ES2535490T3 - Preparación de moduladores de receptores 5-HT - Google Patents

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ES2535490T3
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Dennie S. Welch
Irini Akritopoulou-Zanze
Wilfried Braje
Stevan W. Djuric
Noel S. Wilson
Sean C. Turner
Albert W. Kruger
Ana-Lucia Relo
Shashank Shekar
Hongyu Zhao
Jorge Gandarilla
Alan F. Gasiecki
Huanqiu Li
Christina M. Thompson
Min Zhang
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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (1-5):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A se selecciona entre el grupo que consiste en**Fórmula** X1 es N o CR9; X2 es N o CR10; X3 es N o CR11; X4 es N o CR12; con la condición de que solamente uno o dos de X1, X2, X3, o X4 pueden ser N; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, - S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(RaC(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), - N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2-(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m- OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4R5a)S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m- N(Ra) C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a>=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR4a>=CR5a-G2, -CR6a-C(R7a)2, cianoalquilo, haloalquilo, (v), (vi), (vii) o (viii); donde**Fórmula** R1a y R3a, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2, o -(CR4aR5a)m-G2; R2a, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1, o -(CR4aR5a)m-G1; R6a es alquilo o haloalquilo; R7a en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R4a y R5a, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo; G1, en cada caso, es independientemente arilo o heteroarilo, donde cada G1 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, - S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), - N(Ra)C(O)N(Rb(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -N(Rb)S(O)2(R2b), -(CR4bR5b)m-OR1b, -C(OH)[CR4bR5b)m-R4b]2, -(CR4bR5b)m- OCCO)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, - (CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), - (CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m- N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)S(O)2(R2b), cianoalquilo, y haloalquilo; G2 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, oxo, -SR1b, -S(O)R2b- S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, - N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -N(Rb)S(O)2(R2b), -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m- OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, - (CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), - (CR4bR5b)m-(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)S(O)2(R2b), cianoalquilo, y haloalquilo; Ra y Rb, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R1b y R3b, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R2b, en cada caso, es independientemente alquilo o haloalquilo; R4b y R5b, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo; m, en cada caso, es independientemente 1, 2, 3, 4 o 5; G3 es un anillo heterocíclico unido al resto carbonilo adyacente a través de un átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo; q es 1 o 2; o R9 y R10, R10 y R11, R11 y R12 o R13 y R14 tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de fenilo, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo sustituido o sin sustituir.

Description

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DESCRIPCIÓN
Preparación de moduladores de receptores 5-HT
5 Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas
La presente solicitud de patente reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 61/180.569, presentada el 22 de Mayo de 2009.
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a procesos para preparar decahidropirroloazepina condensada con arilo y heteroarilo.
15 Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a procesos para preparar compuestos útiles como agonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT2C, antagonistas de 5-HT6 o tanto agonistas agonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT2C como antagonistas de 5-HT6 para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones donde se desea la modulación de 5-HT2C o de 5-HT6 tales como depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, migraña, dolor, epilepsia, abuso de sustancias, trastornos de la alimentación, obesidad, diabetes, disfunción eréctil y otros.
Richter, H. et al., "Design, synthesis and evaluation of 2β-alkenyl penam sulfone acids as inhibitors of β-lactamases",
25 J. Med. Chem., vol. 39, n. 19, 1 de enero de 1996, divulga un método para la síntesis de 2β-alquenil penam sulfonas, que son inhibidores de β-lactamasas.
El documento de patente US 2006/0014778 describe pirrolo(oxo)isoquinolinas como moduladores de receptores de serotonina, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y tales compuestos para uso en el tratamiento de afecciones asociadas con la modulación de receptores de serotonina. El documento de patente US 2006/0014778 también divulga procesos para preparar tales pirrolo(oxo)isoquinolinas.
La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), un neurotransmisor de monoamina y hormona local, se forma mediante la hidroxilación y la descarboxilación del triptófano. La mayor concentración se encuentra en las células
35 enterocromafines del tracto gastrointestinal, estando el resto predominantemente presente en las plaquetas y en el Sistema Nervioso Central (SNC). 5-HT está implicada en una amplia variedad de vías fisiológicas y patofisiológicas. En la periferia, contrae un número de músculos lisos e induce la vasodilatación dependiente del endotelio. En el SNC, se piensa que está implicada en un amplio intervalo de funciones, que incluyen el control del apetito, estado de ánimo, ansiedad, alucinaciones, sueño, vómitos y percepción del dolor.
Las neuronas que segregan 5-HT se denominan serotoninérgicas. La función de 5-HT se ejerce en su interacción con neuronas específicas (serotoninérgicas). Se han identificado siete tipos de receptores 5-HT: 5-HT1 (con los subtipos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F), 5-HT2 (con los subtipos 5-HI2A, 5-HT2B y 5-HT2C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (con los subtipos 5-HT5A y 5-HT5B), 5-HT6 y 5-HT7. La mayoría de estos receptores están acoplados a proteínas
45 G que influyen en las actividades de la adenilato ciclasa o la fosfolipasa C.
Las alteraciones en la actividad de los múltiples sistemas de receptores de neurotransmisores (dopamina, serotonina, glutamato, GABA, acetilcolina) han sido implicados en la manifestación de los síntomas de esquizofrenia. La "Hipótesis de Dopamina en Esquizofrenia" más ampliamente aceptada en sus estados de formas más simples que los síntomas positivos de esta patología se refiere a una hiperactividad funcional del sistema dopaminérgico mesolímbico, mientras que los aspectos negativos y cognitivos se pueden adjudicar a una hipoactividad funcional de las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales. Los antipsicóticos atípicos bloquean la neurotransmisión dopaminérgica mesolímbica, controlando de este modo los síntomas positivos, con poco o ningún efecto en el sistema nigroestriatal, llevando a una inducción menor de efectos secundarios extrapiramidales (EPS).
55 Los síntomas negativos y cognitivos primarios de la esquizofrenia reflejan una disfunción de la corteza frontal ("hipofrontalidad"), que se cree que está inducida por un tono disminuido en el campo de la proyección dopaminérgica mesocortical [Davis KL, Kahn RS, Ko G y Davidson M (1991). Dopamine in schizophrenia: a review and re-conceptualization. Am J Psychiatry 148: 1474 -86. Weinberger DR y Berman KF (1996). Prefrontal function in schizophrenia: confounds and controversies. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1495 -503]. Los agentes que potencian selectivamente los niveles de dopamina en la corteza tienen el potencial para hacer frente a los síntomas negativos de este trastorno. Los antipsicóticos atípicos no tienen eficacia sólida frente a los componentes negativos y cognitivos del síndrome esquizofrénico.
65 La sintomatología esquizofrénica se complica adicionalmente por la presencia de los denominados síntomas negativos secundarios y deterioro cognitivo inducidos por fármacos, que son difíciles de distinguir a partir de los
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síntomas negativos y cognitivos primarios [Remington G y Kapur S (2000). Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? Psychopharmacol 148: 3 -15]. La aparición de los síntomas negativos secundarios no solamente limita la eficacia terapéutica sino que, junto con estos efectos secundarios, también afecta negativamente a la conformidad del paciente.
5 Por lo tanto, se puede hipotetizar que un nuevo a enfoque mecanicista que bloquea la neurotransmisión dopaminérgica en el sistema límbico, pero que no afecta a los campos de proyección del cuerpo estriado y de la glándula pituitaria, y que estimula los campos de proyección frontocortical, proporcionaría un tratamiento eficaz para todas las partes de la patología esquizofrénica, incluyendo sus síntomas positivos, negativos y cognitivos. Además, se podría esperar que un compuesto selectivo que está básicamente libre de la farmacología auxiliar que caracteriza a los agentes actuales evite una diversidad de efectos secundarios fuera de objetivo que asedian los tratamientos actuales, tales como los efectos secundarios extrapiramidales (EPS) y el aumento de peso.
El receptor 5-HT2C, denominado anteriormente 5-HT1C, es un receptor acoplado a la proteína G, que se acopla a
15 múltiples sistemas efectores celulares que incluyen las vías de la fosfolipasa C, A y D. Se encuentra principalmente en el cerebro y su distribución es particularmente elevada en el plexo coroideo, donde se asume que controla la producción de fluido cerebroespinal [Kaufman MJ, Hirata F (1996) Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus: evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5-HT2C receptors. Neurosci Lett 206: 153-156]. También se encontraron niveles muy elevados en la corteza retroesplenial, piriforme y entorrinal, núcleo olfatorio anterior, núcleo septal lateral, núcleo subtalámico, amígdalas, parte subículo y ventral de CA3, habénula lateral, pars compacta de la sustancia negra, varios núcleos del tronco cerebral y toda la materia gris de la médula espinal [Pompeiano M, Palacios JM, Mengod G (1994). Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res Mol Brain Res 23: 163-178]. Una comparación de la distribución del ARNm de 5-HT2C con el de la proteína 5-HT2C en cerebros de mono y de seres
25 humanos ha revelado la localización tanto pre-como postsináptica [Lopez-Gimenez JF, Mengod G, Palacios JM, Vilaro MT (2001) Regional distribution and cellular localization of 5-HT2C receptor RNA in monkey brain: comparison with [3H] mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse 42: 12-26].
Se anticipa que la modulación del receptor 5-HT2C mejorará trastornos tales como depresión, ansiedad, esquizofrenia, déficits cognitivos por esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno bipolar, migraña, epilepsia, abuso de sustancias, trastornos de la alimentación, obesidad, diabetes, disfunción sexual/disfunción eréctil, trastornos del sueño, psoriasis, enfermedad de Parkinson, afecciones y trastornos con dolor, y lesiones en la médula espinal, dejar de fumar, hipertensión ocular y enfermedad de Alzheimer. También se muestra que los moduladores del receptor 5-HT2C son útiles en la modulación de la función de la vejiga, que incluye la prevención o
35 el tratamiento de la incontinencia urinaria.
Se espera que la modulación del receptor 5-HT6 mediante sustancias adecuadas mejore determinados trastornos que incluyen disfunciones cognitivas, tales como déficit de memoria, cognitivo y de aprendizaje asociados con la enfermedad de Alzheimer, declive cognitivo relacionado con la edad y deterioro cognitivo leve, síndrome del trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, tales como esquizofrenia, en particular déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos tales como depresión, ansiedad y trastornos obsesivo compulsivos, trastornos del movimiento o motores tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia, migraña, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo Circadiano), trastornos de la alimentación, tales como anorexia y bulimia, determinados trastornos gastrointestinales tales como Síndrome del Intestino Irritable,
45 enfermedades asociadas con la neurodegeneración, tales como apoplejía, traumatismo espinal o de la cabeza y lesiones en la cabeza, tales como hidrocefalia, adicción a fármacos y obesidad.
Aún existe una necesidad en desarrollo de proporcionar compuestos que tengan afinidad y selectividad elevadas para el receptor 5-HT6. En particular, los compuestos deberían tener baja afinidad por los receptores adrenérgicos, tales como el receptor 1-adrenérgico, receptores de histamina, tales como el receptor H1, y receptores dopaminérgicos, tales como el receptor D2, para evitar o reducir efectos secundarios asociados con la modulación de estos receptores, tales como hipotensión postural, taquicardia refleja, potenciación del efecto antihipertensivo de prazosina, terazosina, doxazosina y labetalol o mareo asociado con el bloqueo del receptor 1-adrenérgico, aumento de peso, sedación, somnolencia o potenciación de fármacos depresores centrales asociada con el bloqueo del 55 receptor H1, o trastorno del movimiento extrapiramidal, tal como distonia, parkinsonismo, acatisia, disquinesia tardía
o síndrome del conejo, o efectos endocrinos, tales como elevación de la prolactina (galactorrea, ginecomastia, cambios menstruales, disfunción sexual en machos), asociada con el bloqueo del receptor D2.
La presente invención proporciona procesos para preparar compuestos que tienen afinidad por el receptor 5-HT2C o 5-HT6 o por los receptores tanto 5-HT2C como 5-HT6, permitiendo de este modo el tratamiento de trastornos relacionados con o afectados por los receptores 5-HT2C o 5-HT6 o por los receptores tanto 5-HT2C como 5-HT6.
Sumario de la invención
65 La invención se refiere a procesos para preparar decahidropirroloazepina condensada con arilo y heteroarilo.
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En un aspecto, la presente invención se refiere a procesos para preparar compuestos que tienen la fórmula (1-5), como se adjunta en la reivindicación 1. La invención también se refiere procesos para preparar compuestos que tienen las fórmulas (7-1) y (7-2) tal como se adjunta en las reivindicaciones 2-4. La invención se refiere adicionalmente a los procesos tal como se adjunta en las reivindicaciones 5-14.
5 Estos y otros objetos de la invención se describen en los siguientes párrafos. No se debería considerar que estos objetos reducen el alcance de la invención.
Breve descripción de las figuras
Las figuras se refieren a aspectos de la divulgación que no forman parte de la invención tal como se reivindica.
La Figura 1A muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la dosis del Ejemplo 115 en la atenuación del efecto de la fenciclidina (PCP). Las ratas se trataron con el vehículo, PCP o una dosis del Ejemplo
15 115 seguido de fenciclidina. El eje X representa el régimen de dosificación, y el eje Y representa la actividad de acuerdo con lo registrado por la distancia recorrida por los animales de ensayo durante el periodo de tiempo del experimento. La Figura 1B muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la dosis del Ejemplo 115 en la atenuación del efecto de la fenciclidina (PCP). Las ratas se trataron con el vehículo, PCP o una dosis del Ejemplo 115 seguido de fenciclidina. El eje X representa el curso de tiempo del experimento, y el eje Y representa la distancia recorrida en el período de tiempo de 5 minutos. La Figura 2 muestra una representación gráfica de la mejora dependiente de la dosis en puntuaciones de evitación inhibitoria de 24 horas en ratones después del tratamiento con el compuesto de ensayo (Ejemplo 115) seguido del tratamiento con MK-801. Los animales se trataron con el vehículo o con el Ejemplo 115 seguido del
25 vehículo o MK-801. El eje X representa el régimen de dosificación en el día de la exposición a la afección y los mismos grupos de ensayo 24 horas más tarde, y el eje Y representa el tiempo de espera para cruzar al lado castigado. La Figura 3 muestra una representación gráfica de la mejora dependiente de la dosis en puntuaciones de evitación inhibitoria en 5 ensayos en crías de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) después de tratamiento agudo con el compuesto de ensayo (Ejemplo 115). El eje X representa la dosis del compuesto de ensayo, y el eje Y representa el tiempo de espera de transferencia total del ensayo 2 al ensayo 5 para cruzar hacia el lado castigado. La Figura 4A muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 44 que atenúan el efecto de fenciclidina (PCP). Los ratones se trataron con vehículo, d-anfetamina o una dosis del
35 Ejemplo 44 seguido de PCP. El eje X representa el tiempo (minutos), y el eje Y representa los recuentos de actividad para un período de tiempo de 5 minutos. La Figura 4B muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 44 que atenúan el efecto de la fenciclidina (PCP). Los ratones se trataron con vehículo, d-anfetamina o una dosis del Ejemplo 44 seguido de PCP. La Figura 4B muestra los recuentos de actividad total después de la inyección de PCP para los diferentes grupos. La Figura 5A muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 106 que atenúan el efecto de d-anfetamina (AMP). Los ratones se trataron con vehículo, AMP o una dosis del Ejemplo 106 seguido de AMP. El eje X representa el tiempo (minutos), y el eje Y representa los recuentos de actividad para un periodo de tiempo de 5 minutos.
45 La Figura 5B muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 106 que atenúan el efecto de d-anfetamina (AMP). Los ratones se trataron con vehículo, AMP o una dosis del Ejemplo 106 seguido de AMP. La Figura 5B muestra los recuentos de actividad total después de la inyección de AMP para los diferentes grupos. La Figura 6A muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 115 que atenúan el efecto de d-anfetamina (AMP). Los ratones se trataron con vehículo, AMP o una dosis del Ejemplo 115 seguido de AMP. El eje X representa el tiempo (minutos), y el eje Y representa los recuentos de actividad para un periodo de tiempo de 5 minutos. La Figura 6B muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 115 que atenúan el efecto de d-anfetamina (AMP). Los ratones se trataron con vehículo, AMP o una dosis del
55 Ejemplo 115 seguido de AMP. La Figura 6B muestra los recuentos de actividad total después de la inyección de AMP para los diferentes grupos. La Figura 7A muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 158 que atenúan el efecto de d-anfetamina (AMP). Los ratones se trataron con vehículo, AMP o una dosis del Ejemplo 158 seguido de AMP. El eje X representa el tiempo (minutos), y el eje Y representa los recuentos de actividad para un periodo de tiempo de 5 minutos. La Figura 7B muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 158 que atenúan el efecto de d-anfetamina (AMP). Los ratones se trataron con vehículo, AMP o una dosis del Ejemplo 158 seguido de AMP. La Figura 7B muestra los recuentos de actividad total después de la inyección de AMP para los diferentes grupos.
65 La Figura 8A muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 225 que atenúan el efecto de d-anfetamina (AMP). Los ratones se trataron con vehículo, AMP o una dosis del
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Ejemplo 225 seguido de AMP. El eje X representa el tiempo (minutos), y el eje Y representa los recuentos de actividad para un periodo de tiempo de 5 minutos. La Figura 8B muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 225 que atenúan el efecto de d-anfetamina (AMP). Los ratones se trataron con vehículo, AMP o una dosis del
5 Ejemplo 225 seguido de AMP. La Figura 8B muestra los recuentos de actividad total después de la inyección de AMP para los diferentes grupos. La Figura 9A muestra una representación gráfica de las respuestas evitadas en respuesta a la evitación condicionada en ratas después de la administración aguda del Ejemplo 115. El eje X indica la dosificación, y el eje Y muestra el número de este tipo de respuesta.
10 La Figura 9B muestra una representación gráfica de las respuestas escapadas en respuesta a la evitación condicionada en ratas después de la administración aguda del Ejemplo 115. El eje X indica la dosificación, y el eje Y muestra el número de este tipo de respuesta. La Figura 9C muestra una representación gráfica de las respuestas falladas en respuesta a la evitación condicionada en ratas después de la administración aguda del Ejemplo 115. El eje X indica la dosificación, y el
15 eje Y muestra el número de este tipo de respuesta. La Figura 10A muestra una representación gráfica de las respuestas evitadas en respuesta a la evitación condicionada en ratas después de la administración aguda del Ejemplo 158. El eje X indica la dosificación, y el eje Y muestra el número de este tipo de respuesta. La Figura 10B muestra una representación gráfica de las respuestas escapadas en respuesta a la evitación
20 condicionada en ratas después de la administración aguda del Ejemplo 158. El eje X indica la dosificación, y el eje Y muestra el número de este tipo de respuesta. La Figura 10C muestra una representación gráfica de las respuestas falladas en respuesta a la evitación condicionada en ratas después de la administración aguda del Ejemplo 158. El eje X indica la dosificación, y el eje Y muestra el número de este tipo de respuesta.
25
Descripción detallada
La presente invención se refiere a un proceso para preparar compuestos de fórmula (1-5)
imagen1
30
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde
35 A se selecciona entre el grupo que consiste en
imagen2
X1 es N o CR9; 40 X2es N o CR10;
X3 es N o CR11;
X4 es N o CR12;
con la condición de que solamente uno o dos de X1, X2, X3, o X4 pueden ser N;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, 45 halógeno, ciano, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a,
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S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(RaC(O)R3a), -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2-(CR4a)R5a)m, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)mOC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)mSR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4R5a)S(O2N(Rb)(R3a)(CR4aR5a)m(O)R1a, -(CR4aR5a)mC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)
5 C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R’a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, (CR4aR5a)m-G2, -CR4a=CR5a-G2, -CR6a=C(R7a)2, cianoalquilo, haloalquilo, (v), (vi), (vii) o (viii); donde
imagen3
10 R1a y R3a, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2, o -(CR4aR5a)m-G2; R2a, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1, o -(CR4aR5a)m-G1; R6a es alquilo o haloalquilo; R7a, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo;
15 R4a y R5a, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; G1, en cada caso, es independientemente arilo o heteroarilo donde cada G1 está independientemente sin sustituir
o sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b),
20 -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -N(Rb)S(O)2(R2b), -(CR4bR5b)m-OR1b, -C(OH)[(CR4bR5b)m-R4b]2, -CR(4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)R2b , -(CR4bR5b)mS(O)2(R2b), -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b , -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)mC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), (CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m
25 N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)S(O)2(R2b), cianoalquilo, y haloalquilo; G2 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo alquinilo halógeno, ciano, oxo, -SR1b, -S(O)R2bS(O)2R2b-S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), CR(4bR5b)m-NO2, -N(Rb)S(O)2(R2b), -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m
30 OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b,-CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)R3b), -(CR1bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)-OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-(Rb)(R3b), -CR(4bR5b)m-(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), (CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)S(O)2(R2b), cianoalquilo, y haloalquilo; Ra y Rb, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo;
35 R1b y R3b en cada caso son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R2b, en cada caso, es independientemente alquilo, o haloalquilo; R4b y R5b, at en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo; m, en cada caso, es independientemente 1, 2, 3, 4, o 5; G3 es un anillo heterocíclico unido al resto carbonilo adyacente a través de un átomo de nitrógeno contenido
40 dentro del heterociclo; q es 1 o 2; o R9 y R10, R10 y R11, R11 y R12 o R13 y R14 tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de fenilo, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
45 que comprende las etapas de:
(a) tratar un compuesto de fórmula (1-1)
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con (trifenilfosforaniliden)acetonitrilo en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (1-2)
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(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1-2) con N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina en presencia de un ácido en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (1-3)
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10
donde
Bn es bencilo;
(c) reducir un compuesto de fórmula (1-3) en presencia de níquel Raney® en una mezcla de amoniaco en
metanol para proporcionar un compuesto de fórmula (1-4) 15
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y
(d) retirar el resto de bencilo de un compuesto de fórmula (1-4) mediante
20 (i) hidrogenación catalítica en presencia de hidróxido de paladio (II) sobre carbono, calentado opcionalmente en un disolvente o
(ii) un proceso de hidrogenación de transferencia usando 1,4-ciclohexadieno o formiato de amonio en presencia de un catalizador y ácido acético en un disolvente opcionalmente calentado,
25 para proporcionar un compuesto de fórmula (1-5).
En una realización, el proceso de la invención puede comprender adicionalmente la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1-5) con un aldehído de fórmula G1-CHO en presencia de una resina de cianoborohidruro macroporosa y ácido acético en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (7-1)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A y G1 son como se han definido anteriormente.
En otra realización, el proceso de invención puede comprender adicionalmente la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1-5) con formaldehído presencia de una resina de cianoborohidruro macroporosa y ácido acético en un disolvente, para proporcionar un compuesto de fórmula (7-2)
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o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo, donde A es como se ha definido anteriormente.
En una realización adicional, el proceso de la invención puede comprender adicionalmente la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1-5) con formaldehído en presencia de sodium cianoborohidruro sódico en 15 tampón de acetato metanólico, para proporcionar un compuesto de fórmula (7-2), o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo, donde A es como se ha definido anteriormente.
En otra realización del proceso de acuerdo con la invención, el disolvente usado en la etapa (a) puede ser tolueno.
20 En otra realización del proceso de acuerdo con la invención, el ácido usado en la etapa (b) puede ser ácido trifluoroacético.
En otra realización del proceso de acuerdo con la invención, el disolvente usado en la etapa (b) puede ser diclorometano.
25 En otra realización del proceso de acuerdo con la invención, un compuesto de fórmula (1-3) se puede tratar adicionalmente con metóxido sódico en metanol.
En otra realización del proceso de acuerdo con la invención, el disolvente usado en la etapa (d)(i) puede ser 30 metanol, el catalizador usado en la etapa (d)(ii) puede ser paladio al 10 % sobre carbono, y el disolvente usado en la etapa (d)(ii) puede ser etanol.
En una realización del proceso de acuerdo con la invención, donde un compuesto de fórmula (1-5) se hace reaccionar con un aldehído de fórmula G1-CHO o con formaldehído en presencia de una resina de cianoborohidruro 35 macroporosa y ácido acético en un disolvente, para proporcionar compuestos de fórmula (7-1) o de fórmula (7-2), respectivamente, el disolvente usado puede ser etanol.
En otra realización del proceso de acuerdo con la invención, donde un compuesto de fórmula (1-5) se hace
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reaccionar con un aldehído de fórmula G1-CHO o con formaldehído en presencia de una resina de cianoborohidruro macroporosa y ácido acético en un disolvente, para proporcionar compuestos de fórmula (7-1) o de fórmula (7-2), respectivamente, la mezcla de reacción se calienta a o a aproximadamente 65 ºC de 4 a 24 horas.
5 En diversas realizaciones, la presente invención proporciona al menos una variable que se produce más de una vez en cualquier sustituyente o en los compuestos preparados con los procesos de la presente invención o cualquier otra fórmula en el presente documento. La definición de una variable en cada caso es independiente de su definición en otro caso. Además, las combinaciones de sustituyentes solo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos, que se pueden aislar a partir de una mezcla de reacción.
a. Definiciones
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, 15 los siguientes términos tienen el significado indicado:
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la retirada de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi,
25 y hexiloxi.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, tal como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado, lineal
o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo C1-6 " se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo C1-3" se
35 refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, nheptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquilcarbonilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, tal como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-propilcarbonilo, y similares.
45 El término "alquileno" se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a fenilo o a un arilo bicíclico. El arilo bicíclico es
55 naftilo, o un fenilo condensado con un cicloalquilo monocíclico, o un fenilo condensado con un cicloalquenilo monocíclico. Los ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, y tetrahidronaftalenilo. El arilo bicíclico está unido al resto molecular precursor a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del sistema de anillo bicíclico. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar sin sustituir o sustituidos.
El término "carbonilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo -C(=O)-.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -CN.
65 El término "cianoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo ciano, tal como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular precursor a través de un grupo alquileno, tal como se define en el
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presente documento. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 2cianoetilo, y 3-cianopropilo.
El término "cicloalquenilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico que 5 contiene de 3 a 10 carbonos, que contiene 1 o 2 dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptentilo, y ciclooctenilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalcano", como se usa en el presente documento, se refiere a un cicloalquilo monocíclico, bicíclico, o tricíclico. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico que contiene de tres a ocho átomos de carbono, cero heteroátomos y cero dobles enlaces. Los ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El cicloalquilo bicíclico es un cicloalquilo monocíclico condensado con un anillo de cicloalquilo monocíclico, o un sistema de anillo monocíclico con puente en el que dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están unidos por un puente de alquileno que contiene uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de
15 sistemas de anillo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, y biciclo[4.2.1]nonano. Los cicloalquilos tricíclicos se ejemplifican mediante un cicloalquilo bicíclico condensado con un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquilo bicíclico en el que dos átomos de carbono no adyacentes de los sistemas de anillo están unidos por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo tricíclico incluyen, pero no se limitan a, triciclo[3.3.1.03,7]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano), y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). Los cicloalquilos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos pueden estar sin sustituir o sustituidos, y están unidos al resto molecular precursor a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del sistema de anillo.
El término "halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a Cl, Br, I, o F.
25 El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno están reemplazados con halógeno. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoro-pentilo, y trifluoropropilo tal como 3,3,3trifluoropropilo.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo de cinco o seis miembros. El anillo de cinco miembros contiene dos dobles enlaces. El anillo de cinco miembros puede contener un heteroátomo seleccionado entre O o S; 35 o uno, dos, tres, o cuatro átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre. El anillo de seis miembros contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. Los ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1,3-oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1,3-tiazolilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste en un heteroarilo monocíclico condensado con un fenilo,
o un heteroarilo monocíclico condensado con un cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico condensado con un cicloalquenilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico condensado con un heteroarilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico condensado con un heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro-1,3-benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo,
45 naftiridinilo, piridoimidazolilo, quinolinilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilo, y 5,6,7,8tetrahidroquinolin-5-ilo. Los grupos heteroarilo monocíclico y bicíclico de la presente invención pueden estar sustituidos sin sustituir y están conectados con el resto molecular precursor a través de cualquier átomo de carbono
o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los sistemas de anillo.
El término "heteroátomo", como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
El término "heterociclo" o "heterocíclico", como se usa en el presente documento, se refiere a un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico, o un heterociclo tricíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de tres, cuatro, 55 cinco, seis, siete, u ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en O, N, y S. El anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o un doble enlace, y un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N, y S. El anillo de cinco miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. El anillo de seis miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, y S. Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos, o tres dobles enlaces y uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, y S. Los ejemplos representativos de heterociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, dihidropiranilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, 65 piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1
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dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo, y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico condensado con un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico condensado con un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico condensado con un monocíclico cicloalquenilo, o un heterociclo monocíclico condensado con un heterociclo monocíclico, o un sistema de anillo de heterociclo monocíclico con puente en el que dos átomos 5 no adyacentes del anillo están unidos por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres, o cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3dihidrobenzotienilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo (que incluye 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo), 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoindolinilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidropirrolopiridinilo, y tetrahidroisoquinolinilo. Los heterociclos 10 tricíclicos están ejemplificados mediante un heterociclo bicíclico condensado con un grupo fenilo, o un heterociclo bicíclico condensado con un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico condensado con un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico condensado con un heterociclo monocíclico, o un heterociclo bicíclico en el que dos átomos no adyacentes del anillo bicíclico están unidos por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres, o cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de heterociclos
15 tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2,5-metanociclopenta[b]furano, hexahidro-1H-1,4-metanociclopenta[c]furano, aza-adamantano (1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano), y oxa-adamantano (2-oxabiciclo[3.3.1.13,7]decano). Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos están conectados con el resto molecular precursor a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los anillos, y pueden estar sin sustituir o sustituidos.
20 El término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto =O.
b. Compuestos
25 Los compuestos preparados con los procesos de la presente invención tienen la fórmula (1-5), (7-1) o (7-2) como se ha descrito anteriormente.
Los valores en particular de los grupos variables en los compuestos de estas fórmulas son como sigue a continuación. Dichos valores se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de los otros valores, definiciones,
30 reivindicaciones o realizaciones definidas anteriormente en el presente documento o en lo sucesivo en el presente documento.
En una realización, A es (i).
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35
En una realización, X1, X2, X3 y X4 son N o CR9, CR10, CR11, o CR12, respectivamente, con la condición de que solamente uno o dos de X1, X2, X3 o X4 sea N.
40 En una realización, X1, X2, X3 y X4 son CR9, CR10, CR11, y CR12, respectivamente.
En una realización, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CR10, CR11, y CR12, respectivamente.
En una realización, X2 es N, y X1, X3 y X4 son CR9, CR11, y CR12, respectivamente.
45
En una realización, X3 es N, y X1, X2 y X4 son CR9, CR10, y CR12, respectivamente.
En una realización, X4 es N, y X1, X2 y X3 son CR9, CR10, y CR11, respectivamente.
50 En una realización, R9, R10, R11, y R12 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), C(O)R1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)mOC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a),
55 (CR4aR5a)mC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)mN(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, (CR4aR5a)m-G2, -CR4a=CR5a-G2, -CR6a=C(R7a)2 cianoalquilo, haloalquilo, (v), (vi), (vii) o (viii); donde
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R1a y R3a, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2, o
5 (CR4aR5a)m-G2; R2a, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1, o -(CR4aR5a)m-G1; R6a es alquilo o haloalquilo; R7a, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; G3 es un anillo heterocíclico unido al resto carbonilo adyacente a través de un átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo; y q es 1 o 2.
En una realización adicional, uno o dos de R9, R10, R11, y R12 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo,
10 alquinilo, halógeno, ciano, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)mOC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)mS(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a), (CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m
15 N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, (CR4aR5a)m-G2, -CR4a=CR5a-G2, cianoalquilo, haloalquilo, (v), (vi), (vii) o (viii), y los otros de R9, R10, R11, y R12 son hidrógeno.
imagen12
20 En otra realización, R9, R10, R11, y R12 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno, -G1, -G1, -OR1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, o (v), donde G1 es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo o heteroarilo.
25 En otra realización, R9 y R10, R10 y R11, o R11 y R12 tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo fenilo, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
En una realización, A es (ii).
imagen13
En una realización, A es (iii).
imagen14
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En una realización, A es (iv).
imagen15
5 En una realización, R13, R14, R15 y R16 son cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), C(O)R1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a) -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)mOC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a),
10 -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)mN(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a )m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m -G2, -CR4a =CR5a-G2, -CR6a=C(R7a)2, cianoalquilo, haloalquilo, (v), (vi), (vii) o (viii); donde
imagen16
15 R1a y R3a, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2, o -(CR4aR5a)m-G2; R2a, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1, o -(CR4aR5a)m-G1; R6a es alquilo o haloalquilo; R7a, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; G3 es un anillo heterocíclico unido al resto carbonilo adyacente a través de un átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo; y q es 1 o 2.
20 En otra realización, R13, R14, R15 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, o halógeno. En una realización adicional, R13 y R14 tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de fenilo, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
En otra realización, Y1 es CR18R19, C(O) u O. 25 En otra realización, Y1 es NR17.
En una realización, Y2 es NR20, CR18R19, C(O), o S(O)n.
30 En otra realización, Y2 es NR20 C(O), o CR18R19.
En una realización, Y3 es NR17, CR18R19, C(O), o S(O)n.
En otra realización, Y3 es NR17, CR18R19 o C(O). 35 En una realización, Y1 es C(O), Y2 es NR20, e Y3 es CR18R19.
En otra realización, Y1 es C(O), Y2 es NCH3, e Y3 es CH2.
40 En una realización adicional, Y1 es C(O), Y2 es NH, e Y3 es CH2.
En una realización, Y1 es CR18R19, Y2 es NR20, e Y3 es C(O).
En una realización adicional, Y1 es CH2, Y2 es NH, e Y3 es C(O). 45 En una realización, Y1 es NR17, Y2 es C(O), e Y3 es CR18R19.
En una realización adicional, Y1 es NH, Y2 es C(O), e Y3 es CH2.
50 En una realización, Y1 es CR18R19, Y2 es C(O), e Y3 es NR17.
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En una realización adicional, Y1 es CH2, Y2 es C(O), e Y3 es NH. En una realización, Y1 es S(O)n, donde n es 2, Y2 es NR20, e Y3 es CR18R19.
5 En una realización adicional, Y1 es S(O)2, Y2 es NH, e Y3 es CH2. En una realización, Y1 es C(O), e Y2 e Y3 son cada uno CR18R19. En otra realización, Y1 es C(O), e Y2 e Y3 son cada uno CH2.
10 En una realización, Y1 es CR18R19, Y2 es NR20, e Y3 es CR18R19. En otra realización, Y1 es CH2, Y2 es NR20, e Y3 es CH2. 15 En una realización adicional, Y1 es CH2, Y2 es NR20, e Y3 es CH2; donde R20 está seleccionado entre el grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, -C(O)-G1, -C(O)NRa-G1, -S(O)n-G1, y -(CR4aR5a)m-G1. En aún otra realización adicional, Y1 es CH2, Y2 es NR20, e Y3 es CH2; donde R20 es -S(O)n-G1, donde n y G1 son como se han descrito anteriormente.
20 En una realización, Y1 es NR17 , e Y2 e Y3 son cada uno CR18R19. En otra realización, Y1 es NH, e Y2 e Y3 son cada uno CH2. 25 En una realización, Y1 es O, Y2 es CR18R19, e Y3 es CR18R19. En otra realización, Y1 es O, Y2 es CH2, e Y3 es CH2. En una realización, Y1 e Y2 en conjunto son CR18=CR19, e Y3 es CR18R19. 30 En una realización adicional, Y1 e Y2 en conjunto son CH=CH, e Y3 es CH2. En una realización, Y1 es CR18R19, e Y2 e Y3 en conjunto son CR18=CR19. 35 En otra realización, Y1 es CH2, e Y2 e Y3 en conjunto son CH=CH. En una realización, Y1, Y2, e Y3 son cada uno CR18R19. En otra realización, Y1, Y2, e Y3 son cada uno CH2. 40 En una realización, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir compuestos de fórmula (Ia):
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45 donde R1, R2, R3, R4, R5 R18, R19, R20, X1, X2, X3, y X4 son como se han descrito anteriormente. En una realización, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir compuestos de fórmula (Ib):
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donde R1, R2, R3, R4, R5 R8, R19, R20, X1, X2, X3, y X4 son como se han descrito anteriormente. En una realización, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir compuestos de fórmula (Ic):
imagen19
donde R1, R2, R3, R4, R5 R18, R19, R20, X1, X2, X3, y X4 son como se han descrito anteriormente e Y1 es S(O)2 o
CR18R19
10 . En una realización, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir compuestos de fórmula (Id):
imagen20
donde R1, R2, R3, R4, R5 R18, R19, X1, X2, X3, y X4 son como se han descrito anteriormente. En una realización, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir compuestos de fórmula (Ie):
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imagen21
donde R1, R2, R3, R4, R5, R13, R14, Y1, Y2, e Y3 son como se han descrito anteriormente. En una realización, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir compuestos de fórmula (If):
imagen22
donde R1, R2, R3, R4, R5, R13, R14, Y1, Y2, e Y3 son como se han descrito anteriormente. En una realización, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir compuestos de fórmula (Ig):
imagen23
15 donde R1, R2, R3, R4, R5, R15, R16, Y1, Y2, e Y3 son como se han descrito anteriormente. En una realización, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir compuestos de fórmula (Ih):
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donde R1, R2, R3, R17, R18, R19, X1, X2, X3, y X4 son como se han descrito anteriormente. En una realización, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir compuestos de fórmula (Ii):
imagen25
donde R1, R2, R3, R17, R18, R19, X1, X2, X3, y X4 son como se han descrito anteriormente.
10 Las realizaciones específicas de compuestos que se pueden preparar con los procesos de la invención incluyen, pero no se limitan a:
trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona;
15 trans-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(3,5-dimetilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(2,5-dimetilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona;
20 trans-2-(2,4-dimetilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(3,4-dimetilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(3-metilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(2,3-dimetilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(3-metoxibencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona;
25 trans-2-(2-metoxibencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(3,5-diclorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(2,5-diclorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(3-clorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(2-clorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona;
30 trans-2-(3-fluorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(2-fluorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; 3-((trans-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-2(3H)-il)metil)benzonitrilo; trans-2-(2,5-dimetoxibencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(3,5-dimetoxibencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona;
35 cis-2-(3,5-diclorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-(3-clorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-(3-fluorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-(naftalen-1-ilmetil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona;
5
15
25
35
45
55
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trans-2-bencil-8-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-10-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-7-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-7-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-9-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-9-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8,9-dicloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-7-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-bencil-7-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-7-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-2-bencil-8-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-7-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-9-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-9-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-10-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-bencil-10-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-10-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; 3-((6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-2(3H)-il)metil)benzoato de trans-metilo; trans-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(5-cloro-2-fluorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3,4-difluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(naftalen-2-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-m-tolil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-p-tolil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-estiril-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-fenil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-fenetil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; 2-metil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxilato de trans-metilo; trans-10-fluoro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-9-fluoro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-fluoro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-7-fluoro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-2,3,3a,4,5,11c-hexahidro[1]benzotieno[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1H)-ona; trans-2-bencil-8,10-dimetoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2,3,3a,4,5,11c-hexahidro[1]benzotieno[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1H)-ona; trans-8,10-dimetoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10H)-ona trans-8-bencil-6,6a,7,8,9,9a-hexahidropirrolo[3,4-e]tieno[3,2-c]azepin-4(5H)-ona; trans-2-bencil-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-6,6a,7,8,9,9a-hexahidropirrolo[3,4-e]tieno[3,2-c]azepin-4(5H)-ona; (3aS,10bS)-2-bencil-8,10-difluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-8,10-difluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-7-fenil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bR)-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-hidroxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-(3-fluorofenetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-((S)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-fenetoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(piperidina-1-carbonil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-fenetoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-fluorofenetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona;
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trans-N,2-dimetil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxamida; trans-2-metil-6-oxo-N-fenetil-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxamida; trans-2-metil-6-oxo-N-(3-(trifluorometil)fenetil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8carboxamida; trans-2-metil-6-oxo-N-fenil-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxamida; 2-bencil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxilato de trans-metilo; cis-2-bencil-8-metoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-isobutoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; cis-8-metoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4-isopropilfenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4-etilfenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-amino-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; cis-8-amino-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(piridin-3-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-amino-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; cis-8-amino-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-fluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-fluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-((S)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-((R)-1-feniletoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-9-bencil-7,7a,8,9,10,10a-hexahidropirido[2,3-e]pirrolo[3,4-c]azepin-5(6H)-ona; trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidropirido[3,4-e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-7,7a,8,9,10,10a-hexahidropirido[2,3-e]pirrolo[3,4-c]azepin-5(6H)-ona; trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidropirido[3,2-e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-((S)-1-feniletoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-1,2,3,3a,4,5-hexahidropirido[3,2-e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bR)-8-(4-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bR)-8-(3-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8,10-difluoro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-sec-butoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-isobutoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(ciclohexilmetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2,6-difluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(isopentiloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-sec-butoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(isopentiloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-isobutoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-metoxifenetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-metoxifenetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4-metoxifenetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(ciclohexilmetoxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(piridin-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-8-(2-fluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bR)-8-(2-fluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bR)-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-metoxifenetoxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(tiofen-3-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(3-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin6(10bH)-ona; trans-8-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(benzo[c][1.2.5]oxadiazol-5-il)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-isopropil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(2-metilprop-1-enil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona;
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trans-3-(2-metil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-8-il)benzaldehído; (3aS,10bS)-8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-hidroxi-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-ciclopentenil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona;
5 trans-2-metil-8-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(5-metilfuran-2-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-ciclohexil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-ciclopentil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(2-fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3,5-difluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(2,6-difluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3,4-difluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona;
15 (3aS,10bS)-8-(2,3-difluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-8-(2,3,6-trifluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(benciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bR)-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona;
25 (3aR,10bR)-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; N,N-dimetil-3-(trans-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzamida; trans-8-(2-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(2-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; clorhidrato de trans-8-(3-acetilfenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-acetilfenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-(1-hidroxietil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; 3-(trans-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzonitrilo; 3-(trans-2-metil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzonitrilo; trans-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona;
35 trans-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-isobutil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4,4-dimetilciclohexiloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-hidroxietil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6-(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-hidroxietil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6-(10bH)-ona; trans-8-(3-(etilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6-(10bH)-ona;
45 trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-(etilsulfonil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona; trans-1,2,3,3a,4,5-hexahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona; trans-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-decahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona; (3aR,10bS)-9-metoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1,2-c]pirrol-6(1H)-ona; trans-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(benciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona;
55 (3aS,10bS)-8-(2-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(ciclopropilmetoxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-acetilfenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; o cis-8-fluoro-9-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona.
Los compuestos que se pueden preparar con los procesos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros donde están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" usados en el presente documento son configuraciones tal como se define en las Recomendaciones IUPAC de 1974
65 para la Sección E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. Se pueden preparar diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos con los procesos de la presente invención. Los estereoisómeros incluyen
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enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos que se describen aquí se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido de resolución bien conocidos por los expertos habituales en la materia. Estos métodos de resolución se
5 ejemplifican mediante (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un agente auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación opcional del producto ópticamente puro a partir del agente auxiliar como se describe en Furniss, Hannaford, Smith, y Tatchell, "Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry", 5ª edición (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas para cromatografía quiral o (3) métodos de recristalización fraccionada.
Otra realización de la presente invención, por lo tanto, se refiere a un proceso para preparar (3aS,10bS)-8-cloro-2metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona que comprende:
15 (a) combinar ácido dibenzoíl-D-tartárico (1,05 equivalentes) y metanol;
(b)
añadir una solución de trans-8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona (0,10-0,15 equivalentes) en metanol;
(c)
sembrar la solución con (3aS,10bS)-8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6 (10bH)-ona que se obtienen en lotes más pequeños de la misma secuencia aumentando repetitivamente el exceso enantiomérico en pasajes sucesivos;
(d)
añadir lentamente la trans-8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona adicional (0,85-0,90 equivalentes) disuelta en metanol; y
(e)
agitar la mezcla resultante durante un periodo de tiempo dando como resultado la cristalización y el
aislamiento del dibenzoíl-D-tartrato de (3aS,10bS)-8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,425 c]azepin-6(10bH)-ona cristalino.
Otra realización de la presente invención se refiere a un proceso para preparar (3aS,10bS)-8-hidroxi-2-metil1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e] pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona que comprende:
(a)
combinar acetato de paladio (II) (0,04 equivalentes), 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’triisopropil-1,1’-bifenilo (0,05 equivalentes), carbonato de cesio (1,5 equivalentes) y (3aS,10bS)-8-cloro-2metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona (1 equivalente);
(b)
añadir una solución de alcohol bencílico (20 equivalentes) en tolueno a la mezcla de acetato de paladio
(II), 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo, carbonato de cesio y (3aS,10bS)35 8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona;
(c)
aislar (3aS,10bS)-8-(benciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona;
(d)
combinar (3aS,10bS)-8-(benciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)ona con el catalizador JM UK Nº 3 (base seca de un 10 por ciento en peso, catalizador en agua al 50 > 9 %) y metanol e hidrogenar la mezcla de 5 minutos a 24 horas; y
(e)
aislar (3aS,10bS)-8-hidroxi-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona.
Pueden existir isómeros geométricos en los compuestos de la presente divulgación.
En el presente documento se contemplan diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de
45 la disposición de sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono, un doble enlace carbono-nitrógeno, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterociclo. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o un enlace carbono-nitrógeno se designan como con configuración Z o E y los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo
o un heterociclo se designan como con configuración cis o trans.
Se debe entender que los compuestos desvelados en el presente documento pueden presentar el fenómeno de tautomería.
Por lo tanto, los dibujos de fórmulas dentro de la presente memoria descriptiva pueden representar solamente una de las posibles formas tautoméricas o estereoisoméricas. Se debe entender que la presente divulgación incluye
55 cualquier forma tautomérica o estereoisomérica, y mezclas de las mismas, y no va a estar limitada simplemente a una cualquiera de las formas tautoméricas o estereoisoméricas usadas dentro de la nomenclatura de los compuestos o los dibujos de las fórmulas.
c. Datos Biológicos
Los datos biológicos proporcionados en lo sucesivo no pertenecen al alcance of de la invención y se proporcionan simplemente como una divulgación.
Para determinar la eficacia de los compuestos que se describen aquí, estos compuestos se pueden evaluar en un
65 ensayo de unión a radioligandos para el sitio agonista del receptor 5-HT2C de serotonina humana, el receptor 5-HT6 humano o modelos in vitro de la función celular.
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Las abreviaturas que se han usado en las descripciones de los Datos Biológicos que siguen a continuación son: BSA para albúmina de suero bovino; CHO para ovario de hámster Chino; DMEM para medio de Eagle modificado con Dulbecco; dFCS para suero dializado de ternera fetal; DMSO para dimetilsulfóxido; EDTA para ácido etilendiamintetraacético; FLIPR para lector de placas por formación de imágenes fluorométricas; HEPES para ácido
5 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico; ip para intraperitoneal; PBS para solución salina tamponada con fosfato; PEI para polietilenimina; rpm para la revoluciones por minuto; RPMI para Roswell Park Memorial Institute; sc para subcutáneo; Tris para tris(hidroximetil)aminometano; y Tris-Cl para clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano.
(i) Ensayo de Unión a Radioligandos del Receptor 5-HT2C Humano
10 La afinidad de los compuestos para el sitio agonista del receptor 5-HT2C en células CHO transfectadas se determinó en un ensayo de unión a radioligandos básicamente como se describe en Bryant, H. U., et al., Life Sciences (1996) 59 (15), 1259-1268. De forma resumida, se incubaron homogeneizados de membrana celular con 40 g de proteína durante 15 minutos a 37 ºC con [115I]()(1-(4-yodo-2,5-dimetoxifenil)isopropilamina 0,2 nM (DOI) con o sin
15 compuestos de ensayo en un tampón que contenía Tris-HCl 50 mM, MgCl2 5 mM y BSA al 0,3 %. La unión no específica se determinó en presencia de () DOI 10 M. La cantidad unión se determinó por cuantificación de la radiactividad con un contador de centelleo. Las CI50 se determinaron a partir de una curva convencional del compuesto de referencia () DOI. Las Ki, como se muestran en la Tabla 1, se derivaron a partir de las CI50 en el método convencional.
20
Tabla 1. Unión a Radioligandos del Sitio Agonista de 5-HT2C
Ejemplo
Ki (M) Ejemplo Ki (M) Ejemplo Ki (M)
2
0,022 47 0,0061 62 0,0082
8
0,093 48 0,022 63 0,14
12
0,32 49 0,17 64 1
14
0,59 51 0,11 65 0,053
16
0,56 52 0,86 66 0,29
20
0,26 53 0,0081 67 0,043
27
0,21 54 0,0091 68 0,01
28
0,014 55 0,0091 69 0,048
29
0,07 56 0,07 70 0,036
30
0,0034 57 0,026 71 0,015
38
0,0086 58 0,031 72 0,065
44
0,0095 59 0,21 96 0,38
45
0,0069 60 0,044
46
0,011 61 0,0064
(ii) Ensayo Funcional de 5-HT2C Humano en Células 1321N1
25 La actividad funcional se determinó mediante el ensayo del efecto de los compuestos sobre los niveles de calcio intracelular en células 1321N1 transfectadas de forma estable con el receptor 5-HT2C humano. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos 50.000 células/pocillo y se cultivaron durante una noche en el medio de cultivo tisular (DMEM con Glutamax I (Invitrogen), que contenía dFCS al 10 %, 50 g/ml de Gentamicina, 400 g/ml de Geneticina) a 37 ºC y CO2 al 7 %. El medio de cultivo se reemplazó por medio sin dFCS durante una incubación de
30 una noche. Las células se cargaron con un tinte fluorescente sensible al calcio en presencia de probenicid al 1 % de acuerdo con el protocolo del fabricante (Fluo4 AM, Molecular Devices). Diluciones del compuesto en serie (concentraciones finales de 10-10 a 10-5 M) se añadieron a las células solas o en presencia de serotonina (10-9 M) y la respuesta máxima del calcio se determinó usando un instrumento FLIPR (Molecular Devices). Las curvas de concentración-respuesta se ajustaron usando una ecuación logística de cuatro parámetros (GraphPad Prism). La
35 concentración a la que el compuesto ejerce la mitad de su efecto máximo se denomina ’concentración eficaz 50’ o ’CE 50’ y se enumera en la Tabla 2.
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Tabla 2. Actividad Agonista de 5-HT2C
Ejemplo
CE50 (M) Ejemplo CE50 (M) Ejemplo CE50 (M)
1
0,0112 32 0,0193 54 0,0132
3
0,101 33 0,0329 55 0,0106
4
0,202 34 0,012 56 0,0153
9
> 10 35 0,0123 57 0,00767
12
> 10 36 0,0772 58 0,029
14
> 10 38 0,00624 59 0,115
16
> 10 40 0,0113 60 0,00765
20
> 10 41 0,00494 61 0,0032
22
0,00522 42 0,0181 65 0,0202
23
0,00885 43 0,0819 66 0,179
24
0,0456 44 0,00302 67 0,00655
25
0,0402 45 0,00595 68 0,00397
26
0,0103 46 0,00114 69 0,00878
27
0,266 47 0,000575 70 0,00176
28
0,00395 48 0,0141 71 0,0142
29
0,027 49 0,0483 72 0,0519
30
0,00211 51 0,084
31
0,00405 52 0,158
(iii) Ensayos Funcionales de Identificación Sistemática de Alto Rendimiento de 5-HT2C y 5-HT2B Humano en células CHO-K1
5 Las células CHO-K1 que sobreexpresan los receptores 5HT2C o 5HT2B se cultivaron en matraces de 1272 cm2 a una confluencia de un 70-80 % en medios UltraCHO (Lonza, Walkersville, MD) complementados con suero bovino fetal dializado al 1 % (FBS), 250 g/ml de zeocina, 100 U/ml de penicilina y 100 g/ml de estreptomicina, y 400 g/ml de geneticina. Las células se disociaron a partir de los matraces usando tripsina al 0,05 %, se volvieron a suspender en
10 medio de congelación de cultivos celulares Recovery™ (Invitrogen, Carlsbad, CA) y se almacenaron en nitrógeno líquido hasta su uso. Los experimentos de flujo de calcio se realizaron usando células congeladas. Las células se diluyeron en medios que contenían FBS dializado al 1 % y 100 U/ml de penicilina y 100 g/ml de estreptomicina y se sembraron en placas de 384 pocillos revestidas con poli-D-Lisina (15.000 células/pocillo). A continuación, las placas se incubaron durante una noche en una incubadora de células a 37 ºC, CO2 al 5 %. Al día siguiente, los medios de
15 crecimiento se reemplazaron con medios sin FBS y se incubó adicionalmente durante una noche. Al tercer día, los cambios en el Ca2+ intracelular se determinaron usando tinte fluorescente sensible al calcio, Ca4 (MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA) por carga de 15 l de tinte diluido en Solución Salina Equilibrada de Hank y tampón Hepes 20 mM (pH 7,4) con una concentración final de probenecid 2,5 mM en los medios que contenían las células. A continuación, las células se incubaron a temperatura ambiente durante 60 minutos en la oscuridad.
20 Después de la incubación, las placas de células se transfectaron a FLIPR™ (MDS) y sus medidas de fluorescencia se leyeron a una longitud de onda de excitación de 480 nm y a una longitud de onda de emisión de 530 nm a 25 ºC. La fluorescencia en la medida inicial se midió durante los primeros 10 segundos y a continuación se añadieron a las células 15 l de concentración 4x de serotonina/compuesto de ensayo. La intensidad de la fluorescencia se capturó
25 cada segundo desde el primer minuto 1 seguido de cada 5 segundos durante un periodo adicional de 2 minutos. El aumento en la respuesta fluorescente mediante un compuesto de ensayo se normalizó a la respuesta de la serotonina y se usó para determinar la actividad agonista. La respuesta a la concentración de los compuestos se hizo a partir de una concentración de partida de 10 M, dilución a 1:10 a través de 6 pocillos con una concentración final de dimetil sulfóxido de un 0,2 % y se ajustó usando una ecuación logística de 4 parámetros. La concentración a
30 la que un compuesto ejerce la mitad de su efecto máximo se denominó ’concentración eficaz 50’ o ’ CE 50’. Emáx es la respuesta o la eficacia máxima funcional expresada en forma de porcentaje con relación al efecto de la serotonina.
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Tabla 3. Actividad Agonista de 5-HT2C
Ejemplo
CE50 (M) Emáx Ejemplo CE50 (M) Emáx
1
0,02 > 120 % 170 0,07 120 %
28
0,001 > 120 % 171 0,03 > 120 %
44
0,001 100 % 172 0,06 > 120 %
47
0,0003 > 120 % 173 0,02 > 120 %
53
0,02 100 % 174 0,03 110 %
55
0,04 120 % 175 0,006 > 120 %
57
0,006 120 % 176 0,2 > 120 %
58
0,03 110 % 177 0,1 > 120 %
59
0,1 120 % 178 0,07 > 120 %
60
0,007 120 % 179 0,0003 > 120 %
61
0,00582 > 120 % 180 0,03 > 120 %
62
0,0012 > 120 % 181 0,01 > 120 %
63
0,2 120 % 182 5 70 %
65
0,02 120 % 183 0,04 65 %
67
0,005 > 120 % 184 0,0003 > 120 %
68
0,007 120 % 185 0,001 120 %
69
0,009 120 % 186 0,001 > 120 %
75
0,0021 > 120 % 187 0,003 > 120 %
76
0,011 > 120 % 188 0,06 > 120 %
77
0,0058 > 120 % 189 0,0009 > 120 %
78
0,0066 > 120 % 190 0,1 > 120 %
79
0,03 > 120 % 191 0,04 110 %
80
0,022 > 120 % 192 0,008 120 %
81
0,0017 > 120 % 193 0,02 > 120 %
82
0,0042 > 120 % 194 0,02 > 120 %
83
0,2 > 120 % 195 0,01 > 120 %
84
0,05 > 120 % 196 0,5 30 %
85
0,12066 100 % 197 0,003 > 120 %
86
0,007 110 % 198 0,009 > 120 %
87
0,038 90 % 199 0,01 > 120 %
88
0,5 > 120 % 200 0,5 55 %
89
0,01149 > 120 % 201 0,1 120 %
90
0,3 85 % 202 0,4 80 %
91
0,02 > 120 % 203 0,006 > 120 %
92
0,05602 >120 204 0,5 80 %
93
0,1 > 120 % 205 0,3 90 %
94
0,03 > 120 % 206 0,002 > 120 %
95
0,002 > 120 % 207 0,001 > 120 %
96
0,2 120 % 208 0,002 > 120 %
E13161013
23-04-2015 E13161013
Ejemplo
CE50 (M) Emáx Ejemplo CE50 (M) Emáx
97
1 110 % 209 0,001 > 120 %
98
0,01 > 120 % 210 0,002 > 120 %
99
0,02 > 120 % 211 0,002 > 120 %
100
0,003 > 120 % 212 0,0009 > 120 %
101
0,4 > 120 % 213 0,001 > 120 %
102
0,1 > 120 % 214 0,002 > 120 %
103
0,0007 > 120 % 215 0,6 > 120 %
104
0,9 > 120 % 216 0,002 > 120 %
105
0,02 > 120 % 217 0,002 120 %
106
0,0004 > 120 % 218 0,04 > 120 %
107
0,09 110 % 219 0,0007 > 120 %
108
0,2 110 % 220 < 0,0001 > 120 %
109
0,04 > 120 % 221 0,2 > 120 %
110
0,02 > 120 % 222 0,4 > 120 %
111
6 100 % 223 5 60 %
112
2 90 % 224 0,04 > 120 %
113
0,005 120 % 225 0,02 > 120 %
114
5 80 % 226 1 > 120 %
115
0,002 > 120 % 227 0,0008 > 120 %
116
0,9 90 % 228 0,007 > 120 %
117
0,2 > 120 % 229 1 90 %
118
0,3 > 120 % 230 0,08 > 120 %
119
0,1 > 120 % 231 0,9 105 %
120
0,4 110 % 232 3 30 %
121
0,2 120 % 233 0,0006 > 120 %
122
6 100 % 234 0,01 > 120 %
123
0,01 120 % 235 0,04 120 %
124
0,02 > 120 % 236 0,0003 > 120 %
125
2 90 % 237 0,003 > 120 %
126
6 60 % 238 0,0007 > 120 %
127
1 80 % 239 0,0008 > 120 %
128
2 50 % 240 0,01 > 120 %
129
0,2 > 120 % 241 0,007 > 120 %
130
0,9 100 % 242 0,2 > 120 %
131
0,008 > 120 % 243 0,06 > 120 %
132
0,02 > 120 % 244 0,1 80 %
133
0,008 > 120 % 245 0,05 100 %
134
0,06 > 120 % 246 0,04 100 %
135
0,8 > 120 % 247 0,008 > 120 %
23-04-2015
Ejemplo
CE50 (M) Emáx Ejemplo CE50 (M) Emáx
136
2 110 % 248 0,002 100 %
137
0,1 > 120 % 249 0,002 100 %
138
0,1 > 120 % 250 0,003 105 %
139
0,03 > 120 % 251 0,4 > 120 %
140
0,06 > 120 % 252 0,0004 > 120 %
141
0,6 > 120 % 253 0,007 > 120 %
142
2 80 % 254 1 105 %
143
0,3 > 120 % 255 0,03 90 %
144
0,1 > 120 % 256 0,1 90 %
145
3 15 % 257 0,02 120 %
146
0,0008 > 120 % 258 0,01 100 %
147
0,0006 > 120 % 259 0,06 > 120 %
148
0,0009 > 120 % 260 1 > 120 %
149
0,004 120 % 261 0,04 > 120 %
150
0,05 > 120 % 262 2 90 %
151
0,07 > 120 % 263 0,1 > 120 %
152
2 50 % 264 1 > 120 %
153
0,08 > 120 % 265 0,1 > 120 %
154
2 90 % 266 0,01 > 120 %
155
0,05 > 120 % 267 1 90 %
157
3 110 % 268 7 70 %
158
0,0006 > 120 % 269 0,1 > 120 %
159
1 110 % 270 0,01 > 120 %
160
0,0008 > 120 % 271 0,4 120 %
161
0,2 110 % 272 0,007 > 120 %
162
0,008 > 120 % 273 0,01 > 120 %
163
0,06 > 120 % 274 0,003 > 120 %
164
0,7 50 % 275 0,02 > 120 %
165
0,08 > 120 % 276 0,008 > 120 %
166
0,008 > 120 % 277 0,01 100 %
167
0,005 > 120 % 278 0,002 120 %
168
0,001 > 120 % 279 0,06 > 120 %
169
0,001 > 120 %
Tabla 4. Actividad Agonista de 5-HT2B
Ejemplo
CE50 (M) Emáx Ejemplo CE50 (M) Emáx
1
> 10 inactivo 169 > 10 inactivo
28
0,07 55 % 170 > 10 inactivo
E13161013
23-04-2015 E13161013
Ejemplo
CE50 (M) Emáx Ejemplo CE50 (M) Emáx
44
0,5 100 % 171 > 10 inactivo
47
0,02 100 % 172 > 10 inactivo
53
> 10 inactivo 173 > 10 inactivo
55
> 10 inactivo 174 > 10 inactivo
57
0,7 100 % 175 > 10 inactivo
58
> 10 inactivo 176 > 10 inactivo
59
> 10 inactivo 177 > 10 inactivo
60
0,9 80 % 178 > 10 inactivo
61
0,2 10 % 179 > 10 inactivo
62
0,7 80 % 180 > 10 inactivo
63
> 10 inactivo 181 > 10 inactivo
65
> 10 inactivo 182 > 10 inactivo
67
1 110 % 183 > 10 inactivo
67
> 10 inactivo 184 > 10 inactivo
68
> 10 inactivo 185 > 10 inactivo
69
0,5 70 % 186 > 10 inactivo
75
> 10 inactivo 187 > 10 inactivo
76
> 10 inactivo 188 1 90 %
77
> 10 inactivo 189 > 10 inactivo
78
> 10 inactivo 190 > 10 inactivo
79
> 10 inactivo 191 > 10 inactivo
80
> 10 inactivo 192 > 10 inactivo
81
> 10 inactivo 193 > 10 inactivo
82
> 10 inactivo 194 > 10 inactivo
83
> 10 inactivo 195 > 10 inactivo
84
> 10 inactivo 196 > 10 inactivo
85
> 10 inactivo 197 > 10 inactivo
86
> 10 inactivo 198 > 10 inactivo
87
> 10 inactivo 199 > 10 inactivo
88
> 10 inactivo 200 > 10 inactivo
89
0,56 33 % 201 > 10 inactivo
90
> 10 inactivo 202 > 10 inactivo
91
3 25 % 203 > 10 inactivo
92
1,35 34 % 204 > 10 inactivo
93
> 10 inactivo 205 > 10 inactivo
94
0,5 45 % 206 > 10 inactivo
95
0,1 35 % 207 > 10 inactivo
96
1 50 % 208 > 10 inactivo
97
4 40 % 209 > 10 inactivo
23-04-2015 E13161013
Ejemplo
CE50 (M) Emáx Ejemplo CE50 (M) Emáx
98
> 10 inactivo 210 > 10 inactivo
99
1 90 % 211 > 10 inactivo
100
0,9 70 % 212 > 10 inactivo
101
> 10 inactivo 213 > 10 inactivo
102
> 10 inactivo 214 0,02 50 %
103
0,08 110 % 215 5 15 %
104
> 10 inactivo 216 > 10 inactivo
105
> 10 inactivo 217 > 10 inactivo
106
0,1 95 % 218 > 10 inactivo
107
0,7 15 % 219 > 10 inactivo
108
> 10 inactivo 220 > 10 inactivo
109
0,3 55 % 221 > 10 inactivo
110
0,9 15 % 222 > 10 inactivo
111
> 10 20 % 223 > 10 inactivo
112
> 10 inactivo 224 6 45 %
113
2 20 % 225 2 110 %
114
> 10 inactivo 226 > 10 inactivo
115
> 10 inactivo 227 > 10 inactivo
116
> 10 inactivo 228 > 10 inactivo
117
> 10 inactivo 229 > 10 inactivo
118
> 10 inactivo 230 > 10 inactivo
119
> 10 inactivo 231 > 10 inactivo
120
> 10 inactivo 232 > 10 inactivo
121
> 10 inactivo 233 0,007 55 %
122
> 10 inactivo 234 0,01 70 %
123
> 10 inactivo 235 0,1 45 %
124
> 10 inactivo 236 > 10 inactivo
125
> 10 inactivo 237 > 10 inactivo
126
> 10 inactivo 238 > 10 inactivo
127
> 10 inactivo 239 2 20 %
128
> 10 inactivo 240 > 10 inactivo
129
> 10 inactivo 241 > 10 inactivo
130
> 10 inactivo 242 > 10 inactivo
131
> 10 inactivo 243 > 10 inactivo
132
> 10 inactivo 244 > 10 inactivo
133
> 10 inactivo 245 2 15 %
134
> 10 inactivo 246 > 10 inactivo
135
> 10 inactivo 247 > 10 inactivo
136
> 10 inactivo 248 > 10 inactivo
23-04-2015
Ejemplo
CE50 (M) Emáx Ejemplo CE50 (M) Emáx
137
> 10 inactivo 249 > 10 inactivo
138
> 10 inactivo 250 > 10 inactivo
139
> 10 inactivo 251 > 10 inactivo
140
> 10 inactivo 252 > 10 inactivo
141
> 10 inactivo 253 > 10 inactivo
142
> 10 inactivo 254 0,8 30 %
143
> 10 inactivo 255 > 10 inactivo
144
1 60 % 256 > 10 inactivo
145
> 10 inactivo 257 0,06 40 %
146
1 15 % 258 > 10 inactivo
147
> 10 inactivo 259 1 85 %
148
> 10 inactivo 260 3 45 %
149
> 10 inactivo 261 > 10 inactivo
150
> 10 inactivo 262 > 10 inactivo
151
> 10 inactivo 263 0,02 100 %
152
> 10 inactivo 264 3 20 %
153
> 10 30 % 265 > 10 inactivo
154
> 10 inactivo 266 0,4 25 %
155
> 10 inactivo 267 > 10 inactivo
157
> 10 inactivo 268 > 10 inactivo
158
> 10 inactivo 269 0,8 50 %
159
> 10 inactivo 270 0,2 50 %
160
> 10 inactivo 271 5 30 %
161
> 10 inactivo 272 0,2 20 %
162
0,1 40 % 273 0,1 35 %
163
0,8 20 % 274 > 10 inactivo
164
> 10 inactivo 275 > 10 inactivo
165
> 10 inactivo 276 > 10 inactivo
166
> 10 inactivo 277 > 10 inactivo
167
> 10 inactivo 278 > 10 inactivo
168
> 10 inactivo 279 0,9 90 %
(iv) Ensayo Funcional de 5-HT2C Humano en Células CHO-K1
La actividad funcional se determinó ensayando el efecto de los compuestos sobre los niveles de calcio intracelular
5 en células CHO-K1 transfectadas de forma estable con el receptor 5-HT2C humano. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos a 60.000 células/pocillo y se cultivaron durante una noche en medio de cultivo celular (UltraCHO™ (Lonza), que contenía dFCS al 1 %, 250 g/ml de Zeocina, 400 g/ml de Geneticina) a 37 ºC y CO2 al 5 %. El medio de crecimiento se reemplazó por medio sin dFCS durante una noche de incubación. Las células se cargaron con un tinte fluorescente sensible a calcio en presencia de probenicid de acuerdo con el protocolo del
10 fabricante (kit de ensayo FLIPR Ca4, Molecular Devices). Diluciones del compuesto en serie (concentraciones finales de 10-10 a 10-5 M) se añadieron a las células y se determinó la respuesta máxima del calcio usando un instrumento FLIPR (Molecular Devices). Las curvas de concentración-respuesta se ajustaron usando una ecuación logística de cuatro parámetros (GraphPad Prism). La concentración a la que el compuesto ejerce la mitad de su efecto máximo se denomina ’concentración eficaz 50’ o ’CE 50’ y se enumera en la Tabla 5.
E13161013
23-04-2015
Tabla 5. Actividad Agonista de 5-HT2C
Ejemplo
CE50 (M) Ejemplo CE50 (M)
8
> 1 86 0,0037
53
0,00293 90 0,0145
62
0,0003 91 0,0015
63
0,145 93 0,0044
64
0,017 94 0,124
67
0,0025 95 0,0017
73
> 1 96 0,0369
74
> 10 156 0,013
(v) Ensayo de Unión a Radioligandos del Receptor 5-HT6 Humano
5 Preparación de membranas por tratamiento ultrasónico y centrifugación diferencial
Las células a partir de líneas celulares clonales estables que expresaban el receptor correspondiente (5-HT6) se lavaron con PBS (sin Ca++, Mg++) y se recogieron en PBS con EDTA al 0,02 %. Las células se recogieron por centrifugación a 500 g durante 10 minutos a 4 ºC, se lavaron con PBS y centrifugaron (500 g, 10 minutos a 4 ºC). 10 Los sedimentos se almacenaron a -80 ºC hasta su uso. Para la preparación de la membrana, los sedimentos de células congeladas se volvieron a suspender en tampón de sacarosa enfriado con hielo (sacarosa 0,25 M, HEPES 10 mM (pH 7,4), fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM (PMSF) en DMSO, 5 g/ml de Pepstatina-A, EDTA 3 mM, Bacitracina al 0,025 %) y se homogeneizó con un Sonicador Branson W-250 (Ajustes: Programador 4; Control de salida inicial 3; Ciclo de Trabajo constante; 2 a 3 ciclos). La ruptura celular se comprobó con la ayuda de un 15 microscopio. Las células intactas restantes se sedimentaron a 1.000 g durante 10 minutos a 4º C. El tampón de sacarosa sobrenadante se centrifugó a continuación a 60.000 g durante 1 hora a 4 ºC (Ultracentrífuga XL 80 de Beckman). El sedimento se volvió suspender en 30 ml de tampón Tris enfriado con hielo (TRIS 20 mM (pH 7,4), 5 g/ml Pepstatina A, PMSF 0,1 mM, EDTA 3 mM) pipeteando a través de una pipeta serológica de 10 ml y se centrifugó durante 1 hora a 4 ºC a 60.000 g. Se realizó una resuspensión final en un pequeño volumen de tampón
20 Tris enfriado con hielo (véase anteriormente) presionando a través de una pipeta serológica seguido de tratamiento ultrasónico con un Sonicador Branson W-250 (Ajustes: Programador 1; Control de salida inicial 3; Ciclo de Trabajo constante; 1 ciclo). La concentración de proteínas se determinó (BCA-Kit; Pierce) y las alícuotas se almacenaron a 80 ºC o en nitrógeno líquido para un almacenamiento a largo plazo.
25 Experimentos de unión al receptor
Todos los experimentos de unión al receptor se realizaron en el correspondiente tampón de ensayo en un volumen total de 200 l en presencia de diversas concentraciones de compuesto de ensayo (de 10-5 M a 10-9 M, dilución de diez veces en serie, determinaciones por duplicado). Los ensayos se terminaron por filtración en Placas de Filtro
30 único (CF/C o GF/B) de Packard empapadas previamente en polietilenimina (PEI al 0,1 % o al 0,3 %) con un cosechador de placa de 96 pocillos Tomtec MachIII U 96. Después de haber secado las placas durante 2 horas a 55 ºC se añadió un cóctel de centelleo en cámara de secado (BetaPlate Scint; PerkinElmer). La radiactividad se midió en un Microbeta Trilux dos horas después de la adición de la mezcla de centelleo.
35 Ensayo de unión al receptor 5-HT6
Las células HEK293 que expresaban de forma estable el receptor h-5-HT6 (Secuencia de Referencia del NCBI XM 001435) se cultivaron en medio RPMI1640 complementado con HEPES 25 mM, suero bovino fetal al 10 % y glutamina 1-2 mM. La preparación de la membrana se realizó como se ha descrito anteriormente. Para estas 40 membranas se determinó un KD de 1,95 nM para [3H]-LSD (Dietilamida del Ácido Lisérgico; Amersham, TRK1038) por medio de experimentos de unión por saturación. En el día del ensayo, las membranas se congelaron, se diluyeron en tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, CaCl2 5 mM, ácido ascórbico al 0,1 %, pargilina 10 M, pH 7,4) hasta una concentración de 8 g de proteína/ensayo y se homogeneizó mediante agitación vorticial suave. Para los estudios de inhibición, se incubó dietilamida del ácido [3H]-lisérgico 1 nM en presencia de diversas concentraciones
45 del compuesto de ensayo en tampón de ensayo. La unión no específica se definió con metiotepina 1 M. La reacción de unión se realizó durante 3,5 horas a temperatura ambiente. Durante la incubación, las placas se agitaron en un agitador de placas a 100 rpm y se terminó por filtración en placas Packard Unifilter GF/C (PEI al 0,1 %), seguido de ciclos de 2 lavados Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo, CaCl2 5 mM.
50
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23-04-2015
Análisis de Datos
Los datos derivados del recuento por centelleo líquido se analizaron por análisis de regresión no lineal repetitivo con el uso del Sistema de Análisis Estadístico (SAS): un programa similar a "LIGAND" tal como se describe en Munson y 5 Rodbard (Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239). El ajuste se realizó de acuerdo con las fórmulas que se describen en Feldman (Anal. Biochem. 1972, 48, 317-338). Los valores de CI50 y Ki se expresaron en forma de media geométrica. Para los receptores con una baja afinidad para el compuesto de ensayo, donde la concentración más elevada del compuesto ensayado inhibió menos de un 30 % de la unión especifica al radioligando, los valores de Ki se determinaron de acuerdo con la ecuación de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099-2108) y se
10 expresó como mayor que (>).
Los resultados de los estudios de unión al receptor se expresan en forma de constantes de unión al receptor Ki (5-HT6) como se ha descrito anteriormente en el presente documento, y se proporcionan en la Tabla 6.
15 Tabla 6. Unión de Radioligandos al Sitio Agonista 5-HT6
Ejemplo
Ki (M) Ejemplo Ki (M)
8
0,0403 21 0,0361
9
0,0171 39 0,207
10
0,174 54 0,121
11
0,0403 71 0,00442
13
0,0375 72 0,0717
15
0,49 73 0,0143
17
0,0551 74 0,00981
18
0,0231 217 3,18
19
0,0141
En estos ensayos, los compuestos de acuerdo con la invención presentan buena afinidad para el receptor 5-HT6 (Ki < 1000 nM o < 50 nM).
20 (vi) Ensayo de Unión a Radioligandos del Receptor 5-HT6 Humano
La afinidad de los compuestos para el sitio agonista del receptor 5-HT6 en células CHO transfectadas se determinó en un ensayo de unión a radioligandos básicamente como se describe en Monsma, F.J., et al., Mol. Pharmacol. (1993) 43, 320-327. En resumen, los homogeneizados de membrana celular se incubaron durante 120 minutos a 37
25 ºC con dietilamida del ácido [3H]lisérgico 2 nM (LSD) con o sin compuestos de ensayo. La unión no específica se determinó en presencia de serotonina 100 M. La cantidad de unión se determinó por cuantificación de la radiactividad con un contador de centelleo. Las CI50 se determinaron a partir de una curva convencional de serotonina del compuesto de referencia. Las Ki tal como se muestran en la Tabla 7 se derivaron a partir de las CI50 en el método convencional.
30
Tabla 7. Unión de Radioligandos al Sitio Agonista 5-HT6
Ejemplo
Ki (M) Ejemplo Ki (M)
8
0,028 16 0,14
12
0,057 20 0,043
14
0,25 39 0,275
(vii) Evaluación de los efectos sobre la hiperlocomoción inducida por psicoestimulantes en ratas
35 En los seres humanos, se sabe que la fenciclidina (PCP) produce un síndrome de efectos del comportamiento que tiene muchas características en común con la esquizofrenia. Por lo tanto, el antagonismo de los efectos de PCP podría ser una evidencia de la eficacia antipsicótica de un compuesto.
Métodos
40 En este estudio se usaron ratas CD macho con un peso corporal de 316-394 g de Charles River (Portage, Michigan). Las ratas se habituaron a la habitación del ensayo durante 60 minutos. Las ratas se colocaron a continuación en las cámaras de actividad locomotora (AccuScan Instruments) durante 30 minutos y a continuación se dosificaron i.p. con
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el Ejemplo 115 a 0, 1, 3 y 10 mg/kg. Las ratas se dosificaron sc 30 minutos más tarde con PCP a 0 o 2 mg/kg. La actividad se midió durante 150 minutos en total y 90 minutos después de PCP.
Resultados
5 Como se muestra en la Figura 1, el grupo tratado con PCP mostró una hiperlocomoción significativa (p < 0,01, frente al grupo Veh-Veh). El Ejemplo 115 a 1 mg/kg y 10 mg/kg fue capaz de atenuar de forma significativa la hiperlocomoción inducida por PCP.
(viii) Evitación inhibitoria en ratón
Se ha mostrado que el glutamato desempeña un papel fundamental en la neuroplasticidad, aprendizaje, memoria, y enfermedades neurodegenerativas. Específicamente en el área CA1 del hipocampo, se sabe que los receptores del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) regulan la plasticidad sináptica, la potenciación a largo plazo (LTP), y los
15 procesos de aprendizaje y memoria, incluyendo las memorias a corto y largo plazo. Se ha mostrado que el antagonista MK-801 no competitivo de NMDA es perjudicial para los procesos de aprendizaje y memoria en diversas tareas. La tarea de evitación inhibitoria implica los usos de una etapa de dos compartimentos a través de un aparato (Ugo Basile, Collegeville, PA) que mide la capacidad del animal para recordar un breve estímulo nocivo (descarga eléctrica en la pata), y se considera una medida de aprendizaje por ensayo, y memoria. (Bitner, R. S., et al. J. Neurosci. 2007, 27 (39), 10578-10587). El fin de este experimento fue ensayar la capacidad de un agonista 5HTc para atenuar los déficits inducidos por MK-801 en el ensayo de evitación inhibitoria de 24 horas. Los efectos frente al deterioro cognitivo inducido por MK-801 pueden indicar una eficacia potencial en el tratamiento de déficits cognitivos la esquizofrenia.
25 Métodos:
Seguido de un periodo de habituación de 2 horas, los ratones CD1 recibieron primero un tratamiento i.p. con el compuesto de ensayo a 0, 1, 3, 10 mg/kg. 20 minutos más tarde, los ratones recibieron a continuación MK-801 a 0,1 mg/kg (disuelto en ácido tartárico al 0,3 %) o vehículo (Veh, agua). 20 minutos después de la administración de MK801, los ratones comenzaron su sesión de entrenamiento. Para la sesión de entrenamiento, los ratones se colocaron en el lado de la luz de un compartimento de 2 cámaras. El tiempo de espera para entrar en la cámara oscura anexa se registró, y se presentó al ratón una descarga eléctrica inevitable en la pata (0,3 mA, duración de 1 segundo). El ratón se retiró de la cámara y volvió a la jaula de alojamiento. Veinticuatro horas más tarde, el ratón se ensayó usando métodos idénticos a los del día del entrenamiento, sin ser dosificados o conmocionados. El tiempo de espera
35 para entrar en la cámara oscura se registró y se midió la variable dependiente para evaluar la retención de memoria. Si el ratón no entraba en la cámara oscura después de 180 segundos, la prueba de ensayo se terminaba y se daba al ratón una puntuación de 180 segundos.
Resultados:
La administración aguda del Ejemplo 115, a la dosis elevada de 10 mg/kg, aumento de forma significativa los tiempos de espera de transferencia en comparación con Veh-MK-801, indicando un efecto procognitivo (Figura 2).
(ix) Modelo de evitación inhibitoria/impulsividad de 5 pruebas en las crías de ratas espontáneamente 45 hipertensas
Las ratas espontáneamente hipertensas (SHR) presentan muchas características del comportamiento característico del trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), incluyendo hiperactividad, inhibición de respuesta alterada, atención sostenida alterada y disminución de la función cognitiva en comparación con los controles emparejados por edad y sexo a partir de los mismo antecedentes genéticos o de otras cepas de ratas. Sin embargo, la ratas adultas presentan hipertensión espontánea que puede confundir la evaluación del comportamiento. Las SHR jóvenes se usaron en el estudio actual ya que estas crías presentan déficits del comportamiento similares mientras que no han desarrollado hipertensión. El objetivo era investigar la eficacia de los agonistas de 5-HT2C en crías de SHR en un modelo de evitación inhibitoria, como indicación de la potenciación del control inhibitorio/o anti
55 impulsividad.
Métodos:
Las crías de SHR en el día 21-28 después de su nacimiento se dosificaron sc con vehículo o Ejemplo 115 (1, 3, y 10 mg/kg; disuelto en ácido tartárico/PH4-6) 30 minutos antes del ensayo. Después del comienzo del ensayo, las crías se colocaron en el lado de la luz de un compartimento de 2 cámaras controlado por ordenador. El tiempo de espera para entrar en la cámara oscura adyacente se registró, y se presentó a la cría una descarga eléctrica inevitable en la pata (0,1 mA, duración de 1 segundo). La cría se retiró, se volvió a colocar en la jaula de alojamiento durante aproximadamente 1 minuto, y el proceso se repitió durante un total de 5 ensayos. La variable dependiente usada
65 para el análisis de datos fue el tiempo de espera de transferencia total del ensayo 2 al ensayo 5.
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Resultados:
La administración aguda del Ejemplo 115 dio como resultado un aumento dependiente de la dosis en los tiempos de espera de transferencia a través de los ensayos de aprendizaje 2-5 a todas las tres dosis ensayadas en 5 comparación con el vehículo (Figura 3). El estudio demostró que el Ejemplo 115 potenciaba el rendimiento en las crías de SHR en este modelo de evitación inhibitoria/impulsividad de 5 pruebas.
(x) Evaluación de los efectos en la hiperlocomoción inducida por psicoestimulantes en ratones
Tanto en seres humanos como en animales experimentales, la anfetamina (AMP) afecta profundamente a la actividad motora, función sensoriomotora, sueño, atención, comportamientos agresivos y sexuales, aprendizaje y memoria, comportamientos operantes, apetito e ingesta de alimentos. Además, la anfetamina induce reacciones psicóticas en individuos normales y empeora los síntomas de esquizofrenia en los pacientes. En animales
15 experimentales, se considera que varios comportamientos distintos tienen correlación con la psicosis por anfetamina. Por ejemplo, se cree que la hiperactividad inducida por anfetaminas en roedores modela los síntomas psicóticos de esquizofrenia. La inversión de estos comportamientos se usa para predecir la actividad antipsicótica potencial de los fármacos en estudios preclínicos.
En seres humanos, se sabe que la fenciclidina (PCP) produce un síndrome de efectos del comportamiento que tiene muchas características en común con la esquizofrenia. Por lo tanto, el antagonismo de los efectos de PCP podría ser evidencia de la eficacia antipsicótica de un compuesto.
Animales
25 Ratones RMNI macho (5 semanas de edad, Janvier, Francia) o ratones C57BL/6J (6 semanas de edad, Janvier, Francia) se alojaron en grupo y se permitió el acceso a discreción a alimento y agua. Se impuso un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas con un periodo de luces encendidas entre las 0530 y las 1730 horas. Todo el ensayo se produjo entre las 700 y las 1300 horas. Todos los procedimientos fueron aprobados por Abbott Institutional Animal Care and Use Committee (Estados Unidos de América) o Animal Welfare Officer (Alemania) y se realizaron de acuerdo con las directrices y leyes nacionales aplicables de los Institutos Nacionales de Guía de Salud para el Cuidado y Uso Animales de Laboratorio en las instalaciones acreditadas por la Asociación para la Evaluación y Acreditación del Cuidado de Animales de Laboratorio.
35 Métodos
En el día del experimento, los animales se llevaron desde las instalaciones para animales a la sala experimental y se permitió que se aclimataran durante al menos 30 minutos. A continuación los animales se colocaron en las jaulas de ensayo durante un periodo de habituación de 60 minutos. A continuación se inyectó a los animales ip con el compuesto de ensayo y se devolvieron a la jaula de ensayo. 30 minutos más tarde, los ratones se inyectaron con danfetamina (2,0 mg/kg, AMP, Sigma, Nº A5880, sc) o con fenciclidina (2,0 mg/kg, PCP, Sigma, Nº P3029, sc) de Sigma, y se devolvieron a las jaulas de ensayo durante 90 minutos. Cada grupo de tratamiento consistía en 8-10 animales. Los datos se adquirieron mediante un sistema Photobeam de estantes para Jaulas (SDI, San Diego Instruments, CA). Los datos analizados fueron: movimientos finos, deambulaciones y movimientos totales (finos +
45 deambulaciones). Los datos se sometieron a ANOVA de libre distribución de una o dos vías seguido de ensayos a posteriori de Dunnett y Tukey.
Resultados
El Ejemplo 44 atenuó significativamente la hiperactividad inducida por PCP en ratones y de una manera dependiente de la dosis (tratamiento x tiempo de interacción F(3,26) = 1,47, p < 0,01), sin afectar a la actividad espontánea (Figuras 4A y 4B).
El Ejemplo 106 atenuó modestamente la hiperactividad inducida por AMP en ratones de una manera dependiente de
55 la dosis (tiempo x tiempo de interacción F(3,29) = 1,48, p < 0,01), sin afectar a la actividad espontánea (Figuras 5A y 5B).
El Ejemplo 115 atenuó significativamente la hiperactividad inducida por AMP en ratones y de una manera dependiente de la dosis (tratamiento x tiempo de interacción F(3,29) = 2,65, p < 0,001), sin afectar a la actividad espontánea (Figuras 6A y 6B).
El Ejemplo 158 atenuó significativamente la hiperactividad inducida por AMP en ratones y de una manera dependiente de la dosis (tratamiento x tiempo de interacción F(3,29) = 9,51, p < 0,0001) (Figuras 7A y 7B).
65 El Ejemplo 225 atenuó modestamente la hiperactividad inducida por AMP en ratones sin afectar a la actividad espontánea (Figuras 8A y 8B).
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(xi) Evaluación de los efectos al condicionar la respuesta de evitación en ratas
Se encontró que los antipsicóticos tenían una capacidad única para suprimir selectivamente un comportamiento de respuesta a la evitación condicionada (CAR) en ratas. El hecho de que los antipsicóticos tengan la capacidad única
5 de suprimir selectivamente el comportamiento CAR, hizo que el ensayo CAR fuera una herramienta útil para la identificación sistemática de nuevos compuestos, potencialmente antipsicóticos. Se ha mostrado que todos los antipsicóticos clínicamente eficaces (típicos y atípicos) suprimen selectivamente CAR.
Animales
10 Ratas Wistar macho (9-11 semanas de edad, Charles River, Alemania) se alojaron en parejas y se permitió el acceso a voluntad a alimento y agua. Se impuso un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas con un periodo de luces encendidas entre las 0530 y las 1730 horas. Todo el ensayo se produjo entre las 700 y las 1300 horas. Todos los procedimientos fueron aprobados por Abbott Institutional Animal Care and Use Committee (Estados Unidos de
15 América) o Animal Welfare Officer (Alemania) y se realizaron de acuerdo con las directrices y leyes nacionales aplicables de los Institutos Nacionales de Guía de Salud para el Cuidado y Uso Animales de Laboratorio en las instalaciones acreditadas por la Asociación para la Evaluación y Acreditación del Cuidado de Animales de Laboratorio
20 Métodos
Ratas Wistar se exponen a un estímulo condicionado CS (un tono de 2,9 kHz con una duración de 10 segundos), que es una señal de que el animal se debe mover a la otra cámara para evitar la descarga eléctrica consiguiente en la pata US a continuación (0,5 mA, 10 segundos, tonos continuos durante la presentación de la descarga eléctrica).
25 Una vez que la descarga eléctrica ha comenzado, el animal todavía puede escapar de ella mediante su desplazamiento a la otra cámara. Cada sesión se limita a un máximo de 40 pruebas (intervalo entre pruebas de 1090 segundos). Los animales generalmente aprenden rápidamente a cambiar de cámaras después del estímulo condicionado y de este modo evitan descargas eléctricas adicionales. Las puntuaciones son:
30 Respuestas evitadas = cruces en otro compartimento dentro de los 10 segundos de la presentación del tono; Respuestas escapadas = cruces entre 10-20 segundos de la presentación del tono; Fallos = cruces después del cese de la presentación tono-descarga eléctrica o no cruce.
Los animales se entrenan durante 2 semanas, una sesión por día, o hasta que consiguen una actuación de evitación
35 estable durante al menos 3 días de un 75 % (= 30 pruebas evitadas sobre 40). En las sesiones del ensayo (= emparejamientos CS-descarga eléctrica), los animales se tratan previamente con un fármaco de ensayo o con vehículo 30 minutos antes del inicio de la sesión.
Resultados
40 El Ejemplo 115 suprimió significativamente el comportamiento de evitación condicionada en ratas (p < 0,05) sin afectar al número de fallos, indicando que el efecto observado no se debe a la sedación o a los efectos secundarios extrapiramidales (Figura 9A de respuestas evitadas; Figura 9B de respuestas escapadas; Figura 9C de respuestas falladas).
45 El Ejemplo 158 suprimió significativamente el comportamiento de evitación condicionada en ratas (p < 0,01) sin afectar al número de fallos, indicando que el efecto observado no se debe a sedación o a efectos secundarios extrapiramidales (Figura 10A de respuestas evitadas; Figura 10B de respuestas escapadas; Figura 10C de respuestas falladas).
50
d. Métodos para Usar los Compuestos
Los métodos para usar los compuestos proporcionados en lo sucesivo no pertenecen al alcance de la invención y se proporcionan simplemente como una divulgación.
55 Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor 5-HT2C o del receptor 5-HT6 o moduladores de los receptores tanto 5-HT2C como 5-HT6. En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de fórmula (I) son agonistas y agonistas parciales del receptor 5-HT2C o antagonistas del receptor 5-HT6. En otras determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de fórmula (I) son agonistas o agonistas parciales del
60 receptor 5-HT2C y también antagonistas del receptor 5-HT6. Por lo tanto, dichos compuestos son de interés para la prevención o el tratamiento de condiciones de enfermedad asociadas con uno de o los receptores tanto 5-HT2C como 5-HT6. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para prevenir o tratar dicha condición de enfermedad en sujeto con necesidad de tratamiento de la misma. El sujeto con necesidad de tratamiento de la misma puede ser un mamífero, tal como, pero no limitado a, un ser humano.
65
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En un aspecto, la condición de la enfermedad es una disfunción cognitiva, síndrome de déficit de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, enfermedades por adicción, obesidad, diabetes, psoriasis, o hipertensión ocular . Los
5 ejemplos de disfunción cognitiva son déficits de memoria, cognitivos y de aprendizaje, enfermedad de Alzheimer, declive cognitivo relacionado con la edad, y deterioro cognitivo leve, o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos de trastornos de la personalidad son esquizofrenia y déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia. Los ejemplos de trastornos afectivos son depresión, ansiedad, trastorno bipolar y trastornos obsesivo compulsivos, o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos de trastornos del movimiento o motores son enfermedad de Parkinson y epilepsia. Los ejemplos de trastornos de la alimentación son anorexia y bulimia. Los ejemplos de trastornos gastrointestinales son síndrome del intestino irritable. Los ejemplos de enfermedades asociadas con la neurodegeneración son apoplejía, traumatismo en la columna vertebral o en la cabeza, y lesiones en la cabeza.
En determinadas realizaciones, la condición de la enfermedad es una afección de dolor que incluye dolor
15 nociceptivo, daño neuropático o una combinación de los mismos. Dichas afecciones o trastornos de dolor pueden incluir, pero no se limitan a, dolor postoperatorio, dolor por osteoartritis, daño debido a la inflamación, dolor por artritis reumatoide, dolor musculoesquelético, dolor por quemaduras (incluyendo quemadura solar), dolor ocular, el daño asociado a las afecciones dentales (tal como caries dental y gingivitis), dolor postparto, fractura ósea, herpes, VIH, lesión nerviosa traumática, apoplejía, post-isquemia, fibromialgia, distrofia simpática refleja, síndrome de dolor regional complejo, lesión de la médula espinal, ciática, dolor de miembro fantasma, neuropatía diabética, hiperalgesia y cáncer. En determinadas otras realizaciones, la condición de la enfermedad es disfunción de la vejiga, que incluye la incontinencia urinaria.
En otra realización adicional, la presente invención se refiere a un método para prevenir (el desarrollo de) una
25 condición de enfermedad, tal como disfunción cognitiva, síndrome de déficit de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, dolor, incontinencia urinaria, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, enfermedades por adicción, obesidad, diabetes, psoriasis, o hipertensión ocular. Como se usa en el presente documento, el término "prevenir" una condición de enfermedad, tal como una disfunción cognitiva, síndrome de déficit de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, enfermedades por adicción, obesidad, diabetes, psoriasis, o hipertensión ocular mediante la administración de cualquiera de los compuestos que se describen en el presente documento se refiere a que las características físicas o los síntomas detectables de la enfermedad o de la afección
35 no se desarrollan después de la administración del compuesto que se describe en el presente documento. Específicamente, el método de la presente invención comprende la administración al sujeto con necesidad de tratamiento de la misma (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos tal como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como alternativa, el método comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos tal como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un fármaco de potenciación cognitiva.
En otra realización adicional, la presente invención se refiere a un método para prevenir la progresión (por ejemplo,
45 empeoramiento) de una condición de enfermedad, tal como una disfunción cognitiva, síndrome de déficit de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, dolor, incontinencia urinaria, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, enfermedades por adicción, obesidad, diabetes, psoriasis, o hipertensión ocular. El método comprende la administración al sujeto con necesidad de tratamiento de la misma (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos tal como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como alternativa, el método comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos como se describe en el presente documento,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
55 Existen varias líneas de evidencias que sugieren que los agonistas o los agonistas parciales de 5-HT2C tendrían uso terapéutico en una diversidad de enfermedades, trastornos y afecciones.
Los modelos de ratones knockout que carecen del receptor 5-HT2C presentan hiperfagia, obesidad y son más propensos a convulsiones y a muerte súbita [Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF, Julius D (1995) Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2C serotonin receptors. Nature 374: 542-546]. También presentan un comportamiento de tipo compulsivo [Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Compulsive behavior in the 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys. Behav. 78: 641-649], hiperreactividad al estrés repetido [Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Repeated stress in young and old 565 HT2C receptor knockout mouse. Phys. Behav. 79: 217-226], insomnio [Frank MG, Stryker MP, Tecott LH (2002). Sleep and sleep homeostasis in mice lacking the 5-HT2C receptor. Neuropsychopharmacology 27: 869-873],
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hiperactividad y dependencia a fármacos [Rocha BA, Goulding EH, O’Dell LE, Mead AN, Coufal NG, Parsons LH, Tecott LH (2002). Enhanced locomotor, reinforcing and neurochemical effects of cocaine in serotonin 5hydroxytryptamine 2C receptor mutant mice. J. Neurosci. 22: 10039-10045].
5 5-HT2C es único entre otros receptores acoplados a la proteína G (GPCR) en que su ARNm previo es un sustrato para la modificación de base mediante la desaminación hidrolítica de adenosinas para producir inosinas. Cinco adenosinas, ubicadas dentro de una secuencia que codifica el supuesto segundo dominio intracelular se pueden convertir en inosinas. Esta edición de alterar el potencial de codificación de los codones de triplete y permite la generación de múltiples isomorfos del receptor diferentes. Se mostró que los isomorfos corregidos del receptor tenían capacidad reducida para interactuar con las proteínas G en ausencia de estimulación agonista [Werry, TD, Loiacono R, Sexton PA, Christopoulos A (2008). RNA editing of the serotonin 5-HT2C receptor and its effects on cell signaling, pharmacology and brain function. Pharmac. Therap. 119: 7-23].
Los isomorfos de 5-HT2C corregidos con función reducida se expresan significativamente en los cerebros de víctimas
15 deprimidas de suicidios [Schmauss C (2003) Serotonin 2C receptors: suicide, serotonin, and runaway RNA editing. Neuroscientist 9: 237-242. Iwamoto K, Kato T (2003). RNA editing of serotonin 2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders. Neurosci. Lett. 346: 169-172] y en las ratas con impotencia aprendida (un modelo de depresión animal bien establecido) [Iwamotoa K, Nakatanib N, Bundoa M, Yoshikawab T, Katoa T (2005). Altered RNA editing of serotonin 2C receptor in a rat model of depression. Neurosci. Res. 53: 69-76] sugieren un enlace entre la función de 5-HT2C y la depresión. También existen implicaciones de isomorfos de 5-HT2C corregidos y de memoria espacial [Du Y, Stasko M, Costa AC, Davissone MT, Gardiner KJ (2007). Editing of the serotonin 2C receptor pre-mRNA Effects of the Morris Water Maze. Gene 391: 186-197]. Además, los isomorfos totalmente corregidos del receptor 5-HT2C humano muestran una reducción notable en la sensibilidad a la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) y a los fármacos antipsicóticos atípicos clozapina y loxapina, sugiriendo un posible papel del receptor
25 en la etiología y la farmacología de la esquizofrenia [Niswender CM, Herrick-Davis K,. Dilley GE, Meltzer HY, Overholser JC, Stockmeier CA, Emeson RB, Sanders-Bush E (2001). RNA Editing of the Human Serotonin 5-HT2C Receptor: Alterations in Suicide and Implications for Serotonergic Pharmacotherapy. Neuropsychopharm. 24: 478491].
Recientemente, la disponibilidad de agonistas del receptor 5-HT2C potentes y selectivos hizo posible investigar directamente los efectos de los agonistas de 5-HT2C y su potencial terapéutico. De este modo, estudios recientes demostraron que los agonistas selectivos de 5-HT2C dieron como resultado una disminución de la ingesta de alimentos y un aumento de peso corporal en ratas normales y obesas [Smith BM, et al. (2008). Discovery and structure-activity relationship of (1R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-metil-1H-3-benzazepine (Lorcaserin), a selective
35 serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obesity. J Med Chem 51: 305-313. Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, Reyes-Saldana H, Espitia S, Yuskin D, Whelan K, Martin M, Morgan M, Chen W, Al-Shama H, Smith B, Chalmers D, Behan D (2008) Lorcaserin, A Novel Selective Human 5-HT2C Agonist: In Vitro and In Vivo Pharmacological Characterization. J Pharmacol Exp Ther. 325: 577-587. Rosenzweig-Lipson S, Zhang J, Mazandarani H, Harrison BL, Sabb A, Sabalski J, Stack G, Welmaker G, Barrett JE, Dunlop J (2006) Antiobesity-like effects of the 5-HT2C receptor agonist WAY-161503. Brain Res. 1073-1074: 240-251. Dunlop J, Sabb AL, Mazandarani H, Zhang J, Kalgaonker S, Shukhina E, Sukoff S, Vogel RL, Stack G, Schechter L, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2005). WAY-163909 [97bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4] diazepino[6,7,1hi]indole], a novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor -selective agonist with anorectic activity. J Pharmacol Exp Ther. 313: 862-869.].
45 Además, los agonistas selectivos del receptor 5-HT2C producen efectos antidepresivos en modelos animales de depresión comparables con los de los SSRI pero con un inicio de la acción mucho más rápido y una ventana terapéutica que evita la disfunción sexual inducida por antidepresivos. Estos agonistas también fueron eficaces en modelos animales de comportamiento compulsivo tales como polidipsia inducida programada y también presentaron una disminución de la hiperactividad y de la agresividad en roedores [Rosenzweig-Lipson S, Sabb A, Stack G, Mitchell P, Lucki I, Malberg JE, Grauer S, Brennan J, Cryan JF, Sukoff Rizzo SJ, Dunlop J, Barrett JE, Marquis KL (2007) Antidepressant-like effects of the novel, selective, 5-HT2C receptor agonist WAY-163909 in rodents. Psychopharmacology (Berlin) 192: 159-170. Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Cryan, JF, Lucki I
55 (2000). Antidepressant-like behavioral effects mediated by 5-Hydroxytryptamine 2C receptors. J. Pharm. Exp. Ther.
295: 1120-1126].
La administración aguda o crónica de los agonistas de 5-HT2C disminuye la carencia de tiro de las neuronas de transmisión de dopamina desde el área tegmental ventral pero no la de la sustancia negra. Además los agonistas de 5-HT2C reducen los niveles de dopamina en el núcleo accumbens pero no en el cuerpo estriado (la región del cerebro asociada principalmente con los efectos secundarios extrapiramidales) [Di Matteo, V., Di Giovanni, G., Di Mascio, M., y Esposito, E. (1999). SB 242084, a selective serotonin 2C receptor antagonist, increases dopaminargic transmission in the mesolimbic system. Neuropharmacology 38, 1195 -1205. Di Giovanni, G., Di Matteo, V., Di Mascio, M., y Esposito, E. (2000). Preferential modulation of mesolimbic vs. nigrostriatal dopaminargic function by 65 serotonin 2C/2B receptor agonists: a combined in vivo electrophysiological and microdialysis study. Synapse 35, 53
61. Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comely TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ,
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Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320: 486-496.]. Por lo tanto, se espera que los agonistas del receptor 5-HT2C disminuyan selectivamente los niveles de dopamina 5 mesolímbica sin afectar a la vía nigroestriatal evitando de este modo los efectos secundarios de EPS de los antipsicóticos típicos. Varios agonistas del receptor 5-HT2C han mostrado actividad antipsicótica en los modelos animales de esquizofrenia sin EPS en base a la falta de efecto en la catalepsia [Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bHcyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320: 486-496. Siuciak JA, Chapin DS, McCarthy SA, Guanowsky V, Brown J, Chiang P, Marala R, Patterson T, Seymour PA, Swick A, Iredale PA (2007) CP-809,101, a selective 5-HT2C agonist, shows activity in animal models of antipsychotic activity. Neuropharmacology 52: 279-290]. La actividad antipsicótica de los agonistas del receptor 5-HT2C sin EPS acoplado con sus efectos beneficiosos en
15 trastornos del estado de ánimo y cognitivos y sus efectos de tipo antiobesidad hacen de los agonistas del receptor 5-HT2C agentes únicos para tratar la esquizofrenia [Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Dunlop J, Marquis KL, Lim HK, Leung L, Kao J, Cheesman C, Rosenzweig-Lipson S (2006). Pharmacological profile of the 5-HT2C receptor agonist WAY-163909; therapeutic potential in multiple indications. CNS Dug Rev. 12: 167-177.].
Además, la modulación de 5-HT2C se ha visto implicada en la epilepsia [Isaac M (2005). Serotonergic 5-HT2C receptors as a potential therapeutic target for the antiepileptic drugs. Curr. Topics Med. Chem. 5: 59: 67], psoriasis [Thorslund K, Nordlind K (2007). Serotonergic drugs-a possible role in the treatment of psoriasis? Drug News Perspect 20: 521-525], enfermedad de Parkinson y trastornos motores relacionados [Esposito E, Di Matteo V, 25 Pierucci M, Benigno A, Di Giavanni, G (2007). Role of central 5-HT2C receptor in the control of basal ganglia functions. The Basal Ganglia Pathophysiology: Recent Advances 97-127], déficits del comportamiento [Barr AM Lahmann-Masten V, Paulus M, Gainetdinov RP, Caron MG, Geyer MA (2004). The selective serotonin-2A receptor antagonist M100907 reverses behavioral deficits in dopamine transporter knockout mice. Neuropsychopharmacology
23: 221-228], ansiedad [Dekeyne A, Mannoury la Cour C, Gobert A, Brocco M, Lejuene F, Serres F, Sharp T, Daszuta A, Soumier A, Papp M, Rivet. JM, Flik G, Cremers TI, Muller O Lavielle G, Millan MJ (2208). S32006, a novel 5-HT2C receptor antagonists displaying broad-based antidepressant and anxiolytic properties in rodent models. Psychopharmacology 199: 549-568. Nunes-de-Souza V, Nunes-de-Souza RI, Rodgers RJ, Canto-de-Souza A (2008). 5-HT2 receptor activation in the midbrain periaqueductal grey (PAG) reduces anxiety-like behavior in mice. Behav. Brain Res. 187: 72-79.], migraña [Leone M, Rigamonti A, D’Amico D, Grazzi L, Usai S, Bussone G (2001). 35 The serotonergic system in migraine. Journal of Headache and Pain 2 (Suppl. 1): S43-S46], enfermedad de Alzheimer [Arjona AA, Pooler AM, Lee RK, Wurtman RJ (2002). Effect of a 5-HT2C serotonin agonist, dexnorfenfluramine, on amyloid precursor protein metabolism in guinea pigs. Brain Res. 951: 135-140], dolor y lesión de la médula espinal [Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Masimo T (2008). The role of RNA editing of the serotonin 2C receptor in a rat model of oro-facial neuropathic pain. The European Journal of Neuroscience 27: 2373-2379. Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Takashina M, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Mashimo T (2008). Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Neurosci. Res. 60: 228-231. Kao T, Shumsky JS, Jacob-Vadakot S, Timothy HB, Murray M, Moxon, KA (2006). Role of the 5-HT2C receptor in improving weight-supported stepping in adult rats spinalized as neonates. Brain Res. 1112: 159-168.], disfunción sexual [Motofei IG (2008). A dual physiological character for sexual function: the role of serotonergic receptors. BJU
45 International 101: 531-534. Shimada I, Maeno K, Kondoh Y, Kaku H, Sugasawa K, Kimura Y, Hatanaka K,: Naitou Y, Wanibuchi F, Sakamoto S,; Tsukamoto S (2008). Synthesis and structure-activity relationships of a series of benzazepine derivatives as 5-HT2C receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. 16: 3309-3320.], dejar de fumar [Fletcher PJ, Le AD, Higgins GA (2008). Serotonin receptors as potential targets for modulation of nicotine use and dependence. Progress Brain Res. 172: 361-83], dependencia a sustancias [Bubar MJ, Cunningham KA (2008). Prospects for serotonin 5-HT2R pharmacotherapy in psychostimulant abuse. Progress Brain Res. 172: 319-46], e hipertensión ocular [Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR (2006). AL-34662: a potent, selective, and efficacious ocular hypotensive serotonin-2 receptor agonist. J Ocul Pharmacol Ther. 23: 1-13].
Además, la modulación de 5HT puede ser útil en el tratamiento del dolor, tanto dolor neuropático como nociceptivo,
55 véase por ejemplo la publicación de solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de US2007/0225277. Obata, Hideaki; Ito, Naomi; Sasaki, Masayuki; Saito, Shigeru; Goto, Fumio. Possible involvement of spinal noradrenergic mechanisms in the antiallodynic effect of intrathecally administered 5 -HT2C receptor agonists in the rats with peripheral nerve injury, European Journal of Pharmacology (2007), 567 (1-2), 89-94. Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Nakae, Aya; Nakai, Kunihiro; Tanaka, Tatsuya; Takashina, Masaki; Hagihira, Satoshi; Shibata, Masahiko; Ueda, Koichi; Mashimo, Takashi. Departamento de Anestesiología y Medicina de Cuidados Intensivos, Escuela de Graduados en Medicina, Universidad de Osaka, Neuroscience Research (Amsterdam, Holanda) (2008), 60 (2), 228-231. Antiallodynic effects of intrathecally administered 5-HT2C receptor agonists in rats with nerve injury. Obata, Hideaki; Saito, Shigeru; Sakurazawa, Shinobu; Sasaki, Masayuki; Usui, Tadashi; Goto, Fumio. Departamento de Anestesiología, Escuela de Graduados en Medicina de la Universidad de
65 Gunma, Maebashi, Gunma, Japón. Pain (2004), 108 (1-2), 163-169. Influence of 5 ,7-dyhydroxytryptamine (5 ,7-DHT) on the antinociceptive effect of serotonin (5 -HT) 5 -HT2C receptor agonist in male and female rats. Brus,
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Ryszard; Kasperska, Alicja; Oswiecimska, Joanna; Szkilnik, Ryszard. Departamento de Farmacología, Universidad Silesian Medical, Zabrze, Pol. Medical Science Monitor (1997), 3 (5), 654-656.
La modulación de los receptores 5HT2 puede ser beneficiosa en el tratamiento de afecciones relacionadas con la
5 función de la vejiga, en particular, la incontinencia urinaria. [Discovery of a novel azepine series of potent and selective 5 -HT2C agonists as potential treatments for urinary incontinence. Brennan, Paul E.; Whitlock, Gavin A.; Ho, Danny K.II.; Conlon, Kelly; McMurray, Gordon. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19 (17), 4999-5003. Investigation of the role of 5 -HT2 receptor subtypes in the control of the bladder and the urethra in the anesthetized female rat. Mbaki, Y.; Ramage, A. G. Departamento de Farmacología, University College London, Londres, Reino Unido. British Journal of Pharmacology (2008), 155 (3), 343-356]. En particular, se ha mostrado que los compuestos con actividad agonista a 5-HT2C son útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria, véase por ejemplo las publicaciones de solicitud de Patente de Estados Unidos Nº US2008/0146583 y Nº US 2007/0225274.
Debido a su perfil de unión, los compuestos se pueden usar para tratar enfermedades que responden a ligandos del
15 receptor 5-HT6 (o que son susceptibles de tratamiento con un ligando del receptor 5-HT6), es decir, son eficaces para tratar aquellos trastornos o enfermedades médicas en los que el ejercicio de una influencia (modulación) sobre los receptores 5-HT6 conduce a una mejora en el cuadro clínico o a la enfermedad que se está curando. Los ejemplos de estas enfermedades son trastornos o enfermedades del sistema nervioso central.
Se entiende que los trastornos o enfermedades del sistema nervioso central se refieren a trastornos que afectan a la médula espinal y, en particular, al cerebro. Dentro del significado de la invención, el término "trastorno" representa alteraciones y/o anomalías que, como regla, se contemplan como afecciones o funciones patológicas y que se pueden manifestar por sí mismas a en forma signos, síntomas, y/o funcionamientos anómalos en particular. Mientras que el tratamiento de acuerdo con la invención se puede dirigir hacia los trastornos individuales, es decir anomalías
25 o afecciones patológicas, también es posible para varias anomalías, que causalmente pueden estar unidas entre sí, para su combinación en patrones, es decir síndromes, que se pueden tratar de acuerdo con la invención.
Los trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la invención son trastornos particulares que responden a una modulación del receptor 5-HT6. Estos incluyen disfunciones cognitivas, tales como un déficit de memoria, cognitivo y aprendizaje, en particular asociados con la enfermedad de Alzheimer, declive cognitivo relacionado con la edad y deterioro cognitivo leve, síndrome de trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, tales como esquizofrenia, en particular déficit cognitivos relacionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos tales como depresión, ansiedad y trastornos obsesivo compulsivos, trastornos del movimiento o motores tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia, migraña, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo Circadiano),
35 trastornos de la alimentación, tales como anorexia y bulimia, determinados trastornos gastrointestinales tales como Síndrome del Intestino Irritable, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, tales como apoplejía, traumatismo en la columna vertebral o en la cabeza y lesiones en la cabeza, tales como hidrocefalia, adicción a fármacos y obesidad.
Las enfermedades por adicción incluyen trastornos psiquiátricos y alteraciones del comportamiento que son causadas por el abuso de sustancias psicotrópicas, tales como productos farmacéuticos o narcóticos, y también otras enfermedades por adicción, tales como la adicción al juego (trastornos del control de impulsos no clasificados en otra parte). Los ejemplos de sustancias adictivas son: opioides (por ejemplo, morfina, heroína y codeína), cocaína; nicotina; alcohol; sustancias que interactúan con el complejo del canal de cloruro GABA, agentes sedantes,
45 agentes hipnóticos y tranquilizantes, por ejemplo benzodiazepinas; LSD; cannabinoides; estimulantes psicomotores, tales como 3,4-metilendioxi-N-metilanfetamina (éxtasis); anfetaminas y sustancias de tipo anfetamina tales como metilfenidato y otros estimulantes que incluyen cafeína. Las sustancias adictivas que entran particularmente en consideración son opioides, cocaína, anfetaminas o sustancias de tipo anfetamina, nicotina y alcohol.
Con respecto al tratamiento de las enfermedades por adicción, se da preferencia particular a los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula (I) que por sí mismos no poseen ningún efecto psicotrópico. Esto también se puede observar en un ensayo que usa ratas, las cuales, después de haber sido administradas con los compuestos que se pueden usar de acuerdo con la invención, reducen su autoadministración de sustancias psicotrópicas, por ejemplo cocaína.
55 De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para tratar trastornos cuyas causas se pueden atribuir al menos parcialmente a una actividad anómala de los receptores 5-HT6.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el tratamiento está dirigido, en particular, hacia esos trastornos que pueden estar influenciados preferentemente, dentro del sentido de un tratamiento medicinal conveniente, por la unión de parejas de unión administradas por vía exógena (ligandos) a los receptores 5-HT6.
Las enfermedades que se pueden tratar con los compuestos de acuerdo con la invención se caracterizan
65 frecuentemente por el desarrollo progresivo, es decir, por el cambio de las condiciones que se han descrito anteriormente durante el curso del tiempo; como una regla, la gravedad aumenta y las afecciones posiblemente se
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pueden integrar entre sí o pueden aparecer otras afecciones además las que ya existen.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para tratar un gran número de signos, síntomas y/o funcionamientos anómalos que están conectados con los trastornos del sistema nervioso central y, en particular, las afecciones que 5 se han mencionado anteriormente. Estos signos, síntomas y/o funcionamientos anómalos incluyen, por ejemplo, una relación alterada con la realidad, falta de conocimiento y capacidad de cumplir con las normas sociales habituales o con las demandas hechas por la vida, cambios en el temperamento, cambios en las actividades individuales, tales como hambre, sueño, sed, etc, y en el estado de ánimo, alteraciones en la capacidad de observar y combinar, cambios de personalidad, en particular labilidad emocional, alucinaciones, alteraciones del ego, distracción, ambivalencia, autismo, despersonalización y falsas percepciones, ideas delirantes, conversación gritando, falta de sinquinesia, andar a paso de marcha, postura de flexión del tronco y extremidades, temblores, pobreza de la expresión facial, habla monótona, depresiones, apatía, espontaneidad impedida y arrogancia, capacidad de asociación empobrecida, ansiedad, agitación nerviosa, tartamudeo, fobia social, alteraciones de pánico, síndrome de abstinencia en asociación con dependencia, síndromes maniformes, estados de excitación y confusión, disforia,
15 síndromes disquinéticos y trastornos con tics, por ejemplo corea de Huntington y síndrome de Gilles-de-la-Tourette, síndromes de vértigo, por ejemplo vértigo posicional periférico, rotacional y oscilatorio, melancolía, histeria, hipocondria y similares.
Dentro del significado de la invención, un tratamiento también incluye un tratamiento preventivo (profilaxis), en particular en forma de profilaxis de recaídas o profilaxis de fases, así como el tratamiento de los signos, síntomas y/o funcionamientos anómalos agudos o crónicos. El tratamiento se puede orientar de forma sintomática, por ejemplo como supresión de síntomas. Se puede llevar a cabo durante un corto periodo de tiempo, se puede orientar a medio plazo o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo dentro del contexto de la terapia de mantenimiento.
25 Los compuestos de acuerdo con la invención son preferentemente adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central, más preferentemente para el tratamiento de disfunciones cognitivas y en particular, para tratar disfunciones cognitivas asociadas con la esquizofrenia o con la enfermedad de Alzheimer.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I) son particularmente adecuados para tratar enfermedades por adicción causadas, por ejemplo, por el abuso de sustancias psicotrópicas, tales como agentes farmacéuticos, narcóticos, nicotina o alcohol, incluyendo los trastornos psíquicos y las alteraciones del comportamiento relacionadas con éstas.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I) son particularmente adecuados para
35 tratar trastornos nutricionales, tales como obesidad, así como enfermedades relacionadas con éstos, tales como enfermedades cardiovasculares, enfermedades digestivas, enfermedades respiratorias, cáncer o diabetes de tipo 2.
Dentro del contexto del tratamiento, el uso de acuerdo con la invención de los compuestos descritos implica un método. En este método, una cantidad eficaz de uno o más compuestos, como una regla formulada de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria, se administra al individuo a tratar, preferentemente un mamífero, en particular un ser humano, animal productor o animal doméstico. Si se indica un tratamiento de este tipo, y de qué forma se debe llevar a cabo, depende del caso individual y está sujeto a evaluación médica (diagnóstico) que toma en consideración los signos, síntomas y/o funcionamientos anómalos que están presentes, los riesgos de desarrollo de signos, síntomas y/o funcionamientos anómalos en particular, y otros factores.
45 Los niveles de dosificación reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden variar para obtener una cantidad del compuesto o de los compuestos activos que son eficaces para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un sujeto en particular (por ejemplo, un mamífero, preferiblemente, un ser humano (paciente)), composiciones y modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en particular, la vía de administración, la gravedad de la afección que se está tratando y la afección y la historia médica anterior del paciente que se está tratando. Sin embargo, está dentro de la habilidad de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los necesarios para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se consigue el efecto deseado.
55 Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar a un sujeto en forma de una composición farmacéutica que comprende los compuestos de interés en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una relación razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico que prescribe dentro del alcance del juicio médico razonable. En nivel de dosis específica terapéuticamente eficaz para cualquier paciente en particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico usado; la composición específica usada; la edad, peso corporal, salud general,
65 sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y tasa de excreción del compuesto específico usado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto
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específico usado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está bien dentro de la habilidad de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los necesarios para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se consigue el efecto deseado.
5 La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención administrados a un sujeto (es decir, un mamífero, tal como un ser humano) varía de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las dosis más preferentes pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede dividir en dosis múltiples para los fines de la administración. Por consiguiente, las composiciones de dosis única pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
e. Composiciones Farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en lo sucesivo no pertenecen al alcance de la invención y se 15 proporcionan simplemente como una divulgación.
En otra realización adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden los compuestos de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden compuestos de la presente invención que se pueden formular junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico.
En otra realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende compuestos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más vehículos
25 farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con uno o más compuestos que no son los compuestos de la presente invención. Los ejemplos de uno o más compuestos que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a, uno o más fármacos de potenciación cognitiva.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar a un sujeto (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) por vía oral, por vía rectal, por vía parenteral, por vía intracisternal, por vía intravaginal, por vía intraperitoneal, por vía tópica (tal como en forma de polvos, pomadas o gotas), por vía bucal o en forma de una pulverización oral o nasal. La expresión "por vía parenteral", tal como se usa en el presente documento, se refiere a modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular,
35 intraperitoneal, intraesternal, cutánea e intraarticular.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a carga, diluyente, material de encapsulación o agente auxiliar de formulación sólido, semisólido o líquido inerte, no tóxico de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, pero no limitados a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero no limitados a, almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como, pero no limitados a, carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero no limitados a, manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como, pero no limitados a, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y
45 aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como, pero no limitados a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponamiento tales como, pero no limitados a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón de fosfato, así como otros agentes lubricantes compatibles no tóxicos tales como, pero no limitados a, lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes que también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables así como
55 polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tal como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tal como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulgentes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifungicidas, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido 65 sórbico y similares. También se puede desear la inclusión de agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede provocar mediante la inclusión de
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agentes que retardan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede conseguir mediante el uso de una suspensión líquida de
5 material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La tasa de absorción del fármaco después depende de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado por vía parenteral se consigue por disolución o suspensión del fármaco en un vehículo de aceite.
Las formas inyectables de liberación prolongada se preparan formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero usado en particular, la tasa de liberación del fármaco se puede controlar. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de liberación prolongada también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son
15 compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o por incorporación de agentes para esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril o en otro medio inyectable estéril justo antes de su uso.
Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un excipiente
o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) agentes aglutinantes tales como
25 carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; c) agentes humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato sódico; e) agentes retardantes de la solución tales como parafina; f) aceleradores de la solución tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) agentes absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita y i) agentes lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes de tamponamiento.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y
35 dura rellenas usando dichos vehículos tal como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos en conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Estos pueden contener opcionalmente agentes de opacidad y también pueden ser de una composición tal que liberen solamente el principio o principios activos, o con preferencia, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
45 Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los vehículos que se han mencionado anteriormente.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agente solubilizantes y emulgentes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil formamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
55 Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulgentes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilado, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar por mezcla de los compuestos de la presente invención con vehículos no irritantes adecuados o vehículos tales 65 como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto
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activo.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos o de otras sustancias lípidas. Los liposomas están
5 formados por cristales líquidos hidratados mono-o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido metabolizable y fisiológicamente aceptable, no tóxico capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferentes son fosfolípidos y fosfatidilcolinas naturales y sintéticas (lecitinas) usada separadamente o en conjunto.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p. 33 y siguientes.
Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos,
15 pulverizaciones, pomadas e inhaladores. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, tampón o agente propulsor necesario que se pueda requerir. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, pomadas, polvos y soluciones oculares están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del alcance del juicio médico responsable, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas y similares y son acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
25 Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen las sales farmacéuticamente aceptables en detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 y siguientes.). Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención o separadamente haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición ácida representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianao, fosfato, glutamato, bicarbonato, p
35 toluenosulfonato y undecanoato. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con dichos agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tal como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De este modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Los ejemplos de ácidos que se pueden usar para formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen dichos ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico y dichos ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.
45 Las sales de adición básica se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de la presente invención haciendo reaccionar un resto que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero no limitada a, el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como, pero no limitados a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y amoniaco cuaternario no tóxico y cationes de amina que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio, etilamonio y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición básica incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
55 La presente invención también contempla los compuestos de la presente invención formados por medios sintéticos o formados mediante una biotransformación in vivo.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin solvatar así como solvatadas, que incluyen formas hidratadas, tales como semihidratos. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas sin solvatar para los fines de la invención.
f. Síntesis General
65 La presente divulgación pretende incluir compuestos que se describen en el presente documento ya se preparen
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mediante procesos sintéticos o mediante procesos metabólicos. La preparación de los compuestos mediante procesos metabólicos incluye a los que se producen en el cuerpo humano o animal (in vivo) o a los procesos que se producen in vitro.
5 Los compuestos que se describen en el presente documento se pueden preparar mediante una diversidad de procesos bien conocidos para la preparación de compuestos de esta clase. Por ejemplo, los compuestos que se describen en el presente documento, donde los grupos A y G1 tienen los significados tal como se establece en la sección Sumario de la Invención a menos que se indique lo contrario, se pueden sintetizar como se muestra en los Esquemas 1, 2, 3, 7, 10, 15 y 17.
10 Las abreviaturas que se han usado en las descripciones de los Esquemas que siguen a continuación son: Ac para acetilo; Ac2O para anhídrido acético; Bn para bencilo; Boc para t-butoxicarbonilo; Boc2O para bicarbonato de di-tercbutilo; Bu para butilo; t-Bu para terc-butilo; (CH2O)p para paraformaldehído; DMAP para 4-(dimetilamino)piridina; Et para etilo; EtOH para etanol; HOAc para ácido acético; KOtBu para t-butóxido potásico; LDA para diisopropil amida
15 de litio; MP-BH3CN para resina macroporosa de cianoborohidruro; NEt3 para trietilamina, OAc para acetato; Ph para fenilo; TBAF para fluoruro de tetrabutilamonio; TBS para t-butildimetilsililo; TBTU para tetrafluoroborato de O(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio; TFA para ácido trifluoroacético; y Ts para p-toluenosulfonilo.
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20 Como se resume en el Esquema 1, los compuestos de fórmulas (1-4) y (1-5), donde A es como se ha definido en el Sumario de la Invención, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (1-1). Los compuestos de fórmula (1-1) se pueden tratar con (trifenilfosforanilideno)acetonitrilo en un disolvente tal como tolueno calentado para proporcionar los compuestos de fórmula (1-2). Los compuestos de fórmula (1-2) se pueden hacer reaccionar
25 con N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético en un disolvente tal como diclorometano a temperatura ambiente para proporcionar los compuestos de fórmula (1-3). Los compuestos de fórmula (1-3) se pueden reducir con hidrógeno en presencia de níquel Raney® en una mezcla
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de amoniaco en metanol para dar los compuestos de fórmula (1-4). En algunos casos, el compuesto intermedio de amina no se cierra. En esos casos, el tratamiento con una base tal como metóxido sódico en metanol calentado opcionalmente libera los compuestos de fórmula (1-4). El resto bencilo de los compuestos de fórmula (1-4) se puede retirar por hidrogenación catalítica en presencia de hidróxido de paladio (II) sobre carbono opcionalmente calentado en un disolvente tal como metanol para dar los compuestos de fórmula (1-5). Como alternativa, los compuestos de fórmula (1-4) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (1-5) mediante un proceso de hidrogenación por transferencia usando 1,4-ciclohexadieno o formiato amónico en presencia de un catalizador tal como paladio al 10 % sobre carbono en presencia de ácido acético en un disolvente calentado opcionalmente tal como etanol.
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Como se perfila en el Esquema 2, los compuestos de fórmula (1-1), donde A es como se ha definido en el Sumario
de la Invención se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (2-1). En consecuencia, los anhídridos de
fórmula (2-1) se pueden tratar con un alcóxido, tal como metóxido sódico, en metanol a o a aproximadamente la 15 temperatura ambiente para dar, después de acidificación, los compuestos de fórmula (2-2). Los compuestos de
fórmula (2-2) se convierten en el correspondiente cloruro de ácido (2-3) por tratamiento con cloruro de oxalilo o
cloruro de tionilo en un disolvente tal como diclorometano y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. A
continuación, el resto de cloruro de ácido se puede reducir selectivamente con un agente tal como hidruro de tri-t
butoxialuminio y litio en un disolvente tal como diglime inicialmente a -70 ºC seguido de calentamiento gradual a 20 temperatura ambiente para dar los compuestos de fórmula (1-1). Los compuestos de fórmula (1-1) se pueden usar
como se describe en el Esquema 1.
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25 Como se perfila en el Esquema 3, los compuestos de fórmula (3-2), donde A es como se ha definido en el Sumario de la Invención se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (3-1). Los compuestos de fórmula (3-1) se pueden hacer reaccionar con acrilonitrilo en presencia de un catalizador tal como acetato de paladio (II), un ligando tal como tri(o-tolil)fosfina, y una base tal como acetato sódico en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida calentada a 120-135 ºC durante un periodo de 15 a 60 horas para dar los compuestos de fórmula (3-2). Las
30 condiciones alternativas para producir los compuestos de fórmula (3-2) a partir de (3-1) incluyen la reacción con los compuestos de fórmula (3-1) con acrilonitrilo en presencia de un catalizador tal como tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0), un ligando tal como tri-terc-butilfosfina o tetrafluroroborato de tri-terc-butilfosfonio, y una base tal como N,N-diciclohexilmetilamina en un disolvente tal como 1,4-dioxano calentado de 40 a 80 ºC durante de 1 a 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Los grupos yodo o trifluorometanosulfonato pueden estar sustituidos por bromo en los
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compuestos de fórmula (3-1). Los compuestos de fórmula (3-2) se pueden usar en el Esquema 1 para los compuestos de fórmula (1-2).
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5 Como se perfila en el Esquema 7, los compuestos de fórmula (7-1) y (7-2), donde A y G1 son como se ha definido en el Sumario de la Invención, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (1-5). Los compuestos de fórmula (1-5) se pueden hacer reaccionar con un aldehído de fórmula G1-CHO en presencia de resina macroporosa de cianoborohidruro y ácido acético en un disolvente tal como etanol calentado a o a aproximadamente 65 ºC
10 durante 4 a 24 horas para dar los compuestos de fórmula (7-1). El formaldehído se puede sustituir por G1-CHO para preparar los compuestos de fórmula (7-2). Como alternativa, los compuestos de fórmula (1-5) se pueden hacer reaccionar con formaldehído en presencia de cianoborohidruro sódico en tampón de acetato metanólico para dar los compuestos de fórmula (7-2).
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Como se perfila en el Esquema 10, los compuestos de fórmula (10-2), (10-3), y (10-4), donde A, G1, G2, y R2 son como se ha definido en el Sumario de la Invención excepto en que R2 es -CH2-G1 o -CH3, se pueden preparar a 5 partir de los compuestos de fórmula (10-1). Los compuestos de fórmula (10-1), donde Hal es cloro, bromo, o yodo y OTf es trifluorometanosulfonato se pueden hacer reaccionar con un ácido borónico de fórmula G2/G1-B(OH)2 o el boronato correspondiente en condiciones de reacción de Suzuki para dar los compuestos de fórmula (10-2). Las condiciones de reacción de Suzuki incluyen una o más bases tales como carbonato de cesio, carbonato potásico o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, un catalizador tal como acetato de paladio (II), un ligando tal como tri-terc10 butilfosfina o 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o dimetoxietano calentado convencionalmente o en un reactor de microondas a o a aproximadamente 150 ºC durante 30 a 70 minutos. Un conjunto de condiciones de reacción de Suzuki alternativas incluyen una base tal como carbonato potásico, un catalizador de paladio soportado en sólido tal como FC-1007, en un disolvente tal como etanol calentado en un reactor de microondas a 150 ºC durante 30 a 60 minutos. De forma análoga, los compuestos 15 de fórmula (10-1) se pueden transformar en los compuestos de fórmula (10-3) usando las condiciones de reacción de Suzuki que se han descrito anteriormente excepto en que se usa ácido estiril-borónico o boronato. Los compuestos de fórmula (10-3) se pueden reducir con hidrógeno (207 kPa) en presencia de un catalizador tal como paladio al 5 % sobre carbono en un disolvente tal como metanol a temperatura ambiente para formar los compuestos de fórmula (10-4). Los compuestos de fórmula (10-1) también se pueden hacer reaccionar con los compuestos de 20 fórmula (10-5), donde cada R30 es hidrógeno, alquilo, o junto con los átomos de oxígeno y el átomo de boro adyacente al que están unidos forman un dioxaborolano o un dioxaborinano y cada R31 está seleccionado entre hidrógeno, alquilo, o haloalquilo o dos grupos R31 tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo o heterociclo sustituido o sin sustituir, en condiciones de reacción de Suzuki para dar los compuestos de fórmula (10-6). Los compuestos de fórmula (10-6) se pueden reducir con hidrógeno y un
25 catalizador apropiado para dar los compuestos de fórmula (10-7).
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Como se describe en el Esquema 15, los compuestos de fórmula (15-2), donde R1a y A son como se ha definido en el Sumario de la Invención, R1, R3, R4 y R5 son H, R2 es H, o CH2-G1 o -CH3, Y1 es C(O), Y2 es NH e Y3 es CH2, se
5 pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (15-1). Los compuestos de fórmula (15-1) se pueden tratar con un alcohol, R1a-OH, en presencia de un azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de di-terc-butilo (DBAD) y trifenilfosfina, que opcionalmente puede estar soportado sobre polímero, en un disolvente tal como tetrahidrofurano para dar los compuestos de fórmula (15-2).
10 También como se describe en el Esquema 15, los compuestos de fórmula (15-4) y de fórmula (15-5), donde Rb, R3a, A y G3 son como se ha definido en el Sumario de la Invención, R1, R3, R4 y R5 son H, R2 es H, o CH2-G1 o -CH3, Y1 es C(O), Y2 es NH e Y3 es CH2, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (15-3). Los compuestos de fórmula (15-3) se pueden acoplar con una amina, HNR3aRb, o heterociclo que contiene nitrógeno, G3-H, en condiciones de formación de enlace de amida para proporcionar los compuestos de fórmula (15-4) y de fórmula (15
15 5), respectivamente. Los ejemplos de condiciones conocidas para generar amidas a partir de una mezcla de un ácido carboxílico y una amina o heterociclo que contiene nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, añadir un reactivo de acoplamiento tal como pero no limitado a clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDCI, EDAC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1
20 il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (TBTU). Los reactivos de acoplamiento se pueden añadir en forma de un sólido, una solución o como el reactivo unido a una resina de soporte sólido. Además de los reactivos de acoplamiento, los reactivos auxiliares de acoplamiento pueden facilitar la reacción de acoplamiento. Los reactivos auxiliares de acoplamiento que se usan a menudo en las reacciones de acoplamiento incluyen, pero no se limitan a, 4
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dimetilaminopiridina (DMAP), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). La reacción de acoplamiento se puede realizar en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La reacción de acoplamiento se puede realizar en disolventes tales como, pero no limitados a, tetrahidrofurano, N,N,dimetilformamida, piridina y acetato de etilo o una combinación de los mismos. La reacción se puede realizar a
5 temperaturas ambiente o elevada.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (15-4) y de fórmula (15-5) se pueden producir a partir de los compuestos de fórmula (15-3) por conversión inicial (15-3) en el cloruro de ácido correspondiente. El cloruro de ácido se puede preparar típicamente por suspensión del ácido carboxílico (15-3) en un disolvente tal como 10 diclorometano y después añadiendo cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de N,N,-dimetilformamida. El disolvente se puede retirar por evaporación, y el cloruro de ácido redisolver en un disolvente tal como tetrahidrofurano o piridina. La adición de una amina, HNR3aRb, o heterociclo que contiene nitrógeno, G3-H, en presencia de base de Hunig proporcionará los compuestos de fórmula (15-4), o de fórmula (15-5), respectivamente. La reacción se puede realizar a temperatura ambiente o elevada durante un periodo que varía de varias horas a
15 varios días.
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Como se describe en el Esquema 17, los compuestos de fórmula (17-2); donde A es como se ha definido en el
20 Sumario de la Invención, R1, R3, R4 y R5 son H, R2 es H, o CH2-G1 o -CH3, Y1 es C(O), Y2 es NH e Y3 es CH2 y R32 es alquilo, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2, o -(CR4aR5a)m-G2, donde G1, G2, R4a, R5a, y m son como se ha definido en el Sumario de la Invención; se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (17-1). Los compuestos de fórmula (17-1) donde Hal es cloro, bromo o yodo, se pueden tratar con alcoholes o fenoles, R32-OH, en presencia de acetato de paladio (II), un ligando tal como 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo, una base tal
25 como carbonato de cesio, y un disolvente calentado tal como tolueno en una atmósfera inerte para dar los compuestos de fórmula (17-2).
Se observará que los esquemas sintéticos y los ejemplos específicos tal como se ilustra en la sección de Ejemplos son ilustrativos y no se deben leer como limitantes del alcance de la invención tal como se define en las
30 reivindicaciones adjuntas. Todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes de los métodos sintéticos y de los ejemplos específicos están incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones.
Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos para cada etapa individual pueden variar dependiendo de los reactivos y los sustituyentes usados en particular presentes en los reactivos usados. A menos 35 que se especifique lo contrario, los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción las puede seleccionar fácilmente un experto habitual en la materia. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos. Las reacciones se pueden tratar de la manera convencional, por ejemplo, por eliminación del disolvente a partir del residuo y purificando adicionalmente de acuerdo con las metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, pero no limitadas a, cristalización, destilación, extracción, trituración y
40 cromatografía. A menos que se describa lo contrario, los materiales de partida y los reactivos están disponibles en el mercado o los puede preparar un experto en la materia a partir de materiales disponibles en el mercado usando métodos que se describen en la literatura química.
Las experimentaciones de rutina, que incluyen la manipulación apropiada de las condiciones de reacción, reactivos y
45 secuencia de la ruta sintética, protección de cualquier funcionalidad química que puede no ser compatible con las condiciones de reacción, y la desprotección en un punto adecuado en la secuencia de reacción del método se incluyen en el alcance de la invención. Los grupos protectores y los métodos adecuados para proteger y desproteger los diferentes sustituyentes usando dichos grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, Protective Groups in Organic
50 Synthesis (3ª ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Las síntesis de los compuestos de la invención se pueden conseguir mediante métodos análogos a los que se describen en los esquemas sintéticos que se han descrito anteriormente en el presente documento y en los ejemplos específicos.
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Los materiales de partida, si no están disponibles en el mercado, se pueden preparar mediante procedimentos seccionados a partir de técnicas químicas orgánicas convencionales, técnicas que son análogas a las síntesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, o técnicas que son análogas a las de los esquemas que se han descrito anteriormente o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos sintéticos.
5 Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención, se puede obtener realizando uno de los procedimientos que se describen en el presente documento usando un material de partida ópticamente activo (preparado, por ejemplo, por inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada), o por resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o compuestos intermedios usando un procedimiento convencional (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).
De forma análoga, cuando se requiere un isómero geométrico puro de un compuesto de la invención, se puede obtener realizando uno de los procedimientos anteriores usando un isómero geométrico puro como un material de partida, o por resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o compuestos intermedios
15 usando un procedimiento convencional tal como separación cromatográfica.
g. Ejemplos
Los procesos de la presente invención se entenderán mejor por referencia a los Ejemplos siguientes, que pretenden ser una ilustración de y no una limitación del alcance de la solicitud. Los ejemplos 1-4, 22-38, 40-53, 55-70, 75-92, 97-106, 110, 112-162, 164-186, 195-213, 216-221, 227-232, 236-253, 255-259, 265, 267, 274-279 forman parte de la invención; los otros Ejemplos se proporcionan como comparativa.
Abreviaturas: AA para acetato amónico; APCI para ionización química a presión atmosférica; ac para acuoso; DCI
25 para ionización por desorción química; DMSO para dimetilsulfóxido; eq para equivalente o equivalentes; ESI para ionización por electronebulización; HPLC para cromatografía líquida de alto rendimiento; LC/MS para cromatografía líquida/espectrometría de masas; PS para polímero soportado; kPa para kiloPascal; TFA para ácido trifluoroacético; TLC para cromatografía en capa fina.
Procedimiento analítico por HPLC (LC/MS): LC/MS analítica se realizó en un espectrómetro de masas Finnigan Navigator y un sistema para HPLC Agilent 1100 ejecutando Xcalibur 1.2, Open-Access 1.3, y software de inicio de sesión personalizado. El espectrómetro de masas se hizo funcionar en condiciones de ionización APCI positiva. El sistema de HPLC estaba compuesto por una bomba Cuaternaria Agilent, desgasificador, compartimento de columna, automuestreador y detector de fotodiodos en serie, con un detector evaporativo de dispersión de luz Sedere Sedex
35 75. La columna usada fue una Luna® Combi-HTS de 5 m C8 (2) de 100 Å de Phenomenex® (2 × 30 mm). Método de ácido trifluoroacético (TFA): Se usó un gradiente de acetonitrilo al 10-100 % (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 2,0 ml/minuto (A al 10 % durante 0-0,1 minutos, A al 10-100 % durante 0,1-2,6 minutos, A al 100 % durante 2,6-2,9 minutos, A al 100-10 % durante 2,9-3,0 minutos. Demora de 0,5 minutos después de la ejecución).
Método de acetato de amonio (AA): Se usó un gradiente de acetonitrilo al 10-100 % (A) y acetato amónico 10 mM en agua (B), a un caudal de 2,0 ml/minuto (A al 10 % durante 0-0,1 minuto, A al 10-100 % durante 0,1-2,6 minutos, A al 100 % durante 2,6-2,9 minutos, A al 100-10 % durante 2,9-3,0 minutos. Demora de 0,5 minutos después de la ejecución).
45 Procedimiento de HPLC preparativa: A menos que se indique lo contrario, los compuestos purificados por HPLC usaron el siguiente protocolo. Las muestras se purificaron por HPLC preparativa en una columna de empaquetamiento AXIA Luna de 5 m C8(2) de 100 Å de Phenomenex (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (A al 10 % durante 0-0,5 minutos, gradiente lineal de A al 10-95 % durante 0,5-7,0 minutos, A al 95 % durante 7,0-10,0 minutos, gradiente lineal de A al 95-10 % durante 10,0-12,0 minutos). Las muestras se inyectaron en 1,5 ml de dimetilsulfóxido:metanol (1:1). Con las muestras especificadas, se usó acetato amónico en lugar de ácido trifluoroacético. Se usó un sistema de purificación a petición del cliente, que consistía en los siguientes módulos: bomba preparativa Waters LC4000; detector de fotodiodos en serie Waters 996; automuestreador Waters 717+; módulo Waters SAT/IN, detector
55 evaporativo de dispersión de luz Alltech Varex III; caja de superficie de contacto Gilson 506C; y dos recolectores de fracciones Gilson FC204. El sistema se controló usando un software Waters Millennium32, automatizado usando una aplicación de Visual Basic desarrollada por Abbott para el control del recolector de fracciones y el seguimiento de las fracciones. Las fracciones se recogieron en base al umbral de la señal de UV y las fracciones seleccionadas se analizaron posteriormente mediante espectrometría de masas por análisis de inyección de flujo usando ionización APCI positiva en un Finnigan LCQ usando metanol:NH4OH 10 mM (acuoso) a 70:30 a un caudal de 0,8 ml/minuto. Los espectros de masas de inyección en bucle se adquirieron usando un Finnigan LCQ que ejecuta el software LCQ Navigator 1.2 y un manipulador de líquidos Gilson 215 para inyección de fracciones controladas mediante una aplicación de Visual Basic desarrollada por Abbott.
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Ejemplo 1
Trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
5 Ejemplo 1A
2-(2-Cianovinil)benzoato de metilo
Se disolvió 2-formilbenzoato de metilo (10 g, 60,9 mmol) en tolueno (200 ml). A continuación se añadió a la mezcla (trifenilfosforaniliden)acetonitrilo (20,19 g, 67,0 mmol). La reacción se calentó a 110 ºC durante 20 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter (2x). La solución de éter se pasó a través de un lecho de gel de sílice para proporcionar el Ejemplo 1A (mezcla de isómeros E y Z). La mezcla de isómeros E y Z se usó directamente para la siguiente etapa. MS (DCI+) m/z 205,0 [M+NH3]+.
15 Ejemplo 1B
2-(1-Bencil-4-cianopirrolidin-3-il)benzoato de trans-metilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se combinaron 2-(2-cianovinil)benzoato de metilo (Ejemplo 1A, 11,03 g, 58,9 mmol), ácido trifluoroacético (0,045 ml, 0,589 mmol) y diclorometano (100 ml). Se añadió N-bencil-1-metoxi-N((trimetilsilil)metil)metanamina (64,8 mmol) en forma de una solución en diclorometano (100 ml) gota a gota durante 15 minutos mientras se agitaba en una atmósfera de argón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, a continuación se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con diclorometano. Los lavados orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el disolvente se retiró
25 al vacío para proporcionar el producto en bruto. La mezcla de isómeros se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexanos (gradiente de 0-20 %, 40 minutos) para proporcionar el compuesto del título en forma del isómero de elución más rápida (menos polar). RMN 1H (500 MHz, CDCl3)  ppm 2,82 (dd, 1H, J = 9,09 Hz, J = 7,81 Hz), 2,88 (dd, 1H, J = 9,74 Hz, J = 4,27 Hz), 2,99-3,03 (m, 1H), 3,05-3,09 (m, 1H), 3,29 (t, 1H, J = 8,37 Hz), 3,71 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,51 (ddd, 1H, J = 8,29 Hz, J = 6,36 Hz, J = 4,35 Hz), 7,25-7,40 (m, 6H), 7,50 (dt, 1H, J = 7,65 Hz, J = 1,45 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,24 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 7,89 Hz, J = 1,29 Hz); MS (DCI+) m/z 321,2 [M+H]+.
Ejemplo 1C
35 Trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se añadieron el Ejemplo 1B (9,25 g, 30,2 mmol) y 100 ml de una solución 7 M de NH3/metanol a níquel Raney® (humedecido en agua, 19 g) en una botella de presión y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de hidrógeno a 276 kPa. Después de que el análisis por HPLC indicara que la reacción se había completado, la solución se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. El material en bruto se trituró con acetato de etilo (3 x 50 ml). El sólido resultante se recogió por filtración a través de un embudo Buchner y se aclaró con acetato de etilo. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5)  ppm 2,23-2,27 (m, 1H), 2,69 (d, 2H, J = 8,54 Hz), 3,00 (dd, 1H, J = 10,53 Hz, J = 9,00 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 8,54 Hz, J = 6,41 Hz), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 1H), 3,69-3,72 (m, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,32
45 7,38 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,53 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 7,48 Hz, J = 1,07 Hz), 8,77 (s a, 1H); MS (DCI+) m/z 293,2 [M+H]+.
Ejemplo 2
Trans-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Una solución del Ejemplo 1 (10,91 g, 37,3 mmol) en 200 ml de metanol se añadió a Pd(OH)2 al 20 %/carbono (humedecido en agua, 1,1 g) en una botella de presión y se agitó a 50 ºC durante 32 horas en una atmósfera de hidrógeno (207 kPa). Cuando el análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado, la solución se enfrió,
55 se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5)  ppm 2,10-2,17 (m, 1H), 2,91 (t, 1H, J = 10,07 Hz), 3,12-3,40 (m, 6H), 7,16 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,02 Hz), 7,42 (dt, 1H, J = 7,40 Hz, J = 1,37 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 7,48 Hz, J = 1,07 Hz), 8,80 (s a, 1H); MS (DCI+) m/z 203,0 [M+H]+.
Ejemplo 3
Cis-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 3A
65
Cis-2-(1-bencil-4-cianopirrolidin-3-il)benzoato de metilo
E13161013
23-04-2015
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 1B en forma del isómero de elución más lenta (más polar). RMN 1H (500 MHz, CDCl3)  ppm 2,87 (dd, 2H, J = 9,5 Hz, J = 7,73 Hz), 2,97-3,01 (m, 2H), 3,04-3,08 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 6H), 7,55 (dt, 1H, J = 7,65 Hz, J = 1,29 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,89 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 7,89 Hz, J = 1,13 Hz); MS (DCI+) m/z 321,2 [M+H]+.
5
Ejemplo 3B
Cis-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se añadieron el Ejemplo 3A (7 g, 21,85 mmol) y 100 ml de una solución 7 M de NH3/metanol a níquel Raney® (humedecido en agua, 14 g) en una botella de presión y se agitaron a 50 ºC durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno (345 kPa). Después de que el análisis por HPLC indicara que la reacción se había completado, la solución se enfrió, se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5)  ppm 2,59 (t, 1H, J = 9,51 Hz), 2,65-2,67 (m, 1H), 2,73-2,81 (m, 1H), 2,93-2,99
15 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,59-3,66 (m, 1H), 7,23-7,43 (m, 8H), 8,15-8,18 (m, 1H), 9,12 (t, 1H, J = 5,83 Hz); MS (DCI+) m/z 293,2 [M+H]+.
Ejemplo 4
Cis-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se añadió el Ejemplo 3 (12,3 g, 42,1 mmol) disuelto en metanol (150 ml) a Pd(OH)2 al 20 %/carbono (humedecido en agua, 2,46 g) en una botella de presión y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas en una atmósfera de hidrógeno (207 kPa). Cuando el análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado, la mezcla se filtró a
25 través de una membrana de nailon y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5)  ppm 3,10-3,15 (m, 1H), 3,17-3,26 (m, 1H), 3,58 (t, 1H, J = 3,58 Hz), 3,88-4,00 (m, 2H), 4,11-4,20 (m, 2H), 7,31 (s a, 1H), 7,40 (dt, 2H, J = 3,97 Hz), 8,03-8,05 (m, 1H), 9,40 (t, 1H, J = 5,95 Hz); MS (DCI+) m/z 203,0 [M+H]+.
Ejemplo 5
Trans-2-bencil-1,2,3,3a,5,6-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-4(10bH)-ona
Ejemplo 5A
35
3-(2-Cianofenil)acrilato de (E)-etilo
Se añadió 2-formilbenzonitrilo (5 g, 38,1 mmol) a un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador, y disuelto en tolueno (50 ml). A continuación se añadió a la mezcla (carbetoximetilen)trifenilfosforano (14,6 g, 41,9 mmol). La reacción se calentó a 110 ºC durante 20 horas. La solución se concentró al vacío, y el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano. La solución se pasó a través de un lecho de sílice (eluyente de diclorometano) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  ppm 1,37 (t, 3H, J = 7,12 Hz), 4,30 (c, 2H, J = 7,12 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 15,94 Hz), 7,47 (dt, 1H, J = 7,71 Hz, J = 1,19 Hz), 7,62 (dt, 1H, J = 7,80 Hz, J = 1,36 Hz), 7,7-7,75 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J = 15,94 Hz); MS (DCI+) m/z 218,9 [M+NH3]+.
45
Ejemplo 5B
1-Bencil-4-(2-cianofenil)pirrolidina-3-carboxilato de trans-etilo
Se combinó el Ejemplo 5A (12,12 g, 60,3 mmol) con ácido trifluoroacético (4,6 ml, 0,603 mmol) y diclorometano (300 ml). Se añadió N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (15,74 g, 66,3 mmol) en forma de una solución en diclorometano (6 ml) gota a gota durante 1 hora mediante un embudo de adición mientras se agitaba en una atmósfera de argón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, a continuación se interrumpió con solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. Los lavados orgánicos se combinaron y
55 se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  ppm 1,24 (t, 3H, J = 7,12 Hz), 2,85 (m, 2H), 3,00 (t, 1H, J = 8,48 Hz), 3,06-313 (m, 1H), 3,20 (t, 1H, J = 8,48 Hz), 3,69 (d, 2H), 4,02-4,08 (m, 1H), 4,15 (dc, 2H, J = 7,12 Hz, J = 2,3 Hz), 7,25-7,40 (m, 6H), 7,55-7,70 (m, 3H); MS (DCI+) m/z 335,2 [M+H]+.
Ejemplo 5C
Trans-2-bencil-1,2,3,3a,5,6-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-4(10bH)-ona
Se añadieron el Ejemplo 5B (20,14 g, 60,2 mmol) y 200 ml de una solución 7 M de NH3/metanol a níquel Raney® 65 (humedecido en agua, 40 g) en una botella de presión y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas en
E13161013
23-04-2015
una atmósfera de hidrógeno (414 kPa). Después de que el análisis por HPLC indicara que la reacción se había completado, la solución se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5)  ppm 2,68 (t, 1H, J = 9,31 Hz), 2,84 (t, 1H, J = 9,15 Hz), 3,53 (t, 1H, J = 8,24 Hz), 3,59-3,64 (m, 1H), 3,72-3,82 (m, 3H), 3,97 (dd, 1H, J = 9,31 Hz, J = 6,87 Hz), 4,28 (dd, 1H, J =
5 16,78 Hz, J = 6,71 Hz), 4,93 (d, 1H, J = 18,00 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,63 Hz), 7,11-7,12 (m, 1H), 7,16-7,24 (m, 5H), 7,31 (t, 1H, J = 7,48 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,48 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 6,31 Hz); MS (DCI+) m/z 293,2 [M+H]+.
Ejemplo 6
Trans-1,2,3,3a,5,6-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-4(10bH)-ona
Se añadió el Ejemplo 5 (6,74 g, 20,05 mmol) disuelto en metanol (80 ml) a Pd(OH)2 al 20 %/carbono (humedecido en agua, 1,2 g) en una botella de presión y se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas en una atmósfera de hidrógeno (207 kPa). Cuando el análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado, la mezcla se enfrió,
15 se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5)  ppm 3,07 (t, 1H, J = 10,07 Hz), 3,45-3,62 (m, 3H), 3,89 (dd, 1H, J = 10,22 Hz, J = 6,87 Hz), 4,07 (dd, 1H, J = 10,68 Hz, J = 7,93 Hz), 4,26 (dd, 1H, J = 16,78 Hz, J = 7,02 Hz), 4,96 (dd, 1H, J = 16,94 Hz, J = 3,51 Hz), 7,12-7,27 (m, 4H), 8,82 (s a, 1H); MS (DCI+) m/z 203,0 [M+H]+.
Ejemplo 7
Trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
A una solución 1 M de complejo borano tetrahidrofurano (46,1 ml, 46,1 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió
25 el Ejemplo 5 (3,37 g, 11,53 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió cuidadosamente metanol (6 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadió HCl 2 M (10 ml) y la mezcla se calentó a 80 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con H2O, se basificó con K2CO3 (pH 10), y se extrajo con diclorometano (2x). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Mg2SO4, y se evaporaron para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5)  ppm 2,63-2,71 (m, 1H), 3,03-3,07 (m, 1H), 3,15 (t, 1H, J = 10,37 Hz), 3,45 (t, 1H, J = 10,22 Hz), 3,65 (dd, 1H, J = 9,31 Hz, J = 6,26 Hz), 3,72 (t, 1H, J = 12,51 Hz), 3,98-4,04 (m, 2H), 4,07-4,10 (m, 1H), 4,19-4,21 (m, 1H), 4,61-4,64 (m, 1H), 4,70-4,73 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 7,63 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 7,32 Hz), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,32 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 7,32 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 7,32 Hz); MS (DCI+) m/z 279,2
35 [M+H]+.
Ejemplo 8
Trans-2-bencil-5-(3-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
Se añadió el Ejemplo 7 (106,5 mg, 0,383 mmol) a un vial y se disolvió en una mezcla 1:1 de piridina y diclorometano (2 ml). Se añadió a la reacción cloruro de 3-fluorobenceno-1-sulfonilo (56 l, 0,421 mmol), y la mezcla se agitó en vórtice durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió de nuevo en metanol/dimetilsulfóxido 1:1 y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el
45 compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (300 MHz, piridina-d5)  ppm 2,10-2,19 (m, 1H), 2,80 (d, 1H, J = 8,54 Hz), 3,06 (t, 1H, J = 9,92 H), 3,16 (t, 1H, J = 12,21 Hz), 3,44-3,47 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,84 (d, 1H, J = 12,84 Hz), 4,01 (d, 1H, J = 12,82 Hz), 4,23-4,26 (m, 2H), 4,98 (d, 1H, J = 15,26 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,2-7,6 (m, 10H), 7,77 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,81 (dt, 1H, J = 8,31 Hz, J = 2,10 Hz); MS (DCI+) m/z 437,2 [M+H]+.
Ejemplo 9
Trans-2-bencil-5-(2,3-diclorofenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
55 A un vial de 8 ml se añadieron el Ejemplo 7 (75 mg, 0,269 mmol), diclorometano (1,2 ml), piridina seca (1,2 ml) y cloruro de 2,3-diclorobenceno-1-sulfonilo (0,296 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se lavó consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato sódico, y a continuación se purificó por cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O)  ppm 2,03-2,11 (m, 1H), 2,67 (t, 1H, J = 9,92 Hz), 2,91 (t, 1H, J = 9,76 H), 3,17-3,21 (m, 2H), 3,26 (dd, 1H, J = 13,27 Hz, J = 11,44 Hz), 3,47-3,52 (m, 1H), 3,63 (d, 1H, J = 12,82 Hz), 3,85 (dd, 1H, J = 13,43 Hz, J = 2,75 Hz), 4,50-4,53 (m, 1H), 4,59-4,62 (m, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 7,63 Hz), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,32-7,37 (m, 4H), 7,57 (t, 1H, J = 8,09 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 8,09 Hz, J = 1,37 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 7,93 Hz, J = 1,53 Hz); MS (DCI+) m/z 487,1 [M+H]+.
65
E13161013
23-04-2015
Ejemplo 10
Trans-2-bencil-5-(2,5-diclorofenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
5 A un vial de 8 ml se añadieron el Ejemplo 7 (75 mg, 0,269 mmol), diclorometano (1,2 ml), piridina seca (1,2 ml) y cloruro de 2,5-diclorobenceno-1-sulfonilo (0,296 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se lavó consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato sódico, y a continuación se purificó por cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O)  ppm 2,00-2,10 (m, 1H), 2,55-2,59 (m, 1H), 2,65-2,73 (m, 1H), 2,89-2,96 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H, J = 13,43 Hz, J = 11,6 Hz), 3,47-3,53 (m, 1H), 3,65 (d, 1H, J = 12,51 Hz), 3,81 (d, 1H, J = 12,82 Hz), 3,90 (dd, 1H, J = 12,82 Hz, J = 2,75 Hz), 4,36-4,39 (m, 2H), 4,52 (d, 1H, J = 15,56 Hz), 4,66 (d, 1H, J = 15,56 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,167,19 (m, 1H), 7,22-7,37 (m, 7H), 7,68-7,72 (m, 2H), 7,92 (d, 1H, J = 2,14 Hz); MS (DCI+) m/z 487,1 [M+H]+.
15 Ejemplo 11
Trans-2-bencil-5-(2-bromofenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
A un vial de 8 ml se añadieron el Ejemplo 7 (75 mg, 0,269 mmol), diclorometano (1,2 ml), piridina seca (1,2 ml) y cloruro de 2-bromobenceno-1-sulfonilo (0,296 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se lavó consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato sódico, y a continuación se purificó por cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O)  ppm 2,052,13 (m, 1H), 2,66 (t, 1H, J = 10,07 Hz), 2,90 (t, 1H, J = 9,76 H), 3,18-3,26 (m, 2H), 3,50 (td, 1H, J = 10,37 Hz, J = 6,1
25 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 13,12 Hz), 3,75-3,85 (m, 3H), 4,50 (d, 1H, J = 15,87 Hz), 4,62-4,65 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 7,93 Hz), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,32-7,37 (m, 4H), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H, J = 7,63 Hz, J = 1,53 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 7,63 Hz, J = 1,83 Hz); MS (DCI+) m/z 497,1 [M+H]+.
Ejemplo 12
Trans-2-bencil-5-(3-bromofenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
A un vial de 8 ml se añadieron el Ejemplo 7 (75 mg, 0,269 mmol), diclorometano (1,2 ml), piridina seca (1,2 ml) y cloruro de 3-bromobenceno-1-sulfonilo (0,296 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante una noche a
35 temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se lavó consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato sódico, y a continuación se purificó por cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O)  ppm 1,85 (a, 1H), 2,61 (a, 1H), 2,75 (a, 1H), 2,93 (a, 1H), 3,09 (t, 1H, J = 12,21 Hz), 3,25 (a, 1H), 3,42 (a, 1H), 3,87 (a, 2H), 3,98 (d, 1H, J = 13,43 Hz), 4,32 (d, 1H, J = 15,26 Hz), 4,68 (d, 1H, J = 15,26 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 6,71 Hz), 7,21-7,41 (m, 8H), 7,49 (t, 1H, J = 7,93 Hz), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J = 7,02 Hz); MS (DCI+) m/z 497,1 [M+HI]+.
Ejemplo 13
Trans-2-bencil-5-(naftalen-1-ilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
45 A un vial de 8 ml se añadieron el Ejemplo 7 (75 mg, 0,269 mmol), diclorometano (1,2 ml), piridina seca (1,2 ml) y cloruro de naftaleno-1-sulfonilo (0,296 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se lavó consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato sódico, y a continuación se purificó por cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O)  ppm 2,022,12 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,79 (a, 1H), 3,02 (a, 1H), 3,18-3,33 (m, 2H), 3,46-3,52 (m, 1H), 4,49 (d, 1H, J = 15,56 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 15,56 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 7,05 Hz), 7,17-7,41 (m, 8H), 7,64-7,70 (m, 3H), 8,07-8,12 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, J = 8,54 Hz), 8,44-8,47 (m, 1H); MS (DCI+) m/z 469,2 [M+H]+.
55 Ejemplo 14
Trans-2-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
A un vial de 8 ml se añadieron el Ejemplo 7 (75 mg, 0,269 mmol), diclorometano (1,2 ml), piridina seca (1,2 ml) y cloruro de 3-cloro-4-fluorobenceno-1-sulfonilo (0,296 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml). Esta solución se lavó consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato sódico, y a continuación se purificó por cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O)  ppm 1,86 (a, 1H), 2,60 (a, 1H), 2,76 (a, 1H), 2,95 (a, 1H), 3,09 (t, 1H, J = 12,21 Hz), 3,18 (s, 1H),
65 3,23 (a, 1H), 3,42 (a, 1H), 3,86 (a, 1H), 3,98 (d, 1H, J = 12,82 Hz), 4,32 (d, 2H, J = 15,56 Hz), 4,68 (d, 1H, J = 15,26
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Hz), 7,02 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,21-7,39 (m, 8H), 7,55 (t, 1H, J = 8,07 Hz), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 6,87 Hz, J = 2,29 Hz); MS (DCI+) m/z 471,2 [M+H]+.
Ejemplo 15
5
Trans-2-bencil-5-(2,5-dimetoxifenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
A un vial de 8 ml se añadieron el Ejemplo 7 (75 mg, 0,269 mmol), diclorometano (1,2 ml), piridina seca (1,2 ml) y cloruro de 2,5-dimetoxibenceno-1-sulfonilo (0,296 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se lavó consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato sódico, y a continuación se purificó por cromatografía en capa fina para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O)  ppm 2,12 (a, 1H), 2,73 (a, 1H), 3,02 (t, 1H, J = 11,90), 3,41 (a, 1H), 3,51 (a, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,81-4,1 (m, 6H), 4,31 (d, 1H, J = 15,56 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 15,87 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 7,07 Hz), 7,16-7,22 (m, 4H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,33-7,44 (m,
15 5H); MS (DCI+) m/z 479,2 [M+H]+.
Ejemplo 16
Trans-2-bencil-5-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e] azepina
A un vial de 8 ml se añadieron el Ejemplo 7 (75 mg, 0,269 mmol), diclorometano (1,2 ml), piridina seca (1,2 ml) y cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo (0,296 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se lavó consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato sódico, y a continuación se purificó por
25 cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O)  ppm 1,77 (a, 1H), 2,69 (a, 1H), 2,84 (a, 1H), 3,12-3,19 (m, 3H), 3,39 (a, 1H), 3,64 (a, 1H), 3,80 (a, 1H), 4,02 (d, 1H, J = 11,60 Hz), 4,39 (d, 1H, J = 15,56), 4,72 (d, 1H, J = 15,26 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,277,31 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 4H), 7,76 (t, 1H, J = 7,78 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 7,93 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 7,63); MS (DCI+) m/z 487,2 [M+H]+.
Ejemplo 17
Trans-2-bencil-5-(2,5-dimetilfenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,14b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
35 A un vial de 8 ml se añadieron el Ejemplo 7 (75 mg, 0,269 mmol), diclorometano (1,2 ml), piridina seca (1,2 ml) y cloruro de 2,5-dimetilbenceno-1-sulfonilo (0,296 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se lavó consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato sódico, y a continuación se purificó por cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O)  ppm 2,27 (a, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,42 (t, 3H), 2,90 (a, 1H), 3,29 (a, 2H), 3,83 (d, 1H, J = 12,21 Hz), 4,23 (d a, 2H), 4,44 (d, 1H, J = 15,56 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 15,56 Hz), 7,10 (s, 1H, J = 7,32 Hz), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,24 (t, 1H, J = 7,32 Hz), 7,297,32 (m, 2H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,57 (s, 1H); MS (DCI+) m/z 447,2 [M+H]+.
Ejemplo 18
45
Trans-2-bencil-5-(3-metoxifenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
A un vial de 8 ml se añadieron el Ejemplo 7 (75 mg, 0,269 mmol), diclorometano (1,2 ml), piridina seca (1,2 ml) y cloruro de 3-metoxibenceno-1-sulfonilo (0,296 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se lavó consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato sódico, y a continuación se purificó por cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O)  ppm 1,91 (a, 1H), 2,63 (a, 1H), 2,81 (a, 1H), 2,98-3,02 (m, 2H), 3,16 (s, 1H), 3,28 (a, 1H), 3,42 (a, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,85-3,98 (m, 2H), 4,26 (d, 1H, J = 15,26 Hz), 4,66 (d, 1H, J = 15,26 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,13 (s, 1H), 7,18-7,41 (m,
55 10H), 7,47 (t, 1H, J = 7,93 Hz); MS (DCI+) m/z 449,2 [M+H]+.
Ejemplo 19
Trans-2-bencil-5-(2-diclorofenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
A un vial de 8 ml se añadieron el Ejemplo 7 (75 mg, 0,269 mmol), diclorometano (1,2 ml), piridina seca (1,2 ml) y cloruro de 2-clorobenceno-1-sulfonilo (0,296 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se lavó consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato sódico, y a continuación se purificó por cromatografía 65 en capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O)  ppm 2,15 (a,
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1H), 2,68 (a, 1H), 3,05-3,24 (m, 2H), 3,37 (a, 1H), 3,55 (a, 1H), 3,77-4,05 (m, 3H), 4,47 (d, 1H, J = 15,56 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 15,87 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 7,63 Hz), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 5H), 7,55 (ddd, 1H, J = 8,16 Hz, J = 6,22 Hz, J = 1,98 Hz), 7,64-7,69 (m, 2H), 7,98-7,99 (m, 1H); MS (DCI+) m/z 453,2 [M+H]+.
5 Ejemplo 20
Trans-2-bencil-5-(3-clorofenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-c]azepina
A un vial de 8 ml se añadieron el Ejemplo 7 (75 mg, 0,269 mmol), diclorometano (1,2 ml), piridina seca (1,2 ml) y
10 cloruro de 3-clorobenceno-1-sulfonilo (0,296 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se lavó consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato sódico, y a continuación se purificó por cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O)  ppm 1,83 (a, 1H), 2,55 (a, 1H), 2,70 (a, 1H), 2,88 (a, 1H), 3,08 (t, 1H, J = 12,51 Hz), 3,19 (a, 1H), 3,66 (a, 1H), 3,82 (a, 1H), 3,96
15 (d, 1H, J = 13,73 Hz), 4,32 (d, 1H, J = 15,26 Hz), 4,67 (d, 1H, J = 14,95 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 87,02 Hz), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,56 (t, 1H, J = 7,93 Hz), 7,63-7,65 (m, 1H), 7,69 (dt, 1H, J = 7,86 Hz, J = 1,37 Hz); MS (DCI+) m/z 453,2 [M+H]+.
Ejemplo 21
20
Trans-2-bencil-5-(2-cianofenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
A un vial de 8 ml se añadieron el Ejemplo 7 (75 mg, 0,269 mmol), diclorometano (1,2 ml), piridina seca (1,2 ml) y cloruro de 2-cianobenceno-1-sulfonilo (0,296 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante una noche a 25 temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se lavó consecutivamente con agua y solución acuosa de bicarbonato sódico, y a continuación se purificó por cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O)  ppm 1,972,07 (m, 1H), 2,66-2,73 (m, 1H), 2,86-2,94 (m, 1H), 3,16-3,22 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 1H), 3,64 (d, 1H, J = 11,90 Hz), 3,80 (d, 1H, J = 13,12 Hz), 3,97 (dd, 1H, J = 13,43 Hz, J = 3,05 Hz), 4,49 (d, 1H, J = 15,56), 4,68 (d, 1H, J = 15,56
30 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 7,05 Hz), 7,16-7,29 (m, 4H), 7,33-7,37 (m, 4H), 7,81 (dt, 1H, J = 7,55 Hz, J = 1,07 Hz), 7,81 (dt, 1H, J = 7,70 Hz, J = 1,37 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 7,93 Hz, J = 0,92 Hz), 8,07 (dd, 1H, J = 7,48 Hz, J = 1,07 Hz); MS (DCI+) m/z 444,2 [M+H]+.
Ejemplo 22
35
Trans-2-(3,5-dimetilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 3,5-dimetilbenzaldehído (23 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) 40 disuelto en etanol (0,4 ml), seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,27 -2,33 (s, 6 H), 2,72 -2,89
45 (m, 1 H), 3,13 -3,23 (m, 1 H), 3,47 -3,55 (m, 1 H), 3,61 -3,73 (m, 1 H), 3,85 -4,04 (m, 3 H), 4,13 -4,24 (m, 1 H), 4,70 -4,85 (m, 2 H), 7,11 -7,18 (m, 1 H), 7,28 -7,32 (m, 2 H), 7,37 -7,44 (s, 2 H), 7,66 -7,71 (s, 1 H), 8,03 -8,10 (m, 1 H); MS (ESI+) 321 [M+H]+.
Ejemplo 23
50
Trans-2-(2,5-dimetilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 2,5-dimetilbenzaldehído (27 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) 55 disuelto en etanol (0,4 ml), seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,28 -2,35 (s, 3 H), 2,46 -2,51
60 (s, 3 H), 2,68 -2,81 (m, 1 H), 3,15 -3,27 (m, 1 H), 3,47 -3,55 (m, 1 H), 3,61 -3,67 (m, 1 H), 3,78 -4,02 (m, 3 H), 4,10 -4,22 (m, 1 H), 4,67 -4,76 (m, 2 H), 7,15 -7,22 (m, 2 H), 7,36 -7,49 (m, 2 H), 7,62 -7,71 (m, 2 H), 8,03 -8,13 (m, 1 H); MS (ESI+) 321 [M+H]+.
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Ejemplo 24
Trans-2-(2,4-dimetilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
5 Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 2,4-dimetilbenzaldehído (27 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en etanol (0,4 ml), seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,23 -2,26 (s, 3 H), 2,47 -2,53 (s, 3 H), 2,72 -2,83 (m, 1 H), 3,16 -3,28 (m, 1 H), 3,49 -3,57 (m, 1 H), 3,61 -3,67 (m, 1 H), 3,81 -4,00 (m, 3 H), 4,11 -4,23 (m, 1 H), 4,70 -4,77 (m, 2 H), 7,06 -7,11 (m, 1 H), 7,18 -7,23 (m, 1 H), 7,37 -7,50 (m, 2 H), 7,66 -7,69 (m, 1 H), 7,71 -7,76 (m, 1 H), 8,03 -8,14 (m, 1 H); MS (ESI+) 321 [M+H]+.
15
Ejemplo 25
Trans-2-(3,4-dimetilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 3,4-dimetilbenzaldehído (27 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en etanol (0,4 ml), seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en
25 dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,12 -2,20 (m, 6 H), 2,69 -2,78 (m, 1 H), 3,14 -3,23 (m, 1 H), 3,47 -3,55 (m, 1 H), 3,61 -3,65 (m, 1 H), 3,81 -3,97 (m, 3 H), 4,07 -4,16 (m, 1 H), 4,68 -4,77 (m, 2 H), 7,13 -7,21 (m, 2 H), 7,37 -7,44 (m, 2 H), 7,55 -7,63 (m, 2 H), 8,02 -8,11 (m, 1 H); MS (ESI+) 321 [M+H]+.
Ejemplo 26
Trans-2-(3-metilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
35 Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 3-metilbenzaldehído (24 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,26 -2,33 (s, 3 H), 2,67 -2,80 (m, 1 H), 3,13 -3,24 (m, 1 H), 3,46 -3,53 (m, 1 H), 3,60 -3,64 (m, 1 H), 3,80 -3,97 (m, 3 H), 4,06 -4,16 (m, 1 H), 4,72 -4,77 (m, 2 H), 7,10 -7,16 (m, 1 H), 7,20 -7,25 (m, 1 H), 7,32 -7,46 (m, 3 H), 7,59 -7,66 (m, 2 H), 8,04 -8,10 (m, 1 H); MS (ESI+) 307 [M+H]+.
45
Ejemplo 27
Trans-2-(2,3-dimetilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 2,3-dimetilbenzaldehído (27 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en
55 dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,13 -2,18 (s, 3 H), 2,35 -2,40 (s, 3 H), 2,70 -2,82 (m, 1 H), 3,17 -3,25 (m, 1 H), 3,48 -3,56 (m, 1 H), 3,60 -3,66 (m, 1 H), 3,79 -4,01 (m, 3 H), 4,08 -4,23 (m, 1 H), 4,75 -4,81 (m, 2 H), 7,17 -7,27 (m, 3 H), 7,36 -7,49 (m, 2 H), 7,68 -7,71 (m, 1 H), 8,04 -8,13 (m, 1 H); MS (ESI+) 321 [M+H]+.
Ejemplo 28
Trans-2-(3-metoxibencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
65 Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 3-metoxibenzaldehído (27 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol)
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disuelto en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en
5 forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,73 -2,86 (m, 1 H), 3,14 -3,22 (m, 1 H), 3,46 -3,55 (m, 1 H), 3,60 -3,67 (m, 1 H), 3,82 -3,85 (m, 3 H), 3,85 -3,91 (m, 2 H), 3,91 -3,99 (m, 1 H), 4,10 -4,23 (m, 1 H), 4,77 -4,85 (m, 2 H), 7,04 -7,10 (m, 1 H), 7,11 -7,16 (m, 1 H), 7,37 -7,49 (m, 4 H), 7,52 -7,57 (m, 1 H), 8,02 -8,08 (m, 1 H); MS (ESI+) 323 [M+H]+.
Ejemplo 29
Trans-2-(2-metoxibencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 2-metoxibenzaldehído (27 mg,
15 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,69 -2,82 (m, 1 H), 3,12 -3,22 (m, 1 H), 3,48 -3,57 (m, 1 H), 3,63 -3,71 (m, 1 H), 3,82 -3,88 (m, 3 H), 3,88 -4,02 (m, 3 H), 4,15 -4,24 (m, 1 H), 4,70 -4,82 (m, 2 H), 6,99 -7,10 (m, 2 H), 7,12 -7,20 (m, 1 H), 7,37 -7,53 (m, 3 H), 7,76 -7,86 (m, 1 H), 7,98 -8,11 (m, 1 H); MS (ESI+) 323 [M+H]+.
25 Ejemplo 30
Trans-2-(3,5-diclorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 3,5-diclorobenzaldehído (35 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en
35 forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,37 -2,46 (m, 1 H), 3,03 -3,20 (m, 2 H), 3,22 -3,30 (m, 1 H), 3,35 -3,50 (m, 3 H), 3,51 -3,57 (m, 1 H), 4,05 -4,26 (m, 2 H), 7,08 -7,14 (m, 1 H), 7,36 -7,50 (m, 3 H), 7,61 -7,65 (m, 2 H), 8,16 -8,22 (m, 1 H); MS (ESI+) 361 [M+H]+.
Ejemplo 31
Trans-2-(2,5-diclorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 2,5-diclorobenzaldehído (35 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol)
45 disuelto en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,23 -2,48 (m, 1 H), 2,91 -3,04 (m, 2 H), 3,22 -3,42 (m, 4 H), 3,41 -3,53 (m, 1 H), 4,02 -4,10 (m, 2 H), 7,07 -7,17 (m, 1 H), 7,37 -7,53 (m, 4 H), 7,78 -7,83 (m, 1 H), 8,20 -8,27 (m, 1 H); MS (ESI+) 361 [M+H]+.
Ejemplo 32
55 Trans-2-(3-clorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 3-clorobenzaldehído (28 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,57 -2,68 (m, 1 H), 3,18 -3,29 (m, 1 H), 3,37 -3,50 (m, 2 H), 3,53 -3,58 (m, 1 H), 3,71 -3,82 (m, 2 H), 3,85 -3,92 (m, 1 H), 4,48 -4,60 (m, 2 H), 65 7,10 -7,17 (m, 1 H), 7,35 -7,48 (m, 4 H), 7,70 -7,74 (m, 1 H), 7,83 -7,90 (m, 1 H), 8,08 -8,16 (m, 1 H); MS (ESI+)
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327 [M+H]+.
Ejemplo 33
5 Trans-2-(2-clorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 2-clorobenzaldehído (28 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,49 -2,58 (m, 1 H), 3,22 -3,36 (m, 2 H), 3,40 -3,52 (m, 2 H), 3,62 -3,82 (m, 3 H), 4,38 -4,55 (m, 2 H), 7,13 -7,21 (m, 1 H), 7,35 -7,55 (m, 5 H),
15 7,86 -7,94 (m, 1 H), 8,12 -8,25 (m, 1 H); MS (ESI+) 321 [M+H]+.
Ejemplo 34
Trans-2-(3-fluorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 3-fluorobenzaldehído (25 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción
25 se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,54 -2,65 (m, 1 H), 3,17 -3,25 (m, 1 H), 3,34 -3,56 (m, 3 H), 3,68 -3,78 (m, 2 H), 3,81 -3,88 (m, 1 H), 4,51 -4,61 (m, 2 H), 7,10 -7,22 (m, 2 H), 7,36 -7,51 (m, 3 H), 7,57 -7,65 (m, 2 H), 8,11 -8,16 (m, 1 H); MS (ESI+) 311 [M+H]+.
Ejemplo 35
Trans-2-(2-fluorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
35 Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 2-fluorobenzaldehído (25 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,53 -2,62 (m, 1 H), 3,17 -3,27 (m, 1 H), 3,35 -3,50 (m, 2 H), 3,53 -3,59 (m, 1 H), 3,68 -3,78 (m, 2 H), 3,81 -3,90 (m, 1 H), 4,49 -4,60 (m, 2 H), 7,10 -7,18 (m, 1 H), 7,18 -7,27 (m, 2 H), 7,36 -7,50 (m, 3 H), 7,81 -7,91 (m, 1 H), 8,11 -8,19 (m, 1 H); MS (ESI+) 311 [M+H]+.
45
Ejemplo 36
3-((Trans-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-2(3H)-il)metil)benzonitrilo
Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 3-formilbenzonitrilo (26 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en
55 dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,53 -2,62 (m, 1 H), 3,20 -3,34 (m, 2 H), 3,41 -3,49 (m, 2 H), 3,63 -3,81 (m, 3 H), 4,39 -4,61 (m, 2 H), 7,12 -7,20 (m, 1 H), 7,38 -7,49 (m, 2 H), 7,56 -7,61 (m, 1 H), 7,69 -7,74 (m, 1 H), 7,99 -8,05 (m, 1 H), 8,07 -8,12 (m, 1 H), 8,13 -8,16 (m, 1 H); MS (ESI+) 318 [M+H]+.
Ejemplo 37
Trans-2-(2,5-dimetoxibencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
65 Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 2,5-dimetoxibenzaldehído (33 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol)
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disuelto en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en
5 forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,70 -2,83 (m, 1 H), 3,13 -3,21 (m, 1 H), 3,46 -3,56 (m, 1 H), 3,62 -3,71 (m, 1 H), 3,80 -3,85 (m, 6 H), 3,85 -4,05 (m, 3 H), 4,16 -4,27 (m, 1 H), 4,74 -4,81 (m, 2 H), 6,99 -7,06 (m, 1 H), 7,10 -7,20 (m, 2 H), 7,36 -7,46 (m, 2 H), 7,52 -7,58 (m, 1 H), 8,02 -8,10 (m, 1 H); MS (ESI+) 353 [M+H]+.
Ejemplo 38
Trans-2-(3,5-dimetoxibencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se disolvió el Ejemplo 2 (36 mg, 0,2 mmol) en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de 3,5-dimetoxibenzaldehído (33
15 mg, 0,2 mmol) disuelto en etanol (0,9 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en etanol (0,4 ml) seguido de la adición de resina macroporosa de cianoborohidruro (253 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,15 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,69 -2,83 (m, 1 H), 3,15 -3,28 (m, 1 H), 3,47 -3,65 (m, 2 H), 3,82 -3,86 (m, 2 H), 3,86 -3,89 (m, 6 H), 3,91 -3,97 (m, 1 H), 4,06 -4,19 (m, 1 H), 4,65 -4,82 (m, 2 H), 6,72 -6,77 (m, 1 H), 7,16 -7,18 (m, 1 H), 7,27 -7,31 (m, 2 H), 7,37 -7,50 (m, 2 H), 8,02 -8,14 (m, 1 H); MS (ESI+) 353 [M+H]+.
25 Ejemplo 39
Trans-2-(2,3-diclorofenilsulfonil)-1,2,3,3a,5,6-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-4(10bH)-ona
A un vial de 8 ml se añadieron el Ejemplo 6 (75 mg, 0,371 mmol), diclorometano (1,2 ml), piridina seca (1,2 ml) y cloruro de 2,3-diclorobenceno-1-sulfonilo (0,408 mmol). El vial se cerró herméticamente y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío. Se añadió agua (1,5 ml) gota a gota al residuo, y a continuación la mezcla se agitó vigorosamente. El precipitado se filtró y se lavó con una mezcla 2:1 de agua/metanol para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O)  ppm 3,31 (dd, 1H, J = 10,68 Hz, J = 9,15 Hz), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,63 (t, 1H, J = 8,85 Hz), 3,89 (dt, 1H, J = 12,89 Hz, J = 8,96 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 16,78
35 Hz), 4,39 (dd, 1H, J = 8,85 Hz, J = 7,63 Hz), 4,85 (d, 1H, J = 16,78 Hz), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,60 (t, 1H, J = 8,09 Hz), 7,96 (dd, 1H, J = 8,09 Hz, J = 1,37 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 7,93 Hz, J = 1,53 Hz); MS (DCI+) m/z 411,1 [M+H]+.
Ejemplo 40
Cis-2-(3,5-diclorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se disolvió el Ejemplo 4 (39 mg, 0,2 mmol) en diclorometano/metanol (solución 1:1) (0,7 ml) seguido de la adición de 3,5-diclorobenzaldehído (42 mg, 0,24 mmol) disuelto en diclorometano/metanol (solución 1:1) (1,2 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en diclorometano/metanol (solución
45 1:1) (0,7 ml). La mezcla se agitó y se añadió resina macroporosa de cianoborohidruro (239 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,44 mmol/g) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,59 -2,68 (m, 1 H), 2,88 -3,00 (m, 2 H), 3,03 -3,10 (m, 1 H), 3,11 -3,19 (m, 2 H), 3,33 -3,52 (m, 1 H), 3,66 -3,82 (m, 3 H), 7,25 -7,28 (m, 1 H), 7,34 -7,37 (m, 1 H), 7,37 -7,41 (m, 2 H), 7,43 -7,52 (m, 2 H), 8,05 -8,14 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 361 [M+H]+.
Ejemplo 41
55 Cis-2-(3-clorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se disolvió el Ejemplo 4 (39 mg, 0,2 mmol) en diclorometano/metanol (solución 1:1) (0,7 ml) seguido de la adición de 3-clorobenzaldehído (34 mg, 0,24 mmol) disuelto en diclorometano/metanol (1 solución a 1:1) (1,2 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en diclorometano/metanol (solución 1:1) (0,7 ml). La mezcla se agitó y se añadió resina macroporosa de cianoborohidruro (239 mg, 3 equivalentes; sustitución de 2,44 mmol/g) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,68 -2,76 (m, 1 H), 2,91 -3,10 65 (m, 2 H), 3,11 -3,24 (m, 3 H), 3,44 -3,59 (m, 1 H), 3,77 -3,90 (m, 3 H), 7,25 -7,28 (m, 1 H), 7,33 -7,36 (m, 2 H),
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7,37 -7,42 (m, 1 H), 7,42 -7,49 (m, 2 H), 7,52 -7,57 (m, 1 H), 8,03 -8,15 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 327 [M+H]+.
Ejemplo 42
5 Cis-2-(3-fluorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se disolvió el Ejemplo 4 (39 mg, 0,2 mmol) en diclorometano/metanol (solución 1:1) (0,7 ml) seguido de la adición de 3-fluorobenzaldehído (30 mg, 0,24 mmol) disuelto en diclorometano/metanol (solución 1:1) (1,2 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en diclorometano/metanol (solución 1:1) (0,7 ml). La mezcla se agitó y a continuación se añadió resina macroporosa de cianoborohidruro (239, 3 equivalentes; sustitución de 2,44 mmol/g) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,71 -2,85 (m, 1 H), 2,95 -3,06
15 (m, 1 H), 3,07 -3,29 (m, 4 H), 3,55 -3,63 (m, 1 H), 3,73 -4,01 (m, 3 H), 7,04 -7,16 (m, 1 H), 7,27 -7,29 (m, 2 H), 7,33 -7,40 (m, 2 H), 7,43 -7,50 (m, 2 H), 8,05 -8,14 (m, 1 H); MS (ESI+) m/ z 311 [M+H]+.
Ejemplo 43
Cis-2-(naftalen-1-ilmetil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se disolvió el Ejemplo 4 (39 mg, 0,2 mmol) en diclorometano/metanol (solución 1:1) (0,7 ml) seguido de la adición de 1-naftaldehído (37 mg, 0,24 mmol) disuelto en diclorometano/metanol (solución 1:1) (1,2 ml). A continuación se añadió una solución de ácido acético (60 mg, 1,0 mmol) disuelto en diclorometano/metanol (solución 1:1) (0,7 ml). La
25 mezcla se agitó y a continuación se añadió resina macroporosa de cianoborohidruro (239, 3 equivalentes; sustitución de 2,44 mmol/g) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se filtró, se comprobó por LC/MS y se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificaron por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5/D2O)  ppm 2,76 -3,02 (m, 2 H), 3,10 -3,28 (m, 4 H), 3,59 -3,68 (m, 1 H), 3,70 -3,80 (m, 1 H), 4,20 -4,49 (m, 2 H), 7,16 -7,25 (m, 1 H), 7,37 -7,65 (m, 6 H), 7,84 -8,00 (m, 2 H), 8,05 8,13 (m, 1 H), 8,40 -8,52 (m, 1 H); MS (ESI+) m/ z 343 [M+H]+.
Ejemplo 44
35 (3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-Hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Se resolvió el Ejemplo 1 en enantiómeros puros usando cromatografía de fluidos supercríticos: columna SN 711141 ChiralPak® OD-H 21 x 250 mm eluyendo con metanol/CO2 supercrítico y se disolvió el enantiómero puro (200 mg, 0,68 mmol) en trifluoroetanol (20 ml) en una botella de presión de 50 ml. Se añadió Pd(OH)2 al 20 %/carbono (húmedo, 40,0 mg, 0,285 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno (207 kPa) y 50 ºC. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y el filtrado se concentró y se disolvió en 1 ml de CH2Cl2. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (218 mg, 1 mmol). La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 50 % de acetato de etilo/hexanos y el (3aS,10bS)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo puro se trató con 1 ml de HCl 4 N en dioxano. 45 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,32 (s, 2H), 8,06 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), y 2,45 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 203 [M+H]+.
Ejemplo 45
Trans-2-bencil-8-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 45A
55
(E)-5-Cloro-2-(2-cianovinil)benzoato de metilo
A una solución en N,N-dimetilformamida (100 ml) de 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo (25, 100 mmol) se añadieron acetato de paladio (II) (480 mg, 2,1 mmol), tri(o-tolil)fosfina (1,2 g, 3,9 mmol), acrilonitrilo (6 g, 113 mmol) y acetato sódico anhidro (10 g, 122 mmol). La mezcla se calentó a 120ºC. Se añadieron cantidades adicionales de acetato de paladio (II) (224 mg, 1 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (600 mg, 2 mmol), después de 36 horas. La mezcla se calentó a 120 ºC durante 24 horas. Se retiró la N,N-dimetilformamida al vacío y la mezcla remanente se inactivó con HCl(ac.) 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se concentraron y el residuo se disolvió en diclorometano: metanol 1:1 (50 ml). Se añadió gota a gota (trimetilsilil)diazometano (30 ml, 2 N en éter dietílico, 65 60 mmol). Después de agitar durante una noche, la mezcla se inactivó con ácido acético, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos: acetato de etilo 2:1
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para proporcionar el compuesto del título (isómero E/Z 2:1). RMN 1H (isómero E, Ejemplo 45A, 300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,08 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 16,5 Hz, 1H), y 3,88 (s, 3H).
5 Ejemplo 45B
2-(1-Bencil-4-cianopirrolidin-3-il)-5-clorobenzoato de trans-metilo
Al Ejemplo 45A (3,7 g, 16,7 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió ácido trifluoroacético (10 mg). Se añadió gota a gota N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (4,0 g, 16,7 mmol). Se añadió más de este reactivo (2 g, 8,4 mmol) después de 4 horas, y la mezcla se mantuvo en agitación durante una noche. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos: acetato de etilo 3:1 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,71 (m, 3H), 7,34 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 4,25 (c, J = 6,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,16 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,00 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,78
15 (dd, J = 6,3, 9,3 Hz, 1H), y 2,59 (dd, J = 5,7, 9,6 Hz, 1H).
Ejemplo 45C
Trans-2-bencil-8-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El Ejemplo 45B en NH3-metanol 7 M (56,4 ml) se añadió a níquel Raney® (humedecido en agua, 14,0 g, 239 mmol) que se había lavado una vez con metanol, y la mezcla se agitó en una botella de presión de acero inoxidable de 250 ml en una atmósfera de hidrógeno a 207 kPa a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se retiró el níquel Raney® por filtración, se concentró el filtrado y el residuo se trituró en acetato de etilo para proporcionar el
25 compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,05 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,25 (t, J = 7,0, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,79 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,15 ( m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,97 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,60 (t, J = 8,5 Hz, 1H), y 2,19 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 327 [M+H]+.
Ejemplo 46
Trans-8-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 46A
35
Trans-8-cloro-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión del Ejemplo 45 (1,5 g, 4,6 mmol) en dicloroetano (10 ml) se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (1,1 g, 8 mmol) a temperatura ambiente. Esta mezcla se calentó a 80 ºC durante 16 horas. Se añadieron metanol (10 ml) y H2O (0,3 ml), y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 4 horas y a continuación la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en 5 ml de CH2Cl2 y se añadió trietilamina hasta pH 10. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,6 g, 7,3 mmol). Después de 1 hora, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos: acetato de etilo 1:2 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,16 (m, 1H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 4,2, 8,4 Hz, 1H),
45 3,71 (dd, J = 6,9, 9,6 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,05 (m, 4H), y 2,21 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 337 [M+H]+.
Ejemplo 46B
Clorhidrato de trans-8-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se trató el Ejemplo 46A (190 mg, 0,56 mmol) con HCl 4 N en dioxano (3 ml, 12 mmol) en una cantidad adicional de dioxano (6 ml). La mezcla se mantuvo en agitación durante 24 horas y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato (solvatado con 1 equivalente de dioxano). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 
55 ppm 9,40 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,25 (m, 1H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,62 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), y 2,25 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 237 [M+H]+.
Ejemplo 47
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-Hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se resolvió el Ejemplo 46A en enantiómeros puros usando cromatografía de fluidos supercríticos: columna SN 711141 ChiralPak® OD-H 21 x 250 mm eluyendo con metanol/CO2 supercrítico y se trató el enantiómero puro (190 65 mg, 0,56 mmol) con HCl (4 N en dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se
recogieron los precipitados para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato (solvatado con 1 equivalente de dioxano). RMN 1H (500 MHz, DMSO)-d6)  ppm 9,40 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,25 (m, 1H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,62 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), y 2,25 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 237 [M+H]+.
Ejemplo 48
Trans-2-bencil-10-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 48A
(E)-3-Cloro-2-(2-cianovinil)benzoato de metilo
A 4-cloroisobenzofurano-1,3-diona (1,82 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió hidruro de litio y tri-tercbutoxialuminio (0,5 M, 20 ml, 10 mmol, diglime) a -20 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió (trifenilfosforaniliden)acetonitrilo (3,0 g, 10 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 120 ºC durante 16 horas. Se añadió hidróxido sódico 2 N (ac.) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x). Se añadió HCl(ac.) (1 M) a la fase acuosa hasta pH 3, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en 20 ml de CH2Cl2: metanol 1:1 seguido de la adición de (trimetilsilil)diazometano (4 ml, 2 N en éter dietílico, 8 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y se inactivó con ácido acético. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos: acetato de etilo 2:1 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,85 (dd, J = 1,0, 7,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1 H), 6,04 (d, J = 17 Hz, 1 H), y 3,84 (s, 3H).
Ejemplo 48B
Trans-2-bencil-10-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en los Ejemplos 45B y 45C sustituyendo el Ejemplo 48A por el Ejemplo 45A. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,24 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 3,86 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 8,5, 11,5 Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,97 (dd, J = 6,5, 14,5 Hz, 1H), 2,89 (dt, J = 15,0, 6,0 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 9,5 Hz, 2H), y 2,38 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 327 [M+H]+.
Ejemplo 49
Trans-7-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46 sustituyendo el Ejemplo 48 por el Ejemplo 45. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,55 (s, 1H), 9,40 (s, 1 H), 8,35 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,0, 7,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,00 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), y 2,48 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 237 [M+H]+.
Ejemplo 50
Trans-7-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 45 y en el Ejemplo 46 sustituyendo 2-bromo-6-clorobenzoato de metilo por 2-bromo-5clorobenzoato de metilo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,42 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,42 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 2,0, 6,5 Hz, 1H), 3,62 (m, 31H), 3,50 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), y 2,15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 237 [M+H]+.
Ejemplo 51
Trans-2-bencil-9-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 45 sustituyendo 2-bromo-4-clorobenzoato de metilo por 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo. RMN 1H (500 MHz, DMSOd6)  ppm 8,05 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,25 (dt, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,79 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,99 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,60 (t, J = 9,0 Hz, 1H), y 2,21 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 327 [M+H]+.
Ejemplo 52
Trans-9-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46 sustituyendo el Ejemplo 51 por el Ejemplo 45. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,34 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 8,18 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 3,60 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), y 2,29 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 237 [M+H]+.
Ejemplo 53
Trans-8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Al Ejemplo 46 (27 mg, 0,1 mmol) se añadió formaldehído (8 mg, 37 % en H2O, 0,1 mmol) en tampón acetato metanol a pH 4 (0,5 ml, 1 M), y a continuación se añadió cianoborohidruro sódico (6,2 mg, 0,1 mmol). La mezcla se inactivó con NaOH(ac) 2 M después de 3 horas y se extrajo con acetato de etilo. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,12 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,5, 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 9,0, 10,5 Hz, 1H), 2,62 (m, 2H), y 2,18 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 251 [M+H]+.
Ejemplo 53 (Preparación Alternativa)
Trans-8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 45A (Preparación Alternativa)
5-Cloro-2-(2-cianovinil)benzoato de (E)-metilo
Se cargó un recipiente en atmósfera inerte con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (14,3 g), tetrafluroroborato de tri-terc-butilfosfonio (9,1 g), y dioxano desgasificado (1,1 l). Se cargó un matraz separado con 2-bromo-5clorobenzoato de metilo (420 g), dioxano desgasificado (420 ml), N,N-diciclohexilmetilamina (378 g), y acrilonitrilo (98 g). A continuación, el matraz que contenía acrilonitrilo se desgasificó mediante el burbujeo con argón durante 1 hora. Se añadió una porción (aproximadamente un 15 %) de la solución que contenía acetonitrilo al recipiente que contenía paladio, y a continuación la mezcla se calentó a 60 ºC. La solución restante de acrilonitrilo se añadió durante 1 hora, manteniendo la temperatura a 60 ºC. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas, y después se concentró al vacío hasta un sólido. El sólido se disolvió en acetato de etilo (4 l) y se trató con carbón activado (30 g). Después de la retirada del carbón por filtración, la solución se extrajo dos veces con HCl 1 N, agua, y a continuación dos veces con salmuera saturada. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se cristalizó mediante la adición de acetato de etilo (2,4 l), se calentó a 45 ºC, y a continuación se enfrió a -5 ºC. Se añadió heptano (1,2 l) durante 1 hora, y a continuación el producto se recuperó por filtración, se lavó con heptano/acetato de etilo (proporción 2:1, 500 ml) y se secó al vacío a 40 ºC (140 g). Los datos de RMN son idénticos a los del Ejemplo 45A.
Ejemplo 53 (Preparación Alternativa)
Trans-8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
A un recipiente que contenía el Ejemplo 45A (128 g), 2-metiltetrahidrofurano (1,1 kg) y ácido trifluoroacético (3,2 g) se añadió 1-metoxi-N-metil-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (178 g) durante aproximadamente 2,5 horas. Se añadió a acetato de etilo (650 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con bicarbonato sódico acuoso al 9 % (1 l) y a continuación con salmuera al 25 % (0,8 l). La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (1 l) y a continuación se filtró para retirar las sales inorgánicas. El producto se aisló por concentración del filtrado al vacío, reemplazando el volumen con isopropanol (500 ml). La suspensión se enfrió a 0 ºC, se filtró y se lavó con isopropanol frío. El sólido se secó al vacío a 50 ºC para proporcionar trans-5-cloro-2-(4-ciano-1metilpirrolidin-3-il)benzoato de metilo (154 g).
Se cargó un recipiente de Parr de 7,6 l con níquel Raney® (77 g, Grace 2800 (decantado en agua)) y amoniaco 7 M en metanol (3 l) y trans-5-cloro-2-(4-ciano-1-metilpirrolidin-3-il)benzoato de metilo (152,7 g). El reactor se cerró herméticamente, se purgó con nitrógeno, a continuación se purgó con hidrógeno y se presurizó a 207 kPa con hidrógeno. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de polipropileno y se aclaró con metanol (1 l). El disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (en bruto) que se usó como tal en el Ejemplo 199.
Ejemplo 54
Trans-5-(3-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
Ejemplo 54A
Trans-2-bencil-(3-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
A una solución del Ejemplo 7 (397 mg, 1,43 mmol) en una solución 1:1 de N,N-dimetilformamida: diclorometano (20 ml) se añadió trietilamina (506 mg, 5,0 mmol) seguido de cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo (311 mg, 1,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La parte acusa se extrajo con una cantidad adicional de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO4). La solución orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano 3:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,75 -1,90 (m, 1 H) 2,52 -2,63 (m, 2 H) 2,75 -2,86 (m, 1 H) 3,04 (d, J = 13,09 Hz, 1 H) 3,09 -3,17 (m, 1 H) 3,41 (td, J = 10,31, 5,95 Hz, 1 H) 3,57 (d, J = 13,09 Hz, 1 H) 3,77 (d, J = 13,09 Hz, 1 H) 3,95 (dd, J = 13,09, 3,17 Hz, 1 H) 4,31 (d, J = 15,07 Hz, 1 H) 4,64 (d, J = 15,47 Hz, 1 H) 6,97 -7,07 (m, 1 H) 7,18 -7,33 (m, 8 H) 7,46 -7,60 (m, 4 H); MS (DCI+) m/z 437,2 [M+H]+.
Ejemplo 54B
Trans-5-(3-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
Una solución del Ejemplo 54A (3,39 g, 7,77 mmol) en una solución 4:1 de 2,2,2-trifluoroetanol: tetrahidrofurano (50 ml) se puso en una botella de presión y se añadió hidróxido de paladio al 20 % humedecido (tipo Degussa, 747 mg) y se tapó la botella. La reacción se agitó durante 32 horas en una atmósfera de hidrógeno a 207 kPa a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (diclorometano: solución 2 M de amoniaco en metanol 95:5) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,61 -1,76 (m, 1 H) 2,97 -3,10 (m, 4 H) 3,18 -3,28 (m, 3 H) 4,02 (dd, J = 13,22, 2,71 Hz, 1 H) 4,25 (d, J = 15,26 Hz, 1 H) 4,67 (d, J = 15,26 Hz, 1 H) 7,00 -7,08 (m, 1 H) 7,16 -7,30 (m, 3 H) 7,45 -7,61 (m, 4 H); MS (DCI+) m/z 347,1 [M+H]+.
Ejemplo 55
Trans-2-bencil-8-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 55A
2-Bromo-5-fluorobenzoato de metilo
A una solución de ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico (7,92 g, 36,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (75 ml) se añadió carbonato potásico (6,91 g, 50,0 mmol) en forma de un sólido en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 minutos y se añadió yodometano (6,39 g, 45,0 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La parte acuosa se extrajo con una cantidad adicional de acetato de etilo (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con solución al 10 % de carbonato potásico, agua y salmuera. La parte orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 3,87 (s, 3 H) 7,41 (td, J = 8,56, 3,22 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J = 8,99, 3,22 Hz, 1 H) 7,81 (dd, J = 9,16, 5,09 Hz, 1 H); MS (+DCI/NH3) m/z 250,0 [M+NH4]+.
Ejemplo 55B
2-(2-Cianovinil)-5-fluorobenzoato de (E)-metilo
Una mezcla del producto del Ejemplo 55A (8,25 g, 35,6 mmol), acetato sódico (3,28 g, 40,0 mmol) y acrilonitrilo (2,39 g, 45,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (65 ml) se trató con una solución de acetato de paladio (II) (112 mg, 0,50 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (609 mg, 2,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 135 ºC durante 24 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La parte acuosa se extrajo con una cantidad adicional de acetato de etilo (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x) y salmuera (1x) y se secaron (Na2SO4). La solución orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano 15:85) para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla aproximadamente 4:1 con el isómero Z correspondiente. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 3,88 (s, 3 H) 6,40 (d, J = 16,61 Hz, 1 H) 7,59 (td, J = 8,39, 2,54 Hz, 1 H) 7,65 -7,72 (m, 1 H) 7,78 -7,91 (m, 2 H); MS (+DCI/NH3) m/z 223,0 [M+NH4]+.
Ejemplo 55C
2-Trans(1-bencil-4-cianopirrolidin-3-il)-5-fluorobenzoato de metilo
Una solución del producto del Ejemplo 55B (2,05 g, 10,0 mmol) y una gota de ácido trifluoroacético en diclorometano (50 ml) se trató con una solución de N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)-metanamina (2,61 g, 11,0 mmol) en diclorometano (25 ml) añadida gota a gota durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 20 horas y a continuación inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico (25 ml). Las fases se separaron y la parte acuosa se extrajo con una cantidad adicional de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO4). La solución orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano 1:9) para proporcionar el compuesto del título y el isómero cis correspondiente. Isómero trans RMN 1H (300 MHz, DMSOd6)  ppm 2,60 (dd, J = 9,72, 5,75 Hz, 1 H) 2,80 (dd, J = 9,12, 6,35 Hz, 1 H) 2,97 -3,05 (m, 1 H) 3,16 (t, J = 8,72 Hz, 1 H) 3,32 -3,42 (m, 2 H) 3,69 (s, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,21 -4,30 (m, 1 H) 7,22 -7,32 (m, 1 H) 7,35 (d, J = 4,36 Hz, 4 H) 7,45 -7,54 (m, 2 H) 7,72 (dd, J = 8,73, 5,55 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 339,2 [M+H]+. Isómero cis RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,75 (dd, J = 9,72, 7,73 Hz, 1 H) 2,81 -2,88 (m, 1 H) 2,96 (dt, J = 9,62, 2,92 Hz, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 3,78 -3,84 (m, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 4,21 (ddd, J = 9,82, 7,63, 5,16 Hz, 1 H) 7,25 -7,37 (m, 3 H) 7,37 -7,40 (m, 2 H) 7,46 -7,58 (m, 2 H) 7,77 (dd, J = 8,72, 5,55 Hz, 1 H).
Ejemplo 55D
Trans-2-bencil-8-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
A una solución del Ejemplo 55C (370 mg, 1,09 mmol) en amoniaco 7 M en metanol (10 ml) se añadió níquel Raney® húmedo (1,85 g) en una botella de presión de 50 ml. La botella se tapó y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 207 kPa a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (diclorometano: amoniaco 2 N en metanol 98:2) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,04 (td, J = 7,24, 3,37 Hz, 1 H) 2,69 (t, J = 10,11 Hz, 1 H) 2,98 -3,03 (m, 1 H) 3,05 -3,15 (m, 3 H) 3,25 (dd, J = 9,52, 6,35 Hz, 2 H) 7,19 -7,34 (m, 2 H) 7,45 (dd, J = 9,91, 2,78 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 311,2 [M+H]+.
Ejemplo 56
Trans-2-bencil-8,9-dicloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 56 A
Ácido 4,5-dicloro-2-(metoxicarbonil)benzoico
Se añadió hidruro sódico (2,72 g, dispersión al 60 %, 68,0 mmol) a metanol (200 ml) en porciones en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. A la solución se añadió a continuación una solución de anhídrido 4,5dicloroftálico (5,90 g, 27,2 mmol) en metanol (50 ml) gota a gota en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante una hora y a continuación se concentró para retirar el metanol. El residuo se recogió en una solución acuosa al 10 % de carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo (2x). La parte acuosa se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico al 10 % y se extrajo con acetato de etilo (3x), se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 3,81 (s, 3 H) 7,94 -8,01 (m, 2 H) 13,60 -13,70 (a, 1H); MS (+DCI/NH3) m/z 266,0 [M+NH4]+.
Ejemplo 56B
4,5-Dicloro-2-(clorocarbonil)benzoato de metilo
A una mezcla del Ejemplo 56A (5,5 g, 22,2 mmol) y cloruro de oxalilo (3,17 g, 25,0 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió una gota de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 3,81 (s, 3 H) 7,97 (s, 1 H) 8,01 (s, 1 H); MS (+DCI/NH3) m/z 266,0 [M+NH4-H2O]+.
Ejemplo 56C
4,5-Dicloro-2-formilbenzoato de metilo
Una solución del Ejemplo 56B (5,7 g, 21,4 mmol) en diglime (50 ml) se trató gota a gota con una solución de hidruro de litio y tri-t-butoxialuminio (44 ml de una solución 0,5 M en diglime, 22,0 mmol) a -70 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se completara la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y a continuación se retiró la mayor parte del disolvente al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico al 10 %. La parte acuosa se extrajo con una cantidad adicional de acetato de etilo (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO4). La solución orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano 5:95) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 3,91 (s, 3 H) 8,04 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 10,32 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 232,9 [M+H]+.
Ejemplo 56D
4,5-Dicloro-2-(2-cianovinil)benzoato de (E)-metilo
Una mezcla del producto del Ejemplo 56C (2,0 g, 8,6 mmol) y (trifenilfosforaniliden)acetonitrilo (2,87 g, 9,5 mmol) en tolueno (30 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con éter dietílico para retirar el óxido de trifenil fosfina. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano 5:95) para proporcionar el compuesto del título y el correspondiente isómero Z. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6)  ppm 3,88 (s, 3 H) 6,55 (d, J = 16,27 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 16,95 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,13 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 273,0 [M+H]+.
Ejemplo 56E
2-Trans-(1-bencil-4-cianopirrolidin-3-il)-4,5 diclorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 55C sustituyendo el Ejemplo 56D por el Ejemplo 55B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,63 -2,77 (m, 2 H) 2,93 (dd, J = 9,83, 7,80 Hz, 1 H) 3,24 (t, J = 8,82 Hz, 1 H) 3,38 -3,47 (m, 1 H) 3,63 -3,76 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,26 (ddd, J = 7,88, 5,51, 5,26 Hz, 1 H) 7,24 -7,33 (m, 1 H) 7,33 -7,37 (m, 4 H) 7,95 (d, J = 6,44 Hz, 2 H); MS (DCI+) m/z 389,2 [M+H]+.
Ejemplo 56F
Trans-2-bencil-8,9-dicloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 55D sustituyendo el Ejemplo 56E por el Ejemplo 55C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,15 -2,30 (m, 1 H) 2,59 (t, J = 8,53 Hz, 1 H) 2,72 (t, J = 8,92 Hz, 1 H) 2,91 -3,01 (m, 1 H) 3,08 (ddd, J = 13,88, 6,74, 4,36 Hz, 1 H) 3,15 -3,29 (m, 3 H) 3,66 -3,82 (m, 2 H) 7,22 -7,31 (m, 1 H) 7,32 -7,38 (m, 5 H) 7,97 (s, 1H) 8,18 (t, J = 3,57 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 361,2 [M+H]+.
Ejemplo 57
Trans-8-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 54B sustituyendo el Ejemplo 55D por el Ejemplo 54A. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,99 -2,14 (m, 1 H) 2,73 (t, J = 10,17 Hz, 1 H) 2,97 -3,12 (m, 4 H) 3,19 -3,33 (m, 3 H) 7,19 -7,34 (m, 2 H) 7,38 -7,47 (m, 1 H) 8,15 (t, J = 4,58 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 221,0 [M+H]+.
Ejemplo 58
Trans-2-bencil-7-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 58A
Ácido 3-fluoro-2-(metoxicarbonil)benzoico
Se añadió hidruro sódico (3,36 g, dispersión al 60 %, 84,0 mmol) a metanol (175 ml) en porciones a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. A la solución se añadió una solución de anhídrido 3-fluoroftálico (5,56 g, 33,5 mmol) en metanol (50 ml) gota a gota en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se trató a continuación como se ha descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto del título. Los datos de RMN mostraron que el producto estaba contaminado con un 20 % del isómero 6-fluoro. El material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 3,79 -3,84 (dos s, 3 H) 7,53 -7,69 (m, 2 H) 7,76 (ddd, J = 15,60, 7,29, 1,53 Hz, 1 H) 13,56 (s, 1 H); MS (+DCI/NH3) m/z 216,0 [M+NH4]+.
Ejemplo 58B 2-(Clorocarbonil)-6-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 56B sustituyendo el Ejemplo 58A por el Ejemplo 56A. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 3,82 -3,85 (dos s, 3 H) 7,57 7,69 (m, 2 H) 7,76 (ddd, J = 15,17, 7,21, 1,70 Hz, 1 H); MS (+DCI/NH3) m/z 216,0 [M+NH4-H2O]+.
Ejemplo 58C 2-Fluoro-6-formilbenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 56C sustituyendo el Ejemplo 58B por el Ejemplo 56B. La mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano 5:95) para proporcionar el isómero individual puro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 3,89 (s, 3 H) 7,66 -7,75 (m, 1 H) 7,78 -7,91 (m, 2 H) 10,04 (d, J = 2,03 Hz, 1 H); MS (+DCI/NH3) m/z 200,0 [M+NH4]+.
Ejemplo 58D 2-(2-cianovinil)-6-fluorobenzoato de (E)-metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 56D sustituyendo el Ejemplo 58C por el Ejemplo 56C. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano 7:93) para proporcionar el producto en forma de una mezcla de isómeros E y Z (proporción aproximada E/Z: 5,5/1). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 3,87 -3,94 (m, 3 H) 6,54 (d, J = 16,27 Hz, 1 H) 7,44 -7,53 (m, 1 H) 7,57 -7,72 (m, 3 H); MS (+DCI/NH3) m/z 223,0 [M+NH4]+.
Ejemplo 58E 2-Trans-(1-bencil-4-cianopirrolidin-3-il)-6-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 55C sustituyendo el Ejemplo 58D por el Ejemplo 55B. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano 15:85) para proporcionar los isómeros trans y cis en una proporción de 5/1. Isómero trans RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) ppm 2,62 (dd, J = 9,49, 6,10 Hz, 1 H) 2,80 (dd, J = 9,16, 6,44 Hz, 1 H) 2,96 -3,03 (m, 1 H) 3,13 (t, J = 8,65 Hz, 1 H) 3,33 -3,42 (m, 1 H) 3,56 -3,65 (m, 1 H) 3,69 (d, J = 2,37 Hz, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 7,23 -7,31 (m, 2 H) 7,33 -7,36 (m, 4 H) 7,44 -7,48 (m, 1 H) 7,59 (td, J = 8,14, 6,10 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 339,2 [M+H]+.
Ejemplo 58 F 2-(1-Bencil-4-cianopirrolidin-3-il)-6-fluorobenzoato de cis-metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 58E. Isómero cis RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,77 -2,86 (m, 2 H) 2,92 (td, J = 9,66, 4,38 Hz, 2 H) 3,64 -3,72 (m, 4 H) 3,87 (s, 3 H) 7,21 -7,28 (m, 2 H) 7,31 -7,36 (m, 4 H) 7,49 (d, J = 7,82 Hz, 1 H) 7,54 -7,60 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 339,2 [M+H]+.
Ejemplo 58G Trans-2-bencil-7-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 55D sustituyendo el Ejemplo 58E por el Ejemplo 55C. En este ejemplo, no se cerró el anillo de lactama. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trató con una solución al 5 % de metóxido sódico en metanol a 65 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (diclorometano: amoniaco 2 N/metanol 97,5:2,5). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,05 -2,19 (m, 1 H) 2,58 -2,68 (m, 1 H) 2,79 (t, J = 8,33 Hz, 1 H) 2,95 -3,11 (m, 4 H) 3,14 -3,23 (m, 1 H) 3,75 -3,88 (m, 2 H) 7,02 (d, J = 7,93 Hz, 1 H) 7,11 -7,18 (m, 1 H) 7,24 (td, J = 6,15, 2,38 Hz, 1 H) 7,30 -7,38 (m, 4 H) 7,44 (td, J = 8,03, 5,75 Hz, 1 H) 8,25 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 311,1 [M+H]+.
Ejemplo 59
Cis-2-bencil-7-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 55D sustituyendo el Ejemplo 58F por el Ejemplo 55C. En este ejemplo, no se cerró el anillo de lactama. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trató con una solución al 5 % de metóxido sódico en metanol a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (diclorometano: amoniaco 2 N/metanol 97,5:2,5). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,16 -2,30 (m, 1 H) 2,46 (s, 2 H) 2,67 -2,74 (m, 1 H) 2,81 (s, 1 H) 2,88 -3,04 (m, 1 H) 3,11 (t, J = 8,82 Hz, 1 H) 3,52 -3,67 (m, 3 H) 7,13 -7,21 (m, 2 H) 7,22 -7,29 (m, 1 H) 7,32 (d, J = 4,41 Hz, 4 H) 7,36 -7,45 (m, 1 H) 8,38 (t, J = 5,93 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 311,2 [M+H]+.
Ejemplo 60
Trans-7-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 54B sustituyendo el Ejemplo 58 por el Ejemplo 54A. RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,01 (ddd, J = 7,77, 4,18, 3,98 Hz, 1 H) 2,71 -2,79 (m, 1 H) 2,88 -2,96 (m, 1 H) 3,00 -3,08 (m, 4 H) 3,21 -3,28 (m, 2 H) 7,04 (d, J = 7,56 Hz, 1 H) 7,14 -7,21 (m, 1 H) 7,47 (td, J = 7,93, 5,71 Hz, 1 H) 8,29 (t, J = 5,55 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 221,0 [M+H]+.
Ejemplo 61
(3aS,10bS)-2-Bencil-8-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El Ejemplo 55 se sometió a una resolución quiral usando cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). La purificación por SFC preparativa quiral se realizó usando un sistema modificado Berger Instruments MultigramII™. Una versión manual del sistema Berger se integró con un automuestreador Gilson 232 para la inyección de la muestra y un pipeteador Cavro MiniPrep™ personalizado para la recolección de fracciones a presión atmosférica (Olson, J.; Pan, J.; Hochlowski, J.; Searle, P.; Blanchard, D. JALA 2002, 7, 69-74). Los lugares de recolección diseñados a medida permitieron la recolección en tubos de 18 x 150 mm y un sistema de lavado con metanol permite el lavado de los lugares entre las fracciones para maximizar la recuperación y evitar la contaminación cruzada de las fracciones. La columna usada fue una ChiralPak® AS (Chiral Technologies Inc., West Chester, PA), de 10 m (d.i. de 21,2 mm x 250 mm). Se usó un gradiente de un 10-30 % de metanol con dietilamina al 0,1 % y dióxido de carbono, con un caudal de 40 ml/minuto, presión de salida de 10,0 MPa, y temperatura del horno de 35 ºC. La muestra se inyectó en forma de una solución en 1,5 ml de metanol. El sistema de SFC preparativa se controló usando software para SFC ProNTo™ (versión 1.5.305.15 Berger Instruments, Inc.) y software a medida para el control del automuestreador y el recolector de fracciones. Las fracciones se recogieron en base al umbral de señal UV. El producto resultante se sometió a una purificación adicional por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (diclorometano: amoniaco 2 N/metanol 97:3) para obtener el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,18 (dd, J = 6,35, 3,97 Hz, 1 H) 2,60 (t, J = 8,72 Hz, 1 H) 2,73 (t, J = 8,72 Hz, 1 H) 2,97 -3,11 (m, 2 H) 3,13 -3,26 (m, 3 H) 3,67 -3,74 (m, 1 H) 3,77 -3,84 (m, 1 H) 7,15 -7,20 (m, 1 H) 7,22 -7,37 (m, 6 H) 7,55 (dd, J = 9,91, 2,78 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 311,2 [M+H]+.
Ejemplo 62
Trans-7-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 54B sustituyendo el Ejemplo 58 por el Ejemplo 54A. El producto aislado no requirió purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,04 (td, J = 7,24, 3,37 Hz, 1 H) 2,69 (t, J = 10,11 Hz, 1 H) 2,98 -3,03 (m, 1 H) 3,05 -3,15 (m, 3 H) 3,25 (dd, J = 9,52, 6,35 Hz, 2 H) 7,19 -7,34 (m, 2 H) 7,45 (dd, J = 9,91, 2,78 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 221,1 [M+H]+.
Ejemplo 63
Trans-2-bencil-9-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 55 sustituyendo ácido metil 2-bromo-4-fluorobenzoico por ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6)  ppm 2,14 -2,28 (m, 1 H) 2,59 (t, J = 8,65 Hz, 1 H) 2,73 (t, J = 8,65 Hz, 1 H) 2,96 -3,09 (m, 2 H) 3,12 -3,28 (m, 3 H) 3,67 -3,83 (m, 2 H) 6,97 (dd, J = 10,00, 2,54 Hz, 1 H) 7,13 (td, J = 8,56, 2,54 Hz, 1 H) 7,21 -7,28 (m, 1 H) 7,30 7,38 (m, 4 H) 7,85 (dd, J = 8,82, 6,10 Hz, 1 H) 7,98 (t, J = 3,90 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 311,2 [M+H]+.
Ejemplo 64 Trans-9-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 54B sustituyendo el Ejemplo 63 por el Ejemplo 54A. Se usó HPLC preparativa para obtener el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,05 (td, J = 6,95, 3,39 Hz, 1 H) 2,67 (t, J = 9,83 Hz, 1 H) 2,95 -3,11 (m, 5 H) 3,13 -3,21 (m, 2 H) 6,99 (dd, J = 10,00, 2,54 Hz, 1 H) 7,14 (td, J = 8,65, 2,71 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J = 8,48, 6,10 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 221,1 [M+NH4]+.
Ejemplo 65 Trans-2-bencil-10-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-bromo-3-fluorobenzoico utilizando la misma secuencia de etapas que se ha perfilado para la preparación del Ejemplo 55. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,33 (s, 1 H) 2,57 -2,72 (m, 2 H) 3,01 -3,06 (m, 2 H) 3,12 -3,23 (m, 2 H) 3,25 -3,29 (m, 1 H) 3,68 -3,77 (m, 1 H) 3,79 -3,87 (m, 1 H) 7,21 -7,38 (m, 7 H) 7,51 (dd, J = 7,46, 1,36 Hz, 1 H) 8,14 (t, J = 4,75 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 311,2 [M+H]+.
Ejemplo 66 Cis-2-bencil-10-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-bromo-3-fluorobenzoico utilizando la secuencia de etapas que se ha perfilado para la preparación de los Ejemplos 55A, 55B, 58E, y 58F. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,13 (dd, J = 10,91, 8,53 Hz, 1 H) 2,74 -2,82 (m, 1 H) 2,84 -2,94 (m, 2 H) 3,01 2,45 -2,55 (m, 2H) (ddd, J = 14,67, 5,55, 2,38 Hz, 1 H) 3,12 (t, J = 8,72 Hz, 1 H) 3,53 -3,67 (m, 2 H) 3,94 (td, J = 10,91 Hz 7,14 Hz, 1 H) 7,28 -7,35 (m, 6 H) 7,41 -7,44 (m, 1 H) 8,31 (t, J = 6,15 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 311,3 [M+H]+.
Ejemplo 67 Trans-10-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 54B sustituyendo el Ejemplo 65 por el Ejemplo 54A. El producto se recristalizó en etanol. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,37 -2,48 (m, 1 H) 2,87 (t, J = 11,50 Hz, 1 H) 3,03 -3,17 (m, 4 H) 3,58 (td, J = 11,50, 4,36 Hz, 1 H) 3,77 (dd, J = 10,31, 6,35 Hz, 1 H) 7,33 -7,48 (m, 3 H) 8,19 -8,32 (m, 1 H) 9,15 (s, 1 H); MS (DCI+) m/z 221,1 [M+H]+.
Ejemplo 68 3-((6-Oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-2(3H)-il)metil)benzoato de trans-metilo
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadieron el Ejemplo 2 (80 mg, 0,396 mmol), 3-formilbenzoato de metilo (64,9 mg, 0,396 mmol), ácido acético (119 mg, 1,978 mmol), cianoborohidruro macroporoso (0,55 g, 1,18 mmol 2,15 mmol/g) y etanol (3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 5 horas, y la reacción se completó según se indicó mediante LC/MS. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, se lavó con etanol, y se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,96 (m, 2H), 7,89 -7,81 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 1,4, 7,7, 1H), 7,64 (d, J = 7,7, 1H), 7,49 (t, J = 7,6, 1H), 7,42 (td, J = 1,5, 7,5, 1H), 7,31 (t, J = 7,0, 1H), 7,15 (d, J = 7,5, 1H), 3,97 -3,73 (m, 4H), 3,29 -2,98 (m, 5H), 2,75 (t, J = 8,7, 1H), 2,62 (t, J = 8,9, 1H), 2,22 (dd, J = 8,8, 15,8, 1H); MS (APCI+) m/z 351,0 [M+H]+.
Ejemplo 69 Trans-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 68 sustituyendo formaldehído por 3-formilbenzoato de metilo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,98 (s, 1H), 7,84 7,77 (m, 1H), 7,43 (dt, J = 3,8, 7,5, 1H), 7,31 (t, J = 7,2, 1H), 7,16 (d, J = 7,6, 1H), 3,29 -2,98 (m, 1H), 2,98 -2,87 (m, 5H), 2,64 (dd, J = 3,1, 8,3, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,16 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 216,9 [M+H]+.
Ejemplo 70 Trans-2-(5-cloro-2-fluorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 68 sustituyendo 5-cloro-2-fluorobenzaldehído por 3-formilbenzoato de metilo. RMN 1H (300 MHz, DMSO)  ppm 8,04 7,95 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 1,4, 7,7, 1H), 7,54 (dd, J = 2,7, 6,3, 1H), 7,48 -7,12 (m, 5H), 3,90 -3,73 (m, 2H), 3,312,98 (m, 5H), 2,78 (t, J = 8,6, 1H), 2,66 (t, J = 8,9, 1H), 2,21 (t, J = 12,2, 1H); MS (APCI+) m/z 344,9 [M+H]+.
Ejemplo 71
Trans-2-metil-5-(fenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
Ejemplo 71A
6-Oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)-carboxilato de trans-terc-butilo
A una suspensión del Ejemplo 2 (2 g, 9,89 mmol) en diclorometano (49,4 ml) se añadió trietilamina (2,76 ml, 19,78 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,76 ml, 11,87 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron una vez con agua, se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,02 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 1,1, 7,6, 1H), 7,52 -7,44 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,5, 1H), 7,31 -7,18 (m, 1H), 3,70 (dt, J = 7,7, 15,3, 1H), 3,62 (dd, J = 8,9, 20,0, 1H), 3,50 (t, J = 8,5, 1H), 3,26 -3,09 (m, 1H), 3,09 -2,93 (m, 3H), 2,25 -2,11 (m, 1H), 1,42 -1,45 (d a, 9H); MS (ESI-) m/z 301,0 [M-H]-.
Ejemplo 71B
Trans-2-metil-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
A una solución del Ejemplo 71A (2,62 g, 8,66 mmol) en tetrahidrofurano (87 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (13,00 ml, 26,0 mmol) en pequeñas porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua cuidadosamente y el producto se extrajo una vez con diclorometano, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5)  ppm 7,31 (d, J = 7,4, 1H), 7,20 -7,17 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,7, 1H), 4,58 (dd, J = 14,5, 48,4, 2H), 4,01 -3,90 (m, 2H), 3,71 3,57 (m, 2H), 3,40 (t, J = 10,4, 1H), 3,19 -3,05 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,66 -2,52 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 203,0 [M+H]+.
Ejemplo 71C
Trans-2-metil-5-(fenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
A una solución del Ejemplo 71B (,11 g, 0,544 mmol) en diclorometano (1,088 ml) se añadió trietilamina (0,114 ml, 0,816 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (0,087 ml, 0,680 mmol). La solución se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y a continuación se evaporó el disolvente. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO)  ppm 7,80 -7,70 (m, 2H), 7,69 -7,59 (m, 1H), 7,58 -7,48 (m, 2H), 7,34 -7,20 (m, 3H), 7,11 -6,97 (m, 1H), 4,69 (d, J = 15,5, 1H), 4,25 (d, J = 15,5, 1H), 4,05 (dd, J = 3,9, 13,2, 1H), 3,96 -3,80 (m, 1H), 3,80 -3,49 (m, 3H), 3,14 -3,05 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,30 (s a, 1H); MS (ESI+) m/z 342,9 [M+H]+.
Ejemplo 72
Cis-2-metil-5-(fenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 71 sustituyendo el Ejemplo 4 por el Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO)  ppm 7,85 -7,73 (m, 2H), 7,64 (t, J = 7,4, 1H), 7,56 (t, J = 7,5, 2H), 7,28 (t, J = 7,6, 1H), 7,21 -7,03 (m, 3H), 4,60 (d, J = 14,4, 1H), 4,39 (d, J = 14,5, 1H), 4,05 -3,76 (m, 2H), 3,73 -3,55 (m, 1H), 3,50 (d, J = 12,1, 1H), 2,91 (s, 5H), 2,83 -2,60 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 342,9 [M+H]+.
Ejemplo 73
Trans-5-(3-fluorofenilsulfonil)-2-(4-metoxibencil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e] azepina
Se cargó un vial de centelleo de 20 ml con el Ejemplo 54 (30 mg, 0,0866 mmol, 1,0 equivalente) disuelto en 1,0 ml de metanol, 4-metoxibenzaldehído (10,41 mg, 0,104 mmol), 1,20 equivalentes), y ácido acético (24,79 l, 0,433 mmol, 5,0 equivalentes). El vial se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A continuación se añadió resina macroporosa de cianoborohidruro (38,66 mg, 2,24 mmol/g), y el vial se tapó y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A continuación la mezcla se filtró, se concentró, y se redisolvió en 1,4 ml de dimetilsulfóxido/metanol (1:1 v/v). El material en bruto se purificó usando HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5)  ppm 2,25 -2,35 (m, 1 H) 3,07 (t, 1 H) 3,20 (t, 1 H) 3,31 (t, 1 H) 3,40 (t, 1 H) 3,72 -3,76 (m, 4 H) 3,77 -3,84 (m, 1 H) 4,15 (d, 1 H) 4,31 (ddd, 3 H) 4,97 (d, 1 H) 7,03 (d, 3 H) 7,23 (d, 2 H) 7,35 (ddd, 1 H) 7,44 -7,48 (m, 1 H) 7,52 -7,57 (m, 1 H) 7,64 -7,65 (m, 1 H) 7,79 (t, 2 H); MS (ESI+) m/z 467,1 [M+H]+.
Ejemplo 74
Trans-2-(4-fluorobencil)-5-(3-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina
Se cargó un vial de centelleo de 20 ml con el Ejemplo 54 (30 mg, 0,0866 mmol, 1,0 equivalente) disuelto en 1,0 ml de metanol, 4-fluorobenzaldehído (12,90 mg, 0,104 mmol, 1,20 equivalentes), y ácido acético (24,79 l, 0,433 mmol, 5,0 equivalentes). El vial se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A continuación se añadió resina macroporosa de cianoborohidruro (38,66 mg, 2,24 mmol/g), y el vial se tapó y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A continuación la mezcla se filtró, se concentró, y se redisolvió en 1,4 ml de dimetilsulfóxido/metanol (1:1 v/v). El material en bruto se purificó usando HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5)  ppm 2,18 -2,29 (m, 1 H) 2,98 (tt, 2 H) 3,23 -3,30 (m, 2 H) 3,60 (c, 1 H) 3,69 -3,76 (m, 1 H) 4,03 (d, 1 H) 4,17 (d, 1 H) 4,27 -4,34 (m, 2 H) 4,98 (d, 1 H) 7,02 (dd, 1 H) 7,21 (t, 2 H) 7,24 -7,25 (m, 2 H) 7,37 (ddd, 1 H) 7,47 (dd, 1 H) 7,53 -7,59 (m, 1 H) 7,66 (d, 2 H) 7,80 (t, 2 H); MS (ESI+) m/z 455,1 [M+H]+.
Ejemplo 75
Trans-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se añadió a un vial de microondas una mezcla del Ejemplo 53 (750 mg, 2,99 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (1674 mg, 11,97 mmol), Cs2CO3 (1170 mg, 3,59 mmol) y N,N-dimetilformamida (6,5 ml). A continuación se añadieron tri-terc-butilfosfina (0,179 ml, 0,179 mmol, 1,0 M en tolueno), acetato de paladio (II) (20,15 mg, 0,09 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,067 ml, 0,449 mmol) posteriormente en una atmósfera de nitrógeno. El vial se cerró herméticamente, y esta mezcla se irradió a continuación en un instrumento de microondas Biotage Initiator™ 2.0 durante 50 minutos a 150 ºC. Se controló que se completara la reacción por LC/MS. Se hizo otro lote a la misma escala. Después de que las reacciones se enfriaran a temperatura ambiente, las dos mezclas de reacción se combinaron y se diluyeron con acetato de etilo y a continuación se filtraron a través de una capa de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó con salmuera saturada (2x), y las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, a continuación se concentraron, y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida con metanol en diclorometano (0-20 %, trietilamina al 0,5 %). Se obtuvo un sólido, que se purificó de nuevo por cristalización en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) ppm 8,07 (d, J = 2,1, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74 -7,66 (m, 3H), 7,34 -7,22 (m, 3H), 3,34 -3,21 (m, 2H), 3,19 -3,04 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 8,9, 10,3, 1H), 2,71 -2,59 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,30 -2,14 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 310,9 [M+H]+.
Ejemplo 76
Trans-8-(3-fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3-fluorofenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,11 (d, J = 2,1, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 2,2, 8,0, 1H), 7,50 (td, J = 2,5, 5,9, 3H), 7,26 (d, J = 8,1, 1H), 7,21 (td, J = 3,2, 5,9, 1H), 3,42 -3,20 (m, 2H), 3,19 -3,05 (m, 2H), 2,97 -2,87 (m, 1H), 2,67 -2,61 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,30 -2,15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 310,9 [M+H]+.
Ejemplo 77
Trans-8-(2-fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 2-fluorofenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,02 (d, J = 1,7, 2H), 7,62 (d, J = 8,0, 1H), 7,53 (dd, J = 6,9, 8,9, 1H), 7,47 -7,39 (m, 1H), 7,31 (dt, J = 5,7, 14,9, 3H), 3,39 3,23 (m, 2H), 3,20 -3,06 (m, 2H), 2,97 -2,88 (m, 1H), 2,68 -2,61 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 311,0 [M+H]+.
Ejemplo 78
Trans-8-(3,4-difluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3,4-difluorofenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,08 (t, J = 5,0, 2H), 7,81 -7,70 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 4,6, 9,7, 2H), 7,26 (d, J = 8,1, 1H), 3,32 -3,21 (m, 3H), 3,19 3,03 (m, 2H), 2,97 -2,86 (m, 1H), 2,68 -2,59 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,30 -2,13 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 328,9 [M+H]+.
Ejemplo 79 Trans-2-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,17 (d, J = 2,1, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (dt, J = 5,3, 10,9, 5H), 7,31 (d, J = 8,0, 1H), 3,37 -3,23 (m, 2H), 3,20 -3,06 (m, 2H), 2,99 -2,88 (m, 1H), 2,69 -2,62 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,22 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 361,1 [M+H]+.
Ejemplo 80 Trans-2-metil-8-(naftalen-2-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido naftalen-2-ilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,26 (d, J = 2,1, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,2, 3H), 7,98 -7,82 (m, 3H), 7,58 -7,50 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,0, 1H), 3,29 (dd, J = 6,8, 10,2, 3H), 3,16 (dd, J = 8,5, 13,5,2H), 3,01 -2,92 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 3,2, 8,3, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 343,0 [M+H]+.
Ejemplo 81 Trans-2-metil-8-m-tolil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido m-tolilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,08 (d, J = 2,1, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 2,1, 7,9, 1H), 7,50 -7,41 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,5, 1H), 7,24 (d, J = 8,0, 1H), 7,19 (d, J = 7,3, 1H), 3,34 -3,21 (m, 2H), 3,19 -3,05 (m, 2H), 2,97 -2,87 (m, 1H), 2,68 -2,61 (m, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,25 (dd, J = 9,5, 17,0, 1H); MS (ESI+) m/z 307,0 [M+H]+.
Ejemplo 82 Trans-2-metil-8-p-tolil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido p-tolilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,07 (d, J = 2,1, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 2,1, 8,0, 1H), 7,55 (d, J = 8,1, 2H), 7,25 (dd, J = 8,0, 14,2, 3H), 3,26 (dd, J = 9,7, 16,0, 2H), 3,10 (ddd, J = 6,5, 9,5, 13,7, 2H), 2,97 -2,88 (m, 1H), 2,67 -2,61 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,30 2,18 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 307,0 [M+H]+.
Ejemplo 83 Trans-2-metil-8-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. Además, el compuesto del título se purificó por HPLC Preparativa. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,04 (d, J = 44,5, 1H), 8,19 (t, J = 4,7, 1H), 8,00 (c, J = 8,7, 6H), 7,37 (dd, J = 8,0, 18,7, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,70 -3,45 (m, 1H), 3,26 (s, 4H), 3,18 (d, J = 4,8, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,65 (d, J = 20,0, 1H), 2,32 (d, J = 12,7, 1H); MS (ESI+) m/z 371,0 [M+H]+.
Ejemplo 84 Trans-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,19 (d, J = 2,1, 1H), 8,15 (t, J = 1,7, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,06 -8,01 (m, 1H), 7,96 -7,89 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 2,1, 8,0, 1H), 7,76 (t, J = 7,8, 1H), 7,31 (d, J = 8,0, 1H), 3,30 (m, 3H), 3,26 (d, J = 3,1, 2H), 3,20 -3,06 (m, 2H), 2,98 -2,89 (m, 1H), 2,65 (dd, J = 2,0, 8,2, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (dd, J = 7,3, 17,7, 1H); MS (ESI+) m/z 371,0 [M+H]+.
Ejemplo 85
Trans-2-metil-8-estiril-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al que se ha descrito en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido (E)-estirilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,04 (d, J = 1,9, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70 -7,59 (m, 3H), 7,42 -7,32 (m, 2H), 7,31 -7,23 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,0, 1H), 3,30 -3,19 (m, 2H), 3,15 -3,03 (m, 3H), 2,95 -2,86 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 3,0, 8,3, 2H), 2,36 (d, J = 8,8, 3H), 2,25 -2,12 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 319,0 [M+H]+.
Ejemplo 86
Trans-2-metil-8-fenil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se añadieron a un vial de microondas el Ejemplo 53 (40 mg, 0,16 mmol), ácido fenilborónico (42,8 mg, 0,35 mmol), K2CO3 (solución acuosa 2 M, 0,25 ml), FC-1007 (catalizador de Pd soportado sobre polímero Johnson Matthey, 44,4 mg, 0,36 mmol/g) y etanol (1 ml). El vial se cerró herméticamente, y esta mezcla se irradió a continuación en un instrumento de microondas Biotage Initiator™ 2.0 durante 40 minutos a 150 ºC. Se controló que se completara la reacción por LC/MS. Después de que la reacción se enfriara a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,09 (d, J = 2,1, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 2,1, 7,9, 1H), 7,68 -7,62 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,4, 2H), 7,38 (d, J = 7,4, 1H), 7,25 (d, J = 8,0, 1H), 3,28 (dd, J = 8,5, 18,8, 2H), 3,18 -3,04 (m, 2H), 2,97 -2,88 (m, 1H), 2,68 -2,62 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (dd, J = 9,6, 16,7, 1H); MS (ESI+) m/z 292,9 [M+H]+.
Ejemplo 87
Trans-2-metil-8-fenetil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se añadió a una botella de presión de 50 ml una mezcla del Ejemplo 85 (31,8 mg, 0,100 mmol), paladio al 5 % sobre carbono, húmedo (7,95 mg, 0,075 mmol) y metanol (10 ml). La mezcla se agitó durante 5 horas en una atmósfera de hidrógeno (207 kPa) a temperatura ambiente. La reacción se completó según se indicó por LC/MS. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon, se concentró, y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano (0-20 %) para obtener el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,90 (t, J = 3,6, 1H), 7,71 (d, J = 1,9, 1H), 7,32 -7,12 (m, 6H), 7,06 (d, J = 7,8, 1H), 3,27 -3,13 (m, 2H), 3,07 (dt, J = 9,2, 18,4, 2H), 2,92 -2,82 (m, 5H), 2,65 -2,56 (m, 2H), 2,35 (d, J = 3,9, 3H), 2,20 -2,06 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 321,0 [M+H]+.
Ejemplo 88
2-Metil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxilato de trans-metilo
Ejemplo 88A
4-Bromoisoftalato de dimetilo
A una solución de ácido 4-bromoisoftálico (5,13 g, 20,94 mmol) en metanol (55 ml) a 0 ºC se añadió cloruro de tionilo (6,09 ml, 84 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación 24 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se recogió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de NaHCO3(ac). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró, y se seco al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,28 (d, J = 2,0, 1H), 7,97 (dt, J = 5,2, 16,5, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,31 (s, 3H).
Ejemplo 88B
4-(Trans-4-ciano-1-metilpirrolidin-3-il)isoftalato de dimetilo
Se cargó un vial de microondas con 4-bromoisoftalato de dimetilo (Ejemplo 88A, 500 mg, 1,83 mmol), acrilonitrilo (117 mg, 2,20 mmol), N,N-diciclohexilmetilamina (429 mg, 2,20 mmol), tri-terc-butilfosfina (0,11 ml, 0,11 mmol, 1,0 M en tolueno), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (50,3 mg, 0,055 mmol) y 1,4-dioxano (1,4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC en un baño de aceite durante 4 horas. La reacción se completó según se indicó por cromatografía en capa fina (40 % de acetato de etilo/hexano). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Se retiraron por filtración las sales de HBr. El filtrado se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo/hexano (1:6) para proporcionar 4-(2-cianovinil)isoftalato de dimetilo en forma de una mezcla de isómeros trans y cis (proporción 5,5:1) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 4-(2-cianovinil)isoftalato de dimetilo (380 mg, 1,55 mmol), ácido 2-(metilamino)acético (276 mg, 3,1 mmol), paraformaldehído (326 mg, 10,85 mmol) y tolueno (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 125 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. A continuación, la solución se transfirió a otro matraz, sin transferir el alquitrán oscuro. Se añadieron ácido 2-(metilamino)acético (276 mg, 3,1 mmol) y paraformaldehído (326 mg, 10,85 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 125 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante otras 2 horas. A continuación la mezcla se enfrió y se concentró y se repartió entre NaHCO3 (ac.) saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con 80-100 % de acetato de etilo/ hexano para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,30 (d, J = 1,9, 1H), 8,13 (dd, J = 2,0, 8,3, 1H), 7,81 (d, J = 8,3, 1H), 4,43 -4,33 (m, 1H), 3,89 (d, J = 5,7, 3H), 3,36 (c, J = 8,1, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,20 -3,10 (m, 1H), 3,02 -2,92 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 6,4, 9,2, 1H), 2,62 (dd, J = 5,5, 9,5, 1H), 2,34 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 302,9 [M+H]+.
Ejemplo 88C
2-Metil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxilato de trans-metilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al que se ha mostrado en el Ejemplo 45C sustituyendo el Ejemplo 88B por el Ejemplo 45B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  8,45 (d, J = 1,9, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 1,9, 8,0, 1H), 7,32 (d, J = 8,0, 1H), 3,92 -3,81 (m, 3H), 3,31 -3,23 (m, 2H), 3,13 (ddd, J = 4,4, 6,9, 9,8, 2H), 2,94 -2,83 (m, 1H), 2,62 (d, J = 8,2, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (td, J = 7,6, 15,4, 1H); MS (ESI+) m/z 274,9 [M+H]+.
Ejemplo 89
Trans-10-fluoro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 88 sustituyendo ácido 2-bromo-3-fluorobenzoico por ácido 4-bromoisoftálico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,14 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,0, 6,5 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 3,22 (ddd, J = 1,5, 6,5, 8,0 Hz, 1H), 3,13 (ddd, J = 6,0, 10,5, 10,5 Hz, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,62 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), y 2,31 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 235 [M+H]+.
Ejemplo 90
Trans-9-fluoro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 88 sustituyendo ácido 2-bromo-4-fluorobenzoico por ácido 4-bromoisoftálico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,96 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 6,3, 8,7 Hz, 1H), 7,12 (dt, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,4, 9,9 Hz, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 8,7, 10,2 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,57 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), y 2,20 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 235 [M+H]+.
Ejemplo 91
Trans-8-fluoro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 88 sustituyendo ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico por ácido 4-bromoisoftálico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,10 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 3,0, 10,5 Hz, 1H), 7,27 (dt, J = 3,0, 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 5,5, 8,5 Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 9,0, 10,5 Hz, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), y 2,17 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 235 [M+H]+.
Ejemplo 92
Trans-7-fluoro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 88 sustituyendo ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico por ácido 4-bromoisoftálico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,26 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,14 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,72 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,60 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), y 2,10 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 235 [M+H]+.
Ejemplo 93
Trans-2-bencil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol Ejemplo 93 A
4,5-Dihidrobenzo[b]furo[3,4-d]oxepina-1,3-diona
A terc-butóxido potásico (1,35 g, 12 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadieron oxalato de dietilo (2,2 g, 15 mmol) y 4-fenoxibutanoato de etilo (2,08 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0 ºC gota a gota. La mezcla se mantuvo en agitación durante una noche, se concentró, se inactivó con HCl(ac.) 1 N, se extrajo con acetato de etilo, y se concentró. Una fracción de este material (308 mg, 1 mmol) se añadió a H2SO4 concentrado a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 1,5 horas y se vertió en hielo troceado. El precipitado se recogió para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,44 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5,1 Hz, 2H), y 3,02 (t, J = 5,1 Hz, 2H).
Ejemplo 93 B
Cis-N-bencil-4,5-dihidrobenzo[b]piro[3,4-d]oxepina-1,3-diona y
Ejemplo 93C
Trans-N-bencil-4,5-dihidrobenzo[b]piro[3,4-d]oxepina-1,3-diona
Al Ejemplo 93A (3,1 g, 14 mmol) en metanol (60 ml) se añadió paladio al 5 % sobre carbono, húmedo (0,93 g, 8,7 mmol) en una botella de presión de acero inoxidable de 250 ml, y la mezcla se agitó durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno (207 kPa) a 50 ºC. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró. Este material en bruto se disolvió en N,N-dimetilformamida (30 ml) seguido de la adición de bencil amina (1,3 g, 12,5 nmol), trietilamina (1,5 g, 15 mmol) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (4 g, 12,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua (3x) y se concentró. El producto en bruto se trató con hidróxido de litio 1 N en metanol: agua (5:3, 20 ml) y se inactivó con HCl(ac.) (1 M) después de 4 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se concentró. El producto en bruto se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml) seguido de la adición de trietilamina (2 g, 20 mmol) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (4 g, 12,5 mmol). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua (3x). La purificación por cromatografía en columna eluyendo con 30 % de acetato de etilo/hexano proporcionó los compuestos del título.
Ejemplo 93B: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,27-7,38 (m, 7H), 7,19 (dt, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 3,0, 9,3 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), y 1,72 (m, 1H).
Ejemplo 93C: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20-7,37 (m, 6H), 7,11 (dt, J = 1,2, 7,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), y 2,23 (m, 2H).
Ejemplo 93D
Trans-2-bencil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-e]pirrol
Al Ejemplo 93C (200 mg, 0,65 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (1,5 ml, 1 N en tolueno, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se inactivó con metanol y NaHCO3(ac.). Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 50 % de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,34 (m, 4 H), 7,24 (m, 1 H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,35 (dt, J = 2,5, 12,5 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 6,4, 8,5 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 9,0, 10 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 7,0, 9,0 Hz, 1H), 1,96 (m, 1H), y 1,84 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 280 [M+H]+.
Ejemplo 94
Trans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
Ejemplo 94A
Trans-1,3,3a,4,5,10b-hexahidro-2H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo
Al Ejemplo 93 (90 mg, 0,32 mmol) en trifluoroetanol (20 ml) se añadió Pd(OH)2 al 20 %-carbono, húmedo (18 mg, 0,13 mmol) en una botella de presión de 50 ml, y la mezcla se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno (207 kPa) a 50 ºC. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró. Este material en bruto se disolvió en diclorometano (3 ml) y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (218 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 20 % de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,18 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,37 (dt, J = 2,4, 12,3 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 7,5, 10,2 Hz, 1H), 3,58 (m, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,01 (c, J = 10,2 Hz, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), y 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 94B
Clorhidrato de trans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
Se trató el Ejemplo 94A (30 mg, 0,10 mmol) con HCl 4 N en dioxano (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró, y se trituró en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,25 (s, 2H), 7,22 (dt, J = 1,5, 6,5 Hz, 1 H), 7,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,00 (dt, J = 3,5, 12,5 Hz, 1H), 3,71 ( dd, J = 7,0, 11 Hz, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,46 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,94 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,00 (m, 1H), y 1,80 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 180 [M+H]+.
Ejemplo 95
Trans-9-cloro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
Se calentaron el Ejemplo 94A (29 mg, 0,1 mmol) y N-clorosuccinimida (27 mg, 0,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,3 ml) a 80 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3x), y se concentró. El residuo en bruto se agitó en HCl 4 N en dioxano (1 ml) durante 2 horas, se concentró, y se trituró en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,21 (s, 2H), 7,27 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,00 (dt, J = 3,5, 12,0 Hz, 1H), 3,72 ( dd, J = 7,0, 11 Hz, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,47 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,94 (t, J = 11 Hz, 1H), 2,06 (m, 2H), y 1,82 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 224 [M+H]+.
Ejemplo 96
Cis-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 94 sustituyendo el Ejemplo 93B por el Ejemplo 93C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,37 (s, 2H), 7,26 (m, 2 H), 7,11 (dt, J = 1,0, 7,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 1,0, 7,0 Hz, 1H), 4,17 (dt, J = 3,5, 12,0 Hz, 1H), 3,83 (ddd, J = 4,0, 9,0, 12,5 Hz, 1H), 3,62 (c, J = 8,5 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 8,0, 11,5 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 7,0, 11,5 Hz, 1H), 3,25 (t, 10,5 Hz, 1H), 2,96 (dd, J =7,0, 11,5 Hz, 1H), 2,68 (m, 1H), y 1,70 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 180 [M+H]+.
Ejemplo 97
Trans-2-bencil-2,3,3a,4,5,11c-hexahidro[1]benzotieno[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1H)-ona
Ejemplo 97A
3-Bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 55A sustituyendo ácido 3bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico por ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 3,92 (s, 3H) 7,59-7,69 (m, 2H) 7,93-8,00 (m, 1H) 8,14 (d, J = 7,12 Hz, 1H).
Ejemplo 97B
3-(2-Cianovinil)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de (E)-metilo
En un matraz en una atmósfera de nitrógeno se colocó tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (313 mg, 0,34 mmol) en 25 ml de 1,4-dioxano seguido del producto obtenido en el Ejemplo 97A (4,5 g, 16,7 mmol), N-metildiciclohexilamina (3,91 g, 20,0 mmol), tri-terc-butilfosfina (0,68 ml de una solución 1,0 M en tolueno, 0,68 mmol) y acrilonitrilo (1,06 g, 20,0 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 50 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos y a continuación se enfrió y se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el precipitado se lavó con 25 ml de acetato de etilo. El filtrado se concentró y se trató como se ha descrito en el Ejemplo 55B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 3,92 (s, 3H) 6,55 (d, J = 17,29 Hz, 1H) 7,54-7,66 (m, 2H) 8,13-8,25 (m, 3H).
Ejemplo 97C Trans-2-bencil-2,3,3a,4,5,11c-hexahidro[1]benzotieno[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1H)-ona
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en los Ejemplos 45B y 45C a partir del producto obtenido en el Ejemplo 97B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,51-2,62 (m, 2H) 2,85-2,98 (m, 2H) 3,52 (d, J = 7,80 Hz, 1H) 3,76-3,91 (m, 3H) 7,21-7,27 (m, 1H) 7,30-7,45 (m, 7H) 7,81-7,94 (m, 2H) 8,27 (dd, J = 5,43, 2,37 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 349,1 [M+H]+.
Ejemplo 98 Trans-2-bencil-8,10-dimetoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó como se ha perfilado en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-formil-3,5-dimetoxibenzoato de metilo por 2-formilbenzoato de metilo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,13-2,28 (m, 1H) 2,52-2,66 (m, 2H) 2,89-3,02 (m, 3H) 3,17 (dd, J = 8,99, 5,93 Hz, 1H) 3,31-3,42 (m, 1H) 3,67-3,80 (m, 8H) 6,63 (d, J = 2,37 Hz, 1H) 6,73 (d, J = 2,71 Hz, 1H) 7,20-7,35 (m, 5H) 8,02 (t, J = 5,43 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 353,2 [M+H]+.
Ejemplo 99 Trans-2,3,3a,4,5,11c-hexahidro[1]benzotieno[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1H)-ona
Se disolvió el producto del Ejemplo 97 (315 mg, 0,90 mmol) en 10 ml de etanol en una atmósfera de nitrógeno y se trató con ácido acético (162 mg, 2,70 mmol), 1,4-ciclohexadieno (361 mg, 4,50 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (300 mg). La mezcla se agitó y se calentó a 51ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas, se lavó con etanol (10 ml) y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (diclorometano: amoniaco 2 M en metanol 95:5) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,39 (dd, J = 10,85, 7,12 Hz, 1H) 2,632,77 (m, 3H) 3,08 (dd, J = 9,49, 7,46 Hz, 2H) 4,07 (dd, J = 9,66, 7,63 Hz, 1H) 7,35-7,47 (m, 3H) 7,92 (d, J = 7,80 Hz, 3H) 8,28 (d, J = 3,73 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 259,1 [M+H]+.
Ejemplo 100 Trans-8,10-dimetoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó como se ha perfilado en el Ejemplo 2 sustituyendo el producto obtenido en el Ejemplo 98 por el producto del Ejemplo 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,00-2,14 (m, 1H) 2,56-2,65 (m, 1H) 2,71 (td, J = 11,90, 5,95 Hz, 1H) 2,84-2,99 (m, 3H) 3,16-3,28 (m, 1H) 3,39-3,48 (m, 2H) 3,73 (s, 3H) 3,76 (s, 3H) 6,64 (d, J = 2,38 Hz, 1H) 6,72 (d, J = 2,78 Hz, 1H) 8,04 (t, J = 5,35 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 263,1 [M+H]+.
Ejemplo 101 Trans-8-bencil-6,6a,7,8,9,9a-hexahidropirrolo[3,4-e]tieno[3,2-c]azepin-4(5H)-ona
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 97 sustituyendo ácido 2-bromo-3tiofenocarboxílico por ácido 3-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,20 (t, J = 8,99 Hz, 1H) 2,25-2,33 (m, 1H) 2,76-2,85 (m, 1H) 2,87-3,01 (m, 2H) 3,03-3,15 (m, 2H) 3,55 (s, 2H) 3,65-3,76 (m, 1H) 7,18 (d, J = 5,09 Hz, 1H) 7,22-7,35 (m, 6H) 7,95 (t, J = 5,76 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 299,1 [M+H]+.
Ejemplo 102 Trans-2-bencil-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 97 sustituyendo ácido 2-bromo-6(trifluorometoxi)benzoico por ácido 3-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,13 (d, J = 5,76 Hz, 1H) 2,60-2,69 (m, 1H) 2,79 (t, J = 8,14 Hz, 1H) 2,92-3,01 (m, 2H) 3,02-3,12 (m, 2H) 3,16-3,26 (m, 1H) 3,76-3,89 (m, 2H) 7,21-7,27 (m, 2H) 7,30-7,38 (m, 5H) 7,49-7,59 (m, 1H) 8,32 (t, J = 5,76 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 377,2 [M+H]+.
Ejemplo 103 Trans-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó como se ha perfilado en el Ejemplo 2 sustituyendo el producto obtenido en el Ejemplo 102 por el producto obtenido en el Ejemplo 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,92-2,06 (m, 1H) 2,73 (dd, J = 11,53, 9,49 Hz, 1H) 2,88-3,04 (m, 5H) 3,19-3,25 (m, 2H) 7,25 (d, J = 7,46 Hz,1H) 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,56 (t, J = 7,97 Hz, 1H) 8,35 (t, J = 5,59 Hz, 1H), MS (DCI+) m/z 287,1 [M+H]+.
Ejemplo 104 Trans-6,6a,7,8,9,9a-hexahidropirrolo[3,4-e]tieno[3,2-c]azepin-4(5H)-ona
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 99 sustituyendo el producto obtenido en el Ejemplo 101 por el producto obtenido en el Ejemplo 97. RMN 1H (300 MHz, DMSO)-d6)  ppm 1,92-2,06 (m, 1H) 2,73 (dd, J = 11,53, 9,49 Hz, 1H) 2,88-3,04 (m, 4H) 3,19-3,25 (m, 2H) 7,25 (d, J = 7,46 Hz,1H) 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,56 (t, J = 7,97 Hz, 1H) 8,35 (t, J = 5,59 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 209,1 [M+H]+.
Ejemplo 105 (3aS,10bS)-2-Bencil-8,10-difluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó como se ha perfilado en el Ejemplo 97 sustituyendo ácido 2-bromo-3,5difluorobenzoico por ácido 3-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico. La mezcla racémica se sometió a una purificación quiral usando una columna Chiralpak® AS, de 5 cm de DI x 50 cm (fase móvil: hexanos/acetato de etilo/metanol/dietilamina 70:15:15:0,1, caudal 75 ml/minuto, temperatura de la columna 40 ºC, detección UV a 230 nm), tiempo de retención de 39 minutos, para obtener el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,26-2,41 (m, 1H) 2,56-2,71 (m, 2H) 3,01-3,14 (m, 4H) 3,28 (s, 1H) 3,67-3,74 (m, 1H) 3,79-3,86 (m, 1H) 7,20-7,28 (m, 1H) 7,29-7,35 (m, 5H) 7,36-7,39 (m, 1H) 8,26 (t, J = 4,75 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 329,2 [M+H]+.
Ejemplo 106 (3aR,10bS)-8,10-Difluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 2 sustituyendo el producto obtenido en el Ejemplo 105 por el producto obtenido en el Ejemplo 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,18 (dd, J = 11,53, 3,39 Hz, 1H) 2,59-2,67 (m, 1H) 2,82 (ddd, J = 11,61, 5,68, 5,43 Hz, 1H) 2,87-2,95 (m, 1H) 3,05 (t, J = 4,75 Hz, 2H) 3,163,26 (m, 2H) 7,27-7,38 (m, 2H) 8,29 (s, 1H); MS (DCI+) m/z 239,1 [M+H]+.
Ejemplo 107 Trans-2-bencil-8-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol Ejemplo 107A 4-(3-Fluorofenoxi)butanoato de etilo
Una mezcla de 3-fluorofenol (10,0 g, 89,2 mmol), 4-bromobutanoato de etilo (21,5 g, 110 mmol), carbonato potásico (17,3 g, 125 mmol) y 100 ml de N,N-dimetilformamida se agitó y se calentó a 100 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La parte acuosa se separó y se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 3 x 50 ml de agua y 1 x 50 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La solución orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo 95:5) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,18 (t, J = 7,12 Hz, 3H) 1,91-2,00 (m, 2H) 2,44 (t, J = 7,29 Hz, 2H) 4,00 (t, J = 6,44 Hz, 2H) 4,07 (c, J = 7,12 Hz, 2H) 6,71-6,82 (m, 3H) 7,25-7,34 (m, 1H); MS (DCI+) m/z 244,1 [M+NH4]+.
Ejemplo 107B 8-Fluoro-4,5-dihidrobenzo[b]furo[3,4-d]oxepina-1,3-diona
El compuesto del título se preparó como se ha perfilado en el Ejemplo 93A sustituyendo el producto del Ejemplo 107A por 4-fenoxibutanoato de etilo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 3,02 (t, J = 5,16 Hz, 2H) 4,32 (t, J = 5,16 Hz, 2H) 7,05 (dd, J = 10,11, 2,58 Hz, 1H) 7,16 (td, J = 8,53, 2,78 Hz, 1H) 8,51 (dd, J = 9,12 6,74 Hz, 1H).
Ejemplo 107C (Z)-8-Fluoro-2,3-dihidrobenzo[b]oxepina-4,5-dicarboxilato de dimetilo
A una suspensión del producto del Ejemplo 107B (2,34 g, 10,0 mmol) en 20 ml de metanol se añadió metóxido sódico (594 mg, 11,0 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se concentró. El residuo se recogió en 25 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente y se añadió yoduro de metilo (2,28 g, 15,0 mmol) en una porción y se continuó la agitación durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre ácido clorhídrico acuoso 1 N y acetato de etilo. La parte acuosa se separó y se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 2 x 50 ml de agua y con 1 x 50 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La solución orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano 15:85) para proporcionar el compuesto del título RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,70 (t, J = 5,76 Hz, 2H) 3,74 (s, 3H) 4,48 (t, J = 5,76 Hz, 2H) 6,99-7,09 (m, 2H) 7,26 (dd, J = 8,82, 6,44 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 298,1 (M+NH4)+.
Ejemplo 107D
Trans-8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepina-4,5-dicarboxilato de dimetilo
En un matraz secado al horno se colocaron limaduras de magnesio (1,46 g, 60,0 mmol) en una atmósfera de nitrógeno, y a continuación se añadió una solución del producto del Ejemplo 107C (1,70 g, 6,1 mmol) en 50 ml de metanol en una porción a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a continuación se concentró. El residuo se repartió entre solución acuosa 2 N de HCl y acetato de etilo. La parte acuosa se separó y se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 ml de una solución acuosa al 10 % de bicarbonato sódico y 50 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La solución orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo 9:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,03-2,15 (m, 2H) 3,38 (c, J = 5,55 Hz, 1H) 3,55 (s, 3H) 3,61 (s, 3H) 3,83-3,92 (m, 1H) 4,07-4,15 (m, 1H) 4,32 (d, J = 5,55 Hz, 1H) 6,80 6,93 (m, 2H) 7,17 (dd, J = 8,33, 6,74 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 300,2 [M+NH4]+.
Ejemplo 107E
(Trans-8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepina-4,5-diil)dimetanol
Una solución del producto del Ejemplo 107D (695 mg, 2,46 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -70 ºC en una atmósfera de nitrógeno y se trató gota a gota con hidruro de litio y aluminio (5,0 ml de una solución 1,0 M en tetrahidrofurano). Después de que se completara la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se inactivó con 5 ml de acetato de etilo seguido de 15 ml de solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. Las fases se separaron y la parte acuosa se extrajo con 4 x 10 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico. La solución orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (100 % de acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,71 (dd, J = 12,89, 2,03 Hz, 1H) 2,01-2,15 (m, 2H) 2,86 (td, J = 7,71, 3,90 Hz, 1H) 3,16-3,29 (m, 2H) 3,52 (ddd J = 10,51, 7,12, 5,43 Hz, 1H) 3,66-3,78 (m, 2H) 4,12 (dt, J = 12,12, 4,11 Hz, 1H) 4,48 (t, J = 5,09 Hz, 1H) 4,59 (t, J = 5,43 Hz, 1H) 6,71 (dd, J = 10,17, 2,71 Hz, 1H) 6,81 (td, J = 8,31, 2,71 Hz, 1H) 7,12 (dd, J = 8,48, 6,78 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 226,1 [M+NH4]+.
Ejemplo 107F
(Trans-8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepina-4,5-diil)bis(metileno)bis(4-metilbencenosulfonato)
A una solución del producto del Ejemplo 107E (410 mg, 1,81 mmol) en 10 ml de piridina en una atmósfera de nitrógeno y enfriada en un baño de hielo se añadió cloruro de tosilo (715 mg, 3,75 mmol) en una porción. La agitación se continuó durante 16 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con 10 ml de agua y se separó la parte acuosa y se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 2 x 10 ml de agua y 1 x 10 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La solución orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano 3:7) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,58 (d, J = 13,48 Hz, 1H) 1,85-1,95 (m, 1H) 2,30 (td, J = 7,54, 3,17 Hz, 1H) 2,40 (s, 2H) 2,41 (s, 1H) 3,09 (td, J = 7,54, 3,97 Hz, 1H) 3,40-3,51 (m, 1H) 3,83 (dd, J = 7,54, 1,98 Hz, 2H) 3,97-4,06 (m, 1H) 4,10-4,19 (m, 1H) 4,31 (dd, J = 9,52, 6,74 Hz, 1H) 6,62 (dd, J = 9,91, 2,78 Hz, 1H) 6,75 (td, J = 8,53, 2,78 Hz, 1H) 6,88-6,95 (m, 1H) 7,41 (dd J = 17,25, 8,13 Hz, 4H) 7,58 (d, J = 8,33 Hz, 2H) 7,71 (d, J = 8,33 Hz, 2H).
Ejemplo 107G
Trans-2-bencil-8-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
Una solución del producto obtenido en el Ejemplo 107F (570 mg, 1,07 mmol), bencilamina (375 mg, 3,50 mmol), trietilamina (465 mg, 4,60 mmol) y 5 ml de N,N-dimetilformamida se calentó a 110 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La reacción se enfrió y se repartió entre 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo. La parte acuosa se separó y se extrajo con 2 x 10 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 2 x 10 ml de agua y 1 x 10 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La solución orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano 1:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,81-1,90 (m, 1H) 1,92-2,00 (m, 1H) 2,59 (dd, J = 9,16, 7,12 Hz, 1H) 2,77 (t, J = 8,82 Hz, 1H) 2,83-2,91 (m, 1H) 3,11-3,18 (m, 2H) 3,56-3,67 (m, 2H) 3,75-3,82 (m, 1H) 4,37 (dt, J = 12,21, 3,73 Hz, 1H) 6,78-6,86 (m, 2H) 6,99-7,08 (m, 1H) 7,24 (ddd, J = 6,95, 5,26, 2,37 Hz, 1H) 7,31-7,36 (m, 4H); MS (DCI+) m/z 298,2 [M+H]+.
Ejemplo 108 Trans-8-fenil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol Ejemplo 108 A Trans-2-bencil-8-fenil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 107 sustituyendo bifenil-3-ol por 3-fluorofenol en el Ejemplo 107A.
Ejemplo 108B Trans-8-fenil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 2 sustituyendo el producto obtenido en el Ejemplo 108A por el producto obtenido en el Ejemplo 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,78-1,93 (m, 2H) 2,04-2,13 (m, 1H) 2,74-2,88 (m, 1H) 3,16 (td, J = 10,81, 6,94 Hz, 2H) 3,51-3,67 (m, 3H) 4,43 (dt, J = 12,29, 3,37 Hz, 1H) 7,17 ( d, J = 7,93 Hz, 1H) 7,28 (d, J = 1,98 Hz, 1H) 7,32-7,39 (m, 2H) 7,45 (t, J = 7,34 Hz, 2H) 7,65 (s, 2H); MS (DCI+) m/z 266,2 [M+H]+.
Ejemplo 109 Trans-8-fluoro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 sustituyendo el producto obtenido en el Ejemplo 107G por el producto obtenido en el Ejemplo 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,67-1,83 (m, 2H) 1,96-2,09 (m, 1H) 2,61 (dd, J = 10,31, 8,73 Hz, 1H) 2,83-2,96 (m, 1H) 3,06 (t, J = 10,51 Hz, 1H) 3,17 (dd, J = 10,71, 7,93 Hz, 1H) 3,51-3,66 (m, 2H) 4,38 (dt, J = 12,20, 3,42 Hz, 1H) 6,84 (ddd, J = 16,26, 9,12, 2,78 Hz, 2H) 7,02-7,14 (m, 1H); MS (DCI+) m/z 208,1 [M+H]+.
Ejemplo 110 Trans-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 110A 2-((3S,4R)-4-Ciano-1-metilpirrolidin-3-il)-6-(trifluorometoxi)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 88B sustituyendo (E)-2-(2-cianovinil)-6-(trifluorometoxi)benzoato de metilo por 4-(2-cianovinil)isoftalato de dimetilo.
Ejemplo 110B 2-((3S,4S)-4-(Aminometil)-1-metilpirrolidin-3-il)-6-(trifluorometoxi)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 45C sustituyendo el producto obtenido en el Ejemplo 110A por el producto obtenido en el Ejemplo 45B. En este ejemplo, no se cicló el aminoester. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,42 (s, 1H) 2,10-2,21 (m, 1H) 2,32-2,48 (m, 4H) 2,55-2,63 (m, 1H) 2,73 (t, J = 8,48 Hz, 1H) 2,79-2,87 (m, 3H) 3,87 (s, 3H) 7,28-7,36 (m, 1H) 7,55-7,64 (m, 3H); MS (DCI+) m/z 333,2 [M+H]+.
Ejemplo 110C Trans-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El producto obtenido en el Ejemplo 110B (5,5 g) se disolvió en 25 ml de metanol y se trató con 5 ml de metóxido sódico al 25 % en peso en metanol. La reacción se agitó y se calentó a 70 ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (diclorometano: amoniaco 2 N en metanol 95:5) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,04-2,20 (m, 1H) 2,41 (s, 3H) 2,62 (dd, J = 10,85 Hz, 8,82 Hz, 1H) 2,73 (t, J = 8,31 Hz, 1H) 2,933,01 (m, 3H) 3,03-3,14 (m, 2H) 7,24 (d, J = 7,80 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 8,14 Hz, 1H) 7,51-7,59 (m, 1H) 8,33 (t, J = 5,76 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 301,1 [M+H]+.
Ejemplo 111 6,6-Dióxido de trans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-d][1,2]benzotiazepina Ejemplo 111A (E)-2-(2-Cianovinil)bencenosulfonato de perfluorofenilo
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 97B sustituyendo 2-bromobencenosulfonato de pentafluorofenilo por el producto obtenido en el Ejemplo 97A.
Ejemplo 111B 2-((3S,4R)-1-Bencil-4-cianopirrolidin-3-il))bencenosulfonato de perfluorofenilo
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 45B sustituyendo el producto obtenido en el Ejemplo 111A por el producto obtenido en el Ejemplo 45A
Ejemplo 111C 6,6-Dióxido de trans-2-bencil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-d][1,2]benzotiazepina
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 55D sustituyendo el producto obtenido en el Ejemplo 111B por el producto obtenido en el Ejemplo 55C. El producto de la reacción en bruto se trató con 1,1 equivalentes de cloruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante una hora y a continuación se repartió entre acetato de etilo y agua. La parte orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La parte orgánica se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 111D 6,6-Dióxido de trans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-d][1,2]benzotiazepina
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 54B sustituyendo el producto obtenido en el Ejemplo 111C por el producto obtenido en el Ejemplo 54A. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (diclorometano: solución 2 M de amoniaco en metanol 9:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,76 -1,91 (m, 1 H) 2,58 (dd, J = 11,36, 6,61 Hz, 1 H) 3,03 (ddd, J = 17,12, 10,51, 10,34 Hz, 2 H) 3,17 (d, J = 3,73 Hz, 2 H) 3,52 (td, J = 10,43, 5,93 Hz, 1 H) 4,07 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 7,30 -7,43 (m, 2 H) 7,53 (td, J = 7,63, 1,36 Hz, 2 H) 7,89 (dd, J = 7,63, 1,53 Hz, 1 H); MS (+ESI) m/z 239,2 [M+H]+.
Ejemplo 112 (3aR,10bR)-2-Metil-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se obtuvo sometiendo el producto descrito en el Ejemplo 110 a una resolución quiral como se ha perfilado en el Ejemplo 61 (tiempo de retención de 6,25 minutos). RMN 3H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,04-2,19 (m, 1H) 2,41 (s, 3H) 2,56-2,65 (m, 1H) 2,73 (t, J = 8,31 Hz, 1H) 2,93-3,01 (m, 3H) 3,03-3,17 (m, 2H) 7,24 (d, J = 7,80 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 8,14 Hz, 1H) 7,51-7,61 (m, 1H) 8,34 (t, J = 5,59 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 301,1 [M+H]+.
Ejemplo 113 (3aS,10bS)-2-Metil-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se obtuvo sometiendo el producto descrito en el Ejemplo 110 a una resolución quiral como se ha perfilado en el Ejemplo 61 (tiempo de retención de 8,2 minutos). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,04-2,19 (m, 1H) 2,41 (s, 3H) 2,56-2,65 (m, 1H) 2,73 (t, J = 8,31 Hz, 1H) 2,93-3,01 (m, 3H) 3,03-3,17 (m, 2H) 7,24 (d, J = 7,80 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 8,14 Hz, 1H) 7,51-7,61 (m, 1H) 8,34 (t, J = 5,59 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 301,1 [M+H]+.
Ejemplo 114 Trans-2-metil-7-fenil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 114A 2,6-Dibromobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó como se ha perfilado en el Ejemplo 55A sustituyendo ácido 2,6-dibromobenzoico por ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 3,91 (s, 3H) 7,34-7,40 (m, 1H) 7,75 (d, J = 8,14 Hz, 2H).
Ejemplo 114B 3-Bromobifenil-2-carboxilato de metilo
Una mezcla del producto del Ejemplo 114A (2,2 g, 7,5 mmol), ácido fenilborónico (919 mg, 7,5 mmol), carbonato sódico (7,55 ml, solución acuosa 2 M, 15,1 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (261 mg, 0,23 mmol) y 50 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió y se repartió entre 50 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo. La parte acuosa se separó y se extrajo con 2 x 25 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 2 x 25 ml de agua y 1 x 25 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La solución orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo 95:5) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 3,63 (s, 3H) 7,35-7,60 (m, 6H) 7,71-7,79 (m, 2H); MS (DCI+) m/z 308,0 [M+NH4]+.
Ejemplo 114C 3-(2-Cianovinil)bifenil-2-carboxilato de (E)-metilo
El compuesto del título se preparó como se ha perfilado en el Ejemplo 97B sustituyendo el producto obtenido en el Ejemplo 114B por el producto obtenido en el Ejemplo 97A. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 3,58 (s, 3H) 6,57 (d, J = 16,62 Hz, 1H) 7,30-7,36 (m, 2H) 7,40-7,49 (m, 3H) 7,53-7,59 (m, 2H) 7,65 (t, J = 7,80 Hz, 1H) 7,89 (d, J = 7,12 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 281,1 [M+NH4]+.
Ejemplo 114D 3-(Trans-ciano-1-metilpirrolidin-3-il)bifenil-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó como se ha perfilado en el Ejemplo 88B sustituyendo el producto obtenido en el Ejemplo 114C por 4-bromoisoftalato de dimetilo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 2,33 (s, 3H) 2,59 (dd, J = 9,49, 6,10 Hz, 1H) 2,80 (dd, J = 9,49, 6,10 Hz, 1H) 2,93-3,01 (m, 1H) 3,04-3,12 (m, 1H) 3,35-3,42 (m, 1H) 3,49-3,56 (m, 1H) 3,58 (s, 3H) 7,30-7,47 (m, 6H) 7,55-7,61 (m, 2H); MS (DCI+) m/z 321,2 [M+H]+.
Ejemplo 114E Trans-2-metil-7-fenil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto obtenido en el Ejemplo 114D utilizando los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 110B seguido de lo que se ha perfilado en el Ejemplo 110C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 2,10-2,24 (m, 1H) 2,45 (s, 3H) 2,64-2,73 (m, 1H) 2,80 (t, J = 8,33 Hz, 1H) 2,98-3,12 (m, 3H) 3,14-3,27 (m, 2H) 7,17 (d, J = 7,54 Hz, 1H) 7,28-7,41 (m, 6H) 7,45 (t, J = 7,54 Hz, 1H) 8,20 (t, J = 5,95 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 293,1 [M+H]+.
Ejemplo 115 (3aS,10bS)-8-(4-Fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se resolvió el Ejemplo 75 en enantiómeros puros usando cromatografía de fluidos supercríticos (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 m, gradiente de 10-50 % de metanol con dietil amina al 0,1 %-CO2 durante 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 10,2 minutos) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,07 (d, J = 2,1, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74 -7,56 (m, 3H), 7,34 -7,22 (m, 3H), 3,34 -3,21 (m, 2H), 3,19 -3,04 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 8,9, 10,3, 1H), 2,71 -2,59 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,30 -2,14 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 310,9 [M+H]+.
Ejemplo 116
(3aR,10bR)-8-(4-Fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se resolvió el Ejemplo 75 en enantiómeros puros usando cromatografía de fluidos supercríticos (ChiralPak® AS, 21x 250 mm, 5 m, gradiente de 10-50 % de metanol con dietil amina al 0,1 %-CO2 durante 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 15,8 minutos) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,07 (d, J = 2,1, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74 -7,66 (m, 3H), 7,34 -7,22 (m, 3H), 3,34 -3,21 (m, 2H), 3,19 -3,04 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 8,9, 10,3, 1H), 2,71 -2,59 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,30 -2,14 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 310,9 [M+H]+.
Ejemplo 117
Trans -2-bencil-8-hidroxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 117A
Trans-2-bencil-8-metoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en los Ejemplos 45A-C sustituyendo 2-bromo-5-metoxibenzoato de metilo por 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo en el Ejemplo 45A. (Isómeros Trans/Cis 10:1).
Ejemplo 117B
Trans -2-bencil-8-hidroxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Al Ejemplo 117A (2,66 g, 8,25 mmol) se añadió BBr3 (1,0 M en diclorometano, 10,73 ml, 10,73 mmol) a -78ºC gota a gota. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Dado que el análisis por TLC (diclorometano/metanol (9:1)) todavía mostraba material de partida, la mezcla se enfrió de nuevo a -78 ºC, y se añadió más BBr3 (1,0 M en diclorometano, 5,5 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 2 horas, a continuación se calentó y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el que la reacción se completó según se indicó por TLC. La reacción se interrumpió con solución saturada de NaHCO3 hasta pH = 6-7, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó a continuación con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó con una columna ultrarrápida con 10-20 % de metanol en diclorometano (con un 0,5 % de trietilamina añadida) para proporcionar el compuesto del título. Las fases de H2O combinadas se concentraron y después se extrajeron con 10 % de metanol/diclorometano para proporcionar un segundo lote del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,42 (s, 1H), 7,85 -7,87 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 5H), 7,19 (d, J = 2,5, 1H), 6,93 (d, J = 8,3, 1H), 6,80 (dd, J = 8,3, 2,7, 1H), 3,89 -3,68 (m, 2H), 3,22 -2,94 (m, 5H), 2,63 (m, 211), 2,12 -2,16 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 308,9 [M+H]+.
Ejemplo 118
Trans-2-bencil-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Al Ejemplo 117 (60 mg, 0,195 mmol) se añadieron (S)-1-fenilpropan-2-ol (34,4 mg, 0,253 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butilo (DBAD, 67,2 mg, 0,292 mmol). PS-trifenilfosfina (134 mg, 0,428 mmol, 3,2 mmol/g) y 2 ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se completó según se indicó mediante LC/MS. La mezcla de reacción se filtró a través de un separador de fase (Biotage) seguido de un lavado con metanol. El filtrado se concentró y se purificó con una columna ultrarrápida con metanol (0-20 %) en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,95 (m, 1H), 7,38 -7,16 (m, 11H), 6,98 (dt, J = 8,5, 5,0, 2H), 4,65 (dt, J = 12,5, 6,3, 1H), 3,84 -3,66 (m, 2H), 3,21 3,07 (m, 3H), 2,99 (m, 3H), 2,89 -2,80 (m, 1H), 2,71 (t, J = 8,7, 1H), 2,59 (t, J = 8,9, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,25 -1,17 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 427,3 [M+H]+.
Ejemplo 119
Trans-2-bencil-8-(3-fluorofenetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo 2-(3-fluorofenil)etanol por (S)-1-fenilpropan-2-ol. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,00 -7,93 (m, 1H), 7,38 -7,29 (m, 6H), 7,24 (t, J = 6,8, 1H), 7,18 (dd, J = 11,8, 4,7, 2H), 7,08 -6,96 (m, 3H), 4,26 -4,16 (m, 2H), 3,85 -3,67 (m, 2H), 3,21 -3,10 (m, 3H), 3,08 -2,94 (m, 4H), 2,72 (t, J = 8,5, 1H), 2,60 (t, J = 8,9, 1H), 2,18 -2,08 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 431,5 [M+H]+.
Ejemplo 120
Trans-2-bencil-8-((S)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6 (10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo (R)-1-fenilpropan-2-ol por (S)-1-fenilpropan-2-ol. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,60 (d, J = 71,4, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,48 (d, J = 5,9, 3H), 7,28 -7,26 (dd, J = 5,1, 3,3, 4H), 7,25 -7,00 (m, 4H), 4,73-4,68 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,86 -3,50 (m, 4H), 3,25 -2,91 (m, 4H), 2,86 (dt, J = 13,6, 5,7, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,23 (dd, J = 6,0, 2,3, 3H); MS (ESI+) m/z 427,4 [M+H]+.
Ejemplo 121
Trans-2-bencil-8-fenetoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo 2-feniletanol por (S)-1-fenilpropan-2-ol. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,26 (d, J = 56,9, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,60 -7,57 (t, J = 6,6, 2H), 7,49 (t, J = 5,9, 3H), 7,31 (dd, J = 8,7, 5,3, 4H), 7,24 -7,20 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (dt, J = 8,5, 5,8, 1H), 4,53 (dd, J = 20,8, 3,6, 2H), 4,23 -4,20 (m, 2H), 3,83 -3,59 (m, 2H), 3,58 -3,46 (m, 1H), 3,18 -3,08 (m, 3H), 3,03 (dd, J = 13,8, 7,1, 3H), 2,612,11 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 413,5 [M+H]+.
Ejemplo 122
Trans-2-metil-8-(piperidina-1-carbonil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 122A
Ácido trans-2-metil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxílico
Al Ejemplo 88 (2,115 g, 7,71 mmol) en una solución de metanol/agua (10 ml/5 ml) se añadió monohidrato de LiOH (0,324 g, 7,71 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se completó según se indicó mediante LC/MS analítica (método de TFA). La mezcla se concentró para retirar el metanol y a continuación se neutralizó con HCl 1 N a pH = 4-5. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 122B
Trans-2-metil-8-(piperidina-1-carbonil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se cargó un vial de 20 ml con el Ejemplo 122A (100 mg, 0,384 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (185 mg, 0,576 mmol), trietilamina (117 mg, 1,153 mmol), piperidina (39,3 mg, 0,461 mmol) y 1,5 ml de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se completó según se indicó mediante LC/MS analítica (método de TFA). La mezcla de reacción se filtró y se purificó en primer lugar por HPLC de fase inversa, y a continuación se purificó de nuevo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 10-20 % de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,26 (d, J = 66,5, 1H), 8,17 (t, J = 4,9, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,8, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,82 -3,46 (m, 4H), 3,14 (d, J = 25,9, 3H), 2,95 (d, J = 25,5, 4H), 2,64 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,56 (dd, J = 57,6, 25,7, 7H). MS (ESI+) m/z 328,6 [M+H]+.
Ejemplo 123
Trans-8-fenetoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se añadió el Ejemplo 121 (146,4 mg, 0,355 mmol) disuelto en trifluoroetanol (10 ml) a Pd(OH)2 al 20 %/carbono (humedecido en agua, 29,3 mg, 0,208 mmol) en una botella de presión de 50 ml y se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno (207 kPa) y 50 ºC. A continuación, la mezcla se enfrió y se filtró a través de una membrana de nailon. La solución obtenida se concentró, y el residuo se trituró con diclorometano para obtener el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,88 (d, J = 31,0, 2H), 8,07 (dd, J = 6,3, 3,9, 1H), 7,44 -6,94 (m, 8H), 4,22 (td, J = 6,7, 1,5, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,56 -3,36 (m, 2H), 3,21 -2,99 (m, 5H), 2,88 (s, 1H), 2,29 -2,10 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 323,5 [M+H]+.
Ejemplo 124 Trans-8-(3-fluorofenetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 123 sustituyendo el Ejemplo 119 por el Ejemplo 121. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,03 8,91 (m, 2H), 8,09 -8,07 (m, 1H), 7,38 -7,31 (m, 1H), 7,22 -7,13 (m, 4H), 7,10 -7,01 (m, 2H), 4,30 -4,18 (m, 2H), 3,65 -3,57 (m, 1H), 3,55 3,38 (m, 3H), 3,19 -3,09 (m, 2H), 3,06 (t, J = 6,6, 3H), 2,25 -2,13 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 341,6 [M+H]+.
Ejemplo 125 Trans-N,2-dimetil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 122 sustituyendo metanamina por piperidina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,63 -8,56 (m, 1H), 8,22 -8,14 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 7,9, 2,0, 1H), 7,30 (d, J = 8,0, 1H), 3,62 (d, J = 8,2, 4H), 3,27 -2,96 (m, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,79 (d, J = 4,5, 3H), 2,42 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 291,3 [M+NH4]+.
Ejemplo 126 Trans-2-metil-6-oxo-N-fenetil-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 122 sustituyendo 2-feniletanamina por piperidina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,73 (t, J = 5,6, 1H), 8,22 -8,16 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 7,9, 2,0, 1H), 7,32 -7,26 (m, 3H), 7,27 -7,16 (m, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,54 (m, 3H), 3,19 -3,02 (m, 4H), 2,94 -2,81 (m, 5H), 2,44 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 364,9 [M+H]+.
Ejemplo 127
Trans-2-metil-6-oxo-N-(3-(trifluorometil)fenetil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 122 sustituyendo 2-(3-(trifluorometil)fenil)etanamina por piperidina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,77 -8,70 (m, 1H), 8,22 -8,14 (m, 2H), 7,96 -7,90 (m, 1H), 7,62 -7,48 (m, 4H), 7,33 -7,26 (m, 1H), 3,68 -3,59 (m, 1H), 3,53 (dt, J = 6,6, 5,3, 3H), 3,21 -3,10 (m, 4H), 3,00 -2,93 (m, 3H), 2,87 -2,79 (m, 3H), 2,47 -2,37 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 432,7 [M+H]+.
Ejemplo 128 Trans-2-metil-6-oxo-N-fenil-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 122 sustituyendo anilina por piperidina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,37 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,21 -8,14 (m, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,9, 1H), 7,78 (t, J = 7,5, 2H), 7,35 (t, J = 8,0, 3H), 7,11 (t, J = 7,4, 1H), 3,46 -3,30 (m, 4H), 3,27 -3,10 (m, 3H), 2,81 (t, J = 9,3, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,32 (dd, J = 15,3, 9,2, 1H); MS (ESI+) m/z 336,8 [M+H]+.
Ejemplo 129 2-Bencil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxilato de trans-metilo
El compuesto del título se preparó usando los procedimientos que se han descrito en los Ejemplos 55B-55D sustituyendo 4-bromoisoftalato de dimetilo por 2-bromo-5-fluorobenzoato de metilo en el Ejemplo 55B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,40 (s a, 1H), 8,12 (s a, 1H), 8,02 -7,94 (m, 1H), 7,38 -7,22 (m, 6H), 3,88 -3,81 (m, 3H), 3,71 (d, J = 13,2, 2H), 3,29 -2,96 (m, 5H), 2,79 -2,52 (m, 2H), 2,41 -2,13 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 351,8 [M+H]+.
Ejemplo 130 Cis-2-bencil-8-metoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en los Ejemplos 45A-C sustituyendo 2-bromo-5-metoxibenzoato de metilo por 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo en el Ejemplo 45A (isómeros trans/cis 10:1). El compuesto del título se separó del correspondiente isómero trans por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1-15 % de metanol/diclorometano). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,19 (t, J = 6,1, 1H), 7,31 (d, J = 4,4, 4H), 7,25 -7,20 (m, 2H), 7,10 (d, J = 2,8, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 2,9, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,64 -3,53 (m, 2H), 3,49 (td, J = 10,6, 7,3, 1H), 3,07 (dd, J = 9,5, 7,7, 1H), 2,99 (ddd, J = 14,4, 5,5, 2,7, 1H), 2,87 (t, J = 7,8, 1H), 2,82 -2,67 (m, 2H), 2,48 -2,42 (m, 1H), 2,15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Ejemplo 131 Trans-8-(4-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-metoxi-fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,02 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,0, 2,1, 1H), 7,63 -7,57 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,1, 1H), 7,07 -7,00 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,26 3,02 (m, 5H), 2,94 -2,67 (m, 5H), 2,25 (d, J = 9,2, 1H); MS (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Ejemplo 132 Trans-2-metil-8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6 (10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,09 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 8,0, 2,1, 1H), 7,73 (d, J = 8,1, 1H), 7,62 (dd, J = 10,5, 5,3, 2H), 7,43 -7,36 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0, 1H), 3,29 -3,08 (m, 5H), 2,90 (m, 4H), 2,75 (dd, J = 13,4, 5,4, 1H), 2,27 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 377,2 [M+H]+.
Ejemplo 133 Trans-8-(3-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3-metoxi-fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,05 (dd, J = 7,3, 2,9, 2H), 7,74 (dd, J = 8,0, 2,1, 1H), 7,39 (t, J = 7,9, 1H), 7,28 -7,14 (m, 3H), 6,95 (dd, J = 7,9, 2,3, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,36 -2,96 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,26 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Ejemplo 134 Trans-8-(3-isobutoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3-isobutoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,05 (d, J = 2,0, 2H), 7,74 (dd, J = 8,0, 2,1, 1H), 7,37 (t, J = 7,9, 1H), 7,22 (dd, J = 12,6, 8,0, 2H), 7,18 -7,13 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 7,9, 2,3, 1H), 3,82 (d, J = 6,5, 2H), 3,37 -3,19 (m, 6H), 3,18 -3,00 (m, 3H), 2,87 -2,67 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,33 -2,20 (m, 1H), 2,02 (dc, J = 13,1, 6,5, 1H).MS (ESI+) m/z 365,3 [M+H]+.
Ejemplo 135 Cis-8-metoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidro-benzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 123 sustituyendo el Ejemplo 130 por el Ejemplo 121. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,15 (t, J = 3,5, 1H), 7,19 (d, J = 8,4, 1H), 7,10 (dd, J = 11,2, 1,9, 1H), 7,01 -6,96 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,24 -3,15 (m, 3H), 3,06 -2,97 (m, 2H), 2,89 -2,81 (m, 1H), 2,80 -2,75 (m, 1H), 2,65 -2,56 (m, 1H), 2,41 (t, J = 10,6, 1H); MS (ESI+) m/z 233,1 [M+H]+.
Ejemplo 136 Trans-2-bencil-8-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 136A Ácido trans-2-bencil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 122A sustituyendo el Ejemplo 129 por el Ejemplo 88.
Ejemplo 136B
Trans-2-bencil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carbohidrazida
Al Ejemplo 136A (300 mg, 0,892 mmol) en dicloroetano (3 ml) se añadió cloruro de tionilo (1,3 ml, 18 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, momento en el que la LC/MS analítica (método de TFA) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo obtenido se añadió a 3 ml de dicloroetano, y a continuación la mezcla se enfrió a 0 ºC. Se añadió hidrazina (0,28 ml, 8,92 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 15 minutos, y a continuación a temperatura ambiente durante 3 horas, momento en el que la LC/MS mostró que la reacción se había completado. Se filtró la mezcla de reacción seguido con un lavado con diclorometano. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y se separó. La fase de acetato de etilo se concentró para proporcionar un primer lote del compuesto del título. La fase acuosa se concentró, y el residuo se disolvió en diclorometano/acetato de etilo (proporción 1:1 en volumen) y se filtró. El filtrado se concentró para obtener un segundo lote del compuesto del título.
Ejemplo 136C
Trans-2-bencil-8-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Al Ejemplo 136B (114,7 mg, 0,327 mmol) se añadieron ortoformiato de trietilo (3 ml, 18 mmol) y 1,25 mg de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,655 mol). La mezcla se calentó hasta 120 ºC durante 6 horas. El análisis por TLC (diclorometano/metanol (9:1) con trietilamina al 0,5 %) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió y a continuación se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 0-10 % de metanol en diclorometano (trietilamina al 0,5 %) proporcionó el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,36 (s, 1H), 8,44 (d, J = 1,9, 1H), 8,19 (t, J = 3,7, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,9, 1H), 7,42 -7,31 (m, 5H), 7,26 (t, J = 6,9, 1H), 3,77 (ddd, J = 45,5, 13,2, 6,1, 2H), 3,26 (ddd, J = 14,0, 6,6, 3,3, 1H), 3,21 (dd, J = 8,6, 6,5, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,12 (ddd, J = 13,8, 6,5, 4,7, 1H), 3,06 -3,00 (m, 1H), 2,75 (t, J = 8,8, 1H), 2,63 (t, J = 8,6, 1H), 2,29 -2,22 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 361,2 [M+H]+.
Ejemplo 137
Trans-8-(2-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 2-metoxi-fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,05 (m, 1H), 7,84 (d, J = 1,8, 1H), 7,59 (dd, J = 7,9, 1,9, 1H), 7,40 -7,34 (m, 1H), 7,33 -7,27 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,0, 1H), 7,14 (d, J = 7,9, 1H), 7,04 (t, J = 7,4, 1H), 3,77 (d, J = 3,7, 3H), 3,26 -3,10 (m, 6H), 2,94 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,38 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Ejemplo 138
Trans-8-(4-isopropilfenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-isopropil-fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,06 (m, 1H), 8,03 (d, J = 2,0, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 2,1, 1H), 7,61 -7,56 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,2, 2H), 7,25 (d, J = 8,0, 1H), 3,37 -3,20 (m, 5H), 3,20 -3,09 (m, 4H), 2,97 -2,86 (m, 4H), 2,78 (t, J = 9,2, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,34 -2,25 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 335,3 [M+H]+.
Ejemplo 139
Trans-8-(4-etilfenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-etilfenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,06 (m, 1H), 8,03 (d, J = 2,1, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 2,1, 1H), 7,58 (d, J = 8,2, 2H), 7,31 (d, J = 8,2, 2H), 7,25 (d, J = 8,0, 1H), 3,37 -3,21 (m, 3H), 3,19 -3,08 (m, 4H), 2,94 -2,84 (m, 4H), 2,77 (t, J = 9,1, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,29 (dd, J = 20,4, 11,0, 1H); MS (ESI+) m/z 321,2 [M+H]+.
Ejemplo 140
Trans-2-metil-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6 (10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-(trifluorometoxi) fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,08 (m, 1H), 7,81 -7,78 (m, 2H), 7,78 -7,75 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,2, 2H), 7,28 (d, J = 8,0, 1H), 3,37 -3,21 (m, 1H), 3,16 -3,09 (m, 2H), 3,08 -3,02 (m, 1H), 2,80 (dt, J = 11,8, 8,0, 3H), 2,75 -2,68 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,31 -2,23 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 377,2 [M+H]+.
Ejemplo 141
Trans-8-amino-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en los Ejemplos 45A-C sustituyendo 2-bromo-5-nitrobenzoato de metilo por 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo en el Ejemplo 45A (isómeros trans/cis 7:1). El compuesto del título se separó del correspondiente isómero cis por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-7 % de metanol en diclorometano que contenía trietilamina al 0,5 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,74 (m, 1H), 7,37 -7,29 (m, 4H), 7,28 -7,20 (m, 1H), 7,02 (d, J = 2,5, 1H), 6,77 (d, J = 8,2, 1H), 6,59 (dd, J = 8,1, 2,5, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,75 (dd, J = 30,4, 13,3, 2H), 3,20 -2,89 (m, 5H), 2,76 -2,66 (m, 1H), 2,58 (t, J = 9,0, 1H), 2,16 -2,00 (m, 1H).MS (ESI+) m/z 308,4 [M+H]+.
Ejemplo 142
Cis-8-amino-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en los Ejemplos 45A-C sustituyendo 2-bromo-5-nitrobenzoato de metilo por 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo en el Ejemplo 45A (isómeros trans/cis 7:1). El compuesto del título se separó del correspondiente isómero trans por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-7 % metanol en diclorometano que contenía trietilamina al 0,5 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,96 (t, J = 6,0, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,28 -7,18 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,2, 1H), 6,83 (d, J = 2,5, 1H), 6,56 (dd, J = 8,1, 2,5, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,12 -2,93 (m, 3H), 2,73 (m, 4H), 2,09 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 308,4 [M+H]+.
Ejemplo 143
Trans-2-metil-8-(piridin-3-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido piridin-3-ilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,33 (d, J = 59,8, 1H), 9,05 (d, J = 2,0, 1H), 8,71 (dd, J = 5,1, 1,4, IH), 8,38 (d, J = 8,0, 1H), 8,22 (t, J = 4,8, 1H), 8,04 (dd, J = 14,3, 2,0, 1H), 8,00 -7,92 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 5,0, 1H), 7,39 (dd, J = 25,5, 8,0, 1H), 3,80 -3,59 (m, 2H), 3,58 3,31 (m, 2H), 3,28 -3,08 (m, 2H), 3,06 -2,91 (m, 2H), 2,66 (d, J = 7,1, 1H), 2,41 -2,30 (m, 1H), 1,64 (d, J = 10,2, 1H); MS (ESI+) m/z 294,6 [M+H]+.
Ejemplo 144
Trans-8-amino-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 123 sustituyendo el Ejemplo 141 por el Ejemplo 121. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,82 (t, J = 4,8, 1H), 6,90 (d, J = 2,4, 1H), 6,84 (d, J = 8,2, 1H), 6,63 (dd, J = 8,2, 2,5, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,36 -3,10 (m, 4H), 3,04 (dd, J = 11,5, 6,3, 2H), 2,92 (td, J = 11,8, 6,6, 1H), 2,81 -2,71 (m, 1H), 2,01 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 218,3 [M+H]+.
Ejemplo 145
Cis-8-amino-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 123 sustituyendo el Ejemplo 142 por el Ejemplo 121. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,95 (t, J = 6,0, 1H), 6,92 (d, J = 8,1, 1H), 6,84 (t, J = 9,0, 1H), 6,60 (dd, J = 8,1, 2,5, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,18 (m, 5H), 3,01 (ddd, J = 14,4, 5,5, 3,0, 1H), 2,94 (dd, J = 11,7, 6,7, 1H), 2,82 -2,75 (m, 1H), 2,62 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 218,6 [M+H]+.
Ejemplo 146
Trans-8-(3-fluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Al Ejemplo 227F (80 mg, 0,251 mmol) se añadieron alcohol 3-fluorobencílico (41,2 mg, 0,327 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butilo (DBAD, 87 mg, 0,377 mmol), PS-trifenilfosfina (173 mg, 0,553 mmol, 3,2 mmol/g) y 2 ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se había completado según se indicó por LC/MS (método de TFA). La mezcla de reacción se filtró seguido de un lavado con etanol. El filtrado se concentró, y se añadieron al residuo 0,3 ml de 1,4-dioxano y 0,4 ml de HCl 4 M en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el análisis por LC/MS indicó que se había completado la reacción en ese tiempo. La mezcla de reacción se concentró, y el producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,02 (m, 2H), 8,14 -8,08 (m, 1H), 7,48 -7,41 (m, 1H), 7,32 7,25 (m, 3H), 7,22 -7,13 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 3,49 -3,39 (m, 3H), 3,22 -3,12 (m, 2H), 3,10 -3,03 (m, 1H), 2,99 2,89 (m, 1H), 2,27 -2,16 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 327,5 [M+H]+.
Ejemplo 147
Trans-8-(2-fluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 146 sustituyendo alcohol 2-fluorobencílico por alcohol 3-fluorobencílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,99 (d, J = 46,0, 2H), 8,10 (dd, J = 6,6, 3,8, 1H), 7,56 (td, J = 7,5, 1,6, 1H), 7,47 -7,39 (m, 1H), 7,30 -7,13 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 3,59 -3,37 (m, 3H), 3,22 -3,02 (m, 3H), 2,94 (dt, J = 17,7, 9,6, 1H), 2,21 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 327,5 [M+H]+.
Ejemplo 148
Trans-8-(2-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 146 sustituyendo alcohol 2-(trifluorometil) bencílico por alcohol 3-fluorobencílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,96 (d, J = 45,9, 2H), 8,11 (dd, J = 6,4, 3,9, 1H), 7,84 -7,69 (m, 3H), 7,60 (t, J = 7,5, 1H), 7,27 (d, J = 2,7, 1H), 7,21 (d, J = 8,5, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,7, 1H), 5,28 (d, J = 12,6, 2H), 3,67 -3,56 (m, 211), 3,22 -3,02 (m, 2H), 2,93 (t, J = 12,2, 1H), 2,30 -2,15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 377,4 [M+H]+.
Ejemplo 149
Trans-8-((S)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 123 sustituyendo el Ejemplo 120 por el Ejemplo 121. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,10 -7,90 (m, 1H), 7,30 7,27 (m, 4H), 7,22 -7,16 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,1, 1H), 6,99 (dd, J = 8,4, 2,6, 1H), 4,73 -4,63 (m, 1H), 3,30 -3,21 (m, 2H), 3,21 -3,14 (m, 1H), 3,10 -3,01 (m, 3H), 3,01 -2,90 (m, 2H), 2,90 -2,81 (m, 1H), 2,77 -2,67 (m, 1H), 2,09 -1,96 (m, 1H), 1,22 (dd, J = 6,0, 2,8, 3H); MS (ESI+) m/z 337,4 [M+H]+.
Ejemplo 150
Trans-8-((R)-1-feniletoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 146 sustituyendo (S)-(-)-1-feniletanol por alcohol 3-fluorobencílico. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,97 (d, J = 48,5, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,38 -7,31 (m, 2H), 7,29 -7,22 (m, 1H), 7,16 (t, J = 2,4, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5, 3,6, 1H), 7,07 -6,99 (m, 1H), 5,60 -5,48 (m, 1H), 3,64 -3,52 (m, 1H), 3,51 -3,35 (m, 2H), 3,16 -2,85 (m, 4H), 2,25 -2,09 (m, 1H), 1,54 (dt, J = 17,9, 8,9, 3H); MS (ESI+) m/z 323,5 [M+H]+.
Ejemplo 151
Trans-9-bencil-7,7a,8,9,10,14a-hexahidropirido[2,3-e]pirrolo[3,4-c]azepin-5(6H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se perfila en los Ejemplos 154A-C sustituyendo 2-bromonicotinato de metilo por 3-bromopicolinato de metilo como material de partida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,52 (dd, J = 4,7, 1,7, 1H), 8,27 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,39 -7,21 (m, 6H), 3,70 (dd, J = 30,6, 13,0, 2H), 3,47 (dd, J = 17,2, 9,0, 1H), 3,41 -3,35 (m, 2H), 3,17 (ddd, J = 13,0, 9,6, 3,1, 1H), 3,08 3,01 (m, 1H), 2,80 (t, J = 8,6, 1H), 2,55 (d, J = 8,1, 1H), 2,29 (dd, J = 14,2, 8,4, 1H); MS (ESI+) m/z 294,4 [M+H]+.
Ejemplo 152
Trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidropirido[3,4-e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se perfila en los Ejemplos 154A-C sustituyendo 3-bromoisonicotinato de metilo por 3-bromopicolinato de metilo como material de partida. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,56 (d, J = 5,0, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (t, J = 1,2, 1H), 7,78 (d, J = 5,0, 1H), 7,40 -7,21 (m, 5H), 3,75 (dd, J = 38,8, 13,2, 2H), 3,25 -3,10 (m, 4H), 3,08 -2,96 (m, 1H), 2,77 -2,61 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 33,9, 9,0, 1H), 2,30 -2,20 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 294,6 [M+H]+.
Ejemplo 153
Trans-7,7a,8,9,10,10a-hexahidropirido[2,3-e]pirrolo[3,4-c]azepin-5(6H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se perfila en el Ejemplo 157 sustituyendo el Ejemplo 151 por el Ejemplo 154. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,62 (dd, J = 4,9, 1,7, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,15 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,47 (dd, J = 7,8, 4,8, 2H), 3,77 (t, J = 11,3, 1H), 3,67 (dd, J = 11,0, 7,0, 1H), 3,62 -3,49 (m, 3H), 3,25 (dd, J = 8,7, 4,4, 1H), 3,03 (t, J = 11,3, 1H), 2,43 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 204,0 [M+H]+.
Ejemplo 154
Trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidropirido[3,2-e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 154A
3-(2-Cianovinil)picolinato de (E)-metilo
Se cargó un vial de microondas con 3-bromopicolinato de metilo (2,84 g, 13,15 mmol), acrilonitrilo (0,907 g, 17,09 mmol), N,N-diciclohexilmetilamina (3,08 g, 15,78 mmol), tri-terc-butilfosfina (0,789 ml, 0,789 mmol, 1 M en tolueno), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,361 g, 0,394 mmol) y 10 ml de 1,4-dioxano en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se tapó y se calentó a 80 ºC en un baño de aceite durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se trituró con acetato de etilo para obtener el compuesto del título en forma de un sólido como un primer lote. El análisis por RMN 1H mostró solamente el isómero trans. Las aguas madre se concentraron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 20-50 % de acetato de etilo en hexano para obtener un segundo brote del compuesto del título. El análisis por RMN 1H mostrado indicó solamente el producto trans. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,70 (dd, J = 4,6, 1,6, 1H), 8,27 (dd, J = 8,1, 1,6, 1H), 8,04 -7,94 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 8,1, 4,6, 1H), 6,53 (d, J = 16,5, 1H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 154B
3-(1-Bencil-4-cianopirrolidin-3-il)picolinato de trans-metilo
Se combinaron el Ejemplo 154A (1,26 g, 6,70 mmol), ácido trifluoroacético (5,16 l, 0,067 mmol) y diclorometano (15 ml). Se añadió gota a gota N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (2,06 ml, 8,03 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y el análisis por LC/MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 20-50 % de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 154C
Trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidropirido[3,2-e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se añadieron el Ejemplo 154B (1,35 g, 4,20 mmol) y amoniaco 7 M-metanol (7,50 ml) a níquel Raney®, humedecido en agua, A-7000 (6,75 g, 115 mmol) en una botella de presión de 50 ml. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno (207 kPa) a temperatura ambiente. El análisis por HPLC no indicó ningún material de partida. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,53 (dd, J = 4,7, 1,5, 1H), 8,25 -8,18 (m, 1H), 7,65 -7,60 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 4,5, 1H), 7,38 -7,29 (m, 4H), 7,24 (ddd, J = 8,5, 3,6, 1,8, 1H), 3,80 (dd, J = 30,8, 13,4, 2H), 3,19 -3,12 (m, 2H), 3,10 -3,01 (m, 3H), 2,79 (t, J = 8,3, 1H), 2,64 (dd, J = 16,8, 6,8, 1H), 2,21-2,12 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 294,2 [M+H]+.
Ejemplo 155
Trans-8-((S)-1-feniletoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 146 y sustituyendo (R)-(+)-1-feniletanol por alcohol 3-fluorobencílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,00 -8,76 (m, 2H), 8,08 -7,99 (m, 1H), 7,43 -7,38 (m, 2H), 7,38 -7,31 (m, 2H), 7,29 -7,22 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 5,0, 2,6, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 3,3, 1H), 7,04 (m, 2H), 3,62 -3,52 (m, 2H), 3,17 -2,95 (m, 4H), 2,96 -2,83 (m, 1H), 2,23 -2,10 (m, 1H), 1,59 -1,51 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 323,7 [M+H]+.
Ejemplo 156 Trans-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 146 y sustituyendo (S)-(-)-1-fenilpropan-2-ol por alcohol 3-fluorobencílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,03 (d, J = 47,2, 2H), 8,12 -8,04 (m, 1H), 7,33 -7,26 (m, 4H), 7,25 -7,17 (m, 1H), 7,17 -7,10 (m, 2H), 7,08 -7,00 (m, 1H), 4,71 (tt, J = 12,4, 6,0, 2H), 3,66 -3,56 (m, 1H), 3,56 -3,36 (m, 2H), 3,20 -3,01 (m, 3H), 3,02 -2,80 (m, 3H), 2,27 -2,04 (m, 1H), 1,23 (dd, J = 6,0, 2,0, 3H); MS (ESI+) m/z 337,5 [M+H]+.
Ejemplo 157 Trans-1,2,3,3a,4,5-hexahidropirido[3,2-e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se añadieron el Ejemplo 154 (690 mg, 2,352 mmol) y trifluoroetanol (10 ml) a Pd(OH)2 al 20 %-C, húmedo (138 mg, 0,983 mmol) en una botella de presión de 50 ml y se agitaron en una atmósfera de hidrógeno (207 kPa) a 50ºC. La reacción se controló por HPLC hasta que se juzgó que la reacción se había completado por la ausencia de material de partida. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró para obtener el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,56 -8,51 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 3,22 -3,02 (m, 5H), 3,02 -2,90 (m, 2H), 2,70 (t, J = 10,2, 1H), 2,01 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 204,2 [M+H]+.
Ejemplo 158 (3aS,10bS)-8-(4-Metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 158A Trans-8-(4-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico.
Ejemplo 158B (3aS,10bS)-8-(4-Metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se resolvió el Ejemplo 158A en enantiómeros puros usando cromatografía de fluidos supercríticos (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 m, gradiente de 10-30 % de metanol con dietil amina al 0,1 %-CO2 durante 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 12,05 minutos) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,04 (d, J = 2,1, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 2,1, 1H), 7,63 -7,56 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,0, 1H), 7,03 (d, J = 8,8, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,31 -3,21 (m, 3H), 3,17 -3,06 (m, 2H), 2,95 -2,88 (m, 1H), 2,68 -2,60 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,27 -2,15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Ejemplo 159 (3aR,10bR)-8-(4-Metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se resolvió el Ejemplo 158A en enantiómeros puros usando cromatografía de fluidos supercríticos (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 m, gradiente de 10-30 % de metanol con dietil amina al 0,1 %-CO2 durante 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 16,87 minutos) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,04 (d, J = 2,2, 1H), 8,04 -7,99 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 7,9, 2,2, 1H), 7,62 -7,56 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,0, 1H), 7,06 -7,00 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 -3,20 (m, 3H), 3,21 -3,04 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 10,4, 8,7, 1H), 2,67 -2,60 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,28 -2,14 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Ejemplo 160 (3aS,10bS)-8-(3-Metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 160A Trans-8-(3-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3-metoxifenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico.
Ejemplo 160B (3aS,10bS)-8-(3-Metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se resolvió el Ejemplo 160A en enantiómeros puros usando cromatografía de fluidos supercríticos (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 m, gradiente de 10-30 % de metanol con dietil amina al 0,1 %-CO2 durante 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 14,0 minutos) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,08 (d, J = 2,1, 1H), 8,07 -8,02 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 7,9, 2,1, 1H), 7,39 (t, J = 7,9, 1H), 7,23 (dd, J = 12,3, 7,9, 1H), 7,16 (d, J = 2,4, 1H), 6,95 (dd, J = 8,2, 2,5, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,35 -3,23 (m, 3H), 3,18 -3,05 (m, 2H), 2,96 -2,88 (m, 1H), 2,67 -2,61 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,37 -2,15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Ejemplo 161 (3aR,10bR)-8-(3-Metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se resolvió el Ejemplo 160A en enantiómeros puros usando cromatografía de fluidos supercríticos (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 m, gradiente de 10-30 % de metanol con dietil amina al 0,1 %-CO2 durante 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 16,5 minutos) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,08 (d, J = 2,1, 1H), 8,04 (t, J = 3,7, 1H), 7,73 (dd, J = 7,9, 2,1, 1H), 7,39 (t, J = 7,9, 1H), 7,23 (dd, J = 15,4, 8,2, 1H), 7,18 -7,14 (m, 1H), 6,98 -6,92 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,32 -3,23 (m, 3H), 3,17 -3,07 (m, 2H), 2,92 (dd, J = 10,3, 8,9, 1H), 2,68 -2,60 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,27 -2,18 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Ejemplo 162 (3aS,10bS)-8,10-Difluoro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 68 sustituyendo formaldehído por 3-formilbenzoato de metilo y sustituyendo el Ejemplo 106 por el Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,28 (s, 1H), 7,43 -7,31 (m, 2H), 3,29 -3,21 (m, 1H), 3,18 -2,96 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 8,7, 2,7, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,36 -2,27 (m, 1H); MS(ESI+) m/z 253,2 [M+H]+.
Ejemplo 163 (3aR,10bS)-8-Fluoro-2,5-dimetil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 68 sustituyendo formaldehído por 3-formilbenzoato de metilo y sustituyendo clorhidrato de (3aR,10bS)-8-fluoro-5-metil1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona (Ejemplo 225B) por el Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,46 (dt, J = 16,6, 8,3, 1H), 7,27 (td, J = 8,5, 2,8, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5, 5,6, 1H), 3,36 (ddd, J = 19,2, 14,5, 5,7, 3H), 3,15 -2,92 (m, 5H), 2,71 (dt, J = 25,9, 9,0, 2H), 2,41 (d, J = 6,1, 3H), 2,24 -2,07 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 249,1 [M+H]+.
Ejemplo 164 Trans-8-(2-fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 164A Trans-8-metoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 88B y en el Ejemplo 88C sustituyendo 2-bromo-5-metoxibenzoato de metilo por 4-bromoisoftalato de dimetilo.
Ejemplo 164B Trans-8-hidroxi-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 117B sustituyendo el Ejemplo 164A por el Ejemplo 117A.
Ejemplo 164C Trans-8-(2-fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol 2-fluorobencílico por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 164B por el Ejemplo 117. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,14 (dd, J = 6,8, 3,9, 1H), 7,56 (td, J = 7,6, 1,5, 1H), 7,47 -7,40 (m, 1H), 7,29 7,21 (m, 4H), 7,19 -7,15 (m, 1H), 5,22 -5,15 (m, 2H), 4,27 (dd, J = 11,1, 7,7, 1H), 3,82 (dt, J = 23,9, 12,4, 2H), 3,64 (td, J = 12,6, 7,6, 1H), 3,49 -3,41 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,21 -3,13 (m, 1H), 3,09 (ddd, J = 15,2, 7,2, 3,9, 1H), 2,87 2,74 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 341,4 [M+H]+.
Ejemplo 165
Trans-8-sec-butoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 146 sustituyendo 2-butanol por alcohol 3-fluorobencílico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,90 (d, J = 32,7, 2H), 8,10 -8,01 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 5,5, 2,9, 2H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,5, 1H), 4,49 -4,34 (m, 1H), 3,69 -3,55 (m, 1H), 3,58 -3,36 (m, 2H), 3,23 -3,01 (m, 3H), 2,93 (dt, J = 17,2, 9,3, 1H), 2,31 -2,13 (m, 1H), 1,74 -1,50 (m, 2H), 1,22 (dt, J = 6,0, 3,0, 3H), 0,92 (td, J = 7,3, 1,0, 3H); MS (ESI+) m/z 275,1 [M+H]+.
Ejemplo 166
Trans-8-isobutoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 146 sustituyendo 2-metil-propan-1-ol por alcohol 3-fluorobencílico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,90 (d, J = 32,5, 2H), 8,12 -8,02 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 5,4, 2,7, 2H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,7, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,52 -3,38 (m, 4H), 3,21 -3,02 (m, 3H), 3,00 -2,85 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,09 -1,91 (m, 1H), 0,99 (s, 3H), 0,97 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 275,1 [M+H]+.
Ejemplo 167
Trans-8-(ciclohexilmetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 146 sustituyendo ciclohexil metanol por alcohol 3-fluorobencílico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,85 (d, J = 34,0, 2H), 8,12 -8,02 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 5,5, 2,8, 2H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,6, 1H), 3,80 (d, J = 6,0, 2H), 3,66 -3,54 (m, 1H), 3,22 -3,03 (m, 3H), 2,92 (s, 1H), 2,28 -2,12 (m, 2H), 1,75 (dd, J = 26,1, 12,0, 6H), 1,10 -1,20 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 315,2 [M+H]+.
Ejemplo 168
Trans-8-(2,6-difluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 146 sustituyendo (2,6-difluorofenil)metanol por alcohol 3-fluorobencílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,96 (d, J = 44,8, 2H), 8,16 -8,05 (m, 1H), 7,61 -7,49 (m, 1H), 7,46 -7,34 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,6, 1H), 7,26 -7,14 (m, 3H), 7,11 -7,02 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,50 (s, 1H), 3,68 -3,58 (m, 1H), 3,11 (m,3H), 2,93 (m, 1H), 2,22 (m,1H); MS (ESI+) m/z 345,1 [M+H]+.
Ejemplo 169
Trans-8-(isopentiloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 146 sustituyendo 3-metilbutan-1-ol por alcohol 3-fluorobencílico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,85 (d, J = 34,0, 2H), 8,15 -7,98 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 5,5, 2,8, 2H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,6, 1H), 3,80 (d, J = 6,0, 2H), 3,69 -3,55 (m, 2H), 3,23 -3,01 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,29 -2,11 (m, 1H), 1,75 (dd, J = 26,1, 12,0, 5H), 1,17 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 289,2 [M+H]+.
Ejemplo 170
Trans-8-sec-butoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo butan-2-ol por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 164B por el Ejemplo 117. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,33 (d, J = 54,9, 1H), 8,06 (t, J = 4,7, 1H), 7,27 -6,95 (m, 3H), 4,40 (dt, J = 11,9, 6,0, 1H), 3,94 (dd, J = 14,4, 8,4, 1H), 3,81 -3,69 (m, 1H), 3,44 -3,01 (m, 4H), 3,02 -2,81 (m, 4H), 2,32 -2,16 (m, 1H), 1,73 1,53 (m, 2H), 1,22 (dd, J = 6,0, 1,8, 3H), 0,92 (td, J = 7,4, 1,4, 3H); MS (ESI+) m/z 289,2 [M+H]+.
Ejemplo 171 Trans-8-(isopentiloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo 3-metilbutan-1-ol por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 164B por el Ejemplo 117. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,33 -10,07 (m, 1H), 8,14 -8,01 (m, 1H), 7,25 -7,00 (m, 3H), 4,07 -3,90 (m, 3H), 3,81 -3,70 (m, 1H), 3,40 -2,81 (m, 8H), 2,30 -2,16 (m, 1H), 1,84 -1,72 (m, 1H), 1,66 -1,57 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,6, 6H); MS (ESI+) m/z 303,2 [M+H]+.
Ejemplo 172 Trans-8-isobutoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo 2-metil-propan-1-ol por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 164B por el Ejemplo 117. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,05 (d, J = 42,4, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,13 (ddd, J = 28,6, 12,3, 7,0, 3H), 3,96 (s, 1H), 3,77 (d, J = 6,5, 3H), 3,30 -2,81 (m, 7H), 2,22 (s, 1H), 2,01 (dt, J = 13,1, 6,5, 2H), 0,98 (d, J = 6,7, 6H); MS (ESI+) m/z 289,2 [M+H]+.
Ejemplo 173 Trans-8-(2-metoxifenetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 146 sustituyendo 2-(2-metoxifenil)etanol por alcohol 3-fluorobencílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,91 (d, J = 47,2, 2H), 8,14 -8,05 (m, 1H), 7,28 -7,11 (m, 4H), 7,07 (dd, J = 8,4, 2,7, 1H), 6,99 (d, J = 8,0, 1H), 6,95 -6,81 (m, 2H), 4,20 -4,11 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,56 -3,38 (m, 2H), 3,21 -2,85 (m, 4H), 2,71 (t, J = 7,3, 1H), 2,20 (d, J = 6,1, 1H); MS (ESI+) m/z 353,2 [M+H]+.
Ejemplo 174 Trans-8-(3-metoxifenetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 146 sustituyendo 2-(3-metoxifenil)etanol por alcohol 3-fluorobencílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,94 (d, J = 42,2, 2H), 8,08 (dd, J = 6,5, 3,8, 1H), 7,27 -7,19 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,4, 2,7, 1H), 6,89 (t, J = 4,1, 2H), 6,83 -6,76 (m, 1H), 4,27 -4,16 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,66 -3,42 (m, 5H), 3,20 -3,04 (m, 3H), 3,01 (t, J = 6,7, 2H), 2,93 (s, 1H), 2,19 (dd, J = 12,3, 5,7, 1H); MS (ESI+) m/z 353,2 [M+H]+.
Ejemplo 175 Trans-8-(4-metoxifenetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 146 sustituyendo 2-(4-metoxifenil)etanol por alcohol 3-fluorobencílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,87 (s a, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,6, 2H), 7,16 (dd, J = 5,5, 2,8, 2H), 7,06 (dd, J = 8,5, 2,7, 1H), 6,87 (d, J = 8,6, 2H), 4,16 (dd, J = 9,9, 6,7, 2H), 3,71 (d, J = 5,4, 3H), 3,67 -3,39 (m, 3H), 3,21-3,01 (m, 3H), 3,01 -2,88 (m, 3H), 2,18 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 353,2 [M+H]+.
Ejemplo 176 Trans-8-(ciclohexilmetoxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo ciclohexilmetanol por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 164B por el Ejemplo 117. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,10 (d, J = 43,9, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,26 -7,00 (m, 3H), 4,02 -3,90 (m, 1H), 3,84 3,70 (m, 2H), 3,41-3,00 (m, 3H), 2,94 (dd, J = 22,5, 17,4, 4H), 2,21 (s, 1H), 1,85 -1,59 (m, 5H), 1,33 -0,95 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 329,2 [M+H]+.
Ejemplo 177 Trans-8-(piridin-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se perfila en el Ejemplo 227I sustituyendo ácido piridin-4-ilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,58 (d, J = 21,0, 2H), 8,91 (d, J = 6,5, 2H), 8,32 (d, J = 5,8, 3H), 8,20 (d, J = 2,0, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 2,1, 1H), 7,53 (d, J = 8,1, 1H), 3,40 -3,20 (m, 4H), 3,18 -2,89 (m, 3H), 2,33 (dd, J = 16,7, 9,6, 1H); MS (ESI+) m/z 280,2 [M+H]+.
Ejemplo 178 Trans-8-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se perfila en el Ejemplo 227I sustituyendo ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,38 (s, 2H), 8,97 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,35 -8,13 (m, 1H), 8,02 -7,76 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 21,2, 8,0, 1H), 3,59 3,38 (m, 6H), 3,31 -2,91 (m, 4H), 2,36 -2,20 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 311,2 [M+H]+.
Ejemplo 179 (3aR,10bS)-8-(2-Fluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 179A (3aS,10bS)-8-(2-fluorobenciloxi)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-2(3H)
carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 146 y sustituyendo alcohol 2-fluorobencílico por alcohol 3-fluorobencílico y no se realizó la etapa de desprotección ácida.
Ejemplo 179B (3aR,10bS)-8-(2-Fluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se resolvió el Ejemplo 179A en enantiómeros puros usando cromatografía de fluidos supercríticos (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 m, gradiente de 10-30 % de metanol con dietil amina al 0,1 %-CO2 durante 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 14,1 minutos) y se trató el enantiómero puro (140 mg, 0,328 mmol) con 3 ml de HCl (4 N en dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró, y se trituró con hexano: acetato de etilo (1:4) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,42 (s, 2H), 8,12 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,6, 1H), 7,43 (dt, J = 7,3, 3,7, 1H), 7,34 -7,12 (m, 5H), 5,27 -5,11 (m, 2H), 3,67 -3,43 (m, 2H), 3,25 -3,02 (m, 3H), 2,92 (dd, J = 14,8, 9,2, 1H), 2,20 (dt, J = 11,9, 6,3, 1H); MS (ESI+) m/z 327,1 [M+H]+.
Ejemplo 180 (3aS,10bR)-8-(2-Fluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 179A se resolvió en enantiómeros puros usando cromatografía de fluidos supercríticos (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 m, gradiente de 10-30 % de metanol con dietil amina al 0,1 %-CO2 durante 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 16,2 minutos) y se trató el enantiómero puro (150 mg, 0,352 mmol) con 3 ml de HCl (4 N en dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró, y se trituró con hexano: acetato de etilo (1:4) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,34 -9,25 (m, 2H), 8,14 -8,08 (m, 1H), 7,56 (td, J = 7,5, 1,8, 1H), 7,48 -7,39 (m, 1H), 7,30 -7,13 (m, 5H), 5,17 (s a, 2H), 3,65 -3,55 (m, 2H), 3,21 -3,01 (m, 3H), 3,00 -2,87 (m, 1H), 2,27 -2,11 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 327,1 [M+H]+.
Ejemplo 181 (3aR,10bS)-8-((R)-1-Fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 181A (3aS,10bS)-6-oxo-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-2(3H)
carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 146 sustituyendo (S)-1-fenilpropan-2-ol por alcohol 3-fluorobencílico y no se realizó la etapa de desprotección ácida.
Ejemplo 181B
(3aR,10bS)-8-((R)-1-Fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se resolvió el Ejemplo 181A en enantiómeros puros usando cromatografía de fluidos supercríticos (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 m, gradiente de 10-30 % de metanol con dietil amina al 0,1 %-CO2 durante 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 9,2 minutos), y se trató el enantiómero puro (140 mg, 0,321 mmol) con 3 ml de HCl (4 N en dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró, y se trituró con hexano: acetato de etilo (1:4) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,30 -9,15 (m, 2H), 8,11 -8,04 (m, 1H), 7,33 -7,26 (m, 4H), 7,27 -7,10 (m, 3H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,7, 1H), 4,76 -4,66 (m, 1H), 3,62 -3,54 (m, 1H), 3,50 -3,36 (m, 3H), 3,20 -2,82 (m, 5H), 2,41 -2,11 (m, 1H), 1,23 (d, J = 5,9, 3H); MS (ESI+) m/z 337,2 [M+H]+.
Ejemplo 182
(3aS,10bR)-8-((R)-1-Fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se resolvió el Ejemplo 181A en enantiómeros puros usando cromatografía de fluidos supercríticos (ChiralPak® AS, 21 x 250 mm, 5 m, gradiente de 10-30 % de metanol con dietil amina al 0,1 %-CO2 durante 20 minutos, a 40 ml/minuto, tiempo de retención = 12,2 minutos), y se trató el enantiómero puro (150 mg, 0,344 mmol) con 3 ml de HCl (4 N en dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró, y se trituró con hexano: acetato de etilo (1:4) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,28 -9,08 (m, 2H), 8,08 (dd, J = 6,6, 3,9, 1H), 7,31 -7,26 (m, 4H), 7,25 -7,16 (m, 1H), 7,18 -7,11 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,7, 1H), 4,76 -4,64 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 10,5, 6,5, 1H), 3,50 -3,35 (m, 3H), 3,19 -2,81 (m, 4H), 2,90 (d, J = 11,3, 1H), 2,35 -1,97 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,0, 3H); MS (ESI+) m/z 337,2 [M+H]+.
Ejemplo 183
Trans-8-(2-metoxifenetoxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo 2-(2-metoxifenil)etanol por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 164B por el Ejemplo 117. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,06 (d, J = 44,9, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,30 -7,18 (m, 3H), 7,17 -7,05 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,0, 1H), 6,89 (dd, J = 7,3, 6,5, 1H), 4,22 -4,10 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 9,5, 4,8, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 10,8, 6,1, 1H), 3,40 -3,09 (m, 4H), 3,09 -2,83 (m, 6H), 2,20 (d, J = 6,5, 1H); MS (ESI+) m/z 397,3 [M+H]+.
Ejemplo 184
Trans-8-(tiofen-3-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se perfila en el Ejemplo 227H y en el Ejemplo 227I sustituyendo ácido tiofen-3-ilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,02 (d, J = 51,8, 2H), 8,16 (dd, J = 6,5, 3,8, 1H), 8,00 -7,92 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 8,0, 2,0, 1H), 7,67 (dd, J = 5,0, 2,9, 1H), 7,59 (dd, J = 5,1, 1,4, 1H), 7,31 (d, J = 8,0, 1H), 3,59 3,42 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,98 (dd, J = 15,9, 9,2, 1H), 2,34 -2,21 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 285,1 [M+H]+.
Ejemplo 185
Trans-2-metil-8-(3-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 185A
Trans-8-(3-acetilfenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75 sustituyendo ácido 3-acetilfenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico.
Ejemplo 185B
Trans-2-metil-8-(3-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4c]azepin-6(10bH)-ona
Al Ejemplo 185A (60 mg, 0,179 mmol) y 1,44 ml de (trifluorometil)trimetilsilano 0,5 M (en tetrahidrofurano) se añadieron 0,197 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en tetrahidrofurano a 0 ºC. A continuación se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El análisis por LC/MS mostró una conversión incompleta. Se añadieron más (trifluorometil)trimetilsilano (0,72 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano) y fluoruro de tetrabutilamonio (0,19 ml, 1,0 M en tetrahidrofurano) a 0 ºC, y a continuación la mezcla de reacción se agitó otro día a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de Na2CO3 y se extrajo con diclorometano (3x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,11 (d, J = 50,9, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,99 -7,77 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,5, 1H), 7,60 (d, J = 7,9, 1H), 7,52 (t, J = 7,7, 1H), 7,44 -7,28 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,39 -3,28 (m, 3H), 3,18 (d, J = 6,8, 2H), 2,98 (dd, J = 17,5, 12,4, 2H), 2,67 -2,32 (m, 1H), 1,75 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 405,1 [M+H]+.
Ejemplo 186
Trans-8-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Al Ejemplo 185A (83,5 mg, 0,25 mmol) enfriado (-10ºC) y agitado en tetrahidrofurano seco (0,7 ml) se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (0,54 ml, 1,4 M en tolueno/tetrahidrofurano). A continuación la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,27 -10,05 (m, 1H), 8,19 -8,11 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 15,5, 2,0, 1H), 7,85 -7,75 (m, 2H), 7,53 -7,44 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,5, 1H), 7,37 -7,25 (m, 1H), 4,07 -3,95 (m, 1H), 3,83 -3,48 (m, 2H), 3,42 -3,26 (m, 5H), 3,23 -2,90 (m, 3H), 2,56 -2,27 (m, 1H), 1,48 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 351,3 [M+H]+.
Ejemplo 187
Trans-8-(3-acetilfenil)-5-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 187A
5-Metil-6-oxo-8-(trifluorometilsulfoniloxi)-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-2(3H)carboxilato de trans-terc-butilo
Al Ejemplo 227G (500 mg, 1,11 mmol) y yodometano (354 mg, 2,493 mmol) en 5 ml de N,N-dimetilformamida se añadió NaH (101 mg, 2,53 mmol, al 60 % en aceite mineral) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, y a continuación la reacción se interrumpió con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo (50-80 %) en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 187B
8-(3-Acetilfenil)-5-metil-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-2(3H)-carboxilato de trans-terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se perfila en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-acetil-fenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil) fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 187A por el Ejemplo 227G.
Ejemplo 187C
Trans-8-(3-acetilfenil)-5-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 187B por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,24 (d, J = 61,6, 2H), 8,19 (d, J = 1,6, 1H), 7,97 (t, J = 7,3, 2H), 7,93 (d, J = 2,0, 1H), 7,88 (dd, J = 7,9, 2,0, 1H), 7,65 (t, J = 7,8, 1H), 7,39 (d, J = 8,0, 1H), 3,62 (d, J = 39,0, 211), 3,44 (dt, J = 15,5, 11,1, 3H), 3,28 -3,06 (m, 5H), 2,67 (s, 3H), 2,29 (dd, J = 16,2, 9,8, 1H); MS (ESI+) m/z 335,2 [M+H]+.
Ejemplo 188
Trans-8-metoxi-5-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 188A
8-Metoxi-5-metil-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-2(3H)-carboxilato de trans-tercbutilo
El compuesto del título se preparó como un producto secundario de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 187A.
Ejemplo 188B Trans-8-metoxi-5-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 188A por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,53 -9,23 (m, 2H), 7,20 -7,10 (m, 2H), 7,09 -7,02 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,63 -3,54 (m, 1H), 3,54 -3,37 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,02 -3,07 (m, 2H), 2,22 -2,09 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 247,1 [M+H]+.
Ejemplo 189 Trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-5-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 189A 8-(3-(2-Hidroxietil)fenil)-5-metil-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-2(3H)-carboxilato
de trans-terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se perfila en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-(2-hidroxietil)fenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil) fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 187A por el Ejemplo 227G.
Ejemplo 189B Trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-5-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 189A por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,24 -9,10 (m, 2H), 7,86 -7,82 (m, 1H), 7,81 -7,76 (m, 1H), 7,55 -7,46 (m, 2H), 7,42 -7,32 (m, 2H), 7,28 -7,21 (m, 1H), 4,71 -4,62 (m, 1H), 3,71 -3,63 (m, 3H), 3,62 -3,52 (m,3H), 3,54 -3,36 (m, 3H), 3,24 -3,06 (m, 3H), 2,85 -2,77 (m, 2H), 2,34 -2,20 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 337,2 [M+H]+.
Ejemplo 190 Trans-8-metoxi-2,5-dimetil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 188 por el Ejemplo 46. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,39 -10,17 (m, 1H), 7,17 7,02 (m, 3H), 3,78 (s, 5H), 3,58 -3,41 (m, 4H), 3,41 -3,26 (m, 3H), 3,10 (d, J = 7,0, 6H), 2,97 (dd, J = 8,3, 4,8, 3H), 2,48 -2,12 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 261,1 [M+H]+.
Ejemplo 191 Trans-8-(3-acetilfenil)-2,5-dimetil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 187 por el Ejemplo 46. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,25 (d, J = 55,7, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 -7,85 (m, 4H), 7,65 (t, J = 7,8, 1H), 7,34 (dd, J = 18,5, 8,0, 1H), 4,11 -3,97 (m, 3H), 3,87 -3,77 (m, 1H), 3,72 -3,19 (m, 3H), 3,15 (d, J = 6,7, 3H), 3,11 -2,95 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,37 -2,23, (m, 1H); MS (ESI+) m/z 349,2 [M+H]+.
Ejemplo 192 Trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-2,5-dimetil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 189 por el Ejemplo 46. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,30 -10,08 (m, 1H), 7,92 -7,75 (m, 2H), 7,65 -7,47 (m, 2H), 7,47 -7,35 (m, 1H), 7,37 -7,22 (m, 2H), 4,06 -3,99 (m, 1H), 3,74 -3,23 (m, 6H), 3,17 -3,11 (m, 5H), 3,00 (dd, J = 8,9, 4,8, 3H), 2,80 (t, J = 6,8, 2H), 2,48 -2,22 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 351,2 [M+H]+.
Ejemplo 193
Trans-8-(3-(1-hidroxietil)fenil)-2,5-dimetil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se perfila en el Ejemplo 238 sustituyendo el Ejemplo 191 por el Ejemplo 237. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,95 (d, J = 2,0, 1H), 7,71 (dd, J = 7,9, 2,0, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,53 -7,47 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,6, 1H), 7,34 (d, J = 7,6, 1H), 7,25 (d, J = 8,0, 1H), 5,23 (d, J = 3,1, 1H), 4,86 -4,75 (m, 1H), 3,49 -3,39 (m, 4H), 3,21 -3,04 (m, 2H), 2,76 (dt, J = 18,4, 8,9, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,28 -2,15 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,4, 3H); MS (ESI+) m/z 351,2 [M+H]+.
Ejemplo 194
Trans-8-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2,5-dimetil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 186 sustituyendo el Ejemplo 191 por el Ejemplo 185A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,95 (d, J = 2,0, 1H), 7,75 (d, J = 1,7, 1H), 7,71 (dd, J = 7,9, 2,0, 1H), 7,46 (dd, J = 11,4, 4,6, 2H), 7,40 (d, J = 7,6, 1H), 7,25 (d, J = 8,0, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,52 -3,38 (m, 2H), 3,22 -3,05 (m, 6H), 2,78 (dt, J = 18,4, 8,9, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,22 (s, 1H), 1,47 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 365,3 [M+H]+.
Ejemplo 195
Trans-8-(benzo[c][1.2.5]oxadiazol-5-il)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 195A
Trifluorometanosulfonato de trans-2-metil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-8-ilo
A una suspensión del Ejemplo 164B (850 mg, 3,66 mmol) en 10 ml de diclorometano se añadió trietilamina (459 mg, 4,54 mmol) seguido de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (1361 mg, 3,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, y se añadió agua al residuo, y la mezcla se extrajo con diclorometano (3x). Los lavados orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron, y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con metanol (1-10 %) en diclorometano para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 195B
Trans-8-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-il)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se perfila en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido benzo[c][1.2.5]oxadiazol-5-ilborónico por ácido 3-(metilsulfonil) fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 195A por el Ejemplo 227G. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,37 (d, J = 65,5, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (d, J = 4,5, 1H), 8,18 (d, J = 9,5, 1H), 8,12 (dd, J = 15,0, 2,0, 1H), 8,08 -8,00 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 25,6, 8,1, 1H), 4,18 -3,99 (m, 2H), 3,87 -3,31 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,09 -2,90 (m, 3H), 2,68 -2,27 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 335,0 [M+H]+.
Ejemplo 196
Trans-8-isopropil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 196A
Trans-2-metil-8-(prop-1-en-2-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75 sustituyendo 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por ácido 4-fluorofenilborónico.
Ejemplo 196B
Trans-8-isopropil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se añadieron el Ejemplo 196A (85 mg, 0,332 mmol) y metanol (10 ml) a Pd al 5 %-C, húmedo (17,00 mg, 0,160 mmol) en una botella de presión de 50 ml y se agitó durante 70 minutos en una atmósfera de hidrógeno (276 kPa) a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,28 (d, J = 56,0, 1H), 8,05 (d, J = 3,9, 1H), 7,61 -7,49 (m, 1H), 7,44 -7,37 (m, 1H), 7,19 -7,04 (m, 1H), 3,98 (dt, J = 10,6, 8,2, 1H), 3,82 -3,19 (m, 4H), 3,19 -2,84 (m, 5H), 2,58 (dd, J = 17,2, 9,6, 1H), 2,35 -2,20 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,9, 6H); MS (ESI+) m/ z 259,0 [M+H]+.
Ejemplo 197
Trans-2-metil-8-(2-metilprop-1-enil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75, sustituyendo ácido 2-metilprop-1-enilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,28 (d, J = 53,1, 1H), 8,06 (d, J = 4,3, 1H), 7,60 -7,46 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,9, 1H), 7,16 (dd, J = 22,0, 7,9, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,00 (dd, J = 14,0, 8,2, 1H), 3,66 -3,23 (m, 4H), 3,21 -3,02 (m, 2H), 2,93 (dt, J = 18,3, 8,9, 3H), 2,60 -2,22 (m, 1H), 1,93 -1,81 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 271,2 [M+H]+.
Ejemplo 198
Trans-3-(2-metil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-8-il)benzaldehído
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se perfila en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-formil-fenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 195A por el Ejemplo 227G. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,12 (m, 2H), 8,35 -8,22 (m, 1H), 8,23 -8,16 (m, 1H), 8,13 -7,99 (m, 2H), 7,98 -7,89 (m, 2H), 7,73 (t, J = 7,6, 1H), 7,37 (dd, J = 24,7, 8,0, 1H), 4,12 -4,00 (m, 1H), 3,62 -3,45 (m, 3H), 3,44 -3,31 (m, 2H), 3,26 -3,08 (m, 2H), 3,00 (dd, J = 7,7, 5,0, 2H), 2,68 -2,30 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 321,3 [M+H]+.
Ejemplo 199
(3aS,10bS)-8-Cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Un matraz de 4 bocas de 12 l se equipó con un agitador mecánico, una sonda de temperatura y a continuación se cargó con ácido dibenzoil-D-tartárico (189,7 g) y metanol (5,5 kg) en una atmósfera de nitrógeno. Se disolvió el Ejemplo 53 (126,3 g) en metanol (1,48 kg) en un matraz separado. Se añadió una porción de la solución (13,5 %) del Ejemplo 53 en metanol durante un periodo de 1 hora a la solución de dibenzoil-D-tartrato/metanol. La solución se sembró a continuación (los cristales semilla se preparan como se describe a continuación) con producto (250 mg). La solución restante del Ejemplo 53 se añadió durante 7,5 horas. Se empleó un aclarado con metanol (278 ml) para lavar cualquier residuo remanente de material de partida en el matraz Erlenmeyer de 2 l, y la mezcla resultante se bombeó en el recipiente de reacción durante 1 hora. Se dejó que la reacción transcurriera durante 14 horas. La suspensión se filtró, se lavó con terc-butil metil éter (0 ºC, 2 l) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma del dibenzoil-D-tartrato. El producto exhibió un ee de un 98,2 %, como se juzgó mediante el análisis por HPLC quiral de fase inversa [Procedimiento: elución isocrática: 70 % acuosa (con tampón fosfato 5 mM, pH 6,9): 30 % de acetonitrilo durante 15 minutos. Columna: Chiralpak® AS-RH (4,6 mm x 150 mm). Temperatura 35 ºC. La longitud de onda que se usó para los cálculos fue de 210 nm]. La sal se liberó de base mediante la adición de acetato de etilo (1 l) y extracción dos veces con K3PO4 acuso al 15 % (600 ml). A continuación se extrajeron las fases acuosas básicas combinadas con acetato de etilo (500 ml). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron dos veces a continuación con salmuera al 20 % (500 ml). El compuesto del título se obtuvo por evaporación de la fase orgánica al vacío (47,5 g). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,12 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,5, 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 9,0, 10,5 Hz, 1H), 2,62 (m, 2H), y 2,18 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 251 [M+H]+.
Ejemplo 199
(3aS,10bS)-8-Cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona: Preparación de cristales semilla
Las semillas usadas en el experimento que se describe en la patente se obtuvieron de un experimento previo que empleó la aplicación de semillas que se obtuvieron en un experimento previo que empleó la aplicación de semillas, y así sucesivamente. El mismo experimento se puede realizar sin la siembra, en detrimento de la pureza enantiomérica del producto.
Un vial de 4 ml equipado con septo se cargó con ácido dibenzoil-D-tartárico (72 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq.), metanol (0,5 ml) y un agitador magnético. A la sal en agitación se cargó rápidamente con una solución etanólica 0,1 g/ml del Ejemplo 53 (0,5 ml = 50 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq.). La solución se mantuvo en agitación durante una noche. La formación de sólido hizo que la solución no se pudiera agitar, y por lo tanto se añadió metanol (2,0 ml). El sólido se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título en forma del dibenzoil-D-tartrato, y la torta y el filtrado se analizaron por un sistema de HPLC tanto quiral como no quiral. El análisis usando el procedimiento quiral que se ha descrito anteriormente reveló que el producto deseado estaba en un ee de un 84 %.
Ejemplo 200
(3aS,10bS)-8-Hidroxi-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 200A
(3aS,10bS)-8-(Benciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se cargaron acetato de paladio(II) (1,075 g, 4,79 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’-triisopropil1,1’-bifenilo (2,76 g, 5,74 mmol), carbonato de cesio (58,5, 179 mmol) y (3aS,10bS)-8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona (Ejemplo 199, 30,0 g, 120 mmol) en un matraz de fondo redondo de 2 l de tres bocas equipado con un agitador magnético, un termopar y un condensador de reflujo. El matraz se purgó con argón durante aproximadamente 2 horas. Se combinaron por separado tolueno (240 ml) y alcohol bencílico (248 ml, 2393 mmol) en un matraz de fondo redondo de 1 l que se purgó con argón durante aproximadamente 60 minutos. Esta mezcla se transfirió mediante una cánula al matraz que contenía el sustrato, en una atmósfera de argón. La temperatura se aumento a 95 ºC y la solución de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El matraz de reacción y el embudo se aclararon con acetato de etilo. La solución se diluyó con acetato de etilo (1 l) y a continuación se lavó con H2O (210 ml). A continuación se lavó la fase orgánica con una solución saturada acuosa de NaCl (220 ml). Las fases acuosas combinadas se basificaron con una solución acuosa 2 M de KOH hasta pH neutro (7) y a continuación se sembraron (los cristales semilla se obtuvieron mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 199) con aproximadamente 20 mg de producto. A continuación la solución se basificó adicionalmente con KOH 2 M a pH = 12. La solución se agitó vigorosamente durante 30 minutos y a continuación se filtró. Los sólidos se secaron en una corriente de aire durante 1,5 horas. A continuación los sólidos se secaron al vacío a temperatura ambiente. El material se disolvió en metanol templado y la solución se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un sólido. Al sólido se añadió una mezcla de acetato de etilo y terc-butil etil éter (100 ml de cada uno). Después de agitar vigorosamente durante 30 minutos, el producto se recogió por filtración y se lavó con terc-butil metil éter (200 ml) que se había enfriado previamente a 0 ºC. Los sólidos se colocaron en un horno de vacío, a temperatura ambiente, con una corriente de nitrógeno para secarse durante una noche. Se cosechó el sólido para proporcionar el compuesto del título (18,0 g). Una preparación alternativa del compuesto del título se describe en el Ejemplo 274. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,96 (dd, J = 8,9, 5,3, 1H), 7,46 -7,28 (m, 6H), 7,08 -7,02 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,25 -3,00 (m, 4H), 2,83 (dd, J = 10,3, 8,6, 1H), 2,64 -2,55 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,18 -2,05 (m, 1H).
Ejemplo 200B
(3aS,10bS)-8-Hidroxi-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Se colocaron (3aS,10bS)-8-(benciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona (Ejemplo 200A, 18 g, concentración de un 96,9 %) y catalizador JM UK # 3: 3,54 g (al 10 % en peso en base seca, el catalizador es un 50,9 % de agua) en un reactor agitador de Parr de 1,8 l seguido de 900 ml de metanol. El reactor se cerró herméticamente y se purgó con nitrógeno seguido de una purga con hidrógeno. El reactor se presurizó a 207 kPa de hidrógeno. La reacción pareció completarse en 5 minutos pero se permitió que envejeciera durante una noche. No se observaron materiales de partida después del envejecimiento durante una noche según se observó por análisis mediante HPLC de fase inversa. La solución se filtró, se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo, y a continuación se lavó dos veces con 2-metiltetrahidrofurano (150 ml). La suspensión final se enfrió brevemente en un baño de hielo, y a continuación se cosechó el sólido por filtración para producir después de secado (al vacío, 50 ºC) el compuesto del título (12,2 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,86 (t, J = 3,8, 1H), 7,23 (t, J = 2,9, 1H), 6,91 (d, J = 8,3, 1H), 6,79 (dd, J = 8,2, 2,7, 1H), 3,18 (ddd, J = 13,3, 6,5, 3,1, 3H), 3,13 -2,98 (m, 3H), 2,84 -2,76 (m, 1H), 2,64 -2,53 (m, 2H), 2,49 (dt, J = 3,7, 1,8, 1H). 2,15 -2,03 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 233,3 [M+H]+.
Ejemplo 201
Trans-8-ciclopentenil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se perfila en el Ejemplo 227H sustituyendo 2-ciclopentenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 195A por el Ejemplo 227G. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,28 (d, J = 51,9, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 12,7, 1,8, 1H), 7,65 -7,56 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 22,1, 5,0, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,99 (dt, J = 10,4, 8,0, 1H), 3,82 -3,45 (m, 2H), 3,43 -3,22 (m, 2H), 3,21 -2,83 (m, 7H), 2,66 (dd, J = 10,6, 4,3, 2H), 2,59 -2,21 (m, 1H), 2,04 1,92 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 283,2 [M+H]+.
Ejemplo 202
Trans-2-metil-8-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se perfila en el Ejemplo 227H sustituyendo 4,4,6-trimetil-2-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborinano por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 195A por el Ejemplo 227G. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,23 (d, J = 58,0, 1H), 8,21 (d, J = 4,4, 1H), 7,78 (d, J = 17,8, 1H), 7,67 (dd, J = 14,9, 7,7, 1H), 7,39 -7,26 (m, 1H), 6,17 (d, J = 13,7, 2H), 3,85 -3,69 (m, 2H), 3,68 -3,44 (m, 2H), 3,39 (dd, J = 25,4. 8,3, 2H), 3,24 -3,04 (m, 2H), 3,03 -2,88 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,33 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 311,1 [M+H]+.
Ejemplo 203
Trans-2-metil-8-(5-metilfuran-2-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75 sustituyendo éster de pinacol del ácido 5-metilfuran-2-borónico por ácido 4-fluorofenilborónico. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,34 -10,08 (m, 1H), 8,19 -8,12 (m, 1H), 7,92 (d, J = 6,2, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 1,8, 1H), 7,29 -7,17 (m, 1H), 6,91 (d, J = 3,2, 1H), 6,25 -6,17 (m, 1H), 3,23 -3,06 (m, 4H), 3,02 2,93 (m, 6H), 2,40 -2,31 (m, 3H), 2,2(m, 1H); MS (ESI+) m/z 297,2 [M+H]+.
Ejemplo 204
Trans-8-ciclohexil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 204A
Trans-8-ciclohexenil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se perfila en el Ejemplo 227H sustituyendo 2-ciclohex-enil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y el Ejemplo 195A por el Ejemplo 227G.
Ejemplo 204B
Trans-8-ciclohexil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 196B sustituyendo el Ejemplo 204A por el Ejemplo 196A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,00 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,09 (d, J = 7,9, 1H), 3,37 (dd, J = 14,4, 7,2, 1H), 3,20 -3,08 (m, 3H), 3,01 (c, J = 7,2, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,33 (s, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,82 -1,65 (m, 5H), 1,46 -1,30 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 299,3 [M+H]+.
Ejemplo 205
Trans-8-ciclopentil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 196B sustituyendo el Ejemplo 201 por el Ejemplo 196A. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,27 (d, J = 71,1, 1H), 8,04 (d, J = 4,3, 1H), 7,54 (d, J = 18,8, 1H), 7,44 -7,37 (m, 1H), 7,18 -7,06 (m, 1H), 3,97 (d, J = 10,6, 1H), 3,80 -3,70 (m, 1H), 3,39 -3,22 (m, 3H), 3,19 -2,81 (m, 5H), 2,56 (d, J = 21,0, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,01 (dd, J = 14,1, 10,8, 2H), 1,82 -1,71 (m, 2H), 1,71 -1,61 (m, 2H), 1,57 -1,47 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 285,2 [M+H]+.
Ejemplo 206
(3aS,10bS)-8-(3-Fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol 3-fluorobencílico por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,01 (d, J = 48,2, 1H), 8,09 (d, J = 4,1, 1H), 7,45 (dd, J = 13,9, 8,1, 1H), 7,35 -7,25 (m, 3H), 7,15 (ddd, J = 22,5, 14,1, 5,5, 3H), 5,18 (s, 2H), 3,95 (dd, J = 10,3, 5,6, 1H), 3,80 -3,54 (m, 2H), 3,36 -3,04 (m, 3H), 2,92 (ddd, J = 29,9, 12,9, 8,2, 4H), 2,60 -2,16 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 341,2 [M+H]+.
Ejemplo 207
(3aS,10bS)-8-(2-Fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol 2-fluorobencílico por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,22 (d, J = 49,8, 1H), 8,08 (d, J = 4,4, 1H), 7,56 (t, J = 7,7, 1H), 7,48 -7,38 (m, 1H), 7,22 (dddd, J = 32,1, 28,8, 21,2, 5,6, 5H), 5,18 (s, 2H), 3,71 -3,10 (m, 7H), 3,10 2,82 (m, 3H), 2,61 -2,16 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 341,2 [M+H]+.
Ejemplo 208
(3aS,10bS)-S-(3,5-Difluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol 3,5-difluorobencílico por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo
117. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,50 -10,22 (m, 1H), 8,10 (t, J = 4,9, 1H), 7,21 (m, 6H), 5,19 (s, 2H), 3,83 -3,16 (m, 5H), 3,18 -2,83 (m, 5H), 2,64 -2,16 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 359,2 [M+H]+.
Ejemplo 209
(3aS,10bS)-8-(2,6-Difluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo (2,6-difluorofenil)metanol por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,17 (d, J = 48,7, 1H), 8,09 (d, J = 4,2, 1H), 7,59 7,48 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 16,4, 5,5, 1H), 7,25 -7,02 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 3,96 (d, J = 4,2, 1H), 3,74 (dd, J = 14,1, 9,1, 1H), 3,40 -3,02 (m, 4H), 3,01 -2,81 (m, 4H), 2,62 -2,14 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 359,1 [M+H]+.
Ejemplo 210
(3aS,10bS)-8-(3,4-Difluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol 3,4-difluorobencílico por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo
117. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,22 (d, J = 51,0, 1H), 8,09 (d, J = 4,2, 1H), 7,59 -7,42 (m, 2H), 7,37 -7,28 (m, 2H), 7,20 -7,08 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,02 -3,92 (m, 2H), 3,70 -3,41 (m, 4H), 3,40 -3,15 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,62 -2,17 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 359,2 [M+H]+.
Ejemplo 211
(3aS,10bS)-8-(4-Fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol 4-fluorobencílico por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,22 (d, J = 50,3, 1H), 8,08 (d, J = 4,3, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 5,7, 2H), 7,33 -7,05 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,02 -3,89 (m, 1H), 3,62 -2,82 (m, 9H), 2,62 -2,16 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 341,2 [M+H]+.
Ejemplo 212
(3aS,10bS)-8-(2,3-Difluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol 2,3-difluorobencílico por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo
117. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,16 (d, J = 47,8, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,52 -7,36 (m, 2H), 7,28 (ddd, J = 19,8, 13,4, 5,4, 2H), 7,23 -7,09 (m, 2H), 5,22 (d, J = 12,6, 2H), 3,96 (dt, J = 12,6, 6,6, 1H), 3,60 -3,04 (m, 6H), 2,92 (m, 3H), 2,64 -2,15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 359,2 [M+H]+.
Ejemplo 213
(3aS,10bS)-2-Metil-8-(2,3,6-trifluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol 2,3,6-trifluorobencílico por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo
117. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,25 (d, J = 51,2, 1H), 8,10 (d, J = 4,3, 1H), 7,61 (cd, J = 9,5, 5,1, 1H), 7,38 -7,06 (m, 4H), 5,21 (d, J = 12,1, 2H), 4,02 -3,91 (m, 2H), 3,71 -2,80 (m, 8H), 2,63 2,17 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 377,2 [M+H]+.
Ejemplo 214
Trans-9-bromo-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
Ejemplo 214A
Trans-9-bromo-1,3,3a,4,5,10b-hexahidro-2H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo
A un matraz de fondo redondo que contenía el Ejemplo 94A (0,198 g, 0,684 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml) a 80 ºC se añadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (0,244 g, 1,368 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 2 horas. A continuación la reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron y el disolvente se evaporó al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos: acetato de etilo 2:1 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,40 -7,26 (m, 1H), 7,13 (t, J = 15,9, 1H), 7,00 -6,88 (m, 1H), 4,42 -4,31 (m, 1H), 3,90 -3,75 (m, 1H), 3,69 -3,43 (m, 3), 3,28 -3,15 (m, 1), 3,05-2,95 (m, 1), 2,08 -1,9 (m, 2H), 1,9 -1,55 (m, 1H), 1,43 (d, J = 7,9, 9H).
Ejemplo 214B
Trans-9-bromo-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
A un matraz de fondo redondo que contenía el Ejemplo 214A (0,062 mg, 0,168 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió HCl 4 N en dioxano. La mezcla se agitó durante 8 horas, a continuación el disolvente se evaporó y el producto se cristalizó en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,37 (ddd, J = 8,5, 2,4, 0,5, 1H), 7,23 (dd, J = 2,4, 0,9, 1H), 6,96 (d, J = 8,5, 1H), 4,46 (ddd, J = 12,4, 3,8, 3,0, 1H), 3,86 -3,80 (m, 1H), 3,76 -3,56 (m, 3), 3,43 (d, J = 7,1, 1H), 3,09 (dd, J = 11,9, 10,3, 1H), 2,21 -2,10 (m, 2), 1,95 (dd, J = 8,3, 7,1, 1H); MS (DCI+) m/z 268,1 [M+H]+.
Ejemplo 215
Trans-9-fenil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
Ejemplo 215A
Trans-9-fenil-1,3,3a,4,5,10b-hexahidro-2H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo
A un vial de microondas que contenía el Ejemplo 214A (,08 g, 0,217 mmol) en dimetoxietano (1 ml) se añadió ácido fenilborónico (0,029 g, 0,239 mmol) seguido de 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (0,045 g, 0,109 mmol), acetato de paladio (II) (4,87 mg, 0,022 mmol) y carbonato potásico (0,217 ml, 0,434 mmol). La mezcla se calentó en un microondas CEM Explorer® 48, a 150 ºC (máximo de 300 W) durante 25 minutos. Después de este periodo, el disolvente se retiró a presión reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos: acetato 3:1 de etilo para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,60 (dd, J = 11,9, 7,9, 2H), 7,69 -7,51 (m, 3H), 7,42 (d, J = 7,7, 1H), 7,32 (t, J = 7,0, 1H), 7,05 (d, J = 8,2, 1H), 4,37 (t, J = 13,2, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,77 -3,51 (m, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,35 -2,66 (m, 30H), 3,02 (m, 1H), 2,08 -1,92 (m, 2H), 1,91 -1,75 (m, 1H), 1,42 (s, 12H).
Ejemplo 215B Trans-9-fenil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
A un matraz de fondo redondo que contenía el Ejemplo 215A (0,55 mg, 0,150 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió HCl 4 N en dioxano. La mezcla se agitó durante 6 horas, a continuación el disolvente se evaporó y el producto se cristalizó en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHx, DMSO-d6)  ppm 7,61 -7,55 (m, 2H), 7,49 -7,38 (m, 3H), 7,35 -7,25 (m, 2H), 7,13 -7,06 (m, 1H), 4,48 (dt, J = 12,4, 3,1, 1H), 3,90 (dd, J = 11,0, 6,9, 1H), 3,87 -3,70 (m, 2H), 3,68 -3,55 (m, 1H), 3,55 -3,45 (m, 1H), 3,17 -3,08 (m, 1H), 2,23 2,10 (m, 2H), 2,09 -1,87 (m, 1H); MS (DCI+) m/z 266,1 [M+H]+.
Ejemplo 216 Trans-8-(benciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
A un vial lleno con argón se añadieron el Ejemplo 53 (0,125 g, ,5 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo (0,019 g, 0,040 mmol), carbonato de cesio (0,060 ml, 0,750 mmol), alcohol bencílico (1,035 ml, 10,00 mmol) y tolueno (0,1 ml) y se burbujeó argón a través de la suspensión. Se añadió acetato de paladio (II) (4,49 mg, 0,020 mmol), el vial se tapó, y la mezcla se calentó con agitación a 90 ºC durante 3 horas. Los disolventes se evaporaron y el material en bruto se disolvió en dimetilsulfóxido/metanol, se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,98 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,47 -7,37 (m, 4H), 7,36 -7,27 (m, 4H), 7,19 -7,08 (m, 2H), 5,22 -5,11 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,80 -3,42 (m, 2H), 3,26 -2,79 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Ejemplo 217 Trans-8-(3-fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 216 sustituyendo alcohol 3-fluorobencílico por alcohol bencílico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,09 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,48 -7,41 (m, 1H), 7,38 -7,27 (m, 3H), 7,20 -7,01 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 3,95 (m, 1 H), 3,80 -3,70 (m, 1H), 3,39 -2,82 (m, 9H). MS (ESI+) m/z 341,2 [M+H]+
Ejemplo 218 Trans-2-bencil-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75 sustituyendo el Ejemplo 45 por el Ejemplo 53. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,04 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,36 -7,21 (m, 8H), 3,81 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 13,5, 1H), 3,28 -3,15 (m, 3H), 3,09 3,04 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 9,0 Hz, 1H), y 2,21 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 387 [M+H]+.
Ejemplo 219 Trans-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 219A 8-(4-Fluorofenil)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-2(3H)-carboxilato de trans-terc
butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 94A sustituyendo el Ejemplo 218 por el Ejemplo 93.
Ejemplo 219B Clorhidrato de trans-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 219A por el Ejemplo 46A. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,42 (s ancho, 1H), 9,37 (s ancho, 1H), 8,18 (dd, J = 3,5, 6,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 Hz), 7,31 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), y 2,28 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 297 [M+H]+.
Ejemplo 220 (3aR,10bS)-8-(4-Fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 220A 8-(4-Fluorofenil)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-2(3H)-carboxilato de
(3aS,10bS)-terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 44 sustituyendo el Ejemplo 219A por el Ejemplo 1 (tiempo de retención de 6,5 minutos).
Ejemplo 220B Clorhidrato de (3aR,10bS)-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 220A por el Ejemplo 46A. Los datos de RMN y MS son idénticos a los del Ejemplo 219.
Ejemplo 221 (3aS,10bR)-8-(4-Fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 221A 8-(4-Fluorofenil)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-2(3H)-carboxilato de
(3aR,10bR)-terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 44 sustituyendo el Ejemplo 219A por el Ejemplo 1 (tiempo de retención de 11,9 minutos).
Ejemplo 221B Clorhidrato de (3aS,10bR)-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 221A por el Ejemplo 46A. Los datos de RMN y MS son idénticos a los del Ejemplo 219B.
Ejemplo 222 Trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,10b-hexahidrobenzo[b]pirrolo[3,4-d]azepin-5(6H)-ona Ejemplo 222A (E)-4-(2-Nitrofenil)but-3-enoato de metilo
Una mezcla de 2-(2-nitrofenil)acetaldehído (760 mg, 4,6 mmol) y metoxilcarbonilmetilentrifenilfosforano (1,5 g, 4,6 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó a 110 ºC durante 3 horas. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (2:1) para proporcionar el compuesto del título junto con (E)-4-(2-nitrofenil)but-2-enoato de metilo.
Ejemplo 222B 2-(Trans-1-bencil-4-(2-nitrofenil)pirrolidin-3-il)acetato de metilo
Al Ejemplo 222A (460 mg, 2,1 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (5 l) seguido de la adición de N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (700 mg, 3,0 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y a continuación se añadió más N-bencil-1-metoxi-N((trimetilsilil)metil)metanamina (700 mg, 3,0 mmol) en lotes. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para proporcionar el compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,83 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,58 (m, 3H), y 2,45 (m, 1H).
Ejemplo 222C
Trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,10b-hexahidrobenzo[b]pirrolo[3,4-d]azepin-5(6H)-ona
Al Ejemplo 222B (470 mg, 1,3 mmol) en metanol (10 ml) se añadió una suspensión en agua de níquel Raney® 2800 (470 mg, 8,0 mmol) en una botella de presión. La mezcla se agitó durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno a 207 kPa a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró. El producto en bruto en metanol (20 ml) se trató con 5 ml de metóxido sódico al 25 % en metanol, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,67 (s, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 7,5 Hz, 1 Hz), 6,95 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,85 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 5,5, 17,5 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 11, 17,5 Hz, 1H), 2,47 (dd, J = 6,5, 9,0 Hz, 1H), y 2,21 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 293 [M+H]+.
Ejemplo 223
Trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,10b-hexahidrobenzo[d]pirrolo[3,4-b]azepin-5(6H)-ona
Ejemplo 223A
3-(2-(2-Etoxi-2-oxoetil)fenil)acrilato de (E)-terc-butilo
A una mezcla de 2-(2-bromofenil)acetato de etilo (0,97 g, 4 mmol), acrilato de t-butilo (0,51 g, 4 mmol), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (91 mg, 0,1 mmol), y diciclohexilmetilamina (0,98 g, 5 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió tri-terc-butilfosfina (0,2 ml, 1 N en tolueno, 0,2 mml). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 30 minutos en una atmósfera de N2. Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo
(10:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,79 (m, 1H), 7,72 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,40 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,06 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), y 1,17 (t, J = 2 Hz, 3H).
Ejemplo 223B
1-Bencil-4-(2-(2-etoxi-2-oxoetil)fenil)pirrolidina-3-carboxilato de trans-terc-butilo
Al Ejemplo 223A (1,3 g, 4,4 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (10 l) seguido de la adición de N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (1,0 g, 4,2 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6)  ppm 7,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 4,03 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,84 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), y 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 223C
2-(2-(Trans-1-bencil-4-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-3-il)fenil)acetato de etilo
Al Ejemplo 223B (1,2 g, 2,83 mmol) en dioxano (3 ml) se añadió HCl (3 ml, 4 N en dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró para proporcionar el ácido carboxílico intermedio (1 g, 96 %). A este ácido carboxílico (1 g, 2,5 mmol) en CH3CN (10 ml) se añadió trietilamina (1 ml, 7,2 mmol) y difenilfosforil azida (0,69 g, 2,5 mmol) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró. A este material en bruto se añadió tolueno (3 ml), y la mezcla se calentó a 115 ºC durante 30 minutos seguido de la adición de t-butanol (1 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos seguido de la adición de acetato de etilo y NaOH(ac) 1 N. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,45 (m, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,99 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (m, 1H).
Ejemplo 223D Trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,10b-hexahidrobenzo[d]pirrolo[3,4-b]azepin-5(6H)-ona
Al Ejemplo 223C (240 mg, 0,55 mmol) en dioxano (1 ml) se añadió HCl (1,5 ml, 4 N en dioxano). La mezcla se agitó durante 6 horas y se concentró. El material en bruto se disolvió en metanol (2 ml) seguido de metóxido sódico al 25 % en metanol (3 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,88 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 15,5 Hz, 1 Hz), 4,04 (m, 1H), 3,83 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,88 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 9,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 293 [M+H]+.
Ejemplo 224 Trans-8-fluoro-5-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 224A 8-Fluoro-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)-carboxilato de trans-terc-butilo
Al Ejemplo 57 (4,0 g, 12,9 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,3 g, 15 mmol). La mezcla se agitó durante una noche, se concentró, y se trituró en hexanos. Se recogieron los precipitados para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 224B
8-Fluoro-5-metil-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)-carboxilato de trans-tercbutilo
A una suspensión del Ejemplo 224A (3,8 g, 11,9 mmol) y yodometano (2,1 g, 15 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió NaH (0,6 g, 60 %, 15 mmol) en porciones a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas y a continuación se añadió agua. Se recogieron los precipitados para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,33 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), y 1,43 (s, 9H).
Ejemplo 224C Clorhidrato de trans-8-fluoro-5-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 224B por el Ejemplo 46A. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,43 (s ancho, 1H), 9,28 (s ancho, 1H), 7,34 (m, 3H), 3,62 (m, 1 Hz), 3,47 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), y 2,21 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 235 [M+H]+.
Ejemplo 225 (3aR,10bS)-8-Fluoro-5-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 225A 8-Fluoro-5-metil-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)-carboxilato de
(3aS,10bS)-terc-butilo
El compuesto del título se preparó usando la metodología de cromatografía quiral que se ha perfilado en el Ejemplo 44 sustituyendo el Ejemplo 224B por el Ejemplo 1 (tiempo de retención de 6,0 minutos).
Ejemplo 225B Clorhidrato de (3aR,10bS)-8-fluoro-5-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 225A por el Ejemplo 46A. Los datos de RMN y MS son idénticos a los del Ejemplo 224.
Ejemplo 226 (3aS,10bR)-8-Fluoro-5-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 226A 8-Fluoro-5-metil-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)-carboxilato de
(3aR,10bR)-terc-butilo
El compuesto del título se preparó usando la metodología de cromatografía quiral que se ha perfilado en el Ejemplo 44 sustituyendo el Ejemplo 224B por el Ejemplo 1 (tiempo de retención de 6,5 minutos).
Ejemplo 226B Clorhidrato de (3aS,10bR)-8-fluoro-5-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 226A por el Ejemplo 46A. Los datos de RMN y MS son idénticos a los del Ejemplo 224.
Ejemplo 227 Trans-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 227A 5-Acetoxi-2-bromobenzoato de metilo
A 2-bromo-5-hidroxibenzoato de metilo (20 g, 87 mmol) en piridina (100 ml) se añadió anhídrido acético (10,2 g, 100 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró, y se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con NH4Cl(ac.) saturado para proporcionar el compuesto del título en bruto. RMN 1H (300 MHz, DMSO)-d6)  ppm 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), y 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 227B (E)-5-Acetoxi-2-(2-cianovinil)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 223A sustituyendo el Ejemplo 227A por 2-(2-bromofenil)acetato de etilo y acrilonitrilo por acrilato de t-butilo.
Ejemplo 227C 5-Acetoxi-2-(trans-1-bencil-4-cianopirrolidin-3-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 223B sustituyendo el Ejemplo 227B por el Ejemplo 223A. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 4,29 (c, J = 6,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 9,3, 6,2 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 227D Trans-2-bencil-8-hidroxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 1C sustituyendo el Ejemplo 227C por el Ejemplo 1B.
Ejemplo 227E Trans-8-hidroxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 2 sustituyendo el Ejemplo 227D por el Ejemplo 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO)-d6)  ppm 9,44 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 4,9, 4,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,7, 2,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 3,14 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,85 (dt, J = 10,3, 4,0 Hz, 1H), 2,66 (m, 1H), y 1,95 (m, 1H).
Ejemplo 227F
8-Hidroxi-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)-carboxilato de trans-terc-butilo
A una suspensión del Ejemplo 227E (1,1 g, 5,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió dicarbonato de diterc-butilo (1,1 g, 5,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se añadió agua. Se recogieron los precipitados para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,54 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,03 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,83 (dt, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 6,9, 9,6 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 7,5, 9,6 Hz, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), y 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 227G
6-Oxo-8-(trifluorometilsulfoniloxi)-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)-carboxilato de trans-terc-butilo
A una suspensión del Ejemplo 227F (0,77 g, 2,4 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió trietilamina (0,3 g, 3,0 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (0,9 g, 2,5 mmol). La mezcla se agitó durante una noche, se concentró, y se trató con agua. Se recogieron los precipitados para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,28 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 3,7 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 9,6, 6,9 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 21,3, 10,4 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 10,0, 7,4 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), y 1,43 (s, 9H).
Ejemplo 227H
8-(3-(Metilsulfonil)fenil)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)-carboxilato de trans-terc-butilo
A una suspensión del Ejemplo 227G (90 mg, 0,2 mmol) y ácido meta-metilsulfonilfenilborónico (40 mg, 0,2 mmol) en dimetoxietano (0,3 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (23 mg, 0,02 mmol) y Na2CO3(ac.) 3 N (0,2 ml). La mezcla se calentó a 100 ºC durante 1 hora y se diluyó con agua después de lo que se enfrió a temperatura ambiente. Se recogieron los precipitados para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,18 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,07 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,45 (s, 4H), y 1,44 (s, 5H).
Ejemplo 227I
Clorhidrato de trans-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 227H por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,39 (s ancho, 1H), 9,35 (s ancho, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 2,0, 8,4 Hz, 2 Hz), 7,77 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), y 2,32 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 357 [M+H]+.
Ejemplo 228
(3aS,10bS)-2-Metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 228A
Trans-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 227 por el Ejemplo 46. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,11 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d ancho, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d ancho, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 10,4, 10,8 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), y 2,22 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 371 [M+H]+.
Ejemplo 228B
(3aS,10bS)-2-Metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la metodología de cromatografía quiral que se ha perfilado en el Ejemplo 44 sustituyendo el Ejemplo 228A por el Ejemplo 1. Los datos de RMN y MS son los mismos que los del Ejemplo 228A (tiempo de retención de 13,3 minutos).
Ejemplo 229 (3aR,10bR)-2-Metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la metodología de cromatografía quiral que se ha perfilado en el Ejemplo 44 sustituyendo el Ejemplo 228A por el Ejemplo 1. Los datos de RMN y MS son los mismos que los del Ejemplo 228A (tiempo de retención de 18,3 minutos).
Ejemplo 230 N,N-Dimetil-3-(trans-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzamida Ejemplo 230A 8-(3-(Dimetilcarbamoil)fenil)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)-carboxilato de
trans-terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-(dimetilcarbamoil)fenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
Ejemplo 230B
Clorhidrato de N,N-dimetil-3-(trans-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8il)benzamida
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 230A por el Ejemplo 46A. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,37 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 6,6, 3,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), y 2,30 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 350 [M+H]+.
Ejemplo 231 Trans-8-(2-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 231A 8-(2-(Metilsulfonil)fenil)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)-carboxilato de
trans-terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 2-(metilsulfonil)fenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
Ejemplo 231B Clorhidrato de trans -8-(2-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 231A por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,40 (s ancho, 1H), 9,34 (s ancho, 1H), 8,18 (dd, J = 6,2, 3,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), y 2,33 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 357 [M+H]+.
Ejemplo 232 Trans-2-metil-8-(2-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 231 por el Ejemplo 46. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,10 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,95 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,68 (p, J = 9,1 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), y 2,30 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 371 [M+H]+.
Ejemplo 233 (3aR,10bS)-9-Cloro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol Ejemplo 233A (3aR,10bS)-9-Cloro-1,3,3a,4,5,10b-hexahidro-2H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de cloración que se ha perfilado en el Ejemplo 95 sustituyendo el Ejemplo 270A por el Ejemplo 94A.
Ejemplo 233B Clorhidrato de (3aR,10bS)-9-cloro-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 233A por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,40 (s, 2H), 7,27 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,40 (dt, J = 12,3, 3,5 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), y 1,82 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 224, 226 (3: 1) [M+H]+.
Ejemplo 234 (3aR,10bS)-9-Cloro-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 233 por el Ejemplo 46. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,18 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,37 (dt, J = 12,1, 3,4 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 8,7, 6,5 Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,67 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 9,1, 6,9 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), y 1,88 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 238, 240 (3:1) [M+H]+.
Ejemplo 235 (3aR,10bS)-2-Metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 270 por el Ejemplo 46. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 11,31 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,03 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,40 (dt, J = 12,3, 3,4 Hz, 1H), 4,04 -3,85 (m, 1H), 3,83 -3,65 (m, 1H), 3,62 -3,43 (m, 4H), 2,90 (m, 3H), 2,31 -2,03 (m, 2H), y 1,87 (m, 1H).MS (ESI+) m/z 204 [M+H]+.
Ejemplo 236 Clorhidrato de trans-8-(3-acetilfenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 236 A 8-(3-Acetilfenil)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)-carboxilato de trans-terc
butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-acetil fenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
Ejemplo 236B Clorhidrato de trans-8-(3-acetilfenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 236A por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,29 (s, 2H), 8,21 (m, 2H), 7,98 (m, 3H), 7,89 (m, 1H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,47 (m, 1), 3,29 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,98 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), y 2,30 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 321 [M+H]+.
Ejemplo 237
Trans-8-(3-acetilfenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 236 por el Ejemplo 46. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,17 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,28 (m, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), y 2,23 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 335 [M+H]+.
Ejemplo 238 Trans-8-(3-(1-hidroxietil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Al Ejemplo 237 (31 mg, 0,093 mmol) en metanol (0,5 ml) se añadió NaBH4 (3,5 mg, 0,093 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos y a continuación se inactivó con HCl(ac.) 1 N. Se añadió NaOH(ac.) 1 N para ajustar el valor de pH a 10. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el producto en bruto se trituró en hexanos y acetato de etilo (1:1). Se recogieron los precipitados para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,94 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,24 (s, 1H), y 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 336 [M+H]+.
Ejemplo 239 3-(Trans-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzonitrilo Ejemplo 239A 8-(3-Cianofenil)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)-carboxilato de trans-terc
butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-ciano-fenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
Ejemplo 239B Clorhidrato de 3-(trans-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzonitrilo
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 239A por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,21 (s, 2H), 8,20 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 5,4, 2,7 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0, 1H), 3,66 (dd, J = 6,8, 8,4 Hz, 1H), 3,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 7,6, 10,8 Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,97 (t, J = 11,2 Hz, 1H), y 2,29 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 304 [M+H]+.
Ejemplo 240 3-(Trans-2-metil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 239 por el Ejemplo 46. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,08 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 8,05 -7,99 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 10,3, 8,9 Hz, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), y 2,21 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 318 [M+H]+.
Ejemplo 241 Trans-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 241A 8-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)
carboxilato de trans-terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 227H
sustituyendo ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
Ejemplo 241B
Clorhidrato de trans-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 241A por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,27 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,81 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,60 (dd, J = 6,4, 10,4 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 7,2, 10,4 Hz, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,92 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,43 (m, 2H) y 2,22 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 285 [M+H]+.
Ejemplo 242
Trans-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 241 por el Ejemplo 46. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,98 (m, 1H), 7,87 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,25 (m, 1H), 4,21 (c, J = 2,5 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,89 (dd, J = 1,0, 9,0 Hz, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), y 2,16 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 299 [M+H]+.
Ejemplo 243
Trans-8-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Una mezcla del Ejemplo 53 (125 mg, 0,5 mmol), 4-fluorofenol (168 mg, 1,5 mmol), di-terc-butil(2’,4’,6’-triisopropil3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfina (24 mg, 0,05 mmol), carbonato de cesio (228 mg, 0,7 mmol), y diacetoxipaladio (5,6 mg, 0,025 mmol) en tolueno (0,5 ml) se lavó abundantemente con N2 y se calentó a 110 ºC durante 3 horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,02 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (m, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,19 (td, J = 10,4, 6,4 Hz, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 10,3, 8,8 Hz, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), y 2,18 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 327 [M+H]+.
Ejemplo 244
Trans-8-isobutil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 196B sustituyendo el Ejemplo 197 por el Ejemplo 196A. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,42 -10,15 (m, 1H), 8,10 -7,98 (m, 1H), 7,54 -7,41 (m, 1H), 7,35 -7,27 (m, 1H), 7,18 -7,06 (m, 1H), 4,04 -3,92 (s, 1H), 3,60 (d, J = 1,1, 1H), 3,60 -3,22 (m, 2H), 3,20 -3,09 (m, 4H), 3,08 -2,85 (m, 3H), 2,65 -2,21 (m, 2H), 1,89 1,76 (m, 1H), 0,92 -0,81 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 273,3 [M+H]+.
Ejemplo 245
Trans-8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 245A
8-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-2(3H)carboxilato de trans-terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 227H sustituyendo 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)isoxazol por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
Ejemplo 245B
Trans-8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
A 55 mg (0,138 mmol) del Ejemplo 245A se añadió 1 ml de diclorometano y 0,3 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO)  ppm 9,06 (d, J = 56,1, 2H), 8,18 (dd, J = 6,4, 4,0, 1H), 7,61 (d, J = 1,9, 1H), 7,54 (dd, J = 7,9, 1,9, 1H), 7,37 (d, J = 7,9, 1H), 3,74 -3,64 (m, 1H), 3,64 -3,53 (m, 1H), 3,53 -3,43 (m, 1H), 3,19 (cdd, J = 10,8, 9,5, 5,3, 2H), 2,99 (dt, J = 17,5, 9,7, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (ddd, J = 19,9, 12,5, 7,4, 1H), 2,23 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 298,1 [M+H]+.
Ejemplo 246 Trans-8-(4,4-dimetilciclohexiloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 246A Trans-8-(4,4-dimetilciclohexiloxi)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-2(3H)
carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo 4,4-dimetilciclohexanol por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 227F por el Ejemplo 117B.
Ejemplo 246B Trans-8-(4,4-dimetilciclohexiloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 246A por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO)  ppm 9,23 (s, 2H), 8,08 (dd, J = 6,4, 3,9, 1H), 7,18 -7,11 (m, 2H), 7,09 -7,02 (m, 1H), 4,42 -4,28 (m, 1H), 3,67 -3,53 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 31,4, 11,7, 3H), 3,21 -3,01 (m, 2H), 2,93 (d, J = 6,0, 1H), 2,20 (dd, J = 16,3, 9,8, 1H), 1,78 (s, 2H), 1,65 -1,51 (m, 2H), 1,44 (d, J = 12,0, 2H), 1,28 (t, J = 11,4, 2H), 0,93 (d, J = 4,3, 6H); MS (ESI+) m/z 329,2 [M+H]+.
Ejemplo 247 Trans-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 247A 6-Oxo-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-c]azepina-2(3H)
carboxilato de trans terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 227H sustituyendo 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona por ácido 3-(metilsulfonil) fenilborónico.
Ejemplo 247B
Clorhidrato de trans-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 247A por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,38 (s, 2H), 8,20 (dd, J = 6,4, 3,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 -7,84 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,16 (m, 4H), 3,08 (m, 1H), 2,99 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,71 (m, 2H), y 2,30 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 333 [M+H]+.
Ejemplo 248 (3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-Hidroxietil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 248A Trifluorometanosulfonato de (3aS,10bS)-2-metil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4
c]azepin-8-ilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 195A sustituyendo (3aS,10bS)-8-hidroxi-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona (Ejemplo 200) por el Ejemplo 164B.
Ejemplo 248B
(S)-1-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanol
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (146 mg, 0,199 mmol), acetato potásico (1464 mg, 14,92 mmol), (S)-1-(3-bromofenil)etanol (1000 mg, 4,97 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1642 mg, 6,47 mmol) y 10 ml de dioxano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 20-40 % de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 248C
(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-Hidroxietil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 227H sustituyendo el Ejemplo 248B por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 248A por el Ejemplo 227G. RMN 1H (400 MHz, DMSO)  ppm 8,14 (t, J = 4,5, 1H), 7,98 (d, J = 1,7, 1H), 7,79 (dd, J = 7,9, 1,8, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,7, 1H), 7,42 (t, J = 7,6, 1H), 7,35 (d, J = 7,6, 1H), 7,29 (d, J = 8,0, 1H), 5,24 (d, J = 4,1, 1H), 4,88 -4,74 (m, 1H), 3,50 (d, J = 52,2, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,03 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,42 (s, 1H), 1,37 (d, J = 6,4, 3H); MS (ESI+) m/z 337,2 [M+H]+.
Ejemplo 249
(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-Hidroxietil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 249A
(R)-1-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 248B sustituyendo (R)-1-(3-bromofenil)etanol por (S)-1-(3-bromofenil)etanol
Ejemplo 249B
(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-Hidroxietil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 227H sustituyendo el Ejemplo 249A por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 248A por el Ejemplo 227G. RMN 1H (400 MHz, DMSO)  ppm 8,08 (dd, J = 8,1, 4,5, 1H), 8,05 (d, J = 2,0, 1H), 7,75 (dd, J = 8,0, 2,1, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 6,3, 1,4, 1H), 7,42 (t, J = 7,6, 1H), 7,34 (d, J = 7,6, 1H), 7,27 (d, J = 8,0, 1H), 5,26 (t, J = 14,0, 1H), 4,80 (d, J = 4,2, 1H), 3,27 -3,07 (m, 5H), 2,91 (t, J = 8,9, 1H), 2,80 (t, J = 9,3, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,37 -2,22 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,4, 3H); MS (ESI+) m/z 337,2 [M+H]+.
Ejemplo 250
Trans-8-(3-(etilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 250A
Trans-8-(3-(etiltio)fenil)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-(etiltio)fenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
Ejemplo 250B
8-(3-(etilsulfonil)fenil)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)-carboxilato de transterc-butilo
Al Ejemplo 250A en bruto (220 mg, 0,5 mmol) en 5 ml de CH2Cl2 se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (77 %, 270 mg, 1,2 mmol) y se observó reacción exotérmica. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NaOHac 1 N. El producto bruto se trituró en hexanos y acetato de etilo (1:1) y se recogieron los precipitados para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 250C
Clorhidrato de trans -8-(3-(etilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 250B por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO)  ppm 9,23 (s, 1H), 9,19 (w, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,41 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 371 [M+H]+.
Ejemplo 251
Trans-2-metil-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 247 por el Ejemplo 46. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,25 (m, 4H), 3,14 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), y 2,27 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 347 [M+H]+.
Ejemplo 252
Trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 252A
8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)-carboxilato de trans-terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 3-(2-hidroxietil)fenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
Ejemplo 252B
Clorhidrato de trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 252A por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO)-d6)  ppm 9,36 (s, 1H), 9,29 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,80 (t, J = 6,9 Hz, 2H), y 2,29 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 323 [M+H]+.
Ejemplo 253
Trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 252 por el Ejemplo 46. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,8, 1H), 7,27 -7,21 (m, 2H), 4,65 (t, J = 4,8, 1H), 3,64 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,92 (dd, J = 8,4, 10,4 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), y 2,20 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 337 [M+H]+.
Ejemplo 254
Trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[b]pirrolo[3,4-d]azepina
Al Ejemplo 222 en tetrahidrofurano (0,5 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (0,2 ml, 1 M en tolueno, 0,2 mmol) a -78 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se inactivó secuencialmente con acetato de etilo, metanol, y NaHCO3(ac.) saturado. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol y acetato de etilo (1:10) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,33 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 6,94 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,71 (dt, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 10,2, 8,6 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 2,58 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), y 1,50 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 279 [M+H]+.
Ejemplo 255 Trans-8-(3-(etilsulfonil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 250 por el Ejemplo 46. RMN 1H (400 MHz, DMSO)  ppm 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (s, 2H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,40 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), y 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 385 [M+H]+.
Ejemplo 256 Trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona Ejemplo 256A 3-(Trifluorometilsulfoniloxi)-2-naftoato de metilo
A 3-hidroxi-2-naftoato de metilo (0,40 g, 2 mmol) en CH2C2 (3 ml) se añadieron trietilamina (0,25 g, 2,5 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (0,74 g, 2,1 mmol). La mezcla se agitó durante una noche y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (10:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,80 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 1,5, 69 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 1,2, 6,9 Hz, 1H), y 3,94 (s, 3H).
Ejemplo 256B (E)-3-(2-Cianovinil)-2-naftoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 97B sustituyendo 3-(trifluorometilsulfoniloxi)-2-naftoato de metilo por el Ejemplo 97A (trans:cis 3:1). Isómero trans: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,26 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 6,42 (t, J = 9,6 Hz, 1H), y 3,93 (s, 3H).
Ejemplo 256C 3-(Trans-1-bencil-4-cianopirrolidin-3-il)-2-naftoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 223B sustituyendo el Ejemplo 256B por el Ejemplo 223A. Isómero trans: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,44 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J = 8,1, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,29 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,03 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), y 2,96 (m, 1H).
Ejemplo 256D Trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 1C sustituyendo el Ejemplo 256C por el Ejemplo 1B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,35 (s, 1H), 8,06 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 8,1, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (dt, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,10 (dt, J = 14,2, 5,2 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 8,9 Hz, 1H), y 2,21 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 343 [M+H]+.
Ejemplo 257 Trans-1,2,3,3a,4,5-hexahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona
Se añadió trifluoroetanol (4 ml) al Ejemplo 256 (411 mg, 1,2 mmol) y Pd(OH)2 al 20 %-C (húmedo, 40 mg, 0,029 mmol) en una botella de presión de 20 ml. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 414 kPa a 50 ºC durante 19 horas. La mezcla se filtró a través de una membrana de polipropileno y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título y el Ejemplo 258. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,25 (s, 1H), 8,09 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,77 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,06 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 253 [M+H]+.
Ejemplo 258
Trans-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-decahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona
Se añadió trifluoroetanol (4 ml) al Ejemplo 256 (411 mg, 1,2 mmol) y Pd(OH)2 al 20 %-C (húmedo, 40 mg, 0,029 mmol) en una botella de presión de 20 ml. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 414 kPa a 50 ºC durante 19 horas. La mezcla se filtró a través de una membrana de polipropileno y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título y el Ejemplo 257. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,86 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 2,71 (m, 4H), 2,02 (m, 1H), y 1,73 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 257 [M+H]+.
Ejemplo 259
(3aR,10bS)-9-Metoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1,2-c]pirrol-6(1H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 94 sustituyendo el Ejemplo 261 por el Ejemplo 93. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,56 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), y 1,76 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 232 [M+H]+.
Ejemplo 260
2,3,3a,4,5,10b-Hexahidro-1H-pirrolo[3’,4’:4,5]oxepino[2,3-b]piridina
Ejemplo 260A
(E)-2-Cloro-3-(2-nitrovinil)piridina
A 2-cloronicotinaldehído (2,8 g, 19,8 mmol) en nitrometano (6,1 g) se añadió clorhidrato de etilamina (100 mg, 1,2 mmol) y NaOH (25 mg) en etanol (1,5 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró. El producto en bruto se disolvió en CH2Cl2 (30 ml) y se trató con trietilamina (2,8 g, 28 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (20 mg) y anhídrido acético (2,0 g, 20 mmol) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se añadió NaHCO3(ac.) concentrado saturado, y se recogieron los precipitados para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 260B
2-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etil)-3-(2-cloropiridin-3-il)-4-nitrobutanal
Al Ejemplo 260A (1,66 g, 9,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadieron 4-(terc-butildimetilsililoxi)butanal (1,82 g, 9,0 mmol) y piperidina (0,34 g, 4,0 mmol). La mezcla se agitó durante 5 horas, y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 260C
3-(1-Bencil-4-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)pirrolidin-3-il)-2-cloropiridina
Al Ejemplo 260B en metanol (25 ml) se añadieron agua (1 ml) y ácido acético (1 ml) y Zn en polvo (5 x 330 mg, 25 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante 3 horas seguido de la adición de NaBH3CN (180 mg, 3 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos seguido de la adición de bencilaldehído (1,1 g) y NaBH3CN (180 mg, 3 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se repartió entre acetato de etilo y NaOH(ac.) 1 N. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 260D
2-(1-Bencil-4-(2-cloropiridin-3-il)pirrolidin-3-il)etanol
Al Ejemplo 260C (1,8 g, 4,2 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,1 g, 4,2 mmol). La mezcla se agitó durante una noche y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. Las fracciones
del isómero trans puro se combinaron para preparar el Ejemplo 262A.
Ejemplo 260E
2-Bencil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-pirrolo[3’,4’:4,5]oxepino[2,3-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se perfila en el Ejemplo 262B sustituyendo el Ejemplo 260D por el Ejemplo 262A.
Ejemplo 260F
2,3,3a,4,5,10b-Hexahidro-1H-pirrolo[3’,4’:4,5]oxepino[2,3-b]piridina
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de bis-clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se perfila en el Ejemplo 264 sustituyendo el Ejemplo 260E por el Ejemplo 262. Mezcla de isómeros trans/cis 2:1. Isómero trans: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,55 (s, 2H), 8,17 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 4,48 (dt, J = 12,4, 3,8 Hz, 1H), 3,87 (ddd, J = 2,4, 10,4, 12,3 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), y 1,85 (m, 1H). Isómero cis: 9,75 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,6, 5,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 4,0, 6,4 Hz, 1H), 4,35 (dt, J = 11,6, 4,4 Hz, 1H), otros picos quedaron enmascarados bajo los picos del isómero trans. MS (ESI+) m/z 191 [M+H]+.
Ejemplo 261
Trans-2-bencil-9-metoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1,2-c]pirrol-6(1H)-ona
Ejemplo 261A
(E)-3-(3-Metoxifenil)acrilato de metilo
Una mezcla de ácido (E)-3-(3-metoxifenil)acrílico (3,56 g, 20 mmol), K2CO3 (3,1 g, 22 mmol), y yodometano (4,0 g, 28 mmol) en acetona (20 ml) se calentó a 70 ºC durante 16 horas. La mezcla se concentró y se repartió entre agua y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en bruto.
Ejemplo 261B
Trans-1-bencil-4-(3-metoxifenil)pirrolidina-3-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 223B sustituyendo el Ejemplo 261A por el Ejemplo 223A. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,33 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,77 (ddd, J = 8,2, 2,4, 0,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,57 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 8,4, 6,6 Hz, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,82 (dd, J = 9,1, 6,4 Hz, 1H), y 2,55 (dd, J = 8,9, 6,9 Hz, 1H).
Ejemplo 261C
Trans-1-bencil-4-(3-metoxifenil)pirrolidina-3-carbaldehído
Al Ejemplo 261B (5,7 g, 17,5 mmol) en tolueno (40 ml) se añadió hidruro de diisobutilaluminio (puro, 2,5 g, 17,5 mmol) a -78 ºC. La mezcla se agitó durante 40 minutos y se inactivó secuencialmente con metanol y NaHCO3(ac.) saturado. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,20 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,78 (ddd, J = 8,3, 2,4, 1,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,66 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,79 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 2,45 (t, J = 8,7 Hz, 1H).
Ejemplo 261D
3-(Trans-1-bencil-4-(3-metoxifenil)pirrolidin-3-il)acrilato de (E)-terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 261C (1,86 g, 6,3 mmol) y t-butoxilcarbonilmetilentrifenilfosforano (2,37 g, 6,3 mmol) en tolueno (15 ml) se calentó a 110 ºC durante 1 hora. Los compuestos volátiles se retiraron y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (3:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,32 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,76 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 5,69 -5,61 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,98 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 261E
3-(Trans-1-bencil-4-(3-metoxifenil)pirrolidin-3-il)propanoato de terc-butilo
Al Ejemplo 261D (1,85 g, 4,70 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió níquel Raney® 2800 (suspensión en agua, 1,85 g, 31,5 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno (276 kPa) y se filtró a través de una membrana de nailon para proporcionar el compuesto del título en bruto. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,32 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,4 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,11 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), y 1,28 (s, 9H).
Ejemplo 261F
Trans-2-bencil-9-metoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1,2-c]pirrol-6(1H)-ona
Al Ejemplo 261E en CH2Cl2 (20 ml) se añadió ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y se concentró. Se añadió ácido polifosfórico (50 ml), y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaOH(ac.) 1 N hasta pH = 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con NaOH(ac.) 1 N, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (5:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 4,4, 9,2 Hz, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,65 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 322 [M+H]+.
Ejemplo 262
Trans-2-bencil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-pirrolo[3’,4’:4,5]oxepino[2,3-b]piridina
Ejemplo 262A
2-(Trans-1-bencil-4-(2-cloropiridin-3-il)pirrolidin-3-il)etanol
Al Ejemplo 260C (1,8 g, 4,2 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,1 g, 4,2 mmol). La mezcla se agitó durante una noche y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 262B
Trans-2-bencil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-pirrolo[3’,4’:4,5]oxepino[2,3-b]piridina
Al Ejemplo 262A (680 mg, 2,1 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió terc-butóxido potásico (350 mg, 3,1 mmol). La mezcla se calentó a 75 ºC durante 30 minutos y se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,04 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 4,41 (dt, J = 12,3, 4,1 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,73 (ddd, J = 2,4, 9,6, 12,4 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,78 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 9,3, 7,7 Hz, 1H), 1,99 (m, 2H), y 1,81 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 281 [M+H]+.
Ejemplo 263
Trans-9-metoxi-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1,2-c]pirrol
Ejemplo 263A
(Trans)-9-metoxi-3,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1,2-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Al Ejemplo 261 (300 mg, 0,93 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (10 ml) se añadió Pd(OH)2 al 20 %-C (húmedo, 60 mg, 0,43 mmol). La mezcla se agitó durante 36 horas en una atmósfera de hidrógeno a 207 kPa a 50 ºC. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y el producto en bruto se disolvió en CH2Cl2 (3 ml). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (300 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (1:1) para proporcionar el compuesto del título y el Ejemplo 266A.
Ejemplo 263B Trans-9-metoxi-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1,2-c]pirrol
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 263A por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,27 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), y 1,20 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 218 [M+H]+.
Ejemplo 264 Trans-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-pirrolo[3’,4’:4,5]oxepino[2,3-b]piridina
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 94 sustituyendo el Ejemplo 262 por el Ejemplo 93. RMN 1H (400 MHz, DMSO-(d6)  ppm 9,55 (s, 2H), 8,17 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 4,48 (dt, J = 12,4, 3,8 Hz, 1H), 3,87 (ddd, J = 2,4, 10,4, 12,3 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), y 1,85 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 191 [M+H]+.
Ejemplo 265 Trans-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona Ejemplo 265A 6-Oxo-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepina-2(3H)
carboxilato de trans-terc-butilo
Al Ejemplo 241A (160 mg, 0,42 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) se añadió Pd al 5 %-C (húmedo, 32,0 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno a 207 kPa a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 265B
Clorhidrato de trans-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)ona
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 265A por el Ejemplo 46A. (78 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,31 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), y 1,65 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 287 [M+H]+.
Ejemplo 266 Trans-9-metoxi-1,2,3,3a,4,10b-hexahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1,2-c]pirrol Ejemplo 266A (Trans)-6-hidroxi-9-metoxi-3,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1,2-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de
terc-butilo
Al Ejemplo 261 (300 mg, 0,93 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (10 ml) se añadió Pd(OH)2 al 20 %-C (húmedo, 60 mg, 0,43 mmol). La mezcla se agitó durante 36 horas en una atmósfera de hidrógeno a 207 kPa a 50 ºC. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y el producto en bruto se disolvió en CH2Cl2 (3 ml). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (300 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (1:1) para proporcionar el compuesto del título y el Ejemplo 263A.
Ejemplo 266B Trans-9-metoxi-1,2,3,3a,4,10h-hexahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1,2-c]pirrol
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 266A por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,62 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 5,68 (ddd, J = 12,5, 5,2, 3,1 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,60 (dt, J = 18,6, 4,6 Hz, 1H), 2,44 (m, 1H), y 2,31 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 216 [M+H]+.
Ejemplo 267
Trans-2-metil-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 265 por el Ejemplo 46. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,93 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 10,8, 3,6 Hz, 2H), 3,43 (td, J = 11,5, 2,3 Hz, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,87 (dd, J = 10,4, 8,9 Hz, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), y 1,64 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 301 [M+H]+.
Ejemplo 268
Trans-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-pirrolo[3’,4’:4,5]oxepino[2,3-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 264 por el Ejemplo 46. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,04 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 4,41 (dt, J = 12,4, 4,1 Hz, 1H), 3,73 (ddd, J = 12,4, 9,8, 2,6 Hz, 1H), 3,18 (td, J = 10,1, 6,7 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 9,8, 8,9 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 9,1, 7,4 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), y 1,83 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 205 [M+H]+.
Ejemplo 269
Cis-2-metil-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1,2-c]pirrol
A diisopropilamina (808 mg, 8,0 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió n-butillitio (4,0 ml, 2,0 N en hexanos, 8,0 mmol) a -78 ºC seguido de la adición de nitrometano (300 mg, 4,0 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió (Z)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno (288 mg, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,14 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 17,4, 10,0 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,97 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,75 (td, J = 12,7, 6,9 Hz, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,38 (dt, J = 11,1, 5,6 Hz, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,33 (dd, J = 13,7, 6,4 Hz, 1H), y 0,87 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 202 [M+H]+.
Ejemplo 270
(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-Hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
Ejemplo 270A
(3aR,10bS)-1,3,3a,4,5,10b-Hexahidro-2H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo
Se resolvió el Ejemplo 94A usando una columna (R,R) trifuncional Kromasil (Whelk-O 10 m, 2,54 mm de DI x25 cm) eluyendo con hexanos e isopropilamina (95/5) a un caudal de 30 ml/minuto usando un detector UV (220 nm) para proporcionar el compuesto del título (tiempo de retención de 4,6 minutos).
Ejemplo 270B
Clorhidrato de (3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-Hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 270A por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,36 (s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 4,40 (dt, J = 12,3, 3,5 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 11,0, 7,0 Hz, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,5 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), y 1,82 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 190 [M+H]+.
Ejemplo 271
(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-Hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol Ejemplo 271A (3aS,10bR)-1,3,3a,4,5,10b-Hexahidro-2H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo
Se resolvió el Ejemplo 94A usando una columna (R,R) trifuncional Kromasil (Whelk-O 10 m, 2,54 mm de DI x25 cm) eluyendo con hexanos e isopropilamina (95/5) a un caudal de 30 ml/minuto usando un detector UV (220 nm) para proporcionar el compuesto del título (tiempo de retención de 5,2 minutos).
Ejemplo 271 B (3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-Hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 271A por el Ejemplo 46A. Los datos de RMN y MS son idénticos a los del Ejemplo 270.
Ejemplo 272 Trans-10-metoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol Ejemplo 272A (E)-3-Metoxi-2-(2-nitrovinil)fenol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 260A sustituyendo 2-hidroxi-6-metoxibenzaldehído por 2-cloronicotinaldehído.
Ejemplo 272B Trans-3-formil-4-(2-hidroxi-6-metoxifenil)-5-nitropentanoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 260B sustituyendo el Ejemplo 272A por el Ejemplo 260A y 4-oxobutanoato de metilo por 4-(terc-butildimetilsililoxi)butanal.
Ejemplo 272C Trans-3-(2-hidroxi-6-metoxifenil)-4-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Al Ejemplo 272B en metanol (50 ml), ácido acético (5 ml) y H2O (5 ml) se añadió cinc en polvo (5 x 800 mg) durante 1 hora. La mezcla se agitó durante una noche y se añadió acetato de etilo (100 ml). Se añadió NaHCO3(ac.) saturado para ajustar el valor de pH a 8. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se añadió al filtrado dicarbonato de di-terc-butilo (4,36 g, 20 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (2:1) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 272D Trans-3-(2-hidroxi-6-metoxifenil)-4-(2-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Al Ejemplo 272C (2,4 g, 6,6 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (5 ml, 2 M en tetrahidrofurano, 1 mmol) a -78 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se inactivó secuencialmente con acetato de etilo y NaHCO3(ac.) saturado. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y la fase de acetato de etilo se concentró para proporcionar el compuesto del título en bruto.
Ejemplo 272E (Trans)-10-metoxi-1,3,3a,4,5,10b-hexahidro-2H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo
Al Ejemplo 272D (170 mg, 0,50 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió trifenilfosfina (132 mg, 0,50 mmol) y (E)diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (116 mg, 0,50 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (4:1) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 272F
Trans-10-metoxi-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 272E por el Ejemplo 46A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,26 (s, 1H), 7,12 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), y 1,69 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 220 [M+H]+.
Ejemplo 273
Trans-10-metoxi-2-metil-2,3,3a,4,5,10b-hexahidro-1H-[1]benzoxepino[4,5-c]pirrol
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de clorhidrato de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 53 sustituyendo el Ejemplo 272 por el Ejemplo 46. RMN 1H (base libre): (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,04 (dd, J = 10,3, 6,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,23 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), y 1,72 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 234 [M+H]+.
Ejemplo 274
(3aS,10bS)-8-(Benciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo alcohol bencílico por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. Se describe una preparación alternativa del compuesto del título en el Ejemplo 200A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,28 (d, J = 51,0, 1H), 8,08 (d, J = 4,4, 1H), 7,52 -7,24 (m, 6H), 7,22 -7,06 (m, 2H), 5,16 (d, J = 12,4, 2H), 3,95 (dt, J = 11,2, 6,3, 2H), 3,81 -3,68 (m, 1H), 3,66 -2,85 (m, 7H), 2,53 -2,15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Ejemplo 275
(3aS,10bS)-8-(2-Metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75, sustituyendo ácido 2-metoxi-fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 199 por el Ejemplo 53. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,03 -7,97 (m, 1H), 7,89 (d, J = 1,9, 1H), 7,56 (dd, J = 7,9, 2,0, 1H), 7,39 -7,32 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 7,5, 1,7, 1H), 7,20 (d, J = 8,0, 1H), 7,12 (d, J = 7,7, 1H), 7,04 (td, J = 7,4, 0,9, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,28 -3,19 (m, 2H), 3,17 -3,05 (m, 3H), 2,91 -2,71 (m, 2H), 2,52 (d, J = 3,1, 3H), 2,37 -2,23 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Ejemplo 276
Trans-8-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
Ejemplo 276A
Trans-8-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 227H sustituyendo ácido 2,6-difluorofenilborónico por ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico.
Ejemplo 276B
Trans-8-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 46B sustituyendo el Ejemplo 276A por el Ejemplo 46A. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,00 (d, J = 52,7, 2H), 8,23 -8,16 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,9, 1H), 7,51 (tt, J = 8,3, 6,6, 1H), 7,42 (d, J = 8,0, 1H), 7,30 -7,21 (m, 2H), 3,75 -3,53 (m, 4H), 3,49 (dd, J = 9,4, 6,0, 1H), 3,36 -3,10 (m, 3H), 2,98 (dd, J = 15,0, 9,4, 1H), 2,35 (dd, J = 11,3, 5,9, 1H); MS (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Ejemplo 277
(3aS,10bS)-8-(Ciclopropilmetoxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 118 sustituyendo ciclopropanometanol por (S)-1-fenilpropan-2-ol y sustituyendo el Ejemplo 200B por el Ejemplo 117. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,10 (s, 1H), 8,06 (t, J = 5,0, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,89 -3,79 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,11 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 1,21 (ddd, J = 12,7, 7,7, 4,9, 1H), 0,62 -0,53 (m, 2H), 0,38 -0,29 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 287,2 [M+H]+.
Ejemplo 278
(3aS,10bS)-8-(3-Acetilfenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha perfilado en el Ejemplo 75, sustituyendo ácido 3-acetilfenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico y sustituyendo el Ejemplo 199 por el Ejemplo
53. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,17 (t, J = 1,7, 1H), 8,15 (d, J = 2,1, 1H), 8,08 (t, J = 3,7, 1H), 8,00 -7,91 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 8,0, 2,1, 1H), 7,64 (t, J = 7,8, 1H), 7,30 (d, J = 8,0, 1H), 3,31-3,23 (m, 1H), 3,22 -3,08 (m, 3H), 3,02 -2,94 (m, 1H), 2,73 -2,62 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,24 (dd, J = 17,6, 7,1, 1H); MS (ESI+) m/z 335,2 [M+H]+.
Ejemplo 279
Cis-8-fluoro-9-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 97 sustituyendo ácido 2-bromo-4-metil-5fluorobenzoico por ácido 3-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico en el Ejemplo 97A. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,94 -2,08 (m, 1 H) 2,26 (d, J = 1,70 Hz, 3 H) 2,66 (t, J = 9,83 Hz, 1 H) 2,91 -3,01 (m, 2 H) 3,04 -3,13 (m, 3 H) 3,15 -3,21 (m, 2 H) 7,08 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 10,51 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H); MS (+DCI) m/z 235,1 [M+H]+.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (1-5):
    imagen1
    5
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
    10 A se selecciona entre el grupo que consiste en
    imagen2
    X1 es N o CR9;
    15 X2es N o CR10; X3 es N o CR11; X4 es N o CR12; con la condición de que solamente uno o dos de X1, X2, X3, o X4 pueden ser N; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
    20 halógeno, ciano, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a , -S(O)2R2a, S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(RaC(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2-(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)mOC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4R5a)S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m
    25 N(Ra) C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR4a=CR5a-G2, -CR6a-C(R7a)2, cianoalquilo, haloalquilo, (v), (vi), (vii) o (viii); donde
    imagen3
    R1a y R3a, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2, o -(CR4aR5a)m-G2; R2a, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1, o -(CR4aR5a)m-G1; R6a es alquilo o haloalquilo; R7a en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    R4a y R5a, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo; G1, en cada caso, es independientemente arilo o heteroarilo, donde cada G1 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), N(Ra)C(O)N(Rb(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -N(Rb)S(O)2(R2b), -(CR4bR5b)m-OR1b, -C(OH)[CR4bR5b)m-R4b]2, -(CR4bR5b)mOCCO)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, (CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), (CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)mN(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)S(O)2(R2b), cianoalquilo, y haloalquilo; G2 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, oxo, -SR1b, -S(O)R2bS(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -N(Rb)S(O)2(R2b), -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)mOC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, (CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), (CR4bR5b)m-(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)S(O)2(R2b), cianoalquilo, y haloalquilo; Ra y Rb, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R1b y R3b, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R2b, en cada caso, es independientemente alquilo o haloalquilo; R4b y R5b, en cada caso, cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo; m, en cada caso, es independientemente 1, 2, 3, 4 o 5; G3 es un anillo heterocíclico unido al resto carbonilo adyacente a través de un átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo; q es 1 o 2; o R9 y R10, R10 y R11, R11 y R12 o R13 y R14 tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de fenilo, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
    que comprende las etapas de:
    (a) tratar un compuesto de fórmula (1-1)
    imagen4
    con (trifenilfosforaniliden)acetonitrilo en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (1-2)
    imagen5
    (b)
    hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1-2) con N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina en presencia de un ácido en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (1-3)
    donde Bn es bencilo;
    (c)
    reducir un compuesto de fórmula (1-3) en presencia de níquel Raney® en una mezcla de amoniaco en metanol para proporcionar un compuesto de fórmula (1-4)
    imagen6
    imagen7
    y
    (d) retirar el resto de bencilo de un compuesto de fórmula (1-4) mediante 10
    (i)
    hidrogenación catalítica en presencia de hidróxido de paladio (II) sobre carbono, calentado opcionalmente en un disolvente o
    (ii)
    un proceso de hidrogenación de transferencia usando 1,4-ciclohexadieno o formiato de amonio en presencia de un catalizador y ácido acético en un disolvente opcionalmente calentado,
    15 para proporcionar un compuesto de fórmula (1-5).
  2. 2. El proceso de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente la etapa de hacer reaccionar un compuesto de
    fórmula (1-5) con un aldehído de fórmula G1-CHO en presencia de una resina de cianoborohidruro macroporosa y 20 ácido acético en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (7-1)
    imagen8
    una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 25 donde A y G1 tienen las mismas definiciones como se han descrito en la reivindicación 1.
  3. 3. El proceso de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente la etapa de hacer reaccionar un compuesto de
    fórmula (1-5) con formaldehído en presencia de una resina de cianoborohidruro macroporosa y ácido acético en un 30 disolvente, para proporcionar un compuesto de fórmula (7-2)
    imagen9
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A tiene la misma definición como se ha descrito la reivindicación 1.
  4. 4.
    El proceso de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1-5) con formaldehído en presencia de cianoborohidruro sódico en tampón de acetato metanólico, para proporcionar un compuesto de fórmula (7-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A tiene la misma definición como se ha descrito en la reivindicación 1.
  5. 5.
    El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el disolvente en la etapa (a) es tolueno.
  6. 6.
    El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el ácido de la etapa (b) es ácido trifluoroacético.
  7. 7.
    El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el disolvente en la etapa (b) es diclorometano.
  8. 8.
    El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde un compuesto de fórmula (1-3) se trata adicionalmente con metóxido sódico en metanol.
  9. 9.
    El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el disolvente en la etapa (d)(i) es metanol, el catalizador en la etapa (d)(ii) es paladio al 10 % sobre carbono, y el disolvente en la etapa (d)(ii) es etanol.
  10. 10.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, donde el disolvente es etanol.
  11. 11.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, donde la mezcla de reacción se calienta a o a aproximadamente 65 ºC de 4 a 24 horas.
  12. 12.
    El proceso de acuerdo con de la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    trans-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-7-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-9-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-7-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-7-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-9-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-10-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2,3,3a,4,5,11c-hexahidro[1]benzotieno[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1H)-ona; trans-8,10-dimetoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-6,6a,7,8,9,9a-hexahidropirrolo[3,4-e]tieno[3,2-c]azepin-4(5H)-ona; (3aR,10bS)-8,10-difluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-fenetoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona;
    trans-8-(3-fluorofenetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; cis-8-metoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-amino-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; cis-8-amino-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-fluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-fluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-((S)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-((R)-1-feniletoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-7,7a,8,9,10,10a-hexahidropirido[2,3-e]pirrolo[3,4-c]azepin-5(6H)-ona; trans-8-((S)-1-feniletoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-1,2,3,3a,4,5-hexahidropirido[3,2-e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-sec-butoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-isobutoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(ciclohexilmetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2,6-difluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(isopentiloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-metoxifenetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-metoxifenetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4-metoxifenetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(piridin-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-8-(2-fluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bR)-8-(2-fluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bR)-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(tiofen-3-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bS)-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bR)-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; N,N-dimetil-3-(trans-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzamida; trans-8-(2-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-acetilfenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo(3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; 3-(trans-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzonitrilo; trans-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4,4-dimetilciclohexiloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-(etilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-1,2,3,3a,4,5-hexahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona; trans-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-decahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona; trans-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; cis-8-fluoro-9-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  13. 13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(3,5-dimetilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(2,5-dimetilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(2,4-dimetilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(3,4-dimetilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(3-metilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(2,3-dimetilbencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(3-metoxibencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(2-metoxibencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(3,5-diclorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(2,5-diclorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(3-clorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(2-clorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(3-fluorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona;
    trans-2-(2-fluorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; 3-((trans-6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-2(3H)-il)metil)benzonitrilo; trans-2-(2,5-dimetoxibencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-(3,5-dimetoxibencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-(3,5-diclorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-(3-clorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-(3-fluorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(0bH)-ona; cis-2-(naftalen-1-ilmetil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-10-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-9-cloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8,9-dicloro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-7-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-bencil-7-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-2-bencil-8-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-9-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-10-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; cis-2-bencil-10-fluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-3-((6-oxo-1,3a,4,5,6,10b-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-2(3H)-il)metil)benzoato de metilo; trans-2-(5-cloro-2-fluorobencil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-2,3,3a,4,5,11c-hexahidro[1]benzotieno[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(1H)-ona; trans-2-bencil-8,10-dimetoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-2-bencil-8,10-difluoro-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-hidroxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-((R)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-(3-fluorofenetoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-((S)-1-fenilpropan-2-iloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-fenetoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; 2-bencil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxilato de trans-metilo; cis-2-bencil-8-metoxi-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-amino-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; cis-8-amino-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-9-bencil-7,7a,8,9,10,10a-hexahidropirido[2,3-e]pirrolo[3,4-c]azepin-5(6H)-ona; trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidropirido[3,4-e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidropirido[3,2-e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-bencil-8-(4-fluorofenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; y trans-2-bencil-1,2,3,3a,4,5-hexahidronafto[2,3-c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(12bH)-ona;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  14. 14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    trans-8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3,4-difluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(naftalen-2-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-m-tolil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-p-tolil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-estiril-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-fenil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-fenetil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; 2-metil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxilato de trans-metilo; trans-10-fluoro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-9-fluoro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-fluoro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-7-fluoro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona;
    trans-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bR)-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-7-(trifluorometoxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-7-fenil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bR)-8-(4-fluorofenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(piperidina-1-carbonil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-N,2-dimetil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxamida; trans-2-metil-6-oxo-N-fenetil-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxamida; trans-2-metil-6-oxo-N-(3-(trifluorometil)fenetil)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8carboxamida; trans-2-metil-6-oxo-N-fenil-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepina-8-carboxamida; trans-8-(4-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-isobutoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4-isopropilfenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4-etilfenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(piridin-3-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bR)-8-(4-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bR)-8-(3-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8,10-difluoro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-sec-butoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(isopentiloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-isobutoxi-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(ciclohexilmetoxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(2-metoxifenetoxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(3-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin6(10bH)-ona; trans-8-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(benzo[c][1.2.5]oxadiazol-5-il)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-isopropil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(2-metilprop-1-enil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-3-(2-metil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-8-il)benzaldehído; (3aS,10bS)-8-cloro-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-hidroxi-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-ciclopentenil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(5-metilfuran-2-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-ciclohexil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-ciclopentil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(2-fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3,5-difluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(2,6-difluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3,4-difluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(4-fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(2,3-difluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-8-(2,3,6-trifluorobenciloxi)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(benciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-fluorobenciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aR,10bR)-2-metil-8-(3-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(2-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-acetilfenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[ c ]pirrolo[3,4-e ]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-(1-hidroxietil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; 3-(trans-2-metil-6-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10b-octahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-8-il)benzonitrilo; trans-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(4-fluorofenoxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-isobutil-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-hidroxietil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6-(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-hidroxietil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6-(10bH)-ona; trans-2-metil-8-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6-(10bH)-ona; trans-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; trans-8-(3-(etilsulfonil)fenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona;
    5 trans-2-metil-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[c]pirrolo[3,4-e]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(benciloxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(2-metoxifenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(ciclopropilmetoxi)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona; (3aS,10bS)-8-(3-acetilfenil)-2-metil-1,2,3,3a,4,5-hexahidrobenzo[e]pirrolo[3,4-c]azepin-6(10bH)-ona;
    10
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