RU2276149C2 - 1,3-диоксоланы, способ их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
1,3-диоксоланы, способ их получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2276149C2 RU2276149C2 RU2003105691/04A RU2003105691A RU2276149C2 RU 2276149 C2 RU2276149 C2 RU 2276149C2 RU 2003105691/04 A RU2003105691/04 A RU 2003105691/04A RU 2003105691 A RU2003105691 A RU 2003105691A RU 2276149 C2 RU2276149 C2 RU 2276149C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenylpiperazin
- diol
- propan
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- -1 (S) -3- (4-phenyl-1-piperazinyl) -1,2-propanediol cyclic acetals Chemical class 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- PTVWPYVOOKLBCG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propane-1,2-diol Chemical compound C1CN(CC(O)CO)CCN1C1=CC=CC=C1 PTVWPYVOOKLBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- MQSCFVGTYTZEMA-ZETCQYMHSA-N (4r)-2,2-diethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CCC1(CC)OC[C@H](C=O)O1 MQSCFVGTYTZEMA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 1
- BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-ylmethanol Chemical class OCC1COCO1 BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABVXMNRHZNWBJC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propane-1,1-diol Chemical compound C1CN(CCC(O)O)CCN1C1=CC=CC=C1 ABVXMNRHZNWBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZBLDNXQFGCZRB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propane-1,1-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(O)O)CCN1C1=CC=CC=C1 TZBLDNXQFGCZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGQRXAWHKWEULC-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decane Chemical compound O1C(CCl)COC11CCCCC1 XGQRXAWHKWEULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZKDGABMFBCSRP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CN=C1C ZZKDGABMFBCSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid group Chemical group C(CC(=O)O)(=O)O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M potassium iodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)=O JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001230 potassium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000006666 potassium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093930 potassium iodate Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым 1,3-диоксоланам формулы 1: 
где каждый из Ra и Rb, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой водород или C1-С6-алкил или Ra и Rb вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое кольцо. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы 1 и фармацевтической композиции на его основе, обладающей противокашлевой активностью. Технический результат - получение новых соединений, обладающих ценным фармацевтическим действием. 3 н. и 5 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к (S)-3-(4-фенил-1-пиперазинил)-1,2-пропандиоловым циклическим ацеталям, которые могут использоваться в качестве противокашлевых средств и в качестве промежуточных продуктов при получении леводропропизина и его солей. Изобретение относится также к способу получения указанных ацеталей.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к (S)-2,2-замещенным-1,3-диоксоланам формулы (1):
где
каждый из Ra и Rb, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой водород, C1-С6-алкил, фенил или
Ra и Rb вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое кольцо.
Предпочтительными соединениями формулы (1) являются соединения, в которых Ra и Rb представляют собой алкильные группы, содержащие менее 6 атомов С. Предпочтительно Ra и Rb являются одинаковыми; более предпочтительно Ra и Rb представляют собой метил или этил или вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов углерода.
Изобретение относится также к энантиомерно чистым моноосновным солям (S)-2,2-замещенных-1,3-диоксоланов формулы (1) с фармацевтически приемлемыми кислотами. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислотами являются уксусная, пропионовая, янтарная, фумаровая, малеиновая, L-яблочная, D- и L-винная, D- и L-миндальная, L- и D-камфорсульфоновая кислоты.
Особенно предпочтительными соединениями по данному изобретению являются
S(-)-1,2-циклопентилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1, 2-диол;
S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1, 2-диол;
S(-)-1,2-(2-пропилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;
S(-)-1,2-(3-пентилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;
S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол малеат;
S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол L-тартрат;
S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол фумарат;
S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол D-10-камфорсульфонат.
Соединения по данному изобретению формулы (1) получают взаимодействием фенилпиперазина с (R)-1,2-глицерилдиоксоланом формулы (2):
где Х выбран из группы, включающей Cl, Br, I и подходящий сложный сульфоновый эфир (R-SO3-), где R представляет собой C1-С3-алкил, трифторметил, фенил, п-толил или п-метоксифенил.
Диоксоланы формулы (2) являются известными соединениями и/или могут быть получены известными методами.
Более конкретно, сложные сульфоновые эфиры формулы (2) (X=R-SO3-) получают стандартными методами с использованием ангидрида или хлорангидрида алкил- и/или арилсульфоновой кислоты формулы (3):
для этерификации (R)-2,2-замещенного-1,3-диоксолан-4-метанола формулы (4):
где Ra и Rb принимают значения, определенные выше.
1,3-Диоксолан-4-метанолы формулы (4) также являются известными соединениями, и их получение достаточно подробно описано в литературе. Например, они могут быть получены ферментативным разделением рацематов формулы (4) в соответствии со способом, описанным в US 5190867 (02.03.1993), или, предпочтительно, окислительным разложением 1,2;5,6-бис-диоксоланов D-маннита в соответствии со способом, описанным Borsa et al., в ЕР 147847 (07.03.1990) и использованным для получения (+)-1,2-изопропилиден-sn-глицерина (формула (4), где Ra и Rb представляют собой метил, и его тозилата (формула (3), где Ra и Rb представляют собой метил и R представляет собой п-толил).
Удобные способы получения 1,2;5,6-бис-диоксоланов D-маннита и соответствующих D-глицеральдегидацеталей можно найти также в публикациях J. Org. Chem. 56, 4056 (1991) и Synthesis 587 (1992), где подробно описано получение 2,3-О-(3-пентилиден)-D-глицеральдегида с 55% выходами из D-маннита.
4-Галогенметилдиоксоланы формулы (2), где Х представляет собой Cl, Br или I, в свою очередь, могут быть получены, исходя из соответствующих эфиров формулы (2) (Х= RSO3-, где R принимает значения, определенные выше), взаимодействием с подходящим галогенидом щелочного или щелочноземельного металла (Na, K или Са) в инертном растворителе, выбранном из группы, включающей ацетон, метилэтилкетон, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, ацетонитрил, С1-С4-спирт и их смеси.
Альтернативно, диоксоланы формулы (2) (Х=Cl, Br) могут быть получены введением диоксолановых групп в соответствующие 3-галоген-1,2-пропандиолы, как описано в ЕР 0930311 (21.07.1999). Особенно предпочтительным является 3-хлорпропандиол. Предпочтительными регентами введения ацетальных групп являются формальдегид, ацетальдегид и бензальдегид, ацетон, диэтилкетон, бензофенон, циклогексанон и ацетали или их простые енольные эфиры, такие как 2,2-диметоксипропан, 2,2-диметоксиэтан и 2-метоксипропен.
Альтернативно, диоксоланы формулы (2) (Х=Cl, Br) могут быть получены введением ацетальной группы в хиральные эпихлоргидрины или эпибромгидрины или соответствующие хиральные 3-галогенпропандиолы с помощью циклоалканона в соответствии со способами, описанными для получения (±)2-хлорметил-1,4-диоксаспиро[4,5]декана в FR 1552153 или описанными в более общем виде в публикациях Blicke F.F. et al., J.A.C.S, 74, 1735 (1972) и ibidem, 76, 1226 (1954).
Указанные хиральные эпихлоргидрины или эпибромгидрины и соответствующие 3-галогенпропандиолы, в свою очередь, представляют собой доступные промежуточные продукты, которые могут быть получены, например, кинетическим разделением соответствующих рацематов [в соответствии с публикацией Furrow et al., J. Org. Chem., 63, 6776, 1998 или, альтернативно, в соответствии с публикацией T. Takeichi et al., Tetrahedron, 36, 3391 (1980)] или ферментативным разделением (см. публикации Kasai N. et al., JP 02257895 (1990); C.A.: 114, 41064q, 1991).
Фенилпиперазины алкилируются 1,2-глицерилдиоксоланом формулы (2) в стандартных условиях реакции превращения вторичного амина в третичный при использовании на каждый моль алкилирующего агента формулы (2), по меньшей мере, одного моля или небольшого молярного избытка фенилпиперазина в присутствии, по меньшей мере, одного моля противооснования.
Противооснование выбрано из группы, включающей тонко измельченные неорганические основания, такие как карбонаты или гидрокарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов (Na, K, Mg, Ca), оксиды Са или Mg, третичные амины, такие как триэтиламин, диметил- или диэтиланилин, ароматические амины, такие как пиридин, пиколин или этилметилпиридин и, если это желательно, непосредственно фенилпиперазин, который затем может повторно циклизоваться с получением цикла.
Реакцию алкилирования можно проводить при нагревании, необязательно в присутствии инертных растворителей, таких как толуол и/или ксилол, которые при кипении растворителя будут преимущественно уменьшать продолжительность реакции.
После завершения реакции алкилирования любые нерастворимые вещества отфильтровывают или удаляют центрифугированием, затем органические фазы повторно промывают водой для простого удаления примесей и побочных продуктов и растворитель отгоняют и получают с высокими выходами остаток, состоящий из по существу чистого 1,3-диоксолана по данному изобретению формулы (1), который выделяют прямой кристаллизацией или получением соли желаемой фармацевтически приемлемой кислоты.
Соединения (1) и их соли удивительно легко кристаллизуются из обычных растворителей: следовательно, способ по данному изобретению снижает до минимума любой риск загрязнения продукта следовыми количествами глицидолов и/или эпигалогенгидринов в качестве возможных примесей.
Моноосновные соли соединений формулы (1) получают обычными стандартными способами, такими как получение солей с эквимолекулярными количествами желаемой кислоты в подходящем растворителе с последующей кристаллизацией полученной соли.
Кроме того, соединения по данному изобретению формулы (1) и их моноосновные соли являются по существу безвкусными и не обладают остаточным горьким привкусом леводропропизина. Соединения (1) являются эффективными пролекарствами леводропропизина, в водных растворах которых 1,3-диоксоланы формулы (1) или их соли преобразуются в леводропропизин в результате гидролиза в теплой среде при молярном избытке разбавленной минеральной кислоты, такой как соляная кислота, или растворимых в воде карбоновых кислот, таких как уксусная, малоновая или лимонная кислоты.
Соединения формулы (1) и водные растворы их моноосновных солей являются стабильными при физиологических значениях рН.
Соединения по данному изобретению и их соли обладают противокашлевой активностью, что доказано результатами сравнительных биологических испытаний при внутривенном способе введения и в сравнении с самим леводропропизином.
Испытания проводились на самцах морской свинки Dunkin-Hartley (4-6 животных в каждой группе), их обрабатывали аэрозолем 0,0045% (ч./об.) водного раствора капсацина (capsacin) [Lavezzo A., Pulm. Pharmacol., 5, 143-147, 1992; Gallico L. et al., Br. J. Pharmacol., 112, 795-800, 1994] в течение 5 минут после внутривенного введения 0,5 мл раствора (-)-1,2-циклогексилидин-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола фумарата (DF 1689A, 10 мг/кг) или, для сравнения, 0,5 мл раствора леводропропизина (рН 4,5, 10 мг/кг), или равного объема солевого раствора (контроль). Кашель подсчитывался в течение 4 минут обработки аэрозолем капсицина, и таким образом были получены доказательства значительного ингибирования (47,3%) ответа на стимулирование кашля по сравнению с 43,6% ингибированием, вычисленным для контрольной группы.
Фактически, получены следующие количественные показатели кашля:
9,17±1,01 для контрольных животных,
5,17±0,54 для животных, обработанных леводропропизином,
4,84±0,54 для животных, обработанных соединением по изобретению DF 1689A.
Противокашлевое действие дополнительно характеризуется продолжительным эффектом: фактически, показатели ингибирования кашля, стимулированного аэрозольным введением раствора капсацина, равные 34,6 и 27,3%, были вычислены через 15 и 30 минут после внутривенного введения.
Соединения формулы (1) и их соли могут соответствующим образом быть введены в виде аэрозоля; действительно, самцы морской свинки Dunkin-Hartley, подвергшиеся обработке аэрозолем 1% (мас./об.) водных растворов соединения DF 1689A и леводропропизина в течение 10 минут, показали значительное уменьшение количества приступов кашля, индуцированных этими лекарственными средствами, по сравнению с контролем (аэрозоль солевого раствора), при примерно 35% ингибиторном действии для обоих лекарственных средств.
Для применения в качестве противокашлевых средств соединения (1) будут вводиться в фармацевтические композиции стандартными методами в сочетании со стандартными наполнителями для введения пероральным, парентеральным способами или с помощью аэрозоля, например, в виде капсул, таблеток, не разлагающихся в желудке, сиропов, препаратов с контролируемым выделением действующего вещества.
Величина суточной дозы будет зависеть от различных факторов, таких как частота и сила кашля и общее состояние пациента (возраст, пол и масса тела). Суточная доза для взрослого субъекта массой 60 кг будет колебаться в интервале от 10 мг до 1500 мг соединений формулы (1) в сутки, при этом необязательно может быть разбита на несколько введений. Соединения по данному изобретению могут также вводиться детям, даже в течение длительного периода, в приемлемых дозах благодаря их низкой токсичности.
И наконец, соединения по данному изобретению могут использоваться в качестве промежуточных продуктов при получении леводропропизина и его солей.
Приведенные далее примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение.
Пример 1
К раствору 13,8 г влажного 1,2;5,6-ди-О-(пентилиден)-D-маннита (полученного в соответствии со способом, описанным в публикации Synthesis, 587, 1992) в тетрагидрофуране (ТГФ), охлажденном до 20-25о С, в течение 10 минут добавляют суспензию периодата калия (7,95 г) и бикарбоната калия (0,32 г) в воде (50 мл). Смесь энергично перемешивают в течение трех часов, охлаждают до 5оС и фильтруют. Осажденный йодат калия промывают этилацетатом и две объединенные фазы оставляют нагреваться до комнатной температуры. Водную фазу обрабатывают NaCl и повторно экстрагируют этилацетатом. К объединенным органическим фазам при энергичном перемешивании добавляют раствор 3,2 г NaBH4 и 1,88 г бромида тетрабутиламмония в 120 мл воды. Смесь взаимодействует при комнатной температуре в течение 3 часов, фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом (2х30 мл), фильтруют, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Полученный маслянистый остаток отгоняют при пониженном давлении с получением 7,12 г 2,3-О-(3-пентилиден)-D-глицерина. [α]D=±17,2 (EtOH).
К раствору 6,45 г полученного спирта в этилацетате (18 мл) добавляют 6 мл триэтиламина, затем при перемешивании с внешним охлаждением раствор 7,76 г п-толуолсульфохлорида в AcOEt (18 мл). Смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре, затем разбавляют водой (10 мл), фазы разделяют, промывают водой (3х10 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении с получением 11,98 г 2,3-О-(3-пентилиден)-D-глицерина тозилата, [α]D=-4 (ДМФА).
К раствору тозилата в н-бутаноле (70 мл) последовательно добавляют при энергичном перемешивании 4,5 г тонко измельченного карбоната натрия и 6 мл фенилпиперазина. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании, затем оставляют для взаимодействия при температуре кипения растворителя еще на 20 часов. Затем бутанол выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат и фильтруют, затем растворитель выпаривают в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют из водного метанола с получением 8,95 г S(-)-1,2-(3-пентилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола, другим названием которого является 4-фенилпиперазин, 1-(2,2-диэтил-1,3-диоксолан-4-илметил).
Пример 2
В соответствии с методикой примера 1 при использовании 2,3-О-(2-пропилиден)-D-глицерина тозилата получают S(-)-1,2-(2-пропилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол, другим названием которого является 4-фенилпиперазин, 1-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил).
Пример 3
К раствору 3,1 г 2,3-О-(3-циклогексилиден)-D-глицерина [α]D=+15,6 (EtOH) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере инертного газа добавляют 2,8 мл триэтиламина и затем после охлаждения до примерно 15°С по каплям раствор 1,44 мл метансульфохлорида в 2 мл дихлорметана, не допуская повышения температуры выше 30°С. Полученную суспензию перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, затем разбавляют ледяной водой. Органическую фазу отделяют, промывают водой, обесцвечивают активным углем и выпаривают в вакууме с получением остатка 4,3 г 2,3-О-(3-циклогексилиден)-D-глицерина мезилата, [α]D=-3,3 (CHCl3).
1Н ЯМР: δ 4.37 (м,1Н); δ 4.24 (м,2Н); δ 4.1 (дд,1Н,J1=8.7 Гц, J2=6.4 Гц); δ 3.8 (дд,1Н, J1=8.7 Гц); δ 3.1 (с,3Н); δ 1.7,1.3 (м,10Н).
К раствору мезилата в толуоле (16 мл) добавляют 5,45 мл
фенилпиперазина, смесь кипятят с обратным холодильником до завершения реакции (примерно 8 часов). Реакционную смесь охлаждают до примерно 50°С, добавляют 10 мл воды и энергично перемешивают в течение, по меньшей мере, 10 минут. Фазы разделяют и органическую фазу повторно промывают водой. Растворитель выпаривают с получением густого масла, которое растворяют в теплом изопропаноле (15 мл). Затем раствор медленно охлаждают для отделения твердого кристаллического S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола.
Т. пл. 63-64°С, [α]D=-7,8 (1% МеОН).
1Н ЯМР: δ 7.26 (т,2Н,J=7.4 Гц); δ 6.95 (д,2Н,J=8.9 Гц); δ 6.85 (т,1Н,J=7.28 Гц); δ 4.3 (м,1Н, J=6.1 Гц); δ 4.1 (дд,1Н,J1=8.0 Гц, J2=6.1 Гц); δ 3.65 (дд,1Н,J1=8.0, J2=7.1 Гц); δ 3.2 (т,4Н, J=5.05 Гц); δ 2.9,2.55 (м,6Н); δ 1.7,1.3 (м,10Н).
Пример 4
В соответствии с методикой, описанной в примерах 1 и 2, взаимодействием 1,3-диоксолана, выбранного из группы, включающей
2S-1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-2-метанол п-толуолсульфонат;
2S-1,4-диоксаспиро[4.4]нонан-2-хлорметил;
2S-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-2-метанол трифторметансульфонат;
2S-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-2-хлорметил;
2S-1,4-диоксолан-4-хлорметил-2,2-диметил;
2S-1,4-диоксолан-4-йодметил-2,2-диметил,
с фенилпиперазином получают следующие соединения:
S(-)-1,2-циклопентилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;
S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;
S(-)-1,2-(2-пропилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол.
Пример 5
0,232 г Фумаровой кислоты при перемешивании добавляют к раствору S-(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола (0,632 г) в абсолютном этаноле (8 мл). Смесь перемешивают до полного растворения веществ, затем растворитель выпаривают в вакууме и твердый остаток кристаллизуют из ацетона с получением твердого кристаллического S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола фумарата (DF1689A, 0,52 г), т. пл. 162-164°С, [α]D=-15,7 (с=1%; СН3ОН).
1Н ЯМР: δ 7.5 (дд,2Н,J1=8.7 J2=7.3); δ 7.2 (м,3Н); δ 6.75 (с,2Н); δ 4.8 (м,1Н); δ 4.35 (дд,1Н,J1=8.9 Гц J2=6.7Гц); δ 3.86 (дд,1Н, J1=8.9 Гц J2=5.8 Гц); δ 3.6-3.4 (м,10Н); δ1.8-1.48 (м,10Н).
Пример 6
В соответствии со способом получения соли S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола и L-винной, малеиновой, D(+)-10-камфорсульфоновой, L-миндальной кислот получают следующие соединения:
S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол L-тартрат, т. пл. 130-132°С, [α]D= -9,7 (с=1%; МеОН);
S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол малеат, т. пл. 160-162°С, [α]D= -23,6 (с=1%; СН3ОН);
S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-
1,2-диол, D(+)-10-камфорсульфонат, т. пл. 110-115°С, [α]D= -3,9 (с=1%; СН3ОН);
S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол, L-манделат, [α]D= +26,8 (с=1%; СН3ОН).
Пример 7
Суспензию 3,5 г S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола в 70 мл водной уксусной кислоты (10% мас./об.) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем в нее барботируют пар для отгонки циклогексанона, который отделяют. Водную фазу нейтрализуют до рН 7 добавлением 10% раствора NaOH, затем охлаждают до 5-10°С с получением 2,05 г (-)3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропандиола, т.пл. 102-103оС, [α]D= -23,50 (2,8% СН2Cl2).
Пример 8
Альтернативно, 0,35 моль-эквивалентов одного из 1,3-диоксоланпроизводных, описанных в примерах 1-4, а именно S(-)-1,2-(2-пропилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола; S(-)-1,2-(циклопентилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола; S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола; S(-)-1,2-(2-пропилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диола, при перемешивании добавляют частями к 36% раствору соляной кислоты (36 мл) в 45 мл воды; суспензию нагревают до 80°С с получением прозрачного раствора, который выдерживают при этой температуре в течение 30 минут, затем охлаждают до 20-25°С. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3х15 мл), затем добавляют н-бутанол (0,5 л). Двухфазную смесь кипятят для отгонки азеотропной смеси вода:н-бутанол, выделяя примерно 300 мл дистиллята, затем охлаждают для ускорения кристаллизации (-)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропандиола гидрохлорида (85 г).
Раствор гидрохлорида в 125 мл воды обесцвечивают активированным углем (2,12 г), нагревая до 50°С и выдерживая при этой температуре в течение 15 минут, фильтруют и затем нейтрализуют добавлением водного раствора гидроксида аммония (30% мас./мас.). Раствор нагревают до 50°С и инициируют кристаллизацию добавлением кристаллов (-)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1,2-пропандиола. Суспензию оставляют для самопроизвольного охлаждения, затем выдерживают в течение 2 часов при +2 - +4°С и фильтруют с получением 70-72 г (-)3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1,2-пропандиола.
Физико-химические константы:
1) S(-)-1,2-Циклопентилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропан-1,2-диол (соединение 1, пункт 4 формулы изобретения)
1H ЯМР δ 7,26 (т, 2Н, J=7,4 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,9 Гц), 6,85 (т, 1Н, J=7,3 Гц), 4,32 (м, 1Н, J=6,1 Гц), 4,15 (дд, 1Н, J1=8,0 Гц, J2=6,1 Гц), 3,65 (дд, 1Н, J1=8,0, J2=7,1 Гц), 3,2 (т, 4Н, J=5 Гц), 2,92-2,55 (м, 6Н), 1,7-1,3 (м, 8Н).
2) S(-)-1,2-(2-Пропилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропан-1,2-диол (соединение 3, пункт 4 формулы изобретения)
1Н ЯМР δ 7,26 (т, 2Н, J=7,4 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,9 Гц), 6,85 (т, 1Н, J=7,3 Гц), 4,32 (м, 1Н, J=6,1 Гц), 4,15 (дд, 1Н, J1=8,0 Гц, J2=6,1 Гц), 3,65 (дд, 1Н, J1=8,0, J2=7,1 Гц), 3,25 (т, 4Н, J=5 Гц), 2,90-2,52 (м, 6Н), 1,1 (s, 6H).
3) S (-)-1,2-(3-Пентилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропан-1,2-диол (соединение 4, пункт 4 формулы изобретения)
1H ЯМР δ 7,26 (т, 2Н, J=7,4 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8,9 Гц), 6,85 (т, 1Н, J=7,3 Гц), 4,32 (м, 1Н, J=6,1 Гц), 4,15 (дд, 1Н, J1=8,0 Гц, J2=6,1 Гц), 3,65 (дд, 1Н, J1=8,0 Гц, J2=7,1 Гц), 3,25 (т, 4Н, J=5 Гц), 2,90-2,52 (м, 6H), 1,65-1,55 (кв, 4Н, J=7,2 Гц), 1,25-1,10 (т, 6H, J=7,2 Гц).
Claims (8)
1. Соединения формулы (1)
где каждый из Ra и Rb, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой водород или C1-С6-алкил; или
Ra и Rb вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое кольцо.
2. Соединения по п.1, где Ra и Rb являются одинаковыми.
3. Соединения по п.1 или 2, где Ra и Rb представляют собой метил или этил.
4. Соединения по п.1, выбранные из следующих соединений:
S(-)-1,2-циклопентилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;
S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;
S(-)-1,2-(2-пропилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;
S(-)-1,2-(3-пентилиден)-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол;
S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол малеат;
S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол L-тартрат;
S(-)-1,2-циклогексилиден-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диолфумарат;
S(-)-1,2-циклогексилиден-З -(4-фенилпиперазин-1-ил)пропан-1,2-диол D-10-камфорсульфонат.
5. Соединения по пп.1-4 в качестве активного ингредиента лекарственного средства с противокашлевой активностью.
6. Способ получения соединений формулы (1) взаимодействием фенилпиперазина с (R)-1,2-глицерилдиоксоланом формулы (2):
где Х выбран из группы, включающей Cl, Br, I и подходящий сульфоновый эфир (R-SO3-), R представляет собой C1-С3-алкил, трифторметил, фенил, п-толил или п-метоксифенил.
7. Способ по п.6, где взаимодействие проводят в присутствии основания при использовании толуола или ксилола в качестве растворителей.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая противокашлевой активностью, содержащая соединение по пп.1-4 в смеси с подходящим носителем.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI001734A IT1318650B1 (it) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | 1,3-diossolani ad attivita' antitosse. |
| ITMI2000A001734 | 2000-07-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003105691A RU2003105691A (ru) | 2004-11-27 |
| RU2276149C2 true RU2276149C2 (ru) | 2006-05-10 |
Family
ID=11445591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003105691/04A RU2276149C2 (ru) | 2000-07-28 | 2001-07-18 | 1,3-диоксоланы, способ их получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6835734B2 (ru) |
| EP (1) | EP1307441B1 (ru) |
| JP (1) | JP5107497B2 (ru) |
| KR (1) | KR100781403B1 (ru) |
| CN (1) | CN1204135C (ru) |
| AT (1) | ATE266018T1 (ru) |
| AU (1) | AU2001287638A1 (ru) |
| BR (1) | BR0112765A (ru) |
| CZ (1) | CZ301087B6 (ru) |
| DE (1) | DE60103164T2 (ru) |
| DK (1) | DK1307441T3 (ru) |
| EE (1) | EE05178B1 (ru) |
| ES (1) | ES2219562T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0301497A3 (ru) |
| IL (2) | IL153515A0 (ru) |
| IT (1) | IT1318650B1 (ru) |
| MX (1) | MXPA02012920A (ru) |
| PL (1) | PL206307B1 (ru) |
| PT (1) | PT1307441E (ru) |
| RS (1) | RS50861B (ru) |
| RU (1) | RU2276149C2 (ru) |
| SI (1) | SI21040A (ru) |
| SK (1) | SK286794B6 (ru) |
| TR (1) | TR200401315T4 (ru) |
| UA (1) | UA73789C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002010149A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2477277C2 (ru) * | 2007-11-15 | 2013-03-10 | Астразенека Аб | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (3aR,4S,6R,6aS)-6-АМИНО-2,2-ДИМЕТИЛТЕТРАГИДРО-3aН-ЦИКЛОПЕНТА[d][1,3]ДИОКСОЛ-4-ОЛ-ДИБЕНЗОИЛ-L-ТАРТРАТА И ПРОДУКТЫ УКАЗАННОГО СПОСОБА |
| RU2492165C2 (ru) * | 2007-12-03 | 2013-09-10 | Домпе С.П.А. | Новый способ синтеза могуистеина |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318651B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica. |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0147847A2 (en) * | 1983-12-29 | 1985-07-10 | DOMPE' FARMACEUTICI S.p.A. | Optically active compounds with antitussive and central sedative activity, a process for the preparation thereof and compositions containing the same |
| EP0349066A1 (en) * | 1988-06-25 | 1990-01-03 | Dsm N.V. | Preparation of enantiomers of dropropizine |
| WO1993016056A1 (en) * | 1992-02-14 | 1993-08-19 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | 3-(piperazin-1-yl)-propane-1,2-diol n-oxydes and n,n'-dioxides |
| EP0575776A2 (en) * | 1992-06-24 | 1993-12-29 | BIDACHEM S.p.A. | A process for the preparation of enantiomers of dropropizine |
| RU2149000C1 (ru) * | 1990-12-22 | 2000-05-20 | Берингер Ингельгейм КГ | Применение карбоциклически и гетероциклически анеллированных дигидропиридинов и их фармацевтически приемлемых солей в качестве блокатора неселективных каналов катионов при защите головного мозга и лечении хронической бронхиальной астмы |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4049660A (en) * | 1971-06-18 | 1977-09-20 | Delalande S.A. | N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics |
| IT1226570B (it) * | 1988-08-01 | 1991-01-24 | Bidachem Spa | Procedimento di preparazione della levo- e destro-dropropizina |
| IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| IT1318651B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica. |
-
2000
- 2000-07-28 IT IT2000MI001734A patent/IT1318650B1/it active
-
2001
- 2001-07-18 RS YUP-30/03A patent/RS50861B/sr unknown
- 2001-07-18 CN CNB018134564A patent/CN1204135C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 MX MXPA02012920A patent/MXPA02012920A/es active IP Right Grant
- 2001-07-18 AT AT01967203T patent/ATE266018T1/de active
- 2001-07-18 PT PT01967203T patent/PT1307441E/pt unknown
- 2001-07-18 TR TR2004/01315T patent/TR200401315T4/xx unknown
- 2001-07-18 SI SI200120036A patent/SI21040A/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 EE EEP200300036A patent/EE05178B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 WO PCT/EP2001/008304 patent/WO2002010149A1/en not_active Ceased
- 2001-07-18 DE DE60103164T patent/DE60103164T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 KR KR1020037000945A patent/KR100781403B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 CZ CZ20030268A patent/CZ301087B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 US US10/333,979 patent/US6835734B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 AU AU2001287638A patent/AU2001287638A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-18 IL IL15351501A patent/IL153515A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-18 SK SK89-2003A patent/SK286794B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 RU RU2003105691/04A patent/RU2276149C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 HU HU0301497A patent/HUP0301497A3/hu unknown
- 2001-07-18 JP JP2002515880A patent/JP5107497B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 DK DK01967203T patent/DK1307441T3/da active
- 2001-07-18 UA UA2003021767A patent/UA73789C2/uk unknown
- 2001-07-18 PL PL361172A patent/PL206307B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 ES ES01967203T patent/ES2219562T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 BR BR0112765-9A patent/BR0112765A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 EP EP01967203A patent/EP1307441B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-12-18 IL IL153515A patent/IL153515A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0147847A2 (en) * | 1983-12-29 | 1985-07-10 | DOMPE' FARMACEUTICI S.p.A. | Optically active compounds with antitussive and central sedative activity, a process for the preparation thereof and compositions containing the same |
| EP0349066A1 (en) * | 1988-06-25 | 1990-01-03 | Dsm N.V. | Preparation of enantiomers of dropropizine |
| RU2149000C1 (ru) * | 1990-12-22 | 2000-05-20 | Берингер Ингельгейм КГ | Применение карбоциклически и гетероциклически анеллированных дигидропиридинов и их фармацевтически приемлемых солей в качестве блокатора неселективных каналов катионов при защите головного мозга и лечении хронической бронхиальной астмы |
| WO1993016056A1 (en) * | 1992-02-14 | 1993-08-19 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | 3-(piperazin-1-yl)-propane-1,2-diol n-oxydes and n,n'-dioxides |
| EP0575776A2 (en) * | 1992-06-24 | 1993-12-29 | BIDACHEM S.p.A. | A process for the preparation of enantiomers of dropropizine |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2477277C2 (ru) * | 2007-11-15 | 2013-03-10 | Астразенека Аб | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (3aR,4S,6R,6aS)-6-АМИНО-2,2-ДИМЕТИЛТЕТРАГИДРО-3aН-ЦИКЛОПЕНТА[d][1,3]ДИОКСОЛ-4-ОЛ-ДИБЕНЗОИЛ-L-ТАРТРАТА И ПРОДУКТЫ УКАЗАННОГО СПОСОБА |
| RU2492165C2 (ru) * | 2007-12-03 | 2013-09-10 | Домпе С.П.А. | Новый способ синтеза могуистеина |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH661046A5 (fr) | Derives de benzodioxinopyrrole et procedes de preparation. | |
| EP1307441B1 (en) | 1,3-dioxolanes with antitussive activity | |
| EP1307440B1 (en) | 2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents | |
| HK1058797B (en) | 1,3-dioxolanes with antitussive activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20061017 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120719 |