SA02230379B1 - مشتقات بنزوثيازيبين وبنزوثياديازبيين ذات نشاط مثبط لنقل حامض الصفراء لعلاج زيادة الدهون في الدم - Google Patents
مشتقات بنزوثيازيبين وبنزوثياديازبيين ذات نشاط مثبط لنقل حامض الصفراء لعلاج زيادة الدهون في الدم Download PDFInfo
- Publication number
- SA02230379B1 SA02230379B1 SA2230379A SA02230379A SA02230379B1 SA 02230379 B1 SA02230379 B1 SA 02230379B1 SA 2230379 A SA2230379 A SA 2230379A SA 02230379 A SA02230379 A SA 02230379A SA 02230379 B1 SA02230379 B1 SA 02230379B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- carbamoyl
- carbon atoms
- benzyl
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- KAOYLRLQZXRRBD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazepine Chemical class S1N=NC=CC2=CC=CC=C12 KAOYLRLQZXRRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 59
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 52
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title abstract description 48
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 title abstract description 42
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 title abstract description 26
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 239
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 237
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 109
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 450
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 449
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 424
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 410
- -1 alkyl hydrogen Chemical class 0.000 claims description 291
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 244
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 235
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 146
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 84
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 55
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 34
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 33
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 21
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- MQEZYLMJQKBGHE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine Chemical compound S1NCCNC2=CC=CC=C21 MQEZYLMJQKBGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical group CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC(O)=CC=C1CC1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCN1 SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- PGPVHMZVZVOUBA-UHFFFAOYSA-N OC([S])=O Chemical compound OC([S])=O PGPVHMZVZVOUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- 241001255854 Teras Species 0.000 claims 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims 1
- 125000004112 carboxyamino group Chemical group [H]OC(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 69
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 abstract description 3
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 abstract 1
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 77
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 54
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 26
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 25
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 14
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 13
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 10
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 7
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 7
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 6
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 6
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 5
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 5
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 4
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 4
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 4
- 208000029498 hypoalphalipoproteinemia Diseases 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 description 4
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 description 4
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical class S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052815 sulfur oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 4
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 3
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 3
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 3
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 3
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- WOIWWYDXDVSWAZ-RTWAWAEBSA-N fosinoprilat Chemical compound C([C@@H](C[C@H]1C(=O)O)C2CCCCC2)N1C(=O)CP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 WOIWWYDXDVSWAZ-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 3
- 208000000522 hyperlipoproteinemia type IV Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 3
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 2
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQMHGRIOYXVPSE-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-5-[formyl(hydroxy)amino]-n-[1-[3-[5-[3-[formyl(hydroxy)amino]propyl]-3,6-dioxopiperazin-2-yl]propyl-hydroxyamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]pentanamide Chemical compound O=CN(O)CCCC(NC(=O)C)C(=O)NC(CO)C(=O)N(O)CCCC1NC(=O)C(CCCN(O)C=O)NC1=O IQMHGRIOYXVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 2
- 101100042788 Caenorhabditis elegans him-1 gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEEBNBLVYKFVTK-VGMNWLOBSA-N Captopril-cysteine disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSSC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O NEEBNBLVYKFVTK-VGMNWLOBSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 2
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- BWRVBFMWWHWLBW-UHFFFAOYSA-N Lyciumin B Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=C1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C2NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C1CCC(=O)N1 BWRVBFMWWHWLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- 108010045759 Teprotide Proteins 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 2
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 2
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1 LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 2
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 2
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 2
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000213 sulfino group Chemical group [H]OS(*)=O 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 2
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 2
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 2
- 229950010186 teprotide Drugs 0.000 description 2
- DAEAKVVPRJTPEQ-CSCXCSGISA-N teprotide Chemical compound N([C@@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 DAEAKVVPRJTPEQ-CSCXCSGISA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 2
- AHYHTSYNOHNUSH-HXFGRODQSA-N trandolaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AHYHTSYNOHNUSH-HXFGRODQSA-N 0.000 description 2
- 229960002651 trandolaprilat Drugs 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QKIVRALZQSUWHH-SFYZADRCSA-N (1s,2r)-2-[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-methylcarbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(O)=O QKIVRALZQSUWHH-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- DEEOVDONDDERBX-MUDWFXPSSA-N (2S)-6-amino-2-[[(1S,4R,10S,19S,22S,25S,28S,31S,34R,37S,43S,46S,47S,50R,53S,56S,62S)-50-amino-43-(2-amino-2-oxoethyl)-56-(3-amino-3-oxopropyl)-10-benzyl-37-(carboxymethyl)-31-(hydroxymethyl)-28-(1H-indol-3-ylmethyl)-47,62-dimethyl-7-methylidene-22-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,41,44,51,54,57-heptadecaoxo-53-propan-2-yl-48,60,63-trithia-3,6,9,12,15,21,24,27,30,33,36,39,42,45,52,55,58-heptadecazatetracyclo[32.24.3.34,25.015,19]tetrahexacontane-46-carbonyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@@H]2CS[C@@H](C)[C@@H](NC1=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c3ccccc13)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1CSC[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CS[C@@H](C)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC1=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C(C)C)C(=O)N2 DEEOVDONDDERBX-MUDWFXPSSA-N 0.000 description 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N (2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)C1CCCCC1 QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N 0.000 description 1
- SFMPOAWDFHFSEN-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-tert-butylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)N1CCC[C@H]1C(O)=O SFMPOAWDFHFSEN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QHRDRNITQKNXNS-JGYLIOAXSA-N (2s)-10-[[(2r)-1-[[(2s)-2-[2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoylamino]propanoyl]-[(1r)-1-carboxyethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2,9-diamino-6-(1,2-diamino-2-oxoethyl)-5,10-dioxodecanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C(C(N)C(N)=O)CCC(N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N([C@H](C)C(O)=O)C(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O QHRDRNITQKNXNS-JGYLIOAXSA-N 0.000 description 1
- PHASTBJLWIZXKB-KKSFZXQISA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[carboxymethyl(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PHASTBJLWIZXKB-KKSFZXQISA-N 0.000 description 1
- GKYIONYOYVKKQI-MPGHIAIKSA-N (2s)-2-[[(2s,3r)-2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)SC(=O)C1=CC=CC=C1 GKYIONYOYVKKQI-MPGHIAIKSA-N 0.000 description 1
- STMOVTSFWYRCOB-DKWTVANSSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC[C@H](N)C(O)=O STMOVTSFWYRCOB-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical group CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- HBZJVGFXZTUXNI-XMQLQKOFSA-N (2s)-3-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-3-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C2CCC1CC2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HBZJVGFXZTUXNI-XMQLQKOFSA-N 0.000 description 1
- OMGPCTGQLHHVDU-SSXGPBTGSA-N (2s)-3-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-3-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C2CCC1CC2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMGPCTGQLHHVDU-SSXGPBTGSA-N 0.000 description 1
- FTYVYAGWBXTWTN-ZVZYQTTQSA-N (2s)-5-tert-butyl-3-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-2h-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](SC(=N1)C(C)(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FTYVYAGWBXTWTN-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- AHYHTSYNOHNUSH-GBBGEASQSA-N (2s,3as,7as)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AHYHTSYNOHNUSH-GBBGEASQSA-N 0.000 description 1
- MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N (3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- NZFXQRHFBLVEQA-GXOSTJLWSA-N (6r)-2-[[(4s)-4-[[(2s)-2-[2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoylamino]propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-6,7-diamino-7-oxoheptanoic acid Chemical compound NC(=O)[C@H](N)CCCC(C(O)=O)NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O NZFXQRHFBLVEQA-GXOSTJLWSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-BQBZGAKWSA-N 1-(3-mercapto-2-methyl-propionyl)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound SC[C@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]oxyhexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- BFAQNLRAFSBFGU-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylethanol Chemical compound CC(N)(O)C1=CC=CC=C1 BFAQNLRAFSBFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLGVHAQDCFITCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropanamide Chemical compound NC(=O)C(O)CO XLGVHAQDCFITCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLMJYDGZSAIQX-UHFFFAOYSA-N 2-(n-hydroxyanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(O)C1=CC=CC=C1 KKLMJYDGZSAIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYSQKXHRAQGTTM-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-3,3-dibutyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},2,5-benzothiadiazepin-8-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(Br)=C(OCC(O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 KYSQKXHRAQGTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKXJJYSKUIIEN-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopentyl-[3-(2,2-dimethylpropanoylsulfanyl)-2-methylpropanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SCC(C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGPSHLUFQAXIAO-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(C)(C)C SGPSHLUFQAXIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 241001233887 Ania Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- VEMRPEDBORYTTD-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCCN.NN Chemical compound CN(C)CCCN.NN VEMRPEDBORYTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100442689 Caenorhabditis elegans hdl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100350185 Caenorhabditis elegans odd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100346154 Caenorhabditis elegans oma-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N Cilazaprilat Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150018425 Cr1l gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031237 Cystatin-A Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241001649081 Dina Species 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical class O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- QTQMRBZOBKYXCG-MHZLTWQESA-N GW 1929 Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCN(C)C=1N=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QTQMRBZOBKYXCG-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000012630 HPLC buffer Substances 0.000 description 1
- WEGGKZQIJMQCGR-RECQUVTISA-N Hemorphin-4 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WEGGKZQIJMQCGR-RECQUVTISA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000921786 Homo sapiens Cystatin-A Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001106041 Lycium Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFXQRHFBLVEQA-UHFFFAOYSA-N Muracein A Natural products NC(=O)C(N)CCCC(C(O)=O)NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)OC1C(O)C(CO)OC(O)C1NC(C)=O NZFXQRHFBLVEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNEJUCHZSDIIEH-UHFFFAOYSA-N Muracein B Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCCC(N)C(N)=O)NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)OC1C(O)C(CO)OC(O)C1NC(C)=O BNEJUCHZSDIIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100446038 Mus musculus Fabp5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100348848 Mus musculus Notch4 gene Proteins 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N Niceritrol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N Pivopril Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000382353 Pupa Species 0.000 description 1
- SDGHPWKLJLFJOB-UHFFFAOYSA-N S1N=CC=CC2=C1C=CC=C2.S2N=CC=CC1=C2C=CC=C1 Chemical compound S1N=CC=CC2=C1C=CC=C2.S2N=CC=CC1=C2C=CC=C1 SDGHPWKLJLFJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100361282 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) rpm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000219784 Sophora Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 241001185310 Symbiotes <prokaryote> Species 0.000 description 1
- 241000736878 Tamias Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000001781 Xanthosoma sagittifolium Species 0.000 description 1
- XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N [C-]1=CC=[NH+]1 Chemical compound [C-]1=CC=[NH+]1 XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVVLKFKTKIFIRI-UHFFFAOYSA-N [C]=S(=O)=O Chemical group [C]=S(=O)=O VVVLKFKTKIFIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N [O].[O] Chemical compound [O].[O] QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 108010055869 ancovenin Proteins 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N astatine atom Chemical compound [At] RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 description 1
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N benzene;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1=CC=CC=C1 IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C)OCC1=CC=CC=C1 KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- IVBOFTGCTWVBLF-GOSISDBHSA-N benzyl 2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]acetate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=C2OCOC2=CC=1)CSC(=O)C)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IVBOFTGCTWVBLF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229950005357 bervastatin Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057344 bufferin Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L calcium;(2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1.N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1 CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229950010233 cilazaprilat Drugs 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005822 ethenylethoxy group Chemical group [H]\[#6]([H])=[#6](\[H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]-* 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N ethyl (e,3s,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)spiro[chromene-2,1'-cyclopentane]-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2(CCCC2)C(/C=C/[C@H](O)C[C@H](O)CC(=O)OCC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N 0.000 description 1
- MSHMUAUBQSFRRH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(7-bromo-3,3-dibutyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,4-dihydro-1$l^{6},2,5-benzothiadiazepin-8-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC(Br)=C(OCC(=O)OCC)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 MSHMUAUBQSFRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 108010090705 foroxymithine Proteins 0.000 description 1
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003018 fosinoprilat Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 108010047748 hemorphin 4 Proteins 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 208000026621 hypolipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 229950010375 idrapril Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-M leucinate Chemical compound CC(C)CC(N)C([O-])=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N libenzapril Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CCC2=CC=CC=C21 AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 229950001218 libenzapril Drugs 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBSHNBSEUWDAC-UHFFFAOYSA-L lithium sodium dihydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[Na+] FKBSHNBSEUWDAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JOKXWWBKWKMUIW-LURJTMIESA-N methyl (2r)-2-amino-3-trimethylsilylpropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C[Si](C)(C)C JOKXWWBKWKMUIW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- AWXXNBQGZBENFO-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1.C1COCCN1 AWXXNBQGZBENFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006549 moveltipril Drugs 0.000 description 1
- 108700005507 muracein A Proteins 0.000 description 1
- 108700005515 muracein B Proteins 0.000 description 1
- 108700005514 muracein C Proteins 0.000 description 1
- QVZZOQYGVUGLSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;formamide Chemical compound NC=O.CN(C)C=O QVZZOQYGVUGLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNFMGMNZKFGIE-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)acetamide;5-(2-methylpropyl)-5-prop-2-enyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.CC(C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KJNFMGMNZKFGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWRYRQKHCGBRGW-NJJVJDFKSA-N n-[(3r,4r,5s,6r)-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-(1-oxopropan-2-yloxy)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound O=CC(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O QWRYRQKHCGBRGW-NJJVJDFKSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000827 niceritrol Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N oxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCO1 MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960005226 perindoprilat Drugs 0.000 description 1
- ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N perindoprilat Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(O)=O)[C@H]21 ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PFWWZGINJSDVGU-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1.C1CCNCC1 PFWWZGINJSDVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008688 pivopril Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- BXEMXLDMNMKWPV-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 BXEMXLDMNMKWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYSBZLVHMPNJMR-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.OC(=O)C1=CC=CN=C1 OYSBZLVHMPNJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003042 quinapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-M serinate Chemical compound OCC(N)C([O-])=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 229950006297 spiraprilat Drugs 0.000 description 1
- 108700006892 spiraprilat Proteins 0.000 description 1
- FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N spiraprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHPXSQVDDWLMI-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-4,4-dimethylpentanoate Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C PWHPXSQVDDWLMI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000008027 tertiary esters Chemical class 0.000 description 1
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- FNXMMFMOMLEUMJ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-phenylacetyl)oxyethyl]azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 FNXMMFMOMLEUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229950005696 utibapril Drugs 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229950009999 zabicipril Drugs 0.000 description 1
- 229950005973 zabiciprilat Drugs 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
- UQWLOWFDKAFKAP-WXHSDQCUSA-N zofenoprilat Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@@H](CS)C)C[C@H]1SC1=CC=CC=C1 UQWLOWFDKAFKAP-WXHSDQCUSA-N 0.000 description 1
- 229950001300 zofenoprilat Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق هذا الاختراع بمركبات لها الصيغةacid في الامعاء (IBAT) لعلاج زيادة نسبة الدهون في الدم hyperlipidaemia. كما وصف أيضا عمليات لتصنيعها ولتصنيع التركيبات المحتوية عليها. عدد عناصر الحماية ( ١٥)R5, R4, R3, V, RZ, M, Ry, Rx, R2, r1, حيث أن هم كما عرف في الوصف الكامل أملاح R6 و Rv من هذه solvates مذابات ،solvates مذابات ،salts الأملاح وعقار أولي منها مقبول صيدليا للاستعمال bile لنقل حامض الصفراء inhibitors كمثبطات
Description
—v- مثبط لنقل حامض الصفراء لعلاج BLAS مشتقات بنزوثيازيبين وبنزوثياديازيبين ذات زيادة الدهون في الدم benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid teansport (IBAT) inhibotry activtty for the treatment hyperlipidaemia الوصف الكامل خلفية الاختراع ونتروثياديازيبين benzothiazepine يتعلق هذا الاختراع بمشتقات بنزوثيازيبين من هذه الاملاح solvates مذاب»؛ ومذابات csalts أو أملاح benzothiadiazepine benzothiazepines والعقار الأولي منها مقبول صيدليا. وهذه البتزوثيازيبينات لنقل حامض inhibitory لها نشاط مثبط benzothiadiazepines والبتزوتياديازيبينات © وبناء عليه لها قيمة في علاج الحالات (IBAT) في الأمعاء bile acid الصفراء ومفيدة في hyperlipidaemia المرضية المصحوبة بحالات زيادة نسبة الدهون في الدم بعمليات Loaf طرق علاج الحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان ويتعلق الاختراع وبنزوثياديازيبين benzothiazepine بنزوضيهيازيبين clin a لتصنيع المذكورة؛ كما يتعلق بتركيبات صيدلية محتوية عليها ويتعلق benzothiadiazepine ٠ في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان. TBAT باستعمالها في تصنيع أدوية لتثبيط ومن المعروف أن حالات زيادة نسبة الدهون المصحوبة بأرتفاع تركيزات
Jal se قليل “الكثافة هي lipoprotein الكلي والليبوبروتين cholesterol الكوليسترول القلب والأوعية الدموية atherosclerosis خطر كبيرة لمرض تصلب شرايين (مثل مرض شرايين القلب التاجية: vasculature Vo
Reducing the Risk a World Wide View Assman G., Carmena R. Cullen. P. eT al., Circulation 1 999, 100, 1930- 1938 and Diabetes and :Cardiovascular
Disease
Grundy s, Beujamin جملة من محترفي الرعاية الصحية من جمعية القلب الأمريكية وقد وجد أن التدخل فقي I, Burke G., et al., Circulation, 1999, 100, 1134-46) Y. داخل تجويف الأمعاء يقلل من مستوى Bile Acids دورة أحماض الصفراء
سل — ٍ الكوليسترول. والأدوية المستحدثة سابقا لتقليل تركيز الكوليسترول cholesterol تتضمن على سبيل المثال العلاج بمثبطات (HMG.
CO-A rductase يفضل استاتينات ّ Jie statins سيمفاستاتين simvastatin وفلوفاستاتين fluvastatin أو العلاج بعوامل : اتحاد مع حمض الصفراء مثل الراتنجيات resins وغالبا فإن عوامل الاتحاد مع © حامض الصفراء bile acid هي على سبيل المثال كوليتيرامين cholestyramine وكوليستيبول cholestipol وهناك علاج مقترح حديثا (التمثيل الغذائي لأحماض الصفراء Bile Acids والليبوبروتين Renaissance for Bile Acids in :lipoprotein the Post Statin Era" Angelin B, Eriksson M, Rudling M, الرأي الحديث في علم الدهون 19849 10 74-774) تضمن العلاج بمواد لها تأثير مثبط ل IBAT ٠١ وإعادة امتصاص حامض الصفراء bile acid من القناة الهضمية هي عملية فسيولوجية تحدث أساسا في اللفائفي (الآمعاء) بآلية BAT ويمكن استعمال مثبطات 71 في علاج زيادة نسبة الدهون في hyperlipidaemia pall (أنظر على سبيل Jala JE أحماض الصفراء Bile Acids والكوليسترول cholesterol مع عوامل غير عامة لها خواص مخفضة الكوليتتول في Ce .Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255- 287) Vo : ٍ كذلك هناك مركبات مناسبة لها مثل هذا النشاط المخفض ل IBAT مفيدة أيضا في علاج حالات زيادة نسبة الدهون في الدم ‘hyperlipidaemia وقد وصفت مركبات مستبدلة لها مثل هذا النشاط المقبط ل BAT أنظر ا على سبيل المثال المركبات المخفضة للدهون في الدم الموصوفة في 160656/؟ ٠ طلب دولي 93/16055 (WO 44/1817 طلب دولي 94/18183 (WO 44/181846 طلب (WO 94/18184 (Js مغدم 4 طلب دولي 96/05188 (WO كك +[ حة طلب دولي 4 الت امح 16/١ طلب دولي 96/16051 «WO اخ / لاج طلب دولي 97/33882 (WO 1/8/7817 طلب دولي 98/38182 Fo (WO 49/¥01 طلب دولي 99/35135 (WO ذا dla 4 A دولي 98/40375 q 1/8 YoY «WO Ye طلب دولي 3 070 6.4 1/43 4 طلب دولي 9 0ل q a/1 6٠١ طلب دولي 99/64410 YTAY (WO +[ + + طلب دولي 00/01687 [EVOUA (WO ++ م١ 2
طلب دولي 00/47568 1170 ٠/1187 طلب دولي 00/61568 (WO تنكمت طلب دولي 01/68906 (WO 98706804 طلب ألماني (DE 19825804 DE | : ٠ JYAYYo طلب دولي 00/38725 +o [YAYYT «WO طلب دولي 00/38726 «WO [FAVYY +« + طلب دولي 00/38727 ١/7777 (WO طلب دولي 00/38728 (WO ض ٠# 8774/. طلب دولي 00/38729 ١/1845 (WO طلب دولي 01/68906 WO والبراءة الأوربية 85470847 0864582 EP جانب إضافي (آخر) لهذا الاختراع يتعلق بأستعمال مركبات الاختراع في 0 علاج حالات إضطرابات نسبة الدهون في الدم مثل زيادة نسبة الدهون في الدم hyperlipidaemia زيادة نسبة الدهون الثلاثية chypertrigliceridemia زيادة نسبة ٠ |ّ بيتاليبوبروتين hyperbetalipoproteinemia (زيادة نسبة الدهون قليلة الكثافة «(LDL : زيادة نسبة بيتاليبوبروتين hyperprebetalipoproteinemia (زيادة نسبة الدهون قليلة الكثافة (VLDL fan زيادة نسبة الكيلوميكرون في chyperchylomicronemia ad : إنخفاض نسبة الليبوبروتين chypolipoproteinemia زيادة نسبة الكوليسترول في الدم : chypercholesterolemia زيادة نسبة الليبوبروتين hyperlipoproteinemia ونقص نسبة Ne الفاليبوبروتين في الدم hypoalphalipoproteinemia (نقص نسبة الدهون عالية الكثافة (HDL | علاوة على ذلك فإنه من المتوقع أن تكون هذه المركبات مفيدة لمنع وعلاج حالات اكلينيكية clinical مختلفة Jie تصلب الشرايين atherosclerosis تصلب الشعيرات الدموية 05 : عدم انتظام ضربات القلب arrhythmia حالات زيادة نسبة التجلط chyper-thrombotic conditions إضطراب وظائف الأوعية الدموية vascular dysfunction ٠ إضطراب وظيفة الغشاء المبطن للأوعية الدموية cendothelial dysfunction هبوط القلب cheart failure أمراض الشرايين التاجية للقلب ْ «coronary heart diseases أمراض القلب والأوعيسة isan ccardiovascular diseases الازمة القلبية «myocardial infarction الذبحة iy ne) cangina pectoris أمراض الأوعية الدموية الطرفية «peripheral vascular diseases Yo التهاب أنسجة القلب والأوعية الدموية inflammation of cardiovascular tissues مثل cheart lil الصمامات valves الأوعية الدموية vasculature الشرايين arteries Y «VA
و والاوردة veins الانيوريزم caneurisms ضيق الاوعية الدموية stenosis ضيق الاوعية الدموية restenosis المرتجع البقع الدهنية في الاوعية الدموية : 78800187 الخطوط الدهنية في الاوعية الدموية «vascular fatty streaks خلايا الدم البيضاء leukocytes ؛ خلايا المونوسيت monocytes و/ أو الغزو بخلايا : © الماكروفاج cmacrophage زيادة سمك الغشاء المبطن للأوعية الدموية cintimal thickening نقص سمك عضلة الاوعية الدموية cmedial thinning إصابات العدوى infectious والاصابات الجراحية surgical trauma وجلطات الاوعية الدموية cvascular thrombosis الصدمة الدماغية 08 ونوبات القصور المؤقت في الدورة الدموية للمخ .transient ischaemic attacks : ٠ الوصف العام للاختراع هذا الاختراع معتمد على اكتشاف ان هناك مركبات بنزوثيازيبين benzothiazepine معينة يفترض led تثبط JIBAT وهذه الخصائص من المتوقع أن يكون لها قيمة في علاج الحالات المرضية المصحوبة بحالات زيادة نسبة الدهون في ض الدم hyperlipidaemia : yo بناء على ذلك يقدم الاختراع مركب له الصيغة ([): 1 د ا RS ض R ٍ rR? 4 R’ 0 ,)3® 0 حيث أن : RY مختارة من هيدروجين hydrogen أو الكيل به 5-١ ذرات كربون «Cy salkyl ملا 2
ا ٍْ واحد من RP SR! مختار من هيدروجين hydrogen أو الكيل به 6-١ ذرات كربون الإللة؛.6 والآخر مختار من الكيسل به 1-١ ذرات كربون Crealkyl أو ْ الكينيل به 7-7 ذرات كربون ¢Cygalkenyl RY و RY على حدة مختار من هيدروجين chydrogen هيدروكسي hydroxy ْ camino sual © ميركابتو emercapto الكيل به 6-١ ذرات كربون «Cralkyl الكوكسي به 1-١ ذرات كربون Cralkoxy 77( الكيل به 7-١ ذرات كربون) امينو ض N «N-(Ci.salkyl)amino ا( x به 1-١ ذرات كربون)؟ tal (N,N-(Cy.salkyl)pamino الكيل به 1-١ ذرات كربون-.(8)0 CpealkylS(0)e حيث أن 8 يمثل صفر-7. ٠١ 4 مختار من -N- أو -01-؛ ض R® مختارة من هالو ¢halo نيترو nitro سيانو «cyano هيدروكسي chydroxy ض أمينو camino كربوكسي «carboxy كاربامويل cmercapto _sul—S ya «carbamoyl سلفامويل csulphamoyl الكيل به “6-١ ذرات كربون Crgalkyl الكينئيل به ؟-1؟ ذرات كربون انردعءالهم.02؛ الكاينيل به 1-7 ذرات كربون الإصوالة.:0؛ الكوكسي به ٍ 6-١ ١ ذرات كربون لإلمكللة».» الكانويل به ١-١ ذرات كربون ا1ومسعلادمين؛ ْ الكانويلوكسي به 7-١ ذرات كربون JSU)-N «Cpalkanoyloxy به = ذرات كربون) JSIN, NN<(Crgalkyl)amino sil به 6-١ ذرات كربون)؛ امينو ممنسدد(1والةى©0)-1727 الكانويل أمينو به ١-١ ذرات كربون «C;¢alkanoylamino ٍ N ,7<-(الكيل به 1-١ ذرات كربون). كربمويل؛ الكيل به 1-١ ذرات كربون ض «CralkylS(0): S(O) ٠ حيث أن ء تمثل صفر إلى oY الكوكسي كربونيل به )1 ذرات كربون «Cyalkoxycarbonyl لح( الكيل به 6-١ ذرات كربون) سلفامويل : MN-(Cy.alkyl)sulphamoyl و11 N, -(الكيل به 6-١ ذرات كربون)؛ سلفامويل .N,N-(C,.salkyl);sulphamoyl ٍ » تمثل صفر- 0 واحد من RS SRE يمثل مجموعة لها الصيغة (1A) 0 ب 2 ا ّ ٍْ (TA) فلا١٠
; ve chydrogen و 85 على حدة مختار من هيدروجين R* تع و 85 والآخر من ض camino امينو hydroxy هيدروكسي «cyano سيانو «nitro نيترو chalo هالو . سلفامويل emercapto ميركابتو carbamoyl كاربامويل carboxy كربوكسي الكينيل به 4-7 ذرات كربون «Cpgalkyl ذرات كربون 4-١ الكيل به «sulphamoyl الكوكسي به ١-؛ ذرات (Cogalkynyl الإدتطلقين؛ الكاينيل به 7-؛ ذرات كربون © الكانويلوكسي به ض «Cpualkanoyl الكانويل به ١-؛ ذرات كربون Craalkoxy كربون , 17-(الكيل به ١-؛ ذرات كربون) امينو (Cusalkanoyloxy ذرات كربون ؛-١ ْ iad ذرات كربون), 4-١ به J SIN, 17 N-(Cyalkylamino : به ١-؛ ذرات كربون مصتتصةا نرم ساقي sid ممنصهد( الله 0)-2777, الكانويل —N, N «N-(Cysalkyl)carbamoyl ؛ ذرات كربون) كاربامويل -١ 7<-(الكيل به ٠ الكيل به ¢ N,N~(Cyaalkyl)carbamoyl (الكيل به ١-؛ ذرات كربون)؛ كاربامويل الكوكسي ض YJ حيث أن تمثل صفر «CraalkylS(0)a S(O). ذرات كربون 4-١ : الكيل به ١-؛ ذرات )-N «Csalkoxycarbonyl كربونيل به ١-؛ ذرات كربون -(الكيل به ١-؛ ذرات N, و11 N-(Ci.salkyl)sulphamoyl كربون) سلفامويل
RY أن 8 و “20 والآخر من Cus ¢NN-(Cralkyl)psulphamoyl كربون), سلفامويل ٠ ض RS بواسطة واحد أو أكثر من carbon و 57 يمكن أن يستبدل اختياريا على الكربون يقل R* -.(0)ق. أو -177-؟؛ حيث أن «-NR?)- «-0- يمثل و 5 يمثل صفر-7؛ Cally] ذرات كربون 6-١ أو الكيل به hydrogen هيدروجين | | A حيث أن الحلقة heteroaryl أو اريل مخلط Aryl تمثل اريل A الحلقة | RY مستبدلة اختياريا على الكربون بواسطة واحد أو أكثر من البدائل مختارة من ٠ (Craalkyl ذرات كربون 4-١ الكيل به hydrogen هيدروجين Jie R’ حيث أن 7 مستبدل اختياريا heterocyclyl أو مخلط حلقي «carbocyclyl كربو حلقي ض RS على الكربون بواسطة واحد أو أكثر من البدائل مختارة من (Craalkyl ذرات كربون 4-١ أو الكيل به hydrogen يمثل هيدروجين R® «Craalkyl ذرات كربون 4-١ أو الكيل به hydrogen يمثل هيدروجين R’ Yo ل
. —A— «Craalkyl الكيل به ١-؛ ذرات كربون hydrogen يمثل هيدروجين RY "> مستبدل اختياريا RY حيث أن heterocyclyl أو مخلط حلقي carbocyclyl كربو حلقي
RY بواسطة واحد أو أكثر من البدائل مختارة من ٍ فوسفينو csulphino سلفو مداملنني سلفينو carboxy يمثل كربوكسي RY ض - J «POYOH)RY «P(O)OH)OR®) «P(O)OR)OR? «phosphono © : ذرات 1-١ على حدة مختار من الكيل به RY و RC أن Cus (PO)ORRY ا : (IC) أو (1B) مجموعة لها الصيغة JR! كربون؛ أو
R 14 R 13 0 0 الم ناك ض (ny
R 12 (IB) (Ic) حيث أن : : | ض ْ' «-0- NR"C(O)(CRRY),NR")C(0) «+NR")C(O0)- NR") يمثل Y ٠١ ٍ على حدة مختارة 8 SR Y=) و # يمثل ١7 أن تمثل صفر إلى Cua S(O) و | مستبدل Craalkyl أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون hydrogen من هيدروجين ذرات 4-١ أو الكيل به hydrogen و "18 يمثل هيدروجين RY اختياريا بواسطة ض «Crqalkyl كربون ذرات كربون 1توطلقب؛ 4-١ الكيل به hydrogen “لعز يمثل هيدروجين Yo ذرات 1-١ الكيل به hydrogen على حدة مختار من هيدروجين RY “ل و q Lexie 5 heterocyclyl أو مخلط حلقي carbocyclyl كربو حلقي «Creatkyl كربون | حيث أن hydroxy يمكن إضافيا أن يكون مختار من هيدروكسي RY يمثل صفرء يمكن أن يستبدل اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من البدائل مختارة من RY و 8" ل2؛ 0 فوسفينو csulphino سلفينو csulpho سلفو ccarboxy كربوكسي Jia RY «:P(O)(OH)[RY) «P(O)OH)(OR®) «-P(O)OR*)OR’) «phosphono © Y.VA
: a ذرات 1-١ أو (لع0)0()0890-؛ حيث أن 182 و 8 على حدة مختار من الكيل به : كربون؛ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ RP حيث أن قيم FY م يمثل ؛١-رفص يمثل q أن قيم *ل18 يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ Cus Fie يمثل # ° يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ RO يمثل صفر-7؛ حيث أن قيم m يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ 87 ad حيث أن 3-١ يمثل « nitrogen مربوط مع نيتروجين heterocyclyl يمثل مخلط حلقي B الحلقة | بواسطة مجموعة مختارة من 1823 ومستبدلة اختياريا carbon مستبدل على الكربون وحيث أنه إذا كان المخلط R¥ بواسطة واحد أو أكثر من carbon على الكربون Ve فإن هذا —NH- يحتوي على صورة nitrogen الحلقي الربوط مع النيتروجين
RP يمكن أن يستبدل اختياريا بواسطة مجموعة مختارة من nitrogen النيتروجين | «cyano سيانو nitro نيترى chalo على حدة مختارة من هالو R'® JR, قلع ميركابتو «carbamoyl كاربامويل carboxy كربوكسي ٠ sia) hydroxy هيدروكسي الكينيل «Craalkyl الكيل به ١-؛ ذرات كربون sulphamoyl سلفامويل ¢mercapto ٠ «Caualkynyl به 7-؛ ذرات كربون 1ردعءلادم؛ الكاينيل به 7-؛ ذرات كربون : الكانويل به ١-؛ ذرات كربون ض «Caalkoxy ذرات كربون 4-١ الكوكسي به : به JSW)-N «Cy.salkanoyloxy الإمصمعاقيرة؛ الكانويلوكسي به ١-؛ ذرات كربون ,7<-(الكيل به ١-؛ ذرات N 27) ذرات كربون) امينو معتنسد( لوال ؛-١ ممتصدو(1ولله©)-2777 الكانويل امينو به ١-؛ ذرات كربون sie (oss Ye 17-(الكيسل به ١-؛ ذرات كربون) كاربامويمل «Cy_salkanoylamino -(الكيل به ١-؛ ذرات كربون)؛ كاربامويل 11, N «N-(C;.salkyl)carbamoyl «C1salkylS(O)a S(O)s ذرات كربون 4-١ الكيل به (N,N-(C.salkyl) carbamoyl الكوكسي كربونيل به ١-؛ ذرات كربون OY صصسفر إلى Sida حيث أن ذرات كربون) سلففامويل 4-١ الكيل به )=N «Cyqalkoxycarbonyl 8 -(الكيل به ١-؛ ذرات كربون)؛ سلفامويل N, Ny N-(Cysalkyl)sulphamoyl
Y «VA
-١ يمكن أن يستبدل اختياريا 8 SRY, RY حيث أن LN N-(Ciaalkyl),sulphamoyl ض Re بواسطة واحد أو أكثر carbon على الكربون سيانو cnitro نيترو chalo و 25 على حدة مختارة من هالو 825, R¥, RY «carbamoyl كاربامويل carboxy امينو؛ كربوكسي chydroxy هيدروكسي <cyano «Craalkyl ذرات كربون 4-١ الكيل به ¢sulphamoyl سلفامويل cmercapto ميركابتو © الكايتيل به ١-؛ ذرات كربون (Cygalkenyl ذرات كربون EY الكينيل به الكانويل به ١-؛ ذرات (Cpaalkoxy الكوكسي به ١-؛ ذرات كربون (Cpalkynyl ّ —N كربون الامصعللة..0؛ الكانويلوكسي به ١-؛ ذرات كربون :10 رمصالقي؛ ؛-١ ,11-(الكيل به N N-(CralkyDamino sim! (الكيل به ١-؛ ذرات كربون) ذرات كربون)؛ امينو ممنسدو(اوللةب:0)-2777؛ الكانويل امينو به ١-؛ ذرات كربون Ve مصنسةالامصهالعب0؛ 11 (الكيسل به ١-؛ ذرات كربون) كاربامويل الإمستدباتهه(ابولله :17-0 11 ,11-(الكيل به ١-؛ ذرات كربون), كاربامويل .(18)0والقي:؛ S(O) ذرات كربون 4-١ الإمسد يلاولل ©)-717 الكيل به © الكوكسي كربونيل به ١-؛ ذرات كربون ١ صفر إلى Bisa حيث أن ّ: ذرات كربون) سلفامويل 4-١ به JI (-17 «Cy.salkoxycarbonyl ٠ ذرات كربون)»؛ سلفامويل EY -(الكيل به N, Ns الا مصتعطم1(1وللة ب ر0)-17 : cheterocyclyl مخلط حلقي ccarbocyclyl 1م01 (71ل48-,0)-171/7_ كربو حلقي سلفينو؛ csi a بنزيلوكسي كربونيل امينو؛ (الكيل به ١-؛ ذرات كربون), سيليل» - أو «-P(O)(OH)(R®) «-P(O)(OH)(OR") -P(O)(OR?)(OR®) اميدينو فوسفينو» ذرات كربون 1-١ (708ث0)0(0©8, حيث أن 83 و ”8 مختارة من (الكيل به ٠ لوللقبى)؛ Cle يمكن على حدة أن يستبدل اختياريا R® حيث أن 824,182,809 و .822 الكربون بواسطة واحد أو أكثر من سيانوء chydroxy هيدروكسي chalo مختارة من هالو 1 SRY كل من كاربامويل carboxy كربوكسي «nitro نيترو camino كربامويل؛ يوريدو؛ أمينو YO
Jia ثالث فلورو csulphamoyl سلتفامويل cmercapto ميركابتو carbamoyl ا ١م
-١١- | | trifluoromethyl ثالث فلورو ميثوكسي «trifluoromethoxy مثيل methyl اثيل cethyl ميثوكسي cmethoxy ايثوكسي ethoxy فينيل evinyl الليل Jif callyl cethynyl ميثوكسي كربونيل cmethoxycarbonyl فورميل formyl اسيتيل «acetyl فورماميدو «formamido اسيتيل امينو cacetylamino اسيتوكسي acetoxy مثيل sual cmethylamino © ثاني مثيل امينى «dimethylamino 17- مثيل كربامويل ~N, N «N-methylcarbamoyl ثاني مثيل كريامويل N,N-dimethylcarbamoyl ¢ مثيل شيو cmethylthio مثيل سلفينيل ¢methylsulphinyl ميسيل =N ¢mesyl ميل سلتفامويل N-methylsulphamoyl و N ,آ1- ثاني مثيسل س_لفامويل N,N-dimethylsulphamoyl ¢ R% ٠١ يمثل كربوكسي carboxy سلفوء سلفيتى csulpho salu سلفيتى «sulphino J «-P(O)(OH)R") «-P(O)(OH)(ORE) «-P(O)(ORE)OR") «phosphono ss sius sb «P(O)OR®RY حيث أن RE و RP على حدة مختار من الكيل به 4-١ ذرات كربون «Crealkyl RE مختارة من الكيل به 6-١ ذرات كربون أنطلة».؛ الكانويل به T=) Vo ذرات كربون؛ الكيل سلفونيل به T=) ذرات كربون «Cy ealkylsulphonyl الكوكسي كربونيل به T=) ذرات كربون «Cjgalkoxycarbonyl كربامويل ~N «carbonyl (الكيل به 6-١ ذرات كربون)- كربامويل ٠ N~(Ci.galkyl)carbamoyl ,11 -(الكيل به )= ذرات كربون) «N,N-(Ci.alkyl)carbamoyl J— sels S بتزيل <benzyl بنزيلوكسي cbenzyloxycarbonyl J— si )S بنزويل benzoyl وفنيسل سلفونيل .phenylsulphonyl ٠ أو أملاح csalts مذابات solvates مذابات من هذه الأملاح وعقار أولي منها مقبول صيدليا. وبناء على جانب آخر من الاختراع يقدم مركب له الصيغة )1( ض Fos? x 0 اج ل 7" . : ,85 ® Y «VA
ٍْ -١1١- حيث ان: : Cr. ذرات كربون 1-١ أو الكيل به hydrogen مختارة من هيدروجين RY ¢calkyl : ذرات 6-١ أو الكيل به hydrogen مختار من هيدروجين 82 sR! واحد من ض (Crealkyl ذرات كربون 5-١ كربون والآخر مختار من الكيل به © chydroxy هيدروكسي chydrogen على حدة مختار من هيدروجين RY 5 R” ذرات كربون 1والدى؛ الكوكسي به )= ض 6-١ ميركابتو؛ الكيل به camino sid ذرات كربون) امينو 1-١ الكيل به (17 «Cppalkoxy ذرات كربون sal ذرات كربون)؛ 1-١ الكيسل به )-N, 17 مصنصدزانولله».0)-27 1وللةم:5)0:0 S(O) ذرات كربون- 1-١ الكيل به NN-(Crgalkyl)amino ٠ صفر-؟. Bima حيث أن « CH- أو -N- مختار من M <hydroxy هيدروكسي «cyano سيانو nitro نيترو chalo مختارة من هالو R® سلفامويل cmercapto ميركابتو carbamoyl كاربامويل carboxy كربوكسي ¢ sil ذرات كربون 1-١ الكينيل به «Crgalkyl ذرات كربون 6-١ به JS) csulphamoyl . ٠8 الكانويل به )= ذرات «Cogalkynyl ذرات كربون ١-7 الكاينيل به «C;.¢alkenyl : —N «Cialkanoyloxy ذرات كربون 1-١ الكانويلوكسي به «Cisalkanoyl كربون T=) به JSI)-N, 17 N-(Cialkyhamino sisal ذرات كربون) 6-١ (الكيل به ٍ ذرات كربون 7-١ الكانويل امينو به NV N-(Coealkyl)zamino sisal ذرات كربون)؛ ذرات كربون) كاربامويمل 1-١ -(الكيل به 17 «Cy alkanoylamino ٠ ذرات كربون), كاربامويل T=) -(الكيل به 15, N «N-(Cyealkyl)carbamoyl ذرات كربون ,(5)0 ء(15)0ولاد.ى؛ 6-١ الكيل به «N,N-(C;.6alkyl),carbamoyl ذرات كربون 1-١ الكوكسي كربونيل به OY صفر إلى Bia حيث أن به )1 ذرات كربون) سففامويل J SU )=N «Cy.galkoxycarbonyl -(الكيل به )= ذرات كربون)؛ سلفامويل N, Ny N-(CiealkyDsulphamoyl ~~ Yo .N,N-(C;.galkyl),sulphamoyl
Y «YA
١- تمثل صفر- ©؛ » (1A) واحد من “8 و 85 يمثل مجموعة لها الصيغة بن ض 1 * 018 yA ض aA) chydrogen لع و 18 والآخر من “8 و 87 على حدة مختار من هيدروجين camino امينى hydroxy هيدروكسي cyano سيانو nitro هالو 60» نيترو : سلفامويل ¢mercapto ميركابتو «carbamoyl كاربامويل ccarboxy كربوكسي | ذرات كربون EY الكينيل به Cralkyl الكيل به ١-؛ ذرات كربون csulphamoyl الكوكسي به ١-؛ ذرات Cogalkynyl الكاينيل به ١-؛ ذرات كربون «Cp galkenyl ؛ الكانويل به ١-؛ ذرات كربون الومصاالمي ¢ الكانويلوكسي Cpgalkoxy كربون 77-(الكيل به ١-؛ ذرات كربون) امينو » Crqalkanoyloxy به ١-؛ ذرات كربون ٠ (الكيل به ١-؛ ذرات كربون)؛ اميفو 1, N « N-(Ci4alkyl)amino
C1alkanoylamino به )= ذرات كربون sud الكانتويل » N,N-(C;.4alkyl),amino ٍ | -11 N ¢ N~(C4alkyl)carbamoyl به ١-؛ ذرات كربون) كاريامويل JSH)-N « الكيل به » NVACraalkylpcarbamoyl (الكيل به ١-؛ ذرات كربون), كاربامويل أن ء تمثل صفر إلى 7؛ الكوكسي Cus CraalkylS(0): S(O) ذرات كربون ؛-١ NO الكيل به ١-؛ ذرات (17 «Cyaalkoxycarbonyl ذرات كربون 4-١ كربونيل به -(الكيل به ١-؛ ذرات N, Ns N-(C1_alkyl)sulphamoyl كربون) سلفامويل
RY حيث أن 83 و 185 والآخر من ¢N,N-(Cisalkyl),sulphamoyl سلفامويل (Oss
RIS بواسطة واحد أو أكثر من carbon و 8 يمكن أن يستبدل اختياريا على الكربون
JR أو -(011087-؛ حيث أن S(O) NR) -0- يمثل X Ye
Y= ia يمثل b و Craalkyl ذرات كربون 1-١ أو الكيل به hydrogen هيدروجين
-١62-
A Ada) حيث أن heteroaryl أو اريل مخلط aryl تمثل اريل A الحلقة ْ بواسطة واحد أو أكثر من البدائل مختارة من carbon مستبدلة اختياريا على الكربون ا RY كربوحلقي؛ أو Craalkyl يمثل هيدروجين؛ الكيل به ١-؛ ذرات كربون 7 carbon حيث أن 87 مستبدل اختياريا على الكربون heterocyclyl هه مخلط حلقي
R"® بواسطة واحد أو أكثر من البدائل مختارة من «Craalkyl أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون hydrogen يمثل هيدروجين R® ْ «Craalkyl أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون hydrogen يمثل هيدروجين RY «Craalkyl الكيل به ١-؛ ذرات كربون hydrogen يمثل هيدروجين RY أن "ل مستبدل اختياريا Gua heterocyclyl كربو حلقي 00071 أو مخلط حلقي ٠
RY بواسطة واحد أو أكثر من البدائل مختارة من سلفينو 00نطم01؛ فوسفينو csulpho سلفو ccarboxy ال يمثل كربوكسي - أر «PO)OH)RY «-P(O)OH)OR®) «-P(O)OR®)ORY) «phosphono ذرات 1-١ على حدة مختار من الكيل به RY و RC حيث أن POYORYRY : : (IC) أو (IB) أو !ل يمثل مجموعة لها الصيغة ¢Crealkyl كربون V0 i R 14 R 13 0 لمملا رولك ا 12 (IB) حيث ان: صفر Biba -(208000-؛ -0-؛ و (5)0-؛ حيث أن NR") يمثل Y «Craalkyl أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون hydrogen يمثل هيدروجين RP إلى "© و أو الكيل به )= ذرات كربون 1والهب:؛ hydrogen يمثل هيدروجين RY Ye به )£7 ذرات JS hydrogen على حدة مختار من هيدروجين RM GRP أو مخلط حلقي 101 حيث أن carbocyelyl كربو حلقي «Craalkyl كربون
ا ِ "ل و “8 يمكن أن يستبدل اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من البدائل مختارة من 0 (R20 : RY يمثل كربوكسي csulpho ilu ¢ carboxy سلفينو csulphino فوسفينو «-P(O)(OH)(R) «-P(O)(OH)(OR®) «-P(0)(OR®)(ORY) * «phosphono © أو «PO)ORHRY حيث أن RT 5 RE على حدة مختار من الكيل به 6-١ ذرات كربون ¢Ciqalkyl م يمثل ١-”؛ حيث أن قيم RP يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ ؟ يمثل sha =$ : يمثل صفر-؛ حيث أن قيم R™ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ Bam Ve صفر-؟؛ حيث أن قيم "ل يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ ٍ « يمثل ١-؛ حيث أن قيم 17 يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ قلع JR! قلع على حدة مختارة من هالو nitro yu chalo سيانو «cyano ٍ هيدروكسي camino sual chydroxy كربوكسي «carboxy كاربامويل «carbamoyl ميركابتو emercapto سلفامويل csulphamoyl الكيل به ١-؛ ذرات كربون «Craalkyl Veo الكينيل به 7-؛ ذرات كربون «Cogalkenyl الكاينيل به =X ذرات كربون : البهوللةول؛» الكوكسي به 4-١ ذرات كربون وص للتقب؛ الكانويل به 4-١ ذرات ٍ كربون «Cy salkanoyl الكانويلوكسي به ١-؛ ذرات كربون 10 ملقب ؛ —N ٍ (الكيل به 4-١ ذرات كربون) JSU)-N, N N-(Craalkylamino sil به ١-؛ ذرات كربون)؛ امينو مصتتصة:(1191ه:0)-2777 الكانويل امينو به ١-؛ ذرات كربون ٠٠ | م#صتستةاترمصةةااقي» 17 -(الكيسل به ١-؛ ذرات كربون) كاربامويمل N «N-(Cy.qalkyl)carbamoyl ,15 -(الكيل به ١-؛ ذرات كربون). كاربامويل 1إمدصتة 0ه 1(26الهب:0)-1717 الكيل به ١-؛ ذرات كربون «C14alkylS(0)a S(O). حيث أن Ja صفر إلى CY الكوكسي كربونيل به ١-؛ ذرات كربون ْ J SI )-N Cy alkoxycarbonyl به ١-؛ ذرات كربون) سففامويل N-(CialkyDsulphamoyl ~~ Yo و11 N, -(الكيل به ١-؛ ذرات كربون)؛ سلفامويل Y«VA
-١١- *ل8 يمكن أن يستبدل اختياريا SRY, RY أن Cus (NN(Cysalkyl)ssulphamoyl على الكربون بواسطة واحد أو أكثر من RY«cyano سيانو nitro نيترى halo من هالو 3 lida على حدة 29, RY هيدروكسي camino gual hydroxy كربوكسي carboxy كاربامويل <carbamoyl © ميركابتو cmercapto سلفامويل sulphamoyl الكيل به ١-؛ ذرات كربون «Ciraalkyl الكينيل به EY ذرات كربون 41:60 «Cp الكاينيل به 7١-؛ ذرات كربون ٍْ «Co alkynyl الكوكسي به ١-؛ ذرات كربون (Cp galkoxy الكانويل به ١-؛ ذرات كربون 1رمتقلاهم0؛ الكانويلوكسي به ١-؛ ذرات كربون ~N «Cj.qalkanoyloxy (الكيل به ١-؛ ذرات كربون) sil مصتتصة(ةولاةمب )217 JSI)-N, N به ١-؛ ْ الكانويل امينو به ١-؛ ذرات كربون oN N-(Cpsalkylpamino sisal آذرات كربون)؛ ٠ مسنستدانم7ة>1ةب:0؛ 17 (الكيسل به ١-؛ ذرات كربون) كاربامويمل -(الكيل به ١-؛ ذرات كربون), كاربامويل 11, N «N~(Cyalkyl)carbamoyl «C14alkyIS(0)s S(0)a ذرات كربون £=Y الكيل به «N,N-(Cyalkyl)scarbamoyl الكوكسي كربونيل به ١-؛ ذرات كربون OY صفر إلى Ba حيث أن به ١-؛ ذرات كربون) سففامويل J SI )-N «Cj qalkoxycarbonyl ٠ -(الكيل به ١-؛ ذرات كربون), سلفامويل N, و11 N-(Cialkyl)sulphamoyl كربو حلقي 1 ؛ مخلط حلقي ض «NN-(C1.salkyl)rsulphamoyl - « phosphono اميدينو فوسفوتو sulphino سلفينو csulpho سلفو cheterocyclyl
P(O)YORHR®) أ «P(OYOH)R?) <«P(O)OH)OR?) لعموقعم)رم)م ((Craalkyl ذرات كربون 6-١ على حدة مختارة من (الكيل به R® حيث أن 82 و Yo يستبدل اختياريا على الكربون بواسطة of يمكن على حدة RY, RY حيث أن .122 واحد أو أكثر من سيانو؛ كربامويل» chydroxy هيدروكسي chalo و 1827 مختارة من هالو R* «carbamoyl كاربامويل ¢ carboxy كربوكسي «nitro نيترو camino يوريدو؛ امينو 01000161 ثالث فلورو مثيل sulphamoyl ميركابتو 10(ه©» سلفامويل YO ثالث فلورو ميثوكسي ل مثيل cmethyl اثيل cethyl ميثوكسي
ْ ١ ٍ ميثوكسي cethynyl ايثينيل allyl JV vinyl فينيل cethoxy ايثوكسي cmethoxy فورماميدو cacetyl اسيتيل formyl فورميل cmethoxycarbonyl كربوتيل ْ مثيل امينو cacetoxy اسيتوكسي cacetylamino امنيتيل امينو formamido مثيل كربامويل -N «dimethylamino ثاني مثيل امينى cmethylamino ْ ¢ N,N-dimethylcarbamoyl ,آ1- ثاني مثيل كربامويل N «N-methylcarbamoyl © مثيل =N 006971 ميسيل cmethylsulphinyl مثيل سلفينيل cmethylthio مثيل شيو
Jagelil ww J fia SL 5-N, 11 و N-methylsulphamoyl ستفامويل | ¢N, N-dimethylsulphamoyl أو ملح؛ مذاب؛ مذاب من هذا الملح وعقار أولي منها مقبول صيدليا. التفصيلى ag ٠ :)( من الاختراع يقدم مركب له الصيغة AT لجانب Goa ض | RZ {oss x 4 he
R MSR" : 0 R’ ض 085, 0 حيث أن ذرات كربون 1-١ به JS) أو hydrogen مختارة من هيدروجين RY ْ: ؛ Crgalkyl ٠ ذرات 6-١ أو الكيل به hydrogen واحد من ل18 و 182 مختار من هيدروجين ذرات كربون؛ 7-١ والآخر مختار من الكيل به Crugalkyl كربون ض chydroxy هيذروكسي hydrogen على حدة مختار من هيدروجين RY و 1“ الكوكسي (Crgalkyl ذرات كربون 1-١ الكيل به amercapto ميركابتو camino امينو ذرات كربون) امينو ض N=) الكيل به (-17 «Crealkoxy ذرات كربون 1-١ ابه ٠ ذرات كربون)؛ امينو 1-١ الكيل به )-N, N «N-(Cyealkyl)amino ل
—\A-
CrealkylS(0)s ذرات كربون-ة(5)0 1-١ الكيل به (N,N-(Cysalkyl),amino 0 X= ha Bima حيث أن ¢CH- أو -N- مختار من M chydroxy هيدروكسي ccyano سيانو enitro نيترو halo تج مختارة من هالو ض «mercapto ميركابتو «carbamoyl ؛ كاربامويل carboxy كربوكسي camino sud © ذ 1=Y ذرات كربون ولاه ؛ الكينيل به 1-١ الكيل به csulphamoyl سلفامويل | الكانويل به «Crgalkynyl الكاينيل به 1-7 ذرات كربون «Cy alkenyl ذرات كربون ذرات كربون ١-١ ذرات كربون 1:000(1؛.:0؛ الكانويلوكسي به 6-١
N, «N-(Cialkyl)amino sud ذرات كربون) 6-١ به JSW)-N بإدماترمصمعللة».:0؛ | الكانويل امينو به NV N-(Cipalkyl)amino ذرات كربون)؛ امينى 7-١ 7؟<-(الكيل به ٠ : ذرات كربون) 1-١ 177-(الكيل به «Cy palkanoylamino ذرات كربون 6-١ ,15-(الكيل به )= ذرات كربون)؟ 11 «N=(Cyalkyl)carbamoyl كاربامويل S(0)a ذرات كربون 1-١ الكيل به «(N,N-(Cyealkyl) carbamoyl كاربامويل ذرات 1-١ الكوكسي كربونيل به oY صفر إلى Jia أن Cus «CrealkylS(O) ذرات كربون) سلفامويل 6-١ الكيل به (17 «Cy galkoxycarbonyl كربون ذرات كربون)؛ سلفامويل T=) -(الكيل به N, و11 N-(Cyealkyl)sulphamoyl : .N,N-(C,.¢alkyl);sulphamoyl €0 تمثل صفر- v (1A) واحد من “18 و 187 يمثل مجموعة لها الصيغة 0
Ry > NRE gio R 28 R’ dA) Y. chydrogen “ج والآخر من “8 و 85 على حدة مختار من هيدروجين SR? ¢ amino أمينو chydroxy هيدروكسي «cyano نيترو 0100 سيانو chalo هالو سلفامويل ¢mercapto ميركابتو carbamoyl كاربامويل carboxy كربوكسي
-١- ْ ذرات كربون 1ولاهةب»؛ الكينيل به = ذرات كربون 4-١ 1مصتعتم1»؛ الكيل به الكوكسي به ١-؛ ذرات (Cogalkynyl ذرات كربون EY الكاينيل به «Cp galkeny] ؛ الكانويلوكسي ض Cpaalkanoyl الكانويل به ١-؛ ذرات كربون ¢ Craalkoxy كربون | ذرات كربون) امينو 4-١ به ١-؛ ذرات كربون :10 زمدةللة 0 » 17 (الكيل به : sal به ١-؛ ذرات كربون)؛ J SW)-N, Ne No(Ciaalkyl)amino ©
Cy salkanoylamino ؛ الكانويل امينو به ١-؛ ذرات كربون NN-(Cysalkyl),amino -11, N ¢ N=(Cysalkyl)carbamoyl 7-(الكيل به ١-؛ ذرات كربون) كاربامويل ْ الكيل به ١ (الكيل به ١-؛ ذرات كربون), كاربامويل الإمسة0:ة0:48171(:6)-1777 الكوكسي YY حيث أن 8 تمثل صفر «CraalkylS(0), S(0)a ذرات كربون ؛-١ الكيل به ١-؛ ذرات (11 «Cpealkoxycarbonyl كربونيل به ١-؛ ذرات كربون ٠ -(الكيل به ١-؛ ذرات N, كربون) سلفامويل 1م01( ولاق )17 و11 ْ R* حيث أن و 8 والآخر من N,N-(Ci4alkyl)sulphamoyl سلفامويل (oss
RY و 8 يمكن أن يستبدل اختياريا على الكربون بواسطة واحد أو أكثر من ْ Jia 1“ حينث أن ¢-CHR?)- J -.(0)قق «-N(R®- «-0- يفل X ض Y= ia Jib 5 Crealkyl ذرات كربون 5-١ أو الكيل به hydrogen هيدروجين ٠
A حيث أن الحلقة heteroaryl أو اريل مخلط aryl تمثل اريل A الحلقة RY مستبدلة اختياريا على الكربون بواسطة واحد أو أكثر من البدائل مختارة من هيدروجين 0370:0860 الكيل به ١-؛ ذرات كربون أولامي؛ Ji 7 حيث أن 7 مستبدل اختياريا heterocyclyl أو مخلط حلقي carbocyclyl كربو حلقي
R'® على الكربون بواسطة واحد أو أكثر من البدائل مختارة من ٠ «Craalkyl ذرات كربون 4-١ أو الكيل به hydrogen هيدروجين Jia R® «Craalkyl أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون hydrogen يمثل هيدروجين R ذرات كربون توللقين؛ ض 4-١ هيدروجين 0370:0860 الكيل به Jia “لع ِ حيث أن "ل مستبدل اختياريا heterocyclyl كربو حلقي ال مخلط حلقي : RY بواسطة واحد أو أكثر من البدائل مختارة من Yo ل
ض 6 الج يمثل كربوكسي carboxy سلفو csulpho سلفينو csulphino فوسفينو 0 J «P(O)OH)RY) «P(O)OH)OR) «P(O)OR®)OR®) «phosphono - P(OYORYRY حيث أن RC و RY على حدة مختار من الكيل به -١ ذرات كربون اولله».:0؛ أو !8 Fy مجموعة لها الصيغة (IB) أو (IC) : ض o 0 تلج R* ْ AL A لبوك ال ام (IB) (IC) o حيث ان: -N(R"C(O)(CR*R),NR"C(O)- «-NRMC(0)- «NR"- J— fay Y <-O- و 8)0(8-؛ حيث أن ء تمثل صفر إلى 7؛ و v يمثل 7-١ 8 و RY على حدة مختارة من هيدروجين hydrogen أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون Craalkyl مستبدل Ve اختياريا بواسطة ك2 و "8 Jig هيدروجين hydrogen أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون 1توللقي. RY يمثل هيدروجين hydrogen أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون ¢Craalkyl RP و RM على حدة مختار من هيدروجين chydrogen الكيل به 4-١ ذرات كربون؛ كربو حلقي carbocyclyl أو مخلط حلقي heterocyclyl وعندما q يمثل : VO صفرء؛ *ل8 يمكن إضافيا أن يكون مختار من هيدروكسي hydroxy حيث أن SRY RY يمكن أن يستبدل اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من البدائل مختارة Ro ض RY يمثل كربوكسي carboxy سلفو csulpho سلفينو csulphino فوسفينو «-P(O)(OH)(R) «-P(O)(OH)(OR") «-P(O)(OR%)(OR’) «phosphono أو Cus «P(O)OR)R) أن RE و RT على حدة مختار من الكيل به 6-١ ذرات ٠٠ كربون ¢Crealkyl م يمثل Cus FY أن قيم RY يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ ؟ يمثل she = # يمثل صفر-؟؛ Cus أن قيم R™ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ ض ض ل
-٠١؟- : «« يمثل صفر-7؛ حيث أن قيم RY يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ oF) Sgn حيث أن قيم 187 يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ الحلقة 3 يمثل مخلط حلقي heterocyclyl مربوط مع نيتروجين nitrogen مستبدل على الكربون بواسطة مجموعة مختارة من RP ومستدلة اختياريا على © الكربون بواسطة واحد أو أكثر من 1824 وحيث أنه إذا كان المخلط الحلقي المذكور المربوط مع النيتروجين nitrogen يحتوي على صورة -113- فإن هذا النيتروجين Sas nitrogen أن يستبدل اختياريا بواسطة مجموعة مختارة من RR? R'C الى قل على حدة مختارة من هالو «nitro gsi chalo سيائو «cyano هيدروكسي amino sim! chydroxy ¢ كربوكسي «carbamoyl J— sabi JIS carboxy : V ميركابتو cmercapto سلفامويل csulphamoyl الكيل به ١-؛ ذرات كربون «Cpaalkyl : الكينيل به 7-؛ ذرات كربون (Cpqalkenyl الكاينيل به 7-؛ ذرات كربون (Cpgalkynyl الكوكسي به ١-؛ ذرات كربون (Cpgalkoxy الكانويل به ١-؛ ذرات كربون الإمصفللهم ؛ الكانويلوكسي به )= ذرات كربون —N «Cj4alkanoyloxy ْ (الكيل به ١-؛ ذرات كربون) أمينى JSU)-N, Ne N-(Ciaalkyl)amino به ١ : Ve ذرات كربون) ¢ (NN-(Cpalkyl)amino sisal الكانويل به ١-؛ ذرات كربون 1 )؛ 177-(الكيسل به ١-؛ ذرات كربون) كاربامويل N « N-(Ci.alkyl)carbamoyl ,11 (الكيل به ١-؛ ذرات كربون), كاربامويل الإمتصدطاتمهر(انوللةم:0)-1/27 » الكيل به 4-١ ذرات كربون «C14alkylS(0)s S(0)a حيث أن Ba صفر إلى ؟» الكوكسي كربونيل به )£7 ذرات كربون «Cialkoxycarbonyl ~~ ٠ تل( الكيل به ١-؛ ذرات كربون) سففامويل 1 متم( الله )17 N, Nos -(الكيل به ١-؛ ذرات كربون)؛ سلفامويل الإمسقط اتوي( والقب0)-1727. حيث أن SRY, R'® “ل يمكن أن يستبدل اختياريا على الكربون بواسطة واحد أو أكثر من RY “لج ,ات ,ك2 و 1826 على حدة مختارة من هالو chalo نيترو nitro سيانو cyano YO هيدروكسي hydroxy أمينو amino ¢ كربوكسي «carboxy كاربامويل «carbamoyl ميركابتو ¢cmercapto سلفامويل J SY csulphamoyl به ١-؛ ذرات :
-YY¥- الكاينيل به ؟-ءٌ («Cpgalkenyl الكينيل به 7-؛ ذرات كربون (Cpgalkyl كربون | ؛ الكانويل Craalkoxy الكوكسي به ١-؛ ذرات كربون (Cpalkynyl ذرات كربون الكانويلوكسي به ١-؛ ذرات كربون » Cpalkanoyl ذرات كربون 4-١ به | N~(Ci4alkyl)amino s—ud تماترمصةلله © « 17-(الكيل به ١-؛ ذرات كربون) ِ به ١-؛ ذرات كربون)؛ امينى مصنسةد( نولم ©)-1727 الكانويل امينو ISHN, Ne © 77-(الكيل به ١-؛ ذرات كربون) « Cialkanoylamino به )-€ ذرات كربون ,1-(الكيل به ١-؛ ذرات كربون)؟ 17 » No(Cy.salkyl)carbamoyl كاربامويل | S(0)a الكيل به ١-؛ ذرات كربون « NN-(Cyaalkyl),carbamoyl كاربامويل الكوكسي كربونيل به ١-؛ ذرات oY تمثل صفر إلى a «(1015)0©؛ حيث أن كربون الإصماتمو«معلقي اد( الكيل به ١-؛ ذرات كربون) سلفامويل ٠ -(الكيل به ١-؛ ذرات كربون)؛ سلفامويل N, Ny N-(Cisalkyl)sulphamoyl cheterocyclyl Ala مخلط ccarbocyclyl كربو حلقي «N,N-(Cialkyl)sulphamoyl camidino اميدينو csulphino سلفينو csulpho سلفو ¢ sized بنزيلوكسي كربونيل ض J «P(O)(OH)R®) «-P(O)(OH)(OR?) ¢-P(O)(OR®)(OR®) «phosphono sis sb ذرات كربون 1-١ حيث أن 182 و ”8 مختارة من الكيل به <PO)ORHRY) ٠ و 182 يمكن على حدة أن يستبدل اختياريا على 24 RY, RY 1تولاه».؛ حيث أن
RZ الكربون بواسطة واحد أو أكثر من سيانوء chydroxy هيدروكسي chalo كل من لشو م مختارة من هالو كاربامويل carboxy كربوكسي nitro نيترو camino كربامويل؛ يوريدو؛ امينو ثالث فلورو ميل csulphamoyl سلتفامويل ¢mercapto ميركابتر ccarbamoyl ٠ اثيل «methyl مثيل ctrifluoromethoxy ثالث فلورو ميثوكسي «trifluoromethyl ْ: فينيل رص الليل 1رللة؛ ايثينيل cethoxy ايثوكسي methoxy ميثوكسي cethyl cacetyl اسيتيل «formyl فورميل cmethoxycarbonyl ميثوكسي كربونيل cethynyl مثيل امينو cacetoxy اسيتوكسي cacetylamino sud فورماميدو 0201200100 اسيتيل مثيل كربامويل -17 (dimethylamino ثاني مثيل أمينو cmethylamino Yo ْ ¢ N,N-dimethylcarbamoyl ثاني ميل كربامويل —N, N «N-methylcarbamoyl
Y «VA
اال مثيل شيو cmethylthio مثيل سلفينيل «methylsulphinyl ميسيل mesyl 17- مثيل مس#لفامويل N-methylsulphamoyl و N ,16- ثاني sed J fe ¢N,N-dimethylsulphamoyl R% يمثل كربوكسي «carboxy سلفو sulpho سلفينو sulphino فوسفونو» - “م «PO)OH)R" «P(O)OH)OR?) P(O)ORFHOR?) © أ «PO)OR)R") حيث أن RE و RP على حدة مختار من الكيل به TY ذرات كربون؛ كتج مختارة من الكيل به 1-١ ذرات كربون «Crealkyl الكانويل به T=) ذرات كربون؛ الكيل سلفونيل به 6-١ ذرات كربون 0(1م1:01ولاه».,؛ الكوكسي ْ كربونيل به 6-١ ذرات كربون «Cy_galkoxycarbonyl كربامويل «carbamoyl آ1- ٠ (الكيل به 6-١ ذرات كربون) كربامويل N (N-(Cy.salkyl)carbamoyl ,17-(الكيل به 1-١ ذرات كربون) كربامويل الإمسسة0تة1(6بوالد..:0)-3777 بنزيل ¢benzyl بنزيلوكسي كربوتئيل <benzyloxycarbonyl بنزويل benzoyl وفنيل سلفونيل ْ .phenylsulphonyl : أو ملح؛ مذاب؛ مذاب من هذه الأملاح salts وعقار أولي منها مقبول صيدليا. yo | وفي هذا الطلب مصطلح "الكيل "alkyl يشمل كلا من مجموعات الكيل alkyl ' مستقيمة ومتفرعة السلسلة ولكن الاشارات لمجموعات الالكيل الفردية مثل "بروبيل propyl هي خاصة بمعنى السلسلة المستقيمة فقط. وعلى سبيل المثال "الكيل به T=) ذرات كربون Cralkyl " يشمل الكيل به ١-؛ ذرات كربون Craalkyl « الكيل به Y=) ذرات كربون «Crsalkyl بروبيل propyl ايزوبروبيل isopropyl وثلاني ١ بيوتيل 1+. مع هذا فإن الإشارات إلى مجموعات الكيل الفردية مثل "بروبيل "propyl هي خاصة بمعنى السلسلة المستقيمة والإشارات إلى المجموعات الفردية ض الكيل متفرعة السلسلة Jie "ايزوبروبيل "isopropyl هي خاصة بمعنى السلسلة المتفرعة فقط. مصطلح ممائل يستعمل للشقوق الأخرى Jie 'فنيل الكيل به )= ذرات كربون انولاة». ,0160710 سوف يشمل فنيل الكيل به = ذرات كربون «phenylCigalkyl Yo بنزيل -١ «benzyl فنيل اثيل 1-phenylethyl و —Y فنيل اثيل م١ -
ven ذ .2-phenylethyl ومصطلح هالو halo يشير فلورو «fluoro كلورو chloro برومو bromo ويودو 1000. : وعندما يتم بدائل اختيارية من واحد أو أكثر من المجموعات يجب أن يفهم أن ْ هذا التعريف يشمل كل البدائل المختارة من واحد من المجموعات الخاصة أو البدائل المختارة من ؟ أو أكثر من المجموعات الخاصة. ْ "اريل مخلط Heteroaryl " يمثل حلقة احادية أو ثنائية الحلقات غير مشبعة تماما تحتوي على *- VY ذرة؛ منها على الأقل ذرة واحدة؛ بصفة خاصة 3-١ ذرات؛ مختارة من نيتروجين cnitrogen كبريت sulphur أو أكسجين oxygen يمكن أن تكون إذا لم يشار خلاف ذلك مربوطة مع كربون أو نيتروجين 01050860 ويفضل ٠ أن "اريل مخلط "heteroaryl يشير إلى حلقة أحادية الحلقات غير مشبعة تماما تحتوي على © أو 6 ذرات أو حلقة ثنائية الحلقات تحتوي على 9 أو ٠١ ذرات منها على الأقل ذرة واحدة مختارة من نيتروجين؛ sulphur أو أكسجين oxygen التي يمكن إذا لم يشار خلاف ذلك أن تكون مربوطة مع كربون أو نيتروجين. والأمثلة والقيم ض المناسبة لمصطلح "اريل مخلط 01 " هي ثينيل cthienyl ايزوكسازوليل isoxazolyl ٠ ؛ اميدازوليل dimidazolyl بيروليل pyrrolyl » ثياديازوليل thiadiazolyl ْ ٠» ايزوثيازوليل isothiazolyl » تريازوليل triazolyl ؛ بيراتيل pyranyl ¢ اندوليل 1 » بيريميديل pyrimidyl » بيرازينيل pyrazinyl ؛ بيريدازينيل pyridazinyl ¢ : بيريديل pyridyl وكينوليل cquinolyl. ويفضل أن مصطلح "ازيل مخلط heteroaryl ' يشير إلى ثاينيل thienyl أو إندوليل .indolyl ّ 4 "أريل Aryl " يمثل حلقة كربون أحادية أو 338 الحلقات غير مشبعة تماما تحتوي على ERR I ويفضل أن "اريل "Aryl يمثل حلقة أحادية الحلقات تحتوي على © أو 1 ذرات ض أو حلقة ثنائية الحلقات تحتوي على 4 أو ٠١ ذرات. والقيم المناسبة للاريل تشمل فنيل phenyl أو نافثيل. وبصفة خاصة "اريل "Aryl يمثل فنيل phenyl Yo "المخلط الحلقي" يمثل حلقة أحادية أو ثنائية الحلقات مشبعة؛ مشبعة جزئيا أو ْ غير مشبعة تحتوي على *- ١١ ذرة منها على الأقل ذرة واحدة؛ مختارة من لخ
tor ض نيتروجين nitrogen أو أكسجين 8ه يمكن إذا لم يشار خلاف ذلك أن تكون مربوطة مع كربون أو نيتروجين nitrogen حيث ان مجموعة ~CHy- تستبدل اختياريا بواسطة -(0)©- أو ذرة كبريت sulphur في حلقة مؤكسدة اختياريا لتكون أكاسيد كبريت 8-01088. ويفضل أن "المخلط الحلقي" يمثل حلقة احادية أو ثنائية الحلقات , © مشبعة؛ مشبعة clin او غير مشبعة تحتوي على © أو + ذرات منها على CAO واحدة مختارة من نيتروجين؛ أو أكسجين coxygen يمكن إذا لم يشار خلاف ذلك أن تكون مربوطة مع كربون أو نيتروجين 01008©0. Cus أن مجموعة -011- مستبدلة ض اختياريا بواسطة -(0)©- أو ذرة كبريت S-oxides حلقة يمكن أن تكون مؤكسدة اختياريا لتكون اكسيد أو اكاسيد كبريت. والأمثلة والقيم المناسبة لمصطلح "مخلط ٠ حلقي ‘heterocyclyl هي ثيازوليدينيل cthiazolidinyl بيروليدينيل الإصتناهتترو بيرولينيل —Y epyrrolinyl بيروليدونيل (2-pyrrolidonyl 7 0— ديوكسو بيروليدينيل : 1 2,5-010000؛ —Y بنزوك_سازولينيل الإدممناده«2-6020 -١ ١ ٍ ديوكسوتتر اهيدروثاينيل ¢1,1-dioxotetrahydrothienyl 7ء ¢— ديوكسو اميدازوليدينيل F Ys Sd -١ 2,4-dioxoimidazolidinyl ؛- ) ؛- تريازولينييل) ْ —Y «2-0x0-1,3,4-(4-triazolinyl) ٠ اوكسازوليدينونيل «2-oxazolidinonyl م 1— ثاتي هيدرو يوراسيلا[ليل —Y ¢) 5,6-dihydrouracilyl بنزوديوكسموليل ١ 1,3-benzodioxolyl ٠ء 7 4- اوكساديازوليل =Y ¢ 1,2,4-oxadiazolyl ازا باي ْ -]١ ¥ ¥] SiS هيبتيل 2-azabicyclo[2.2.1Theptyl » 4 - ثيازوليدينونيل ' 4-thiazolidonyl ؛ مورفولينو —Y ¢morpholino اوكسو تتراهيدرو فيوراتيل 2-oxotetrahydrofuranyl ٠ رابع هيدر وفيور انيل -*٠ 7 ctetrahydrofuranyl ثاني هيد روبنزوفيور انيل 2,3-dihydrobenzofuranyl ¢ بنزوثاينيل benzothienyl + رابع هيدروبير انيل tetrahydropyranyl » بيبريدينيل 1 » -١ اوكسو- Yo) ثاني هيدرو ايزواتندوليل ¢1-ox0-1,3-dihydroisoindolyl بيبرازيتيل «piperazinyl : ثيومو رفولينو gu S93 -١ ٠ cthiomorpholino — ثيومو رفولينو ¢1,1-dioxothiomorpholino 8 رابع هيدرو بيراثيل ١ « tetrahydropyranyl ؟- ديوكسو لانيل ¢1,3-dioxolanyl هوموبيبر ازينيل homopiperazinyl « ثاينيل thienyl ¢
ايزوكسازوليل isoxazolyl اميدازوليل pyrrolyl J— 5 31 ¢ imidazolyl « ثياديازوليل cthiadiazolyl ايزوثيازوليل oY ٠ isothiazolyl 4- تريازوليل : oF OV »1,2,4- 201 €— تريازوليل epyranyl Jul yu « 1,3,4-triazolyl اندوليل indolyl ¢ بيريميديل pyrimidyl « يازوليل thiazolyl » بيرازينيل pyrazinyl « © بيرازينيل pyridazinyl « بيريديل pyridyl « ؛- بيريدونيل 4-pyridonyl » كينوليل quinolyl و -١ ايزوكينوليل -1-isoquinolonyl ٍ Lala حلقي heterocyclyl مربوط مع نيتروجين "nitrogen يمثل حلقة أحادية أو ثنائية الحلقات مشبعة؛ مشبعة جزئيا أو غير مشبعة تحتوي على VY =F ذرة منها ذرة واحدة على الأقل هي نيتروجين nitrogen والمخلط الحلقي مربوط مع مجموعة ٠ كربونيل في الصيغة (IC) عن طريق هذا النيتروجين التي يمكن أن تحتوي Cb على ذرات مخلطة أخرى مختارة من نيتروجين؛ sulphur أو أكسجين oxygen حيث أن مجموعة —CH- تستبدل اختياريا بواسطة -(060- أو ذرة كبريت في حلقة مؤكسدة اختياريا لتكون أكاسيد كبريت. يفضل أن يكون المخلط الحلقي المربوط مع نيتروجين nitrogen حلقة يمثل حلقة احادية أو ثنائية الحلقات مشبعة؛ مشبعة جزئياء _ او غير مشبعة تحتوي على © أو + ذرات منها على الأقل ذرة واحدة مختارة من نيتروجين. والمخلط الحلقي المربوط مع مجموعة كربونيل في الصيغة (IC) عن طريق هذا النيتروجين nitrogen التي يمكن أن تحتوي إضافيا على ذرات مخلطة أخرى مختارة من نيتروجين» sulphur أو أكسجين oxygen حيث أن مجموعة —CH;- ٠ تستبدل اختياريا بواسطة -(60©- أو ذرة كبريت في حلقة مؤكسدة اختياريا لتكون أكاسيد كبريت 8-0:068. والأمثلة والقيم المناسبة لمصطلح "مخلط حلقي heterocyclyl مربوط مع نيتروجين" هي مورفولينو «morpholino بيروليدين-١- يل «pyrrolidin-1-yl اميدازول-١- يل imidazol-1-yl ؛ بيرازوليدين-١- يل «pyrazolidin-1-yl بيبريدين--١- يل piperidin-1-yl وبيبرازين-١- يل piperazin-1- © او وبصفة خاصة فإن مخلط حلقي heterocyclyl مربوط مع نيتروجين nitrogen يمتل بيروليدين- -١ يل -pyrrolidin-1-yl
الال "كربو الحلقي" يمثل حلقة كربون أحادية أو ثنائية الحلقات مشبعة؛ مشبعة جزئيا أو غير مشبعة تحتوي على ١7-7 ذرة حيث أن مجموعة ~CHy- يمكن أن تستبدل اختياريا بواسطة —C(0)- ومن الأفضل أن "كربو حلقي "carbocyclyl يمثل ', حلقة أحادية الحلقات تحتوي 0 أو + ذرات أو حلقة ثنائية الحلقات تحتوي على 9 أو ٠١ ٠ ذرات. والقيم المناسبة ل 'كربو حلقي carbooyelyl تشمل بروبيل ila 71م بيوتيسل حلقي -١ «cyclobutyl اوكسو بنتيل حلقي 1-oxocyclopentyl ؛ بنتيل حلقي ccyclopentyl بنتينيل حلقي ccyclopentenyl هكسيل حلقي cyclohexyl هكسينيل حلقي cyclohexenyl ¢ فنيل naphthyl JU « phenyl تتر الينيل ctetralinyl اندانيل indanyl أو -١ اوكسو اندانيل .1-oxoindanyl وبصفة Ye خاصة "كربو حلقي 800001" Jie بروبيل حلقي 71م بيوتيل حلقي : -١ ccyclobutyl اوكسو بنتيل حلقي «1-oxocyclopentyl بنتيل حلقي «cyclopentyl ْ بنتينيل حلقي ccyclopentenyl فكسيل حلقي «cyclohexyl ض هكسيينيل حلقي cyclohexenyl « فنيل phenyl أو sul of -١ اندائيل .1-oxoindanyl والمثال على "الكانويلوكسي به ١-١ ذرات كربون "Cealkanoyloxy ض Ye و"الكانويلوكسي به ١-؛ ذرات كربون "Cyqalkanoyloxy هو أسيتوكسي .acetoxy وأمثلة الكوكسي كربونيل به ١-؛ ذرات كربون والكوكسي كربونيل به ١-؛ ذرات ْ كربون؛ تشمل ميثوكسي كربونيل؛ ايثوكسي كربونيل؛ وبيوتوكسي كربونيل عادي وثلاثي. وأمثلة الكوكسي به 1-١ ذرات كربون والكوكسي به ١-؛ ذرات كربون تشمل ميتوكسي؛ (SS وبروبوكسي. وأمثلة الكانويل امينو به 16-١ ذرات كربون ٠ والكانويل امينو به )£7 ذرات كربون تشمل فورماميد؛ اسيتاميدو وبروبيوثيل امينو. وأمثلة الكيل به 1-١ ذرات كربون Cus S(O)a أن Bara صفر إلى ؟. والكيل به ١-؛ ذرات كربون S(0)a حيث أن ء يمثل صفر إلى 7 يشمل مثيل تير methylthio ؛ اثيل ثيوء مثيل سلفيئيل؛ اثيل سلفينيلء ميسيل 71ه»» واثيل سلفوئيلء وأمثلة الكانويل به 3-١ ذرات كربون والكانويل به 4-١ ذرات كربون تشمل بروبيونيل واسيتيل © وأمثلة JS -N امينو به 6-١ ذرات كربون و 7<- الكيل sud به EY ذرات كربون؛ تشمل مثيل امينو واثيل امينو وأمثلة N ,1-(الكيل به ١-؛ ذرات كربون), «VA أ
م —Y : امينو تشمل ثاني- 7<7- مثيل امينو. أمثلة الكينيل به 1-7 ذرات كربون والكينيل به ض "-؛ ذرات كربون هي فنيل phenyl الليل و١- بروبينيل. أمثلة الكاينيل به T= ذرات كربون والكاينيل به EY ذرات كربون هي ايثاينيل؛ -١ بروباينيل و؟- ض بروبائيل. أمثلة 7<-( الكيل به 6-١ ذرات كربون) سلفامويل و17 -(الكيل به ١-؛ ْ © ذرات كربون) سلفامويل هي 7<-( الكيل به 3-١ ذرات كربون) سلفامويل» (JN سلفامويل و (JH) N سلفامويل أمثلة JSU)-N به T=) ذرات كربون)؛ سلفامويل و )-N الكيل به ١-؛ ذرات كربون) سلفامويل هي N ,11-(ثاني مثيل) سلفامويل و 17- (مثيل)-7<-(اثيل) سلفامويل. A 17-(الكيل به 1-١ ذرات كربون) كربامويل و 7-(الكيل به ١-؛ ذرات كربون) كربامويل هي مثيل امينو كربونيل واثيل امينو ٠ كربونيل. أمثلة 17 ,13-(الكيل به )17 ذرات كربون)؛ كربامويل هي ثاني مثيل امينو كربونيل ومثيل اثيل امينو كربونيل. أمثلة الكيل به 1-١ ذرات كربون سلفونيل والكيل سلفونيل به 4-١ ذرات كربون Cialkylsulphonyl هي ميسيل mesyl واثيل سلفونيل itd ethylsulphonyl (الكيل به TY ذرات كربون)م سيليل 1ه ))» هي ثالث مثيل سيليل trimethylsilyl وثالث اثيل سيليل .methyldiethylsilyl ٠ ْ ملح مناسب مقبول صيدليا لمركب الاختراع هو على سبيل المثال ملح Css بإضافة حمض لمركب الاختراع الذي هو قاعدي بدرجة (AIS ملح متكون بإضافة , حمض مع على سبيل المثال حمض غير عضوي أو عضوي مثل حمض هيدروكلوريك chydrochloric هيدروبروميك chydrobromic كبريتيك «sulphuric ٠ فوسفوريك phosphoric ثالث فلورو اسيتيك trifluoroacetic ستريك citric ‘ اسيتات acetate او مالييك maleic علاوة على ذلك ملح مناسب مقبول صيدليا : لمركب الاختراع الذي هو حمضي بدرجة كافية هو ملح فلز قلوي Jia ملح صوديوم sodium أو بوتاسيوم potassium ؛ ملح فلز أرضي قلوي مثل ملح كالسيوم calcium أو ماغنسيوم 018806810170؛ ملح أمونيوم ammonium أو ملح مع قاعدة عضوية Yo تعطي كاتيون cation مقبول فسيولوجيا على سبيل المثال مع مثيل امين (AG 607106 مثيل امين «dimethylamine ثالث مثيل trimethylamine (jel ¢
—Yq— أو ترايس (7- هيدروكسي اثيل) امين morpholine مورفولين « piperidine بيبريدين ض -tris-(2-hydroxyethyl)amine في صورة ما قبل الدواء الذي يتم (I) ويمكن أن تعطي مركبات الصيغة ْ تكسيره في جسم الإنسان أو الحيوان ليعطي مركب الصيغة )1( أمثلة ما قبل الأدوية ْ قابلة للتحلل داخليا واميدات قابلة للتحلل داخليا لمركب الصيغة esters هه تشمل استرات ض I القابل للتحلل داخليا المحتوى على مجموعة (I) واستر مركب الصيغة هو على سبيل المثال استر مقبول hydroxy أو هيدروكسي carboxy كربوكسي ٍ صيدليا يحلل في جسم الإنسان أو الحيوان لتكوين حمض أو كحول أصلي. والاسترات ْ -١ تشمل استرات الكوكسي به carboxy المناسبة المقبولة صيدليا للكربوكسي esters ٠ ؛ استرات الكانويلوكسي methoxymethyl ميثوكسي مثيل Jie ذرات كربون مثيل مثل بيفالويلوكسي مثيل Cy galkanoyloxymethyl esters ذرات كربون 1-١ به : استرات الكوكسي كربونيل cphthalidyl esters استرات فثاليديل «pivaloyloxymethyl ذرات كربون 1-١ حلقي به *#<+ ذرات كربون الكيل به هكسيل كربونيلوكسي حلقي -١ مثل Cs.gcycloalkoxycarbonyloxyC; alkyl esters \o ديوكسولين-7- اونيل مثيل =F ء١ ؛» استرات 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl ايل مثل *- مقيل-١ء *- ديوكسولين-؟- اونثيل- 1 ,3-dioxolen-2-onylmethyl esters واسترات الكوكسي اثيل كربونيلوكسي <S-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl مثيل ميثوكسي -١ مثل Cy ealkoxycarbonyloxyethyl esters ذرات كربون 1-١ به ويمكن تكونها عند أي مجموعة 1-methoxycarbonyloxyethyl كربونيلوكسي اثيل ٠ في مركبات الاختراع. carboxy كربوكسي | المحتوي على مجموعة (I) الاستر القابل للتحلل داخليا لمركب الصيغة
Chup عضوية مثل استرات esters يشمل استرات hydroxy هيدروكسي a-acyloxyalkyl ethers واثيرات الفا- الكيلوكسي الكيل phosphate esters والمركبات المنتمية لها الناتجة عن تحلل داخلي لتكسير الاستر ليعطي مجموعة Yo a-acyloxyalkyl أصلية. وأمثلة اثيرات الفا الكيلوكسي الكيل hydroxy هيدروكسي
ل ethers تشمل اسيتوكسي ميثوكسي acetoxymethoxy و ALA -١ مثيل بروبيونيلوكسي- ميثوكسي .2,2-dimethylpropionyloxy-methoxy اختيار مجموعات مكونة لاستر قابل للتحلل داخليا للهيدروكسي hydroxy تشمل الكانويل : benzoyl dass calkanoyl ء فنيل اسيتيل وبنزويل مستبدل وفنيل اسيتيل؛ الكوكسي ْ © كربونيل (لتعطي استرات الكيل كربونات)؛ ثاني الكيل كربامويل و SEN الكيل ْ امينو اثيل)-7<- الكيل كربامويل (ليعطي كربامات)؛ ثاني الكيل امينو اسيتيل وكربوكسي اسيتيل. أمثلة البدائل على البنزويل تشمل مورفولينو وبيبرازينو مربوط من ذرة نيتروجين nitrogen في الحلقة عن طريقة مجموعة مثيلين في الوضع JY ؛ في حلقة بنزويل benzoyl ٍ ye قيمة مناسبة لاميد مركب الصيغة () القابل للتحلل داخليا المحتوي على مجموعة كربوكسي carboxy هي على سبيل المثال -N الكيل به 6-١ ذرات كربون 11ل أو N,N ثاني الكيل اميد به 7-١ ذرات كربون Jie 177- مثيل» 1<7- اثيلء N بروبيل؛ N,N ثاني مثيل؛ NN اثيل-17- مثيل أو N,N ثاني اثيل اميد. بعض مركبات الصيغة (1) يمكن أن يكون بها مراكز شيرال و/ أو مراكز NO هندسية ايزوميرية (ايزوميرات B و (Z ويجب أن يفهم أن الاختراع يتضمن كل الايزوميرات الضوئية والدياستيريوميرية diastereoisomers والايزوميرات isomers الهندسية التي لها نشاط مثبط ل7م188 . يتعلق الاختراع باي وكل الصور التوتوميرية tautomeric لمركبات الصيغة )1( التي لها نشاط مثبط ل7م188. 7 ويجب أن يفهم أيضا ان مركبات معينة لها الصيغة )1( يمكن أن توجد في 0 صور مذابة او غير مذابة مثل على سبيل المثال صورة مميأة. ويجب أن يفهم أن الاختراع يتضمن كل الصور المذابة التي لها نشاط مثبط ل1387 . والقيم الخاصة هي كالتالي. مثل هذه القيم يمكن أن تستعمل عندما يكون من المناسب مع أي من التعريفات» عناصر الحماية أو التجسيمات المعروفة فيما قبل أو 0 YO فيما بعد. “15 يمثل هيدروجين ¢hydrogen
لج و R? يمثلان الكيل به ١-؛ ذرات كربون ¢Craalkyl : لج و R? يمثلان بيوتيل sbutyl واحد من R? sR! يمثل ethyl Ji والآخر Jia بيوتيل tbutyl ٍ واحد من RX و RY يمثل هيدروجين hydrogen والآخر يمثل هيدروكسي ¢thydroxy © ٍ “1 و لج كلاهما Jia هيدروجين hydrogen ؛ M يمثل ¢N- M يمثل CH- « » يمثل صفر أو ١؛ Ye » يمثل صفر؛ تج يمثل الكيل به ١-؛ ذرات كربون ¢Ciqalkyl تج و LadSR? هيدروجين ¢thydrogen R* يمثل مثيل ثيو methylthio أو ¢bromo ses 7 يمثل مثيل ثيو methylthio ؛ ْ R® Yo يمثل هالو chalo الكيل به ١-؛ ذرات كربون Craalkyl أو الكيل به ١-ءٌ ذرات كربون Cua S(0)a أن 8 يمثل صفر؛ *# يمثل bromo ses ؛ مثيل أو مثيل شيو methylthio ؛ يمثل مجموعة لها الصيغة (هآ) (كما هو مبين أعلاه) حيث أن: X يمثل -0-؛ Y. الحلقة م تمثل فنيل phenyl مستبدل اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من البدائل المختارة من RY n يمثل ١؛ ٍْ 7 يمثل هيدروجين thydrogen ¢hydrogen (pa sus Jiu R® Yo 7 يمثل هيدروجين thydrogen 0 يمثل صفر؛
—¥Y- : هو مبين أعلاه) حيث أن LS) (IB) يمثل مجموعة لها الصيغة RY thydrogen يمثل هيدروجين RY أو ؟؛ ١ م يمثل thydrogen يمثل هيدروجين RP و يمثل صفر؛ ° يمثل صفر؛ : «sulpho أو سلفو carboxy كربوكسي Sia قلع thydroxy هيدروكسي Jia RY مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل S08) Nar يمثل 7<-((ع)- RC -(كربوكسي مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل "Nlm (RIN ميثوكسي؛ Vo ميثوكسي؛ ٍ N-{(R)-a-[N-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl }carbamoylmethoxy,N-{(R)- a-[N-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy سلفو اثيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) —Y)~Nl-a ~(R)}-N J كربامويل ميثوكسي؛
N-{(R)-a.-[N-(2-sulphoethyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy هو مبين أعلاه) حيث أن: LS) (IA) يمثل مجموعة لها الصيغة 7 يمثل -0-؛ X ْ: مستبدل اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من phenyl تمثل فنيل A الحلقة | RY البدائل مختارة من Ye ؛١ fiw n thydrogen هيدروجين Jia R’ hydrogen يمثل هيدروجين R® thydrogen هيدروجين Jia 7 يمثل صفر؛ ض m ve
A
: هو موضح LS) (IB) مجموعة لها الصيغة carboxy يمثل كربوكسي R هو موضح أعلاه) حيث أن: WS) (IC) أعلاه) أو مجموعة لها الصيغة «Craalkyl ذرات كربون 4-١ أو الكيل به hydrogen يمثل هيدروجين RY أو ؟؛ ١ م يمثل ٍْ أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون 1وتاقمن hydrogen “ل يمثل هيدروجين 5 كربامويل؛ hydroxy هيدروكسي Jie 829 حيث أن RY مستبدل اختياريا بواسطة حيث S(0)a بنزيلوكسي كربونيل امينو أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون camino امينو | أن 8 يمثل صفر؛ hydroxy أو هيدروكسي hydrogen *لع يمثل هيدروجين يمثل صفر؛ q Ye ؛١ يمثل صفر أو : ِ ¢sulpho ilu أر carboxy يمثل كربوكسي RP و thydroxy هيدروكسي Jia RY تمثل بيروليدين-١- يل مستبدل على الكربون بواسطة مجموعة B الحلقة | : ¢carboxy حيث أن ع يمثل كربوكسي RP مختارة من VO : ie RS مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ (S525) ~Nl—a ~(R)IN
N-{(R)-a-[N-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy 11-0-(كربوكسي مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ~(R)IN
N-{(R)-o- [N-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy ١ سلفو اثيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ض -7(-<01-» ~(R)}-N ميثوكسي ؛ ض
N-{(R)-o-[N-(2-sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy كربوكسي-7- هيدروكسي اثيل) كربامويل] بنزيل) -١-)8((-<01-» = (R)}-N كربامويل ميثوكسي؛ ض YO لمر
N-{(R)-0-[N=((S)-1-carboxy-2- hydroxyethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy —V (8) Na ~(R)}-N كربوكسي اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0i-[N-((S)-1-carboxyethyl) carbamoyl ]benzyl} carbamoylmethoxy ٠ #<ززع)- DE) Na كربوكسي بروبيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل 0 Sin ض N-{(R)-0-[N=((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy =(R))~Nl-a ~(R)}-N )= كربوكسي-؟- مثيل ثيو- اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[N=((R)-1-carboxy-2-methylthio-ethyl)carbamoyl] ١ ض benzyl} carbamoylmethoxy =(8))"Nl-e ~(R)}-N )= كربوكسي-7- كربامويل- اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0-[N-((S)-1-carboxy-2-carbamoyl- ethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy | Vo —(R)}-N »-0<-(7- سلفو اثيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل N-{(R)-a-[N-(2-sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy 7 1(ع)- (Jie (S508) Nl-a كربامويل]-؛ - هيدروكسي بنزيل) كربامويل ٠ ميثوكسي؛ N-{(R)-0-[N-(carboxymethyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy ا(ع)- —V=(S))" Nl كربوكسي اثيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ض N-{(R)-0--[N-((S)-1-carboxyethyl)carbamoyl]-4- Yo hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy Y VA
و ت<زلع)- -١-)5((-<0[-» كربوكسي-7- هيدروكسي اثيل) كربامويل]-؛- ض هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0-[N-((S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy —Y)-Nlma —(R)}=N © سلفو اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[ N-(2-sulphoethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy ْ ~(8))~Nl-e ~(R)}-N = كربوكسي-7-(8)- هيدروكسي بروبيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy Ve NI ~(R)}-N ))8(= = كربوكسي-7- مثيل بروبيل)- كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy TV =(S)) Nm ~(R)}-N | ٠ كربوكسي-؟- مثيل بيوتيل)- كربامويل] بتنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[N~((S)-1-carboxy-3-methylbutyl)carbamoyl benzyl} carbamoylmethoxy ا(ع)- -١-)8(-1(-0-8 كربوكسي-7-(8)-7- مثيل بيوتيل)- كربامويل] Yo بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[N-(1(S)-1-carboxy-2-(S)-2-methylbutyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy 7-((8)-»- كربوكسي-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ض N-((R)-a-carboxy-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy ذ TV =(S)) No (R)FN | 8 كربوكسي-؛- امينو بيوتيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛
Cyne
N-{(R)-a-[N~((S)-1-carboxy-4- aminobutyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy كربوكسي-؛-( بنزويلوكسي كربونيل امينو) بيوتيل] =) ~(8)]-N}=ar(R))-N ْ كربامويل) بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ض N-((R)-0- {N-[(S)-1-carboxy-4- ° (benzyloxycarbonylamino)butyl]carbamoyl} benzyl)carbamoylmethoxy ت-ارع)-ه-((5)- "- كربوكسي بيروليدين-١- يل كربونيل) بنزيل] كربامويل ميثوكسي؛ ض
N-[(R)-a~((S)-2-carboxypyrrolidin-1-ylcarbonyl)benzyl]carbamoylmethoxy مثيل)-17- مثيل كربامويل] بنزيل) كربامويل (pu 52 NF (R)-N ٠ ميثوكسي؛ | N-{(R)-o-[N-(carboxymethyl)-N-methylcarbamoylJbenzyl} carbamoylmethoxy هيدروكسي بروب-؟- يل) -١-يسكوبرك -١ ~(R)=Y=(R)~)-Nl-a~(R)}-N كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛
N-{(R)-0-[N~(1-(R)-2-(R)-1-carboxy-1-hydroxyprop-2- Vo yl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy »-[1<-(سلفو مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ —(R)}-N
N-{(R)-o-[N-(sulphomethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ —o—(R))-N
N~((R)-a-carboxybenzyl) carbamoylmethoxy Y. كربوكسي-7-(8)- هيدروكسي بروبيل) كربامويل]- -١-)9((<:1-» —(R)}-N ؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛
N-{(R)-0-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy كربوكسي-7- مثيل بروبيل) كربامويل]-؛- -١-)8((<:[-» #جززع)- Yo ٍ هيدروكسي بنزيل)- كربامويل ميثوكسي؛ أ
ام N-{(R)-a-[N-((S)- 1 -carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy | Ne —(R)-N )8( )= كربوكسي بيوتيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل)- كربامويل ميثوكسي؛ ْ هه N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxybutyl)carbamoyl]-4- :ْ hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy —V (8) 1201-8 ~(R)I-N كربوكسي بروبيل) كربامويل]-؛ - هيدروكسي بنزيل)- كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy Ye أو 7 (زع)- TV —(R)) "Na كربوكسي-؟- مثيل ثيو- اثيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل)- كربامويل ميثوكسي. N-{(R)-o-[N-((R)-1 -carboxy-2-methylthio-ethyl)carbamoyl}-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy R’ Yo يمثل مجموعة لها الصيغة LS) (1A) هو مبين أعلاه) حيث أن: X يمثل -0-؛ الحلقة A تمثل فنيل 1 مستبدل اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من البدائل مختارة من RY يمثل ١؛ R’ 7. يمثل هيدروجين ¢hydrogen R® يمثل هيدروجين thydrogen R’ يمثل هيدروجين hydrogen m يمثل صفر؛ RY يمثل كربوكسي carboxy مجموعة لها الصيغة LS) (IB) هو mse YO أعلاه) أو مجموعة لها الصيغة LS) (IC) هو موضح أعلاه) حيث أن: RY يمثل هيدروجين hydrogen أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون (Craalkyl
م ؟- م يمثل ١ أو ؟؛ Jie RP هيدروجين hydrogen أو الكيل به 4-١ ذرات كربون Craalkyl ض مستبدل اختياريا بواسطة RP حيث أن 829 يمثل هيدروجين chydrogen كربامويل؛ امينو camino بنزيلوكسي كربونيل امينو أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون S(0)a حيث ّ ٠ أن ه يمثل صفر أو 0S) به ١-؛ ذرات كربون), سيليل؛ ض RY يمثل هيدروجين أو هيدروكسي hydroxy أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون حيث أن RY مستبدل اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من البدائل المختارة من RY ض Y يمثل (1168(0)0 حيث أن RY يمثل هيدروجين؛ ض Jia gq صفر أو ١؛ Ye : يمثتل صفر أو ١؛ ض RY يمثل هيدروجين of سلفو csulpho Jia RY هيدروكسي thydroxy RY مختار من هيدروكسي hydroxy ¢ الحلقة Jud B بيروليدين-١- يل pyrrolidin-1-yl أو ازيتيدينيل azetidinyl Vo _مستبدل على الكربون بواسطة مجموعة مختارة من "82 ومستبدل اختياريا على ض الكربون بواسطة واحد أو أكثر من 824 حيث أن R” يمثل كربوكسي carboxy و 124 يمثل هيدروكسي ‘hydroxy R® يمثل "<-(()- 01-8<-(كربوكسي مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ض N- {(R)-o-[N-(carboxymethyl)carbamoyl benzyl} carbamoylmethoxy | Yo. ~(R)}-N #-01<-(كربوكسي مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ض N-{(R)-a-[N-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl} carb amoylmethoxy ~(R)}N 70-8 -(؟- سلفو اثيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ : N-{(R)-a-[ N-(2-sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy Yo لا
-و© -١-)5((-<0[-© -(R)}-N كربوكسي-7- هيدروكسي اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0i-[N-((S)-1-carboxy-2- ٍ hydroxyethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy V=(S)) Nm ~(R)}-N ٠ كربوكسي اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0-[N~((8)-1-carboxyethyl) carbamoylJbenzyl} carbamoylmethoxy ٍ تزرع)- «-1< ((5)- -١ كربوكسي_بروبيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0-[N~((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy ٠ #جززع)- VR) Na كربوكسي-7- مثيل ثيو- اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0-[N-((R)-1-carboxy-2-methylthio-ethyl)carbamoy]] benzyl} carbamoylmethoxy -١-)8((-<0[-» —(R)}-N كربوكسي-7- كربامويل- اثيل) كربامويل] بنزيل) . كربامويل ميثوكسي؛ ض N-{(R)-0i-[N-((S)-1-carboxy-2-carbamoyl- ethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy —Y)-N]-a —(R)}-N سلفو اثيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0-[N-(2-sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy ٠ us 52 9) N]-ax —(R)}I-N مثيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[N-(carboxymethyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy —V=(S))-N-a —(R)I-N Yo كربوكسي اثيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ :
-.46- ٍْ N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxyethyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy | —Y— Su SV =(8)) NI ~(R)}-N هيدروكسي اثيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[N~((S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl)carbamoyl]-4- ° hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy N -((ع)- =Y)=N]-a سلفو اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[N-(2-sulphoethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy -١-)5((-<0-» —(R)}I-N كربوكسي-7-(8)- هيدروكسي بروبيل) كربامويل] Ve بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0-[N=((S)-1-carboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl] ْ benzyl} carbamoylmethoxy تتزلع)- -١-)8((-<:[-» كربوكسي-7- مثيل بروبيل)- كربامويل] بنزيل) ض كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]benzyl} Vo carbamoylmethoxy —¥=(uS 1 —V~(S))"Nl-a —(R)}N مثيل بيوتيل)- كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[N~((S)-1-carboxy-3-methylbutyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy Ya —(R)}-N ه-0<-(١-(5)-١- كربوكسي-7-(5)-7- مثيل بيوتيل)- كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[N~(1-(S)-1-carboxy-2-(S)-2-methylbutyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy | Yo ل2<-((ع)-- كربوكسي-؛ - هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-((R)-a-carboxy-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy YL VA | i كربوكسي-؛- امينو بيوتيل) كربامويل] بنزيل) =V~(S)) Nl (R)}-N كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛
N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-4- aminobutyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy م 7<((ع)--(<8(1)-١- كربوكسي-؛-( بنزويلوكسي كربونيل امينو) بيوتيل] ض كربامويل) بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ْ N-((R)-at- {N-[(S)-1-carboxy-4- (benzyloxycarbonylamino)butyl]carbamoyl}b enzyl)carbamoylmethoxy 7<-[(ع)-ه-((5)-7- كربوكسي بيروليدين-١- يل كربونيل) بنزيل] كربامويل ميثوكسي؛ Vo ١
N-[(R)-0-((S)-2-carboxypyrrolidin-1-ylearbonyl)benzyl]carbamoylmethoxy مثيل)-17- مثيل كربامويل] بنزيل) كربامويل (S50 S)-N]-o(R)}-N ميثوكسي؛ ْ N-{(R)-a-[N-(carboxymethyl)-N-methylcarbamoylJbenzyl} carbamoylmethoxy ز(زع)--1:<( ١-(ع)-7-(ع)-١- كربوكسي-١- هيدروكسي بروب-7- يل) <7 Vo كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛
N-{(R)-0-[N-(1-(R)-2-(R)-1-carboxy-1-hydroxyprop-2- yl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy #-101-(سلفو مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ~(R)}-N
N-{(R)-a-[N-(sulphomethyl)carbamoyl benzyl} carbamoylmethoxy Y. -((8)-ه- كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛
N-((R)-a-carboxybenzyl) carbamoylmethoxy هيدروكسي بروبيل) كربامويل]- -)8(-١-يسكوبرك -١-)8((-+ل-» ~(R)}-N ؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛
N-{(R)-0-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl]-4- Yo hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy
Y VA
: -¢Y- كربوكسي-؟- مثيل بروبيل) كربامويل]-؛- -١-)9((- 1-8 —(R)}-N هيدروكسي بنزيل)- كربامويل ميثوكسي؛
N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy كربوكسي بيوتيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل)- -٠-)8((-<01-» #<((ع)- 5 كربامويل ميثوكسي؛ ض N-{(R)-a-[N~((S)-1-carboxybutyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy كربوكسي بروبيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل)- =) (8) Ne ~(R)IN كربامويل ميثوكسي؛ ٠
N-{(R)-0--[N-((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy كربوكسي اثيل) -١-يسكورديه ~Y (8) NIV (SNe (R)}N كربامويل] بروبيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ : N-{(R)-a-[N-{(S)-1 -[N-((S)-2-hydroxy-1- \o carboxyethyl)carb amoyl]propyl} carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy (كربوكسي)-؛ -(8)-؛ -(هيدروكسي)- بيروليدين-١- يل YH(8) Tmo (RYN كربونيل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛
N-{(R)-0-[2-(S)-2-(carboxy)-4-(R)-4-(hydroxy)pyrrolidin-1- ylcarbonyl]benzyl} carbamoylmethoxy Y. -8(1)--71-(5)-1-(كربوكسي) ازيتيدين-١- يل كربونيل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ض ض
N-{(R)-a-[2-(S)-2-(carboxy)azetidin-1-ylcarbonyl benzyl} carbamoylmethoxy {0 كربوكسي اثيل) كربامويل] -١-)8((-20-1-)8((-01- 5 (RYN كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ض ©
م N-{(R)-a-[N-{(8)-1-[N-((S)-1- carboxyethyl)carbamoyl]ethyl} carbamoyl benzyl } carbamoylmethoxy <-ا(ع)--[0<-((ع)-١- كربوكسي-؛ 7- ثاني مثيل بيوتيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ , N-{(R)-a-[ N-((R)-1-carboxy-3,3-dimethylbutyl)carbamoyl] © : benzyl} carbamoylmethoxy ~(S))"NI-(R)}-N )= كربوكسي-”؛ 7- ثاني مثيل بيوتيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0-[N-((S)-1-carboxy-3,3-dimethylbutyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy ٠١ -١-)((-<11-# (R)}-N كربوكسي-؛ —F ثاني مثيل بيوتيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[N-((R)-1-carboxy-3,3-dimethylbutyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy ٠ 7<(لع)--1<0(ع)-٠- كربوكسي-1-(ثالث مثيل سيليل) اثيل] كربامويل)-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي N-((R)-oi- {N-[(S)-1-carboxy-2-(trimethylsilyl)ethyl] carbamoyl}-4- hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy : أو :2 ((ع)-»-0<[(ع)-٠- كربوكسي-7-(ثالث Jia سيليل) اثيل] كربامويل- Te 4- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي. N-((R)-a- {N-[(R)-1-carboxy-2-(trimethylsilyl)ethyl]carbamoyl} -4- hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy. B® يمثل هيدروجين hydrogen ض Jas R* مجموعة لها الصيغة (هآ)؛ RO Yo يمثل مجموعة لها الصيغة (1A)
—t 4 لذلك في جانب AT من الاختراع يقدم مركب له الصيغة LS) (I) هو موضح أعلاه) حيث أن: : RY يمثل hydrogen (pas ua ¢ | ْ لج و R? يمثلان الكيل به ١-؛ ذرات كربون ¢Crgalkyl ° “8 و Jia LADS RY هيدروجين hydrogen ¢ M يمثل «N- : v يمثل صفر؛ RP و R* كلاهما يمثل هيدروجين hydrogen ؛ R يمثل هالو chalo الكيل به ١-؛ ذرات كربون Craalkyl أو الكيل به ١-؛ ٠ ذرات كربون 5)0(8 Cus أن a يمثل صفر؛ R® يمثل مجموعة لها الصيغة LS) (TA) هو موضح أعلاه) حيث أن: Jus X -0-؛ الحلقة A تمثل فنيل phenyl مستبدل اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من البدائل المختاارة من RY Jan Yo ١؛ RY يمثل هيدروجين thydrogen R® يمثل هيدروجين thydrogen RB’ يمثل هيدروجين thydrogen ض Sram صفر؛ Jia RY ٠١ كربوكسي de sana carboxy لها الصيغة LS) (IB) هو موضح أعلاه) أو de sane لها الصيغة (IC) (كما هو موضح أعلاه) حيث أن: RY? يمثل هيدروجين hydrogen أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون ¢Cisalkyl م يمثل ١ أو ؟؛ ْ RP يمثل هيدروجين hydrogen أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون Craalkyl Yo مستبدل اختياريا بواسطة 1829 Cus أن Fa R هيدروكسي chydroxy كربامويل؛ ل
; som حيث S(0)a بنزيلوكسي كربونيل امينو أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون camino امينو صفرء أو (الكيل به ١-؛ ذرات كربون) سيليل؛ Bima أن | ذرات 1-١ أو هيدروكسي أو الكيل به hydrogen يمثل هيدروجين RY مستبدل اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من البدائل RM حيث أن Cralkyl كربون : RP المختارة من © thydrogen يمثل هيدروجين R" حيث أن NRMC(O) يمثل Y ؛١ يمثل صفر أو ؛١ صفر أو Jor ¢sulpho أو سلفو hydrogen هيدروجين Jia RY ¢hydroxy يمثل هيدر وكسي RY ٠١ thydroxy مختار من هيدروكسي RY الحلقة 3 تمثل بيروليدين-١- يل أو ازيتيدينيل مستبدل على الكربون بواسطة مجموعة مختارة من 1# ومستبدل اختياريا على الكربون بواسطة واحد أو أكثر من ْ و 1827 يمثل هيدروكسي. carboxy حيث أن 82 يمثل كربوكسي RY أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدليا. Vo إضافي للاختراع يقدم مركب له الصيغة )1( (كما هو AT لذلك في جانب موضح أعلاه) حيث أن: thydrogen يمثل هيدروجين RY كلاهما يمثل بيوتيل؛ R? ل و : thydrogen كلاهما يمثل هيدروجين RY HR Ye ¢N- يمثل M يمثل صفر؛ » ¢hydrogen يمثلان هيدروجين R* JR? methylthio مثيل أو مثيل ثيو « bromo برومو Jia R* يمثل 7 Yo ه-[11-(كربوكسي مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ —(R)}N
N-{(R)-0-[N~(carboxymethyl)carbamoylJbenzyl} carbamoylmethoxy —(R)}-N ه-[11-(كربوكسي مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0-[N-(carboxymethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy —Y) NE (RJ سلفو اثيل) كربامويل]-؟- هيدروكسي بنزيل) lS © ميثوكسي؛ ض N-{(R)-a-[N-(2-sulphoethyl)carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy -١-)8((-<:[-» ~(R)}-N كربوكسي-7- هيدروكسي اثيل) كربامويل] بنزيل) ض كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0t-[N-((S)-1-carboxy-2- hydroxyethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy Ye -١-)5((-<0[-» =(R)}-N كربوكسي اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxyethyl) carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy تجزيع)- —V=(S))-N]-« كربوكسي بروبيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0-[N-((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy yo Tp SS —(R)) Na —(R)}IN مثيل ثيو- اثيل) كربامويل] 0{ كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-or-[ N-((R)-1-carboxy-2-methylthio-ethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy 70 جززع)- V=(S)) Na كربوكسي-7- كربامويل- اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ض N-{(R)-o-[N-((S)-1-carboxy-2-carbamoyl- ethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy —Y)-N]~a —(R)}-N سلفو اثيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل Yo ميثوكسي؛ N-{(R)-o-[N-(2-sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy
: -لاج- —(R)}-N -111-(كربوكسي مثيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ض N-{(R)-o-[N-(carboxymethyl)carbamoy1]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy © 7<-(لع)- -١-)8((-<0-» كربوكسي اثيل) كربامويل]-؟- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0-[N-((S)-1-carboxyethyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy —V=(S)) Na ~(R)}-N كربوكسي-7- هيدروكسي اثيل) كربامويل]-؛- ٠ هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0i-[N-((S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy —(R)}-N »-[0<-(7- سلفو اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-o-[N-(2-sulphoethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy -١-)5((-20[-© -(R)}-N | ٠ | كربوكسي-7-(8)- هيدروكسي بروبيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0-[N~((S)-1-carboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy لح الع)- -١-)8((-<0-0 كربوكسي-7- مثيل بروبيل)- كربامويل] بنزيل) ٠ كربامويل ميثوكسي؛ ض N-{(R)-c-[N-((S)-1-carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy -١-)5((-28[-» -)8(( 7 كربوكسي-؟- مثيل بيوتيل)- كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ Yo (الإعصة 1[0 و ممه طاتقه (1بجد101ببطاع ده 3 موده مات >-1-(8))-27]-0-(2)) 17 carbamoylmethoxy ملا -
م1 ل (لع)- »ه-[1<-( -١-)5(-١ كربوكسي-7-(5)-7- مثيل بيوتيل)- كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0-[N-(1-(S)-1-carboxy-2-(S)-2-methylbutyl)carbamoyl benzyl} ْ carbamoylmethoxy © | <-((ع)-+#- كربوكسي-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-((R)-a-carboxy-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy —V—(8))-N]-r (R)I-N كربوكسي-؛- امينو بيوتيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ْ N-{(R)-0-[N-((S)- 1 ~carboxy-4- aminobutyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy ١ 7<-((ع)--0+-5(1)-١- كربوكسي-؛-( بنزويلوكسي كربونيل امينو) بيوتيل] كربامويل) بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-((R)-at- {N-[(S)-1-carboxy-4- (benzyloxycarbonylamino)butyl]carbamoyl} benzyl)carbamoylmethoxy ٠ | <ال(ع)-#-((5)-7- كربوكسي بيروليدين-١- يل كربونيل) بنزيل] كربامويل ميتوكسي؛ N-[(R)-0-((S)-2-carboxypyrrolidin-1-ylcarbonyl)benzylcarbamoylmethoxy ض 7-((8)--111-(كربوكسي مثيل)-17- مثيل كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a.-[ N-(carboxymethyl)-N- Ye methylcarbamoylJbenzyl} carbamoylmethoxy ت<-ا(ع)--01<-(١-(8)-7-(8)-١- كربوكسي-١- هيدروكسي بروب-؟- يل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ض N-{(R)-a-[N-(1-(R)-2-(R)-1-carboxy-1-hydroxyprop-2- yl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy Yo —(R)}-N ه-01<-(سلفو مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ض مأ
-¢4— ض N-{(R)-o-[N-(sulphomethyl)carbamoyl benzyl} carbamoylmethoxy ض 7-((8)-#- كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-((R)-a-carboxybenzyl) carbamoylmethoxy ~(R)}I-N »-01<-((ة)-١- كربوكسي-7-(ع)- هيدروكسي بروبيل) كربامويل]- ض © +- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ض N-{(R)-0-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy -١-)5((-<1-» ~(R)}-N كربوكسي-؟- مثيل بروبيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل)- كربامويل ميثوكسي؛ ذ N-{(R)-a-[N=((S)-1-carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]-4- Ve hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy -١-)5((-<11-٠ —(R)I-N كربوكسي بيوتيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل)- كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxybutyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy \o -١-)8((-<0-» —(R)I-N كربوكسي بروبيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل)- ض كربامويل ميثوكسي؛ ض N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl]-4- | hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy ٠ | 3 ال(ع) Nm ((8)-200-1-((8)-7- هيدروكسي-١- كربوكسي اثيل) كربامويل] {das كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ N-{(R)-0-[N-{(S)-1-[N~((S)-2-hydroxy-1- carboxyethyl)carbamoyl]propyl} carbamoyl ]benzyl} carbamoylmethoxy ((ع) Yer (5)-7-(كربوكسي)-؛ -(ع)-؛ -(هيدروكسي)- بيروليدين-١- يل Yo كربونيل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ض لأ
Coa : N-{(R)-a-[2-(S)-2-(carboxy)-4-(R)-4-(hydroxy)pyrrolidin-1- ylcarbonyl]benzyl} carbamoylmethoxy ا ((ع)--[7-(5)-7-(كربوكسي) ازيتيدين-١- يل كربونيل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ | ض
N-{(R)-a-[2-(S)-2-(carboxy)azetidin-1-ylcarbonyl]benzyl} ° carbamoylmethoxy كربوكسي اثيل) كربامويل] اثيل) كربامويل] -١-)5((- 01-١ —~(S)}-Nl-o—(R)}-N بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ض ض ْ N-{(R)-0-[N-{(S)-1-[N-((S)-1- carboxyethyl)carbamoyl]ethyl} carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy Ys ثاني مثيل بيوتيل) كربامويل] بنزيل) —F كربوكسي-؛ -١-)ع((-<0[--)ع(ا- 7 كربامويل ميثوكسي؛
N-{(R)-a-[N-((R)-1-carboxy-3,3-dimethylbutyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy ثاني مثيل بيوتيل) كربامويل] بنزيل) YF كربوكسي-3؛ =V=(S))"N]-a-(R)}-N | ٠ كربامويل ميثوكسي؛
N-{(R)-0-[N-((S)-1-carboxy-3,3-dimethylbutyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy — ثاني مثيل بيوتيل) كربامويل]-؛ -F ل« -ا(ع)--11<-((8)-١- كربوكسي-؛ هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ ٠٠
N-{(R)-o-[N-((R)-1-carboxy-3,3-dimethylbutyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy . كربوكسي-7-(ثالث مثيل سيليل) اثيل] كربامويل)-؛- -١-)8(1-00-0-)ع(( هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي
N-((R)-0- {N-[(S)-1-carboxy-2-(trimethylsilyl)ethyl]carbamoyl} -4- Yo hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy
Y YA
—oy— أى ا (زع)-<-(<-[(ع)-١٠- كربوكسي-7-(ثالث مثيل سيليل) اثيل] كربامويل)- ؛؟- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي. : N-((R)-a-{N-[(R)-1-carboxy-2-(trimethylsilyl)ethyl]Jcarbamoyl}-4- hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy; هه أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدليا. ض للاختراع مركبات مفضلة للاختراع هي أي واحد من الأمثلة AT في جانب أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك FE أو ١ YA YY YT داء EO) مت اك ىق الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدليا.
ABA في جانب آخر للاختراع مركبات مفضلة للاختراع هي أي واحد من ٠١ أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدليا. جوانب مفضلة للاختراع هي تلك التي تتعلق بمركب له الصيغة )1( أو الملح منه المقبول صيدليا. أو ملح؛ (I) لهذا الاختراع يقدم عملية لتحضير مركب له الصيغة AT جانب مذاب لذلك الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدليا وهذه العملية (حيث أن edie ٠ )( ذلك كما هو معرف في الصيغة GDA المجموعات المغايرة إذا لم يخصص : تتضمن: يمشثل -0 1082 أو -8- تفاعل X حيث (I) لمركبات الصيغة )١ عملية ض (Ib) أو (Ia) مركب له الصيغة ْ Ro PX Rou R'
RS ASN ql HX اج كر
Ck oo Ca 0 RY | 0 RY ولت (R9), (11a) (IIb) Ye
Y VA
—0 Y —_ . . (Imm) مع مركب له الصيغة : 0 ٍْ ناج L : Rr? N n
R! 0 R® R’ (111) يمثل مجموعة قابلة للاحلال؛ L أن Cun
H(IVD) أو (IVa) تفاعل حمض له الصيغة (Y عملية 0 1 RS يمه Rr RS os rR ro” Nr rR N x
R’ J Ho. 44 5 R? - M Rx X M R* 0 el .3ع 2. : (IVa) ) (IVb) ° : :)17( مع أمين له الصيغة die أو مشتق منشط : ml, NH
RIO R 28
Vv); (IB) حيث أن !8 يمثل مجموعة لها الصيغة (I) عملية *) لمركبات الصيغة مع أمين له الصيغة carboxy يمثل كربوكسي RY تفاعل مركب الصيغة 1 حيث أن : (VI) KE ; Y
RT Ie . 5 NH
Li (VD)
Y «YA
اا م عملية ¢( لمركبات الصيغة )1( حيث أن واحد من “8 و 187 على حدة مختار ض من الكيل ثيو به 6-١ ذرات كربون مستبدل اختياريا على الكربون بواسطة واحد أو أكثر من RY تفاعل مركب له الصيغة (VIIa) أو (17175): : ; : : : R Fog R جه 1 و : L ~N R! اج R N N Je 4 R? L M Rx R M RX ; RY ض RY RS ٍّ فج (RY, ٍ 05 (VIIa) (VIIb) . | 8 حيث أن L يمثل مجموعة قابلة للاحلال مع ثيول له الصيغة (117): R™H | ْ حيث أن R™ يمثل الكيل ثيو به 6-١ ذرات كربون Crealkylthio مستبدل اختياريا على الكربون بواسطة واحد أو أكثر من RS عملية 0( لمركبات الصيغة (I) حيث أن JAR كربوكسي «carboxy ٠ انتزاع الحماية من مركب الصيغة (IXa) RS Ng Rr : RS Nr! تج R88 "لج RO | N “R? 2.0 RY 3 0 م 0 Co .05 (IXa) أو (IXb) : Cy : 6 . ا Rou R 0 0 RP.
X SSN mo N 0 | NX R 0 RIO RS R’ PN at . تسر ل RY 3 ©“ A ,02 Y VA | (IXb)
Code المتصل معها يكونان استر؛ —OC(0)- معا مع مجموعة RP حيث أن (IB) يمثل مجموعة لها الصيغة RM عملية 7) لمركبات الصيغة (1) حيث أن ْ (Xa) انتزاع الحماية من مركب له الصيغة ccarboxy يمثل كربوكسي RS و : , R® os R sR TN نو Le fied JCC الى ذ eo et اريخ صا ب لج RP 0 0 R} : R’ 82 (Xa) } (Xb) أو °
RM R13 © زم 0 R® 0 v ’ Ox R م" . Sg 7 vo Hii ارال ل Nr 0 RZ ROC تك Lx
KR M RX
Rr? ض RY 82 (Xb) المتصل معها يكونان استر؛ ~OC(0)- معا مع مجموعة RP حيث أن (IB) لمركبات الصيغة )1( حيث أن !8 يمثل مجموعة لها الصيغة )١ عملية تفاعل حمض له الصيغة (ه70): NR")C(0)- و 7 ْ . ّ Ox 7 RK
RS S—~N
QR? الج R® تج R'
I | R? | .
N N_ R? wo” Ni للب ل LS
R® © 0 T RY 082: (XIa) Ve
Y «YA
م ٍ أو (XIb) : : RS or | 0 © تلط : no, Hy A > -N 1 : Ls م] الى" ا R? RO RR R? 0 ZN Ag RY ض تي © : تق : (XIb) : أو مشتق منشط منه مع أمين له الصيغة (XID) R 14 A N R TA R" (XII) هت وبعد ذلك إذا كان من الضروري أو من المطلوب: )١ تحويل مركب له الصيغة )1( إلى مركب آخر له الصيغة ([)؛ ْ (Y إزالة أي مجموعات حامية؛ ") تكوين ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدليا؛ Jia L ٠ مجموعة AL للاحلالء القيم المناسبة للمجموعة L هي على سبيل المثال هالوجينو halogeno أو de sana سلفونيلوكسي J sulphonyloxy كلورو ْ <chloro _برومو bromo » ميثان سلفونيلوكسي methanesulphonyloxy أو مجموعة تولوين -4 - سلفونيلوكسي .toluene-4-sulphonyloxy RP معا مع مجموعة —OC(0)- المتصل معها يكونان استر tester ويفضل أن RP VO يمثل مثيل methyl أو اثيل ethyl ويفضل أكثر أن RP يمثل مثيل. في جانب آخر من الاختراع ل يمثل الكيل به TY ذرات كربون Crealkyl أو فنيل الكيل به 7-1 ذرات كربون .phenylCiealkyl ويفضل الكيل به ١-؛ ذرات كربون Craalkyl أو
Cone أو ethyl اثيل « methyl مثيل ¢ £-butyl ويفضل أكثر ثلاثي بيوتيل benzyl بنزيل ض |ّ benzyl بنتزيل | ظروف تفاعلات خاصة للتفاعلات السابقة هي كالتالي: يمكن تمثيل الانظمة الحلقية ثنائية الحلقات في هذا الاختراع طبقا للرسم
Tb أو الرسم التخطيطي Ta التخطيطي © ' الشخص الماهر سوف يستطيع عمل أي من الوسيطات السابقة المعرفة. قيمة في الرسوم التخطيطية الآتية سوف تستبدل بواسطة مجموعة مناسبة على 185 SR في الرسم HX سوف يكون RY (Ta) سبيل المثال لتخليق مركب له الصيغة التخطيطي التالي. أ oye ض | | fy المخطط 86 0 و8( McOH Re 86 : RS SH 2) Br, AcOH RS S—S RS SO,Cl,, KNO,
Br ٠ "Br Br Br 0 MeCN
R3 Ly 0 8 ١ ْ 86
Pap ا 5 100M a
RS Sal QL. " EtN,DMAP 5 + يخا NH, لم الي
Br Br NK 2 | THF Bf’ I Br
R3 1 7 © ®) : © - : R60, 0), 0 م0 1
RS SN Ri RS “NURI Optional
CuBr, K,CO, . Sa .R¥X, base Br Se “ral >
DMF. Br NT DMF Ls
Q (Omit if RY=H) ® (ra, © ry,
RY إلى قيم أخرى ل Br يمثل تحول وظيفي داخلي للبروم FGI حيث ان . باستعمال وسائل معروفة للشخص الماهر : % 1 مام ا ضاي م £ oe toa ا | - LS م متوفرة تجاريا أو معروفة في المقالة أو يمكن أن (D) و (A) مركبات الصيغة ١١م
—0 A— مخطط اب
R6 R6 © RI
Ww, R2
RS 50.1 RI. R2 Et;N RS Ss” OH 2, NB 2.
H,N THF
R4 جع R3 0 R3 © R6
TBDMS 9 تي Imidazole RS 5 N OTBDMS RX, base
DMF © مع 0 DMF 1, : (Omit if RN =H) ذل" : 1. n-BuLi / THF :
R6 O RI R2 xX 2. B(OMe),
RS 5 08ل .3. Pd(PPh,),, IM Na,CO,
N + Toluene / EtOH
R4 Kr 05: : 3ع : :
R6 O RI R2 R6 0 RL وج ; Wn, را «4 OTBDMS RS S< OH
RS >. 5 حكن - 0 No . v —_— RY
R4 R THF ٠ 4ع ٍ
R3 R3 3 02 8" © R?),
R6 كي فل : (CICO),, وض RS SN x DMSO
Re” rt, 2
RA R6 © RI
R2
Wn
Fern, RS 50 X 0 : KOr-Bu OO N + v — R : R4
RG QP RY NL R3 - ً Rl 3 (R?), , / 2 Optional AN
R4 “OH Conversion . R3 ‘| into other
Rx and RY (In ’ 2. ْ مع مركبات لها (Ib) او (IIa) يمكن تفاعل مركبات لها الصيغة ١ عملية | في قاعدة مثل قاعدة غير عضوية مثل كربونات صوديوم (I) الصيغة في وجدود مذاب Hunigs أو قاعدة عضوية مثل قاعدة هيونج sodium carbonate ©
Y «YA
—0q— أو dichloromethane ثاني كلورو ميثان » acetonitrile مناسب مثل اسيتو نيتريل عند درجة حرارة في المعدل من صفرام حتى tetrahydrofuran رابع هيدروفيوران ْ : درجة الفوران ويفضل عند أو بالقرب من درجة الفوران. مركبات متوفرة تجاريا او معروفة جيدا في المقالة أو (IT) مركبات الصيغة يمكن أن تحضر بعمليات نموذجية معروفة في هذا المجال. © ْ les amines يمكن اندماج أحماض وامينات :)١7 عملية ") وعملية ؟) وعملية peptide في وجود متفاعل اندماج مناسب. ويمكن استعمال متفاعلات اندماج ببتيدية نموذجية معروفة في هذا المجال لمتفاعلات اندماج مناسب أو على سبيل المثال j وثاني هكسيل حلقي- كربوديميد carbonyldiimidazole كربونيل ثاني اميدازول ثاني مثيل امينو بيريدين Jie اختياريا في وجود محفز cdicyclohexyl-carbodiimide ٠ ْ «4-pyrrolidinopyridine أو ؛- بيروليدينو بيريدين dimethylaminopyridine أو pyridine بيريدين « triethylamine اختياريا في وجود قاعدة قبل ثالث اثيل امين ليوتيدين = ١ مثل 2,6-di-alkyl-pyridines ؛- ثاني الكيل بيريدين (OY 2,6-di-tert-butylpyridine ثاني ثلاثي بيوتيل- بيريدين —1 YJ 2,6-lutidine ثاني «dimethylacetamide المناسبة تشمل ثاني مثيل اسيتاميد solvates والمذابات Vo َْ ؛ رابع هيدروفيوران benzene بنزين «dichloromethane كلورو ميثان ويمكن بصورة مناسبة dimethylformamide وثاني مثيل فورماميد tetrahydrofuran ّ حتى 56 مم. em إجراء تفاعل اندماج عند درجة حرارة في المعدل من : حمض مثل halides ومشتقات الحمض المنشطة المناسبة تشمل هاليدات استرات خامس فلورو فنيل Jie نشطة esters حمض واسترات chlorides كلوريدات Ye amines وتفاعل هذه الأنواع من المركبات مع امينات .pentafluorophenyl esters : Jie معروف جيدا في هذا المجال؛ فعلى سبيل المثال يمكن تفاعلها في وجود قاعدة ْ: تلك الموصوفة أعلاه وفي مذاب مناسب مثل ذلك الموصوفة أعلاه. ويمكن إجراء he التفاعل بصورة مناسبة عند درجة حرارة من المعدل من -56"م حتى - (X=-0- Cua (IVb) أو (IVa) يمكن أن تحضر مركبات لها الصيغة Yo طبقا للرسم التخطيطي ؟: -S- (NR? مل ا
=
Y مخطط 0 : 1 ران I
Rr’ (Vila) Wo (IVa) 0 NaCoO,
MeCN (VIIb) (v9
NaCoO, (IVb) : MeCN يمثل مجموعة قابلة للاحلال مثل (VID) و (VIIa) أن .1 في الصيغة Cua - يمثل X حيث أن tosyl أو توسيل mesyl فلورو؛ ميسيل «555K ؛ bromo برومو (اختياريا بالنسبة ل -50- و -50- يليه خطوة الاكسدة في العملية NR? ¢-S- -0؛ © (0 - يمثل -50- أو X حيث (IVD) و (IVa) تحضر مركبات الصيغة of ويمكن | من (Ivb) و (Iva) Lua عن طريق اكسدة المركبات المتكونة التي لها SO,- —S- يمثل X حيث ١ الرسم التخطيطي —- يمثل X حيث أن (Vb) أو (Va) ويمكن أن تحضر مركبات لها الصيغة Yo .3 طبقا للرسم التخطيطي ١ = و« CH ٠ مخطط : 0 a 6 v rR’ 6
Khe Ny R os R Ae oR فيه ® (Vila)or (VIIb) ———% Kr R! N gr
Standard Heck 2 or 2 : Conditions 0 xX Wa a J
NE rR? | R R3 ض RY (R?), 82: ave ava
Hydrolysis 0 6 R’ 6
R Os PL R HO R Os LP R
H, PAC pr BS SN ب SSN a . dva)or IVb) >» o a or 4 ل M y R* R M Rx
OH R’ - R rR’ - بن ٍْ R3, (R?), ave) avn
YW VYA
والشخص الماهر سوف يقدر أن الرسم التخطيطي السابق يمكن أن يجرى لتحضير مركبات لها الصيغة (Va) أو (Vb) حيث «# يمثل ؟ أو . ْ يمكن أن تحضر مركبات لها الصيغة (Xla) و (XID) بخطوات معروفة ْ للشخص الماهر في العمليات الموصوفة هنا. ° مركبات الصيغة ¢(IVe) (77)؛ (77)؛ (XID) و (VID) متوفرة تجاريا أو معروفة في المقالة أو تحضر بعمليات نموذجية معروفة في الفن. عملية ؛): يمكن تفاعل مركبات لها الصيغة (VIIa) و (7115) مع ثيولات لها الصيغة (VII) في وجود قاعدة متل قاعدة غير عضوية مثل كربونات صوديوم sodium carbonate أو قاعدة عضوية مثل قاعدة هيونج في وجود مذاب مناسب مثل ٠ 0108# أو THE عند درجة حرارة في المعدل من صفرتم حتى درجة الفوران. يمكن ان تحضر مركبات الصيغة (Vila) و (VID) بأي من الوسائل السابقة لتحضير مركبات لها الصيغة )1( ولكن Laie واحد من R* و R® يمثل L مركبات الصيغة (VII) مركبات متوفرة تجاريا أو معروفة جيدا في المقالة ْ أو يمكن أن تحضر بعملية نموذجية معروفة في هذا المجال. Vo عملية ©( وعملية 7) يمكن أن تنتزع الحماية من استرات لها الصيغة (IXa) (Xa) «(IXD) و (Xb) تحت ظروف نموذجية مثل تلك الموصوفة أسفله فعلى سبيل المثال يمكن أن تنتزع gia الحماية بواسطة هيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide في ميثانول methanol عند درجة حرارة الحجرة. يمكن أن تحضر استرات لها الصيغة (فئنا) (Xb) 5 (Xa) ¢«(IXb) عن ٠ طريق أي من الخطوات السابقة لتحضير مركبات لها الصيغة )1( ولكن عندما SR RY يمثل الكوكسي به )=$ ذرات كربون- كربونيل .C1.qalkoxycarbonyl وسوف يقدر أن بعض من البدائل المختلفة في الحلقة في مركبات هذا الاختراع يمكن إدخالها عن طريق تفاعلات استبدال عطري نموذجية أو تخلق Coe طريق تعديلات تقليدية في المجموعة الوظيفية سواء قبل أو عقب العمليات السابقة YO الذكر مباشرة والمتضمنة في جانب عملية الاختراع. ومثل هذه التفاعلات والتعديلات تشمل على سبيل المثال إدخال بديل عن طريق تفاعل استبدال عطري؛ اختزال Y VA
(Jia الكلة البدائل واكسدة البدائل. والمتفاعلات وظروف التفاعل لهذه الخطوات معروفة في مجال الكيمياء. والأمثلة الخاصة لتفاعلات الاستبدال العطري تشمل إدخال مجموعة نيترو بأستعمال حمض نيتريك nitric acid مركزء JAY مجموعة اليل باستعمال على سبيل المثال اكيل cacyl halide alla حمض لويس Lewis acid (مثل © المونيوم ثالث كلوريد (aluminium trichloride تحت ظروف (Friedel Crafts إدخال مجموعة الكيل باستعمال الكيل هاليد alkyl halide وحمض لويس Lewis acid (مثل المونيوم ثالث كلوريد (aluminium trichloride تحت ظروف Friedel Crafts وادخال مجموعة هالوجينو halogeno والأمثلة المناسبة للتعديلات تشمل اختزال مجموعة نيترو نيترو nitro إلى مجموعة امينو Jie amino الهدرجة التحفيزية catalytic hydrogenation ٠ بمحفز نيكل nickel أو المعالجة بالحديد في وجود حمض : هيدروكلوريك hydrochloric أكسدة الكيل oxidation of alkylthio sf إلى الكيل ستفينيل alkylsulphinyl أو الكيل سلفونيل .alkylsulphonyl : ض وسوف يقدر أيضا أنه في بعض التفاعلات المذكورة هنا قد يكون من الضوري أو من المطلوب حماية أي مجموعات حساسة في المركبات والظروف التي تكون فيها الحماية ضرورية أو مطلوبة والطرق المناسبة لحمايتها معروفة لهؤلاء المهرة في هذا المجال. وهناك حالة خاصة يمكن أن يستعمل فيها مجموعة حامية في حماية النيتروجين nitrogen في الوضع Y= من حلقة بنزوثياديازيبين benzothiadiazepine أثناء تخليق وسيطات معينة. مجموعات حامية تقليدية يمكن استعمالها طبقا للممارسة النموذجية (للتوضيح ٠٠ أنظر W.
Greene .1 المجموعات الحامية في التخليق العضوي John Wiley & Son's AIX (1444 إذا اشتملت متفاعلات على مجموعات مثل أمينو amino ؛ كربوكسي carboxy أو هيدروكسي hydroxy ؛ قد يكون من المطلوب حماية المجموعة في بعض التفاعلات المذكورة هنا. Ac sans حامية مناسبة لمجموعة أمينو amino أو الكيل امينو alkylamino YO هي على سبيل المثال مجموعة اكيل Jie acyl مجموعة الكانويل Jia alkanoyl Jd 1 ؛ مجموعة الكوكسي كربونيل Jia calkoxycarbonyl ميثوكسي كربونيل : لا
-1y- أو مجموعة ثلاثتي ethoxycarbonyl ايتوكسي كربوثيل » methoxycarbonyl مجموعة اريل ميثوكسي كربوتيل ¢t-butoxycarbonyl بيوتوكسي كربوتيل أو مجموعة cbenzyloxycarbonyl بنزيلوكسي كربونيل Jie arylmethoxycarbonyl وتتنوع ظروف انتزاع الحماية حسب المجموعة benzoyl ارويل 1 مثل بنزويل مجموعة Je acyl JS) الحامية. كذلك على سبيل المثال يمكن أن تنتزع مجموعة 0 أو مجموعة alkoxycarbonyl أو مجموعة الكوكسي كربونيل alkanoyl الكانويل على سبيل المثال عن طريق التحلل بواسطة قاعدة مناسبة مشل ض aropl ارويل أو صوديوم هيدروكسيد lithium فلز قلوي مثل ليثيوم hydroxide هيدروكسيد مجموعة Jie JS) Ae gene بديلا عن ذلك يمكن أن تنتزع sodium hydroxide : على سبيل المثال بالمعالجة بواسطة z-butoxycarbonyl ثلاثي بيوتوكسي كربونيل ٠ أو sulphuric كبريتيك ¢hydrochloric حمض مناسب مثل حمض هيدروكلوريك ويمكن أن تنتزع trifluoroacetic أو ثالث فلورو اسيتيك phosphoric فوسفوريك مثل مجموعة بنزيلوكسي arylmethoxycarbonyl مجموعة اريل ميثوكسي كربونيل على سبيل المثال بالهدرجة فوق محفز مثل بالاديوم ض benzyloxycarbonyl كربونيل | أو بالمعالجة بحمض لويس مثل بورون ترايس palladium-on-carbon فوق كربون 1° مجموعة حامية بديلة مناسبة لمجموعة امينو (trifluoroacetate (ثالث فلورو اسيتات الأولية هي على سبيل المثال مجموعة فثالويل التي يمكن أن تنتزع بالمعالجة amino ثاني مثيل امينو بروبيل امينو Jie calkylamine sind بواسطة الكيل hydrazine او بواسطة هيدرازين dimethylaminopropylamine هي على سبيل المثال hydroxy مجموعة حامية مناسبة لمجموعة هيدروكسي 2 مجموعة ¢ acetyl مثل اسيثيل alkanoyl مجموعة الكانويل Jie acyl JS) مجموعة بنزيل. وسوف تتتوع Jie أو مجموعة اريل مثيل benzoyl بنزويل Jie ارويل ظروف انتزاع الحماية للمجموعات الحامية السابقة بالضرورة حسب المجموعة نوع الحامية. كذلك على سبيل المثال يمكن أن تنتزع مجموعة اكيل مثل الكانويل او
Jie مجموعة ارويل على سبيل المثال عن طريق التحلل بواسطة قاعدة مناسبة YO 2 ملا
6 ض هيدروكسيد فلز قلوي مثل ليثيوم lithium أو هيدروكسيد صودويم sodium -hydroxide بديلا عن ذلك يمكن أن تنتزع مجموعة اريل مثيل مثل مجموعة بنزيل على سبيل المثال عن طريق الهدرجة فوق محفز مثل بالاديوم فوق كربون .palladium-on-carbon © مجموعة حامية مناسبة لمجموعة كربوكسي carboxy هي على سبيل المثال مجموعة استرة مثل مثيل methyl أو مجموعة اثيل التي يمكن أن تنتزع على سبيل المثال عن طريق التحلل بقاعدة مثل صوديوم هيدروكسيد sodium hydroxide أو على سبيل المثال مجموعة ثلاثي بيوتيل التي يمكن أن تنتزع على سبيل المثال بالمعالجة ٍ ٠ بحمض على حمض عضوي Jin ثالث فلورو اسيتيل trifluoroacetic او على سبيل , المثال مجموعة بنزيل التي يمكن أن تنتزع على سبيل المثال بالهدرجة فوق محفز قبل بالاديوم فوق كربون .palladium-on-carbon ض يمكن أن تنتزع المجموعات الحامية عند أي مرحلة مناسبة في التخليق باستعمال وسائل تقليدية معروفة جيدا في فن الكيمياء. yo وكما ذكر هنا فيما سبق فإن المركبات المعروفة في هذا الاختراع لها bli مثبط ل BAT ويمكن ST من هذه الخصائص على سبيل المثال باستعمال تجربة اختبار مخبري لدراسة التأثير على التقاط حمض الصفراء في الخلايا المنقول لها (Smith L., Price-Jones M.
J., Hugnes K. 1. and Jones N.
R.
A.; J Biomolecular ض Screening, 3, 227-230) Yo أو Wala عن طريق دراسة التأثير على Gaba td حامض الصفراء bile acid المحمل عليه نشاط اشعاعي في [ol al الجرزان (Lewis M.
C., Brieaddy L.
E. and Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-11 05). وطبقا لجانب AT من الاختراع يقدم تركيب صيدلي يحتوي على مركب له الصيغة (آ) أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدليا كما YO عرف هنا فيما سبق بالاشتراك مع مخفف أو Jala مقبول صيدليا. ْ
ا والتركيب يمكن أن يكون في صورة مناسبة للإعطاء الفمي على سبيل المثال في صورة قرص أو كبسولة؛ للحقن عن غير طريق الفم (شاملا في الوريد؛ تحت call) في العضل ؛ داخل الاوعية الدموية او مضافا على محاليل في الوريد) في صورة محلول؛ معلق أو مستحلب معقم؛ للاستعمال الموضعي في صورة مرهم أو © كريم أو للاستعمال عن طريق الشرج في صورة لبوس. ,ْ وبصفة عامة يمكن أن تحضر التركيبات السابقة بصورة تقليدية باستعمال مكسبات طعم تقليدية. ض ض ومركب الصيغة )1( أو الملح» مذاب؛ المذاب لذلك الملح؛ أو عقار أولي منه ْ مقبول صيدلياء عادة سوف يعطي للحيوان ذو الدم الساخن في وحدة جرعة داخل ٠ المعدل ٠0660 m0 مجم/م' من مساحة سطح جسم الجيوان أي تقريبا ¥ ٠٠١ moo مجم/ كجم ويفضل ٠0 =o, oY مجم/ كجم وذلك يعطي عادة جرعة مؤثرة علاجيا. وصورة وحدة جرعة مثل القرص او الكبسولة سوف تحتوي غالبا على سبيل المثقال على 7090-١ مجم من المكون النشط. ويفضل أن تستعمل جرعة يومية في المعدل . من ٠٠0 -١ مجم/ كجم؛ وبصفة خاصة ٠١ me) مجم/ كجم. Vo في جانب آخر يستعمل جرعة يومية في المعدل من 0,07 Yo مجم/ كجم مع هذا فإن الجرعة اليومية سوف تختلف بالضرورة حسب العائل المطلوب علاجه؛ الوسيلة الخاصة للاعطاء؛ وشدة المرض المطلوب علاجه. بناء على ذلك يمكن تحديد جرعة مثالية بواسطة الممارس الذي يعالج أي مريض خاص. ض طبقا لجانب آخر لهذا الاختراع يقدم مركب له الصيغة )1( أو الملح؛ المذاب؛ ٠١ المذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم المقبول صيدليا كما عرف هنا مكن قبل للاستعمال في طريقة العلاج الوقائي أو الدوائي للحيوان ذو الدم الساخن مثل الانسان وقد وجدنا أن المركبات المعروفة لهذا الاختراع أو الملح؛ المذاب؛ المذاب لذلك الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدليا هي مثبطات 1387 مؤثرة وبناء على ذلك لها قيمة في علاج الحالات المرضية المصحوبة بحالات زيادة نسبة الدهون في YO الدم hyperlipidaemia ملأ ©
-— كذلك بناء على هذا الجانب من الاختراع يقدم مركب له الصيغة (I) او ملح» مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح او ما قبل الدواء منهم مقبول Wana كما عرف فيما قبل ْ للاستعمال كدواء. : وبتاء على خاصية أخرى للاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة )1( او © ملح؛ edie مذاب لمثل هذا الملح او ما قبل الدواء منهم مقبول صيدليا كما عرف فيما سبق في انتاج تأثير مثبط ل TBAT في الحيوان ذو الدم الساخن. ض وبناء على جانب أخر للاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة )1( او ملح؛ مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح او ما قبل الدواء منهم مقبول صيدليا كما عرف فيما سبق في علاج حالات زيادة نسبة الدهون في الدم hyperlipidaemia في الحيوان ذو الدم ْ Ye الساخن مثل الانسان. وبناء على خاصية أخرى للاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة (() او ملح؛ die مذاب لمثل هذا الملح او ما قبل الدواء منهم مقبول صيدليا كما عرف فيما ْ سبق في تصنيع دواء للاستعمال في أحداث تأثير مثبط ل BAT ذو الدم الساخن في الانسان. : ب وبناء على خاصية أخرى للاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة (() او cele مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح او ما قبل الدواء منهم مقبول صيدليا كما عرف فيما ض سبق في تصنيع دواء للاستعمال في علاج حالات زيادة نسبة الدهون في Cal hyperlipidaemia في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الانسان. وهنا حيث يشار إلى "إحداث تأثير مثبط ل "BAT او Baad تأثير مثبط ل TBAT ٠ فإن ذلك يعني علاج حالات نسبة الدهون في الدم واضطرابات Jie زيادة نسبة الدهون في الدم chyperlipidaemia زيادة نسبة | الدهون al hypertrigliceridemia في الدم؛ زيادة نسبة بيقا ليبوبروتين hyperbetalipoproteinemia (زيادة نسبة الدهون منخفضة الكثافة (LDL زيادة نسبة ما قبل بيتا ليبوبروتين hyperprebetalipoproteinemia (زيادة نسبة الدهون عالية جدا _ في الكثافة (VLDL زيادة نسبة الكيلو ميكرون في الدم؛ نقص نسبة ليبوبروتين في الدم <hypolipoproteinemia زيادة نسبة الكولسترول في <hypercholesterolemia al ض اد
—qy— ونقص نسبة ألفا ليبوبروتين hyperlipoproteinemia زيادة نسبة ليبوبروتين في الدم : في الحيوان ذو (HDL (نقص نسبة الدهون عالية الكثافة hypoalphalipoproteinemia الدم الساخن مثل الانسان. بناء على خاصية أخرى للاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة () أو ْ: Lad الملح؛ المذاب؛ المذاب لذلك الملح أو عقار أولي مقبول صيدليا كما عرف هنا 0 سبق في تصنيع دواء للاستعمال في علاج حالات اكلينيكية مختلفة مثل تصلب عدم انتظام carteriosclerosis تصلب الشعيرات الدموية catherosclerosis الشرايين حالات زيادة نسبة التجلط carrhythmia ضربات القلب «vascular dysfunction إضطراب الأوعية الدموية chyper-thrombotic conditions هبوط cendothelial dysfunction إضطراب وظيفة الغشاء المبطن للأوعية الدموية ٠ ّ «coronary heart diseases أمراض الشرايين التاجية للقلب 6: failure القلب الازمة القلبية ض «cardiovascular diseases أمراض القلب والأوعية الدموية أمراض الأوعية الدموية cangina pectoris الذبحة الصدرية cmyocardial infarction التهاب أنسجة القلب والأوعية الدموية «peripheral vascular diseases الطرفية «valves الصمامات heart مثل القلب inflammation of cardiovascular tissues Yo : الاتنيوريزم cveins الشرايين 8 والاوردة vasculature الأوعية الدموية restenosis ضيق الاوعية الدموية «stenosis الدموية Aue NI (Bria caneurisms لمق الخطوط الدهنية في ض plaques البقع الدهنية في الاوعية الدموية cand yall ؛ خلايا leukocytes خلايا الدم البليضاء cvascular fatty streaks الاوعية الدموية زيادة سمك «macrophage و/ أو الغزو بخلايا الماكروفاج monocytes المونوسيت Ye ْ نقص سمك عضلة الاوعية cintimal thickening الغشاء المبطن للأوعية الدموية : ٍْ والاصابات الجراحية infectious إصابات العدوى ¢medial thinning الدموية الصدمة الدماغية vascular thrombosis وجلطات الاوعية الدموية 501781021 trauma alld geal ونوبات القصور المؤق_ت في الدورة stroke [transient ischaemic attacks | Y© - عملا
م1 وبناء على خاصية أخرى للاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة (آ) او . ملح؛ مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح او ما قبل الدواء منهم مقبول صيدليا كما عرف فيما سبق في تصنيع دواء للاستعمال في علاج تصلب الشرايين «atherosclerosis أمراض ll التاجية coronary heart diseases جلطة (lil الذبحة الصدرية؛ أمراض ض هه الأوعية الدموية الطرفية eperipheral vascular diseases نزيف المخ والنوبات المؤقتة ْم لقصور الدورة الدموية المخية في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان. وبناء على خاصية أخرى لهذا الجانب من الاختراع يقدم طريقة لإحداث تأثير مثبط ل IBAT في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الانسان المحتاج لمثل هذا العلاج تتضمن إعطاء الحيوان المذكور كمية مؤثرة من مركب له الصيغة )1( أو الملح؛ ٠ المذابء المذاب لذلك الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدليا. وبناء على خاصية أخرى لهذا الجانب من الاختراع يقدم طريقة لعلاج حالات زيادة نسبة الدهون في الدم hyperlipidaemia في الحيوان ذو الدم الساخن مثل ْ الإنسان المحتاج لمثل ذا العلاج تتضمن إعطاء الحيوان المذكور كمية مؤثرة من مركب لع الصيغة )1( أو الملح؛ المذاب؛ المذاب لذلك الملح أو عقار أولي منه. Yo وبناء على خاصية أخرى لهذا الجانب من الاختراع تقدم طريقة لعلاج حالات واضطراب نسبة الدهون في الدم قبل زيادة نسبة الدهون في الدم <hyperlipidaemia زيادة نسبة الدهون الثلاثية hypertrigliceridemia في (pall زيادة نسبة بيتاليبوبروتين ْ hyperprebetalipoproteinemia (زيادة نسبة الدهون قليلة الكثافة (LDL زيادة نسبة بيتاليبوبروتين hyperprebetalipoproteinemia (زيادة نسبة الدهون قليلة الكثافة جدا : «VLDL ٠ زيادة نسبة الكيلوميكرون في الدم/ إنخفاض نسبة الليبوبروتين lipoprotein ض نسبة الكوليسترول؛ زيادة نسبة الليبوبروتين chyperlipoproteinemia نقص نسبة الفاليبوبروتين في الدم hypoalphalipoproteinemia (نقص نسبة الدهون عالية الكثافة (HDL المحتاج لمثل هذا النوع من العلاج والتي تتضمن إعطاء الحيوان المذكور كمية مؤثرة من مركب له الصيغة )1( أو الملح؛ المذاب؛ المذاب لذلك الملح أو عقار YO اولي منه مقبول صيدليا. ّ ل
-18- ٍ وبناء على خاصية أخرى لهذا الجانب من الاختراع يقدم طريقة لعلاج حالات ض اكلينيكية مختلفة (Fie تصلب الشرايين catherosclerosis تصلب الشعيرات الدموية carteriosclerosis عدم انتظام ضربات القلب arrhythmia حالات زيادة نسبة التجلط ْ chyper-thrombotic conditions إضطراب الأوعية الدموية ١ «vascular dysfunction 0 إضطراب وظيفة الغشاء المبطن due SU الدموية endothelial dysfunction هبوط القلب cheart failure أمراض الشرايين التاجية للقنلب «coronary heart diseases أمراض القلب والأوعية الدموية cardiovascular diseases الازمة القلبية «myocardial infarction الذبحة الصدرية cangina pectoris أمراض الأوعية الدموية الطرفية «peripheral vascular diseases التهاب أنسجة القلب والأوعية الدموية inflammation of cardiovascular tissues ٠ مثل القلب cheart الصمامات «valves الأوعية الدموية vasculature الشرايين arteries والاوردة eveins الانيوريزم caneurisms ضيق الاوعية الدموية «stenosis ضيق الاوعية الدموية restenosis المرتجع؛ البقع الدهنية في الاوعية الدموية cvascular plaques الخطوط الدهنية في ْ الاوعية الدموية evascular fatty streaks خلايا الدم البيضاء leukocytes ؛ LB ض ١٠ المونوسيت monocytes و/ أو الغزو بخلايا الماكروفاج ¢macrophage زيادة سمك الغشاء المبطن due SU الدموية thickening 003781 نقص سمك عضلة الاوعية الدموية medial thinning إصابات العدوى infectious والاصابات الجراحية surgical trauma وجلطات الاوعية الدموية «vascular thrombosis الصدمة الدماغية 668 ونوبات القصور المؤقت في الدورة الدمويمة للمخغخ ض .transient ischaemic attacks ٠ المحتاجة لهذا النوع من العلاج (Allg تتضن إعطاء الحيوان المذكور كمية مؤثرة من مركب له الصيغة () أو الملح؛ المذاب أو المذاب لذلك الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدليا. وبناء على خاصية أخرى لهذا الجانب من الاختراع يقدم طريقة لعلاج تصلب Yo الشرايين 20100806160518؛ أمراض القلب التاجية «coronary heart diseases الازمة القلبية myocardial infarction الذبحة الصدرية cangina pectoris أمراض الأوعية ملا١ 2 ye نزيف المخ والنوبات المؤقتة لقصور peripheral vascular diseases الدموية الطرفية ْ الدورة الدموية المخية في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان تتضمن إعطاء الحيوان المذكور كمية مؤثرة من مركب له الصيغة (]) أو الملح؛ المذاب؛ المذاب لذلك الملح أو عقار اولي منه مقبول صيدليا. ل" ' يمكن أن يكون مفيد في علاج و/ أو منع IBAT هناك برهان على أن مثبط 0 حصيوات المرارة. وبناء على خاصية أخرى لهذا الجانب من الاختراع يقدم طريقة ض لعلاج و/ أو منع حصوات المرارة في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان المحتاج لمثل هذا العلاج تتضمن إعطاء الحيوان المذكور كمية مؤثرة من مركب له الصيغة مقبول صيدليا. die الملح؛ المذاب؛ المذاب لذلك الملح او عقار أولي 4) وحجم الجرعة المطلوبة لعلاج الدوائي أو الوقائي سوف تختلف بالضرورة حسب Ne العائل المطلوب علاجه؛ طريقة التداول وشدة الحالة المرضية المطلوب علاجها. ٠,١ حتى 00 مجم/ كجم ويفضل ١,١ ووحدة الجرعة على سبيل المثال في معدل من مجم/ كجم هي المتوقعة. ٠١ حتى | المعرف فيما سبق كدواء وحيد أو IBAT ويمكن استعمال النشاط المثبط ل [5 _يمكن أن يتضمن علاوة على مركب الاختراع واحدة أو أكثر من المواد الأخرى ٠ أو الأدوية الأخرى. ويمكن تحقيق هذا العلاج الاتحادي عن طريق التداول التزامني؛ : التتابعي؛ أو المنفصل لمكونات الدواء الفردية. وبناء على هذا الجانب من الاختراع يقدم ناتج صيدلي يحتوي على مركب الصيغة )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لهذا الملح» ما
IBAT قبل الدواء منهم مقبول صيدليا كما عرف هنا فيما سبق ومادة إضافية مثبط ل سبق وعامل إضافي منخفض لنسبة الدهون في الدم للعلاج الاتحادي La معرفة هنا - ٠ َ ‘hyperlipidaemia لزيادة نسبة الدهون في الدم في جانب آخر للاختراع يمكن إعطاء مركب الصيغة )1( أو ملح؛ مذاب؛
HMG Co-A مذاب لهذا الملح؛ ما قبل الدواء منهم مقبول صيدليا بالاشتراك مع مثبط
Ld المذيلات لمثل هذه الأملاح solvates أو الأملاح 5ه؛ المذابات reductase الأملاح؛ 111106 Co-A reductase قبل الأدوية منهم المقبولة صيدليا. ومتبطات Yo أو ما قبل الأدوية منهم المقبولة salts المذيلات لمثل هذه الأملاح csolvates المذابات YL VA
-Yy- statins في هذا المجال. والاستاتينات lua معرفة statins صيدليا هي استاتينات برافاستاتين ¢ lovastatin ؛ لوفاستاتين fluvastatin الخاصسة هي فلوفاستاتين ْ سيريفاستاتين ¢ atorvastatin أتورفاستاتين « simvastatin سيمفاستاتين ¢ pravastatin : ميفاستاتين «dalvastatin دالفاستاتين » bervastatin بيرفاستاتين » cerivastatin و mevastatin © [؛-(؟- فلوروفينيل) -7- أيزوبروبيل -7- [مثيل — (مثيل سلوفونيل) | ض -V- )©( ثاني هيدروكسي هبت == حمض -* oF - (5S 3R) أمينو] بيريميدين -*- يل] أينويك (روسوفاستاتين) : (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulphonyl)amino] pyri midin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid (rosuvastatin), Ye أو ملح مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدليا. والاستاتين أو ملح مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح أو ما atorvastatin الخاص هو أتوفاستاتين statin ْ قبل الدواء منهم مقبول صيدليا. أستاتين خاص أكثر هو ملح أتوفاستاتين كالسيوم ْ أستاتين آخر خاص هو atorvastatin calcium [مثيل — (مثيل سلوفونيل) —Y= [؛-(؟؛- فلوروفينيل) -1— أيزوبروبيل -V-(B) Vo ثاني هيدروكسي هبت -7- حمض -* oF - (55 3R) بيريميدين -0— يل] [sud أينويك (روسوفاستاتين) ض (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulphonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6- enoic acid (rosuvastatin) Ye أو ملح مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدليا. أستاتين .rosuvastatin calcium خاص هو ملح روسوفاستاتين كالسيوم ْ: وفي جانب إضافي للاختراع يمكن أن يعطي مركب له الصيغة )1( أو ملح مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدليا بالاشتراك مع مثبط #قماه:4:»0-م© 110406 أو ملح مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح أو ما قبل الدواء منهم ؟٠ وبذلك يجنب الخطورة من bile acid مقبول صيدليا و/ أو متحد مع حامض الصفراء ١ ٠١
A bile acid زيادة أحماض الصفراء في القولون الناتجة عن تثبيط نقل حامض الصفراء في الأمعاء. وزيادة أحماض الصفراء في محتويات الأحشاء؛ يمكن أن تؤدي إلى الاسهال كذلك يقدم هذا الاختراع علاج للآثار الجانبية الممكنة مثل الاسهال في المرضي أثناء العلاج المحتوي على مركب الصيغة )1( أو ملح مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدليا. © ' مذاب لمثل هذا الملح أو ما قبل edie أو ملح HMG Co-A reductase مثبط | عن طريق تأثيره سوف يقلل من الكوليسترول الداخلي Wana الدواء منهم مقبول وبذلك يكون له تأثير إضافي في مجموعة bile acid اللازم لتخليق حامض الصفراء متحدة مع مركب الصيغة (آ) أو ملح مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح أو ما قبل الدواء مقبول صيدليا - على تقليل نسبة الدهون". peta ٠ هذه Jf المناسبة bile acid وعوامل الاتحاد مع حامض الصفراء المجموعات المتحدة هي راتنجيات مثل كوليستيرامين وكوليستيبول . وهناك ميزة , يمكن جعلها أقل bile acid واحدة هي أن جرعة عامل الاتحاد مع حامض الصفراء في الدم في علاج cholesterol من الجرعة العلاجية لعلاج زيادة نسبة الكوليسترول بمفرده. وعن طريق bile acid _فردي يحتوي على عامل الاتحاد مع حامض الصفراء ٠6 جرعة منخفضة من عامل الاتحاد مع حامض الصفراء يمكن تجنب أي آثار جانبية ممكنة ناتجة عن عدم قدرة المريض على تحمل الجرعة العلاجية. 1587 لذلك في خاصية إضافية للاختراع يقدم طريقة لاحداث تأثير مثبط ل في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الانسان المحتاج لمثل هذا العلاج والمتضمن إعطاء الحيوان المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة (آ) أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لهذا الملح؛ Ye ما قبل الدواء منهم مقبول صيدليا في تداول تزامني؛ تتابعي أو متفصل مع كمية أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لهذا الملح» ما قبل HMG Co-A reductase مؤثرة من مثبط الدواء منهم مقبول صيدليا. لذلك في خاصية إضافية للاختراع يقدم عن طريقة لإحداث تأثير مثبط ل في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الانسان كمية من مركب الصيغة )1( أو ملح؛ 1387 YO أ
اللا مذاب؛ مذاب لهذا الملح» ما قبل الدواء في تداول تزامني؛ تتابعي أو متفصل مع عامل ْ اتحاد مع حامض الصفراء ‘bile acid لذلك في duals إضافية للاختراع يقدم طريقة لإحداث تأثير مثبط ل BAT ض في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الانسان المحتاج لمثل هذا العلاج والمتضمن إعطاء آ © الحيوان المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة (I) أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لهذا الملح؛ ْ ما قبل الدواء منهم مقبول صيدليا في تداول تزامني؛ تتابعي أو متفصل مع كمية مؤثرة من مثبط HMG Co-A reductase أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لهذا الملح» ما قبل الدواء في تداول تزامني؛ تتابعي أو منتفصل مع عامل الاتحاد مع حامض الصفراء .bile acid | : ١ لذلك في خاصية إضافية للاختراع يقدم طريقة لعلاج حالات زيادة نسبة الدهون في الحيوان ذو الدم الساخن Jie الانسان المحتاج لمتل هذا العلاج والتي تتضمن إعطاء الحيوان المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة )1( أو ملح» مذاب؛ مذاب لهذا الملح؛ ما قبل الدواء منهم في تداول تزامني؛ تتابعي أو منفصل مع كمية ْ مؤثرة من مثبط HMG Co-A reductase أو ملح؛ «die مذاب لهذا الملح» ما قبل ١ الدواء منهم مقبول صيدليا. لذلك في خاصية إضافية للاختراع يقدم طريقة لعلاج حالات زيادة نسبة الدهون في الدم hyperlipidaemia في الحيوان ذو الدم الساخن Jie الانسان المحتاج لمثل هذا العلاج والتي تتضمن إعطاء الحيوان المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة )1( أو ملح» مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدلياً في Ye تداول تزامني؛ تتابعي؛ أو منفصل مع كمية مؤثرة من عامل الاتحاد مع حامض الصفراء bile acid لذلك في خاصية إضافية للاختراع يقدم طريقة لعلاج حالات زيادة نسبة الدهون في الدم hyperlipidaemia في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان المحتاج لمثل هذا العلاج والتي تتضمن إعطاء الحيوان المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء في تداول Yo تزامني؛ تتابعي أو منفصل مع كمية مؤثرة من مثبط HMG Co-A reducrse أو ملح؛ Yo VA
ع ١7 cee مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم في تداول تزامني؛ تتابعي أو متفصل 0 مع عامل الاتحاد مع حامض الصفراء ‘bile acid وطبقاً لجانب من الاختراع يقدم تركيب صيدلي يحتوي علي مركب له ض الصيغة )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء بالاشتراك مع مخفف © أو حامل مقبول صيدلياً. ض وطبقاً لجانب أخر للاختراع يقدم تركيب صيدلي يحتوي علي مركب الصيغة ض )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء مقبول صيدلياً وعامل اتحاد مع حامض الصفراء bile acid بالاشتراك مع مخفف أو dela مقبول صيدلياً. ٍ وطبقاً لجانب al للاختراع يقدم تركيب صيدلي يحتوي علي مركب له ٠ الصيغة )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء مقبول صيدلياً وعامل اتحاد مع حامض الصفراء bile acid بالاشتراك مع مخفف أو dala مقبول صيدلياً. وطبقاً لجانب أخر للاختراع يقدم مادة كيميائية تحتوي علي مركب له الصيغة ض )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء مقبول صيدلياً ومشبط لأنزيم HMG Co-A reducrse أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم. وطبقاً لجانب أخر للاختراع يقدم مادة كيميائية تحتوي علي مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدلياً وعامل اتحاد مع حامض الصفراء bile acid وطبقاً لجانب أخر للاختراع يقدم مادة كيميائية تحتوي علي مركب له الصيغة ض )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدلياً ومثبط أنزيم HMG Co-A reducrse ٠٠٠ أو ملح؛ «die مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم وعامل الاتحاد مع حامض الصفراء bile acid ْ وطبقاً لجانب أخر من الاختراع يقدم مادة كيميائية تحتوي علي (أ) مركب له الصيغة )1( أو cela مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدلياً في صورة وحدة. Yo (ب) مثبط أنزيم HMG Co-A reducrse أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم في صورة وحدة جرعة ثانية و Y VA
ٍ ~Vo- (ج) وعاء لاحتواء صور الجرعة الأولي والثانية. وطبقاً لجانب أخر من الاختراع يقدم مادة كيميائية تحتوي علي: 0 أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء (I) (أ) مركب له الصيغة ٠ 0 منهم مقبول صيدلياً في صورة وحدة جرعة أولي. في صورة وحدة جرعة bile acid هت (ب) عامل اتحاد مع حامض الصفراء ثانية. | (ج) وعاء لاحتواء صور وحدة الجرعة الأولي والثانية. وطبقاً لجانب أخر من هذا الاختراع يقدم مادة كيميائية تحتوي علي: ض (أ) مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدلياً في صورة وحدة جرعة أولي. Ve ْ أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو HMG Co-A reducrse (ب) مثبط لأنزيم ما قبل الدواء منهم في صورة وحدة جرعة ثانية. في صورة جرعة ثالثة و bile acid (ج) عامل اتحاد مع حامض الصفراء ٍ (د) وعاء لاحتواء صور وحدة الجرعة الأولي والثانية والثالثة. وطبقاً لجانب أخر من الاختراع يقدم مادة كيميائية تحتوي علي: ض مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء )( في صورة وحدة جرعة أولي. Wasa منهم معاً مع مخفف أو حامل مقبول مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو cule أو HMG Co-A reducrse (ب) مثبط أنزيم ما قبل الدواء منهم في صورة وحدة جرعة ثانية. (ج) وعاء لاحتواء صور وحدة الجرعة الأولي والثانية. Y. ض وطبقاً لجانب أخر من الاختراع يقدم مادة كيميائية تحتوي علي: مذاب»؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء ض ele (أ) مركب له الصيغة (1) أو مقبول صيدلياً في صورة وحدة جرعة أولي. dela منهم معاً مع مخفف أو صورة وحدة جرعة bile acid (ب) عامل اتحاد مع حامض الصفراء ثانية. Yeo (ج) وعاء لاحتواء صور وحدة الجرعة الأولي والثانية. لأ
ض ١/1 : وطبقاً لجانب aT من الاختراع يقدم مادة كيميائية تحتوي علي: ض (i) مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم معاً مع مخفف أو dala مقبول صيدلياً في صورة وحدة جرعة أولي. ذ (ب) مثبط لأنزيم HMG Co-A reducrse أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح 0 أو ما قبل الدواء منهم في صورة وحدة جرعة أولى وثانية و. ٠ (ج) عامل اتحاد مع حامض الصفراء bile acid في صورة وحدة جرعة ثالثة 0 و : (د) وعاء لاحتواء صور وحدة الجرعة الأولي والثانية والثالثة. : وطبقاً لجانب أخر من الاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ ض NY مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم ومثبط أنزيم HMG Co-A reducrse أو ض ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم في تصنيع دواء لاستعمال في إحداث تأثير مثبط لأنزيم TBAT في الحيوان ذو الدم الساخن Jia الإنسان. , وطبقا لخاصية أخرى للاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة )1( أو الملح؛ المذاب؛ المذاب لذلك الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدليا وعامل الاتحاد مع Vo حامض الصفراء bile acid تصنيع دواء للاستعمال في إحداث تأثير مثشبط ل 7 في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الانسان. ْ وطبقا لخاصية أخرى للاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة )1( أو الملح؛ المذاب؛ المذاب لذلك الملح أو عقار أولي aie مقبول صيدليا ومثبط لإنزيم | HMG 86 هه أو cele مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول ٠ صيدليا وعامل اتحاد مع حامض الصفراء bile acid في تصنيع دواء للاستعمال في إحداث تأثير مثبط ل TBAT في الحيوان ذو الدم الساخن Jie الانسان. وطبقاً لجانب أخر من الاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم؛ مثبط لأنزيم HMG Co-A reducrse أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدلياً في تصنيع دواء Yo للاستعمال في علاج حالات زيادة نسبة الدهون في hyperlipidaemia pall في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان. Y VA
الال وطبقاً لجانب أخر من الاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدلياً dale اتحاد مع حامض الصفراء bile acid في تصنيع دواء للاستعمال في علاج حالات زيادة نسبة الدهون في hyperlipidaemia pall في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان. وطبقاً لخاصية أخرى للاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة () أو Ce ele مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدلياً وعامل اتحاد مع حامض الصفراء acid 5118 في تصنيع دواء للاستعمال في علاج حالات نسبة الدهون في الدم في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان. وطبقاً لجانب أخر من الاختراع يقدم علاج اتحادي متضمن إعطاء كمية No مؤثرة من مركب الصيغة )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم اختيارياً معاً مع حامل أو مخفف مقبول صيدلياً مع التداول التزامني ؛ التتابعي؛ أو المنفصل لكمية مؤثرة من مثبط أنزيم HMG Co-A reducrse أو ملح؛ cia مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم اختيارياً مع مخفف أو حامل مقبول صيدلياً للحيوان ض ذو الدم الساخن مثل الإنسان المحتاج لمثل هذا العلاج الدوائي. vo وطبقاً لجانب أخر من هذا الاختراع يقدم علاج اتحادي متضمن إعطاء كمية مؤثرة من مركب الصيغة )1( أو ملح؛ cide مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم اختيارياً مع مخفف أو حامل مقبول صيدلياً التداول التزامني ؛ التتابعي؛ أو المتفصل لكمية مؤثرة من عامل الاتحاد مع حامض الصفراء bile acid اختيارياً معاً مع مخفف أو حامل مقبول صيدلياً للحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان المحتاج لمثل هذا العلاج ٠_الدوائي. وبناءاً علي جانب أخر من الاختراع يقدم علاج اتحادي متضمناً إعطاء كمية مؤثرة من مركب الصيغة (آ) أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم اختيارياً Lea مع مكسب طعم مقبول صيدلياً مع التداول التزامتي ؛ التتابعي؛ أو المتفصل لكمية مؤثرة من عامل الاتحاد مع حامض الصفراء bile acid اختيارياً مع YO مخفف أو حامل مقبول صيدلياً للحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان المحتاج لمثل هذا العلاج الدوائي. Y VA
=YA- ض وطبقاً لجانب أخر إضافي من الاختراع يقدم علاج اتحادي متضمناً إعطاء ض كمية مؤثرة من مركب الصيغة )1( أو cele مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء ض منهم مقبول صيدلياً اختيارياً معاً مع مخفف أو حامل مقبول صيدلياً مع التداول التزامني» التتابعي أو المنفصل لواحد أو أكثر من العوامل الآتية المختارة من: ° مثبط CETP (بروتين نقل كوليسترول استر)؛ مثل تلك المذكورة بالمرجع والموصوفة في ٠0/789778 مكتب الوايبو صفحة ١ سطر YY - صفحة ١٠؛ shu VY المدرجة هنا بالمرجع. منافس امتصاص الكوليسترول Jie cholesterol أزيتيد نيونات SCH Ja ض وثلك الموصوفة في البراءة الأمريكية 1 7197 © المدرجة هنا بالمرجع. Ys مثبط MTP (بروتين نثل الميكروسومات) مثل تلك الموصوفة في العلوم ْ 144A (0 - VOL (YAY المدرجة هنا بالمرجع. مشتق حمض فيبريك a fibric acid مثل كلوفيبرات «clofibrate جيمفيبرازول (gemfibrozil فينوفيبرات cfenofibrate سبروفيبرات ciprofibrate وبيزافيبرات .bezafibrate إٍْ Fide Yo حمض النيكوتينيك Jie a nicotinic acid حمض نيكوتينيك (يناسين) nicotinic acid (niacin) أسيبيموكس acipimox وتيسيريترول .niceritrol : مركب Jie a phytosterol Js fiw sid ستانول .stanols بروبيوكول .probucol مركب مضاد للسمنة Joe أورليستات orlistat (البراءة الأوربية 0748 ١75 (EP 129,748 ٠ وسيبوترامين «GBC 184 »177( sibutramine البراءة الامريكية (GB 2,184,122 and US 4,929,629 ¢ 371 4 . مركب مضاد لارتفاع ضغط الدم قبل مثبط الأنزيم enzyme المحول للأنجيوتنسين angiotensin ¢ منافس مستقبل الأنجيوتنسين "1 angiotensin موائع المستقبلات الأدرينالينية candrenergic موائع مستقبلات Laff الأدريتاليتية alpha candrenergic Yo موائع مستقبلات الفا/ بيتا الأدرينالينية <alpha/beta andrenergic منبه ا
-١74- : مدر البول أو ccalcium موانع قنوات الكالسيوم candrenergic المستقبلات الأدرينالينية .vasodilator موسع الأوعية الدموية insulin أنسيولين ٍ ¢ glibenclamide جلييتكالاميد fa sulphonylureas سلفونيل يوريا tolbutamide تولبيوتاميد © ٍ! و/أو «metformin ميتفورمين tacarbose أكاربوز أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدلياً اختيارياً مع مخفف أو حامل مقبول صيدلياً للحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان المحتاج لمثل هذا العلاج الدوائي. ض ٠ مذابات هذه solvates المذابات csalts الخاصة أو الأملاح ACE مثبطات الأملاح أو ما قبل الدواء منهم المقبول صيدلياً تشمل نواتج ميتابوليزم نشطة يمكن أن 0 تستعمل في مجموعة متحدة مع مركب له الصيغة )1( تشمل وليست قاصرة علي المركبات الآتية: الأسيبريل. ألتيوبريل كالسيوم؛ أنكوفينين؛ بينازييبريل؛ بينازيبريل : هيدروكلوريد؛ بينازيبريلات؛ بنزيول كابتوبريل؛ كابتوبريل سيستين؛ كابتوبريل VO جلوتاثيون سيرانابريل؛ سيرونابريل؛ سيلازابريل؛ سيلازابريلات ديلابريل؛ ديلابريل دياسيد؛ إينالابريل؛ إينالابريلات إبيكاتوبريل» فوروكسي ميثشين؛ فوسفينوبريل» - فوسينوبريل فوسينوبريل صوديوم؛ فوسينوبريل؛ فوسينوبريل صوديوم؛ فوسينوبريلات؛ حمض فوسينوبريك؛ جليكوبريل؛ هيمورفين -؛- إدرابريلء؛ إميدابريل»؛ إندولابريلات؛ ليبنزابريل؛ ليسينوبريل؛ ليسيومين أ؛ ليسيومين ب؛ ٠ مكسابريل؛ موكسيبريل؛ موكسيبريلات؛ موفيلتيبريل» ميوراسين أ؛ ميوراسين ب؛ بنتوبريل؛ بيريندوبريل؛ بيريندوبريلات؛ بيفالوبريل.؛ بيفوبريل؛ og ميوراسين : كوينابريل؛ كوينابريل هيدروكلوريد؛ كوينابريلات؛ راميبريل؛ راميبريلات؛ سيرابريل؛ سيرابريل هيدروكلوريد؛ سيرابريلات؛ سيروبريل سيروبريل هيدروكلوريد؛ تيموكابريل؛ تيموكابريل هيدروكلوريد؛ تيبروتيد؛ تراندولابريل» YO تراندولابريلات؛ يوتيبابريل؛ زابيسيبريلات؛ زوفينوبريل؛ وزوفينوبريلات. ومثبطات ض
Y VA
“Ave المفضلة للاستعمال في هذا الاختراع هي راميبريل؛ راميبريلات؛ ليسينوبريل؛ ض ACE إينالابريل وإينالابريلات alacepril, alatriopril, altiopril calcium, ancovenin, benazepril, benazepril hydrochloride, benazeprilat, benzoylcaptopril, captopril, captopril-cysteine, : captopril-glutathione, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, © : delapril, delapril-diacid, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroxymithine, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sodium, fosinopril, fosinopril sodium, fosinoprilat, fosinoprilic acid, glycopril, hemorphin-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, lyciumin A, lyciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, Yo muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, quinapril hydrochloride, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, spirapril hydrochloride, spiraprilat, spiropril, spiropril hydrochloride, : temocapril, temocapril hydrochloride, teprotide, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril and zofenoprilat. Yo ض ramipril المفضلة أكثر للاستعمال في هذا الاختراع هي راميبريل ACE ومثبطات .ramiprilat وراميبريلات | مذابات لهذه csolvates مذابات salts منافسات أنجيوتنسين ¥ المفضلة؛ أملاح (1) الأملاح؛ أو ما قبل الدواء منهم للاستعمال في مجموعة متحدة مع مركبات الصيغة كانديسارتان ccandesartan تشمل وليست قاصرة علي مركبات: كانديسارتان Ye ¢ valsartan فارسارثان » losartan لوسارتان «candesartan cilexetil سيليكسيتيل telmisartan تيلمبسارثان ¢ tasosartan تاأسورثان ¢ irbesartan إيبيسارتثان المفضلة بصفة angiotensin ITY منافسات أنجيوتنسين Leprosartan وإيبرسارتان | خاصة أو المشتقات منها المقبولة صيدلياً للاستعمال في هذا الاختراع هي كانديسارتان .candesartan cilexetil وكانديسارتان سيليكسيتيل candesartan YO
Y «YA
ْ —AY—- أو ملح؛ (I) في جانب أخر من الاختراع يمكن أن يعطي مركب الصيغة
Ce مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح أو ما قبل الدواء منهم المقبول صيدلياً بالاشتراك مذابات لمثل هذه solvates مذابات csalts ألفا و/أو جاما أو أملاح PPAR مساعد ٍ ألفا و/أو جاما PPAR الأملاح أو ما قبل الأدوية منهم مقبول صيدلياً. ومنافسات المذابات لمثل هذه الأملاح؛ ما قبل esolvates المذابات esalts المناسبة؛ الأملاح © الأدوية منها المقبولة صيدلياً معروفة جيداً في هذا المجال. (WO 01/12187 sud sl مكتب + V/YYYAY وهذه تشمل تلك الموصوفة في
WO مكتب الوايبو 99/174896 (WO 01/12612 مكتب الوايبو 7 مكتب الوايبو 9/7791 (WO 99/62872 مكتب الوايبو 4/77/9077 99/62870 مكتب ٠١١ [¢ Ye (WO 98/57941 sul olf م 4 مكتب ١٠ «(WO 99/62871 ٠ رأي الخبراء e110 39 (1447 جورنال الكيمياء الطبية <WO 01/40170 الوايبو (5)؛ 77+ - 174 (وبصفة خاصة المركبات الموصوفة ٠١ في البراءات العلاجية؛
EY 70200 في طلبات البراءة المذكورة في صفحة 174) وجورنال الكيمياء الطبية
WY- الي Wa الخاص ألفا و/أو PPAR المدرجة هنا بالمرجع. وتشير مساعد OXY bezafibrate بنزوفيبرات « fenofibrate فينوفيبرات ¢ clofibrate كلوفيبرات 74643 V0 « pioglitazone بيوجليقتازون ¢ troglitazone تروجليتقتازون «GW9578 « proglitazone بروجليتازون ¢ eglitazone إيجليتازون rosiglitazone روسيجليتازون و BRL-49634, KRP-297, 111-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207,
L-796449, 1L-165041 and GW 2433. Ye الخاص ألفا و/أو جاما الي PPAR ويشير مساعد ايثوكسي == ]€= )= (؛- ميثان سلفونيلوكسي فنيل) - إيثوكسي) -7- )8( فنيل] حمض بروبانويك (S)-2-ethoxy-3-[4-(2- {4-methanesulphonyloxyphenyl} ethoxy)phenyl] propanoic acid Yo
Y «VA
, —AY- وأملاحه المقبولة صيدلياً لذلك في خاصية إضافية للاختراع يقدم لإحداث تأثير مثبط الساخن مثل الإنسان المحتاج لمثل هذا العلاج pall في الحيوان ذو BAT ل ' والمتضمنة إعطاء الحيوان المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة )1( أو الملح؛ المذاب؛ المذاب لمثل هذا الملح أو ما قبل الدواء المقبول صيدلياً في تداول تزامني؛ ألفا و/أو جاما أو ملح» مذاب؛ PPAR تتابعي أو منفصل مع كمية مؤثرة من مساعد © مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء مقبول صيدلياً لذلك في خاصية أخرى إضافية : في hyperlipidaemia pall للاختراع يقدم طريقة لعلاج حالات زيادة نسبة الدهون في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان المحتاج لهذا العلاج والمتضمنة إعطاء الحيوان المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة () أو ملح مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبولة صيدلياً في تداول تزامني؛ تتابعي أو منفصل مع كمية ٠ ألفا و/أو جاما أو ملح ؛ مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح أو ما PPAR مؤثرة من مساعد قبل الدواء منهم مقبول صيدلياً. ض وطبقاً لجانب أخر للاختراع يقدم تركيب صيدلي يحتوي علي مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدلياً ألفا و/أو جاما أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم PPAR ومساعد VO مقبول صيدلياً. Jala بالاشتراك مع أو مخفف أو وطبقاً لجانب أخر من هذا الاختراع يقدم مادة كيميائية تحتوي علي مركب له مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدلياً eda cele الصيغة )1( أو أو جاما أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لهذا الملح؛ ما قبل الدواء منهم WH PPAR ومساعد Las مقبول Yo وطبقاً لجانب أخر من هذا الاختراع يقدم مادة كيميائية تحتوي علي مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء ele (أ) مركب له الصيغة )1( أو منهم مقبول صيدلياً في صورة جرعة أولي. ألفا و/أو جاما أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل PPAR (ب) مساعد الدواء منهم في صورة جرعة ثانية و Yo (ج) وعاء لاحتواء صور وحدة الجرعة الأولي والثانية.
Y VA
—AY~ | وطبقاً لجانب أخر من هذا الاختراع يقدم مادة كيميائية تحتوي علي (أ) مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدلياً في صورة وحدة جرعة أولي. (ب) مساعد PPAR ألفا و/أو جاف أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو وما ْ © قبل الدواء منهم في صورة وحدة جرعة ثائية و لج) وعاء لاحتواء صور وحدة الجرعة الأولي والثانية. وطبقاً لخاصية أخرى للاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة (() أو ملح 0 مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم ومساعد PPAR ألفا و/أو جاما أو ملح؛ cle مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم Js ie صيدلياً في تصنيع دواء ٠ للاستعمال في إحداث تأثير مثبط ل TBAT في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان. ذ وطبقاً لخاصية أخرى للاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ ض مذاب؛ مذاب لمثل هذا الملح؛ أو ما قبل الدواء منهم مقبول dina مساعد PPAR ألفا و/أو جاما أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ما قبل الدواء منهم مقبول صيدلياً في : تصنيع دواء للاستعمال في علاج حالات زيادة نسبة الدهون في الدم : hyperlipidaemia ٠5 في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان. وطبقاً لجانب أخر من الاختراع يقدم علاج اتحادي متضمن إعطاء كمية ض مؤثرة من مركب له الصيغة )1( أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح» أو ما قبل الدواء منهم اختيارياً مع مخفف أو dala مقبول صيدلياً مع التداول التزامنتيء التتابعي أو المنفصل لكمية مؤثرة من PPAR ألفا و/أو جاما أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو ٠١ ما قبل الدواء منهم اختيارياً مع مخفف أو حامل مقبول صيدلياً للحيوان ذو الدم الساخن مثل الإنسان المحتاج لمثل هذا العلاج الدوائي. وبالإضافة الي استعمالها في الطب العلاجي فإن مركبات الصيغة () أو الملح» المذاب؛ المذاب لمثل هذا الملح أو ما قبل الدواء منهم المقبول صيدلياً مفيدة La كوسائل صيدلية في تطوير ومعايرة أنظمة الاختبار المخبرية والداخلية a Yo تأثيرات مثبطات BAT في حيوانات المعامل قبل القطط؛ الكلاب؛ الأرانب؛ القردة؛ الجرزان» والفثران» كجزء من البحث عن عوامل علاجية جيدة. أ
-/- وكثير من هذه الوسيطات الموصوفة هنا جديدة وكذلك قدمت كجانب أخر ْ للاختراع. فعلى سبيل المثال مركبات الصيغة (Xb)s «(Xa) «(IXb) ¢(IXa) لها نشاط مثبط ل 1387 عند اختبارها في تجربة الاختبار المخبري وهي كذلك حميت ٍ كخاصية أخرى للاختراع. ° كذلك في خاصية أخرى للاختراع يقدم مركب له الصيغة ¢(IXa) ((70)؛ ٍ (Xb) 5 (Xa) أو ملح؛ cilia مذاب لذلك الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدليا. لذلك في جانب آخر للاختراع يقدم تركيب صيدلي يحتوي على مركب له ض الصيغة (Xb)s <(Xa) ¢(IXb) ¢(IXa) أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدليا كما عرف هنا فيما سبق بالاشتراك مع مخفف أو حامل مقبول ٠ صيدليا. وطبقا لجانب إضافي لهذا الاختراع يقدم مركب له الصيغة ((IXb) (Xa) (Xb) (Xa) أو أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدليا LS عرف هنا فيما سبق للاستعمال في طريقة علاج وقائي أو دوائي للحيوان ذو الدم الساخن. Vo كذلك طبقا لهذا الجاتب من الاختراع يقدم مركب له الصيغة (IX) ¢(IXa) (XD)s (Xa) أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدليا كما عرف هنا فيما سبق للاستعمال كدواء. طبقا لجانب آخر للاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة ((IXb) ¢(TXa) (ه)؛ 5 (XD) أو ملح؛ مذاب؛ مذاب lll الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدليا كما Yo وصف هنا في تصنيع دواء للاستعمال في إحداث تأثير مثبط ل BAT في الحيوان ذو الدم الساخن مثل الانسان. Wh لخاصية أخرى للاختراع يقدم استعمال مركب له الصيغة o(IXa) (Xb) 5 ¢(Xa) ¢(IXD) أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدليا كما وصف هنا في تصنيع دواء للاستعمال في علاج حالات زيادة نسبة © _الدهون في الدم hyperlipidaemia في الحيوان ذو الدم الساخن Jie الانسان. Y VA
_Ao— طبقا لخاصية أخرى لهذا الجانب في الاختراع يقدم طريقة لإحداث تأثير متبط الانسان المحتاج لهذا العلاج متضمنة Jie في الحيوان ذو الدم الساخن IBAT ل | (Xa) +(IXD) ¢(IXa) إعطاء احيوان المذكور كمية مؤثرة من مركب له الصيغة أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو عقار أولي منه مقبول صيدليا. (Xb) وطبقا لخاصية أخرى لهذا الجانب في الاختراع يقدم طرق لعلاج حالات o ٍ: في الحيوان ذو الدم الساخن المحتاج hyperlipidaemia زيادة نسبة الدهون في الدم هذا العلاج متضمنة إعطاء الحيوان المذكور كمية مؤثرة من مركب له الصيغة Jud أو ملح؛ مذاب؛ مذاب لذلك الملح أو عقار أولي منه (Xb) 5 (Xa) (XD) «(IXa) مقبول صيدليا. وفي التركيب الصيدلي الآخر السابق الذكرء العملية؛ الطريقة؛ الاستعمالء ١ خصائص تصنيع الدواء؛ المضامين المفضلة والبديلة لمركبات الاختراع الموصوفة ض هنا تستعمل أيضا. الأمثلة
سوف يوضح الاختراع الآن في الأمثلة الآتية الغير محددة التي فيها الوسائل 0 النموذجية معروفة للكيميائي الماهر ويمكن أن تستعمل وسائل مماثلة لتلك الموصوفة في هذه الأمثلة عندما يكون من المناسب وفيها إذا لم يشار خلاف ذلك: )١( أجريت التبخيرات بالمبخر الدوار بالشفط وأجريت التفاعلات بعد إزالة المواد الصلبة المتبقية متل عوامل التجفيف بالترشيح. (Y) أجريت كل التفاعلات تحت غلاف خامل عند درجة الحرارة المحيطة Yo بصفة نموذجية في المعدل 2°Y0 = VA مع مذابات solvates تدرج HPLC تحت ظروف لا مائية إذا لم يذكر خلاف ذلك. () أجري كروماتوجرافيا العامود فوق السيليكاجيل (بطريقة الضوء) 4٠0 - NY ميكرومول (ميرك). (؛) كميات الإنتاج أعطيت للتوضيح فقط وليست بالضرورة الحد الأقصي Yo الذي يمكن الحصول Ade :
)0( تم التأكد من تركيبات النواتج النهائية التي لها الصيغة (I) عن طريق )0 المغناطيسي النووي (بروتون proton بصفة عامة) NMR ووسائل طيف الكتلة. تم قياس قيم الانحراف الكيميائي للرنين المغناطيسي في deuterated CD30D ; )13 لم يذكر خلاف ذلك) علي عداد ppm) Bh نزولاً من رابع مثيل سيلان (tetramethylsilane © تذكر بيانات بروتون إذا لم يذكر خلاف ذلك؛ سجلت الأطياف علي Varian Mercury - 300 MH,, Varian Unity Plus — 400 MH2, Varian Unity : Plus - 600 MH2, Varian Inova — 500 MH2 Spectrometer وقد Cain القيم المتعددة كالتالي : is فردي؛ td زوجي؛ 00: زوجي زوجي؛ :: ثلاثي؛ © ثلاثي ثلاثي؛ iq رباعي؛ iq ثلاثي رباعي» tbr axe tm عريض؛ سجل أطياف 5 علي Waters ZMD, LC Colum n X Terra MS C8 — (Waters), detection with HP | ٠ MS — detector diode array equipped, 1100 سجلت أطياف الكتلة (Loop) (MS) علي VG plat form II (Fisons Instruments) with HP — 100 MS — detector diode array equipped إذا لم يذكر خلاف ذلك فإن ايون الكتلة هو (MH) )1( إذا يخصص تفاصيل إضافية في السياق أجريت كروماتوجرافيا السائل التحليلي عالي الأداء (HPLC) علي Prep LC 2000 (Waters), kromasip C8, 7Um (Akzo, Nobel), Me CN وماء مؤين ٠٠١ ملي مولار أمونيوم أسيتات ammonium acetate كطبقات متحركة مع تركيب مناسب. () لم يتم تمييز المركبات الوسيطة بصفة عامة تماماً وتم التأكد من درجة النقاء عن طريق كروماتوجرافيا الطبقة الرقيقة (HPLC (TLC) الأشفعة تحت Yo الحمراء (IR) أو تحليل NMR (A) أينما تجفف المحاليل فإن كبريتات الصوديوم sodium sulphate هي العامل المجفف. )3( أينما يشار الي عامود "150117172" فإن هذا يعني أن العامود يحتوي علي ّ| ¥ جرام من السيليكا silica ؛ والسيليكا موجودة في سرنجة 6+ مل تستعمل مرة واحدة VO ومسدودة بقرص منفذ له حجم فتحة i 354A الحصول عليه من
—AV— هو "ISOLUTE' 15011712" تحت الاسم International Sorbent Technology العلامة التجارية المسجلة. الاختصارات الآتية يمكن أن تستعمل فيما سبق وفيما بعد )٠١( ْ ¢dichloromethane ثاني كلورو ميثان : 4 ْ ¢dimethylformamide فورماميد Jie ثاني -N,N : DMF © strifluoroacetic acid حمض ثالث فلورو اسيتيك : TFA : رابع مثيل - يورونيوم رابع N,N,N, N= يل -١٠- بنزوتريازول -٠- ن71: | فلورو بورات ¢0-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate sethyl acetate إثيل أسيتات :BtoA Ve .acetonitrile أسيتونيتريل :MeCN ما
ve ض المثال ١ -١ ١ ديوكسو-؟, = ثاني بيوتيل - ٠ه - فنيل-7١- برومو =a (R)}~N)—A— : [-(كربوكسي مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-7؛ B00 cb ٠ هيدرو-٠؛ 7 0— بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-bromo-8-(NV-{(R)-o.-[V- ° , (carboxymethyl)carbamoyl] benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine أضيف إلى محلول من -١ ١ ديوكسو-؛ =F ثاني om Jig فنيل-7١- ض برومو-*8- كربوكسي (FY Soe 4؛ ©- رابع هيدرو-١؛ 7 0— ٠ بنزوثياديازيبين (طريقة aa oe Yo oY 01ا,"* "7٠١ مول) في DOM )£ مل) (8)-<-11<-(ثلاثي- بيوتوكسي كربونيل مثيل) كربامويل] بنزيل امين (الطريقة ©« ْ 7٠١ * 4,87 can VY مول) و 27 مثيل مورفولين )0,010 مل مكرل* ٠١ : مول) قلب خليط التفاعل لمدة © دقائق وأضيف بعد ذلك TBTU (0160, جم؛ ْ ٠١ 64 ” مول). قلب خليط التفاعل طوال الليل وأضيف بعد ذلك 1,0 مل TFA VO بعد ساعة خفف المحلول بالتولوين قبل إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. نقى : المتبقي عن طريق HPLC التحضيري باستعمال بفر اسيتونيتريل/ امونيوم اسيثات وجفف ليعطي المركب المعنون في 0.077 جم AT) 96) في صورة مادة صلبة : بيضاء. الرنين المغناطيسي النووي )£00 ميجاهيرتز (DMSO-d6 ,= على ٍ ٠ (متعددء > هيدروجين)؛ mAs 1,0 (متعدد؛ ١١ هيدروجين)؛ ٠ (ثنائي ثنائي ١ (AB) هيدروجين)؛ 5,40 (ثنائي ١ (AB) Jb هيدروجين)؛ TAC (فردي ض متسع» ١ هيدروجين)؛ 4,70 ١ (AB) SH) هيدروجين) ا ١ (AB) A) هيدروجين)؛ 5,١ (ثنائي؛ ١ هيدروجين)؛ VY mig) Vion =A هيدروجين)؛ ٠ —A (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ 8,05 (ثنائي؛ ١ هيدروجين). ّ م١
-4+م- المثال ؟ oF gus en -١ ١ *- ثاني بيوتيل-ه - فنيل -١7- مثيل ثيو-/-(11-(()-+*- 0 [8-(كربوكسي مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-7؛ oF 4؛ *- رابع ض هيدرو-٠؛ 7 *- بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-a-[V- ° ا (carboxymethyl)carbamoyl] benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine : 'أضيف إلى محلول من )© -١ ديوكسو-؛ Jin =F =0— فنيل-١- مثيل ثيو-»- كربوكسي ميثوكسي-؟؛ of 0 رابع هيدرو -اء 7 =O ض ٠ بنزوثياديازيبين (طريقة oY 013 جم 156,* (Use ”٠١ في DCM )£ مل) ()-0-[0<-(ثلاثي بيوتوكسي كربونيل مثيل) كربامويل] بنزيل امين (الطريقة © ”٠١ * 4,54 can 07 مول) و TN مثيل مورفولين )010 (Jer, كخرا* ١٠١ مول) قلب خليط التفاعل لمدة © دقائق وأضيف بعد ذلك TBTU )010+ جم؛ ٠١ * 7 ” مول). قلب خليط التفاعل طوال الليل وأضيف بعد ذلك 1,0 مل TFA VO بعد ساعة خفف المحلول بالتولوين قبل إزالة المذيب تحت Jax aia منخفض. نقى المتبقي عن طريق HPLC التحضيري باستعمال بفر اسيتونيتريل/ امونيوم اسيتات وجفف ليعطي المركب المعنون في 0.0948 جم ( AY 76) في صورة مادة صلبة بيضاء. الرنين المغناطيسي التووي )£00 ميجاهيرتز (DMSO-d6 دأ - v, Av ٠ (متعدد؛ 76 هيدروجين)؛ ١١ amie) ٠,0 mo Ae هيدروجين)؛ 7,٠١ (فرديء © هيدروجين)؛ YT (ثنائي ثنائي ١ (AB) هيدروجين)» AZ) TIVO ثائي ١ (AB) هيدروجين)؛ VAC (فردي متسع؛ ؟ هيدروجين) 2,15 ض (شائي ١ (AB) هيدروجين)؛ £,Y0 (ثنائي ١ (AB) هيدروجين)؛ Vo SL) 0,١ هيدروجين)؛ 1,00 (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ = 1,560 (متعدد؛ ١١ هيدروجين)؛ Ago Yo (ثنائي؛ ١ هيدروجين)؛ Ae -8,5 ٠ (متعدد؛ ١ هيدروجين).
i. ض المثال ؟ —F F— gus ga -١ ١١ ثاني بيوتيل -ه - —V—J—id برومو —o (R)}=N)= A= —¥)-N] سلفو اثيل) كربامويل]-؛ - هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-1؛ © 4070 ©- رابع هيدرو-٠؛ F 0— بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-bromo-8-(N-{(R)-o-[/N-(2- ٍْ sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine أضيف إلى محلول من -١ ١٠ ديوكسو-؛ mF ثاني Ji =0— فنيل-١- ٠ برومو<+- كربوكسي cf oF Ym a Se = رابع هيدرو ه- بنزوثياديازيبين (طريقة © 0,060 (Use 7٠١ *4,77 can في -١ (de 1) DMF ض ((2)-7- امينو-7-(؛- هيدروكسي فنيل) ايثانويل] امينو) حمض ايثان سلفونيك .. (الطريقة 7 ٠,077 جم ٠١ FN © مول) و 27- مثيل مورفولين )£1 0,0 مل؛ 7٠١ *7 مول) قلب خليط التفاعل لمدة ٠١ دقائق وأضيف بعد ذلك TBTU 7٠١ *١,7١ aa v0 WE) VO مول). قلب خليط التفاعل طوال الليل وازيل المذيب ض تحت ضغط منخفض. نقى المتبقي عن طريق HPLC التحضيري باستعمال بفر ْ اسيتونيتريل/ امونيوم اسيتات كمصفاة وجفد ليعطي المركب المعنون في 050794 جم OF) %( في صورة مادة صلبة بيضاء. الرنين المغناطيسي النووي )£414 ميجاهيرتز Av —+,% + (DMSO-d6 Taig) ٠ هيدروجين)؛ VY asia) 1,10 mA هيدروجين) YE ,أ (متعدد؛ " هيدروجين)؛ aia) 1,٠0 FV ¥ هيدروجين)؛ 7,85 (فردي متسع؛ هيدروجين) 7٠0 (شائي ١ (AB) هيدروجين)؛ 4.75 (شائي ١ (AB) هيدروجين)؛ 0,Y0 (ثنائي؛ ١ هيدروجين)» LY (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ LYE (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ 59 - VAL (متعدد؛ ٠١ هيدروجين) AYO -,٠١
(متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ ©4 ,8 (ثنائي» ١ هيدروجين)؛ 9,560 (فردي متسع؛ ١ هيدروجين). مثال ؛ ٍ -١ ١ ديوكسو-؛ —F ثاني بيوتيل-ه - فنيل -١- مثيل gf -8/-(11-(زج) و - : -١-)5((-<[ © كربوكسي-"- هيدروكسي اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-7؛ 7 =O cf رابع هيدرو-٠؛ oY 0— بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(NV-{(R)-o-[N-((S)-1- : carboxy-2-hydroxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine ٠١ قلب مخلوط من ١؛ -١ ديوكسو-؟؛ —F ثاني —0—iign فنيل-7١- مثيل ثيو-<- كربوكسي ميثوكسي-7؛ oF 4؛ ©- رابع Y= gam 7؛ ©- بنزوثياديازيبين ض (الطريقة ١.0560 oF جمء 0099 مليمول)؛ ثلاثي بيوتيل 17-[(28)-7- امينو-١- فنيل ايثانول]-0-(ثلاثي بيوتيل)- 1- سيرينات (الطريقة ىذ كرف 17٠ مليمول) و 17- مثيل مورفولين FF) + ,+ مل؛ ١.794 مليمول في (Je £) DCM عند V0 درجة حرارة الحجرة لمدة ٠١ دقائق بعد ذلك أضيف TBTU (41 ,+ جي CYA ْ مليمول) بعد A ساعات اكتمل التحول AYA, m/z أضيف Y) TFA مل) وقلب ْ خليط التفاعل لمدة VY ساعة. نقل السائل إلى قمع فصل وغسل مرتين بالماء ثم ركز. نقى المتبقي عن طريق HPLC التحضيري باستعمال بفر تدرج 460- 60 % اسيتو نيتريل في ١:١ مول امونيوم اسيتات كمصفاة. تم الحصول على المركب المعنون في Xo ©48.,. جم YF) 96) في صورة مادة صلبة بيضاء. الرنين المغناطيسي النووي (400؛ ميجاهيرتزء AY = (DMSO-d6 (متعدد؛ > هيدروجين)؛ ٠,0 =A (متعدد؛ VY هيدروجين)؛ 7,٠١ (فردي؛ ٠ هيدروجين)؛ 7,460- 7,15 Vor ala) هيدروجين)؛ VAC (فردي متسع؛ ١ هيدروجين)؛ 5,٠0 4,٠١ (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ ١ ((AB) AL) 4.7٠0 هيدروجين)؛ £V0 (ثنائي ١ (AB) هيدروجين)؛ AVY (شائي؛ ١ هيدروجين)؛
—qy-
: Ao هيدروجين)؛ VY (متعدد؛ V,00 -,88 هيدروجين)؛ ١ (فرديء؛ ٠
ْ AYRY m/z هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 4,60 (ثنائي» ١ (ثنائي؛
المثال ه ْ —o—(R)}-N)—A— مثيل ثيو -١7- ثاني بيوتيل-5 - فنيل —F ديوكسو-؛ -١ ١
-١-)8((-<[ © كربوكسي اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل Ch (ats
| بنزوثياديازيبين —0 7 Y= ga رابع —o 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[ V-((S)-1- carboxyethyl) carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1,2,5-benzothiadiazepine فنيل-7- مثيل =O gn ديوكسو-» *- ثاني -١ 1 قلب محلول من ٠١
ثيو-4-[20-((8)-ه- كربوكسي ميثوكسي) كربامويل ميثوكسي]-؟ 0 4 0— ض رابع هيدرو-٠؛ oF 0— بنزوثياديازيبين (مثال 75؛ ٠.0875 can ١,065 مليمول)؛ L
الانين؛ -١ ٠ ثاني مثيل اثيل استرء هيدروكلوريد ١.094 can +I) مليمول) و ض 7< مثيل مورفولين YA) 50+ ملء؛ ١754 مليمول) في (Je ©) DCM عند درجة
| مليمول). ١.٠١ aa ++ FY) TBTU دقائق بعدها أضيف ٠١ حرارة الحجرة لمدة ٠
بعد ١١ ساعة اكتمل التحول m/z 779/,4. أضيف (J ¥,0) TFA وقلب خليط ض التفاعل لمدة ساعتين خفف المحلول بالتولوين ثم ركز. نقى المتبقي عن طريق HPLC التحضيري باستعمال بفر اسيتونيتريل متدرج mf 0 96 في 6,01 مول من امونيوم اسيتات كمصفاة تم الحصول على المركب المعنون في ٠.044 ج VY) %(
Ve في صورة مادة صلبة بيضاء.
الرنين المغناطيسي النووي (00؛ ميجاهيرتزء (DMSO-d6 ١لا - دم
Taxi) هيدروجين)؛ Ve - ١50 (متعدد؛ ١١ هيدروجين)؛ Vo AE) ٠7١ ض هيدروجين)؛ 7,٠١ (فردي؛ 7 هيدروجين)؛ ©7,9 (فردي متسع؛ ١ هيدروجين)؛ —£,Y0 5,460 (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ 60 (ثنائي (AB) هيدروجين)» 5,٠١
١ ga) هيدروجين)؛ 5,0 ١ gd) هيدروجين)؛ 1,56 1,50 (متعدد؛ ١١ ض هيدروجين)؛ NAY E m/z -١ ١ ديوكسو-؛ “- ثاني بيوتيل-ه - فنيل -١7- مثيل ثيو -8/-(11-(()- و - ض -١-)8((-[ كربوكسي فنيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل (EOF (ua ine © *- رابع هيدرو-1؛ 7 0— بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-a-[ N-((S)-1- : carboxypropyl) carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine قلب محلول من )6 -١ ديوكسو-؛ =F ثاني بيوتيل-*- فنيل-7- مثيل ٠ ثيو-+/-[0<-((8)-- كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-7ء oF 4؛ 0 رابع ْ ٠ هيدرو-1؛ =e oY بنزوثياديازيبين (مثال 75؛ ١.0055 جم؛ ١0465 مليمول)؛ حمض بيوتانويك؛ ؟- امينوء -١ ١٠ ثاني مثيل اثيل استرء هيدروكلوريد (28)- ٠.070( 2٠0١7 cpa مليمول) و 7<- مثيل مورفولين )¥0 0 ,+ ١2316 eda مليمول) في (Je ©) DCM عند درجة حرارة الحجرة لمدة ٠١ دقائق بعدها أضيف TBTU NYY aa +0 ¥T) VO مليمول). بعد ١9 ساعة اضيف حمض بيوتانويك؛ 7- امينوء استر -١ ١٠ ثاني مثيل اثيل؛ هيدروكلوريد» (28)-(070.© جم؛ 0,٠١7 مليمول)؛ 7 مثيل مورفولين V0) 50+ ملء 7176 مليمول) و YT) TBTU 4 جم 1١7 مليمول) إضافي بعد TA ساعة اكتمل التحول m/z 781,5. أضيف TFA (7 مل) وقلب خليط التفاعل لمدة ١ ساعات ثم أضيف (Ja ¥) TFA إضافي. بعد VA ساعة ٠ اكتمل التفاعل. نقل المحلول إلى قمع فصل وغسل مرتين بالماء وثم ركز. نقى المتبقي عن طريق HPLC التحضيري باستعمال بفر اسيتو نيتريل تدرج =f 60 96 في ١.١ مول امونيوم اسيتات كمصفاة. تم الحصول على المركب المعنون في 7 جم )£1 96) في صورة مادة صلبة بيضاء. ض الرنين المغناطيسي النووي (١0٠0؛ ميجاهيرتز؛ ١.70 (DMSO-d6 (ثلاثي؛ ٠ YO هيدروجين)؛ Ay =O (متعدد؛ > هيدروجين) 85 - 5ل VE anata) Y YA
-46- ض هيدروجين)؛ 7,٠١ (فردي؛ ¥ هيدروجين)؛ 7,80 (فردي متسع؛ ١ هيدروجين)؛ 5,٠0 -© 58 (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ 70,£ (ثنائي ١ (AB) هيدروجين)؛ £,Y0 ١ (AB) i) هيدروجين)» 010 ١ i) هيدروجين)؛ Cd eo هيدروجين)؛ —VO 1,50 (متعدد؛ ١١ هيدروجين)؛ ٠ 84,5 (ثنائي؛ ١ هيدروجين)؛ AT 0 (ثنائي» ١ هيدروجين). YAY, 0 m/z Jia ل -١ ١ ديوكسو-؛ —F ثاني بيوتيل-ه- فنيل -١7- مثيل —o— (R)}-N}-A— gd -١-)((-<[ كربوكسي-؟- مثيل ثيو اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-7؛ =O fF رابع oY N= gu 0— بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-o-[N-((R)-1- ١ carboxy-2-methylthioethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)- ا 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine قلب محلول من )6 -١ ديوكسو-» =F ثاني بيوتيل-ك- فنيل-7- مثيل ثيو -111-4-((8)-- كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛ oF 4 0 رابع FY Ayam 0 ©- بنزوثياديازيبين (مثال 5؛ 0605 جم؛ AT ,+ مليمول)؛ 58- مثيل- —L سيستين ثلاثي بيوتيل —YoV ¢1440 4 (£0 Pestic.
Sci; EN) جح con ٠ 0+ )+ مليمول) و =N مثيل مورفولين (075.© 0,7٠7 cdo مليمول) في (Je ©) DCM عند درجة حرارة الحجرة لمدة ٠١ دقائق بعدها أضيف TBTU )0+ جم؛ ١.1١7 مليمول). بعد 19 ساعة أضيف استر 8- مثيل- —L سيستين ٠ ثلاثي بيوتيل (070© can 00 )+ مليمول)؛ 17- مثيل مورفولين )070+ (da ض 7١ مليمول) و 1١7 cpa +, ¥1) TBTU مليمول) إضافي بعد TA ساعة التحول (M-1) 8٠16 m/z اضيف (Je 1,0) TFA خليط التفاعل لمدة ١ ساعات وأضيف (Je 1,0) TFA إضافي بعد VA ساعة اكتمل التفاعل. نقل المحلول إلى قمع فصل وغسل مرتين بالماء ثم ركز. نقى المتبقي عن طريق HPLC التحضيري YO باستعمال بفر اسيتو نيتريل تدرج 6؛- Te 96 في ١.١ مول امونيوم اسيتات كمصفاة
: —q0-— تم الحصول على المركب المعنون في 0.047 جم )10 %( في صورة مادة صلبة ّ | بيضاء. | Av =+,10 (DMSO-d6 الرنين المغناطيسي النووي )£00 ميجاهيرتز (فرديء؛ ؟ ٠,858 هيدروجين)؛ ١١ (متعدد؛ 1,0 - ١,85 (متعدد؛ 76 هيدروجين)؛ (متعدد؛ ¥ هيدروجين)؛ YA 7,٠١ هيدروجين)؛ Yoga) 7,٠١ هيدروجين)؛ © ْ £,90 هيدروجين)؛ ١ (متعدد؛ 5,75 —£,Y (فردي متسع؛ ؟ هيدروجين)؛ ٠ ١ (ثنائي؛ oe هيدروجين)؛ ١ (AB) (ثنائي EVO هيدروجين)؛ ١ (AB) (ثنائي | هيدروجين)؛ VY (متعدد؛ V,00 =A هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 1,00 (فردي؛ هيدروجين). ١ (ثنائي؛ Ao هيدروجين)؛ ١ (ثنائي؛ 0 : مثال م ٠ مثيل ثيو -8/-(1-((ع)-و- -١7- ثاني بيوتيل-*- فنيل —Y Fuse -١ ١ كربوكسي-"- كربامويل اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل -١-)5((-1[ بنزوثياديازيبين ض =O رابع هيدرو-١؛ ؛ 0 cf © ميثوكسي)-7؛ 1,1 -Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V- {(R)-o-[N-((S)-1- : carboxy-2-carbamoyl-ethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)- ١ ْ 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine
CTY) TBTU مليمول)؛ ٠074( مورفولين die -17 أضيف على التوالي أحادي (Jl ثاني مثيل -١ ٠ اسباراجين؛ استر TL مليمول) و ١,٠١7 جمء SF ديوكسو-؟؛ -١ ١١ مليمول) إلى محلول من ١.097 هيدروكلوريد (071. جم ثاني بيوتيل-*- فنيل-١- مثيل ثيو-4-[1<0-((8)-- كربوكسي بنزيل) كربامويل ض ٠
Yo ؟؛ ©- بنزوثياديازيبين المثال Vga 4؛ 0— رابع oF ميثوكسي]-7؛ ساعة كان مازال يوجد مادة ١ بعد (Je ©) DCM مليمول) في ٠١.ال4 can ,؛ £2 YY) TBTU مليمول) 714 Ja +,Y0) أولية وأضيف 7<- مثيل مورفولين خفف AY eo m/z ساعة اكتمل التحول ١١ مليمول) إضافي. بعد 2٠١7 جم؛ استخلص بعد ذلك “ مرات بالاثير. جففت الطبقات العضوية (Je 0) المحلول بالماء ©
رد ض ذ المتحدة فوق كبريتات الماغنسيوم وركزت. أذيب المتبقي في خليط من اسيتو نيتريل (Je ©) و (Ja Y,0) TFA وقلب المحلول لمدة YY ساعة. نقل المحلول إلى قمع فصل وغسل بالماء ثم ركز بعد ذلك. نقى المتبقي عن طريق HPLC التحضيري باستعمال بفر اسيتو نيتريل يدرج ١ mE 96 في امونيوم اسيتات ٠,١ مول كمصفاة :
0 تم الحصول على المركب المعنون في ٠.077 جم YY) 96) في صورة مادة صلبة ْ بيضاء. الرنين المغناطيسي النووي )£00 ميجاهيرتز؛ 01450-46) = يخ cai) >7 هيدروجين)؛ ٠,0 mA (متعددء ١١ هيدروجين)؛ Yoga) 7٠,٠١ هيدروجين)؛ 1,٠ - YO (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ VA (فردي Yop tie ٠ هيدروجين)؛ 0 - 5,40 ١ (Axia) هيدروجين)؛ 2,159 ١ (AB) Pc هيدروجين)؛ £,V0 (ثنائي (13)؛ ١ هيدروجين)؛ Vo SB) 5,٠١0 هيدروجين)؛ ١ gad) 0 هيدروجين)؛ Ve TV (متعدد؛ VE هيدروجين)؛ 8.40 (ثنائي؛ ١ هيدروجين)؛ AY =A00 (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ AY ,0 m/z المثال ؟ ١٠١ )= ديوكسو-؛ iF بيوتيل-ه- فنيل-١- مثيل 5 a (R)}-N)=A= —¥)-N] سلفو اثيل) كربامويل]-؛ - هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي-؟؛ of oF ©- رابع oF Vm gua 0— بنزوثياديازيبين ملح امونيوم 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o-[V-(2- ض sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine ammonium salt Ye تم تخليق المركب المعنون باستعمال طريقة المثال Ad من -١ ١ ديوكسو-؟؛ 7- ثاني modi gn فنيل-7١- مثيل ثيو-/- كربوكسي Y= iS ge (F ؛ ©- رابع هيدرو-١ء ؟؛ ©- بنزوثياديازيبين (الطريقة ؟؛ £F مجم ٠,085 مليمول) بخر المذيب بعد ؟ ساعات Gig الناتج الخام عن طريق HPLC التحضيري : Yo (عامود 8©؛ .8 (ae YOO X باستعمال بفر اسيتو نيتريل تدرج 0/460 إلى /١
' —qy- من (% OV مجم (إنتاج YA مول امونيوم اسيتات كمصفاة. أعطى الشطف ١١ (£0 المركب المعنون. + (ثلاثي؛ +, A (DMSO-d6 الرنين المغناطيسي النووي )£40 ميجاهيرتز» ٍ ١ (متعدد؛ 1,6 2), Y0 (متعدد؛ 1 هيدروجين)؛ VY -٠0١ هيدروجين)؛ Year aia) ١, -١,*5 (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ ١,5 -١.,4 هيدروجين)»؛ © ٍ هيدروجين)؛ ١ (متعدد؛ Vor YA (فردي؛ ؟ هيدروجين)؛ 7,١ هيدروجين)؛ ,6 (متعددء 7 هيدروجين)؛ 1,42 (فردي متسع؛ ؟ هيدروجين)؛ TY -»,5 ١ (فردي؛ LT هيدروجين)؛ ١ (فردي؛ 0,Y0 هيدروجين)؛ Y AB (رباعي “V0 هيدروجين)؛ ١ (ثلاثي؛ 7,٠0 هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 6,705 (ثنائي؛
VAY m/z هيدروجين)؛ ١ (ثلاثي» 8.٠١ هيدروجين)؛ ١ ,لا (متعدد؛ Ye ٠١ المثال —a—(R)}-N)—A= si مثيل -١- ديوكسو-؛ *- ثاني بيوتيل-ه - فنيل -١ ١ كربامويل ميثوكسي)-"؛ {dah [8-(كربوكسي مثيل) كربامويل]-؛ - هيدروكسي بنزوثياديازيبين =O رابع هيدرو-١؛ 7؛ 0 ct © 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-a--[V- Vo (carboxymethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine مثيل ثيو-4-[[11- -١7-لينف —0=diisn ثاني =F F= pus -١ ١ أذيب “6 ct oF Xu Se (ل8)-- كربوكسي-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل مليمول) في 0.0970 cane 00 VA JA) ؟ء 0— بنزوثياديازيبين Agua رابع _ ٠ ٠,051 مجم VY) مل). أضيف على التوالي استر جليسين ثلاثي بيوتيل £) DCM مجم؛ ١( TBTU ميكرولترء 0.15 مليمول) و 7١( ليوتيدين ١ ؛)لوميلم مل) وتم الحصول على محلول ¥) DMF مليمول). بعد ¥ ساعات أضيف 051١ $10) ليوتيدين -+ oY مليمول)؛ ١50 4( شفاف. أضيف استر جليسين ثلاثي بيوتيل مليمول) وقلب الخليط لمدة ¥ ساعات إضافية. ركز ١.07 XY) TRTU مليمول) و Yo ض ٠١ ْ
—4A- : واسيتات ١ = PH مائية )0+,+ مول؛ HISO, خليط التفاعل ثم استخلص بعد ذلك بين مل). غسلت الطبقة العضوية بالماء الملحي؛ جففت وركزت لينتج ٠١ x Y) اثيل | VAT وى VI m/z زيت يحتوي على استر ثلاثي بيوتيل من المركب المعنون مل). قلب الخليط لمدة 1,0) TFA مل) و 4( DCM اضيف .(M+18 NH,')) ْ مم) Yor x 50( C8 فوق عامود HPLC ساعتين ثم ركز بعد ذلك ونقى عن طريق © امونيوم اسيتات كمصفاة. (for / © ٠ إلى 80 /7١( باستعمال بفر اسيتو نيتريل مجم). YA) 96 OF أعطى الشطف المركب المعنون في + (ثلاثي؛ ١,8 (DMSO-d6 الرنين المغناطيسي النووي (00٠4؛ ميجاهيرتزء ١ (متعدد؛ ٠,4 =), Y0 (متعدد؛ > هيدروجين)؛ ٠,7 -٠3١ هيدروجين)؛ ١ (متعدد؛ ١, -١,*05 (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ ٠,5 =), 6 هيدروجين)»؛ ٠ ٠,55 هيدروجين) Y AB (فردي؛ 7 هيدروجين)؛ 7,4 (رباعي 7,١ هيدروجين)؛ ٍ ١ هيدروجين)؛ 5,45 (فردي؛ ¥ AB (فردي متسع؛ ؟ هيدروجين)؛ 76.؛ (رباعي “V0 هيدروجين)؛ ١ (ثلاثي؛ Veo هيدروجين)؛ Yo A) V0 هيدروجين)؛ | (NHS )M+18) 7١ im/z هيدروجين)؛ ١ coxa) 4؛, ١١ مثال Neo —o (R)}-N)—A— مثيل ثيو -١- فنيل —0—Jiign ثاني —F ديوكسو-7؛ -١ ١ كربوكسي اثيل) كربامويل]-؛ - هيدروكسي بنزيل) كربامويل -"-)5((-[ رابع هيدرو-٠؛ 7 *- بنزوثياديازيبين -* cf 7 ميثوكسي)-7؛ 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(NV-{(R)-a-[N-((S)-1- ض carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- Yo tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine ؛١ بداية من ٠١ تم تخليق المركب المعنون بالطريقة الموصوفة في المثال ' or (R))~NI-A= sb Jia ثاني بيوتيل-#- فنيل-7- =F ديوكسو-؛ -١ - رابع هيدرو =O كربوكسي-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي-7؛ ء 4؛ مليمول) وثلاثي بيوتيل ١0977 aaa 00 VA بنزوثياديازيبين (المثال -# oY Yo
—q9— الانينات هيدروكلوريد تم التأكد من المركب الوسيط استر ثلاثي بيوتيل المركب -7 ْ التحلل والتنقية عن طريق Jacl )14+18)21347(( Avr و VAY m/z المعنون. (% "١ مجم (إنتاج ٠ التحضيري المركب المعنون في HPLC ١ (ثلاثي؛ ١.8 (DMSO-d6 ميجاهيرتز؛ fev) الرنين المغناطيسي النووي ١ (متعدد؛ ٠,4 2), Y0 (متعدد؛ > هيدروجين)؛ ٠,7 -٠ هيدروجين)؛ ° (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ 1,0 VE هيدروجين)؛ Foo SU) ٠,7 هيدروجين)؛ (فردي»؛ ؟ هيدروجين)» 7,909 (فردي 7,١ (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ ١, - 0 ض | Y (AB هيدروجين)» £7 (رباعي ١ هيدروجين)؛ £70 (رباعي» ١ متسع؛ | LYO هيدروجين)؛ ١ (فردي؛ LT هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 0,60 (فردي؛
Voc aia) ١,4 V0 هيدروجين)؛ ١ (ثنائي؛ 7 هيدروجين)؛ 05 (ثلاثي؛ ٠ لا 5 4 m/z هيدروجين)؛ : ١١ مثال مثيل ثيو -/-(10-((ع)- -١7- بيوتيل-ه - فنيل AGF ثاني اوكسو-؛ -١ ١ كربوكسي-"- هيدروكسي اثيل) كربامويل]-؛ - هيدروكسي -١-)5((-<[-© —0 رابع هيدرو-؛ ؟ -* 4 oF بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؟؛ ٠ بنزوثيادديازيبين ض 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-a-[ N-((S)-1- carboxy-2-hydroxyethyl) carbamoyl]-4- hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine Ye
Ga بداية ٠١ تم تخليق المركب المعنون بالطريقة الموصوفة في المثال مثيل ثيو-1-4<-((ع)-- -١7-لينف —0—= figs ثاني =F oF gu gn -١ sou رابع =O 4؛ oF كربوكسي-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛ مليمول) وثلاثي بيوتيل- ١0776 مجمء ©٠ VA بنزوثياديازيبين (المثال = oY ١ ّ m/z بيوتيل)-1- سيرينات هيدروكلوريد تم التأكد من الاستر الوسيط يثالث(-٠ YO
حي ض veo أعطى التحلل والتنقية عن طريق HPLC التحضيري المركب المعنون في ١9 ض مجم (إنتاج (M1) VEY m/z (% YY | ْ الرنين المغناطيسي النووي )£00 ميجاهيرتزء A (DMSO-d6 + (ثلاثي؛ ١ هيدروجين)»؛ Tear ai) ٠,7 Ye هيدروجين) ٠4-١7 (متعدد؛ Y © هيدروجين)؛ -٠١,4 1,0 (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ ١ -١,55 (متعدد؛ ١ ْ هيدروجين)؛ 7١١ (فردي؛ 7 هيدروجين)؛ 1,10 2,8 (متعدد؛ ¥ هيدروجين)؛ (فردي متسع؛ ١ هيدروجين)؛ 77,؟ (ثلاثي؛ ١ هيدروجين)؛ 7 (رباعي TAB هيدروجين)؛ 0,0 (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ UT (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ ٍ Yo ALE) 5 هيدروجين)؛ 7,٠5 (ثلاثي؛ ١ هيدروجين)؛ -7,1١9 4,/ (متعدد؛ لا ٠ هيدروجين). المثال ١١ ّ -١ ١١ ديوكسو-9؛ —F ثاني بيوتيل-ه- فنيل -١- مثيل ثيو-/-(11-((ع)-و- —¥)-N] سلفو اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-7؛ ct ٠ = رابع YF Vm gua 0— بنزوثياديازيبين ملح امونيوم 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-o-[N-(2- Yo sulphoethyl)carbamoyl] benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1,2,5-benzothiadiazepine ammonium salt أذيب -١ ٠ ديوكسو-؛ =F ثائي بيوتيل-*- فنيل-7١- مثيل ANJA si ض ((8)-- كربوكسي بنزيل)- كربامويل ميثوكسي]-؛ © © 0 رابع هيدرو-١؛ «YY 0— بنزوديازيبين (المثال YO 00 مجم؛ 0748© مليمول) في ¥ مل DCM اضيف رابع بيوتيل امونيوم تورين ١.7776 coma AR) مليول) وقلب الخليط لمدة 3+0 دقيقة أضيف came Yo) TBTU 0.097 مليمول) وقلب الخليط طوال الليل. ركز المحلول ونقى عن طريق HPLC التحضيري باستعمال عامود 68 )04 You x م). استعمل بفر اسيتو يتريل تدرج 800/٠١0 إلى ١١ 50/1١0 مول امونيوم اسيتات Yo كمصفاة أعطى الشطف 9؛ مجم من خليط الناتج الذي نقى إضافيا بكروماتوجرافيا ام
-١٠١.١- كمصفاة. جمعت الأجزاء DCM العامود )© جم) باستعمال ميثانول 70-7 96 في ١١7 المحتوية على المركب المعنون وركزت. أضيف ميثانول وماء وأعطى الشطف مجم (إنتاج 79 96). ض (ثلاثي؛ > ض +A (DMSO-d6 الرنتين المغناطيسي النووي ( 5 ميجاهيرتزء : ١ (متعدد ٠,4 -,7٠# هيدروجين)؛ Tear ate) VY SY), هيدروجين)» © ض ١ (متعدد؛ ١, -١.,*08 هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ ,)= 1,0 (متعدد؛ هيدروجين)؛ ١ (متعدد؛ Yoo -7,85 (فردي؛ 7 هيدروجين)؛ 7,١ هيدروجين)؛ £0 8,؟- لا (متعدد؛ هيدروجين)؛ 7,50 (فردي متسع؛ ¥ هيدروجين)»؛ ١ (فردي, TT هيدروجين)؛ ١ ssi) 0,80 هيدروجين)؛ Y AB (رباعي هيدروجين)؛ ض ٠١ (متعدد؛ 1,40 -7,1١ هيدروجين)؛ ١ (ثلاثي؛ ٠,٠05 هيدروجين)؛ ٠ : VEY ١ 4 المثال | —a(R)}-N)—A= sf مثيل -١7- ثاني بيوتيل-ه - فنيل —F ديوكسو-”؛ -١ ١ هيدروكسي بروبيل) كربامويل]- بنزيل) —(R)= Y= us 528 -١-)8((-1 4؛ *- رابع هيدرو-١؛ 7؛ 0— بنزوثياديازيبين oF كربامويل ميثوكسي)-7؛ NO 1 ,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(NV-{(R)-o-{N-((S)-1- carboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine ثاني بيوتيل-5- فنيل-7١- مثيل ثيو-4-[11- =F ديوكسو-3؛ -١ Oud
OX رابع هيدرو-1؛ =0 of ؛7-]يسكوثيم كربوكسي بنزيل) كربامويل a(R) Ye ١ مل 1108و ١ مليمول) في ١09748 مجم؛ 5٠0 (YO بنزوثياديازيبين (المثال —0 مجم؛ YY) ثريونين ثلاثي بيوتيل —(L) مل 0014. أضيفة استر 0— ثلاثي بيوتيل مليمول) وقلب ١194 ميكرولتر؛ VY) مليمول) و 7<- مثيل مورفولين 5 مجم؛ 0.097 مليمول) وقلب المحلول 0( TBTU دقيقة. أضيف ٠١ الخليط لمدة مل ماء ٠١ مل) وغسل المحلول بواسطة ٠١( DCM المدة ساعتين وركز أضيف Yo
-ل7.١- : ملحي؛ جفف وركز VY مل. تم التأكد من الاستر الوسيط. ACY mz أضيف TFA )0,+ مل) وقلب المحلول طوال الليل. أضيف ١,9 مل من TFA إضافيا وبعد lela ¥ ركز الخليط ونقى عن طريق HPLC التحضيري على عامود X 04) C8 You مم) استعمل بفر اسيتونيتريل تدرج JT) 80 إلى 10/ 40)/ ١ مول Castel © اسيتات كمصفاة أعطى الشطف المركب المعنون في إنتاج YU) 6١ مجم). الرنين المغناطيسي النووي )£00 ميجاهيرتز؛ ١.8 (DMSO-d6 (ثلاثي؛ + : هيدروجين)؛ Yo AE) ١,9 هيدروجين)؛ Tar aig VY SY هيدروجين)؛ ١,4 - 5 (متعددء 7 هيدروجين)؛ E ,)7 1,0 (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ 1,00= VY (متعدد؛ 7 هيدروجين)؛ 7,١ (فردي؛ ؟ هيدروجين)؛ 7,15 (فردي متسع؛ > ٠ هيدروجين)؛ 9٠1,؛- £,Y0 (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ £0 (ثنائي» ١ هيدروجين)؛ ض £1 (رباعي AB ؟ هيدروجين)؛ 0,10 (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ UT (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ 7,٠5 (ثلاثي؛ ١ هيدروجين)؛ Vo ALD) VY هيدروجين)؛ “VY ّ 4 (متعدد؛ >7 هيدروجين)؛ Yo SUE) V,0 هيدروجين)؛ VEY m/z المثال Yeo : ©“ -١ ١١ No ديوكسو-؛ AF بيوتيل-5- فنيل -١7- مثيل ثيو —a—(R)}-N)—A— -١-)8((-1[ كربوكسي-؟- مثيل بروبيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ض ميثوكسي)-؟؛ cf oF *- رابع هيدرو-١؛ ؛ = بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o-[N-((S)-1- carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine A أذيب -١ ١ ديوكسو-؛ =F ثاني بيوتيل-5- فنيل-7١- مثيل ~NI-A= sd (()-#- كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛ of oF ©- رابع هيدرو-1؛ 7؛ =o بنزوتياديازيبين (المثال ١.0974 cane 00 Yo مليمول) في ١ مل DMF أضيف ثلاثي بيوتيل (1)- فاليتات 7١( مجم؛ ١.045 مليمول) و 17- مثيل مورفولين VV) YO ميكرولترء 008+ مليمول) وقلب الخليط لمدة 7١ دقيقة. أضيف TBTU )+¥ مجم؛
اس ١ (sada 0 وقلب المحلول طوال الليل. أضيف 37- مثيل مورفولين A) ض ١.078 «ils Sua مليمول) و X ©( TBTU © مجمء ١0597 مليمول) وقلب الخليط ض طوال الليل وركز. نقى المتبقي بكروماعتوجرافيا الضوء Y) جم) باستعمال اسيتات اثيل/ هكسان (©: (V كمصفاة. غسلت الجزء الذي جمع بواسطة بيكربونات صوديوم ١٠ (Ja ٠١96 © © مول بيكبريتات بوتاسيوم )10 مل) وماء ملحي قبل أن يجفف ويركز. تم التأكد من استر ثلاثي بيوتيل المركب المعنون. الوسيط MY m/z (NH, (M+18)) أضيف DCM (4 مل) و (Je 1,0) TFA وقلب الخليط طوال «Jil ركز ونقى عن طريق HPLC التحضيري فوق عامود YOu Xx 04) C8 مم). استعمل بفر اسيتو نيتريل تدرج 80/7١0 إلى 10[ 80[ )+ مول امونيوم اسيتات ٠ كمصفاة. أعطى الشطف المركب المعنون في إنتاج YAY) 96 YY مجم). ْ الرنين المغناطيسي النووي )£41 (DMSO-d6 « ijl asa 16 - دم (متعدد؛ VY هيدروجين)؛ ٠,7 - ٠,50 (متعدد؛ > هيدروجين)؛ ٠4 =), Y0 (متعدد؛ ¥ هيدروجين)؛ -١,4 1,0 (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ Yo aia) VY -١,*8 هيدروجين)؛ TY -7.١ (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ Yo) (فردي؛ 7 هيدروجين)؛ 7,50 ٠ (فردي متسع؛ ؟ هيدروجين)؛ “,؛ (ثنائي» ١ هيدروجين)؛ £7 (رباعي TAB هيدروجين)؛ 0,10 (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ LT (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ Vie (ثلاثي؛ ١ هيدروجين)؛ Yoo ALD) VY هيدروجين)؛ VE SV, Y0 (متعدد؛ > هيدروجين)؛ Yo SE) V,0 هيدرروجين)؛ YA m/z المثال ١١ -١ ١٠١ ٠ ديوكسو-”؛ =F ثاني بيوتيل-ه - فنيل-7١- مثيل —a—(R)}-N)—A—gf -١-)8((-[ كربوكسي-*- مثيل بيوتيل) كربامويل] بنزيل كربامويل ميثوكسي)-؛ 7 cf 0— رابع هيدرو-١؛ of 0— بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-a-[V-((S)-1- carboxy-3-methylbutyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- ض tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine Yo Y «VA
و١ تم تخليق المركب المعنون بالطريقة المعطاه في المثال ١١ بداية -١ Ge ض ديوكسو-؛ =F ثاني بيوتيل-5- فنيل-- مثيل ثيو-4-[11-((8)-»0- كربوكسي ض بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؟؛ » ef 0 رابع هيدرو-ا» ؛ 0 Combe J) 5٠3"؛ 01 مجم؛ ١.074 مليمول) و ثلاثي بيوتيل ()- ليوسينات Cea) © 080+ مليمول). أزيل DMF وأضيف ٠١ مل اسيتات اثيل وغسل بواسطة بيكربونات صوديوم )0 ١.١ (da ٠١ To مول بيكبريتات بوتاسيوم )10 slag (Je ض ملحي قبل أن يجفف ويركز. نقى المتبقي المتكون بكروماتوجرافيا الضوء تم التأكد من استر ثلاثي بيوتيل المركب المعنون 2/«:: 877 (NH (M+18)) أعطى التحلل والتنقية عن طريق HPLC التحضيري المركب المعنون في إنتاج VY) 96 7١ مجم). Ve الرنين المغناطيسي النووي (060؛ ميجاهيرتزء lt) ١7 (DMSO-d6 ثنائي؛ 6+ هيدروجين)؛ AC - VO ,+ (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ 90 ,= caxxia) ٠,7 ١ هيدروجين)؛ aia) ١,7 -٠,7© 9 هيدروجين)؛ 7.١ (فردي؛ ؟ هيدروجين)؛ 8 (فردي متسع؛ ١ هيدروجين)؛ 7,؛- £8 (متعدد؛ ١ هيدروجين)»؛ £0 (رباعي AB ؟ هيدروجين)» 0,00 (فردي؛ ١ هيدروجين) UT (فردي ١ ٠١ هيدروجين)؛ ٠,٠6 (ثلاثي؛ ١ هيدروجين)؛ VY (شائي؛ ١ هيدروجين) “V0 ١ (aia) V,§ هيدروجين)؛ Yo A) V,0 هيدروجين)؛ YoY im/z المثال ١١ -١ ١ ديوكسو-؛ —F ثاني بيوتيل-ه - فنيل-7١- مثيل —a—(R)}-N)—A— sd -١-)8(-1(-1 كربوكسي-"-(8)-7- مثيل بيوتيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ٠ _ميثوكسي)-؟؛ © 5 = رابع هيدرو-١؛ ؛ *- بنزوثياديازيبين ض ض -1-(5)-1)-717]-ه-(117-1)6)-110-8) 1 بطع 11- 7-ا اجن 1171-5-01 1,1-1100-3,3-01 carboxy-2-(S)-2-methylbutyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)- 2,3,4,5-tetrahydro-1 ,2,5-benzothiadiazepine تم تخليق المركب المعنون بالطريقة المعطاه في المثال Vo بداية من -١ ١ Yo ديوكسو-”؛ 7- ثاني بيوتيل-*©- فنيل-ا- مثيل ثيو-4-[:2-((8)-#- كربوكسي
-م.١- بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-7؛ oF 4؛ 0= رابع هيدرو-١؛ oF ©- بنزوثياديازيبين (مثال VA came 01 Yo 10+ مليمول) و ثلاثي بيوتيل (1)- ايزوليوسينات YY) مجم؛ 0.045 مليمول). أزيل DMF وأضيف ٠١ مل اسيتات اثيل وغسل بواسطة ْ بيكربونات صوديوم )© 96؛ ٠١ مل)؛ ١.١ مول بيكبريتات بوتاسيوم )10 slog (Ja © ملحي قبل أن يجفف ويبخر. لم يجرى تنقية بكروماتوجرافيا الضوء. تم التأكد من : استر ثلاثي بيوتيل المركب المعنون الوسيط m/z 809. أعطى التحلل والتنقية عن طريق HPLC التحضيري المركب المعنون في إنتاج YY) 96 YY مجم). الرنين المغناطيسي النووي )£00 ميجاهيرتز؛ ٠,6 —+,10 (DMSO-d6 (متعدد؛ 77 هيدروجين)؛ 4؛,١- 1,0 (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ 1,0= VY (متعدد؛ ١ ٠ هيدروجين)؛ 5لا,١- 1,85 (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ oad) Yo) ¥ هيدروجين)؛ 68 (فردي متسع؛ * هيدروجين)؛ £Y0 (ثنائي؛ ١ هيدروجين)؛ BT (رباعي ١ CAB هيدروجين)؛ 0,1 (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ LT (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ (ثلاثي؛ ١ هيدروجين)؛ 7.7 Yoo AE) هيدروجين)؛ 7,709- 4 ,لا Tania) ْ هيدروجين)؛ 60 V (ثنائي» ؟ هيدروجين)؛ Yo¥ m/z Ye المثال YA -١ ١١ ديوكسو-؛ —F ثاني بيوتيل-5- فنيل -١7- مثيل = —a—(R))=NI- A= كربوكسي-؛ - هيدروكسي بنزيل)- كربامويل ميثوكسي]-؛ ot oF 5- رابع ض هيدرو-٠؛ 7 0— بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[ V-((R)-a-carboxy-4- hydroxybenzyl) carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- AK benzothiadiazepine أذيب -١ ١ ديوكسو-؛ *- ثاني بيوتيل-*5- فنيل-7١- مثيل —A= sh كربوكسي SL EN PEIN J EOE J *- بنزوثياديازيبين ض (الطريقة ١,58 cana 195 oF مليمول) في ٠١ مل DOM أضيف على التوالي ؛- Yo (١-(ع)- ثلاثي- بيوتوكسي كربونيل-١- امينو مثيل) فينول (الطريقة ء Vie
-١.5- ض مجم؛ ١777 مليمول)؛ ١7 +- ليوتيدين ١١( ميكرولتر» ٠١١ مليمول) 5 TBTU VY cana YY) ,+ مليمول). قلب الخليط طوال الليل. اضيف إضافيا 4- -)(-١( ثلاثي بيوتوكسي كربونيل-١- امينو مثيل) فينول ٠١( مجم؛ ١04 مليول) واستمر التقليب لمدة ساعتين. أضيف (de Yo) DCM وغسل المحلول بواسطة بيكربونات © صوديوم ) )0 % ٠١ مل)؛ بيكبريتات بوتاسيوم ١,7( مول؛ ٠١ مل)؛ ماء ملحي (Je ٠١( قبل أن يجفف ويركز إلى حجم ٠١ مل. تم التأكد من استر ثلاثي بيوتيل ض المركب المعنون ((24+18) (NHL 0/2: 779 وركز أضيف (Je ٠,©( TFA وقلب ْ الخليط sad 0,£ ساعة وركز. نقى الناتج الخام عن طريق HPLC التحضيري باستعمال عامود X 04) C8 500 مم) وبفر اسيتو نيتريل تدرج [Ee 0 إلى [Yo ٠ © على مدى £4 دقيقة)/ ١١ مول أمونيوم اسيتات كمصفاة. أعطى الشطف المركب المعنون YoY) YV,0 مجم). ْ الرئين المغناطيسي النووي Err) ميجاهيرتز) CA (ثلاثي؛ 76 هيدروجين)؛ ض ٠,7 -٠ (متعددء + هيدروجين)؛ ١,4 -١,7© (متعدد؛ ١ هيدروجين)»؛ 6 =V, 1,0 Yc) هيدروجين)؛ 8 ١, -١ (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ 7,١ (فردي؛ ؟ . VO هيدروجين)؛ 7,55 (فردي متسع؛ ١ هيدروجين)؛ 671 (رباعي AB 7 هيدروجين)؛ oF (فردي؛ ١ هيدروجين)»؛ LT (فرديء ١ هيدروجين)؛ 75 Yo AE) هيدروجين)؛ ٠.٠0 (ثلاثي؛ ١ هيدروجين)؛ -7,1١ 4,/ (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ ض (NH," (M+18)) VY m/z المثال ١١ ض -١ ١٠١ ٠ ديوكسو-”؛ —F ثاني بيوتيل-ه- فنيل -١7- مثيل شيو —o (R)}-NI-A- -١-)5((-1[ كربوكسي-؛- امينو بيوتيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل . ميثوكسي)-7؛ =O cf oF رابع هيدرو-١؛ ١7 *- بنزوثياديازيبين ض 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o-[N-((S)-1- ض carboxy-4-aminobutyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine Yo . ما CY
-لا.١- : أذيب -١ ٠ ديوكسو-”؛ “7- ثاني بيوتيل-*- فنيل-7- مثيل ثيو-4/-[1- ((ع)-ه-(0<-[(5)-٠١-(ثلاثي بيوتوكسي كربونيل)-؛ -(بنزيلوكسي كربونيل امينو) بيوتيل] كربامويل) بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛ oF 4؛ qd y= هيدرو-ا 7ء ض 0— بنزوثياديازيبين (الطريقة cA 5005© مجم) في +,Y) DCM مل). أضيف TFA ١( © مل) وقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الحجرة لمدة ساعة. أزيل 0024 و TFA عند ضغط منخفض وتقى المتبقي عن طريق HPLC التحضيري باستعمال بفر اسيتو نيتريل/ امونيوم 5٠ /5٠ كمصفاة. بخر اسيتو نيتريل/ امونيوم وأعطى الشطف المركب المعنون في إنتاج VV 96 (91,9 مجم) sVoi,t miz 7,4 (تتم. المثال Yo ١٠١ )= ديوكسو-”؛ —Y ثاني —0—fign فنيل -١7- مثيل يو —0(R))~N]- A= -١-)5(1-0 كربوكسي-؛ - (بنزيلوكسي كربونيل امينو) بيوتيل] كربامويل) بنزيل) كربامويل of FY (pS gina 0 رابع oY (Vm gpd 0— بنزوثياديازيبين 1,1-Diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[ V-((R)-o-{N-[(S)-1- carboxy-4- | \o (benzyloxycarbonylamino)butyl]carbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine ْ -١ cud ديوكسو-؛ =F ثاني بيوتيل-5- فنيل-7١- مثيل “NI-A- of ((8)--00<-[(5)-١-(ثلاثي بيوتوكسي كربونيل)-؛ -(بنزيلوكسي كربونيل امينو) Ye بيوتيل] كربامويل) بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛ oF 4؛ =O رابع =n ض 0— بنزوثياديازيبين (الطريقة A 050059 مجم) في DCM )),+ مل). أضيف TFA (Ja ١19( وقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الحجرة لمدة ساعة. أزيل 7014 و ْ TFA عند ضغط منخفض وتقى المتبقي عن طريق HPLC التحضيري باستعمال بفر اسيتو نيتريل/ امونيوم 00[ £0 كمصفاة. بخر اسيتو نيتريل/ امونيوم وأعطى الشطف مالا أ ا
-١ ١
M-) AAT وى MAY m/z مجم) 7( % Yo المركب المعنون في إنتاج (=
YA المثال | —o—(R)]-N}-A- مثيل ثيو -١7- ثاني بيوتيل-ه - فنيل —Y ديوكسو-؛ -١ ١ كربوكسي بيروليدين-١- يل كربونيل) بنزيل] كربامويل ميثوكسي)-؟؛ -1-)8(( © رابع هيدرو-١؛ 7 0— بنزوثياديازيبين -© of oY 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{ V-[(R)-a-((S)-2- carboxypyrrolidin-1-ylcarbonyl)benzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine “N)=A= 58 ثاني بيوتيل-*5- فنيل-7١- مثيل —F (Fm gue -١ 0) أذيب Ye (()-ه-[(5)-7-(ثلاثي بيوتوكسي كربونيل)- بيروليدين-١- يل كربونيل] بنزيل) بنزوثياديازيبين (الطريقة —0 oF ؛١-ورديه رابع m0 كربامويل ميثوكسي-7؛ ؛ 4؛ وقلب لمدة ؟ ساعات. (Je ¥) DCM STFA 4-1 مليمول) في ١.507 مجم؛ £) ٠ التحضيري HPLC بخر خليط التفاعل تحثت ضغط منخفض. تقى المتبقي عن طريق صفر) كمصفاة. /٠٠١ باستعمال بفر اسيتو نيتريل/ امونيوم اسيتات تدرج 0[ 98 إلى V0 3.74 miz من المركب المعنون بعد الشطف. )96 Vi) تم الحصول على 77.58 مجم
YY /
YY المثال —o—(R)}-N)—A= sd ديوكسو-”؛ *- ثاني بيوتيل-ه - فنيل-7١- مثيل -١ ١ 4 7 [3-(كربوكسي مثيل)-7<- مثيل كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)- ٠ بنزوثياديازيبين . : ض -* oY ؛١-ورديه رابع -© ْ: 1,1-Dioxo0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o.-[V- (carboxymethyl)-N-methylcarbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine
Yo ض ٠١
-١٠.- بيوتيل-0- (AF ديوكسو-؟؛ -١ ١ تم تخليق المركب المعنون من “_ ثيو-4-(1<-((8)-711-0-(ثلاثي بيوتوكسي كربونيل مثيل)-15- مثيل Jia -7- فنيل =o ؛ءا-ورديه رابع 0 of OF كربامويل] بنزيل)- كربامويل ميثوكسي-7؛
XY بطريقة المثال )١١ بنزوثياديازيبين (الطريقة :)١ : ؛تاريماتور ¥ الرنين المغناطيسي النووي )000 ميجاهيرتزء خليط 0 + (متعدد؛ ٠,74 SY, هيدروجين)؛ ١ (ثلاثي عريض؛ A الروتامير الكبير ١ (متعدد؛ 1,0) V6 (متعدد؛ ؟ هيدروجين)»؛ ١,4 2), YO هيدروجين)» (فردي؛ ؟ هيدروجين)؛ 7,٠9 هيدروجين)؛ ١ (متعدد؛ VTA 2,07 هيدروجين)؛ (رباعي 5,٠0 ؛ هيدروجين)» cia) ؛,7١ - 0 (فردي؛ 7 هيدروجين)؛ ٠ هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 1,54 (فردي؛ ١ (فردي؛ To) ؟ هيدروجين)؛ ق٠ مع إلا —=V,¥ هيدروجين)؛ y (متعدد؛ V,YA - 11 هيدروجين)؛ ١ م إلا (ثلاثي؛ (متعدد؛ © هيدروجين)؛ 7,58 (ثنائي متسع؛ 7 هيدروجين)؛ تم إضافة من الروتامير ْ (فردي) 5,81 «(Ab (فردي)؛ 17 (رباعي Yio (فردي)؛ 7.٠4 الصغير عند الا. ٠6 mdz (فردي متمع)؛ LT)
YY المثال ١٠ —a—(R)}=N)—A= od بيوتيل-ه- فنيل-7١- مثيل AF ديوكسو-”؛ -١ ١١ هيدروكسي بروب-1- يل) كربامويل] -١-يسكوبرك -١-)8(-7-)(-١(-1 ض 0 oY (Nm رابع هيدرو = 4 oF بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-1؛ بنزوثياديازيبين | 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o-[N-(1-(R)-2-(R)- ٠ 1 -carboxy-1-hydroxyprop-2-yl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine —o—d iam ثاني TY ديوكسو-؟؛ -١ ١٠ تم تخليق المركب المعنون من
Ss يثالثإ-١-)ع(-7-)ع(-١1-10(-ه-)ع(( NA de -١-لينف هيدروكسي- بروب-7- يل] كربامويل) بنزيل) كربامويل ميثوكسي]- -١-)لينوبرك Yo : Y.VYA
“Ym بطريقة المثال (VY رابع هيدرو-١؛ 7 0— بنزوثياديازيبين (الطريقة =O 4 oF "ء د NEV,Y M/z ض المثال ؛ ١—o—(R)}~N)—A— مثيل ثيو -١7- ثاني بيوتيل-5 - فنيل —F ديوكسو-؛ -١ ١ © [<-(سلفو مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؟؛ 4 *- رابع ض بنزوثياديازيبين —0 7 ؛٠-ورديه 1,1-Dioxo0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o-[V- (sulphomethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine ammonium salt Ye أذيب -١ ٠ ديوكسو-؛ =F ثاني بيوتيل-*5- فنيل-7١- مثيل ثيو-4-[11- CY هيدرو m0 5 © ((8)-ه- كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-؟؛ ٠ | حمض امينو ميثان (Jada +, VA مجم؛ 00 (Yo بنزوثياديازيبين (المثال —o
YON ميكرولترء ١7,7( مليمول)؛ 17- مثيل مورفولين +0 AA coma V0) سلفونيك مليمول) في DMF (7 مل). أضيف رابع بيوتيل امونيوم هيدروجين سلفات Yo) VO مجمء ١.٠0١7 مليمول)؛ وسخن الخليط لمدة ١١ دقيقة عند ١٠تم. بعد إزالة التسخين أضيف TBTU )£0 مجم؛ ١٠ مليمول). قلب خليط التفاعل في درجة حرارة الحجرة 460 دقيقة ثم في درجة ١٠م لمدة ساعة. بعد التقليب طوال الليل أضيف Yo مجم [1311. بعد © ساعات.أضيف 74 مجم TBTU في أجزاء صغيرة وقلب خليط التفاعل طوال الليل. بخر الخليط تحت ضغط منخفض. نقى الناتج باستعمال HPLC ٠ التحضيري باستعمال بفر اسيتو نيتريل/ امونيوم اسيتات تدرج (5/ 98 إلى [Yor صفر) كمصفاة. لإعطاء ٠١ مجم ١7( 96) من المركب المعنون في صورة ملح أمونيوم. الرنين المغناطيسي النووي ( ٠ ميجاهيرتز) YY (ثلاثي متسع؛ 6 ْ هيدروجين)؛ ٠,77 — AY (متعدد؛ > هيدروجين)؛ 4 7,- ٠,48 (متعدد؛ ؛ : (فرديء ؟ هيدروجين)؛ Vo oA هيدروجين)؛ ١ (متعدد؛ VTA -١,#١ هيدروجين)؛ YO
-١111- ١ هيدروجين)؛ £7 (ثنائي؛ ١ (ثنائي؛ EYE هيدروجين)؛ ١ (متعدد؛ £04 SY هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 5,17 (فردي؛ 7 AB هيدروجين)؛ 5,37 (رباعي ض “VE هيدروجين)؛ ١ (ثلاثي متسع؛ ٠.١7 هيدروجين)؛ ١ (فردي متسع؛ 1,0A (متعدد؛ © هيدروجين)؛ © 7,4 (ثنائي» 7,77 -١7/,7 4 (متعدد؛ 7 هيدروجين)؛ 7 ض 1١,5 mz ؟ هيدروجين)؛ ٠ ْ Yo المثال —o(R))~N]-A— مثيل ثيو -١- ثاني بيوتيل-ه - فنيل -* oF gus gpa -١ ١١ كربوكسي بنزيل)- كربامويل ميثوكسي]-7؛ ؛ 4 *- رابع هيدرو-1؛ 7 ه- بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[ V-((R)-a-carboxybenzyl) Ye carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine بيوتيل-*- فنيل-7١- مثيل ثيو-6/-(10- BY Fpl -١ Oud م oF Ye Se [ل8)-ه-(ثلاثي بيوتوكسي كربونيل) بنزيل]- كربامويل مليمول) في ٠04 مجم؛ VAY رابع هيدرو-٠ء ؟ء 0— بنزوثياديازيبين (الطريقة 9؛ وثالث اثيل سيلان ( ٠,؛ مل). قلب خليط التفاعل لمدة ساعة ثم TFA خليط من Vo ال٠ 4( بخر بعد ذلك تحثت ضغط منخفض ليعطي المركب المعنون في إنتاج كمي مجم). > متسع؛ (DB) A ميجاهيرتز) ٠ ( الرنين المغناطيسي النووي (متعدد؛ ؟ ١,4 -١76 (متعدد؛ > هيدروجين)؛ ٠,79 - 0,57 هيدروجين)؛ (متعدد؛ ؟ ٠,14 2,0 هيدروجين)؛ ١ (متعدد؛ ١,0١ -7 هيدروجين)؛ | ٠ (فردي؛ 7 هيدروجين)؛ 7,8- £10 (متعدد؛ 7 هيدروجين)؛ 7,١١ هيدروجين)؛ LY هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 5,49- 0,0 (متعدد؛ © AB (رباعي 7 ١ (متعدد؛ 1,77 VA هيدروجين)؛ ١ (ثلاثي» ٠,06 هيدروجين)؛ ١ (فردي؛ m/z (نائي؛ 111)؛ AYO هيدررجين) A amie) V, £0 =V, YA هيدروجين)؛ أآرمفكا ١5
: -١١7- ga ar (R)}-N)=A= si ثاني بيوتيل-ه- فنيل-7١- مثيل =F (Fuga -١ ١ 0 كربوكسي-7-(8)- هيدروكسي بروبيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي -١-)8((-0[ ٍ =O oY 1- رابع هيدرو m0 of 9 بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؟؛ بنزوثياديازيبين ٠ 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-o-[ V-((S)-1- carboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine مثيل ثيو-4-[11- -١7-لينف —0=isn ثاني —F ديوكسو-7؛ -١ ١ أذيب Ye ض —0 (oF Yn Sie كربوكسي-؛ - هيدروكسي بنزيل) كربوكسي -»-)8(( مليمول) في ١.157 cama ٠٠١ VA بنزوثياديازيبين (المثال —0 oY ؛٠-ورديه رابع | 01) أضيف استر ه- ثلاثي بيوتيل-(1)- ثريونين- ثلاثي بيوتيل DMF مل من ¥ مليمول) وقلب ١,709 ميكرولترء VE) مليمول) و 7<- مثيل مورفولين 0,717 cone مليمول) وقلب المحلول لمدة ض ١,187 مجم؛ T+) TBTU لمدة © دقائق. اضيف Jalal ٠ نقطة) واستخلص الخليط بين اسيتات الاثيل 7-١( حمض فورميك aul دقيقة. ٠ والماء. غسلت الطبقة المائية باسيتات الاثيل وغسلت الطبقات العضوية المتحدة بواسطة بيكربونات صوديوم 7 96؛ ماء ملحي؛ جففت وركزت. تم التأكد من استر
TFA مل) و ¥) DCM أضيف LANA m/z ثلاثي بيوتيل المركب المعنون الوسيط
HPLC وقلب المحلول طوال الليل. ركز الخليط ونقى عن طريق (de +10) ٠ /٠١( مم). استعمل بفر اسيتو نيتريل تدرج YOO X 04) C8 التحضيري فوق عامود مول أمونيوم اسيتات كمصفاة. أعطى الشطف المركب ١ (00 for إلى ٠ مجم). | ض YY) % 6١ المعنون في إنتاج (ثلاثي؛ 6 هيدروجين)؛ VA الرنين المغناطيسي النووي (400؛ ميجاهيرتز)
VE -١76 (متعدد؛ > هيدروجين) ٠,77 -٠0١ (ثنائيء؛ " هيدروجين)؛ 957 Yo ٠١ |ّ
-١117- (متعدد؛ L,Y =),00 (متعدد؛ 7 هيدروجين)؛ 6 ,= 1,07 (متعدد؛ 7 هيدروجين)؛ هيدروجين)؛ ١ (فردي؛ “ هيدروجين)؛ 9,45 (فردي متسع؛ 7,١ هيدروجين)؛ 7 (رباعي EY هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 7©5,؛ (ثنائي؛ ١ (متعددء £,Y0 ,؛- هيدروجين)؛ ض ١ (فردي؛ T,0V هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 5,57 (فردي؛ ١ AB ١ (ثشائي؛ ٠,7 هيدروجين)؛ ١ (ثلاثي؛ ٠.07 (ثنائي» ؟ هيدروجين)؛ Ye 0
NOV m/z هيدروجين)؛ 7,77- 1,717 (متعدد؛ © هيدروجين)؛ ض YY المثال | --)((-1<1(-/8- gf مثيل -١7- ديوكسو-”؛ *- ثاني بيوتيل-ه - فنيل -١ ١ كربوكسي-؟- مثيل بروبيل) كربامويل]-؛ - هيدروكسي بنزيل) -١-)8((-[ رابع هيدرو-١؛ 7 *- بنزوثياديازيبين 0 fF كربامويل ميثوكسي)-؛ ٠ ا 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-o-[ NV-((S)-1- carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine
A تم تخليق المركب المعنون بالطريقة الموصوفة في المثال 77 بداية من
Cor (R)) NIA 5B ديوكسو-» ©- ثاني بيوتيل-*- فنيل-١- مقيل -١ رابع هيدرو- ض =O 4؛ oF كربوكسي-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛
CL) مليمول) وثلاثي بيوتيل ٠١8 مجم؛ Ve OA بنزوثياديازيبين (المثال =o oY ١ مليمول) تم التأكد من استر ثلاثي بيوتيل المركب المعنون +) EA مجم؛ TY) فالينات | التحضيري المركب HPLC أعطى التحلل والتنتقية عن طريق AVY m/z الوسيط ٠ : (% 69 المعنون في 07 مجم (إنتاج ْ ٠١ (متعدد؛ ٠,26 - ١,7 الرنين المغناطيسي النووي (00؛ ميجاهيرتز) . (متعدد؛ 7 هيدروجين)؛ YE - ١975 (ثلاثي؛ > هيدروجين)؛ VA هيدروجين)؛ -١,5 4 هيدروجين)؛ 7١ (متعدد؛ ١,9 -4 هيدروجين)؛ Tamia) ٠,4 - 58 (فردي؛ ؟ 7.١ هيدروجين)؛ ١ (متعدد؛ 7,7 -7٠٠١ هيدروجين)؛ ١ (متعدد؛ ١,7 Yo £0 هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 7,508 (فردي متسع؛ ؟ هيدروجين)؛ 77,؛ (ثنائي؛
-١١6- ري ا LA ميدروجين) ١ هيدروجين)؛ 0,08 (فردي؛ 7 GAB (رباعي | هيدروجين)؛ ",لا ١ (ثلاثي؛ ٠.07 هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 1,2 (ثنائي؛ , YOO tmz هيدروجين)؛ © candid) 1,77 -1/,17 (ثنائي؛ 7 هيدروجين)؛ ٍ YA المثال | —a(R)}-N)=A= si بيوتيل-ه- فنيل-7- مثيل Al =F ديوكسو-”؛ =) ١٠١ كربوكسي بيوتيل) كربامويل]-؛ - هيدروكسي بنزيل) كربامويل -١-)5((-1[ بنزوثياديازيبين —0 oY N= gun رابع =O ميثوكسي)-؛ 7 4؛ 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-a--[N-((S)-1- carboxybutyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine ٠ ؛١ بداية من YT تم تخليق المركب المعنون بالطريقة الموصوفة في المثال —or(R))~N]=A= مثيل شيو -١7-لينف —0=d fem ثاني YF ديوكسو-7؛ -١ — aun كربوكسي-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛ ؛ 4؛ 0 رابع مليمول) وثلاثي بيوتيل ١.064 aaa © AVA بنزوثياديازيبين (المثال -© 7 ء١ مليمول) تم التأكد من استر ثلاثي ١.0776 ane VT) نورفالنيات هيدروكلوريد -)( ٠ ض HPLC أعطى التحلل والثنقية عن طريق AVY im/z بيوتيل المركب المعنون الوسيط ْ .)96 56 مجم (إنتاج YY التحضيري المركب المعنون في الرنين المغناطيسي النووي (00؛ ميجاهيرتز) 0,7 - 858 (متعدد؛ ؟
Yor ai) ٠,4 YY هيدروجين)؛ A (متعدد؛ ٠,77 - ٠,97 هيدروجين)؛ (متعدد؛ 7 هيدروجين)؛ 1,0= ض 1,0 -١,4 (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ ٠.4 هيدروجين)؛ Ye ٍ ١ (فردي؛ 7 هيدروجين)؛ 68 (فردي متسع؛ ١ (متعدد؛ ؛ هيدروجين)؛ 8 هيدروجين)؛ ¥ AB هيدروجين)؛ 6,0 (رباعي ١ هيدروجين)؛ 77,؛ (ثنائي ثنائي؛
Yoo A) LYo هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)» 6,548 (فرديء ١ (Id) 0,80 -١7,73 هيدروجين)؛ 719 (ثنائي؛ 7 هيدروجين)؛ ١ (ثلاثي؛ 7,١7 هيدروجين)؛ ْ Yoo m/z هيدروجين)؛ © mig) /,77 Yo
: —\Yo—
Ya المثال | ثاني بيوتيل-ه- فنيل-7١- مثيل ثيو-8/-((<-((ع)-0- —F (F— pupa -١ ١ كربامويل {da كربوكسي بروبيل) كربامويل] -؛ — هيدروكسي -١ -)9(( -<[ 7؛ 0— بنزوثياديازيبين Vuh رابع -* of oF ميثوكسي)-7؛ | 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-a-[N-((S)-1- ° carboxypropyl) carbamoylj-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- : tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine heed بيوتيل-*- BT ديوكسو-؟؛ -١ ١١ قلب محلول من [oS ise ثيو-+- [0<- ((ع)-»- كربوكسي -؛- هيدروكسي بنزيل)- كربامويل جم؛ YO VA 7؛ 0— بنزوثياديازيبين (المثال dma رابع -© cf (FY 0 ٠ ثاني مثيل ايثيل؛ -١ ١٠١ مليمول)؛ حمض بيوتانويك؛ ؟ امينو؛ استر 4 $00) مثيل مورفولين - N مليمول) و ١160 جم؛ FY) - (SY) هيدروكلوريد دقائقء ٠١ (؛ مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة DMF مليمول) في ١,457 da مليمول). بعد ساعة اكتمل التحول إلى +, V £9 جم؛ +,£A) TBTU بعدها أضيف خفف المحلول بالتولوين ثم ركز بعد ذلك أذيب المتبفي في VAY E Mz الأستر Ye ساعات. ازيل المذيب ١ وقلب الخليط لمدة (Je Y) TFA (Je ©) DCM خليط من التحضيري باستعمال بفر HPLC تحت ضغط منخفض. نقي المتبقي عن طريق مول امونيوم اسيتات كمصفاة. تم الحصول ١,١ اسيتونيتريل تدرج 96100-70 في بيضاء. Ada على المركب المعنون في 0,097 جم (9677) في صورة مادة
LY الرنين المغناطيسي النووي )£00 ميجاهيرتز؛ ثاني مثيل سلفوكسيد): 7 (متعدد؛ > هيدروجين)؛ 5-85 (متعدد؛ 850 ma Yeo (SDB هيدروجين؛ 1) ١ (فردي عريض؛ TA (فردي؛ ؟ هيدروجين)؛ 7,٠١ هيدروجين)؛ ٠4 ١ (AB) هيدروجين)» 54,16 (زوجي ١ هيدروجين)؛ £10600 (متعدد؛ هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 0,0 (زوجي؛ ١ (AB) (زوجي EV هيدروجين)؛ AYO هيدروجين)؛ ١١ هيدروجين)؛ 50-7,16, (متعدد؛ ١ (فرديء؛ Le Yo
ْ: -١15-
(زوجي؛ ١ هيدروجين)؛ 7,9٠0 (زوجي؛ ١ هيدروجين)؛ 1,50 (فردي عريض؛ ١ ٍ
هيدروجين).٠ المثال —a—(R)}-N)—A— gf مثيل -١7- ثاني بيوتيل-ه - فنيل —F ديوكسو-؛ -١ ١
-١ -©(( <0 © كربوكسي -؟- مثيل ثيو اثيل) كربامويل] -؛- هيدروكسي 0
بتزيل) كربامويل ميثوكسي)- 0 4 0 رابع هيدرو م
: : بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-a-[N-((R)-1-
: carboxy-2-methylthio-ethyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- ٠١ benzothiadiazepine
قلب محلول من -١ ١١ ديوكسو-؛ =F ثاني بيوتيل-*- فنيل-7- مثيل ض
ثيو << —a(R)) ~N] ؛- هيدروكسي بنزيل)- كربامويل متوكسي] oY تي ِ ٠,١١4 جي Yo 18 بنزوثياديازيبين (المثال =o oY هيدرو-1؛ ad yo ¢f فى Pestic.
Sci; EN) مليمول)؛ واستر 5- مثيل - 1- سيستين ثلاثي بيروتيل VO
محا /7ه*-7ة FY + جم؛ 130 مليمول) و 17- مثيل مورفولين (0 ٠,05 '
: دقائق ٠١ عند درجة حرارة الغرفة لمدة (Je (؛ DMF مليمول) في ١,457 da
وبعدها أضيف ١44( TBTU جم ١119 مليمول). بعد ساعة اكتمل التحول إلى ٍ الأستر 14/2 9,5 87. خفف خليط التفاعل بحمض فورميك )10 (Jo وقلب عند 220s ٠ المدة VY ساعة خفف المحلول بالتولوين ثم ركز بعد ذلك نقي المتبقي عن طريق HPLC التحضيري باستعمال بفر اسيتونيتريل تدرج 967650-78 في ١.١ مول امونيوم
اسيتات كمصفاة. تم الحصول على المركب المعنون في 60160 جم ) (%va في ,
صورة مادة صلبة بيضاء. الرنين المغناطيسي النووي ) Ee ميجاهيرتز» Aveo :(DMSO-ds | VE (فردي؛ VAC هيدروجين)؛ ١١ (متعددء V, Tem AL هيدروجين)؛ 1١ (متعدد؛ 8
ْ -١1١1- ١ (فردي عريض؛ VAC (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ YAY, Te هيدروجين)؛ ْ: ١ (AB) (as) 4,16 هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 0-4,15 4,7 (متعدد؛ : هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 0.00 (زوجي؛ ١ (AB) هيدروجين)؛ 0ا,؛ (زوجي
AY هيدروجين)»؛ ١١ (متعدد؛ VFO هيدروجين)؛ ١ (فردي؛ ٠ ١ هيدروجين)؛ 9,50 (فردي عريض؛ ١ (زوجي؛ Ade هيدروجين)؛ ١ (زوجي؛ © هيدروجين). “١ المثال مثيل -/-(11-(()-ه-[11- -١7- ديوكسو-؛ *- ثاني بيوتيل-ه - فنيل -١ ١ رابع = 4 oF (كربوكسي مثيل) كربامويل] بنزيل)- كربامويل ميثوكسي)-؛ بنزوثياديازيبين —0 Ff ؛١-ورديه ٠ -ه-(017-1)16)-1-8 1-7-1011 جتن 1171-5-01 1.,1-1010<:0-3,3-01 ض (7 (carboxymethyl)carbamoyl] benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine ديوكسو-؟؛ 7- ثاني بيوتيل-*- فنيل-١- مثيل- -١ ١١ قلب محلول من بنزوثياديازيبين ض -© 7 =u رابع -© of FF - كربوكسي ميثوكسي -+ ٠ (ثلاثي؛ بيوتوكسي -21[ -» - (R) «(sade ١٠٠١5 can ١.056 (0 (الطريقة مككتب ض ١7/500501 من AT كربونيل مثيل) كاربامويل] بنزيل امين (الطريقة
CEVY Ja v0 £7) مليمول) و 2<7- مثيل مورفولين ١1448 جمء ٠0794 الوايبو؛ دقائق؛ بعدها أضيف ٠١ (؛ مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة DCM مليمول) في ض m/z) مليمول). بعد ساعة اكتمل التحول إلى الأستر ١,١١7 ,؛ جم؛ 4 ) 183717 ٠ ازيل المذيب تحت ضغط منخفض وأذيب المتبقي في حمض .))1+24( ١7 ساعة ثم ركز بعد ذلك. نقي المتبقي عن VY قلب المحلول لمدة (Ja ©) فورميك مول ١١ التحضيري باستعمال بفر اسيتونيتريل تدرج 9660-46 في HPLC طريق | في (PIT) امونيوم اسيتات. تم الحصول على المركب المعنون في 0,044 جم صورة مادة صلبة بيضاء. Yo ل
-١ 1/0 ض الرئين المغناطيسي النووي )£00 ميجاهيرتز؛ ثاني مثيل سلفوكسيد): 0,16 - vA )1 هيدروجين؛ متعدد)؛ 1,1,5 VY amid) هيدروجين)؛ 7,٠١ (فردي؛ i ؟ هيدروجين)؛ 7,19-7,560 (متعدد؛ " هيدروجين)؛ 7,7٠١ (فردي؛ 7 هيدروجين)؛ ٠ (زوجي ١ (AB) هيدروجين)؛ 5:٠0 (زوجي ١ (AB) هيدروجين) 0,00 ْ © (زوجي؛ ١ هيدروجين)؛ 7,7٠١ (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ 80,- 1,5 (متعدد؛ VY ٍ هيدروجين)؛ AY AY (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ Ao (زوجي؛ ١ هيدروجين). المثال PY ض -١ ١ ديوكسو-؛ —F ثاني بيوتيل-ه - فنيل ~Nl-a—(R)}-N)-A-Jdla -١7- -١ -)5(( كربوكسي بروبيل) كربامويل] -؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ٠ ميثوكسي)-1؛ (fF *- رابع هيدرو-٠؛ ؛ =O بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methyl-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1- carboxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine قلب محلول من -١ ١١ ديوكسو-؛ 7- ثاني =o gn فنيل-7- مثيل - NO +- كربوكسي ميثوكسي of oF of 0 رابع هيدرو-ا؛ 7 0— بنزوثياديازيبين (الطريقة ١.056 VT جم؛ ١.0٠06 مليمول)؛ (R) - ألفا - -١- )8([ Np (ثلاثي بيوتوكسي كربونيل) بروبيل] كربامويل) -؛- هيدروكسي بنزيل امين (الطريقة AA 80 ,+ جمء ١,147 مليمول) و 17 = مثيل مورفولين (497 0.0 مل» EVV + مليمول) في (Je £) DCM عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١١ دقائق؛ بعدها أضيف TBTU FY aa 0,0 £8) Yo + مليمول). بعد ١١ ساعة اكتمل التحول إلى الأستر M+)" (m/z 1765 ازيل المذيب تحت ضغط منخفض. وأذيب المتبقي في حمض فورميك (Jo ©) قلب المحلول لمدة * أيام ثم ركز بعد ذلك. نقي المتبقي عن طريق HPLC التحضيري باستعمال بفر اسيتونيتريل تدرج 0 ١,١ (BPN e—E مول امونيوم اسيتات كمصفاة تم الحصول على المركب المعنون في 0117© جم (9677) في صورة مادة Yo صلبة بيضاء. ٍ أ
-١1١9- ٠,60 الرنين المغناطيسي النووي )£00 ميجاهيرتز؛ ثاني مثيل سلفوكسيد): (متعدد؛ > هيدروجين)؛ 80 -759, (متعدد؛ Ae =, 10 هيدروجين؛ ثلاثي)؛ YF) (فردي؛ ؟ هيدروجين)؛ 7,75 (فردي؛ ؟ هيدروجين)؛ ٠,٠١ هيدروجين)؛ ٠4 £,10 هيدروجين)؛ (AB) هيدروجين)؛ 5,60 (زوجي ١ (متعدد؛ 500-06
VY mT هيدروجين) ١ (زوجي؛ 9,5٠ هيدروجين)؛ ١ (AB) (زوجي © ١ (زوجي؛ Ate هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)»؛ 8.19 (زوجيء؛ ١١ aaa) هيدروجين). ْ المثال 9 ؟ ديوكسو-7؛ *- ثاني بيوتيل-ه - فنيل-7١- مثيل ثيو -8/-(11-((ع)-و- -١ ١ كربوكسي ايثيل) كربامويل] -١- هيدروكسي —Y -)8( - NI -١-(( -<3[ ٠ -5 2 رابع هيدرو-1 -* cf ١ بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-"؛ بنزوثياديازيبين ِ 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(/V-{(R)-a-[V-{(S)-1-[}V- ((S)-2-hydroxy-1- carboxyethyl)carbamoyl] propyl} carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)- Yo 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine —N)=A= sd فنيل-7- مثيل —o—Jiign ثاني —F Fm slam -١ ٠ أذيب (ثلاثي بيوتوكسي) -١-(ثلاثي بيوتوكسي -7- ©) - 100 -٠-)8(( NFR)
X= كربونيل) اثيل] كربامويل) - بروبيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي) ٠,015 مج VEY بنزوثياديازيبين (الطريقة -© OY mgm رابع -© cE TY ¥,0 قلب خليط التفاعل لمدة (Je 4 ١ : ¥) DCM : TFA مجم) في خليط من التحضير HPLC ساعة. بخر المذيب تحت ضغط منخفض. نقي الناتج عن طريق ض (Jia [Vo + 20/0) أمونيوم اسيتات تدرج ١.١ / باستعمال بفر اسيتونيتريل : 067 0) مجم A كمصفاة ليعطي المركب المعنون؛ ل
=\Y.- ٍ ١ الرنين المغناطيسي النتووي )£00 ميجاهيرتز) 87-7 (متعدد؛ ْ ١ هيدروجين)؛ 60 ,1,070 (متعدد؛ A arate) V, E008 هيدروجين)؛ ١ (متعدد؛ VAAL VY (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ 1,7٠١,507 هيدروجين)؛ ْ 4,79 (فردي؛ “ هيدروجين)؛ 1-7,8,؛ (متعدد؛ ؛ هيدروجين)؛ 7,١١ هيدروجين)؛ : AB هيدروجين)؛ 67,؛ (رباعي ١ هيدروجين)؛ 7١7,؛ (ثلاثي؛ ١ (زوجي زوجي؛ ©
Vor d هيدروجين)؛ ١ (فردي؛ 1,٠١ هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 5,57 (فردي؛ ٠,٠١ هيدروجين)؛ ١ (زوجي عريض؛ 1:٠١ هيدروجين)؛ ١ (ثلاثي عريض؛
COVEY هيدروجين) 0-1:76, (متعدد + هيدروجين) ١ ome (زوجي ٍ هيدروجين). ١ (زوجي؛ AMYY m/z ٠١ ve المثال —a—(R)}-N) مثيل ثيو-8- -١7- ثاني بيوتيل-ه - فنيل =F ديوكسو-”؛ -١ ١ يل ~V~ -؛- (هيدروكسي) بيروليدين (R) (كربوكسي) -؛- -7 -)8( - VI —0 (YN gaa رابع 0 of كربونيل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؛ ؛ بنزوثياديازيبين ٠ : 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(/V-{(R)-a-[2-(S)-2- (carboxy)-4-(R)-4-(hydroxy)pyrrolidin-1- ylcarbonyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine ~N)=A= sh ثاني بيوتيل-*- فنيل-7- مثيل YF Foul -١ ١ أذيب Y. -١- -؛- (هيدروكسي) بيروليدين R) (كربوكسي) -؛- T= »8( “VI (R)} ه- (Y= piu رابع =O cf oF Y= يل كربونيل] بنزيل) - كربامويل ميثوكسي) ١ ٠: ١( ماء THF مجم) في +o Fe مجم؛ء YY oY) بنزوثياديازيبين (الطريقة هيدرات؛ ؟ مجم؛ 0548© مليمول) وقلب (sala) مل). اضيف ليثيوم هيدروكسيد من المادة الأولية لذلك أضيف ليثيوم هيدروكسيد 960 ٠ ساعتين. تبقي sad الخليط Yo
-١171- إضافي )¥ مجم) وترك لمدة ساعة. لم يكتمل التفاعل تماما لذلك اضيف مزيد من
HPLC ليثيوم هيدروكسيد (7 مجم) وقلب التفاعل طول الليل نقي الناتج عن طريق [Yer مول امونيوم اسيتات تدرج * / 58 إلى ١١ باستعمال بفر أسيتونيتريل/ ْ علا 6 M/Z .(%oY) مجم VY كمصفاة ليعطي المركب المعنون؛ (Lia
Yo هه المثال
YT a (R)}-N) -/8- فنيل-7- مثيل 0 (hig ثاني =F ديوكسو-؛ -١ ١ ْ ؟- (كربوكسي) أزيتيدين-١- يل كربونيل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-"؛ —(S) بنزوثياديازيبين —0 oY Y= gab رابع 0 4 (F : 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-o-[2-(S)-2- (carboxy)azetidin-1-ylcarbonyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- ٠١ tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine بيوتيل-5- فئيل-7- مثيل ثيو-/-([1- ض =F ديوكسو-؛ -١ ٠ أذيب -؟- (ثلاثي بيوتوكسي)- كربونيل) أزيتيدين-١- يل كربونيل] )8( ~Y]~a-(R)} ض =O رابع هيدرو -ا؛ ؟ =0 bf ؛7- بنزيل) - كربامويل ميثوكسي) مليمول) في 0014 )¥ مل) 8.0705 cana 77,5 YY بنزوثياديازيبين (الطريقة 5 ساعة. بخر المذيب تحت ضغط ض ١,5 مل). قلب التفاعل لمدة ١( TFA واضيف .777,97 M/Z مجم من المركب المعنون YO منخفض. شطف الناتج ليعطي ؟ ١ المثال =a مثيل ثيو -8/-(11-(ز) -١7- ثاني بيوتيل -ه - فنيل -٠“ ديوكسو-9؛ -١ ١ 0 كربوكسي ايثيل) كربامويل] اثيل) كربامويل بنزيل) -١-)8(( “NIV )©( ٠ 4؛ 0 رابع هيدرو-٠؛ 7؛ 0— بنزوثياديازيبين FY (eS gia كربامويل : 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(NV-{(R)-o-[ V-{(S)-1-[ V- ))5(-1- carboxyethyl)carbamoyl]ethyl}carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine Yo
Y «VA
-١177- ض أذيب -١ ٠ ديوكسو-3؛ =F ثاني بيوتيل-5- فنيل-7١- مثيل 58 —N)=A= (D8) —V=(S)] = N} -١- (§))] Nl-a(R)} بيوتوكسي كربونيل) اثيل] كربامويل) - اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؟؛ =O 4 oF رابع هيدرو-٠؛ 7ء 0— بنزوثياديازيبين (الطريقة 73 YE مجم؛ 0641© مليمول) في ض © خليط من DCM إلى TFA (؟ 2 )¢ € مل). قلب خليط التفاعل sad ساعتين. بغر : المذيب تحت ضغط منخفض. نقي الناتج عن طريق HPLC باستعمال بفر اسيثونيتريل ١١ / أمونيوم اسيتات تدرج )0/0 إلى /٠٠١ صفر) كمصفاة ليعطي المركب المعنون» YY مجم (9677). ْ الرنين المغناطيسي النووي )011 ميجاهيرتزء 00:07) DE) +, A Ve عريض»؛ + هيدروجين)؛ ,4 1,9 (متعدد؛ ١6 هيدروجين)»؛ 1,976-الا١ ١ ami) هيدروجين)؛ 7,١١ (فردي؛ ؟ هيدروجين)؛ 4,7-7,8 (متعدد؛ ١ هيدروجين)»؛ ,2547-4 (متعدد؛ ¥ هيدروجين)؛ 717 (رباعي Y (AB هيدروجين)؛ 0.00 (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ LY (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ ١7 ,لا (ثلاثي؛ ١ هيدروجين)؛ 177 (زوجي عريض؛ ١ هيدروجين) 18ر- ,ل ٠ (متعدد؛ 6+ هيدروجين)؛ 154 (زوجي؛ (oma ١ ض YAY) m/z ْ المثال rv -١ ١ ديوكسو-؛ *- ثاني بيوتيل-ه - فنيل-7١- مثيل —o (R)}-N)—A= sd -١- 08(( -1 كربوكسي -”؛ =F ثاني مثيل بيوتيل) كربامويل] بنزيل كربامويل Yo ميثوكسي)-7؛ 0 of 0 رابع هيدرو-٠؛ =O CY بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-o- [V-((R)-1- carboxy-3,3-dimethylbutyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 3
-١177- مثيل ثيو-/-([11-(ز()-0- ض -١7- ديوكسو-”؛ ؛- ثاني بيوتيل-ه - فنيل -١ ١ ثاني مثيل بيوتيل) كربامويل] بنزيل؟ -* oF - كربوكسي -١- )5(( -[ بنزوثياديازيبين —0 7 N= gah رابع =O 4؛ oF كربامويل ميثوكسي)-؛ 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-o.-[N-((S)-1- carboxy-3,3-dimethylbutyl) carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)- ° 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine ديوكسو-؛ 7- ثاني بيوتيل-*- فنيل-١- مثيل ثيو-4/-[10- -١ ٠ أذيب 4؛ 0— رابع هيدرو-٠؛ ؟؛ FY aS fie ((8)-#-كربوكسي بنزيل) كربامويل
DMF مليمول) في ؟ مل من ١.0060 مجمء 0) (Yo بنزوثياديازيبين (المثال -5
YY YY ليوسينات (الطريقة D, L - اضيف على التوالي ثلاثي بيوتيل -؛- مثيل ٠ مليمول) ض ١.167 ls Se VA) مورفولين dite 17 ؛)لوميلم_ر1١6 مجم؛ مليمول) وقلب الخليط لمدة ساعتين اضيفت نقطة واحدة 0.097 aa YY) TBTU من حمض فورميك واستخلص الخليط بين اسيتات الاثيل والماء. غسلت الطبقة المائية باسيتات اثيل. غسلت الطبقة العضوية المتحدة بواسطة (Y= هيدروجيني od) بيكربونات صوديوم) 700 وماء ملحي ثم جففت بعد ذلك بواسطة كبريتات صوديوم Vo وبخرت حتى الجفاف. تم التأكد من استر ثلاثي بيوتيل المركب المعنون - الوسيط وقلب المحلول طول الليل. (Je +,0) TFA و (Je ¥) DCM أضيف 877 : 72 مجم). YOu X01) C8 التحضيري فوق عمود HPLC ركز الخليط ونقي باستعمال مول امونيوم اسيتات كمصفاة. vy) في )165+- Yo) استعمال بفر اسيتونيتريل تدرج تم فصل ؟ دياستيريومير تحت هذه الظروف وجمعت وشطفت على حدة. تم الحصول ٠ على الدياستيريومير الأول المصفى في © مجم (انتاج 9617) والدياستيريومير الثاني المصفى في 7 مجم (انتاج: 961). تم تمييز الصورة المطلقة عن طريق مقارنة لها وقد وجد أن Lad المغناطيسي النووي مع المركبات oo Gl والدياستيريومير الثاني (R, R) الدياستيريومير الأول المصفى هو دياستيريومير
R,) الرنين النووي للدياستيريومير VAY : 1/2 (R, 5( المصفى هو دياستيريومير Yo ٠١د
—\Yé- (فردي؛ 1 هيدروجين)؛ ne ؛)نيجورديه > (ثلاثي؛ VA ميجاهرتز): £40) (R “VE (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ V,¥4-1,Y0 (متعدد؛ 6 هيدروجين)؛ 77-4 (زوجي LAY (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ ١,141,517 (متعدد؛ 7 هيدروجين)؛ 1,5١ "١ هيدروجين)؛ 7,086 (فردي؛ 7 هيدروجين)؛ *7,5 (فردي عريض؛ ١ زوجي؛ ١ هيدروجين)؛ 4,17 (رباعي طذء ١ (زوجي زوجي؛ HEY هيدروجين)؛ © ْ هيدروجين)؛ 4 ,لا ١ (فردي؛ LOA هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ )01 (فردي؛ 6 (زوجي؛ 7 هيدروجين)؛ 70-7,70, (متعدد؛ 7,٠١ هيدرزوجين)؛ ١ (ثلاثي؛ هيدروجين)؛ والرنين المغناطيسي. النووي ١ هيدروجين)؛ 57-7/,47,/ا (متعدد؛
YA هيدروجين)» 4 gas) WV للدياستيريومير (8 ,08 00 ميجاهرتز): (متعدد؛ V,¥4-),Y0 (ثلاثي؛ > هيدروجين)؛ 77-0,94, (متعدد؛ >7 هيدروجين)؛ ٠ ١ (متعدد؛ 7١-١05 (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ ١,0١ VE هيدروجين)؛ " (فردي؛ 7 هيدروجين)؛ YOY هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 177 (زوجي زوجي؛ £00 هيدروجين)؛ ١ ؟ هيدروجين)؛ 5,75 (زوجي زوجي؛ pane (فردي 5 ١ (فردي؛ Lhe هيدروجين)؛ Vogal) 0,08 اط 7 هيدروجين)؛ ol) “VY 4 هيدروجين)؛ ١ (زوجي؛ 1,٠١ هيدروجين)؛ ١ (ثلاثي؛ Viet هيدروجين)؛ ٠ هيدروجين). ١ (متعدد؛ VEY, TA 77,/ا (متعدد؛ 7 هيدروجين)؛
YA المثال —o—(R)}-N)—A- afi ديوكسو-”؛ *- ثاني بيوتيل-ه- فنيل-7١- مثيل -١ ١ كربوكسي -9؛ 7- ثاني مثيل بيوتيل) كربامويل] -؛- هيدروكسي -١-)0©(( NI
So ءا-ورديه رابع m0 of 2# Ym كربامويل ميثوكسي) {db Ye بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-a-[N-((R)-1- carboxy-3,3-dimethylbutyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine Yo
م7١١ تم تحضير المركب المعنون بطريقة المثال TY بداية من -١ ٠ ديوكسو-؛ bY بيوتيل-5- فنيل-7- Jie ثيو-ه- [2- ((0- a كربوكسي -4- ض هيدروكسي ينزيل) كربامويل ميثوكسي] OY ؛ cf 0 رابع هيدرو - =o YO) بنزوثياديازيبين OF OA JEAN) مجمء ١,68١ مليمول) تم التاكد من الاستر الوسيط © ثلاثي بيوتيل ATS m fz جمع واحد فقط من الدياستيريوميرات من تنقية HPLC ْ التحضيري للمركب المعنون الراسيمي. وتم الحصول عليه في ؛ مجم (9617) وتم 0 تمييزه أنه دياستيريومير ge (R, R) مقارنة بيانات الرنين المغناطيسي النووي للمركبات المقابلة 1/2 : JAY ٠ الرنين المغناطيسي النووي I) ميجاهرتز): 4 (ثلاثي؛ + هيدروجين)ء EE gad) ١,59 ٠ 4 هيدروجين)؛ ,77-٠.,54 (متعدد؛ + هيدروجين)؛ ٠,71-1,79 ْ (متعدد؛ هيدروجين)؛ Ee 1,000 (متعدد؛ 7 هيدروجين)؛ 18-1,57, (متعدد؛ YF هيدروجين)؛ NYY (زوجي Vas) هيدروجين)» 7,08 Yoga) هيدروجين)؛ 7,97 (فردي عريض»؛ 7 هيدروجين)؛ HEY (زوجي زوجي؛ ١ هيدروجين)؛ 5,67 (رباعي Ab 7 هيدروجين)؛ OEY (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ Yo 6,08 (فرديء ١ هيدروجين)؛ ارت (زوجي؛ 7 هيدروجين)؛ Viet (ثلاثي؛ ١ هيدروجين)؛ 1,19 (زوجي؛ ١ هيدروجين)؛ VY, YE (متعدد؛ © هيدروجين). va Jha F—gusga -١ ١١ *- ثاني —0—Jiigm فنيل-7١- مثيل —o—(R))~NI-A—sd -N) [(©08-١-كربوكسي -؟- Jie GW) سيليل) اثيل] كربامويل) -؛- ض ٠ هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي] -7؛ oF 4 #- رابع هيدرو-٠؛ ؛ 0— بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[ V-((R)-o-{N-[(R)-1- carboxy-2-(trimethylsilyl)ethyl]carbamoyl}-4- hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine Yo ملا
-١71- ْ 3 ْ ~(R)) -<[ مثيل ثيو-/- -١7 ثاني بيوتيل-ه- فنيل- -* oF ديوكسو- -١ ٠
CEs سيليل) اثيل] dhe GM) كربوكسي-؟- .-١-)8([-<(-افلا
TOY ٠ 4؛ *- رابع هيدرو- ٠ هيدروكسي بنزيل)- كربامويل ميثوكسي]-7؛ بنزو- ثياديازيبين | ض © : 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[V-(R)-a- {N-[(S)-1- carboxy-2-(trimethylsilyl)ethyl]carbamoyl}-4- hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine
TA مثيل -١7 بيوتيل- *- فنيل- BFF ديوكسو- -١ ٠ أذيب Ye
FY Sie ((ع)- الفا- كربوكسي-؛- هيدروكسي بنزيل)- كربامويل —N] ٠0454 مجم 00 AA بنزو- ثياديازيبين (المثال -© oY ؛١ رابع هيدرو- -© of
CVA مجم 19 CYA مليمول) ومثيل-7-(ثالث مثيل سيليل)- الانينات (الطريقة
VA) أضيف علي التوالي 17- مثيل مورفولين DMF مليمول) في 0,¥ مل مليمول) وقلب الخليط لمدة ١٠0١٠ مجم؛ YY) TBTU مليمول) و ١,7٠7 ils Se Vo ساعتين. أضيف قطرة واحدة من حمض فورميك وبعد ذلك استخلص الخليط بين
CE اسيتات الاثيل والماء. غسلت الطبقة المائية (أس هيدروجيني- “) بأسيتات غسلت الطبقات العضوية المتحدة بواسطة بيكربونات صوديوم 961 ثم جففت بعد ذلك
MY m/z بواسطة كبريتات صوديوم وركزت. تم التأكد من الوسيط استر مثيل مليمول) ١4148 مجم؛ ٠١( وليثيوم هيدروكسيد (do 7( مل)؛ ماء ¥) THF أضيف ٠
C8 التحضيري علي عامود HPLC وقلب الخليط طول الليل. نقي الخليط باستعمال مل أمونيوم ١.١ في 9660 -7١ مم). استعمل بفر اسيتو نيتريل تدرج ٠٠١ x04) أسيتات كمصفاة. فصل الدياستيريوميرين تحت هذه الظروف وجمعا علي حدة. أعطي مجم (انتاج 9674) من الدياستيريومير الاول المصفي و 8,4 مجم (انتاج A الشطف من الثاني تم تمييز الصور المطلقة بالرنين المغناطيسي النووي للمركبات )9670 Yo ٠١د
-١77/- (RR) المقابلة وقد وجد أن الدياستيريومير الاول المصفي هو دياستيريومير .99 m/z (R,S) والدياستيريومير الثاني المصفي هو دياستيريومير ٠,١ ميجاهيرتز) £00) (RR) الرنين المغناطيسي النووي للدياستيريومير
A (ثلاثي؛ + هيدروجين)؛ 0,8 = 77 (متعدد؛ ١7/4 (فردي؛ 3 هيدروجين)»
Y (متعدد ٠,07 -1,50 (متعدد؛ ؟ هيدروجين)» ٠,450 2), Ye هيدروجين)؛ © هيدروجين)؛ Yaad) 7,١١ (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ VTA ١,85 هيدروجين)؛ ؟ هيدروجين)؛ 4,79 - 5,75 (متعدد؛ 1 هيدروجين)؛ 2,58 ض pane (فردي 58 ١ هيدروجين)؛ 1,09 (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ 0,80 (فردي؛ 7 AB (رباعي ض “VAY هيدروجين)؛ ١ (زوجي؛ 7 هيدروجين)؛ 7.04 (ثلاثي؛ TY هيدروجين)؛ (RS) (متعدد؛ © هيدروجين)؛ 7,77 (ثلاثي؛ 7 هيدروجين) وللدياستيريومير 1,77 ٠ : (ثلاثي؛ > هيدروجين)؛ Ve (فردي؛ 9 هيدروجين)؛ ort (0؛ ميجاهيرتز) : “YE (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ 1,450 -٠,7© هيدروجين)؛ A (متعدد؛ 1,77 -٠ (فرديء ٠.٠8 (متعدد؛ 7 هيدروجين)؛ ٠,18 ١,55 (متعدد؛ هيدروجين)؛ 7 ١ هيدروجين)؛ ©1, (فردي عريض»؛ ؟ هيدروجين)؛ 4,460- 4,47 (متعدد؛ ¥ هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 5,44 (فردي؛ ¥ AB (رباعي EY هيدروجين)؛ ٠ ١ (ثلاثي؛ ٠٠04 هيدروجين)» ١ هيدروجين)؛ 1,77 (زوجي؛ ١ (فردي؛ 94 هيدروجين). ١ (متعدد؛ VY 84 هيدروجين)؛ | تحضير المادة الاولية المواد الاولية للامثلة السابقة هي أما متوفرة تجاريا أو تحضر بسهولة بطرق نموذجية من مواد معروفة علي سبيل المثال؛ التفاعلات الاتية هي توضيحية وليست Yo محددة لبعض المواد الاولية المستعملة في التفاعلات السابقة. ض Ca الطريقة ايثوكسي A= sag -١ ثاني بيوتيل-ه- فنيل- -* Ff ديوكسو- -١ ١ 7؛ 0— بنزوثياديازيبين ١ رابع هيدرو- m0 of كربونيل ميثوكسي-7؛ ؛
Y VA
-١ 7/0 ض : 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-bromo-8-ethoxycarbonylmethoxy- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine و مثيل ثيو-8- ايثوكسي -١/ ثاني بيوتيل-ه - فنيل- -* OF ديوكسو- -١ ١ © كربونيل ميثوكسي-7؛ #؛ 4 *- رابع هيدرو- ١ 7 *- بنزوثياديازيبين1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-ethoxycarbonylmethoxy- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine أضيف إلي معلق من -١ ١٠ ديوكسو- OF 7- ثاني بيوتيل-*- فنيل- -١ ض برومو- 8- Ym aS fan ا 4 ©- رابع هيدرو- =O YO) بنزوثياديازيبين
TV%0,10 جي 1١8 od (المحضر طبقا للبراءة 98/7817 مكتب ٠ مول) في DMF )© مل) Y,AY an ١7٠( NaSMe- مليمول» %90( وقلب الخليط ض لمدة © ساعات عند ١٠٠”م. ازيل المذيب تحت ضغط منخفضة وقسم المتبقي بين : اسيتات اثيل و © مول حمض هيدروكلوريك. استخلصت الطبقة المائية مرتين اضافيتين باستيات الاثيل وجففت الخلاصات العضوية المتحدة (كبربتات ماغنسيوم)
Cin مل). وأضيف اثيل برومو Y) وركزت. أذيب المتبقي في أسيتو نيتريل ١5 (77© مل؛ 0,10 * 7٠١ مول)؛ رابع بيوتيل أمونيوم بروميد can +, VA) 4,16 ٠١ * ” مول) وصوديوم كربونات +,Y00) جم؛ 7,36 مليمول). قلب الخليط طول الليل عند oA أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وقسم المتبقي بين اسيتات الاثيل 40 مول حمض هيدروكلوريك. غسلت الطبثقة العضوية بالماء الملحي؛ جففت ٠ (كبريتات ماغنسيوم) وركزت. اعطي كروماتوجرافيا اللضوء فوق السيليكاجيل (هكسان ؛ اسيتات اثيل +: )١ المركبات المعنونة في صورة زيوت عديمة اللون. ١؛ -١ ديوكسو- “؛ “- ثاني بيوتيل-5- فنيل- -١7 برومو- 8- ايثوكسي كربونيل ميثوكسي- m0 cf (FY رابع هيدرو- oY ١ 0= بنزوثيازيبين» VAY جم (9654).
-١7- - 0,7٠١ الرنين المغناطيسي النووي (500 ميجاهيرتز؛ كلوريد كادميوم) (فردي 7,9٠0 هيدروجين)؛ ١١ aie) 1,7٠١ - ١,30 (متعدد؛ > هيدروجين)؛ oA ١ (فردي عريض؛ 4,5 amas (رباعي؛ ؟ £Y0 عريض؛ ؟ هيدروجين)؛ ِ هيدروجين) و ١ (متعدد؛ VE -7,5© هيدروجين)؛ 5,75 (فردي؛ 7 هيدروجين)؛ مثيل ثيو- 8- ايثوكسي -١ ديوكسو- ؟؛ ؟- ثاني بيوتيل-*- فنيل- -١ ١٠ ' ٠07 4 بنزوثيازيبين» =o YO) 4؛ ©- رابع هيدرو- FY كربونيل ميثوكسي- ض (%A) جم FAS - Ve الرنين المغناطيسي النووي )£00 ميجاهرتز؛ء كلوريد كادميوم)
Yoga) 7٠,٠١ هيدروجين)؛ ١5 (متعدد؛ +7 هيدروجين)؛ 86 لا (متعدد؛ ١ (فردي عريض؛ 54.٠١ هيدروجين)؛ 7,50 (فردي عريض»؛ ؟ هيدروجين)؛ ٠ 1,00 هيدروجين)؛ 5,15 (فردي؛ ؟ هيدروجين)؛ Yoel) 5.75 هيدروجين)؛ هيدروجين). Tamia) VFO =T,90 هيدروجين)؛ ١ (فردي؛ الطريقة ؟ برومو- 8- كربوكسي -١ ثاني بيوتيل-5ه- فنيل- -* F ديوكسو- -١ ْ بنزوثياديازيبين =O 7 ١ رابع هيدرو- -* 4 FY ميثوكسي- VO 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-bromo-8-carboxymethoxy-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine -١ فنيل- mom is ديوكسو- » *- ثاني -١ ١١ أضيف إلي محلول من —0 7 ٠ رابع هيدرو- m0 of oF oY برومو- 8- ايثوكسي كربونيل ميثوكسي- - مل) ١( مول) في ايثانول Te *7714 ua 0,144 Oa) بنزوثياديازيبين Ye مليمول) وقلب الخليط طول الليل. أزيل ٠,7١ جم؛ 0,0 OY) هيدروكسيد صوديوم المذيب تحت ضغط منخفض وقسم المتبقي بين اسيتات الاثيل وحمض هيدروكلوريد مول. استخلصت الطبقة المائية مرتين اضافيتين باستيات الاثيل وغسلت الطبقات «0
HPLC العضوية المتحدة بالماء الملحي وركزت. نقي الناتج الخام عن طريق
-م؟1- : التحضيري باستعمال بفر اسيتو نيتريل/ امونيوم اسيتات كمصفاة وجفد ليعطي ض المركب المعنون في ١١77 جم (9649) في صورة مادة صلبة بيضاء. الرنين المغناطيسي النووي fev) ميجاهرتزء 600:0) ١لأ.- قم (متعدد؛ هيدروجين)؛ ١١ aie) 1,٠١ -١,590 هيدروجين)؛ 7,٠١ (فردي © عريض» 1 هيدروجين)» 460 (فردي» ١ ميدروجين) ير CV ed VE هيدروجين). الطريقة ؟ -١ ١ ديوكسو- YF بيوتيل-ه- فنيل- -١ مثيل ثيو- 8- كربوكسي ميثوكسي- =o of 9 oY رابع هيدرو- oY) 0— بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5- ٠١ tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine أضيف إلي محلول من 0-H TF OF aC -١ ١١ فنيل- -١ مثيل ثيو- A ايثوكسي كربامويل ميثوكسي- ef YOY ©- رابع هيدرو- ١ اء ض —o بنزوثياديازيبين (الطريقة ٠١ *EE aa YEO) ” مول) في ايشائول (© —(de VO هيدروكسيد صوديوم ٠١ *٠,88 can oye) مول) وقلب الخليط طول Jil أزيل المذيب تحت ضغط منخفض ونقي المتبقي عن طريق HPLC التحضيري باستعمال بفر أسيتو نيتريل/ امونيوم اسيتات كمصفاة وجفد تم الحصول علي المركب ض المعنون في ٠,07١ جم (7697) في صورة مادة صلبة بيضاء. الرنين المغناطيسي النووي ) 6 ميجاهرتزء (CD;OD ا ٠ (متعدد؛ > هيدروجين)؛ 1,7٠١ 2) ee (متعددء ١١ هيدروجين)؛ 7,٠١ (فردي؛ ٠ : هيدروجين)؛ 7,90 (فردي عريض؛ ؟ هيدروجين)؛ 00,£ (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ ٠ (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ 7,50- VY (متعدد؛ > هيدروجين). ملا --
-١١- الطريقة ¥ ض 0 كربوكسي A مثيل ثيو- -١ ديوكسو- ؛ *- ثاني بيوتيل-*- فنيل- -١ ١ بنزوثياديازيبين —0 oY) رابع هيدرو- -5 cf (FY ميثوكسي- 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-carboxymethoxy-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine ° (مستحضر بديل) - ثانى بيوتيل -7 OF - ديوكسو -؟- (؟- ميثوكسي بنزيل) -١ ٠ اذيب رابع -© fF Y= (ثلاثي بيوتوكسي كربونيل مثيل) “A= فنيل -7- مثيل ثيو -٠ 0 مليمول) فى ٠١١١ جم؛ 1,50 (YO بنزوثياديازيبين (الطريقة =o YO) - هيدرو | مل) وقلب المحلول لمدة 90 دقيقة عند درجة A) 298 و )لم#١( TFA خليط من Vs t-Buone حرارة الحجرة. ازيل المذيب تحت ضغط منخفض واذيب المتبقي فى واستخلصت بعد ذلك ؟ مرات (Ja Yo) غسلت الطبقة العضوية بالماء .)لم٠٠١( : مول). جعلت الخلاصات المتحدة ١,89 مل 00 XY) بواسطة هيدروكسيد صوديوم 0 )+-١ مول) (أس هيدروجينى ١ مل؛ Ve) حمضية بواسطة حمض هيدروكلوريك مل). غسلت الطبقة الاثير 5٠ XY) t-Buone واستخلصت بعد ذلك مرتين بواسطة VO بالماء الملحي؛ جففت فوق كبريتات ماغنسيوم وركزت وتم الحصول على 4,144 جم من الناتج المطلوب فى صورة زيت بني. )96957 (
CAS mY )60:00 الرنين المنغناطيسي التووى (400 ميجاهرتز» (متعدد؛ ٠,5 - 1,Y0 هيدروجين) Toca) ٠,75 =), ee (متعدد؛ "هيدروجين) (فردي؛ ¥ هيدروجين) 7,٠١ (متعدد؛ ¥ هيدروجين) 1,Ve= 1,00 هيدروجين) £0 ٠ هيدروجين) 00,£ (فردى؛ 7 هيدروجين) 760 (فردى؛ ١ عريض»؛ a) ٠ هيدروجين) T (متعدد؛ V,¥0 - 7,80 هيدروجين) ١ الطريقة ؛ -(ثلاثي- بيوتوكسي - كربونيل مثيل) N] - بنزيلوكسي كربونيل - الفا - N— (R) كرباميل] بنزيل امين Yo 2-١
: -١17- : (R)-N-Benzyloxycarbonyl-o-[/V-(z- : butoxycarbonylmethyl)carbamoyl]benzylamine can) +) -([(بنزيلوكسي) كربونيل] امينو (( فنيل) حمض اسيتيك (2R) اذيب ملمول) فى YY, aa LY) مليمول) وثلاثي - بيوتيل جليسين هيدروكلوريد ؟,٠ © مليمول). بعد التقليب لمدة Vout Ja AY) مع ”ء >- ليوتيدين )لم٠٠١( DCM © مليمول) واستمر التقليب لمدة 77:7 aa ١7,4( TBTU دقائق عند صفر* م اضيف خليط التفاعل ض Jue ساعة عند صفر *م و75,؟ ساعة عند درجة حرارة الحجرة. 58 جففت (كبريتات ماغنسيوم) ونقيت بكروماتوجرافيا الضوء ض ؛)لم٠٠١ XY) بالماء )964 4 aa) ¥) لتعطى المركب المعنون )١ 20 >- ١ :١ اسيتات الاثيل :DCM) (538) 1,60 الرنين المغناطيسي )000 ميجاهرتزء كلوريد كادميوم) Ve هيدروجين) ١ هيدروجين) 5500 (زوجى زوجى؛ ١ هيدروجين) 7,84 (زوجى؛ (فردى TIT هيدروجين) ١ (فردى عريض؛ OTA (متعدد؛ 7 هيدروجين) ٠ ٠١ (متعدد؛ VEE = 7,٠١ هيدروجين) ١ هيدروجين) 1,77 (فردى؛ ١ عريض؛ هيدروجين) الطريقة ه ٠ كربامويل] - بنزيل امين (Jia -الفا- [0<- (ثلاثي بيوتوكسي كربوكسي (R) (R)-o-[N-(+-Butoxycarbonylmethyl)carbamoylbenzylamine -(ثلاثي- بيوتوكسي- N] - بنزوكسي كربونيل - ألفا - N= (R) اذيب 0 مليصول) في ١,9 كربونيل مثيل) كرباميل] بنزيل امين (الطريقة 64 17,4 جم» 96٠0( وتولوين )0 مل). اضيف بالليديوم / كربون (Ja Yoo »9659( ايثانول Ye ّ حرارة da جم) واجريت هدرجة عند الضغط الجوى لمدة 0,0 ساعة عند 0,70 الحجرة. رشح خليط التفاعل خلال تربة دياتومية وبخرت المذيبات لتعطى المركب )96949 can AE) المعنون 1,60 ميجاهرتز» كلوريد كادميوم)؛ Nev) الرنين المغناطيسي النووى ١ هيدروجين)» 4,54 (فرديء ١ (متعدد؛ VAY (فردى؛ 5 هيدروجين)؛ Yo
-١17- ١ (فردى عريض؛ 1,0١ (متعدد؛ *هيدروجين)؛ VEY -7,71 هيدروجين)؛ | هيدروجين). | 1 الطريقة | امينو- (؛ - هيدروكسي فنيل) ايثانول] امينو) حمض ايثان —Y— (RY)I}-Y ٍ سلفونيك © : 2-{[(2R)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)ethanoyl]amino}ethanesulphonic acid
YoY) aa 1.00( -؛- هيدروكسي فنيل جليسين (D) - BOC —N اذيب LET جي TN) مل) واضيف رابع بيوتيل امونيوم تورين ©) DMF مليمول) فى : TBTu اضافيا. برد المعلق المتكون فوق الثلج واضيف DMF مليمول) معا مع © مل ٠ دقيقة وقلب الخليط لمدة ساعتين ض 9٠ مليمول). ازيل حمام الثلج بعد YAO جم؛ 4 ) خليط التفاعل Jig )لم٠١ « 9670( DCM فى TFA قبل ان يرشح ويركز. اضيف وبخرت المذيبات. تم فوران الناتج الخام فى (Ja¥ +) طول الليل. اضيف ايثانول ايثانول (١٠٠مل) لمدة ساعة. اعطى الترشيح المركب المعنون النقي فى صورة مادة (%VY) صلبة بيضاءء 1 مجم Vo (متعدد؛ ؟ 7,1 oY, 6 الرنين المغناطيسي النووى (ثانى مثيل سلفوكسيد) هيدروجين) 79,؛ (فردى؛ 7هيدروجين) 8/ارة Y هيدروجين) 7,7 - 7,4 (متعدد؛ هيدروجين) ,أ ١ هيدروجين)؛ 8.77 (ثلاثي؛ ١ هيدروجين) 77 (زوجي؛ Yeas) هيدروجين). ١ (فردى عريض» ؟هيدروجين) 5.7 (فردى؛ 4 -: الطريقة ٠ امينو مثيل) فينول -١- ثلاثي - بيوتوكسي كربونيل - (R) -١( ؛- 4-(1-(R)-z-Butoxycarbonyl-1-aminomethyl)phenol -؛- (R) “D مل) الى محلول من ١ اضيف حمض كبريتيك ( مركز؛ مل) A) ؛- ديوكسان ١ مليمول) فى ٠.0 ؛مج٠٠١( هيدروكسي فينيل جليسين
VET can A) واضيف ايزوبيوتيلين YAS وضع فى كأس تيفلون. برد الكأس الى Yo
-١172- مليمول مكثف عند -/7م). وضع الكأس فى اوتوكلاف عند درجة حرارة الغرفة ... ساعة. برد الأوتوكلاف فوق الثلج قبل ان يفتح. ١١ وبرد لمدة سمح للزائد من ايزوبيوتيلين ان يتبخر وصب المحلول المتبقى فى هيدروكسيد صوديوم مائي (7 مول؛ ١٠مل) واستخلص بواسطة ثانى اثيل اثير لازالة الناتج ٠١ - لجعل الاس الهيدروجينى SUB الثانوى المتكون جعلت الطبقة المائية حمضية
Vo XY) باستعمال حمض هيدروكلوريك 7 مول واستخلص بواسطة ثانى اثيل اثير وغسلت الطبقة العضوية بالماء الملحى؛ جففت وركزت اعيد تبلر الناتج الذى تم (Ja الحصول عليه فى ثانى اثيل اثير/ هكسان - الكتلة : 85,. جم (9641) الرنين ميجا هرتز كلوريد كلدميوم) 1,60 (فردى؛ 9 هيدروجين) Te) المغناطيسي النووى ١ (زوجىء؛ ٠7# (زوجى؛ ¥ هيدروجين) LA هيدروجين) ١ (فردى» 2,49 ٠ 774 - 11 [Z هيدروجين) tA الطريقة 0 -((ع) NI -8- مثيل ثيو -١7- Jail —0— ديوكسو -9؛ ”- ثانى بيوتيل -١ ١ (ثلاثي بيوتوكسي كربونيل) -4- (بنزيلوكسي كربونيل -١- (S)] -<0 الفا- - ض Cao 4 oF - بيوتيل] كاربامويل) بنزيل) كربامويل ميثوكسي] (si ٠ ؟؛ 0— بنزو ثياديازيبين ١٠ - هيدرو ّ 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-o-{ N-[(S)-1-(z- butoxycarbonyl)-4- (benzyloxycarbonylamino)butyl]carbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine Ya —A= ثانى بيوتيل —0— فنيل -7- مثيل ثيو -# oF ديوكسو -١ ١ اذيب رابع ض m0 of oF Y= -((ع) - الفا- كربوكسي بنزيل) -كربامويل ميثوكسي] N] مليمول) اذيب +, AY cana OF (Yo بنزو ثياديازيبين (المثال -© oY) - هيدرو ٠,548 مجم YO) ثلاثي بيوتيل -*14 - [(بنزيلوكسي) كربونيل] = 1- اورنيثيثات مل). قلب الخليط عند ©) DOM مليمول) فى +,YV) _مليمول) و77 - مثيل مورفولين YO ل ْ
١ 8- درجة حرارة الحجرة لمدة ٠١ دقائق حيث اضيف بعدها ٠٠١ ؛مجم٠7( TBTU مليمول) وقلب خليط التفاعل لمدة 1,0 ساعة ازيل المذيب تحت ضغط منخفض ونقى المتبقى بكروماتوجرافيا باستعمال 0014: اسيتات اثيل © : ١ كمصفاة ليعطي المركب ْ المعنون OV مجم %VY) 11/2 = 15540 و 7ر147 (MEH) هه الطريقة 4 -١ ١ ديوكسو-؛ —F ثاني بيوتيل-ه - فنيل-7١- مثيل (R)I-N}-A- sd ~~ ْ (ثلاثي بيوتوكسي كربونيل) بنزيل] كربامويل ميثوكسي)-؛ ct oF *- رابع هيدرو-٠؛ 7 0— بنزوثياديازيبين ١ 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{ N-[(R)-o-(¢- butoxycarbonyl)benzyl] carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- ٠١ benzothiadiazepine أذيب -١ ١ ديوكسو-”؛ -F ثاني ~o—fisn فنيل-١- مثيل 55 —A= كربوكسي ميثوكسي cf (oF (Ym ©- رابع هيدرو-اء؛ ؟؛ m0 بنزوثياديازيبين (الطريقة cama 177 oF 1,74 مليمول) في YO) DOM مل)؛ أضيف ثلاثي بيوتيل ْ (2R) ١٠ - امينو- (فينيل اسيتات V, EA cane Yo A) مليمول)؛ =T YF ثاني مثيل بيريدين FAA) ميكرولترء 7,47 مليمول) و £VY) TBTU مجم ٠,48 مليمول). قلب الخليط لمدة 0,¥ ساعة. بخر خليط التفاعل تحت ضغط منخفض نقي الناتج باستعمال عمود cpa ٠١( 1 solute سيليكا). صفي الناتج بتدرج مرحلي باستعمال ْ 4 : اسيتات ٠٠١ Ji : صفر ثم 40 01 gen 194 مجم تقريبا من المركب Ye التقي. نقي جزء آخر مرة ثانية باستعمال عمود 901046 1 ٠١( جم؛ سيليكا). صفي الناتج بتدريج مرحلي باستعمال DCM : اسيتات ايثيل ٠٠١ : صفر؛ ثم 98 : 5 ثم ٠١: '٠ أضيف الجزء النقي إلى الجزء الأول معطيا YAY مجم (96951) من المركب المعنون الرنين المغناطيسي النووي )£00 ميجاهرتز؛ كلوريد كادميوم) ْ 4 (ثلاثي؛ > هيدروجين)؛ amie) ,17-١,97 هيدروجين) ٠,57 - ١١١ YO (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ ٠,54 (فردي؛ 9 هيدروجين)؛ ,77-١,58 (متعدد. ١
-1؟١- ْ هيدروجين)؛ 4 (فردي؛ هيدروجين)؛ 005-78 (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ ْ ".؛ (فردي عريض» (NH 07,؛ (رباعي Y AB هيدروجين)؛ 9,07 (زوجي؛ ١ ' هيدروجين)؛ 1,00 (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ 04 (ثلاثي؛ ١ هيدروجين)؛ ٠٠٠١ (زوجي عريض» 7 هيدروجين)؛ V,EY-V, YE (متعدد؛ A هيدروجين) VASE : © (زوجيء m/z (NH 7ر115 A(M-H) الطريقة ٠١ -١ ١٠ ديوكسو-”؛ -٠ ثاني بيوتيل-ه - فنيل -١- مثيل شيو ~o(R)}N)=A= ض [(8)-؟- (ثلاثي بيوتوكسي كربونيل) - بيروليدين -١- يل كربونيل] بنزيل؟ كربامويل ميثوكسي)-7؛ fF *- رابع oY Y= ub 0— بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-o-[(S)-2-(t- Yo butoxycarbonyl) pyrrolidin-1-ylcarbonyl]benzyl} carbamoylmethoxy)- : 2,3,4,5-tetrahydro-1 »2,5-benzothiadiazepine أذيب -١ ٠ ديوكسو-؛ JY بيوتيل-5- فنيل-7- مثيل ثيو-4- [/- (R)) - »- كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي] -7؛ fF 0= رابع هيدرو-٠؛ =o oY Yo بنزوثياديازيبين (المثال YO 00 مجم؛ (sade ١078 وثلاثي بيوتيل- L برولينات AA cana V0) ,+ مليمول) في Y) DCM مل) وأضيف N - مثيل مورفولين (7,7 ١ ميكرولتر؛ ١.157 مليمول) و ١٠4 pan £0) TBTU مليمول). قلب خليط التفاعل لمدة ¥ ساعات ثم أضيف ثلاثي بيوتيل —L برولينات اضافي )10 مجم؛ AA 0 ,+ مليمول). قلب خليط التفاعل طول الليل. ووضع خليط التفاعل فوق ّ ٠٠ عمود Y) I Solute جم؛ سيليكاجيل). صفي الناتج بنظام تدرج مرحلي باستعمال 47 : اسيتات اثيل ٠٠١ : صفرء 0 : ٠١ ثم ٠١ : Av ليعطي المركب المعنون (4 مجي 9695) m/z 47,7 الطريقة ١١ -١ ١١ ديوكسو-”؛ #- ثاني بيوتيل-ه - فنيل -١7- مثيل شيو -/-(1-((ع)-د- ل
-لا ١ | : (ثلاثي بيوتوكسي كربونيل مثيل) —N= مثيل كربامويل] بنزيل) كربامويل : ميثوكسي)-7؛ 7 of *- رابع oY N= gah = بنزوثياديازيبين : 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(NV-{(R)-a-[ N-(z- ْ butoxycarbonylmethyl)-/V-methylcarbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)- | : 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine 5 أذيب -١ ٠ ديوكسو-7؛ =F ثاني بيوتيل-*- فنيل-7١- مثيل ثيو-8- [[1- (R)) - »- كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي] -7؛ of oF 0= رابع هيدرو-١؛ oY ©- بنزوثياذيازيبين (المثال ٠٠١ Yo مجمء VA + مليمول) وثلاثي Ndi مثيل جليسينات )10 مجم؛ ١0٠١0 مليمول) في (Je 7( DCM وأضيف 17 = مثيل Vo مورفولين ١7:7( ميكرولترء ١,157 مليمول) و ١.٠ came £0) TBTU مليمول). قلب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات. وضع خليط التفاعل مباشرة فوق عمود I Solute (7 جم؛ سيليكاجيل) ٠. صفي الناتج بنظام تدرج مرحلي باستعمال DCM : اسيتات اثيل : ٠ : صفرء 40 : © ثم Yo : Av ليعطي المركب المعنون Yo) مجم m/z (%0 ٠ vay, ¢ ٍ ١٠ الطريقة ١١ -١ ١١ ديوكسو-”؛ =F ثاني بيوتيل-٠ - فنيل -١- مثيل ثشيو-8-[:<-((ع)-و- -١٠-08 ( —Y-(R) -١[ -N} (ثلاثي بيوتوكسي كربونيل) -١- هيدروكسي بروب [da -7- كربامويل بنزيل) كربوكسي ميثوكسي)-7؛ ؛ of 0— رابع A= asa oY ©- بنزوثياديازيبين ض 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[ N-((R)-a-{N-[1-(R)-2-(R)- Ye 1-(z-butoxycarbonyl)-1-hydroxy-prop-2- yl]carbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine أذيب -١ ٠ ديوكسو-؛ =F ثاني بيوتيل-*- فنيل-7١- مثيل —N] —A= sft Ye ((ع) - »- كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي] -7؛ oF 4؛ 0= رابع هيدرو-1؛ ْ
—\YA- | : oY 0— بنزوثياديازيبين (المثال (Yo 00 مجمء ١.0978 مليمول) وثلاثي بيوتيل RY) (RY -3- امينو -7- هيدروكسي - بيوتانوات )10 ١,085 cana مليمول) في DCM )¥ مل) ١( DMF مل) وأضيف N - مثيل مورفولين ١77( ميكرولترء 07 ,+ مليمول) و ١,٠4 cane £0) TBTU مليمول). قلب خليط التفاعل لمدة ؛ © ساعات. وضع خليط التفاعل مباشرة فوق عمود Y) 1 Solute جم؛ سيليكاجيل). صفي الناتج بتدرج مرحلي باستعمال DOM : اسيتات اثيل ٠٠١ : صفرء 99 : © ثم 0 : ْ ٠ ثم 66 : Yo ليعطي المركب المعنون VAY,Y mz )9657 came TT) ض الطريقة ١١ ثلاثي بيوتيل (RY) N- - ([(بنزيلوكسي) كربونيل] امينو) -7- فنيل إيثانول) C= Ve 0- (ثلاني بيوتيل) - .1- سيرينات t-Butyl N-((2R)-2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-phenylethanoyl)-o-(z- butyl)-L-serinate أذيب (RY) - ([(بنزيلوكسي) كربونيل] امينو) فينيل) حمض اسيتيك (3,0 ض جم؛ ٠ ,ا مليمول) وثلاثي بيوتيل -0- (ثلاثي بيوتيل) -1- سيرينات Yo) جم؛ ,لأ ٠ مليمول) «Vy = كيوتيدين في (Je 70١( DCM بعد التقليب © دقائق عند صفرتم اضيف TBTU )0, جم؛ VA مليمول) واستمر التقليب Vo دقيقة عند صسفرتم و؛ ساعات عند درجة حرارة الحجرة. غسل خليط التفاعل بالماء ٠٠١ XY) مل)؛ جفف ونقي بكروماتوجرافيا الضوء (DCM) ليعطي المركب المعنون 7,7 جم 96997) الرنين المغناطيسي النووي Vet) ميجاهرتز) ٠05 (فردي؛ 4 هيدروجين)؛ -٠,4 YA ٠ (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ 0,£ (فردي عريض؛ ١ هيدروجين)؛ 5,85 (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ 5.١ (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ Of (فردي؛ ١ هيدروجين) *٠1,لاحد,لا (متعدد؛ ٠١ هيدروجين). ض الطريقة ١4 ثلاثي بيوتيل RY)] -N- ) = = امينو-- فنيل إيثانول] —o— (ثلاثي بيوتيل) - © ,1- سيرينات ل
-١4- ْ t-Butyl N-[(2R)-2-amino-2-phenylethanoyl]-o-(¢-butyl)-L-serinate -؟- ([(بنزيلوكسي) كربونيل] امينو) -؟- (RY) N= أذيب ثلاثي بيوتيل ; مليمول) TA جم؛ 7,7 OY فينيل)-ه- (ثلاثي بيوتيل) -1- سيرينات (الطريقة %0 +) (%0) وأضيف كمية محفزة من بالليديوم / كربون (da Vo إيثانول (©964؛ في ماء) وأجريت هدرجة عند الضغط الجوي لمدة ¥ ساعات عند درجة حرارة © الحجرة. رشح خليط التفاعل خلال تربة دياتومية وبخر المذيب ليعطي المركب ض ١:١ ١ الرنين المغناطيسي النووي )000 ميجاهرتز) (%AA جمء YY) المعنون ١ (متعدد؛ YAY, E0 هيدروجين)؛ A (فردي؛ ٠.46 (فردي؛ 9 هيدروجين)؛ 2,85 هيدروجين)؛ ١ هيدروجين)؛ 00,£ (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ 0,£ (ثلاثي؛ (متعدد؛ © هيدروجين). V,0-V,F (فردي؛ 7 هيدروجين)؛ ٠ yo الطريقة : ثاني بيوتيل -5- فينيل - ض -“ oF ديوكسو -؟- (؛- ميثوكسي بنزيل) -١ ١١ بنزوديازيبين —0 FV = رابع هيدرو 0 of oF مثيل -6/- ميثوكسي -7؛ -١ 1,1-Dioxo-2-(4-methoxybenzyl)-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methyl-8-methoxy- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine Yo ديوكسو-؟- (؛:- -١ ١ من (VAS) أضيف بالنقطة إلى محلول مبرد
Y= برومو -8- ميثوكسي -١- فينيل —o— ثاني بيوتيل YF Fo ميثوكسي بنزيل) ama 7,٠١ YY بنزو ثياديازيبين (الطريقة -© oY = رابع هيدرو m0 of fF (Ja Y,¥0) محلول من بيوتيل ليثيوم - عادي - (Je 0+) THF مليمول) في ١
Canal دقيقة Yo مول في هكسان). بعد التقليب عند -728*م لمدة ٠,6 #لا, مليمول؛ ٠ دقائق وعند ٠١ مليمول). قلب الخليط عند -4/لاتم لمدة ١7١٠ جم؛ Y,6Y) Me 1 اضيف ثاني اثيل اثير )00 مل). غسلت الطبقة ض VA درجة حرارة الغرفة لمدة وماء ملحي )00 مل). بعد (Jo 00 (مائي؛ 96٠١0 العضوية بكلوريد امونيوم : التجفيف؛ الترشيح والتركيز عرض الناتج الخام لكروماتوجرافيا الضوء (هفكسان من الناتج المعنون في صورة زيت (%YY) جم ١.4 ليعطي (00 40 JB اسيتات _ 5 fam
To ميجاهرتز؛ كلوريد كادميوم) Ye) عديم اللون. الرنين المغناطيسي النووي
VYom qh ؛ هيدروجين)؛ amid) 56-٠ (متعدد؛ > هيدروجين)؛ +, Ve ْ " (فردي؛ VV (فردي؛ “ هيدروجين)؛ Yo هيدروجين)؛ A (متعدد؛ | هيدروجين)؛ 7 aia) £06 cn هيدروجين)؛ 7,80 (فردي؛ “ هيدروجين)؛ =A (متعدد؛ ¥ هيدروجين)؛ 9-56 (متعدد؛ ¥ هيدروجين)؛ £,14-¢,¥o © (متعدد؛ © هيدروجين). ض VY =v, Ye (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ ٠ ١١ الطريقة San - Ams مثيل Vg ديوكسو-”؛ *- ثاني بيوتيل-ه- -١ ١ ْ بنزوثياديازيبين —0 of N= ميثوكسي -7؛ 9 4 *- رابع هيدرو 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methyl-8-carboxymethoxy-2,3,4,5- Ye tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine من حمض ثالث فلورو اسيتيك (0° ha) أضيف بالنقطة إلى محلول مبرد 0 ديوكيو- -١ ١٠ مليمول) محلول من AA on ٠١7( وثالث اثيل سيلان (aT)
A= فينيل -7- مثيل mo - ثاني بيوتيل YF (؛- ميثوكسي بنزيل) -"
SAY Ve بنزوثياديازيبين (الطريقة -© oF (Vad yo ميثوكسي -7؛ ؛ 4؛ VO مل). قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة Y) DOM مليمول) في ١,77 جم؛ دقيقة. بعد تركيز خليط التفاعل أذيب المتبقي في ثاني اثيل اثير )00 مل) ٠ لمدة مل). بعد التجفيف؛ YO ؛90٠( مل) وبيكربونات صوديوم) YO) وغسل بالماء الترشيح والتركيز عرض الناتج الخام لكروماتوجرافيا الوميض فوق سيليكاجيل جم من مادة صلبة رمادية. أضيف ١,548 ليعطي )٠١ : ٠0 (هسكان : اسيتات اثيل ٠ = بالنقطة إلى محلول (صفرتم) من هذه المادة الصلبة في ثاني كلوروميثان (0؟ مل) ّ مليمول). قلب خليط التفاعل VY «da ٠١7 (DCM مول في ١( DCM في 83: عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة ثم غسل بعد ذلك بواسطة بيكربونات
Gd مل)؛ بعد التجفيف» الترشيح والتركيزء YO) مل) وماء YO ؛96٠0( صوديوم اضيف إلى (da Yo) صلبة رمادية) في أسيتونيتريل sale الناتج الخام )4,00 جم؛ Yo ١مم
-1ع١- المحلول كربونات بوتاسيوم ٠,58 can +, YY) مليمول) ورابع بيوتيل امونيوم بروميد عادي ٠١( مجمء يليه اثيل برومو اسيتات )1,10 جم؛ )1,0 مليمول). قلب خليط 0 التفاعل عند 0A لمدة 1,0 ساعة ثم بخر بعد ذلك تحت ضغط منخفض. اذيب المتبقي في اسيتات اثيل )00 (de وغسل بكلوريد امونيوم (مائي؛ + )%( وماء 0 ملحي. بعد التجفيف, الترشيح والتركيز عرض الناتج الخام لكروماتوجرافيا الوميض (هكسان : اسيتات اثيل 4: (Y : + - ١ ليعطي ١,548 جم من مادة صلبة بيضاء قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 50 دقيقة بخر الخليط تحت ضغط منخفض؛ اذيب في ماء )04 (Je وجعل حمضيا بحمض هيدروكلوريد ١ مول. استخلصت الطبقة المائية 2X بواسطة ثاني اثيل اثير. اعطي تبخير المذيب تحت ٠ ضغط منخفض ١,46 جم )%00( من المركب المعنون الرنين المغناطيسي النووي ض Yu) ميجاهرتز؛ اسيتون - ١,90-,70 (ds (متعدد؛ ١ هيدروجين) 180-16 (متعدد؛ ١١ هيدروجين)؛ 7,١١ (فردي؛ Y هيدروجين)؛ Vocal aig) €,10-F,A0 هيدروجين)؛ Yoga) £,A0 هيدروجين)؛ ٠.٠١ (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ 1,80 (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ 9-6 (متعدد؛ ١ هيدروجين)؛ 40-7,٠١ ,1 (متعدد؛ (mse Do الطريقة ١١ -N— (R) بنزيلوكسي كربونيل - ألفا - كربوكسي -؛ - هيدروكسي بنزيل امين (R)-N-Benzyloxycarbonyl-o-carboxy-4-hydroxybenzylamine خلط (R) -8- هيدروكسي فينيل جليسين )0,00 جم؛ 14,4 مليمول) مع ٠ الماء )00 مل). اضيف بيكربونات صوديوم 75,٠ can UY) مليمول) إلى الطبقة وكان المعلق الأبيض هو النتيجة بعد ٠١ دقائق من التقليب. أضيف بنزيل : كلوروفورمات )0,0 cde 7,4" مليمول) من قمع تنقيط على مدى ٠١ دقيقة Cl الخليط بعنف. بعد ساعتين؛ اضيف ماء (de Yoo) واستخلص Glad) بالإثير ٠٠١( مل) . المادة الصلبة البيضاء لا تذوب واضيف المزيد من الماء والإثير. أشار /10 MS Yo المادة الصلبة هي الناتج. جمع الجزء الشفاف من الطبقة المائية وجعل حمضيا افد
-١67- ٍ بمجرد تكون راسب ابيض. ترك ذلك حتى نهاية الأسبوع ثم رشح بعد ذلك الطبقة الغير مذابة جعلت حمضية واستخلصت باسيتات sald) المائية المتبقية المحتوية على هنا تبقي راسب بين الطبقات. وهذا جمع مع الطبقة العضوية. Lad .)350 الأثيل | لإزالة الماء. اضيف جزأين من 2X تبخرت طبقة اسيتات الإثيل. اضيف التولوين ْ مل). رشح الخليط المبرد Yoo) DOM المادة الصلبة البيضاء معا وأعيد التبلر في © الصلبة البيضاء. الرنين المغناطيسي sald) من (%0F) جم £,VY وتم الحصول على هيدروجين)؛ ١ (زوجي؛ Or النووي )£00 ميجاهرتز؛ ثاني مثيل سلفوكسيد) (متعدد؛ V,00=Y, 00 هيدروجين)؛ ١ (زوجي؛ LY (فردي؛ 7 هيدروجين)؛ ٠٠ هيدروجين). ١ (زوجي؛ Vide ا هيدروجين)؛ ٍْ VA الطريقة ٠ ' (ثلاثي بيوتوكسي Y= )8([ = N} = بنزيلوكسي كربونيل - ألفا -<3- (R) كربونيل) بروبيل] كربامويل) -؛ — هيدروكسي بنزيل امين ْ (R)-N-Benzyloxycarbonyl-o-{N-[(S)-1-(#- butoxycarbonyl)propyl]carbamoyl}-4-hydroxybenzylamine بنزيلوكسي كربونيل - ألفا - كربوكسي -؛- “N= R) قلب محلول من Yo مليمول) و ؟ (8)-7- استر TE جم؛ 7,00 OV هيدروكسي بنزيل امين (الطريقة مليمول) 17- مثيل - مورفولين 1,16 ca VF) ثلاثي بيوتيل حمض بيوتانيك عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 ض (Je Yo) DCM مليمول) في ٠9,8 جم؛ 7.١( مليمول). قلب خليط التفاعل عند درجة 8,٠١ (7,10؛ TBTU دقائق بعدها أضيف حرارة المحيطة طول الليل. أزيل المذيب تحت ضغط منخفض ونقي المتبقي ٠ تبلر الناتج )50 : Te = اسيتون : DOM) بكروماتوجرافيا الوميض فوق السيليكاجيل جم من الناتج المطلوب في صورة مادة صلبة ٠,85 معطيا (Je ٠١( من التولوين (ثلاثي؛ ؟ هيدروجين)؛ ١,80 بيضاء. الرنين المغناطيسي النووي )£00 ميجاهرتز) £0 —6,) 0 هيدروجين)؛ ١ (فردي؛ 9 هيدروجين)؛ 180-560 (متعدد؛ 80 (زوجيء 9.٠٠ هيدروجين)» ١ (AB) هيدروجين)؛ 5,05 (زوجي ١ axis) YO
Y «YA
0 ١- ١ (متعدد؛ V,E0=V, Ye هيدروجين)؛ 1,15 (زوجي» ؟ هيدروجين)؛ ١ (AB) (ome ض : ١١ الطريقة | - 4- (ثلاثي بيوتوكسي كربونيل) بروبيل] كربامويل) -١٠- )5([ - N}- الفا - (BR) هيدروكسي بنزيل امين ض © (R)-a-{N-[(S)-1-(+-Butoxycarbonyl)propyl]carbamoyl}-4- : hydroxybenzylamine -١- [رى) - N} - بنزيلوكسي كربونيل - ألفا -17- (R) قلب خليط من (ثلاثي بيوتوكسي كربونيل) بروبيل] كربامويل) -؛- هيدروكسي بنزيل امين ٠ جمء 4.7 مليمول) وبالليديوم / كربون (7© جم؛ 0( في 1,80 (A (الطريقة الهيدروجين عند درجة حرارة الغرفة لمدة أ Sle ملء 9645) تحت Yi) إيثانول جم) وركز. أذيب المتبقي في اسيتون Y) ساعتين رشح خليط التفاعل خلال السيليكا 000 جمء 416 مليمول). لم يتم vt) مل) واضيف ميثان حمض سنفونيك ٠١( الحصول على تبلر وازيل المذيب تحت ضغط منخفض. نقي الناتج الخام عن طريق Vo في )+ امونيوم 9680 - Yo التحضيري باستعمال بفر اسيتونيتريل تدرج HPLC في صورة مادة (BVA) اسيتات. تم الحصول على المركب المعنون في 0,786 جم (aS صلبة بيضاء الرئين المغناطيسي النووي )£00 ميجاهرتز ثاني مثيل (متعدد؛ 1,V0-Y,00 هيدروجين)؛ A (فردي؛ ٠.460 5ل (ثلاثي؛ ؟ هيدروجين)؛ هيدروجين)؛ ١ (متعدد؛ 5.٠0 Ee هيدروجين)؛ ١ (فردي؛ ٠ ؟ هيدروجين)؛ Ye ١ (زوجي؛ 11١9 هيدروجين)؛ ١ (زوجي؛ LUO هيدروجين)؛ ١ (فرديء EY هيدروجين). ١ هيدروجين)؛ 4:19 (زوجي؛ : ٠١ الطريقة | (R)} - N) —A— مثيل ثيو -١7- ثاني بيوتيل -0- فينيل -* f= ديوكسو -١ ١ (ثلاثفي —V = ؟- (ثلاثي بيوتوكسي) - (S)] -N} -١- (S)) - Nl ألفا- - ٠
-١664- بيوتوكسي كربونيل) اثيل] كربامويل) - بروبيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل بنزوثياديازيبين ض —0 Yo) - رابع هيدرو -* (fF ميثوكسي) -7؛ 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(NV-{(R)-a-[V-((S)-1-{/V- [(S)-2-(z-butoxy)-1-(z- : butoxycarbonyl)ethyl]carbamoyl}propyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylme | © thoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine —A= ثاني بيوتيل - 0— فينيل -7- مثيل ثيو YF oF ديوكسو -١ ١ أذيب ألفا- )8( = كربوكسي بروبيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ض - ®)} - N) ١٠ 3 بنزوثياديازيبين (المثال =o of Y= 4؛ ©- رابع هيدرو oF ميثوكسي) -7؛ مليمول) ثلاثي بيوتيل -0- (ثلاثي بيوتيل) -1- سيرينات هيدروكلوريد ١,7١ مجمء؛ ٠ مليمول) ١47 مثيل مورفولين )£1 ميكرولترء - N مليمول) و ١7١ مجمء 0,8) مليمول) وقلب الخليط لمدة ١.074 مجم؛ 1 Y,0) TBTU مل). أضيف ١( DMF في ض CA) سيرينات هيدروكلوريد LL ساعة. اضيف ثلاث بيوتيل 0- (ثلاثي بيوتيل) مليمول) وقلب الخليط لمدة دقيقتين بخر المذيب تحت ضغط منخفض 07١ cane
Pre-Packed 1 وساعد على التبخير التولوين عدة مرات. نقي الناتج باستعمال عمود ٠ ْ Jf (سيليكاء ؟ جم) وصفي بنظام تدرج مرحلي باستعمال 0014: اسيتات 506 )لم٠١( ٠١: 860 مل) ٠١( ٠: 6 مل) ٠١( 8 : 38 مل) ٠١( صفر ٠5 : AYEY 1/2 مجم من المركب المعنون VE ليعطي ؟ ١ الطريقة (R)} -<( مثيل ثيو-م- - ١- فينيل —o— ديوكسو -9؛ *- ثاني بيوتيل -١٠١٠١ Vo 0 (هيدروكسي) -4- (R) - ألفا - [7- (8)-1- (ميثوكسي كربونيل)-؛ - رابع =o 4؛ oF Yo بيروليدين == يل كربونيل] بنزيل - كربامويل ميثوكسي) بنزوثياديازيبين ض =o 7 هيدرو-؛ 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(NV-{(R)-a- [2-(S)-2- (methoxycarbonyl)-4-(R)-4-(hydroxy)pyrrolidin-1- Yo
ْ —\é¢o— ylcarbonyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine - sh ثاني بيوتيل - ه- فينيل -7- مثيل -7 (Fm ديوكسو -١ ٠ أذيب ((ع)- ألفا - كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي] 7 7 4؛ 70 رابع - N] -+ مليمول)؛ مثيل ١,084 مجم؛ 08 Yo بنزوثياديازيبين (المثال =o هيدرو -١؛ ؟؛ © مثيل = N مليمول) و ١.٠0 مجم؛ YA E) برولينات هيدروكلوريد —L — (R £)
TBTU مل). اضيف Y) DMF مليمول) في ١.١ ميكرولترء. ١,9( مورفولين مليمول) وقلب الخليطظ لمدة ؟ ساعات. بخر المذيب تحت ضغط ٠,٠١١ مجم YY ©) (— ءاكيليس( Pre-Packed 1 Solute منخفض. تقي الناتج مرتين باستعمال عمود © 190 صن :٠٠١ اسيتات اثيل DCM وصفي بنظام تدرج مرحلي باستعمال Ve 1/2 مجم من المركب المعنون YY و 4:60 ليعطي 0:6 ٠: dn
VY,
YY الطريقة (R)} -<(( مثيل ثيو-م- - V— فينيل —o— ثاني بيوتيل —F F— ديوكسو -١ ١ ألفا - ]= (8)-؟- (ثلاثي بيوتوكسي كربونيل) أزيتيدين-١- يل كربونيل] ض - ١ 0 رابع هيدرو و -* 4 0 Y= بنزيل) - كربامويل ميثوكسي) بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-c-[2-(S)-2-(z- : butoxycarbonyl) azetidin-1-ylcarbonyl]benzyl}carbamoylmethoxy)- : 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine Yo — مثيل ثيو -١7- بيوتيل - 0— فينيل BF Fm ديوكسو -١ ٠ أذيب | رابع m0 4 FY ((ع)- ألفا - كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي] - N] -+ مليمول)؛ ثلاثي +, VA cana 5٠0 (Yo بنزوثياديازيبين (المثال —0 oY N= هيدرو = N مليمول) و 01١١ مجم؛ VV, 8) أزيتيدين-"- كربوكسيلات - (SY) بيوتيل مل). اضيف Y) DMF مليمول) في ١094 ميكرولترء ٠( مورفولين Jia YO ل
-١2- | ١( 7 مجم؛ 464؛ مليمول) وقلب الخليط لمدة ؛ ساعات. بخر المذيب تحت ضغط منخفض. نقي الناتج مرتين باستعمال عمود Pre-Packed 1 Solute (سيليكاء ١ جم) وصفي بنظام تدرج مرحلي باستعمال :DCM اسيتات اثيل :٠٠١ صفر؛ 12 : ً مم .46 ٠١ : 6 ٠١: ليعطي 0 YY, مجم من المركب المعنون 14/2 979,7 (M- Hy ٠ الطريقة YY -١ ١ ديوكسو -؟- mE) ميثوكسي بنزيل) YP ثاني بيوتيل C= dom Ag ag ميثوكسي FY 4 *- رابع هيدرو =o ١ ٠- َ بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-2-(4-methoxybenzyl)-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-bromo-8-methoxy- ٠١ 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine اضيف إلى محلول من -١ ١١ ديوكسو -؛ 7- ثاني بيوتيل -ه- فينيل - 7- برومو-+- ميثوكسي of Y= ©- رابع هيدرو =O Fm بنزوثياديازيبين ض (محضر lida للبراءة 7817/ AA مكتب الوايبوء ١4604 can 0.70٠٠ مليمول) في VO اسيتونيتريل )© Cua (de أضيف بي - ميثوكسي بنزيل كلوريد TT) مل GEA مليمول)» CST )4 )0 ,+ جم ١.078 مليمول)ر YY) CSCO; جي انل مليمول) وقلب الخليط عند ١٠م لمدة ؛ ساعات. ازيل المذيب تحت ضغط منخفض وقسم المتبقي بين اسيتات الأثيل و 50+ مول حمض هيدروكلوريد (A) غسلت الطبقة المائية بالماء الملحي؛ جففت فوق كبريتات ماغنسيوم وركزت. رشح المتبقي ٠ خلال سيليكاجيل DCM اسيتات اثيل 9 : aad )١ المركب المعنون في YoY جم ٍْ (- كمي) في صورة مادة صلبة بيضاء الرنين المغناطيسي النووي )£14 ميجاهرتز؛ كلوريد كادميوم) ,= ١,25 (متعدد؛ 71 هيدروجين)؛ 5/ا١-١7,٠ (متعدد؛ / هيدروجين)» V,80-0,Y0 (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ Voor ata) Yom Ae هيدروجين)؛ VAL (فردي؛ 7 هيدروجين)؛ 7,0 Yaad) هيدروجين)؛ 8,00— لأ
ض ل -١ :ّ ٠ (متعددء 7 هيدروجين)؛ 4,45؟-15,؟ (متعدد؛ 7 هيدروجين)؛ ٠/ار46-5,لا 0 (متعدد؛ ١١ هيدروجين). الطريقة ؛ ؟ -١ ١ ديوكسو -؟- (؛- ميثوكسي بنزيل) (EY oF بيوتيل - 0- فنيل - : © 7- مثيل ثيو-+- هيدروكسي Xm ؛ 4 =O رابع هيدرو (Y= 8- ض بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-2-(4-methoxybenzyl)-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- | hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine أضيف (Usads ٠,١7 (aa 4,101) NaSMe %90( إلى محلول من ١؛ -١ ٠ ديوكسو -7- (؛- ميثوكسي بنزيل) BY OP بيوتيل =m فينيل -7- برومو -6- ميثوكسي- of FY ©- رابع هيدرو = 7؛ ©- بنزوثياديازيبين (الطريقة "7 714 جم مليمول) في DMF )© مل). قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين بعدها رفعت درجة الحرارة إلى 80م واضيف مزيد من NaSMe ْ ٠,77 can vy 080) مليمول). بعد Yo ساعة عند LAs اضيف إلى الخليط slo )0 (de V0 وحمض هيدروكلوريك ١ مول (مائي) (اس هيدروجيني - ؛) - استخلص المحلول ؟ مرات بواسطة BO وغسلت الطبقات العضوية المتحدة بالماء الملحي؛ جففت فوق كبريتات ماغنسيوم وركزت. نقي الناتج الخام بكروماتوجرافيا الوميض فوق السيليكاجيل (هكسان : اسيتات اثيل ؛: )١ الذي اعطي المركب المعنون ٠,188 جم (76/87) في صورة مادة صلبة سوداء. ٠ الرنين المغناطيسي النووي )000 مياجاهرتز؛ كلوريد كادميوم): 0,180 - (متعددء > هيدروجين)؛ ٠,7٠٠١- ١,75 (متعدد؛ / هيدروجين) ٠, ٠١,7 (متعدد؛ 7 هيدروجين)؛ ٠,٠8١ (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ 7,٠١ (فردي؛ + هيدروجين)؛ 7,80 (فردي؛ ؟ هيدروجين)؛ 5,٠١ (فردي عريض» ١ هيدروجين)؛ (فردي عريض؛ *؟ هيدروجين)؛ 1,00 (فردي عريض؛ ١ هيدروجين)؛ ل
م -١ T,A0-1,V0 (متعددء “ هيدروجين)؛ VY eV, (متعدد؛ ؟ هيدروجين)؛ -1,٠١ ْ Yo (متعدد؛ ؛ هيدروجين)؛ 7,5٠ (فردي؛ ١ هيدروجين). الطريقة Yo ١ ١-ديوكسو-7-(؛-ميثوكسي-_ بنزيل)-7؛ MY بيوتيل -* -فنيل-7-مثيل 0 © ثيو-8-(ثلاثي-بيوتوكسي كربونيل ميثوكسي)-7؛ 7 4؛ *- رابع هيدرو -٠؛ ؛ —o بنزوثياديازيبين ض 1,1-Dioxo-2-(4-methoxybenzyl)-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(z- butoxycarbonylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine أضيف محلول من -١ ١١ ديوكسو-7-(؛-ميثوكسي- بنزيل)-؛ ST ٠ بيوتيل-5-فنيل-١-مثيل ثيو-48-هيدروكسي fF (Y= ©- رابع هيدرو VN =O بنزوثياديازيبين (الطريقة cpa 4,441 (YE 7,804 مليمول) في أسيتونيتريل (de ٠٠١( - ثلاثي بيوتيل بروميد «AVY aa +, YY) مليمول)؛ ثلادثي بيوتيل برومو اسيتات )1,87 BAA (sae مليمول) وبوتاسيوم كربونات (لا مائي؛ 1,4 جمء 77,7 مليمول) بهذا الترتيب سخن الخليط إلى 00 لمدة #,7 ساعة Vo بعدها برد إلى درجة حرارة الغرفة وترك يتقلب طوال الليل. بخر المذيب لحين تبقى طينة تميل إلى اللون الأصفر. استخلصلت بين ثاني اثيل اثير (de Vor) وماء Veo) مل). غسلت الطبقة المائية بالاثير ٠٠١( مل) وغسلت طبقات الإثير المتحدة بواسطة بيكبريتات بوتاسيوم )+ مول (مائي؛ (Ja ٠٠١ ماء ملحي ٠٠١( مل) وجففت. أزيل الإثير تحت ضغط مخفض وجففت المادة الصلبة الرمادية التي تم الحصول عليها ٠ تحت ضغط منخفض لمدة ؛ ساعات )0,700 ax 7699). الرنين المغناطيسي النووي )£00 ميجاهرتز؛ كلوريد كادميوم) 1,75-0,68 (متعدد؛ VE هيدروجين)؛ 1,75 ania) VE a= ¥ هيدروجين)؛ 1,00 (فردي؛ ؟ ْ هيدروجين)؛ ٠-١75 ,7 (متعدد؛ 7 هيدروجين)؛ 7,٠١ (فردي؛ ؟ هيدروجين)؛ Yoga) ٠٠ هيدروجين)؛ 5.7١ (فردي عريض»؛ Yo هيدروجين)؛ 5,9٠ (فردي YO عريض؛ ؟ هيدروجين)؛ 4,0 (فردي؛ ١ هيدروجين)؛ 6,46 (فردي؛ ١ د١٠
-¢4\-— هيدروجين)؛ 88-7,75, (متعدد؛ ¥ هيدروجين)؛ ٠6 ,ا Vor aig) هيدروجين)؛ VEY, Ye (متعدد؛ © هيدروجين). الطريقة YY -١ ١ ديوكسو YY ثاني بيوتيل —0— فنيل -١7- مثيل ثيو -8- N) = (بب0 © - ألفا - 1 - -١- )8([ - 10 -١-)8(( (ثلاثي بيوتوكسي كربونيل) اثيل] كربامويل) اثيل) كربامويل] - بنزيل) كربامويل ميثوكسي) -7؛ oF 4؛ 0 رابع هيدرو -٠؛ ؛ 0— بنزوثياديازيبين 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{(R)-o-[ V-((S)-1-{/V- [(S)-1-(z- butoxycarbonyl)ethyl]carbamoyl}ethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmet ٠١ : hoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1 +2,5-benzothiadiazepine ٍْ أذيب -١ ٠ ديوكسو-؛ —F ثاني ~0=Jfisn فنيل-7١- مثيل 58 “NJ-A= (((8)-#-كربوكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]-7؛ oF 4؛ ©- رابع Yan ض -٠ بنزوثياديازيبين (المثال OA YO مجمء 0.051 مليمول)؛ ثلاثي بيوتيل 1- Vo الاتنيل- .آ- الاثيلات هيدروكلوريد YV,0) مجم؛ ١.١١ مليمول) و =N مثيل مورفولين 7١( ميكرولتر؛ ١.18 مليمول) في Y) DMF مل). أضيف Y6) TBTU ْ «VA cane مليمول) وقلب الخليط PY sad ساعات بخر المذيب تحت ضغط منخفض. نقي الناتج باستعمال عمود Pre- Paked I SOLUTE (سيليكاء 7 جم) وصفي بتدرج مرحلي باستعمال DCM : اسيتات اثيل ٠٠١ : صسفرء 080 496:١او Yo i 800 ٠ ليعطي VE مجم )%0£0( من المركب المعنون AYA Miz ; الطريقة ١ ثلاثي بيوتيل -4- مثيل ليوسينات tert-Butyl 4-methylleucinate علق ؛- مثيل ليوسينات )+00 VEE cana مليمول) في ٠١ مل من ثلاثفي ض © بيوتيل اسيتات. اضيف حمض بيركلوريك (0:7 YE a مليمول) وغلق الكأس بحاجز وقلب طول الليل. أجري التحليل باستعمال :DCM) TLC ميشانول 4 ٠:
: Noa ٠*١ صبغ بواسطة محلول نين هيدريد / إيثانول). صب المحلول في كأس يحتوي على : مل كربونات صوديوم 960 تحولت الطبقة المائية حمضية واضيف ١ مل إيثانول و فصلت الطبقات .١ مول لحين اصبح الأس الهيدروجيني ١ هيدروكسيد صوديوم مل. غسلت الطبقات العضوية Ye XY وغسلت الطبقة المائية بواسطة اسيتات اثيل المتحدة بالماء الملحي؛ جففت بكبريتات صوديوم وبخرت تم الحصول على زيت بخر 0 5a al بمساعدة التولوين ثم بواسطة ثاني اثيل اثير قبل أن يوضع تحت ضغط شفط يومين. الكتلة 175 مجم (انتاج 1647) الرنين المغناطيسي النووي (كلوريد كادميوم) ١ (فردي؛ 9 هيدروجين)؛ 1,0 (فردي؛ 9 هيدروجين)؛ 1,901,710 (متعدد؛ ٠: هيدروجين). ١ هيدروجين)؛ 7,87 (ثلاثي؛ : YA الطريقة ٠ مثيل —¥— (ثالث مثيل سيليل) الانينات : Methyl 3-(trimethylsilyl)alaninate ¢(Y ++) YA J. Organomet. Chem) خلط ؟- ثالث مثيل سيليل ألانين
VY %)¢) مليمول) مع ؟ مل :37 - ميثائول ١118 مجم؛ ١1 ةا ض TLC لاثم الجري التحليل باستعمال ٠ مليمول) في أنبوبة مشمعة ومسخنة حتى ٠ صبغ بواسطة نين هيدرين في إيثانول). سخن الخليط لمدة ؟ 9 : ١ DCM (ميثانول: | ساعات ثم برد بعد ذلك إلى درجة الحرارة المحيطة. صب الخليط في خليط من ¥ مل اسيتات اثيل و7 مل يحتوي على كربونات صوديوم. اضيف مزيد من كربونات ض : غسلت الطبقة المائية LY صوديوم (مائي؛ 965) لحين أصبح الأس الهيدروجيني مل)؛ ١( مل). غسلت الطبقات العضوية المتحدة بالماء الملحي © XY) باسيتات اثيل Ye جففت بكبريتات صوديوم وبخرت. تم الحصول على الناتج في صورة قشرة بيضاء. .)9647 مجم (انتاج ٠9 الكتلة هيدروجين) 9 gad) ٠١51 الرنين المغناطيسي النووي (كلوريد كادميوم): ؟ هيدروجين)؛ 4.7 (فردي gad) YA هيدروجين)؛ ١ (متعدد؛ 1,5١ هيدروجين). ١ عريض؛ Yo مل ا
Claims (1)
- -١61- عناصر الحماية , (I) مركب له الصيغة -١ ١ ض RS 1 اج “رجه : 4 I 2 RZ م 0 ١ ®), 0 وفيه: 1 من؛ alkyl ذرات كربون 1-١ أو الكيل به hydrogen من هيدروجين 5 lide RY ¢ Os SY أو الكيل به hydrogen مختار من هيدروجين 82 SR! واحد من ° والآخر مختار من الكيل به Chealkenyl ذرات كربون 1=Y للدي أو الكينيل به 1 : «Ca.salkenyl الكينيل به 1-7 ذرات كربون Crealkyl ذرات كربون 1-١ 7 امينو chydroxy هيدروكسي chydrogen على حدة مختارة من هيدروجين RY “ع و A 1 الكوكسي به Crealkyl ذرات كربون TY الكيل به amercapto ميركابتو camino 4 (Crsalkyl ذرات كربون 1-١ الكيل به )-N «Cl-6alkoxy ذرات كربون 1-١ ١ الكيل به (Crs alkyl); amino sisal ذرات كربون)؛ 6-١ الكيل به )-N, N «sind ١١ ذرات كربون-,(8)0 حيث أن 8 يمثل صفر-1؛ 1-١ ٠" أو -07-؛ N- مختار من M VY امينو chydroxy هيدروكسي cyano سيانو nitro نيترو chalo sla مختارة من R® V¢ سلفامويل cmercapto ميركابتو «carbamoyl كاربامويل (carboxy <amino Ye ذرات كربون 1=Y الكينيل به (Crealkyl ذرات كربون 1-١ الكيل به «sulphamoyl 7 . . ذرات “١-١ الكوكسي به Cogalkynyl ذرات كربون T= لال 1جصتكللة؛».؛ الكاينيل به ذرات كربون 1مصةللقى؛ الكانويلوكسي به 1-١ الكانويل به «Crealkoxy كربون YA CY AYA—-Yo¥Y-— (Crealkyl ذرات كربون 6-١ 17-(الكيل به «Cp ealkanoyloxy ذرات كربون 1-١ 149 ed ذرات كربون)؛ 1-١ ,11-(الكيل به N N+ Crealkyl)amino امينو Y. 2 ؟ ذرات كربون -١ به ad الكانويل oN N=(Crealkyl),amino 71 كربامويل (Crealkyl (الكيل به )= 1 ذرات كربون -N «Cy¢alkanoylamino YY ذرات كربون)؛ كربامويل ١-١ (الكيل به -<7 (N «(N-(Cyealkyl)carbamoyl 77 Gia حيث أن SO) ذرات كربون 1-١ الكيل به NN-(Cralkyl)carbamoyl 4«Cr.ealkoxycarbonyl ذرات كربون 1-١ صفر إلى ؟؛ الكوكسي كربونيل به Yo ~~ N, Ny N-(Ciealkyl) sulphamoyl ذرات كربون) ستفامويل 6-١ الكيل به )-N 71 «N,N-( ذرات كربون), سلفامويل 1 1(2901018000والةمن) 7-١ لال (الكيل به $0 تمثل صفر- »> YA (1A) يمثل مجموعة لها الصيغة RS واحد من “# و > 4 للج X- 0 تراس ول : RIOR ps rR’ dA) هالو chydrogen و 187 على حدة مختار من هيدروجين R* والآخر من 85 SR’ 9 كاربوكسي camino امينو hydroxy هيدروكسي «cyano سيانو nitro نيترو <halo vy «sulphamoyl سلتفامرويل mercapto ميركابتر carbamoyl كاربامويل carboxy vy «Cogalkenyl ذرات كربون €-Y الكينيل به (Crgalkyl الكيل به ١-؛ ذرات كربون ve الكوكسي به ١-؛ ذرات كربون (Coalkynyl الكاينيل به 4-7 ذرات كربون vo EY) الكانويلوكسي به (Crgalkanoyl ««متللهب؛ الكانويل به ١-؛ ذرات كربون 71 17-(الكيل به ١-؛ ذرات كربون) امينو «Crgalkanoy-loxy ذرات كربون rv : ذرات كربون)؛ امينو 4-١ ,آ1-(الكيل به 17 «N-(Cyqalkyl)amino YA الكانويل امينو به ١-؛ ذرات كربون (N,N+(Cialkyl)ramino va 17-(الكيل به ١-؛ ذرات كربون) كاربامويل «Cyqalkanoylamino : ليومابراك )-ل2 11 ,11-(الكيل به ١-؛ ذرات كربون)؛ Cpalkyl)carbamoyl £) Y VAم -١ £Y مسد تمه (1وللقي0) لال به ١-؛ ذرات كربون ,(5)0؛ Cus أن 8 تمثل صفر gy إلى ؛ الكوكسي كربونيل به 4-١ ذرات كربون «Cryalkoxycarbonyl لال الكيل 1 3 به ١-؛ ذرات كربون) سلفامويل N, Ns N-( Crualkyl)sulphamoyl -(الكيل به )7 go ؛ ذرات كربون) + ستفامويل ¢‘N,N-(Cj4alkyl),sulphamoy حيث أن RC HRY > والآخر من “8 و 87 يمكن of يستبدل اختياريا على الكربون بواحد أو أكثر من R' X 7 يمثل -S(O)y- «-NR?)- —O- أو -(01)8-؛ حيث أن 1 يشل Comore hydrogen £A أو الكيل به 1-١ ذرات كربون Crealkyl و 5 يمثل صفر-7؛ ض £9 الحلقة A تمثل اريل أو اريل مخلط؛ وفيها تستبدل الحلقة A اختياريا: واحد أو أكثر منo. البدائل المختارة من RY ; Jia 7 0) هيدروجين hydrogen الكيل به ١-؛ ذرات كربون «Craalkyl كربو oY سيكليل ccarbocyclyl أو سيكليل مخلط heterocyclyl وفيه R7 تستبدل اختياريا بواحد oy أو أكثر من البدائل المختارة من قلع RE of تمثل هيدروجين hydrogen أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون «Crqalkyl oo 87 تمثل هيدروجين hydrogen أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون «Craalkyl ol "لج تمثل هيدروجين hydrogen الكيل به ١-؛ ذرات كربون «Craalkyl كربو 0 ميكليل أو سيكليل؛ وفيه RYO تستبدل اختياريا بواحد أو أكثر من البدائل مختارة من oA 9 نج 04 الع «carboxy Jia سلفو «sulpho سلفينو «phosphono sui ws csulphino - «-P(OYOH)R?) -P(O)OH)OR?) P(O)OR*)ORY) ٠ ٠ أر «P(O)(OR)R?) )1 وفيه يختار R و “8 كلاً على حدة من الكيل به 1-١ ذرات كربون ¢Crealkyl أو BGR! >" مجموعة لها الصيغة (IB) أو (IC) : R 14 R 13 0 0 يجا لك ني الل R Ty (IB) (IC) ٠١د~Vos- سيانو nitro نيترو chalo “تج تختار كلا على حدة من هالو GRR? RY 4 : وتباكريم كاربامويل؛ «carboxy «amino sw hydroxy هيدروكسي «cyano lo الكينيل «Craalkyl الكيل به ١-؛ ذرات كربون «sulphamoyl سلفامويل cmercapto 13 ٍ «Cogalkynyl الكاينيل به “-؛ ذرات كربون «Cpgalkenyl به 7-؛ ذرات كربون Tv CT) الكوكسي به ١-؛ ذرات كربون؛ الكانويل به ١-؛ ذرات كربون؛ الكانويلوكسي به TA 0 ممتصة أ ل sual (Cisalkyl ؛ ذرات كربون» 17-(الكيل به ١-؛ ذرات كربون 14 الكانويل امينو به (N,N-(Cj4alkyl)2amino sis! ول (الكيل به ١-؛ ذرات كربون)؟ 77-(الكيل به ١-؛ ذرات كربون) «Cralkanoylamino إل ١-؛ ذرات كربون ,11-(الكيل به ١-؛ ذرات كربون)؟ 17 (N-(Cpqalkyl)carbamoyl ل كاربامويل الكيل به ١-؛ ذرات كربون و(5)0؛ وفيه (NN(Cry alkyl)ycarbamoyl كاربامويل VY «Cy4alkoxycarbonyl ذرات كربون 4-١ كربونيل به SY ل تمثل صفر إلى - N, Ny N-(Crqalkylsulphamoyl Js sald wi الكيل به ١-؛ ذرات كربون) JN Yeo كربو «(N,N -( Cy-qalkyl), sulphamoy J; sell (الكيل به ١-؛ ذرات كربون)؟ v1 بنزيلوكسي كربونيل امينو cheterocycelyl سلكيل مخلط «carbocycly لال سيكليل ٠ )©- سيليل (الكيل به ١-؛ ذرات كربون»)» cbenzyloxycarbonylamino YA «phosphono فوسفينو » amidino sua csulphino مم سلفو » سلفينو 41 va -- «PO)ORHR") أر «-P(O)(OH)R?) «-P(O)(OH)(OR®) :-P(O)(OR*)(OR®) Ae ذرات كربون)؛ 6-١ و "8 من (الكيل به R® وفيه تختار AN على حدة بواحد أو أكثر من SS و “182 يمكن أن يستبدل اختياريا R? RY, RY ad, AY : RZ 0 م «cyano سيانو chydroxy و 122 مختارة من هالو 1810 هيدروكسي RY كل من At «carboxy «nitro نيترو «amino أمينو cureido يوريدو carbamoyl كاربامويل Ao ثالث فلورو csulphamoyl سلفامويل cmercapto ميركابتو «carbamoyl كاربامويل A «methyl مثيل «tifluoromethoxy ثالث فلورو ميثوكسي ctrifluorom-ethyl إثيل AY «allyl الليل cvinyl فينيل cethoxy ايثتوكسي «methoxy ميثوكسي cethyl اثيل AA اسيتيل formyl فورميل cmethoxycarbonyl كربونيل oS sie cethynyl وم ايثاينيلمه -١ : cacetyl qe فورماميدو formamido اسيتيل cacetylamino sud اسيتوكسي «acetoxy 91 مثيل amethylamino sue ثاني مثيل =N «dimethyl amino sis مثيل كاربامويل N (N-methylcarbamoyl ay ,آ1- ثاني مثيل كاربامويل «N,N-dimethylcarbamoyl ~~ 97 مثيل ثيو cmethylthio مثيل ستفينيل «methylsulphinyl ميسيل —N mesyl ميل 2 qt ستفامويل -N, 11 «N-meth-ylsulphamoyl ثاني J fis ستفامويل الل ¢«dimethylsulphamoyl qo R% 41 يسثل carboxy سلفوء «-P(O)(OR®)(OR") ¢ 5 si us sb ¢ gil wa -P(O)OH)(R" -P(O)OH)(OR®) av أر P(O)OR®R") رفيه R" 5 R® على 4 حدة مختار من الكيل به 6-١ ذرات كربون؛ 6 © "82 تختار من الكيل به 6-١ ذرات كربون (Crealkyl الكانويل به )= ذرات Ye كربون (Crgalkanoyl الكيل سلفونيل به 6-١ ذرات كربون؛ الكوكسي كربونيل به 1-١ - ٠" ذرات كربون؛ كاربامويل؛ 17-(الكيل به 6-١ ذرات كربون)- كاربامويل؛ N, ٠" | 57<-(الكيل به 1-١ ذرات كربون) كاربامويل N,N-(Cr.ealkyl)carbamoyl بنزيل benzyl ٠١ بنزيلوكسي كربونيل «benzyloxycarbonyl بنزويل benzoyl وفنيل سلفونيل : ٠ | [رصعطملنه01»م وفيه "أريل مخلط heteroaryl " عبارة عن حلقة أحادية أو ثنائية - الحلقة؛ غير مشبعة إجمالياً تحوي على *- ١١ ذرة منها تختار ذرة واحدة على الأقل ge ٠١١7 نيتروجين nitrogen كبريت sulphur أو أكسجين coxygen التي يمكن أن تكون ٠١ .مالم يذكر غير ذلك؛ كربون أو نيتروجين mitrogen مرتبط». 4 وفيه "سيكليل Thali عبارة عن حلقة أحادية أو ثنائية الحلقة مشبعة؛ مشبعة أو غير ٠ > مشبعة جزئياً؛ تحتوي على *- ١١ ذرة منها تختار ذرة واحدة على الاقل من ١١١ التيتروجين nitrogen الكبريت csulphur أو الاكسجين 0:7860؛ التي يمكن أن NY تكونء ما لم يذكر غير ذلك؛ كربون أو نيتروجين nitrogen مرتبط» وفيها يمكن ١٠" إستبدال مجموعة CH, إختيارياً ب C0) أو ذرة كبريت sulphur بالحلقة يمكن أن VE توؤكسد إختيارياً لتكوين أكاسيد 8؛ و 6 __وفيه 'كربوسيكليل ccarbocyelyl عبارة عن حلقة كربون أحادية أو ثنائية الحلقة 75 - مشبعة؛ مشبعة أو غير مشبعة جزئياً تحتوي على OY =F وفيها يمكن إستبدال_ ١ م " — ١" - مجموعة CH, إختيارياً ب C(O) أو ملح منه مقبول صيدلانيا. ٍْ تمثل هيدروجين RY وفيه ١ مركب له الصيغة 0 كما في عنصر الحماية ١ ١ أو ملح منه مقبول صيدليا. hydrogen 0 يمثل بيوتيل أو 8 GR كما في العنصر ١؛ وفيه كل من (I) مركب له الصيغة -* ١ ملح منه مقبول صيدلياً. Y ١ +- مركب له الصيغة (I) كما في العنصر ١١ وفيه كل من RY و RY يمثل هيدروجين hydrogen Y أو ملح منه مقبوب صيدلياً. ١ 0— مركب له الصيغة (I) كما في العنصر ١ وفيه 14 تمثل §-N- ملح مقبول Maa -١ ١ مركب له الصيغة (I) كما في العنصر ads) » تمثل صفر أو ملح مقبول. صيدلياً Y —Y ١ مركب له الصيغة )1( كما في العنصر Ayo) 83 و R® يمثلان هيدروجين hydrogen أو ملح منه مقبول صيدليا. =A \ مركب له الصيغة (I) كما في العنصر ء وفيه R* يمثل بروموء مثيل methyl أو | أو ملح منه مقبول صيدليا. methylthio مثيل ثيو Y (TA) وفيه 18 يمثل مجموعة لها الصيغة ١ كما في العنصر (I) مركب له الصيغة -4 ١ Y (كما هو مبين في العنصر )١ وفيها: Jig X 7 -0-؛اه -١ ض ض 3 الحلقة A تمثل فنيل phenyl مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر من البدائل مختارة من R17 ° ٍ Jiu n 1 ١؛ JGR? v هيدروجين thydrogen : Jia R® A هيدروجين thydrogen ض R’ 1 تمثل هيدروجين thydrogen ١ 0 تمثل صفر؛ : R!! ١ تمثل carboxy مجموعة لها الصيغة LS) (IB) هو موضح (Def أو مجموعة ١ لها الصيغة (IC) (كما هو موضح أعلاه) وفيه: ا 2 يمثل هيدروجين hydrogen أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون؛ ْ VE م يمثل ١ أو ؟؛ : Vo 3 يمثل هيدروجين hydrogen أو الكيل به ١-؛ ذرات كربون Cgalkyl مستبدل 5 اختياريا بواسطة R? وفيه Jia R% هيدروكسي ¢hydroxy كاربامويل «carbamoyl : VY امينو camino بنزيلوكسي كربونيل benzyloxycarbonylamino sil أو الكيل به (0510S صفر أو (الكيل به ١-؛ ذرات ida وفيه S(O)a ذرات كربون ؛-١ 1A 5 سيليل 5111و(1والقين)؟ aly ؛-١ أو الكيل به hydroxy أو هيدروكسي hydrogen تمثل هيدروجين RM Ye كربون؛ وفيه “8 يمكن أن تستبدل اختياريا بواحد أو أكثر من البدائل المختارة من YY| .R% YY thydrogen تمثل هيدروجين R" وفيه N(RNC(0) تمثل Y YY ؛١ تمثل صفر أو Y¢ ؛١ تمثل صفر أو Yo RY 75 تمثل هيدروجين hydrogen أو سلفو؛ لال Jia RY هيدروكسي thydroxy و thydroxy مختار من هيدروكسي 29 YA ا الحلقة B تمثل بيروليدين- = pyrrolidin-1-yl Jy أو ازيتيدينيل azetidinyl مستبدل: : oA على الكربون بواسطة مجموعة مختارة من 18 ومستبدل اختياريا على الكربون بواحد 79 هيدروكسي JAGR و carboxy كربوكسي BRP أو أكثر من 2824؛ وفيه > © hydroxy - YY أو أملاحها المقبولة صيدليا. ry وفيه: ١ كما هو موضح في العنصر (I) مركب له الصيغة -٠ ١ : thydrogen تمثل هيدروجين RY Y بيوتيل؛ Jia LDS R? SR! 1 thydrogen هيدروجين Jia كلاهما RY و 1” ¢ ض «N- تمثل M ° تمثل صفر؛ v 1 shydrogen يمثلان هيدروجين R* و 3 7 ْ يمثل بروموء؛ مثيل أو مثيل ثيو؛ و 87 A -[7 يمثل 77-((ع)- »-[71-( مثيل) كاربامويل] بنزيل) كاربامويل ميثوكسي ؛ أو R® 1 © سلفو اثيل) كاربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كاربامويل -”7(-1<0[-0 -)(( Ve {dou هيدروكسي اثيل) كاربامويل] -7- -١-)5((-7[1-© ~(R)IN ميثوكسي؛ > ١ اثيل) كاربامويل] بتزيل) -١-)5((-<1[-» ~(R)}-SN كاربامويل ميثوكسي؛ VY كاربامويل] بنزيل) )ليبورب_.-١-)5((-11[-ه —(R)IFN كاربامويل ميثوكسي؛ VY مثيل ثيو- اثيل) كربامويل] -7- -١-)((-1<1[-» كربامويل ميثوكسي؛ 17 -[(ع)- - 64 كربامويل- اثيل) -7- =V~(S))Nl-a ~(R)}-N بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ > ٠ كاربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ 17-(()- ه-[11-(7- سلفو اثيل) - (Ue NFO (RIN كاربامويل]-؟- هيدروكسي بنزيل) كاربامويل ميثوكسي» ٠" -١-)5(( 11-0 كاربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كاربامويل ميثوكسي؛ 17-((ع)- IA ه-1[1<- ~(R)IN اثيل) كاربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كاربامويل ميثوكسي؛ > 4 هيدروكسي اثيل) كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كاربامويل -7- -١-)5(( Ye ميثوكسي؛28 -((ع)- 70-0-(7- سلفو اثيل) كربامويل] بنزيل) كاربامويل ميثوكسي؛ Y) ١٠١الد: -١9- -1-(ع)- هيدروكسي بروبيل) كاربامويل] بنزيل) =1~(S))-N]-a ~(R)}-N YY . مثيل بروبيل)- كاربامويل] Y= -١-)8(( 71-0 (RIN كاربامويل ميثوكسي؛ YT (de مثيل YS) NF (RIN بنزيل) كاربامويل ميثوكسي؛ YE 8 (SY) NI (RIN بنزيل) كاربامويل ميثروكسي؛ [diss Ye or (RN كاربامويل ميثوكسي؛ {Jn مثيل بيوتيل)- كاربامويل] YY (ds هيدروكسي بنزيل) كاربامويل ميثوكسي؛ 17-((ع)-0-[11-((5)-١- -؛ - س vv حل (SIN (R))N fp S de كاربامويل] بتزيل) كاربامرويل YA TN بنزويلوكسي كربونيل امينو) بيوتيل] كاربامويل ) بنزيل) كاربامويل ميثوكسي؛ va N يل كربونيل) بنزيل] كربامويل ميثوكسي؛ -١-نيديلوريب_-7-)8((--)ع(( © mo (RN مثيل)-<- مثيل كربامويل] بنزيل) كربامويل ميتركسي؛ (<0--)©(( © {du هيدروكسي بروب-7- يل) كربامويل] Vm -١-)ع(-7-)عز للا © #-201-(سلفو مثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل (RIN ميثوكسي؛ diss STF = -١-)5((-211-ه ميثوكسي؛ 17-((ع)-#-_بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ لاز(ع)- TE eS هيدروكسي بروبيل) كربامويل]-؛ - هيدروكسي بنزيل) كربامويل —(R)-Y ve dn هيدروكسي —f مثيل بروبيل) كربامويل]- -»- =) NFa <لزع)- YT كربامويل]-؛- (dfn =) ((ه)- NI كربامويل ميثوكسي؛ 7<- ((ع)-»- ©" هيدروكسي بنزيل)- كربامويل ميثوكسي؛ لز(ع)- ه-[0<-((5)-١- بيوتيل) YA ~(R))"Nl—a =(R)}N كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل+- كربامويل ميثوكسي؛ 4 مثيل ثيو- إثيل) كاربامويل]- ؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي؛ -#» - -١ 5 بروبيل) كاربامويل]- 4- هيدروكسي بنزيل) -١-)8((20-» ((ع)- N 6) -١ هيدروكسي- -7 -)5(( “NI -١-)5((-<11-ه كاربامويل ميثوكسي» 17- ((ع)- = إثيل) كاربامويل] بروبيل) كربامويل] بنزيل) كاربامويل ميثوكسي؛ 7<- (()-ه ey يل كربونيل] بنزيل) كربامويل -١ ؛- (هيدروكسي) بيروليدين- —(R) ؛- ~(S) -١[ م ه- [7- (5)- ١-أزيتيدين- )= يل كربونيل] بنزيل) -)8(( ~N ميتوكسي؛ to إيل) -١ -)8(( “NI =) -)8( NI -» ~(R)} ~N كاربامويل ميثوكسي؛ £¥ (RR) “NI =a ~(R)} 27 كربامويل] إثيل) كاربامويل] بنزيل) كاربامويل ميثوكسي؛ £V-١١6- Co ليومابراك ثاني مثيل بيوتيل) كاربامويل] بنزيل) كاربامويل] بنزيل) -# + - -١ 2 Ids مثيل بيوتيل) BFF -١ -)5(( NI ma ميثوكسي؛ 27 ((ع)- © 4 de ثاني -* © - -١ ((ع)- »- [31((ع)- ON كاربامويل ميثوكسي؛ (dis #٠ OR) بيوتيل) كربامويل]- ؛- هيدروكسي بنزيل) كاربامويل ميثوكسي؛ أ<- 2 (dn 7-لثالث مثيل سيليل) إثيل] كاربامويل)- ؟- هيدروكسي - -١ -)8([ 320 oY (She (ثالث ميل -9 - -١ —R)] -10( ((ع)- ه- “NJ كاربامويل ميثوكسي oF إثيل] كاربامويل)- ؛- هيدروكسي بنزيل) كاربامويل ميثوكسي؛ ot N-{(R)-.alpha.-[N(carboxymethyl) carbamoyl] oo benzyl} carbamoylmethoxy,N-{(R)-.alpha.-[N-(2-sulphoethyl)carbamoyl]- 05 4-hydroxybenzyl} carbamoylmeth- oxy,N-{(R)-.alpha.-[N-((S)-1-carboxy- ov 2-hydroxyethyl)carbamoyl]benzyl} carb- amoylmethoxy,N-{(R)-.alpha.- oA [N-((S)-1-carboxyethyl) carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy,N-{(R)- eq .alpha.-[N-((S)-1- Te carboxypropyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy,N- {(R)-.alpha.-[N- 0 ((R)-1-carboxy-2-methylthio-ethyl)carbamoyl]benzyl} carb- | 1 amoylmethoxy,N-{(R)-.alpha.-[N-((S)-1-carboxy-2-carbamoyl- 1 ethyl)carbamoyl]benzyl} carba- moylmethoxy,N-{(R)-.alpha.-[N-(2- 1 sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmeth-oxy,N-{(R)- lo .alpha.-[N-carboxymethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoyl- 131 methoxy, N-{(R)-.alpha.-[N-((S)-1-carboxyethyl)carbamoyl]-4- بن hydroxybenzyl}- carbamoylmethoxy,N-{(R)-.alpha.-[N-((S)-1-carboxy-2- TA hydroxyethyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy,N- {(R)- 14 .alpha.-[N-(2-sulphoethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy, N-{(R)- Ye .alpha.-[N-((S)-1-carboxy-2-(R) “hydroxypropyl)carb amoyl]benzyl}car- YA bamoylmethoxy, N-{(R)-.alpha.-[N-((S)-1-carboxy-2- ل methylpropyl)carbamoyl]benzyl} carbamoy- Imethoxy,N-{(R)-.alpha.-[N- vy-١11- ((S)-1-carboxy-3 -methylbutyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy, N- ve {(R)-.alpha.-[N-(1-(S)-1-carboxy-2-(S)-2- ve methylbutyl)carbamoyl]benzyl} c-arbamoylmethoxy, N-((R)-.alpha.- vi carboxy-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy, N-{(R)-.alpha.-[N-((S)-1- YA ض carboxy-4-aminobutyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylm- ethoxy, N-((R)- va EE alpha.-{N-[(S)-1-carboxy-4-(benzyloxycarbonylamino)butyl]c- As ض arbamoyl}benzyl)carbamoylmethoxy, N-[(R)-.alpha.-((S)-2- A carboxypyrrolidin-1-ylcarbonyl)benzyl]carbamoylmeth- oxy, N-{(R)- AY .alpha.-[N-(carboxymethyl)-N-methylcarbamoyl]benzyl} carbamoylm- AY ethoxy, N-{(R)-.alpha.-[N-(1-(R)-2-(R)-1-carboxy-1-hydroxyprop-2- At yl)carbam- oyl]benzyl} carbamoylmethoxy, N-{(R)-.alpha.-[N- Ao (sulphomethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy, N-((R)-.alpha.- A carboxybenzyl)carbamoylmethoxy, N-{(R)-.alpha.-[N-((S)-1-carboxy-2- AY (R)-hydroxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxy- benzyl} carbamoylmethoxy, AA N-{(R)-.alpha.-[N-((S)-1-carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]-4- A] hydroxyb enzy- 1} carbamoylmethoxy, N-{(R)-.alpha.-[N-((S)-1- 9. carboxybutyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoy- Imethoxy, N-{(R)- 4) .alpha.-[N-((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzy- ay 1} carbamoylmethoxy, N-{(R)-.alpha.-[N-((R)-1-carboxy-2-methylthio- ay ethyl)carbamoyl]-4-hydroxyb- enzyl}carbamoylmethoxy, N-{(R)-.alpha.- q¢ [N-((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamo- 40 ylmethoxy, N-{(R)-.alpha.-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hydroxy-1- 41 carboxyethyl)carba- qv moyl]propyl} carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy,N-{(R)-.alpha.-[2- ٠ (S)-2-(carboxy)-4-(R)-4-(hydroxy)pyrrolidin-1-ylcarbony- ٠١١ 1Jbenzyl} carbamoylmethoxy,N-{(R)-.alpha.-[2-(S)-2-(carboxy)azetidin-1- ٠AR 2 ylcarbonyl]benzyl}carbamoylme- thoxy, N-{(R)-.alpha.-[N-{(S)-1-[N- YoY © ((S)-1-carboxyethyl)carbamoyl]ethyl} car- 6 ~ bamoyljbenzyl}carbamoylmethoxy, N-{(R)-.alpha.-[N-((R)-1-carboxy- ٠١٠ 3,3-dimethylbutyl)carbamoyl]benzyl} carba- moylmethoxy,N-{(R)- ٠١~~ .alpha.-[N-((S)-1-carboxy-3,3-dimethylbutyl)carbamoyl]benzyl} carba- ٠١ و<دمنةا عا رمم N-{(R)-.alpha.-[N-((R)-1-carboxy-3,3- ٠١ dimethylbutyl)carbamoyl]-4-hydroxybe- nzyl} carbamoylmethoxy, N- ٠ ا ((R)-.alpha.-{N-[(S)-1-carboxy-2-(trimethylsilyl)ethyl]carbamoyl} -4-hyd- ٠١٠ roxybenzyl)carbamoylmethoxyor N-((R)-.alpha.- {N-[(R)-1-carboxy-2- ١١١ - (trimethylsilyl)ethyl]carbamoyl}-4-hyd- roxybenzyl)carbamoylmethoxy; <٠ أو ملح مقبول صيدلياً. NY مختار من: ١ كما ذكر في العنصر (I) مركب له الصيغة -١ ١ .. ثاني أوكسو-؟؛ ”- ثاني بيوتيل-*- فنيل-7١- مثيل ثيو-4-(77ززع)<- -١ ١ Y مثيل ثيو- إثيل) كربامويل]- ؛- هيدروكسي بنزيل) كاربامويل —Y—) ~(R)-N] بنزوثيازيبين؛ =O OY رابع هيدرو-اء m0 4؛ oF ؛ - ميثوكسي)-؟ —or(R)}-N)—A= sb بيوتيل-*- فنيل-7١- مثيل Jb -* ثاني أوكسو-؛ -١ ١ ° هيدروكسي بروبيل) كاربامويل]-؛ — هيدروكسي بنزيل) -)8( =Y = =) ~(8)) ~N] 1 بنزوثيا ثاني ازيبين؛ ض =O 7 ؛١-ورديه رابع -© of OF كاربامويل ميثوكسي)-؟» - ثاني أوكسو-؛ ”- ثاني بيوتيل-*- فنيل-7١- مثيل يو -4-(71-((ع)-- -١ ١ A (eS sie مثيل بروبيل) كاربامويل]-؛ - س بنزيل) كاربامويل mY -< -١ ~(S)N] 9 بنزوثيا ثاني ازيبين» =o FV mg ue رابع m0 1 (YoY ٠١ 0 مثيل ثيو-4-(7؟ز(زع)- -١7-لينف modem ثاني أوكسو-7؛ *- ثاني -١ ١ ١ CYS sae كربامويل] -؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل )ليتويب_-٠-)5((<2[ ٠" بنزوثيا ثاني أزيبين» -© oY mou رابع -© of »" VY مثيل ثيو-4-(7<7-زز(ع)-- -١7-لينف —o=dfisn ثاني أوكسو-؛ *- ثاني -١ ١ Vg0 رابع -* 4 CF [8<((ع)-1-_بروبيل) كاربامويل] بنزيل) كاربامويل ميثوكسي)-؟ء ٠5 بنزوثيا ثاني ازيبين» -© Fm um 5 ~~ (R)}-N)=A= sf مثيل -١7-لينف —0— Jig ثاني =F ثاني أوكسو-7؛ -١ ١ لل 0 رابع -* EF هد ©0<(()-٠-_اثيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؟ بنزوثيا ثاني ازيبين» =o 7؛ my jam 4 mor (RN) A= ثاني أوكسو-3؛ 3- ثاني بيوتيل-*- فنيل-١- مثيل -١ ١١ 9 هيدروكسي بروبيل) كربامويل] بنزيل) كربامويل -)8(-7- -١-)5((-<[ 71 ميثوكسي)-7؛ © 4؛ ©- رابع هيدرو-١؛ ؟؛ 0— بنزوثيا ثاني ازيبين» YY —-(R)}N)~A— si ثاني بيوتيل-5- فنيل-7- مثيل -F ثاني أوكسو-7؛ -١ ١ YY سلفو اثيل) كربامويل]-؛ - هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميتوكسي)-ت أ ا -Y)-N] YE بنزوثيا ثاني أزيبين» -© oY N= gam رابع -© of Yo 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-.alpha.-[N-((R)- Ya 1-c- arboxy-2-methylthio-ethyl)carbamoyl]-4- Yv hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3- ,4,5-tetrahydro-1,2,5- YA benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- YA {(R)-.alpha.-[N-((S)-1-c- arboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl]-4- Ye ~ hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,- 3,4,5-tetrahydro-1,2,5- صن ض benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- vy {(R)-.alpha.-[N-((S)-1-c- arboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]-4- YY hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- -tetrahydro-1,2,5- AR: benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- Yo {(R)-.alpha.-[N-((S)-1-c- arboxybutyl) carbamoyl]-4- 1 hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-ben- 07 zothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)- YA .alpha.-[N-((S)-1-c- ve arboxypropyl)carbamoyl benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- ge ا1,2,5-b- enzothiadiazepine; 1,1 -dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio- ١ ا 8-(N-{(R)-.alpha.-[N-((S)-1-c- ل ~~ arboxyethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- ار 1,2,5-be- nzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio- te ا 8-(N-{(R)-.alpha.-[N-((S)-1-c- arboxy-2-(R)- go ~~ hydroxypropyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetr- £1 ahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7- ty methylthio-8-(N-{(R)-.alpha.-[N-(2-sulph- oethyl)carbamoyl]-4- 5 hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2- ,5- £4 benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- Oe {(R)-.alpha.-[N-((S)-1-c- arboxyethyl)carbamoyl]-4- 5١ ض hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydr- 0-1,2,5- oy benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- oy © {(R)-alpha.-[N-((R)-1-c- arboxy-2- of ~ methylthioethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrah- co ~~ ydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7- 85 methylthio-8-(N- {(R)-.alpha.-[N-{(S)-1-[- N-((S)-2-hydroxy-1- ov ~ carboxyethyl)carbamoyl]propyl}carbamoyl]benzyl} carbamoy- oA ~ Imethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; and 1,1-dioxo- eq - 3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-.alpha.-[N-((S)-1-c- arboxy- Te 2-methylpropyl)carbamoyl benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydr- 1 ِ 0-1,2,5-benzothiadiazepine; 1 أو أملاحها المقبولة صيدلانياً. > 7 او ملح منه مقبول ض ١ كما في العنصر (I) طريقة لتحضير مركب له الصيغة -١ ١ صيدلياء تتضمن الطريقة: YYeVA“yo ض 1 طريقة )١ لمركبات الصيغة (I) وفيها X يمثل -0 )+ 1188 أو S- تفاعل مركب 1 الصيغة (Ib) (Ia) م ع ر يو R® Ox » R اج RS S—N Rl HX S~N Le . ’ ب HX MR" R” M~{R* RY ض RY rR? ض Rr? ,)® ,)?® (11a) (1b) 1 مع مركب الصيغة (II) 0 لا Ak تلع m 9 N n Rr’ ل" R ماج A وفيها L تمثل مجموعة قابلة للاحلال ؛ (I 4 طريقة (Y تفاعل حمض له الصيغة (IVa) أو :(IVD) ١ نر R® op KX | or of 0 wo” YOR rR Nor R 7 ب R’ [x HO R= X M R* 11 . Rr 0 0 RY 0 .85 ان (IVa) (IVh) ١١ أو مشتق منشط منه؛ مع أمين له الصيغة (17): R! | \Y m 9 NH rio R 0" :)7 VY طريقة ¥( للمركبات ذات الصيغة (I) وفيها RY يمثل ic sane لها الصيغة (18)؛ ٠ تفاعل مركب له الصيغة T وفيه RM يمثل مع أمين له الصيغة (VI) a R 14 R 13 vo . 15 Y R : 0 k 0 NH Lia (VI) و 187 على حدة مختار من RY وفيها واحد من (I) طريقة ؛) للمركبات ذات الصيغة 1 ذرات كربون مستبدل اختياريا على الكربون بواحد أو أكثر من 1-١ الكيل ثيو به VY :(VIIb) أو (VIIa) مركب له الصيغة Jeli (RY VA Ros AP R Ros 2 R © 39 RS 5 ~N 8 1 L S—N اج a : م ع L M Rx R M R x R? ض RY rR? ض RY ] : (RY), | (RY), (Via) (VIIb) :)17111( للاحلال مع ثيول له الصيغة ALE وفيها .آ تمثل مجموعة Y. R™-H 71 : ذرات كربون مستبدل اختياريا على الكربون بواحد 1-١ ل وفيها “18 تمثل الكيل ثيو به RI أو أكثر من YY يمثل ؛ إزالة الوقاية من مركب RY وفيها (I) طريقة 0( للمركبات ذات الصيغة Ye :(IXa) الصيغة Yo جه > الج RS تج “LX —N R! 91 RY | ب 2 nO N R . R aX M x 6 R} ’ RVR85. :(IXb) sf vv 90 0 فيه KX TA Co CE RRS R A R M R* . Rr? _ نج 0 مق (IXb) .مع مجموعة -(00)0- المرتبط بها يكونان استر؛ RP وفيها Ya (IB) يمثل مجموعة لها الصيغة RM وفيها (I) طريقة 1( للمركبات ذات الصيغة ve :(Xa) يمثل ¢ إزالة الوقاية من مركب له الصيغة RY 71 : ْ فج Ox 2 Rr’ YY RS بح S~N i 0 RY RY R® R’ R' : N N / SR? 0 Nek > “hx LS x R* “RB © 0 R} - RY (R3), : Xa) . :(Xb) أى YY R' تلط O 0 R® 0 * : Ox 77 كر ابت JA 0 ا 12 oR’ 8 7 5 2 : R RIO R R R M RX R? : RY (R2), (Xb) مع مجموعة -(00)0- المرتبط بها يكونان استر؛ RP وفيها Ye (IB) تمثل مجموعة لها الصيغة RT وفيها (I) للمركبات ذات الصيغة (V طريقة vo 1(XIa) تفاعل حمض له الصيغة (N(R™)C(0)- vi Koel بر vv RS S-N ) 0 تلج RY RE تج R I ROI | ٍ : 2 N بل R : wo” Ni; 0 اللي we ص ذا 0 rR? ض RY . : (XIb) أو YA RB © . 0 و 2 Rr Ya HO X SN, yr pr x 0 لج RO RR LS M R* ف ٍ RY اين (Xb) Y «YA0 -١ ١ أو مشتق منشط منه؛ مع أمين له الصيغة ([70): ّم 3 R 14 ف ال R r or ض (XII) ل وبعد ذلك إذا كان من الضروري أو من المطلوب: تحويل مركب له الصيغة )1( إلى مركب آخر له الصيغة (1)؛ ض )١ ©" إزالة أي مجموعات حامية؛ ض )" 1 تكوين ملح مقبول صيدليا؛ (F £0 او ملح؛ منه مقبول صيدلياء (I) تركيبة صيدلية تتضمن على مركب له الصيغة -٠" ١ . لوبقم بالارتباط مع مخفف أو ناقل ١١ حتى ١ كما في أي واحد من عناصر الحماية . صيدلياً |ّ مركب مختار من المجموعة المشتملة على: ٠84 ١ —(R)}-N)=A— ثاني بيوتيل-*- فنيل-7١- مثيل ثيرو =F ثاني أوكسو-”» -١ ١ Y كربامويل]-؛- هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي)-؟؛ )ليبورب_-١ =(S))N] 1 - بنزوثيا ثاني أزيبين» و mo YF mu رابع -© 4 ¢ - مثيل ثيو-4-[11-((8)-- -١7-لينف =o ثاني -F ثاني أوكسو-3؛ -١ ١ ° =o Y= gua رابع =O of oF oY هيدروكسي بنزيل) كربامويل ميثوكسي]- 8 1 com) ل بنزوثيا ثاني 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-.alpha.-[N-((S)-1- A c- arboxypropyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)- q 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-ben- zothiadiazepine; and 1,1 -dioxo-3,3-dibutyl- Yo 5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-.alpha.-carboxy-4-h- ١١ ydroxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- \Y Y YA-١8- , benzothiadiazepine- ; 7 ‘ أو ملح منه مقبول صيدلياً. "3 : : (IXa) مركب مختار من المجموعة المشتملة على مركب الصيغة —\o ١ : ١ 6 v 7 Rous R R3 > 5 —N RY RS تج R' RY | 2 pO N R R m كر M R* 0 0 R3 : R’ (R?), (IXb) مركب له الصيغة ¢ 0 0 R® 0 nv Oxy’ R RE X —N 1 oy HE : 1:10 R 8 R’ R? M R* R® - R’ R?), :(Xa) مركب له الصيغة ° YeYA١١و : 6 R One 0 RY 7 : RS SSN 0 R12 RY R® R’ R' N R’ x 5 2 RO | | 4 R r Y q 0 m nX M R* : 1:14 R! 3 0 0 183 ض RY : RH, :(Xb) ل مركب له الصيغة 14 13 6 7 0 R R53 0 0 و /( A Ro الا X ال-3 I Ro) 8 R : 0 R12 R10 RS R’ R? M R* ع َ ف (R?), 4 3 2 2 1 <7 7 . 0 « 4 R®> RY R® R* RY Fx M R® لع (RY وفيها في كل مركب مذكور؛ تكون ١ «Mm <r <q «Pp RP RY RP R"? Y RM! تج وج منج R’ A حلقة (X مج ١ كتج و 26 كما 07 RZ 172 1ج 720 RY? قن RY R16 3 حلقة 1 : YY Crs أو فنيل الكيل © palkyl ©: تمثل الكيل RP و »١ عرفوا في العنصر ٍ : ا أو ملح منه مقبول صيدليا.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0215579.4A GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-07-05 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA02230379B1 true SA02230379B1 (ar) | 2008-09-02 |
Family
ID=9939901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA2230379A SA02230379B1 (ar) | 2002-07-05 | 2002-10-14 | مشتقات بنزوثيازيبين وبنزوثياديازبيين ذات نشاط مثبط لنقل حامض الصفراء لعلاج زيادة الدهون في الدم |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7470678B2 (ar) |
| EP (1) | EP1521742A1 (ar) |
| JP (1) | JP2006501184A (ar) |
| CN (2) | CN101058556A (ar) |
| AR (1) | AR041185A1 (ar) |
| BR (1) | BR0312280A (ar) |
| CA (1) | CA2491789A1 (ar) |
| GB (1) | GB0215579D0 (ar) |
| IL (1) | IL165820A0 (ar) |
| IS (1) | IS7648A (ar) |
| MX (1) | MXPA04012936A (ar) |
| NO (1) | NO20050016L (ar) |
| NZ (1) | NZ537124A (ar) |
| PL (1) | PL374725A1 (ar) |
| RU (2) | RU2333199C2 (ar) |
| SA (1) | SA02230379B1 (ar) |
| TW (1) | TW200404058A (ar) |
| UA (1) | UA78564C2 (ar) |
| UY (1) | UY27882A1 (ar) |
| WO (1) | WO2004005247A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200410340B (ar) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7671047B2 (en) | 2002-06-19 | 2010-03-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
| US7176193B2 (en) * | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
| US7176194B2 (en) | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| DE10314610A1 (de) * | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| AU2004308332B2 (en) * | 2003-12-23 | 2008-04-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
| ATE485267T1 (de) * | 2003-12-23 | 2010-11-15 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung |
| GB0329778D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7838552B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-11-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| CN102633730A (zh) | 2004-12-03 | 2012-08-15 | 先灵公司 | 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪 |
| TW200738676A (en) | 2005-06-20 | 2007-10-16 | Schering Corp | Heteroatom-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine H3 antagonists |
| UY29607A1 (es) * | 2005-06-20 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
| AR057072A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-11-14 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| AR057383A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-12-05 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| AR056866A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, una formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| SA06270191B1 (ar) * | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| AR054482A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-06-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias |
| AR057380A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-11-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos |
| WO2007108007A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Unichem Laboratories Limited | A process for the preparation of ezetimibe via a novel intermediate |
| JP4880348B2 (ja) * | 2006-04-25 | 2012-02-22 | 壽製薬株式会社 | アズレン誘導体及びそれを有効成分とする血清コレステロール低下剤 |
| TW200811098A (en) * | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2007318058A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclyl-substituted anti-hypercholesterolemic compounds |
| US20100125059A1 (en) * | 2007-03-06 | 2010-05-20 | Teijin Pharma Limited | 1-biarylazetidinone derivative |
| DE102007054497B3 (de) * | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| EP2348857B1 (en) | 2008-10-22 | 2016-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| US8329914B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| JP2013520502A (ja) | 2010-02-25 | 2013-06-06 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体 |
| ES2552657T3 (es) | 2010-05-26 | 2015-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias |
| SG192941A1 (en) | 2011-02-25 | 2013-09-30 | Merck Sharp & Dohme | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| US20130108573A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile Acid Recycling Inhibitors for Treatment of Hypercholemia and Cholestatic Liver Disease |
| AU2012328526B2 (en) | 2011-10-28 | 2017-05-25 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
| RU2015106909A (ru) | 2012-08-02 | 2016-09-27 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Антидиабетические трициклические соединения |
| KR20150118158A (ko) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항당뇨병 비시클릭 화합물 |
| WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| AU2014229050A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-22 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Bile acid recycling inhibitors for treatment of Barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
| CA2907230A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| WO2015092448A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Rudjer Boskovic Institute | Beta-lactam cholesterol absorption inhibitors |
| US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| EP3558298B1 (en) | 2016-12-20 | 2026-03-11 | Merck Sharp & Dohme LLC | Antidiabetic spirochroman compounds |
| CN109384700A (zh) * | 2018-12-10 | 2019-02-26 | 无锡福祈制药有限公司 | 一类新的依折麦布类似物及其制备方法 |
| CN109293547A (zh) * | 2018-12-10 | 2019-02-01 | 无锡福祈制药有限公司 | 一类新的依折麦布衍生物及其制备方法 |
| CN109369491A (zh) * | 2018-12-10 | 2019-02-22 | 无锡福祈制药有限公司 | 一类新的依替米贝衍生物及其制备方法 |
| EP3923943B1 (en) | 2019-02-12 | 2024-07-31 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Genotype and dose-dependent response to an asbti in patients with bile salt export pump deficiency |
Family Cites Families (112)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2525125B2 (ja) | 1991-07-23 | 1996-08-14 | シェリング・コーポレーション | 血清コレステロ―ル低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法 |
| LT3300B (en) | 1992-12-23 | 1995-06-26 | Schering Corp | Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor |
| LT3595B (en) | 1993-01-21 | 1995-12-27 | Schering Corp | Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| WO1995001961A1 (en) | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5627176A (en) | 1994-03-25 | 1997-05-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| CA2191455A1 (en) | 1994-06-20 | 1995-12-28 | Wayne Vaccaro | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| AU2453295A (en) | 1994-09-20 | 1996-04-19 | Pfizer Inc. | Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor |
| US5633246A (en) | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5656624A (en) | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
| EP0877750B1 (en) | 1995-10-31 | 2002-06-19 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic a gents |
| WO1997016424A1 (en) | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-([phenyl or 4-fluorophenyl])-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| US5886171A (en) * | 1996-05-31 | 1999-03-23 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
| US5739321A (en) * | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Schering Corporation | 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| US5919672A (en) * | 1998-10-02 | 1999-07-06 | Schering Corporation | Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| EP1137634B1 (en) | 1998-12-07 | 2005-06-15 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
| KR20020002367A (ko) | 1998-12-23 | 2002-01-09 | 윌리암스 로저 에이 | 심혈관 징후를 위한 조합물 |
| CA2367289C (en) | 1999-04-05 | 2008-02-12 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-[3(s)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| AR023463A1 (es) | 1999-04-16 | 2002-09-04 | Schering Corp | Uso de compuestos de azetidinona |
| DE10042447A1 (de) | 2000-08-29 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports |
| ES2287826T3 (es) * | 2000-12-20 | 2007-12-16 | Schering Corp | 2-azetidinonas sustituidas con hidroxi utiles como agentes hipocolesterolemicos. |
| EP1345895B1 (de) | 2000-12-21 | 2006-12-27 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
| IL156552A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
| MXPA03005019A (es) * | 2000-12-21 | 2003-09-25 | Avantis Pharma Deutschland Gmb | Derivados de difenilazetidinonas, metodo para su produccion farmacos que contienen estos compuestos y su uso. |
| IL156585A0 (en) | 2001-01-26 | 2004-01-04 | Schering Corp | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with cardiovascular agent(s) for the treatment of vascular conditions |
| DK1355644T3 (da) | 2001-01-26 | 2006-10-23 | Schering Corp | Anvendelse af substituerede azetidinonforbindelser til behandling af sitosterolæmi |
| HU230253B1 (hu) | 2001-01-26 | 2015-11-30 | Merck Sharp & Dohme Corp | Peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) aktivátor(ok) és szterin-abszorpció inhibitor(ok) kombinációi és alkalmazásuk vaszkuláris indikációk kezelésére |
| US20020183305A1 (en) | 2001-01-26 | 2002-12-05 | Schering Corporation | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| PL364178A1 (en) | 2001-01-26 | 2004-12-13 | Schering Corporation | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions |
| AU2002241956A1 (en) | 2001-01-26 | 2002-08-06 | Schering Corporation | Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| TWI291957B (en) * | 2001-02-23 | 2008-01-01 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same |
| CA2439920A1 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy |
| DK1373230T3 (da) | 2001-03-28 | 2005-11-07 | Schering Corp | Enantiselektiv syntese af azetidinon mellemprodukter |
| JP2004532868A (ja) | 2001-05-25 | 2004-10-28 | シェーリング コーポレイション | アルツハイマー病の処置におけるアゼチジノン置換誘導体の使用 |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| JP2005504091A (ja) | 2001-09-21 | 2005-02-10 | シェーリング コーポレイション | ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置 |
| AU2002335770B2 (en) * | 2001-09-21 | 2005-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for treating or preventing vascular inflammation using sterol absorption inhibitor(s) |
| AU2003225027A1 (en) | 2002-04-16 | 2003-11-03 | Merck And Co., Inc. | Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist |
| DE10227507A1 (de) | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE10227506A1 (de) | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Ringsubstituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE10227508A1 (de) | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US6941867B2 (en) | 2002-07-01 | 2005-09-13 | Special Devices, Inc. | Initiator with a slip plane between an ignition charge and an output charge |
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| US6761509B2 (en) * | 2002-07-26 | 2004-07-13 | Jan Erik Jansson | Concrete module for retaining wall and improved retaining wall |
| DE60334711D1 (de) | 2002-07-30 | 2010-12-09 | Karykion Inc | Zusammensetzungen aus ezetimib und verfahren zur behandlung von mit cholesterin zusammenhängenden gutartigen und bösartigen tumoren |
| US6960047B2 (en) * | 2002-08-02 | 2005-11-01 | Innovative Technology Application, Inc. | Protection barrier apparatus |
| EP1529061B1 (en) | 2002-08-06 | 2008-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Method for isolating an intestinal cholesterol binding protein |
| WO2004043457A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders |
| CA2517571C (en) | 2003-03-07 | 2011-07-05 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| EP1626954A2 (en) | 2003-05-05 | 2006-02-22 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of trans-isomers of diphenylazetidinone derivatives |
| US20040259179A1 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-23 | Gerd Assmann | Sterol markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of atherosclerotic disease |
| US7002008B2 (en) * | 2003-06-16 | 2006-02-21 | Bomi Patel Framroze | Process for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-azetidin-2-one |
| JP2005015434A (ja) | 2003-06-27 | 2005-01-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤 |
| EP1660456A2 (en) | 2003-08-25 | 2006-05-31 | Microbia Inc. | Quaternary salt derivatives of 1,4-diphenylazetidin-2-ones |
| WO2005021497A2 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Microbia, Inc. | Tethered dimers and trimers of 1,4-diphenylazetidn-2-ones |
| EP1522541A1 (en) | 2003-10-07 | 2005-04-13 | Lipideon Biotechnology AG | Novel hypocholesterolemic compounds |
| WO2005044256A1 (en) | 2003-10-30 | 2005-05-19 | Merck & Co., Inc. | 2-azetidinones as anti-hypercholesterolemic agents |
| WO2005042692A2 (en) | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Forbes Medi-Tech Inc. | A method of inhibiting the expression of genes which mediate cellular cholesterol influx in animal cells and inhibiting the production of proteins resulting from the expression of such genes using cholesterol absorption inhibitors |
| EP1680189A2 (en) * | 2003-11-05 | 2006-07-19 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| ATE369335T1 (de) | 2003-11-10 | 2007-08-15 | Microbia Inc | 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-one |
| AU2003282384A1 (en) | 2003-11-24 | 2005-06-08 | Hetero Drugs Limited | A novel process for ezetimibe intermediate |
| US20070099891A1 (en) | 2003-12-17 | 2007-05-03 | Kouichi Kino | Medicinal compositions and combinations |
| ATE485267T1 (de) | 2003-12-23 | 2010-11-15 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung |
| AU2004308332B2 (en) | 2003-12-23 | 2008-04-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
| GB0329778D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20050171080A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-08-04 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Polymorphs of ezetimibe and process for preparation thereof |
| WO2005066120A2 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for asymmetric synthesis of hydroxy-alkyl substituted azetidinone derivatives |
| JP4590417B2 (ja) | 2004-01-16 | 2010-12-01 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ｎｐｃ１ｌ１（ｎｐｃ３）およびこのリガンドの同定方法 |
| RS20060437A (sr) | 2004-01-20 | 2008-11-28 | Panacea Boitec Ltd., | Farmaceutski sastavi koji sadrže više primarne alkohole i ezetimib i postupak za njihovo dobijanje |
| DE102004025072A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Diphenyl-azetidinon-Derivaten |
| ATE376997T1 (de) | 2004-05-21 | 2007-11-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Verfahren zur herstellung von 1,4- diphenylazetidinon-derivaten |
| WO2006017257A2 (en) | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Phenomix Corporation | Azetidinone derivatives |
| US20060046996A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-02 | Kowa Co., Ltd. | Method for treating hyperlipidemia |
| EP1807070A1 (en) * | 2004-09-29 | 2007-07-18 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists |
| US20060160785A1 (en) | 2004-12-03 | 2006-07-20 | Judith Aronhime | Ezetimibe polymorphs |
| EP1831162B1 (en) | 2004-12-20 | 2012-10-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the synthesis of azetidinones |
| IL166149A0 (en) | 2005-01-05 | 2006-01-15 | Hadasit Med Res Service | Use of ezetimibe and amiodarone in protection against beta-amyloid neurotoxicity |
| WO2006086562A2 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Microbia, Inc. | Phenylazetidinone derivatives |
| WO2006102674A2 (en) | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Microbia, Inc. | Diphenylheterocycle cholesterol absorption inhibitors |
| BRPI0609614A2 (pt) | 2005-04-04 | 2010-04-20 | Univ Pontificia Catolica Chile | uso de ezetimiba na prevenção e tratamento de litìases de colesterol na árvore biliar |
| US20080194494A1 (en) | 2005-04-26 | 2008-08-14 | Microbia, Inc. | 4-Biarylyl-1-Phenylazetidin-2-One Glucuronide Derivatives for Hypercholesterolemia |
| US20090131395A1 (en) | 2005-05-05 | 2009-05-21 | Microbia, Inc. | Biphenylazetidinone cholesterol absorption inhibitors |
| WO2006122186A2 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Microbia, Inc. | 1,4-diphenyl-3-hydroxyalkyl-2-azetidinone derivatives for treating hypercholestrolemia |
| MX2007014172A (es) | 2005-05-11 | 2008-04-02 | Microbia Inc | Procedimiento para la produccion de 4-bifenililacetidina-2-onas fenolicos. |
| TW200740752A (en) | 2005-05-13 | 2007-11-01 | Microbia Inc | 4-Biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones |
| JP2008545700A (ja) | 2005-05-25 | 2008-12-18 | マイクロビア インコーポレーテッド | ４−（ビフェニリル）アゼチジン−２−オンホスホン酸類の製造方法 |
| US7696177B2 (en) | 2005-06-15 | 2010-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
| WO2006134604A1 (en) | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | Combination composition of cholesterol absorption inhibitor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a (hmg-coa) reductase inhibitor |
| UY29607A1 (es) | 2005-06-20 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| AR057383A1 (es) | 2005-06-22 | 2007-12-05 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| WO2006137080A1 (en) | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Manne Satyanarayana Reddy | Improved process for the preparation of ezetimibe |
| AR056866A1 (es) | 2005-06-22 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, una formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| AR054482A1 (es) | 2005-06-22 | 2007-06-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias |
| AR057380A1 (es) | 2005-06-22 | 2007-11-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos |
| AR057072A1 (es) | 2005-06-22 | 2007-11-14 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| EP1741427A1 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-10 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe |
| WO2007008541A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc. | Cellular cholesterol absorption modifiers |
| WO2007008529A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc | Celullar cholesterol absorption modifiers |
| US20100119525A1 (en) | 2005-08-01 | 2010-05-13 | Mount Sinai Schoool Of Medicine Of New York University | Method for extending longevity using npc1l1 antagonists |
| WO2007015161A1 (en) | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Warner-Lambert Company Llc | Novel substituted azetidinones |
| WO2007017705A1 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-15 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of azetidinones |
| US20070049748A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Uppala Venkata Bhaskara R | Preparation of ezetimibe |
| BRPI0605934A2 (pt) | 2005-09-08 | 2009-05-26 | Teva Pharma | processos para a preparação de ( 3r, 4s) - 4 - ( (4-benziloxi ) fenil ) - 1 - ( 4 - fluorofenil ) - 3 - ( (s) - 3 - ( 4 - fluorofenil ) - 3 - hidroxipropil) - 2 - azetidinona, um intermediário para a sìntese da ezetimiba |
| TW200806623A (en) * | 2005-10-05 | 2008-02-01 | Merck & Co Inc | Anti-hypercholesterolemic compounds |
| TW200803868A (en) | 2005-11-15 | 2008-01-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel method for treating hyperlipidemia |
| DE102005055726A1 (de) | 2005-11-23 | 2007-08-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Hydroxy-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US7498431B2 (en) * | 2005-12-01 | 2009-03-03 | Bomi Patel Framroze | Process for the preparation of chiral azetidinones |
| HUP0501164A2 (en) | 2005-12-20 | 2007-07-30 | Richter Gedeon Nyrt | New industrial process for the production of ezetimibe |
| AU2006331770A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist |
-
2002
- 2002-07-05 GB GBGB0215579.4A patent/GB0215579D0/en not_active Ceased
- 2002-10-14 SA SA2230379A patent/SA02230379B1/ar unknown
-
2003
- 2003-01-07 UA UA20041210110A patent/UA78564C2/uk unknown
- 2003-06-30 TW TW092117830A patent/TW200404058A/zh unknown
- 2003-07-01 JP JP2004518920A patent/JP2006501184A/ja active Pending
- 2003-07-01 BR BR0312280-8A patent/BR0312280A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-01 NZ NZ537124A patent/NZ537124A/en unknown
- 2003-07-01 RU RU2004137279/04A patent/RU2333199C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-01 WO PCT/GB2003/002811 patent/WO2004005247A1/en not_active Ceased
- 2003-07-01 EP EP03762763A patent/EP1521742A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-01 CN CNA2007101050883A patent/CN101058556A/zh active Pending
- 2003-07-01 MX MXPA04012936A patent/MXPA04012936A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-01 PL PL03374725A patent/PL374725A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-07-01 CA CA002491789A patent/CA2491789A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-01 US US10/519,897 patent/US7470678B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-01 CN CNB038158949A patent/CN100528842C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-04 AR ARP030102439A patent/AR041185A1/es unknown
- 2003-07-04 UY UY27882A patent/UY27882A1/es unknown
-
2004
- 2004-12-16 IL IL16582004A patent/IL165820A0/xx unknown
- 2004-12-22 ZA ZA200410340A patent/ZA200410340B/en unknown
-
2005
- 2005-01-03 NO NO20050016A patent/NO20050016L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-01-13 IS IS7648A patent/IS7648A/is unknown
-
2008
- 2008-02-28 RU RU2008107146/04A patent/RU2008107146A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1521742A1 (en) | 2005-04-13 |
| UY27882A1 (es) | 2004-02-27 |
| US7470678B2 (en) | 2008-12-30 |
| WO2004005247A1 (en) | 2004-01-15 |
| CN101058556A (zh) | 2007-10-24 |
| RU2008107146A (ru) | 2009-09-10 |
| TW200404058A (en) | 2004-03-16 |
| NO20050016L (no) | 2005-03-01 |
| AU2003242850A1 (en) | 2004-01-23 |
| RU2004137279A (ru) | 2005-09-10 |
| ZA200410340B (en) | 2005-10-20 |
| IL165820A0 (en) | 2006-01-15 |
| UA78564C2 (en) | 2007-04-10 |
| CN100528842C (zh) | 2009-08-19 |
| RU2333199C2 (ru) | 2008-09-10 |
| JP2006501184A (ja) | 2006-01-12 |
| GB0215579D0 (en) | 2002-08-14 |
| CA2491789A1 (en) | 2004-01-15 |
| IS7648A (is) | 2005-01-13 |
| AR041185A1 (es) | 2005-05-04 |
| PL374725A1 (en) | 2005-10-31 |
| US20050239766A1 (en) | 2005-10-27 |
| BR0312280A (pt) | 2005-04-12 |
| NZ537124A (en) | 2008-03-28 |
| MXPA04012936A (es) | 2005-05-16 |
| CN1665783A (zh) | 2005-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA02230379B1 (ar) | مشتقات بنزوثيازيبين وبنزوثياديازبيين ذات نشاط مثبط لنقل حامض الصفراء لعلاج زيادة الدهون في الدم | |
| AU2002222228B2 (en) | Chemical compounds | |
| RU2305681C2 (ru) | Производные бензотиадиазепина, способ их получения (варианты) | |
| AU2002331927B2 (en) | Benzothiazepine derivatives for the treatment of hyperlipidaemia | |
| JP4441261B2 (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| AU2003240079B2 (en) | Peptides derivatives comprising thiazepine group for the treatment of hyperlipidemic conditions | |
| EP1427718B1 (en) | Benzothiepine ileal bile acid transport inhibotors | |
| ZA200408548B (en) | Benzothiadiazepine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
| UA77209C2 (en) | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives inhibiting bile acid ileal transfer, their use for treatment of hyperlipidaemia, method for their manufacture (variants), pharmaceutical composition (variants) |