ES3050312T3 - Method for preparing diosmin and flavonoid fraction - Google Patents

Abstract

Se describe un proceso para preparar la fracción de diosmina y flavonoide mediante oxidación directa de hesperidina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Procedimiento de preparación de diosmina y de fracción flavonoica

[0003] La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de diosmina.

[0004] La diosmina es el compuesto de fórmula (I):

[0007]

[0009] La diosmina se sintetiza por oxidación de la hesperidina. La hesperidina es el compuesto de fórmula (II):

[0012]

[0014] La hesperidina se obtiene a partir de sustancias naturales (cáscara de naranja). La diversidad de cáscaras de naranja utilizadas da lugar a hesperidinas de pureza dispar, que contienen otros flavonoides con contenidos variables. Por ejemplo, la hesperidina puede contener hasta un 4 % de isonaringina, que se convierte en isorhoifolina por oxidación. Por lo tanto, la diosmina generalmente contiene otros flavonoides, algunos de los cuales provienen de la oxidación de los flavonoides presentes en la hesperidina inicial y otros son productos de reacción secundarios.

[0015] Las especificaciones impuestas por la Farmacopea Europea para la diosmina son las siguientes:

[0018]

[0020] Se entiende por 'diosmina de Farmacopea* una diosmina que cumple con las especificaciones anteriores.;[0021] La diosmina también es el componente principal de la fracción flavonoica purificada micronizada, o FFPM (Daflon®). Por 'fracción flavonoica* se entiende un principio activo que comprende aproximadamente el 90 % de diosmina, mezclada con hesperidina, diosmetina, linarina e isorhoifolina.

[0022] La fracción flavonoica según la presente invención comprende preferentemente del 86,0 al 95,0 % de diosmina, del 2,5 al 6,0 % de hesperidina, del 0,2 al 2 % de diosmetina, del 0,8 al 3,5 % de linarina y del 0,8 al 3,5 % de isorhoifolina. Además, la fracción flavonoica según la presente invención puede contener otros flavonoides derivados de la hesperidina, cuyo contenido total no supere el 1,0 %.

[0023] La diosmina de Farmacopea y la fracción flavonoica purificada micronizada se usan en el tratamiento de enfermedades venosas tales como la insuficiencia venosa crónica o las enfermedades hemorroidales.

[0024] Dado su interés farmacéutico, es imprescindible obtenerlas con un excelente rendimiento y una buena pureza, incluso partiendo de una hesperidina con una pureza del orden del 90 al 95 %.

[0026] En particular, es esencial que la diosmina obtenida, ya sea en forma de diosmina de Farmacopea o de fracción flavonoica, contenga menos del 0,6 % de 6-yododiosmina.

[0028] Se han descrito en la bibliografía procedimientos de preparación de la diosmina a partir de la hesperidina.

[0030] Las solicitudes de patente FR2311028 y WO2016/124585 describen la obtención de diosmina por acetilación de la hesperidina, oxidación de la hesperidina acetilada a diosmina acetilada y después desacetilación.

[0032] Este proceso no es ideal, ya que el rendimiento es solo del 65 % y del 77%, respectivamente. Además, este comprende varias etapas.

[0034] Las solicitudes de patente EP3321273 y FR2782518 describen la obtención de diosmina por oxidación de la hesperidina con yodo en una sola etapa, en un disolvente de amida (EP3321273) o en piridina (FR2782518).

[0036] Sin embargo, el uso de yodo en cantidades estequiométricas es problemático a escala industrial.

[0038] El problema de la presente invención era obtener diosmina de Farmacopea o la fracción flavonoica a partir de la hesperidina en una sola etapa antes del aislamiento (sin pasar por la etapa de acetilación de la hesperidina y desacetilación de la diosmina acetilada), con un excelente rendimiento, minimizando al mismo tiempo el contenido de 6-yododiosmina en el producto obtenido.

[0040] Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de la diosmina de Farmacopea o de la fracción flavonoica por oxidación de la hesperidina a diosmina mediante un par oxidante donante de yodo, a una temperatura de 80 a 120 °C, en una mezcla de disolvente aprótico polar y ácido acético, seguido de aislamiento mediante adición de agua, filtración, enjuague y secado.

[0042] Según una realización de la presente invención, la diosmina se obtiene en forma de diosmina de Farmacopea.

[0043] Según otra realización, la diosmina se obtiene en forma de una fracción flavonoica que comprende del 86,0 al 95,0 % de diosmina, del 2,5 al 6,0 % de hesperidina, del 0,2 al 2 % de diosmetina, del 0,8 al 3,5 % de linarina y del 0,8 al 3,5 % de isorhoifolina.

[0045] Además, la fracción flavonoica según la presente invención puede contener otros flavonoides derivados de la hesperidina, cuyo contenido total no supere el 1,0 %.

[0047] El par oxidante donante de yodo se selecciona preferentemente entre NaI/H<2>O<2>, KI/H<2>O<2>, TBAI/H<2>O<2>y NaI/h /H<2>O<2>.

[0048] La cantidad de donante de yodo NaI, KI o TBAI es preferentemente de 0,4 a 0,8 equivalentes molares con respecto a la hesperidina utilizada.

[0050] La cantidad de peróxido de hidrógeno es preferentemente de 0,9 a 1,1 equivalentes molares con respecto a la hesperidina utilizada.

[0052] Cuando se usa NaI/h/H<2>O<2>la relación molar NaI/h es preferentemente de aproximadamente 9/1.

[0054] Entre los disolventes apróticos polares que se pueden usar en el procedimiento según la invención, se pueden citar a modo de ejemplo el dimetilsulfóxido, la N-metilpirrolidona y la dimetilacetamida.

[0056] El disolvente aprótico polar preferente es el dimetilsulfóxido.

[0058] Cuando el disolvente aprótico polar es dimetilsulfóxido, pueden formarse impurezas S-metiladas durante el procedimiento. Es importante minimizar el contenido de estas impurezas.

[0060] Según una realización de la presente invención, la diosmina bruta obtenida se purifica mediante un procesamiento base/ácido: disolución en agua en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, luego precipitación por salificación con un ácido tal como ácido sulfúrico, filtración, enjuague y secado.

[0062] Según otra realización de la presente invención, la diosmina bruta en primer lugar se vuelve a suspender en un disolvente orgánico tal como dimetilsulfóxido, N-butilpirrolidona, piridina, sulfolano, carbonato de dimetilo o carbonato de propileno, o en una mezcla de disolvente orgánico y agua tal como una mezcla de piridina y agua, luego se filtra y se enjuaga con agua, antes de someterla a un procesamiento base/ácido.

[0063] Según otra realización de la presente invención, la diosmina obtenida se purifica mediante un procesamiento base/ácido en presencia de peróxido de hidrógeno.

[0064] Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

[0065] La pureza de la hesperidina usada en los ejemplos era del 93,6 %. El uso de hesperidina de alto grado de pureza permite obtener diosmina de Farmacopea.

[0066] Abreviaturas:

[0067] DMSO dimetilsulfóxido

[0068] eq equivalentes molares (con respecto a la hesperidina)

[0069] HPLC(High Performance Liquid Chromatography)Cromatografía líquida de alta resolución

[0070] m/m relación expresada como masa/masa

[0071] NBP N-butil-pirrolidona

[0072] ND No detectado

[0073] TBAI Yoduro de tetrabutilamonio

[0074] rpm revoluciones por minuto

[0075] vol. equivalente volumétrico (expresado en l/kg del flavonoide utilizado)

[0076] EJEMPLO 1: Diosmina bruta

[0077] En un reactor de 6 l, se introduce hesperidina (800 g, 1,31 mol, 1,0 eq) y yoduro de sodio (123,7 g, 0,82 mol, 0,63 eq). Después se añade el DMSO (3,1 vol. o 2,48 l) y el ácido acético (0,5 vol. o 0,40 l). Se agita a 250 rpm (ancla) y luego se calienta a 97 °C (T<masa>).

[0078] A 97 °C, se añade la solución acuosa de H<2>O<2>3,5 M (367 ml, 0,98 eq).

[0079] Al finalizar el vertido, el medio de reacción heterogéneo se deja en agitación a 97 °C durante 15 min y luego se lleva nuevamente a 25 °C.

[0080] A 25 °C se añade agua (1,5 vol, o 1,2 l) (exotermia de 12 °C), luego se filtra el medio a través de una frita de porosidad 3.

[0081] La torta se enjuaga con agua (2 x 2,5 vol, o 2 x 2,0 l)

[0082] La torta resultante se escurre sobre un filtro. La diosmina bruta así obtenida se puede utilizar directamente en la siguiente etapa.

[0083] Como alternativa, se puede aislar y secar en un horno ventilado a 80 °C durante la noche. Se obtiene entonces diosmina con un rendimiento del 94 % y un contenido de 6-yodo-diosmina del 0,52 %.

[0084] EJEMPLO 2: Procesamiento base/ácido y micronización

[0085] Se transfiere la diosmina bruta sin secar obtenida en el Ejemplo 1 a un reactor de 6 l.

[0086] Se añade agua (5,0 vol. respecto a la hesperidina utilizada en el Ejemplo 1, es decir, 4,0 l) e hidróxido de sodio (611 g, 4,58 mol, 3,5 eq).

[0087] Se agita a 25 °C hasta su disolución completa (normalmente 1 h).

[0088] Se clarifica el medio sobre una almohadilla de Clarcel<®>Luego se transfiere el filtrado a un reactor de 6 l.

[0089] Se enfría la solución a 10 °C y luego se añade lentamente ácido sulfúrico al 37 % (normalmente 611 g, 2,30 mol) sin superar los 13 °C (T<masa>) y hasta obtener un pH = 3.

[0090] Se agita durante 45 minutos a 10 °C para completar la precipitación.

[0091] Se filtra el medio a través de una frita de porosidad 3.

[0092] Se enjuaga la torta con agua (2 x 2,5 vol, o 2 x 2,0 l).

[0093] El producto se seca en un horno ventilado a 80 °C durante la noche. El producto obtenido se puede usar en una etapa de reprocesamiento en presencia de peróxido de hidrógeno.

[0094] Como alternativa, el sólido resultante se puede micronizar.

[0095] La diosmina se obtiene entonces en forma de fracción flavonoica micronizada con un rendimiento del 92 % a partir de la hesperidina y un contenido de 6-yodo-diosmina del 0,5 %.

[0098]

[0100] EJEMPLO 3: Reprocesamiento base/ácido en presencia de peróxido de hidrógeno

[0101] El reprocesamiento base/ácido en presencia de peróxido de hidrógeno permite eliminar cualquier posible impureza S-metilada.

[0102] En un matraz Erlenmeyer de 250 ml, se introduce la diosmina obtenida antes de la micronización en el Ejemplo 2 (10,0 g, 16,4 mmol).

[0103] Después se añade agua (5,0 vol, o 50 ml) e hidróxido de sodio (7,67 g, 3,5 eq).

[0104] Se agita hasta su disolución completa.

[0105] Se añade peróxido de hidrógeno al 35 % (0,1 o 0,2 eq) en una porción y luego se agita a temperatura ambiente durante un periodo de 30 min a 3 h.

[0106] Se enfría a 10 °C y luego se añade ácido sulfúrico (7,40 g, 1,7 eq) hasta pH = 3

[0107] Se filtra el medio a través de una frita de porosidad 3.

[0108] La torta se enjuaga con agua (2 x 2,0 vol, o 2 x 10 ml).

[0109] Después el sólido se seca durante la noche a 80 °C en un horno ventilado.

[0110] La diosmina se obtiene en forma de fracción flavonoica.

[0113]

[0115] EJEMPLO 4: Resuspensión en piridina/agua y luego procesamiento con base/ácido

[0116] La diosmina bruta aislada y seca obtenida en el Ejemplo 1 se volvió a suspender en el sistema binario piridina/H<2>O 6/1 (relación en volumen), a 25 °C, durante 90 min. Esta resuspensión reduce el contenido de 6-yododiosmina y elimina las posibles impurezas S-metiladas.

[0117] Se transfiere la diosmina bruta (100 g, peso seco, 164,3 mmol) obtenida en el Ejemplo 1 a un reactor de 1 l.

[0118] Se añade agua (1,0 vol. o 100 ml) y piridina (6 vol. o 600 ml).

[0119] Se agita a 25 °C durante 90 minutos.

[0120] Se filtra el medio a través de una frita de porosidad 3.

[0121] Se enjuaga la torta con agua (2 x 2,5 vol, o 2 x 250 ml).

[0122] Se escurre el sólido en un filtro y se transfiere el producto sin secado adicional a un reactor de 1 l.

[0123] Se añade agua (5,0 vol. o 500 ml) e hidróxido de sodio (76,7 g, 575,1 mol, 3,5 eq).

[0124] Se agita a 25 °C hasta su disolución completa (normalmente 1 h).

[0125] Se clarifica el medio sobre una almohadilla de Clarcel<®>Luego se transfiere el filtrado a un reactor de 1 l.

[0126] Se enfría la solución a 10 °C y luego se añade lentamente ácido sulfúrico al 37 % (normalmente 76,7 g, 289,3 mmol) sin superar los 13 °C (T<masa>) y hasta obtener un pH = 3.

[0127] Se agita durante 45 minutos a 10 °C para completar la precipitación.

[0128] Se filtra el medio a través de una frita de porosidad 3.

[0129] Se enjuaga la torta con agua (2 x 2,5 vol, o 2 x 250 ml).

[0130] El producto se seca en un horno ventilado a 80 °C durante la noche.

[0131] La diosmina se obtiene en forma de fracción flavonoica con una pureza superior al 88 %, un rendimiento del 88 % a partir de la hesperidina y un contenido de 6-yodo-diosmina del 0,4 %.

[0134]

[0136] EJEMPLO 5: Resuspensión en otros disolventes.

[0137] La diosmina bruta utilizada se obtuvo en las condiciones del Ejemplo 1.

[0138] Resuspensión en DMSO:

[0139] En un matraz de tres bocas de 100 ml, se introduce diosmina (5,0 g) y DMSO (3 vol.) y luego se calienta a 80 °C hasta su disolución completa.

[0140] Se deja enfriar a 25 °C y luego se añade el agua (3 vol.). Se filtra a través de una frita de porosidad 3, se enjuaga la torta con agua (2 x 2,5 vol.) y luego se seca en un horno ventilado durante la noche a 80 °C.

[0141] La diosmina se obtiene en forma de fracción flavonoica (4,9 g).

[0142] Resuspensión en sulfolano:

[0143] En un matraz de tres bocas de 100 ml, se introduce diosmina (5,0 g) y sulfolano (7 vol.) luego se agita a temperatura ambiente durante 1 h.

[0144] Se filtra a través de una frita de porosidad 3. Se enjuaga la torta con agua (2 x 2,5 vol.) y luego se seca en un horno ventilado durante la noche a 80 °C.

[0145] La diosmina se obtiene en forma de fracción flavonoica (5,0 g).

[0146] Resuspensión en carbonato de dimetilo:

[0147] En un matraz de tres bocas de 100 ml, se introduce diosmina (5,0 g) y carbonato de dimetilo (7 vol.) y luego se agita a temperatura ambiente durante 1 h.

[0148] Se filtra a través de una frita de porosidad 3. Se enjuaga la torta con agua (2 x 2,5 vol.) y luego se seca en horno ventilado durante 2 días a 50 °C.

[0149] La diosmina se obtiene en forma de fracción flavonoica (4,9 g).

[0150] Resuspensión en carbonato de propileno:

[0151] En un matraz de tres bocas de 100 ml, se introduce diosmina (5,0 g) y carbonato de propileno (7 vol.) y luego se agita a temperatura ambiente durante 1 h.

[0152] Se filtra a través de una frita de porosidad 3. Se enjuaga la torta con agua (2 x 2,5 vol.) y luego se seca en horno ventilado durante 2 días a 50 °C.

[0153] La diosmina se obtiene en forma de fracción flavonoica (4,8 g).

[0154] Resuspensión en NBP:

[0155] En un matraz de tres bocas de 100 ml, se introduce diosmina (5,0 g) y N-butilpirrolidona (7 vol.) luego se agita a temperatura ambiente durante 1 h.

[0156] Se filtra a través de una frita de porosidad 3. Se enjuaga la torta con agua (2 x 2,5 vol.) y luego se seca en un horno ventilado durante la noche a 80 °C.

[0157] La diosmina se obtiene en forma de fracción flavonoica (4,8 g).

[0158]

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES

1. Procedimiento de preparación de diosmina por oxidación de la hesperidina mediante un par oxidante donante de yodo, a una temperatura de 80 a 120 °C, en una mezcla de disolvente aprótico polar y ácido acético, seguido de aislamiento mediante adición de agua, filtración, enjuague y secado.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la diosmina obtenida está en forma de diosmina de Farmacopea, que comprende del 90,0 al 102,0 % de diosmina, menos del 4,0 % de hesperidina, menos del 2,0 % de diosmetina, menos del 3,0 % de isorhoifolina, menos del 3,0 % de linarina y menos del 0,6 % de 6-yododiosmina.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la diosmina obtenida está en forma de fracción flavonoica que comprende del 86,0 al 95,0 % de diosmina, del 2,5 al 6,0 % de hesperidina, del 0,2 al 2 % de diosmetina, del 0,8 al 3,5 % de linarina y del 0,8 al 3,5 % de isorhoifolina.

4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o 3, en el que la diosmina obtenida contiene menos del 0,6 % de 6-yododiosmina.

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el par oxidante donante de yodo se selecciona entre NaI/H<2>O<2>, KI/H<2>O<2>, TBAI/H<2>O<2>y NaI/<h>/H<2>O<2>.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el par oxidante donante de yodo es NaI/H<2>O<2>.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la cantidad de NaI es de 0,4 a 0,8 equivalentes molares con respecto a la hesperidina utilizada.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que la cantidad de peróxido de hidrógeno es de 0,9 a 1,1 equivalentes molares con respecto a la hesperidina utilizada.

9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el disolvente aprótico polar es dimetilsulfóxido.

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la diosmina obtenida se purifica mediante un procesamiento base/ácido.

11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la diosmina obtenida en primer lugar se vuelve a suspender en un disolvente orgánico tal como dimetilsulfóxido, N-butilpirrolidona, piridina, sulfolano, carbonato de dimetilo o carbonato de propileno, o en una mezcla de disolvente orgánico y agua tal como una mezcla de piridina y agua, luego se filtra y se enjuaga con agua, antes de someterla a un procesamiento base/ácido.

12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la diosmina obtenida se purifica mediante un procesamiento base/ácido en presencia de peróxido de hidrógeno.