RS67355B1 - Postupak za pripremu diosmina i flavonoidne frakcije - Google Patents

Description

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za pripremu diosmina.

[0002] Diosmin je jedinjenje formule (I):

[0005]

[0007] Diosmin se sintetiše oksidacijom hesperidina. Hesperidin je jedinjenje formule (II):

[0010]

[0013] Hesperidin se dobija iz prirodnih supstanci (kore pomorandže). Raznolikost kora pomorandže koje se koriste dovodi do hesperidina nejednake čistoće koji sadrže druge flavonoide u različitim količinama. Na primer, hesperidin može da sadrži do 4% izonaringina, koji se oksidacijom pretvara u izoroifolin.

[0014] Diosmin stoga generalno sadrži druge flavonoide, od kojih neki nastaju oksidacijom flavonoida prisutnih u početnom hesperidinu, a drugi su sekundarni reakcioni proizvodi.

[0015] Specifikacije koje je propisala Evropska farmakopeja za diosmin su sledeće:

[0018]

[0021] Diosminska farmakopeja označava diosmin koji ispunjava iznad navedene specifikacije.

[0022] Diosmin je takođe glavna komponenta mikronizovane prečišćene flavonoidne frakcije, ili MPFF (Daflon®).

[0023] Flavonoidna frakcija je aktivni sastojak koji sadrži približno 90% diosmina, pomešan sa hesperidinom, diosmetinom, linarinom i izorhoifolinom.

[0024] Flavonoidna frakcija prema predmetnom pronalasku poželjno sadrži od 86,0 do 95,0% diosmina, od 2,5 do 6,0% hesperidina, od 0,2 do 2% diosmetina, od 0,8 do 3,5% linarina i od 0,8 do 3,5% izorhoifolina.

[0025] Štaviše, flavonoidna frakcija prema predmetnom pronalasku može da sadrži druge flavonoide izvedene iz hesperidina čiji ukupni sadržaj ne prelazi 1,0%.

[0026] Farmakopeja diosmina i mikronizovana prečišćena flavonoidna frakcija koriste se u lečenju venskih bolesti, kao što su hronična venska insuficijencija ili hemoroidi.

[0027] S obzirom na njihov farmaceutski značaj, neophodno je dobiti ih sa odličnim prinosom i dobrom čistoćom, čak i počevši od hesperidina čistoće od oko 90 do 95%.

[0028] Posebno je važno da dobijeni diosmin, bilo u obliku diosminske farmakopeje ili flavonoidne frakcije, sadrži manje od 0,6% 6-jod diosmina.

[0029] Postupci za pripremu diosmina iz hesperidina su opisani u literaturi.

[0030] Patentne prijave FR2311028 i WO2016/124585 opisuju pripremu diosmina acetilacijom hesperidina, oksidacijom acetilovanog hesperidina do acetilovanog diosmina, a zatim deacetilacijom.

[0031] Ovaj proces nije idealan, jer je efikasnost samo 65% i 77%, respektivno.. Štaviše, to uključuje više koraka.

[0032] Patentne prijave EP3321273 i FR2782518 opisuju pripremu diosmina oksidacijom hesperidina jodom u jednom koraku, u amidnom rastvaraču (EP3321273) ili u piridinu (FR2782518).

[0033] Međutim, upotreba joda u stehiometrijskim količinama je problematična u industrijskim razmerama.

[0034] Cilj predmetnog pronalaska bio je da se dobije farmakopejski diosmin ili flavonoidna frakcija iz hesperidina u jednom koraku pre izolacije (bez prolaska kroz korak acetilacije hesperidina i deacetilacije acetilovanog diosmina) sa odličnim prinosom, uz minimiziranje sadržaja 6-jod diosmina u dobijenom proizvodu.

[0035] Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za pripremu diosminske farmakopeje ili flavonoidne frakcije putem oksidacije hesperidina do diosmina pomoću oksidujućeg para koji donira jod na temperaturi od 80 do 120 °C u smeši polarnog aprotonskog rastvarača i sirćetne kiseline, nakon čega sledi izolacija dodavanjem vode, filtracija, ispiranje i sušenje.

[0036] Prema jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska, diosmin se dobija u obliku diosminske farmakopeje.

[0037] Prema drugom obliku otelotvorenja, diosmin se dobija u obliku flavonoidne frakcije koja sadrži od 86,0 do 95,0% diosmina, od 2,5 do 6,0% hesperidina, od 0,2 do 2% diosmetina, od 0,8 do 3,5% linarina i od 0,8 do 3,5% izorhoifolina.

[0038] Štaviše, flavonoidna frakcija prema predmetnom pronalasku može da sadrži druge flavonoide izvedene iz hesperidina čiji ukupni sadržaj ne prelazi 1,0%.

[0039] Oksidacioni par koji donira jod je poželjno izabran iz grupe NaI/H<2>O<2>, KI/H<2>O<2>, TBAI/H<2>O<2>, i NaI/I<2>/H<2>O<2>.

[0040] Količina NaI, KI ili TBAI koji donira jod je poželjno 0,4 do 0,8 molarnih ekvivalenata u odnosu na korišćeni hesperidin.

[0041] Količina vodonik-peroksida je poželjno 0,9 do 1,1 molarnih ekvivalenata u odnosu na korišćeni hesperidin.

[0042] Kada se koristi NaI/I<2>/H<2>O<2>, molarni odnos NaI:I<2>je poželjno oko 9:1.

[0043] Neki značajni primeri polarnih aprotičnih rastvarača koji se mogu koristiti u postupku prema pronalasku uključuju dimetil sulfoksid, N-metilpirolidon i dimetilacetamid.

[0044] Poželjni polarni aprotični rastvarač je dimetil sulfoksid.

[0045] Kada je polarni aprotični rastvarač dimetil sulfoksid, tokom procesa mogu se formirati S-metilovane nečistoće. Važno je minimizirati sadržaj ovih nečistoća.

[0046] Prema jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska, dobijeni sirovi diosmin se prečišćava tretmanom bazom/kiselinom: rastvaranjem u vodi u prisustvu baze kao što je natrijum hidroksid, zatim taloženjem putem salifikacije kiselinom kao što je sumporna kiselina, filtracijom, ispiranjem i sušenjem.

[0047] Prema drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska, sirovi diosmin se prvo ponovo suspenduje u organskom rastvaraču kao što je dimetil sulfoksid, N-butilpirolidon, piridin, sulfolan, dimetil karbonat ili propilen karbonat, ili u smeši organskog rastvarača i vode kao što je smeša piridina i vode, zatim se filtrira i ispira vodom pre nego što se podvrgne tretmanu bazom/kiselinom.

[0048] Prema drugom obliku otelotvorenja predmetnog pronalaska, dobijeni diosmin se prečišćava tretmanom bazom/kiselinom u prisustvu vodonik-peroksida.

[0049] Sledeći primeri ilustruju pronalazak.

[0050] Čistoća hesperidina korišćenog u primerima bila je 93,6%. Upotreba hesperidina sa visokim stepenom čistoće omogućava dobijanje diosminske farmakopeje.

[0051]

[0052] Skraćenice:

[0053] DMSO dimetil sulfoksid

[0054] ekv. molarni ekvivalenti (u odnosu na hesperidin)

[0055] HPLC visokoefikasna tečna hromatografija

[0056] odnos m/m izražen kao masa/masa

[0057] NBP N-butil-pirolidon

[0058] ND nije detektovan

[0059] TBAI tetrabutil amonijum jodid

[0060] o/min obrtaji u minuti

[0061] vol. zapreminski ekvivalent (izraženo u L/kg prisutnog flavonoida)

[0062] PRIMER 1: Sirovi diosmin

[0063] Hesperidin (800 g, 1,31 mol, 1,0 ekvivalent) i natrijum jodid (123,7 g, 0,82 mol, 0,63 ekvivalenta) se uvode u reaktor od 6 litara..

[0064] Zatim se dodaju DMSO (3,1 zapremine, ili 2,48 l) i sirćetna kiselina (0,5 zapremine, ili 0,40 l). Mešati na 250 o/min (sidro), zatim zagrejati do 97 °C (T<mass>).

[0065] Na 97 °C, dodati vodeni rastvor 3,5 M H<2>O<2>(367 mL, 0,98 ekv.).

[0066] Nakon završetka sipanja, heterogena reakciona smeša se meša na 97 °C tokom 15 minuta, a zatim se vraća na 25 °C.

[0067] Na 25 °C, dodaje se voda (1,5 vol., ili 1,2 l) (egzoterma od 12 °C), zatim se medijum filtrira kroz sinterovani filter sa poroznošću stepena 3.

[0068] Kolač se ispira vodom (2x 2,5 vol., ili 2x 2,0 l)

[0069] Dobijeni kolač se cedi na filteru. Sirovi diosmin dobijen na ovaj način može se direktno koristiti u sledećem koraku.

[0070] Alternativno, može se izolovati i sušiti u ventiliranoj peći na 80 °C preko noći. Diosmin se zatim dobija sa prinosom od 94% i sadržajem 6-jodo-diosmina od 0,52%.

[0071] PRIMER 2: Obrada bazama/kiselinama i mikronizacija

[0072] Prebacite neosušeni sirovi diosmin dobijen u Primeru 1 u reaktor od 6 litara.

[0073] Dodati vodu (5,0 zapremina u odnosu na hesperidin korišćen u Primeru 1, tj. 4,0 L) i natrijum hidroksid (611 g, 4,58 mol, 3,5 ekv.)

[0074] Mešati na 25 °C dok se potpuno ne rastvori (obično 1 sat).

[0075] Razbistrite medijum na Clarcel® podlozi, a zatim prebacite filtrat u reaktor od 6 litara.

[0076] Ohladiti rastvor na 10 °C, zatim polako dodati 37% sumpornu kiselinu (tipično 611 g, 2,30 mol) bez prelaska 13 °C (T<mass>) i dok se ne postigne pH = 3.

[0077] Mešati 45 minuta na 10 °C da bi se završilo taloženje.

[0078] Filtrirajte medijum kroz sinterovani filter sa poroznošću stepena 3.

[0079] Isperite kolač vodom (2x 2,5 vol., ili 2x 2,0 l).

[0080] Proizvod se suši u ventiliranoj peći na 80 °C preko noći. Dobijeni proizvod se može koristiti u fazi ponovne obrade u prisustvu vodonik-peroksida.

[0081] Alternativno, dobijena čvrsta supstanca može biti mikronizovana.

[0082] Diosmin se zatim dobija u obliku mikronizovane flavonoidne frakcije sa prinosom od 92% iz hesperidina i sadržajem 6-jodo-diosmina od 0,5%.

[0085]

[0088] PRIMER 3: Ponovna obrada bazama/kiselinama u prisustvu vodonik-peroksida

[0089] Ponovna obrada bazama/kiselinama u prisustvu vodonik-peroksida omogućava eliminaciju svih S-metilovanih nečistoća.

[0090] U Erlenmajerovu bocu od 250 ml dodati diosmin dobijen pre mikronizacije u Primeru 2 (10,0 g, 16,4 mmol).

[0091] Zatim dodajte vodu (5,0 vol., ili 50 ml) i sodu (7,67 g, 3,5 ekvivalenta).

[0092] Mešati dok se potpuno ne rastvori.

[0093] Dodati 35% vodonik-peroksid (0,1 ili 0,2 ekvivalenta) u jednoj porciji, zatim mešati na sobnoj temperaturi od 30 minuta do 3 sata.

[0094] Ohladiti na 10 °C, zatim dodati sumpornu kiselinu (7,40 g, 1,7 ekv.) dok pH ne dostigne 3

[0095] Filtrirajte medijum kroz sinterovani filter sa poroznošću stepena 3.

[0096] Kolač se ispira vodom (2x 2,0 vol., ili 2x 10 ml).

[0097] Čvrsta supstanca se zatim suši preko noći na 80 °C u ventiliranoj peći.

[0098] Diosmin se dobija u obliku flavonoidne frakcije.

[0101]

[0102] PRIMER 4: Ponovno suspendovanje u piridin/vodi, zatim tretman bazom/kiselinom

[0103] Izolovani i osušeni sirovi diosmin dobijen u Primeru 1 je ponovo suspendovan u binarnom sistemu piridin:H<2>O 6:1 (zapreminski odnos), na 25 °C, tokom 90 minuta. Ovo ponovno suspendovanje smanjuje sadržaj 6-jododiosmina i eliminiše sve S-metilovane nečistoće.

[0104] Prebacite sirovi diosmin (100 g, suva masa, 164,3 mmol) dobijen u Primeru 1 u reaktor od 1 L.

[0105] Dodati vodu (1,0 vol., ili 100 ml) i piridin (6 vol., ili 600 ml).

[0106] Mešati na 25 °C tokom 90 minuta.

[0107] Filtrirajte medijum kroz sinterovani filter sa poroznošću stepena 3.

[0108] 2Isperite kolač vodom (2x 2,5 vol., ili 2x 250 ml).

[0109] Ocediti čvrstu supstancu na filteru i prebaciti proizvod bez dodatnog sušenja u reaktor od 1 litra.

[0110] Dodati vodu (5,0 vol., ili 500 ml) i natrijum hidroksid (76,7 g, 575,1 mol, 3,5 ekvivalenta).

[0111] Mešati na 25 °C dok se potpuno ne rastvori (obično 1 sat).

[0112] Razbistrite medijum na Clarcel® podlozi, a zatim prebacite filtrat u reaktor od 1 litara.

[0113] Ohladiti rastvor na 10 °C, zatim polako dodati 37% sumpornu kiselinu (tipično 76,7 g, 289,3 mmol) bez prelaska 13 °C (T<mass>) i dok se ne postigne pH = 3.

[0114] Mešati 45 minuta na 10 °C da bi se završilo taloženje.

[0115] Filtrirajte medijum kroz sinterovani filter sa poroznošću stepena 3.

[0116] Isperite kolač vodom (2x 2,5 vol., ili 2x 250 ml).

[0117] Proizvod se suši u ventiliranoj peći na 80 °C preko noći.

[0118] [0082 ] Diosmin se dobija u obliku flavonoidne frakcije sa čistoćom većom od 88%, prinosom od 88% iz hesperidina i sadržajem 6-jodo-diosmina od 0,4%.

[0121]

[0124] PRIMER 5: Ponovno suspendovanje u drugim rastvaračima.

[0125] Sirovi diosmin koji je korišćen je dobijen pod uslovima iz Primera 1.

[0126] Ponovno suspendovanje u DMSO:

[0127] Dodati diosmin (5,0 g) i DMSO (3 vol.) u čašu od 100 ml, zatim zagrejati na 80 °C dok se potpuno ne rastvore.

[0128] Ostavite da se ohladi na 25 °C, zatim dodajte vodu (3 zapremine). Filtrirati kroz sinterovani filter sa poroznošću 3. stepena, isprati kolač vodom (2 x 2,5 vol.), a zatim osušiti u ventiliranoj peći preko noći na 80 °C.

[0129] Diosmin se dobija u obliku flavonoidne frakcije (4,9 g).

[0130] Ponovno suspendovanje u sulfolanu:

[0131] Dodati diosmin (5,0 g) i sulfolan (7 vol.) u čašu od 100 ml, zatim na sobnoj temperaturi 1 sat.

[0132] Filtrirati kroz sinterovani filter sa poroznošću 3. stepena. Isperite kolač vodom (2 x 2,5 vol.), zatim ga osušite u ventiliranoj rerni preko noći na 80 °C.

[0133] Diosmin se dobija u obliku flavonoidne frakcije (5,0 g).

[0134] Ponovno suspendovanje u dimetil karbonatu:

[0135] U čašu od 100 ml dodajte diosmin (5,0 g) i dimetil karbonat (7 vol.) i mešajte na sobnoj temperaturi 1 sat.

[0136] Filtrirati kroz sinterovani filter sa poroznošću 3. stepena. Isperite kolač vodom (2 x 2,5 vol.), zatim ga sušite u ventiliranoj rerni 2 dana na 50 °C.

[0137] Diosmin se dobija u obliku flavonoidne frakcije (4,9 g).

[0138] Ponovno suspendovanje u propilen karbonatu:

[0139] U flašicu od 100 ml sa tri grla sipati diosmin (5,0 g) i propilen karbonat (7 vol.), a zatim mešati na sobnoj temperaturi 1 sat.

[0140] Filtrirati kroz sinterovani filter sa poroznošću 3. stepena. Isperite kolač vodom (2 x 2,5 vol.), zatim ga sušite u ventiliranoj rerni 2 dana na 50 °C.

[0141] Diosmin se dobija u obliku flavonoidne frakcije (4,8 g).

[0142] Ponovno suspendovanje u NBP:

[0143] U flašicu od 100 ml sa tri grla dodati diosmin (5,0 g) i N-butilpirolidon (7 vol.), a zatim mešati na sobnoj temperaturi 1 sat.

[0144] Filtrirati kroz sinterovani filter sa poroznošću 3. stepena. Isperite kolač vodom (2 x 2,5 vol.), zatim ga osušite u ventiliranoj rerni preko noći na 80 °C.

[0145] Diosmin se dobija u obliku flavonoidne frakcije (4,8 g).

[0148]

Claims (12)

1. PATENTNI ZAHTEVI

1. Postupak za pripremu diosmina oksidacijom hesperidina pomoću oksidujućeg para koji donira jod na temperaturi od 80 do 120 °C u smeši polarnog aprotonskog rastvarača i sirćetne kiseline, nakon čega sledi izolacija dodavanjem vode, filtracija, ispiranje i sušenje.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, u kome je dobijeni diosmin u obliku Diosmin farmakopeje, koji sadrži od 90,0 do 102,0% diosmina, manje od 4,0% hesperidina, manje od 2,0% diosmetina, manje od 3,0% izorhoifolina, manje od 3,0% linarina i manje od 0,6% 6-jodo diosmina.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, u kome je dobijeni diosmin u obliku flavonoidne frakcije koja sadrži od 86,0 do 95,0% diosmina, od 2,5 do 6,0% hesperidina, od 0,2 do 2% diosmetina, od 0,8 do 3,5% linarina i od 0,8 do 3,5% izorhoifolina.

4. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 3, u kome dobijeni diosmin sadrži manje od 0,6% 6-jododiosmina.

5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, u kome je oksidujući par koji donira jod izabran iz grupe NaI/H<2>O<2>, KI/H<2>O<2>, TBAI/H<2>O<2>i NaI/I<2>/H<2>O<2>.

6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, gde je oksidujući par koji donira jod NaI/H<2>O<2>.

7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, gde je količina NaI 0,4 do 0,8 molarnih ekvivalenata u odnosu na korišćeni hesperidin.

8. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 7, gde je količina vodonik-peroksida 0,9 do 1,1 molarnih ekvivalenata u odnosu na korišćeni hesperidin.

9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, gde je polarni aprotični rastvarač dimetil sulfoksid.

10. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, gde se dobijeni diosmin prečišćava tretmanom bazom/kiselinom.

11. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, u kome se dobijeni diosmin prvo ponovo suspenduje u organskom rastvaraču kao što je dimetil sulfoksid, N-butilpirolidon, piridin, sulfolan, dimetil karbonat ili propilen karbonat, ili u smeši organskog rastvarača i vode kao što je smeša piridina i vode, zatim filtrira i ispira vodom pre nego što se podvrgne tretmanu bazom/kiselinom.

12. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, u kome se dobijeni diosmin prečišćava tretmanom bazom/kiselinom u prisustvu vodonik-peroksida.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd