RS64460B1

RS64460B1 - Kompozicije glp-1 peptida i njihova priprema

Info

Publication number: RS64460B1
Application number: RS20230691A
Authority: RS
Inventors: Tue Hansen; Thomas Vilhelmsen; Helle Eliasen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 2012-03-22
Filing date: 2013-03-15
Publication date: 2023-09-29
Also published as: JP2015512374A; MX2014010685A; BR112014023374A2; PL3488857T3; US11759503B2; CN104203266A; KR102072202B1; US10933120B2; US11759502B2; US20250195618A1; US20210162012A1; EP3488857C0; US20220362346A1; EP3488857B1; MY171146A; AU2017251814A1; BR112014023374B1; AU2013234496B2; JP6001158B2; AU2013234496A1

Description

Predmetni pronalazak je usmeren na kompozicije koje obuhvataju farmakološki aktivna sredstva, kao što je GLP-1, i sredstvo za dostavu, kao i na procese za njihovu pripremu i upotrebu u medicini.

STANJE TEHNIKE

Jedan od glavnih izazova u oralnoj isporuci proteina i peptida je nemogućnost ovih jedinjenja da se lako transportuju kroz membrane gastrointestinalnog trakta. Ranije se pokazalo da sredstvo za isporuku SNAC poboljšava bioraspoloživost oralno primenjenih peptida, kao što je GLP-1 (7-36 amid) (Steinert et al 2010, Steinert et al 2009 i Beglinger et al 2008). Predmetni pronalazak se odnosi na dalja poboljšanja bioraspoloživosti oralnim davanjem kompozicija takvih peptida, posebno GLP-1 peptida.

KRATAK PRIKAZ PRONALASKA

U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na proces proizvodnje granula koje se sastoje od soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikanta i/ili punila, pri čemu proces obuhvata korake: a) mešanja soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (kao što je SNAC) sa lubrikantm i/ili punilom; i b) suvu granulaciju smeše iz koraka a.

U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na proces proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, pri čemu proces obuhvata sledeće korake: i. proizvodnju granule koja se sastoji od soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikanta i/ili punila pomoću: a) mešanja soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikantom, kao što je magnezijum stearat i/ili punilom, kao što je mikrokristalna celuloza; b) suve granulacije smeše iz koraka a; ii. mešanje granula dobijenih u koraku b) sa kompozicijom koja sadrži GLP-1 peptid; i iii. opciono dodavanje daljeg lubrikanta, kao što je magnezijum stearat.

U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili granulu dobijenu postupkom kako je ovde definisano.

U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na kompoziciju ili granulu kako je ovde definisano za upotrebu u medicini, kao što je za lečenje dijabetesa ili gojaznosti, pri čemu se pomenuta kompozicija primenjuje oralno.

OPIS

Predmetni pronalazači su iznenađujuće otkrili da su svojstva rastvaranja tableta proizvedenih od iste kompozicije (tj. istog tipa i iste količine ekscipijenasa i sredstva za isporuku) određena dizajnom granula od kojih su tablete formirane.

Štaviše, predmetni pronalazači su otkrili da je ponašanje pri rastvaranju iznenađujuće imalo značajan uticaj na bioraspoloživost GLP-1 peptida iz kompozicije, kao što je tableta. Dakle, predmetni pronalazači su pokazali da se bioraspoloživost čvrstih tableta proizvedenih od različitog dizajna granula može predvideti iz in vitro podataka, tj. podataka o rastvaranju. U jednoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje kompozicije, granule i postupke za njihovu pripremu sa poboljšanom bioraspoloživošću GLP-1 peptida.

Generalno, izraz „bioraspoloživost” kako se ovde koristi odnosi se na deo primenjene doze aktivnog farmaceutskog sastojka (API) i/ili aktivnih delova, kao što je GLP-1 peptid kako je ovde definisan, koji dospeva u sistemsku cirkulaciju nepromenjen ili u drugom aktivnom obliku. Po definiciji, kada se API i/ili aktivni delovi daju intravenozno, njegova bioraspoloživost je 100%. Međutim, kada se daje na druge načine (kao što je oralno), njena bioraspoloživost se smanjuje (zbog nepotpune apsorpcije i/ili metabolizma prvog prolaza). Znanje o bioraspoloživosti je važno kada se izračunavaju doze za neintravenozne puteve davanja.

Apsolutna oralna bioraspoloživost se izračunava kao relativna izloženost API i/ili aktivnih delova u sistemskoj cirkulaciji nakon oralne primene (procenjena kao površina ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vreme) u poređenju sa izloženošću API posle intravenske primene.

Farmaceutske kompozicije

Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži granule koje se sastoje od soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikanta i/ili punila, kompozicije koja sadrži GLP-1 peptid i opciono daljeg lubrikanta dobijenih procesima pronalaska.

U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvi tip i drugi tip granula, pri čemu se dati prvi tip granula sastoji od soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikanta i/ili punila, a dati drugi tip granula sadrži GLP-1 peptid. U nekim realizacijama, prvi tip granula sadrži lubrikant, kao što je magnezijum stearat. U nekim realizacijama, prvi tip granula sadrži punilo, kao što je mikrokristalna celuloza. Shodno tome, prvi tip granula dalje sadrži lubrikant i opciono punilo. U nekim realizacijama, drugi tip granula dalje sadrži punilo, kao što je mikrokristalna celuloza. U nekim realizacijama, drugi tip granula dalje sadrži vezivo, kao što je povidon. Shodno tome, drugi tip granula može dalje da sadrži punilo i opciono vezivo. U nekim realizacijama, kompozicija dalje sadrži ekstragranularni lubrikant, kao što je magnezijum stearat.

U nekim realizacijama, N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilna kiselina se naziva „NAC”.

U nekim realizacijama, prvi tip granula koji sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline ne sadrži GLP-1 peptid. U nekim realizacijama, drugi tip granula koji sadrži GLP-1 peptid ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži prvi tip i drugi tip granula, pri čemu dati prvi tip granula sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i ne sadrži GLP-1 peptid, i pri čemu dati drugi tip granula sadrži GLP-1 peptid i ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.

U nekim realizacijama, izraz „granula” se odnosi na čestice skupljene u veće čestice.

U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, kao što je definisano u patentnim zahtevima, pri čemu je oslobađanje date soli N-( 8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline istovremeno ili brže od oslobađanja datog GLP-1 peptida kao što je određeno ispitivanjem rastvaranja pomoću Testa (I). U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid kao što je definisano u patentnim zahtevima, pri čemu je oslobađanje date soli N-( 8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline istovremeno ili brže od oslobađanja datog GLP-1 peptida.

U nekim realizacijama, izraz „oslobađanje” kada se koristi u odnosu na N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilnu kiselinu i opciono upoređen sa oslobađanjem GLP-1 peptida se određuje u roku od 30 minuta, kao što je u roku od 25, 20, 15 minuta, ili na primer u roku od 10 ili 5 minuta, kao što je određeno ispitivanjem rastvaranja pomoću Testa (I). Shodno tome, oslobađanje se može odrediti u roku od 30 minuta od testiranja rastvaranja pomoću Testa (I). U nekim realizacijama, oslobađanje date soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline kada se naziva „bržim od” oslobađanja datog GLP-1 peptida se određuje u roku od 30 minuta, kao što je u roku od 25, 20, 15 minuta, ili na primer u roku od 10 ili 5 minuta, kao što je određeno ispitivanjem rastvaranja pomoću Testa (I). U nekim realizacijama, oslobađanje date soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline kada se naziva „bržim od” oslobađanja datog GLP-1 peptida se određuje u roku od 30 minuta, kao što je u roku od 25, 20, 15 minuta, ili na primer u roku od 10 ili 5 minuta, kao što je određeno ispitivanjem rastvaranja pomoću Testa (I) na pH 2.5.

U nekim realizacijama, oslobađanje date soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline kada se naziva „istovremenim sa” oslobađanjem datog GLP-1 peptida se određuje u roku od 30 minuta, kao što je u roku od 25, 20, 15 minuta, ili na primer u roku od 10 ili 5 minuta, kao što je određeno ispitivanjem rastvaranja pomoću Testa (I). U nekim realizacijama, oslobađanje date soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline kada se naziva „istovremenim sa” oslobađanjem datog GLP-1 peptida se određuje u roku od 30 minuta, kao što je u roku od 25, 20, 15 minuta, ili na primer u roku od 10 ili 5 minuta, kao što je određeno ispitivanjem rastvaranja pomoću Testa (I) na pH 2.5.

U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema patentnim zahtevima, pri čemu količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže maksimum u prvih 60 minuta, što je određeno ispitivanjem rastvaranja pomoću Testa (I) pri pH 2.5. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema patentnim zahtevima, pri čemu količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže maksimum u prvih 30 minuta, što je određeno ispitivanjem rastvaranja pomoću Testa (I) pri pH 2.5. U nekim realizacijama, količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže maksimum u roku od 55 minuta, kao što je u roku od 50, 45 ili 40 minuta, što je određeno ispitivanjem rastvaranja pomoću Testa (I) na pH 2.5. U nekim realizacijama, količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže maksimum u roku od 39 ili 38 minuta, kao što je u roku od 37, 36 ili 35 minuta, što je određeno ispitivanjem rastvaranja pomoću Testa (I) na pH 2.5. U nekim realizacijama, količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže maksimum u roku od 34 minuta, kao što je u roku od 33, 32 ili 31 minuta, što je određeno ispitivanjem rastvaranja pomoću Testa (I) na pH 2.5. U nekim realizacijama, količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže maksimum u roku od 31 minuta, kao što je u roku od 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55 ili 60 minuta kao što je određeno ispitivanjem rastvaranja pomoću Testa (I) na pH 2.5.

U nekim realizacijama, kompozicija sadrži granule koje su proizvedene suvom granulacijom. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži granule koje su proizvedene sabijanjem valjcima. U nekim realizacijama, trake iz procesa sabijanja valjcima se usitnjavaju u granule. Kako se ovde koristi, izraz „kompozicija” se odnosi na farmaceutsku kompoziciju.

U nekim realizacijama, kompozicija je u obliku čvrstog doznog oblika. U nekim realizacijama, kompozicija je u obliku tablete. U nekim realizacijama, kompozicija je u obliku kapsule. U nekim realizacijama, kompozicija je u obliku kesice.

U nekim realizacijama, kompozicija ili granula sadrži bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Izraz „ekscipijens” , kako se ovde koristi, se široko odnosi na bilo koju komponentu osim aktivnog(ih) terapijskog sastojka(sastojaka). Ekscipijens može biti inertna supstanca, koja je inertna u smislu da u suštini nema nikakav terapeutski i/ili profilaktički efekat sama po sebi. Ekscipijens može služiti u različite svrhe, npr. kao sredstvo za isporuku, pojačivač apsorpcije, vehikulum, punilo (takođe poznato kao razblaživači), vezivo, lubrikant, sredstvo za klizanje, dezintegrant, usporivači kristalizacije, sredstvo za zakiseljavanje, sredstvo za alkalizaciju, konzervans, antioksidant, pufersko sredstvo, helatno sredstvo, sredstvo za kompleksiranje, surfaktant, sredstva za emulgovanje i/ili rastvorljivost, zaslađivači, sredstva za vlaženje, stabilizator, sredstvo za bojenje, arome, i/ili za poboljšanje primene, i/ili apsorpcije aktivne supstance. Stručnjak u tehnici može izabrati jedan ili više od gore navedenih ekscipijenasa u pogledu posebnih željenih osobina čvrstog oralnog doznog oblika rutinskim eksperimentisanjem i bez ikakvog nepotrebnog opterećenja. Količina svakog korišćenog ekscipijensa može da varira u granicama uobičajenim u tehnici. Tehnike i ekscipijensi koji se mogu koristiti za formulisanje oralnih doznih oblika opisani su

u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); kao i Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).

U nekim realizacijama, kompozicija ili granula sadrži punilo, kao što je laktoza (npr. laktoza sušena raspršivanjem, α-laktoza, β-laktoza, Tabletoza®, razne klase Pharmatose®, Microtose® ili Fast-FloC®), mikrokristalna celuloza (razne klase Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® ili Solka-Flok®), ostali derivati celuloze, saharoza, sorbitol, manitol, dekstrini, dekstrani, maltodekstrini, dekstroza, fruktoza, kaolin, manitol, sorbitol, saharoza, šećer, skrobovi ili modifikovani skrobovi (uključujući krompirov skrob, kukuruzni skrob i pirinčani skrob), kalcijum fosfat (npr. bazni kalcijum fosfat, kalcijum hidrogen fosfat, dikalcijum fosfat hidrat), kalcijum sulfat, kalcijum karbonat ili natrijum alginat. U nekim realizacijama, punilo je mikrokristalna celuloza, kao što je Avicel PH 101.

U nekim realizacijama, kompozicija ili granula sadrži vezivo, kao što je laktoza (npr. laktoza sušena raspršivanjem, α-laktoza, β-laktoza, Tabletoza®, razne klase Pharmatose®, Microtose® ili Fast-FloC®), mikrokristalna celuloza (razne klase Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® ili Solka-Flok®), hidroksipropilceluloza, L-hidroksipropilceluloza (nisko supstituisana), hipromeloza (HPMC) (npr. Methocel E, F i K, Metoloza SH od Shin-Etsu, Ltd, kao što su, na primer, 4,000 cps klase od Methocel E i Metolose 60 SH, 4,000 cps klase od Methocel F i Metolose 65 SH, 4,000, 15,000 i 100,000 cps klase od Methocel K; i 4,000, 15,000, 39,000 i 100,000 klase od Metolose 90 SH), metilcelulozni polimeri (kao što su, npr. Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroksietilceluloza, etilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, drugi derivati celuloze, saharoza, dekstrini, maltodekstrini, skrobovi ili modifikovani skrobovi (uključujući skrob od krompira, kukuruzni skrob i pirinčani skrob), kalcijum laktat, kalcijum karbonat, bagrem, natrijum alginat, agar, karagenan, želatin, guar guma, pektin, PEG ili povidon. U nekim realizacijama, vezivo je povidon, kao što je povidon K 90.

U nekim realizacijama, kompozicija ili granula sadrži dezintegrant, kao što je alginska kiselina, alginati, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza, drugi derivati celuloze, natrijum kroskarmeloza, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, pregelatinizirani skrob ili karboksimetil skrob (npr. Primogel® i Explotab®).

U nekim realizacijama, kompozicija ili granula sadrži lubrikant, kao što je stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat ili drugi metalni stearat, talk, voskovi, gliceridi, lako mineralno ulje, gliceril behenat, hidrogenizovana biljna ulja, natrijum stearil fumarat, polietilen glikoli, alkil sulfati ili natrijum benzoat. U nekim realizacijama, kompozicija ili granula sadrži lubrikant, kao što je magnezijum silikat, talk ili koloidni silicijum dioksid. U nekim realizacijama, lubrikant je magnezijum stearat.

U nekim realizacijama, kompozicija ili granula sadrži jedan ili više ekscipijenasa izabranih iz usporivača kristalizacije, kao što je povidon, itd.; agenasa za solubilizaciju (takođe poznati kao surfaktanti), kao što su anjonski surfaktanti (npr. pluronik ili povidon), katjonski surfaktanti, nejonski surfaktanti i/ili cviterjonski surfaktanti; sredstava za bojenje, uključujući boje i pigmente, kao što je crveni ili žuti oksid gvožđa, titanijum dioksid i/ili talk; i/ili sredstava za kontrolu pH, kao što su limunska kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, natrijum citrat, dvobazni kalcijum fosfat i/ili dvobazni natrijum fosfat.

U nekim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje 60 % (tež./tež.) sredstva za isporuku, manje od 10 % (tež./tež.) veziva, 5-40 % (tež./tež.) punila i manje od 10 % (tež./tež.) lubrikanta.

U nekim realizacijama kompozicija sadrži najmanje 60% (tež./tež.), kao što je 65-75% (tež./tež.), 60-80% (tež./tež.) ili 50-90% (tež./tež.), sredstva za isporuku. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje 70% (tež./tež.), kao što je 70-80% (tež./tež.), sredstva za isporuku.

U nekim realizacijama, kompozicija sadrži 0,1-10% (tež./tež.), kao što je 0,2-4% (tež./tež.) ili 0,5-3% (tež./tež.), veziva. U nekim realizacijama kompozicija sadrži 1,5-2,5 % (tež./tež.), kao što je 1,7-2,3 % (tež./tež.), 1,8-2,2 % (tež./tež.) ili 1,9-2,1 % (tež./tež.), veziva. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži 1% (tež./tež.) ili 2% (tež./tež.) veziva.

U nekim realizacijama, kompozicija sadrži 5-40% (tež./tež.), kao što je 10-30% (tež./tež.) ili 5-25% (tež./tež.), punila. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži 10-25% (tež./tež.), kao što je 17-23% (tež./tež.), 18-22% (tež./tež.) ili 19-21% (tež./tež.), punila . U nekim realizacijama, kompozicija sadrži 10,9% (tež./tež.) ili 18% (tež./tež.) punila, ili sadrži 19,5% (tež./tež.) ili 20,5 (tež./tež.) punila.

U nekim realizacijama kompozicija sadrži 0,1-10% (tež./tež.) ili 0,5-5% (tež./tež.), kao što je 1-3,5% (tež./tež.) ili 1% (tež./tež.), lubrikanta. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži 1,5-3 % (tež./tež.), kao što je 2,1-2,7 % (tež./tež.), 2,2-2,6 % (tež./tež.) ili 2,3-2,5 % (tež./tež.), lubrikanta.

Dalje, kompozicija ili granula pronalaska može biti formulisana kao što je poznato u tehnici oralnih formulacija insulinotropnih jedinjenja.

Kompozicija ili granule se mogu davati u nekoliko doznih oblika, na primer, kao tableta; kapsula kao što su tvrde kapsule, kesice ili prah. Kompozicija ili granula se dalje može kombinovati u nosaču leka ili sistemu za isporuku leka, npr. u cilju poboljšanja stabilnosti i/ili rastvorljivosti ili daljeg poboljšanja bioraspoloživosti.

U nekim realizacijama, težina tablete je u rasponu od 150 mg do 1000 mg, kao što je u rasponu od 300-600 mg ili 350-450 mg.

U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na prvu granulu koja sadrži najmanje 75% (tež./tež.) sredstva za isporuku, manje od 10% (tež./tež.) lubrikanta i opciono manje od 20% punila i ne sadrži GLP-1 peptid. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na prvu granulu koja sadrži najmanje 80% (tež./tež.) sredstva za isporuku, manje od 10% (tež./tež.) lubrikanta i opciono manje od 20% punila i ne sadrži GLP-1 peptid. U nekim realizacijama, prva granula sadrži 75-90% (tež./tež.), kao što je 78-88% (tež./tež.), 80-86% (tež./tež.) ili 82-84% (tež./tež.), sredstva za isporuku. U nekim realizacijama, prva granula sadrži manje od 10 % (tež./tež.), kao što je 1-3 % (tež./tež.), 1,5-2,5 % (tež./tež.) ili 1,9-2,3 % (tež./tež.), lubrikanta. U nekim realizacijama, prva granula sadrži manje od 20%, kao što je 10-20% (tež./tež.), 12-18% (tež./tež.) ili 14-17% (tež./tež.), punila. U nekim realizacijama prva granula ne sadrži GLP-1 peptid. U nekim realizacijama, granule sadrže najmanje 80% (tež./tež.) sredstva za isporuku, manje od 10% (tež./tež.) lubrikanta i opciono manje od 20% punila.

U nekim realizacijama, kompozicija sadrži drugu granulu koja sadrži GLP-1 peptid, najmanje 15% (tež./tež.) punila i manje od 40% (tež./tež.) veziva i ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoila) )amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama, druga granula sadrži najmanje 1 %, kao što je 1-70 % (tež./tež.), 2-40 % (tež./tež.) ili 4-30 % (tež./tež.), GLP-1 peptida. U nekim realizacijama, druga granula sadrži najmanje 20%, kao što je 40-80% (tež./tež.) ili 50-75% (tež./tež.), punila. U nekim realizacijama, druga granula sadrži manje od 30%, kao što je 5-30% (tež./tež.), 10-28% (tež./tež.) ili 15-25% (tež./tež.), veziva. U nekim realizacijama, druga granula ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama, granula sadrži GLP-1 peptid, najmanje 15% (tež./tež.) punila i manje od 40% (tež./tež.) veziva. U nekim realizacijama, granula sadrži GLP-1 peptid, najmanje 50% (tež./tež.) punila i manje od 40% (tež./tež.) veziva.

U nekim realizacijama, kompozicija sadrži prvi i drugi tip granula, pri čemu prvi tip granula sadrži najmanje 75% (tež./tež.) sredstva za isporuku, manje od 10% (tež./tež.) lubrikanta, opciono manje od 20% punila i ne sadrži GLP-1 peptid, i pri čemu drugi tip granula sadrži GLP-1 peptid, najmanje 15% (tež./tež.) punila, manje od 40% (tež./tež.) veziva i ne sadrži so N-( 8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži prvi i drugi tip granula, pri čemu prvi tip granula sadrži najmanje 75% (tež./tež.) sredstva za isporuku, manje od 10% (tež./tež.) lubrikanta, manje od 20% punila i ne sadrži GLP-1 peptid, i pri čemu drugi tip granula sadrži GLP-1 peptid, najmanje 15% (tež./tež.) punila, manje od 40% (tež./tež.) veziva i ne sadrži so N-(8 -(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži prvi i drugi tip granula, pri čemu prvi tip granula sadrži najmanje 75% (tež./tež.) sredstva za isporuku, manje od 10% (tež./tež.) lubrikanta i ne sadrži GLP-1 peptid, i pri čemu drugi tip granula sadrži GLP-1 peptid, najmanje 15% (tež./tež.) punila, manje od 40% (tež./tež.) veziva i ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.

Postupci pripreme farmaceutskih kompozicija

Kompozicija iz pronalaska može se pripremiti kao što je poznato u tehnici. U nekim realizacijama, kompozicija ili granule mogu biti pripremljene kako je opisano ovde, u primerima. U nekim realizacijama, kompozicija se može granulisati pre nego što se komprimuje u tablete. Granule iz pronalaska se proizvode suvom granulacijom, kao što je zbijanje valjcima. U nekim realizacijama, trake iz procesa sabijanja valjcima se usitnjavaju u granule. Kompozicija može da sadrži jedan ili više intragranularnih delova i ekstragranularni deo, pri čemu su intragranularni delovi granulirani, i pri čemu je ekstragranularni deo dodat nakon granulacije. Prvi intragranularni deo može da sadrži GLP-1 peptid i jedan ili više ekscipijenasa, a drugi intragranularni deo može da sadrži sredstvo za isporuku i opciono jedan ili više ekscipijenasa. Prvi intragranularni deo može da sadrži GLP-1 peptid, punilo i/ili vezivo, a drugi intragranularni deo može da sadrži sredstvo za isporuku, lubrikant i punilo. Prvi intragranularni deo može da sadrži GLP-1 peptid, punilo i/ili vezivo, a drugi intragranularni deo može da sadrži sredstvo za isporuku, lubrikant i/ili punilo. U nekim realizacijama, prvi intragranularni deo sadrži GLP-1 agonist (tj. GLP-1 peptid), mikrokristalnu celulozu i/ili povidon, a drugi intragranularni deo sadrži sredstvo za isporuku, magnezijum stearat i mikrokristalnu celulozu. U nekim realizacijama, prvi intragranularni deo sadrži GLP-1 agonist (tj. GLP-1 peptid), mikrokristalnu celulozu i/ili povidon, a drugi intragranularni deo sadrži sredstvo za isporuku, magnezijum stearat i/ili mikrokristalnu celulozu. Ekstragranularni deo može da sadrži lubrikant. U nekim realizacijama, ekstragranularni deo sadrži magnezijum stearat. U nekim realizacijama, izraz „punilo i/ili vezivo” ili „punilo i/ili neko vezivo” odnosi se na punilo i opciono vezivo. U nekim realizacijama, izraz „lubrikant i punilo” ili „lubrikant i/ili punilo” odnosi se na lubrikant i opciono punilo.

Da bi se pripremila suva smeša materijala za tabletiranje, različite komponente se izmere, opciono razmute i zatim kombinuju. Mešanje komponenti se može vršiti dok se ne dobije homogena smeša.

Ako se granule koriste kao materijal za tabletiranje, granule se mogu proizvesti na način poznat stručnjaku, na primer, tehnikama suve granulacije u kojima se farmaceutski aktivno sredstvo i/ili sredstvo za isporuku sabijaju sa ekscipijensima da bi se formirali relativno veliki istisnuti komadi, na primer, puževi ili trake, koji se usitnjavaju mlevenjem, a samleveni materijal služi kao materijal za tabletiranje koji se kasnije komprimuje u tablete. Pogodna oprema za suvu granulaciju uključuje, ali nije ograničena na opremu za sabijanje na valjcima kompanije Gerteis, kao što je Gerteis MINI-PACTOR.

Za komprimovanje materijala za tabletiranje u čvrsti oralni dozni oblik, na primer tabletu, može se koristiti presa za tablete. U presi za tabletiranje, materijal za tabletiranje se puni (npr. silom ili gravitacijom) u šupljinu kalupa. Materijal za tabletiranje se zatim komprimuje udarcem pod pritiskom. Nakon toga, dobijeni kompakt ili tableta se izbacuje iz prese za tabletiranje. Gore pomenuti proces komprimovanja se kasnije ovde naziva „proces komprimovanja”. Pogodne prese za tablete uključuju, ali nisu ograničene na, rotacione prese za tablete i ekscentrične prese za tablete. Primeri presa za tablete uključuju, ali nisu ograničeni na, Fette 102i (Fette GmbH), Korsch XL100, Korsch PH 106 rotacionu presu za tablete (Korsch AG, Nemačka), Korsch EK-O ekscentričnu presu za tabletiranje (Korsch AG, Nemačka) i Manesty F-Press (Manesti Machines Ltd., Ujedinjeno Kraljevstvo).

U nekim realizacijama, postupak pripreme tablete obuhvata i) suvu granulaciju smeše koja sadrži GLP-1 agonist (tj. GLP-1 peptid), punilo i vezivo; ii) suvu granulaciju smeše koja se sastoji od soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikanta i punila; iii) mešanje granula sa lubrikantom; a zatim iv) kompresiju smeše u tablete.

U nekim realizacijama, postupak pripreme tablete obuhvata i) suvu granulaciju smeše koja sadrži GLP-1 agonist (tj. GLP-1 peptid), punilo i vezivo; ii) suvu granulaciju smeše koja se sastoji od soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikanta i/ili punila; iii) mešanje granula sa lubrikantom; a zatim iv) kompresiju smeše u tablete.

U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na proces proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, pri čemu proces obuhvata sledeće korake: i. proizvodnju granula koje se sastoje od soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikanta i/ili punila: a) mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline sa lubrikantom i/ili punilom; b) suvu granulaciju smeše iz koraka a; ii. mešanje granula dobijenih u koraku b sa kompozicijom koja sadrži GLP-1 peptid; i iii. opciono dodavanje dodatnog lubrikanta.

U nekim realizacijama, proces proizvodnje farmaceutske kompozicije obuhvata so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, pri čemu proces obuhvata korake: a) mešanje GLP-1 peptida sa punilom i/ili vezivom; b) suvu granulaciju smeše iz koraka a; c) mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikanta i/ili punila; d) suvu granulaciju smeše iz koraka c; e) mešanje granula dobijenih u koraku b sa granulama dobijenim u koraku d; i f) opciono dodavanje dodatnog lubrikanta.

1

U jednoj realizaciji, proces proizvodnje farmaceutske kompozicije obuhvata so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, pri čemu proces obuhvata korake: a) mešanje GLP-1 peptida sa punilom i/ili vezivom; b) suvu granulaciju smeše iz koraka a; c) mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikanta i/ili punila; d) suvu granulaciju smeše iz koraka c; e) mešanje granula dobijenih u koraku b sa granulama dobijenim u koraku d; i f) opciono dodavanje dodatnog lubrikanta, pri čemu smeša iz koraka a ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i pri čemu smeša iz koraka c ne sadrži GLP-1 peptid.

U jednoj realizaciji, granula sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikant, opciono punilo i ne sadrži GLP-1 peptid. U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na proces proizvodnje granule koja se sastoji od soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, maziva i/ili punila, pri čemu proces obuhvata sledeće korake: a) mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (kao što je SNAC) sa lubrikantom i/ili punilom; i b) suvu granulaciju smeše iz koraka a, pri čemu smeša iz koraka a ne sadrži GLP-1 peptid.

U jednoj realizaciji, kompozicija sadrži granulu koja sadrži GLP-1 peptid, punilo, vezivo i ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U jednoj realizaciji, proces proizvodnje granule obuhvata GLP-1 peptid, pri čemu proces obuhvata korake: a) mešanje GLP-1 peptida, opciono punila i/ili veziva; i b) sabijanje smeše iz koraka a, pri čemu smeša iz koraka a ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.

U nekim realizacijama, korak mešanja koji obuhvata mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikantom i/ili punilom pre suve granulacije traje najmanje 20 minuta. U nekim realizacijama, korak mešanja koji obuhvata mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikantom i/ili punilom pre suve granulacije traje najmanje 30 minuta ili najmanje 40 minuta, kao što je 50 minuta. U nekim realizacijama, korak mešanja koji obuhvata mešanje prvog tipa granula koje sadrže GLP-1 peptid sa drugim tipom granula koje sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline traje najmanje 15 minuta ili najmanje 20 minuta, kao što je najmanje 25 minuta ili najmanje 30 minuta.

U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija se dobija postupkom kako je ovde definisan.

U nekim realizacijama granule sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikant. U nekim realizacijama, granula sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikant i punilo. U nekim realizacijama, granule sadrže GLP-1 peptid, punilo i vezivo. U nekim realizacijama, granule se pripremaju u skladu sa postupkom kako je ovde definisan.

U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na proces proizvodnje granula koje se sastoje od soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, pri čemu proces obuhvata korake: a) mešanja soli N-(8-) (2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (kao što je SNAC) sa lubrikantom i/ili punilom; i b) suvu granulaciju smeše iz koraka a. U nekim realizacijama, korak mešanja koji obuhvata mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikantom i/ili punilom pre suve granulacije traje najmanje 20 minuta. U nekim realizacijama, korak mešanja koji obuhvata mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikantom i/ili punilom pre suve granulacije traje najmanje 30 minuta ili najmanje 40 minuta, kao što je 50 minuta.

U nekim realizacijama, proces uključuje korak proizvodnje granula koje sadrže GLP-1 peptid, pri čemu proces obuhvata korake: a) mešanja GLP-1 peptida, opciono punila i/ili veziva; i b) zbijanje smeše iz koraka a.

U nekim realizacijama, granule se dobijaju postupkom kako je ovde definisan.

U nekim realizacijama, lubrikant je magnezijum stearat. U nekim realizacijama, punilo je mikrokristalna celuloza. U nekim realizacijama, vezivo je povidon.

U nekim realizacijama, izraz „otpornost tableta na drobljenje” ima značenje definisano u odeljku 2.9.8 u Evropskoj farmakopeji 7.5, 7. izdanje iz 2012; otpornost na drobljenje (lomljenje) se može meriti između ostalog u njutnu (N) ili kilopondu (kP) korišćenjem brzine čeljusti od 20 N/s (1 kP je 9,807 N).

U nekim realizacijama, izraz „sila sabijanja valjaka” označava silu između valjaka valjkastog kompaktora kada se materijali sabijaju u neprekidnu traku komprimovanog materijala kao što je određeno pomoću pretvarača pritiska koji pretvara hidraulički pritisak u električni signal; sila sabijanja valjka može se meriti u kilonjutnima (kN) ili u kilonjutnima po širini valjaka (kN/cm).

In vitro postupci

Rastvaranje kompozicija se može odrediti kao što je opisano u Testu (I) ovde. U nekim realizacijama, ispitivanje rastvorljivosti pomoću Testa (I) se izvodi na bilo kom od pH 1.0-8.0. U nekim realizacijama, ispitivanje rastvorljivosti pomoću Testa (I) se izvodi na pH 1.0. U nekim realizacijama, ispitivanje rastvorljivosti pomoću Testa (I) se izvodi na pH 2.5. U nekim realizacijama, ispitivanje rastvorljivosti pomoću Testa (I) se izvodi na pH 6.8.

GLP-1 peptidi

U jednoj realizaciji, kompozicija sadrži GLP-1 peptid. Izraz „GLP-1 peptid” kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje, koje u potpunosti ili delimično aktivira humani GLP-1 receptor. U nekim realizacijama „GLP-1 peptid” se vezuje za GLP-1 receptor, na primer, sa konstantom afiniteta (KD) ili aktivira receptor sa potencijom (EC50) ispod 1 μM, npr. ispod 100 nM mereno postupcima poznatim u tehnici (videti npr. WO 98/08871) i pokazuje insulinotropnu aktivnost, gde insulinotropna aktivnost može da se meri in vivo ili in vitro testovima poznati stručnjacima u tehnici. Na primer, GLP-1 peptid se može davati životinji sa povećanim nivoom glukoze u krvi (npr. dobijen korišćenjem intravenskog testa tolerancije na glukozu (IVGTT), stručnjak u tehnici će moći da odredi odgovarajuću dozu glukoze i odgovarajuću režim uzorkovanja krvi, npr. u zavisnosti od vrste životinje, za IVGTT) i koncentracijom insulina u plazmi merenom tokom vremena. U nekim realizacijama, GLP-1 peptid se pominje kao GLP-1 agonist.

U nekim realizacijama, GLP-1 peptid je GLP-1 analog, opciono koji sadrži jedan supstituent. Izraz „analog” kako se ovde koristi i odnosi se na GLP-1 peptid (u daljem tekstu „peptid”) označava peptid u kome je najmanje jedan aminokiselinski ostatak peptida supstituisan sa drugim aminokiselinskim ostatkom i/ili pri čemu je najmanje jedan aminokiselinski ostatak obrisan iz peptida i/ili pri čemu je najmanje jedan aminokiselinski ostatak dodat peptidu i/ili pri čemu je najmanje jedan aminokiselinski ostatak peptida modifikovan. Takvo dodavanje ili brisanje aminokiselinskih ostataka može se desiti na N-kraju peptida i/ili na C-kraju peptida. U nekim realizacijama, jednostavna nomenklatura se koristi za opisivanje GLP-1 peptida, npr. [Aib8] GLP-1(7-37) označava analog GLP-1(7-37) pri čemu Ala koji se prirodno pojavljuje na poziciji 8 je supstituisan sa Aib. U nekim realizacijama, GLP-1 peptid sadrži najviše dvanaest, kao što je najviše 10, 8 ili 6, aminokiselina koje su izmenjene, npr. supstitucijom, delecijom, insercijom i/ili modifikacijom, u poređenju sa npr. GLP-1(7-37). U nekim realizacijama analog sadrži do 10 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, kao što je do 9 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, do 8 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, do 7 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, do 6 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, do 5 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, do 4 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija ili do 3 supstitucije, delecije, dodatka i/ili insercije, u poređenju sa npr. GLP-1(7-37). Osim ako nije drugačije navedeno, GLP-1 sadrži samo L-amino kiseline.

U nekim realizacijama, izraz„analog GLP-1” ili „analog GLP-1” kako se ovde koristi odnosi se na peptid ili jedinjenje, koje je varijanta humanog glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1(7 -37)). GLP-1(7-37) ima sekvencu HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID NO: 1). U nekim realizacijama, izraz „varijanta“ se odnosi na jedinjenje koje sadrži jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, delecija, dodavanja i/ili insercija.

U jednoj realizaciji, GLP-1 peptid ispoljava najmanje 60%, 65%, 70%, 80% ili 90% identiteta sekvence sa GLP-1(7-37) tokom čitave dužine GLP-1(7-37). Kao primer postupka za određivanje identiteta sekvence između dva analoga, dva peptida [Aib8]GLP-1(7-37) i GLP-1(7-37) su poravnata. Identitet sekvence [Aib8]GLP-1(7-37) u odnosu na GLP-1(7-37)

1

je dat brojem poravnatih identičnih ostataka minus broj različitih ostataka podeljen ukupnim brojem ostataka u GLP-1(7-37). Shodno tome, u datom primeru identitet sekvence je (31-1)/31.

U jednoj realizaciji, C-kraj GLP-1 peptida je amid.

U nekim realizacijama, GLP-1 peptid je GLP-1(7-37) ili GLP-1(7-36)amid. U nekim realizacijama, GLP-1 peptid je eksendin-4, čija je sekvenca HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID No: 2).

U nekim realizacijama, GLP-1 peptid sadrži jedan supstituent koji je kovalentno vezan za peptid. U nekim realizacijama, supstituent sadrži masnu kiselinu ili masnu dikiselinu. U nekim realizacijama, supstituent sadrži C16, C18 ili C20 masnu kiselinu. U nekim realizacijama, supstituent sadrži C16, C18 ili C20 masnu dikiselinu. U nekim realizacijama, supstituent sadrži formulu (X)

(X), pri čemu je n najmanje 13, na primer, n je 13, 14, 15, 16, 17, 18

ili 19. U nekim realizacijama, supstituent sadrži formulu (X), pri čemu je n u rasponu od 13 do 19, kao što je u rasponu od 13 do 17. U nekim realizacijama, supstituent sadrži formulu (X), pri čemu je n 13, 15 ili 17. U nekim realizacijama, supstituent sadrži formulu (X), pri čemu je n 13. U nekim realizacijama, supstituent sadrži formulu (X), pri čemu je n 15. U nekim realizacijama, supstituent sadrži formulu (X), pri čemu je n 17. U nekim realizacijama, supstituent sadrži jednu ili više 8-amino-3,6-dioksaoktanske kiseline (OEG), kao što su dva OEG.

U nekim realizacijama, supstituent je [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino] etoksi}etoksi)acetil].

U nekim realizacijama, supstituent je [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil].

U nekim realizacijama, GLP-1 peptid je semaglutid, takođe poznat kao N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), koji se može pripremiti kako je opisano u WO2006/097537, Primer 4.

U nekim realizacijama, kompozicija sadrži GLP-1 peptid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, amid ili estar. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži GLP-1 peptid jedan ili više farmaceutski prihvatljivih kontrajona.

U nekim realizacijama, doza GLP-1 peptida je u rasponu od 0,01 mg do 100 mg. U nekim realizacijama, kompozicija ili granula sadrži količinu GLP-1 peptida u rasponu od najmanje 1 mg, kao što je najmanje 5 mg ili najmanje 10 mg. U nekim realizacijama, kompozicija ili granula sadrži 10 mg GLP-1 peptida.

U nekim realizacijama, kompozicija sadrži količinu GLP-1 peptida u rasponu od 0,05 do 25 mmol, kao što je u rasponu od 0,5 do 20 mmol.

U nekim realizacijama, GLP-1 peptid je izabran iz jednog ili više GLP-1 peptida navedenih u WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 i WO2009/030774.

U nekim realizacijama, GLP-1 peptid je izabran iz grupe koju čine N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi]etoksi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amid; N-epsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino} propionilamino)etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi] etoksi}acetil [desaminoHis7, Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksi-nonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi] etoksi} acetilamino)etoksi] etoksi}acetil[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-karboksiheptadekanoil)piperidin-4-ilkarbonilamino]3-karboksipropionilamino)etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi] etoksi)acetil][,DesaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon26-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butiril][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{4-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino) metill]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]butiril}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]

1

etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({4-[(trans-19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino] etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)amid; N-epsilon26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9-karboksinonadekanoilamino] metil) ciklohexilkarbonilamino]-4-karboksibutanoilamino)etoksi)etoksi]acetilamino) etoksi]etoksi)acetil][Aib8, Lys26] GLP-1 (7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksan-karbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)-heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]-butirilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]heksanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]-dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]heksanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoil-sulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}

1

butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]heksanoilamino} butirilamino)butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] heksanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]heksanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butiril-amino)butirilamino]etoksi} etoksi)acetil][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] dodekanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etok si}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksi-nonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi]etoksi} acetilamino)etoksi] etoksi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amid; N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino} propionilamino) etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi] etoksi} acetil [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-karboksihepta-dekanoil)piperidin-4-ilkarbonilamino]3-karboksi-propionilamino) etoksi)etoksi] acetilamino) etoksi] etoksi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22,Arg26, Arg34,Phe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi} etoksi)acetilamino] etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-

1

karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksan-karbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi} etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino] etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoil-sulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino} butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-Heksadeciloksietoksi)etoksi)etoksi) etoksi) etoksi)) propionil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-amid; N-epsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(heksadekanoilamino)-4-karboksibutiril-amino)etoksi) etoksi] acetil)etoksi)etoksi)acetil)}-[desaminoHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(heksadekanoilamino)-4-karboksi-butiril-amino) etoksi)etoksi]acetil)etoksi)etoksi) acetil)}-[desaminoHis7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadekanoil-amino)etoksi)etoksi) acetilamino)etoksi) etoksi)acetilamino) etoksi)etoksi) acetil)[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37)amid; N-epsilon37-[4-(16-(1H-Tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butiril] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino) butirilamino] etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi} etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-(2-{2-[2-((S)-4-karboksi-4-{(S)-4-karboksi-4-[(S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino)butirilamino]butirilamino} butirilamino)etoksi]etoksi} acetil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-tert-Butil-2H-tetrazol-5-il)-heksadekanoilsulfamoil] butirilamino}dodekanoilamino)-4-karboksibutirilamino]-4-karboksibutirilamino} etoksi)etoksi]acetil}[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-

1

alpha37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,epsilon-Lys37]GLP-1-(7-37)peptide; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-epsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(15-karboksi-pentadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys peptide; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[(S)-4-karboksi-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-karboksiheptadekanoilamino) etoksi] etoksi} acetilamino) etoksi] etoksi} acetilamino) butiril] [Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino] etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi) dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi] acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}, N-epsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi-fenoksi) dekanoilamino] butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-epsilon26 (17-karboksihepta-dekanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-peptide; N-epsilon26-(19-karboksinonadekanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-(4-{[N-(2-karboksietil)-N-(15-karboksipenta-dekanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino) etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-karboksinonadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][3-(4-Imidazolil)Propionil7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-(karboksimetilamino)acetilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-3(S)-Sulfopropionilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-

1

karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-amid; N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)amid; Aib8,Lys26(N-epsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(pentadekanoilamino)-4-karboksibutirilamino)etoksi)etoksi]acetil)etoksi) etoksi)acetil)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-karboksietil)-N-(17-karboksiheptadekanoil)amino]metil}benzoil)amino]etoksi) etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-alpha7-formil, N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoil-amino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-dikarboksipropil) karbamoil)pentadekanoilamino)-(S)-4-karboksibutirilamino] etoksi)etoksi] etoksi}etoksi)etoksi]etoksi}etoksi)etoksi]propionil} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-karboksietil)-N-(17-karboksiheptadekanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)-karboksibutiril-amino)etoksi) etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34] GLP-1(7-37); N-epsilon26-{(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino) butirilamino} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-4-(17-karboksiheptadekanoil-amino)-4(S)-karboksibutiril-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]etoksi} etoksi)etoksi]etoksi}etoksi)etoksi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4-karboksibutirilamino) etoksi)etoksi]acetil)etoksi)etoksi)acetil)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)amid; N-epsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-karboksiuneicosanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); i N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-karboksiuneicosanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino] etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37). U jednoj realizaciji GLP-1 peptid je N-epsilon26- {2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi) etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi ]acetil}, N-epsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)

2

dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi] acetilamino}etoksi) etoksi]acetil} -[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH (Jedinjenje A).

U jednoj realizaciji GLP-1 peptid je N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-Karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksietoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), poznat kao semaglutid.

U jednoj realizaciji, GLP-1 peptidi mogu da se proizvedu odgovarajućom derivatizacijom odgovarajuće peptidne kičme koja je proizvedena tehnologijom rekombinantne DNK ili sintezom peptida (npr. sinteza čvrste faze tipa Merifild) kao što je poznato u tehnici sinteze peptida i hemiji peptida.

U jednoj realizaciji, proizvodnja peptida poput GLP-1(7-37) i GLP-1 analoga je dobro poznata u tehnici. GLP-1 deo GLP-1 peptida (ili njegovih fragmenata) može se, na primer, proizvesti klasičnom sintezom peptida, na primer, sintezom peptida u čvrstoj fazi korišćenjem t-Boc ili Fmoc hemije ili drugih dobro utvrđenih tehnika, vidi, npr., Greene i Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999, Florencio Zaragoza Dörwald, „Organic Synthesis on solid Phase”, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, i „Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”, priređen od W.C. Chan i P.D. White, Oxford University Press, 2000.

U jednoj realizaciji, GLP-1 peptidi se mogu proizvesti rekombinantnim metodama, tj. kultivisanjem ćelije domaćina koja sadrži DNK sekvencu koja kodira GLP-1 peptid i sposobnu da eksprimuje peptid u pogodnom hranljivom medijumu pod uslovima koji dozvoljavaju ekspresiju peptida. Neograničavajući primeri ćelija domaćina pogodnih za ekspresiju ovih peptida su: Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, kao i BHK ili CHO ćelijske linije sisara.

U jednoj realizaciji, GLP-1 peptidi uključuju neprirodne amino-kiseline i/ili kovalentno vezan N-terminalni mono- ili dipeptidni mimetik može npr. biti proizveden kako je opisano u eksperimentalnom delu. Ili vidi npr. Hodgson et al: „The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids”, Chemical Society Reviews, vol.33, no.7 (2004), p. 422-430; i WO 2009/083549 A1 pod nazivom „Semi-recombinant preparation of GLP-1 analogues”.

So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline

Sredstvo za isporuku koje se koristi u predmetnom pronalsku je so N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama, sredstvo za isporuku je pojačivač apsorpcije. Strukturna formula N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilata je prikazana u formuli (I).

U nekim realizacijama so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je u obliku kaprilne kiseline i/ili u obliku kaprilata. U nekim realizacijama, so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sadrži jedan monovalentni katjon, dva monovalentna katjona ili jedan dvovalentni katjon. U nekim realizacijama so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline se bira iz grupe koju čine natrijumova so, kalijumova so i kalcijumova so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.

Soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilata se mogu pripremiti korišćenjem postupka opisanog u npr. WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 ili WO2008/028859.

So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline može biti kristalna i/ili amorfna. U nekim realizacijama sredstvo za isporuku sadrži anhidrat, monohidrat, dihidrat, trihidrat, solvat ili jednu trećinu hidrata soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline, kao i njihove kombinacije. U nekim realizacijama sredstvo za isporuku je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline kao što je opisano u WO2007/121318. So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline može biti bilo koji njen polimorf.

U nekim realizacijama sredstvo za isporuku je natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat (koji se ovde naziva „SNAC”), takođe poznat kao natrijum 8-(saliciloilamino) oktanoat.

U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil) amino)kaprilne kiseline u kompoziciji je u rasponu od 0,6-3,5 mmol. U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil) amino)kaprilne kiseline u kompoziciji je najmanje 0,6 mmol, tako što se bira iz grupe najmanje 0,8 mmol ili najmanje 0,9 mmol. U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline u kompoziciji je do 2,5 mmol. U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline u kompoziciji je 0,6-2,0 mmol. U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil) amino)kaprilne kiseline u kompoziciji je 1 mmol, kao što je 1,08 mmol.

U nekim realizacijama količina SNAC-a u kompoziciji je u rasponu od 100-1000 mg. U nekim realizacijama količina SNAC-a u kompoziciji je najmanje 150 mg ili najmanje 250 mg. U nekim realizacijama količina SNAC-a u kompoziciji je do 800 mg, kao što je do 700 mg ili do 600 mg. U nekim realizacijama količina SNAC u kompoziciji je 300 mg.

U nekim realizacijama molarni odnos između GLP-1 agonista (tj. GLP-1 peptida) i sredstva za isporuku u kompoziciji je manji od 10, kao što je manji od 5 ili manji od 1. U nekim realizacijama molarni odnos između GLP-1 agonista (tj. GLP-1 peptida) i sredstva za isporuku u kompoziciji je manji od 1/10, kao što je manji od 1/100 ili manji od 5/1000.

Farmaceutske Indikacije

Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na kompoziciju ili granulu kako je definisano u patentnim zahtevima za upotrebu kao lek. U jednoj realizaciji, kompozicija ili granula se daje oralno.

U određenim realizacijama, kompozicija ili granula se mogu koristiti za sledeće medicinske tretmane, a svi se poželjno na ovaj ili onaj način odnose na dijabetes:

(i) prevenciju i/ili lečenje svih oblika dijabetesa, kao što su hiperglikemija, dijabetes tipa 2, poremećena tolerancija na glukozu, dijabetes tipa 1, insulin nezavisni dijabetes, MODY (dijabetes sa ranom postavkom kod mladih), gestacijski dijabetes, i/ili za smanjenje HbA1c;

(ii) odlaganje ili sprečavanje progresije dijabetske bolesti, kao što je progresija dijabetesa tipa 2, odlaganje progresije poremećene tolerancije na glukozu (IGT) na dijabetes tipa 2 koji zahteva insulin, i/ili odlaganje progresije dijabetesa tipa 2 koji ne zahteva insulin na dijabetes tipa 2 koji zahteva insulin;

(iii) poboljšanje funkcije β-ćelija, kao što je smanjenje apoptoze β-ćelija, povećanje funkcije β-ćelija i/ili mase β-ćelija, i/ili za obnavljanje osetljivosti na glukozu za β-ćelije;

(iv) prevenciju i/ili lečenje kognitivnih poremećaja;

(iii) prevenciju i/ili lečenje poremećaja u ishrani, kao što je gojaznost, npr. smanjenjem unosa hrane, smanjenjem telesne težine, suzbijanjem apetita, izazivanjem sitosti; lečenje ili sprečavanje poremećaja prejedanja, bulimije i/ili gojaznosti izazvane primenom antipsihotika ili steroida; smanjenje pokretljivosti želuca; i/ili odlaganje pražnjenja želuca;

(vi) prevenciju i/ili lečenje dijabetskih komplikacija, kao što je neuropatija, uključujući perifernu neuropatiju; nefropatija; ili retinopatija;

(vii) poboljšanje lipidnih parametara, kao što je prevencija i/ili lečenje dislipidemije, smanjenje ukupnih lipida u serumu; snižavanje HDL; snižavanje malog, gustog LDL; snižavanje VLDL: snižavanje triglicerida; snižavanje holesterola; povećanje HDL; snižavanje nivoa lipoproteina a (Lp(a)) u plazmi kod ljudi; inhibiranje stvaranja apolipoproteina a (apo(a)) in vitro i/ili in vivo;

(iix) prevenciju i/ili lečenje kardiovaskularnih bolesti, kao što je sindrom X; ateroskleroza; infarkt miokarda; ishemijska bolest srca; moždani udar, cerebralna ishemija; rana srčana ili rana kardiovaskularna bolest, kao što je hipertrofija leve komore; koronarna arterijska bolest; esencijalna hipertenzija; hitna akutna hipertenzivna situacija; kardiomiopatija; srčana insuficijencija; tolerancija vežbanja; hronična srčana insuficijencija; aritmija; srčana aritmija; sinkopa; ateroskleroza; blaga hronična srčana insuficijencija; angina

2

pektoris; reokluzija koronarnog bajpasa; intermitentna klaudikacija (atheroschlerosis oblitterens); dijastolna disfunkcija; i/ili sistolna disfunkcija;

(ix) prevenciju i/ili lečenje gastrointestinalnih bolesti, kao što je inflamatorni sindrom creva; sindrom tankog creva ili Kronova bolest; dispepsija; i/ili čir na želucu;

(x) prevenciju i/ili lečenje kritične bolesti, kao što je lečenje kritično bolesnog pacijenta, pacijenta sa kritičnom bolesti polinefropatije (CIPNP) i/ili potencijalnog CIPNP pacijenta; prevencija kritične bolesti ili razvoja CIPNP; prevenciju, lečenje i/ili lečenje sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) kod pacijenta; i/ili za prevenciju ili smanjenje verovatnoće da pacijent pati od bakteriemije, septikemije i/ili septičkog šoka tokom hospitalizacije; i/ili

(xi) prevencija i/ili lečenje sindroma policističnih jajnika (PCOS).

U posebnoj realizaciji, indikacija je izabrana iz grupe koju čine (i)-(iii) i (v)-(iix), kao što su indikacije (i), (ii) i/ili (iii); ili indikacija (v), indikacija (vi), indikacija (vii) i/ili indikacija (iix).

U drugoj posebnoj realizaciji, indikacija je (i). U sledećoj posebnoj realizaciji, indikacija je (v). U još jednoj posebnoj realizaciji indikacija je (iix).

U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na kompoziciju ili granulu pronalaska za lečenje dijabetesa ili gojaznosti, pri čemu se data granula primenjuje oralno. Sledeće indikacije su posebno poželjne: Dijabetes tipa 2 i/ili gojaznost.

PRIMERI

Materijali i postupci

Opšti postupci za pripremu

Suva granulacija

Suva granulacija je izvedena sabijanjem na valjcima na Gerteis MINI-PACTOR korišćenjem glatkih valjaka, a podešavanja su navedena u Tabeli 1.

Tabela 1. Podešavanja za suvu granulaciju na sabijaču s valjcima

Sila sabijanja valjaka, odnosno sila između valjaka sabijača s valjcima pri sabijanju materijala u neprekidnu traku sabijenog materijala, određivana je pomoću pretvarača pritiska koji pretvara hidraulički pritisak u električni signal; sila sabijanja valjka može se meriti u kilonjutnima (kN) ili u kilonjutnima po širini valjaka (kN/cm).

Nakon suve granulacije izvršeno je usitnjavanje odlivka u granule.

Priprema tableta

Tablete su proizvedene na Korsch PH106 ili Fette 102i montiranim sa gravitacionim dopremačem i jednim setom udaraca, što je rezultiralo konveksnim ovalnim tabletama od 13 mm x 7,5 mm bez useka. Brzina presovanja Korsch PH106 je podešena na oko 25 rpm, a protivpritisak je podešen na 40 kN. Brzina presovanja Fette 102i bila je podešena na oko 20 prm. Zapremina punjenja je podešena da bi se dobile tablete ciljne težine 407,7 mg. Sila kompresije je podešena tako da se dobiju tablete sa jačinom lomljenja/drobljenja od oko 180 ± 20 N za Korsch PH106 i od oko 128 N za Fette 102i.

Otpornost tableta na drobljenje

Otpornost tableta na drobljenje je određena u skladu sa odeljkom 2.9.8 u Evropskoj farmakopeji 7.5, 7. izdanje 2012. i pri brzini čeljusti od 20 N/s.

2

Opšti postupci detekcije i karakterizacije

Test (I): Testiranje rastvorljivosti

Test rastvaranja je sproveden sa aparatom 2 u skladu sa Farmakopejom Sjedinjenih Država 35 korišćenjem brzine rotacije lopatica od 50 rpm. Za testiranje na pH 1.0, 2.5 ili 6.8, korišćeno je 500 mL medijuma za rastvaranje 0,1 N hlorovodonične kiseline (pH 1.0), 0,05 M ftalatnog pufera (pH 2.5) ili 0,05 M fosfatnog pufera (pH 6.8), tim redoslednom, na temperaturi od 37 °C. Svi medijumi za rastvaranje su imali sadržaj od 0,1% Tween80.

Alikvoti uzoraka su uklonjeni u odgovarajućim intervalima, a uzorci sa kiselim medijumom su neutralisani trobaznim natrijum fosfatom da bi se sprečilo taloženje. Sadržaj uzorka je određen korišćenjem RP-HPLC metode za dvostruku detekciju SNAC-a i GLP-1 (npr. semaglutida). HPLC metoda je zasnovana na eluiranju gradijenta na koloni C8. Sistem rastvarača je bio trifluorosirćetna kiselina i acetonitril sa UV detekcijom na 210 i 335 nm. Sadržaj uzorka je izračunat na osnovu površine pikova SNAC i GLP-1 (npr. semaglutida) pikova u hromatogramu u odnosu na površine pikova referenci SNAC i GLP-1 (npr. semaglutida), tim redosledom. Oslobođene količine SNAC-a i GLP-1 (npr. semaglutida) su izračunate kao procenti nominalnog sadržaja u tableti, tj.300 mg/tableti SNAC-a i 10 mg/tableti GLP-1 (npr. semaglutida), a zatim su opciono ispravljene za stvarni sadržaj u tabletama. Stvarni sadržaj u tabletama je određen korišćenjem Testa (III). Test (II):

Bioraspoloživost kod pasa

Životinje, doziranje i uzimanje uzoraka krvi: U studiju su uključeni mužjaci i ženke pasa Bigl, težine cca.6-22 kg tokom perioda istraživanja. Psi su dozirani natašte i psi su hranjeni oko 4 sata nakon doziranja. Formulacije su davane oralnom primenom psima u grupama od obično 8 (kao što su 4 mužjaka i 4 ženke).

Studije bioraspoloživosti su sprovedene ili kao studije pojedinačne doze (SD) ili studije višestrukih doza (MD). U MD studijama formulacija je davana sa pet uzastopnih doza u svakoj studiji (doziranje jednom dnevno).

Uzeti su uzorci krvi da bi se pokrio farmakokinetički profil. Primer SD režima uzorkovanja krvi mogu biti sledeće vremenske tačke: pre doze, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 i 240 sati nakon doziranja. Primer režima uzorkovanja krvi MD mogu biti sledeće vremenske tačke: pre doze, 0.5, 1.5 i 3 sata nakon doziranja nakon svake prilike za doziranje i režim uzorkovanja krvi ekvivalentan režimu uzorkovanja krvi SD nakon poslednjeg doziranja.

Priprema plazme: Svi uzorci krvi su sakupljeni u epruvete koje sadrže EDTA za stabilizaciju i držani su na ledu do centrifugiranja. Plazma je odvojena od pune krvi centrifugiranjem i plazma je čuvana na -20°C ili niže do analize.

2

Analiza uzoraka plazme: Plazma je analizirana na semaglutid korišćenjem Imunološkog testa sa luminiscentnim kanalisanjem kiseonika (LOCI). LOCI test koristi donorska zrnca obložena streptavidinom i zrnca akceptora konjugovana sa monoklonskim antitelom koje se vezuje za srednji molekularni region GLP-1 (npr. semaglutida). Drugo monoklonsko antitelo, specifično za N-terminalni epitop, je biotinilovano. U testu su tri reaktanta kombinovana sa GLP-1 (npr. semaglutidom) koji formiraju dvostrani imunokompleks. Osvetljenje kompleksa oslobađa singletne atome kiseonika iz donorskih zrnaca koji kanališu u zrnca akseptora i izazivaju hemiluminiscenciju koja je merena u EnVision čitaču ploča. Količina svetlosti je bila proporcionalna koncentraciji semaglutida, a donja granica kvantifikacije (LLOQ) u plazmi bila je 100 pM.

Farmakokinetički proračuni: Podaci o koncentraciji u plazmi GLP-1 (npr. semaglutida) podvrgnuti su farmakokinetičkoj analizi bez odeljaka korišćenjem računarskog softvera WinNonlin, v.5.2 ili novijeg (Pharsight, Mountain View, CA.94041, SAD). Za svakog pojedinačnog psa procenjeni su sledeći farmakokinetički parametri: Površina ispod krive (AUC) i AUC normalizovane doze (AUC/D). Bioraspoloživost (F) je izračunata kao apsorbovana frakcija (u %) na osnovu AUC normalizovane doze (AUCinf./D) posle oralne i intravenske primene. Zbirna statistika farmakokinetičkih rezultata predstavljena je kao aritmetička sredina.

Test (III): Analiza količine GLP-1 i SNAC-a

Za analizu testa, tablete su rastvorene korišćenjem 0,05 M Na2HPO4sa 0,01% Tween20 kao pufera za ekstrakciju. Sadržaj uzorka je određen korišćenjem RP-HPLC metode za dvostruku detekciju SNAC-a i GLP-1 (npr. semaglutida). HPLC metoda je zasnovana na gradijentnom eluiranju na koloni C8. Sistem rastvarača je bio trifluorosirćetna kiselina i acetonitril sa UV detekcijom na 210 i 335 nm. Sadržaj uzorka je izračunat na osnovu površine pikova SNAC i GLP-1 (npr. semaglutida) pikova u hromatogramu u odnosu na površine pikova referenci SNAC i GLP-1 (npr. semaglutida), tim redosledom. Sadržaj je prijavljen kao prosek za 10 tableta.

Primer 1: Priprema tabletnih kompozicija koje sadrže GLP-1 i SNAC

Kompozicije tableta koje sadrže GLP-1 i SNAC su pripremljene sa komponentama prikazanim u Tabeli 2. Jedinjenje A je N-epsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi) dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}, N-epsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi) dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi] acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH.

2

Tabela 2. Sastav tabletnih kompozicija

Kompozicije tableta su pripremljene mešanjem komponenti navedenih u Tabeli 2 na različite načine. Kompozicije tableta se sastojale od prvog tipa granula, u nekim slučajevima drugog tipa granula, kao i ekstragranularnih sastojaka pomešanih sa prvim tipom granula i, ako su prisutne, drugim tipom granula. Priprema granula sabijanjem na valjcima i priprema tableta iz tabletnih kompozicija su opisane u odeljku Opšti postupci pripreme. Dizajn tabletnih kompozicija je prikazan u Tabeli 3.

Tabela 3. Dizajn tabletnih kompozicija (količina svake komponente u mg/tableti je prikazana u zagradama)

2

Dalji detalji o pripremi tabletnih kompozicija su dati u nastavku.

Tabletna kompozicija B

Magnezijum stearat za prvu frakciju granula je propušten kroz sito od 355 µm. Magnezijum stearat je ručno pomešan sa SNAC-om u posudi od nerđajućeg čelika u odgovarajućim zapreminama. Dva ciklusa geometrijskog razblaživanja su primenjena mešanjem oko 60 s dok smeša nije bila vizuelno homogena. Preostala količina SNAC-a je prebačena u blender i prethodno mešana 2 minuta na 25 rpm. Prethodno pomešani SNAC i magnezijum stearat je dodat u blender i mešanje je izvedeno 20 minuta na 25 rpm. Smeša je zbijena valjkom. Granule su prosejane kroz sito od 180 µm.

Semaglutid, mikrokristalna celuloza i povidon za drugu frakciju granula su izvagani direktno u posudu od nerđajućeg čelika redosledom opadajućih količina i mešani ručno najmanje 3 minuta do vizuelne homogenosti pre prenošenja predsmeše u Duma bocu od 1000 mL. Duma boca je zatvorena poklopcem i ručno prevrtana pokretom nalik Turbuli 1 min. Smeša je zbijena valjkom.

Dve vrste granula su dodate u posudu za mešanje po opadajućem sadržaju i mešane 5 minuta na 32 rpm. Ekstragranularni magnezijum stearat je pomešan sa mešavinom granula ručnim mešanjem korišćenjem udvostručavanja zapremine nakon čega

2

je usledilo 30 s mešanja u Turbula mikseru na 32 rpm. Tablete su pripremljene od ove kompozicije.

Tabletna kompozicija C

Magnezijum stearat za frakciju granula je propušten kroz sito od 355 µm.

Magnezijum stearat je ručno pomešan sa SNAC-om u posudi od nerđajućeg čelika u odgovarajućim zapreminama. Dva ciklusa geometrijskog razblaživanja su primenjena mešanjem oko 60 s dok smeša nije bila vizuelno homogena. Preostala količina SNAC-a je prebačena u blender i prethodno mešana 2 minuta na 25 rpm. Prethodno pomešani SNAC i magnezijum stearat je dodat u blender i mešanje je izvedeno 20 minuta na 25 rpm.

Semaglutid je geometrijski razblažen korišćenjem pomešanog SNAC-a i magnezijum stearata iz blendera mešanjem ručno najmanje 60 s do vizuelne homogenosti. Predsmeša je zatim dodata u pomešani SNAC i magnezijum stearat. Korak mešanja je završen mešanjem u blenderu 10 min na 25 rpm. Smeša je zbijena valjkom.

Granule i svi ostali sastojci osim ekstragranularnog magnezijum stearata su dodati u posudu za mešanje po opadajućem sadržaju i mešani 5 minuta na 32 rpm. Ekstragranularni magnezijum stearat je pomešan sa mešavinom granula ručnim mešanjem korišćenjem udvostručavanja zapremine nakon čega je usledilo 30 s mešanja u Turbula mikseru na 32 rpm. Tablete su pripremljene od ove kompozicije.

Tabletna kompozicija D

Magnezijum stearat za frakciju granula je propušten kroz sito od 355 µm.

Semaglutid i povidon su izmereni u posudi od nerđajućeg čelika redosledom opadajućih količina i komponente su mešane ručno do vizuelne homogenosti. Zatim je izvedeno geometrijsko razblaživanje korišćenjem smeše SNAC-a i magnezijum stearata iz blendera mešanjem ručno najmanje 60 s do vizuelne homogenosti. Predsmeša je zatim dodata u pomešani SNAC i magnezijum stearat. Korak mešanja je završen u blenderu mešanjem tokom 10 minuta na 25 rpm. Smeša je zbijena valjkom.

Granule i mikrokristalna celuloza se dodaju u posudu za mešanje po opadajućem sadržaju i mešaju 5 minuta na 32 rpm. Ekstragranularni magnezijum stearat je pomešan sa mešavinom granula ručnim mešanjem korišćenjem udvostručavanja zapremine nakon čega je usledilo 30 s mešanja u Turbula mikseru na 32 rpm. Tablete su pripremljene od ove kompozicije.

Tabletna kompozicija E

Magnezijum stearat za frakciju granula je propušten kroz sito od 355 µm.

Semaglutid, mikrokristalna celuloza i povidon su izmereni u posudi od nerđajućeg čelika redosledom opadajućih količina i komponente su mešane ručno do vizuelne homogenosti. Zatim je izvedeno geometrijsko razblaživanje korišćenjem smeše SNAC-a i magnezijum stearata iz blendera mešanjem ručno najmanje 60 s do vizuelne homogenosti. Predsmeša je zatim dodata u pomešani SNAC i magnezijum stearat. Korak mešanja je završen u blenderu mešanjem tokom 10 minuta na 25 rpm. Smeša je zbijena valjkom.

Ekstragranularni magnezijum stearat je pomešan sa granulama ručnim mešanjem korišćenjem udvostručavanja zapremine, a zatim mešanjem od 30 s u Turbula mikseru na 32 rpm. Tablete su pripremljene od ove kompozicije.

Tabletna kompozicija F

Magnezijum stearat za prvu frakciju granula je propušten kroz sito od 355 µm. Magnezijum stearat je ručno pomešan sa SNAC-om u posudi od nerđajućeg čelika u odgovarajućim zapreminama. Dva ciklusa geometrijskog razblaživanja su primenjena mešanjem oko 60 s dok smeša nije bila vizuelno homogena. Preostala količina SNAC-a je prebačena u blender i prethodno mešana 2 minuta na 25 rpm. Prethodno pomešani SNAC i magnezijum stearat je dodat u blender i mešanje je izvedeno 20 minuta na 25 rpm.

Mikrokristalna celuloza je geometrijski razblažena korišćenjem smeše SNAC-a i magnezijum stearata iz blendera mešanjem ručno najmanje 60 s do vizuelne homogenosti. Predsmeša je zatim dodata u pomešani SNAC i magnezijum stearat. Korak mešanja je završen mešanjem u blenderu 10 min na 25 rpm. Smeša je zbijena valjkom.

Semaglutid, mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101, FMC Biopolymer) i povidon (Kollidon 90F, BASF) za frakciju dva granula izmereni su direktno u posudu od nerđajućeg čelika redosledom opadajućih količina i mešani ručno najmanje 3 minuta do vizuelne homogenosti, pre prebacivanja predsmeše u Duma bocu od 500 mL. Duma boca je

1

zatvorena poklopcem i ručno prevrtana pokretom nalik Turbuli 1 min. Smeša je zbijena valjkom.

Dve vrste granula su dodate u posudu za mešanje po opadajućem sadržaju i mešane 5 minuta na 32 rpm. Ekstragranularni magnezijum stearat je pomešan sa mešavinom granula ručnim mešanjem korišćenjem udvostručavanja zapremine nakon čega je usledilo 30 s mešanja u Turbula mikseru na 32 rpm. Tablete su pripremljene od ove kompozicije.

Tabletna kompozicija G

Magnezijum stearat za prvu frakciju granula je propušten kroz sito od 355 µm. Magnezijum stearat je ručno pomešan sa SNAC-om u plastičnoj vrećici u odgovarajućim zapreminama. Primenjena su dva ciklusa geometrijskog razblaživanja mešanjem oko 60 s. Prethodno pomešani SNAC i magnezijum stearat su dodati u blender, nakon čega je usledilo dodavanje preostalog SNAC-a i mešanje je izvedeno 50 minuta na 25 rpm. Smeša je zbijena valjkom. Granule su prosejane kroz sito od 1000 i 90 µm.

Jedinjenje A, mikrokristalna celuloza i povidon za drugu frakciju granula su izvagani direktno u posudu od nerđajućeg čelika redosledom opadajućih količina i mešani ručno najmanje 3 minuta do vizuelne homogenosti pre prenošenja premešavine u Duma bocu od 500 mL. Duma boca je zatvorena poklopcem i ručno prevrtana pokretom nalik Turbuli 3 minuta. Mešavina je zbijena valjkom.

Dve vrste granula su dodate u posudu za mešanje i mešane 20 minuta na 25 rpm. Ekstragranularni magnezijum stearat je propušten kroz sito od 355 µm i pomešan sa mešavinom granula ručnim mešanjem korišćenjem udvostručavanja zapremine, nakon čega je usledilo 2 min mešanja u Turbula mikseru na 25 rpm. Tablete su pripremljene od ove kompozicije.

Tabletna kompozicija H

Magnezijum stearat za prvu frakciju granula je propušten kroz sito od 355 µm. Magnezijum stearat je ručno pomešan sa SNAC-om u plastičnoj vrećici u odgovarajućim zapreminama. Primenjena su dva ciklusa geometrijskog razblaživanja mešanjem oko 60 s. Prethodno pomešani SNAC i magnezijum stearat su dodati u blender, nakon čega je usledilo dodavanje preostalog SNAC-a i mešanje je izvedeno 50 minuta na 25 rpm. Mikrokristalna celuloza je zatim dodata u pomešani SNAC i magnezijum stearat i korak mešanja je završen mešanjem u blenderu tokom 20 minuta na 25 rpm. Smeša je zbijena valjkom.

Jedinjenje A, mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101, FMC Biopolymer) i povidon (Kollidon 90F, BASF) za frakciju dva granula su izmereni direktno u posudu od nerđajućeg

2

čelika po opadajućoj količini i mešani ručno najmanje 3 minuta do vizuelne homogenosti, pre prebacivanja predsmeše u Duma bocu od 500 mL. Duma boca je zatvorena poklopcem i ručno prevrtana u pokretu poput Turbule najmanje 3 minuta. Smeša je zbijena valjkom.

Dve vrste granula su dodate u posudu za mešanje i mešane 20 minuta na 25 rpm. Ekstragranularni magnezijum stearat je propušten kroz sito od 355 µm i pomešan sa mešavinom granula ručnim mešanjem korišćenjem udvostručavanja zapremine nakon čega je usledilo 2 minuta mešanja u Turbula mikseru na 25 rpm. Tablete su pripremljene od ove kompozicije.

Primer 2: Rastvaranje GLP-1 i SNAC-a iz tabletne kompozicije B

Rastvaranje semaglutida i SNAC-a iz tabletne kompozicije B je određeno korišćenjem Testa (I) koji je ovde opisan. Rezultati su prikazani u tabeli 4. Korigovani rezultati su prilagođeni za sadržaj semaglutida ili SNAC-a određen analizom korišćenjem Testa (III) ovde opisanog. Korigovani rezultati pokazuju da se SNAC oslobađa brže od semaglutida tokom prvih 20 minuta rastvaranja. Štaviše, pokazuje da je razlika između bržeg oslobađanja SNAC-a u poređenju sa semaglutidom najveća u medijumu za rastvaranje sa pH-vrednošću od 2.5. Na kraju, podaci pokazuju da u medijumima za rastvaranje sa pH vrednostima od 1.0 i 2.5 količina rastvorenog SNAC-a dostiže maksimum u početnih 45 i 30 minuta, respektivno.

Tabela 4. Rastvaranje semaglutida i SNAC-a iz tabletne kompozicije B

Primer 3: Rastvaranje GLP-1 i SNAC-a iz tabletne kompozicije C

Rastvaranje semaglutida i SNAC-a iz tabletne kompozicije C je određeno korišćenjem Testa (I) koji je ovde opisan. Rezultati su prikazani u tabeli 5. Rezultati pokazuju da se SNAC oslobađa sporije od semaglutida nakon početnih 5 minuta rastvaranja u medijumu za rastvaranje sa niskim pH vrednostima od 1.0 i 2.5. Korigovani rezultati su prilagođeni za sadržaj semaglutida ili SNAC-a određen analizom korišćenjem Testa (III) ovde opisanog. Tokom početnih 5 minuta korigovanog rastvaranja u medijumu za rastvaranje sa pH-vrednošću od 2.5, SNAC se oslobađa jednako brzo kao i semaglutid. Štaviše, korigovane vrednosti rastvaranja pokazuju da se SNAC oslobađa brže od semaglutida u medijumu za rastvaranje sa pH-vrednošću od 6.8.

Tabela 5. Rastvaranje semaglutida i SNAC-a iz tabletne kompozicije C

4

Primer 4: Rastvaranje GLP-1 i SNAC-a iz tabletne kompozicije D

Rastvaranje semaglutida i SNAC-a iz tabletne kompozicije D je određeno korišćenjem Testa (I) koji je ovde opisan. Rezultati su prikazani u tabeli 6. Rezultati pokazuju da se SNAC oslobađa sporije od semaglutida nakon početnih 5 minuta rastvaranja u medijumu za rastvaranje sa niskim pH vrednostima od 1.0 i 2.5. Korigovani rezultati su prilagođeni za sadržaj semaglutida ili SNAC-a određen analizom korišćenjem Testa (III) ovde opisanog. Tokom početnih 5 minuta korigovanog rastvaranja u medijumu za rastvaranje sa pH-vrednošću od 2.5 SNAC se oslobađa podjednako brzo sa semaglutidom. Štaviše, korigovane vrednosti rastvaranja pokazuju da se SNAC oslobađa brže od semaglutida u medijumu za rastvaranje sa pH-vrednošću od 6.8.

Tabela 6. Rastvaranje semaglutida i SNAC-a iz tabletne kompozicije D

Primer 5: Rastvaranje GLP-1 i SNAC-a iz tabletne kompozicije E

Rastvaranje semaglutida i SNAC-a iz tabletne kompozicije E je određeno korišćenjem Testa (I) koji je ovde opisan. Rezultati su prikazani u tabeli 7. Korigovani rezultati su prilagođeni za sadržaj semaglutida ili SNAC-a određen analizom korišćenjem Testa (III) ovde opisanog. Rezultati pokazuju da se SNAC oslobađa sporije od semaglutida tokom čitavog vremena rastvaranja u medijumu za rastvaranje sa pH-vrednošću od 1.0. U medijumu za rastvaranje sa pH-vrednošću od 2.5, rezultati pokazuju da se SNAC u početku oslobađa brže od semaglutida tokom prvih 10 do 15 minuta rastvaranja pre nego što postane sporiji. Štaviše, podaci pokazuju da u medijumu za rastvaranje sa pH-vrednošću od 2.5 količina rastvorenog SNAC-a dostiže maksimum u prvih 20 min. Na kraju, ispravljene vrednosti rastvaranja pokazuju da se SNAC oslobađa brže od semaglutida u medijumu za rastvaranje sa pH-vrednošću od 6.8.

Tabela 7. Rastvaranje semaglutida i SNAC-a iz tabletne kompozicije E

Primer 6: Rastvaranje GLP-1 i SNAC-a iz tabletne kompozicije F

Rastvaranje semaglutida i SNAC-a iz tabletne kompozicije F je određeno korišćenjem Testa (I) ovde opisanog. Rezultati su prikazani u tabeli 8. Korigovani rezultati su prilagođeni za sadržaj semaglutida ili SNAC-a određen analizom korišćenjem Testa (III) ovde opisanog. Korigovani rezultati pokazuju da se SNAC oslobađa brže od semaglutida tokom početnih 20 do 30 minuta rastvaranja. Štaviše, pokazuje da je razlika između bržeg oslobađanja SNAC-a u poređenju sa semaglutidom najveća u medijumu za rastvaranje sa pH-vrednošću od 2.5. Na kraju, podaci pokazuju da u medijumu za rastvaranje sa pH-vrednošću od 2.5 količina rastvorenog SNAC-a dostiže maksimum u prvih 30 min.

Tabela 8. Rastvaranje semaglutida i SNAC-a iz tabletne kompozicije F

Primer 7: Bioraspoloživost GLP-1 kod pasa iz tabletnih kompozicija B-F Bioraspoloživost GLP-1 iz tabletnih kompozicija B-F je određena kod pasa prema Testu (II) ovde opisanom.Rezultati su prikazani u tabeli 9.

Tabela 9. Bioraspoloživost GLP-1 kod pasa iz tabletnih kompozicija B-F

Rezultati pokazuju da tabletna kompozicija F obezbeđuje bioraspoloživost od 1,0%. Rezultati pokazuju da tabletna kompozicija B obezbeđuje bioraspoloživost od 0,7%.

Rezultati pokazuju da tabletna kompozicija C obezbeđuje bioraspoloživost od 0,5%. Rezultati pokazuju da tabletna kompozicija E obezbeđuje bioraspoloživost od 0,4%. Rezultati pokazuju da tabletna kompozicija D obezbeđuje bioraspoloživost od 0,3%.

Primer 8: Rastvaranje GLP-1 i SNAC-a iz tabletne kompozicije G

Rastvaranje jedinjenja A i SNAC-a iz tabletne kompozicije G je određeno korišćenjem ovde opisanog Testa (I). Rezultati su prikazani u tabeli 10. Rezultati pokazuju da se SNAC oslobađa brže od jedinjenja A tokom prvih 20 minuta rastvaranja. Štaviše, pokazuje da je razlika između bržeg oslobađanja SNAC-a u poređenju sa jedinjenjem A najveća u medijumu za rastvaranje sa pH-vrednošću od 2.5. Na kraju, podaci pokazuju da u medijumu za rastvaranje sa pH-vrednošću od 2.5 količina rastvorenog SNAC-a dostiže maksimum u prvih 45 minuta, respektivno.

Tabela 10. Rastvaranje jedinjenja A i SNAC-a iz tabletne kompozicije G

Primer 9: Rastvaranje GLP-1 i SNAC-a iz tabletne kompozicije H

Rastvaranje jedinjenja A i SNAC-a iz tabletne kompozicije H je određeno korišćenjem Testa (I) koji je ovde opisan. Rezultati su prikazani u tabeli 11. Rezultati pokazuju da se SNAC oslobađa brže od jedinjenja A tokom prvih 20 minuta rastvaranja. Štaviše, pokazuje da je razlika između bržeg oslobađanja SNAC-a u poređenju sa jedinjenjem A najveća u medijumu za rastvaranje sa pH-vrednošću od 2.5. Na kraju, podaci pokazuju da u medijumu za rastvaranje sa pH-vrednošću od 2.5 količina rastvorenog SNAC-a dostiže maksimum u prvih 30 min.

Tabela 11. Rastvaranje jedinjenja A i SNAC-a iz tabletne kompozicije H

Primer 10: Bioraspoloživost GLP-1 kod pasa iz tabletnih kompozicija G-H Bioraspoloživost GLP-1 iz tabletnih kompozicija G-H je određena kod pasa prema Testu (II) opisanom ovde.Rezultati su prikazani u tabeli 12.

Tabela 12. Bioraspoloživost GLP-1 kod pasa iz tabletnih kompozicija G-H

Rezultati pokazuju da tabletna kompozicija G obezbeđuje bioraspoloživost od 2,1%. Rezultati pokazuju da tabletna kompozicija H obezbeđuje bioraspoloživost od 2,5%.

4

Claims

Patentni zahtevi

1. Postupak proizvodnje granule koja se sastoji od soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikanta i/ili punila, naznačen time što proces obuhvata korake:

a) mešanja soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (kao što je SNAC) sa lubrikantom i/ili punilom; i

b) suvu granulaciju smeše iz koraka a.

2. Granule dobijene postupkom kako je definisano u zahtevu 1.

3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži granule proizvedene prema zahtevu 1.

4. Postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptida, naznačen time što postupak obuhvata sledeće korake:

i. proizvodnju granula koje se sastoje od soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikanta i/ili punila pomoću:

a) mešanja soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikantom, kao što je magnezijum stearat i/ili punilom, kao što je mikrokristalna celuloza; b) suva granulacija smeše iz koraka a;

ii. mešanje granula dobijenih u koraku b) sa kompozicijom koja sadrži GLP-1 peptid; i iii. opciono dodavanje dodatnog lubrikanata, kao što je magnezijum stearat.

5. Postupak prema zahtevu 1 ili 4, naznačen time što je data suva granulacija zbijanje na valjcima.

6. Postupak prema zahtevu 4 ili 5, naznačen time što je data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline SNAC.

7. Postupak prema bilo kom od zahteva 4-6, naznačen time što je dati GLP-1 peptid semaglutid.

8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 i 4-7, naznačen time što dati korak mešanja koji obuhvata mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikantom i/ili punilom pre suve granulacije ima trajanje od najmanje 20 minuta, kao što je najmanje 30 minuta ili najmanje 40 minuta, kao što je 50 minuta.

9. Farmaceutska kompozicija proizvedena prema bilo kom od zahteva 4-8.

10. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 3 i 9 za upotrebu u medicini, kao što je za lečenje dijabetesa ili gojaznosti, naznačena time što se data kompozicija primenjuje oralno.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

4