RU2193402C2 - Применение аллиламиновых производных, таких как тербинафин, в изгововлении лекарственного средства для лечения инфекции helicobacter pylori или ассоциированных заболеваний - Google Patents
Применение аллиламиновых производных, таких как тербинафин, в изгововлении лекарственного средства для лечения инфекции helicobacter pylori или ассоциированных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2193402C2 RU2193402C2 RU98102187/14A RU98102187A RU2193402C2 RU 2193402 C2 RU2193402 C2 RU 2193402C2 RU 98102187/14 A RU98102187/14 A RU 98102187/14A RU 98102187 A RU98102187 A RU 98102187A RU 2193402 C2 RU2193402 C2 RU 2193402C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- helicobacter pylori
- formula
- associated diseases
- compounds
- pylori infection
- Prior art date
Links
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 title claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 10
- -1 terbinaphin Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical class NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 title description 7
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 13
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 2
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 231100000003 human carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940089474 lamisil Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000012134 rapid urease test Methods 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и касается лечения заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori. Для этого используют аллиламиновые производные, например тербинафин. Изобретение позволяет обеспечить высокую терапевтическую активность при хорошей переносимости соединений. 2 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к новому терапевтическому применению определенных аллиламиновых соединений.
Аллиламины известны в качестве ингибиторов сквален-эпоксидазы (сквален-монооксигеназы) и проявляют противогрибковую активность. Неожиданно было установлено, что некоторые соединения этого класса также активны против Helicobacter pylori (Campylobacter pyloridis).
Представители рода Helicobacter - грамотрицательные извитые бактерии, обычно встречающиеся в слизистом слое желудка людей и животных. Они являются микроаэрофилами, несут жгутик и продуцируют многочисленные внеклеточные продукты, включающие в себя уреазу, протеазы и другие соединения, позволяющие им выживать в агрессивной среде желудка. Они распространены повсеместно, приблизительно половина человеческой популяции Helicobacter pylori положительна. Без специальной терапии возникшая инфекция Helicobacter pylori, очевидно, может существовать на протяжении всей жизни хозяина. Зачастую инфекция Helicobacter pylori служит причиной хронического активного гастрита (гастрит типа В), но редко становится клинически очевидной. Недавно случайно была доказана связь между инфекцией Helicobacter pylori и пептической язвенной болезнью.
Более того, на основе ранее проведенного эпидемиологического исследования Helicobacter pylori была отнесена ВОЗ (Всемирной организацией здравоохранения) к категории 1 (явной) человеческих канцерогенов. Основные усилия, а также новые данные, представленные для подтверждения модели хронического гастрита, приводящего к атрофии с последующей кишечной метаплазией и раком желудка, направлены на устранение трудностей при определении степени риска заболевания раком желудка у различных восприимчивых популяций.
В настоящее время обнаружено, что некоторые соединения аллиламинового класса противогрибковых агентов проявляют чрезвычайную ингибирующую активность против Н. pylori. Поэтому они применимы в терапии вышеуказанных болезней.
Изобретение касается применения соединения формулы I
где либо R присоединен в положении 1 или 2 нафтильного кольца и представляет собой
либо R присоединен в положении 1 и представляет собой
или N-[(Е)-3-фенил-2-пропенил]-2-пиперидинил,
в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, в терапии инфекции, вызываемой Helicobacter pylori, и ассоциированных заболеваний, таких как гастрит, пептическая язва, язва двенадцатиперстной кишки, атрофия желудка, кишечная метаплазия, неязвенная диспепсия, MALT-лимфома (лимфома лимфоидной ткани слизистых оболочек желудка), неходжкинская лимфома (non-Hodgkin's) и рак желудка, здесь и далее обозначаемое как "применение по изобретению".
где либо R присоединен в положении 1 или 2 нафтильного кольца и представляет собой
либо R присоединен в положении 1 и представляет собой
в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, в терапии инфекции, вызываемой Helicobacter pylori, и ассоциированных заболеваний, таких как гастрит, пептическая язва, язва двенадцатиперстной кишки, атрофия желудка, кишечная метаплазия, неязвенная диспепсия, MALT-лимфома (лимфома лимфоидной ткани слизистых оболочек желудка), неходжкинская лимфома (non-Hodgkin's) и рак желудка, здесь и далее обозначаемое как "применение по изобретению".
Оно также касается применения соединения формулы I, как определено выше, в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для использования в терапии инфекции, вызываемой Helicobacter pylori, и ассоциированных заболеваний, указанных выше, возможно в сочетании с одним или более чем одним предпочтительно перорально активным агентом.
Дополнительно оно касается способа лечения инфекции, вызываемой Helicobacter pylori, и ассоциированных заболеваний, указанных выше, при котором на субъекта, нуждающегося в таком лечении, воздействуют терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, как определено выше, в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли. Воздействие может, возможно, осуществляться в сочетании с одним или более чем одним предпочтительно перорально активным агентом.
Дополнительно оно касается агента для применения в терапии инфекции, вызываемой Helicobacter pylori, и ассоциированных заболеваний, указанных выше, содержащего соединение формулы I в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, возможно в сочетании с одним или более чем одним предпочтительно перорально активным агентом.
Изобретение дополнительно касается способа приготовления медицинского средства для применения, как определено выше, при котором смешивают соединение формулы I в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, возможно, в сочетании с одним или более чем одним предпочтительно перорально активным агентом, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Оно также касается фармацевтической композиции, адаптированной для применения, как определено выше, которая содержит соединение формулы I в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, возможно, в сочетании с одним или более чем одним активным агентом, и компаундированная в виде перорально вводимой капсульной или питьевого раствора для высвобождения и действия в желудочно-кишечной системе.
Соединения формулы I в виде свободного основания или соли, способы их получения и их применение в качестве противогрибковых средств известно (ЕР 24587, USP 4282251, ЕР 00896, GB 2051799; A. Stutz. Ann. N.Y. Acad. Sci. 544(1988)46-62).
Соединение формулы I может существовать в форме свободного основания или соли, в частности в форме соли, полученной присоединением кислоты. Оно предпочтительно находится в форме соли, например в форме гидрохлорида. Когда R включает в себя 2-пиперидинильную группировку, оно может также быть в оптически активной форме, например в виде (R)(+)-энантиомера.
R предпочтительно присоединен в положении 1. R предпочтительно содержит тройную связь. R главным образом присоединен в положении 1 и содержит тройную связь; соединение в форме гидрохлорида известно как тербинафин (Lamisil®).
Подгруппой соединений формулы I являются соединения формулы I, как определено выше, за исключением тербинафина.
Подгруппой соединений формулы I являются соединения формулы I, как определено выше, за исключением тербинафина.
Термин "терапия" нужно понимать в приложении как к профилактической терапии, так и к лечебной терапии. Субъект, страдающий от инфекции Н. pylori, предпочтительно не страдает или не лечится от грибковой инфекции; в подгруппе субъект, страдающий от инфекции Н.pylori, предпочтительно не страдает или не лечится от грибковой, дерматомикозной или дрожжевой инфекции.
Активность соединений формулы I против Helicobacter pylori может быть проверена, например, путем определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) в следующем тест-методе с использованим различных клинических изолятов Н. pylori.
Клинические изоляты Н. pylori хранят при -70oС в питательной среде Brucella с 20% глицерина. Все изоляты субкультивируют на свежем кровяном агаре (кровяной агар, основной 2, Unipath, с 5% дефибринированной лошадиной крови) и подтверждают их принадлежность к Helicobacter pylori с помощью теста на окрашивание по Граму, каталазного, оксидазного и быстрого уреазного тестов. Начальную инкубацию осуществляют в микроаэробных условиях в инкубаторе с изменяемой атмосферой (6% O2, 10% CO2, 3% H2, 81% N2) при 37oС. Субкультивирование и МИК-тесты осуществляют во влажном воздухе, содержащем 5% CO2, при 37oС. Тест-соединения вводят в агар Мюллера-Хинтона (Mueller-Hinton, Unipath), содержащий 7% дефибринированной лошадиной крови, рН 7,2. Через 72 часа роста на кровяном агаре готовят суспензии Н. pylori в бульоне Brucella (Unipath), эквивалентном McFarland стандарту 3. Это составляет 108 КОЕ/мл Н. pylori. Многоточковый инокулятор будет вносить 1мкл/пятно (примерно 105 КОЕ). Типовой штамм NCTC 11637 применяют в качестве контроля при каждом посеве. Чашки инкубируют в течение 72 часов и МИК определяют как наименьшую концентрацию тест-соединения, полностью подавляющую рост. Все тесты выполняют в трех повторах.
В вышеуказанных тестах соединения формулы I имеют МИК от примерно 0,06 мг/л до примерно 30 мг/л. Таким образом, обнаружено, что соединение формулы I в R(+)-энантиомерной форме и в форме гидрохлорида, где R представляет собой N-[(Е)-3-фенил-2-пропенил-2-пиперидинил, присоединенный в положении 1, имеет значения МИК, составляющие 0,06-4 мг/л, остальные три соединения формулы I в форме гидрохлорида имеют значения МИК, составляющие 8-32 мг/л.
Поэтому соединения формулы I в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли применимы в качестве агентов в терапии инфекции Helicobacter pylori и ассоциированных заболеваний, таких как гастрит, пептическая язва, язва двенадцатиперстной кишки, атрофия, кишечная метаплазия, неязвенная диспепсия, MALT лимфома, неходжкинская лимфома и рак желудка. Для такого применения эффективные дозы, конечно, будут разными в зависимости от конкретного используемого агента, способа введения и показанного лечения. Однако в общем удовлетворительные результаты получаются при введении агентов в суточной дозе, составляющей от примерно 0,02 мг/кг до примерно 50 мг/кг массы тела животного, соответственно представленной в виде разделенных доз на 2-4 приема в день. Для самых больших млекопитающих общая суточная доза составляет от примерно 1 мг до примерно 3500 мг, предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 2000 мг, особенно от примерно 500 мг до примерно 1500 мг, особенно от примерно 550 мг до примерно 1200 мг, особенно примерно 600 мг при одном или двух приемах в день. Их можно вводить простым способом по известным стандартам для применения при таких показаниях. Показано, что для такого применения их можно вводить большим млекопитающим, например людям, обычным способом введения в таких же или более низкиз дозах, что и традиционно применяемые по известным стандартам при таких показаниях.
Применимость соединений формулы 1 в форме свободного основания основания или фармацевтически приемлемой соли при вышеуказанных показаниях также доказана в стандартных клинических испытаниях. Репрезентативное клиническое испытание может быть проведено следующим образом.
Испытание проводят на группе добровольцев (смешанной, состоящей из мужчин и женщин разной массы), у которых выявлена инфекция Н.pylori, что подтверждено, например, соответствующим дыхательным тестом (уреазный тест) или тестом на антитела и затем эндоскопическим исследованием. Группу отобранных пациентов отбирают прежде всего из больных, длительно страдающих и на не поддающихся лечению традиционными способами. Каждый пациент получает композицию по изобретению, например в виде таблетки. Композиции применяют перорально в количестве от примерно 10 мг до примерно 1000 мг. Введение проводят 1, 2 или 3 раза в день. Лечение длится для каждого пациента от 7 дней до 10 недель, предпочтительно примерно от 2 до 4 недель. После дополнительного периода без лечения, длящегося от 7 дней до 6 недель, предпочтительно около 4 недель, делают второе обследование, например с помощью дыхательного теста, с целью определения Н. pylori статуса у пациента, а также проводят второе эндоскопическое обследование. Альтернативное лечение отсутствует до и во время лечения тестируемым соединением. Каждый пациент подвергается полному иследованнию желудка до начала лечения для того, чтобы определить степень, локализацию и тяжесть поражения. Также каждого пациента опрашивают с целью определить субъективные ощущения при болезни. Исследование повторяют по заключении лечения и отмечают все изменения в состоянии. По завершении лечения каждого пациента снова опрашивают для того, чтобы определить субъективные ощущения при болезни. Отмечают все изменения в состоянии больного, особенно степень, интенсивность поражения, а также побочные эффекты, делая особый акцент на определении ликвидации Н. pylori. Результаты, полученные при введении композиции по изобретению, сравнивают с таковыми, полученными в контрольной группе, получающей плацебо композиции, не содержащей исследуемого соединения. Полученные результаты показывают значительное снижение гастрита у пациентов, получающих композиции по изобретению, вводимые как описано, по сравнению с контрольными группами, получающими плацебо. Выявлена хорошая переносимость тест-композиций по изобретению.
Агенты хорошо переносятся. Показатели острой токсичности у мышей для репрезентативных соединений формулы I следующие:
- соединение формулы I в форме гидрохлорида, где R присоединен в положении 1 и представляет собой
перорально >1000 мг/кг;
ЛД50 внутрибрюшинно: ≈560 мг/кг;
- соединение формулы I в форме гидрохлорида, где R присоединен в положении 1 и представляет собой
перорально >1000 мг/кг;
ЛД50 внутрибрюшинно: =790 мг/кг.
- соединение формулы I в форме гидрохлорида, где R присоединен в положении 1 и представляет собой
ЛД50 внутрибрюшинно: ≈560 мг/кг;
- соединение формулы I в форме гидрохлорида, где R присоединен в положении 1 и представляет собой
ЛД50 внутрибрюшинно: =790 мг/кг.
Переносимость других соединений, попадающих в рамки изобретнния, может быть определена традиционным способом, результаты получаются того же порядка, что и в случае вышеприведенных репрезентативных образцов.
Агенты возможно вводят в сочетании с одним или более чем одним другим предпочтительно перорально активным агентом, таким как блокатор Н2 рецепторов, например циметидин, ранитидин или фамотидин, азол, например омепразол или метронидазол, или основной комплекс аллюминия, например сукральфат. Дозы компонентов таких сочетаний те же или ниже доз, применяемых традиционно.
Соединения формулы I в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более чем одним предпочтительно перорально активным агентом могут быть смешаны с традиционными химиотерапевтически приемлемыми разбавителями и носителями и могут быть введены, например, парентерально или внутривенно, предпочтительно перорально, в таких формах, как таблетки или капсулы. Концентрации активного вещества, конечно, будут различны в зависимости от, например, используемого вещества, требующегося лечения и природы формы.
Фармацевтические композиции для перорального применения предпочтительно компаундируют в форме стандартной дозы, например, заполняя ими капсульные оболочки для перорального введения. Оболочки капсул могут быть мягкими или твердыми желатиновыми оболочками для капсул. Однако в случае необходимости фармацевтические композиции могут быть в виде питьевого раствора и могут включать в себя воду или другую водную систему для получения эмульсионных или микроэмульсионных систем, подходящих для питья.
Claims (3)
1. Применение соединения формулы I
где либо R присоединен в положении 1 или 2 нафтильного кольца и представляет собой
либо R присоединен в положении 1 и представляет собой
фенил или N[(Е)-3-фенил-2-пропенил] -2-пиперидинил, в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного средства для использования в терапии инфекции Helicobacter pylori и ассоциированных заболеваний, таких как гастрит, пептическая язва, язва двенадцатиперстной кишки, атрофия желудка, кишечная метаплазия, неязвенная диспепсия, MALT-лимфома, неходжкинская лимфома и рак желудка, причем субъект, страдающий от инфекции Н. pylori, не страдает от грибковой инфекции или не лечится от нее.
где либо R присоединен в положении 1 или 2 нафтильного кольца и представляет собой
либо R присоединен в положении 1 и представляет собой
2. Применение по п. 1 соединения формулы I, как определено в п. 1, где R присоединен в положении 1 и представляет собой 
в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли.
3. Применение по п. 2, где соединение находится в форме гидрохлорида.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9513750.1 | 1995-07-06 | ||
| GBGB9513750.1A GB9513750D0 (en) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | Use of allylamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98102187A RU98102187A (ru) | 1999-11-10 |
| RU2193402C2 true RU2193402C2 (ru) | 2002-11-27 |
Family
ID=10777201
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98102187/14A RU2193402C2 (ru) | 1995-07-06 | 1996-07-05 | Применение аллиламиновых производных, таких как тербинафин, в изгововлении лекарственного средства для лечения инфекции helicobacter pylori или ассоциированных заболеваний |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5935998A (ru) |
| EP (1) | EP0863752B1 (ru) |
| JP (1) | JP3680950B2 (ru) |
| KR (1) | KR100425401B1 (ru) |
| CN (1) | CN1204881C (ru) |
| AT (1) | ATE232723T1 (ru) |
| AU (1) | AU715270B2 (ru) |
| CA (1) | CA2219678C (ru) |
| CY (1) | CY2465B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ289440B6 (ru) |
| DE (1) | DE69626301T2 (ru) |
| DK (1) | DK0863752T3 (ru) |
| ES (1) | ES2192608T3 (ru) |
| GB (1) | GB9513750D0 (ru) |
| HU (1) | HU224311B1 (ru) |
| IL (1) | IL122853A (ru) |
| MX (1) | MX9710093A (ru) |
| MY (1) | MY132436A (ru) |
| NO (1) | NO317496B1 (ru) |
| PL (1) | PL187704B1 (ru) |
| RU (1) | RU2193402C2 (ru) |
| SI (1) | SI0863752T1 (ru) |
| SK (1) | SK282874B6 (ru) |
| TW (1) | TW522011B (ru) |
| WO (1) | WO1997002026A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA965749B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2269353C1 (ru) * | 2004-06-10 | 2006-02-10 | ФГУП Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов | Способ лечения malt-лимфом желудка |
| WO2012102645A2 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | «Garmonia», Ltd. | Peptide pharmaceutical composition, means for treatment of helicobacter pylori induced gastroduodenal diseases on the basis thereof, and a method of use thereof |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0001315D0 (en) * | 2000-01-20 | 2000-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7244703B2 (en) * | 2001-06-22 | 2007-07-17 | Bentley Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment |
| KR20030066186A (ko) * | 2002-02-05 | 2003-08-09 | 한솔케미언스 주식회사 | (ｅ)-터비나핀 또는 이의 염산염의 제조방법 |
| RU2236228C2 (ru) * | 2002-11-14 | 2004-09-20 | Российский государственный медицинский университет | Способ профилактики рецидивов кровотечений из язв и эрозий при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с helicobacter pylori |
| JP2007513199A (ja) | 2003-12-08 | 2007-05-24 | ベントレー ファーマスーティカルス，インコーポレイテッド | インスリン治療のための薬学的組成物及び方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4894375A (en) * | 1986-09-29 | 1990-01-16 | Merck & Co., Inc. | Method of controlling mycotic infections and compositions therefor |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2716943C2 (de) * | 1976-04-28 | 1986-08-14 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | N-(3-Phenyl-2-propenyl)-N-(1-naphthylmethyl)-amine, ihre Verwendung und Herstellung |
| DE2862103D1 (en) * | 1977-08-19 | 1982-11-18 | Sandoz Ag | Propenyl amines, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3020113A1 (de) * | 1979-06-08 | 1980-12-18 | Sandoz Ag | 2-(1-naphthyl)piperidin-derivat, dessen herstellung sowie die verwendung als antimykotika |
| US5132459A (en) * | 1979-08-22 | 1992-07-21 | Sandoz Ltd. | Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
| CY1410A (en) * | 1979-08-22 | 1988-04-22 | Sandoz Ag | Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
| CA2020888A1 (en) * | 1989-07-27 | 1991-01-28 | Philippe Guerry | Substituted aminoalkoxybenzene derivatives |
| US5200195A (en) * | 1991-12-06 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Process for improving dosage form delivery kinetics |
| DE4317449A1 (de) * | 1993-05-19 | 1994-11-24 | Asche Ag | Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes |
-
1995
- 1995-07-06 GB GBGB9513750.1A patent/GB9513750D0/en active Pending
-
1996
- 1996-07-05 AU AU65195/96A patent/AU715270B2/en not_active Ceased
- 1996-07-05 JP JP50483397A patent/JP3680950B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 AT AT96924889T patent/ATE232723T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 SI SI9630594T patent/SI0863752T1/xx unknown
- 1996-07-05 ZA ZA9605749A patent/ZA965749B/xx unknown
- 1996-07-05 IL IL12285396A patent/IL122853A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 CA CA002219678A patent/CA2219678C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 WO PCT/EP1996/002970 patent/WO1997002026A1/en not_active Ceased
- 1996-07-05 RU RU98102187/14A patent/RU2193402C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 EP EP96924889A patent/EP0863752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-05 SK SK6-98A patent/SK282874B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 ES ES96924889T patent/ES2192608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-05 DE DE69626301T patent/DE69626301T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-05 KR KR10-1998-0700023A patent/KR100425401B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 CN CNB96195289XA patent/CN1204881C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 MY MYPI96002783A patent/MY132436A/en unknown
- 1996-07-05 DK DK96924889T patent/DK0863752T3/da active
- 1996-07-05 CZ CZ199817A patent/CZ289440B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 US US08/981,324 patent/US5935998A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 HU HU9802929A patent/HU224311B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 PL PL96323305A patent/PL187704B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 MX MX9710093A patent/MX9710093A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-06 TW TW085108161A patent/TW522011B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-09 NO NO19975790A patent/NO317496B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-02 CY CY0400055A patent/CY2465B1/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4894375A (en) * | 1986-09-29 | 1990-01-16 | Merck & Co., Inc. | Method of controlling mycotic infections and compositions therefor |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БЕРТОЛА М.А. и др. Helicobacter pylori: эпидемиология, микробиология, патогенность. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 1994, Т.3, № 1, с.102-107. БАЖЕНОВ Л.Г. и др. Helicobacter pylori и грибы рода Candida при гастродуоденальной патологии, Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1997, № 3, с.100-101. JENSEN J.C. Pharmacokinetics of Lamisil in humans, J. Derm.. Treatment, v.1, suppl.2, 1990, p.15-18. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2269353C1 (ru) * | 2004-06-10 | 2006-02-10 | ФГУП Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов | Способ лечения malt-лимфом желудка |
| WO2012102645A2 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | «Garmonia», Ltd. | Peptide pharmaceutical composition, means for treatment of helicobacter pylori induced gastroduodenal diseases on the basis thereof, and a method of use thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Logan et al. | Changes in the intragastric distribution of Helicobacter pylori during treatment with omeprazole | |
| Pons et al. | Oropharyngeal candidiasis in patients with AIDS: randomized comparison of fluconazole versus nystatin oral suspensions | |
| JPS6248623A (ja) | 胃腸疾患の治療のための医薬組成物 | |
| EA019832B1 (ru) | Применение композиции и способ связывания ацетальдегида в желудке | |
| EP0222834A1 (en) | Treatment of non-ulcer dyspepsia with bismuth salts | |
| US20210196685A1 (en) | Composition for eradicating helicobacter pylori | |
| JP2002525266A (ja) | 感染性潰瘍又は胃炎に対するタウロリジン及び／又はタウルルタム | |
| WO2010114425A2 (ru) | Фармацевтическая композиция ингибитора протонной помпы и пребиотика для лечения язвенных поражений желудка и 12- перстной кишки | |
| EP0863752B1 (en) | Use of allylamine derivatives such as terbinafine, in the manufacture of a medicament for the treatment of helicobacter pylori infection of associated diseases | |
| JP2669818B2 (ja) | 胃腸障害の治療及び予防のためのニトロフラントインの使用 | |
| Miehlke et al. | Two-Year Follow Up of Duodenal Ulcer Patients Treated with Omeprazole and Amoxicillin | |
| HK1011527B (en) | Use of allylamine derivatives such as terbinafine, in the manufacture of a medicament for the treatment of helicobacter pylori infection of associated diseases | |
| US6380217B1 (en) | Methods for controlling GGT-positive bacteria | |
| JPH11189529A (ja) | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 | |
| WO2008030141A1 (fr) | Utilisation de nifuroxazide en tant que composant d'une thérapie médicamenteuse combinée de maladies associées à une infection provoquée par helicobacter pylori et procédé de traitement destiné à éradiquer l'agent étiologique | |
| FR2659235A1 (fr) | Application du facteur tumoral de necrose au traitement des troubles de demyelinisation, de l'uveite ou des troubles de l'hote qui a recu une greffe. | |
| JPH0812576A (ja) | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 | |
| JPH06508852A (ja) | リファブチンを使用したマイコバクテリア症の予防方法 | |
| Katelaris | Treatment of Helicobacter pylori infection | |
| EP1519719A1 (en) | Methods for the treatment of sinusitis | |
| JPH09512262A (ja) | Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに起因する胃腸障害の処置のためのスピラマイシンの使用 | |
| JPH08337529A (ja) | 上部消化管疾患治療剤 | |
| JP2001031576A (ja) | ヘリコバクター・ピロリの定着阻害剤 | |
| WO2003070154A2 (en) | Orally administrable pharmaceutical formulation comprising pseudoephedrine hydrochloride and process for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110706 |