SA03230565B1 - محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2 - Google Patents

محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2 Download PDF

Info

Publication number
SA03230565B1
SA03230565B1 SA3230565A SA03230565A SA03230565B1 SA 03230565 B1 SA03230565 B1 SA 03230565B1 SA 3230565 A SA3230565 A SA 3230565A SA 03230565 A SA03230565 A SA 03230565A SA 03230565 B1 SA03230565 B1 SA 03230565B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
leu
ile
ala
gln
artificial
Prior art date
Application number
SA3230565A
Other languages
English (en)
Other versions
SA03230565A (ar
Inventor
روبرت جوزيف اسفورت
ويسلام آدام مزور
Original Assignee
ذي بروكتر آند جامبل كومبانى
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ذي بروكتر آند جامبل كومبانى filed Critical ذي بروكتر آند جامبل كومبانى
Publication of SA03230565A publication Critical patent/SA03230565A/ar
Publication of SA03230565B1 publication Critical patent/SA03230565B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57509—Corticotropin releasing factor [CRF] (Urotensin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

الملخص: يتم توفير مشتقات من عامل إطلاق الكورتيكوتروبين، وأحماض نووية تحمل شفرتها، والتي تكون فعالة في علاج أمراض يتوسط فيها مستقبل عامل إطلاق الكورتيكوتروبين-2 (CRF2R) مثل إضطراب النمو العضلي.

Description

محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -؟ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع باستخدام ببتيدات جديدة؛ وأحماض عضوية تحمل شفرتهاء لعلاج الاضطرابات التي يتوسط فيها 18ر01817. ‎CRFR‏ والليجاندات ° وهناك على الأقل اثنين من مستقبلات عامل اطلاق الكورتيكوتروبين ‎(CRF)‏ ‏المعروفة حاليا وهما ‎CRER‏ و 018218 واللذان ينتميان لعائلة المستقبل المتحد مع البروتين ‎(GPCR) G-‏ ويؤدي التنشيط بمحفز 018,18 أو 011718 إلى تحفيز لإنزيم أدينيلات سيكليز. ويحفز إنزيم أدينيلات سيكليز تكوين ‎CAMP‏ والذي له بدوره العديد من التأثيرات وتتضمن تنشيط بروتين كينيز ‎of‏ إطلاق الكالسيوم داخل ‎LORD)‏ وتنشيط بروتين كينيز المنشط بميتوجين ‎MAP)‏ كينيز). وفي دراسات أخرى» يشير التحسن في تخليق ثالث فوسفات إينوسيتول داخل الخلايا بعد ‎Jay SED‏ بمحفز مستقبلات ‎«CRF‏ إلى أن ‎CRFRs‏ تتحد أيضا مع ‎.Gouq‏ ‏وقد تم استتساخ ‎CRFR‏ و ‎CRF,R‏ من الانسان؛ الجرذان؛ ‎cohol‏ ‏: الدجاج؛ الابقارء سمك القط؛ الضفادع؛ والأغنام. وكل من 081:18 و 0121 له ‎VO‏ نمط توزيع 8 0 وفي الانسان تم استنساخ ثلاثة صور متناظرة؛ ألفا وبيتا وجاماء من المستقبل ‎LCRFR‏ ومماثلات ‎Wl‏ وبيتا 01817218 تم التعرف عليها في الفثران. وهناك العديد من ليجاندات / محفزات ‎CRFRS‏ المعروفة وتشضمل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين (او هرمون اطلاقه؛ ‎CRF‏ او ‎(CRH‏ يوروكورتين ]؛ يوروكورتين ]1 (أو الببتيد المرتبط بسترسكوبين)؛ يوروكورتين ‎TIT‏ (أو ‎٠‏ سترسكوبين)؛ يوروتنسين ]؛ سوفاجين وغيرها من الببتيدات المتعلقة بذلك. ويرتبط ‎CRF‏ مع وينشط 827,18© و ‎CRF .CRF,R‏ هو معدل رئيسي لاستجابة الجسم للاجهاد. ويتحكم هذا الببتيد ذو ١؛‏ حمضا أمينيا في مجموعة كبيرة من العمليات العصبية؛ الهرمونية؛ والمناعية بصفته المعامل التنظيمي الرئيسي في المحور
الهرموني الغدة التحت مهادية - الغدة النخامية - الغدة الكظرية (محور ‎(HPA‏ ‏وعلاوة على ذلك؛ هناك ‎Biles‏ أساسي في التتابع بين كل ليجاندات ‎CRFR‏ المعروفة. وعلاوة على ذلك؛ تم تحديد اثنين من ليجاندات 0101214 ‎AEN)‏ يوروكورتين 11 (او الببتيد المتعلق بسترسكوبين) ويوروكورتين ]11 (سترسكوبين). وقد تم تحديد هذه © الببيتدات من عدة طوائف من الثدييات والاسماك. ويمكن تمييز ‎CRFRS‏ عن المستقبلات التي ليست 01811؛ فارماكولوجيا عن طريق استخدام محفزات او مثبطات انتقائية للمستقبل. وتفيد هذه المحفزات والمثبطات الاتتقائية إلى جانب الفئران المنزوع منها ‎«CRFR‏ في تحديد أي مستقبل ‎CRF‏ يتوسط في استجابة بيولوجية محددة. ‎Ye‏ وقد تم اثبات دور ‎CREIR‏ بوضوح. وتظهر الفئران التي ازيل منها جين ‎CRF IR‏ (منزوعة ‎(CRFR‏ إعاقة في الاستجابة للاجهاد وسلوك مخفض ممائفل للتوتر العصبي. ‎CRFIR‏ هو عامل وسيط رئيسي في محور ‎HPA‏ وتحديداء يقوم ‎«CRF‏ الذي يتم إطلاقه من الغدة التحت مهادية ونقله إلى الغدة النخامية الامامية عن طريق النظام التحت مهادي - النخامي الناقل؛ بالتفاعل مع 081,18 الموجود على ‎Vo‏ الخلايا الموجودة في الغدة النخامية الأمامية. والتحفيز بمحفز 011,18 يتسبب في اطلاق ‎ACTH‏ من ‎WA‏ الغدة النخامية الامامية إلى الدورة الدموية. ويرتبط 1+ الذي تم إطلاقه مع مستقبل ‎ACTH‏ الموجود على خلايا قشسرة الغدة الكظرية؛ مما ينتج عنه إطلاق الهرمونات الكظرية وتتضمن الكوريتكوتيرويدات. وتتوسط الكورتيكوستيرويدات في العديد من التأثيرات وتشمل دون تحديد؛ تثبيط ‎٠‏ الجهاز المناعي عن طريق آلية تتضمن ضمور الغدة الثيموسية والطحال. ولذلك يتسبب تنشيط :1877© بشكل غير مباشر في التنظيم التنازلي للجهاز المناعي عن طريق محور ‎HPA‏ ‏ودور 0147216 هو أقل وضوحا. وفي الفثران التي أزيل منها جين ‎CRF,R‏ ‏(منزوعة 014126) تم توضيح أن هناك إعاقة أو انخفاض في مستوى التغذية بعد ‎YO‏ التحفيز بواسطة يوروكورتين؛ نقص التمدد الوعائي؛ ولكن الاستجابة للاجهاد كانت طبيعية. وأظهرت التجارب على 01:18 أن 01728 مسئول عن تأثيرات محفزات
-- ‎CRFR‏ الخافضة لضفط الدم / الموسعة للاوعية وعن الانخفاض في مستوى التغذية الملاحظ بعد معالجة الفثران بمحفزات ‎.CRFR‏ ‏ضمور وتضخم العضلات الهيكلية وعلاوة على ذلك؛ يدخل 181214 في تعديل ضمور العضلات الهيكلية © وتحفيز تضخمها. والعضلات الهيكلية هي نسيج مرن؛ يتكيف بسهولة مع التغيرات تبعا للمتطلبات الفسيولوجية أثناء الحركة او تبعا للمتطلبات الأيضية. ويشير التضخم إلى زيادة في حجم وكتلة العضلات الهيكلية بينما يشير الضمور إلى نقص الكتلة العضلية. وينتج الضمور العضلي الهيكلي الحاد عن عدة اسباب تشمل دون تحديد؛ عدم استخدام العضلات عقب الجراحة؛ الراحة السريرية؛ او كسور العظام؛ قطع ‎Ye‏ الاعصاب/ تلف الأعصاب نتيجة إصابة الحبل الشوكي؛ أمراض المناعة الذاتية؛ او الأمراض المعدية؛ استخدام الجلوكوكورتيكويد لحالات مرضية أخرى؛ التقيح الجرثومي نتيجة العدوى او اسباب أخرى؛ نقص التغذية نتيجة المرض او قلة الطعام؛ والسفر في الفضاء. ويحدث الضمور العضلي الهيكل عن طريق عمليات بيولوجية طبيعية؛ ومع هذا وفي بعض الحالات الطبية تتسبب هذه العملية البيولوجية الطبيعية ‎٠‏ في مستوى عالي من الضمور العضلي على سبيل المثال؛ يمثل الضمور العضلي الهيكلي الحاد عائقا واضحا عند إعادة تأهيل المرضى بعد فترات عدم الحركة والتي تشمل جون تحديد؛ تلك المصاحبة لعمليات العظام. وفي هذه الحالات؛ تكون فترة التأهيل المطلوبة لعكس الضمور العضلي غالبا أطول بكثير من الفترة الزمتية المطلوبة لاصلاح الإصابة الاساسية. ويمثل هذا الضمور الحاد نتيجة عدم الاستخدام ‎٠‏ - مشكله واضحة في كبار السن؛ والذين قد يعانون بالفعل من نقص واضح في وظيفة وحجم العضلات نتيجة لتقدم السن؛ لأن هذا الضمور يمكن ان يؤدي إلى إعاقة مستديمة وحدوث وفيات مبكرة. وقد ينتج ضمور العضلات الهيكلية أيضا من حالات مرضية مزمنة مثل الهزال المصاحب للسرطان؛ الالتهاب المزمن؛ هزال الايدزء مرض الانسداد الرثوي ‎Yo‏ المزمن ‎(COPD)‏ هبوط القلب الاحتقاني؛ الاضطرابات الجينية (الوراثية) ‎Wa‏ ‏اضطرابات النمو العضلي؛ امراض الضمور العصبي؛ ونقص الحجم العضلي
(المرتبط يتقدم السن) وفي هذه الحالات المرضية المزمنة؛ يمكن أن يؤدي الضمور العضلي الهيكلي إلى فقدان مبكر للقدرة على الحركة؛ مما يضيف إلى خطوة حدوث الأمراض المصاحبة للمرض. وهناك القليل معروف عن العمليات الجزيئية التي تتحكم في ضمور تضخم © العضلات الهيكلية. وبينما تختلف إشارة بدء الضمور العضلي الهيكلي في مختلف أنواع الاحداث الضمورية الأولية؛ تحدث عدة تغيرات حيوية كيميائية معروفة في الليفة العضلية المصابة؛ وتتضمن نقص في تخليق البروتين وزيادة في تكسيره وتغيرات في كلا من أيزوزايمات البروتين الإنزيمي الانقباضي والأيضي بالتي تتميز بتغير الالياف البطئ (أيض اكسدة عالي / صور متماثلة من البروتين الانقباضي ‎Ye‏ البطئ) إلى السريع (أيض تحلل جلوكوزي ‎Je‏ / صور متمائلة من البروتين الانقباضي السريع). والتغيرات الأخرى التي تحدث في العضلات الهيكلية؛ ‎dein‏ ‏فقدان التغذية الدموية وتعديل تركيب النسبي البيني خارج الخلايا. وكلا من التغير العضلي السريع والبطئ يظهران ضمور في الظروف المناسبة؛ حيث يعتمد الفقدان العضلي النسبي على محفز أو حالة ضمورية محددة. والأهم من ذلك؛ يتم تنظيم كل ‎V0‏ هذه التغيرات بشكل متناسق ويتم حدوثها تبعا للتغيرات في الاحتياجات الفسيولوجية والأيضية. ‎١‏ ‏والعمليات التي تتسبب في الضمور والتضخم العضلي ملاحظة في طوائف الثدييات المختلفة. وأظهرت عدة دراسات ان العمليات الجرئية؛ الخلوية والفسيولوجية الرئيسية نتفسها تحدث أثتاء الضمور في كلا من القوارض والاتسان. ولذلك تم وبتجاح ‎Ye‏ استخدام نماذج الضمور العضلي الهيكلي في القوارض لفهم وتوضيح استجابة الضمور في الانسان. على سبيل المثال؛ الضمور الناتج عن مختلف الاسباب في القوارض والانسان يتسبب في تغيرات متماثلة في الصفات التشضريحية العضلية وتركيبها النسيجي. وعلاوة على ذلك؛ اظهرت عدة عوامل انها تقوم بتنظيم الضمور العضلي الهيكلي في كلا من القوارض والانسان. وهذه العوامل تتضمن الستيرويدات ‎Yo‏ البنائية؛ هرمون؛ عامل النمو ‎T‏ الممائل للانسولين» محفزات البيتا الادرينالينية؛
-- ومحفزات ‎.CRF,R‏ ومعا توضح هذه البيانات أن الضمور العضلي الهيكلي تنتج عن أليات متماثئلة في كلا من القو ارض والانسان. وبينما اتضح ان هناك بعض العو امل التي تنظم الضمور الهيكلي والتي تستخدم في الانسان لهذا الغرضء فإن هذه العوامل لها تأثيرات جانبية غير مرغوبة © مثل تضخم عضلة القلب؛ الأورام؛ النمو الزائد لشعر الجسم؛ وظهور صفات ذكورة لدى النساء؛ زيادة معدل الأمراض والوفيات؛ تلف ‎3S‏ نقص جلوكوز ‎pad‏ آلم العظام والعضلات ¢ زيادة تضخم الانسجة تسارع ضربات القلبء؛ والاستسقاء (الأوديما) ‎٠‏ وحالياء لا توجد علاجات شديدة الفعالية وانتقائية لعلاج أيا من الضمور العضلي الهيكلي الحاد او المزمن. ‎١‏ اضطرابات النمو العضلي تتضمن اضطرابات النمو العضلي مجموعة من الاضطر ابات العضلية الموروثة التقادمية؛ والتي تتميز إكلينيكيا بتوزيع انتقائي للوهن العضلي. والصورتين الشائعتين من اضطراب النمو العضلي هما اضطراب درشين ‎(Duchenne)‏ وبيكر ‎«(Becker)‏ وكلاهما ينتج عن وراثة طفرة في جين؛ 'ديستروفين"؛ والموجود في ‎VO‏ الموقع ‎Xp2l‏ والاضطرابات الأخرى تشمل دون تحديد؛ اضطراب النمو العضلي على مستوى حزام الذراعين والذي ينتج عن طفرة في عدة موائع وراثية جينية وتشمل ‎p94‏ كالبين؛ أدهالين ؛ ‎Tle‏ ساركوجلايكان ؛ وبيتا - ساركوجلايكان؛ الاضطراب العضلي اللوجهي - اللوحي - العضدي ‎(Landouzy-Dejerine)‏ ‏اضطراب النمو العضلي ‎(gps‏ واضطر اب ‎Emery-Dreifuss‏ العضلي. ‎gal els‏ اضطراب ‎(shea) Duchenne‏ والتي تظهر تحديدا وبشكل حصري تقريبا في الذكور ؛ تشمل المشية المتهادية المشي على اصابع القدمين؛ انحناء الظهر ‎ALO‏ السقوط المتكرر ؛ وصعوبة الوقوف من الجلوس وارتقاء السلالم. وتبدأ الأعراض عند سن 77ل أعوام ويصبح المرضى مقعدين عن الحركة في المقاعد المتحركة عند سن ‎٠‏ عام وقد يتوفون عند سن ‎Yo‏ عام تقريبا نتيجة لمضاعفات في الجهاز ‎YO‏ التنفسي ‎٠‏ والعلاج المتوفر حاليا لهذا الاضطراب ‎Jay‏ إعطاء بريدنيزون (كورتيكوسترويد)؛ والذي مع كونه علاج غير شفائي؛ فهو يبطئ من الانخفاض في
_V- ‏القوة العضلية ويؤخر الاعاقة. ويعتقد أن الكورتيكوستيرويدات مثل البريدنيزون تعمل‎ ‏بتثبيط تنشيط الخلايا المناعية وغزوها واللذان ينتجان عن تلف الالياف العضلية الناتج‎ ‏عن المرضى. ولسوء الحظ؛ يتسبب العلاج بالكورتيكوستيرويد هو الآخر في ضمور‎ ‏العضلات الهيكلية والذي يلغي بعض التأثير المفيد المحتمل لتثبيط الاستجابة المناعية‎ ‏في هؤلاء المرضى. ولذلك؛ ما تزال هناك حاجة ملحة للتعرف على عوامل علاجية‎ © ‏تبطئ تلف الألياف العضلية وتؤخر ظهور الاعاقة في مرضى اضطرابات النمو‎ ‏العضلي؛ وتكون في الوقت نفسه ذات درجة أقل من الضمور العضلي الهيكيلي من‎ ‏العلاجات الحالية.‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏وبالتحديد؛‎ (CRF,R ‏يوفر هذا الاختراع ببتيدات مفصولة تعمل كمحفزات‎ ٠١ «CRF ‏يوفر الاختراع ببتيد مفصول؛ أو حمض نووي يحمل شفرته؛ والذي يكون‎ ‏سوفاجين؛ يوروتنسين ]؛ او‎ IIT ‏يوروكورتين‎ IT ‏يوروكورتين ]؛ يوروكورتين‎ ‏مشتقات ببتيدية متعلقة بها. ويوفر الاختراع كذلك تركيبة صيدلية تشتمل على كمية‎ ‏آمنة وفعالة من ببتيد الاختراع المفصول ومادة مسوغة مقبولة صيدليا. ويوفر‎ ‏معملية تشتمل على ببتيد مفصول في صورة وحدة جرعة‎ do gene Lad ‏الاختراع‎ Vo ‏وتعليمات لاستخدامها.‎ ‏او حمض نووي يحمل شفرته؛ او تركيبة صيدلية؛ او‎ cain ‏ويكون إعطاء‎ ‏مجموعة معملية لهذا الاختراع؛ لشخص يحتاج لذلك؛ فعالا في علاج أمراض يتوسط‎ ‏ضمور العضلات. ويوفر الاختراع كذلك جسم مضاد خاص‎ Jie ‏فيها‎ 08 ‏ببتيدات الاختراع. واخيراء يوفر الاختراع استخدام ببتيد الاختراع؛ او الحمض‎ ٠ ‏النووي الذي يحمل شفرته؛ في تصنيع دواء لعلاج اضطراب يتوسط 0181214 فيه في‎ ‏شخص يحتاج له.‎ :)1( ‏يتضمن هذا الاختراع ببتيدات مفصولة غير اصلية لها الصيغة‎ ‏ألفا - بيتا - جاما - دلتا - إبسيلون - زيتا - إيتا - ثيتا‎ ‏حيث فيها:‎ Yo
-A- ‏وفيه‎ ¢X XXX Xs Xs ‏(أ) ألفا تتضمن تتابع الصيغة‎ 0 ‏تل‎ (E (A mil ‏مختارة كلا من المجموعة المتكونة من‎ X39 ‏ركد ركز‎
Z ‏1و‎ SQ PN
VT PL 1 ‏را مختارة من المجموعة المتكونة من ل‎
VT 8 Pal A ‏مختارة من المجموعة المتكونة من‎ Xi o
N ‏و‎ 1/1 iL I ‏مختارة من المجموعة المتكونة من‎ X ‏من‎ Baa ‏مختارتان على‎ Xo ‏و‎ Xg ‏حيث‎ «SXDX jg ‏(ب) بيتا تتضمن تتابع الصيغة‎ ¢V ‏آو‎ «I ‏و‎ VTP ‏مختارة من‎ Xj ‏حيث:‎ 6X XX 3 ‏جاما تتضمن تتابع الصيغة‎ (2)
D 0 »)8 ‏نافثيل ألانين (وتمثيله‎ cA ‏ويك و كر مختارتان كل على حدة من‎ 5 ٠ tyes W VTS RQ ‏على 1ل ]1 كل ل الل ال ل‎ ‏حيث‎ X14X 5X6 ‏(د) دلتا تتضمن تتابع له الصيغة‎ i tM ‏ركز مختارة من 1 ,1 و‎ tM ‏ركز مختارة من ,1 و‎ ‏مختارة من و أل © و ؛‎ Xi Vo ‏حيث‎ «X17X 8X 19X20X51 ‏(ه) إبسيلون تتضمن تتابع له الصيغة‎ ‏0؛‎ SNE ‏كل‎ «TL IV ‏مختارة من‎ Xi ‏1؛‎ 5 A VM ‏ركز مختارة من بل‎ tM ‏و‎ LF I ‏مختارة من‎ Xo tH oN ED ‏مختارة من‎ Xp Ye. ‏11و ؛‎ 0 I VL ‏مختارة من‎ Xp ‏حيث:‎ Xp X23 X54 Xs ‏(و) زيتا يتضمن تتابع الصيغة‎ ‏5و 1؛‎ ED (A mit ‏بكر مختارة من‎ ‏و 1؛‎ K nit ‏مختارة من‎ Xp;
CY ‏برل مختارة من أنه الاغئ) ف تل كل آل 9 1 و‎ YO ‏كل ال 90و ؛‎ ID ‏كل‎ nit ‏مختارة من‎ Xs
: a ‏حيث:‎ XoeXp7X08X00X 30X31 ‏(ز) ايتا يتضمن تتابع الصيغة‎ ‏5؛‎ 5Q (N ‏دل 6 كل عل‎ (A ‏مي مختارة من‎ ‏؛‎ 5M (LIE ‏بي مختارة من لل‎ ‏كل كل و 1و 7؛‎ (A ‏يي مختارة من‎ ‏كل كل لا 11و ؛‎ (A ‏مختارة من‎ Xy © ‏؛‎ 5Q (NK H ‏مختارة من‎ X30 ‏و ك؛‎ A ‏مختارة من‎ X5 ‏تتضمن تتابع الصيغة ريكتوكتو و7 وات ورور اا[ رراتريال,؛ حيث:‎ Uh ‏(ح)‎ ‎¢T ‏تل 11و‎ (A ‏مختارة من‎ Xs; ¢T ‏نه 14 5و‎ (N dE D (A ‏مختارة من‎ X33 ٠
R ‏و‎ A ‏مختارة من‎ X55 ‏9و ؛‎ (NL ‏كل‎ IH E ‏مختارة من‎ X36 ‏]10و 7؛‎ (LIF ‏مختارة من‎ X37 tM ‏و‎ 1 (LL ‏مختارة من‎ X33 ¢Q NED ‏مختارة من ل‎ X39 Vo (T 5S R «Q NK ‏ل‎ HE D (A ‏مختارة من‎ Xa ‏و 7؟؛ وبديلاتها.‎ 1 oF (A ‏كر مختارة من‎ ‏كل الوثائق المذكورة في هذا الاختراع؛ تدخل في أجزاء المهمة؛ كمراجع في‎ ‏هذا الوصف؛ ولا يعتبر ذكر أي من هذه الوثائق اعترافا باسبقيتها فيما يتعلق بمجال‎ ‏هذا الاختراع.‎ ٠ ‏قائمة التتابعات‎ ‏مختلف البروتينات وتتابعات قطعة البروتين التي ترتبط مع‎ Y= ‏يوضح جدول‎ ‏وتدخل هذه التتابعات المختارة ضمن رقم (أرقام) الموقع في‎ (CRF ‏مستقبلات‎ ‏المناظرة وأنواع الحيوانات المذكورة منهاء وكذلك أرقام‎ Derwent ‏أو‎ Genbank ‏المواقع لتتابعات النيوكليوتيد المرتبطة بها والتي تحمل شفرة تتابعات حمض أميني‎ YO
“Yea ‏متطابقة أو متطابقة إلي حد كبير. ويتم توضيح هذه التتابعات المعروفة والتتابعات‎ ‏الجديدة للاختراع في هذه القائمة.‎
GB ‏أرقام الموقع‎ | (GB) Genbank ‏وصف التتابع رقم تتابع الطائفة رقم موقع‎ ‏المتعلق بها‎ (D) ‏أو‎ | (D) (SP) Swiss-Prot ‏الحمض الاميني أو‎ ‏لتتابع النيوكليوتيد‎ ©8
AC 109828 (GB) AF038633 ‏قطعة من شقوق‎ Homo 7 ‏قطعة يوروكورتين‎
AX 015619 (GB) | 177 —AY ‏للحمض الاميني‎ (GB) | Sapiens I
AV 708591 (GB)
AV 708591 (GB)
AAZ 35707 (D)
AAT 73432 (D)
EE
Ved =VY ‏للحمض الاميني‎ (GB) | Sapiens 1 ١١7 -١18 ‏للحمض الاميني‎ (GB) | Sapiens I
AC 090195 (GB) 6700571 ‏قطعة من شقوق‎ Homo A ‏قطعة هرمون‎
AC 090196 (GB) | ٠44-١94 ‏للحمض الاميني‎ )63( | Sapiens ‏اطلاق‎ ‎BC 002599 (GB) ‏كورتيكوتروبين‎ ‎AC 021240 (GB)
E 00245 (GB)
M 22853 (GB) Ovis ‏كورتيكوتروبين‎ ‎Em ‎sa souvagei
-١١- ‏الوصف التفصيلى‎ ‏التعريفات‎ ‏فيما يلي قائمة بالتعريفات وللعبارات المستخدمة في هذا الوصف.‎ ‏تعني أي مركب ويتضمن دون تحديد؛ أجسام مضادة؛ يقوم بتشيط‎ jad «CRF ‏تشمل دون تحديد‎ CRFR ‏مستقبل ما. علي سبيل المشال؛ محفزات‎ © ‏سوفاجين‎ <I ‏يوروتنسين‎ JIT ‏يوروكورتين»؛ يوروكورتين ]1؛ يوروكورتين‎ ‏ومماثلاتها.‎ ‏"جسم مضاد" في صورة النحوية المختلفة؛ يعني جزيئات جلوبيولين مناعي‎ ‏وأجزاء نشيطة مناعيا منهاء أي جزيئات تحتوي علي موقع ارتباط بالانتيجين والذي‎ ‏يرتبط بشكل خاص مع الانتيجين. وهذا الوصف "جسم مضاد مفصول" يعني جسم‎ ٠ ‏مضاد تم فصله جزئيا أو كليا من البروتينات والجزيئات العضوية الطبيعية المرتبطة‎ ‏بها في الطبيعة.‎ ‏"قابلية الارتباط" تعني ميل ليجاند للتفاعل مع مستقبل ما وتتناسب عكسيا مع‎ ‏محدد. ويمكن قياس ثابت‎ CRFR- CRF ‏ثابت الانحلال (التفكيك) لتفاعل الليجاند‎ ‏الانحلال مباشرة بطرق الارتباط بالتشبع؛ بالتنافس أو بالحركيات أو بشكل غير مباشر‎ Vo ‏عن طريق طرق تتضمن تحاليل وظيفية ونقاط نهائية.‎ ‏"لجسم مضاد مخلق" تعني جسم مضاد يحتوي عناصر تركيبية من اثنين أو‎ ‏أكثر من جزيئات جسم مضاد؛ أي من طوائف حيوانية مختلفة. والاجسام المضادة‎ ‏أجسام مضادة تعرف باسم "اجسام مضادة محولة بشريا"‎ yaad ‏المختلفة تشمل دون‎ ‏والتي تشمل دون تحديد أجسام مضادة مخلقة محضرة بطريقة تعريف باسم ترقيع‎ ٠ ‏منطقة تحديد التكامل.‎ ‏(هرمون‎ CRH ‏يعني عامل اطلاق الكورتيكوتروبين وهو نفسه‎ "CRF ‏ضأني‎ CRF 51/ h CRF ‏تشمل‎ CRF ‏اطلاق الكورتيكوتروبين). وأمثلة ببتيدات‎ ‏وما شابه ذلك.‎ (£,6)0,00A ‏(انظر البراءة الامريكية رقم‎ ‏ويمكن‎ .CRFR ‏تعني مواد تعمل كليجاندات للمستقبلات‎ "CRF ‏"ممائل‎ 7 8 ‏مناسبة من طوائف فقارية مختلفة وتشمل دون تحديدء‎ CRF ‏الحصول علي ممائلاث‎
: -١١- ‏مواد مثل سوفاجين (انظر مثلا البراءة الامريكية رقم 54,305,147 يوروتتسين‎
I ‏(البراءتان الامريكيتان رقمي 4,408,787؛ و 6,067,706(« يوروكورتين‎
Proc. ‏وزملاؤه في:‎ Reyes 1.14.( ‏الببتيد المرتبط باليوروكورتين البشري‎ cs lal ‏يوروكورتين (انظر مثلاء‎ ))٠٠١١( YALA - 747 :86 Natl Acad. Sci. ‏يوروكورتين ]1 البشري (الببتيد المتعلق‎ (AY 700057 ‏البراءة الدولية‎ © ‏البشضري (سترسكوبين)؛ 111821 من الاسماك‎ TIT ‏بسترسكوبين)؛ يوروكورتين‎ ‏الموصوفة‎ CRF ‏ومماثلات‎ oI ‏من الاسماك البالونية؛ يوروتنسين‎ URP 11 es gl ‏كاارلكفى؛‎ ¢£,6A9,11Y ¢£,610,00A ‏في البراءة الامريكية أرقام‎ ‏صأاخرة غرف‎ «0 YYA YET ¢0,YY0, ‏ل‎ ٠١111 ‏ءا ؛‎ 7 ‏تح 1 رة؛ 7,717 1ر؛ اللا تأرف امإ ككارف و .١م كتذارهة.‎ Ye ¢(AF 038633 ‏(يوروكورتين 1 البشريء‎ h 1160 1 ‏المحددة تشمل‎ CRF ‏ومماثلات‎ ‎(AF 320560) ‏البشري أو الببتيد المتعلق بسترسكوبين)‎ IT ‏(يوروكورتين‎ 1
Horf ¢(AF 361943 ‏(يوروكورتين 111 البشري أو سترسكوبين»‎ hUROIII ‏اطلاق‎ dale) oCRF ¢(V 0071 (GB) ‏(عامل اطلاق كورتيكوتروبين البشريء‎ ((SP) ‏(سوفاجين»‎ Svg ¢(E 00212 (GB) ‏كورتيكوتروبين الضانيء‎ ٠ «CRFR ‏يعني مركب أو جزئ له القدرة علي تتشيط‎ "CRFR ‏'محفز‎ ‏أو كلاهما.‎ 082 ‏بروتينات‎ Lad ‏و 8177" يشمل‎ .CRF,R ‏يعني 8278© أو‎ 'CRFR’ ‏منزوعة و/ أو متحولة فيها تم حذف أو تغيير جزئ المستقبل الغير مطلوب للارتباط‎ ‏بليجائد أو للاشارة.‎ ٠ ‏يعني أي صورة مماثلة من 011:18 من اي طائفة حيوانية.‎ "181715
Perin M. H.) CRF (PC-CRF (CRF-RA ‏باسم‎ Glu 081,16 J) ‏وأشير‎ ‏وزملاؤ‎ Chen R. ¢(Y44Y) ‏:م لنت‎ Endocrinology «53s
Chang C-P ¢()44Y) AY) —A41Y :4. Proc. Natl. Acad. Sci. USA wis Kishimoto 1. ¢(Y14Y) ‏لغناح ف‎ :١١ Neuron o55 «js YO
١ ‏وزملاؤه‎ Vita N. ‏1ل 1117 (196٠١)؛ و‎ :4Y Proc. Acad. Sci. USA .CRH ‏أو مستقبل‎ ((Y49Y) © =) :¥¥o FEBS Lett.
ODNA ‏يشمل دون تحديد؛ تلك المستقبلات التي تم وضع‎ CRFR ‏وتعريف‎ ‏أو تتابع جينومي لها يحمل شفرة المستقبل في قاعدة بيانات تتابعية. وهذه التتابعات‎ 137068 192584 123332 (E11431 ‏تشمل أرقام المواقع: 72304 عد‎ © 128970 «AF180301 (NM-004382 123333 «Q81952 T28968
NM-007762 (AH006791 081954 192586 <L24096 125438
ABO055434 «AF229361 <AF229359 214036 <AF054582 <X72305 ‏أو‎ Genbank ‏و 141563 وتتابعات النيوكليوتيد والبروتين لهذه المستقبلات توفرها‎ .106 76021 ٠ ‏تعني أي صورة من 17:18 من أي طائفة حيوانية. و اطع‎ "CRELR
Proc. ‏وزملاز‎ Kishimoto) «<CRF-RB ¢HM- CRF aul ‏أشير اليه كذلك‎ ‏وزملاؤه‎ Perin 14. ‏تكنلل 117 )1996( و‎ (Notl. Acad. USA .))١٠1١( Yav¥ ١1154 :4Y Proc. Natl. Acad. Sci. USA ‏يشمل دون تحديد تلك المستقبلات التي تم ادخال تتابع‎ CRFR ‏وتعريف‎ ١١ ‏الذي يحمل شفرتها في قاعدة بيانات التتابع. وهذه التتابعات تشمل أرقام‎ DNA 0166508 112247 ‏المواق ع : 34587نا 12752 001883-ل‎
NM- (U17858 28972 012244 U16253 (AF019381 <AF011406 ‏وتتابعات النيوكليوتيد والبروتين لهذه‎ LAF229360 ‏و‎ Y14037 009953 .Derwent ‏أر‎ Genbank ‏المستقبلات توفرها‎ ٠ ‏'يثبط" تعني مع جزئي أو كلي لعملية أو نشاط محدد. علي سبيل المثال؛ يثبط‎ ‏مركب ما بالضمور العضلي الهيكلي اذا قام بمنع ضمور العضلات جزئيا أو كليا.‎ ‏"ببتيد مفصول" يعني جزئ ببتيد يتم 'فصله" عندما تستخدم طرق فيزيائية.؛‎ ‏ميكانيكية أو كيميائية لازالة الببتيد من المكونات الخلوية المرتبطة عادة مع البروتين.‎ ‏ويمكن لذي الخبرة بسهولة استخدام طرق التنقية القياسية للحصول علي ببتيد مفصول.‎ YO
-١5- ‏"حمض نووي مفصول" يعني جزئ حمض نووي مفصول اساسا من جزيئات‎ ‏حمض نووي مخالف تحمل شفرة عديد ببتيدات وطرق تنقية وتحديد التتابعات معروفة‎ ‏جيدا في المجال.‎ ‏وظيفي" اذا‎ (pha a ‏بأنهما‎ DNA ‏وفي هذا الوصف؛ يشار إلي تتابعين‎ ‏لا‎ )١( ‏لا تتسبب في ادخال طفرة معدلة للهيكل؛‎ )١( ‏كانت طبيعة الارتباط بينهما‎ © (¥) ‏تتدخل في قدرة منطقة المحفز علي توجيه الوصف الجيني للتابعات الشسفرية؛ أو‎ ‏المناظر علي الترجمة إلي بروتين. علي سبيل‎ RNA ‏لا تتدخل في قدرة ناتج وصف‎ ‏المثال؛ يرتبط تتابع شفري وتتابعات تنظيمية وظيفيا عندما يرتبطان تساهميا بحيث‎ ‏يكون الوصف الجيني للتتابع الشفري تحت سيطرة أو تحت تأثير التتابعات التنظيمية.‎ ‏ولذلك؛ ترتبط منطقة محفز وظيفيا مع تتابع شفري عندما تكون منطقة المحفز قادرة‎ ٠ ‏هذا بحيث يمكن ترجمة ناتج الوصسف‎ DNA ‏علي احداث الوصف الجيني لتتابع‎ ‏الجيني إلي الببتيد المطلوب.‎ ‏انتقائي" يعني أن المحفز له بوجه عام نشاط أكبرء ويفضل أكبر بشكل‎ iad ‏واضح؛ تجاه مستقبل معين مقارنة مع مستقبلات أخري؛ وهذا لا يعني أنه غير فعال‎ ‏بشكل تام تجاه هذه المستقبلات الاخري.‎ ٠ ‏أو "التجانس" عند مستوي تتابع حمض أميني أو نيوكليوتيد يتم‎ Tal) ‏"هوية‎ ‎(Bosci Local Alignment Search Tool) BLAST ‏تحديده بواسطة تحليل‎ tblastx tblastn blastx blastn «blastp ‏باستخدام مخططات بارمج‎ ‏تن و‎ 784 Yo Nucleic Acids Res. ¢(Y43V) o53 35 Altshul) —YY¥1¢ (AY Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA (Y44:)ed—w)yKarlin ٠ .) 8 ‏في التتابعات. والطريقة التي يستخدمها برنامج‎ Bilal ‏والمصممة لبحث‎ ‏هي اولا هي تحديد القطع المتماثلة؛. مع الفجوات (غير متجاورة) وبدون‎ BLAST ‏الفجوات (متجاورة)؛ بين تتابع غير معروف وتتابع قاعدة بيانات؛ ثم تقييم الأهمية‎ ‏الاحصائية لكل المتماثلات التي تم تحديدها وأخيرا وتلخيص المتماثلات فقط التي لها‎ Yo ‏قواعد‎ Jala ‏المستوى المختار من الأهمية. ولوصف المواضيع الرئيسية في بحث‎
-١- - 114 «1 Nature Genetics (Y14¢) ‏وزملازه‎ Altschul ‏بيانات التتابع؛ انظر:‎ ‏ومعايير بحث الرسم النسيجي؛ والوصفء التنظيم؛ المتوقع (اي؛ المستوى الهام‎ .4 ‏الاحصائي لتحديد المتماثلات مقارنة بقاعدة البيانات)؛ التوقف؛ المادة الرئيسية‎ ‏والمرشح (تركيب أقل تعقيدا) هي عند مستويات ضبطها العادية. ومادة القياس العادية‎
BLOSVMS62 ‏مادة‎ «tblasts tblastn ¢blastx «blastp ‏التي يستخدمها‎ © -١٠١ 41٠ ‏فى‎ Proc. Natl. Acad. Sci .USA «(Y44Y) «53 35 Henikoff)
AO ‏والموصي بها لتحديد التتابعات الغير معروفة على مدى طولي مقداره‎ (1 +4) 4 ‏نيوكليوتيد أو حمض أميني.‎ ‏يتم ضبط مادة القياس بنسبة /1 (اي؛ القياس الايجابي‎ blastn ‏وبالنسبة إلى‎ ‏(اي؛ قياس العقوبة الغير متماثلة)؛ حيث تكون قيم‎ NJ ‏الشقوق المتماثلة)‎ Gams Ve ‏كما يلي:‎ blastn ‏العادية هي +0 و-4؛ على الترتيب. وتم ضبط 4 قياسات‎ N ‏و‎ 1 ١ = wink ‏(عقوبة امتداد الفجوة)؛‎ ٠١ = R ‏(عقوبة ظهور الفجوات)؛‎ ٠١ = © bua) ١١ - ‏على مدى التساؤل)؛ و8877‎ wink ‏(يعطي كلمات تطابق لكل وضع‎
Blastp ‏عرض النافذة التي يتم فيها توليد الصفوف ذات الفجوات). وكانت قياسات‎ ‏بين‎ Bestfit ‏ومقارنة‎ .¥Y = gapw ؛١‎ = wink ‏9؛‎ = 12:4 = Q ‏المكافئة هي‎ ١
GAP ‏تستخدم قياسات‎ ٠00 ‏رقم‎ GCG ‏التتابعات والمتوفرة في نسخة التعبثئة‎ ‏؟ (عقوبة امتداد الفجوة) والقياسات‎ = LEN ‏(عقوبة ظهور فجوة)‎ ٠. = DNA
Y= LEN A = GAP ‏المكافئة في مقارنات البروتين هي‎ ‏'تضخم العضلات الهيكلية" يعني زيادة في الكتلة او الوظيفة العضلية او‎ ‏كلاهما.‎ | ٠٠١ ‏ضمور العضلات الهيكلية" يعني نقص في الكتلة او الوظيفة العضلية او‎ ‏كلاهما.‎ ‏وفي وصف تركيب ووظيفة البروتين؛ تتم الإشارة إلى الأحماض الأمينية‎ ‏المكونة للبروتين. وقد يشار إلى الأحماض الأمينية كذلك باختصاراتها التقليدية‎ ‏فالين؛ © - وب‎ -1721 - ١ ‏ألانين؛ 1 - 13 - ثريونينء‎ = Ala - A ‏كالتالي:‎ Yo 17 ‏تيروزين؛ 1 = 116 - أيزوليوسين؛‎ =Tyr=Y ‏ليوسين؛‎ = Leu = L ‏سستايين؛‎ =
-١١6- - Phe = F ‏برولين؛ © = 610- جلوتامين؛‎ - Pro = P ‏أسباراجين؛‎ = Asn = =Glu=F ‏حمض أسبارتيك؛ 1177 - 120 - تريبتوفان؛‎ =Asp =D ‏آلانين؛‎ Jud = Gly = © ‏لايسين؛‎ =Lys = K ‏مثيونين؛‎ =Met = M ‏حمض جلوتاميك‎ ‏هستيدين.‎ = His = H ‏سيرين؛‎ = Ser = S ‏أرجنين؛‎ = Arg = R ‏جلايسين؛‎ ‏بيروليدون حمض كربوكسيليك؛ ليشير إللى حمض‎ = Glx =Z ‏ويستخدم الحرف‎ © ‏جلوتاميك ذو طرف أميني او جلوتامين والذي قام بتكوين لاكتام حلقي داخلي. وقد تم‎ ‏حسب الطلب.‎ MODIFIED-RES™ ‏وصف ذلك في قائمة التتابع تحت خاصية‎ ‏ألانين؛ وهو تعديل الانين في بعض الببتيدات‎ JBL ‏ويستخدم الحرف 13 في وصف‎ ‏والذي اشير إليه في قائمة التتابع تحت "خاصية متنوعة' في قائمة التتابع في التتابعات‎
NH, ‏للاشارة إلى الطرف‎ Ac™ ‏الببتدية التي يظهر فيها. وتم استخدام الاختصار‎ ٠
MODIFIED-" ‏المعدل المعالج استيليا في الوصف والذي تم وصفه تحت خاصية‎ ‏حسب الطلب. ويتم كذلك تعديل ببتيدات الاختراع لتحتوي على مجموعة اميد‎ RES” ‏عند الطرف الكربوكسي.وهذا يشار إليه في قائمة التتابع تحت خاصية‎ ‏ولتحديد حذف أو غياب حمض اميني ضمن المتماثل‎ MODIFIED-RES™ ‏الطبيعي؛ تستخدم “”011 او “-“ في هذا الوصف.‎ VO ‏فإن كل العبارات التقنية والعلمية المستخدمة في هذا‎ cll ‏وإن لم يذكر غير‎ ‏الوصف لها نفس المعاني المعروفة بشكل شائع لدى ذوي الخبرة في مجال كيمياء‎ ‏البروتينات؛ علم الأدوية؛ أو البيولوجيا الجزيئية. ولا يعتزم ان تكون الطرق. والمواد‎ ‏والأمثلة في هذا الوصف قاصرة. ويمكن استخدام طرق ومواد أخرى مماثلة او مكافئة‎ ‏لتلك الموضحة في هذا الوصف عند تطبيق او اختبار هذا الاختراع.‎ ٠ ‏الببتيدات‎ ‎:)1( ‏يتضمن هذا الاختراع ببتيدات غير أصلية مفصولة لها الصيغة‎ ‏ألفا - بيتا - جاما - دلتا - إبسيلون - زيتا - إيتا - ثيتا‎ 0
Xp ‏حيث:‎ (XX XoX3X Xs Xe ‏في الصيغة (1)؛ ألفا تتضمن تتابع الصيغة‎ Yo ‏1و 7؛‎ S ‏ص و‎ NG DE (A mil ‏على حدة مختارة من‎ KX; 5X;
.-١/-
Xes VT SP ‏وِكز مختارة من ل‎ VT PL dF ‏بكر مختارة من‎ ‏و آ1؛ وفي أحد جوانب الاختراع ألفا تتضمن تتابع له الصيغة‎ 14 GL oI ‏مختارة من‎ ‏؛ ويك‎ sE D ‏مختارة من‎ Xp 5 nil ‏هي‎ Xj ‏يكرا يربك كر؛ حيث:‎
X69 ¢S 3 P ‏مختارة ,1 و ©؛ و« مختارة من‎ X35 tN ‏و‎ GD ‏مختارة من‎ ‏وفي أحد التجسيمات تشتمل ألفا أيضا على التتابع‎ N gM Ld ‏مختارة من‎ © - ‏رقم:383)؛‎ ail) 071081- (TAA ‏(التتابع رقم:‎ EDLPL~ ‏المختار من‎ ‏(التتابع رقم: 91 7) ...581 و‎ -ZGPPI «(¥4+ ‏رقم:‎ oll) DDPPL - ‏(غير موجود). وفي تجسيم آخر؛ تتضمن ألفا التتابع‎ Mil ‏حيث “-” تعني‎ 171... .ZGPPI ‏وفي تجسيم آخر تتضمن‎ IVE... ‏وفي تجسيم آخر تشتمل ألفا على التتابع‎ ٠١ ...... PSL ‏ألفا التتابع‎ ‏ترات ل‎ X Xs Xs ‏وفي جانب آخر من الاختراع ألفا تتضمن تتابع له الصيغة‎
PL dF ‏مختارة من‎ Xy mil ‏هي‎ Xz mil ‏هي‎ Xp nil ‏حيث: ركز هي‎ ‏وفي أحد التجسيمات؛‎ I ‏مختارة من‎ Xp 9 ‏5؛ 1 و7؛‎ oI A ‏مختارة من‎ Xs €V 5 ‏...تت‎ FAL .LTL... ‏...ى‎ FTL tooo IVL ‏تتضمن ألفا تتابع مختار من‎ VO ..... IVL ‏التتابع‎ Wl ‏وفي تجسيم آخر؛ تتضمن‎ ..... PSL ‏.....ء و‎ VIL ‏تتابع مختار من المجموعة المتكونة من‎ Wl ‏للاختراع تتضمن‎ AT ‏وفي جانب‎ ‏؛‎ -DNPSL «(VY ‏(التتابع رقم:‎ SEPPI ((¥4Y ‏(لتتابع رقم:‎ 1 ‏(التتابع رقم:‎ SQEIVL 20001 «(¥4¢ ‏رقم:‎ gl) -TKFTL .IVL...
TKIVL «(Y4V ‏رقم:‎ ail) DNPIVL ¢(¥3% ‏(التتابع رقم:‎ SEEIVL ¢(¥de ٠ ‏(التتابع رقم:‎ SDNPSL ¢(¥44 ‏(التتابع رقم:‎ ZGIVL «(¥4A ‏(التتابع رقم:‎ ‏407)؛ و‎ tad, lil) SZGPPI ‏(التتابع رقم: 407)؛‎ STKFTL «(¢ +) .)40 4 ‏(التتابع رقم:‎ NDDPPI ‏وفي جانب آخر للاحتراع؛ قد تكون ألفا مسبوقة بواسطة عديد هستيدين‎ ‏التتابع رقم: 4060)؛ او يمكن استخدام علامة ببتيدية أخرى في تنقية‎ (HHHHHH) Yo ‏والكشف عن ببتيدات الاختراع.‎
-١ وفي الصيغة (1)؛ بيتا تتضمن تتابع له الصيغة م,1(16و516؛ ‎Cus‏ يكز 5 وركر مختارتان من المجموعة المتكونة من ]؛ .آ و 17. وفي أحد التجسيمات؛ بيتا تتضمن التتابع المختار من المجموعة المتكونة من ‎SIDL‏ (التتابع رقم: 406) ‎SLDV‏ ‏(التتابع رقم: 7+(« ‎SLDL‏ (لتتابع رقم: 407)؛ ‎SIDI‏ (التتابع رقم: 408)؛ ‎SIDV ©‏ (التتابع رقم: £09( وفي تجسيم آخر تتضمن بيتا التتابع المختار هو ‎AY‏ ‏من ‎SIDL‏ و ‎.SLDV‏ وفي تجسيم آخرء ‎Uy‏ تتضمن التتابع ,511(01. وفي تجسيم
SIDV ‏وفي تجسيم آخرء بيتا تتضمن التتابع‎ .SLDV ‏آخر بيتا تتضمن‎ ‏حيث ,كر‎ Xi XpX3 ‏وفي الصيغة (1)؛ جاما تتضمن تتابع له الصيغة‎ ‏(نافثيل ألانين)؛‎ B cA ‏و يكز مختارتان من المجموعة‎ Xp ‏او 5؛ و‎ V PT ‏هي‎ ‏و لآ. وفي‎ 107 VTS RQ ‏كل بل آل كل ل‎ 1 11 «GF EDC ٠ ‏تتضمن التتابع المختار‎ Lala «SAT ‏هي 7. وفي تجسيم‎ Xp ‏احد تجسيمات الاختراع‎ 0111 (PFG PFF PFE ‏قط‎ (PAY (PAQ (PAH PAF (PAB ‏من‎ ‎.PHH PHF PHB PGY ‏تحاص‎ (PFW (PFV (PFQ PFL (PFI
PIL (PII «PIH (PIG (PIF (PIE (PID (PIB (PIA (PHY (PHQ PHQ .PLG (PLF (PLE (PLB (PKY (PIY (PIW (PIV (PIT (PIR PIQ ٠
PQF ‏قوط‎ (PNY (PLY (PLW (PLV PLQ PLL ‏لاض‎ PLH
PTB (PSY PRY PQY (PQW (PQV PQQ PQL ‏لوص‎ PQH
PVY (PVB (PTY PTW PTV (PTL PTI (PTH PTF PTE
PYL (PYI (PYH PYF (PYB PWY PWW PWQ PWH PWF ‏تجسيم آخر‎ 45. VIG ‏و‎ SIG «SLG SLE PYY PYW PYV PYT ٠ (PFY PFQ PFH PFG (PFE ‏للاختراع؛ تتضمن جاما التتابع المختار من‎ ‏ت11طه‎ (PIE (PTY (PTH (PTE PLY (PLY ‏هاض‎ PLH PLG PLE ‏وفي تجسيم آخر؛ تتضمن جاما التتابع المختار‎ PTS ‏و‎ PIN PIG PIY PIQ
PLY PLQ PLH PLG (PLE ‏تخرص‎ PFQ PFH PFG (PFE ‏من‎ ٠
PQY PTW (PFE (PYY (PIY (PIQ (PIH (PIE PTY PTH (PTE Yeo ‏وفي تجسيم‎ PIE ‏و‎ PTV (PIT (PIV PTL PTF PTI (PIL PII <PHY
-١9- ‏في تجسيم آخرء‎ PIG ‏و‎ PTS (PIN PIG ‏آخرء جاما تتضمن التتابع المختار من‎
PUY PLY PIG PLQ 27 010 ‏جاما تتضمن التتابع المختار من‎ ‏وفي تجسيم‎ PIG ‏وفي تجسيم آخر تتضمن جاما التتابع‎ .PFF (PLF PLL (PIG
PFQ ‏تتضمن‎ Lala al
Xi ‏تتضمن تتابع له الصيغة 6 نوبرك حيث‎ Uh ‏وفي الصيغة (1)؛‎ °
SQ NS ‏ىكز مختار من‎ 5M ‏و‎ L ‏مختارة من‎ Xs tM ‏و‎ L <I ‏مختارة من‎
LLR ‏و1‎ 12121 (ILS ‏وفي أحد التجسيمات؛ دلتا تتضمن تتابع مختار من‎ .R
LLR ‏او‎ LLQ ‏وفي أحد التجسيمات؛ دلتا تتضمن التتابع‎ .MLR ‏و‎ ‎«X17X18X19X 20X31 ‏إبسيلون تشمل تتابع له الصيغة‎ (I) ‏وفي الصيغة‎
VM ‏يركز مختارة من نل‎ ¢Q s NE (KT LIV ‏حيث كز مختارة من‎ ٠ ‏1]؛ ورور‎ §N ED ‏مختارة من‎ X50 $M ‏و‎ LF I ‏1؛ ىكز مختارة من‎ 5 A
R sM 0 VL ‏مختارة من‎ ‏(التتابع‎ VLIDL ‏وفي أحد التجسيمات؛ إيسيلون تشمل التتابع المختار من‎
ILFNI )41١ ‏(التتابع رقم: ))£(¢ 71.181 (التتابع رقم:‎ VLFDV ؛)4٠١ ‏رقم:‎ ‎؛)41١ ‏(التتابع رقم: £14( 1117111 (التتابع رقم:‎ 11151 )4٠7 ‏رقم:‎ oil) ١ ‏(التتابع رقم:‎ TLLEL ‏(التتابع رقم: 7١٠4)؛ 11.121 (التتابع رقم: 4148)؛‎ 1
EVLEM )47١ ‏(التتابع رقم:‎ KVIEI ¢(£Y + ‏(التتابع رقم:‎ KMIEI ) 4 (EYE ‏(التتابع رقم: 477) 22121 (التتابع رقم: 77؛)؛ 217121 (التتابع رقم:‎ ‏(التتابع رقم: 477)؛ 21121 (التتابع رقم:‎ 21121 (£Y0 ‏1ه (التتابع رقم:‎
NMIHR »)479 ‏(التتابع رقم:‎ NMIEM «(£YA ‏(التتابع رقم:‎ ELIED ‏477)؛‎ | ٠ ‏(التتابع رقم:‎ QMMEM ؛)47١ ‏(التتابع رقم:‎ NMIHM ؛)47٠0 ‏(التتابع رقم:‎ ‏77؛) 11101 (التتابع رقم: 477). وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ تشمل إيسيلون‎ 11129 (LLFNI ILFNI «VLFDV (VLIDL ‏التتابع المختار من‎ ‏وفي تجسيم آخرء تشمل إبسيلون التتابع المختار من‎ KMIET ‏و‎ «TLLEL ‏تشمل إبسيلون التتابع‎ « A) ‏وفي تجسيم‎ JLLEQ 11.1111 «VLFDV VLIDL Ye 617151 ‏وفي تجسيم آخرء تشمل إبسيلون التتابع‎ JLLEQ ‏و‎ KMIEI ‏المختار من‎
دولا ‎KMIEI‏ 111151 و 1112290 او ‎TLLEL‏ وفي تجسيم آخرء تشمل إبسيلون التتابع ‎ILLEQ‏ ‏وفي الصيغة (1)؛ ‎Gy)‏ تشمل تتابع له الصيغة ‎Xp X53 X04 Xns‏ حيث: ‎Xp‏ ‏مختارة من ‎ED <A «nit‏ 58 و ‎Xp3 ¢T‏ مختارة من ‎K nit‏ و 1؛ بوك مختارة © من ‎(NM H (A nit‏ 0 1 و ‎X555¢Y‏ مختارة من ‎nit‏ كل ‎ID‏ كل ل © و ‎.R‏ وفي أحد تجسيمات ‎ep) SAY)‏ زيتا تشمل تتابع له الصيغة ‎X92X23X04Xos‏ حيث: ديك مختارة من 1ل 10 ولآ؛ ‎Xp3‏ مختارة من ‎Knit‏ و ‎Xyy ¢(R‏ مختارة من ‎«Q (NM 11 <A nit‏ 1 و ‎Xp55¢Y‏ مختارة من ‎E it‏ ‎NK ID‏ © و 1. وفي تجسيم ‎A)‏ « زيتا تشمل تتابع مختار من ‎SRAE‏ ‎٠‏ (التتابع رقم: 474)؛ ‎EKAR‏ (التتابع رقم: ‎ail) -ERAR ¢(£Y0‏ رقم: 4771)؛ ‎EKQE‏ (التتابع رقم: 477)» 11601 (لتتابع رقم: ‎TKAD (YA‏ (التتابع رقم: ‎AKAR o(£74‏ (لتتابع رقم: 440 ‎AKQR‏ (لتتابع رقم: 441) ‎ERQR‏ ‏(التتابع رقم: 447)؛ ‎AKAE‏ (التتابع رقم: 447) 21212 (التتابع رقم: 444)؛ ‎ARQR‏ (لتتابع رقم: ££0(« ‎EKOR‏ (لتتابع رقم: £67(« ‎TKAN‏ (لتتابع رقم: ‎TRAR )447 ٠‏ (لتتابع رقم: ‎EAAR (££A‏ (لتتابع رقم: £4(« ‎ERQE‏ ‏(التتابع رقم: £0( ‎pill) ARAD‏ رقم: 461) ‎EKTQ‏ (لتتابع رقم: ‎((£0Y‏ ‎ARAR‏ (التتابع رقم: 57؛)؛ ‎ARAE‏ (التتابع رقم: £0¢(¢ ‎ARQE‏ (التتابع رقم: ‎ail) AKQE «(£00‏ رقم: £01(« ‎TRAD‏ (لتتابع رقم: £0(« ‎AKAD‏ ‏(التتابع رقم: £04(« ‎TRAR‏ (لتتابع رقم: £04(« ‎BKQQ‏ (لتتابع رقم: + ‎(OX‏ ‎«....AAR (AA... «R... ٠‏ سكل ‎-RAR‏ .ف كل ‎«-R-R ... ARA‏ ‎«ARA (A.... (A-A- (A-AR‏ ---. وفي تجسيم آخرء تشمل زيتا تتابع مختار من ‎EKQE (ERAR (EKAR‏ رو 11601. وفي تجسيم آخر؛ تشمل زيتا التتابع ‎(ARAR 21270 EKQE‏ أر ‎.EKAR‏ ‎Yo‏ وفي الصيغة ‎(I)‏ إيتا تشمل تتابع له الصيغة ‎Xp6X27X28X20X30X31‏ ‏حيث: ‎Xpg‏ مختارة من ‎(H (GD (A‏ كل أل ‎Q‏ و 5؛ ‎X57‏ مختارة من ‎BE (A‏
A ‏مختارة من‎ Xoo V5 RQ ‏كل كل‎ (A ‏0؛ وي مختارة من‎ 5M (L iI ‏مختارة من له و‎ Xa; R ‏و‎ © oN KH ‏مختارة من‎ X30 ‏و ©؛‎ M 27 ‏ك1‎ 8 ‏(التتابع رقم:‎ AAREQA ‏؛ وفي أحد التجسيمات إيتا تشمل تتابع مختار من‎ ¢(£1Y ‏(التتابع رقم:‎ SQRERA (£7) ‏(التتابع رقم:‎ KEKKRK )6٠ (£78 ‏(لتتابع رقم:‎ QLAQQA 5 ‏(لتتابع رقم: “2؛)؛‎ KEKQQA ‏م‎ ‎KEKNQA ¢(oYY ‏(لتتابع رقم:‎ KERNQA (oY) ‏(لتتابع رقم:‎ AARNQA ‏(التتابع رقم:‎ KERERA ¢(0Y¢ ‏(التتابع رقم:‎ KQRERA ¢(0YY ‏(التتابع رقم:‎ ‏رقم: 77)؛‎ all) KEKQRA ‏(التتابع رقم: 77*)؛‎ KEKERA ¢(oYo ‏(لتتابع رقم: 674)؛‎ AAHAAA ‏(لتتابع رقم: 74*)؛‎ AEAAAK ‏وفي تجسيم آخر؛ تتضمن إيتا تتابع مختار من‎ (OF ‏(التتابع رقم:‎ HAHAHA ٠ ‏إيتا التتابع‎ Jai aT ‏وفي تجسيم‎ KEKKRE 5 (AAREQA ‏المجموعة المتكونة‎ ‏و‎ SQRERA ‏وفي تجسيم آخر؛ تشمل إيتا تتابع مختار من‎ .AAREQA
KEKQQA ‏تشمل إيتا التتابع‎ « AT ‏وفي تجسيم‎ 151*008 وفي الصيغة (): ثيتا تشمل تتابع له الحسايغة ‎X3X33N30X35X36X37X38X30X00Xa1 ٠‏ حيث: ‎X3p‏ مختارة من ‎HE (A‏ و ‎X33 ¢T‏ مختارة من ‎(A‏ نآ ‎(R <Q (NIE‏ 8 و 1؛ ‎X35‏ مختارة من ‎‘Rg A‏ ‎X36‏ مختارة من ‎IH E‏ كل ‎(NL‏ © و ‎X37 <R‏ مختارة من ‎L IF‏ 11 و ‎X35 ¢Y‏ مختارة من نل 1و ‎X39 tM‏ مختارة من ‎sN E D A‏ 0؛ ‎X40‏ ‏مختارة من ‎cA‏ ل ‎HE‏ ل ‎RQ NK‏ 8 و ‎Xa T‏ مختارة من ‎IF A‏ ‎Ye‏ و 7. وفي أحد تجسيمات الاختراع؛ ثيتا تشضمل تتابع له الصيغة ‎«X35X33N34X35X36X37X38X 39X00 X41‏ وفيها: ويك مختارة من ‎BE (A‏ و1؛ ‎Xs3‏ مختارة من ‎A‏ فل تل ‎(RQ (Nl‏ 5 و ‎X35 ¢T‏ مختارة من ‎A‏ و 1؛ ‎X36‏ ‏مختارة من ‎JH‏ كل بل لا © و +1؛ ‎X37‏ مختارة من ‎IF‏ نل ]1و 77؛ ‎Xs‏ ‏مختارة من ‎F <L‏ و ‎X39 tM‏ مختارة من هه ‎SNE <D‏ 0؛ ‎Xy0‏ مختارة من .7 ‏مختارة من 1 و‎ Xu ‏و 1؛‎ 5 RQ (NK ‏ل‎ HE DA mil +
وفي تجسيم آخرء ثيتا تشمل تتابع مختار من ‎AANRLLLDTV‏ (التتابع رقم: 455)؛ ‎AAQEQILAHV‏ (لتتابع رقم: £371( ‎ANNAELLAEI‏ (التتابع رقم: ‎ANNAHLLAHI ¢(£1Y‏ (لتتابع رقم: 454)؛ ‎ANNAKLLAKI‏ (التتابع رقم: 454)؛ ‎ANNALLLATI‏ (لتتابع رقم: 470)؛ ‎ANNALLLDTI‏ (التتابع © رقم: ‎ANNANLLANI (¢Y)‏ (لتتابع رقم: 477)؛ ‎ANNAQLLAHI‏ (التتابع رقم: ‎ANNAQLLAQI ¢(£VY‏ (لتتابع رقم: 476)؛ ‎ANNARILAEV‏ (التتابع رقم: 47/5)؛ ‎ANNARLLARI‏ (لتتابع رقم: 477)؛ ‎ANNARLLDTI‏ (التتابع رقم: ‎ANNRLLATI ¢(£VY‏ (لتتابع رقم: ‎ANNRLLDTI ¢(£VA‏ (التتابع رقم: ‎EQNAHIFAHV ) 4‏ (لتتابع رقم: 50 48)؛ ‎EQNAQIFAHV‏ (لتتابع رقم: ‎٠‏ 481)؛ ‎EQNARIFARV‏ (لتتابع رقم: 487)؛ ‎EQNRIFDSV‏ (لتتابع رقم: 87)؛ ‎ETNARILARV‏ (لتتابع رقم: 484)؛ ‎ail) HAQAHILAHV‏ رقم: 868؛)؛ ‎itil) HSNRKIIDIA‏ رقم: 483)؛ ‎HSNRKLLDIA‏ (التتابع رقم: ‎HSNRKLMEII ¢(£AY‏ (لتتابع رقم: ‎ail) HTNARILARY ¢(£AA‏ رقم: ‎TNNRLLLATV ¢(£A4‏ (لتتابع رقم: +£4(¢ ‎TNNRLLLDTI‏ (التتابع رقم: ‎٠٠‏ 499)؛ ‎TSNRKLMEIL‏ (لتتابع رقم: ‎TTNARILARN ¢(£9Y‏ (لتتابع رقم: 137)؛ ‎TTNARILARYV‏ (لتتابع رقم: 494)؛ ‎ill) TTNARLLATV‏ رقم: ‎TTNARLLDRYV ¢(£40‏ (لتتابع رقم: 497)؛ ‎TTNARLLDTV‏ (التتابع رقم: ‎¢(£4Y‏ 117181117 (لتتابع رقم: ‎TTNRLLLATV ¢(£9A‏ (لتتابع رقم: £44( 11716111117 (لتتابع رقم: 00)؛ ‎al) TTQARILARYV‏ ‎٠‏ . رقم:١)؛‏ و ‎TTVARILARV‏ (لتتابع رقم: +0( وفي تجسيم ‎«AT‏ تشمل ثيتا تتابع مختار من ‎<ANNALLLDTI (TTNARILARV‏ لاا تذتاالى ‎TTNARLLDTV‏ و ‎TTNARLLDRV‏ وفي تجسيم آخرء ثيتا تشمل التتابع ‎«ANNARLLDTI‏ لغلا لذلا اف 71 اتنخذ اذا ‎«TTNARILARV TTBARLLDDYV «<ANNALLLATI‏ ‎«EQNAHIFAHV «EQNARIFARV «(ANNRLLLDTI Yeo‏
اللا ‎.EQNAAQIFAHV‏ وسيتضح بسهولة لذي الخبرة ان ثيتا تتضمن الطرف ‎C-‏ ‏ا من الببتيد. وقد تم كذلك وصف ببتيدات الاختراع بأنها ببتيد من ١؛‏ حمض أميني ذات تتابعات مفضلة. والأمثلة الخاصة بسلاسل الببتيد هي كما يلي: ‎ZGPPISIDLP‏ ‎ail) ©‏ رقم: ‎(oY‏ للشقوق (كد-, ‎LLRK Xj‏ (التتابع رقم: ‎(of‏ للشقوق ‎Xi-‏ ‏برك ‎IJEIEKQEKEKQQA‏ (التتابع رقم: 0+0(¢ للشقوق ‎PSLSID «X3;-Xjg‏ (التتابع رقم 0+7( للشقوق ‎LLRTLLELEKTQSQRERAEQNA ; «Xo-X,‏ (التتابع رقم: ‎V‏ 00( للشقوق ‎Kis-Xig‏ ‏والبدائل من الببتيدات المذكورة؛ وتتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرتهاء ‎Jan ٠‏ كذلك في مجال هذا الاختراع. و"بدائل" تعني تلك الببتيدات؛ عديد الببتيدات؛ او البروتينات؛ أو تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرتها والتي تكون مماثلة اساسا لتلك الببتيدات الموضحة بالصيغة (1) والتي قد تستخدم كمحفزات 0181218 ويمكن تغيير ببتيد الصيغة (1) بعدة طرق للحصول على بديل لها يدخل ضمن هذا الاختراع ويشمل 0 استبدال» ‎ida‏ قطع؛ إدخال وتعديل الأحماض الأمينية. وطرق هذه التغييرات ‎١‏ معروفة بشكل عام في المجال. على سبيل المثال يمكن تحضير بدائل بتعديل تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل الشفرة. وطرق التعديل الجيني وتغييرات تتابع النيوكليوتيد معروفة جيدا في المجال. أنظر متلا ‎Kunkel‏ (د١)‏ : ‎—£AA :AY :Proc.
Natl Acad.
Sci.USA‏ 617 ؛ ‎Kunkel‏ وزملاؤه ‎(YAAY)‏ ‎Yo Methods in Enzymol‏ ا ‎¢YAY‏ البراءة الأمريكية رقم 197 ‎CAVY‏ ‎Walker ¢¢ 0 ٠‏ ر ‎Techniques in Moleular Biology () 4AY) Gaastra‏ (شركة ‎Mac Millan‏ للنشرء نيوريوك). والمراجع الموجودة. وفي أحد تجسيمات البديلء تكون استبدالات ببتيد الصيغة (1) محافظة في أنها تغير بشكل قليل الخصسائص الكيميائية الحيوية للبديل. ولذلك؛ عندما يتم إدخال التغييرات لاستبدال شقوق الحمض الأميني» يفضل استبدال الشقوق موجبة ‎KH) dnd)‏ و ‎(R‏ بشقوق موجبة ‎Yo‏ الشحنة؛ ويفضل استبدال الشقوق سالبة الشحنة ‎(BE 5D)‏ بشقوق سالبة الشحنة؛ والشقوق المتعادلة الغير قطبية ‎VP ML IF (A)‏ و ‎(W‏ يفضل استدالها
-6 7- بشقوق متعادلة غير قطبية. وفي تجسيم آخر للبديل؛ يمكن تغيير الشضحنة الكلية؛ التركيب او الخصائص الكارهة / المحبة للماء للببتيد بدون التأثير سلبيا على تحفيز ‎.CRFR‏ وفي تجسيم ‎«AT‏ يكون البديل هو قطعة نشيطة من ببتيد الصيغة (1). وفي تجسيم آخر للبديل؛ يتم تعديل ببتيد الصيغة ‎(I)‏ بالمعالجة الاسئيلية؛ الكربوكسيلية؛ © الفوسفورية؛ الجلايكوزية؛ الانتشارء والتمييز بعلامة؛ سواء تم إجراء ذلك بالمعالجبة الانزيمية داخل الجسم الحي او معمليا للبروتين او بتخليق الببتيد استخدام أحماض امينية معدلة. والأمثلة الشائعة الغير محددة للتعديلات للاحماض الأمينية تشمل المعالجة الفوسفورية لشقوق تيروزين؛ سيرين؛ وثريونين؛ المعالجة المثيلية لشق لايسين؛ المعالجة الاسيتيلية لشقوق الايسين؛ المعالجة الهيدروكسيلية لشقوق برولين ‎٠‏ ولايسين؛ المعالجة الكربوكسيلية لشقوق حمض جلوتاميك؛ المعالجة الجلايكوزيلية لشقوق سيرين؛ ثريونين او أسباراجين؛ وانتشار شقوق اللايسين. وقد يشمل البديل كذلك بدائل أخرى ‎Jie‏ علامات المحددات الانتيجينية وعلامات ‎His‏ (مثلا قد يكون الببتيد هو بروتين التحام)
وفي تجسيم آخرء تدخل المحاكيات الببتيدية لببتيد الصيغة ‎(I)‏ في تعريف ‎No‏ البديل. وتعني 'محاكيات" في هذا الوصف؛ حمض أميني او ‎Slee‏ حمض أميني له نفس الخصائص الوظيفية للحمض الأميني. ولذلك؛ على سبيل ‎(JB‏ قد يكون ‎Flas‏ ‏ارجينين هو محاكي للارجينين إذا كان الممائل المحتوي على سلسلة جانبية ذات شحنة موجبة عند الأس الفسيولوجي؛ كما تتميز بذلك المجموعة النشيطة لسلسلة جوانيدينيوم الجانبية للارجينين. وأمثلة الجزيئات العضوية المناسبة كمحاكيات موجودة في الجدول ‎١-- ٠‏ في البراءة الأمريكية رقم ‎(0A YAN‏ وبوجه ‎Bley ple‏ البديل؛ او تتابع الحمض النووي الذي يحمل شفرته؛ لهذا الاختراع بنسبة ‎967٠0‏ على الأقل؛ وبوجه عام 906850 ويفضل ‎Pd ia‏ ويفضل 969©0؛ ويفضل ‎PAA‏ والأفضل حتى 4 في هوية التتابع مع تتابع الحمض الأميني الأصلي المناظر له. ولا يجب أن يتم تكوين بروتينات التحام؛ او الامتدادء الحذف؛ او الادخال عند الطرف - ]8 او
‎Ye‏ الطرف - 0 أو الداخلي في تتابع الببتيدء بحيث يؤثر على التجانس.
“Yoo
CRF2R ‏استخدام ببتيدات الاختراع كمحفزات‎ تفيد ببتيدات الاختراع في علاج عدة أمراض؛ اضطرابات وحالات مرضية مختلفة يتوسط فيها 0157216 أو نشاط 014"2168. وعبارات ‎"hal (Gad‏ ‎Ala’‏ مرضية' بالتبادل. وعبارة "يتوسط فيها 0181214" أو 'يتوسط فيها نشاط ‏© 0018" تشير إلى حمض مرض؛ اضطراب او حالة مرضية يكون فيها نشاط ‏08771 وسيلة فعالة لتخفيف المرض أو واحد أو اكثر من الأغراض الحيوية له؛ او ‏يتدخل مع واحدة او اكثر من النقاط في السلسلة الحيوية إما التي تؤدي للمرض او ‏المسئولة عن حدوثه؛ او يخفف واحد أو اكثر عن أعراض المرض. ولذلك؛ الأمراض ‏المعرضة 'للتوسط" ‎Jodi‏ تلك التي فيها: ‎)١(‏ نقص نشاط 011218 هو 'سبب" هذا ‎٠‏ المرض أو واحد أو اكثر من أعراضه؛ سواء تم تغيير النتشاط ‎(Lia‏ بالعدوى؛ ‏بالحث؛ او بمحفز داخلي او بسبب ‎AT‏ (7) يتم تخفيف المرض او الاضطراب أو ‏اعراضه بنشاط 018218 (لا يرتبط نقص نشاط 101218 بالضرورة بحدوث ‏المرض او الاضطراب او أعراضه)؛ ‎(V)‏ يتدخل نشاط ‎CRF,R‏ في جزء من ‏السلسلة الكيميائية الحيوية او الخلوية التي تتسبب في أو تتعلق بحدوث المرض او ‎١‏ الاضطراب. ‎Lady‏ يتعلق بذلك؛ يغير نشاط 018216 السلسلة؛ وبالتالي يتحكم في المرض؛ الاضطراب؛ او الحالة المرضية. ‏وفي احد تجسيمات الاختراع؛ لا يكون لببتيدات الاختراع أي او لها نتشاط ‏ضعيف محفز للمستقبل ‎(lM L.CRF|R‏ تفيد ببتيدات الاختراع كذلك تحديدا في ‏علاج أمراض يتوسط فيها 01821. وأحد هذه الأمراض هو الضمور العضلي ‎YS‏ الهيكلي. وقد يستحث الضمور العضلي الهيكيلي بواسطة سوء الاستخدام نتيجة ‏للجراحة؛ الراحة السريرية؛ كسور العظام؛ تلف او قطع التغذية العصبية نتيجة ‏لاصابة الحبل الشوكي؛ أمراض المناعة الذاتية؛ العدوى؛ استخدام الجلوكوكورتيكويد ‏لحالات مرضية أخرى. التقيح الجرثومي نتيجة العدوى او اسباب أخرى؛ النقص ‏الغذائي نتيجة للمرض او المجاعة؛ هزال السرطان؛ الالتهاب المزمن؛ متلازمة نقص ‎Yo‏ المناعة المتكسبة ‎(AIDS)‏ الهزال المرضى؛ مرضى الانسداد الرثئوي المزمن
‎(COPD)‏ هبوط القلب الاحتقاني؛ الوهن العضلي والأمراض الوراثية مثلا اضطرابات النمو العضلي؛ أمراض الضمور العصبي. وفي تجسيم ‎«OAT‏ ينتج عن علاج مرض يتوسط فيه +21 0181) زيادة الحجم العضلي والوظيفة العضلية. والأمراض التي تؤثر على حجم ووظيفة العضلات © الهيكلية تشمل دون تحديد؛ الضمور او الوهن العضلي والذي يشمل الضمور / الوهن الناتج عن سوء الاستخدام نتيجة للجراحة؛ الراحة السريرية؛ كسور العظام؛ تلف او قطع التغذية العصبية نتيجة لاصابة الحبل الشوكي؛ أمراض المناعة الذاتية؛ العدوى؛ استخدام الجلوكوكورتيكويد لحالات مرضية ‎og Al‏ التقيح الجرثومي نتيجة العدوى او اسباب أخرى؛ النقص الغذائي نتيجة للمرض او المجاعة؛ هزال السرطان؛ الالتهماب ‎٠‏ المزمن؛ متلازمة نقص المتاعة المتكسبة ‎(AIDS)‏ الهزال المرضى؛ مرضى الانسداد الرئوي المزمن ‎(COPD)‏ هبوط القلب الاحتقاني؛ الوهن العضلي والأمراض الوراثية مثلا اضطرابات النمو العضلي؛ أمراض الضمور العصبي. وفي تجسيم ‎GAT‏ علاج مرض يتوسط فيه 018171 يشمل أمراض تؤثر على العظام. والأمراض التي تؤثر على العظام تشمل دون تحديد؛ فقدان كثافة العظام الناتج ‎VO‏ عن المرضء الجراحة؛ الراحة السريرية او الحوادث؛ ‎Cali‏ الأعصاب نتيجة إصابة الحبل الشوكي؛ امراض المناعة الذاتية؛ او العدوى المرضية؛ استخدام الجلوكوركورتيكويد لحالات أخرى؛ التقيح الجرثومي نتيجة العدوى أو اسباب أخرى؛ النتقص الغذائي نتيجة المرض او المجاعة؛ والسفر إلى الفضاء. ويشمل كذلك فقدان كثافة العظام المتعلق بتقدم السن وبالهرمونات (هشاشة العظام). ‎Ye‏ وفي تجسيم ‎«AT‏ علاج أمراض يتوسط فيها 01817718 تشمل أمراض تؤثر على القلب والأوعية وتشمل دون تحديد ارتفاع ضغط الدم؛ هبوط القلب الاحتقاني؛ تلف عضلة القلب نتيجة الذبحة الصدرية؛ الاصابة بعد إعادة التغذية بعد الاسكيمياء السكتة الدماغية؛ الصداع النصفي؛ فقدان الذاكرة؛ مرض ألزهيمرء العته؛ وما شابه ذلك.
وفي تجسيم آخرء علاج مرض يتوسط فيه 018718 يشمل أمراض تؤثر على المفاصل وتتضمن دون تحديد التهاب المفاصل وبالتحديد خشونة المفاصل والتهاب المفاصل الروماتويدي. وفي تجسيم ‎«aT‏ علاج مرض يتوسط فيه 0181218 يشمل أمراض أيضية 0 وتتضمن السمنة والبول السكري.
وفي تجسيم آخرء علاج مرض يتوسط فيه 181/214) يشمل: تقليل الالم؛ تقليل التورم؛ تفاعلات الحساسية؛ تقليل حرارة ‎conn)‏ تثبيط الشهية؛ هبوط القلب الاحتقاني؛ ‎is‏ العصبي؛ تغيير المستويات المنخفضة الغير مرغوب فيها لإفراز الهرمون المحفز للكورتيكوستيرويد الكظري (80171)؛ التحكم في وظائف الشهية؛ الحث ‎٠‏ والادراك؛ ومع التأثيرات طويلة المدى للتوتر ‎Jie‏ اضطرابات التوتر العصبي؛ فقدان
الشهية العصبي واكتئاب المنخوليا (الاكتئاب الجنوني) وعبارة "علاج” في هذا الوصف تعني؛ بحد أدنى؛ أن إعطاء ببتيد الاختراع الذي يخفف مرض يتوسط فيه 0187218 في الثدييات؛ ويفضل الانسان. ولذلك عبارة "علاج”" تشمل: منع حدوث مرض يتوسط فيه +21”ل10) في الثدييات؛ وتحديدا عندما ‎VO‏ تكون الثدييات عرضة للاصابة بالمرض» ولكنها لم يتم تشخيصها بعد؛ تثبيط مرض يتوسط فيه 0181218؛ و/ او تخفيف أو عكس مرض يتوسط فيه ‎.CRF2R‏ وحتى هذه اللحظة حيث تتوجه طرق الاختراع ‎pial‏ مرض يتوسط فيه +00141"214؛ يجب فهم ان عبارة "يمنع" لا تعني بالضرورة إيقاف المرض بالكامل (أنظر قاموس ‎.(Webster’s Ninth Collegiature Dictiomory‏ وبدلا من ذلك تشير عبارة ‎٠‏ "منع" إلى قدرة الخبرة في المجال على تحديد الاشخاص المعرضين للاصابة بأمراض يتوسط فيها 01121. بحيث يتم إعطاء ببتيدات الاختراع قبل ظهور أعراض هذه الأمراض. والأشخاص المعرضون للاصابة بمرض محدد يتوسط فيه ]1812 يمكن بسهولة التعرف عليهم. على سبيل المثال؛ الأشخاص المعرضون للاصابة باضطراب التمو العضلي ‎(Say‏ تحديدهم بتحديد الطفرات الجينية الخاصة بهذا المرض. على ‎Yo‏ سبيل ‎(JB‏ كما سبق الوصف؛ اضطرابات ‎Buchenne‏ و ‎Becher‏ ينتجان عن وراثة طفرة في جين ديستروفين؛ والموجود في الموقع ‎XP21‏ وهؤلاء الأشخاص
-YA- ‏الذين يمتلكون هذه الطفرات معرضون للاصابة بالضمور العضلي. ولذلك يمكن تحديد‎ ‏الاشخاص المصابون وإعطائهم تركيبة او صورة وحدة جرعة من المجموعة المعملية‎ ‏تقدم الضمور او الضعف العضلي‎ "aid ‏لهذا الاختراع قبل تقدم المرض. ولذلك؛ يمكن‎
في هؤلاء الاشخاص. © جزيئات الحمض النووي يوفر هذا الاختراع كذلك جزيئات حمض نووي تحمل شفرة ببتيدات الصيغة ‎leila )1(‏ ويفضل في صورة مفصولة. وعبارة "حمض نووي" في هذا الوصسف تعني ‎RNA‏ او ‎DNA‏ يحمل شفرة ببتيد هذا الاختراع كما سبق التعرف» او يكون مكملا التتابع حمض نووي يحمل شفرة هذه الببتيدات. ويشمل تحديدا ‎DNA‏ ‎٠‏ الجينومي؛ ‎MRNA «cDNA‏ والجزيئات المضادة للانتاج؛ وكذلك أحماض نووي معتمدة على هياكل بديلة او تشمل قواعد بديلة سواء مشتقة من مصادر طبيعية او ويوفر الاختراع كذلك قطعة من جزئ حمض نووي شفري. وتشير قطعة من جزئ حمض نووي في هذا الوصف إلى جزء صغير من التتابع الكلي الذي يحمل ‎VO‏ شفرة البروتين. ويتم تحديد حجم الطبقة تبعا للاستخدام المعتزم. على سبيل المثال. إذا تم اختيار القطعة بحيث تحمل شفرة جزء نشيط من ببتيد هذا الاختراع؛ تحتاج القطعة لأن تكون كبيرة بشكل كافي لتحمل شفرة المناطق الوظيفية من الببتيد. والقطع من جزيئثات الحمض النووي الشفري لهذا الاختراع (أي اوليجونيوكليوتيدات تخليقية) المستخدمة كمجسات او برايمرات محددة لتفاعل سلسلة ‎٠‏ _بوليميريز ‎(PCR)‏ او لتخليق تتابعات جينية تحمل شفرة ببتيدات الاختراع؛ ‎Sas‏ ‏تخليقها بسهولة بطرق كيميائية؛ ‎Ole‏ طريقة الاستر ‎DEN‏ الفوسفوري باسم ‎Matteuci‏ وزملازئة ‎١ 1. Am.
Chem.
Soc.‏ : مغ - 41 ‎(VAM)‏ ‏باستخدام طرق تخليقية اوتوماتيكية. وعلاوة على ذلك؛ يمكن بسهولة تحضير قطع ‎DNA‏ اكبر بطرق معروفة ‎as‏ مثلا تخليق مجموعة من اوليجونيوكليوتيدات تحدد ‎YO‏ عدة قطع تعديلية من الجين؛ متبوعا بربط الأوليجونيوكليوتيدات لبناء الجين المعدل الكامل.
-Y4- ‏ويمكن كذلك تعديل جزيئات الحمض النووي الشفري لهذا الاختراع بحيث‎ ‏يحتوي على علامة يمكن الكشف عنها لأغراض تشخيصية. وهناك العديد من هذه‎ ‏العلامات معروفة في المجال ويمكن استخدامها بسهولة مع الجزيئات الشفرية في هذا‎ ‏الوصف. والعلامات المناسبة تشمل دون تحديد؛ بيوتين»؛ نيوكليوتيدات مشعة وما شابه‎ ‏ذلك. ويمكن لذوي الخبرة في المجال بسهولة استخدام أي من هذه العلامات للحصول‎ : ‏على بدائل مميز بعلامات؛ من بدائل جزيئات الحمض النووي لهذا الاختراع. ويمكن‎ ‏عمل تعديلات على التركيب الأساسي نفسه بحذف»؛ إضافة او تغيير الأحماض الأمينية‎ ‏الموجوة في تتابع البروتين أثناء الترجمة؛ بدون تدمير نشاط البروتين. وهذه‎ ‏الاستبدالات او التغيرات الأخرى ينتج عنها بروتينات ذات تتابع حمض أميني تحمل‎ ‏شفرته حمض نووي يدخل ضمن مجال هذا الاختراع.‎ ٠ ‏تحضير الببتيدات أو الخلايا المنتجة للببتيدات‎ ‏يمكن تحضير ببتيدات الاختراع لعدة استخدامات؛ وتشمل دون تحديد؛‎ ‏الاستخدام ككواشف صيدلية لعلاج أمراض يتوسط 018118 فيها. وسيتضح لذي‎ ‏الخبرة في المجال أنه بالنسبة لبعض تجسيمات الاختراع يفضل استخدام ببتيدات نقية؛‎ ‏بينما في تجسيمات أخرى تفضل الخلايا المتتجة للببتيدات.‎ V0 ‏ونظرا لأن ببتيدات الصيغة (1) هي عديد ببتيدات قصيرة؛ سيتضح لذي‎ ‏الخبرة أنه يمكن تخليق ببتيدات هذا الاختراع بالتخليق المباشر؛ بدلا من الاستتساخ؛‎
Principles of Peptide «Bodanszky ‏باستخدام طرق معروفة في المجال. أنظر؛‎ ‏ومثلا عن طريق التخليق ذو‎ ¢(V4AE) ‏هيدلبرج‎ (Springer-Verlag «Synthesis 0¢-Y1£4 ‏ع‎ J. Am. Chem. Soc. Merrifield ‏الطور الصلب؛ اتظر مثلا؛‎ ٠ ‏م لاحة لا‎ :¥. dnt. J. Peptide Protein Res. ‏وزملازى‎ Barany ؛)١977(‎ ‏يمكن تخليق‎ Jal ‏والبراءة الأمريكية رقم 394 474 0 على سبيل‎ «(1 4AY) ‏جهاز تخليق اوتوماتيكي‎ (Applied Biosystem Inc.) ABI ‏الببتيدات إما بواسطة‎ ‏من شركة‎ (Symplany™ ‏موديل 47 أو جهاز تخليق متعدد المتفاعلات (الموديل‎ ‏وكما هو الحال في الببتيدات المخلقة بواسطة‎ (Protein Technology Inc.) 011 Ye ‏(باستثناء شراء ببريدين من‎ ABI ‏يتم شراء كل المتفاعلات من‎ (ABI ‏جهاز تخليق‎
Yao
‎(Aldrich‏ ويتم شراء الأحماض الأمينية ‎Fmoc‏ من ‎ABI‏ (باستثناء شراء
‎Fmoc-L-Ryr‏ من ‎.(Chem-Impek‏ ويتم شراء راتينجات أميد ‎Rink‏ من شركة
‎NOVA‏ للكيماويات. وتستخدم كيمياء ‎ll ١,١ FastMoc‏ مول وقياسه ذات
‏الاتحاد الواحد. ومنهج كيمياء ‎FMOC‏ العام تجاه ‎SPPS‏ (التخليق الببتيدي ذو الطور
‏© الصلب) يشمل: ‎)١(‏ شطر مجموعات الحماية 06 بواسطة ببريدين؛ (7) تتنشيط
‏مجموعة الكربوكسيل في الأحماض الأمينية؛ و(©) اتحاد الأحماض الأمينية المنشطة
‏مع الطرف الأميني لسلسلة الببتيد المتحدة بالراتنيج لتكوين روابط ببتيد. ويتم تتنشيط
‏الأحماض الأمينية بواسطة سادس فلوروفوسفات 7- (111- بنزو ثالث ازول ‎-١-‏
‏يل) ‎=F 9 ٠ ١٠‏ رابع مثيل يورونيوم ‎(HBTU)‏ ويذاب حمض اميني جاف ذو
‎٠‏ حماية في كارتريدج ‎٠١(‏ مللي مول) في محلول من ‎HBTU‏ 37 17 - ثاني
‏أيزوبروبيل اثيل امين ‎(DIEA)‏ و١-‏ هيدروكسي بنزو ثالث أزول 1030) في
‎(NMP) ‏مع إضافة 11- مثيل بيروليدون‎ (DMF) ‏ثاني مثيل فورماميد‎ - NN
‏ويتكون الحمض الأميني ‎FOC‏ المنشط في الحال تقريبا. ويتم نقل المحلول مباشرة
‏إلى وعاء التفاعل. وتتم مراقبة خطوة إزالة حماية ‎FOC‏ والتحكم فيها بقياس
‎VO‏ التوصيل. ويتم بناء سلسلة الببتيد على راتينج ‎La Rink ad‏ أن الأميد ذو الطرف
‎C-‏ مطلوب ويتم غسل الناتج النهائي بغزارة بواسطة ‎NMP‏ وثاني كلوروميثان ‎(DCM)‏ ‏وبالنسبة للببتيدات المخلقة بجهاز التخليق المتعدد ‎PTT‏ يتم شراء كل
‏الأحماض الأمينية ‎Fmoc‏ من ‎NovaBiochem‏ (باستثناء شراء ‎Fmoc-Pyr‏ من
‎.(Chem-Impex | ٠‏ وتستخدم مناهج تخليق ‎Fmoc‏ 0,06 مللي مول القياسية
‏للتخليقات. تذاب الأحماض الأمينية ©1100 ‎١4(‏ مللي ‎(Use‏ في محلول من ‎HBTU‏
‎Yo)‏ مللي مول)؛ 17- مثيل مورفولين ‎١4 <NMM)‏ مل) 5 ‎DMF‏ مع إضافة
‎NMP‏ ويتكون الحمض الأميني ©7010 المنشط على الفور ويتم نقل المحلول
‏مباشرة لوعاء التفاعل. ويتم إجراء نزع حماية ‎Foc‏ مرتين. ويتم بناء سلسلة الببتيد
‎Yo‏ على راتينج أميد ‎Rink‏ بما أن الأميد ذو الطرف -0) مطلوب ويتم غسل الناتج
‏النهائي بغزارة بواسطة ‎NMP‏ وثاني كلوروميثان ‎(DCM)‏
-١؟-‏ وتتم إزالة ‎Ales‏ الببتيدات المخلقة حديثا. ويتم إخراج الراتينجات المحتوية على الببتيدات المخلقة من جهاز التخليق وتجفيفها بالهواء لمدة قصيرة. وباستخدام ‎1,٠ -5‏ مل من كوكتيل الانشطار (المشتمل على 9645 من حمض ثالث فلورو خليك ‎(TFA)‏ 5 من إيثانو ثاني ‎«Js‏ 967,5 من ثيوأنيسول» ‎%Y,0‏ من فينول ‎[ays ©‏ حجم؛ في الماء) لمدة ؛ ساعات في حرارة الغرفة؛ ويتم شطر الببتيدات من الراتينج وفي نفس الوقت تزال مجموعة الحماية في السلسلة الجاذبية (اورثو- ثلاثي - بيوتيل ‎((OtBu)‏ بالنسبة إلى ديف ‎¢Sers «Thr «Tyr «Glu‏ خامس مثيل كرومان = سلفونيل ‎(PC)‏ بالنسبة إلى ‎(Arg‏ ثلاشي - بيوتوكسي كربونيل ‎(Boc)‏ بالنسبة إلى ‎Trp‏ و ‎Lys‏ ثريتيل ‎(Trt)‏ بالنسبة إلى ‎Asn His‏ و ‎(GIn‏ في ‎٠‏ ظروف إزالة الحماية. ويتم فصل محلول الانشطار من الراتينج بالترشيح. ثم يتم تخفيف ناتج الترشيح بواسطة ‎١5‏ مل من الماء. ويتم إجراء الاستخلاص الإثيري + مرات لتنظيف الناتج الببتيدي. وتتم جلفدة الببتيد وتخزينه في درجة ‎om‏ ثم قبل التنقية. وتتم تنقية الببتيدات منزوعة الحماية وتمييزها. ويذاب مسحوق الببتيد في ‎%o. eo‏ من محلول حمض الخليك ويتم حقنه على عمود ‎Vydac C-8‏ قطره ‎١‏ سم وطوله ‎TO‏ سم بحجم جزيئي © ميكرومتر؛ وحجم مسامي 00 انجستروم للتنقية. ويستخدم نظام كروماتوجرافيا ‎Jill‏ عالية الأداء ‎(HPLC)‏ مسن ‎Beckman System‏ مع جهاز كشف بالأشعة فوق البنفسجية ثنائي الطول الموجي ‎٠ )‏ نانومتر و١780‏ نانومتر). وتتم برمجة التدريج الخطي للاسيتونيتريل وإدخاله ‎٠‏ إلى العمود لفصل الناتج الببتيدي من المواد الأخرى. ويتم تجميع ناتج الترويق بجهاز تجزيثي من ‎Pharmacia‏ وتعريض أجزاء الفصل المنفردة لكلا من ‎HPLC‏ التحليلة ‎MALDI-TOF MS 5‏ (زمن التأين بالتحلل الليزري المساعد بواسطة مادة رئيسية للقياس الطيفي الكتلي الطائر) لتحديد الببتيدات والتأكيد على هويتها ونقائها. ويعتزم أيضا استخدام تقنية استنساخ ‎DNA‏ في تحضير الببتيدات؛ او الخلايا ‎Ve‏ المتتجة لها. ومثل هذه الطرق معروفة في المجال. وطرق تحضير جزيئات ‎IDNA‏ ‏معروفة في المجال؛ ‎bi‏ مستلا: ‎Sambrook‏ وزملاؤه في
7+ ‎A Laboratory = Manual‏ — 8ص1ن10 ‎(Molecular‏ مطسابع ‎(Y4A4) Cold Spring Harber Labaratary‏ . ولانتاج ببتيدات الاختراع المستنسخة؛ يتم تحضير ناقل وراثي انتاجي يشتمل على حمض نووي يحمل شفرة عديد الببتيد المطلوب تحت سيطرة واحد او اكثر من العناصر التنظيمية. ويمكن ‎oo‏ اشتقاق تتابع الأحماض الأمينية التي تحمل شفرة ببتيدات الاختراع من تتابعات الببتيدات المذكورة في الوصف او عناصر الحماية. وبطرق معروفة في ‎load‏ يمكن ربط جزئ الحمض النووي المفصول الذي يحمل شفرة الببتيد المطلوب في ناقل وراثي انتاجي مناسب. وأنظمة الناقل الوراثي - العائل التي ‎(Say‏ استخدامها في هذا الاختراع ‎Jedi‏ دون تحديد: ميكروبات مقل ‎٠‏ البكتريا (مثلا: إي كولاي؛ ب سبتيليس) المحولة بواسطة نواقل ‎DNA‏ بكتريوفاج مستنسخ؛ ‎DNA‏ بلازميد؛ او ‎DNA‏ كوزميد؛ تحتوي على تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببتيدات هذا الاختراع؛ خمائر (مثلا؛ سكاروميسيز؛ بيكيا) المحولة بنواقل خميرة مستنسخة محتوية على تتابعات نيوكليوتيد تحمل شفرة ببتيدات الاختراع؛ أنظمة خلايا حشرية مصابة بنواقل فيروسية مستنسخة (مثلا؛ باكيولوفيروس) محتوية على تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل على شفرة هذا الاختراع؛ أنظمة خلايا نباتية مصابة بنواقل فيروسية مستنسخة (مثلا؛ الفيروس الحلزوني المتراكب؛ فيروس الطباق المتراكب) او المحولة بنواقل بلازميد مستنسخة (مثلا؛ بلازميد ‎(TH‏ محتوية على تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببتيدات الاختراع؛ أو أنظمة خلايا ثديية (مثلا؛ ‎(NIH3T3 11016293 «CHO «COS‏ تحمل تركيبات انتاجية مستتسخة ‎To‏ محتوية على محفزات مشتقة من جينوم الخلايا الثديية (مثلا؛ ‎Sine‏ ميتاللوثيونين) او من فيروسات تديية (مثلا؛ ريتروفيروس ‎(LTR‏ والمحتوية أيضا على تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببتيدات الاختراع. وفي الأنظمة ‎ody iS‏ يمكن اختيار عدد من النواقل الانتاجية المفضلة بناءا على الاستخدام المعتزم للببتيد المراد انتاجه. على سبيل المثال عندما يكون مطلوبا ‎YO‏ انتاج كمية كبيرة من هذا البروتين ‎٠»‏ تستخدم نواقل توجه انتاج مستويات ‎Alle‏ من النواتج البروتينية. ويستطيع ذو الخبرة في المجال تحضير هذه النواقل وتنقيسة
Rd ‏أعمدة انتقائية لبروتين‎ Jie ‏البروتينات بعدة طرق مختلفة تشمل طرق التتقية الانتقائية‎ ‏الالتحام أو أعمدة الجسم المضاد؛ء وطرق التنقية الغير انتقائية.‎ (ACNPV ‏يستخدم الباكيولوفيروس‎ (dig pall ‏وفي نظام الانتاج الحشري‎ ‏كناقل لانتاج الجينات الغريبة في خلايا من . فروجي بدرا. وفي هذه الحالة يتم‎ ‏استنساخ تتابعات النيوكليوتيد التي تحمل شفرة ببيتدات الاختراع في مناطق غير‎ © ‏ثم تستخدم الفيروسات‎ ACNPV ‏اساسية من الفيروس ووضعها تحت سيطرة محفز‎ ‏المستنسخة لإصابة الخلايا التي بها يتم انتاج الجين وتتم تنقية البروتين بأحدى الطرق‎ ‏الكثيرة المعروفة لذوي الخبرة في المجال.‎
وفي خلايا العائل الثديية؛ يستخدم عدد من الأنظمة الانتاجية الفيروسية. ‎٠‏ واستخدام مثل هذه الانظمة الانتاجية تتطلب غالبا خلق إشارات بدء محددة في النواقل للترجمة الفعالة لتتابعات النيوكليوتيد بها. وهذا مهم تحديدا إذا كان جزء من تتابع ‎a gS gall‏ المستخدم لا يحتوي على إشارة بدء داخلية. ووضع إشارة البدء ‎oda‏ مع منطقة الشفرة من في تتابع ‎ci pl oil‏ وكذلك إضافة عناصر تحسين الوصف الجيني والترجمة الجينية وتنقية البروتين المستنسخ؛ يتم إجراؤها بواحدة من العديد من الطرق 0 المعروفة في المجال. ومن المهم كذلك في خلايا العائل الثديية اختيار نوع خلية مناسب والذي يكون قادرا على التعديلات الضرورية بعد الترجمة للبروتين المستنسخ. وهذه التعديلات؛ مثل الانشطار؛ المعالجة الفوسفورية؛ المعالجة ‎Aly HS‏ المعالجة الاسيتيلية؛ الخ تتطلب اختيار خلية العائل المناسبة التي تحتوي على إنزيمات التعديل. وهذه الخلايا تشمل دون ‎(COS 02011373 0121293 (CHO «aad‏
‎٠‏ -_الخ. ويعرفها ذوو الخبرة في المجال. وبالنسبة للانتاج العالي ‎sad) dish‏ للبروتينات المستنسخة؛ يفضل الانتاج الثابت. على سبيل ‎JB‏ يمكن تضيع خلايا تنتج ببتيدات الاختراع بشكل ثابت بواسطة الهندسة الوراثية. ويمكن لذي الخبرة في المجال باستخدام الطرق المعروفة مثل الازاحة الكهربية؛ التطعيم بفوسفات الكالسيوم؛ او التطعيم بالجسم الدهني؛ ‎YO‏ تحضير خلايا تنتج ببتيدات الاختراع بشكل ثابت. وهذا يتم غالبا بتطعيم الخلايا باستخدام نواقل انتاجية تحتوي على عناصر التحكم الانتاجية المناسبة (مثلا؛ تتابعات
محفز؛ تتابعات محسن؛ تتابعات إنهاء الوصف الجيني؛ مواقع معالجة أدينيلية متعددة مواقع بدء الترجمة؛ الخ)؛ دليل انتقائي؛ والجين المطلوب. والدليل الانتقائي قد يوجد داخل الناقل نفسه على هيئة الجين المطلوب؛ او في ناقل منفصلء والذي يتم تطعيمه بشكل مصاحب مع الناقل المحتوي على التتابع الذي يحمل شفرة الببتيد. والدليل ‎oe‏ الانتقائي في الناقل الانتاجي قد يضفي مقاومة للانتقاء ويسمح للخلايا بالإدخال الثابت ‎JU‏ في كروموسوماتها وبأن تنمو لتقوم بتكوين مواقع يمكن بالتالي استتنساخها وتوسيعها في خطوط خلوية. وكبديل؛ قد يسمح الناقل الانتاجي باختيار الخلية المنتجة للدليل الانتقائي باستخدام علامة فيزيائية للدليل أي انتاج ‎GFP‏ (البروتين الومضحي الأخضر) يسمح باختيار الخلايا المنتجة للدليل باستخدام تحليل ‎FACS‏ (فصل الخلية ‎٠‏ المنشطة ومضيا). ويستطيع ذو الخبرة اختيار نوع خلية مناسب للتطعيم ليسمح باختيار الخلايا الذي يتم ‎Ja) Led‏ التتابع المرغوب؛ بنجاح. على سبيل المثال. عندما يكون الدليل الانتقائي هو إنزيم ثايميدين كينيز؛ او هيوزانثين - جوانين فوسفورايبوزيل ترانسفريز او أدينين فوسفورايبوازيل ترانسفويز فيروس هيربس البسيط» فإن النوع الخلوي ‎١٠‏ المناسب يكون هو خلايا ‎hgprt dk‏ او ‎aprt‏ بالترتيب. أو يمكن استخدام خلايا عادية حيث يكون الدليل الانتقائي هو ‎neo «gpt «dhfr‏ او ‎hygro‏ والذي يضفي مقاومة ضد ميتوتريكسات؛ حمض ميكوفينوليك» 6-418 أو هيجروميسين بالترتيب. تحضير الاجسام المضادة الاجسام المضادة التي تتعرف على واحدة أو اكثر من المحددات الانتيجينية ‎Ye‏ لببتيدات الاختراع تدخل الأخرى في ‎Jas‏ الاختراع. وهذه الاجسام المضادة ‎Jai‏ ‏مثلاً؛ اجسام مضادة متعددة النسخ؛ أجسام مضادة أحادية النسخة؛ اجسام مضادة مخلقة؛ اجسام مضادة بشرية؛ أجسام مضادة فردية السلسلة؛ قطع ‎Fab‏ قطع ‎F(ab’),‏ الجزيئات المنتجة باستخدام مكتبة انتاج ‎(Fab‏ أجسام مضادة بشرية (متعددة أو احادية النسخ) المنتجة في الفئران المحولة جينيا وقطع الارتباط بالمحدد الانتيجيني ‎YO‏ في أي مما سبق.
-Yo- ‏ويمكن استخدام أجسام مضادة متحدة مع طرق العلاج الجيني لتقييم مثلاء‎ ‏انتاج ببتيدات الاختراع إما في الخلايا او مباشرة في أنسجة المريض التي تم فيها‎ ‏إدخال هذه الجينات.‎ ‏وبالنسبة لانتاج الأجسام المضادة؛ يمكن تطعيم عدة حيوانات عائلة بحقن‎ ‏للجسم المضاد للببتيدء او‎ Flas ‏ببتيدات هذا الاختراع؛ جسم مضاد للببتيدء جسم مضاد‎ © ‏قطع مناعية منهاء بطرق معروفة في المجال. ولتحضير الجسم المضاد النوع الذاتي‎ ‏يكون المحفز المناعي هو جسم مضاد للببتيد او جسم مضاد مماثل له. ويتم وصسف‎
TAA ‏انتاج اجسام مضادة للنوع الذاتي مثلا في البراءة الأمريكية رقم‎ ‏والحيوانات العائلة المناسبة تشمل دون تحديد؛ الأرانب؛ الفثران» الماعزء؛ الأغنام‎ ‏والخيول. وطرق التطعيم معروفة في المجال. ويمكن تنقية الاجسام المضادة متعددة‎ ‏النسخ من مصل الحيوانات المطعمة؛ او يمكن تحضير أجسام مضادة أحادية النسخ‎ ‏بالطرق المعروفة في المجال.‎
Kohler ‏وهذه الطرق تشمل دون تحديد؛ طرق الورم الهجين المعروفة باسم‎ ‏طرق ورم الخلية البائية الهجين البشري؛ وطريقة الورم الهجين من‎ Mitsein ‏وقد تكون الاجسام المضادة أحادية النسخ من أي نوع من الجلوبيولين‎ EBV Vo ‏المحتوية إما على سلاسل كابا او‎ IgD 5 <IgA IgM gE IgG ‏المناعي؛ ويشمل‎ ‏لامدا الخفيفة. وطرق انتاج استخدام الاجسام المضادة المخلقة معروفة في المجال ويتم‎ ‏لاخارة لخركى‎ 0, AY, V0 ‏وصفها مثلا في البراءات الأمريكية أرقام‎ ‏ادرف كل ,مجع,رف لللار تقرف تللارتتترف‎ VY (EAT oY
OLAYE YY ‏اللالانخارت و‎ ٠
CRF,R ‏تحاليل تحديد انتقائية‎ ‏يمكن تحديد النشاط الدوائي وانتقائية ببتيدات الاختراع باستخدام طريقة‎
OY Taig 0 /VARAVA ‏اختبارية منشورة مثلاً؛ في طلب البراءة الأمريكية رقم‎ ‏و,150) .هي بروتينات. متجانسة؛ فمن المتوقع أن نسبة معينة من‎ CRFR ‏محفزات 181:8 تعمل أيضاً كمحفزات 0117,18. وكما سبق الوصف؛ يحث تنشيط‎ YO ‏تنشيط المحور 110/8 بما أن زيادة إنتاج الكورتيكوستيرويد تؤدي الي‎ 010,6
١ ضمور العضلات الهيكلية. وفي معظم الحالات التي فيها يكون مطلوباً زيادة حجم أو وظيفة العضلات»؛ ليس من المفضل تنشيط المحور ‎HPA‏ وعند اختيار ببتيد يفيد في علاج مرض يتوسط 0187018 ‎cad‏ والذي لا يرتبط باضطراب في نمو العضلات؛ يفضل أن يكون الببتيد انتقائياً تجاه 0181721. ويفضل أن يظهر الببتيد انتقائية تجاه ‎٠١ ©8720 ©‏ أضعاف تلك الخاصة تجاه 018,18 (اي؛ نشيط تجاه 014121 بمقدار ‎٠‏ أضعاف ‎Labial)‏ تجاه 0181,7)؛ والأفضل ‎٠٠١‏ ضعف والأفضل ‎٠٠٠١‏ ‏ضعف. وكما أوضحت الدراسات المنشورة فائدة استخدام الكورتيكوستيرويد في علاج اضطرابات النمو العضلي؛ قد يكون من المفيد أن يحنفظ محفز 011/018 ببعض النتشاط المحفز للمستقبل 018,18 عند استخدامه لعلاج اضطرابات النمو العضلي. ‎٠‏ ولذلك؛ لعلاج اضطرابات النمو العضلي؛ يفضل ببتيد ذو انتقائية أقل يقوم بتتنشيط 0187 وكذلك ‎«CRFR‏ علي مدي مماثثل من التركيزء ويفضل أن يكون الببتيد انتقائياً بمقدار ‎٠٠١‏ ضعف تجاه 01811218 مقارنة بالمستقبل 117,1؛ والأفضل ‎٠١‏ ‏: أضعاف؛ والأفضل غير انتقائي تجاه 0181218 مقارنة مع 018,18 (أيء نشاط المركب المرشح متمائل تجاه 018121 و 0141,18). ‎Lady‏ وفي هذه الحالة؛ قد ‎٠‏ يفضل أن يكون الببتيد محفزاً كاملا للمستقبل 0187218 وفي نفس الوقت يكون محفزا جزئياً للمستقبل 018,14. ولذلك يكون هذا الببتيد ذو حد أدني للدرجة القصوي من ارتفاع الكورتيزول واحتمالية ضمور العضلات؛ بينما يمكن تحسن التأثير المضاد للضمور من خلال 0141214 بزيادة الجرعة؛ ويستطيع ذو الخبرة بسهولة تحديد ما إذا كان الببتيد محفزآً كاملآ أو ‎Toda‏ للمستقبل ,01417 أو 018121 باستخدام طرق : ‏معروفة في المجال.‎ Yo «CRF|R ‏من المفضل التمييز بين الارتباط مع 018172 ومع‎ ad) ‏ونظراً‎ ‏يمكن إجراء التحليل السابق باستخدام خلية أو غشاء خلوي تقوم بإنتاج 01817218 فقط‎ ‏أو يمكن إجراء التحاليل بواسطة مصدر 01120 مستنسخ. ويمكن تعديل إنتاج‎ ‏باستخدام استنساخ متمائل لتنتشيط أو تثبيط‎ CRFR ‏الخلايا المنتجة لكلا الصورتين من‎
CRFR ‏يحتوي علي أكثر من نوع‎ CRFR ‏وكبديل. إذا كان مصدر‎ .CRFR ‏جين‎ YO ‏واحدء يجب استبعاد الإشارة الخلفية الناتجة عن المستقبل الغير مرغوب من الإشسارة‎
7 ١/- ‏الناتجة في التحليل. ويمكن تحديد الاستجابة الخلفية بعدة طرق؛ تشمل التخلص من‎ ‏الغير مرغوب باستخدام مضادات إنتاج؛ أجسام مضادة أو‎ CREFR ‏الإشارة من‎
CRFR) ‏المعروفة تشمل دون تحديد؛ أنتالارمين‎ CRFR ‏مثبطات انتقائية. ومثبطات‎ ‏(ح1و”014 انتقائي) وأستريسين (غير انتقائي).‎ Yom ‏انتقائي)؛ أنتي سوفاجين‎ ° ولتحديد ما إذا كان الببتيد ينشط 01817218 و/أو ,018.؛ تعتمد التحاليل علي الخلاياء ومع هذا هناك تحاليل غير خلوية معروفة يمكنها التمييز بين ارتباط المحفز ‎Ladd‏ كما سبق الوصف. والتحاليل المعتمدة علي الخلايا تشتمل علي خطوات اتصال الخلايا المنتجة للمستقبل 181,16 أو ‎CRF,R‏ مع ببتيد الاختراع أو التحكم في وقياس تنشيط ‎CRFR‏ بقياس إنتاج أو نشاط مكونات مسارات انتقال إشارة د ‎.CRFR‏ ‏وكما سبق الوصف في؛ يبدو أن مستقبلات ‎CRFR‏ تتحد عن طريق العديد من المسارات المختلفة وتشمل ‎Gog «Gas‏ أو ‎Tel Gai‏ علي نوع الخلايا. ويعتقد أن تنشيط ‎CRFR‏ بالمحفز يسمح للمستقبل باطلاق إشارة عن طريق اي من هذه المسارات؛ بشرط أن تتواجد مكونات المسار الضرورية في الخلية المحددة. ‎(lly Ty‏ ‎Ne‏ تحليل الببتيد المحدد لهذا الاختراع بالنسبة لنشيط ‎«CRFR‏ يمكن استخدام أي من المسارات انتقار الإشارة حتى لو كان نوع الخلية المناظر للعلاج؛ داخل الجسم الحي؛ يصل ‎CRFR‏ مع الضمور العضلي الهيكلي عن طريق مسار مختلف. وسيتضح لذي الخبرة في المجال أن التحليل يكون ‎Yad‏ في تحديد محفزات الببتيد المفيدة بصسرف النظر عن المسار الذي تم به قياس تنشيط المستقبل. وتحاليل قياس تنشيط هذه ‎٠‏ المسارات الاشارية معروفة في المجال. علي سبيل المثال؛ بعد الاتصال مع ببتيد الاختراع؛ يمكن تحضير نواتج تحلل من الخلايا وتحليلها لحث ‎CAMP‏ ويتم حث ‎(AMP‏ استجابة لتنشيط 0605. ونظراً ‎Gas oY‏ يتم تنشيطه بواسطة مستقبلات أخرى خلاف ‎CRFR‏ ونظرآً لأن الببتيد الاختباري قد يعطي تأثيره عن طريق 018718 أو بأية آلية أخرىء فإن هناك دراستي ‎YO‏ -مقارنة هامتين في تحديد ما إذا كان الببتيد يزيد من مستويات ‎CAMP‏ في الخلايا المتصلة مع الببتيد ومستوي ‎CAMP‏ في الخلايا المتصلة مع مركب مقارنة (اي؛ مادة
ناقلة يذوب ‎Led‏ الببتيد). وإذا زاد الببتيد من مستويات ‎CAMP‏ مقارنة بمركب المقارنة فإن هذا يشير الي أن الببتيد يزيد ‎CAMP‏ بآلية ما. تقارن الدراسة الأخرى مستويات ‎CAMP‏ لخلايا منتجة للمستقبل ‎CRFR‏ وخلايا مماثلة باستثناء أنه لا تنتج ‎«CRFR‏ حيث يتم علاج كلا النوعين من الخلايا بالببتيد. وإذا رفع الببتيد مستويات ‎cAMP ©‏ في الخلايا ‎dad)‏ للمستقبل ‎CRFR‏ مقارنة بالخلايا التي لا تنتجه فإن هذا يشير الي أن الببتيد يرفع مستويات ‎CAMP‏ عن طريق ‎.CRFR‏
وفي أحد الأمثلة؛ يتم قياس حث ‎CAMP‏ باستخدام تركيبات ‎DNA‏ محتوية علي عنصر ‎CAMP‏ استجابي مرتبط مع أي من عدة جينات مراسلة يمكن إدخالها في الخلايا المنتجة للمستقبلات +01411. وهذه الجينات المراسلة تشمل دون تحديدء ‎٠‏ كلورامفينيكول أستيل ترانسفريز (081)؛ ليوسيفريز؛ جلوكويورونيد سنثيز؛ هرمون النموء بروتينات ومضية (مثلاً؛ ‎(GFP‏ أو فوسفاتيز قلوي. وبعد تعريض الخلايا للببتيدء يمكن حساب مستوي إنتاج الجين المراسل لتحديد قدرة الببتيد علي زيادة
مستويات ‎CAMP‏ وبالتالي تحديد قدرة الببتيد علي تنشيط ‎.CRFR‏ ‏والخلايا المفيدة في هذا التحليل هي نفسها المستخدمة في تحليل ارتباط ‎CRFR ٠‏ السابق وصفه؛ باستثناء أنه يفضل أن تكون الخلايا المستخدمة في تحاليل التتشيط منتجة لمستقبل وظيفي يعطي استجابة واضحة إحصائياً؛ تجاه ‎CRF‏ أو واحد أو أكثر من مماثلات ‎(CRF‏ وعلاوة علي استخدام الخلايا التي تنتج ‎CRFR‏ ذو طول كامل؛ ‎(Say‏ تحضير خلايا تنتج 01411 يحتوي علي موقع الارتباط بالليجاند من المستقبل المتحد مع؛ أو المعدل فيزيائياً ليحتوي علي؛ عناصر مراسلة أو ليتفاعل ‎Yo‏ مع بروتينات إشارية. علي سبيل المثال؛ يمكن أن يلتحم ‎CRFR‏ أو قطعة ‎CRFR‏ ‏أصلي مع بروتين ‎G-‏ مما يؤدي الي تنشيط البروتين -6 الملتحم عن ارتباط المحفز مع جزء ‎CRFR‏ من بروتين ‎Siefert,R «ali‏ وزملاؤه في ‎٠١ (Trends.
Pharmacol.
Sci.‏ : 287 = 784 )1444( ويفضل أن ‎dha‏ ‏الخلايا كذلك عدد من الخصائص طبقاً ‎(Cia sll‏ لتعظيم الاستجابة التحضيرية بواسطة ‎CRF Yo‏ أو ممائل ‎Se «CRF‏ للكشف عن الحث القوي للجين المراسل ‎«CRE‏ () مستوي طبيعي منخفض من ‎(CAMP‏ (ب) بروتينات © قادرة علي التفاعل مع
‎«CRFR‏ (ج) مستوي عالي من أدينيليل سيكليز؛ (د) مستوي عالي من بروتين كينيز ‎(A -‏ (ه) مستوي منخفض من فوسفو ثاني استريز؛ و (و) مستوي عالي من بروتين ربط عنصر استجابة ‎.cAMP‏ ولزيادة الاستجابة تجاه ‎CRF‏ أو مماثقل ‎«CRF‏ يمكن تحضير خلايا عائل تنتج كمية أكبر من العوامل المفضلة أو كمية أقل © من العوامل الغير مفضلة. وعلاوة علي ذلك؛ يمكن التخلص من المسارات البديلة لحث ‎Jud all CRE‏ لتقليل المستويات القاعدية. تحاليل لتقييم النشاط الدوائي: ‎(Sa‏ تحديد النشاط الدوائي لببتيدات الاختراع باستخدام الطرق الاختبارية المتشورة؛ ‎Sia‏ نماذج الضمور أو التضخم العضلي الهيكلي تشمل ‎AS‏ من نماذج ‎Ve‏ مزارع خلوية معملية ونماذج حيوانية حية للضمور العضلي. والنماذج المعملية للضمور العضلي الهيكلي معروفة في المجال. ويتم وصفها مكلا في ‎Y¢ Vandenburgh HH.
In Vitro‏ :حك حل ‎¢((Y4AA)‏ ‎Y¢ (J.
Biomechanics «53s Vandenburgh 11.11‏ الملحق ‎١‏ : )4 — 44 ‎In.
Vitro.
Cell.
Dev.
Biol. «3 —)s Vanden burgh 11.11. «(Y41Y)‏ ‎In Vitro.
Cell. «3s Chromiak J.A. ¢(YAAA) 174 - 1656 :)( YE 5‏ ‎Shansky J. «((Y44A) V.¥ —14¢ :(4) 4 Dev.
Biol.
Anim‏ وزملاؤى ‎Vitro.
Cell.
Dev.
Biol.
Anim‏ صل ؟ )3(: حم — لح ‎((144Y)‏ ‎Perrone C.E.‏ وزمالاؤه ‎YV.
J.
Biol.
Chem‏ (د): 4ق حت ‎٠٠١١ J.
Cell.
Physial «Vandenburgh 11.11. 5s Chomiac J.A. ¢() 440)‏ ‎Vandenburgh HH. 5¢(V39¢) 14-469 (Y) ٠٠‏ و ‎«Kalisch P.‏ ‎Vitro.
Cell.
Dev.
Biol.‏ صل ‎Tay (VY) Yo‏ تلد ‎¢(3A4)‏ ‏وهناك عدة نماذج حيوانية للضمور الهيكلي معروفة في المجال؛ ‎Jie‏ تلك الموصوفة في ‎Herbison 6.3. Atl aa) pal‏ وزملاؤه ‎((Yava) £+¢ — 01: ٠0 Arch.
Phys.
Med, Rehalril.‏ ‎Hasselgren P-O «(Y44:) oA — ¢Y : ٠١ Appell H-J.
Sports Medicine Ye‏ و ‎YY World J.
Surg.
Fischer J.E.‏ ا ا ‎Agbenyega «(Y44A)‏
J
-١ : N.Y «Comp. Biochem. Physiol. «Wareham A.C. 5 E.T. : 1A J. Appl. Physiol «Booth F.W. 5 Thomason D.B. ((Y44Y) ٠6 -1153: 1 ‏.ل‎ Appl. Physiol «33, Fitts R.H. )1 0 ١١-١ - £01) .Y Int. J. Anat. Enbryol. ‏وزماحوى‎ Bramanti P. «() AAT) ١٠67 : 0+ J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci «Cartee G.D. ((Y49A) 4 ٠ : YY4 «Prog. Clin. Biol. Res. ‏وزملاؤه.‎ Cork L.C. ((Yd40) ٠ — yy «Med. Sci. Spots Exerc. «Gollnick P.D. 5 Booth F.W. ¢(Y4YA) Y14 — 7 «Med. Sci. Sports Exerc. «Bloomfield S.A. ‏د‎ AAT) 4٠ — 416 1 6 ‏والحيوانات المفضلة لهذه النماذج هي الجرذان‎ () 9 av) Yel —=134Y : Yd ‏الوضع‎ Jie ‏والفثران. وهذه النماذج تشمل مثلاً؛ نماذج الضمور نتيجة عدم الاستخدام‎ ٠ ‏في قوالب جبسيته أو خلافه من وسائل منع الحركة للأطراف؛ تعليق الطرف الخلفي؛‎ ‏منع الحركة الكلية للحيوان بالكامل؛ وحالات خفض الجاذبية. ونماذج الضمور نتيجة‎ ‏سحق العصب؛ إزالة أجزاء من الأعصاب والذي يمنع‎ Ha ‏تلف الأعصاب تشمل‎ ‏التغذية العصبية عن عضلات محددة؛ وصول السموم الي الأعصاب وإصابة‎ ‏الأعصاب بعدوي فيروسية أو بكتيرية أو عدوي بعوامل حقيقة التواة. ونماذج‎ Vo ‏الضمور نتيجة إعطاء الجلوكوكورتيكويد تشمل إعطاء جرعات محفزة للضمور من‎ ‏جلوكوكورتيكويد من مصدر خارجي للحيوانات؛ وتحفيز إنتاج الكورتيكوستيرويد من‎ ‏ونماذج الضمور نتيجبة‎ HPA ‏الجسم؛ مثلاً بإعطاء هرمونات تنشيط المحور‎ Jala ‏التعطيم بميكروبات جرثومية مثل البكترياء معالجة‎ Ma ‏التقيح الجرثومي تشمل‎ ‏مستخلص جدار الخلية البكتيرية أو سم داخلي؛‎ Fie ‏الحيوان بمركبات منشطة للمناعة‎ ٠ ‏تطعيم‎ Na ‏وثقب جدار الأمعاء. ونماذج الضمور نتيجة الهزال المرضي تشمل‎ ‏الحيوان بخلايا مسرطنة ذات إمكانية إحداث هزال؛ إصابة الحيوان بعوامل معدية‎ ‏والتي تتسبب في هزال مرضي ومعالجة‎ (AIDS ‏الفيروسات التي تسبب‎ Jie) ‏الخ. والتي‎ (IL-1 IL-6 (INF «CNTF Jue ‏الحيوان بهرمونات أو سيتوكاينات‎ ‏تحفز حدوث الهزال المرضي. ونماذج الضمور نتيجة هبوط وظائف القلب تشمل‎ Yo ‏المتلاعب بالحيوان ليحدث إصابة بهبوط قلبي مصحوب بضمور عضلي. ونماذج‎
الضمور الناتج عن الضمور العصبي تشمل نماذج المناعة الذاتية مثل تلك الناتجة عن تطعيم الحيوان بمكونات عصبية. ونماذج اضطراب النمو العضلي تشمل نماذج ضمور عضلي طبيعية أو مستحثة ‎Gis‏ بفعل الإنسان مثل طفره في جين دستروفين والتي تحدث في فئران ‎Mdx‏
° والنماذج الحيوانية للتضخم العضلي تشمل ‎Sia‏ نماذج زيادة استخدام عضلات الأطراف نتيجة منع حركة الطرف المقابل؛ ‎sale)‏ الوزن بعد حدوث ضمور عضلي نتيجة عدم الاستخدام؛ إعادة استخدام عضلة ضامرة نتيجة التلف المؤقت للتغذية العصبية؛ زيادة استخدام عضلات مختارة نتيجة تثبيط عضلات معززة لها ‎Ni)‏ تضخم تعويضي)؛ زيادة استخدام العضلة نتيجة زيادة الحمل علي العضلة
‎٠‏ والتضخم الناتج عن إزالة الجلوكوكورتيكويد بعد الضمور الناتج عن الجلوكوكورتيكويد. ونماذج الضمور المفضلة تشمل نموذج الضمور نتيجة قطع عصب النسبي؛ نموذج الضمور الناتج عن الجلوكوكورتيكويد؛ ونموذج الضمور نتيجة عدم الاستخدام لوضع الطرف في قالب من الجبس والموصوفة فيما يلي بالتفصيل.
‏ونموذج الضمور نتيجة قطع عصب النسبي يشمل تخدير الحيوان ثم الإزالة
‎YO‏ الجراحية لقطعة قصيرة إما من العصب النسي الأيمن أو الأيسرء ‎Sa‏ في الفئران يتم فصل عصب النسبي تقريباً عند نصف المسافة بطول عظمة الفخذ وتتم إزالة ‎A abd‏ طولها ؟ - © مم. وهذا يقطع التغذية العصبية لعضلات الجزء السفلي للطرف الخلفي
‏مما ينتج عنه ضمور في هذه العضلات. وتظل التغذية العصبية للعضلة الفخذية ثنائية الرؤوس سليمة لتعطي حركة كافية للركبة. لتعطي حركة طبيعية. وفي الحيوانات
‎965. — Fo ‏الغير معالجة؛ يقل حجم العضلات المحروقة من التغذية العصبية بنسبة‎ Yo (Sie ‏أيام من قطع العصب. وبعد قطع العصب؛ يتم إعطاء ببتيدات اختبارية‎ ٠١ ‏بعد‎ ‎(Alzet ‏عن طريق زرع مضخة أوسموزية (مثلاً:‎ She ‏بالحقن أو بالتشريب المستمر‎ ‏بالوألتو؛ كاليفورنيا)؛ لتحديد تأثيرها علي الضمور العضلي الهيكلي نتيجة قطع التغذية‎ ‏العصبية. وعند أوقات مختلفة بعد قطع العصب؛ يتم تخدير الحيوانات وفصل عضلات‎
‎YO‏ الطرف السفلي بسرعة من كلا من الأطراف مقطوعة التغذية العصبية والأطراف السليمة؛ وتنظيفها من الأوتار والنسيج الضام؛ ثم وزنها. ويتم تقييم مدي الضمور في
-¢Y-
Al mall ‏العضلات المصابة؛ مثلاً بقياس الكتلة العضلية؛ مساحة القطاع العرضي‎ ‏مساحة القطاع العرضي لليفة العضلية او محتوي البروتين الانقباضي.‎ ونموذج الضمور الناتج الجلوكوكورتيكويد يشمل إعطاء الجلوكوكورتيكويد لحيوان اختباري ‎١,7 De‏ مجم / كجم / يوم من دكساميثازون في مياه الشرب. وفي 0 الحيوانات الغير معالجة؛ ينخفض الحجم العضلي بنسبة 720 - 9690 بعد ‎٠١‏ أيام من إعطاء دكساميثازون. ويتم إعطاء ببتيدات الاختبار مع أو بعد إعطاء الجلوكوكورتيكويد ‎Sle‏ بالحقن أو بالتشريب المستمر لتحديد تأثيرها علي الضخمور العضلي الهيكلي الناتج عن الجلوكوكورتيكويد. وعند أوقات مختلفة بعد إعطاء الجلوكوكورتيكويد؛ يتم تقييم مدي الضمور في العضلات المصابة كما سبق الوصف ‎٠‏ في ‎risa‏ قطع الأعصاب. ‏ويتضمن نموذج الضمور الناتج عن عدم الاستخدام نتيجة وضع القدم في قالب من الجبس؛ وضع قالب جبسي علي إحدي الأطراف الخلفية للحيوان من الركبة وحتى القدم. وينخفض حجم العضلة بنسبة ‎Stem 7١‏ بعد ‎٠١‏ أيام من الوضع في القالب. وبعد ذلك؛ يتم ‎else)‏ ببتيدات الاختبار بالحقن أو بالتشريب المستمر عن ‎١‏ طريق زرع مضخة أوسموزية مصغرة ‎cAlzet ia)‏ بالتوآلتو؛ كاليفورنيا) لتحديد تأثيرها علي ضمور الساق. وعند أوقات مختلفة بعد وضع الساق في القالب؛ يتم تقييم مدي الضمور في العضلات المصابة كما سبق الوصف. ‏ويمكن توضيح النشاط العظمي لببتيدات الاختراع باستخدام ‎Jat‏ مصمم ‏لاختبار قدرة مركبات الاختبار علي زيادة ‎ABS cana‏ أو كثافة العظام. والمثال علي ‎Ye‏ هذه التجارب هو تجربة الجرذان التي تم فيها استئصال المبايض. ‎A‏ تجربة الجرذان المستئصلة مبايضها؛ يتم استئصال المبايض عن جرذان عمرها ستة شهور؛ وبعد شهرين يتم إعطاؤها جرعة واحدة يومياً تحت الجلد من مركب الاختبار. وعند اكتمال الدراسة؛ يمكن قياس كتلة و/أو كثافة العظام بمقياس الامتصاص بأشعة - ‎X‏ ثنائي الطاقة ‎(DXA)‏ أو الطوبوغرافيا الكمبيوترية الكمية ‎Yo‏ الطرفية ‎((pQCT)‏ أو الطوبوغرافياً الكمبيوترية المصغرة ‎(MCT)‏ وكبديل». يمكن ry ‏استخدام القياس النسيجي الشكلي الاستاتيكي أو الديناميكي لقياس الزيادة في حجم أو‎ ‏تكوين العظام.‎ ‏التركيبات:‎ ‏وأحد جوانب هذا الاختراع هي التركيبات والتي تشتمل علي: (أ) كمية آمنة‎ ‏وفعالة من ببتيد هذا الاختراع؛ و (ب) مادة حاملة مقبولة صيدليا. وتستخدم طرق‎ © ‏الصيدلية القهسية؛ مثل تلك الموصوفة في‎ yy Sil ‏للنشرء إيستون‎ MacK ‏شركة‎ «Remington’s Pharmaceuticoil Sciences ‏بنسلفانياء الإصدار الأخير.‎ ‏تعني كمية من ببتيد الاختراع كافية للحث بشكل واضح‎ "Aad ‏آمنة‎ LS ‏علي التعديل الإيجابي في الحالة المعالجة؛ ولكنها منخفضة بشكل يكفي لتفادي الآثار‎ ٠ ‏ويفضل‎ of snl ‏الجانبية الخطيرة (مثل السمنة؛ التهيج؛ أو استجابة الحساسية) في‎ ‏الثدييات؛ والأفضل الإنسان المحتاج لهاء مصحوبة بنسبة فائدة / مخاطرة مقبولة عند‎ ‏استخدامها بطريقة الاختراع. من الواضح أن "الكمية الآمنة والفعالة" المحددة تختلف‎ ‏الحالة المحددة التي يتم علاجهاء حالة المريض الجسمانية؛ مدة‎ Jia ‏لعدة عوامل‎ La ‏العلاج؛ طبيعية العلاج المصاحب (إن وجد)ء صورة الجرعة المستخدمة؛ المادة‎ V0 ‏الحاملة المستخدمة؛ قابلية ذوبان الببتيد فيهاء ونظام الجرعة المطلوب للتركيبة. وقد‎ ‏يستخدم ذو الخبرة في المجال التعليمات التالية لتحديد "كمية آمنة وفعالة" طبقاً لهذا‎ «'Giude to Cliniol Studies & Developing Protocals’ «SpilkerB ‏الاختراع.‎ ‎le — 08 077 — 7 ‏نيويورك»ء 1944 صفحات‎ «Raven Press Books, Ltd ‏نيويورك؛‎ Raven Press, Ltd "Guide to Clinical Trials" «Spilker B. ٠ ‏المحررون‎ R. Stitzel ‏عند و‎ C. V+) — AY ‏صفحات‎ 144) ‏بوسطنء‎ Little, Brown & Co ‏الإصدار الثاني»‎ ‘Modern Pharmaology” 31 Speight ‏المحمرر‎ FY - ١١١7 ‏)؛ صفحات‎ 75
Avery,s Drug Treatment : Principles and Practice of 01101601 '
Williams & ‏الإصدار الثالث»‎ "Pharmacology and Theropeutics Yo sR. Raffa ‏قل‎ Tallarida ‏صفحات +0 حتف‎ VAY ‏بالتيمونء‎ (Wilkins
‎Springer — «Principles in Generol Pharmacology" <P.
Me Gonigle‏ ‎dH gen (Verlag‏ 14848 صفحات ‎.٠١ - ١8‏ وعلاوة علي ذلك ببتيد الاختراع؛ تحتوي تركيبات الاختراع علي مادة حاملة مقبولة صيدلياً. وعبارة 'مادة حاملة مقبولة صيدليا” في هذا الوصف؛ تعني واحدة أو 0 أكثر من مواد التخفيف؛ الحشو أو مواد التغليف الصلبة أو السائلة المتوافقة والتي تناسب الإعطاء لحيوان ويفضل الثدييات؛ والأفضل الإنسان. وعبارة ‎"AE gid‏ في هذا الوصف؛ تعني أن تكون مكونات التركيبة قادرة علي الامتزاج مع ببتيد الاختراع؛ ومع بعضها ‎lanl)‏ بطريقة لا يكون هناك تداخل يقلل بشكل واضح من الفعالية الصيدلية للتركيبة في ظروف الاستخدام العادية. وبالطبع يجب أن تكون المواد الحاملة ‎٠‏ المقبولة ‎Waa‏ ذات نقاء ‎Je‏ وسمية منخفضة بشكل كافي يجعلها مناسبة لإعطائها للحيوانات» ويفضل الثدييات؛ والأفضل الإنسان المراد علاجه. وبعض أمثلة المواد التي يمكن ان تعمل كمواد حاملة مقبولة صيدلياً او مكوناتها هي: السكريات؛ ‎Jue‏ اللاكتوز؛ الجلوكوز والسكروزء النشويات؛ ‎Jie‏ نشا الذرة ونشا البطاطس؛ السليولوز ومشتقاته مثل كربوكسي مثيل سليولوز ‎cas gall‏ ‎VO‏ إثيل سليولوزء ‎dies‏ سليولوز». مسحوق صمغ الكثيراء؛ المالت؛ الجيلاتين» التالك؛ عوامل التشحيم الصلبة؛ ‎Jie‏ حمض ستياريك وستيارات الماغنسيوم؛ كبريتات الكالسيوم» زيوت نباتية؛ ‎Jie‏ زيت الفول السوداني؛ زيت بذرة القطن؛ زيت السمسم؛ زيت الزيتون؛ زيت الذرة وزيت بذور الكاكاو؛ بوليولات ‎Jie‏ بروبيلين جلايكول؛ جليسرين؛ سوربيتول؛ مانيتول؛ وعديد إثيلين جلايكول». حمض ألجينيك؛ عوامل ‎٠‏ - استحلاب؛ مثل ‎Tweens®‏ عوامل مبللة ‎Jie‏ لوريل كبريتات الصوديوم» عوامل تلوين؛ عوامل مكسبة للنكهة؛ عوامل تكوين أقراص؛ مثبتات؛ مضادات أكسدة؛ مواد حافظة ماء خالي من الحمية؛ محلول ملح متوازن؛ ومحاليل منظم فوسفاتي. ويتم اختيار المادة الحاملة المقبولة صيدلياً المستخدم مع مركب الاختراع ‎Tad Lulu‏ للببتيد الذي يتم إعطاؤه. وإذا تم حقن ببتيد الاختراع؛ فإن المادة الحاملة © المقبولة صيدلياً المفضلة هي محلول ملح فسيولوجي معقم؛ مع عامل تعليق غروي متوافق ‎pall‏ حيث تم تعديل الأس الهيدروجيني له الي 7,4.
وبالتحديد؛ المواد الحاملة المقبولة صيدلياً للإعطاء الجهازي تشمل السكرياتء التشويات؛ السليولوز ومشتقاته؛ المالت؛ الجيلاتين؛ التالك؛ كبريتات الكالسيوم؛ الزيوت النباتية؛ الزيوت التخليقية؛ بوليولات» حمض ألجينيك؛ محاليل منظم فوسفاتي؛ عوامل استحلاب؛ محلول ملح متوازن؛ وماء خالي من الحمية. والمواد الحاملة المفضلة © للإعطاء بالحقن تشمل بروبيلين جلايكول؛ أوليات إثيل؛ بيروليدون؛ إيثانول» وزيت السمسم. ويفضل أن تمثل المادة الحاملة المقبولة ‎Daa‏ في تركيبات ‎(ial‏ علي الأقل حوالي 96960 من وزن التركيبة الكلي. ويفضل توفير تركيبات هذا الاختراع في صورة وحدة جرعات. واصورة وحدة جرعة" في هذا الوصف تعني تركيبة الاختراع المحتوية علي كمية من ببتيد ‎٠‏ الصيغة ‎(I)‏ المناسب للإعطاء للحيوانات وتفضل الثدييات؛ والأفضل الإنسان» في ‎de ja‏ واحدة؛ ‎Gila‏ للممارسات الصيدلية الجيدة. ويفضل أن تحتوي هذه التركيبات علي ‎١١‏ مجم الي حوالي ‎٠٠٠١‏ مجم ويفضل ‎١,5‏ - 050 ©؛ والأفضل ‎Vo - ١‏ مجم من ببتيد الصيغة (1). وقد تكون تركيبات هذا الاختراع موجودة في أي من عدة صور؛ مناسبة؛ ‎VO‏ مثلاء للإعطاء بالفم؛ ‎bap‏ موضعياء؛ في الأنف؛ في العين أو بالحقن. وبناءآ علي: الطريقة المحددة للإعطاء المطلوبة؛ ‎(Say‏ استخدام عدة مواد حاملة مقبولة صيدلياً معروفة في المجال. وهذه تشمل مواد حشو صلبة أو ‎Alibi‏ عوامل تخفيف؛ عوامل جذب ‎(Ale‏ عوامل منشطة للسطح؛ ومواد تغليف. ويمكن استخدام مواد اختيارية نشيطة ‎Llane‏ والتي تتدخل بشكل واضح مع نشاط تحفيز 0181214 لببتيدات الصيغة ‎٠‏ (). وتكون كمية المادة الحاملة المستحدمة مع ببتيد الصيغة (1) كافية لتوفير كمية عملية من المادة المعطاه لكل وحدة ‎de ja‏ من ببتيد الصيغة (1). والطرق والتركيبات الخاصة بتحضير صور جرعة مفيدة في طرق هذا الاختراع موصوفة في المراجع التالية: ‎<Modern Pharmaceutics‏ الفصل 4 و ‎«Banker & Rhodes) ٠١‏ المحررونء ‎Introeluction Forms : Tablets «52 5 Lieberman «(YAY‏ ‎to Pharmaceutcail Dossage Yo‏ الإصدار الثاني ‎(14V1)‏
Jie ‏استخدام صور جرعة فمية متنوعة وتشضمل صور صلبة‎ (Ray ‏الكبسولات؛ الحبيبات والمساحيق. وهذه الصور الفمية تشتمل علي كمية‎ cal SY) ‏9680,؛ من الببتيد ويمكن‎ - YO ‏آمنة وفعالة؛ عادة 968 علي الأقل؛ ويفضل من‎ ‏ضغط الأقراص؛ أو سحقهاء تغليفها معوياء تغليفها بالسكريات؛ تغليفها بطبقة رقيقة أو‎
‎hin ©‏ بشكل متعدد؛ وتحتوي علي عوامل تماسك؛ عوامل تشحيم؛ عوامل تخفيف؛ عوامل انتشارء عوامل ملونة؛ مكسبات نكهة؛ ‎Jal go‏ محسنة للتدفق وعوامل اذابة مناسبة. وصور الجرعة الفمية السائلة تشمل محاليل ‎dle‏ معلقات؛ مستحلبات؛ محاليل و/ أو معلقات يعاد تكوينها من حبيبات غير فوارة ومستحضرات فوارة يعاد تكوينها من حبيبات فوارة. وتحتوي علي مذيبات مناسبة؛ مواد حافظة.؛ عوامل
‎٠‏ استحلاب؛ عوامل تعليق؛ عوامل تخفيف»؛ عوامل تحلية؛ عوامل ‎ddd‏ عوامل ملونة ومكسبات نكهة.
‏والمواد الحاملة المقبولة صيدليا المناسبة لتحضير صور وحدة جرعات للاعطاء بالفم معروفة جيدا في المجال. وقد تشتمل الاقراص علي مواد اضافة تقليدية مقبولة صيدليا مثلا: عوامل تجفيف ‎Alda‏ مثقل كربونات الكالسيوم؛ كربونات
‏6 الصوديوم؛ مانيتول؛ لاكتوز وسيليولوز». عوامل تماسك مثل النشاء الجلاتين والسكروز؛ عوامل انتشار مثل النشاء حمض الجينيك وكروسكارميلوز؛ مواد تشضحيم مثلا: ستيارات ماغنسيوم» حمض ستياريك والتالك والمزلقات مثل ثاني اوكسيد السيليكون يمكن استخدامها لتحسين خصائص التدفق لخليط المسحوق. ويمكن اضافة عوامل ملونة ‎Jie‏ اصباغ ‎FD&C‏ لاضفاء المظهر. وتفيد ‎Jal ge‏ التحلية ومكسبات
‎٠‏ النكهة مثل أسبارتام؛ سكارين؛ ‎J gill‏ النعناع؛ ونكهات الفواكهة كمواد اضافية في الاقراص المخصصة للمضغ. وقد تشتمل الكبسولات علي واحدة أو أكثر من عوامل التغفيف الصلبة الموضحة انفا. ويعتمد اختيار مكونات المادة الحاملة علي اعتبارات ثانوية مثل المذاق؛ التكلفة؛ والثبات التخزيني؛ والتي ليست ضرورية لاغراض هذا الاختراع؛ ويمكن لذوي الخبرة في المجال اجراؤها بسهولة. وبوجه عام؛ يشضتمل
‏© التكوين علي الببتيد؛ والمكونات الخاملة التي تسمح بالحماية ضد حمضية المعدة؛ واطلاق المادة الفعالة بيولوجيا في الامعاء.
~¢V- ‏كيميائيا بحيث يكون التوصيل الفمي للمشتق‎ (I) ‏تعديل ببتيد الصيغة‎ (Says ‏فان التعديل الكيميائي المقصود هو اتصال شق واحد علي الاقل مع‎ ple ‏فعالا. وبوجه‎ ‏بتثبيط التحلل البروتيني؛ و (ب)‎ (1) Bal ‏جزئ البروتين نفسه؛ حيث يسمح هذا‎ ‏الامتصاص في تيار الدم من المعدة أو الامعاء. ويفضل كذلك زيادة الثبات الكلي‎ ‏للبروتين وزيادة في زمن الدوران عبر الجسم. وأمثلة هذه الشقوق تتضمن: عديد‎ © ‏اثيلين جلايكول؛ بوليمرات مصاحبة من اثيلين جلايكول وبروبيلين جلايكول؛‎ ‏كربوكسي مثيل سيلولوز؛ دكستران؛ كحول عديد فينيل» عديد فينيل بيروليدون وعديد‎ .)١87( ‏مغلح ححا‎ :4 J. Appl. Biochem. ‏وزملاز‎ Newmark «nls - ‏ثاني أوكسولان؛ عديد‎ -7 mae ‏والبوليمرات الاخري التي يمكن استخدامها هي‎ ‏هي‎ LEY) ‏ثالث أوكسوكان . والمفضلة للاستخدام الصيدلي؛ كما سبقت‎ <> 2 ء١‎ ٠ ‏شقوق عديد اثيلين جلايكول.‎ ‏عشضرء اللفائفي أو‎ AN) ‏ومكان الاطلاق قد يكون المعدة؛ الامعاء الدقيقة‎ ‏المعي الصائم)؛ او الامعاء الغليظة. وهناك؛ كما يعرف ذوي الخبرة في المجالء‎ ‏عشر أو في‎ EY) ‏تكوينات متوفرة لا تذوب في المعدة ولكنها تطلق المادة الفعالة في‎ ‏مكان اخر من الامعاء. ويفضل ان يتفاعل بشكل مفضل التأثيرات الخطيرة لوسط‎ V0 ‏المعدة؛ اما بحماية الببتيد (أو البديل منه) أو باطلاق المادة الفعالة بعد مستوي وسط‎ ‏المعدة مثلا في الامعاء.‎ ‏يفضل استخدام غلاف يكون غير نفاظ‎ ALIS ‏وللتأكد من المقاومة المعدية‎ lege a ‏علي الاقل. وأمثلة المكونات الخاملة الاكثر‎ ©, ٠ ‏حتي اس هيدروجيني‎
EYL (CAT) ‏المستخدمة كاغلفة معدية هي ثالث ميلليتقات خلات سليولوز‎ ٠ ‏فالات‎ (HPMCP 55 1101107 50 «(HPMCP) ‏هيدروكسي بروبيل سليولوز‎ ‏فقثالات خلات‎ (Aquateric «Eudragit L 30 D ((PVAP) ‏خلات عديد فينيل‎ ‏والشيلاك. ويمكن استخدام هذه‎ (Eudragit 5 <Eudragit L (CAP) ‏سليولوز‎ ‏الاغلفة كطيقات مختلطة.‎ ‏مستحلبات؛ معلقات؛ وما شابه‎ Alle ‏محاليل‎ Load ‏والتركيبات الفمية تشمل‎ Yo ‏ذلك. والمواد الحاملة المقبولة صيدليا المناسبة لتحضير هذه التركيبات معروفة جيدا‎
- في المجال. والمكونات النموذجية للمواد الحاملة للشراب؛ والاكاسير؛ والمستحلبات والمعلقات تشمل ايثانول؛ جليسرول؛ بروبيلين جلايكول» عديد اثيلين جلايكول؛ سكروز سائل؛ سوربيتول والماء. وبالنسبة للمعلق؛ ‎Jal go‏ التعليق النموذجية تشسمل مثيل سليولوزء كربوكسي مثيل سليولوز الصوديوم» 140-591 © 871061 صسمغ © الكثيراء والجينات الصوديوم؛ والعوامل المبللة النموذجية تشمل ليسيثين وعديد سوربات ‎6٠0‏ والمواد الحافظة النموذجية تشمل مثيل بارابين وبنزوات صوديوم. وقد تحتوي التركيبات الفمية السائلة كذلك علي واحد أو أكثر من مكونات مثل عوامل تحلية؛ عوامل مكسبة للنكهة وعوامل تلوين كما سبق الوصف. وقد تشتمل تركيبات هذا الاختراع اختياريا علي عوامل فعالة أخري. والامثلة ‎٠‏ الغير محددة لهذه العوامل الفعالة موضحة في البراءة الامريكية رقم ‎/1597٠١‏ 54. والتركيبات الاخري المفيدة للحصول علي توصيل جهازي لمركبات الاختراع تشمل صور جرعة تحت اللسان؛ لبوسات؛ في التجويف الفمي؛ في الانف وصور ‎de ja‏ تتفسية. وتشتمل هذه التركيبات علي واحدة أو أكثر من مواد الحشو الذائبة ‎Fie‏ ‏السكروز؛ سوربيتول ‎od stiles‏ وعوامل تماسك مثل الصمغ العربي؛ السليولوز ‎Vo‏ البلوري الدقيق؛ كربوكسي ‎Jie‏ سليولوز وهيدروكسي بروبيل مثيل سليولوز. ويمكن كذلك استخدام المزلقات؛ ‎Jol go‏ التشحيم؛ عوامل التحلية؛ عوامل التلوين». مضادات الاكسدة ومكسبات النكهة الموصوفة سابقا. ويمكن كذلك إعطاء تركيبات الاختراع موضعياً للشخص مثلاً بوضعها مباشرة علي أو فردها علي جلد أو النسيج الطلائي للشخصء أو عبر الجلد عن طريق ‎٠‏ الزقة". والمثال علي اللزقة الجلدية المناسبة موضح في طلب البراءة الأمريكية برقم مسلسل ‎.١٠١/٠١64117‏ ومثل هذه التركيبات تشمل مثلاً؛ لوسيونات» كريمات؛ء محاليل؛ جل ومواد صلبة. ويفضل أن تشتمل هذه التركيبات الموضعية علي كمية آمنة وفعالة؛ وغالباً ‎960,١‏ علي الأقل ويفضل من ‎١‏ - %0 من الببتيد. ويفضل أن تظل المواد الحاملة المناسبة للاستخدام الموضعي موجودة علي سطح الجلد علي هيئة طبقة ‎YO‏ متصلة؛ وتقاوم الإزالة نتيجة العرق أو الغمر في الماء. وبوجه عام تكون المادة الحاملة عضوية بطبيعتها وقادرة علي الانتشار أو الذوبان الببتيد فيها. وقد ‎Jai‏
-¢4- المادة الحاملة ملطفات» عوامل استحلاب»؛ عوامل تكثيف؛ ومذيبات مقبولة صيدلياً وما شابه ذلك. طرق الإعطاء: ويوفر هذا الاختراع ‎AIK‏ طرق لعلاج أمراض يتوسط فيها 0181218 في © الإنسان أو الحيوانات الأخرى؛ بإعطاء كمية آمنة وفعالة من ببتيد هذا الاختراع لهذا الإنسان. وتفيد طرق الاختراع في منع أو علاج الأمراض المذكورة سابقاً. ويمكن إعطاء تركيبات هذا الاختراع موضعياً أو جهازياً. والاستخدام الجهاز يشمل أي طريقة لإدخال ببتيد الصيغة (1) في أنسجة الجسم؛ ‎Sa‏ في المفصسل (وبخاصة في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي)؛ في التجويف الدماغي؛ تحت ‎٠‏ أغشية المخ؛ في العضل؛ عبر الجلد؛ في الوريد؛ في التجويف البريتوني؛ تحت الجلد؛ء في الأنف؛ عبر الرئة؛ تحت اللسان؛ شرجياً وبالفم. وجرعة الببتيد المحددة المعطاه؛ وكذلك مدة العلاج؛ وما إذا كان العلاج موضعياً او جهازياً كلها تعتمد علي بعضها البعض. وتعتمد الجرعة ونطظام العلاج كذلك علي عوامل مثل الببتيد المحدد المستخدم؛ سبب إعطاء العلاج؛ قدرة الببتيد علي ‎٠‏ الوصول الي أدني تركيزات مثبطة عند موقع النسيج المحتاج للعلاج؛ الحالة الجسمانية للشخص ‎Se)‏ الوزن)؛ طواعيته للعلاج» ووجود شدة أي آثار جانبية للعلاج. ويمكن استخدام الإعطاء الموضعي لتوصيل الببتيد جهازياء أو لعلاج الشخص موضعياً. وكميات الببتيد المستخدمة تعتمد علي عوامل مثل حساسية الجلد؛ء نوع ومكان النسيج المراد علاجه؛ التركيبة والمادة الحاملة (إن وجدت)؛ الببتيد المحدد الذي ‎Ye‏ يتم إعطاؤه؛ وكذلك المرض المحدد الذي يتم علاجه ومدي التأثيرات الجهازية (المميزة عن الموضعية) المرغوبة. ويمكن توجيه ببتيدات هذا الاختراع الي مواقع محددة حيث يكون العلاج مطلوبآً باستخدام ليجاندات توجيه. علي سبيل المثال؛ لتركيز ببتيد لعلاج اضطراب النمو العضليء يتحد الببتيد مع جسم مضاد أو قطعة منه والتي تتفاعل مناعياً مع دليل ‎YO‏ عضلي هيكلي كما هو مفهوم بوجه عام في المجال. وقد يكون ليجاند التوجيه كذلك هو ليجائد مناسب للمستقبل الموجود علي العضلة الهيكيلية. ويمكن استخدام أي ‎sila‏
د86 توجيه يتفاعل بشكل محدد مع دليل النسيج المستهدف. وطرق اتخاذ مركب الاختراع مع ليجائند التوجيه معروفة تماماآً في المجال ومماثلة لتلك الموضحة فيما يلي فيما يتعلق بالاتحاد مع المادة الحاملة.
ويمكن إعطاء ببتيد الصيغة ‎(I)‏ عن طريق الإطلاق المحكم علي سبيل المثال» © يمكن إعطاء الببتيد باستخدام التشريب الوريدي؛ زرع مضخة أو سموزية؛ لزقة جلدية؛ أجسام دهنية؛ حقن صور مختزنة تحت الجلد تحتوي علي مادة تتحلل بيولوجياء أو أي طريقة إعطاء أخرى. وفي أحد التجسيمات يمكن استخدام مضخة من ‎Langer‏ وزملاؤه؛ المحررون» ‎Applications of Contoled Release"‏ 11601661 ‎«Sefton ¢(Y1V¢) Fla. <Boca Raton «CRC Pres.‏ ‎Buchwald «(Y4AY) ٠١١: ٠ (CRC Crit Ref.
Biomed Eng. ٠‏ وزملاؤه ‎AA Suorgery‏ : لاد ‎Engl.
J.
Med. «53s Saudek ((Y4A+)‏ كل ‎7١‏ ‎(VAR) OVE :‏ وفي تجسيم أخرء يمكن استخدام مواد بوليميرية. ‎Langer‏ 1974 السابق؛ ‎<VAAY (Sefton‏ السابقء ‎Smolen‏ وزملاؤه؛ المحررون» " ‎Controlled‏ ‎«'Drug Bioarauilability, Drug Product Design & Porformance‏
‎Wiley Vo‏ نيويورك» ‎Ranger ¢(V AE)‏ وزملاؤه؛ ‎¢(Y4AY) 1١ : YY J.
Macromal.
Sei.
Rev.
Macromal.
Chem.‏ أنظر كذلك ‎During «(Y4Ae) ٠ : YYA Science «3s Levy‏ وزملازؤه ‎J.
Neurosurg «5s Howard «(Y4A4) ١١ : Yo (Ann.
Neurd.‏ ١ل‏ : ‎.)١985( ٠‏ وفي تجسيم أخرء؛ يمكن وضع نظام إطلاق محكم في محيط النسيج ‎٠‏ المستهدف ‎Ladle‏ وبالتالي يتطلب فقط جزء من الجرعة الجهازية. أنظر ‎Sia‏ ‎«Goodson‏ في ‎"Medical Application of Controlled Release"‏ العدد ‎«Y‏ ‏صفحات ‎(VAAE) ITA - ١١١‏ وفي تجسيم أخرء؛ يمكن استخدام نظام توصيل عقار معتمد علي بوليمر حيث فيه يتم توصيل العقار من أنظمة بوليميرية أو دهنية. وهذه الأنظمة تطلق العقار بثلاثة آليات: ‎)١(‏ الانتشار العقار من أو خلال النظام؛ ‎(Y)‏ ‎YO‏ تفاعل كيميائي أو إنزيمي يؤدي الي تكسير النظام؛ أو إنشطار العقار من النظام؛ و
‎(V)‏ التنشيط بمذيب؛ إما من خلال القوة الأوسموزية أو بإنتفاخ النظام. ‎Sys‏ وصسف الأنظمة المناسبة في ضوء المقالات التالية: ‎Robert‏ و ‎¥4Y :Nature «Drueg Delivery & Targeting’ Langer‏ (الملحق): ه — ‎Nano and "Kumar, Majeti N.V.¢(1347) ٠١‏ ‎J.
Pharm. <'Microporticles as Controlled Drug Delivery Devices ©‏ ‎(Brannon — Peppas «(Y+++) YoA 1 :(Y) ¥ Pharm.
Sci.‏ ‎Medical Plastics & <'Palymers in Controlled Drug Delivery”‏ ‎(Y44YV) Biochemicals‏ أنظر كذلك» ‎٠9490 Langer‏ السابق» ‎Treat‏ وزملاؤه في ‎'Lipasomes in the Therapy of Infectians Disease and Concer’‏ ‎Lopez — Berestein ٠‏ و ‎Fidler‏ (المحررون)» ‎Liss‏ نيويورك» صفحات ‎YOY‏ - ‎YES «Science «Langer ¢()4A4) Yio‏ راتما - ‎٠١77‏ )123( والأنظمة المناسبة قد تشمل: نظام التوصيل العقاقيري 4 من ‎Depo Foam™ ¢Atrix Labs‏ من ‎«Sky Pharma‏ هيدروجل معتمد علي عديد إثيلين جلايكول من مؤسسة ‎(Infimed Therapeuties Inc.‏ أنظمة ‎VO‏ التوصيل العقاقيري المذيبة ‎SQZGel Re Gel™‏ الفمية؛ 115017774 و ‎ReSolv™‏ من ‎Pro Gelz™ Macro, Med‏ من منتجات ‎¢ProGelz‏ و ‎ProLease™‏ للحقن من ‎.Alkermes‏ ‏وفي كل ما سبق؛ بالطبع؛ يمكن إعطاء ببتيدات الاختراع بمفردها أو في خليط» وقد تشتمل التركيبات علي عقاقير أو مواد مسوغة إضافية جسمآً يتطلب ذلك. ‎Ye‏ العلاج الجيني: يمكن استخدام النواقل الوراثية الإنتاجية لإدخال الأحماض النووية للاختراع في خلية ما كجزء من علاج جيني. وهذه النواقل بها بوجه عام مواقع تحديد تقليدية موجودة بالقرب من تتابع المحفز لتعمل علي إدخال تتابعات الحمض النووي. ويمكن تحضير حوامل وصف جيني تشتمل علي منطقة بدء الوصف الجيني؛ الجين ‎YO‏ المستهدف او قطعة ‎dia‏ ومنطقة إنهاء الوصف الجيني. ويمكن ‎JAY‏ حوامل الوصف الجيني في عدة نواقل وراثية؛ ‎cua Dh Sle‏ ريتروفيروس» لنتي فيروسء أدينو
فيروس وما شابه ذلك حيث تكون النواقل قادرة علي البقاء بشكل مؤقت أو ثابت في الخلاياء عادة لمدة يوم واحدة علي الأقل؛ وعادة لمدة عدة أيام الي عدة أسابيع. ويمكن إدخال الأحماض النووية للاختراع في الأنسجة أو خلايا العائل بعدة طرقء وتشمل العدوي الفيروسية؛ الحقن الدقيق؛ أو التحام حويصلي. ويمكن كذلك © استخدام الحقن الفائق السرعة للحقن العضلي؛ كما يصف ‎Furth‏ وزمااز ‎Anal.‏ ‎.(Y44Y) 718 = 25 : ٠١١ (Biochem.‏ ويمكن تغليف ‎DNA‏ علي جزئيات ذهب دقيقة؛ وإعطاؤها في الجلد بجهاز قذف جزيئي؛ أو "بندقية جينية"؛ كما هو موضح في المراجع. أنظر ‎Tang «Ns‏ وزملازه. ‎٠١6 - ١١7 :707 Nature‏ (1997)؛ ‎Cua‏ يتم تغليف المقذوفات الذهبية الدقيقة بواسطة ‎(DNA‏ ثم يتم قذفها في ‎٠‏ خلايا الجلد. المجموعة المعملية: ويشمل هذا الاختراع مجموعة معملية لمنع أو علاج مرض يتوسط فيه ‎CRF,R‏ تشتمل علي: (أ) ببتيد الصيغة (1) في صورة وحدة جرعة؛ و (ب) تعليمات استخدام. وأن تشتمل هذه المجموعة المعملية علي عدد من وحدات الجرعة. وقد تشتمل هذه المجموعات المعملية علي كارت به الجرعات وترتيب استخدامها والمثال علي هذه المجموعة المعملية هو "العبوة الفقاعية". والعبوات الفقاعية معروفة ‎Lala‏ في مجال صناعة العبوات وتستحدم علي نطاق واسع لتعبئة صور الجرعة الصيدلية. وعند ‎de J‏ يمكن توفير وسيلة تذكير؛ علي سبيل المثال في صورة ‎pli‏ حروف أو علامات أخرى أو بتقويم مطبوع والذي يحدد أيام العلاج التي يمكن إعطاء ‎Ye‏ الجرعات فيها. ويتم وصف المثال علي المجموعة المعملية في البراءة الدولية 01 وتدخل جداول العلاج ضمن نطاق ذوي الخبرة في المجال الدوائي. والأمثلة الغير محددة تشمل؛ مرة واحدة ‎(le sad (Gags‏ مرتين ‎be snd‏ شهرياً أو مرتين شهرياً.
-oY.
الأمثلة مثال - ‎١‏
السوفاجين وغيره من محفزات ‎CRFR‏ الغير انتقائية الأخرى لا تكون ‎Aad‏ ‏عادة في علاج أمراض يتوسط فيها 0141218 نظرا لأنها تقوم أيضاً بتتشيط 18ر01
© مما ينتج عنه آثار جانبية غير مرغوبة.
ويوضح الجدول - 7 دراسة مقارنة لارتباط ‎CRF‏ من قطع تتابع أصلية من يوروكورتين ‎T‏ البشري ‎«(hUcnI)‏ يوروكورتين ‎IT‏ البشري ‎«(hUTOII)‏ يوروكورتين 1 البشري ‎(Urol)‏ عامل إطلاق الكورتيكو تروبين البشري ‎«(RCRF)‏ ‏كورتيكوتروبين ماعزي ‎(OCRF)‏ وسوفاجين (578) مميز بالتتابع رقم: 7 ‎Vet‏
‎١١ gh AY‏ بالترتيب. جدول ‎Y=‏ ‎(Emax %) ECs (Emax %) ECs‏
‏مثال - ؟:
‏يوضح جدول ‎Y=‏ دراسة مقارنة لارتباط ‎CRF‏ في مختلف تجسيمات الاختراع.
‎dy‏ -؟ رقم التتابع 141141 (نانومول) ‎CRF,RECs‏ (نانومول) =[ ين | ‎a‏ ‎eT me‏ —
- ‏دده‎ ‎(Emax %) (Emax %) ‏ض‎
(Emax%) (Emax%) Jil) eve ge |e]
Eva | (Eevee | eo
-oVv- ‏(نانومول) مانتال "رن (نانومول)‎ CRF;RECs ‏رقم‎ ‎Te ‏ا‎ ‏ض‎
رقم 12141 (نانومول) 2717© (نتومول) ض
-04- رقم ‎CRF,RECs‏ (نانومول) ‎CRF{REC;,‏ (نانومول)
رقم 012018 (ثاتومول) 1ر018 (ناتنومول) ‎ow]‏ متاق لس ‎Thee Te‏
رقم ‎CRF,RECs,‏ (نانومول) :14,1 (نانومول)
(Emax%) (Emax%) Asal) ‏ض‎
رقم ‎CRF,RECs‏ (نانومول) ‎CRFRECs‏ (نانومول)
رقم ‎CRF,RECs‏ (نانومول) :10 140 (نانومول)
lo. ‏(ثشاتومول)‎ CRF{RECs ‏(ناتومول)‎ CRF,RECs, ‏رقم‎
رقم ‎CRF;RECs‏ (نانومول) ‎CRF;RECs‏ (شاتومول) ض
(Emax%) (Emax%)
مثال - ‎٠‏ ‏زيادة الفعالية المعملية: ِ
تظهر ببتيدات الاختراع إتاحية بيولوجية ممتدة؛ وبالتحديد في ظروف الجرعة المنخفضة؛ مقارنة بتتابعات أصلية معروفة؛ ‎Sie‏ قطعة ببتيد 11011 (التتابع رقم :
(¢ ٠
ويمكن تحديد العمر النصف لببتيد في شخص ‎le‏ مثلاآً؛ بواسطة ‎HPLC‏ ‏لعينات مصل الدم التي تم تجميعها من الشخص في أوقات مختلفة بعد إعطاء الببتيد. ويعرف ذو الخبرة كيف يختار منظمات الترويق المناسبة لتحليل ‎ely HPLC‏ علي الخصائص الفيزيائية والكيميائية للببتيد المحدد.
‎٠١‏ وفي هذا الوصف يتم مثال غير محدد علي دراسة داخل الجسم الحي لتحديد الفعالة يتم إعطاء ‎of Jil‏ ببتيد الصيغة ‎(I)‏ بالحقن الوريدي ‎٠٠٠١( (IV)‏ ميكروجم / ‎(pas‏ وتحت الجلد ‎٠٠٠١( (SC)‏ ميكروجم / كجم). ويتم تجميع عينات من الدم عند أوقات زمنية مختلفة ‎TV)‏ - صفرء 7 ‎Fe Ve‏ دقيقة و ‎oY)‏ 4 و + ساعات؛ و ‎٠ 00,0 ia - 5‏ 7 4 و ‎١‏ ساعات) بعد إعطاء الجرعة في أنابيب
‎١‏ طرد مركزي محتوية علي هيبازين صوديوم. وتتم معالجة عينات ‎pall‏ للحصول علي البلازما والتي يتم تخزينها في درجة -<٠7*م‏ حتى وقت التحليل.
‏ويتم تحضير بلازما قياسية. ويتم تحضير محلول قلوي من ببتيد الصيغة ‎(I)‏ ‏يغطي مدي تركيزات من ‎٠٠‏ نانوجم / مل الي ‎٠٠١‏ ميكروجم /_مل في ميثانول في يوم التحليل بالتجفيف المسلسل لمحلول ميثانولي من ‎١‏ مجم / مل من ببتيد الصيغة
‎(I) ٠‏ سابق التحضير. وبالمثتل؛ يتم تحضير محلول قوي قياسي داخلي ‎(ISTD)‏ من ‎h-Unc- 11‏ مميز بنظير مشع ثابت بالتخفيف المسلسل لمحلول مخزوني ‎ISTD‏ مجم
/ مل للحصول علي تركيز نهائي © ميكروجم/ مل في يوم التحليل. ويتم تحضير قياسات البلازما التي تغطي مدي من ‎٠٠١ - ١,8‏ نانوجم بإضافة ‎٠٠١‏ ميكرولتر من ببتيد الصيغة (1) المناسب من المحلول القوي في أنابيب تحتوي بالفعل علي ‎٠١‏ ‏ميكرولتر من © ميكروجم/ مل من محلول (1511؛ ‎٠٠١‏ ميكرولتر من الماء المنتزوع 0 الأيونية و١٠٠‏ ميكرولتر من بلازما فأر للمقارنة. ويتم تحضير المعايير التشغيلية للتحليل كما هو موضح فيما يلي. ويتم تحضير عينات تحديد الكفاءة ‎(QC)‏ ويتم تحضير محلول ‎QC‏ مخزوني عند مستوي ‎٠٠‏ نانوجم / مل بإضافة ‎YO‏ ميكرولتر من ‎١‏ ميكروجم / مل من محلول ‎A‏ من ببتيد الصيغة ‎(I)‏ في 75؛ ميكرولتر من بلازما فأر المقارنة الهيبارينية
٠٠١ ‏للتشغيل بإضافة‎ QC ‏الموجودة في قنينة بلاستيكية. ويتم تحضير عينات‎ ٠ ‏في أنابيب تحتوي بالفعل‎ (Ja / ‏المخزوني )04 نانوجم‎ QC ‏ميكرولتر من محلول‎ ‏ميكرولتر من © ميكروجم / نانولتر من محلول (1511 و١٠٠٠ ميكرولتر من‎ ٠١ ‏علي‎ ‏التشغيلية للتحليل كما هو موضح فيما‎ QC ‏منزوع الأيونية ويتم تحضير عينة‎ sla
‎Vo‏ يتم تحضير ‎edd Jal Clie‏ وفي يوم التحليل يتم فك تجميد (إذابة) العينات في حرارة الغرفة وإضافة كمية قياسية من العينة الي أنبوب يحتوي علي ‎٠١‏ ‏ميكرولتر من © ميكروجم / مل من محلول ‎٠٠١ (ASTD‏ ميكرولتر من ‎ele‏ منزوع الأيونية وكمية قياسية من بلازما فأر المقارنة الهيبارينية. ويكون حجم العينة وبلازما المقارنة ‎Tali‏ ليكون الحجم ‎SH‏ للبلازما يساوي ‎٠٠١‏ ميكرولتر.
‎500 ‏التشغيلية للتحليل بإضافة‎ QC ‏ويتم تحضير القياسات التشغيلية؛ عينات‎ Y. ‏ميكرولتر من اسيتونيتريل الي انابيب محتوية علي كل منهاء ثم غلقها بأغطية؛‎ ٠٠١( ‏وتدويرهاء وطردها مركزياً وفصل السائل الكافي. ويتم تجفيف كمية قياسية‎ ‏ميكرولتر من‎ 5٠ ‏ميكرولتر) من السائل الطافي في جو نيتروجيني ويعاد تكوينها في‎ .) ٠ / © 0( ‏ميثانول / ماء‎
‎Yo‏ ويتم تحليل القياسات التشغيلية وعينات ‎QC‏ التشغيلية المحضرة وعينات الدراسة بواسطة كروماتوجرافيا السائل عالية الأداء ذات الطور العكسي
‎(RP - HPLC)‏ التدريجية ‎Te sie‏ بإدخال العينة في كشاف قياس طيف كتلة مع ‎Of‏ ‏بالرش الالكتروني ‎(ESI)‏ [ قياس طيف الكتلة ‎(MS / MS)‏ باستخدام مراقبة تفاعل انتقائي ‎(SRM)‏ في ‎Als‏ الأيون الموجب. وتتم مراقبة قناة ‎SRM‏ لكل من ‎h-Unc-1II‏ 5 (511]. ° ويتم تخفيف محاليل الجرعة من الدراسة الدوائية الحركية بميثانول وتحليلها بواسطة ‎HPLC‏ — ط18 بالكشف بالأشعة فوق البنفسجية. ويتم حساب تركيزات ببتيد الصيغة ‎(I)‏ في محاليل الجرعة بالاستتساخ من منحني تراجعي خطي مصمم من قياسات معروفة. وبينما يتم توضيح تجسيمات محددة لهذا الاختراع ووصفهاء يجب أن يكون ‎٠‏ واضحآً لذوي الخبرة في المجال أن مختلف التغيرات والتعديلات الأخري يمكن إجراؤها بدون الخروج عن روح ومجال الاختراع. ولذلك تغطي عناصر الحماية الملحقة كل هذه التغيرات والتعديلات والتي تدخل في مجال هذا الاختراع.
- 7 ٠,
SEQUENCE LISTING
<110> The Procter & Gamble Company
Isfort, Robert J
Mazur, Wieslaw A <120> Corticotropin Releasing Factor 2 Receptor Agonists <130> 8847M2/CA <140> Not Yet Assigned <141> 2002-12-11 <150> US 60/349,117 <151> 2002-01-16 <150> US 60/376,337 <151> 2002-04-29 <150> US 60/388,895 <151> 2002-06-14 <150> US 60/411,988 <151> 2002-05-19 <160> 530 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211l> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> misc_feature <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 1
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Glu Leu Leu 1 5 10 15
Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg
Lys Leu Met Glu Ile Ile <210> 2 <211> 0 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Arg Ile Ile Phe Asp Ser Val 35 40 <210> 3 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION ‏ا‎ <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 3
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
-YY-
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 4 <211> 38 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 5 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 5
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Gly Pro Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 6 <211> 0 <212> PRT <213> Homo sapiens
>400< 6
Thr Lys Phe Thr Leu Ser Leu Asp Val Pro Thr Asn Ile Met Asn Leu 1 5 10 15
Leu Phe Asn Ile Ala Lys Ala Lys Asn Leu Arg Ala Gln Ala Ala Ala
Asn Ala His Leu Met Ala Gln Ile <210> 7 <211i> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 7
Ser Gln Glu Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 8 <211> 41 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8
Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
“Vé-
Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile 35 40 <210> 9 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 9
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Gln Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val : <210> 10 <211> 41 <212> PRT <213> Ovis sp. <400> 10
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 11 <211> 40 <212> PRT
“Yo. <213> Phyllomedusa sauvagei <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 11 }
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 12 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 12
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val 35 40 <210> 13 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES : <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 13 @Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 14 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Arficial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES
-YV- <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 14
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 15 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> ‏ا‎ ‎>223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION : >220< <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 15
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Ala 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val 35 40 <210> 16 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-YA- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 16 @lx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val <210> 17 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 17 @Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val <210> 18 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 18 @lx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 - 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 9 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION
“Ao <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 19
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Arg Val <210> 20 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 20 ‏جالعو‎ Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val 35 40 <210> 21 <211> 40
ANS
<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 21
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Thr 1 <210> 22 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 22 " Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val <210> 23 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 23
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 24 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
>220< <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 24
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Thr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 . 40 <210> 25 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 25
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Ile Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile
<210> 6 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 26
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Pro Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 7 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> ا <221> 100 5 >222< )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 27
_Ao-
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 28 <211> 40 <212> PRT >213< Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 28
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Asp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 29 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
<222> )40(..)40( <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 29
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 30 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 30 @lx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40
-AY- <210> 31 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 31
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Val Leu Leu Arg Lys ‏ا‎ 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 32 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
-AA- <400> 32
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 33 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 33
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 34 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
“AS. <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 34
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Lys Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 35 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 35
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 36 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 36
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 37 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
<400> 37
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Asn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 38 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> . <221> MOD_RES <222> (40) ..{40) <223> AMIDATION <400> 38
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Arg Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 9 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial
-94Y- <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 9
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Val Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 40 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 40
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 41 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 41
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 42 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES
-4¢- <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 42
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Thr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 43 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 43
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ser Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 44 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-5©- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 44
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 45 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 45
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Lys Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 46 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 46
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 47 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
>220< <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 47
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 48 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> . <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 48
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Glu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 49 <211> 40
<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial : <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 49
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Asp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 50 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 50
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 51 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDATION <400> 51
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 52 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
“Yea <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 52
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Pro Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 53 <211l>" 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 53
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ser Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
-١١١- <210> 54 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 54
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Asp Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 55 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> 1400 5 >222< )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 55
-١١١-
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 656 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 56
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ser Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 57 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
“Yay. <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 7
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Pro Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 8 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 58
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
“Ye go <210> 9 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 59
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Asn Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 60 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
- ١ Oo <400> 60
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Arg Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 61 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 61
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 62 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
“Yate <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 62 @Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 63 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> >223< Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 63 @lx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gly Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Tle Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
-١ ‏ااه‎ ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 64 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 64
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Asn Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 65 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION
-١ PA <400> 65
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Arg Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 66 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 66
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 67 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial
-١٠١- >223< Artificial >220< <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 67
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 68 . <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 68
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
-١١٠١-
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 69 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 69
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 70 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES -
RR
<222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 70
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 71 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 71
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 72 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-١١٠١7- >220< >223< Artificial >220< <221> 1400 5 <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 72
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 73 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 73
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-١٠١7-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 74 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 74
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 5 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
“VY ee <220> <221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 75
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 76 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 6
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 77 <211> 40
Yoo <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 77
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 78 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 78 @lx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
“Yi t-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 79 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 79
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 80 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١ ١ >220< <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 80
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 81 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 81
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr
-١- <210> 82 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 82
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 83 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 83
Yd
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 4 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 84
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 85 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
-١١7١- >222< )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 85
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 86 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 86
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Ile Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 87 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-١7- >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 87
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Ile His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 88 <211l> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 88
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 . <210> 89 <211l> 41 . <212> PRT <213> Artificial
-١١7- >220< >223< Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 89
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 90 <211l> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) . <223> AMIDATION <400> 90
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 91 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-١١77- >220< >223< Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 1
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 92 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 92
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Glu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Ile Ile Asp Ile Ala 35 40 <210> 3 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-١١7 6- >220< >223< Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 3
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Ile Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 94 <211> 41 <212> PRT . <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 94
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Ile His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 95 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-١١©- >220< >223< Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) ‏ا‎ ‎<223> AMIDATION <400> 5
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 6 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 6
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 97 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-١77- >220< >223< Artificial >220< <221> 141005 >222< )41(..)41( <223> AMIDATION <400> 97
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Glu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 8 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 98
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 9 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-١١7١/- >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 99
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 100 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 100
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Ile Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 101 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-١١- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 101
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 102 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 102
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 103 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial
-١79- >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..(41) <223> AMIDATION <400> 103
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 104 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES : <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 104
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 105 <211l> 41 <212> PRT <213> Artificial
Yao <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 105
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala <210> 106 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> AMIDATION <400> 106
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 107 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial
-١٠- >220< >223< Artificial >220< <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 107
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 108 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial : <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 108
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
-١١77- <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 109
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15 @lu Gln Ala Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 110 <211l> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> : <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 110
Tle Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
-١ 7 7- <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 111
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 112 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 112
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
-١١ © <210> 113 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 113
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 114 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 114
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
‘Yo. <210> 115 <211l> 38 <212> PRT ‘ <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 115
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 116 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 116
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Asn Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Val Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
-١١7- <210> 117 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 117
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 118 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 118
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
-١7/- <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 119
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 120 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 120
Ile Val Leu Ser Leu Glu Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
-١ 7 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 121
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 122 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 122
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
-yva. <210> 123 <211l> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 123
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 124 <211l> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 124
Tle Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
Neo <210> 125 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 125
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 126 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> BAMIDATION <400> 126
Tle Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Arg Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
-١6٠- <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 127
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 128 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 128
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
-١57- <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 129
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 130 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)... (38) <223> AMIDATION <400> 130
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val
-١57- <210> 131 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)... (38) <223> AMIDATION <400> 131
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 132 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (35) .. (35) <223> AMIDATION <400> 132
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Glu Lys Lys Arg Lys Glu Thr Asn Ala Arg Ile Leu 20 25 30
Ala Arg Val
SV Ege <210> 133 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (36) ..(36) <223> AMIDATION <400> 133
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Arg Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile
Leu Ala Arg Val <210> 134 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (36) ..(36) . <223> AMIDATION <400> 134
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile 20 25 30
Leu Ala Arg Val
Yéeo <210> 135 <211i> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Vv <220> <221> MOD_RES <222> (37) ..(37) <223> AMIDATION <400> 135
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg
Ile Leu Ala Arg Val <210> 136 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (35) ..(35) <223> AMIDATION <400> 136
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu 20 25 30
Ala Arg Val
-١55- <210> 7 >211« 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> AMIDATION <400> 137
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg
Ile Leu Ala Arg Val <210> 138 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (34)... (34) <223> AMIDATION <400> 138
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala 20 25 30
Arg Val
-١ ‏-/ا6‎ <210> 9 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> AMIDATION <400> 139
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu
Ala Arg Val <210> 140 . <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> : <223> Artificial ' <220> <221> MOD_RES <222> (36)... (36) <223> AMIDATION <400> 140
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile 20 25 30
Leu Ala Arg Val
YEA
<210> 141 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (37) ..(37) <223> AMIDATION <400> 141
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg
Ile Leu Ala Arg Val <210> 142 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> 1400 5 >222< )40(..)40( <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 142
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-١58-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 143 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) 0 <223> AMIDATION <400> 143
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 144 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
١7 >220< >221< MOD_RES <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 144
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 145 <211l> 0 <212> PRT <213> Artificial ’ <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 145
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 146 <211> 40
“Yo. <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 146
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 147 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 147
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-١07-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 148 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 148
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys : 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 149 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١ ©7- >220< <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 149
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 150 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 150 @Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40
-١©6- <210> 1 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 151
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 152 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 152
Ser Gln Glu Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Yoo.
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 40 <210> 153 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 153
Glx Gly Ile Val Leu Ser Leu Asp val Pro Ile Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 154 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 154
-Yot.
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn Asn Arg
Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 155 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 155
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg 20 25 30
Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 <210> 156 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES
١ ‏لاه‎ ‎<222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 156 @Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 157 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 157
Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr 20 25 30
Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 8 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
-١ 0 >222< )38(..)38( <223> AMIDATION <400> 158
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn Asn Arg
Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 159 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 159
Tle Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg 20 25 30
Lys Leu Leu Asp Ile Ala 35 <210> 160 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
-١9- >222< )38(..)38( <223> AMIDATION <400> 160
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Arg
Ile Ile Phe Asp Ser Val <210> 161 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..(41) <223> AMIDATION <400> 161
Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His 20 25 30
Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 162 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES
Nea <222> (41)... (41) <223> AMIDATION <400> 162
Ser Glu Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln 1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His
Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile <210> 163 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 163
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Ser Asn Arg 20 25 30
Lys Leu Met Glu Ile Ile 35 <210> 164 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
-١١١- <222> )38(..)38( <223> AMIDATION <400> 164
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg
Lys Leu Met Glu Ile Ile <210> 165 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 165
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Glu Val Leu 1 5 10 15
Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg 20 25 30
Lys Leu Met Glu Ile Ile 35 <210> 166 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> wv <220> <221> MOD_RES
-١١١- >222< )38(..)38( <223> AMIDATION <400> 166
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 167 8 >211< ا ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Vv‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )38)..(38( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 7 >400< ‎Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu‏ 10 5 1 ‎Glu Gln Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala‏ 25 20
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 168 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Vv <220> <221> MOD_RES yy <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 168
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Thr Thr Asn
Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 169 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 169
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 170 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
“yee <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 170
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 171 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> 1400 5 <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 171
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Yea
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 172 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 172
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 40 <210> 173 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION :
Th Sh <400> 173
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 174 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 174
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 175 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
-١1/- <400> 5
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 176 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 176
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 177 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
-١ 8 <400> 177
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 178 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 178
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 179 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
-١١9- <400> 9
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 180 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 180
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30 }
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser 1 35 40 <210> 181 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
-١٠- <400> 181
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 182 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 182
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 183 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
-١1- <400> 3
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 184 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 184
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val - 35 40 <210> 185 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
-١7- <400> 5
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 186 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID \ <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 186
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 187 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-١77- <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 187
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 188 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 188
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
“Yi
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 189 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD 5 <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 189
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 190 <211> 40 «<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
‘Yoo <400> 190
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 191 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 191
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 2 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial
-١7- >223< Artificial >220< <221> 1100 5 <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 192
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 193 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 193
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
-YVY-
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 194 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 4
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 195 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial } <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID . <220> <221> MOD_RES
-١// <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 195
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 196 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 196
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 7 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-١79- >220< <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) ‏ا‎ <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 197
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 198 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 198
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-١ ‏ف‎ ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 199 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 199
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 200 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١1- >220< <221> MOD 5 <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 200
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Thr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 201 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 201
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Val Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 202 <211> 0
-١7- <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 202
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 203 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> 1400 5 <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 203
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Leu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-YAY-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 204 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 204 @lx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 205 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١ 56 >220< <221> 1400 5 >222< )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 205
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 206 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial . <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 206
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
-١90- <210> 7 <211> 40 : <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 207
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 208 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 208
SYA
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 209 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 209
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 210 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
SYAY- <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 210
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 211 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 211 ‏مده‎ Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
-١ <210> 2 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 212
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 213 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
-١88- <400> 213
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 214 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 214
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Val Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 215 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١96- >220< <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 215
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 216 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40).. (40) <223> AMIDATION <400> 216
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 217 <211> 40
-١91- <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 217
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 218 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 218
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-١947-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 219 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 219
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 220 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-١97- >220< >221< MOD_RES <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 220
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 221 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40).. (40) <223> AMIDATION <400> 221 ‘
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
-١854- >210< 2 >211« 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 222
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 223 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 223
-Ydo-
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 224 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 224 @lx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 225 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
-Y41- <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 225
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 226 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 226
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
-Y4v- i <210> 7 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 227
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 228 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
-١ <400> 8
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 229 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 229
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 230 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-Y4i4- <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 230
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 231 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 231
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
7 ١ 8-
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 232 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 232
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 233 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (40) <223> AMIDATION
<400> 3
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 234 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 234
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 235 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
<223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 235
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 236 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 236
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 237 <211l> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 237
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 238 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES i <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 8
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr 1 <210> 239 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 239
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 240 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
Y.o- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 240
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 241 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 241
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
J SO
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn i Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 242 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 242
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val 35 40 <210> 243 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
7 ‏الا«‎ ‎>220< . <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 243
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val <210> 244 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 244
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 245 <211> 40
- 7 ٠ A - <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 245
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 246 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 246
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-Y+5-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr 1 <210> 247 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 247
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Glu Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 248 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
>220< >221< MOD_RES <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 248
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 9 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 249
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Glu Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40
“YY Ya <210> 250 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 250
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 251 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1})..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 251
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 252 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 252
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 253 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
<222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 253
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 254 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID ١ >220< <221> 1100 5 <222> )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 254
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Arg Lys 1 5 10 . 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
<210> 5 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> >223< Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 255
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 256 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
<400> 256
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 257 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..(41) <223> AMIDATION <400> 257
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 258 <211l> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..(41) <223> AMIDATION
<400> 8
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 259 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) ..(41) <223> AMIDATION <400> 259
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 260 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION
-Yiv- <400> 260
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Leu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 261 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 261
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 262 <211l> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD 58 <222> (41) ..(41) <223> AMIDATION
<400> 2
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg 1 5 10 15 ٍ Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 263 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 263
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 264 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION
>400< 4
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 265 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 5
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 266 <211l> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION
“YY. <400> 266
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 267 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 267
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 268 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41)... (41) <223> AMIDATION
YY). <400> 268
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 269 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 269
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val 35 40 <210> 270 <211l> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION
<400> 270
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val <210> 271 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (41) .. (41) <223> AMIDATION <400> 271
Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg 1 5 10 15
Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly 20 25 30
Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu val 35 40 <210> 272 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-YYY- <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 272
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Glu Leu Leu Ala Glu Ile <210> 273 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 273
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Gln Leu Leu Ala His Ile 35 40 <210> 274 <211l> 40
-77١ 5- <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 274
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Lys Leu Leu Ala Lys Ile <210> 275 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 275
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
_YYo-
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Asn Leu Leu Ala Asn Ile <210> 276 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 276
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Gln Leu Leu Ala Gln Ile 35 40 <210> 277 <211l> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
>220< <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 277
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala His Leu Leu Ala His Ile <210> 278 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 278
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
-YYV- <210> 279 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 279
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 280 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 280
-7 7 /-
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 281 <211> 40 <212> PRT >213< Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 281
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile - 35 40 <210> 282 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
>222< )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 282
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 283 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 283
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
“YY. <210> 284 <211> 0 . <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 284
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 : 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 285 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
: BARE <400> 285
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 286 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 286
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 287 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
>220< <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 287
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg <210> 288 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (39) ..(39) <223> AMIDATION <400> 288
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg 35 <210> 289 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 289
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 290 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
-Yve- <400> 290
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 291 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial : <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 291
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 292 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial
-١7١ <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 292
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 293 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 293
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 294 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION } <400> 4
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 295 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES
-YYv- <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 295
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 : Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 296 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (44)... (44) <223> AMIDATION <400> 296
His His His His His His Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly 1 5 10 15
Leu Leu Gln Ile Leu Leu Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu 20 25 30
Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Asn 35 40 <210> 297 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
-YYA- <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 297
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 298 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 298
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40
-Yvya. <210> 299 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 299 @Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 300 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 300
Tle Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Lys val Ile 1 5 10 15
YE
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala : 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 301 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) ..(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 301
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Thr Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 302 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
<220> ‎MISC_FEATURE‏ >221< )12)..(12( >222< ‎Ala=naphthylalanine‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )1)..(1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40(.. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 302 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ala Leu Leu Arg Lys‏ 10 5 1 ‎Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn‏ 25 20 ‎Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile‏ 35 303 >210< 40 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MISC_FEATURE‏ >221< )12( .. )12( >222< ‎Ala=naphthylalanine‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )1)..(1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( .. )40( >222< ‎AMIDATION‏ >223<
-7 57 <400> 3
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 304 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC FEATURE <222> (12) ..(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 304
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
-7 57 - <210> 5 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> : <223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) ..(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 305
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Val Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 306 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) ..(12) ‏ا‎ ‎>223< Ala=naphthylalanine >220< >221< 1100 5
-7 55 >222< )1(..)1( >223< PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 306
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 307 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) ..(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 307 .
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-7 20
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 308 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) ..(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 308
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 309 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
>220< <221> MISC_FEATURE <222> (12) ..(12) <223> Ala=naphthylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 309
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Ala Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 310 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 310
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-YEV-
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 311 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 311
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 312 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
د 7- >220< <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 312
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 313 <211> 40 ‏ا‎ ‎<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1D) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 313
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40
-Yé4- <210> 314 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> } <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 314
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile <210> 315 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 315
. Yo..
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr <210> 316 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 316
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 317 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
-7©1٠- >222< )1(..)1( >223< PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 317
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 318 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 318
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40
YoVv- <210> 9 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 319
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 320 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
Yov. <400> 320
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 321 ٠ <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 321
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Thr Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 35 40 <210> 322 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-Yo¢.- <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 322
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Lys Met Ile 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 323 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 323
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Glu Ile Phe Ala Glu Val 35 40 <210> 324 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
Yoo. <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 324
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Gln Ile Phe Ala His Val <210> 325 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 325
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 326 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-7©75- <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 326
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Asn Ile Phe Ala Asn Val <210> 327 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 327
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Glan Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Gln Ile Phe Ala Gln Val 35 40 <210> 328 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-7 ‏لاه‎ ‎>220< ‎<221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 328
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala His Ile Phe Ala His Val <210> 329 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 329
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 330 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
7 0- >220< <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 330
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg 1 <210> 331 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 331
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 <210> 332 <211> 38 <212> PRT : <213> Artificial <220> <223> Artificial
>220< <221> 100 5 <222> )38(..)38( <223> AMIDATION <400> 332
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala
Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 333 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> ١ >221< MOD_RES >222< )38(..)38( <223> AMIDATION <400> 333
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 <210> 334 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
>220< <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 334
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 335 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 335
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 336 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> «223> Artificial
>220< <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 336
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Asp Arg Val <210> 337 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> AMIDATION <400> 337
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Asp Arg Val 35 40 <210> 338 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
>220< >221< MOD_RES >222< )40(..)40( <223> AMIDATION <400> 338
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Asp Arg Val <210> 339 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 339
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 340 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
>220< <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 340
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 341 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 341
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 342 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
>220< <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 342
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 343 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 343
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 344 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
>220< <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 344
Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr Leu Leu 1 5 10 15
Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala
Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 345 ‏ا‎ ‎<211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 345
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 346 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
>220< <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 346
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val <210> 347 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION i <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 347
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val 35 40 <210> 348 <211> 38
‎i‏ -/1 ؟- ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )1)..(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< 1400 >221< (38(..)38) >222< ‎AMIDATION‏ >223< 348 >400< ‎Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr Leu Leu‏ 10 5 1 ‎Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln Asn Ala‏ 25 20 ‎Ile Ile Phe Ala Ser Val‏
9 >210< ‎<211l> 0‏ ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< ‎Artificial‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )1)..(1( >222< ‎PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )40( ...)40( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 9 >400< ‎Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys‏ 15 10 5 1
-7 7
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 350 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> 1100-5 <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 350
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 351 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-Y14- <220> <221> MOD _RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 351
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val <210> 352 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 352
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40
7١+ <210> 3 >211«< 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 353
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 354 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 354
-YYi-
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 355 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 355
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 356 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES
-YVYY- <222> (39)..(39) <223> AMIDATION <400> 356
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val Met <210> 357 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 357
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 358 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial
-YVYY- <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (39) ..(39) <223> AMIDATION <400> 358
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr <210> 359 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 359
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Glu 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 360 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)... (1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 360
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Leu 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 361 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
-YVo_ <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 361
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Val 1 5 10 15
Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 362 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 362
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Ile Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 35 40 <210> 363 <211> 40
-Yv1- <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 363
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Ala Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val <210> 4 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 364
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
-YVYV-
Ala Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile <210> 365 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 365
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Ala Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 366 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION
-YVA- <400> 366
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu ' 1 5 10 15
Glu Lys Ala Ala Ala Glu Ala Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Gln Glu
Gln Ile Leu Ala His Val <210> 367 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 367
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg His Ala Ala Ala His Ala Ala Ala His Ala Gln Ala 20 25 30
His Ile Leu Ala His 1 35 <210> 368 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (39) ..(39) <223> AMIDATION
-Yva- <400> 8
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val Met <210> 369 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> ' <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 9
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg His Ala His Ala His Ala His Ala His Ala Gln Ala 20 25 30
His Ile Leu Ala His Val 35 <210> 370 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION
<400> 370
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Ser Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 371 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 371
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile His Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 372 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID
>220< <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 372
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Tle Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 373 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD 5 <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 373
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40
-YAY- <210> 374 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 374
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 375 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 5
YAY.
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 376 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 376
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 377 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES
<222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 377
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 378 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 8
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Tyr Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40
-YAo- <210> 379 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 379
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile <210> 380 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION
<400> 380
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 381 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES : <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 381 ‏جاع‎ Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15 val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 382 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial
-YAV- <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) ..(40) <223> AMIDATION <400> 382
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile <210> 383 : <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION <400> 383
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys 1 5 10 15
Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 35 40 <210> 384 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 384
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 385 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 385
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 ٠ 40 <210> 386 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 386
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Phe Phe Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 387 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 387
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Tyr Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
-Yq.-
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg 1 <210> 388 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 388
Glu Asp Leu Pro Leu 1 5 <210> 389 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 389
Asp Asn Pro Ser Leu 1 5 <210> 390 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 390
Asp Asp Pro Pro Leu 1 5 <210> 391 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES
<222> )1(..)1( <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 391
Glx Gly Pro Pro Ile 1 5 <210> 392 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 392
Ser Gln Glu Pro Pro Ile 1 5 <210> 393 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 393
Ser Glu Glu Pro Pro Ile 1 : 5 <210> 394 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 394
Thr Lys Phe Thr Leu 1 5 <210> 395 <21ll> 6 <212> PRT <213> artificial
>220< <223> artificial <400> 395
Ser Gln Glu Ile Val Leu 1 5 <210> 396 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 6
Ser Glu Glu Ile val Leu 1 5 <210> 397 <211l> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 397
Asp Asn Pro Ile Val Leu 1 5 <210> 398 <21l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 398
Thr Lys Ile Val Leu 1 5 <210> 399 <211> 5 <212> PRT <213> artificial
>220< >223< artificial >220< <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 399
Glx Gly Ile Val Leu 1 5 <210> 400 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 400
His His His His His His 1 5 <210> 401 <21l1l> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 401
Ser Asp Asn Pro Ser Leu 1 5 <210> 402 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 402
Ser Thr Lys Phe Thr Leu 1 5
<210> 403 <211l> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (2) ..(2) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 403
Ser Glx Gly Pro Pro Ile 1 5 <210> 404 <211l> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 404
Asn Asp Asp Pro Pro Ile 1 5 <210> 405 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 405
Ser Ile Asp Leu 1 <210> 406 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial
_Yqo. <223> artificial <400> 406
Ser Leu Asp Val 1 <210> 407 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 407
Ser Leu Asp Leu 1 <210> 408 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 408
Ser Ile Asp Ile 1 <210> 409 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 409
Ser Ile Asp Val 1 <210> 410 <211> 5 <212> PRT <213> artificial
>223< artificial <400> 410
Val Leu Ile Asp Leu 1 5 <210> 411 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 411
Val Leu Phe Asp Val 1 5 <210> 412 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 412
Val Leu Ile Glu Ile 1 5 <210> 413 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 413
Ile Leu Phe Asn Ile 1 5 <210> 414 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial
>223< artificial <400> 4
Leu Leu Ile Glu Ile 1 5 <210> 415 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 415
Leu Leu Phe Asn Ile 1 5 <210> 6 <211> 5 <212> PRT ١ >213< artificial >220< <223> artificial <400> 416
Ile Leu Leu Glu Gln 1 5 <210> 417 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 417
Ile Leu Ile Glu Ile 1 5 <210> 418 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial
-Y4A- <223> artificial <400> 418
Ile Leu Leu Glu Ile 1 5 <210> 419 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 419
Thr Leu Leu Glu Leu 1 5 <210> 420 >211« 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 420
Lys Met Ile Glu Ile 1 5 <210> 421 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 421
Lys Val Ile Glu Ile 1 5 <210> 422 <211> 5 <212> PRT <213> artificial
-Y44- <223> artificial <400> 422
Glu Val Leu Glu Met 1 5 <210> 423 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 423
Glu Met Ile Glu Ile 1 5 <210> 424 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 424
Glu Val Ile Glu Ile 1 5 <210> 425 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 425
Glu Ala Ile Glu Ile 1 5 <210> 426 <211> 5 <212> PRT <213> artificial
- ‏ل‎ rr <223> artificial <400> 426
Glu Thr Ile Glu Ile 1 5 <210> 427 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 427
Glu Ile Ile Glu Ile 1 5 <210> 428 <21l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 428
Glu Leu Ile Glu Ile 1 5 <210> 429 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 429
Asn Met Ile Glu Met 1 5 <210> 430 <211l> 5 <212> PRT <213> artificial
“XY <223> artificial <400> 430
Asn Met Ile His Arg 1 5 <210> 431 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 431
Asn Met Ile His Met 1 5 <210> 432 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 432
Gln Met Met Glu Met 1 5 <210> 433 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 433
Leu Leu Phe Asn Ile 1 5 <210> 434 <211> 4 <212> PRT <213> artificial
Yayo <223> artificial <400> 434
Ser Arg Ala Glu 1 <210> 435 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 435
Glu Lys Ala Arg 1 <210> 436 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial ١ <400> 6
Glu Arg Ala Arg 1 <210> 437 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 437
Glu Lys Gln Glu 1 <210> 438 <211> 4 <212> PRT <213> artificial
١ه‏ آل ‎artificial‏ <223> 8 <400> ‎Thr Lys Asp Arg‏ 1 439 >210< 4 >211< ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213< >220< ‎artificial‏ >223< 439 >400< ‎Thr Lys Ala Asp‏ 1 440 >210< 4 >211< ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213< >220< ‎artificial‏ >223< 440 >400< ‎Ala Lys Ala Arg‏ 1 441 >210< 4 >211< ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213< >220< ‎artificial‏ >223< 441 >400< ‎Ala Lys Gln Arg‏ 1 2 >210< 4 >211< ‎PRT‏ >212< ‎artificial‏ >213<
١ ١5 >223< artificial <400> 442
Glu Arg Gln Arg 1 <210> 443 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 443
Ala Lys Ala Glu 1 <210> 444 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 444
Glu Arg Ala Glu 1 <210> 445 <211> 4 } <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 445
Ala Arg Gln Arg 1 <210> 6 <211> 4 <212> PRT <213> artificial
Yio. <223> artificial <400> 446
Glu Lys Gln Arg 1 <210> 7 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 447
Thr Lys Ala Asn 1 <210> 448 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 448
Thr Lys Ala Arg 1 <210> 9 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 9
Glu Ala Ala Arg 1 <210> 450 <211> 4 <212> PRT <213> artificial
- Y ٠ ht - <223> artificial <400> 450
Glu Arg Gln Glu 1 <210> 451 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 451
Ala Arg Ala Asp 1 <210> 452 <21l1l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 452
Glu Lys Thr Gln 1 <210> 453 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 453
Ala Arg Ala Arg 1 <210> 454 <211> 4 <212> PRT <213> artificial
١ ‏كاه‎ ‎<223> artificial <400> 454
Ala Arg Ala Glu 1 <210> 455 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 455
Ala Arg Gln Glu 1 <210> 6 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 456
Ala Lys Gln Glu 1 <210> 457 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 457
Thr Arg Ala Asp 1 <210> 458 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial
-7 A- <223> artificial <400> 458
Ala Lys Ala Asp 1 <210> 459 <211> 4 . <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 459
Thr Arg Ala Arg 1 <210> 460 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 460
Ala Ala Arg Glu Gln Ala 1 5 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 461
Lys Glu Lys Lys Arg Lys 1 5 <210> 462 <211> 6 <212> PRT <213> artificial
Yb. <223> artificial <400> 462
Ser Gln Arg Glu Arg Ala 1 5 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 463
Lys Glu Lys Gln Gln Ala 1 5 <210> 464 <211l> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 464
Gln Leu Ala Gln Gln Ala 1 5 <210> 465 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 465
Ala Ala Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val 1 5 10
YY ١- <210> 6 >211« 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 466
Ala Ala Gln Glu Gln Ile Leu Ala His Val 1 5 10 <210> 467 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 467
Ala Asn Asn Ala Glu Leu Leu Ala Glu Ile 1 5 10 <210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 468
-7 ١١٠-
Ala Asn Asn Ala His Leu Leu Ala His Ile 1 5 10 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 469
Ala Asn Asn Ala Lys Leu Leu Ala Lys Ile 1 5 10 <210> 470 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 470
Ala Asn Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile 1 5 10 <210> 471 <211l> 0 <212> PRT } <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION
-7 ٠١- <400> 471
Ala Asn Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile 1 5 10 <210> 472 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 472
Ala Asn Asn Ala Asn Leu Leu Ala Asn Ile 1 5 10 <210> 473 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 473
Ala Asn Asn Ala Gln Leu Leu Ala His Ile 1 5 10 <210> 474 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial
-7 ١١ - >220< <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 474
Ala Asn Asn Ala Gln Leu Leu Ala Gln Ile 1 5 10 <210> 475 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 475
Ala Asn Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 476 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 476
Ala Asn Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile 1 5 10 <210> 477 <211> 10 . <212> PRT <213> artificial
<220> : <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10).. (10) <223> AMIDATION <400> 477
Ala Asn Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile 1 5 10 <210> 8 <211l> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 478
Ala Asn Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Ile 1 5 10 <210> 479 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 479
Ala Asn Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 1 5 10
Yyo. <210> 480 <211l> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 480
Glu Gln Asn Ala His Ile Phe Ala His Val 1 5 10 <210> 481 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 481
Glu Gln Asn Ala Gln Ile Phe Ala His Val 1 5 10 <210> 482 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 482
-7 ١"١-
Glu Gln Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 1 5 10 <210> 483 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 483
Glu Gln Asn Arg Ile Ile Phe Asp Ser Val 1 5 10 <210> 484 <211l> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION } <400> 484
Glu Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 485 <211l> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES ١ >222< )10(..)10( <223> AMIDATION
-7 ١١- <400> 485
His Ala Gln Ala His Ile Leu Ala His 1 1 5 10 <210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 486
His Ser Asn Arg Lys Ile Ile Asp Ile Ala 1 5 10 <210> 487 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 487
His Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala 1 5 10 <210> 488 <211l> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial
-7 ١ - <220> <221> MOD 5 : <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 488
His Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile 1 5 10 <210> 489 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 489
His Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 490 <211> 10 <212> PRT ١ <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 490
Thr Asn Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val : 1 5 10 <210> 491 <211> 10 <212> PRT <213> artificial
-؟١٠9-‎ >220< <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 491
Thr Asn Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 1 5 10 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 492
Thr Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile 1 5 10 <210> 493 <211l> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 493
Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Asn 1 5 10
“YY. <210> 494 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 494
Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 5
Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Ala Thr 1 1 5 10 <210> 496 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 496
Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val 1 5 10 <210> 497 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 497
Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val 1 5 10 <210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)... (10) <223> AMIDATION <400> 498
Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION
-YYY- <400> 9
Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val 1 5 10 <210> 500 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 500
Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr 1 1 5 10 <210> 501 <211l> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (10) .. (10) <223> AMIDATION <400> 501
Thr Thr Gln Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 502 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial
<220> <221> MOD_RES <222> (10) ..(10) <223> AMIDATION <400> 502
Thr Thr Val Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val 1 5 10 <210> 503 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <400> 503
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro 1 5 10 <210> 504 <211l> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 504
Leu Leu Arg Lys 1 <210> 505 <211> 13 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 505
-Yvye-
Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala 1 5 10 <210> 506 <211> 6 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 506
Pro Ser Leu Ser Ile Asp 1 5 <210> 7 <211> 22 <212> PRT <213> artificial <220> <223> artificial <400> 7
Leu Leu Arg Thr Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu 1 5 10 15
Arg Ala Glu Gln Asn Ala <210> 508 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> AMIDATION <400> 508
Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu Glu 1 5 10 15
7 ١ 0-
Ile Glu Lys Gln Glu Ala Ala Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg
Ile Leu Ala Arg Val <210> 9 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 9
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Ala Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 510 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 510
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
“yu
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val . <210> 1 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> AMIDATION <400> 511
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala 20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val 35 <210> 2 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (38) ..(38) <223> AMIDATION <400> 512
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu 1 5 10 15
7 7١/-
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala
Arg Ile Leu Ala Arg Val <210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (1) ..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 513
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Ile 1 5 10 15
Leu Leu Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Asn Gln Ala Ala Asn 20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile 35 40 <210> 514 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40)... (40) <223> AMIDATION
-7 ١ - <400> 54
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 515 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 5
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 516 <211l> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
-¥YA4- <400> 6
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 7 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 7
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Arg Glu Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 8 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <220> <221> MOD RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION
YY. <400> 8
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Glu Arg Ala Glu Gln
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val <210> 519 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial. <220> <221> MOD_RES <222> (40) .. (40) <223> AMIDATION <400> 9
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr 1 5 10 15
Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Arg Ala Glu Gln 20 25 30
Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val 35 40 <210> 520 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 520
Glu Lys Gln Gln
-7 ١ ١٠- <210> 521 <21l> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 521
Ala Ala Arg Asn Gln Ala 1 5 <210> 522 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 522
Lys Glu Arg Asn Gln Ala 1 5 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 523
Lys Glu Lys Asn Gln Ala 1 5 <210> 524 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 524
Lys Gln Arg Glu Arg Ala 1 5
-YYY- <210> 525 <211l> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 5
Lys Glu Arg Glu Arg Ala 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 526
Lys Glu Lys Glu Arg Ala 1 5 <210> 527 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 527
Lys Glu Lys Gln Arg Ala 1 5 <210> 528 <211l> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 528
Ala Glu Ala Ala Ala Lys 1 5
١ ١ ١ - <210> 529 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 9
Ala Ala His Ala Ala Ala 1 5 <210> 530 <211l> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Artificial <400> 530
His Ala His Ala His Ala 1 5

Claims (1)

  1. ب عناصر الحماية ‎-١ ١‏ ببتيدات مفصولة غير اصلية لها الصيغة (1): ‎sIEIKQEKEKQQA XX 3 0‏ كنات ‎_ZGPPISIDLPX‏ ‎NAX;6 X37L.X30X40X41 1‏ ‎Xs 1‏ تختار من ‎(LY F‏ ] و ‎T‏ ‏° ورك تختار من ‎W Q‏ و لا؛ 1 وك تختار من أو ‎tM‏ ‎Xa v‏ تختار من ‎AT‏ ‎X33 A‏ تختار من ‎sN‏ 1 ‎A‏ مور تختار من +1 و ‎tL‏ ‎٠‏ دوكر تختار من ,أو ] ؛ ‎X59 ١‏ تختار من (1 و ؛ ض ‎Xyo‏ تختار من ‎T‏ و ‎(R‏ ‏7 :يكار تختار من 1و ؛ ‎Ve‏ وبديلاتها. ض ‎١‏ "- ببتيدات طبقا للعنصر ١؛‏ وفيه 0 و تختار من 8 ‎TL‏ و 7. ‎١‏ *- ببتيدات طبقا للعنصر ‎aby)‏ ‎Xp Y‏ ورك كل علي حده تختار من المجموعة المتكونة من ‎YQ FQ‏ ‎TY 5 JY LY (LQ (YW v‏ ‎١‏ ؟- ببتيدات طبقا للعنصر ١؛‏ وفيه
    اف
    TT ‏و‎ AN ‏كلا من تختار من المجموعة المتكونة من‎ X35 X33 Y ‏ببتيدات طبقا للعنصر ١؛ وفيه‎ —o ١ RI 5 LL (RL ‏دوك كلا من تختار من المجموعة المتكونة من‎ Y ‏ببتيدات طبقا للعنصر ١؛ وفيه‎ —1 ١ (ARI DTI ‏#يكتميتويل كلا من تختار من المجموعة المتكونة من‎ > ARV ‏و‎ DRV (ATI ‏و‎ ‏وفيه‎ VY ‏ببتيدات طبقا للعنصر‎ -١ ١ TT ‏و‎ AN ‏كلا من تختار من المجموعة المتكونة من‎ X55 X33 ‏ل‎ ‏وفيه‎ of ‏ببتيدات طبقا للعنصر‎ -8 ١ RI 5 LL RL ‏كلا من تختار من المجموعة المتكونة من‎ X36X37 Y ‏ببتيدات طبقا للعنصر ؟؛ وفيه؛‎ -4 ١ (ARI (DTI ‏#يكتميكتوِية كلا من تختار من المجموعة المتكونة من‎ >" ARV ‏و‎ DRV (ATI 1 ‏وفيه؛‎ of ‏ببتيدات طبقا للعنصر‎ -٠ ١ RI ‏و‎ LL (RL ‏كلا من تختار من المجموعة المتكونة من‎ X36X37 Y
    ‎-١ 0‏ ببتيدات طبقا للعنصر 4؛ وفيه؛ ‎X30X 40X41 Y‏ كلا من تختار من المجموعة المتكونة من ‎(ARI (DTI‏ ا ‎DRV (ATI‏ و ‎ARV‏
    ‎J
    -أ 7 7- ‎-١" ١‏ يبتيدات طبقا للعنصر 0« وفيه؛ ‎X30X 40X41 Y‏ كلا من تختار من المجموعة المتكونة من ‎ARI (DTI‏ ‎ARV , DRV ATI ~~ ¥‏ ‎Glade -١ 7 ١‏ طبقا للعنصر ‎(VY‏ وفيه؛ أ ‎X36X37‏ كلا من تختار من المجموعة المتكونة من ‎RI SLL (RL‏ ‎-٠ 4 ١‏ ببتيدات طبقا للعنصر اا وفيه؛ ‎X30X 40X41 XY‏ كلا من تختار من المجموعة المتكونة مسن ‎(ARI DTI‏ ‎v‏ ال ; ‎ARV‏ ‎—Vo ١‏ ببتيدات طبقا للعنصر ١٠؛‏ وفيه؛ ‎X30X 40X41 Y‏ كلا من تختار من المجموعة المتكونة من ‎ARI DTI‏ ‎ARV ,DRV ATI ~~ ¥‏ ‎-٠ ١‏ ببتيدات طبقا لأي من العناصر ؛ تختار من المجموعة المتكونة من ‎Y‏ تتابع رقم: ‎YEA YEE (YY‏ 4 كا اما خاالك ‎(YVR‏ غك ‎YAMA‏ ‎Y‏ كت 4ع ‎(You‏ نفك ‎YOY‏ و ‎.Yev‏ ‎١ ١‏ طريقة لمنع أو علاج ‎aa‏ يتوسط ‎CR,R‏ فيه تتضمن علي إعطاء
    .١ ‏الحماية‎ v ‎YA ١‏ - حمض نووي مفصول يحمل شفرة ‎Ad‏ كما في أي من عناصسر ‎Y‏ الحماية السابقة.
    —FYYV- ‏جسم مضاد مفصول خاص ببتيد كما في أي من عناصر الحماية‎ -4 ١ ‏السابقة.‎ ‏تركيب صيدلي يتضمن علي:‎ Ye ١ ‏أ- كمية آمنة وفعالة من ببتيد طبقا لأي من عناصر الحماية السابقة؛ و‎ Y ‏ب- مادة حاملة مقبولة صيدليا.‎ v ‏مجموعة معملية لمنع أو علاج مرض يتوسط 01218 فيه يتضمن‎ -7١ ١ ‏علي:‎ 7 ‏؟ أ- ببتيد كما في أي من عناصر الحماية السابقة في صورة وحدة جرعة؛ و‎ ‏ب- تعليمات للاستخدام‎ ¢
SA3230565A 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2 SA03230565B1 (ar)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34911702P 2002-01-16 2002-01-16
US37633702P 2002-04-29 2002-04-29
US38889502P 2002-06-14 2002-06-14
US41198802P 2002-09-19 2002-09-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SA03230565A SA03230565A (ar) 2005-12-03
SA03230565B1 true SA03230565B1 (ar) 2006-10-31

Family

ID=27617822

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA3230564A SA03230564B1 (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2
SA03230564D SA03230564A (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2
SA3230565A SA03230565B1 (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA3230564A SA03230564B1 (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2
SA03230564D SA03230564A (ar) 2002-01-16 2003-03-01 محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2

Country Status (29)

Country Link
US (7) US6936585B2 (ar)
EP (4) EP1465923B1 (ar)
JP (3) JP4489434B2 (ar)
KR (3) KR100758857B1 (ar)
CN (3) CN1617887A (ar)
AR (3) AR038143A1 (ar)
AT (4) ATE362488T1 (ar)
AU (2) AU2003205197B2 (ar)
BR (3) BR0306826A (ar)
CA (3) CA2470731C (ar)
CY (1) CY1106133T1 (ar)
DE (4) DE60307044T2 (ar)
DK (2) DK1465923T3 (ar)
ES (4) ES2309909T3 (ar)
IL (5) IL162530A0 (ar)
MA (3) MA27591A1 (ar)
MX (3) MXPA04006885A (ar)
MY (1) MY140306A (ar)
NO (3) NO20043371L (ar)
NZ (3) NZ533599A (ar)
PE (3) PE20030974A1 (ar)
PL (3) PL371364A1 (ar)
PT (2) PT1465921E (ar)
RU (1) RU2294333C2 (ar)
SA (3) SA03230564B1 (ar)
SI (1) SI1465921T1 (ar)
TW (3) TWI300442B (ar)
WO (3) WO2003062268A2 (ar)
ZA (1) ZA200404995B (ar)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002024732A2 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissenschaften Methods for improving the antagonistic/agonistic properties of peptidic antagonists/agonists of the corticotropin-releasing factor receptor (crfr)
US6936585B2 (en) * 2002-01-16 2005-08-30 The Procter & Gamble Company Corticotropin releasing factor 2 receptor agonists
WO2005103690A2 (en) * 2004-04-24 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with corticotropin releasing hormone receptor 2 (crhr2)
EP1871888A4 (en) * 2005-03-30 2013-08-21 Novartis Vaccines & Diagnostic HAEMOPHILUS INFLUENZAE OF TYPE B
WO2007090087A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Research Development Foundation Use of corticotropin releasing factor receptor-2 inhibitors for treating insulin-related diseases
WO2009046874A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Therapeutic combination of trh-potentiating peptide and stresscopin
KR20100056507A (ko) * 2007-09-11 2010-05-27 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 치료제로서의 펩티드 ｐｒｏ－ｇｌｙ－ｔｈｒ－ｃｙｓ－ｇｌｕ－ｉｌｅ－ｃｙｓ－ａｌａ－ｔｙｒ－ａｌａ－ａｌａ－ｃｙｓ－ｔｈｒ－ｇｌｙ－ｃｙｓ의 용도
EP2190533A2 (en) * 2007-09-11 2010-06-02 Mondobiotech Laboratories AG Use of a peptide as a therapeutic agent
CN102272151B (zh) 2008-11-04 2014-08-20 詹森药业有限公司 Crhr2肽激动剂及其用途
EP2206726A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-14 Universite Joseph Fourier Non-invasive tools for detecting vulnerable atherosclerotic plaques
US20110105397A1 (en) * 2009-11-04 2011-05-05 Gengo Peter J Method for treating heart failure with stresscopin-like peptides
US9314506B2 (en) 2011-10-24 2016-04-19 Research Development Foundation Methods for increasing insulin secretion by co-stimulation of corticotropin-releasing factor receptors
CA2864100A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 The Regents Of The University Of California Systemic delivery and regulated expression of paracrine genes for cardiovascular diseases and other conditions
JOP20170153A1 (ar) 2016-07-15 2019-01-30 Lilly Co Eli نظائر urocortin-2 جديدة معدلة بحمض دهني لعلاج داء السكري وأمراض الكلى المزمنة
KR20190084055A (ko) * 2016-10-20 2019-07-15 코르텐 인코포레이티드 부적응 스트레스 반응에서 기인한 질환의 치료 방법
CN110755434B (zh) * 2018-07-27 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 化合物palosuran防治骨骼肌萎缩等疾病的用途
WO2025184558A1 (en) * 2024-02-28 2025-09-04 Caradon Therapeutics, Inc. Modified urocortin 3
TW202544027A (zh) * 2024-04-19 2025-11-16 美商紐羅克里生物科學有限公司 促皮質素釋放因子受體２（ｃｒｆｒ２）促效劑
WO2025230248A1 (ko) * 2024-04-30 2025-11-06 한미약품 주식회사 Crf2 수용체 작용제와 그 아실화 결합체의 용도

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5235036A (en) * 1991-05-31 1993-08-10 The Salk Institute For Biological Studies Crf analogs
EP0860501A3 (en) 1994-06-14 1999-05-19 Neurocrine Biosciences, Inc. Corticotropin-releasing factor2 receptors
US5786203A (en) * 1994-06-14 1998-07-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Isolated nucleic acid encoding corticotropin-releasing factor2 receptors
US5824771A (en) 1994-12-12 1998-10-20 The Salk Institute For Biological Studies Cyclic CRF agonists
US5663292A (en) * 1994-12-12 1997-09-02 The Salk Institute For Biological Studies Cyclic CRF analogs
US5660824A (en) 1995-05-24 1997-08-26 Grabstein; Kenneth H. Muscle trophic factor
CA2223792A1 (en) 1995-06-13 1997-01-03 The Salk Institute For Biological Studies Urocortin peptides
US5869450A (en) * 1996-03-06 1999-02-09 The Regents Of The University Of California Anti-inflammatory compositions and method with corticotropin-releasing factor analogs
WO2002012307A1 (en) 2000-08-04 2002-02-14 Research Development Foundation Urocortin proteins and uses thereof
WO2002024732A2 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissenschaften Methods for improving the antagonistic/agonistic properties of peptidic antagonists/agonists of the corticotropin-releasing factor receptor (crfr)
US20020082409A1 (en) 2000-10-26 2002-06-27 Hsu Sheau Yu Stresscopins and their uses
US6670140B2 (en) * 2001-03-06 2003-12-30 The Procter & Gamble Company Methods for identifying compounds for regulating muscle mass or function using corticotropin releasing factor receptors
US6936585B2 (en) * 2002-01-16 2005-08-30 The Procter & Gamble Company Corticotropin releasing factor 2 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO20043371L (no) 2004-10-06
RU2004124847A (ru) 2005-04-20
PE20030747A1 (es) 2003-10-23
BR0306878A (pt) 2004-10-26
NZ533600A (en) 2007-02-23
KR20040082389A (ko) 2004-09-24
HK1078095A1 (zh) 2006-03-03
AR038143A1 (es) 2004-12-29
CA2470743C (en) 2011-12-13
SA03230564B1 (ar) 2006-10-31
US20100197579A1 (en) 2010-08-05
US7192923B2 (en) 2007-03-20
IL196384A0 (en) 2011-07-31
ES2287484T3 (es) 2007-12-16
DE60307044T2 (de) 2007-02-15
EP1724283A3 (en) 2007-04-11
US7632933B2 (en) 2009-12-15
PL371364A1 (en) 2005-06-13
PL373529A1 (en) 2005-09-05
NO20043366L (no) 2004-10-06
JP2005521387A (ja) 2005-07-21
AR038144A1 (es) 2004-12-29
US7897731B2 (en) 2011-03-01
CN1617887A (zh) 2005-05-18
EP1465922B1 (en) 2008-01-09
JP4489434B2 (ja) 2010-06-23
RU2294333C2 (ru) 2007-02-27
TW200302278A (en) 2003-08-01
US20030148956A1 (en) 2003-08-07
WO2003062277A1 (en) 2003-07-31
ATE362488T1 (de) 2007-06-15
EP1465923B1 (en) 2007-05-16
DE60307044D1 (de) 2006-09-07
AU2003205197B2 (en) 2006-03-02
US20030148958A1 (en) 2003-08-07
US20080004435A1 (en) 2008-01-03
DE60321730D1 (de) 2008-07-31
US7462597B2 (en) 2008-12-09
ZA200404995B (en) 2005-06-29
ES2269976T3 (es) 2007-04-01
BR0306826A (pt) 2005-09-06
CA2470656A1 (en) 2003-07-31
KR20040082390A (ko) 2004-09-24
DK1465923T3 (da) 2007-07-02
ATE398632T1 (de) 2008-07-15
DK1465921T3 (da) 2006-11-27
CY1106133T1 (el) 2011-06-08
IL162529A0 (en) 2005-11-20
DE60313845T2 (de) 2008-01-31
DE60313845D1 (de) 2007-06-28
CN100391972C (zh) 2008-06-04
MA27590A1 (fr) 2005-11-01
PL373139A1 (en) 2005-08-22
AR038142A1 (es) 2004-12-29
US7608701B2 (en) 2009-10-27
PE20030974A1 (es) 2003-12-26
ES2299701T3 (es) 2008-06-01
MY140306A (en) 2009-12-31
NO20043396L (no) 2004-10-06
CA2470731C (en) 2011-06-21
ES2309909T3 (es) 2008-12-16
JP4508648B2 (ja) 2010-07-21
IL162530A0 (en) 2005-11-20
NZ533599A (en) 2007-03-30
SA03230565A (ar) 2005-12-03
TW200302277A (en) 2003-08-01
CA2470731A1 (en) 2003-07-31
DE60318547T2 (de) 2008-12-24
PT1465923E (pt) 2007-08-06
BR0306838A (pt) 2005-04-05
IL162431A0 (en) 2005-11-20
WO2003062269A2 (en) 2003-07-31
AU2003237419B2 (en) 2006-04-13
TWI300442B (en) 2008-09-01
CA2470656C (en) 2011-06-28
US20030148957A1 (en) 2003-08-07
CN1617885A (zh) 2005-05-18
EP1465921B1 (en) 2006-07-26
KR100758857B1 (ko) 2007-09-14
US20060025339A1 (en) 2006-02-02
WO2003062268A2 (en) 2003-07-31
IL197774A0 (en) 2009-12-24
CN100475844C (zh) 2009-04-08
US7192924B2 (en) 2007-03-20
CN1617886A (zh) 2005-05-18
MXPA04006883A (es) 2004-12-06
US20090124793A1 (en) 2009-05-14
EP1465923A1 (en) 2004-10-13
US6936585B2 (en) 2005-08-30
SI1465921T1 (sl) 2006-10-31
JP2005525101A (ja) 2005-08-25
JP2005522191A (ja) 2005-07-28
JP4508649B2 (ja) 2010-07-21
EP1465922A2 (en) 2004-10-13
ATE334147T1 (de) 2006-08-15
MA27592A1 (fr) 2005-11-01
WO2003062268A3 (en) 2003-11-27
EP1465921A2 (en) 2004-10-13
SA03230564A (ar) 2005-12-03
EP1724283B1 (en) 2008-06-18
PE20030849A1 (es) 2003-12-01
MXPA04006885A (es) 2004-12-06
NZ533598A (en) 2007-03-30
KR20040082392A (ko) 2004-09-24
ATE383372T1 (de) 2008-01-15
DE60318547D1 (de) 2008-02-21
KR100735586B1 (ko) 2007-07-04
CA2470743A1 (en) 2003-07-31
PT1465921E (pt) 2006-12-29
MXPA04006884A (es) 2004-12-06
WO2003062269A3 (en) 2003-11-06
TW200302276A (en) 2003-08-01
KR100758858B1 (ko) 2007-09-14
MA27591A1 (fr) 2005-11-01
EP1724283A2 (en) 2006-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA03230565B1 (ar) محفزات مستقبل عامل اطلاق الكورتيكوتروبين -2
AU2003237419A1 (en) Corticotropin releasing factor receptor 2 agonists
AU2003205197A1 (en) Corticotropin releasing factor receptor 2 agonists
RU2305110C2 (ru) Агонисты рецептора кортикотропин-рилизинг фактора 2 и их применение
ZA200404993B (en) Corticotropin releasing factor 2 receptor agonists.
HK1078095B (en) Corticotropin releasing factor receptor 2 agonists