ES2989888T3 - Derivados heterocíclicos novedosos útiles como inhibidores de SHP2 - Google Patents

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Abstract

Esta invención se refiere a ciertos derivados de pirazina novedosos (Fórmula I) como inhibidores de SHP2, que se muestran como fórmula I, a su síntesis y a su uso para tratar un trastorno mediado por SHP2. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de grupos heterocíclicos fusionados útiles como inhibidores de SHP2, a métodos para producir dichos compuestos y a métodos para tratar un trastorno mediado por SHP2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados heterocíclicos novedosos útiles como inhibidores de SHP2
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a ciertos derivados de pirazina novedosos (Fórmulas I, II, III o IV) como inhibidores de SHP2 que se muestran como Fórmulas I, II, i Ii o IV, su síntesis y su uso para tratar un trastorno mediado por SHP2. Más particularmente, la presente divulgación se dirige a derivados heterocíclicos fusionados útiles como inhibidores de SHP2, métodos para producir estos compuestos y métodos para tratar un trastorno mediado por SHP2.
Antecedentes de la invención
La SHP2 (La fosfatasa de homología a Src de tipo 2) es una proteína tirosina fosfatasa no receptora codificada por el gen PTPN11 que aloja un dominio de tirosina fosfatasa clásico y dos dominios de homología a Src 2 (SH2) N-terminal y una cola C-terminal. Los dos dominios SH2 controlan la ubicación subcelular y la regulación funcional de SHP2. En su estado inactivo el dominio SH2 N-terminal bloquea el dominio PTP y esta autoinhibición se mitiga mediante el enlace de los dominios SH2 a sitios de fosfotirosina específicos en los receptores o proteínas adaptadores asociados a receptor. La estimulación, por ejemplo, por citoquinas o factores de crecimiento conduce a la exposición del sitio catalítico que da por resultado la activación enzimática de SHP2.
La SHP2 se expresa ampliamente y participa en múltiples procesos de señalización celular tal como los receptores Ras-Erk, PI3K-Akt, Jak-Stat, Met, FGFR, EGFR, e insulina y las rutas NF-kB, en las cuales desempeña una función importante en la proliferación, diferenciación, mantenimiento del ciclo celular y migración.
La hiperactivación de la actividad catalítica de SHP2 provocada por ya sea mutaciones de línea germinal o somáticas en PTPN11 se ha identificado en pacientes con síndrome de Noonan, síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juveniles, síndrome mielodisplásico, Leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células y leucemia mieloide aguda. Además, también se han encontrado mutaciones de activación de PTPN11 en tumores sólidos, tal como cáncer de pulmón, cáncer de colon, melanoma, neuroblastoma, y carcinoma hepatocelular. Por lo tanto, la presencia de la proteína SHP2 regulada por aumento en cánceres humanos y otras enfermedades hace la SHP2 un objetivo excelente para el desarrollo de terapias novedosas. Los compuestos de la presente divulgación cumplen la necesidad de moléculas pequeñas a fin de inhibir la actividad de SHP2.
Breve descripción de la invención
De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto que es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de la invención, se proporciona un compuesto que es
Breve descripción de la divulgación
La presente divulgación se refiere a compuestos de pirazina heterocíclicos útiles como inhibidores de SHP2 y para el tratamiento de afecciones mediadas por SHP2. Los compuestos divulgados en el presente documento tienen la estructura general como la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Cada Ri es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-Ci<-6>sustituido o no sustituido o alquilo-C1-6 sustituido o no sustituido;
R2 es -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -N3, carboxilo, NHalquiloC1-6, -N(alquilo C1-a)2, -CONH2, CONHalquiloC1-6, -CON(alquilo C1-a)2, COalquiloC1-a, -NHCOaquiloC1-a, -NalquiloC1-a-Co-aquiloC1-a, alcoxi-C1-a sustituido o no sustituido, alquilo-C1-a sustituido o no sustituido o heterocíclico-C5-10; o
R2 se combina con R1 , al cual está adyacente para formar un arilo de a-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros o anillo heterocíclico de 5-10 miembros, y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido;
cada Y1 es independientemente N o CR1a;
cada R1a es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C1-a sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-a sustituido o no sustituido;
R3 es -H o -NH2;
cada uno de R4a y R4b es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C1-a sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-a sustituido o no sustituido; o
R4a y R4b junto con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman CO, C=NH, o C=N-OH;
p es 0, 1, 2 o 3;
cada uno de R5a y R5b es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C1-a sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-a sustituido o no sustituido; o
R5a y R5b junto con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman un heteroarilo heterocíclico de 3-10 miembros o 5-10 miembros o C=NR5c, y R5c es -H, o alquilo-C1-a; y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido;
q es 0, 1, 2, 3 o 4;
W está ausente, -O, -S o -NRw; y Rw es -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-CO-C1-a, alquilo-CO-OC1-a, alquilo-C1-a-O-alcoxiC1-a, alcoxi-C1-a sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-a sustituido o no sustituido; el anillo A está ausente o es un anillo de 3-10 miembros;
= representa un enlace individual o un enlace doble;
cuando el anillo A está ausente, Y2 es CR2aR2b, NR2a u O, e Y3 es CR3aR3b, NR3a u O;
cuando el anillo A es un anillo de 3-10 miembros,
i) Y2 es CR2a o N, e Y3 es CR3a o N, cuando = representa un enlace individual; o
ii) Y2 es C, e Y3 es C, cuando = representa un enlace doble;
cada uno de R2a y R2b es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C1-a sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-a sustituido o no sustituido;
cada uno de R3a y R3b es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C1-a sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-a sustituido o no sustituido;
cada Ra es independientemente -H, halógeno, -NRaaRab, -CN, -OH, -NO2, oxo, =O, carboxilo, alcoxi-C1-a, alquilo-C1-a, alquileno-C1-a-NRaaRab, alquileno-C1-a-O-alquilo C1-a, alquileno-C1-a-CO-ORaa, alquileno-C1-a heterocíclico-C<3>-10, alquileno-C1-a heteroarilo-C<5-10>, alquileno-C1-a-CO-NRaaRab, alquileno-C1-a-NRaa-CO-NRaaRab, alquileno-C1-a-NRaa-CO-alquilo C1-a, -CO-NRaaRab, -CO-CO-NRaaRab, carbocíclico-C<3-10>, heterocíclico-C<3-10>, -CO-aquiloC1-a, -CO-alquileno C1-a-NRaaRab, -CO-NRaa-heterocíclico C3-10, -CO-NRaa-heterocíclicoC<3-10>, -CO-heterocíclico-C<3-10>, -O-alquileno-C1-a-CO-ORaa, -O-alquileno-C1-a-CO-NRaaRab, -O-alquileno-C1-a-NRaaRab, -O-carbocíclico C3-10, -O-heterocíclico C3-10, -NRaa-CO-alquilo C1-a, -NRaa-CO-NRaaRab, -NRaa-CO-heteroarilo C5-10, -NRaa-alquileno C1-a-NRaaRab, -NRaa-alquileno C1-a heterocíclico-C<3-10>, -NRaa-alquileno C1-a-heteroarilo C5-10, -NRaa-SO2 alquilo C1-a, -S-alquilo C1-a, -SONRaaRab, -SO2NRaaRab, -SO-alquilo C1-a, -SO2 alquilo C1-a, -PO(alquilo C1-a)2, -PO(alcoxi C1-a)2, heterocíclico-C3-10 o heteroarilo-C5-10; cada uno de los cuales está de manera independiente opcionalmente sustituido; y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o a; o
dos Ra adyacentes se pueden unir conjuntamente para formar un arilo de a miembros, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de a miembros, heterocíclico-C3-a o carbocíclico-C3-a, y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido;
cada uno de Raa y Rab es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C1-a sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-a sustituido o no sustituido.
En algunos casos de la Fórmula I:
cada Ri es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-Ci<-6>sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-6 sustituido o no sustituido;
R2 es -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -N3, carboxilo, -NH alquilo C1.6, -N(alquilo C1-a)2, -CONH2, -CONH alquilo Ci-a, -CON(alquilo Ci-a)2, -CO alquilo Ci-a, -NH-CO-alquilo Ci-a, -N alquilo Ci-a-CO-aqluilo Ci-a, alcoxi-Ci-a sustituido o no sustituido, alquilo-Ci-a sustituido o no sustituido o heterocíclico-C5-io; o
R2 se combina con Ri al cual está adyacente para formar un anillo de heteroarilo de 5 -i0 miembros o heterocíclico de 5 -i0 miembros, y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido;
cada Y i es independientemente N o CRia ;
cada Ria es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-Ci-a sustituido o no sustituido, o alquilo-Ci-a sustituido o no sustituido;
R3 es -H o -NH2;
cada uno de R4a y R4b es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-Ci-a sustituido o no sustituido, o alquilo-Ci-a sustituido o no sustituido; o
R4a y R4b juntos con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman CO;
p es 0, i, 2 o 3;
cada uno de R5a y R5b es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-Ci-a sustituido o no sustituido, o alquilo-Ci-a sustituido o no sustituido; o
R5a y R5b juntos con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman un heteroarilo heterocíclico de 3-i0 miembros o 5 -i0 miembros; y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido;
q es i, 2, 3 o 4;
W está ausente, O, NRw o S;
Rw es -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-CO-Ci-a, -CO-O alquilo Ci-a, alcoxi-Ci-a sustituido o no sustituido, o alquilo-Ci-a sustituido o no sustituido;
el anillo A está ausente o es un anillo de 3 -i0 miembros;
= representa un enlace individual o doble;
cuando el anillo A está ausente, Y2 es -CR2aR2b, -NR2a o -O, e Y3 es -CR3aR3b, -NR3a u O;
cuando el anillo A es un anillo de 3-i 0 miembros,
i) Y2 es CR2a o N, e Y3 es CR3a o N, cuando = representa un enlace individual; o
ii) Y2 es C, e Y3 es C, cuando = representa un enlace doble;
cada uno de R2a y R2b es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-Ci-a sustituido o no sustituido, o alquilo-Ci-a sustituido o no sustituido;
cada uno de R3a R3b es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-Ci-a sustituido o no sustituido, o alquilo-Ci-a sustituido o no sustituido;
cada Ra es independientemente -H, halógeno, -NRaaRab, -CN, -OH, -NO2, oxo, =O, carboxilo, alcoxi-Ci-a, alquilo-Ci-a, alquenilo-Ci-a-NRaaRab, alquileno-Ci-a-O-alqulio Ci-a, alquileno-Ci-a-CO-ORaa, alquileno-Ci-a-heterocíclicoC<3>-i0, alquileno-Ci-a-heteroariloC<5>- i<0>, alquileno-Ci-a-CO-NRaaRab, alquileno-Ci-a-NRaa-CO-NRaaRab, alquileno-Ci-a-NRaa-CO-alquilo Ci-a, -CO-NRaaRab, -CO-CO-NRaaRab, -CO-alquilo Ci-a, -CO-alquileno Ci-a-NRaaRab, -CO-NRaaheterocíclicoC3-i0, -CO-NRaa-heterocíclico C3-i0, -CO-heterocíclico C3-i0, -O-alquileno Ci-a-CO-ORaa, -O-alquileno Ci-a-CO-NRaaRab, -O-alquilenoCi-a-NRaaRab, -O-carbocíclico C3-i0, -NRaa-CO-alquilo Ci-a, -NRaa-CO-NRaaRab, -NRaa-CO-heteroarilo C5-i0, -NRaa-alquileno Ci-a-NRaaRab, -NRaa-alquileno Ci-a-heterocíclico C3-i0, -NRaa-alquileno Ci-a-heteroarilo C5-i0, -S-alquilo Ci-a, -SONRaaRab, -SO2NRaaRab, -SO-alquilo Ci-a, -SO2 alquilo Ci-a, -PO(alquilo Ci-a)2, heterocíclico-C3-i0 o heteroarilo-C5-i0, y cada uno de los cuales está de manera independiente opcionalmente sustituido; y n es 0, i, 2, 3, 4, 5 o a; o
dos Ra adyacentes se pueden unir conjuntamente para formar un arilo de a miembros, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de a miembros, heterociclico-C3-a o carbocíclico-C3-a, y cada uno del sistema de anillo es de manera independiente opcionalmente sustituido;
cada uno de Raa y Rab es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-Ci-a sustituido o no sustituido, o alquilo-Ci-a sustituido o no sustituido.
En algunos casos de la Fórmula I, cada Ri es independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxilo; alquilo-Ci ^ ; alcoxi-Ci-a; alquilo-Ci-a sustituido con halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-Ci-3 o alcoxi-Ci-3; o alcoxi-Ci-a sustituido con halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-Ci-3 o alcoxi-Ci-3.
En algunos casos de la Fórmula I, cada Ri es independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxilo; alquilo-Ci-3; alcoxi-Ci-3; alquilo-Ci-a sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-Ci-3 o alcoxi-Ci-3; o alcoxi-Ci-a sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-Ci-3 o alcoxi-Ci-3.
En algunos casos de la Fórmula I, cada Ri es independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxilo; metilo; etilo; propilo; isopropilo; metoxi; etoxi; propoxi; isopropoxi; alquilo-Ci-3 sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; o alcoxi Ci-3 sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
En algunos casos de la Fórmula I, cada Ri es independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; metilo; etilo; propilo; isopropilo; metoxi; etoxi; propoxi; isopropoxi; o metilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
En algunas casos de la Fórmula I, cada R1 es independientemente -Cl, o -H.
En algunos casos de la Fórmula I, R2 es -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; -N3; carboxilo; alquilo-C1-6; alcoxi-Ci-<6>; -NH alquilo C1-6; -N(alquilo C1-a)2; -CONH2; -CONH alquilo C1-6; -CON(alquilo C1-a)2; -CO alquiloCi<-6>; -NHCO alquilo C1-6; -N(alquilo Ci-a)-CO-alquilo Ci-a; heterocíclico-C5-io; alquilo-Ci-a sustituido con halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-Ci-3 o alcoxi-Ci.3; o alcoxi-Ci-a sustituido con halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-Ci-3 o alcoxi-Ci-3.
En algunos casos de la Fórmula I, R2 es -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; -N3; carboxilo; alquilo-Ci-3; alcoxi-Ci-3; -NH alquilo Ci-3; -N(alquilo Ci-3)2; -CONH2; -CONH alquilo Ci-3; -CON(alquilo Ci-3)2; -CO alquilo Ci-3; -NHCO alquilo Ci.3; -N(alquilo Ci-3)-CO-alquilo Ci-3; heterocíclico-C5-io; alquilo-Ci-a sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -<o>H,<-NO2, carboxilo, alquilo-Ci-3 o alcoxi-Ci-3; o alcoxi-Ci -6 sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2,>carboxilo, alquilo-Ci-3 o alcoxi-Ci-3.
En algunos casos de la Fórmula I, R2 es -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; -N3; carboxilo; metilo; etilo; propilo; isopropilo; metoxi; etoxi; propoxi; isopropoxi; -NHCH3; -N(CH3)2; -CONH2; -CONHCH3; -CON(CH3)2; -COCH3; -NH-COCH<3>; -N(CH<3>)-COCH<3>;
alquilo-Ci-3 sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; o alcoxi Ci-3 sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
En algunos casos de la Fórmula I, R2 es -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxilo; metilo; etilo; propilo; isopropilo; metoxi; etoxi; propoxi; isopropoxi; o metilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
En algunos casos de la Fórmula I, R2 es -NH2.
En algunos casos de la Fórmula I, R2 se combina con Ri al cual está adyacente para formar un anillo de heteroarilo de 5 -i0 miembros o heterocíclico de 5 -i0 miembros, y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido con halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, oxo, =O, -CONH2, alcoxi-Ci-<6>sustituido o no sustituido, alquilo-Ci<-6>sustituido o no sustituido, alquileno-Ci<-6>-O-alquilo Ci-a, alquileno-Ci<-6>-COOH, alquileno-Ci-6-NHCONH2, -CO-N(alquilo Ci-a)2, alquileno-Ci<-6>-NHCo-alquilo Ci-a, -CO-CO-N(alquiloCi-6)2, -CO-alquiloCi-a, -SONH2, -SO2NH2, -SOCH3, -SO2CH3, heterocíclico-C<5>-io o heteroarilo-C<5>-io.
En algunos casos de la Fórmula I, R2 se combina con Ri al cual es adyacente para formar un heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, heteroarilo de 9 miembros, heterocíclico de 5 miembros, heterocíclico de 6 miembros, heterocíclico de 7 miembros, heterocíclico de 8 miembros o heterocíclico de 9 miembros; y cada uno del heteroarilo o heterocíclico contiene i o 2 heteroátomos seleccionados de N u O; y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, oxo, =O, -CONH2, alcoxi Ci-3 sustituido o no sustituido, alquilo Ci-3 sustituido o no sustituido, alquileno-Ci-3-O-alquilo Ci-3, alquileno-Ci-3-COOH, alquileno-Ci-3-NHCONH2, -CO-N(alquilo Ci-3)2, alquileno-Ci-3-NHCO-alquilo Ci-3, -CO-CO-N(alquilo Ci-3)2, -CO-alquilo Ci-3, -SONH2, -SO2NH2, -SOCH3 o -SO2CH3.
En algunos casos de la Fórmula I, R2 se combina con Ri al cual es adyacente para formar un heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, heterocíclico de 5 miembros, heterocíclico de 6 miembros, heterocíclico de 7 miembros o heterocíclico de 8 miembros; y cada uno del heteroarilo o heterocíclico contiene i heteroátomo seleccionado de N u O; y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido con -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxilo; oxo; =O; -CONH2; metilo; etilo; propilo; isopropilo; metoxi; etoxi; propoxi; isopropoxi; -CH2OCH3; -CH2COOH; -CH2NHCONH2; -CON(CH<3>)<2>; -CH2NHCOCH3; -CO-CON(CH<3>)<2>; -COCH3; -alquiloCi<-3>sustituido con halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2 o carboxilo; o alcoxi-Ci-3 sustituido con halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2 o carboxilo.
En algunos casos de la Fórmula I, R<2>se combina con Ri al cual está adyacente para formar un heterocíclico de 5 miembros, y opcionalmente sustituido con -F o -COCH3.
En algunos casos de la Fórmula I, R2 y Ri al que está adyacente, conjuntamente con el anillo aromático que se unen forman
En algunos casos de la Fórmula I, cada Y1 es independientemente N o CH.
En algunos casos de la Fórmula I, cada uno de R4a y R4b es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C-i<-6>sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-6 sustituido o no sustituido; o R4a y R4b juntos con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman C=O, C=NH, o C=N-OH.
En algunos casos de la Fórmula I, cada uno de R4a y R4b es independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxilo; alquilo-C1-3; alcoxi-C1-3; alquilo-C1-6 sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-C1-3 o alcoxi-C1-3; o alcoxi C1-6 sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-C1-3 o alcoxi-C1-3; o R4a y R4b juntos con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman C=O.
En algunos casos de la Fórmula I, cada uno de R4a o R4b es independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxilo; metilo; etilo; propilo; isopropilo; metoxi; etoxi; propoxi; isopropoxi; C1-3alkyl sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; o alcoxi C1-3 sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; o R4a y R4b juntos con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman C=O.
En algunos casos de la Fórmula I, cada uno de R4a y R4b es independientemente -H, -NH2, -OH, metilo, etilo, metoxi, etoxi; o R4a y R4b juntos con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman C=O.
En algunos casos de la Fórmula I, p es 0, 1, 2 o 3.
En algunos casos de la Fórmula I, cada uno de R5a y R5b es independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -I; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxilo; alquilo-C1-3; alcoxi-C1-3; alquilo-C1-6 sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-C1-3 o alcoxi-C1-3; o alcoxi-C1-6 sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-C1-3 o alcoxi-C1-3; o R5a y R5b juntos con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman heterocíclico de 3 miembros, heterocíclico de 4 miembros, heterocíclico de 5 miembros, heterocíclico de 6 miembros, heterocíclico de 7 miembros, heterocíclico de 8 miembros, heterocíclico de 9 miembros, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros o heteroarilo de 9 miembros; y cada uno del heterocíclico o heteroarilo contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N u O; y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido con -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C1-3 sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-3 sustituido o no sustituido.
En algunos casos de la Fórmula I, cada uno de R5a o R5b es independientemente -H, -NH2, -OH, metilo, etilo, metoxi o etoxi; o R5a y R5b juntos con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman a heterocíclico de 3 miembros, heterocíclico de 4 miembros, heterocíclico de 5 miembros, heterocíclico de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros; y cada uno del heterocíclico o heteroarilo contiene 1 heteroátomo seleccionado de N u O.
En algunos casos de la Fórmula I, cada uno de R5a o R5b es independientemente -H o -NH2.
En algunos casos de la Fórmula I, W está ausente, O, o NRw.
En algunos casos de la Fórmula I, W es NRw, y Rw es -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-CO-C1-3, -COO alquilo C1-3, alquilo-C1-3-CO-alquilo C1-3, alcoxi-C1-3 sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-3 sustituido o no sustituido.
En algunos casos de la Fórmula I, W es NRw, y Rw es -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxilo; metilo; etilo; propilo; isopropilo; metoxi; etoxi; propoxi; isopropoxi; metil-CO-metilo; alquilo-C1-3 sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; o alcoxi C1-3 sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
En algunos casos de la Fórmula I, el anillo A es arilo de 6 miembros, arilo de 7 miembros, arilo de 8 miembros, arilo de 9 miembros, arilo de 10 miembros; heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, heteroarilo de 9 miembros, heteroarilo de 10 miembros; heterocíclico de 3 miembros, heterocíclico de 4 miembros, heterocíclico de 5 miembros, heterocíclico de 6 miembros, heterocíclico de 7 miembros, heterocíclico de 8 miembros, heterocíclico de 9 miembros, heterocíclico de 10 miembros; carbocíclico de 3 miembros, carbocíclico de 4 miembros, carbocíclico de 5 miembros, carbocíclico de 6 miembros, carbocíclico de 7 miembros, carbocíclico de 8 miembros, carbocíclico de 9 miembros o carbocíclico de 10 miembros; y cada uno del heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O, o S; cada uno del heterocíclico contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N u O.
En algunos casos de la Fórmula I, el anillo A es arilo de 6 miembros, arilo de 7 miembros, arilo de 8 miembros; heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros; heterocíclico de 3 miembros, heterocíclico de 4 miembros, heterocíclico de 5 miembros, heterocíclico de 6 miembros, heterocíclico de 7 miembros, heterocíclico de 8 miembros; carbocíclico de 3 miembros, carbocíclico de 4 miembros, carbocíclico de 5 miembros, carbocíclico de 6 miembros, carbocíclico de 7 miembros o carbocíclico de 8 miembros; y cada uno del heteroarilo contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O, o S; cada uno del heterocíclico contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N u O.
En algunos casos de la Fórmula I, el anillo A es
En algunos casos de la Fórmula I, el anillo A es
En algunos casos de la Fórmula I, Y2 es CR2a o N, e Y3 es CR3a o N
En algunos casos de la Fórmula I, Y2 es CR2a e Y3 es CR3a.
En algunos casos de la Fórmula I, cada uno de R2a y R2b es independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxilo; alquilo-C1-3; alcoxi-C-i-3; alquilo-C1-6 sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-C1-3 o alcoxi-C1-3; o alcoxi-C1-6 sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-C1-3 o alcoxi-C<1-3>.
En algunos casos de la Fórmula I, cada uno de R2a y R2b es independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxilo; metilo; etilo; propilo; isopropilo; metoxi; etoxi; propoxi; isopropoxi; alquilo-C1-3 sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; o alcoxi-C1-3 sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
En algunos casos de la Fórmula cada uno de R2a y R2b es independientemente -H o metilo.
En algunos casos de la Fórmula R2a es -H o metilo, y R2b es -H.
En algunos casos de la Fórmula R2a y R2b ambos son -H.
En algunos casos de la Fórmula Y2 es CH o N, e Y3 es CH o N.
En algunos casos de la Fórmula Y2 es CH, e Y3 es CH.
En algunos casos de la Fórmula Y2 es CH, e Y3 es N.
En algunos casos de la Fórmula Y2 es N, e Y3 es CH.
En algunos casos de la Fórmula I, cada uno de R3a y R3b es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-C1-3, alcoxi-C1-3, o alquilo-C1-6 o alcoxi-C1-6 sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-C1-3 o alcoxi-C1-3.
En algunos casos de la Fórmula I, cada uno de R3a y R3b es independientemente -H.
En algunos casos de la Fórmula I, cada R<6>es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NR<6>aR<6>b, -CN, -OH, oxo, =O, carboxilo, alcoxi-C1-6, alquilo-C1-6, alquileno-C1-6-NR6aR6b, alquileno-C1-6-O-alquilo C1.6, alquileno-C1-6-CO-OR6a, alquileno-C1-6-heterociclico C5-10, alquileno-C1-6-heteroarilo C5-10, alquileno-C1--CO-NR6aR6b, alquileno-C1-6-NR6a-CO-NR<6>aR<6>b, alquileno-C1-6-NR6a-CO-alquilo C1.6, -CO-NR<6>aR<6>b, -CO-CO-NR<6>aR<6>b, -CO-alquilo C1.6, -CO-alquileno C1-6-NR<6>aR<6>b, -CO-NR<6>a-heterocíclico C5-10, -CO-NR<6>a-heterocíclico C5-10, -CO-heterocíclico C5-10, -O-alquileno C1-6-CO-OR<6>a, -O-alquileno C1-6-CO-NR6aR6b, -O-alquileno C1-6-NR6aR6b, -O-carbocíclico C5-10, -NR<6>a-CO-alquilo C1.6, -NR<6>a-CO-NR<6>aR<6>b, -NR<6>a-CO-heteroarilo C5-10, -NR<6>a-alquileno C1-6-NR6aR6b, -NR<6>a-alquileno C1-6-heterocíclico C3-10, -NR<6>a-alquileno C1-6-heteroarilo C5-10, -S-alquilo C1.6, -SO2NR6aR6b, -SO2 alquilo C1.6, -PO(CH<3>)<2>, heterocíclico-C<5-10>o -heteroarilo C5-10, y cada uno de los cuales está de manera independiente opcionalmente sustituido -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, oxo, =O, alcoxi-C1-3 sustituido o no sustituido, o alquilo- 01.3 sustituido o no sustituido; o dos R<6>adyacente se pueden unir conjuntamente para formar un arilo de 6 miembros; carbocíclico de 3 miembros, carbocíclico de 4 miembros, carbocíclico de 5 miembros, carbocíclico de 6 miembros; heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros; heterocíclico de 3 miembros, heterocíclico de 4 miembros, heterocíclico de 5 miembros o heterocíclico de 6 miembros; y cada uno de heteroarilo o heterocíclico contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O, o S; y cada uno del sistema de anillos es de manera independiente opcionalmente sustituido con halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, =O, oxo, carboxilo, -CONH2, -PO(alquilo C1-6)2, alcoxi-C1-6 sustituido o no sustituido o alquilo-C1-6 sustituido o no sustituido.
En algunos casos de la Fórmula I, cada R<6>es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -NR<6>aR<6>b, -CN, -OH, oxo, =O, carboxilo, alcoxi-C1-6, alquilo-C1-6, alquileno-C1-6-NR6aR6b, alquileno-C1-6-O-alquilo C1.6, alquileno-C1-6-CO-OR6a, alquileno-C1-6-heterocíclico C5-10, alquileno-C1-6-heteroarilo C5-10, alquileno-C1-6-CO-NR6aR6b, alquileno-C1-6-NR6a-CO-NR<6>aR<6>b, -CO-NR<6>aR<6>b, -CO-CO-NR<6>aR<6>b, -CO-alquilo C1-6, -CO-NR<6>a-heterocíclico C5-10, -CO-heterocíclico C5-10, -O-carbocíclico C5-10, -NR<6>a-CO-alquilo C1.6, -NR<6>a-CO-NR<6>aR<6>b, -NR<6>a-alquileno C1-6-NR6aR6b, -NR<6>a-alquileno C1-6-heterocíclico C3-10, -S-alquilo C1-6, -SO2NR6aR6b, -SO2 alquilo C1.6, heterocíclico -C5-10 o heteroarilo -C5-10, y cada uno de los cuales está de manera independiente opcionalmente sustituido -F, -Cl, Br, -NH2, -OH, carboxilo, oxo, =O, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; o dos R<6>adyacente se pueden unir conjuntamente para formar un arilo de 6 miembros; carbocíclico de 5 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heterocíclico de 5 miembros; y cada uno de heteroarilo o heterocíclico contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O, o S; y cada uno del sistema de anillos es de manera independiente opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, =O, oxo, carboxilo, -CONH2, -PO(CH3)2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
En algunos casos de la Fórmula I, cada R<6>es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -NR<6>aR<6>b, -CN, -OH, oxo, =O, carboxilo, alcoxi-C<1-3>, alquilo-C<1-3>, alquileno-C<1-3>-NR<6>aR<6>b, alquileno-C<1-3>-O-alquilo C1.3, alquileno-C<1-3>-CO-OR<6>a, alquileno-C1-3-heterocíclico C5-6, alquileno-C1-3-heteroarilo C5-6, alquileno-C1-3-CO-NR6aR6b, alquileno-C1-3-NR6a-CONR6aR6b, -CO-NR6aR6b, -CO-CO-NR6aR6b, -CO-alquilo C1.3, -CO-NR<6>a-heterocíclico C5-6, -CO-heterocíclico C5-6, -O-carbocíclico C5-6, -NR<6>a-CO-alquilo C1.6, -NR<6>a-CO-NR<6>aR<6>b, -NR<6>a-alquileno C-i_3-NR6aR6b, -NR<6>a-alquileno C1-6-heterocíclico C3-6, -S-alquilo C1.3, -SO2NR6aR6b, -SO2 alquilo C1.3, heterocíclico-C<5-6>o heteroarilo-C<5-6>, y cada uno de los cuales está de manera independiente opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de -F, -Cl, -Br, -NH2, -OH, carboxilo, oxo, =O, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; o dos R<6>adyacente se pueden unir conjuntamente para formar un arilo de 6 miembros; carbocíclico de 5 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heterocíclico de 5 miembros; y cada uno de heteroarilo o heterocíclico contienen 1, o 2 heteroátomos seleccionados de N, O, o S; y cada uno del sistema de anillos es de manera independiente opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, =O, oxo, carboxilo, -CONH2, -PO(CH3)2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
En algunos casos de la Fórmula I, cada R<6>es independientemente -F, -Cl, -Br, =O, -OH, -CN, -NH2,
o
^ O H
-CH<3>,
-CF<3>,
yv ° H
-OCH<3>, -SCH<3>, -SOCH<3>, -SO<2>CH<3>, -PO(CH<3>)<2>, -PO(OC<2>H<5>)<2>, -NHSO<2>CH<3>, -C(O)NH<2>
-NHCOCH<3>,
^<H>n^nh2
o
-NHCONHCH<3>,
o dos R<6>adyacentes se pueden unir conjuntamente para formar
En algunos casos de la Fórmula I, cada R<6>es independientemente metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, =O, oxo, OH, -CN, -NH2, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -SO2NH2, -SO2CH3, -F, -CH2NH2, -SCH3,
En algunos casos de la Fórmula I, el anillo A y los dos R6 adyacentes tomados conjuntamente forman
y cada uno del anillo A es de manera independiente opcionalmente sustituido con otro uno o más R<6>.
En algunos casos de la Fórmula I, n es 0, 1, 2 o 3.
En algunos casos de la Fórmula I, cada uno de R<6>a y R<6>b es independientemente -H; -F;- Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxilo; alquilo-C1-3; alcoxi-C-i-3; alquilo-C1-3 sustituido con halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, -carboxilo, alquilo-C1-3 o alcoxi-C1-3; o alcoxi-C1-3 sustituido con halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-C1-3 o alcoxi-C1-3.
En algunos casos de la Fórmula I, cada uno de R<6>a y R<6>b es independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxilo; metilo; etilo; propilo; isopropilo; metoxi; etoxi; propoxi; isopropoxi; alquilo-C1-3 sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; o -alcoxiC1-3 sustituido con -F, -Cl, Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
En algunos casos de la Fórmula I, cada uno de R<6>a y R<6>b es independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; carboxilo; metilo; etilo; isopropilo; metoxi; metilo sustituido con -F, -Cl, -NH2, -OH, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; etilo sustituido con -F, -Cl, -NH2, -OH, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; o propilo sustituido con -F, -Cl, -NH2, -OH, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
En algunos casos de la Fórmula I, cada uno de R<6>a y R<6>b es independientemente -H, -CH3, -OH, o -CH2CH2OH. En algunos casos de la Fórmula I, el compuesto es de la Fórmula II:
R3 es -H o -NH2;
cada uno de R4a o R4b es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C1-6 sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-6 sustituido o no sustituido; o
R4a y R4b juntos con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman C=O, C=NH, o C=N-OH; p es 0, 1, 2 o 3;
cada uno de R5a o R5b es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C1-6 sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-6 sustituido o no sustituido; o
R5a y R5b juntos con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman un heteroarilo heterocíclico de 3-10 miembros o 5-10 miembros; y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido;
q es 0,1, 2, 3 o 4;
el anillo A está ausente o un anillo de 3-10 miembros;
= representa un enlace individual o doble;
cuando el anillo A está ausente, Y2 es CR2aR2b, NR2a u O, e Y3 es CR3aR3b, NR3a u O;
cuando el anillo A es un anillo de 3-10 miembros, y,
i) Y2 es CR2a o N, e Y3 es CR3a o N, cuando = representa un enlace individual; o
ii) Y2 es C, e Y3 es C, cuando = representa un enlace doble;
cada uno de R2a y R2b es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C-i<-6>sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-6 sustituido o no sustituido;
cada uno de R3a y R3b es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C-i<-6>sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-6 sustituido o no sustituido;
cada R<6>es independientemente -H, halógeno, -NR<6>aR<6>b, -CN, -OH, -NO2, oxo, =O, carboxilo, alcoxi-C1-6, alquilo-C1-6, alquileno-C1-6-NR6aR6b, alquileno-C1-6-O-alquilo C1.6, alquileno-C1-6-CO-OR6a, alquileno-C<1-6>-heterocíclicoC<3>-10, alquileno-C1-6-heteroarilo C5-10, alquileno-C1-6-CO-NR6aR6b, alquileno-C1-6-NR6a-CO-NR6aR6b, alquileno-C1-6-NR<6>a-CO-alquilo C1.6, -CO-NR<6>aR<6>b, -CO-CO-NR<6>aR<6>b, -CO-alquilo C1.6, -CO-alquileno C1-6-NR6aR6b, -CO-NR<6>aheterocíclicoC3-10, -CO-NR<6>a-heterocíclico C3-10, -CO-heterocíclico C3-10, -O-alquileno C1-6-CO-OR6a, -O-alquileno C1-6-CO-NR6aR6b, -O-alquileno C1-6-NR6aR6b, -O-carbocíclico C3-10, -NR<6>a-CO-alquilo C1.6, -NR<6>a-CO-NR<6>aR<6>b, -NR<6>a-CO-heteroarilo C5-10, -NR<6>a-alquileno C1-6-NR6aR6b, -NR<6>a-alquileno C1-6-heterocíclico C3-10, -NR<6>a-alquileno C1-6-heteroarilo C5-10, -S-alquilo C1.6, -SONR<6>aR<6>b, -SO2NR6aR6b, -SO-alquilo C1.6, -SO2-alquilo C1.6, -PO(alquilo C1-6)2, heterocíclico -C3-10 o heteroarilo-C5-10, y cada uno de los cuales está de manera independiente opcionalmente sustituido; y n es 0, 1, 2 o 3; o dos R<6>adyacente se pueden unir conjuntamente para formar un arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocíclico-C3-6 o carbocíclico-C3-6, y cada uno del sistema de anillos es de manera independiente opcionalmente sustituido;
cada uno de R<6>a y R<6>b es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C1-6 sustituido o no sustituido o alquilo-C1-6 sustituido o no sustituido.
En algunos casos de la Fórmula II, cada uno de R4a o R4b es independientemente -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C1-6 sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-6 sustituido o no sustituido; o R4a y R4b juntos con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman C=O.
En algunos casos de la Fórmula II, cada uno de R4a o R4b es independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; carboxilo; metilo; etilo; metoxi; etoxi; metilo sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, metoxi o etoxi; etilo sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, metoxi o etoxi; metoxi sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, metoxi o etoxi; o etoxi sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, metoxi o etoxi; o R4a y R4b juntos con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman C=O.
En algunos casos de la Fórmula II, p es 0, 1 o 2.
En algunos casos de la Fórmula II, cada uno de R5a y R5b es independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; carboxilo; -alquiloC1-3;- alcoxiC^; alquilo- 01-3 sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-C1.3 o alcoxi-C1-3; o alcoxi-C<1-3>sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alquilo-C<1-3>o alcoxi-C1-3; o R5a y R5b juntos con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman a heterocíclico de 3 miembros, heterocíclico de 4 miembros, heterocíclico de 5 miembros o heterocíclico de 6 miembros; y cada uno del heterocíclico contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N u O; y cada uno del sistema de anillos es de manera<independiente opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN,>-O<h>,<-NO2, carboxilo, alquilo-C1-6, o alcoxi-C1-6.>
En algunos casos de la Fórmula II, cada uno de R5a o R5b es independientemente -H; -Cl; -Br; -NH2; -OH; carboxilo; metilo; etilo; metoxi; etoxi; metilo sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo o metoxi; etilo sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo o metoxi; metoxi sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo o metoxi; o etoxi sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo o metoxi; o R5a y R5b juntos con el átomo de carbono al cual ambos se unen forman
y *C representa el átomo de carbono al cual R5a y R5b se unen.
En algunos casos de la Fórmula II, el anillo A es arilo de 6 miembros, arilo de 7 miembros, arilo de 8 miembros, arilo de 9 miembros; heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, heteroarilo de 9 miembros; heterocíclico de 3 miembros, heterocíclico de 4 miembros, heterocíclico de 5 miembros, heterocíclico de 6 miembros, heterocíclico de 7 miembros, heterocíclico de 8 miembros, heterocíclico de 9 miembros; carbocíclico de 3 miembros, carbocíclico de 4 miembros, carbocíclico de 5 miembros, carbocíclico de 6 miembros, carbocíclico de 7 miembros, carbocíclico de 8 miembros o carbocíclico de 9 miembros; y cada uno del heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O, o S; cada uno del heterocíclico contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N u O.
En algunos casos de la Fórmula II, el anillo A es arilo de 6 miembros, arilo de 7 miembros, arilo de 8 miembros; heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros; heterocíclico de 3 miembros, heterocíclico de 4 miembros, heterocíclico de 5 miembros, heterocíclico de 6 miembros, heterocíclico de 7 miembros, heterocíclico de 8 miembros; carbocíclico de 3 miembros, carbocíclico de 4 miembros, carbocíclico de 5 miembros, carbocíclico de 6 miembros, carbocíclico de 7 miembros o carbocíclico de 8 miembros; y cada uno del heteroarilo contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O, o S; cada uno del heterocíclico contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N u O.
En algunos casos de la Fórmula II, el anillo A es
En algunos casos de la Fórmula II, el anillo A es
En algunos casos de la Fórmula II, Y2 es CR2a o N, Y3 es CR3a o N.
En algunos casos de la Fórmula II, cada uno de R2a, R2b, R3ay R3b es independientemente -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxilo; metilo; etilo; propilo; isopropilo; metoxi; etoxi; propoxi; isopropoxi; alquilo-C1-3 sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi; o alcoxi-C1-3 sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
En algunos casos de la Fórmula II, cada uno de R2a, R2b, R3ay R3b es independientemente -H o metilo.
En algunos casos de la Fórmula II, R2a, R2b, R3a y R3b todos son -H.
En algunos casos de la Fórmula II, Y2 es CH o N, y Y3 es CH o N.
En algunos casos de la Fórmula II, Y2 es C, e Y3 es C.
En algunos casos de la Fórmula II, cada R6 es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -N(CH3)2, -CN, -OH, oxo, =O, carboxilo, alcoxi-C1-3, alquilo-C1-3, -CH2NH2, alquileno-C1-3-OCH3, -CH2-COOH, -CH2-COO-alquilo C1.3, -CH2-heterocíclico C5-10, alquileno-C1-3-CO-NR6aR6b, -CH2NH-CO-NR6aR6b, -CO-NR6aR6b, -COCO-NR6aR6b, -CO-alquilo C1-3, -CONH-heterocíclico C5-10, -CO heterocíclico de 5 miembros, -CO heterocíclico de 6 miembros, -O-carbocíclico de 5 miembros, -O-carbocíclico de 6 miembros, -NH-CO-alquilo C1-3, -NR6a-CO-NR6aR6b, -NR6a-alquileno C1-3-NR6aR6b, -NR6a-alquileno C1-3-heterocíclico C5-10, -S-alquilo C1.3, -SO2NH2, -SO2CH3, heterocíclico de 5 miembros, heterocíclico de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros, o heteroarilo de 6 miembros, y cada uno de los cuales está de manera independiente opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, oxo, =O, sustituido o no sustituido -alcoxiC1-3, o sustituido o no sustituido -alquiloC1-3; o dos R6 adyacente se pueden unir conjuntamente para formar un arilo de 6 miembros; carbocíclico de 3 miembros, carbocíclico de 4 miembros, carbocíclico de 5 miembros, heteroarilo de 5 miembros, heterocíclico de 3 miembros, heterocíclico de 4 miembros o heterocíclico de 5 miembros; y cada uno de heteroarilo o heterocíclico contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O, o S; y cada uno del sistema de anillos es de manera independiente opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, =O, oxo, carboxilo, -CONH2, -PO(alquilo C1-3)2, alcoxi-C1-3 sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-3 sustituido o no sustituido.
En algunos casos de la Fórmula II, cada R6 es independientemente -F, -Cl, -Br, -NH2, -N(CH3)2, -CN, -OH, oxo, =O, carboxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, isopropilo, -CH2NH2, -CH2CH2OCH3, -CH2-COOH, -CH2NH-CONHCH3, -CONH2, -CON(CH3)2, -CONHOH, -CONHCH2CH2OH, -CO-CON(CH3)2, -COCH3, -SO2NH2, -SO2CH3, -SCH3, -NH-COCH3,
y cada uno de los cuales está de manera independiente opcionalmente sustituido con -F, -NH2, -OH, oxo, =O, o alquilo-C1-3 sustituido o no sustituido.
En algunos casos de la Fórmula II, cada R6 es independientemente metilo, metoxi, =O, oxo, -OH, -CN, -NH2, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -SO2NH2, -SO2CH3, -F, -CH2NH2,
En algunos casos de la Fórmula II, el anillo A y dos R6 adyacentes tomados conjuntamente forman
y cada uno del anillo A es de manera independiente opcionalmente sustituido con uno o más Re.
En algunos casos de la Fórmula II, cada uno de R<6>a y R<6>b es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C-i-3 sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-3 sustituido o no sustituido.
En algunos casos de la Fórmula II, cada uno de R<6>a y R<6>b es independientemente -H, -Cl, -Br, -NH2, -OH, carboxilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metilo sustituido con -OH, o etilo sustituido con -OH.
En algunos casos de la Fórmula II, cada uno de R<6>a y R<6>b es independientemente -H, -CH3, -OH, o -CH2CH2OH. En algunos casos de la Fórmula II, n es 0, 1 o 2.
En algunos casos de la Fórmula I, el compuesto es de III:
iii
Ri es -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-Ci<-6>, o alquilo-Ci<-6>;
R2 es -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C1-6 sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-6 sustituido o no sustituido; o
R1 se combina con R2 al cual está adyacente para formar un anillo heterocíclico de 5-10 miembros contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N u O, y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido con halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, oxo, =O, -CONH2, alcoxi-C1-6 sustituido o no sustituido, alquilo-C1-6 sustituido o no sustituido, o -CO-alquilo C1-6;
Y1 es N o CH;
R3 es -H o -NH2;
el anillo B es un arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, carbocíclico de 3-6 miembros o heterocíclico de 3-6 miembros;
Y3 es CH, N o C;
R7 es halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, oxo, =O, -CONH2, -NH-COCH3, alcoxi-C1-6 sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-6 sustituido o no sustituido; y m es 0, 1 o 2.
En algunos casos de la Fórmula III, R1 se combina con R2 al cual está adyacente para formar un heterocíclico de 5 miembros, heterocíclico de 6 miembros, heterocíclico de 7 miembros, heterocíclico de 8 miembros, heterocíclico de 9 miembros o heterocíclico de 10 miembros; y cada uno del heterocíclico contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N u O; y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, oxo, =O, alcoxi-C1-3 sustituido o no sustituido, alquilo-C1-3 sustituido o no sustituido, o -CO alquilo C1-3.
En algunos casos de la Fórmula III, R1 se combina con R2 al cual es adyacente para formar
y el sistema de anillos es de manera independiente opcionalmente sustituido con -F o -COCH3.
En algunos casos de la Fórmula III, R1 se combina con R2 al cual es adyacente para formar
En algunos casos de la Fórmula III, el anillo B es arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, carbocíclico de 3 miembros, carbocíclico de 4 miembros, carbocíclico de 5 miembros, carbocíclico de 6 miembros, heterocíclico de 3 miembros, heterocíclico de 4 miembros, heterocíclico de 5 miembros o heterocíclico de 6 miembros; y cada uno del heteroarilo o heterocíclico contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O, o S.
En algunos casos de la Fórmula III, el anillo B es
En algunos casos de la Fórmula III, R7 es -NH2, -CN, oxo, =O, -CONH2, -NH-COCH3, metilo o metoxi.
En algunos casos de la Fórmula III, m es 0 o 1.
En algunos casos de la Fórmula I, el compuesto es de la Fórmula IV:
R1 es -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C1-6 sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-6 sustituido o no sustituido;
R2 es -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, -NH alquilo C1-6, -N(alquilo Ci-a)2, alcoxi-Ci<-6>sustituido o no sustituido, o alquilo-Ci<-6>sustituido o no sustituido; o
Ri se combina con R2 al cual está adyacente para formar un anillo heterocíclico de 5-12 miembros contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N u O, y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido con halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, oxo, =O, -CONH2, alcoxi-Ci<-6>sustituido o no sustituido, alquilo-Ci<-6>sustituido o no sustituido, o -CO-alquilo Ci-a;
Y i es N o CH;
R3 es -H o -NH2;
el anillo D es un arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, carbocíclico de 3 miembros, carbocíclico de 4 miembros, carbocíclico de 5 miembros, carbocíclico de 6 miembros, heterocíclico de
3 miembros, heterocíclico de 4 miembros, heterocíclico de 5 miembros, o heterocíclico de 6 miembros;
= representa un enlace individual o doble; y
i) Y2 es CR2a o N, e Y3 es CR3a o N, cuando = representa un enlace individual; o
ii) Y2 es C, e Y3 es C, cuando = representa un enlace doble;
cada uno de R2a y R3aes -H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-Ci<-6>sustituido o no sustituido, o alquilo-Ci<-6>sustituido o no sustituido;
R<8>es halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, oxo, =O, -SO2NR8aR8b, -S-alquilo Ci<-6>, -SO-alquilo Ci<-6>, -SO2-alquilo Ci<-6>, -CO-NR<8>aR<8>b, -PO(alquilo Ci-6)2, -PO(alquilo Ci-6)2, -NR<8>a-CO-alquilo Ci<-6>, -NR<8>a-CO-NR<8>aR<8>b, -O-carbocíclico C<5>-io, -O-heterocíclico C<5>-io, heterocíclico-Cs-io o heteroarilo-C<5>-io, arilo-C<5>-io, alcoxi-Ci<-6>, o alquilo-Ci-<6>; y cada uno de los cuales está de manera independiente opcionalmente sustituido; y t es o, i, 2 o 3; y
cada uno de R<8>a y R<8>b es independientemente H, halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-Ci<-6>sustituido o no sustituido, o alquilo-Ci<-6>sustituido o no sustituido.
En algunos casos de la Fórmula IV, R2 es -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-Ci<-6>sustituido o no sustituido, o alquilo-Ci<-6>; o Ri se combina con R2 al cual está adyacente para formar un anillo heterocíclico de 5-io miembros contiene i, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N u O, y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido con halógeno, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, oxo, =O, -CONH2, sustituido o no sustituido -alcoxiCi<-6>, sustituido o no sustituido -alquiloCi<-6>, o -CO-alquiloCi<-6>;
En algunos casos de la Fórmula IV, R2 es -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, -NH alquilo Ci-3, -N(alquilo Ci-3)2, alcoxi-Ci-3, alquilo-Ci-3; o Ri se combina con R2 al cual está adyacente para formar un anillo heterocíclico de 5, 6, o 7 miembros que contiene i, o 2 heteroátomos seleccionados de N u O, y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, oxo, =O, -CONH2, metoxi, etoxi, metilo, etilo, -CO-metilo, o -CO-etilo;
En algunos casos de la Fórmula IV, R2 es -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, -NHCH3, -N(CH3)2, metoxi, etoxi, metilo, o etilo; o Ri se combina con R2 al cual está adyacente para formar un heterocíclico de 5 miembros contiene i heteroátomos seleccionados de N u O, o un anillo heterocíclico de 6 miembros contiene i heteroátomos seleccionados de N u O; y cada uno de los sistemas de anillos está de manera independiente opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, oxo, =O, -CONH2, metoxi, etoxi, metilo, etilo, -CO-metilo, o -CO-etilo;
En algunos casos de la Fórmula IV, Ri y R2, conjuntamente con el anillo aromático que se unen para formar
y el anillo Fi o F2 es de manera independiente opcionalmente sustituido con -F o -COCH3.
En algunos casos de la Fórmula IV, Ri se combina con R2 al que está adyacente para formar
En algunos casos de la Fórmula IV, R2 es -NH2.
En algunos casos de la Fórmula IV, Ri es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-Ci-3 sustituido o no sustituido, o alquilo-Ci-3.
i8
En algunos casos de la Fórmula IV, Ri es -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, metoxi, etoxi, metilo, o metilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno.
En algunos casos de la Fórmula IV, R1 es -H; -F; -Cl; -Br; -NH2; -CN; -OH; -NO2; carboxilo; metilo; o metilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -F, -Cl, o -Br.
En algunos casos de la Fórmula IV, R1 es -Cl.
En algunos casos de la Fórmula IV, el anillo D es arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, carbocíclico de 3 miembros, carbocíclico de 4 miembros, carbocíclico de 5 miembros, carbocíclico de 6 miembros, heterocíclico de 3 miembros, heterocíclico de 4 miembros, heterocíclico de 5 miembros o heterocíclico de 6 miembros; y cada uno del heteroarilo o heterocíclico contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O, o S. En algunos casos de la Fórmula IV, el anillo D es arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, carbocíclico de 3 miembros, carbocíclico de 4 miembros, carbocíclico de 5 miembros, heterocíclico de 5 miembros o heterocíclico de 6 miembros; y cada uno del heteroarilo o heterocíclico contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O, o S.
En algunos casos de la Fórmula IV, el anillo D es
En algunos casos de la Fórmula IV, Y2 es CR2a o N, e Y3 es CR3a o N.
En algunos casos de la Fórmula IV, cada uno de R2a y R3a es -H, -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, alcoxi-C1-3 sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-3.
En algunos casos de la Fórmula IV, cada uno de R2a y R3a es -H, metilo o metoxi.
En algunos casos de la Fórmula IV, Y2 es CH o N, e Y3 es CH o N.
En algunos casos de la Fórmula IV, tanto Y2 como Y3 son C.
En algunos casos de la Fórmula IV, R<8>es -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, oxo, =O, -SO2NR8aR8b, -S-alquilo C1-6, -CO-NR<8>aR<8>b, -NR<8>a-CO-alquilo C1-6, -NR<8>a-CO-NR<8>aR<8>b, -O-carbocíclico C5-10, heterocíclico-C5-10 o heteroarilo-C5-10, alcoxi-C1-6, o alquilo-C1-6; y cada uno de los cuales está de manera independiente opcionalmente<sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2,>-C<n>,<-OH, oxo, =O, alcoxi-C1-3 sustituido o no sustituido, o alquilo-C1-3 sustituido o no>sustituido.
En algunos casos de la Fórmula IV, R<8>es -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, oxo, =O, -SO2NR8aR8b, -S-alquilo C1-3, -CO-NR<8>aR<8>b, -NH-CO-alquilo C1-3, -NH-CO-NR<8>aR<8>b, -O-alquilo C5-10, heterocíclico-C<5-10>, heteroarilo-C<5>-10, alcoxi-C1-3, o alquilo-C1-3; y cada uno de los cuales está de manera independiente opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, oxo, =O, alcoxi-C1-3, o alquilo-C1-3.
En algunos casos de la Fórmula IV, R<8>es -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, -NO2, carboxilo, oxo, =O, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, -SO2NR8aR8b, -S-alquiloC1-3, -CO-NR<8>aR<8>b, -NH-CO-alquiloC1-3, -NH-CO-NR<8>aR<8>b, -O-carbocíclico C5-10, heterocíclico-C5-10 o heteroarilo-C5-10; y cada uno de los cuales está de manera independiente opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, oxo, =O, metoxi, etoxi, metilo, o etilo.
En algunos casos de la Fórmula IV, el carbocíclico C5-10 es carbocíclico de 5 miembros, carbocíclico de 6 miembros, carbocíclico de 7 miembros, carbocíclico de 8 miembros, carbocíclico de 9 miembros o carbocíclico de 10 miembros; el heterocíclico C5-10 es heterocíclico de 5 miembros, heterocíclico de 6 miembros, heterocíclico de 7 miembros, heterocíclico de 8 miembros, heterocíclico de 9 miembros o heterocíclico de 10 miembros; y el heteroarilo C5-10 es heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 7 miembros, heteroarilo de 8 miembros, heteroarilo de 9 miembros o heteroarilo de 10 miembros; y cada uno del heterocíclico o heteroarilo contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O, o S.
En algunos casos de la Fórmula IV, R<8>es -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, oxo, =O, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, -SO<2>CH<3>, -SCH<3>, -CONH<2>, -NH-COCH<3>, -NH-CONHCH<3>,
En algunos casos de la Fórmula IV, R<8>es -F, -Cl, -Br, -NH2, -CN, -OH, oxo, =O, metilo, metoxi, -SO2CH3, -SCH3, -CONH<2>, -NH-COCH<3>, -NH-CONHCH<3>,
En algunos casos de la Fórmula IV, t es 0, 1 o 2.
En al unos casos de las Fórmulas I II III o IV el com uesto es
De acuerdo con la invención, el compuesto es (S)-1-(5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-5,7-dihidroespiro[cidopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-5-amina (Compuesto 30), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se divulga una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de las Fórmulas I, II, III o IV y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, en la composición, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de las Fórmulas I, II, III o IV en una relación en peso al excipiente dentro del intervalo de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 10.
En el presente documento también se divulga el uso de dicha composición farmacéutica anterior para la preparación de un medicamento.
El medicamento puede ser para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno mediado por la actividad de SHP2.
La enfermedad o trastorno mediado por la actividad de SHP2 puede ser cáncer, metástasis de cáncer, enfermedad cardiovascular, un trastorno inmunológico, fibrosis, o un trastorno ocular.
La enfermedad o trastorno mediado por la actividad de SHP2 puede ser uno o más seleccionado de Síndrome de Noonan, Síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juveniles, neuroblastoma, melanoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia mieloide aguda, cáncer de mama, tumor esofágico, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de cabeza, carcinoma gástrico, linfoma, glioblastoma, cáncer gástrico, cáncer pancreático, y combinaciones de los mismos.
Adicionalmente, se divulga un uso de al menos un compuesto de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de las Fórmulas I, II, III o IV para la preparación de un medicamento.
El medicamento puede ser para tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno mediado por la actividad de SHP2.
La enfermedad o trastorno mediado por la actividad de SHP2 puede ser cáncer, metástasis de cáncer, enfermedad cardiovascular, un trastorno inmunológico, fibrosis, o un trastorno ocular.
La enfermedad o trastorno mediado por la actividad de SHP2 puede ser uno o más seleccionado de Síndrome de Noonan, Síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juveniles, neuroblastoma, melanoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia mieloide aguda, cáncer de mama, tumor esofágico, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de cabeza, carcinoma gástrico, linfoma, glioblastoma, cáncer gástrico, cáncer pancreático, y combinaciones de los mismos.
En el presente documento se divulga adicionalmente el uso de al menos un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de las Fórmulas I, II, III o IV, o una composición farmacéutica descrita en lo anterior, para la preparación de un medicamento.
El medicamento puede ser para tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno mediado por la actividad de SHP2.
La enfermedad o trastorno mediado por la actividad de SHP2 puede ser cáncer, metástasis de cáncer, enfermedad cardiovascular, un trastorno inmunológico, fibrosis, o un trastorno ocular.
La enfermedad o trastorno mediado por la actividad de SHP2 puede ser uno o más seleccionado de Síndrome de Noonan, Síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juveniles, neuroblastoma, melanoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia mieloide aguda, cáncer de mama, tumor esofágico, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de cabeza, carcinoma gástrico, linfoma, glioblastoma, cáncer gástrico, cáncer pancreático, y combinaciones de los mismos.
En el presente documento se divulga adicionalmente un método para tratar un paciente que tiene una afección que es mediada por la actividad de SHP2, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de las Fórmulas I, II, III o IV, o la composición farmacéutica descrita en lo anterior.
La afección mediada por la actividad de SHP2 puede ser cáncer, metástasis de cáncer, enfermedad cardiovascular, un trastorno inmunológico, fibrosis, o un trastorno ocular.
La afección mediada por la actividad de SHP2 puede ser síndrome de Noonan, síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juveniles, cáncer de hígado, neuroblastoma, melanoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia mieloide aguda, cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de cabeza, carcinoma gástrico, neuroblastoma, linfoma, glioblastoma, cáncer gástrico, cáncer pancreático, y combinaciones de los mismos.
En el presente documento se divulga adicionalmente un método para tratar cáncer seleccionado del grupo que consiste de síndrome de Noonan, síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juveniles, cáncer de hígado, neuroblastoma, melanoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia mieloide aguda, cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de cabeza, carcinoma gástrico, neuroblastoma, linfoma, glioblastoma, cáncer gástrico, cáncer pancreático, y combinaciones de los mismos, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de las Fórmulas I, II, III o IV, o la composición farmacéutica descrita en lo anterior.
El término "halógeno", como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halógeno preferidos incluyen F, Cl y Br. Los términos "halo-alquilo C1-6", "halo alquenilo C2-6", "halo alquinilo C2-6" y "halo alcoxi C1-6" significa un alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alcoxi C1-6 en el cual uno o más átomos de hidrógeno (en particular, 1,2 o 3) se han reemplazado por átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor o cloro. En algunos casos, se prefieren grupos fluoroalquilo C1-6, fluoroalquenilo C2-6, fluoroalquinilo C2-6 y fluoroalcoxi C1-6, en particular fluoroalquilo C1-3, por ejemplo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3 y grupos fluoroalcoxi C1-3, por ejemplo, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 o OCH2CF3, y de manera más especial y CF3, OCF3 y OCHF2.
Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, alquilo incluye radicales de hidrocarburo monovalente saturados que tienen porciones rectas, ramificadas o cíclicas. Por ejemplo, los radicales de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, ciclopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 2-metilpentilo y ciclohexilo. Similarmente, C1-8, como en alquilo C1-8 se define para identificar el grupo por tener 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada.
Alquileno significa un grupo difuncional obtenido por la remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se define en lo anterior. Por ejemplo, metileno (es decir, -CH2-), etileno (es decir, -CH2-CH2- o -CH(CH3)-) y propileno (es decir, -CH2-CH2- CH2-, -CH(-CH2-CH3)- o -C H<2>-CH(CH<3>)-).
Los radicales de alcoxi son éteres de oxígeno formados de los grupos alquilo de cadena ramificada, recta o cíclicos previamente descritos.
El término "arilo", como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico. Fenilo y naftilo son arilos preferidos. El arilo mucho más preferido es fenilo.
El término "heterocíclico", como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un sistema de anillos mono- o policíclico no aromático, no sustituido o sustituido, parcialmente insaturado o completamente insaturado o completamente saturado que contiene uno o más heteroátomos. Los heteroátomos preferidos incluyen N, O, y S, N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos. De manera preferente el anillo es de tres a ocho miembros y está ya sea completamente saturado o tiene uno o más grados de insaturación. Los múltiples grados de sustitución, de manera preferente, uno, dos o tres, se incluyen dentro de la presente definición.
Ejemplos de estos grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona y oxadiazolilo.
El término "heteroarilo ", como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un sistema de anillos aromáticos que contienen carbono(s) y al menos un heteroátomo. El heteroarilo puede ser monocíclico o policíclico, sustituido o no sustituido. Un grupo heteroarilo monocíclico puede tener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, mientras que un heteroarilo policíclico puede contener 1 a 10 heteroátomos. El anillo de heteroarilo policíclico puede contener una unión de anillo fusionada, espiro o conectada, por ejemplo, por heteroarilo bicíclico es un heteroarilo policíclico. Los anillos de heteroarilo bicíclico pueden contener átomos de 8 a 12 miembros. Los anillos de heteroarilo monocíclico pueden contener átomos de 5 a o 8 miembros (carbonos y heteroátomos). Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo adeninilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
El término "cicloalquilo " como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico, bicíclico o policíclico no aromático sustituido o no sustituido saturado o parcialmente insaturado, que incluye opcionalmente un ligador de alquileno a través del cual se puede unir el cicloalquilo. Los grupos "cicloalquilo" ejemplares incluyen pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y así sucesivamente.
El término "carbonilo ", "-C=O", "C=O", "-CO", "-C(O)", y "CO" se refieren al grupo
El término "oxo" se refiere al radical =O.
Siempre que el término "alquilo " o "arilo " o cualquiera de sus raíces prefijas aparezcan en un nombre de un sustituyente (por ejemplo, aralquilo o dialquilamino), a menos que se indique de otra manera, solo o como parte de otro sustituyente, se interpretará que incluye aquellas limitaciones dadas en lo anterior para "alquilo" y "arilo".
Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C1-6) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en una porción de alquilo o a la porción de alquilo de un sustituyente más grande en el cual el alquilo aparece como su raíz prefija.
Los sustituyentes de dos “R1” de las Fórmulas I, II, III o IV pueden ser los mismos o diferentes. Similar a “R1”, y los dos “Y1” de las Fórmulas I, II, III o IV pueden ser los mismos o diferentes.
Los compuestos descritos en la presente, tal como ciertos compuestos de las Fórmulas I, II, III o IV pueden contener átomos de carbono asimétricamente sustituidos (o centros quirales) en las configuraciones R o S.
La presente divulgación incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.
Los compuestos descritos en la presente, cuando se designan específicamente como el isómero R- o S-, ya sea en un nombre químico o en un dibujo, debe entenderse como un isómero R o isómero S enriquecido, respectivamente. Por ejemplo, en cualquiera de las modalidades descritas en la presente, tal como isómero designado R- o S-enriquecido puede estar sustancialmente libre (por ejemplo, con menos de 5 %, menos de 1 %, o no detectable como es determinado por HPLC quiral) del otro isómero para el centro quiral respectivo.
Los isómeros R- o S-enriquecidos se pueden preparar por métodos ejemplificados en esta solicitud, tal como al usar un auxiliar quiral tal como R- o S-ter-butilsulfinamida en el proceso sintético. Otros métodos para preparar los isómeros R- o S-enriquecidos en la presente incluyen, pero no se limitan a, purificaciones por HPLC quiral de una mezcla estereoisomérica, tal como una mezcla racémica. Son conocidos en la técnica métodos generales para separar estereoisómeros (tal como enantiómeros y/o diastereómeros) usando HPLC.
Los compuestos descritos en la presente pueden existir en forma etiquetada o enriquecida con isotopos que contienen uno o más átomos que tienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa más abundantemente encontrada en la naturaleza. Los isotopos pueden ser isotopos radioactivos o no radioactivos. Los isotopos de átomos tal como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo incluyen, pero no se limitan a<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl, y<125>I. Los compuestos que contienen otros isotopos de estos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención. En algunas modalidades, uno o más átomos de hidrógeno de cualquiera de los compuestos descritos en la presente se pueden sustituir con deuterio para proporcionar los compuestos etiquetados o enriquecidos con deuterio correspondientes.
El término “sujeto” (alternativamente referido en la presente como “paciente”) como se usa en la presente se refiere a un animal, de manera preferente un mamífero, de manera mucho más preferente un humano, quien ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimento.
El término "sistemas de anillos" como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluyen pero no se limitan a un anillo carbocíclico, un anillo heterocíclico, un anillo heteroaromático, etc., también puede incluye solo un anillo heterocíclico, y/o un anillo heteroaromático, y similar, específicamente incluye anillos que necesitan ser determinados de acuerdo con el contexto, pero de todas maneras los "sistemas de anillos" no incluyen el cicloalquilo basado en un grupo alquilo C1-6 o alquilo C1-3, y no incluyen el cicloalcoxi basado en un grupo alcoxi C -^o alcoxi C1-3.
Los compuestos de las Fórmulas I, II, III o IV pueden tener diferentes formas isoméricas. Por ejemplo, cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R)-, (S)- o (R,S)-, de manera preferente en la configuración (R)- o (S)-. Los sustituyentes en un enlace doble o especialmente un anillo pueden estar presentes en forma cis( = Z-) o trans (= E-). Los compuestos de esta manera pueden presentarse como mezclas de isómeros o de manera preferente como isómeros puros, de manera preferente como diastereómeros puros o enantiómeros puros.
Donde se usa la forma plural (por ejemplo compuestos, sales), esto incluye el singular (por ejemplo un compuesto, o una sal). "Un compuesto" no excluye que (por ejemplo en una formulación farmacéutica) más de un compuesto de las Fórmulas I, II, III o IV (o una sal del mismo) esté presente, la "a" representa simplemente el artículo indefinido. "A" de esta manera se puede leer de manera preferente como "uno o más", menos de manera preferente alternativamente "uno".
"SHP2" significa "Src Homolgía-2 fosfatasa" y también es conocida como SH-PTP2, SH-PTP3, Syp, PTP1D, PTP2C, SAP-2 o PTPNl1.
Los cánceres que alojan "mutaciones PTPNll" incluyen pero no se limitan a: N58Y, D61Y, V; E69K; A72V, T, D; E76G, Q, K (ALL); G60A: D61Y; E69V; F71K; A72V; T731; E76G, K; R289G; G503V (AML); G60R, D61Y, V, N; Y62D; E69K; A72T, V; T731; E76K, V, G, A, Q; El39D; G503A, R; Q506P (JMML); G60V; D61V; E69K; F71L; A72V; E76A (MDS), Y63C (CMML); Y62C; E69K; T507K (neuroblastoma); V46L; N58S; E76V (Cáncer de pulmón), R138Q (melanoma); E76G (cáncer de colon)
El término "composición", como se usa en la presente, se propone para abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente divulgación como el ingrediente activo así como los métodos para preparar los presentes compuestos también son parte de la presente divulgación. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tal se proponen para ser incluidos en la presente divulgación. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes y esos solvatos también se proponen para ser abarcados dentro del alcance de esta divulgación.
Los compuestos de la presente divulgación también pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para el uso en la medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. La sal ácida/aniónica farmacéuticamente aceptable toma en general una forma en la cual el nitrógeno básico se protona con un ácido inorgánico u orgánico. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen clorhídrico, bromhídrico, y yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético.
Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a aluminio, calcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
En el presente documento se divulgan profármacos de los compuestos de esta divulgación. En general, estos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que se convierten fácilmentein vivoen el compuesto requerido.
Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Se propone que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier lugar en esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución o en los compuestos de esta divulgación se pueden seleccionar por uno de experiencia ordinaria en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente por técnicas conocidas en el campo así como aquellos métodos expuestos en la presente.
La presente divulgación incluye compuestos que pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden dar origen a diastereómeros e isómeros ópticos. La presente divulgación incluye todos estos posibles diastereómeros así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los posibles isómeros geométricos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las Fórmulas I, II, III o IV anteriores se muestran sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente divulgación incluye todos los estereoisómeros de las Fórmulas I, II, III o IV y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además, las mezclas de estereoisómeros así como estereoisómeros específicos asilados también se incluyen. Durante el curso de los procedimientos sintéticos usados para preparar estos compuestos, o al usar procedimientos de racemización o epimerización conocidos por aquellos expertos en la técnica, los productos de estos procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros.
Cuando existe un tautómero del compuesto de las Fórmulas I, II, III o IV, la presente divulgación incluye cualquiera de los tautómeros posibles y sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos, excepto donde se establece específicamente de otra manera.
Cuando el compuesto de las Fórmulas I, II, III o IV y sales farmacéuticamente aceptables del mismo existe en la forma de solvatos o formas polimórficas, la presente divulgación incluye cualquiera de los posibles solvatos y formas polimórficas. El tipo de solvente que forma el solvato no se limita particularmente siempre y cuando el solvente sea farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, se puede usar agua, etanol, propanol, acetona o similar.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Puesto que los compuestos de las Fórmulas I, II, III o IV se proponen para uso farmacéutico se proporcionan de manera preferente en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos 60 % pura, de manera más adecuadas al menos 75 % pura, especialmente al menos 98 % pura (% están en una base de peso por peso).
Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden un compuesto representado por las Fórmulas I, II, III o IV (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como un ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedero particular, y la naturaleza y gravedad de las afecciones por las cuales el ingrediente activo está siendo administrado. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia.
En la práctica, los compuestos representados por las Fórmulas I, II, III o IV, o un profármaco o un metabolito, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de esta divulgación se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). De esta manera, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se pueden presentar como unidades discretas adecuadas para administración oral tal como cápsulas, obleas o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones se pueden presentar como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua, o como una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes expuestas en lo anterior, el compuesto representado por las Fórmulas I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede administrar por medios de liberación controlada y/o dispositivos de administración. Las composiciones se pueden preparar por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, estos métodos incluyen un paso para llevar en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparar al mezclar uniforme e íntimamente el ingrediente activo con los portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos. El producto entonces se puede conformar convenientemente en la presentación deseada.
De esta manera, las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento pueden incluir un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, de las Fórmulas I, II, III o IV. Los compuestos de las Fórmulas I, II, III o IV, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden incluir en las composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más de compuestos terapéuticamente activos.
El portador farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gas. Ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacaros, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Ejemplos de portadores líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuate, aceite de oliva y agua. Ejemplos de portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno. En la preparación de las composiciones para forma de dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similar se pueden usar para formar preparaciones líquidas orales tal como suspensiones, elíxires y soluciones; mientras que los portadores tal como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyente, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, y similar se pueden usar para formar preparaciones sólidas orales tal como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas mediante las cuales se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos se pueden recubrir por técnicas acuosas o no acuosas estándares.
Un comprimido que contiene la composición de la presente divulgación se puede preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar al comprimir, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma que fluye libre tal como polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente activo de superficie o de dispersión. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar por moldeo en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido contiene de manera preferente de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo y cada oblea o cápsula contiene de manera preferente de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo. Por ejemplo, una formulación propuesta para la administración oral a los humanos puede contener de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 g de agente activo, combinada con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitarias contendrán en general de entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 g del ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, o 1000 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación adecuadas para administración parenteral se pueden preparar como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Se puede incluir un agente tensoactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos en aceites. Además, se puede incluir un conservador para prevenir el crecimiento perjudicial de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en la forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de estas soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser de manera eficaz fluida para facilidad de inyección. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento; de esta manera, de manera preferente se deben conservar contra la acción contaminante de microorganismos tal como bacterias y hongos. El portador puede ser un medio de solvente o dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvo para pulverizar, o similar. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para el uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones se pueden preparar, usando un compuesto representado por las Fórmulas I, II, III o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a través de métodos de procesamiento convencionales. Como un ejemplo, una crema o un ungüento se preparan al mezclar material hidrofílico y agua, junto con aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tiene una consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de esta divulgación pueden estar en una forma adecuada para administración rectal y el portador es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosificación unitaria. Los portadores adecuados incluyen mantequilla de cacao y otros materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente primero al mezclar la composición con el portador(es) ablandado o fusionado seguido por enfriamiento y conformación en moldes.
Además de los ingredientes portadores mencionados en lo anterior, las formulaciones farmacéuticas descritas en lo anterior pueden incluir, como es apropiado, uno o más ingredientes portadores adicionales tal como diluyentes, soluciones amortiguadoras, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes activos de superficie, espesantes, lubricantes, conservadores (incluyendo antioxidantes) y similar. Además, se pueden incluir otros adyuvantes para hacer la formulación isotónica con la sangre del recipiente propuesto. Las composiciones que contienen un compuesto descrito por las Fórmulas I, II, III o IV, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, también se pueden preparar en forma de polvo o concentrado líquido.
En general, los niveles de dosificación en el orden de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas en lo anterior, o alternativamente de manera aproximada 0.5 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día. Por ejemplo, inflamación, cáncer, psoriasis, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmunitario, enfermedad y afecciones del sistema nervioso central (CNS), se pueden tratar de manera eficaz por la administración de aproximadamente 0.01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día, o alternativamente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 3.5 g por paciente al día.
Se entiende, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a la terapia.
Ejemplos
Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar mejor la presente divulgación. El compuesto indicado en la reivindicación 1 es el compuesto del Ejemplo 30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos divulgados en los siguientes ejemplos no se indican en las reivindicaciones Todas las partes y porcentajes son en peso y todas las temperaturas son en grados Celsius, a menos que se establezca explícitamente de otra manera. Se han usado las siguientes abreviaciones en los ejemplos:
Intermediario A1
A una solución de 6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1.50 g, 9.25 mmol) en DMF (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 1.11 g, 27.75 mmol) en porciones. La mezcla se calentó a 60 °C, se agitó durante 20 minutos a esta temperatura. Se agregó gota a gota bis(2-cloroetil)carbamato de ter-butilo (2.46 g, 10.17 mmol), y la mezcla se agitó durante 85 minutos. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se diluyó con EA (200 ml), se lavó con salmuera (3 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 12, v/v) para dar 6-metoxi-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (557 mg) como un sólido amarillo. MS:m/z332 (M+H)+.
Se sintetizaron los siguientes compuestos usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 1
Paso a: Una solución de 2,2'-azanodiilbis(etan-1-ol) (198.15 g, 1.88 mol), K2CO3 (520.95 g, 3.77 mol) y (bromometil)benceno (386.79 g, 2.26 mol) en acetonitrilo (2000 ml) se agitó a 90 °C durante 2.5 horas. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se agitó seguido por lavado de EA (2 x 100 ml). El material filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con MeOH : DCM = 1 : 10, v/v) para dar 2,2'-(bencilazanodiil)bis(etan-1-ol) (89.44 g) como un aceite incoloro. MS:m/z196 (M+H)+.
Paso b: A una solución de 0 °C de 2,2'-(bencilazanodiil)bis(etan-1-ol) (30.66 g, 0.16 mol) en tolueno (300 ml) se agregó gota a gota tribromofosfano (69.13 g, 0.26 mol). La mezcla resultante se agitó se agitó a 105 °C durante 16 horas. Después del enfriamiento a RT, los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (300 ml), y el valor de pH se ajustó a 9 con NaOH. La mezcla resultante se agitó se extrajo con EA (3 x 150 ml), las capas orgánica se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar N-bencil-2-bromo-N-(2-bromoetil)etan-1-amina (41.58 g) que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS:m/z320 (M+H)+.
Paso c: A una solución a 0 °C de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-ona (1.70 g, 12.77 mmol) en DMF (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó NaH (60 % de dispersión en aceite mineral, 982 mg, 24.55 mmol) en tres porciones, y la mezcla se calentó a 60 °C, se agitó durante 1 hora a esta temperatura. Después se agregó y se agitó N-bencil-2-bromo-N-(2-bromoetil)etan-1-amina (4.54 g, 14.14 mmol) a 60 °C durante otra 1 hora. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se inactivó con agua (80 ml), se extrajo con EA (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 80 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA) para dar 1'-bencilspiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-5(7H)-ona (1.14 g). MS:m/z293 (M+H)+.
Paso d: A una solución a 0 °C de 1'-bencilspiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-5(7H)-ona (1.05 g, 3.59 mmol) en DCE (10 ml) se agregó gota a gota carbonocloridato de 1 -cloroetilo (903 mg, 6.32 mmol). La mezcla resultante se agitó se agitó a RT durante 1.5 hora. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH (20 ml), se agitó a 80 °C durante 4 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y se disolvieron en DCM (20 ml). Se agregó DIEA (1.33 g, 10.32 mmol) y (Boc)2O (1.38 g, 6.32 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 horas a RT. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 1 , v/v) para dar 5-oxo-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-1'-carboxilato deter-butilo (438 mg). MS:m/z303 (M+H)+.
Intermediario A3
Paso a: A una solución a -70 °C de 4-etil piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (8.14 g, 31.64 mmol) en THF (80 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó gota a gota LDA (solución 2 M en THF/Hex, 24 ml, 48.00 mmol). Después de agitar durante 70 minutos a esta temperatura, se agregó en porciones 1-bromo-4-(bromometil)benceno (7.91 g, 31.64 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 horas a -70 °C, y se inactivó cuidadosamente con NH4Cl acuoso saturado (50 ml). La capa acuosa se separó, y se extrajo con EA (1x 80 ml), las capas orgánica se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 4-etil 4-(4-bromobencil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (14.55 g) como un aceite café que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS:m/z426 (M+H)+.
Paso b: Una solución de 4-etil 4-(4-bromobencil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (14.55 g, 34.13 mmol) y NaOH (8.12 g, 203.00 mmol) en MeOH (80 ml) y agua (80 ml) se agitó durante 16.5 horas a 75 °C. Después del enfriamiento a RT, los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La mezcla resultante se agitó se extrajo con EA (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar ácido 4-(4-bromobencil)-1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (16.87 g) que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS:m/z398 (M+H)+.
Paso c: Una mezcla de ácido 4-(4-bromobencil)-1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (16.87 g, 42.36 mmol) y PPA (60 ml) se agitó durante 30 min at 120 °C. La mezcla de reacción se vacío en hielo/agua (300 ml), el valor del pH se ajustó a 10 con NaOH. Después se agregó (Boc)2O (13.86 g, 63.53 mmol) y se agitó durante 18 horas a at RT. La mezcla de reacción se extrajo con EA (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 6-bromo-1-oxo-1,3-dihidroespiro [indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (16.87 g) que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. m S:m/z380 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento anterior o el procedimiento de modificaciones con los materiales de partida correspondientes.
Intermediario A4
Una mezcla de 6-bromo-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]- 1'-carboxilato de ter-butilo (2.06 g, 5.42 mmol), Pd(PPh3)4 (626 mg, 0.54 mmol), Db U (252 mg, 1.66 mmol), t-BuOH (15 ml), agua (15 ml) y trihidrato de ferrocianuro de potasio (1.16 g, 2.75 mmol) se agitó durante 22.5 h a 90 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento a RT, la mezcla se diluyó con EA (30 ml), se filtró seguido por lavado de EA (15 ml). El material filtrado se lavó con salmuera (1 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 10 , v/v) para dar 6-ciano-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.86 g). MS:m/z327 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 3
Intermediario A5
Una solución de 4-ciano-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (0.93 g, 2.85 mmol) y KOH (1.60 g, 28.50 mmol) en MeOH (15 ml) y agua (15 ml) se agitó durante 2 horas a 100 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml), se extrajo con EA (60 ml, 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 80 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 4-carbamoil-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.04 g) que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS:m/z345 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 4
Intermediario A6
A una solución de 6-carbamoil-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]- 1'-carboxilato de ter-butilo (1.57 g, 4.56 mmol) en DMF (15 ml) se agregó NaH (60 % de dispersión en aceite mineral, 0.91 g, 22.79 mmol) seguido por la adición de CH3I (1 ml, 16.06 mmol). La mezcla resultante se agitó se agitó durante 17 horas a RT. La reacción se inactivó con salmuera (50 ml), se extrajo con EA (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex =1 : 3 , v/v) para dar 6-(dimetilcarbamoil)-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (0.82 g). MS:m/z373 (M+H)+.
Intermediario A7
Paso a-c: Se aplicó el paso (a-c) del Intermediario A 3 para proporcionar ácido 1'-(ter-butoxicarbonil)-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-6-carboxílico. MS:m/z346 (M+H)+.
Intermediario A8
Un tubo sellado de 50 ml se cargó con 6-bromo-1-oxo-1,3-dihidroespiro [indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de terbutilo (998 mg, 2.62 mmol), DMSO (8 ml), agua (4 ml), CuI (217 mg, 1.14 mmol) e hidróxido de amonio (25 %, 4 ml). La mezcla resultante se agitó durante 5 días a 100 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera (20 ml) y EA (30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 6-amino-1-oxo-1,3-dihidroespiro [indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (750 mg). MS:m/z317 (M+H)+.
Intermediario A9
Una mezcla de 6-bromo-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (534 mg, 1.40 mmol), metanosulfonamida (371 mg, 3.90 mmol), K2CO3 (1.10 g, 7.95 mmol), N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (85 mg, 0.96 mmol), CuI (72 mg, 0.38 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se agitó durante 23 horas a 110 °C. Se agregó una porción adicional de metanosulfonamida (370 mg, 3.89 mmol), N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (85 mg, 0.96 mmol), CuI (75 mg, 0.39 mmol), y se agitó durante otras 7 hora a la misma temperatura. Después del enfriamiento a RT, la reacción se inactivó con agua (30 ml), se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 2 : 3 , v/v) para dar 6-(metilsulfonamido)-1-oxo-1,3-dihidroespiro [indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (562 mg).<m>S:m/z395 (M+H)+.
El siguiente compuesto se sintetizó usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 5
Intermediario A10
A una solución de 6-amino-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (0.66 g, 2.09 mmol) en AcOH (5 ml) y agua (10 ml) se agregó gota a gota una solución de cianato de sodio (0.28 g, 4.31 mmol) en agua (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 50 °C. Después del enfriamiento a RT, el valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a 12 con hidróxido de amonio (25 %) y se extrajo con DCM (60 ml, 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 60 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 2:1, v/v) para dar 1-oxo-6-ureido-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (0.39 g). MS:m/z360 (M+H)+.
Intermediario A11
A una solución a 0 °C de 6-(metiltio)-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (336 mg, 0.97 mmol) en MeOH (20 ml) y agua (20 ml) se agregó peroximonosulfato de potasio (296 mg, 1.76 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de reacción se inactivó con Na2S2O3 acuoso saturado (10 ml), los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La mezcla resultante se agitó se extrajo con EA (3 x 40 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 4 : 1 , v/v) para dar 6-(metilsulfinil)-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (285 mg). MS:m/z364 (M+H)+.
El siguiente compuesto se sintetizó usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 6
Intermediario A12
Una mezcla de 6-bromo-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.51 g, 3.97 mmol), dimetil(oxo)fosfonio (503 mg, 6.44 mmol), Pd(OAc)2 (92 mg, 0.41 mmol), Xantphos (457 mg, 0.79 mmol), K3PO4 (1.57 g, 7.40 mmol) y DMF (30 ml) se agitó durante 16.5 h a 130 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se inactivó con agua (120 ml), se extrajo con EA (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 120 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con MeOH : DCM = 1 : 30, v/v) para dar 6-(dimetilfosforil)-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (0.81 g) como un sólido blanco. MS:m/z378 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 7
Intermediario A13
Una mezcla de 6-bromo-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.09 g, 2.87 mmol), 1H-imidazol (180 mg, 2.64 mmol), CuBr (34 mg, 0.24 mmol), Cs2CO3 (851 mg, 2.61 mmol), 1,2,3,4-tetrahidro-8-hidroxiquinolina (74 mg, 0.49 mmol) y d Ms O (10 ml) se agitó durante 23 horas a 110 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml), se extrajo con EA (1 x 40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA) para dar 6-(1H-imidazol-1-il)-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (142 mg) como un sólido amarillo. MS:m/z368 (M+H)+.
El siguiente compuesto se sintetizó usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 8
Intermediario A14
Una mezcla de ácido 1'-(ter-butoxicarbonil)-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-6-carboxílico (345 mg, 1.00 mmol), piperidina (129 mg, 1.51 mmol) y HATU (422 mg, 1.11 mmol) en DMF se agitó durante 1 hora a RT. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y EA (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (1 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 1-oxo-6-(piperidin-1-carbonil)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (380 mg). MS:m/z413 (M+H)+.
Intermediario A15
Una mezcla de 6-bromo-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.02 g, 2.68 mmol), morfolina (0.67 g, 7.69 mmol), Cu(OAc)2 (0.51 g, 2.81 mmol), DBU (1.03 g, 6.77 mmol) en Dm So (10 ml) se agitó durante 23 horas a 130 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se diluyó con agua (70 ml), se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 1 , v/v) para dar6-morfolino-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxililato de ter-butilo (467 mg). MS:m/z387 (M+H)+.
Intermediario A16
Una mezcla de 6-bromo-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (500 mg, 1.31 mmol), 1-metilpiperazina (270 mg, 2.70 mmol), Cs2CO3 (1306 mg, 4.01 mmol), Pd2(dba)3 (66 mg, 0.07 mmol) y XantPhos (75 mg, 0.13 mmol) en 1,4-dioxano (18 ml) se agitó durante 0.5 hora a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con EA (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se e lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (0.87 g, crudo) que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS:m/z400 (M+H)+.
Intermediario A17
Paso a: A una solución a -60 °C de 4-etil piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (15.52 g, 60.31 mmol) en THF (100 ml) se agregó gota a gota LDA (solución 2 M en THF/Hex, 45.00 ml, 90.00 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó calentar a -20 °C y se agitó durante 50 min. La mezcla se enfrío a -50 °C, y se agregó gota a gota una solución de CH3I (8.56 g, 60.31 mmol) en THF (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 50 minutos en esta temperatura. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con NH4O acuoso saturado (80 ml), se extrajo con EA (100 ml, 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 4-etil 4-metilpiperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (17.70 g) que se usó sin ninguna purificación adicional. MS:m/z216 (M+H-56) .
Paso b: A una solución a 0 °C de 4-etil 4-metilpiperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (17.70 g, 65.23 mmol) en THF (150 ml) se agregó LiBH4 (solución 2 M en THF, 98.00 ml, 196.00 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a 70 °C. Después del enfriamiento a RT, se agregó gota a gota (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EA (200 ml, 100 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 4-(hidroximetil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de 1 -(ter-butilo) (12.90 g) que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS:m/z174 (M+H-56)
Paso c: A una solución a -78 °C de cloruro de oxalilo (10.71 g, 84.38 mmol) en DCM (150 ml) se agregó a una solución de DMSO (10.99 g, 140.63 mmol) en DCM (30 ml) gota a gota, se agitó durante 30 min a esta temperatura. Se agregó gota a gota una solución de 4-(hidroximetil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de 1 -(ter-butilo) (12.90 g, 56.25 mmol) en DCM (30 ml), se agitó durante 30 min a -78 °C. Se agregó gota a gota trietilamina (22.77 g, 225.02 mmol), la mezcla resultante se dejó calentar -20 °C, y se agitó durante 40 min. La mezcla de reacción se inactivó con agua (80 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM (1 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 20, v/v) para dar 4-formil-4-metilpiperidin-1-carboxilato de 1 -(ter-butilo) (11.82 g). MS:m/z172 (M+H-56) .
Paso d: A una solución a -70 °C de 3-cloropiridina (2.25 g, 17.64 mmol) en THF (50 ml) se agregó LDA (solución 2 M en THF/Hex, 11.00 ml, 22.00 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se dejó calentar a -60 °C y se agitó durante 1.5 h. se agregó gota a gota una solución de 4-formil-4-metilpiperidin-1-carboxilato de 1 -(ter-butilo) (3.95 g, 17.37 mmol) en THF (10 ml) a -70 °C. Después de agitación durante 1 h, la mezcla se inactivó con agua (50 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con EA (60 ml, 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 80 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 4-((3-cloropiridin-4-il)(hidroxi)metil)-4-metilpiperidin-1 -carboxilato de 1 -(ter-butilo) (8.10 g) que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS:m/z341 (M+H) .
Paso e: A una solución de 4-((3-cloropiridin-4-il)(hidroxi)metil)-4-metilpiperidin-1 -carboxilato de 1 -(ter-butilo) (8.10 g, 23.76 mmol) en DCM (50 ml) se agregó peryodinano Dess-Martin (20.12 g, 47.44 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a RT. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con Na2S2O3 acuoso (25 %, 1 x 80 ml), NaHCO3 acuoso saturado (1 x 80 ml) y salmuera (1 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 :3, v/v) para dar 4-(3-cloroisonicotinoil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de 1 -(ter-butilo) (4.81 g). MS:m/z339 (M+H) .
Paso f: Una mezcla de 4-(3-cloroisonicotinoil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (6.31 g, 18.62 mmol), Cs2CO3 (6.72 g, 21.90 mmol), ácido piválico (571 mg, 5.60 mmol), Pd(OAc)2 (0.22 g, 0.98 mmol) y Cy3PH BF4 (0.70 g, 1.90 mmol) en 1,3,5-mesitileno (40 ml) se agitó durante 72 horas a 140 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento a RT, la mezcla se filtró seguido por lavado de EA (3 x 40 ml). El material filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 1 , v/v) para dar 5-oxo-5,7-dihidroespiro[cidopenta[c]piridin-6,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (2.82 g). MS:m/z303 (M+H) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 9
Intermediario A18
Paso a: A una solución de ácido 3-bromo-6-cloropicolinic (9.98 g, 42.21 mmol) en MeOH (100 ml) se agregó gota a gota H2SO4(98 %, 10.00 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a 70 °C. Después del enfriamiento a RT, el valor de pH de la mezcla de reacción se ajustó a 9 por hidróxido de amonio (25 %). Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con agua (60 ml), se extrajo con EA (1 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 60 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 3-bromo-6-cloropicolinato de metilo (10.14 g) como un sólido blanquecino. MS:m/z250 (M+H) .
Paso b: A una solución a 0 °C de 3-bromo-6-cloropicolinato de metilo (10.14 g, 40.48 mmol) en MeOH (150 ml) se agregó en porciones NaBH4 (4.62 g, 122.13 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (110 ml) y MeOH se eliminó bajo presión reducida. La mezcla resultante se agitó se extrajo con eA (100 ml, 80 ml), las capas orgánica se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar (3-bromo-6-cloropiridin-2-il)metanol (8.31 g). MS:m/z222 (M+H) .
Paso c: A una solución a -15 °C de (3-bromo-6-cloropiridin-2-il)metanol (8.31 g, 37.35 mmol) y trietilamina (7.63 g, 75.40 mmol) en DCM (100 ml) se agregó gota a gota MsCl (4.71 g, 41.12 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se separó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar metanosulfonato de (3-bromo-6-cloropiridin-2-il)metil (8.54 g). MS:m/z300 (M+H) .
Paso d: A una solución a -50 °C de 4-etil piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (9.66 g, 37.54 mmol) en THF (30 ml) se agregó gota a gota LDA (solución 2 M en THF/Hex, 23.00 ml, 46.00 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a esta temperatura. Se agregó gota a gota una solución metanosulfonato de (3-bromo-6-cloropiridin-2-il)metilo (8.54 g, 28.41 mmol) en THF (15 ml), la mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera (60 ml) y se extrajo con EA (1 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 4-etil 4-((3-bromo-6-cloropiridin-2-il)metil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (17.73 g) que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS:m/z461 (M+H)+.
Paso e: Una solución de 4-etil 4-((3-bromo-6-cloropiridin-2-il)metil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (17.73 g, 38.39 mmol) y NaOH (8.03 g, 200.75 mmol) en MeOH (100 ml) y agua (20 ml) se agitó durante 16 h a 65 °C. Después del enfriamiento a RT, los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y la mezcla resultante se diluyó con agua (150 ml). El valor de pH se ajustó a 6 con ácido cítrico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EA (2 x 100 ml), las capas orgánicas se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 10, v/v) para dar la mezcla de ácido 4-((3-bromo-6-cloropiridin-2-il)metil)-1-(terbutoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico y ácido 4-((3-bromo-6-metoxipiridin-2-il)metil)-1-(terf-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (18.24 g). MS:m/z433 (M+H) , MS:m/z429 (M+H)+.
Paso f: A una solución a -15 °C de ácido 4-((3-bromo-6-cloropiridin-2-il)metil)-1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico y ácido 4-((3-bromo-6-metoxipiridin-2-il)metil)-1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (3.80 g, 8.76 mmol) en THF (20 ml) se agregó en porciones NaH (60 % de dispersión en aceite mineral, 0.42 g, 10.50 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitación durante 1 hora en esta temperatura, la mezcla se enfrío a -60 °C. A la mezcla se le agregó gota a gota n-BuLi (solución 2.5M en Hex, 5 ml, 12.50 mmol), se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml), se extrajo con EA (1 x 40 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (EA : Hex = 1 : 10, v/v) para dar la mezcla de 2-cloro-5-oxo-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo y 2-metoxi-5-oxo-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.48 g). MS:m/z337 (M+H) . MS:m/z333 (M+H) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento anterior o procedimiento de modificación con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 10
Intermediario A19
Paso a: A una solución a -78 °C de 4-etil piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (2.83 g, 11.00 mmol) en THF (50 ml) se agregó gota a gota LDA (solución 2 M THF/Hex, 6.00 ml, 12.00 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h en esta temperatura. Se agregó gota a gota 2-Cloro-5-(clorometil)tiazol (en 3 ml THF, 1.69 g, 10.06 mmol) a -78 °C, y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera (50 ml), se extrajo con EA (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 20, v/v) para dar 4-etil 4-((2-clorothiazol-5-il)metil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (1.15 g). MS:m/z389 (M+H) .
Paso b: A una solución a -78 °C de 4-etil 4-((2-clorotiazol-5-il)metil)piperidin-1,4-dicarboxilato de ter-butilo (900 mg, 2.31 mmol) en THF (50 ml) se agregó gota a gota LDA (solución 2 M en THF/Hex, 3.00 ml, 6.00 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó se agitó durante 30 min a esta temperatura, se inactivó con salmuera (30 ml). La mezcla resultante se agitó se extrajo con EA (2 x 30 ml), las capas orgánica se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 2-cloro-4-oxo-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (832 mg). MS:m/z343 (M+H) .
Intermediario A20
Paso a: A una solución a 0 °C de ácido 2-metilnicotínico (4.56 g, 33.25 mmol) en THF (50 ml) se agregó LAH (1.51 g, 39.90 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con NH4O acuoso saturado (50 ml). La mezcla resultante se filtró, el extracto orgánico se recolectó y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar (2-metilpiridin-3-il) metanol como un aceite amarillo (1.42 g). MS:m/z124 (M+H) .
Paso b: A una mezcla a 0°C de (2-metilpiridin-3-il)metanol (1.41 g, 11.45 mmol) en DCM (20 ml) se agregó gota a gota PBr3 (1.86 g, 6.87 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 1.5 h. La mezcla de reacción se tomó a pH 8 usando NaOH acuoso (5 M, 10 ml). La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 3-(bromometil)-2-metilpiridina como un aceite amarillo (3.52 g) que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS:m/z186 (M+H) .
Paso c: A una solución a -50 °C de 4-etil piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -ter-butilo (4.63 g, 18.00 mmol) en THF (30 ml) se agregó gota a gota LDA (solución 2 M en THF/Hex, 12.00 ml, 24.00 mmol), se agitó durante 1 hora en a esta temperatura. Se agregó 3-(Bromometil)-2-metilpiridina (3.25 g, 18.00 mmol), la mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con NH4Cl acuoso saturado (50 ml). La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 4-etil 4-((2-metilpiridin-3-il)metil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-(ter-butilo) como un aceite rojo (4.87 g) que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS:m/z363 (M+H) .
Paso d: A una solución a -20 °C de 4-etil 4-((2-metilpiridin-3-il)metil)piperidin-1, 4-dicarboxiloato de 1 -(ter-butilo) (4.23 g, 11.67 mmol) en THF (40 ml) se agregó gota a gota LDA (solución 2 M en THF/Hex, 12.00 ml, 24.00 mmol), la mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con salmuera (50 ml). La capa acuosa se separó y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 1 , v/v) para dar 7'-oxo-7',8'-dihidro-5'H-spiro[piperidin-4,6'-quinolina]-1-carboxilato de ter-butilo (1.23 g) como un aceite amarillo. MS:m/z317 (M+H) .
Intermediario A21
Paso a: A una mezcla a -60 °C de t-BuOK (5.92 g, 52.76 mmol) en 1,2-dimetoxietano (50 ml) se agregó gota a gota una solución de 2-tosilacetonitrilo (5.08 g, 26.02 mmol) en 1,2-dimetoxiethane (20 ml). A la mezcla resultante se le agregó gota a gota una solución de 2-bromonicotinaldehído (4.81 g, 25.86 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) a -60 °C. Depuse de agitar durante 1 hora a esta temperatura, se agregó MeOH (50 ml), la mezcla resultante se dejó calentar a RT, se agitó durante 1 hora y se calentó a 85 °C, se agitó durante 1 hora. Después del enfriamiento a RT, los productos volátiles se eliminaron bajo presión reducida, se diluyeron con salmuera (200 ml) y se extrajeron con EA (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex =1 : 10, v/v) para dar 2-(2-bromopiridin-3-il)acetonitrilo (2.21 g). MS:m/z197 (M+H) .
Paso b: A una solución a 0°C de 2-(2-bromopiridin-3-il)acetonitrilo (2.21 g, 11.21 mmol) en DMF (20 ml) se agregó en porciones NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 1.12 g, 28.03 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C y se agitó durante 1.5 hora. Se agregó bis(2-cloroetil)carbamato deter-butilo (3.26 g, 13.46 mmol) a la mezcla y se agitó durante 2 horas a 60 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se inactivó con salmuera (50 ml), se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 80 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 3 , v/v) para dar 4-(2-bromopiridin-3-il)-4-cianopiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1.56 g). MS:m/z366 (M+H) .
Paso c: Una mezcla de 4-(2-bromopiridin-3-il)-4-cianopiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1.56 g, 4.26 mmol), K2CO3 (2.35 g, 17.04 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (1.07 g, 8.52 mmol) y Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.041 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y agua (8 ml) se agitó durante 2 horas a 110 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Una porción adicional de 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (2.15 g, 17.13 mmol) y Pd(PPh3)4 (45 mg, 0.039 mmol) se agregó y se agitó durante otras 3 horas a 110 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera (100 ml), se extrajo con EA (3 x 100 ml), las capas orgánica se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 2 : 1 , v/v) para dar 4-ciano-4-(2-metilpiridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (1.08 g). MS:m/z302 (M+H) .
Paso d: A una solución a 0 °C de 4-ciano-4-(2-metilpiridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1.08 g, 3.58 mmol) en MeOH (50 ml) se agregó gota a gota H2SO4 (98 %, 45 ml). La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura de reflujo. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se vació en hielo/agua (200 ml), el valor de pH se ajustó a 9 con NaOH acuoso saturado. A la mezcla se agregó (Boc)2O (11.00 g, 50.40 mmol) y se agitó durante 2 horas a RT. La mezcla de reacción se extrajo con EA (3 x 100 ml), las capas orgánica se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA) para dar 4-metil 4-(2-metilpiridin-3-il)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (467 mg). MS:m/z335 (M+H) .
Paso e: A una solución a 0 °C de 4-metil 4-(2-metilpiridin-3-il)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (467 mg, 1.40 mmol) en THF (10.50 ml) se agregó gota a gota bis(trimetilsilil)amida de potasio (solución 1 M en THF, 7.00 ml, 7.00 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 3.5 horas, después se inactivó con NH4Cl acuosa saturado (10 ml) y se extrajo con EA (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA) para dar 6-oxo-6,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-5,4'-piperidin]-1'-carboxilato deter-butilo (170 mg). MS:m/z303 (M+H) .
Intermediario A22
Paso a: A una mezcla a 0 °C de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (15.00 g, 70.33 mmol) en DMF (60 ml) se agregó en porciones 2-metilpropan-2-olato de litio (6.75 g, 84.44 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0 °C. A la mezcla se agregó gota a gota 3-bromoprop-1-eno (9.73 g, 80.44 mmol) a 0 °C y se agitó durante 1 hora en esta temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (100 ml), se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 20, v/v) para dar 4-alil-4-formilpiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (7.01 g). MS:m/z254 (M+H) .
Paso b: A una solución a -78 °C de 4-alil-4-formilpiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (7.01 g, 27.63 mmol) en THF (30 ml) se agregó gota a gota bromuro de alilmagnesio (solución 1 M en THF, 63.55 ml, 63.55 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 1.5 hora. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado, se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 4-alil-4-(1-hidroxialil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (7.01 g). MS:m/z282 (M+H)+.
Paso c: A una solución de 4-alil-4-(1-hidroxialil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (7.00 g, 24.88 mmol) en DCM (50 ml) se agregó en porciones peryodinano Dess-Martin (12.66 g, 29.85 mmol). Después de agitar a 1.5 hora a RT, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera (150 ml) y se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (EA : Hex = 1 : 30, v/v) para dar 4-acriloil-4-alilpiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (5.63 g). MS:m/z280 (M+H)+.
Paso d: Una mezcla de 4-acriloil-4-alilpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (5.63 g, 20.15 mmol), Grubbs II (428 mg, 0.50 mmol) y tolueno (30 ml) se agitó durante 3.5 horas a 85 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento a RT, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 5 , v/v) para dar 1-oxo-8-azaspiro[4.5]dec-2-ene-8-carboxilato de ter-butilo (3.61 g). MS:m/z252 (M+H) .
Paso e: A una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (3.79 g, 17.22 mmol) en DMSO (50 ml) se agregó en porciones NaH (60 % de dispersión en aceite mineral, 730 mg, 18.25 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó gota a gota 1-oxo-8-azaspiro[4.5]dec-2-eno-8-carboxilato de ter-butilo (una solución DMSO, 3.61 g, 14.36 mmol). La mezcla resultante se agitó se agitó durante 1.5 h at RT. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (200 ml), se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 2-oxospiro[biciclo[3.1.0]hexano-3,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (3.60 g). MS:m/z266 (M+H) .
Intermediario A23
Paso a: A una solución a -10 °C de tetrahidro-2H-piran-4-ol (3.54 g, 34.66 mmol), trietilamina (4.65 g, 45.95 mmol) en DCM (100 ml) se agregó gota a gota MsCl (4.61 g, 40.24 mmol). Después de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con DCM (100 ml, 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lacaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (6.74 g). MS:m/z181 (M+H) .
Paso b: A una solución de 1'-bencil-6-metoxispiro[indeno-2,4'-piperidin]-1(3H)-ona ( 4.35 g, 13.53 mmol) en DCM (200 ml) se agregó BBr3 (solución 1 M en DCM, 15.00 ml, 15.00 mmol), se agitó durante 13 horas a 45 °C. Una porción adicional de BBr3 (solución 1 M en DCM, 5.00 ml, 5.00 mmol) se agregó y se agitó durante 24 horas a 45 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se diluyó con agua (150 ml), NaHCO3 (20.00 g) se agregó en porciones. La mezcla resultante se agitó se extrajo con DCM (2 x 100 ml), las capas orgánica se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 1'-bencil-6-hidroxispiro[indeno-2,4'-piperidin]-1(3H)-ona (2.80 g) que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS:m/z308 (M+H) .
Paso c: Una mezcla de 1'-bencil-6-hidroxispiro[indeno-2,4'-piperidin]-1(3H)-ona(2.80 g, 9.11 mmol), metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-il (3.40 g, 18.87 mmol) y K2CO3 (8.23 g, 59.55 mmol) en DMF (60 ml) se agitó durante 5.5 horas a 110 °C. Una porción adicional de metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (1.10 g, 6.10 mmol) y K2CO3 (4.55 g, 32.92 mmol) se agregó y se agitó durante 1.5 hora a 110 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla se diluyó con agua (300 ml) y EA (600 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con EA (1 x 200 ml), las capas orgánica se combinaron, se lavaron con agua (2 x 300 ml) y salmuera (1 x 300 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con MeOH : DCM = 1 : 40, v/v) para dar 1'-bencil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)spiro[indeno-2,4'-piperidin]-1(3H)-ona (1.70 g). MS:m/z392 (M+H) .
Paso d: Una mezcla de 1'-bencil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)spiro[indeno-2,4'-piperidin]-1(3H)-ona (1.70 g, 4.34 mmol) y Pd(OH)2 (10 % sobre carbono, 1.21 g) en MeOH se agitó durante 3 horas a RT bajo atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción. A la filtración se agregó (Boc)2O (1.10 g, 5.04 mmol) y se agitó durante 40 horas a RT. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 5 , v/v) para dar 1-oxo-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.45 g). MS:m/z402 (<m>+H) .
Intermediario A24
Una mezcla de 6-bromo-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1017 mg, 2.67 mmol), fosfonato de dietilo (564 mg, 4.08 mmol), fosfato de potasio (1156 mg, 5.45 mmol), Pd(OAc)2 (63 mg, 0.28 mmol) y XantPhos (307 mg, 0.53 mmol) en DMF (10 ml) se agitó durante 21 horas a 130 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se inactivó con agua (60 ml), se filtró seguido por lavado de EA (2 x 30 ml). Las capas de la filtración se separaron, la capa acuosa se extrajo con EA (2 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA) para dar 6-(dietoxifosforil)-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (134 mg) que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS:m/z438 (M+H)+.
Intermediario A25
Siguiendo los procedimientos deY. Uto y colaboradores / Bioorg. Med. Chem. Lett. 20(2010) 746-754,se preparó elintermediario A25.
El siguiente compuesto se sintetizó usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 11
Intermediario A26
Paso a: A una solución a -65 °C de 4-etil piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (5.23 g, 20.32 mmol) en THF (30 ml) se agregó gota a gota LDA (solución 2 M en THF/Hex, 12.00 ml, 24.00 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1.0 hora en esta temperatura. Se agregó gota a gota 2-Bromobenzaldehído (3.44 g, 18.59 mmol) a -70 °C. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se inactivó con salmuera (40 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 4-etil 4-((2-bromofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (9.15 g) que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS:m/z442 (M+H) .
Paso b: A una solución a -5 °C de 4-etil 4-((2-bromofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (9.15 g, 20.68 mmol) en DCM (70 ml) se agregó peryodinano Dess-Martin (18.02 g, 42.49 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2.5 horas a RT. La mezcla de reacción se lavó con Na2S2O3 acuoso (25 %, 1 x 80 ml), NaHCO3 acuoso saturado (1 x 80 ml) y salmuera (1 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1: 5, v/v) para dar 4-etil 4-(2-bromobenzoil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (7.16 g). MS:m/z440 (M+H)
Paso d: A una solución a -80 °C de 4-etil 4-(2-bromobenzoil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (2.00 g, 4.54 mmol) en THF (20 ml) se agregó gota a gota n-BuLi (solución 2.5 M en THF/Hex, 1.80 ml, 4.50 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera (30 ml) y se extrajo con eA (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1: 10, v/v) para dar 1,3-dioxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (500 mg). MS:m/z316 (M+H)+.
Intermediario A27
Siguiendo los procedimientos deJ. Org. Chem. 1999, 64, 5504-5510,se preparó elintermediario A27.
Intermediario A28
Paso a: A una solución a 0 °C de 2-clorotiazol-4-carboxilato de etilo (24.95 g, 130.19 mmol) en MeOH (250 ml) se agregó en porciones NaBH4 (17.29 g, 456.97 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La mezcla resultante se extrajo con EA (2 x 200 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 400 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar (2-clorothiazol-4-il)metanol (18.88 g). MS:m/z150 (M+H)+.
Paso b: A una solución de (2-clorotiazol-4-il)metanol (18.88 g, 130.19 mmol) y trietilamina (25.56 g, 252.57 mmol) en DCM (200 ml) se agregó gota a gota MsCl (15.96 g, 139.30 mmol) durante 15 min. La mezcla resultante se agitó durante 25 minutos a RT. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera (200 ml) y se preparó la capa acuosa. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar metanosulfonato de (2-clorothiazol-4-il)metilo que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS:m/z228 (M+H)+.
Paso c: A una solución a -60 °C de 4-etil piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (35.67 g, 138.62 mmol) en THF (200 ml) se agregó gota a gota LDA (solución 2 M en THF/Hex, 75.00 ml, 150.00 mmol) durante 30 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó gota a gota una solución de metanosulfonato de (2-clorothiazol-4-il)metilo en THF (50 ml), la mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera (300 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 10 , v/v) para dar 4-etil 4-((2-dorotiazol-4-il)metil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (38.12 g). MS:m/z389 (M+H)+.
Paso d: A una solución a -60 °C de 4-etil 4-((2-clorotiazol-4-il)metil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (8.51 g, 21.88 mmol) en THF (80 ml) se agregó gota a gota LDA (solución 2 M en THF/Hex, 11.00 ml, 22.00 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Una vez terminada, la mezcla de reacción se inactivó con salmuera (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 10, v/v) para dar 2-cloro-6-oxo-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.93 g). MS:m/z343 (M+H)+.
Intermediario A29
Paso (a-c): El paso (b-c) del Intermediario A28 y el paso (b) del Intermediario A3 se aplicaron para proporcionar ácido 1-(ter-butoxicarbonil)-4-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-carboxílico.
Paso d: Una mezcla de ácido 1-(ter-butoxicarbonil)-4-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-carboxílico (4.92 g, 15.12 mmol) y PPA (30.12 g) se agitó durante 5 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se vació en hielo/agua (100 ml), el valor de pH se ajustó a 10 con NaOH. Después se agregó (Boc)2O (5.05 g, 23.14 mmol) y se agitó durante 18 horas a RT. La mezcla de reacción se extrajo con EA (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 2-(ter-butil)-4-oxo-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[b]tiofeno-5,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.70 g). MS:m/z364 (M+H)+.
Paso e: Una mezcla de ácido 1-(ter-butoxicarbonil)-4-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-carboxílico (4.88 g, 15.12 mmol) y HCl (solución 4M en 1, 4-dioxano, 8 ml) en DCM (50 ml) se agitó durante 1 hora a RT. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó PPA (21.15 g) y la mezcla resultante se agitó durante 1.5 hora a 110 °C. La mezcla de reacción se vacío en hielo/agua (100 ml), el valor del pH se ajustó a 10 con NaOH. Después se agregó (Boc)2O (5.12 g, 23.46 mmol) y se agitó durante 18 horas a RT. La mezcla de reacción se extrajo con EA (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 10, v/v) para dar 4-oxo-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[b]tiofeno-5,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (2.71 g). MS:m/z308 (M+H)+.
Intermediario A30
Paso a: A una solución de fenilmetanol (5.15 g, 47.62 mmol) en DMF (50 ml) se agregó en porciones NaH (60%de dispersión en aceite mineral, 3.01 g, 75.25 mmol), se agitó durante 20 minutos. Se agregó ácido 4-Cloropicolínico (2.68 g, 17.01 mmol) y se agitó durante 3.5 horas a 85 °C. Después del enfriamiento a RT, se agregó HCl (solución 4 M en 1,4-dioxano, 10 ml). La mezcla resultante se usó en el siguiente paso. MS:m/z230 (M+H) .
Paso b: La mezcla se combinó con NaHCO3 (7.51 g, 89.39 mmol), CH3I (1.5 ml) y DMF (10 ml). Después de agitar durante 0.5 hora, se agregó una porción adicional de CH3I (1.5 ml) y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EA (250 ml), se filtró y la filtración se lavó con salmuera (2 x 150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 1 , v/v) para dar 4-(benciloxi)picolinato de metilo (1.50 g). MS:m/z244 (M+H) .
Paso c: Una mezcla de 4-(benciloxi)picolinato de metilo (1.50 g, 6.17 mmol), LiBH4 (solución 2M en THF, 9.00 ml, 18.00 mmol) en THF (40 ml) se agitó durante 1 hora a 50 °C. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (15 ml) y agua (150 ml), se extrajo con EA (200 ml, 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA) para dar (4-(benciloxi)piridin-2-il)metanol (0.50 g). MS:m/z216 (M+H)
Paso d: Una mezcla de (4-(benciloxi)piridin-2-il)metanol (0.50 g, 2.32 mmol), peryodinano de Dess-Martin (1.25 g, 2.95 mmol) en DCM (20 ml) se agitó durante 1.5 hora. La mezcla de reacción se diluyó con NaHSO3 acuoso saturado, NaHCO3 acuoso saturado y DCM (50 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para dar 4-(benciloxi)picolinaldehído (0.40 g). MS:m/z214 (M+H)+.
Paso e: A una solución a 0 °C de 4-etil piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (0.52 g, 2.02 mmol) en THF (15 ml) se agregó gota a gota LDA (solución 2 M en THF/Hex, 1.30 ml, 2.60 mmol). La mezcla resultante se enfrió a -70 °C, se agregó una solución de 4-(benciloxi)picolinaldehído (0.40 g, 1.88 mmol) en THF (5 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a -15 °C y se agitó durante 30 minutos, después se inactivó con NH4O acuoso saturado (10 ml), se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (1 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 1 ) para dar 4-etil 4-((4-(benciloxi)piridin-2-il)(hidroxi)metil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (0.25 g). MS:m/z471 (M+H)+.
Paso f: Una mezcla de 4-etil 4-((4-(benciloxi)piridin-2-il)(hidroxi)metil)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (0.25 g, 0.53 mmol), LiBH4 (solución 2 M en THF, 1.00 ml, 2.00 mmol) en THF (10 ml) se agitó durante 40 minutos a 55 °C. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (10 ml), los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (150 ml), se extrajo con EA (1 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 4-((4-(benciloxi)piridin-2-il)(hidroxi)metil)-4-(hidroximetil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (0.22 g). MS:m/z429 (M+H)+.
Paso g: Una mezcla de 4-((4-(benciloxi)piridin-2-il)(hidroxi)metil)-4-(hidroximetil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (0.22 g, 0.51 mmol), Pd (10 % sobre carbono, 0.12 g) en MeOH (20 ml) se agitó durante 1.5 hora bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró seguido por lavado de MeOH y la filtración se concentró bajo presión reducida para dar 4-(hidroxi(4-hidroxipiridin-2-il)metil)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (154 mg). MS:m/z339 (M+H)+.
Paso h: A una mezcla de 4-(hidroxi(4-hidroxipiridin-2-il)metil)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (120 mg, 0.36 mmol) y fosfato de trifenilo (175 mg, 0.67 mmol) en THF (10 ml) se agregó N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (158 mg, 0.68 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a RT. La reacción se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con MeOH : DCM = 1 : 7 , v/v) para dar 1-hidroxi-7-oxo-1,7-dihidro-3H-spiro[indolizin-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (100 mg). MS:m/z321 (M+H)+.
Paso i: Una mezcla de 1-hidroxi-7-oxo-1,7-dihidro-3H-spiro[indolizin-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (0.35 g, 1.09 mmol), peryodinano de Dess-Martin (0.72 g, 1.70 mmol) y DCM (35 ml) se agitó durante 2 horas a RT. La mezcla resultante se lavó con Na2SO3 acuoso saturado (1 x 20 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 1,7-dioxo-1,7-dihidro-3H-espiro[indolizin-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (0.33 g). MS:m/z319 (M+H) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 12
Intermediario B1
Después de los procedimientos deWO2017211303 A1, se preparó elintermediario B1 de4-yodoindolin-2,3-diona en 3 pasos.
Intermediario B2
Después de los procedimientos deWO2017211303 A1, se preparó elintermediario B2de 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina en 2 pasos.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento anterior o el procedimiento de modificaciones con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 13
Intermediario B3
Se agregó 3-cloro-2-fluoro-4-yodopiridina (10.10 g, 39.23 mmol) y DMSO (50 ml) a un tubo sellado, se agregó gota a gota hidróxido de amonio (25%, 50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a 80 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se vació en agua (250 ml), el precipitado resultante se recolectó, se disolvió en DCM (280 ml), se lavó con salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 3-cloro-4-yodopiridin-2-amina (7.01 g). MS:m/z255 (M+H) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento anterior o el procedimiento de modificación con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 14
Intermediario B4
Una mezcla de 3-cloro-4-yodopiridin-2-amina (25.53 g, 100.33 mmol), 3-amino-5-cloropirazina-2-tiolato de sodio (20.18 g, 109.92 mmol), Pd2(dba)a (4.47 g, 4.88 mmol), XantPhos (5.81 g, 10.04 mmol) y DIEA (26.12 g, 202.10 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó durante 1.5 hora a 70 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita seguido por lavado de 1,4-dioxano (30 ml) y el material filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó DCM (100 ml) y EA (100 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos. El material precipitado se recolectó, se secó en un horno de vacío para dar 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina (13.86 g). MS:m/z288 (M+H) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento anterior o el procedimiento de modificación con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 15
EJEMPLO 1
(R)-1'-(6-ammo-5-((2-ammo-3-doropiridm-4-M)tio)pirazm-2-M)-2,3-dihidroespiro[mdeno-1,4'-piperidm]-2-ammaB
Paso a: Una mezcla de 1H-indeno Compuesto (11.62 g , 0.10 mol) y LiHMDS (220 ml, 1 mol/L en THF) en THF(120 ml) se agitó a -50 °C durante 1 hora. Se agregó bis(2-cloroetil)carbamato de ter-butilo (24.21 g, 0.10 mol) a la mezcla de reacción y se agitó a -50 °C durante 1 hora. La reacción se inactivó con salmuera (300 ml). Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducidain vacuo.El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el Compuesto espiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo como un sólido amarillo (10.36 g, 36 %). MS: 286 (M+H)+.
Paso b: Una mezcla del Compuesto espiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (117.02 g, 0.41 mol) y complejo de borano-sulfuro de metilo (10 mol/L, 220 ml) en THF (800 ml) se agitó a 0 °C durante 3 horas. Se agregó NaOH (2 mol/L, 1.2L) y H2O2 (300 ml) y se agitó a 0°C durante 1 horas. Se recolectaron los extractos orgánicos, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducidain vacuopara proporcionar la mezcla de 2 -hidroxi-2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo y 3-hidroxi-2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo como un aceite amarillo (130.33 g, crudo). MS: 304 (M+H)+.
Paso c: Una mezcla de 2-hidroxi-2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo y 3-hidroxi-2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (130.02 g, 0.43 mol) y peryodinano de Dess-Martin (364.76 g, 0.86 mol) en DCm (2 L) se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada (1L) y salmuera (1L). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducidain vacuo.El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el Compuesto 3-oxo-2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo como un sólido blanco (41.75 g, 34 %, 2 pasos). MS: 302 (M+H)+.
Paso d: A una solución del Compuesto de 3-oxo-2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (41.01 g, 0.14 mol) en etóxido de titanio (IV) (80 ml) se agregó R-(+)-ter-Butilsulfinamida (49.46 g, 0.41 mol). La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 2 horas. Se agregó EA (0.5L) y agua (0.5L) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró y se recolectaron los extractos orgánicos. La solución acuosa se extrajo con EA (200 ml*2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducidain vacuopara proporcionar el Compuesto de 3-oxo-2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (132.05 g crudo). MS: 405(M+H)+. Sin purificación para el siguiente paso.
Paso e: Una mezcla del Compuesto 3-oxo-2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-carboxiato ter-butilo (132.02 g, 0.33 mol) en THF (200 ml) se agitó a -50 °C. Se agregó NaBH4 (7.71 g, 0.51 mol) a la mezcla de reacción y se dejó regresar a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio saturada (100 ml). Los extractos orgánicos se recolectaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron bajo presión reducidain vacuo.El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el Compuesto de (R)-2-(((R)-terbutilsulfinil)amino)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo como un sólido blanco (27.25 g, 49 %, 2 pasos). MS: 407 (M+H)+.
Paso f: Una mezcla del Compuesto (R)-2-(((R)-ter-butilsulfinil)amino)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'carboxilato de ter-butilo (1.16 g, 3.98 mmol), CF3COOH (3.6 ml) en DCM (20 ml) se agitó a 25 °C durante 1.5 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en NMP (15 ml), después se agregó 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6- cloropirazin-2-amina (1.03 g, 3.59 mmol) y K2CO3 (6.60 g, 47.76 mmol) a la mezcla y se agitó a 90 °C durante 16 horas. Se agregó H2O (30 ml) a la mezcla de reacción y el precipitado se filtró. La torta de filtración se disolvió en DCM (40 ml) y se lavó con salmuera (40 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducidain vacuopara proporcionar el Compuesto (R) -N-((R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.55 g, 70 %) como un sólido amarillo.
Paso g: A una solución del Compuesto (R)-N-((R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.52 g , 2.72 mmol) en DCM (20 ml) se agregó HCl/Dioxano (2 ml, 4 mol/L). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1 hora y el precipitado se filtró. La torta de filtración se dispersó en DCM (30 ml) y se agregó hidróxido de amonio (5 ml) para ajustar el pH>10. La mezcla se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducidain vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el Compuesto (R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidin]-2-amina como un sólido amarillo (530 mg, 42 %). MS: 454 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz,DMSO-d6)87.64 - 7.66 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.13 - 7.15 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.05 - 4.09 (m, 1H), 3.91 - 3.95 (m, 1H), 3.54 - 3.60 (m, 3H), 3.12 - 3.18 (m, 1H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 1.91 - 2.09 (m, 2H), 1.66 - 1.76 (m, 1H), 1.49 - 1.58 (m, 1H).
EJEMPLO 2
(S) -1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina
Paso a: NaH(60 %) (3.63 g, 90.80 mmol) se agregó en la solución del Compuesto 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (4.00 g, 30.27 mmol) en DMF (80 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 16 °C. Se agregó gota a gota bis(2-cloroetil)carbamato de ter-butilo (8.06 g, 33.29 mmol). Y después la mezcla se agitó durante 16 horas a 60 °C. La mezcla se inactivó con salmuera (200 ml), se extrajo con EA (100 ml*2). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (100ml*2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de concentrarse, el residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar El Compuesto 1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.21 g, 13 %) como un aceite rojo oscuro. MS: 302 (M+H)+.
Paso b: Después de que el etóxido de titanio (IV) (12.00 g) se calentó a 90 °C, se agregó el compuesto 1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.21 g, 4.01 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.22 g, 12.04 mmol). Después de agitarse durante 19 horas a 90 °C. La mezcla se vacío EA (200 ml), y se agregó salmuera (200 ml). Después de agitarse durante 15 minutos, los sólidos se filtraron. Se separó el líquido. La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml*2), y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Los sólidos se filtraron, y la filtración se concentró bajo presión reducidain vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el compuesto (R,E)-1-((ter-butilsulfinil)imino)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo ( 1.01 g, 62 %) como un sólido negro. MS: 405 (M+H)+.
Paso c: La solución del compuesto (R,E)-1-((ter-butilsulfinil)imino)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.01 g, 2.50 mmol) en THF (10 ml) se enfrío a -50 °C. Se agregó en porción por porción NaBH4 (142 mg, 3.74 mmol). La mezcla se agitó durante 15.5 horas con calentamiento natural a temperatura ambiente, y después se vació en EA (100 ml). La mezcla se lavó con salmuera (100 ml*3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducidain vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el compuesto (S)-1-(((R)-ter-butilsulfinil)amino)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (580 mg, 57 %) como un aceite amarillo. MS: 407 (M+H)+.
Paso d: La mezcla del compuesto (S)-1-(((R)-ter-butilsulfinil)amino)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (580 mg, 1.43 mmol) y T<f>A (1 ml) en D<c>M (5 ml) se agitó durante 40 minutos a 20 °C. La solución se concentró para proporcionar el compuesto (R)-N-((S)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (520 mg, 90 %) como un aceite amarillo. MS: 307 (M+H)+.
Paso e: La mezcla de (R)-N-((S)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (260 mg, 0.62 mmol), 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina (196 mg, 0.68 mmol) y K2CO3 (427 mg, 3.09 mmol) en NMP (8 ml) se agitó durante 16 horas a 100 °C. La mezcla se vació en EA (200 ml) y se lavó con salmuera (200 ml*3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducidain vacuo.El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el Compuesto (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropane-2-sulfinamida (260 mg, 65 %) como un sólido amarillo. MS: 558 (M+H)+.
Paso f: El compuesto (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (260 mg, 0.47 mmol) se disolvió en DCM (5 ml) y se agregó gota a gota Hcl/Dioxano (4 mol/L, 5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 20 °C. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en metanol (2 ml) y se agregó EA (5 ml). Los sólidos se recolectaron por filtración para proporcionar el compuesto (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina (123 mg, 54%) como un sólido blanquecino. MS: 454 (M+H)+. RMN-RMN-1H (400 MHz,DMSO-d6)87.81 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27-7.36 (m, 3H), 6.12 (d, 1H), 4.21 -4.35 (m, 3H), 2.97-3.24 (m, 4H), 1.77 -1.91 (m, 2H), 1.49 - 1.59 (m, 2H).
EJEMPLO 3
(R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,4'-piperidin]-2-amina
Paso a: La solución del compuesto bis(2-cloroetil)carbamato de ter-butilo (11.00 g,45.43 mmol) en HCl/ (4 mol/L, 200 ml) se agitó durante 1 hora a 20 °C. La solución se concentró y el residuo se disolvió en DCE (200 ml). Trietilamina (22.95 g, 227.14 mmol) y benzaldehído (7.23 g, 68.14 mmol) se agregaron a la mezcla. Y después se agregó en porción por porción NaBH(OAc)3 (24.07 g, 113.57 mmol). La mezcla se agitó durante 54 horas a 20 °C, y después se agregó EA(300 ml) y salmuera (200 ml). La capa orgánica se concentró bajo presión reducidain vacuo. El residuo se disolvió en solución HCl (2 mol/L, 200 ml) y se extrajo con EA (100 ml). El valor de pH de la capa acuosa se ajustó a 9 con solución Na2CO3 saturada. La mezcla se extrajo con EA (200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto N-bencil-2-cloro-N-(2-cloroetil)etan-1-amina (8.52 g, 81 %) como un aceite incoloro.
Paso b: En la solución del compuesto N-bencil-2-cloro-N-(2-cloroetil)etan-1-amina (8.52 g, 36.70 mmol) y 3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona (4.88 g, 33.36 mmol) en THF (80 ml) y DMSO (50 ml) se agregó ter-butilato de potasio (9.36 g, 83.14 mmol). La mezcla se agitó durante 20 horas a 20 °C. La mezcla se concentró y se diluyó con EA (200 ml). Y después la mezcla se lavó con salmuera (200 ml*3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar 1'-bencil-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,4'-piperidin]-2-ona (2.32 g, 21 %) como un aceite negro. MS: 306 (M+H)+.
Paso c: En el etóxido de titanio (IV) se agregó el compuesto 1'-bencil-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,4'-piperidin]-2-ona (2.32 g, 7.60 mmol)y(R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.76 g, 22.79 mmol). La mezcla se agitó durante 19 horas a 100 °C. Se agregó EA (200 ml) y agua (200 ml). Los sólidos se filtraron. La mezcla líquida se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera (100ml*5), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró bajo presión reducidain vacuo.El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el compuesto (R,E)-N-(1 'bencil-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,4'-piperidin]-2-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (660 mg, 21 %) como un aceite amarillo. MS: 409 (M+H)+.
Paso d: La solución del compuesto (R,E)-N-(1'-bencil-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,4'-piperidin]-2-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (660 mg, 1.62 mmol) en THF (10 ml) se enfrió a -50 °C. Y después se agregó en porción por porción NaBH4 (122 mg, 3.23 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas con calentamiento natural a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (50 ml*2). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 ml*2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducidain vacuo.El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el compuesto (R)-N-((R)-1'-bencil-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,4'-piperidin]-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (195 mg, 29 %) como un aceite amarillo. MS: 411 (M+H)+.
Paso e: En la solución del compuesto (R)-N-((R)-1'-bencil-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,4'-piperidin]-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (195 mg, 0.47 mmol) en metanol (5 ml) se agregó hidróxido de paladio (20 %, 120 mg). La mezcla se agitó durante 18 horas a 40 °C bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y la filtración se concentró para proporcionar el compuesto (R)-N-((R)-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,4'-piperidin]-2-il)-2-metilpropano-2 -sulfinamida (92 mg, 60 %). Ms : 321 (M+H)+.
Paso f: El compuesto (R)-N-((R)-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,4'-piperidin]-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (92 mg, 0.29 mmol) se disolvió en NMP (3 ml). Se agregó 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina (91 mg, 0.32 mmol) y K2CO3 (198 mg, 1.44 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a 100 °C, y se diluyó con EA(30 ml), se lavó con salmuera (30 ml*3). La capa orgánica se secó con Na2SO4 anhidro. El residuo se purificó con Pre-TLC para proporcionar el compuesto (R)-N-((R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,4'-piperidin]-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (18 mg, 11%) como un sólido blanquecino.
Paso g: En la solución del compuesto (R)-N-((R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,4'-piperidin]-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (18 mg, 0.03 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se agregó HCl/Dioxano (4 mol/L, 2 ml). La mezcla se agito durante 30 minutos. La mezcla resultante se concentró y se lavó con EA dos veces. El sólido se secó en alto vacío para proporcionar el compuesto (R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-3,4-dihidro-2H-espiro[naftaleno-1,4'-piperidin]-2-amina (14 mg, 88 %) como un sólido blanquecino. MS: 468 (M+H)+.
EJEMPLO 4
(R)-1'-(6-ammo-5-((2-ammo-3-doropmdm-4-N)tio)pirazm-2-M)-5,6-dihidroespiro[cidopenta[b]piridm-7,4'-piperidin]-6-amina
Paso a: NaHMDS (38 ml, 2 mol/L en THF) se agregó gota a gota a la mezcla del compuesto 2-fluoro-3-metilpiridina (5.56 g, 50.00 mmol), 4-etil piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -ter-butilo (14.15 g, 55.00 mmol) en tolueno (50 ml) a 0 °C, después se calentó naturalmente a 20 °C y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducidain vacuo.El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el compuesto 4-etil 4-(3-metilpiridin-2-il)piperidin-1,4-dicarboxilato de (6.32 g, 36 %) como un aceite amarillo. MS: 349 (M+H)+.
Paso b: Una mezcla de el compuesto 4-etil 4-(3-metilpiridin-2-il)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1 -(ter-butilo) (4.80 g, 13.78 mmol), LDA (2mol/L,17 ml) en THF (48 ml) se agitó a 0 °C durante 0.5 hora. La mezcla se eliminó bajo presión reducidain vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el compuesto 6oxo-5,6-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-carboxilato deter-butilo (0.95 g, 23 %) como un aceite rojo. MS: 303 (M+H)+.
Paso c: A una solución de el compuesto 6-oxo-5,6-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (0.94 g, 3.11 mol) en etóxido de Titanio(IV) (5 ml) se agregó R-(+)-ter-Butilsulfinamida (1.13 g, 9.33 mmol ) . La mezcla resultante se agitó se agitó a 80 °C durante 1 hora. Se agregó EA (30 ml) y agua (20 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró y se recolectaron los extractos orgánicos. La solución acuosa se extrajo con EA (10 ml*2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducidain vacuopara proporcionar el compuesto (R,Z)-6-((ter-butilsulfinil)imino)-5,6-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (2.51 g, crudo) como un aceite rojo. Sin purificación para el siguiente paso. MS: 406(M+H)+.
Paso d: Una solución de el compuesto i(R,Z)-6-((ter-butilsulfinil)imino)-5,6-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (2.12 g, crudo) en THF (20 ml) se agitó a -50 °C. Se agregó NaBH4 (176 mg, 4.66 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó naturalmente a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio saturada (30 ml). Los extractos orgánicos se recolectaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducidain vacuo.El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el compuesto (R)-6-(((S)-ter-butilsulfinil)amino)-5,6-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-carboxilato deter-butilo (0.21 g, 17 %, 2 pasos) como un sólido amarillo. MS: 408 (M+H)+.
Paso e: Una mezcla de el compuesto (R)-6-(((S)-ter-butilsulfinil)amino)-5,6-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (204 mg, 0.50 mmol), CF3COOH (1 ml) en DCM(10 ml) se agitó a 25 °C durante 1.5 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en NMP(10 ml), después 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina (144 mg, 0.50 mmol) y K2CO3 (0.82 g, 6.00 mmol) se agregaron a la mezcla y se agitaron a 95 °C durante 16 horas. Se agregó H2O (50 ml) a la mezcla de reacción. La solución acuosa se extrajo con EA (30 ml*2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducidain vacuopara proporcionar el compuesto (S)-N-((R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-5,6-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-7,4'-piperidin]-6-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (302 mg, crudo). Sin purificación para el siguiente paso. MS: 559 (M+H)+.
Paso f: A una solución de el compuesto (S)-N-((R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-5,6-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-7,4'-piperidin]-6-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (302 mg, 0.54 mmol) en DCM (10 ml) se agregó HCl/Dioxano (4 mol/L, 1 ml). La mezcla resultante se agitó se agitó a 25 °C durante 1 hora y se filtró el material precipitado. La torta de filtración se disolvió en MeOH (2 ml), después se agregó DCM (15 ml). La mezcla se agitó durante 0.5 hora y se filtró para proporcionar el compuesto (R)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-5,6-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-7,4'-piperidin]-6-amina (163 mg, 71%, 2 pasos) como un sólido amarillo. MS: 455 (M+H)+. RMN-1H (600MHz,MeOH-d4)88.69 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.92 - 7.96 (m, 1H), 7.88(s,1H), 7.75(d,1H), 6.58(d,1H), 4.54 - 4.67 (m, 3H), 3.89 - 3.95 (m, 1H), 3.37 - 3.61 (m, 3H), 2.79 - 2.86 (m, 1H), 1.93-2.20 (m, 3H).
EJEMPLO 5
(S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-6-metoxi-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina
Paso a: Una mezcla de 6-metoxi-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (557 mg, 1.68 mmol) y (R)-(+)-2-Metil-2-propanosulfinamida (610 mg, 5.04 mmol) en Ti(OEt)4 (5 ml) se agitó durante 16 horas a 100 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se diluyó con EA (20 ml) y agua (30 ml). La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celita seguido por lavado de EA. El material filtrado se lavó con salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar (R,Z)-1((ter-butilsulfinil)imino)-6-metoxi-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilatop de ter-butilo (0.98 g) que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.<m>S:m/z435 (M+H) .
Paso b: A una solución a -50 °C de (R,Z)-1-((ter-butilsulfinil)imino)-6-metoxi-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (0.98 g, 2.25 mmol) en THF (10 ml) se agregó NaBH4 (0.17 g, 4.51 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EA (50 ml) y agua (50 ml), la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 5 , v/v) para dar (S)-1-(((R)-ter-butilsulfinil)amino)-6-metoxi-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de terbutilo (380 mg). MS:m/z437 (M+H) .
Paso c: A la solución de (S)-1-(((R)-ter-butilsulfinil)amino)-6-metoxi-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (380 mg, 0.87 mmol) en DCM (10 ml) se agregó TFA (2 ml), y se agitó durante 1.5 hora a RT. La mezcla resultante se agitó se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en NMP (10 ml), 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina (301 mg, 1.04 mmol) y se agregó K2CO3 (601 mg, 4.35 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a 100 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y EA (50 ml). La capa acuosa se separó, la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con MeOH : DCM = 1 : 20, v/v) para dar (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-3-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (254 mg). MS:m/z588 (M+H) .
Paso d: A una solución de (R)-N-((S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-3-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (254 mg, 0.43 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se agregó gota a gota HCl (solución 4M en 1, 4-dioxano, 3 ml) y se agitó durante 30 minutos a RT. La mezcla de reacción se filtró y el precipitado recolectado se secó en un horno de vacío para para dar (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-6-metoxi-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina (221 mg) como una sal HCl. MS:m/z484 (M+H) . RMN-1H (600 MHz,MeOH-d4)8 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.28 (d, 1H),7.12 (d, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.01 -1.66 (m, 4H).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron usando el procedimiento anterior o el procedimiento de modificación usando el Intermediario A y el Intermediario B correspondientes.
Los siguientes ejemplos son compuestos conbase libre, o una sal farmacéuticamente aceptable.
Tabla 16
EJEMPLO 82
(S)-1'-(6-ammo-5-((2-ammo-3-doropiridm-4-M)tio)pirazm-2-M)-5,7-dihidroespiro[ddopenta[b]piridm-6,4'-piperidin]-7-amina
Paso a: Una mezcla de 7-oxo-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-1'-carboxilato deter-butilo (936 mg, 3.10 mmol) y (R)-(+)-2-Metil-2-propanosulfinamida (1045 mg, 8.62 mmol) en Ti(OEt)4 (8 ml) se agitó durante 2 horas a 100 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se diluyó con EA (50 ml) y agua (50 ml). La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celita seguido por lavado EA. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar (R,Z)-7-((ter-butilsulfinil)imino)-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.41 g). MS:m/z406 (M+H) .
Paso b: A una solución a -40 °C de (R,Z)-7-((ter-butilsulfinil)imino)-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.41 g, 3.48 mmol) en THF (50 ml) se agregó BH3 (solución 1 M en THF, 10.00 ml, 10.00 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a RT se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera (100 ml). La capa acuosa se separó, se extrajo con EA (1 x 60 ml), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (100 ml) y se agitó durante 15 horas a 80 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con MeOH : DCM = 1 : 60, v/v) para dar (S)-7-(((R)-ter-butilsulfinil)amino)-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (309 mg). MS:m/z408 (M+H) .
Paso c: A la solución de (S)-7-(((R)-ter-butilsulfinil)amino)-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (309 mg, 0.76 mmol) en DCM (20 ml) se agregó HCl (solución 4 M en EA, 2 ml, 8.00 mmol), y se agitó durante 1.5 hora a RT. La mezcla resultante se agitó se concentró bajo presión reducida para dar (S)-5,7-dihidroespiro [ciclopenta [b]piridin-6,4'-piperidin]-7-amina (227 mg). MS:m/z204 (M+H) .
Paso d: Una mezcla de (S)-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-7-amina (sal HCl, 227 mg, 1.12 mmol), 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina (249 mg, 0.86 mmol) y K2CO3 (1149 mg, 8.31 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se agitó durante 44 horas a temperatura de reflujo. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera (100 ml), se extrajo con EA (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con MeOH : DCM = 1 : 6 , v/v) para dar (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-7-amina (77 mg). MS:m/z455 (M+H) . RMN-1H (400 MHz,MeOH-d4)8 8.51 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.94 (d, 1H), 4.49 -4.30 (m, 3H), 3.37 - 3.09 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron usando el procedimiento anterior o el procedimiento de modificación usando el IntermediarioAy el IntermediarioBcorrespondientes.
2-Metilpropano-2-sulfinamida, en lugar de (R)-(+)-2-Metil-2-Propanosulfinamida, se usó en el paso (a) del Ejemplo 82 para dar los compuestos racémicos.
Los siguientes ejemplos son los compuestos conbase libre, o una sal farmacéuticamente aceptable.
Tabla 17
EJEMPLO 133
(S)-4-((5-(1-ammo-1,3-dihidroespiro[mdeno-2,4'-piperidm]-1'-M)pirazm-2-M)tio)-3-doropiridm-2-ol
Paso a-c: El Paso (a-c) del Ejemplo 5 se aplicó para proporcionar (R)-N-((S)-1'-(5-((3-cloro-2-metoxipiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida. MS:m/z558 (M+H) . Paso d: Una mezcla de (R)-N-((S)-1'-(5-((3-cloro-2-metoxipiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (112 mg, 0.20 mmol), DCM (5 ml) y HCl (solución 4 M en 1,4-dioxano, 10 ml) se agitó durante 17 horas a RT. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se disolvió en MeOH (10 ml) y se agitó por otras 23 horas a 60 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en MeOH (2 ml) y EA (20 ml), el precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó bajo presión reducida para dar (S)-4-((5-(1-amino-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-il)pirazin-2-il)tio)-3-cloropiridin-2-ol (73 mg). MS:m/z440 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz,DMSO-d6)88.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 5.52 (d, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 3H), 3.38 - 3.21 (m, 3H), 3.02 - 2.99 (d, 1H), 1.82 1.75 (m, 2H), 1.60- 1.52 (m, 2H).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Los siguientes ejemplos son compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable.
Tabla 18
EJEMPLO 137
(S)-1-amino-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-6-ol
A una mezcla de (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-doropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-6-metoxi-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina (74 mg, 0.14 mmol) en DCM (2 ml) se agregó BBr3 (solución 1 M en DCM, 0.71 ml). La mezcla resultante se agitó durante 6 horas a RT. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida, el residuo se suspendió en agua, el sólido resultante se filtró y el valor de pH del material filtrado se ajustó a 7 con NaHCO3 acuoso saturado. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó en un horno de vacío para dar (S)-1-amino-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-6-ol (7 mg). MS: m/z 470 (M+H)+.
El siguiente ejemplo se sintetizó usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 19
EJEMPLO 139
1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-5-metil-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-5-amina
Paso a: El Paso (a) del Ejemplo 5 se aplicó para proporcionar (R,Z)-5-((ter-butilsulfinil)imino)-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo. MS:m/z406 (M+H) .
Paso b: A una solución a -60 °C de (R,Z)-5-((ter-butilsulfinil)imino)-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.49 g, 3.67 mmol) en THF (15 ml) se agregó gota a gota metillitio (solución 1.3 M en éter dietílico, 14 ml, 18.20 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y EA (20 ml). La capa acuosa se recolectó, se agregó NaOH (1.00 g, 25.00 mmol) y (Boc)2O (0.50 ml). La mezcla se agitó durante 1.5 hora a RT. La mezcla de reacción se extrajo con EA (2 x 50 ml), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 1, v/v) para dar 5-(((S)-ter-butilsulfinil)amino)-5-metil-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (823 mg). MS:m/z422 (<m>+H)+.
Paso (c-d): El Paso (c-d) del Ejemplo 5 se aplicó para proporcionar 1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-5-metil-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,4'-piperidin]-5-amina (71 mg). MS:m/z469 (M+H) .RMN-1H (400 MHz,MeOH-d4)88.50 - 8.44 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.35 (d, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 3 H) .
EJEMPLO 140
1-ammo-1'-(6-ammo-5-((2-ammo-3-doropiridm-4-N)tio)pirazm-2-M)-3H-espiro[mdoNzm-2,4'-pipendm]-7(1H)-ona
Paso a: A una solución a -10 °C de 1-hidroxi-7-oxo-1,7-dihidro-3H-espiro[indolizin-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de terbutilo (100 mg, 0.31 mmol), trietilamina (157 mg, 1.55 mmol) en THF (10 ml) y DCM (2 ml) se agregó MsCl (66 mg, 0.58 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 hora a RT. La solución de reacción se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1-((metilsulfonil)oxi)-7-oxo-1,7-dihidro-3H-espiro[indolizin-2,4'-piperidin]-1'-carboxiloato de ter-butilo (155 mg). MS:m/z399 (M+H) .
Paso b: Una mezcla de 1-((metilsulfonil)oxi)-7-oxo-1,7-dihidro-3H-espiro[indolizin-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de terbutilo (155 mg, 0.39 mmol), azida de sodio (136 mg, 2.09 mmol) y Dm F (5 ml) se agitó durante 1 hora a 75 °C y 4 horas a 85 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se diluyó con EA (30 ml), se filtró y el la filtración se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con MeOH : DCM = 1 : 10, v/v) para dar 1-azido-7-oxo-1,7-dihidro-3H-espiro[indolizin-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (32 mg). MS:m/z346 (M+H) .
Paso c: Una mezcla de 1-azido-7-oxo-1,7-dihidro-3H-espiro[indolizin-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (32 mg, 0.093 mmol), Pd (10 % sobre carbono, 15 mg) en EtOH (6 ml) se agitó durante 3 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró seguido por lavado de EtOH y la filtración se concentró bajo presión reducida para dar 1-amino-7-oxo-1,7-dihidro-3H-espiro[indolizin-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (26 mg). MS: m/z 320 (M+H) .
Paso d: A la solución de 1-amino-7-oxo-1,7-dihidro-3H-espiro[indolizin-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (26 mg, 0.081 mmol) en DCM (2 ml) se agregó TFA (2 ml), y se agitó durante 30 minutos a RT. La mezcla resultante se agitó se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en NMP (2.5 ml), 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina (46 mg, 0.16 mmol) y se agregó K2CO3 (395 mg, 2.86 mmol), se agitó durante 16 horas a 95 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se diluyó DCM (30 ml), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por Pre-TLC (eluyendo con MeOH : DCM = 1 : 3 , v/v) para dar 1-amino-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-3H-espiro[indolizin-2,4'-piperidin]-7(1H)-ona (2 mg). MS:m/z471 (M+H) .
El siguiente ejemplo se sintetizó usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 20
EJEMPLO 142
3-((2-ammo-3-doropiridm-4-M)tio)-6-(1-immo-1,3-dihidroespiro[mdeno-2,4'-piperidm]-T-M)pirazm-2-amma
Paso a: El Paso (a) del Ejemplo 5 se aplicó para proporcionar (R,Z)-1-((ter-butilsulfinil)imino)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo. MS:m/z405 (M+H) .
Paso b: A la solución de (R,Z)-1-((ter-butilsulfinil)imino)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de terbutilo (405 mg, 1.00 mmol) en DCM (10 ml) se agregó TFA (1 ml), y se agitó durante 1.5 hora a RT. La mezcla resultante se agitó se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en NMP (10 ml), 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina (288 mg, 1.00 mmol) y se agregó K2CO3 (1.38 g, 10.00 mmol). La mezcla resultante se agitó se agitó durante 18 horas a 100 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con MeOH : DCM = 1 : 5 , v/v) para dar 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-(1-imino-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-il)pirazin-2-amina (50 mg). MS:m/z452 (M H)+. RMN-1H (400 MHz,MeOH-d4)67.83 (d, 1H), 7.74 - 7.37 (m, 5H), 5.96 (d, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 4H), 2.06 -2.01 (m, 2H), 1.60- 1.56 (m, 2H).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 21
EJEMPLO 148
1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-7-metoxi-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina
Paso a: A una solución de 7-metoxi-1-oxo-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (552 mg, 1.07 mmol) en MeOH (10 ml) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (348 mg, 5.01 mmol) y AcONa (822 mg, 10.02 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a RT. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EA (15 ml) y agua (15 ml), la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (1 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar (Z)-1-(hidroxiimino)-7-metoxi-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (520 mg) como un sólido amarillo. MS:m/z347 (M+H) .
Paso b: Una suspensión de (Z)-1-(hidroxiimino)-7-metoxi-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de terbutilo (510 mg, 1.47 mmol) y PtO2 (30 mg) en AcOH (10 ml) se agitó durante 17 horas a 60 °C bajo atmósfera de hidrógeno. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se diluyó con EA (45 ml) y agua (45 ml), la capa acuosa se separó y el valor de pH se tomó a 10 con sólido de K2CO3. La mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 30 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 1-amino-7-metoxi-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (202 mg) como un aceite incoloro. MS:m/z333 (M+H) .
Paso c: A una solución de 1-amino-7-metoxi-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (199 mg, 0.60 mmol) en DCM (10 ml) se agregó TFA (1 ml), y se agitó durante 1.5 hora a RT. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en NMP (5 ml), 3-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)-6-cloropirazin-2-amina (144 mg, 0.50 mmol) y se agregó K2CO3 (691 mg, 5.90 mmol). La mezcla resultante se agitó se agitó durante 3 horas a 95 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (1 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por Pre-TLC (eluyendo con MeOH : DCM = 1 : 5 , v/v) para dar 1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-7-metoxi-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina (20 mg). MS:m/z484 (M+H) .RMN-1H (400 MHz,DMSO-d6)8 7.66 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 -7.28 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.10 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 1.87 - 1.76 (m,1H), 1.70- 1.54 (m, 2H), 1.41 (d, 1H).
El siguiente ejemplo se sintetizó usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 22
EJEMPLO 150
(S)-T-(6-ammo-5-((2-ammo-3-doropiridm-4-M)tio)pirazm-2-M)-2-metoxi-4,6-dihidroespiro[ddopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-4-amina
Paso (a-b): El Paso (a-b) del Ejemplo 5 se aplicó para proporcionar (S)-4-(((R)-ter-butilsulfinil)amino)-2-cloro-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo. MS:m/z448 (M+H) .
Paso c: Una mezcla de (S)-4-(((R)-ter-butilsulfinil)amino)-2-cloro-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (403 mg, 0.90 mmol) y NaOH (358 mg, 8.95 mmol) en MeOH (15 ml) se agitó durante 5 horas a 65 °C. Después del enfriamiento a RT, los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y el valor de pH se tomó a 7 por la adición de ácido cítrico acuoso. La mezcla resultante se agitó se extrajo con EA (3 x 30 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar (S)-4-(((R)-ter-butilsulfinil)amino)-2-metoxi-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-1'-carboxilato de anhidro (360 mg) como un aceite café. MS:m/z444 (M+H) .
Paso (d-e): El Paso (c-d) del Ejemplo 5 se aplicó para proporcionar (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-2-metoxi-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-4-amina. MS:m/z491 (M+H) .
EJEMPLO 151
(S)-1'-(6-ammo-5-((2-ammo-3-doropiridm-4-M)tio)pirazm-2-M)-4,6-dihidroespiro[ddopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-4-amina
Paso (a-b): El Paso (a-b) del Ejemplo 5 se aplicó para proporcionar (S)-4-(((R)-ter-butilsulfinil)amino)-2-cloro-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo. MS:m/z448 (M+H) .
Paso c: Una suspensión de (S)-4-(((R)-ter-butilsulfinil)amino)-2-cloro-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (2.50 g, 5.58 mmol), TEA (2 ml) y Pd (10 % sobre carbono, 690 mg) en MeOH (50 ml) se agitó durante 24 horas a 40 °C bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, y una porción adicional de Pd (10 % sobre carbono, 1.32 g) se agregó a la filtración. La mezcla resultante se agitó por otras 16 horas a 50 °C bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró, la filtración se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice (eluyendo con EA : Hex = 1 : 1 , v/v) para dar (4S)-4-((terbutilsulfinil)amino)-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (1.28 g). MS:m/z414 (M+H) .
Paso (d-e): El Paso (c-d) del Ejemplo 5 se aplicó para proporcionar (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-4-amina. MS:m/z461 (M+H) . RMN-1H (400 MHz,DMSO-d6)88.94 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 5.76 (d, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 1.87 - 1.47 (m, 4H).
Se usó 2-metilpropano-2-sulfinamida, en lugar de (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida, en el paso (a) del Ejemplo 5 para proporcionar los compuestos racémicos.
El siguiente ejemplo se sintetizó usando el procedimiento anterior con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 23
EJEMPLO 155
(S)-1'-(6-ammo-5-((2-ammo-3-doropiridm-4-M)tio)pirazm-2-M)-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6-amina
Paso a: El Paso (a) del Ejemplo 5 se aplicó para proporcionar (R,Z)-6-((ter-butilsulfinil)imino)-2-cloro-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo. MS:m/z446 (M+H) .
Paso b: A una solución a -50 °C de (R,Z)-6-((ter-butilsulfinil)imino)-2-cloro-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (4.25 g, 9.53 mmol) en THF (30 ml) se agregó BH3 (solución 1 M en THF, 30.00 ml, 30.00 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de sílice eluyendo con(EA : Hex = 1 : 2 , v/v) para dar (S)-6-(((R)-ter-butilsulfinil)amino)-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-1'-carboxilato de terbutilo (1.12 g). MS:m/z414(M+H)+.
Paso (c-d): El Paso (c-d) del Ejemplo 5 se aplicó para proporcionar (S)-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-4,6-dihidroespiro[ciclopenta[d]tiazol-5,4'-piperidin]-6-amina. r Mn -1H (400 MHz,DMSO-d6)5 9.01 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H) 5.76 (d, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.32 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 1.87 - 1.60 (m, 4H). MS:m/z461 (M+H) .
El siguiente ejemplo se sintetizó usando el procedimiento anterior o el procedimiento de modificación con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 24
EJEMPLO 157
(S)-1'-(6-amino-5-((3-fluoro-1H-indol-4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1 -amina
Una mezcla de (S)-1-(4-((3-amino-5-(1-amino-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-il)pirazin-2-il)tio)-3,3-difluoroindolin-1-il)etan-1-ona (86 mg, 0.14 mmol), DCM (5 ml) y HCl (solución 4 M en 1,4-dioxano, 0.50 ml) se agitó durante 0.5 hora a RT. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (8 ml) y se agregó NaOH (17 mg, 0.43 mmol). La mezcla resultante se agitó por otras 21 horas a 65 °C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (10 ml) y EA (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión. Se agregó EA (5 ml) y Hex (3 ml) y el precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó bajo presión reducida para dar (S)-1'-(6-amino-5-((3-fluoro-1H-indol-4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1-amina (14 mg). RMN-1H (400 MHz,DMSO-d6)5 7.59 (s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 7.00 -6.93 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.09 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 1H ), 1.20-1.16 (m, 1H) MS: 461(M+H)+.
EJEMPLO 158
(S)-1-(1-ammo-1'-(6-ammo-5-((2-ammo-3-doropiridm-4-N)tio)pirazm-2-M)-1,3-dihidroespiro[mdeno-2,4'-piperidin]-6-il)etan-1-ona
Paso a-b: El paso (a-b) del Ejemplo 5 se aplicó para proporcionar (1S)-1-((ter-butilsulfinil)amino)-6-cyano-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo. MS: m/z 432 (M+H)+.
Paso c: A una solución a -50 °C de (1S)-1-((ter-butilsulfinil)amino)-6-cyano-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (430 mg, 1.00 mmol) en THF (10 ml) se agregó gota a gota bromuro de metilmagnesio (solución 3 M en THF/Hex, 0.50 ml, 1.50 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a RT y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar (1S)-6-acetil-1-((ter-butilsulfinil)amino)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato de ter-butilo (0.72 g) que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS: m/z 449 (M+H)+.
Paso d-e: El Paso (c-d) del Ejemplo 5 se aplicó para proporcionar (S)-1-(1-amino-1'-(6-amino-5-((2-amino-3-cloropiridin-4-il)tio)pirazin-2-il)-1,3-dihidroespiro[indeno-2,4'-piperidin]-6-il)etan-1-ona. MS: 496(M+H)+.
El siguiente ejemplo se sintetizó usando el procedimiento anterior o el procedimiento de modificación con los materiales de partida correspondientes.
Tabla 25
Los siguientes ejemplos se pueden sintetizar usando los métodos anteriores y los materiales de partida apropiados:
Tabla 26
PRUEBA FARMACOLOGICA
Ejemplo A. Ensayo de fosfatasa (inhibición de dosis individual)
Protocolo del ensayo:
Para ensayos de inhibición de dosis individual usando fosfato de 6,8-difluoro-4-metilumbeNiferilo (DiFMUP) como un substrato, se incubaron muestras de SHP2 (diluidas a 0.5 nM en la solución amortiguadora de reacción) con el péptido dPEG8 durante 30 minutos en la solución amortiguadora de reacción [glutarato de 3,3-dimetilo 60 mM (pH7.2), NaCl 75 mM, KCl 75 mM, y EDTA 1 mM, 0.05 % de Tween 20, ditiotreitol 2 mM (DTT) ] para activar el PTP. Se agregó DMSO [0.5 % (v/v)] o los compuestos (100 nM) a la mezcla y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones se iniciaron por la adición de DiFMUP (12 pM; volumen de reacción total de 100 pl), y la fluorescencia (excitación a 340 nm, emisión a 450 nm) de las soluciones resultantes se midió en un Lector 2104-0020 EnVision Xcite Multilabel (PerkinElmer) después de 30 minutos. El experimento se llevó a cabo en triplicado. El valor para la muestra de control (DMSO) se ajustó a 100 %, y los valores para las muestras tratadas con el compuesto se expresaron como actividad con respecto a la muestra de control. La inhibición de SHP2 por los compuestos de la presente divulgación se muestra en la tabla A
Tabla A
Ejemplo B. Ensayos de fosfatasa (IC50)
Los valores IC50 se estimaron usando fosfato de 6,8-difluoro-4-metilumbeliferilo (DiFMUP) como un substrato, se incubaron las muestras de SHP2 (diluidas a 0.5 nM en la solución amortiguadora de reacción) con el péptido dPEG8 durante 30 minuto en la solución amortiguadora de reacción [glutarato de 3,3-dimetilo 60 mM (pH7.2), NaCl 75 mM, KCl 75 mM, y EDTA 1 mM, 0.05 % de Tween 20, ditiotreitol 2 mM (DTT) ] para activar el PTP. Se agregó DMSO [0.5 % (v/v)] o los compuestos (concentraciones que varían de 0.3 nM a 1<j>M) a la mezcla y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones se iniciaron por la adición de DiFMUP (12<j>M; volumen de reacción total de 100 jl), y la fluorescencia (excitación a 340 nm, emisión a 450 nm) de las soluciones resultantes se midió en un Lector 2104-0020 EnVision Xcite Multilabel (PerkinElmer) después de 30 minutos. Los resultados IC50 de los compuestos de la presente divulgación se muestran por la tabla B.
Tabla B
Ejemplo C. Ensayo de proliferación celular
MV-4-11 (4000 células/pocillos) se colocaron en placas en placa de 96 pocillos en 100 j l de medio (IMDM que contiene 3 % de FBS, Gibco). Para el tratamiento con fármacos, los compuestos de la presente divulgación en varias concentraciones se agregaron 24 horas después de la colocación en placas de células. En el día 8, se agregaron 30 j l de reactivos de MTS/PMS (Promega/Sigma), y el valor de la absorbancia se terminó de acuerdo con la instrucción del proveedor (Promega). Los resultados 1C50 de los compuestos de la presente divulgación se muestran por la tabla C.
Tabla C
Ejemplo D. Ensayo celular p-ERK
La activación de ERK1/2 se determinó por el análisis de inmunotinción de los lisados celulares con un anticuerpo anti-p-ERK1/2. En resumen, las células MV-4-11 se trataron con una serie de compuestos (concentraciones que varían de 0.3 nM a 100 nM) durante 2 horas. La proteína total se extrajo usando solución amortiguadora RIPA con Cóctel de Inhibidor de Proteasa Halt (Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL, USA). 10 j l de proteína total se resolvieron por SDS-PAGE bajo condiciones reductoras y se transfirieron a membranas de difluoruro de polivinilideno (Bio-Rad). Después del bloqueo en solución salina amortiguada con Tris que contiene 5 % de BSA, la membrana se incubó durante la noche con anticuerpos primarios a 4 °C, seguido por 1 hora de incubación con anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP). El anticuerpo secundario enlazado se detectó usando quimioluminiscencia.
Ejemplo E. Modelo de xenoinjerto MV-4-11
Las células MV-4-11 se expandieron en el cultivo, se recolectaron y se inyectaron subcutáneamente en ratones NOD/SCID hembras de 5-8 semanas de edad (5*10® células/cada ratón, n=6-10/grupo). La administración subsecuente del compuesto por sonda oral (0.1-10 mpk/dosis) comenzó cuando el tamaño del tumor medio alcanzó aproximadamente 100-200 mm3. Durante el tratamiento (una vez o dos veces al día durante 2-4 semanas), los volúmenes tumorales se midieron usando un calibrador. El análisis estadístico de diferencia en el volumen tumoral entre los grupos se evaluó usando un ANOVA de una vía. El vehículo solo fue el control negativo.
Los compuestos de la presente divulgación se formulan de manera preferente como composiciones farmacéuticas administradas por una variedad de vías. De manera mucho más preferente, estas composiciones son para administración oral. Estas composiciones farmacéuticas y procesos para preparar la mismas son bien conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, y colaboradores, eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995). Los compuestos de las Fórmulas I, II, III o IV son en general eficaces sobre una amplia gama de dosificaciones.
En resumen, la mayoría de los compuestos descritos en la presente son muy potentes y selectivos, con IC50 abajo de 10 nM. También muestran una mayor eficacia anti-tumor en modelosin vivo.Por ejemplo, las dosificaciones por día normalmente se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0.2 mg a aproximadamente 100 mg de dosis diaria total, de manera preferente 0.2 mg a 50 mg de dosis diaria total, de manera más preferente 0.2 mg a 20 mg de dosis diaria total. En algunos casos, los niveles de dosificación abajo del límite inferior del intervalo mencionado en lo anterior pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear aún dosis más grandes. El intervalo de dosificación anterior no se propone para limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Se entenderá que la cantidad del compuesto actualmente administrado se determinará por un médico, en vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que se trata, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos actuales administrados, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, que es
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