RS67779B1 - Farmaceutska kompozicija, postupci za lečenje i njihova primena - Google Patents

Description

[0001] Oblast Pronalaska

[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na empagliflozin za primenu u postupku lečenja hronične bolesti bubrega kod pacijenata, na primer pacijenata sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2.

[0004] Stanje Tehnike

[0005] Hronična bolest bubrega (HBB), takođe poznata kao hronična bubrežna bolest, je progresivan gubitak bubrežne funkcije tokom perioda od nekoliko meseci ili godina. Simptomi pogoršanja funkcije bubrega su nespecifični, a hronična bolest bubrega se često dijagnostikuje kao rezultat skrininga ljudi za koje se zna da su u riziku od problema sa bubrezima. Hronična bolest bubrega može se identifikovati analizom krvi, na primer na kreatinin. Viši nivoi kreatinina ukazuju na nižu brzinu glomerularne filtracije i kao rezultat toga smanjenu sposobnost bubrega da izlučuju otpadne proizvode. HBB je klasifikovana u 5 stadijuma, gde je stadijum 1 oštećenje bubrega sa normalnom brzinom glomerularne filtracije (GFR) (ml/min/1.73 m2) od ≥ 90; stadijum 2 je oštećenje bubrega sa blagim smanjenjem GFR (GFR 60–89); stadijum 3 je umereno smanjenje GFR (GFR 30–59); stadijum 4 je teško smanjenje GFR (GFR 15–29); i stadijum 5 je otkazivanje bubrega (GFR <15 ili dijaliza). Stadijum 5 hronične bolesti bubrega se često naziva terminalna bubrežna bolest (TBB) i sinonim je za sada zastarele termine hronična bubrežna insuficijencija (HBI) ili hronična bubrežna insuficijencija (HBI).

[0007] Albuminurija takođe može biti znak bolesti bubrega. Albuminurija je klasifikovana u 3 kategorije, gde kategorija A1 odražava odsustvo albuminurije sa normalnim do blago povišenim albuminom; kategorija A2 koja odražava mikroalbuminuriju sa umereno povišenim albuminom; kategorija A3 koja odražava makroalbuminuriju sa jako povišenim albuminom. Ne postoji specifičan tretman za koji je nedvosmisleno pokazano da usporava pogoršanje hronične bolesti bubrega, a teška HBB zahteva terapiju zamene bubrežne funkcije, koja može uključivati oblik dijalize, ali idealno predstavlja transplantaciju bubrega.

[0009] Stoga postoji nezadovoljena medicinska potreba za postupcima, lekovima i farmaceutskim kompozicijama koje mogu da uspore pogoršanje ili progresiju hronične bolesti bubrega kod pacijenata, posebno pacijenata sa rizikom od bubrežnih bolesti, na primer pacijenata sa predijabetesom, dijabetesom melitusom tipa 1 ili tipa 2.

[0010] Dokumnet WO 2013/007557 se odnosi na upotrebu empagliflozina u lečenju bubrežne hiperfiltrativne povrede ili stanja povezanih sa hiperfiltracijom, inter alia hiperfiltrativno hronično oboljenje bubrega. Hiperfiltrativne pacijente karakteriše povećanje brzine filtracije bubrežnih glomerula iznad normale, na primer, eGFR jednakim ili većim od 125 mL/min/1.73 m2, naročito jednakim ili većim od 140 mL/min/1.73 m2.

[0012] Dokumenta WO 2010/092126 i WO 2011/039337 se bave sa farmaceutskim kompozicijama određenih SGLT2 inhibitora i navode, među mnogim dijabetičkim komplikacijama, stanje dijabetičke nefropatije za koje se pominju hiperperfuzija, proteinurija i albuminurija.

[0014] Kratak Opis Pronalaska

[0015] Predmetni pronalazak se odnosi na empagliflozin za primenu u postupku lečenja hronične bolesti bubrega kod pacijenta sa hroničnom bolešću bubrega, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci, pacijentu, pri čemu je pacijent sa hroničnom bolešću bubrega pacijent sa hroničnom bolešću bubrega stadijuma 2, hroničnom bolešću bubrega stadijuma 3 ili hroničnom bolešću bubrega stadijuma 4 ili pacijent sa mikroalbuminurijom ili sa makroalbuminurijom.

[0017] Izvođenja ovde i u nastavku primenjuju se kao izvođenja prema pronalasku sve dok su obuhvaćena priloženim zahtevima. Bilo koje reference u opisu na postupke lečenja se odnose na empagliflozin za upotrebu u postupku lečenja pacijenta u okviru zahteva.

[0019] U jednom izvođenju, predmetno otkriće pruža postupak lečenja, sprečavanja, zaštite od, smanjenja rizika od, odlaganja pojave i/ili odlaganja progresije hronične bolesti bubrega kod pacijenta, pri čemu navedeni metod obuhvata davanje empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci, pacijentu. U jednom aspektu, progresija pomenute hronične bolesti bubrega je progresija do terminalne faze bubrežne bolesti/bubrežne insuficijencije ili bubrežne smrti kod pacijenta.

[0021] U jednom izvođenju, predmetno otkriće pruža postupak lečenja, sprečavanja, zaštite od ili odlaganja nove pojave albuminurije kod pacijenta, pri čemu navedeni metod obuhvata davanje empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapeutskih supstanci, pacijentu. U jednom aspektu, pacijent je u riziku od bubrežne bolesti.

[0022] U jednom aspektu, u jednom od gore navedenih postupaka, pacijent je pacijent sa predijabetesom, dijabetesom melitusom tipa 1 ili tipa 2. U jednom aspektu, pacijent ima ili je u riziku od kardiovaskularne bolesti. U jednom aspektu, pacijent je pacijent sa predijabetesom, dijabetesom melitusom tipa 1 ili tipa 2 i sa ili je u riziku od kardiovaskularne bolesti.

[0024] U jednom izvođenju, predmetno otkriće pruža postupak lečenja, sprečavanja, zaštite od ili odlaganja progresije od nedostatka albuminurije do mikro- ili makroalbuminurije kod pacijenta sa rizikom od bubrežne bolesti, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci, pacijentu.

[0026] U jednom izvođenju, predmetno otkriće pruža postupak lečenja, sprečavanja, zaštite od ili odlaganja progresije od mikroalbuminurije do makroalbuminurije kod pacijenta sa hroničnom bolešću bubrega, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci, pacijentu.

[0028] U jednom aspektu, u gore navedenom postupku, pacijent je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2.

[0030] U jednom izvođenju, predmetno otkriće pruža postupak za lečenje, sprečavanje, zaštitu od ili odlaganje progresije hronične bolesti bubrega kod pacijenta, posebno pacijenta sa hroničnom bolešću bubrega, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci, pacijentu. U jednom aspektu, postupak je za sprečavanje, zaštitu od ili odlaganje gubitka eGFR, na primer trajnog gubitka eGFR od ≥ 50%, kod pomenutog pacijenta. U jednom aspektu, pacijent je pacijent sa predijabetesom, dijabetesom melitusom tipa 1 ili tipa 2.

[0032] U jednom izvođenju, predmetno otkriće pruža postupak lečenja, sprečavanja, zaštite od ili odlaganja pojave:

[0033] - novonastale albuminurije,

[0034] - udvostručenja nivoa serumskog kreatinina praćenog eGFR (na osnovu formule za modifikaciju ishrane kod bubrežne bolesti (MDRD)) ≤45 mL/min/1,73m2,

[0035] - potrebe za kontinuiranom terapijom zamene bubrežne funkcije ili

[0036] - smrti usled bubrežne bolesti,

[0037] kod pacijenta, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci, pacijentu.

[0039] U jednom aspektu, pacijent ima hroničnu bolest bubrega. U jednom aspektu, pacijent je pacijent sa predijabetesom, dijabetesom tipa 1 ili tipa 2. U jednom aspektu, pacijent ima ili je u riziku od kardiovaskularne bolesti. U jednom aspektu, pacijent je pacijent sa predijabetesom, dijabetesom tipa 1 ili tipa 2 i sa ili je u riziku od kardiovaskularne bolesti. U jednom aspektu, pacijent ima hroničnu bolest bubrega i pacijent je sa predijabetesom, dijabetesom tipa 1 ili tipa 2.

[0041] U jednom aspektu, u bilo kom od gore navedenih postupaka, pacijent je pacijent sa jednim ili više kardiovaskularnih faktora rizika izabranih iz A), B), C) i D), na primer, pacijent sa dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 ili sa pre-dijabetesom sa jednim ili više kardiovaskularnih faktora rizika izabranih iz A), B), C) i D):

[0042] A) prethodna ili postojeća vaskularna bolest izabrana iz infarkta miokarda, koronarne arterijske bolesti, perkutane koronarne intervencije, koronarnog bajpasa, ishemijskog ili hemoragičnog moždanog udara, kongestivne srčane insuficijencije i periferne okluzivne arterijske bolesti,

[0043] B) poodmakla starost >/= 60-70 godina, i

[0044] C) jedan ili više kardiovaskularnih faktora rizika izabranih iz

[0045] - uznapredovalog dijabetesa melitusa tipa 1 ili tipa 2 > 10 godina trajanja,

[0046] - hipertenzije,

[0047] - trenutnog svakodnevnog pušenja cigareta,

[0048] - dislipidemije,

[0049] - gojaznosti,

[0050] - starosti >/= 40,

[0051] - metaboličkog sindroma, hiperinsulinemije ili insulinske rezistencije, i

[0052] - hiperurikemije, erektilne disfunkcije, sindroma policističnih jajnika, apneje u snu ili porodične istorije vaskularnih bolesti ili kardiomiopatija kod rođaka prvog stepena srodstva;

[0053] G) jedan ili više od sledećih:

[0054] - potvrđena istorija infarkta miokarda,

[0055] - nestabilna angina sa dokumentovanom višesudovnom koronarnom bolešću ili pozitivnim stres testom,

[0056] - višesudovna perkutana koronarna intervencija,

[0057] - višesudovni koronarni bajpas (CABG),

[0058] - istorija ishemijskog ili hemoragičnog moždanog udara,

[0059] - periferna okluzivna arterijska bolest.

[0061] U jednom aspektu predmetnog pronalaska, pacijent sa kardiovaskularnom bolešću je definisan kao pacijent koji ima najmanje jedno od sledećeg:

[0062] - Potvrđena istorija infarkta miokarda; odn.

[0063] a) Ili prisustvo značajne stenoze (slikovni dokaz o suženju luminalnog prečnika od najmanje 50% mereno tokom koronarne angiografije ili višeslojne kompjuterizovane tomografske angiografije), u 2 ili više glavnih koronarnih arterija,

[0064] b) Ili prethodna revaskularizacija (perkutana transluminalna koronarna angioplastika sa ili bez stenta, ili koronarni bajpas), u 2 ili više glavnih koronarnih arterija,

[0065] c) Ili kombinacija prethodne revaskularizacije u jednoj glavnoj koronarnoj arteriji (perkutana transluminalna koronarna angioplastika sa ili bez stenta, ili koronarni bajpas), i prisustvo značajne stenoze u drugoj glavnoj koronarnoj arteriji (slikovni dokaz o suženju luminalnog prečnika od najmanje 50% mereno tokom koronarne angiografije ili višeslojne kompjuterizovane tomografske angiografije),

[0066] Napomena: Bolest koja pogađa levu glavnu koronarnu arteriju smatra se bolešću 2 krvna suda.

[0067] - Dokazi o jednokrvnoj koronarnoj arterijskoj bolesti sa:

[0068] a) Prisustvo značajne stenoze, odn. slikovni dokazi o najmanje 50% suženju luminalnog prečnika jedne glavne koronarne arterije kod pacijenata koji nisu kasnije uspešno revaskularizovani (mereno tokom koronarne angiografije ili višeslojne kompjuterizovane tomografske angiografije)

[0069] b) I barem jedno od sledećeg (ili (i) ili (ii)):

[0070] i. Pozitivan neinvazivni stres test, potvrđen bilo kojim od:

[0071] 1. Pozitivan test tolerancije na opterećenje kod pacijenata bez kompletnog bloka leve grane snopa, Wolf-Parkinson-Whiteovog sindroma ili kardiostimuliranog ventrikularnog ritma, ili 2. Pozitivna stres ehokardiografija koja pokazuje regionalne sistoličke abnormalnosti pokretljivosti zida, ili

[0072] 3. Pozitivan scintigrafski test koji pokazuje ishemiju izazvanu stresom, odn. razvoj prolaznih perfuzionih defekta tokom snimanja perfuzije miokarda;

[0073] ii. Ili pacijent otpušten iz bolnice sa dokumentovanom dijagnozom nestabilne angine u roku od 12 meseci pre selekcije.

[0074] - Epizoda nestabilne angine sa potvrđenim dokazima o koronarnoj višesudnoj ili jednosudnoj bolesti kao što je gore definisano.

[0075] - Anamneza ishemijskog ili hemoragičnog moždanog udara

[0076] - Prisustvo periferne arterijske bolesti (simptomatske ili ne) dokumentovano bilo:

[0077] prethodnom angioplastikom, stentiranjem ili bajpas operacijom ekstremiteta; ili prethodnom amputacijom ekstremiteta ili stopala zbog cirkulatorne insuficijencije; ili angiografskim dokazom značajne (> 50%) stenoze periferne arterije u najmanje jednom ekstremitetu; ili dokazom iz neinvazivnog merenja značajne (> 50% ili prijavljene kao hemodinamski značajne) stenoze periferne arterije u najmanje jednom ekstremitetu; ili indeksom skočnog zgloba < 0.9 u najmanje jednom ekstremitetu.

[0079] U jednom aspektu predmetnog pronalaska, pacijent koji ima kardiovaskularnu bolest je definisan kao pacijent koji ima najmanje jedno od sledećeg:

[0080] a) Potvrđena istorija infarkta miokarda,

[0081] b) Nestabilna angina sa dokumentovanom višesudovnom koronarnom bolešću (najmanje dve glavne koronarne arterije na angiogramu) ili pozitivnim stres testom (depresija ST segmenta >= 2 mm ili pozitivan scintigram nuklearne perfuzije), c) Višekrvna perkutana koronarna intervencija (PCI),

[0082] d) Višekrvno koronarno bajpas transplantiranje (CABG), uključujući i rekurentnu anginu nakon operacije,

[0083] e) Istorija ishemijskog ili hemoragičnog moždanog udara,

[0084] f) Periferna okluzivna arterijska bolest (prethodna operacija bajpasa ekstremiteta ili perkutana transluminalna angioplastika; prethodna amputacija ekstremiteta ili stopala zbog cirkulatorne insuficijencije, otkrivena angiografijom ili snimanjem (na primer: ultrazvuk, magnetna rezonanca) značajna stenoza krvnih sudova glavnih arterija ekstremiteta).

[0086] U jednom aspektu, u bilo kojoj od gore navedenih postupaka, jedna ili više drugih terapijskih supstanci su izabrane iz drugih antidijabetičkih supstanci.

[0088] U jednom aspektu, bilo koja od gore navedenih postupaka obuhvata primenu empagliflozina u kombinaciji sa metforminom, sa linagliptinom ili sa metforminom i linagliptinom.

[0089] U jednom aspektu, u bilo kojoj od gore navedenih postupaka, jedna ili više drugih terapijskih supstanci je inhibitor RAAS-a. U jednom aspektu, jedna ili više drugih terapijskih supstanci je direktni inhibitor renina, inhibitor enzima za konverziju angiotenzina (ACE) i/ili blokator receptora angiotenzina II (ARB).

[0091] U jednom aspektu, bilo koji od gore navedenih postupaka obuhvata primenu empagliflozina u kombinaciji sa inhibitorom RAAS. U jednom aspektu, bilo koji od gore navedenih postupaka obuhvata primenu empagliflozina u kombinaciji sa direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB).

[0093] U jednom aspektu, u bilo kom od gore navedenih postupaka, empagliflozin se primenjuje oralno u ukupnoj dnevnoj količini od 10 mg ili 25 mg. U jednom aspektu, empagliflozin se primenjuje kao farmaceutska kompozicija koja sadrži 10 mg ili 25 mg empagliflozina.

[0095] U jednom aspektu ovog pronalaska, u postupku ili upotrebi opisanoj ovde, pacijent je pacijent sa dijabetesom melitusom tipa 2 (ili pacijent sa dijabetesom tipa 2), pacijent lečen od dijabetesa melitusa tipa 2, pacijent sa dijagnozom dijabetesa melitusa tipa 2 ili pacijent kome je potrebno lečenje dijabetesa melitusa tipa 2. U jednom aspektu, pacijent je pacijent sa predijabetesom.

[0097] U jednom aspektu predmetnog otkrića, u postupku ili upotrebi opisanoj ovde, pacijent je pacijent sa glomerulopatijom povezanom sa gojaznošću, pacijent sa perihilarnom fokalnosegmentalnom glomerulosklerozom ili pacijent sa IgA nefropatijom.

[0099] Shodno tome, u jednom izvođenju, ovaj pronalazak pruža postupak lečenja, sprečavanja, zaštite od, smanjenja rizika od, odlaganja pojave i/ili odlaganja progresije hronične bolesti bubrega kod pacijenta sa glomerulopatijom povezanom sa gojaznošću, kod pacijenta sa perihilarnom fokalno-segmentalnom glomerulosklerozom ili kod pacijenta sa IgA nefropatijom.

[0101] Ovaj pronalazak dalje pruža empagliflozin ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin za upotrebu kao lek u bilo kom od ovde opisanih postupaka.

[0103] Predmetni pronalazak dalje pruža empagliflozin u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci, na primer odabranih iz drugih antidijabetičkih supstanci, posebno metformina, linagliptina ili metformina i linagliptina, ili farmaceutski sastav koji sadrži empagliflozin i jednu ili više drugih terapijskih supstanci, na primer odabranih iz drugih antidijabetičkih supstanci, posebno metformina, linagliptina ili metformina i linagliptina, za upotrebu kao lek u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.

[0105] Predmetni pronalazak dalje pruža empagliflozin u kombinaciji sa inhibitorom RAAS, posebno direktnim inhibitorom renina, inhibitorom enzima za konverziju angiotenzina (ACE) i/ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB), ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin i inhibitor RAAS-a, posebno direktnim inhibitorom renina, inhibitorom enzima za konverziju angiotenzina (ACE) i/ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB), za upotrebu kao lek u bilo kojoj od ovde opisanih postupaka.

[0107] Predmetni pronalazak dalje pruža empagliflozin ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin za primenu u lečenju bilo koje od ovde opisanih bolesti ili stanja.

[0109] Predmetni pronalazak dalje pruža empagliflozin u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci, na primer odabranih iz drugih antidijabetičkih supstanci, posebno metformina, linagliptina ili metformina i linagliptina, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin i jednu ili više drugih terapijskih supstanci, na primer odabranih iz drugih antidijabetičkih supstanci, posebno metformina, linagliptina ili metformina i linagliptina, za upotrebu u lečenju bilo koje od ovde opisanih bolesti ili stanja.

[0111] Predmetni pronalazak dalje pruža empagliflozin u kombinaciji sa inhibitorom RAAS, posebno direktnim inhibitorom renina, inhibitorom enzima za konverziju angiotenzina (ACE) i/ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB), ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin i inhibitor RAAS, posebno direktnim inhibitorom renina, inhibitorom enzima za konverziju angiotenzina (ACE) i/ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB), za primenu u lečenju bilo koje od ovde opisanih bolesti ili stanja.

[0113] Ovaj pronalazak dalje pruža empagliflozin ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin za primenu u proizvodnji leka za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih postupaka.

[0115] Ovaj pronalazak dalje pruža empagliflozin u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapeutskih supstanci, na primer izabranih iz drugih antidijabetičkih supstanci, posebno metformina, linagliptina ili metformina i linagliptina, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin i jednu ili više drugih terapeutskih supstanci, na primer izabranih iz drugih antidijabetičkih supstanci, posebno metformina, linagliptina ili metformina i linagliptina, za primenu u proizvodnji leka za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih postupaka.

[0117] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje empagliflozin u kombinaciji sa inhibitorom RAAS, posebno direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB), ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži empagliflozin i inhibitor RAAS-a, posebno direktni inhibitor renina, inhibitor angiotenzinkonvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokator receptora angiotenzina II (ARB), za primenu u proizvodnji leka za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.

[0119] Definicije

[0120] Termin “aktivni sastojak“ farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku označava inhibitor SGLT2 prema ovom pronalasku. “Aktivni sastojak“ se ovde ponekad naziva i “aktivna supstanca“.

[0122] Termin “indeks telesne mase“ ili “BMI“ ljudskog pacijenta definiše se kao težina u kilogramima podeljena kvadratom visine u metrima, tako da BMI ima jedinice kg/m².

[0124] Termin “prekomerna težina“ definiše se kao stanje u kojem pojedinac ima BMI veći od ili 25 kg/m² i manji od 30 kg/m². Termini “prekomerna težina“ i “pregojazan“ koriste se naizmenično.

[0126] Termini “gojaznost“ ili “biti gojazan“ i slično definišu se kao stanje u kojem pojedinac ima BMI jednak ili veći od 30 kg/m². Prema definiciji SZO, termin gojaznost može se kategorizovati na sledeći način: termin “gojaznost klase I“ je stanje u kojem je BMI jednak ili veći od 30 kg/m², ali manji od 35 kg/m²; Termin “gojaznost klase II“ je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 35 kg/m², ali manji od 40 kg/m²; termin “gojaznost klase III“ je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 40 kg/m².

[0128] Indikacija gojaznosti obuhvata posebno egzogenu gojaznost, hiperinsulinemsku gojaznost, hiperplazmatsku gojaznost, hiperfiznu adipoznost, hipoplazmatsku gojaznost, hipotireoidnu gojaznost, hipotalamsku gojaznost, simptomatsku gojaznost, infantilnu gojaznost, gojaznost gornjeg dela tela, alimentarnu gojaznost, hipogonadnu gojaznost, centralnu gojaznost, visceralnu gojaznost, abdominalnu gojaznost.

[0129] Termin “visceralna gojaznost“ je definisan kao stanje u kome se meri odnos struka i kukova veći ili jednak 1.0 kod muškaraca i 0.8 kod žena. Definiše rizik od insulinske rezistencije i razvoja pre-dijabetesa.

[0131] Termin “abdominalna gojaznost“ se obično definiše kao stanje u kojem je obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca, a > 35 inča ili 94 cm kod žena. Što se tiče japanske etničke pripadnosti ili japanskih pacijenata, abdominalna gojaznost može se definisati kao obim struka ≥ 85 cm kod muškaraca i ≥ 90 cm kod žena (videti npr. istraživački odbor za dijagnozu metaboličkog sindroma u Japanu).

[0133] Termin “euglikemija“ se definiše kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi na prazan stomak u normalnom opsegu, veću od 70 mg/dl (3.89 mmol/l) i manju od 100 mg/dl (5.6 mmoI/l). Reč “na tešte“ ima uobičajeno značenje kao medicinski termin.

[0135] Termin “hiperglikemija“ se definiše kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi na prazan stomak iznad normalnog opsega, veću od 100 mg/dl (5.6 mmoI/l). Reč “na tešte“ ima uobičajeno značenje kao medicinski termin.

[0137] Termin “hipoglikemija“ definiše se kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi ispod normalnog opsega, posebno ispod 70 mg/dl (3.89 mmol/l).

[0139] Termin “postprandijalna hiperglikemija“ definiše se kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi ili serumske glukoze 2 sata nakon obroka veću od 200 mg/dl (11.11 mmol/l).

[0141] Termin “poremećena glukoza u krvi na gladno“ ili “IFG“ definiše se kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi na gladno ili serumske glukoze na gladno u opsegu od 100 do 125 mg/dl (odn. od 5.6 do 6.9 mmol/l), posebno veću od 110 mg/dl i manju od 126 mg/dl (7.00 mmol/l). Subjekat sa “normalnom glukozom na tešte“ ima koncentraciju glukoze na tešte manju od 100 mg/dl, odn. manju od 5.6 mmol/l.

[0143] Termin “poremećena tolerancija na glukozu“ ili “IGT“ definiše se kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi ili serumske glukoze 2 sata nakon obroka veću od 140 mg/dl (7.78 mmol/l) i manju od 200 mg/dl (11.11 mmol/l). Abnormalna tolerancija na glukozu, odn. koncentracija glukoze u krvi ili serumske glukoze 2 sata nakon obroka, može se meriti kao nivo šećera u krvi u mg glukoze po dl plazme 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze nakon posta. Subjekt sa „“normalnom tolerancijom na glukozu“ ima koncentraciju glukoze u krvi ili serumske glukoze 2 sata nakon obroka manju od 140 mg/dl (7.78 mmol/l).

[0145] Termin “hiperinsulinemija“ se definiše kao stanje u kojem osoba sa insulinskom rezistencijom, sa ili bez euglikemije, ima povišenu koncentraciju insulina u serumu ili plazmi na gladno ili posle obroka iznad one kod normalnih, mršavih osoba bez insulinske rezistencije, sa odnosom struka i kukova < 1.0 (za muškarce) ili < 0.8 (za žene).

[0147] Termini “senzibilizacija insulina“, “poboljšanje insulinske rezistencije“ ili “snižavanje insulinske rezistencije“ su sinonimi i koriste se naizmenično.

[0149] Termin “insulinska rezistencija“ se definiše kao stanje u kojem su potrebni nivoi insulina u cirkulaciji koji prelaze normalan odgovor na opterećenje glukozom da bi se održalo euglikemijsko stanje (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). Postupak za određivanje insulinske rezistencije je euglikemijsko-hiperinsulinemijski klemp test. Odnos insulina i glukoze se određuje u okviru kombinovane tehnike infuzije insulina i glukoze. Utvrđeno je da postoji insulinska rezistencija ako je apsorpcija glukoze ispod 25. percentila ispitivane pozadinske populacije (definicija SZO). Nešto manje zahtevni od klemp testa su takozvani minimalni modeli u kojima se, tokom intravenskog testa tolerancije na glukozu, koncentracije insulina i glukoze u krvi mere u fiksnim vremenskim intervalima i na osnovu njih se izračunava insulinska rezistencija. Ovoim postupkom nije moguće razlikovati hepatičnu i perifernu insulinsku rezistenciju.

[0151] Štaviše, insulinska rezistencija, odgovor pacijenta sa insulinskom rezistencijom na terapiju, insulinska osetljivost i hiperinsulinemija mogu se kvantifikovati procenom rezultata “homeostaznog modela procene insulinske rezistencije (HOMA-IR)“, pouzdanog indikatora insulinske rezistencije (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Dalje se pozivaju na metode za određivanje HOMA-indeksa za insulinsku osetljivost (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnosa intaktnog proinsulina i insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) i na studiju euglikemijske klemp kontrole. Pored toga, nivoi adiponektina u plazmi mogu se pratiti kao potencijalni surogat insulinske osetljivosti. Procena insulinske rezistencije pomoću modela procene homeostaze (HOMA)-IR rezultata izračunava se formulom (Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):

[0153] HOMA-IR = [serumski insulin na tešte (µU/mL)] x [glukoza u plazmi na tešte (mmol/L)/22.5] Insulinska rezistencija se može potvrditi kod ovih osoba izračunavanjem HOMA-IR rezultata. Za potrebe ovog pronalaska, insulinska rezistencija se definiše kao kliničko stanje u kojem pojedinac ima HOMA-IR skor > 4.0 ili HOMA-IR skor iznad gornje granice normale, kako je definisano za laboratoriju koja vrši testove glukoze i insulina.

[0155] Po pravilu, drugi parametri se koriste u svakodnevnoj kliničkoj praksi za procenu insulinske rezistencije. Poželjno je da se koristi koncentracija triglicerida kod pacijenta, na primer, jer povećani nivoi triglicerida značajno koreliraju sa prisustvom insulinske rezistencije.

[0157] Pojedinci koji verovatno imaju insulinsku rezistenciju su oni koji imaju dva ili više sledećih atributa: 1) prekomerna težina ili gojaznost, 2) visok krvni pritisak, 3) hiperlipidemija, 4) jedan ili više rođaka prvog stepena sa dijagnozom IGT ili IFG ili dijabetesa tipa 2.

[0159] Pacijenti sa predispozicijom za razvoj IGT ili IFG ili dijabetesa tipa 2 su oni koji imaju euglikemiju sa hiperinsulinemijom i po definiciji su insulinski rezistentni. Tipičan pacijent sa insulinskom rezistencijom je obično prekomerno težak ili gojazan. Ako se može otkriti insulinska rezistencija, to je posebno jak pokazatelj prisustva pre-dijabetesa. Stoga je moguće da je osobi, kako bi održala glukoznu homeostazu, potrebno 2-3 puta više insulina nego zdravoj osobi, a da to ne rezultira bilo kakvim kliničkim simptomima.

[0161] “Predijabetes“ je opšti termin koji se odnosi na srednju fazu između normalne tolerancije na glukozu (NTG) i manifestovanog dijabetesa melitusa tipa 2 (T2DM), takođe poznatog kao intermedijarna hiperglikemija. Kao takav, predstavlja 3 grupe pojedinaca, one sa samo poremećenom tolerancijom na glukozu (IGT), one sa samo poremećenom glukozom natašte (IFG) ili one sa i IGT i IFG. IGT i IFG obično imaju različite patofiziološke etiologije, međutim, kod pacijenata može postojati i mešovito stanje sa karakteristikama oba. Stoga, u kontekstu ovog pronalaska, pacijent kome je dijagnostikovan „predijabetes“ je pojedinac sa dijagnostikovanom IGT ili dijagnostikovanim IFG ili dijagnostikovanim i IGT i IFG. Prema definiciji Američkog udruženja za dijabetes (ADA) i u kontekstu ovog pronalaska, pacijent kome je dijagnostikovan “predijabetes“ je osoba sa:

[0162] a) koncentracijom glukoze u plazmi na tešte (FPG) <100 mg/dL [1 mg/dL = 0,.05555 mmol/L] i koncentracijom glukoze u plazmi (PG) nakon 2 sata, mereno oralnim testom tolerancije na glukozu (OGTT) sa 75 g, u rasponu između ≥140 mg/dL i <200 mg/dL (odn. IGT); ili b) koncentracijom glukoze u plazmi na tešte (FPG) između ≥100 mg/dL i <126 mg/dL i koncentracijom glukoze u plazmi (PG) nakon 2 sata, mereno oralnim testom tolerancije na glukozu (OGTT) sa 75 g <140 mg/dL (odn. IFG); ili

[0163] c) koncentracija glukoze u plazmi na tešte (FPG) između ≥100 mg/dl i <126 mg/dl i koncentracija glukoze u plazmi (PG) nakon 2 sata, merena oralnim testom tolerancije na glukozu (OGTT) sa 75 g glukoze, u rasponu između ≥140 mg/dl i <200 mg/dl (odn. i IGT i IFG).

[0165] Pacijenti sa “predijabetesom“ su osobe koje su predisponirane na razvoj dijabetesa tipa 2. Predijabetes proširuje definiciju IGT tako da uključuje osobe sa glukozom u krvi na prazan stomak unutar visokog normalnog opsega ≥ 100 mg/dl (J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484). Naučna i medicinska osnova za identifikaciju pre-dijabetesa kao ozbiljne zdravstvene pretnje izložena je u izjavi o stavu pod nazivom “Prevencija ili odlaganje dijabetesa tipa 2“ koju su zajednički izdali Američko udruženje za dijabetes i Nacionalni institut za dijabetes i digestivne i bubrežne bolesti (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

[0167] Metode za ispitivanje funkcije pankreasnih beta-ćelija slične su gore navedenim metodama u pogledu insulinske osetljivosti, hiperinsulinemije ili insulinske rezistencije: Poboljšanje funkcije beta-ćelija može se meriti, na primer, određivanjem HOMA-indeksa za funkciju beta-ćelija (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnosa intaktnog proinsulina i insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), sekrecije insulina/C-peptida nakon oralnog testa tolerancije na glukozu ili testa tolerancije na obrok, ili primenom hiperglikemijske clamp studije i/ili minimalnog modeliranja nakon često uzorkovanog intravenskog testa tolerancije na glukozu (Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).

[0169] Termin “dijabetes tipa 1“ definiše se kao stanje u kojem subjekt, u prisustvu autoimuniteta prema beta ćelijama pankreasa ili insulinu, ima koncentraciju glukoze u krvi na prazan stomak ili koncentraciju glukoze u serumu veću od 125 mg/dl (6.94 mmol/l). Ako se sprovede test tolerancije na glukozu, nivo šećera u krvi dijabetičara biće veći od 200 mg glukoze po dl (11,1 mmol/l) plazme 2 sata nakon što je 75 g glukoze uneto na prazan stomak, u prisustvu autoimuniteta prema beta ćelijama pankreasa ili insulinu. U testu tolerancije na glukozu, 75 g glukoze se daje oralno pacijentu koji se testira nakon 10-12 sati posta, a nivo šećera u krvi se beleži neposredno pre uzimanja glukoze i 1 i 2 sata nakon uzimanja. Prisustvo autoimuniteta prema beta-ćelijama pankreasa može se primetiti detekcijom cirkulišućih autoantitela prema ćelijama ostrvaca [“dijabetes melitus tipa 1A“], odn. najmanje jednog od: GAD65 [glutaminska kiselina dekarboksilaza-65], ICA [citoplazma ćelija ostrvaca], IA-2 [intracitoplazmatski domen proteina sličnog tirozin fosfatazi IA-2], ZnT8 [transporter cinka-8] ili anti-insulin; ili drugih znakova autoimuniteta bez prisustva tipičnih cirkulišućih autoantitela [dijabetes tipa 1B], tj. kako se otkriva biopsijom pankreasa ili snimanjem). Tipično je prisutna genetska predispozicija (npr. HLA, INS VNTR i PTPN22), ali to nije uvek slučaj.

[0171] Termin “dijabetes melitus tipa 2“ ili “T2DM“ definiše se kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi na prazan stomak ili serumske glukoze veću od 125 mg/dl (6.94 mmol/l). Merenje vrednosti glukoze u krvi je standardna procedura u rutinskoj medicinskoj analizi. Ako se sprovede test tolerancije na glukozu, nivo šećera u krvi dijabetičara biće veći od 200 mg glukoze po dl (11.1 mmol/l) plazme 2 sata nakon što je 75 g glukoze uneto na prazan stomak. U testu tolerancije na glukozu, 75 g glukoze se daje oralno pacijentu koji se testira nakon 10-12 sati posta, a nivo šećera u krvi se beleži neposredno pre uzimanja glukoze i 1 i 2 sata nakon uzimanja. Kod zdrave osobe, nivo šećera u krvi pre uzimanja glukoze biće između 60 i 110 mg po dL plazme, manje od 200 mg po dL 1 sat nakon uzimanja glukoze i manje od 140 mg po dL posle 2 sata. Ako je posle 2 sata vrednost između 140 i 200 mg, to se smatra abnormalnom tolerancijom na glukozu.

[0173] Termin “dijabetes melitus tipa 2 u kasnoj fazi“ obuhvata pacijente sa sekundarnim neuspehom lekova, indikacijom za insulinsku terapiju i progresijom do mikro- i makrovaskularnih komplikacija, npr. dijabetička nefropatija ili koronarna bolest srca (KBS).

[0175] Termin “HbA1c“ odnosi se na proizvod neenzimske glikacije B lanca hemoglobina. Njegovo određivanje je dobro poznato stručnjaku u ovoj oblasti. Prilikom praćenja lečenja dijabetes melitusa, vrednost HbA1c je od izuzetnog značaja. Pošto njegova proizvodnja u suštini zavisi od nivoa šećera u krvi i životnog veka eritrocita, HbA1c u smislu „memorije šećera u krvi“ odražava prosečne nivoe šećera u krvi u prethodnih 4-6 nedelja. Dijabetičari čija je vrednost HbA1c konstantno dobro prilagođena intenzivnim lečenjem dijabetesa (tj. < 6,5% ukupnog hemoglobina u uzorku), značajno su bolje zaštićeni od dijabetičke mikroangiopatije. Na primer, metformin sam po sebi postiže prosečno poboljšanje vrednosti HbA1c kod dijabetičara reda veličine 1,0 – 1,5%. Ovo smanjenje vrednosti HbA1C nije dovoljno kod svih dijabetičara da bi se postigao željeni ciljni opseg od <7% ili < 6,5%, a poželjno < 6% HbA1c.

[0177] Termin “nedovoljna glikemijska kontrola“ ili “neadekvatna glikemijska kontrola“ u okviru ovog pronalaska označava stanje u kojem pacijenti pokazuju vrednosti HbA1c iznad 6.5%, posebno iznad 7.0%, još poželjnije iznad 7.5%, a posebno iznad 8%.

[0179] “Metabolički sindrom“, takođe nazvan “sindrom X“ (kada se koristi u kontekstu metaboličkog poremećaja), takođe nazvan “dismetabolički sindrom“, je kompleks sindroma čija je glavna karakteristika insulinska rezistencija (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). Prema smernicama ATP III/NCEP (Izvršni rezime trećeg izveštaja Nacionalnog programa za edukaciju o holesterolu (NCEP) Ekspertskog panela za otkrivanje, evaluaciju i lečenje visokog holesterola u krvi kod odraslih (Panel za lečenje odraslih III) JAMA: Časopis Američkog medicinskog udruženja (2001) 285:2486-2497), dijagnoza metaboličkog sindroma se postavlja kada su prisutna tri ili više sledećih faktora rizika:

[0180] 1. Abdominalna gojaznost, definisana kao obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca i > 35 inča ili 94 cm kod žena; ili u vezi sa japanskom etničkom pripadnošću ili japanskim pacijentima definisana kao obim struka ≥ 85 cm kod muškaraca i ≥ 90 cm kod žena;

[0181] 2. Trigliceridi: ≥ 150 mg/dl

[0182] 3. HDL-holesterol < 40 mg/dl kod muškaraca

[0183] 4. Krvni pritisak ≥ 130/85 mm Hg (sistolni krvni pritisak ≥ 130 ili dijastolni krvni pritisak ≥ 85)

[0184] 5. Glukoza u krvi na prazan stomak ≥ 100 mg/dL

[0186] Definicije NCEP su validirane (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Trigliceridi i HDL holesterol u krvi takođe se mogu odrediti standardnim metodama u medicinskoj analizi i opisani su na primer u Thomas L (urednik): “Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Majna, 2000.

[0188] Prema uobičajenoj definiciji, hipertenzija se dijagnostikuje ako sistolni krvni pritisak (SKP) prelazi vrednost od 140 mm Hg, a dijastolni krvni pritisak (DKP) prelazi vrednost od 90 mm Hg. Ako se pacijentu dijagnostikuje dijabetes, trenutno se preporučuje da se sistolni krvni pritisak smanji na nivo ispod 130 mm Hg, a dijastolni krvni pritisak ispod 80 mm Hg.

[0190] Termin “hronična bolest bubrega (CDK)“ definiše se kao abnormalnosti strukture ili funkcije bubrega, prisutne duže od tri meseca, sa implikacijama po zdravlje. HBB se klasifikuje na osnovu uzroka, kategorije brzine glomerularne filtracije (GFR) i kategorije albuminurije (CGA).

[0192] HBB je klasifikovana u 5 stadijuma, gde je stadijum 1 oštećenje bubrega sa normalnom GFR (ml/min/1.73 m2) od 90 ili više; stadijum 2 je oštećenje bubrega sa blagim smanjenjem GFR (GFR 60–89); stadijum 3 je umereno smanjenje GFR (GFR 30–59); stadijum 4 je teško smanjenje GFR (GFR 15–29); i stadijum 5 je otkazivanje bubrega (GFR <15 ili dijaliza).

[0193] Stadijum 3 je podeljen na stadijum 3A, koji je blago do umereno smanjenje GFR (GFR 45-59), i stadijum 3B, koji je umereno do teško smanjenje GFR (GFR 30-44).

[0195] Termin “brzina glomerularne filtracije (GFR)“ definiše se kao zapremina tečnosti filtrirane iz bubrežnih (bubrežnih) glomerularnih kapilara u Boumanovu kapsulu po jedinici vremena. Pokazuje ukupnu funkciju bubrega. Brzina glomerularne filtracije (GFR) može se izračunati merenjem bilo koje hemikalije koja ima stabilan nivo u krvi i koja se slobodno filtrira, ali je bubrezi ne reapsorbuju niti izlučuju. Stoga merena brzina je količina supstance u urinu koja potiče iz izračunate zapremine krvi. GFR se obično beleži u jedinicama zapremine po vremenu, npr. mililitrima u minuti, i može se koristiti formula ispod:

[0197] GFR = (Koncentracija urina X Zapremina urina) / Koncentracija plazme

[0199] GFR se može odrediti ubrizgavanjem inulina u plazmu. Pošto se inulin ne reapsorbuje niti izlučuje iz bubrega nakon glomerularne filtracije, njegova brzina izlučivanja je direktno proporcionalna brzini filtracije vode i rastvorenih materija kroz glomerularni filter. Normalna vrednost je: GFR = 90-125 mL/min/1.73 m2, posebno GFR = 100-125 mL/min/1.73 m2. Drugi principi za određivanje GFR uključuju merenje 51Cr-EDTA, [125I]jotalamata ili joheksola.

[0201] “Procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR)“ je definisana kao izvedena pri skriningu iz vrednosti serumskog kreatinina na osnovu npr. jednačine Saradnje za epidemiologiju hronične bolesti bubrega (CKD-EPI), formule Kokroft-Golta ili formule za modifikaciju ishrane kod bolesti bubrega (MDRD), koje su sve poznate u struci.

[0203] Termin “albuminurija“ je definisan kao stanje u kojem je više od normalne količine albumina prisutno u urinu. Albuminurija se može odrediti brzinom izlučivanja albumina (AER) i/ili odnosom albumin-kreatin (ACR) u urinu (takođe se naziva UACR). Kategorije albuminurije kod CKD su definisane na sledeći način:

[0205]

[0206] Kategorija A1 ne odražava albuminuriju, kategorija A2 odražava mikroalbuminuriju, kategorija A3 odražava makroalbuminuriju. Progresija kategorije A1 obično dovodi do mikroalbuminurije (A2), ali može direktno rezultirati i makroalbuminurijom (A3). Progresija mikroalbuminurije (A2) dovodi do makroalbuminurije (A3).

[0208] Termin “empagliflozin“ odnosi se na inhibitor SGLT21-hloro-4-(β-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen formule

[0210]

[0213] kao što je opisano na primer u WO 2005/092877. Postupci sinteze su opisane u literaturi, na primer WO 06/120208 i WO 2011/039108. Prema ovom pronalasku, treba razumeti da definicija empagliflozina takođe obuhvata njegove hidrate, solvate i polimorfne oblike, kao i njihove prolekove. Povoljan kristalni oblik empagliflozina je opisan u WO 2006/117359 i WO 2011/039107. Ovaj kristalni oblik poseduje dobra svojstva rastvorljivosti što omogućava dobru biodostupnost SGLT2 inhibitora. Štaviše, kristalni oblik je fizičko-hemijski stabilan i stoga obezbeđuje dobru stabilnost roka trajanja farmaceutskog sastava. Poželjni farmaceutski sastavi, kao što su čvrste formulacije za oralnu primenu, na primer tablete, opisani su u WO 2010/092126.

[0215] Termini “lečenje“ i “lečenje“ obuhvataju terapeutsko lečenje pacijenata koji su već razvili navedeno stanje, posebno u manifestnom obliku. Terapeutsko lečenje može biti simptomatsko lečenje radi ublažavanja simptoma specifične indikacije ili uzročno lečenje radi preokreta ili delimičnog preokreta stanja indikacije ili zaustavljanja ili usporenja progresije bolesti. Stoga se kompozicije i postupci ovog pronalaska mogu koristiti, na primer, kao terapeutsko lečenje tokom određenog vremenskog perioda, kao i za hroničnu terapiju.

[0217] Termini “profilaktičko lečenje“, “preventivno lečenje“ i “sprečavanje“ koriste se naizmenično i obuhvataju lečenje pacijenata koji su u riziku od razvoja gore pomenutog stanja, čime se smanjuje navedeni rizik.

[0218] Termin “tableta“ obuhvata tablete bez obloge i tablete sa jednim ili više obloga. Štaviše, „termin“ tableta obuhvata tablete sa jednim, dva, tri ili čak više slojeva i tablete presovane tablete, pri čemu svaka od gore pomenutih vrsta tableta može biti bez ili sa jednim ili više obloga. Termin „tableta“ takođe obuhvata mini, tablete za topljenje, tablete za žvakanje, šumeće i tablete za oralno raspadanje.

[0220] Termini “farmakopeja“ i “farmakopeje“ odnose se na standardne farmakopeje kao što su “USP 31–NF 26 do Drugog dodatka“ (Farmakopejska konvencija Sjedinjenih Država) ili “European Pharmacopoeia 6.3” (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009).

[0222] Detaljan Opis Pronalaska

[0224] Predmetni pronalazak se odnosi na empagliflozin za primenu u postupku lečenja hronične bolesti bubrega kod pacijenta sa hroničnom bolešću bubrega, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapijskih supstanci, pacijentu, pri čemu je pacijent sa hroničnom bolešću bubrega pacijent sa hroničnom bolešću bubrega stadijuma 2, hroničnom bolešću bubrega stadijuma 3 ili hroničnom bolešću bubrega stadijuma 4 ili pacijent sa mikroalbuminurijom ili sa makroalbuminurijom, na primer kod pacijenta sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2.

[0226] U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na određene inhibitore SGLT-2, na primer empagliflozin, za upotrebu u lečenju, sprečavanju, zaštiti od ili odlaganju nove pojave albuminurije kod pacijenata.

[0228] U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na određene inhibitore SGLT-2, na primer empagliflozin, za primenu u lečenju, sprečavanju, zaštiti od ili odlaganju progresije od odsustva albuminurije do mikro- ili makroalbuminurije kod pacijenta sa rizikom od bolesti bubrega.

[0230] U daljem aspektu, predmetno otkriće se odnosi na određene inhibitore SGLT-2, na primer empagliflozin, za primenu u lečenju, sprečavanju, zaštiti od ili odlaganju progresije od mikroalbuminurije do makroalbuminurije kod pacijenta sa hroničnom bolešću bubrega.

[0231] U daljem aspektu, predmetno otkriće se odnosi na određene inhibitore SGLT-2, na primer empagliflozin, za primenu u lečenju, sprečavanju, zaštiti od ili odlaganju progresije hronične bolesti bubrega kod pacijenta sa hroničnom bolešću bubrega.

[0233] U daljem aspektu, predmetno otkriće se odnosi na određene inhibitore SGLT-2, na primer empagliflozin, za primenu u lečenju, sprečavanju, zaštiti od ili odlaganju pojave:

[0234] - novopojavljena albuminurija,

[0235] - udvostručavanje nivoa serumskog kreatinina praćeno eGFR (na osnovu formule modifikacije ishrane kod bubrežne bolesti (MDRD)) ≤45 mL/min/1,73m2, - potreba za kontinuiranom terapijom zamene bubrežne funkcije ili

[0236] - smrt usled bubrežne bolesti.

[0238] U jednom aspektu, pacijent prema predmetnom pronalasku je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2. U jednom aspektu, pacijent prema predmetnom otkriću je pacijent koji je u riziku od bubrežne bolesti. U jednom aspektu, pacijent prema predmetnom pronalasku je pacijent sa ili u riziku od kardiovaskularne bolesti. U jednom aspektu, pacijent prema predmetnom pronalasku je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 i sa ili u riziku od kardiovaskularne bolesti.

[0240] U jednom aspektu predmetnog otkrića, u postupku ili primeni ovde otkrivenoj, pacijent je pacijent sa glomerulopatijom povezanom sa gojaznošću, pacijent sa perihilarnom fokalnosegmentnom glomerulosklerozom ili pacijent sa IgA nefropatijom.

[0242] Shodno tome, u jednom izvođenju, predmetno otkriće pruža postupak lečenja, sprečavanja, zaštite od, smanjenja rizika od, odlaganja pojave i/ili odlaganja progresije hronične bolesti bubrega kod pacijenta sa glomerulopatijom povezanom sa gojaznošću, kod pacijenta sa perihilarnom fokalno-segmentnom glomerulosklerozom ili kod pacijenta sa IgA nefropatijom.

[0244] SGLT2 inhibitori (natrijum-glukozni ko-transporter 2) predstavljaju novu klasu agenasa koji se razvijaju za lečenje ili poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

[0246] Glukopiranozil-supstituisani derivati benzena opisani su kao inhibitori SGLT2, na primer u WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Glukopiranozil-supstituisani derivati benzena se predlažu kao induktori izlučivanja šećera urinom i kao lekovi u lečenju dijabetesa.

[0248] Renalna filtracija i ponovno preuzimanje glukoze doprinose, između ostalih mehanizama, stabilnoj koncentraciji glukoze u plazmi i stoga mogu služiti kao antidijabetička meta.

[0249] Ponovno preuzimanje filtrirane glukoze kroz epitelne ćelije bubrega odvija se putem natrijumzavisnih kotransportera glukoze (SGLT) koji se nalaze u četkastim membranama u tubulima duž gradijenta natrijuma. Postoje najmanje 3 SGLT izoforme koje se razlikuju po svom obrascu ekspresije, kao i po svojim fizičko-hemijskim svojstvima. SGLT2 se isključivo ekspresuje u bubrezima, dok se SGLT1 dodatno ekspresuje u drugim tkivima poput creva, debelog creva, skeletnih i srčanih mišića. Utvrđeno je da je SGLT3 senzor glukoze u intersticijalnim ćelijama creva bez ikakve transportne funkcije. Potencijalno, drugi srodni, ali još uvek nekarakterisani geni, mogu dodatno doprineti ponovnom preuzimanju glukoze bubrezima. U uslovima normoglikemije, glukoza se potpuno reapsorbuje pomoću SGLT-a u bubregu, dok je kapacitet ponovnog preuzimanja bubrega zasićen pri koncentracijama glukoze višim od 10 mM, što dovodi do glukozurije („dijabetes melitus“). Ova granična koncentracija može se smanjiti inhibicijom SGLT2. U eksperimentima sa inhibitorom SGLT-a, florizinom, pokazano je da će inhibicija SGLT-a delimično inhibirati ponovni preuzimanje glukoze iz glomerularnog filtrata u krv, što dovodi do smanjenja koncentracije glukoze u krvi i do glukozurije.

[0251] Empagliflozin je novi SGLT2 inhibitor koji je opisan za lečenje ili poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2, na primer u WO 05/092877, WO 06/117359, WO 06/120208, WO 2010/092126, WO 2010/092123, WO 2011/039107, WO 2011/039108.

[0253] Shodno tome, u posebnom izvođenju, SGLT-2 inhibitor u smislu ovog pronalaska i otkrića je empagliflozin.

[0255] Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na terapeutske (lečenje ili prevenciju) postupke kako je ovde opisano, posebno postupke za prevenciju ili lečenje bubrežnih bolesti, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje efikasne količine SGLT-2 inhibitora kao što je ovde opisano i, opciono, jednog ili više drugih aktivnih ili terapeutskih agenasa kao što je ovde opisano pacijentu kome je to potrebno.

[0256] Hronična bolest bubrega (HBB), takođe poznata kao hronična bolest bubrega, je progresivan gubitak bubrežne funkcije tokom perioda od nekoliko meseci ili godina. Pacijenti sa bubrežnom bolešću, bubrežnom disfunkcijom ili oštećenjem bubrega mogu uključivati pacijente sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom ili oštećenjem, koji se mogu stratifikovati (ako nije drugačije naznačeno) prema brzini glomerularne filtracije (GFR, ml/min/1,73m2) u 5 stadijuma bolesti: stadijum 1 karakteriše normalna GFR ≥ 90 plus ili perzistentna albuminurija (npr. UACR ≥30 mg/g) ili poznata strukturna ili nasledna bolest bubrega; stadijum 2 karakteriše blagim smanjenjem GFR (GFR 60-89) koji opisuje blago oštećenje bubrega; stadijum 3 karakteriše umereno smanjenje brzine glomerularne filtracije (GFR 30-59) što opisuje umereno oštećenje bubrega; stadijum 4 karakteriše teško smanjenje GFR (GFR 15-29) što opisuje teško oštećenje bubrega; i terminalni stadijum 5 karakteriše potreba za dijalizom ili GFR < 15 što opisuje utvrđenu bubrežnu insuficijenciju (terminalna bubrežna insuficijencija, ESRD).

[0258] Hronična bolest bubrega i njeni stadijumi (CKD 1-5) mogu se obično okarakterisati ili klasifikovati u skladu sa tim, na primer na osnovu prisustva oštećenja bubrega (albuminurija) ili poremećene procenjene brzine glomerularne filtracije (GFR <60 [ml/min/1.73m2], sa ili bez oštećenja bubrega).

[0260] Za potrebe predmetnog pronalaska, procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) se izvodi iz vrednosti serumskog kreatinina (SCr) na osnovu MDRD formule ispod:

[0262] eGFR (mL/min/1.73m2) = 175 x [SCr (μmol/L)/88.4]-1.154 x [age]-0.203 x [0.742 ako je pacijent žena] x [1.212 ako je pacijent afričkog porekla]

[0264] Za dodatne analize, bubrežna funkcija se takođe može klasifikovati prema procenjenoj vrednosti brzine klirensa kreatinina (eCCr), na osnovu Kokroft-Goltove formule ispod:

[0266] eCCr (mL/min) = (140 – age) x (težina u kg) x [0.85 ako je pacijent žena]/

[0267] (72 x SCr (mg/dL))

[0269] Klasifikacija bubrežne funkcije na osnovu eCCr je slična klasifikaciji eGFR: normalna bubrežna funkcija (≥90 mL/min), blago oštećenje (60 do <90 mL/min), umereno oštećenje (30 do <60 mL/min) i teško oštećenje (≥15 do <30 mL/min).

[0270] Uopšteno, blago oštećenje bubrega prema ovom pronalasku odgovara hroničnoj bolesti bubrega stadijuma 2, umereno oštećenje bubrega prema ovom pronalasku uopšteno odgovara hroničnoj bolesti bubrega stadijuma 3, a teško oštećenje bubrega prema ovom pronalasku generalno odgovara hroničnoj bolesti bubrega stadijuma 4. Slično tome, umereno oštećenje bubrega A prema predmetnom pronalasku uopšteno odgovara hroničnoj bolesti bubrega stadijuma 3A, a umereno oštećenje bubrega B prema predmetnom pronalasku uopšteno odgovara hroničnoj bolesti bubrega stadijuma 3B.

[0272] Shodno tome, u jednom aspektu, predmetno otkriće se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, za upotrebu u lečenju, sprečavanju, zaštiti od ili odlaganju progresije hronične bolesti bubrega kod pacijenta, posebno pacijenta prema ovom pronalasku, na primer progresije od hronične bolesti bubrega stadijuma 1 do hronične bolesti bubrega stadijuma 2, na primer progresije od hronične bolesti bubrega stadijuma 2 do hronične bolesti bubrega stadijuma 3, na primer progresije od hronične bolesti bubrega stadijuma 3 do hronične bolesti bubrega stadijuma 4, na primer progresije od hronične bolesti bubrega stadijuma 4 do hronične bolesti bubrega stadijuma 5.

[0274] U daljem aspektu predmetnog otkrića, progresija hronične bolesti bubrega kod pacijenta je na primer progresija od hronične bolesti bubrega stadijuma 2 do hronične bolesti bubrega stadijuma 3A, na primer progresija od hronične bolesti bubrega stadijuma 3A do hronične bolesti bubrega stadijuma 3B, na primer progresija od hronične bolesti bubrega stadijuma 3B do hronične bolesti bubrega stadijuma 4.

[0276] U daljem aspektu predmetnog otkrića, progresija hronične bolesti bubrega kod pacijenta je na primer progresija od hronične bolesti bubrega stadijuma 2 do hronične bolesti bubrega stadijuma 4 ili 5, na primer progresija od hronične bolesti bubrega stadijuma 3 do hronične bolesti bubrega stadijuma 5, na primer progresija od hronične bolesti bubrega stadijuma 3A ili 3B do hronične bolesti bubrega stadijuma 5.

[0278] U daljem aspektu, pacijent sa hroničnom bolešću bubrega prema predmetnom otkriću je pacijent sa hroničnom bolešću bubrega stadijuma 1, hroničnom bolešću bubrega stadijuma 2, hroničnom bolešću bubrega stadijuma 3, hroničnom bolešću bubrega stadijuma 4 ili hroničnom bolešću bubrega stadijuma 5. U daljem aspektu, pacijent sa hroničnom bolešću bubrega prema ovom pronalasku je pacijent sa hroničnom bolešću bubrega stadijuma 3A ili hroničnom bolešću bubrega stadijuma 3B.

[0279] U nekim aspektima, bolest bubrega, bubrežna disfunkcija ili insuficijencija ili oštećenje bubrežne funkcije (uključujući blago, umereno i/ili teško oštećenje bubrega) takođe mogu biti sugerisani (ako nije drugačije naznačeno) povišenim nivoima serumskog kreatinina (npr. nivoi serumskog kreatinina iznad gornje granice normale za njihov uzrast, npr. ≥ 130 - 150 µmol/l, ili ≥ 1.5 mg/dl (≥ 136 µmol/l) kod muškaraca i ≥ 1.4 mg/dl (≥ 124 µmol/l) kod žena) ili abnormalnim klirensom kreatinina (npr. brzina glomerularne filtracije (GFR) ≤ 30 - 60 ml/min).

[0281] U nekim daljim aspektima, blago oštećenje bubrega može biti takođe sugerisano (ako nije drugačije naznačeno) klirensom kreatinina od 50-80 ml/min (što približno odgovara nivoima kreatinina u serumu ≤1.7 mg/dl kod muškaraca i ≤1.5 mg/dl kod žena); umereno oštećenje bubrega može biti npr. sugerisano (ako nije drugačije naznačeno) klirensom kreatinina od 30-50 ml/min (što približno odgovara nivoima kreatinina u serumu >1.7 do ≤3.0 mg/dl kod muškaraca i >1.5 do ≤2.5 mg/dl kod žena); a teško oštećenje bubrega može biti npr. sugerisano (ako nije drugačije naznačeno) klirensom kreatinina <30 ml/min (što približno odgovara nivoima kreatinina u serumu >3.0 mg/dl kod muškaraca i >2.5 mg/dl kod žena). Pacijentima sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom potrebna je dijaliza (npr. hemodijaliza ili peritonealna dijaliza).

[0283] U nekim daljim aspektima, albuminurija takođe može biti znak bolesti bubrega. Stadijumi albuminurije mogu se klasifikovati kao što je ovde opisano, a pacijenti mogu biti stratifikovani u kategoriju A1, koja odražava odsustvo albuminurije, kategoriju A2, koja odražava mikroalbuminuriju, i kategoriju A3, koja odražava makroalbuminuriju.

[0285] Shodno tome, u daljem aspektu, pacijent sa hroničnom bolešću bubrega prema predmetnom pronalasku je pacijent sa mikroalbuminurijom ili sa makroalbuminurijom.

[0287] U jednom aspektu predmetnog pronalaska, utvrđeno je da empagliflozin ima nefroprotektivna svojstva, posebno kao što je ovde opisano. Posebno je pokazano da primena empagliflozina ima svojstvo da održava ili poboljšava funkciju bubrega tokom vremena kod određene grupe pacijenata, na primer kao što je ovde opisano, što je pokazano nakon prekida primene empagliflozina.

[0289] U jednom aspektu, pacijent u kontekstu predmetnog otkrića je pacijent sa rizikom od bolesti bubrega. Pacijent sa rizikom od bolesti bubrega je na primer pacijent sa najmanje jednim od sledećih:

[0290] - predijabetes, dijabetes melitus tipa 1 ili 2,

[0291] - hipertenzija,

[0292] - metabolički sindrom,

[0293] - kardiovaskularne bolesti.

[0295] U jednom aspektu, pacijent u kontekstu predmetnog pronalaska je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili 2.

[0297] Dijabetes melitus tipa 2 je česta hronična i progresivna bolest koja nastaje iz složene patofiziologije koja uključuje dvostruke endokrine efekte insulinske rezistencije i oštećene sekrecije insulina, što ima za posledicu neispunjavanje potrebnih zahteva za održavanje nivoa glukoze u plazmi u normalnom opsegu. To dovodi do hiperglikemije i povezanih mikroi makrovaskularnih komplikacija ili hroničnih oštećenja, kao što su npr. dijabetička nefropatija, retinopatija ili neuropatija, ili makrovaskularnih (npr. kardiovaskularnih) komplikacija. Komponenta vaskularne bolesti igra značajnu ulogu, ali nije jedini faktor u spektru poremećaja povezanih sa dijabetesom. Visoka učestalost komplikacija dovodi do značajnog smanjenja očekivanog životnog veka. Dijabetes je trenutno najčešći uzrok gubitka vida u odraslom dobu, bubrežne insuficijencije i amputacije u industrijalizovanom svetu zbog komplikacija izazvanih dijabetesom i povezan je sa dvostrukim do petostrukim povećanjem rizika od kardiovaskularnih bolesti. Dijabetes melitus tipa 1 (dijabetes tipa 1), takođe nazvan insulin-zavisni dijabetes melitus ili juvenilni dijabetes, je oblik dijabetes melitusa koji nastaje usled autoimunog uništavanja beta ćelija pankreasa koje proizvode insulin. Naknadni nedostatak insulina dovodi do povećane koncentracije glukoze u krvi i povećanog izlučivanja glukoze urinom. Klasični simptomi su poliurija, polidipsija, polifagija i gubitak težine.

[0298] Dijabetes tipa 1 može biti fatalan ukoliko se ne leči insulinom. Komplikacije dijabetesa tipa 1 su iste ili slične komplikacijama dijabetesa tipa 2.

[0300] Velike nasumične studije su utvrdile da intenzivna i stroga kontrola glikemije tokom ranog (novodijagnoze do 5 godina) stadijuma dijabetesa ima trajne korisne efekte i smanjuje rizik od dijabetičkih komplikacija, kako mikro- tako i makrovaskularnih. Međutim, mnogi pacijenti sa dijabetesom i dalje razvijaju dijabetičke komplikacije uprkos intenziviranoj kontroli glikemije.

[0302] Standardna terapija dijabetesa tipa 1 je lečenje insulinom. Terapije za dijabetes tipa 1 su, na primer, opisane u WO 2012/062698.

[0303] Lečenje dijabetesa tipa 2 obično počinje dijetom i vežbanjem, nakon čega sledi monoterapija oralnim antidijabeticima, i iako konvencionalna monoterapija može u početku kontrolisati glukozu u krvi kod nekih pacijenata, ona je ipak povezana sa visokom stopom sekundarnog neuspeha. Ograničenja terapije jednim lekom za održavanje glikemijske kontrole mogu se prevazići, barem kod nekih pacijenata, i tokom ograničenog vremenskog perioda kombinovanjem više lekova kako bi se postiglo smanjenje glukoze u krvi koje se ne može održati tokom dugotrajne terapije jednim lekom. Dostupni podaci potkrepljuju zaključak da će kod većine pacijenata sa dijabetesom tipa 2 trenutna monoterapija biti neuspešna i da će biti potrebno lečenje sa više lekova.

[0305] Međutim, pošto je dijabetes tipa 2 progresivna bolest, čak i pacijentima sa dobrim početnim odgovorima na konvencionalnu kombinovanu terapiju na kraju će biti potrebno povećanje doze ili dalje lečenje insulinom, jer je nivo glukoze u krvi veoma teško održavati stabilnim tokom dužeg vremenskog perioda. Iako postojeća kombinovana terapija ima potencijal da poboljša glikemijsku kontrolu, ona nije bez ograničenja (posebno u pogledu dugoročne efikasnosti). Dalje, tradicionalne terapije mogu pokazati povećan rizik od neželjenih efekata, kao što su hipoglikemija ili povećanje telesne težine, što može ugroziti njihovu efikasnost i prihvatljivost.

[0307] Oralni antidijabetički lekovi koji se konvencionalno koriste u terapiji (kao što su npr. prva ili druga linija i/ili mono- ili (početna ili dodatna) kombinovana terapija) uključuju, bez ograničenja na, metformin, sulfonilureje, tiazolidindione, inhibitore DPP-4, glinide i inhibitore a-glukozidaze.

[0309] Neoralni (tipično injektirani) antidijabetički lekovi koji se konvencionalno koriste u terapiji (kao što su npr. prva ili druga linija i/ili mono- ili (početna ili dodatna) kombinovana terapija) uključuju, bez ograničenja na, GLP-1 ili GLP-1 analoge i insulin ili insulinske analoge.

[0311] Inhibitor SGLT2 u njemu takođe pokazuje veoma dobru efikasnost u pogledu kontrole glikemije, posebno u pogledu smanjenja glukoze u plazmi na gladno, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikoziliranog hemoglobina (HbA1c). Primenom farmaceutskog sastava prema ovom pronalasku, može se postići smanjenje HbA1c jednako ili veće od poželjno 0.5%, još poželjnije jednako ili veće od 1.0%, a smanjenje je posebno u opsegu od 1.0% do 2.0%.

[0312] U daljem izvođenju, pacijent prema predmetnom pronalasku je pacijent koji pokazuje jedno, dva ili više sledećih stanja:

[0313] (a) koncentracija glukoze u krvi na gladno ili koncentracija glukoze u serumu veća od 100 mg/dl, posebno veća od 125 mg/dl;

[0314] (b) postprandijalna glukoza u plazmi jednaka ili veća od 140 mg/dl;

[0315] (c) vrednost HbA1c jednaka ili veća od 6.5%, posebno jednaka ili veća od 7.0%, posebno jednaka ili veća od 7.5%, još posebnije jednaka ili veća od 8.0 %.

[0317] U daljem izvođenju, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent koji pokazuje jedno, dva ili više sledećih stanja:

[0318] (a) nedovoljna glikemična kontrola samo dijetom i vežbanjem;

[0319] (b) nedovoljna glikemična kontrola uprkos oralnoj monoterapiji metforminom, posebno uprkos oralnoj monoterapiji u maksimalno tolerisanoj dozi metformina;

[0320] (c) nedovoljna glikemična kontrola uprkos oralnoj monoterapiji jednim ili više drugih antidijabetičnih sredstava, posebno uprkos oralnoj monoterapiji u maksimalno tolerisanoj dozi drugog antidijabetičnog sredstva.

[0322] U daljem izvođenju, pacijent prema ovom pronalasku je pacijent koji pokazuje jedno, dva ili više sledećih stanja:

[0323] (a) gojaznost (uključujući gojaznost klase I, II i/ili III), visceralna gojaznost i/ili abdominalna gojaznost,

[0324] (b) nivo triglicerida u krvi ≥ 150 mg/dl,

[0325] (c) nivo HDL-holesterola u krvi < 40 mg/dl kod pacijentkinja i < 50 mg/dl kod muških pacijenata,

[0326] (d) sistolni krvni pritisak ≥ 130 mm Hg i dijastolni krvni pritisak ≥ 85 mm Hg,

[0327] (e) sistolni krvni pritisak ≥ 130 mm Hg i dijastolni krvni pritisak ≥ 80 mm Hg,

[0328] (f) nivo glukoze u krvi na prazan stomak ≥ 100 mg/dL.

[0330] U jednom izvođenju, pacijent prema predmetnom pronalasku je pacijent sa predijabetesom, dijabetesom melitusom tipa 1 ili 2 i hipertenzijom. U jednom izvođenju, pacijent prema predmetnom pronalasku je pacijent sa predijabetesom, dijabetesom melitusom tipa 1 ili 2 i sistolnim krvnim pritiskom ≥ 130 mm Hg i dijastolnim krvnim pritiskom ≥ 80 mm Hg.

[0332] U jednom izvođenju, pacijenti sa dijabetesom u smislu ovog pronalaska mogu uključivati pacijente koji prethodno nisu lečeni antidijabetičnim lekom (pacijenti koji nisu lečeni lekovima). Stoga, u jednom izvođenju, terapije opisane ovde mogu se koristiti kod pacijenata koji nisu lečeni lekovima. U drugom izvođenju, pacijenti sa dijabetesom u smislu ovog pronalaska mogu uključivati pacijente sa uznapredovalim ili kasnim stadijumom dijabetesa melitusa tipa 2 (uključujući pacijente sa neuspehom na konvencionalnu antidijabetičku terapiju), kao što su npr. pacijenti sa neadekvatnom glikemijskom kontrolom na jednom, dva ili više konvencionalnih oralnih i/ili neoralnih antidijabetičkih lekova kako je ovde definisano, kao što su npr. pacijenti sa nedovoljnom glikemijskom kontrolom uprkos (mono)terapiji metforminom, tiazolidindionom (posebno pioglitazonom), sulfonilurejom, glinidom, inhibitorom DPP-4, GLP-1 ili analogom GLP-1, insulinom ili analogom insulina, ili inhibitorom a-glukozidaze, ili uprkos dvostrukoj kombinovanoj terapiji sa metforminom/sulfonilurejom, metforminom/tiazolidindionom (posebno pioglitazonom), metforminom/inhibitorom DPP-4, sulfonilurejom/inhibitorom a-glukozidaze, pioglitazonom/sulfonilurejom, metforminom/insulinom, pioglitazonom/insulinom ili sulfonilurejom/insulinom.

[0334] U jednom izvođenju, pacijent prema predmetnom pronalasku je pacijent koji prima lečenje neoralnim antidijabetičkom lekom, na primer GLP1-analogom (na primer kratkodelujući GLP-1 analog kao što je eksenatid, liraglutid ili liksisenatid, ili dugodelujući GLP-1 analog kao što je eksenatid sa produženim oslobađanjem, albiglutid ili dulaglutid), na primer insulinom ili analogom insulina, na primer bazalni insulin, kao što su glargin, detemir i/ili NPH insulin.

[0336] U jednom izvođenjuu, pacijent prema predmetnom pronalasku je pacijent koji prima lečenje insulinom ili analogom insulina. Insulin ili analog insulina može uključivati normalni insulin, humani insulin, derivate insulina, cink insuline i analoge insulina, uključujući njihove formulacije sa modifikovanim profilima oslobađanja, posebno one koje se koriste u terapiji ljudi. Insulin može biti izabran iz grupe koja se sastoji od:

[0337] - insulina brzog dejstva,

[0338] - insulina kratkog dejstva,

[0339] - insulina srednjeg dejstva,

[0340] - insulina dugog dejstva,

[0341] i njihovih smeša.

[0343] Smeše insulina mogu da sadrže smeše kratkotrajnih ili brzodelujućih insulina sa dugodelujućim insulinima. Na primer, takve smeše se prodaju kao Actraphane/Mixtard ili Novomix.

[0345] Termin "insulin“ u okviru predmetnog pronalaska obuhvata insuline kako je gore i dalje opisano, koji se pacijentu primenjuju putem injekcije, poželjno potkožnom injekcijom, putem infuzije, uključujući pumpe, putem inhalacije ili drugim putevima primene. Insulini koji se primenjuju putem inhalacije su na primer Exubera (Pfizer), AIR (Lilly) i AER (Novo Nordisk).

[0347] Brzodelujući insulini obično počinju da snižavaju glukozu u krvi u roku od oko 5 do 15 minuta i delotvorni su oko 3 do 4 sata. Primeri brzodelujućih insulina su insulin aspart, insulin lispro i insulin glulizin. Insulin Lispro se prodaje pod trgovačkim nazivima Humalog i Liprolog. Insulin Aspart se prodaje pod trgovačkim nazivima NovoLog i NovoRapid. Insulin glulizin se prodaje pod trgovačkim nazivom Apidra.

[0349] Kratkodelujući insulini obično počinju da snižavaju glukozu u krvi u roku od oko 30 minuta i efikasni su oko 5 do 8 sati. Primer je običan insulin ili humani insulin.

[0351] Srednjedelujući insulini obično počinju da snižavaju glukozu u krvi u roku od oko 1 do 3 sata i efikasni su oko 16 do 24 sata. Primer je NPH insulin, poznat i kao Humulin N, Novolin N, Novolin NPH i izofan insulin. Drugi primer su lente insulini, kao što su Semilente ili Monotard.

[0353] Dugodelujući insulini obično počinju da snižavaju glukozu u krvi u roku od 1 do 6 sati i efikasni su do oko 24 sata ili čak do ili duže od 32 sata. Dugodelujući insulin obično pruža kontinuirani nivo aktivnosti insulina (do 24-36 sati) i obično deluje maksimalnom snagom (sa profilom ravnomernog dejstva) nakon oko 8-12 sati, ponekad i duže. Dugodelujući insulin se obično primenjuje ujutru ili pre spavanja. Primeri insulina dugog dejstva mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, insulin glargin, insulin detemir ili insulin degludek, koji su analozi insulina, i ultralente insulin, koji je regularni humani insulin formulisan za sporu apsorpciju. Insulin dugog dejstva je pogodan za zadovoljavanje bazalnih, a ne prandijalnih, potreba za insulinom (npr. za kontrolu hiperglikemije). Insulin dugog dejstva se obično može primenjivati u rasponu od dva ili jednom dnevno, preko tri puta nedeljno, pa sve do jednom nedeljno (ultra insulin dugog dejstva). Insulin glargin se prodaje, na primer, pod trgovačkim nazivom Lantus. Insulin detemir se prodaje, na primer, pod trgovačkim nazivom Levemir.

[0355] U jednom izvođenju, insulin dugog dejstva je acilovani derivat humanog insulina. Acilovani derivati insulina mogu biti takvi gde je lipofilna grupa vezana za ostatak lizina u položaju B29. Komercijalni proizvod je Levemir® koji sadrži LysB29(Nε-tetradekanoil) des(B30) humani insulin (insulin detemir). Još jedan primer je NεB29-(Nα-(ω-karboksipentadekanoil)-L-γglutamil) des(B30) humani insulin (insulin degludek).

[0356] U jednom izvođenju, insulin dugog dejstva je onaj koji sadrži pozitivno naelektrisane aminokiseline kao što je Arg vezan za C-terminalni kraj B-lanca. Komercijalni proizvod je Lantus® (insulin glargin) koji sadrži GlyA21, ArgB31, ArgB32 humani insulin.

[0358] U jednom izvođenju, pacijent prema predmetnom pronalasku je pacijent koji prima lečenje smešom insulina i GLP-1 analoga, na primer smešom insulina glargin i liksisenatida.

[0360] U daljem aspektu, pacijent prema predmetnom pronalasku je pacijent sa kardiovaskularnom bolešću ili kod koga postoji rizik od kardiovaskularne bolesti.

[0362] U jednom izvođenju, pacijent je pacijent sa jednim ili više kardiovaskularnih faktora rizika izabranih iz A), B), C) i D), na primer pacijent sa dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 ili sa predijabetesom sa jednim ili više kardiovaskularnih faktora rizika izabranih iz A), B), C) i D): A) prethodna ili postojeća vaskularna bolest izabrana između infarkta miokarda, koronarne arterijske bolesti, perkutane koronarne intervencije, koronarnog bajpasa, ishemijskog ili hemoragičnog moždanog udara, kongestivne srčane insuficijencije i periferne okluzivne arterijske bolesti,

[0363] B) poodmakla starost >/= 60-70 godina, i

[0364] C) jedan ili više kardiovaskularnih faktora rizika izabranih između

[0365] - uznapredovalog dijabetesa tipa 2 > 10 godina trajanja,

[0366] - hipertenzije,

[0367] - trenutnog svakodnevnog pušenja cigareta,

[0368] - dislipidemije,

[0369] - gojaznosti,

[0370] - starosti >/= 40,

[0371] - metaboličkog sindroma, hiperinsulinemije ili insulinske rezistencije, i

[0372] - hiperurikemije, erektilne disfunkcije, sindroma policističnih jajnika, apneje u snu ili porodične istorije vaskularne bolesti ili kardiomiopatije kod rođaka prvog stepena srodstva;

[0373] D) jedan ili više od sledećih:

[0374] - potvrđena istorija infarkta miokarda,

[0375] - nestabilna angina sa dokumentovanom višesudovnom koronarnom bolešću ili pozitivnim stres testom,

[0376] - višesudovna perkutana koronarna intervencija,

[0377] - višesudovni koronarni bajpas (CABG),

[0378] - istorija ishemijskog ili hemoragičnog moždanog udara,

[0379] - periferna okluzivna arterijska bolest.

[0381] U daljem aspektu predmetnog pronalaska, pacijent sa kardiovaskularnom bolešću definisan je kao pacijent koji ima najmanje jedno od sledećeg:

[0382] - Potvrđena istorija infarkta miokarda; ili

[0383] - Dokazi o višesudnoj koronarnoj arterijskoj bolesti, u 2 ili više glavnih koronarnih arterija, bez obzira na status revaskularizacije, odn.

[0384] a) Ili prisustvo značajne stenoze (slikovni dokaz o suženju luminalnog prečnika od najmanje 50% mereno tokom koronarne angiografije ili višeslojne kompjuterizovane tomografske angiografije), u 2 ili više glavnih koronarnih arterija,

[0385] b) Ili prethodna revaskularizacija (perkutana transluminalna koronarna angioplastika sa ili bez stenta, ili koronarni bajpas), u 2 ili više glavnih koronarnih arterija,

[0386] c) Ili kombinacija prethodne revaskularizacije u jednoj glavnoj koronarnoj arteriji (perkutana transluminalna koronarna angioplastika sa ili bez stenta, ili koronarni bajpas), i prisustvo značajne stenoze u drugoj glavnoj koronarnoj arteriji (slikovni dokaz o suženju luminalnog prečnika od najmanje 50% mereno tokom koronarne angiografije ili višeslojne kompjuterizovane tomografske angiografije),

[0387] Napomena: Bolest koja pogađa levu glavnu koronarnu arteriju smatra se bolešću 2 krvna suda.

[0388] - Dokazi o jednokrvnoj koronarnoj arterijskoj bolesti sa:

[0389] a) Prisustvo značajne stenoze, odn. slikovni dokazi o najmanje 50% suženju luminalnog prečnika jedne glavne koronarne arterije kod pacijenata koji nisu kasnije uspešno revaskularizovani (mereno tokom koronarne angiografije ili višeslojne kompjuterizovane tomografske angiografije)

[0390] b) I barem jedno od sledećeg (ili (i) ili (ii)):

[0391] i. Pozitivan neinvazivni stres test, potvrđen bilo kojim od:

[0392] 1. Pozitivan test tolerancije na opterećenje kod pacijenata bez kompletnog bloka leve grane snopa, Volf-Parkinson-Vajtovog sindroma ili pejsovanog ventrikularnog ritma, ili

[0393] 2. Pozitivna stres ehokardiografija koja pokazuje regionalne sistolne abnormalnosti pokretljivosti zida, ili

[0394] 3. Pozitivan scintigrafski test koji pokazuje ishemiju izazvanu stresom, odn. razvoj prolaznih perfuzionih defekta tokom snimanja perfuzije miokarda;

[0395] ii. Ili pacijent otpušten iz bolnice sa dokumentovanom dijagnozom nestabilne angine u roku od 12 meseci pre selekcije.

[0396] - Epizoda nestabilne angine sa potvrđenim dokazima o jednokrvnoj ili višesudovnoj koronarnoj bolesti kao što je gore definisano.

[0397] - Istorija ishemijskog ili hemoragičnog moždanog udara

[0398] - Prisustvo periferne arterijske bolesti (simptomatske ili ne) dokumentovano bilo: prethodnom angioplastikom, stentiranjem ili bajpas operacijom ekstremiteta; ili prethodnom amputacijom ekstremiteta ili stopala zbog cirkulatorne insuficijencije; ili angiografskim dokazom značajne (> 50%) stenoze periferne arterije u najmanje jednom ekstremitetu; ili dokazom iz neinvazivnog merenja značajne (> 50% ili prijavljene kao hemodinamski značajne) stenoze periferne arterije u najmanje jednom ekstremitetu; ili indeksom skočnog zgloba < 0,9 u najmanje jednom ekstremitetu.

[0400] U daljem aspektu predmetnog pronalaska, pacijent sa kardiovaskularnom bolešću definisan je kao pacijent sa najmanje jednim od sledećih:

[0401] a) Potvrđena istorija infarkta miokarda,

[0402] b) Nestabilna angina sa dokumentovanom višesudovnom koronarnom bolešću (najmanje dve glavne koronarne arterije na angiogramu) ili pozitivnim stres testom (depresija ST segmenta >= 2 mm ili pozitivan scintigram nuklearne perfuzije), c) Višesudovna perkutana koronarna intervencija (PCI),

[0403] d) Višesudovni bajpas koronarne arterije (CABG), uključujući i rekurentnu anginu nakon operacije,

[0404] e) Istorija ishemijskog ili hemoragičnog moždanog udara,

[0405] f) Periferna okluzivna arterijska bolest (prethodna operacija bajpasa ekstremiteta ili perkutana transluminalna angioplastika; prethodna amputacija ekstremiteta ili stopala zbog cirkulatorne insuficijencije, angiografski ili snimajući (na primer: ultrazvuk, magnetna rezonanca) otkrivena značajna stenoza krvnih sudova glavnih arterija ekstremiteta).

[0407] Shodno tome, u jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na određeni SGLT-2 inhibitor, posebno empagliflozin, za upotrebu u postupku kao što je ovde opisano, kod pacijenta sa jednim ili više faktora rizika izabranih iz A), B), C) i D):

[0408] A) prethodna ili postojeća vaskularna bolest (kao što je npr. infarkt miokarda (npr. tihi ili netihi), koronarna arterijska bolest, perkutana koronarna intervencija, koronarni arterijski bajpas, ishemijski ili hemoragični moždani udar, kongestivna srčana insuficijencija (npr. NYHA klasa I, II, III ili IV, npr. funkcija leve komore <40%), ili periferna okluzivna arterijska bolest),

[0409] B) podmakla starost (npr. starost >/= 60-70 godina), i

[0410] C) jedan ili više kardiovaskularnih faktora rizika izabranih između

[0411] - uznapredovali dijabetes melitus tipa 1 ili tipa 2 (kao što je npr. trajanje > 10 godina), - hipertenzija (kao što je npr. > 130/80 mm Hg, ili sistolni krvni pritisak > 140 mmHg ili na najmanje jednom tretmanu za snižavanje krvnog pritiska),

[0412] - trenutno svakodnevno pušenje cigareta,

[0413] - dislipidemija (kao što je npr. aterogena dislipidemija, postprandijalna lipemija ili visok nivo LDL holesterola (npr. LDL holesterol >/=130-135 mg/dL), nizak nivo HDL holesterola (npr. <35-40 mg/dL kod muškaraca ili <45-50 mg/dL kod žena) i/ili visok nivo triglicerida (npr. >200-400 mg/dL) u krvi, ili na najmanje jednom lečenju za abnormalnost lipida), - gojaznost (kao što je npr. abdominalna i/ili visceralna gojaznost, ili indeks telesne mase >/=45 kg/m2),

[0414] - starost >/= 40 godina,

[0415] - metabolički sindrom, hiperinsulinemija ili insulinska rezistencija, i

[0416] - hiperurikemija, erektilna disfunkcija, sindrom policističnih jajnika, apneja u snu ili porodična istorija vaskularnih bolesti ili kardiomiopatije kod rođaka prvog stepena srodstva,

[0417] D) jedno ili više od sledećeg:

[0418] - potvrđena istorija infarkta miokarda,

[0419] - nestabilna angina sa dokumentovanom višesudovnom koronarnom bolešću ili pozitivnim stres testom,

[0420] - višesudovna perkutana koronarna intervencija,

[0421] - višesudovni koronarni bajpas (CABG),

[0422] - istorija ishemijskog ili hemoragičnog moždanog udara.

[0423] pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine SGLT-2 inhibitora, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapeutskih supstanci.

[0425] U jednom aspektu, pacijent u kontekstu predmetnog pronalaska je pacijent sa hipertenzijom. U jednom aspektu, pacijent u kontekstu predmetnog pronalaska je pacijent sa metaboličkim sindromom.

[0426] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži određeni SGLT-2 inhibitor kao što je ovde definisano, empagliflozin, za upotrebu u terapijama opisanim ovde, na primer kod pacijenta ili grupe pacijenata kao što je ovde opisano.

[0428] Kada se ovaj pronalazak odnosi na pacijente kojima je potrebno lečenje ili prevencija, on se prvenstveno odnosi na lečenje i prevenciju kod ljudi, ali farmaceutska kompozicija se takođe može shodno tome koristiti u veterinarskoj medicini kod sisara. U okviru ovog pronalaska, odrasli pacijenti su poželjno ljudi starosti 18 godina ili stariji. Takođe, u okviru ovog pronalaska, pacijenti su adolescenti, tj. ljudi starosti od 10 do 17 godina, poželjno starosti od 13 do 17 godina.

[0430] U daljem aspektu, metod prema ovom pronalasku dalje obuhvata poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus tipa 1 ili tipa 2 ili pokazuju prve znake pre-dijabetesa.

[0432] U daljem aspektu, postupak prema ovom pronalasku dalje obuhvata poboljšanje glikemijske kontrole i/ili smanjenje glukoze u plazmi na tešte, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikoziliranog hemoglobina HbA1c kod pacijenta kome je to potrebno, a kome je dijagnostikovana poremećena tolerancija na glukozu (IGT), poremećena glukoza u krvi na gladno (IFG) sa insulinskom rezistencijom, metabolički sindrom i/ili dijabetes melitusom tipa 2 ili tipa 1.

[0434] U daljem aspektu, postupak prema predmetnom otkriću dalje obuhvata poboljšanje glikemijske kontrole kod pacijenata, posebno kod odraslih pacijenata, sa dijabetes melitusom tipa 2 kao dodatak ishrani i vežbanju.

[0436] U okviru ovog pronalaska sada je utvrđeno da određeni SGLT-2 inhibitori kao što je ovde definisano, opciono u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapeutskih supstanci (npr. odabranih od onih opisanih ovde), kao i farmaceutske kombinacije, kompozicije ili kombinovane upotrebe prema ovom pronalasku takvih SGLT-2 inhibitora kako je ovde definisano, imaju svojstva koja ih čine pogodnim za svrhu ovog pronalaska i/ili za ispunjavanje jedne ili više gore navedenih potreba. Predmetni pronalazak se stoga odnosi na određeni SGLT-2 inhibitor kao što je ovde definisano, poželjno empagliflozin, za upotrebu u terapijama opisanim ovde.

[0437] Dalje, može se utvrditi da primena farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku ne rezultira rizikom ili malim rizikom od hipoglikemije. Stoga je lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku takođe povoljno moguće kod onih pacijenata koji pokazuju ili imaju povećan rizik od hipoglikemije.

[0439] Treba razumeti da će količina farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku koja se primenjuje na pacijentu i koja je potrebna za upotrebu u lečenju ili profilaksi prema ovom pronalasku varirati u zavisnosti od načina primene, prirode i težine stanja za koje je potrebno lečenje ili profilaksa, starosti, težine i stanja pacijenta, istovremene terapije i biće na kraju na diskreciji lekara koji leči pacijenta. Međutim, uopšteno, inhibitor SGLT2 prema ovom pronalasku je uključen u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u količini dovoljnoj da se njegovom primenom poboljša kontrola glikemije kod pacijenta koji se leči.

[0441] U nastavku su opisani preferirani opsezi količine inhibitora SGLT2 koji se koristi u farmaceutskoj kompoziciji i postupku i upotrebi prema ovom pronalasku. Ovi opsezi se odnose na količine koje se primenjuju dnevno kod odraslog pacijenta, posebno kod čoveka, na primer telesne težine približno 70 kg, i mogu se shodno tome prilagoditi u pogledu primene 2, 3, 4 ili više puta dnevno i u pogledu drugih načina primene i u pogledu starosti pacijenta.

[0443] U okviru ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija se poželjno primenjuje oralno. Mogući su i drugi oblici primene koji su opisani u nastavku. Poželjno je da jedan ili više doznih oblika koji sadrže SGLT2 inhibitor budu oralni ili obično dobro poznati.

[0445] Generalno, količina SGLT2 inhibitora u farmaceutskom sastavu i metodama prema ovom pronalasku je poželjno količina koja se obično preporučuje za monoterapiju koja koristi pomenuti SGLT2 inhibitor.

[0447] Poželjan raspon doziranja SGLT2 inhibitora je u opsegu od 0.5 mg do 200 mg, još poželjnije od 1 do 100 mg, najpoželjnije od 1 do 50 mg dnevno. U jednom aspektu, poželjna doza SGLT2 inhibitora empagliflozina je 10 mg ili 25 mg dnevno. Oralna primena je poželjna. Stoga, farmaceutska kompozicija može da sadrži gore navedene količine, posebno od 1 do 50 mg ili 1 do 25 mg. Posebne jačine doziranja (npr. po tableti ili kapsuli) su na primer 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 ili 50 mg inhibitora SGLT2, posebno empagliflozina. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži 10 mg ili 25 mg empagliflozina. Primena aktivnog sastojka može se odvijati do tri puta dnevno, poželjno jedan ili dva puta dnevno, najpoželjnije jednom dnevno.

[0449] Farmaceutska kompozicija koji je prisutan kao poseban ili višestruki dozni oblik, poželjno kao komplet delova, koristan je u kombinovanoj terapiji kako bi se fleksibilno prilagodio individualnim terapijskim potrebama pacijenta.

[0451] Prema prvom izvođenju, preferirani komplet delova sadrži posudu koja sadrži dozni oblik koji sadrži SGLT2 inhibitor i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0453] Dalji aspekt predmetnog otkrića je proizvodnja koja obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja je prisutna kao odvojeni dozni oblici prema ovom pronalasku i etiketu ili uputstvo za upotrebu koje sadrži uputstva da se odvojeni dozni oblici primenjuju u kombinaciji ili naizmenično.

[0455] Prema prvom izvođenju, proizvodnja obuhvata (a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku i (b) etiketu ili uputstvo za upotrebu koje sadrži uputstva kako se lek primenjuje.

[0457] Željena doza farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može se pogodno primeniti jednom dnevno ili kao podeljena doza koja se primenjuje u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri ili više doza dnevno.

[0459] Farmaceutska kompozicija može biti formulisan za oralnu, rektalnu, nazalnu, topikalnu (uključujući bukalnu i sublingvalnu), transdermalnu, vaginalnu ili parenteralnu (uključujući intramuskularnu, subkutanu i intravensku) primenu u tečnom ili čvrstom obliku ili u obliku pogodnom za primenu inhalacijom ili insuflacijom. Oralna primena je poželjna. Formulacije mogu, gde je to prikladno, biti pogodno predstavljene u diskretnim doznim jedinicama i mogu se pripremiti bilo kojom od metoda dobro poznatih u farmaceutskoj struci. Svi postupci uključuju korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su tečni nosači ili fino usitnjeni čvrsti nosači ili oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanje proizvoda u željenu formulaciju.

[0461] Farmaceutska kompozicija može biti formulisan u obliku tableta, granula, finih granula, prahova, kapsula, kapleta, mekih kapsula, pilula, oralnih rastvora, sirupa, suvih sirupa, tableta za žvakanje, pastila, šumećih tableta, kapi, suspenzija, brzorastvorljivih tableta, oralnih brzodispergirajućih tableta itd.

[0462] Farmaceutska kompozicija i dozni oblici poželjno sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača koji moraju biti “prihvatljivi“ u smislu da su kompatibilni sa ostalim sastojcima formulacije i da nisu štetni za primaoca. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača su poznati stručnjaku u ovoj oblasti.

[0464] Farmaceutske kompozicija pogodne za oralnu primenu mogu se pogodno predstaviti kao diskretne jedinice kao što su kapsule, uključujući meke želatinske kapsule, kašete ili tablete, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prah ili granule; kao rastvor, suspenzija ili kao emulzija, na primer kao sirupi, eliksiri ili samoemulgirajući sistemi za isporuku (SEDDS). Aktivni sastojci mogu takođe biti predstavljeni kao bolus, elektuarijum ili pasta. Tablete i kapsule za oralnu primenu mogu sadržati konvencionalne ekscipijente kao što su vezivna sredstva, punila, maziva, dezintegranti ili sredstva za vlaženje. Tablete mogu biti obložene prema metodama dobro poznatim u struci. Oralni tečni preparati mogu biti u obliku, na primer, vodenih ili uljanih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti predstavljeni kao suvi proizvod za restrukturiranje vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu sadržati konvencionalne aditive kao što su sredstva za suspendovanje, emulgatori, nevodena nosača (koja mogu uključivati jestiva ulja) ili konzervansi.

[0466] Farmaceutska kompozicija prema ovom otkriću može se formulisati i za parenteralnu primenu (npr. injekcijom, na primer bolus injekcijom ili kontinuiranom infuzijom) i može se predstaviti u obliku jedinične doze u ampulama, napunjenim špricevima, infuzijama male zapremine ili u višedoznim kontejnerima sa dodatkom konzervansa. Kompozicije mogu biti u obliku suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanim ili vodenim nosačima i mogu sadržati sredstva za formulaciju kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti u obliku praha, dobijenog aseptičnom izolacijom sterilne čvrste supstance ili liofilizacijom iz rastvora, za konstituciju sa odgovarajućim nosačem, npr. sterilnom, apirogenom vodom, pre upotrebe.

[0468] Farmaceutske kompozicije pogodni za rektalnu primenu, gde je nosač čvrsta supstanca, najpoželjnije se predstavljaju kao supozitorije jedinične doze. Pogodni nosači uključuju kakao puter i druge materijale koji se obično koriste u struci, a supozitorije se mogu pogodno formirati mešanjem aktivnog jedinjenja (jedinjenja) sa omekšanim ili rastopljenim nosačem (nosačima), nakon čega sledi hlađenje i oblikovanje u kalupima.

[0469] Farmaceutske kompozicije i postupci prema ovom pronalasku i otkriću pokazuju povoljne efekte u lečenju i prevenciji onih bolesti i stanja kao što je gore opisano. Povoljni efekti se mogu videti, na primer, u pogledu efikasnosti, jačine doze, učestalosti doziranja, farmakodinamičkih svojstava, farmakokinetičkih svojstava, manjeg broja neželjenih efekata, pogodnosti, usklađenosti itd.

[0471] Postupci za proizvodnju SGLT2 inhibitora prema ovom pronalasku i njihovih prolekova poznati su stručnjaku u ovoj oblasti. Povoljno je to što se jedinjenja prema ovom pronalasku mogu pripremiti korišćenjem sintetičkih postupaka kao što je opisano u literaturi, uključujući patentne prijave kao što je gore navedeno. Poželjni postupci proizvodnje opisani su u WO 2006/120208 i WO 2007/031548. Što se tiče empagliflozina, povoljan kristalni oblik je opisan u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2006/117359.

[0473] Aktivni sastojci mogu biti prisutni u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, bez ograničenja na njih, soli neorganskih kiselina poput hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline i fosforne kiseline; soli organskih karboksilnih kiselina poput oksalne kiseline, sirćetne kiseline, limunske kiseline, jabučne kiseline, benzojeve kiseline, maleinske kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, ćilibarne kiseline i glutaminske kiseline i soli organskih sulfonskih kiselina poput metansulfonske kiseline i ptoluensulfonske kiseline. Soli se mogu formirati kombinovanjem jedinjenja i kiseline u odgovarajućoj količini i odnosu u rastvaraču i razlagaču. Takođe se mogu dobiti katjonskom ili anjonskom razmenom iz oblika drugih soli.

[0475] Aktivni sastojci ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti prisutni u obliku solvata kao što je hidratni ili alkoholni adukt.

[0477] Takođe se razmatraju farmaceutske kompozicije ili kombinacije za upotrebu u ovim terapijama koje sadrže inhibitor SGLT-2 kao što je ovde definisano, opciono zajedno sa jednom ili više drugih aktivnih supstanci.

[0479] Dalje, predmetno otkriće se odnosi na inhibitore SGLT-2, opciono u kombinaciji sa jednim, dva ili više dodatnih aktivnih agenasa, svaki kao što je ovde definisano, za upotrebu u terapijama kao što je ovde opisano.

[0480] Dalje, predmetno otkriće se odnosi na upotrebu inhibitora SGLT-2, opciono u kombinaciji sa jednim, dva ili više dodatnih aktivnih agenasa, svaki kao što je ovde definisano, za pripremu farmaceutskih kompozicija koje su pogodne za lečenje i/ili prevenciju ovog pronalaska.

[0482] Predmetno otkriće se dalje odnosi na kombinaciju koja sadrži određeni inhibitor SGLT-2 (posebno empagliflozin) i jednu ili više drugih aktivnih supstanci izabranih iz drugih antidijabetičkih supstanci, posebno za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapijama opisanim ovde.

[0484] Predmetno otkriće se dalje odnosi na kombinaciju koja sadrži određeni SGLT-2 inhibitor (posebno empagliflozin) i jedan ili više drugih antidijabetika izabranih iz grupe koja se sastoji od metformina, sulfonilureje, nateglinida, repaglinida, tiazolidindiona, PPAR-gama-agonista, inhibitora alfa-glukozidaze, insulina ili insulinskog analoga, GLP-1 ili GLP-1 analoga i DPP-4 inhibitora, posebno za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapijama opisanim ovde.

[0486] Predmetno otkriće se dalje odnosi na postupak prema ovom pronalasku koji dodatno obuhvata lečenje i/ili sprečavanje metaboličkih poremećaja, posebno dijabetes melitusa tipa 2 i/ili stanja povezanih sa njim (npr. dijabetičke komplikacije), što obuhvata kombinovanu (npr. istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu) primenu efikasne količine empagliflozina i jednog ili više drugih antidijabetika izabranih iz grupe koja se sastoji od metformina, sulfonilureje, nateglinida, repaglinida, PPAR-gama-agonista, inhibitora alfa-glukozidaze, insulina ili analoga insulina, GLP-1 ili analoga GLP-1 i inhibitora DPP-4, pacijentu (posebno ljudskom pacijentu) kome je to potrebno, kao što je npr. pacijent kao što je ovde opisano.

[0488] Predmetno otkriće se dalje odnosi na terapije ili terapeutske postupke opisani ovde, koje dalje obuhvataju lečenje i/ili sprečavanje metaboličkih poremećaja, posebno dijabetes melitusa tipa 2 i/ili stanja povezanih sa njim (npr. dijabetičke komplikacije), što obuhvata primenu terapeutski efikasne količine empagliflozina i, opciono, jednog ili više drugih terapeutskih sredstava, kao što su npr. antidijabetici izabrani iz grupe koja se sastoji od metformina, sulfonilureje, nateglinida, repaglinida, PPAR-gama-agonista, inhibitora alfaglukozidaze, insulina ili analoga insulina, GLP-1 ili analoga GLP-1 i DPP-4 inhibitora, pacijentu (posebno ljudskom pacijentu) kome je to potrebno, kao što je npr. pacijent kao što je ovde opisano.

[0489] Osim ako nije drugačije naznačeno, kombinovana terapija može se odnositi na terapiju prve linije, druge linije ili treće linije, ili početnu ili dodatnu kombinovanu terapiju ili terapiju zamene.

[0491] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na određeni SGLT-2 inhibitor kao što je ovde definisano, poželjno empagliflozin, u kombinaciji sa metforminom, za upotrebu u terapijama opisanim ovde.

[0493] Metformin se obično daje u dozama koje variraju od oko 500 mg do 2000 mg, pa sve do 2500 mg dnevno, koristeći različite režime doziranja od oko 100 mg do 500 mg ili 200 mg do 850 mg (1-3 puta dnevno), ili oko 300 mg do 1000 mg jednom ili dva puta dnevno, ili metformin sa odloženim oslobađanjem u dozama od oko 100 mg do 1000 mg ili poželjno 500 mg do 1000 mg jednom ili dva puta dnevno ili oko 500 mg do 2000 mg jednom dnevno. Posebne jačine doze mogu biti 250, 500, 625, 750, 850 i 1000 mg metformin hidrohlorida. Za decu uzrasta od 10 do 16 godina, preporučena početna doza metformina je 500 mg jednom dnevno. Ako ova doza ne daje adekvatne rezultate, doza se može povećati na 500 mg dva puta dnevno. Dalja povećanja mogu se vršiti u koracima od 500 mg nedeljno do maksimalne dnevne doze od 2000 mg, koja se daje u podeljenim dozama (npr.2 ili 3 podeljene doze). Metformin se može davati sa hranom radi smanjenja mučnine.

[0495] Primer inhibitora DPP-4 je linagliptin, koji se obično daje u dozi od 5 mg dnevno.

[0497] Doza pioglitazona je obično oko 1-10 mg, 15 mg, 30 mg ili 45 mg jednom dnevno.

[0499] Rosiglitazon se obično daje u dozama od 4 do 8 mg jednom (ili podeljeno dva puta) dnevno (tipične jačine doze su 2, 4 i 8 mg).

[0501] Glibenklamid (gliburid) se obično daje u dozama od 2,5-5 do 20 mg jednom (ili podeljeno dva puta) dnevno (tipične jačine doze su 1,25, 2,5 i 5 mg), ili mikronizovani glibenklamid u dozama od 0,75-3 do 12 mg jednom (ili podeljeno dva puta) dnevno (tipične jačine doze su 1,5, 3, 4,5 i 6 mg).

[0503] Glipizid se obično daje u dozama od 2,5 do 10-20 mg jednom (ili do 40 mg podeljeno dva puta) dnevno (tipične jačine doze su 5 i 10 mg), ili glibenklamid sa produženim oslobađanjem u dozama od 5 do 10 mg (do 20 mg) jednom dnevno (tipične jačine doze su 2,5, 5 i 10 mg).

[0504] Glimepirid se obično daje u dozama od 1-2 do 4 mg (do 8 mg) jednom dnevno (tipične jačine doze su 1, 2 i 4 mg).

[0506] Nateglinid, insulin sekretagog koji nije sulfonilureja, obično se daje u dozama od 60 do 120 mg uz obroke (do 360 mg/dan, tipične jačine doze su 60 i 120 mg); repaglinid se obično daje u dozama od 0,5 do 4 mg uz obroke (do 16 mg/dan, tipične jačine doze su 0,5, 1 i 2 mg). Dvostruka kombinacija repaglinida/metformina dostupna je u dozama od 1/500 i 2/850 mg.

[0508] U jednom aspektu predmetnog pronalaska, jedna ili više drugih terapijskih supstanci su inhibitori RAAS (Renin-Angiotenzin-Aldosteronskog Sistem). U jednom aspektu predmetnog pronalaska, jedna ili više drugih terapeutskih supstanci je direktni inhibitor renina, inhibitor angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokator receptora angiotenzina II (ARB).

[0510] U jednom aspektu, inhibitor SGLT-2, posebno empagliflozin, koristi se u postupku prema ovom pronalasku pored inhibitora RAAS, posebno direktnog inhibitora renina, inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatora receptora angiotenzina II (ARB).

[0512] U drugom izvođenju predmetnog pronalaska, određeni inhibitori SGLT-2, posebno empagliflozin, korisni su u terapiji pacijenta sa hroničnom bolešću bubrega i albuminurijom uprkos terapiji direktnim inhibitorom renina, inhibitorom enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE) i/ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB), posebno pacijenta opisanog ovde.

[0514] U drugom izvođenju predmetnog pronalaska, određeni SGLT-2 inhibitori, posebno empagliflozin, korisni su u postupku prema ovom pronalasku pored direktne terapije inhibitorima renina, terapije inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i/ili terapije blokatorom receptora angiotenzina II (ARB).

[0516] Shodno tome, u daljem izvođenju, predmetni pronalazak se odnosi na određeni SGLT-2 inhibitor, posebno empagliflozin, u kombinaciji sa inhibitorom RAAS, na primer direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB), za upotrebu u terapiji kao što je ovde opisano, na primer kod pacijenta kao što je ovde opisano.

[0518] U jednom aspektu, predmetno otkriće se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, u kombinaciji sa RAAS inhibitorom, na primer direktnim renin inhibitorom, ACE inhibitorom i/ili blokatorom angiotenzin II receptora (ARB), za upotrebu u lečenju, sprečavanju, zaštiti od, smanjenju rizika od, odlaganju pojave i/ili odlaganju progresije hronične bolesti bubrega kod pacijenata, na primer pacijenata sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2.

[0520] U daljem aspektu, predmetno otkriće se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, u kombinaciji sa RAAS inhibitorom, na primer direktnim renin inhibitorom, ACE inhibitorom i/ili blokatorom angiotenzin II receptora (ARB), za upotrebu u lečenju, sprečavanju, zaštiti od ili odlaganju nove pojave albuminurije kod pacijenata.

[0522] U daljem aspektu, predmetno otkriće se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, u kombinaciji sa RAAS inhibitorom, na primer direktnim renin inhibitorom, ACE inhibitorom i/ili blokatorom angiotenzin II receptora (ARB), za upotrebu u lečenju, sprečavanju, zaštiti od ili odlaganju progresije od odsustva albuminurije do mikro- ili makroalbuminurije kod pacijenta sa rizikom od bubrežne bolesti.

[0524] U daljem aspektu, predmetno otkriće se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, u kombinaciji sa RAAS inhibitorom, na primer direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom angiotenzin II receptora (ARB), za upotrebu u lečenju, sprečavanju, zaštiti od ili odlaganju progresije od mikroalbuminurije do makroalbuminurije kod pacijenta sa hroničnom bolešću bubrega.

[0526] U daljem aspektu, predmetno otkriće se odnosi na određene SGLT-2 inhibitore, na primer empagliflozin, u kombinaciji sa RAAS inhibitorom, na primer direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom angiotenzin II receptora (ARB), za upotrebu u lečenju, sprečavanju, zaštiti od odlaganja progresije hronične bolesti bubrega kod pacijenta sa hroničnom bolešću bubrega.

[0528] U daljem aspektu, predmetno otkriće se odnosi na određene inhibitore SGLT-2, na primer empagliflozin, u kombinaciji sa inhibitorom RAAS, na primer direktnim inhibitorom renina, inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB), za upotrebu u lečenju, sprečavanju, zaštiti od ili odlaganju pojave:

[0529] - novog početka albuminurije,

[0530] - udvostručavanja nivoa serumskog kreatinina praćenog eGFR (na osnovu formule modifikacije ishrane kod bubrežne bolesti (MDRD)) ≤45 mL/min/1,73m2, - potrebe za kontinuiranom terapijom zamene bubrežne funkcije, ili - smrti usled bubrežne bolesti.

[0531] U jednom aspektu, pacijent prema predmetnom pronalasku je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2. U jednom aspektu, pacijent prema predmetnom pronalasku je pacijent koji je u riziku od bubrežne bolesti. U jednom aspektu, pacijent prema predmetnom pronalasku je pacijent sa ili u riziku od kardiovaskularne bolesti. U jednom aspektu, pacijent prema predmetnom pronalasku je pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 i sa ili sa rizikom od kardiovaskularne bolesti.

[0533] Primeri inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) su benazepril, kaptopril, ramipril, lizinopril, moeksipril, cilazapril, kvinapril, kaptopril, enalapril, benazepril, perindopril, fozinopril i trandolapril; doziranje(e) nekih od ovih lekova je, na primer, prikazano u nastavku:

[0534] ● Benazepril (Lotensin), 5 mg, 10 mg, 20 mg, i 40 mg za oralnu primenu

[0535] ● Kaptopril (Capoten), 12,5 mg, 25 mg, 50 mg i 100 mg kao tablete sa podeljenom ivicom za oralnu primenu

[0536] ● Enalapril (Vasotec), tablete od 2,5 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg za oralnu primenu ● Fozinopril (Monopril), za oralnu primenu kao tablete od 10 mg, 20 mg i 40 mg ● Lizinopril (Prinivil, Zestril), tablete od 5 mg, 10 mg i 20 mg za oralnu primenu

[0537] ● Moeksipril (Univasc), 7,5 mg i 15 mg za oralnu primenu

[0538] ● Perindopril (Aceon), jačine od 2 mg, 4 mg i 8 mg za oralnu primenu

[0539] ● Kvinapril (Accupril), 5 mg, 10 mg, 20 mg ili 40 mg kvinaprila za oralnu primenu ● Ramipril (Altace), 1,25 mg, 2,5 mg, 5, mg, 10 mg

[0540] ● Trandolapril (Mavik), 1 mg, 2 mg ili 4 mg trandolaprila za oralnu primenu

[0542] Primeri blokatora receptora angiotenzina II (ARB) su telmisartan, kandesartan, valsartan, losartan, irbesartan, olmesartan, azilsartan i eprosartan; doziranje(a) nekih od ovih lekova je, na primer, prikazano u nastavku:

[0543] • Kandesartan (Atakand), 4 mg, 8 mg, 16 mg ili 32 mg kandesartan cileksetila • Eprosartan (Teveten), 400 mg ili 600 mg

[0544] • Irbesartan (Avapro), 75 mg, 150 mg ili 300 mg irbesartana.

[0545] • Losartan (Kozaar), 25 mg, 50 mg ili 100 mg kalijum losartan

[0546] • Telmisartan (Mikardis), 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg i 80 mg/25 mg telmisartan i hidrohlorotiazid

[0547] • Valsartan (Diovan), 40 mg, 80 mg, 160 mg ili 320 mg valsartana

[0549] Doza telmisartana je obično od 20 mg do 320 mg ili 40 mg do 160 mg dnevno.

[0550] Primer direktnog inhibitora renina je aliskiren (Tekturna). Doza aliskirena može biti 150 mg ili 300 mg dnevno.

[0552] U okviru ovog pronalaska treba razumeti da kombinacije, kompozicije ili kombinovane upotrebe prema ovom pronalasku mogu predviđati istovremenu, sekvencijalnu ili odvojenu primenu aktivnih komponenti ili sastojaka.

[0554] U ovom kontekstu, “kombinacija“ ili “kombinovano“ u smislu ovog pronalaska može da uključuje, bez ograničenja, fiksne i nefiksne (npr. slobodne) oblike (uključujući komplete) i upotrebe, kao što je npr. istovremena, sekvencijalna ili odvojena upotreba komponenti ili sastojaka.

[0556] Kombinovana primena ovog pronalaska može se odvijati zajedničkom primenom aktivnih komponenti ili sastojaka, kao što je npr. njihova istovremena primena u jednoj ili u dve odvojene formulacije ili dozne forme. Alternativno, primena se može odvijati sekvencijalnom primenom aktivnih komponenti ili sastojaka, kao što je npr. sukcesivno u dve odvojene formulacije ili dozne forme.

[0558] Za kombinovanu terapiju ovog pronalaska, aktivne komponente ili sastojci mogu se primenjivati odvojeno (što podrazumeva da su formulisani odvojeno) ili formulisati zajedno (što podrazumeva da su formulisani u istom preparatu ili u istom doznom obliku). Stoga, primena jednog elementa kombinacije ovog pronalaska može biti pre, istovremeno sa ili nakon primene drugog elementa kombinacije.

[0560] U daljem aspektu, predmetno otkriće pruža farmaceutska kompozicija koja sadrži inhibitor SGLT-2, na primer empagliflozin, u kombinaciji sa inhibitorom RAAS, na primer direktnim inhibitorom renina, inhibitorom enzima za konverziju angiotenzina (ACE) i/ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB), na primer kao što je ovde opisano.

[0562] Dalja izvođenja, karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska mogu postati očigledne iz sledećih primera. Sledeći primeri služe da ilustruju, putem primera, principe pronalaska bez njegovog ograničavanja.

[0563] Primeri

[0565] Primer 1: Empagliflozin kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 (DM2) i oštećenjem bubrega (RI).

[0567] Faza III studije ispitivala je efikasnost i bezbednost empagliflozina (EMPA) kao dodatka postojećoj terapiji tokom 52 nedelje kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i bubrežnom insuficijencijom (RI). Pacijenti sa blagom RI (eGFR [MDRD jednačina] ≥60 do <90 ml/min/1,73 m2) primali su EMPA 10 ili 25 mg jednom dnevno ili placebo (PBO). Pacijenti sa umerenom RI (eGFR ≥30 do <60 ml/min/1.73 m2) primali su EMPA 25 mg jednom dnevno ili PBO. Pacijenti sa teškom RI (eGFR ≥15 do <30 ml/min/1.73 m2) primali su EMPA 25 mg jednom dnevno ili PBO.

[0569] Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i blagim oštećenjem bubrega, lečenje empagliflozinom 10 i 25 mg u 52. nedelji rezultiralo je malim smanjenjem eGFR. Međutim, srednja eGFR se povećala na vrednost nešto iznad početne vrednosti prilikom kontrolne posete nakon 3 nedelje u grupama lečenim empagliflozinom; Nasuprot tome, u grupi koja je primala placebo, srednja vrednost eGFR se dodatno smanjila (Tabela 1A).

[0571] Tabela 1A

[0573] Deskriptivna statistika za eGFR tokom vremena kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega

[0575] Placebo Empa Empa

[0576] 10 mg 25 mg Broj pacijenata N (%) 32 (100.0) 41 (100.0) 38 (100.0)

[0577] Osnovna vrednost eGFR

[0578] N* (%) 32 (100.0) 41 (100.0) 38 (100.0) Prosečna vrednost (SD) [mL/min/1.73m2] 72.24 68.42 72.01 (12.68) (8.23) (10.84)

[0579] Kraj lečenja eGFR

[0580] N* (%) 32 (100.0) 38 ( 92.7) 37 ( 97.4) Prosečna vrednost (SD) [mL/min/1.73m2] 70.34 68.07 66.25 (11.42) (11.36) (13.00) Prosečna promena od početne vrednosti -1.89 -0.76 -5.67 (SD) [mL/min/1.73m2] (11.14) (9.42) (10.37)

[0581] Praćenje eGFR

[0582] N* (%) 30 ( 93.8) 38 ( 92.7) 37 ( 97.4) Prosečna vrednost (SD) [mL/min/1.73m2] 68.20 69.84 73.38 (11.16) (11.29) (13.67) Prosečna promena od početne vrednosti -3.84 2.06 1.28 (SD) [mL/min/1.73m2] (11.63) (8.91) (8.89) Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i umerenim oštećenjem bubrega, lečenje empagliflozinom od 25 mg u 52. nedelji rezultiralo je malim smanjenjem eGFR, dok u grupi koja je primala placebo nije primećena nikakva promena. Međutim, na kontrolnoj poseti nakon 3 nedelje, prosečan eGFR se povećao na vrednost nešto iznad početne u grupi koja je primala empagliflozin (Tabela 1B). Slični rezultati su primećeni kod pacijenata sa HBB 3A i B.

[0584] Tabela 1B

[0586] Deskriptivna statistika za eGFR tokom vremena kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega

[0588] Placebo Empa

[0589] 25 mg Broj pacijenata N (%) 104 (100.0) 105 (100.0)

[0590] Osnovna vrednost eGFR

[0591] N* (%) 104 (100.0) 105 (100.0) Prosečna vrednost (SD) [mL/min/1.73m2] 43.35 (10.39) 43.84 (8.70)

[0592] Kraj lečenja eGFR

[0593] N* (%) 102 ( 98.1) 101 ( 96.2) Prosečna vrednost (SD) [mL/min/1.73m2] 43.70 (11.08) 40.58 (10.26) Prosečna vrednost promene od početne 0.04 (7.16) -3.55 (6.63) vrednost (SD) [mL/min/1.73m2]

[0595] Pračenje eGFR

[0596] N* (%) 98 ( 94.2) 103 ( 98.1) Prosečna vrednost (SD) [mL/min/1.73m2] 42.99 (12.67) 45.39 (11.31) Prosečna vrednost promene od početne 0.16 (9.14) 1.48 (6.70) vrednost (SD) [mL/min/1.73m2]

[0598] Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i teškim oštećenjem bubrega, lečenje empagliflozinom od 25 mg u 52. nedelji rezultiralo je malim smanjenjem eGFR. Međutim, na kontrolnoj poseti nakon 3 nedelje, eGFR se povećao na vrednost nešto ispod osnovne vrednosti u grupi lečenoj empagliflozinom (Tabela 1C).

[0599] Tabela 1C

[0601] Deskriptivna statistika za eGFR tokom vremena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega

[0603] Placebo Empa

[0604] 25 mg Broj pacijenata N (%) 18 (100.0) 21 (100.0)

[0605] Osnovna vrednost eGFR

[0606] N* (%) 18 (100.0) 21 (100.0) Prosečna vrednost (SD) [mL/min/1.73m2] 22.90 (3.44) 24.22 (3.99)

[0607] Kraj lečenja eGFR

[0608] N* (%) 17 ( 94.4) 21 (100.0) Prosečna vrednost (SD) [mL/min/1.73m2] 21.80 (6.36) 20.23 (5.86) Prosečna vrednost promene od početne -1.17 (5.82) -3.98 (5.80) vrednost (SD) [mL/min/1.73m2]

[0610] Pračenje eGFR

[0611] N* (%) 18 (100.0) 21 (100.0) Prosečna vrednost (SD) [mL/min/1.73m2] 21.42 (6.58) 23.63 (7.40) Prosečna vrednost promene od početne -1.48 (6.03) -0.59 (6.76) vrednost (SD) [mL/min/1.73m2]

[0613] Primer 2: Empagliflozin kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2

[0614] (T2DM).

[0616] U studiji faze III ispitivana je efikasnost i bezbednost empagliflozina (EMPA) primenjenog oralno, jednom dnevno tokom 12 nedelja kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (EMPA 10 ili 25 mg, placebo (PBO)). U studiju su uključeni pacijenti sa sistolnim krvnim pritiskom (SKP) od 130 do 159 mmHg i dijastolnim krvnim pritiskom (DKP) od 80 do 99 mmHg.

[0618] Terapija empagliflozinom 10 i 25 mg u 12. nedelji rezultirala je malim smanjenjem eGFR. Međutim, prosečna vrednost eGFR se povećala na vrednost nešto iznad osnovne vrednosti na kontrolnoj poseti nakon 2 nedelje u grupama lečenim empagliflozinom; nasuprot tome, u grupi koja je primala placebo, prosečna vrednost eGFR je ostala nešto ispod osnovne vrednosti (Tabela 2).

[0619] Tabela 2

[0621] Deskriptivna statistika za eGFR (MDRD) tokom vremena

[0623] Placebo Empa Empa 10 mg 25 mg

[0624] Osnovna vrednost eGFR

[0626] N* (%) 238 (100) 241 (100) 244 (100)

[0627] Prosečna vrednost (SD) [mL/min/1.73m2] 84.47 83.01 83.97

[0628] (17.06) (16.43) (17.85) Poslednja vrednost na lečenju eGFR

[0630] N* (%) 237 (99.6) 238 (98.8) 240 (98.4)

[0631] Prosečna vrednost (SD) [mL/min/1.73m2] 84.16 82.70 81.24

[0632] (17.95) (17.11) (17.61) Prosečna vrednost promene od početne

[0633] vrednost (SD) [mL/min/1.73m2] -0.27 (9.18) -0.20 (8.99) -2.60 (9.98)

[0634] Pračenje eGFR

[0636] N* (%) 236 (99.2) 238 (98.8) 243 (99.6)

[0637] Prosečna vrednost (SD) [mL/min/1.73m2] 83.52 86.25 86.60

[0638] (17.37) (17.06) (18.24) Prosečna vrednost promene od početne

[0639] vrednost (SD) [mL/min/1.73m2] -0.82 (9.62) 3.06 (10.05) 2.75 (9.71)

[0640] N* (%) 236 (99.2) 236 (97.9) 239 (98.0)

[0641] Prosečna vrednost change fropromene od

[0642] poslednja vrednost na lečenju (SD) -0.52 (9.39) 3.32 (9.75) 5.54 (9.44) [mL/min/1.73m2]

[0644] * Pacijenti sa vrednostima u ovom trenutku

[0646] Primer 3: Empagliflozin kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 (DM2) koji

[0647] primaju terapiju bazalnim insulinom.

[0649] Faza IIb studija ispitivala je efikasnost i bezbednost empagliflozina (EMPA 10 ili 25 mg, placebo (PBO)) primenjenog oralno, jednom dnevno tokom 78 nedelja kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 koji su primali terapiju bazalnim insulinom (samo glargin, detemir ili NPH insulin).

[0651] Lečenje empagliflozinom 10 i 25 mg rezultiralo je malim smanjenjem eGFR. Međutim, prosečna vrednost eGFR se povećala na vrednost nešto ispod osnovne vrednosti na kontrolnoj poseti nakon 4 nedelje u grupama lečenim empagliflozinom; nasuprot tome, u placebo grupi, prosečna vrednost eGFR se dodatno blago smanjila (Tabela 3).

[0652] Tabela 3

[0654] Deskriptivna statistika za eGFR (MDRD) tokom vremena

[0656] Placebo Empa 10 mg Empa 25 mg Broj pacijenata, N (%) 170 (100.0) 169 (100.0) 155 (100.0) Osnovna vrednost eGFR

[0658] N1 (%) 170 (100.0) 169 (100.0) 155 (100.0)

[0659] Prosečna vrednost (SD) 83.89 (22.73) 85.01 (23.63) 82.88 (25.46)

[0660] Week 18 eGFR

[0662] N1 (%) 134 (78.8) 133 (78.7) 113 (72.9)

[0663] Prosečna vrednost (SD) 80.07 (20.15) 80.37 (23.03) 79.11 (21.63) Prosečna vrednost promene od -4.12 (12.27) -4.98 (11.40) -3.48 (10.10) početne vrednost (SD)

[0665] Nedeljka 54 eGFR

[0667] N1 (%) 106 (62.4) 106 (62.7) 97 (62.6)

[0668] Prosečna vrednost (SD) 78.54 (21.06) 82.55 (23.60) 77.12 (23.59) Prosečna vrednost promene od -4.88 (10.85) -5.68 (14.36) -4.76 (11.05) početne vrednost (SD)

[0670] Week 78 eGFR

[0672] N1 (%) 102 (60.0) 100 (59.2) 86 (55.5)

[0673] Prosečna vrednost (SD) 78.52 (21.11) 81.86 (24.17) 77.21 (20.68) Prosečna vrednost promene od -5.27 (12.04) -5.52 (11.08) -5.64 (10.20) početne vrednost (SD)

[0675] eGFR at pračenje

[0677] N1 (%) 112 118 113

[0678] Prosečna vrednost (SD) 78.36 (21.39) 83.74 (21.69) 81.35 (21.78) Prosečna vrednost promene od -6.66 (12.06) -1.88 (13.02) -0.79 (12.00) početne vrednost (SD)

[0680] <1>Procenat pacijenata u populaciji sa vrednostima u ovom trenutku

[0681] eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije; MDRD = Modifikacija ishrane kod bubrežne bolesti; SD = standardna devijacija

[0683] Primer 4: Empagliflozin kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 (DM2) i mikroalbuminurijom i makroalbuminurijom.

[0685] U posebnoj studiji o bubrežnoj insuficijenciji, koja je trajala 52 nedelje, pacijenti su kategorizovani na osnovu vrednosti odnosa albumin/kreatinin u urinu (UACR) pri osnovnoj vrednosti, i razlikovane su 3 kategorije pacijenata: pacijenti sa normalnim vrednostima odnosa albumin/kreatinin u urinu (<30 mg/g), pacijenti sa mikroalbuminurijom (30 do <300 mg/g) i pacijenti sa makroalbuminurijom (≥300 mg/g). Razlike u promenama godišnje vrednosti od osnovne vrednosti između grupa koje su primale placebo i empagliflozin primećene su kod pacijenata sa mikroalbuminurijom ili makroalbuminurijom pri osnovnoj vrednosti. Kod pacijenata sa mikroalbuminurijom, vrednosti godišnje vrednosti odnosa albumin/kreatinin u urinu su se povećale kod placeba, ostale skoro nepromenjene kod lečenja empagliflozinom od 10 mg, a smanjile su se kod lečenja empagliflozinom od 25 mg. Kod pacijenata sa makroalbuminurijom na osnovnoj vrednosti, smanjenje odnosa albumin/kreatinin u urinu primećeno je samo u grupama koje su primale empagliflozin;

[0686] (Tabela 4A).

[0688] Tabela 4A

[0690] Odnos albumina i kreatinina u urinu (mg/g) prema osnovnoj vrednosti odnosa albumina i kreatinina u urinu u 52. nedelji kod normalnih pacijenata i pacijenata sa mikroalbuminurijom i makroalbuminurijom

[0692]

[0695] Promene između kategorija UACR na osnovnoj vrednosti i na kraju lečenja primećene su u randomizovanim grupama lečenja (Tabela 4B). Veća učestalost pacijenata u grupama lečenim empagliflozinom pomerila se od makro- ili mikroalbuminure na osnovnoj vrednosti ka normalnim vrednostima i od makro- do mikroalbuminurije na kraju lečenja. Pored toga, veći udeo pacijenata u placebo grupi pomerio se od normalnih vrednosti na osnovnoj vrednosti ka mikroalbuminuriji na kraju lečenja.

[0697] Tabela 4B

[0699] Učestalost pacijenata [N (%)] sa promenama u odnosu albumina i kreatinina u urinu (mg/g) u 52. nedelji u odnosu na kategorije odnosa albumina i kreatinina u urinu u osnovnoj vrednosti

[0700] Poslednja vrednost tokom lečenja

[0701] Lečenje Osnovna Normalna Mikro- Makrovrednost N (%) albuminuria albuminuria N (%) N (%) Placebo Normalna 118 ( 81.9) 26 ( 18.1) 0

[0702] Mikroalbuminuria 22 ( 21.8) 67 ( 66.3) 12 ( 11.9) Makroalbuminuria 1 ( 1.7) 6 ( 10.0) 53 ( 88.3) Empa 10mg Normalna 59 ( 89.4) 7 ( 10.6) 0

[0703] Mikroalbuminuria 5 ( 27.8) 11 ( 61.1) 2 ( 11.1) Makroalbuminuria 1 ( 11.1) 5 ( 55.6) 3 ( 33.3) Empa 25mg Normalna 135 ( 89.4) 16 ( 10.6) 0

[0704] Mikroalbuminuria 19 ( 24.1) 57 ( 72.2) 3 ( 3.8) Makroalbuminuria 2 ( 2.7) 22 ( 30.1) 49 ( 67.1)

[0705] Kategorije za odnos albumina i kreatinina u urinu: normalna: <30 mg/g, mikroalbuminuria 30 to <300 mg/g, makroalbuminuria: ≥300 mg/g

[0707] Primer Farmaceutske Kompozicije i Dozbi Oblik

[0709] Sledeći primer čvrstih farmaceutskih kompozicija i doznih oblika za oralnu primenu služi da potpunije ilustruje ovaj pronalazak, a da ga ne ograničava na sadržaj prajmera. Dalji primeri kompozicija i doznih oblika za oralnu primenu opisani su u WO 2010/092126. Termin “aktivna supstanca“ označava empagliflozin prema ovom pronalasku, posebno njegov kristalni oblik kako je opisano u WO 2006/117359 i WO 2011/039107.

[0710] Tablete koje sadrže 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg aktivne supstance

[0711]

[0713] Detalji u vezi sa proizvodnjom tableta, aktivnog farmaceutskog sastojka, pomoćnih supstanci i sistema za oblaganje filmom opisani su u WO 2010/092126, posebno u Primeru 5 i 6.

Claims (16)

1. Patentni zahtevi

1. Empagliflozin za primenu u postupku za lečenje hronične bolesti bubrega kod pacijenta sa hroničnom bolesti bubrega, navedeni postupak obuhvata primenu empagliflozina, opciono u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih supstanci, kod pacijenta, pri čemu pacijent sa hroničnom bolesti bubrega je pacijent sa stadijumom 2 hronične bolesti bubrega, stadijumom 3 hronične bolesti bubrega, ili stadijumom 4 hronične bolesti bubrega ili pacijent sa mikroalbuminurijem ili sa makroalbuminurijem.

2. Empagliflozin za primenu u postupku za lečenje hronične bolesti bubrega prema zahtevu 1, koji obuhvata odlaganje progresije hronične bolesti bubrega, pri čemu je progresija pomenute hronične bolesti bubrega progresija do završne faze bolesti bubrega/otkazivanja bubrega, ili bubrežne smrti kod pacijenta.

3. Empagliflozin za primenu u postupku za lečenje hronične bolesti bubrega prema zahtevu 1, koji obuhvata sprečavanje, zaštitu od ili odlaganje gubitka eGFR, na primer, trajnog gubitka eGFR od ≥ 50%, kod navedenog pacijenta.

4. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je pacijent pacijent sa predijabetesom, dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2.

5. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu pacijent ima ili je u riziku od kardiovaskularnog oboljenja.

6. Empagliflozin za primenu prema zahtevu 1 i/ili 2, gde je pacijent pacijent sa predijabetesom, dijabetesom melitusom tipa 1 ili tipa 2 i sa ili sa rizikom od kardiovaskularnog oboljenja.

7. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je pacijent pacijent sa stadijumom 3 hronične bolesti bubrega ili stadijumom 4 hronične bolesti bubrega.

8. Empagliflozin za primenu prema zahtevu 7, pri čemu je pacijent pacijent sa stadijumom 3A hronične bolesti bubrega ili stadijumom 3B hronične bolesti bubrega.

9. Empagliflozin za primenu prema zahtevu 7, pri čemu je pacijent pacijent sa stadijumom

3B hronične bolesti bubrega ili stadijumom 4 hronične bolesti bubrega.

10. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je pacijent pacijent sa makroalbuminurijom.

11. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je pacijent pacijent sa jednim ili više kardiovaskularnih faktora rizika izabranih od A), B), C) i D):

A) prethodna ili postojeća vaskularna bolest izabrana od infarkta miokarda, koronarne arterijske bolesti, perkutane koronarne intervencije, koronarnog bajpasa, ishemijskog ili hemoragičnog moždanog udara, kongestivne srčane insuficijencije i periferne okluzivne arterijske bolesti,

B) podmakla starost >/= 60-70 godina, i

C) jedan ili više kardiovaskularnih faktora rizika izabranih od

- uznapredovalog dijabetesa melitusa tipa 1 ili tipa 2 > 10 godina trajanja,

- hipertenzije,

- trenutnog svakodnevnog pušenja cigareta,

- dislipidemije,

- gojaznosti,

- starosti >/= 40,

- metaboličkog sindroma, hiperinsulinemije ili insulinske rezistencije, i

- hiperurikemije, erektilne disfunkcije, sindroma policističnih jajnika, apneje u snu ili porodične istorije vaskularne bolesti ili kardiomiopatije kod rođaka prvog stepena srodstva;

D) jedno ili više od sledećeg:

- potvrđena istorija infarkta miokarda,

- nestabilna angina sa dokumentovanom višesudovnom koronarnom bolešću ili pozitivnim stres testom,

- višesudovna perkutana koronarna intervencija,

- višesudovni koronarni bajpas (CABG),

- istorija ishemijskog ili hemoragičnog moždanog udara,

- periferna okluzivna arterijska bolest.

12. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je jedna ili više drugih terapeutskih supstanci izabrano iz drugih antidijabetičkih supstanci.

13. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji obuhvata primenu empagliflozina u kombinaciji sa metforminom, sa linagliptinom ili sa metforminom i linagliptinom.

14. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je jedna ili više drugih terapeutskih supstanci inhibitor RAAS.

15. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde je jedna ili više drugih terapeutskih supstanci direktni inhibitor renina, inhibitor enzima za konverziju angiotenzina (ACE) i/ili blokator receptora angiotenzina II (ARB).

16. Empagliflozin za primenu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se empagliflozin primenjuje oralno u ukupnoj dnevnoj količini od 10 mg ili 25 mg.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5