RU2183459C2 - Таблетка с регулируемым высвобождением алфузозина гидрохлорида - Google Patents
Таблетка с регулируемым высвобождением алфузозина гидрохлорида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2183459C2 RU2183459C2 RU99105730/14A RU99105730A RU2183459C2 RU 2183459 C2 RU2183459 C2 RU 2183459C2 RU 99105730/14 A RU99105730/14 A RU 99105730/14A RU 99105730 A RU99105730 A RU 99105730A RU 2183459 C2 RU2183459 C2 RU 2183459C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- layer
- tablet according
- alfuzosin hydrochloride
- layers
- paragraphs
- Prior art date
Links
- 229960003103 alfuzosin hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- YTNKWDJILNVLGX-UHFFFAOYSA-N alfuzosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 YTNKWDJILNVLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 95
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 60
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 33
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 33
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 31
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 29
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 29
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 29
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 21
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 20
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 11
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 11
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 carboxymethylmethyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- IJRHDFLHUATAOS-DPMBMXLASA-M sodium ricinoleate Chemical compound [Na+].CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O IJRHDFLHUATAOS-DPMBMXLASA-M 0.000 claims description 2
- 229960000776 sodium tetradecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- UPUIQOIQVMNQAP-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O UPUIQOIQVMNQAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 1
- LLLCSBYSPJHDJX-UHFFFAOYSA-M potassium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O LLLCSBYSPJHDJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 81
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 12
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N mannan Chemical class O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Chemical class [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Сущность изобретения заключается в создании таблетки, предназначенной для перорального применения, с регулируемым высвобождением алфузозина гидрохлорида в проксимальные отделы желудочно-кишечного тракта. Технический результат изобретения заключается в создании таблетки, содержащей два или три слоя, обеспечивающей постепенное высвобождение активного вещества, а также регулирующей всасывание в обладающий повышенной всасываемостью отдел желудочно-кишечного тракта. 2 с. и 20 з.п.ф-лы, 6 табл., 2 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к таблетке с регулируемым высвобождением алфузозина гидрохлорида и фармацевтической композиции, содержащей одну и более таблеток.
Известно, что алфузозина гидрохлорид является активным веществом, применяемым при лечении доброкачественной гипертрофии простаты. Существует большое количество данных и экспериментальных исследований, касающихся активности этого продукта. В частности, существует обилие данных относительно биодоступности этого продукта и фармакокинетики этого активного вещества. Действительно, данное активное вещество обладает сравнительно коротким периодом полужизни и на участке от двенадцатиперстной до тонкой кишки более интенсивной всасываемостью, величина которой уменьшается по мере продвижения по кишечному тракту. Следовательно, для достижения оптимального эффекта введение алфузозина гидрохлорида в виде обычных таблеток (с высокой распадаемостью и растворимостью) должно осуществляться несколько раз в день. По этим причинам алфузозина гидрохлорид является перспективным для производства фармацевтического препарата с регулируемым высвобождением активного вещества в проксимальные (верхние) отделы тракта (доуденального и тонкого кишечника).
В последние годы в фармацевтической области был достигнут ощутимый успех в производстве более совершенных систем для высвобождения активных веществ, которые способны высвобождать заключенные в них активные вещества с такой кинетикой и условиями высвобождения, которые предусмотрены, чтобы достичь оптимальных терапевтических результатов.
Формы с постепенным высвобождением (или препараты пролонгированного действия) характерны тем, что они несут заметно большее количество биологически активного вещества, чем официнальные фармацевтические препараты, что позволяет упростить дозировку. Таким образом, количество введений снижается с двух, трех и более раз в день до однократного введения фармацевтического препарата (или терапевтической системы), необходимого для поддержания в течение дня оптимальной терапевтической концентрации.
Среди препаратов этого типа, использовавшихся и имеющихся на рынке в течение продолжительного времени, необходимо отметить: хроноиды, микрокапсулы и микроматрицы, так называемые "таблетки пролонгированного действия", таблетки с кишечнорастворимой оболочкой и более сложные препараты, такие как самораспадающиеся и/или набухающие гидрофильные матрицы. Недавно были получены более совершенные терапевтические системы, например описанные в патентах США 4839177 и 5422123 так называемые "резервуары" и Geomatrix®.
Большинство из этих новых терапевтических систем способны к высвобождению активного вещества, заключенного в них, с постоянной скоростью (как говорится, с нулевыми затратами или без потребления энергии) до полного его высвобождения, независимо от рН-фактора желудочно-кишечного тракта, то есть однородно на всем его протяжении. В результате эти системы могут широко применяться в случаях назначения биологически активных веществ с однородной всасываемостью в желудочно-кишечном тракте. Однако эти фармацевтические системы могут иметь значительные недостатки в случае, когда в них заключены такие активные вещества, как алфузозин, имеющий более интенсивное всасывание на участке от двенадцатиперстной до тонкой кишки, которое последовательно уменьшается на протяжении тракта. Действительно, в этом случае только очень ограниченное количество заключенного активного вещества может всосаться и, таким образом, вызвать желаемый терапевтический эффект, тогда как большая часть медицинского продукта, высвобождаемого фармацевтическим препаратом, не может всосаться, поскольку в нижних отделах желудочно-кишечного тракта биологические барьеры существенно ограничивают прохождение медицинского продукта.
Большинство из этих новых терапевтических систем способны к высвобождению активного вещества, заключенного в них, с постоянной скоростью (как говорится, с нулевыми затратами или без потребления энергии) до полного его высвобождения, независимо от рН-фактора желудочно-кишечного тракта, то есть однородно на всем его протяжении. В результате эти системы могут широко применяться в случаях назначения биологически активных веществ с однородной всасываемостью в желудочно-кишечном тракте. Однако эти фармацевтические системы могут иметь значительные недостатки в случае, когда в них заключены такие активные вещества, как алфузозин, имеющий более интенсивное всасывание на участке от двенадцатиперстной до тонкой кишки, которое последовательно уменьшается на протяжении тракта. Действительно, в этом случае только очень ограниченное количество заключенного активного вещества может всосаться и, таким образом, вызвать желаемый терапевтический эффект, тогда как большая часть медицинского продукта, высвобождаемого фармацевтическим препаратом, не может всосаться, поскольку в нижних отделах желудочно-кишечного тракта биологические барьеры существенно ограничивают прохождение медицинского продукта.
Объектом настоящей заявки на патент является таблетка с регулируемым высвобождением алфузозина гидрохлорида, которая лишена недостатков, отмеченных выше.
Настоящее изобретение состоит в таблетке, содержащей два или три слоя, отличающейся тем, что она имеет следующую структуру:
а) первый слой (1), обладающий свойством быстро и значительно набухать при соприкосновении с водными биологическими жидкостями, который получают прессованием смеси или гранулята, включающих гидрофильные полимеры, которые составляют от 5 до 90%, а предпочтительно от 10 до 85% от массы слоя,
б) второй слой (2), смежный с первым, в котором заключен алфузозина гидрохлорид, причем этот слой образован гидрофильными полимерами и другими вспомогательными веществами с целью придать препарату необходимые свойства прессуемости и с целью обеспечить высвобождение алфузозина гидрохлорида в течение определенного периода времени,
в) и, возможно, третий слой (3), полученный пресованием и нанесенный на слой 2, в основном состоящий из особых гидрофильных полимеров, которые образуют гель и/или набухают, причем слой 3 может быть впоследствии разрушен и, будучи прежде всего практически непроницаемым для активного вещества, обладает функцией барьера, который регулирует высвобождение алфузозина гидрохлорида из слоя 2.
а) первый слой (1), обладающий свойством быстро и значительно набухать при соприкосновении с водными биологическими жидкостями, который получают прессованием смеси или гранулята, включающих гидрофильные полимеры, которые составляют от 5 до 90%, а предпочтительно от 10 до 85% от массы слоя,
б) второй слой (2), смежный с первым, в котором заключен алфузозина гидрохлорид, причем этот слой образован гидрофильными полимерами и другими вспомогательными веществами с целью придать препарату необходимые свойства прессуемости и с целью обеспечить высвобождение алфузозина гидрохлорида в течение определенного периода времени,
в) и, возможно, третий слой (3), полученный пресованием и нанесенный на слой 2, в основном состоящий из особых гидрофильных полимеров, которые образуют гель и/или набухают, причем слой 3 может быть впоследствии разрушен и, будучи прежде всего практически непроницаемым для активного вещества, обладает функцией барьера, который регулирует высвобождение алфузозина гидрохлорида из слоя 2.
Изобретение отличается тем, что при соприкосновении с желудочными соками, после быстрого и значительного набухания по крайней мере одного из слоев 1 или 3, также как и возможного набухания слоя 2, лекарственный препарат значительно увеличивается в объеме и, таким образом, дольше остается в желудке. Поэтому основное количество содержащегося алфузозина гидрохлорида может регулируемо всасываться в обладающий повышенной всасываемостью отдел желудочно-кишечного тракта.
Слои 1 и 3 могут иметь как идентичный состав и идентичные функциональные свойства, так и различный состав и различные свойства.
Когда слои 1 и 3 имеют идентичные функциональные свойства и состав, они могут отличаться по количеству и толщине и нанесены на слой 2.
Наконец, один из слоев 1 и 3 играет роль барьера, то есть он прежде всего практически непроницаем для прохождения алфузозина гидрохлорида, содержащегося в слое 2, и по меньшей мере один из этих слоев отличается тем, что быстро набухает, то есть быстро увеличивается в объеме.
Другие реализации фармацевтического препарата отличаются тем, что эта таблетка, содержащая три слоя, состоит из слоя 1, описанного выше, то есть его единственной функцией является способность значительно увеличиваться в объеме при соприкосновении с водными жидкостями; слоя 2, несущего часть алфузозина гидрохлорида, который должен быть высвобожден в течение заранее определенного периода времени; и слоя 3, несущего часть алфузозина гидрохлорида, и приготовлена так, что она может быть немедленно высвобождена при соприкосновении с желудочными соками.
Количество алфузозина гидрохлорида в таблетке составляет от 2,5 до 50 мг.
Полимерные вещества, используемые в слоях 1 и 3, которые также могут быть использованы и в слое 2, биосовместимы и проявляют гидрофильные свойства. Они медленно растворимы и/или медленно образуют гель, и/или быстро или с другой скоростью набухают в водных жидкостях и затем, возможно, могут быть разрушены и выбраны из следующей группы:
гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая молекулярную массу от 1000 до 4000000, гидроксипропилцеллюлоза, имеющая молекулярную массу от 2000 до 2000000, полимеры карбоксивинила, хитозаны, маннаны, галактоманнаны, ксантаны, каррагенаны, амилоза, альгиновая кислота, ее соли и производные, пектины, акрилаты, метакрилаты, акрил/метакриловые сополимеры, полиангидриды, полиаминокислоты, поли(метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид), поливиниловые спирты, глюканы, склероглюканы, карбоксиметилцеллюлоза и ее производные, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и, в общем, гидрофильные производные целлюлозы.
гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая молекулярную массу от 1000 до 4000000, гидроксипропилцеллюлоза, имеющая молекулярную массу от 2000 до 2000000, полимеры карбоксивинила, хитозаны, маннаны, галактоманнаны, ксантаны, каррагенаны, амилоза, альгиновая кислота, ее соли и производные, пектины, акрилаты, метакрилаты, акрил/метакриловые сополимеры, полиангидриды, полиаминокислоты, поли(метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид), поливиниловые спирты, глюканы, склероглюканы, карбоксиметилцеллюлоза и ее производные, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и, в общем, гидрофильные производные целлюлозы.
Содержание гидрофильных полимеров может колебаться от 5 до 90% от общей массы слоя, предпочтительно от 10 до 85% и более предпочтительно от 20 до 80%.
Чтобы способствовать быстрому и значительному увеличению фармацевтического препарата в объеме, в процессе производства слоев 1 и 3 с упомянутыми выше гидрофильными полимерами, возможно использование гидрофильных продуктов и/или наполнителей, способных повышать смачиваемость слоев, что облегчает взаимодействие между компонентами указанного слоя и биологическими жидкостями, с которыми слой вступает в соприкосновение. Эти гидрофильные наполнители выбирают предпочтительно из группы так называемых "суперразрыхляющих" наполнителей, включающих поперечно-сшитые поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, имеющих низкую или среднюю молекулярную массу, поперечно-сшитую натриевую карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметил крахмал, его соли и сополимер дивинилбензола/калия метакрилата.
Эти вещества составляют от 1 до 50% от массы слоя, а предпочтительно от 10 до 30%.
Кроме того, возможно использование также поверхностно-активных веществ (анионных, катионных и неионогенных), которые, облегчая смачиваемость, обеспечивают более быстрое взаимодействие между растворяющей средой (или желудочными жидкостями) и таблеткой и тем самым значительно ускоряют смачиваемость и набухание фармацевтического препарата, предпочтительно слоя, который несет этот изменяющий гидратацию компонент. В этой группе веществ, обладающих упомянутыми свойствами, могут быть отмечены такие соединения, как натрия лаурилсульфат, натрия рицинолеат, натрия тетрадецилсульфат, натрия диоктилсульфосукцинат, цетомакрогол, полоксамер, глицерил моностеарат, полисорбаты, сорбитан монолаурат, лецитины или некоторые другие фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества.
Вдобавок, могут быть использованы другие изменяющие гидратацию составляющие, выбранные из следующей группы веществ:
- гидрофильные разбавители, такие как маннит, лактоза, крахмалы различного происхождения, сорбит, ксилит, микрокристаллическая целлюлоза и/или вещества, которые, в общем, способствуют проникновению воды или водных жидкостей в фармацевтический препарат,
- гидрофобные разбавители, такие как глицерил моностеарат, пальмитаты, гидрогенизированные или негидрогенизированные растительные масла, такие как гидрогенезированное касторовое масло, воски, моно-, ди- или тризамещенные глицериды, замедляющие проникновение воды или водных жидкостей в фармацевтический препарат.
- гидрофильные разбавители, такие как маннит, лактоза, крахмалы различного происхождения, сорбит, ксилит, микрокристаллическая целлюлоза и/или вещества, которые, в общем, способствуют проникновению воды или водных жидкостей в фармацевтический препарат,
- гидрофобные разбавители, такие как глицерил моностеарат, пальмитаты, гидрогенизированные или негидрогенизированные растительные масла, такие как гидрогенезированное касторовое масло, воски, моно-, ди- или тризамещенные глицериды, замедляющие проникновение воды или водных жидкостей в фармацевтический препарат.
При промышленном производстве таблеток необходимо использовать:
- смазывающие вещества, такие как магния стеарат, стеариновая кислота, глицерил моностеарат, полиоксиэтиленгликоли с молекулярной массой от 400 до 7000000, гидрогенизированное касторовое масло, глицерил бехенат, моно-, ди- или тризамещенные глицериды,
- скользящие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния или некоторые другие оксиды кремния,
- и связывающие, буферные, абсорбирующие вещества, также как и некоторые другие фармацевтически приемлемые добавки.
- смазывающие вещества, такие как магния стеарат, стеариновая кислота, глицерил моностеарат, полиоксиэтиленгликоли с молекулярной массой от 400 до 7000000, гидрогенизированное касторовое масло, глицерил бехенат, моно-, ди- или тризамещенные глицериды,
- скользящие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния или некоторые другие оксиды кремния,
- и связывающие, буферные, абсорбирующие вещества, также как и некоторые другие фармацевтически приемлемые добавки.
Таблетки по изобретению могут быть получены следующим способом: порошки и/или грануляты смешивают, используя современные производственные технологии; таким образом используемый производственный процесс может быть непосредственно внедрен в промышленность.
Таблетка, содержащая два или три слоя, получена в соответствии с процессом таблетирования, который очень часто используется и хорошо известен специалистам.
Например, таблетки могут быть получены с использованием роторного пресса, способного производить "многослойные" таблетки.
При рабочем давлении прессования, обычно находящимся в пределах от 7 до 50 кН (килоньютонов), и в соответствии с процессом, который будет описан в подробностях на примерах, были получены таблетки, состоящие из двух или трех слоев, имеющие цилиндрическую, двояковыпуклую, сферическую или яйцевидную формы, которые облегчают введение и проглатывание.
В зависимости от количества заключенного в нем активного вещества каждый слой таблетки может иметь различную толщину, находящуюся в пределах от 0,2 до 8 мм, а предпочтительно от 1 до 4 мм.
В данном фармацевтическом препарате также может использоваться покрытие из полимерных материалов, цель которого - обеспечить элементарную защиту либо замедление отдачи активного вещества из фармацевтического препарата на начальном этапе высвобождения. Покрытие может быть растворимо в кислой среде или избирательно проницаемо с тем, чтобы обеспечить "активацию" таблетки (высвобождение активного вещества) только после определенного периода времени.
В соответствии с другим воплощением изобретения растворимое покрытие, содержащее алфузозина гидрохлорид, может быть нанесено с тем, чтобы обеспечить немедленное высвобождение некоторого количества активного вещества при соприкосновении с желудочными соками.
Покрытие может быть нанесено известными специалистам стандартными методами с использованием органических или водных растворов.
На Фиг. 1 представлено воплощение изобретения, состоящего в трехслойной таблетке, описанной выше.
При соприкосновении с желудочными соками и/или жидкостями желудочно-кишечного тракта таблетка быстро увеличивается в объеме, принимая форму, показанную на Фиг.2.
Это увеличение в объеме может быть ограничено одним или несколькими слоями таблетки; это увеличение в объеме, а также скорость, с которой оно происходит, можно наблюдать и точно оценить непосредственным измерением или при помощи видеомикроскопа, соединенного с компьютером. Это измерение выполняется специальной видеоаналитической программой.
Данная таблетка отличается тем, что объем по меньшей мере одного из слоев увеличивается к концу второго часа в 1,5 раза, а предпочтительно по меньшей мере в 3 раза, относительно первоначального объема.
Этим методом можно изучать поведение "in vitro" различных препаратов (описанных в примерах заявки) и, таким образом, создать фармацевтические препараты, способные удовлетворить требуемым морфологическим качествам, также как и оптимизировать изготовление каждого из указанных слоев для того, чтобы добиться морфологического поведения, удовлетворяющего требуемой цели. Этот тип анализов, таким образом, дает возможность моделировать поведение "in vitro" фармацевтического препарата при соприкосновении с биологическими жидкостями. Также возможно запрограммировать высвобождение активного вещества, заключенного в фармацевтическом препарате, в течение определенного периода времени.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть таблетками, микротаблетками или желатиновыми капсулами, включающими микротаблетки.
По меньшей мере две микротаблетки могут быть также объединены в одну фармацевтическую композицию. Они могут быть помещены в общую оболочку, например в облаточную или желатиновую капсулу.
Если фармацевтическая композиция состоит из микротаблеток, то каждая из них может иметь различный или одинаковый состав.
Последующие примеры предназначены для пояснения изобретения.
Пример 1.
Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.
1А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Гранулят изготовлен по способу, описанному ниже, который используется для производства слоя 2 по Фиг.1, содержащего 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00
Маннит - 10,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 10,00
Поливинилпирролидон - 3,20
Микрокристаллическая целлюлоза - 65,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 1,25
Итого - 100,45
Производственный процесс заключается в изготовлении гранулята смешиванием требуемых количеств активного вещества, маннита, микрокристаллической целлюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Однородную порошковую смесь равномерно увлажняют 10%-ным (масса/объем) спиртовым раствором поливинилпирролидона, затем высушивают до заданной остаточной влажности в "псевдоожиженном слое" при 40-45oС. Высушенный гранулят калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.
Гранулят изготовлен по способу, описанному ниже, который используется для производства слоя 2 по Фиг.1, содержащего 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00
Маннит - 10,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 10,00
Поливинилпирролидон - 3,20
Микрокристаллическая целлюлоза - 65,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 1,25
Итого - 100,45
Производственный процесс заключается в изготовлении гранулята смешиванием требуемых количеств активного вещества, маннита, микрокристаллической целлюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Однородную порошковую смесь равномерно увлажняют 10%-ным (масса/объем) спиртовым раствором поливинилпирролидона, затем высушивают до заданной остаточной влажности в "псевдоожиженном слое" при 40-45oС. Высушенный гранулят калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.
1Б: Производство гранулята, составляющего набухающий слой 1
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 5000 набухающих слоев (слой 1 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 79,75
Гидрогенизированное касторовое масло - 13,50
Железа оксид желтый - 0,25
Этилцеллюлоза - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Силикагель - 0,50
Итого - 100,00
Производственный процесс заключается в изготовлении гранулята смешиванием требуемых количеств гидроксипропилметилцеллюлозы, гидрогенизированного касторового масла и оксида железа, однородную порошковую смесь увлажняют 10%-ным (масса/объем) спиртовым раствором этилцеллюлозы и равномерно увлажненную массу сушат в "псевдоожиженном слое" при 40-45oС. Гранулят, высушенный до заданной остаточной влажности, калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 5000 набухающих слоев (слой 1 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 79,75
Гидрогенизированное касторовое масло - 13,50
Железа оксид желтый - 0,25
Этилцеллюлоза - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Силикагель - 0,50
Итого - 100,00
Производственный процесс заключается в изготовлении гранулята смешиванием требуемых количеств гидроксипропилметилцеллюлозы, гидрогенизированного касторового масла и оксида железа, однородную порошковую смесь увлажняют 10%-ным (масса/объем) спиртовым раствором этилцеллюлозы и равномерно увлажненную массу сушат в "псевдоожиженном слое" при 40-45oС. Гранулят, высушенный до заданной остаточной влажности, калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.
1В: Производство гранулята, составляющего слой 3, обладающего функцией барьера
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 5000 слоев, обладающих функцией барьера (слой 3 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 76,00
Гидрогенизированное касторовое масло - 18,60
Поливинилпирролидон - 3,15
Железа оксид желтый - 0,10
Стеарат магния - 0,70
Коллоидный диоксид кремния - 1,45
Итого - 100,00
Производственный процесс заключается в смешивании требуемых количеств гидроксипропилметилцеллюлозы, гидрогенизированного касторового масла и желтого оксида железа; однородную порошковую смесь увлажняют 10%-ным (масса/объем) раствором поливинилпирролидона в этаноле и влажную массу сушат в "псевдоожиженном слое" при 40-45oС. Гранулят, высушенный до заданной остаточной влажности, калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 5000 слоев, обладающих функцией барьера (слой 3 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 76,00
Гидрогенизированное касторовое масло - 18,60
Поливинилпирролидон - 3,15
Железа оксид желтый - 0,10
Стеарат магния - 0,70
Коллоидный диоксид кремния - 1,45
Итого - 100,00
Производственный процесс заключается в смешивании требуемых количеств гидроксипропилметилцеллюлозы, гидрогенизированного касторового масла и желтого оксида железа; однородную порошковую смесь увлажняют 10%-ным (масса/объем) раствором поливинилпирролидона в этаноле и влажную массу сушат в "псевдоожиженном слое" при 40-45oС. Гранулят, высушенный до заданной остаточной влажности, калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.
1Г: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
Полученные грануляты загружают в три загрузочных бункера роторного многослойного пресса, способного производить трехслойные таблетки. Гранулят, описанный в пункте 1Б, загружают в первый бункер, гранулят по пункту 1А - во второй бункер и гранулят по пункту 1В - в третий бункер, грануляты 1Б и 1В при загрузке можно поменять местами.
Полученные грануляты загружают в три загрузочных бункера роторного многослойного пресса, способного производить трехслойные таблетки. Гранулят, описанный в пункте 1Б, загружают в первый бункер, гранулят по пункту 1А - во второй бункер и гранулят по пункту 1В - в третий бункер, грануляты 1Б и 1В при загрузке можно поменять местами.
Многослойный пресс снабжен плоскоскошенными цилиндрическими пуансонами, имеющими диаметр 8 мм. Станок приспособлен для производства трехслойных таблеток, состоящих из первой навески в 100 мг для слоя 1 толщиной примерно 1,7 мм, второй навески в 100,45 мг гранулята, содержащего активное вещество (эквивалентное 10,00 мг алфузозина гидрохлорида), и третьей навески в 150,00 мг для слоя 3 толщиной примерно 3,3 мм. В соответствии с предыдущим описанием были произведены трехслойные таблетки, имеющие среднюю массу 350,45 мг и содержащие 10,00 мг алфузозина гидрохлорида.
1Д: Тест на растворение
Для того, чтобы оценить высвобождающие свойства готовых таблеток, была использована лопастная мешалка (описанная в фармакопее США XXIII), работающая при 100 об/мин, а в качестве растворителя - 0,01 М раствор соляной кислоты при 37oС. Высвобождение активного вещества регистрировали спектрофотометрическим методом в УФ-области при 330 нм, используя стандартный образец и автоматическое записывающее устройство.
Для того, чтобы оценить высвобождающие свойства готовых таблеток, была использована лопастная мешалка (описанная в фармакопее США XXIII), работающая при 100 об/мин, а в качестве растворителя - 0,01 М раствор соляной кислоты при 37oС. Высвобождение активного вещества регистрировали спектрофотометрическим методом в УФ-области при 330 нм, используя стандартный образец и автоматическое записывающее устройство.
Результаты проведенных тестов приведены в табл. 1.
Регулируемое высвобождение активного вещества достигается в течение примерно 20 часов.
1Е: Тест на набухание
Тест осуществлялся при тех же экспериментальных условиях, что и тест на растворение. Таблетки извлекались из растворителя через равные промежутки времени, и при помощи видеомикроскопа, снабженного системой образного анализа, измерялся объем таблеток и оценивались размеры различных слоев. Результаты проведенных тестов приведены в табл. 2.
Тест осуществлялся при тех же экспериментальных условиях, что и тест на растворение. Таблетки извлекались из растворителя через равные промежутки времени, и при помощи видеомикроскопа, снабженного системой образного анализа, измерялся объем таблеток и оценивались размеры различных слоев. Результаты проведенных тестов приведены в табл. 2.
Можно заметить, что в таблетках слой 1 значительно увеличивается в объеме (до 9 раз от его первоначального показателя). Это явление весьма заметно по сравнению с увеличением суммарного объема двух других слоев (слои 2 и 3), которые совокупно набухают примерно менее чем в два раза. Вдобавок, слой 1 увеличивается в объеме со скоростью, которая значительно превышает таковую для других слоев.
Пример 2.
Производство серии таблеток ( 10000), содержащих алфузозина гидрохлорид в качестве активного вещества (Фиг.1 и 2).
2А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Гранулят изготовлен в соответствии с процессом, описанным в примере 1А, который используется для производства слоя 2 по Фиг.1, содержащего 7,5 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 7,50
Маннит - 10,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 10,00
Поливинилпирролидон - 3,20
Микрокристаллическая целлюлоза - 65,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 1,25
Итого - 97,95
2Б: Производство гранулята, составляющего набухающий слой 1
В соответствии с процессом, описанным в примере 1Б, было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 набухающих слоев (слой 1 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 79,75
Гидрогенизированное касторовое масло - 13,50
Этилцеллюлоза - 5,00
Оксид железа - 0,25
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50
Итого - 100,00
2В: Производство гранулята, составляющего слой 3
В соответствии с процессом, описанным в примере 1В, было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, обладающих функцией барьера (слой 3 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 76,00
Гидрогенизированное касторовое масло - 18,60
Поливинилпирролидон - 3,15
Железа оксид желтый - 0,10
Стеарат магния - 1,45
Коллоидный диоксид кремния - 0,70
Итого - 100,00
2Г: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
Грануляты, полученные в соответствии с примерами 2А, 2Б и 2В, загружают в три загрузочных бункера роторного пресса в соответствующих количествах: 100,00 мг гранулята для слоя 1 толщиной примерно 1,75 мм, 97,95 мг гранулята, содержащего активное вещество (соответствующее 7,50 мг алфузозина гидрохлорида), для получения слоя 2 и 150,00 мг для получения слоя 3 толщиной примерно 3,3 мм. В соответствии с предыдущим описанием были произведены трехслойные таблетки, имеющие среднюю массу 347,95 мг и содержащие 7,50 мг активного вещества.
Гранулят изготовлен в соответствии с процессом, описанным в примере 1А, который используется для производства слоя 2 по Фиг.1, содержащего 7,5 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 7,50
Маннит - 10,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 10,00
Поливинилпирролидон - 3,20
Микрокристаллическая целлюлоза - 65,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 1,25
Итого - 97,95
2Б: Производство гранулята, составляющего набухающий слой 1
В соответствии с процессом, описанным в примере 1Б, было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 набухающих слоев (слой 1 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 79,75
Гидрогенизированное касторовое масло - 13,50
Этилцеллюлоза - 5,00
Оксид железа - 0,25
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50
Итого - 100,00
2В: Производство гранулята, составляющего слой 3
В соответствии с процессом, описанным в примере 1В, было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, обладающих функцией барьера (слой 3 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 76,00
Гидрогенизированное касторовое масло - 18,60
Поливинилпирролидон - 3,15
Железа оксид желтый - 0,10
Стеарат магния - 1,45
Коллоидный диоксид кремния - 0,70
Итого - 100,00
2Г: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
Грануляты, полученные в соответствии с примерами 2А, 2Б и 2В, загружают в три загрузочных бункера роторного пресса в соответствующих количествах: 100,00 мг гранулята для слоя 1 толщиной примерно 1,75 мм, 97,95 мг гранулята, содержащего активное вещество (соответствующее 7,50 мг алфузозина гидрохлорида), для получения слоя 2 и 150,00 мг для получения слоя 3 толщиной примерно 3,3 мм. В соответствии с предыдущим описанием были произведены трехслойные таблетки, имеющие среднюю массу 347,95 мг и содержащие 7,50 мг активного вещества.
2Д: Тест на растворение
Тесты на растворение проводились в соответствии с процессом, описанном в примере 1Д. Результаты проведенных тестов приведены в табл. 3.
Тесты на растворение проводились в соответствии с процессом, описанном в примере 1Д. Результаты проведенных тестов приведены в табл. 3.
Можно отметить, что регулируемое высвобождение активного вещества происходит примерно за 20 часов.
2Е: Тест на набухание
Тесты на набухание проводились в соответствии с процессом, описанным в примере 1Е. Результаты проведенных тестов приведены в табл. 4.
Тесты на набухание проводились в соответствии с процессом, описанным в примере 1Е. Результаты проведенных тестов приведены в табл. 4.
Можно заметить, что в изготовленных таблетках слой 1 значительно увеличивается в объеме (до 7 раз от его первоначального показателя), увеличение объема слоев 2 и 3 составляет до 1,5 раз. Вдобавок, слой 1 увеличивается в объеме со скоростью, которая значительно превышает таковую для двух других слоев.
Пример 3.
Производство серии таблеток ( 10000), содержащих алфузозина гидрохлорид в качестве активного вещества.
3А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Гранулят, который используется для производства слоя 2, изготовлен в соответствии с процессом, описанным в примере 1А, содержащего 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00
Маннит - 10,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 10,00
Поливинилпирролидон - 3,20
Микрокристаллическая целлюлоза - 65,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 1,25
Итого - 100,45
3Б: Производство гранулята, составляющего набухающий слой 1
В соответствии с описанным процессом, было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 набухающих слоев (слой 1 на Фиг. 1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 75,00
Глицерил бехенат - 13,40
Поливинилпирролидон - 5,00
Оксид железа - 0,10
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50
Итого - 100,00
3В: Производство гранулята, составляющего слой 3
В соответствии с процессом, описанным в примере 1В, было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев (слой 3 на фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 76,00
Гидрогенизированное касторовое масло - 18,60
Поливинилпирролидон - 3,15
Железа оксид желтый - 0,10
Стеарат магния - 1,45
Коллоидный диоксид кремния - 0,70
Итого - 100,00
3Г: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
Грануляты, полученные в соответствии с примерами 3А, 3Б и 3В, загружают в три загрузочных бункера роторного пресса в соответствующих количествах: 100,00 мг гранулята для получения слоя 1, 100,45 мг гранулята, содержащего активное вещество, для получения слоя 2 и 150,00 мг для получения слоя 3. В соответствии с предыдущим описанием были произведены трехслойные таблетки, имеющие среднюю массу 350,45 мг и содержащие 10,00 мг активного вещества.
Гранулят, который используется для производства слоя 2, изготовлен в соответствии с процессом, описанным в примере 1А, содержащего 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00
Маннит - 10,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 10,00
Поливинилпирролидон - 3,20
Микрокристаллическая целлюлоза - 65,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 1,25
Итого - 100,45
3Б: Производство гранулята, составляющего набухающий слой 1
В соответствии с описанным процессом, было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 набухающих слоев (слой 1 на Фиг. 1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 75,00
Глицерил бехенат - 13,40
Поливинилпирролидон - 5,00
Оксид железа - 0,10
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50
Итого - 100,00
3В: Производство гранулята, составляющего слой 3
В соответствии с процессом, описанным в примере 1В, было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев (слой 3 на фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 76,00
Гидрогенизированное касторовое масло - 18,60
Поливинилпирролидон - 3,15
Железа оксид желтый - 0,10
Стеарат магния - 1,45
Коллоидный диоксид кремния - 0,70
Итого - 100,00
3Г: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
Грануляты, полученные в соответствии с примерами 3А, 3Б и 3В, загружают в три загрузочных бункера роторного пресса в соответствующих количествах: 100,00 мг гранулята для получения слоя 1, 100,45 мг гранулята, содержащего активное вещество, для получения слоя 2 и 150,00 мг для получения слоя 3. В соответствии с предыдущим описанием были произведены трехслойные таблетки, имеющие среднюю массу 350,45 мг и содержащие 10,00 мг активного вещества.
3Д: Тест на растворение
Тесты на растворение проводились в соответствии с процессом, описанным в примере 1Д. Результаты проведенных тестов приведены в табл. 5.
Тесты на растворение проводились в соответствии с процессом, описанным в примере 1Д. Результаты проведенных тестов приведены в табл. 5.
Регулируемое высвобождение активного вещества происходит примерно через 18 часов.
3Е: Тест на набухание
Тесты на набухание проводились в соответствии с процессом, описанным в примере 1Е. Результаты проведенных тестов приведены в табл. 6.
Тесты на набухание проводились в соответствии с процессом, описанным в примере 1Е. Результаты проведенных тестов приведены в табл. 6.
Можно заметить, что в изготовленных таблетках набухающий слой 1 значительно увеличивается в объеме (до 7 раз от его первоначального объема), суммарное увеличение слоев 2 и 3 составляет 30-40% относительно первоначального объема. Вдобавок, набухающий слой увеличивается в объеме со скоростью, которая значительно превышает таковую для двух других слоев.
Пример 4.
Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.
4А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Гранулят изготовлен в соответствии с процессом, описанным ниже, который используется для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащего 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00
Лактоза - 60,30
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 25,00
Поливинилпирролидон - 3,20
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50
Итого - 100,00
Производственный процесс заключается в изготовлении гранулята смешиванием требуемых количеств активного вещества, лактозы, поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы. Однородную порошковую смесь равномерно увлажняют очищенной водой, затем высушивают до заданной остаточной влажности в "псевдоожиженном слое" при 40-45oС. Высушенный гранулят калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.
Гранулят изготовлен в соответствии с процессом, описанным ниже, который используется для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащего 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00
Лактоза - 60,30
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 25,00
Поливинилпирролидон - 3,20
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50
Итого - 100,00
Производственный процесс заключается в изготовлении гранулята смешиванием требуемых количеств активного вещества, лактозы, поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы. Однородную порошковую смесь равномерно увлажняют очищенной водой, затем высушивают до заданной остаточной влажности в "псевдоожиженном слое" при 40-45oС. Высушенный гранулят калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.
4Б: Производство гранулята, составляющего слои 1 и 3, способные к набуханию и создающие барьер
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 40,00
Лактоза - 39,75
Глицерил бехенат - 13,50
Железа оксид желтый - 0,25
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50
Итого - 100,00
Производственный процесс заключается в изготовлении гранулята смешиванием требуемых количеств гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы, глицерил бехенат, поливинилпирролидона и оксида железа, однородную порошковую смесь увлажняют очищенной водой. Равномерно увлажненную массу сушат в "псевдоожиженном слое" при 40-45oС. Гранулят, высушенный до заданной остаточной влажности, калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 40,00
Лактоза - 39,75
Глицерил бехенат - 13,50
Железа оксид желтый - 0,25
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50
Итого - 100,00
Производственный процесс заключается в изготовлении гранулята смешиванием требуемых количеств гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы, глицерил бехенат, поливинилпирролидона и оксида железа, однородную порошковую смесь увлажняют очищенной водой. Равномерно увлажненную массу сушат в "псевдоожиженном слое" при 40-45oС. Гранулят, высушенный до заданной остаточной влажности, калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.
4В: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
Полученные грануляты загружают в три загрузочных бункера роторного многослойного пресса, способного производить трехслойные таблетки. Гранулят, описанный в пункте 4Б, загружают в первый и третий бункеры, гранулят, соответствующий описанию в пункте 4А, - во второй бункер.
Полученные грануляты загружают в три загрузочных бункера роторного многослойного пресса, способного производить трехслойные таблетки. Гранулят, описанный в пункте 4Б, загружают в первый и третий бункеры, гранулят, соответствующий описанию в пункте 4А, - во второй бункер.
Многослойный пресс снабжен плоскоскошенными цилиндрическими пуансонами, имеющими диаметр 8 мм. Станок способен производить трехслойные таблетки, состоящие из первой навески в 100,00 мг для слоев 1 или 3 толщиной примерно 1,7 мм, второй навески в 100,00 мг гранулята, содержащего активное вещество, и третьей навески в 100,00 мг для слоев 1 или 3 толщиной примерно 1,7 мм. В соответствии с предыдущим описанием были произведены трехслойные таблетки, имеющие среднюю массу 300,00 мг и содержащие 10,00 мг алфузозина гидрохлорида.
Пример 5.
Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.
5А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Гранулят изготовлен в соответствии с процессом, описанным в примере 4А, и используется для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащего 15,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 15,00
Лактоза - 55,30
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 25,00
Поливинилпирролидон - 3,20
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50
Итого - 100,00
5Б: Производство гранулята, составляющего слои 1 и 3, способные к набуханию и создающие барьер
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг. 1), каждый из слоев аналогичен по составу и производственному процессу, описанному в примере 4Б.
Гранулят изготовлен в соответствии с процессом, описанным в примере 4А, и используется для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащего 15,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 15,00
Лактоза - 55,30
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 25,00
Поливинилпирролидон - 3,20
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,50
Итого - 100,00
5Б: Производство гранулята, составляющего слои 1 и 3, способные к набуханию и создающие барьер
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг. 1), каждый из слоев аналогичен по составу и производственному процессу, описанному в примере 4Б.
5В: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
В соответствии с предыдущим описанием (пример 4В) из гранулятов, описанных в примерах 5А и 5Б, были произведены трехслойные таблетки, содержащие 15,00 мг активного вещества.
В соответствии с предыдущим описанием (пример 4В) из гранулятов, описанных в примерах 5А и 5Б, были произведены трехслойные таблетки, содержащие 15,00 мг активного вещества.
Пример 6.
Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.
6А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Гранулят изготовлен в соответствии с процессом, описанным ниже, и используется для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащего 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00
Микрокристаллическая целлюлоза - 33,80
Маннит - 10,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 40,00
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,20
Итого - 100,00
Производственный процесс заключается в изготовлении гранулята смешиванием требуемых количеств активного вещества, целлюлозы, поливинилпирролидона, маннита и гидроксипропилметилцеллюлозы. Однородную порошковую смесь равномерно увлажняют очищенной водой, затем высушивают до заданной остаточной влажности в "псевдоожиженном слое" при 40-45oС. Высушенный гранулят калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.
Гранулят изготовлен в соответствии с процессом, описанным ниже, и используется для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащего 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00
Микрокристаллическая целлюлоза - 33,80
Маннит - 10,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 40,00
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,20
Итого - 100,00
Производственный процесс заключается в изготовлении гранулята смешиванием требуемых количеств активного вещества, целлюлозы, поливинилпирролидона, маннита и гидроксипропилметилцеллюлозы. Однородную порошковую смесь равномерно увлажняют очищенной водой, затем высушивают до заданной остаточной влажности в "псевдоожиженном слое" при 40-45oС. Высушенный гранулят калибруют и помещают в порошковый смеситель со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния, затем смешивают до полной однородности.
6Б: Производство гранулята, составляющего слои 1 и 3, способные к набуханию и создающие барьер
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 45,00
Лактоза - 28,60
Микрокристаллическая целлюлоза - 20,00
Железа оксид желтый - 0,20
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,20
Итого - 100,00
Производственный процесс идентичен таковому в примере 4Б, но вместо глицерил бехената была добавлена микрокристаллическая целлюлоза.
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), имеющих следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 45,00
Лактоза - 28,60
Микрокристаллическая целлюлоза - 20,00
Железа оксид желтый - 0,20
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,20
Итого - 100,00
Производственный процесс идентичен таковому в примере 4Б, но вместо глицерил бехената была добавлена микрокристаллическая целлюлоза.
6В: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
В соответствии с предыдущим описанием (пример 4В) из навесок гранулятов, описанных в примерах 6А и 6Б, по 100 мг для каждого из слоев были произведены трехслойные таблетки, содержащие 10,00 мг активного вещества, причем толщина слоев 1 и 3 примерно равна 1,8 мм.
В соответствии с предыдущим описанием (пример 4В) из навесок гранулятов, описанных в примерах 6А и 6Б, по 100 мг для каждого из слоев были произведены трехслойные таблетки, содержащие 10,00 мг активного вещества, причем толщина слоев 1 и 3 примерно равна 1,8 мм.
Пример 7.
Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.
7А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Гранулят изготовлен в соответствии с процессом, описанным ниже, и используется для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащего 15,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 15,00
Микрокристаллическая целлюлоза - 28,80
Маннит - 10,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 40,00
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,20
Итого - 100,00
Производственный процесс идентичен таковому в примере 6А.
Гранулят изготовлен в соответствии с процессом, описанным ниже, и используется для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащего 15,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющего следующий состав, мг:
Алфузозина гидрохлорид - 15,00
Микрокристаллическая целлюлоза - 28,80
Маннит - 10,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 40,00
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,20
Итого - 100,00
Производственный процесс идентичен таковому в примере 6А.
7Б: Производство гранулята, составляющего слои 1 и 3, способные к набуханию и создающие барьер
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), причем каждый из слоев имеет состав, идентичный описанному в примере 6Б, и получен по соответствующему производственному процессу.
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), причем каждый из слоев имеет состав, идентичный описанному в примере 6Б, и получен по соответствующему производственному процессу.
7В: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
В соответствии с предыдущим описанием (пример 6В) из гранулятов, описанных в примерах 7А и 7Б, были произведены трехслойные таблетки, содержащие 15,00 мг активного вещества.
В соответствии с предыдущим описанием (пример 6В) из гранулятов, описанных в примерах 7А и 7Б, были произведены трехслойные таблетки, содержащие 15,00 мг активного вещества.
Пример 8.
Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.
8А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Готовят гранулят, используемый для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащий 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющий состав, идентичный описанному в примере 6А и полученный по соответствующему производственному процессу.
Готовят гранулят, используемый для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащий 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющий состав, идентичный описанному в примере 6А и полученный по соответствующему производственному процессу.
8Б: Производство гранулята, составляющего слои 1 и 3, способные к набуханию и создающие барьер
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), каждый из которых имеет следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 35,00
Лактоза - 34,50
Микрокристаллическая целлюлоза - 23,90
Железа оксид желтый - 0,40
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,20
Итого - 100,00
Производственный процесс идентичен таковому в примере 6Б.
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), каждый из которых имеет следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 35,00
Лактоза - 34,50
Микрокристаллическая целлюлоза - 23,90
Железа оксид желтый - 0,40
Поливинилпирролидон - 5,00
Стеарат магния - 1,00
Коллоидный диоксид кремния - 0,20
Итого - 100,00
Производственный процесс идентичен таковому в примере 6Б.
8В: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
Полученные грануляты загружают в три загрузочных бункера роторного многослойного пресса, способного производить трехслойные таблетки. Гранулят, описанный в пункте 8Б, загружают в первый и третий бункеры, гранулят, соответствующий описанию в пункте 8А, - во второй бункер.
Полученные грануляты загружают в три загрузочных бункера роторного многослойного пресса, способного производить трехслойные таблетки. Гранулят, описанный в пункте 8Б, загружают в первый и третий бункеры, гранулят, соответствующий описанию в пункте 8А, - во второй бункер.
Многослойный пресс снабжен плоскоскошенными цилиндрическими пуансонами, имеющими диаметр 8 мм. Станок способен производить трехслойные таблетки, внешние слои которых состоят из 100 и 150 мг гранулята, описанного в пункте 8Б, толщина их составляет соответственно около 1,7 мм для одного и 2,7 мм для другого. Внутренний слой образован 100 мг гранулята, содержащего активное вещество (эквивалентное 10,00 мг алфузозина гидрохлорида). В соответствии с предыдущим описанием в пункте 7В были произведены трехслойные таблетки, имеющие среднюю массу 350,00 мг и содержащие 10,00 мг алфузозина гидрохлорида.
Пример 9.
Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.
9А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Готовят гранулят, используемый для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащий 15,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющий состав, идентичный описанному в примере 7А и полученный по соответствующему производственному процессу.
Готовят гранулят, используемый для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащий 15,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющий состав, идентичный описанному в примере 7А и полученный по соответствующему производственному процессу.
9Б: Производство гранулята, составляющего слои 1 и 3, способные к набуханию и создающие барьер
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), причем каждый из слоев имеет состав, идентичный описанному в примере 8Б, и получен по соответствующему производственному процессу.
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), причем каждый из слоев имеет состав, идентичный описанному в примере 8Б, и получен по соответствующему производственному процессу.
9В: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
В соответствии с предыдущим описанием (пример 8В) были произведены трехслойные таблетки, содержащие 15,00 мг активного вещества и имеющие среднюю массу 350 мг, полученные из 100 мг гранулята, описанного в примере 9А, для внешних слоев и 150 мг гранулята, описанного в примере 9Б, для внутреннего слоя, причем толщина слоев составляет соответственно около 1,8 мм для одного и 2,7 мм для другого.
В соответствии с предыдущим описанием (пример 8В) были произведены трехслойные таблетки, содержащие 15,00 мг активного вещества и имеющие среднюю массу 350 мг, полученные из 100 мг гранулята, описанного в примере 9А, для внешних слоев и 150 мг гранулята, описанного в примере 9Б, для внутреннего слоя, причем толщина слоев составляет соответственно около 1,8 мм для одного и 2,7 мм для другого.
Пример 10.
Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.
10А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Готовят гранулят, используемый для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащий 7,5 мг алфузозина гидрохлорида и имеющий состав, идентичный описанному в примере 2А и полученный по соответствующему производственному процессу.
Готовят гранулят, используемый для производства слоя 2 (Фиг.1), содержащий 7,5 мг алфузозина гидрохлорида и имеющий состав, идентичный описанному в примере 2А и полученный по соответствующему производственному процессу.
10Б: Производство гранулята, составляющего слои 1 и 3, способные к набуханию и создающие барьер
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), причем каждый из слоев имеет состав, идентичный описанному в примере 4Б, и получен по соответствующему производственному процессу.
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию и создающих барьер (слои 1 и 3 на Фиг.1), причем каждый из слоев имеет состав, идентичный описанному в примере 4Б, и получен по соответствующему производственному процессу.
10В: Производство трехслойных таблеток (прессованием)
В соответствии с предыдущим описанием (пример 8В) были произведены трехслойные таблетки, содержащие 7,5 мг активного вещества и имеющие среднюю массу 350 мг, полученные из 100 мг гранулята, описанного в примере 10А, и 100 и 150 мг гранулята, описанного в примере 10Б, для внешних слоев, причем толщина их составляет соответственно около 1,8 мм для одного и 2,7 мм для другого.
В соответствии с предыдущим описанием (пример 8В) были произведены трехслойные таблетки, содержащие 7,5 мг активного вещества и имеющие среднюю массу 350 мг, полученные из 100 мг гранулята, описанного в примере 10А, и 100 и 150 мг гранулята, описанного в примере 10Б, для внешних слоев, причем толщина их составляет соответственно около 1,8 мм для одного и 2,7 мм для другого.
Пример 11.
Производство серии таблеток ( 5000) на основе алфузозина гидрохлорида.
11А: Производство гранулята, содержащего активное вещество
Изготовлен гранулят, содержащий 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющий состав, идентичный описанному в примере 4А и полученный по соответствующему производственному процессу.
Изготовлен гранулят, содержащий 10,0 мг алфузозина гидрохлорида и имеющий состав, идентичный описанному в примере 4А и полученный по соответствующему производственному процессу.
11Б: Производство гранулята, составляющего набухающий слой 1
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию. Каждый из слоев имеет состав, идентичный описанному в примере 4Б, и получен по соответствующему производственному процессу.
Было произведено необходимое количество гранулята для получения 10000 слоев, способных к набуханию. Каждый из слоев имеет состав, идентичный описанному в примере 4Б, и получен по соответствующему производственному процессу.
11В: Производство двухслойных таблеток (прессованием)
В соответствии с предыдущим описанием (пример 8В) полученные грануляты: 100 мг гранулята по пункту 10А для внешнего слоя и 150 мг гранулята по пункту 10Б были загружены в два загрузочных бункера роторного многослойного пресса, способного производить двухслойные таблетки.
В соответствии с предыдущим описанием (пример 8В) полученные грануляты: 100 мг гранулята по пункту 10А для внешнего слоя и 150 мг гранулята по пункту 10Б были загружены в два загрузочных бункера роторного многослойного пресса, способного производить двухслойные таблетки.
Claims (19)
1. Фармацевтическая таблетка, предназначенная для перорального применения, с регулируемым высвобождением алфузозина гидрохлорида в проксимальные отделы желудочно-кишечного тракта, отличающаяся тем, что состоит из а) первого слоя (1), обладающего свойством быстро и значительно набухать при соприкосновении с водными биологическими жидкостями, причем указанный слой получают прессованием смеси или гранулята, содержащего гидрофильные полимеры, которые составляют 5,0 - 90%, а предпочтительно 10 - 85% от массы слоя, б) второго слоя (2), смежного с первым слоем, несущего алфузозина гидрохлорид, причем этот слой образован гидрофильными полимерами и другими вспомогательными веществами для того, чтобы придать препарату необходимые свойства прессуемости и обеспечить высвобождение алфузозина гидрохлорида в течение заранее определенного периода времени, в) возможно третьего слоя (3), полученного прессованием и нанесенного на слой 2, в основном состоящего в частности из гидрофильных полимеров, которые образуют гель и/или набухают, причем слой 3 может быть впоследствии разрушен и, будучи прежде всего практическим непроницаемым для активного вещества, обладает функцией барьера, который регулирует высвобождение алфузозина гидрохлорида из слоя 2.
2. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что для того, чтобы способствовать быстрому набуханию, по меньшей мере один из слоев состоит из гидрофильных продуктов и/или наполнителей.
3. Таблетка по п. 2, отличающаяся тем, что гидрофильные наполнители принадлежат к группе "суперразрыхляющих" наполнителей, содержащей поперечносшитые поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу с низкой или средней молекулярной массой, а также поперечносшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилкрахмал и его соли, и сополимер дивинилбензола и калия метакрилата.
4. Таблетка по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что гидрофильные наполнители составляют 1-50%, предпочтительно 10-30% от массы слоя.
5. Таблетка по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что слой 3 имеет состав, идентичный составу первого слоя 1, и те же самые функциональные свойства.
6. Таблетка по п. 5, отличающаяся тем, что слои 1 и 3 различаются толщиной и количеством, нанесенным на слой 2.
7. Таблетка по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что при соприкосновении с водными жидкостями по прошествии двух часов по меньшей мере один из ее слоев увеличивается в объеме по меньшей мере в 1,5 раза, а предпочтительно по меньшей мере в 3 раза по сравнению с первоначальным значением.
8. Таблетка по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что гидрофильные полимерные вещества выбраны из группы, включающей в себя гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000 - 4000000, гидроксипропилцеллюлозу с молекулярной массой 2000 - 2000000, полимеры карбоксивинила, хитозаны, маннаны, галактоманнаны, ксантаны, каррагенаны, амилозу, альгиновую кислоту, ее соли и производные, пектины, акрилаты, метакрилаты, акрил/метакриловые сополимеры, полиангидриды, полиаминокислоты, поли(метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид), поливиниловые спирты, глюканы, склероглюканы, карбоксиметилцеллюлозу и ее производные, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу и, в общем, гидрофильные производные целлюлозы.
9. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что слой 2, содержащий активное вещество, состоит на 5-90%, а предпочтительно на 10-85% по массе из гидрофильных полимеров.
10. Таблетка по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что третий слой содержит алфузозина гидрохлорид.
11. Таблетка по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что количество содержащегося в таблетке алфузозина гидрохлорида находится в диапазоне 2,5 - 50 мг.
12. Таблетка по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что для того, чтобы способствовать быстрому набуханию одного из слоев, используют вещества из следующей группы поверхностно-активных веществ: натрия лаурилсульфат, натрия рицинолеат, натрия тетрадецилсульфат, натрия диоктилсульфосукцинат, цетомакрогол, полоксамер, глицерилмоностеарат, полисорбаты, сорбитанмонолаурат, лецитины или любое другое фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
13. Таблетка по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что для того, чтобы способствовать проникновению воды или водных жидкостей в различные слои, используют такие гидрофильные разбавители, как маннит, лактоза, крахмалы различных происхождений, сорбит, ксилит, микрокристаллическая целлюлоза и/или вещества, которые, в общем, способствуют проникновению воды в препарат.
14. Таблетка по любому из пп. 1-13, отличающаяся тем, что для замедления проникновения воды и/или водных жидкостей в слой 2, содержащий активное вещество, и в слои 1 и 3, используют такие гидрофобные разбавители, как глицерилмоностеарат, пальмитаты, гидрогенизированные растительные масла, воски, моно-, ди- или тризамещенные глицериды.
15. Таблетка по любому из пп. 1-14, отличающаяся тем, что разные слои таблетки могут иметь различную толщину, находящуюся в диапазоне 0,2 - 8 мм, предпочтительно 1 - 4 мм.
16. Таблетка по любому из пп. 1-15, отличающаяся тем, что значение давления, прикладываемого для того, чтобы получить таблетку, находится в диапазоне 7 - 50 кН.
17. Таблетка по любому из пп. 1-16, отличающаяся тем, что она покрыта оболочкой, которая может содержать алфузозина гидрохлорид.
18. Капсула, содержащая одну или более чем одну микротаблетку по любому из пп. 1-17.
19. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что а) первый слой 1 имеет следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 79,75%
Гидрогенизированное касторовое масло - 13,50%
Железа оксид желтый - 0,25%
Этилцеллюлоза - 5,00%
Стеарат магния - 1,00%
Силикагель - 0,50%
б) второй слой 2 имеет следующий общий состав:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00 мг
Маннит - 10,00 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 10,00 мг
Поливинилпирролидон - 3,20 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 65,00 мг
Стеарат магния - 1,00 мг
Коллоидный диоксид кремния - 1,25 мг
в) третий слой 3 имеет следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 76,00%
Гидрогенизированное касторовое масло - 18,60%
Поливинилпирролидон - 3,15%
Железа оксид желтый - 0,10%
Стеарат магния - 0,70%
Коллоидный диоксид кремния - 1,45%
20. Таблетка по п. 19, отличающаяся тем, что первый слой 1 имеет следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 75,00%
Глицерил бехенат - 13,40%
Поливинилпирролидон - 5,00%
Оксид железа - 0,10%
Поливинилпирролидон - 5,00%
Стеарат магния - 1,00%
Коллоидный диоксид кремния - 0,50%
21. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что первый слой 1 и третий слой 3 имеют следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 40,00%
Лактоза - 39,75%
Глицерил бехенат - 13,50%
Железа оксид желтый - 0,25%
Поливинилпирролидон - 5,00%
Стеарат магния - 1,00%
Коллоидный диоксид кремния - 0,50%
и второй слой 2 имеет следующий общий состав:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00 мг
Лактоза - 60,30 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 25,00 мг
Поливинилпирролидон - 3,20 мг
Стеарат магния - 1,00 мг
Коллоидный диоксид кремния - 0,50 мг
22. Таблетка по п. 21, отличающаяся тем, что второй слой 2 имеет следующий общий состав:
Алфузозина гидрохлорид - 15,00 мг
Лактоза - 55,30 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 25,00 мг
Поливинилпирролидон - 3,20 мг
Стеарат магния - 1,00 мг
Коллоидный диоксид кремния - 0,50 мг
Приоритет по пунктам:
29.08.1996 - по пп. 1-19;
10.04.1997 - по пп. 20-22.
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 79,75%
Гидрогенизированное касторовое масло - 13,50%
Железа оксид желтый - 0,25%
Этилцеллюлоза - 5,00%
Стеарат магния - 1,00%
Силикагель - 0,50%
б) второй слой 2 имеет следующий общий состав:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00 мг
Маннит - 10,00 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 10,00 мг
Поливинилпирролидон - 3,20 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 65,00 мг
Стеарат магния - 1,00 мг
Коллоидный диоксид кремния - 1,25 мг
в) третий слой 3 имеет следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 76,00%
Гидрогенизированное касторовое масло - 18,60%
Поливинилпирролидон - 3,15%
Железа оксид желтый - 0,10%
Стеарат магния - 0,70%
Коллоидный диоксид кремния - 1,45%
20. Таблетка по п. 19, отличающаяся тем, что первый слой 1 имеет следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 75,00%
Глицерил бехенат - 13,40%
Поливинилпирролидон - 5,00%
Оксид железа - 0,10%
Поливинилпирролидон - 5,00%
Стеарат магния - 1,00%
Коллоидный диоксид кремния - 0,50%
21. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что первый слой 1 и третий слой 3 имеют следующий процентный состав:
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 40,00%
Лактоза - 39,75%
Глицерил бехенат - 13,50%
Железа оксид желтый - 0,25%
Поливинилпирролидон - 5,00%
Стеарат магния - 1,00%
Коллоидный диоксид кремния - 0,50%
и второй слой 2 имеет следующий общий состав:
Алфузозина гидрохлорид - 10,00 мг
Лактоза - 60,30 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 25,00 мг
Поливинилпирролидон - 3,20 мг
Стеарат магния - 1,00 мг
Коллоидный диоксид кремния - 0,50 мг
22. Таблетка по п. 21, отличающаяся тем, что второй слой 2 имеет следующий общий состав:
Алфузозина гидрохлорид - 15,00 мг
Лактоза - 55,30 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза ( 2208 по фармакопее США) - 25,00 мг
Поливинилпирролидон - 3,20 мг
Стеарат магния - 1,00 мг
Коллоидный диоксид кремния - 0,50 мг
Приоритет по пунктам:
29.08.1996 - по пп. 1-19;
10.04.1997 - по пп. 20-22.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9610551A FR2752737B1 (fr) | 1996-08-29 | 1996-08-29 | Comprime a liberation controlee de chlorhydrate d'alfuzosine |
| FR9704386 | 1997-04-10 | ||
| FR97/04386 | 1997-04-10 | ||
| FR96/10551 | 1997-04-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99105730A RU99105730A (ru) | 2001-03-27 |
| RU2183459C2 true RU2183459C2 (ru) | 2002-06-20 |
Family
ID=26232935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99105730/14A RU2183459C2 (ru) | 1996-08-29 | 1997-08-22 | Таблетка с регулируемым высвобождением алфузозина гидрохлорида |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6149940A (ru) |
| EP (1) | EP0938318B1 (ru) |
| JP (1) | JP3797388B2 (ru) |
| KR (1) | KR100364328B1 (ru) |
| CN (2) | CN1155382C (ru) |
| AP (1) | AP1107A (ru) |
| AR (1) | AR009312A1 (ru) |
| AT (1) | ATE200864T1 (ru) |
| AU (1) | AU724490B2 (ru) |
| BG (1) | BG63768B1 (ru) |
| BR (1) | BR9713237B1 (ru) |
| CA (1) | CA2264250C (ru) |
| CO (1) | CO4920217A1 (ru) |
| CY (1) | CY2284B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ295066B6 (ru) |
| DE (1) | DE69704712T2 (ru) |
| DK (1) | DK0938318T3 (ru) |
| EE (1) | EE03855B1 (ru) |
| ES (1) | ES2159400T3 (ru) |
| GR (1) | GR3036291T3 (ru) |
| HU (1) | HU228007B1 (ru) |
| IL (1) | IL128146A (ru) |
| IS (1) | IS2091B (ru) |
| MX (1) | MXPA99001958A (ru) |
| NO (1) | NO326206B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ334018A (ru) |
| OA (1) | OA10983A (ru) |
| PL (1) | PL191546B1 (ru) |
| PT (1) | PT938318E (ru) |
| RU (1) | RU2183459C2 (ru) |
| SI (1) | SI0938318T1 (ru) |
| SK (1) | SK284388B6 (ru) |
| TR (1) | TR199900289T2 (ru) |
| TW (1) | TW522023B (ru) |
| UA (1) | UA69374C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998008515A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017078557A1 (ru) * | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ | Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6720471B1 (en) | 1998-04-28 | 2004-04-13 | The Procter & Gamble Company | Absorbent articles having reduced rewet with distribution materials positioned underneath storage material |
| US7022683B1 (en) | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
| FR2784583B1 (fr) * | 1998-10-16 | 2002-01-25 | Synthelabo | Composition pharmaceutique a residence gastrique et a liberation controlee |
| MXPA02007254A (es) * | 2000-02-04 | 2002-12-09 | Depomed Inc | Forma de dosis de cubierta-y-nucleo que se aproxima a liberacion de droga de orden cero. |
| AR030557A1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| FR2820319B3 (fr) * | 2001-02-08 | 2003-12-05 | Ellipse Pharmaceuticals | Procede de fabrication d'un comprime flottant incluant de l'alfuzosine et comprime obtenu |
| FR2820318B1 (fr) * | 2001-02-08 | 2005-12-23 | Ellipse Pharmaceuticals | Procede de fabrication d'un comprime flottant incluant un principe actif et comprime obtenu |
| US7494669B2 (en) | 2001-02-28 | 2009-02-24 | Carrington Laboratories, Inc. | Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides |
| US6777000B2 (en) | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
| US7163696B2 (en) * | 2001-10-11 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical formulations |
| US7008979B2 (en) | 2002-04-30 | 2006-03-07 | Hydromer, Inc. | Coating composition for multiple hydrophilic applications |
| US7309444B2 (en) * | 2002-08-29 | 2007-12-18 | Stellar Technology Company | Layered tablet water treatment compositions and method of use |
| US6852238B2 (en) * | 2002-08-29 | 2005-02-08 | Steller Technology Company | Layered tablet water treatment compositions and method of use |
| SI1551372T1 (en) | 2002-09-20 | 2018-08-31 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES |
| CN1720026A (zh) * | 2002-10-22 | 2006-01-11 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 含有阿夫唑嗪的缓释组合物 |
| WO2006010640A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis | Pharmaceutical multilayer tablet for controlled release of active ingredients with highly ph-dependent solubility |
| FR2874325B1 (fr) * | 2004-08-19 | 2006-10-20 | Sanofi Synthelabo | Composition pharmaceutique sous forme de comprime a residence gastrique contenant de l'alfuzosine |
| US20060062845A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Cimex Pharma Ag | Alfuzosin tablets and synthesis |
| US20060062846A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Cimex Pharma Ag | Alfuzosin tablets and synthesis |
| ITMI20050391A1 (it) * | 2005-03-11 | 2006-09-12 | Ph & T S P A | Formulazioni a rilascio controllato di alfuzosin |
| US8836513B2 (en) | 2006-04-28 | 2014-09-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system incorporated in an ingestible product |
| EP2671508B1 (en) | 2005-04-28 | 2020-09-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US8912908B2 (en) | 2005-04-28 | 2014-12-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system with remote activation |
| US8802183B2 (en) | 2005-04-28 | 2014-08-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system with enhanced partial power source and method of manufacturing same |
| US9198608B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-12-01 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system incorporated in a container |
| MX2007013725A (es) | 2005-05-05 | 2008-04-09 | Sensient Flavors Inc | Produccion de beta-glucanos y mananos. |
| US20070129460A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-06-07 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
| US20070185235A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive compositions |
| US20090238776A1 (en) * | 2005-11-09 | 2009-09-24 | Arif Ali Baig | Oral Care Compositions and Methods |
| US20070185233A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
| US20070185236A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive compositions |
| US7834066B2 (en) * | 2005-11-09 | 2010-11-16 | The Procter & Gamble Company | Denture adhesive articles |
| US20070185237A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
| US20070185232A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-08-09 | Jayanth Rajaiah | Denture adhesive articles |
| US8206742B2 (en) | 2006-01-12 | 2012-06-26 | Wockhardt Ltd. | Sustained release compositions of alfuzosin |
| CN105468895A (zh) | 2006-05-02 | 2016-04-06 | 普罗透斯数字保健公司 | 患者定制的治疗方案 |
| SI2484346T1 (sl) | 2006-06-19 | 2017-05-31 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Farmacevtski sestavki |
| US20080003286A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Sathya Narayana Vemula | Sustained delivery alfuzosin compositions |
| US20080181947A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-07-31 | Astellas Pharma Inc. | Controlled release dosage form of tacrolimus |
| US20080095844A1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-04-24 | Rajhans Sujay Kamalakar | Sustained release pharmaceutical compositions of alfuzosin and process for preparation thereof |
| US8945005B2 (en) | 2006-10-25 | 2015-02-03 | Proteus Digital Health, Inc. | Controlled activation ingestible identifier |
| EP2069004A4 (en) | 2006-11-20 | 2014-07-09 | Proteus Digital Health Inc | PERSONAL HEALTH SIGNAL RECEIVERS WITH ACTIVE SIGNAL PROCESSING |
| US20080138412A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Fu-Yung Lin | Sustained release alfuzosin hydrochl formulation and method for their production |
| WO2008073388A2 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Alfuzosin formulations, methods of making and methods of use |
| US20100092556A1 (en) * | 2006-12-11 | 2010-04-15 | Kristin Arnold | Alfuzosin formulations, methods of making, and methods of use |
| WO2008084698A1 (ja) | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Astellas Pharma Inc. | タクロリムス徐放性医薬組成物 |
| CA2676407A1 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Proteus Biomedical, Inc. | Ingestible event marker systems |
| EP3236524A1 (en) | 2007-02-14 | 2017-10-25 | Proteus Digital Health, Inc. | In-body power source having high surface area electrode |
| WO2008102235A1 (en) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Aurobindo Pharma Limited | Controlled release formulations of alfuzosin |
| US9270025B2 (en) | 2007-03-09 | 2016-02-23 | Proteus Digital Health, Inc. | In-body device having deployable antenna |
| WO2008112577A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Proteus Biomedical, Inc. | In-body device having a multi-directional transmitter |
| US8115618B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-02-14 | Proteus Biomedical, Inc. | RFID antenna for in-body device |
| PT2192946T (pt) | 2007-09-25 | 2022-11-17 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dispositivo no corpo com amplificação de sinal dipolo virtual |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| JP2011513865A (ja) | 2008-03-05 | 2011-04-28 | プロテウス バイオメディカル インコーポレイテッド | マルチモード通信の摂取可能なイベントマーカーおよびシステム、ならびにそれを使用する方法 |
| JP5373069B2 (ja) * | 2008-06-04 | 2013-12-18 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 義歯接着剤組成物及び方法 |
| KR101615128B1 (ko) | 2008-07-08 | 2016-04-26 | 프로테우스 디지털 헬스, 인코포레이티드 | 섭취 가능한 이벤트 마커 데이터 프레임워크 |
| US8540633B2 (en) | 2008-08-13 | 2013-09-24 | Proteus Digital Health, Inc. | Identifier circuits for generating unique identifiable indicators and techniques for producing same |
| US20100233259A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-09-16 | Pascal Grenier | Dosage form of ropinirole |
| SG172847A1 (en) | 2009-01-06 | 2011-08-29 | Proteus Biomedical Inc | Pharmaceutical dosages delivery system |
| JP2012514799A (ja) | 2009-01-06 | 2012-06-28 | プロテウス バイオメディカル インコーポレイテッド | 摂取に関連するバイオフィードバックおよび個別薬物療法の方法およびシステム |
| WO2010083360A2 (en) * | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations |
| US8540664B2 (en) | 2009-03-25 | 2013-09-24 | Proteus Digital Health, Inc. | Probablistic pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling |
| SG10201810784SA (en) | 2009-04-28 | 2018-12-28 | Proteus Digital Health Inc | Highly Reliable Ingestible Event Markers And Methods For Using The Same |
| US9149423B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-10-06 | Proteus Digital Health, Inc. | Ingestible event markers comprising an ingestible component |
| TWI517050B (zh) | 2009-11-04 | 2016-01-11 | 普羅托斯數位健康公司 | 供應鏈管理之系統 |
| BR112012022646A2 (pt) | 2010-03-10 | 2016-08-23 | Procter & Gamble | composições adesivas para dentaduras |
| ES2665467T3 (es) | 2010-03-29 | 2018-04-25 | Astellas Pharma Inc. | Composición farmacéutica de liberación modificada |
| MX2012011693A (es) | 2010-04-07 | 2013-02-15 | Proteus Digital Health Inc | Dispositivo ingerible miniatura. |
| US9884022B2 (en) * | 2010-04-07 | 2018-02-06 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol |
| TWI557672B (zh) | 2010-05-19 | 2016-11-11 | 波提亞斯數位康健公司 | 用於從製造商跟蹤藥物直到患者之電腦系統及電腦實施之方法、用於確認將藥物給予患者的設備及方法、患者介面裝置 |
| WO2012071280A2 (en) | 2010-11-22 | 2012-05-31 | Proteus Biomedical, Inc. | Ingestible device with pharmaceutical product |
| CN102475690B (zh) * | 2010-11-30 | 2016-06-01 | 安国药品株式会社 | 内含盐酸阿夫唑嗪的缓释片剂 |
| US9756874B2 (en) | 2011-07-11 | 2017-09-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Masticable ingestible product and communication system therefor |
| WO2015112603A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Proteus Digital Health, Inc. | Masticable ingestible product and communication system therefor |
| BR112014001397A2 (pt) | 2011-07-21 | 2017-02-21 | Proteus Biomedical Inc | dispositivo, sistema e método de comunicação móvel |
| US9235683B2 (en) | 2011-11-09 | 2016-01-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Apparatus, system, and method for managing adherence to a regimen |
| KR20150038038A (ko) | 2012-07-23 | 2015-04-08 | 프로테우스 디지털 헬스, 인코포레이티드 | 섭취 가능한 부품을 포함하는 섭취 가능한 이벤트 마커를 제조하기 위한 기술 |
| DK2910013T3 (en) | 2012-10-18 | 2018-08-06 | Proteus Digital Health Inc | Apparatus, system and method for adaptive optimization for power output and transmit power in a power source for a communication device |
| TWI659994B (zh) | 2013-01-29 | 2019-05-21 | 美商普羅托斯數位健康公司 | 高度可膨脹之聚合型薄膜及包含彼之組成物 |
| WO2014144738A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Proteus Digital Health, Inc. | Metal detector apparatus, system, and method |
| US11744481B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-09-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | System, apparatus and methods for data collection and assessing outcomes |
| US9796576B2 (en) | 2013-08-30 | 2017-10-24 | Proteus Digital Health, Inc. | Container with electronically controlled interlock |
| US10084880B2 (en) | 2013-11-04 | 2018-09-25 | Proteus Digital Health, Inc. | Social media networking based on physiologic information |
| US11051543B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-07-06 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. | Alginate on adhesive bilayer laminate film |
| CN109843149B (zh) | 2016-07-22 | 2020-07-07 | 普罗秋斯数字健康公司 | 可摄入事件标记的电磁感测和检测 |
| KR102605670B1 (ko) | 2016-10-26 | 2023-11-24 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 섭취 가능한 이벤트 마커를 갖는 캡슐을 제조하는 방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0204597B1 (fr) * | 1985-05-28 | 1992-01-08 | Synthelabo | Utilisation de l'alfuzosine pour le traitement des affections urinaires |
| EP0673650B1 (fr) * | 1994-03-21 | 2001-08-01 | Sanofi-Synthelabo | Formes galéniques à libération prolongée du chlorhydrate d'alfuzosine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1188212B (it) * | 1985-12-20 | 1988-01-07 | Paolo Colombo | Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive |
| IT1237904B (it) * | 1989-12-14 | 1993-06-18 | Ubaldo Conte | Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive |
| GB9311191D0 (en) * | 1993-05-29 | 1993-07-14 | Danbiosyst Uk | Controlled release drug formulation |
-
1997
- 1997-08-22 KR KR1019997001666A patent/KR100364328B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 RU RU99105730/14A patent/RU2183459C2/ru active
- 1997-08-22 UA UA99020755A patent/UA69374C2/ru unknown
- 1997-08-22 WO PCT/FR1997/001515 patent/WO1998008515A1/fr not_active Ceased
- 1997-08-22 AP APAP/P/1999/001470A patent/AP1107A/en active
- 1997-08-22 DE DE69704712T patent/DE69704712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 TR TR1999/00289T patent/TR199900289T2/xx unknown
- 1997-08-22 CZ CZ1999655A patent/CZ295066B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 PT PT97937651T patent/PT938318E/pt unknown
- 1997-08-22 AU AU40201/97A patent/AU724490B2/en not_active Expired
- 1997-08-22 CA CA002264250A patent/CA2264250C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 PL PL331862A patent/PL191546B1/pl unknown
- 1997-08-22 CN CNB971975582A patent/CN1155382C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 CN CNB2004100422955A patent/CN100335057C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 IL IL12814697A patent/IL128146A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 NZ NZ334018A patent/NZ334018A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 US US09/147,581 patent/US6149940A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 MX MXPA99001958A patent/MXPA99001958A/es active IP Right Grant
- 1997-08-22 SK SK270-99A patent/SK284388B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 AT AT97937651T patent/ATE200864T1/de active
- 1997-08-22 BR BRPI9713237-3A patent/BR9713237B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 DK DK97937651T patent/DK0938318T3/da active
- 1997-08-22 EE EEP199900090A patent/EE03855B1/xx unknown
- 1997-08-22 EP EP97937651A patent/EP0938318B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 SI SI9730158T patent/SI0938318T1/xx unknown
- 1997-08-22 ES ES97937651T patent/ES2159400T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 HU HU9903428A patent/HU228007B1/hu unknown
- 1997-08-22 JP JP51133198A patent/JP3797388B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-25 AR ARP970103839A patent/AR009312A1/es active IP Right Grant
- 1997-08-26 TW TW086112274A patent/TW522023B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 CO CO97049830A patent/CO4920217A1/es unknown
-
1999
- 1999-01-29 IS IS4964A patent/IS2091B/is unknown
- 1999-02-01 BG BG103138A patent/BG63768B1/bg unknown
- 1999-02-26 NO NO19990944A patent/NO326206B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-26 OA OA9900042A patent/OA10983A/fr unknown
-
2001
- 2001-07-26 GR GR20010401141T patent/GR3036291T3/el unknown
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200038A patent/CY2284B1/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0204597B1 (fr) * | 1985-05-28 | 1992-01-08 | Synthelabo | Utilisation de l'alfuzosine pour le traitement des affections urinaires |
| EP0673650B1 (fr) * | 1994-03-21 | 2001-08-01 | Sanofi-Synthelabo | Formes galéniques à libération prolongée du chlorhydrate d'alfuzosine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Энциклопедия лекарств. РЛС-2000. Изд.7, с.62. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017078557A1 (ru) * | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ | Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU724490B2 (en) | Tablet with controlled release of alfuzosin hydrochloride | |
| JP3251190B2 (ja) | 体液と接触することにより容積が高度に増加する薬学的圧縮錠剤 | |
| KR100618234B1 (ko) | 다공성 입자를 포함하는 제형 | |
| RU2179453C2 (ru) | Пероральные фармацевтические лекарственные формы, включающие ингибитор протонного насоса и антацидное вещество или альгинат | |
| AU2003207755B2 (en) | Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs | |
| JP5905872B2 (ja) | タペンタドールの制御放出医薬組成物 | |
| TWI324075B (en) | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract | |
| US20060127478A1 (en) | Oral dosage formulation | |
| WO2005060942A1 (en) | Extended release pharmaceutical composition of metformin | |
| WO2006082523A2 (en) | Pharmaceutical sustained release composition of metformin | |
| KR20040047920A (ko) | 피페라진 우레아 유도체를 위한 고체 제약 제제 | |
| JPS61221116A (ja) | 錠剤の組成物 | |
| HK1020875B (en) | Tablet with controlled release of alfuzosine chlorydrate | |
| Panchal et al. | FORMULATION EVALUATION AND OPTIMIZATION OF NOVEL TABLET FOR COMBINATION THERAPY | |
| HK1150759A (en) | Pulsatile gastric retentive dosage forms |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |