CZ2003268A3 - 1,3-Dixolany a farmaceutický prostředek - Google Patents
1,3-Dixolany a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003268A3 CZ2003268A3 CZ2003268A CZ2003268A CZ2003268A3 CZ 2003268 A3 CZ2003268 A3 CZ 2003268A3 CZ 2003268 A CZ2003268 A CZ 2003268A CZ 2003268 A CZ2003268 A CZ 2003268A CZ 2003268 A3 CZ2003268 A3 CZ 2003268A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenylpiperazin
- propane
- diol
- dioxolanes
- cyclohexylidene
- Prior art date
Links
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 (S)-3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1,2-propanediol cyclic acetals Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 10
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 15
- PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N levodropropizine Chemical compound C1CN(C[C@H](O)CO)CCN1C1=CC=CC=C1 PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 abstract description 11
- 229960002265 levodropropizine Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABVXMNRHZNWBJC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propane-1,1-diol Chemical compound C1CN(CCC(O)O)CCN1C1=CC=CC=C1 ABVXMNRHZNWBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 3
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-ylmethanol Chemical class OCC1COCO1 BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- MQSCFVGTYTZEMA-ZETCQYMHSA-N (4r)-2,2-diethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CCC1(CC)OC[C@H](C=O)O1 MQSCFVGTYTZEMA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019636 bitter flavor Nutrition 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M potassium iodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)=O JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001230 potassium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000006666 potassium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093930 potassium iodate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- GKZKFYQHCPQNNG-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)O GKZKFYQHCPQNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1,3 -Jjioxolany a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká (S)-3-(4-fenyl-l-piperazínyl)-1,2-propandiolových cyklických acetalů, které jsou použitelné jako léčiva, tlumící kašel a jako meziprodukty pro výrobu levodropropizinu a jeho soli. Vynález se rovněž týká způsobu výroby uvedených látek a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoři 1,3-dioxolany obecného vzorce 1
kde
Ra a Rb, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, fenyl nebo tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 4- až 7-členný uhlíkový kruh, popřípadě substituovaný.
Výhodné dioxolany obecného vzorce 1 jsou ty látky, v nichž Ra a Rb znamenají alkylová skupiny, obsahující méně než 6 atomů uhlíku. S výhodou jsou skupiny ve významu Ra a Rb stejné a velmi výhodné je provedení, v němž Ra a Rb znamenají methylové nebo ethylové skupiny nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, kruh, obsahující 5 až 6 atomů uhlíku.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž enanciomerně čisté monobazické soli (S)-2,2-substituovaných 1,3-dioxolanů obecného vzorce 1 s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Zvláště výhodnými farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro tento účel jsou kyselina octová, propionová, jantarová, fumarová, maleinová, L-jablečná, D- a L-vinná, D- a L-mandlová a L- a D-kafrosulfonová.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
S (-) -1,2-cyklopentyliden-3 -(4-fenylpiperazin-1-yl) -propan-1,2-diol,
S (-)-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol,
S (-)-1,2-(2-propyliden)-3 -(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol,
S(-)-1,2-(3-pentyliden)-3 -(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol,
S(-) -1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diolmaleát,
S(-)-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol-L-tartrát,
S(- ) -1,2-cyklohexyliden-3 -(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diolfumarát,
S(-)-1,2-cyklohexyliden-3 -(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol-D-10-kafrosulfonát.
Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno připravit tak, že se uvede do reakce fenylpiperazin s • · (R)-1,2-glyceryldioxolanem obecného vzorce 2 • · · ·
(2) kde X se volí ze skupiny Cl, Br, I a vhodný zbytek esteru kyseliny sulfonové R-SO3-, kde R znamená Cl-C3alkyl, trifluormethyl, fenyl, p-tolyl nebo p-methoxyfenyl.
Dioxolany obecného vzorce 2 jsou známé látky a/nebo je možno je připravit při použití známých postupů.
Estery sulfonové kyseliny obecného vzorce 2, v nichž X = R-SO3- je možno připravit běžnými postupy při použití anhydridu nebo chloridu alkylsulfonové a/nebo arylsulfonové kyseliny obecného vzorce 3 R-SO3H (3) k esterifikací (R)-2,2 - substituovaného 1,3-dioxolan-4-methanolu obecného vzorce 4
kde Ra a Rb mají svrchu uvedený význam.
1,3-dioxolan-4-methanoly obecného vzorce 4 jsou rovněž známé sloučeniny a jejich příprava je široce popsána v literatuře. Tyto látky je například možno ······ ·· · · · · · · připravit fermentativním dělením racemátů obecného vzorce 4 způsobem, popsaným v dokumentu US 5190867 z 2. března 1993 nebo s výhodou oxidativní degradací D-mannitol-1,2;5,6-bis-dioxolanů v podstatě způsobem podle dokumentu Borsa a další, EP 147847 ze 7. března 1990, postup je užit pro přípravu ( + )-1,2-isopropyliden-sn-glycerolu obecného vzorce 4, v němž Ra a Rb znamenají methyl a odpovídajícího tosylátu obecného vzorce 3, kde Ra a Rb znamenají methyl a R znamená p-tolyl.
Údaje o přípravě D-mannitol-1,2;5,6-bis-dioxolanů a odpovídajících D-glyceraldehydacetalů je možno nalézt také v publikaci J. Org. Chem. 56, 4056 (1991) a
Synthesis 587 (1992), v těchto publikacích je specificky popsána příprava 2,3-0-(3-pentylíden) -D-glyceraldehydu ve výtěžku 55 % z D-mannitolu.
4-halogenmethyldioxolany obecného vzorce 2, v němž X znamená atom chloru, bromu nebo jodu je možno připravit tak, že se vychází z odpovídajících esterů kyseliny sulfonové obecného vzorce 2, kde X = RSO3- kde R má svrchu uvedený význam, reakcí s vhodným halogenidem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (Na, K nebo Ca) v inertním rozpouštědle, které se volí ze skupiny aceton, methylethylketon, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, acetonitril, alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku a ze směsí těchto látek.
Dioxolany obecného vzorce 2, v němž X znamená atom chloru nebo bromu, je možno také připravit dioxolanací odpovídajícího 3-halogen-1,2-propandiolu, jak je popsáno v EP 930311 z 21. července 1999. Zvláště výhodný je • · • · ·
3-chlorpropandiol. Výhodnými acetalačními činidly jsou formaldehyd, acetaldehyd a benzaldehyd, aceton, diethylketon, benzofenon, cyklohexanon, acetaly nebo enolethery těchto látek, jako 2,2-cimethoxypropan,
2.2- dimethoxyethan a 2-methoxypropen.
Dioxolany obecného vzorce 2, v němž X znamená atom chloru nebo bromu je také možno připravit acetalací chirálních epichlorhydrinů nebo epibrom hydrinů nebo odpovídajících chirálních 3-halogenpropandiolů působením cykloalkanonu způsobem, popsaným pro přípravu ( + ) 2-chlormethyl-1,4-dioxaspiro[4,5] -děkanu v dokumentu FR 1522153 nebo obecněji v publikaci Blicke FF a další, J.A.C.S., 74, 1735, 1972, a tamtéž, 76, 1226, 1954.
Svrchu uvedené chírální epichlorhydriny nebo epibromhydriny a odpovídající 3-halogenpropandioly jsou snadno dostupné meziprodukty, které je možno získat například kinetickým dělením odpovídajících racemátů způsobem podle publikace Furrow a další, J, Org. Chem.
63, 6776, 1998 nebo také podle T. Takeichi a další, Tetrahedron, 36, 3391, 1980 nebo enzymatickým dělením podle dokumentu Kasař N. a další JP 02257895, 1990, C.A: 114, 41064q, 1991.
Fenylpiperazin je možno alkylovát působením
1.2- glyceryldioxolanu obecného vzorce 2 při použití běžných reakčních podmínek pro přeměnu sekundárního aminu na terciární amin, přičemž se na každý mol alkylačního činidla obecného vzorce 2 užije alespoň 1 mol nebo mírný molární přebytek fenylpiperazinu v přítomnosti alespoň mol opačného iontu.
• · ·
Sloučeniny s obsahem opačného iontu se volí ze skupiny jemně práškových anorganických baží, například uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako sodíku, draslíku, hořčíku nebo vápníku nebo z oxidů vápníku nebo hořčíku, nebo je možno použít terciární aminy, jako triethylamin, dimethylanilin nebo diethylanilin, aromatické aminy, jako pyridin, pikolin nebo kollidin a popřípadě také fenylpiperazin, který je pak možno recyklovat a použít pro následující reakci.
Alkylační reakci je možno uskutečnit při vyšší teplotě, popřípadě v přítomnosti inertních rozpouštědel, například toluenu a/nebo xylenu, s výhodou při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, čímž je možno zkrátit dobu reakce.
Po ukončení alkylační reakce se jakýkoliv nerozpustný podíl odstraní filtrací nebo odstředěním, pak se organická fáze opakovaně promyje vodou k odstranění nečistot a vedlejších produktů a rozpouštědlo se oddestiluje, čímž se ve vysokém výtěžku získá zbytek, který je tvořen v podstatě čistým 1,3-dioxolanem obecného vzorce 1 podle vynálezu. Tento produkt se izoluje přímou krystalizací nebo po vytvoření soli s požadovanou farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich soli překvapivé snadno krystalizují z běžných rozpouštědel. Z tohoto důvodu způsob podle vynálezu snižuje na nejmenší možnou míru riziko znečištění, zejména přítomností glycidolů a/nebo epihalogenhydrinů jako potenciálních nečistot.
Soli sloučenin obecného vzorce 1 je možno získat běžnými způsoby, například tvorbou soli při použití ekvimolárního množství požadované kyseliny ve vhodném rozpouštědle s následnou krystalizaci vytvořené soli.
Mimoto jsou sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich monobazické soli v podstatě bez chuti a nemají hořkou příchutí, která je typická pro levodropropizin. Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou proto účinnými prekurzory levodropropizinu. Vodné roztoky 1,3-dioxolanů obecného vzorce 1 a jeho solí je možno převést na levodropropizin hydrolýzou při vyšší teplotě, katalyzovanou molárním přebytkem zředěné anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo s vodou mísitelné karboxylové kyseliny, například kyseliny octové, malonové nebo citrónové.
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich vodné roztoky i roztoky monobazických solí těchto látek jsou stálé při fyziologické hodnotě pH.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli mají samy osobě schopnost tlumit kašel, jak je možno prokázat výsledky srovnávacích zkoušek, při nichž byly tyto látky podávány nitrožilně a jejich účinek byl srovnáván s účinkem levodropropizinu. Účinnost těchto látek nespočívá v tom, že sloučeniny jsou přeměněny na levodropropizin.
Zkoušky byly prováděny na morčatech, samcích kmene Dunkin-Hartley (4-6 zvířat ve skupině), zvířata byla podrobena působení aerosolu s obsahem 0,0045% (p/v) vodného roztoku kapsaicinu podle publikace Lavezzo A.,
Pulm. Pharmacol., 5, 143-147, 1992 a Gallico L. a další, Br. J. Pharmacol., 112, 795-800, 1994. Aerosol byl podán 5 minut po nitrožilním podání 0,5 ml roztoku (-)-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl) -propan-1,2-diolfumarátu (DF 1689A, 10 mg/kg) ve srovnání s 0,5 ml roztoku levodropropizinu o pH 4,5 (10 mg/kg) a se stejným objemem fyziologického roztoku chloridu sodného (kontrola). Záchvaty kašle byly zaznamenány v průběhu 4 minut po podání kapsaicínového aerosolu, bylo možno pozorovat statisticky významnou inhibici (47,3 %) odpovědi na podráždění ve srovnání s 43,6% inhibici pro kontrolní látku.
Počet záchvatů kašle byl následující:
9.17 + 1,01 u kontrolních zvířat
5.17 ± 0,54 u zvířat po podání levodropropizinu a
4,83 ± 0,54 u zvířat po podání sloučeniny podle vynálezu DF 1689A.
Účinek na tlumení kašle je dále charakterizován svým dlouhým trváním. Hodnoty inhibice 34,6 a 27,3 % po vyvolání kašle roztokem kapsaicinu byly získány 15 a 30 minut po nitrožilním podání účinné látky.
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich soli je možno podávat také ve formě aerosolu. V případě, že byl morčecím samcům kmene Dunkin-Hartley podán aerosol s 1% vodným roztokem sloučeniny podle vynálezu DF 1689A a levodropropizin v průběhu 10 minut, došlo k význačnému snížení počtu záchvatů kašle ve srovnání s kontrolní skupinou, jíž byl podán pouze aerosol s obsahem fyziologického roztoku chloridu sodného. U obou účinných látek byl inhibiční účinek přibližně 35 %.
• · ······ ···· ·
V případě použití proti kašli je možno zpracovat sloučeniny obecného vzorce 1 na farmaceutické prostředky běžnými postupy pří použití běžných pomocných látek, tyto prostředky je možno podávat perorálně, parenterálně nebo ve formě aerosolu, například ve formě kapslí, enterosolventních tablet, sirupů nebo prostředků s řízeným uvolňováním účinné látky.
Průměrná denní dávka uvedených látek bude záviset na různých okolnostech, například na častosti a závažnosti záchvatů kašle a na celkovém stavu nemocného a také na jeho věku, pohlaví a hmotnosti. Denní dávka pro dospělého s hmotností 60 kg bude přibližně v rozmezí 10 až 1500 mg sloučeniny obecného vzorce 1 denně, tato dávka může být podána rozděleně v několika dílčích dávkách. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné také pro podávání dětem, a to i po delší dobu vzhledem ke své nízké toxicitě.
Konečně jsou sloučeniny podle vynálezu cennými meziprodukty pro přípravu levodropropizinu a jeho solí.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 13,8 g vlhkého 1,2:5,6-Di-O-(3 -pentyliden)-D-mannitolu, připraveného způsobem podle publikace Synthesis, 587, 1992 v tetrahydrofuranu, THF, ίο ......
zchlazenému na 20 až 25 °C, se v průběhu 10 minut přidá suspenze 7,95 g jodistanu draselného a 0,32 g hydrogenuhličitanu draselného v 50 ml vody. Směs se energicky míchá 3 hodiny, pak se zchladí na 5 °C a zfiltruje. Vysrážený jodičnan draselný se promyje ethylacetátem a spojené fáze se nechají zteplat na teplotu místnosti. K vodné fázi se přidá chlorid sodný a vodná fáze se opakovaně extrahuje ethylacetátem.
Organické fáze se spojí a přidají se za energického míchání k roztoku 3,2 g hydroborátu sodného a 1,88 g tetrabutylamoniumbromidu ve 120 ml vody. Směs se nechá reagovat 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se fáze oddělí, vodná fáze se extrahuje 2 x 30 ml ethylacetátu. Pak se směs zfiltruje, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výsledný olej ovitý odparek se destiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 7,12 g 2,3-O-(3-pentyliden)-D-glycerolu, [a]D = +17,2 (EtOH).
K roztoku 6,45 g získaného alkoholu v 18 ml ethylacetátu se postupně přidává 6 ml triethylaminu a pak za míchání a zevního chlazení roztok 7,76 g p-toluensulfonylchloridu v 18 ml ethylacetátu. Směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, pak se zředí 10 ml vody a fáze se oddělí a opakovaně promyjí 3 x 10 ml vody, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 11,98 g 2,3-0-(3-pentyliden)-D-glyceroltosylátu, [a] D = -4 (DMF).
K roztoku získaného tosylátu v 70 ml n-butanolu se postupně přidá za energického míchání 4,5 g jemně práškového uhličitanu sodného a 6 ml fenylpiperazinu.
Směs se za stálého míchání vaří pod zpětným chladičem a • · • ·
za těchto podmínek se nechá reagovat celkem 20 hodin. Pak se butanol odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se opakovaně extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší a zfiltrují a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Výsledný odparek se nechá krystalizovat z vodného methanolu, čímž se získá 8,95 g S (-) -1,2- (3-pentyliden) -3- (4-fenylpiperazin-l-yl) -propan-1,2-diolu, který je také označován jako
-fenylpiperazin, 1-(2,2-diethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl).
Příklad 2
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 1 při použití 2,3-O-(2-propyliden)-D-glyceroltosylátu, čímž se získá S(-)-1,2- (2-propyliden)-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan-1,2-diol, který je také označován jako
-fenylpiperazin, 1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl).
Příklad 3
Roztok 3,1 g 2,3-0-(3-cyklohexyliden)-D-glycerolu [a]D = +15,6 (EtOH) v 10 ml dichlormethanu se přidá v atmosféře inertního plynu ke 2,8 ml triethylaminu a pak se po zchlazení na přibližně 15 °C přidá ještě roztok 1,44 ml methansulfonylchloridu ve 2 ml dichlormethanu po kapkách tak, aby vnitřní teplota reakční směsi nepřekročila 30 °C. Výsledná suspenze se ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se zředí směsí ledu a vody. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, odbarví se aktivním uhlím a odpaří ve vakuu, čímž se jako odparek získá 4,3 g 2,3-O-(3-cyklohexyliden)-D-glycerolmesylát, [0t]D = -3,3 (CHC13) · ΧΗ NMR δ 4,37 (m, 1H), δ 4,24 (m, 2H), δ 4,1 (dd, 1H, Ji = 8,7 Hz, J2 = 6,4 Hz), δ 3,8 (dd, 1H, Ji = 8,7 Hz, J2 = 5,4 Hz), δ 3,1 (s, 3H), δ 1,7, 1,3 (m, 10H).
K roztoku získaného mesylátu v 16 ml toluenu se přidá 5,45 ml fenylpiperazinu a směs se vaří pod zpětným chladičem až do ukončení reakce, přibližně 8 hodin. Pak se reakční směs zchladí na teplotu přibližně 50 °C, přidá se 10 ml vody a směs se energicky míchá ještě alespoň 10 minut. Pak se fáze oddělí a organická fáze se opakovaně promyje vodou. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá hustá olejovitá kapalina, která se za horka rozpustí v 15 ml isopropanolu. Vzniklý roztok se pomalu zchladí, čímž se vyloučí krystalická pevná látka, kterou je výsledný S(-)-1,2-cyklohexyliden-3 -(4 -fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol, s teplotou tání 63 až 64 °C, [a]D = -7,8° (1% MeOH).
A NMR δ 7,26 (t, 2H, J=7,4 Hz), δ 6,95 (d, 2H, J=8,9 Hz), δ 6,85 (t, 1H, J=7,28 Hz), δ 4,3 (m, 1H, J=6,l Hz), δ 4,1 (dd, 1H, J1=8,0 Hz, J2=6,l Hz), δ 3,65 (dd, 1H,
Ji = 8,0, J2=7,l Hz), δ 3,2 (t, 4H, J=5,05 Hz)., δ 2,9, 2,55 (m, 6H) , δ 1,7, 1,3 (m, 10H) .
Příklad 4
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladech 1 a 3, k reakci se použije 1,3-dioxolan ze skupiny 2S-1,4-díoxaspiro[4.4]nonan-2-methanol-p-toluensulfonát, 2S-1,4-díoxaspiro[4.4]nonan-2-chlormethyl, • ·
2S-1,4-dioxaspiro[4.5]dekan-2-methanoltrifluormethansulfonát,
2S-1,4-dioxaspiro[4.5]dekan-2-chlormethyl,
2S-1,3-dioxolan-4-chlormethyl-2,2-dimethyl,
2S-1,3-dioxolan-4 -j odmethyl-2,2dimethyl, při použití fenylpiperazinu je možno připravit následující sloučeniny:
S (-)-1,2-cyklopentyliden-3 -(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol,
S(-)-1,2-cyklohexyliden-3 -(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol,
S(-)-1,2-(2-propyliden)-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol.
Přiklad 5
0,232 g kyseliny fumarové se za míchání přidá k roztoku 0,632 g S(-)-1,2-cyklohexyliden-3- (4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diolu v 8 ml absolutního ethanolu. Směs se míchá až do úplného rozpuštění, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a pevný odparek se nechá krystalizovat s acetonem, čímž se získá 0,52 g krystalického pevného S(-)-l,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diolfumarátu s teplotou tání 162 až 164 °C. (DF 1689A). [a]D = -15,7 (c = 1 %, CH3OH) .
ΧΗ NMR δ 7,5 (dd, 2H, Ji = 8,7, J2=7,3), δ 7,2 (m, 3H) , δ 6,75 (s, 2H), δ 4,8 (m, 1H), δ 4,35 (dd, 1H, Jx = 8,9 Hz J2 = 6,7), δ 3,86 (dd, 1H, J1=8,9 Hz, J2 = 5,8 Hz), δ 3,6-3,4 (m, 10H), δ 1,8-1,48 (m, 10H)
Příklad 6
Vytvořením solí S(-)-l,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diolu s kyselinou L-vinnou, maleinovou, D(+)-10-kafrosulfonovou a Lmandlovou se získají následující sloučeniny:
S(-)-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol-L-tartrát s teplotou tání 130 až 132 °C, [a]D =
-9,7° (c = 1 %, MeOH),
S (-) -1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diolmaleát s teplotou tání 160 až 162 °C, [a]D =
-23,6° (c = 1 %, CH3OH),
S (-)-1,2-cyklohexyliden-3 -(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol-D(+)-10-kafrosulfonát s teplotou tání 110 až 115 °C, [oc]D = -3,9° (c = 1 %, MeOH),
S(-)-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol-L-mandelát, [a] D = 26,8° (c = 1 %, MeOH)
Příklad 7
Suspenze 3,5 g S(-)-l,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diolu v 70 ml vodné kyseliny octové s obsahem 10 g/100 ml se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se do směsi vhání pára k destilaci cyklohexanonu, který se oddělí. Vodná fáze se neutralizuje na pH 7 přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného, pak se zchladí na 5 až 10 °C, čímž se získá 2,05 g (-)-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propandiolu s teplotou tání 102 až 103 °C, [a] D = -23,5° (2,8 %,
CH2C12) .
Příklad 8 • ·
Je také možno postupovat tak, že se 0,35 molárního ekvivalentu některého z 1,3-dioxolanových derivátů, popsaných v příkladech 1 až 4, to znamená
S (-)-1,2-(2-propyliden)-3 -(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol, S ( -)-1,2-cyklopentyliden-3 -(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol, S(-)-1,2-cyklohexyliden-3 - (4 -fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol, přidá po částech k 36 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 36 % ve 45 ml vody za stálého míchání. Suspenze se zahřeje na 80 °C, čímž se vytvoří čirý roztok, který se na této teplotě udržuje dalších 30 minut a pak se zchladí na 20 až 25 °C. Vodná fáze se opakovaně extrahuje dichlormethanem (3 x 15 ml) a pak se přidá 0,5 litru n-butanolu. Dvoufázová směs se vaří pod zpětným chladičem k oddestilování azeotropní směsi vody a n-butanolu, získá se přibližně 300 ml destilátu, načež se směs zchladí k vyvolání krystalizace, čímž se získá 85 g (-)-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propandiolhydrochloridu.
Roztok tohoto hydrochloridu ve 125 ml vody se odbarví přidáním 2,2 g aktivního uhlí a zahřátím na 15 minut na 50 °C, filtrací a následnou neutralizací přidáním vodného roztoku hydroxidu amonného s koncentrací 30 % hmotnostních. Po krátkém zahřátí na 50 °C se zahájí krystalizace přidáním krystalků (-)- 3 -(4-fenylpiperazin-1-yl)-propandiolu. Suspenze se nechá samovolně zchladnout a pak se udržuje 2 hodiny na teplotě +2 až 4 °C, načež se zfiltruje, čímž se získá 70 až 72 g (-)-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propandiolu.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 1,3-dioxolany obecného vzorce 1 kdeRa a Rb, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, fenyl nebo tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 4- až 7-členný uhlíkový kruh, popřípadě substituovaný.
- 2. 1,3-dioxolany podle nároku 1, obecného vzorce 1, v němž významy symbolů Ra a Rb jsou totožné.
- 3. 1,3-dioxolany podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce 1, v němž významy symbolů Ra a Rb jsou methyl nebo ethyl.
- 4. 1,3-dioxolany podle nároku 1, obecného vzorce 1 ze skupiny:S(-) -1,2-cyklopentyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol,S(-) -1,2-cyklohexyliden-3 -(4 - fenylpíperazin-1-yl)-propan-1,2-diol,S (-) -1,2-(2-propyiiden)-3-(4 -fenylpíperazin-1-yl)-propan-1,2-diol,S(-) -1,2-(3-pentyliden)-3-(4-fenylpíperazin-1-yl)-propan• · • · · ·-1,2-diol,S ( -) -1,2 -cyklohexyliden-3 - (4-fenylpiperazin- 1-yl) -propan-1,2-diolmaleát,S (-) -1,2-cyklohexyliden-3 - (4-fenylpiperazin-l-yl) -propan-1,2-diol-L-tartrát,S ( -) -1,2 - cyklohexyliden-3 - (4-fenylpiperazin-l-yl) -propan-1,2-diolfumarát,S ( -) -1,2 -cyklohexyliden-3 - (4-fenylpiperazin-l-yl) -propan-1,2-diol-D-10-kafrosulfonát.
- 5. Způsob výroby 1,3-dioxolanů podle nároku 1, obecného vzorce 1,vyznačující se tím, že se nechá reagovat fenylpiperazin s (R)-l,2glyceryldioxolanem obecného vzorce 2 kde X se volí ze skupiny Cl, Br, I a vhodného esteru kyseliny sulfonové R-SO3~, kde R znamená Cl-C3alkyl, trifluormethyl, fenyl, p-tolyl nebo p-methoxyfenyl.
- 6. Způsob podle nároku 5,vyznačuj ící se tím, že se reakce provádí v přítomnosti baze a pří použití toluenu nebo xylenu jako rozpouštědel.
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje1,3-dioxolany obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 4 ve směsi s farmaceutickými nosiči.99 9 9
- 8. Použití 1,3-dioxolanů podle nároků 1 až 4, obecného vzorce 1 pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro tlumení kašle.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI001734A IT1318650B1 (it) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | 1,3-diossolani ad attivita' antitosse. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003268A3 true CZ2003268A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ301087B6 CZ301087B6 (cs) | 2009-11-04 |
Family
ID=11445591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030268A CZ301087B6 (cs) | 2000-07-28 | 2001-07-18 | 1,3-dioxolany a farmaceutický prostredek |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6835734B2 (cs) |
| EP (1) | EP1307441B1 (cs) |
| JP (1) | JP5107497B2 (cs) |
| KR (1) | KR100781403B1 (cs) |
| CN (1) | CN1204135C (cs) |
| AT (1) | ATE266018T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001287638A1 (cs) |
| BR (1) | BR0112765A (cs) |
| CZ (1) | CZ301087B6 (cs) |
| DE (1) | DE60103164T2 (cs) |
| DK (1) | DK1307441T3 (cs) |
| EE (1) | EE05178B1 (cs) |
| ES (1) | ES2219562T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0301497A3 (cs) |
| IL (2) | IL153515A0 (cs) |
| IT (1) | IT1318650B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012920A (cs) |
| PL (1) | PL206307B1 (cs) |
| PT (1) | PT1307441E (cs) |
| RS (1) | RS50861B (cs) |
| RU (1) | RU2276149C2 (cs) |
| SI (1) | SI21040A (cs) |
| SK (1) | SK286794B6 (cs) |
| TR (1) | TR200401315T4 (cs) |
| UA (1) | UA73789C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002010149A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318651B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica. |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| EP2070915A1 (en) * | 2007-12-03 | 2009-06-17 | A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. | New process for the synthesis of moguisteine |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4049660A (en) * | 1971-06-18 | 1977-09-20 | Delalande S.A. | N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics |
| IT1203721B (it) | 1983-12-29 | 1989-02-23 | Dompe Farmaceutici Spa | Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono |
| NL8801622A (nl) * | 1988-06-25 | 1990-01-16 | Stamicarbon | Bereiding van enantiomeren van dropropizine. |
| IT1226570B (it) * | 1988-08-01 | 1991-01-24 | Bidachem Spa | Procedimento di preparazione della levo- e destro-dropropizina |
| DE9017900U1 (de) * | 1990-12-22 | 1993-01-28 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | 3,4-Dihydro-1-benzyl-6,7-dimethoxy-α- [di-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethyl] aminocarbonyl-isochinolin |
| IT1254452B (it) * | 1992-02-14 | 1995-09-25 | Dompe Farmaceutici Spa | N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli |
| IT1254993B (it) * | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Procedimento per la preparazione degli enantiomeri della dropropizina | |
| IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| IT1318651B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica. |
-
2000
- 2000-07-28 IT IT2000MI001734A patent/IT1318650B1/it active
-
2001
- 2001-07-18 CZ CZ20030268A patent/CZ301087B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 UA UA2003021767A patent/UA73789C2/uk unknown
- 2001-07-18 AU AU2001287638A patent/AU2001287638A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-18 PL PL361172A patent/PL206307B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 ES ES01967203T patent/ES2219562T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 MX MXPA02012920A patent/MXPA02012920A/es active IP Right Grant
- 2001-07-18 WO PCT/EP2001/008304 patent/WO2002010149A1/en not_active Ceased
- 2001-07-18 IL IL15351501A patent/IL153515A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-18 DK DK01967203T patent/DK1307441T3/da active
- 2001-07-18 TR TR2004/01315T patent/TR200401315T4/xx unknown
- 2001-07-18 HU HU0301497A patent/HUP0301497A3/hu unknown
- 2001-07-18 SI SI200120036A patent/SI21040A/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 SK SK89-2003A patent/SK286794B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 EE EEP200300036A patent/EE05178B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 US US10/333,979 patent/US6835734B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 AT AT01967203T patent/ATE266018T1/de active
- 2001-07-18 PT PT01967203T patent/PT1307441E/pt unknown
- 2001-07-18 EP EP01967203A patent/EP1307441B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 DE DE60103164T patent/DE60103164T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 BR BR0112765-9A patent/BR0112765A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 KR KR1020037000945A patent/KR100781403B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 RU RU2003105691/04A patent/RU2276149C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 CN CNB018134564A patent/CN1204135C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 RS YUP-30/03A patent/RS50861B/sr unknown
- 2001-07-18 JP JP2002515880A patent/JP5107497B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-18 IL IL153515A patent/IL153515A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2003268A3 (cs) | 1,3-Dixolany a farmaceutický prostředek | |
| CZ2003269A3 (cs) | 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolany | |
| HK1058797B (en) | 1,3-dioxolanes with antitussive activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120718 |