RU2201227C2 - 2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1-этоскикарбониламинобензол-активный компонент лекарственного средства для профилактики и лечения последствий острой и хронической церебральной недостаточности, а также нейродегенеративных заболеваний (варианты) - Google Patents
2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1-этоскикарбониламинобензол-активный компонент лекарственного средства для профилактики и лечения последствий острой и хронической церебральной недостаточности, а также нейродегенеративных заболеваний (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2201227C2 RU2201227C2 RU98109951/14A RU98109951A RU2201227C2 RU 2201227 C2 RU2201227 C2 RU 2201227C2 RU 98109951/14 A RU98109951/14 A RU 98109951/14A RU 98109951 A RU98109951 A RU 98109951A RU 2201227 C2 RU2201227 C2 RU 2201227C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- treatment
- neurodegenerative diseases
- acute
- cerebral insufficiency
- Prior art date
Links
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- IIWRHAXIPLGNJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-diamino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]benzoate Chemical compound NC1=C(N)C(C(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 IIWRHAXIPLGNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 claims description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 claims description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 abstract 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 abstract 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005236 sound signal Effects 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000035045 associative learning Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002790 phenytoin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения острой и хронической церебральной недостаточности, а также нейродегенеративных заболеваний. Для этого используют ретигабин, являющийся активатором калиевых каналов. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения указанных заболеваний за счет использования препарата, обладающего выраженными нейропротекторными свойствами. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение.
Изобретение относится к применению 2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1-этоксикарбониламинобензола формулы I:
или его фармацевтически допустимых солей для изготовления лекарственных средств для профилактики и лечения последствий острой и хронической церебральной недостаточности и нейродегенеративных заболеваний.
или его фармацевтически допустимых солей для изготовления лекарственных средств для профилактики и лечения последствий острой и хронической церебральной недостаточности и нейродегенеративных заболеваний.
Уровень техники
Соединение формулы I проходит испытания как противосудорожное средство. В экспериментальных условиях оно проявляет широкий спектр действия в отношении различных экспериментальных судорог и на животных с генетическими отклонениями. Причем наблюдаемый эффект превышает действие известных противосудорожных препаратов. Более того, для вещества формулы I описано миорелаксирующее, жаропонижающее и аналгетическое действие (DE 4200259).
Соединение формулы I проходит испытания как противосудорожное средство. В экспериментальных условиях оно проявляет широкий спектр действия в отношении различных экспериментальных судорог и на животных с генетическими отклонениями. Причем наблюдаемый эффект превышает действие известных противосудорожных препаратов. Более того, для вещества формулы I описано миорелаксирующее, жаропонижающее и аналгетическое действие (DE 4200259).
Проблемой при использовании многих известных противосудорожных препаратов, прежде всего ГАМК-усиливающих средств, таких, например, как фенобарбитал, диазепам и клоназепам, а также фенитоин является отрицательное воздействие на умственные способности. Благодаря усилению торможения мозга наряду с противосудорожным действием такие препараты оказывают успокаивающее (седативное) действие, которое снижает восприимчивость пациента.
Кроме того, эти противосудорожные препараты не оказывают нейропротективного действия как в опытах на животных, так и при введении пациентам. Такие препараты не могут купировать последствия церебральной недостаточности, например, при инсульте.
При эпилептических припадках также происходит нарушение питания пораженных областей мозга, которое, однако, вызвано не церебральной недостаточностью, а сильной активацией клеток, вследствие чего истощаются резервы, и питание за счет кровотока становится недостаточным.
Поэтому желательно иметь противосудорожное средство, которое при сильном возбуждении центральной нервной систем оказывает нейропротективное действие.
Препараты с нейропротективным действием необходимы также при терапии других нейродегенеративных заболеваний. К таким заболеваниям относятся, например, болезнь Альцхаймера, хорея Гентингтона, рассеянный склероз, ВИЧ-индуцированная энцефалопатия и другие инфекционно-обусловленные энцефалопатии, вызванные вирусом краснухи, вирусом герпеса, боррелиями и другими возбудителями неустановленной природы, болезнь Крестфилда-Якоба, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, травматические поражения головного мозга, перевозбужденные состояния, вызванные медикаментозными ограничениями или интоксикацией, а также нейродегенеративные заболевания периферической нервной системы, такие как полиневропатия и полиневриты.
В настоящее время при лечении церебральной недостаточности и инсульта используются различные стратегические подходы. В профилактических целях используют препараты, препятствующие образованию тромбов и снижающие вязкость крови, например ацетилсалициловая кислота. Однако такие препараты имеют чисто профилактическое значение и не пригодны в терапевтических целях. При хронической церебральной недостаточности назначают препараты, оказывающие сосудорасширяющее действие, например антагонисты кальция.
В случае острой недостаточности, например при инсульте, могут быть использованы препараты, являющиеся эффективными тромболитиками, назначение которых - воспрепятствовать возможной закупорке сосудов. Однако эти препараты можно использовать лишь в том случае, если при тщательном обследовании было показано отсутствие кровоизлияния. В стадии клинических испытаний находятся препараты для терапии инсульта, обладающие свойствами NMDA-антагонистов и непосредственно подавляющие перевозбуждение истощенных клеток. Однако они обладают сильным побочным действием. Поэтому в настоящее время их можно применять только для интенсивной терапии при условии наличия четкого диагноза. Кроме того, благодаря подавлению пластичности головного мозга NMDA-антагонисты оказывают отрицательное воздействие на способность пациентов к обучению. Поэтому несмотря на хороший профилактический эффект в опытах на животных, профилактическое использование этих препаратов в клинике представляется маловероятным.
Сущность изобретения.
Технической задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является создание лекарственного препарата с хорошими нейропротективными свойствами и незначительным побочным действием для профилактики и лечения инсульта, церебральной недостаточности и других заболеваний, связанных с перевозбуждением нервных клеток.
Неожиданно только теперь было найдено, что вещество формулы I проявляет значительное нейропротективное действие в опытах на животных.
Тем самым открываются совершенно новые возможности для профилактики и лечения последствий острой и хронической церебральной недостаточности, в особенности тяжелых инсультов, а также нейродегенеративных заболеваний.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Фармакологические исследования
Цель исследования соединения формулы I на моделях заключалась в том, чтобы оценить его нейропротективные свойства, а также определить его воздействие на способность к обучаемости, так как соединение формулы I оказывает и ГАМК-подобное действие. Поскольку больные эпилепсией часто характеризуются пониженной способностью к обучению из-за повторяющихся припадков, опыты проводились на животных, на которых воздействовали факторами, вызывающими амнезию и снижающими способность к обучению. Для этого на животных воздействовали повторным электрошоком или лишали их алкоголя. Для оценки прямого нейропротективного действия у животных вызывали хроническую мозговую недостаточность путем перевязывания подводящих кровеносных сосудов. Все указанные воздействия приводили к снижению способности к обучению, что следует рассматривать как показатель повреждения клеток нервной ткани. На этих моделях ГАМК-усиливающий противоэпилептический препарат, такой как диазепам и блокатор натриевых каналов фенитоин, не дали положительных результатов. При высоких дозах препаратов проявлялось даже негативное воздействие на способность к обучению.
Фармакологические исследования
Цель исследования соединения формулы I на моделях заключалась в том, чтобы оценить его нейропротективные свойства, а также определить его воздействие на способность к обучаемости, так как соединение формулы I оказывает и ГАМК-подобное действие. Поскольку больные эпилепсией часто характеризуются пониженной способностью к обучению из-за повторяющихся припадков, опыты проводились на животных, на которых воздействовали факторами, вызывающими амнезию и снижающими способность к обучению. Для этого на животных воздействовали повторным электрошоком или лишали их алкоголя. Для оценки прямого нейропротективного действия у животных вызывали хроническую мозговую недостаточность путем перевязывания подводящих кровеносных сосудов. Все указанные воздействия приводили к снижению способности к обучению, что следует рассматривать как показатель повреждения клеток нервной ткани. На этих моделях ГАМК-усиливающий противоэпилептический препарат, такой как диазепам и блокатор натриевых каналов фенитоин, не дали положительных результатов. При высоких дозах препаратов проявлялось даже негативное воздействие на способность к обучению.
Схема эксперимента. Подавление способности к обучаемости путем ограничения кровоснабжения головного мозга.
В этом эксперименте крысам под наркозом перевязывали одну из шейных артерий (сонную артерию).
После выхода из наркоза животные проявляли пониженную способность к обучению. Этот факт выявляли в тесте "прыжки на шест". В этих опытах животное должно было научиться уходить от воздействия электрического импульса, которому предшествовал звуковой сигнал, путем вспрыгивания на шест, вертикально подвешенный над полом. Способность к обучению оценивали количеством положительных условных реакций (прыжок на шест во время подачи звукового сигнала) в процентах от общего количества поданных импульсов.
Не подвергавшиеся обработке животные и контрольная группа оперированных животных (уснувшие под наркозом и с сосудами, не перевязанными лигатурой) очень быстро обучились связывать звуковой сигнал с последующим за ним электрическим разрядом. После четырех дней экспериментов с ежедневной 10-кратной экспозицией животные быстро вспрыгивали на шест при каждом звуковом сигнале.
После наложения лигатуры на левую сонную артерию обучаемость снижалась примерно вдвое.
При введения соединения формулы I в дозе 2 мг/кг (внутрибрюшинно) за один час до испытаний животные неожиданно обучались также легко и даже несколько быстрее, чем неоперированные, несмотря на травмирование при наложении лигатуры. Однако, если животные получали диазепам (0,3 мг/кг, внутрибрюшинно, за 1 час до тренировки), то обучаемость оставалась на таком же низком уровне, как и у необработанных травмированных животных. Аналогичное явление наблюдалось при введении противосудорожного препарата фенитоина (3 и 10 мг/кг) - способность к обучению не могла быть улучшена (см. таблицу).
Улучшение способности к обучению при условии ограниченного кровоснабжения следует рассматривать как показатель защитного действия на клетки, так как памятью обладают только функционально полноценные нервные клетки.
Поэтому следует ожидать, что соединения формулы I будет оказывать защитное действие, например, в прединфарктном состоянии, когда также имеет место недостаток кровоснабжения, или на перевозбужденные клетки, которые испытывают недостаток питания.
Благодаря этому станет возможным купировать последствия инфаркта и сохранить жизнеспособность перевозбужденных клеток.
Условные обозначения в таблице: + (р<0,05) и ++ (р<0,01), где р означает величину достоверной разницы в показателях, полученных на условно оперированной контрольной группе и контрольной группе с лигатурой (t-тест). * (р<0,05) и ** (р<0,01), где р означает величину достоверной разницы в показателях, полученных на контрольной группе с лигатурой и на группе обработанных животных с введением соединения формулы I.
Соединение формулы I оказывает отличное действие не только на приведенные выше модели. При введении в дозе 2 мг/кг за час до эксперимента вещество формулы I может восстанавливать способность к обучаемости, подавленную путем повторного электрошока.
В то время как на 4-й день эксперимента травмированные животные демонстрируют условную реакцию, соответствующую показателю 32±2,9%, у животных, которым вводили соединение формулы I, этот показатель равен 45±4,5%.
Это действие было еще более достоверно выражено спустя 2 часа после введения. Количество условных реакций увеличивалось в подопытной группе до 52±3,9%, в то время как в контрольной группе этот показатель составлял 32±3,7%.
Положительное действие соединения формулы I проявляется и в том случае, если снижение обучаемости связано с запретом на потребление акоголя.
Соединение формулы I может применять как высокоспецифическое средство для лечения последствий острой и хронической церебральной недостаточности, в особенности тяжелых припадков различной этиологии, а также при всех состояниях во время и после перевозбуждении нервных клеток.
Благодаря незначительному побочному действию, выявленному в экспериментах на животных, соединение формулы I может быть применено также для профилактики всех вышеупомянутых заболеваний и тяжелых состояний.
Соединение формулы I по своей структуре родственно флюпиртину, используемому в клинике как центральный аналгетик.
В то время как у флюпиртина обнаружены свойства NMDA-антагониста (заявка РСТ WO 95/05175), соединение формулы I не обладает таким свойством в экспериментах in vitro.
Помимо сродства к различным участкам связывания NMDA рецепторов было обнаружено также прямое влияние на деполяризацию клеточных мембран, индуцированную NMDA.
Подробные исследования на животных показали, что соединение формулы I не является центральным аналгетиком. Напротив, в тесте "горячая пластина", проведенном на мышах, флюпиртин при средней действующей дозе 30 мг/кг обладал центральным аналгетическим действием.
NMDA-антагонисты могут вызывать тяжелые психотические расстройства, такие как атаксия со стереотипными симптомами.
Соединение формулы I и способ его получения являются известными (DE 4200259). Соединение формулы I может быть переработано известными способами в обычные композиции: таблетки, капсулы, драже, пилюли, гранулы, сироп, эмульсии, суспензии и растворы, с использованием инертных, нетоксичных и фармацевтически допустимых носителей и/или вспомогательных веществ.
При этом ежедневная доза соединения формулы I должна составлять 50-500 мг при оральном или парэнтеральном введении. В необходимых случаях указанная доза может быть изменена в зависимости от веса тела и способа применения.
Claims (4)
1. Применение соединения формулы I
или его фармацевтически допустимых солей в качестве активного компонента лекарственного средства для профилактики и лечения последствий острой и хронической церебральной недостаточности.
или его фармацевтически допустимых солей в качестве активного компонента лекарственного средства для профилактики и лечения последствий острой и хронической церебральной недостаточности.
2. Применение соединения формулы I по п. 1, отличающееся тем, что последствием хронической церебральной недостаточности является инсульт.
3. Применение соединения формулы I
или его фармацевтически допустимых солей в качестве активного компонента лекарственного средства для лечения нейродегенеративных заболеваний.
или его фармацевтически допустимых солей в качестве активного компонента лекарственного средства для лечения нейродегенеративных заболеваний.
4. Применение соединения формулы I по п. 3, отличающееся тем, что названными нейродегенеративными заболеваниями являются заболевания, выбранные из группы, включающей болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крестфильда-Якоба, болезнь Паркинсона, ВИЧ-индуцированную энцефалопатию и другие инфекционно-обусловленные виды энцефалопатии, вызванные вирусом краснухи, вирусом герпеса, боррелиями и другими возбудителями неустановленной природы, травматическую нейродегенерацию и нейрональные возбуждения, вызванные медикаментозными ограничениями или интоксикацией и нейродегенеративные заболевания периферической нервной системы, такие как полиневропатии и полиневриты.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19539861.0 | 1995-10-26 | ||
| DE19539861A DE19539861A1 (de) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98109951A RU98109951A (ru) | 2000-02-27 |
| RU2201227C2 true RU2201227C2 (ru) | 2003-03-27 |
Family
ID=7775835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98109951/14A RU2201227C2 (ru) | 1995-10-26 | 1996-10-15 | 2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1-этоскикарбониламинобензол-активный компонент лекарственного средства для профилактики и лечения последствий острой и хронической церебральной недостаточности, а также нейродегенеративных заболеваний (варианты) |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5852053A (ru) |
| EP (1) | EP0857065B1 (ru) |
| JP (2) | JP4567101B2 (ru) |
| KR (1) | KR100423823B1 (ru) |
| AR (1) | AR004108A1 (ru) |
| AT (1) | ATE178487T1 (ru) |
| AU (1) | AU706735B2 (ru) |
| BR (1) | BR9610899A (ru) |
| CA (1) | CA2188841C (ru) |
| CZ (1) | CZ291456B6 (ru) |
| DE (2) | DE19539861A1 (ru) |
| DK (1) | DK0857065T3 (ru) |
| ES (1) | ES2131973T3 (ru) |
| GR (1) | GR3030336T3 (ru) |
| HU (1) | HU228014B1 (ru) |
| ID (1) | ID16489A (ru) |
| IL (1) | IL123523A (ru) |
| NO (1) | NO316493B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ326754A (ru) |
| PL (1) | PL185714B1 (ru) |
| RU (1) | RU2201227C2 (ru) |
| SK (1) | SK283222B6 (ru) |
| TW (1) | TW457084B (ru) |
| UA (1) | UA51681C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997015300A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA968991B (ru) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| GB9915414D0 (en) * | 1999-07-01 | 1999-09-01 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
| US6472165B1 (en) * | 1999-08-03 | 2002-10-29 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Modulatory binding site in potassium channels for screening and finding new active ingredients |
| US6117900A (en) * | 1999-09-27 | 2000-09-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain |
| TWI287984B (en) | 2000-10-17 | 2007-10-11 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for modulating bladder function |
| US6589986B2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-07-08 | Wyeth | Methods of treating anxiety disorders |
| AR033095A1 (es) * | 2001-04-04 | 2003-12-03 | Wyeth Corp | Metodos para el tratamiento de motilidad gastrica hiperactiva |
| US7205307B2 (en) * | 2002-02-14 | 2007-04-17 | Icagen, Inc. | Pyrimidines as novel openers of potassium ion channels |
| KR20050089862A (ko) * | 2002-12-27 | 2005-09-08 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 중추신경계 장애의 치료에 유용한 1,2,4-트리아미노벤젠유도체 |
| MXPA05006463A (es) * | 2002-12-27 | 2005-08-26 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 1,2,4-triaminobenceno, utiles para tratar transtornos del sistema nervioso central. |
| EP1631546A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-03-08 | H. Lundbeck A/S | Sustituted indoline and indole derivatives |
| US20050089559A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Istvan Szelenyi | Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
| TWI357901B (en) | 2004-03-12 | 2012-02-11 | Lundbeck & Co As H | Substituted morpholine and thiomorpholine derivati |
| EP1861394A1 (en) | 2005-03-03 | 2007-12-05 | H.Lundbeck A/S | Substituted pyridine derivatives |
| US7960436B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
| US20080045534A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators |
| US8993593B2 (en) * | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
| BRPI0716715B1 (pt) * | 2006-08-23 | 2021-07-06 | Xenon Pharmaceuticals, Inc | Derivados de 4-(n-azacicloalquil) anilidas como moduladores de canal de potássio, seus usos, produto, composição, comprimido e cápsula |
| US8722929B2 (en) * | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
| CA2670966A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Valeant Pharmaceuticals International | 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators |
| US8367684B2 (en) * | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8563566B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| US7786146B2 (en) * | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
| US20100120906A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | Modified release formulation and methods of use |
| US20100323015A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| US20100323016A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| WO2013011518A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of retigabine of the formula i and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN103073455B (zh) * | 2011-10-25 | 2015-08-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途 |
| CA2881464C (en) | 2012-08-07 | 2021-12-21 | Children's Medical Center Corporation | Potassium channel openers for treating neurodegenerative diseases |
| CN105017085B (zh) | 2014-04-28 | 2018-06-29 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途 |
| TWI886158B (zh) | 2019-10-10 | 2025-06-11 | 加拿大商再諾製藥公司 | 選擇性鉀通道調節劑之固態晶型 |
| WO2021092439A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating depressive disorders |
| IL304920A (en) | 2021-02-09 | 2023-10-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | A voltage-gated potassium channel opener for use in the treatment of anhedonia |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2817334B2 (ja) * | 1990-03-29 | 1998-10-30 | 株式会社ツムラ | 神経細胞保護剤 |
| DE4200259A1 (de) * | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| DE4327516A1 (de) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Ag | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| TW280819B (ru) * | 1993-11-17 | 1996-07-11 | Sumitomo Pharma | |
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
-
1995
- 1995-10-26 DE DE19539861A patent/DE19539861A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-10-15 RU RU98109951/14A patent/RU2201227C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 PL PL96325956A patent/PL185714B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 HU HU9900508A patent/HU228014B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 WO PCT/DE1996/001951 patent/WO1997015300A2/de not_active Ceased
- 1996-10-15 DE DE59601624T patent/DE59601624D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-15 ES ES96945354T patent/ES2131973T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-15 BR BR9610899A patent/BR9610899A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-15 UA UA98052705A patent/UA51681C2/ru unknown
- 1996-10-15 KR KR10-1998-0702958A patent/KR100423823B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-15 IL IL12352396A patent/IL123523A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 EP EP96945354A patent/EP0857065B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-15 JP JP51618597A patent/JP4567101B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-15 CZ CZ19981225A patent/CZ291456B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 DK DK96945354T patent/DK0857065T3/da active
- 1996-10-15 AU AU15400/97A patent/AU706735B2/en not_active Ceased
- 1996-10-15 SK SK520-98A patent/SK283222B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 NZ NZ326754A patent/NZ326754A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 AT AT96945354T patent/ATE178487T1/de active
- 1996-10-21 TW TW085112851A patent/TW457084B/zh active
- 1996-10-24 ID IDP963059A patent/ID16489A/id unknown
- 1996-10-25 CA CA002188841A patent/CA2188841C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 AR ARP960104912A patent/AR004108A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-10-25 ZA ZA968991A patent/ZA968991B/xx unknown
- 1996-10-28 US US08/736,166 patent/US5852053A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-25 US US08/937,420 patent/US5849789A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-02 NO NO981503A patent/NO316493B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-27 GR GR990401425T patent/GR3030336T3/el unknown
-
2008
- 2008-07-15 JP JP2008183440A patent/JP2009007366A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ./Под ред. В.П. Фисенко. - М., 2000, с.153-158. OSBORNE N.N. et al. Immunohistochemical evidence for flupirtine acting as an antagonist on the N-methyl-D-aspartate and homocysteic acid-induced release of GABA in the rabbit retina, Brain Res 1994 Dec 26, 667(2), p.291-294. GEHLERT D.R. ATP sensitive potassium channels: potential drug targets in neuropsychopharmacology, Prog Neuropsychopharmacol Biol Pcychiatry, 1994, Nov. 18(7), p.1093-1102. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2201227C2 (ru) | 2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1-этоскикарбониламинобензол-активный компонент лекарственного средства для профилактики и лечения последствий острой и хронической церебральной недостаточности, а также нейродегенеративных заболеваний (варианты) | |
| JP2003515564A (ja) | Ｃｎｓ疾患の治療のためのピロリジンアセトアミド誘導体単体又は組み合わせ物 | |
| AU2002340971B2 (en) | Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the treatment of dyskinesia and movement disorders | |
| CN102143687B (zh) | 4-氨基吡啶在改善具有脱髓鞘和其它神经系统状况的患者的神经-认知和/或神经-精神病学损伤中的用途 | |
| DE60315258T2 (de) | Behandlung von nicht-schmerzhaften blasenstörungen mit modulatoren der alpha-2-delta-untereinheit des calciumkanals | |
| Lim et al. | Improvement of" bouncy gait" in Lance-Adams syndrome with perampanel | |
| US20100035927A1 (en) | Medicament for prophylactic and/or therapeutic treatment of alzheimer-type dementia | |
| MXPA00012808A (es) | El uso de analogo de acido valproico para tratamiento y prevencion de migrana y enfermedad afectiva. | |
| CN116098918B (zh) | 一种胞磷胆碱药物组合物及其用途 | |
| DE69511453T2 (de) | Verwendung einer Kombination von Antineoplastonen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Neurofibromatose | |
| JP2003523385A (ja) | 神経変性疾患の治療法 | |
| CN109966278B (zh) | 草酰苹果酸在制备治疗神经细胞损伤的药物中的应用 | |
| CN110279691B (zh) | 一种外科术后护理镇痛药物及其用途 | |
| JP2003530350A (ja) | 外傷性脳損傷及びその他のニューロン障害治療用医薬 | |
| GB2189703A (en) | Vinpocetine | |
| Bosman et al. | Enterocolitis: an adverse event in refractory epilepsy patients treated with levetiracetam? | |
| CA2117430A1 (en) | Brofaromine as an agent for treating post-traumatic stress | |
| WO2008133933A1 (en) | Methods, systems, and compositions for treating or ameliorating the effects of a non-congenital hypertonia | |
| EP0457336A2 (en) | Use of mizoribine for the treatment or prevention of multiple sclerosis | |
| WO1998004262A1 (de) | Prophylaxe und behandlung der folgen der zerebralen minderdurchblutung sowie neurodegenerativen erkrankungen | |
| MXPA98003172A (en) | Use of 2-amino-4- (4-fluorbencilamino) -1-etoxicarbonilaminobenceno for prophylaxis and the treatment of the consequences of the acute and chronic deficit of brain blood irrigation, as well as neurodegenerati diseases | |
| WO2005120489A2 (en) | Treatment of central nervous system disorders or injuries with d-methionine | |
| EP3458049A1 (en) | Methods of treating sepsis with synaptic vesicle 2a and/or 2b binding chemical entities | |
| JP2003530315A (ja) | スコポラミン塩の使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131016 |