RS67425B1 - Inverzni agonisti pparg i njihove upotrebe - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] SRODNE PRIJAVE

[0005] Ova prijava zahteva pravo prioriteta US privremene prijave br.63/274,596, podnete 2. novembra 2021. i US privremene prijave br.63/347,671, podnete 1. juna 2022.

[0007] STANJE TEHNIKE

[0009] PPARgama (PPARG) je tip II ligand-zavisnog nuklearnog hormonskog receptora (koji pripada potporodici nuklearnih receptora PPAR) koji funkcioniše kao obavezan heterodimer sa retinoid X receptorima (RXRs). PPARG se preovlađujuće eksprimira u adipoznom tkivu, kolonu, makrofagima i luminalnim slojevima urotelijuma. PPARG je poznat kao glavni regulator adipogeneze, koji funkcioniše tako što reguliše diferencijaciju adipocita, skladištenje masnih kiselina i metabolizam glukoze. Takođe se pokazalo da PPARG ima važnu ulogu u metabolizmu i inflamaciji makrofaga, gde ga indukuje IL4 i gde PPARG kontroliše metabolizam glutamina. U normalnom urotelijumu, PPARG je od ključnog značaja za njegovu homeostazu i regeneraciju.

[0010] Zaključci o ulozi PPARG-a u kanceru prvobitno su izvedeni iz genomskih studija koje su identifikovale hromozomsko preuređivanje PAX8-PPARG u folikularnim karcinomima štitne žlezde. U novije vreme, ustanovljeno je da se PPARG prekomerno eksprimuje i genetički menja u luminalnom podtipu urotelijalnog kancera. To je u skladu sa izveštajima da je dugotrajna upotreba agonistā PPARG-a povezana sa povećanom incidencijom urotelijalnog kancera. Većina urotelijalnih kancera su urotelijalni karcinom, koji se klasifikuje bilo kao mišićno-neinvazivni urotelijalni kancer (NMIUC, 70%), mišićno-invazivni urotelijalni kancer (MIUC, 25%) ili metastatski urotelijalni kancer (MUC, 5%). MIUC se obično dijagnostikuje de novo, ali može nastati iz 10 do 20% slučajeva NMIUC-a koji na kraju napreduju. MIUC je heterogena i agresivna bolest, povezana sa petogodišnjom stopom preživljavanja od 60% za pacijente sa lokalizovanom bolešću i manje od 10% za pacijente sa udaljenim metastazama. Molekularno razumevanje NMIUC-a i MIUC-a znatno se poboljšalo, uključujući vezu između molekularnih podtipova i urotelijalne diferencijacije. Predloženo je nekoliko molekularnih klasa MIUC-a, pri čemu je aktivirani potpis PPARG-a istaknut u luminalnim podtipovima. Prva linija lečenja je hemoterapija, sa nekoliko opcija u slučaju nepodobnosti za hemoterapiju ili drugoj liniji, ali su opcije lečenja ograničene sa slabim ukupnim stopama preživljavanja. Agonist PPAR-a prikazan je u CN107522657.

[0011] Postoji potreba za razvijanjem efektivnih modulatora PPARG-a za lečenje kancerā kao što su NMIUC, MIUC i MUC, i srodnih stanja.

[0012] SUŠTINA PRONALASKA

[0014] Obim pronalaska definisan je u priloženim patentnim zahtevima. Ovde su obezbeđena jedinjenja koja imaju Formulu I:

[0017]

[0020] i njihove farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije, gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, X, q i r kao što je opisano ovde. U jednom aspektu, prikazana jedinjenja Formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli modulišu PPARG (npr., kao agonisti kao što su inverzni agonisti), i korisni su u različitim terapijskim primenama kao, na primer, u lečenju kancera. Kao takve, uključene su njihove upotrebe za lečenje bolesti koje reaguju na inhibiciju PPARG-a.

[0021] Takođe su uključene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli prikazanih jedinjenja Formule I, kao i postupci za njihovu pripremu.

[0023] SAŽET OPIS SLIKA

[0025]

[0027] SL. 1 prikazuje obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XRPD – X-ray powder diffraction) za kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila.

[0028] SL. 2 prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC – differential scanning calorimetry) za Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4- okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila.

[0029] DETALJAN OPIS

[0031] 1. Opšti opis jedinjenjā

[0033] U prvom izvođenju, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule 1:

[0036]

[0039] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

[0040] R<1>je vodonik, halo, (C<1>‑C<4>)alkil, ili hidroksil;

[0041] X je S, SO, SO<2>, ili ‑SONH;

[0042] R<2>je (C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkoksi, ili halo(C<1>‑C<4>)alkil;

[0043] R<3>je cijano ili nitro;

[0044] R<4>je vodonik, halo, (C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkoksi, ili hidroksil;

[0045] R<5>je halo, halo(C<1>‑C<4>)alkil, ili cijano;

[0046] R<6>je halo, halo(C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkil, ili cijano;

[0047] R<7>je halo, (C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkoksi, halo(C<1>‑C<4>)alkil, halo(C<1>‑C<4>)alkoksi, ‑(C<1>‑C<4>)alkilOR<a>, ‑(C<1>‑C<4>)alkilC(O)R<a>, ‑(C<1>‑C<4>)alkilC(O)OR<a>, ‑C(O)NR<a>R<b>, ‑(C<1>‑C<4>)alkilC(O)NR<a>R<b>, ‑C(O)R<a>, ‑C(O)OR<a>, ‑NR<a>R<b>, ‑(C<1>‑C<4>)alkilNR<a>R<b>, ‑C(O)NR<a>SO<3>H, -NR<a>C(O)R<b>, ‑NR<a>C(O)OR<b>, ‑NR<a>C(S)OR<b>, ‑NR<c>C(O)N<a>R<b>, ‑NR<c>C(S)NR<a>R<b>, -NR<c>S(O)2NR<a>R<b>, ‑C(S)R<a>, ‑S(O)<2>R<a>, ‑S(O)R<a>, ‑C(S)OR<a>, ‑C(S)NR<a>R<b>, ‑NR<a>C(S)R<b>, ‑SR<a>, fenil, 4‑ do 6-člani heterociklil i 5‑ do 7-člani heteroaril, gde je svaki od navedenih fenila, 4‑ do 6-članog heterociklila i 5‑ do 7-članog heteroarila opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<8>;

[0048] R<8>se bira od halo, (C<1>‑C<4>)alkil, halo(C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkoksi, halo(C<1>‑C<4>)alkoksi, nitro, okso, cijano, ‑(C<1>‑C<4>)alkilOR<d>, ‑(C<1>‑C<4>)alkilC(O)R<d>, ‑(C<1>‑C<4>)alkilC(O)OR<d>, ‑C(O)NR<d>R<e>, ‑(C<1>‑C<4>)alkilC(O)NR<d>R<e>, ‑C(O)R<d>,

[0051]

[0053] R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki nezavisno vodonik ili (C<1>‑C<4>)alkil; i

[0054] q i r su svako nezavisno 0 ili 1.

[0056] 2. Definicije

[0058] Kada se upotrebljava u vezi sa opisivanjem hemijske grupe koja može imati više tačaka vezivanja, crtica (‑) označava tačku vezivanja te grupe za promenljivu prema kojoj je definisana. Na primer, ‑NR<b>C(O)OR<c>i ‑NR<b>C(S)OR<c>znače da se tačka pričvršćivanja za tu grupu javlja na atomu azota.

[0059] Termini „halo“ i „halogen“ odnose se na atom izabran od fluora (fluoro, ‑F), hlora (hloro, ‑Cl), broma (bromo, ‑Br) i joda (jodo, ‑I).

[0060] Termin „alkil“, kada se upotrebljava sam ili kao deo većeg dela, kao što je „haloalkil“ i slično, označava zasićeni pravolančani ili granati monovalentni ugljovodonični radikal.

[0061] „Alkoksi“ označava alkilni radikal povezan preko kiseonika kao veznog atoma, predstavljen sa ‑O-alkil. Na primer, „(C<1>‑C<4>)alkoksi“ uključuje metoksi, etoksi, proproksi i butoksi.

[0062] Termin „haloalkil“ uključuje mono, poli i perhaloalkilne grupe gde su halogeni nezavisno izabrani od fluora, hlora, broma i joda.

[0063] „Haloalkoksi“ je haloalkilna grupa koja je povezana sa drugim delom putem atoma kiseonika, kao što su, npr., ‑OCHF<2>ili ‑OCF<3>.

[0064] Termin okso označava grupu =O.

[0065] [0016] Termin „5‑ do 7-člani heteroaril", koji se upotrebljava sam ili kao deo većeg dela, odnosi se na 5‑ do 7-člani aromatični radikal koji sadrži 1–4 heteroatoma izabranih od N, O i S. Monociklični heteroaril uključuje, na primer, tienil, furanil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, triazinil, tetrazinil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, itd. Opcioni supstituenti na heteroarilnoj grupi mogu biti prisutni na bilo kom položaju koji se može supstituisati, i uključivati, npr., položaj na kome je povezan heteroaril.

[0066] Termin „4‑ do 6-člani heterociklil" označava 4‑ do 6-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih od N, O i S. Heterociklilni prsten može biti povezan sa svojom bočnom grupom na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika, što dovodi do stabilne strukture. Primeri monocikličnih zasićenih ili delimično nezasićenih heterocikličnih radikala uključuju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, pirolidinil, pirolidonil, piperidinil, oksazolidinil, piperazinil, dioksanil, oksetanil, dioksolanil, morfolinil, dihidrofuranil, dihidropiranil, dihidropiridinil, tetrahidropiridinil, dihidropirimidinil i tetrahidropirimidinil. Opcioni supstituenti na heterociklilnoj grupi mogu biti prisutni na bilo kom položaju koji se može supstituisati, i uključivati, npr., položaj na kome je povezan heterociklil.

[0067] Prikazana jedinjenja mogu postojati u jednom ili više tautomernih oblika, kao što su oni ispod, i uključeni su ovde.

[0070]

[0073] Kako se ovde upotrebljava, „kristalni“ se odnosi na čvrst oblik jedinjenja, gde postoji atomski raspored velike dužine u položajima atomā. Kristalna priroda čvrste supstance može se potvrditi, na primer, ispitivanjem obrasca difrakcije rendgenskih zraka na prahu.

[0074] Osim ako nije drugačije naznačeno, kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil) benzonitrila jeste jedan kristalni oblik, što znači da je 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil) benzonitril prisutan kao jedan kristal ili više kristala kod kojih svaki kristal ima isti kristalni oblik (tj., Oblik A).

[0075] 2-teta vrednosti obrazaca difrakcije rendgenskih zraka na prahu za ovde opisani kristalni oblik mogu blago varirati od jednog instrumenta do drugog i takođe u zavisnosti od varijacija u pripremi uzoraka i varijacija partije usled faktora kao što su varijacija temperature, pomeranje uzorka i prisustvo ili odsustvo internog standarda. Stoga, osim ako nije drugačije definisano, ovde navedene obrasce/dodeljene XRPD ne treba tumačiti kao apsolutne i oni mogu varirati ± 0,2 stepena. U oblasti tehnike dobro je poznato da će ta varijabilnost objasniti gornje faktore a da pri tom ne ometa nedvosmislenu identifikaciju kristalnog oblika. Osim ako nije drugačije naznačeno, ovde date 2-teta vrednosti dobijene su pomoću Cu Kα1 zračenja.

[0076] Vrednosti temperature, npr., za DSC signale ovde mogu blago varirati od jednog instrumenta do drugog i takođe u zavisnosti od varijacija u pripremi uzoraka, varijacija od partije do partije i faktora okruženja. Stoga, osim ako nije drugačije definisano, ovde navedene vrednosti temperature ne treba tumačiti kao apsolutne i one mogu varirati ± 5 stepeni ili ± 2 stepena.

[0077] [0023] „U suštini isti obrazac XRPD“ ili "obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu u suštini sličan“ definisanoj slici znači da je, za svrhe poređenja, prisutno najmanje 90% prikazanih signala. Treba dalje razumeti da je, za svrhe poređenja, dozvoljena izvesna varijabilnost u intenzitetima signala u odnosu na one prikazane, kao ± 0,2 stepena.

[0078] Termini „subjekat“ i „pacijent“ mogu se upotrebljavati kao sinonimi, i označavaju sisara kome je potrebno lečenje, npr., životinje ljubimce (npr., pse, mačke i slično), farmske životinje (npr., krave, svinje, konje, ovce, koze i slično) i laboratorijske životinje (npr., pacove, miševe, zamorce i slično). Tipično, subjekat je ljudsko biće kome je potrebno lečenje.

[0079] Termin „inhibirati“, „inhibicija“ ili „inhibiranje“ uključuje smanjenje u osnovnoj aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.

[0080] Kako se upotrebljava ovde, termini „lečenje“, „lečiti“ i „tretiranje“ odnose se na preokretanje, ublažavanje, odlaganje početka, ili inhibiranje napredovanja bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više njihovih simptoma, kao što je opisano ovde. U nekim aspektima, lečenje se može davati nakon razvijanja jednog ili više simptoma, tj., kao terapijsko lečenje. U drugim aspektima, lečenje se može davati u odsustvu simptoma. Na primer, lečenje se može davati osetljivom pojedincu pre pojave simptoma (npr., u svetlu istorije simptomā i/ili u svetlu izlaganja određenom organizmu, ili drugih faktora osetljivosti), tj., kao profilaktičko lečenje. Lečenje se takođe može nastaviti nakon što simptomi nestanu, na primer da bi se odložilo njihovo ponovno pojavljivanje.

[0081] Termin „farmaceutski prihvatljiv nosač“ odnosi se na netoksični nosač, pomoćno sredstvo ili vehikulum koji ne uništava farmakološku aktivnost jedinjenja sa kojim je formulisano. Farmaceutski prihvatljivi nosači, pomoćna sredstva ili vehikulumi koji se mogu upotrebljavati u kompozicijama opisanim ovde uključuju, ali nisu ograničeni na njih, jonske izmenjivače, glinicu, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinsku kiselinu, kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilcelulozu, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilen-blok polimere, polietilen glikol i mast iz vune.

[0082] Za upotrebu u lekovima, soli ovde opisanih jedinjenja odnose se na netoksične „farmaceutski prihvatljive soli“. Oblici farmaceutski prihvatljivih soli uključuju farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske ili bazne/katjonske soli. Pogodne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli ovde opisanih jedinjenja uključuju npr., soli neorganskih kiselina (kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična, fosforna, azotna i sumporna kiselina) i organskih kiselina (kao što su sirćetna kiselina, benzensulfonska, benzojeva, metansulfonska i p-toluensulfoska kiselina). Jedinjenja prema predmetnom izlaganju sa kiselim grupama kao što su karboksilne kiseline mogu obrazovati farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutski prihvatljivom bazom (bazama). Pogodne farmaceutski prihvatljive bazne soli uključuju npr., amonijum soli, soli alkalnih metala (kao što su soli natrijuma i kalijuma) i soli zemnoalkalnih metala (kao što su soli magnezijuma i kalcijuma). Jedinjenja sa kvaternarnom amonijum grupom takođe sadrže kontra-anjon kao što su hlorid, bromid, jodid, acetat, perhlorat i slično. Drugi primeri takvih soli uključuju hidrohloride, hidrobromide, sulfate, metansulfonate, nitrate, benzoate i soli sa aminokiselinama kao što je glutaminska kiselina.

[0083] Termin „efektivna količina“ ili „terapijski efektivna količina“ odnosi se na količinu ovde opisanog jedinjenja koja će izazvati željenu ili korisnu biološku ili medicinsku reakciju subjekta, npr., na dozu od između 0,01–100 mg/kg telesne mase/dan.

[0084] 3. Jedinjenja

[0086] U drugom izvođenju, jedinjenje Formule I je Formule 11:

[0089]

[0092] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I. Alternativno, kao deo drugog izvođenja, jedinjenje Formule I je Formule II<a>:

[0095]

[0098] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I. U sledećoj alternativi, kao deo drugog izvođenja, jedinjenje Formule I je Formule III:

[0101]

[0104] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I. U sledećoj alternativi, kao deo drugog izvođenja, jedinjenje Formule I je Formule III<a>:

[0107]

[0110] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I. U sledećoj alternativi, kao deo drugog izvođenja, jedinjenje Formule I je Formule IV:

[0111]

[0114] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I. U sledećoj alternativi, kao deo drugog izvođenja, jedinjenje Formule I je Formule IV<a>:

[0117]

[0120] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I.

[0121] U trećem izvođenju, R<1>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste vodonik, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I.

[0122] U četvrtom izvođenju, R<3>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste cijano, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili treće izvođenje.

[0123] U petom izvođenju, R<4>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste vodonik, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg ili četvrtog izvođenja.

[0124] U šestom izvođenju, R<5>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste halo ili cijano, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg, četvrtog ili petog izvođenja. Alternativno, kao deo šestog izvođenja, R<5>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste halo, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg, četvrtog ili petog izvođenja. U sledećoj alternativi, kao deo šestog izvođenja, R<5>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste hloro ili fluoro, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg, četvrtog ili petog izvođenja. U sledećoj alternativi, kao deo šestog izvođenja, R<5>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste fluoro, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg, četvrtog ili petog izvođenja.

[0125] U sedmom izvođenju, R<6>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste halo, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I i bilo koje od trećeg do šestog izvođenja. Alternativno, kao deo sedmog izvođenja, R<6>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste fluoro ili hloro, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg do šestog izvođenja. U sledećoj alternativi, kao deo sedmog izvođenja, R<6>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste fluoro, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg do šestog izvođenja.

[0126] U osmom izvođenju, R<7>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste halo, halo(C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkoksi, ‑(C<1>‑C<4>)alkilOR<a>, ‑C(O)NR<a>R<b>, fenil, 4‑ do 6-člani heterociklil i 5‑ do 7-člani heteroaril, gde je svaki od navedenih fenila, 4‑ do 6-članog heterociklila i 5- do 7-članog heteroarila opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<8>, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg do sedmog izvođenja. Alternativno, kao deo osmog izvođenja, R<7>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste halo, halo(C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkoksi, ‑(C<1>‑C<4>)alkilOR<a>, ‑C(O)NR<a>R<b>, fenil, piridinil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, tiomorfolinil, pirazolil i oksetanil, gde je svaki od navedenih fenila, piridinila, pirazolila, pirolidinila, piperazinila, tiomorfolinila, piperidinila i oksetanila opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<8>, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg do sedmog izvođenja. U sledećoj alternativi, kao deo osmog izvođenja, R<7>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste halo, halo(C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkoksi, ‑(C<1>‑C<4>)alkilOR<a>, - C(O)NR<a>R<b>, fenil, piridinil, pirazolil i oksetanil, gde je svaki od navedenih fenila, piridinila, pirazolila i oksetanila opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<8>, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg do sedmog izvođenja. U sledećoj alternativi, kao deo osmog izvođenja, R<7>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste pirazolil, piridinil, ili piperazinil, od kojih je svaki opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<8>, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg do sedmog izvođenja. U još jednoj alterantivi, kao deo osmog izvođenja, R<7>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste pirazolil opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<8>, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg do sedmog izvođenja.

[0127] U devetom izvođenju, R<8>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli izabran je od halo, (C<1>‑C<4>)alkil, halo(C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkoksi, halo(C<1>‑C<4>)alkoksi, okso i cijano, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg do osmog izvođenja. Alternativno, kao deo devetog izvođenja, R<8>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste halo(C<1>‑C<4>)alkil, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg do osmog izvođenja. U sledećoj alternativi, kao deo devetog izvođenja, R<8>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste (C<1>‑C<4>)alkil, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg do osmog izvođenja.

[0128] U desetom izvođenju, R<2>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste halo(C<1>‑C<4>)alkil ili (C<1>‑C<4>)alkil, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg do devetog izvođenja. Alternativno, kao deo desetog izvođenja, R<2>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste (C<1>‑C<4>)alkil, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg do devetog izvođenja. U sledećoj alternativi, kao deo desetog izvođenja, R<2>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste CH<3>, CH<2>CH<3>, CF<3>CH<2>, CF<3>, CH(CH<3>)<2>, ili CH<2>CH(CH<3>)<2>, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg do devetog izvođenja. U sledećoj alternativi, kao deo desetog izvođenja, R<2>u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste CH<3>, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg do devetog izvođenja.

[0129] U jedanaestom izvođenju, X u jedinjenju Formule I ili II, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli jeste SO<2>, gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od trećeg do desetog izvođenja.

[0130] Jedinjenja koja imaju Formulu I i II dalje su prikazana u Primerima i uključena su u predmetni prikaz. Uključene su njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i neutralni oblici. U određenim aspektima, jedan ili više atoma vodonika na jedinjenju prikazanom ovde može se zameniti deuterijumom.

[0132] 4. Kristalni oblik

[0134] Ovde je takođe obezbeđen kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila. Ovde su takođe obezbeđene farmaceutske kompozicije koje obuhvataju kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila. Dalje je obezbeđena upotreba kristalnog Oblika A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila za lečenje bolesti koje reaguju na inhibiciju PPARG-a.

[0135] [0042] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila, gde kristalni oblik karakterišu najmanje tri signala difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3°, 12,7°, 18,8° i 19,8°. Alternativno, kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila karakterišu najmanje četiri signala difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3°, 12,7°, 18,8° i 19,8°. U sledećoj alternativi, kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila karakterišu signali difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3°, 12,7°, 18,8° i 19,8°. U još jednoj alternativi, kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila karakterišu signali difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3° i 12,7°. U još jednoj alternativi, kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila karakterišu signali difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3°, 12,7° i 19,8°. U još jednoj alternativi, kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila karakterišu najmanje tri signala difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3°, 12,7°, 17,7°, 18,8°, 19,8° i 22,2°. U još jednoj alternativi, kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila karakterišu najmanje četiri signala difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3°, 12,7°, 17,7°, 18,8°, 19,8° i 22,2°. U još jednoj alternativi, kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila karakterišu najmanje pet signala difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3°, 12,7°, 17,7°, 18,8°, 19,8° i 22,2°. U još jednoj alternativi, kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila karakterišu najmanje šest signala difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3°, 12,7°, 17,7°, 18,8°, 19,8° i 22,2°. U još jednoj alternativi, kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila karakterišu signali difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3°, 12,7°, 17,7°, 18,8°, 19,8° i 22,2°. U još jednoj alternativi, kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila karakterišu najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje osam, najmanje devet, ili najmanje 10 signala izabranih od onih u Tabeli 1. U još jednoj alternativi, kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2 il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila karakteriše XRPD koja je u suštini slična SL. 1. U još jednoj alternativi, kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila karakteriše diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) sa endotermom na 304° C (početna temperatura), gde kristalni oblik takođe može obuhvatati signale XRPD na uglovima 2Θ izabranim od bilo kojih od onih opisanih iznad. U još jednoj alternativi, kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila karakteriše diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) u suštini slična SL.

[0136] 2, gde kristalni Oblik 1 takođe može obuhvatati signale XRPD na uglovima 2Θ izabranim od onih koji su opisani iznad.

[0138] Tabela 1

[0141]

[0142] 6. Opšti postupci

[0144] U jednom apsektu, kao deo dvanaestog izvođenja, jedinjenja Formule I mogu se pripremiti pomoću postupka koji obuhvata: reakciju jedinjenja Formule A:

[0147]

[0150] gde L jeste odlazeća grupa, i gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za jedinjenje Formule I ili bilo koje od trećeg do devetog izvođenja, sa odgovarajućim sumpornim nukleofilom XR<2>da bi se formiralo jedinjenje Formule I. U nekim aspektima, odlazeća grupa u dvanaestom izvođenju jeste halogena odlazeća grupa kao što je hloro. U nekim aspektima, kao deo dvanaestog izvođenja, jedinjenje Formule A reaguje sa sumpornim nukleofilom u prisustvu bakarnog katalizatora kao što je, npr., bakar(I) katalizator (npr. CuI) ili bakar(II) katalizator (npr., Cu<2>O, Cu(OAc)<2>, CuBr, CuCl i slično). U nekim aspektima, kao deo dvanaestog izvođenja, jedinjenje Formule A reaguje sa sumpornim nukleofilom u prisustvu bakarnog liganda kao što je, npr., organska baza (npr., prolin, hinolon‑8-ol, hidroksiprolin, N-Me glilcin i dimetil glicin). U nekim aspektima, q i r su svaki 0 u dvanaestom izvođenju. U nekim aspektima, XR<2>u dvanaestom izvođenju jeste -S(O)<2>(C<1>‑C<4>)alkil kao što je -S(O)<2>CH<3>. U nekim aspektima, kao deo dvanaestog izvođenja, jedinjenje Formule A reaguje sa sumpornim nukleofilom u prisustvu organskog rastvarača kao što je polarni aprotični rastvarač (npr., DMSO, DMF, NMP i DMA). U nekim aspektima, kao deo dvanaestog izvođenja, jedinjenje Formule A reaguje sa sumpornim nukleofilom u prisustvu baze kao što su K<3>PO<4>, K<2>CO<3>, NaHCO<3>, K<2>HPO<4>, Na<2>CO<3>, Na<3>PO<4>, Li<3>PO<4>, KOtBu i KHMDS. U nekim aspektima, jedinjenje Formule I u dvanaestom izvođenju jeste 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitril. U nekim aspektima, jedinjenje Formule I u dvanaestom izvođenju jeste kristalni Oblik A 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila, kao što je definisano jednim ili većim brojem signala XRPD koji su definisani ovde.

[0151] U jednom aspektu, kao deo trinaestog izvođenja, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja koje ima Formulu A:

[0154]

[0157] gde L jeste odlazeća grupa, i gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za jedinjenje Formule I ili bilo koje od trećeg do devetog izvođenja, pri čemu navedeni postupak obuhvata: reakciju jedinjenja koje ima Formulu B:

[0158]

[0161] sa bazom. U nekim aspektima, baza u jedanaestom izvođenju jeste neorganska baza kao što su LiOtBu, LiOH, NaOH, KOH i CsOH·H<2>O. U nekim aspektima, jedinjenje koje ima Formulu B u jedanaestom izvođenju reaguje sa bazom u prisustvu organskog rastvarača kao što je polarni aprotični rastvarač kao THF, 2-MeTHF, CPME, dioksan i NMP. U nekim aspektima, baza u jedanaestom izvođenju jeste LiOtBu. U nekim aspektima, odlazeća grupa u trinaestom izvođenju jeste halogena odlazeća grupa kao što je hloro. U nekim aspektima, q i r su svaki 0 u trinaestom izvođenju. U nekim aspektima, jedinjenje Formule A u trinaestom izvođenju jeste

[0164]

[0167] U nekim aspektima, jedinjenje Formule B u trinaestom izvođenju jeste

[0170]

[0173] U jednom aspektu, kao deo četrnaestog izvođenja, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja koje ima Formulu B:

[0176]

[0177] gde L jeste odlazeća grupa kao što je halogena odlazeća grupa (npr., hloro), i gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za jedinjenje Formule I ili bilo koje od trećeg do devetog izvođenja, pri čemu navedeni postupak obuhvata: reakciju jedinjenja koje ima Formulu C:

[0180]

[0183] sa jedinjenjem koje ima Formulu D:

[0186]

[0189] U nekim aspektima, q i r su svaki 0 u četrnaestom izvođenju. U nekim aspektima, jedinjenje Formule B u četrnaestom izvođenju jeste

[0192]

[0195] U nekim aspektima, jedinjenje Formule C u četrnaestom izvođenju jeste

[0198]

[0201] U nekim aspektima, jedinjenje Formule D u četrnaestom izvođenju jeste

[0204]

[0207] gde je L kao što je definisano iznad.

[0208] U jednom aspektu, kao deo petnaestog izvođenja, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja koje ima Formulu C:

[0209]

[0212] gde su preostale promenljive kao što je opisano iznad za jedinjenje Formule I ili bilo koje od trećeg, šestog, sedmog, ili osmog izvođenja pri čemu navedeni postupak obuhvata reakciju jedinjenja koje ima Formulu E:

[0215]

[0218] gde Lv jeste odlazeća grupa kao što je npr., halogen (npr., fluoro), sa jonom amonijaka kao što je iz amonijum hidroksida da bi se formiralo jedinjenje koje ima Formulu C. U nekim aspektima, jedinjenje koje ima Formulu E reaguje sa jonom amonijaka kao, na primer, iz amonijum hidroksida, u prisustvu organskog rastvarača, kao što je polarni aprotični ili polarni protični rastvarač kao THF, 2-MeTHF, IPA, toluen, acetonitril, DMP, NMP, CPME i MTBE. U nekim aspektima, jedinjenje koje ima Formulu E reaguje sa jonom amonijaka kao, na primer, iz amonijum hidroksida, u prisustvu 2-MeTHF. U nekim aspektima, q i r su svaki 0 u petnaestom izvođenju. U nekim aspektima, jedinjenje Formule C u petnaestom izvođenju jeste

[0221]

[0224] U nekim aspektima, jedinjenje Formule E u petnaestom izvođenju jeste

[0227]

[0230] U jednom aspektu, kao deo šesnaestog izvođenja, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja koje ima Formulu D:

[0233]

[0234] gde L jeste odlazeća grupa kao što je npr., halogena odlazeća grupa (npr., hloro) i gde su preostale promenljive kao što je iznad opisano za Formulu I ili bilo koje od četvrtog ili petog izvođenja, pri čemu navedeni postupak obuhvata reakciju jedinjenja koje ima Formulu F:

[0237]

[0240] sa hlorišućim sredstvom kao što je, npr., tionil hlorid. U nekim aspektima, jedinjenje Formule D u šesnaestom izvođenju jeste

[0243]

[0246] U nekim aspektima, jedinjenje Formule F u šesnaestom izvođenju jeste

[0249]

[0252] U jednom aspektu, kao deo sedamnaestog izvođenja, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja koje ima Formulu G:

[0255]

[0258] gde L jeste odlazeća grupa kao što je halogena odlazeća grupa (npr., hloro) i R<4>je kao što je opisano iznad za Formulu I ili bilo koje od četvrtog ili petog izvođenja, pri čemu navedeni postupak obuhvata reakciju jedinjenja koje ima Formulu H:

[0261]

[0264] sa paladijumskim katalizatorom kao što je, npr., Pd(OAc)<2>, Pd<2>(dba)<3>. U nekim aspektima, kao deo sedamnaestog izvođenja, postupak dalje obuhvata dodavanje paladijumskog liganda za spajanje, kao što je, npr., dppb, tBu3HBF4, dppp, Ph3P, XantPhos, dppf, AmgenPHOS, DPEPhos, RuPHOS, R-BINAP, (o-tol)<3>P, S-PHOS, X-Phos, tBu-XPhos i Ph<2>‑CH<2>CH<2>‑(2-Pyr)). Rastvarač: DMAc, tBuOH, DMAc/voda i tBuOH/voda. U nekim aspektima, jedinjenje Formule G u sedamnaestom izvođenju jeste

[0267]

[0270] U nekim aspektima, jedinjenje Formule H u sedamnaestom izvođenju jeste

[0273]

[0276] Drugi postupci pripreme prikazani su u odeljku sa primerima i uključeni su kao deo predmetnog pronalaska.

[0278] 6. Upotrebe, formulacija i davanje

[0280] Jedinjenja i kompozicije opisani ovde generalno su korisni za modulisanje aktivnosti PPARG-a. U nekim aspektima, jedinjenja, farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutske kompozicije opisani ovde inhibiraju aktivnost PPARG-a. U nekim aspektima, jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli prikazani ovde jestu agonisti PPARG-a. U nekim aspektima, jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli prikazani ovde jesu agonisti PPARG-a. U nekim aspektima, jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli prikazani ovde jesu inverzni agonisti PPARG-a. U jednom aspektu, „inverzni agonisti“ odnosi se na sredstva koja se vezuju za isto mesto koje vezuje receptor kao i agonist (npr., mesto za vezivanje nuklearnog receptora kao što je PPARG) i ne samo da antagonizuje efekte agonista već, štaviše, vrši suprotan efekat suzbijanjem spontane signalizacije receptora (kada je prisutna).

[0281] U nekim aspektima, jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli prikazani ovde prevazilaze aktivirano stanje funkcije PPARG-a koje nastaje usled promene u aktivnosti PPARG-a (mutacija, amplifikacija ili prekomerna ekspresija) ili usled mutacija koje aktiviraju RXRA. U nekim aspektima, jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli prikazani ovde povećavaju represivno stanje (regrutovanje NCOR1) do višeg stepena nego prethodno prikazani modulatori PPARG-a kao što su prethodni inverzni agonisti. Takvi rezultati javljaju se čak i u kontekstu mutanata. Videti, npr., tabelu koja kvalitativno procenjuje regrutovanje i represiju NCOR1 ciljnih gena PPARG-a u HT1197 u odeljku sa primerima.

[0282] U nekim aspektima, jedinjenja i farmaceutske kompozicije opisani ovde korisni su u lečenju poremećaja povezanog sa funkcijom PPARG-a. Prema tome, ovde su obezbeđeni postupci lečenja poremećaja povezanog sa funkcijom PPARG-a, koji obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno terapijski efektivne količine jedinjenja opisanog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije koja obuhvata prikazano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0283] [0053] Takođe je obezbeđena upotreba jedinjenja opisanog ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije koja obuhvata prikazano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za proizvodnju leka za lečenje poremećaja povezanog sa funkcijom PPARG-a. Takođe je obezbeđeno jedinjenje opisano ovde, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja obuhvata prikazano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju poremećaja povezanog sa PPARG-om.

[0284] U jednom aspektu, poremećaj povezan sa PPARG-om je kancer. U nekim aspektima, kancer je povezan sa signalnim putem receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR – peroxisome proliferator-activated receptor) sa povećanom regulacijom. U nekim aspektima, signalni put PPAR-a sa povećanom regulacijom povezan je sa povećanom ekspresijom jednog ili više gena izabranih od sledećih: uroplakin 1A (UPK1A), uroplakin IB (UPK1B), uroplakin (UPK2), keratin 20 (KRT20), GATA vezujući protein 3 (GAT A3), korepresor 1 nuklearnog receptora (NCORI), korepresor 2 nuklearnog receptora (NCOR2), protein 4 koji vezuje masne kiseline (FABP4), Forkhead Box Al (FOXA1), molekul CD36 (CD36), acil-CoA oksidaza 1 (ACOX1), 3-hidroksi-3-metilgluataril-CoA sintaza 2 (HMGCS2), član 5 porodice dugih lanaca acil-CoA sintetaze (ACSL5), arahidonat 5 ‑lipoksigenaza (ALOX5), član 1 porodice dugih lanaca acil-CoA sintetaze (ACSL1) i angiopoietinu nalik 4 (ANGPTL4).

[0285] U nekim aspektima, kancer koji se leči jedinjenjima, njihovim farmaceutski prihvatljivim solima i farmaceutskim kompozicijama opisanim ovde bira se od kancera dojke, kancera pankreasa, kancera jajnika, kancera prostate, renalnog kancera, kancera mokraćne bešike, kancera testisa, urotelijalnog kancera (npr., mišićno-neinvazivnog urotelijalnog kancera, mišićno-invazivnog urotelijalnog kancera, metastatskog urotelijalnog kancera), kancera kože, melanoma, kancera kolona, kancera bubrega, kancera mozga i hematopoetskog kancera (npr., limfoma, multiplog mijeloma i leukemije). U jednom aspektu, kancer koji se leči jedinjenjima, njihovim farmaceutski prihvatljivim solima i farmaceutskim kompozicijama opisanim ovde jeste urotelijalni kancer, kao što je mišićno-neinvazivni urotelijalni kancer, mišićno-invazivni urotelijalni kancer i metastatski urotelijalni kancer.

[0286] Razmotrene su i druge upotrebe pored kancera i uključuju, npr., metaboličke bolesti (npr., osteoporozu, rahitis, artrozu, gojaznost, dijabetes melitus tip I i tip II), poremećaj metabolizma lipida, pankreatitis, poremećaj metabolizma glukoze, dijabetičku neuropatiju, dijabetičke komplikacije, hiperurikemiju, osteoporozu, rahitis, artrozne inflamatorne bolesti (npr., inflamatorne bolesti kože kao što su psorijaza, atopijski dermatitis, ekcem, akne vulgaris, drugi dermatitisi i pruritus), plućne poremećaje (npr., astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća), autoimunu bolest, neurodegenerativnu bolest (npr., multiplu sklerozu, Alchajmerovu bolest i Parkinsonovu bolest), kardiovaskularne bolesti (npr., izabrane od ateroskleroze, venskih i arterijskih okluzivnih bolesti), restenozu nakon invazivnih procedura, kardiomiopatiju, fibrozu miokarda, kongestivnu srčanu insuficijenciju, angiogenezu i neovaskularizaciju u neoplastičnim bolestima i renalnim bolestima.

[0287] [0057] U određenim aspektima, farmaceutska kompozicija opisana ovde formulisana je za davanje pacijentu kome je potrebna takva kompozicija. Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu se davati oralno, parenteralno, pomoću spreja za inhalaciju, topično, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili putem implantiranog rezervoara. Termin „parenteralno“, kako se upotrebljava ovde, uključuje supkutane, intravenske, intramuskularne, intra-artikularne, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intrahepatične, intralezione i intrakranijalne tehnike ubrizgavanja ili infuzije. U nekim izvođenjima, kompozicije se daju oralno, intraperitonealno ili intravenski. Sterilni oblici koji se mogu ubrizgavati farmaceutskih kompozicija opisanih ovde mogu biti vodene ili uljane suspenzije. Te suspenzije mogu biti formulisane u skladu sa tehnikama poznatim u oblasti tehnike pomoću pogodnih sredstava za disperziju ili vlaženje i sredstava za suspendovanje.

[0288] U nekim aspektima, farmaceutske kompozicije daju se oralno.

[0289] Specifična doza i režim lečenja za svakog određenog pacijenta zavisiće od različitih faktora, uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, starost, telesnu masu, opšte zdravstveno stanje, pol, ishranu, vreme davanja, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova, kao i procenu nadležnog lekara i ozbiljnost određene bolesti koja se leči. Količina ovde opisanog jedinjenja u kompoziciji takođe će zavisiti od određenog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji.

[0291] PRIMERI

[0293] Hemijska sinteza

[0295] Reprezentativni primeri koji slede predviđeni su da pomognu ilustrovanju predmetnog prikaza, a nisu predviđeni, niti bi ih trebalo tumačiti na taj način, da ograničavaju obim pronalaska.

[0296] Upotrebljeni opšti polazni materijali dobijeni su iz komercijalnih izvora ili su pripremljeni u drugim primerima, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0297] DSC je izvođena pomoću Mettler Toledo DSC<3+>. Uzorak (1–5 mg) izvagan je direktno u hermetičkoj aluminijumskoj posudi od 40 μL sa rupicom i analiziran je prema donjim parametrima:

[0299] Postupak Ramp

[0300] Veličina uzorka 3–5 mg

[0301] Brzina zagrevanja 10,0° C/min

[0302] Temperaturni opseg 30 do 300° C

[0303] Gas u postupku N<2>pri 60,00 mL/min

[0305] Uzorci XRPD analizirani su pomoću rendgenskog difraktometra Bruker D8 ADVANCE pomoću zračenja bakra (Cu Kα, λ = 1,54060 Å). Generator je radio na naponu od 40 KV i jačini struje od 40 mA. Podaci su sakupljeni sa opsegom skeniranja od 4 do 40° sa veličinom koraka od 0,02°, brzinom skeniranja od 10°/minuti i brzinom rotacije uzorka od 15 oum.

[0307] Priprema jedinjenjā

[0309] Jedinjenja za koja se ovde traži zaštita pripremljena su prateći procedure opisane na sledećim šemama.

[0310] Šema 1.

[0313]

[0317]

na

[0319]

bazi bakra

[0321] Hinoloni kao S6 mogu se pripremiti pomoću opštih sintetičkih postupaka koji su prikazani na Šemi 1. Jedinjenja formule S2 mogu se pripremiti od anilinā S1 tretiranjem sa acetonitrilom, bor trihloridom, aluminijum trihloridom i HCl u organskom rastvaraču kao što je dihlorometan. Tretiranjem acetilanilina S2 acil hloridom S3 dobijaju se međuproizvodi formule S4. Hinoloni kao S5 mogu se pripremiti tretiranjem S4 hidroksidnom bazom u organskom rastvaraču kao što je dioksan na povišenoj temperaturi. Hlorid na S5 može se tada zameniti nukleofilima na bazi sumpora da bi se obezbedio S6 putem reakcije SNAr ili putem katalize na bazi bakra. Acil hloridi S3 mogu se pripremiti od odgovarajuće kiseline tretiranjem tionil hloridom ili oksalil hloridom u organskom rastvaraču kao što je dihlorometan.

[0323] Šema 2.

[0326]

[0329] Određeni analozi hinolona S6 mogu se takođe pripremiti putem postupka sa dva koraka koji se sastoji od nukleofilne adicije tiola na S5, nakon čega sledi oksidacija tioetra S7.

[0330] Šema 3.

[0333]

[0336] Određeni analozi hinolona S6 mogu se takođe pripremiti putem postupka sa tri koraka koji se sastoji od acilacije S2 sa S8 da bi se dobio S9, ciklizacije amida S9 da bi se dobili hinoloni S7 i oksidacije tioetra S7.

[0338] Priprema polaznih materijala

[0340]

[0343]

[0346] 1‑(6-amino‑2,4-difluoro‑3‑(4-metilpiperazin‑1-il)fenil)etan‑1-on

[0348] Korak 1, 1‑(3-bromo‑2,6-difluoro‑4-nitrofenil)‑4-methilpiperazin: Rastvoru 2-bromo‑3,4,5-trifluoro‑1-nitrobenzena (5 g, 19,5 mmol, 1,0 ekv) u DMSO (50 mL) dodati su K<2>CO<3>(4,05 g, 29,3 mmol, 1,5 ekv) i 1-metilpiperazin (1,96 g, 19,5 mmol, 2,2 mL, 1,0 ekv). Smeša je mešana na 20° C tokom 16 h. LCMS je pokazala da je jedinjenje 1 potpuno iskorišćeno i detektovan je jedan glavni signal sa željenom masom. Suspenzija je filtrirana kroz sloj celita i kolač je ispran sa EtOAc (10 mL * 3). Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (20 mL * 3) i H<2>O (50 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom (15 mL), sušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1‑(3-bromo‑2,6-difluoro‑4-nitrofenil)‑4-metilpiperazin (6,5 g, 99,0% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 7,66 (dd, J = 1,8, 11,8 Hz, 1H), 3,40 (br t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,59–2,50 (m, 4H), 2,36 (s, 3H).

[0349] [0070] Korak 2, 2-bromo‑3,5-difluoro‑4‑(4-metilpiperazin‑1-il)anilin: Rastvoru 1‑(3-bromo‑2,6-difluoro‑4-nitrofenil)‑4-metilpiperazina (6,5 g, 19,3 mmol, 1,0 ekv) u EtOH (40 mL) dodat je rastvor NH<4>Cl (5,17 g, 96,7 mmol, 5,0 ekv) u H<2>O (20 mL) i Fe (5,40 g, 96,7 mmol, 5,0 ekv). Smeša je mešana na 80° C tokom 2 h. LCMS je pokazala da je jedinjenje 2 potpuno iskorišćeno i detektovan je jedan glavni signal sa željenom masom. Suspenzija je filtrirana kroz sloj celita i kolač je ispran sa EtOAc (50 mL * 3). Reakciona smeša koncentrovana je pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (10 mL * 3) i H<2>O (10 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom (5mL), sušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-bromo‑3,5-difluoro‑4‑(4-metilpiperazin‑1-il)anilin (4,5 g, 76,0% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 6,27 (br s, 2H), 6,11 (dd, J = 1,8, 12,8 Hz, 1H), 3,17–3,01 (m, 4H), 2,57 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30–2,30 (m, 1H), 1,41–1,16 (m, 3H). Korak 3, 1‑(6-amino‑2,4-difluoro‑3‑(4-metilpiperazin‑1-il)fenil)etan‑1-on: Rastvoru tributil(1-etoksivinil)stanan (10,5 g, 29,0 mmol, 3,0 ekv) i 2-bromo‑3,5-difluoro‑4‑(4-metilpiperazin‑1-il)anilina (3 g, 9,80 mmol, 1,0 ekv) u toluenu (30 mL) dodat je Pd(PPh<3>)<4>(1,13 g, 980 umol, 0,1 ekv). Smeša je mešana na 120° C tokom 16 h. LCMS je pokazala da je jedinjenje 3 potpuno iskorišćeno i detektovan je jedan glavni signal sa željenom masom. Reakciona smeša gašena je dodavanjem rastvora KF (30 mL) na 20° C i mešana tokom 2 h. Smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL * 3). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom (50 mL), sušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio međuproizvod 2‑(1-etoksivinil)‑3,5-difluoro‑4‑(4-metilpiperazin‑1-il)anilin (8,8 g) kao crnosmeđe ulje. 2. Rastvoru 2‑(1-etoksivinil)‑3,5-difluoro‑4‑(4-metilpiperazin‑1-il)anilina (8,8 g, 29,60 mmol, 1 ekv) u H<2>O (3,0 mL) dodat je HOAc (26,4 mL). Smeša je mešana na 20° C tokom 3 h. LCMS je pokazala da je međuproizvod potpuno iskorišćeno. Reakciona smeša gašena je dodavanjem vod. NaHCO<3>(50 mL) i NaOH (20 mL) na 20° C. Dobijena smeša ekstrahovana je sa EtOAc (50 mL * 4). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom (80 mL), sušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO<2>, DCM/MeOH = 50/1 do 30/31) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,68 g, 8,53% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ = 6,27 (br s, 2H), 6,11 (dd, J =2,0, 12,8 Hz, 1H), 3,10 (br d, J = 4,0 Hz, 4H), 2,63–2,50 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,04 (s, 1H).

[0352]

[0355] 5-cijano‑2‑(metiltio)benzoil hlorid

[0357] Korak 1, metil 2-hloro‑5-cijano-benzoat: Rastvoru 2-hloro‑5-cijano-benzojeve kiseline (10 g, 55,0 mmol, 1,0 ekviv.) dodat je SOCl<2>(82,0 g, 689,2 mmol, 50 mL, 12,5 ekviv.). Reakciona smeša je mešana na 80° C tokom 1 sata. Reakciona smeša ohlađena je do ST i koncentrovana pod sniženim. Ostatak je rastvoren u THF (50 mL) i dodat u MeOH (50 mL). Reakciona smeša ohlađena je do ST i gašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO<3>(100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom, sušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9 g, 84% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).

[0358] Korak 2, 5-cijano‑2-metilsulfanil-benzojeva kiselina: Rastvoru NaSMe (35,83 g, 511 mmol, 2,5 ekviv.) u DMF (400 mL) dodat je kap po kap rastvor metil 2-hloro‑5-cijano-benzoata (40 g, 205 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (400 mL) na 0° C. Zatim je smeša mešana na 0° C tokom 3 sata. pH reakcione smeše podešena je na pH = 1 sa HCl (1M). Smeša je filtrirana i filter kolač je sušen preko pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 g, 76% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M‑1] = 192,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 13,53 (br s, 1H), 8,21 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H).

[0359] Korak 3, 5-cijano‑2‑(metiltio)benzoil hlorid: Rastvor 5-cijano‑2‑(metiltio)benzojeve kiseline (4,2 g, 22,0 mmol, 1,0 ekviv.) u SOCl<2>(56 mL) mešan je na 80° C tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,6 g, 99% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. Proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.

[0362]

[0365] 1‑(6-amino‑2,4 -difluoro‑3-jodo-fenil)etenon: Rastvoru 1‑(2-amino‑4,6-difluoro-fenil)etenona (10,0 g, 58,4 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (100 mL) dodat je N-jodosukcinimid (14,4 g, 64,2 mmol, 1,1 ekviv.). Smeša je mešana na ST tokom 16 sati. Reakciona smeša razblažena je vodom (100 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom, sušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (0–33% etil acetata u petroletru) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,5 g, 37% prinosa) kao smeđa čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 297,7.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM‑d) δ 6,70– 6,43 (m, 2H), 6,26 (dd, J = 1,8, 9,6 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 9,0 Hz, 3H).

[0368]

[0371] [0075] 2-hloro‑5-cijanobenzojeva kiselina: 2-hloro‑5-jodobenzojeva kiselina (6,0 g, 21,2 mmol, 1,0 ekviv.) kombinovana je sa terc-butanolom (18 g), vodom (24 g), kalijum karbonatom (2,94 g, 21,2 mmol, 1,0 ekviv.), kalijum ferocijanid trihidratom (4,49 g, 10,6 mmol, 0,5 ekviv.). Smeša je mešana tokom 1 sata pre dodavanja tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0,097 g, 0,1 mmol, 0,005 ekviv.), 1,4-bis(difenilfosfino)butana (0,091 g, 0,2 mmol, 0,01 ekviv.) i smeše terc-butanola (6,0 g) i vode (6,0 g). Smeša je podešena na 75° C tokom 17 sati pre hlađenja do 20° C. Dodat je amonijum pirolidinditiokarbamat (1,80 g, 11,0 mmol, 0,5 ekviv.), a zatim voda (1,8 g) i smeša je podešena na 45° C i mešana tokom 20 sati. Smeša je ohlađena do 25° C i filtrirana kroz diatomit i isprana vodom (18 g). Filtrat je ekstrahovan dva puta metil terc-butil etrom (2 x 18 g) i vodeni sloj kombinovan je sa etil acetatom (54 g) i podešen na 20° C. Rastvor 2N HCl (48 g) dodavan je kap po kap tokom 4 sata na 20° C. Smeša je mešana tokom jednog sata pre no što je uklonjen najniži vodeni sloj. Organski sloj ispran je vodom (30 g) i tretiran aktivnim ugljem (0,2 g) tokom 5 sati pre uklanjanja filtracijom i ispiranja etil acetatom (12 g). Filtrat je koncentrovan do 12 mL pod vakuumom pre dodavanja acetona (24 g) i postupak je ponovljen. Rastvor je zatim koncentrovan do 12 mL pre finalnog dodavanja acetona (12 g). Smeša je podešena na 35° C tokom 2 sata pre dodavanja 0,2N HCl (90 g) tokom 4 sata. Smeša je ostavljena da odstoji dodatna 3 sata na 35° C pre nego što je podešena na 25° C tokom 5 sati i držana tokom 3 sata. Suspenzija je filtrirana i isprana vodom (12 g) pre sušenja na 50° C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,7 g, 71% prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 13,91 (br, 1H), 8,24 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H).

[0373] Primer 1

[0375]

[0378]

[0381] 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitril

[0383] Šema 1.2-hloro‑5-cijanobenzoil hlorid:

[0385] Rastvor 2-hloro‑5-cijano-benzojeve kiseline (2,5 g, 13,8 mmol) u SOCl<2>(25 mL) mešan je na 80° C tokom 1 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,8 g, sirovo) kao žuta čvrsta supstanca, proizvod je upotrebljen direktno u sledećem koraku.

[0387] Šema 1, korak 1.1‑(2-amino‑4,6-difluorofenil)etanon:

[0389] Rastvoru 3,5-difluoroanilina (8,9 g, 68,9 mmol, 1,0 ekviv.) u CH<3>CN (85 mL) dodat je BCl<3>(1 M, 72,4 mL, 1,05 ekviv.) na 0° C. Zatim je AlCl<3>(10,1 g, 75,8 mmol, 4,1 mL, 1,1 ekviv.) dodat smeši u tri porcije i smeša je zatim mešana na 80° C tokom 16 sati. Smeša je ohlađena do 0° C, a zatim je dodat vodeni HCl (4M, 80 mL) i smeša je mešana na 80° C tokom 2 sata. Smeša je ohlađena do sobne tremperature i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom NaHCO<3>(2 x 50 mL), sušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,0 g, 68% prinosa) kao svetložuta čvrsta supstanca. LCMS: izračunato za [M+H]<+>(C<8>H<7>F<2>NO) zahteva m/z = 172,0, pronađeno m/z = 172,1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>), δ 6,5 (br s, 2H), 6,0– 6,2 (m, 2H), 2,6 (d, J = 8,4 Hz, 3H).

[0391] Šema 1, korak 2. N‑(2-acetil‑3,5-difluorofenil)‑2-hloro‑5-cijanobenzamid:

[0393] [0079] Rastvoru 1‑(2-amino‑4,6-difluoro-fenil)etanona (2 g, 11,7 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (20 mL) dodat je NaH (467 mg, 11,7 mmol, 60% disperzija u ulju, 1,0 ekviv.) na 0° C. Smeša je mešana tokom 30 minuta pre dodavanja kap po kap rastvora 2-hloro‑5-cijano-benzoil hlorida (2,6 g, 12,8 mmol, 1,1 ekviv.) u THF (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša gašena je dodavanjem zasićenog vodenog NH<4>Cl (15 mL) na 15° C, razblažena vodom (20 mL) i filtrirana. Filter kolač je triturisan sa EtOAc (20 mL) i filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,4 g, 61% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: izračunato za [M+H]<+>(C<16>H<9>F<3>N<2>O<2>) zahteva m/z = 335,0, pronađeno m/z = 335,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 11,2 (s, 1H), 8,1 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,0 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,5–7,5 (m, 1H), 7,3 (ddd, J = 11,2, 8,8, 2,2 Hz, 1H), 2,5–2,6 (m, 3H).

[0395] Šema 1, korak 3.4-hloro‑3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)benzonitril:

[0397] Rastvoru N‑(2-acetil‑3,5-difluoro-fenil)‑2-hloro‑5-cijano-benzamida (2,5 g, 7,5 mmol, 1,0 ekviv.) u dioksanu (40 mL) dodat je NaOH (3,0 g, 74,7 mmol, 10,0 ekviv.). Smeša je mešana na 110° C tokom 1,5 sati. pH reakcione smeše podešena je na 5 vodenom HCl (1 M), a zatim je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom (2 x 100 mL), sušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Welch Xtimate C18250 x 70 mm x 10 um; mobilna faza: 15–45% acetonitrila u vodi (10mM NH<4>HCO<3>)). Time je dobijeno jedinjenje iz naslova (570 mg, 24% prinosa, 98% čistoće) kao bela čvrsta supstanca nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom. LCMS: izračunato za [M+H]<+>(C<16>H<7>ClF<2>N<2>O) zahteva m/z = 317,0, pronađeno m/z = 317,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 9,2– 10,3 (m, 1H), 8,2 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,0 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,0–7,2 (m, 2H), 6,1 (s, 1H).

[0399] Šema 1, korak 4.3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitril:

[0401] Smeši 4-hloro‑3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)benzonitrila (100 mg, 316 μmol, 1,0 ekviv.) u DMSO (3 mL) dodat je natrijum metansulfinat (41,9 mg, 411 μmol, ekviv.), K<3>PO<4>(67,0 mg, 316 μmol, 1,0 ekviv.), CuI (6,0 mg, 32 μmol, 0,1 ekviv.) i hinolin‑8-ol (4,6 mg, 32 μmol, 0,1 ekviv.) na 20° C pod N<2>. Smeša je mešana na 120° C tokom 24 sata. Reakciona smeša razblažena je sa H<2>O (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom (20 mL), sušeni anhidrovanim Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Waters Xbridge BEH C18100 * 30 mm * 10 um; mobilna faza: 25%–55% acetonitrila u vodi (+ NH<4>HCO<3>)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37,4 mg, 33% prinosa, 99,3% čistoće) kao bela kristalna čvrsta supstanca, koju karakteriše kristalni Oblik A. LCMS [M+1] = 361,0.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d<4>) δ 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,06 (br d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,99 (ddd, J = 2,4, 9,4, 11,8 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,20 (s, 3H).

[0403] Alternativna sinteza 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila

[0405]

[0406]

[0409] Korak 1.1‑(2-amino‑4,6-difluorofenil)etanon:

[0411] Smeša 1‑(2,4,6-trifluorofenil)etan‑1-ona (10,0 g, 57,4 mmol, 1,0 ekviv.) u 2-metiltetrahidrofuranu (30 g) i 28% vodenom amonijum hidroksidu (28,0 g, 459,5 mmol, 8,0 ekviv.) zagrevana je do 105° C tokom 23 sata. Smeša je ohlađena do 25° C i dodat je toluen (80 g). Slojevi su odvojeni i organski sloj je koncentrovan do 30 mL pod vakuumom. Toluen (30 g) je dodat u organski sloj pre ispiranja dva puta sa 3N HCl (2 x 30 g) i jednom sa 5% vodenim NaHCO<3>(30 g). Organski sloj je koncentrovan do 20 mL pod vakuumom pre dodavanja izopropil acetata (80 g). Smeša je ponovo koncentrovana do 20 mL i dodat je izopropil acetat (30 g) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao rastvor u izopropil acetatu (82% prinosa u testu).

[0413] Korak 2. N‑(2-acetil‑3,5-difluorofenil)‑2-hloro‑5-cijanobenzamid:

[0415] Rastvor 2-hloro‑5-cijano-benzojeve kiseline (6,0 g, 33,0 mmol, 1,1 ekviv.) u toluenu podešen je do 80° C i dodavan je SOCl<2>(6,9 g, 58,4 mmol, 2,0 ekviv.) preko 1 sata. Smeša je mešana tokom 6 sati na 80° C pre hlađenja i koncentrovana pod vakuumom do 10 mL. Dodat je izopropil acetat (35 g) i smeša je još jednom koncentrovana do 10 mL. Dodavanje izopropil acetata (35 g) i koncentrovanje do 10 mL ponovljeni su pre finalnog dodavanja izopropil acetata (10 g). Smeša je podešena na 45° C i dodat je rastvor 1‑(2-amino‑4,6-difluorofenil)etanona u izopropil acetatu (5,0 g, 29,2 mmol, 1,0 ekviv., 35 mL kao rastvor u izopropil acetatu) preko 2 sata. Smeša je podešena na 80° C i mešana tokom 12 sati pre hlađenja do 25° C i filtriranja. Čvrste supstance isprane su dva puta izopropil acetatom (2 x 25 g) i dva puta n-heptanom (2 x 25 g) pre sušenja na 50° C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,7 g, 89% prinosa).

[0416] Korak 3.4-hloro‑3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)benzonitril

[0418] Litijum terc-butoksid (1,4 g, 17,9 mmol, 1,2 ekviv.) dodat je smeši N‑(2-acetil‑3,5-difluorofenil)‑2-hloro‑5-cijanobenzamida (5,0 g, 14,9 mmol, 1,0 ekviv.) i 2-metiltetrahidrofurana (100 g). Smeša je podešena na 75° C tokom 22 sata pre hlađenja do 20° C. Dodat je dimetil sulfoksid (20 g) i smeša je podešena na 40° C tokom 2 sata. Polako je dodavan rastvor 1N HCl (50 g) i smeša je mešana tokom dodatna 3 sata na 40° C. Smeša je ohlađena do 5° C tokom 3 sata i mešana je tokom dodatnih 16 sati. Suspenzija je filtrirana i čvrste supstance isprane su dva puta vodom (2 x 10 g) i dva puta acetonom (2 x 10 g). Vlažne čvrste supstance zatim su u suspenziji isprane u acetonu (40 g) na 50° C tokom 3 sata pre hlađenja do 5° C i mešanja tokom dodatna 3 sata. Suspenzija je filtrirana i čvrste supstance isprane su acetonom (10 g). Čvrste supstance sušene su na 55° C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,8 g, 80% prinosa)

[0420] Korak 4.3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitril

[0422] Rastvoru 4-hloro‑3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)benzonitrila (10,0 g, 31,6 mmol, 1 ekviv.) u dimetil sulfoksidu (65 g) dodat je natrijum metansulfinat (3,89 g, 37,9 mmol, 1,2 ekviv.), trikalijum fosfat (10,1 g, 47,4 mmol, 1,5 ekviv.), bakar(I) jodid (0,60 g, 3,16 mmol, 0,1 ekviv.) i L-prolin (0,36 g, 3,16 mmol, 0,1 ekviv.). Smeša je mešana na 25° C tokom 4 sata, a zatim gašena 5% vodenim amonijum hidroksidom (50 g). Smeša je mešana tokom 4 sata pre dodavanja 1N HCl (300 g) i dodatnih 12 sati mešanja. Čvrste supstance su filtrirane i isprane vodom (2 x 50 g). Čvrste supstance su zatim u suspenziji isprane u vodi (150 g) na 50° C tokom 14 sati pre hlađenja do 25° C radi filtriranja. Vlažne čvrste supstance su zatim u suspenziji isprane u acetonu (80 g) na 50° C tokom 3 sata pre nego što su ohlađene na 5° C preko 3 sata i ostavljene da odstoje 2 sata pre filtriranja i ispiranja acetonom (20 g). Čvrste supstance sušene su na 50° C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7,1 g, 61% prinosa). HRMS: izračunato za [M+H]<+>(C<17>H<10>F<2>N<2>O<3>S) zahteva m/z = 361,0453, pronađeno m/z = 361,0453.<1>H NMR (500 MHz, MeOH‑d<4>) δ 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,14–7,10 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,34 (s, 3H). Obrazac XRPD dobijenog proizvoda, 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitrila, okarakterisanog kao Oblik A, za koji je XRPD prikazana na SL.1. Kriva DSC prikazana je na SL.2 i označava endotermni prelaz sa početkom od oko 304° C.

[0423] Jedinjenja u Tabeli 2 pripremljena su prateći Šemu 1 upotrebljavajući slične procedure kao što su one opisane za Primer 1.

[0424] Tabela 2

[0425]

[0427] Primer 4

[0428]

[0430]

[0432] 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑((2,2,2-trifluoroetil)sulfonil)‑benzonitril

[0433] [0089] Šema 2, korak 1. 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑((2,2,2-trifluoroetil)tio)benzonitril: Rastvoru 2,2,2-trifluoroetan‑1-tiola (780 mg, 6,72 mmol, 596 μL, 1,0 ekviv.) u THF (1 mL) dodat je NaH (242 mg, 6,05 mmol, 60% čistoće, 0,9 ekviv.). Smeša je mešana na 20° C tokom 1 h. Reakciona smeša koncentrovana je pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač kako bi se dobio natrijum 2,2,2-trifluoroetantiolat (850 mg, sirov) kao bela čvrsta supstanca. Zatim su rastvoru 4-hloro‑3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)benzonitrila (600 mg, 1,89 mmol, 1,0 ekviv.) i natrijum 2,2,2-trifluoroetantiolata (809 mg, 6,63 mmol, 3,5 ekviv.) u DMSO (10 mL) dodati K<2>CO<3>(576 mg, 4,17 mmol, 2,2 ekviv.) i CuI (36 mg, 190 μmol, 0,1 ekviv.). Smeša je mešana na 100° C tokom 16 h. Ostatak je razblažen vodom (10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom (5 mL), sušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijent od 5 : 1 do 1 : 1 petroletar : etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg, sirovo) kao žuta čvrsta supstanca koja je upotrebljena direktno u sledećem koraku bez ikakvog daljeg prečišćavanja.

[0435] Šema 2, korak 2.3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑((2,2,2-trifluoroetil)sulfonil)‑benzonitril:

[0437] Smeši 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑((2,2,2-trifluoroetil)tio)benzonitrila (100 mg, 252 μmol, 1 ekviv.) u acetonu (1 mL), H<2>O (0,6 mL), MeOH (0,75 mL) i THF (0,75 mL) dodat je okson (930 mg, 1,51 mmol, 3,0 ekviv.) u dve porcije na 20° C pod N<2>. Smeša je mešana na 60° C tokom 24 sata. Reakcija je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom (5 mL), sušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: Phenomenex Luna 80 * 30 mm * 3 um; Mobilna faza: 20–50% acetonitrila u vodi (+ HCl)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,4 mg, 4,9% prinosa, 97,9% čistoće) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 328,9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 8,40–8,34 (m, 2H), 8,33–8,27 (m, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 1H), 6,65–6,20 (m, 1H), 5,12 (q, J = 9,8 Hz, 2H).

[0439] Primer 5

[0441]

[0444]

[0447] Šema 2, korak 2.3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑((2,2,2-trifluoroetil)sulfinil)benzonitril:

[0449] [0092] Smeši 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑((2,2,2-trifluoroetil)tio)benzonitrila (50 mg, 126 μmol, 1,0 ekviv.) u acetonu (1 mL) H<2>O (0,6 mL) MeOH (0,75 mL) i THF (0,75 mL) dodat je okson (77,6 mg, 126 μmol, 1,0 ekviv.) na 20° C pod N<2>. Smeša je mešana na 20° C tokom 16 sati. Reakcija je razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X 5 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom (5 mL), sušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: Phenomenex Luna 80 * 30 mm * 3 um; Mobilna faza: 25–55% acetonitrila u vodi (+ HCl)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15,0 mg, 28% prinosa, 97,7% čistoće) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 412,9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 12,50–11,93 (m, 1H), 8,58– 8,18 (m, 3H), 7,51–7,08 (m, 2H), 6,54–5,88 (m, 1H), 4,85–3,96 (m, 2H).

[0451] Primer 6

[0453]

[0456]

[0459] Šema 2, korak 1.3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metiltio)benzonitril:

[0461] Smeši 4-hloro‑3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)benzonitrila (500 mg, 1,58 mmol, 1,0 ekviv.) u DMSO (8 mL) dodat je NaSMe (387 mg, 5,53 mmol, 3,5 ekviv.), K<2>CO<3>(480 mg, 3,48 mmol, 2,2 ekviv.) i CuI (30 mg, 158 μmol, 0,1 ekv) na 20° C pod N<2>, a zatim je smeša mešana na 100° C tokom 16 sati pod N<2>. Reakciona smeša dodata je u vodu (50 mL) i mešana na 25° C tokom 30 min, zatim ekstrahovana etil acetatom (3 X 30 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom (20 mL), sušeni anhidrovanim Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: Phenomenex Luna C1875 * 30 mm * 3um; Mobilna faza: 30–60% acetonitrila u vodi (+ mravlja kiselina)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 mg, 41% prinosa, 96,9% čistoće) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 329,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 12,00 (br s, 1H), 8,05–7,90 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23–7,02 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 2,54 (s, 3H).

[0463] Primer 7

[0465]

[0468]

[0471] Šema 2, korak 2.3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfinil)benzonitril:

[0472] Smeši 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metiltio)benzonitrila (50 mg, 152 μmol, 1,0 ekviv.) u DCM (2 mL) dodat je m-CPBA (31 mg, 152 μmol, 85% čistoće, 1,0 ekviv.) na 20° C, a zatim je smeša mešana na 20° C tokom 1 sata pod N<2>. Reakciona smeša gašena je dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHSO<3>(20 mL) na 25° C, a zatim razblažena sa NaHCO<3>(20 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 X 10 mL). Kombinovani organski slojevi sušeni su preko Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod triturisan je sa MTBE (5 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 43% prinosa, 98,6% čistoće) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 345,0.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d<4>) δ 8,37 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,25–8,16 (m, 2H), 7,35–7,22 (m, 1H), 7,13–7,03 (m, 1H), 6,85–6,54 (m, 1H), 3,03–2,80 (m, 3H).

[0474] Primer 8

[0476]

[0479]

[0482] Šema 2, korak 2.3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(S-metilsulfonimidoil)benzonitril:

[0484] Smeši 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metiltio)benzonitrila (50 mg, 152 μmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (1 mL) dodat je amonijum karbamat (59,4 mg, 761 μmol, 5,0 ekviv.) na 20° C, zatim je PhI(OAc)2 (123 mg, 381 μmol, 2,5 ekviv.) u MeOH (0,5 mL) dodat u smešu kap po kap. Dobijena smeša mešana je na 20° C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Phenomenex Luna C1875 * 30 mm * 3 um; Mobilna faza: 1–40% acetonitrila u vodi (+ mravlja kiselina)‑ACN) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22,6 mg, 37,6% prinosa, 99,8% čistoće) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 360,1.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d<4>) δ 8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,11–6,92 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 3,21 (s, 3H).

[0486] Primer 9

[0488]

[0491]

[0492] 3‑(7-hloro‑4-okso-1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitril

[0494] Korak 1, 1‑(2-amino‑4-hlorofenil)etanon: Rastvoru 1‑(4-hloro‑2-nitrofenil)etanona (35 g, 175 mmol, 1,0 ekviv.) u H<2>O (350 mL) i sirćetnoj kiselini (350 mL) dodato je gvožđe (0) (39,1 g, 701 mmol, 4,0 ekviv.). Smeša je mešana na 100° C tokom 2 sata. Suspenzija je filtrirana kroz sloj celita i filter kolač je ispran etil acetatom (3 x 100 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom (300 mL) i H<2>O (500 mL), i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj ekstrahovan je etil acetatom (2 x 300 mL). Kombinovani organski slojevi zatim su isprani zasićenim vodenim NaHCO<3>, slanim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27,7 g, sirovo) kao crnosmeđa čvrsta supstanca. Taj materijal upotrebljen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS [M+1] = 170,2.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,59 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,39 (br s, 2H), 2,54 (s, 3H).

[0495] Korak 2, N‑(2-acetil‑5-hlorofenil)‑5-cijano‑2‑(metiltio)benzamid: Rastvoru 1‑(2-amino‑4-hlorofenil) etenona (6,7 g, 39,6 mmol, 1,0 ekviv.) u izopropil acetatu (300 mL) dodat je 5-cijano‑2-metilsulfanilbenzoil hlorid (8,4 g, 39,6 mmol, 1,0 ekviv.). Smeša je mešana na 80° C tokom 6 sati. Smeša je ohlađena do ST i filtrirana. Filter kolač je ispran etil acetatom (500 mL). Filter kolač je sušen pod vakuumom i triturisan sa MeOH na 25° C tokom 0,5 sati da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 g, 70% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 345,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 11,90 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14– 8,05 (m, 2H), 7,97 (dd, J= 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).

[0496] Korak 3, 3‑(7-hloro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metiltio)benzonitril: Rastvoru N‑(2-acetil‑5-hlorofenil)‑5-cijano‑2‑(metiltio)benzamida (9,8 g, 28,4 mmol, 1,0 ekviv.) u 2-MeTHF (300 mL) dodat je LiOH (4,0 g, 171 mmol, 6,0 ekviv.). Smeša je mešana na 110° C tokom 24 sata. Smeša je ohlađena do ST i pH je podešena na pH = 3 vodenim 1M HCl. Smeđa čvrsta supstanca staložena tokom podešavanja pH filtrirana je i isprana sa H<2>O (600 mL), a zatim sušena pod vakuumom. Trituracijom acetonitrilom na ST tokom 0,5 sati dobijeno je jedinjenje iz naslova (6,0 g, sirovo) kao svetložuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 327,1.

[0497] <1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01–7,94 (m, 2H), 7,65–7,56 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 2,54 (s, 3H).

[0498] Korak 4, 3‑(7-hloro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)‑benzonitril: Rastvoru 3‑(7-hloro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metiltio)benzonitrila (5,0 g, 15,3 mmol, 1,0 ekviv.) u H<2>O (160 mL), CHCl<3>(80 mL) i acetonitrilu (80 mL) dodat je NaIO<4>(9,8 g, 45,9 mmol, 3,0 ekviv.) i rutenijum trihlorid (317 mg, 1,5 mmol, 0,1 ekviv.) na ST pod N<2>. Smeša je mešana na ST tokom 16 sati. Suspenzija je filtrirana kroz filter papir i kolač je ispran sa MeOH (3 x 150 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan prvo sa MTBE, a zatim sa MeOH na ST tokom 0,5 sati da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,4 g, 45% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 359,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 12,10 (br s, 1H), 8,33 (br d, J = 10,2 Hz, 3H), 8,13 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,40 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,21 (br s, 1H), 3,35–3,28 (m, 3H).

[0500] Primer 10

[0502]

[0503]

[0506] 3‑(7-hloro‑5-fluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)‑benzonitril

[0508] Korak 1, 1‑(2-amino‑4-hloro‑6-fluorofenil)etanon: Rastvoru 3-hloro‑5-fluoroanilina (20 g, 137 mmol, 1,0 ekviv.) u p-ksilenu (40 mL) dodat je BCl3 (1 M, 182,7 mL, 1,3 ekviv.) na 0–5° C tokom 2 sata. Smeša je zagrevana sve do ST tokom 0,5 sati i mešana na ST tokom 10 minuta. Zatim je acetonitril (57,8 mL, 1,10 mol, 8 ekviv.) dodavan kap po kap na ST tokom 20 minuta. Smeša je mešana na ST tokom 10 minuta, zatim je dodat p-ksilen (45 mL). Zatim je dodat AlCl<3>(10,2 g, 76,9 mmol, 0,5 ekviv.) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 1 sata, a zatim mešana na 75–77° C tokom sledećih 12 sati. Vodena HCl (4 N, 200 mL) dodata je u smešu i smeša je mešana na 80° C tokom 4 sata. Smeša je sipana u vodu (800 mL) i ekstrahovana etil acetatom (1,5 L). Organska faza isprana je slanim rastvorom (100 mL), sušena anhidrovanim Na<2>SO<4>, filtrirana, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (50 : 1 do 20 : 1 petroletar : etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,6 g, 18% prinosa) kao svetložuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 188,0/190,0.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 6,53–6,41 (m, 2H), 6,36 (dd, J = 2,0, 11,8 Hz, 2H), 2,58 (d, J = 8,4 Hz, 3H).

[0509] Korak 2, N‑(2-acetil‑5-hloro‑3-fluorofenil)‑5-cijano‑2‑(metiltio)benzamid: Rastvoru 1‑(2-amino‑4-hloro‑6-fluorofenil)etanona (4,1 g, 21,8 mmol, 1 ekviv.) u izopropil acetatu (48 mL) dodat je 5-cijano‑2‑(metiltio)benzoil hlorid (4,6 g, 21,8 mmol, 1,0 ekviv.). Smeša je mešana na 80° C tokom 2 sata. Smeša je ohlađena do ST i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan acetonitrilom (30 mL) na ST da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,5 g, 70% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 363,0/364,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 11,03 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,8, 10,5 Hz, 1H), 3,42 (s, 1H), 2,54 (d, J = 3,8 Hz, 3H).

[0510] Korak 3, 3‑(7-hloro‑5-fluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metiltio)benzonitril: Rastvoru N‑(2-acetil‑5-hloro‑3-fluorofenil)‑5-cijano‑2‑(metiltio)benzamida (5 g, 13,7 mmol, 1,0 ekviv.) u 2-MeTHF (50 mL) dodat je LiOH (495 mg, 20,6 mmol, 1,5 ekviv.). Smeša je mešana na 100° C tokom 16 sati. Smeša je ohlađena do ST. pH reakcione smeše podešena je na pH = 3 vodenom 2N HCl. Talog formiran tokom podešavanja pH je filtriran i filter kolač je sušen pod vakuumom. Ostatak je triturisan etil acetatom na ST da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,8 g, 78% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 345,0/347,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 12,01 (br s, 1H), 8,01–7,95 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,25 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,02 (br s, 1H), 2,54 (s, 3H).

[0511] [0108] Korak 4, 3‑(7-hloro‑5-fluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitril: Rastvoru 3‑(7-hloro‑5-fluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metiltio)‑benzonitrila (3,2 g, 9,2 mmol, 1,0 ekviv.) u acetonu (16,8 mL), H<2>O (9,6 mL), THF (12 mL) i MeOH (12 mL) dodat je okson (28,5 g, 46,4 mmol, 5,0 ekviv.). Smeša je mešana na 50° C tokom 16 sati. Reakciona smeša ohlađena je do ST i gašena vodenim rastvorom Na<2>SO<3>(3 ekviv.). Reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (100 mL) i filtrirana. Filter kolač je ispran vodom i sušen pod sniženim pritiskom. Trituracijom sirovog ostatka sa MTBE (2 x 150 mL) na ST, a zatim trituracijom sa MeOH (2 x 150 mL) na ST dobijeno je jedinjenje iz naslova (2,3 g, 65,4% prinosa) kao prljavobela čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 377,0/379,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 12,15 (br s, 1H), 8,43–8,22 (m, 3H), 7,62–7,17 (m, 2H), 6,38–6,02 (m, 1H), 3,47–3,25 (m, 3H).

[0513] Primer 11

[0515]

[0518]

[0521] 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑((trifluorometil)sulfonil)benzonitril

[0523] Korak 1, metil 5-cijano‑2-jodo-benzoat: Rastvoru 5-cijano‑2-jodo-benzojeve kiseline (4,0 g, 14,6 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (30 mL) dodata je H<2>SO<4>(1,2 mL, 22,8 mmol, 1,6 ekviv.). Smeša je mešana na 80° C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (30 mL) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,0 g, 95% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).

[0524] Korak 2, metil 5-cijano‑2‑(trifluorometilsulfanil) benzoat: Smeši metil 5-cijano‑2-jodo-benzoata (1,5 g, 5,2 mmol, 1,0 ekviv.) i trifluorometilsulfanilsrebro (1,1 g, 5,2 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (15 mL) dodat je bakar(I)bromid (75,0 mg, 523 μmol, 0,1 ekviv.) i 1,10-fenantrolin (188,3 mg, 1,1 mmol, 0,2 ekviv.) na ST pod N<2>. Smeša je mešana na 80° C tokom 16 sati pod N<2>. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (250 mL) i mešana tokom 30 minuta. Vodena faza ekstrahovana je etil acetatom (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su vodenim NaHCO<3>(2 x 100 ml), sušeni anhidrovanim Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100 : 1 do 14 : 1 petroletar : etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g, 88% prinosa) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,89–7,74 (m, 2H), 4,00 (s, 3H).

[0525] Korak 3, 5-cijano‑2‑(trifluorometilsulfanil) benzojeva kiselina: Smeši metil 5-cijano‑2‑(trifluorometilsulfaniil)benzoata (1,2 g, 4,6 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (12 mL) i H<2>O (3 mL) dodata je LiOH·H<2>O (231 mg, 5,5 mmol, 1,2 ekviv.) na ST pod N<2>. Smeša je mešana na ST tokom 2 sata. pH reakcione smeše podešena je na pH = 4–5 vodenom 1 N HCl. THF je uklonjen pod sniženim pritiskom. Talog je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,0 g, 90% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M‑1] = 246,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 14,93–13,99 (m, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H).

[0526] [0113] Korak 4, N‑(2-acetil‑3,5-difluoro-fenil) ‑5 -cijano‑2‑ (trifluorometilsulfanil) benzamid: SOCl<2>(5 mL) dodat je u stakleni balon koji sadrži 5-cijano‑2‑(trifluorometilsulfanil)benzojevu kiselinu (1,0 g, 4,1 mmol, 1,0 ekviv.) na ST pod N<2>. Smeša je mešana na 80° C tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-cijano‑2‑(trifluorometilsulfanil)benzoil hlorid (1,1 g, sirov) kao bela čvrsta supstanca koja je upotrebljena u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja.

[0527] Smeši 1‑(2-amino‑4,6-difluoro-fenil) etanona (644 mg, 3,8 mmol, 1,0 ekviv.) u izopropil acetatu (15 mL) dodat je 5-cijano‑2‑(trifluorometilsulfanil) benzoil hlorid (1,1 g, 4,14 mmol, 1,1 ekviv.) na ST pod N<2>. Smeša je mešana na 80° C tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je triturisan acetonitrilom na ST tokom 30 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g, 77% prinosa) kao bela čvrsta supstanca LCMS [M+1] = 401,1.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 12,63 (br s, 1H), 8,53– 8,43 (m, 1H), 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 6,73 (ddd, J = 2,6, 8,2, 12,2 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 8,6 Hz, 3H).

[0528] Korak 5, 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1H-hinolin‑2-il)‑4‑(trifluorometilsulfanil) benzonitril: Smeši N‑(2-acetil‑3,5-difluoro-fenil)‑5-cijano‑2‑(trifluorometilsulfanil) benzamida (1,2 g, 3,0 mmol, 1,0 ekviv.) u 2-MeTHF (18 mL) dodat je LiOH (71,8 mg, 3,0 mmol, 1,0 ekviv.) u na ST pod N<2>. Smeša je mešana na 80° C tokom 32 sata pod N<2>. Reakciona smeša razblažena je vodom (10 mL), a zatim koncentrovana da bi se uklonio 2-MeTHF. pH smeše podešena je na pH = 4–5 vodenim 1N HCl. Talog formiran tokom podešavanja pH je filtriran, a zatim triturisan acetonitrilom na ST tokom 30 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (930 mg, 80% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 383,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 12,10 (br s, 1H), 8,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,17 (br d, J = 11,8 Hz, 2H), 7,34–6,92 (m, 2H), 6,11 (br s, 1H).

[0529] Korak 6, 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1H-hinolin ‑2-il)‑4‑(trifluorometilsulfonil)benzonitril: Smeši 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1H-hinolin‑2-il)‑4‑(trifluorometilsulfanil)benzonitrila (700 mg, 1,8 mmol, 1,0 ekviv.) i RuCl<3>(38 mg, 183,1 μmol, 0,1 ekviv.) u CHCl<3>(7 mL), ACN (7 mL) i H<2>O (14 mL) dodat je NaIO<4>(1,2 g, 5,5 mmol, 3,0 ekviv.) u jednoj porciji na ST pod N<2>. Smeša je mešana na ST tokom 16 sati. Reakcija je gašena zasićenim vodenim rastvorom Na<2>SO<3>(15 mL) i mešana na ST tokom 1 sata. Vodena faza ekstrahovana je etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom, sušeni anhidrovanim Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Phenomenex luna C18100 x 40 mm x 3 um; mobilna faza: 25–65% acetonitrila u vodi (+ mravlja kiselina kao modifikator)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 13% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 415,0.<1>H NMR (400 MHz, METANOL‑d<4>) δ 8,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,39–8,28 (m, 2H), 7,08– 6,95 (m, 2H), 6,22 (br s, 1H).

[0531] Primer 12

[0533]

[0536]

[0539] 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(izopropilsulfonil)benzonitril

[0540] Korak 1, 5-cijano‑2-izopropilsulfanil-benzojeva kiselina: Rastvoru propan‑2-tiola (2,3 mL, 25,5 mmol, 2,5 ekviv.) u DMF (20 mL) dodat je NaH (1,0 g, 25,5 mmol, 2,5 ekviv.; 60% disperzije u ulju). Reakciona smeša mešana je na ST tokom 1 sata pre dodavanja metil 2-hloro‑5-cijano-benzoata (2,0 g, 10,2 mmol, 1,0 ekviv.) u smešu. Dobijena smeša mešana je na ST tokom 2 sata. Reakcija je gašena sa H<2>O (2 ekviv.) i pH rastvora podešena je na pH = 4 vodenom 1N HCl. Talog formiran tokom podešavanja pH filtriran je i triturisan sa MTBE na ST tokom 10 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,0 g, 88% prinosa) kao bledožuta čvrsta supstanca. LCMS: [M‑1] = 220,1.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,60 (td, J = 6,6, 13,4 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

[0541] Korak 2, N‑(2-acetil‑3,5-difluoro-fenil)‑5-cijano‑2-izopropilsulfanil-benzamid: Rastvor 5-cijano‑2-izopropilsulfanil-benzojeve kiseline (500 mg, 2,2 mmol, 1,0 ekviv.) u SOCl<2>(5,0 mL) mešan je na 80° C tokom 1 sata. Reakciona smeša koncentrovana je pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-cijano‑2-izopropilsulfanil-benzoil hlorid (542 mg, sirov) kao žuta čvrsta supstanca. Taj materijal upotrebljen je u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja. Rastvoru 1‑(2-amino‑4,6-difluoro-fenil)etanona (350 mg, 2,05 mmol, 1,0 ekviv.) u izopropil acetatu (10 mL) dodat je 5-cijano‑2-izopropilsulfanil-benzoil hlorid (539 mg, 2,2 mmol, 1,1 ekviv.). Smeša je mešana na 80° C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, a dobijeni ostatak triturisan je acetonitrilom na ST tokom 10 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (570 mg, 74% prinosa) kao bledožuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 375,1.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d<4>) δ 8,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 8,54–8,44 (m, 2H), 7,96 (ddd, J = 2,4, 9,0, 11,4 Hz, 1H), 4,51 (td, J = 6,6, 13,2 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 2,08 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

[0542] Korak 3, 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1H-hinolin‑2-il)‑4-izopropilsulfanil-benzonitril: Rastvoru N‑(2-acetil‑3,5-difluoro-fenil)‑5-cijano‑2-izopropilsulfanil-benzamida (470 mg, 1,2 mmol, 1,0 ekviv.) u dioksanu (10 mL) dodat je LiOH (45 mg, 1,8 mmol, 1,5 ekviv.). Reakciona smeša mešana je na 110° C tokom 10 sati. pH reakcione smeše podešena je na pH = 1 vodenim 1M HCl. Talog formiran tokom podešavanja pH je filtriran, a zatim triturisan acetonitrilom na ST tokom 10 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 89% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 357,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) 612,15– 11,98 (m, 1H), 7,98–7,90 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 3,75 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

[0543] Korak 4, 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(izopropilsulfonil)benzonitril: Rastvoru 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1H-hinolin‑2-il)‑4-izopropilsulfanil-benzonitrila (150 mg, 421 μmol, 1,0 ekviv.) u DCM (5,0 mL) dodat je m-CPBA (256 mg, 1,2 mmol, 3,0 ekviv.; 85% čistoće). Reakciona smeša mešana je na ST tokom 16 sati. Reakciona smeša gašena je dodavanjem Na<2>SO<3>(300 mg) u H<2>O (5,0 mL). Reakciona smeša ekstrahovana je sa DCM (2 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi sušeni su preko Na<2>SO<4>, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Phenomenex luna C1880 x 40 mm x 3 um; mobilna faza: 25–45% acetonitrila u vodi (+ HCl kao modifikator)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41,2 mg, 25% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 389,1.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d<4>) δ 8,33–8,29 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24–8,19 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,14–7,08 (m, 1H), 7,07–7,02 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,40 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 1,26–1,20 (m, 6H).

[0544] Primer 13

[0546]

[0549]

[0552] 3‑(5,7-difluoro‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(izobutilsulfonil)benzonitril Ovo jedinjenje pripremljeno je na sličan način kao ono opisano za Primer 12, upotrebljavajući 2-metilpropan‑1-tiol kao polazni materijal. LCMS [M+1] = 403,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 8,20 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,03 (br d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,95 (br s, 1H), 6,11 (s, 1H), 3,58 (br d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,09–1,98 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

[0554] Primer 14

[0556]

[0559]

[0562] 3‑(5,7-difluoro‑6‑(1-metil‑1H-pirazol‑4-il)‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitril

[0563] Korak 1, 1‑[6-amino‑2,4-difluoro‑3‑(1-metilpirazol‑4-il)fenil]etenon: Rastvoru 1-metil‑4‑(4,4,5,5-tetrametil‑1,3,2-dioksaborolan‑2-il)pirazola (500 mg, 2,4 mmol, 1,0 ekviv.) i 1‑(6-amino‑2,4-difluoro‑3-jodo-fenil) etanona (714 mg, 2,4 mmol, 1,0 ekviv.) u dioksanu (7,5 mL) dodat je rastvor K<2>CO<3>(664 mg, 4,8 mmol, 2,0 ekviv.) u H<2>O (2,5 mL) i Pd(dppf)Cl<2>·CH<2>Cl<2>(196 mg, 240 μmol, 0,1 ekviv.) na ST pod N<2>. Smeša je mešana na 80° C tokom 16 sati pod N<2>. Ostatak je sipan u ledenu vodu (100 mL) i etil acetat (100 mL) mešan tokom 10 minuta. Smeša je filtrirana kroz sloj celita. Ogranska faza odvojena je i isprana slanim rastvorom (2 x 20 mL), sušena anhidrovanim Na<2>SO<4>, filtrirana, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100 : 1 do 5 : 1 petroletar : etil acetat). Sirovi proizvod triturisan je petroletrom na ST tokom 10 minuta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 33% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 252,2.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 7,84 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,40 (br t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,25 (dd, J = 1,6, 12,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,64 (d, J = 9,0 Hz, 3H).

[0564] [0126] Korak 2, N‑[2-acetil‑3,5-difluoro‑4‑ (1-metilpirazol‑4-il)fenil]‑2-hloro‑5-cijano-benzamid: Smeši 1‑[6-amino‑2,4-difluoro‑3‑(1-metilpirazol‑4-il)fenil]etanona (200 mg, 796 μmol, 1,0 ekviv.) u izopropil acetatu (1,5 mL) dodat je 2-hloro‑5-cijano-benzoil hlorid (195 mg, 876 μmol, 1,1 ekviv.) na ST pod N<2>. Smeša je mešana na 80° C tokom 8 sati. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan vodom, a zatim acetonitrilom na ST da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 91% prinosa,) kao svetložuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 415,1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 11,03 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,88–7,81 (m, 2H), 7,50 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,59 (d, J = 3,8 Hz, 3H).

[0565] Korak 3, 4-hloro‑3‑[5,7-difluoro‑6‑(1-metilpirazol‑4-il)‑4-okso‑1H-hinolin‑2-il]benzonitril: Smeši N‑[2-acetil‑3,5-difluoro‑4‑(1-metilpirazol‑4-il)fenil]‑2-hloro‑5‑cijano-benzamida (300 mg, 723 μmol, 1,0 ekviv.) u dioksanu (1 mL) dodat je LiOH (19,0 mg, 796 μmol, 1,1 ekviv.) na ST pod N<2>. Smeša je mešana na 110° C tokom 12 sati. Ostatak je sipan u ledenu vodu (100 mL), mešan tokom 30 minuta i filtriran. Filter kolač je triturisan acetonitrilom na ST da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (240 mg, 82% prinosa) kao svetložuta čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 397,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 12,10 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,22 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,95–3,91 (m, 3H).

[0566] Korak 4, 3‑[5,7-difluoro‑6‑(1-metilpirazol‑4-il)‑4-okso‑1H-hinolin‑2-il]‑4-metilsulfonil-benzonitril: Smeši natrijum metansulfinata (37,0 mg, 363 μmol, 1,2 ekviv.), 4-hloro‑3‑[5,7-difluoro‑6‑(1-metilpirazol‑4-il)‑4-okso‑1H-hinolin‑2-il]benzonitrila (120 mg, 302 μmol, 1,0 ekviv.) i K<3>PO<4>(96,3 mg, 453,7 μmol, 1,5 ekviv.) u DMF (3 mL) dodat je CuI (5,8 mg, 30,2 μmol, 0,1 ekviv.) na ST pod N<2>. Smeša je mešana na 100° C tokom 2 sata. Smeša je gašena dodavanjem vodenog rastvora amonijaka, a zatim mešana tokom 30 minuta. pH smeše podešena je na pH = 3–4 vodenom 1N HCl. Talog formiran tokom podešavanja pH je filtriran, a zatim prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Phenomenex Luna C18200 x 40 mm x 10 um; mobilna faza: 20–50% acetonitrila u vodi (+ mravlja kiselina kao modifikator)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, 45% prinosa) kao bela čvrsta supstanca. LCMS [M+1] = 441,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>+D<2>O) δ 8,28 (s, 2H), 8,25–8,21 (m, 1H), 8,21–8,14 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,45–7,07 (m, 1H), 6,23–6,16 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,31 (br s, 3H).

[0568] Primer 15

[0570]

[0573]

[0576] 3‑(5,7-difluoro‑6‑(6-metilpiridin‑3-il)‑4-okso‑1,4-dihidrohinolin‑2-il)‑4‑(metilsulfonil)benzonitril

[0577] [0130] Ovo jedinjenje pripremljeno je na sličan način kao ono opisano za Primer 14 upotrebljavajući 2-metil‑5‑(4,4,5,5-tetrametil‑1,3,2-dioksaborolan‑2-il)piridin i 1‑(6-amino‑2,4-difluoro‑3-jodofenil)etanon kao polazne materijale. LCMS [M+1] = 452,0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO‑d<6>) δ 12,55–11,94 (m, 1H), 8,57 (br s, 1H), 8,40–8,26 (m, 3H), 7,85 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37–7,11 (m, 1H), 6,45–5,90 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).

[0579] Biohemijski i ćelijski testovi

[0581] Test regrutovanja PPARγ-NCOR1:

[0583] Potenca jedinjenja (EC<50>) i maksimalni stepen regrutovanja NCOR1 prema PPARG-u procenjeni su u testu vezivanja TR-FRET koji meri povezivanje biotinilovanog NCOR1 ID2 peptida (Biotin-GHSFADPASNLGLEDIIRKALMGamide) sa PPARG/RXRA LBD heterodimerom. Specifično, 20 mikrolitara TR-FRET master miksa koji se sastoji od sledećeg: 2 nM WT PPARG LBD (eksprimovanog u E. coli, His-TEV-Q203-Y477; Uniprot ID P37231‑2), 2 nM WT RXRA LBD ili mutantnog S427F RXRA LBD (eksprimovanog u E. coli, Flag-TEV-E228-T462; P19793‑1), 50 nM NCOR1, 80 nM roziglitazona, 25 nM streptavidin-d2 (Cisbio) i 0,3 nM Anti-His Tb (Cisbio) u 25 mM MOPS pH 7,4, 25 mM KC1, 1 mM EDTA, 0,01% BSA, 0,01% Tween‑20 i 1 mM TCEP dodat je na ploču sa 384 bunarčića koja sadrži duplirane titracije odgovora na dozu u 10 tačaka jedinjenjā u 60 nL DMSO (0,3% f.c. DMSO (v/v)). Smeše su inkubirane tokom 3 sata i očitane u čitaču ploča EnVision (Perkin Elmer) sa Ex/Em 615/665. Da bi se odredili potenca (EC<50>) i stepen regrutovanja NCOR1, odnosi TR-FRET normalizovani su na prosečan odnos kontrolnih bunarčića sa DMSO (0%) i na prosečan maksimalni odnos za jedinjenje pozitivne kontrole (T0070907 (2-hloro‑5-nitro-N‑4-piridinil-benzamid); definisano kao 100%) u CDD Vault-u i analizirani pomoću Levenberg-Markardovog (Levenberg-Marquardt) algoritma.

[0585] Test blokade PPARγ-MED1:

[0587] Potenca jedinjenja (IC50) i maksimalni stepen repulzije MED1 prema PPARG-u procenjeni su u testu vezivanja TR-FRET koji meri povezivanje biotinilovanog MED1 LxxLL peptida (Biotin‑ VSSMAGNTKNHPMLMNLLKDNPAQamid) sa PPARG/RXRA LBD heterodimerom. Specifično, 20 mikrolitara TR-FRET master miksa koji se sastoji od sledećeg: 2 nM WT PPARG LBD (eksprimovanog u E. coli, His-TEV-Q203-Y477; Uniprot ID P37231‑2), 2 nM WT RXRA LBD (eksprimovanog u E. coli, Flag-TEV-E228-T462; P19793‑1), 350 nM NCOR1, 80 nM roziglitazona, 175 nM streptavidin-d2 (Cisbio) i 0,3 nM Anti-His Tb (Cisbio) u 25 mM MOPS pH 7,4, 25 mM KC1, 1 mM EDTA, 0,01% BSA, 0,01% Tween‑20 i 1 mM TCEP dodato je na ploče sa 384 bunarčića koje sadrže duplirane titracije odgovora na dozu u 10 tačaka jedinjenjā u 60 nL DMSO (0,3% DMSO f.c. (v/v)). Smeše su inkubirane tokom 3 sata i očitane u čitaču ploča EnVision (Perkin Elmer) sa Ex/Em 615/665. Da bi se odredila potenca (IC50) i stepen repulzije MED1, odnosi TR-FRET normalizovani su do prosečnog odnosa kontrolnih bunarčića sa DMSO (0%) i do prosečnog minimalnog odnosa za jedinjenje pozitivne kontrole (GW9662 (2-hloro‑5-nitrobenzanilid); definisano kao 100%) u CDD Vault-u i analizirani pomoću Levenberg-Markardovog algoritma.

[0589] Farmakodinamički test kancera mokraćne bešike

[0591] [0133] Ćelije 5637 (pojačan PPARG) i HT1197 (RXRA S427F mutacija) upotrebljene su za procenu modulacije PPARG ciljnih gena pomoću kvantitativne PCR. Ćelije su tretirane tokom 24 sata inverznim agonistima PPARG-a pre analize ekspresije FABP4 (IDT, Cat: Hs.PT 58.20106818) i ANGPTL4 (IDT, Cat: Hs.PT 58.25480012), sa ekspresijom gena TBP za održavanje (eng. housekeeping gene) (IDT, Cat: Hs.PT 58v.39858774) upotrebljenog za normalizaciju ekspresije po uzorcima. Kvantitativna PCR izvedena je pomoću sistema ABI QuantStudio 7 Flex Reaction. Podaci su analizirani i zabeleženi u odnosu na DMSO kontrolu pomoću komparativnog Ct postupka (ΔΔCt).

[0593] Tabela 3

[0595] Za test regrutovanja PPARG-NCOR, EC<50>izražen je kao što sledi, A: <10 nM, B: 10–100 nM, C:

[0596] 100–1,000 nM, D: 1,000–10,000 nM, E: >10,000 nM. % regrutovanja NCOR izražen je kao što sledi, A: >100% (> kontrolno jedinjenje, T907), B: <100% (< kontrolno jedinjenje, T907).

[0598] Za test regrutovanja PPARG-MED1, EC<50>izražen je kao što sledi, A: <10 nM, B: 10–100 nM, C: 100– 1,000 nM, D: 1,000–10,000 nM, E: >10,000 nM. % blokade MED1 izražen je kao što sledi, A: >100% (> kontrolno jedinjenje, GW9662), B: <100% (< kontrolno jedinjenje, GW9662).

[0599] Za test sa ćelijama HT1197, EC<50>izražen je kao što sledi, A: <10 nM, B: 10–100 nM, C: 100–1,000 nM, D: 1,000–10,000 nM, E: >10,000 nM, ND: nije determinisan. % inhibicije ANGPTL4, PPARG ciljnog gena, pri koncentraciji jedinjenja od 100 nM izražen je kao procenat kontrolnog eksperimenta sa DMSO.

[0601]

[0604] [0136] Iako smo opisali više izvođenja, očigledno je da se naši osnovni primeri mogu izmeniti da bi obezbedili druga izvođenja koja koriste jedinjenja i postupke iz ovog pronalaska. Stoga, razumeće se da obim ovog pronalaska treba da bude definisan priloženim patentnim zahtevima, a ne specifičnim izvođenjima koja su predstavljena na način primera.

[0605] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se upotrebljavaju ovde usklađeni su sa značenjem koje je opšte poznato osobi uobičajene stručnosti u oblasti tehnike

Claims (15)

1. Patentni zahtevi

1. Jedinjenje koje ima Formulu I:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde

R<1>je vodonik, halo, (C<1>‑C<4>)alkil, ili hidroksil;

X je S, SO, SO<2>, ili ‑SONH;

R<2>je (C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkoksi, ili halo(C<1>‑C<4>)alkil;

R<3>je cijano ili nitro;

R<4>je vodonik, halo, (C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkoksi, ili hidroksil;

R<5>je halo, halo(C<1>‑C<4>)alkil, ili cijano;

R<6>je halo, halo(C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkil, ili cijano;

R<7>je halo, (C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkoksi, halo(C<1>‑C<4>)alkil, halo(C<1>‑C<4>)alkoksi, ‑(C<1>‑C<4>)alkilOR<a>, ‑(C<1>‑C<4>)alkil-C(O)R<a>, ‑(C<1>‑C<4>)alkilC(O)OR<a>, ‑C(O)NR<a>R<b>, ‑(C<1>‑C<4>)alkilC(O)NR<a>R<b>, ‑C(O)R<a>, ‑C(O)OR<a>, ‑NR<a>R<b>, ‑(C<1>‑C<4>)alkilNR<a>R<b>, ‑C(O)NR<a>SO<3>H, - NR<a>C(O)R<b>, ‑NR<a>C(O)OR<b>, ‑NR<a>C(S)OR<b>, ‑NR<c>C(O)N<a>R<b>, ‑NR<c>C(S)NR<a>R<b>, -NR<c>S(O)<2>NR<a>R<b>, ‑C(S)R<a>, ‑S(O)<2>R<a>, ‑S(O)R<a>, ‑C(S)OR<a>, ‑C(S)NR<a>R<b>, ‑NR<a>C(S)R<b>, ‑SR<a>, fenil, 4‑ do 6-člani heterociklil i 5‑ do 7-člani heteroaril, gde je svaki od navedenih fenila, 4‑ do 6-članog heterociklila i 5‑ do 7-članog heteroarila opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<8>

R<8>se bira od halo, (C<1>‑C<4>)alkil, halo(C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkoksi, halo(C<1>‑C<4>)alkoksi, nitro, okso, cijano, ‑(C<1>‑C<4>)alkilOR<d>, ‑(C<1>‑C<4>)alkilC(O)R<d>, ‑(C<1>‑C<4>)alkilC(O)OR<d>, ‑C(O)NR<d>R<e>, ‑(C<1>‑C<4>)alkilC(O)NR<d>R<e>, ‑C(O)R<d>, ‑C(O)OR<d>, ‑NR<d>R<e>, -(C<1>‑C<4>)alkilNR<d>R<e>, ‑C(O)NR<d>SO<3>H, ‑NR<d>C(O)R<e>, ‑NR<d>C(O)OR<e>, ‑NR<d>C(S)OR<e>, -NR<f>C(O)N<d>R<e>, ‑NR<f>C(S)NR<d>R<e>, ‑NR<f>S(O)<2>NR<d>R<e>, ‑C(S)R<d>, ‑S(O)<2>R<d>, ‑S(O)R<d>, ‑C(S)OR<d>, -C(S)NR<d>R<e>, ‑NR<d>C(S)R<e>i ‑SR<d>;

R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki nezavisno vodonik ili (C<1>‑C<4>)alkil; i

q i r su svaki nezavisno 0 ili 1.

2. Jedinjenje prema Patentnom zahtevu 1, gde:

(i) jedinjenje je Formule II:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; opciono gde je jedinjenje Formule II<a>:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (ii) jedinjenje je Formule III:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; opciono gde je jedinjenje Formule III<a>:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; or

(iii) jedinjenje je Formule IV:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;

opciono gde je jedinjenje Formule IV<a>:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

3. Jedinjenje prema Patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>jeste vodonik; i/ili gde R<3>jeste cijano.

4. Jedinjenje prema bilo kom od Patentnih zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde

(i) R<5>jeste halo ili cijano, poželjno gde R<5>jeste halo, poželjnije gde R<5>jeste hloro ili fluoro, i poželjnije gde R<5>jeste fluoro; i/ili

(ii) R<6>je halo, poželjno gde R<6>jeste fluoro ili hloro, poželjnije gde R<6>jeste fluoro.

5. Jedinjenje prema bilo kom od Patentnih zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<4>jeste vodonik.

6. Jedinjenje prema bilo kom od Patentnih zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

R<7>jeste halo, halo(C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkoksi, ‑(C<1>‑C<4>)alkilOR<a>, -C(O)NR<a>R<b>, fenil, 4‑ do 6-člani heterociklil i 5‑ do 7-člani heteroaril, gde je svaki od navedenih fenila, 4‑ do 6-članog

heterociklila i 5‑ do 7-članog heteroarila opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<8>; ili

R<7>je halo, halo(C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkoksi, ‑(C<1>‑C<4>)alkilOR<a>, -C(O)NR<a>R<b>, fenil, piridinil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, tiomorfolinil, pirazolil i oksetanil, gde je svaki od navedenih fenila, piridinila, pirazolila, pirolidinila, piperazinila, tiomorfolinila, piperidinila i oksetanila opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<8>; ili

R<7>je pirazolil, piridinil, ili piperazinil, od kojih je svaki opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<8>; ili

R<7>je pirazolil opciono i nezavisno supstituisan sa 1 do 3 grupe izabrane od R<8>.

7. Jedinjenje prema bilo kom od Patentnih zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

R<8>se bira od halo, (C<1>‑C<4>)alkil, halo(C<1>‑C<4>)alkil, (C<1>‑C<4>)alkoksi, halo(C<1>‑C<4>)alkoksi, okso i cijano; ili R<8>je halo(C<1>‑C<4>)alkil; ili

R<8>je (C<1>‑C<4>)alkil.

8. Jedinjenje prema bilo kom od Patentnih zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

R<2>jeste halo(C<1>‑C<4>)alkil ili (C<1>‑C<4>)alkil,

R<2>je (C<1>‑C<4>)alkil;

R<2>je CH<3>, CH<2>CH<3>, CF<3>CH<2>, CF<3>, CH(CH<3>)<2>, ili CH<2>CH(CH<3>)<2>; ili

R<2>je CH<3>.

9. Jedinjenje prema bilo kom od Patentnih zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X jeste SO<2>.

10. Jedinjenje prema Patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje strukturne formule:

ili faramaceutski prihvatljiva so bilo kog od prethodno navedenih.

11. Jedinjenje prema Patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje strukturne formule:

; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

12. Kristalni Oblik A jedinjenja prema patentnom zahtevu 11

gde je kristalni oblik naznačen sa

najmanje tri signala difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3°, 12,7°, 18,8° i 19,8°; ili najmanje četiri signala difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3°, 12,7°, 18,8° i 19,8°; i/ili

signalima difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3°, 12,7°, 18,8° i 19,8°; ili

signalima difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3° i 12,7°; ili

signalima difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3°, 12,7° i 19,8°; ili

signalima difrakcije rendgenskim zracima na prahu na uglovima 2Θ izabranim od 6,1°, 9,3°, 12,7°, 17,7°, 18,8°, 19,8° i 22,2°.

13. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od Patentnih zahteva 1 do 11, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili kristalni oblik prema Patentnom zahtevu 13; i farmaceutski prihvatljiv nosač.

14. Jedinjenje prema bilo kom od Patentnih zahteva 1 do 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili kristalni oblik prema Patentnom zahtevu 12, ili farmaceutska kompozicija prema Patentnom zahtevu 13, za upotrebu u lečenju kancera koji reaguje na supresiju PPARG-a kod subjekta, gde se kancer bira

od kancera dojke, kancera pankreasa, kancera jajnika, kancera prostate, renalnog kancera, kancera mokraćne bešike, kancera testisa, urotelijalnog kancera, kancera kože, melanoma, kancera kolona, kancera bubrega, kancera mozga i hematopoetskog kancera, poželjno gde kancer jeste urotelijalni kancer.

15. Postupak za pripremu jedinjenja koje ima Formulu I prema Patentnom zahtevu 1, pri čemu navedeni postupak obuhvata:

reakciju jedinjenja Formule A:

gde su R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, q i r kao što je definisano u Patentnom zahtevu 1 i L je odlazeća grupa, sa odgovarajućim sumpornim nukleofilom XR<2>gde je R<2>kao što je definisano u Patentnom zahtevu 1 da bi se formiralo jedinjenje Formule I.