RS50861B - 1,3-dioksolani kao sredstva protiv kašlja - Google Patents
1,3-dioksolani kao sredstva protiv kašljaInfo
- Publication number
- RS50861B RS50861B YUP-30/03A YUP3003A RS50861B RS 50861 B RS50861 B RS 50861B YU P3003 A YUP3003 A YU P3003A RS 50861 B RS50861 B RS 50861B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- phenyl
- piperazin
- propane
- diol
- cyclohexylidene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Jedinjenja formule (1)gde:svaki Ra i Rb, koji može biti isti ili različiti, predstavlja vodonik, C1-6-alkil, fenil, ili Ra i Rb zajedno sa C atomom za koji su vezani, grade četvoročlani do sedmočlani supstituisani karbociklični prsten.Prijava sadrži još 7 patentnih zahteva.
Description
Opis
Dati pronalazak odnosi se na ciklične acetale (S) 3-(4-fenil-l-piperazinil)-l,2-propandiola, koji se koriste kao sredstva protiv kašlja kao i intermedijera za dobijanje levodropropizina i njegovih soli. Pronalazak se takodje odnosi na postupak za dobijanje pomenutih acetala.
Još preciznije, pronalazak se odnosi na (S) 2,2-disupstituisane-l,3-dioksolane predstavljene formulom (I):
gde:
svaka Ra i Rb, koja može biti ista ili različita, predstavlja vodonik, Ci.6-alkil, fenil, ili
Ra i Rb uzeti zajedno sa C atomom za koji su vezani, grade četvoročlani do sedmočlani supstituisani karbociklični prsten.
U jedinjenjima iz pronalaska predstavljenih formulom (I), Ra i Rb su alkilne grupe koje sadrže manje od 6 atoma ugljenika C. Ra i Rb su po mogućstvu iste grupe, još poželjnije, Ra i Rb su metil ili etil ili, zajedno sa C atomom za koji su vezani, grade prsten koji sadrži 5 do 6 atoma ugljenika.
Pronalazak se takodje odnosi na enantiomerno čiste monobazne soli (S)-2,2-supstituisanih 1,3-dioksolana formule (1) sa farmaceutski prihvatljivim hiralnim kiselinama. Naročito poželjne farmaceutski prihvatljive kiseline su L-jabučna kiselina, propionska, ćilibarna, fumarna, maleinska, L-jabučna, D- i L-vinska, D- i L-mandelinska, L- i D-kamforsulfonska kiselina.
Naročito poželjna jedinjenja iz pronalaska su: (S)(-)-1,2-ciklopentiliden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-l ,2-diol;
(S) (-)-l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol; (S) (-)-l ,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol;
(S) (-)-l,2-(3-pentiliden)-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol; S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol maleat; S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol L-tartarat; S(-)-l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol fumarat; S(-)-l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol D-kamforsulfonat;
Jedinjenja sa formulom (1) iz pronalaska dobijena su reakcijom fenilpiperazina sa (R)- 1,2-gliceril-dioksolanom formule (2):
gde je X odabran iz grupe koja se sastoji od Cl, Br, J i odgovarajućeg estra sulfonske kiseline (R-SO3-), gde je R odabran iz grupe koja se sastoji od Ci„3-alkil, trifluorometil, fenil, p-tolil i p-metoksifenil.
Dioksolani formule (2) poznata su jedinjenja i mogu se dobiti prema poznatim postupcima.
Još poželjnije, estri sulfonskih kiselina predstavljenih formulom (2) (X= R-SO3-) dobijaju se uobičajenim postupcima korišćenjem anhidrida ili hlorida alkil- i/ili aril sulfonske kiseline formule (3) da bi se esterifikovao (R) 2,2-supstituisani-l,3-dioksolan-4-metanol formule (4):
gde Ra i Rb imaju ranije definisano značenje.
l,3-dioksalan-4-metanoli predstavljeni formulom (4), poznata su jedinjenja i njihovo dobijanje je opisano u literaturi. Na primer, mogu se dobiti fermentativnom rezolucijom racemata formule (4), prema postupku opisanom u US Pat. 5.190.867 (02.03.1993)] ili po mogućstvu, oksidativnom degradacijom D-manitola 1, 2, 5, 6-bis-dioksolana sledeći postupak koji je opisan od Borsa i dr., u EP 147.847 (07.03.1990), koji se koristi za dobijanje (+)-l,2-izopropiliden-sn-glicerola (formula (4) u kojoj su Ra i Rb metil) i tozilata (formula (3) u kojoj su Ra i Rb metil i R je p-tolil).
Korisne studije za dobijanje D-manitola 1, 2, 5, 6-bis-dioksolana i odgovarajućih D-gliceraldehidnih acetala takodje se mogu pronaći u J. Org. Chem. 56, 4056 (1991) i u Svnthesis 587 (1992) gde je specifično opisano dobijanje 2,3-0-(3-pentiliden)-D-gliceraladehida iz D-manitola sa prinosom od 55%.
4-halometil-dioksolani formule (2) u kojoj X Cl, Br, ili I, dobijaju se jedan za drugim, polazeći od odgovarajućih estara sulfonske kiseline formule (2) (X= RSO3- gde je R definisan ranije) reakcijom odgovarajućih alkalnih ili zemnoalkalnih (Na, K, ili Ca) halida u inertnom rastvaraču, odabranih iz grupe koju čine aceton, metil etil keton, tetrahidrofuran, dioksan, dimetiisulfoksid, acetonitril, Ci-4-alkohol i njihove smeše.
Alternativno se dioksolani formule (2) (X= Cl, Br) takodje mogu dobiti dioksolanacijom odgovarajućih 3-halo-l,2-propandiola, kao što je kao što je opisano u EP 0930311 (21.07.1999). Naročito je značajan 3-hloro-propandiol; poželjna sredstva za acetilaciju su formaldehid, acetaldehid i benzaldehid, aceton, dietil keton, benzofenon, cikloheksanon, acetali i/ili njihovi enolni etri, kao što su 2,2-dimetoksipropan, 2,2-dimetoksietan, 2-metoksi-propen.
Alternativno se dioksolani formule (2) (X= Cl ili Br) takodje mogu dobiti acetilizacijom epihlorohidrina ili epibromohidrina sa cikloalkanonom prema postupku opisanom za dobijanje (±)2-hlorometil-l,4-dioksaspiro[4,5]-dekana u FR 1522153 ili još uopštenije prema Blicke FF et al., J.A.C.S, 74. 1735 (1972) i ibidem 76, 1226
(1954).
Pomenuti hiralni epihlorohidrini ili epibromohidrini i odgovarajući 3-halo-propandioli su jedan za drugim po rcdosledu lako primenjljivi intermedijeri, koji se mogu dobiti kinetičkom rezolucijom odnosnih racemata [ prema Furrovv et al., J. Org. Chem., 63, 6776, 1998 ili alternativno prema Takeichi et al., Tetrahedron, 36, 3391 (1980)] ili enzimskom rezolucijom (videti Kasai N et al, JP 02257895 (1990); C.A.: 114, 41064q, 1991).
Fenilpiperazin se akliluje sa 1,2-gliceril dioksolanom formule (2) korišćenjem uobičajenih reakcionih uslova koji se koriste za konverziju sekundarnog amina u tercijalni amin, korišćenjem svakog mola alkilirajućeg sredstva formule (2), najmanje jednog mola ili neznatnog molatnog viška fenilpiperazina u prisustvu najmanje jednog mola kontrabaze.
Kontrabaza je odabrana iz grupe koja se sastoji od sitno razdrobljenih neorganskih baza kao što su alkalni ili zemnoalkalni (Na, K, Mg, Ca) karbonati ili bikarbonati ili oksidi Ca ili Mg, ili tercijalni amini kao što su trietilamin, dimetil ili dietilanilin, aromatični amini kao što je piridin, pikolin i kolidin i ukoliko je potrebno sam fenilpiperazin koji se može nakon toga reciklovati za sledeći proizvodni ciklus.
Reakcija alkilacije može se odigrati u toplim, po slobodnom izboru, inertnim rastvaračima kao što su toluen ili ksilen koji, kada se reakcija odigrava na refluksu u rastvaraču, može dovesti do smanjenja reakcionog vremena.
Posle završetka reakcije alkilacije, svi nerastvorni ostaci se filtriraju ili odcentrifugiraju, nakon toga se organske faze ubrzano ispiraju sa vodom da bi se lako uklonile nečistoće i sporedni proizvodi, i rastvarač predestilovao da bi se dobio visok prinos ostatka koji se sastoji od potpuno prečišćenog 1,3-dioksolana iz pronalaska formule (1), koji se regeneriše ili direktnom kristalizacijom ili posle salifikacije sa željenom farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
Jedinjenja (1) i njegove soli iznenadjujuće lako kristališu iz uobičajenih rastvarača; postupak prema prema pronalasku stoga smanjuje bilo kakav rizik od kontaminacije usled prisustvu glicidola i/ili tragova epihalohidrina kao potencijalnih nečistoća.
Monobazne soli jedinjenja formuloe (1) dobijaju se korišćenjem uobičajenih postupaka kao što je salifikacija sa ekvimolaraim količinama željene kiseline u odgovarajućem rastvaraču i nakon toga kristalizacijom rezultujućih soli.
Osim toga, jedinjenja formule (1) iz pronalaska i njihove monobazne soli su suštinski bez ukusa i nemaju gorak ukus nakon uzimanja, koji je tipičan za levedropropizin. Jedinjenja (1) su efikasni prolekovi levedropropizina, na način što se vodeni rastvori 1,3-dioksolana formule (1) i njegove soli se prevode u levodropropizin procesom tople hidrolize katalizovane molarnim viškom rastvorene mineralne kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, ili karboksilne kiseline koja se meša sa vodom, kao što je sirćetna, malonska ili limunska kiselina.
Jedinjenja sa formulom (1) i vodeni rastvori njihovih monobaznih soli su stabilni na fiziološkoj pH.
Jedinjenja prema pronalasku i njihove soli imaju same po sebi dejstvo protiv kašlja, kao što je evidentirano rezultatima uporednih testova za intravenozni način davanja koja se odigravaju u poredjenju sa samim levedropropizinom. Pomenuto dejstvo ne javlja se usled konverzije u levodropropizin.
Testovi se vrše na mužjacima Dunkin-Hartlev Guinea svinja (4-6 životinja u grupi), koje su podvrgnute u aerosolu 0.0045%-tnom (p/v) vodenom rastvoru kapsaicina [ Lavezzo A., Pulm., Pharmacol., 5, 143-147, 1992; Gallico L. et al. Br. J. Pharmacol., 112, 795-800. 1994] 5 minuta posle intravenoznog davanja 0.5 ml (-)-l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol fumaratnog rastvora (DF 1689A, 10 mg/kg) uporedjuje se sa 0.5 ml rastvora levodropropizina, pFI 4.5 (10 mg/kg) i sa jednakom zapreminom fiziološkog rastvora (kontrolni rastvor). Napadi kašlja su zabeleženi tokom 4-tvoro minutnog izlaganja kapsaicinskom aerosolu, na taj način pokazujući značajnu inhibiciju (47.3%) odgovora na stimulusanje kašlja u poredjenju sa 43.6% inhibicijom koja je izračunata za kontrolni rastvor.
U stvari, zabeleženi su sledeći napadi kašlja:
9.17± 1.01 za kontrolne životinje,
5.17± 0.54 za životinje tretirane sa levodroprazinom
4.83±0.54 za životinje tretirane jedinjenjem iz pronalaska DF 1689A.
Dejstvo protiv kašlja dalje je okarakterisano dugotrajnim efektom:
vrednosti za inhibiciju od 34.6% i 27.3% stimulisanjem kašlja izazvane davanjem kapsaicinskog rastvora aerosola u stvari su izračunate 15 i 30 minuta nakon intravenozne primene.
Jedinjenja formule (1) i njihove soli mogu se primeniti u obliku aerosola; u stvari mužjaci Dunkin-Hartlev Guinea svinja koji su podvrgnuti aerosolu sa 1% (w/v) vodenim rastvorima DF 1689A i levodropropizina u vremenu od 10 minuta, pokazuju značajno smanjenje broja napada kašlja koja su izazvana sa dva leka u poredjenju sa kontrolnim rastvorima (fiziološki rastvor aerosola) sa oko 35% inhibitoskog efekta za oba leka.
Za upotrebu sredstava protiv kašlja, jedinjenja formule (1) biće formulisana u farmaceutske kompozicije i ekscipijente prema uobičajenim tehnikama, za primenu oralnim, parentalnim putem ili preko aerosola, na primer u obliku kapsula, gastro-rezistantnih tableta, sirupa, formulacija sa kontrolisanim oslobadjanjem.
Srednja dnevna doza zavisi će od različitih faktora, kao što su učestanost i jačina napada kašlja i opštih uslova za pacijente (uzrast, pol i težina). Dnevna doza za odrasle pacijente težine 60 kg, dnevno varira od oko 10 mg do 1500 mg jedinjenja sa formulom (1), koja se po slobodnom izboru raspodeljuje različitim načinima primene. Jedinjenja iz pronalaska mogu se davati deci, čak i tokom dužeg vremenskog perioda, podešavanjem doza, zahvaljujući njihovoj maloj toksičnosti.
Konačno, jedinjenja iz pronalaska su korisni intermedijeri za dobijanje levodropropizina i njihovih soli.
Sledeći primeri dalje ilustruju pronalazak.
Primer 1
U rastvor 13.8 g vlažnog l,2,5,6-Di-0-(3-pentiliden)-manitola, dobijenog prema postupku koji je opisan u Svnthesis, 587, 1992) u tetrahidrofuranu (THF) koji se hladi do 20-25<s>C, dodaje se u periodu od 10 minuta suspenzija kalijum perjodata (7.95 g) i kalijum bikarbonata (0.32 g) u vodi (50 ml). Smeša se snažno meša u vremenu od tri sata, hladi do 5°C i filtrira. Taloženi kalijum jodat se ispere sa etil acetatom i dve kombinovane faze se ostavljaju da se zagreju do sobne temperature. Vodena faza se obradjuje sa NaCl i nakon toga se ubrzano ekstrahuje sa etili acetatom. Dodaju se kombinovane organske faze uz snažno mešanje sa rastvorom 3.2 g NaBPLi i 1.88 g tetrabutilamonijum bromida u 120 ml vode. Smesa reaguje tri sata na sobnoj temperaturi, faze se razdvajaju, vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 30 ml), filtrira, suši na natrij um sulfatu, i nakon toga rastvarač isparava na vakuumu. Rezultujući uljani ostatak se destiluje pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 7.12 g 2,3-0-(3-pentiliden)-D-glicerola [a]D= + 17,2 (EtOH).
U rastvor 6.45 g ovog alkohola u etil acetatu (18 ml) dodaju se uzastopno, 6 ml trietilamina, nakon toga uz mešanje i spoljno hladjenje, rastvor 7.76 g p-toluensulfonil hlorida u AcOEt (18 ml). Smesa se meša 12 sati na sobnoj temperaturi, nakon toga se rastvara u vodi (3 x 10 ml), suši na natrijum sulfatu, filtrira i isparava do suva pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 11.98 g 2,3-0-(3-pentiliden)-D-glicerol tozilata [a]u = - 4 (DMF).
U rastvor tozilata u n-butanolu (70 ml) u uslovima snažnog mešanja, po redu se dodaju 4.5 g fino isitnjenog natrijum karbonata i 6 ml fenilpiperazina. Smesa se refluktuje uz mešanje, nakon toga reguje na temperaturi refluksa u vremenu od 20 sati. Butanol nakon toga isparava pod sniženim pritiskom, ostatak se sipa u vodu i ubrzano ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se suše i filtriraju, nakon toga rastvarač isparava na vakuumu. Rezultujući ostatak kristalizuje iz metanola da bi se dobilo 8.95 g S(-) l,2-(3-pentiliden)-3(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diola, koji takodje ima naziv 4-fenilpiperazin, l-(2,2-dietil-l,3-dioksolan,-4-il-metil).
Primer 2
Prema postupku opisanom u primeru 1, korišćenjem 2,3-0-(2-propiliden)-D-glicerol tozilata, dobija se S(-) 1,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol koji takodje ima naziv 4-fenilpiperazin, l-(2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il-metil).
Primer 3
U rastvor 3.1 g 2,3-0-(2-propiliden)-D-glicerola, [a]D= + 15.6 (EtOH) u dihlormetanu (10 ml), u atmosferi inertnog gasa, dodaje se 2.8 ml trietilamina i nakon toga, posle hladjenja do temperature od oko 15°C, dodaje se u kapima rastvor 1.44 ml metansulfonil hlorida u 2 ml dihlormetana, koji štiti reakcionu smesu od spoljne temperature koja prelazi +30°C. Rezultujuća suspenzija se meša 1 h na sobnoj temperaturi nakon toga se hladi sa smesom led-voda. Organska faza se odvaja, ispire sa vodom, obezbojava dodatkom aktivnog uglja i isparava na vakuumu da bi se dobilo 4.3 g 2,3-0-(3-cikloheksiliden)-D-glicerol mezilata, [a]d= - 3.3 (CHCh). 1 H NMR d 4.37 (m, IH), d 4.24 (m, 2H), d 4.1 (dd, IH, Jl= 8.7 Hz, .12= 6.4 Hz), d 3.8 (dd, IH, JI- 8.7 Hz, J2= 5.4 Hz), d 3.1 (s, 3H), d 1.7, 1.3 (m, 10H).
U rastvor mezilata u toluenu (16 ml) dodaje se 5.45 ml fenilpiperazina, nakon toga smesa se refluktuje do završetka reakcije (približno 8 sati). Reakciona smesa se hladi do oko 50°C, dodaje se sa 10 ml vode i smesa se čuva u uslovima snažnog mešanja najmanje 10 minuta. Faze se razdvajaju, i organska faza se uzastopno ispire sa vodom. Rastvarač isparava da bi se dobilo gusto ulje koje se rastvara u toplom izopropanolu (15 mL). Rezultujući rastvor se lagano hladi da bi se izdvojio S(-) 1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-l,2-diol u vidu čvrste kristalne supstance,
t. topljenja 63-64°C, [a]D= - 7.8 (MeOH).
1 H NMR 6 7.26 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 6 6.95 (d, 2H, J= 8.9 Hz); 6 6.85 (t, IH, J= 7.28 Hz); S 4.3 (m, IH, J= 6.1 Hz); 6 4.1 (dd, IH, Ji=8.0, J2=6.1 Hz); 8 3.65 (dd, IH, J,= 8.0, J2=7.1 Hz);d3.2 (t, 4H, J= 5.05 Hz); 5 2.9-2.55 (m, 6H), 6 1.7-1.3 (m, 10H).
Primer 4
Na osnovu procedure opisane u primerima 1 i 3, reakcijom 1,3-dioksolana odabranog iz grupe koja se sastoji od: 2S-1,4-dioksaspiro[4.4]nonan-2-metanola, p-toluensulfonata; 2S-1,4-dioksaspiro[4.4]nonan-2-hlorometil; 2S-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-2-metanola, trifluorometansulfonata; 2S-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-2-hlorometila; 2S-l,3-dioksolan-4-hlorometil-2,2-dimetila; 2S-1,3-dioksolan-4-jodo-metil-2,2-dimetil; sa fenilpiperazinom, dobijaju se sledeća jedinjenja: S(-)-l ,2-ciklopentiliden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol;
S(-)-l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol;
S(-)-1,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin-l -il)-propan-1,2-diol;
Primer 5
0.232 g fumarne kiseline dodaje se uz mešanje u rastvor S(-)-l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)propan-l,2-diola (0.632 g) u apsolutnom etanolu (8 mL). Smesa se meša do potpunog rastvaranja, nakon tog se hladi do 5-8°C. Dobija se 4.05 g kristalne čvrste supstance, koja se rekristalizuje iz apsolutnog etanola da bi se dobio S(-)-l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)propan-l,2-diol fumarat u vidu čvrste kristalne supstance (DF1689A, 0.52 g), t. topljenja 162-164oC, [a]D= -15.7°
(c= 1%; CH3OH); 1 H NMR 8 7.5 (dd, 2H, Ji=8.7 J2=7.3), 8 7.2 (m, 3H), 8 4.8 (m, IH); 8 4.4 (s, 2H); 8 4.35 (dd, IH, Jj=8.9, J2=6.7 Hz); 8 3.86 (dd, IH, Ji=8.91, J2=5.8 Hz); 8 3.6-3.4 (m, 10H);8 1.8-1.48 (m, 10H).
Primer 6
Salifikacijom S(-)-l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)propan-l,2-diola sa L-tartaratnom kiselinom, maleinskom kiselinom, D(+)-10-kamforsulfonskom kiselinom, L-mandelinskom kiselinom, dobijena su sledeća jedinjenja: S(-)-l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol, L-tartarat, t. topljenja 130-132°C, [a]d= -9.7o (c= 1%; MeOH); S(-)-l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol, maleat, t. topljenja 160-162°C, [a]D= -23.6° (c= 1%; CH3OH); S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol, D(+)-10-kamforsulfonat, t. topljenja 110-115oC, [a]D= -3.9<0>(c= 1%; CH3OH); S(-)-l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol, L-mandelat, [aJD= +26.8°(c= l%;CH3OH);
Primer 7
Suspenzija 3.5 g S(-)-l,2-cikloheksiliden)-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diola u 70 ml vodenog rastvora sirćetne kiseline (10% w/v) refluktuje se 2 sata, nakon toga mehurići pare ključaju da bi došlo do destilovanja ciklopentanona, koji se izdvaja. Vodena faza se neutralizuje do pH 7.5 dodatkom 10% rastvora NaOH, zatim se hladi do temperature od 5-10°C, da bi se dobio 1.97 g (-) 3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propandiola, t. topljenja 102-103°C, [ct]D= 23.5° (2.8% CH2C12).
Primer 8
Alternativno, 0.35 molarni ekvivalenti jednog od derivata 1,3-dioksolana opisanih u primerima 1-4, S(-)-l,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol; S(-)-1,2-ciklopentiliden)-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol, S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol; S(-)-1,2-(2-propiliden)-3-
(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l ,2-diol; se dodaju u porcijama u rastvor 36%-tne hlorovodonične kiseline (36 mL) u 45 ml vode uz mešanje; suspenzija se zagreva do 80°C da bi se dobio bistar rastvor, koji se čuva na ovoj temperaturi narednih 30 minuta, nakon toga se hladi do 20-25°C i vodena faza se više puta ekstrahuje sa dihlormetanom (3x15 ml), nakon toga se dodaje n-butanol (0.5 1). Dvofazna smesa
se refluktuje da bi došlo do destilovanja azeotrpone smeša voda n-butanol, pri čemu se reciklira oko 300 ml destilata, koji se nakon toga hladi da bi se podpomogla kristalizacija S(-)3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propandiol hidrohlorida (85 g).
Rastvor hlorovodonika u 125 ml vode se obezbojava zagrevanjem na 50°C sa aktivnom ugljem (2.2 g) 15 minuta, filtrira i nakon toga se neutralizuje dodatkom vodenog rastovra amonijum hidroksida (30% w/w). Posle kratkog zagrevanja do 50oC, kristalizacija počinje dodatkom kristala (-) 3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propandiola. Suspenzija se ostavlja da se spontano ohladi, nakon toga se čuva 2 sata na temperaturi od +2°C - + 4°C, i na kraju filtrira da bi se dobilo 70-72 g (-) 3-(4-feni 1-piperazin-1 -il)-propandiola.
Claims (8)
1. Jedinjenja formule (1)
gde: svaki Ra i Rb, koji može biti isti ili različiti, predstavlja vodonik, Ci.6-alkil, fenil, ili Ra i Rb zajedno sa C atomom za koji su vezani, grade četvoročlani do sedmočlani supstituisani karbociklični prsten.
2. Jedinjenja kao stoje traženo u patentnom zahtevu 1, naznačena time, što su Ra i Rb isti.
3. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što su Ra i Rb metil ili etil.
4. Jedinjenja prema patentom zahtevu 1, naznačena time, što su odabrana iz grupe koju čine: S(-) l,2-ciklopentiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol; S(-) l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol; S(-) 1,2-(2-propiliden)-3 -(4-fenil-piperazin- l-il)-propan-l,2-diol; S(-) l,2-(3-pentiliden)-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol; S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol maleat; S(-)-l ,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l -il)-propan-1,2-diol L-tartarat; S(-)-l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-1,2-diol fumarat.
S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol D-10-kamforsuflonat.
5. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (1) reakcijom fenilpiperazina sa (R) 1,2-gliceril-dioksolanom formule (2):
u kojoj je X odabran od grupe koja se sastoji od Cl, Br, J i odgovarajućeg estra sulfonske kiseline (R-SO3-), gde je R C[.3-a]kil, trifluorometil, fenil, p-tolil ili p-metoksifenil.
6. Prostupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time, što se reakcija odigrava u prisustvu baze, korišćenjem toluena ili ksilena kao rastvarača.
7. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja prema patentnim zahtevima 1-4 u smeši sa odgovarajućim nosačima.
8. Upotreba jedinejnja prema patentnim zahtevima 1-4, za dobijanje lekova sa dejstvom protiv kašlja.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI001734A IT1318650B1 (it) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | 1,3-diossolani ad attivita' antitosse. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU3003A YU3003A (sh) | 2006-05-25 |
| RS50861B true RS50861B (sr) | 2010-08-31 |
Family
ID=11445591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-30/03A RS50861B (sr) | 2000-07-28 | 2001-07-18 | 1,3-dioksolani kao sredstva protiv kašlja |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6835734B2 (sr) |
| EP (1) | EP1307441B1 (sr) |
| JP (1) | JP5107497B2 (sr) |
| KR (1) | KR100781403B1 (sr) |
| CN (1) | CN1204135C (sr) |
| AT (1) | ATE266018T1 (sr) |
| AU (1) | AU2001287638A1 (sr) |
| BR (1) | BR0112765A (sr) |
| CZ (1) | CZ301087B6 (sr) |
| DE (1) | DE60103164T2 (sr) |
| DK (1) | DK1307441T3 (sr) |
| EE (1) | EE05178B1 (sr) |
| ES (1) | ES2219562T3 (sr) |
| HU (1) | HUP0301497A3 (sr) |
| IL (2) | IL153515A0 (sr) |
| IT (1) | IT1318650B1 (sr) |
| MX (1) | MXPA02012920A (sr) |
| PL (1) | PL206307B1 (sr) |
| PT (1) | PT1307441E (sr) |
| RS (1) | RS50861B (sr) |
| RU (1) | RU2276149C2 (sr) |
| SI (1) | SI21040A (sr) |
| SK (1) | SK286794B6 (sr) |
| TR (1) | TR200401315T4 (sr) |
| UA (1) | UA73789C2 (sr) |
| WO (1) | WO2002010149A1 (sr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318651B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica. |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| EP2070915A1 (en) * | 2007-12-03 | 2009-06-17 | A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. | New process for the synthesis of moguisteine |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4049660A (en) * | 1971-06-18 | 1977-09-20 | Delalande S.A. | N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics |
| IT1203721B (it) * | 1983-12-29 | 1989-02-23 | Dompe Farmaceutici Spa | Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono |
| NL8801622A (nl) | 1988-06-25 | 1990-01-16 | Stamicarbon | Bereiding van enantiomeren van dropropizine. |
| IT1226570B (it) | 1988-08-01 | 1991-01-24 | Bidachem Spa | Procedimento di preparazione della levo- e destro-dropropizina |
| DE4041482A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine |
| IT1254452B (it) | 1992-02-14 | 1995-09-25 | Dompe Farmaceutici Spa | N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli |
| IT1254993B (it) | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Procedimento per la preparazione degli enantiomeri della dropropizina | |
| IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| IT1318651B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica. |
-
2000
- 2000-07-28 IT IT2000MI001734A patent/IT1318650B1/it active
-
2001
- 2001-07-18 ES ES01967203T patent/ES2219562T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 CZ CZ20030268A patent/CZ301087B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 JP JP2002515880A patent/JP5107497B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 MX MXPA02012920A patent/MXPA02012920A/es active IP Right Grant
- 2001-07-18 KR KR1020037000945A patent/KR100781403B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 HU HU0301497A patent/HUP0301497A3/hu unknown
- 2001-07-18 AU AU2001287638A patent/AU2001287638A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-18 AT AT01967203T patent/ATE266018T1/de active
- 2001-07-18 RU RU2003105691/04A patent/RU2276149C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 PT PT01967203T patent/PT1307441E/pt unknown
- 2001-07-18 EP EP01967203A patent/EP1307441B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 CN CNB018134564A patent/CN1204135C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 IL IL15351501A patent/IL153515A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-18 UA UA2003021767A patent/UA73789C2/uk unknown
- 2001-07-18 TR TR2004/01315T patent/TR200401315T4/xx unknown
- 2001-07-18 US US10/333,979 patent/US6835734B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 BR BR0112765-9A patent/BR0112765A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 SK SK89-2003A patent/SK286794B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 SI SI200120036A patent/SI21040A/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 PL PL361172A patent/PL206307B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 DK DK01967203T patent/DK1307441T3/da active
- 2001-07-18 WO PCT/EP2001/008304 patent/WO2002010149A1/en not_active Ceased
- 2001-07-18 RS YUP-30/03A patent/RS50861B/sr unknown
- 2001-07-18 DE DE60103164T patent/DE60103164T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 EE EEP200300036A patent/EE05178B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-18 IL IL153515A patent/IL153515A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50861B (sr) | 1,3-dioksolani kao sredstva protiv kašlja | |
| EP1307440B1 (en) | 2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents | |
| BE1003168A5 (fr) | Derives d'ethanediol-1,2 et leurs sels, leur procede de fabrication, et agents d'amelioration de la fonction cerebrale les comprenant: | |
| HK1058797B (en) | 1,3-dioxolanes with antitussive activity |