PL185714B1 - Zastosowanie 2-amino-4-(4-fluorobenzyloamino)-1-etoksykarbonyloaminobenzenu do profilaktyki i leczenia skutków ostrego i chronicznego niedokrwienia mózgu oraz schorzeń zwyrodnieniowych układu nerwowego - Google Patents
Zastosowanie 2-amino-4-(4-fluorobenzyloamino)-1-etoksykarbonyloaminobenzenu do profilaktyki i leczenia skutków ostrego i chronicznego niedokrwienia mózgu oraz schorzeń zwyrodnieniowych układu nerwowegoInfo
- Publication number
- PL185714B1 PL185714B1 PL96325956A PL32595696A PL185714B1 PL 185714 B1 PL185714 B1 PL 185714B1 PL 96325956 A PL96325956 A PL 96325956A PL 32595696 A PL32595696 A PL 32595696A PL 185714 B1 PL185714 B1 PL 185714B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- treatment
- medicaments
- compounds
- manufacture
- formula
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims 12
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 title claims 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 title claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 title 1
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 10
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims 2
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 claims 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 claims 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 claims 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 claims 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie zwiazku 1 lub jego soli nadajacych sie do zastosowan farmaceutycznych do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia skutków chronicznego niedokrwienia mózgu zwlaszcza ataku apoplektycznego 2. Zastosowanie zwiazków o wzorze 1 do wytwarzania leków do leczenia schorzen zwyrodnieniowych ukladu nerwowego PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy zastosowania 2-amins-4-(4-flusrsbenxylonnino)-1-etsksyknrbs)nylosminobenzenu według wzoru 1
185 714
łub jego soli nadających się do zastosowań farmaceutycznych do wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia skutków ostrego i chronicznego niedokrwienia mózgu oraz schorzeń zwyrodnieniowych układu nerwowego.
Związek 1 jest w opracowaniu jako lek przeciwdrgawkowy. Ma on szerokie widmo działania przy różnych doświadczalnie powodowanych drgawkach i w genetycznych modelach zwierzęcych. Działanie u zwierząt jest silniejsze niż wielu wprowadzonych środków przeciwdrgawkowych. Ponadto opisane zostały działania odprężające mięśnie, obniżające gorączkę i analgetyczne (DE 42 00 259).
Problemem wielu wprowadzonych leków przeciwdrgawkowych, przede wszystkim substancji wzmacniający kwas gamma-aminomasłowy, takich jak fenobarbital, diazepam i clonazepam, ale również fenotyina, bloker kanału sodowego, jest szkodliwy wpływ na sprawność umysłową. Przez wzmocnienie opanowania w mózgu dochodzi obok działania przeciwdrgawkowego również do centralnego uspokojenia, które zmniejsza u pacjentów możliwości przyswajania.
Te środki przeciwdrgawkowe nie są neuroochronne ani w doświadczeniach prowadzonych na zwierzętach, ani u pacjentów. Skutki niedokrwienia mózgu, jakie przykładowo występuje przy ataku apoplektycznym, nie zostają osłabione.
, W ataku epileptycznym również dochodzi do zbyt słabego zasilania odpowiednich obszarów mózgu, które jednak nie sprowadza się do niedokrwienia, ale do silnej aktywacji komórek, przez co obciążone są rezerwy i zasilanie już nie wystarcza.
Dlatego pożądany jest środek przeciwdrgawkowy, który rozwija działanie neuroochronne w obciążonym mózgu.
Działanie neuroochronne jest potrzebne również do leczenia innych schorzeń zwyrodnieniowych układu nerwowego. Należy do nich zaliczyć przykładowo chorobę Alzheimera, pląsawicę Huntingtona, stwardnienie rozsiane, encefalopatię spowodowaną przez AIDS oraz inne encefalopatie uwarunkowane infekcją które są powodowane przez wirusa różyczki, wirusa opryszczki, borelie i nieznane czynniki wzbudzające, chorobę Creutzfelda-Jakobą stwardnienie zanikowe boczne (ALS), chorobę Parkinsoną pourazowe zwyrodnienia układu nerwowego oraz neuronalne stany nadmiernego pobudzenia, jak przy odstawieniu leku lub na skutek intoksykacji oraz schorzenia neurodegeneracyjne obwodowego systemu nerwowego, takie jak polineuropatie i zapalenia wielonerwowe.
Do leczenia niedokrwienia mózgu i ataku apoplektycznego stosuje się obecnie kilka strategii. Profilaktycznie można stosować medykamenty, które powstrzymują powstawanie skr/epliny i zwiększają płynność krwi, takie jak kwas acetylosalicylowy. Traktowanie takie ma jednak tylko działanie czysto profilaktyczne, a terapia nie jest tu możliwa. Kiedy występuje chroniczne niedokrwienie mózgu, stosowane są leki powodujące rozszerzenie naczyń, takie jak laki o działaniu antagonistycznym wobec wapnia.
Do leczenia ataku apoplektycznego jako ostrego niedokrwienia mózgu mogą być również stosowane preparaty, które rozpuszczają skrzeplinę, aby uniknąć ewentualnego zamknięcia naczynia Można je jednak stosować tylko wtedy, gdy właściwe badania jednoznacznie wykażą, że przyczyną ataku apoplektycznego nie był krwotok mózgu. W próbach klinicznych leczenia ataku apoplektycznego są preparaty o działaniu antagonistycznym NMDA, które bezpośrednio powstrzymują nadmierną aktywność zbyt słabo zasilanych komórek. Substancje te mają jednak duże możliwości działań ubocznych. Można je zatem według aktualnych poglądów stosować tylko przy intensywnej opiece medycznej po jednoznacznym postawieniu diagnozy. Ponadto leki działające antagonistycznie wobec NMDA mają przez hamowanie
185 714 plastyczności mózgu szkodliwy wpływ na możliwości uczenia się. Profilaktyczne stosowanie tych preparatów okazuje się zatem z obecnego punktu widzenia wykluczone pomimo dobrego działania profilaktycznego w doświadczeniach ze zwierzętami.
Zadaniem niniejszego wynalazku jest opracowanie leku o dobrych właściwościach neuroochronnych i o małych możliwościach działań ubocznych do profilaktyki i leczenia ataku apoplektycznego, niedokrwienia mózgu i innych stanów obciążających komórki nerwowe.
Niespodziewanie okazało się teraz, że związek 1 ma znaczne działania neuroochronne w doświadczeniach prowadzonych na zwierzętach.
Otwierają się zatem całkowicie nowe możliwości profilaktyki i leczenia skutków ostrego i chronicznego niedokrwienia mózgu, zwłaszcza ataku apoplektycznego, oraz schorzeń zwyrodnieniowych układu nerwowego.
BADANIA FARMAKOLOGICZNE:
Celem badań ze związkiem 1 w modelach do zdolności uczenia się i ochrony układu nerwowego. było oszacowanie możliwego wpływu na te parametry, ponieważ związek 1 rozwija między innymi działanie wzmacniające kwas gamma-amino-masłowy. Ponieważ pacjent chory na epilepsję na skutek powtarzających się ataków często cierpi na zmniejszoną zdolność uczenia się, próby te przeprowadzano na zwierzętach, dla których określono współczynnik amnezji, które zatem miały zmniejszoną zdolność uczenia się. Zwierzęta te traktowano w tym celu albo wielokrotnie wstrząsem elektrycznym, albo wystawiano je na odebranie alkoholu. W celu oszacowania bezpośredniego działania neuroochronnego powodowano u zwierząt chronicznie niedokrwienie mózgu przez podwiązanie zasilających naczyń krwionośnych. Wszystkie te uszkodzenia prowadzą do zmniejszenia zdolności uczenia się, co należy oceniać jako wskaźnik uszkodzenia komórek nerwowych. W modelach tych wzmacniające kwas gamma-aminomasłowy leki o działaniu antyepileptycznym, takie jak diazepam i blokery kanału sodowego, takie jak fynetoina, nie dawały pozytywnych skutków, a w większych dawkach mogły nawet występować szkodliwe oddziaływania na zdolność uczenia się.
MODELE BADAWCZE
POGORSZENIE ZDOLNOŚCI UCZENIA SIĘ PRZEZ ZMNIEJSZENIE UKRWIENIA MÓZGU
W modelu tym szczurom pod narkozą podwiązywano tętnice szyjne. Zwierzęta budzono z narkozy i wykazywały one potem zmniejszoną zdolność uczenia się. Określano to za pomocą testu z wskakiwaniem na pręt. Przy badaniach tych zwierzęta muszą uczyć się unikania lekkiego wstrząsu elektrycznego łap, o którym są uprzednio informowane sygnałem akustycznym, przez skakanie na pionowy pręt zawieszony nad podłogą. Zdolność uczenia się zwierząt mierzy się jako liczbę odruchów warunkowych (skok na pręt podczas fazy sygnału akustycznego) w procentach.
Zwierzęta nie potraktowane i zoperowane pozornie (wprowadzenie w narkozę i odsłonięcie naczynia, ale bez przeprowadzenia podwiązania) uczą się wiązania sygnału akustycznego z następującym po nim nieprzyjemnym wstrząsem łap bardzo szybko. Po 4 dniach badania z 10 ekspozycjami dziennie zwierzęta reagują prawie przy każdym sygnale dźwiękowym skokiem na pionowy pręt. Przez podwiązanie lewej tętnicy szyjnej ta zdolność uczenia się zostaje zmniejszona prawie o połowę. Zwierzęta potraktowane na godzinę przed każdą fazą badania dootrzewnie dawką 2 mg/kg związku 1 uczyły się pomimo istniejącego uszkodzenia przez podwiązanie nieoczekiwanie dokładnie tak samo dobrze, tendencyjnie nawet lepiej niż zwierzęta nie zoperowane. Jeżeli jednak zwierzęta potraktować jeszcze diazepamem (0,3 mg/kg dootrzewnie na 1 godzinę przed każdą fazą treningu), wówczas zdolność uczenia się pozostaje podobnie zła jak u nie potraktowanych lekiem zwierząt z urazem. Tak samo jest przy potraktowaniu środkiem przeciwdrgawkowym fenytoiną (3 i 10 mg/kg). Zdolność uczenia się nie mogła zostać polepszona.
Polepszenie zdolności uczenia się pomimo istniejącego niedokrwienia należy traktować jako wskaźnik działania chroniącego komórki,-ponieważ do uczenia się są zdolne tylko komórki nerwowe całkowicie sprawne.
Dlatego należy oczekiwać, że związek 1 wywiera działanie chroniące komórki przykładowo w obszarze brzegowym zawału, gdzie występuje również niedokrwienie lub na obciążone komórki,
185 714 które podlegają względnemu brakowi energii. Dzięki temu wielkość zawału i przez to uszkodzenia powinny być mniejsze, a silnie obciążone komórki mają możliwość przeżycia.
Tabela 1
Liczba odruchów warunkowych w % w skoku na pręt po urazie przez podwiązanie lewej tętnicy szyjnej.
| Podwiązanie lewej tętnicy szyjnej | 1. dzień | 2. dzień | 3. dzień | 4. dzień |
| Związek 1 | 20 ± 2,6 | 59 ± 7,7* | 64 ±9,1* | 70 ± 6,5** |
| 2 mg/kg | ||||
| Grupa kontrolna z podwiązaniem | 16 ±2,2 | 30 ± 3,7 + | 36 ±3,1” | 39 ±3,8 + |
| Grupa kontrolna z powiązaniem pozornym | 18 ±2,0 | 55 ± 6,9 | 59 ± 5/9 | 62±5,9 |
| Diazepam | 9± 1,8 | 37 ± 4,2* | 38 ±5,1 | 44 ±5,0 |
| 0,3 mg/kg Grupa kontrolna z podwiązaniem | 13 ± 3,0+ | 30 ±2,1” | 37 ± 2,6++ | 38 ± 3,6+ |
| Grupa kontrolna z podwiązaniem pozornym | 21 ± 2,3 | 52 ±5,1 | 64 ± 4,8 | 71 ±3,8 |
| Fenytoina | 13 ±21,1 | 38 ±4,2 | 45 ± 5,6 | 48 ± 4,4* |
| 10 mg/kg | ||||
| Fenytoina | 14 ± 1,6 | 38 ± 3,6 | 39 ±4,1 | 42 ± 4,7 |
| 3 mg/kg Grupa kontrolna z podwiązaniem | 13 ± 3,0+ | 30 ±2,1” | ++37 ± 2,6 | 38 ±3,6+ |
| Grupa kontrolna z podwiązaniem pozornym | 21 ±2,3 | 52 ±5,1 | 64 ± 4,8 | 71 ±3,8 |
Znaczne różnice pomiędzy pozornie zoperowaną grupą kontrolną a grupą kontrolną z podwiązaniem (test t) są zaznaczonego przez + p<0,05 i ++ p<0,01.
Znaczne różnice pomiędzy grupą kontrolną z podwiązaniem i grupą potraktowaną, lekiem są oznaczone przez * p<0,05 oraz ** p<0,01.
Związek 1 miał doskonałe działanie nie tylko w tym modelu; również zmniejszenie zdolności uczenia się spowodowane przez powtarzalne stosowanie wstrząsu elektrycznego można było zredukować przez potraktowanie dawką 2 mg/kg związku 1 na godzinę przed badaniem.
Podczas gdy czwartego dnia badań zwierzęta z urazem wykazywały tylko 32±2,9% odruchów warunkowych, u zwierząt potraktowanych lekiem było 45±4,5% prawidłowych odruchów warunkowych.
Działanie to było możliwe do wykazania również po czasie wstępnego potraktowania lekiem 2 h. Liczba reakcji warunkowych wzrosła tu z 35±3,7% w grupie kontrolnej do 52±3,9% w grupie leczonej.
Możliwy jest również pozytywny wpływ na zmniejszenie zdolności uczenia się na skutek odstawienia alkoholu.
Związek 1 można zatem stosować jako silnie specyficzną substancję aktywną do leczenia skutków ostrego i chronicznego niedokrwienia mózgu, zwłaszcza ataku apoplektycznego, oraz przy wszystkich stanach podczas i po obciążeniu komórek nerwowych.
Ze względu na niewielkie działania uboczne tej substancji w doświadczeniach ze zwierzętami związek 1 można stosować również do profilaktyki wymienionych wyżej schorzeń i stanów.
Związek 1 jest strukturalnie zbliżony do flupirtiny, centralnego analgetyku wprowadzonego klinicznie. Podczas gdy w przypadku flupirtiny stwierdzono działanie antagonistyczne
185 714 wobec NMDA (WO 95/05175), można je było wykluczyć dla związku 1 w doświadczeniach in vitro.
Nie stwierdzono ani powinowactwa wobec różnych pozycji wiązania receptora NMDA, ani bezpośredniego wpływu prądu wyzwalanego przez NMDA.
W głębszych badaniach nad centralnym działaniem analgetycznym związku 1 w teście z płytą grzejną można było, w przeciwieństwie do flupiritiny, wykluczyć centralne działanie analgetyczne, jakie zostało udowodnione dla flupiriti^^y w teście z płytą grzejną na myszy przy średniej czynnej dawce 30 mg/kg.
Substancje anfcagonistyczne wobec NMDA mogą powodować ciężkie uszkodzenia psychotyczne, takie jak ataksje o stereotypowych objawach.
Związek 1 i sposób jego wytwarzania są znane (DE 42 00 259).
Związek ten można w znany sposób przeprowadzać w zwykłe formulacje, takie jak tabletki, kapsułki, drażetki, pigułki, granulki, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, stosując obojętne, nietoksyczne, odpowiednie farmaceutycznie nośniki i/lub substancje pomocnicze.
Dzienna dawka związku 1 przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym powinna przy tym wynosić 50-500 mg. W razie potrzeby można odejść od podanych ilości, mianowicie w zależności od ciężaru ciała i specjalnego rodzaju sposobu podawania.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie zwitku 1 NV°' onh2 lub jego soli nadających się do zastosowań farmaceutycznych do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia skutków chronicznego niedokrwienia mózgu zwłaszcza ataku apoplektycznego.
- 2. Zastosowanie związków o wzorze 1 do wytwarzania leków do leczenia schorzeń zwyrodnieniowych układu nerwowego.
- 3. Zastosowanie związków o wzorze 1 według zastrz. 2 do wytwarzania leków do leczenia choroby Alzheimera.
- 4. Zastosowanie związków o wzorze 1 według zastrz. 2 do wytwarzania leków do leczenia pląsawicy Huntingtona.
- 5. Zastosowanie związków o wzorze 1 według zastrz. 2 do wytwarzania leków do leczenia stwardnienia rozsianego.
- 6. Zastosowanie związków o wzorze 1 według zastrz. 2 do wytwarzania leków do leczenia stwardnienia zanikowego bocznego.
- 7. Zastosowanie związków o wzorze 1 według zastrz. 2 do wytwarzania leków do leczenia encefalopatii powodowanych przez AIDS oraz innych infekcyjnie uwarunkowanych encefalopatii, które są powodowane przez wirusa różyczki, wirusa opryszczki, borelie i przez nieznane czynniki wzbudzające.
- 8. Zastosowanie związków o wzorze 1 według zastrz. 2 do wytwarzania leków do leczenia choroby Creutzfelda-Jakoba.
- 9. Zastosowanie związków o wzorze 1 według zastrz. 2 do wytwarzania leków do leczenia choroby Parkinsona.
- 10. Zastosowanie związków o wzorze 1 według zastrz. 2 do wytwarzania leków do leczenia pourazowych zwyrodnień układu nerwowego i neuronalnych stanów nadmiernego pobudzenia, jak przy odstawieniu leku lub na skutek intoksykacji.
- 11. Zastosowanie związków o wzorze 1 według zastrz. 2 do wytwarzania leków do leczenia schorzeń zwyrodnieniowych obwodowego układu nerwowego, takich jak polineurspstie i zapalenia wielonerwOwe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19539861A DE19539861A1 (de) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| PCT/DE1996/001951 WO1997015300A2 (de) | 1995-10-26 | 1996-10-15 | Verwendung von 4-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxycarbonylaminobenzen zur prophylaxe und behandlung der folgen der akuten und chronischen zerebralen minderdurchblutung sowie neurodegenerativer erkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325956A1 PL325956A1 (en) | 1998-08-17 |
| PL185714B1 true PL185714B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=7775835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96325956A PL185714B1 (pl) | 1995-10-26 | 1996-10-15 | Zastosowanie 2-amino-4-(4-fluorobenzyloamino)-1-etoksykarbonyloaminobenzenu do profilaktyki i leczenia skutków ostrego i chronicznego niedokrwienia mózgu oraz schorzeń zwyrodnieniowych układu nerwowego |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5852053A (pl) |
| EP (1) | EP0857065B1 (pl) |
| JP (2) | JP4567101B2 (pl) |
| KR (1) | KR100423823B1 (pl) |
| AR (1) | AR004108A1 (pl) |
| AT (1) | ATE178487T1 (pl) |
| AU (1) | AU706735B2 (pl) |
| BR (1) | BR9610899A (pl) |
| CA (1) | CA2188841C (pl) |
| CZ (1) | CZ291456B6 (pl) |
| DE (2) | DE19539861A1 (pl) |
| DK (1) | DK0857065T3 (pl) |
| ES (1) | ES2131973T3 (pl) |
| GR (1) | GR3030336T3 (pl) |
| HU (1) | HU228014B1 (pl) |
| ID (1) | ID16489A (pl) |
| IL (1) | IL123523A (pl) |
| NO (1) | NO316493B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ326754A (pl) |
| PL (1) | PL185714B1 (pl) |
| RU (1) | RU2201227C2 (pl) |
| SK (1) | SK283222B6 (pl) |
| TW (1) | TW457084B (pl) |
| UA (1) | UA51681C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997015300A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA968991B (pl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| GB9915414D0 (en) * | 1999-07-01 | 1999-09-01 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
| US6472165B1 (en) * | 1999-08-03 | 2002-10-29 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Modulatory binding site in potassium channels for screening and finding new active ingredients |
| US6117900A (en) * | 1999-09-27 | 2000-09-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain |
| US6348486B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-02-19 | American Home Products Corporation | Methods for modulating bladder function |
| US6589986B2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-07-08 | Wyeth | Methods of treating anxiety disorders |
| US20020183395A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-12-05 | Wyeth | Methods for treating hyperactive gastric motility |
| US7205307B2 (en) * | 2002-02-14 | 2007-04-17 | Icagen, Inc. | Pyrimidines as novel openers of potassium ion channels |
| CN100448867C (zh) * | 2002-12-27 | 2009-01-07 | H·隆德贝克有限公司 | 用于治疗中枢神经系统疾病的1,2,4-三氨基苯衍生物 |
| ES2282701T3 (es) * | 2002-12-27 | 2007-10-16 | H. Lundbeck A/S | Derivados de 1,2,4-triaminobenceno utiles para tratar trastornos del sistema nervioso central. |
| MXPA05010174A (es) * | 2003-04-25 | 2005-11-08 | Lundbeck & Co As H | Derivados de indol e indolina sustituidos. |
| US20050089559A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Istvan Szelenyi | Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
| TWI349666B (en) | 2004-03-12 | 2011-10-01 | Lundbeck & Co As H | Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives |
| EP1861394A1 (en) | 2005-03-03 | 2007-12-05 | H.Lundbeck A/S | Substituted pyridine derivatives |
| US7960436B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
| US20080045534A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators |
| SG174095A1 (en) * | 2006-08-23 | 2011-09-29 | Valeant Pharmaceuticals Int | Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8993593B2 (en) * | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
| US8722929B2 (en) * | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
| CN101578259A (zh) * | 2006-11-28 | 2009-11-11 | 威朗国际制药公司 | 作为钾通道调节剂的1,4-二氨基双环瑞替加滨类似物 |
| US8367684B2 (en) * | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8563566B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| US7786146B2 (en) * | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
| AU2009270768A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Valeant Pharmaceuticals International | Modified release formulation and methods of use |
| US20100323016A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| US20100323015A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| WO2013011518A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of retigabine of the formula i and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN103073455B (zh) | 2011-10-25 | 2015-08-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途 |
| CA3132310C (en) | 2012-08-07 | 2024-01-09 | Children's Medical Center Corporation | Potassium channel openers for treating neurodegenerative diseases |
| CN105017085B (zh) * | 2014-04-28 | 2018-06-29 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途 |
| TWI886158B (zh) | 2019-10-10 | 2025-06-11 | 加拿大商再諾製藥公司 | 選擇性鉀通道調節劑之固態晶型 |
| MX2022005490A (es) | 2019-11-08 | 2022-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de trastornos depresivos. |
| US11957675B2 (en) | 2021-02-09 | 2024-04-16 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods and uses for treating anhedonia |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2817334B2 (ja) * | 1990-03-29 | 1998-10-30 | 株式会社ツムラ | 神経細胞保護剤 |
| DE4200259A1 (de) * | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| DE4327516A1 (de) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Ag | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| TW280819B (pl) * | 1993-11-17 | 1996-07-11 | Sumitomo Pharma | |
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
-
1995
- 1995-10-26 DE DE19539861A patent/DE19539861A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-10-15 UA UA98052705A patent/UA51681C2/uk unknown
- 1996-10-15 IL IL12352396A patent/IL123523A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 SK SK520-98A patent/SK283222B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 CZ CZ19981225A patent/CZ291456B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 JP JP51618597A patent/JP4567101B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-15 ES ES96945354T patent/ES2131973T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-15 AU AU15400/97A patent/AU706735B2/en not_active Ceased
- 1996-10-15 EP EP96945354A patent/EP0857065B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-15 PL PL96325956A patent/PL185714B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 DE DE59601624T patent/DE59601624D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-15 RU RU98109951/14A patent/RU2201227C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 BR BR9610899A patent/BR9610899A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-15 DK DK96945354T patent/DK0857065T3/da active
- 1996-10-15 WO PCT/DE1996/001951 patent/WO1997015300A2/de not_active Ceased
- 1996-10-15 HU HU9900508A patent/HU228014B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 NZ NZ326754A patent/NZ326754A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 KR KR10-1998-0702958A patent/KR100423823B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-15 AT AT96945354T patent/ATE178487T1/de active
- 1996-10-21 TW TW085112851A patent/TW457084B/zh active
- 1996-10-24 ID IDP963059A patent/ID16489A/id unknown
- 1996-10-25 AR ARP960104912A patent/AR004108A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-10-25 ZA ZA968991A patent/ZA968991B/xx unknown
- 1996-10-25 CA CA002188841A patent/CA2188841C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-28 US US08/736,166 patent/US5852053A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-25 US US08/937,420 patent/US5849789A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-02 NO NO981503A patent/NO316493B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-27 GR GR990401425T patent/GR3030336T3/el unknown
-
2008
- 2008-07-15 JP JP2008183440A patent/JP2009007366A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185714B1 (pl) | Zastosowanie 2-amino-4-(4-fluorobenzyloamino)-1-etoksykarbonyloaminobenzenu do profilaktyki i leczenia skutków ostrego i chronicznego niedokrwienia mózgu oraz schorzeń zwyrodnieniowych układu nerwowego | |
| KR100758609B1 (ko) | 트라마돌 화합물 및 항경련 약물을 포함하는 조성물 | |
| Curia et al. | Lacosamide: a new approach to target voltage-gated sodium currents in epileptic disorders | |
| US4988710A (en) | Aryl-cycloalkyl-alkanolamines for treatment of cholinergic neurotoxins | |
| JP2018528215A (ja) | ピプラドロールを用いる発達障害の治療方法 | |
| NZ332039A (en) | Method for treating pain using olanzapine and NSAIDs | |
| US20210069135A1 (en) | Therapeutic approaches for treating epilepsy and related disorders through reduction of epileptogenesis | |
| DE69832695T2 (de) | Verwendung von r-enantiomeren nichtsteroidaler entzündungshemmer zur vorbeugung der alzheimerschen krankheit | |
| EP0637956B1 (en) | Use of remacemide for the treatment of parkinson's disease | |
| JPH03209355A (ja) | アリールアルキルアミド含有の神経変性疾患治療剤 | |
| MXPA98003172A (en) | Use of 2-amino-4- (4-fluorbencilamino) -1-etoxicarbonilaminobenceno for prophylaxis and the treatment of the consequences of the acute and chronic deficit of brain blood irrigation, as well as neurodegenerati diseases | |
| US5037848A (en) | Aryl-cycloalkyl-alkanolamines for treatment of epilepsy | |
| KR100372906B1 (ko) | 뇌의 아세틸콜린 방출 증진제 | |
| ME02767B (me) | Nova sprega agomelatina i inhibitora preuzimanja noradrenalina i farmaceutske smeše koje ih sadrže | |
| Mahmud et al. | Antiseizure Drugs | |
| WO1998004262A1 (de) | Prophylaxe und behandlung der folgen der zerebralen minderdurchblutung sowie neurodegenerativen erkrankungen | |
| JP2002536326A (ja) | 冠状動脈インターベンションに伴う心臓血管事象の予防または軽減方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131015 |