-іл)-1Н-піразол-5-іл)-1 ,7- дихлорметані / дихлорметані після нафтиридин-2г-ілуморфолін ее) Введена партія відщеплення ТНР групи в дихлорметані

Розділений на дві партії 182

Розділений на дві партії 384

Розділений на дві партії 586

Для наступної стадії способу об'єднували двічі по З партії з попередніх одержаних партій і виконували перетворення на кінцевий продукт:

Заміна розчинника - дихлорметану на н-бутанол: об'єднували 23.9 кг, 23.6 кгі 23.0 кг сполуки (І) (усього 70.5 кг ї- 5.0 кг промивки) і повільно добавляли до 16.6 кг н-бутанолу, який попередньо нагрівали до 98"С. При нормальному тиску відганяли 59 л дихлорметану.

Внутрішня температура під час відгонки становила 81-90 "С. Потім 5.0 кг дихлорметану, який використовували для очистки трубок, також відганяли (5 л). Добавляли 15.5 кг н-бутанолу і відганяли 10 л рідини при нормальному тиску (88-93 "С). Температуру підвищували до 1087 (внутрішня температура, відганяли 100 мл н-бутанолу). В цей момент дихлорметану вже не залишалося. Розчин охолоджували до 20-22"С (протягом 7 год. (лінійно)). Суспензію перемішували протягом 1 год. при 20 "С, потім охолоджували до 2-3 "С, і перемішували протягом 1 год. при цій температурі. Кристали відокремлювали за допомогою фільтрування і промивали 8.0 кг холодного н-бутанолу. Сирий осад на фільтрі, що містить продукт (1), розчиняли безпосередньо на фільтрі (без виділення), використовуючи 47.5 кг теплого 30 С дихлорметану (у випадку, якщо цієї кількості недостатньо, можна використовувати більше дихлорметану, а потім відігнати його). Розчин охолоджували до 20 "С і добавляли 1020 г квадрасил-меркаптопропілу (поглинач Ра від хопп5зоп Майпеу, СА5-номер 1225327-73-0) і 1020 г ізолюту 5І-ТМТ (силікагель-зв'язаний еквівалент 2,4,6-тримеркаптотриазину (ТМТ), поглинач

Ра від Віоїаде АВ, Швеція, Мо за каталогом 9538-1000). Суспензію перемішували протягом 12 год. при 20-21 С. Суспензію фільтрували і осад на фільтрі два рази промивали дихлорметаном, кожного разу порцією 13.3 кг. Фільтрат фільтрували знову (фільтрація частинок згідно СМР).

Кінцевий спосіб кристалізації

Заміна розчинника - дихлорметану на н-бутанол: фільтрат сполуки (І) повільно добавляли до 16.5 кг н-бутанолу, який попередньо нагрівали до 98 "С. При нормальному тиску відганяли 53 л дихлорметану. Внутрішня температура під час відгонки становила 93-98 С. Потім 5.0 кг дихлорметану, який використовували для очистки трубок, також відганяли (4 л). Добавляли 9.0 кг н-бутанолу і відганяли 10,5 л при нормальному тиску (90-91 "С). Температуру підвищували до 109 "С (внутрішня температура, відганяли 100 мл н-бутанолу). В цей момент дихлорметану вже не залишалося. Розчин охолоджували до 20-22 "С (протягом 7 год. (лінійно)). Суспензію перемішували протягом 1 год. при 20 "С, потім охолоджували до 2-3 "С, і перемішували протягом 1 год. при цій температурі. Кристали відокремлювали за допомогою фільтрування і промивали 8.0 кг холодного н-бутанолу. Продукт сушили у вакуумі (30 мбар) при 50 "С протягом принаймні 12 год. (до постійної маси).

Одержували 3.753 кг (67 95 від теор.) жовтих кристалів. . дихлорметані дихлорметані дихлорметані 23. 753 кі

Усього 70 5 кт ві зобек

Усього 70 5 кт

Розрахунок виходу: виходячи з З партій по 3.4 кг (Хр) - 10.2 кг: одержували 7.819 кг цільового продукту (І) з виходом 70.25 95 від теор.:

Введена |. (Н)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1 Н- Сполука (1): 2-І(ЗН)-З-метилморфолін-4-іл|-4-(1- партія піразол-5-іл)-1 »7-нафтиридин-2г-іл)- метил-1Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7-

З-метилморфолін (ІХБ) нафтиридин 3.753 кг - 4.066 кг - 7.819 кг (70.25 95 від теор.)

Аналітичні результати:

Сполука (І) Сполука (І) -М оз У М.С На

Сом .м, м

І -0.05 95 -0.05 95 нн

Ям ен» -М

Сполука (І) Сполука (І)

Поліморфна модифікація (РІД)

Приклад 5

Виробничий цикл дослідно-промислової установки

Здійснювали виробничий цикл дослідно-промислової установки. Шість партій (кожна по 16.3 кг) перетворювали таким же чином, як описано в прикладі 4с (без очистки реакторів і фільтрувальних установок під час виробничого циклу). Сумарно 97.8 кг (ІХЬ) давали 75.4 кг цільової сполуки (І)

В наступній таблиці узагальнені аналітичні результати: . У Введення 1 (10.4 кг Введення 2 (13.5 кг Введення З (11.6 кг спол) | стола | Сполуа) -М оз У М.С На

Сом .м, м

І «0.05 У «0.05 90 «0.05 90 нн

Ям ен»

М домішок

Сполука (І) Сполука (І) Сполука (І) -М оре У МС НУ

Сім М "М

І «0.05 У «0.05 У «0.05 У

Же

Я м-ОНз

М домішок

Дві з цих партій (введення 1-10.40 кг І і введення 2-13.50 кг І) об'єднували і аналізували.

Аналітичні дані представлені в наступній таблиці: . . Сполука формули (І)

Сумаелементів(ЗП-МС)Ї 11111111 (ІХБ) (НЕРХ) (Ше) (НЕРХ)

шен -к ори Усна

М в

І «0.05 95

Ям еН» тм НЕРХ (МИСЛМТО) (НЕРХ)

Поліморфна модифікація (РІД)

Приклад 6 2-(ЗА)-3-метилморфолін-4-іл|-4-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(1 Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин (І)

В атмосфері азоту 30 г (87.255 ммоль) (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-2-іл)-3-метилморфоліну (ІХБ) розчиняли в 105.8 мл етилацетату і добавляли 1.91 г (2.618 ммоль) Расіх(аррі). Потім добавляли 53.1 мл води і 55.56 г фосфату калію. Цю суміш перемішували протягом 30 хв при 22 "С. Внутрішню температуру підвищували до 55 "С. При 55 "С добавляли розчин 31.55 г (113.43 ммоль) складного пінаколового ефіру 1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-боронової кислоти (Пс) в 162.2 мл етилацетату протягом 120 хв, підтримуючи постійну температуру на рівні 55"С. Суміш охолоджували до кімнатної температури (- 22 "С) і добавляли 150 мл води. Фази розділяли і водну фазу екстрагували 100 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази обробляли активованим вугіллям (добавляли 21 г активованого вугілля і суспензію перемішували протягом ночі при 22 "С). Вугілля видаляли за допомогою фільтрування через діатомову землю і осад на фільтрі промивали 30 мл етилацетату. До фільтрату добавляли 100 мл метанолу і 300 мл 1 н. водного розчину хлористоводневої кислоти і перемішували протягом ЗО хв при кімнатній температурі. Фази розділяли і водну фазу екстрагували 100 мл етилацетату. До водної фази (рН-1) добавляли 14.82 г М-ацетилцистеїну і розчин перемішували протягом ночі при 20 "С. Добавляли 300 мл дихлорметану і рН доводили до рН-13 шляхом додавання 190 мл 5 н. водного розчину гідроксиду калію. Розчин перемішували протягом 30 хв. Фази розділяли і органічну фазу промивали 150 мл води. До органічної фази добавляли б г квадрасил-меркаптопропілу (поглинач Ра від -хдопйпзоп Майеу, СА5З-номер 1225327-73-0) і 6 г ізолюту 51-ТМТ (силікагель- зв'язаний еквівалент 2,4,6-тримеркаптотриазину (ТМТ), поглинач Ра від Віоїаде АВ, Швеція, Мо за каталогом 9538-1000), ії суспензію перемішували протягом ночі при 2070. Суспензію фільтрували і осад на фільтрі два рази промивали дихлорметаном, кожного разу порцією 25 мл.

Виконували заміну розчинника - дихлорметану на н-бутанол: до 60 мл н-бутанолу при 8570 повільно добавляли фільтрат і дихлорметан відганяли. На закінчення температуру підвищували до 105"С (внутрішня температура) і потім весь дихлорметан видаляли. Суміш охолоджували протягом ночі до 22 "С, потім охолоджували до 0-3 "С, і перемішували протягом 1 год. при цій температурі. Продукт виділяли за допомогою фільтрування і кристали промивали 20 мл холодного н-бутанолу. Продукт сушили у вакуумі (20 мбар) при 45 "С протягом ночі. Вихід: 21.27 г (64.93 95 від теор.) жовтих кристалів.

ВЕРХ: 99.19 95 (95 пло щі).

Вміст бору: « 1 млн.ч.

Вміст паладію: « 1 млн.ч.

Модифікація (Мод.): В.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб одержання сполуки формули (1): -к о леруечз х Мн См / м льК ре а т () або її таутомера формули (Іа): Н ли ота 2 См м ГУ руль ХМ еНз т , (а) або їх суміші, причому зазначений спосіб включає наступні послідовні стадії: (а) здійснення реакції проміжної сполуки формули (ІХа): ори в! См / мим ни - МАС» м (ха) де А являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфонілі|іокси, (нонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфонілі|окси, (4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси і (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси; зі сполукою формули (Ша) або (ПІБ): в М, М М-ва у Ех Б Во В о У 3 о о 1 В « в3 в в (Ша) або (Фів, або їх сумішшю, де Вг і З являють собою, незалежно один від одного, атом водню або Сі-Св-алкільну групу;

або Вгї З разом являють собою -СН2-СНе-групу або -СН»-СНо-СНе-групу, де зазначена -СН2-СНе- група або -СНа-СНо-СНео-група необов'язково заміщена один, два, три або чотири рази групою, вибраною з метилу і етилу; або Вг і З разом являють собою групу: КЗ КЗ НзС у СНнЗ де "" являє собою місце приєднання до іншої частини молекули; і В" являє собою групу, вибрану з тетрагідро-2Н-піран-2-ілу, 1-метил-1-метоксіетилу, 1-метил-1- феноксієтилу, 1-метил-1-бензилоксієтилу; з одержанням проміжної сполуки формули (Ма) або (МБ): в -М М сн. «МоАМ-ді а оту В осн, Юм См МУ ЗМ См М им АХ Же 7 мон 7 м" СНь М -м (Міга) або (МіБ) ; або їх суміші, де А" являє собою групу, вибрану з тетрагідро-2Н-піран-2-ілу, 1-метил-1-метоксієетилу, 1-метил-1- феноксієтилу, 1-метил-1-бензилоксієтилу; і (Б) видалення групи Б" з проміжної сполуки формули (МПа) або (МІІБ), таким чином забезпечуючи сполуку формули (І) або її таутомер формули (Іа), або їх суміш.

2. Спосіб зап. 1, де сполука формули (Ха) являє собою (К)-4-(8-хлор-4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-1,7- нафтиридин-2-іл)-3-метилморфолін; і/або де сполука формули (Ша) являє собою складний пінаколовий ефір 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-5-борної кислоти; і/або де сполука формули (МПа) являє собою (З3В)-3З-метил-4-(4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-8-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)-1,7-нафтиридин-2-іл)уморфолін.

3. Спосіб за п. 1 або 2, де реакцію проміжної сполуки формули (ІХа) зі сполукою формули (Ша) або формули (ШБ) здійснюють за присутності паладієвого каталізатора і/або основи.

4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де реакцію проміжної сполуки формули (ІХа) зі сполукою формули (Ша) або (ПШБ) здійснюють в органічному розчиннику, де розчинник включає ізопропілацетат, етилацетат, 1,2-диметоксієетан, 1,4 -діоксан, диметилформамід, тетрагідрофуран, 2-метилтетрагідрофуран, метанол, етанол, 1-пропанол, ізопропанол, 1- бутанол або 2-бутанол; або де зазначену реакцію здійснюють в суміші розчинників, що включає один або декілька із зазначених розчинників і воду.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де групу В" видаляють з проміжної сполуки формули (МіІІа) або (МИБ) шляхом здійснення реакції проміжної сполуки формули (Ма) або (МІІБ) з кислотою у розчиннику або в суміші розчинників.

6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де проміжна сполука формули (Мііа) або (МІІБ) являє собою сполуку формули (Міс), (Ма) або (МІЇс/ЛЛ!а):

р ре: М ут М дет ї7 т х дет от зи З ач ж ут є У Сом м я ВК й і М, -М, де дн Ь рома М де і й і Т ще ша я ду я б з, : т б а - ; (МИС) тя ; (МПа) -6М (МИС/Ла).

7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де проміжну сполуку формул (Ма), (МБ), (МіІс), (Ма) або (МИс//Ла) не виділяють і/або не очищують перед стадією видалення групи Б" з проміжної сполуки формул (МіІа), (МБ), (Міс), (Ма) або (МІЇсЛЛІа).

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, де групу К" видаляють з проміжної сполуки формули (Міга) або (МБ) шляхом здійснення реакції проміжної сполуки формули (Ма) або (МІБ) з водним розчином хлористоводневої кислоти в суміші розчинників, що включає дихлорметан, метанол і воду, з одержанням сирої сполуки формули (І), розчиненої в підкисленій водній фазі, де рн одержаного в результаті підкисленого водного розчину становить менше З (рнНеЗ3).

9. Спосіб зап. 8, де (а) підкислений водний розчин сирої сполуки формули (І) екстрагують один або декілька разів розчинником А, де розчинник А включає дихлорметан, етилацетат, ізопропілацетат, тетрагідрофуран, 2-метилтетрагідрофуран, толуол або хлороформ; і/або підкислений водний розчин сирої сполуки формули (І) обробляють один або декілька разів поглиначем Ра; (Б) підкислений водний розчин сирої сполуки формули (І), одержаний на попередній стадії (а), обробляють розчинником А і водним розчином основи з одержанням двофазової системи, де водна фаза зазначеної двофазової системи має рН» 12; (с) водну фазу з рН»12, одержану на стадії (Б), відокремлюють від двофазової системи з одержанням розчину сирої сполуки формули (І) у розчиннику А; і, необов'язково, (4) проводять заміну розчинника А розчину сирої сполуки формули (І) у розчиннику А на розчинник В, де розчинник В включає етанол, н-пропанол, н-бутанол, 2-бутанол або ізопропанол; з одержанням розчину сирої сполуки формули (І) у розчиннику В.

10. Спосіб за п. 9, де розчинник А включає дихлорметан, і де водний розчин основи включає водний розчин гідроксиду калію, і де розчинник В включає н-бутанол.

11. Спосіб за будь-яким з пп. 8-10, де сиру сполуку формули (І) кристалізують у розчиннику В, переважно в н-бутанолі, з одержанням поліморфної форми В сполуки формули (1).

12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, який перед стадією (а), відповідно до п. 1, додатково включає наступну стадію: (а) здійснення реакції проміжної сполуки формули (МПа): Зо ори? Нз в' М м / Мо льм Ки в ; (МПа) де АВ являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфоніл|окси, Кнонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, (4-бромфеніл)сульфонілі|окси, ((4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси і (4-метоксифеніл)сульфоніліокси; і АВ? являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфонілі|іокси, (нонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфонілі|окси, ((4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси ії (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси; зі сполукою формули (Міа):

-М суне На шу Во о З ч2 еЕ ЕК ; (Ма) де В? ї 23 являють собою, незалежно один від одного, атом водню або Сі-Св-алкільну групу; або Вгї З разом являють собою -СН2-СНе-групу або -СН»-СНо-СНе-групу, де зазначена -СН2-СНе- група або -СНа-СНо-СНео-група необов'язково заміщена один, два, три або чотири рази групою, вибраною з метилу і етилу; або

10. Ві ЕЗ разом являють собою групу: КЗ КЗ Нзое , СНнЗ де "" являє собою місце приєднання до іншої частини молекули; з одержанням проміжної сполуки формули (ІХа): сн оту З в! С ж М І р що (Ха) де А! являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфонілі|іокси, (нонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфонілі|окси, ((4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфонілі|окси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси ї (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси.

13. Спосіб за п. 12, де сполука формули (МПа) являє собою (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)- 1,7-нафтиридин-4-іл-трифторметансульфонат; і/або де сполука формули (Міа) являє собою складний пінаколовий ефір 1-метил-1 Н-піразол-5-борної кислоти.

14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, де реакцію проміжної сполуки формули (МІППа) зі сполукою формули (Міа) здійснюють за присутності паладієвого каталізатора і/або основи.

15. Проміжна сполука формули (ІХа): оз в' Сл Мои ек Дн - м-СНз Маха) де АВ являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з

Ктрифторметил)сульфонілі|іокси, (нонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфонілі|окси, ((4- нітрофеніл)сульфонілі|окси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, (4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси ї (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси.

16. Проміжна сполука за п. 15, яка являє собою сполуку формули (ІХБ): сн оту З сі МС м М у М ль й ме Нз / М (ІХЬ).

17. Проміжна сполука формули (МПа): оз в' и 5 Кк ; (МПа) де В' являє собою атом хлору або брому, і Во являє собою групу, вибрану З Ктрифторметил)сульфоніліокси, Кнонафторбутил)сульфонілі|окси, (метилсульфоніл)окси, (п-толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, (4-бромфеніл)сульфоніл|окси, (4-нітрофеніл)сульфоніл|окси, /К2- нітрофеніл)сульфоніліокси, ((4-ізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6- триізопропілфеніл)сульфоніліокси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, ((4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси і (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси.

18. Проміжна сполука за п. 17, де К'! являє собою атом хлору, а КО являє собою Ктрифторметил)сульфоніліокси.

19. Проміжна сполука за п. 17, яка являє собою сполуку формули (МПП): сн оту з сі ль о. 620 Е ев Р мін).

20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, який перед стадією (а), відповідно до п. 12, додатково включає стадію здійснення реакції проміжної сполуки формули (ІІ):

сн 1 оту з в лу о) де А являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфоніл|окси, Кнонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфонілі|окси, ((4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфонілі|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси і (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси; зі сполукою, вибраною з М-феніл-біс(трифторметансульфоніміду), трифторметансульфонового ангідриду, хлорангідриду метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонілхлориду, нонафторбутансульфонілхлориду, нонафторбутансульфонілфториду, бензолсульфонілхлориду, 4-бромбензолсульфонілхлориду, 4-нітробензолсульфонілхлориду, 2- нітробензолсульфонілхлориду, 4-ізопропілбензолсульфонілхлориду, 2,4,6- триїзопропілбензолсульфонілхлориду, 2-мезитиленсульфонілхлориду (2,4,6- триметилбензолсульфонілхлорид), 4-трет-бутилбензолсульфонілхлориду і 4- метоксибензолсульфонілхлориду; з одержанням проміжної сполуки формули (МІПа): Юм ле їм ни ту (Міна) де АВ являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфонілі|іокси, (нонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфонілі|окси, ((4- нітрофеніл)сульфонілі|окси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, (4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси і (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси; А» являє собою атом хлору, брому або йоду або являє собою групу, вибрану з Ктрифторметил)сульфоніл|окси, ((нонафторбутил)сульфоніл|окси, (метилсульфоніл)окси, (п- толуолсульфоніл)окси, (фенілсульфоніл)окси, ((4-бромфеніл)сульфонілі|окси, ((4- нітрофеніл)сульфоніліІокси, К2-нітрофеніл)сульфоніл|окси, 4-ізопропілфеніл)сульфоніліокси, ((2,4,6-триізопропілфеніл)сульфонілі|окси, І2,4,6-триметилфеніл)сульфоніл|окси, І4-трет- бутилфеніл)сульфоніліокси і (4-метоксифеніл)сульфонілі|окси.

21. Спосіб за п. 20, де сполука формули (ІІ) являє собою (К)-8-хлор-2-(З-метилморфоліно)-1,7- нафтиридин-4-ол, який піддають реакції з трифторметансульфоновим ангідридом з одержанням проміжної сполуки формули (МПП): обу сі См г с ни о. 820 Е дея ЕМВ).