RU2006106910A - Региоселективный синтез cci-779 - Google Patents
Региоселективный синтез cci-779 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2006106910A RU2006106910A RU2006106910/04A RU2006106910A RU2006106910A RU 2006106910 A RU2006106910 A RU 2006106910A RU 2006106910/04 A RU2006106910/04 A RU 2006106910/04A RU 2006106910 A RU2006106910 A RU 2006106910A RU 2006106910 A RU2006106910 A RU 2006106910A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- phenyl
- dioxaborinan
- rapamycin
- alkyl
- Prior art date
Links
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 title claims abstract 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract 43
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 23
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract 23
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims abstract 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 18
- -1 2-phenyl-1,3,2-dioxaborinan-5-yl Chemical group 0.000 claims abstract 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 9
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims abstract 9
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract 6
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims abstract 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract 5
- GOJYBPQCCDQSMW-UHFFFAOYSA-N CC1(COB(OC1)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC(=O)C1(COB(OC1)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC1(COB(OC1)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC(=O)C1(COB(OC1)C1=CC=CC=C1)C GOJYBPQCCDQSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 9
- QOBHKTQNPVOMIX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenyl-1,3,2-dioxaborinane-5-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C)(C(O)=O)COB1C1=CC=CC=C1 QOBHKTQNPVOMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 2
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical group C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- XHXSEHLFSQXTOG-LUPGRZRLSA-N C[C@H](CC/C=C/C=C)C([C@@H]([C@@H](/C(/C)=C/[C@H](C(C[C@@H]([C@H](C)C[C@H](CC1)C2)OC([C@H](CCCC3)N3C(C([C@]3(O)O[C@H](CC/C(/C)=C/C)CC[C@H]3C)=O)=O)=O)=O)[O](C)[C@H]2[C@@H]1OC(CCO)=[U])O)OC)=O Chemical compound C[C@H](CC/C=C/C=C)C([C@@H]([C@@H](/C(/C)=C/[C@H](C(C[C@@H]([C@H](C)C[C@H](CC1)C2)OC([C@H](CCCC3)N3C(C([C@]3(O)O[C@H](CC/C(/C)=C/C)CC[C@H]3C)=O)=O)=O)=O)[O](C)[C@H]2[C@@H]1OC(CCO)=[U])O)OC)=O XHXSEHLFSQXTOG-LUPGRZRLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
1. Способ получения сложного 42-эфира рапамицина, который включает(а) ацилирование 31-силилового эфира рапамицина соединением формулыНООС.CRRRили его смешанным ангидридом,где Rпредставляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, -(CRR)OR, -CF, -F или -COR;Rпредставляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифенилметил, бензил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, хлорэтил или тетрагидропиранил;Rи R, взятые вместе, образуют Х;Х представляет собой 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-ил или 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-4-ил, где фенил может быть необязательно замещенным;Rи Rкаждый, независимо, представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифторметил или -F; и f = 0-6;для образования 42-эфирбороната 31-силилового эфира рапамицина;(b) селективный гидролиз 42-эфирбороната 31-силилового эфира в умеренно кислых условиях для получения 42-эфирбороната рапамицина; и(с) обработку 42-эфирбороната рапамицина подходящим диолом для получения сложного 42-эфира рапамицина.2. Способ по п.1, в котором полученный сложный 42-эфир рапамицина представляет собой CCI-779, и в котором указанная стадия ацилирования (а) включает ацилирование 31-силилового эфира рапамицина 5-метил-2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-карбоновой кислотой или смешанным ангидридом 5-метил-2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-карбоновой кислоты для получения 42-эфирбороната 31-О-силилового эфира рапамицина.3. Способ по п.1 или 2, где 31-силилэфирный фрагмент соответствует формуле-OSiR'R''R''',в которой R', R'' и R''' являются одинаковыми или различ
Claims (48)
1. Способ получения сложного 42-эфира рапамицина, который включает
(а) ацилирование 31-силилового эфира рапамицина соединением формулы
НООС.CR7R8R9
или его смешанным ангидридом,
где R7 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, -(CR12R13)fOR10, -CF3, -F или -CO2R10;
R10 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифенилметил, бензил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, хлорэтил или тетрагидропиранил;
R8 и R9, взятые вместе, образуют Х;
Х представляет собой 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-ил или 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-4-ил, где фенил может быть необязательно замещенным;
R12 и R13 каждый, независимо, представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифторметил или -F; и f = 0-6;
для образования 42-эфирбороната 31-силилового эфира рапамицина;
(b) селективный гидролиз 42-эфирбороната 31-силилового эфира в умеренно кислых условиях для получения 42-эфирбороната рапамицина; и
(с) обработку 42-эфирбороната рапамицина подходящим диолом для получения сложного 42-эфира рапамицина.
2. Способ по п.1, в котором полученный сложный 42-эфир рапамицина представляет собой CCI-779, и в котором указанная стадия ацилирования (а) включает ацилирование 31-силилового эфира рапамицина 5-метил-2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-карбоновой кислотой или смешанным ангидридом 5-метил-2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-карбоновой кислоты для получения 42-эфирбороната 31-О-силилового эфира рапамицина.
3. Способ по п.1 или 2, где 31-силилэфирный фрагмент соответствует формуле
-OSiR'R''R''',
в которой R', R'' и R''' являются одинаковыми или различными, выбранными из алкила с 1-6 атомами углерода, фенила и бензила.
4. Способ по п.1 или 2, где 31-силиловый эфир представляет собой триметилсилиловый эфир.
5. Способ по п.1 или 2, где ацилирование на стадии (а) выполнено с 5-метил-2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-карбоновой кислотой.
6. Способ по п.1 или 2, где ацилирование на стадии (а) выполнено с использованием 2,4,6-трихлорбензоильного смешанного ангидрида 5-метил-2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-карбоновой кислоты.
7. Способ по п.1 или 2, где ацилирование на стадии (а) выполнено при менее чем примерно 20°С.
8. Способ по п.7, который выполнен при температуре от примерно -50°С до примерно 20°С.
9. Способ по п.1 или 2, в котором стадия (а) выполнена в растворителе, включающем метиленхлорид.
10. Способ по п.1 или 2, где кислота на стадии (b) представляет собой разбавленную неорганическую кислоту.
11. Способ по п.10, где кислота представляет собой серную, хлористоводородную или фосфорную кислоту.
12. Способ по п.11, где примененная на стадии (b) кислота представляет собой серную кислоту.
13. Способ по п.10, где примененная на стадии (b) кислота представляет собой кислоту от примерно 0,1 н. до примерно 3 н.
14. Способ по п.13, где примененная на стадии (b) кислота представляет собой кислоту от примерно 0,2 н. до примерно 2 н.
15. Способ по п.13, где примененная на стадии (b) кислота представляет собой 0,5 н. кислоту.
16. Способ по п.1 или 2, где стадия (b) выполнена в однофазной системе водная кислота/органический растворитель.
17. Способ по п.16, где органическим растворителем является ацетон.
18. Способ по п.1 или 2, где стадия (b) выполнена при температуре от примерно 25°С или ниже.
19. Способ по п.18, где стадия (b) выполнена при температуре от примерно -5°С до примерно 10°С.
20. Способ по п.18, где стадия (b) выполнена при температуре от примерно 0°С до примерно 5°С.
21. Способ по п.1 или 2, в котором примененный на стадии (с) диол представляет собой 1,2-, 1,3-, 1,4- или 1,5-диол.
22. Способ по п.21, в котором диол представляет собой 2-метил-2,4-пентандиол.
23. Способ по п.1 или 2, в котором диол на стадии (с) применен в количестве от примерно 1 до примерно 5 моль-эквивалентов.
24. Способ по п.1 или 2, в котором стадия (с) выполнена при температуре от примерно -5°С до примерно +25°С.
25. Способ по любому одному из пп.1-24, в котором стадия (с) выполнена в присутствии тетрагидрофуранового растворителя.
26. Способ по п.1 или 2, который выполнен в присутствии эфирного растворителя.
27. Способ по п.1, в котором 42-эфирборонат 31-О-триметилсилилового эфира рапамицина соответствует формуле
в которой
R представляет собой -О-С=О.CR7R8R9, где
R7 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, -(CR12R13)fOR10, -CF3, -F или -CO2R10;
R10 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифенилметил, бензил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, хлорэтил или тетрагидропиранил;
R8 и R9, взятые вместе, образуют Х;
Х представляет собой 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-ил или 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-4-ил, где фенил может быть необязательно замещенным;
R12 и R13 каждый, независимо, представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифторметил или -F;
f = 0-6, и
R', R'' и R''' являются одинаковыми или различными и выбраны из алкила с 1-6 атомами углерода, фенила и бензила.
28. Способ по п.1, в котором 42-эфирборонат рапамицина соответствует формуле
в которой
R представляет собой -О-С=О.CR7R8R9, где
R7 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, -(CR12R13)fOR10, -CF3, -F или -CO2R10;
R10 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифенилметил, бензил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, хлорэтил или тетрагидропиранил;
R8 и R9, взятые вместе, образуют Х;
Х представляет собой 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-ил или 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-4-ил, где фенил может быть необязательно замещенным;
R12 и R13 каждый, независимо, представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифторметил или -F; и f = 0-6.
29. Способ получения соединения формулы
который включает обработку 42-эфирбороната 31-силилового эфира рапамицина подходящим диолом.
30. Способ по п.29, в котором примененный диол представляет собой 1,2-, 1,3-, 1,4- или 1,5-диол.
31. Способ по п.29 или 30, в котором диол представляет собой 2-метил-2,4-пентандиол.
32. Способ по п.29, в котором диол применен в количестве от примерно 1 до примерно 5 моль-эквивалентов.
33. Способ по п.29, который выполнен при температуре от примерно -5°С до примерно +25°С.
34. Способ по п.29, который выполнен в присутствии тетрагидрофуранового растворителя.
35. Способ по п.29, который выполнен в присутствии эфирного растворителя.
36. Способ получения 5-метил-2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-карбоновой кислоты, который включает взаимодействие 2,2-бис(гидроксиметил)пропионовой кислоты с фенилбороновой кислотой.
37. Способ по п.36, который выполнен в присутствии тетрагидрофуранового растворителя.
38. Способ повышения чистоты соединения формулы
в растворе, содержащем изомеры В и С в соотношении < примерно 10:1,
включающий стадию доведения значения рН раствора до рН, равного примерно от 5 до 6.
39. Способ по п.38, который выполнен в присутствии ацетонового растворителя.
40. Способ по п.38 или 39, который выполнен в присутствии натрийацетатного буфера.
41. Способ по п.38 или 39, который выполнен в присутствии бикарбоната натрия или уксусной кислоты.
42. Соединение формулы (I)
в которой R выбран из
-О-С=О.CR7R8R9, где
R7 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, -(CR12R13)fOR10, -CF3, -F или -CO2R10;
R10 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифенилметил, бензил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, хлорэтил или тетрагидропиранил;
R8 и R9, взятые вместе, образуют Х;
Х представляет собой 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-ил или 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-4-ил, где фенил может быть необязательно замещенным;
R12 и R13 представляют собой каждый, независимо, водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифторметил или -F; и f = 0-6.
43. Соединение формулы
в которой R выбран из
-О-С=О.CR7R8R9, где
R7 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, -(CR12R13)fOR10, -CF3, -F или -CO2R10;
R10 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифенилметил, бензил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, хлорэтил или тетрагидропиранил;
R8 и R9, взятые вместе, образуют Х;
Х представляет собой 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-ил или 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-4-ил, где фенил может быть необязательно замещенным;
R12 и R13 представляют собой каждый, независимо, водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифторметил или -F; и f = 0-6;
и где R', R'' и R''' являются одинаковыми или различными и выбраны из алкила с 1-6 атомами углерода, фенила и бензила.
44. Соединение, которое представляет собой сложный 42-эфир рапамицина с 5-метил-2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-карбоновой кислотой.
45. Соединение, которое представляет собой сложный 42-эфир 31-О-триметилсилилового эфира рапамицина с 5-метил-2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-карбоновой кислотой.
46. Соединение формулы
HO-C=O.CR7R8R9
в которой R7, R8 и R9 принимают значения, определенные в п.1, или его смешанное ангидридное производное.
47. Соединение по п.46, которое представляет собой 5-метил-2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-карбоновую кислоту, где фенил является необязательно замещенным; или ее 2,4,6-трихлорбензоильное смешанное ангидридное производное.
48. Соединение по п.46, которое представляет собой 5-метил-2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-карбоновую кислоту или ее 2,4,6-трихлорбензоильное смешанное ангидридное производное.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49324903P | 2003-08-07 | 2003-08-07 | |
| US60/493,249 | 2003-08-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006106910A true RU2006106910A (ru) | 2007-09-20 |
| RU2339639C2 RU2339639C2 (ru) | 2008-11-27 |
Family
ID=34193170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006106910/04A RU2339639C2 (ru) | 2003-08-07 | 2004-07-15 | Региоселективный синтез cci-779 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7153957B2 (ru) |
| EP (1) | EP1658295B1 (ru) |
| JP (1) | JP4227649B2 (ru) |
| KR (1) | KR20060057605A (ru) |
| CN (1) | CN1829722B (ru) |
| AR (1) | AR045217A1 (ru) |
| AT (1) | ATE365169T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004265267A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0412667A (ru) |
| CA (1) | CA2532988A1 (ru) |
| CO (1) | CO5650251A2 (ru) |
| CR (1) | CR8189A (ru) |
| DE (1) | DE602004007145T2 (ru) |
| DK (1) | DK1658295T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP066413A (ru) |
| ES (1) | ES2287772T3 (ru) |
| IL (1) | IL173134A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA06000951A (ru) |
| NO (1) | NO20060494L (ru) |
| PL (1) | PL1658295T3 (ru) |
| PT (1) | PT1658295E (ru) |
| RU (1) | RU2339639C2 (ru) |
| TW (1) | TW200508241A (ru) |
| UA (1) | UA83245C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005016935A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200601055B (ru) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1389209B1 (en) * | 2001-04-24 | 2009-04-08 | Purdue Research Foundation | Folate mimetics and folate-receptor binding conjugates thereof |
| KR20040106547A (ko) * | 2002-05-15 | 2004-12-17 | 엔도사이트, 인코포레이티드 | 비타민-마이토마이신 공액체 |
| RU2344821C2 (ru) * | 2002-07-30 | 2009-01-27 | Уайт | Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина |
| US7601332B2 (en) | 2003-01-27 | 2009-10-13 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor binding drug delivery conjugates |
| EP1660081A1 (en) * | 2003-09-03 | 2006-05-31 | Wyeth | Amorphous rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE602004011398T2 (de) * | 2004-01-08 | 2009-01-15 | Wyeth | Direkt komprimierbare pharmazeutische zusammensetzung für die orale verabreichung von cci-779 |
| KR20070015544A (ko) | 2004-04-14 | 2007-02-05 | 와이어쓰 | 라파마이신 42-에스테르 유도체의 위치특이성 합성 |
| PL1735321T3 (pl) | 2004-04-14 | 2009-04-30 | Wyeth Corp | Proces wytwarzania 42-estrów rapamycyny i 32-estrów FK-506 z kwasem dikarboksylowym, prekursory koniugatów rapamycyny oraz przeciwciała |
| EP1751168A1 (en) | 2004-04-14 | 2007-02-14 | Wyeth | Proline cci-779 (proline-rapamycin 42-ester with 2,2-bis (hydroxymethyl) propionic acid) and two-step enzymatic synthesis of proline cci-779 and cci-779 using microbial lipase |
| CN1946852A (zh) * | 2004-04-27 | 2007-04-11 | 惠氏公司 | 利用雷帕霉素特异性甲基化酶标记雷帕霉素 |
| CN101098854B (zh) | 2004-07-23 | 2012-12-05 | 恩多塞特公司 | 二价连接体及其轭合物 |
| TW200616633A (en) * | 2004-08-10 | 2006-06-01 | Wyeth Corp | CCI-779 derivatives and methods of making same |
| EP1804779A1 (en) | 2004-10-28 | 2007-07-11 | Wyeth | Use of an mtor inhibitor in treatment of uterine leiomyoma |
| JP2008530090A (ja) * | 2005-02-09 | 2008-08-07 | ワイス | Ｃｃｉ−７７９多形及びその使用 |
| BRPI0607390A2 (pt) | 2005-03-02 | 2017-08-22 | Wyeth Corp | Processo para recuperar cci-779 de licores mâe |
| AU2006218918A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-08 | Wyeth | Purification of rapamycin |
| CN101175757B (zh) | 2005-03-16 | 2012-11-14 | 恩多塞特公司 | 蝶酸及其缀合物的合成和纯化 |
| RU2470668C2 (ru) | 2005-08-19 | 2012-12-27 | Эндосайт, Инк. | Конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами |
| JP2009504783A (ja) * | 2005-08-19 | 2009-02-05 | エンドサイト，インコーポレイテッド | ビンカアルカロイド、類似体および誘導体のリガンド結合体 |
| US7538119B2 (en) * | 2005-11-04 | 2009-05-26 | Wyeth | 41-Methoxy isotope labeled rapamycin 42-ester |
| EP3488866A1 (en) | 2005-11-04 | 2019-05-29 | Wyeth LLC | Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272 |
| AR058282A1 (es) * | 2005-12-07 | 2008-01-30 | Wyeth Corp | Forma cristalina purificada de cci-779, un proceso para la preparacion del mismo, un metodo para monitorear la cristalizacion del cci-779, un kit y una composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer. |
| PE20070748A1 (es) | 2005-12-07 | 2007-08-08 | Wyeth Corp | Proceso ajustable a escala para la preparacion de un 42-ester de rapamicina a partir de un boronato de 42-ester de rapamicina |
| JP2009518648A (ja) * | 2005-12-07 | 2009-05-07 | ワイス | 結晶性ラパマイシンを調製するための方法およびを示差走査熱量測定使用してラパマイシン化合物の結晶化度を測定するための方法 |
| JP2009520818A (ja) * | 2005-12-20 | 2009-05-28 | ワイス | 薬物物質不純物の制御によるｃｃｉ−７７９製剤安定性の制御 |
| US20070203169A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-08-30 | Zhao Jonathon Z | Isomers and 42-epimers of rapamycin ester analogs, methods of making and using the same |
| TW200824713A (en) * | 2006-10-18 | 2008-06-16 | Wyeth Corp | Processes for the synthesis of individual isomers of mono-PEG CCI-779 |
| US8414909B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8430055B2 (en) | 2008-08-29 | 2013-04-30 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
| US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US20100104626A1 (en) * | 2007-02-16 | 2010-04-29 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
| CN104127878A (zh) * | 2007-03-14 | 2014-11-05 | 恩多塞特公司 | 结合配体连接的微管溶素递药缀合物 |
| TW200845960A (en) * | 2007-04-05 | 2008-12-01 | Wyeth Corp | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof |
| TW200901989A (en) | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
| US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
| BRPI0812970A2 (pt) * | 2007-06-25 | 2019-09-24 | Endocyte Inc | conjugados contendo espaçadores hidrofílicos |
| EP2209374B1 (en) | 2007-10-25 | 2014-12-03 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
| US8754207B2 (en) | 2009-09-25 | 2014-06-17 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of rapamycin derivatives |
| AU2011210227A1 (en) * | 2010-01-28 | 2012-08-30 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Process for the preparation of Temsirolimus and its intermediates |
| CN102020662B (zh) | 2011-01-07 | 2013-02-13 | 天津市炜杰科技有限公司 | 一种驮瑞塞尔制备方法 |
| CN102020661B (zh) * | 2011-01-07 | 2013-02-13 | 天津市炜杰科技有限公司 | 一种驮瑞塞尔合成方法 |
| RU2603261C2 (ru) * | 2011-04-01 | 2016-11-27 | Сандоз Аг | Региоселективное ацилирование рапамицина в положении с-42 |
| WO2013126797A1 (en) | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy |
| US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
| EA201590622A1 (ru) | 2012-10-16 | 2015-10-30 | Эндосайт, Инк. | Конъюгаты для доставки лекарственного средства, содержащие не встречающиеся в природе аминокислоты, и способы применения |
| CN104086564B (zh) * | 2014-07-30 | 2019-02-05 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度坦罗莫司的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| DE19857765A1 (de) * | 1998-12-15 | 2000-06-21 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von para-Oxadiazolyl-phenyl-boronsäuren |
| US6277983B1 (en) * | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
-
2004
- 2004-07-15 JP JP2006522574A patent/JP4227649B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-15 PT PT04778398T patent/PT1658295E/pt unknown
- 2004-07-15 MX MXPA06000951A patent/MXPA06000951A/es active IP Right Grant
- 2004-07-15 PL PL04778398T patent/PL1658295T3/pl unknown
- 2004-07-15 CA CA002532988A patent/CA2532988A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-15 UA UAA200602447A patent/UA83245C2/ru unknown
- 2004-07-15 DK DK04778398T patent/DK1658295T3/da active
- 2004-07-15 RU RU2006106910/04A patent/RU2339639C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-15 DE DE602004007145T patent/DE602004007145T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-15 WO PCT/US2004/022860 patent/WO2005016935A2/en not_active Ceased
- 2004-07-15 CN CN2004800217944A patent/CN1829722B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-15 ES ES04778398T patent/ES2287772T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-15 AU AU2004265267A patent/AU2004265267A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-15 BR BRPI0412667-0A patent/BRPI0412667A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-15 KR KR1020067002610A patent/KR20060057605A/ko not_active Ceased
- 2004-07-15 AT AT04778398T patent/ATE365169T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-15 EP EP04778398A patent/EP1658295B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-30 US US10/903,062 patent/US7153957B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-04 AR ARP040102778A patent/AR045217A1/es unknown
- 2004-08-05 TW TW093123422A patent/TW200508241A/zh unknown
-
2006
- 2006-01-12 IL IL173134A patent/IL173134A0/en unknown
- 2006-01-13 CR CR8189A patent/CR8189A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-31 NO NO20060494A patent/NO20060494L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-02-06 ZA ZA200601055A patent/ZA200601055B/en unknown
- 2006-02-28 CO CO06019898A patent/CO5650251A2/es unknown
- 2006-03-07 EC EC2006006413A patent/ECSP066413A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE602004007145T2 (de) | 2008-02-28 |
| NO20060494L (no) | 2006-03-06 |
| BRPI0412667A (pt) | 2006-09-26 |
| HK1085482A1 (en) | 2006-08-25 |
| DK1658295T3 (da) | 2007-09-24 |
| JP2007501783A (ja) | 2007-02-01 |
| DE602004007145D1 (de) | 2007-08-02 |
| CN1829722A (zh) | 2006-09-06 |
| EP1658295B1 (en) | 2007-06-20 |
| WO2005016935A3 (en) | 2005-04-07 |
| TW200508241A (en) | 2005-03-01 |
| CR8189A (es) | 2006-10-04 |
| AR045217A1 (es) | 2005-10-19 |
| ES2287772T3 (es) | 2007-12-16 |
| ATE365169T1 (de) | 2007-07-15 |
| WO2005016935A2 (en) | 2005-02-24 |
| KR20060057605A (ko) | 2006-05-26 |
| AU2004265267A1 (en) | 2005-02-24 |
| PT1658295E (pt) | 2007-09-25 |
| RU2339639C2 (ru) | 2008-11-27 |
| US20050033046A1 (en) | 2005-02-10 |
| CA2532988A1 (en) | 2005-02-24 |
| MXPA06000951A (es) | 2006-03-30 |
| JP4227649B2 (ja) | 2009-02-18 |
| EP1658295A2 (en) | 2006-05-24 |
| ECSP066413A (es) | 2006-09-18 |
| CN1829722B (zh) | 2010-10-27 |
| CO5650251A2 (es) | 2006-06-30 |
| PL1658295T3 (pl) | 2007-11-30 |
| IL173134A0 (en) | 2006-06-11 |
| ZA200601055B (en) | 2008-07-30 |
| UA83245C2 (en) | 2008-06-25 |
| US7153957B2 (en) | 2006-12-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2339639C2 (ru) | Региоселективный синтез cci-779 | |
| RU2009133453A (ru) | Фторсодержащее пиразолкарбонитрильное производное и способ его получения и фторсодержащее производное пиразолкарбоновой кислоты, полученное с применением фторсодержащего пиразолкарбонитрильного производного и способ его получения | |
| RU2009113019A (ru) | Способы получения 1,2,4-оксадиазолбензойных кислот | |
| JP5117390B2 (ja) | メイタンシノールの調製法 | |
| RU2012134783A (ru) | Способ получения солей тетразолметансульфоновой кислоты и новое соединение, используемое в нем | |
| RU2016122022A (ru) | Способ получения йопамидола | |
| CA2539975A1 (en) | 9,10-.alpha.,.alpha.-oh-taxane analogs and methods for production thereof | |
| DE602006021411D1 (de) | Verfahren zur herstellung von optional 2-substituierten 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidincarboxylsäuren | |
| EP3016935B1 (en) | Process for the preparation of intermediate of dolutegravir | |
| CN116768927B (zh) | 一种近红外区分并铁凋亡强化的功能性荧光探针及其制备方法和应用 | |
| CN116947824B (zh) | 一种基于五元杂环的单取代1,2,4,5-四嗪化合物及其制备方法 | |
| RU2013126415A (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗИНО[2,3-d]ИЗОКСАЗОЛА | |
| IMANISHI et al. | 1, 6-Dihydro-3 (2H)-pyridinones as synthetic intermediates. A convenient total synthesis of (±)-cleavamine | |
| EA200601628A1 (ru) | Новый способ получения каберголина | |
| EP2528906A2 (en) | Process for the preparation of temsirolimus and its intermediates | |
| AU2250092A (en) | Method for separation of gibberellin mixtures | |
| US6797834B2 (en) | Phosphoric acid isomerization of A 5 (10), 9 (11)—diene steroid to the corresponding 4, 9-diene steroid | |
| RU2004111670A (ru) | Способ получения 14бета-гидроксибаккатин iii-1,14-карбоната | |
| AR070185A1 (es) | Formas solidas de ortataxel | |
| Ariza‐Castolo et al. | Stereochemical arrangement of spiro [4.5] decane derivatives by 15N and 17O NMR spectroscopy | |
| RU2008127984A (ru) | Способ получения 2,2,-дифторнуклеозида и его промежуточных соединений | |
| JP2004315371A (ja) | Ｎ−ピリジル−β−アラニンエステル化合物の製造法 | |
| RU2638530C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНОИЗОКСАЗОЛА - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| ATE353867T1 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha, alpha- dialkyl-alpha-hydroxymethyl-carbonsäurederivate | |
| RU2002124772A (ru) | Плюрафлавины и их производные, способ их получения и их применение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100716 |