RS66027B1

RS66027B1 - Farmaceutske kompozicije koje sadrže (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)m etil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorbenzonitril i metode njihove upotrebe

Info

Publication number: RS66027B1
Application number: RS20241101A
Authority: RS
Inventors: Anjali Agrawal; Biplob K Mitra; Prajwal Gunwanth Thool; Shannon Higgins-Gruber; Jennifer Almodovar Rodriguez; Demin Liu
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 2020-07-07
Filing date: 2021-07-06
Publication date: 2024-11-29
Also published as: BR112023000248A2; US20260034122A1; CA3184460A1; AU2021305052A1; LT4178548T; ES2988714T3; US12472176B2; EP4438043B1; EP4438043A2; CN115867261B; KR20230035598A; MX2023000292A; PT4178548T; US20230270742A1; HRP20241162T1; DK4178548T3; SI4178548T1; FI4178548T3; IL299657A; SMT202400374T1

Description

Opis

1. UNAKRSNA REFERENCA SA SRODNIM PRIJAVAMA

[0001] Predmetna prijava zahteva prioritet u odnosu na SAD provizionu prijavu br. 63/048,998, podnetu 7. jula 2020. godine.

2. Oblast pronalaska

[0002] Ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil) benzil)piperazin-1-il)-3-fluorbenzonitril, ili njegov enantiomer, smešu enantiomera, tautomer, izotopolog, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i nosač ili razblaživač. Ovde su takođe dati metodi upotrebe takvih farmaceutskih kompozicija za lečenje, prevenciju i upravljanje različitim poremećajima.

3. Pozadina pronalaska

[0003] Multipli mijelom (MM) je rak plazma ćelija u koštanoj srži. Normalno, plazma ćelije proizvode antitela i igraju ključnu ulogu u imunološkoj funkciji. Međutim, nekontrolisani rast ovih ćelija dovodi do bolova u kostima i preloma, anemije, infekcija i drugih komplikacija. Multipli mijelom je drugi najčešći hematološki malignitet, iako tačni uzroci multiplog mijeloma ostaju nepoznati. Višestruki mijelom uzrokuje visoke nivoe proteina u krvi, urinu i organima, uključujući, ali ne ograničavajući se na M-protein i druge imunoglobuline (antitela), albumin i beta-2-mikroglobulin, osim kod nekih pacijenata (procenjeno na 1% do 5%) čije ćelije mijeloma ne luče ove proteine (nazvan ne-sekretorni mijelom). M-protein, skraćenica za monoklonalni protein, takođe poznat kao paraprotein, je posebno abnormalan protein koji proizvode plazma ćelije mijeloma i može se naći u krvi ili urinu skoro svih pacijenata sa multiplim mijelomom, osim pacijenata koji imaju ne-sekretorni mijelom ili čije ćelije mijeloma proizvode lake lance imunoglobulina sa teškim lancem.

[0004] Skeletni simptomi, uključujući bol u kostima, su među klinički najznačajnijim simptomima multiplog mijeloma. Maligne plazma ćelije oslobađaju faktore koji stimulišu osteoklaste (uključujući IL-1, IL-6 i TNF) koji izazivaju ispiranje kalcijuma iz kostiju izazivajući litičke lezije; još jedan simptom je hiperkalcemija. Faktori stimulacije osteoklasta, koji se takođe nazivaju citokini, mogu sprečiti apoptozu ili smrt ćelija mijeloma. Pedeset procenata pacijenata ima radiološki detektivne lezije skeleta povezane sa mijelomom pri postavljanju dijagnoze. Drugi uobičajeni klinički simptomi multiplog mijeloma uključuju polineuropatiju, anemiju, hiperviskoznost, infekcije i bubrežnu insuficijenciju.

[0005] Trenutna terapija multiplog mijeloma može uključivati jednu ili više operacija, transplantaciju matičnih ćelija, hemoterapiju, imunološku terapiju i/ili tretman zračenjem za iskorenjivanje ćelija višestrukog mijeloma kod pacijenta. Svi sadašnji pristupi terapiji predstavljaju značajne nedostatke za pacijenta.

[0006] U poslednjoj deceniji, novi terapeutski agensi, posebno imunomodulatorni lekovi kao što su lenalidomid i pomalidomid, značajno su povećali bryine odgovora i produženo preživljavanje bez progresije (PFS) i ukupno preživljavanje (OS) kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Međutim, postojani nivoi rezidualne bolesti koji su ispod osetljivosti morfologije koštane srži (BM), elektroforeze proteina sa imunofiksacijom i kvantitacije lakog lanca postoje kod mnogih pacijenata sa multiplim mijelomom, čak i nakon što su ovi pacijenti postigli potpuni odgovor (CR), i na kraju će izazvati recidiv bolesti. Minimalna rezidualna bolest (MRD) u mijelomu je nezavisan faktor preživljavanja bez progresije (PFS) i razmatra se kao krajnja tačka surogat ispitivanja kako bi se poboljšala identifikacija efikasnih tretmana, posebno za ispitivanja na prvoj liniji, koja sada zahtevaju 5 do 10 godina praćenja kako bi se identifikovale razlike u preživljavanju. Praćenje minimalne rezidualne bolesti (MRD) kod pacijenata sa multiplim mijelomom daje prognostičku vrednost u predviđanju PFS i OS i donošenju odluka o lečenju. Za otkrivanje minimalne rezidualne bolesti (MRD) u mijelomu može se koristiti prag od 0,01% (10<-4>) nakon tretmana, odnosno, smatra se MRD- negativan sa 10<-4>ćelija ili manje ćelija multiplog mijeloma kao proporcija ukupnih mononuklearnih ćelija koštane srži i MRD-pozitivan sa 10<-4>ćelija ili više. Prag od 10<-4>MRD je prvobitno bio zasnovan na tehničkim mogućnostima, ali je kvantitativno otkrivanje MRD sada moguće na 10<-5>pomoću protočne citometrije i 10<-6>pomoću sekvencioniranja visoke propusnosti(Rawstron et al., Blood 2015;125(12):1932-1935). Metodi za merenje MRD uključuju DNK sekvenciranje VDJ, reakciju lančane polimerazacije (PCR) (uključujući alel specifičnu PCR, ASO PCR) i multiparametarsku protočnu citometriju (MPF). Testovi za MRD, npr., zasnovani na merenju profila klonotipa su takođe opisani u US patentu br.8,628,927, Faham et al.

[0007] Postoji značajna potreba za bezbednim i efikasnim jedinjenjima i metodama za lečenje, prevenciju i upravljanje multiplim mijelomom, uključujući pacijente čiji je multipli mijelom tek dijagnostikovan ili otporan na standardne tretmane, uz smanjenje ili izbegavanje toksičnosti i/ili neželjenih efekata povezan sa konvencionalnim terapijama.

[0008] Raznolikost mogućih farmaceutskih kompozicija (npr. formulacije za oralne doze koje sadrže različite ekscipijense) stvara potencijalni diverzitet fizičkih i hemijskih svojstava za dato farmaceutsko jedinjenje. Otkrivanje i izbor farmaceutskih kompozicija su od velikog značaja u razvoju efikasnog, stabilnog i tržišnog farmaceutskog proizvoda.

4. KRATAK OPIS

[0009] Određene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje 1 su prethodno opisane u SAD prijavi br.16/737,721.

[0010] Ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije (npr. formulacije za oralne doze) koje sadrže 1) hidrobromidnu so jedinjenja 1:

2) smeša manitola i celuloze ili smeša manitola i skroba, 3) hidroksipropil metilceluloza (HPMC), 4) natrijum skrob glikolat (SSG) i 5) stearinska kiselina.

[0011] Ovde su takođe obezbeđene, ali za koje se ne traži zaštita, farmaceutske kompozicije (npr. formulacije za oralne doze) koje sadrže 1) Jedinjenje 1:

2) smeša manitola i skroba, 3) natrijum stearil fumarat i 4) opciono fumarna kiselina.

[0012] Jedinjenje 1 ima hemijski naziv (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoisoindolin-4-il)oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril. Ovde su takođe obezbjeđene, ali se ne traži zaštita, metodi za pripremu farmaceutskih kompozicija.

[0013] Ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije su korisne formulacije za upotrebu kod životinja ili ljudi. Tako, realizacije ovde obuhvataju (ne traži se zaštita) upotrebu ovih farmaceutskih kompozicija kao finalnog leka. Određene realizacije obezbeđuju farmaceutske kompozicije korisne u dobijanju konačnih doznih oblika sa poboljšanim svojstvima, na primer, svojstva tečenja praha, svojstva sabijanja, svojstva tabletiranja, svojstva stabilnosti i svojstva kompatibilnosti ekscipijenasa, između ostalog, koja su potrebna za proizvodnju, obradu, formulaciju i/ili skladištenje finalnih lekova.

[0014] Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije formulisane za administraciju na odgovarajući način i sredstva koja sadrže efikasne koncentracije ovde datog jedinjenja 1. U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije su formulacije za oralnu dozu. U narednom aspektu, farmaceutske kompozicije su formulacije za oralnu dozu sa trenutnim oslobađanjem (IR).

[0015] U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije daju količine efikasne za lečenje multiplog mijeloma. U drugom aspektu, farmaceutske kompozicije daju količine efikasne za prevenciju multiplog mijeloma. U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije isporučuju količine efikasne za ublažavanje multiplog mijeloma.

[0016] U jednoj realizaciji, ovde su obezbeđene kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja multiplog mijeloma, koji se sastoje od administracije ovde datih farmaceutskih kompozicija. Ovde su takođe obezbeđene kombinovane terapije koje koriste ovde date farmaceutske kompozicije, u kombinaciji sa terapijom, npr., drugim farmaceutskim agensom koji ispolajva aktivnost protiv multiplog mijeloma ili njegovih simptoma. Primeri terapija u okviru ovih metoda uključuju, ali nisu ograničeni na, hirurgiju, hemoterapiju, terapiju zračenjem, biološku terapiju, transplantaciju matičnih ćelija, ćelijsku terapiju i njihove kombinacije.

[0017] Dalje je obezbeđeno farmaceutsko pakovanje ili komplet koji sadrži jedan ili više kontejnera napunjenih jednim ili više sastojaka farmaceutskih kompozicija. Opciono povezano sa takvim kontejnerom (kontejnerima) može biti obaveštenje u formi koju je propisala vladina agencija koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih ili bioloških proizvoda, koje obaveštenje odražava odobrenje agencije za proizvodnju, upotrebu prodaju za administraciju čoveku. Pakovanje ili komplet može biti označen informacijama o načinu administracije, redosledu administracije leka (npr. odvojeno, uzastopno ili istovremeno) ili slično.

[0018] Ovi i drugi aspekti ovde opisanog predmeta će postati očigledni nakon pozivanja na sledeći detaljan opis.

5. KRATAK OPIS CRTEŽA

[0019]

Sl. 1A i Sl. 1B prikazuju ukupne hemijske nečistoće i nivoe hiralnih nečistoća iz testa kompatibilnosti ekscipijenasa, respektivno.

Sl.2A i Sl.2B prikazuju ukupne hemijske nečistoće i nivoe hiralnih nečistoća za prototipne formulacije pripremljene RC postupkom, respektivno.

Sl.3A, Sl.3B, i Sl.3C prikazuju proizvod br.1 dobijen hidrolitičkom degradacijm (hidrolitički degradant), hidrolitički degradant br. 2 i nivoe hiralne nečistoće za prototipne formulacije pripremljene RC postupkom, respektivno.

Sl.4A i Sl.4B prikazuju ukupne hemijske nečistoće i nivoe hiralnih nečistoća za prototipne formulacije pripremljene HSWG postupkom, respektivno.

Sl. 5A, Sl. 5B, i Sl. 5C prikazuju hidrolitički degradant br.1, hidrolitički degradant br.2 i nivoe hiralne nečistoće za prototipne formulacije pripremljene HSWG postupkom, respektivno.

Sl. 6A i Sl. 6B prikazuju uticaj stearinske kiseline na hemijsku i hiralnu čistoću na osnovu otvorene posude i u uslovima skladištenja, respektivno.

Sl.7 prikazuje profile rastvaranja prototipskih formulacija pripremljenih HSWG postupkom.

Sl.8 prikazuje profile oslobađanja rastvaranja DoE serija ekscipijensa naT=0 pri pH 4,5.

Sl.9 prikazuje uticaj SSG-a na performanse rastvaranja korišćenjem prototipskih formulacija.

Sl.10A prikazuje uporedne profile stabilnosti (hiralni/hemijski) DP proizvedenih korišćenjem različitih proizvodnih procesa (DB vs RC vs HSWG); Sl.10B prikazuje uporedne profile rastvaranja.

Sl.11 prikazuje profile oslobađanja rastvora DoE serija ekscipijenasa (T=0) pri pH 2,0.

Sl. 12A i Sl. 12B prikazuju odgovarajuće nivoe hidrolitičke nečistoće i hiralne nečistoće za DoE seriju ekscipijensa, respektivno.

Sl.13 prikazuje uporednu formulaciju slobodne baze DB sa 3% FA i HSWG multimedijalnim profilima rastvaranja formulacije slobodne baze pri pH 1,2, 2,0, 4,5 i 6,8 koristeći jačinu doze od 2 mg.

Sl. 14 prikazuje dvostepeno ispitivanje rastvaranja za procenu uticaja na rizik precipitacije leka korišćenjem formulacije slobodne baze DB sa 3% formulacije FA i HSWG slobodne baze pri jačini doze od 0,5 mg.

Sl.15 prikazuje uporednu formulaciju DB slobodne baze sa 3% FA i HSWG performansom rastvaranja formulacije slobodne baze (bez fumarne kiseline, sa 1% i 3% FA) pri pH 4,5 koristeći jačinu doze od 2 mg.

Sl.16 prikazuje srednje PK podatke majmuna koristeći formulaciju slobodne baze od 2,0 mg DB sa 3% formulacije FA i HSWG slobodne baze.

Sl.17 prikazuje in vitro učinak rastvaranja formulacije DB slobodne baze sa 3% FA, formulacije slobodne baze HSWG sa i bez fumarne kiseline i formulacije sa HBr sollju pri pH 4,5.

Sl.18 prikazuje srednje podatke za PK majmuna koristeći formulaciju slobodne baze od 0,5 mg DB sa 3% formulacije FA i HSWG slobodne baze.

Sl. 19 daje reprezentativni uzorak difrakcije rendgenskih zraka metodom praha (XRPD) oblika K slobodne baze jedinjenja 1.

Sl.20 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika K' slobodne baze jedinjenja 1.

Sl.21 daje reprezentativni XRPD dijagram oblika A hidrobromidne soli jedinjenja 1.

6. DETALJAN OPIS

6.1 Definicije

[0020] Kako se ovde koristi, i u specifikaciji i pratećim zahtevima, neodređeni članovi (engl) "a" i "an" i određeni član (engl.)"the", prevod “jedan” i “dati” uključuju množinu kao i pojedinačne reference, osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije.

[0021] Kako se ovde koristi, izrazi "sadrži/obuhvata" i "uključujući" se mogu koristiti naizmenično. Termini "sadrži/obuhvata" i "uključujući" treba da se tumače kao da definišu prisustvo navedenih karakteristika ili komponenti na koje se poziva, ali ne isključuju prisustvo ili doadministriranje jedne ili više karakteristika, ili komponenti, ili njihovih grupa. Dodatno, termini "sadrži/obuhvata" i "uključujući" imaju za cilj da uključe primere obuhvaćene terminom "sastoji se od". Shodno tome, termin "koji se sastoji od" može da se koristi umesto izraza "sadrži/obuhvata" i "uključujući" da bi se obezbedile specifičnije realizacije pronalaska.

[0022] Termin "sastoji se od" znači da predmet ima najmanje 90%, 95%, 97%, 98% ili 99% navedenih karakteristika ili komponenti od kojih se sastoji. U drugoj realizaciji, termin "koji se sastoji od" isključuje iz obima bilo koja naredna navođenja bilo koje druge karakteristike ili komponente, osim onih koje nisu suštinske za tehnički efekat koji treba postići.

[0023] Kako se ovde koristi, termin "ili" treba da se tumači kao inkluzivno "ili" što znači bilo koji ili bilo koju kombinaciju. Prema tome, „A, B ili C“ znači bilo šta od sledećeg: „A; B; C; A i B; A i C; B i C; A, B i C“. Izuzetak od ove definicije će se desiti samo kada se kombinacija elemenata, funkcija, koraka ili radnji na neki način inherentno međusobno isključuje.

[0024] Kako se ovde koristi, i ukoliko nije drugačije naznačeno, termini "oko" i "približno", kada se koriste u vezi sa dozama, količinama ili težinskim procentima sastojaka kompozicije ili doznog oblika, znače dozu, količinu, ili težinski procenat za koji je stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici prepoznao da obezbeđuje farmakološki efekat ekvivalentan onom dobijenom od specificirane doze, količine ili težinskog procenta. U određenim realizacijama, termini "oko" i "približno", kada se koriste u ovom kontekstu, podrazumevaju dozu, količinu ili težinski procenat u okviru 30%, u okviru 20%, u okviru 15%, u okviru 10% ili u okviru 5%, navedene doze, količine ili procenta težine.

[0025] Kako se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, termini "oko" i "približno", kada se koriste u vezi sa numeričkom vrednošću ili opsegom vrednosti koji je obezbeđen da karakteriše određeni čvrsti oblik, npr. specifičnu temperaturu ili temperaturni opseg, kao što je, na primer, onaj koji opisuje temperaturu topljenja, dehidratacije, desolvatacije ili temperatura transformacije stakla ; promena mase, kao što je, na primer, promena mase u funkciji temperature ili vlažnosti; sadržaj rastvarača ili vode, u smislu, na primer, mase ili procenta; ili položaj pika, kao što je, na primer, u analizi pomoću IR ili Ramanove spektroskopije ili XRPD; ukazuju na to da vrednost ili opseg vrednosti mogu da odstupaju u meri koja se smatra razumnom za prosečnog stručnjaka u ovoj oblasti, dok se i dalje opisuje određeni čvrsti oblik. Na primer, u određenim realizacijama, termini "oko" i "približno", kada se koriste u ovom kontekstu, ukazuju na to da numerička vrednost ili opseg vrednosti mogu da variraju unutar 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1,5%, 1%, 0,5% ili 0,25% navedene vrednosti ili opsega vrednosti. Na primer, u nekim realizacijama, vrednost položaja XRPD pika može da varira do ±0,2 stepena 2θ dok još uvek opisuje određeni XRPD pik. Kako se ovde koristi, tilda koja prethodi numeričkoj vrednosti ili opsegu vrednosti označava „oko“ ili „približno“.

[0026] Osim ako nije drugačije naznačeno, termini "difrakcija rendgenskih zraka metoda praha", "difrakcija rendgenskih zraka na prahu", "PXRD" i "XRPD" se koriste naizmenično u ovoj prijavi.

[0027] Kako se ovde koristi i osim ako nije drugačije naznačeno, termini "čvrsti oblik" i srodni termini se odnose na fizički oblik koji nije pretežno u tečnom ili gasovitom stanju. Kako se ovde koristi, termini "čvrsti oblik" i "čvrsti oblici" obuhvataju polučvrste materije. Čvrsti oblici mogu biti kristalni, amorfni, delimično kristalni, delimično amorfni ili smeše oblika.

[0028] Kao što se ovde koristi i osim ako nije drugačije naznačeno, termin „kristalni“ i srodni termini koji se ovde koriste, kada se koriste za opisivanje supstance, komponente, proizvoda ili oblika, znače da je supstanca, komponenta, proizvod ili oblik suštinski kristalan , na primer, kao što je određeno difrakcijom rendgenskih zraka. Videti, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23rd edition, 1843-1844 (1995).

[0029] Kao što se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, termin "amorfan", "amorfni oblik" i srodni termini koji se ovde koriste, znače da supstanca, komponenta ili proizvod u pitanju nije suštinski kristalan kao što je utvrđeno difrakcijom rendgenskih zraka. Posebno, izraz "amorfni oblik" opisuje neuređen čvrst oblik, tj. Čvrsti onlik kojem nedostaje kristalno uređenje dugog dosega. U određenim realizacijama, amorfni oblik supstance može biti u suštini bez drugih amorfnih oblika i/ili kristalnih oblika. U drugim realizacijama, amorfni oblik supstance može da sadrži manje od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ili 50% jednog ili više drugih amorfnih oblika i/ili kristalnih oblika na osnovu težine. U određenim realizacijama, amorfni oblik supstance može biti fizički i/ili hemijski čist. U određenim realizacijama, amorfni oblik supstance može biti oko 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% ili 90% fizički i/ili hemijski čist. U određenim realizacijama, amorfni oblik supstance može da sadrži dodatne komponente ili sastojke (na primer, aditiv, polimer ili ekscipijens koji može da posluži za dalju stabilizaciju amorfnog oblika). U određenim realizacijama, amorfni oblik može da bude čvrst rastvor.

[0030] Kao što se ovde koristi, i osim ako nije drugačije naznačeno, termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih, relativno netoksičnih kiselina, uključujući neorganske kiseline i organske kiseline. U određenim realizacijama, pogodne kiseline obuhvataju, ali nisu ograničene na, sirćetnu, benzensulfonsku, benzoevu, kamforsulfonsku, ugljeničnu, limunsku, dihidrogenfosfornu, etensulfonsku, fumarnu, galakturonsku, glukonsku, glukuronsku, glutaminsku, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, jodovodoničnu,izobuternu, izetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, malonsku, bademovu, metansulfonsku, monohidrogenkarbonsku, monovodonikfosfornu, monovodoniksumpornu, galaktarinska, azotna, pamoična, pantotenska, fosforna, ftalna, propionska, suberična, jantarna, sumporna, vinska, toluensulfonska, i slične (videti npr . , S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977); and Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim). U određenim realizacijama, pogodne kiseline su jake kiseline (npr. sa pKa manjim od oko 1), uključujući, ali ne ograničavajući se na, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu, azotnu, metansulfonsku, benzen sulfonsku, toluen sulfonsku, naftalen sulfonsku, naftalenpiridin disulfonsku, piridin -sulfonske ili druge supstituisane sulfonske kiseline. Takođe su uključene soli drugih relativno netoksičnih jedinjenja koja poseduju kiseli karakter, uključujući aminokiseline, kao što je asparaginska kiselina i slično, i druga jedinjenja, kao što su aspirin, ibuprofen, saharin i slično. Adicione soli kiselina se mogu dobiti dovođenjem u kontakt neutralnog oblika jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline, bilo čiste ili u odgovarajućem rastvaraču. Kao čvrste materije, soli mogu postojati u kristalnim ili amorfnim oblicima, ili u njihovim smešama. Soli mogu postojati i u polimorfnim oblicima.

[0031] Kako se ovde koristi, "multipli mijelom" se odnosi na hematološka stanja koja karakterišu maligne ćelije plazme i obuhvata sledeće poremećaje: monoklonalnu gamopatiju neodređenog značaja (MGUS); multipli mijelom niskog, srednjeg i visokog rizika; novodijagnostikovani multipli mijelom (uključujući novodijagnostikovani multipli mijelom niskog rizika, srednjeg rizika i visokorizični); multipli mijelom pogodan za transplantaciju i multipli mijelom neprikladan za transplantaciju; tinjajući (indolentni) multipli mijelom (uključujući tinjajući multipli mijelom niskog, srednjeg i visokog rizika); aktivni multipli mijelom; solitarni plazmacitom; ekstramedularni plazmacitom; leukemija plazma ćelija; multipli mijelom centralnog nervnog sistema; mijelom lakog lanca; ne-sekretorni mijelom; imunoglobulin D mijelom; i imunoglobulin E mijelom; i multipli mijelom koji karakterišu genetske abnormalnosti, kao što su ciklin D translokacije (na primer, t(11;14)(q13;q32); t(6;14)(p21;32); t(12;14)(p13;q32); ili t(6;20);); MMSET translokacije (na primer, t(4;14)(p16;k32)); MAF translokacije (na primer, t(14;16)(q32;q32); t(20;22); t(16; 22)(q11;q13); ili t(14;20)(q32;q11)); ili drugi hromozomski faktori (na primer, delecija 17p13 ili hromozoma 13; del(17/17p), nehiperdiploidija i dobitak (1q)).

[0032] Kao što se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, termini "lečenje", "tretman" i "lečiti/tretirati" odnose se na ublažavanje ili smanjenje težine simptoma povezanog sa bolešću ili stanjem koje se leči, na primer, multipli mijelom.

[0033] Termin "prevencija" uključuje inhibiciju simptoma određene bolesti ili poremećaja, na primer multiplog mijeloma. U nekim realizacijama, pacijenti sa porodičnom istorijom multiplog mijeloma su kandidati za preventivne režime. Generalno, termin "prevencija" se odnosi na administraciju leka pre pojave simptoma, posebno kod pacijenata sa rizikom od multiplog mijeloma.

[0034] Kao što se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "lečenje" se odnosi na sprečavanje ponovnog pojavljivanja određene bolesti ili poremećaja, kao što je multipli mijelom, kod pacijenta koji je bolovao od njega, produžavajući vreme pacijenta, koji je bolovao od bolest ili poremećaja, da ostane u remisiji, smanjujući stepen mortaliteta pacijenata i/ili održavajući smanjenje ozbiljnosti ili izbegavanje simptoma povezanog sa bolešću ili stanjem koje se leči.

[0035] Kao što se ovde koristi, "subjekat" ili "pacijent" je životinja, tipično sisar, uključujući čoveka, kao što je humani, pacijent.

[0036] Termin "relaps" se odnosi na situaciju u kojoj pacijenti, koji su imali remisiju multiplog mijeloma nakon terapije, doživljavaju povratak ćelija mijeloma i/ili smanjene normalne ćelije u koštanoj srži.

[0037] Termin "refraktorni ili otporni" odnosi se na okolnost u kojoj pacijenti, čak i nakon intenzivnog lečenja, imaju rezidualne ćelije mijeloma i/ili redukovane normalne ćelije u koštanoj srži.

[0038] Kao što se ovde koristi, "indukciona terapija" se odnosi na prvi tretman koji se daje za bolest, ili prvi tretman koji se daje sa namerom da se izazove potpuna remisija bolesti, kao što je rak. Kada se koristi sama, indukciona terapija je ona koja se prihvata kao najbolji dostupni tretman. Ako se otkrije rezidualni karcinom, pacijenti se leče drugom terapijom, koja se naziva reindukcija. Ako je pacijent u potpunoj remisiji nakon indukcione terapije, onda se daje dodatna konsolidujuća i/ili terapija održavanja da bi se produžila remisija ili pacijent potencijalno izlečio.

[0039] Kako se ovde koristi, "konsolidovana terapija" se odnosi na tretman koji se daje za bolest nakon što je prvi put postignuta remisija. Na primer, konsolidovana terapija za rak je tretman koji se daje nakon što je rak nestao nakon početne terapije. Konsolidovana terapija može da uključi terapiju zračenjem, transplantaciju matičnih ćelija ili lečenje lekovima za rak. Konsolidovana terapija se takođe naziva intenzifikujuća terapija i terapija posle remisije.

[0040] Kao što se ovde koristi, "terapija održavanja" se odnosi na tretman koji se daje za bolest nakon remisije ili postizanja najboljeg odgovora, kako bi se sprečio ili odložio relaps. Terapija održavanja može uključivati hemoterapiju, hormonsku terapiju ili ciljanu terapiju.

[0041] "Remisija" kako se ovde koristi je smanjenje ili nestanak znakova i simptoma taka, na primer, multiplog mijeloma. U delimičnoj remisiji, neki, ali ne svi, znaci i simptomi raka su nestali. U potpunoj remisiji, svi znaci i simptomi raka su nestali, iako rak još uvek može biti prisutan u telu.

[0042] Kao što se ovde koristi, "transplant" se odnosi na terapiju visokim dozama sa spasavanjem matičnih ćelija. Matične ćelije hematopoeze (krvi) ili koštane srži se ne koriste za lečenje, već za spasavanje pacijenta nakon terapije visokim dozama, na primer visoke doze hemoterapije i/ili zračenja. Transplantacija uključuje "autolognu" transplantaciju matičnih ćelija (ASCT), koja se odnosi na korišćenje sopstvenih matičnih ćelija pacijenata koje se sakupljaju i koriste kao zamenske ćelije. U nekim realizacijama, transplantacija takođe uključuje tandem transplantaciju ili višestruke transplantacije.

[0043] Kao što se ovde koristi, i osim ako nije drugačije naznačeno, izrazi "terapeutski efikasna količina" i "efikasna količina" jedinjenja odnose se na količinu dovoljnu da obezbedi terapeutsku korist u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju bolesti, na primer multiplg mijeloma, ili za odlaganje ili minimiziranje jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem koji se leči. Izrazi "terapeutski efikasna količina" i "efikasna količina" mogu da obuhvate količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili poremećaja, ili poboljšava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog agensa.

[0044] Izrazi "ko-administracija" i "u kombinaciji sa" uključuju administraciju/administriranje jednog ili više terapeutskih agenasa (na primer, ovde datog jedinjenja i drugog agensa protiv multiplog mijeloma, agenasa protiv raka ili agenasa za podršku) bilo istovremeno , paralelno ili uzastopno bez određenih vremenskih ograničenja. U jednoj realizaciji, agensi su prisutni u ćeliji ili u telu pacijenta u isto vreme ili istovremeno ispoljavaju svoj biološki ili terapeutski efekat. U drugoj realozaciji, terapeutski agensi su u istoj kompoziciji ili jediničnom doznom obliku. U drugom izvođenju, terapeutski agensi su u odvojenim kompozicijama ili jediničnim doznim oblicima.

[0045] Termin "agens za podršku" odnosi se na bilo koju supstancu koja leči, sprečava ili kontroliše štetni efekat od tretmana sa jedinjenjem 1, ili enantiomerom ili smešom enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0046] Termin "biološka terapija" se odnosi na administraciju bioloških terapeutika kao što su krv iz pupčane vrpce, matične ćelije, faktori rasta i slično.

[0047] U kontekstu raka, kao što je multipli mijelom, inhibicija se može proceniti između ostalog inhibicijom progresije bolesti, inhibicijom rasta tumora, smanjenjem primarnog tumora, ublažavanjem simptoma povezanih sa tumorom, inhibicijom faktora sekretovanih tumora, odloženim pojavom primarnih ili sekundarnih tumora, usporen razvoj primarnih ili sekundarnih tumora, smanjena pojava primarnih ili sekundarnih tumora, usporena ili smanjena težina (ozbiljnost) sekundarnih efekata bolesti, zaustavljen rast tumora i regresija tumora, povećano vreme do progresije (TTP), povećana progresija slobodnog preživljavanja (PFS), povećano ukupno preživljavanje (OS). OS kako se ovde koristi označava vreme od početka lečenja do smrti usled bilo kog uzroka. TTP, kako se ovde koristi, označava vreme od početka lečenja do progresije tumora; TTP ne uključuje smrtne slučajeve. U jednoj realizaciji, PFS označava vreme od početka lečenja do progresije tumora ili smrti. U seugom aspektu, PFS označava vreme od prve doze jedinjenja do prve pojave progresije bolesti ili smrti usled bilo kog uzroka. U jednoj realizaciji, brzine PFS će biti izračunate korišćenjem Kaplan-Meierovih procena. Preživljavanje bez događaja (EFS) označava vreme od početka lečenja do bilo kakvog neuspeha lečenja, uključujući progresiju bolesti, prekid lečenja iz bilo kog razloga ili smrt. U jednoj realizaciji , ukupna stopa odgovora (ORR) označava procenat pacijenata koji postižu odgovor. U sledećoj realizaciji, ORR označava zbir procenta pacijenata koji postižu potpune i delimične odgovore. U jednoj realizaciji, ORR označava procenat pacijenata čiji je najbolji odgovor ≥ delimičmog odgovora (PR), prema IMWG jedinstvenim kriterijumima odgovora. U jednoj realizaciji, trajanje odgovora (DoR) je vreme od postizanja odgovora do relapsa ili progresije bolesti. U narednoj realizaciji, DoR je vreme od postizanja odgovora ≥ delimičnog odgovora (PR) do relapsa ili progresije bolesti. U narednoj realizaciji, DoR je vreme od prve dokumentacije odgovora do prve dokumentacije o progresivnoj bolesti ili smrti. U sledećoj realizaciji, DoR je vreme od prve dokumentacije odgovora ≥ delimičnog odgovora (PR) do prve dokumentacije o progresivnoj bolesti ili smrti. U narednoj realizaciji, vreme do odgovora (TTR) označava vreme od prve doze jedinjenja do prve dokumentacije odgovora. U jednoj realizaciji, TTR označava vreme od prve doze jedinjenja do prve dokumentacije odgovora ≥ delimičnog odgovora (PR). U krajnjem slučaju, potpuna inhibicija se ovde naziva prevencijom ili hemoprevencijom. U ovom kontekstu, termin "prevencija" uključuje ili sprečavanje pojave klinički evidentnog raka u potpunosti ili sprečavanje početka pretklinički evidentnog stadijuma raka. Ova definicija takođe treba da obuhvati prevenciju transformacije u maligne ćelije ili da zaustavi ili preokrene progresiju premalignih ćelija u maligne ćelije. Ovo uključuje profilaktički tretman onih koji su u riziku od razvoja raka.

[0048] U određenim realizacijama, lečenje višestrukog mijeloma može da se procei prema Međunarodnim jedinstvenim kriterijumima odgovora za multipli mijelom (IURC) (videti Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7), koristeći definicije odgovora i krajnje tačke prikazane u dlajem tekstu:

1

[0049] Kao što se ovde koristi, ECOG status se odnosi na status za Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (Oken M, et al Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649-655), kao što je prikazano u daljem tekstu:

[0050] Osim ako nije drugačije naznačeno, u meri u kojoj postoji neslaganje između prikazane hemijske strukture ovde datog jedinjenja i hemijskog naziva ovde datog jedinjenja, hemijska struktura ima prednost.

6.2 Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje 1

[0051] U određenom aspektu, ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije (npr. formulacije za oralne doze) koje sadrže jedinjenje 1:

ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, i nosač ili razblaživač. Traži se zaštita za hidrobromidnu so jedinjenja 1.

[0052] U pojedinim realizacijama, ovde date farmaceutske kompozicije su pogodne za oralnu administraciju pacijentu. U jednojrealizaciji, ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije pokazuju povoljna fizička i/ili farmakološka svojstva. Takva svojstva uključuju, ali nisu ograničena na, jednostavnost analiziranja, uniformnost sadržaja, osobine protočnosti za proizvodnju, rastvorljivost i biodostupnost i stabilnost. U jednoj realizaciji, ovde date farmaceutske kompozicije imaju rok trajanja od najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 12 meseci, najmanje oko 18 meseci, najmanje oko 24 meseca, najmanje oko 30 meseci, ili najmanje oko 36 meseci bez hlađenja. U određenim realizacijama, "bez hlađenja" se odnosi na temperaturu na ili iznad 20 °C. U jednoj realizaciji, ovde date farmaceutske kompozicije se čuvaju u pod uslovima hlađenja. U jednoj realizaciji, ovde date farmaceutske kompozicije imaju rok trajanja od najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 12 meseci, najmanje oko 18 meseci, najmanje oko 24 meseca, najmanje oko 30 meseci, ili najmanje oko 36 meseci kada se čuvaju u uslovima hlađenja. U jednoj realizaciji, svojstva ovde datih farmaceutskih kompozicija čine ih pogodnim za trenutno oslobađanje (IR).

[0053] Ovde date farmaceutske kompozicije mogu se formulisati u pogodne farmaceutske formulacije kao što su rastvori, suspenzije, tablete, disperzibilne tablete, pilule, kapsule, praškovi, formulacije sa produženim oslobađanjem ili eliksiri, za oralnu administraciju ili u sterilnim rastvorima ili suspenzijama za oftalmološke ili parenteralne administracije. kao i preparati u obliku transdermalnih flastera i inhalatora suvog praha. Tipično, gore opisana jedinjenja se formulišu u farmaceutske kompozicije korišćenjem tehnika i postupaka koji su dobro poznati u tehnici (videti, npr., Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999). U jednoj realizaciji, ovde date farmaceutske kompozicije su oralni dozni oblici. U jednoj realizaciji, oralni oblik jedinične doze je tableta. U drugoj realzaciji, oralni oblik jedinične doze je kapsula. U jednoj realizaciji, oralni oblik jedinične doze je kapsula. U narednoj reamlizaciji, ovde date farmaceutske kompozicije su kapsule sa trenutnim oslobađanjem. U sledećoj realzaciji, ovde date farmaceutske kompozicije su smeše sa trenutnim oslobađanjem (IR) u kapsulama (BIC).

[0054] Tablete, kapsule i kapsule tipično sadrže od oko 50 mg do oko 500 mg farmaceutske kompozicije (tj. aktivni sastojak i ekscipijens(e)). Kapsule mogu biti bilo koje veličine. Primeri standardnih veličina uključuju #000, #00, #0, #1, #2, #3, #4 i #5. Videti, npr., Remington's Pharmaceutical Sciences, page 1658-1659 (Alfonso Gennaro ed., Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, 18th ed., 1990). U nekim realizacijama, ovde date kapsule su veličine #1 ili veće, #2 ili veće, #3 ili veće, ili #4 ili veće.

[0055] U kompozicijama, efikasne koncentracije jednog ili više jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli se (su) mešaju sa odgovarajućim farmaceutskim nosačem ili nosačem. U određenim realizacijama, koncentracije jedinjenja u kompozicijama su efikasne za isporuku količine, nakon administracije, koja leči, sprečava ili ublažava jedan ili više simptoma i/ili progresiju multiplog mijeloma.

(a) Oblici jedinjenja 1

[0056] Jedinjenje 1 ima hemijski naziv (S)-4-(4-(4-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil) benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril. Postupci za dobijanje jedinjenja 1 su opisani u SAD patentu br.10,357,489.

[0057] U jednoj realizaciji, jedinjenje 1, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, obezbeđeno je u farmaceutskoj kompoziciji u čvrstom obliku. Zahtevana je zaštita za hidrobromidnu so jedinjenja 1. Čvrsti oblici jedinjenja 1, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, opisani su u SAD prijavi br.16/737,739.

[0058] U jednoj realizaciji, čvrsti oblik je amorfan. U jednoj realizaciji, čvrsti oblik je kristalan. U narednoj realizaciji, čvrsti oblik je hidrat. U seldećoj realizaciji, čvrsti oblik je anhidrat. U jednoj realizaciji, čvrsti oblik je solvat. U narednoj realizaciji, čvrsti oblik nije solvatizovan.

[0059] Čvrsti oblici mogu da se okarakterišu korišćenjem brojnih metoda poznatih stručnjaku, uključujući, ali ne ograničavajući se na, difrakciju rendgenskih zraka metodom monokristala, difrakciju rendgenskih zraka metodom praha (PXD), mikroskopiju (npr. optička mikroskopija, skenirajuća elektronska mikroskopija (SEM)), termička analiza (npr. diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC), termalna gravimetrijska analiza (TGA) i mikroskopija na vrućoj fazi), dinamička sorpcija pare (DVS), spektroskopija (npr. infracrvena, Ramanova i nuklearna magnetna rezonanca), tečna hromatografija visokih performansi (HPLC). Veličina čestica i distribucija veličine čvrstog oblika koji je ovde dat mogu se odrediti konvencionalnim metodama, kao što je tehnika laserskog rasejanja svetlosti.

[0060] Farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje 1 (tj., kao slobodnu bazu). Kao što se ovde koristi i osim ako nije drugačije naznačeno, "Jedinjenje 1" i "slobodna baza Jedinjenja 1" se koriste naizmenično. U jednoj realizaciji, slobodna baza jedinjenja 1 je amorfna. U narednoj realizaciji, slobodna baza jedinjenja 1 je kristalna. U jednoj realizaciji, slobodna baza jedinjenja 1 je smeša jednog ili više amorfnih oblika i kristalnih oblika. Traži se zaštita za hidrobromidnu so jedinjenja 1.

[0061] Farmaceutska kompozicija sadrži so jedinjenja 1. So je hidrohloridna so, mezilatna so, hidrobromidna so, bezilatna so, so glikolata, L-malatna so, napadizilatna so, sulfatna so, tozilatna so, oksalatna so, izetionatna so, maleatna so, fosfatna so, malonatna so, gentisatna so, L-tartratna so, fumaratna so, citratna so, R-mandelatna so, L -askorbatna so, sukcinatna so, nitratna so, salicilatna so, edizilatna so, ciklamatna so, esilatna so, D-glukurontna so, 4-aminosalicilatna so, kaproatna so, cinamatna so, kaprilatna so, so kamforna, D-aspartatna so ili D-glutamatna so. U sledećoj realizaciji, so jedinjenja 1 je amorfna. U jednoj realizaciji, so jedinjenja 1 je kristalna. U jednom aspektu, so jedinjenja 1 je smeša jednog ili više amorfnih oblika i kristalnih oblika. Traži se zaštita za hidrobromidnu so jedinjenja 1.

[0062] U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija sadrži hidrobromidnu so Jedinjenja 1.

[0063] Ne traži se zaštita za farmaceutsku kompoziciju koja sadrži oblik K slobodne baze jedinjenja 1, oblik K' slobodne baze jedinjenja 1, ili intermedijerni oblik oblika K i K', ili njihovu smešu.

[0064] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,Oblik K je kanalni hidrat slobodne baze Jedinjenja 1. U realizaciji u kojoj se ne traži zaštita, Oblik K je monohidrat slobodne baze Jedinjenja 1. U realizaciji koja nije Oblik K' je dehidratisan hidrat Oblika K. U realizaciji za koju se ne tražim zaštita, bez ograničavanja

1

određenom teorijom, Oblik K' se kovertuje u Oblik K sa povećanjem vlažnosti, a Oblik K se konvertuje u Oblik K' sa smanjenjem vlažnost. Shodno tome, intermedijeri između oblika K i oblika K' postoje u zavisnosti od stepena vlažnosti. U jednoj realizaciji, iz K se konvertuje u oblik K' kada aktivnost vode nije veća od oko 0,11. U jednom aspektu, iz K' se konvertuje u oblik K kada aktivnost vode nije niža od oko 0,17.

[0065] U jednoj realizaciji, za koju se ne traži zaštita, ovde data farmaceutska kompozicija sadrži oblik K, oblik K', ili intermedijerni oblik između oblika K i oblika K', ili njihovu smešu, slobodne baze jedinjenja 1, koju karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na približno 14,6, 18,2 i 18,3° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na približno 22,3 i 23,1° 2θ. U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na približno 20,5 i 20,9° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na približno 8,6, 14,3, 14,6, 16,6, 18,2, 18,3, 20,5, 20,9, 22,3 i 23,1° 2θ. U realizaciji za koju se ne traži taštita, ovde data farmaceutska kompozicija sadrži Oblik K slobodne baze jedinjenja 1, koju karakteriše XRPD dijagram koji dalje sadrži najmanje pik na približno 14,2, 18,6 ili 20,3° 2θ. U realizaciji za koju se ne traži zaštita, ovde data farmaceutska kompozicija sadrži Oblik K' slobodne baze jedinjenja 1, koju karakteriše XRPD dijagram koji dalje sadrži najmanje pik na oko 18,0 ili 18,8° 2θ.

[0066] Reprezentativni XRPD dijagram Oblika K je dat na Sl.19.

[0067] U jednom aspektu, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja predstavlja čvrsti oblik koji je okarakterisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ili svim pikovima koji se nalaze na približno sledećim pozicijama: 8,6, 10,8, 14,2, 14,3, 14,6, 16,6, 17,3, 17,5, 18,2, 18,3, 18,6, 20,3, 20,5, 20,9, 21,8, 22,3, 22,5, 23,1, 24,5, 25,1, 25,7, 26,0, 27,4, 27,9, i 31,4° 2θ. U realizaciji za koju se ne traži zaštita, ovde data farmaceutska kompozicija sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja predstavlja čvrsti oblik koji je okarakterisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 , 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ili svim pikovima koji se nalaze na približno sledećim pozicijama: 8,59, 10,78, 14,21, 14,32, 14,60, 16,55, 17,26, 17,45, 18,21, 18,34, 18,62, 20,25, 20,47, 20,87, 21,79, 22,28, 22,45, 23,05, 24,54, 25,05, 25,67, 26,01, 27,43, 27,89, i 31,44° 2θ. U jednom aspektu, čvrsti je okarakterisan sa 3 pika. U jednom aspektu, čvrsti oblik je okarakterisan sa 5 pikova. U jednom aspektu, čvrsti oblik je okarakterisan sa 7 pikova. U jednom aspektu, čvrsti oblik je okarakterisan sa 9 pikova. U jednom aspektu, čvrsti oblik je okarakterisan sa 11 pikova. U jednom aspektu, čvrsti oblik je okarakterisan sa svim pikovima.

[0068] U realizaciji za koju se ne traži zaćštita, farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu Jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji je okarakterisan sa XRPD dijagramom koji sadrži pikove približno na 14,2, 14,6, 18,2, i 18,3° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove približno na 22,3, 23,1, i 24,5° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove približno na 20,5 i 20,9° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na približno 8,6, 14,2, 14,3, 14,6, 16,6, 18,2, 18,3, 20,5, 20,9, 22,3, 23,1, 24,5 i 26,0° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik približno na 18,0° 2θ.U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik približno na 18,8° 2θ.

[0069] U realizaciji za koju se ne traži zaštita, farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji je okarakterisan sa XRPD dijagramom koji sadrži pikove približno na 14,2, 14,6, 18,2 i 18,3° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove približno na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove približno na 20,5 i 20,9° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove približno na 8,6, 14,2, 14,3, 14,6, 16,6, 18,2, 18,3, 20,5, 20,9, 22,3, 23,1, 24,5 i 26.02θ ± 0,04° 2θ. °°. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik približno na 18,0° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik približno na 18,8° 2θ ± 0,04° 2θ. U realizaciji za koju se ne traži zaštita, ovde data farmaceutska kompozicija sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji je okarakterisan sa XRPD dijagramom koji sadrži pikove približno na 14,21, 14,60, 18,21 i 18,34° 2θ ± 0,04° 2θ. ° U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove približno na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,47 i 20,87° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove približno na 8,59, 14,21, 14,32, 14,60, 16,55, 18,21, 18,34, 20,47, 20,87, 22,28, 23,05, 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik približno na 18,02° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik približno na 18,75° 2θ ± 0,04° 2θ.

[0070] U realizaciji za koju se ne traži zaštita, ovde data farmaceutska kompozicija sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji je okarakterisan sa XRPD dijagramom koji sadrži pikove približno na 14,2, 14,6, 18,2 i 18,3° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ ± 0,02° 2θ.. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove približno na 20,5 i 20,9° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove približno na 8,6, 14,2, 14,3, 14,6, 16,6, 18,2, 18,3, 20,5, 20,9, 22,3, 23,1, 24,5 i 26,0 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik približno na 18,0° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik približno na 18,8° 2θ ± 0,02° 2θ. U realizaciji za koju se ne traži zaštita, ovde data farmaceutska kompozicija sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji je okarakterisan sa XRPD dijagramom koji sadrži pikove približno na 14,21, 14,60, 18,21 i 18,34° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove približno na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove približno na 20,47 i 20,87° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove približno na 8,59, 14,21, 14,32, 14,60, 16,55, 18,21, 18,34, 20,47, 20,87, 22,28, 23,05, 2θ ± 0,02° 2θ.. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik približno na 18,02° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik približno na 18,75° 2θ ± 0,02° 2θ.

[0071] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu Jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,2, 14,6, 18,2 i 18,3° 2θ. U jednoj realizacij, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,5 i 20,9° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,6, 14,2, 14,3, 14,6, 16,6, 18,2, 18,3, 20,5, 20,9, 22,3, 23,1, 24,5 i 26,0°°. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,0° 2θ. U jednoj realyiaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,8° 2θ. U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu Jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,21, 14,60, 18,21 i 18,34° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ. U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,47 i 20,87° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,59, 14,21, 14,32, 14,60, 16,55, 18,21, 18,34, 20,47, 20,87, 22,28, 23,05, 1,2° i 2° U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,02° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,75° 2θ.

[0072] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu Jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na približno 14,6, 18,2, 18,3 i 18,6° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na približno 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ. U jednoj realiyaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na približno 20,5 i 20,9° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na približno 8,6, 14,3, 14,6, 16,6, 18,2, 18,3, 18,6, 20,5, 20,9, 22,3, 23,1, 24,5 i 26°. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na približno 18,0° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na približno 18,8° 2θ.

[0073] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,6, 18,2, 18,3 i 18,6° 2θ ± 0,04°°. . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,5 i 20,9° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 18.6, 20,5, 20.9, 22.3, 23.1, 24.5 i 26.0 ± 0,0°°. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,0° 2θ ± 0,04° 2θ.

1

U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 188° 2θ ± 004° 2θ. U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,60, 18,21, 18,34 i 18,62° 2θ ± 0,04° U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,47 i 20,87° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,59, 14,32, 14,60, 16,55, 18,21, 18,34, 18,62, 20,47, 20,87, 22,28, 23,05, 0,2° i ± 2° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,02° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,75° 2θ ± 0,04° 2θ.

[0074] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,6, 18,2, 18,3 i 18,6° 2θ ± 0,02°. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,5 i 20,9° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8.6, 14.3, 14.6, 16.6, 18.2, 18.3, 18.6, 20,5, 20.9, 22.3, 23.1, 24,5 i 26,02θ ±0,02° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,0° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 188° 2θ ± 0,02° 2θ . U narednoj realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,60, 18,21, 18,34 i 18,62° 2θ ± 0,02° U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,47 i 20,87° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,59, 14,32, 14,60, 16,55, 18,21, 18,34, 18,62, 20,47, 20,87, 22,28, 23,05, 23,05, 24,54, i 26,01° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,02° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,75° 2θ ± 0,02° 2θ .

[0075] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,6, 18,2, 18,3 i 18,6° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,5 i 20,9° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,6, 14,3, 14,6, 16,6, 18,2, 18,3, 18,6, 20,5, 20,9, 22,3, 23,1, 24,5 i 26,0°2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,0° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,8° 2θ . U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu Jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,60, 18,21, 18,34 i 18,62° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 22.28, 23,05, i 24,54° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,47 i 20,87° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,59, 14,32, 14,60, 16,55, 18,21, 18,34, 18,62, 20,47, 20,87, 22,28, 23,05, 24,54 i 26,012θ ° U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,75° 2θ .

[0076] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu Jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na približno 14,6, 18,2, 18,3 i 20,3° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na približno 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na približno 20,5 i 20,9° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na približno 8,6, 14,3, 14,6, 16,6, 18,2, 18,3, 20,3, 20,5, 20,9, 22,3, 23,1, 24,5 i 26° 2θ. U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na približno 18,0° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na približno 18,8° 2θ .

[0077] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,6, 18,2, 18,3 i 20,3° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,5 i 20,9° 2θ ± 0,04°

1

2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,6, 14,3, 14,6, 16,6, 18,2, 18,3, 20,3, 20,5, 20,9, 22,3, 23,1, 24,5 i 26,0° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,0° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,8° 2θ ± 0,04° 2θ . U realizaciji za koju se ne traži zaštita, farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,60, 18,21, 18,34 i 20,25° 2θ ± 0,04° U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,47 i 20,87° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,59, 14,32, 14,60, 16,55, 18,21, 18,34, 20,25, 20,47, 20,87, 22,28, 23,05, 24,54, i 26,01° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,02° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,75° 2θ ± 0,04° 2θ .

[0078] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,6, 18,2, 18,3 i 20,3° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,5 i 20,9° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,6, 14,3, 14,6, 16,6, 18,2, 18,3, 20,3, 20,5, 20,9, 22,3, 23,1, 24,5 i 26,0 ± 2θ ± 0°. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,0° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 188° 2θ ± 002° 2θ . U realizaciji za koju se ne traži zaštita, farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,60, 18,21, 18,34 i 20,25° 2θ ± 0,02° U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,47 i 20,87° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,59, 14,32, 14,60, 16,55, 18,21, 18,34, 20,25, 20,47, 20,87, 22,28, 23,05, 24,54, i 26,01° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,02° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,75° 2θ ± 0,02° 2θ .

[0079] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,6, 18,2, 18,3 i 20,3° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 22,3, 23,1 i 24,5° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,5 i 20,9° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,6, 14,3, 14,6, 16,6, 18,2, 18,3, 20,3, 20,5, 20,9, 22,3, 23,1, 24,5 i 26,0°°. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,0° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,8° 2θ . U realizaciji za koju se ne traži zaštita, farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,60, 18,21, 18,34 i 20,25° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 22,28, 23,05 i 24,54° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,47 i 20,87° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,59, 14,32, 14,60, 16,55, 18,21, 18,34, 20,25, 20,47, 20,87, 22,28, 23,05, 24,54, i 26,01° 2θ °. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,75° 2θ .

[0080] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu Jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji se poklapa sa XRPD dijagramom predstavljenim na Sl.19.

[0081] Reprezentativni XRPD dijagram oblika K' je dat na Sl.20.

[0082] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakterišu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ili svi pikovi koji se nalaze na približno sledećim pozicijama: 8,7, 10,8, 14,4, 14,6. 16,6, 17,4, 17,5, 18,0, 18,3, 18,4, 18,8, 20,5, 20,9, 21,8, 22,4, 22,6, 23,2, 24,7,

1

25,2, 25,8, 26,2, 26,4, 27,5, 28,1, 31,7, i 38,4° 2θ. U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakterišu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 , 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, ili svi pikovi koji se nalaze na približno sledećim pozicijama: 8,65, 10,79, 14,36, 14,63, 16,55, 17,35, 17,53, 18,02, 18,25, 18,40, 18,75, 20,52, 20,92, 21,81, 22,36, 22,64, 23,19, 24,68, 25,20, 25,82, 26,17, 26,39, 27,54, 28,08, 31,69, i 38,41° 2θ. U jednom aspektu, čvrsti oblik karakterišu 3 pika. U jednom aspektu, čvrsti oblik karakteriše 5 pikova. U jednoj realizaciji, čvrsti oblik karakteriše 7 pikova. U jednom aspektu, čvrsti oblik karakteriše 9 pikova. U jednom aspektu, čvrsti oblik karakteriše 11 pikova. U jednoj realizaciji, čvrsti oblik karakterišu svi pikovi.

[0083] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na približno 14,6, 18,0, 18,3 i 18,4° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na približno 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na približno 16,6 i 20,5° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na približno 8,7, 14,4, 14,6, 16,6, 18,0, 18,3, 18,4, 20,5, 20,9, 22,4, 23,2 i 24,7° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na približno 14,2° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na približno 18,6° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na približno 20,3° 2θ .

[0084] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,6, 18,0, 18,3 i 18,4° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 16,6 i 20,5° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,7, 14,4, 14,6, 16,6, 18,0, 18,3, 18,4, 20,5, 20,9, 22,4, 23,2 i 24,7° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 14,2° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,6° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 20,3° 2θ ± 0,04° 2θ . U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,63, 18,02, 18,25 i 18,40° 2θ ± 0,04° U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,92, 22,36 i 23,19° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 16,55 i 20,52° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,65, 14,36, 14,63, 16,55, 18,02, 18,25, 18,40, 20,52, 20,92, 22,36, 23,19, i 24,68° 2θ ± 0,04° 2θ U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 14,21° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,62° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 20,25° 2θ ± 0,04° 2θ .

[0085] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,6, 18,0, 18,3 i 18,4° 2θ ± 0,02°°. . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 16,6 i 20,5° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,7, 14,4, 14,6, 16,6, 18,0, 18,3, 18,4, 20,5, 20,9, 22,4, 23,2, i 24,7° 2θ ± 0,02° 2θ ° U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 14,2° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,6° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 20,3° 2θ ± 0 02° 2θ . U jednoj realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,63, 18,02, 18,25 i 18,40° 2θ ± 0,02° U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,92, 22,36 i 23,19° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 16,55 i 20,52° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,65, 14,36, 14,63, 16,55, 18,02, 18,25, 18,40, 20,52, 20,92, 22,36, 23,19, i 24,68° 2θ

1

± 0,02° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 14,21° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,62° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 20,25° 2θ ± 0,02° 2θ .

[0086] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,6, 18,0, 18,3 i 18,4° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 16,6 i 20,5° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,7, 14,4, 14,6, 16,6, 18,0, 18,3, 18,4, 20,5, 20,9, 22,4, 23,2 i 24,7° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 14,2° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,6° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 20,3° 2θ . U realizaciji za koju se ne traži zaštita,ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija sadrži slobodnu bazu Jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,63, 18,02, 18,25 i 18,40° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,92, 22,36 i 23,19° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 16,55 i 20,52° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,65, 14,36, 14,63, 16,55, 18,02, 18,25, 18,40, 20,52, 20,92, 22,36, 23,19, i 24,68° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 14,21° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,62° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 20,25° 2θ .

[0087] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu Jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na približno 14,6, 18,3, 18,4 i 18,8° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na približno 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na približno 16,6 i 20,5° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na približno 8,7, 14,4, 14,6, 16,6, 18,3, 18,4, 18,8, 20,5, 20,9, 22,4, 23,2 i 24,7° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na približno 14,2° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na približno 18,6° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na približno 20,3° 2θ .

[0088] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,6, 18,3, 18,4 i 18,8° 2θ ± 0,04°°. . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 16,6 i 20,5° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,7, 14,4, 14,6, 16,6, 18,3, 18,4, 18,8, 20,5, 20,9, 22,4, 23,2 i 24,7° 2θ ± 04° U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 14,2° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,6° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 20,3° 2θ ± 004° 2θ . U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,63, 18,25, 18,40 i 18,75° 2θ ± 0,04° U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,92, 22,36 i 23,19° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 16,55 i 20,52° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,65, 14,36, 14,63, 16,55, 18,25, 18,40, 18,75, 20,52, 20,92, 22,36, 23,19, i 24,68° 2θ ± 0,04° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 14,21° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,62° 2θ ± 0,04° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 20,25° 2θ ± 0,04° 2θ .

[0089] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,6, 18,3, 18,4 i 18,8° 2θ ± 0,02°. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednoj realizaciji XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 16,6 i 20,5° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,7, 14,4, 14,6, 16,6, 18,3, 18,4, 18,8, 20,5, 20,9, 22,4,

1

23,2 i 24,7° 2θ ± 02° U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 14,2° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,6° 2θ ± 0,02° 2θ . U realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 20,3° 2θ ± 002° 2θ . U jednoj realizaciji za koju se ne traži zaštita, farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,63, 18,25, 18,40 i 18,75° 2θ ± 0,02° U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,92, 22,36 i 23,19° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 16,55 i 20,52° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,65, 14,36, 14,63, 16,55, 18,25, 18,40, 18,75, 20,52, 20,92, 22,36, 23,19, i 24,68° 2θ ± 0,02° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 14,21° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,62° 2θ ± 0,02° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 20,25° 2θ ± 0,02° 2θ .

[0090] U realizaciji za koju se ne traži zaštita, farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,6, 18,3, 18,4 i 18,8° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,9, 22,4 i 23,2° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 16,6 i 20,5° 2θ . U U jednoj realizaciji, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,7, 14,4, 14,6, 16,6, 18,3, 18,4, 18,8, 20,5, 20,9, 22,4, 23,2 i 24,7° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram ne sadrži pik na 14,2° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,6° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 20,3° 2θ . U realizaciji za koju se ne traži zaštita, farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na 14,63, 18,25, 18,40 i 18,75° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 20,92, 22,36 i 23,19° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na 16,55 i 20,52° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram sadrži pikove na 8,65, 14,36, 14,63, 16,55, 18,25, 18,40, 18,75, 20,52, 20,92, 22,36, 23,19, i 24,68° 2θ. U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 14,21° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram ne sadrži pik na 18,62° 2θ . U jednoj realizaciji XRPD dijagram ne sadrži pik na 20,25° 2θ .

[0091] U realizaciji za koju se ne traži zaštita,farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži slobodnu bazu Jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji se poklapa sa XRPD dijagramom predstavljenim na Sl.20.

[0092] U jednom aspektu, bez ograničenja na bilo koju posebnu teoriju, u poređenju sa Oblikom K, XRPD pikovi u obliku K' se blago pomeraju na više vrednosti ° 2θ , što sugeriše da oblik K' ima blago kontrahovanu rešetku.

[0093] U određenim realizacijama, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija sadrži oblik A hidrobromidne soli jedinjenja 1.

[0094] U jednom aspektu, molarni odnos jedinjenja 1 prema bromovodoničkoj kiselini u obliku A je oko 1:1. U jednoj realizaciji, oblik A je mono hidrobromidna so Jedinjenja 1. U jednom aspektu, Oblik A je nesolvatisan oblik hidrobromidne soli Jedinjenja 1. U jednom aspektu, Oblik A je anhidrid hidrobromidne soli Jedinjenja 1.

[0095] Reprezentativni XRPD dijagram oblika A hidrobromidne soli Jedinjenja 1 je dat na Sl.21.

[0096] U jednom aspektu, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija sadrži hidrobromidnu so Jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakterišu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 , 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ili svi pikovi koji se nalaze na približno sledećim pozicijama: : 4,3, 10,3, 11,9, 12,8, 14,4, 15,6, 15,9, 17,1, 17,6, 18,8, 19,3, 20,2, 20,7, 22,4, 22,8, 23,3, 24,0, 26,0, 26,4, 26,9, 27,7, 28,5, 29,6, i 31,1° 2θ. U jednoj realizaciji, čvrsti oblik karakterišu 3 pika. U jednom aspektu, čvrsti oblik karakteriše 5 pikova. U jednom aspektu, čvrsti oblik karakteriše 7 pikova. U jednom aspektu, čvrsti oblik

2

karakteriše 9 pikova. U jednoj realizaciji, čvrsti oblik karakteriše 11 pikova. U jednom aspektu, čvrsti oblik karakterišu svi pikovi.

[0097] U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija koja je ovde data sadrži hidrobromidnu so Jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakterišu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 , 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, ili svi pikovi koji se nalaze na približno sledećim pozicijama: 4,3, 10,3, 11,9, 12,8, 15,7, 15,9, 17,1, 17,2, 17,7, 18,8, 19,3, 19,5, 19,6, 20,2, 20,3, 20,7, 22,5, 22,8, 23,3, 23,9, 24,1, 26,0, 26,3, 26,8, 27,7, i 31,2° 2θ. U jednom aspektu, čvrsti oblik karakterišu 3 pika. U jednom aspektu, čvrsti oblik karakteriše 5 pikova. U jednoj realizaciji, čvrsti oblik karakteriše 7 pikova. U jednom aspektu, čvrsti oblik karakteriše 9 pikova. U jednom aspektu, čvrsti oblik karakteriše 11 pikova. U jednoj realizaciji, čvrsti oblik karakterišu svi pikovi.

[0098] U jednom aspektu, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija sadrži hidrobromidnu so Jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na približno 10,3, 19,3 i 24,0° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na približno 17,1 i 20,7° 2θ . U jednom aspektu, XRPD dijagram dalje sadrži pikove na približno 12,8 i 15,6° 2θ . U jednoj realizaciji, XRPD dijagram sadrži pikove na približno 10,3, 12,8, 15,6, 15,9, 17,1, 17,6, 19,3, 20,7, 24,0 i 26,0° 2θ .

[0099] U jednom aspektu, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija sadrži hidrobromidnu so Jedinjenja 1, koja je čvrsti oblik koji karakteriše XRPD dijagram koji se poklapa sa XRPD dijagramom predstavljenim na Sl.21.

[0100] U jednom aspektu, XRPD dijagrami su dobijeni korišćenjem Cu Kα zračenja.

(b) Farmaceutska kompozicija hidrobromidne soli jedinjenja 1

[0101] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen farmaceutski sastav koji sadrži 1) hidrobromidnu so jedinjenja 1:

2) smeša manitola i celuloze ili smeša manitola i skroba, 3) hidroksipropil metilceluloza (HPMC), 4) skrobni natrijum glikolat (SSG) i 5) stearinska kiselina.

[0102] U jednoj realziaciji, ovde je obezbeđen farmaceutski preparat koji sadrži: 1) hidrobromidnu so Jedinjenja 1 u količini od oko 0,05 do oko 3 % t/t; 2) nosač ili razblaživač u količini od oko 70 do oko 98 % t/t; 3) HPMC u količini od oko 0,5 do oko 10 % t/t; 4) SSG u količini od oko 0,5 do oko 10 % t/t; i 5) stearinska kiselina u količini od oko 0,5 do oko 8 % t/t; i gde je nosač ili razblaživač smeša manitola i celuloze ili smeša manitola i skroba.

[0103] U jednom aspektu, hidrobromidna so jedinjenja 1 je kristalna hidrobromidna so jedinjenja 1. U jednom aspektu, hidrobromidna so jedinjenja 1 karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na približno 10,3, 19,3 i 24,0° 2θ ..

[0104] U jednom aspektu, količina hidrobromidne soli jedinjenja 1 je od oko 0,05 do oko 3 % t/t (od ukupne težine farmaceutske kompozicije). U jednom aspektu, količina hidrobromidne soli jedinjenja 1 je od oko 0,1 do oko 1,5 % t/t. U jednoj realizaciji, količina hidrobromidne soli jedinjenja 1 je od oko 0,16 do oko 0,65 % t/t.

[0105] U jednom aspektu, količina hidrobromidne soli jedinjenja 1 je oko 0,05, oko 0,06, oko 0,07, oko 0,08, oko 0,09, oko 0,1, oko 0,11, oko 0,12, oko 0,13, oko 0,15, oko 0,15 oko 0,16, oko 0,17, oko 0,18, oko 0,19, oko 0,2, oko 0,25, oko 0,3, oko 0,35, oko 0,4, oko 0,45, oko 0,5, oko 0,55, oko 0,6, oko 0,65, oko 0,7, oko 0,8, oko 0,85, oko 0,9, oko 0,95, oko 1, oko 1,1, oko 1,2, oko 1,3, oko 1,4, oko 1,5, oko 1,6, oko 1,7, oko 1,8, oko 1,9, oko 2, oko 2,1, oko 2,2, 2,3, oko 2,4, oko 2,5, oko 2,6, oko 2,7, oko 2,8, oko 2,9, ili oko 3 % t/t. U jednoj realizaciji, je oko 0,16 % t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 0,65 % t/t.

[0106] U jednoj realizaciji, komponenta 2) je smeša manitola i celuloze. U jednom aspektu, celuloza je mikrokristalna celuloza (MCC).

[0107] U jednom aspektu, komponenta 2) je smeša manitola i skroba. U jednoj realizaciji, skrob je delimično preželatinizovan skrob.

[0108] U jednom aspektu, količina smeše manitola i celuloze ili smeše manitola i skroba je od oko 70 do oko 98% t/t (od ukupne težine farmaceutske kompozicije). U jednoj realizaciji, količina smeše manitola i celuloze ili smeše manitola i skroba je od oko 80 do oko 90 % t/t. U jednom aspektu, količina smeše manitola i celuloze ili smeše manitola i skroba je od oko 85 do oko 86 % t/t.

[0109] U jednom aspektu, količina smeše manitola i celuloze ili smeše manitola i skroba je oko 70, oko 71, oko 72, oko 73, oko 74, oko 75, oko 76, oko 77, oko 78 , oko 79, oko 80, oko 80,5, oko 81, oko 81,5, oko 82, oko 82,5, oko 83, oko 83,5, oko 84, oko 84,5, oko 85, oko 85,5, oko 86, oko 86,5, oko 87, 87,5, oko 88, oko 88,5, oko 89, oko 89,5, oko 90, oko 91, oko 92, oko 93, oko 94, oko 95, oko 96, oko 97, ili oko 98% t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 85 % t/t. U jednoj realizaciji, količina iznosi oko 86 % t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 85,35 % t/t. U jednoj realizaciji, količina iznosi oko 85,84 % t/t.

[0110] U jednom aspektu, količina manitola je od oko 35 do oko 93% t/t, a količina celuloze ili skroba je od oko 5 do oko 35% t/t. U jednoj realizaciji, količina manitola je od oko 50 do oko 80% t/t, a količina celuloze ili skroba je od oko 10 do oko 30% t/t. U jednom aspektu, količina manitola je od oko 65 do oko 66% t/t, a količina celuloze ili skroba je oko 20% t/t.

[0111] U jednom aspektu, količina manitola je oko 35, oko 40, oko 45, oko 50, oko 55, oko 60, oko 61, oko 62, oko 63, oko 64, oko 65, oko 66, oko 67, oko 68, oko 69, oko 70, oko 75, oko 80, oko 85, oko 90, ili oko 93 % t/t. U jednoj realizaciji, količina iznosi oko 65,35 % t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 65,84 % t/t.

[0112] U jednom aspektu, količina celuloze je oko 5, oko 10, oko 15, oko 16, oko 17, oko 18, oko 19, oko 20, oko 21, oko 22, oko 23, oko 24, oko 25, oko 30, ili oko 35 % t/t. U jednoj realizaciji, količina iznosi oko 20% t/t.

[0113] U jednom aspektu, količina skroba je oko 5, oko 10, oko 15, oko 16, oko 17, oko 18, oko 19, oko 20, oko 21, oko 22, oko 23, oko 24, oko 25, oko 30, ili oko 35 % t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 20% t/t.

[0114] U jednom aspektu, težinski odnos celuloze ili skroba prema manitolu je od oko 1:1 do oko 1:20. U jednoj realizaciji, težinski odnos celuloze ili skroba prema manitolu je od oko 1:1,3 do oko 1:15. U jednom izvođenju, težinski odnos celuloze ili skroba prema manitolu je od oko 1:1,7 do oko 1:8. U jednoj realizaciji, težinski odnos celuloze ili skroba prema manitolu je od oko 1:2 do oko 1:4. U jednom izvođenju, težinski odnos celuloze ili skroba prema manitolu je oko 1:3,3.

[0115] U jednom aspektu, HPMC je HPMC E5.

[0116] U jednoj realizaciji, količina HPMC je od oko 0,5 do oko 10% t/t (od ukupne težine farmaceutske kompozicije). U jednom aspektu, količina HPMC je od oko 1 do oko 9 % t/t. U jednoj realizaciji, količina HPMC je od oko 2 do oko 8 % t/t. U jednom aspektu, količina HPMC je od oko 3 do oko 7 % t/t. U jednoj realizaciji, količina HPMC je od oko 4 do oko 6 % t/t.

[0117] U jednom aspektu, količina HPMC je oko 0,5, oko 1, oko 1,5, oko 2, oko 2,5, oko 3, oko 3,5, oko 4, oko 4,5, oko 5, oko 5,5, oko 6, oko 6,5, oko 7, oko 7,5, oko 8, oko 8,5, oko 9, oko 9,5, ili oko 10% t/t. U jednoj realizaciji,, količina HPMC je oko 5 % t/t.

[0118] U jednom izvođenju, SSG je SSG sa niskim pH.

[0119] U jednoj realizaciji, količina SSG iznosi od oko 0,5 do oko 10% t/t (od ukupne težine farmaceutske kompozicije). U jednom aspektu, količina SSG iznosi od oko 1 do oko 9 % t/t. U jednom aspektu, količina SSG je od oko 2 do oko 8 % t/t. U jednoj realizaciji, količina SSG iznosi od oko 3 do oko 7 % t/t. U jednom izvođenju, količina SSG iznosi od oko 4 do oko 6 % t/t.

[0120] U jednoj realizaciji, količina SSG iznosi oko 0,5, oko 1, oko 1,5, oko 2, oko 2,5, oko 3, oko 3,5, oko 4, oko 4,5, oko 5, oko 5,5, oko 6, oko 6,5, oko 7, oko 7,5, oko 8, oko 8,5, oko 9, oko 9,5, ili oko 10% t/t. U jednom aspektu, količina SSG iznosi oko 5 % t/t.

[0121] U U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija ima pH (npr. pH suspenzije) od oko 4,2 do oko 5,8. U jednom aspektu, pH je od oko 4,4 do oko 4,8. U jednoj realizaciji, pH je od oko 4,5 do oko 4,7. U jednom aspektu, pH je oko 4,5. U jednom aspektu, pH je oko 4,6. U jednoj realizaciji, pH je oko 4,7.

[0122] U jednom aspektu, količina stearinske kiseline je od oko 0,5 do oko 8 % t/t (od ukupne težine farmaceutske kompozicije). U jednoj realizaciji, količina stearinske kiseline je od oko 1 do oko 7 % t/t. U jednom aspektu, količina stearinske kiseline je od oko 2 do oko 6 % t/t. U jednom aspektu, količina stearinske kiseline je od oko 3 do oko 5 % t/t.

[0123] U jednom izvođenju, količina stearinske kiseline je oko 0,5, oko 1, oko 1,5, oko 2, oko 2,5, oko 3, oko 3,5, oko 4, oko 4,5, oko 5, oko 5,5, oko 6, oko 6,5, oko 7, oko 7,5, ili oko 8 % t/t. U jednoj realizaciji, količina stearinske kiseline je oko 4 % t/t.

[0124] U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija ima prosečnu veličinu čestica od oko 100 do oko 250 µM. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija ima D10 od oko 15 do oko 100 µM. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ima D10 od oko 30 do oko 100 µM. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija ima D50 od oko 80 do oko 250 µM. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija ima D50 od oko 100 do oko 250 µM. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ima D90 od oko 180 do oko 650 µM. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija ima D90 od oko 280 do oko 650 µM.

[0125] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija, koja sadrži: 1) hidrobromidnu so Jedinjenja 1 (npr. Oblik A) u količini od oko 0,1 do oko 0,2 % t/t; 2) manitol u količini od oko 64 do oko 67% t/t i mikrokristalnu celulozu u količini od oko 19 do oko 21% t/t; 3) HPMC E5 u količini od oko 4 do oko 6 % t/t; 4) SSG niskog pH u količini od oko 4 do oko 6 % t/t; i 5) stearinsku kiselinu u količini od oko 3 do oko 5 % t/t. U jednom izvođenju, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija, koja sadrži: 1) hidrobromidnu so Jedinjenja 1 (npr., Oblik A) u količini od oko 0,16 % t/t; 2) manitol u količini od oko 65,84% t/t i mikrokristalnu celulozu u količini od oko 20% t/t; 3) HPMC E5

2

u količini od oko 5 % t/t; 4) SSG niskog pH u količini od oko 5 % t/t; i 5) stearinsku kiselinu u količini od oko 4 % t/t. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ima ukupnu težinu od oko 70 do oko 280 mg, i u jednom aspektu, obezbeđuje jačinu doze koja je ekvivalentna od oko 0,1 do oko 0,4 mg Jedinjenja 1 (slobodna baza). U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ima ukupnu težinu od oko 70 mg. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija je sadržana u kapsuli veličine 4. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ima ukupnu težinu od oko 140 mg. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija je sadržana u kapsuli veličine 2. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ima ukupnu težinu od oko 210 mg. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija ima ukupnu težinu od oko 280 mg.

[0126] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija, koja sadrži: 1) hidrobromidnu so Jedinjenja 1 (npr. Oblik A) u količini od oko 0,6 do oko 0,7 % t/t; 2) manitol u količini od oko 64 do oko 67% t/t i mikrokristalnu celulozua u količini od oko 19 do oko 21% t/t; 3) HPMC E5 u količini od oko 4 do oko 6 % t/t; 4) SSG niskog pH u količini od oko 4 do oko 6 % t/t; i 5) stearinsku kiselinu u količini od oko 3 do oko 5 % t/t. U jednom izvođenju, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija, koja sadrži: 1) hidrobromidnu so Jedinjenja 1 (npr., Oblik A) u količini od oko 0,65 % t/t; 2) manitol u količini od oko 65,35% t/t i mikrokristalnu celulozu u količini od oko 20% t/t; 3) HPMC E5 u količini od oko 5 % t/t; 4) SSG niskog pH u količini od oko 5 % t/t; i 5) stearinsku kiselinu u količini od oko 4 % t/t. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija ima ukupnu težinu od oko 70 do oko 280 mg, i u jednom aspektu, obezbeđuje jačinu doze koja je ekvivalentna od oko 0,4 do oko 1,6 mg Jedinjenja 1 (slobodna baza). U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija ima ukupnu težinu od oko 70 mg. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija je sadržana u kapsuli veličine 3. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ima ukupnu težinu od oko 140 mg. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija ima ukupnu težinu od oko 210 mg. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ima ukupnu težinu od oko 280 mg.

[0127] U jednom izvođenju, Jedinjenje 1 je kristalno Jedinjenje 1. U jednom izvođenju, Jedinjenje 1 karakteriše XRPD dijagram koji sadrži pikove na približno 14,6, 18,2 i 18,3° 2θ .

[0128] U jednom aspektu, količina jedinjenja 1 je od oko 0,05 do oko 4 % t/t (od ukupne težine farmaceutske kompozicije). U jednom izvođenju, količina jedinjenja 1 je od oko 0,1 do oko 2 % t/t. U jednom aspektu, količina jedinjenja 1 je od oko 0,13 do oko 1,33 % t/t. U jednoj realizaciji, količina jedinjenja 1 je od oko 0,13 do oko 0,27 % t/t. U jednom izvođenju, količina jedinjenja 1 je od oko 0,27 do oko 0,5 % t/t. U jednoj realizaciji, količina jedinjenja 1 je od oko 0,5 do oko 0,67 % t/t. U jednom aspektu, količina jedinjenja 1 je od oko 0,67 do oko 1,33 % t/t. U jednoj realizaciji, količina jedinjenja 1 je od oko 1,33 do oko 2,67 % t/t.

[0129] U jednom aspektu, količina jedinjenja 1 je oko 0,05, oko 0,06, oko 0,07, oko 0,08, oko 0,09, oko 0,1, oko 0,11, oko 0,12, oko 0,13, oko 0,14, oko 0,16, oko 0,16, oko 0,15.0,17, oko 0,18, oko 0,19, oko 0,2, oko 0,25, oko 0,3, oko 0,35, oko 0,4, oko 0,45, oko 0,5, oko 0,55, oko 0,6, oko 0,65, oko 0,7, oko 0,8 oko 0,9, oko 0,95, oko 1, oko 1,1, oko 1,2, oko 1,3, oko 1,4, oko 1,5, oko 1,6, oko 1,7, oko 1,8, oko 1,9, oko 2, oko 2,1, oko 2,2, oko 2,4, oko 2. , oko 2,5, oko 2,6, oko 2,7, oko 2,8, oko 2,9, oko 3, oko 3,1, oko 3,2, oko 3,3, oko 3,4, oko 3,5, oko 3,6, oko 3,7, oko 3,8, oko 3,9 ili oko 4 % t/t. U jednom izvođenju, količina iznosi oko 0,13 % t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 0,27 % t/t. U jednom izvođenju, količina iznosi oko 0,5 % t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 0,67 % t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 1,33 % t/t. U jednom izvođenju,, količina iznosi oko 2,67 % t/t.

[0130] U jednom izvođenju, skrob je delimično preželatinizovan skrob.

[0131] U jednom izvođenju,, količina smeše manitola i skroba je od oko 90 do oko 99,5 % t/t (od ukupne težine farmaceutske kompozicije). U jednom aspektu, količina smeše manitola i skroba je od oko 95 do oko 99 % t/t. U jednom izvođenju,, količina smeše manitola i skroba je od oko 97 do oko 99 % t/t.

[0132] U jednom aspektu, količina smeše manitola i skroba je oko 90, oko 90,5, oko 91, oko 91,5, oko 92, oko 92,5, oko 93, oko 93,5, oko 94, oko 94,5, oko 95, oko 95,5, oko 96, oko 96,5, oko 97, oko 97,5, oko 97,6, oko 97,7, oko 97,8, oko 97,9, oko 98, oko 98,1, oko 98,2, oko 98,3, oko 98,4, oko 98,5, oko 98.6, oko 98,7 , oko 98,8, oko 98,9, oko 99, ili oko 99,5 % t/t. U jednom izvođenju, količina iznosi oko 98 % t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 99 % t/t. U jednom izvođenju, količina iznosi oko 97,67 % t/t. U jednoj realizaciji, količina iznosi oko 98,5 % t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 98,73 % t/t. U jednom izvođenju, količina iznosi oko 98,87 % t/t.

[0133] U jednom izvođenju, količina manitola je od oko 60 do oko 89 % t/t, a količina skroba je od oko 10 do oko 30 % t/t. U jednom aspektu, količina manitola je od oko 77 do oko 79 % t/t, a količina skroba je oko 20 % t/t.

[0134] U jednom izvođenju, količina manitola je oko 60, oko 65, oko 70, oko 71, oko 72, oko 73, oko 74, oko 75, oko 76, oko 77, oko 78, oko 79, oko 80, oko 81, oko 82, oko 83, oko 84, oko 85, ili oko 89 % t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 78 % t/t. U jednom izvođenju,, količina iznosi oko 79 % t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 77,67 % t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 78,5 % t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 78,73 % t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 78,87 % t/t.

[0135] U jednom izvođenju, količina skroba je oko 10, oko 15, oko 16, oko 17, oko 18, oko 19, oko 20, oko 21, oko 22, oko 23, oko 24, oko 25, ili oko 30 % t/t. U jednom aspektu, količina iznosi oko 20% t/t.

[0136] U jednom aspektu, težinski odnos skroba prema manitolu je od oko 1:2 do oko 1:9. U jednom izvođenju, težinski odnos skroba prema manitolu je od oko 1:2,5 do oko 1:6. U jednom aspektu, težinski odnos skroba prema manitolu je od oko 1:3 do oko 1:4,5. U jednom izvođenju, težinski odnos skroba prema manitolu je oko 1:3,9.

[0137] U jednom aspektu, količina natrijum stearil fumarata je od oko 0,1 do oko 5 % t/t (od ukupne težine farmaceutske kompozicije). U jednom izvođenju, količina natrijum stearil fumarata je od oko 0,1 do oko 3 % t/t. U jednom aspektu, količina natrijum stearil fumarata je od oko 0,5 do oko 2 % t/t.

[0138] U jednom izvođenju, količina natrijum stearil fumarata je oko 0,1, oko 0,2, oko 0,3, oko 0,4, oko 0,5, oko 0,6, oko 0,7, oko 0,8, oko 0,9, oko 1, oko 1,1, oko 1,2, oko 1,3, oko 1,4, oko 1,5, oko 1,6, oko 1,7, oko 1,8, oko 1,9, oko 2, oko 2,1, oko 2,2, oko 2,3, oko 2,4, oko 2,5, oko 2,6, oko 2,7, oko 2,9, oko 2. oko 3, oko 3,5, oko 4, oko 4,5, ili oko 5 % t/t. U jednom aspektu, količina natrijum stearil fumarata je oko 1 % t/t.

[0139] U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija ne sadrži fumarnu kiselinu.

[0140] U jednom izvođenju, količina fumarne kiseline je od oko 0,1 do oko 10% t/t (od ukupne težine farmaceutske kompozicije). U jednom aspektu, količina fumarne kiseline je od oko 0,1 do oko 6 % t/t. U jednom aspektu, količina fumarne kiseline je od oko 0,5 do oko 4 % t/t. U jednom izvođenju, količina fumarne kiseline je od oko 1 do oko 3 % t/t.

[0141] U jednom aspektu, količina fumarne kiseline iznosi oko 0,1, oko 0,5, oko 1, oko 1,5, oko 2, oko 2,5, oko 3, oko 3,5, oko 4, oko 4,5, oko 5, oko 5,5, oko 6, oko 6,5, oko 7, oko 7,5, oko 8, oko 8,5, oko 9, oko 9,5 ili oko 10% t/t. U jednom izvođenju,, količina fumarne kiseline iznosi oko 1 % t/t. U jednoj realizaciji, količina fumarne kiseline je oko 3 % t/t.

2

[0142] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ima pH (npr. pH suspenzije) od oko 2,1 do oko 8,7. U jednom aspektu, pH je od oko 4,4 do oko 4,8. U jednom izvođenju, pH je od oko 4,5 do oko 4,7. U jednom aspektu, pH je oko 4,5. U jednom izvođenju, pH je oko 4,6. U jednom aspektu, pH je oko 4,7.

[0143] U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija ima prosečnu veličinu čestica od oko 70 do oko 250 µM. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ima prosečnu veličinu čestica od oko 120 do oko 200 µM. U jednoj realizaciji farmaceutska kompozicija ima D10 od oko 30 do oko 100 µM. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija ima D10 od oko 60 do oko 90 µM. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija ima D50 od oko 110 do oko 280 µM. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija ima D50 od oko 130 do oko 250 µM. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ima D90 od oko 240 do oko 580 µM. U jednoj realizaciji farmaceutska kompozicija ima D90 od oko 350 do oko 560 µM.

[0144] U jednom izvođenju, ovde date farmaceutske kompozicije mogu opciono da sadrže jedan ili više dodatnih ekscipijenata. Dodatni ekscipijenti uključuju, ali nisu ograničeni na, sredstvo za vlaženje, sredstvo za poboljšanje rastvaranja, stabilizator kristalizacije, anti-adherent i inhibitor precipitacije.

[0145] U jednom izvođenju, ovde date farmaceutske kompozicije opciono dodatno sadrže jedan ili više polisorbata (npr. Tween 80), poloksamer (npr. Poloksamer 188), natrijum lauril sulfat (SLS), HPBCD, VitE-TPGS, HPMCAS (npr., HPMCAS-LF), HPMC (npr., HPMC E3), PVP (npr., PVP VA64 ili PVP K30), HPC (npr., HPC EXF), i talk.

[0146] U jednom aspektu, ovde date farmaceutske kompozicije su formulisane u kapsule. U jednom izvođenju, kapsula je HPMC kapsula. U jednom aspektu, kapsula je želatinska kapsula.

[0147] Tipično, kompozicije su formulisane za primenu jedne doze. Da bi se formulisala kompozicija, težinski udeo jedinjenja se rastvori, suspenduje, disperguje ili na drugi način pomeša u odabranom nosaču u efektivnoj koncentraciji tako da se stanje koje se leči ublažava ili poboljšava. Farmaceutski nosači ili vehikulumi pogodni za primenu ovde datih jedinjenja obuhvataju sve takve nosače za koje je stručnjacima poznato da su pogodni za određeni način administracije.

[0148] Pored toga, jedinjenja mogu biti formulisana kao jedini farmaceutski aktivni sastojak u kompoziciji ili se mogu kombinovati sa drugim aktivnim sastojcima. Lipozomske suspenzije, uključujući lipozome ciljane na tkivo, kao što su tumorski ciljani lipozomi, takođe mogu biti pogodne kao farmaceutski prihvatljivi nosači. Oni se mogu pripremiti prema metodama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, formulacije lipozoma se mogu pripremiti kako je poznato u tehnici. Ukratko, lipozomi kao što su multilamelarne vezikule (ML V) mogu se formirati sušenjem fosfatidil holina iz jaja i fosfatidil serina iz mozga (molarni odnos 7:3) na unutrašnjoj strani balon. Doda se rastvor jedinjenja datog ovde u fosfatnom puferu sa nedostatkom dvovalentnih katjona (PBS) i balon se mućka dok se lipidni film ne disperguje. Dobijeni vezikuli se isperu da bi se uklonilo nekapsulirano jedinjenje, peletiraju centrifugiranjem, a zatim resuspenduju u PBS.

[0149] Aktivno jedinjenje je uključeno u farmaceutski prihvatljiv nosač u količini dovoljnoj da ispolji terapeutski koristan efekat u odsustvu neželjenih sporednih efekata na lečenog pacijenta. Terapeutski efikasna koncentracija se može odrediti empirijski testiranjem jedinjenja u in vitro i in vivo sistemima koji su ovde opisani, a zatim iz njih ekstrapolirana za doze za ljude.

[0150] Koncentracija aktivnog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji zavisiće od apsorpcije, distribucije tkiva, inaktivacije, metabolizma i brzine izlučivanja aktivnog jedinjenja, fizičko-hemijskih karakteristika jedinjenja, rasporeda doziranja i primenjene količine, kao i drugih faktora. poznato

2

stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, količina koja se isporučuje je dovoljna da ublaži jedan ili više simptoma raka, uključujući čvrste tumore i tumore koji se prenose krvlju.

[0151] Rastvori ili suspenzije koje se koriste za parenteralnu, intradermalnu, subkutanu ili topikalnu primenu mogu uključivati bilo koju od sledećih komponenti: sterilni razblaživač, kao što je voda za injekcije, fiziološki rastvor, fiksno ulje, polietilen glikol, glicerin, propilen glikol, dimetil acetamid ili drugi sintetički rastvarač; antimikrobna sredstva, kao što su benzil alkohol i metil parabeni; antioksidansi, kao što su askorbinska kiselina i natrijum bisulfit; helatni agensi, kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA); puferi, kao što su acetati, citrati i fosfati; i sredstva za podešavanje toničnosti kao što su natrijum hlorid ili dekstroza. Parenteralni preparati se mogu staviti u ampule, olovke (pen), špriceve za jednokratnu upotrebu ili bočice sa jednom ili više doza od stakla, plastike ili drugog pogodnog materijala.

[0152] U slučajevima u kojima jedinjenja pokazuju nedovoljnu rastvorljivost, mogu se koristiti metode za poboljšanje rastvaranja jedinjenja. Takvi postupci su poznati stručnjacima u ovoj oblasti i uključuju, ali nisu ograničeni na, korišćenje korastvarača, kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), korišćenje surfaktanata, kao što je TWEEN®, ili rastvaranje u vodenom rastvoru natrijum bikarbonata.

[0153] Nakon mešanja ili doadministriranja jedinjenja(a), rezultujuća smeša može biti rastvor, suspenzija, emulzija ili slično. Oblik dobijene smeše zavisi od brojnih faktora, uključujući nameravani način administracije i rastvorljivost jedinjenja u izabranom nosaču ili vehiklu. Efikasna koncentracija je dovoljna za ublažavanje simptoma bolesti, poremećaja ili stanja koje se leči i može se empirijski odrediti.

[0154] Farmaceutske kompozicije su obezbeđene za administraciju ljudima i životinjama u jediničnim doznim oblicima, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškovi, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, i oralni rastvori ili suspenzije, i emulzije ulja i vode koje sadrže odgovarajuće količine jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Farmaceutski terapeutski aktivna jedinjenja i njihove soli se formulišu i primenjuju u jediničnim doznim oblicima ili višestrukim oblicima doze. Oblici jedinične doze kako se ovde koriste odnose se na fizički diskretne jedinice pogodne za ljude i životinje i pojedinačno pakovane kao što je poznato u tehnici. Svaka jedinična doza sadrži unapred određenu količinu terapeutski aktivnog jedinjenja dovoljnu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem, nosačem ili razblaživačem. Primeri oblika jedinične doze uključuju ampule i špriceve i pojedinačno upakovane tablete ili kapsule. Oblici jedinične doze mogu se administrirati u frakcijama ili višestrukim. Oblik višestruke doze je mnoštvo identičnih jediničnih doznih oblika upakovanih u jedan kontejner za primenu u odvojenom obliku jedinične doze. Primeri oblika višestruke doze uključuju bočice, boce tableta ili kapsula ili boce od pinte ili galona. Dakle, oblik višestruke doze je više jediničnih doza koje nisu odvojene u pakovanju.

[0155] Mogu se pripremiti dozni oblici ili kompozicije koje sadrže aktivni sastojak u opsegu od 0,005% do 100% sa ostatkom koji se sastoji od netoksičnog nosača. Za oralnu administraciju, farmaceutski prihvatljiva netoksična kompozicija se formira ugradnjom bilo kog od normalno korišćenih ekscipijenata, kao što su, na primer, manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, talk, derivatceluloze, umrežene natrijum karmeloze, glukoza, saharoza, magnezijum karbonat ili natrijum saharin farmaceutskog stepena čistoće. Takve kompozicije uključuju rastvore, suspenzije, tablete, kapsule, prahove i formulacije sa produženim oslobađanjem, kao što su, ali ne ograničavajući se na, implantati i mikrokapsulirani sistemi za isporuku, i biorazgradive, biokompatibilne polimere, kao što su kolagen, etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, poliortoestri, polimlečna kiselina i drugi. Postupci za pripremu ovih kompozicija su poznati stručnjacima u ovoj oblasti.

2

[0156] Aktivna jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli mogu da se pripreme sa nosačima koji štite jedinjenje od brze eliminacije iz tela, kao što su formulacije ili obloge sa vremenom oslobađanja.

[0157] Kompozicije mogu uključivati druga aktivna jedinjenja da bi se dobile željene kombinacije svojstava. Jedinjenja koja su ovde data, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što je ovde opisano, takođe mogu biti povoljno primenjene u terapeutske ili profilaktičke svrhe zajedno sa drugim farmakološkim agensom koji je poznat u opštoj tehnici da ima vrednost u lečenju jedne ili više navedenih bolesti ili medicinskih stanja. do gore navedenog, kao što su bolesti povezane sa oksidativnim stresom. Podrazumeva se da takva kombinovana terapija predstavlja dalji aspekt ovde datih kompozicija i metoda lečenja.

(e) Postupak za pravljenje doznih oblika

[0158] Farmaceutske kompozicije (dozni oblici) ovde date mogu se pripremiti bilo kojim od farmaceutskih metoda, ali sve metode uključuju korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa ekscipijentom, koji čini jedan ili više neophodnih sastojaka. Generalno, kompozicije se pripremaju ravnomernim mešanjem (npr. direktna smeša) aktivnog sastojka sa tečnim ekscipijentima ili fino usitnjenim čvrstim ekscipijentima ili oboje, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu prezentaciju (npr. primenom komprimovanja na valjcima (RC), HSWG, procesi komprimovanja i/ili enkapsulacije). Po želji, tablete se mogu obložiti standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama.

[0159] Dozni oblik koji je ovde dat može biti pripremljen komprimovanjem ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete se mogu pripremiti komprimovanjem u odgovarajućoj mašini aktivnog sastojka u slobodno tečećem obliku kao što su prah ili granule, opciono pomešane sa ekscipijensom kao što je gore i/ili površinski aktivnim ili disperznim agensom. Oblikovane tablete se mogu napraviti oblikovanjem u odgovarajućoj mašini smeše praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem. Inkapsulacija doznih oblika datih ovde može da se uradi korišćenjem kapsula od hidroksipropil metil celuloze, kalcijum alginata ili želatina.

[0160] U pojedinim realizacijama, aktivni sastojci i ekscipijenti se direktno mešaju i stavljaju u, na primer, kapsulu, ili direktno komprimuju u tablete. Direktno mešani dozni oblik može biti korisniji od komprimovanog (npr., valjkastog) doznog oblika u određenim slučajevima. U nekim realizacijama, direktno mešani dozni oblik može biti korisniji od komprimovanog (npr. komprimovanog /zbijenog na valjcima) doznog oblika, jer proces direktnog mešanja može dovesti do bolje stabilnosti za molekule koji su osetljivi na degradaciju pri mehaničkom naprezanju (npr. ). U nekim realizacijama, direktno mešanje takođe pomaže da se degradacija aktivnog sastojka svede naminimum.

[0161] U pojedinim realizacijama, proces sabijanja na valjcima uključuje mešanje intragranularnih sastojaka u blenderu, deaglomeraciju pomoću mlina, i propuštanje kroz valjkasti kompaktor i mlin da bi se dobile granule. U procesu sabijanja na valjcima, zbijeni materijal se često melje u manje čestice za dalju obradu. Svrha ovog koraka u proizvodnji je da se smanji veličina čestica materijala. Mleveni materijal se zatim meša sa drugim sastojcima pre proizvodnje konačnog doznog oblika.

[0162] U nekim realizacijama, proces mokre granulacije sa visokim smicanjem (HSWG) uključuje prethodno mešanje intragranularnih sastojaka, doadministriranje vode uz mešanje, vlažno masiranje, sušenje u fluidizovanom sloju, zajedničko mlevenje, konačno doadministriranje lubrikansa i kapsuliranje.

[0163] Za određene aktivne sastojke, posebno za jedinjenje sa malom rastvorljivošću, veličina čestica aktivnog sastojka je smanjena na fini prah kako bi se pomoglo u povećanju brzine rastvorljivosti aktivnog sastojka. Povećanje brzine rastvaranja je često neophodno da bi se aktivni sastojak efikasno

2

apsorbovao u gastrointestinalnom traktu. Međutim, da bi se fini prahovi direktno mešali i stavljali u kapsule, ekscipijenti treba poželjno da obezbede određene karakteristike koje čine sastojke pogodnim za proces direktnog mešanja. Primeri takvih karakteristika uključuju, ali nisu ograničeni na, prihvatljive karakteristike protoka. U jednom aspektu, stoga, ovde je obezbeđena upotreba i kompozicije koje sadrže ekscipijente koji mogu da obezbede karakteristike, koje čine rezultujuću smešu pogodnom za proces direktnog mešanja, npr., dobre karakteristike protočnosti.

6,3 Kompozicije za upotrebu u metodama

[0164] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja je ovde data za upotrebu u postupku lečenja multiplog mijeloma, pri čemu postupak obuhvata administriranje pomenute farmaceutske kompozicije pacijentu.

[0165] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja je ovde data za upotrebu u metodi prevencije multiplog mijeloma, pri čemu metoda obuhvata pomenuto jedinjenje za pacijenta.

[0166] U jednom izvođenju, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja je ovde data za upotrebu u postupku lečenja multiplog mijeloma, pri čemu postupak obuhvata administriranje pomenutog jedinjenja pacijentu.

[0167] U jednom izvođenju za koji se ne traži zaštita,ovde su takođe obezbeđene metode za izazivanje terapijskog odgovora procenjenog prema Međunarodnim jedinstvenim kriterijumima odgovora za višestruki mijelom (IURC) (videti Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7) pacijenta, koji obuhvata administriranje efikasne količine farmaceutskog preparata koji je ovde dat pacijentu koji ima multipli mijelom. U realizaciji za koju se ne traži zaštita,ovde su obezbeđene metode za postizanje strogog potpunog odgovora, potpunog odgovora ili veoma dobrog delimičnog odgovora, kao što je određeno Međunarodnim jedinstvenim kriterijumima odgovora za višestruki mijelom (IURC) kod pacijenta, koji obuhvataju administriranje efikasnog količina farmaceutske kompozicije koja je ovde data za pacijenta koji ima multipli mijelom. U jednoj realizaciji za koji se ne traži zaštita,ovde su obezbeđeni postupci za postizanje povećanja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije, preživljavanja bez događaja, vremena do progresije ili preživljavanja bez bolesti kod pacijenta, koje se sastoje od administracije efikasne količine farmaceutski preparat koji je ovde dat pacijentu koji ima multipli mijelom. U realizaciji za koju se ne traži da se traži, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje povećanja ukupnog preživljavanja kod pacijenta, koji obuhvataju administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde data pacijentu koji ima multipli mijelom. U jednom rešenju za koje se ne traži zaštita,ovde su obezbeđene metode za postizanje povećanja preživljavanja bez napredovanja bolesti kod pacijenta, koje obuhvataju administriranje efikasne količine ovde datog farmaceutskog preparata pacijentu koji ima multipli mijelom. U realizaciji za koju se ne traži da se traži, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje povećanja preživljavanja bez događaja kod pacijenta, koji obuhvataju administriranje efikasne količine farmaceutske kompozicije date ovde pacijentu koji ima multipli mijelom. U jednom izvođenju za koje se ne traži zaštita,ovde su obezbeđeni postupci za postizanje povećanja vremena do progresije kod pacijenta, koji obuhvataju administriranje efikasne količine ovde date farmaceutske kompozicije pacijentu koji ima multipli mijelom. U jednom rešenju za koje se ne traži zaštita,ovde su obezbeđeni postupci za postizanje povećanja preživljavanja bez bolesti kod pacijenata, koji obuhvataju administriranje efikasne količine ovde datog farmaceutskog preparata pacijentu koji ima multipli mijelom.

2

[0168] Ovde su takođe obezbeđene kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja pacijenata koji su prethodno lečeni od multiplog mijeloma, ali ne reaguju na standardne terapije, kao i onih koji prethodno nisu lečeni. Dalje su obuhvaćene metode lečenja pacijenata koji su podvrgnuti operaciji u pokušaju lečenja multiplog mijeloma, kao i onih koji nisu. Ovde su date i metode lečenja pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti transplantacionoj terapiji, kao i onih koji nisu.

[0169] Kompozicije za upotrebu u metodama koje su ovde date uključuju lečenje višestrukog mijeloma koji je u relapsu, refraktoran ili otporan. Metode koje su ovde date uključuju prevenciju multiplog mijeloma koji je u relapsu, refraktoran ili otporan. Metode koje su ovde date uključuju lečenje multiplog mijeloma koji je u relapsu, refraktoran ili otporan. U nekim takvim realizacijama, mijelom je primarni, sekundarni, tercijarni, četvorostruki ili peterostruki multipli mijelom sa relapsom. U jednom aspektu, metode koje su ovde date smanjuju, održavaju ili eliminišu minimalnu rezidualnu bolest (MRD). U jednom izvođenju, metode koje su ovde date obuhvataju lečenje, prevenciju ili upravljanje različitim tipovima multiplog mijeloma, kao što je monoklonalna gamopatija neutvrđenog značaja (MGUS), multipli mijelom niskog rizika, srednjeg rizika i visokog rizika, novodijagnostikovani multipli mijelom (uključujući niskorizični, srednjerizični i visokorizični novodijagnostikovani multipli mijelom), multipli mijelom pogodan za transplantaciju i multipli mijelom neprikladan za transplantaciju, tinjajući (indolentni) multipli mijelom (uključujući niskorizični, srednjerizični i visokorizični tinjajući multipli mijelom), aktivni multipli mijelom, solitarni plazmacitom, ekstramedularni plazmacitom, leukemija plazma ćelija, multipli mijelom centralnog nervnog sistema, mijelom lakog lanca, nesekretorni mijelom, mijelom imunoglobulina D i mijelom imunoglobulina E, administriranjem terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde data. U drugom izvođenju, metode koje su ovde date obuhvataju lečenje, prevenciju ili upravljanje multiplim mijelomom koji karakterišu genetske abnormalnosti, kao što su translokacije ciklina D (na primer, t t(11;14)(q13;q32); t(6; 14)(p21;32); t(12; 14)(p13;q32); or t(6;20);); MMSET translocations (na primer, t(4; 14)(p16;q32)); MAF translokacije (na primer, t(14;16)(q32;q32); t(20;22); t(16; 22)(q11;q13); ili t(14;20)(q32;q11)); ili drugi hromozomski faktori (na primer, delecija 17p13, ili hromozoma 13; del(17/17p), nehiperdiploidija i dobitak(1q)), primenom terapeutski efikasne količine ovde date farmaceutske kompozicije.

[0170] U nekim realizacijama, kompozicije za upotrebu u postupcima obuhvataju administraciju terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde data kao indukciona terapija. U nekim realizacijama, postupci obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde data kao konsolidovana terapija. U nekim realizacijama, postupci obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde data kao terapija održavanja.

[0171] U jednoj posebnoj realizaciji kompozicija za upotrebu u metodama opisanim ovde, multipli mijelom je leukemija plazma ćelija.

[0172] U jednom aspektu kompozicija za upotrebu u metodama opisanim ovde, multipli mijelom je multipli mijelom visokog rizika. U nekim takvim realizacijama, multipli mijelom visokog rizika je u relapsu ili refraktoran. U jednom aspektu, multipli mijelom visokog rizika je multipli mijelom koji se ponovo javlja u roku od 12 meseci od prvog tretmana. U još jednom aspektu, multipli mijelom visokog rizika je multipli mijelom koji se karakteriše genetskim abnormalnostima, na primer, jednim ili više od del(17/17p) i t(14;16)(q32;q32). U nekim takvim realizacijama, multipli mijelom visokog rizika je u relapsu ili refraktoran na jedan, dva ili tri prethodna tretmana.

[0173] U jednom izvođenju, multipli mijelom je okarakterisan mutacijom p53. U jednom aspektu, mutacija p53 je mutacija Q331. U jednom aspektu, mutacija p53 je mutacija R273H. U jednom izvođenju, mutacija p53 je mutacija K132. U jednom aspektu, mutacija p53 je mutacija K132N. U jednom aspektu, mutacija p53 je mutacija R337. U jednom aspektu, mutacija p53 je mutacija R337L. U jednom izvođenju, mutacija p53 je mutacija W146. U jednom izvođenju, mutacija p53 je mutacija S261. U jednom aspektu, mutacija p53 je mutacija S261T. U jednom aspektu, mutacija p53 je mutacija E286. U jednom aspektu, mutacija p53 je mutacija E286K. U jednom izvođenju, mutacija p53 je mutacija R175. U jednom aspektu, mutacija p53 je mutacija R175H. U jednom izvođenju, mutacija p53 je mutacija E258. U jednom aspektu, mutacija p53 je mutacija E258K. U jednom aspektu, mutacija p53 je mutacija A161. U jednom izvođenju, mutacija p53 je mutacija A161T.

[0174] U jednom aspektu, multipli mijelom se karakteriše homozigotnom delecijom p53. U jednom izvođenju, multipli mijelom karakteriše homozigotna delecija divljeg tipa p53.

[0175] U jednom izvođenju, multipli mijelom karakteriše divlji tip p53.

[0176] U jednom aspektu, multipli mijelom se karakteriše aktivacijom jednog ili više onkogenih pokretača. U jednom izvođenju, jedan ili više onkogenih pokretača se bira iz grupe koju čine C-MAF, MAFB, FGFR3, MMset, ciklin D1 i ciklin D. U jednom aspektu, multipli mijelom se karakteriše aktivacijom C-MAF. U jednom izvođenju, multipli mijelom se karakteriše aktivacijom MAFB. U jednom aspektu, multipli mijelom se karakteriše aktivacijom FGFR3 i MMset. U U jednom izvođenju, multipli mijelom se karakteriše aktivacijom C-MAF, FGFR3 i MMset. U jednom aspektu, multipli mijelom se karakteriše aktivacijom ciklina D1. U jednom izvođenju, multipli mijelom se karakteriše aktivacijom MAFB i ciklina D1. U jednom aspektu, multipli mijelom se karakteriše aktivacijom ciklina D.

[0177] U jednom izvođenju, multipli mijelom karakteriše jedna ili više hromozomskih translokacija. U jednom aspektu, hromozomska translokacija je t(14;16). U jednom izvođenju, hromozomska translokacija je t(14;20). U jednom aspektu, hromozomska translokacija je t(4;14). U jednom izvođenju, hromozomske translokacije su t(4;14) i t(14;16). U jednom aspektu, hromozomska translokacija je t(11;14). U jednom izvođenju, hromozomska translokacija je t(6;20). U jednom aspektu, hromozomska translokacija je t(20;22). U jednom izvođenju, hromozomske translokacije su t(6;20) i t(20;22). U jednom aspektu, hromozomska translokacija je t(16;22). U jednom aspektu, hromozomske translokacije su t(14;16) i t(16;22). U jednom izvođenju, hromozomske translokacije su t(14;20) i t(11;14).

[0178] U jednom izvođenju, multipli mijelom je okarakterisan mutacijom Q331 p53, aktivacijom C-MAF, i hromozomskom translokacijom na t(14;16). U jednom aspektu, multipli mijelom se karakteriše homozigotnom delecijom p53, aktivacijom C-MAF, i hromozomskom translokacijom na t(14; 16). U jednom aspektu, multipli mijelom je okarakterisan mutacijom K132N p53, aktivacijom MAFB i hromozomskom translokacijom na t(14;20). U jednom izvođenju, multipli mijelom je okarakterisan divljim tipom p53, aktivacijom FGFR3 i MMset, i hromozomskom translokacijom na t(4; 14). U jednom aspektu, multipli mijelom je karakterisan divljim tipom p53, aktivacijom C-MAF, i hromozomskom translokacijom na t(14; 16). U jednom izvođenju, multipli mijelom se karakteriše homozigotnom delecijom p53, aktivacijom FGFR3, MMset i C-MAF, i hromozomskim translokacijama na t(4;14) i t(14; 16). U jednom aspektu, multipli mijelom se karakteriše homozigotnom delecijom p53, aktivacijom ciklina D1 i hromozomskom translokacijom na t(11;14). U jednom aspektu, multipli mijelom je okarakterisan mutacijom R337L p53, aktivacijom ciklina D1 i hromozomskom translokacijom na t(11;14). U jednom aspektu, multipli mijelom je okarakterisan mutacijom W146 p53, aktivacijom FGFR3 i MMset, i hromozomskom translokacijom na t(4; 14). U jednom aspektu, multipli mijelom je okarakterisan mutacijom S261T p53, aktivacijom MAFB i hromozomskim translokacijama na t(6;20) i t(20;22). U jednom aspektu, multipli mijelom je okarakterisan mutacijom E286K p53, aktivacijom FGFR3 i MMset, i hromozomskom translokacijom na t(4; 14). U jednom aspektu, multipli mijelom je okarakterisan mutacijom R175H p53, aktivacijom FGFR3 i MMset, i hromozomskom translokacijom na

1

t(4; 14). U jednom izvođenju, multipli mijelom je okarakterisan mutacijom E258K p53, aktivacijom C-MAF, i hromozomskim translokacijama na t(14; 16) i t(16;22). U jednom aspektu, multipli mijelom je okarakterisan divljim tipom p53, aktivacijom MAFB i ciklina D1, i hromozomskim translokacijama na t(14;20) i t(11;14). U jednom aspektu, multipli mijelom je okarakterisan mutacijom A161T p53, aktivacijom ciklina D i hromozomskom translokacijom na t(11;14).

[0179] U nekim realizacijama kompozicija za upotrebu u metodama opisanim ovde, multipli mijelom je pogodan za transplantaciju novodijagnostikovanog multiplog mijeloma. U drugom aspektu, multipli mijelom je novodijagnostikovani multipli mijelom koji je neprikladan za transplantaciju.

[0180] U još drugim realizacijama, multipli mijelom se karakteriše ranom progresijom (na primer manje od 12 meseci) nakon početnog tretmana. U još nekim izvođenjima, multipli mijelom se karakteriše ranom progresijom (na primer manje od 12 meseci) nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija. U drugom aspektu, multipli mijelom je refraktoran na lenalidomid. U drugom aspektu, multipli mijelom je refraktoran na pomalidomid. U nekim takvim realizacijama, predviđa se da je multipli mijelom refraktoran na pomalidomid (na primer, molekularnom karakterizacijom). U drugom aspektu, multipli mijelom je relapsiran ili refraktoran na 3 ili više tretmana i bio je izložen inhibitoru proteazoma (na primer, bortezomib, karfilzomib, iksazomib, oprozomib ili marizomib) i imunomodulatornom jedinjenju (na primer pomalena talidomid, talidomid, , iberdomid ili avadomid), ili dvostruko refraktorni na inhibitor proteazoma i imunomodulatorno jedinjenje. U još nekim izvođenjima, multipli mijelom je relapsiran ili refraktoran na 3 ili više prethodnih terapija, uključujući, na primer, CD38 monoklonsko antitelo (CD38 mAb, na primer, daratumumab ili isatuksimab), inhibitor proteazoma (na primer, bortezomib, karfilzomib, iksazomib, ili marizomib), i imunomodulatorno jedinjenje (na primer talidomid, lenalidomid, pomalidomid, iberdomid ili avadomid) ili dvostruko refraktorno na inhibitor proteazoma ili imunomodulatorno jedinjenje i CD38 mAb. U još nekim izvođenjima, multipli mijelom je trostruko refraktoran, na primer, multipli mijelom je refraktoran na inhibitor proteazoma (na primer, bortezomib, karfilzomib, iksazomib, oprozomib ili marizomib), imunomodulatorno jedinjenje (na primer, pomalena talidomid, pomalena talidomid, , iberdomid ili avadomid) i jedan drugi aktivni agens, kao što je ovde opisano.

[0181] U određenim realizacijama, ovde su obezbeđene kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja, prevencije i/ili upravljanja multiplim mijelomom, uključujući relapsni/refraktorni multipli mijelom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili njegovim simptomom, koji obuhvataju administriranje terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde data za pacijenta koji ima relapsni/refraktorni multipli mijelom sa oštećenom funkcijom bubrega.

[0182] U određenim realizacijama, ovde su obezbeđene kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja, prevencije i/ili upravljanja multiplim mijelomom, uključujući multipli mijelom u relapsu ili refraktorni multipli mijelom kod slabih pacijenata ili njegov simptom, koji obuhvataju administriranje terapeutski efikasne količine farmaceutskog leka. kompozicija koja je ovde data za slabog pacijenta koji ima multipli mijelom. U nekim takvim izvođenjima, slabog pacijenta karakteriše nepodobnost za indukcionu terapiju ili netolerancija na tretman deksametazonom. U sledećem izvođenju, slab pacijent je starije dobi, na primer, stariji od 65 godina.

[0183] U određenim realizacijama, ovde su obezbeđene kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja, prevencije ili upravljanja multiplim mijelomom, koji se sastoje od administriranja pacijentu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde data, gde je multipli mijelom četvrta linija relapsa/refraktorni višestruki mijelom.

2

[0184] U određenim realizacijama, ovde su obezbeđene kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja, prevencije ili upravljanja multiplim mijelomom, koji se sastoje od administriranja pacijentu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena kao indukciona terapija, pri čemu je multipli mijelom nedavno dijagnostikovan , multipli mijelom pogodan za transplantaciju.

[0185] U određenim realizacijama, ovde su obezbeđene kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja, prevencije ili upravljanja multiplim mijelomom, koji obuhvataju administriranje pacijentu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena kao terapija održavanja nakon druge terapije ili transplantacije, pri čemu multipli mijelom je novodijagnostikovan, multipli mijelom pogodan za transplantaciju pre druge terapije ili transplantacije.

[0186] U određenim realizacijama, ovde su obezbeđene kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja, prevencije ili upravljanja multiplim mijelomom, koji obuhvataju administriranje pacijentu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde data kao terapija održavanja nakon druge terapije ili transplantacije. U nekim realizacijama, multipli mijelom je novodijagnostikovan, multipli mijelom pogodan za transplantaciju pre druge terapije i/ili transplantacije. U nekim realizacijama, druga terapija pre transplantacije je lečenje hemoterapijom ili jedinjenjem 1.

[0187] U određenim realizacijama, ovde su obezbeđene kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja, prevencije ili upravljanja multiplim mijelomom, koji se sastoje od administriranja pacijentu terapeutski efikasne količine ovde datog farmaceutskog preparata, pri čemu je multipli mijelom visokorizični multipli mijelom, koji je relapsiran ili otporan na jedan, dva ili tri prethodna tretmana.

[0188] U određenim realizacijama, ovde su obezbeđene kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja, prevencije ili upravljanja multiplim mijelomom, koji se sastoje od administriranja pacijentu terapeutski efikasne količine ovde datog farmaceutskog preparata, pri čemu je multipli mijelom novodijagnostikovan, multipli mijelom koji je nepodoban za transplantaciju.

[0189] U određenim realizacijama, terapeutski ili profilaktički efikasna količina jedinjenja je od oko 0,01 do oko 25 mg na dan, od oko 0,01 do oko 10 mg na dan, od oko 0,01 do oko 5 mg na dan, od oko 0,01 do oko 2 mg na dan, od oko 0,01 do oko 1 mg na dan, od oko 0,01 do oko 0,5 mg na dan, od oko 0,01 do oko 0,25 mg na dan, od oko 0,1 do oko 25 mg na dan, od oko 0,1 do oko 10 mg na dan, od oko 0,1 do oko 5 mg na dan, od oko 0,1 do oko 2 mg na dan, od oko 0,1 do oko 1 mg na dan, od oko 0,1 do oko 0,5 mg na dan, od oko 0,1 do oko 0,25 mg na dan, od oko 0,5 do oko 25 mg na dan, od oko 0,5 do oko 10 mg na dan, od oko 0,5 do oko 5 mg na dan, od oko 0,5 do oko 2 mg na dan, od oko 0,5 do oko 1 mg na dan, od oko 1 do oko 25 mg na dan, od oko 1 do oko 10 mg na dan, od oko 1 do oko 5 mg na dan, od oko 1 do oko 2,5 mg na dan, ili od oko 1 do oko 2 mg na dan. U jednom aspektu, terapeutski ili profilaktički efikasna količina jedinjenja 1 je od oko 0,1 mg na dan do oko 0,4 mg na dan.

[0190] U određenim realizacijama, terapeutski ili profilaktički efikasna količina je oko 0,1, oko 0,2, oko 0,3, oko 0,4, oko 0,5, oko 0,6, oko 0,7, oko 0,8, oko 0,9, oko 1, oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 6, oko 7, oko 8, oko 9, oko 10, oko 15, oko 20 ili oko 25 mg na dan. U nekim takvim realizacijama, terapeutski ili profilaktički efikasna količina je oko 0,1, oko 0,2, oko 0,3, oko 0,4, oko 0,5, oko 0,6 ili oko 0,7 mg na dan.

[0191] U jednom aspektu, preporučeni opseg dnevnih doza jedinjenja 1 za ovde opisana stanja leži u opsegu od oko 0,1 mg do oko 25 mg na dan, poželjno dati kao pojedinačna doza jednom na dan, ili kao podeljene doze tokom dana. U drugim realizacijama, doza se kreće od oko 0,1 do oko 10 mg na dan. Specifične doze na dan uključuju 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 , 19, 20, 21, 22, 23, 24 ili 25 mg na dan. Specifičnije doze na dan uključuju 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 ili 0,5 mg na dan.

[0192] U specifičnom izvođenju, preporučena početna doza može biti 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 ili 25 mg na dan. U drugom aspektu, preporučena početna doza može biti 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 ili 0,5 mg na dan. Doza se može povećati na 1, 2, 3, 4 ili 5 mg na dan.

[0193] U određenim realizacijama, terapeutski ili profilaktički efikasna količina je od oko 0,001 do oko 5 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 4 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 3 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 2 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 1 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 0,05 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 0,04 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 0,03 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 0,02 mg/kg/dan, od oko 0,001 do oko 0,01 mg/kg/dan, ili od oko 0,001 do oko 0,005 mg/kg/dan.

[0194] Administrirana doza se takođe može izraziti u jedinicama koje nisu mg/kg/dan. Na primer, doze za parenteralnu administraciju mogu se izraziti kao mg/ m<2>/dan. Osoba sa uobičajenim veštinama u ovoj oblasti lako bi znala kako da konvertuje doze iz mg/kg/dan u mg/ m<2>/dan s obzirom na visinu ili težinu subjekta ili oboje (videti, vvv.fda.gov/cder/cancer/ animalframe.htm). Na primer, doza od 1 mg/kg/dan za čoveka od 65 kg je približno jednaka 38 mg/ m<2>/dan.

[0195] U određenim realizacijama, pacijent koji treba da se leči jednom od kompozicija za upotrebu u metodama datim ovde nije lečen terapijom višestrukog mijeloma pre administracije farmaceutske kompozicije koja je ovde data. U određenim realizacijama, pacijent koji treba da se leči jednom od ovde datih metoda je lečen terapijom višestrukog mijeloma pre administracije ovde date farmaceutske kompozicije. U određenim realizacijama, pacijent koji se leči jednom od ovde navedenih metoda je razvio rezistenciju na lekove na terapiju protiv višestrukog mijeloma. U nekim takvim izvođenjima, pacijent je razvio rezistenciju na jednu, dve ili tri terapije protiv višestrukog mijeloma, pri čemu se terapije biraju između CD38 monoklonskog antitela (CD38 mAb, na primer, daratumumab ili isatuksimab), inhibitora proteazoma (za na primer, bortezomib, karfilzomib, iksazomib ili marizomib) i imunomodulatorno jedinjenje (na primer talidomid, lenalidomid, pomalidomid, iberdomid ili avadomid).

[0196] Kompozicije za upotrebu u metodama datim ovde obuhvataju lečenje pacijenta bez obzira na starost pacijenta. U nekim realizacijama, subjekt je 18 godina ili stariji. U drugim realizacijama, subjekt je stariji od 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 ili 70 godina. U drugim izvođenjima, subjekt je mlađi od 65 godina. U drugim realizacijama, subjekt je stariji od 65 godina. U jednom aspektu, subjekt je stariji subjekt sa multiplim mijelomom, kao što je subjekt stariji od 65 godina. U jednom aspektu, subjekt je stariji subjekt sa multiplim mijelomom, kao što je subjekt stariji od 75 godina.

[0197] U zavisnosti od stanja bolesti koja se leči i stanja subjekta, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija može se administrirati oralno, parenteralno (npr. intramuskularno, intraperitonealno, intravenozno, CIV, intracistemalna injekcija ili infuzija, subkutana ili injekcija implant), inhalacioni, nazalni, vaginalni, rektalni, sublingvalni ili lokalni (npr. transdermalni ili lokalni) putevi administracije. Farmaceutski preparat koji je ovde dat može biti formulisan, sam ili zajedno, u pogodnoj jedinici doze sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, nosačima, adjuvansima i nosačima, odgovarajućim za svaki put administracije.

[0198] U jednom aspektu, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija se administrira oralno. U sledećoj varijanti, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija se administrira parenteralno. U još jednom izvođenju, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija se administrira intravenozno.

4

[0199] Farmaceutska kompozicija koja je ovde data može se isporučiti kao pojedinačna doza kao što je, na primer, jedna bolusna injekcija, ili oralne tablete ili pilule; ili tokom vremena, kao što je, na primer, kontinuirana infuzija tokom vremena ili podeljene bolusne doze tokom vremena. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se administrirati više puta ako je potrebno, na primer, sve dok pacijent ne doživi stabilnu bolest ili regresiju, ili dok pacijent ne doživi progresiju bolesti ili neprihvatljivu toksičnost. Stabilna bolest ili njen nedostatak se određuju metodama poznatim u tehnici kao što su procena simptoma pacijenta, fizički pregled, vizualizacija tumora koji je snimljen korišćenjem rendgenskog zraka, CAT, PET ili MRI skeniranja i drugih opšteprihvaćenih modaliteta evaluacije.

[0200] Farmaceutski sastav koji je ovde dat može se administrirati jednom na dan (QD ili qd), ili podeljen u više dnevnih doza, kao što su dva puta na dan (BID ili bid), tri puta na dan (TID ili tri puta) i četiri puta na dan (QID ili qid). Pored toga, administracija može biti kontinuirana (tj. svakona dan tokom uzastopnih dana ili svaki dan), povremeno, na primer, u ciklusima (tj. uključujući dane, nedelje ili mesece odmora bez leka). Kako se ovde koristi, termin "na dan/dnevno" treba da znači da se terapeutsko jedinjenje administrira jednom ili više puta na dan, na primer, tokom određenog vremenskog perioda. Termin "kontinuirano" treba da znači da se terapeutsko jedinjenje administrira na dan tokom neprekidnog perioda od najmanje 7 dana do 52 nedelje. Termin "isprekidano/sa prekidima" ili "povremeno" kako se ovde koristi ima za cilj da znači zaustavljanje i početak u redovnim ili nepravilnim intervalima. Na primer, povremena administracija ovde datog farmaceutskog sastava je administracija jedan do šest dana nedeljno, administracija u ciklusima (npr. dnevna administracija dve do osam uzastopnih nedelja, zatim period odmora bez administracije do jedne nedelje) , ili administraciju naizmeničnim danima. Termin "u ciklusima" kako se ovde koristi ima za cilj da znači da se terapeutsko jedinjenje administrira na dan ili kontinuirano, ali sa periodom odmora. U nekim takvim izvođenjima, administracija je jednom na dan dva do šest dana, a zatim period odmora bez administracije pet do sedam dana.

[0201] U nekim realizacijama, učestalost administracije je u opsegu od oko dnevne doze do oko mesečne doze. U određenim realizacijama, administracija je jednom na dan, dva puta na dan, tri puta na dan, četiri puta na dan, jednom svakog drugog dana, dva puta nedeljno, jednom svake nedelje, jednom u dve nedelje, jednom u tri nedelje ili jednom u svakoj četiri nedelje. U jednom aspektu, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija se administrira jednom na dan. U drugom aspektu, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija se administrira dva puta na dan. U još jednom izvođenju, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija se administrira tri puta na dan. U još jednom izvođenju, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija se administrira četiri puta na dan.

[0202] U jednom aspektu, terapeutski efikasna količina ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije se administrira u ciklusu lečenja koji uključuje period administracije do 20 dana nakon čega sledi period odmora. U jednom aspektu, terapeutski efikasna količina ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije se administrira u ciklusu lečenja koji uključuje period administracije do 15 dana nakon čega sledi period odmora. U jednom aspektu, terapeutski efikasna količina ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije se administrira u ciklusu lečenja koji uključuje period administracije do 10 dana nakon čega sledi period odmora. U jednom aspektu, terapeutski efikasna količina ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije se administrira u ciklusu lečenja koji uključuje period administracije do 7 dana nakon čega sledi period odmora. U jednom aspektu, terapeutski efikasna količina ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije se administrira u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 5 dana nakon čega sledi period odmora. U jednom aspektu, terapeutski efikasna količina ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije se administrira u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 4 dana nakon čega sledi period odmora. U jednom aspektu, terapeutski efikasna količina ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije se administrira u ciklusu lečenja koji uključuje period primene do 3 dana nakon čega sledi period odmora.

[0203] U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 14 dana nakon čega sledi period odmora. U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 10 dana nakon čega sledi period odmora. U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 7 dana nakon čega sledi period odmora. U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 5 dana nakon čega sledi period odmora. U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 4 dana nakon čega sledi period odmora. U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 3 dana nakon čega sledi period odmora.

[0204] U jednom aspektu, period odmora je od oko 2 dana do oko 11 dana. U jednom aspektu, period odmora je od oko 2 dana do oko 10 dana. U jednom aspektu, period odmora je oko 2 dana. U jednom aspektu, period odmora je oko 3 dana. U jednom aspektu, period odmora je oko 4 dana. U jednom aspektu, period odmora je oko 5 dana. U jednom aspektu, period odmora je oko 6 dana. U drugom izvođenju, period odmora je oko 7 dana. U drugom izvođenju, period odmora je oko 8 dana. U drugom izvođenju, period odmora je oko 9 dana. U drugom izvođenju, period odmora je oko 10 dana. U drugom izvođenju, period odmora je oko 11 dana.

[0205] U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 15 dana nakon čega sledi period odmora od oko 2 dana do oko 10 dana. U jednom aspektu, ciklus lečenja uključuje period administracije do 10 dana nakon čega sledi period odmora od oko 2 dana do oko 10 dana. U jednom aspektu, ciklus lečenja uključuje period administracije do 7 dana nakon čega sledi period odmora od oko 2 dana do oko 10 dana. U jednom aspektu, ciklus lečenja uključuje period administracije do 5 dana nakon čega sledi period odmora od oko 2 dana do oko 10 dana. U jednom aspektu, ciklus lečenja uključuje period administracije do 3 dana nakon čega sledi period odmora od oko 10 dana do oko 15 dana. U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 3 dana nakon čega sledi period odmora od oko 3 dana do oko 15 dana.

[0206] U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 15 dana nakon čega sledi period odmora od 7 dana. U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 10 dana nakon čega sledi period odmora od 5 dana. U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 10 dana nakon čega sledi period odmora od 4 dana. U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 10 dana nakon čega sledi period odmora od 3 dana. U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 10 dana nakon čega sledi period odmora od 2 dana. U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 7 dana nakon čega sledi period odmora od 7 dana. U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 5 dana nakon čega sledi period odmora od 5 dana. U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje period administracije do 3 dana nakon čega sledi period odmora od 11 dana. U drugom izvođenju, ciklus tretmana uključuje period administracije do 5 dana nakon čega sledi period odmora od 9 dana. U drugom izvođenju, ciklus tretmana uključuje period administracije do 5 dana nakon čega sledi period odmora od 2 dana. U drugom izvođenju, ciklus tretmana uključuje period administracije do 3 dana nakon čega sledi period odmora od 4 dana.

[0207] U jednom aspektu, ciklus tretmana uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde data u danima 1 do 5 ciklusa od 28 dana. U sledećoj varijanti, ciklus tretmana uključuje administriranje ovde datog farmaceutskog preparata u danima 1 do 10 ciklusa od 28 dana. U jednom aspektu, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena u danima od 1. do 21. ciklusa od 28 dana. U sledećoj varijanti, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena u danima od 1. do 5.7-na dang ciklusa. U sledećoj varijanti, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena u danima od 1 do 7 dana ciklusa od 7 dana. U jednom aspektu, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena od 1. do 10. dana i od 15. do 24. dana ciklusa od 28 dana (ovde se naziva ciklus doziranja 20/28). U jednom aspektu, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena od 1 do 3 dana i od 15 do 18 dana ciklusa od 28 dana. U jednom aspektu, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena od 1 do 7 dana i od 15 do 21 dana ciklusa od 28 dana (ovde se naziva ciklus doziranja 14/28). U jednom aspektu, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena od 1. do 5. dana i od 15. do 19. dana ciklusa od 28 dana (ovde se naziva ciklus doziranja 10/28). U jednom aspektu, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena od 1. do 3. dana i 15. do 17. dana ciklusa od 28 dana (ovde se naziva ciklus doziranja 6/28).

[0208] U jednom aspektu, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena od 1. do 14. dana ciklusa od 21 dan. U sledećoj varijanti, ciklus lečenja uključuje primenu ovde date farmaceutske kompozicije od 1 do 4 i 8 do 11 dana ciklusa od 21 dan. U jednom aspektu, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena od 1 do 5 i 8 do 12 dana ciklusa od 21 dan. U sledećoj varijanti, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena od 1 do 5 i 11 do 15 dana ciklusa od 21 dan. U sledećoj varijanti, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena na dane 1 do 5, 8 do 12 i 15 do 19 dana ciklusa od 21 dan. U sledećoj varijanti, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena na dan 1 do 4, 8 do 11 i 15 do 18 dana ciklusa od 21 dan. U sledećoj varijanti, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena na dan 1 do 4, 8 do 10 i 15 do 17 dana ciklusa od 21 dan. U sledećoj varijanti, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena od 1 do 3 i 8 do 11 dana ciklusa od 21 dan. U sledećoj varijanti, ciklus lečenja uključuje primenu terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena na dan 1 do 3 i od 11 do 13 dana ciklusa od 21 dan.

[0209] Bilo koji ciklus tretmana opisan ovde može se ponoviti za najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili više ciklusa. U određenim slučajevima, ciklus tretmana kako je ovde opisan uključuje od 1 do oko 24 ciklusa, od oko 2 do oko 16 ciklusa, ili od oko 2 do oko 4 ciklusa. U određenim slučajevima ciklus tretmana kako je ovde opisan uključuje od 1 do oko 4 ciklusa. U određenim aspektima, ciklusi 1 do 4 su svi ciklusi od 28 dana. U nekim realizacijama, terapeutski efikasna količina ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije se administrira tokom 1 do 13 ciklusa od 28 dana (npr., oko godinu dana). U određenim slučajevima, ciklusna terapija nije ograničena na broj ciklusa i terapija se nastavlja do progresije bolesti. Ciklusi mogu u određenim slučajevima da uključuju variranje trajanja perioda administracije i/ili perioda odmora koji su ovde opisani.

[0210] U jednom aspektu ciklus lečenja uključuje administriranje farmaceutske kompozicije koja je ovde data u količini doze od oko 0,1 mg/dan, 0,2 mg/dan, 0,3 mg/dan, 0,4 mg/dan, 0,5 mg/dan, 0,6 mg/ dan, 0,7 mg/dan, 0,8 mg/dan, 0,9 mg/dan, 1,0 mg/dan, 5,0 mg/dan ili 10 mg/dan, primenjeno jednom na dan. U jednom aspektu ciklus tretmana uključuje administriranje ovde datog farmaceutskog sastava u količini doze od oko 0,1 mg/dan, 0,2 mg/dan, 0,3 mg/dan, 0,4 mg/dan, 0,5 mg/dan, 0,6 mg/dan, 0,7 mg/dan. mg/dan, ili 0,8 mg/dan, primenjeno jednom na dan. U nekim takvim realizacijama, ciklus tretmana uključuje administriranje ovde datog farmaceutskog preparata jednom na dan u količini doze od oko 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ili 0,5 mg u danima 1 do 10 ciklusa od 28 dana. U nekim takvim realizacijama, ciklus lečenja uključuje administriranje farmaceutske kompozicije koja je ovde data jednom na dan u količini doze od oko 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ili 0,5 mg u danima 1 do 10 i 15 do 24 dana 28-dnevni ciklus. U nekim takvim realizacijama, ciklus tretmana uključuje administriranje ovde datog farmaceutskog preparata jednom na dan u količini doze od oko 0,1 mg od 1-og do 10-og i 15-og do 24-og dana ciklusa od 28 dana. U drugim realizacijama, ciklus lečenja uključuje administriranje farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena dva puta na dan u količini doze od oko 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ili 0,5 mg u danima 1 do 3 ciklusa od 28 dana. U drugim realizacijama, ciklus lečenja uključuje administriranje farmaceutske kompozicije koja je ovde data dva puta na dan u količini doze od oko 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ili 0,5 mg 1 -og do 3-og i 15-og do 19-og dana od 28 dnevnog ciklusa. U drugim realizacijama, ciklus lečenja uključuje administriranje farmaceutske kompozicije koja je ovde data dva puta na dan u količini doze od oko 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ili 0,5 mg 1 -og do 3-og i 15-og do 17 -og dana od 28. dnevnog ciklusa. U drugim realizacijama, ciklus tretmana uključuje administriranje farmaceutske kompozicije koja je ovde obezbeđena dva puta na dan u količini doze od oko 0,2 mg u danima 1-og do 3-og i od 15 -og do 17 -og dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom izvođenju, farmaceutska kompozicija se administrira od 1 do 3 dana (jutro i uveče), 14-og dana (samo uveče), 15-og i 16-og dana (jutro i uveče) i 17. dana (samo ujutro) ciklusa od 28 dana, na primer u ciklusu 1.

[0211] Radi jasnoće, primećuje se da, osim ako nije drugačije naznačeno, doze jedinjenja 1 koje se ovde pominju se odnose na količinu jedinjenja 1 u njegovom obliku slobodne baze. U slučaju da se, na primer, koristi farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 1, gore date količine će se morati prilagoditi u skladu sa tim.

6.4 Kombinovana terapija sa drugim aktivnim agensom

[0212] Farmaceutski sastav koji je ovde dat takođe može da se kombinuje ili koristi u kombinaciji sa (npr. pre, tokom ili posle) konvencionalnom terapijom uključujući, ali ne ograničavajući se na, operaciju, biološku terapiju (uključujući imunoterapiju, na primer sa inhibitorima kontrolnih tačaka), radijaciona terapija, hemoterapija, transplantacija matičnih ćelija, ćelijska terapija ili druga terapija koja nije zasnovana na lekovima koja se trenutno koristi za lečenje, prevenciju ili upravljanje multiplim mijelomom. Kombinovana upotreba jedinjenja datog ovde i konvencionalne terapije može da obezbedi jedinstveni režim lečenja koji je neočekivano efikasan kod određenih pacijenata. Bez ograničavanja teorijom, veruje se da farmaceutska kompozicija koja je ovde data može da obezbedi aditivne ili sinergističke efekte kada se daje istovremeno sa konvencionalnom terapijom.

[0213] Realizacija za koju se ne traž zaštita, je kompozicija za upotrebu u postupku smanjenja, lečenja i/ili prevencije neželjenih ili neželjenih efekata povezanih sa konvencionalnom terapijom uključujući, ali ne ograničavajući se na, hirurgiju, hemoterapiju, terapiju zračenjem, biološku terapiju i imunoterapiju. Farmaceutska kompozicija koja je ovde data i drugi aktivni sastojak mogu se administrirati pacijentu pre, tokom ili posle pojave neželjenog efekta povezanog sa konvencionalnom terapijom.

[0214] Farmaceutska kompozicija koja je ovde data takođe se može kombinovati ili koristiti u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima korisnim u lečenju i/ili prevenciji multiplog mijeloma koji je ovde opisan.

[0215] U jednom aspektu, ovde su obezbeđene kompozicije za upotrebu u postupku lečenja, prevencije ili lečenja multiplog mijeloma, koji obuhvata administriranje pacijentu farmaceutske kompozicije koja je ovde data u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih agenasa, i opciono u kombinaciji uz terapiju zračenjem, transfuziju krvi ili operaciju.

[0216] Kako se ovde koristi, izraz "u kombinaciji" uključuje upotrebu više od jedne terapije (npr., jednog ili više profilaktičkih i/ili terapeutskih agenasa). Međutim, upotreba termina "u kombinaciji" ne ograničava redosled kojim se terapije (npr. profilaktički i/ili terapeutski agensi) daju pacijentu sa bolešću ili poremećajem. Prva terapija (npr., profilaktički ili terapeutski agens kao što je ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija može se primeniti pre (npr.5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 48 sati, 72 sata, 96 sati, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja ili 12 nedelja pre), istovremeno sa ili posle (npr. , 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 48 sati, 72 sata, 96 sati, 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 8 nedelja ili 12 nedelja posle) administracija druge terapije (npr., profilaktičkog ili terapeutskog agensa) je takođe razmatrana ovde, kao i četvorostruka terapija , druga terapija je deksametazon.

[0217] Administracija ovde datog farmaceutskog preparata i jednog ili više drugih aktivnih agenasa pacijentu može da se desi istovremeno ili uzastopno, istim ili različitim putevima administracije. Pogodnost određenog načina administracije koji se koristi za određeni aktivni agens zavisiće od samog aktivnog sredstva (npr. da li se može primeniti oralno bez razlaganja pre ulaska u krvotok).

[0218] Put administracije ovde datog farmaceutskog preparata je nezavisan od puta administracije druge terapije. U jednom aspektu, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija se administrira oralno. U sledećoj varijanti, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija se administrira intravenozno. Dakle, u skladu sa ovim realizacijama, farmaceutska kompozicija koja je ovde data se administrira oralno ili intravenozno, a druga terapija se može primeniti oralno, parenteralno, intraperitonealno, intravenozno, intraarterijski, transdermalno, sublingvalno, intramuskularno, rektalno, transbukalno, liposnakalno, inhalacijom, vaginalno, intraokularno, putem lokalnog administriranja kateterom ili stentom, subkutano, intraadipozalno, intraartikularno, intratekalno, ili u obliku doze sa sporim oslobađanjem. U jednom izvođenju, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija i druga terapija se primenjuju na isti način ordiniranja, oralno ili IV. U drugom aspektu, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija se administrira jednim načinom administracije, npr. IV, dok se drugi agens (sredstvo protiv multiplog mijeloma) administrira drugim načinom administracije, npr. oralno.

[0219] U jednom aspektu, drugi aktivni agens se administrira intravenozno ili subkutano i jednom ili dva puta na dan u količini od oko 1 do oko 1000 mg, od oko 5 do oko 500 mg, od oko 10 do oko 350 mg, ili od oko 50 do oko 200 mg. Specifična količina drugog aktivnog agensa zavisiće od specifičnog agensa koji se koristi, tipa multiplog mijeloma koji se leči ili leči, težine i stadijuma bolesti, i količine ovde datog farmaceutskog preparata i svih opcionih dodatnih aktivnih agenasa koji se istovremeno administriraju pacijentu.

[0220] Jedan ili više drugih aktivnih sastojaka ili agenasa se mogu koristiti zajedno sa farmaceutskom kompozicijom koja je ovde data u metodama i kompozicijama koje su ovde date. Drugi aktivni agensi mogu biti veliki molekuli (npr. proteini), mali molekuli (npr. sintetički neorganski, organometalni ili organski molekuli) ili ćelijske terapije (npr. CAR ćelije).

[0221] Primeri drugih aktivnih agenasa koji se mogu koristiti u kompozicijama za upotrebu u metodama i kompozicijama opisanim ovde uključuju jedan ili više od melfalana, vinkristina, ciklofosfamida, etopozida, doksorubicina, bendamustina, obinutuzmaba, inhibitora proteazoma (na primer, bortezomiba). , karfilzomib, iksazomib, oprozomib ili marizomib), inhibitor histon deacetilaze (na primer, panobinostat, ACY241), BET inhibitor (na primer, GSK525762A, OTX015, BMS-986158, TEN010, CPI-0610 , INCB54329, BAY1238097, FT-1101, ABBV-075, BI 894999, GS-5829, GSK1210151A (I-BET-151), CPI-203, RVX-208, XD46, MS436, PFI-1, RVX2135, ZEN3365, XD14, ARV-771, MZ-1, PLX5117, 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(metansulfonil)fenil]-2-metilizohinolin-1(2H)-on, EP11313 i EP11336), BCL2 inhibitor (na primer, venetoklaks ili navitoklaks), MCL-1 inhibitor (na primer, AZD5991, AMG176, MIK665, S64315, ili S63845), LSD-1 inhibitor (na primer, ORY-1001, ORY-2001, INCB-59872, IMG-7289, TAK-418, GSK-2879552, 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin- 4-il]-2-fluor-benzonitril ili njegova so), kortikosteroid (na primer, prednizon), deksametazon; antitelo (na primer, CS1 antitelo, kao što je elotuzumab; CD38 antitelo, kao što je daratumumab ili isatuksimab; ili BCMA antitelo ili konjugat antitela, kao što je GSK2857916 ili BI 836909), inhibitor kontrolne tačke (kao što je ovde opisano), ili CAR ćelije (kao što je ovde opisano).

[0222] U jednom aspektu, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom datom ovde u metodama i kompozicijama opisanim ovde je deksametazon.

[0223] U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 4 mg se administrira 1-og i 8-og dana ciklusa od 21 dan. U nekim drugim realizacijama, deksametazon u dozi od 4 mg se administrira 1, 4, 8 i 11-og dana ciklusa od 21 dan. U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 4 mg se administrira 1, 8 i 15 -og dana ciklusa od 28 dana. U nekim drugim realizacijama, deksametazon u dozi od 4 mg se administrira 1, 4, 8, 11, 15 i 18 -og dana ciklusa od 28 dana. U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 4 mg administrira se 1, 8, 15 i 22 dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom izvođenju, deksametazon u dozi od 4 mg se administrira 1, 10, 15 i 22 -og dana ciklusa 1. U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 4 mg se administrira 1, 3, 15 i 17 -og dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom izvođenju, deksametazon u dozi od 4 mg se administrira 1, 3, 14 i 17-og dana ciklusa 1.

[0224] U nekim drugim realizacijama, deksametazon u dozi od 8 mg se administrira 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. U nekim drugim realizacijama, deksametazon u dozi od 8 mg se administrira 1, 4, 8 i 11 -og dana ciklusa od 21 dan. U nekim realizacijama, deksametazon se administrira u dozi od 8 mg 1., 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana. U nekim drugim realizacijama, deksametazon se administrira u dozi od 8 mg 1, 4, 8, 11, 15 i 18-og dana ciklusa od 28 dana. U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 8 mg se administrira 1, 8, 15 i 22 dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom u dozi od 8 mg izvođenju, deksametazon se administrira 1, 10, 15 i 22-og dana ciklusa 1. U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 8 mg se administrira 1, 3, 15 i 17-og dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom izvođenju, deksametazon u dozi od 8 mg se administrira 1, 3, 14 i 17-og dana ciklusa 1.

[0225] U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 10 mg se administrira 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. U nekim drugim realizacijama, deksametazon u dozi od 10 mg se administrira 1, 4, 8 i 11 dana ciklusa od 21 dan. U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 10 mg se administrira 1., 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana. U nekim drugim realizacijama, deksametazon u dozi od 10 mg se administrira 1, 4, 8, 11, 15 i 18 dana ciklusa od 28 dana. U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 10 mg se administrira 1, 8, 15 i 22 dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom izvođenju, deksametazon u dozi od 10 mg se administrira 1, 10, 15 i 22-og dana ciklusa 1. U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 10 mg se administrira 1, 3, 15 i 17-og dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom izvođenju, deksametazon u dozi od 10 mg se administrira 1, 3, 14 i 17-og dana ciklusa 1.

[0226] U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 20 mg se administrira 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. U nekim drugim realizacijama, deksametazon u dozi od 20 mg se administrira 1, 4, 8 i 11 dana ciklusa od 21 dan. U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 20 mg se administrira 1., 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana. U nekim drugim realizacijama, deksametazon u dozi od 20 mg se administrira 1, 4, 8, 11, 15 i 18 dana ciklusa od 28 dana. U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 20 mg se administrira 1., 8., 15. i 22. dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom izvođenju, deksametazon se

4

administrira u dozi od 20 mg 1, 10, 15 i 22-og dana ciklusa 1. U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 20 mg se administrira 1, 3, 15 i 17 -og dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom izvođenju, deksametazon u dozi od 20 mg se administrira 1, 3, 14 i 17-og dana ciklusa 1.

[0227] U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 40 mg se administrira 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. U nekim drugim realizacijama, deksametazon u dozi od 40 mg se administrira 1, 4, 8 i 11 dana ciklusa od 21 dan. U nekim realizacijama, deksametazon u dozi od 40 mg se administrira 1, 8 i 15-og dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom izvođenju, deksametazon u dozi od 40 mg se administrira 1, 10, 15 i 22-og dana ciklusa 1. U nekim drugim realizacijama, deksametazon u dozi od 40 mg se administrira 1, 4, 8, 11, 15 i 18 -og dana ciklusa od 28 dana. U drugim takvim realizacijama, deksametazon u dozi od 40 mg se administrira 1, 8, 15 i 22 -og dana ciklusa od 28 dana. U drugim takvim realizacijama, deksametazon u dozi od 40 mg se administrira 1, 3, 15 i 17-og dana ciklusa od 28 dana. U jednom takvom izvođenju, u dozi od 40 mg deksametazon se administrira 1, 3, 14 i 17-og dana ciklusa 1.

[0228] U drugom aspektu, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom datom ovde u metodama i kompozicijama opisanim ovde je bortezomib. U još jednom aspektu, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom koja je ovde data u metodama i kompozicijama opisanim ovde je daratumumab. U nekim takvim realizacijama, metode dodatno obuhvataju administriranje deksametazona. U nekim realizacijama, metode obuhvataju administriranje farmaceutske kompozicije koja je ovde data sa inhibitorom proteazoma kako je ovde opisano, CD38 inhibitorom kao što je ovde opisano i kortikosteroidom kao što je ovde opisano.

[0229] U drugom aspektu, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom datom ovde u metodama i kompozicijama opisanim ovde je panobinostat. U nekim takvim realizacijama, metode dodatno obuhvataju administriranje deksametazona.

[0230] U drugom aspektu, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom datom ovde u metodama i kompozicijama opisanim ovde je ACY241. U nekim takvim realizacijama, metode dodatno obuhvataju administriranje deksametazona.

[0231] U drugom aspektu, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom koja je ovde data u metodama i kompozicijama opisanim ovde je vinkristin. U nekim takvim realizacijama, metode dodatno obuhvataju administriranje deksametazona.

[0232] U narednom izvođenju, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom datom ovde u metodama i kompozicijama opisanim ovde je ciklofosfamid. U nekim takvim realizacijama, postupci dodatno uključuju administriranje deksametazona.

[0233] U drugom aspektu, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom datom ovde u metodama i kompozicijama opisanim ovde je etopozid. U nekim takvim realizacijama, postupci dodatno uključuju administriranje deksametazona.

[0234] U sledećem izvođenju, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom koja je ovde data u metodama i kompozicijama opisanim ovde je doksorubicin. U nekim takvim realizacijama, postupci dodatno uključuju administriranje deksametazona.

[0235] U drugom aspektu, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom datom ovde u metodama i kompozicijama opisanim ovde je venetoklaks. U nekim takvim realizacijama, postupci dodatno uključuju administriranje deksametazona.

[0236] U drugom aspektu, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom koja je ovde data u metodama i kompozicijama opisanim ovde je AMG176. U nekim takvim realizacijama, postupci dodatno uključuju administriranje deksametazona.

[0237] U drugom aspektu, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom koja je ovde data u metodama i kompozicijama opisanim ovde je MIK665. U nekim takvim realizacijama, postupci dodatno uključuju administriranje deksametazona.

[0238] U drugom aspektu, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom koja je ovde data u metodama i kompozicijama opisanim ovde je GSK525762A. U nekim takvim realizacijama, postupci dodatno uključuju administriranje deksametazona.

[0239] U drugom aspektu, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom koja je ovde data u metodama i kompozicijama opisanim ovde je OTX015. U nekim takvim realizacijama, postupci dodatno uključuju administriranje deksametazona.

[0240] U drugom aspektu, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom koja je ovde data u metodama i kompozicijama opisanim ovde je 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(metansulfonil)fenil]-2-metilizohinolin-1( 2H)-on. U nekim takvim realizacijama, postupci dodatno uključuju administriranje deksametazona.

[0241] U drugom aspektu, drugi aktivni agens koji se koristi zajedno sa farmaceutskom kompozicijom koja je ovde data u metodama i kompozicijama opisanim ovde je 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluor -4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluor-benzonitril, ili njegova so (na primer, so bezilata). U nekim takvim realizacijama, postupci dodatno uključuju administriranje deksametazona.

[0242] U određenim realizacijama, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija se administrira u kombinaciji sa inhibitorima kontrolnih tačaka. U jednom aspektu, jedan inhibitor kontrolne tačke se koristi u kombinaciji sa farmaceutskom kompozicijom koja je ovde data u vezi sa metodama datim ovde. U drugom aspektu, dva inhibitora kontrolne tačke se koriste u kombinaciji sa farmaceutskom kompozicijom koja je ovde data u vezi sa metodama koje su ovde date. U još jednom izvođenju, tri ili više inhibitora kontrolnih tačaka se koriste u kombinaciji sa farmaceutskom kompozicijom koja je ovde data u vezi sa metodama koje su ovde date.

[0243] Kako se ovde koristi, termin "inhibitor imunološke kontrolne tačke" ili "inhibitor kontrolne tačke" odnosi se na molekule koji potpuno ili delimično redukuju, inhibiraju, interferiraju ili moduliraju jedan ili više proteina kontrolne tačke. Bez ograničenja određenom teorijom, proteini kontrolnih tačaka regulišu aktivaciju ili funkciju T-ćelija. Poznati su brojni proteini kontrolnih tačaka, kao što su CTLA-4 i njegovi ligandi CD80 i CD86; i PD-1 sa svojim ligandima PD-Ll i PD-L2 (Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264). Čini se da su ovi proteini odgovorni za kostimulativne ili inhibitorne interakcije odgovora T-ćelija. Čini se da proteini imunološke kontrolne tačke regulišu i održavaju samotoleranciju i trajanje i amplitudu fizioloških imunih odgovora. Inhibitori imunološke kontrolne tačke uključuju antitela ili su izvedeni iz antitela.

[0244] U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je CTLA-4 inhibitor. U jednom aspektu, CTLA-4 inhibitor je anti-CTLA-4 antitelo. Primeri anti-CTLA-4 antitela uključuju, ali nisu ograničeni na, ona koja su opisana u US patentima br.: 5,811,097; 5,811,097; 5,855,887; 6,051,227; 6,207,157; 6,682,736; 6,984,720; i 7,605,238. U jednom aspektu, anti-CTLA-4 antitelo je tremelimumab (takođe poznat kao ticilimumab ili CP-675,206). U drugom aspektu, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab (takođe poznat kao MDX-010 ili MDX-101). Ipilimumab je potpuno ljudsko monoklonsko IgG antitelo koje se vezuje za CTLA-4. Ipilimumab se prodaje pod trgovačkim imenom Yervoy<™>.

[0245] U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je PD-1/PD-L1 inhibitor. Primeri PD-1/PD-L1 inhibitora uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u US patentima br. 7,488,802; 7,943,743; 8,008,449; 8,168,757; 8,217,149 i objavljenim PCT patentnim prijavama br. WO2003042402, WO2008156712, WO2010089411, WO2010036959, WO2011066342, WO2011159877, WO2011082400, i WO2011161699.

[0246] U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je PD-1 inhibitor. U jednom aspektu, PD-1 inhibitor je anti-PD-1 antitelo. U jednom aspektu, anti-PD-1 antitelo je BGB-A317, nivolumab (takođe poznat kao ONO-4538, BMS-936558 ili MDX1106) ili pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475, SCH 900475 ili lambrolizu). U jednom aspektu, anti-PD-1 antitelo je nivolumab. Nivolumab je humano IgG4 anti-PD-1 monoklonsko antitelo i prodaje se pod trgovačkim imenom Opdivo™. U drugom aspektu, anti-PD-1 antitelo je pembrolizumab. Pembrolizumab je humanizovano monoklonsko IgG4 antitelo i prodaje se pod trgovačkim imenom Keytruda<™>. U još jednom izvođenju, anti-PD-1 antitelo je CT-011, humanizovano antitelo. CT-011 primenjen sam nije pokazao odgovor u lečenju akutne mijeloidne leukemije (AML) u relapsu. U još jednom izvođenju, anti-PD-1 antitelo je AMP-224, fuzioni protein. U drugom aspektu, PD-1 antitelo je BGB-A317. BGB-A317 je monoklonsko antitelo u kome je sposobnost vezivanja Fc gama receptora I specifično projektovana i koje ima jedinstveni potpis vezivanja za PD-1 sa visokim afinitetom i superiornom specifičnošću za cilj.

[0247] U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je inhibitor PD-L1. U jednom aspektu, PD-L1 inhibitor je anti-PD-L1 antitelo. U jednom aspektu, anti-PD-L1 antitelo je MEDI4736 (durvalumab). U drugom aspektu, anti-PD-L1 antitelo je BMS-936559 (takođe poznato kao MDX-1105-01). U još jednom izvođenju, inhibitor PD-L1 je atezolizumab (takođe poznat kao MPDL3280A i Tecentriq<®>).

[0248] U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je inhibitor PD-L2. U jednom aspektu, PD-L2 inhibitor je anti-PD-L2 antitelo. U jednom aspektu, anti-PD-L2 antitelo je rHIgM12B7A.

[0249] U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je inhibitor gena-3 aktivacije limfocita (LAG-3). U jednom aspektu, inhibitor LAG-3 je IMP321, rastvorljivi Ig fuzioni protein (Brignone et al., J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211). U drugom aspektu, inhibitor LAG-3 je BMS-986016.

[0250] U jednom aspektu, inhibitori kontrolne tačke su inhibitori B7. U jednom aspektu, inhibitor B7 je inhibitor B7-H3 ili inhibitor B7-H4. U jednom aspektu, inhibitor B7-H3 je MGA271, anti-B7-H3 antitelo (Loo et al., Clin. Cancer Res., 2012, 3834).

[0251] U jednom aspektu, inhibitori kontrolne tačke su inhibitori TIM3 (domen imunoglobulina T-ćelija i domen 3 mucina) (Fourcade et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94).

[0252] U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je agonist OX40 (CD134). U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je anti-OX40 antitelo. U jednom aspektu, anti-OX40 antitelo je anti-OX-40. U drugom aspektu, anti-OX40 antitelo je MEDI6469.

[0253] U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je GITR agonist. U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je anti-GITR antitelo. U jednom aspektu, anti-GITR antitelo je TRX518.

[0254] U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je agonist CD137. U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je anti-CD137 antitelo. U jednom aspektu, anti-CD137 antitelo je urelumab. U drugom aspektu, anti-CD137 antitelo je PF-05082566.

4

[0255] U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je agonist CD40. U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je anti-CD40 antitelo. U jednom aspektu, anti-CD40 antitelo je CF-870,893.

[0256] U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je rekombinantni humani interleukin-15 (rhIL-15).

[0257] U jednom aspektu, inhibitor kontrolne tačke je IDO inhibitor. U jednom aspektu, IDO inhibitor je INCB024360. U drugom aspektu, IDO inhibitor je indoksimod.

[0258] U određenim realizacijama, kombinovane terapije koje su ovde date uključuju dva ili više ovde opisanih inhibitora kontrolnih tačaka (uključujući inhibitore kontrolne tačke iste ili različite klase). Dalje, ovde opisane kombinovane terapije mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih agenasa kao što je ovde opisano gde je prikladno za lečenje bolesti koje su ovde opisane i prihvaćene u ovoj obasti tehnike.

[0259] U određenim realizacijama, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija može da se koristi u kombinaciji sa jednom ili više imunih ćelija koje eksprimiraju jedan ili više himernih antigenskih receptora (CAR) na svojoj površini (npr., modifikovana imunska ćelija). Generalno, CAR obuhvataju ekstracelularni domen iz prvog proteina (npr. protein koji vezuje antigen), transmembranski domen i intracelularni signalni domen. U određenim aspektima, kada se ekstracelularni domen veže za ciljni protein kao što je antigen povezan sa tumorom (TAA) ili tumor-specifični antigen (TSA), signal se generiše preko intracelularnog signalnog domena koji aktivira imunološku ćeliju, npr. ciljaju i ubijaju ćeliju koja eksprimira ciljni protein.

[0260] Ekstracelularni domeni: Ekstracelularni domeni CAR se vezuju za antigen od interesa. U određenim realizacijama, ekstracelularni domen CAR sadrži receptor, ili deo receptora, koji se vezuje za pomenuti antigen. U određenim realizacijama, ekstracelularni domen sadrži, ili jeste, antitelo ili njegov deo koji se vezuje za antigen. U specifičnim realizacijama, vanćelijski domen sadrži, ili jeste, jednolančani Fv (scFv) domen. Jednolančani Fv domen može da sadrži, na primer, VL povezan sa VH pomoću fleksibilnog linkera, pri čemu su navedeni VL i VH iz antitela koje vezuje dati antigen.

[0261] U određenim realizacijama, antigen prepoznat preko ekstracelularnog domena polipeptida koji je ovde opisan je tumor-povezan antigen (TAA) ili tumor-specifičan antigen (TSA). U različitim specifičnim realizacijama, antigen povezan sa tumorom ili tumor-specifični antigen je, bez ograničenja, Her2, antigen matičnih ćelija prostate (PSCA), alfa-fetoprotein (AFP), karcinoembrionalni antigen (CEA), antigen raka-125 (CA- 125), CA19-9, kalretinin, MUC-1, antigen sazrevanja B ćelija (BCMA), protein epitelne membrane (EMA), antigen epitelnog tumora (ETA), tirozinaza, antigen povezan sa melanomom-24 (MAGE), CD19, CD22, CD27, CD30, CD34, CD45, CD70, CD99, CD117, EGFRvIII (epidermalni faktor rasta varijanta III), mezotelin, PAP (fosfataza prostate kiseline), prostein, TARP (protein alternativnog okvira čitanja receptora T ćelija), Trp-p8, STEAPI (šest-transmembranski epitelni antigen prostate 1), hromogranin, citokeratin, desmin, glija fibrilarni kiseli protein (GFAP), tečni protein (GCDFP-15), HMB-45 antigen, protein melan-A (antigen melanoma) prepoznaju MART-I), myo-D1, mišić-specifični aktin (MSA), neurofilament, neuron-specifična enolaza (NSE), placentalna alkalna fosfataza, sinaptofiza, tireoglobulin, tiroidni transkripcioni faktor-1, dimerni oblik; izoenzim piruvat kinaze tipa M2 (tumor M2-PK), abnormalni ras protein ili abnormalni protein p53. U nekim drugim realizacijama, TAA ili TSA koje prepoznaje vanćelijski domen CAR je integrin αvβ3 (CD61), galaktin ili Ral-B.

[0262] U određenim aspektima, TAA ili TSA prepoznat od strane ekstracelularnog domena CAR je antigen raka/testisa (CT), npr. BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ESO-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXBI, SPA17, SSX, SYCPI, iliTPTE.

[0263] U nekim drugim realizacijama, TAA ili TSA koje prepoznaje vanćelijski domen CAR je ugljeni hidrat ili gangliozid, npr., fuc-GMI, GM2 (onkofetalni antigen-imunogen-1; OFA-I-1); GD2 (OFA-I-2), GM3, GD3 i slično.

[0264] U nekim drugim realizacijama, TAA ili TSA koje prepoznaje vanćelijski domen CAR je alfa-aktinin-4, Bage-l, BCR-ABL, Bcr-Abl fuzioni protein, beta-katenin, CA 125, CA 15 -3 (CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdc27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-l, dek-can fuzioni protein, EBNA, EF2, Epstein Barr virus antigeni, ETV6-AML1 fuzioni protein, HLA-A2, HLA-All, hsp70-2, KIAA0205, Mart2, Mum-1, 2 i 3, neo-PAP, miozin klase I, OS-9, pml-RARa fuzioni protein , PTPRK, K-ras, N-ras, triosefosfat izomeraza, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY-Eso-1/Lage-2 , SP17, SSKS-2, TRP2-Int2, gp100 (Pmel17), tirozinaza, TRP-1, TRP-2, MAGE-l, MAGE-3, RAGE, GAGE-l, GAGE-2, p15(58), RAGE , SCP-1, Hom/Mel-40, PRAME, p53, Hras, HER-2/neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MIL-RAR, antigeni humanog papiloma virusa (HPV) E6 i E7, TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 13-Catenin, Mum-1, p16, TAGE, PSMA, CT7, telomerase, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA225, BTAA, CD68\KP1, C0-029, FGF-5, G250, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB\70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP, ili TPS.

[0265] U različitim specifičnim realizacijama, antigen povezan sa tumorom ili tumor-specifični antigen su tumorski antigeni povezani sa AML, kao što je opisano u S. Anguille et al, Leukemia (2012), 26, 2186-2196.

[0266] Drugi antigeni povezani sa tumorom i tumor-specifični antigeni su poznati stručnjacima u tehnici.

[0267] Receptori, antitela i scFv koji se vezuju za TSA i TAA, korisni u konstruisanju himernih antigenskih receptora, poznati su u tehnici, kao i nukleotidne sekvence koje ih kodiraju.

[0268] U određenim specifičnim realizacijama, antigen koji prepoznaje ekstracelularni domen receptora himernog antigena je antigen koji se generalno ne smatra TSA ili TAA, ali koji je ipak povezan sa tumorskim ćelijama ili oštećenjem izazvanim tumorom. U određenim realizacijama, na primer, antigen je, na primer, faktor rasta, citokin ili interleukin, npr. faktor rasta, citokin ili interleukin povezan sa angiogenezom ili vaskulogenezom. Takvi faktori rasta, citokini ili interleukini mogu uključivati, na primer, faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF), osnovni faktor rasta fibroblasta (bFGF), faktor rasta izveden iz trombocita (PDGF), faktor rasta hepatocita (HGF), faktor rasta sličan insulinu (IGF), ili interleukin-8 (IL-8). Tumori takođe mogu stvoriti hipoksično okruženje lokalno za tumor. Kao takav, u drugim specifičnim rešenjima, antigen je faktor povezan sa hipoksijom, npr. HIF-1α, HIF-1β, HIF-2α, HIP-2β, HIF-3α, ili HIF-3β Tumori takođe mogu izazvati lokalizovano oštećenje normalnog tkiva, izazivajući oslobađanje molekula poznatih kao molekuli molekulskog uzorka povezanih sa oštećenjem (DAMP; takođe poznati kao alarmini). U nekim drugim specifičnim realizacijama, stoga, antigen je DAMP, npr., protein toplotnog šoka, protein povezan sa hromatinom visoke pokretljivosti boks 1 (HMGB 1), S100A8 (MRP8, kalgranulin A), S100A9 (MRP 14, kalgranulin B), serumski amiloid A (SAA), ili može biti dezoksiribonukleinska kiselina, adenozin trifosfat, urinska kiselina ili heparin sulfat.

[0269] Transmembranski domen: U određenim realizacijama, ekstracelularni domen CAR je spojen sa transmembranskim domenom polipeptida pomoću sekvence povezivača, spejsera ili šarke polipeptida, npr. sekvence sa CD28 ili sekvence iz CTLA4. Transmembranski domen može biti dobijen ili izveden iz transmembranskog domena bilo kog transmembranskog proteina, i može uključiti ceo ili deo takvog transmembranskog domena. U specifičnim realizacijama, transmembranski domen može biti dobijen

4

ili izveden iz, npr., CD8, CD 16, citokinskog receptora i interleukina receptora, ili receptora faktora rasta, ili slično.

[0270] Intracelularni signalni domeni: U određenim realizacijama, intracelularni domen CAR je ili sadrži intracelularni domen ili motiv proteina koji je eksprimiran na površini T ćelija i pokreće aktivaciju i/ili proliferaciju navedenih T ćelija. Takav domen ili motiv je u stanju da prenese primarni signal vezivanja antigena koji je neophodan za aktivaciju T limfocita kao odgovor na vezivanje antigena za vanćelijski deo CAR. Tipično, ovaj domen ili motiv sadrži, ili jeste, ITAM (motiv aktivacije zasnovan na imunoreceptoru tirozina). Polipeptidi koji sadrže ITAM pogodni za CAR uključuju, na primer, zeta CD3 lanac (CD3ζ) ili njegove delove koji sadrže ITAM. U specifičnom izvođenju, intracelularni domen je CD3ζ intracelularni signalni domen. U drugim specifičnim realizacijama, intracelularni domen je iz lanca receptora limfocita, proteina kompleksa TCR/CD3, podjedinice Fe receptora ili podjedinice IL-2 receptora. U određenim realizacijama, CAR dodatno sadrži jedan ili više ko-stimulativnih domena ili motiva, na primer, kao deo intracelularnog domena polipeptida. Jedan ili više kostimulativnih domena ili motiva mogu biti, ili mogu sadržati, jedan ili više kostimulativnih CD27 polipeptidnih sekvenci, kostimulativnih CD28 polipeptidnih sekvenci, kostimulativnih OX40 (CD134) polipeptidnih sekvenci, -stimulativna 4-1BB (CD137) polipeptidna sekvenca, ili ko-stimulativna inducibilna T-ćelija kostimulatorna (ICOS) polipeptidna sekvenca, ili drugi kostimulatorni domen ili motiv, ili bilo koja njihova kombinacija.

[0271] CAR može takođe da sadrži motiv preživljavanja T ćelija. Motiv preživljavanja T ćelija može biti bilo koja polipeptidna sekvenca ili motiv koji olakšava preživljavanje T limfocita nakon stimulacije antigenom. U određenim realizacijama, motiv preživljavanja T ćelija je, ili je izveden iz, CD3, CD28, intracelularnog signalnog domena IL-7 receptora (IL-7R), intracelularnog signalnog domena IL-12 receptora, intracelularnog signalnog domena IL-15 receptor, intracelularni signalni domen IL-21 receptora, ili intracelularni signalni domen receptora transformacionog faktora rasta β (TGFβ).

[0272] Modifikovane imune ćelije koje eksprimiraju CAR mogu biti, npr., T limfociti (T ćelije, npr. CD4+ T ćelije ili CD8+ T ćelije), citotoksični limfociti (CTL) ili prirodne ćelije ubice (NK). T limfociti koji se koriste u kompozicijama i metodama datim ovde mogu biti naivni T limfociti ili MHC-restriktirani T limfociti. U određenim realizacijama, T limfociti su limfociti koji infiltriraju tumor (TIL). U određenim realizacijama, T limfociti su izolovani iz biopsije tumora, ili su prošireni iz T limfocita izolovanih iz biopsije tumora. U nekim drugim realizacijama, T ćelije su izolovane iz, ili su proširene iz T limfocita izolovanih iz periferne krvi, krvi pupčanika ili limfe. Imunske ćelije koje će se koristiti za generisanje modifikovanih imunih ćelija koje eksprimiraju CAR mogu se izolovati korišćenjem uobičajenih rutinskih metoda, npr. prikupljanje krvi praćeno aferezom i opciono izolovanjem ili sortiranjem ćelija posredovanim antitelom.

[0273] Modifikovane imune ćelije su poželjno autologne za pojedinca kome će se administrirati modifikovane imune ćelije. U nekim drugim realizacijama, modifikovane imune ćelije su alogene za pojedinca kome treba da se administriraju modifikovane imune ćelije. Tamo gde se alogeni T limfociti ili NK ćelije koriste za pripremu modifikovanih T limfocita, poželjno je odabrati T limfocite ili NK ćelije koje će smanjiti mogućnost bolesti transplantata protiv domaćina (GVHD) kod pojedinca. Na primer, u određenim realizacijama, T limfociti specifični za virus su odabrani za pripremu modifikovanih T limfocita; Očekuje se da takvi limfociti imaju znatno smanjen nativni kapacitet da se vežu za bilo koji antigen primaoca i da se tako aktiviraju. U određenim realizacijama, odbacivanje alogenih T limfocita posredovano primaocem može se smanjiti zajedničkom primenom kod domaćina jednog ili više imunosupresivnih agenasa, npr. ciklosporina, takrolimusa, sirolimusa, ciklofosfamida ili slično.

4

[0274] T limfociti, npr., nemodifikovani T limfociti, ili T limfociti koji eksprimiraju CD3 i CD28, ili koji sadrže polipeptid koji sadrži CD3ζ signalni domen i CD28 kostimulativni domen, mogu se proširiti korišćenjem antitela, antitela na CD3 i CD28 npr. Antitela pričvršćena za kuglice; videti, npr., U.S. patent br.. 5,948,893; 6,534,055; Nalay6,352,694; 6,692,964; 6,887,466; i 6,905,681.

[0275] Modifikovane imune ćelije, npr., modifikovani T limfociti, mogu opciono da sadrže "gen koji uyrokuje samoubistva" ili "sigurnosni prekidač" koji omogućava ubijanje suštinski svih modifikovanih imunih ćelija kada se to želi. Na primer, modifikovani T limfociti, u određenim realizacijama, mogu da sadrže gen HSV timidin kinaze (HSV-TK), koji izaziva smrt modifikovanih T limfocita u kontaktu sa ganciklovirom. U drugom aspektu, modifikovani T limfociti sadrže inducibilnu kaspazu, npr., inducibilnu kaspazu 9 (ikaspazu 9), na primer, fuzioni protein između kaspaze 9 i humanog FK506 vezujućeg proteina koji omogućava dimerizaciju korišćenjem specifičnog malog molekula farmacije. Videti Straathof et al., Blood 105(11):4247-4254 (2005).

[0276] U određenim realizacijama, ovde obezbeđena farmaceutska kompozicija se daje pacijentima sa različitim tipovima ili stadijumima multiplog mijeloma u kombinaciji sa T-ćelijama himernog antigen receptora (CAR). U određenim aspektima, CAR T ćelija u kombinaciji cilja antigen sazrevanja B ćelija (BCMA), au specifičnijim rešenjima, CAR T ćelija je bb2121 ili bb21217. U nekim realizacijama, CAR T ćelija je JCARH125.

7. PRIMERI

[0277] Određene realizacije pronalaska su ilustrovane sledećim neograničavajućim primerima.

RAZVOJ FORMULACIJE JEDINJENJA 1 HBr

7.1 Studija kompatibilnosti lek-ekscipijent

[0278] Binarna studija kompatibilnosti lek-ekscipijent je sprovedena da bi se identifikovali pogodni ekscipijenti za formulaciju kapsula. Spisak pomoćnih supstanci iz različitih funkcionalnih klasa koje su procenjene navedene su u sledećoj tabeli. Uzimajući u obzir formulaciju niske doze gde razblaživač čini većinu kompozicije, odnos API prema razblaživaču je bio 1:400; za ostale ekscipijente odnos je bio 1:50.

Tabela 1: Spisak uzoraka procenjenih na kompatibilnost sa supstancom leka

4

[0279] Supstanca leka i ekscipijenti su raspoređeni u unapred određenim odnosima, mešani pomoću vorteks miksera 30 sekundi, a zatim raspoređeni u potreban broj bočica za ispitivanje stabilnosti. Ove bočice (u stanju otvorene posude) bile su izložene uslovima 50 °C/0% relativne vlažnosti i 50 °C/75% relativne vlažnosti tokom 2 i 4 nedelje. Kontrolni uzorci su čuvani u frižideru na 5 °C. Selektivni uzorci su testirani na hemijske degradante i gubitak hiralne čistoće (konverzija S-izomera u R-izomer) posle 2 nedelje. Uzorci koji su pokazali >3% hemijske degradacije isključeni su iz ispitivanja nakon 4 nedelje.

[0280] Slede glavni putevi razgradnje koji bi mogli da ograniče vek trajanja: (1) hidroliza; (2) oksidacija; i (3) gubitak hiralne čistoće. Ukupne hemijske nečistoće i nivoi hiralne nečistoće u uzorcima nakon naprezanja tokom 2 nedelje i 4 nedelje su upoređeni sa kontrolnim uzorcima koji su prikazani na Sl.1A i Sl.1B, respektivno.

[0281] Jedinjenje 1 HBr lekovita supstanca: Kontrolni uzorak je pokazao 0,2% hemijskih nečistoća i 0,3% hiralne nečistoće. Nivo hemijske nečistoće porastao je na 0,35% posle 2 nedelje i 0,77% nakon 4 nedelje izlaganja na 50 °C/75% RH. Hiralna nečistoća se samo povećala na 0,4% nakon 4 nedelje u ovom stanju. U suvom stanju (50 °C), nije primećena značajna promena bilo hemijskih nečistoća niti hiralnih nečistoća.

[0282] Razblaživači: mikrokristalna celuloza, manitol, delimično preželatinizovan skrob i laktoza monohidrat su procenjeni kao razblaživači ili nosači. Manitol je bio najkompatibilniji na osnovu nivoa hemijskih i hiralnih nečistoća; profili razgradnje su bili slični profilima same lekovite supstance. Za ostala tri, skrob je bio kompatibilniji od MCC-a, a zatim laktoze. U suvom stanju, skrob je pokazao nešto bolju kompatibilnost od MCC-a, a na 50 °C/75% RH skrob je bio bolji od MCC-a. Od četiri razblaživača, laktoza je pokazala najveću degradaciju i za hemijsku i za hiralnu i oba na 50 °C i 50 °C/75% RH. Sve u svemu, razblaživači su poređani od najviše do najmanje kompatibilnih na sledeći način: manitol > skrob > MCC > laktoza.

[0283] Sredstva za dezintegraciju: natrijum kroskarmeloza (podaci za 2 i 4 nedelje) i natrijum skrob glikolat sa niskim pH (podaci od 2 nedelje) pokazali su najbolju kompatibilnost; nivoi hemijskih i hiralnih nečistoća bili su slični ili bolji od same lekovite supstance. Natrijum skrob glikolat tipa A pokazao je najmanju hemijsku kompatibilnost (6% nečistoća) posle 2 nedelje na 50 °C/75% relativne vlažnosti i isključen iz dalje evaluacije. Krospovidon je pokazao drugi najviši nivo hemijske degradacije i najveću hiralnu nečistoću. U suvom stanju, sva četiri dezintegrata su pokazala sličnu stabilnost kao čista lekovita

4

supstanca. Sve u svemu, dezintegranti su rangirani na sledeći način: kroskarmeloza natrijum ~ natrijum skrob glikolat tip B > krospovidon >> natrijum skrob glikolat tip A.

[0284] Vezivo: Među polimerima koji su procenjeni kao vezivo i stabilizator kristalizacije, PVP K90 i HPC EXSF izazvali su značajno smanjenje hiralne čistoće kao i značajno povećanje ukupnih relativnih nečistoća, samo je HPMC E5 pokazano da je kompatibilan.

[0285] Sredstva za klizanje/anti-adherentnost: pokazalo se da istaloženi silicijum dioksid katalizuje hemijsku degradaciju i takođe dovodi do gubitka hiralne čistoće. Međutim, utvrđeno je da pirogeni silicijum dioksid ima dobru kompatibilnost.

[0286] Lubrikant: Pokazalo se da sva tri procenjena lubrikanta imaju odličnu kompatibilnost bez primetnog povećanja ukupne relativne nečistoće i hiralne nečistoće. Posebno se pokazalo da stearinska kiselina ima najmanju količinu ukupnih srodnih nečistoća (hemijski degradanata) u poređenju sa druga dva lubrikansa.

[0287] Među procenjenim ekscipijentima za studije kompatibilnosti lek-ekscipijens, 9 je ušlo u uži izbor za razmatranje formulacije i dizajna procesa na osnovu uticaja na rizike hemijske i hiralne degradacije lekovite supstance. Ukratko, mikrokristalna celuloza, manitol, preželatinizovani skrob, natrijum kroskarmeloza, stearinska kiselina, HPMC E5, natrijum skrob glikolat tipa B, ispareni silicijum dioksid i natrijum stearil fumarat su odabrani za dalju evaluaciju u mešavinama.

7.2 Razvoj formulacije prototipa pomoću RC procesa

[0288] Prototipne serije kao što su navedene u sledećoj tabeli su proizvedene korišćenjem RC procesa. Veličina serije je bila 500 g. Mešavine su sabijene pri predviđenoj sili kotrljanja (4-4,5 kN) da bi se postigla SF od -0,75, brzina kotrljanja od 1 o/min i razmak kotrljanja od 2 mm. Kapsule su izložene ubrzanim uslovima otvorene posude (50 °C/0 %RH i 50 °C/75 %RH) i procenjene na hemijsku i hiralnu stabilnost posle 2 i 4 nedelje. U ovoj studiji, HSWG formulacija za slobodnu bazu je korišćena kao osnovna linija.

Tabela 2: Prototip serijske kompozicije proizveden za procenu hemijske i hiralne stabilnosti koristeći RC kao potencijalnu proizvodnu platformu (PD02-247A, PD02-247B, PD02-247C, PD02-247F nisu u skladu sa zahtevima)

4

[0289] Rezultati hemijske stabilnosti su sumirani na Sl. 2A. Formulacija PD02-247B nije pokazala najbolju hemijsku stabilnost. Međutim, prisustvo skroba u ovoj formulaciji poboljšalo je stabilnost u poređenju sa formulacijom PD02-247A i formulacijom koja sadrži MCC PD02-247F. Iako je koloidni silicijum dioksid pokazao odličnu kompatibilnost u binarnoj studiji, formulacija PD02-247C koja sadrži silicijum dioksid pokazala je najgoru hemijsku stabilnost. Formulacija PD02-247E sa stearinskom kiselinom kao lubrikansom pokazala je značajno bolji profil hemijske stabilnosti među svim procenjenim formulacijama prototipa. Kao što je prikazano na Sl. 2B, profili hiralne stabilnosti formulacija su pratili sličan trend. Formulacija PD02-247E sa manitolom, skrobom i stearinskom kiselinom je odabrana za dalju evaluaciju.

7.3 Izbor formulacije olovnog prototipa za RC proces

[0290] Procenjeni su uticaji dodavanja dezintegranta i veziva na stabilnost formulacija pri 0,15% DL (kapsule od 0,1 mg), što bi moglo imati implikacije na robusnost granulacije, stabilnost i rastvaranje. Kao što je prikazano u sledećoj tabeli, serije PD02-292A2, PD02-292B i PD02-292C su proizvedene bez dezintegratora, sa natrijum kroskarmelozom (CCS) i sa niskim pH natrijum skrob glikolatom (niski pH SSG), respektivno. Pored toga, da bi se procenio uticaj veziva, proizvedena je formulacija PD02-332 sa HPMC E5 i CCS. Da bi se procenio uticaj dezintegratora na rastvaranje kapsula, proizvedena je formulacija bez dezintegratora, formulacija sa CCS i treća formulacija sa CCS i HPMC E5 sa 1,5% DL (kapsule od 2 mg). Sve ove serije su proizvedene postupkom sabijanja na valjcima. Kapsule su bile izložene uslovima otvorene posude na 50 °C/0% relativne vlažnosti i 50 °C/75% relativne vlažnosti za studije stabilnosti i rastvaranja.

Tabela 3: Prototipne serije proizvedene za procenu stabilnosti (PD02-292A2, PD02-292B, PD02-332 nisu u skladu sa zahtevima)

[0291] Hidrolitička i hiralna degradacija sumirano date na Sl. 3A, Sl. 3B, i Fig. 3C. Upoređujući formulaciju PD02-292A2 bez ikakvog dezintegratora i formulaciju PD02-292B sa kroskarmelozom natrijumom, uočene su slične degradacije u vremenskoj tački od četiri nedelje. Upoređujući formulaciju PD02-292B sa kroskarmelozom natrijumom (CCS) i formulaciju PD02-292C sa natrijum skrob glikolatom tipa B (SSG), formulacija sa SSG-tipom B pokazala je značajno bolje profile stabilnosti. Sedam nedelja na 50 °C i 50 °C/75% relativne vlažnosti za PD02-292C bilo je čak uporedivo sa četiri nedelje na 50 °C i 50 °C/75% relativne vlažnosti za PD02-292B. Na kraju, upoređujući formulaciju PD02-292B sa CCS i formulaciju PD02-332 koja sadrži i CCS i HPMC, prisustvo HPMC je pokazalo sličnu hemijsku i hiralnu stabilnost tokom dve nedelje na 50 °C i 50 °C/75% RH.

[0292] pH suspenzije odabranih prototipskih formulacija je izmeren da bi se procenio pH mikrookruženja i utvrdila sklonost disproporcionisanju soli HBr pKa 6,62, pHmax4,62) u formulaciji. Kao što je prikazano u sledećoj tabeli, prisustvo niskog pH SSG u formulaciji (PD02-292C) rezultiralo je najnižim pH suspenzije, 4,65, što je približno pHmaxsoli. Dok je pH suspenzije formulacija bez dezintegratora, sa CCS ili CCS i HPMC E5 bio 5,61 ili više.

Tabela 4: pH suspenzije prototipskih formulacija procenjenih korišćenjem RC procesa

[0293] Na osnovu hidrolitičke i hiralne stabilnosti i pH suspenzije, formulacija koja sadrži manitol, skrob, niski pH SSG, HPMC E5 i stearinsku kiselinu je izabrana kao vodeći prototip formulacije za proces sabijanja na valjcima.

7.4 Procena izvodljivosti proizvodnje za RC proces

[0294] Vodeća formulacija prototipa PD02-366, kao što je prikazano u sledećoj tabeli, proizvedena je korišćenjem RC procesa da bi se procenila mogućnost proizvodnje formulacije. Teoretska veličina serije je bila 5 kg. Svi intragranularni sastojci su pomešani u blenderu, deaglomerisani pomoću komila i propušteni kroz valjkastu mašinu za zbijanje (kompaktor)i mlin da bi se dobile granule. Za seriju PD02-366, otprilike, polovina mlevenih granula je zatim pomešana sa ekstragranularnim lubrikansom da bi se dobila konačna mešavina koja je naknadno kapsulirana u Vcaps Plus HPMC školjke kapsula. Za seriju PD02-366A, preostala polovina je pomešana sa ekstragranularnim manitolom i lubrikantom da bi se

1

dobila konačna mešavina koja je naknadno kapsulirana u Vcaps Plus HPMC čaure kapsula. Uzorci klasifikovanih kapsula su prikupljeni za CU testiranje.

Tabela-5: Prototipne serije proizvedene za procenu RC-a kao potencijalne proizvodne platforme

[0295] Testirana je tečnost konačnih mešavina PD02-366 i PD02-366A sa 15% ekstragranularnog Manitola SD100. FFc vrednosti od 4,8 i 5,9 su pronađene za PD02-366 i PD02-366A, respektivno, pokazujući da ekstra granulirani manitol poboljšava konačni protok mešavine. PD02-366 ima pH suspenzije od 4,54. Kontrola težine kapsule bila je stroža za PD02-366A sa %RSD u rasponu od 1,17%-1,68%, u poređenju sa PD02-366 koji je bio u rasponu od 1,65%-2,84%.

[0296] Formulacija za ekstra granulaciju PD02-366A je dala nizak AV i čvršći %RSD, potencijalno zbog poboljšane protočnosti sa ugradnjom ekstragranularnog (15% v/v) manitola 100SD. Prosečna tvrdnja na etiketi (% LC), % RSD i prihvatljive vrednosti (AV) su prikazane u sledećoj tabeli.

Tabela-6: Srednja deklarisana vrednost (% LC) i prihvatljiva vrednost (AV) prototipnih RC serija

2

[0297] U zaključku, utvrđeno je da proces sabijanja na valjcima je izvodljiv proizvodni proces koji zadovoljava kritične atribute kvaliteta leka. PD02-366A je izabran kao vodeći prototip formulacije za proces sabijanja valjkom. Opterećenje lekom može varirati od 0,164% do 0,653% da bi se dobile kapsule jačine 0,1-1,6 mg. PD02-366A serija kapsula je upakovana po 7 po HDPE bočici od 100cc i 2 g sredstva za sušenje za ICH studiju stabilnosti.

7.5 Razvoj formulacije prototipa HSWG procesom

[0298] Korekcija težine prototipne serije malih razmera kao što su navedene u sledećoj tabeli su proizvedene korišćenjem procesa mokre granulacije visokog smicanja (HSWG). Veličina serije je bila 500 g. Proizvodni proces se sastojao od sledećeg: prethodno mešanje intragranularnih sastojaka u posudi granulatora, dodavanje vode uz mešanje, vlažno mešanje, sušenje u fluidizovanom sloju, zajedničko mlevenje, finalna lubrikacija i kapsuliranje. Hemijska i hiralna stabilnost ovih serija kapsula su procenjene korišćenjem stabilnosti na otvorenom sudu u sledećim uslovima skladištenja: 50 °C/0% relativne vlažnosti i 50 °C/75% relativne vlažnosti tokom dve nedelje i četiri nedelje, respektivno.

Tabela 7: Male serije prototipa Proizvedene da bi se procenio HSWG kao potencijalna proizvodna platforma (PD02-248A, PD02-248B, PD02-248C nisu u skladu sa zahtevima)

[0299] Na osnovu studija stabilnosti prototipa malog obima (Sl. 4A i SI. 4B), napravljena su sledeća zapažanja koja su sažeta u nastavku: Upoređivanje PD02-248A i 248B (sa HPMC), formulacija sa HPMC kao vezivom je poboljšana stabilnost suštinski. Upoređujući PD02-248B (sa skrobom) i PD02-248C (sa MCC), MCC kao razblaživač pruža nešto bolju stabilnost od formulacije sa skrobom. Upoređujući PD02-248C i PD02-248F (sa SSG-tipom B), formulacija sa SSG-tipom B pokazala je najbolji ukupni profil hemijske i hiralne stabilnosti. Iz početnog skrininga formulacije prototipa, za dalju evaluaciju su odabrani manitol, skrob, MCC, SSG-tip B, HPMC i SSF.

7.6 Izbor vodeće formulacije prototipa za HSWG proces

[0300] U ovoj studiji, procenjeni su efekti veziva i dezintegratora u izabranoj formulaciji HSWG. Prototipne serije kao što je naznačeno u sledećoj tabeli su proizvedene i procenjene na hemijsku i hiralnu stabilnost, uniformnost sadržaja i rastvaranje. Veličina serije je bila 3 kg. Koraci proizvodnje obuhvataju sledeće: mešanje u vrećama intragranularnih ekscipijenata tokom 2 minuta, prethodno mešanje u granulatoru, granulaciju (dodatak vode 100 g/min), sušenje u fluidizovanom sloju, mešanje, konačno mešanje/lubrikacija i kapsuliranje.

Tabela 8: Prototipne serije proizvedene za procenu stabilnosti (PD02-316, PD02-314, PD02-324, PD02-323 nisu u skladu sa zahtevima)

[0301] Hidrolitičke i hiralne degradacije su sumirane na Sl.5A, Sl.5B, i Sl.5C. Formulacija bez bilo kakvih dezintegranata je pokazala mnogo veću količinu razlaganja (degradacije) kao što se može videti u PD02-248A. Upoređujući PD02-248F (SSG-tip B) i PD02-314 (CCS), SSG-tip B ponovo je pokazao mnogo bolju stabilnost. Degradacije na 11 dana 50 °C/75% relativne vlažnosti su već bile veće za PD02-314 nego

4

kod PD02-248F za 14 dana. Slično zapažanje je primećeno za PD02-315 (SSG-tip B) u odnosu na PD02-316 (CCS), CCS je doveo do veće degradacije u formulaciji PD02-316. Opet, MCC kao razblaživač (PD02-314) obezbedio je nešto bolju stabilnost od formulacije sa skrobom (PD02-316).

[0302] Da bi se procenili efekti stearinske kiseline u odnosu na SSF kao lubrikans na stabilnost odabrane prototipske formulacije, proizvedeni su PD02-373 i PD02-373A. Veličina serije je bila 500 g. Proizvodni proces se sastojao od prethodnog mlevenja intragranularnih sastojaka u posudi granulatora, zatim mešanja sa dodatkom vode u granulat, vlažnog mešanja, sušenja u fluidizovanom sloju, zajedničkog mlevenja, podlubrikansanja i kapsuliranja. Kompozicije su prikazane u sledećoj tabeli.

Tabela 9: Prototip formulacije proizveden za procenu stabilnosti stearinske kiseline (PD02-373 nije u skladu sa zahtevima)

[0303] Stearinska kiselina je obezbedila prihvatljivu hemijsku i hiralnu stabilnost na osnovu podataka o stabilnosti metodom otvorene posude kao što je prikazano na Sl.6A. PD02-373A je takođe upakovana kao 7 counts sa i bez 2 g sredstva za sušenje u 100mL HDPE boci za razvoj ICH studije stabilnosti. Rezultati jednomesečne i tromesečne stabilnosti sumirani su na Sl.6B. Formulacija je pokazala odličnu stabilnost u svim uslovima stabilnosti. Hidrolitički degradanti su bili nešto veći na 40 °C/75% RH nego na 25 °C/60% RH. Prisustvo sredstva za sušenje smanjilo je nivoe hidrolitičkih degradanta u uslovima 25 °C/60% relativne vlažnosti i 40 °C/75% relativne vlažnosti. Hiralna nečistoća se samo neznatno povećala na 40 °C/75% relativne vlažnosti, a na nivo nečistoća nije uticalo sredstvo za sušenje. Pored toga, pokazalo se da stearinska kiselina iz RC procesa dramatično povećava stabilnost formulacije. Na kraju, stearinska kiselina takođe minimizira rizik od disproporcionalnosti soli. Stoga je stearinska kiselina izabrana kao lubrikans za dalju procenu.

[0304] Da bi se odredili uticaji dezintegranta i veziva na rastvaranje formulacija, kapsule od 2 mg (Serija PD02-323, 324, 328 i 329) su testirane na rastvaranje in vitro korišćenjem pH 4,5 citratnog pufera kao medijuma. Test rastvaranja je izveden pri T=0, i nakon izlaganja 50 °C/0% RH i 50 °C/75% RH tokom 2 nedelje. Kao što je prikazano na Sl.7, Formulacija PD02-324 (bez dezintegratora) pokazala je najsporije oslobađanje, otprilike 80% na 45 minuta. Formulacije PD02-323 (CCS kao dezintegrant) i PD02-328 (sa SSG-tipom B) pokazale su vrlo uporedive profile rastvaranja, ne pokazujući značajne razlike između CCS i SSG-tipa B kao dezintegranta. HPMC dodat kao vezivni rastvor (PD02-329) je poboljšao kinetiku oslobađanja leka sa oko 94% oslobađanja u vremenskoj tački od 45 minuta. Utvrđeno je da se performanse stabilnosti rastvaranja značajno razlikuju ni pri T=0 ni nakon skladištenja na 50 °C/75% RH tokom 2 nedelje za sve serije.

[0305] Konačno, pH suspenzije odabranih prototipskih formulacija je izmeren da bi se procenio pH mikrookoline i utvrdila sklonost disproporcionisanju soli HBr (pKa 6.62, pHmax4,62) u formulaciji. Kao što je prikazano u sledećoj tabeli, prisustvo niskog pH SSG u formulaciji PD02-315 i PD02-328 rezultiralo je nižim pH suspenzije, 4,67 i 4,65 respektivno. Dok je pH suspenzije formulacija bez dezintegratora ili sa CCS iznosilo iznad 5,4.

Tabela 10: pH suspenzije prototipskih formulacija procenjenih HSWG postupkom

[0306] Na osnovu hidrolitičke i hiralne stabilnosti, performansi rastvaranja i pH suspenzije, formulacija koja sadrži manitol, MCC, SSG niskog pH, HPMC i stearinsku kiselinu je izabrana kao vodeći prototip formulacije za HSWG proces.

7.7 Procena izvodljivosti proizvodnje za HSWG proces

[0307] Pored procene stabilnosti i rastvaranja, serije PD02-314, PD02-315, PD02-316, PD02-323, PD02-324, PD02-328 i PD02-329 su okarakterisane prema težini granula i kapsulama varijabilnost. Analizirane su kapsule serija PD02-314, 316, 328 i 329.

[0308] Fizički atributi finalne mešavine, kao što su veličina čestica, nasipna i gustina ispuštanja, i težina kapsule u procesu %RSD prikazani su u sledećoj tabeli. Sve serije su pokazale dobar rast granula, D50 finalne mešavine je varirao između 120 i 250 µm. Sve granulacije su pokazale dobar protok (Hausnerov odnos bi bio manji od 1,29) i takođe su pokazale dobru kontrolu težine kapsule. Sve u svemu, težina kapsula u procesu bila je manja od 1,5%. Vrednosti potencije odabranih serija (PD02-314, 316, 328 i 329) su bile prihvatljive iu rasponu od 96,9-103,0%.

Tabela 11: Distribucija veličine čestica, varijacija gustine i težine procesa (%RSD) finalne mešavine prototipnih HSWG serija

[0309] U zaključku, na osnovu prihvatljive stabilnosti metodom otvorene posude i profila brzog otpuštanja, kao i prihvatljivih podataka testa prikazanih gore, utvrđeno je da je HSWG proces izvodljiv proizvodni proces koji ispunjava kritične atribute kvaliteta leka.

7.8 Studija određivanja opsega ekscipijenata za formulaciju jedinjenja 1 HBr

[0310] Da bi se identifikovao kvantitativni sastav leka Jedinjenja 1 HBr za ključne studije, određeni su uticaji nivoa odabranih intragranularnih ekscipijenata na proizvodnost i karakteristike kvaliteta kapsula. Dizajn studije se sastojao od 23 puna faktorijalna DoE sa 2 serije centralnih tačaka kao što je prikazano u sledećoj tabeli. Tri varijable u studiji bile su nivoi MCC, HPMC i SSG. Nivo API-ja je fiksiran na 0,653% v/v da bi se dobila jačina kapsula (0,4 - 1,6 mg) variranjem težine punjenja. Nivo ekstragranularne stearinske kiseline je takođe fiksiran na 4% v/v u ovoj studiji. Nivo manitola je dodat do 100%.

Tabela 12: Dizajn studije studije opsega ekscipijenata

[0311] Raspodela veličine čestica mlevenih granula i nasipna gustina ) (prije i nakon zbijanja)( (pre i nakon zbijanja) konačnih mešavina su navedeni u sledećoj tabeli. Uopšteno govoreći, serije koje sadrže veći udeo HPMC kao vezivo su rezultirale granulama sa većom prosečnom veličinom čestica; dok su serije koje sadrže kombinaciju najviših nivoa MCC i najnižih nivoa HPMC dale najnižu prosečnu veličinu čestica (PD02-404 i PD02-408), respektivno. Analiza trenda je pokazala da su sve procenjene varijable imale statistički značajan uticaj na fizička svojstva granula sa p-vrednostima od 0,00038 i 0,00302 za MCC i HPMC, respektivno. Za pojedinačne komponente, nivo MCC je imao negativnu korelaciju sa PSD i gustinom gde je utvrđeno da povećanje nivoa MCC proizvodi manje granule sa manjom gustinom. Naprotiv, uspostavljena je pozitivna korelacija na gustinu i PSD sa povećanjem nivoa HPMC. Slično, proučavani nivo SSG nije pokazao značajan uticaj na PSD, već na gustinu sa P-vrednošću od 0,026.

Tabela 13: Raspodela veličine čestica mlevenih granula i gustina finalne mešavine

[0312] Procena lepljenja odabranih finalnih mešavina je pokazala nisku sklonost konačnih mešavina da se zalepe za lice iglice za nabijanje tokom procesa inkapsulacije.

[0313] Procena sipkavosti (protočnosti)na konačnim mešavinama iz svih serija je sprovedena korišćenjem prstenastog testera ćelija za smicanje. Podaci o protoku pokazuju da sve serije potpadaju pod režim slobodnog protoka (ffc > 10). Očekivalo se da će uticaj protoka praha na varijabilnost težine kapsule biti veoma nizak.

[0314] Da bi se utvrdio rizik od disproporcionisanja soli u slobodnu bazuu formulaciji, meren je pH suspenzije na konačnim mešavinama. pH suspenzije svih mešavina kretao se između 4,43 i 4,72. Teoretski, stepen disproporcionisanja može biti ~1% pri pH opsegu mikrookoline od 4,43-4,72 formulacije (API pKa je 6,62).

[0315] Da bi se procenila homogenost granulacije, izvršena je analiza sitom mlevenim granulama odabranih serija. Ispitivanje srednjeg preseka testiranih serija variralo je između -93-98%, a RSD je bilo manje od 15%. Na osnovu rezultata, testirane granulacije su pokazale prihvatljivu homogenost i CU rizici su smatrani niskim.

[0316] Kapsule su uzorkovane u redovnom intervalu tokom procesa enkapsulacije za testiranje ujednačenosti raslojenog sadržaja. Sve serije su pokazale dobru kontrolu težine kapsule; srednja težina kapsula serija je bila u rasponu od 100±1%, a %RSD je varirao između 0,95% do 2,45%. Sve serije su pokazale prihvatljivu uniformnost sadržaja; srednje vrednosti CU su varirale u rasponu od 100 ± 2%, RSD su bile 4,7% ili manje, a AV vrednosti su bile manje od 7 osim za seriju PD02-405 (AV 11,4, RSD 4,7%). Individualne potencije kapsula svih serija varirale su u granicama od 93-107%. Visoka varijabilnost CU serije PD02-405 može se pripisati njenoj relativno većoj varijabilnosti težine (RSD 2,45%). Nakon korekcije težine, vrednost CU RSD je smanjena sa 4,7% na 3%. Optimizacija parametara inkapsulacije bi dodatno poboljšala varijabilnost težine kapsule, a time i varijabilnost CU. Analiza trenda je pokazala da varijable formulacije (nivoi MCC, HPMC ili SSG) nisu značajno uticale na težinu korigovanu srednju vrednost CU i RSD.

[0317] Učinak rastvaranja kapsula od 1,6 mg iz serija PD02-403, 406, 407 određen je pri pH 4,5 (srednja zapremina 500 mL) korišćenjem USP Tip-II aparata za rastvaranje pri 50 rpm. Rezultati (slika 8) pokazuju da su profili rastvaranja tri serije bili slični, ali PD02-407, ekstremna serija sa najnižim nivoima MCC i HPMC i najvišim nivoom niskog pH SSG, pokazala je sveukupno brže rastvaranje u poređenju sa druge dve serije.

[0318] Dvonedeljna studija ubrzane stabilnosti otvorene posude na 50 °C/0% relativne vlažnosti i 50 °C/75% relativne vlažnosti je sprovedena da bi se procenio uticaj varijabli formulacije na hemijsku i hiralnu stabilnost. Ocenjene su tri serije PD02-401, 402, 403. Podaci su pokazali da rasponi nivoa ekscipijenata procenjeni u ovoj studiji nisu uticali na hemijsku ili hiralnu stabilnost formulacija.

[0319] DoE studija opsega pomoćnih supstanci je pokazala da nivoi ekscipijenata procenjeni u ovoj studiji nisu imali nikakav praktičan uticaj na atribute kvaliteta proizvoda kao što su CU, rastvaranje i hemijska i hiralna stabilnost. Serije sa centralnom tačkom su proizvedene ponovljivo i pokazale su dobru stabilnost i profil rastvaranja. Na osnovu ovih zapažanja, formulacija centralne tačke navedena u sledećoj tabeli je predložena kao lek za studiju biodostupnosti (BA) kod ljudi . Nivo supstancije leka može da varira između 0,164 i 0,653% i nivo manitola će biti prilagođen u skladu sa tim. Potencijalne jačine kapsule, od 0,1 mg do 1,6 mg, mogu se postići variranjem težine punjenja kapsule između 70-280 mg.

Tabela 14: Izbor optimizovanog sastava formulacije HSWG procesom na osnovu DoE studije opsega ekscipijenata za humanu BA studiju

7.9 Opis procesa proizvodnje

[0320] Intragranularni sastojci API, manitol, MCC, niski pH SSG i HPMC su raspoređeni u skladu sa strukturom proizvoda ( Bill of Materials)i stavljeni u posudu za granulator. Materijali su suvo pomešani i granulisani dodavanjem unapred određene količine vode na sloj praha u posudi granulatora. Vlažne granule su zatim prenete u sušač u fluidizovanom sloju i osušene na unapred podešenoj temperaturi ulaznog vazduha. Zapremina ulaznog vazduha je podešena da bi se održala prihvatljiva visina fluidizovanog sloja. Osušene granule su propuštene kroz konusni mlin za mlevenje i samlevene granule su dalje pomešane sa prethodno procejanom stearinskom kiselinom u bin blenderu da bi se dobila konačna mešavina. Finalna mešavina je zatim punjena u Vcaps Plus HPMC čaure kapsula pri unapred određenoj težini punjenja. Kapsule su konačno očišćene od prašine i sortirane po težini.

RAZVOJ FORMULACIJE SLOBODNE BAZE JEDINJENJA 1 (nije prema zahtevima)

[0321] Sledeće formulacije slobodne baze jedinjenja 1 su prethodno opisane u američkoj prijavi br.

16/737721. Radi pogodnosti reference, ove formulacije se u daljem tekstu u nekim realizacijama pominju kao formulacija direktne mešavine (DB) slobodne baze (FB) sa fumarnom kiselinom (FA).

Tabela 15: Kompozicije formulacije slobodne baze sa 0,13%, 0,5% i 1% DL postupkom direktnog mešanja (nije prema zahtevima)

[0322] ICH studija stabilnosti u kombinaciji sa ASAP modeliranjem pokazala je da bi i kapsule od 0,1 i 0,5 mg formulacija slobodne baze koje su proizvedene postupkom direktnog mešanja imale prihvatljivu stabilnost kada bi bile upakovane u HDPE boce sa 2 g sredstva za sušenje. Iznenađujuće, kapsule jačine od 2 mg sa većim DL kao i višim nivoom Aerosila 200 kao anti-adherentne (ili klizne) su pokazale najgoru stabilnost. Ovo zapažanje je suprotno intuitivno i čini se da je doprinelo nivoima Aerosila u formulaciji. Pored toga, klasa Aerosil koja se koristi u kapsulama od 0,1 mg nije prihvatljiva na globalnom tržištu.

[0323] Nekoliko studija je sprovedeno da bi se procenili uticaji ekscipijenata ili njihovih nivoa na kvalitet proizvoda (stabilnost, rastvaranje, itd.) ili mogućnost proizvodnje (npr. lepljenje) i identitet potencijalnih alternativnih ekscipijenata.

7.10 Procena efekata koloidnog silicijum dioksida

1

[0324] Da bi se procenila izvodljivost uklanjanja Aerosila iz formulacije, procenjena je mogućnost proizvodnje serija bez Aerosila. U odsustvu Aerosila u formulaciji, primećeno je lepljenje praha na iglu za nabijanje tokom procesa inkapsulacije i test kapsule je bio nisko. Alternativni anti-adherentni, Cab-O-Sil M5P nije poboljšao profil stabilnosti u ubrzanoj studiji ispitivanja sa otvorenim sudom.

7.11 Procena alternativnih lubrikanasa

[0325] Da bi se ublažio potencijalni problem lepljenja formulacije bez Aerosila, procenjena je mogućnost proizvodnje formulacija sa efikasnijim lubrikansima kao što su SSF i magnezijum stearat. Kao surogat, procena lepljenja formulacija pri najvećem (2,56% v/v) projektovanom opterećenju lekom sa 4% SA, 4% SSF ili 2% magnezijum stearata je sprovedena korišćenjem simulatora sabijanja. Takođe je procenjen viši nivo SA (8% t/t). Kompozicije su navedene u sledećoj tabeli.

Tabela 16: Formulacije prototipa slobodne baze sa fumarnom kiselinom postupkom direktnog mešanja - Procena potencijala lepljenja alternativnih lubrikanasa (nije prema zahtevima)

[0326] Da bi se procenio potencijal lepljenja/prianjanje, napravljeno je 10 komprimata uzastopno korišćenjem alata sa ravnim licem od 9 mm pri svakoj sili kompresije (100 N, 500 N i 2500 N). Strana udarca je pregledana pod uvećanim sočivom i rangirana tza prianjanje lepljenje na osnovu sledećih kriterijuma: Bez zamućenja, izgleda praktično čisto (rang 0); Laka prašina (minimalno zamućenjea/prašak, oštre refleksije) (rang 1); Lako zamućenje (blago difuzna refleksija) (rang 2); Umereno zamućenje (uglavnom difuzno i smanjena refleksija) (rang 3); Jako zamućenje (efikasno bez refleksije svetlosti) (rang 4); Lako nakuplanje voska (<1 mm2) (rang 5); Umereno nakupljanje voska (1~2 mm2) (rang 6); Ekstenzivno nakupljanje voska na višestrukim delovima utiskivanja (rang 7);

2

utiskivanje uglavnom pokriveno nagomilavanjem (rang 8); bez vidljivog utiskivanja (rang 9); Lepljenje utiče na težinu tablete (rang 10). Rangiranje zapažanja o lepljenju/prianjanju je sažeto u sledećoj tabeli. Rezultati su pokazali da je 4% SSF izgledalo samo malo bolje od ostale tri kompozicije.

Tabela 17: Sumarni prikaz tendencije lepljenja/prianjanja nakon komprimovanja 10 uzastopnih kompimata korišćenjem prototipskih formulacija

[0327] U studiji ubrzane stabilnosti modela otvorenog suda, kapsule jačine 0,1 mg prototipskih formulacija sa SSF (PD01-405A) ili Mg stearatom (PD01-405B) proizvedene postupkom direktnog mešanja pokazale su bolju stabilnost nego kapsule od 0,1 mg direktnog mešanja sa Aerosilom 972 (Cap-16). Međutim, kao što je ranije rečeno, kasnija formulacija i kapsule sa direktnom mešavinom od 0,5 mg sa Aerosil 200 imaju dobru stabilnost u upakovanim konfiguracijama. Rezultati stabilnosti sugerišu da se uz odgovarajuću konfiguraciju pakovanja, bilo koje od ova tri lubrikansa može koristiti u formulacijama za direktnu mešavinu.

Tabela 18: Formulacije prototipa slobodne baze prema DB procesu koristeći alternativne lubrikanse (PD01-405-A/B) na 0,14% DL (nije prema zahtevima)

7.12 Procena nivoa agensa za povećanje kiselosti

[0328] Prototipne formulacije slobodne baze sa različitim nivoima (0-4% v/v) FA su proizvedene korišćenjem procesa suvog mešanja. Kompozicije formulacije su navedene u sledećoj tabeli. Formulacije su sadržale Pearlitol flash kao razblaživač i bez Aerosila. pH suspenzije formulacije iznosio je od 4,3 na 0% FA do 2,2 na 4% FA. U ubrzanoj studiji otvorene posude, čak i pri visokoj temperaturi i visokoj vlažnosti, ukupna stabilnost formulacija koje sadrže do 3% FA bila je bolja od formulacije Cap-16 bez direktne mešavine. Kompozicije su prikazane u sledećoj tabeli.

Tabela 19: Formulacija prototipa slobodne baze proizvedena direktnim mešanjem – procena nivoa FA (nije prema zahtevima)

7.13 Procena alternativnih razblaživača

[0329] Tokom kliničke proizvodnje serije, DB proces nije pronađen da je robustan zbog varijacija u CU, posebno za seriju sa malim opterećenjem leka (0,13% v/v). Uzimajući u obzir inherentni CU rizik od procesa direktnog mešanja za proizvodnju proizvoda sa niskim dozama, procenjene su alternativne proizvodne platforme kao što su HSWG, FBG, RC da bi se ublažio potencijalni CU rizik.

[0330] Procenjeni su alternativni razblaživači kao što su manitol, MCC, skrob, ko-procesirana kombinacija manitol/skrob (Pearlitol flash) koji pogoduju proizvodnim procesima. Procenjene kompozicije formulacije su navedene u sledećoj tabeli. Serija PD01-403A sa Pearlitol flešom proizvedena je korišćenjem procesa direktne kompresije, dok je serija PD01-596 koja sadrži manitol 50C, MCC PH101 i preželatinizovani skrob proizvedena HSWG postupkom. Uprkos razlikama u proizvodnim procesima, razblaživačima, pa čak i lubrikansima, obe formulacije su pokazale dobru stabilnost.

4

Tabela 20: Prototipne kompozicije slobodne baze proizvedene direktnim mešanjem i HSWG postupkom - Procena alternativnih razblaživača (nije prema zahtevima)

[0331] Procenjeno je rastvaranje MCC-a koji sadrži seriju PDO1-596 in vitro. U medijumu pH 2,0, oslobađanje leka je bilo nepotpuno, samo ~85% do 90% oslobađanja na 60 minuta za početni uzorak kapsule i nakon skladištenja tokom tri meseca na 40 °C/75% RH. Nepotpuno oslobađanje leka iz formulacije koja sadrži MCC može potencijalno uticati na bio-performanse.

7.14 Procena SSG kao dezintegranta

[0332] Da bi se ublažilo nepotpuno rastvaranje formulacije koja sadrži MCC, procenjen je efekat SSG kao dezintegranta na rastvaranje kapsula jer je bio kompatibilan sa slobodnom bazom jedinjenja 1. Kompozicije četiri formulacije procenjene u ovoj studiji prikazane su u sledećoj tabeli. Serije PDO1-597, 597A, 660 i 660A su proizvedene bez SSG, samo ekstragranularnog SSG, i intra- i ekstragranularnog SSG, odnosno samo intragranularnog SSG. Opterećenje lekom je bilo 2,72% da bi se dobile kapsule jačine 2 mg za studiju rastvaranja. Sve serije su proizvedene po HSWG procesu.

Tabela 21: Prototipne formulacije slobodnih baza proizvedene prema HSWG procesu - Procena uticaja dezintegranta (nije prema zahtevima)

[0333] Profili rastvaranja u medijumu pH 2 za sve četiri serije su prikazani na Sl.9. Rastvaranje serije bez SSG (PD0-597) je bilo nepotpuno, ukupno oslobađanje je bilo samo -80% u vremenskoj tački od 60 minuta. Samo ugradnja ekstra granularnog SSG nije poboljšala profil rastvaranja (PD01-597A). Nasuprot tome, dodavanje samo intragranularnog SSG (PD01-660A) i intra- i ekstragranularnog SSG (PD01-660) značajno je poboljšalo brzinu oslobađanja; ukupno izdanje je bilo -93% na 60 minuta. Rezultati sugerišu da ako se razvije formulacija koja sadrži MCC, SSG se može dodati, barem intragranularno, da bi se poboljšao profil rastvaranja.

7.15 Razvoj procesa proizvodnje

[0334] Da bi se identifikovao odgovarajući proizvodni proces koji ne samo da je prilagodnjiv, već takođe mora da zadrži sve kritične atribute kvaliteta leka, procenjene su različite proizvodne platforme, tj. direktno mešanje, zbijanje valjkom i mokra granulacija sa visokim smicanjem. Kao što je prikazano na Sl. 10A, utvrđeno je da je hemijska i hiralna stabilnost formulacije slobodne baze koja koristi istu kompoziciju (vidi tabelu ispod) za svaki proces značajno bolja za HSWG/FBD i DB procese u poređenju sa RC procesom. Izvodljivost procesa proizvodnje (visoka regeneracija testa i stroga CU kontrola) može se postići korišćenjem HSWG/FBD procesa u poređenju sa DB ili RC procesom. Kao što je prikazano na Sl. 10B, in vitro rastvaranje formulacije veće količine leka (videti tabelu ispod) je bilo superiorno i potpuno kada je proizvedeno korišćenjem HSWG/FBD procesa. Opšti poredak proizvodnih platformi bio je HSWG/FBD > DB > RC.

Tabela 22: Kompozicije formulacije slobodne baze za procenu procesa DB/RC/HSWG (nije prema zahtevima)

7.16 Ispitivanje opsega delovanja eskcipijenata

[0335] Kao što je gore diskutovano, vlažna granulacija sa visokim smicanjem (HSWG) u kombinaciji sa sušenjem u fluidnom sloju (FBD) identifikovana je kao održiv proizvodni proces za kapsule sa Jedinjenjem 1. Opseg punjenja leka u formulaciji je bio približno 0,13% do 2,7% t/t da bi se postigao očekivani opseg doze od 0,1 mg do 10 mg jačine kapsula u veličini kapsule koja nije veća od veličine 0.

[0336] Da bi se optimizovala formulacija za HSWG/FBD proces, prototipne formulacije koje se sastoje od formulacija MNT/skrob/SSF i MNT/skrob/MCC/SSF su dalje procenjene pri veličini serije od 3 kg. Takođe su evaluirani faktori kao što su tip tečnosti za granulaciju (voda ili 15% skrobna suspenzija), nivo tečnosti za granulaciju, brzina prskanja i vreme vlažnog mešanja,. Nivo SSF (lubrikansa) je održavan konstantnim na 1% za sve procenjene formulacije tokom konačnog mešanja. Dobijene granule su bile dobrog kvaliteta i posedovale su dobru tečnost, što je zauzvrat rezultiralo kapsulama sa malom promenljivošću težine. Za vreme inkapsulacije nije primećeno lepljenje nastranu iglica za komprimovanje. Obe formulacije (MNT/skrob & MNT/skrob/MCC) su rezultirale dobrim CU; međutim, prosečne vrednosti teksta na deklaraciji iznosile su oko 5-8% veće za proizvedene serije. Rastvaranje pri T=0 bilo je brže za formulaciju MNT/skrob nego za formulacije koje sadrže MCC. Studija stabilnosti otvorene posude pokazala je dobru hemijsku i hiralnu stabilnost za obe procenjene formulacije. Prskanje vodom ili škrobnom kašom takođe nije imalo uticaja na dobijene granule. Prema preliminarnim rezultatima, utvrđeno je da MCC nije kritičan ni za rast granulacije ni za kontrolu krajnje tačke granulacije. Pored toga, to je negativno uticalo na učinak rastvaranja in vitro. Na osnovu gornjih nalaza, formulacija zasnovana na MNT/skrobu/SSF je izabrana kao vodeći prototip formulacije za HSWG/FBD proces.

[0337] Da bi se identifikovao kvantitativni sastav formulacije zasnovane na MNT/skrobu/SSF HSWG postupkom, procenjeni su uticaji nivoa ekscipijenata na atribute kvaliteta proizvoda. Detaljne kompozicije za proučavanje opsega ekscipijenata su navedene u sledećoj tabeli. Serije su proizvedene korišćenjem HSWG/FBD procesa na skali od 3 kg gde je voda raspršena kao tečnost za granulaciju.

Tabela 23: Sastav formulacije za ispitivanje raspona delovanja eskcipijenata za HSWG proces (nije prema zahtevima)

[0338] Utvrđeno je da su dobijene granule dobrog kvaliteta sa svojstvima tečenja u rasponu između lakog tečenja i slobodnog tečenja. Kratak prikaz fizičkih karakteristika konačnih (finalnih) mešavina je naveden u sledećoj tabeli.

Tabela 24: Kratak prikaz fizičkih karakteristika formulacija DoE raspona ekscipijenata korišćenjem konačnih mešavina

[0339] Inkapsulacija svih serija rezultirala je kapsulama sa strogom kontrolom težine kapsula. Kao što je navedeno u sledećoj tabeli, srednja vrednost CU svih ispitivanih serija bila je nešto viša (101,6-104,3%), iako su RSD CU bile niske i sve AV vrednosti su bile u prihvatljivom opsegu.

Tabela 25: Kratak prikaz ispitivanja uniformnosti sadržaja raspona delovanja formulacije DoE serija

[0340] Oslobađanje pri rastvaranju na pH 2,0 (T=0) svih proizvedenih serija takođe je pokazalo brze i potpune profile oslobađanja kao što je prikazano na Sl.11. Hemijska stabilnost metodom otvorene posude (Slika 12A) i hiralna (Slika 12B) stabilnost na 70 °C/0% relativne vlažnosti i 60 °C/75% relativne vlažnosti su pokazale stabilan proizvod leka nakon skladištenja tokom 3 dana i 7 dana, respektivno. Dalje, stabilnost leka je pratila linearnu vezu sa opterećenjem lekom gde su formulacije sa višim DL-om pokazale bolju hemijsku i hiralnu stabilnost. Međutim, serije od 0,13% DL sa 30% t/t skroba pokazale su relativno viši nivo RRT 0,41 profila nečistoća.

[0341] Iz DoE studije ispitivanje opsega delovanja ekscipijenata, može se zaključiti da nijedan od procenjenih parametara nije pokazao bilo kakav značajan uticaj na atribute proizvoda (CU, rastvorljivost i RI/hiralnu stabilnost); međutim, serije sa 10% skroba dale su uski krajnji period granulacije u poređenju sa serijama sa 20% t/t ili 30% t/t skroba. Na osnovu ovih zapažanja odabrana je formulacija sa 20% skroba za dalji razvoj.

7.17 Kompozicije formulacije slobodne baze (nije prema zahtevima)

[0342] Na osnovu skrininga prototipa formulacije i studija pronalaženja opsega formulacije, kompozicija koja se sastoji od manitola-skroba-SSF odabrana je za dalje proučavanje sa DL od 0,13%, 0,26%, 0,5% i 1,33% koji bi mogao dati različite jačine doze, na primer, kao što je navedeno u sledećoj tabeli.

Tabela 26: Jedinična formula jedinjenja 1 pri 0,13%, 0,27%, 0,5% i 1,33% punjenja lekom (nije prema zahtevima)

7.18 Studija o rastvaranju multimedijuma

[0343] Cilj studije je bio da se razvije in vitro prediktivni alat koji može da predvidi in vivo performanse sa promenama u komponentama formulacije (radi pogodnosti reference, u daljem tekstu formulacija slobodne baze HSWG) i njegovog proizvodnog procesa u poređenju sa slobodnim osnovna formulacija proizvedena korišćenjem procesa direktnog mešanja (DB). In vitro studije rastvaranja u multimedijumima su sprovedene pri pH 2,0, 4,5 i 6,8.

[0344] Da bi se procenio uticaj multimedijuma za rastvaranje, procenjena je jačina doze od 2 mg. Rezultati ove studije su prikazani na Sl.13. Na pH 2,0, nađeno je da su i formulacije slobodne baze DB i HSWG uporedive, dok je, kada je pH pomeren na 4,5 i 6,8, utvrđeno da su profili rastvaranja formulacije slobodne baze HSWG sporiji u poređenju sa DB formulacijama.

[0345] Takođe je izveden dvostepeni test rastvaranja da bi se procenio rizik od taloženja pri prelasku fiziološkog pH od 1,2 (0 do 30 minuta) u želucu na 6,8 (30 do 90 minuta) u crevima. Procenjene su kapsule formulacije slobodne baze i DB i HSWG, u dozi od 0,5 mg. Na osnovu rezultata dvostepenog testa rastvaranja kao što je prikazano na Sl.14, može se zaključiti da je rizik od taloženja bio nizak.

7.19 Prototip formulacije slobodne baze sa fumarnom kiselinom (nije prema zahtevima)

[0346] Kao što je gore diskutovano, nađeno je da je predložena formulacija slobodne baze HSWG sporija u biološki relevantnim medijumima za rastvaranje. Proizvedena je alternativna formulacija sa 1% i 3% fumarne kiseline u jačini doze od 2 mg. Kompozicije su navedene u sledećoj tabeli.

Obrazloženje za dodavanje fumarne kiseline u formulaciju je bilo održavanje pH mikrookruženja u kiselom opsegu pošto je lekovita supstanca rastvorljiva pri nižem pH zbog svoje prirode rastvorljivosti zavisne od pH vrednosti. Učinak rastvaranja in vitro je procenjen na pH 4,5, jer je utvrđeno da uključuje maksimalno dominantnu jačinu u odnosu na druge medijume za rastvaranje.

Tabela 27: Sastav formulacije slobodne baze HSWG sa FA za studije PK kod majmuna pri jačini doze od 2 mg (nije prema zahtevima)

[0347] Utvrđeno je da je učinak otpuštanja HSWG FB formulacija sa, 1% i 3% FA značajno brži i veći u poređenju bilo sa DB FB formulacijom sa FA ili sa HSWG FB formulacijom bez FA kao što je prikazano na Sl. 15. Ova studija je potvrdila hipotezu da inkorporacija fumarne kiseline pomaže u bržem rastvaranju leka održavanjem povoljnog pH mikro-okruženja pogodnog za veću rastvorljivost leka.

1

7.20 PK Studija -I na životinjama

[0348] Studija PK na životinjama na mužjacima majmuna je sprovedena da bi se otkrilo da li postoji bilo kakva korelacija između rastvorljivosti pH 4,5 i PK profila kod majmuna. Svaka kohorta je dozirana sa kapsulama od 2 mg sledećih formulacija: DB FB formulacija (3% FA), HSWG FB formulacija bez FA, HSWG FB formulacija sa 1% FA i HSWG FB formulacija sa 3% FA.

[0349] Dizajn unakrsnog ispitivanja koji se sastoji od 4 mužjaka majmuna po kohorti (najmanje 1-nedeljni period bez terapije) primio je različite formulacije. Štaviše, majmuni su gladni preko noći i 4 sata nakon primene. PK uzorci su sakupljeni do 24 sata nakon doziranja. Formulacija HSWG FB bez FA je pokazala najnižu izloženost (AUC) i veću varijabilnost, praćenu formulacijom DB FB sa 3% FA, dok su HSWG FB formulacije sa 1% i 3% FA pokazale slične i značajno veće izloženosti kao što je prikazano na Sl.16.

[0350] Slično, utvrđeno je da je redosled rangiranja in vitro rastvaranja sličan in vivo AUC redosledu ranga, što kvalitativno ukazuje na dobru in vitro-in vivo korelaciju. Na osnovu in vitro rastvaranja pri pH 4,5 i in vivo podataka o AUC majmuna, formulacije su poređane na sledeći način: HSWG FB formulacija sa 3% FA ≥ HSWG FB formulacija sa 1% FA >>>DB FB formulacija (3% FA) > HSWG FB formulacija (bez FA).

7.21 Procena mogućnosti soli bromovodonične kiseline kao alternativne HSWG formulacije

[0351] Da bi se procenio uticaj HBr soli jedinjenja 1 na in vitro performanse, proizvedena je alternativna HSWG formulacija HBr soli bez fumarne kiseline. Sastav HSWG HBr formulacije pri jačini doze od 0,5 mg je naveden u sledećoj tabeli.

Tabela 28: Sastav kapsula od 0,5 mg za majmuna PK studija-2: DB FB formulacija, HSWG FB formulacija i HSWG FB formulacija sa 3% FA i HSWG HBr formulacija (nije prema zahtevima)

2

[0352] Kompozicija HSWG HBr nije optimizovana, umesto toga, da bi se napravilo direktno poređenje oblika lekovite supstance (slobodna baza naspram HBr soli), sastav i proizvodni proces su ostavljeni nepromenjeni.

[0353] Učinak rastvaranja formulacije HSWG HBr pri jačini doze od 0,5 mg je procenjen u odnosu na DB FB i HSWG FB formulaciju, i HSWG FB formulaciju sa 3% FA pri pH 4,5 kao što je prikazano na Sl.17.

[0354] HSWG HBr formulacija pokazuje brže i skoro potpuno rastvaranje u poređenju sa bilo DB FB, ili HSWG FB ili ili HSWG FB sa 3% FA formulacijama u medijumu sa pH 4,5.

7.22 PK Studija -II na životinjama

[0355] Druga PK studija majmuna je dizajnirana za jačinu doze od 0,5 mg koja se sastoji od sledeće četiri kohorte (četiri majmuna po kohorti): DB FB, HSWG FB, HSWG FB sa 3% FA i HSWG HBr formulacije. Kompozicije svih formulacija su navedene u gornjem odeljku.

[0356] Iz ove studije, HSWG HBr formulacija i HSWG FB formulacija sa 3% FA su pokazale mnogo veću apsorpciju od DB FB i HSWG FB formulacije; pri čemu je formulacija HSWG HBr pokazala najveću AUC među svim formulacijama. Primećeno je da su i DB FB i HSWG FB formulacije pokazale uporedive bioperformanse kao što je prikazano na Sl.18. Redosled rangiranja formulacije na osnovu AUC je sledeći: HSWG HBr formulacija > HSWG FB formulacija sa 3% FA >>> DB FB formulacija sa 3% FA = HSWG FB formulacija.

Tabela 29: Sažetak PK podataka majmuna (mužjaka) nakon oralne primene doza jačina od 0,5 mg

4

Claims

Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži 1) hidrobromidnu so jedinjenja 1:
2) smešu manitola i celuloze ili smešu manitola i skroba, 3) hidroksipropil metilcelulozu (HPMC), 4) natrijum skrob glikolat (SSG) i 5) stearinsku kiselinu. 2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži: 1) hidrobromidnu so Jedinjenja 1 u količini od oko 0,05 do oko 3 % t/t; 2) nosač ili razblaživač u količini od oko 70 do oko 98 % t/t; 3) HPMC u količini od oko 0,5 do oko 10 % t/t; 4) SSG u količini od oko 0,5 do oko 10 % t/t; i 5) stearinsku kiselinu u količini od oko 0,5 do oko 8 % t/t; i pri čemu nosač ili razblaživač je smeša manitola i celuloze ili smeša manitola i skroba, približno oko 30%.
3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što hidrobromidna so jedinjenja 1 je kristalna hidrobromidna so jedinjenja 1.
4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što he hidrobromidna so jedinjenja 1 okarakterisana XRPD dijagramom koji sadrži pikove na približno 10,3, 19,3 i 24,0° 2θ.
5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što količina hidrobromidne soli jedinjenja 1 iznosi od oko 0,1 do oko 1,5 % t/t, po izboru od oko 0,16 do oko 0,65% t/t, približno unutar 30%.
6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što komponenta je 2) smeša manitola i celuloze, po izboru gde celuloza je mikrokristalna celuloza (MCC).
7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što komponenta je 2) smeša manitola i skroba, po izboru gde skrob je delimično preželatinizovani skrob.
8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 7, naznačena time, što (a) količina smeše manitola i celuloze ili smeše manitola i skroba iznosi od oko 80 do oko 90 % t/t, opciono od oko 85 do oko 86 % t/t; ili (b) pri čemu količina manitola iznosi od oko 35 do oko 93 % t/t, i količina celuloze ili skroba iznosi od oko 5 do oko 35 % t/t, po izboru gde količina manitola iznosi od oko 50 do oko 80 % t/t, a količina celuloze ili skroba iznosi od oko 10 do oko 30 % t/t, na primer gde količina manitola iznosi od oko 65 do oko 66 % t/t, i količina celuloze ili skroba iznosi oko 20% t/t, približno unutar 30%.
9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 8, naznačena time, što težinski odnos celuloze ili skroba prema manitolu iznosi od oko 1:1 do oko 1:20, opciono od oko 1:1,7 do oko 1:8, na primer gde žinski odnos celuloze ili skroba prema manitolu iznosi oko 1:3,3, približno unutar 30%.
10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačena time, što (a) HPMC je HPMC E5; i/ili (b) količina HPMC iznosi od oko 3 do oko 7 % t/t, gde količina HPMC iznosi oko 5 % t/t, približno unutar 30%.
11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 10, naznačena time, što (a) SSG je SSG sa niskim pH; i/ili (b) količina SSG iznosi od oko 3 do oko 7 % t/t, opciono gde količina SSG iznosi oko 5 % t/t, približno unutar 30 %.
12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačena time, što količina stearinske kiseline iznosi od oko 2 do oko 6% t/t, po izboru gde količina stearinske kiseline iznosi oko 4% t/t, približno unutar 30%.
13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži: 1) hidrobromidnu so jedinjenja 1 u količini od oko 0,16 % t/t; 2) manitol u količini od oko 65,84 % t/t i mikrokristalnu celulozu u količini od oko 20 % t/t; 3) HPMC E5 u količini od oko 5 % t/t; 4) SSG sa niskim pH u količini od oko 5 % t/t; i 5) stearinsku kiselinu u količini od oko 4 % t/t, opciono (a) ukupne težine od oko 70 mg, koja se po izboru nalazi u kapsuli veličine 4; ili (b) ukupne težine od oko 140 mg, koja se po iboru nalazi u kapsuli veličine 2, približno unutar 30%.
14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži: 1) hidrobromidnu so jedinjenja 1 u količini od oko 0,65 % t/t; 2) manitol u količini od oko 65,35 % t/t i mikrokristalnu celulozu u količini od oko 20 % t/t; 3) HPMC E5 u količini od oko 5 % t/t; 4) SSG sa niskim pH u količini od oko 5 % t/t; i 5) stearinsku kiselinu u količini od oko 4% t/t, po izboru ukupne težine od oko 70 mg, dalje koja se opciono koja nalazi u kapsuli veličine 3, približno unutar 30%.
15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 14 za upotrebu u postupku lečenja multiplog mijeloma koji obuhvata administriranje terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 1 do 14 pacijentu kome je to potrebno.