RS99503A - Derivati pirolidin oksadiazola i tiadiazola - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate pirolidin oksadijazola i tijadijazola za upotrebu kao farmaceutski aktivna jedinjenja, kao i farmaceutske formulacije sa sadržajem ovakvih derivata pirolidin oksadijazola. Pomenuti derivati pirolidina su korisni za lečenje i/ili prevenciju prevremenih trudova, prevremenog porođaja i dismenoreja. Pre svega, ovaj pronalazak se odnosi na derivate pirolidina koji ispoljavaju supstancijalnu modulatoru, a prevashodno antagonističku aktivnost za oksitocinske receptori. Još bolje, pomenuta jedinjenja su korisna za lečenje i/ili prevenciju of stanja bolesti posredovanih oksitocinom, uključujući prevremene trudove, prevremeni porođaj i dismenoreju. Ovaj present pronalazak je posebno povezan za nove derivate pirolidina kao i za metode njihove primene. B je jedna oksadijazol ili tijadijazol grupa.

Description

Derivati pirolidin oksadijazola i tijadijazola

Polje pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate pirolidin oksadijazola i pirolidin tijadijazola, pre svega za njihovu upotrebu kao medikamenata, kao i za farmaceutske formulacije sa sadržajem derivata pirolidina. Pomenuti derivati pirolidina su korisni za lečenje i/ili prevenciju prevremenih trudova, preranog rađanja i dismenoreje. Po mogućstvu, ovi derivati pirolidina ispoljavaju modulatorno, pre svega antagonistko dejstvo oksitocinski receptori. Još bolje, ova jedinejnja su korisna za lečenje i/ili prevenciju stanja bolesti posredovana oksitocinom, uključujući prevremene trudove, prevremeni porođaj i dismenoreju.

Polje tehnike

Na polju akušerstva, jedan od najvažnijih problema jeste zbrinjavanje prevremenih trudova i prevremenog porođaja jer oni predstavljaju najvažniji uzrok perinatalnog morbiditeta i mortaliteta.

Za lečenje prevremenih trudova predlaže se upotreba magnezijum sulfata i etanola. Međutim, magnezijum sulfat pri koncentracijama u plazmi iznad terapijskog raspona od 4 do 8 mg/dL može da dovede do inhibicije srčane provodljivosti i nervno-mišićne transmisije, respiratorne depresije i zastoja srčanog rada, zbog Čega je taj agens nepogodan pogotovu kada je oslabljena bubrežna funkcija.

Etanol je efikasan za prevenciju prevremenih trudova, ali ne dovodi do odgovarajućeg smanjenja respiratornih bolesti fetusa. Isto tako, smatra se da etanol ima negativni uticaj na fetus.

Dva dodatna terapijska agensa spadaju u jednu od dve sledeće grupe:

a) (32-adrenergički agonisti, ili

b) antagonisti oksitocina.

P2-adrenergički receptor generalno dovodi do inhibitornog dejstva u ćelijama u kojima su eksprimirani (mišići, srce, materica, itd.). p2-adrenergički agonisti se koriste za aktivaciju pomenutog inhibitornog dejstva ovog receptora. Zbog toga, p2-adrenergički agonisti su simpatomimetici koji, između ostalog, inhibiraju kontraktilnost uterusa. Za lečenje prevremenih trudova poznati su sledeći p2-adrenergički Ritodrine, Terbutaline i Albuterol.

Ritodrin (t.j. (R<*>,S<*>)-4-Hidroksi-alfa-[l-[[2-(4-hidroksifenil)etil] amino] etiljbenzenemetanol; vidi US 3,410,944 autora N.V.Philips) jc vodeći P2-adrenergički agonist ali dovodi do brojnih kardiovaskularnih i metaboličkih neželjenih dejstava kod majke, uključujući tahikardiju, pojačanu sekreciju renina, hiperglikemiju (i reaktivnu hipoglikemiju odojčeta).

Terbutalin (t.j. 5-[2-[(l,l-Dimetiletil)amino]-l-hidroksietil]-l,3-benzenediol,

US 3,937,838, Dračo) i Albuterol (a'-[[(l,l-Dimetiletil)amino]metil]-4-hidroksi-l,3-benzenedimetanol; US 3,644,353, Allen i Hanburvs) su dodatni P2-adrenergički agonisti i i imaju neželjena dejstva slična Ritodrinu.

Noviji pristup lečenju prevremenih trudova sastoji se od upotrebe antagonista oksitocina.

Oksitocin(OT) je jedan peptidni hormon i uzrokuje kontrakcije uterusa kod sisara tokom porođaja. Odgovarajući oksitocinski receptor je sličan V|ai V2vasospazmičnim receptorima i deluje preko receptora povezanog sa G proteinima, što je povezano sa aktivacijom fosfolipaze C i povećava se u IP3koji oslobađa Ca<2+>iz intraćelijskih rezervi. Povećanje intraćelijskog kalcijuma koje usledi dovodi do povećane kontrakcije glatkih mišića preko aktivacije kinaze lakog lanca miozina. Oksitocinski (OT) rcceptori se dramatično povećavaju tokom trudnoće. Pokazano je da koncentracija OT receptora korelira sa spontanom aktivnošću uterusa (M. Maggi et al.J. Clin. Endocrinol Metabol;70; 1142, 1990). Poslednjih nekoliko godina prikupljeni su brojni dokazi koji ukazuju na to da hormon oksitocin može da bude fiziološki inicijator porođajnih trudova kod nekoliko vrsta sisara, uključujući i ljudsku vrstu. Štaviše, smatra se da oksitocini ovo dejstvo vrše na dva načina:

direktno kontrahujući miometrijum uterusa i

- pojačanjem sinteze i oslobađanja kontraktilnih prostaglandina uz endometrijuma/deciduuma uterusa. Ovi prostaglandini mogu, uz to, da budu važni za process sazrevanja cerviksa.

Uz pomoć ovih mehanizama, proces porođaja (u terminu i prevremeni) započinje se pojačanom osctljivošću uterusa na oksitocin, do čega dolazi delimično kao rezultat povećanja broja oksitocinskih receptoria u ovom tkivu.

Blokirajući oksitocin, može se postići ovo direktno (kontraktilno) i indirektno (pojačana sinteza prostaglandina) dejstvo oksitocinona na uterus. Blokator ili antagonista oksitocina, smatra se, stoga efikasnijim za lečnje prevremenih trudova od tekućih terapijskih režima.

Atosiban (t.j. oksitocin, l-(3-merkaptopropanoična kiselina)-2-(0-etil-D-tirozin)-4-L-treonin-8-L-ornitin) je jedan ciklični pentapeptid koji je najpoznatiji kao OT antagonist (WO 9501368, Ferprsten AB;J. Reprod. Fertil.,101(2),345-52 (English)1994; Am. J. Obstel Gymcol,170(2), 474-8(English) 1994). Osnovni nedostatak korišćenja peptidnih antagonista kao što je atosiban jeste problem niske biološke raspoloživosti kada se uzima oralno zbog intestinalne razgradnje. Zbog toga se moraju davati parenteralno.

Isto tako, WO 96/22775 i US-5,756,497 (Merck) otkriva i benzoksazinil-piperidine ili benzoksazinon kao OT receptorske antagoniste. Evans et al. su uJ. Med. Chem.,35, 3919 (1992) objavili da su indanilpiperidini i tolil-piperazini OT antagonisti koji su efikasni i kada se daju oralno.

Utvrđeno je da su jedinjenja obuhvaćena ovim pronalaskom antagonisti oksitocina koji se vezuju za oksitocinske receptore. Kada se oksitocinski receptori vezuju jedinjenjima iz ovog pronalaska, oksitocinii koji su antagonizovani tako što su blokirani sa svojih receptora i na taj način sprečeni da vrše svoja biološka ili farmakološka dejstva. Jedinjenja ovog pronalaska su stoga korisna za lečenje i prevenciju prevremenih trudova i prevremenog porođaja. Ova jedinjenja su korisna i za sprečavanje trudova kao pripremu za carski rez. Pre svega, jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje i prevenciju poremećaja vezanih za oksitocin kod životinja, posebno kod sisara, a posebno kod ljudi. Još jedna svrha ovog pronalaska jeste da se obezbedi metoda za antagoniziranje funkcije stanja bolesti vezana za oksitocinin kod sisara. Isto tako, svrha ovog pronalaska jeste da se razvije metoda za prevenciju ili lečenje poremećaja vezanih za oksitocin koji se manifestuju pojavom prevremenih trudova tako što će se obezbediti antagoniziranje vezivanje oksitocina za njegove receptore.

Jedinjenja ovog pronalaska su korisna i za lečenje dismenoreje koja se može definisati kao ciklični bol praćen menstrucijom tokom ovulatornih ciklusa. Smatra se da ovoj bol nastaje kao rezultat kontrakcija uterusa i ishemije, verovatno posredovane dejstvom prostaglandina koji se produkuju u sekretornom endometrijumu. Blokiranjem i direktnih i indirektnih dejstava oksitocinona na uterus, jedan oksitocinski antagonist je efikasniji za lečenje dismenoreje od trenutno rapsoloživih terapijskih režima.

Opis pronalaska

U sledećim pasusima dajemo definicije različitih hemijskih grupa koje čine jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, za koja nam je namera da se primenjuju uniformano po celoj specifikaciji, a sve zahteve osim ako se izričito ne navede drugačije u posebnoj, široj definiciji.

"Ci-Cć-alkil" se odnosi na monovalentne alkilne grupe koje imaju 1 do 6 atoma ugljenika. Ovaj izraz se ilustruje grupama kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil,terl- but\\,n-heksil i slično.

"Aril" se odnosi na jedan nezasićenu aromatičnu karbocikličnu grupu from 6 to 14 atoma ugljenika koji imaju smao jedan prsten( napr.,fenil) ili multiple kondenzovane prstenove( napr.,naftil). U preporučeni aril spadaju fenil, nafti], fenantrenil i slično.

"Ci-Cć-alkil aril" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan aril supstituent, uključujući benzil, phenetil i slično.

"Heteroaril" se odnosi na jednu monocikličnu heteroaromatičnu, ili bicikličnu ili tricikličnu heteroaromatičnu grupu sa fuziranim prstenom. U posebne primere heteroaromatične grupe spadaju opciono supstituisani piridil, pirolil, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, isoksazolil, tijazolil, isotijazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadia-zolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil,l,3,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-dihidro]benzofuril, isobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, isobenzotienil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[l,2-a]piridil, benzotijazolil, benzoksa-zolil, kvinolizinil, quinazolinil, ptalazinil, kvinoksalinil, cinolinil, naptiridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b]piridil, pirido[4,3-b]piridil, kvinolil, isokvinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidrokvinolil, 5,6,7,8-tetrahidroisokvinolil, purinil, pteridinil, karbazolil, ksantenil ili benzokvinolil.

"Ci-Cć-alkil heteroaril" se odnosi na Ci-C<5-alkil grupe koje imaju jedan heteroarilni supstituent, uključujući 2-furilmetil, 2-tienilmetil, 2-(lH-indol-3-il)etil i slično.

"C2-C6-alkenil" se odnosi na alkenil grupe koje po mogućstvu imaju od 2 do 6 atoma ugljenika i koje imaju najmanje 1 ili 2 nesta alkenilske nezasićenosti. U preporučene alkenil grupe spadaju etenil (-CH=CH2), n-2-propenil (alil, -CH2CH=CH2) i slično.

"C2-C6-alkenil aril" se odnosi na C2-C6-alkenil grupe koje imaju arilni supstituent, uključujući 2-fenilvinil i slično.

"C2-Cć-alkenil heteroaril" se odnosi na CrCe-alkenil grupe koje imaju heteroarilni supstituent, uključujući 2-(3-piridinil)vinil i slično.

"C2-C6-alkinil" se odnosi na alkinil grupe koje po mogućstvu imaju 2 do 6 atoma ugljenika i koje imaju najmanje 1-2 mesta alkinilne nezasićenosti, gde preporučene alkinil grupe uključuju etinil

(-OCH), propargil (-CH2C=CH), i slično.

"C2-C6-alkinil aril" se odnosi na C2-C6-alkinil grupe koje imaju jedan arilni supstituent, uključujući feniletinil i slično.

"C2-Cts-alkinil heteroaril" se odnosi na C2-C6-alkinil grupe koje imaju jedan heteroarilni supstituent, uključujući 2-tieniletinil i slično.

'<1>C3-C8-cikloalkil" se odnosi na jednu zasićenu karbocikličnu grupu od 3 do 8 atoma ugljenika koje imaju jedan prsten( napr.,cikloheksil) ili multiple kondenzovane prstenove( napr.,norbornil). U preporučeni cikloalkil spadaju ciklopentil, cikloheksil, norbornil i slično.

"Ci-Cfe-alkil cikloalkil" se odnosi na Ci-Cg-alkil grupe koje imaju jedan cikloalkilni supstituent, uključujući cikloheksilmetil, ciklopentilpropil, i slično.

"heterocikloalkil" se odnosi na jednu C3-C8-cikloalkilnu grupu u skladu sa gore datom definicijom, u kojoj do 3 atoma ugljenika bivaju zamenjcna heteroatomima odabranim iz grupe kojha se sastoji od O, S, NR, R koja se definiše kao vodonik ili metil. Preporučeni heterocikloalkil uključuje pirolidin, piperidine, piperazine, 1-metilpiperazine, morfoline, i slično.

"C]-Cć-alkil heterocikloalkil" se odnosi na Ci -Cg-alkil grupe koje imaju jedan heterocikloalkil supstituent, uključujući 2-(l-pirolidinil)etil, 4-morfolinilmetil, (1-metil-4-piperidinil)metil i slično.

"Karboksi" se odnosi na grupu -C(0)OH.

"Ci-Cć-alkil karboksi" se odnosi na Ci-C^-alkil grupe koje imaju jedan karboksi supstituent, uključujući 2-karboksietil i slično.

"Acil" se odnosi na grupu -C(0)R gde R uključuje H, "C,-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinir', "C3-C8-cikloalkil", heterocikloalkil"heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "d-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-Cć-alkinil aril", "C2-Cć-alkinilheteroaril", "Ci-C6-alkil cikloalkil", "C,-C6-alkil heterocikloalkil".

"Ci-Cć-alkil acil" se odnosi na Ci-C6-alkil grupe koje imaju jedan acilni supstituent, uključujući 2-acetiletil i slično.

"Aril acil" se odnosi na aril grupe koje imaju jedan acilni supstituent, uključujući 2-acetilfenil i slično.

"Heteroaril acil" se odnosi na hetereoaril grupe koje imaju jedan acilni supstituent, uključujući 2-acetilpiridil i slično.

"C3-C8-(hetero)cikloalkil acil" se odnosi na cikloalkil ili heterocikloalkil grupe sa 3 do 8 članova koje imaju jedan acilni supstituent.

"Aciloksi" se odnosi na grupu-OC(0)R gde R uključuje H, "Ci-Cć-alkii", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", heterocikloalkil"heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C|-C6-alkil aril" ili "Ci-Ce-alk.il heteroaril", "C?-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C,-C(,-alkil cikloalkil", "CrC6-alkil heterocikloalkil".

"Ci-Cć-alkil aciloksi" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan aciloksi supstituent, uključujući 2-(acetiloksi)etil i slično.

"Alkoksi" se odnosi na grupu -O-R gde R uključuje "Ci-Cć-alkil", "C2-C6-alkenil";"C2-C6-alkinir', "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C,-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkcnil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C,-C6-alkil cikloalkil", "Ci-C6-alkil heterocikloalkil".

"Ci-Cć-alkil alkoksi" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan alkoksi supstituent, uključujući 2-ethoksietil i slično.

"Alkoksikarbonil" se odnosi na grupu -C(0)OR gde R uključuje "Ci-Cg-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinir, "C3-C8-cikloalkir', "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C,-C6-alkil aril" ili "C|-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil

heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroarir, "C1-C5-alk.il cikloalkil", "Cr Cć-alkil heterocikloalkil".

"Ci-Cć-alkil alkoksikarbonil" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan alkoksikarbonil supstituent, uključujući 2-(benziloksikarbonil)etil i slično.

"Aminokarbonil" se odnosi na grupu -C(0)NRR' gde svaki R, R' uključuje nezavisno vodonik, "Ci-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C,-C6-alkil aril" ili "d-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-Cć-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-Cć-alkinilheteroaril", "Ci-C6-alkil cikloalkil", "Ci-C6-alkil heterocikloalkil".

"Ci-Cć-alkil aminokarbonil" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan aminokarbonilni supstituent, uključujući 2-(dimetilaminokarbonil)etil i slično.

"Acilamino" se odnosi na grupu -NRC(0)R' gde je svaki R, R' nezavisno vodonik, "C-Ce-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "Ci-Cć-alkil aril" ili "Ci-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C,-C6-alkil cikloalkil", "C,-C6-alkil heterocikloalkil".

"Ci-Cć-alkil acilamino" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan acilamino supstituent, uključujući 2-(propionilamino)etil i slično.

"Ureido" se odnosi na grupu -NRC(0)NR'R" gde je svaki R, R', R" nezavisno vodonik, "d-Cć-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinir', "C3-C8-cik[oaIkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C,-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "Ci-C6-alkil cikloalkil", "C,-C6-alkil heterocikloalkil", i gde R' i R", zajedno sa atomom azota za koji su spojeni, mogu opciono da formiraju jedan heterocikloalkilni prsten sa 3-8-članova.

"Ci-Cć-alkil ureido" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan ureido supstituent, uključujući 2-(/V'-metilureido)etil i slično.

"Karbamat" se odnosi na grupu-NRC(0)OR' gde je svaki R, R' nezavisno vodonik, "Ci-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C,-C6-alkil aril" ili "Ci-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C,-C6-alkil cikloalkil", "Ci-Cs-alkil heterocikloalkil".

"Amino" se odnosi grupu -NRR' gde je svaki R, R' nezavisno vodonik, "Ci-Cć-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-Cg-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C,-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "Ci-Cć-alkil cikloalkil", "Ci-Cć-alkil heterocikloalkil", i gde R i R', zajedno sa atomom azota za koji su spojeni, mogu opciono da gormiraju jedan heterocikloalkilni prsten sa 3-8-članova.

"Ci-Cć-alkil amino" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan amino supstituent, uključujući 2-(l-pirolidinil)etil i slično.

"Amonijum" se odnosi na jednu pozitivno naelektrisanu grupu -N<+>RR'R", gde su svi R, R\ R" nezavisno, "Ci-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "CrC6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C|-Cć-alkil cikloalkil", "Ci-Cć-alkil heterocikloalkil", i gde R i R', zajedno sa atomom azota za koji su spojene, mogu opciono da oforme jedan heterocikloalkilni prsten sa 3-8 članova.

"C|-Cć-alkil amonijum" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan amonijum supstituent, uključujući 2-(l-pirolidinil)etil i slično.

"Deo koji se može jonizovati" se odnosi na deo koji se može transformisati u so, na pr. Protonacijom amino ili sulfonil delova koji su primeri za delove koji se mogu jonizovati-protonisati.

"Halogen" se odnosi na fluoro, hloro, bromo i jodo atome.

"Sulfoniloksi" se odnosi na grupu -OS02-R naznačeno time da se R odabira iz H, "C|-Cć-alkil", "Ci-Cć-alkil" supstituisani halogenima,napr.,jednom -OS02-CF3grupom,

"C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "d-C6-aIkiI aril" ili "C|-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "Ci-C6-alkil cikloalkil", "C|-C6-alkil heterocikloalkil".

"Ci-Cć-alkil sulfoniloksi" se odnosi na Ci-Cg-alkil grupe koje imaju jedan sulfoniloksi supstituent, uključujući 2-(metilsulfoniloksi)etil i slično.

"Sulfonil" se odnosi na grupu "-S02-R" naznačeno time da se R odabira iz H, "aril", "heteroaril", "Ci-Cć-alkil", "Ci-CValkil" supstituisanog halogenima,napi:.-S02-CF3grupe, "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C|-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C,-C6-alkil cikloalkil", "Ci-C6-alkil heterocikloalkil".

"Ci-Cć-alkil sulfonil" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan sulfonil supstituent, uključujući 2-(metilsulfonil)etil i slično.

"Sulfinil" se odnosi na grupu "-S(0)-R" naznačeno time da se R odabira iz H, "Ci-C^,-alkil", "Ci-Cć-alkil" supstituisani halogenima,na pr.,an-SO-CF3grupa, "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "Ci-Cć-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroarir, "C,-C6-alkil cikloalkil", "C,-Cć-alkil heterocikloalkil".

"Ci-Cć-alkil sulfinil" se odnosi na C|-Cr,-alkil grupe koje imaju jedan sulfinil supstituent, uključujući 2-(metilsulfinil)etil i slično.

"Sulfanil" se odnosi na grupe -S-R gde R uključuje H, "C,-C6-alkil", "C,-C6-alkil" supstituisani halogenima,na pr.,an -SO-CF3 grupa, "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C,-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril",

"C2-C6-alkinilheteroaril", "C,-C6-alkil cikloalkil", "Ci-C6-alkil heterocikloalkil". U preporčene sulfanil grupe spadaju metilsulfanil, etilsulfanil, i slično.

"C i-Cs-alkil sulfanil" se odnosi na CpCe-alkil grupe koje imaju jedan sulfanil supstituent, uključujući 2-(etilsulfanil)etil i slično.

"Sulfonilamino" se odnosi na a group —NRS02-R' gde svaki R, R' uključuje nezavisno vodonik, '<;>C|-C6-alkil", "C2-C6-alkcnil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "d-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "CVCć-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C,-C6-alkil cikloalkil", "C,-C6-alkil heterocikloalkil".

"Ci-Cć-alkil sulfonilamino" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan sulfonilamino supstituent, uključujući 2-(etilsulfonilamino)etil i slično.

"Aminosulfonil" se odnosi na grupu -SO2-NRR' gde svaki R, R' uključuje nezavisno vodonik, "C,-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C,-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C<5-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C,-C6-alkil cikloalkil", "C,-C6-alkil heterocikloalkil".

"C|-C6-alkil aminosulfonil" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jednu aminosulfonil supstituent, uključujući 2-(cikloheksilaminosulfonil)etil i slično.

"Supstituisani ili nesupstituisani" : Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom individualnog supstituenta, gore navedene grupe, kao što su "alkil", "alkenil", "alkinil", "aril" i "heteroaril" itd. grupe mogu opciono biti supstituisane sa između 1 i 5 supstituenata odabranih iz grupa koje se sastoje od "Ci-Cć-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-Ce-alkinil", "cikloalkil", "heterocikloalkil", "Ci-C6-alkil aril", "C,-C6-alkil heteroaril", "Ci-Cć-alkil cikloalkil", "C,-C6-alkil heterocikloalkil", "amino", "amonijum", "acil", "aciloksi", "acilamino", "aminokarbonil", "alkoksikarbonil", "ureido", "karbamat", "aril", "heteroaril", "sulfinil", "sulfonil", "alkoksi", "sulfanil", "halogen", "karboksi", trihalometil, cijano, hidroksi, merkapto, nitro, i slično. Alternativno, pomenute

supstitucije mogu da, takođe, obuhvate situacije u kojima su okolni supstituenti podvrgnuti zatvaranju prstena, pre svega kada su uključeni okolni funkcionalni supstituents, i tako stvaraju,na pr.,laktame, laktone, ciklične anhidride, ali i acetale, tioacetale, aminale oformljene zatvaranjem prstena, na primer u naporu da se dobije jedna protektivna grupa.

"Farmaceutski prihvatljive soli ili kompleksi" se odnosi na soli ili komplekse dole navedenih jedinjenja sa formulom koja zadržava željenu biološku aktivnost. U primere takvih soli spadaju, ali se ne ograničava na kiselinu uz soli koje se stvaraju sa neorganskim kiselinama( napr.,hlorovodonična kiselina, hidrobromna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, i slično), i soli oformljene sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalična kiselina, vinska kiselina, sukcinilna kiselina, jabučna kiselina, fumarična kiselina, maleinska kiselina, askorbinska kiselina, benzoična kiselina, taninska kiselina, pamoična kiselina, algininska kiselina, poliglutamična kiselina, naftalenska sulfonična kiselina, naftalenska disulfonična kiselina, metansulfonična kiselina i poli-galakturoninska kiselina. Pomenuta jedinjenja mogu da se daju i kao farmaceutski prihvatljive kvaterne soli kkoje su poznate stručnjacima za ovu oblast, koje specifično uključuju kvarternarne amonijumove salt formule -NR,R\R"<+>Z", naznačeno time daje R, R', R" nezavisno vodonik, alk.il, ili benzil, Ci-Ce-alkil, C2-C6-alkenil, C^-CValkinil, Ci-CValkil aril, C|-Cfralkil heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, i Z je jedan kontra jon, uključujući hloride, bromide, jodide, -O-alkil, toluenesulfonate, metilsulfonate, sulfonate, fosfat, ili karboksilat (kao što su benzoat, sukcinat, acetat, glikolat, maleat, malat, fumarat, citrat, tartrat, askorbat, cinamoat, mandeloat, i difenilacetat).

"Farmaceutski aktivni derivat" se odnosi na svako jedinjenje koje po davanju ispitaniku može da obezbedi, direktno ili indirektno, aktivnost koja se ovde otkriva.

"Enantiomerni višak" (ee) se odnosi na proizvode koji se dobijaju asimetričnom sintezom, t.j. odnosno sintezom koja uključuje ne-racemijski početni materijal Ml i sintezu koja obuhvata najmanje jedan enantioselektivni korak, gde višak jednog enantiomera reda najmanje oko 52% ee bude dobijen. U odsustvu asimetrične sinteze,

racemijski proizvodi se obično dobijaju koji možda imaju i inventivni skup aktivnosti kao antagonisti OT-R.

Generalna formula (I) ovog pronalaska obuhvata i njene tautomere, njegove geometrijske izomere, njene optički aktivne forme kao što su enantiomeri, diastereomeri i njene racematne forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Preporučene farmaceutski prihvatljive soli formule (I) su kiseli dodaci soli koje su farmaceutski prihvatljive kiseline kao što su hlorovodonične, hidrobromidne, sulfarne ili bisulfatne, fosfatne ili vodonik fosfatne, acetatne, benzoatne, sukcinatne, fumaratne, maleatne, laktatne, citratne, tartratne, glukonatne, metanesulfonatne, benzenesulfonatne,i para-toluenesulfonatne soli.

Jedan aspect ovog pronalaska sastoji se u pirolidin oksadijazolnjim i tijadijazolnim jedinjenjima formule (I).

Pirolidin oksadijazolni i tijadijazolni derivati u skladu sa formulom 1 pogodni su da se modulira, posebno za inhibiciju OT-R funkcije i specifičnije da antagonizuje oksitocinske receptore. Kada se oksitocinski receptor veže jedinjenjima u skladu sa formulom 1, oksitocini su antagonizovani tako što su blokirani od svog receptora i stoga nije u stanju da vrši svoja biološka ili farmakološka dejstva. Jedinjenja ovog pronalaska su stoga, posebno korisna za lečenje i/ili prevenciju poremećaja vezanih za poremećaje povezane za oksitocin kod sisara, a pre svega kod ljudi.

Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su ona sadržana u formuli I.

Pomenuta formula takođe obuhvata svoje geometrijske izomere, njene optički aktivne forme kao enantiomere, diastereomere i njene racematne forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Preporučene farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja 1 su kiseli dodaci soli formirani sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama kao što su hlorovodonična,hidrobromid,sulfatilibisulfat, fosfatilivodonik fosfat, acetat, benzoat, sukcinat, fumarat, maleat, laktat, citrat, tartrat, gluconat, metanesulfonat (mesilat), benzenesulfonat, i /^/ra-toluenesulfonate soli.

U pomenutoj formuli (I), A se odabira iz grupe koja se sastoji od -(C=0)-, -(C=0)-0-, - S02-, -SO2NH-, -C(=NH)-, -(C=0)-NH-, -(C=S)-NH, -CH2-. Preporučuje se da A bude jedna karbonilna grupa.

Bje jedan nesupstituisani ili supstituisani oksadijazolni ili tijadijazolni prsten.

R<1>se odabira iz grupe koja obuhvata ili sadrži nesupstituisani ili supstituisani C|-C6-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani Ci-C^-alkil aril, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil heteroaril, R1 može da formira zajedno sa O atomom za koji je spojen sa svoj 3-8-člani supstituisani ili nesupstituisani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji može da sadrži dodatnih 1-2 heteroatoma odabtanih od N, S i O i koji se opciono fuzira za jedan aril, heteroaril ili 3-8 člani zasićeni ili nezasićeni cikloalkil prsten. Po mogućstvu, R1 jeste H ili jedan Ci-C3-alkil, najbolje jedna metil grupa.

R<2>se odabira iz grupe koja obuhvata ili sadrži nesupstituisani ili supstituisani Ci-CV alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-Cć-alkinil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani zasićeni ili nezasićeni 3-8-člani cikloalkil, acil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cfi-alkil aril, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cf,-alkil heteroaril, pomenuti cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe mogu da se fuziraju sa dodatnom 1-2 cikloalkil ili aril ili heteroaril grupom. Prednost se najviše daje arilu, pre svega fenil grupi koja je opciono supstituisana, na pr. pomoću dodatne fenil grupe (na taj način obezbeđujući bifenilni deo).

R<J>, R<4>, R<5>i R<6>se nezavisno odabiraju iz grupa koje se sastoje od vodonika. halogcna, Ci-Cr,-alkil, Ci-Cć-alkoksi. Po mogućstvu, svaki od njih je H.

Preporučeni derivati pirolidina su ona jedinjenja u skladu sa formulom I naznačeno time da R<1>se odabira iz grupe koja se sastoji od II ili - C\- Cc alkil, pre svega -CII3, A je -

(OO)-, R2 je jedan supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisana ili nesupstituisana heteroaril grupa, posebno jedna bifenil grupa.

U skladu sa preporučenim oblikom, ovaj supstituent Bje jedan 1,2,4 oksadijazol supstituent koji može da se spaja kao jedan pirolidinski prsten u skladu sa sledećim načinima (Ha) ili (Ilb):

U pomenutim formulama (Ha) i (Ilb), R7se odabira iz grupe koja obuhvata ili sadrži vodonik, sulfonil, amino, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C^-Cg-alkinil, naznačeno time da pomenuti alkil, alkenil, alkinil lanci mogu biti prekinuti heteroatomom odabranim odN, O ili S, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani zasićeni ili nezasićeni 3-8-člani cikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani heterocikloalkil, naznačeno time da pomenuti cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupe mogu da se spajaju sajoš dodatnom 1-2 cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupom, jedan acilni deo, nesupstituisani ili supstituisani CpCć-alkil aril, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cf,-alkil heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkenil aril, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cs-alkenil heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani C|-C6-alkinil aril, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkinil heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil cikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani C|-C6-alkil heterocikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkenil cikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani CpCć-alkenil heterocikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkinil cikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkinil heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisanialkoksikarbonil, supstituisani ili nesupstituisani aminokarbonil,supstituisani ili nesupstituisani Ci-Ce-alkil karboksi, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cć-alkil acil, supstituisani ili nesupstituisani aril acil, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril acil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8-(hetero)cikloalkil acil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil aciloksi, nesupstituisani ili supstituisani C|-Cć-alkil alkoksi, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cg-alkil alkoksikarbonil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil aminokarbonil, nesupstituisani ili supstituisani Cj-Cć-alkil acilamino, acilamino, nesupstituisani ili supstituisani Cj-Cć-alkil ureido, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cć-alkil karbamat, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil amino, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil amonijum, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Ce-alkil sulfoniloksi, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil sulfonil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil sulfinil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil sulfanil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil sulfonilamino, nesupstituisani ili supstituisani Cj-Cć-alkil aminosulfonil, hidroksi, halogen, cijano.

U skladu sa preporučenim oblikom, R7 je jedan supstituent koji obuhvata deo koji se može jonizovati (pre svega koji se može protonizovati).

Specifično, R<7>može da se odabere iz grupe koja se sastoji od karboksi ili jednog amino dela.

Alternativno, R<7>može da se odabere iz grupe koja se sastoji iz ma koga od gore poimenutih supstituenata koji nose najmanje jedan od karboksi ili amino delova. Preporučeni deo koji se može jonizovati (protonizovati) jeste jedan ciklični tercijarni amin (koji je jedan hetereocikloalkil).

Preporučeniji su Ci-Cć-alkil amino, heterocikloalkil kao piperazini ili piperidini, Ci-Cć-alkil heterocikloalkil, aminokarbonil, Ci-Cć-alkil aminokarbonil, CpCć-alkil acilamino, Ci-Cć-alkil sulfonil, Ci-Cć-alkil karboksi. Smatra se da su najpreporučeniji dimetil-aminometil, 2-(dimetilamino)etil, l-metil-3-piperidinil, (4-acetil-l-piperazinil)-metil.

U skladu sa još jednim oblikom, ovaj supstituent B jeste jedan 1,3,4-oksadijazol formule (IV) ili njegovi tautomeri formule (III):

X u pomenutim formulama (III) i (IV) jeste O ili S, gde u slučaju formule IV, X mogu da predstavljaju jednu vezu. U slučaju u kome je X ili O ili S, i R8 je vodonik, jedinjenja formule IV predstavlja odgovarajuće tautomere formule III.

Rg formule (IV) se odabira iz grupe koja obuhvata ili sadrži vodonik nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cfi-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani zasićeni ili nezasićeni 3-8-člani cikloalkil, opciono sadrži najmanje jedan heteroatom (na pr. 1 do 3) odabran iz N, O, S, jedan acilni cdeo, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil aril, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkenil aril, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkenil heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani alkoksikarbonil, karboksilni amid, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cć-alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani heteroariloksi, halogen,.pijano, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cg-alkil karbonil, supstituisani ili nesupstituisani arilkarbonil ili heteroarilkarbonil, supstituisani ili nesupstituisani zasićeni ili nezasićeni C^Cg-cikloalkilkarbonil, naznačeno time da pomenuti cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe mogu da se fuziraju sa još 1-2 dodatne cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe i naznačeno time da pomenuti alkil, alkenil, alkinil lanac mogu da se prekinu jednim heteroatomom odabranim iz N, O ili S

Posebno se preporučuju derivati pirolidina koji su jedinjenja u skladu sa formulom I naznačeno time daje A -(C=0), R<1>je jednaC\- Cealkil grupa, R2 je bilo jedna aril grupa ili jedan heteroaril, svaki od R<3>, R<4>, R<3>i R6 je H, a Bje jedan oksadijazol u skladu sa formulom Tla, Ilb, III ili IV.

Najpreporučeniji derivati pirolidina su ona jedinjenja u skladu sa formulom I, naznačeno time daje A -(C=0), R<1>je jedna metil grupa, R2 je bilo (ne)supstituisana aril grupa ili jedan (ne)supstituisani heteroaril, od kojih svaki R<J>, R<4>, R<3>i R<6>je H, a B je jedan oksadijazol u skladu sa formulama Ha, Ilb, III i IV, posebno jedan 1,2,4 oksadijazol formula Ha ili Ilb.

Najpreporučeniji derivati pirolidina su ona jedinjenja u skladu sa formulom I naznačeno time daje A -(C=0), R<1>je jedna metil gruap, R2 je jedna bifenil gruap, svaki od R<J>, R<4>, R<3>i R<6>je H, a B je jedan oksadijazol u skladu sa formulama Ha, Ilb, III i IV, posebno jedan 1,2,4 oksadijazol formule Ha ili Ilb.

Jedinjenja formule I mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i mogu, stoga da postoje kao enantiomeri ili diasteroizomeri. Treba razumeti da ovaj pronalazak uključuje i mešavine i posebne individualne izomere ili enantiomere jedinjenja formule I. U posebno preporučenom obliku derivati pirolidina u skladu sa formulom I dobijaju se u enantiomernom višku od najmanje 52 % ee, po mogućstvu od najmanje 92-98% ee.

Specifični primeri jedinjenja aformule I uključuju sledeće: (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-[(2'-metil[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3^Z,550-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(l,3,4-oksadiazol-2-il)-3-pirolidinonO-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(5-okso-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55}-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(5-tiokso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)-3-pirolidinon 0-metiloksim

(3^Z,55)-5-(3-benzil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon Ometiloksim

(3£Z5^-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(3-{[(24urilmetil)sulfanil]metil}-l,2;4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,550-l-([l,l'-bifenil]-4-i]karbonil)-5-{3-[2-okso-2-(l-pirolidinil)etil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon 0-metiloksim

(3£Z55)-l-([lJ'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[(2-piridinilsulfanil)metil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,5^-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(4-tluorofenil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon (9-metiloksim

(3£Z,5^-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[(24ienilsulfanil)metil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,5^-l-([lJ'4oifenil]-4-ilkarbonil)-5-{342-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)etil]-k2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon (9-metiloksim

(3£:Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[(metilsulfonil)metil]-l^ il}-3-pirolidinon (9-metiloksim

(3£Z,5^-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(5-metil-3-isoksazolil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon 0-metiloksim

(3£Z,5S)-1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(2-tienilmetil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-3-

pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-i]karbonil)-5-(3-{[(2-fm-ilmetil)sulfonil]metil}-l,2,4-oksadiazoI-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(SEZS^-S-P-CaminometiO-l^^-oksadiazol-S-ilj-l-Cffl'-bifenill^-ilkarbonil^S-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[(7?5*)-hidroksi(fenil)metil]-L2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

(3EZ,5^-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[(l/?5)-l-hidroksipropil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(hidroksimetil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[(15,2^)-2-hidroksicikloheksil]-L2;4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(2-hidroksietil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3Z,5^-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(2-hidroksietil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(4-piperidinil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[(3^5)-piperidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[(2i?S)-pipcridinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55')-l-[(2'-hloro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l-{[2'-(trifluorometil)[lJ'-bifenil]-4-iljkarbonil}-3-pirolidinon O-metiloksim

(3Z,51S)-l-[(2'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(S^Z^^-l-^'-fluorotlJ'-bifenilj^-iOkarbonilj-S-CS-metil-l^^-oksadiazol-S-iO-S-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,51S)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(L2,4-oksadiazol-3-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£,5,S>1 -[(2'-fluoro[ 1,1 '-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£,5S>1 -[(2'-metil[ 1,1 '-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3Z,55>l-[(2'-metil[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,5S)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(fenoksimetil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£,Z,55^-l-([l,l'-bifenilJ-4-ilkarbonil)-5-(5-fenil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

A</->({3-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}metil)acetamid

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[4-(hidroksimetil)fenil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

(3JEZ,5S)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(2-hidroksietil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(25)-2-hidroksi-2-feniletil]-l52,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

{3-[(2S,4£Z)-l-([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil] -1,2,4-oksadiazol-5-il}metilformamid

(3£Z,55')-l-([l,l,-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(metoksimetil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,5,S)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(2-fenoksietil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(2-metoksietil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,5S>5-[5-( 1 -acetil-4-piperidinil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-1 -([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(2-piridinil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(3-tienil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

( 3EZ, 5S)-1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-3-pirolidinonO-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(5-ciklopentil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(^5)-hidroksi(fenil)metil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

(3iiZ,55;-l-([l J '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{54(l^^-l-hidroksi-2-feniletil]-l,2;4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([Ll'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(l^)-l-(dimetilamino)-2-feniletil]-L2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,5.S')-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(3-piridinil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(4-piridinil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3Z,5^-5-{5-[(4-acetil-l-piperazinil)metil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,5S)-5-[3-(l -acetil-4-piperidinil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1 -([1,1 '-bi fenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,5S>5- {5-[(4-acetil-1 -piperazinil)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-1 -([1,1 '-bifenil]-4-

ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim

A^-({3-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4^oksadiazol-5-il}metil)-3-(l-piperidinil)propanamid

( 3EZ, 5S)-1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5- {5-[(3S>1 -metilpiperidinil]-1,2,4-oksadiazol-3 - i 1J -3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(3^)-l-metilpiperidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(6-hidroksi-3-piridinil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3Z,5^)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-l,2,4-oksadiazol-3-il] -3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-5-{5-[(15,27?)-l-amino-2-hidroksipropil]-l,2,4-oksadiazol-3-i bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z51S)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(35>piperidinil]-L2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(3i?)-piperidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

( 3EZ, 5RS)-1 -([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(l -metil-3-piperidinil)-1,2,4-oksadiazol-3-

il]-3-pirolidinon O-metiloksim

/e/7-butil (3/?)-3-{3-[(25,,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-l-piperidinekarboksilat

4-({3-[(25,,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}metil)-2,6-piperazinedion

(3Z,51S>l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(2-hidroksietil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3Z,5^-l-[(2'-hloro-4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55>l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(l-metil-4-piperidinil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

( 3EZ, 5S)-1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(l -metil-4-piperidinil)-1,2,4-oksadiazol-5-

il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-5-{5-[(lS)-l-amino-2-hidroksietil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim

5-[( 2S, 4EZ)-1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-A^-[3-(dimetilamino)propil]-l,2,4-oksadijazol-3-karboksamid

(3£,5S>1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-

il}-3-pirolidinon O-metiloksim

/e/7-butil (35)-3-{3-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l ,2,4-oksadiazol-5-il j -1 -piperidinekarboksilat

(3£Z,55)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(4-metil-l-piperazinil)metil]-l,2r4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

(3Z;55)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(4-metil-l-piperazinil)metil]-L2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

etil5-[(2S,4£Z)-l-([1,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-1,2,4-oksadijazol-3-karboksilat

(3£,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(2-hidroksietil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

<y>V-({3-[(2.S,,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}metil)-3-(dimetilamino)propanamid

te/7-butil4-(2-{3-[(25,4£'Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)-pirolidinil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}etil)-l-piperazinekarboksilat

(3£Z,55)-l-[(2,-hloro-4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-[3-(2-hidroksietil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-[(4'-fluoro-2'-metil[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[2-(dimetilamino)etil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim

2- {5-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}etil [(fer/-butoksikarbonil)amino]acetat

AH{3-[(2S,4£Z)-l-([U'-bifenil]-4-il^ oksadiazol-5-il}metil)-2-(dimeti!amino)acetamid

(3£Z,55)-l-[(2,-hloro-4<*->fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

(3£Z550-5-{5-[(15)-l-amino-2-/e/7-butoksietil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim

/er/-butil 4-{5-[(25',4£Z)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-l-piperidinekarboksilat

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(l-piperazinilmetil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3- pirolidinon O-metiloksim

/e/7-butil (45)-4-{3-[(25,4£Z)-l-([l,l,-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2.4-oksadiazol-5-il}-4-[(/e/7-butoksikarbonil)amino]butanoat 4- {[(25,4£Z)-2-(5-{[(rer/-butoksikarbonil)amino]metil}-l,2,4-oksadiazol-3-il)-4-(metoksiimino)pirolidinil]karbonil} -1,1 '-bifenil

ter(-buU\2-{3-[(25',4£Z)-l-([l,l,-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}etilkarbamat

2- {5-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}etil aminoacetat

( 3E, 5S)-1 -[(2',4'-difluoro[l, 1 '-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-

pirolidinon O-metiloksim

(SEZS^-l-^'^'-difluorotfl'-bifenin^-iOkarbonilj-S^-metil-l^^-oksadiazol-S-il)-3- pirolidinon O-metiloksim

4- {[(2S,4£Z)-2-(5- {(1S)-2-/er/-butoksi-1 - [(fc/7-butoksikarboni l)am ino]etil} -1,2,4-oksadiazol-3-il)-4-(metoksiimino)pirolidiniI]karbonil}-1,1 '-bifenil

( 3EZ, 5S)-\ -([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(5-vinil-l ,2,4-oksadiazol-3-il)-3-pirolidinon

O-metiloksim

4-{[(2S,4£Z)-2-(5-{(lS,2tf)-2-/t^bu^ oksadiazol-3-il)-4-(mctoksiimino)pirolidinil]karbonil}-1,1 '-bifenil

(3Z,55)-l-[(2',4'-difluoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim

tert- but\\ 4-({3-[(2S,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-1,2,4-oksadiazol-5-il} metil)- 1-piperazinekarboksilat

Dodatni aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu pirolidin oksadijazolnih ili tijadijazolnih derivata u skladu sa formulom 1 kao medikamenta pre svega za lečenje i/ili prevenciju prevremenih trudova, prevremenog porođaja, za zaustavljanje trudova pre carskog reza i dismenoreje. Po mogućstvu, jedinjenja u skladu sa formulom I su pogodna za modulaciju OT funkcije, in a taj način specifično omogućavaju lečenje i/ili prevenciju poremećaja koji su posredovani preko oksitocinskih receptora. Pomenuti tretmani uključuju modulaciju - pre svega nishodnom regulacijom ili antagonizacijom oksitocinskih receptora.

Još specifičnije, jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje prevremenih trudova, dismenoreje i i za zaustavljanje trudova pred carski rez.

Još jedan cilj ovog pronalaska jeste proces za pripremu derivata pirolidina u skladu sa formulom I.

Derivati pirolidina ilustrovani u ovom pronalasku mogu se pripremiti iz gotovih početnih materijala korišćenjem sledećih opštih metoda i procedura. Jasno je da tamo

.gde su navedeni tipični ili preporučeni eksperimentalni uslovi (t.j. reakcione temperature, vreme, molovi reagnesa, rastvarača, itd.) mogu da se koriste i drugi

eksperimentalni uslovi, osim ako nije drugačije navedeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da se menjaju s posebnim reaktantima ili rastavračima koji jes koriste, ali takve uslove može da odredi stručnjak za ovu oblast rutinskim postupkom optimalizacije.

Generalno, derivati pirolidina u skladu sa opštom formulom I mogu da se dobiju uz pomoć nekoliko procesa koristeći i hemijske protokole za fazu rastvora i za čvrstu fazu.

Po jednom procesu, derivati pirolidina u skladu sa opštom formulom I, po kojoj je supstituent B jedan 1,2,4 oksadijazol formule (Ha), pripremaju se iz odgovarajućih jedinjenja karboksilne kiseline V i amidoksima VI, dok su supstituents R'-R<7>, i A, kako su gore opisani, po dobro poznatim hemijskim protokolima za čvrstu fazu, kao što su oni opisani u Primerima i pokazani na šemi 1, dole.

Amidoksim komponente VI se ili dobijaju iz komercijalnih izvora ili se prave od odgovarajućih nitrila VII, tretmanom ovih drugih hidroksilamina pod standardnim uslovima poznatim stručnjacima za ovu oblast, kao što su oni opisani u Primerima i prokazani na Semi 2 dole.

Nitrilne komponente VII su ili dobijene iz komercijalnih izvora ili napravljene od,na pr.odgovarajućih karboksilinih kiselina VIII, kao stoje prikazano na Šemi 3, ma kojom od metoda interkoverzije funkcionalnih grupa poznatim stručnjacima za ovu oblast, koje se koriste da se transformiše karboksilna kiselina u odgovarajući nitril. U primere spadaju (i)redukcija karboksilne kiselineVIII u odgovarajući karbaldehid, posle čega sledi transformacija u odgovarajući oksim, i dehidratacija ovog drugog u odgovarajući nitril VII korišćenjem,na pr.yV,A/!-karbonildiimidazol ili slične reagense, ili (ii) transformaciju karboksilne kiseline VIII u odgovarajući primarni karboksamid, praćeno dehidratacijom u odgovarajući nitril VII, korišćenjem standardnih uslova poznatim stručnjacima za ovu oblast, kao što su opisani ovde dole u Primerima.

Pirolidin-2-karboksilne kiselinae V (vidi Šemu 1), gde supstituenti R'-R<7>, i A, kako su gore opisani, mogu da se pripreme od jedinjenja opšte formule IX reakcijom sa supstituisanim hidroksilaminima X korišćenjem standardnih tehnika sinteze kako je dalje opisano u Primerima i pokazano na Šemi 4.

Jedinjenja formule X su ili dobijena iz komercijalnih izvora ili pripremljena iz tV-Boc-hidroksilamina XI i alkilirajućih agenasa XII (X = Cl, Br, I), standardnim tehnikama sinteze, kao što je prikazano na Šemi 5 i opisano dalje u Primerima. Keto jedinjenja opšte formule IX, naznačeno time da supstituenti R'-R7, i A, kako su gore opisani, mogu da se pripreme pomoću oksidacije komercijalno dostupnih, odgovarajuće /V-zaštićenog, 4-hidroksiprolina XIII, korišćenjem standardnih tehnika sinteze kako je odvde dalje opisano in u Primerima i prikazano na Šemi 6. Alternativno, jedinjenja opšte formule IX mogu sama da se dobi jaju iz jedinjenja formule V transformacijom oksimetera u ketonski deo,na pr.u uslovima blage hidrolize kako je ovde dole opisano u Primerima. Ako, po ovom scenariju, ova keto jedinjenja IX budu potom ponovo izložena različitoj hidroksilaminskoj komponenti X<*>, kao što je pokazano na Šemi 6, onda će sveukupna transformacija V -> IX ->• V<*>odgovarati razmeni R<1>u okviru oksimeterskog dela jedinjenja opšte formule V. Analogna oksimeter interkonverzija je moguća na nivou finalnog jedinjenja opšte formule I (I

? XIV -> I<*>), kao što je prikazano na Šemi 6.

Po jednom drugom procesu, derivati pirolidina u skladu sa opštom formulom I, gde je supstituent B jedan 1,2,4 oksadijazol formule (Ilb), pripremlje n iz odgovarajućeg amidoksim kiselog jedinjenja XV, gde su supstituenti R'-R<7>, i A, onako kako su gore opisani, i karboksilne kiseline VIII, dobro poznatim hemijskim protokolima za fazu rastvora, kao što su oni opisani u Primerima i prikazani u Šemi 7, dole.

Ove amidoksim komponente XV se dobijaju iz odgovarajućih nitrila XVI, gde su supstituenti R'-R<7>, i A, onako kako su gore opisani, ili tretmanom ovog drugog hidroksilaminom pod standardnim uslovima poznatim stručnjacima za ovu oblast, kao što su oni opisani u Primerima i prikazani u Šemi 8 dole. Ove nitril komponente XVI, same po sebi, pripremaju se odna pr.odgovarajućih karboksilnih kiselina V, naznačeno time da supstituenti R'-R<7>, i A, onako kako su gore opisani, po ma kojoj metodi interkonverzije funkcionalnih grupa poznatim stručnjacima za ovu oblast, koje se koriste da se transformiše karboksilna kiselina u odgovarajući nitril. U primere spadaju (i) redukcija karboksilne kiseline V u odgovarajući karbaldehid, posle čega sledi transformacija u odgovarajući oksim, i dehidratacija ovog drugog u odgovarajući nitril XVI korišćenjem,na pr.A^V'-karbonildiimidazola ili sličnih reagensa, ili (ii) transformacija karboksilne kiseline V u odgovarajući primarni karboksamid, posle čega sledi dehidratacija u odgovarajući nitril XVI, korišćenjem standardnih uslova poznatim stručnjacima za ovu oblast, kao što su oni opisani ovde u Primerima.

Derivati pirolidina u skladu sa opštom formulom 1, naznačeno time daje supstituent B jedan 1,3.4 oksadijazol formula III i/ili IV, mogu se pripremiti od odgovarajućih hidrazidnih jedinjenja XVII, gde su supstituenti R'-R<7>, i A, onako kako su gore opisani, hemijskim protokolima za fazu rastvora dobro poznati stručnjacima za ovu oblast, kao što su oni opisani u Primerima i prikazani u Šemi 9, dole. Na primer, jedinjenja formule I naznačeno time da supstituent B bude jedan 1,3,4 oksadijazol formule IH može da se dobije tretmanom XVII sa CDI ili CS?, pod baznim uslovima, da bi se dobili odgovarajući proizvodi naznačeno time da X bude O ili S, istim redosledom. Alternativno, hidrazidni intermedijat XVII može da se tretira sa TMOF, posle čega ide P2O5u refluksujućem toluenu, da bi se dobila jedinjenja formule I naznačeno time da B bude IV.

Ova hidrazidna jedinjenja XVII dobij aj u se,na pr.,od odgovarajućih karboksilnih kiselina V, gde su supstituenti R'-R7, i A, onako kako su gore opisani, preko odgovarajućih metilestera XVIII, i zatim tretmana ovog poslednjeg hidrazinom, pod standardnim uslovima poznatim stručnjacima za ovu oblast, kao što su oni opisani u Primerima i prikazani u Šemi 10 dole.

Jedinjenja opšte formule I, gde su supstituenti R'-R<8>, i A, onako kako su gore opisani, dostupni od prekursora opšte formule V /XVIII (vidi Šeme 1, 7-10 gore). Obično, pomenuti prekursori formule V / XVIII će inicjalno da nose jednu zaštitnu grupu za atom azota iz pirolidinskog prstena, kao što su Boe, Fmoc, ili drugi, pa otida V i/ili XVIII' (-A-R<2>= zaštitna grupa, PG), kao što je prikazano na Šemi 11. Za ovu sintezu finalnog jedinjenja I, ove V-protektivne grupe V i/ili XVIII' se tipično uklanja i zamenjuje odgovarajućim vV-supstituentom, kao što su,na pr.,acil grupa, -C(0)-R<2>ili -SO2-R<2>grupa, na pr. tretmanom acilirajućim agensom ili sulfonirajućim agensom XX. Dodatna jedinjenja formule (XX) su karboksilirajući agensi, sulfonirajući agensi, sulfonamidirajući agensi, imidirajući agensi, amidatirajući agensi, tioamidatirajući agensi, ili alkilirajući agensi. Spajanje željenog dela (-A-R<2>) na pirolidinski atom azota može da se obavili posle ili pre formiranja oksadijazolnog, ili tijadijazolnog prstena, kao što je prikazano na Šemi 11 (A ili B, istim redosledom), i opisano dole dalje u Primerima. Najprimereniji izbor protokola za sintezu sekvenci zavisiće od prirode supstituenata R'-R<8>(posebno R<7>). Preporičeni acilirajući agensi XX su kiseli hloridi (XXa), koji se obično koriste u sprezi sa odgovarajućom tercijarnom aminskom bazom, ili karboksilna kiselina (XXb), koja se koristi u sprezi sa peptidnim kuplirajućim agensom, na pr. DIC ili EDC. Jedinjenja formule I naznačeno time da A bude -(C=0)-0-, -SO2-, -SC>2NH-,-C(=NH)-, -(C=0)-NH, -(C=S)-NH, -CH2- mogu se pripremati korišćenjem odgovarajuće adaptiranih karboksilirajućih agenasa, sulfonirajućih agensa, sulfonamidirajućih agensa, imidirajućih agensa, amidirajućih agensa, tioamidirajućih agensa, ili alkilirajućih agensa, kao što su, na pr. sulfonil hloridi, izocijanati, izotiocijanati, hloroformati, supstituisani alkil halidi, ili ostali da se dobije sulfonamid, urea, tiourea, karbamat, supstituisani alkil derivati, ili drugi, istim redosledom.

U skladu sa daljim opštim procesom, jedinjenja formule I mogu da se konvertuju u to alternativa jedinjenja formule 1', odgovarajućom tehnikom interkonverzije protektivne/ deprotektivne/funkcionalne grupe, koja je poznata stručnjacima za ovu oblast, kao što je prikazano na Šemi 12 i opisano dole dalje u Primerima.

Po još jednom procesu, derivati pirolidina u skladu sa opštom formulom I, pripremaju se jednim novim protokolom za čvrstu fazu, kako je to prikazano u Šemi 13 i opisano dole dalje u Primerima. Na primer, za sintezu čvrste faze jedinjenja opšte strukture I sa B = Ha, A<L>Boc-zaštićeni pirolidinski derivat V se reaguje sa smolom koja ima linker koji je sklon cepanju nukleofilima,na pr.sa Kaiser oksimskom smolom, korišćenjem standardnih karbodiimid-posredovanim uslovima kupliranja coupling conditions dobro poznatim stručnjacima u praksi za ovu oblast. Boc-deprotekcija sa razblaženjem TFA u DCM, ili sa BF3»OEt2u razblaženom HOAc u DCM daje jedinjenja formule XXIV. Ovo poslednje jedinjenje može da se tretira acilirajućim agensima opšte formule XX, gde su supstituenta A i R<2>onako kako su gore opisani, i LG bi mogla da bude odgovarajuća grupa koja će otići. Preporučeno acilirajući agensi XX su kiseli hloridi (XXa), koji se koriste u kombinaciji sa tercijarnom aminskom bazom base, ili karboksilnim kiselinama (XXb), koje se koriste u kombinaciji sa peptidnim kuplirajućim agensom, kao što su na pr. DIC, EDC, TBTU, DECP, ili ostali, da se dobiju proizvodi opšte formule XXIII. Jedinjenja formule I naznačeno time da se A razlikuje od karbonilne funkcionalnosti pripremaju se tako što sezamenjuje formula XX jedinjenjem koje sadrži odgovarajuće funkcionalne grupe, na pr. sulfonil hloride, izocijanate, izotiocijanate, hloroformate, supstituisane alkil halide, ili druge da se dobije sulfonamid, urea, tiourea, karbamat, supstituisani alkilni derivati, ili drugi, istim redosledom. Da bi se dobilo finalno jedinjenje opšte formule I, spoj sa smolom se čepa produženim tretmanom amidoksimima VI, posle čega sledi zagrevanje sa,na pr.,piridinome. Krugovi na Šemi 13 simbolizuju perlice smole za koje se povezuju odgovarajuća jedinjenja tokom sinteze čvrste faze. Ostali derivati formule I pripremaju se korišćenjem poznatih modifikacija na, ili varijacije reakcione sekvence Šeme 13. Uz gore pomenutu Kaiser oksim smolu, ostali pogodni reagensi, pre svega smole, što je poznato stručnjacima za ovu oblast, mogu da se koriste za sintezu čvrste faze jedinjenja opšte formule I. Reakcione sekvence iznete u Šemama gore daju enantiomerno čista jedinjenja formule 1, ako se koriste enantiomerno čisti početni materijali.(/?)-isto kao i (iS)-enantiomeri mogu da se dobiju zavisno od toga da li su( R)-ili (5)-forme komercijalno dostupnih jedinjenja formula V-VIII, X, i/ili XX korišćene ka početni materijali.

Međutim, reakcione sekvence pokazane gore na Šemama obično daju mešavine (£)- i (Z)-izomera vezano za supstituente na egzoikličnoj dvostrukoj vezi pirolidinskog prstena. U svim ispitivanim slučajevima, ovi (£)/(Z)-izomeri bi mogli da se odvoje standardnim tehnikama hromatografije poznatim stručnjacima za ovu oblast, kao što su tečna hromatografija pod visokim pritiskom (HPLC) za reverznu fazu ili silica gel flaš hromatografija (FC). Alternativno, ma koji od (£)/(Z)-izomera bi mogao da se sukcesivno obogaćuje selektivnom kristalizacijom u odgovarajućim rastvaračima ili mešavinama rastvarača. Pripisivanje apsolutne konfiguracije egzocikličnoj dvostrukoj vezi obavljeno ke korišćenjem tehnika NMR koje su dobro opisane u literaturi poznatoj stručn jacima za ovu oblast (za konfiguraciono određivanjena pr.oksim functionalnih grupa, vidina pr.E. Breitmaier, W. Voelter Karbon-13 NMR Spectroscopv, 3rd Ed, VCH, 1987, p. 240). Da bi se povećala ukupna produkcija preporučenih izomera (obično je to (Z)-izomer), manje preporučeni izomer (obično je to (£)-izomer) može da se recilira namernom re-izomerizacijom u organskim rastvaračima sa sadržajem tragova kiselina, kao što su HC1, posle čega opet sledi (£)/(Z)-separacija preko hromatografije i/ili kristalizacije, kao što je ilustrovano na Šemi 14.

Ako se gore navedeni skup opštih metoda sinteze ne može primeniti za dobijanje jedinjenja u skladu sa formulom I i/ili neophodnih među-proizvoda za sintezu jedinjenja formule I, treba primeniti odgovarajuće metode pripreme poznate stručnjacima za ovu oblast. Generalno govoreći, putevi sinteze za svako individualno jedinjenje formule 1 zavisiće od specifičnih supstituenata za svaki molekul i od lake dostupnosti međuproizvoda koji su neophodni; i opet, ove faktore lako će razumeti stručnjaci za ovu oblast. Za sve metode protekcije i deprotekcije vidi Philip J. Kocienski, u "Zaštitne grupe"(" Protecting Groups"),Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nevv York, 1994 i, Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts u "Zaštitne grupe u organskoj sintezi"

(" Prolective Groups in Orgcmic Synthesis,~),Wiley-Interscience, 1991.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu se izolovati u asocijaciji sa molekulima rastvarača kristalizacijom iz evaporate odgovarajućeg rastvarača. Farmaceutski prihvatljivi kiseli dodatak soli jedinjenja formule I, koji sadrži bazni centar, može da se pripremi na konvencionalni način. Na primer, rastvor slobodne baze može da se tretira odgovarajućom kiselinom, bilo čistom ili u odgovarajućem rastvoru, pa se dobija rezultujuća so koja se izoluje bilo filtracijom ili evaporacijom u vakuumu reakcionog rastvarača. Farmaceutski prihvatljivi bazni dodatak soli može da se dobije na analogni način tretiranje rastvora jedinjenja formule 1 odgovarajućom bazom. Oba tipa soli mogu da se formiraju ili interkonvertuju korišćenjem tehnika jonske razmene smola. Krajnji aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu jedinjenja u skladu sa formulom I za tretman prevremenih trudova, prevremenog porođaja, dismenoreja, po mogućstvu jedinjenja formule (1) su pogodna za modulaciju oksitocinskskih receptora, upotreba pomenutih jedinjenja za pripremu farmaceutskih sastava za modulaciju oksitocinskih receptora kao i formulacija sa sadržajem aktivnih jedinjenja u skladu sa formulom I. Pomenuta modulacija oksitocinskih receptora smatra se pogodnim pristupom za tretman prevremenih trudova, prevremenog porođaja i dismenoreja. Otuda, farmaceutski sastavi koji se sastoje od jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljivog nosača, razblaživača ili ekscipijenta takođe ulaze u okvire ovog pronalaska. Stručnjak za ovu oblast zna koliko je širok spektar takvih nosača, razblaživača ili ekscipijenta pogodan za formulaciju farmaceutskih sastava. Isto tako, ovaj pronalazak opisuje jedinjenja da se koriste kao medikament.

Jedinjenja ovog pronalaska, uz konvencionalno korišćene adjuvante, nosače, razblaživače ili ekscipijente mogu da se proizvedu u obliku farmaceutskih sastava i

njihovih jedinica doziranja, i u takvoj formi mogu da se koriste kao čvrsti oblik, kao što su tablete ili punjene capsule, ili kao tečnosti, kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri ili kapsule punjene istima, sve za oralnu opotrebu, ili u obliku sterilnih rastvora za injekcije za parenteralnu (uključujući i supkutanu upotrebu). Ovakvi farmaceutski sastavi i njihove jedinice doziranja mogu da obuhvate sastojke u konvencionalnim proporcijama, sa ili bez dodatnih aktivnih jedinjenja ili principa, i takvi oblici jedinica doziranja mogu da sadrže svaku odgovarajuću količinu aktivnog sastojka koja odgovara primerenom rasponu dnevnih doza koje treba koristiti.

Kada se koriste kao farmaceutski preparati, derivati pirolidina iz ovog pronalaska se tipično daju u obliku farmaceutskog sastava. Ovakvi sastavi se mogu priupremati na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj struci i obhvataju najmanje jedno aktivno jedinjenje. Generalno, jedinjenja ovog pronalaska se daju u farmaceutski efikasnoj količini. Količinu jedinjenja koja se daje tipično će odrediti lekar u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući i stanje koje teba lečiti, odabrani način davanja, jedinjenje koje je odabrano za davanje, uzrast, težinu i odgovor pojedinačnog pacijenta, težinu simptoma, i slično.

Farmaceutski sastavi ovih pronalazaka mogu se davati na čitav niz različitih načina uključujući oralni, rektalni, transdermalni, supkutani, intravenski, intramuskularni, i intranazalni. Sastavi za oralno davanje mogu imati oblik tečnih rastvora ili suspenzija, ili praška. Uobičajenije je, međutim, da se ovi sastavi daju u oblicima jedinica doziranja kojima se olakšava tačno doziranje. Izraz "jedinice oblika doziranja" se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze za ljude ili durge sisare, gde svaka jedinica sasrži prethodno utvrđenu količinu aktivnog materijala izračunato da proizvede željeno terapijsko dejstvo, u kombinaciji sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijentom. U tipične jedinice oblika doziranja spadaju prethodno napunjene, prethodno izmerene ampule ili špricevi sa tečnim sastavaom ili pilule, tablete, kapsule ili slično kada se radi o čvrstim sastavima. U takvim sastavima, jedinjenje pirolidin oksadijazol je obično manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% težinski ili preporučeno od oko 1 to oko 40% težinski) gde nostatak čine različiti nosači ili supstance za procesiranje koje pomažu da se dobije željeni oblik doziranja.

U tečne oblike pogodne za oralnu primenu spadaju odgovarajući vodei i nevodeni nosači kao što su šuferi, agensi za suspenzije i boje, arome i slično. U čvrste oblike mogu ulaziti i, na primer, ma koji od ovih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: veziva kao što je mikrokristalna celuloza, gum tragakant ili želatin; ekscipijenti kao što su škrob ili laktoza, ili agens za dezintegraciju kao što je algininska kiselina, Primogel, ili kukuruzni škrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; glajdant kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je sahariza ili saharin; ili sredstvo koje daje aromu kao što je pepermint, metil salicilat, ili aroma pomorandže.

Sastavi koji se daju u injekcijama se tipično baziraju na sterilnom fiziološkom rastvoru za injekcije ili fosforom puferovanom slanom rastvoru ili drugim pogodnim nosačima za rastvore za injekcije koji se koriste u struci. Kao što je gore pomenuto, pirolidinski derivati formule I u ovakvim sastavima tipično predstavljaju manju omponentu, najčešće u rasponu od 0.05 do 10% težinski gde je oststak odgovarajući nosač za rastvor za injekcije i slično.

Gore opisane komponente za sastave za orlnu upotrebu ili za injekcije samo su reprezentativni. Dodatni materijali i tehnike obrade i slično izneti su u Osmom delu Remingtonove farmaceutske nauke( Remington' s Pharmaceulical Sciences,17<th>Edition, 1985, Marck Publishing Companv, Easton, Pennsilvania), koja je ovde obuhvaćena pozivanjem na istu.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu se davati i u oblicima sa kontrolisanim oslobađanjem ili iz sistema za kontrolisano oslobađanje lekova. Opis reprezentativnih materijala za kontrolisano oslobađanje takođe se može naći u materijalima predstavljenim u

Remington ' s Pharmaceulical Sciences.

U tekstu koji sledi, ovaj pronalazak će biti ilustrovan nekim primerima koji nisu ovde prikazani sa ciljem da se ograniči obim ovog pronalaska. Prikazani su podaci dobijeni tehnikama HPLC, NMR i MS koji su dati uz primere i opisani dole. U tekstu koji sledi i primerima koriste se sledeće skraćenice: min (minut), hr (sat), g (gram), mmol (milimol), m.p. (tačka topljenja), eq (ekvivalenti), mL (mililitar), u.L (mikrolitar), mL (mililitar), ACN (Acetonitril), Boe (butoksikarbonil), CDCI3(deuterisani hloroform), CDI (karbonildiimidazole), cHex (Cikloheksani), DCM (Dihlorometan), DECP (Dietilcijanofos-fonat), DIC (Diizopropil karbodiimid), DMAP (4-Dimetilaminopiridin) DMF (Dimetilformamid), DMSO (Dimetil-sulfoksid), DMSO-c/6 (deuterated dimetilsulfoksid), EDC (l-(3-Dimetil-amino-propil)-3-etilkarbodiimid), EtOAc (Etil acetat), Et20 (Dietil eter), Fmoc (9-fluorenil-metoksikarbonil), HOBt (1-Hidroksibenzotriazol), Kaiser oksim smola (4-Nitrobenzofenone oksim smola); K2CO3(kalijum karbonat), NaH (Natrijum hidrid), NaHC03(Natrijum bikarbonat), nBuLi (n Butillitijum), TBTU (O-Benzotriazolil-^vV^'^'-tetrametiluronium-tetrafluoroborat), TEA (Trietil amin), TFA (Trifluoro-sirćetna kiselina), THF (Tetrahidrofuran), TMOF (trimetilorthoformat), MgS04(Magnezijum sulfat), PetEter (Petroleum eter), rt (sobna temperatura).

Primeri

Intermedijat 1: ( 25r)- l-( <' er/- butoksikarbonil)- 4- okso- 2- pirolidinkarboksilna kiselina

(cf. Šema 6, jedinjenje XIII)

Komercijalna( 2S, 4R)-1 -(^7-butoksikarbonil)-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilnakiselina (30g, 0.13mol) rastvorena je u acetonu (1500ml). U bocu je postavljena mehaničks mešalica, pa je rastvor dobro promešan. Sveže napravljen rastvor 8N hromne kiseline pripremljen je rastvaranjem hrom trioksida (66.7g, 0.667mol) u vodi (40ml), dodavanjem koncentrovane sumporne kiseline (53.3ml) i dodavanjem dovoljno vode da se rastvor dovede do zapremine od 115ml. Rastvor 8N hromne kiseline (115ml) onda je dodavan kap po kap tokom perioda od 30 minuta uz kontinuriano mešanje, a temperatura reakcije održavana je na optimalnoj temperaturi od 25°C pomoću ledenog kupatila. Posle kompletnog dodavanja hromne kiseline, reakciona mešavina je mešana još 15 minuta - zadržavajući optimalnu temperaturu od 25°C. Reakciona mešavina je onda gašena dodatkom metanola (20ml). Spoljašnja temperatura kontrolisana upotrebom leda, i ako je neophodno dodavanjem malih količina mrvljenog leda u samu mešavinu. Ova reakciona mešavina je filtrirana kroz Celite pad i onda koncetrisana u vacuumu. Dobijeni kiseli rastvor je tada ekstrahovan etil acetatom (3x300ml) i kombinovani organski slojevi su ispiani slanim rastvorom (2xl00ml). Organski sadržaj je onda sušen magnezijum sulfatom i koncentrovan u vakuumu. Grubi proizvod je rekristalizovan iz etil acetata da se dobije beli kristalni proizvod,( 2S)-1 -{ lert-butoksikarbonil)-4-okso-2-pirolidinkarboksilna kiselina (22.55g, 76%). Ovaj antipodni međuproizvod, (2/?)-l-(/er/-butoksikarbonil)-4-okso-2-pirolidinkarboksilna kiselina, napravljen je u skladu sa istim protokolom, počinjući od komercijalne( 2R, 4S)-]-( teii-butoksikarbonil)-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilne kiseline.

IH NMR (360MHz, CDC13); 1.4 (m, 9H), 2.5-3.0 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 4.75 (dd,

IH)

Meduproizvod 2: ( 25', 4£Z)- l-(/ er/- butoksikarbonil)- 4-( metoksiimino)- 2- pirolidinkarboksilna kiselina (cf. Šema 4, jedinjenje V)

Napravljen je rastvor sa sadržajem (2S)-l-(/er/-butoksikarbonil)-4-okso-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 1, 5.0g, 21mmol) i (9-metilhidroksilamin hidrohlorida (2.7g, 32.8mmol) u hloroformu (lOOml) sa sadržajem trietilamina (5.5g, 55mmol). Ova reakciona mešavina je onda mešana na temperaturi sredine preko noći, pre uklanjanja rastvarača. Dobijena gruba reakciona mešavina rastvorena je u etil acetatu (150ml) i brzo oprana sa 1N HC1 (40ml). Kiselinski sloj je onda ekstrahovan etil acetatom (3 x 20ml) i the kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom pre sušenja nad magnezijum sulfatom, filtrirani i uz uklanjanje rastvaračau vakuumu.Ovaj željeni proizvod (5.3g, 94%) je izolovan u vidu bledo žutog ulja.

'H NMR (400 MHz, CDC13); 1.45 (m, 9H), 2.8-3.2 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, IH).

Meduproizvod 3: ( 25', 4£' Z)- l-(/ gr?- butoksikarbonil)- 4-( ethoksiimino)- 2-

pirolidinkarboksilna kiselina (cf. Šema 4, jedinjenje V)

Napravljen je rastvor sa sadržajem (25)-l-(/t;r/-butoksikarbonil)-4-okso-2-pirolidincar-boksilic kiselina (Meduproizvod 1, 5.0g, 22mmol) i O-etilhidroksilamine hidrohlorid

(6.4g, 65.5mmol) in a 1:1 mešavina piridina i etanola (lOOml). Ova reakcija je zagrejana do refluka 2.5h pre hlađenja i uklanjanja rastvarača. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i opran brzo sa 1.3N HC1 (40ml). Ovaj kiseli sloj je onda ekstrahovan etil acetat om(3 x 20ml) i kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom pre sušenja nad magnezijum sulfatom, filtrirani sa uklanjanjem rastvaračau vakuumu.Ovaj željeni proizvod (5.5g, 93%) je izolovan kao bledo žuto ulje.

'H NMR (400 MHz, DMSO); 1.3 (t, 3H), 1.55 (m, 9H), 2.9-2.7 (m, IH), 3.4-3.1 (m, IH), 4.1-4.3 (m, 4H), 4.6 (m, IH), 12-13.5 (br, IH).

Meduproizvod 4: ( 2tS,. 4£, Z)- 4-[( aliloksi) imino]- l-(/ er/- butoksikarbonil)- 2- pirolidinkarboksilna kiselina (cf. Šema 4, jedinjenje V)

Napravljen je rastvor sa sadržajem (25)-l-(/er/-butoksikarbonil)-4-okso-2-pirolidinkar-boksilne kiseline (Meduproizvod 1, 5.0g, 22mmol) i O-alilhidroksilamin hidrohlorid monohidrat (7.2g, 65.5mmol) u mešavinji 1:1 piridina i etanola (lOOml). Reakcija je zagrevana do refluksa tokom 2.5h pre hlađenja i uklanjanja rastvarača. Reziduum je rastvoren u etil acetatu i opran brzo sa 1.3N HC1 (40ml). Kiseli sloj je onda ekstrahovan etil acetatom (3 x 20ml) i kombinovani organski slojevi oprani slanim rastvorom pre sušenja nad magnezijum sulfatom, filtriranja i uklanjanja rastvaračau vakuumu.Željeni proizvod (5.9g, 94%) je izolovan kao bledo žuto ulje.

'H NMR (400 MHz, CDC13); 1.5 (m, 9H), 2.8-3.2 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 3H), 5.25 (m, 2H), 5.9 (m, IH), 11.1 (broadS,IH).

Meduproizvod 5: ( 2ž', 4£' Z)- l-(/' gr/- butoksikarbonil)- 4-{ r( 4- metoksibenzil) oksi1imino}-2- pirolidin- karboksilna kiselina (cf. Šema 4, jedinjenje V)

Ista metoda koja je korišćena za pripremu Međuproizvoda 2, ali počinjući od (25')-1 - (/er/-butoksikarbonil)-4-okso-2-pirolidinkarboksilne kiseline (Meduproizvod 1) i 1-[(aminooksi)metil]-4-metoksibenzena Meduproizvod 6), dali su naslovno jedinjenje u vidu gome sa prinosom od 85% . *H NMR (400 MHz, DMSO); 1.5 (m, 9H), 2.7-2.9 (m, IH) 3.9 (s, 3H), 4.2 (m, 3H), 4.6 (m, IH), 5.15 (s, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.45 (d, 2H). Meduproizvod 6: l- r( aminooksi) metil1- 4- metoksibenzen (cf. Šema 5, jedinjenje X)

Napravljen je rastvor iV-Boc-hidroksilamina (2.0g, 17.1mmol) u suvom THF (60ml). Natrijum hidrid (l.lg of a 60% suspenzije u parafinskom ulju, 25.7mmol) je onda dodato i suspenzija je promešana. Katalitička količina Kl je onda dodata u reakciju pre pažljivog dodavanja 4-metoksibenzil hlorida (3.2g, 20.4mmol). Reakcija je onda mešana preko noći pre uklanjanje rastvaračau vakuumu.Reziduum je preuzet pomoću dietil etera (lOOml) i HC1 gasa koji je uduvavan u mehurićima tokom 20 minuta, dovodeći do početka taloženja proizvoda. Boca je zatvorena i ostavljena da stoji preko noći. Proizvod je onda filtriran kao beličasti vosak (prinos u rasponu 39-52% zavisno od serije).

'H NMR (400 MHz, D20);3.8 (s, 3H), 5 (s, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.4 (d, 2H).

Meduproizvod 7: Ne- komercijalni amidoksimi

MctodA:na pr.iV-hidroksiethanimidamid (acetamidoksim)

(cf. Šema 2, jedinjenje VI)

45ml acetonitrila visoke čistoće dodato je u 90ml of 50% hidroksilamin/50% voda (w/w), i mešano magnetskom mešalicom na 25°C. Tokom većeg dela vremena, kristalni A^-hidroksiethanimidamid je separiran. Ova mešavina je mešana 24h na sobnoj temperaturi do potpunog formiranja kristala i filtrirana sutradan. U slučajevima kada nije bilo inicijalne separacije čvrste materije, uzimana je mala količina rastvora, evaporisana, pa su se formirani kristali koristitli za zasejavanje matičnog rastvora. Ovaj proizvod je prečišćen na sledeći način: kristali su filtrirani i onda rastvoreni u ne-polarnom rastvaraču (perfluoroheksan) zagrevanjem, i hlađeni preko noći na temperaturi prostorije u cilju rekristalizacije. Ovaj kristalni materijal je onda filtriran i opran perfluoroheksanom. Željeni proizvod, A^-hidroksiethanimid-amid, imao je tačku topljenja od 136°C-138°C, i prinos od oko 56%.

MetodB:na pr.ter/-butil-2-amino-2-(hidroksiimino)etilkarbamat (Šema 2, jedinjenje

XI)

Trietilamin (535(0.1, 3.84mmol) dodat je u a rastvorlerl- butilcijanometil-karbamata (500mg, 3.20mmol) i hidroksilamin hidrohlorida (227mg, 3.84mmol) u etanolu (lOml). Ova reakciona mešavina bila je onda zagrevana preko noći na 80°C. Rezultantni rastvor je onda evaporisan u vakuumu. Etilacetat (lOml) dodat je u reziduum i trietilamin hidrohlorid je uklonjen filtracijom. Ovaj rastvor je onda evaporisan u vakuumu da se dobije sirovi proizvod.

'H NMR (360 MHz, DMSO); 1.53 (s, 9H), 3.62-3.63 (d, 2H), 5.33-5.44 (s, 2H) 7.10(t, IH), 8.94(s, IH).

Isto tako, koristeći Metodu B, i počinjući od odgovarajućih komercijalnih karbonitrila i hidroksilamin hidrohlorida, dobijeni su sledeći srodni amidoksimski međuproizvodi: (2/?6,)-A",2-dihidroksibutanimidamid, (15',2^)-A^,2-dihidroksicikloheksan-karboksimidamid, A^p-dihidroksipropanimidamid, A^,2-dihidroksiethanimidamid, (2/?S)-A^,2-dihidroksi-2-fenilethanimidamid,tert- butil4-[amino(hidroksiimino)metil]-l - piperidinekarboksilat,ler!- buti\(3i?5)-3-[amino(hidroksiimino)metil]-l-piperidin-karboksilat,/er/-butil(2iš'5)-2-[amino(hidroksiimino)metil]-l-piperidinekarboksilat, etil amino(hidroksiimino)ethanoat.Meduproizvod 8: ( 2SAEZ )-!-([!, r- bifenil1- 4- ilkarbonil)- A/'- hidroksi- 4-( metoksiimino)-2- pirolidinkarboksimidamid (Šema 8, jedinjenje XV) 1 -(tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin karboksilna kiselina (Meduproizvod 2, 95.9g, 0.371mol) je sipan u boce od 3L, opremljene mešalicom, ulazom/izlazom za azot i temperaturnom sondom. Zatim je suvi THF (1.15L) dodavan u boce, i ovaj rastvor je hlađen na -20°C pre dodavanja trietilamins (52mL, 0.371 mol). Ovaj rastvor je onda mešan 10 minuta. Etil hloroformat (35ml, 0.371mol) je dodavan u rastvor tokom 10 minuta, održavajući temperaturu na oko -20°C. Zatim je reakcija mešana dodatnih 30 minuta na ovoj temperaturi. Amonijumski rastvor zasićenog THF rastvora pripremlejn je ubrizgavanjem amonija kroz 250mL suvog THF tokom 15 minuta na-78°C. Ovaj amonijumski rastvor dodat je u bocu sa reakcijom preko kanile tokom 10 minuta, održavajući temperaturu reakcija na ispod —25°C da se kontroliše spoljašnja temperatura. Ostavljeno je da ovaj rastvor dobije sobnu temperaturu tokom 2 sata, a onda je mešan još jedan sat. Rastvarač je uklonjen iz reakcije u vakuumu, a ostatak je odvojen između dihlorometana (500mL) i vode (500mL). Po separaciji, organski sloj bio je opran sa 3 x 250mL vode, i kombinovani vodeni slojevi bili su onda oprani sa 2 x 250mL DCM i taj DCM je povratno opsan sa lOOml vode. Ovi kombinovani organski slojevi su zatim sušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Željeni proizvod,f£T/-butil ( 2S, AEZ)- 2-(aminokarbonil)-4-(metoksiimino)-l-pirolidinkarboksilat dobijen je kao bela amorfna čvrsta masa (85.8g, 90%).

*H NMR (400 MHz, DMSO); 1.5 (s, 9H), 2.65 (m, IH), 3.15 (m, IH), 3.9 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.5 (m, IH), 7.2 (m, IH), 7.65 (m, IH).

/er/-butil(25,4£'Z)-2-(aminokarbonil)-4-(metoksiimino)-l-pirolidinkarboksilat (20g, 77.7mmol) unet je u okruglu bocu ravnog dna zapremine 1L u inertnoj atmosferi. Suvi dihlorometan (140mL) je potom dodat u bocu, a posle toga i TFA (60mL). Ova reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta, praćenje nestajanja početnog materijala pomoću tlc (10% MeOH u DCM). Toluen (200mL) je onda dodat u reakcionu mešavinu, i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u DCM (200mL), ohlađen na -5°C pa je dodat trietilamine (43mL, 311 mmol)

(egzoterm). [l,l'-bifenil]-4-karbonil hlorid (16.8g, 77.7mmol) dodat je u ovu reakcionu mešavinu, koja je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5h. U ovom trenutku, dodato

je još DCM (500mL) i IM HC1 (250mL). Ova mešavina je snažno promešana, a talog je isfiltriran. Ovi filtratni slojevi su separirani, a organski slojevi oprani IM HC1 (250mL)

i zasićeni bikarbonate (250mL). Osnovni vodeni sloj je povratno opran DCM (250mL), a kombinovani organski materijali su sušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani, a filtrat koncetnrovan do ca. 200mL. Dobijeni mulj je filtriran da se dobije željeni proizvod, (25,,4£,Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksamid kao beličasta čvrta materija (7.3g, 28%). Dodatne količine manje čistog materijala (7.9g, 30%) mogle bi se dobiti dodavanjem heksana (125mL) u filtrat.

'H NMR (400 MHz, DMSO); 2.6 (m, IH), 3.2 (m, IH), 3.8 (m, 3H), 4.1-4.5 (m, 2H), 4.9 (m, IH), 7.2-8.0 (m, 1 IH).

(2S,4£Z)-1-([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksamid (7.46g, 22.1mmol) unet je u bocu sa oblim dnom, pa su dodati piridine (400mL) i p-toluenesulfonil hlorid (4.2 lg, 22.1mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana do 80°C, tokom 4 sata. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je rastvoren u DCM (400mL),dok je rastvor opranIMHC! (2x75mL)izasićeni bikarbonat (70mL) pre sušenja nadnatrijum sulfatom, filtracijom i uklanjanjem rastvaračau vakuumu.Prečišćavanje hromatorgrafijom na kratkoj stazi silika gela, početnom elucijom dihlorometanom da se ukloni manje polarni materijal i potom sa 1% MEOH u DCM, dao je željeno jedinjenje,

( 2S, 4EZ)-1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarbonitril,kao

beličasta, čvrsta materija (4.2g, 60%).

'H NMR (400 MHz, DMSO); 3.0 (m, IH), 3.2 (m, IH), 3.7 (m, 3H), 4.2 (m, IH), 4.5 (m, IH), 5.4 (m, IH), 7.4-7.8 (m, 9H).

U skladu sa opštom metodom koja je gore izneta za sintezu Međuproizvoda 8, trietilamin (1.94ml, 13.94mmol) je polako dodavan u suspenziju( 2SAEZ)-\-([\, Y-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarbonitril (3.71g, 11.62mmol) i hidroksilamine.hidrohlorid (0.97g, 13.94mmol) u etanolu (150ml), neprestano mešajući. Ova reakciona mešavina je mešana na 80°C tokom 16h, a onda je hlađena na temperaturu sredine. Rastvarač je uklanjan evaporacijom i čvrsta materija je ponovo suspendovana u vodi (lOOml) i potom filtrirana. Čvrsta materija je bio oprani dietil eter (2 x lOOml) dok je na sinteru a onda sušen u vakuumu na 40°C, da bi se dobio željeni proizvod, (25,,4£'Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A^-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamid (3.35g, 82%).

'H-NMR (400MHz, DMSO): 2.6-2.7 (m, IH), 2.9-3.1 (m, IH), 3.6-3.75 (m, 3H), 4.0-4.2 (m, IH), 4.2-4.4 (m, IH), 4.6 (m, 0.5H), 5.1 (m, 0.5H), 5.5 (m, 2H), 7.4-7.8 (m, 9H), 9.2-9.4 (m, IH).

Meduproizvod 9: / er/- butil ( 2ž,, 4£Z)- 2-( hidrazinokarbonil)- 4-( metoksiimino)- l-pirolidinkarboksilat (Šema 10, jedinjenje XVII)

Napravljen je rastvor sa sadržajem, na pr., (4EZ)-1-(/e/7-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksilna kiselina (Meduproizvod 2, 17.81mmoles; 4.6gr) u 1:1 mešavini metanola i toluena (250mL). Trimetilsilil diazometan (32.5mL 2M rastvora u heksanu, 59mmol) zatim je dodato kap po kap u mešani rastvor na sobnoj temperaturi pod azotom. Po završetku evolucije azotnog gasa, dobijeni žuti rastvor je evaporiran u vakuumu, i ostatak je ponovo rastvoren u DCM i opran NH^lsat i 10%NaHCO3, a slani rastvor, sušen nad Na2S04i evaporisan u vakuumu, dajući željeno jedinjenje, l-fer/-butil 2-metil (2S,4£Z)-4-(metoksiimino)-l,2-pirolidin-dikarboksilat, u vidu žutog ulja (4.0g, 83%). l-/er/-butil 2-metil (2S,4£z^-4-(metoksiimino)-l,2-pirolidindikarboksilat (1.95 mmoles; 530mg) je rastvoren u 4mL MeOH pa je dodat rastvor 4mL MeOH i 1.5mL (d=l .03; 30.86mmoles) 80% hidrazine.hidrata (finalna c(NH2NH2) = 13%). Ova reakciona mešavina je mućkana 2 dana. Rastvarači su upareni u vakuumu i ostatak je ponovo rastvoren u MeOH i evaporisan (3x). Željeno jedinjenje,tert- but\\ ( 2SAEz)- 2-(hidrazinokarbonil)-4-(metoksiimino)-l-pirolidinkarboksilat, je izolovano kao žuto ulje (500mg; 94%).

'H-NMR (CDC13): 1.47 (s, 9H, CH3), 2.8-3.2 (m, 2H, CH2), 3.87 (s, 3H, CH3-0), 3.95-4.3 (m, 2H, CH2), 4.52 (m, IH, CH-N). MS(APCI<+>): 273.0, 545.4(2M<+I>).

Meduproizvod 10: 2'- metiiri. l'- bifenil1- 4- karboksilna kiselina

U mešavinu 4-bromobenzoične kiseline (30g, 0.15mol), 2-metilfenilboronične kiseline (24g, 0.15 mol), natrijum karbonata (250g) u toluenu (500mL) i vode (500mL) dodat je tetrakis-trifenilfosfin paladijum(O) (9g, 0.0074mol) pod azotnom atmosferom. Ova reakciona mešavina je refluksovana tokom lOh. Po isteku ovog vremena, lOOml of 10% NaOH dodato je u reakcionu mešavinu, vodeni sloj je odvojen i opran toluenom (2x200mL). Acidifikacija vodenog sloja sa 3N HC1 rastvorom dala je čvrst proizvod, koji je filtriran, opran vodom i osušen. Sirovi proizvod je onda kristalizovan iz toluena i dobila je 2'-metil[l ,l'-bifenil]-4-karboksilna kiselina (20g, 62.5%). Obrnuto, ovaj proizvod se može dobiti i iz l-bromo-2-metilbenzene i 4-karboksibenzeneboronične kiseline, korišćenjem analognih uslova.

'H NMR (300 MHz, DMSO); 2.2 (s, 3H), 7.2-7.4 (m, 411), 7.43 (d, J = 9Hz, 2H) , 7.99 (d, J = 9Hz, 2H), 13 (b, IH).

Isto tako, korišćenjem odgovarajuće komercijalne boronične kiseline i arilbromida, dobijeni su sledeći, srodni međuproizvodi 1,1 '-bifenil derivati (12): 4'-metil[l,1'-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 2',3-dimetil[l,l'-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 2',6'-dimetil[l, 1 '-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 2-metil[l, 1 '-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 3-metil[l ,l'-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 2,2'-dimetil[l,l'-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 2'-metoksi-[l,l'-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 3'-metoksi[l,1'-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 4'-metoksi[l,l'-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 2'-hloro[l ,1'-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 3'-hloro[l,l'-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 4'-hloro[l, 1 '-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 3',4'-dihloro[ 1,1 '-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 2'-(trifluorometil)[l,r-bifcnil]-4-karboksilna kiselina; 3'-(trifluorometil)[l,l'-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 2'-cijano[l,l'-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 2',4'-difluoro[l,l'-bifenil]-4-karboksilna kiselina; 4-(2-piridinil)benzoična kiselina; 4-(3-piridinil)benzoična kiselina; 4-(4-piridinil)benzoična kiselina; 4-(5-pirimidinil)benzoična kiselina; i ostali.

Meduproizvod 11: 4-( 3- metil- 2- piridinil) benzoična kiselina

Mešavina 2-bromo-3-inetilpiridina (22.5g, 0.1312mol), 4-(hidroksimetil)fenil-boronična kiselina (25g, 0.164mol), Pd(PPh3)4(9.5g, 0.0082mol), i natrijum karbonat

(200g u 500 ml vode) u toluenu (750 ml) refluksovana je u azotnoj atmosferi tokom 15h. Separirani sloj toluena je destilovan pod smanjenim pritiskom da se dobije ostatak. Ovaj ostatak je onda prečišćen hromatografijom kolone da se dobije [4-(3-metil-2-piridinil)fenil]metanol (12g, 47%).

U rastvor [4-(3-metil-2-piridinil)fenil]metanol (12g, 0.06mol) u suvom DMF (150mL) dodat je piridiniumdihromat (91 g, 0.24mol) i mešan na RT 3 dana. Ova reakciona mešavina je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom (250mL). Organski sloj je bio opran vodom, slanim rastvorom, osušen i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom kolone nad slilika gelom dajući 4-(3-metil-2-piridinil)benzoična kiselina (3g, 25%) kao belu čvrstu materiju.

'H NMR (300 MHz, DMSO); 2.3 (s, 3H), 7.33 (dd, J = 7.5Hz, 5Hz, IH), 7.67 (d, J = 8Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.5Hz, IH), 8.01 (d, J = 8Hz, 2H), 8.50 (d, J = 5Hz, IH), 13 (b,

IH).

Meduproizvod 12: 4-( l- oksido- 3- piridinil) benzoična kiselina

U mešavinu 4-tolilboronične kiseline (38g, 0.28mol), 3-bromopiridina (44g, 0.28mol), Na2C03(200g) u toluenu (500ml) i vodi (500ml) dodat je Pd(PPh3)4(16g, 0.014mol), i refluksovan tokom 16h. Ova reakciona mešavina je ohlađena, a osvojeni organski sloj je opran u vodi, slanom rastvoru i osušen. Rastvarač je uklonjen da se dobije 4-(3-piridil)toluen (42g, 90%).

U mešavinu 4-(3-piridil)toluen (35g, 0.207mol) u piridinu (400ml) i vodi (400ml) dodat je KMn04(163g, 1.03mol) u malim porcijama i refluksovan tokom 12h. Ova reakciona mešavina je filtrirana kroz celite acidifikovana koncentrovanom HC1. Proizvod je opran vodom i osušen da se dobije 4-(3-piridil)benzoična kiselina (32g, 76%) kao bela čvrsta materija. U mešavinu 4-(3-piridil)benzoične kiseline (22g, 0.1 lmol) u THF (2.51), dodat je mCPBA (152g, 0.44mol, 50%) i mešan na RT tokom 12h. Čvrsta materija je filtrirana i oprana THF da se dobije 4-(l-oksido-3-piridinil)benzoična kiselina (20g, 86%).

'H NMR (300 MHz, DMSO); 7.5-7.8 (m, 5H), 7.9 (d, J = 8Hz, 2H), 8.33 (d, J = 5Hz, 2H).

Isto tako, počinjući od 4-tolilboronične kiseline (45g, 0.33mol) i 2-bromopiridina (52g, 0.33mol), dobijen je srodan meduproizvod 4-(l-oksido-2-piridinil)benzoična kiselina.

Primer 1: Opšti postupak za sintezu faze rastvora pirolidin oksadijazol derivata opšte

formule I, sa B = Ha ( Šeme 1, 11) : ( 3£Z, 55)- l-( n, l'- bifenill- 4- ilkarbonilV5-( 3- metill, 2, 4- oksadiazol- 5- ilV3- pirolidinon O- metiloksim; ( 3£, 5£yi- r( 2'- metiin , l'- bifenill- 4-

il) karbonil1- 5-( 3- metil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- 3- piroli- dinon O- metiloksim i ( 3Z. 55V1-

r( 2'- metil[ l. r- bifenill- 4- il) karbonil1- 5-( 3- metil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- 3- pirolidinon O-

metiloksim.

a) Protokol za stvaranje oksadijazolnogprstena

Diizopropilkarbodiimid (3.16g, 25.17mmol) je dodat u rastvor( 2SAEZ)-\-( tert-

butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilna kiselina (Meduproizvod 2, 6.50g, 25.17mmol) i acetamidoksim (Meduproizvod 7, 1.86g, 25.17mmol) u DCM (55ml) i mešani su preko noći na sobnoj temperaturi (DCM-nerastvorivi amidoksimi su prethodno rastvoreni u THF, u šta je dodat rastvor DIC i Meduproizvod 2 u DCM). Po filtriranju na pumpi, i evaporacije u vakuumu, ostatak je rastvoren u piridinu (60ml) i refluksovan tokom jednog sata, a onda hlađen i ostavljen da stoji preko noći, i onda uparen u vakuumu. Sirovi proizvod je onda rastvoren u DCM (50ml) i pran jedan sat.

NaIIC03(aq) (2 x 50ml) i potom IM HCl(aq) (2 x 50ml), filtriran nad magnezijum sulfatom i uparen u vakuumu (sirovi prinos 70%). Silika gel hromatografija, eluicijom sa 15% etil acetat u heksanima dala je željeno jedinjenje,tert- but\\(25,4£Z)-4-(metoksiimino)-2-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l-pirolidinkarboksilat (4,4g, prinos 60%).

'H NMR (360 MHz, DMSO); 1.3-1.6 (d, 9H), 2.4 (s, 3H), 2.8-3.4 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.3 (s,2H), 5.2-5.4 (m, IH).

b) Protokol za fazu N- deprotekcije

Napravljen je rastvor sa sadržajemtert- bui\\(25,4£Z)-4-(metoksiimino)-2-(3-metill,2,4-oksadiazol-5-il)-l-pirolidinkarboksilat (1.26 g, 4.25 mmol) u anhidrovanom DCM (120 ml). Na 0°C, HC1 gas, prethodno osušen u II2SO4CC, u mehurićimaje provlačen kroz reakciju, pa je deprotekcija praćena pomoću TLC korišćenjem cikloheksan/etil acetata (1/1) i obojena rastvorom pancaldi. Posle otprilike 45 minuta, TLC je pokazao odsustvo početnog materijala, paje DCM onda je evaporisan u vakumu bez zagrevanja da se izbegne razgradnja pirolidinske soli. Onda je dodato još DCM (20 ml) i opet upareno u vakuumu da se ukloni preostali potencijalni HC1 (2-3 puta). Ovaj željeni proizvod, (3£Z,5S)-5-(3-metil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim, hidrohlorid soje izolovan kao bela čvrsta materija i korišćen bez dodatnog prečišćavanja čvrste mateirje i karakterizacije.

c) Protokoli za fazu N- kapiranja

Metod A: U rastvor (3£Z,5S)-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim, hidrohlorid soli (200mg, 0.86mmol) u DCM (5ml) dodato je [1,1 '-bifenilj-4-karbonil hlorid (205mg, 0.95mmol) praćen diizopropiletilaminom (314pl, 1.81 mmol) i mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Aminometil polistirenska smola (250mg) dodata je u reakcionu mešavinu i mcšano je jedan sat pre filtriranja na pumpi. Ovaj rastvor je opran limunskom kiselinom (aq) (2 x 5ml) i onda sušen nad MgS04, i uparen u vakuumu. Dobijeni proizvod, (3£Z,5»S')-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim, prečišćen je silica gel hromatografijom uz eluciju sa 20% etilacetata u heksanim (60mg, prinos 19%)

Metod B: Napravljen je rastvor sa sadržajem (3£Z,5S)-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksima, hidrohloridna soli, 2'-metil[l,l'-bifenil]-4-karboksilne kiseline (0.857g, 4.04 mmol, 0.95eq) i, opciono, DMAP (1.03 g, 8.50 mmol. 2.0 eq) u suvom DCM (120 ml). Ova reakcijaje mešana na RT tokom 10 minuta pre hlađenja na0°C.Na 0°C, EDC, HC! (815 mg, 4.25mmol) je polako dodavana u malim porcijama tokom 30 minutnog perioda. Ova reakciona mešavina jer mešana na 0°C tokom 2 sata, pa polako zagrevana do RT preko noći. Kada je reakcija okončana, organska faza je oprana dva puta limunskom kiselinom (10%) i natrijum karbonatom (10%). Organska faza je sušena i uparena. Sirovi proizvodje prečišćen i odvojen u(£)-i (Z)-izomere hromatografijom kolone (Biotage sistem, kolona 40M, 90 g Si02, korišćenjem cikloheksana/ etil acetata (1/1) kao eluenta dajući (3£,55>l-[(2'-metil[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim_(770 mg, 34%) bezbojno ulje, 97.5% čistoće po HPLC) i (3Z,55)-l-[(2'-metil[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (740 mg, 33%), bezbojno ulje, 98.3 % čistoće po HPLC).

(3/5,55)-1 -[(2'-metil[ 1,1 '-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim: ulje; 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.28 (s, 3H,ArCH3),2.42 (s, 3H, CH3), 3.03-3.32 (m, 2H), 3.88 (s, 3H, NOC/^), 4.38-4.59 (m, 2H), 6.03 (m, IH), 7.22-7.29 (m, 5H, H arom.), 7.40-7.44 (m, 2H, H arom.), 7.55 (m, IH); MS(APCf): 391.5; MS(APCf): 389.2.

(3Z,55)-l-[(2'-metil[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim: bela čvrsta materija, m.p. 146.5°C; IR (tačno) v 2936, 1645, 1583, 1408, 1323, 1047, 890 cm"<1>; 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.28 (s, 3H, ArC/ft), 2.42 (s, 3H, CH3), 3.03-3.32 (m, 2H), 3.88 (s, 3H,NOCH3),4.38-4.59 (m, 2H), 6.03 (m, IH), 7.22-7.29 (m, 5H, H arom.), 7.40-7.44 (m, 2H, H arom.), 7.55 (m, IH); MS(APCL): 391.5; MS(APCf): 389.2

Primer 2:( 3EZ . 5S )- 1 - rf2'- hloro| T, 1 '- bifenill- 4- il) karbonill- 5-( 3- metil- 1, 2, 4- oksadiazol-5- il)- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšte metode kako su iznete u Primeru 1 (Metod B), počevši od(25,4£'Z)-1-(/,er/-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), A^-hidroksiethanimidamid (Meduproizvod 7) i 2'-hloro[l,l'-bifenil]-4-karboksilne kiseline (Meduproizvod 10), izolovano je naslovno jedinjenje, posle flaš hromatografie, kao mešavina £-/Z-izomera kao ulje prinosa 31% (98.5 % čistoće po HPLC).

Ulje; 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.41 (s, 3H, CH3), 2.96-3.31 (m, 2H, CH2), 3.87 (s, 3H,NOC//3), 4.31-4.59 (m, 2H, CH2), 6.03 (m, IH), 7.30 (s, 3H, H arom.), 7.50-7.64 (m, 5H, H arom.); MS(ESL): 411.2; MS(ESI"): 408.9.

Primer 3: ( 3£Z, 55>5-( 3- metil- 1. 2, 4- oksadiazol- 5- il)- l-{ r2'-( trifluorometinri. r- bifenil1-4- il] karboniU- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšte metode kako su iznete u Primeru 1 (Metod B), počevši od ( 2SAEZ)-\ -

(/e/7-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), A^-hidroksiethanimidamid (Meduproizvod 7) i 2'-(trifluorometil) [l,l'-bifenil]-4-karboksilna kiselina (Meduproizvod 10), izolovano je naslovno jedinjenje, po flaš hromatografiji, kao mešavina £-/Z-izomera kao ulje 44% prinosa (88.2 % čistoća po

HPLC).

Ulje; 'H NMR (300 MHz, CDCI3): 2.40 (s, 311, CH3), 2.88-3.31 (m, 211, CH2), 3.87 (s, 3H, NOCrVj), 4.27-4.53 (m, 2H, CH2), 6.03 (m, IH), 7.27-7.70 (m, 7H, H arom.), 7.77 (m, IH, H arom.); MS(ESf): 445.4; MS(ESI'): 443.1.

Primei- 4: ( 3£. 5^- l- r( 2'- fluorori. l'- bifenill- 4- il) karbonill- 5-( 3- metil- 1. 2, 4- oksadiazol-5- il)- 3- pirolidinon O- metiloksim i ( 3Z, 55V1 - i"( 2'- fluoro}" l , r- hifenill- 4- il) karbonil1- 5-( 3-

metil- l, 2. 4- oksadiazol- 5- il)- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšte metode kako su iznete u Primeru 1 (Metod B), počevši od( 2SAEZ)-1 -

(/e/7-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), yV-hidroksiethanimidamida (Meduproizvod 7) i 2'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-karboksilne kiseline (Meduproizvod 10), naslovna jedinjenja su dobijena kao mešavinaE- IZ-izomera i potom odvojena flaš hromatografijom da se dobije (3£,55)-l-[(2'-fluoro[l,r-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim u 11% prinosu (95.0% čistoća po HPLC) i (3Z,5S>l-[(2'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim u 11% prinosu (98.2 % čistoća po HPLC).

(3£,51S)-l-[(2'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim: ulje ; *H NMR (300 MHz, CDCI3): 2.42 (s, 3H, CH3), 3.07-3.25 (m, 2H, CH2), 3.87 (s, 3H, NOC//j), 4.42-4.52 (m, 2H, CH2), 6.04 (m, IH), 7.15-7.29 (m, 2H, H arom.), 7.30-7.44 (m, 2H, H arom.), 7.70 (m, 4H); MS(ESf): 395.0; MS(ESE): 393.0.

(3Z,55)-l-[(2'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim: ulje ; 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.42 (s, 3H, CH3), 3.02

(m, IH, CH), 3.25 (m, IH, CH), 3.87 (s, 3H, NOC//3), 4.34-4.58 (m, 211, CH2), 6.04 (m, IH), 7.15-7.29 (m, 2H, H arom.), 7.30-7.44 (m, 2H, H arom.), 7.70 (m, 4H); MS(ESf): 395.0; MS(ESI"): 393.0.

Primer 5: ( 3£Z, 561- l-[( 4'- fluorori, l'- bifenil1- 4- inkarbonill- 5-( 3- metil- K2, 4- oksadiazol-5- il)- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšte metode kako su iznete u Primeru 1 (Metod B), počevši od(25<*>,4£Z)-1-(/er^-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2),A^-hidroksiethanimidamida (Meduproizvod 7) i 4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-karboksilne kiseline (Meduproizvod 10), izolovano je naslovno jedinjenje, po flaš hromatografiji, kao mešavina ^-/Z-izomera kao ulje u 32% prinosu (94.1 % čistoća po HPLC).

Ulje; 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.42 (s, 3H, CH3), 2.95-3.30 (m, 2H, CH2), 3.87 (s, 3H, NOCtfj), 4.27-4.55 (m, 2H, CH2), 6.02 (m, IH), 7.12 (m, 2H, H arom.), 7.27-7.61 (m, 6H, H arom.); MS(ESI<+>): 395.5; MS(ESL): 393.4.

Primer 6: ( 3£Z, 55)- l- r( 2'- hloro- 4'- fluoron, l'- bifenill- 4- il) karbonil1- 5-( 3- metil- 1. 2. 4-

oksadiazol- 5- il)- 3- pirolidinon O- metiloksim; ( 3Z , 5S )- 1 -[( 2'- hloro- 4'- fluoro[ 1. 1 '- bifenil]-4- il) karbonil1- 5-( 3- metil- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšte metode kako su iznete u Primeru 1 (Metod B), počevši od( 2SAEZ)-1 -(/er/-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), A^-hidroksiethanimidamid (Meduproizvod 7) i 2'-hloro-4'-fluoro [1,1 '-bifenil]-4-karboksilne kiseline (Meduproizvod 10), izolovano je naslovno jedinjenje, po flaš hromatografiji, kao mešavina £-/Z-izomera kao ulje u 60% ukupnom prinosu (95.20 % čistoća po HPLC). Naknadna flaš hromatografija dala je (3Z,55)-l-[(2'-hloro-4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim u 30% prinosu (97.5% čistoća po HPLC). (3£Z,55)-14(2'-hloro-4'-fiuoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim: ulje; 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.31 (s, 3H, CH3), 2.78-3.24 (m, 2H, CH2), 3.77 (s, 3H,NOC//3), 4.30-4.52 (m, 2H, CH2), 5.93 (m, IH), 6.88-7.60 (m, 7H, H arom.); MS(ESI<+>): 429.20. (3Z,51S)-l-[(2'-hloro-4'-fluoro[l,l,-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim: ulje; 'HNMR (300 MHz, CDC13): 2.31 (s, 3H, CH3), 2.78-3.24 (m, 2H, CH2), 3.77 (s, 3H,NOC//3), 4.30-4.52 (m, 2H, CII2), 5.93 (m, III), 6.88-7.60 (m, 7H, H arom.); MS(ESI<+>): 429.20. Primer 7: ( S^ Z. S^- l- r^'^'- difluoron. l'- bifenill^- inkarbonill- S- CS- metil- l, 2, 4-oksadiazol- 5- il)- 3- pirolidinon O- metiloksim: ( 3Z. 55V l- r( T. 4'- dilfuororLr- bifenill- 4-il) karbonil1- 5-( 3- metil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- 3- pirolidinon O- metiloksim; ( 3£'. 5y)- l-^'^'- difluororLl'- bifenill^- inkarbonill- S- fS- metil- l^^- oksadiazol- S- iD- S-pirolidinon O- metiloksim.

Prateći opšte metode kako su iznete u Primeru 1 (Metod B), počevši od(25,4£'Z)-1-(/err-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilna kiselina (Meduproizvod 2), /V-hidroksiethanimidamid (Meduproizvod 7) i 2',4'-difluoro [1 ,l'-bifenil]-4-karboksilna kiselina (Meduproizvod 10), izolovano je naslovno jedinjenje, po flaš hromatografiji, kao mešavina £-/Z-izomera kao ulje u 37% ukupnom prinosu (98.6 % čistoća po HPLC).. Naknadna separacija flaš hromatografijomE-i Z-izomera dala je (3Z,55)-l-[(2^4'-difluoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim u 15% prinosu (98.5% čistoća po HPLC), i (3£,5S>l-[(2',4'-difluoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim u 13% prinosu (97.5% čistoća po HPLC).

(3£Z,55)-l-[(2',4'-difluoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim: ulje; 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.34 (s, 3H, CH3), 2.86-3.25 (m, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, NOC//3), 4.30-4.52 (m, 2H, CH2), 5.96 (m, IH), 6.82-7.01 (m, 2H, H arom), 7.32-7.66 (m, 5H, H arom); MS(ESf): 413.40 ; MS(ESf) : 411.20.

(3Z,51S)-l-[(2',4'-difluoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim: ulje; 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.31 (s, 3H, CH3), 2.78-3.24 (m, 2H, CH2), 3.77 (s, 3H, NOC//3), 4.30-4.52 (m, 2H, CH2), 5.93 (m, IH), 6.88-7.60 (m, 7H, H arom.); MS(ESI<+>): 413.40 ; MS(ESf) : 411.20.

(3£,5S> 1 -[(2',4'-difluoro[l, 1 '-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim: ulje; 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.31 (s, 3H, CH3), 2.78-3.24 (m, 2H, CH2), 3.77 (s, 3H, NOCH3), 4.30-4.52 (m, 2H, CH2), 5.93 (m, IH), 6.88-7.60 (m, 7H, H arom.); MS(ES1+): 413.40 ; MS(ESf) : 411.20.

Primer 8: ( 3£Z, 55l- l- r( 4'- fluoro- 2l- metiin, l'- bifenill- 4- il) karbonill- 5-( 3- metil- l. 2, 4-

oksadiazol- 5- il)- 3- pirolidinon O- metiloksim.

Prateći opšte metode kako su iznete u Primeru 1 (Metod B), počevši od (25,4£'zT)-l-(/e/7-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2),<yV->hidroksiethanimidamid (Meduproizvod 7) i 4'-fluoro-2'-metil[l,l'-bifenil]-4-karboksilna kiselina (Meduproizvod 10), izolovano je naslovno jedinjenje, po flaš hromatografiji, kao mešavina £VZ-izomera kao ulje u 14% ukupnom prinosu (95.2 % čistoća po HPLC).

Ulje; 'H NMR (300 MHz, CDC13) : 2.17 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, CH3), 2.86-3.26 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H,NOCH3),4.33-4.45 (m, 2H, CH2), 5.97 (m, IH), 6.82-6.95 (m, 2H, H arom), 7.10-7.66 (m, 5H, H arom); MS(ES1<+>): 409.33 ; MS(ESf) : 407.1 1.

Primer 9: ( 3E , 5S )-\-(\ Ll'- bifenil]- 4- ilkarbonil)- 5- r3-( 2- hidroksietil)- l. 2. 4- oksadiazol- 5-ill- 3- pirolidinon O- metiloksim: ( 3Z. 55)- l- fn. r- bifenin- 4- ilkarbonin- 5- r3-( 2-

hidroksietil)- 1. 2, 4- oksadiazol- 5- il1- 3- pirolidinon O- metiloksim.

Prateći opšte metode kako su iznete u Primeru 1 (Metod B), počevši od( 2SAEZ)-1 -

(/e/7-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), A^,3-dihidroksipropanimidamid (Meduproizvod 7) i [l,l'-bifenil]-4-karboksilne kiseline (Meduproizvod 10), izolovano je naslovno jedinjenje, po flaš hromatografiji, kao mešavina £-/Z-izomera kao ulje u 64% ukupnom prinosu (90 % čistoća po HPLC).

U ovoj fazi, skavendžerska purifikacija korišćenjem pol-trisamina u DCM (Novabiochem) sprovedena je da se ukloni višak kiselih sporednih proizvoda koje je teško ukloniti kolonom flaš hromatografijom. OviE-i Z-izomeri su konačno odvojeni kolonom flaš hromatografijom (Biotage svstem, kolona 40M, 90 g Si02, koristeći cikloheksan / etil acetat (2/8) kao eluent, da se dobije (3£,5S)-1-([1 ,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(2-hidroksietil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksirn u 25% prinosu (98.0% čistoća po HPLC), i (3Z,5.S)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(2-hidroksietil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim u 25% prinosu (99.5% čistoća po HPLC).

(3 E, 5S)-1 -([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(2-hidroksietil)-1,2,4-oksadiazoI-5-il]-3-

pirolidinon O-metiloksim: bela, čvrsta materija, mp. 140.5°C; 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.98-3.05 (m, 3H,CH2),3.33 (m, IH, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.35-4.57 (m, 2H,CH2),6.04 (m, IH, CH), 7.38-7.51 (m, 3H, H.Ar.), 7.51-7.61 (m, 6H, H.Ar.); M<+>(ESI<+>): 407.3l;M(ESf): 405.13.

(3Z,55<T>)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(2-hidroksietil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim: bela, čvrsta materija, m.p. 141 °C;<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 2.98-3.05 (m, 3H,CH2),3.33 (m, IH, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.35-4.57 (m, 2H,CH2),6.04 (m, IH, CH), 7.38-7.51 (m, 3H, H.Ar.), 7.51-7.61 (m, 6H, H.Ar.); M+(ESf): 407.31; M(ESf): 405.13.

Primer 10: 2- i5-[( 25. 4£Z)- l-( n, l'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 4-( metoksiimino) pirolidinill-L2, 4- oksadiazol- 3- il) etil |"(/ e/ 7- butoksikarbonil) amino1acetat;2 -{ 5 -\( 2SAEZ )- 1-(|" L 1'-

bifenil]- 4- ilkarbonil)- 4-( metoksiimino) pirolidinil]- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il| etil

aminoacetat.

EDC (290mg, 1.51 mmol) je dodavan u porcijama (tokom 15 minuta) u mešani rastvor (3Z,5S>1-([1 J'-bifenil]-4-iIkarbonil)-5-[3-(2-hidroksietil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksima (1.59mmol, Primer 9), dimetilamino piridina (185mg, 1.51 mmol), i [(/er^-butoksikarbonil)amino]sirćetne kiseline (264mg, 1.51 mmol) u DCM (50m!) na 0°C, Posle mešanja 1 sat na 0°C, reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Ova reakcija je praćena pomoću TLC i LC / MS. Posle još jedan sat mešanja na RT, reakciona mešavina je hidrollizovana vodom vvith, oprana limunskom kiselinom 10% (2 x lOml) zatim Na2C03(aq) (2 x lOml), sušena nad MgS04i uparenau vakuumuda se dobje sirovi proizvod. Silica gel hromatografija, elucija sa 40% EtOAc u cikloheksanu dali su željeno jedinjenje, (2-{5-[(2S,4EZ)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}etil[(tert-butoksikarbonil)amino] acetat) kao mešavinuE-i Z-izomera u 90% prinosu (čistoća po HPLC: 93.6%).

M+(ESL): 564.61; M(ESI'): 562.60

(2-{5-[(2S,4EZ)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}etil[(tert-butoksikarbonil)amino]acetat) (lOOmg, 0.178mmol) tretiranje 25% TFA/DCM rastvorom na 0°C 1 sat. Ova reakcija je onda polako napravljena baznom na 0°C sa natrijum karbonatnim rastvorom (10%) i ekstrahovana sa DCM. Organske faze su kombinovane i sušene nad magnezijum sulfatom, a uklanjanje dalo je željeno jedinjenje, 2-{5-[(2S,4£Z)-l-([l ,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)-pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}etil aminoacetat, kao ulje u 70% prinosu(94.6% čistoća po HPLC).

M<+>(ESI<+>): 464.17; M(ESf): 462.86

Primer 11: n£Z, 5^- lT( 2'- hloro- 4'- fluorori, l'- bifenill- 4- inkarbonill- 5- r3-( 2-

hidroksietil)- 1. 2, 4- oksadiazol- 5- il1- 3- pirolidinon O- metiloksim.

Prateći opšte metode kako su iznete u Primeru 1 (Metod B), počevši od( 2SAEZ)-1 -

(/er/-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), iVo-dihidroksipropanimidamid (Meduproizvod 7) i 2'-hloro-4'-fluoro [1,1 '-bifenil]-4-karboksilne kiseline (Meduproizvod 10), izolovano je naslovno jedinjenje, po flaš hromatografiji, kao mešavina £-/Z-izomera kao ulje u 8% ukupnom prinosu (78.7 % čistoća po HPLC),

Ulje; 'H NMR (300 MHz, CDC13) : 2.93 (m, 2H , CH2), 3.10-3.25 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H,NOCHs),4.34-4.45 (m, 2H, CH2), 5.98 (m, IH), 6.90-7.05 (m, 2H, H arom), 7.20-7.66 (m, 5H, H arom); MS(ESI<+>): 459.12 ; MS(ESP): 457.07.

Primer 12: / e/ 7- butil 4-{ 5- r( 26,, 4£, Z)- l-( rLl'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 4-( metoksiimino)

pirolidinill- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- il}- 1 - piperidinekarboksilat; ( 3£Z, 55>1-([ 1. 1 '- bifenil]- 4-

ilkarbonil)- 5-[ 3-( 4- piperidinil)- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il]- 3- pirolidinon O- metiloksim.

Prateći opšte metode kako su iznete u Primeru 1 (Metod A), počevši od(25,4Z?Z)-1-(/e/7-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2),/er/-butil 4-[amino(hidroksiimino)metil]-l-piperidinekarboksilata (Meduproizvod 7) i[l,l'-bifenil]-4-karboniIhlorida, željeno jedinjenje,tert- buti\ 4-{5-[{ 2S£EZ) A -([1,1'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino) pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-l-piperidinekarboksilat, je izolovano, po flaš hromatografiji (cikloheksan/etilacetat 6/4), kao mešavina £-/Z-izomera u 60% prinosu (97.9 % čistoća po HPLC).

Ulje; 'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.47 (s, 9H, CH3), 1.60-2.10 (m, 4H, CH2), 2.90-3.02 (m, 2H, CH2), 3.30-3.40 (m, IH, CH), 3.86 (s, 3H, NOC//j), 4.01-4.55 (m, 6H, CH2N), 6.03 (m, IH), 7.48-7.64 (m, 9H, H arom.); MS(ESi<+>): 546.4; MS(ESI"): 544.2.

tert- but\\ 4-{5-[(25,4£Z)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-l-piperidinekarboksilat) (100 mg, 1.80mmol) je tretiran 25% TFA/DCM rastvorom na 0°C 1 sat. Ova reakcija je onda učinjena baznom pomoću natrijum karbonatnog rastvora (10%) i ekstrahovana sa DCM. Organske faze su kombinovane i sušene nad magnezijum sulfatom, a uklanjanje rastvarača dalo je ostatak koji je prečišćen flaš hromatografijom korišćenjem cikloheksan/etilacetata (2/8) kao eluenta da se dobije (3£Z5S)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(4-piperidinil)-l ,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim kao mešavina £-/Z-izomers u 80% prinosu (96.1 % čistoća po HPLC).

Ulje; 'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.80-2.20 (m, 4H, CH2), 2.90-3.50 (m, 8H, CH2). 3.87 (s, 3H, NOC//3), 4.30-4.60 (m, 2H, CH2), 6.04 (m, IH, CH), 7.48-7.64 (m, 9H, H arom.); MS(ESI<+>): 446.4.

Primer 13: ( 3£Z. 5. Sf)- 5-[ 3-( l- acetil- 4- piperidinin- L2. 4- oksadiazol- 5- ill- 1 -( TL1 '- bifenill-4- ilkarbonil)- 3- pirolidinon O- metiloksim.

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(4-piperidinil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (Primer 12) je rastvoren u suvom DCM na 0°C u prisustvu 1.5 ekvivalenta trietil amina i tretiran 1 equivalentom acetil hlorida. Ova reakciona mešavina je mešana na toj temperaturi 30 minutea i onda hidrolizovana ledom. Reakcija je onda učinjena baznom natrijum karbonatnim rastvoomr (10%) i ekstrahovana sa DCM. Onda je sušena magnezijum sulfatom, a uklanjanje rastvarača dalo je ostatak koji je prečišćen flaš-hromatografijom korišćenjem cikloheksan/ etilacetata (1/1) kao eluenta da se dobije (3£'Z,5S)-5-[3-(l-acetil-4-piperidinil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-l-([1 ,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim kao mešavina £VZ-izomera u 95% prinosu (100 % čistoća po HPLC).

Ulje;<1>H NMR (300 MHz, CDC13): 1.70-2.20 (m, 8H, CH3CO, CH2), 2.89-3.40 (m, 6H, CH2). 3.88 (s, 3H, NOC//j), 4.40-4.60 (m, 2H, CH2), 6.04 (m, IH, CH), 7.48-7.64 (m, 9H, H arom.); MS(ESf): 488.37 ; MS(ESL): 486.17.

Primer 14: ( 3£Z, 561- l-( rLl'- bifenil1- 4- ilkarbonilV5- r3-( l- metil- 4- Diperidinil)- 1. 2. 4-

oksadiazol- 5- il1- 3- pirolidinon O- metiloksim.

( 3EZ, 5S)-1 -([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(4-piperidinil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-3-

pirolidinon O-metiioksim (Primer 12) je rastvoren u suvom DCM na 0°C u prisustvu 1.5 ekvivalenta trietil amina i tretirano sa 1 ekvivalentom metil jodida. Ova reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 12 sat. Reakcija je hidrolizovana i onda učinjena baznom natrijum karbonatnim rastvorom (10%) i ekstrahovana sa DCM. Onda je osušena magnezijum sulfatom i pa je uklanjanje rastvarača ostavilo ostatak, koji je prešišćen flaš-hromatografijom korišćenjem dihlorometan/metanola (98/2) kao eluenta

da se dobije ( 3EZ , 5S )-\- i \ 1. 1 '- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5- r3-( 1 - metil- 4- piperidinil)- 1, 2. 4-

oksadiazol- 5- in- 3- pirolidinon O- metiloksim kao mešavina £-/Z-izomera u 50% prinosu (96.8 % čistoća po HPLC).

Ulje;<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 1.19 (m, 2H, CH2), 2.14-2.70 (m, 8H, CH3, CH2), 2.89-3.25 (m, 4H, CH2), 3.80 (s, 3H,NOC//3), 4.20-4.55(m, 2H, CH2), 5.94 (m. IH, CH), 7.33-7.58 (m, 9H, H arom.); MS(ESI<+>): 460.43 ; MS(ESL): 458.24.

Primer 15: Opšti postupak za sintezu faze rastvora derivata pirolidin oksadijazola opšte

formule I, gde je B supstituent formule Ilb ( vidi Šeme 7. 11) : ( 3EZ , 5S )-\-(\\, l'- bifenill-4- ilkarbonil)- 5-[ 5-( fenoksimetil)- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il1- 3- pirolidinon O- metiloksim

U suspenziju (25,,4£,Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A/'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8, lOOmg, 0.28mmol), DMAP (41 mg, 0.34mmol), i fcnoksisirćetne kiseline (48mg, 0.31 mmol) u DCM & DMF (1:1, lOml) dodato je EDC (59mg, 0.31 mmol). Po mešanju preko noći na temperaturi prostorije, rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je rastvoren u DCM (lOml) i opran limunskom kiselinom (aq) (2 x lOml) praćen natrijum bikarbonatom (aq) (2 x lOml). Po uparavanju u vakuumu, piridine je dodat (15ml) i rastvor je refluksovan preko noći. Piridin je uklonjen u vakuumu, i ostatak je rastvoren u DCM (lOml), oprani limunskom kiselinom (aq) (2 x lOml), sušen nad magnezijum sulfatom i uparen, dajući naslovno jedinjenje 80% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 469.2.

Primer 16: { 3- r( 21S', 4£Z)- l-( ri. l'- bifenin- 4- ilkarbonil)- 4-( metoksiimino)- pirolidinil1-1. 2, 4- oksadiazol- 5- il} metiIformamid

Prateći opšti metod kako je opisan u in Primeru 15, počevši od (2S,,4£Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A/'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i (formilamino)sirćetne kiseline, naslovno jedinjenje dobij eno je sa 72% čistoće po HPLC.

'H-NMR (400MHz, CDC13): 2.9-3.2 (m, 2H), 3.8 (m, 3H), 4.2-4.4 (m, 2H0, 4.6 (m, 2H), 5.9 (m, IH), 7.0 (m, IH), 7.3-7.7 (m, 9H), 8.2 (s, IH). MS(ESI<+>): m/z = 420.1.

Primer 17:( 3£Z, 55V 1-( T 1, l'- bifenin- 4- ilkarbonil)- 5- r5-( metoksimetil)- 1. 2. 4-

oksadiazol- 3- il1- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,4£'Z)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-A/'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i metoksisirćetne kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 91% čistoće po HPLC. 1 H-NMR (400MHz, CDC13): 2.9-3.2 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 4.2-4.5 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.0 (m, 1H0, 7.4-7.6 (m, 9H). MS(ESI<+>): m/z = 407.2.

Primer 18: QEZ3S )-\-(\\. l'- bifenill- 4- ilkarbonin- 5-( 5- fenil- 1. 2, 4- oksadia2ol- 3- ilV3-

pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u in Primeru 15, počevši od (25,,4£Z)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-JY-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i benzoične kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 85% čistoće po HPLC. MS(ESf): m/z = 439.2.

Primer 19: jV-({ 3-[( 25, 4£Z)- l-([ l, l,- bifenill- 4- ilkarbonin- 4-( metoksiiminoVpirolidinill-1. 2, 4- oksadiazol- 5- il} metil) acetamid

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,,4£Z)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-A/'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i (acetilamino)sirćetne kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 72% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 434.2.

Primer 20: ( 3EZ, 5. y)- l-( Tl . 1 '- bifenil]- 4- ilkarbonin- 5-{ 5- r4-( hidroksimetinfenill- l . 2. 4-

oksadiazol- 3- il j- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u in Primeru 15, počevši od (25',4£'Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A/'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i 4-(hidroksimetil)benzoične kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 54% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 469.4.

Primer 21:( 3EZ , 5S )- U \ l . 1 '- bifenil1- 4- ilkarbonil)- 5- r5-( 2- hidroksietin- 1. 2, 4-

oksadiazol- 3- il1- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u in Primeru 15, počevši od( 2SAEZ)-\-([ \ ,1'-bifenil]-4-ilkarbonil)-V-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i 3-hidroksipropanoične kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 61% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 407.2.

Primer 22:( 3EZ . 5S )-] -( TI . r- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5-| 5- r( 2, y)- 2- hidroksi- 2- feniletill-1, 2, 4- oksadiazol- 3- il}- 3- pirolidinon ( 9- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A/'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i (3S)-3-hidroksi-3-fenilpropanoic kiselina, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 89% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 483.3.

Primer 23: n£Z. 55)- l-(, ri. ll- bifenill- 4- ilkarbonin- 5- r5-( 2- fenoksietil)- L2. 4- oksadiazol-3- il]- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u in Primeru 15, počevši od (25,4£Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilkarbonil)-^-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-piro]idinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i 3-fenoksipropanoične kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 84% čistoće po HPLC. MSfESf): m/z = 483.3.

Primer 24: ( 3£Z, 55f)- l-( n. l'- bifenil1- 4- ilkarbonin- 5-[ 5-( 2- metoksietin- 1. 2, 4-

oksadiazol- 3- il1- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,4£'Z)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-A/,-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamid (Meduproizvod 8) i 3-metoksipropanoične kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 80% čistoće po HPLC. MS(ESf): m/z = 421.1.

Primer 25: ( 3£Z, 55V5- r5-( 1 - acetil- 4- piperidinilV1. 2. 4- oksadiazol- 3- ill- l -(\ 1. 1 '- bifenill-4- ilkarbonin- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,4£Z)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-A<n->hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i l-acetil-4-piperidinekarboksilne kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 87% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 488.4.

Primer 26: ( 3£Z, 55>l-( n, r- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5- r5-( 2- piridinin- l, 2, 4- oksadiazol- 3-

ill- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (2lS,,4£'Z)-1 -([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-A</>'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i 2-piridinekarboksilna kiselina, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 82% čistoće po HPLC. MS(ESf): m/z = 440.2.

Primer 27: ( 3EZ . 5S )- 1 -( T L1'- bifenill- 4- ilkarbonilV 5- r5-( 3- tienil)- 1. 2, 4- oksadiazol- 3- in-3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A/'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i 3-tiophenekarboksilna kiselina, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 64% čistoće po HPLC. MS(ES1<+>): m/z = 445.2.

Primer 28: ( 3£Z, 55)- l-( rLl'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5-( 5- etil- L2. 4- oksadiazol- 3- ilV3-

pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15. počevši od( 2SAEZ)- l-([ lA '-bifenil]-4-ilkarbonil)-.'V-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i propionic kiselina, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 47% čistoće po HPLC. MS(ESI+): m/z = 391.1.

Primer 29: ( 3£Z, 5y)- l-( n. l'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5-( 5- ciklopentil- L2, 4- oksadiazol- 3-

il)- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,4i?Z)-l-([l,<r->bifenil]-4-ilkarbonil)wV-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i ciklopentanekarboksilna kiselina, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 62% čistoće po HPLC. MS(ESf): m/z = 431.1.

Primer 30:( 3EZ . 5S )-\-(\\ A '- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5-( 5- metil- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- il)- 3-

pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-<y>V-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamid (Meduproizvod 8) i sirćetne kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 76% čistoće po HPLC. MS(ESI+): m/z = 377.0.

Primer 31: ( 3£Z, 5^- l-( rLl'- bifenill- 4- ilkarbonilV5-{ 5- r(^- hidroksi( fenil)- metill-1. 2. 4- oksadiazol- 3- il}- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od(25,4iiZ)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-A</>'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i (27?S)-hidroksi(fenil)ethanoične kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 73% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 469.3.

Primer 32: ( SgZ. S^- l^ rLl'- bifenill^- ilkarbonin- S- IS- fd^- l- hidroksi^- feniletin-

l, 2, 4- oksadiazol- 3- il|- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A"-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i (2/^5)-2-hidroksi-3-fenilpropanoične kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 78% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 483.3.

Primer 33: ( 3£Z, 55)- l-( rLr- bifenill- 4- ilkarbonilV5- 15- r( l^)- l-( dimetilamino)- 2-

feniletil"]- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il}- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25',4£'Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A/'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i (27?)-2-(dimetilamino)-3-fenilpropanoične kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 54% čistoća po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 510.6.

Primer 34: ( 3£Z, 55)- l-( rLl'- bifenill- 4- ilkarbonin- 5- r5-( 3- piridinin- l, 2. 4- oksadiazol- 3-

il]- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od(25,4£Z)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-/V-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamid (Meduproizvod 8) i 3-piridinekarboksilna kiselina, naslovno jedinjenje dobijeno je in 78% čistoća po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 440.2.

Primer 35: ( 3£Z. 5y)- l-( n. l'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5- r5-( 6- hidroksi- 3- piridinin- 1. 2. 4-

oksadiazol- 3- il]- 3- pirolidinon O- metiloksim.

Prateći opšti metod kako je opisan u in Primer 15, počevši od (25,4£Z)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-A/'-hidroksi-4-(inetoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamid (Meduproizvod 8) i 6-hidroksinicotinic-kiselina, naslovno jedinjenje dobijeno je in 50% prinos (90% čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDCI3): 2.90-3.30 (m, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, NOĆ//?), 4.30-4.60 (m, 2H, CH2), 6.04 (m, IH, CH), 6.70 (d, IH, H arom), 7.40-7.70 (m, 9H, H arom.); 8.10 (d, IH, H arom), 8.40 (d, IH, H arom); MS(ESf): 456.4; MS(ESL): 454.2.

Primer 36: ( 3£Z, 5^- l-( ri J'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5-{ 54( dimetilamino) metill- 1. 2. 4-

oksadiazol- 3- il}- 3- pirolidinon O- metiloksim: ( 3Z. 56)- 1-([ 1, 1 '- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5-

{ 5-[( dimetilamino) metill- 1. 2. 4- oksadiazol- 3- il}- 3- pirolidinon O- metiloksim; ( 3£. 55)- l-([ l. r- bifenill- 4- ilkarbonin- 5-{ 5-|"(, dimetilamino) metin- 1. 2. 4- oksadiazol- 3- il}- 3-

pirolidinon O- metiloksim.

Prateći opšti metod kako je opisan u in Primer 15, počevši od (25,,4£,Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A</>,-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamid (Meduproizvod 8) i (dimetilamino)acetic kiselina, naslovno jedinjenje dobijeno je in 50% overall prinos (96% čistoća po HPLC) as a mictureof E-i Z-izomers. Flash-chromato-graphic separation afforded the pure Z-izomer in a 23% prinos (98.5% čistoća po HPLC), i the pure Zs-izomer in 20% prinos (98.2% čistoća po HPLC).

(3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim: 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.42 (s, 6H, CH3), 2.90-3.30 (m, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, NOCtfj), 4.30-4.60 (m, 2H, CH2), 6.01 (m, IH, CH), 7.40-7.70 (m, 9H, H arom.); MS(ESI<+>): 420.4.

(3Z,5S> 1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5- {5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim: 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.42 (s, 6H, CH3), 2.90-3.30 (m, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, NOC//j), 4.30-4.60 (m, 2H, CH2), 6.01 (m, IH, CH), 7.40-7.70 (m, 9H, H arom.); MS(ESL): 420.4.

(3£,5S>l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarboni^ il}-3-pirolidinon O-metiloksim:<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 2.42 (s, 6H, CH3), 2.90-3.30 (m, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, NOC//3), 4.30-4.60 (m, 2H, CH2), 6.01 (m, IH, CH), 7.40-7.70 (m, 9H, H arom.); MS(ESlj: 420.4.

Primer 37: 4-({ 3-[( 2S, 4£Z)- 1-(| T, 1 '- bifenil]- 4- ilkarbonin- 4-( metoksiimino)- piroiidinir|-

l, 2, 4- oksadiazol- 5- il} metil)- 2, 6- piperazinedion.

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,,4£Z)-l-([l,<r->bifenil]-4-ilkarbonil)-<y>V-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i (3,5-diokso-l-piperazinil)sirćetne kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 55% prinosom (99,0% čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.80-3.30 (m, 2H, CH2), 3.61 (s, 4H, CH2), 3.86 (s, 3H,NOCrVj),4.09 (m, 2H, CH2), 4.30-4.60 (m, 2H, CH2), 6.02 (m, IH, CH), 7.42-7.75 (m, 9H, H arom), 8.56 (m, IH, NH); MS(ESf): 489.20 ; MS(ESL): 487.17.

Primer 38: ( 3£Z. 5S)- 1-( IT, l'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5-( 5- r2-( dimetilamino) etill- 1. 2. 4-

oksadiazol- 3- il}- 3- pirolidinon O- metiloksim.

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A</>'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i A^/V-dimetil-p-alanin, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 25% prinosa (91.5% čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDCI3): 2.31 (s, 6H, CH3), 2.80-3.40 (m, 6H, CH2), 3.88 (s, 3H, NOCfl}), 4.30-4.60 (m, 2H, CH2), 6.03 (m, IH, CH), 7.40-7.63 (m, 9H, H arom.); MS(ESL> 434.4.

Primer 39: / er/- butil ( 4S ) A - D -\( 2SAEZ )-\-(\\ , 1 '- bifenill- 4- ilkarbonil)- 4-( metoksiimino) pirolidinil]- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il}- 4-[(/ er/- butoksikarbonil) amino]

butanoat.

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A<f>'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i (25)-5-/er/-butoksi-2-[(/er/-butoksikarbonil)amino]-5-oksopentanoićne kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 75% prinosa (78.9% čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.31 (s, 18H, CH3), 2.05-2.45 (m, 4H, CH2), 2.70-2.95 (m, 2H, CH2), 3.87 (s, 3H, NOC//3), 4.30-4.55 (m, 211, CH2), 5.10 (m, III, CII), 6.03 (m, IH, CH), 7.40-7.63 (m, 9H, H arom.); MS(ESf): 620.3, MS(ESI-): 618.3.

Primer 40: ( SEZS^- l- frLl'- bifenill^- ilkarboniD- S- rS- d- metil- S- piperidiniD- l^^-

oksadiazol- 3- il1- 3- pirolidinon O- metiloksim.

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25',4£Z)-l-([l,l,-bifenil]-4-ilkarbonil)-iV-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i l-metil-3-piperidinekarboksilna kiselina, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 72% prinosa (99.2% čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.60-1.80 (m, 3H, CH, CH2), 2.05-2.15 (m. 2H, CH2), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.92-3.22 (m, 6H, CH2), 3.84 (s, 3H,NOC//3),4.34-4.50 (m, 2H, CH2), 6.01 (m, IH, CH), 7.38-7.63 (m, 9H, H arom.); MS(ESI<+>): 460.5

Primer 41: ( 3£Z, 55)- l-( r 1, 1'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5- r5-( l- metil- 4- piperidinil)- L2. 4-

oksadiazol- 3- ilj- 3- pirolidinon O- metiloksim.

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od(25,,4£,Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A</>'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamid (Meduproizvod 8) i l-metil-4-piperidinekarboksilne kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 85% prinosa (96.9% čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.98-2.14 (m, 5H, CH, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.89-3.20 (m, 6H, CH2), 3.86 (s, 3H, NOC//j), 4.34-4.50 (m, 2H, CH2), 6.02 (m, IH, CH), 7.38-7.63 (m, 9H, H arom.); MS(ESI<+>): 460.4

Primer 42: ( 3£Z, 55)- l-( rLl'- bifenil1- 4- ilkarbonil)- 5-( 5- vinil- l, 2. 4- oksadiazol- 3- il)- 3-

pirolidinon O- metiloksim.

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od( 2SAEZ)-1-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-A,<n->hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i acrilic kiselina, this jedinjenje dobijeno je sa 20% prinosa (89.4% čistoća po HPLC).

<1>II NMR (300 MHz, CDC13): 2.85-3.15 (m, 2H, CH2), 3.78 (s, 311, NOC//3), 4.28-4.44 (m, 2H, CH2), 5.89 (m, 2H, CH), 6.45 (d, IH, CH), 6.58 (d, IH, CH), 7.30-7.56 (m, 9H, H arom.); MS(ESf): 389.2.

Primer 43:/ ert- butil( 3/ ?)- 3-{ 3- r( 25, 4£Z)- l-( ri. l'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 4-( metoksiimino) pirolidinill- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il}- l- piperidinekarboksilat; ( SE' Z. S. S')-!-([ 1, r- bilenil1- 4- ilkarbonil)- 5-{ 5-|"( 3j' ?)- piperidinill- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il}- 3- pirolidinon

O- metiloksim.

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25',475'Z)-1 -([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-A"-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamid (Meduproizvod 8) i (3i?)-l-(/e/7-butoksikarbonil)-3-piperidinekarboksilna kiselina, naslovno jedinjenje,tert- buhl (3^)-3-{3-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-l-piperidinekarboksilat, dobijeno je sa 85% prinosa (96.5% čistoća po HPLC).

MS(ESL): 546.5.

tert- butil (3^)-3-{3-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)

pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-l-piperidinekarboksilat (100 mg, 1.80mmol) je tretiran sa 25% TFA/DCM rastvora na 0°C jedan sat. Reakcija je onda učinjena baznom rastvorom natrijum karbonata (10%) i ekstrahovana sa DCM. Organske faze su kombinovane i sušene nad magnezijum sulfatom, a uklanjanje rastvarača ostavilo je ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem dihlorometan/metanola kao eluenta da se dobije željeni proizvod, (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-

[(37\)-piperidinil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim, kao mešavinaE-/Z-izomera sa 80% prinosom (95.7% čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.62-1.92 (m, 3H, CH2), 2.20-2.42 (m, 2H, CH2), 2.75-3.41 (m, 7H, CH2), 3.86 (s, 3H, NOC//j), 4.36-4.51 (m, 2H, CH2), 6.02 (m, IH, CH), 7.40-7.64 (m, 9H, H arom); MS(ESI<+>): 446.2.

Primer 44: ( 3£Z, 56)- l-( ri, l'- bifenil1- 4- ilkarbonin- 5-| 5- r( 3^)- l- metilpiperidinin- 1. 2. 4-

oksadiazol- 3- il}- 3- pirolidinon O- metiloksim.

Rastvor sa sadržajem 1 ekvivalenta (3£Z,5S)-1-([1,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(3i?)-piperidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksima (Primer 43), rastvoren u suvomDCM na 0°C u prisustvu 1.5 ekvuivalenta trietil amina, reagovanje sa 1 ekvivalentom metil jodida. Ova reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakcija je hidrolizovana i onda učinjena baznom rastvorom natrijum karbonata (10%) i ekstrahovana sa DCM. Organska faza je onda sušena magnezijum sulfatom, i koncentrovana u vakuumu da se dobije ostatk koji je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem dihlorometan/metanola kao eluenta da se dobije očekivani proizvod, (3£Z,5S)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(3^)-l-metilpiperidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim, kao mešavina £-/Z-izomera, sa 45% prinosom (97.6% čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.61-1.90 (m, 3H, CH2), 2.01-2.20 (m, 3H, CH2), 2.23 (m, 3H, CH3), 2.70-3.30 (m. 5H, CH2), 3.77 (s, 3H, NOC//5), 4.30-4.52 (m, 2H, CH2), 6.01 (m, IH, CH), 7.38-7.70 (m, 9H, H arom.); MS(ESI<+>): 460.2.

Primer 45: fer/- butil ( 35)- 3-( 3- r( 25, 4£:Z)- l-( n, r- bifenill- 4- ilkarbonin- 4-(, metoksiimino) pirolidinil]- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il}- l- piperidinekarboksilat;( 3EZ . 5S )-\-([ 1, 1 '- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5-{ 5-[( 35)- piperidinill- l, 2, 4- oksadiazol- 3- iU- 3- pirolidinon

O- metiloksim.

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A^-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i (3S)-l-(/er/-butoksikarbonil)-3-piperidinekarboksilne kiseline, naslovno jedinjenje, /er/-butil (3S)-3-{3-[(25,4£Z)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l ,2,4-oksadiazol-5-il}-l-piperidinekarboksilat, dobijeno je sa 85% prinosom (97.20% čistoća po HPLC).

MS(ESI<+>): 546.5

/e/V-butil (3.S)-3-{3-[(2S,4£Z)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino) pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-l-piperidinekarboksilat (100 mg, 1.80mmol) je tretiran sa 25% TFA/DCM rastvorom na 0°C jedan sat. Ova reakcija je onda učinjena baznom rastvorom natrijum karbonata (10%) i ekstrahovana sa DCM. Organske faze su kombinovane i sušene nad magnezijum sulfatom i uklanjanje rastvarača removal ostavilo je ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem dihlorometan/metanola kao eluenta da se dobije željeni proizvod, (3£Z,55)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(35)-piperidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinonO-metiloksim, kao mešavina £-/Z-izomera sa 85% prinosom (95.1% čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.62-1.92 (m, 3H, CH2), 2.20-2.42 (m, 2H, CH2), 2.75-3.41 (m, 7H, CH2), 3.86 (s, 3H, NOCH3), 4.36-4.51 (m, 2H, CH2), 6.02 (m, IH, CH), 7.40-7.64 (m, 9H, H arom); MS(ESl'): 446.2.

Primer46: ( 3£Z, 55)- l-( ri. l'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5-{ 5- rn^- l- metilpipcridinill- 1. 2. 4-

oksadiazol- 3- il}- 3- pirolidinon O- metiloksim.

Rastvor sa sadržajem 1 ekvivalenta (3£,Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(3S)-piperidinil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksima (Primer 45), rastvoren u suvom DCM na 0°C u prisustvu 1.5 ekvivalenta trietil amina, reagovan je sa 1 ekvivalentom metil jodida. Ova reakciona mešavina mešana je na sobnoj temperaturi 12 satis. Reakcija je hidrolizovana i onda učinjena baznom rastvorom natrijum karbonata (10%) i ekstrahovana sa DCM. Organska faza je onda sušena magnezijum sulfatom, i koncentrovana u vakuumu da se dobije ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem dihlorometan/metanola kao eluenta da se dobije očekivani proizvod, (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(35)-l-metilpiperidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim, kao mešavina of Zs-AZ-izomers, sa 55% prinosom (97.9% čistoća po HPLC).

'HNMR (300 MHz, CDCI3): 1.61-1.90 (m, 3H, CH2), 2.01-2.20 (m, 3H, CH2), 2.33 (m, 3H, CH3), 2.70-3.30 (m. 5H, CH2), 3.84 (s, 3H, NOC//?), 4.30-4.52 (m, 2H, CH2), 6.01 (m, IH, CH), 7.38-7.70 (m, 9H, H arom.); MS(ESI<+>): 460.2.

Primer 47:/ ert- butil4-( 2-{ 3- r( 2^ 4£Z)- l-( rLl'- bifenin- 4- ilkarbonilV4-( metoksiimino) pirolidinill- 1. 2, 4- oksadiazol- 5- il| etil)- l- piperazinekarboksilat.

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,4£,Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A</>'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i 3-[4-(/e/7-buloksikarbonil)-l-piperazinil]propanoic kiselina, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 70% prinosom (78% čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.38 (s, 9H, CH3), 2.38 (m, 4H, CH2), 2.70-2.85 (m. 6H, CH2), 3.34 (m, 4H, CH2), 3.84 (s, 3H, NOC//3), 4.23-4.42 (m, 2H, CH2), 5.92 (m, IH, CH), 7.19-7.53 (m, 9H, H arom.); MS(ESI<+>): 575.5.

Primer 48:fert- butil4-({ 3- r( 25. 4£Z)- l-( n. r- bifenill- 4- ilkarbonin- 4-( metoksiimino) pirolidinil]- l. 2. 4- oksadiazol- 5- il} metil)- 1- piperazinekarboksilat;( 3EZ , 5S )-\-(\\ A '- bifenil1- 4- ilkarbonil)- 5-[ 5-( 1- piperazinilmetil)- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- il1- 3-

pirolidinon O- metiloksim.

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od ( 2SAEZ)-\-([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-A/'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i [4-(/er/-butoksikarbonil)-l-piperazinil]sirćetne kiseline, naslovno jedinjenje, ter/-butil 4-({3-[(25,4£Z)-l-([l,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirclidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}metil)-l-piperazinekarboksilat, uuuijcnu jc sa / j /o pimusum (oo /o ^isivj^a y<j Hi L\^ j.

'H NMR (300 MHz, CDCI3): 1.38 (s, 9H, CH3), 2.38 (m, 4H, CH2), 2.70-2.85 (m. 4H, CH2), 3.34 (m, 4H, CH2), 3.84 (s, 3H, NOC//3), 4.23-4.42 (m, 2H, CH2), 5.92 (m, IH, CH), 7.19-7.53 (m, 9H, H arom.); MS(ESf): 561.5.

/<?/7-butil 4-({3-[(25,4£Z)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il} metil)- 1-piperazinekarboksilat (100 mg, 1.80mmol) tretirano je sa 25% TFA/DCM rastvorom na 0°C jedan sat. Reakcija je onda učinjena baznom rastvorom natrijum karbonata (10%) i ekstrahovana sa DCM. Organske faze su kombinovane i sušene nad magnezijum sulfatom i uklanjanje rastvarača rcmoval dalo je ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem dihlorometan/metanol kao eluenta da se dobije željeni proizvod,( 3EZ, 5S)-1-([1,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-( 1 -piperazinilmetil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim, kao mešavinaof E-/Z-izomers in a 85% prinos (94.3% čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDCI3): 2.50 (m, 4H, CH2), 2.85-2.87 (m. 4H, CH2), 3.04-3.19 (m, 2H, CH2), 3.76 (s, 5H, CH2, NOCZ/j), 4.27-4.42 (m, 2H, CH2), 5.94 (m, IH, CH), 7.20-7.54 (m, 9H, H arom.); MS(ESf): 461.2.

Primer 49: ( 3£Z, 55)- l-( ri, l'- bifenil]- 4- ilkarbonil)- 5-[ 5-[( 4- metil- l- piperazinil) metill-1. 2, 4- oksadiazol- 3- il}- 3- pirolidinon O- metiloksim; ( 3Z, 5S)-!-([!,!'- bifenill- 4-

ilkarbonil)- 5-{ 5-[( 4- metil- l- piperazinil) metil]- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il}- 3- pirolidinon O-

metiloksim.

Rastvor sa sadržajem 1 ekvivalenta (3£,2,5S)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(l-piperazinilmetil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksima (Primer 48), rastvoren u suvom DCM na 0°C u prisustvu 1.5 ekvivalenta trietil amina, reagovan je sa 1 ekvivalentom metil jodida. Ova reakciona mešavina mešana je na sobnoj temperaturi 12 sati. Ova reakcija je hidrolizovana i onda učinjena baznom rastvorom natrijum karbonata (10%) i ekstrahovana sa DCM. Organska faza je onda sušena magnezijum sulfatom, i koncentrovana u vakuumu da se dobije ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem dihlorometan/metanola kao eluenta da se dobije očekivani proizvod, (3£Z,5S)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(4-metil-l-piperazinil) metil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim, kao mešavina £-/Z-izomera, sa 50% prinosom (99.9% čistoća po HPLC). Čisti Z-izomer se mogao separirati fles-hromatografijom, i dobijen je sa 31% prinosom (98.9% čistoća po HPLC).

QEZ, 5S)-1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarboniI)-5 -{5-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim:<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 2.32 (s, 3H, CH3), 2.50-3.20 (m, 10H, CH2), 3.78-3.92 (m, 5H, CH2; NOC//?), 4.27-4.45 (m, 2H, CH2), 5.95 (m, IH, CH), 7.32-7.57 (m, 9H, H arom); MS(ESI<+>): 475.2.

(3Z,55)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(4-metil-l-piperazinil) metil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim: 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.32 (s, 3H, CH3), 2.50-3.20 (m, 10H, CH2), 3.78-3.92 (m, 5H, CH2; NOC//3), 4.27-4.45 (m, 2H, CH2), 5.95 (m, IH, CH), 7.32-7.57 (m, 9H, H arom); MS(ESI<+>): 475.2.

Primer 50: ( 3£Z, 5Sf)- 5-{ 5- r( 4- acetil- l- piperazinil) metill- 1. 2. 4- oksadiazol- 3- il|- l-( n , 1'-

bifenil1- 4- ilkarbonil)- 3- pirolidinon O- metiloksim; ( 3Z, 55)- 5-{ 5- r( 4- acetil- l-

piperazinil) metill- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il}- l-([ l J'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 3- pirolidinon O-

metiloksim.

U rastvor sa sadržajem 1ekvivalenta ( 3EZ, 5S)-\-([\,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(l-piperazinilmetil)-l ,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksima (Primer 48) u suvom DCM na 0°C dodat je 1.5 ekvivalent trietil amina i 1 ekvivalent acetil hlorida. Ova reakciona mešavina mešana je ovoj temperaturi 30 minuta, a onda hidrolozovana ledom. Reakcija je onda učinjena baznom rastvorom natrijum karbonata (10%) i ekstrahovana sa DCM. Organska faza je sušena magnezijum sulfatom i uklanjanje rastvarača dalo je ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom da se dobije očekivani proizvod, ( 3£:Z, 55)- 5-{ 5- r( 4- acetil- l- piperazininmetil1- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il}- l-( rfr-bifenil1- 4- ilkarbonil)- 3- pirolidinon O- metiloksim, kao mešavina £-/Z-izomera, sa 70% prinosom (94.4% čistoća po HPLC). Čisti Z-izomer mogao se odvojiti fleš hromatografijom korišćenjem cikloheksan/etilacetata (1/1) kao eluenta, i dobijen je sa 40% prinosom (98.0% čistoća po HPLC).

( 3EZ , 5S )- 5 -{ S- rr 4- acetil- 1 - piperaziniDmetill- 1, 2. 4- oksadiazol- 3- il 1 - 1 -(\ 1, 1 '- bifenill- 4-

ilkarbonil)- 3- pirolidinon O- metiloksim: 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.09 (m, 3H, CH3), 2.65 (s, 4H, CH2), 2.90-3.20 (m, 2H, CH2), 3.54 (m, 2H, CH2), 3.71 (m, 2H, CH2), 3.85-3.92 (m, 5H, CH2; NOCf73), 4.36-4.50 (m, 2H, CH2), 6.02 (m, IH, CH), 7.40-7.75 (m, 9H, H arom); MS(ESf): 503.2.

( SZ. SŽl- S- IS- r^- acetil- l- piperazininmetill- l^^- oksadiazol- S- iU- l- fn. l'- bifenill^-

ilkarbonil)- 3- pirolidinon O- metiloksim: 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.09 (m, 3H,

CH3), 2.65 (s, 4H, CH2), 2.90-3.20 (m, 2H, CH2), 3.54 (m, 2H, CH2), 3.71 (m, 2H, CH2), 3.85-3.92 (m, 5H, CH2; NOC//3), 4.36-4.50 (m, 2H, CH2), 6.02 (m, IH, CH), 7.40-7.75 (m, 9H, H arom); MS(ESf): 503.2.

Primer 50: 4-([( 2, S', 4£' Z)- 2-( 5-{[(/ er/- butoksikarbonil) aminolmetil}- l, 2, 4- oksadiazol- 3-

il)- 4-( metoksiimino) pirolidinil] karbonil}- l, r- bifenil.

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od( 2SAEZ)-\-([ \ ,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A^-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i [(/<?r/-butoksikarbonil)amino]sirćetne kiseline, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 80% prinosom (78.2% čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.48 (s, 9H, CH3), 1.58 (s, 2H, CH2), 2.90-3.43 (m, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H,NOCtfj),4.20-4.60 (m, 2H, CH2), 6.03 (m, IH, CH), 7.37-7.63 (m, 9H, H arom.); MS(ESL): 492.20, MS(ESL): 490.2.

Primer 51: A^-({ 3- r( 25, 4£Z)- l-( rLl'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 4-( metoksiimino) pirolidinill-1. 2, 4- oksadiazol- 5- il} metil)- 3-( l- piperidinil) propanamid.

4-{[(2S,4£Z)-2-(5-{[(/e/-Nbuto^

(metoksiimino)pirolidinil]karbonil}-l,l'-bifenil (Primer 50) tretiranje sa 25% TFA/DCM rastvorom na 0°C. Ova reakcija praćena je sa LC/MS i zaustavljena je po završetku. Reakcija je onda učinjena baznom rastvorom natrijum karbonata (10%) i ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze su sušene nad magnezijum sulfatom. Uklanjanje rastvarača dalo je sirovi proizvod, koji je bez prečišćavanja korišćen u narednoj fazi na sobnoj temperaturi, dodati su DMAP (1.1 ekvivalent) i 3-(l-piperidiniljpropanoična kiselina (1 ekvivalent). Ova reakciona mešavina je onda ohlađena do 0°C i EDC (1.1 ekvivalent) je dodata u porcijama. Po mešanju tokom lsat na 0°C, reakciona mešavina mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je praćena TLC i LC/MS. Obično posle 12 sati mešanja na RT, reakciona mešavina je hidrolizovana, oprana rastvorom natrijum karbonata (10%), sušena nad MgS04, i uparenau vakuumuda se dobije sirovi proizvod. Fleš hromatografija na silika gelu, elucija sa 60% EtOAc u heksanu, dli su naslovno jedinjenje kao mešavinuE-i Z-izomera sa 50% prinosom (87.4% čistoća po HPLC).

MS(ESf): 531.5; MS(ESF) : 529.2.

Primer 52: / V- flS-^^^- l^ n. l'- bifenill^- ilkarboniD^- fmetoksiimino) pirolidinil]-1. 2. 4- oksadiazol- 5- il} metil)- 3-( dimetilamino) propanamid.

4-{[(2S,4£Z)-2-(5-{[(/e^buto^

(metoksiimino)pirolidinil]karbonil}-l,l'-bifenil (Primer 50) tretiranje sa 25% TFA/DCM rastvorom na 0°C. Ova reakcija je praćena pomoću LC/MS i zaustavljena po završetku. Reakcija je onda učinjena baznom rastvorom natrijum karbonata (10%) i ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze bile su sušene nad magnezijum sulfatom. Uklanjanje rastvarača dalo je sirovi proizvod, koji je bez prečišćavanja korišćen u sledećoj fazi. The ostatak je rastvoren u DCM na sobnoj temperaturi, dodato je DMAP (1.1 ekvivalent) i A,/V-dimetil-|3-alanin (1 ekvivalent). Reakciona mešavina je onda ohlađena do 0°C i EDC (1.1 ekvivalent) je dodat u porcijama. Posle mešanja tokom 1 sat na 0°C, ova reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Rakcijaje praćena pomoću TLC i LC/MS. Obično posle 12 sati mešanja na RT, reakciona mešavina je hidrolizovana, oprana rastvorom natrijum karbonata (10%), sušena nad MgS04, i uparenau vakuumuda se dobije sirovi proizvod. Fleš hromatografija na silika gelu, elucijom sa 60% EtOAc u heksana, dala je naslovno jedinjenje kao mešavinuE-i Z-izomera sa 52% prinosom (82% čistoća po HPLC).

MS(ESI+): 491.2.

Primer 53: ^({ S-^^ Zl- l^ rLl'- bifenin^- ilkarbonin^^ metoksiiminoVpirolidinill-

l, 2. 4- oksadiazol- 5- il} metil)- 2-( dimetilamino) acetamid.

4-{[(25,4£Z)-2-(5-{[(/e/Y-butoksikarbonil)amino]metil}-l,2,4-oksadiazolo

(metoksiimino)pirolidinil]karbonil}-l,r-bifenil (Primer 50) tretiranje sa 25% TFA/DCM rastvorom na 0°C. Ova reakcija praćena je sa LC/MS i zaustavljena po okončanju. Reakcija je onda učinjena baznom rastvorom natrijum karbonata (10%) i ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze bile su sušene nad magnezijum sulfatom. Uklanjanje rastvarača dalo je sirovi proizvod, koji je bez prečišćavanja korišćen u sledećoj fazi. Ostatak je rastvoren in DCM na sobnoj temperaturi, DMAP (1.1 ekvivalent) i dodataje (dimetilamino)sirćetna kiselina (1 ekvivalent). Ova reakciona mešavina je onda ohlađena do 0°C i EDC (1.1 ekvivalent) je dodat u porcijama. Posle mešanja 1 sat na 0°C, reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je praćena pomoću TLC i LC/MS. Obično posle 12 sati mešanja na RT, reakciona mešavina je hidrolizovana, oprani rastvorom natrijum karbonata (10%), sušena nad MgS04, i uparenau vakuumuda se dobije sirovi proizvod. Fleš hromatografija na silika gelu, elucija sa 60% EtOAc u heksanu, dali su naslovno jedinjenje kao mešavinuE-i Z-izomera sa 45% prinosa (88.1% čistoća po HPLC).

MS(ESI<+>): 477.25: MS(ESf) : 475.15.

Primer 54: 4- U( 25, 4/ ZZ)- 2-( 5-{ 2- r(/ e^ butoksikarbonil) amino1etil|- l, 2, 4- oksadiazol- 3-

il)- 4-( metoksiimino) pirolidinil] karbonil}- l, l'- bifenil.

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15. počevši od(25',4£Z)-l-([l,r-<b>ifenil]-4-ilkarbonil)-JY-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i A<L>(/e/7-butoksikarbonil)-P-alanina, ovo jedinjenje dobijeno je sa 75% prinosom (91.9% čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDCb): 1.36 (s, 9H, CH3), 2.80-3.15 (m, 4H, CH2), 3.51 (m, 2H, CH2), 3.78 (s, 3H, NOC//5), 4.27-4.42 (m, 2H, CH2), 5.93 (m, IH, CH), 7.39-7.56 (m, 9H, H arom.); MS(ESI<+>): 506.20, MS(ESL): 504.2.

Primer55:4- 1 \( 2SAEZ )- 2 -( 5 -{( 1 y)- 2-/ e/ Y- butoksi- 1 -\( fetr- butoksikarboniDaminojetill-1. 2. 4- oksadiazol- 3- il)- 4-( metoksiimino) pirolidinil1karbonil|- l. r- bifenil; ( 37j" Z. 5y)- 5-{ 5-

r( lS)- l- amino- 2-/ g^- butoksietill- 1. 2. 4- oksadiazol- 3- il}- l- fri. l'- bifenil1- 4- ilkarbonin- 3-

pirolidinon O- metiloksim; ( 3EZ. 5S)- 5-{ 5-[( l. Sf)- l- amino- 2- hidroksietil"|- l, 2, 4-

oksadiazol- 3- il}- l-( rLl'- bifenil]- 4- ilkarbonil)- 3- pirolidinon O- metiloksim.

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,,4isZ)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-A/'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i (25,)-3-/e;7-butoksi-2-[('<2^-butoksikarbonil)amino]propanoične kiseline,naslovno jedinjenje, 4-{[( 2SAEZ)- 2-( 5-{(\ S)- 2- tert- bu\ oks\-\-[( tert-butoksikarbonil)amino] etil}-l,2,4-oksadiazol-3-il)-4-(metoksiimino)pirolidinil]karbonil}-l,l'-bifenil, dobijeno je sa 44% prinosom (89.4% čistoća po HPLC).

MS(ESI<+>): 578.5.

4- {[(2S,4£Z)-2-(5 - {(15)-2-te/7-butoksi-1 -[(/er/-butoksikarboni l)amino]etil}-l ,2,4-oksadiazol-3-il)-4-(metoksiimino)pirolidinil]karbonil}-l,l'-bifenil (100 mg, 1.80mmol) tretiranje sa 25% TFA/DCM rastvorom na 0°C jedan sat. Ova reakcija je onda učinjena baznom rastvorom natrijum karbonata (10%) i ekstrahovana sa DCM. Organske faze su kombinovane i sušene nad magnezijum sulfatom i uklanjanje rastvarača dalo je dva

proizvoda, koji su odvojeni i prečišćeni fleš-hromatografijom da se dobije željeni proizvods kao mešavine £-/Z-izomera, (3£'Z,5S)-5-{5-[(lS)-l-amino-2-/er/-butoksietil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim sa 20% prinosom (80.8% čistoća po HPLC), i (3£Z,55)-5-{5-[(15)-l-amino-2-hidroksietil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim sa 30% prinosom (98.1% čistoća po HPLC).

(3£Z,5S>5- {5-[( 1 S)-1 -amino-2-to7-butoksietil]-1,2,4-oksadiazol-3-il} -1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim: 'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.07 (s, 9H, CH3), 1.96 (m, 2H, NH2), 2.83-3.18 (m, 2H, CH2), 3.64-3.78 (m, 5H, CH2, NOC//3), 4.23-4.43 (m, 2H, CH2), 5.96 (m, IH, CH), 7.30-7.56 (m, 9H, H arom); MS(ESI<+>): 478.0.

(3£Z,5S)-5-{5-[(l1S)-l-amino-2-hidroksietil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim: 'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.90-3.15 (m, 2H, CH2), 3.86 (s,3H,NOC//3), 4.05-4.42 (m, 4H, CH2),4.81 (m, IH, CH), 5.89 (m, IH, CH), 7.36-7.62 (m, 9H, H arom); MS(ESI<+>): 422.20; MS(ESI-): 420.1.

Primer 56:4- U( 2S, 4EZV2-( 5-{ qS, 2/ 0- 2-/ e/ 7- butoksM

propil} - 1, 2, 4- oksadiazol- 3- il)- 4-( metoksiimino) pirolidinil] karbonil} - 1, 1 '- bifenil;

( 3£Z55)- 5-{ 5- r( lS, 2/ ?)- l- amino- 2- hidroksipropill- l, 2. 4- oksadiazol- 3- iU- l-(| l, l'-

bifenill- 4- ilkarbonil)- 3- pirolidinon O- metiloksim.

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 15, počevši od (25,4£Z)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-A</>'-hidroksi-4-(metoksiimino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8) i (2,S',3i?)-3-/e/-/-butoksi-2-[(/(?r/-butoksikarbonil)amino]butanoične kiseline,naslovno jedinjenje, 4-{[( 2S, 4EZ)- 2-( 5-{(\ S, 2R)- 2- tert- butoks\-\-[( lert-butoksikarbonil) amino] propil}-l,2,4-oksadiazol-3-il)-4-(metoksiimino)pirolidinil]karbonil}-l,l'-bifenil, dobijeno je sa 48% prinosom (85.9% čistoća po HPLC).

MS(ESf): 592.7

4-{[( 2S, 4EZ)- 2-( 5-{(1 S,2fl)-2-ter/-butoksi -1 -[(te^butoksikarbonil)amino]propil}-l,2,4-oksadiazol-3-il)-4-(metoksiimino)pirolidinil]karbonil}-l,l'-bifenil (100 mg, 1.80mmol) tretiranje sa 25% TFA/DCM rastvorom na 0°C jedan sat. Ova reakcija je onda učinjena baznom rastvorom natrijum karbonata (10%) i ekstrahovana sa DCM. Organske faze su kombinovane i sušene nad magnezijum sulfatom i uklanjanje rastvarača dalo je ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem dihlorometan/ metanola kao eluenta da se dobije željeni proizvod,(3£Z,55)-5-{5-[(15,27?)-l-amino-2-hidroksipropil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim, kao mešavina £-/Z-izomera sa 30% prinosom (90.3% čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.24-1.35 (m, 4H, CH3, CH), 2.94-3.25 (m, 211, CII2), 3.83 (s, 3H, NOC//3), 4.22-4.50 (m, 3H, CH, CH2), 6.01 (m, IH, CH), 7.38-7.60 (m, 9H, H arom); MS(ESI<+>): 436.3.

Primer 57: etil 5-[( 25, 4£Z)- l-( riJ'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 4-( metoksiimino) pirolidinill-1. 2. 4- oksadijazol- 3- karboksilat.

Prateći opšte metode kako su iznete u Primeru 1 (Metod B), počevši od(25.4£Z)-1-(/er/-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), etil amino(hidroksiimino)ethanoata (Meduproizvod 7) i [1 ,l'-bifenil]-4-karboksilne kiseline, izolovano je naslovno jedinjenje, po flaš hromatografiji, kao mešavinaE- IZ-izomera kao ulje sa 35% prinosom (96.1 % čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.35 (t, 3H), 2.9-3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 3H), 4.2-4.60 (m, 4H), 6.01 (s, IH), 7.25-7.60 (m, 9H); MS(ESf): 435.3.

Primer 58: 5- rf25'. 4£Z)- l-( n. l'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 4-( metoksiimino) pirolidinill- yV- r3-( dimetilamino) propill- l, 2, 4- oksadiiazol- 3- karboksamid.

Etil 5-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino) pirolidinil]-1,2,4-oksadijazol-3-karboksilat (187mg, 0.43mmol, Primer 57) je rastvoren u 3:1 THF: voda (lOmL) i mešan. LiOH (20mg, 0.47mmol, 1.1 eq) je dodat i ova mešavina je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. THF je uklonjen u vakuumu, ostatak je razblažen u vodi i rastvor je acidifikovan sa 6N HC1 (2 kapi, pH= 5). Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2x1 OmL). Organska faza je sušena magnezijum sulfatom i rastvarač je ukionjen u vakuumu da se dobije kiseli derivat (165mg, 94%) kao žuto ulje. Ovaj sirovi meduproizvod (102mg, 0.25mmol) je rastvoren u DCM (5mL) i ohlađen do 0°C. EDC.IIC1 (53mg, 0.28mmol, 1.1 eq)je dodat kao jedna porcija i mešavina je mešana 10 minuta. A^A^-dimetil-l^-propanediamin (35mg, 0.28mmol, 1.1 eq) je dodat, a rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Ova mešavina je onda oprana 10% vodenom limunskom kiselinom (2x5mL). Separacija nije bila dobra zbog delimične rastvorljivosti ovog jedinjenja u vodi. Organski rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću semi-prep-LC da se dobije naslovno jedinjenje sa 56% prinosom (93% čistoća po HPLC).

'H NMR (300 MHz, CDC13): 2.0-2.1 (m, 2H), 2.8 (s, 6H), 2.9-3.3 (m, 4H), 3.5 (m, 2FI), 3.8 (m, 3H), 4.2-4.60 (m, 4H), 5.9 (s, IH), 7.25-7.65 (m, 9H), 7.8 (m, IH); MS(ESI<+>): 491.4.

Primer 59: Opšti postupak za sintezu čvrste faze derivata pirolidin oksadijazola opšte

formule I, gde je B supstituent formule Ha ( vidi Semu 13)

a) Faza punjenja

Rastvor ( 7S, AEZ)-\ -(/er/-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilnekiseline

(Meduproizvod 2, 26g, lOOmmol) u suvom DCM (I50ml) dodat je u Kaiser oksim smolu (34.97g, 50mmol) štoje suspendovano u suvom DCM (200ml). Diizopropilkarbodiimid (7.83inl, 50mmol)je onda dodat u tu suspenziju i mućkan preko noći na temperaturi prostorije. Smola je onda filtrirana na pumpi i oprana sekvencijalno sa DMF, DCM i konačno dietil eterom pre sušenja na 40°C u vakuumu.

b) Faza N- deprolekcije

Smola dobjena u fazi punjenja mućkana jc sa 20% rastvorom trifluorosirćctne kiseline u dihlorometanu (200ml) 30 minuta pre filtriranja na pumpi i i sekvencijalnog pranja alikvotima DMF, DCM i finally dietil eter pre sušenja na sobnoj temperaturi ;/vakuumu.

c) Faza N- kapiranja

Smola iz prethodne faze je preneta na fiiier ploču sa 96 udubljenja (približno 50mg suve smole po

udubljenju) i svako udubljenje je tretirano sa /<V->reaktivnim derivairajućim agensom, na pr. bilo kojim od sledećih rastvora:

a) Jedan kiseli hlorid (0.165mmol) i diizopropiletilamin (0.165mmol) in suvom dihloro-metanu (lml), preko noći b) kiselina (0.165mmol) i D1C (0.165mmol) u, zavisno od rastvorljivosti karboksilne kiseline, suvom dihlorometanu ili NMP (1 ml) preko noći.

c) izocijanat (0.165mmol) u suvom THF (lml), preko noći

d) sulfonil hlorid (0.165mmol) i diizopropiletilamine (0.165mmol) u NMP (lml), preko noći.

e) benzil (alkil) bromide (0.165mmol) i diizopropiletilamine (0.165mmol) u NMP (lml), preko noći.

Ploča je onda zatvorena i mućkana preko noći na temperaturi prostorije. Smole su onda filtrirane, i smot a

oprana sekvencijalno alikvotima DMF. DCM i na kraju dietil eterom pre sušenja na sobnoj temperaturiu

vakuumu.

cl) Faza cepanja

Amidoksimska komponenta( napr.,Međuproizvodi 7, 0.27mmol) dodata je u suspenzije funkcionalnizovanih serija oksim smole batehes iz prethodne faze (50mg, 0.05mmol) u DCM (0.5-lml), pločesu zatvarane i mućkane preko vikenda (-66 hours) na temperaturi prostorije. Posle filtracije, dobijeni rastvarač je uparenu vakuumu.Piridin (0.5-lml) je dodat u ostatak, a rastvor je refluksovan preko noći. Posle hlađenja na temperaturu prostorije, rastvor je uparenu vakuumu iostatak je ponovo rastvoren u DCM (0.5-lml). Posle pranja sa 2 x 0.5-lml IM HCl(aq).;rastvori su bili sušeni nad magnezijum sulfatom i upareniu vakuumuda se dobije sirovi proizvod, koji je onda analiziran pomoću HPLC i masene spektroskopije. U slučajevima u kojima je ALBoc-protektujuča grupa bila prisutna na oksadijazol supstituentu (na pr. Primeri 40, 46-48), rastvor 25%TFA u DCM (3ml) dodat je u sirovo jedinjenje (tipično 0.15mmol) i mešan na temperaturi prostorije 40min. Rastvarač je onda uklonjen u vakuumu da se dobijuN-deprotektovani proizvodi.

Primer 60: ( 3£Z. 55)- 5-( 3- benzil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- in- l-( rLl'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 3-

pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2SAEZ)-\-( tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [1 ,l'-bifenil]-4-karbonil hlorida, i A^-hidroksi-2-fenilcthanimidamida, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 86% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 453.2.

Primer 61: ( 3£Z, 55)- 1-([ 1, 1'- bifenil1- 4- ilkarbonil)- 5- r3-{ r( 2- furilmetinsulfanil1- metiU-1, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2SAEZ) A-( tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [l,l'-bifenil]-4-karbonil hlorida, i 2-[(2-furilmetil)sulfanil]-A</>'-hidroksiethanimidamida, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 53% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 489.6.

Primer 62: ( 3EZ . 5S )-]-(\\. l'- bifenill- 4-i lkarbonin- 5-{ 3- r2- okso- 2-( l- pirolidininetill-

l, 2, 4- oksadiazol- 5- il|- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2SAE<Z>)-\-{ tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [1 ,l'-bifenil]-4-karbonil hlorida, i (lZ)-A^-hidroksi-3-okso-3-(l-pirolidinil) propanimidamida, naslovno jedinjenje dobijeno je in 89% čistoća po HPLC. MS(ES1'): m/z = 474.2.

Primer 63: OEZ . 5S )-\-(\\.\'- bifenill- 4- ilkarbonilV5-{ 3- r( 2- piridinilsulfaniljmetill-1. 2, 4- oksadiazol- 5- il}- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2SAEZ)-1 -( tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [l,l'-bifenil]-4-karbonil hlorid, i A/'-hidroksi-2-(2-piridinilsulfanil) ethanimidamid, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 66% čistoće po HPLC. MS(ESI ): m/z = 486.2.

Primer 64: ( 3£Z. SS^- l-( ri, r- bifenil1- 4- ilkarbonin- 5- r3-( 4- fluorofenin- 1. 2, 4- oksadiazol-5- ill- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2SAEZ) A-( tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [1,1 '-bifenilj-4-karbonil hlorida, i 4-fluoro-A/'-hidroksibenzenekarboksimidamida, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 79% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 457.2.

Primer 65:( 3EZ . 5S )- 1 -( TU'- bifenill- 4- ilkarbonin- 5-{ 3- r( 2- tienilsulfanil) metin- 1, 2, 4-

oksadiazol- 5- il }- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2S<A>EZ)-1 -( tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [1 ,l'-bifenil]-4-karbonil hlorida, i A/'-hidroksi-2-(2-tienilsulfanil) ethanimidamida, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 81% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 491.4.

Primer 66: ( 3EZ , 5S )- 1 -([ 1. 1 '- bifenill- 4- ilkarbonin- 5-{ 3-[ 2-( 3, 5- dimetil- 1 //- pirazol- 1 -

il) etil1- l. 2, 4- oksadiazol- 5- il}- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2SAEZ)-\-( tert-butoksikarbonil)-4-(mctoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [l,l'-bifenil]-4-karbonil hlorida, i 3-(3,5-dimetil-l//-pirazol-l-il)-/V'-hidroksi-propanimidamida, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 79% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 485.3.

Primer 67: ( 3EZ . 5S )- 1-( IT, 1'- bifenill- 4- ilkarbonilV5-{ 34( metilsulfoniOmetill- 1, 2. 4-

oksadiazol- 5- il}- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2SAEZ)-\-( tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [1 ,l'-bifenil]-4-karbonil hlorid, i /V-hidroksi-2-(metilsulfonil)ethanimidamid, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 87% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 455.2.

Primer 68:( 3EZSS )-] -( M . 1 '- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5- r3-( 5- metil- 3- isoksazolin- 1. 2. 4-

oksadiazol- 5- il1- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od(2S,4£Z)-l-(/e/7-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [1,1 '-bifenil]-4-karbonil hlorid, i A/'-hidroksi-5-metil-3-isoksazole-karboksimidamid, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 78% čistoće po HPLC. MS(ESI): m/z = 444.2.

Primer 69:( 3EZ . 5S )- 1 -([ L1 '- bifenill- 4- ilkarbonin- 5-[ 3-( 2- tienilmetilV 1. 2, 4- oksadiazol-5- ilj- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2SAEZ)-\-( tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [l,l'-bifenil]-4-karbonil hlorida, i A/'-hidroksi-2-(2-tienil)ethanimidamida, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 85% čistoće po HPLC. MS(ESL): m/z = 459.2.

Primer 70: ( 3EZ , 5S )-\-(\ Ll'- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5-( 3- fenil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- in- 3-

pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2<S>AEZ)-1 -( tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [1 ,l'-bifenil]-4-karbonil hlorid, i A^-hidroksibenzenekarboksimidamid, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 82% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 439.2.

Primer 71: ( 3£Z. 5^- l-( ri, l'- bifenill4- ilkarbonin- 5-( 3-{ l( 2- furilmetinsulfoniri- metil}^

1, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2SAEZ)-1 -{ tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [1,1 '-bifenil]-4-karbonil hlorid, i 2-[(2-furilmetil)sulfonil]-/V-hidroksi-ethanimid-amida, naslovno jedinjenje dobijeno je sa 88% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 521.4.

Primer 72: ( 3£Z, 5S)- 5-[ 3-( aminometilV 1, 2, 4- oksadiazol- 5- ill- 1 -([ 1, 1 '- bifenill- 4-

ilkarbonil)- 3- pirolidinonO- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2SAEZ)-\-( tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [1 ,l'-bifenil]-4-karbonil hlorida, i /<?/7-butil (2Z)-2-amino-2-(hidroksiimino) etilkarbamaat (Meduproizvod 7), naslovno jedinjenje dobijeno je sa 85% čistoće po HPLC. MS(ESf): m/z = 392.0.

Primer 73: ( 3^, 55^- 1 - Cf 1. 1 '- bifcnin- 4- ilkarbonin- 5- T3- rf/ giS^- hidroksi( fenin- metin-

l, 2, 4- oksadiazol- 5- il}- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2SAEZ)-\-( tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [l,l'-bifenil]-4-karbonil hlorida, i (2/^S)-A</>',2-dihidroksi-2-fenilethanimidamida (Meduproizvod 7), naslovno jedinjenje dobijeno je sa 75% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 469.3.

Primer 74: ( 3£Z, 5y)- l-( ri. r- bifenill- 4- ilkarbonilV5-( 3- r( l/ ?5)- l- hidroksipropill- l, 2, 4-

oksadiazol- 5- il}- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2SAEZ)-\-( tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [l,l'-bifenil]-4-karbonil hlorida, i (2^5)-jV,2-dihidroksibutanimidamida (Meduproizvod 7). naslovno jedinjenje dobijeno je sa 79% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 421.2.

Primer 75: ( 3£Z, 55)- l-( ri, r- bifenill- 4- ilkarbonin- 5- r3-( hidroksimetin- 1, 2, 4-

oksadiazol- 5- ill- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2SAEZ)-1 -( tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [l,l'-bifenil]-4-karbonil hlorida, i A^,2-dihidroksiethanimidamida (Meduproizvod 7), naslovno jedinjenje dobijeno je sa 85% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 393.0.

Primer 76: ( 3EZ , 5S )-\-(\\. 1'- bifenill- 4- ilkarbonin- 5- l3- r( 15, 2/ ?V2- hidroksiciklo-

heksi 11- L2, 4- oksadiazol- 5- iU- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59. počevši od( 2<S>AEZ)-\-( tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [l,l'-bifenil]-4-karbonil hlorida, i (lS^j-A^-dihidroksicikloheksan-karboksimidamida (Meduproizvod 7), naslovno jedinjenje dobijeno je sa 85% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 461.2.

Primer 77: ( 3EZ. 5, Sf)- l-(, n. 1,- bifenil1- 4- ilkarbonilV5-( 3- r( 3^ Sr)- piperidinil1- 1. 2. 4-

oksadiazol- 5- il}- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2SAEZ)-\-( tert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [l,l'-bifenil]-4-karbonil hlorida, ite/7-butil(3^5')-3-[amino(hidroksiimino)metil]-l-piperidinekarboksilata (Meduproizvod 7), naslovno jedinjenje dobijeno je sa 77% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 446.2.

Primer 78: ( 3EZ , 5S )-]-(\\, r- bifenill- 4- ilkarbonin- 5-{ 3- r( 2/ g5)- piperidinill- l, 2, 4-

oksadiazol- 5- il}- 3- pirolidinon O- metiloksim

Prateći opšti metod kako je opisan u Primeru 59, počevši od( 2<S>AEZ)-]-(lert-butoksikarbonil)-4-(metoksiimino)-2-pirolidin-karboksilne kiseline (Meduproizvod 2), [l,l'-bifenil]-4-karbonil hlorida, itert- but\\(2/?5)-2-[amino(hidroksiimino)metil]-l-piperidinekarboksilata (Meduproizvod 7), naslovno jedinjenje dobijeno je sa 78% čistoće po HPLC. MS(ESI<+>): m/z = 446.2.

Primer 79: Opšti postupak za sintezu faze rastvora od derivata pirolidin oksadijazola

opšte formule L ade je B supstituent formule III. X = S ( Šeme 9, 11) :( 3EZ , 5S )-\ -( 11. 1'-

bifenil1- 4- ilkarbonin- 5-( 5- tiokso- 4, 5- dihidro- l, 3, 4- oksadiazol- 2- il)- 3- pirolidinon O-

metiloksim

U rastvor/<?/7-butil (2S',4£'^-2-(hidrazinokarbonil)-4-(metoksiimino)-l-pirolidinkarboksilata (Meduproizvod 9, 2.86mmol; 780mg) u etanolu (25mL) na 0°C dodat je ugljen disulfid (6.86mmol; 522mg) i kalijum hidroksid (3mmol; 168mg). Ova mešavina je refluksovana tokom 7h. Sam rastvarač je uparen i ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc i opran sa NH4C 1 sat i sa 10%NaHCO3i slanim rastvorom. Organski sloj je sušen nad Na2S04i uparen da se dobije željeni /V-protektovani meduproizvod,tert- butil(25,4£2)-4-(metoksiimino)-2-(5-tiokso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)-l-pirolidin-karboksilat, kao žućkasto ulje (200mg, 23%). 1 H-NMR (CDCI3): 1.46 (m, 9H, CH3), 2.7-3.3 (m, 2H, CH2), 3.88 (s, 3H, CH3-0), 4.05-4.35 (m, 2H, CH2), 5.29 (m, IH, CH-N). MS(APCI"): 313.0.

/V-protektovani meduproizvod iz prethodne faze,terl- but\\(25,4£'Z)-4-(metoksi-imino)-2-(5-tiokso-4,5-dihidro-l ,3,4-oksadiazol-2-il)-l -pirolidinkarboksilat (0.64 mmol;

200mg), je rastvoren u suvom DCM (25mL) na 0°C i HC1 gas je mehurućima uduvavan u rastvor 20min. Ova rastvarač je uparen i ostatak je ponovo rastvoren u DCM i uparen. Ostatak je ponovo rastvoren u suvom DCM (20mL) i trietilaminu (5.12mmol; 518mg) dodat, praćen sporim dodavanjem N-kapirajućeg agensa,na pr.[l,l'-bifenil]-4-karbonil hlorida (0.64mmol; 139mg), prethodno rastovrenog u DCM na 0°C; ova reakciona mešavina mešana je na r.t. preko noći. U ovu mešavinu onda je dodato 200mg Pol-trisamina (3.45mmol/g) da pokupi acil hlorid i reakcija je agitirana dodatnih 5 sati, potom je filtrirana pa su fitrati oprani NH4C1 lsat i slanim rastvorom, sušeni nad Na?S04pa je rastvarač uparen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FC korišćenjem linearnog gradijenta 40:60 (EtOAc:Cikloheksan) do 90:10 (EtOAc:MeOH) na fleš masteru 37 minuta, da se dobije naslovno jedinjenje, (3A'Z,5lS')-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(5-tiokso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (40mg, 16%).

'H-NMR (CDCI3): 2.8-3.2 (m, 2H, CH2), 3.9 (s, 3H, CH3-0), 4.2-4.5 (m, 2H, CH2), 5.95 (m, IH, CH-N), 7.3-7.7 (m, 9H, Ar). MS(APCI<+>): 395.0; MS(APCF): 393.0.

Primer 80: Opšti postupak za sintezu faze rastvora derivata pirolidin oksadijazola opšte

formule 1, ade je B = 111, X = O ( Šeme 9, 11) : 5 -\( 2SAEZ )-\ - d l , l'- bifenill- 4-

ilkarbonil)- 4-( metoksiimino) pirolidinil1- l, 3, 4- oksadiazol- 2( 3//)- on

U mešani rastvorte/7-butil(2S,4£Z)-2-(hidrazinokarbonil)-4-(metoksiimino)-l-pirolidinkarboksilata (Meduproizvod 9, 1.84mmol; 500mg) i trietilamine (2.76mmol; 279mg) in THF (25mL) na 0°C dodato je l,l'-karbonildiimidazola (2.76mmol; 448mg). Mešanje je nastavljeno 5 sati. Dodata je dodatna na porcija trietilamina i 1,1'-karbonildiimidazola pa je mešanje nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u EtOAc i opran NH4Clsat., i 10% NaHC03, i slanim rastvorom. Organski sloj je sušen over Na?S04i uparen to suvog da se dobije željeni V-protektovani meduproizvod,/e/7-butil(2S,4£)-4-(metoksiimino)-2-(5-okso-4,5-dihidro-l,3,4-oksadiazol-2-il)-l-pirolidinkarboksilat, kao bela pena (460mg, 84%).

'H-NMR (CDC13): 1-46 (s, 9H, CH3), 2.8-3.25 (m, 2H, CH2), 3.88 (s, 3H, CH3-0). 4.05-4.35 (m, 2H, CH2), 5.06 (m, 1 H, CH-N). MS(APCF): 297.0.

The A'-protektovani meduproizvod iz prethodne faze,/e/7-butil (25,4£)-4-(metoksiimino)-2-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1 -pirolidinkarboksilat potvrdnut je identičnim uslovima za A'-deprotekciju i potomt V-acilaciju, kako je opisano u Primeru 49, dajući, posle fleš-hromatograske purifikacije, naslovno jedinjenje, (5-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)- pirolidinil]-l,3,4-oksadiazol-2(3//)-on (130mg, 26%).

'H-NMR (CDCI3): 2.8-3.1 (m, 2H, CH2), 3.84 (s, 3H, CH3-0), 4.2-4.5 (m, 2H, CH2), 5.75 (m, IH, CH-N), 7.35-7.7 (m, 9H, Ar). MS(APCI<+>): 379.0; MS(APCF): 377.0.

Primer 81: Opšti postupak za sintezu faze rastvora derivata pirolidin oksadijazola o<p>šte

formule I, gde je B supstituent formule IV, X = veza, R<8>= H ( Šeme 9. 11) :( 3EZ, 5S)- 1-([ 1 , r- bifenill- 4- ilkarbonil)- 5-( l , 3, 4- oksadiazol- 2- il)- 3- pirolidinon O- metiloksim

U rastvorfe/7-butil(25,4£'Z)-2-(hidrazinokarbonil)-4-(metoksiimino)-l-pirolidinkarboksilata (Meduproizvod 9, 2.86mmol; 780mg) u TMOF (8mL) dodato je 3 kapi sirćetne kiseline, i reakciona mešavina je zagrevana do 80°C 4h, na sobnoj temperaturi preko noći. Ovaj rastvarač je uparen do suvog da se dobije žućkasta pena (610mg). Osttak je ponovo rastvoren u toluenu pa je dodat i P?0_s. Ova reakciona mešavina je zagrevana do refluksa 2.5h, posle čega je rastvarač uparen. U ostatak je dodata voda, i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je opran NH4C1 i slanim rastvorom da se dobije željeni TV-protektovani meduproizvod,/ćr/-butil ( 2SAE)- 4-(metoksiimino)-2-(l,3,4-oksadiazol-2-il)-l-pirolidinkarboksilat, kao žuto ulje (330mg, 63%). 'H-NMR-analiza otkrila je daje ovaj proizvod prisutan sa čistoćom od >90%. Ovo jedinjenje se smatralo dovoljno čistim da se koristi za naredne faze bez dodatne purifikacije (samo dve tačkice na TLC, Pancaldi reveacija, što odgovaraE-i Z-izomerima, R| = 0.35 i 0.47, elucirajući sa EtOAc:Heksane 1:1).

'H-NMR (CDC13): 1.46 (broad m, 9H, CH3), 2.8-3.3 (m, 2H, CH2), 3.89 (s, 3H, CH3-O), 4.05-4.3 (m, 2H, CH2), 5.4 (m, IH, CH-N). MS(APCI<+>): 283.0.

vV-protektovani meduproizvod iz prethodne faze,/er/-butil (25,,4£)-4-(metoksiimino)-2-(l,3,4-oksadiazol-2-il)-l-pirolidinkarboksilat podvrgnut je identičnim uslovima zaN-deprotekciju i potom/V-acilaciju, kako je opisano u Primeru 49, dajući, posle fleš-

hromatograske purifikacije, naslovno jedinjenje, (3£Z,5S)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(l,3,4-oksadiazol-2-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (80mg, 10%).

'H-NMR (CDCb): 2.8-3.2 (m, 2H, CH2), 3.65 (s, 3H, CH3-0), 4.2-4.45 (m, 2H, CH2), 5.95 (m, IH, CH-N), 7.3-7.6 (m, 9H, Ar), 8.2 (s, III, CH hetero). MS(APCI<+>): 363.4.

Primer 82: Opšti postupak za sintezu faze rastvora derivata pirolidin oksadijazola opšte

formule 1. gde je B supstituent formule Ilb, R7 = H: ( 3£Z. 5S)- l-( Tl. l'- bifenin- 4-

ilkarbonil)- 5-( l , 2, 4- oksadiazol- 3- il)- 3- pirolidinon O- metiloksim

U suspenziju (25,,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-A/'-hidroksi-4-(metoksi-imino)-2-pirolidinkarboksimidamida (Meduproizvod 8, 170mg, 0.48mmol) u TMOF (20ml),

dodata je katalitička količina p-toluenesulfonične kiseline i ova reakciona mešavina je zagrevana do refluksa 16h. TMOF onda je evaporisan u vakuumu i ostatak rastvoren u DCM (15mls). Ovo je oprano NaHC03(aq) (2xl5ml), sušeno nad MgS04i upareno u vakuumu. Silika gel hromatografija elucirajući sa 15% EtOAc u heksanima dala je željeni proizvod,(3£Z,55)-1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-( 1,2,4-oksadiazol-3-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (59mg).

'H-NMR (400MHz, CDC13): 2.9 (m, IH), 3.2 (m, IH), 3.9 (m, 3H), 4.3-4.6 (m, 2H), 6.1 (m, IH), 7.3-7.7 (m, 9H, 8.7 (s, IH). MS(APCI<+>): 363.2.

Primer 83: Priprema farmaceutske formulacije

Formulacija 1 - Tablete

Jedinjenje pirolidin oksadijazola formule I umešano je kao suvi prah sa suvim želatinskim vezivom u težinskom odnosu od približno 1:2. Manja količina magnezijum stearata dodaje se kao lubrikant. Ova mešavina se formira u tablete sa 240-270 mg (80-90 mg aktivnog jedinjenja pirolidin oksadijazola po tableti) u tabletnoj presi.

Formulacija 2 - Kapsule

Jedinjenje pirolidin oksadijazola formule I umešano je kao suvi prah sa škrobnim razblaživačem u težinskom odnosu od približno 1:1. Ova mešavina je punjena u kapsule od 250 mg (125 mg aktivnog jedinjenja pirolidin oksadijazola po kapsuli).

Formulacija 3 - Tečnost

Jedinjenje pirolidin oksadijazola formule I, saharoza i ksantanska guma su umešani, propušteni kroz sito mreže No. 10, i i onda mešano prethodno pripremljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89) u vodi. Natrijum benzoat, aroma i boja se razblažuju vodom i dodaju mešajući. Onda se dodaje dovoljna količina vode.

Formulacija 4 - Tablete

Jedinjenje pirolidin oksadijazola formule I meša se kao suvi prax sa suvim želatinskim nosačen u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata se dodaje kao lubrikant. Ova mešavina se formira u tablete od 450-900 mg (150-300 mg aktivnog jedinjenja pirolidin oksadijazola) u

tabletnoj presi.

Formulacija 5 - Injekcije

Jedinjenje pirolidin oksadijazola formule 1 rastvara se u puferovanom sterilnom vodenom medijumu pogodnom za injekcije da se dobije zadovoljavajuća koncentracija.

Primer 84 : Biološki eseji

Jedinjenja u skladu sa formulom I mogu se podvrgavati sledećim esejima:

a)///vilro kompetitivni esej vezivanja - scintilirajući esej blizine { Pharmaceulical Manufacturing

International,1992, str.49-53 autori Cook, N.D. ctaf)

Ovaj esej omogućuje da se odredi afinitet test jedinjenja za OT receptor.

Membrane HEK293EBNA ćelija koje eksprimiraju hOT receptor ponovo su supendovane u pufer buffer sa sadržajem 50 mM Tris-HCI, pH 7.4, 5 mM MgC12 i 0.1 % BSA (w/v). Membrane (2-4 ug) su mešane sa 0.1 mg aglutinina iz pšeničnih klica (WGA) SPA bead (tip A) i 0.2 nM radioaktivnog obeleživača

125

[ IJ-OVTA (OVTA je Ornithin Vasoactive i predstavlja analog OT za eksperimente sa kompetitivnim vezivanjem). Nespecifično vezivanje je određivano u prisustvu I (.iM Oksitocina. Ukupnma zapremina

eseja jc 100 ul. Ploče (Corning® NBS ploča) su inkubirane na sobnoj temperaturi 30 min i onda brojane na Mibrobeta brojaču ploče. Testirana jedinjenja su korišćena u koncentracijama od 30 p.M, 10 p.M, 1 (.iM, 300 iiM, 100 nM, 10 nM, I nM, 100 pM, 10 pM. Podaci o kompetitivnom vezivanju su analizirani korišćenjem iterativnog, ne-linearnog programa koji se uklapa u krivu, "Prism".

Afinitet za vezivanje derivata pirolidina za oksitocinske receptore iz formule I procenjen je korišćenjem gore opisanogin vitrobiološkog eseja. Reprezentativne prednosti za neka jedinjenja primera data su na Tabeli 1 dole. Ove vrednosti se odnose na afinitet za vezivanje (IC50; uM) jedinjenja iz primera u skladu sa formulom I za Oksitocinske receptore.

U skladu sa preporučenim oblikom, jedinjenja pokazujuafinitet vezivanja

{ IC50(uM)) manji od 0.40 |uM, ili još bolje, manji od 0.1 uM.

b) Funkcionalni esej br. 1: Inhibicija mobilizacije Ca2+- pomoću FLIPR ( čitača

ploče sa fluorescentnom slikom)

FLIPR je mašina za fluorescentnu vizualizaciju korišćenjem lasera koji može da osvetli ploču sa 96 udubljenja i omogućuje istovremeno očitavanje svakog udubljenja i tako brzo merenje na velikom broju uzoraka.

U ovom eseju pokazujemo inhibiciju OT / OT-R posredovane mobilizacije kalcijuma— koji je neophodan za izazivanje kontrakcija materice - korišćenjem test jedinjenja formule (I).

Priprema ploča; FLIPR-ploče su prethodno obložene PLL (Poly-L-Lysine) 10u.g/ml + 0.1% želatina da se vežu HEK. (bubreg humanog embriona) ćelije 30min do 2 dana na 37 °C. Ove ćelije su postavljene na ploču sa 96 udubljenja (60000 ćelija po udubijenju).

Obeležavanje sa fluo- 4: 50ug fluo-4 (fluorescentni marker) rastvoren je u 20ul pluronične kiseline (20% u DMSO). Rastvoreni fluo-4 je onda rastvoren u lOml DMEM (Dubecco's Minimalni Esencijalni Medijum-F12 medij um bez FCS (serum goveđeg fetusa). Ovaj medijum je uklonjen sa ploča, potom jednom opran sa DMEM-F12 medijumom. Zatim je 100j.ll DMEM-F12 medijuma sa sadržajem fluo-4 dodato u ćelije i inkubirano 1-1.5h (CHO-ćelije), i 1.5-2h (HEK-ćelije). Ove ćelije sada sadrže fluorescentni marker.

Pufer: 145mM NaCI, 5mM K.C1. lmM MgCl2, lOmM Hepes, lOmM Glucose, EGTA (Etilene-bis oksietilen nitrilo tetrasirćetna kiselina). Podesiti do pH 7.4.

Obavljanje eseja: Pruipremljeno je najmanje 80u,l/udubljenje antagonista (5x) gornjeg pufera (I x) (ploče sa 96 udubljenja). Antagonisti su dodati na ploče sa udubljenjima u različlitim koncentracijama (30 uM, 10 (.iM, 1 uM, 300 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM).

OT je dodat u koncentraciji od 40 nM.

Pošto je fluorescentni marker osetljiv na količinu Ca2r mobilizovanu u ćelijama, može se kvantifikovati FLIPR mašinom.

Aktivnosti derivata pirolidina u skladu sa formulom 1 procenjene su korišćenjem gore opisanihin viirobioloških eseja. Reprezentativne vrenosti nekih jedinjenja uzetih za primer date su na Tabeli 2 dole. Ove vrednosti se odnose na kapacitet ovih jedinjenja u skladu sa formulom I da se efikasno suprotstave oksitocinom-indukovanoj mobilizeiji intraćelijskog Ca2<T->posredovano Oksitocinskim receptorima.

c) Funkcionalni esej No. 2: Inhibicija IP3 ( Inositol Tri- Fosfat)- sinteze u

HEK/ EBNA- OTR ćelijama

Ovaj esej namerava da pokaže inhibiciju OT / OT-R posredovane IP3 sinteze - koja je neophodna da se izazovu uterine kontrakcije - korišćenjem test jedinjen ja formule (I).

Stimulacija ćelija: HEK/EBNA OTR(pacova iii humane) ćelije su postavljene na costar ploče sa 12 udubljenja i ekvilibrisane 15-24h sa [<J>H]-inositola radioaktivno obeleženog u medijumu bez dodatka inozitola, sa 1% FCS (0.5ml/udublj.). Korišćeno je 4 uCi/ml. Posle oboga, aspiriran je i medijum sa sadržajem obeleživača. Zatim je dodat DMEM (bezt FCS, inozitol), 20mM Hepes (4-(2-hidroksietil)-l-piperazin-etan-sulfonična kiselina), lmg/ml BSA sa sadržajem lOmM LiCl (sveže pripremljen), 10-15min na 37°C. Ovaj agonist

(tj. oksitocin u koncentraciji od 10 nM) i antagonisti (tj. tests jedinjenja formule (I) korišćeno u koncentraciji od 10 p.M, luM, 300 nM, 100 nM, 10 nM, I nM, 100 pM, 10 pM, 3 pM) doatoje tokom potrebnog vremena (15-45min), praćeno aspiracijom medijuma. Zbog antagonizacije OT receptora, radioaktivno obeleženi inositol je fosforilisan sa prinosom IP3, količina radioaktivno obeleženog IP3 može se odrediti naknadnim postupkom. Reakcija je zaustavljena sa lml STOP-rastvora (t.j. 0.4 M perhlorna kiselina), i ostavljena 5-10min na sobnoj temperaturi. Zatim, 0.8ml je preneto u epruvete sa sadržajem 0.4ml neutralizujućeg rastvora (0.72 M KOH/0.6M KHC03), i pa su epruvete centrifugirane u držane na hladnom najmanje 2h.

Separacija IP: Uzorci su centrifugirani na stolu na 3000-4000 rpm 15min. lml supernatanta prenet je u nove epruvete sa sadržajem 2.5ml H20. Spakovana smola (0.8ml) je uravnotežena sa 20ml H20, i ceo uzorak je sipan u hromatografske kolone, odvajajući tako mešavinu. Da sc odbavi slobodni inositol, obavljena su dva pranja sa lOml H20.

Elucija ukupnog IP: Elucija je postignuta korišćenjem 3ml 1M amonijum formata/0.1M mravlje kiseline. Eluant je prikupljen u epruvete za scintilacijsko brojanje, posle čega je dodato 7ml scintilacijske tečnosti. Količina IP3 je određena scintilcijskim brojačem.

d) In vivo model za inhibiciju uterinih kontrakcija

Ovaj esej treba da pokaže biološki efekat testiranih jedinjenja uin vivomodelu prevremenih trudova,

prevremenog porođaja.

Ženke pacova soja Charles River CD(SD) BR koje nisu trudne (starosti 9-10 nedelja, 200-250g) tretirane su 18 i 24 sati pre eksperimenta sa 250 ug/kg, i.p. dietilstilbestrola (DES). Za sam esej, životinje su anestezirane uretanom (1.75 g/kg, i.p.) i stavljene na homeotermički operacioni sto. Trahea je izolovana i

kanulirana odgovarajućom polietilenskom (PE) cevi. Napravljena je srednja incizija na nivou

hipogastrijums level pa je otvoren jedan rog materice, cefalični kraj je je kanuliran sa PE240 cevima, i po punjenju unutrašnje šupljine sa 0.2 ml sterilnog fiziološkog rastvora, poivezan sa "Gemini" sistemom za amplifikaciju/beleženje preko P231D Gould Statham transdjuserom pritiska, da bi se taj pritisak merio. Za i.v. način davanja test jedinjenja, jedna jugularna vena je izolovana i kanulirana PE60 cevima povezana za baterflaj iglu da se omogući davanje pomoću šprica za ubrizgavanje. U slučaju intraduodenalnog davanja test jedinjenja, duodenum je izolovan i isto kanuliran malom incizijom u zid. Izolovana je i kanulirana i

jedna karotidna arterija PE60 kateterom i povezana odgovarajućim špricom za uzimanje uzorka krvi (vidi dole). Posle perioda stabilizacije, ista doza oksitocina je repetitivno ubrizgavana intravenski u vvas intervalima od po 30-min. Kada su dobijeni odgovarajući kontraktilni odgovori uterusa na odabranu dozu oksitocina, test jedinjenje je davano u koncentraciji od 0.3; 1; 3; 10 mg/kg (5 ml/kg infuzija; i.v) i 30 mg/kg (7,5 ml/kg infuzija; i.v), kao i u koncentracijama od 3 i 10 mg/kg (5 ml/kg; per os), 30 mg/kg (7,5 ml/kg; per os) i takođe 60 mg/kg (10 ml/kg; per os.). Dodatne injekcije iste doze oksitocina pripremljene su odgovarajuće vreme posle tretmana da se proceni inhibitorno dejstvo ispitivanog jedinjenja. Kontraktilni odgovor uterusa na oksitocin kvantifikovan je merenjem intrauterinog pritiska i broj kontrakcija.

Jednu grupu činilo je šest životinja koje su tretirane test jedinjenjem u datim koncentracijama (vidi gore).

Dejstvo test jedinjenja procenjeno je poređenjem vrednosti pre- i post-tretmanskog pritiska. Uz to, na 2, 30, 90 i 210 minuta po dvanju test jedinjenja, uzorak krvi od 0.5-ml izet je iz kanulirane karotidne arterije svake od eksperimentalnih životinja. Plasma je dobijena standardnon laboratorijskom procedurom pa su dobijeni uzorci čuvani na -20°C.

Aktivnosti derivata pirolidina za koje su postavljeni zahtevi iz formule 1 procenjeni su korišćenjem gore opisanihin vivobioloških eseja. Reprezentativne vrednosti za jedno jedinjenje iz primera date su na Tabeli 3 dole. Ove vrednosti se odnose na sposobnost ovog jedinjenja primera u skladu sa formulom 1 da, kod pacova, efikasno antagonizme kontrakcije materice izazvane oksitocinom.

Claims (25)

1. Derivati pirolidin oksadijazola u skladu sa formulom I : Kao i njegovi geometrijski izomeri, optički aktivni oblici kao enantiomeri, diastereo-meri i njegove racematne formr, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeno time da: A se odabira iz grupe koja se sastoji od -(C=0)-, -(C=0)-0-, -SOV, -SO2NH-, -CFb-; B je oksadijazolni ili tijadijazolni prsten; R<1>se odabira iz grupe koja obuhvata ili sadrži Ci-Cć-alkil, Ci-Cć-alkenil, C2-C6-alkinil, aril, heteroaril, C\- C(, alkil aril, CpCć alkil heteroaril, R<1>može da se formira sa atomom O za koji je spojen kao 3-8 člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji može da sadrži 1-2 dodatnih heteroatoma odabranih od N, S i O i koji su opciono fuzirani za aril, heteroaril ili 3-8 člani zasićeni ili nezasićeni cikloalkil prsten; R se odabira iz grupe koja obuhvata ili sadrži Ci-Cć-alkil, C2-Cć-alkenil, C2-C6-alkinil, aril, heteroaril, heteroarilalkil, 3-8-člani cikloalkil, acil, Ci-Cć-alkil aril, d-Cć-alkil heteroaril, pomenuti cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe mogu da se fuziraju sa 1-2 dodatne cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe; R<J>, R<4>, R<3>i R<ć>se nezavisno odabiraju iz grupa kojhe se sastoje od vodonika, halogena, Cj-Ce-alkila ili C|-C6-alkoksija.

2. Derivat pirolidin oksadijazola u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time da se R1 odabira iz grupe koja se sastoji od H ili jedne -C|-C6alkil grupe, pre svega -CH3.

3. Derivat pirolidin oksadijazola u skladu sa zahtevom 1 ili 2, naznačeno time da A bude -(C=0)-.

4. Derivat pirolidin oksadijazola u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva, naznačeno time da R bude aril ili heteroaril grupa.

5. Derivat pirolidin oksadijazola u skladu sa zahtevom 4, naznačeno time da R<2>bude fenil grupa.

6. Derivat pirolidin oksadijazola u skladu sa zahtevom 5, naznačeno time da pomenuta fenil grupa bude supstituisana fenil grupom.

7. Derivat pirolidin oksadijazola u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva, naznačeno time da B bude oksadijazol iz formula Ha ili Ilb : naznačeno time da se R7 odabira iz grupe koja obuhvata ili sadrži vodonik, sulfonil, amino, C]-C6-alkil, C2-Q-alkenil, C2-C6-alkinil, naznačeno time da pomenuti alkil, alkenil, alkinil lanci mogu da budu prekinuti hetcroatomom odabranim nekim od sledećih: N, O ili S, aril, heteroaril, zasićeni ili nezasićeni 3-8-člani cikloalkil, heterocikloalkil, naznačeno time da poimenuti cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupe mogu biti fuzirane sa 1-2 dodatnih cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril grupa, acil dela, Ci-Cć-alkil aril, Ci-Cć-alkil heteroaril, Ci-C6-alkenil aril, Ci-Cć-alkenil heteroaril, Ci-Cć-alkinil aril, Ci-Cć-alkinil heteroaril, Ci-Cć-alkil cikloalkil, Ci-Cć-alkil heterocikloalkil, Ci-Cć-alkenil cikloalkil, C|-Cć-alkenil heterocikloalkil, Ci-Cć-alkinil cikloalkil, Ci-Cg-alkinil heterocikloalkil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, Ci-Cć-alkil karboksi, Ci-Cć-alkil acil, aril acil, heteroaril acil, C3-C8-(hetero)cikloalkil acil, Ci-Cć-alkil aciloksi, C|-Cć-alkil alkoksi, Ci-Cć-alkil alkoksikarbonil, C|-Ce-alkil aminokarbonil, Ci-Cć-alkil acilamino, acilamino, Ci-Cć-alkil ureido, Ci-Cć-alkil karbamat, Ci-Cć-alkil amino, Ci-Cć-alkil amonijum, Ci-Cć-alkil sulfoniloksi, Ci-Cć-alkil sulfonil, Ci-Cć-alkil sulfinil, C|-Cć-alkil sulfanil, Ci-Cć-alkil sulfonilamino, CpCć-alkil aminosulfonil, hidroksi ili halogen.

8. Derivat pirolidin oksadijazola u skladu sa zahtevom 7, naznačeno time da se R7 odabira iz grupe koja se sastoji od a sulfonil ili amino dela, ili grupe Cj-Cć-alkil, C2-Cć-alkenil, C2-Cć-alkinil, aril, heteroaril, 3-8-člani cikloalkil, opciono sa sadržajem najmanje jednog heteroatoma odabranog iz N, O, S, Ci-Cć-alkil aril, Ci-Cć-alkil heteroaril, Ci-Cć-alkenil aril, Ci-Cć-alkenil heteroaril, alkoksikarbonil, karboksilna amid, Ci-Cć-alkil karbonil, arilkarbonil ili heteroarilkarbonil, C4-C8-cikloalkilkarbonil, gde su pomenute grupe supstituisane sa najmanje jednim sulfonil ili amino delom.

9. Derivat pirolidin oksadijazola u skladu sa zahtevom 8, naznačeno time da R<7>se odabira iz grupe koja se sastoji od a Ci-C6alkil amino, heterocikloalkil, Ci-Cć alkil heterocikloalkil, aminokarbonil, Ci-Cćalkilamino karbonil, C|-Cćalkil acil amino, Ci-Cfialkil sulfonil ili C,-C6alkil.

10. Derivat pirolidin oksadijazola u skladu sa zahtevom 9, naznačeno time da se R7 odabira iz grupe koja se sastoji od dimetil aminometil, 2-(dimetilamino)etil, 1-metil-3-piperidinil ili 4-(acetil-l-piperazinil)metil.

11. Derivat pirolidin oksadijazola u skladu sa ma kojim od zahteva 1 do 10, naznačeno time da B bude jedan isoksadijazol formule III ili IV : naznačeno time da X bude O ili S; Rs je vodonik, Ci-Cć-alkil, C2-Cć-alkenil, C2-Cć-alkinil, aril, heteroaril, zasićeni ili nezasićeni 3-8-člani cikloalkil, opciono sa sadržajem 1 do 3 heteroatoma odabranih odN, 0, S, acil dela, Ci-Cć-alkil aril, C|-C6-alkil heteroaril, C|-Cć-alkenil aril, C|-Ce-alkenil heteroaril, alkoksikarbonil, karboksilna amid, C|-Cć-alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, halogen, cijano, Ci-Cć-alkil karbonil, arilkarbonil ili heteroarilkarbonil, zasićeni ili nezasićeni C^Cs-cikloalkilkarbonil, naznačeno time da pomenuti cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe mgu da se fuziraju sa 1-2 dodatne cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe i naznačeno time da pomenuti alkil, alkenil, alkinil lanci mogu biti prekinuti jednim heteroatomom odabranim od N, O ili S.

12. Derivat pirolidin oksadijazola u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva naznačeno time da svaki od R<3>, R<4>, R<5>i R<6>bude H.

13. Derivat pirolidin oksadijazola u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva, naznačeno time da A bude -(C=0)-, R je metil grupa, R" je bifenil grupa, svaki od R<3>, R<4>, R<5>i R<6>je H i B je an oksadijazol prsten formule Ha, Ilb, III ili IV.

14. Derivat pirolidin oksadijazola u skladu sa zahtevom 13 naznačeno time da B bude oksadijazol prsten of formula Ha ili Ilb.

15. Derivat pirolidin oksadijazola u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva odabran iz sledećih grupa: (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£:Z,55)-1 -[(2'-metil[l ,r-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l ,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5S>l-([Ll'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(l,3,4-oksadiazol-2-il)-3-pirolidinon O-metiloksim(3 EZ, 5S)-\-([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(3-metil-l ,2,4-oksadiazol-5-tl)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5S>1-([1,1 *-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(5-tiokso-4,5-dihidro-l ,3,4-oksadiazol-2-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z55)-5-(3-benzil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z;55>l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(3-{[(2-furilmetil)sulfanil]metil}-L2;4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5S)-1 -([1, 1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[2-okso-2-(l -pirolidinil)etil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55>l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[(2-piridinilsulfanil)metilj-l,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5S)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(4-fluorofenil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[(2-tienilsulfanil)metil]-l ,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[2-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)etil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5^-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[(metilsulfonil)metil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5S)-1 -([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(5-metil-3-isoksazolil)-l ,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5S)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(2-tienilmetil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5.S> 1 -([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(3-{[(2-furilmetil)sulfonil]metil}-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-5-[3-(aminometil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-p,S)-hidroksi(fenil)metil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[(li?5)-l-hidroksipropil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55>l-([l,l'-bifenilj-4-ilkarbonil)-5-[3-(hidroksimetil)-l,2,4-oksadiazol-5-ilJ-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[(15,2/^)-2-hidroksicikloheksil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([t,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(2-hidroksietil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5S)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(4-piperidinil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[(3/?5)-piperidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£"Z,55')-]-([l,l,-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{3-[(2^)-piperidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-[(2'-hloro[l J*-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5S)-5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1 -{[2'-(trifluorometil)[ 1,1 '-bifenii]-4-il]karbonil] -3-pirolidinon O-metiloksim (3Z,55)-l-[(2'-fluoro[Ll'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim(3£Z,5S)-1 -[(4'-fluoro[ 1,1 '-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(l,2,4-oksadiazol-3-il)-3-pirolidinonO-metiloksim (3£,55)-l-[(2'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£,51S)-l-[(2'-metil[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-L2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3Z,51S)-l-[(2'-metil[l,l,-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim(3£Z,5S> 1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(fenoksimetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5,S)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(5-fenil-l,2J4-oksadiazol-3-il)-3-pirolidinon O-metiloksim A'-({3-[(2S,4£Z)-1 -([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-1,2,4-oksadiazol-5-il}metil)acetamid (3£^Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[4-(hidroksimetil)fenil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(2-hidroksietil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5S)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(21S)-2-hidroksi-2-teniletiij-K2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim {3-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}metilformamid (3£Z,55')-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(metoksimetil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim( 3EZ, 5S)-\-([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(2-fenoksietil)-l ,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(2-metoksietil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55')-5-L5-(l-acetil-4-piperidinil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-l-(Ll,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(2-piridinil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(3-tienil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(5-ciklopentil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(/?5)-hidroksi(fenil)metil]-l,2,4-oksadiazol-3-i 1}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5S)-1 -([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(l^)-l -hidroksi-2-femletii]-l ,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(l^)-l-(dimetilamino)-2-feniletil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5S)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(3-piridinil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(4-piridinil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3Z,55)-5-{5-[(4-acetil-1 -piperazinil)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5S>5-[3-( 1 -acetil-4-piperidinil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5S)-5-{5-[(4-acetil-l-piperazinil)metil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim A^-({3-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}metil)-3-(l-piperidinil)propanamid (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(35)-l-metilpiperidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim(3£Z,55)-1 -([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(3#)-1 -metilpiperidinil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5S> 1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(6-hidroksi-3-piriclini])-1,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3Z,5S>1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5- {5-[(dimetilamino)metil] -1,2,4-oksadiazol-3- il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-5-{5-[(15,2/?)-l-amino-2-hidroksipropil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-l^ bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(3S)-piperidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(3^)-piperidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim(3£Z,5^5)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(l-metil-3-piperidinil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim/e/V-butil (3/f)-3-{3-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)-pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}-l-piperidinekarboksilat 4- ({3-[(2S,4Z/Z)-l-([l,<r->bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il) metil)-2,6-piperazinedion (3Z,5S>1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(2-hidroksietil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3Z,55)-l-[(2,-hloro-4,-fluoro[l,r-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,5.S)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-(l-metil-4-piperidinil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(l-metil-4-piperidinil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-5-(5-[(15)-l-amino-2-hidroksietil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-l-([l,l'-bifenil]-4- ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksim5- [( 2SAEZ)-1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-/V-[3-(dimetilamino)propil]-l,2,4-oksadijazol-3-karboksamid(3£,5S>1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-i 1} -3-pirolidinon O-metiloksim /er/-butil (31S)-3-{3-[(25,45/Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)-pirolidinil]-l ,2,4-oksadiazol-5-il}-l -piperidinekarboksilat (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(4-metil-l-piperazinil)metil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim (3Z,5S> 1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim etil5-[(2S,4£Z)-1 -([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-1,2,4-oksadij azo 1-3-karboksi lat(3£,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(2-hidroksietil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim( 3Z, 5RS)- 1 -([1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[3-(2-hidroksietil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim A^-({3-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}metil)-3-(dimetilamino)propanamid /e/-/-butil 4-(2-{3-[(25,4/ZZ)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l ,2,4-oksadiazol-5-il}etil)-l-piperazinekarboksilat ( 2EZ, 5S)-1 - [(2'-hloro-4'-fluoro[l, 1 '-bifenil]-4-il)karbonil]-5-[3-(2-hidroksietil)-1,2.4-oksadiazol-5-il]-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,51S)-l-[(4'-fluoro-2'-metil[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-{5-[2-(dimetilamino)etil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-3-pirolidinon O-metiloksim 2-{5-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2;4-oksadiazol-3-il}etil [(?e/Y-butoksikarbonil)amino]acetat A/-({3-[(25,4£Z)-l-([l,r-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}metil)-2-(dimetilamino)acetamid (3£Z,55)-l-[(2'-hloro-4'-fluoro[l,l,-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim (3£Z,55>5-{5-[(15>l-amino-2-/^-butoksietil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-3-pirolidinon O-metiloksimter(- buti\ 4-{5-[(21S',4£'Z)-l-([l,l,-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)-pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-3-il}-l-piperidinekarboksilat(3£Z,5S>1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-[5-( 1 -piperazinilmetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-3-pirolidinon O-metiloksim/6?/7-butil (45>4-{3-[(25,4£Z)-l-([l,l,-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)-pirolidinil]-l ,2,4-oksadiazol-5-il}-4-[(^m-butoksikarbonil)amino]butanoate 4-{[(25',4£Z)-2-(5-{[(/e^-butoksikarbonil)amino]metil}-l,2,4-oksadiazol-3-il)-4-(metoksiimino)pirolidinil]karbonil}-1,1 '-bifenil/^-butil2-{3-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-l,2,4-oksadiazol-5-il}etilkarbamat 2-{5-[(2S,4£Z)-1 -([ 1,1 '-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)pirolidinil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}etil aminoacetat (3£,51S3-l-[(2^4'-dilfuoro[l,l'-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim(3£Z,5S>1 - [(2',4-difluorof 1,1 '-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-1,2,4-oksadiazo!-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim 4-{[(2S,4£Z)-2-(5-{(15)-2-cfr/-butoksi-l-[(/e/7-butoksikarbonil)amino]eri oksadiazol-3-il)-4-(metoksiimino)pirolidinil]karbonil}-l ,1 '-bifenil (3£Z,55)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-5-(5-vinil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-3-pirolidinon O-metiloksim 4-{[(25,4£Z)-2-(5-{(15,,2/?)-2-/er/-butoksi-l-[(/e^-butoksikarbonil)amino]propil}-1,2,4-oksadiazol-3-il)-4-(metoksiimino)pirolidinil]karbonil}-l ,1 '-bifenil (3Z,55>l-[(2',4'-difluoro[l,r-bifenil]-4-il)karbonil]-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-3-pirolidinon O-metiloksim/e/7-butiI 4-({3-[(25,4£Z)-l-([l,l'-bifenil]-4-ilkarbonil)-4-(metoksiimino)-pirolidinil]-l ,2,4-oksadiazol-5-il}metil)-l-piperazinekarboksilat

16. Derivat pirolidin oksadijazola u skladu sa ma kojim od zahteva 1 do 15 da se koriste kao medikament.

17. Upotreba derivata pirolidin oksadijazola u skladu sa ma kojim od zahteva 1 do 15 za pripremu farmaceutskog sastava za ,lečenje i/ili prevenciju prevremenih trudova, prevremenog porođaja i dismenoreje.

18. Upotreba derivata pirolidin oksadijazola u skladu sa ma kojim od zahteva 1 do 15 za pripremu farmaceutskog sastava za modulaciju oksitocinskih receptora.

19. Upotreba u skladu sa zahtevom 18, naznačeno time da se pomenuta modulacija sastoji od blokiranja oksitocinskih receptora ili antagonizacije vezivanja oksitocina za svoj receptor.

20. Upotreba u skladu sa zahtevom 19 za treatment ili prevenciju poremećaja posredovanih oksitocinskim receplorima.

21. Upotreba derivata pirolidin oksadijazola za ma koji od zahteva 1 do 15 za pripremu farmaceutskog sastava za oralnu primenu.

22. Farmaceutski sastav sa sadržajem najmanje jednog derivata pirolidin oksadijazola u skladu sa ma kojim od zahteva od 1 do 15 i farmaceutski prihvatljivi nosač, diluent ili ekscipijent.

23. Metod za pripremu jedinjenja pirolidin oksadijazola formule (I) naznačeno time da B bude 1,2,4-oksadijazol grupa formula (Ilb) koja se sastoji od ma koje od sledećih grupa :

24. Metoda za pripremu jedinjenja pirolidin oksadijazola formule (I), naznačeno time da B bude 1,2,4-oksadijazol grupa formule (Ha) koja obuhvata ma koju od sledećih faza :

25. Metoda za pripremu jedinjenja pirolidin oksadijazola formule (I), naznačeno time da B bude 1,3,4-oksadijazol grupa formule (III) ili (IV) koja se obuhvata ma koju od sledećih faza: