CZ1798A3

CZ1798A3 - Použití allylaminů

Info

Publication number: CZ1798A3
Application number: CZ9817A
Authority: CZ
Inventors: Ivan James Dalton Lindley; Neil Stewart Ryder
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1995-07-06
Filing date: 1996-07-05
Publication date: 1998-03-18
Also published as: CZ289440B6; MY132436A; SK282874B6; NO975790D0; RU2193402C2; MX9710093A; IL122853A0; NO317496B1; CN1189775A; CA2219678C; CY2465B1; KR19990028725A; CA2219678A1; AU6519596A; ZA965749B; IL122853A; ES2192608T3; EP0863752B1; CN1204881C; PL323305A1

Description

Vynález se týká nového terapeutického použití určitých ’ allylaminových sloučenin.

Dosavadní stav techniky ^;·γ» allylaminech je známo, že jsou inhibitory epoxidasy skvalenu a mají antimykotickou účinnost. Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že některé sloučeniny' této třídy jsou též účinné proti Helicobacteru pylori (Campylobacteru pyloridis).

Členové rodu. Helicobacter jsou gramnegativní spirální bakterie, které jsou obvykle nalézány ve slizničné vrstvě žaludku lidí a zvířat. Jsou mikroaerofi lni, obsahují bičíky a produkují řadu extracelulárních produktů, k nimž patří ureasa, proteasy a jiné sloučeniny, které jim umožňují přežívat v nepřátelském prostředí žaludku. Na celém světě je přibližně polovina lidské populace H.pylori pozitivní. Zdá se, že be.z terapie vedoucí k eradikaci rozvinutá infekce Helicobacterem pylori přetrvává po celý život. Infekce H.pylori obvykle vede k chronické aktivní gastritidě (gastritidě typu B), ale zřídka kdy se stává klinicky průkaznou. Nedávno byla prokázána kauzální závislost mezi infekcí H.pylori a onemocněním peptickým vředem.

Dále byl H.pylori na základě předcházejícího epidemiologického průkazu zatříděn světovou zdravotnickou· organizací (WHO) jako lidský karcinogen kategorie I (jednoznačný). Byly určeny potíže, se kterými je třeba počítat při stanovení rizika karcinomu žaludku u různých náchylných populací a byly předloženy nové údaje pro podporu modelu chronické gastritidy vedoucí k atrofii, následované střevní metaplazií a karcinomem žaludku.

•	•	φ	Φ	φφ	φ	φ	φ	φ
•	• ··	*	•	•	•	•		•
•	•	* ·	Φ	•	•	• · ·	•	•
•	•	Φ	•	φ		*	φ	•
··	♦ ·»		« ·	«··		Φ·		• φ

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že některé sloučeniny allylaminové třídy antimykotik se vyznačují vynikající inhibiční Účinností proti H.pylori. Jsou proto užitečné při léčbě shora uvedených nemocí.

Vynález se· týká použit í sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém buď R je připojen v poloze 1 nebo 2 naftylového kruhu a znamená -CH₂N(CE3)CH2CH<£> CHC=C-C(CH3)3 nebo R je připojen v poloze 1 a znamená

-CH2 N (CH3 ) CH2 CH<X> CH-f enylovou skupinu nebo N-((E)'-3-fenyl-2-propenyl))-2-piperidinylovou skupinu ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli v terapii infekce Helicobacterem pylori a průvodních chorob, jako gastritidy, peptického vředu, duodenálního vředu, atrofie žaludeční sliznice, ’ střevní metaplazie, nonulcerativní dyspepsie, MALT lymfomu (lymfomu se žaludeční sliznicí spojené lymfatické tkáně), non-Hodgkinova lymfomu a karcinomu žaludku, dále nazývaného ''použití vynálezu.

Týká se též použití shora definované sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro použití při terapii infek o

ce Helicobacterem pylori a shora definovaných průvodních chorob, popřípadě v kombinaci s jedním nebo více jinými, s výhodou orálně účinnými činidly.

Dále se týká způsobu léčby infekce Helicobacterem pylori a shora definovaných průvodních chorob, která spočívá v aplikaci terapeuticky účinného množství shora definované sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli jedinci, který potřebuje takovou léčbu. Tato aplikace může být s výhodou provedena v kombinaci s jedním nebo více jinými, s výhodou orálně účinnými činidly.

Dále se týká činidla pro použití při terapii infekce Helicobacterem pylori a shora definovaných průvodních chorob, obsahující sloučeninu obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, společně nejméně s jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem:, popřípadě v kombinaci s jedním nebo více jinými, s výhodou orálně účinnými činidly.

Vynález se dále týká způsobu přípravy léčiva pro shora definované použití, který spočívá v tom, že se smísí sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli s jedním’ nebo více jinými, s výhodou orálně účinnými prostředky, spolu nejméně s jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Týká se také farmaceutického prostředku uzpůsobeného pro shora definované použití, který sestává ze sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě v kombinaci s jedním nebo více jinými účinnými Činidly a je upraven jako orálně aplikovatelná tobolka nebo roztok k pití pro uvolnění a působení v gastrointestinálním systému.

Sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití jako antimykotika jsou známé například z EP 24587, USP 4 282 251,

EP 00896, GB 2 051 799 nebo/a A.Stutz, Ann. N.Y. Acad. Sci.

544 (1988), 46 až 62.

Sloučenina obecného vzorce I může být ve formě volné báze nebo ve formě soli, zejména adiční soli s kyselinou. S výhodou je ve formě soli, například ve formě hydrochloridové soli. Když R zahrnuje 2-piperidinylovou skupinu, muže být též ve formě opticky aktivní, například jako (R)(+)enantiomer.

R je s výhodou připojen v poloze 1 a obsahuje trojnou vazbu. Je-li tato sloučenina ve formě hydrochloridové soli, je známa jako terbinafin (Lamisil).

Podskupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří shora definované sloučeniny obecného vzorce I s výjimkou terbinafinu.

Výrazu terapie je třeba rozumět tak, že se týká jak profylaxe, tak léčby. Pacient postižený infekcí H,pylori s výhodou není postižen nebo není léčen pro mykotickou infekci. V podskupině pacient postižený infekcí H.pylori s výhodou není postižen nebo není léčen pro mykotickou infekci, infekci trychomycií nebo kvasinkami.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I proti Hel icobacter.u pylori může být ověřena například stanovením MIC (minimální inhibiční koncentrace) následující testovací metodou použitím různých klinických izolátů H. pylori:

Klinické izoláty H. pylori se skladují při -70 °C v Brucella bujónu s 20 % glycerolu. Všechny izoláty se subkultivují na čerstvém krevním agaru (krevní agarový základ č. 2, (Jnipath, s 5 % defibrinované koňské krve) a potvrzeny jako Helicobacter pylori testy barvením podle Grama, testy na katalasu, oxidasu a rychlotestem na ureasu. Počáteční inkubace se provádí mikroaerobně v inkubátoru s variabilní atmosférou (6 % O2 , 10 % CO2 , 3 % H2 , 81 « N2) při 37 °C. Subkultury a testy MIC se provádějí ve zvlhčeném vzduchu s 5 % CO2 při 37 °C. Testované sloučeniny se inkorporují do Mueller-Hinto>44 4 4 44 · * 4 4 • 4 444 · 4 · 4 Φ ·· _B « φ φ Φ φ 4 « 44 4 Φ 4 «4 «444 «44

4*4 «4 ·Φ4 «4 4· nova agaru (Unipath) se 7 % defibrinované koňské krve při pH 7,2. Po růstu po dobu 72 hodin na krevním agaru se suspenze H.pylori upraví v Brucella bujónu (Unipath) ekvivalentní McFarlandovu standardu č. 3. To představuje 10^s cfu/ml H.pylori. Víceúčelový inokulátor poskytne 1 μΐ na kapku (přibližně 10⁵ cfu). Jako kontrola se použije při každém pokuse typ kmene NCTC 11637. Destičky se inkubují po dobu 72 hodin a MIC se stanoví při nejnižší koncentraci testované sloučeniny, aby byl dokonale potlačen růst. Testy se provádějí trojmo.

Při shora uvedeném testu mají sloučeniny obecného vzorce I MIC asi od 0,06 mg/1 asi do 30 mg/1. U sloučeniny obecného vzorce I v R( + )-enantiomerní formě a ve formě hydrochloridové soli a kde R je N-((E)-3-fenyl-2-propenyl-2-piperidinylová skupina připojená v poloze 1, bylo tedy zjištěno, že má hodnoty MIC 0,06 až 4 mg/1, přičemž zbývající tři sloučeniny obecného vzorce I ve formě hydrochloridové soli mají hodnoty MIC 8 až 32 mg/1.

Sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli jsou proto užitečné jako činidla pro terapii infekce Helicobacterem pyl.ori a průvodních chorob, jako gastritidy, peptického vředu, duodenálního vředu, atrofie, střevní metaplazie, nonulcerativní dispepsie,

MALT lymfomu, non-Hodgk.i nova lymfomu a karcinomu žaludku. Pro toto použití bude účinné dávkování samozřejmě různé v závislosti na příslušném použitém činidle, a požadované léčbě. Všeobecně se však výsledků, když se činidla aplikují při od 0,02 mg/kg až asi do 50 mg/kg hmotnosti živočišného těla, účelně podávaných v rozdělených dávkách dva až čtyřikrát denna způsobu aplikace dosáhne uspokojivých denním dávkování asi ně. Pro největší savce činí celková denní dávka asi od 1 mg asi do 3500 mg, s výhodou asi od 10 mg asi do 2000 mg, zejména asi od 500 mg asi do 1500 mg, zejména asi od 550 mg asi do 1200 mg, zejména asi 600 mg, podávaných jednou nebo dvakrát denně. Mohou být aplikovány podobným způsobem jako známé standardy pro použití při těchto indikacích. Uvádí se, že pro

A *			•	•	··	• ·	A	•
•	•	• •A		•	•	A	A A	AA
•			•	• ·	A	•	A ···	•	A
•	•		•	•	A	•	A	A	A
• A	AA A			AA	A AA	RA	A 4

toto použití mohou být aplikovány větším savcům, například lidem, podobnými způsoby aplikace v podobných nebo nižších V dávkách, než jsou obvykle používány se známými standardy pro tyto indikace. Užitečnost sloučenin obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro shora uvedené indikace je také prokázána ve standardních klinických pokusech. Typický klinický pokus může být proveden následovně:

Pokus se provádí s použitím skupiny dobrovolníků (mužů i žen o střední tělesné hmotnosti), u kterých byla zjištěna infekce H.pylori například vhodným dechovým testem (test na ureasu) nebo testem na protilátky a u nichž pak bylo provedeno endoskopické vyšetření. Vybraní jedinci se v prvé řadě vybírají z dlouhodobě nemocných a těch, kteří nereagují na konvenční terapii. Každý jedinec dostane prostředek podle vynálezu, například tabletu. Prostředky se aplikují orálně v množství asi od 10 mg asi do 1000 mg. Aplikace se provádí jednou, dvakrát nebo třikrát denně. V léčbě se pokračuje u každého jedince po dobu mezi 7 dny a 10 týdny, s výhodou asi 2 až 4 týdny. Po dalším období bez léčby trvajícím mezi 7 dny a 6 týdny, s výhodou asi 4 týdny,se provede druhé vyšetření, například pomocí dýchacího testu, aby se zjistil stav H.pylori jedince a provede se druhé endoskopické vyšetření. Před a během léčby testovanou sloučeninou se přeruší alternativní léčba. U každého jedince .se provede kompletní žaludeční vyšetření před zahájením léčby, aby se stanovil rozsah, umístění a závažnost leží. Každý jedinec je též dotázán na subjektivní zkušenosti s nemocí. Tyto dotazy se zopakují po ukončení léčby a všechny změny se poznamenají. Na konci léčby je každý jedinec znovu dotázán na subjektivní potíže v souvislosti s nemocí. Všechny změny ve stavu jedince, zejména rozsah, intenzita leze, jakož i jakékoliv vedlejší účinky se poznamenají se zvláštním důrazem na stanovení eradikace H.pylori. Výsledky dosažené po aplikaci prostředku podle vynálezu se srovnají s výsledky dosaženými u skupiny, která dostala prostředek placeba, neobsahující testovanou sloučeninu. Docílené výsledky ukazují na zřejmé omezení gast7

	• 444
4	4	4	4 4
4	4	• 4 4	4	•
i	•	•	• ·	•
•	4 • 4	• • •4	4 4 4 4

ritidy u jedinců, kteří dostávají popsané prostředky podle vynálezu ve srovnání s kontrolními skupinami, které dostávají placebo. 0 testovaných prostředcích podle vynálezu bylo zjištěno, že jsou dobře tolerovány.

Činidla jsou dobře tolerována. Akutní toxicita reprezentativních sloučenin obecného vzorce I u myši je následující:

- sloučenina obecného vzorce I ve formě hydrochloridové soli a ve které R je připojeno v poloze 1 a znamená -CH2N(CH3)CHzCH^CH-fenylovou skupinu: LDso p.o.>1000 mg/kg, LDso i.p. 560 mg/kg

- sloučenina obecného vzorce I ve formě hydrochloridové soli a ve které R je připojeno v poloze 1 a znamená -CH2N(CH3jCHzCHí^)CHC=C-C(CH3)3: LDso p.o. > 1000 mg/kg, LDso i.p. = 790 mg/kg.

Tolerabilita jiných sloučenin, spadajících do rozsahu vynálezu, může být stanovena obvyklým způsobem a je prokazatelně stejného řádu jako tolerabilita shora uvedených reprezentativních příkladů.

Činidla podle vynálezu se popřípadě aplikují v kombinaci s jedním nebo více jinými, s výhodou orálně účinnými činidly, jako s biokátorem H2' receptoru, například s cimetidinem, ranitidinem nebo famotidinem, s azolem, jako s omeprazolem nebo metronidazolem, nebo s bazickým komplexem hliníku, jako je sukralfát. Dávkování složek těchto kombinací je podobné nebo ni žš-í- než-obv-ykl e_.po.už.í váné,...___________________________________________

Sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě v kombinaci s jedním nebo několika, s výhodou orálně účinnými činidly, mohou být smí seny s obvyklými chernoterapeut icky přijatelnými ředidly a nosiči a aplikovány například parenterálně nebo intravenózně, s výhodou orálně, ve formě tobolek nebo tablet. Koncentrace účinné látky bude samozřejmě různá, například w

podle použité sloučeniny, podle požadované léčby a povahy formy.

Farmaceutické prostředky pro orální použití jsou s výhodou zpracovány ve formě jednotkové dávky, například naplněny do orálně aplikovatelných obalů tobolek. Obaly tobolek mohou být měkké nebo tvrdé želatinové obaly tobolek. Farmaceutické prostředky však mohou popřípadě být ve formě roztoku na pití a mohou obsahovat vodu nebo jiný vodový systém k zajištění emulzních nebo mikroemulzních systémů vhodných na pití.

Claims

1. Použití allylaminů obecného vzorce I ve kterém buď R je připojen v poloze 1 nebo 2 naftylového kruhu a znamená -CHaN(CH₃)CHaCHCsC-C(CH₃)₃ nebo R je připojen v poloze 1 a znamená

-CHaN(CH₃)CHaCH<X>CH-fenylovou skupinu nebo N-((E)~ -3-feny1-2-propeny1))-2-piperidinylovou skupinu ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiva pro použití při terapii infekce Helicobacterem pylori a průvodních chorob, jako gastritidy, peptického vředu, duodenálního vředu, atrofie žaludeční sliznice, střevní metaplazie, nonulcerativní dyspepsie, MALT lymfomu (lymfomu se žaludeční sliznicí spojené lymfatické tkáně), non-Hodgkinova lymfomu a karcinomu žaludku, přičemž pacient, který je postižen infekcí H. pylori, netrpí mykotickou infekcí nebo není na ni léčen.

2. Použití podle nároku 1 sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R je připojen v poloze 1 a znamená -CHzN(CH₃)CH2CHCfý CHCsC-C(CH₃ )₃ ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.

3. Použití podle nároku 2, při kterém sloučenina je ve formě hydrochloridové soli.

SUBSTITUTE SHEET

-10·«··

4. Způsob léčby infekce Helicobacterem pylori a průvodních chorob definovaných v nároku 1, vyznačujíc i se tím , že se aplikuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi, který potřebuje tuto léčbu, přičemž pacient, který je postižen infekcí H.pylori, netrpí mykotickou infekcí nebo není na ni léčen.

5. Použití sloučeniny padle nároku 1 při terapii infekce Helicobacterem pylori a průvodních chorob podle nároku 1, přičemž pacient, který je postižen infekcí H.pylori, netrpí mykotickou infekcí nebo není na ni léčen.

6. Činidlo pro použití při terapii infekce Helicobacte- rem pylori a průvodních chorob podle nároku 1, přičemž pacient, který je postižen infekcí H.pylori, netrpí mykotickou infekcí nebo není na ni léčen, vyznačující se tím že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli společně nejméně s jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

7. Farmaceutický prostředek uzpůsobený pro použití při terapii infekce Helicobacterem pylori a průvodních chorob podle nároku 1, přičemž pacient, který je postižen infekcí H.pylori, netrpí mykotickou infekcí nebo není na ni léčen, vyznačujíc. í se tím , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě v kombinaci s jedním nebo více jinými účinnými činidly a je upravena jako orálně aplikovatelná tobolka nebo roztok na pití pro uvolnění a účinnost v gastrointestinálním systému( ' --------.....-

8. Použití podle nároku 1 nebo 5, způsob podle nároku 4, činidlo podle nároku 6 nebo prostředek podle nároku 7, při kterém sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 je v kombinaci s jedním nebo více jinými orálně účinnými činidly, jako s cimetidinem, ranitidinem, farnotidinem, omeprazolem, metronidazolem a sukralfátem.

SUBSTITUTE SHEET — —-— ------11»· ···*

9. Způsob přípravy léčiva pro použití při terapii infekce Helicobacterem pylori a průvodních chorob podle nároku 1, přičemž pacient, který je postižen infekcí H.pylori, netrpí mykotickou infekcí nebo není na ni léčen, vyznačuj ící se tím , že se smíchá sloučenina podle nároku 1, popřípadě v kombinaci s jedním nebo více jinými účinnými činidly společně nejméně s jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

•4