RS65058B1 - Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primene - Google Patents

Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primene

Info

Publication number
RS65058B1
RS65058B1 RS20231278A RSP20231278A RS65058B1 RS 65058 B1 RS65058 B1 RS 65058B1 RS 20231278 A RS20231278 A RS 20231278A RS P20231278 A RSP20231278 A RS P20231278A RS 65058 B1 RS65058 B1 RS 65058B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
technical solutions
solid dispersion
cellulose acetate
Prior art date
Application number
RS20231278A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael D Kaufman
Scott Bone
Corey Bloom
Fred Jordan
Original Assignee
Deciphera Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deciphera Pharmaceuticals Llc filed Critical Deciphera Pharmaceuticals Llc
Publication of RS65058B1 publication Critical patent/RS65058B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
UPUĆIVANJE NA SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava zahteva prvenstvo od američke prijave sa serijskim brojem 62/955,073 podnete 30. decembra 2019, američke prijave sa serijskim brojem 62/955,062 podnete 30. decembra 2019, američke prijave sa serijskim brojem 62/968,695 podnete 31. januara 2020, i američke prijave sa serijskim brojem 62/968,724 podnete 31. januara 2020.
STANJE TEHNIKE
[0002] c-KIT (takođe poznat kao KIT, CD117, i receptor faktora matičnih ćelija) je transmembranski tirozin kinaza protein od 145 kDa koji deluje kao receptor tipa-III. Protoonkogen c-KIT, koji se nalazi na hromozomu 4q 11-21, kodira c-KIT receptor, čiji je ligand faktor matičnih ćelija (SCF - stem cell factor), Steel faktor, kit ligand i faktor rasta mast ćelija. Receptor ima aktivnost tirozin-protein kinaze i vezivanje liganda SCF dovodi do autofosforilacije c-KIT i njegovog povezivanja sa supstratima kao što je fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K). Fosforilacija tirozina pomoću protein tirozin kinaza je od posebne važnosti u ćelijskoj signalizaciji i može posredovati u signalima za glavne ćelijske procese, kao što su proliferacija, preživljavanje, diferencijacija, apoptoza, vezivanje, invazivnost i migracija. Defekti u c-KIT-u su uzrok piebaldizma, autozomno dominantne genetske razvojne abnormalnosti pigmentacije koju karakterišu urođene mrlje bele kože i kose kojima nedostaju melanociti. Mutacije za povećanje funkcije c-KIT gena i ekspresija konstitutivno fosforilisanog c-KIT nalaze se u većini gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST) i mastocitoze. Dalje, skoro svi seminomi/disgerminomi gonade pokazuju c-KIT membransko bojenje, a nekoliko izveštaja je razjasnilo da neki (10-25%) imaju mutaciju c-KIT gena. Defekti c-KIT-a su takođe povezani sa tumorima testisa uključujući tumore germinativnih ćelija (GCT) i tumore germinativnih ćelija testisa (TGCT). C-KIT mutacije su takođe povezane sa podskupom kutanog ili akralnog melanoma.
[0003] Pokazalo se da su onkogene genomske alteracije PDGFRα kinaze ili prekomerna ekspresija PDGFRα kinaze uzročnici kancera kod ljudi. Pokazalo se da su misense mutacije PDGFRα kinaze uzrok podskupa GIST-a. PDGFRα mutacije su onkogeni pokretači u otprilike 8-10% GIST-a. Preovlađujuća PDGFRα mutacija je ekson 18 D842V, iako su prijavljene i druge mutacije eksona 18 uključujući D846Y, N848K, i Y849K, i mutacije insercije-delecija (INDEL) eksona 18 uključujući RD841-842KI, DI842-843-IM, i HDSN845-848P. Štaviše, prijavljene su retke mutacije u eksonima 12 i 14 PDGFRα. Mutacije delecije ΔD842-H845 i ΔI843-D846 eksona 18 PDGFRα su prijavljene u GIST-u. Amplifikacija ili mutacije PDGRFα su opisane u humanim tkivima malignih tumora perifernih nervnih ovojnica (MPNST). Amplifikacija PDGFRα je opisana kod višestrukih lezija kože nediferenciranog pleomorfnog sarkoma i kod intimalnog sarkoma. Amplifikacija PDGFRα je povezana sa podgrupom pacijenata sa karcinomom pluća.
4q12, koji sadrži lokus gena PDGFRα, amplifikuje se u 3-7% adenokarcinoma pluća i 8-10% karcinoma skvamoznih ćelija pluća. Amplifikacija PDGFRα je uobičajena kod pedijatrijskih i astrocitoma kod odraslih visokog stepena i identifikovala je lošu prognostičku grupu kod IDH1 mutantnog glioblastoma. Amplifikacija PDGFRα bila je česta kod pedijatrijskih tumora (29.3%) i tumora kod odraslih (20.9%). Prijavljeno je da se amplifikacija PDGFRα povećava sa stepenom a posebno da je povezano sa manje povoljnom prognozom kod IDH1 mutantnih de novo GBM. Pokazalo se da PDGFRα lokus u PDGFRα-amplifikovanim gliomima predstavlja intragensko preuređenje delecije eksona 8.9 PDGFRα. Ova intragenska delecija je bila uobičajena, prisutna u 40% multiformnih glioblastoma (GBM) predstavljena sa PDGFRα amplifikacijom. Tumori sa ovim uređenjem pokazali su histološke karakteristike oligodendroglioma, a intragenska delecija eksona 8,9 PDGFRα pokazala je konstitutivno povišenu aktivnost tirozin kinaze. FIP1L1-PDGFRA fuzioni protein je onkogen u podskupu pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom. FIP1L1-PDGFRα fuzija je takođe identifikovana kod akutne mijeloidne leukemije povezane sa eozinofilijom i limfoblastnog T-ćelijskog limfoma.
[0004] Takav inhibitor c-KIT širokog spektra, i njegove formulacije, bili bi od velike terapijske vrednosti u lečenju pacijenata sa refraktornim GIST-om i onih koji pate od drugih poremećaja. Postoji potreba za oralnim formulacijama koje pacijentima pružaju značajno stabilne proizvode. Mutacije, delecije, preuređenja, i amplifikacija PDGFRα gena su povezane sa nizom solidnih i hematoloških kancera. S obzirom na složenu funkciju gena PDGRFα i potencijalnu korisnost inhibitora PDGFRα u lečenju različitih solidnih i hematoloških kancera, postoji potreba za oralnim formulacijama inhibitora sa dobrim terapijskim svojstvima.
SAŽETAK
[0005] Ovde su delimično predviđeni amorfni oblici jedinjenja formule (I), čvrste disperzije i farmaceutske kompozicije, koje sadrže amorfne oblike jedinjenja
[0006] Formule (I), pogodne za oralne administracije koje sadrže amorfni oblik jedinjenja formule (I):
[0007] Predmetni pronalazak predviđa farmaceutski prihvatljive kompozicije za oralno administriranje, kompozicija koja sadrži:
(i) čvrstu disperziju, pri čemu čvrsta disperzija sadrži: amorfni oblik jedinjenja predstavljenog formulom (I) i farmaceutski prihvatljiv polimer; i
(ii) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0008] Na primer, ovde je predviđena farmaceutska kompozicija koja sadrži čvrstu disperziju osušenu raspršivanjem koja sadrži amorfni oblik jedinjenja predstavljenog formulom (I) i farmaceutski prihvatljiv polimer i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Razmatrane kompozicije predviđene ovde, npr., koje uključuju amorfni oblik formule I, kao što je u čvrstoj disperziji kako je opisana ovde, mogu obezbediti, u određenim tehničkim rešenjima, poboljšani farmakokinetički profili kada se administriraju pacijentu, kao na primer, u poređenju sa administriranjem kristalnim oblikom formule I. Kompozicija stavljena na uvid (npr., tablete) ima, u najmanje jednom tehničkom rešenju, može da obezbedi brzo oslobađanje (npr., za 30 minuta ili manje) formule I i/ili brzo rastvaranje.
[0009] Takođe predviđena ovda, u tehničkom rešenju, je farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) intragranularnu mešavinu koja sadrži: (i) čvrstu disperziju koja sadrži amorfni oblik jedinjenja predstavljenog formulom (I), i farmaceutski prihvatljiv polimer; (ii) jedan ili više punioca; (iii) dezintegrant; (iv) sredstvo za klizanje; i (v) lubrikans; i (b) ekstragranularnu mešavinu koje sadrže: (i) sredstvo za klizanje; i (ii) lubrikans.
[0010] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđen amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji nema količine koje se ne mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika.
[0011] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđen amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji nema količine koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I).
[0012] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđen amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji nema više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I).
[0013] Takođe predviđen ovde, u tehničkom rešenju, je amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I) kada je izložen 0-100% relativnoj vlažnosti na između 25-40 °C tokom najmanje 3 meseca.
[0014] Takođe predviđeno ovde, u tehničkom rešenju, je jedinjenje formule (I) pri čemu je jedinjenje više od oko 95% amorfno. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I) pri čemu je jedinjenje više od oko 95% amorfno sa PXRD analizom.
[0015] Takođe predviđeno ovdo, u tehničkom rešenju, je jedinjenje formule (I) u amorfnom obliku suštinski bez bilo kojih drugih kristalnih oblika jedinjenja formule (I).
[0016] Takođe predviđeno ovde, u tehničkom rešenju, je jedinjenje formule (I) u amorfnom obliku suštinski bez kristalnog materijala koji ima čistoću od najmanje oko 95% osim zaostalih rastvarača.
[0017] Takođe predviđena ovde, u tehničkom rešenju, je farmaceutska kompozicija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) koje ima čistoću sa HPLC veću od 95% i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0018] Takođe predviđena ovde, u tehničkom rešenju, je farmaceutska kompozicija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji nema količine koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0019] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđena farmaceutska kompozicija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) koje ima količine koje se ne mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0020] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđena farmaceutska kompozicija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji nema više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0021] Takođe predviđena ovde, u tehničkom rešenju, je farmaceutska kompozicija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I) kada je izložena 0-100% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom oko najmanje 3 meseca, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0022] Takođe predviđena ovde, u tehničkom rešenju, je farmaceutska kompozicija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) pri čemu je jedinjenje više od oko 95% amorfno, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I) pri čemu je jedinjenje više od oko 95% amorfno sa PXRD analizom
[0023] Takođe predviđena ovde, u tehničkom rešenju, je farmaceutska kompozicija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) suštinski bez bilo kojih drugih kristalnih oblika, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0024] Takođe predviđena ovde, u tehničkom rešenju, je farmaceutska kompozicija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) suštinski bez kristalnog oblika koje ima čistoću od najmanje oko 95% sa HPLC osim zaostalih rastvarača, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0025] Takođe predviđena ovde, u tehničkom rešenju, je čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) koje ima čistoću sa HPLC veću od 95% i polimer zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0026] Takođe predviđen ovde, u tehničkom rešenju, je amorfni oblik čvrste disperzije koja sadrži jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljiv polimer, npr., hidroksipropilmetilcelulozu acetat sukcinat, pri čemu amorfni oblik karakteriše difrakcija X-zraka praha sa širokim pikovima u stepenima 2θ, npr., u stepenima 2θ na oko 9.5 i oko 17 do oko 29. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) karakteriše dijafrakcijski uzorak x-zraka u suštini kao što je prikazano na slici 1.
[0027] Takođe predviđena ovde, u tehničkom rešenju, je čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) koje nema količine koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0028] U nekim tehničkim rešenjima, predviđena ovde je čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) koje nema količine koje se mogu detektovati u odnosu na kristalni oblik jedinjenja formule (I) i polimer zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0029] Takođe predviđena ovde, u tehničkom rešenju, je čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji nema više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika za jedinjenje formule (I) i polimer zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0030] Takođe predviđena ovde, u tehničkom rešenju, je čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I) kada je izloženo 0-100% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom oko 3 meseca ili više, i polimer zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0031] Takođe predviđena ovde, u tehničkom rešenju, je čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) pri čemu je jedinjenje više od oko 95% amorfno, i polimer zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0032] Takođe predviđena ovde, u tehničkom rešenju, je čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) suštinski bez bilo kojih drugih kristalnih oblika, i polimer zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0033] Takođe predviđena ovde, u tehničkom rešenju, je čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) suštinski bez kristalnog oblika koji ima čistoću od najmanje oko 95% sa HPLC osim zaostalih rastvarača, i polimer zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0034] U skladu sa pronalaskom, predviđena ovde je farmaceutski prihvatljiva kompozicija za oralno administriranje, kompozicija koja sadrži:(i) čvrstu disperziju, pri čemu čvrsta disperzija sadrži: amorfni oblik jedinjenja predstavljenog formulom (I):
i farmaceutski prihvatljiv polimer; i (ii) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0035] U drugom tehničkom rešenju, koje se ne zahteva, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva kompozicija koja sadrži jedinjenje predstavljeno formulom (I)
i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu više od oko 96% po masi jedinjenja prisutnog u farmaceutski prihvatljivoj kompoziciji je u amorfnom obliku.
[0036] U drugom tehničkom rešenju, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva kompozicija za oralnu isporuku pacijentu 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I):
koje sadrže: intragranularnu mešavinu, pri čemu intragranularna mešavina sadrži: čvrstu disperziju koja ima 50 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; agens za povećanje zapremine i/ili punilac; i lubrikans i/ili sredstvo za klizanje; i ekstragranularnu mešavinu koja sadrži sredstvo za klizanje i/ili lubrikans.
[0037] U drugom tehničkom rešenju, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva kompozicija za oralnu isporuku pacijentu 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I):
koje sadrže: čvrstu disperziju koja ima 50 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; agens za povećanje zapremine, punilac, i lubrikans i/ili sredstvo za klizanje.
[0038] U drugom tehničkom rešenju, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva tableta koja ima 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I):
koje sadrže: intragranularnu mešavinu, pri čemu intragranularna mešavina sadrži: čvrstu disperziju koja ima 50 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku, i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; oko 25-35% masenih agensa za povećanje zapremine na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; oko 25-35% masenih punioca na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i ekstragranularnu mešavinu koja sadrži sredstvo za klizanje i/ili lubrikans.
[0039] U drugom tehničkom rešenju, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva tableta koja ima 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I):
pri čemu tableta sadrži: čvrstu disperziju koja ima 50 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku, i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; oko 25-35% masenih mikrokristalne celuloze na osnovu ukupne mase tablete; i oko 25-35% masenih laktoze oili njenog hidrata na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije.
[0040] U drugom tehničkom rešenju, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva kompozicija za oralnu isporuku 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I):
koje sadrži: intragranularnu mešavinu, pri čemu intragranularna mešavina sadrži: čvrstu disperziju koja ima 50 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; oko 25-35% masenih mikrokristalne celuloza na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; oko 25-35%% masenih laktoze ili njenog hidrata na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; oko 5% masenih krospovidona na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; oko 0.5% masenih silicijum dioksida na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i oko 0.5% masenih magnezijum staerata na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i ekstragranularnu mešavinu koja sadrži oko 0.5% masenih silicijum dioksida na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i (ii) oko 0.5% masenih magnezijum stearata na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije.
[0041] U drugom tehničkom rešenju, ovde je opisan proces za pripremanje čvrste disperzije koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I)
npr., amorfni oblik opisan ovde, proces koji obuhvata: (a) mešanje jedinjenja formule (I), rastvarača, polimera i vode da se dobije suspenzija; (b) po izboru agitaciju i/ili mešanje suspenzije uz održavanje temperature od oko 10 do oko 25 °C; (c) zagrevanje suspenzije da se rastvore suspendovane čestice pre uvođenje u sušaru sa raspršivanjem; i (d) sušenje raspršivanjem suspenzije da bi se dobila disperzija osušena raspršivanjem; (e) sušenje disperzije osušene raspršivanjem; na taj način dobijajući čvrstu disperziju. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I)
je proizvedena navedenim procesom.
[0042] Takođe predviđena ovde, u drugom tehničkom rešenju, je kompozicija ili jedna ili više tableta opisnih ovde za primenu u postupku lečenja bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, melanoma, akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoze, leukemije mast ćelija, adenokarcinoma pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, glioblastoma, glioma, pedijatrijskog glioma, astrocitoma, sarkoma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, sarkoma intime, hipereozinofilnog sindroma, idiopatskog hipereozinofilnog sindroma, hronične eozinofilne leukemije, akutne mijeloidne leukemija povezane sa eozinofilijom, limfoblastnog T-ćelijskog limfoma, i nesitnoćelijskog kancera pluća kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde.
[0043] Takođe predviđena ovde, u drugom tehničkom rešenju, je kompozicija ili jedana ili više tableta opisnih ovde za primenu u postupku lečenja bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, kancera pluća, glioblastoma, glioma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, i hipereozinofilnog sindroma kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde.
[0044] Takođe predviđena ovde, u drugom tehničkom rešenju, je kompozicija ili jedna ili više tableta opisanih ovde za primenu u postupku lečanja bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od tumora germinativnih ćelija izazvanih KIT-om (npr., germinativnih ćelija testisa), kancera kože izazvanog KIT-om, ili karcinoma bubrežnih ćelija izazvanog KIT-om kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde.
[0045] Takođe predviđena ovde, u drugom tehničkom rešenju, je kompozicija ili jedna ili više tableta opisanih ovde za primenu u postupku lečanja bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od kancera penisa, kancera penisa izazvanog PDGFRA-om, kancera prostate, kancera prostate izazvanog PDGFRA-om, nemelanomskog kancera kože izazvanog PDGFRA-om, glioma izazvanog PDGFRA-om, sarkoma izazvanog PDGFRA-om, glioblastoma izazvanog PDGFRA-om, ili kancera pankreasa izazvanog PDGFRA-om kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde.
[0046] Takođe predviđena ovde, u drugom tehničkom rešenju, je kompozicija ili jedna ili više tableta opisanih ovde za primenu u postupku lečanja bolesti koji obuhvata PDGFRB mutaciju izabranu iz grupe koja se sastoji od vaginalnog kancera, kancera prostate, kancera penisa, nemelanomskog kancera kože, melanoma, ili sarkoma dojke kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde.
[0047] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđena kompozicija ili jedna ili više tableta opisanih ovde opisanih ovde za primenu u postupku lečanja bolesti izazvanih KIT mutacijama ili PDGFRA mutacijama kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđena kompozicija ili jedna ili više tableta opisanih ovde za primenu u postupku lečanja bolesti izazvanih KIT mutacijama i PDGFRA mutacijama kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđena kompozicija ili jedna ili više tableta opisanih ovde za primenu u postupku lečanja bolesti izazvanih KIT mutacijama ili PDGFRA mutacijama, koje obuhvataju prateće (passenger) PDGFRB mutacije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđena kompozicija ili jedna ili više tableta opisanih ovde za primenu u postupku lečenja bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora sa nedostatkom NF-1, gastrointestinalnih stromalnih tumora sa nedostatkom sukcinat dehidrogenaze (SDH), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, melanoma (npr., melanoma izazvanih KIT-om, ili melanoma izazvanih PGDFR-om), akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoze, leukemija mast ćelija, adenokarcinom pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, glioblastoma, glioma, pedijatrijskog glioma, astrocitoma, sarkoma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, sarkoma intime, hipereozinofilnog sindroma, idiopatskog hipereozinofilnog sindroma, hroničnog eozinofilne leukemije, akutne mijeloidne leukemije povezane sa eozinofilijom, limfoblastičnog T-ćelijskog limfoma, i nesitnoćelijskog kancera pluća kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde. U nekim tehničkim rešenjima, melanom je kutani melanom ili nekutani melanom. U nekim tehničkim rešenjima, melanom je kutani melanom. U nekim tehničkim rešenjima, kutani melanom je melanom koji se površinski širi, nodularni melanom, akralno-lentiginozni melanom, ili amelanotični i dezmoplastični melanom. U nekim tehničkim rešenjima, melanom je nekutani (koji nije u koži) melanom. U nekim tehničkim rešenjima, nekutani melanom je okularni melanom ili mukozalni melanom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je uzrokovana aktivnošću kinaze c-KIT i/ili PDGFRA, i/ili njihovih onkogenih oblika. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od tumora germinativnih ćelija izazvanih KIT-om (npr., germinativne ćelije testisa), kancerom kože izazvanim KIT-om (npr., karcinom skvamoznih ćelija kože izazvan KIT-om, karcinom Merkelovih ćelija izazvan KIT-om, melanomom uvea, nemelanomskim kancerom kože), ili kancerom bubrežnih ćelija izazvanih KIT-om (npr. karcinom bubrežnih ćelija, hromofobni karcinom bubrežnih ćelija). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od kancera penisa, kancera penisa izazvan PDGFRA-om, kancer prostate, kancer prostate izazvan PDGFRA-om, nemelanomski kancer kože izazvan PDGFRA-om, gliom izazvan PDGFRA-om, sarkom izazvan PDGFRA-om, glioblastom izazvan PDGFRA-om, ili kancer pankreasa izazvan PDGFRA-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest koja sadrži PDGFRB mutaciju je izabrana iz grupe koja se sastoji od kancera vagine, kancera prostate, kancera penisa, nemelanomskog kancera kože, melanoma, ili sarkoma dojke.
[0048] Takođe predviđena ovde, u drugom tehničkom rešenju, je kompozicija ili tablete opisane ovde za primenu u postupku lečenja bolesti izabrane iz grupe koje se sastoji iz gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, melanoma, akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoze, leukemije mast ćelija, adenokarcinoma pluća, kancera skvamoznih ćelija pluuća, glioblastoma, glioma, pedijatrijskog glioma, astrocitoma, sarkoma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, sarcoma intime, hipereozinofilnog sindroma, idiopatskog hipereozinofilnog sindroma, hronične eozinofilne leukemije, akutne mijeloidne leukemija povezane sa eozinofilijom, limfoblastnog T-ćelijskog limfoma, i nesitnoćelijskog kancera pluća.
KRATAK OPIS SLIKA I SLIKA NACRTA
[0049]
Slika 1 prikazuje difrakciju X-zraka na prahu (PXRD) čvrste disperzije koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I).
Slika 2 prikazuje profil rastvaranja tableta datih kao primer koje sadrže jedinjenje 1 korišćenjem metode rastvaranja iz primera 8.
DETALJAN OPIS
[0050] Karakteristike i drugi detalji objave sada će biti detaljnije opisani. Određeni termini korišćeni u specifikaciji, primerima i priloženim patentnih zahteva su prikupljeni ovde. Ove definicije treba čitati u svetlu ostatka objave i kako ih razume stručnjak iz oblasti tehnike. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koje obično razume stručnjak iz oblasti tehnike.
Definicije
[0051] Kao što je ovde korišćeno, termin "ekscipijens" se odnosi na supstancu koju može biti korisno uključiti u kompoziciju sa aktivnim agensom. Termin "ekscipijens" uključuje inertne supstance kao i funkcionalne ekscipijense koji mogu dovesti do korisnif svojstava kompozicije. Primeri ekscipijenasa uključuju, ali nisu ograničeni na polimere, sredstva za klizanje, šećere, lubrikanse, soli, pufere, masti, punioce, agense za dezintegraciju, veziva, surfaktante, supstrate velike površine, arome, nosače, materijale matriksa, i tako dalje.
[0052] Kao što je ovde korišćeno, termini "pojedinac," "pacijent," ili "subjekt" se koriste naizmenično i uključuju bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate, a najpoželjnije ljudi. Ovde opisana jedinjenja mogu se administrirati sisaru, kao što je čovek, ali se takođe mogu administrirati drugim sisarima kao što su životinje kojima je potreban veterinarski tretman, npr. domaće životinje (npr., psi, mačke, i slično), životinje sa farme (npr., krave, ovce, svinje, konji, i slično) i laboratorijske životinje (npr., pacovi, miševi, zamorci, i slično).
[0053] Kao što je ovde korišćeno, termini "farmaceutski prihvatljiv" ili "farmakološki prihvatljiv" uključuju molekularne entitete i kompozicije koje ne izazivaju neželjenu, alergijsku ili drugu neželjenu reakciju kada se administriraju životinji ili čoveku, prema potrebi. Za administriranje kod ljudi, preparati treba da ispunjavaju sterilnost, pirogenost, i opšte standarde bezbednoste i čistoće u skladu sa standardima kancelarije za biologiju FDA.
[0054] Kao što je ovde korišćeno, termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" kao što je ovde korišćeno odnosi se na bilo koji ili sve rastvarače, disperzione medijume, obloge, izotonične agense i agense za odlaganje apsorpcije, i slično, koji su kompatibilni sa farmaceutskim administriranjem. Upotreba takvih medija i agenasa za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u tehnici. Kompozicije mogu takođe da sadrže druga aktivna jedinjenja koja obezbeđuju dopunjene, dodatne, ili poboljšane terapijske funkcije
[0055] Kao što je ovde korišćeno, termin "farmaceutska kompozicija" kao što je ovde korišćeno se odnosi na kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje kao što je ovde stavljeno na uvid javnosti formulisano zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0056] Kao što je ovde korišćeno, termini "nečistoća A" i "jedinjenje 2" svaki se odnosi na jedinjenje 3 -(5 -amino-2-bromo-4-fluorofenil)-1 -etil -7-(metilamino)-1 ,6-nafthiridin-2(1H)-on, koje je jedinjenje formule (II) kao što je opisano ovde. U nekim tehničkim rešenjima, anilinska supstanca može biti nečistoća A.
[0057] Kao što je ovde korišćeno, termin "terapijski efikasna količina" označava količinu predmetnog jedinjenja koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema ili životinje (npr., sisara ili čoveka) koju traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar. Ovde opisana jedinjenja se administriraju u terapijski efikasnim količinama za lečenje poremećaja.
[0058] Kao što je ovde korišćeno, termin "lečenje" uključuje bilo koji efekat, npr. smanjenje, redukovanje, modulaciju, ili eliminisanje, koji rezultuje poboljšanjem stanja, bolesti, poremećaja i slično.
[0059] Kao što je ovde korišćeno, termin "aktivni agens" označava lek, medikament, farmaceutski proizvod, terapijski agens, na primer, jedinjenje formule (I) kao što je opisano ovde.
[0060] Kao što je ovde korišćeno, termin "oralna formulacija" kao što je ovde korišćeno, se odnosi na kompoziciju ili medij korišćen da se administrira jedinjenje kao što je ovde stavljeno na uvid javnosti (npr., jedinjenje formule (I)) subjektu kome je to potrebno oralnim administriranjem. Tipično, oralna formulacija je administrirana preko usta, međutim, namerava se da "oralna formulacija" kao što je ovde obuhvati bilo koju supstancu koja se administrira subjektu i apsorbuje se preko membrane, npr., mukoznu membranu, gastrointestinalnog trakta, uključujući, npr., usta, jednjak, želudac, tanko crevo, debelo crevo, i kolon. U nekim tehničkim rešenjima, oralna formulacija je farmaceutska kompozicija. U nekim tehničkim rešenjima, oralna formulacija je farmaceutska kompozicija koja se administrira subjektu kome je to potrebno preko usta.
[0061] Kao što je ovde korišćeno, termin "plastifikator" uključuje sva jedinjenja sva jedinjenja sposobna da plastifikuju primenjeni polimer. Generalno, plastifikatori su aditivi koji kada se dodaju, bilo u čvrstom ili tečnom stanju, mogu da omekšaju plastične polimere čime se povećava fleksibilnost polimerne matrice tokom procesa ekstruzije rastopa. Plastifikatori generalno smanjuju temperaturu prelaska u staklo i tačku topljenja polimera. Plastifikatori takođe generalno smanjuju viskozitet rastopljenog polimera i na taj način omogućavaju nižu temperaturu obrade tokom ekstruzije toplog topljenja. Primeri jedinjenja koja mogu da funkcionišu kao plastifikatori uključuju, ali nisu ograničeni na, glicerin polietilen glikole (PEG), npr., PEG300, PEG400, PEG1500; ftalate, npr., dietil ftalat; polisorbate; sorbitol; citratni estre; triacetin; pluronics, npr., Pluronic P407; labrasol; i vitamin E TPGS.
[0062] Kao što je ovde korišćeno, termin "stabilan" označava amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji se ne pretvara u bilo koji drugi čvrsti oblik i sadrži manje od 5% (mas/mas) ukupnih drugih oblika (ili npr., manje od 4% m/m, manje od 3% m/m, manje od 2% m/m) kada se čuva na temperaturi do oko 40 °C, i na relativnoj vlažnosti od oko 25% do oko 75% najmanje oko tri meseca.
[0063] Kao što je ovde korišćeno, termin "čvrsta disperzija" označava bilo koju čvrstu kompoziciju koja ima najmanje dve komponente. U skladu sa pronalaskom, čvrsta disperzija kao što je ovde stavljeno na uvid javnosti uključuje aktivni sastojak jedinjenja formule (I) dispergovan među polimerom.
[0064] "Kombinovana terapija" je tretman koji uključuje administriranje dva ili više terapijskih agenasa, npr., jedinjenja formule I i inhibitora MAPKAP puta, pacijentu. Dva ili više terapijskih agenasa mogu biti isporučeni u isto vreme, npr., u odvojenim farmaceutskim kompozicijama ili u istoj farmaceutskoj kompoziciji, ili mogu biti isporučeni u različito vreme. Na primer, mogu se isporučiti istovremeno ili tokom vremenskjih perioda koji se preklapaju, i/ili jedan terapijski agens može biti isporučen pre ili posle drugog terapijskog agensa(agenasa). Tretman kombinovanom terapijom po izboru uključuje tretman bilo jednim agensom, kojem prethodi ili nakon njega sledi period istovremenog tretmana sa oba agensa. Međutim, smatra se da su tokom nekog vremenskog perioda, efikasne količine dva ili više terapijskih agenasa prisutne u pacijentu.
[0065] Uopšteno, oblik u čvrstom stanju, kao što je kristalni oblik ili amorfni oblik, može se ovde navesti kao okarakterisan grafičkim podacima "kao što je prikazano" ili "kao što je u suštini prikazano na" slici 1. Takvi podaci uključuju, na primer, difraktograme X-zraka praha i NMR spektre čvrstog stanja. Kao što je dobro poznato u oblasti tehnike, grafički podaci potencijalno pružaju dodatne tehničke informacije za dalje definisanje odgovarajućeg čvrstog oblika (takozvani "otisak prsta") koji se ne može nužno opisati samo na osnovu numeričkih vrednosti ili položaja pikova. U svakom slučaju, stručnjak će razumeti da takvi grafički prikazi podataka mogu biti podložni malim varijacijama, npr., u relativnim intenzitetima pikova i pozicijama pikova usled određenih faktora kao što su, ali ne ograničavajući se na, varijacije u odgovoru instrumenta i varijacije u koncentraciji i čistoći uzorka, koji su dobro poznati stručnjaku. Kristal se sastoji od atoma koji su periodično raspoređeni u 3D prostoru, dok su u amorfnim materijalima atomi nasumično raspoređeni u 3D prostoru. Kao rezultat, difraktogram X-zraka kristalnog materijala će prikazati uske pikove visokog intenziteta zbog činjenice da su x-zraci rasejani samo u određenim pravcima (zbog periodičnog rasporeda atoma). Nasuprot tome, difraktogram X-zraka amorfnog materijala generalno prikazuje široke pikove (halo uzorak) niskog intenziteta jer su x-zraci raspršeni u mnogo različitih pravaca što dovodi do velikih izbočina raspoređenih u širokom opsegu (2 teta).
[0066] Svi ovde navedeni opsezi uključuju krajnje tačke, uključujući one koje nabrajaju opseg "između" dve vrednosti. Termin "suštinski" i "oko" treba da se tumače kao modifikovanje termina ili vrednosti tako da ne budu apsolutni. Ovo uključuje, u najmanju ruku, stepen očekivane eksperimentalne greške, greške tehnike i greške instrumenta za datu tehniku koja se koristi za merenje vrednosti.
[0067] Pronalazak se odnosi na tehnička rešenja u kojima kompozicije uključuju amorfne čvrste disperzije amorfnih oblika jedinjenja formule (I) u polimernoj matrici i amorfne oblike jedinjenja formule (I). Amorfna priroda i količine kristalnog leka u čvrstoj disperziji mogu se odrediti difrakcijom X-zraka praha (PXRD), analizom skenirajućim elektronskim mikroskopom (SEM), diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC), ili bilo kojim drugim standardnim kvantitativnim merenjem. Na primer, materijal je rendgenski amorfan gde nema oštrih pikova koji se primećuju u njegovom PXRD uzorku, već onim što se opisuje kao halo slični obrasci. Oštri pikovi na uzorku ukazuju na prisustvo kristalnog materijala. Amorfni oblik jedinjenja formule (I) može se okarakterisati difrakcijskim uzorkom x-zraka u suštini kao što je prikazano na slici 1.
[0068] Amorfni lek može postojati unutar čvrste amorfne disperzije kao čista faza, kao čvrsti rastvor leka koji je homogeno raspoređen po polimeru ili bilo kojoj kombinaciji ovih stanja ili onih stanja koja se nalaze između njih. Poželjno je da je disperzija u suštini homogena tako da je amorfni lek dispergovan što je moguće homogenije po polimeru. Kao što je ovde korišćeno, "suštinski homogen" znači da je frakcija leka koja je prisutna u relativno čistim amorfnim domenima unutar čvrste disperzije relativno mala.
Proces
[0069] Takođe predviđen ovde, je proces za pripremanje čvrste disperzije koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) kao što je opisano ovde, proces koji sadrži:
(a) vaganje i doziranje jedinjenja formule (I), rastvarača, polimera i vode;;
(b) punjenje i suspendovanje jedinjenja formule (I);
(c) po izboru, agitacija i mešanje konačne suspenzije uz održavanje temperature od oko 10-25 °C;
(d) propuštanje rezultujuće suspenzije kroz razmenjivač toplote u liniji da bi se rastvorile suspendovane čestice pre unošenja u sušaru sa raspršivanjem; i
(e) po izboru, sušenje jedinjenja formule (I) sušenog raspršivanjem.
[0070] Na primer, u tehničkom rešenju ovde je predviđen proces za pripremanje čvrste disperzije koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I)
pri čemu proces obuhvata: mešanje jedinjenja formule (I), rastvarača, polimera kao što je hidroksi propil metil celuloza acetat sukcinat, i vode, da se dobije suspenzija; po izboru agitacija i/ili mešanje suspenzije uz održavanje temperature od oko 10 do oko 25 °C; zagrevanje suspenzije da se rastvore suspendovane čestice pre uvođenja u sušaru sa raspršavanjem; sušenje raspršivanjem suspenzije da se dobije disperzija sušena raspršivanjem; sušenje disperzije sušene raspršivanjem; time dobijajući čvrstu disperziju. U određenim tehničkim rešenjima, zagrevanje obuhvata prolaženje suspenzije kroz razmenjivač toplote u liniji.
[0071] U drugom tehničkom rešenju, ovde je opisan proces za pripremanje čvrste disperzije koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I)
pri čemu proces obuhvata: (a) mešanje jedinjenja formule (I), rastvarača, polimera i vode da se dobije suspenzija; (b) po izboru agitacija i/ili mešanje suspenzija uz održavanje temperature od oko 10 °C do oko 25 °C; (c) zagrevanje suspenzija da se rastvore suspendovane čestice pre uvođenja u sušaru sa raspršivanjem; i (d) sušenje raspršivanjem suspenzije da se dobije disperzija sušena raspršivanjem; (e) sušenje disperzije sušene raspršivanjem; time dobijajući čvrstu disperziju. U nekim tehničkim rešenjima, zagrevanje sadrži prolaženje suspenzije kroz izmenjivač toplote u liniji. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I)
je proizvedena navedenim procesom.
[0072] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I), rastvarač, polimer i voda su kombinovani, i smeša je agitovana i mešana do suspenzije. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač, voda i polimer su kombinovani i agitovani pre dodavanja jedinjenja formule (I). U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač i voda su kombinovani i agitovani pre dodavanja polimera i jedinjenja formule (I). U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač i voda su kombinovani i agitovani zatim je dodat polimer, zatim je dodato jedinjenja formule (I).
[0073] U nekim tehničkim rešenjima, odnos rastvarača:vode može biti oko 95:5, nakon čega sledi dodavanja i rastvaranje polimera. U nekim tehničkim rešenjima, odnos rastvarača vode može biti oko 90:10, nakon čega sledi dodavanja i rastvaranje polimera. U nekim tehničkim rešenjima, odnos rastvarača:vode može biti oko 85:15, nakon čega sledi dodavanja i rastvaranje polimera. U nekim tehničkim rešenjima, odnos rastvarača vode može biti oko 80:20, nakon čega sledi dodavanja i rastvaranje polimera. U nekim tehničkim rešenjima, odnos rastvarača vode može biti oko 75:25, nakon čega sledi dodavanja i rastvaranje polimera. U nekim tehničkim rešenjima, odnos rastvarača:vode može biti oko 70:30, nakon čega sledi dodavanja i rastvaranje polimera. U nekim tehničkim rešenjima, odnos rastvarača vode može biti oko 65:35, nakon čega sledi dodavanja i rastvaranje polimera. U nekim tehničkim rešenjima, odnos rastvarača:vode može biti oko 60:40, nakon čega sledi dodavanja i rastvaranje polimera. U nekim tehničkim rešenjima, odnos rastvarača vode može biti oko 55:45, nakon čega sledi dodavanja i rastvaranje polimera. U nekim tehničkim rešenjima, odnos rastvarača vode može biti oko 50:50, nakon čega sledi dodavanja i rastvaranje polimera.
[0074] U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je organsko jedinjenje u kojem su aktivni agens i polimer međusobno rastvorljivi. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je alkohol, keton, etar, estar, halogenovani alkan, amid, sulfon, kiselina, ili nitro jedinjenje. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, ili butanol. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je aceton, metil etil keton (MEK), ili metil izobutil keton (MIBK). U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je metil acetat, etil acetat, ili propilacetat. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 2-metil THF, 2,5-dimetil THF, or 2,2,5,5-tetrametil THF. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je acetonitril, metilen hlorid, toluen, 1,1,1-trihloroetan, dimetil acetamid (DMA), nitrometan, sirćetna kiselina, ili dimetilsulfoksid (DMSO). Smeše rastvarača i vode su pogodne sve dok su polimer i jedinjenje formule (I) dovoljno rastvorljivi da bi proces sušenja raspršivanjem bio izvodljiv. U nekim tehničkim rešenjima, smeša voda: rastvarač je voda:aceton. U nekim tehničkim rešenjima, smeša voda: rastvarač je voda:THF. U nekim tehničkim rešenjima, smeša voda: rastvarač je voda:metanol. U nekim tehničkim rešenjima, smeša voda:rastvarač je voda:etanol. U nekim tehničkim rešenjima, smeša voda:rastvarač je voda:metil etil keton. U nekim tehničkim rešenjima, smeša voda: rastvarač je voda:etil acetat. U nekim tehničkim rešenjima, smeša voda: rastvarač je voda:metilen hlorid. U nekim tehničkim rešenjima, smeše rastvarača su pogodne sve dok su polimer i jedinjenje formule (I) dovoljno rastvorljivi da bi proces sušenja raspršivanjem bio izvodljiv. U nekim tehničkim rešenjima, smeša rastvarač:rastvarač je metanol:etilacetat. U nekim tehničkim rešenjima, smeša rastvarač rastvarač je etanol: etil acetat. U nekim tehničkim rešenjima, smeša rastvarač:rastvarač je metanol:dihlorometan. U nekim tehničkim rešenjima, smeša rastvarač: rastvarač je etanol: dihloromethan.
[0075] U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je organsko jedinjenje u kojem je aktivni agens suspendovan. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I) je suspendovano u smeši prečušćene vode i THF pre dodavanja polimera. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje 1 je suspendovano u smeši prečišćene vode i THF pre dodavanja HPMCAS-HG.
[0076] U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 0-25 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 5-25 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 10-25 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 15-25 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 15-24 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 15-23 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 15-22 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 15-21 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 15-20 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 17-25 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 17-24 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 17-23 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 17-22 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 17-21 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 17-20 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 18-25 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 18-24 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 18-23 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 18-22 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 18-21 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperaturni opseg za agitovanje i mešanje konačne suspenzije je oko 18-20 °C
[0077] U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije kroz radni opseg razmenjivača toplote u liniji može biti oko 5-100 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije kroz radni opseg razmenjivača toplote u liniji može biti oko 5-30 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije kroz radni opseg razmenjivača toplote u liniji može biti oko 5-25 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije kroz radni opseg razmenjivača toplote u liniji može biti oko 5-20 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije kroz radni opseg razmenjivača toplote u liniji može biti oko 5-15 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije kroz radni opseg razmenjivača toplote u liniji može biti oko 5-10 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije kroz radni opseg razmenjivača toplote u liniji može biti oko 30-50 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije je oko 35-45 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije je oko 35-40 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije je oko 40-45 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije je oko 42-48 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije je oko 45-50 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije kroz radni opseg razmenjivača toplote u liniji može biti oko 50-100 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije je oko 50-90 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije je oko 50-80 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije je oko 50-70 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka suspenzije je oko 50-60 kg/h.
[0078] U nekim tehničkim rešenjima, temperatura rastvora u blizini ili na mlaznici raspršivača može biti oko 110-130 °C, poželjno oko 115-125 °C, poželjnije oko 116 °C, oko 117 °C, oko 118 °C, oko 119 °C, oko 120 °C, oko 121 °C, oko 122 °C, oko 123 °C, oko 124 °C, oko 125 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura rastvora u blizini ili na mlaznici raspršivača može biti oko 15-25 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura rastvora u blizini ili na mlaznici raspršivača može biti oko 20-25 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura rastvora u blizini ili na mlaznici raspršivača može biti oko 10-100 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura rastvora u blizini ili na mlaznici raspršivača može biti oko 20-90 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura rastvora u blizini ili na mlaznici raspršivača može biti oko 20-80 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura rastvora u blizini ili na mlaznici raspršivača može biti oko 20-70 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura rastvora u blizini ili na mlaznici raspršivača može biti oko 20-60 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura rastvora u blizini ili na mlaznici raspršivača može biti oko 20-50 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura rastvora u blizini ili na mlaznici raspršivača može biti oko 20-40 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura rastvora u blizini ili na mlaznici raspršivača može biti oko 20-30 °C.
[0079] U nekim tehničkim rešenjima, pritisak gasa omotača mlaznice za sušenje raspršivanjem može biti oko 50-100 psig. U nekim tehničkim rešenjima, brzina protoka nasipnog gasa za sušenje raspršivača može biti oko 400-500 kg/h. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura na izlazu iz komore za sušenje raspršivanjem može biti oko 45-75 °C. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura kondenzatora sušaru sa raspršivanjem može biti oko -5 do oko -20 °C.
[0080] Nakon završetka sušenja raspršivanjem, intermedijer osušen raspršivanjem se podvrgava opcionom sekundarnom sušenju raspršivanjem u agitiranom vakuum sušaču. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura sušenja može biti na oko 30-60 °C, poželjno oko 35-55 °C, najpoželjnije oko 40-50 °C. U nekim tehničkim rešenjima, vreme trajanja sušenja ne može biti manje od oko 3 sata, poželjno ne manje od oko 6 sati, ne manje od oko 7 sati, ne manje od oko 8 sati, ne manje od oko 9 sati. U nekim tehničkim rešenjima, pritisak u komori može biti oko 30-60 mbar, poželjno oko 35-55 mbar, najpoželjnije oko 40-50 mbar.
[0081] U nekim tehničkim rešenjima, polimer može biti jonski. U nekim tehničkim rešenjima, polimer može biti nejonski. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiv polimer je odabran iz grupe koja se sastoji od polivinil pirolidona, polietilenoksida, polietilen glikola, poli(vinil pirolidon-ko-vinil acetata), polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimera, graft kopolimeri koji sadrži polietilen glikol, polivinil kaprolaktam i polivinil acetat, polimetakrilat, polioksietilen alkil etar, polioksietilen ricinusova ulja, polikaprolaktam, polimlečnu kiselinu, poliglikolnu kiselinu, poli(mlečna-glikolna) kiselinu, lipide, celulozu, pululan, dekstran, maltodekstrin, hijaluronsku kiselinu, polisijalinsku kiselinu, hondroitin sulfat, heparin, fukoidan, pentozan polisulfat, spirulanu, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza propionat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza fttalat, celuloza acetat ftalat, celuloza acetat trimelitat, metil celuloza acetat ftalat, hidroksipropil celuloza acetat ftalat, celuloza acetat tereftalat, celuloza acetat izoftalat, karboksimetil etilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil metilceluloza acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza propionat ftalat, hidroksipropil metilceluloza acetat trimelitat, hidroksipropil metilceluloza propionat trimelitat, celuloza acetat sukcinat, metil celuloza acetat sukcinat, dekstran, dekstran acetat, dekstran propionat, dekstran sukcinat, dekstran acetat propionat, dekstran acetat sukcinat, dekstran propionat sukcinat, dekstran acetat propionat sukcinat, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilat) 1:1, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilat) 1:2, poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1: 1, hidroksietil celulozu, metil celulozu i hidroksi propil celulozu, poli metakrilna kiselina-etil akrilat, poli metakrilna kiselina-metil metakrilat, poli metil metakrilat-etil akrilat, poli trimetilamonioetil metakrilat hlorid-metil metakrilat-etil akrilat i poli(butilmetakrilat-ko-(2-dimetilaminoetil)metakrilat-ko-metil metakrilat), i njihove smeše. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiv polimer je izabran iz grupe koja se sastoji od polivinil pirolidona, polietilenoksida, polietilen glikola, poli(vinil pirolidon-ko-vinil acetata), polioksietilenpolioksipropilen blok kopolimera, graft kopolimera sačinjenih od polietilen glikola, polivinil kaprolaktama i polivinil acetata, polimetakrilata, polioksietilen alkil etara, polioksietilen ricinusovih ulja, polikaprolaktama, polimlečne kiseline, poliglikolne kiseline, poli(mlečnaglikolna) kiseline, lipida, celuloze, pululana, dekstrana, maltodekstrina, hijaluronske kiseline, polisijalinske kiseline, hondroitin sulfata, heparina, fukoidana, pentozan polisulfata, spirulana, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza propionat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza ftalata, celuloza acetat ftalata, celuloza acetat trimelitata, metil celuloza acetat ftalata, hidroksipropil celuloza acetat ftalata, celuloza acetat tereftalata, celuloza acetat izoftalata, karboksimetil etilceluloze, hidroksipropil metilceluloze, hidroksipropil metilceluloza acetat ftalata, hidroksipropil metilceluloza propionat ftalata, hidroksipropil metilceluloza acetat trimelitata, hidroksipropil metilceluloza propionat trimelitata, celuloza acetat sukcinata, metil celuloza acetat sukcinata, dekstrana, dekstran acetata, dekstran propionata, dekstran sukcinata, dekstran acetat propionata, dekstran acetat sukcinata, dekstran propionat sukcinata, dekstran acetat propionat sukcinata, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilata) 1:1, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilata) 1:2, poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilata) 1: 1, i njihovih smeša. U nekim tehničkim rešenjima, polimer je hidroksipropil metil celuloza, hidroksipropil celuloza, karboksimetil etil celuloza, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza ftalat, celuloza acetat ftalat, celuloza acetat trimelitat, polivinil alkoholi koji imaju bar deo svojih ponavljajućih jedinica u hidrolizovanom obliku, polivinil pirolidon, poloksameri, ili njihove mešavine. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiv polimer je hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat.
Karakterizacija kristalnih i amorfnih oblika
[0082] U jednom opštem aspektu, jedinjenje slobodne baze formule (I) se može koristiti kao početni materijal ili se može pripremiti postupcima kao što je dalje opisano u US 8,940,756 i US 8,461,179.
[0083] U jednom opštem aspektu, koji ne čini deo patentnih zahteva, predviđen je amorfni oblik jedinjenja formule (I).
[0084] U drugom opštem apsektu, koji ne čini deo patentnih zahteva, predviđen je amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji ima čistoću sa HPLC veću od oko 95% i zaostali rastvarači manji od oko 0.5%.
[0085] Uopšteno, amorfni oblik jedinjenja formule (I) je u suštini bez zaostalih rastvarača. Termin "u suštini bez" označava zaostale rastvarače unutar dozvoljenih ICH granica pogodnih za farmaceutske preparate. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži manje od 1% zaostalih rastvarača. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži manje od 0.9% zaostalih rastvarača. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži manje od 0.8% zaostalih rastvarača. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži manje od 0.7% zaostalih rastvarača. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži manje od 0.6% zaostalih rastvarača. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži manje od 0.5% zaostalih rastvarača. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži manje od 0.4% zaostalih rastvarača. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži manje od 0.3% zaostalih rastvarača. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži manje od 0.2% zaostalih rastvarača. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži manje od 0.1% zaostalih rastvarača.,
[0086] U drugom uopštenom aspektu, koji ne čini deo patentnih zahteva, ovde je predviđen amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji im čistoću sa HPLC veću od oko 95%. U nekim tehničkim rešenjima, čistoću sa HPLC veću od oko 96%. U nekim tehničkim rešenjima, čistoću sa HPLC veću od oko 97%. U nekim tehničkim rešenjima, čistoću sa HPLC veću od oko 98%. U nekim tehničkim rešenjima, čistoću sa HPLC veću od oko 99%. U nekim tehničkim rešenjima, čistoću sa HPLC veću od oko 99.5%. U nekim tehničkim rešenjima, čistoću sa HPLC veću od oko 99.8%. U nekim tehničkim rešenjima, čistoću sa HPLC veću od oko 99.9%. U nekim tehničkim rešenjima, čistoću sa HPLC veću od oko 90%. U nekim tehničkim rešenjima, čistoću sa HPLC veću od oko 92%. U nekim tehničkim rešenjima, čistoću sa HPLC veću od oko 94%.
[0087] U drugom aspektu, koji ne čini deo patentnih zahteva, ovde je predviđeno jedinjenje formule (I) u amorfnom obliku u suštini bez bilo kojih drugih kristalnih oblika. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I) u amorfnom obliku sadrži manje od oko 5% drugih kristalnih oblika. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili nema količine koje se mogu izmeriti bilo kog kristalnog oblika. Amorfni oblik predviđen ovde u suštini se ne konvertuje u bilo koji kristalni oblik jedinjenja formule (I) u različitim uslovima, tj., ne sadrži više od ("NMT") oko 10% (m/m), oko 5% (m/m), oko 4% (m/m), oko 3% (m/m), oko 2% (m/m), oko 1% (m/m), oko 0.5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I).
[0088] Kao što je ovde korišćeno, "u suštini bez bilo kojih drugih oblika" označava da amorfni oblik jedinjenja formule (I) u čvrstom stanju sadrži oko 20% ili manje, oko 10% ili manje, oko 5% ili manje, oko 2% ili manje, ili oko 1% ili manje, bilo kojih drugih oblika predmetnog jedinjenja kako je izmereno, na primer, sa PXRD, ili manje od oko 20%, manje od oko 10%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, manje od oko 2% ili manje od oko 1%, bilo kojih drugih oblika predmetnog jedinjenja kako je izmereno, na primer, sa PXRD. Prema tome, smatra se da čvrsto stanje amorfnog oblika jedinjenja formule (I) koji je ovde opisan kao suštinski bez bilo kojih drugih oblika u čvrstom stanju sadrži više od 80% (m/m), više od 90% (m/m), više od 95% (m/m), više od 98% (m/m), ilil više od 99% (m/m) predmetnog amorfnog oblika u čvrstom stanju jedinjenja formule (I). Shodno tome, u nekim tehničkim rešenjima, opisani oblici u čvrstom stanju amorfnog oblika jedinjenja formule (I) mogu da sadrže od 1% do 20% (m/m), od 5% do 20% (m/m), ili od 5% do 10% (m/m) jednog ili više drugih oblika u čvrstom stanju jedinjanja formule (I).
[0089] Kao što je ovde korišćeno, "nema količina koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog(ih) oblika" znači da amorfni oblik u čvrstom stanju oblika jedinjenja formule (I) sadrži količinu kristalnog oblika koja je jednaka ili manja od količina koje se mogu detektovati instrumentom za detekciju i/ili merenje, na primer pomoću PXRD. Ova količina može da uključuje, poželjno manje od oko 4% m/m, manje od oko 3% m/m, manje od oko 2% m/m ili manje od oko 1% m/m bilo kojih drugih oblika predmetnog jedinjenja kako je izmereno, na primer, pomoću PXRD. Ova količina može poželjno da bude manja od 4% m/m, manja od 3% m/m, manja od 2% m/m ili manja od 1% m/m.
[0090] Sadržaj oblika u čvrstom stanju se tipično meri bilo kojom pogodnom metodom koju proceni stručnjak u oblasti tehnike, na primer PXRD, NMR u čvrstom stanju, IR, Raman, ili DSC.
[0091] Primer analitičke metode je sledeći: difrakcija X-zraka na prahu može se izvesti korišćenjem Rigaku D/MAX 2200 VPC difraktometra ili PANALYTICAL ExpertPro DY2408 ili drugim odgovarajućim mašinama u praksi, difrakcijski uzorak X-zraka praha je meren na sobnoj temperaturi korišćenjem epruveta napunjenih sa Cu Kα (40 kV, 40 mA) kao izvora X-zraka sa širokougaonim goniometrom, prorezom za raspršivanje od 1°, prorezom za divergiranje od 1°, grafitnim sekundarnim monohromatorom i scintilacionim brojačem. Prikupljanje podataka je obavljeno u 2teta. režimu neprekidnog skeniranja pri brzini skeniranja od 3°/minutu u koracima skeniranja od 0.02° u opsegu od 2° do 40.
[0092] U jednom aspektu, koji ne čini deo patentnih zahteva, ovde je predviđen amorfni oblik jedinjenja formule (I), koji sadrži ne više od 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika, ili nema količine koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika kada se čuva na temperaturi do oko 40 °C i na relativnoj vlažnosti od oko 25% do oko 75% tokom oko najmanje tri meseca. Predmetni pronalazak sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) u stabilnom obliku. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik se u suštini ne konvertuje u bilo koji kristalni oblik jedinjenja formule (I) u raznim uslovima, tj., sadrži ne više od ("NMT") 10% (m/m), 5% (m/m), 4% (m/m), 3% (m/m), 2% (m/m), 1% (m/m), 0.5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od 10% (m/m) bilo kog kristalnog oblika, i poželjno nema količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika, kada se čuva na 25 °C i na sledećim uslovima: 0% relativne vlažnosti tokom 3 dana, poželjno tokom 7 dana, ili 20% relativne vlažnosti tokom 3 dana, poželjno tokom 7 dana, ili 40% relativne vlažnosti tokom 3 dana, poželjno tokom 7 dana, ili 60% relativne vlažnosti tokom 3 dana, ili poželjno tokom 7 dana, ili 80% relativne vlažnosti tokom 3 dana, poželjno tokom 7 dana, ili 100% relativne vlažnosti tokom 3 dana, poželjno tokom 7 dana. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) opisanih ovde se ne konvertuje u kristalno jedinjenje formule (I) pod uslovima od 0-100%, relativne vlažnosti na 25°C-40°C tokom najmanje 0-360 dana. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od 10% (m/m), i poželjno nema količinu koja se može detektovati, bilo kog kristalnog oblika kada se čuva na 25 °C i 60% relativne vlažnosti (RH) tokom 3 dana poželjno tokom 7 dana. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od 10% (m/m), i poželjno nema količinu koja se može detektovati, bilo kog kristalnog oblika, kada se čuva na 25 °C i 80% relativne vlažnosti (RH) tokom 3 dana, poželjno tokom 7 dana. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od 5%, poželjno nema količinu koja se može detektovati, bilo kog kristalnog oblika, kada je izložen 0-100% relativne vlažnosti na 25 °C tokom 7 dana. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od 5%, poželjno nema količinu koja se može detektovati, bilo kog kristalnog oblika, kada je izložen 0-100% relativne vlažnosti na 25 °C tokom 30 dana. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od 5%, poželjno nema količinu koja se može detektovati, bilo kog kristalnog oblika, kada je izložen 0-100% relativne vlažnosti na 25 °C tokom 60 dana. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 3 meseca. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 4 meseca. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 5 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 6 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 7 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 8 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 9 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 10 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 11 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 12 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 13 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-100% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 14 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-100% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 15 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-100% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 16 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-100% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 17 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-100% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 18 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložen 0-100% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 2 godine. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 10%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 20%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 30%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 40%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 50%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 60%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 70%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 80%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 90%. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura je 25 °C. U nekim tehničkim rešenjima, relativne vlažnosti je oko 90%. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura je 30 °C. U nekim tehničkim rešenjima, relativne vlažnosti je oko 90%. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura je 35 °C. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 90%. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura je 40 °C.
[0093] U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) je u veoma čistom i stabilnom obliku. Veoma čist i amorfni oblik tipično ima čistoću prema HPLC od najmanje 95% (m/m), poželjno najmanje 96% (m/m), poželjno najmanje 97% (m/m), poželjno najmanje 98% (m/m), poželjno najmanje 99% (m/m), i ne konvertuje se u kristalni oblik kao što je opisano iznad. Dakle, kao što je ovde stavljeno na uvid javnosti, amorfni oblik jedinjenja formule (I) može biti visoke hemijske čistoće, kao i visoke polimorfne čistoće. Veoma čist i amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od 10% (m/m), ne više od 5% (m/m), ne više od 4% (m/m), ne više od 3% (m/m), ne više od 2% (m/m), ne više od 1% (m/m) bilo kog kristalnog oblika kada se čuva pod uslovima kao što je prikazano u tabeli 2 (a)-(c), koji uključuje amorfni oblik jedinjenja formule (I) pripremljenih u skladu sa primerom 1, u nastavku. Posebno, amorfni oblik jedinjenja formule (I) je iznenađujuće visoko stabilan, ne pokazuje polimorfnu konverziju u kristalne oblike u rigoroznim uslovima visoke relativne vlažnosti i visoke temperature.
[0094] U jednom aspektu, predviđena ovde je čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I), koji sadrži ne više od 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika, ili nema količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika kada se čuva na temperaturi do oko 40 °C i relativnoj vlažnosti od oko 25% do oko 75% tokom oko najmanje tri meseca. Predmetni pronalazak sadrži čvrstu disperziju koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) u stabilnom obliku. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik u suštini se ne konvertuje u bilo koje kristalne oblike jedinjanja formule (I) u raznim uslovima, tj., sadrži ne više od ("NMT") 10% (m/m), 5% (m/m), 4% (m/m), 3% (m/m), 2% (m/m), 1% (m/m), 0.5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od 10% (m/m) bilo kog kristalnog oblika, i poželjno nema količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika, kada se čuva na 25 °C i pri sledećim uslovima: 0% relativne vlažnosti tokom 3 dana, poželjno tokom 7 dana, ili 20% relativne vlažnosti tokom 3 dana, poželjno tokom 7 dana, ili 40% relativne vlažnosti tokom 3 dana, poželjno tokom 7 dana, ili 60% relativne vlažnosti tokom 3 dana, ili poželjno tokom 7 dana, ili 80% relativne vlažnosti tokom 3 dana, poželjno tokom 7 dana, ili 100% relativne vlažnosti tokom 3 dana, poželjno tokom 7 dana. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) opisan ovde se ne konvertuje u kristalno jedinjenje formule (I) pod uslovima 0-100%, relativne vlažnosti na 25°C-40°C tokom najmanje 0-360 dana. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od 10% (m/m), i poželjno nema količinu koja se može detektovati, bilo kog kristalnog oblika kada se čuva na 25 °C i 60% relativne vlažnosti (RH) tokom 3 dana poželjno tokom 7 dana. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od 10% (m/m), i poželjno nema količinu koja se može detektovati, bilo kog kristalnog oblika, kada se čuva na 25 °C i 80% relativne vlažnosti (RH) tokom 3 dana, poželjno tokom 7 dana. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od 5%, poželjno nema količinu koja se može detektovati, bilo kog kristalnog oblika, kada je izložen 0-100% relativne vlažnosti na 25 °C tokom 7 dana. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od 5%, poželjno nema količinu koja se može detektovati, bilo kog kristalnog oblika, kada je izložen 0-100% relativne vlažnosti na 25 °C tokom 30 dana. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od 5%, poželjno nema količinu koja se može detektovati, bilo kog kristalnog oblika, kada je izložena 0-100% relativne vlažnosti na 25 °C tokom 60 dana. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 3 meseca. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 4 meseca. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 5 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 6 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži jedinjenje formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 7 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži jedinjenje formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 8 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži jedinjenje formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 9 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži jedinjenje formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 10 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži jedinjenje formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 11 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži jedinjenje formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 12 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži jedinjenje formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-75% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 13 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži jedinjenje formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-100% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 14 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži jedinjenje formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-100% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 15 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži jedinjenje formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-100% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 16 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži jedinjenje formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-100% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 17 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži jedinjenje formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-100% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 18 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži jedinjenje formule (I) sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika ili bilo koju količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), kada je izložena 0-100% relativne vlažnosti na između 25-40 °C tokom 2 godine. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 10%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 20%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 30%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 40%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 50%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 60%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 70%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 80%. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 90%. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura je 25 °C. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 90%. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura je 30 °C. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 90%. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura je 35 °C. U nekim tehničkim rešenjima, relativna vlažnost je oko 90%. U nekim tehničkim rešenjima, temperatura je 40 °C.
[0095] U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija opisana ovde sadrži manje od oko 0.05% (m/m) (npr. oko 0.01% do oko 1% m/m, ili oko 0.01% do oko 0.08% m/m) 3-(5-amino-2-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-nafthiridin-2(1H)-ona, anilina, ili kombinacije istih, detektovanih sa HPLC.
[0096] U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) je prisutan u veoma čistom i stabilnom obliku. Veoma čist i amorfan oblik obično ima HPLC čistoću od najmanje 95% (m/m), poželjno najmanje 96% (m/m), poželjno najmanje 97% (m/m), poželjno najmanje 98% (m/m), poželjno najmanje 99% (m/m), i ne konvertuje se u kristalni oblik kao što je opisano iznad. Dakle, kao što je ovde stavljeno na uvid javnosti, čvrsta disperzija koja sadrži jedinjenje formule (I) može biti visoke hemijske čistoće, kao i visoke polimorfne čistoće. Veoma čist i amorfan oblik jedinjenja formule (I) sadrži ne više od 10% (m/m), ne više od 5% (m/m), ne više od 4% (m/m), ne više od 3% (m/m), ne više od 2% (m/m), ne više od 1% (m/m) bilo kog kristalnog oblika kada se čuva pri uslovima kako je prikazano u tabeli 2 (a)-(c), koji uključuje čvrstu disperziju koja sadrži jedinjenja formule (I) pripremljeno u skladu sa primerom 1, u nastavku. Naročito, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) je iznenađujuće visoko stabilna, ne pokazuje polimorfnu konverziju u kristalne oblike u rigoroznim uslovima visoke relativne vlažnosti i visoke temperature.
[0097] U jednom aspektu, amorfni oblik jedinjenja formule (I) karakteriše difrakcija x-zraka u suštini kao što je prikazano na slici 1. Ovde je opisan amorfni oblik jedinjenja formule (I). Amorfni oblik može biti okarakterisan amorfnim "halo" PXRD uzorkom; difrakcionim uzorkom x-zraka praha u suštini kao što je prikazano na slici 1, i kombinacija ovih podataka. Amorfni oblik jedinjenja formule (I) može se pripremiti procesom rastvaranja jedinjenje formule (I), sušenjem raspršavanjem rastvora jedinjenja; i sušenjem jedinjenja osušenog raspršivanjem.
[0098] U jednom aspektu, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima neočekivano poboljšanu rastvorljivost (tabela 3). U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima poboljšanu rastvorljivost oko 10 puta veću od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima poboljšanu rastvorljivost oko 20 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima poboljšanu rastvorljivost oko 30 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima poboljšanu rastvorljivost oko 40 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima poboljšanu rastvorljivost oko 50 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima poboljšanu rastvorljivost oko 60 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima poboljšanu rastvorljivost oko 70 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima poboljšanu rastvorljivost oko 80 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima poboljšanu rastvorljivost oko 90 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima poboljšanu rastvorljivost oko 100 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima poboljšanu rastvorljivost oko 110 puta veću nego što je ona od od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima poboljšanu rastvorljivost oko 120 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima poboljšanu rastvorljivost od oko 1 reda veličine veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima poboljšanu rastvorljivost odoko 2 reda veličine veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja.
[0099] U jednom aspektu, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima neočekivano poboljšan farmakokinetički profil (tabela 4). U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima maksimalnu koncentraciju (Cmax) oko 5 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima maksimalnu koncentraciju (Cmax) oko 7 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima maksimalnu koncentraciju (Cmax) oko 10 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima maksimalnu koncentraciju (Cmax) oko 12 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima maksimalnu koncentraciju (Cmax) oko 15 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima maksimalnu koncentraciju (Cmax) oko 20 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima ukupnu izloženost leku (AUC(0-∞)) oko 5 tputa veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima ukupnu izloženost leku (AUC(0-∞)) oko 7 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima ukupnu izloženost leku (AUC(0-∞)) oko 10 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima ukupnu izloženost leku (AUC(0-∞)) oko 12 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima ukupnu izloženost leku (AUC(0-∞)) oko 15 puta veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) ima ukupnu izloženost leku (AUC(0-∞)) oko 20tputa veću nego što je ona od kristalnog jedinjenja.
Disperzije sušene raspršivanjem
[0100] Disperzije aktivnog agensa i farmaceutski prihvatljivog polimera kako je opisano ovde su dobijeni procesom sušenjem raspršivanjem. Kao što je ovde korišćeno, termin " disperzija sušena raspršivanjem" ili "praškasta disperzija sušena raspršivanjem" označava proizvod procesa sušenja raspršivanjem pri čemu proizvod sadrži disperziju najmanje jednog aktivnog agensa i najmanje jednog ekscipijensa, kao što je polimer. U nekim tehničkim rešenjima, polimer je farmaceutski prihvatljiv polimer odabran iz grupe koja se sastoji od polivinil pirolidona, polietilenoksida, polietilen glikola, poli(vinil pirolidon-ko-vinil acetata), polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimera, graft kopolimera sačinjenih od polietilen glikola, polivinil kaprolaktama i polivinil acetata, polimetakrilata, polioksietilen alkil etara, polioksietilen ricinusovih ulja, polikaprolaktama, polimlečne kiseline, poliglikolne kiseline, poli(mlečna-glikolna) kiseline, lipida, celuloze, pululana, dekstrana, maltodekstrina, hijaluronske kiseline, polisijalinske kiseline, hondroitin sulfata, heparina, fukoidana, pentozan polisulfata, spirulana, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza propionat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza ftalata, celuloza acetat ftalata, celuloza acetat trimelitata, metil celuloza acetat ftalata, hidroksipropil celuloza acetat ftalata, celuloza acetat tereftalata, celuloza acetat izoftalata, karboksimetil etilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza acetat ftalata, hidroksipropil metilceluloza propionat ftalata, hidroksipropil metilceluloza acetat trimelitata, hidroksipropil metilceluloza propionat trimelitata, celuloza acetat sukcinata, metil celuloza acetat sukcinata, dekstrana, dekstran acetata, dekstran propionata, dekstran sukcinata, dekstran acetat propionata, dekstran acetat sukcinata, dekstran propionat sukcinata, dekstran acetat propionat sukcinata, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilata) 1:1, poli(metakrilna kiselinako-metil metakrilata) 1:2, poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilata) 1: 1, hidroksietil celuloza, metil celuloza i hidroksi propil celuloza, poli metakrilna kiselina-etil akrilata, poli metakrilna kiselinametil metakrilata, poli metil metakrilat-etil akrilata, poli trimetilamonioetil metakrilat hlorid-metil metakrilat-etil akrilata i poli(butilmetakrilat-ko-(2-dimetilaminoetil)metakrilat-ko-metil metakrilata), i njihovih smeša.
[0101] U procesu sušenja raspršivanjem, aktivni agens i jedan ili više polimera su rastvoreni u zajedničkom rastvaraču. "Zajednički" ovde označava da će rastvarač, koji može biti smeša jedinjenja, rastvoriti i aktivni agens i polimer(e). Nakon što su i aktivni agens i polimer rastvoreni, rastvarač je brzo uklonjen isparavanjem u aparatu za sušenje raspršivanjem, što rezultuje formiranjem suštinski homogene čvrste disperzije. U takvim disperzijama, aktivni agens se disperguje što je moguće homogenije po polimeru i može se smatrati čvrstim rastvorom aktivnog agensa dispergovanog u polimeru(ima).
[0102] Rastvarač je uklonjen procesom sušenjem raspršivanjem. Termin "sušenje raspršivanjem" se koristi konvencionalno i široko se odnosi na procese koji uključuju razbijanje tečnih smeša na male kapljice (atomizacija) i brzo uklanjanje rastvarača iz smeše u aparatu za sušenje raspršivanjem gde postoji jaka pokretačka sila za isparavanje rastvarača od kapljica. Procesi sušenja raspršivanjem i oprema za sušenje raspršivanjem su uopšteno opisani u Perry-jevom Chemical Engineers' Handbook, strane 20-54 do 20-57 (šesto izdanje 1984). Više detalja o procesima i opremi sušenja raspršivanjem su recenzirani od strane Marshall, "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954), i Masters, Spray Drying Handbook (četvrto izdanje 1985). Dodatno, dodatni procesi i tehnike sušenja raspršivanjem su uopšteno opisani u US 8.343.550 i US 7,780,988. Jaka pokretačka sila za isparavanje rastvarača je generalno obezbeđeno održavanjem parcijalnog pritiska rastvarača u aparatu za sušenje raspršivanjem znatno ispod pritiska pare rastvarača na temperaturi kapljica za sušenje. Ovo se postiže (1) održavanjem pritiska u aparatu za sušenje raspršivanjem na delimičnom vakuumu (npr., 0,01 do 0,50 atm); ili (2) mešanje tečnih kapljica sa toplim gasom za sušenje; ili (3) oba (1) i (2). Pored toga, deo toplote potrebne za isparavanje rastvarača može se obezbediti zagrevanjem rastvora za raspršivanje.
[0103] Gas za sušenje može biti gotovo bilo koji gas, ali da bi se smanjio rizik od požara ili eksplozije usled paljenja zapaljivih isparenja, i da bi se minimizirala neželjena oksidacija leka, polimera za povećanje koncentracije, ili drugih materijala u disperziji, koristi se inertni gas kao što je azot, vazduh obogaćen azotom, ili argon. Temperatura gasa za sušenje na ulazu gasa u aparat je tipično od oko 60 °C do oko 300 °C. Temperatura čestica proizvoda, gasa za sušenje, i isparenog rastvarača na izlazu ili distalnom kraju sabirnog konusa se obično kreće od oko 0 °C. do oko 100 °C.
[0104] Rastvarači pogodni za proces sušenja raspršivanjem mogu biti bilo koje organsko jedinjenje u kojem su aktivni agens i polimer međusobno rastvorljivi. Rastvarač treba da ima relativno nisku toksičnost i da bude uklonjen iz disperzije do nivoa koji je prihvatljiv prema smernicama Međunarodnog komiteta za harmonizaciju (ICH). Uklanjanje rastvarača do ovog nivoa može zahtevati naknadni korak obrade kao što je sušenje u posudi ili sekundarno sušenje. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je alkohol, keton, etar, estar, halogenovani alkan, amid, sulfon, kiselina, ili nitro jedinjenje. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je metanol, etanol, npropanol, izo-propanol, ili butanol. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je aceton, metil etil keton (MEK), ili metil izobutil keton (MIBK). U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je metil acetat, etil acetat, ili propilacetat. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je dietiletar, tetrahidrofuran (THF), 2-metil THF, 2,5-dimetil THF, ili 2,2,5,5-tetrametil THF. U nekim tehničkim rešenjima, rastvarač je acetonitril, metilen hlorid, toluen, 1,1,1-trihloroetan, dimetil acetamid (DMA), nitrometan, sirćetna kiselina, ili dimetilsulfoksid (DMSO). Smeše rastvarača i vode su pogodne sve dok su polimer i jedinjenje formule (I) dovoljno rastvorljivi da bi proces sušenja raspršivanjem bio izvodljiv. U nekim tehničkim rešenjima, smeša voda: rastvarač je voda:aceton. U nekim tehničkim rešenjima, smeša voda: rastvarač je voda:THF. U nekim tehničkim rešenjima, smeša voda: rastvarač je voda:metanol. U nekim tehničkim rešenjima, smeša voda: rastvarač je voda:etanol. U nekim tehničkim rešenjima, smeša voda: rastvarač je voda:metil etil keton. U nekim tehničkim rešenjima, smeša voda: rastvarač je voda:etil acetat. U nekim tehničkim rešenjima, smeša voda: rastvarač je voda:metilen hlorid. U nekim tehničkim rešenjima, smeše rastvarača su pogodne sve dok su polimer i jedinjenje formule (I) dovoljno rastvorljivi da bi proces sušenja raspršivanjem bio praktičan. U nekim tehničkim rešenjima, smeša rastvarač rastvarač je metanol:etilacetat. U nekim tehničkim rešenjima, smeša rastvarač rastvarač etanol: etil acetat. U nekim tehničkim rešenjima, smeša rastvarač rastvarač je metanol: dihlorometan. U nekim tehničkim rešenjima, smeša rastvarač rastvarač etanol: dihlorometan.
[0105] Sastav napajanja koje sadrži rastvarač zavisiće od željenog odnosa leka prema polimeru u disperziji i rastvorljivosti leka i polimera u rastvaraču. Generalno, poželjno je koristiti što je moguće veću kombinovanu koncentraciju leka i polimera u napajanju koje sadrži rastvarač, pod uslovom da su lek i polimer rastvoreni u rastvaraču na temperaturnom opsegu procesa, da se smanji ukupna količina rastvarača koji se mora ukloniti da bi se formirala čvrsta amorfna disperzija. U nekim tehničkim rešenjima, napajanje koje sadrži rastvarač ima kombinovanu koncentraciju leka i polimera od najmanje oko 0.01 mas % do najmanje oko 20 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, napajanje koje sadrži rastvarač ima kombinovanu koncentraciju leka i polimera od najmanje oko 0.01 mas%. U nekim tehničkim rešenjima, napajanje koje sadrži rastvarač ima kombinovanu koncentraciju leka i polimera od najmanje oko 0.1 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, napajanje koje sadrži rastvarač ima kombinovanu koncentraciju leka i polimera od najmanje oko 0.5 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, napajanje koje sadrži rastvarač ima kombinovanu koncentraciju leka i polimera od najmanje oko 1.0 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, napajanje koje sadrži rastvarač ima kombinovanu koncentraciju leka i polimera od najmanje oko 2.0 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, napajanje koje sadrži rastvarač ima combined drug i polimer concentration od najmanje oko 3.0 wt %. U nekim tehničkim rešenjima, napajanje koje sadrži rastvarač ima kombinovanu koncentraciju leka i polimera od najmanje oko 4.0 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, napajanje koje sadrži rastvarač ima kombinovanu koncentraciju leka i polimera od najmanje oko 5.0 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, napajanje koje sadrži rastvarač ima kombinovanu koncentraciju leka i polimera od najmanje oko 6.0 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, napajanje koje sadrži rastvarač ima kombinovanu koncentraciju leka i polimera od najmanje oko 7.0 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, napajanje koje sadrži rastvarač ima kombinovanu koncentraciju leka i polimera od najmanje oko 8.0 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, napajanje koje sadrži rastvarač ima kombinovanu koncentraciju leka i polimera od najmanje oko 9.0 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, napajanje koje sadrži rastvarač ima kombinovanu koncentraciju leka i polimera od najmanje oko 10.0 mas %.
[0106] Prosečno vreme zadržavanja čestica u komori za sušenje treba da bude najmanje 10 sekundi, poželjno najmanje 20 sekundi. Tipično, nakon očvršćavanja, formirani prah ostaje u komori za sušenje raspršivanjem oko 5 do 60 sekundi, izazivajući dalje isparavanje rastvarača. Konačni sadržaj rastvarača u čvrstoj disperziji pri izlasku iz sušare treba da bude nizak, jer to smanjuje pokretljivost molekula leka u disperziji, čime se poboljšava njena stabilnost. Uopšteno, sadržaj rastvarača u disperziji pri izlasku iz komore za sušenje raspršivanjem treba da bude manji od oko 10 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, sadržaj rastvarača u disperziji kada ona napušta komoru za sušenje raspršivanjem je manji od oko 9 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, sadržaj rastvarača u disperziji kada ona napušta komoru za sušenje raspršivanjem je manji od oko 8 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, sadržaj rastvarača u disperziji kada ona napušta komoru za sušenje raspršivanjem je manji od oko 7 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, sadržaj rastvarača u disperziji kada ona napušta komoru za sušenje raspršivanjem je manji od oko 6 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, sadržaj rastvarača u disperziji kada ona napušta komoru za sušenje raspršivanjem je manji od oko 5 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, sadržaj rastvarača u disperziji kada ona napušta komoru za sušenje raspršivanjem je manji od oko 4 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, sadržaj rastvarača u disperziji kada ona napušta komoru za sušenje raspršivanjem je manji od oko 3 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, sadržaj rastvarača u disperziji kada ona napušta komoru za sušenje raspršivanjem je manji od oko 2 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, sadržaj rastvarača u disperziji kada ona napušta komoru za sušenje raspršivanjem je manji od oko 1 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, sadržaj acetona u disperziji kada ona napušta komoru za sušenje raspršivanjem je manji od oko 0.5 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, sadržaj acetona u disperziji kada ona napušta komoru za sušenje raspršivanjem je manji od oko 0.3 mas %. U nekim tehničkim rešenjima, sadržaj acetona u disperziji kada ona napušta komoru za sušenje raspršivanjem je manji od oko 0.1 mas %. Sledeći korak obrade, kao što je sušenje u posudi, može se koristiti za uklanjanje rastvarača do ovog nivoa.
Disperzije toplog topljenja
[0107] Disperzije aktivnog agensa i farmaceutski prihvatljivog polimera kako je opisano ovde mogu biti napravljene ekstruzijom toplog topljenja. Predviđen ovde, u tehničkom rešenju, je proces za pripremanje čvrste disperzije koja sadrži amorfni ili suštinski amorfan oblik jedinjenja formule (I), proces koji obuhvata: (a) vaganje i doziranje jedinjenja formule (I), jednog ili više polimera i po izboru jednog ili više dodatnih aditiva kao što su plastifikatori; (b) mešanje jedinjenja formule (I), navedenih polimera i navedenih dodatnih aditiva u mešalici; (c) ubacivanje pomešanog materijala u ekstruder vrućeg topljenja kontrolisanom brzinom i na kontrolisanoj temperaturi; (d) hlađenje ekstrudiranog materijala; (e) obnavljanje ohlađenog, rastopljenog ekstrudiranog materijala; (f) drobljenje ili mlevenje ekstrudiranog materijala u oblik pogodan za mešanje sa dodatnim farmaceutskim ekscipijensima. U nekim tehničkim rešenjima, ekstrudat iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) se priprema u pužnom ekstruderu za vruće topljenje pri kontrolisanoj brzini i na kontrolisanoj temperaturi. U nekim tehničkim rešenjima, ekstrudat iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) se priprema na kontrolisanoj temperaturi između 130° i 180°C. U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više polimera ekstrudata iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) je hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat. U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više polimera ekstrudata iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) je vinilpirolidinon-vinilacetat kopolimer (npr., Kollidon<®>VA64 ili slično). U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija ekstrudata iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) sadrži od oko 10% do oko 50% masenih jedinjenja formule (I) na osnovu ukupne mase ekstrudata iz toplog topljenja jedinjenja formule. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija ekstrudata iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) sadrži od oko 10% do oko 40% masenih jedinjenja formule (I) na osnovu ukupne mase ekstrudata iz toplog topljenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija ekstrudata iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) sadrži od oko 10% do oko 30% masenih jedinjenja formule (I) na osnovu ukupne mase ekstrudata iz toplog topljenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija ekstrudata iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) sadrži od oko 20% do oko 30% masenih jedinjenja formule (I) na osnovu ukupne mase ekstrudata iz toplog topljenja.
[0108] U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više dodatnih aditiva je plastifikator. U nekim tehničkim rešenjima, aditiv u ekstrudatu iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) sadrži PEG400. U nekim tehničkim rešenjima, aditiv u ekstrudatu iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) sadrži PEG1500. U nekim tehničkim rešenjima, aditiv u ekstrudatu iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) sadrži Vitamin E TPGS. U nekim tehničkim rešenjima, aditiv u ekstrudatu iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) sadrži Labrasol. U nekim tehničkim rešenjima, aditiv u ekstrudatu iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) sadrži Pluronik P407. U nekim tehničkim rešenjima, aditiv u ekstrudatu iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) sadrži od oko 5% do oko 30% masenih jedinjenja formule (I) na osnovu ukupne mase ekstrudata iz toplog topljenja koji sadrži polimer i plastifikator. U nekim tehničkim rešenjima, ekstrudat iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) sadrži od oko 10% do oko 30% masenih jedinjenja formule (I) na osnovu ukupne mase ekstrudata iz toplog topljenja koji sadrži polimer i plastifikator. U nekim tehničkim rešenjima, ekstrudat iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) sadrži od oko 20% do oko 30% masenih jedinjenja formule (I) na osnovu ukupne mase ekstrudata iz toplog topljenja koji sadrži polimer i plastifikator.
[0109] U nekim tehničkim rešenjima, ekstrudat iz toplog topljenja jedinjenja formule (I) koji sadrži oko 25% jedinjenja formule (I), oko 20% PEG1500, i oko 55% VA64 može biti ekstrudiran na oko 160 °C.
[0110] U nekim tehničkim rešenjima, disperzija se priprema mešanjem jedne ili više pojedinačnih komponenti u odgovarajućem mikseru, kao što je blender, šejker, V-blender ili mlin, dopremanjem pomešanog materijala u ekstruder za toplo topljenje kontrolisanom brzinom i na kontrolisanoj temperaturi, hlađenjem ekstrudiranog materijala na vazduhu, ili strujom gasa, ili u bazenu tečnosti, ili na površini ili pokretnoj traci, i ponovnim dobijanjem ohlađenog, ekstrudiranog materijala iz toplog topljenja. U nekim tehničkim rešenjima, ekstrudirani materijal iz toplog topljenja može se koristiti kakav jeste. U nekim tehničkim rešenjima, ekstrudirani materijal iz toplog topljenja može se prilagoditi u formulaciju za kontrolisanu isporuku jedinjenja formule (I).
[0111] U nekim tehničkim rešenjima, disperzija se priprema mešanjem jedne ili više pojedinačnih komponenti u odgovarajućem mikseru, kao što je blender, šejker, V-blender ili mlin, dodavanjem jedne ili više pojedinačnih komponenti u ekstruder za toplo topljenje tokom procesa ekstruzije kontrolisanom brzinom i na kontrolisanoj temperaturi, hlađenjem ekstrudiranog materijala na vazduhu, ili strujom gasa, ili u bazenu tečnosti, ili na površini ili pokretnoj traci, ponovnim dobijanjem ohlađenog, ekstrudiranog materijala iz toplog topljenja. U nekim tehničkim rešenjima, ekstrudirani materijal iz toplog topljenja može se koristiti kakav jeste. U nekim tehničkim rešenjima, ekstrudirani materijal iz toplog topljenja može se prilagoditi u formulaciju za kontrolisanu isporuku jedinjenja formule (I).
Farmaceutske kompozicije i formulacije
[0112] Pronalazak je definisan obimom patentnih zahteva. U jednom aspektu, ovde je predviđena farmaceutska kompozicija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji ima čistoću sa HPLC veću od 95% i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača. U jednom aspektu, predviđena ovde je čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji ima čistoću sa HPLC veću od 95% i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača i polimer. U jednom aspektu, ovde je predviđena farmaceutska kompozicija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I), koji nema više od 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika, ili nema količinu koja se može izmeriti bilo kog kristalnog oblika i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenss, ili razblaživača..
[0113] Takve kompozicije ili farmaceutske kompozicije, na primer, mogu biti u obliku kao što su tablete, kapsule, pilule, prah, tečnosti, suspenzije, emulzije, granule, formulacije sa produženim oslobađanjem, rastvor, i suspenzija. Farmaceutska kompozicija može biti u oralnoj formulaciji pogodnoj za jednokratnu primenu preciznih doza.
[0114] Amorfni oblik jedinjenja formule (I) može se formirati u gotov dozni oblik. Gotov dozni oblik sadrži jedan ili više tečnih, čvrstih ili polučvrstih doznih oblika u zavisnosti od načina administriranja.
[0115] Ekscipijensi koji se koriste u farmaceutskim kompozicijama mogu dati dobar protok praha i karakteristike kompresije materijalu koji se kompresuje. Poželjne karakteristike ekscipijenasa mogu uključivati visoku kompresiju kako bi se omogućilo da se prave jake tablete pri malim silama kompresije; dobra svojstva tečenja praha koja mogu poboljšati protok praha drugih ekscipijenasa u kompoziciji; i kohezivnost, na primer da bi se sprečilo da se tableta raspadne tokom obrade, isporuke, i rukovanja. Takve osobine se daju ovim ekscipijensima kroz korake prethodnog tretmana, kao što je suva granulacija (npr., zbijanjem valjkom, briketiranje), vlažna granulacija, sferonizacija sušenjem raspršivanjem (npr., disperzija osušena raspršivanjem, čvrste nanodisperzije) ili kristalizacija (npr., oblici soli) farmaceutske kompozicije. Mogu se klasifikovati prema ulozi koju igraju u konačnoj tablici. Drugi ekscipijensi koji daju fizičke karakteristike gotovoj tableti su sredstva za bojenje i arome (npr., u slučaju tableta za žvakanje). Primeri ekscipijenasa su opisani, na primer, u Handbook of Pharmaceutical Excipients (5. izdanje), ekoji su uredili Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, i Sian C. Owen; izdavač: Pharmaceutical Press.
[0116] Kako je opisano ovde, i farmaceutske kompozicije mog takođe da sadrže farmaceutski prihvatljiv polimer. Farmaceutski prihvatljivi polimeri mogu biti jonski i nejonski. Primeri farmaceutski prihvatljivih polimera uključuju polivinil pirolidon, polietilenoksid, polietilen glikol, poli(vinil pirolidon-ko-vinil acetat), polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimeri, graft kopolimeri koji sadrže polietilen glikol, polivinil kaprolaktam i polivinil acetat, polimetakrilati, polioksietilen alkil etri, polioksietilen ricinusova ulja, polikaprolaktam, polimlečnu kiselinu, poliglikolnu kiselinu, poli(mlečna-glikolna) kiselinu, lipide, celulozu, pululan, dekstran, maltodekstrin, hijaluronsku kiselinu, polisijalinsku kiselinu, hondroitin sulfat, heparin, fukoidan, pentozan polisulfat, spirulanu, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza propionat sukcinat, hidroksipropil metil celuloza ftalat, celuloza acetat ftalat, celuloza acetat trimelitat, metil celuloza acetat ftalat, hidroksipropil celuloza acetat ftalat, celuloza acetat tereftalata, celuloza acetat izoftalat, karboksimetil etilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil metilceluloza acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza propionat ftalat, hidroksipropil metilceluloza acetat trimelitat, hidroksipropil metilceluloza propionat trimelitat, celuloza acetat sukcinat, metil celuloza acetat sukcinat, dekstran, dekstran acetat, dekstran propionat, dekstran sukcinat, dekstran acetat propionat, dekstran acetat sukcinat, dekstran propionat sukcinat, dekstran acetat propionat sukcinat, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilat) 1:1, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilat) 1:2, poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1: 1, hidroksietil celulozu, metil celulozu i hidroksi propil celulozu, poli metakrilna kiselina-etil akrilat, poli metakrilna kiselina-metil metakrilat, poli metil metakrilat-etil akrilat, poli trimetilamonioetil metakrilathlorid-metil metakrilat-etil akrilat i poli(butilmetakrilat-ko-(2-dimetilaminoetil)metakrilat-ko-metil metakrilat), ili njihove smeše. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiv polimer je odabran iz grupe koja se sastoji od: polivinil pirolidona, polietilenoksida, polietilen glikola, poli(vinil pirolidone-ko-vinil acetata), polioksietilenpolioksipropilen blok kopolimera, graft kopolimera sačinjenih od polietilen glikola, polivinil kaprolaktama i polivinil acetata, polimetakrilata, polioksietilen alkil etara, polioksietilen ricinusovih ulja, polikaprolaktama, polimlečne kiseline, poliglikolne kiseline, poli(mlečnaglikolna) kiseline, lipida, celuloze, pululana, dekstrana, maltodekstrina, hijaluronske kiseline, polisijalinske kiseline, hondroitin sulfata, heparina, fukoidana, pentozan polisulfata, spirulana, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza propionat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza ftalata, celuloza acetat ftalata, celuloza acetat trimelitata, metil celuloza acetat ftalata, hidroksipropil celuloza acetat ftalata, celuloza acetat tereftalata, celuloza acetat izoftalata, karboksimetil etilceluloze, hidroksipropil metilceluloze, hidroksipropil metilceluloza acetat ftalata, hidroksipropil metilceluloza propionat ftalata, hidroksipropil metilceluloza acetat trimelitata, hidroksipropil metilceluloza propionat trimelitata, celuloza acetat sukcinata, metil celuloza acetat sukcinata, dekstrana, dekstran acetata, dekstran propionata, dekstran sukcinata, dekstran acetat propionata, dekstran acetat sukcinata, dekstran propionat sukcinata, dekstran acetat propionat sukcinata, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilata) 1:1, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilata) 1:2, poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilata) 1: 1, i njihovih smeša. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiv polimer je hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat.
[0117] Farmaceutska kompozicija predviđena ovde može da sadrži jedan ili više punioca, koji su dodati, na primer, da bi se povećala masa mešavine, što rezultuje praktičnom veličinom za kompresiju. Punioci koji se mogu koristiti uključuju jednu ili više soli kalcijuma kao što je dvobazni kalcijum fosfat i šećere kao što su laktoza, saharoza, dekstroza, mikrokristalna celuloza, manitol, i maltodekstrin. Primeri farmaceutski prihvatljivih punioca i farmaceutski prihvatljivih razblaživača uključuju, ali nisu ograničeni na, konditorski šećer, komprimovani šećer, dekstrate, dekstrin, dekstrozu, laktozu, manitol, mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, sorbitol, saharozu i talk. U nekim tehničkim rešenjima, punilac je mikrokristalna celuloza, koja se može proizvesti kontrolisanom hidrolizom alfa-celuloze. Pogodna mikrokristalna celuloza će imati prosečnu veličinu čestica od oko 20 nm do oko 200 nm. Odgovarajuća mikrokristalna celuloza uključuje Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 i Avicel PH 200, npr., proizveden od FMC Corporation. U nekim tehničkim rešenjima, punilac je laktoza.
[0118] Farmaceutska kompozicija može takođe da uključuje lubrikans. Termin "lubrikans" kako se ovde koristi se obično dodaje da bi se sprečilo lepljenje materijala za tabletiranje za izbijače, minimizovalo trenje tokom kompresije tablete, i da bi se omogućilo uklanjanje komprimovane tablete iz kalupa. Primeri maziva lubrikanasa uključuju, ali nisu ograničeni na, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, talk, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, glicerilbehaptat, polietilen glikol, polimeri etilen oksid (npr., karovaks), natrijum lauril sulfat, magnezijum stearat, aluminijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat, stearinsku kiselinu, magnezijum lauril stearat, i smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Primeri lubrikanasa uključuju kalcijum stearat, magnezijum stearat i natrijum stearil fumarat. U nekim tehničkim rešenjima, lubrikans je magnezijum stearat.
[0119] Farmaceutska kompozicija predviđena ovde može takođe da sadrži sredstvo za klizanje. Termin "sredstvo za klizanje " kako se ovde koristi je supstanca koja se dodaje prahu koja može poboljšati njegovu tečnost, kao što je smanjenje trenja među česticama. Primeri sredstava za klizanje uključuju, ali nisu ograničeni na koloidne silike, koloidni silicijum dioksid, pirogena silika, CAB-O-SIL<®>M-5P, AEROSIL<®>, talk, Syloid<®>, skrob, i magnezijum aluminijum silikat. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za klizanje je silicijum dioksid. Treba napomenuti da ekscipijensi mogu imati više funkcija. U nekim tehničkim rešenjima, lubrikans, na primer magnezijum stearat, takođe može da funkcioniše kao sredstvo za klizanje.
[0120] Dezintegrant može biti prisutan u količini potrebnoj za ubrzanje rastvaranja (npr., povećanje brzine dezintegracije tablete). Termin "dezintegrant" kako se ovde koristi odnosi se na ekscipijens koji može da se suprotstavi fizičkim silama vezivanja čestica u tableti ili kapsuli kada se oralna formulacija stavi u vodeno okruženje. Dezintegranti uključuju derivate skroba i soli karboksimetilceluloze. Primeri farmaceutski prihvatljivih dezintegranata uključuju, ali nisu ograničeni na, skrobove, npr., natrijum skrob glikolat, preželirani skrob; gline; celuloze; alginati; gume; umrežene polimere, npr., umrežen polivinil pirolidon (npr., poliplasdonTM, polivinil polipirolidon, krospovidon,), umreženu kalcijum karboksimetilcelulozu i umreženu natrijum karboksimelometilcelulozu); i sojine polisaharide. U nekim tehničkim rešenjima, dezintegrant je krospovidon (npr, PVP-XL).
[0121] Takođe predviđena ovde, je čvrsta disperzija koja sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji ima čistoću sa HPLC veću od 95% i polimer zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača. U nekim tehničkim rešenjima, predviđena je amorfna čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji ima čistoću sa HPLC veću od 95% i polimer i jedan ili više farmaceutskih nosača, ekscipijenasa, ili razblaživača. U nekim tehničkim rešenjima, predviđena je čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) i polimer, pri čemu je čvrsta disperzija u suštini bez kristalnih oblika jedinjenja formule (I). U nekim tehničkim rešenjima, predviđena je čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I), koji nema više od 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika, ili nema količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika i polimer i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa ili razblaživača.
[0122] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži čvrstu disperziju koja sadrži amorfni oblik jedinjenja predstavljenog formulom (I) koji ima čistoću sa HPLC veću od 95%. U nekim tehničkim rešenjima, predviđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I) i polimer, pri čemu je čvrsta disperzija u suštini bez kristalnih oblika jedinjenja formule (I). U nekim tehničkim rešenjima, predviđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I), koji nema više od 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika, ili nema količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika, i farmaceutski prihvatljiv polimer.
[0123] U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija sadrži od oko 10% do oko 50%, ili od oko 10% do oko 30%, ili od oko 20% do oko 30%, masenih jedinjenja predstavljenog formulom (I) na osnovu ukupne mase čvrste disperzije. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutske kompozicije mogu da sadrže oko 25% masenih jedinjenja predstavljenog formulom (I) na osnovu ukupne mase čvrste disperzije.
[0124] Čvrsta disperzija predviđena ovde sadrži farmaceutski prihvatljiv polimer odabran od polivinil pirolidona, polietilenoksida, polietilen glikola, poli(vinil pirolidon-ko-vinil acetata), polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimera, graft kopolimera sačinjenih od polietilen glikola, polivinil kaprolaktama i polivinil acetata, polimetakrilata, polioksietilen alkil etara, polioksietilen ricinusovih ulja, polikaprolaktama, polimlečne kiseline, poliglikolne kiseline, poli(mlečnaglikolna) kiseline, lipida, celuloze, pululana, dekstrana, maltodekstrina, hijaluronske kiseline, polisijalinske kiseline, hondroitin sulfata, heparina, fukoidana, pentozan polisulfata, spirulana, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza propionat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza ftalata, celuloza acetat ftalata, celuloza acetat trimelitata, metil celuloza acetat ftalata, hidroksipropil celuloza acetat ftalata, celuloza acetat tereftalata, celuloza acetat izoftalata, karboksimetil etilceluloze, hidroksipropil metilceluloze, hidroksipropil metilceluloza acetat ftalata, hidroksipropil metilceluloza propionat ftalata, hidroksipropil metilceluloza acetat trimelitata, hidroksipropil metilceluloza propionat trimelitata, celuloza acetat sukcinata, metil celuloza acetat sukcinata, dekstrana, dekstran acetata, dekstran propionata, dekstran sukcinata, dekstran acetat propionata, dekstran acetat sukcinata, dekstran propionat sukcinata, dekstran acetat propionat sukcinata, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilata) 1:1, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilata) 1:2, poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilata) 1: 1, i njihovih smeša. Na primer, farmaceutski prihvatljiv polimer u ovde predviđenoj formulaciji je hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat.
[0125] Predmetni pronalazak je usmeren ka farmaceutski prihvatljivoj kompoziciji za oralno administriranje, pri čemu kompozicija koja sadrži: (i) čvrstu disperziju, pri čemu čvrsta disperzija sadrži: amorfni oblik jedinjenja predstavljenog formulom (I):
i
farmaceutski prihvatljiv polimer; i (ii) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0126] U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija ima ne više od oko 5% m/m bilo kog kristalnog oblika jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija suštinski nema količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik ima dijafrakcijski uzorak X-zraka praha u suštini kao što je prikazan na slici 1. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicija sadrži ne više od oko 5%
[0127] (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja u agregatu kada je izložen 60% relativne vlažnosti na 25 °C tokom 1 meseca, 3 meseca ili 6 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicija sadrži ne više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja u agregatu kada je izložen 75% relativne vlažnosti na 40 °C tokom 1 meseca, 3 meseca ili 6 meseci. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva kompozicija sadrži oko 10% do oko 30% masenih jedinjenja na osnovu ukupne mase čvrste disperzije. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva kompozicija sadrži oko 20% do oko 30% masenih jedinjenja na osnovu ukupne mase čvrste disperzije. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva kompozicija sadrži oko 25% masenih jedinjenja na osnovu ukupne mase čvrste disperzije. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiv polimer je odabran iz grupe koja se sastoji od: polivinil pirolidona, polietilenoksida, polietilen glikola, poli(vinil pirolidon-ko-vinil acetata), polioksietilenpolioksipropilen blok konosača, graft konosača sačinjenih od polietilen glikola, polivinil kaprolaktama i polivinil acetata, polimetakrilata, polioksietilen alkil etara, polioksietilen ricinusovih ulja, polikaprolaktama, polimlečne kiseline, poliglikolne kiseline, poli(mlečnaglikolna) kiseline, lipida, celuloze, pululana, dekstrana, maltodekstrina, hijaluronske kiseline, polisijalinske kiseline, hondroitin sulfata, heparina, fukoidana, pentozan polisulfata, spirulana, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza propionat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza ftalata, celuloza acetat ftalata, celuloza acetat trimelitata, metil celuloza acetat ftalata, hidroksipropil celuloza acetat ftalata, celuloza acetat tereftalata, celuloza acetat izoftalata, karboksimetil etilceluloze, hidroksipropil metilceluloze, hidroksipropil metilceluloza acetat ftalata, hidroksipropil metilceluloza propionat ftalata, hidroksipropil metilceluloza acetat trimelitata, hidroksipropil metilceluloza propionat trimelitata, celuloza acetat sukcinata, metil celuloza acetat sukcinata, dekstrana, dekstran acetata, dekstran propionata, dekstran sukcinata, dekstran acetat propionata, dekstran acetat sukcinata, dekstran propionat sukcinata, dekstran acetat propionat sukcinata, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilata) 1:1, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilata) 1:2, poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilata) 1: 1, ili njihovih smeša. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiv polimer je hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje i farmaceutski prihvatljiv polimer su prisutni u odnosu jedinjenje:polimer od oko 40:60 do oko 10:90. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje i farmaceutski prihvatljiv polimer su prisutni u odnosu jedinjenje:polimer od oko 30:70 do oko 20:80. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje i farmaceutski prihvatljiv polimer su prisutni u odnosu jedinjenje:polimer od oko 25:75. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija je čvrsta disperzija osušena raspršivanjem. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija ima rastvorljivost u vodi na pH 6.5 od oko 100 µg/mL na 25 °C do oko 200 µg/mL na 25 °C. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija ima rastvorljivost u vodi na pH 6.5 od oko 120 µg/mL na 25 °C. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija ima rastvorljivost u vodi na pH 2 od oko 150 µg/mL na 25 °C do oko 300 µg/mL na 25 °C. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija ima rastvorljivost u vodi na pH 2 od oko 178 µg/mL na 25 °C.
[0128] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva kompozicija sadrži manje od oko 10 % masenih jedinjenja predstavljenog formulom (II):
na osnovu mase jedinjenja formule (I).
[0129] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva kompozicija sadrži manje od oko 3 % masenih jedinjenja predstavljenog formulom (II):
na osnovu mase jedinjenja formule (I).
[0130] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva kompozicija sadrži manje od oko 1 % masenih jedinjenja predstavljenog formulom (II):
na osnovu mase jedinjenja formule (I).
[0131] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva kompozicija sadrži oko 0.1 % masenih do oko 0.5% masenih jedinjenja predstavljenog formulom (II):
na osnovu mase jedinjenja formule (I).
[0132] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva kompozicija sadrži oko 0.01 % masenih do oko 0.1% masenih jedinjenja predstavljenog formulom (II):
na osnovu mase jedinjenja formule (I).
[0133] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva kompozicija sadrži manje od oko 10 % masenih jedinjenja predstavljenog formulom (III):
na osnovu mase jedinjenja formule (I).
[0134] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva kompozicija sadrži manje od oko 3 % masenih jedinjenja predstavljenog formulom (III):
na osnovu mase jedinjenja formule (I).
[0135] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva kompozicija sadrži manje od oko 3 % masenih jedinjenja predstavljenog formulom (III):
na osnovu mase jedinjenja formule (I).
[0136] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva kompozicija sadrži manje od oko 1 % masenih jedinjenja predstavljenog formulom (III):
na osnovu mase jedinjenja formule (I).
[0137] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva kompozicija sadrži koja sadrži oko 0.1 % masenih do oko 0.5% masenih jedinjenja predstavljenog formulom (III):
na osnovu mase jedinjenja formule (I).
[0138] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva kompozicija sadrži oko 0.01 % masenih do oko 0.1% masenih jedinjenja predstavljenog formulom (III):
na osnovu mase jedinjenja formule (I).
[0139] U drugom tehničkom rešenju, predviđena ovde je farmaceutski prihvatljiva kompozicija koja sadrži jedinjenje predstavljeno formulom (I)
i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu više od oko 96% masenih jedinjenja prisutnog u farmaceutski prihvatljivoj kompoziciji je u amorfnom obliku.
[0140] U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik ima karakteristični difrakcijski halo uzorak X-zraka amorfnog praha. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik ima difrakcijski uzorak X-zraka praha u suštini kao što je prikazano na slici 1.
[0141] U nekim tehničkim rešenjima, difrakcijski spektar X-zraka praha diffraction spectrum je dobijen korišćenjem Cu K zračenja. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja ima temperaturu staklastog prelaza od oko 125 °C. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicija nema količine koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I).
[0142] U jednom tehničkom rešenju, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva kompozicija za oralnu isporuku pacijentu 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I):
koje sadrži: intragranularnu mešavinu, pri čemu intragranularna mešavina sadrži: čvrstu disperziju koja ima 50 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; agens za povećanje zapremine i/ili punilac; i lubrikans i/ili sredstvo za klizanje; i ekstragranularnu mešavinu koja sadrži sredstvo za klizanje i/ili lubrikans.
[0143] U jednom tehničkom rešenju, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva kompozicija za oralnu isporuku pacijentu 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I):
koje sadrži: čvrstu disperziju koja ima 50 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; agens za povećanje zapremine, punilac, i lubrikans i/ili sredstvo za klizanje.
[0144] U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija sadrži amorfni oblik jedinjenja predstavljenog formulom (I) i farmaceutski prihvatljiv polimer u odnosu od oko 40:60 do oko 10:90 ili od oko 30:70 do oko 20:80. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja predstavljenog formulom (I) i farmaceutski prihvatljiv polimer mogu biti u odnosu od oko 25:75.
[0145] Takođe ovde je predviđena farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) intragranularnu mešavinu koja sadrži: (i) čvrstu disperziju osušenu raspršivanjem koja sadrži jedinjenje predstavljeno formulom (I), , i farmaceutski prihvatljiv polimer; (ii) jedan ili više punioca; (iii) dezintegrant; (iv) sredstvo za klizanje; i (v) lubrikans; i (b) ekstragranularnu mešavinu koja sadrži: (i) sredstvo za klizanje; i (ii) lubrikans.
[0146] U nekim tehničkim rešenjima, mešavina interne i ekstragranularne mešavine je u odnosu od oko 90:10 do oko 99.5:0.5. Na primer, mešavina interne i ekstragranularne mešavine može biti u odnosu oko 99: 1.
[0147] U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija intragranularne mešavine sadrži od oko 10% do oko 50%, ili od oko 10% do oko 30%, ili od oko 20% do oko 30% masenih amorfnog oblika jedinjenja predstavljenog formulom (I) na osnovu ukupne mase čvrste disperzije osušene raspršivanjem. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsta disperzija osušena raspršivanjem može da sadrži oko 25% masenih amorfnog oblika jedinjenja predstavljenog formulom (I) na osnovu ukupne mase čvrste disperzije osušene raspršivanjem.
[0148] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljiv polimer odabran od polivinil pirolidona, polietilenoksida, polietilen glikola, poli(vinil pirolidonko-vinil acetata),
polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimera, graft kopolimera sačinjenih od polietilen glikola, polivinil kaprolaktama i polivinil acetata, polimetakrilata, polioksietilen alkil etara, polioksietilen ricinusovih ulja, polikaprolaktama, polimlečne kiseline, poliglikolne kiseline, poli(mlečnaglikolna) kiseline, lipida, celuloze, pululana, dekstrana, maltodekstrina, hijaluronske kiseline, polisijalinske kiseline, hondroitin sulfata, heparina, fukoidana, pentozan polisulfata, spirulana, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza propionat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza ftalata, celuloza acetat ftalata, celuloza acetat trimelitata, metil celuloza acetat ftalata, hidroksipropil celuloza acetat ftalata, celuloza acetat tereftalata, celuloza acetat izoftalata, karboksimetil etilceluloze, hidroksipropil metilceluloze, hidroksipropil metilceluloza acetat ftalata, hidroksipropil metilceluloza propionat ftalata, hidroksipropil metilceluloza acetat trimelitata, hidroksipropil metilceluloza propionat trimelitata, celuloza acetat sukcinata, metil celuloza acetat sukcinata, dekstrana, dekstran acetata, dekstran propionata, dekstran sukcinata, dekstran acetat propionata, dekstran acetat sukcinata, dekstran propionat sukcinata, dekstran acetat propionat sukcinata, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilata) 1:1, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilata) 1:2, poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilata) 1: 1, ili njihovih smeša. Na primer, farmaceutski prihvatljiv polimer je hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat.
[0149] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija sadrži amorfni oblik jedinjenja predstavljenog formulom (I) i farmaceutski prihvatljiv polimer u odnosu od oko 40:60 do oko 10:90, ili od oko 30:70 do oko 20:80. u nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja predstavljen formulom (I) i farmaceutski prihvatljiv polimer mogu biti u odnosu od oko 25:75.
[0150] U nekim tehničkim rešenjima, intragranularna mešavina farmaceutske kompozicije sadrži jedan ili više punioca, pri čemu ukupna količina jednog ili više punioc je od oko 40% do oko 80% masenih na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije. Jedan ili više punioca su laktoza, maltodekstrin, manitol, mikrokristalna celuloza, preželirani skrob, estri saharoze, ili njihovi hidrati. U nekim tehničkim rešenjima, intragranularna mešavina sadrži dva punioca. Kada intragranularna mešavina sadrži dva punioca, svaki punilac može nezavisno da bude prisutan u količini od oko 20% do oko 40%, npr., oko 33%, masenih na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije. U nekim tehničkim rešenjima, jedan punilac može biti mikrokristalna celuloza a drugi punilac može biti laktoza monohidrat.
[0151] U nekim tehničkim rešenjima, intragranularna mešavina farmaceutske kompozicije sadrži od oko 1% do oko 10% masenih, npr., oko 5%, dezintegranta na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije. Dezintegrant je krospovidon, natrijum kroskarmeloza, natrijum skrob glikolat, mikrokristalna celuloza, ili preželirani skrob. U nekim tehničkim rešenjima, dezintegrant u intragranularnoj mešavini može biti krospovidon.
[0152] U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za klizanje intragranularne mešavine prisutno je u količini od oko 0.1% do oko 1%, npr., oko 0.5%, na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije. Na primer, sredstvo za klizanje intragranularne mešavine može biti silicijum dioksid.
[0153] U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za klizanje ekstragranularne mešavine prisutno je u količini od oko 0.1% do oko 1%, npr., oko 0.5%, na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za klizanje ekstragranularne mešavine može biti silicijum dioksid.
[0154] U nekim tehničkim rešenjima, lubrikans intragranularne mešavine je prisutran u količini od oko 0.1% do oko 1%, npr., oko 0.5%, na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije. U nekim tehničkim rešenjima, lubrikans intragranularne mešavine je magnezijum stearat, kalcijum stearat, gliceril monostearat, hidrogenizovano ricinusovo ulje, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, zink stearat, talk, mikrokristalna celuloza, ili estri sukroze. Na primer, lubrikans intragranularne mešavine može biti magnezijum stearat.
[0155] U nekim tehničkim rešenjima, lubrikans ekstragranularne mešavine je prisutan u odnosu od oko 0.1% do oko 1%, npr., oko 0.5%, na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije. U nekim tehničkim rešenjima, lubrikans ekstragranularne mešavine je magnezijum stearat, kalcijum stearat, gliceril monostearat, hidrogenizovano ricinusovo ulje, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, zink stearat, talk, mikrokristalna celuloza, ili estri sukroze. Na primer, lubrikans ekstragranularne mešavine može biti magnezijum stearat.
[0156] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđena farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) intragranularnu mešavinu koja sadrži: (i) oko 33% masenih čvrste disperzije osušene raspršivanjem na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije, čvrste disperzije osušena raspršivanjem koja sadrži amorfni oblik jedinjenja predstavljenog formulom (I) koje ima čistoću sa HPLC veću od 95% i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, pri čemu čvrsta disperzija osušena raspršivanjem sadrži oko 25% masenih jedinjenja predstavljenog formulom (I) na osnovu ukupne mase čvrste disperzije osušene raspršivanjem; (ii) oko 30% masenih mikrokristalne celuloze na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; (iii) oko 30% masenih laktoza monohidrata na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; (iv) oko 5% masenih krospovidona na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; (v) oko 0.5% masenih silicijum dioksida na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i (vi) oko 0.5% masenih magnezijum stearata na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i (b) ekstragranularnu mešavinu koja sadrži: (i) oko 0.5% masenih silicijum dioksida na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i (ii) oko 0.5% masenih magnezijum stearata na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije.
[0157] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđena farmaceutska kompozicija koja sadrži: (a) intragranularnu mešavinu koja sadrži: (i) oko 200 mg čvrste disperzije osušene raspršivanjem koja sadrži amorfni oblik jedinjenja predstavljenog formulom (I) i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat, pri čemu čvrsta disperzija osušena raspršivanjem sadrži oko 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I); (ii) oko 179 mg mikrokristalne celuloze; (iii) oko 179 mg laktoza monohidrata; (iv) oko 30 mg krospovidona; (v) oko 3 mg silicijum dioksida; i (vi) oko 3 mg magnezijum stearata; i (b) ekstragranularnu mešavinu koja sadrži: (i) oko 3 mg silicijum dioksida; i (ii) oko 3 mg magnezijum stearata.
Tablete
[0158] Farmaceutske kompozicije mogu takođe biti predviđene kao tablete. Tablete mogu biti neobložene, film, obložene šećerom, prepolovljene, reljefne, obične, slojevite, ili sa produženim oslobađanjem. Mogu se napraviti u različitim veličinama, oblicima, i bojama. Tablete se mogu progutati, žvakati ili rastvoriti u usnoj šupljini ili ispod jezika.
[0159] U jednom tehničkom rešenju, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva tableta koja ima 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I):
koja sadrži: intragranularnu mešavinu, pri čemu intragranularna mešavina sadrži: čvrstu disperziju koja ima 50 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku, i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; oko 25-35% masenih agensa za povećanje zapremine na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; oko 25-35% masenih punioca na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i ekstragranularnu mešavinu koja sadrži sredstvo za klizanje i/ili lubrikans. U nekim tehničkim rešenjima, agens za povećanje zapremine je mikrokristalna celuloza. U nekim tehničkim rešenjima, punilac je laktoza ili njen hidrat.
[0160] U jednom tehničkom rešenju, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva tableta koja ima 10 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I):
koja sadrži: intragranularnu mešavinu, pri čemu intragranularna mešavina sadrži: čvrstu disperziju koja ima 10 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku, i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; oko 25-35% masenih agensa za povećanje zapremine na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; oko 25-35% masenih punioca na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i ekstragranularnu mešavinu koja sadrži sredstvo za klizanje i/ili lubrikans. U nekim tehničkim rešenjima, agens za povećanje zapremine je mikrokristalna celuloza. U nekim tehničkim rešenjima, punilac je laktoza ili njen hidrat.
[0161] U drugom tehničkom rešenju, predviđena ovda je farmaceutski prihvatljiva tableta koja ima 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I):
pri čemu tableta sadrži: čvrstu disperziju koja ima 50 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku, i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; oko 25-35% masenih mikrokristalne celuloze na osnovu ukupne mase tablete; i oko 25-35% masenih laktoze ili njenog hidrata na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva tableta dalje sadrži najmanje jedan od: magnezijum stearata, krospovidona i silicijum dioksida. U nekim tehničkim rešenjima, tableta se raspada za manje od 1 minuta kao što je testirano korišćenjem USP <701> za neobložene tablete.
[0162] U drugom tehničkom rešenju, predviđena ovde je farmaceutski prihvatljiva tableta koja ima 10 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I):
pri čemu tableta sadrži: čvrstu disperziju koja ima 10 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku, i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; oko 25-35% masenih mikrokristalne celuloze na osnovu ukupne mase tablete; i oko 25-35% masenih laktoze ili njenog hidrata na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutski prihvatljiva tableta dalje sadrži najmanje jedan od: magnezijum stearata, krospovidona i silicijum dioksida. U nekim tehničkim rešenjima, tableta se raspada za manje od 1 minuta kao što je testirano korišćenjem USP <701> za neobložene tablete.
[0163] U drugom tehničkom rešenju, ovde je opisana farmaceutski prihvatljiva kompozicija za oralnu isporuku 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I):
koja sadrži: intragranularnu mešavinu, pri čemu intragranularna mešavina sadrži: čvrstu disperziju koja ima 50 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; oko 25-35% masenih mikrokristalne celuloze na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; oko 25-35%% masenih laktoze ili njenog hidrata na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; oko 5% masenih krospovidona na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; oko 0.5% masenih silicijum dioksida na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i oko 0.5% masenih of magnesium stearate na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i ekstragranularnu mešavinu koja sadrži oko 0.5% masenih silicijum dioksida na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i (ii) oko 0.5% masenih magnezijum stearata na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicija ili tableta oslobađa najmanje 80% jedinjenja nakon 10 minuta do 40 minuta kada je kompozicija testirana u 900 mL natrijum acetatnog pufera na pH 4.5 korišćenjem USP aparata II (metodom lopatica) na 37 °C, sa brzinom lopatica od 75 ob/min. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicija ili tableta oslobađa najmanje 80% jedinjenja nakon 10 minuta kada je kompozicija testirana u 900 mL natrijum acetatnog pufera na pH 4.5 korišćenjem USP aparata II (metodom lopatica) na 37 °C, sa brzinom lopatica od 75 ob/min. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicija ili tableta oslobađa najmanje 80% jedinjenja nakon 20 minuta kada je kompozicija testirana u 900 mL natrijum acetatnog pufera na pH 4.5 korišćenjem USP aparata II (metodom lopatica) na 37 °C, sa brzinom lopatica od 75 ob/min. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicija ili tableta oslobađa najmanje 80% jedinjenja nakon 30 minuta kada je kompozicija testirana u 900 mL natrijum acetatnog pufera na pH 4.5 korišćenjem USP aparata II (metodom lopatica) na 37 °C, sa brzinom lopatica od 75 ob/min. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicija ili tableta oslobađa najmanje 80% jedinjenja nakon 40 minuta kada je kompozicija testirana u 900 mL natrijum acetatnog pufera na pH 4.5 korišćenjem USP aparata II (metodom lopatica) na 37 °C, sa brzinom lopatica od 75 ob/min.
[0164] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđena tableta koja obezbeđuje oko 50 mg amorfnog oblika jedinjenja predstavljenog formulom (I), pri čemu tableta sadrži: (a) intragranularnu mešavinu koja sadrži: (i) oko 195 mg do oko 205 mg čvrste disperzije osušene raspršivanjem koja sadrži oko 50 mg jedinjenja i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; (ii) oko 177 mg do oko 181 mg mikrokristalne celuloze; (iii) oko 177 mg do oko 181 mg laktoza monohidrata; i (iv) oko 28 mg do oko 32 mg krospovidona; i (b) ekstragranularnu mešavinu koja sadrži: (i) oko 2 mg do oko 4 mg silicijum dioksida; i (ii) oko 2 mg do oko 4 mg magnezijum stearata. U nekim tehničkim rešenjima, mikrokristalna celuloza može biti zamenjena sa laktozom. U nekim tehničkim rešenjima, mikrokristalna celuloza može biti zamenjena sa manitolom. U nekim tehničkim rešenjima, mikrokristalna celuloza može biti zamenjena sa modifikovanim skrobom.
[0165] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđena tableta, sa masom od oko 600 mg, koja obezbeđuje oko 25 mg amorfnog oblika jedinjenja predstavljenog formulom (I), pri čemu tableta sadrži: (a) intragranularnu mešavinu koja sadrži: (i) oko 16.7% ukupne mase tablete kao čvrste disperzije osušena raspršivanjem koja sadrži oko 25 mg jedinjenja i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; (ii) oko 37.7% ukupne mase tablete kao mikrokristalne celuloze; (iii) oko 37.6% ukupne mase tablete kao laktoza monohidrata; (iv) oko 6.0 % ukupne količine tablete kao natrijum kroskarameloze; (v) oko 0.5% ukupne mase tablete kao silicijum dioksida; i (vi) oko 0.5% ukupne mase tablete kao magnezijum stearata; i (b) ekstragranularnu mešavinu koja sadrži: (i) oko 0.5% ukupne mase tablete kao silicijum dioksida; i (ii) oko 0.5% ukupne mase tablete kao magnezijum stearata.
[0166] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđena tableta, sa masom od oko 600 mg, koja obezbeđuje oko 25 mg amorfnog oblika jedinjenja predstavljenog formulom (I), pri čemu tableta sadrži: (a) intragranularnu mešavinu koja sadrži: (i) oko 16.7% ukupne mase tablete kao čvrste disperzije osušene raspršivanjem koja sadrži oko 25 mg jedinjenja i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinata; (ii) oko 38.2% ukupne mase tablete kao mikrokristalne celuloze; (iii) oko 38.1% ukupne mase tablete kao laktoza monohidrata; (iv) oko 5.0 % ukupne mase tablete kao krospovidona; (v) oko 0.5% ukupne mase tablete kao silicijum dioksida; i (vi) oko 0.5% ukupne mase tablete kao magnezijum stearata; i (b) ekstragranularnu mešavinu koja sadrži: (i) oko 0.5% ukupne mase tablete kao silicijum dioksida; i (ii) oko 0.5% ukupne mase tablete kao magnezijum stearata.
[0167] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđena tableta, sa masom od oko 600 mg, koja obezbeđuje oko 25 mg amorfnog oblika jedinjenja predstavljenog formulom (I), pri čemu tableta sadrži: (a) intragranularnu mešavinu koja sadrži: (i) oko 16.7% ukupne mase tablete kao čvrste disperzije osušena raspršivanjem koja sadrži oko 25 mg jedinjenja i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; (ii) oko 32.7% ukupne mase tablete kao mikrokristalne celuloze; (iii) oko 32.6% ukupne mase tablete kao laktoza monohidrata; (iv) oko 6.0 % ukupne mase tablete kao natrijum kroskarmeloze; (v) oko 10.0 % ukupne mase tablete kao 70/30 TPGS/Cabosil; (vi) oko 0.5% ukupne mase tablete kao silicijum dioksida; i (vii) oko 0.5% ukupne mase tablete kao magnezijum stearata; i (b) ekstragranularnu mešavinu koja sadrži: (i) oko 0.5% ukupne mase tablete kao silicijum dioksida; i (ii) oko 0.5% ukupne mase tablete kao magnezijum stearata.
Postupci lečenja
[0168] Bilo koji postupak lečenja odnosi se na kompoziciju ili formulaciju za primenu u takvom lečenju.
[0169] Jedinjenje formule (I) je inhibitor c-KIT širokog spektra. Poremećaji koji se mogu lečiti jedinjenjem formule (I) uključuju, ali nisu ograničeni na:
gastrointestinalne stromalne tumore (GIST), gastrointestinalne stromalne tumore sa nedostatkom NF-1, gastrointestinalne stromalne tumore sa nedostatkom sukcinat dehidrogenaze (SDH), gastrointestinalne stromalne tumore izazvane KIT-om, gastrointestinalne stromalne tumore izazvane PDGFRA-om, akutnu mijeloidnu leukemiju, tumor germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitozu, leukemiju mast ćelija, adenokarcinom pluća, kancer skvamoznih ćelija pluća, glioblastom, gliom, pedijatrijski gliom, astrocitom, sarkom, maligni sarkom omotača perifernih nerava, sarkom intime, hipereozinofilni sindrom, idiopatski hipereozinofilni sindrom, hroničnu eozinofilnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju povezanu sa eozinofilijom, limfoblastični T-ćelijski limfom, i nesitnoćelijski kancer pluća, kancer pluća, glioblastom, gliom, maligni sarkom omotača perifernih nerava, hipereozinofilni sindrom, tumor germinativnih ćelija izazvan KIT-om (npr., germinativne ćelije testisa), kancer kože izazvan KIT-om, karcinom bubrežnih ćelija izazvan KIT-om, kancer penisa, kancer penisa izazvan PDGFRA-om, kancer prostate, kancer prostate izazvan PDGFRA-om, nemelanomski kancer kože izazvan PDGFRA-om, gliom izazvan PDGFRA-om, sarkom izazvan PDGFRA-om, glioblastom izazvan PDGFRA-om, ili kancer pankreasa izazvan PDGFRA-om, ili bolest kancer vagine, kancer prostate, kancer penisa, nemelanomski kancer kože, melanom, ili sarkom dojke (npr., kancer vagine, kancer prostate, kancer penisa, nemelanomski kancer kože, melanom, ili sarkom dojke koji sadrži PDGFRB mutaciju).
[0170] Shodno tome, predviđen ovde, u drugom tehničkom rešenju, je postupak lečenja bolesti odabrane iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, melanoma, akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoze, leukemije mast ćelija, adenokarcina pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, glioblastoma, glioma, pedijatrijskog glioma, astrocitoma, sarkoma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, sarkoma intime, hipereozinofilnog sindroma, idiopatskog hipereozinofilnog sindroma, hronične eozinofilne leukemije, akutne mijeloidne leukemije povezane sa eozinofilijom, limfoblastičnog T-ćelijskog limfoma, i nesitnoćelijskog kancera pluća kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde.
[0171] Takođe predviđen ovde, u drugom tehničkom rešenju, je postupak lečenja bolesti odabrane od grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, kancera pluća, glioblastoma, glioma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, i hipereozinofilnog sindroma kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori (GIST).
[0172] Takođe predviđena ovde, u drugom tehničkom rešenju, je postupak lečenja bolesti odabrane iz grupe koja se sastoji od tumora germinativnih ćelija izazvan KIT-om (npr., germinativne ćelije testisa), kancera kože izazvanog KIT-om, ili karcinoma bubrežnih ćelija izazvanog KIT-om kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde.
[0173] Takođe predviđen ovde, u drugom tehničkom rešenju, je postupak lečenja bolesti odabrane iz grupe koja se sastoji od kancera penisa, kancera penisa izazvanog PDGFRA-om, kancera prostate, kancera prostate izazvanog PDGFRA-om, nemelanomskog kancera kože izazvanog PDGFRA-om, glioma izazvanog PDGFRA-om, sarkoma izazvanog PDGFRA-om, glioblastoma izazvanog PDGFRA-om, ili kancera pankreasa izazvanog PDGFRA-om kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde.
[0174] Takođe predviđen ovde, u drugom tehničkom rešenju, je postupak lečenja bolesti koja sadrži PDGFRB mutaciju odabranu iz grupe koja se sastoji od kancera vagine, kancera prostate, kancera penisa, nemelanomskog kancera kože, melanoma, ili sarkoma dojke kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde.
[0175] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđen postupak za lečenje bolesti koju izazivaju KIT mutacije ili PDGFRA mutacije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđen postupak za lečenje bolesti koju izazivaju KIT mutacije i PDGFRA mutacije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđen postupak za lečenje bolesti koju izazivaju KIT mutacije ili PDGFRA mutacije, koje sadrže prateće PDGFRB mutacije kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde.
[0176] U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđen postupak za lečenje bolesti odabranih iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, melanoma (npr., melanoma izazvanih KIT-om ili melanoma izazvanih PGDFRA-om melanoma izazvanih PGDFR-om), akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoze, leukemije mast ćelija, adenokarcina pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, glioblastoma, glioma, pedijatrijskog glioma, astrocitoma, sarkoma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, sarkoma intime, hipereozinofilnog sindroma, idiopatskog hipereozinofilnog sindroma, hronične eozinofilne leukemije, akutne mijeloidne leukemije povezane sa eozinofilijom, limfoblastičnog T-ćelijskog limfoma, i nesitnoćelijskog kancera pluća kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije ili jedne ili više tableta opisanih ovde. U nekim tehničkim rešenjima, melanom je kutani melanom ili nekutani melanom. U nekim tehničkim rešenjima, melanom je kutani melanom. U nekim tehničkim rešenjima, kutani melanom je melanom koji se površinski širi, nodularni melanom, akralno-lentiginozni melanom, ili amelanotični i dezmoplastični melanom melanom je nekutani (koji nije u koži) melanom. U nekim tehničkim rešenjima, nekutani melanom je okularni melanom ili mukozalni melanom .U nekim tehničkim rešenjima, bolest je izazvana aktivnošću kinaze c-KIT i/ili PDGFRA, i/ili onkogenim oblicima istih. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je odabrana iz grupe koja se sastoji od tumora germinativnih ćelija izazvanog KIT-om (npr., germinativne ćelije testisa), kancera kože izazvanog KIT-om (npr., karcinom skvamoznih ćelija kože izazvan KIT-om, karcinom Merkelovih ćelija izazvan KIT-om, melanomom uvea, nemelanomski kancer kože), ili kancera bubrežnih ćelija izazvanog KIT-om (npr. karcinom bubrežnih ćelija, hromofobni karcinom bubrežnih ćelija). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od kancera penisa, kancera penisa izazvan PDGFRA-om, kancera prostate, kancera prostate izazvanog PDGFRA-om, nemelanomskog kancera kože izazvanog PDGFRA-om, glioma izazvanog PDGFRA-om, sarkoma izazvanog PDGFRA-om, glioblastoma izazvanog PDGFRA-om, ili kancera pankreasa izazvanog PDGFRA-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest koja sadrži PDGFRB mutaciju je izabrana iz grupe koja se sastoji od kancera vagine, kancera prostate, kancera penisa, nemelanomskog kancera kože, melanoma, ili sarkoma dojke.
[0177] Takođe predviđena ovde, u drugom tehničkom rešenju, je primena kompozicije ili tableta opisanih ovde za pripremanje medikamenta za lečenje bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, melanoma, akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoze, leukemije mast ćelija, adenokarcinoma pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, glioblastoma, glioma, pedijatrijskog glioma, astrocitoma, sarkoma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, sarkoma intime, hipereozinofilnog sindroma, idiopatskog hipereozinofilnog sindroma, hronične eozinofilne leukemije, akutne mijeloidne leukemije povezane sa eozinofilijom, limfoblastičnog T-ćelijskog limfoma, i nesitnoćelijskog kancera pluća. U nekim tehničkim rešenjima, pripremanje medikamenta za lečenje bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, kancera pluća, glioblastoma, glioma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, i hipereozinofilnog sindroma.
[0178] Amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji ima čistoću sa HPLC veću od 95% kako je ovde opisan je inhibitor c-KIT širokog spektra. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđen postupak lečenja bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, melanoma (npr., kutani melanom, nonkutani melanom, melanom izazvan KIT-om ili melanom izazvan PGDFRA-om ili melanom izazvan PGDFR-om), akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoze, leukemije mast ćelija, adenokarcinoma pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, glioblastoma, glioma, pedijatrijskog glioma, astrocitoma, sarkoma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, sarkoma intime, hipereozinofilnog sindroma, idiopatskog hipereozinofilnog sindroma, hronične eozinofilne leukemije, akutne mijeloidne leukemije povezane sa eozinofilijom, limfoblastičnog T-ćelijskog limfoma, i nesitnoćelijskog kancera pluća, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) koje ima čistoću sa HPLC veću od 95%. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je izazvana aktivnošću kinaze: c-KIT i/ili PDGFRA, i/ili onkogenim oblicima istih. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani KIT-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom. U nekim tehničkim rešenjima, predviđen ovde, je postupak lečenja ili prevencije rasta tumora posredovanog PDGFR kinazom progresije tumora koji obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) koje ima čistoću sa HPLC veću od 95%.
[0179] U nekim tehničkim rešenjima, rast tumora ili progresija tumora je izazvana prekomernom ekspresijom PDGFRα kinaze, onkogenom misens mutacijom kod PDGFRα, onkogenom delecionom mutacijom kod PDGFRα, onkogenim genskim preraspodelama kod PDGFRα koje vode PDGFRα fuzionim proteinima, intragenskim delecijama u okviru čitanja kod PDGFRα, i/ili ongonenskim genskim amplifikacijama kod PDGFRα. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I) koje ima čistoću sa HPLC veću od 95% se administrira pacijentu sa kancerom pri čemu je kancer gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om, adenokarcinom pluća, kancer skvamoznih ćelija pluća, glioblastom, gliom, pedijatrijski gliom, astrocitom, sarkom, gastrointestinalni stromalni tumori, maligni sarkom omotača perifernih nerava, sarkom intime, hipereozinofilni sindrom, idiopatski hipereozinofilni sindrom, hronična eozinofilna leukemija, akutna mijeloidna leukemija povezana sa eozinofilijom, ili limfoblastični T-ćelijski limfom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I) pri čemu je jedinjenje formule (I) koje ima čistoću sa HPLC veću od 95% se administrira kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima koji ciljaju kancer, biološkim lekovima koji ciljaju kancer, inhibitorima imunih kontrolnih tačaka, ili hemoterapijskim agensima.
[0180] U nekim tehničkim rešenjima, postupci lečenja opisani ovde obuhvataju administriranje amorfnog oblika jedinjenja formule (I), ili farmaceutske kompozicije istog subjektu kome je to potrebno pre operacije (kao neoadjuvantna terapija). U nekim tehničkim rešenjima, postupci lečenja opisani ovde obuhvataju administriranje kompozicije jedinjenja formule (I) opisanog ovde, subjektu kome je to potrebno nakon operacije (kao adjuvant na terapija).
[0181] Amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji nema količine koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika kako je ovde opisano je inhibitor c-KIT širokog spektra. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđen postupak lečenja bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, melanoma (npr., kutani melanom, nonkutani melanom, melanom izazvan KIT-om ili melanom izazvan PGDFRA-om melanom izazvan PGDFR-om), akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoze, leukemije mast ćelija, adenokarcinoma pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, glioblastoma, glioma, pedijatrijskog glioma, astrocitoma, sarkoma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, sarkoma intime, hipereozinofilnog sindroma, idiopatskog hipereozinofilnog sindroma, hronične eozinofilne leukemije, akutne mijeloidne leukemije povezane sa eozinofilijom, limfoblastičnog T-ćelijskog limfoma, i nesitnoćelijskog kancera pluća, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) koje nema količine koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je izazvana aktivnošću kinaze c-KIT i/ili PDGFRA, i/ili onkogenim oblicima istih. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinanil stromalni tumori (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani KIT-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvan PDGFRA-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom. U nekim tehničkim rešenjima, predviđen ovde, je postupak lečenja ili sprečavanja rasta tumora posredovanog PDGFR kinazom progresije tumora koji obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) koje nema količine koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika. U nekim tehničkim rešenjima, rast tumora ili progresija tumora je izazvana prekomernom ekspresijom PDGFRα kinaze, onkogenom misens mutacijom kod PDGFRα, onkogenom delecionom mutacijom kod PDGFRα, onkogenim genskim preraspodelama kod PDGFRα koje vode PDGFRα fuzionim proteinima, intragenskim delecijama u okviru čitanja kod PDGFRα, i/ili onkogenim genskim amplifikacijama kod PDGFRα. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I) koje nema količine koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika se administrira pacijentu sa kancerom pri čemu kancer je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om, adenokarcin pluća, kancer skvamoznih ćelija pluća, glioblastom, gliom, pedijatrijski gliom, astrocitom, sarkom, gastrointestinalni stromalni tumori, maligni sarkom omotača perifernih nerava, sarkom intime, hipereozinofilni sindrom, idiopatski hipereozinofilni sindrom, hronična eozinofilna leukemija, akutna mijeloidna leukemija povezane sa eozinofilijom, ili limfoblastični T-ćelijski limfom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I) pri čemu je jedinjenje formule (I) koje nema količine koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika se administrira kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima koji ciljaju kancer, biološkim lekovima koji ciljaju kancer, inhibitorima imunih kontrolnih tačaka, ili hemoterapijskim agensima.
[0182] Amorfni oblik jedinjenja formule (I) koje nema više od 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika, ili nema količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano je inhibitor c-KIT širokog spektra. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđen postupak lečenja bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, melanoma (npr., kutani melanom, nonkutani melanom, melanoma izazvan KIT-om ili melanoma izazvan PGDFRA-om ili melanom izazvan PGDFR-om), akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoze, leukemije mast ćelija, adenokarcinoma pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, glioblastoma, glioma, pedijatrijskog glioma, astrocitoma, sarkoma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, sarkoma intime, hipereozinofilnog sindroma, idiopatskog hipereozinofilnog sindroma, hronične eozinofilne leukemije, akutne mijeloidne leukemije povezane sa eozinofilijom, limfoblastičnog T-ćelijskog limfoma, ili nesitnoćelijskog kancera pluća, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) koji nema više od 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika, ili nema količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je izazvana aktivnošću kinaze: c-KIT i/ili PDGFRA, i/ili onkogenim oblicima istih. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani KIT-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom. U nekim tehničkim rešenjima, predviđen ovde, je postupak lečenja ili sprečavanja rasta tumora posredovanog PDGFR kinazom progresije tumora koji obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) koji nema više od 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika, ili nema količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I). U nekim tehničkim rešenjima, rast tumora ili progresija tumora je izazvana prekomernom ekspresijom PDGFRα kinaze, onkogenim misens mutacijama kod PDGFRα, onkogenim delecionim mutacijama kod PDGFRα, onkogenim genskim preraspodelama kod PDGFRα koje vode PDGFRα fuzionim proteinima, intragenskim delecijama u okviru čitanja kod PDGFRα, i/ili onkogenskim genskim amplifikacijama kod PDGFRα. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I) koje nema količine koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika se administrira pacijentu sa kancerom pri čemu je kancer gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om, adenokarcinom pluća, kancer skvamoznih ćelija pluća, glioblastom, gliom, pedijatrijski gliom, astrocitom, sarkom, gastrointestinalni stromalni tumori, maligni sarkom omotača perifernih nerava, sarkom intime, hipereozinofilni sindrom, idiopatski hipereozinofilni sindrom, hronična eozinofilna leukemija, akutna mijeloidna leukemija povezana sa eozinofilijom, ili limfoblastični T-ćelijski limfom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I) pri čemu je jedinjenje formule (I) koje nema više od 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika, ili nema količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I) se administrira kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima koji ciljaju kancer, biološkim lekovima koji ciljaju kancer, inhibitorima imunih kontrolnih tačaka, ili hemoterapijskim agensima.
[0183] Amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji nema više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano je inhibitor c-KIT širokog spektra. U nekim tehničkim rešenjima, ovde je predviđen postupak lečenja bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, melanoma (npr., kutani melanom, nonkutani melanom, melanom izazvan KIT-om ili melanoma izazvan PGDFRA-om ili melanom izazvan PGDFR-om), akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoze, leukemije mast ćelija, adenokarcinoma pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, glioblastoma, glioma, pedijatrijskog glioma, astrocitoma, sarkoma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, sarkoma intime, hipereozinofilnog sindroma, idiopatskog hipereozinofilnog sindroma, hronične eozinofilne leukemije, akutne mijeloidne leukemije povezane sa eozinofilijom, limfoblastičnog T-ćelijskog limfoma, ili nesitnoćelijskog kancera pluća, koji obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) koje nema više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani KIT-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom. U nekim tehničkim rešenjima, predviđen ovde, je postupak lečenja ili sprečavanja rasta tumora posredovanog PDGFR kinazom progresije tumora koji obuhvata administriranje pacijentu kome je to potrebno terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) koji nema više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I). U nekim tehničkim rešenjima, rast tumora ili progresija tumora je izazvana prekomernom ekspresijom PDGFRα kinaze, onkogenim misens mutacijama kod PDGFRα, onkogenim delecionim mutacijama kod PDGFRα, onkogenim genskim preraspodelama kod PDGFRα koje vode PDGFRα fuzionim proteinima, intragenskim delecijama u okviru čitanja kod PDGFRα, i/ili onkogenskim genskim amplifikacijama kod PDGFRα. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I) koje nema količine koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika se administrira pacijentu sa kancerom pri čemu je kancer gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om, adenokarcinom pluća, kancer skvamoznih ćelija pluća, glioblastom, gliom, pedijatrijski gliom, astrocitom, sarkom, gastrointestinalni stromalni tumori, maligni sarkom omotača perifernih nerava, sarkom intime, hipereozinofilni sindrom, idiopatski hipereozinofilni sindrom, hronična eozinofilna leukemija, akutna mijeloidna leukemija povezana sa eozinofilijom, ili limfoblastični T-ćelijski limfom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I) pri čemu je jedinjenje formule (I) koje nema više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I) se administrira kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim terapijskim agensima koji ciljaju kancer, biološkim lekovima koji ciljaju kancer, inhibitorima imunih kontrolnih tačaka, ili hemoterapijskim agensima.
[0184] U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) koje ima čistoću sa HPLC veću od 95% se koristi za pripremanje medikamenta za lečenje bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, melanoma (npr., kutani melanom, nonkutani melanom, melanom izazvan KIT-om ili melanom izazvan PGDFRA-om ili melanom izazvan PGDFR-om), akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoze, leukemije mast ćelija, adenokarcinoma pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, glioblastoma, glioma, pedijatrijskog glioma, astrocitoma, sarkoma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, sarkoma intime, hipereozinofilnog sindroma, idiopatskog hipereozinofilnog sindroma, hronične eozinofilne leukemije, akutne mijeloidne leukemije povezane sa eozinofilijom, limfoblastičnog T-ćelijskog limfoma, i nesitnoćelijskog kancera pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je izazvana aktivnošću kinaze: c-KIT i/ili PDGFRA, i/ili onkogenim oblicima istih. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani KIT-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji ima čistoću sa HPLC veću od 95% se koristi u pripremanju medikament za lečenje ili prevenciju rasta tumora posrednovanog PDGFR kinazom. U nekim tehničkim rešenjima, rast tumora ili progresija tumora je izazvana prekomernom ekspresijom PDGFRα kinaze, onkogenim misens mutacijama kod PDGFRα, onkogenim delecionim mutacijama kod PDGFRα, onkogenim genskim preraspodelama kod PDGFRα koje vode PDGFRα fuzionim proteinima, intragenskim delecijama u okviru čitanja kod PDGFRα, i/ili onkogenskim genskim amplifikacijama kod PDGFRα. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I) koji ima čistoću sa HPLC veću od 95% se koristi u pripremanju medikamenta za lečenje bolesti pri čemu bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om, adenokarcinom pluća, kancer skvamoznih ćelija pluća, glioblastom, glioma, pedijatrijski gliom, astrocitom, sarkom, gastrointestinalni stromalni tumori, maligni sarkom omotača perifernih nerava, sarkom intime, hipereozinofilni sindrom, idiopatski hipereozinofilni sindrom, hronična eozinofilna leukemija, akutna mijeloidna leukemija povezana sa eozinofilijom, ili limfoblastični T-ćelijski limfom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom.
[0185] U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I), koji nema količine koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika, se koristi u pripremanju medikamenta za lečenje bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, melanoma (npr., kutani melanom, nonkutani melanom, melanom izazvan KIT-om ili melanom izazvan PGDFRA-om ili melanom izazvan PGDFR-om), akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoze, leukemije mast ćelija, adenokarcinoma pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, glioblastoma, glioma, pedijatrijskog glioma, astrocitoma, sarkoma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, sarkoma intime, hipereozinofilnog sindroma, idiopatskog hipereozinofilnog sindroma, hronične eozinofilne leukemije, akutne mijeloidne leukemije povezane sa eozinofilijom, limfoblastičnog T-ćelijskog limfoma, i nesitnoćelijskog kancera pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je izazvana aktivnošću kinaze: c-KIT i/ili PDGFRA, i/ili onkogenim oblicima istih. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani KIT-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I), koji nema količine koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika je korišćen u pripremanju medikamenta za lečenje ili prevenciju rasta tumora posredovanog PDGFR kinazom. U nekim tehničkim rešenjima, rast tumora ili progresija tumora je izazvana prekomernom ekspresijom PDGFRα kinaze, onkogenim misens mutacijama kod PDGFRα, onkogenim delecionim mutacijama kod PDGFRα, onkogenim genskim preraspodelama kod PDGFRα koje vode PDGFRα fuzionim proteinima, intragenskim delecijama u okviru čitanja kod PDGFRα, i/ili onkogenskim genskim amplifikacijama kod PDGFRα. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I), koji nema količine koje se mogu detektovati bilo kog kristalnog oblika se koristi u pripremanju medikament za lečenje bolesti pri čemu bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om, adenokarcinom pluća, kancer skvamoznih ćelija pluća, glioblastom, gliom, pedijatrijski gliom, astrocitom, sarkom, gastrointestinalni stromalni tumori, maligni sarkom omotača perifernih nerava, sarkom intime, hipereozinofilni sindrom, idiopatski hipereozinofilni sindrom, hronična eozinofilna leukemija, akutna mijeloidna leukemija povezana sa eozinofilijom, ili limfoblastični T-ćelijski limfom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastoa. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom.
[0186] U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I), koji nema više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I) se koristi u pripremanju medikamenta za lečenje bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanhi KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, melanoma (npr., kutani melanom, nonkutani melanom, melanom izazvan KIT-om ili melanom izazvan PGDFRA-om ili melanom izazvan PGDFR-om), akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoze, leukemije mast ćelija, adenokarcinoma pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, glioblastoma, glioma, pedijatrijskog glioma, astrocitoma, sarkoma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, sarkoma intime, hipereozinofilnog sindroma, idiopatskog hipereozinofilnog sindroma, hronične eozinofilne leukemije, akutne mijeloidne leukemije povezane sa eozinofilijom, limfoblastičnog T-ćelijskog limfoma, i nesitnoćelijskog kancera pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je izazvana aktivnošću kinaze: c-KIT i/ili PDGFRA, i/ili onkogenim oblicima istih. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani KIT-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I), koji nema više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I) je korišćen u pripremanju medikamenta za lečenje ili prevenciju rasta tumora posredovan PDGFR kinazom. U nekim tehničkim rešenjima, rast tumora ili progresija tumora je izazvana prekomernom ekspresijom PDGFRα kinaze, onkogenim misens mutacijama kod PDGFRα, onkogenim delecionim mutacijama kod PDGFRα, onkogenim genskim preraspodelama kod PDGFRα koje vode PDGFRα fuzionim proteinima, intragenskim delecijama u okviru čitanja kod PDGFRα, i/ili onkogenskim genskim amplifikacijama kod PDGFRα. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I), koji nema više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I) se koristi u pripremanju medikament za lečenje bolesti pri čemu bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om, adenokarcinom pluća, kancer skvamoznih ćelija pluća, glioblastom, gliom, pedijatrijski gliom, astrocitom, sarkom, gastrointestinalni stromalni tumori, maligni sarkom omotača perifernih nerava, sarkom intime, hipereozinofilni sindrom, idiopatski hipereozinofilni sindrom, hronična eozinofilna leukemija, akutna mijeloidne leukemije povezane sa eozinofilijom, ili limfoblastični T-ćelijski limfom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom
[0187] U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I), koji nema više od 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), ili nema količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika se koristi u pripremanju medikamenta za lečenje bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, melanoma (npr., kutani melanom, nonkutani melanom, melanom izazvan KIT-om ili melanom izazvan PGDFRA-om ili melanom izazvan PGDFR-om), akutne mijeloidne leukemije, tumor agerminativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoze, leukemije mast ćelija, adenokarcinoma pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, glioblastoma, glioma, pedijatrijskog glioma, astrocitoma, sarkoma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, sarkoma intime, hipereozinofilnog sindroma, idiopatskog hipereozinofilnog sindroma, hronične eozinofilne leukemije, akutne mijeloidne leukemije povezane sa eozinofilijom, limfoblastičnog T-ćelijskog limfoma, i nesitnoćelijskog kancera pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je izazvana aktivnošću kinaze: c-KIT i/ili PDGFRA, i/ili onkogenim oblicima istih. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani KIT-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I), koji nema više od 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), ili nema količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika je korišćen u pripremanju medikamenta za lečenje ili prevenciju rasta tumora posredovanog PDGFR kinazom. U nekim tehničkim rešenjima, rast tumora ili progresija tumora je izazvana prekomernom ekspresijom PDGFRα kinaze, onkogenim misens mutacijama kod PDGFRα, onkogenim delecionim mutacijama kod PDGFRα, onkogenim genskim preraspodelama kod PDGFRα koje vode PDGFRα fuzionim proteinima, intragenskim delecijama u okviru čitanja kod PDGFRα, i/ili onkogenskim genskim amplifikacijama kod PDGFRα. U nekim tehničkim rešenjima, amorfni oblik jedinjenja formule (I), koji nema više od 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja formule (I), ili nema količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika se koristi u pripremanju medikament za lečenje bolesti pri čemu bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om, adenokarcinom pluća, kancer skvamoznih ćelija pluća, glioblastom, gliom, pedijatrijski gliom, astrocitom, sarkom, gastrointestinalni stromalni tumori, maligni sarkom omotača perifernih nerava, sarkom intime, hipereozinofilni sindrom, idiopatski hipereozinofilni sindrom, hronična eozinofilna leukemija, akutna mijeloidna leukemija povezana sa eozinofilijom, ili limfoblastični T-ćelijski limfom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom.
[0188] Farmaceutske kompozicije i farmaceutske kompozicije koje sadrže amorfni oblik jedinjenja formule (I) kako je opisano ovde mogu stoga biti korisna u lečenju određenih poremećaja kod pacijenta kome je to potrebno. U nekim tehničkim rešenjima, takva bolest je izazvana akivnošću kinaze c-KIT or PDGFRA, i onkogenim oblicima istih. U nekim tehničkim rešenjima bolest je gastrointestinalni stromalni tumori (GIST), gastrointestinalni stromalni tumori izazvani KIT-om, gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om, melanom (npr., kutani melanom, nonkutani melanom, melanom izazvan KIT-om ili melanom izazvanPGDFRA-om ili melanom izazvan PGDFR-om), akutna mijeloidna leukemija, tumor germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoza, leukemija mast ćelija, adenokarcinom pluća, kancer skvamoznih ćelija pluća, glioblastom, gliom, pedijatrijski gliom, astrocitom, sarkom, maligni sarkom omotača perifernih nerava, sarkom intime, hipereozinofilni sindrom, idiopatski hipereozinofilni sindrom, hronična eozinofilna leukemiju, akutna mijeloidna leukemija povezana sa eozinofilijom, limfoblastični T-ćelijski limfom, ili nesitnoćelijski kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani KIT-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom.
[0189] U nekim tehničkim rešenjima, takva bolest je rast tumora posredovan PDGFR kinazom. U nekim tehničkim rešenjima, rast tumora ili progresija tumora je izazvana prekomernom ekspresijom PDGFRα kinaze, onkogenim misens mutacijama kod PDGFRα, onkogenim delecionim mutacijama kod PDGFRα, onkogenim genskim preraspodelama kod PDGFRα koje vode PDGFRα fuzionim proteinima, intragenskim delecijama u okviru čitanja kod PDGFRα, i/ili onkogenskim genskim amplifikacijama kod PDGFRα. U nekim tehničkim rešenjima, takva bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om, adenokarcinom pluća, kancer skvamoznih ćelija pluća, glioblastom, gliom, pedijatrijski gliom, astrocitom, sarkom, gastrointestinalni stromalni tumori, maligni sarkom omotača perifernih nerava, sarkom intime, hipereozinofilni sindrom, idiopatski hipereozinofilni sindrom, hronična eozinofilna leukemija, akutna mijeloidna leukemija povezane sa eozinofilijom, ili limfoblastični T-ćelijski limfom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gastrointestinalni stromalni tumori izazvani PDGFRA-om (GIST). U nekim tehničkim rešenjima, bolest je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je glioblastom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je gliom. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je maligni sarkom omotača perifernih nerava. U nekim tehničkim rešenjima, bolest je hipereozinofilni sindrom
[0190] Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu biti administrirane pacijentima (životinjama i ljudima) kojima je potreban takav tretman u dozama koje će obezbediti optimalnu farmaceutsku efikasnost. Smatraće se da će doza potrebna za upotrebu u bilo kojoj posebnoj primeni varirati od pacijenta do pacijenta, ne samo u zavisnosti od odabranog jedinjenja ili kompozicije, već i od načina administriranja, prirode stanja koje se leči, starosti i stanja pacijenta, istovremenog leka ili posebnih dijeta kojih se potom pridržava pacijent, i drugih faktora koje će stručnjaci u ovoj oblasti prepoznati, s tim da odgovarajuća doza na kraju ostaje po nahođenju lekara.
[0191] Lečenje se može nastaviti onoliko dugo ili koliko je potrebno. Kompozicije se mogu administrirati po režimu od, na primer, jedan do četiri ili više puta dnevno. Pogodan period lečenja može biti, na primer, najmanje oko nedelju dana, najmanje oko dve nedelje, najmanje oko mesec dana, najmanje oko šest meseci, najmanje oko 1 godinu, ili neograničeno. Period lečenja se može prekinuti kada se postigne željeni rezultat.
Kombinovana terapija
[0192] Kombinovane terapije ne čine deo patentnih zahteva.
[0193] Predmetna objava opisuje kombinovane terapije koje uključuju asdministriranje amorfnog oblika jedinjenja formule (I) ili kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I) amorfnog oblika, i jednog ili više terapijskih agenasa. Kombinovane terapije opisane ovde mogu se koristiti same, ili u daljoj kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa (npr., jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa opisanih u nastavku). Na primer, jedinjenje formule (I) ili kompozicija koja sadrži jedinjenja formule (I) amorfnog oblika može se administrirati zajedno sa terapijskim agensom koji cilja kancer, biološkim agensom koje cilja kancer rak, inhibitorom imune kontrolne tačke, ili hemoterapeijskim agensom. Terapijski agensi se mogu administrirati zajedno ili uzastopno sa drugim terapijskim agensom opisanim ovde u kombinovanoj terapiji.
[0194] Kombinovana terapija se može postići administriranjem dva ili više terapijskih agenasa, od kojih se svaki formuliše i administrira odvojeno. Alternativno, kombinovana terapija se može postići administriranjem dva ili više terapijskih agenasa u jednoj formulaciji.
[0195] Druge kombinacije su takođe obuhvaćene kombinovanom terapijom. Iako se dva ili više agenasa u kombinovanoj terapiji mogu administrirati istovremeno, to nije neophodno. Na primer, administriranje prvog agensa (ili kombinacije agenasa) može da prethodi administriranju drugog agensa (ili kombinacije agenasa) za nekoliko minuta, sati, dana ili nedelja. Dakle, dva ili više agenasa mogu se administrirati u roku od nekoliko minuta jedan od drugog ili u roku od 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 ili 24 sata jedan od drugog ili u roku od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 dana jedan od drugog ili u roku od 2, 3, 4, 5 , 6, 7, 8, 9 ili nedelja jedna od druge. U nekim slučajevima mogući su i duži intervali. Iako je u mnogim slučajevima poželjno da dva ili više agenasa koji se koriste u kombinovanoj terapiji budu istovremeno prisutni u telu pacijenta, ovo ne mora biti tako.
[0196] Kombinovana terapija takođe može uključiti dve ili više administracije jednog ili više agenasa koji se koriste u kombinaciji korišćenjem različitih sekvenci komponentnih agenasa. Na primer, ako se agens X i agens Y koriste u kombinaciji, može se administrirati uzastopno u bilo kojoj kombinaciji jedan ili više puta, na primer, redosledom X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, itd.
[0197] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens koji se može administrirati u skladu sa ovom objavom uključuje, ali nije ograničen na, citotoksične agense, cisplatin, doksorubicin, etopozid, irinotekan, topotekan, paclitaksel, docetaksel, epotilone, tamoksifen, 5-fluorouracil, metotreksat, temozolomid, ciklofosfamid, lonafarib, tipifarnib, 4-((5-((4-(3-hlorofenil)-3-oksopiperazin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)benzonitril hidrohlorid, (R)-1-((1H-imidazol-5-il)metil)-3-benzil-4-(tiofen-2-ilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo diazepin-7-karbonitril, cetuksimab, imatinib, interferon alfa-2b, pegilovan interferon alfa-2b, kombinacija aromataza, gemcitabin, uramustil, hlormetin, ifosfamid, melphalan, hlorambucil, pipobroman, trietilenmelamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin, floksuridin, citarabine, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin fosphat, leukovorin, oksaliplatin, pentostatin, vinblastin, vinkristin, vindesin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, mitramicin, deoksikoformicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, teniposid 17α-etinil estradiol, dietilstilbestrol, testosteron, prednizon, fluoksimesteron, dromostanolon propionat, testolakton, megestrol acetat, metilprednizolon, metiltestosteron, prednizolon, triamcinolon, hlorotrianisen, 17α-hidroksiprogesteron, aminoglutetimid, estramustin, medroksiprogesteron acetat, leuprolid acetat, flutamid, toremifen citrat, goserelin acetat, karboplatin, hidroksiurea, amsakrin, prokarbazin, mitotan, mitoksantron, levamizol, vinorelbin, anastrazol, letrozol, kapecitabin, raloksifen, droloksafin, heksametilmelamin, bevacizumab, trastuzumab, tositumomab, bortezomib, ibritumomab tiuksetan, arsen trioksid, porfimer natrijum, cetuksimab, tioTEPA, altretamin, fulvestrant, eksemestan, rituksimab, alemtuzumab, deksametazon, bikalutamid, hlorambucil, i valrubicin.
[0198] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens koji se može administrirati uključuje, bez ograničenja, AKT inhibitor, agens za alkilovanje, „all-trans“ retinoinsku kiselinu, antiandrogen, azacitidin, BCL2 inhibitor, BCL-XI, inhibitor, BCR-ABL inhibitor, BTK inhibitor, BTK/LCK/LYN inhibitor, CDK1/2/4/6/7/9 inhibitor, CDK4/6 inhibitor, CDK9 inhibitor, CBP/p300 inhibitor, EGFR inhibitor, antagonist receptora endotelina, RAF inhibitor, MEK (mitogen-aktivirana protein kinaza kinaza) inhibitor, ERK inhibitor, farneziltransferaza inhibitor, FLT3 inhibitor, agonist glukokortikoidnih receptora, HDM2 inhibitor, inhibitor histon deacetilaze, IKKβ inhibitor, imunomodulatorni lek (IMiD), ingenol, ITK inhibitor, JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 inhibitor, MTOR inhibitor, PI3 kinaza inhibitor, dvostruki PI3 kinaza/MTOR inhibitor, inhibitor proteozoma, agonist protein kinaze C, SUV39H1 inhibitor, TRAIL, VEGFR2 inhibitor, inhibitor signalizacije Wnt/β-katenina, decitabin, i anti-CD20 monoklonsko antitelo.
[0199] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je imunomodulatorni agens izabran iz grupe koja se sastoji od CTLA4 inhibitora kao što su, ali ne ograničeni na ipilimumab i tremelimumab; PD1 inhibitora kao što su, ali ne ograničeni na pembrolizumab, i nivolumab; PDL1 inhibitora kao što su, ali ne ograničeni na atezolizumab (ranije MPDL3280A), durvalumab (ranije MEDI4736), avelumab, PDR001; inhibitora 41BB ili 41BB liganda kao što su, ali ne ograničeni na urelumab i PF-05082566; agonista OX40 liganda kao što su, ali ne ograničeni na MEDI6469; GITR agenasa kao što su, ali ne ograničeni na TRX518; CD27 inhibitora kao što su, ali ne ograničeni na varlilumab; TNFRSF25 ili TL1A inhibitora; CD40 agonista kao što su, ali ne ograničeni na CP-870893; HVEM ili LIGHT ili LTA ili BTLA iliCD160 inhibitora; LAG3 inhibitora kao što su, ali ne ograničeni na BMS-986016; TIM3 inhibitora; inhibitora singleka; agonista ICOS ili ICOS liganda; B7 H3 inhibitora kao što su, ali ne ograničeni na MGA271; B7 H4 inhibitora; VISTA inhibitora; HHLA2 ili TMIGD2 inhibitora; inhibitora Butirofilina, uključujući BTNL2 inhibitore; CD244 ili CD48 inhibitora; inhibitora članova familije TIGIT i PVR; KIR inhibitora kao što su, ali ne ograničeni na lirilumab; inhibitora ILT i LIR; NKG2D i NKG2A inhibitora kao što su, ali ne ograničeni na IPH2201; inhibitora MICA i MICB; CD244 inhibitori; CSF1R inhibitora kao što su, ali ne ograničeni na emactuzumab, kabiralizumab, peksidartinib, ARRY382, BLZ945; IDO inhibitora kao što su, ali ne ograničeni na INCB024360; talidomid, lenalidomid, TGFβ inhibitora kao što su, ali ne ograničeni na galunisertib; adenozin ili CD39 ili CD73 inhibitora; CXCR4 ili CXCL12 inhibitora kao što su, ali ne ograničeni na ulokuplumab i (3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)-N-((S)-1-amino-5-guanidino-1-oksopentan-2-il)-26,29-bis(4-aminobutil)-17-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-fluorobenzamido)-5-guanidinopentanamido)-5-guanidinopentanamido)-3-(nafthalen-2-il)propanamido)-6-(3-guanidinopropil)-3,20-bis(4-hidroksibenzil)-1,4,7,10,18,21,24,27,30-nonaokso-9,23-bis(3-ureidopropil)triacontahidro-1H,16H-pirolo[2,1-p][1,2]ditia[5,8,11,14,17,20,23,26,29]nonaazaciklodotriakontin-12-karboksamid BKT140; inhibitora fosfatidilserina kao što su, ali ne ograničeni na bavituksimab; SIRPA ili CD47 inhibitora kao što su, ali ne ograničeni na CC-90002; VEGF inhibitora kao što su, ali ne ograničeni na bevacizumab; i inhibitora neuropilina kao što su, ali ne ograničeni na MNRP1685A.
[0200] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je hemoterapijski agens izabran iz grupe koja se sastoji od hemoterapijskih agenasa uključujući ali ne ograničavajući se na agense protiv tubulina (paklitaksel, čestice paklitaksela vezane za protein za injektabilne suspenzije kao što su nab-paklitaksel, eribulin, docetaksel, iksabepilon, vinkristin), vinorelbin, DNK-alkilirajuće agense (uključujući cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomid), agense za interkalaciju DNK (uključujući doksorubicin, pegilovani lipozomalni doksorubicin, daunorubicin, idarubicin, i epirubicin), 5-fluorouracil, kapecitabin, citarabin, decitabin, 5-aza citadin, gemcitabin i metotreksat.
[0201] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je izabran iz grupe koja se sastoji od paklitaksela, čestica paklitaksela vezanih za protein za injektabilne suspenzije, eribulina, docetaksela, iksabepilona, vinkristina, vinorelbina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina, ciklofosfamida, ifosfamida, temozolomida, doksorubicina, pegilovanog lipozomalnog doksorubicina, daunorubicina, idarubicina, epirubicina, 5-fluorouracila, kapecitabina, citarabina, decitabina, 5-azacitadina, gemcitabina, metotreksata, erlotiniba, gefitiniba, lapatiniba, everolimusa, temsirolimusa, LY2835219, LEE011, PD 0332991, crizotiniba, kabozantiniba, sunitiniba, pazopaniba, sorafeniba, regorafeniba, aksitiniba, dasatiniba, imatiniba, nilotiniba, vemurafeniba, dabrafeniba, trametiniba, idelasiba, hizartiniba, tamoksifena, fulvestranta, anastrozoal, letrozola, eksemestana, abirateron acetata, enzalutamida, nilutamida, bikalutamida, flutamida, ciproteron acetaat, prednizona, deksametazona, irinotekana, kamptotecina, topotekana, etopozida, etopozid fosfata, mitoksantrona, vorinostata, romidepsina, panobinostata, valpronske kiseline, belinostata, DZNep 5-aza-2'-deoksicitidina, bortezomiba, karfilzomiba, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, trastuzumaba, pertuzumaba, cetuksimaba, panitumumaba, ipilimumaba, labrolizumaba, nivolumaba, MPDL3280A, bevacizumaba, aflibercepta, brentuksimab vedotina, ado-trastuzumab emtansina, radioterapije, i sipuleucel T.
[0202] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je inhibitor kinaze izabran iz grupe koja se sastoji od erlotiniba, gefitiniba, lapataniba, everolimusa, temsirolimusa, LY2835219, LEE011, PD 0332991, krizotiniba, kabozantiniba, sunitiniba, pazopaniba, sorafeniba, regorafeniba, aksitiniba, dasatiniba, imatiniba, nilotiniba, vemurafeniba, dabrafeniba, trametiniba, idelalisiba, i hizartiniba.
[0203] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je anti-PD1 terapeutik. Primeri anti-PD1 terapeutika koji se mogu administrirati u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili kompozicijom koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so opisanu ovde uključuje, ali ne ograničavajući se na, nivolumab, pidilizumab, cemiplimab, tislelizumab, AMP-224, AMP-514, i pembrolizumab.
[0204] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je izabran iz grupe koja se sastoji od imunomodulatornih agenasa uključujući, ali ne ograničavajući se na anti-PD-L1 terapeutike uključujući atezolizumab, durvalumab, BMS-936559, i avelumab, anti-TIM3 terapeutike uključujući TSR-022 i MBG453, anti-LAG3 terapeutike uključujući relatlimab, LAG525, i TSR-033, terapeutike CD40 agonista uključujući SGN-40, CP-870,893 i RO7009789, anti-CD47 terapeutike uključujući Hu5F9-G4, anti-CD20 terapeutike, anti-CD38 terapeutike, i druge imunomodulatorne terapeutike uključujući talidomid, lenalidomid, pomalidomid, prednizon, i deksametazon. U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je avelumab.
[0205] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je hemoterapijski agens izabran iz grupe koja se sastoji od agenasa protiv tubulina (npr., paclitaksel, čestice paklitaksela vezane za protein za injektibilnu suspenziju, eribulin, abraksan, docetaksel, iksabepilon, taksiterem, vinkristin ili vinorelbin), LHRH antagonista uključujući ali ne ograničavajući se na leuprolid, goserelin, triptorelin, ili histrelin, anti-androgene agense uključujući ali ne ograničavajući se na abirateron, flutamid, bikalutamid, nilutamid, ciproteron acetat, enzalutamid, i apalutamid, , antiestrogene agense uključujući ali ne ograničavajući se na tamoksifen, fulvestrant, anastrozol, letrozol, i eksemestan, DNK-alkilirajuće agense (uključujući cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, cyclophosphamide, ifosfamide, i temozolomide), agense za interkalaciju DNK (uključujući doksorubicin, pegilovani lipozomalni doksorubicin, daunorubicin, idarubicin, i epirubicin), 5-fluorouracil, kapecitabin, citarabin, decitabin, 5-aza citadin, gemcitabin metotreksat, bortezomib, i karfilzomib.
[0206] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je izabran iz grupe koja se sastoji od ciljanih terapeutike uključujući inhibitore kinaze erlotinib, gefitinib, lapatanib, everolimus, temsirolimus, abemaciclib, LEE011, palbociklib, krizotinib, kabozantinib, sunitinib, pazopanib, sorafenib, regorafenib, aksitinib, dasatinib, imatinib, nilotinib, vemurafenib, dabrafenib, trametinib, kobimetinib, binimetinib, idelalisib, hizartinib, avapritinib, BLU-667, BLU-263, Loxo 292, larotrektinib, i hizartinib, anti-estrogene agense uključujući ali ne ograničavajući se na tamoksifen, fulvestrant, anastrozol, letrozol, i eksemestan, anti-androgene agense uključujući ali ne ograničavajući se na abirateron acetat, enzalutamid, nilutamid, bikalutamid, flutamid, ciproteron acetat, steroidne agense uključujući ali ne ograničavajući se na prednizon i deksametazon, PARP inhibitore uključujući ali ne ograničavajući se na neraparib, olaparib, i rukaparib, inhibitore topoizomeraze I uključujući ali ne ograničavajući se na irinotekan, kamptotecin, i topotekan, inhibitore topoizomeraze II uključujući ali ne ograničavajući se na etopozid, etopozid fosfat, i mitoksantron, inhibitore histon deacetilaze (HDAC) uključujući ali ne ograničavajući se na vorinostat, romidepsin, panobinostat, valpronsku kiselinu, i belinostat, inhibitore metilacije DNK uključujući ali ne ograničavajući se na DZNep i 5-aza-2'-deoksicitidin, inhibitore proteazoma uključujući ali ne ograničavajući se na bortezomib i karfilzomib, talidomid, lenalidomid, pomalidomid, biološke agense uključujući ali ne ograničavajući se na trastuzumab, ado-trastuzumab, pertuzumab, cetuksimab, panitumumab, ipilimumab, tremelimumab, vakcine uključujući ali ne ograničavajući se na sipuleucel-T, i radioterapije.
[0207] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je izabran iz grupe koja se sastoji od inhibitora TIE2 imunokinaze uključujući rebastinib ili ARRY-614.
[0208] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je izabran iz grupe koja se sastoji od inhibitora TIE2 imunokinaze uključujući rebastinib ili ARRY-614, i anti-PD1 terapeutike.
[0209] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je izabran iz grupe koja se sastoji od anti-angiogenih agenasa uključujući AMG386, bevacizumab i aflibercept, i konjugate antitelolek (ADC) uključujući brentuksimab vedotin, trastuzumab emtansin, i ADC koji sadrže opterećenje kao što je derivat kamptotecina, pirolobenzodiazepin dimer (PBD), indolinobenzodiazepin dimer (IGN), DM1, DM4, MMAE, ili MMAF.
[0210] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je izabran od analoga luteinizirajućeg hormona-oslobađajućeg hormona (LHRH), uključujući goserelin i leuprolid.
[0211] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski je izabran iz grupe koja se sastoji od izabran iz grupe koja se sastoji od everolimusa, trabektedina, abraksana, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopaniba, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurina, vandetaniba, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, pemetrekseda, erlotiniba, dasataniba, nilotiniba, dekataniba, panitumumaba, amrubicina, oregovomaba, Lep-etu, nolatrekseda, azd2171, batabulin, atumtunaba, zanolimumaba, edotekarina, tetrandrina, rubitekana, tesmilifena, oblimersena, ticilimumaba, ipilimumaba, gosipola, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitida, gimatekana, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, lukantona, LY 317615, neuradiaba, vitespana, Rta 744, Sdx 102, talampanela, atrasentana, Xr 311, romidepsina, ADS-100380, sunitiniba, 5-fluorouracila, vorinostata, etopozida, gemcitabina, doksorubicina, irinotekana, lipozomalnog doksorubicina, 5'-deoksi-5-fluorouridina, vinkristina, temozolomida, ZK-304709, selicikliba; PD0325901, AZD-6244, kapecitabina, L-glutaminske kiseline, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)- etil]benzoil]-, dinatrijum so, heptahidrata, kamptotecina, PEG-obeleženog irinotekana, tamoksifena, toremifen citrata, anastrazola, eksemestana, letrozola, DES(dietilstilbestrola), estradiola, estrogena, konjugovanog estrogena, bevacizumaba, IMC-1C11, CHIR-258,); 3-[5-(metilsulfonilpiperadinemetil)-indoliljhinolona, vatalaniba, AG-013736, AVE-0005, acetatne soli [D-Ser(Bu t) 6, Azgly 10] (piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 acetata [C59H84N18Oi4-(C2H4O2)x gde je x=1 do 2.4], goserelin acetata, leuprolid acetata, triptorelin pamoata, medroksiprogesteron acetata, hidroksiprogesteron kaproata, megestrol acetata, raloksifena, bikalutamida, flutanida, nilutamida, megestrol acetata, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotiniba, lapataniba, kanertiniba, ABX-EGF antitela, erbituksa, EKB-569, PKI-166, GW-572016, Ionafarniba, BMS-214662, tipifarniba; amifostina, NVP-LAQ824, suberoil analid hidroksamske kiseline, valpronske kiseline, trihostatina A, FK-228, SU11248, sorafeniba, KRN951, aminoglutetimida, amsakrina, anagrelida, L-asparaginaze, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vakcine, bleomicina, buserelina, busulfana, karboplatine, karmustina, hlorambucila, cisplatina, kladribina, klodronata, ciproterona, citarabina, dacarbazina, daktinomicina, daunorubicina, dietilstilbestrola, epirubicina, fludarabina, fludrokortizona, fluoksimesterona, flutamida, gemcitabina, glevaka, hidroksiuree, idarubicina, ifosfamida, imatiniba, leuprolida, levamizola, lomustina, mehloretamina, melfalana, 6-merkaptopurina, mesne, metotreksata, mitomicina, mitotana, mitoksantrona, nilutamida, oktreotida, oksaliplatina, pamidronata, pentostatina, plikamicina, porfimera, prokarbazina, raltitrekseda, rituksimaba, streptozocina, tenipozida, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, tretinoina, vindesina, 13-cis-retinoične kiseline, fenilalanin iperita, uracil iperita, estramustina, altretamina, floksuridina, 5-deooksiuridina, citozin arabinozida, 6-mekaptopurina, deoksicoformicina, kalcitriola, valrubicina, mitramicina, vinblastina, vinorelbina, topotekana, razoksina, marimastata, COL-3, neovastata, BMS-275291, skvalamina, endostatina, SU5416, SU6668, EMD121974, interleukina-12, IM862, angiostatina, vitaksina, droloksifena, idoksifena, spironolaktona, finasterida, cimitidina, trastuzumaba, denileukin diftitoksa, gefitiniba, bortezimiba, irinotekana, topotekana, doksorubicina, docetaksela, vinorelbina, bevacizumaba (monoklonsko antitelo) i erbituksa, paclitaksela bez kremofora, epitilona B, BMS-247550, BMS-310705, droloksifena, 4-hidroksitamoksifena, pipendoksifena, ERA-923, arzoksifena, fulvestranta, akolbifena, lazofoksifena, idoksifena, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicina, 40-O-(2-hidroksietil)-rapamicina, temsirolimusa, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, vortmanina, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastima, darbepoetina, eritropoietina, faktora koji stimuliše koloniju granulocita, zolendronata, prednizona, cetuksimaba, faktora stimulacije kolonije makrofaga granulocita, histrelina, pegilovanog interferona alfa-2a, interferona alfa-2a, pegilovanog interferona alfa-2b, interferona alfa-2b, azacitidina, PEG-L-asparaginaze, lenalidomida, gemtuzumaba, hidrokortizona, interleukina-11, deksrazoksana, alemtuzumaba, all-transretinoične kiseline, ketokonazola, interleukina-2, megestrola, imunog globulina, azotnog iperit, metilprednizolona, ibritgumomab tiuksetana, androgena, decitabina, heksametilmelamina, beksarotena, tozitumomaba, arsen trioksida, kortizona, editronata, mitotana, ciklosporina, lipozomnog daunorubicina, Edwina-asparaginaze, stroncijuma 89, kasopitanta, netupitanta, antagonista NK-1 receptora, palonosetrona, aprepitanta, difenhidramina, hidroksizina, metoklopramida, lorazepama, alprazolama, haloperidola, droperidola, dronabinola, deksametazona, metilprednizolona, prohlorperazina, granisetrona, ondansetrona, dolasetrona, tropisetrona, pegfilgrastima, eritropoietina, epoetina alfa i darbepoetina alfa, ipilumumaba, vemurafeniba, i smeša istih.
[0212] U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je HSP90 inhibitor (npr., AT13387). U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je ciklofosfamid. U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je AKT inhibitor (npr., perifozin). U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je BCR-ABL inhibitor (npr., nilotinib). U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je mTOR inhibitor (npr., RAD001). U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je FGFR inhibitor (npr., erdafitinib, KO947, ili BGJ398). U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je anti-PDL1 terapeutik. U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je Bcl2 inhibitor (npr., venetoklaks). U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je inhibitor autofagije (npr., hidroksihlorohin). U nekim tehničkim rešenjima, dodatni terapijski agens je METinhibitor.
PRIMERI
[0213] Predmetna objava nije ograničena na obim zaštite specifičnih tehničkih rešenja stavljenih na uvid javnosti u primerima koji su namenjeni kao ilustracije nekoliko aspekata objave.
[0214] U dole navedenim primerima, korišćene su sledeće skraćenice: "HPMCAS-HG" se odnosi na hidroksimetilpropil celuloza acetat sukcinat (visoki pH stepen rastvorljivosti; granularan); "SDD" se odnosi na disperziju osušenu raspršivanjem; i "PVP-XL" se odnosi na umreženi polivinilpirolidon. U dole navedenim primerima, "jedinjenje 1" se odnosi na jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano. "Nečistoća A" i "jedinjenje 2" se odnose na jedinjenje formule (II) kako je ovde opisano. "Jedinjenje 3" se odnosi na jedinjenje formule (III) kako je ovde opisano.
[0215] Kao što se koristi dole u primeru 1, "m/m frakcija suspenzije" je frakcija komponente, kao maseni procenat, suspenzije koja se koristi za pripremanje disperzije sušene raspršivanjem na osnovu količine jedinjenja 1 u suspenziji.
Primer 1. Pripremanje disperzije sušene raspršivanjem koja sadrži jedinjenje 1 i HPMCAS-HG.
[0216] Priprema suspenzije. HPMCAS-HG se dodaje u prečišćenu vodu i rastvor acetona i meša da se obezbedi rastvaranje polimera. U rastvor se dodaje kristalno jedinjenje 1, a suspenzija se meša na temperaturi od 15-25 °C. Mešanje ostaje uključeno tokom ostatka procesa sušenja raspršivanjem.
[0217] Priprema i primena rastvarača za pokretanje/prekidanje. Prečišćena voda i aceton se mešaju. Rastvarač za pokretanje/prekidanje se prska na početku i kraju ciklusa sušenja raspršivanjem.
[0218] Sušenje raspršivanjem. Suspenzija se propušta kroz razmenjivač toplote u liniji (brzina protoka od 38-51 kg/h) koji zagreva suspenziju do temperaturnog opsega od 112-124 °C da bi se rastvorile suspendovane čestice pre sušenja raspršivanjem. Rastvor se zatim suši raspršivanjem u farmaceutskoj sušari raspršivanjem (PSD-2 ili ekvivalent) opremljenoj kapilarnom mlaznicom uz pomoć pritiska gasa u omotaču azota od 65-85 psi koristeći 400-500 kg/h nasipnog gasa za sušenje, 50-70°C izlazna temperatura komore i -10 °C temperatura kondenzatora.
[0219] Sekundarno sušenje. Delimično vlažni intermedijer osušen raspršivanjem dobijen iz gore opisane pripreme se suši da bi se dobio SDD koji sadrži jedinjenje 1 i HPMCAS-HG korišćenjem vakuum sušare uz agitovanje na temperaturnom opsegu od 40-50 °C i pritisku u komori od 40-50 mbar.
Primer 2. Pripremanje disperzije sušene raspršivanjem koja sadrži jedinjenje 1 i HPMCAS-HG.
[0220] Pripremanje rastvora. Kristalno jedinjenje 1 je dodato u prečišćenu vodu i THF rastvor i mešano je da se omogući rastvaranje jedinjenja. HPMCAS-HG je dodat u rastvor i mešano je na temperaturi okoline dok se polimer ne rastvori.
[0221] Priprema i primena rastvarača za pokretanje/prekidanje. Prečišćena voda i THF se mešaju. Rastvarač za pokretanje/prekidanje se prska na početku i kraju ciklusa sušenja raspršivanjem.
[0222] Sušenje raspršivanjem. Rastvor se zatim suši raspršivanjem u farmaceutskoj sušari raspršivanjem pri brzini raspršivanja od 175-205 g/min koristeći 1550-2150 g/min brzinu protoka nasipnog gasa za sušenje i 40-50°C izlaznu temperaturu iz komore .
[0223] Sekundarno sušenje. Delimično vlažni intermedijer osušen raspršivanjem dobijen iz gore opisane pripreme se suši da bi se dobio SDD koji sadrži jedinjenje 1 i HPMCAS-HG korišćenjem sušare sa tunelom na temperaturnom opsegu od 15-45 °C.
Primer 3. Čistoća pomoću HPLC za čvrstu disperziju koja sadrži amorfno jedinjenje formule (I).
[0224] Tabela 1 prikazuje čistoće merene sa HPLC za čvrste disperzije, svaka od kojih sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I). Svaka serija (Serija 1, serija 2, serija 3, i serija 4) je pripremljena prema procesu prikazanom u primeru 1.
Tabela 1. Čvrste disperzije koje sadrže amorfni oblik jedinjenja formule (I).
Primer 4. Studije stabilnosti amorfnih oblika jedinjenja formule (I) u čvrstim disperzijama.
[0225] Opisana su studije amorfnih oblika jedinjenja formule (I) u čvrstim disperzijama. Tabele 2(a)-(c) opisuju ove studije za uzorke (serija 5, serija 6 i serija 7) pripremljene prema procesu iz primera 1 u naznačenim vremenskim tačkama, uključujući primenjene uslove (temperaturu i relativnu vlažnost), temperaturu staklastog prelaza (Tg), procenu kristalnosti pomoću XPRD, i određivanje količine nečistoće A u uzorcima. Studije pokazuju da je čvrsta disperzija koja sadrži amorfno jedinjenje formule (I) iznenađujuće visoko stabilna, ne pokazuje polimorfnu konverziju u kristalne forme u rigoroznim uslovima visoke relativne vlažnosti i visoke temperature.
Tabela 2 (a): Studija serije 5 pripremljene prema procesu iz primera 1.
Tabela 2 (b): Studije serije 6 pripremljene prema procesu iz primera 1.
Tabela 2(c): Studije serije 7 pripremljene prema procesu iz primera 1.
[0226] U jednom aspektu, amorfno jedinjenje formule (I) je karakterisano difrakcijom x-zraka u suštini kao što je prikazano na slici 1. Ovde je opisano amorfno jedinjenje formule (I). amorfni oblik može biti karakterisan amorfnim "halo" PXRD uzorkom; uzorkom difrakcije x-zraka praha u suštini kao što je prikazano na slici 1, i kombinacijama ovih podataka. Amorfno jedinjenje formule (I) može se pripremiti procesom rastvaranja jedinjenje formule (I), sušenjem raspršivanjem rastvora jedinjenja; i sušenjem jedinjenje sušenog raspršivanjem.
Primer 5. Studije rastvorljivosti čvrste disperzije koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I).
[0227] Rastvorljivost čvrste disperzije amorfnog jedinjenje 1 (25%)/HPMCAS-HG kako je pripremljeno u primeru 1, na odabranim pH vrednostima je procenjena. Naročito, tabela 3 prikazuje kinetičke rastvorljivosti kristalnog jedinjenja 1 i čvrste disperzije amorfnog jedinjenja 1 (25%)/HPMCAS-HG na odabranim pH vrednostima. Tabela 3 demonstrira značajnu poboljšanu rastvorljivost čvrste disperzije u poređenju sa kristalnim oblikom jedinjenja 1
Tabela 3. Kinetička rastvorljivost kristalnog jedinjenja 1 i čvrste disperzije koja sadrži amorfni oblik pri odabranom pH.
Primer 6. Farmakokinetičke studije disperzije jedinjenja 1 osušene raspršivanjem.
[0228] Studije koje su upoređivale farmakokinetiku kristalnog jedinjenja 1 i čvrste disperzije amorfnog jedinjenja 1 (25%) kako je pripremljeno u primeru 1 sprovedene su na pacovima. Doza u obe studije je bila 10 mg/kg (osnova jedinjenja 1). Pacovima je administrirano kristalno jedinjenje 1 kao oralna suspenzija u transporteru od 20% Captisol / 0.4% HPMC na pH 2. Pacovima je administrirano amorfno jedinjenje 1 kao oralna suspenzija korišćenjem 0.5% Methocel transportera. Rezultati studije su prikazani u tabeli 4, koja demonstrira neočekivano poboljšani farmakokinetički profil za čvrstu disperziju.
Tabela 4. Farmakokinetički podaci.
Primer 7. Pripremanje tableta.
[0229] Raspršivanjem osušena disperzija jedinjenja 1 i HPMCAS-HG kao u primeru 1 se inicijalno meša sa svim intragranularnim komponentama, osim lubrikansa magnezijum stearata, u pogodnom difuzionom mikseru (bin blender, ili ekvivalent). Inicijalna predmešavina je propuštena kroz mlin za prosejavanje da se otklone grudvice (kao što je comil ili ekvivalent) i ponovo meša (mešanje pre dodavanja lubrikansa) pre dodavanja magnezijum stearata i meša (mešanja posle dodavanja lubrikansa). Konačna mešavina je komprimovana u tablete korišćenjem odgovarajuće rotacione prese za tablete sa električnim pogonom. Kompozicije tableta uzete kao primer koje sadrže 25 mg jedinjenja 1 ili 50 mg jedinjenja 1 date su dole u tabelama 5 i 6, redom. U tabeli 5, intermedijeri osušeni raspršivanjem tableta 1, 2 i 3 su procesom iz primera 2. U tabeli 6, intermedijer osušen raspršivanjem tablete 4 je pripremljen procesom iz primera 2, a intermedijer osušen raspršivanjem tablete 5 je pripremljen postupkom iz primera 1.
Tabela 5. Tablete uzete kao primer koje sadrže 25 mg jedinjenja 1.
Tabela 6. Tablete uzete kao primer koje sadrže 50 mg jedinjenja 1.
Primer 8. Ispitivanje rastvorljivosti tableta
[0230] Tablete proizvedene korišćenjem procesa i formulacije opisane u primeru 7 podvrgnute su ispitivanju rastvorljivosti korišćenjem parametara instrumenta aparata za rastvaranje opisanih u tabeli 7 i parametara HPLC instrumenta za analizu uzoraka rastvorljivosti u tabeli 8.
Tabele 8. Rastvaranje.
Tabela 9. HPLC Analiza uzoraka za rstvaranje.
[0231] Studija testnih atributa tableta uzetih kao primer jedinjenja 1 od 50 mg (DOE 1, DOE 2, DOE 3 i DOE 4), uključujući % rastvaranja oslobođenog u funkciji vremena korišćenjem metode rastvaranja koja je opisana gore. Slika 2 sumira profil rastvaranja svake tablete proučavane u tabeli 10.
Tabela 10. Atributi tablete
[0232] Dalje, tabela 11 prikazuje rastvaranje i druge atribute tri šarže uzete kao primer tablete jedinjenja 1 od 50 mg proizvedene sa procesom opisanom u primeru 7 (tabela 5). Intermedijeri osušeni raspršivanjem su proizvedeni u skladu sa procedurom iz primera 1. % rastvaranja oslobođenih je izmeren korišćenjem metode ispitivanja rastvorljivosti opisane gore.
Tabela 11. Šarže uzete kao primer.
Primer 9. Prepremanje jedinjenje formule (III) referentnog standarda.
[0233] 3-(5-amino-2-bromo-4-fluorofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-on (40 g), fenil izocijanat (30 g, 2.7 ekviv.), piridin (3 ekv) i metansulfonska kiselina(1 ekv) su kombinovani u rastvaraču koji se sastoji od 1-metil-2-pirolidinona (10 vol) i tetrahidrofuran (5 vol). Smeša je mešana 50 °C tokom 7 dana sa povremenim dodavanjem dodatnog 0.1 - 0.2 ekv fenil izocijanata (0.1-0.2 ekv) da se dobije sirova vlažna pogača 1-(3-(2-bromo-4-fluoro-5 -(3 -fenilureido)fenil)-1 -etil -2-okso-1,2-dihidro-1,6-nafthiri din-7-il)-1-metil-3-feniluree. Sirova vlažna pogača je kristalizovana iz 1-metil-2-pirolidinona (4 vol) i metanola (8 vol) da se dobije 57 g 1-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1-metil-3-fenilurea. MS m/z: 629 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.44 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.29 i 8.27 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.72 i 7.70 (d, 1 H), 7.59 i 7.57 (d, 2 H), 7.45 i 7.43 (d, 2 H), 7.34-7.26 (m, 4 H), 7.24 (s, 1 H), 7.06-6.97 (m, 2 H), 4.35-4.28 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 1.27-1.23 (t, 3 H).

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutski prihvatljiva kompozicija za oralno administriranje, pri čemu kompozicija sadrži: (i) čvrstu disperziju, pri čemu čvrsta disperzija sadrži: amorfni oblik jedinjenja predstavljenog formulom (I):
    i farmaceutski prihvatljiv polimer; i (ii) jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  2. 2. Farmaceutski prihvatljiva kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu: (i) čvrsta disperzija nema više od oko 5% m/m bilo kog kristalnog oblika jedinjenja; i/ili (ii) čvrsta disperzija u suštini nema količinu koja se može detektovati bilo kog kristalnog oblika jedinjenja; i/ili (iii) amorfni oblik ima uzorak difrakcije X-zraka praha u suštini kao što je prikazan na slici 1; i/ili (iv) kompozicija ne sadrži više od oko 5% (m/m) bilo kog kristalnog oblika jedinjenja u agregatu kada je izložena 60% ili 75% relativne vlažnosti na 25 °C tokom 1 meseca, 3 meseca ili 6 meseci; i/ili (v) kompozicija sadrži oko 10% do oko 30%, oko 20% do oko 30% ili oko 25% masenih jedinjenja na osnovu ukupne mase čvrste disperzije.
  3. 3. Farmaceutski prihvatljiva kompozicija prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv polimer odabran iz grupe koja se sastoji od: polivinil pirolidona, polietilenoksida, polietilen glikola, poli(vinil pirolidon-ko-vinil acetata), polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimera, graft kopolimera sačinjenih od polietilen glikola, polivinil kaprolaktama i polivinil acetata, polimetakrilata, polioksietilen alkil etara, polioksietilen ricinusovih ulja, polikaprolaktama, polimlečne kiseline, poliglikolne kiseline, poli(mlečna-glikolna) kiseline, lipida, celuloze, pululana, dekstrana, maltodekstrina, hijaluronske kiseline, polizijalne kiseline, hondroitin sulfata, heparina, fukoidana, pentozan polisulfata, spirulana, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza propionat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza ftalata, celuloza acetat ftalata, celuloza acetat trimelitata, metil celuloza acetat ftalata, hidroksipropil celuloza acetat ftalata, celuloza acetat tereftalata, celuloza acetat izoftalata, karboksimetil etilceluloze, hidroksipropil metilceluloze, hidroksipropil metilceluloza acetat ftalata, hidroksipropil metilceluloza propionat ftalata, hidroksipropil metilceluloza acetat trimelitata, hidroksipropil metilceluloza propionat trimelitata, celuloza acetat sukcinata, metil celuloza acetat sukcinata, dekstrana, dekstran acetata, dekstran propionata, dekstran sukcinata, dekstran acetat propionata, dekstran acetat sukcinata, dekstran propionat sukcinata, dekstran acetat propionat sukcinata, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilata) 1:1, poli(metakrilna kiselinako-metil metakrilata) 1:2, poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilata) 1: 1, hidroksietil celuloze, metil celuloze i hidroksi propil celuloze, poli metakrilna kiselina-etil akrilata, poli metakrilna kiselinametil metakrilata, poli metil metakrilat-etil akrilata, poli trimetilamonioetil metakrilat hlorid-metil metakrilat-etil akrilata i poli(butilmetakrilat-ko-(2-dimetilaminoetil)metakrilat-ko-metil metakrilata), i njihovih smeša, na primer u kojoj je farmaceutski prihvatljiv polimer odabran iz grupe koja se sastoji od: polivinil pirolidona, polietilenoksida, polietilen glikola, poli(vinil pirolidon-ko-vinil acetata), polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimera, graft kopolimera sačinjenih od polietilen glikola, polivinil kaprolaktama i polivinil acetata, polimetakrilata, polioksietilen alkil etara, polioksietilen ricinusovih ulja, polikaprolaktama, polimlečne kiseline, poliglikolne kiseline, poli(mlečna-glikolna) kiseline, lipida, celuloze, pululana, dekstrana, maltodekstrina, hijaluronske kiseline, polizijalne kiseline, hondroitin sulfata, heparina, fukoidana, pentozan polisulfata, spirulana, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza propionat sukcinata, hidroksipropil metil celuloza ftalata, celuloza acetat ftalata, celuloza acetat trimelitata, metil celuloza acetat ftalata, hidroksipropil celuloza acetat ftalata, celuloza acetat tereftalata, celuloza acetat izoftalata, karboksimetil etilceluloze, hidroksipropil metilceluloze, hidroksipropil metilceluloza acetat ftalata, hidroksipropil metilceluloza propionat ftalata, hidroksipropil metilceluloza acetat trimelitata, hidroksipropil metilceluloza propionat trimelitata, celuloza acetat sukcinata, metil celuloza acetat sukcinata, dekstrana, dekstran acetata, dekstran propionata, dekstran sukcinata dekstran acetat propionata, dekstran acetat sukcinata, dekstran propionat sukcinata, dekstran acetat propionat sukcinata, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilata) 1:1, poli(metakrilna kiselina-ko-metil metakrilata) 1:2, poli(metakrilna kiselina-koetil akrilata) 1: 1, i njihovih smeša, kao što je u kojoj je farmaceutski prihvatljiv polimer hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat.
  4. 4. Farmaceutski prihvatljiva kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu: (i) jedinjenje i farmaceutski prihvatljiv polimer su prisutni u odnosu jedinjenje:polimer od oko 40:60 do oko 10:90, od oko 30:70 do oko 20:80, ili oko 25:75; i/ili (ii) čvrsta disperzija je čvrsta disperzija osušena raspršivanjem; i/ili (iii) čvrsta disperzija ima rastvorljivost u vodi na pH 6.5 od oko 120 µg/mL na 25 °C ili rastvorljivost u vodi na pH 2 od oko 178 µg/mL na 25 °C; i/ili (iv) kompozicija sadrži manje od oko 10 %, manje od oko 3% ili manje od oko 1% masenih ili oko 0.1% masenih do oko 0.5% masenih ili oko 0.01% masenih do oko 0.1% masenih, jedinjenja predstavljenog formulom (II):
    na osnovu mase jedinjenja formule (I).; i /ili (v) kompozicija sadrži manje od oko 10 %, manje od oko 3% ili manje od oko 1% masenih, ili oko 0.1% masenih do oko 0.5% masenih ili oko 0.01% masenih do oko 0.1% masenih jedinjenja predstavljenog formulom (III):
    na osnovu mase jedinjenja formule (I).
  5. 5. Farmaceutski prihvatljiva kompozicija prema zahtevu 1, koja je: (i) za oralnu isporuku pacijentu 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I), koje sadrži: intragranularnu mešavinu, pri čemu intragranularna mešavina sadrži: čvrstu disperziju koja ima 50 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; agens za povećanje zapremine i/ili punilac; i lubrikans i/ili sredstvo za klizanje; i ekstragranularnu mešavinu koja sadrži sredstvo za klizanje i/ili lubrikans; ili (ii) za oralnu isporuku pacijentu 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I), koje sadrži: čvrstu disperziju koja ima 50 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; agens za povećanje zapremine, punilac, i lubrikans i/ili sredstvo za klizanje; ili (iii) tableta koja ima 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I), koje sadrži: intragranularnu mešavinu, pri čemu intragranularna mešavina sadrži: čvrstu disperziju koja ima 50 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku, i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; oko 25-35% masenih agensa za povećanje zapremine, na primer mikrokristalnu celulozu, na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; oko 25-35% masenih punioca, na primer laktoze ili njenog hidrata, na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i ekstragranularnu mešavinu koja sadrži sredstvo za klizanje i/ili lubrikans.
  6. 6. Farmaceutski prihvatljiva kompozicija prema zahtevu 1, koja je tableta koja ima 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I):
    pri čemu tableta sadrži: čvrstu disperziju koja ima 50 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku, i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; oko 25-35% masenih mikrokristalne celuloze na osnovu ukupne mase tablete; i oko 25-35% masenih laktoze ili njenog hidrata na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije, po izboru gde tableta dalje sadrži najmanje jedan od: magnezijum stearata, krospovidona i silicijum dioksida; i/ili se tableta raspadne za manje od 1 minuta testirano korišćenjem USP <701> za neobložene tablete.
  7. 7. Farmaceutski prihvatljiva kompozicija prema zahtevu 1, koja je za oralnu isporuku 50 mg jedinjenja predstavljenog formulom (I), koje sadrži: intragranularnu mešavinu, pri čemu intragranularna mešavina sadrži: čvrstu disperziju koja ima 50 mg jedinjenja pri čemu je jedinjenje prisutno u amorfnom obliku i hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat; oko 25-35% masenih mikrokristalne celuloze na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; oko 25-35%% masenih laktoze ili njenog hidrata na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; oko 5% masenih krospovidona na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; oko 0.5% masenih silicijum dioksida na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i oko 0.5% masenih magnezijum stearata na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i ekstragranularnu mešavinu koja sadrži oko 0.5% masenih silicijum dioksida na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije; i (ii) oko 0.5% masenih magnezijum stearata na osnovu ukupne količine farmaceutske kompozicije.
  8. 8. Farmaceutski prihvatljiva kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-7, pri čemu kompozicija ili tableta oslobađa najmanje 80% jedinjenja nakon 10 minuta do 40 minuta, na primer nakon 20 minuta, kada je kompozicija testirana u 900 mL natrijum acetatnog pufera na pH 4.5 korišćenjem USP aparata II (metodom lopatica) na 37 °C, sa brzinom lopatica 75 ob/min.
  9. 9. Kompozicija kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 8 za primenu u postupku lečenja bolesti odabrane iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), NF-1 deficijentnih gastrointestinalnih stromalnih tumora, sukcinat dehidrogenaza (SDH) deficijentnih gastrointestinalnih stromalnih tumora, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, melanoma, akutne mijeloidne leukemije, tumora germinativnih ćelija seminoma ili disgerminoma, mastocitoze, leukemija mast ćelija, adenokarcinom pluća, kancera skvamoznih ćelija pluća, glioblastoma, glioma, pedijatrijskog glioma, astrocitoma, sarkoma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, sarkoma intime, hipereozinofilnog sindroma, idiopatskog hipereozinofilnog sindroma, hroničnog eozinofilne leukemije, akutne mijeloidne leukemije povezane sa eozinofilijom, limfoblastičnog T-ćelijskog limfoma, i nesitnoćelijskog kancera pluća kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije
  10. 10. Kompozicija kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 8 za primenu u postupku lečenja bolesti izabrane od: (i) grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST), gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih KIT-om, gastrointestinalnih stromalnih tumora izazvanih PDGFRA-om, kancera pluća, glioblastoma, glioma, malignog sarkoma omotača perifernih nerava, i hipereozinofilnog sindroma; (ii) grupe koja se sastoji od tumora germinativnih ćelija izazvanih KIT-om (npr., germinativnih ćelija testisa), kancera kože izazvanog KIT-om, ili karcinoma bubrežnih ćelija izazvanog KIT-om; (iii) grupe koja se sastoji od kancera penisa, kancera penisa izazvanog PDGFRA-om, kancera prostate, kancera prostate izazvanog PDGFRA-om, nemelanomskog kancera kože izazvanog PDGFRA-om, glioma izazvanog PDGFRA-om, sarkoma izazvanog PDGFRA-om, glioblastoma izazvanog PDGFRA-om, ili kancera pankreasa izazvanog PDGFRA-om; ili (iv) grupe koja se sastoji od kancera vagine, kancera prostate, kancera penisa, nemelanomskog kancera kože, melanoma, ili sarkoma dojke, pri čemu bolest sadrži PDGFRAB mutaciju, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efikasne količine kompozicije.
  11. 11. Kompozicija za primenu prema zahtevu 9, pri čemu je bolest gastrostromalni intestinalni tumori (GIST).
  12. 12. Kompozicija za primenu prema bilo kom od zahteva 9 - 11, pri čemu je bolest uzrokovana aktivnošću kinaze c-KIT i/ili PDGFRA, i/ili njihovim onkogenim oblicima.
  13. 13. Proces za pripremanje čvrste disperzije definisane u bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu proces obuhvata: (a) mešanje jedinjenje formule (I), rastvarača, polimera i vode da se dobije suspenzija; (b) po izboru agitovanje i/ili mešanje suspenzije uz održavanje temperature od oko 10 do oko 25 °C; (c) zagrevanje suspenzije da se rastvore suspendovane čestice pre uvođenja u sušač raspršivanjem, po izboru gde zagrevanje obuhvata prolaženje suspenzija kroz razmenjivač toplopte u liniji; i (d) sušenje raspršivanjem suspenzije da se dobije disperzija sušena raspršivanjem; (e) sušenje disperzije sušene raspršivanjem; time dobijajući čvrstu disperziju.
  14. 14. Čvrsta disperzija koja sadrži amorfni oblik jedinjenja formule (I)
    proizvedena procesom prema zahtevu 13.
RS20231278A 2019-12-30 2020-12-30 Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primene RS65058B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962955062P 2019-12-30 2019-12-30
US201962955073P 2019-12-30 2019-12-30
US202062968724P 2020-01-31 2020-01-31
US202062968695P 2020-01-31 2020-01-31
EP20845854.7A EP4084778B1 (en) 2019-12-30 2020-12-30 Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
PCT/US2020/067557 WO2021138483A1 (en) 2019-12-30 2020-12-30 Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65058B1 true RS65058B1 (sr) 2024-02-29

Family

ID=74285582

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241405A RS66335B1 (sr) 2019-12-30 2020-12-30 Kompozicije 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea
RS20231278A RS65058B1 (sr) 2019-12-30 2020-12-30 Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primene

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241405A RS66335B1 (sr) 2019-12-30 2020-12-30 Kompozicije 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-okso-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea

Country Status (22)

Country Link
US (23) US11185535B2 (sr)
EP (4) EP4501931A3 (sr)
JP (4) JP7534416B2 (sr)
KR (4) KR102800493B1 (sr)
CN (8) CN118948772A (sr)
AU (6) AU2020419197B2 (sr)
CA (1) CA3163053A1 (sr)
DK (2) DK4084779T3 (sr)
ES (2) ES2966336T3 (sr)
FI (2) FI4084779T3 (sr)
HR (2) HRP20231699T1 (sr)
HU (2) HUE070151T2 (sr)
IL (2) IL293866A (sr)
LT (2) LT4084779T (sr)
MX (2) MX2022008097A (sr)
PL (2) PL4084778T3 (sr)
PT (2) PT4084779T (sr)
RS (2) RS66335B1 (sr)
SI (2) SI4084779T1 (sr)
SM (2) SMT202300467T1 (sr)
TW (2) TWI899133B (sr)
WO (2) WO2021138485A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102708177B1 (ko) 2018-01-31 2024-09-23 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양의 치료를 위한 병용 요법
CN118903436A (zh) 2018-01-31 2024-11-08 德西费拉制药有限责任公司 治疗肥大细胞增多症的组合疗法
IL330104A (en) 2019-03-11 2026-08-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Crystalline forms of rifatinib
HRP20260411T1 (hr) 2019-08-12 2026-05-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib za liječenje gastrointestinalnih stromalnih tumora
US12691108B2 (en) 2019-08-12 2026-07-28 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for treating vascular malformations
FI4084779T3 (fi) 2019-12-30 2024-12-16 Deciphera Pharmaceuticals Llc 1-(4-bromi-5-(1-etyyli-7-(metyyliamino)-2-okso-1,2-dihydro-1,6-naftyridin-3-yyli)-2-fluorifenyyli)-3-fenyyliurean koostumuksia
CR20220666A (es) * 2020-05-29 2023-05-05 Blueprint Medicines Corp Composiciones farmacéuticas de pralsetinib
PE20231311A1 (es) 2020-11-18 2023-08-24 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de gcn2 y perk quinasas y metodos de uso de los mismos
CA3202761A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Nanocopoeia, Llc Amorphous cabozantinib particles and uses thereof
MX2024006627A (es) 2021-12-03 2024-08-22 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de gcn2 y perk quinasa y metodos de uso de los mismos.
US12319655B2 (en) 2021-12-09 2025-06-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc RAF kinase inhibitors and methods of use thereof
CN115060835B (zh) * 2022-06-10 2023-07-14 江西川奇药业有限公司 一种氯吡格雷中间体及杂质的检测方法
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2025174375A1 (en) * 2024-02-15 2025-08-21 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions

Family Cites Families (305)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1115350B (de) 1959-04-17 1961-10-19 Siemens Ag Selbstschalter, insbesondere Leitungsschutz-schalter, mit einem aus einem Kniegelenk bestehenden Antriebsmechanismus fuer das Schaltorgan
GB971307A (en) 1961-03-02 1964-09-30 Wellcome Found 5-anilinopyrimidines
GB1127875A (en) 1967-03-23 1968-09-18 Parke Davis & Co 4-(5-nitro-2-furyl) thiazolyl hydantoins and hydrouracils
US3949002A (en) 1970-11-13 1976-04-06 Imperial Chemical Industries Limited Process for producing sulfone containing thiophenols
US3818024A (en) 1972-02-16 1974-06-18 Velsicol Chemical Corp Benzothiazol substituted thiadiazolidines
CH565887A5 (sr) 1972-08-22 1975-08-29 Ciba Geigy Ag
US3939122A (en) 1973-04-11 1976-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of compounds which contain hydantoin rings
FR2337554A1 (fr) 1976-01-08 1977-08-05 Buzas Andre Nouveaux derives de la pyrazolidinedione
JPS5915247B2 (ja) 1976-09-14 1984-04-09 古河電気工業株式会社 電力制御による走行体の定位置停止方式
US4093624A (en) 1977-01-31 1978-06-06 Icn Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione
FR2396549A2 (fr) 1977-07-06 1979-02-02 Buzas Andre Nouveaux derives de la pyrazolidinedione
US4256758A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4296237A (en) 1979-09-11 1981-10-20 Merck & Co., Inc. 4-(Pyridyl, piperazinyl and thiazolyl substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4298743A (en) 1979-09-11 1981-11-03 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4432992A (en) 1979-11-05 1984-02-21 Merck & Co., Inc. 4-[5(and 4)-Substituted-2-thienyl]-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4366189A (en) 1979-12-21 1982-12-28 Ciba-Geigy Corporation 4-Heterocyclyl-4'-vinylstilbenes
JPS59177557A (ja) 1983-03-28 1984-10-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4816454A (en) 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
US5514691A (en) 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5103014A (en) 1987-09-30 1992-04-07 American Home Products Corporation Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives
AU606808B2 (en) 1988-06-29 1991-02-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Arylcarboxamide substituted by alkylphosphonates, process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same
FR2662162B1 (fr) 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9012936D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5254715A (en) 1990-11-07 1993-10-19 Warner-Lambert Company Aminosulfonyl carbamates
AU646722B2 (en) 1991-01-21 1994-03-03 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-benzylidene-1-carbamoyl-2-pyrrolidone analog
US5162360A (en) 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
GB9125515D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR950704314A (ko) 1992-12-01 1995-11-17 가와노 다케히코 1,8-나프티리딘-2-온 유도체 및 그 사용 방법(1,8-naphthyridin-2-one derivative and use thereof)
DE4302702A1 (de) 1993-02-01 1994-08-04 Bayer Ag Arylaminosulfonylharnstoffe
WO1994021617A1 (en) 1993-03-19 1994-09-29 Dowelanco A process for preparing halogenated isothiazoles
WO1994022872A1 (fr) 1993-03-30 1994-10-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Inhibiteur d'adhesion cellulaire et compose a base de thienotriazolodiazepine
WO1994024095A1 (en) 1993-04-16 1994-10-27 Abbott Laboratories Immunosuppressive agents
CA2123728A1 (en) 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
US5905080A (en) 1993-08-20 1999-05-18 Smithkline Beecham, P.L.C. Amide and urea derivatives as 5HT1D receptor antagonists
DE4337847A1 (de) 1993-11-05 1995-05-11 Bayer Ag Substituierte Phenylaminosulfonylharnstoffe
US5801170A (en) 1993-12-07 1998-09-01 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic biphenylylamides useful as 5HT1D antagonists
DE4343831A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Magyar Tudomanyos Akademia Substituierte Sulfonylharnstoffe
FR2715155B1 (fr) 1994-01-19 1996-07-26 Mayoly Spindler Inhibiteurs de la monoamine oxydase B et leurs procédés de préparation.
DE4414840A1 (de) 1994-04-28 1995-11-02 Bayer Ag Substituierte Phenylaminosulfonylharnstoffe
ATE360617T1 (de) 1994-06-15 2007-05-15 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclische verbindungen verwendbar als vasopressin- oder oxytocin-modulatoren
NZ296532A (en) 1994-11-24 2000-02-28 F Substituted 5-benzyl-2,4,-diaminopyrimidines
US5494925A (en) 1994-12-02 1996-02-27 Sterling Winthrop Inc. 2-heterocyclyloxymethyl and 2-heterocyclylthiomethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5972951A (en) 1994-12-22 1999-10-26 Smithkline Beecham Plc Tetracyclic spiro compounds, process for their preparation and their use as 5HT1D receptor antagonists
NZ301265A (en) 1995-02-02 1998-12-23 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives as 5ht receptor antagonists, preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE69629413T2 (de) 1995-04-24 2004-04-01 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd., Atsugi Flüssigkristallverbindung und diese enthaltende Flüssigkristall-Zusammensetzung
US6123964A (en) * 1995-10-27 2000-09-26 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue
JPH09221476A (ja) 1995-12-15 1997-08-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
GB9605945D0 (en) 1996-03-21 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9607219D0 (en) 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PL192628B1 (pl) 1996-04-23 2006-11-30 Vertex Pharma Pochodne mocznika, kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie związku i kompozycji
US6147088A (en) 1996-05-20 2000-11-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP0906273B1 (en) 1996-05-24 2002-10-16 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
US6020357A (en) 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
ATE230742T1 (de) 1997-03-27 2003-01-15 Great Lakes Chemical Europ 2-(2'-hydroxphenyl)-benzotriazole und ihre verwendung als lichtschutzmittel für organische polymere
EP1019040B1 (en) 1997-05-23 2004-09-29 Bayer Corporation Aryl ureas for the treatment of inflammatory or immunomodulatory diseases
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
DK1017378T3 (da) 1997-09-23 2003-03-17 Astrazeneca Ab Amidderivater til behandling af sygdomme medieret af cytokiner
IT1295933B1 (it) 1997-10-30 1999-05-28 Great Lakes Chemical Italia 2-(2'-idrossifenil)benzotriazoli e procedimento per la loro preparazione
AU1367599A (en) 1997-11-03 1999-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
IL136768A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
US20080300281A1 (en) 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
US20070244120A1 (en) 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
CA2315720A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
NZ505845A (en) 1997-12-22 2003-10-31 Bayer Ag Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
JP4437270B2 (ja) 1997-12-22 2010-03-24 バイエル コーポレイション 置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
EP0928790B1 (en) 1998-01-02 2003-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
DE69812070T2 (de) 1998-04-24 2003-12-11 K.U. Leuven Research & Development, Leuven Immununterdrückende Effekte von 8 substituierten Xanthinderivaten
US6579872B1 (en) 1998-05-15 2003-06-17 Astrazeneca Ab Bezamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US6197599B1 (en) 1998-07-30 2001-03-06 Guorong Chin Method to detect proteins
CN1131217C (zh) 1998-07-31 2003-12-17 日本曹达株式会社 苯基吡咯化合物和其制备方法及抗高血脂药
ATE254105T1 (de) 1998-09-25 2003-11-15 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate und ihre verwendung als cytokine inhibitoren
JP2002527419A (ja) 1998-10-08 2002-08-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー Ｇｓｋ−３阻害物質としてのピロール−２，５−ジオン類
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
TR200102817T2 (tr) 1999-03-12 2002-05-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Antiinflamatuar ajanlar olarak faydalı bileşikler
JP2000275886A (ja) 1999-03-23 2000-10-06 Konica Corp 電子写真感光体、それを用いたプロセスカートリッジ及び画像形成装置
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6410254B1 (en) 1999-05-18 2002-06-25 Cytokinetics Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
AU5283600A (en) 1999-05-24 2000-12-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
JP3972163B2 (ja) 1999-06-18 2007-09-05 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
DE60039616D1 (de) 1999-08-13 2008-09-04 Vertex Pharma INHIBITOREN DER c-JUN N-TERMINALEN KINASE (JNK) UND ANDERE PROTEIN-KINASEN
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
US7071199B1 (en) 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6906063B2 (en) 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
GB0008264D0 (en) 2000-04-04 2000-05-24 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
US6500628B1 (en) 2000-05-25 2002-12-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules encoding human kinase and phosphatase homologues and uses therefor
MXPA02011750A (es) 2000-06-14 2003-03-27 Warner Lambert Co Bencenos 1,2,4-trisubstituidos como inhibidores de 15-lipoxigenasa.
AU2001268711A1 (en) 2000-06-23 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
JP4790969B2 (ja) 2000-08-11 2011-10-12 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
US20020173507A1 (en) 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
WO2002026712A2 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
NZ525591A (en) 2000-10-05 2004-04-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide compounds as Apo B secretion inhibitors
AU2002248269A1 (en) 2000-10-19 2002-08-12 Smithkline Beecham Corporation Use of p38 inhibitors for the treatment of inflammation-enhanced cough
PL209733B1 (pl) 2000-10-27 2011-10-31 Novartis Ag Zastosowanie 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu w leczeniu żołądkowo-jelitowych guzów podścieliskowych
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002226464A (ja) 2001-01-30 2002-08-14 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd トリアリール類縁体およびその利用
MXPA03006749A (es) 2001-02-15 2004-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Proceso para la sintesis de compuestos de urea sustituidos con heteroarilo, utiles como agentes antiinflamatorios.
ATE497603T1 (de) 2001-03-02 2011-02-15 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
JP2005503361A (ja) 2001-06-29 2005-02-03 アブ サイエンス 肥満細胞症治療のための強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用
ES2284887T3 (es) 2001-07-11 2007-11-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Metodos para tratar enfermedades transmitidas por citocinas.
EP1281399A3 (en) 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
WO2003022273A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
EP2305255B1 (en) 2001-12-03 2012-08-22 Bayer HealthCare LLC Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
CN1596240A (zh) 2001-12-19 2005-03-16 阿特罗吉尼克斯公司 查耳酮衍生物及其治疗疾病的用途
WO2003059373A2 (en) 2002-01-16 2003-07-24 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Compositions and their use for enhancing and inhibiting fertilization
PL372247A1 (en) 2002-02-01 2005-07-11 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus
EP1469830A2 (en) 2002-02-01 2004-10-27 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
WO2003068223A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
EP1480973B1 (en) 2002-02-25 2008-02-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
BR0308108A (pt) 2002-02-28 2004-12-07 Hoffmann La Roche Compostos; processo para a preparação de composto; composição farmacêutica que compreende o mesmo, utilização dos compostos e método de tratamento e profilaxia de enfermidades e de obesidade
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
US20030225089A1 (en) 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
JP2005538975A (ja) 2002-07-03 2005-12-22 アステックス テクノロジー リミテッド ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬としての３−（ヘテロ）アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体
US20040138216A1 (en) 2002-12-23 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of an essentially pure polymorph of an n-pyrazolyl-n'-naphthyl-urea
US20040171075A1 (en) 2002-12-31 2004-09-02 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
WO2005024755A2 (en) 2002-12-31 2005-03-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Medicaments for the treatment of neurodegenerative disorders or diabetes
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US20080045706A1 (en) 2002-12-31 2008-02-21 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
JP4594925B2 (ja) 2003-02-28 2010-12-08 ニッポネックス インコーポレイテッド 増殖亢進性、血管新生性及び炎症性疾患の治療に有用な２−オキソ−１，３，５−パーヒドロトリアザピン誘導体
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
EP1603879A2 (en) 2003-02-28 2005-12-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2004113352A1 (en) 2003-06-19 2004-12-29 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors
WO2005002673A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
NZ544331A (en) 2003-07-22 2010-03-26 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
WO2005034869A2 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005048953A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as kinase modulators
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US20080220497A1 (en) 2003-12-24 2008-09-11 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
CN1926114B (zh) 2004-03-23 2011-08-24 艾尼纳制药公司 用于制备经取代n-芳基-n′-′3-(1h-吡唑-5-基)苯基脲及其中间体的方法
US7838524B2 (en) 2004-04-30 2010-11-23 Bayer Healthcare Llc Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
CA2572331A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
US20080261952A1 (en) 2004-08-16 2008-10-23 Jason Bloxham Aryl Urea Derivatives for Treating Obesity
WO2006028958A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
MX2007004248A (es) 2004-10-13 2007-06-12 Merck Patent Gmbh Derivados heterociclicos de bisarilurea sustituidos como inhibidores de cinasa.
JP5314244B2 (ja) 2004-10-27 2013-10-16 富山化学工業株式会社 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
GT200500321A (es) 2004-11-09 2006-09-04 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase.
US7612200B2 (en) 2004-12-07 2009-11-03 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2592118C (en) 2004-12-23 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Urea derivatives as enzyme modulators
CA2592116A1 (en) 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
GB0500435D0 (en) 2005-01-10 2005-02-16 Novartis Ag Organic compounds
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
CA2594563A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
AR052886A1 (es) 2005-01-26 2007-04-11 Arena Pharm Inc Procedimientos para preparar fenilpirazol ureas sustituidas y para la obtencion de sus intermediarios de sintesis
WO2006079921A2 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Pfizer Products Inc. Drying of drug-containing particles
AU2006223409B2 (en) 2005-03-10 2011-07-21 Gilead Connecticut, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
DE102005015253A1 (de) 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
WO2007042321A2 (en) 2005-10-13 2007-04-19 Devgen N.V. Kinase inhibitors
JP2009518298A (ja) 2005-12-01 2009-05-07 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療に有用な尿素化合物
TW200804349A (en) 2005-12-23 2008-01-16 Kalypsys Inc Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases
CA2635888A1 (en) 2006-01-04 2007-07-19 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2649000A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung N-oxides of heterocyclic substituted bisarylureas for treating kinase-mediated diseases
EP2013207B1 (en) 2006-04-26 2012-04-25 Cancer Research Technology Limited Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one compounds and analogs thereof as cancer therapeutic compounds
JP2009537520A (ja) 2006-05-15 2009-10-29 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｆｇｆ受容体キナーゼ阻害剤のための組成物および方法
US20080064717A1 (en) 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN101516379A (zh) 2006-09-14 2009-08-26 迪赛孚尔制药有限公司 可用于治疗增殖性疾病的激酶抑制剂
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
EP2076513A1 (en) 2006-10-20 2009-07-08 Irm Llc Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors
US20080248487A1 (en) 2007-04-09 2008-10-09 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US20080248548A1 (en) 2007-04-09 2008-10-09 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
PT2139484E (pt) 2007-04-10 2013-10-31 Exelixis Inc Métodos de tratamento de cancro usando inibidores piridopirimidinona de pi3k-alfa
WO2008140895A1 (en) 2007-04-20 2008-11-20 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
KR20100067102A (ko) 2007-09-04 2010-06-18 바이올리폭스 에이비 염증의 치료에 유용한 비스-방향족 화합물
WO2009076454A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2252612B1 (en) 2008-02-22 2012-03-28 Irm Llc Heterocyclic compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
MX2010009729A (es) 2008-03-05 2010-12-21 Methylgene Inc Inhibidores de actividad de proteina tirosina quinasa.
JP5335476B2 (ja) 2008-03-14 2013-11-06 ローム アンド ハース カンパニー ダイズ粉体スラリーおよびそれを提供する方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN102036952A (zh) 2008-04-16 2011-04-27 比奥里波克斯公司 用作药物的双芳基化合物
US20110112193A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
WO2010011837A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
CA2742007C (en) 2008-10-29 2014-07-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Cyclopropane amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
PT3130396T (pt) 2009-03-27 2021-05-12 Bend Res Inc Processo de secagem por pulverização
US8669289B2 (en) 2009-04-24 2014-03-11 The Jackson Laboratory Methods and compositions relating to hematologic malignancies
WO2010135524A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines based p13k/mt0r inhibitors against proliferative diseases
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
US20110237563A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Dominique Costantini Fast dissolving drug delivery systems
WO2011123788A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Duke University Compositions and methods for the treatment of cancer
EP2563773A1 (en) 2010-04-29 2013-03-06 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites
BR112012027743A2 (pt) 2010-04-29 2017-03-14 Deciphera Pharmaceuticals Llc ciclopropil dicarboxamidas e análogos exibindo atividades anticâncer e antiproliferativas
WO2011150198A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Ambit Biosciences Corporation Azolyl urea compounds and methods of use thereof
EP2594566A4 (en) 2010-07-16 2014-10-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AROMATIC HETEROCYCLIC NITROGEN CYCLE DERIVATIVE
WO2012035131A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 University Of Zurich Treatment of abl overexpressing b-cell lymphoma
US9248584B2 (en) 2010-09-24 2016-02-02 Bend Research, Inc. High-temperature spray drying process and apparatus
WO2012059526A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Ab Science Treatment of mastocytosis with masitinib
JP2013544829A (ja) 2010-11-24 2013-12-19 エクセリクシス， インク． ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害剤としてのベンゾオキサゼピンおよびその使用と製造方法
BR112013017722A2 (pt) 2011-01-11 2016-07-12 Glaxosmithkline Llc combinação
US20140296248A1 (en) 2011-04-04 2014-10-02 Stichting het Nederlands Kanker Instiuut-Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis Methods and compositions for predicting resistance to anticancer treatment
CN102731385A (zh) 2011-04-08 2012-10-17 湖南有色凯铂生物药业有限公司 3-氯-及3-甲氧基-n-甲基-2-吡啶酰胺化合物及其作为抗癌药物的应用
US9517229B2 (en) 2011-07-29 2016-12-13 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Treatment of breast cancer
WO2013036232A2 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2013043569A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Vical Incorporated Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy
KR102000312B1 (ko) * 2011-10-14 2019-07-15 어레이 바이오파마 인크. Erb2 (her2) 저해제의 고체 분산물
HK1202450A1 (zh) 2011-11-22 2015-10-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. 表現出抗癌和抗增殖活性的吡啶酮酰胺以及類似物
KR101338510B1 (ko) 2011-12-09 2013-12-11 포항공과대학교 산학협력단 아미노퀴놀론 화합물을 포함하는 간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물
JP5915247B2 (ja) 2012-02-23 2016-05-11 日本精機株式会社 表示装置
US9187474B2 (en) 2012-03-07 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Raf inhibitor compounds
AR090151A1 (es) 2012-03-07 2014-10-22 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de raf
RS57140B1 (sr) * 2012-03-23 2018-07-31 Array Biopharma Inc Amorfna čvrsta disperzija za korišćenje u lečenju raka mozga
US9254288B2 (en) 2012-05-07 2016-02-09 The Translational Genomics Research Institute Susceptibility of tumors to tyrosine kinase inhibitors and treatment thereof
US9801851B2 (en) 2012-05-23 2017-10-31 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the treatment of BCR-ABL positive lymphoblastic leukemias
KR101652229B1 (ko) 2012-06-07 2016-08-30 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 증식성 질환의 치료를 위한 키나제 저해제로서 유용한 다이하이드로나프타이리딘 및 관련 화합물
US8461179B1 (en) * 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2875014B1 (en) 2012-07-17 2017-11-29 Washington University Anti-mucus drugs and uses therefor
WO2014032755A2 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Merck Patent Gmbh Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
US20150218652A1 (en) 2012-08-31 2015-08-06 The Regents Of The Unversity Of Colorado, A Body Corporate Methods for diagnosis and treatment of cancer
CA2881322A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2014040242A1 (zh) 2012-09-12 2014-03-20 湖南有色凯铂生物药业有限公司 3-氯-及3-甲氧基-n-甲基-2-吡啶酰胺化合物及其作为抗癌药物的应用
CN103664787B (zh) 2012-09-17 2015-09-09 南京圣和药业股份有限公司 炔杂芳环化合物及其应用
AU2013326463B2 (en) 2012-10-04 2018-01-18 Ab Science Use of masitinib for treatment of cancer in patient subpopulations identified using predictor factors
WO2014058317A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Methods and means for predicting resistance to anti-cancer treatment
FR3000493A1 (fr) 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
FR3000492B1 (fr) 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
CA2905418C (en) 2013-03-13 2023-03-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for modulating chemotherapeutic cytotoxicity
CN104045642B (zh) 2013-03-14 2016-08-24 上海医药工业研究院 含嘧啶或吡啶的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
US9193719B2 (en) 2013-03-15 2015-11-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
WO2014145029A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc N-acyl-n'-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
CN105120864B (zh) 2013-03-15 2017-05-17 德西费拉制药有限责任公司 表现出抗癌活性和抗增殖活性的2‑氨基嘧啶‑6‑酮及类似物
US9012635B2 (en) 2013-03-15 2015-04-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US9133183B2 (en) 2013-03-15 2015-09-15 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
BR112015022263B1 (pt) 2013-03-15 2023-01-03 Deciphera Pharmaceuticals Llc N-acil-n-(piridin-2-il) uréias e análogos apresentando atividades anticâncer e antiproliferativas, seus usos, e composição farmacêutica
WO2014182643A2 (en) 2013-05-07 2014-11-13 Inhibikase Therapeutics, Inc. Methods for treating hcv infection
FR3008979B1 (fr) 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2015051252A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Duke University Compositions and methods for treating cancer with jak2 activity
WO2015069217A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Baylor College Of Medicine Src kinase inhibition as treatment for lympangioleiomyomatosis and tuberous sclerosis
US9457019B2 (en) 2013-11-07 2016-10-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer
AU2013404949B2 (en) 2013-11-07 2018-10-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting TIE2 kinase useful in the treatment of cancer
EP3072964A1 (en) 2013-11-22 2016-09-28 National Center For Child Health And Development Novel chimera gene atf7ip-pdgfrb for acute lymphoblastic leukemia
JP6514703B2 (ja) 2013-12-20 2019-05-15 トピバート ファーマ リミテッド キナーゼインヒビターとして有用な尿素誘導体
WO2015106294A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Coferon,Inc. Bivalent bcr-abl tyrosine kinase ligands, and methods of using same
WO2015106292A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Coferon, Inc. Bcr-abl tyrosine-kinase ligands capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same
EP3142679A4 (en) 2014-03-25 2017-10-11 University of Utah Research Foundation Peptide inhibitors of bcr-abl oligomerization
WO2015184443A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 The Regents Of The University Of Colorado Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy
US9545407B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Pharmacyclics Llc Formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
WO2016025621A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treatment using an erk inhibitor
CN105461699B (zh) 2014-09-25 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 取代的杂环化合物及其使用方法和用途
WO2016061231A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Inhibition of tumor cell interactions with the microenvironment resulting in a reduction in tumor growth and disease progression
CA2971874A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Inhibition of trk kinase mediated tumor growth and disease progression
WO2016090240A1 (en) * 2014-12-04 2016-06-09 Astex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for increasing the bioavailability of poorly soluble drugs
US20160166679A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Purdue Research Foundation Method of treatment using folate conjugates and tyrosine kinase inhibitors
EP3034092A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Université de Lausanne Adoptive immunotherapy for treating cancer
WO2016103223A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Fratagene Therapeutics Ltd. Methods of treating friedreich's ataxia using src inhibitors
US20160193151A1 (en) 2015-01-06 2016-07-07 Maria Del Pilar Noriega Escobar Dosage form incorporating an amorphous drug solid solution
EP3246046A4 (en) 2015-01-13 2018-12-05 Kyoto University Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
US9637488B2 (en) 2015-01-29 2017-05-02 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds as inhibitors of class I PI3KS
WO2016135046A1 (en) 2015-02-24 2016-09-01 Academisch Medisch Centrum Inhibitors of raf1, mst1, and pkl1 for use in the treatment of a retrovirus
WO2016154524A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Emory University Carbonic anhydrase inhibitors and uses related thereto
US20180177792A1 (en) 2015-05-29 2018-06-28 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
EP3120851A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Pangaea Biotech S.L. 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
WO2017042944A1 (ja) 2015-09-10 2017-03-16 国立大学法人山梨大学 フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療薬又は治療方法
BR112018008918A8 (pt) 2015-11-02 2019-02-26 Univ Yale compostos de quimera proteólise dirigida e métodos para preparação e uso dos mesmos
US20190125735A1 (en) 2015-12-29 2019-05-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibition of p38 mapk for the treatment of cancer
CA3015753A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Celgene Corporation Idh2 inhibitors for the treatment of haematological maligancies and solid tumours
EA038531B1 (ru) 2016-03-25 2021-09-10 Аб Сьянс Способ лечения амиотрофного латерального склероза, применение фармацевтической композиции, содержащей мазитиниб
WO2017214514A1 (en) 2016-06-09 2017-12-14 Bioxcel Corporation Use of src family kinase inhibitor in ribosomal disorder
WO2018005737A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 The General Hospital Corporation Renal clearable organic nanocarriers
HUE058271T2 (hu) 2016-09-13 2022-07-28 Kyowa Kirin Co Ltd Tivozanibot tartalmazó gyógyászati készítmény
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
EP3512519A1 (en) 2016-09-14 2019-07-24 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
US11932870B2 (en) 2016-12-05 2024-03-19 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
CN106822128A (zh) 2017-02-24 2017-06-13 南华大学附属第医院 酪氨酸激酶抑制剂dcc‑2036的新应用
WO2018195450A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
BR112019025346A2 (pt) 2017-05-30 2020-06-30 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. uso de 1-[4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia e análogos para o tratamento de cânceres associados a anormalidades genéticas no receptor alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas
US11802875B2 (en) 2017-05-30 2023-10-31 Albert Einstein College Of Medicine Method for treating neoadjuvant chemotherapy-induced metastasis
CA3080197C (en) * 2017-10-27 2023-12-19 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
KR102708177B1 (ko) 2018-01-31 2024-09-23 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양의 치료를 위한 병용 요법
CN118903436A (zh) 2018-01-31 2024-11-08 德西费拉制药有限责任公司 治疗肥大细胞增多症的组合疗法
CN115192726A (zh) 2018-04-03 2022-10-18 深圳大学 免疫激动剂靶向化合物的合成及其应用
SMT202500389T1 (it) 2018-12-28 2025-11-10 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inibitori di csf1r per l'uso nel trattamento di tumori tenosinoviali a cellule giganti
JP7227468B2 (ja) 2019-01-28 2023-02-22 キヤノンマーケティングジャパン株式会社 プログラム、情報処理システムとその制御方法装置及びプログラム処理方法
IL330104A (en) * 2019-03-11 2026-08-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Crystalline forms of rifatinib
HRP20231310T1 (hr) 2019-05-10 2024-02-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primjene
HUE065486T2 (hu) 2019-05-10 2024-05-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Fenilaminopirimidinamid autophágia inhibitorok és azok felhasználási eljárásai
ES3072710T3 (en) 2019-06-17 2026-07-03 Deciphera Pharmaceuticals Llc Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
HRP20260411T1 (hr) 2019-08-12 2026-05-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib za liječenje gastrointestinalnih stromalnih tumora
FI4084779T3 (fi) 2019-12-30 2024-12-16 Deciphera Pharmaceuticals Llc 1-(4-bromi-5-(1-etyyli-7-(metyyliamino)-2-okso-1,2-dihydro-1,6-naftyridin-3-yyli)-2-fluorifenyyli)-3-fenyyliurean koostumuksia
CN114902895B (zh) 2022-04-06 2023-12-12 安徽科技学院 一种基于蔬菜种植的能源回收式大棚
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Also Published As

Publication number Publication date
US11185535B2 (en) 2021-11-30
JP7595672B2 (ja) 2024-12-06
WO2021138483A1 (en) 2021-07-08
HUE070151T2 (hu) 2025-05-28
BR112022013109A2 (pt) 2022-09-06
AU2020419197A1 (en) 2022-06-30
CN120827525A (zh) 2025-10-24
EP4084778A1 (en) 2022-11-09
CN118948773A (zh) 2024-11-15
JP7534416B2 (ja) 2024-08-14
DK4084778T3 (da) 2023-12-11
HUE065493T2 (hu) 2024-05-28
MX2022008097A (es) 2022-09-19
EP4084778B1 (en) 2023-11-01
US11911370B1 (en) 2024-02-27
US20240091206A1 (en) 2024-03-21
US12023328B2 (en) 2024-07-02
US12213968B2 (en) 2025-02-04
US12064422B2 (en) 2024-08-20
US20230270728A1 (en) 2023-08-31
AU2020417282B2 (en) 2023-08-31
CN118948774A (zh) 2024-11-15
KR20250057151A (ko) 2025-04-28
US20230390258A1 (en) 2023-12-07
KR20220123058A (ko) 2022-09-05
EP4327827A2 (en) 2024-02-28
US11576903B2 (en) 2023-02-14
TW202136257A (zh) 2021-10-01
WO2021138485A1 (en) 2021-07-08
AU2023248048A1 (en) 2023-10-26
JP2023509629A (ja) 2023-03-09
JP2024097009A (ja) 2024-07-17
IL293866A (en) 2022-08-01
PL4084778T3 (pl) 2024-03-04
US11395818B2 (en) 2022-07-26
US20230390257A1 (en) 2023-12-07
ES2966336T3 (es) 2024-04-22
US12318374B2 (en) 2025-06-03
US20210196692A1 (en) 2021-07-01
LT4084778T (lt) 2024-01-25
FI4084779T3 (fi) 2024-12-16
PT4084778T (pt) 2023-12-18
US20230390255A1 (en) 2023-12-07
HRP20231699T1 (hr) 2024-05-10
US20220265622A1 (en) 2022-08-25
ES2991414T3 (es) 2024-12-03
US12213967B2 (en) 2025-02-04
US12226406B2 (en) 2025-02-18
US20240066012A1 (en) 2024-02-29
US20230201175A1 (en) 2023-06-29
CN115135308B (zh) 2025-01-28
MX2022008103A (es) 2022-09-19
AU2023241368B2 (en) 2024-08-08
EP4501931A2 (en) 2025-02-05
US20240197696A1 (en) 2024-06-20
US20240148706A1 (en) 2024-05-09
CA3163053A1 (en) 2021-07-08
LT4084779T (lt) 2024-11-11
US20240122907A1 (en) 2024-04-18
US11850240B1 (en) 2023-12-26
US11612591B2 (en) 2023-03-28
CN119950433A (zh) 2025-05-09
SMT202400484T1 (it) 2025-01-14
NZ789199A (en) 2025-07-25
CA3163051A1 (en) 2021-07-08
AU2020417282A1 (en) 2022-06-30
SMT202300467T1 (it) 2024-01-10
AU2023248048B2 (en) 2024-07-25
JP2025028954A (ja) 2025-03-05
US20230390256A1 (en) 2023-12-07
JP2023509628A (ja) 2023-03-09
US20240390345A1 (en) 2024-11-28
US11844788B1 (en) 2023-12-19
EP4501931A3 (en) 2025-05-07
HRP20241699T1 (hr) 2025-02-14
AU2024227597A1 (en) 2024-11-14
DK4084779T3 (da) 2024-12-16
CN119970649A (zh) 2025-05-13
US11850241B1 (en) 2023-12-26
CN115135308A (zh) 2022-09-30
US20220257574A1 (en) 2022-08-18
US11969415B1 (en) 2024-04-30
PL4084779T3 (pl) 2025-02-24
US11801237B2 (en) 2023-10-31
TWI899133B (zh) 2025-10-01
EP4084779A1 (en) 2022-11-09
US20210196693A1 (en) 2021-07-01
US20230201176A1 (en) 2023-06-29
US20220265623A1 (en) 2022-08-25
SI4084778T1 (sl) 2024-01-31
US11918564B1 (en) 2024-03-05
CN118948772A (zh) 2024-11-15
AU2023241368A1 (en) 2023-10-26
US20260199304A1 (en) 2026-07-16
US20220031677A1 (en) 2022-02-03
EP4327827A3 (en) 2024-05-29
FI4084778T3 (fi) 2023-12-18
US11896585B2 (en) 2024-02-13
US11903933B2 (en) 2024-02-20
TW202136258A (zh) 2021-10-01
CN115243681A (zh) 2022-10-25
RS66335B1 (sr) 2025-01-31
KR20250060322A (ko) 2025-05-07
US20240390343A1 (en) 2024-11-28
KR102800493B1 (ko) 2025-04-29
CN115243681B (zh) 2024-08-16
BR112022013169A2 (pt) 2022-09-13
EP4084779B1 (en) 2024-10-09
IL293864A (en) 2022-08-01
US20240066013A1 (en) 2024-02-29
SI4084779T1 (sl) 2025-02-28
PT4084779T (pt) 2024-11-06
US20240390344A1 (en) 2024-11-28
AU2024259742A1 (en) 2024-11-21
KR20220123057A (ko) 2022-09-05
US20240350466A1 (en) 2024-10-24
US11793795B2 (en) 2023-10-24
AU2020419197B2 (en) 2023-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11801237B2 (en) Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
US20250387380A1 (en) Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
HK40107869A (en) Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
HK40078893B (en) Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
HK40078893A (en) Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
EA047065B1 (ru) Препараты аморфного ингибитора киназы и способы их применения
EA052336B1 (ru) Препараты аморфного ингибитора киназы и способы их применения
BR112022013109B1 (pt) Composições farmaceuticamente aceitáveis para administração oral, comprimidos farmaceuticamente aceitáveis e usos relacionados
BR122024022942A2 (pt) Composições farmaceuticamente aceitáveis para administração oral, comprimidos farmaceuticamente aceitáveis, usos relacionados, processo para a preparação de uma dispersão sólida, dispersão sólida e kit compreendendo a composição
EA052090B1 (ru) Композиции 1-(4-бром-5-(1-этил-7-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевины
BR122024022942B1 (pt) Composições farmaceuticamente aceitáveis para administração oral, comprimidos farmaceuticamente aceitáveis, usos relacionados, processo para a preparação de uma dispersão sólida, dispersão sólida e kit compreendendo a composição