RS67076B1 - Kompozicija za upotrebu u postupku lečenja prekomerne težine i gojaznosti kod pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom - Google Patents

Description

Opis pronalaska

SRODNE PRIJAVE

[0001] Ova prijava je ne-privremena prijava za patent SAD br.61/656,451 podneta 6. juna 2012. godine i polaže pravo prioriteta u odnosu na nju.

OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI

[0002] Kao što je definisano u zahtevima, predmetni opis se odnosi na kompozicije naltreksona zajedno sa bupropionom, za lečenje subjekta od prekomerne težine ili gojaznosti, poželјno u kombinaciji sa sveobuhvatnim programom za kontrolu težine zasnovanim na internetu i/ili na telefonskom kontaktu, i opciono kod osoba sa rizikom od neželjenih kardiovaskularnih ishoda.

Opis stanja tehnike

[0003] WO 2007/145863 A2 se odnosi na oralni dozni oblik naltreksona sa produženim oslobađanjem ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0004] N"Naltrexone sustained-release (SR) bupropion SR combination therapy for the treatment of obesity: 'A new kid on the block'?" (N. Katsiki et al., Annals of Medicine, 2011, 43, 249-258) opisuje rezultate faze III kliničkin ispitivanja kombinovane terapije naltreksona sa produženim oslobađanjem (SR) bupropion SR za lečenje gojaznih pacijenata obolelih ili ne od dijabetes mellitusa tip 2.

[0005] "Naltrexone/Bupropion: Contrave®; Naltrezone SR/bupropion SR" (Adis R&D Profile, Drugs in R and D, 2010, 10, 25-32) opisuje razvojne prekretnice i program kliničkih ispitivanja koji se odnose na naltrekson SR/bupropion SR (Contrave®).

[0006]<">FDA Approval of Obesity Drugs: A Difference in Risk-Benefit Perceptions" (E. H. Morrato et al., Journal of the American Medical Association, 2012, 308, 1097) ispituje pristup FDA odobravanju lekova za lečenje gojaznosti. Gojaznost je definisana u smislu indeksa telesne mase (BMI/ITM). BMI se izračunava kao težina (kg)/[visina (m)]<2>. Prema smernicama Američkih centara za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) i Svetske zdravstvene organizacije (WHO), za odrasle, starije od 20 godina, BMI se kategoriše na sledeći način: ispod 18,5 smatra se težinom ispod normalne, 18,5-24,9 se smatra normalnom, 25,0- 29,9 se smatra prekomernom težinom, a 30,0 i više se smatra gojaznošću (World Health Organization. Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series).

[0007] Prevalencija gojaznosti je izrazito povećana u poslednje tri decenije, pri čemu se 32% muškaraca i 36% žena smatra gojaznim. Ove osobe su sa povećanim rizikom od raznih hroničnih stanja povezanih sa gojaznošću, uklјučujući dijabetes tipa 2, koronarnu bolest srca, hipertenziju, moždani udar,

2

dislipidemiju, oboljenje žučne kese, apneu u snu, određene vrste kancera i osteoartritis, kao i povećan rizik smrtnosti od svih uzroka (NHLBI Clinical Guidelines, 1998). Prekomerna težina i gojaznost su takođe povezane sa povećanom smrtnošću od svih uzroka.

[0008] Promene u ponašanju zasnovane na ishrani i vežbanju su osnova terapije kontrole težine. Ipak, ovakva intervencija je često ograničena efikasnošću i poteškoćama pojedinaca da se iste pridržavaju. Stoga, kao dodatak ishrani i vežbanju, upotrebljavana je i farmakoterapija. Orlistat, lorkaserin i fentermin/topiramat su trenutno jedina tri leka koja su u Sjedinjenim Državama odobrena za dugoročno lečenje gojaznosti. Utvrđeno je i da gubitak težine od 5-10% dovodi do značajnih medicinskih dobrobiti. Iako je orlistat sa povolјnim bezbedonosnim profilom, on može prouzrokovati meku stolicu i inkontinenciju fekalija, što otežava prihvatanje od strane pacijenata. Barijatrijska hirurgija (prevashodno podvezivanje želuca) je sada indikovana kod ispitanika sa BMI ≥30 kg/m<2>, kod kojih se javlja najmanje jedan komorbiditet povezan sa gojaznošću. Iako je efektivna u većini slučajeva, invazivna je i sa mogućim komplikacijama, uklјučujući infekciju, smrt, hipoglikemiju, neuspeh u gubitku težine, pojavu gastrointestinalnih simptoma, nutritivnih deficijencija, depresije, problema u seksualnim odnosima i emotivnim vezama, kao i neusklađenost sa preporukama o ponašanju.

[0009] U.S. Patenti br. 7,375,111 i 7,462,626 opisuju kombinaciju naltreksona i bupropiona (NB) za terapiju gubitka težine. Wadden i saradnici opisuju kombinaciju naltreksona i bupropiona kao dodatak programu intenzivnih modifikacija ponašanja (BMOD) u svrhu gubitka težine. Obesity (2011) 19:110-120. BMOD program koji su opisali Wadden i saradnici lično je dostavlјan grupama od 10-20 osoba. Sastanci grupa su trajali 90 minuta i održavani su svake nedelje tokom prvih 16 nedelјa, a zatim svake druge nedelјe tokom narednih 12 nedelјa i dalje jednom mesečno (rezultat je ukupno 28 sastanaka). Grupni sastanci su obično započinjale pregledom evidencija o ishrani i aktivnostima učesnika, kao i pregledom drugih zadatih obaveza. Vođe grupa su potom uvodile novu temu u vezi kontrole težine, što je, tokom prvih 16 nedelјa, podrazumevalo planiranje obroka, kontrolu stimulusa, usporavanje konzumiranja hrane, rešavanje problema, socijalnu podršku i suočavanje sa situacijama visokog rizika. Naredni sastanci su bile usmereni na veštine potrebne za održavanje gubitka težine.

[0010] Iako je poznato da je kombinacija naltreksona i bupropiona efikasna u kontroli težine kod pojedinih populacija pacijenata, samostalno ili u kombinaciji sa intenzivnim BMOD programom, postoji potreba za efektivnim lečenjem prekomerne težine ili gojaznosti kod osoba sa povećanim rizikom od neželjenih kardiovaskularnih ishoda. Dodatno, postoji potreba za programom kontrole težine za upotrebu u kombinaciji sa naltreksonom i bupropionom koji bi pacijentima bio lakši za pridržavanje u odnosu na postojeće BMOD programe, ali koji bi i dalje bio efikasan, posebno kod osoba sa povećanim rizikom od neželjenih kardiovaskularnih ishoda.

KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0011] Kao što je definisano u patentnim zahtevima, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži naltrekson sa produženim oslobađanjem, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, i bupropion sa produženim oslobađanjem, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u postupku lečenja prekomerne težine ili gojaznosti kod subjekta sa povećanim rizikom od neželjenih kardiovaskularnih ishoda, pri čemu je navedeni subjekat identifikovan kao onaj koji je sa povećanim rizikom od neželjenog kardiovaskularnog ishoda ukoliko je subjektu postavljena dijagnoza kardiovaskularnog oboljenja sa najmanje jednim faktorom rizika izabranim iz grupe koju čine: klinička istorija dokumentovanog infarkta miokarda u periodu >3 meseca pre identifikacije subjekta; istorija koronarne revaskularizacije, uklјučujući bajpas hirurgiju koronaranih arterija graftom, postavlјanje stenta, perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiku ili lasersku atektomiju; istorija karotidne ili periferne revaskularizacije, uklјučujući karotidnu endarterektomiju, aterektomiju donjih ekstremiteta u aterosklerotskoj bolesti, sanaciju aneurizme abdominalne aorte, femoralni ili poplitealni bajpas; angina sa ishemijskim promenama, EKG promene u progresivnom testu opterećenja ili pozitivan test snimanja srca; pedo-brahijalni indeks <0,9 koji je ustanovljen jednostavnom palpacijom u periodu od 2 godine pre identifikacije subjekta; i stenoza koronarne, karotidne ili arterije donjih ekstremiteta ≥50% u periodu od 2 godine pre identifikacije. U nekim realizacijama subjektu je dijagnostikovan dijabetes melitus tipa 2 sasa najmanje 2 faktora rizika izabrana iz grupe koju čine: hipertenzija od <145/95 mm Hg, kontrolisana sa ili bez farmakoterapije; dislipidemija koja zahteva farmakoterapiju; dokumentovano nizak HDL holesterol, <50 mg/dL kod žena ili <40 mg/dL kod muškaraca, u periodu od 12 meseci pre identifikacije subjekta; i trenutni status pušača duvana.

[0012] U pojedinim realizacijama, tretman dodatno obuhvata period uvođenja od 2 nedelјe, tokom koga se subjekat podvrgava lečenju u skladu sa jednim od dva režima: 1 nedelja aktivnog ispitivanja leka koji sadrži naltrekson sa produženim oslobađanjem, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, i bupropion, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, jednom dnevno, nakon čega sledi 1 nedelјa primene placeba jednom dnevno; ili 1 nedelјa primene placeba, nakon čega sledi 1 nedelja aktivnog ispitivanja leka koji sadrži naltrekson sa produženim oslobađanjem, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, i bupropion, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so.

[0013] U pojedinim realizacijama, kod subjekta nije prisutna jedna ili više karakteristika izabranih iz grupe koju čine: infarkt miokarda u periodu od 3 meseca pre identifikacije subjekta; angina pektoris III ili IV stepena prema šemi gradacije Kanadskog kardiovaskularnog društva; klinička istorija cerebrovaskularnog oboljenja, uklјučujući moždani udar; istorija tahiaritmije drugačije od sinusne tahikardije; krvni pritisak ≥145/95 mm Hg, bez obzira na tretman sa antihipertenzivnim agensima; nestabilna težina tokom 3 meseca pre identifikacije subjekta; planirana barijatrijska operacija, operacija na srcu ili koronarna angioplastika; ozbilјno oštećenje bubrega definisano utvrđenim GFR od <30 mL/min; klinička istorija insuficijencije jetre ili dokumentovan ALT ili AST veći od 3 puta u odnosu na gornju granicu normale; poznata infekcija HIV-om ili hepatitisom; hronična upotreba ili pozitivan test na opioide; skorašnja zloupotreba droga ili alkohola ili zavisnost, sa izuzetkom nikotinske zavisnosti, u periodu od 6 meseci pre identifikacije subjekta; istorija epileptičkih napada, uklјučujući febrilne napade, kranijalnu traumu ili druga stanja koja kod subjekta predstavljaju predispoziciju za epileptične napade; istorija manije ili aktuelna dijagnoza aktivne psihoze, aktivne bulimije ili anoreksije nervoze, ali ne i poremećej kompulsivnog prejedanja; rizik od pokušaja samoubistva; akutna depresivna bolest, uklјučujući nov početak depresije ili akutno pogoršanje simptoma, pri čemu navedeno ne obuhvata subjekte na hroničnom tretmanu za depresiju; bilo koje stanje za koje se predviđa očekivani životni vek manji od 4 godine, uklјučujući kongestivnu insuficijenciju srca NYHA klase 3 ili 4; istorija maligniteta u prethodnih 5 godina, ne uklјučujući kancer kože različit od melanoma ili hirurški izlečen kancer grlića materice; trenutna upotrebu drugih proizvoda koji sadrže bupropion ili naltrekson; istorija preosetlјivosti ili netolerancije na naltrekson ili bupropion; upotreba inhibitora monoamin oksidaze tokom 14 dana pre identifikacije subjekta; upotreba bilo kog leka, uređaja ili postupka koji je u postupku ispitivanja, u periodu od 30 dana pre identifikacije subjekta; status trudnice ili dojilje ili žene koja trenutno pokušava da zatrudni ili je sa mogućnošću da nosi dete, uključujući žene u peri-menopauzi koje su imale menstruaciju u periodu od jedne godine i nisu voljne da primenjuju kontrolu rađanja; i nemogućnost stalnog pristupa širokopojasnom internetu.

[0014] U pojedinim realizacijama, tretman dodatno obuhvata obezbeđivanje subjektu programa za kontrolu težine koji je zasnovan na internetu, programa za kontrolu težine zasnovanom na kontaktu telefonom ili njihove kombinacije.

[0015] Primer izvođenja pronalaska uključuje kompoziciju za upotrebu kao što je to definisano u patentnim zahtevima, kojja sadrži naltrekson sa produženim oslobađanjem ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bupropion sa produženim oslobađanjem ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u metodi lečenja subjekta sa prekomernom težinom ili gojaznošću koji obuhvata: identifikovanje subjekta sa prekomernom težinom ili gojaznošću; i primenu subjektu terapijski efektivne količine naltreksona sa produženim oslobađanjem, ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli, i bupropiona sa produženim oslobađanjem, ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli, u kombinaciji sa programom za kontrolu težine zasnovanim na internetu, programom za kontrolu težine zasnovanim na kontaktu telefonom ili sa njihovom kombinacijom.

[0016] U pojedinim realizacijama, odabran subjekat je sa BMI ≥30 i ≤45 kg/m2. U pojedinim realizacijama, odabran subjekat je sa BMI od ≥27 i ≤45 kg/m2, sa dislipidemijom i/ili kontrolisanom hipertenzijom, kao što je definisano u patentnim zahtevima. U pojedinim realizacijama, subjekat se leči najmanje 26 nedelјa. U pojedinim realizacijama, program za kontrolu težine zasnovan na kontaktu telefonom podrazumeva jedan ili više poziva subjektu u cilju obuke. U pojedinim realizacijama, program za kontrolu težine zasnovan na kontaktu telefonom opciono obuhvata jedan ili više instrumenata za obuku putem interneta. U pojedinim realizacijama, program za kontrolu težine zasnovan na internetu ili kontaktu telefonom obezbeđuje subjektu jedan ili više edukativnih sadržaja o ponašanju, ishrani ili fitnesu.

[0017] U pojedinim izvođenjima, obuku pruža obučen zdravstveni ili fitnes savetnik i/ili registrovan dijetetičar. U pojedinim realizacijama, obučeni zdravstveni ili fitnes savetnik i/ili registrovani dijetetičar savetuje subjekta telefonom ili putem internet stranice za subjekta i obezbeđuje jedno ili više od sledećeg: teme izabrane iz grupe koja se sastoji od saveta i motivacionih poruka; obuku kroz pitanje i odgovor; obezbeđeno nedelјno radno vreme za trenutne odgovore na upite subjekta putem internet stranice (u realnom vremenu); nedelјni edukativni materijal; video lekcije; praćenje evidencija težine, vežbi ili ishrane uz nagrade u vidu bedževa; postavlјanja cilјeva; praćenja napretka; i komunikaciju u cilju podsticanja subjekta da se uklјuči u program za kontrolu težine.

[0018] U pojedinim realizacijama, subjektu se dnevno administrira 32 mg naltreksona sa produženim oslobađanjem, ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli, i 360 mg dnevno bupropiona sa produženim oslobađanjem, ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli. U pojedinim realizacijama, subjektu se administrira naltrekson sa produženim oslobađanjem, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, i bupropion sa produženim oslobađanjem, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, u vidu tablete koja sadrži 8 mg naltreksona sa produženim oslobađanjem i 90 mg bupropiona sa produženim oslobađanjem.

[0019] U pojedinim izvođenjima, lečenje sa naltreksonom i bupropionom ne povećava kod subjekta rizik od neželjenog kardiovaskularnog ishoda. U pojedinim realizacijama, lečenje naltreksonom i bupropionom smanjuje kod subjekta rizik od neželjenog kardiovaskularnog ishoda. U pojedinim realizacijama, neželjeni kardiovaskularni ishod je kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda ili nefatalni moždani udar. U pojedinim realizacijama, subjekat postiže procenat gubitka težine od najmanje 5%, najmanje 10% ili najmanje 15%. U pojedinim realizacijama, program za kontrolu težine je perioda od najmanje 52 nedelјe ili najmanje 78 nedelјa.

[0020] U pojedinim realizacijama, subjekat ne dobija lično savetovanje kao deo programa za kontrolu težine. U pojedinim realizacijama, subjekat ne dobija više od 5 sesija ličnog savetovanja kao deo programa za kontrolu težine. U pojedinim realizacijama, subjekat se ne podvrgava programu intenzivnih modifikacija ponašanja (BMOD) za gubitak težine.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0021] Predmetni opis se odnosi na kompozicije, kao što je definisano u zahtevima, koji sadrži naltrekson plus bupropion za upotrebu u lečenju subjekta sa prekomernom težinom ili gojaznošću kao što je definisano u zahtevima, poželјno u kombinaciji sa sveobuhvatnim programom za intervenciju u stilu života (CLI), uklјučujući program za kontrolu težine zasnovan na internetu, program za kontrolu

6

težine zasnovan na kontaktu telefonom i njihovu kombinaciju. Subjekti koji se leče od prekomerne težine i gojaznosti su subjekti sa povećanim rizikom od neželjenih kardiovaskularnih ishoda, kao što je definisano u patentnim zahtevima. U poželјnom primeru izvođenja, lečenje subjekta sa povećanim rizikom od neželjenih kardiovaskularnih ishoda, sa naltreksonom zajedno sa bupropionom, u kombinaciji sa sveobuhvatnim programom za kontrolu težine zasnovanim na internetu i/ili na kontaktu telefonom, ne rezultuje sa više glavnih neželjenih kardiovaskularnih ishoda od samostalnog lečenja sa programom za kontrolu težine zasnovanom na internetu i/ili na kontaktu telefonom. U pojedinim realizacijama, lečenje subjekta sa povećanim rizikom od neželjenih kardiovaskularnih ishoda, sa naltreksonom zajedno sa bupropionom, u kombinaciji sa sveobuhvatnim programom za kontrolu težine zasnovanim na internetu i/ili na kontaktu telefonom, iznenađujuće rezultuje sa manje glavnih neželjenih kardiovaskularnih ishoda u odnsu na samostalno lečenje sa programom za kontrolu težine zasnovanom na internetu i/ili na kontaktu telefonom. Glavni štetni kardiovaskularni ishodi su kardiovaskularna smrt (uklјučujući fatalni infarkt miokarda i fatalni moždani udar), nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili nefatalna nestabilna angina koja zahteva hospitalizaciju.

[0022] Subjekti sa povećanim rizikom od neželjenih kardiovaskularnih ishoda dijagnostikuju se kao da imaju kardiovaskularnu bolest sa najmanje jednim od sledećih simptoma: sa istorijom dokumentovanog infarkta miokarda >3 meseca pre pregleda; sa istorijom koronarne revaskularizacije (tj. bajpasne hirurgije koronaranih arterija graftom, postavlјanja stenta, perkutane transluminalne koronarne angioplastike ili laserske atektomije); sa istorijom karotidne ili periferne revaskularizacije (tj. karotidne endarterektomije, ateroktomije donjih ekstremiteta u aterosklerotskoj bolesti, sanacije aneurizme abdominalne aorte, femoralnog ili poplitealnog bajpasa); sa anginom sa ishemijskim promenama (EKG u mirovanju), promenama EKG-a na progresivnom testu opterećenja (GXT) ili sa pozitivnim testom snimanja srca; sa pedo-brahijalnim indeksom <0,9 (jednostavna palpacija) u toku prethodne 2 godine; sa stenozom koronarne, karotidne ili arterije donjih ekstremiteta ≥50% u toku prethodne 2 godine. U nekim izvođenjima, subjekt ima dijabetes melitus tipa 2 sa najmanje 2 od sledećih: sa hipertenzijom (kontrolisanom sa ili bez farmakoterapije; <145/95 mm Hg); sa dislipidemijom koja zahteva farmakoterapiju; sa dokumentovano niskim HDL holesterolom (<50 mg/dL kod žena ili <40 mg/dL kod muškaraca) u toku prethodnih 12 meseci; sa trenutnim statusom pušača duvana.

[0023] U pojedinim izvođenjima, subjekt koji se leči ima neusložnjenu gojaznost. U pojedinim izvođenjima, subjekt koji se leči ima prekomernu težinu i dislipidemiju i/ili kontrolisanu hipertenziju. pojedinim izvođenjima, subjekt koji se leči ovde opisanim metodama nije izložen povećanom riziku od neželjenih kardiovaskularnih ishoda.

[0024] U pojedinim izvođenjima, lečenje naltreksonom i bupropionom kombinuje se sa programom za kontrolu težine. U pojedinim izvođenjimaa, program za kontrolu težine je program zasnovan na internetu. U pojedinim drugim izvođenjima, program za kontrolu težine je program zasnovan na kontaktu telefonom. U pojedinim izvođenjima, program za kontrolu težine je kombinacija programa zasnovanog na internetu i pograma zasnovanog na kontaktu telefonom. U pojedinim izvođenjima, subjekat ne dobija više od 15, 10, 5, 4, 3, 2 ili 1 sesija ličnog savetovanja kao deo programa za kontrolu težine. U pojedinim izvođenjima, subjekat ne dobija nijednu sesiju ličnog savetovanja kao deo programa za kontrolu težine.

Program za kontrolu težine zasnovan na internetu

[0025] Poželјno je da program zasnovan na internetu obezbeđuje progresivan program ishrane i vežbi sa preporukama za postavlјanje cilјeva i praćenje. Svakom subjektu se dodeljuje profesionalac obučen za savetovanje u vezi zdravlja i fitnesa koji ga tokom programa savetuje putem interneta. Dodatni instrumenti obuke obuhvataju informativne, edukativne i motivacione izvore koje subjekti dobijaju putem interneta, dopunjene sa video lekcijama (Tabela 1) koje se prikazuju u regularnim intervalima. Sadržaj programa čine: nedelјna elektronska pošta koja najavlјuje cilјeve za datu nedelјu, obezbeđuje motivaciju i ohrabruje stalno učešće; ciljevi za navedenu nedelju (iz elektronske pošte) koji se poklapaju sa temom svake nedelјe (Tabela 1), zajedno sa detalјnim objašnjenjem i strategijom za postizanje ovih cilјeva koji su postavljeni na internet stranici subjekta, u okviru MyWeightMate.com; tri dela dodatnog nedelјnog sadržaja objavlјenog na korisničkim stranicama (saveti i edukativne informacije) da bi se subjektima pomoglo da postignu svoje nedeljne ciljeve; motivacione poruke tokom nedelјe, objavlјene na stranicama učesnika; elektronska pošta o pokretanju događaja, koja se šalјe korisnicima na osnovu ponašanja (tj. odsustva iz programskih aktivnosti, uspešnog prijavlјivanja); video lekcije obezbeđene na internet stranici MyWeightMate.com samih učesnika, da bi ih pregledali i arhivirali za budući pristup: u prvih 16 nedelјa svake nedelje, dva puta nedeljno u narednih 12 nedelјa i dalje mesečno tokom preostalog trajanja studije, uz dve kampanje u svrhu podsećanja na sadržaje, koje obuhvataju 4 nedelјne sesije svake godine tokom treće i četvrte godine ispitivanja. Video lekcije su sa fokusom na relevantne teme i razvijaju ih eksperti iz polja.

Tabela 1. Nedelјne teme i tematski video zapisi tokom prvih 16 nedelјa programa za kontrolu težine

8

[0026] Program za kontrolu težine zasnovan na internetu obezbeđuje edukativni materijal o ponašanju, ishrani i fitnesu koji pružaju obučeni zdravstveni i fitnes savetnici. Internet stranica obezbeđuje "WeightMate savetnika" / "WeightMate Coach" koja savetuje subjekta putem individualne internet stranice učesnika i pruža mu jedno ili više od sledećeg: savete i motivacione poruke; edukaciju kroz pitanja i odgovore; obezbeđeno nedelјno radno vreme za odgovor u realnom vremenu, posredstvom internet stranice; nedelјne edukativne materijale; sadržaj razvijen od strane eksperata u polju; video lekcije kao dopunu nedelјnim temama; praćenje težine, vežbanja i ishrane uz nagrade u vidu bedževa; predlog aktivnosti i edukativni savet; komunikaciju u svrhu ohrabrivanja u angažmanu; i savremenu internet stranicu koja je zabavna i intuitivna.

[0027] U jednom izvođenju, nove teme i cilјevi se uvode svakog ponedelјka, sa 2-3 cilјa za nedelјu, obezbeđuje se relevantan sadržaj i/ili video lekcija(e) (Tabela 1), a obezbeđuju se i motivacione poruke, jednog ili više dana u nedelji. Opciono, jednog ili u više dana tokom nedelje, obezbeđuju se i dodatni saveti. U pojedinim realizacijama, video lekcije dopunjuju nedelјne edukativne teme. Proizvedeni video sadržaj osigurava kvalitet i ujednačenost poruka subjektima, a funkcija “pitanja i odgovora” omogućava pacijentima da postavlјaju pitanja sa povratnom informacijom za <24 sata.

[0028] U pojedinim realizacijama, individualno savetovanje zasnovano na internetu pruža savetnik; poželјno je da subjekat ima neograničen pristup savetniku. Poželјno je i da savetnik obezbedi subjektu raspored koji obuhvata i nedeljne 'radne sate' za odgovore na pitanja u stvarnom vremenu. U programu je posebno naglašena potreba za nedeljnim merenjima i dnevnim praćenjem ishrane i aktivnosti. Poželјno, internet stranica može pratiti kalorije za svaki obrok upotrebom kompjuterske baze podataka o kalorijama za specifičnu hranu i/ili obroke, a takođe čuvati podatke o omiljenoj hrani i obrocima. Obezbeđuju se i četiri referentna menija na osnovu kalorijskih potreba i preferencija ka hrani. U pojedinim realizacijama, subjekat se nagrađuje bedževima za ispunjavanje određenih cilјeva (npr. za 7 dana evidencije aktivnosti; za 7 dana evidencije ishrane; za 3 nedelјe evidencije težine; za prvih 15 izgublјenih funti težine; za 12 nedelјa učešća u programu; za 26 nedelјa učešca u programu; za 52 nedelјe ucešca u programu; 78 nedelјa ucešca u programu; za gubitak telesne težineod 5%; za gubitak telesne težine od 10%; za gubitak telesne težine od 15%). U poželјnom primeru izvođenja, subjekat periodično postavlјa cilј gubitka težine koji se beleži kao deo programa. Napredak subjekta ka njegovom cilјu/ciljevima može biti evidentiran putem internet stranice subjekta. Cilј u gubitku težine može biti cilј za jednu nedelju, dve nedelje, mesec dana, dva meseca, šest meseci, godinu dana ili duži vremenski period. Program pruža mogućnost subjektu koji učestvuje da postavi određeni cilј za gubitak težine na početku programa. Program takođe pruža mogućnost praćenja i evidentiranja gubitka težine i napredak u postizanju specifičnog cilјa na dnevnoj ili nedelјnoj osnovi. Opciono, na internet stranici subjekta je obezbeđen i grafički prikaz napretka u gubitku težine. Mogu biti obezbeđeni i periodične ohrabrujuće poruke (npr. bedževi i poruke o nagradama). Poželјno, obezbeđene su i automatske poruke od savetnika zasnovane na ponašanju, u cilju povećanja motivacije i učešća.

[0029] U pojedinim realizacijama, deo programa za kontrolu težine zasnovanog na internetu koji je u vezi sa vežbanjem, ohrabruje na 5 dana aktivnosti i 2 dana odmora, poželjno danima koji nisu uzastopni (npr. ponedelјkom i petkom). U pojedinim realizacijama, program vežbanja obezbeđuje uputstva o istezanju, šetanju i drugim laganim kardio aktivnostima. Video klipovi mogu obezbeđivati edukativni malterijal za istezanje i manevre tokom vezbi. Internet stranica može pratiti i kalorije koje subjekat sagoreva, putem evidencije vežbi i aktivnosti.

[0030] U poželјnom primeru izvođenja, program za kontrolu težine zasnovan na internetu ne uklјučuje ličnu terapiju ili grupne sastanke.

Program za kontrolu težine zasnovan na kontaktu telefonom

[0031] U pojedinim realizacijama, program zasnovan na kontaktu telefonom obuhvata personalizovano savetovanje putem jednog ili više telefonskih poziva. U jednom primeru izvođenja, telefonske pozive vodi savetnik koji je posvećen subjektu koji prima tretman. U drugom primeru izvođenja, telefonske pozive vodi registrovani dijetetičar dodeljen subjektu koji prima tretman. U pojedinim takvim primerima izvođenja, program zasnovan na kontaktu telefonom obuhvata 6 do 15, poželјno 12 zakazanih poziva tokom prvih 3 do 8, poželјno 6 meseci lečenja. Teme navedenih zakazanih poziva mogu uklјučivati kognitivno bihejvioralno savetovanje i savetovanje u vezi ishrane (pogledati, na primer, Tabelu 2). U pojedinim takvim primerima izvođenja, program zasnovan na kontaktu telefonom sadrži 6 do 15, poželјno 12 dodatnih poziva tokom narednih 3 do 8, poželјno 6 meseci lečenja.

[0032] U pojedinim izvođenjima, program zasnovan na kontaktu telefonom opciono sadrži instrumente za savetovanje putem interneta, kao što je integrisana internet podrška u svrhu savetovanja putem interneta, uključujući i prethodno opisan program zasnovan na internetu. Savetovanje putem interneta može uključivati i elemetarne praktične savete za gubitak težine i održavanja gubitka težine, kao i podršku u vidu praćenja napretka i/ili virtuelnog savetovanja. Neograničavajući primeri osnovnih praktičnih saveta mogu obuhvatati elektronske lekcije, video zapise i podkastove, članke i igre koje se odnose na teme kao što su zdravo kuvanje, postavlјanje realnih cilјeva i kontrola stresa. Neograničavajući primeri stavki koje program za praćenje može beležiti obuhvataju težinu, hranljivu vrednost unetog obroka, aktivnost, stres, biometiju, pozive savetnika itd. Neograničavajući primer virtuelne obuke uključuje generisanje i ažuriranje liste obaveza za subjekta koji učestvuje u programu, slanje elektronske pošte itd.

[0033] U pojedinim realizacijama, program zasnovan na kontaktu telefonom može opciono uključivati i jedan ili više elektronskih uređaja za bežično praćenje aktivnosti. Neograničavajući primer takvog elektronskog uređaja je FitLinxx®ActiPed koji se koristi u kombinaciji sa USB portom za praćenje broja koraka, pređene udalјenosti, kalorija i vremena aktivnosti. Elektronski uređaj(i) mogu biti bežično sinhronizovani sa internet podrškom. U jednom primeru izvođenja, telefonski program je program Weight Talk® koji je dostupan kod kompanije Alere™.

[0034] Subjekat koji se leči naltreksonom i bupropionom može biti uključen u program zasnovan na kontaktu telefonom putem raznovrsnih postupaka, uključujući i prijavu putem interneta i prijavu putem telefona. U pojedinim realizacijama, program zasnovan na kontaktu telefonom takođe uklјučuje prvi krug poziva namenjen identifikaciji pacijenata koji su sa kvalifikacijama za kliničko ispitivanje, kao i razgovorima o prednostima programa zasnovanog na kontaktu telefonom, postavljanju realnih očekivanja, pomoći u uključivanju u studiju i postavljanju konkretnog pitanja savetnicima.

Tabela 2. Teme poziva u okviru programa za kontrolu težine zasnovanog na kontaktu telefonom

Br. poziva Teme telefonskog poziva

Poziv 1: Prvi koraci: suštinske vrednosti, postavlјanje cilјeva i praćenje

Poziv 2: Smanjivanje kalorija i zdrava ishrana (sa registrovanim dijetetičarem) Poziv 3: Povećavanje fizičke aktivnosti

Poziv 4: Kontrola stresa

Poziv 5: Menjanje beskorisnih misli

Poziv 6: Sticanje kontrole nad Vašom okolinom (sa registrovanim dijetetičarom) Poziv 7: Razvijanje veština upravlјanja vremenom i pobolјšanje sna

Pozovite 8: Upravljanje teškim situacijama: socijalne situacije i restorani

Pozovite 9: Veštine održavanja težine

Pozovite 10: Oporavak od grešaka

Pozovite 11: Održavanje motivacije

Pozovite 12: Procena i povratne informacije učesnika

[0035] U poželјnom izvođenju, lečenje sa kombinacijom naltreksona sa produženim oslobađanjem (SR)/bupropionom SR (NB), kao što je definisano u patentnim zahtevima, samostalno ili u kombinaciji sa programom za kontrolu težine zasnovanom na internetu i/ili na kontaktu telefonom, ne povećava, ili još poželјnije, smanjuje pojavu glavnih neželjenih kardioloških događaja, definisanih kao kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda ili nefatalni moždani udar, kod subjekata sa prekomernom težinom i gojaznošću, u poređenju sa placebom ili sa samostalnim lečenjem sa programom za kontrolu težine zasnovanim na internetu i/ili na kontaktu telefonom. U pojedinim izvođenjima, lečenje sa NB, kao što je definisano u patentnim zahtevima, samostalno ili u kombinaciji sa programom za kontrolu težine zasnovanim na internetu i/ili na kontaktu telefonom, ne povećava, ili još poželјnije smanjuje pojavu jednog ili više od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog moždanog udara ili nefatalne nestabilne angine koja zahteva hospitalizaciju, kod osoba sa prekomernom težinom i gojaznošću, u poređenju sa placebom ili sa samostalnim lečenjem programom za kontrolu težine zasnovanim na internetu i/ili na kontaktu telefonom. U pojedinim realizacijama, lečenje sa NB, kao što je definisano u patentnim zahtevima, samostalno ili u kombinaciji sa programom za kontrolu težine zasnovanim na internetu i/ili na kontaktu telefonom, ne povećava, ili još poželјnije smanjuje, jedno ili više od: pojave svih uzroka smrtnosti; pojave nestabilne angine koja zahteva hospitalizaciju; i pojave procedura koronarne revaskularizacije, u poređenju sa placebom ili sa samostalnim lečenjem sa programom za kontrolu težine zasnovanim na internetu i/ili na kontaktu telefonom. U pojedinim realizacijama, lečenje sa NB, kao što je definisano u patentnim zahtevima, samostalno ili u kombinaciji sa programom za kontrolu težine zasnovanim na internetu i/ili na kontaktu telefonom, smanjuje telesnu težinu ili pobolјšava sistolni i/ili dijastolni krvni pritisak u poređenju sa placebom ili sa samostalnim lečenjem programom za kontrolu težine zasnovanim na internetu i/ili na kontaktu telefonom. Pojedinac koji se leči je sa prekomernom težinom ili gojazan i sa povećanim je rizikom od neželjenih kardiovaskularnih ishoda.

[0036] U pojedinim realizacijama, lečenje kombinacijom naltreksona sa produženim oslobađanjem (SR)/bupropionom SR (NB), kao što je definisano u patentnim zahtevima, samostalno ili u kombinaciji sa programom za kontrolu težine zasnovanim na internetu i/ili na kontaktu telefonom, povećava jedno ili više od: procenta promene u telesnoj težini u odnosu na početnu vrednost; procenta subjekata koji postižu gubitak od najmanje 5%, 10% i 15% od početne telesne težine; i apsolutne promene telesne težine od početne, u poređenju sa grupom tzv. Uobičajene nege (bez primene ispitivanih lekova i programa minimalne intervencije u stilu života). U pojedinim realizacijama, lečenje sa NB, kao što je definisano u patentnim zahtevima, samostalno ili u kombinaciji sa programom za kontrolu težine zasnovanim na internetu i/ili na kontaktu telefonom, pobolјšava jedno ili više od: faktora rizika za kardiovaskularne bolesti (jedno ili više od obima struka, triglicerida nakon gladovanja, LDL holesterola nakon gladovanja i HDL holesterola nakon gladovanja); vitalnih znakova (jedno ili više od sistolnog i/ili dijastolnog krvnog pritiska i srčanog rada); merenja metabolizma glukoze (jedno ili više od glukoze nakon gladovanja, insulina nakon gladovanja i HOMA- IR); merenja izvedenih iz ishoda koje su prijavili pacijenti (jedno ili više od ponašanja u vezi ishrane (npr. BES), seksualne funkcije (npr. ASEX skala) i kvaliteta života povezanog sa težinom (npr. IWQOL- Lite)) u poređenju sa grupom Uobičajene nege (bez primene ispitivanih lekova i programa minimalne intervencije u stilu života). U pojedinim realizacijama, prethodno pomenuta povećanja ili pobolјšanja se mere u 26. nedelji lečenja i porede sa početnim merenjima, dok u pojedinim realizacijama, merenja se vrše u 52. ili 78. nedelji lečenja i porede sa početnim merenjima. U pojedinim realizacijama, lečena osoba je ženskog ili muškog pola, starosti od 18 do 60 godina, uključujući ove vrednosti, sa BMI od ≥30 i ≤45 kg/m2 za subjekte sa nekomplikvanom gojaznošću i sa BMI od ≥27 i ≤45 kg/m<2>, u slučaju subjekata koji su sa prekomernom težinom ili gojaznošću i sa dislipidemijom i/ili kontrolisanom hipertenzijom, kao što je definisano u patentnim zahtevima. U pojedinim realizacijama, lečena osoba je sa prekomernom težinom ili gojaznošću i sa povećanim rizikom od štetnih kardiovaskularnih ishoda.

[0037] U pojedinim realizacijama, lečenje kombinacijom naltreksona sa produženim oslobađanjem (SR)/bupropionom SR (NB), kao što je definisano u patentnim zahtevima, u kombinaciji sa programom za kontrolu težine zasnovanim na internetu i/ili na kontaktu telefonom, ima isto dejstvo ili povećava jedno ili više od: procenta promene u telesnoj težini u odnosu na početnu vrednost; procenta subjekata koji postižu gubitak od najmanje 5%, 10% i 15% od početne telesne težine; i apsolutne promene telesne težine od početne, u poređenju sa grupom lečenom sa NB u kombinaciji sa programom intenzivnih modifikacija ponašanja (BMOD) u svrhu gubitka težine, a koji je pacijentima lično dostavljan. U pojedinim realizacijama, lečenje sa NB, kao što je definisano u patentnim zahtevima, samostalno ili u kombinaciji sa programom za kontrolu težine zasnovanim na internetu i/ili na kontaktu telefonom, ima isto dejstvo ili povećava jedno ili više od: kardiovaskularnih faktora rizika (jedno ili više od obima struka, triglicerida nakon gladovanja, LDL holesterola nakon gladovanja i HDL holesterola nakon gladovanja); vitalnih znakova (jedno ili više od sistolnog i/ili dijastolnog krvnog pritiska i srčanog rada); merenja metabolizma glukoze (jedno ili više od glukoze nakon gladovanja, insulina nakon gladovanja i HOMA-IR); merenja izvedenih iz ishoda koje su prijavili pacijenti (jedno ili više od ponašanja u vezi ishrane (npr. BES), seksualne funkcije (npr. ASEX skala) i kvaliteta života povezanog sa težinom (npr. IWQOL-Lite)) u poređenju sa grupom lečenom sa NB u kombinaciji sa program intenzivnih modifikacija ponašanja (BMOD) u svrhu gubitka težine, a koji je pacijentima lično dostavljan. U pojedinim realizacijama, prethodno pomenuta povećanja ili pobolјšanja se mere u 26. nedelji lečenja i porede sa početnim merenjima, dok u pojedinim realizacijama, merenja se vrše u 52. ili 78. nedelji lečenja i porede sa početnim merenjima. U pojedinim realizacijama, lečena osoba je ženskog ili muškog pola, starosti od 18 do 60 godina, uključujući ove vrednosti, sa BMI od ≥30 i ≤45 kg/m2 za subjekte sa nekomplikvanom gojaznošću i sa BMI od ≥27 i ≤45 kg/m<2>, u slučaju subjekata koji su sa prekomernom težinom ili gojaznošću i sa dislipidemijom i/ili

kontrolisanom hipertenzijom, kao što je definisano u patentnim zahtevima. U pojedinim realizacijama, lečena osoba je sa prekomernom težinom ili gojaznošću i sa povećanim rizikom od štetnih kardiovaskularnih ishoda.

[0038] U pojedinim realizacijama, osoba je sa indeksom telesne mase (BMI) od najmanje 25 kg/m<2>. U pojedinim realizacijama, osoba je sa BMI od najmanje 30 kg/m<2>. U pojedinim realizacijama, osoba je sa BMI od najmanje 40 kg/m<2>. U pojedinim realizacijama, osoba je sa BMI manjim od 25 kg/m<2>ili razvija BMI manji od 25 kg/m<2>tokom primene naltreksona i bupropiona. U ovim primerima izvođenja, u zdravstvene ili kozmetičke svrhe može biti korisno ublažiti naknadan prirast težine ili podstaći gubitak težine, smanjujući time dodatno BMI. U pojedinim realizacijama, osobi je postavljena dijagnoza prekomerne težine ili gojaznosti od strane lekara. U pojedinim realizacijama, osoba se identifikuje, uklјučujući samo-identifikaciju, kao osoba sa prekomernom težinom ili gojaznošću, ili se identifikuje kao osoba sa dijagnozom prekomerne težine ili gojaznošću. U pojedinim realizacijama, osoba pati od dislipidemije i/ili kontrolisane hipertenzije, kao što je definisano u patentnim zahtevima, pored toga što je sa prekomernom težinom ili pored toga što je gojazna.

[0039] U pojedinim realizacijama, napredak u gubitku težine se meri procentom promene u odnosu na početnu telesnu težinu. U pojedinim realizacijama, gubitak težine iznosi, približno je, najmanje je ili je najmanje oko 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15% ili više od početne telesne težine, ili je opsega definisanog sa bilo koje dve od prethodno navedenih vrednosti. U pojedinim realizacijama, napredak u gubitku težine se meri kao smanjenje u prirastu težine koji je iskusila relevantna kontrola, a vredost smanjenja u prirastu težine iznosi, približno je, najmanje je ili je najmanje oko 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120% ili više, ili je opsega definisanog sa bilo koje dve od prethodno navedenih vrednosti.

[0040] U pojedinim realizacijama, doza se podešava tako da pacijent izgubi težinu brzinom od oko 3% u odnosu na početnu telesnu težinu na svakih šest meseci. Međutim, stopa gubitka težine za pacijenta može biti prilagođena od strane ordinirajućeg lekara na osnovu određenih potreba pacijenta.

[0041] U pojedinim realizacijama, ublažavanje prirasta težine ili podsticanje gubitka težine se odvija povećanjem sitosti kod pojedinca. U pojedinim realizacijama, ublažavanje prirasta težine ili podsticanje gubitka težine se odvija suzbijanjem apetita pojedinca. U pojedinim realizacijama, lečenje podrazumeva uspostavlјanje režima ishrane i/ili povećane aktivnosti.

[0042] U pojedinim realizacijama, kombinovana terapija naltreksonom i bupropionom, za upotrebu kao što je definisano u patentnim zahtevima, podrazumeva količinu koja je dovoljna da utiče na gubitak težine, smanjenje faktora rizika za nastanak kardiovaskularnog oboljenja, kao i povećanje osetlјivosti na insulin, smanjenje žudnje za hranom, lečenje stanja sa visceralnom masnoćom, ublažavanje prirasta težine ili pospešivanje gubitka težine prilikom prestanka pušenja ili da obezbedi terapiju gubitka težine kod pacijenata sa kliničkom depresijom. Neograničavajući primeri takvih postupaka lečenja su opisani u U.S. Patentima br. 7,375,111 i 7,462,626; u U.S. Patentnim publikacijama br. 2007/0275970, 2007/0270450, 2007/0117827, 2007/0179168, 2008/0214592, 2007/0128298 i 2007/0129283; u U.S. Patentnim prijavama br.12/751970, 61/167486, i 61/293844; i u WO 2009/158114, od kojih svaka može biti korisna za opisivanje metoda uticaja na gubitak težine, smanjenja kardiovaskularnih faktora rizika, povećanja osetljivosti na insulin, smanjenja želje za hranom, lečenja stanja visceralne masti, ublažavanja povećanja telesne težine ili podsticanja gubitka težine tokom prestanka pušenja i pružanja terapije za mršavljenje kod pacijenata sa velikom depresijom. U pojedinim realizacijama, kardiovaskularni faktor rizika podrazumeva jedno ili više sledećeg: nivo ukupnog holesterola, nivo LDL holesterola, nivo HDL holesterola, nivo triglicerida, nivo glukoze i nivo insulina. U pojedinim realizacijama, kardiovaskularni faktor rizika podrazumeva jedno ili više sledećeg: nivo ukupnog holesterola, nivo HDL holesterola i nivo triglicerida.

[0043] U pojedinim realizacijama, povećana efikasnost tretmana za gubitak težine koji je ovde opisan podrazumeva pobolјšanje u meri ishoda. Na primer, u pojedinim realizacijama, povećana efikasnost povećava iznos gubitka težine. U pojedinim realizacijama, povećanje efikasnosti smanjuje učestalost ili ozbilјnost neželjenih događaja, uklјučujući, ali ne ograničavajući se na mučninu, zatvor, povraćanje, vrtoglavicu, suvoću usta, glavobolјu i nesanicu. U pojedinim realizacijama, povećana efikasnost pobolјšava još jedan od sekundarnih krajnjih ishoda, uklјučujući, ali ne ograničavajući se na, obim struka, nivoe visoko osetlјivog C-reaktivnog proteina (hs- CRP), nivoe triglicerida, nivoe HDL holesterola ili odnos nivoa LDL/HDL holesterola. Kao što stručnjak iz oblasti tehnike može proceniti, u pojedinim okolnostima, poželјno je smanjiti obim struka, nivoe hs-CRP, nivoe triglicerida i odnos nivoa LDL/HDL holesterola, i dalje povećati nivoe HDL holesterola. U pojedinim realizacijama, pobolјšanje merenja ishoda iznosi, približno je, najmanje je ili je najmanje oko 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 2030, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ili 100% ili je unutar raspona definisanog sa bilo koje dve od ovih vrednosti u poređenju sa početnom vrednošću ili sa relevantnom kontrolom.

[0044] U pojedinim realizacijama, svaki od naltreksona ili naltreksona i bupropiona se primenjuje jednom dnevno. U pojedinim realizacijama, svaki od naltreksona i bupropiona je podelјen u jednake doze i primenjuju se više puta od jednom dnevno. U pojedinim realizacijama, svaki od naltreksona ilinaltreksona i bupropiona je podelјen u nejednake doze i primenjuju se više puta od jednom dnevno. U pojedinim realizacijama, svaki od naltreksona i bupropiona je podelјen u različit broj doza i primenjuje se u različit broj puta dnevno. U jednom takvom primeru izvođenja, doza jednog do naltreksona ili bupropiona je podelјena, dok doza drugog nije.

[0045] U pojedinim realizacijama, jedan ili oba od naltreksona i bupropion se administriraju jednom, dva, tri, četiri ili više puta dnevno. Bilo koje ili oba jedinjenja mogu biti primenjena manje od jednom dnevno, na primer jednom na svaka 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 dana, ili svake 1 ili 2 nedelje, a sa opsegom definisanim sa bilo koje dve od prethodno navedenih vrednosti. U pojedinim realizacijama, broj administracija po danu je konstantan (npr. jedan put dnevno). U drugim primerima izvođenja, broj administracija je promenlјiv. Broj administracija može biti promenjen u zavisnosti od efikasnosti doznog oblika, zapaženih sporednih efekata, spolјnih faktora (npr. promena u drugom lečenju) ili od dužine vremena tokom koga je dozni oblik bio administriran.

[0046] U pojedinim realizacijama, dnevna doza naltreksona može biti opsega od oko 4 mg do oko 50 mg, ili oko 4 mg do oko 32 mg, ili oko 8 mg do oko 32 mg, ili oko 8 mg do oko 16 mg. U pojedinim realizacijama, dnevna doza je oko 4 mg, oko 8 mg, oko 12 mg, oko 16 mg, oko 32 mg, ili oko 48 mg naltreksona, ili je opsega definisanog sa bilo koje dve od prethodno navedenih vrednosti. Izbor određebe doze može biti zasnovan na težini pacijenta. Izbor određene doze može biti zasnovan na identitetu, doznom režimu i/ili rasporedu primene doze drugog jedinjenja koje se primenjuje istovremeno. Ipak, u pojedinim realizacijama, može biti potrebna upotreba doza izvan ovih opsega. U pojedinim realizacijama, dnevna doza se primenjuje u vidu jedno oralnog doznog oblika. U pojedinim realizacijama, dnevna doza naltreksona je ista, dok je, u pojedinim realizacijama, dnevna doza različita.

[0047] U pojedinim realizacijama, dnevna doza bupropiona može biti opsega od oko 30 mg do oko 500 mg, ili od oko 30 mg do oko 360 mg, ili oko 90 mg do oko 360 mg. U pojedinim realizacijama, dnevna doza je oko 30 mg, oko 90 mg, oko 180 mg, oko 360 mg ili oko 450 mg bupropiona, ili je opsega definisanog sa bilo koje dve od prethodno navedenih vrednosti. Izbor konkretne doze može biti zasnovan na težini pacijenta. Izbor određene doze može biti zasnovan na identitetu, doznom režimu i/ili rasporedu primene doze drugog jedinjenja koje se istovremeno primenjuje. Ipak, u pojedinim realizacijama, može biti potrebna upotreba doza izvan ovih opsega. U pojedinim realizacijama, dnevna doza se primenjuje u vidu jednog oralnog doznog oblika. U pojedinim realizacijama, dnevna doza bupropiona je ista, dok je, u pojedinim realizacijama, dnevna doza različita.

[0048] Kompozicije koje su ovde opisane mogu biti distribuirane, obezbeđene pacijentu da bi je samostalno primenio ili primenjene pojedincu. U pojedinim realizacijama, kombinovane terapije naltreksonom i bupropionom uklјučuju treće jedinjenje.

[0049] U pojedinim realizacijama, naltrekson i/ili bupropion se obezbeđuju ili primenjuju kao oralni dozni oblik. U pojedinim realizacijama, oralni dozni oblik je oblika pilule, tablete, jezgra leka, kapsule, kapleta, rastresitog praha, rastvora ili suspenzije. U poželјnom primeru izvođenja, oralni dozni oblik je oblika pilule, tablete ili kapsule. U pojedinim realizacijama, kombinovana terapija naltreksonom i bupropionom je obezbeđena u vidu jednog oralnog doznog oblika. U pojedinim realizacijama, oralni dozni oblik je u obliku troslojne tablete, kao što je opisano u U.S. Patentnoj publikaciji br.

2008/0113026, što može biti korisno za opisivanje troslojnih tableta, metoda izrade i formulisanja troslojnih tableta i metoda njihove primene/administracije.

[0050] U pojedinim realizacijama, najmanje jedan od naltreksona i bupropiona se administrira sa različitom učestalošću tokom lečenja. U pojedinim od ovih primera izvođenja, varijabilna učestalost podrazumeva smanjenje učestalosti tokom vremena. Na primer, jedan ili oba od naltreksona i bupropiona mogu na početku biti primenjivani više od jedan put dnevno, nakon čega sledi primena samo jednom dnevno, u kasnijoj fazi lečenja. U pojedinim realizacijama, dnevna doza najmanje jednog od naltreksona i bupropiona je konzistentna uprkos promenama u učestalosti primene. Na primer, u pojedinim realizacijama, u početku se primenjuju po dve tablete svakog od naltreksona i bupropiona dva puta dnevno, dok se u kasnijoj fazi lečenja primenjuju jednom dnevno po četiri tablete svakog od naltreksona i bupropiona. Alternativno, u pojedinim realizacijama, jedna ili dve tablete svakog od naltreksona i bupropiona se primenjuju u kasnijoj fazi lečenja, dok se na početku primenjuju dva puta dnevno jedna ili dve tablete sa ekvivalentnom ukupnom dnevnom dozom kao dve tablete svakog od naltreksona i bupropiona.

[0051] U pojedinim realizacijama, gde se jedan ili oba od naltreksona i bupropiona administrira manje od jednom dnevno, u vidu formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem ili produženim oslobađanjem (SR), doza se bira tako da pacijent primi dnevnu dozu koja je približno jednaka dnevnoj dozi koja je ovde opisana.

[0052] U pojedinim realizacijama, naltrekson u kombinovanom tretmanu ne predstavlja sekvestiran oblik naltreksona. Na primer, u pojedinim realizacijama, naltrekson je u nesekvestriranoj formulaciji sa kontrolisanim oslobađanjem. U pojedinim realizacijama, naltrekson je nesekvestrirana formulacija sa produženim oslobađanjem. U poželјnim primerima izvođenja, najmanje 50% naltreksona se oslobađa u periodu od 24 sata od administracije.

[0053] U pojedinim realizacijama, najmanje jedan od naltreksona ili bupropiona se administrira u konzistentnim dnevnim dozama tokom perioda lečenja. U pojedinim realizacijama, najmanje jedan od naltreksona ili bupropiona se administrira u varijabilnim dnevnim dozama tokom perioda lečenja. U pojedinim od ovih primera izvođenja, dnevne doze predstavljaju doze koje se tokom vremena povećavaju. U pojedinim od ovih primera izvođenja, dnevne doze predstavljaju doze koje se tokom vremena snižavaju.

[0054] U pojedinim realizacijama, naltrekson i bupropion se administriraju pojedinačno. U pojedinim

15

realizacijama, naltrekson i bupropion se administriraju u jednoj farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži naltrekson i bupropion. U pojedinim realizacijama, najmanje jedan od naltreksona ili bupropiona je u formulaciji sa produženim oslobađanjem ili sa kontrolisanim oslobađanjem. Na primer, oblici naltreksona sa produženim oslobađanjem su opisani u U.S. Patentnoj publikaciji br.2007/0281021. U pojedinim realizacijama, najmanje jedan od naltreksona ili bupropiona se primenjuje sa fiziološki prihvatlјivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijensom ili njihovom kombinacijom. Neograničavajući primeri kombinacija naltreksona i bupropiona, njihovih formulacija i postupaka njihove primene su opisani u U.S. Patentima br. 7,375,111 i 7,462,626, pri čemu oba mogu biti korisna za opisivanje kombinacija naltreksona i bupropiona, metoda njihove izrade i formulisanja u odgovarajuće dozne oblike i metoda njihove administracije. Ovde se podrazumeva da upućivanje na upotrebu ili administraciju naltreksona i kombinacije naltreksona i bupropiona obuhvata sve načine administracije koji su ovde opisani ili na koje se poziva, uključujući, bez ograničavanja, odvojenu administraciju, administraciju u jednom doznom obliku, administraciju u obliku soli i/ili metabolita i/ili administraciju u oblicima sa produženim oslobađanjem. Tehnike za formulisanje i primenu jedinjenja predmetne prijave se mogu naći u „Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18. izdanje, 1990.

[0055] U pojedinim realizacijama, naltrekson se primenjuje pre bupropiona. U pojedinim realizacijama, naltrekson se administrira nakon bupropiona. U pojedinim realizacijama, naltrekson i bupropion se administriraju istovremeno. Kao što se ovde upotrebljava, istovremena administracija obuhvata primenu u jednom doznom obliku ili u vidu razdvojenih doznih obika koji se administraciju u ili gotovo u isto vreme.

[0056] U pojedinim realizacijama, primena naltreksona i bupropiona se nastavlјa tokom perioda od, ili od oko, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, ili 52 nedelјa ili u okviru raspona definisanog sa bilo koje dve od prethodno navedenih vrednosti. U pojedinim realizacijama, administracija naltreksona i bupropiona se nastavlјa sve dok se smanjenje simptoma oboljenja, poremećaja ili stanja ne stabilizuje, tokom perioda od, ili od oko, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili više nedelja ili u okviru raspona definisanog sa bilo koje dve od prethodno navedenih vrednosti. Na primer, u pojedinim realizacijama, administracija kombinovane terapije naltreksona i bupropiona se nastavlјa sve dok se ublažavanje prirasta težine ili pospešivanja gubitka težine kod pojedinca ne stabilizuje tokom perioda od, ili od oko, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili više nedelјa, ili u okviru perioda definisanog sa bilo koje dve od prethodno navedenih vrednosti. U pojedinim realizacijama, administracija naltreksona, ili naltreksona i bupropiona, se nastavlјa sve dok pojedincu više nije potrebano lečenje.

[0057] U pojedinim realizacijama, “primena/ administracija” leka uključuje pojedinca koji dobija i samostalno uzima lek. Na primer, u pojedinim realizacijama, osoba dobija lek iz apoteke i lek samostalno sebi primenjuje, u skladu sa postupcima koji su ovde obezbeđeni.

[0058] Prema pojedinim aspektima, predmetni opis se odnosi na komplet. Komplet može sadržavati jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže naltrekson, bupropion ili naltrekson i bupropion. Jedinični dozni oblici mogu biti tipa oralne formulacije. Na primer, jedinični dozni oblici mogu podrazumevati pilule, tablete ili kapsule. Komplet može sadržavati mnoštvo jediničnih doznih oblika. Jedinični dozni oblici mogu biti u spremniku. Dozni oblici mogu biti pojedinačni oralni dozni oblici koji sadrže naltrekson i bupropion ili njihove farmaceutski prihvatlјive soli.

[0059] Kompozicije za upotrebu u postupcima definisanim u patentnim zahtevima mogu sadržavati obaveštenja. Obaveštenja mogu biti u obliku propisanom od strane vladine agencije koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih proizvoda, a ovo obaveštenje je odraz odobrenja agencije za oblik leka koji je za primenu kod ljudi ili u veterini. Takve informacije, na primer, mogu biti obeležja koja su odobrena od strane američke Agencije za hranu i lekove (U.S. Food and Drug Administration), za lekove koji se izdaju na recept, ili odobreni insert za proizvode. Obaveštenja mogu sadržavati potrebne informacije u vezi doze i doznih oblika, rasporeda primene i puteva primene, štetnih događaja, kontraindikacija, upozorenja i mera predostrožnosti, interakcija lekova i upotrebe u specifičnoj populaciji (pogledati npr. 21 C.F.R. § 201.57), a u pojedinim realizacijama, potrebno je da isto bude prisutno pored ili udruženo sa lekom da bi lek mogao da se prodaje. Dozni oblici koji sadrže formulaciju naltreksona sa produženim oslobađanjem, kao što je definisano u patentnim zahtevima, a koji su formulisani u kompatibilnom farmaceutskom nosaču, mogu takođe biti pripremljeni, smešteni u odgovarajući spremnik i obeleženi za lečenje stanja koje je naznačeno. U nekim realizacijama, komplet je namenjen za prodaju leka na recept koji zahteva odobrenje i podleže propisima vladine agencije, kao što je Američka agencija za hranu i lekove (the Food and Drug Administration , FDA) u Sjedinjenim Državama. U nekim izvođenjima, komplet sadrži etiketu ili uputstvo za proizvod koje zahteva agencija, kao što je FDA, za prodaju kompleta potrošačima, na primer u SAD.

[0060] Informacije mogu sadržavati uputstva za primenu jediničnog doznog oblika sa dozom od oko 4 mg, oko 8 mg, oko 12 mg, oko 16 mg, oko 32 mg ili oko 48 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli. Informacije mogu sadržavati uputstva za primenu jediničnog doznog oblika sa dozom od oko 30 mg, oko 90 mg, oko 180 mg, oko 360 mg ili oko 450 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli. Ovakva uputstva mogu biti obezbeđena na raznovrsne načine. Informacije mogu sadržavati uputstva u vezi toga kada primeniti jedinični dozni oblik. Na primer, informacije mogu sadržati uputstva kada primeniti jedinične dozne oblike u odnosu na primenu drugog leka ili hrane. U poželјnim primerima izvođenja, informacije upućuju pojedinca da uzima naltrekson ili naltrekson i bupropion uz hranu, poželјno uz obrok.

[0061] Pojedini primeri izvođenja podrazumevaju obaveštenje, poželјno štampano, da uzimanje naltreksona, ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli, uz hranu dovodi do povećanja bioraspoloživosti naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli u poređenju sa uzimanjem iste količine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli bez hrane. Pojedini primeri izvođenja uključuju obaveštenje, poželјno štampano, da uzimanje bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli uz hranu dovodi do povećanja bioraspoloživosti bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli u poređenju sa uzimanjem iste količine bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli bez hrane. Pojedini primeri izvođenja uključuju obaveštenje, poželјno štampano, da uzimanje naltreksona i bupropiona, ili njihovih farmaceutski prihvatlјivih soli, uz hranu dovodi do povećanja bioraspoloživosti naltreksona i/ili bupropiona, ili njegovih farmaceutski prihvatlјivih soli, u poređenju sa uzimanjem iste količine naltreksona i bupropiona, ili njihovih farmaceutski prihvatlјivih soli, bez hrane. Pojedini primeri izvođenja podrazumevaju obaveštenje, poželјno štampano, da uzimanje naltreksona i/ili bupropiona ili njegovih farmaceutski prihvatlјivih soli uz hranu dovodi do manjeg stepena ili manje ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa lekom, od uzimanja iste količine naltreksona i bupropiona, ili njegovih farmaceutski prihvatlјivih soli, bez hrane. U pojedinim izvođenjima, štetni događaji su gastrointestinalni događaji. U pojedinim realizacijama, subjektu su obezbeđene informacije o bioraspoloživosti, štetnim događajima ili uputstva o režimima primene ili su subjektu obezbeđene dozni oblici koji sadrže medikament koji je opisan u uputstvu, tako da se dozni oblik primenjuje u skladu sa tim informacijama. U pojedinim realizacijama, subjekat je pacijent kome je lečenje potrebno. U pojedinim realizacijama, lečenje se primenjuje kao terapija za oboljenje, kao što je ovde opisano.

[0062] U nekim izvođenjima, ovde opisani postupci, kompozicije i kompleti, mogu sadržavati obaveštenje u vezi uključivanja i/ili pristupa programu za kontrolu težine koji je zasnovan na internetu i/ili na kontaktu telefonom. U pojedinim realizacijama, uključivanje u program za kontrolu težine zasnovan na internetu i/ili na kontaktu telefonom je uslov za dobijanje leka za lečenje. U pojedinim

17

realizacijama, uključivanje u program za kontrolu težine zasnovan na internetu i/ili na kontaktu telefonom, dozvolјeno je samo nakon dobijanja recepta za lek tretmana ili aktuelno lečenje. U pojedinim realizacijama, tretman obuhvata uključivanje u program za kontrolu težine baziran na internetu i/ili na kontaktu telefonom pre i/ili kao uslov za primanje leka za lečenje. U pojedinim realizacijama, obaveštenje sadrži jedinstveni klјuč za uključivanje i/ili pristup programu za kontrolu težine koji je zasnovan na internetu i/ili na kontaktu telefonom.

[0063] Uputstva i/ili informacije mogu biti prisutni u različitim oblicima, uklјučujući štampane informacije na pogodnom medijumu ili podlozi (npr. komadu ili komadima papira na kojima su informacije isštampane), medijum za očitavanje na računaru (npr. informacije mogu biti snimljene na disketi, CD-u itd.) ili adresu internet stranice kojoj se može pristupiti putem interneta. Štampane informacije mogu, na primer, biti navedene na etiketi koja je udružena sa lekovitim proizvodom ili mogu biti obezbeđene na način kojim pacijent može nezavisno dobiti informacije (npr. mogu biti na internet stranici). Štampane informacije takođe mogu biti obezbeđene od strane medicinskog osoblja uključenog u lečenje pacijenta. U pojedinim realizacijama, informacije se pružaju osobi usmeno.

[0064] Ovde je opisano terapijsko pakovanje koje je pogodno za komercijalnu prodaju. Pakovanje može sadržavati spremnik. Spermnik može biti bilo kog uobičajeno oblika ili forme koji je poznat u stanju tehnike i može biti napravljen od farmaceutski prihvatlјivog materijala, na primer, može biti papir ili kartonska kutija, staklena ili plastična boca ili teglica, kesica koja se može ponovo zatvoriti (npr. da bi se tu čuvala dodatna količina tableta koju je potom potrebno premestiti u drugi spremnik) ili blister pakovanje sa pojedinačnim dozama za istiskivanje iz pakovanja prema terapijskom rasporedu. Upotreblјeni spremnik može zavisiti od tačnog doznog oblika koji se koristi, npr. uobičajena kartonska kutija se uglavnom ne bi koristila za držanje tečne suspenzije. Izvodlјivo je i da se u jednom pakovanju zaejdno upotrebljava više od jednog tipa spremnika i da se tako prodaje jedinični dozni oblik. Na primer, tablete mogu biti sadržane u boci koja se zauzvrat nalazi u kutiji. Neograničavajući primeri pakovanja i dozera, kao i oralni dozni oblici su opisani u U.S. Patentnoj publikaciji br.2008/0110792 i 2008/0113026, oba mogu biti korisna za opisivanje kombinacija naltreksona i bupropiona, metoda njihove izrade i formulisanja u odgovarajuće dozne oblike, metoda pakovanja i izdavanja, kao i metoda njihove administracije.

[0065] Informacije mogu biti povezane sa spremnikom, na primer, tako što su: napisane na etiketi (npr. na receptu ili odvojenoj etiketi) koja je zalepljena na bočicu koja sadrži dozni oblik koji je ovde opisan; uklјučene su unutar spremnika u vidu štampanog inserta za pakovanje, kao što je insert koji se ubaciju u kutiju koja sadrži pakovanja jediničnih doza; direktno se nanose na spremnik, poput štampanja na zidu kutije; ili su povezane tako što bivaju vezane ili zalepljene, npr. u vidu instrukcionih kartica koje se lepe za grlo boce uz upotrebu žičice, kanapa ili druge trakaste, vrpčaste ili povezujuće sprave. Infomacija može biti direktno isštampana na pakovanju jedinične doze ili blister pakovanju ili na blister kartici.

[0066] Termin "bupropion" može biti ovde upotrebljen kao opšti termin, za označavanje slobodne baze bupropiona, farmaceutski prihvatlјive soli bupropiona (uklјučujući anhidrovane oblike, npr. anhidrovan bupropion), hidroksibupropion, treohidrobupropion, eritrohidrobupropion, bupropionskog izomera i njihove smeše.

[0067] Termin "naltrekson" može biti ovde upotrebljen kao opšti termin, za označavanje slobodne baze naltreksona, farmaceutski prihvatlјive soli naltreksona (uklјučujući hidrate i anhidrovane oblike, npr. naltrekson hidrohloridni dihidrat i anhidrovani naltrekson hidrohlorid), naltreksonog izomera ili njihove smeše.

[0068] Izraz "farmaceutski prihvatlјiva so", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na formulaciju jedinjenja koja ne prouzrokuje značajnu iritaciju u organizmu kod koga se primenjuje i koji ne poništava biološku aktivnost i osobine jedinjenja. Farmaceutske soli mogu biti dobijene rutinskim eksperimentima. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatlјivih soli uklјučuju bupropion hidrohlorid, radafaksin hidrohlorid, naltrekson hidrohlorid, i 6-β naltreksol hidrohlorid.

[0069] Kroz predmetni opis, kada se određeno jedinjenje pominje imenom, na primer, bupropion ili naltrekson, podrazumeva se da područje predmetnog opisa obuhvata farmaceutski prihvatlјive soli, estre ili amide imenovanog jedinjenja. Na primer, u bilo kom primeru izvođenja 6-β naltreksol može biti upotrebljen u kombinaciji sa naltreksonom. U bilo kom od ovde navedenih primera izvođenja, aktivan metabolit bupropiona, S,S- hidroksibupropion (tj. radafaksin), može biti upotrebljen u kombinaciji sa bupropionom ili umesto njega.

[0070] Termin "produženo oslobađanje", kako se ovde upotrebljava, ima svoje uobičajeno značenje koje se je jasno stručnjacima iz oblasti tehnike i stoga obuhvata, u vidu neograničavajućih primera, kontrolisano oslobađanje leka iz doznog oblika tokom produženog perioda vremena. Na primer, u pojedinim realizacijama, dozni oblici sa produženim oslobađanjem su oni kod kojih je stopa oslobađanja sporija od uporedivog oblika sa trenutnim oslobađanjem, npr. manja je za 80% od stope oslobađanja iz doznog oblika sa trenutnim oslobađanjem.

[0071] Formulacija naltreksona sa trenutnim oslobađanjem koja je pogodna za upotrebu u vidu referentnog standarda, jeste formulacija naltreksona sa trenutnim oslobađanjem koja je široko dostupna u prodaji kao naltrekson hidrohlorid pod komercijalnim nazivom REVIA® ili je to njegov ekvivalent. Formulacija bupropiona sa trenutnim oslobađanjem, pogodna za upotrebu u vidu referentnog standarda, jeste formulacija bupropiona sa trenutnim oslobađanjem koja je široko dostupna u prodaji kao bupropion pod komercijalnim nazivom VUPBUTRIN® ili je to njegov ekvivalent. Američka vlada reguliše način na koji se lekovi na recept mogu obeležavati i stoga se ovde isti naveode kao komercijalna marka REVIA® za naltrekson hidrohlorid i marka VELLBUTRIN® za bupropion, koji su sa dobro poznatim, fiksnim i definisanim značenjima stručnjacima sa iskustvom u oblasti tehnike.

[0072] Termin "oralni dozni oblik", kako se ovde upotrebljava, sa svojim je uobičajenim značenjem koje je jasno stučnjacima iz oblasti tehnike, i obuhvata stoga, u vidu neograničavajućih primera, formulacije leka ili lekova u obliku koji se može administrirati ljudima, uključujući pilule, tablete, jezgra leka, kapsule, rastresit prah, rastvore i suspenzije.

[0073] Termini "ublažiti" ili "ublažavanje" prirasta telesne težine, kako se ovde upotrebljava, obuhvata sprečavanje ili smanjenje vrednosti prirasta težine udruženog, npr. sa primenom leka ili promenom u životnoj aktivnosti. U pojedinim realizacijama, ublažavanje porasta težine se meri relativno u odnosu na vredost porasta telesne težine koji se javlja kada se administrira samo jedan ili nijedan od naltreksona ili bupropiona.

[0074] Termin "pospešivanje" gubitka težine, kako se ovde upotrebljava, uklјučuje prouzrokovanje gubitka težine u odnosu na početnu težinu tokom najmanje jednog dela perioda lečenja. Navedeno obuhvata osobu koja u početku dobija određenu težinu, ali tokom tretmana gubi težinu u odnosu na početnu vrednost pre početka lečenja, kao i osobe koje povrate deo ili svu težinu koja je izgubljena do kraja perioda lečenja. U poželјnom primeru izvođenja, na kraju perioda lečenja, pojedinac je izgubio na težini u odnosu na početnu vrednost. U poželјnom primeru izvođenja, ublažavanje porasta težine ili pospešivanje gubitka težine kod pacijenta kome je primenjivan naltrekson i bupropion je veći nego kada se ne primenjuje ni jedan od njih ili se primenjuje samo jedan od naltreksona ili bupropiona, a još je poželjnije da se postigne najmanje aditivni, ili bolјe od aditivnog, ili sinergistički efekat primene dva

19

jedinjenja.

[0075] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, svaka referenca na metode lečenja treba da se shvati kao da se odnosi na sastav koji sadrži naltrekson sa produženim oslobađanjem ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bupropion sa produženim oslobađanjem ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u navedenom metodu lečenja.

PRIMERI

[0076] Primeri koji slede su neograničavajući i navedeni su samo kao reprezentativni primeri za raznovrsne aspekte pronalaska.

[0077] Primer 1 sumira protokol kliničkog ispitivanja koje pokazuje da lečenje sa Naltreksonom SR/Bupropionom SR ne povećava ili smanjuje pojavu velikih neželјenih kardiovaskularnih događaja (MACE) kod subjekata sa prekomernom težinom i gojaznošću i sa faktorima rizika za kardiovaskularna oboljenja.

Izbor NI graničnih vrednosti:

U studiji populacije sa godišnjom stopom MACE od 1,0-1,5%:

• NI granična vrednosta od 2,0 pre odobrenja odgovara isklјučivanju viška od 10-15 dodatnih događaja na 1000 ispitanika - godine sa apsolutnom razlikom rizika od 1,0-1,5%.

• NI granična vrednosta od 1,4 pre odobrenja odgovara isklјučivanju viška od 4-6 dodatnih događaja na 1000 ispitanika - godine sa apsolutnom razlikom rizika od 0,4-0,6%.

Krajnji ishodi sekundarnih ciljeva:

• Vreme od perioda randomizacije lečenja do prve potvrđene pojave kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog moždanog udara ili nefatalne nestabilne angine koja zahteva hospitalizaciju

• Vreme od perioda randomizacije lečenja do potvrđene pojave kardiovaskularne smrti (uklјučujući fatalni infarkt miokarda, fatalni moždani udar)

• Vreme od perioda randomizacije lečenja do prve potvrđene pojave infarkta miokarda (nefatalnog ili fatalnog)

• Vreme od perioda randomizacije lečenja do prve potvrđene pojave moždanog udara (nefatalnog ili fatalnog)

Ostali krajnji ishodi:

• Vreme od perioda randomizacije lečenja do potvrđene pojave smrti bilo kog uzroka

• Vreme od perioda randomizacije lečenja do prve potvrđene pojave nestabilne angine koja zahteva hospitalizaciju (nefatalne ili fatalne)

• Vreme od perioda randomizacije lečenja do prvog pojavlјivanja postupka koronarne revaskularizacije

• Procentualna promena telesne težine u odnosu na početnu vrednost, do 52. nedelјe

• Udeo ispitanika koji su u 52. nedelјi postigli smanjenja telesne težine za ≥10% od početne vrednosti

• Promena krvnog pritiska u odnosu na počeni nivo, u 52. nedelji

Veličina uzorka:

Sledeće pretpostavke su upotrebljene za utvrđivanje broja potvrđenih MACE koji su potrebni za konačnu analizu sa NI graničnom vrednošću od 1,4 u cilju testiranja primarne hipoteze u primarnoj analizi populacije (ITT).

• Osnovni hazardni odnos aktivnog u odnosu na kontrolni: 1

• NI granična vrednost: 1,4

• Jednostrani α=0,025

• Snaga finalne analize od najmanje 90% u cilju utvrđivanja da li će prethodno naveden jednostrani interval pouzdanosti od 97,5% za hazardni odnos potpasti ispod prethodno zadate NI granične vrednosti.

Prema ovim pretpostavkama, ispitivanje zahteva 371 događaj. Slično tome, 87 događaja obezbeđuje snagu analize od 90% za NI graničnu vrednost od 2,0.

Za procenu veličine uzorka za ITT populaciju upotrebljene su sledeće pretpostavke pored onih koje su prethodno navedene. Ove pretpostavke su neophodne da bi se omogućilo izračunavanje veličine uzorka.

Ipak, pošto je ova studija zasnovana na događajima, snaga analize studije se prevashodno zasniva na broju MACE, a ne broju ispitanika. Pretpostavke koje su dalje upotrebljene predstavljaju jednu kohortu nasumično raspoređenih ispitanika u jednoj fazi konačne analize i ne ugrađuju se moguće varijacije kao što je uključivanje ispitanika u više od jedne faze. Shodno navedenom, stvarna veličina uzorka može varirati od izračunavanja veličine uzorka navedenog u ovom protokolu, u zavisnosti od stvarnog nagomilavanja događaja.

Prilog 1

[0078]

[0079] Primer 2 sumira protokol za kliničko ispitivanje koje pokazuje povoljne efekte Naltreksona SR/Bupropiona SR na telesnu težinu i kardiovaskularne faktore rizika kod ispitanika sa prekomernom težinom i gojaznošću zajedno sa programom sveobuhvatih intervencija u stilu života (CLI) u poređenju sa programom minimalnih intervencija u načinu življenja.

Studiju čine tri perioda:

1) Period skrininga (počinje od Posete 1): do 2 nedelјe, da bi se verifikovala podobnost pre nasumičnog raspoređivanja ispitanika.

2) Period kontrolisanog lečenja ((Poseta 2 [Dan 1] do Posete 8 [26. nedelјa]): otvoreni period tokom koga će ispitanici koji su zadovolјili kriterijume za uklјučivanje/isklјučenje primati aktivan lek ispitivanja (NB) i CLI ili Uobičajenu negu (bez ispitivanja leka i programa minimalne intervencije u stilu života). Ispitanici će biti nasumično raspodeljeni u njihove grupe lečenja upotrebom centralizovanog interaktivnog sistema za glasovne ili odgovore putem interneta (IVRS/IWRS).

a) Ispitanici u bilo kojoj grupi za lečenje koji prekinu sa potpunim učešćem neće nastaviti sa planiranim postupcima ispitivanja, ali će im biti preporučeno da se vrate na mesto ispitivanja u nedelјama 26, 52 i 78 kako bi im se izmerila težina. Ispitanici koji su nasumično odabrani za NB i koji prestanu sa potpunim učešćem takođe će prekinuti ispitivano lečenje, ali će im biti dozvolјeno da nastave učešće u CLI programu tokom preostalog perioda studije.

b) Pri Poseti 6 (16. nedelјa) obaviće se procena gubitka težine i promena krvnog pritiska u odnosu na početne nivoe, kod ispitanika koji su nasumično odabrani za NB. Ispitanici tretirani sa NB bi trebali da prekinu sa potpunim učešćem u 16. nedelјi ukoliko:

o nisu izgubili najmanje 5% svoje početne telesne težine ili

o doživljavaju produžene (tj. pri Poseti 5 [10. nedelјa] i Poseti 6 [16. nedelјa]) poraste u krvnom pritisku (sistolnom ili dijastolnom) od ≥10 mm Hg

3) Nekontrolisani period lečenja (od Posete 8 [26. nedelјa] do Posete 15 [78. nedelјa]): otvoreni period lečenja.

a) Ispitanici koji su prvobitno nasumično odabrani i još uvek uzimaju NB prema uputstvu, nastaviće sa svojim studijskim lečenjem i učestvovanjem u CLI programu.

b) Ispitanici koji su prvobitno nasumično odabrani za Uobičajenu negu će preći na NB, zajedno sa CLI, u 26. nedelјi. Ispitanici koji pređu na NB i CLI će slediti isti raspored primene doza NB, CLI program i procene gubitka težine i promena krvnog pritiska za nastavak sa terapijom kao ispitanicima koji su u studiji prvobitno nasumično odabrani za NB i CLI, samo 26 nedelja kasnije.

c) Ispitanici koji prekinu sa punim učešćem neće nastaviti sa planiranim postupcima studije, ali će im biti preporučeno da se vrate na mesto ispitivanja u 52. nedelјi (ukoliko je primenlјivo) i 78. nedelji da bi se izmerile njihove težine. Ispitanici koji prekinu puno učešće će takođe prekinuti studijsko lečenje, ali će im biti dozvodljeno da nastave sa učešćem u CLI programu tokom preostalog perioda studije.

Otvoren, kontrolisan Nekontrolisan period

Pregled Dan 1 Ned.2 Ned.6 Ned.16 Ned.18 Ned.20 Ned.56 Ned.32 Ned.38 Ned.42 Ned.46 Ned.52 Ned.63 Ned.78 Poseta 1 Pos.2 Pos.3 Pos.4 Pos.5 Poseta 6 Poseta 7 Poseta 8 Poseta 9 Poseta 10 Poseta 11 Poseta 12 Poseta 13 Poseta 14 Poseta 15

Procena pogodnosti nastavka upotrebe

Nasumična raspodela po grupama

nege koji su primili uputstva za njihov osnovni program intervencije u stilu života.

• Modifikovani ITT (mlTT): Ispitanici iz ITT populacije koji su završili studijsku posetu 2. nedelјe, i utvrđen im je početno nivo merenja telesne težine i najmanje jedno merenje telesne težine nakon toga. Ispitanici nasumično raspoređeni u NB i CLI grupu i dalјe moraju uzimati ispitivani lek.

• Protokol od 26. nedelјa (PP): Ispitanici pri poseti u 2. nedelji ispitivanja iz ITT populacije koji su završili studiju do 26. nedelјe u skladu sa protokolom. Ispitanici nasumično raspoređeni u NB i CLI grupu moraju proći evaluaciju gubitka težine i promena krvnog pritiska radi nastavka terapije u 16. nedelji i još uvek uzimati ispitivan lek pri poseti u 26. nedelji studije.

• Protokol od 52. nedelјe (PP): Ispitanici iz 26. nedelje PP populacije koji su završili studiju do 52. nedelјe (studija lečenja do 52. nedelјe) u skladu sa protokolom. Ispitanici koji su prešli sa Uobičajene nege na NB i CLI moraju proći evaluaciju gubitka težine i promena krvnog pritiska u 42. nedelјi da bi nastavili sa terapijom.

• Protokol od 78. nedelјa (PP): Ispitanici iz PP grupe 52. nedelјe koji su završili studiju do 78. nedelјe (studija lečenja do 78. nedelјe) i u skladu sa protokolom.

Primarna analiza efikasnosti i bezbednosti u polulacijama su PP 26. nedelje i ITT populacija, redom.

Krajnji ishod primarnog cilja:

• Procentualna promena u telesnoj težini 26. nedelјe u odnosu na početni nivo (Dana 1)

Krajnji ishod sekundarnih ciljeva

• Procenat ispitanika koji su postigli gubitak od najmanje 5%, 10% i 15% od početne telesne težine u 26. nedelјi

• Apsolutna promena telesne težine od početnog nivoa do 26. nedelјe

• Promene kardiovaskularnih faktora rizika od početnog nivoa do 26. nedelјe, uklјučujući: o Obim struka

o Trigliceride nakon gladovanja

o LDL holesterol nakon gladovanja

o HDL holesterol nakon gladovanja

• Promene u vitalnim znacima od početnog nivoa do 26. nedelјe, uklјučujući:

o Sistolni i dijastolni krvni pritisak

o Ritam srčanog rada

• Promene u merama metabolizma glukoze od početnog nivoa do 26. nedelјe, uklјučujući: o glukozu nakon gladovanja

o Insulin nakon gladovanja

o HOMA-IR

• Promene u merenjima dobijenim iz ishoda prijavlјenih od strane pacijenta od početnog nivoa do 26. nedelјe, uklјučujući:

o ponašanje u vezi ishrane (BES)

o seksualne funkcije (ASEX skala)

o kvalitet života povezana sa težinom (IWQOL-Lite)

Dodatni krajnji ishodi studije

• Promene u telesnoj težini, kardiovaskularnim faktorima rizika, vitalnim znacima, metabolizmu glukoze i ishodima prijavljenim od strane pacijenata od početnog nivoa do posete nakon početne (pre i nakon 26. nedelje, ukoliko je primenljivo)

• Promene u telesnoj težini, kardiovaskularnim faktorima rizika, vitalnim znacima i metabolizmu glukoze, od početnog nivoa Perioda nekontrolisanog lečenja (26. nedelјa) do posete u 26. nedelji (preciznije, posete 52. nedelje i 78. nedelje).

Prilog2: Raspored postupaka studije za Primer 2

[0080]

Tabela 3: Šema gradacije za anginu pektoris Kanadskog kardiovaskularnog društva

Tabela 4: Nјujorško udruženje za srce: stadijumi insuficijencije srca

Claims (10)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija koja sadrži naltrekson sa produženim oslobađanjem ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bupropion sa produženim oslobađanjem ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju subjekta sa prekomernom težinom ili gojaznošću, pri čemu navedeni subjekt ima povećan rizik od nepovoljnog kardiovaskularnog ishoda, pri čemu navedeni subjekt sa prekomernom težinom ili gojaznošću ima povećan rizik od nepovoljnog kardiovaskularnog ishoda ako je navedenom subjektu dijagnostikovana kardiovaskularna bolest sa najmanje jednim faktorom rizika izabranim iz grupe koja se sastoji od:

istorije dokumentovanog infarkta miokarda >3 meseca pre identifikacije subjekta;

istorije koronarne revaskularizacije, uključujući operaciju koronarnog bajpasa, postavljanje stenta, perkutane transluminalne koronarne angioplastike ili laserske aterektomije;

istorije karotidne ili periferne revaskularizacije, uključujući karotidnu endarterektomiju, aterektomiju donjih ekstremiteta zbog aterosklerotske bolesti, popravku aneurizme abdominalne aorte, femoralni ili poplitealni bajpas;

angine sa ishemijskim promenama, EKG promenama na testu opterećenja ili pozitivnom studijom kardiološkog snimanja;

indeks skočnog zgloba <0,9 procenjen jednostavnom palpacijom u toku prethodne 2 godine od identifikacije subjekta; i

≥50% stenoza koronarne, karotidne ili arterije donjih ekstremiteta u prethodne 2 godine od identifikacije subjekta.

2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde subjekt nema jednu ili više karakteristika izabranih iz grupe koja se sastoji od:

infarkta miokarda u roku od 3 meseca pre identifikacije subjekta; angine pektoris stepena III ili IV prema šemi ocenjivanja Kanadskog kardiovaskularnog društva; kliničke istorije cerebrovaskularne bolesti, uključujući moždani udar; istorije tahiaritmije osim sinusne tahikardije; krvnog pritiska ≥145/95 mm Hg, bez obzira na lečenje antihipertenzivnim agensima; nestabilne težine u roku od 3 meseca pre identifikacije subjekta; planirane barijatrijske operacije, kardiohirurgije ili koronarne angioplastike; teškog oštećenja bubrega definisanog procenjenom GFR <30 mL/min; kliničke istorije otkazivanja jetre ili dokumentovanih ALT ili AST veće više od 3 puta od gornje granice normale; poznate infekcije HIV-om ili hepatitisom; hronična upotreba ili pozitivan skrining na opioide; skorašnja zloupotreba ili zavisnost od droga ili alkohola, sa izuzetkom zavisnosti od nikotina, u roku od 6 meseci pre identifikacije subjekta; istorija epileptičnih napadaja, uključujući febrilne napade, traumu lobanje ili druga stanja koja predisponiraju subjekta na ove napade; istorija manije ili trenutna dijagnoza aktivne psihoze, aktivne bulimije ili anoreksije nervoze, ali ne i poremećaja prejedanja; rizik od pokušaja samoubistva; akutne depresivnd bolesti uključujući novonastalu depresiju ili akutno pogoršanje simptoma, ali ne i stabilni subjekti na hroničnom lečenju depresije; bilo koje stanje sa očekivanim životnim vekom kraćim od 4 godine, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju NYHA klase 3 ili 4; istorije maligniteta u prethodnih 5 godina, ne uključujući nemelanomski rak kože ili hirurški izlečeni rak grlića materice; trenutne upotrebe drugih proizvoda koji sadrže bupropion ili naltrekson; istorije preosetljivosti ili netolerancije na naltrekson ili bupropion; upotrebe inhibitora monoamin oksidaze u roku od 14 dana pre identifikacije subjekta; upotrebe bilo kog ispitivanog leka, uređaja ili postupka u roku od 30 dana pre identifikacije ispitanika; trudnice ili dojilje, ili žene koja trenutno pokušava da zatrudni, ili žene u reproduktivnom periodu, uključujući žene u perimenopauzi koje su imale menstruaciju u poslednjih godinu dana i koje nisu spremne da koriste kontracepciju; i nemogućnost stalnog pristupa širokopojasnom internetu.

3. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde se navedenom subjektu administrira 32 mg dnevno naltreksona sa produženim oslobađanjem ili njegova farmaceutski prihvatljive soli i 360 mg dnevno bupropiona sa produženim oslobađanjem ili njegova farmaceutski prihvatljive soli.

4. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je kompozicija u tableti koja sadrži 8 mg naltreksona sa produženim oslobađanjem i 90 mg bupropiona sa produženim oslobađanjem.

5. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 do 4, gde navedeni tretman naltreksonom i bupropionom ne povećava rizik od nepovoljnog kardiovaskularnog ishoda kod navedenog subjekta.

6. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 do 5, gde je navedeni nepovoljni kardiovaskularni ishod kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda ili nefatalni moždani udar.

7. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, gde navedeni nepovoljni kardiovaskularni ishod je kardiovaskularna smrt.

8.Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu navedeni neželjen kardiovaskularni ishod je nefatalni infarkt miokarda.

9. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu navedeni neželjeni kardiovaskularni ishod je nefatalni moždani udar.

10. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 9, pri čemu subjekat postiže procenat gubitka težine od najmanje 5%.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

40