SA04250168A - أملاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات حمض كربوكسيلي - Google Patents

أملاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات حمض كربوكسيلي Download PDF

Info

Publication number
SA04250168A
SA04250168A SA04250168A SA04250168A SA04250168A SA 04250168 A SA04250168 A SA 04250168A SA 04250168 A SA04250168 A SA 04250168A SA 04250168 A SA04250168 A SA 04250168A SA 04250168 A SA04250168 A SA 04250168A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
acid
phenyl
amino
oxo
aryl
Prior art date
Application number
SA04250168A
Other languages
English (en)
Inventor
إيفا- لوتي ليندستيدت الستيرمارك
لانا لي
كريستينا اولسون
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27636750&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA04250168(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA04250168A publication Critical patent/SA04250168A/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتوفير مركبات لها الصيغة (I) وعملية لتحضير تلك المركبات واستخدامها ق علاج حالات إكلينيكية تحتوى على الاضطرابات الدهنية (اضطراب الدهون فى الدم) سواء كانت مصاحبة بمقاومة الإنسولين أم لا، وطرق لاستخدامها العلاجى وتركيبات صيدلانية تحتوى عليها.

Description

‎Y —‏ _ أملاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات حمض كربو كسيلي الوصف الكامل
‏خلفية الاختراع
‏يتعلق الاختراع الحالى بمشقات جديدة من خمض ‎=v (SY)‏ (؛ - (7- [أمينو] -؟-
‏أ ركسو (ألك و كسى وألكيل) فينيل) -بروبانويك؛ وبعلميات لتحضير تلك المركبات
‏واستخدامها 8 علاج حالات إكلينيكية تحتوى على الاضطرابات الدهنية (اضطراب الدهون
‏° 3 الدم) سواء كانت ‎Ua‏ بمقاومة الإنسولين ‎of‏ اد ومظاهر أخرى لتلازمة التمثيسل
‏الغذائى وطرق لاستخدامها العلاجى وتركيبات صيدلانية تحتوى عليها.
‏تشير متلازمة التمثيل الغذائى الى تحتوى على مرض السكر من النوع ‎١‏ إلى مجموعة من
‏المظاهر تتضمن مقاومة الإنسولين المصاحبة لزيادة إفراز الإنسولين» ومن الممكن مرض السكر
‏من التوع ؟ وارتفاع ضغط الدم الشريان والسمنة المركزية (الحشوية) واضطراب الدهون فى
‎VLDL‏ مرتفع (بروتينات دهنية ذات ‎dle BUS‏ جدا) وجسيمات ‎LDL‏ منخفضة الكثافة
‏وتركيزات ‎HDL‏ (بروتينات دهنية ذات كثافة عالية) منخفضة وإنحلال فبرين منخفض.
‏سجل مبحث الأمراض الوبائية أخيرا أن الأفراد الذين يعانون من مقاومة الإنسولين يتعرضون
‏لمخحاطر ‎oil;‏ من حيث الأمراض القلبية الوعائية والتعرض للوفاة ويعانون بشكل ملحوظ من ‎٠‏ الاحتشاء العضلى القلى والسكتة الدماغية. فى مرض السكر من النوع ؟ تتسبب الحالات
‏المتعلقة بالتصلب العصيدى فى نسبة تصل إلى 7080 من إجالى الوفيات.
سس - فى الطب الإكلينيكى هناك اهتمام بالحاجة إلى زيادة حساسية الإنسولين ق المرضى الذين يعانون من متلازمة تمثيل غذائى وبالتالى إلى تصحيح حالة اضطراب الدهون فى الدم الى تعتبر سبباً فى التقدم السريع للتصلب العصيدى. ومن ناحية ثانية» لا يمثل ذلك حاليا تشضشخيصاً مقبولاً بشكل عام مع دلالات علاجية دوائية محددة بشكل جيد. يتم الكشف عن المتشدكل 0 8 من مركب الصيغة © التالية: ص 6 مرج من ‎Ae‏ ‏8 ‎١ Cc‏ المتمثل فى حمض ؟- إيشوكسى ‎YT‏ ]4 - )7 (4- ميثان سفلونيل أوكسى فينيل) إيش و كسى) فينيل] بروبانويك» فى نشرة ‎PCT‏ رقم 117099/62872. وقد تم تسجيل هذا المركب على أنه معدّل لمستقبلات منشطة لمسببات ‎ISS‏ الأجسام فوق الأكسيدية ‎PPAR)‏ ‎٠‏ المراجعة ‎PPARS‏ إرجع إلى 527 ,43 ‎TM.
Willson et al, J Med Chem 2000, VOL.‏ ويكون له نشاط مضاد ل ‎PPAR/PPARY‏ مندمحة: ‎(Structure, 2001, 1701.9, 699, P.Cronet et al.)‏ ويكون ذلك المركب فعالاً فى علاج حالات مُُصَاحَبة بمقاومة الإنسولين. وقد تم حاليا بشكل مذهل اكتشاف بجموعة من المركبات الى تعتبر معدلات انتقائية ‎Vo‏ المعدمدم.
—- _ ‎av‏ عام للاختراع يوفر الاختراع ‎JU‏ م ركب له الصيغة (0 ‎Ju)‏ : ض 1 ‎A‏ / “ 8 ‎Rr’ : =‏ أ حيث يتم وضع ‎BA‏ موضوع أورتو أوميتا أو بارا ويمثل: ‎o‏ أ 3ج اج ‎R®‏ ‏ ‎COR, wherein‏ — = ب ‎TC — COR or‏ — ‎R* 2‏ ‎R‏ تكون ‎(nor aA‏ ‎«-OR?‏ حيث 88 تمثل هيدرو جين أو الكيل أو أريل أو الكيل أريل ل حيث تكون ث1 ‎RY‏ متشابمتين أو مختلفتين وتكون ‎RY‏ كما تم تعريفها سابقاً ‎Lt‏ ‎RO‏ هيدروجين أو ألكيل أو أريل أو ‎USI‏ أريل أو سيانو أو ‎OH‏ أو -0 ألكيل أر 0 ‎٠‏ ألكيل أريل أو ‎-CORC‏ أو 08 حيث ‎RE‏ تمثل هيدروجين أو الكيل أو أريل أو الكيل ‎et RE of‏ ألكيل أو أريل أو ألكيل أريل؛ ل[ تكون ألكيل أو أريل أو الكنيل أو الكينيل أو سيانئ ‎OR!‏ حيث 182 تكون ‎JST‏ أو أسيل أو أريل أو ‎SIT‏ أريل؛ ل8ا0-.0111]-0- حيث ‎RT‏ تمثل هيدروجين أو ألكيل أو أسيل أو أريل أو ألكيل أريل ينه ‎JK yo‏ عدد صحيح من \ ‎Ad)‏ ى
ٍ د جم 00088 حيث تكون ‎R*‏ و88 كما تم تعريفهما سابقاء 84 -) حيث ‎RY‏ تكون كما تم تعريفها سابقاء ‎=SONRR" ٠‏ حيث تكون لع وق كما تم تعريفهما سابقاء 685 -) حيث 83 تكون كما تم تعريفها سابقاء © 00084 حيث ل تكون كما تم تعريفها سابقاء ‎RE‏ تكون هيدروجين أو هالوجين أو الكيل أو أريل أو ألكيل أريل؛ ‎RC‏ و18 تكونان متشابمتين أو مختلفتين وكل منهما تمثل هالوجين أو ألكيل أو أريل أو الكيلٍ أريل؛ ‎JET‏ © أو 8 أو ‎Gs pila,‏ ‎٠‏ د تمل ١أر‏ ار ‎dT‏ ىف تع وك كل على حده تكون بجموعة استبدال مختارة» تشتمل على ذرة © أو 11 أو ‎iN‏ 0 أو 5 أو ‎Se‏ أو ‎P‏ أو هالوجينء تعطى مركبات لا الصبغة العامة (1) وذات وزن جزيثى أقل من ‎(low‏ ‏بشرط أول يتمثل ى: ‎Ve‏ عندما ‎A‏ تكرن ‎COOC Hs‏ (وتل00) ‎CH,CH‏ أر ‎(OC;Hs) COOH‏ ا ‎Ty‏ تكرن مويه تكون ‎١‏ وج تمثل بجموعة ‎Coy‏ ألكيل فإن ‎YRC‏ تمثل بجموعة لا الصيغة التالية:
; = 1 )
Ca a Hon ‎١‏ با ‏<= ‏حيث 8# تمثل كلورو أو تراى فلوروميثيل أو تراى فلوروميث و ‎RY oS‏ تمثل 11 أو فلوروء عندما ‎A‏ تكون م000 تا00) تتعيته أر ‎Ty CH,CH (OC;Hs) COOH‏ تكرن 0 ‎ny‏ ‏© تكون ‎١‏ وتمثل ‎RT‏ هكسيل أو هبتيل فإن ‎RO‏ لا تمثل بجموعة لا الصيغة التالية: 0 ٍ : 7 ‎(CH, )‏ تم 275 حيث 8 تمثل فينيل أو 7» 4 - داى فلورو فينيل أو سيكلو هكسيل ود تكون ‎OX)‏ ‏بالإضافة إلى المواد المنتجة للعقار والأملاح المقبولة صيدلانيا لتلك المركبات. وبشكل خاص ‎ROS‏ وك كل على حده مجموعة استبدال مختارة تشتمل على ذرة © أو ‎0٠‏ ]12 أو أو © أو 8 أو هالوجين» وتعطى مركبات لا الصيغة العامة (1) وذات وزن ‎tr‏ ‏أقل من ‎lo‏ وبشكل لقاص ‎J‏ رج وئع كل على حده هيدرو جين أو ‎Cis‏ الكيل أو ‎Canto‏ الكنيل أن دون الكينيل كل منها به استبدال اختيارى بمجموعة استبدال واحدة أو ‎Ey‏ مرا يلى والى يمكن أن تكون متشاكة أو ‎daze‏ وهى . ‎Cis‏ سيكلو الكنيل أو أريل أو بجموعة حلقية غير متجانسة أو أريل غير متجانس أو ‎Cg‏ ألك و كسى (به استبدال اختيارى
VI
‏سيكلو الكنيل أوكسى‎ Cag ‏بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو ير سيكلو الك وكسى أو‎ ‏أو أريل أوكسى أو بجموعة حلقية غير متجانسة أ وكسى أو أريل غير متجانس أوكسى أو‎ ‎Cg‏ سيكلو ‎JSUT‏ ,© الك وكسى أو أريل ,© ألك و كسى أو بجموعة حلقية غير متجانسة ‎Cig‏ ألك و كسى أو أريل غير متجانس ‎Cg‏ ألك و كسى أو فلور أو هيدرو كسى) وحيث يمكن ‎٠‏ أن يكون بأى من بجموعات الاستبدال المذكورة استبدال اختيارى على الكربون بمجموعة استبدال واحدة أو ‎ST‏ يمكن أن تكون متشابمة أو مختلفة ويتم اختيارها من ى© ألكيل أر ‏© سيكلو الكيل (به استبدال اختيارى بمجموعة ‎Crp‏ ألكيل أو ى© الكوكسى (به استبدال اختيارى ممجموعة فلورو واحدة أو ‎ST‏ أو هالوجين أو هيدر وكسى أونيترو أو سيانو أو أريل (به استبدال اختيارى بمجموعة ى© ألك و كسى به استبدال اختيارى بمجموعة ‎٠‏ فلورو واحدة أو ‎(ST‏ أو هالوجين أو هيدر و كسى أو نيترو أو سيانو) أو بجموعة حلقية غير متجانسة (بما استبدال اختيارى بمجموعة ‎JST Cu‏ على ذرة النيتروجين) أو أريل غير متجانس (به استبدال اختيارى بمجموعة © ‎JSUT‏ أو ‎Cg‏ ألك و كسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو هالوجين أو هيدر وكسى أو نيترو أو ‎Crs of (lo‏ ألكو كسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو ‎(ST‏ أو ‎Cag‏ سيكلو ألكوكسى ‎Crs ‏ألك وكسى أو اريل أوكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة‎ Cup JST ‏سيكلو‎ Cag ‏أو‎ ١٠ ‏الك و كسى أو أريل أوكسى( به استبدال اختيارى بمجموعة ير ألكيل أو © الكوكسى‎ ‏(به استبدال اختيارى ممجموعة فلورو واحدة أو ‎(ST‏ أو هالوجين أو هيدرو كسى أو نيترو ‏أو سيانو) أو ‎Cus Jol‏ ألك و كسى (حيث يكون بجزء الأريل استبدال اختيارى بمجموعة ‎Cu‏ ألكيل أو ‎Cog‏ الك وكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكث) أو
Ca ‏هالوجين أو هيدر و كسى أو نيترو أو سيانو) أو هالوجين أو أمينو أو نيترو أو هيدرو كسى أو‎ ‏ميثيل سلفونيل أو ميثيل سلفونيل أوكسى أو سيانو أو ميثيلين داى أوكسى؛‎ ‏أو ,©-:© سيكلو الكنيل أو اريل أو‎ JST ‏كل على حده و©-:© سيكلو‎ RE ‏تع‎ JE ‏أو‎ ‏بجموعة حلقية غير متجانسة أو أريل غير متجانس» حيث يكون بكل من تلك المجموعات‎ ‏واحدة أو أكثر نما يلى: © الكيل أو ير الكوكسى (به‎ de gem ‏استبدال اختيارى‎ ٠ ‏استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو هالوجين أو هيدروكسى أو نيترو أو‎ ‏أو هالوجين أو‎ ST ‏سيانو) أو أريل (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو‎
Cr 3 ‏ألكيل‎ Cup ‏هيدر وكسى أو نيترو أو سيانو) أو أريل (به استبدال اختيارى بمجموعة‎ ‏أو هالوجين أو‎ ST ‏ألك و كسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلسورو واحدة أو‎ ‏نظام‎ Us ‏هيدر وكسى أونيترو أو سيانو أو تشكل 18 و15 مع ذرة النيتروجين الى يرتبطان‎ ٠ ‏حلقى غير متجانس فردى أو مندمج.‎
H ‏الكيل وحيث "8 تل‎ Cry ‏تمثل‎ RY ‏حيث‎ CH2CH(OR)COOR™ ‏تكون‎ A ‏وبشكل محدد‎ ‏الكيل.‎ Cia ‏أو‎ ‏تمثل الصيغة )2( التالية مجموعة مركبات مفضلة:‎ 0 ‏ض‎ ‏ل تع‎ 2 4 x o
Is TL 0 la
حيث:
dp pal, ‏أو‎ © ET
‎١ =n‏ أو
‏ع[ وكا كل على ‎od‏ يتم اختيارها من ‎SIT Crp‏ (به استبدال اختيارى بمجموعة واحدة ° أو أكثر ‎Cig‏ ألك و كسى) ‎Cras‏ سيكلو الكيل ‎Cia‏ الكيل (به استبدال اختيارى بسيانو)»؛ أو
‏بتزيل أو فين إيثيل (كل منها به استبدال اختيارى بمجموعة استبدال واحدة أو ‎ST‏ مما يلى:
‏هالو أو © ‎BY EN‏ أو © ألك وكسى أو تراى فلوروميثيل أو تراى فلورو ميشوكسى أو
‏ميثيل أو تينيل ميثيل.
‎Jal ‏(به‎ LSC J RE (la) ‏فى بجموعات مفضلة لمركبات الصيغة (1) والصيغة‎ ٠ ‏اختيارى‎ Jl wl ‏به‎ ju JERS ‏ألك و كسى)‎ Cra ‏واحدة أو أكثر‎ Be samt, ‏اختيارى‎ ‏الك و كسى أو تراى فلوروميثيل‎ Cia ‏الكيل أو‎ Cia ‏ثم يلى : هالو أو‎ Ey ‏لمجموعة واحده أو‎ ‏أو تراى فلورو ميثوكسى أو ميثيلين داى أوكسى أو فينيل أو بزيل أو أوكسى أو ميثان‎ ‏سلفونيل أوكسى.‎
‏5 وق بجموعات مفضلة أخرى لمركبات الصيغة ([) والصيغة (ه1 تمثل ‎ROHR‏ كل على حدة ‎Jojo‏ به استبدال اختيارى بمجموعة واحدة أو أكثر ثما يلى: هالو ‎oF‏ بن ألكيل 3 ‎Crs‏ ‏الك وكسى أو تراى فلوروميثيل أو تراى فلورو ميش وكسى أو ميثيلين داى أوكسى أو فينيل أر ‎Jog‏ أو أوكسى أو ميثان سلفونيل أوكسى.
- ١١. ‏سوف يتم استخدام التعريفات التالية خلال الوصف الكامل وعناصر الحماية المرفقة بالنسبة‎
A ‏للمجموعة‎ ‏مسستقيمة أو‎ Ji ‏ما 4 يذكر أو يوضح خلاف ذلك يشير التعبير "الكيل" إل ججموعة‎ ‏إلى‎ ١ ‏متفرعة بها استبدال أو بدون استبدال تحتوى على عدد من ذرات الكربون يتراوح من‎ ‏أو ألكيل حلقى به من © إلى > ذرات كربون. ويشير التعبير "ألكيل صغير" إلى بجموعة‎ ١ ٠ ‏إلى ؟ ذرات كربون أو‎ ١ ‏من‎ Ws ‏الكيل مستقيمة أو متفرعة بها استبدال أو بدون استبدال‎ ‏الكيل حلقى به ؟ ذرات كربون. وتحتوى أمثلة الألكيل والألكيل الصغير الملذكورين على‎ ‏ميثيل وإيثيل و«-بروبيل وأيزوبروبيل و«- بيوتيل وأيزو - بيوتيل وسيك بيوتيل وا-بيوتيل‎ ‏وسيكلو بنتيل وسيكلو هكسيل.‎ ‏حيث‎ (JS —-0 ie gost ‏أو يوضح خلاف ذلك يشير التعبير "الك و كسى" إلى‎ Sd 4 ‏ما‎ Yo ‏يكون الألكيل كما تم تعريفه سابقا.‎ ‏ما لم يذكر أو يوضح خلاف ذلك؛ سيعى التعبير "هالوجين” فلور أو كلور أو بروم أويود.‎ ‏ذلك» يشير التعبير "أريل" إلى بجموعة فينيل أو فيوريل أو ثينيل‎ OV ‏ما لم يذكر أو يوضح‎ ‏بها استبدال أو بدون استبدال» أو نظام حلقى مدمج من أى من تلك المجموعلت؛‎ Jo ‏أو‎ ‎JB Je re ‏ما لم يذكر أو يوضح خلاف ذلك» يشير التعبير "به استبدال" إلى بجموعة ألكيل أو أريل‎ ‏كما تم تعريفها سابقا بها استبدال ممجموعة الكيل أو الكوكسى أو همالوجين أو أمينو أو‎ ‏يول أو نيترو أو هيدر و كسى أو أسيل أو أريل أو سيانو.‎
ما لم يذكر أو يوضح خلاف ذلك؛ يشير التعبير "الكيل أريل" إلى: ات " ‎TTT‏ م الس ‎nT ary‏ 5
Ro ‏إلى 1 وتكون ث8 ول[ متشابمتين أو مختلفتين وكل منها‎ ١ ‏حيث « تكون عدد صحيح من‎ ‏يمثل هيدروجين أو مجموعة ألكيل أو أريل كما تم تعريف ذلك سابقا.‎ ‎oo‏ مالم يذكر أو يوضح خلاف ذلك؛ يشير التعبير "أسيل" إلى بجموعة: 0 ‎Po‏ ‎~C-R,‏ ‎RIC‏ تكون هيدروجين وألكيل وألك و كسى وأريل وألكيل أريل كما تم تحديد ذلك سابقا. ما لم يذكر أو يوضح خلاف ذلك يشير التعبير "ألكنيل" والتعبير "الكينيل" إلى بجموعة ‎٠‏ هيدر وكرونية غير مشبعة مستقيمة أو متفرعة بهما استبدال أو بدون استبدال ‎Us‏ رابطة ثنائية أو ‏ثلانية واحدة أو أكثر تحتو ى على عدد من ذرات الكربون يصل إلى + كحد أقصى. ويفضل ؟ ذرات كربون. ما لم يذكر أو يوضح ‎(GUS OM‏ يشير التعبير "مجموعة حامية" ‎(RY)‏ إلى بجموعة حامية كما تم وصف ذلك فى النص المرجعى ‎ole gaz”‏ حامية ق التخليق العضوى" النسخة الثانية
‎١ Y —‏ _ ‎.Green And Wuts— (144)‏ يمكن أن تكون المجموعة الحامية أيضا راتنج بوليمرى ‎Je‏ ‏راتنج كلوريد ‎IRA‏ روتريتيل. بالنسبة للمجموعات بخلاف ‎A‏ يتم استخدام التعريفات التالية. يعى التعبير "سيكلو ‎"SI‏ ‏نظام حلقى غير عطرى أحادى الحلقة أو متعدد الحلقات يحتوى من ؟ ذرات كربون إلى ‎٠١‏ ‎٠‏ ذرات كربون. يعئ التعبير "أريل" نظام حلقى عطرى أحادى الخحلقة أو متعدد الحلقات به حق ‎VE‏ ذرة كربون. يعن التعبير 'مجموعة حلقية غير متجانسة" نظام حلقى غير عطرى أحادى الحلقة أو متعدد الحلقات به حئ ‎VE‏ ذرة كربون» يحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل. ‎٠‏ يعن التعبير "أريل غير متجانس" نظام حلقى عطرى أحادى الحلقة أو متعدد الحلقات به حي 4 ذرة كربون» يحتوى على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل. يعن التعبير "مادة منتجة للعقار" كما هو مستخدم فى هذا الوصف الكامل على ‎Clie‏ ‏بجموعة الحمض الكرب و كسيلى الى تتحول 3 الثدييات» وبشكل خاص الإنسان؛ إلى مجموعة الحمض الكرب و كسيلى أو ملحه أو مترافق معه. وحيث لا يحدد ذلك ‎bby‏ يجب إدراك ‎١‏ أنه يعتقد أن معظم النشاط المصاحب للمواد المنتجة للعقار ينشأ من نشاط المركب الذى له الصيغة (1) الذى تتحول إليه المواد المنتجة للعقار. يمكن تحضير المواد المنتجة للعقار بطريقة تقليدية ضمن قدرات أى من المهرة فى هذا المجال. تعرف مواد منتجة للعقار مختلفة 3( الفن. ومن أمثلة مشتقات تلك المواد المنتجة للعقار ما ورد فى الوثائق ‎CRI‏
—- سا ‎Enzymology. 42: 309-396, edited by K.
Widder, ef al. (Academic Press, 1985);‏ ‎b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and‏ ‎H.
Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H.
Bundgaard‏ ‎p.113-191 (1991);‏ ‎H.
Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); 8‏ 0 ‎d) H.
Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); and‏ ‎e) N.
Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32:692 (1984).‏ وقد تم تضمين الوثائق السابقة من )2( إلى )0( هنا فى هذه الوثيقة بالإشارة إليها.
قى الكائن الحى نمثل الإسترات القابلة للانشطار بحجرد نوع واحد من المواد المنتجة للعقار فى ‎٠‏ الجزئ الأصلى. ويمثل الإستر القابل للتحلل (أو الانشطار) فى الكائن الحى والخاص يم ركب الصيغة (1) الذى يحتوى على مجموعة كرب وكسى» على سبيل المثال» إستر مقبول صيدلانيا يتحلل فى جسم الإنسان أو الحيوان لإنتاج الحمض الأصلى. تححوى الإسترات المقبولة صيدلانيا المناسبة على إسترات ‎Cp‏ الكوكسى ميثيل» على سبيل المثال؛ ميشوكسى ‎Jt‏ ‏وإسترات ‎Cg‏ الكانويل أوكسى ميثيل» على سبيل المثال بيفالويل أوكسى ميثيل» وإسترات ‎٠‏ فاليديل» وإستر يرح سيكلو الكوكسى كربونيل أوركسى ‎BSI Cup‏ على سبيل ‎-١ JE‏ سيكلو هكسيل كربونيل أوكسى إيثيل» وإسترات ‎-7-١‏ داى أ وكسولين -؟- أونيل
ميثيل» على سبيل المثال» ‎=o‏ ميثيل = 7- داى أ وكسولين --؟- أونيل ميثيل» وإسترات
‎Cis‏ ألك و كسى كربونيل أو كسى إيثيل» على سبيل المثال» ‎-١‏ ميو كسى كربونيل أوكسى ‎Rey ¢ el‏ تشكليها عند أى بجموعة كربو كسى 3 المركبات التالية: مركبات خاصة من الاختراع: حمض (87) 7 (4 - (7- ‎oY]‏ 4 - داى فلوروبزيل) (أوكتيل) أمينو] ‎eS gh =v‏ ° إيثو كسى { فينيل) --7- إيثو كسى بروبانويك. حمض ‎oY] =Y} - 4( =7— (8Y)‏ 4- داى فلوروبزيل) (نونيل) أمينو] ‎Y=‏ أوكسو إيش و كسى ) فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. حمض ‎oY] =Y} -4( -- (SY)‏ 4- داى ‎(esas‏ (4- إيشيل ‎[ool (ie‏ --؟- أوكسو إشوكسى ) فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. ‎٠‏ حمض (87) © )8 ( 7- ‎Jem]‏ (ميثيل) أمينو| -7- أو كسو إيشوكسى ) فينيل) --؟- إيثو كسى بروبانويك. حمض (57) --؟- ‎-١([ deen} -( -©[ vm Sl‏ ميثيل إندول --7- يلم ميثيل] أمينو 4 -7- أو كسو إيش و كسى) فينيل] بروبيونيك. حمض ‎=F VY] -7[( - 4( -7-- (SY)‏ داى ميث وكسى بزيل) (هبتيل) ‎[tool‏ -؟- ‎ve‏ أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. حمض ‎TT (SY)‏ (4 - ( 7- [بيوتيل (7» 7- داى ميشوكسى بزيل) أمينو] -7- أوكسو إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.
‎Vo -‏ - حمض ‎(SY)‏ 7 (4 - (7- ])0— كلوروبزيل) (4- أيزوبروبيل بزيل) أميب]] -؟- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) --7- إيثو كسى بروبانويك. حمض (87) -3- (4 - ( 7- [(سيكلو هكسيل ميثيل) (7» 4 - داى فلورو بتزيل) أمينو] ‎YT‏ أوكسو إيث وكسى 4 فينيل) --؟- إيشوكسى بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ -7- إيتوكسى -؟- ‎Jes] SY} mt)‏ (7- فلوروبزيل) أمينو -7- أوكسو ‎(Jed {02‏ بروبانويك. حمض )5 ‎v=‏ (4 - )7 = [[4 - (يزيل أركسى) بزيل] (بيوتيل) أمينو] -؟- ‎of‏ 58 ‎SA‏ 4 فينيل) ‎mY‏ إيشوكسى بروبانويك. . حمض ‎(SY)‏ -7- (4- ( 7- [بس (4- كلورو بزيل) أمينو] --؟- أوكسو ‎{mS gl‏ ‎YT (Je Ve‏ = إيثو كسى بروبانويك. حمض ‎(ST)‏ © (؛ - ‎=Y}‏ [(4 -- بيوتيل بتزيل) (4 = كلورو بسؤيل) ‎[ed‏ -؟- أوكسو ‎{oS‏ فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ —7= [4 - )= ((؟ - كلورو ‎(Jee‏ [4 - (تراى فلورو ميثيل) بتزيل] أمينو] -؟- أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. ‎٠‏ حمض (87) 7 [4- (7- بس [4- (تراى فلورو ميثيل) بزيل] أمينو] = أوركسو إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.
‎١ " _‏ _ حمض (87) << (4 - ( 7- [بزيل (إيثيل) أمينو] --؟- أو كسو إشوكسى ) فينيل) -؟- إيثو كسى بروبانويك. حمض ‎Y=) -©- (SY)‏ = ]8 -- بيوتيل بؤيل ‎[el (th)‏ -؟- أوكسر إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. © حمض ‎(١ - 4( 2 (SY)‏ 7- [بزيل )= أيزوبروبيل بسؤيل) أمينو] = ‎nS‏ ‏إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ --7- إيشوكسى ‎=F] -7 1 - 4( Y=‏ إيثوكسى بروبيل) (4- أيزو بروبيل ‎(i‏ أمينو -؟- أو كسو ‎{el‏ فينيل) بروبانويك. حمض ‎—Y} —8) -- (SY)‏ [بيوتيل ‎—t)‏ أيزوبروبيل ‎(Jes‏ أمينو] -7- أوكسو ‎{oS A 5‏ فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. حمض ‎mT (SY)‏ (4- (7- [(؟- كلورو بؤيل) (هبتيل) أمينو] -؟- أوكسر إيش و كسى ) فينيل) --7- إيش وكسى بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ --7- إيثوكسى —7— (4 - ‎=Y}‏ [هبتيل (4 - أيزوبروبيل بتزيل) أمينو] ‎v=‏ ‏أ ركسو إيثيل) ‎(Jo‏ بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ --3- (4 - (7- [[( - سيانو سيكلو هسكيلم مينيل] )= أيزوبروبيل بزيل) أمينو] -7- أو كسو إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.
_ 7 3 — حمض ‎(SY)‏ --7- إيثوكسى ‎SY) - 4( ST‏ [(4 - أيزوبروبيل بزيل) (7- ‎eS en‏ بتزيل) أمينو ‎Y=‏ أوكسو ‎{J‏ فينيل) بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ © (4 - (7- [(»- كلورو بتزيل) (4- كلورو بؤيل) أمينو] -؟- أوكسو ‎{Sl‏ فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. حمض ‎v= (SY)‏ )= (7- [(4 - كلورو بزيل) (7» ‎=F‏ داى ميشوكسى بزيل) أمينو] ‎TT‏ أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. حمض ‎YN] -7 1 - ( SY (SY)‏ = بتزوداي وكسول ‎mom‏ يل ميثيل) )8 ‎eS lm‏ بتزيل) أمينو] --7- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. حمض ‎SY (ST)‏ (4 - (7- [زاء #- بزو داي وكسول ‎mom‏ يل ميثيل) (©- برومو ‎١‏ بتزيل) أمينو | --7- أو كسو إيشوكسى ) فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. حمض (87) ‎AIAN -( - 4[ Ba sal‏ بترو داي وكسول -» - يل ميثهيل) [3- (تراى فلورو ميثيل) ‎Jer‏ أميبو] 1 ‎—S‏ 5 كسى { فينيل) ‎VT‏ إينو كسى بروبانويك. حمض (87) ‎Y=‏ (4 - (؟- [( #- داى ميشوكسى بزيل) (4- إتوكسى بزيل ‎ve‏ أمينو أ -7- أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) ‎YT‏ = إيثو كسى بروبانويك. حمض ‎(8Y)‏ 7 (4- [؟- [(©- كلورو ‎t=‏ - فلورو بتزيل) )8 = إيشوكسى بؤيل) أمينو| --7- أوكسو يشو كسى ) فينيل) ‎YT‏ إيثوكسى بروبانويك..
حمض ‎(SY)‏ --؟- إيشوكسى + (:- 7 ‎١[‏ 4- إيث و كسى بتزيل) = (7- ‎Jo‏ ميثيل) أمينو ‎mY‏ أو كسو ‎{Jl‏ فينيل) بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ 7 (؟ - ل( 7- [بزيل (أيزوبروبيل) أمينو| -7- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) 77- إيثوكسى بروبانويك. © حمض (87) -7- 41 - [؟- (داى بزيل أمينو) أمينو] --7- أ وكسو إيث وكسى ؟ فينيل) - 7- إيثو كسى بروبانويك. ‎CADIS‏ -+- 41 - [- [إس (7- ميث وكسى إيثيل ‎[el‏ -7- أوكسو إينو كسى { فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ --7- إيثوكسى ‎Jed} —Y) - 4[ v=‏ ]= (تراى فلورو ميثيل) بؤيل] ‎١‏ أمينو -؟- أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ -7- إيثوكسى -7- [4 - (- ‎Jia}‏ [4 - (تراى فلورو ميثوكسى) ‎[he‏ ‏أمينو ‎Y=‏ وكسو ‎{del‏ فينيل) بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ --7- إيشوكسى --#- (4 - ( 7- [(4 - إيشوكسى بزيل) (هبتيل) مينر -؟- أوكسو إيثيل4 فينيل) بروبانويك. 00 حمض (89) ‎mt) -7 0 - 4( Ym‏ بيوتيل ‎(be‏ (هبتيل) ‎Led‏ -؟- أوكسو إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.
‎q —_‏ \ _ حمض ‎(SY)‏ -7- إيثوكسى ‎SY) - 4( SY‏ [هبتيل (4 - أيزوبيوتيل بتزيل) أمينو -؟- أ ركسو ‎Ld)‏ فينيل) بروبانويك. حمض )87( -7- (4 - ( 7- [بزيل (هبتيل) ‎[dl‏ == أوكسو إيشوكسى ) فينيل - 7- إيثو كسى بروبانويك. © حمض ‎(ST)‏ --؟- إيشوكسى ‎mE) ST‏ 7- [(4 - فلورو بتزيل) (هبتيل) أمينو -؟- أوكسو ‎{del‏ فينيل) بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ -#- (4- (7- [(4 - كلورو بؤيل) (هبتيل) أمينو] -؟- أوكسر إيش و كسى 4 فينيل) = إش وكسى بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ © (4 - ل( 7- [(4 - برومو بؤيل) (هبتيل) ‎[ial‏ -؟- أوكسر ‎٠١‏ يشو كسى 4 ‎(Jed‏ --7- إيثوكسى بروبانويك. حمض ‎Y= (SY)‏ (4 - ( 7- [بيوتيل (4 - إيثيل بزيل) أمينو] -7- أوكسو إشوكسى؟ فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. حمض (87) ‎=v‏ (4 - (7- [بيوتيل (4 -- بيوتيل ‎(Jim‏ أمينو] -؟- أوكسر يش و كسى 4 فينيل) --7- إيث و كسى بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ —7= (4 - 1 7- [بيوتيل (4 - أيزوبيوتيل بتزيل) أمينو] أمينو] = أوركسو يشو كسى 4 فينيل) --7- إيث و كسى بروبانويك.
- .ل - حمض (87) -7- (4 - ( 7- [بزيل (بيوتيل) أمينو] --7- أوكسو إشوكسى ) فينيل - ‎=X‏ إيثو كسى بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ —¥= (4 - ( 7- [(بيوتيل (4 - فلورو بتزيل) أمينو| -7- أوكسو )2 ‎oS‏ { فينيل) ‎YT‏ إيثو كسى بروبانويك. © حمض ‎SY (SY)‏ (4- (7- [(4 - برومو بؤيل) (بيوتيل) ‎[edd‏ -؟- أوكسر إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيشوكسى بروبانويك. حمض ‎v= (SY)‏ (؟- ‎oY] =Y}‏ 4 - داى فلورو ‎[ire‏ أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) -7- إيثو كسى بروبانويك. حمض ‎yr (SY)‏ [4 - (؟- ((4 - كلورو ‎(ee‏ [4 - (تراى فلورو ميشوكسى) بؤيل ‎٠١‏ أمينو | -7- أوكسو إيثو كسى { فينيل) -7- إيثو كسى بروبانويك. حمض (87) © (4 - 1 7- [(؛ - كلورو بتزيل) )= إيثيل فينيل) أمينو] -؟- أوكسو إيش و ‎{oS‏ فينيل) --؟- إيشوكسى بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ —¥— (4 - (7- [(؛ - كلورو بتزيل) )= أيزو بيوتيل بزيل) أمينو] -؟- أوكسو إيث و كسى ‏ فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. ‎٠‏ حمض (87) == (4 - (7- ‎Jes]‏ (4 - كلورو بزيل) أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى) فينيل) --7- إيثو كسى بروبانويك.
‎Y \ —‏ — حمض ‎(SY)‏ —¥— (4 - ل( 7- [(4 - كلورو ‎(Jee‏ (4- فلورو ‎(Jeg‏ أمينو] -7- أوكسو إيش و كسى 4 فينيل) -7- إيشوكسى بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ 7 (4 - 1[ 7- [( - برومو بتزيل) )= كلورو بؤيل) ‎[iol‏ -؟- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) ‎YT‏ إيثو كسى بروبانويك. © حمض ‎(SY)‏ == )= (7- [(4 - كلورو ‎oY) (ej‏ 4 - داى فلورو بتزيل) أمينو] - 1- أوكسو ‎{eS sl‏ فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. حمض ‎SY (SY)‏ إيشوكسى ‎SY‏ [4 - (7- 47 - ميثيل بتزيل) [4- (تراى فلورو ميثيل) بتزيل] أمينو -7- أ وكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك. حمض ‎(SY)‏ --7- إيشوكسى ‎SY‏ [4 - (7- 491 - ميثيل بتزيل) ‎=e]‏ (تراى فلورو ‎٠‏ ميش وكسى ) ‎[Je‏ أمينو --7- أو كسو ‎{el‏ فينيل) بروبانويك. حمض (87) --7- إيشوكسى -#- (4 - [ 7- ]= إيثيل بزيل) (4 - ميثيل ‎(ee‏ أمييو -؟- أوكسو ‎{Je‏ فينيل) بروبانويك. حمض ‎t= 4([ -7 1 - 4( -7- (SY)‏ بيوتيل ‎(Je‏ )= ميثيل بسؤيل) ‎[dl‏ -؟- أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. ‎Oe‏ حمض ‎Sal -7- (SY)‏ —¥— (4 - }= [(4 - أيزوبيوتيل بزيل) )= ميثيل بزيل) أمينو -3- أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك.
حمض ‎(8Y)‏ -7- (4 - 1 7- [بزيل (4 - ميثيل بزيل) أمينو] -7- أوكسو إيشوكسى] فينيل) -7- إيثو كسى بروبانويك. حمض ‎(ST)‏ -7- إيشوكسى ‎oF‏ (4 - }7 [(4 - فلورو بتزيل) (4 - ميثيل ‎(ee‏ أمينو -؟- أوكسو إيثيل4 فينيل) بروبانويك. حمض (87) ‎y=‏ (4- }= [(4 - كلورو ‎(Jie‏ (4 - ميثيل ‎(oe‏ أمينو] -7- أوكسو إيش و كسى ) فينيل) ‎YT‏ = إيثو كسى بروبانويك. حمض ‎(8Y)‏ + )= ل 7- ]0 - برومو ‎(ee‏ (4 - ميثيل ‎(Joie‏ أمينو] -؟- أوكسو إيش و كسى 4 فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. حمض ‎(8Y)‏ —¥= (4 - (7- [(» 4 - داى فلورو بتزيل) (4 - ميثيل بتزيل) أمينو] --؟- أ وكسو إيث و كسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. فى الوصف الكامل الحالى يهدف التعبير "أملاح مقبولة صيدلانيا" إلى تعريف ولكن بدون يجب أيضا إدراك أن بعض مركبات الاختراع الحالى يمكن أن تتواجد فى صورة ذوابات أو ‎٠‏ غير ذوابات. ويجب إدراك أن الاختراع الحالى يتضمن كل صور الذوابات المذكورة. ويمكن أن تتواجد بعض مركبات الاختراع الحالى فى صورة مركبات صنوية. ويجحب إدراك أن الاختراع الخال يتضمن كل تلك المركبات الصنوية. :
ب_ 77 _ طرق التحضير: يمكن تحضير مركبات الاختراع كما سيتم وصف ذلك لاحمقا. من ناحية أخرى» لا يقصر الاختراع على تلك الطرق. ‎(Sey‏ أيضا تحضير المركبات كما تم وصف تحضير مركبات ذات صلة من الناحية البنائية § الفن السابق. ويمكن تنفيذ التفاعلات طبقا لإجراءات قياسية ° أو كما 3 وصف ذلك 43 القسم التجريى. يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎Jolin (I)‏ مركب له الصيغة ‎(I)‏ التالية: ‎Ji :‏ ‎AY :‏ 8 )ممم ‎oy‏ ‎Rr’ —‏ 18 ‎A‏ توجد فى الموضع أورو أو ميتا أو بارا وتمثل: ا : 0 ‎R' :‏ 8ج ¥= 8 ] ‎COR or —C =C — COR, wherein‏ — 08 - ‎LL |‏
ا تكون لع وت ‎Ry RP)‏ كما تم تعريفها سابقا وج تمثل 4-08 حيث ‎RP‏ تكون بجموعة حامية كما تم وصف ذلك ى النص المرجعى "بجموعات حامية ق التخليق العضوى" النسخة الثانية (1851) ‎Wats‏ ده ‎Green‏ بالنسبة لعامل نزع الحماية. وبمكن أن تكون المجموعة ‎٠‏ الحامية ‎Lad‏ راتنج» مثل راتنج وانج أو راتنج كلوريد 7- كلورو تريتيل. ‎Say‏ نزع ‎Sls sad‏ الحامية طبقا لتقنيات معروفة جيداً لذوى الخبرة فى هذا المجال. تتمثل إحدى تلك المجموعات الحامية عندما تمثل ‎“OR”‏ مجموعة ‎Cup‏ ألك و كسى أو بجموعة أريل ‎(eS SI‏ على سبيل المثال بتزيل أوكسى؛ حيث ‎COR”‏ تمثل إستر. يمكن أن تتفاعل تلك الإسترات مع عامل نزع حماية؛ على سبيل ‎JU‏ عامل تحلل بالماء» مثل هيدرو كسيد ليثيوم 3 خليط ‎THF‏ ‎٠‏ وماء؛ عند درجة حرارة فى الحدود من صفر إلى ١٠٠نم‏ للحصول على مركبات الصيغة ‎(OD)‏ ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة (11) عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎JU (IT)‏ 0 ‎i‏ وم ‎oP‏ ‎i ;‏ الى فيها ‎A‏ و7 تكونان كما تم تعريفهما سابقا مع مركب له الصيغة ‎(IV)‏ التالية: الام ‎ue‏ ‎Iv‏ 0
- Yo -
الى فيها ‎RE RC‏ تكونان كما تم تعريفهما فى المذيب الخامل» على سبيل المثال» داى كلورر
ميثان» فى و جود عامل إقران» على سبيل المثال» كربو داى إميد» مثل ‎-١‏ )= داى ‎dee‏
أميتو بروبيل) -7- ‎Jl‏ كربو داى إيميد» واختياريا فى وجود محفز على سبيل المثال مخحفز
قاعدى» مثل 4 - داى ميثيل أمينو بيريدين» عند درجة حرارة فى الحدود من -ه م إلى
‎yo. ©‏ - ض
‏يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(HID)‏ والصيغة ‎AV)‏ باتباع الطرق الى تم وصفها فى الأمثلة أو
‏باتباع طرق مشابمة معروفة لدى ذوى الخبرة فى هذا الججال.
‏تعتبر مركبات الصيغة ‎(IT)‏ والصيغة (111) مركبات وسيطة مفيدة فى تحضير مركبات الصيغة
‏(1) ومن المعتقد أنما مركبات جديدة. ويتم هنا فى هذه الوثيقة حماية مركبات الصيغة ‎(I)‏ ‎٠‏ والصيغة ‎(IID)‏ كمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالل. ويفضل استخدام التشاكلات 6
‏الخاصة بتلك المركبات الى لها الصيغة ‎(I)‏ والصيغة ‎(IL)‏
‏ويمكن عزل مركبات الاختراع عن مخاليط التفاعل الخاصة بما باستخدام تقنيات تقليدية.
‏سوف يقدر ذو الخبرة فى هذا لجال أنه حئ يتم الحصول على مركبات الاختراع بشضشكل
‏بديل وى بعض الظروف» بطريقة أكثر ملائمة؛ يمكن إجراء خطوات العملية الفردية ‎١٠‏ المذكورة بترتيب مختلف» و/أو يمكن إجراء التفاعلات الفردية فى مراحله المختلفة فى النظام
‏الكلى (أى يمكن إجراء تحولات كيميائية على مركبات وسيطة مختلفة وال تم وصفها هنا
‏من قبل بتفاعل معين).
Cove
يشير التعبير "مذيب خامل" إلى مذيب لا ‎Jolin‏ مع مواد بدء التفاعل والكواشف والمركبات
الوسيطة أو المنتحات بطريقة تؤثر سلبا على حصيلة المنتج المرغوب فيه.
مستحضرات صيدلانية: , سيتم بشكل عادى إعطاء مركبات الاختراع ‎ABH‏ عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة
‎٠‏ المهضمية أو فى الوريد أو فى العضل أو تحت الجلد أو بأى طريقة حقن أخرى» أو عن طريق
‏الشدق أو المستقيم أو المهبل أو عبر ‎Ad‏ و/أو عن طريق الأنف و/أو عن طريق الاستنشاق؛
‏فى صورة مستحضرات صيدلانية تشتمل على المكون الفعال إما كحمض حر أو ملح إضافة
‏قاعدى عضوى أو غير عضوى مقبول ‎(Vos‏ ق صورة جرعة مقبولة صيدلانيا. واعتمادا
‏على حدة المرض والمريض الخاضع للعلاج وطريقة الإعطاء» تعطى التركيبات بجرعات مختلفة. ‎٠‏ وتكون الجرعة اليومية المناسبة من مركبات الاختراع فى علاج بالأدوية للإنسان فى الحدود
‏من 0001 إلى ‎٠٠١‏ بحم/كجم من و زن المريض» ويفضل من ‎٠.00٠‏ إلى ‎٠١‏ بحم
‏كجم من وزن المريض.
‏ويفضل بشكل خاص أن تكون المستحضرات الى تعطى عن طريق الفم عبارة عن أقراص
‏وكبسولات والى يمكن صياغتها بطرق معروفة لذوى الخبرة فى هذا حال لتوفير جرعات من ‎٠‏ المركب الفعال ‎a‏ الحدود من ‎v0‏ بحم إلى .90 بحي على سبيل المثال ابحم وابجم ودبحم
‎.محجبا#.رمجبإا.١ومحبد.و‎ RYO EY
‏طبقا لمظهر آخر من الاختراع يتم توفير مستحضر صيدلان ‎Gt‏ على أى من مركبات
‏الاختراع؛ أو ‎Wize‏ المقبولة صيدلانياء فى خليط مع مواد مساعدة مقبولة صيدلانيا و/أو
‏مود مخففة و/أو مواد حاملة مقبولة صيدلانيا.
- ل خواص صيدلانية: تفيد مركبات الصيغة )1( طبقا للاختراع فى الوقاية من و/أو علاج حالات إكلينيكية مصاحبة لحساسية الإنسولين المنخفضة المتأصلة أو الناتحة بالحث (مقاومة الإنسولين) و كذلك اضطرابات التمثيل الغذائى المصاحبة (المعروفة أيضا بمتلازمة التمثيل الغذائى). سوف تتسبب ‎٠‏ تلك الحالات الإكلينيكية» ولكن ليس على سبيل ‎ead)‏ فى السمنة العامة وسمة البطن وارتفاع ضغط الدم الشريان وزيادة إفراز الإنسولين ومرض السكر من النوع ؟ واضطرابات الدهون 3( الدم الى تظهر بشكل مميز نتيجة لمقاومة الإنسولين. ويعرف اضطراب الدهون 3 الدم كذلك بشكل البروتين الدهى المعصد» والذى يتميز بالأماض الدهنية غير الملأسترة المرتفعة قليلا وجسميات غنية بالجلسريد الثلاثى مرتفعة لبروتين دهئ ذى ‎BUST‏ منخفضة ‎(VLDL) ٠‏ ومستويات ‎ApoB‏ مرتفعة ومستويات منخفضة من بروتين دهئ عالى الكثافة ‎(HDL)‏ مصاحبة لمستويات منخفضة من جسيمات ‎apOAL‏ ومستويات ‎ApoB‏ عالية 3 وجود جسيمات صغيرة ومركزة من بروتينات منخفضة ‎(LDL) BUSY)‏ النمط الظاهرى 8. ومن المتوقع أن تكون مركبات الاختراع الحالى مفيدة فى علاج مرضى يعانون من زيادة الدهون فى الدم أو درجات مختلفة من زيادة الخليسريد الثلاثى فى الدم واضطراب الدهون فى ‎١‏ الدم بعد تناول الطعام مع وجود أو عدم وجود أى مظهر آخر من متلازمة التمثيل الغذائى. ومن المتوقع أن يؤدى العلاج بمركبات الاختراع الحالى إلى خفض الأمراض القلبية الوعائية والوفاة المصاحبة للتصلب العصيدى نتيجة لكونما مضادة لاضطراب الدهون فى الدم إلى جانب خواصها المضادة للالتهابات. تحتوى الحالات المرضية القلبية الوعائية على الاعتلالات الوعائية الشديدة للأعضاء الداخلية المختلفة الى تتسبب فى الاحتشاء العضلى القلى وقصور
اما - القلب الاحتقان والمرض المخى الوعائى والقصور الشريان المحيطى فى الأطراف السفلية. ومن المتوقع أيضا أن تقوم مركبات الصيغة (1) نتيحة لتأثيرها فى تحسس الإنسولين, ممنع أو تأخير تطور مرض السكر من النوع 7 من متلازمة التمثيل ‎SHH‏ ومرض السكر فى حالة الحمل. وبالتالى» يتوقع تأخير تطور المضاعفات طويلة الأجل المصاحبة لفرط الدهمون 3 الدم فى ‎٠‏ مرضى السكر مثل الاعتلالات الوعائية الصغيرة المتسببة فى اعتلال المستقيم وتلف الشبكية واعتلال الأوعية المحيطية فى الأطراف السفلى. علاوة على ذلك يمكن أن تكون المركبسات مفيدة فى علاج حالات مختلفة حارج النظام القلى الوعائى سواء كانت تلك الحالات مصاحبة بمقاومة إنسولين أم لا مثل المتلازمة المبيضية متعددة الأكياس والسمنة ‎Ol Jy‏ وحالات الأمراض الالتهابية الى تحتوى على اضطرابات حؤول العصب مثل الضعف ‎Ball‏ ‎٠‏ البسيط ومرض الزهابمر ومرض بار كنسون والتصلب المتعدد. ومن المتوقع أن تكون مركبات الاختراع الحالى مفيدة فى تنظيم مستويات السكر عند المرضى الذين يعانون من مرض السكر من النوع ؟. يوفر الاختراع الحالى طريقة لعلاج أو الوقاية من اضطراب الدهون 3 الدم و/أو متلازمة مقاومة الإنسولين و/أو اضطرابات التمثيل الغذائى (كما تم تحديد ذلك سابقا) وتشتمل تلك ‎ve‏ الطريقة على إعطاء مركب الصيغة )1( لثدبى (وبشكل محدد إنسان) ق حاجة لذلك. ويوفر الاختراع ‎JH‏ طريقة لعلاج أو الوقاية من مرض السكر من النوع ‎oF‏ وتشتمل تلك الطريقة على إعطاء كمية فعالة من مركب الصيغة )1( لثدبي (وبشكل محدد إنسان) فى حاجة لذلك.
‎Y q —‏ — وق مظهر آخر يوفر الاختراع الحالل استخدام مركب له الصيغة )1( كعقار. وق مظهر آخر يوفر الاختراع ‎UH‏ استخدام مركب له الصيغة ‎(D)‏ فى تصنيع عقار لعلاج مقاومة الإنسولين و/أو اضطرابات التمثيل الغذائى. العلاج المشترك .
‏0 يمكن أن تستخدم مركبات الاختراع بالاشتراك مع عامل علاجى آخر مفيد فى علاج اضطرابات مصاحبة لنمو وتقدم التصلب العصيدى مثل ارتفاع ‎bas‏ الدم وزيادة ‎dd‏ ‏الدهون فى الدم واضطراب الدهون فى الدم ومرض السكر والسمنة. يمعكن أن تشترك مركبات الاختراع الحالى مع عامل علاجى آخر يقوم بخفض نسبة ‎LDL‏ : 11701 أو عامل يتسبب فى خفض مستويات الكوليسترول - ‎LDL‏ الدائرة. وفى المرضى الذين يعانون من
‎٠‏ مرض السكر يمكن إعطاء مركبات الاختراع أيضا بالاشتراك مع عوامل علاجية تستخدم لعلاج مضاعفات ذات صلة بالاعتلالات الوعائية الصغيرة. يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالى إلى جانب أدوية أخرى لعلاج متلازمة تمثيل غذائى الأخرى على عقاقير بيجونيد» على سبيل المثال: ميتفورمين وفينفورمين وبوفورمين وأنسولين
‎١‏ (نظائر الإنسولين المخلقة»؛ أميلين) ومضادات زيادة السكر فى الدم الى تعطى عن طريق الفم (الى يتم تقسيمها إلى منظمات سكر الوجبات الغذائية ومثبطات إنزيم جل وكوزيداز -ألفا). ومن أمثلة مشبطات إنزيم جل و كوزيداز- ألفا هناك أسكربوز أو فوجليبوز أوميجليتولز ومن أمثلة منظمات سكر الوجبات الغذائية هناك ريياجلينيد أو ناتجلينيد. ْ
"0 "0 فى مظهر آخر طبقا للاختراع» يمكن إعطاء مركب الصيغة )1( أو ملح منه أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو المادة المنتجة لذلك المركب؛ المقبولة صيدلانيا بالاشتراك مع عامل تعديل ‎PPAR‏ آخز. تحتوى عوامل تعديل ‎PPAR‏ ولكن ليس على سبيل ‎atl‏ على عوامل مساعدة ‎WT PPAR‏ و/أو جاما و/أو ‎Ws‏ أو ملاحها أو ذواباتما أو ذوابات من تلك الأملاح ‎٠‏ أو العوامل المنتجة ‎(ld‏ المقبولة صيدلانيا. وتعرف العوامل المساعدة ‎PPAR‏ ألفا و/أو جاما و/أو أملاحها أو ذواباتها أو ذوابات تلك الأملاح أو مواد منتجة لهاء مقبولة صيدلانيا جيدا فى الفن. وهى تحتوى على المركبات الى تم و صفها 3 الطلبات الدولية رقم 117001/12187 ورقم ‎WOO1/12612‏ ورقم ‎WO99/62870‏ ورقم ‎WO99/62872‏ ورقم ‎WO99/62871‏ ورقسم ‎WO98/57941‏ ورقم ‎WOO01/40170‏ والوثيقة:
J Med Chem, 1996, 39, 663, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634. ٠١ ‏«(وبشكل محدد المركبات الى تم وصفها فى طلبات براءات الاختراع الملدرجة فى صفحة‎ ‏وال تم تضمينها كلها هنا فى هذه الوثيقة‎ J Med chem, 2000,43, 527. ‏وكذلك:‎ )174
BMS 298585 ‏ألفا و/أو جامد إل‎ PPAR ‏بالإشارة إليها. وبشكل محدد يشير العامل المساعد‎ ‏وبيجوليتازون‎ GW ‏وكلوفيرات وفينوفبرات وبافبرات وجيمفيرات وسبروفبرات و9578‎
GW SB ‏و111-501 و213068‎ KRP-297 5 ‏وروزجليتازون وريفو جليتازون وبالاجليتازون‎ ٠ ‏وبشكل محدد يشير‎ LGW ‏و1-796449 و1-165041 و2433‎ GW ‏و0207‎ GW ‏و7845‎ 9 -( =] -+- Sal -7- )8( ‏العامل المساعد 8م00 ألفا و/أو جاما إلى حمعض‎ ‏ميثان سلفونيل أوكسى - فينيل) إيث ركسى) فينيل] بروبيونيك وأملاحه المقبولة‎ - صيدلانيا.
ry -
بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام التوليفات طبقا للاختراع بالاشتراك مع سلفونيل يوريا
على سبيل المثال: جليمبيريد وجليبيتكاملايد (جليبوريد) وجليكلازيد وجليييزيد
وجليكودون وكلورو بروباميد وتولبوتاميد واسيتو هكساميد وجليكوبيراميد و كربوتاميد
وجليبتوريد وجليس و كسييد وجليبوتيازول وجليبوزول وجليهكساميد و جليميدين
وجليبيناميد وفنبوتاميد وتلوسيلاميد وتولازميد. من المفضل أن يكون سلفونيل يوريا عبارة
عن جليمبيريد أو جليبتكلاميد (لجيبوريد). من المفضل ‎ST‏ أن يكون سلفونيل يوريا عبارة
عن جليمبيريد. وبالتالى يحتوى الاختراع ‎JH‏ على إعطاء مركب الاختراع الحالى بالاشتراك
مع عقار واحد أو أثنين أو أكثر من العقاقير الموجودة الى تم وصفها فى هذه الفقرة. وسوف
تكون جرعات العقاقير الموجودة الأخرى لعلاج مرض السكر من النوع ؟ وما يصاحبه من
‎٠‏ مضاعفات» هى تلك الجرعات المعروفة فى الفن وال أقر استخداماها عن طريق جهات
‏تنظيمية على سبيل المثال ‎FDA‏ والى يمكن أن توجد فى الككاب ‎Organ Book JL Jl‏ لمنشور بواسطة ‎FDA‏ وبشكل بديل يمكن استخدام جرعات أصغر نتيجة للفوائد الى تود
‏من استخدام التوليفة. يحتوى أيضا الاختراع الحالى على مركب الاختراع الخال فى توليفة مع
‏عامل تقليل الكوليسترول. وتحتوى عوامل تقليل الكوليسترول المشار إليها فى هذا ‎Gad‏
‎-٠ ‏(إنزم‎ HMG-CoA ‏ولكن ليس على سبيل الحصر على مثبطات إنزيم رديكتاز‎ ٠
‏هيدرو كسى-7- ميثيل جلوتاريل المشترك مع إنزيم رديكتاز ه). ويتمثل ‎date‏ إنزيم رديكتلز
‎HMG-CoA‏ المناسب فى ستاتين يتم اختياره من المجموعة المكونة أتورفستاتين وببرفاستاتين
‏وسيريفاستاتين ودالفستاتين وفلوفاستاتين وإيتافستاتين ولوفاستاتين وميفاستاتين ونيكوستاتين
‏ونيفاستاتين وبارافستاتين وسيمفاستاتين» أو ملحها المقبول صيدلانياء وبشكل محدد
‎٠‏ الصوديوم أو الكالسيوم أو ذوابة منها أو ذوابة من ذلك الملح.ويتمثل استاتين فى أتورفاستانين
خاص أو ملحه المقبول صيدلانيا أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منتجة للعقار من ذلك. ويتمثل الاستاتين الأكثر خصوصية فى ملح كالسيوم أتورفاستاتين. ويتمثل استاتين مفضل بشكل خاص؛ من ناحية ثانية» فى مركب بالاسم الكيميائى مض (8 -7- [- (4 - فلوروفينيل) 67 - أيزوبروبيل 7 - [ميثيل (ميثيل سلفونيل) = أمينو] - بيركيدين - © 0-— يلأ ‎=o (Y— (SO (RY)‏ داى هيدرو كسى هيبت -1- إنويكء [المعرف ايضا بحمض (©) -7- [4- (4 - فلورو فينيل) 1 - أيزوبروبيل -؟- ‎N= Jester NJ‏ مينيل سلفونيل) - أمينو] بيرميدين ‎(FT (SO RY) [mom‏ #- داى هيدر وكسى هبت ‎ST‏
Jey ‏[ميثيل‎ Y= ‏حمض (8) ا [4 - (4 - فلوروفينيل) 6 - أيزوبروبيل‎ ST - ‏داى هيدر وكسى هبت‎ -# (FT (SO RT) [Je mom ‏بيريميدين‎ [sem ‏سلفونيل)‎ ٠ = إنويك» وأملاح الكالسيوم والصوديوم ‎Ab 3 (de‏ براءة الاختراع الأوروبية؛ نشرة رقم ‎EP-A-0521471‏ وق: 437-444 ,)5(2 ,)1997( ‎.Mdicinal Chemistry,‏ ويعرف الاستاتين الأخير حاليا بالاسم الشائع روزوفاستين. فى الطلب الحالى يحتوى التعبير "عامل ‎LE‏ الكوليسترول" أيضا على معدلات كيميائية لثشبطات إنزيم رديكتاز ‎(HMG-CoA‏ مثل إسترات ومواد منتجة للعقار ونواتج تمثيل غذائى؛ سواء نشطة أو غير نشطة. ويحتوى أيضا الاختراع الحالى على مركب الاختراع فى توليفة مع عامل تحويل حمض الصفراء إلى شظاياء على سبيل المثال كوليستيبول أو كوليستيرامين أو كوليستاجيل. يحتوى أيضا الاختراع الحالى على مركب الاختراع فى توليفة مع مثبط نظام نقل حمض ‎٠‏ الصفراء اللفائفى (مثبط 1م15). وقد تم وصف مركبات مناسبة ذات نشاط تثبيطى ‎(TBAT‏ انظر علنى سبل ‎JU)‏ المركبات الى تم وصفها فى الطلبات الدولية أرقام
_ ‏بص‎ —
WO 93/16055, WO 94/18183, W094/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478,
WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804,
WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO © ‏وبراءات الاختراع الأوروبية‎ 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051,
EP 864 582, EP489423, EP549967, EP573848, EP624593, EP624594, EP624595 ‏أرقام‎ ‏وقد تم تضمين محتويات طلبات براءة الاختراع الملذدكورة هنا ق هذه الوثيقة‎ and EP624596 ‏بالإشارة إليها.‎ ‎٠‏ وتتمثل فقات محددة من مثبطات 1387 مناسبة للاستخدام فى الاختراع الحالى فى مركبات ‎ca gu‏ والمركبات الى 3 وصفها 3 عناصر ‎ld‏ وبخاصة عنخصر الحماية ))(« ‎A‏ ‏الطلب الدولى رقم ‎WO96/08484 «3,5 WO00/01687‏ ورقم 17097/33882 والق تم تضمينها هنا ق هذه الوثيقة بالإشارة إليها. وتتمثل مثبطات ‎IBAT‏ مناسبة أخرى فى مركبات ‎١‏ ؟- بزو ثيازيبين و١»‏ 4 - بزوثيازيين ‏5 و١ء‏ 0— بتزوثيازييين وهناك فعة أخرى مناسبة من ‎late‏ 1387 تتمثل فى مركبات ‎١‏ 7 0— بزو تياداىازيبين. ويتمثل مركب مناسب خاص يتميز بنشاط تثبيطى ‎BAT‏ 3 هعض ‎(Re (RY)‏ -+- بيوتيل ‎-١ )7- Je a‏ داى أ و كسيدو و فينيل ‎=o (8 (YY‏ تتراهيدرو ‎Nm‏ ‏4- بتزوثيازييين ‎=A‏ يل 8 -0- جل وكوبيرانوسيدورونيك ‎(EP864582)‏ ونحتوى ‎Slate‏ ‎BAT YX:‏ مناسبة أخرى على واحد مما يلى:
R) } -N) A ‏داى بيو تيل --0 ب فينيل لا ميثيل يو‎ -١ ‏داى أوكسو‎ -١ ١ ‏كربامويل‎ {Ue ‏(كرب وكسى ميثيل) كربامويل]‎ - 380[ - Vm ‏فينيل‎ - ١ ‏فينيل‎ -١- ميثو كسى) 77 7 4 #- تتراهيدرو ‎VT‏ #- بتزوثيازيين ‎-١ ١‏ داى أوكسو ‎TT‏ = داى بيوتيل ‎mom‏ فينيل -7- مييل يروحم - ‎AN)‏ ‏))®- »- [10 - (كروبوكسى ميثيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسى بزيل) كربامويل ميثو كسى) 77 ‎fF‏ #- تتراهيدرو ‎(eae -# VT‏ ‎-١ »‏ داى أؤكسو -؟ ‎١‏ داى بيوتيل ‎—o‏ فينيل -لا ميثيل تيو ير ‎(R) 1 -N)‏ ‎٠‏ - فينيل 1 - ‎N]‏ = (؟- سلفو ‎(Jd‏ كربامويل] ميثيل) كربامويل ميشوكسى) ‎Y=‏ ‎(V‏ ¢( 0- تتر اهيدرو —\( 5- بتو تيازيبين» ‎CN) A= ‏ير‎ Jie -7- ‏فينيل‎ mom ‏إييل‎ =v ‏بيوتيل‎ mY ‏داى أوكسو‎ -١ +١٠ ‏كربامويل‎ {te ‏كربامويل]‎ (td ‏سلفو‎ -( = N] = ١- ‏فينيل‎ - ١ - (RY ‏ميثو كسى) ‎YT‏ 7 4) ©- تتراهيدرو ‎(NT‏ 0— بز وتيازييين ‎-١ ٠‏ داى أوكسو --7- بيوتيل ‎=v‏ إيثيل --ه- فينيل -7- مينئيل يو ‎AN) —A‏ (نع) ‎am‏ [10 - (- سلفو إيثيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسى بؤيل) كربامويل ‎(Om) ‏بزو‎ -# Vg dal So 4 (FY ‏ميثو كسى)‎ Vo
AN) =A ‏ميئهيل يو‎ =V— ‏فينيل‎ mom ‏إيثيل‎ =v ‏داى أوكسو --؟- بيوتيل‎ -١ ١ ‏كربامويل] -4 - هيدر وكسى بؤيل) كربامويل‎ (J ‏سلفو‎ -»( - N] am (R) ‏ميثو كسى) ‎YT‏ ؟) 4) ©- تتراهيدرو ‎(VT‏ 0— بزو تيازييين
ا ‎Yo‏ - ‎-١ ١‏ داى ‎YS‏ بيوتيل ‎=v‏ إيثيل ‎—o—‏ فينيل -7- مينيل ‎CNY —A— od‏ ‎N] -»- (®)‏ - (»- كربوكسى إيثيل) كربامويل] بزيل) كربامويل ميتركسى ‎N=‏ ‎ct YF‏ ©- تتراهيدرو 1 0— بترو تيازييين» ‎-١ ١‏ داى أوكسو ‎١ «v—‏ داى بيوتيل —0— فينيل سلا ميثيل تيو حل ‎-N)‏ زب ‎mam‏ [10 - (؟- كربوكسى ‎(J)‏ كربامويل] -4 - هيدر وكسى ‎{dim‏ كربامويل ميثو كسى) ‎(VY‏ 4) ©- تتراهيدرو ‎(YT‏ 0— بزو تيازييين» ‎-١ ١‏ داى أوكسو ‎YT‏ بيوتيل -؟- إيثيل ‎mo‏ فينيل ‎-١7-‏ ميل بروحم- ‎CNY‏ ‏ريع -ه- [10 - (ه - كربوكسى ‎(Je‏ كربامويل] بزيل) كربامويل ميتركسى) = © 4 ©- تتراهيدرو ‎(mt) -# NT‏ ‎-١ a‏ داى أوكسو —¥ ‎=F‏ داى بيوتيل -ه - فينيل -7- ميثيل يو حم د ‎RY}‏ ‎N] am‏ - (- كربوكسى إيثيل) كربامويل] بزيل) كربامويل ميتوكسى ‎OY‏ تي ‎—e‏ تتراهيدرو ‎(Eafe -# NT‏ ‎-١ ١‏ داى أوكسو ‎oY OF‏ داى بيوتيل ‎om‏ فينيل -7- مئيل بروحم- ‎a} “NY‏ ‎N]‏ - )= سلفو ‎(Jed‏ كربامويل] -؟- فلوروبزيل كربامريل متوكسى) حى تي ‎٠‏ #- تتراهيدرو ‎٠7‏ #- ببزوتيازييين؛ ‎-١ ١١‏ داى أوكسو ‎YT‏ بيوتيل -<-؟- إيثيل ‎mo‏ فينيل ‎VT‏ مييل ثيرو ‎SN) “AT‏ ))® -ه- ‎N]‏ <ز(ع ~~ هيدر وكسى ‎-١-‏ كرب وكسى إيثيل) كربامويل] ‎{die‏ ‏كربامويل ميثوكسى) 77 07 4 #- تتراهيدرو 1 #- ببتزوثيازيين؛
‎rl -‏ - ‎-١ ١‏ داى أوكسو ‎(oY‏ ؟- داى ‎—o— J‏ فينيل -لات ميثيل تيو ‎—AT‏ ال )®- ‎N] -»‏ -زع) -7؟- هيدر و كسى ‎-١<‏ كرب وكسى ‎(Jl‏ كربامويل] ‎{dim‏ كربامويل ميثو كسى) ‎(FY‏ 4 0— تتراهيدرو ‎(alge -# VT‏ ‎-١ ١‏ داى أو كسو ‎=F (r=‏ داى بيوتيل --ه - فينيل ‎=V—‏ ميثيل 55 حم- ‎“NJ‏ ربع - ‎a ٠‏ ود - })® ‎Vm‏ [10 - )®- (7- هيدرو كسى ‎-١-‏ كربوكسى إيثيل) كربامويل] -؟- هيدر وكسى ‎{J‏ كربامويل ميثوكسى) ‎=o 4 7 (YT‏ تتراهيدرر ‎NT‏ 0 بتزوتيازييين» ‎-١ ١‏ داى أوكسو --؟- بيوتيل = إينيل ‎mo‏ فينيل == مينيسل يو حم- ‎“NY‏ ‎a‏ [10 - (كربوكسى ميثيل) كربامويل] بزيل) كربامويل ميثوكسى) ‎=o 4 oF OY‏ ‎٠‏ تتراهيدرو ‎NT‏ #- بتزوتيازيبين» ‎-١ ١‏ داى أوكسو = بيوتيل ‎=v‏ إينيل ‎mo‏ فينيل ‎-١7-‏ ميثيل نيو ‎“NY “A‏ ‎N] a}‏ - ((ايش و كسى) ‎(Je)‏ فوسفوريل - ميثيل) كربامويل] بؤيل) كربامويل ميثو كسى) 7 يم 0-— تتراهيدرو —\( جه بزو تيازيبين» ‎-١‏ داى أوكسو سا بيو تيل سات إيثيل —0— فينيل صلا ميثيا تيو حر ‎=N)‏ ‏5 [زع) ‎Ny mem‏ -( 3- [(هيدر و كسى) (ميثيل) فوسفوريل ‎(di‏ كربامويل] ‎{dir‏ ‏كربامويل ميثوكسى) ‎(YT‏ 7 4 #- تتراهيدرو ‎VT‏ #- بزو ‎(WW‏
(R)} ‏و‎ =A— ‏داى بيوتيل --ه- فينيل -7- ميثيل يو‎ —T 7 ‏داى أوكسو‎ -١ ٠ ‏كربامويل‎ {dm ‏كربامويل]‎ (Jt ‏كربوكسى‎ -١- ‏-(؟- ميثيل ثيو‎ N) mom ‏بترو تيازيبين»‎ =0 (VT ‏تتراهيدرو‎ -© )4 (YY ‏ميثئو كسى)‎ 03 ‏(ا-‎ —A— ‏فينيل -لا ميثيل تيو‎ —o— J ‏داى‎ =Y v— ‏داى أوكسو‎ ١ ‏كربامويل) 4 - هيدر وكسى‎ {a ‏فوسفوريل]‎ (Ja) ‏؟- [(ميثيل)‎ ( - Ny mam ‏م‎ ‏بزوثيازييين‎ -# NT ‏تتراهيدرو‎ m0 4 7 YT ‏بتزيل] كربامويل ميثوكسى)‎ -»- (R)} ‏داى بيوتيل -ه- فينيل -7- ميثيل يو حم-‎ =F 7 ‏داى أوكسو‎ -١ ٠ ‏[(ميثيل) (هيدر و كسى) فوسفوريل] إيثيل) كربامويل) 4 - هيدر و كسى‎ YS - <0 (mila -# OT ‏تتراهيدرو‎ =o 4 OF (Y= ‏كربامويل ميثوكسى)‎ [ese (R)} ~N} ‏يوحي‎ Js == ‏داى بيوتيل --»- فينيل‎ -7 oF — ‏داى أوكسو‎ -١ 0 {dim ‏كربامويل]‎ (td ‏(؟- ميثيل سلفينيل = كربوكسى‎ = N= ‏[(ع)‎ -»-
Cnt -# AT ‏تتراهيدرو‎ mo )4 7 YT ‏كربامويل ميثوكسى)‎ -»- (R)} ‏ثيل يوحم-‎ —V— ‏داى بيوتيل —0— فينيل‎ =F 7 ‏داى أوكسو‎ -١ ١
Y= ‏سلفونيل)كربامويل] -4 - هيدرو كسى بزيل] كربامويل ميثوكسى)‎ -1) -1) =) ‏بترزوثيازيين‎ mo VT ‏تتراهيدرو‎ -© cdf ve (R)} ‏بو حم تح‎ Jie -١7- ‏داى بيوتيل —0— فينيل‎ =T oF — ‏داى أوكسو‎ -١ ١ ‏كرب وكسى --؟- ميثيل ثيو -إيثيل) كربامويل -4 - هيدر و كسى‎ -١< ‏((ع)‎ -20[ an ‏بزوثياداى أزييين»‎ —0 YN ‏تتراهيدرو‎ -# 4 7 OY ‏كربامويل ميثوكسى)‎ {J
(R)} 0 =A= ‏ميثيل يرو‎ —V— ‏داى بيوتيل --ه- فينيل‎ =F (T= ‏داى أوكسو‎ -١ ١ ‏كرب وكسى -7- (8) هيدر وكسى بروبيل) كربامويل] -؛-‎ -١- (8) ~N] —a- ‏ه-‎ 7 (VT ‏تتراهيدرو‎ 0 4 (FY ‏هيدر و كسى بزيل) كربامويل ميشوكسى)‎ ‏أزيبين»‎ sls (R)} —N) ‏ميثيل يو حدم‎ —V— ‏داى بيوتيل —0— فينيل‎ =F (T= ‏داى أوكسو‎ =) 0١ © ‏كربامويل‎ {dim ‏كرب وكسى --؟- كربامويل] -4 - هيدر وكسى‎ N= (8) -34[ -»- ‏تتراهيدرو -1» 7 #- بزوثياداى أزييين؛‎ -# 4 A Rl ‏ميثوكسى)‎ ‎(R)} 0 =A— ‏ير‎ Jie -7- ‏فينيل‎ =o ‏داى بيوتيل‎ =F (T= ‏داى أوكسو‎ -١ ١ ‏كرب وكسى بيوتيل) كربامويل] -4 - هيدرو كسى بزيل؟ كربامويل‎ -١- (8) -<0[ -»- ‏أزييين»‎ hl ‏بزو‎ —0 «YN ‏تتراهيدرو‎ -5 )4 (YY ‏ميثو كسى)‎ ٠١
RY} ‏ميثيل يوحي و‎ =V— ‏داى بيوتيل —0— فينيل‎ =F oF ‏داى أوكسو‎ =) ١
X= (oS sie ‏كرب وكسى بروبيل)كربامويل] بزيل) كربامويل‎ -١- )9(( ~N] —a- ‏بز وتياداى أزيين»‎ —0 (YF NT ‏تتراهيدرو‎ -© 4 (Y (R) } ‏فينيل -لا ميثيل يو رده ال‎ —o ‏أوكسو —¥ ؟- داى بيوتيل‎ sh -١ = (oS si ‏كربوكسى إيثيل) كربامويل] بزيل) كربامريل‎ -١- )9(( <0[ mam ١ ‏أزيبين»‎ Shs —0 7 17 ‏؟» 4 ©- تتراهيدرو‎
03 —-N) —A— ‏ميثيل يو‎ -V— ‏أوكسو 7 ؟- داى بيوتيل اد فينيل‎ sh -١ {hrm ‏كرب وكسى -7- (8) هيدر وكسى بروبيل) كربامويل]‎ -١- (8) -20[ -»- cml ‏تتراهيدرو 1 7 #- بزوثياداى‎ =o 4 7 YT ‏كربامويل ميث وكسى)‎ (R)} ‏داى بيوتيل -ه- فينيل -7- ميثيل نيو حم ود‎ =F ‏داى أوكسو‎ -١ ١ ‏كربامويل] 4 - هيدر وكسى بزيل) كربامويل ميتركسى)‎ (Jed ‏سلفو‎ -( -<0[ om ٠ ‏بترو يياداى أزيبين»‎ =o 7 17 ‏تتراهيدرو‎ -©0 ct 07 (YT
R)} ‏داى بيوتيل —0— فينيل -7- ميثيل يو حم و‎ =F 7 ‏داى أوكسو‎ -١ 0١ ‏كربوكسى إيثيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسى بزيل) كربامويل‎ -١- (8) -20[ am ‏أزييين»‎ shal ‏بزو‎ —-0o 7 \— ‏تتراهيدرو‎ —0 ($V ‏ميثو كسى) ا‎ (R) } —N) —A— — ‏داى بيوتيل 9 فينيل -لا ميثيل‎ = v= ‏أوكسو‎ sh -١ 6 Ve ‏ميثيل ثبو إيثيل) كربامويل] بتزيل) كربامويل‎ —Y— ‏كرب وكسى‎ VT RY) -N] -a- ‏ميثو كسى) 77 7 4 #- تتراهيدرو -1» 7 #- بزوثياداى أزييين؛‎ ®R)} ‏ميل يوحي و‎ =V— ‏داى بيوتيل -ه- فينيل‎ =F (T= ‏داى أوكسو‎ -١ ١ ‏كربوكسى إيثيل كربامويل]‎ -١- ‏هيدر وكسى‎ == (8) 10[ -١< )8(( N] »- oY A ‏تتراهيدرر‎ moc FY ‏كربامويل بتزيل) كربامويل ميثوكسى)‎ {denn ٠ ‏بز وتياداى أزيين»‎
— .و44 ‎-١ ١‏ داى أوكسو ‎=F oF‏ داى بيوتيل -ه- فينيل -7- مئيل تيو حم و ‎RY}‏ ‏-ه- [20- )8( ‎-١-‏ كرب وكسى -؟- ميثيل بروبيل) كربامويل] بؤيل) كربامويل ميث و كسى) ‎=o cf (FY‏ تتراهيدرو ‎(VT‏ 7 #- بزوثياداى ‎coms‏ ‎-١ +١‏ داى أوكسو —¥ 7 داى بيوتيل 0-7 فينيل لا ميثيل تيو ‎R) } —N) A‏ ‎-١- )8(( N] mam‏ كربوكسى بروبيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسى بؤيل] كربامويل ميثو كسى) ‎=o (YF (Vg deal TF -© 4 (FY‏ بزويياداى أزيبين» ‎١‏ )= داى أوكسو —¥( #- داى بيوتيل -ه - فينيل -7- ميثيل 55 ‎=A‏ ل ‎(RIS))‏ ‎VN as‏ (ع) -؟- )8( ‎-١-‏ هيدر و كسى ‎TY -١-‏ 4- داى هيدر وكسى فينيل) بروب ‎hv‏ كربامويل) 4 - هيدر وكسى بتزيل) كربامويل ميثوكسى) ‎T=‏ ‎(Y Yo‏ ¢( 0-— تتراهيدرو \ 7) ‎—0o‏ بزو تياداى أزييين» ‎-١‏ داى أوكسو ) ؟- داى بيوتيل 7 فينيل ‎Jee -V—‏ تيو ‎R) } -N) —A—‏ حم [ل- ‎-Y)‏ رق ص بع حي ‎—o— (R)‏ رع ‎Y=‏ الى 1 بنتاهيدرو كسى هكسيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسى بزيل) كربامويل ‎N= (oS si‏ 4) ©- تتراهيدرو ‎shal su AAR‏ أزيين» ‎-١ ١‏ داى أوكسو ‎(FT‏ ©- داى بيوتيل ‎om‏ فينيل -7- ميثيل بو حي (- ‎RY}‏ ‏سي ‎-N]‏ (7- )8( -؟- ‎—o— (R) —¢— (R)‏ بق حاكت & 0 1- بنتاهيدر و كسى هكسيل) كربامويل] بؤيل) كربامويل متوكسى) ‎oct OF XY‏ تتراهيدرو 1 7 #- بزوثياداى أزييين؛ :
‎١ —‏ 4 — أو ملحها أو ذوابة منها أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منها منتجة للعقار المقبولين صيدلانيا. طبقا لمظهر آخر ‎Bla)‏ للاختراع ‎(J‏ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب الصيغة )1( أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانياء بشكل اختيارى مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياء ‎٠‏ مع إعطاء فى نفس الوقت أو متتالى أو منفصل لعامل واحد أو أكثر يتم اختيارها من العوامل التالية: مثبط ‎CETP‏ (بروتين تحويل إستر كوليستريل)»؛ على سبيل المثال تلك المثبطات ‎et od‏ الإشارة ‎Led)‏ ووصفها فى الطلب الدولى رقم ‎WO00/38725‏ صفحة ‎V‏ سطر ‎YY‏ وصفحة ‎٠‏ سطر ‎Gly ١7‏ تم تضمينها هنا فى هذه الوثيقة بالإشارة إليها.
‎SCH 58235 ‏مركبات أزيتيدينون مثل‎ JW ‏عامل مضاد لامتصاص الكوليسترول» على سبيل‎ ٠ ‏يتم‎ ey US 5767115 ‏وتلك العوامل الى تم وصفها ق براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ‏تضمينها هنا فى هذه الوثيقة بالإشارة إليهاء‎ ‏(بروتين تحويل جسيمات دقيقة) على سبيل المثال تلك الى تم وصفها ى الوثيقة:‎ MTP ‏مثبط‎ ‏وال تم تضمينها هنا فى هذه الوثيقة بالإشارة إليهاء‎ Since, 282, 751-54, 1998
‎١‏ مشتقات حمض نيكوتينيك» الى تحتوى على منتجات مشتركة طويلة ‎oJ small‏ على سبيل ‎Jul‏ حمض نيكوتينيك (نياسين) واسيبيمو كس ونيسريتول»
‏م ركب فيتوستيرول» على سبيل المثال مركبات ستانول» بروبوكول» إٍ الحمض ‎eal‏ أوميجا على سبيل المثال ‎«Omacor™‏
‎Y —_‏ $ _ مركب مضاد للسمنة؛ على سبيل المثال أوليستات (براءة الاختراع الأوروبية رقم 129 ‎EP‏ ‏748( وسيبوترامين (براءة الاختراع البريطانية رقم 2184122( وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 629 4929 ‎«(US‏ ‏مركب مضاد لارتفاع ضغط ‎pall‏ على سبيل المثال مثبط إنزيم تحويل موتر وعائى ‎(ACE)‏ ‏2 وعامل مضاد لمستقبل ‎FR‏ وعائى ‎JI‏ وحاجز مولد الأندرين وحاجز مولد أندرين الفا وحاجز أندرين ‎cla‏ على سبيل المثال ميتوبرولول وحاجز خليط من مولد أندرين الفا/ بيتا أو ‎AS‏ توليد الأندرين أو حاجز ‎ols‏ الكالسيوم أو حاجز ‎AT-1‏ أو سالوريتيك أو دايوريتيك أو فاسودايلاتور عامل مضاد ‎CBI‏ أو عامل مساعد عكسى؛ على سبيل المثال كما تم وصفه 3 الطلب الدولى ‎WO 01/70700 ٠‏ وبراءة الاختراع الأوروبية رقم 65635 ‎(EP‏ ‏عامل مضاد هورمون تركيز ميلانين ‎((MCH)‏ ‏مشط ‎«PDK‏ أو معدلات مستقبلات نووية» على سبيل الخال ‎(WI ROR y RXR 3 FXR 5 LXR‏ أو ملحها أو ذوابة منها أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منها منتجة للعقار مقبولين صيدلانياء ‎E‏ بشكل اختيارى مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولين صيدلانياء لكائن حى من ذوات الدم الحار مثل الإنسان 3 حاجة لذلك العلاج الدوائى.
اس تحتوى مثبطات ‎ACE‏ الخاصة أو أملاحها أو ذوابات منها أو ذوابات من تلك الأملاح أر مواد منها منتجة للعقار مقبولين صيدلانياء؛ تحتوى على نواتج تمثيل غذائى ‎lad‏ يكن أن تستخدم فى توليفة مع مركب الصيغة ‎oD)‏ وليس على سبيل الحصرء على المركبات التالية: ألاسبريل والا تريوبريل وألتيوبريل كالسيوم وأنكوفينين وبنازيريل وبنازبريل هيدر و كلوريد ‎٠‏ وبنازبريلات ‎hay‏ كابتوبريل وكابتوبريل و كابتوبريل -- سيستين وكابروبريل - جلو تانيون وسيرانابريل وسيرانوبريل وسيرونابريل سييلازبريل وسيلازابريلات وديلابريل وديلابريل -- حمض ‎SU‏ وإينالابريل وإينالابريلات وإينابريل وإيبيكا بريل وفورو كسى ميثين وفوسفينو بريل وفوسينوبريل وفوسينوبريل صوديوم وفوساينوبريل وفوساينوبريل صوديوم وفوساينو بريلات وحمض فوساينو بريليك وجلو كوبريل وهيمورفين-4 إيدرابيل وإعيدابريل ‎٠‏ وإندولابريل وإندولابريلات وليبوابريل وليسينوبريل وليسيومين ‎A‏ وولبسيومين ‎B‏ ‏وميكسانبريل وم و كسيبريل وم و كسييريلات وموفيلتسبريل وموراسين ‎A‏ وموارسين 8 وموراسين © وبنتوبريل وبيريندوبريل وبيريندوبريلات وبيفا لوبريل وبيفوبريل وكينا ‎Jr‏ ‏وكينا بريل هيدر و كلوريد وكينابريلات وراميبريل وراميبريلات وسبورابريل وسبررابريل هيدر و كلوريد وسبيرابريلات وسبيروبريل وسبيروبريل هيدرو كلوريد وسبيرابريلات ‎٠‏ وسبيروبريل وسبيروبريل هيدر وكلوريد وتيم وكبريل وتيم وكبريل هيدر و كلوريد وتبروتيد وتراندولابريل وتراندولا بريلات وأوتيبابريل وزابيسييريل وزابيسييبريلات وزوفينوبريل وزوفينوبريلات. وتتمثل مثبطات ‎ACE‏ المفضلة للاستخدام فى الاختراع ‎BAB‏ راميبريل وراميبريلات وليسينوبريل وإينالابريل وإينالابريلات. و تتمثل مشطات 808 أكثر تفضيلا للاستخدام فى الاختراع الحالى فى رامبيريل ورامييريلات. :
تحتوى عوامل مضادة مفضلة للموتر الوعائى ‎dT‏ وأملاحها وذواباتها وذوابات تلك الأملاح ومواد منها منتجة للعقار مقبولة صيدلانيا للاستخدام فى توليفة مع مركب الصيغة (0» ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على م ركبات: كاندسارتان وكاندرساتان سيليكستيل ولوسارتان وفالسارتان وإربسارتان وتاسوسارتان وتلميسارتان وإبروسارتان. وبشكل خاص يفضل من ‎٠‏ العوامل المضادة للموتر الوعائى !1 أو مشتقاتها المقبولة صيدلانيا المستخدمة فى الاختراع
‎(JU‏ كاندرساتان وكاندرساتان سيليكستيل. بالتالى» فى مظهر ‎Bla)‏ للاختراع» يتم توفير طريقة لعلاج مرض السكر من النوع ؟ وما يصاحبه من مضاعفات فى كائن حى من ذوات الدم الحار» مثل ‎OLY!‏ 3 حاجة ‎SJ‏ ‏العلاج» تشتمل تلك الطريقة على إعطاء المريض المذكور كمية فعالة من مركبا الصيغة ‎(I)‏
‎٠‏ أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من تلك الأملاح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولة صيدلانيا حيث يكون الإعطاء فى نفس الوقت أو على التعاقب أو بشكل منفصل لكمية فعالة من مركب واحد من المركبات الأخرى الى تم وصفها فى قسم العلاج الملشترك الذى نحن بصدده» أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانيا.
‎JUL ٠‏ 8 مظهر إضافى للاختراع الحالى» يتم توفير طريقة لعلاج حالات زيادة الدهمون فى الدم فى كائن حى من ذوات الدم الحار» مثل ‎OLY)‏ فى حاجة لذلك العلاج؛ وتشتمل تلك الطريقة على إعطاء المريض المذكور كمية فعالة من مركبا الصيغة )1( أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من تلك الأملاح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولة صيدلانيا حيث يكون الإعطاء ق نفس الوقت أو على التعاقب أو بشكل منفصل لكمية فعالة من مركب واحد من
— $0 — المركبات الأخرى الى تم وصفها فى قسم العلاج المشترك الذى نحن بصدده؛ أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة ‎ate‏ منتجة للعقار مقبولين صيدلانيا. طبقا لمظهر آخر للاختراع الحال» يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة ()» أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين ‎٠‏ صيدلانياء وأى مركب من المركبات الأخرى الى تم وصفها فى قسم العلاج المشترك الذى عن بصدده؛ أو ملحه أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانيا. طبقا لمظهر آخر للاختراع ‎JH‏ يتم توفير حقيبة طيبة تشتمل على م ركب الصيغة 0 أو ملحة أو ذوابة منه ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانيباء وأى ‎٠‏ مركب من المركبات الأخرى الى تم وصفها فى قسم العلاج المشترك الذى نحن بصدده؛ أر ملحه أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانيا. ‎Gb‏ لمظهر آخر للاختراع الحالى + يتم توفير حقيبة طبية تشتمل على: 0 م ركب الصيغة ‎«DH‏ أو ملحة أو ذوابة ‎ae‏ أو ذوابة من ذلك الملح أو ماده منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانياء 43 صورة جرعة ‎dol‏ ‎٠5‏ (ب) وأى مركب من المركبات الأخرى الى تم وصفها ق قسم العلاج المشترك الذى نحن ‎costa‏ أو ملحه أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانيا» ق صورة جرعة ثانية (ج) عبوة يتم وضع صورة الجرعة الأولى والثانية داخلها.
- 1 $ — ‎Gb‏ لمظهر أخر للاختراع الخال » يتم توفير حقيبة طبية تشتمل على: )0 مركب الصيغة ‎«D‏ أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه ‎i ome‏ للعقار مقبولين صيدلانيا» إلى جانب مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولين صيدلانياء 3 صورة جرعة أولى؛ 0 (ب) وأى مركب من المركبات الأخرى الن تم وصفها فى قسم العلاج المشترك الذى نحن بصدده؛ أو ملحه أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانيا» 3 صورة جرعة ثانية؛ (ج) عبوة يتم وضع صورة الجرعة الأولى والثانية داخلها. طبقا لمظهر آخر للاختراع ‎(JU‏ يتم توفير استخدام مركب الصيغة (1)» أو ملحة أو ذوابة ‎٠‏ منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانياء إلى جانب مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولين صيدلانياء 3 تصنيع عقار للاستخدام فى علاج متلازمة تمل غذائى أو مرض السكر من النوع ‎Y‏ وما يصاحب ذلك من مضاعفات 3 كائن حى من ذوات الدم الحار» مثل الإنسان. ‎ib‏ لمظهر آخر للاختراع الحالى» يتم توفير استخدام مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملحة أو ذوابة ‎١‏ منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانياء إلى جانب مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولين صيدلانياء 3 تصنيع عار للاستخدام 3 علاج حالات زيادة الدهون ى الدم فى كائن حى من ذوات الدم الحار مثل الإنسان.
— $ 7 _ طبقا لمظهر آخر للاختراع الحالى » يتم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب الصيغة 0 أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو ماده منه منتجة للعقار مقبولين صيدلانياء بشكل اختيارى مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولين صيدلانيا مع إعطاء فى نفس أو على التعاقب أو بشكل منفصل لكمية فعالة من أحد المركبات الأخرى السق تم © وصفها فى قسم العلاج المشترك الذى نحن بصدده؛ أو ملحة أو ذوابة منه أو ذوابة من ذلك الملح أو مادة منه منتجة للعقار» بشكل اختيارى مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولين صيدلانيا لكائن حى من ذوات الدم ‎GU‏ كالإنسان» فى حاجة لذلك العلاج الدوائى. الوصف التفصيلي أمثلة:
Varian ‏و1828 0' باستخدام أجهزة قياس أطياف من نوع‎ "HNMR ‏تم إجراء قياسات‎ ٠
Yoo ‏تبلغ‎ TH ‏أو 500 أو 600 تعمل عند ترددات‎ 400 Varian Unity plus ‏أ‎ Mercury °® ٠١7٠٠٠١ Vo ‏و1600 ميجا هرتز على التوالى وعند ترددات 6 تبلغ‎ oy tony .)8( ‏ميجا هرتز على الترتيب. تم إجراء القياسات على مقياس دلتا‎ Vo ‏مع اعتبار‎ (ppm) ‏ما لم يذكر حلاف ذلك؛ فإن الإزاحات الكيميائية تعطى بالجزء 3 المليون‎ ‎٠١‏ المذيب مرجع داخلى.
- $A - ‏الاختصارات:‎
[J | ‏سم‎ ‎IP ‏إت‎ ‏اي‎ ‎[FR JR ‏عم‎ ‎ale ‎I ‏ا‎ ‎I ‏و‎ af ee] ‏اا سس‎ ‏و الس‎ ‏ها ات برسم‎ ‏تر الس‎ ‏الس‎ PE
‎ba q —‏ -_ مثال (1): حمض ‎ox] =v} - 4( =v (SY)‏ - داى فلوروببزيل) (أوكتيل) أمينو| ‎=v‏ ‏أ و كسو إيث و كسى ) فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك.
‎=N )١(‏ (7» 4 - داى فلورو ‎(Juju‏ أوكتان أميد: إلى محلول من 7» 4 - داى فلورو بتزيل أمين (47 ,0 جم © ملى مول) فى كلوريد ميثيلين ‎(Jo Tr) ©‏ تمت إضافة حمض أوكتانويك )87 ,+ جي © ملى مول) ‎YY) DMAP‏ جي ‎oT‏ مول) وتبع ذلك إضافة ‎-١‏ إيثيل == (3- داى ميثيل أمينو بروبيل) كربوداى إعيد هيدر وكلوريد ‎7,١ or)‏ ملى مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين ‎٠٠١(‏ مل) وتم غسل الطور العضوى باستخدام ‎Vo x ¥) HCL Y00‏ مل) وممحول ‎NaHCO;‏ مائى ‎Vo)‏ مل) ومحلول
‎٠‏ ملحى ‎(Jo Vo)‏ وتم تحفيف الناتج فوق ,50ر18 لا مائية. وأعطى التركيز 3 وسط مفرغ 4 جم )041( زيت تم تحويله إلى مادة صلبة عند تركه.
‎(m, 3H), 1.18-1.33 (m, 8H), 1.54-1.66 (m,‏ 0.81-0.90 5 :ولط ‎NMR (500 MHz,‏ يز ‎2H), 2.12-2.21 (m, 2H), 4.42(d, 2H), 5.82 (bs, 1H), 6.73-6.87 (m, 2H), 7.32 (m, 1H).‏ ‎oY) =N(Y)‏ 4 - داى فلوروببزيل) ‎NT‏ وكتيل أمين هيدر وكلوريد:
‎٠‏ تمت إذابة 18- (7» 4 - داى فلوروبزيل) أوكتان أميد )18+ جم 7,4 ملى مول) فى ‎THF‏ مقطر حديثا ‎(Jo Yo)‏ وتم تبريده على حمام ثلج فى جو من الأرجون. تمت إضافة بوران )7 مل من محلول بتركيز ؟ مولار لمعقد كبريتيد داى ميثيل 3 داى إيثيل = رتم تزع حمام الثلج بعد ‎Vo‏ دقيقة. وتم إرجاع خليط التفاعل لمدة 30 ساعة ثم سمح بعد ذلك بتبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تبريد التفاعل بشكل مفاجئ بإضافة ‎٠,7( 701٠١ HCL‏
مل) بحرص وتم تقليب الخليط طول الليل ثم تم تركيزه ق وسط مفرغ. وبعد إضافة ‎THF‏ ‏بارد ‎V0)‏ مل) تم الحصول على مادة مترسبة بيضاءء تم فصلها بالترشيح وتجفيفها ق وسط مفرغ لتعطى ‎١,4‏ جم ‎(WOR)‏ من مادة صلبة بيضاء. ‎(m, 3H), 1.20-1.45 (m, 10H), 1.65-1.89 (m,‏ 0.85-0.93 ة ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D):‏ ‎2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.63 (m, 1H). °‏ )7( إيثيل )57( ‎en] =Y} - 4( =r—‏ 4 - داى فلوروبزيل) (أ وكتيل) أمينو] -؟- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) = إيثوكسى بروبانوات إلى محلول من حمض (4- [(81) 1 3- داى إيتوكسى -©- أوكسو برريل] فين وكسى ) أسيتيك ‎NY)‏ جم ‎vt‏ ملى مول) ى كلوريد ميثيلين )0 ‎(Jo‏ تمت إضافة ‎oY) NY‏ 4- داى فلورو بتزيل) -7<- أو كتيل أمين هيدر وكلوريد )110 ,+ ‎OV Ge‏ ملى مول ‎١45 or 06 4( DMAP‏ ملى مول) ‎NN‏ داى أيزو بروبيل انهل أمين (8// ‎٠,١‏ ملن ‎١,46‏ ملى مول) وتبع ذلك إضافة ‎-١‏ إيثيل ‎Ym‏ (3- داى ميثيل أمينو بروبيل) كربوداى اميد هيدرو كلوريد ‎١.45 en Ae)‏ ملى مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين )00 ملم وتم غسل الطور العضوى باستخدام ‎x (705 HCI‏ *؟مل) ‎NaHCO;‏ ‏مائية ‎(Jo Yo)‏ ومحلول ملحى ‎(Jo Yo)‏ وتم تحفيف الناتج فوق ,148:50 لا مائية وتم تركيزه فى وسط مفرغ. وبعد تنقيته على عمود معباً مسبقا من السيليكاجل (عمود ‎¢(Isolute®SPE‏ #جم ‎Yo [Si‏ مل) بالميثانول (تدرج صفر-701) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية» تم الحصول على ‎AY‏ ,+ جم ‎(JOYA)‏ زيت عدي اللون.
—- ‏م‎ ١ _ 'H NMR (400 MHz, CDCl): §0.80-0.90 (m, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.17-1.30 (m, 13H), 1.42-1.64 (m, 2H), 2.86-3.00 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.69 and 4.70 (2s, 2H, rotamers), 6.71-6.88 (m, 4H), 7.07~ 7.18 and 7.20-7.31 (2m, 3H, rotamers). © (4) حمض ‎oY] -7( - 4( © (SY)‏ - داى فلوروبتزيل) (أ وكتيل) ‎[ed‏ -؟- أوكسو إيثوكسى { فينيل) -7- إيثو كسى بروبانويك. إلى محلول من إيثيل ‎(SY)‏ =¥= (4 - 1 7- ]0 4 - داى فلوروببزيل) (أوكتيل) أمينو] - "- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) ‎mY‏ إيثوكسى بروبانوات ‎YA)‏ جيء ألا١,.‏ ملى مول) فى ‎THF‏ )7 مل) تمت إضافة ‎SU LIOH‏ بتركيز ‎١.١‏ مولار (؟ ‎(Js‏ وتم تقليب
Se HCI ‏مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. بعد التحميض باستخدام‎ ٠ ‏مل) وتم غسل الطور العضوى المندمج‎ Yo XT) ‏استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل‎ ‏وتركيزه ق وسط مفرغٌ‎ Sle ‏فوق ,110:50 لا‎ aiid ‏وتم‎ (Jo Yo) ‏باستخدام محلول ملحى‎ للحصول على ‎Yo‏ دوه جم ‎AN)‏ 04 زيت عليم اللون. 'H NMR (400 MHz, ‏:لياعص‎ 80.83-0.93 (m, 3H), 1.17 (t, 3H),1.20-1.35 (m, 10H), 1.42-1.68 (m, 2H), 2.88-3.10 (m, 2H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), ٠ 4.03 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.72 and 4.73 (2s, 2H, rotamers), 6.70-6.90 (m, 4H), 7.09- 7.21 and 7.24-7.34 (2m, 3H, rotamers). مثال (؟): حمض ‎oY] =Y} - 4( =¥= (SY)‏ - داى فلوروببزيل) (نونيل) ‎Y= [edd‏ أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) = إيشوكسى بروبانويك. ‎"٠‏ إلى محلول من ‎oY‏ 4- داى فلورو ‎ej‏ أمين (49 رجي 7,7 ملى مول) 3 كلوريد ميثيلين ‎(Jo V0)‏ تمت إضافة حمض نونانويك ‎+,0Y)‏ من 37 ملى مول) 5 ‎DMAP‏
‎oy -‏ - ‎+L 8)‏ جي 3,7 ملى مول) وتبع ذلك إضافة ‎-١‏ إيثيل = (©- داى ميثيل ‎al‏ ‏بروبيل) كربو داى إميد هيدر وكلوريد ‎TY)‏ حمن ‎Yio‏ ملى مول) وتم ‎EB‏ خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين ‎(Jo ٠٠١(‏ وتم غسل الطور العضوى باستخدام 1101768 )¥ ‎(Jo Yo X‏ وبمحلول ‎Vo) JL NaHCO; ©‏ مل) ومحلول ملحى ‎(Jo Vo)‏ وتم تجفيف الناتج فوق ,118150 لا مائية وأعطى التركيز فى وسط مفرغ ‎AY‏ جم )087( زيت تم تحويله إلى مادة صلبة عند تركه. ‎'H NMR )600 MHz, CDCls): 5 0.80-0.86 (m, 3H), 1.16-1.28 (m, 10 H), 1.53-1.62 (m,‏ ‎2H), 2.11-2.17 (m, 2H), 4.37 (d, 2H), 6.12 (bs, 1H), 6.70-6.81 (m, 2H), 7.27 (m, 1H).‏ ‎man) 2 )9( ٠‏ داى فلورو بتزيل) ‎NT‏ نونيل أمين هيدر وكلوريد:
‏تمت تجفيف ‎oY) SN‏ 4 - داى فلوروبزيل) نونان أميد ‎Ve)‏ جمن 7,7 ملى مول) مرة واحدة بالتقطير الأزيوتروبى باستخدام طولوين ثم أذيب فى ‎THF‏ مقطر حديثا ‎(d= YT)‏ وتم تبريده على حمام ثلج فى جو من الأرجون. تمت إضافة بوران ‎YY)‏ مل من محلول بتركيز ؟ مولار لمعقد كبريتيد داى ميثيل فى داى إيثيل إيش) وتم نزع حمام الثلج بعد ‎Vo‏ دقيقة رتم إرجاع خليط التفاعل لمدة 0 ساعات ثم سمح بعد ذلك بتبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تبريد التفاعل بشكل مفاجئ بإضافة ‎701٠١ HCL‏ (1,7 مل) بحرص وتم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعات ثم تم تركيزه ىق وسط مفرغ. وبعد إضافة ‎THF‏ بارد )10 مل) تم الحصول على مادة مترسبة ‎la‏ تم فصلها بالترشيح وتحفيفها 3( وسط مفرغ لتعطى 14ر0 جم (2085)
‏من مادة صلبة ‎slay‏ :
Coy 'H NMR (400 MHz, CD;0D): 6 0.85-0.94 (m, 3H), 1.20-1.45 (m, 12H), 1.65-1.80 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 7.04-7.16 (mm, 2H), 7.64 (m, 1H). -7- ‏(نونيل) أمينو]‎ (Jeg ‏داى فلورو‎ -4 0) =v} =) —v— (87) ‏إينيل‎ (7) ‏إيشوكسى بروبانوات‎ Y= ‏أوكسو إيش وكسى ) فينيل)‎ ‏أوكسو برريل]‎ orm ‏داى إيشوكسى‎ -© rm )87([ -4[ ‏إلى محلول من حمض‎ ٠ ‏فين وكسى) أسيتيك )1 جم 4 ملى مول فى كلوريد ميثيلين (* مل) تمت إضافة‎
OV ‏جي‎ IVT) ‏نونويل أمين هيدر وكلوريد‎ NT (ge ‏ب (7» 4- داى فلورو‎ ‏داى أيزو بروبيل إيثيل أمين‎ Ny Ny ‏جم 5 + ملىمول)‎ 0.٠ OA) DMAP ‏ملى مول))‎ ‏داى ميثيل أمينو‎ -©( Y= ‏إيثيل‎ -١ ‏وتبع ذلك إضافة‎ (se ‏ملى‎ ١,45 ‏مل»‎ +, VA) bbe ‏ملى مول) وتم تقليب‎ ١45 ‏جم»‎ Ae) ‏بروبيل) كربو داى إميد هيدر وكلوريد‎ ٠ ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول لليل. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام كلوريد‎
NaHCO3 ‏مل)‎ Yo X YT) 705 HCI ‏ميثيلين )0 مل) وتم غسل الطور العضوى باستخدام‎ ‏وتم تحفيف الناتج فوق 118:50 مائية وتم تركيزه‎ (Ju Yo) ‏مل) ومحلول ملحى‎ Yo) ‏مائية‎ ‏مسومل‎ ®SPE ‏مسبقا من السيليكاجل (عمود‎ Lan ‏فى وسط مفرغ. وبعد تنقيته على عمود‎ ‏فى كلوريد ميئيلين كسائل تصفية‎ (VV ‏مل) بالميثانول (تدرج صفر‎ Yo /58: ‏جم‎ 0 10 ‏جم (7097) زيت عدي اللون.‎ VY ‏تتابعية» تم الحصول على‎ 'H NMR (400 MHz, ‏:(يا020‎ §0.82-0.90 (m, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.17-1.30 (m, 15H), 1.42-1.62 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.23-3.38 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.95 (m, 1H),
—- 0% -— ١ 4.14 (q, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.68 and 4.69 (2s, 2H, rotamers), 6.70-6.90 (m, 4H), 7.06- 7.18 and 7.20-7.31 (2m, 3H, rotamers). ‏داى فلوروبزيل) (نونيل) أمينو] --؟- أوكسر‎ -4 oY] =v} - 4( —v— (SY) ‏حمض‎ )4(
‎٠‏ إيشوكسى 4 فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. © إلى محلول من ‎oO) =Y} - 4( -#- (SY) Jad‏ 4 - داى فلورو بتزيل) (نونيل) ‎[ol‏ - 7- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانوات 00 ‎TA)‏ من 0.01/0 ملى مول) فى ‎THF‏ )7 مل) تمت إضافة ‎LOH‏ مائى بتركيز ‎١,١‏ مولار ‎(JY)‏ وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. بعد التحميض باستخدام ‎HCI‏ 765 تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إينيل )1 ‎Yo x‏ مل) وتم غسل الطور العضوى المندمج ‎٠‏ باستخدام محلول ملحى ‎Yo)‏ مل) وتم جفيفه فوق 118:50 لا مائى وتركيزه ق وسط مفرغ
‏الهواء للحصول على 4 ‎٠,07‏ جم (7044) زيت عدي اللون.
‎'H NMR (400 MHz, CDCl): 80.83-0.93 (m, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.20-1.35 (m, 12H), 1.44-1.66 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.72 and 4.73 (2s, 2H, rotamers), 6.73-6.90 (m, 4H), 7.09— 7.21 and 7.24-7.34 (2m, 3H, rotamers). Vo
مثال )7( حمض (89) ‎=r‏ (4 - (7- ]0 - داى فلوروبزيل) (4- ‎dd‏ بؤيل) أمينو] --7- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) ‎=X‏ إيثوكسى بروبانويك. ‎SN )١(‏ (1» 4 - داى فلورو بتزيل) 4 - إيثيل بزاميد إلى محلول من 7» 4 - داى فلورو بزيل أمين (7,5/0 جمن ‎Yo‏ ملىمول) فى كلوريد ميثيلين ‎You) ©‏ مل) تمت إضافة حمض ‎Jl‏ بترزويك (4 7,5 من 17,7 ملى مول) 5 ‎DMAP‏ ‎YLT)‏ جم» 0 ‎YY,‏ ملى مول) وتبغ ذلك إضافة ‎-١‏ إيثيل = (3- داى ميثيل ‎al‏ ‏بروبيل) كربوداى إعيد هيدر و كلوريد (/5,7 جم» 7/,5؟ ملىمول) وتم تقليد خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم غسل المحلول الناتج باستخدام 1101705 ‎I)‏ ‎(Jo ٠‏ وبممحلول ‎NaHCO;‏ مائى ‎٠٠١(‏ مل) ومحلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل) وتم ‎Gift‏ ‎٠‏ الناتج فوق ‎NaSOs‏ لا مائية وأعطى التركيز 3 وسط مفرغ 16,45 جم (7044) مادة صلبة بيضاء.
'H NMR (400 MHz, ‏:ماعط‎ 51.24 (t, 3H), 2.69 (q, 2H), 4.64 (d, 2H), 6.45 (bs, 1H), 6.77-6.90 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.69 (d, 2H).
() 27 (7» 4 - داى فلوروبتزيل) ‎NT‏ )8 - إيثيل ‎(Jee‏ أمين ‎٠١‏ تمت إذابة ‎oY) AN‏ 4- داى فلورو ‎(Jem‏ إيثيل زيل أميد ‎L,Y)‏ جم 77,5 ملى مول) فى ‎THF‏ مقطر ‎(Jo YY) a>‏ وتم تبريده على حمام ثلج فى جو الأرجون. تمت إضافة بوران ‎YA)‏ مل من محلول بتركيز ؟ مولار لمعقد كبريتيد داى ميثيل 613 ‎Jl‏ إيش) وتم نزع ‎ola‏ الثلج بعد ‎Vo‏ دقيقة وتم إرجاع خليط التفاعل لمدة طول الليل ثم سمح بعد ذلك بتبريده
Coen
إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تبريد التفاعل بشكل مفاجئ إل صفرم بإضافة ‎70٠١ HCl‏ ‎VY)‏ مل) بحرص وتم تقليب الخليط طول الليل ثم تم تركيزه فى وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقى فى أسيتات إيثيل )0 ‎(Je Yo‏ و و16:00 مائية بتركيز "مولار ‎Te)‏ مل) .وتم فصل الأطوار واستخلاص الطور ‎GUI‏ باستخدام أسيتات إيثيل ‎٠0١ XY)‏ مل) وتم غسل الطور العضوى ‎٠‏ المندمج باستخدام محلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل)؛ وتم تحفيف الناتج فوق ,118:80 وتم تركيزه 3
وسط مفرغ للحصول على 5,57 جم ‎(F038)‏ من زيت أصفر. ‎(t, 3H), 2.65 (q, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.82 ) 2H),‏ 1.24 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl):‏ ‎(m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.34 (m, 1H).‏ 6.75-6.90 )7( إشيل ‎em] =v} -4( -+- (SY)‏ 4 - داى فلورو ببزيل) ‎Ja)‏ بتزيل) أمينو] -؟-
‎٠‏ أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) ‎YT‏ إيثوكسى بروبانوات
‏إلى محلول من حمض +4 - [(87) 7 = داى إيث وكسى ‎Y=‏ أوكسو بروبيل] فين وركسى ) أسيتيك (48 ,1 جم ‎ee‏ مول ‎NG‏ (7» 4 - داى فلورو بزيل) ‎NT‏ (4 - إيثيل ‎(ee‏ أمين ‎1١510‏ جم» + ملى مول) فى كلوريد ميثيلين )0 ‎(Jo‏ عند صفرم مت إضافة ‎NN‏ داى أيزوبروبيل إيشيل أمين (؟ مل» ‎١١,8‏ ملى مول) » وتبع ذلك إضافة ‎—o‏ ‎٠‏ (بتوترايازول ‎-١<‏ يل) ‎NON NNT‏ تتراميثيل يورانيوم تترافلوروبورات ‎VAY)‏ ‏جم > ملى مول) وتم تقليب خليط التفاعل طول الليل ثم تم تركيزه ق وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقى فى أسيتات إيثيل )0 ‎(Jo Yo‏ وتم غسل الطور العضوى باستخدام ‎HCI‏ 205 ‎(Jo ٠٠١ XT)‏ وو1161100 ماثية مشبعة ‎(Jo ٠٠١(‏ ومحلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل وتم تجفيف الناتج فوق 18:50 مائية وتم تركيزه فى وسط مفرغ. وبعد تنقيته على سيليكاجل
‎oY -‏ - ‎(oY 40(‏ باستخدام الميثانول (تدرج صفر--764) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء ‎add‏ تم الحصول على ‎VA‏ جم (7044) زيت عدي اللون. ‎(t, 3H), 1.19-1.27 (m, 6H), 2.57-2.70 (m, 2H),‏ 1.16 § :(يلعص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.52, 4.54,‏ 2.90-3.00 ‎4H), ©‏ بس 6.69-6.88 ‎and 4.59 (4s, 4H, rotamers), 4.74 and 4.80 (2s, 2H, rotamers),‏ 4.56 ‎and 7.25-7.36 (2m, 7H, rotamers).‏ 7.02-7.22 )9( حمض (87) ‎v=‏ (4 - (7- [بزيل (ميثيل) أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. إلى محلول من إيثيل (؟8) --؟- (4 - 1 3- [(3» 4 - داى فلورو بزيل) ‎Jb)‏ بزيل) ‎٠‏ أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى ‏ فينيل) = إيثوكسى بروبانوات ‎VAT)‏ جم ‎Yo)‏ ملى مول) فى أسيتونيتريل ‎(Jo ٠٠١(‏ تمت إضافة ‎LIOH‏ بتركيز ‎١,١‏ مولار ‎oY)‏ مل) وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليلز بعد التعادل باستخدام ‎HCL‏ 965 تم تقليل حجم المذيب فى وسط مفرغ وتم تحميض الطور المائى المتبقى باستخدام ‎HCl‏ 765 وتم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل ‎(Jo ٠٠١ xT)‏ وتم غسل الطور العضوى ‎٠‏ المندمد باستخدام محلول ملحى ‎(Jo ٠٠١(‏ وتم تحفيفه فوق ,118:50 لا ماثى وتر ‎oS‏ 3 وسط مفرغ للحصول على ‎٠.١٠‏ جم (7094) زيت عدي اللون. ‎'"H NMR (400 MHz, CDCl): 6 1.16 (t, 3H), 1.19-1.28 (m, 3H), 2.56-2.71 (m, 2H), 2.95‏ ‎(m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.41 (m, IH), 3.61 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.52, 4.54, 4.55 and‏
ره - ‎(4s, 4H, rotamers), 4.75 and 4.81 (2s, 2H, rotamers), 6.70-6.88 (m, 4H), 7.04-7.22‏ 4.59 ‎and 7.25-7.35 (2m, 7H, rotamers), 8.04 (bs, 1H).‏ مثال (4): حمض )57( -+- )8— [7- [بزيل (ميثيل) أمينو] ‎v=‏ أوكسو إيثوكسى) فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. ‎bn] =7} - ( + )8( Jal )١( ٠‏ (ميثيل) أمينو] -؟- أوكسو إيشوكسى) فينيل) ‎he‏ إيثو كسى بروبانوات إلى محلول من حمض (4- [(87) = ‎oY‏ داى إيشوكسى ‎r=‏ أوكسر برويل] فين و كسى ) أسيتيك ‎YY)‏ جم ‎١8‏ ملى مول) ىكلوريد ميثيلين ‎٠١(‏ مل) ثمت إضافة - ميثيل بتزيل أمين )20 ‎١‏ جم ‎١7‏ ملى مول) و0- (بزوترايازول ‎-١٠‏ يل) ‎NT‏ ‎NON [٠‏ تترا ميثيل يورانيوم تترافلوروبورات ‎TOY)‏ جم» ‎١١١‏ ملى مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند دردة حرارة الغرفة لمدة ثلاث أيام. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام لكوريد ميثيلين ‎٠٠١(‏ مل) وتم غسل الطور العضوى باستخدام ‎(J 500 ¥) 7065 HOI‏ ‎NaHCO;‏ مائية )© مل) ومحلول ملحى ‎(Jo 5 ١(‏ وتم تجفيف الناتج فوق ب80ي114 لا مائية وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد تنقيته علىعمود سيليكاجل معباً مسبقا (عمود ‎ISOlUe®‏ ‎(Jo 7١ fi مج٠١ (SPE eo‏ باستخدام ميثانول (تدرج صفر-701) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية تم الحصول على ‎VAT‏ جم )087( زيت عدي اللون.
- وه -
'H NMR (400 MHz, CDCl): §1.10-1.24 (m, 6H), 2.88-2.99 (m, 2H), 2.91 and 2.95 (2s, 3H, rotamers), 3.33 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 2H), 4.57 and 4.59 (2s, 2H, rotamers), 4.69 and 4.70 (2s, 2H, rotamers), 6.77 and 6.87 (2d, 2H, rotamers), 7.07-7.38 (m, 7H). (d= ‏أوكسو إيشوكسى)‎ -7- dd ‏حمض )81( -7- (4 - (7- [بزيل (ميثيل)‎ (1) ٠
‎YT‏ إيثو كسى بروبانويك. إلى محلول من إيثيل ‎(SY)‏ =7— (4 - (7- [بزيل (ميثيل) ‎[ed‏ -7- أوكسو إيشوكسى) فينيل) -7- إيثو كسىبروبانوات )100 ‎١74 omy‏ ملى مول) 3 ‎(Jo Yo) THF‏ تمت إضافة 11011 مائى بتركيز ‎١,١‏ مولار ‎(Jo ٠١(‏ وتم تقليب مخلوط التفاعل طول الليل. وبعد ‎٠‏ التحميض باستخدام ‎Joo HCL‏ تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات ‎ov x ¥) Jl‏ مل وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول ملحى ‎(Jr 5 ١(‏ وتم تحفيف الناتج فوق 50ر11 لا مائية» وتركيزه فى وسط مفرغ للحصول على ‎AYA‏ جم (70957) من
‏زيت عليم اللون. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): 8 1.10-1.20 (m, 3H), 2.86-3.10 (m, 2H), 2.94 and 2.97‏ ‎(2s, 3H, rotamers), 3.38 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.59 and 4.61 (2s, 2H, ٠5‏ ‎rotamers), 4.72 and 4.73 (2s, 2H, rotamers), 6.78 and 6.87 (2d, 2H, rotamers), 7.10-7.40‏ ‎(m, 7H), 8.97 (bs, 1H).‏ مثال (5): حمض (87) ‎Ye‏ إيشوكسى ‎=D] dea) -7( mT] oY‏ ميثيل إندول --؟- يل) ميثيل] أمينو) --7- أو كسو إيش و كسى) فينيل] ‎Ee‏
- و1 -— ‎NY)‏ هبتيل ‎-١([ AN‏ ميثيل إندول -7- ‎(Je‏ ميثيل] أمين إلى محلول من ‎-١‏ ميثيل إندول ‎Y=‏ كربالدهيد ‎٠١ eyo‏ ملى مول) وهبتيل أمين (44 ,1 مل» ‎٠١‏ ملى ‎(se‏ قىإيثانول )00 مل) تمت إضافة حمض أسيتيك (3,3 مل 0 ملى مول) وسيانوبوروهيدريد الصوديوم ‎١١ Vo)‏ ملى مول) وتم تقليب مخلوط ‎٠‏ التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتمت إضافة الماء ‎oy‏ مل) وتركيز الخليبط فى وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقى فى أسيتات إيثيل ‎KOH) (Jo Vo)‏ مائى بتركيز ‎١‏ مولار ‎Voy‏ ‏مل) وتم فصل الأطوار. وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات إيثيل ‎Vo x Vy‏ مل) وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول ملحى ‎VO)‏ مل) ‎aiid y‏ فوق ‎Na; SO;‏ وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد التنقية على عمود سيليكاجل ‎(or VT)‏ باستخدام أسيتات ‎٠‏ إيثيل (تدرج ‎(TY‏ فى هبتان كسائل تصفية ‎als‏ تم الحصول على ‎Vo‏ ‎(YoY)‏ زيت أصفرء تم تحوله إلى مادة صلبة بتركه. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): 589 087-0.95 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 8H), 1.46-1.60 (m,‏ ‎2H), 2.70 (t, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (5, 2H), 6.39 (5, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.20 (m, 1H),‏ ‎(d, 1H), 7.58 (d, 1H).‏ 7.31 ‎٠5‏ (1) إيثيل (81) ‎Ym‏ إيشوكسى -©- [4 - )1 (هبتيل ‎-١([‏ ميثيل إندول -؟- يل) ميثيل| أمينو) --؟- أوكسو إيثوكسى) فينيل] بروبانوات. إلى محلول من حمض 43 - [(81) -7» 7- داى إيتوكسى -<7- أوكسو بروبيل] فين و كسى { أسيتيك ‎Teme ANS)‏ ملى مول) ‎oN‏ هبتيل ‎-١([ ANT‏ ميثيل إندول - "- يل) ميثيل أمين (4 مر جم 32,16 ملى مول) فى كلوريد ميثيلين ‎(Je To)‏ تمت
- +1١ - إضافة ‎DMAP‏ (7 40 رجي 7,7 ملى مول) و١-‏ إيثيل -- (©3- داى ميثيل أمينو بروبيل) كربوداى يميد هيدر و كلوريد ‎or IFT)‏ 3,7 ملى مول) وتم ‎dB‏ مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاثة أيام. وتم تخفيف الخليط باستخدام كلوريد ميثيلين ‎٠٠١(‏ مل) وتم غسل الطور العضوى باستخدام ‎HCL‏ بتركيز ؟ مولار ‎٠٠١ XT)‏ =( ‎٠‏ وو101500 مائية مشبعة ‎(Jo ٠٠١(‏ ومحلول ملحى ‎aiid y (Jo ٠٠١(‏ فوق :110080 وتركيزه 3 وسط مفرغ. وبعد تنقية الناتج على عمود جل السيليكا (١٠٠جم)‏ باستخدام ميثانول (تدرج صفر-200) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية؛ تم الحصول على ‎,/١‏ »جم (7047) زيت أصفر باهت. ‎(m, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.14-1.36 (m, 11H),‏ 80.82-0.93 :لوص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎1.47-1.62 (m, 2H), 2.91-3.03 (m, 2H), 3.20-3.29 and 3.30-3.47 (2m, 3H, rotamers), ٠ 3.58 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.44 (s, ‎1H), 6.87 (d, 2H), 7.06-7.34 (m, SH), 7.57 (d, 1H). ‏يل)‎ =Y= ‏ميثيل إندول‎ -١([ Ja} ‏(؟-‎ 7] or ‏حمض )8( --7- إيشوكسى‎ )©( ‏ميثيل] أمينو) --7- أو كسو غيث و كسى) فينيل] بروبيونيك.‎ ‎- ‏ميثيل إندول‎ -١([ det 1) me] rm ‏إلى محلول من إيثيل (87) --7- إيشوكسى‎ ٠ ٠,7١7 (err N00) ‏أوكسو إيثو كسى) فينيل] بروبانوات‎ AN ‏يل) ميثيل] أمينو)‎ -" ‏تمت إضافة 11011 مائى بتركيز ١ر١ مولار )7 مل) رتم‎ (Jo +) THF ‏ملى مول) فى‎
HCI ‏تقليب خليط التفاعل عند درجة حرراة الغرفة طول الليل وبعد التحميض باستخدام‎
Jf ‏مل) وتم‎ Vo x 7) ‏بتركيز ؟ مولار» تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل‎
الطور العضوى المندمج باستخدام محلول ملحى ‎(Jo VO)‏ وتحفيفه فوق 108807 وتركيزه فى وسط مفرغ للحصول على )1 و جم )40 ‎Jo‏ زيت أصفر باهت. ‎'H NMR (400 MHz, CDCL): 5 0.80-0.93 (m, 3H), 1.13-1.34 (m, 11H), 1.46-1.62 (m,‏ ‎2H), 2.97 and 3.10 (AB part of ABX system, 2H), 3.19-3.29 and 3.38-3.55 (2m, 3H,‏ ‎rotamers), 3.58 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.73 (5, 2H), 4.86 (5s, 2H), 6.43 (5, ©‏ ‎1H), 6.88 (d, 2H), 7.05-7.33 (m, 5H), 7.56 (d, 1H).‏ مثال )1(: حمض ‎(V)] =Y} - 4( == (ST)‏ #- داى ميش وكسى بزيل) (هبتيل) أمينر] -7- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثشوكسى بروبانويك. ‎-N )١(‏ هبتيا 77 7- داى ميثو كسى بترزاميد ‎٠‏ إلى تحلول من حمض 7 7- داى ميثوكسى ‎hig‏ (5 4,5 جم؛ ‎Yo‏ ملىمول فى كلوريد ميثيلين ‎YOu)‏ مل) تمت إضافة هبتيل أمين ‎VA)‏ ,رجي ‎YV,0‏ ملى مول) 3 ‎DMAP‏ ‎eT TY‏ 77,59 ملى مول) وتبع ذلك إضافة ‎-١‏ إيثيل -؟- (3- داى ميثيل أمينو بروبيل كربو داى ‎dl‏ هيدر و كلوريد ‎YY)‏ ,00( 71,5 ملىومول وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم غسل المحلول الناتج بامستخدام ‎HCI‏ 968 ‎٠٠١ XT) ٠‏ مل) وو1181100 مائية مشبعة ‎٠٠١(‏ مل) ومحلول ملحى ‎(Jo ٠٠١(‏ وتجفيفه فوق ‎MgSO,‏ وبعد تركيزه فى وسط مفرع تم الحصول على 71,80 جم ‎(PRA)‏ زيت عديم اللون.
- ‏سه‎ ‎'H NMR (400 MHz, CDCly): 5 0.82-0.91 (m, 3H), 1.20-1-43 (m, 8H), 1.53-1.66 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.02 (dd, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.93 (bs, 1H). ‏هبتيل أمين: ض‎ TNT ‏داى ميثوكسى بزيل)‎ -7 »( SN (Y) 3 ‏تمت إزابة 18- هبتيل 7 7- داى ميث وكسى بتراميد (497 ,جسم 77,7 ملىمول)‎ ٠ ‏فى جو من الأرجون. تمت إضافة‎ ml ‏مل) وتم تبريد الناتج فى حمام‎ YT) ‏مقطر حديثا‎ THF (Al J ‏بوران (4 3 مل من محلول بتركيز ؟ مولار من معقد كبريتيد داى ميثيل فى داى‎ ‏دقيقة. وتم إرجاع خليط التفاعل طول الليل ثم سمح له‎ Vo ‏وتم نزع الحمام الثلجى بعد‎ ‏بحرص‎ 701٠١ 110! ‏بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تبريد التفاعل بشكل مفاجئ بإضافة‎ ‎١١ ٠‏ مل) وتم تقليب الخليط لمدة أربع ساعات ثم تركيزه ق وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقى فى أسيتات ‎(Jo Yo) Jf‏ وغسله باستخدام و00يما مائية بتركيز ؟ مولار ‎(d= ٠٠١ xT)‏ ‎dole‏ ملحى ‎٠٠١(‏ مل) وتحفيفه فوق ,142850 وتركيزه قى وسط مفرغ. وبعد تنقيته على جل السيليكا )10 ‎(eo)‏ باستخدام أسيتات إيثيل (تدرج ‎(V+ oY‏ فى هبتان ‎ty‏ ‏إيثانول ‎Yoo‏ فى أسيتات ‎J)‏ كسائل تصفية تتابعية تم الحصول على 3,4 جم ‎(Y000)‏ ‎٠‏ زيت أصفر خفيف. ‎'"H NMR (400 MHz, CDCL): § 0.83-0.91 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 8H), 1.42-1.54 (m, 2H), 2.54-2.61 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.88 (d,
LH), 7.01 (t, 1H).
‎qs —‏ - (©) إيشل ‎=v = (ST)‏ )= }= [(» ©- داى ميث وكسى بزيل) (هبتيل) ‎[el‏ --؟-
‏أ وكسو إيش و كسى 4 فينيل) = إيثوكسى بروبانوات. إلى محلول من ‎ST OY) SN‏ داى ميشوكسى بزيل) ‎NT‏ هبتيل أمين (45 راجم 0,0 ملى مول) وحمض +41 - [(87) ‎Y=‏ 3- داى إيش و كسى ‎Y=‏ أوكسو بروبيل] فينوكسى؟) ‎٠‏ أسيتيك )80 ‎co)‏ © ملى مول) فى كلوريد ميثيلين )00 مل) عند صفرم تمت إضافة ‎ON‏ ‏4 داى أيزوبروبيل ‎Jd‏ أمين ‎TV)‏ مل» ‎١١#‏ ملى مول) و0- ‎-١- dbs)‏ يل) - لل ل ‎NON‏ - تتراميثيل يورانيوم تترافلوروبورات ‎Ve), AT)‏ ملى مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل ثم تركيزه فى وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقى فى أسيتات إيثيل ‎(Jo Yoo)‏ وغسل الطور العضوى باسستخدام ‎NaHHCO;‏ مائية ‎٠‏ مشبعة ‎٠0١ XT)‏ مل) ‎٠٠١ XT) 705 HCL‏ مل) ومحلول ملحى ‎(Jo ٠٠١(‏ وتحغيفه فوق ,118650 وتركيزه قىوسط مفرغ. وبعد التنقية على جل السيليكا ‎٠٠١(‏ مم) باستخدام ميثانول (تدرج صفر ‎(OY‏ فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية؛
‏تم الحصول على ‎١,897‏ جم ‎(Yooh)‏ زيت أصفر باهت.
‎'H NMR (400 MHz, CDCls): § 0.82-0.90 (m, 3H), 1.11-1.30 (m, 14H), 1.46-1.64 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.20-3.28 and 3.28-3.40 (2m, 3H, rotamers), 3.59 (m, 1H), ٠ 3.81, 3.82, 3.85 and 3.87 (4s, 6H, rotamers), 3.95 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 2H), 4.59, 4.69, 4.70 and 4.72 (4s, 4H, rotamers), 6.69-6.91 (m, 4H), 6.95 and 7.02 (2t, 1H, rotamers), 7.11 and 7.16 (2d, 2H, rotamers).
‎Yo -—‏ - )8( حمض ‎T= (SY)‏ )8 - (7- ]1 7= داى ميشوكسى بزيل) (هبتيل) ‎Ll‏ -؟-
‏أوكسو إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. إلى محلول من ‎=Y »7([ - 43 -4( v= (SY) Jad‏ داى ميشوكسى بتزيل) (هبتيل) أمينو] -؟- أوكسو ‎oS sl‏ { فينيل) -7- إيثوكسى بروبانوات (4 ‎(om),‏ 7,56 ملىمول) فى © أسيتونيتريل ‎٠٠١(‏ مل) تمت إضافة 11011 ‎JL‏ بتركيز ‎١١‏ مولار ‎(beer)‏ وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل.وتم تقليل حجم المذيب فى وسط مفرغ وتم تحميض الطور ‎JW‏ المتبقى باستخدام ‎Yo HCI‏ واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎Jl‏ ‎٠٠١ xT)‏ مل). وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول ملحى ‎(d= Ve)‏ وتجفيفه فوق ,18:90 وتركيزه فى وسط مفرغ للحصول على 79راجم ‎(PAR)‏ زيت
‎٠٠١‏ أصفر باهمت. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): 5 0.81-0.91 (m, 3H), 1.13-1.32 (m, 11H), 1.46-1.64 (m,‏ ‎2H), 2.94 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.25 and 3.34 (2m, 2H, rotamers), 3.44 (m, 1H), 3.59‏ ‎(m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.86 and 3.88 (2s, 3H, rotamers), 4.03 (m,1H), 4.60, 4.70, 4.72‏ ‎and 4.74 (4s, 4H, rotamers), 6.70-6.92 (m, 4H), 6.96 and 7.03 (2t, 1H, rotamers), 7.12‏ ‎and 7.17 (2d, 2H, rotamers). yo‏ مثال ‎wy)‏ حمض ‎Ym (SY)‏ (4 - ( 7- [بيوتيل (7» 7= داى ميثوكسى بزيل) أمينو] - "- أوكسو إيشوكسى { فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك.
- 1+ - ‎SN )١(‏ بيوتيل ‎=F YT‏ داى ميث وكسى ‎deal ju‏ إلى محلول من حمض 7 ‎=F‏ داى ميثوكسى بترويك (4,95 جم» ‎Yo‏ ملىمول 3 كلوريد ميثيلين ‎(Jo You)‏ تمت إضافة بيوتيل أمين ‎١٠(‏ ,رجي ‎YV,0‏ ملى مول) 5 ‎DMAP‏ ‎eT TY)‏ 7/5 ملى مول) وتبع ذلك إضافة ‎-١‏ إيثيل ‎SY‏ (7- داى ميثيل أمينو © بروبيل) كربو داى إميد هيدر وكلوريد ‎YV,0 oro, YY)‏ ملىمول وتم تقليبب مخلوط للتفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم غسل المحلول الناتج باستخدام ‎Y00 HCI‏ ‎٠٠١ XT)‏ مل) وو1481100 مائية مشبعة ‎٠٠١(‏ مل) ومحلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل) وتجفيفه فوق ,14850. وبعد تركيزه 3 وسط مفرع تم الحصول على 5,54 جم )048( زيت عديم اللون. ‎(t, 3H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 2H), ٠‏ 0.94 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCL):‏ ‎(m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.00 (dd, 1H), 7.11 (t, LH), 7.66 (dd,‏ 3.48 —3.40 ‎1H), 7.92 (bs, 1H).‏ ‎N(Y)‏ -بيوتيل- ‎=T 0 Y) =N‏ داى ميث و كسى ‎(Jee‏ أمين: تمت إزابة 17 بيوتيل ‎(Y—‏ 7- داى ‎(oS gir‏ بتزاميد ‎YY, (oO, TV)‏ ملىمول) 3 ‎THE ١٠‏ مقطر حديثا ‎(Je YY)‏ وتم تبريد الناتج فى حمام ثلج فى جو من الأرجونز تمت إضافة ض بوران ‎YA)‏ مل من محلول بتركيز ؟ مولار من معقد كبريتيد داى ميثيل فى داى إيثيل ‎(al‏ ‏وتم نزع الحمام الثلجى بعد ‎Vo‏ دقيقة. وتم إرجاع خليط التفاعل طول الليل ثم ممح له بالتتريد إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تبريد التفاعل بشكل مفاجئ بإضافة 140 ‎901٠١‏ بحرص ‎(Jo VY)‏ وتم تقليب الخليط لمدة أربع ساعات ثم تركيزه فى وسط مفرغ.-وتم أخذ المتبقى فى ‎٠٠‏ أسيتات ‎(Jo Woo) Jef‏ وغسله باستخدام و6200 مائية بتركيز ؟ مولار ‎(der ٠٠١ XT)‏
Cay ‏مل) وتجفيفه فوق ,11880 وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد تنقيته على‎ ٠٠١( ‏ومحلول ملحى‎ ‏باستخدام أسيتات إيثيل (تدرج 7010-77) فى هبتان وأخيا‎ (a) 10) ‏جل السيليكا‎
Yoo 4( mY, VE ‏تصفية تتابعية تم الحصول على‎ PLS La) ‏فى أسيتات‎ Yoo ‏إيثانول‎ ‏زيت أصفر خفيف.‎ 'H NMR (400 MHz, CDCL): ‏ة‎ 0.89 (t, 3H), 1.26-1.40 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 2H), © 2.56-2.63 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.83 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.01 (t, 1H). ‏داى ميثوكسى بزيل) أميبو] -؟-‎ =F »7( ‏[بيوتيل‎ -7 1 - 4( =v (SY) ‏إشيل‎ )©( ‏أ وكسو إيش و كسى 4 فينيل) -7- إيثوكسى بروبانوات.‎ ‎٠‏ إلى محلول ‎Noe‏ بيوتيل ‎SY OY) NT‏ داى ميثوكسى ‎(Je‏ أمين ‎YT)‏ 5ر5 ملى مول) وحمض 41 - ‎Y= (ST)‏ #3- داى إيثوكسى ‎v=‏ أوكسو بروبيل] فينوكسى) أسيتيك ‎EA)‏ ر١اجم‏ © ملى مول) فى كلوريد ميثيلين ‎١(‏ © مل) عند صفرم تمت إضافة ‎ON‏ ‏8 داى أيزوبروبيل ‎Jel‏ أمين ‎Ty‏ مل» ‎١١#‏ ملى مول) وتبع ذلك إضافة 0- (بتزوترابازول ‎-١<‏ يل) ‎N=‏ آل 17 » 11 - تتراميثيل يورانيوم تترافلوروبورات ‎AT)‏ رجي ‎١ ١٠‏ ملى مول وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل ثم تركزيه ى وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقى فى أسيتات إيثيل ‎(Jo Yoo)‏ وغسل الطور العضوى باستخدام ‎NaHHCOs‏ مائية مشبعة ‎٠٠١ X TY)‏ مل) ‎(Jo ٠٠١ x 7) 705 HCLy‏ ومحلول ملحى ‎٠٠١(‏ مل) وتحفيفه فوق ,11880 وتركيزه قىوسط مفرغ. وبعد التنقية على جل ‎Sebel‏
J
- A - ‎VY)‏ مم) باستخدام ميثانول (تدرج صف ‎(VOY‏ فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية» تم الحصول على ‎٠١1‏ جم (7047) زيت أصفر باهت. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): §0.84-0.94 (m, 3H), 1.12-1.19 (m, 3H), 1.19-1.35 (m, 5H), 1.46-1.64 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.21-3.29 and 3.29-3.40 (2m, 3H, rotamers), 3.59 (m, 1H), 3.82, 3.82, 3.86 and 3.88 (4s, 6H, rotamers), 3.96 (m,1H), 4.11- © 4.21 (m, 2H), 4.60, 4.70, 4.71 and 4.73 (4s, 4H, rotamers), 6.69-6.92 (m, 4H), 6.96 and 7.03 (2t, 1H, rotamers), 7.12 and 7.16 (2d, 2H, rotamers). ‏[بيوتيل (7» 7- داى ميشوكسى بزيل) أمينو] -؟-‎ -7( - 4( -7-- (SY) ‏حمض‎ (9) ‏أوكسو إيش وكسى 4 فينيل) --7- إيشوكسى بروبانويك. ‎٠‏ إلى محلول من ‎=F en] 73 - 4( -7- )87( Jal‏ داى ميثوكسى ‎(Jit‏ (بيوتيل) أمينو] -7- أوكسو إيشوكسى) فينيل) ‎=X‏ إيثوكسى بروبانوات (7 :راج ؟ ملىمول) 3 أسيتونيتريل ‎Av)‏ مل) تمت إضافة 11011 مائى بتركيز ١ر١‏ مولار )£9 مل وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تقليل حجم الملدذيباقى وسط مفرغ وتم تحميض الطور المائى المتبقى باستخدام ‎HCI‏ 709 واستخلاصه باسستخدام ‎١٠‏ أسيتات إيثيل ‎٠٠١ x)‏ مل). وتم غسل الطور العضوى المندم باستخدام ‎J‏ ملحى ‎VO)‏ مل) وتحفيفه فوق ,11850 وتركيزه ق وسط مفرغ للحصول على 0,95 جم ‎A)‏ 4م زيت أصفر باهت. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): 5 0.84-0.94 (m, 3H), 1.12-1.20 (m, 3H), 1.20-1.36 (m, 2H), 1.45-1.64 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.26 and 3.35 (2m, 2H, rotamers), ‎3.43 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.82 and 3.82 (2s, 3H, rotamers), 3.86 and 3.88 (2s, 3H, ٠
- Ta - rotamers), 4.03 (m, 1H), 4.60, 4.70, 4.72 and 4.74 (4s, 4H, rotamers), 6.70—6.92 (m, 4H),
6.96 and 7.03 (2t, 1H, rotamers), 7.12 and 7.17 (2d, 2H, rotamers).
مثال (/): حمض ‎=v} =) =v— (sv)‏ [(9 - كلوروبزيل) (4 - أيزوبروبيل بؤيل)
أمينو] -7- أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. ‎SN )١( oe‏ (4 - كلورو ‎N= (Je‏ (4 - أيزوبروبيل ‎(Jere‏ أمين
إلى محلول من 4 -كلوروببزيل أمين (7,87جم» ‎٠١‏ ملى مول) و4 - أيزوبروبيل بؤيل
الدهيد )30 ‎٠١ oY,‏ ملى مول) فى ميثانول ‎٠٠١(‏ مل) ثمت إضافة حمض أسيتيك )8,7
مل» 80 ملى مول) وسيانو بوروهيدريد صوديوم )00 ‎YE (or),‏ ملى مول) وتم تقليب
المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎BW‏ أيام. تمت إضافة الماء )0 مل) وتم تركيز الخليط فى
‎٠‏ وسط مفرغ. وتم أخذ المتبقى فى أسيتات إيثيل ‎KOH (Jo ٠٠١(‏ مائية بتركيز ‎١‏ مولار
‎XY) ‏مل) وتم فصل الأطوار. وتم استخلاص الطور الماثى باستخدام أسيتات شيل‎ ٠١(
‎edgy ‏مل)‎ ٠٠١( ‏مل) وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخلاص محلول ملحى‎ ٠
‏فوق ‎NaSO4‏ وتركيزه فى وسط مفرغ للحصول على 5,8 جم من منتج خام كزيت أبيض متبللر. وتم استخدام المنتج فى التفاعل القادم دون تنقية إضافية. ‎'H NMR (400 MHz CDCl): 8 1.22 (d, 6H), 2.88 (sep, 1H), 3.84 (s, 4H), 5.72 (bs, 1H), 1°
‎7.22 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.31 (bs, 4H).
(7) إيثيل )87( ‎=v} - 4( =v=‏ ]= كلورو بتزيل) (4 - أيزوبروبيل بزيل) أمينبو] - "- أوكسو إيثيل 4 فينيل) --7- إيش و كسى بروبانوات. إلى محلول من ‎SN‏ (4 - كلورو بتزيل) ‎NT‏ (4 - أيزوبروبيل بزيل) أمين )18 ‎Tom,‏ ‏ملى مول) فى كلوريد ميثيلين ‎١(‏ 5 مل) عند صفرم تمت إضافة هعض 4- ‎Y= (SN)‏ 0 ©- داى إيثوكسى --”- أوكسو بروبيل] فينوكسى { أسيتيك ‎8A)‏ رجي # ملى مول) ‎NN‏ داى أيزو بروبيل غيثيل أمين (؟ مل» ‎١١,8‏ ملى مول) وتبع ذلك إضافة 0- (بتروترابازول ‎-١-‏ يل) ‎NON ON N=‏ تتراميثيل يورونيوم تترا فلوروبورات ‎Te), AT)‏ مول) وتم تقليب خليط التفاعل طول الليل. وتم تخقيف الخليط باستخدام كلوريد ميثيلين ‎(Jo ٠٠١(‏ وتم غسل الطور العضوى باستخدام ‎HCL‏ بتر كيز ؟ ‎٠ |‏ مولار ‎NaHCOs 5 (Jo Yo XV)‏ مائية مشبعة ‎XY)‏ #لامل» بعض المستحلبات) ومحلول ملحى (5لامل) وتحفيفه فوق ‎NaSOy‏ وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد تنقيته مرتين على سيليكاجل باستخدام ميثانول (تدرج صفر-708) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية؛ تم الحصول على ‎ox) TA‏ )081( زيت عدي اللون. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): 8 1.16 (t, 3H), 1.19-1.28 (m, 9H), 2.82-3.02 (m, 3H), 5‏ ‎(m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.49, 4.50, 4.52 and 4.54 (4s, 4H, ٠‏ ‎rotamers), 4.74 and 4.77 (2s, 2H, rotamers), 6.75-6.86 (m, 2H), 7.04-7.36 (m, 10H),‏ )7( حمض (87) ‎=v=‏ (4 - }¥= [(4 - كلوروبزيل) )= أيزوبروبيل بزيل) ‎[ol‏ = 1- أوكسو إيشركسى ) فينيل) -؟- إيثوكسى بروبانويك. ض
إلى محلول من إيثيل ‎=v} - 4( -#»<- (SY)‏ [(؛ - كلورو بزيل) (4 - أيزوبروبيل ‎(Jer‏ ‏أمينو | -7- أوكسو ‎{Jd‏ فينيل) -؟- إيثوكسىبروبانوات ‎7,١ om) V0)‏ ملى مول) ض فى أسيتو نيتريل ‎(Jo ٠٠١(‏ تم إضافة 11011 مائى بتركيز ‎١‏ مولار ‎(Je oT)‏ وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وبعد المعادلة باسستخدام ‎Joo HCI‏ تم تقليل ‎Ie)‏ حجم المذيب 3 وسط مفرغٌ وتم تحميض الطور المائى التبقى بامستخدام 1101 9/66 واستخلاصه باستخدام أسيتات إيثيل ‎٠٠١ xT)‏ مل). وتم غسل الطور العضوى المتدامج باستخدام محلول ملحى ‎(Jo VO)‏ وتحفيفه فوق ,11250 وتركيزه فى وسط مفرغ للحصول ‎am), Ye‏ )047( زيت عدي اللون. ‎(t, 3H), 1.21-1.28 (m, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.95 and‏ 1.17 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCly):‏ ‎(AB part of ABX system, 2H), 3.44 (m, IH), 3.61 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.49, \ +‏ 3.07 ‎and 4.55 (4s, 4H, rotamers), 4.75 and 4.78 (2s, 2H, rotamers), 6.76-6.87 (m,‏ 4.53 ,4.50 ‎2H), 7.04-7.36 (m, 10H).‏ مثال (8): حمض ‎Ym (ST)‏ (4 - (7- [(سيكلو هكسيل ميثيل) (7» 4- داى فلورو بزيل) أمينو] ‎=v‏ أوكسو إيث و كسى ) فينيل) --7- ‎oS sl‏ بروبانويك. ‎)١( Ne‏ 28 (4- سيكلو هكسيل ميثيل) ‎ANT‏ (» 4- داى فلورو بتزيل) أمين إلى محلول من ‎oY‏ -داى فلورو ‎Je‏ أمين ‎Yo oY AE)‏ ملى مول) و4 سيكلو هكسان كربالدهيد )1 ,لاج ‎٠١‏ ملى مول) ى ميثانول ‎(Jo ٠٠١(‏ تمت إضافة مض أسيتيك )£57 مل» 800 ملى مول) وسيانو بوروهيدريد صوديوم )00 ‎TE (om),‏ ملى مسول) وتم تقليب المحلول عند درجحة حرارة الغرفة لمدة ‎BW‏ أيام. تمت إضافة الماء ‎٠١(‏ مل) وتم تركيز
- ' الخليط فى وسط مفرغ. وتم تخفيف المتبقى فى أسيتات إيثيل ‎٠٠١(‏ مل) ‎KOH‏ مائية بتركيز ‎١‏ مولار ‎(Jo 1 YO)‏ وتم فصل الأطوار. وتم استخلاص الطور ‎JU‏ باستخدام أسيتات إيثيل ‎٠٠١ xT)‏ مل) وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخلاص محلول ملحى ‎(J ٠٠١(‏ وتحفيفه فوق ,11080 وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد التنقية على عمود محشو مسبقا من ‎J‏ ‏© السيليكا (عمود ‎5٠ dIsolute © SPE‏ جم 8/ ‎٠٠١‏ مل) باستخدام أسيتات إيثيل (تدرج ‎)٠0-7*‏ فى هبتان ‎PL‏ تصفية تتابعية تم الحصول على 7,4 جم ‎(Yo)‏ كمادة ‎Cade‏ ‏بيضاء. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): 8 0.90-1.04 (m, 2H), 1.07-1.34 (m, 3H), 1.61-1.85 (m,‏ ‎6H), 2.72 (d, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.0 (bs, 1H), 7.63 (m, 1H).‏ ‎(YT) 0٠‏ إيثيل ‎=Y) - 4( mvs)‏ [(سيكلو هكسيل ميثيل) (7» 4- داى فلورو بؤيل) أمينو] -7- أوكسو إيثيل4 فينيل) ‎=X‏ إيثوكسىبروبانوات. إلى محلول من 18- (سيكلو هكسيل ‎OY) NT (Jr‏ 4 - داى فلسورو ‎(Jit‏ أمين (4/ا*,» جم ‎١‏ ملى مول) وحمض 43 - ‎YT (SN)‏ ؟- داى إيوكسى -3- أوكسو بروبيل| فينو كسى ) أسيتيك )1,087 ‎Ye‏ ملى مول) ى كلوريد ميثيلين ‎ov)‏ ملم تمت ‎٠‏ إضافة ‎NN‏ داى أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎A)‏ مل» 4,7 ملى مول) وتبع ذلك إضافة 0- (بنزوترابازول ‎VT‏ يل) حلا 8 ‎NON‏ = تتراميثيل يورونيوم تسترا فلوروبورات ‎٠, 1/8(‏ جم» ‎7.١‏ ملى مول) وتم ‎CAB‏ خليط التفاعل طول الليل عند درجحة حرارة الغرفة. وتم تخفيف الخليط باستخدام كلوريد ميثيلين ‎(Jo ٠٠١(‏ وتم غسل الطور العخوى باستخدام ‎HCI‏ بتركيز ؟ مولار )¥ ‎VO X‏ مل) 5 ‎NaHCOs‏ مائية مشبعة ‎XV)‏ #لامل)
Cor ‏وخلول ملحى (5لامل) وتحفيفه فوق ,11880 وتركيزه 3 وسط مفرغ. وبعد تنقيته مرتين‎ ‏لامل) (باستخدام‎ ٠ /مج٠١‎ solute © SPE ‏على عمود معباً مسبقا سيليكاجل (عمود‎ ‏على‎ Jad) ‏ميثانول (تدرج صفر-706) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية ؛ تم‎ ‏زيت عدي اللون.‎ (Yoo) ‏جم‎ 4 'H NMR (400 MHz, CDCl): 8 0.83-1.02 (m, 2H), 1.08-1.30 (m, 9H), 1.51-1.82 (m, © 6H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.70 and 4.71 (2s, 2H, rotamers), 6.72-6.90 (m, 4H), 7.05— 7.18 and 7.18-7.29 (2m, 3H, rotamers). ‏[(سيكلو هكسيل ميثيل) (7» 4 - داى فلورو بؤيل)‎ -7( - 8) mT (SY) ‏حمض‎ (7) ‏أمينو] -؟- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.‎ ٠ ‏[(سيكلو هكسيل ميثيل) (7» 4- داى فلورر‎ YE - 4( SY (SY) ‏إلى محلول من إيثيل‎
OV ‏اج‎ + YAY) ‏بزيل) أمينو | --؟- أو كسو إيثيل) فينيل) --؟- إيثوكسىبروبانوات‎ ‏مل) وتم‎ V8) ‏مولار‎ ١٠ ‏بتركيز‎ Je LIOH ‏مل) تم إضافة‎ YA) ‏ملى مول) فى أسيتو نيتريل‎ 936١ HCl ‏تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وبعد المعادلة بامستخدام‎ 765 HCI ‏المتبقى بامستخدام‎ JW ‏تقليل حجم المذيب فى وسط مفرغ وتم تحميض الطور‎ No ‏مل). وتم غسل الطور العضوى المندمج‎ ٠٠١ XT) ‏واستخلاصه باستخدام أسيتات إيثيل‎ ‏وتحفيفه فوق ,110580 وتركيزه ق وسط مفرغ للحصول‎ (Jo ٠٠١( ‏باستخدام محلول ملحى‎ : ‏زيت عديم اللون.‎ (YoAq) ‏على 707/8 جم‎
ع - ‎(m, 2H), 1.03-1.30 (m, 6H), 1.48-1.80 (m,‏ 0.80-1.00ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCL):‏ ‎6H), 2.92 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.99‏ ‎(m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.70-6.88 (m, 4H), 7.05-7.19 and 7.19-7.29 (2m,‏ ‎3H, rotamers).‏ ‎Jee‏ )0( حمض ‎SY SY)‏ إيشوكسى ‎Jl] -7( - 4( Sv‏ (؟- فلوروبزيل) أمينو -3- أوكسو ‎{dd‏ فينيل) بروبانويك. ‎mY )87( dL )١(‏ إيشوكسى ‎=v‏ (4 - [7- [إيثيل )= فلورو ‎(ei‏ أمينو] -؟- أ وكسو إيثيل) فينيل) برونانوات إلى محلول من 4 - 4< إيثيل 18 ‎=Y)‏ فلورو بتزيل) أمين ‎ALT)‏ جم 0,0 ملى مول) ‎٠‏ وحمض 43 - ‎Ym (ST)‏ 7- داى إيثوكسى --7- أو كسو بروبيل] فينوكسى { أسيتيك ‎EAT)‏ جم 0 ملى مول) فى كلوريد ميثيلين (50 مل) تمت إضافة لا ‎=N‏ داى أيزوبرويل أمين (؟ مل» ‎١١,6‏ ملىمول) و0- (بزوترايازول -١-يل‏ له ل ل ‎SN‏ ‏تتراميثيل يورانيوم تترافلوروبورات ‎VAT)‏ جم» + ملى مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف لمحلول الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين (5 ملم وتم ‎١‏ غسل الطور العضوى باستخدام ‎HCL‏ ؟ مولار (؟ ‎NaHCO; (be VO x‏ مائية مشبعة ‎XY)‏ ‎Vo‏ مل) ومحلول ملحى ‎VO)‏ مل) وتحفيفه فوق 1120504 وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد التنقية على عمود معباً مسبقا من سيليكاجل (عمود ‎dsolute © SPE‏ لاجم/ ‎٠٠١‏ مل) باستخدام ميثانول (تدرج صفر-707) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية للحصسول على ‎٠,8‏ جم (70/8/8) زيت عدم اللون.
—- Yo — 'H NMR (400 MHz, CDCl): 6 1.04-1.26 (m, 9H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.27-3.44 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.10—4.20 (m, 2H), 4.64, 4.67, 4.70, and 4.72 (4s, 4H, rotamers), 6.76 and 6.87 (2d, 2H, rotamers), 6.97-7.32 (m, 6H).
BC NMR (100 MHz, CDCL): § 12.4, 13.9, 14.3, 15.1, 38.5, 41.0, 41.3 (d), 41.7, 44.3 )0( 60.9, 66.3, 67.6,67.9,80.4, 114.5, 114.6, 115.3 (d), 115.7 (d), 123.8 (d), 124.2 (d), © 124.5 (m), 128.7, 128.7 129.1 (d), 129.5 (d), 130.3-130.6 (m), 130.5, 130.6, 156.8, 156.9, 160.9 (d), 161.1 (d), 168.0, 168.1, 172.6. (The number of peaks is larger than the number of carbon atoms due to rotamers.) ‏فلوروبزيل) أمينو -؟-‎ -7( Je] -Y} -6( -r— ‏إيثو كسى‎ =YT (SY) ‏حمض‎ )7( ‏فينيل) بروبانويك.‎ {Jl ‏أوكسو‎ ٠ إلى محلول من إيثيل ‎=Y— (SY)‏ إيث وكسى ‎=v‏ (4 - + 7- [إيثيل ‎=Y)‏ فلوروببزيل) أمينو] -3- أوكسو ‎{Ud‏ فينيل) --7- بروبانوات ‎AA)‏ جم 1,77 ملى مول) فى ‎pool‏ ‏نيتريل ‎(Je ٠٠١(‏ تم إضافة 11011 ‎JL‏ بتركيز ‎١,١‏ مولار ‎(Jo ov)‏ وتم تقليب ‎JIS‏ ‏عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وبعد المعادلة باستخدام ‎HCI‏ 365 تم تقليل حجم ‎ho‏ المذيب فى وسط مفرغ وتم تحميض الطور ‎JW‏ المتبقى باستخدام ‎HCI‏ 105 واستخلاصه باستخدام أسيتات إيئيل ‎٠٠١ xT)‏ مل). وتم غسل الطور العضوى الامج باستخدام محلول ملحى ‎(Jo ٠٠١(‏ وتحفيفه فوق ,11880 وتركيزه فى وسط مفرغ للحصول على مر » جم (5 4 زيت عديم اللون. ‎'H NMR (400 MHz, CDCls): § 1.05-1.28 (m, 6H), 2.87-2.99 (m, 1H), 2.99-3.10 (m, 1H),‏ ‎(m, 3H), 3.61 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.65, 4.68, 4.72, and 4.73 (4s, 4H, ٠‏ 3.33-3.45 ‎rotamers), 6.77 and 6.87 (2d, 2H, rotamers), 6.96-7.33 (m, 6H), 9.04 (bs, 1H).‏ ‎3C NMR (100 MHz, CDCl): 812.4, 13.9, 15.1, 38.0,41.2,41.4(d), 41.7,44.4 (d),‏ ‎(d), 115.7 (d), 123.6 (d), 124.0 (d), 124.5 (m),‏ 115.3 ,114.7 ,114.6 ,67.4,67.7,79.8 ,66.7
- ‎(d), 129.6 (d), 130.0-130.8 (m), 130.6, 130.7, 156.8, 156.9, 160.9 (d),‏ 129.2 ,128.7 ‎(d), 168.4, 168.5, 175.6. (The number of peaks is larger than the number of carbon‏ 161.1 ‎atoms due to rotamers.‏ مثال ‎:)1١1(‏ حمض )87( ‎-y=‏ (4 - 1 7- [[4- (بزيل أوكسى) ‎[em‏ (بيوتيل) أمينر] -؟- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. ‎sv) Jb (1)‏ 7 (4 - ( 7- [[4- (بزيل أوكسى) بزيل] (بيوتيل) ‎[edd‏ -؟- أوركسو إيثشوكسى ) فينيل) -7- إيثوكسى بروبانوات. إلى محلول من 4<- [4 - ‎be)‏ أوكسى) بزيل] ‎NT‏ بيوتيل أمين (1,*9جم؛ ‎١١‏ ملسى مول) وحمض [4- [(87) ‎Y=‏ 7- داى إيشوكسى ‎T=‏ أوكسو بروبيل] فينوكسى]) ‎٠‏ أسيتيك ‎٠١ eT, AT)‏ ملى مول) فى كلوريد ميثيلين ‎(Jo ٠٠١(‏ نمت إضافة ‎“NON‏ داى أيزوبروبيل إيثيل أمين )8 مل» ‎YY‏ ملى ‎(se‏ و©0- (بتزوتربازول ‎-١-‏ يل) ‎(N—‏ إل ل ‎-N‏ تتراميئيل يورانيوم تترافلوروبورات ‎١١ mT Ae)‏ ملى مول) وتم تقلبب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين ‎(Jo ٠٠١(‏ وتم غسل الطور العضوى باستخدام ‎(J Vo x 1) Yoo HCl‏ و ‎NaHCO; Vo‏ مائية مشبعة ‎VO XV)‏ مل) ومحلول ملحى ‎Vo)‏ مل) وتجفيفه فوق ,50د وتركيزه 3( وسط مفرغ. وبعد التنقية على عمود جل السيليكا معباً مسبقا ‎Isolute © > go)‏ ‎(SPE‏ لاجم/ ١٠٠مل)‏ بميثانول (تدريج صفر-701) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية؛ تم الحصول على 8,١جم ‎(FY)‏ زيت ضارب للصفرة. ‎'H NMR (400 MHz, CDCL): §0.80-0.95 (m, 3H), 1.12-1.20 (m, 3H), 1.20-1.35 (m,‏ ‎SH), 1.44-1.61 (m, 2H), 2.88-3.02 (m, 2H), 3.19-3.28 and 3.29-3.41 (2m, 3H, ٠‏ ‎rotamers), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.54 and 4.55 (2s, 2H, rotamers),‏
4.66 and 4.72 (2s, 2H, rotamers), 5.50 and 5.06 (2s, 2H, rotamers), 6.76-7.00 (m, 4H), 7.07-7.21 (m, 4H), 7.28-7.47 (m, SH). ‏-؟-‎ [el ‏(يزيل أوكسى) بزيل] (بيوتيل)‎ -4[[ -7 ١ - 4( =v = (87) ‏حمض‎ (T) ‏إيش وكسى بروبانويك.‎ YT ‏أ وكسو إيش و كسى { فينيل)‎ = [ol ‏أوكسى) بزيل] (بيوتيل)‎ dy - 4[[ -7 + - 4( v=) Jal ‏إلى محلول من‎ 0 ‏حمن ١7ر0 ملى مول)‎ VT) ‏أوكسو إيش و كسى { فينيل) == إيثشوكسى بروبانوات‎ -"
JE ‏وتم‎ (Jeo) ‏مولار‎ ١.١ ‏تمت إضافة 11011 مائى بتركيز‎ (Jo ٠١( ‏فى أسيبتونيتريل‎ ‏وسط مفوغ‎ 3 RLY ‏مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تقليل حجم‎ ‏مولار وتم غسله باستخدام داى‎ ١ ‏مائية بتركيز‎ KOH ‏وتم تخفيف الطور المائى المتبقى بماء‎ ‏واستخلاصه‎ Yoo HCl ‏وتم تحميض الطور المائى باستخدام‎ (Jee xX) Al ‏ليثيل‎ ٠ ‏مل). وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول‎ 5 ٠ x 7) ‏باستخدام أسيتات إيشيل‎ )7617( 07 ‏ملحى (50 مل) وتحفيفه فوق ,10080 وتركيزه ق وسط مفرغ ليعطى‎ ‏زيت عدي اللون.‎ ‏[بس (4- كلورو بزيل) أمينو] -؟- أوكسو‎ -7 1 =) mT (SY) ‏مثال (17): حمض‎ ‏إيش ور كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.‎ Vo ‏أوكسر‎ = Y= ‏[بس )8 = كلورو) بؤيل] أمينو]‎ -" Foot) TST) ‏إل‎ () ‏إيش وكسى 4 فينيل) = إيثوكسى بروبانوات.‎ ‏ملى مول) فى‎ 32,76 comm, 800) ‏بس (4 - كلورو بزيل أمين‎ NN ‏إلى محلول من‎ -+- ‏داى إيش وكسى‎ =F Ym (S| mt) ‏مل) تمت إضافة حمض‎ Th) ‏كلوريد ميثيلين‎
0 أوكسو بروبيل] فينوكسى 4 أسيتيك ‎or ANS)‏ © ملى مول) ‎SN Ny‏ داى أيزوبروبيلى إيشيل أمين (7, مل» 1,5 ملى مول) وتبع ذلك إضافة 0- (بنزوتربازول ‎VT‏ يل ‎CN‏ ‎NON 8‏ = تتراميثيل يورانيوم تترافلوروبورات ‎dh)‏ 9 ملى مول) وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام 0 كلوريد ميثيلين (0٠7؟ ‎(Jo‏ وتم غسل الطور العضوى باستخدام ‎Y HCI‏ مولار ‎or XY)‏ مل) و,1401100 مائية مشبعة ‎(Jo 00 XY)‏ ومحلول ملحى )+0 ‎(Jo‏ وتحفيفه فوق ,11250 وتركيزه ق وسط مفرغ. وبعد التنقية على عمود جل السيليكا معباً مسبقا )308 5 © ‎solute‏ ‎(SPE‏ > لاجم/ ١٠٠مل)‏ عيثانول (تدريج صفر-701) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية؛ تم الحصول على ‎(JOY) مج١٠ ٠١7‏ زيت تصلب عند تركه ليعطى مادة صلبة ‎٠‏ بيضاء. ‎(t, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.36 (m,‏ 1.17 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCly):‏ ‎1H), 3.61 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.76 (s, 4H), 6.80 (d, 2H),‏ ‎(m, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.21-7.35 (m, 4H).‏ 7.03-7.11 ‎3C NMR (100 MHz, CDCl): 8 14.4, 152, 38.5, 47.6, 49.2, 61.0, 663, 68.1, 503‏ ‎٠‏ .172.5 ,168.7 ,156.6 ,135.0 ,134.5 ,133.9 ,133.7 ,130.7 ,129.9 ,129.3 ,129.0 ,128.5 ,114.5 (7) حمض ‎(١ = 8) ST (SY)‏ 7- [بس )8 = كلورو بؤيل) أمينو] -؟- أوكسر إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. إلى محلول من إيثيل ‎YF - 4( YoY)‏ [بس (4 - كلو روبزيل) أمينو] -؟- أوكسر إيشوكسى 4 فينيل) -7- إيثوكسى بروبانوات (847 جسم ‎٠١‏ ملى مول) فى ‎٠‏ أسيبتونيتريل )08 ‎(Jo‏ تمت إضافة 11011 مائى بتركيز ‎١,١‏ مولار ‎YV)‏ مل) وتم تقليب
مخلوط التفاعل عند درجحة حرارة الغرفة طول الليل. £3 تقليل حجم المذديب 3 وسط مفوغٌ وتم تخفيف الطور المائى المتبقى بماء ‎KOH‏ مائية بتركيز ‎١‏ مولار وتم غسله باستخدام داى إيثيل إشر ‎or XY)‏ مل) وتم تحميض الطور المائى باستخدام ‎HCI‏ ؟ مولاز ‎aos uly‏ باستخدام أسيتات إيثيل )8 ‎Vo x‏ مل). وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول © ملحى ‎(Jo ٠٠١(‏ وتحفيفه فوق ,11880 وتركيزه قى وسط مفرغ ليعطى ‎١176‏ (96/84) زيت ‎ae‏ اللون. ‎'H NMR (400 MHz, CDCls): § 1.19 (t, 3H), 2.97 and 3.08 (AB part of ABX system, 2H),‏ ‎(m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.50 (s, 4H), 4.76 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.04—‏ 3.47 ‎(m, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.32 (d, 2H).‏ 7.12 ‎BC NMR (100 MHz, CDCl): & 15.2,37.7,47.7,49.3, 67.0, 68.0, 79.8, 114.7, 128.5, ٠‏ .174.1 ,168.8 ,156.8 ,135.0 ,134.4 ,133.9 ,133.7 ,130.9 ,130.0 ,129.9 ,129.3 ,129.0 مثال ‎(OT)‏ حمض ‎=Y} - ( =v = (ST)‏ [(4 -- بيوتيل بزيل) )= كلورو بؤيل) أمينو | -7- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) --7- إيثشوكسى بروبانويك.
‎NY)‏ 4 - + بيوتيل بتزيل) ‎NT‏ (4 - كلورو بتزيل) أمين ‎٠‏ إلى محلول من 1-4 - بيوتيل بتزيل أمين (4 7,7جم» ‎٠١‏ ملى مول) و4 - كلورو ببزيل أمين ‎Ye, ET)‏ ملى مول) فى ميثانول ‎٠٠١(‏ مل) تمت إضافة حمض أسيتيك (71,؛ مل ‎٠‏ ملى مول) وسيانو بوروهيدريد صوديوم )00, ‎oor)‏ 4 ؟ ملى مول) وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تمت إضافة الماء ‎٠١(‏ مل) وتم تركيز الخليط فى وسط مفرغ. وتم أخذ لمتبقى فى أسيتات إيثيل ‎١(‏ 5 مل) و6014 مائية بتركيز ‎١‏ مولار )00 مل)
2م - وتم فصل الأطوار. وتم استخلاص الطور المائى باستخدام أسيتات شيل ‎XT)‏ 0 مل) وتحفيفه فوق ,11250 وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد التنقية عملى عمود ‎Ln‏ مسبقا من جل السيليكا (عمود ‎dsolute © SPE‏ لاجم/ ١٠٠مل)‏ باستخدام أسيتات إيثيل (تدرج 3؟3؟- ‎(P00 +‏ 3 هبتان كسائل تصفية تتابعية تم الحصول على ‎4,7١‏ جم (7078) مادة صلبة © بيضاء. 'H NMR (400 MHz, 020٠: 5 1.28 (s, 9H), 3.90 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 6.15 (bs, 1H), 7.28-7.33 (m, 6H), 7.40 (d, 2H). 3C NMR (100 MHz, CDCl): § 31.3, 34.8, 50.1, 50.8, 126.3, 129.0, 129.4, 129.5, 130.9, 1312, 135.3, 152.6.
Y= ‏بيوتيل بتزيل) (4 - كلورو ببزيل) أمينو]‎ t= 6)] =Y} =) =v— (SY) ‏حمض‎ (1) ٠ أ وكسو إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. إلى محلول من حمض +4 - ‎Y= (ST)‏ = داى ‎Y= eS al‏ أوكسو بروبيل] فين وركسى ) أسيتيك ‎Tr AA)‏ ملى مول) فى ميثيلين كلوريد ‎(eT)‏ تمت إضافة ‎t= 4( N‏ بيوتيل بتزيل) ‎ANT‏ (4 - كلوروببزيل) أمين )8 ‎٠0‏ جم 3,76 ملى مول) ‎٠‏ ول ‎SN‏ داى أيزو بروبيل ‎Jd‏ أمين ‎VY)‏ مل» 8 ملى مول) و©0- (بتزوترابازول ‎“N=‏ ‏يل) ‎NON oN oN‏ - تتراميثيل يورونيوم تترا فلوروبورات ‎mV oN)‏ 3,16 ملى مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف الخليط باستخدام كلوريد ميثيلين ‎(Jo ٠٠١(‏ وتم غسل الطور العضوى باستخدام ‎HCL‏ بتركيز ؟ مولار ‎XY)‏ ‎٠‏ مل) 9 ‎NaHCO;‏ مائية مشبعة ‎(Jo 8 ٠ XY)‏ ومحلول ملحى ‎(Jo © ١(‏ وتحفيفه فوق ‎٠‏ 18804 وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد تنقيته مرتين على )عمود 70 ‎J e——>Tsolute © SPE:‏
= . 0 y 0 . - [RS -
0 مل) سيليكاجل باستخدام ميثانول (تدرج صفر- ‎Joy‏ ق كلوريد ميثيلين كسائل
تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية؛ تم الحصول على 4694 ,جم (70797) زيت عدم اللون.
'H NMR (400 MHz, CDCl): 81.16 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.31 and 1.33 (2s, 9 rotamers), 2.88-3.02 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), ©
4.49 and 4.50 (2s, 2H, rotamers), 4.53 and 4.55 (2s, 2H, rotamers), 4.74 and 4.77 (2s,
2H, rotamers), 6.76-6.86 (m, 2H), 7.09 (d, 4H), 7.14 (d, 2H), 7.24, 7.31, and 7.37 (34,
4H, rotamers).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): § 14.3, 15.2, 31.4, 34.7, 38.6, 47.8, 48.0, 49.1, 49.4, 60.9,
66.3, 67.7, 68.1, 80.4, 114.6, 114.6, 125.7, 126.0, 126.7, 128.3, 128.4, 128.8, 129.1, \ 129.9, 130.6, 130.6, 132.8, 133.4, 133.7, 134.8, 135.5, 150.8, 151.2, 156.7, 168.5, 168.6, 172.6. (The number of peaks is larger than the number of carbon atoms due to rotamers.) ‏بيوتيل بتزيل) (4 - كلورو بتزيل) أمينو] -؟-‎ -- )] -7 1 - 4( =F= (SY) ‏حمض‎ )©( ‏أوكسو إيشوكسى { فينيل) --7- إيثو كسى بروبانويك.‎
‎٠‏ إلى محلول من ‎=r (SV) Jl‏ )= }= [(؛ -- ‎Jism‏ بزيل) (4- كلورو بؤيل) أمينو] -7- أوكسو إيثيل) فينيل) = إيشوكسى بروبانوات (00 ‎١4‏ جم ‎VY‏ على مول) فى أسيتو نيتريل ‎TV)‏ مل) تم إضافة ‎GU LOH‏ بتركيز ‎١.١‏ مولار ‎(J TV)‏ وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وبعد التحميض باستخدام ‎HCI‏ ؟ مولار 3 تقليل حجم المذيب 3 وسط مفرغ واستخلاصه باستخدام أسيتات إشهيل ص ‎Yo X‏
‎٠‏ مل). وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول ملحى ‎(Jo VO)‏ وتجغيفه فوق ‎NaSOg4‏ وتر ‎05S‏ 3 وسط مفرغ للحصول على ‎Jo 44) oo Vo‏ زيت عليم اللون :
'H NMR (400 MHz, ‏ة :(بلوطه‎ 1.18 (t, 3H), 1.31 and 1.33 (2s, 9H, rotamers), 2.96 and 3.07 (AB part of ABX system, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.49 and 4.50 (2s, 2H, rotamers), 4.53 and 4.55 (2S, 2H, rotamers), 4.75 and 4.78 (2s, 2H, rotamers), 6.76-6.87 (m, 2H), 7.09 (d, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.24, 7.31, and 7.37 (3d, 4H, rotamers). 1)
BC NMR (100 MHz, CDCl): § 15.2,31.5,34.7,37.9, 47.8, 48.0, 49.1, 49.5, 67.0, 67.6, 68.0, 79.8, 114.7, 114.8, 125.7,126.1, 126.8, 128.3, 128.4, 128.9, 129.2, 129.9, 130.0, 130.8, 132.7, 133.4, 133.5, 133.7, 134.8, 135.4, 150.8, 151.2, 156.9, 168.6, 168.8, 174.7. (The number of peaks is larger than the number of carbon atoms due to rotamers.) ‏مثال (14): حمض (87) © [4 - )= 1( - كلورو بتزيل) [4 - (تراى فلورو ميثيل)‎ ٠ ‏فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.‎ {oS ‏-؟- أوكسو إيش و‎ [srl ‏بتزيل]‎ ‏بؤيل]‎ (tr ‏كلورو بزيل) [4- (تراى فلورو‎ - (1 -( -4[ v= )99( Jd )١( أمينو | -؟- أوكسو إيش وكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانوات. إلى محلول من 38- (4 - كلورو ‎N= (ee‏ [4- تراى فلورو مينهيل) بؤيل] أمين (قاة رجي 7,7 ملى مول) وحمض ‎Y= )87([ mt)‏ = داى إيثوكسى --7- أوكسو بروبيل] فينو كسى { أسيتيك ‎Teer, ARR)‏ ملى مول) فى كلوريد ميثيلين ‎Te)‏ مل) تمت إضافة ‎NaN‏ داى أيزوبروبيل إيثيل أمين (1,7 مل» 4,4 ملى مول) و0- (بزوتربازول - ‎-١‏ يل) ‎NON GN NT‏ تتراميثيل بورانيوم تترافلوروبورات ‎VY)‏ جم ‎3,١‏ ملى مول) وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخقيف المحلول ‎٠‏ الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين )0 ‎(Jo V8‏ وتم غسل الطور العضوى باستخدام ‎Y HCI‏ مولار ‎(Jo 00 XT)‏ وو181100 مائية مشبعة ‎(oor XY)‏ ومحلول ملحى )0 مل) وتحفيفه فوق 10050 وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد التنقية مرتين على عمود جل السيليكا
_ AY —
‎Las‏ مسبقا (عمود ‎٠ solute © SPE‏ لاجم/ ١٠٠مل)‏ تميثانول (تدريج ‎(JOY = io‏ فى
‏كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية؛ تم الحصول ‎om), Ye‏ (7098) زيت عدم اللون.
‎'H NMR (400 MHz, CDCl3): § 1.16 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.35 (m, 1H),
‎3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.76 and 4.78 (2s, 2H, ©
‎rotamers), 6.77 and 6.81 (2d, 2H, rotamers), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.20-
‎7.36 (m, 4H), 7.53 and 7.60 (2d, 2H rotamers).
‎13C NMR (100 MHz, CDCl): 5 14.4, 15.2, 38.5, 47.8, 47.9, 49.5, 61.0, 66.3, 68.1, 68.2,
‎80.3, 114.5, 114.5, 125.7 (m), 126.0 (m), 127.4, 128.5, 128.6, 129.0, 129.3, 129.6-131.2
‎(m), 129.9, 130.8, 130.8, 133.8, 134.0, 134.3, 134.9, 140.2, 140.6, 156.5, 168.8, 172.5. \
‎(The number of peaks is larger than the number of carbon atoms due to rotamers.
‎Trifluorinated carbon not reported)
‏)1( حمض )87( + [4 - ‎=Y)‏ ((4 - كلورو بتزيل) [4 - (تراى فلورو ميثيل) بؤيل] أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) --؟- إيشوكسى بروبانويك.
‎(J ‏(تراى فلورو‎ - 4[ (i ‏((-كلورو‎ -»( mel © sn ‏إلى محلول من إيثيل‎ ٠ ‏رجي‎ EAT) ‏أمينو] --7- أوكسو إيشوكسى) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانوات‎ [og ‏مولار‎ ١ ‏تمت إضافة 11011 مائى بتركيز‎ (Jo 47( ‏ملى مول) ى أسيبتونيتريل‎ HAT ‏ا مل) وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وبعد التحميض‎ )
‎٠‏ أسيتات إيشل )7 ‎Vo x‏ مل). وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول ملحى ‎VO)‏ مل) وتحفيفه فوق ‎NaSOy‏ وتركيزه فى وسط مفرغ ليعطى 0,407 (70/85) زيت عديم اللون.
_ ‏عم‎ _ 'H NMR (400 MHz, CDCl): 51.18 (t, 3H), 2.97 and 3.07 (AB part of ABX system, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.77 and 4.79 (2s, 2H, rotamers), 6.77 and 6.81 (2d, 2H, rotamers), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.21-7.37 (m, 4H), 7.53 and 7.60 (2d, 2H, rotamers). 3c NMR (100 MHz, CDCl): ‏ة‎ 15.2, 37.9, 47.9, 48.0, 49.6,66.9,68.0,68.1,79.7, 8 114.6, 114.6, 125.7 (m), 126.0 (m), 127.3, 128.5, 128.6, 129.0, 129.3, 129.9, 130.2, 130.9, 133.8, 134.0, 134.2, 134.8, 140.1, 140.5, 156.6, 169.0, 175.2. (The number of peaks is larger than the number of carbon atoms due to rotamers. Trifluorinated carbon and quarternary carbon a to the trifluoromethyl group not reported.) ‏(تراى فلورو ميثيل) ببزيل] أمينو]‎ -4[ om) -»( -4[ = ¥ )89( ame) ‏مثال‎ ٠ ‏أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك.‎ -77-
Y= [od ‏بس [4- (تراى فلورو ميثيل) بؤيل]‎ =) - 4[ -»- )87( JRL) ‏أوكسو إيث و كسى 4 فينيل) --؟- إيشوكسى بروبانوات.‎ ‏جم 7,7 على‎ VT) ‏إلى محلول من لا ل بس [4 - (تراى فلورو ميثيل) بزيل] أمين‎ ‏أوكسو بروبيل] فينوكسى؟‎ Y= ‏؟- داى إيشوكسى‎ XY SH] - ١ ‏مول) وحمض‎ Ve ‏داى‎ <1 (Nala) ‏تمت‎ (Jo To) ‏؟ ملى مول) فى كلوريد ميثيلين‎ e208) ‏أسيتيك‎ ‎ON N= ‏يل‎ -١- ‏مل» 4,73 ملى مول) و0- (بزوتربازول‎ oA) ‏إيثيل أمين‎ drs ‏ملى مسول) وتم تقليب‎ 3,١ mn, IVE) ‏تتراميثيل يورانيوم تترافلوروبورات‎ - 1 » 1 ‏الناتج باستخدام‎ J ls ‏خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. وتم تخفيف‎ (J— Yo xT) 9/656 HCI ‏وتم غسل الطور العضوى باستخدام‎ (Je VT) ‏كلوريد ميثيلين‎ | ٠
NaSOy4 ‏فوق‎ FEY ‏مل) ومحلول ملحى )© 7 مل)‎ Yo XY ) ‏مشبعة‎ la NaHCO; 9 ‏مسبقًا (عمود‎ Las ‏وتركيزه 3 وسط مفرغ الهواء . وبعد التنقية على عمود جل السيليكا‎
- ‏وم‎ ‏لاجم/ ١٠٠مل) عيثانول (تدريج صفر-701) فى كلوريد ميثيلين كسائل‎ ١ ‏عسامول»‎ ® SPE ‏جم (70174) زيت ضارب‎ 5١ ‏تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية؛ تم الحصول على‎ ‏للصفرة.‎ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): & 1.15 ) 3H), 1.22 ) 3H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), © 6.78 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.60 (d, 2H). 13¢ NMR (100 MHz, CDCl): 814.3, 15.2, 38.5, 48.2, 49.8, 60.9, 66.3, 68.2, 80.3, 114.5, 125.8 (m), 126.1 (m), 127.4, 128.6, 130.1 (q), 130.8, 130.9, 140.1, 140.5, 156.5, 169.0, 172.5. (Trifluorinated carbon not reported.) ‏ربس [4 - (تراى فلورو ميثيل) بزيل] أمينو] -؟-‎ =X) -4[ -©-- (SY) ‏حمض‎ (7) ٠ ‏أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك.‎ :
إلى محلول من إيثيل (87) ‎Y) - 4[ v=‏ بس [4- (تراى فلورو ميثيل) بتزيل] أمينو] --؟- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانوات ‎oom VY)‏ ١ر1‏ ملى ‎(J‏ فى أسيبتونيتريل )08 مل) تمت إضافة ‎LIOH‏ مائى بتركيز ‎١,١‏ مولار ‎YV)‏ مل) وتم تقليب ‎٠‏ مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تقليل حجم المذيب فى وسط ‎foie‏ ‏وتم تخفيف الطور المائى المتبقى بماء 11011 مائية بتركيز ١ر١‏ مولار (إلى حجم كلى ‎3٠١‏ ‏مل وأس هيدروجيئ ‎(OF dl‏ وتم غسله باستخدام داى إيثيل ‎٠٠١ xT) ad‏ مل) (تعقدت عملية الاستخلاص بتكوين مستحلبات). وتم تحميض الطور الماثى باستخدام ‎HCI‏ ‏" مولار واستخلاصه باستخدام أسيتات إيثيل ‎٠٠١ x TY)‏ مل). وتم غسل الطور العضخوى ‎٠‏ المندمج باستخدام محلول ملحى )00 ‎(Jo‏ وتحفيفه فوق ,14850 وتركيزه 3 وسط مفرغ
ليعطى ‎YAY‏ ,+ (7047) زيت عدي اللون.
لم - ‎3H), 2.97 and 3.07 (AB part of ABX system,‏ ) 1.18 § :ليلوط ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎2H), 3.46 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.80 (s, 2H),‏ ‎(d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.22-7.31 (m, 4H), 7.53 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).‏ 6.79 ‎5C NMR (100 MHz, CDCl): 8 15.2, 37.8,48.3,49.9,66.9, 68.1,79.7, 114.6, 125.8‏ ‎(m), 126.1 (m), 127.4, 128.6, 130.5 (q), 130.2, 130.9, 140.0, 140.4, 156.6, 169.1, 174.9. ©‏ ‎(Trifluorinated carbon not reported.)‏ مثال )101 حمض (87) =¥= (4 - (7- [بزيل (إيثيل) ‎=v [el‏ أوكسو إيشوكسى) ‎YT (Jd‏ إيثو كسى بروبانويك. ‎v= 57) Jel )١(‏ (4 - ( 7- [بزيل (إيشيل) أمينو] -7- أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) - ‎0٠‏ ؟- إيثوكسى بروبانوات. إلى محلول من حمض 4 - ‎=F Y= ST]‏ داى إيشوكسى ‎=T—‏ أوكسو بروبيل] فينو كسى ) أسيتيك ‎١ oor, TAT)‏ على مول) و7<- بزيل ‎NT‏ إئيل أمين ‎N88)‏ ‏جم» ‎١١١‏ ملى مول) فى كلوريد ميثيلين ‎٠١(‏ مل) تمت إضافة ‎NN‏ داى أيزوبروبيل إيثيل أمين (4 ,+ مل؛ 1,7 ملى مول) و0- (بنزوتربازول ‎-١-‏ يل) ‎NON ON N=‏ - تتراميثيل ‎Vo‏ يورانيوم تترافلوروبورات ‎١ en ToT)‏ ملى مول) وتم ‎CAB‏ مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © أيام. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين ‎(ED‏ ‎(Jo‏ وتم غسل الطور العضوى باستخدام ‎HCI‏ ؟ مولار )7 ‎٠ X‏ © مل) ‎NaHCO33‏ مائية مشبعة ‎(Jo 5٠ XY)‏ ومحلول ملحى (0 5 ‎(Jo‏ وتحفيفه فوق ,10880 وتركيزه فى وسط مفرغ. وبعد التنقية على عمود جل السيليكا ‎Lae‏ مسبقا (عمود ‎٠ dsolute © SPE‏ لاجم ‎pls )لم٠ 80 ٠‏ (تدريج صفر-701) فى كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية؛ تم الحصول على ‎١,١78‏ جم (7071) زيت ضارب للصفرة.
EV
'H NMR (400 MHz, CDCL): § 1.06-1.32 (m, 9H), 2.87-3.02 (m, 2H), 3.26-3.48 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.10-4.21 (m, 2H), 4.61 and 4.62 (2s, 2H, rotamers), 4.66 and 4.74 (2s, 2H, rotamers), 6.78 and 6.89 (2d, 2H, rotamers), 7.08-7.40 (m, 7H). ‏(إيثيل) أمينو] -7- أوكسو إيشركسى) فينيل)‎ Jer] -7( =) =7= (8) ‏حمض‎ (1) ‏-؟- إيثوكسى بروبانويك.‎ ٠ ‏أوكسو إيثوكسى؟)‎ v= ‏[بزيل إيثيل) أمينو]‎ -7 ١ - 4( v= )87( ‏إلى محلول من إيثيل‎ ٠١( ‏ملى مول) فى أسيتونيتريل‎ YY er VY) ‏فينيل) -7- إيثوكسى بروبانوات‎ ‏مولار (7 مل) وتم تقليب مخلوط التفاعل عند‎ ١,١ ‏مائى بتركيز‎ LIOH ‏مل) تمت إضافة‎ ‏تم تقليل حجم المذيب فى وسط‎ 7065 HO ‏درجة حرارة الغرفة طول الليل. وبعد المعادلة‎ ‏مل). وتم غسل الطور العضوى‎ 5٠ XT) ‏مفرغ واستخلاصه باستخدام أسيتات إيثيل‎ ٠ ‏مل) وتحفيفه فوق ,11850 وتركيزه يق وسط مفرغ‎ 5 ١( ‏المندمج باستخدام محلول ملحى‎ ‏زيت عدي اللون.‎ (AY) 0.0855 ‏ليعطى‎ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl): 5 1.05-1.21 (m, 6H), 2.85-3.10 (m, 2H), 3.28-3.48 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.61 and 4.62 (2s, 2H, rotamers), 4.67 and 4.75 (2s, 2H, rotamers), 6.76 and 6.88 (2d, 2H, rotamers), 7.08-7.38 (m, 7H), 8.78 (bs, 1H). \o ‏-؟-‎ Del (=) ‏بيوتيل بزيل)‎ --[ =X} =) =v = (ST) ‏مثال (110): حمض‎ ‏إيثوكسى بروبانويك.‎ =Y ‏إيشوكسى 4 فينيل)‎ ST ‏-؟- أوكسر‎ [el (ft) ‏بيوتيل بزيل)‎ --[ -7 (3 - 4( v= )87( Jd )١( ‏إيش وكسى 4 فينيل) -7- إيشوكسى بروبانوات.‎
Cao
إلى محلول ‎Noe‏ (4 -©- بيوتيل بزيل) ‎(Jed‏ أمين ‎om TAT)‏ ؟ ملى مول) ‎Ay‏ ‎Y= (SY) - [1‏ 7- داى إيشوكسى == أوكسو بروبيل] فين وكسى) أسيتيك (47 9 جم 7 ملى مول) فى كلوريد ميثيلين ‎(Jr Vo)‏ تمت إضافة له ل داى أيزوبروبيل إيثيل أمين ‎+A)‏ مل» 6,7 ملى مول) و©0- (بتزوتربازول ‎-١-‏ يل ‎(N N=‏ م ‎“NN‏ تتراميثيل يورانيوم تترافلوروبورات ‎YT)‏ جم 3,7 ملى مسول) وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تخفيف المحلول الناتج باستخدام كلوريد ميثيلين )£0 مل) وتم غسل الطور العضخوى باستخدام ‎Y00 HCI‏ )+0 مسل) ‎NaHCO‏ مائية مشبعة ‎9٠ XT)‏ مل) ومحلول ملحى )© مل) وتجفيفه قوق ‎NaSOy‏ ‏وتركيزه 3( وسط مفرغ. وبعد التنقية على عمود جل السيليكا معباً مسبقا (عمود © ‎Isolute‏ ‎(Jad or [oor SPE)‏ باستخدام فى كلوريد ميثيلين أسيتات إيثيل كسائل تصفية تتابعية؛
تم الحصول على 4 5 جم (708/8) زيت عدي اللون. ‎(m, 9H), 1.30 and 1.32 (2s, 9H, rotamers),‏ 1.07-1.25 8 :يلوط ‎'H NMR (500 MHz,‏ ‎(m, 2H), 3.28-3.40 and 3.40-3.48 (2m, 3H, rotamers), 3.60 (m, 1H), 3.96 (m,‏ 2.88-3.00 ‎1H), 4.12-4.20 (m, 2H), 4.57 and 4.59 (2s, 2H, rotamers), 4.66 and 4.73 (2s, 2H,‏ ‎rotamers), 6.78 and 6.89 (2d, 2H, rotamers), 7.09-7.20 (m, 4H), 7.31 and 7.36 (2d, 2H, ٠١‏ ‎rotamers).‏ ‎(T)‏ حمض (87) ‎mot] -7 ( - 4( =v‏ بيوتيل بتزيل) (إيثيل) ‎Led‏ -؟- أوكسر
إيش و كسى ) فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك.
إلى محلول من إيشيل ‎(SY)‏ © (4 - 1 7- [(؟ -- بيوتيل ‎(ee‏ (إيشيل) ‎[mel‏ -؟- ‎٠‏ أوكسو إيشوكسى ) فينيل) -1- إيشوكسى بروبانوات ‎1,١١ m0)‏ ملى مول) فى أسيبتونيتريل )© ‎(Jo‏ تمت إضافة 11011 مائى بتركيز ١ر١‏ مولار ‎(Je YO)‏ وتم تقليب
_— كم _ مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وبعد المعادلة 3 تقليل حجم المذليب 3 وسط مفرغ. وتم تحميض الطور ‎SUI‏ باستخدام ‎HCI‏ 905 واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎(Jeo xT) Jel‏ وتم غسل الطور العضوى المندمج باستخدام محلول ملحى )© مل) وتحفيفه فوق ,11850 وتركيزه 3 وسط مفرغ ليعطى ‎(OAT) ٠.47‏ زيت عدي اللون. © وتم تحضير الأمثلة التالية بطريقة مشامة. ‎(m, 6H), 1.30 and 1.32 (2s, 9H, rotamers),‏ 1.08-1.22ة ‎NMR (500 MHz, CDCL):‏ برا ‎(m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.57 and‏ 2.94 ‎(2s, 2H, rotamers), 4.67 and 4.74 (2s, 2H, rotamers), 6.79 and 6.89 (2d, 2H,‏ 4.59 ‎rotamers), 7.09-7.21 (m, 4H), 7.31 and 7 36 (2d, 2H, rotamers).‏ ‎٠‏ مثال ‎(VA)‏ ‏حمض ‎T= (ST)‏ (4 - (7- [(4 - سيكلو هكسيل بيوتيل) ‎(TY‏ 4- داى فلورو ‎(fs‏ ‏أمينو] -7- أو كسو إيثيل) فينيل) --7- إيشوكسى بروبانويك. مثال ‎(V4)‏ ‏حمض ‎YT (SY)‏ (4- [(؛ 4 - داى فلورو ‎(Je‏ (4 - باى فينيل إيثيل) أميب] -؟- ‎٠‏ أوكسو ‎{Ss‏ فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. مثال (70): حمض ‎(SY)‏ 7 )= (7- [(»» 4 - داى فلورو بزيل) (هبتيل) أمينو] == أوكسر ‎{de‏ فينيل) = إيشوكسى بروبانويك.
= .4 - مثال ‎(YY)‏ ‏حمحض (87) --؟- )8 - 1 7- [(سيكلوهكسيل ميثيل) (هكسيل) ‎v= [el‏ أ و كسوبروبيل4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. مثال ‎(YY)‏ ‏م حمض (897) ‎mt] rm‏ (- 90 - كلورو بتزيل) [7- ميشوكسى بزيل] أمينو) -؟- إيش و كسى إيثيل) فينيل) ‎YT‏ إيثوكسى بروبانويك. ‎(YY) Jl‏ حمض ‎(SY)‏ -7- (4 - (©- [(بيوتيل) )8 - ميثان سلفونيل أوكسى بزيل) أمينو] -؟- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. ‎٠‏ حيث تم إجراؤها بكيمياء الألواح. تم تحضير المركبات التالية بإحدى الطرق الموضحة فيما يلى. طريقة )( أمينة تفاعلية تمت إضافة ‎١‏ مل من محاليل أمينية إلى ‎٠,8‏ مل من محاليل ألدهيد وتم تقليب المخاليط الناتحة ‎VY sd ٠‏ ساعة قى قارورة زجاجية محكمة القفل سعتها 4 مل.
‎q 3 _‏ _ ثم تمت إضافة ‎٠٠0 dl‏ بحم راتنج بوروهيدريد (الدرتش» تحميل يمعدل 31,5 ملى مول/جم) يدويا إلى القوارير المنفصلة؛ وتم تقليب الخليط لفترةتتراوح من 8/-؟ اس ‎C=)‏ ‏إحكام قفل» ‎(Hy Slag]‏ بعد © ساعات تمت إضافة ‎١‏ مل من ‎(MeOH‏ ‏3 ترشيح الخليط حلال طبق ترشيح وغسلها مرة واحدة باستخدام ‎Y‏ مل من ‎MeOH‏ 3 0 تجميع نواتج الترشيح فى أطباق 4 ؟ عين باستخدام قوارير زجاجية سعتها 4 مل. ثم تم نزع المذيب فى وسط مفرغ» باستخدام الطرد المر كزى الخوائى ‎or VD) HT-4‏ ٠ه‏ ساعات» ‎-(vacramp‏ ‏إلى المادة المتبقية تمت إضافة راتتج الدهيد محمل على بوليمر ‎(Novabio Chem)‏ تحميل يمعدل ‎oY, V0‏ مول/جم؛ ‎(ot ٠١-0‏ لزع الزيادة فى الأمين و3 مل من ‎THE‏ جاف. وتم ‎٠‏ تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1-/ ساعات» وترشيحة خلال طبق ترشيح وغسله مرة واحدة باستخدام ‎Jo)‏ من ‎THF‏ وتم تجميع ناتج الترشيح فى أطباق ‎Yi‏ ‏الطرد المركزى الخوائى ‎(oT ١( HT-4‏ ه ساعات؟ ‎.(Vacramp‏ ‏طريقة )=( ‎١‏ تكوين أميد: حمض (4- [(8) ‎r=‏ 1 داى إيشوكسى ‎r=‏ أوكسو برويل] فينو كسى { أسيتيك. إلى المواد المتبقية تمت إضافة محلول كلوريد الحمض ‎Argonaut) PS-DIEA 5 (JY)‏ كر ملى مول/جم؛ ٠لا‏ /بحم) وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎١١7-0٠‏ ساعة. ,
تم ترشيح المحاليل خلال أطباق ‎dsolute) NH2‏ + #بجحم) لزع أى كلوريد مض زائد وغسلها باستخدام ‎THF Jo)‏ وتم تجميع نواتج الترشيح فى أطباق ‎YE‏ عين باستخدام قوارير زجاجية سعتها ‎Jet‏ ‏إذا لم يكن الأميد المشكل محتويا على بجموعة أمينية ثلاثية؛ فإن المحاليل ترشح خلال أطباق ‎SCX— ©‏ (عشسامهل ١حجم‏ (ويمكن أيضا استخدام ‎((SCX-35 PRS 5 SCX-2‏ لزع الزيلادة 3 الأمين الثانوى. ويتم غسل أعمدة ‎SCX‏ باستخدام ‎Jo)‏ من ‎THF‏ وتجميع نواتج ‎roi A‏ المندبحة فى أطباق 4 ؟ عين باستخدام قوارير زجاجية سعتها ‎Jot‏ ‏إذا احتوى الأميد المشكل على بجموعة أمينية ثلاثية؛ تتم إضافة أزيوسيات محملة على بوليمر ‎(Novabiochem)‏ ذا ملى مول/جم؛ حوال ‎CARE‏ وتقليب المخلوط لمدة + ساعات ‎٠‏ إضافية عند درجة حرارة الغرفة. وذلك لتزع أى زيادة فى الأمين الثانوى. ثم ترشيح المخاليط خلال أطباق ترشيح فى أطباق ذات ‎YE‏ عين باستخدام قوارير زجاجية سعتها ؛مل. وبعد ذلك غسلها باستخدام ‎THF Jo)‏ وثم تجميع نواتج الترشيح 3 أطباق ذات ‎VE‏ عين باستخدام قوارير زجحاجية سعتها ¢ مل. ونزع المذيب 3 وسط ‎cf Ae‏ بامسستخدام الطرد المركزى الخوائى ‎HT-4‏ ري ه ساعات؛ مسفعمل/).. ه ‎١‏ التحليل بالماء: تتم إذابة البقايا الحافة (إسترات) فى ‎١,7‏ مل ‎THE‏ ويتم نقل 400 ميكرولتر من المحلول إلى الطبق الأزرق ذى العيون. ويتم تحليل الطبق الفرعى بواسطة ‎LC-MS‏ (وينقى بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيرى إذا تطلب الأمر ذلك) ويتم نزع المذيب فى وسط مفرغ عن طريق ‎SS Moll‏
) — 87 _— الخوائى ‎HT-4‏ )+ ا © ‎-(Vacramp olen‏ ويتم بعد ذلك تحديد كمية المركبات الحافة (الطبق الفرعى) بالوزن الآلى و ‎Jas‏ إلى الشبكة. تتم معالحة الطبق الأصلى (المحتوى على إسترات مذابة 3 8 مل ‎(THE‏ باستخدام ‎Joo A‏ 3 بتر كيز 5 , ؛ مولار (لكل قارورة) طول الليل. ‎e‏ إذا احتوى المركب على أمين ‎(SO‏ يتم صب المحلول فى عمود ‎dlslue) SCX‏ ١جم‏ مكن كذلك استخدام ‎SCX-2‏ و0858 3 ‎((SCR‏ لتحصيل المنتج. يتم غسل أعمدة ‎SCX‏ باستخدام ‎١ XY‏ مل من ‎MeOH/THF‏ وبعد ذلك تتم تصفية المنتج تتابعيا باستخدام ؛ مل ‎MeOH‏ ‏مشبعة بالأمونيا. إذا لم يكن المركب ‎ge‏ على أمين ثلاثى» يتم نزع المذيب فى وسط مفرغ» عن طريق ‎٠‏ الطرد المركزى الخوائى ‎HT-4‏ 9. ا ‎٠١‏ ساعة؛ ‎(Vacramp‏ تتم إذابة المركبات الخافة باستخدام ‎١‏ مل من ‎HCL‏ بتركيز ‎٠,"‏ مولار ‎Ly‏ ذلك إضافة ؟ مل 4. ويتم رج المخاليط بشدة لمدة ‎٠‏ دقيقة. ويتم استخدام وسائل فصل أطوار )1 مل ‎(WATMAN‏ ‏وذلك لفصل طبقة ‎DOM‏ الى تحتوى على المنتج» عن الطور الماثى. ويتم تجميع المركبات فى أطباق ذات ‎gb YE‏ باستخدام قوارير زجاجية سعتها 4 مل. ويتم نزع المذيب ىق وسط ‎Ne‏ مفرغ» عن طريق ‎GS Moll‏ الخوائى ‎(oY . HT-4‏ © ساعات؟ ‎.(Vacramp‏ ‏تتم إذابة المركبات ‎BU‏ باستخدام ‎٠,8‏ مل ‎JY THE‏ مذيب ملائم) ويتم نقلها إلى أطباق ذات ‎O°‏ زرقاء تم ‎Wy‏ مسبقا. ويتم تكرار ذلك باستخدام ‎٠,3‏ مل ‎(MeOH‏ وبعد ذلك يتم نزع المذيب فى وسط مفرغ» عن طريق الطرد المركرى الخرانى ‎HT‏ ريه
ساعات» ‎(Vacramp‏ يتم تحليل الطبق عن طريق ‎LC-MS‏ (والتنقية ‎HPLC—‏ تحضيرى إذا لم لزم الأمر) ويتم بعد ذلك تحديد كمية المركبات بالوزن ‎JY‏ وتنقل إلى الشبكة. ‎(VA)‏ حمض ‎Jp] YF - 4( 7 (SY)‏ (4 - أيزوبروبيل بزيل) أمينو] ‎Y=‏ أوكسو يشو كسى 4 فينيل) --؟- إيث وكسى بروبانويك. ‎(V1) 8‏ حمض ‎YT (SY)‏ إيشوكسى ‎oY‏ (4 - (7- [©- إيثوكسى بروبيل) )= أيزو بروبيل بتزيل) أمينو --7- أو كسو إيثيل) فينيل) بروبانويك. )7( حمض ‎(SY)‏ --+- (4 - }= [بيوتيل (4 - أيزوبروبيل بزيل) أمينو] -؟- أوكسو إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. ‎(YY)‏ حمض ‎=D] =} - 4( -+-- (ST)‏ كلورو ‎(Jee‏ (هبتيل) أمينو] -؟- أوكسو ‎٠١‏ إيث و كسى 4 فينيل) ‎YT‏ = إيث و كسى بروبانويك. ‎(YY)‏ حمض ‎(SY)‏ --7- إيثوكسى —7— (4 - 1 7- [هبتيل (4 - أيزوبروبيل ببزيل) ‎[sel‏ ‏-7- أوكسو ‎{Jel‏ فينيل) بروبانويك. ‎(TT)‏ حمض ‎(SY)‏ -؟- (؛- ‎١‏ 7- [[؛- سيانو سيكلر مسكيل ‎[ir‏ (؛- أيزوبروبيل بتزيل) أمينو] --؟- أو كسو إيث و كسى ) فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. ‎(YE) Ve‏ حمض (87) ‎SY‏ إيث و كسى ‎mT‏ (4 - [ 7- [(؟ - أيزوبروبيل بؤيل) ‎“Vy‏ ‏ميث و كسى بتزيل) أمينو -7- أو كسو إيثيل) فينيل) بروبانويك.
‎(Yo)‏ حمض ‎=Y} =) =¥— (SY)‏ ])1= كلورو بتزيل) (4 - كلورو ببزيل) أمينو] -؟- أوكسو إيش وكسى ) فينيل) ‎=X‏ إيثوكسى بروبانويك. (77) حمض ‎(SY)‏ —¥- ( - 1 7- [(؛ - كلورو بزيل) (7» ‎YF‏ داى ميثوكسى بؤيل) أمينو] -7- أو كسو إش و كسى ) فينيل) ‎=X‏ إيث و كسى بروبانويك. ‎(YY) 0‏ حمض ‎[١ - ( Y= (SY)‏ 7- [(1ء - بوداي و كسول ‎mom‏ يل ‎(Jor‏ (؛- إيشوكسى ‎(Je‏ أمينو] ‎eS SY‏ إيثوكسى ) فينيل) ‎TT‏ إيشوكسى بروبانويك. ‎(YA)‏ حمض ‎(SY)‏ -- (4- ( ؟- [(1» ‎=F‏ بزو داي وكسول -*- يل ميل ‎“TY‏ ‏برومو ‎(be‏ أمينو] --7- أو كسو إش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. ‎(YR)‏ حمض ‎YT (ST)‏ [4- (؟- ‎VY}‏ 7- بزو داي وكسول ‎mom‏ يل مييل) [3- ‎١‏ (تراى فلورو ميثيل) ببزيل أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى { فينيل) -7- إيشوكسى بروبانويك. (70) حمض ‎(TY) -7[ - 4( Fe (ST)‏ #- داى ميثوكسى بؤيل) )8 - إشوكسى بتزيل) ‎Y= [sel‏ أوكسو ‎{oS sl‏ فينيل) --7- إيثو كسى بروبانويك. ‎(TY)‏ حمض ‎(SY)‏ --- ( - (7- [(*- كلورو -؟ - فلورو بؤيل) )= إيشوكسى ‎(er‏ أمينو] --7- أو كسو إيث و كسى ‏ فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. ‎(TY)‏ حمض ‎YT (ST)‏ - إيشوكسى ‎Sv‏ (4 - = [(4 - إيشوكسى بزيل) = )= ثينيل ميثئيل) أمينو -7- أوكسو إيثيل4 فينيل) بروبانويك.
{oS 5 ‏--؟- أوكسو‎ [el ‏[بزيل (أيزوبروبيل)‎ -7 ( - 4( —v— )87( ‏حمض‎ (FT) ‏إيثوكسى بروبانويك.‎ YT ‏فينيل)‎ ‏(داى بزيل أمينو) أمينو] -7- أوكسو إيتثوكسى؟)‎ -7[ - 41 =¥— (SY) ‏حمض‎ (TE) ‏فينيل) -7- إيثو كسى بروبانويك.‎ ‏[بس (7- ميشوكسى إيثيل أمينو] -؟- أوكسرو‎ -7[ - 41 << (SY) ‏حمض‎ (Yo) © ‏إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.‎ ‏(تراى فلورو ميثهيل)‎ -4[ Jen} =) - 4[ =v— ‏إيشوكسى‎ -7-- (ST) ‏حمض‎ (7) ‏أو كسو إيثيل فينيل) بروبانويك.‎ Y= ‏بتزيل| أمينو‎ (oS sr ‏(تراى فلورو‎ - 6[ Jad} -7( - [ -+- ‏إشوكسى‎ -7-- (SY) ‏حمض‎ (TY) ‏أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك.‎ =v ‏بتزيل] أمينو‎ ٠١ ‏إيشوكسى 7 (4 - [ 7- [(4 - إيشوكسى بزيل) (هبتيل) أمينو‎ -7-- (SY) ‏حمض‎ (TA) ‏-؟- أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك.‎ ‏بيوتيل بزيل) (هبتيل) أمينو] == أوكسر‎ -- 4([ -3 ( - 4( =v (SY) ‏حمض‎ (TY) ‏ين وكسى 4 فينيل) --؟- إيشوكسى بروبانويك.‎ ‏[هبتيل (4 - أيزوبيوتيل بتزيل) أمينو‎ =V} - ( -+- ‏--؟- إيشوكسى‎ (SY) ‏حمض‎ )40( Ve ‏فينيل) بروبانويك.‎ {J ‏-؟- أوكسو‎
اسم ‎av‏ _ (41) حمض ‎(SY)‏ -<7- (4 - }= [بزيل (هبتيل) أمينو] == أوكسو إشوكسى]) فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. (47) حمض ‎(ST)‏ --؟- إيث و كسى -#- (4 - [ 7- [(؟ - فلورو ‎(Jee‏ (هبتيل) أمينو -- "- أ وكسو ‎{Ul‏ فينيل) بروبانويك. : ‎(ET) ©‏ حمض ‎(SY)‏ --+- (4 - + 7- [(؛ - كلورو بزيل) (هبتيل) أمينو] ‎Sg‏ ‏إيش و كسى ) فينيل) ‎YT‏ = إيثو كسى بروبانويك. (44) حمض ‎(ST)‏ + (4 - (7- [(4 - برومو بزيل) (هبتيل) أمينو] -؟- أوكسر إيش و كسى ) فينيل) --7- إيث وكسى بروبانويك. )20( حمض (87) ‎Ym‏ )8 - ( 7- [بيوتيل )9 - إشيل ‎(ei‏ أمينو] ‎Y=‏ أوكسر ‎٠١‏ إيش و ‎{oS‏ فينيل) --7- إيشوكسى بروبانويك. (47) حمض ‎J] -7( =) -- (ST)‏ (4 -- بيوتيل بزيل) أمينو] -؟- أوكسر إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. (410) حمض ‎(SY)‏ —¥= (4 - 1 7- [بيوتيل (4 - أيزوبيوتيل بتزيل) أمينو] أميبو] -؟- أ وكسو إيشوكسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. ‎Vo‏ (4/8) حمض ‎(١ - 4( =T= (SY)‏ 3- [بزيل (بيوتيل) أمينو] -؟- أوكسو إشوكسى؟) فينيل) ‎YT‏ كسى بروبانويك.
‎ane‏ أ )£9( حمض (87) -+- (؟ - (7- [(بيوتيل (4 - فلورو بزيل) ‎Lol‏ = أوكسر ْ إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. )01( حمض )57( ‎=r‏ ( - [7- [(4 - برومو بزيل) (بيوتيل) أمينو] == أوكسر إيثو كسى | فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. : م (1ه) حمض )57( -*- (ع- ‎oY] =v}‏ 4- داى فلورو بزيل] أمينبو] -7- أوكسو إيئ و كسى { فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. ‎(oY)‏ حمض )87( © [4- ‎-v)‏ [(؛ - كلورو بزيل) [4 - (تراى فلورو ميثوكسى) بزيل أمينو] --7- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. ‎(oT)‏ حمض )37( + )= [7- [(؛ - كلورو بتزيل) (4 - إيثيل فينيل) أمينو] ‎TY‏ ‎٠١‏ أ وكسو إيث و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. )08( حمض ‎(SY)‏ سب )= }= [(؟ - كلورو بتزيل) (4 = أيزو بيوتيل ‎Led (Jee‏ -؟- أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك. )°°( حمض (89) -- )8 = [7- [بزيل )8 - كلورو بزيل) ‎[al‏ -7- أوكسو إين و كسى ) فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. ‎am (eV) Ve‏ )57( -- (4- [7- [(» - كلورو بتزيل) (4- فلورو ‎(ee‏ أمينو] -7- أ وكسو إيش و كسى { فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.
‎(oY)‏ حمض ‎(SY)‏ —¥= )8— 1 7- [(4 - برومو بتزيل) )8 - كلورو بتزيل) ‎“Y= [mel‏ أ وكسو إيشوكسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. ‎(oA)‏ حمض ‎(SY)‏ + )= + 7- [(: - كلورو ‎(Je‏ (7» 4- داى فلورو بؤيل) أمينو] -7- أو ‎gS‏ إينوكسى { فينيل) ‎YT‏ = إيثو كسى بروبانويك. © )04( حمض ‎(SY)‏ --7- إيثوكسى -+- [4 - (7- 41 - ميثيل بؤيل) [4- (تراى فلورو ميثيل) بتزيل] أمينو --؟- أو كسو إيثيل) فينيل) بروبانويك. )10( حمض ‎(SY)‏ --7- إيشوكسى -#- [4 - (7- 41 - ميثيل بؤيل) [4- (تراى فلورو ميثوكسى ) بتزيل] أمينو ‎Y=‏ = أوكسو ‎{itl‏ فينيل) بروبانويك. )1( حمض ‎(SY)‏ --7- إيشوكسى —¥= (4 - 1 7- [(4 - ‎(Jem Jl‏ (4 - ميثيل ‎(Je‏ ‎٠١‏ أمينو -؟- أو كسو ‎{Jel‏ فينيل) بروبانويك. ‎(WY)‏ حمض ‎=Y} - 4( =7— (SY)‏ [(4 -- بيوتيل بتزيل) (4 - ميثيل بتزيل) أمينو] -؟- أ ركسو إيث و كسى ) فينيل) --7- إيث و كسى بروبانويك. (17) حمض ‎(SY)‏ --7- إيش وكسى --7- (4 - 1 7- [(4 - أيزوبيوتيل ببزيل) )= ‎Jie‏ ‏بتزيل) أمينو -7- أو كسو ‎{el‏ فينيل) بروبانويك. (14) حمض ‎mT (SY)‏ (4 - 1 7- [بزيل (©- ميثيل بؤيل) أمينو] = أوكسر إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.
= .و١١‏ - )0( حمض ‎(ST)‏ --؟- إيشوكسى -#- (؟ - (؟- [(4- فلورو ‎br =) (ier‏ بتزيل) أمينو -؟- أ وكسو ‎(Jed {Jel‏ بروبانويك. )1( حمض ‎r= (ST)‏ )= [7- [(4 - كلورو بتزيل) (4 - ميثيل ‎(ee‏ أمينو] --؟- أوركسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. ‎(WY) 0‏ حمض ‎=D] -7 1 - 4( 7 (SY)‏ برومو بتزيل) (4 - ميثيل ‎Y= Ld (Je‏ أوكسو إيثو كسى { فينيل) --7”- إيثو كسى بروبانويك. ‎(A)‏ حمض ‎=Y} - 4( == (SY)‏ [(2» 4 - داى فلورو بتزيل) (4 - ميثيل ‎(ie‏ أمينو -7- أوكسو إيش وكسى ) فينيل) = إيثوكسى بروبانويك. النشاط البيولوجى: ‎0٠‏ صيغ: تمت إذابة مركبات ق ‎DMSO‏ للحصول على محاليل ‎Je VT pl‏ مولار. و قبل إجراء الاختبارات» تم تخفيف المحاليل الخام مرة أخرى فى ‎DMSO‏ وأوساط إستنبات. مركبات كيميائية و كواشف عامة: تم شراء كاشف اختبار إنزيم لوسيفيراز من ‎Packard‏ بالولايات المتحدة الأمريكية. أما ‎oly ve‏ المقيدة فكانت من إنزيم بوليمراز ‎Boehringer and vent‏ من المعامل الحيوية بنيو إنجلاند.
‎٠ ١ _‏ 3 __ سلالات خلايا وظروف إستنبات خلايا: تم شراء ‎(U,-08‏ (س ركومة عطمية المنشاء بشرية) من ‎ATCC‏ الولايات المتحدة الأمريكية. وتمت إطالة الخلايا وتحميدها على دفغات من المبهار رقم ستة. تم إستنبات الخلايا فى وسط إيجل معدل من شركة دلباكو ‎(DMEM)‏ باستخدام جلوكوز بتركيز ‎Yo‏ ملى مولار أو 0 جلوتامين بتركيز ؟ ملى مولار أو ,آ-الأنيل-1-جلوتامين بتركيز 4 ملى مولار» مصل عجل جنين ‎701١‏ فى وجود و00 765. تم استخدام محلول ملحى منظم الأس الهيدروجيق من ‎Gibeo‏ (الولايات المتحدة الأمريكية) وتم شراء أطباق إستنبات الخلايا المكونة من ١؟‏ عين من ‎Wallach‏ ‎٠‏ تركيبات بلازميد للتعبير الوراثى عن متغاير التكوين تم تنفيذ تقنيات ‎DNA‏ قياسية نتاج عودة الاتحاد الجيئ كما تم وصف ذلك بواسطة ‎Ausubel‏ ‏(). تم استخدام ناقل مخبر إنزيم لوسيفيراز» 0015188 (نسيل يتكون من خمس نسخ ‎Id‏ ‏ربط ‎(5-CGACGGAGTACTGTCCTCCGAGCT-3" «(GALA DNA‏ تم استتساحها 3 مواضع ‎SacT/Xnol‏ تحمل مواضع ‎UAS‏ باستخدام قليلات نيو كليوتيد متشابكة مقواة. ‎Ve‏ وتبئ النواقل التعبيرية على ‎(stratagene) pSGS‏ تحتوى كل النواقل على شظية ‎EcoRI/Nhel‏ ‏المشفرة ‎JU‏ ربط ‎GALA DNA‏ (تشفير مواضع الحمض الأميسئى من ‎١‏ إلى ‎Veo‏ ‏بالنسبة لرقم الوصول إلى قاعدة البيانات 04386 ‎(p‏ ويلى ذلك اندماج داخل الإطار ‎ha)‏ ‏تشفر متوالية تحديد الموضع النووى من مولد ضد ‎T‏ لفيروس 8017008. تم إنشاء متوالية تحديد الموضع النووى باستخدام قليلات ني وكليوتيد متشابكة مقواة تخلق أطراف ملتصقة
— ا ‎١‏ - ‎.(5'-CTAGCGCTCCTAGAAGAAACGCAAGGTTGGTAC-3") .NHeT/Kpnl‏ تع تكبير بحالات ربط المركب الترابطى من إنسان وفأر ‎PPAROC‏ بلوبمراز التسلسل) كشظايا ‎Kpnl/Bam HI‏ وتم استنساخها فى الإطار الخارجى إلى بحجال ربط ‎DNA‏ 6824 ومتوالية
ٍ تحديد الموضع النووى. وتم إقرار متوالية كل تركيبات البلازميد المسستخدمة عن طريق ‎J o‏ لتسلسل .
استخدام النواقل التعبيرية التالية لنقل الإصابات بشكل مؤقت:
0م بشرى ‎)١(‏ يشير إلى مواضع نيو كليوتيد لقاعدة بيانات ‎dsl‏ مستخدمة للتعبير عن جحال ربط مركب ترابطى.
‎٠‏ نقل الإصابات بشكل مؤقت:
‏تمت إذابة وإطالة خامات الخلايا المخزنة من المسار رقم ستة إلى المسار رقم ثمانية قبل قل الإصابات. تمت معالحة الخلايا المقترنة باستخدام تربسين وغسلها وتشكيلها على هيغة
ار كريات بالطرد المركزى عند ‎x YY‏ ع لمدة دقيقتين. وأعيد تعليق كريات الخلايا فى ‎PBS‏ ‏باردة إلى تركيز خلايا يبلغ حوال ‎١ ٠١ x VA‏ خلية/ مل. بعد إضافة ‎DNA‏ تمت حضانة ‎Glas‏ الخلايا على ثلج لمدة 0 دقائق تقريبا قبل عملية النفاذ الكهربائى عند ‎YT‏ فولط 760 ميكرو فاراد ق ™ ‎Biorad’s Gene Pulser‏ على دفعات ‎١,5‏ مل. تمت إضافة ‎DNA‏ يلغ ‎٠‏ إجالاً 0 ميكروجرام إلى كل دفعة من ‎١,5‏ مل من الخلاياء مما فى ذلك ناقل تعبيرى 1,6 ‎col org So‏ وناقل مخبر ‎Yo‏ ميكر و جرام و 77,8 ميكروجرام ‎DNA‏ غير حدد ‎p Blueseript,)‏ ‎.(Stratagene‏ ‏بعد عملية النفاذ الكهربائى» تم تخفيف الخلايا إلى تركيز يلغ ‎3700٠٠‏ خلية/مل ى 4 بدون أحمر فينول» وتم اختيار حوالىل 75000 خلية/عين فى الأطباق ذات 76 ‎٠‏ عين. لكى يتم السماح للخلايا بالاستخلاص؛ تمت حضانة الأطباق المستنبتة عند ‎PY‏ لمدة 4-7 ساعات قبل إضافة مركبات الاختبار. ق اختبار م00 أضيف إلى و سط الخلايا مصل عجل جنيئ منقى بالفحم النباتى -على شكل راتنج ‎(FCS)‏ لتجنب التنشيط المصلحب بمركبات حمض ‎op‏ ل208. تم إنتاج 708 المنقى بالفحم النباتى على شكل راتنج ‎(SUS‏ ‏إلى ‎50٠‏ مل من ‎FCS‏ غير منشط بالحرارة؛ ثمت إضافة ‎٠١‏ جم فحم نباتى ‎You‏ جم راتتج ‎١‏ تبادل ‎asl‏ من النوع التحليلى ‎Bio-Rad‏ يحتوى على عيون من ‎400-7٠00‏ وظل تقليب المحلول بأداة تقليب مغناطيسية عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وى اليوم ‎(J‏ ‏تم طرد ‎FCS‏ م ركزيا وتمت إجراءات الاستخلاص لمدة 1-4 ساعات. وبعد ‎As A‏ تم طرد ‎FCS‏ م ‎LST‏ وتعقيمه كمرشح لزع ما تبقى من الفحم النباتى والراتنج.
‎V8 =‏ - إجراءات الاختبار: تم تخفيف محاليل خام من المركبات فى ‎DMSO‏ بمجالات تركيزات ملائمة فى الأطباق الرئيسية. وق الأطباق الرئيسية؛ تم تخفيف المركبات 3 أوساط إستنبات للحصول على محاليل مركبات اختبار للجرعات النهائية.
‏0 بعد ضبط كمية وسط الخلايا عند ‎Vo‏ ميكرولتر فى كل عين» تمت إضافة ‎٠‏ © ميكرولتر من م ركب اختبار. تم ‎plas]‏ الخلايا الى نقلت إليها الإصابة بشكل مؤقت لمركبات لمدة حوال ‎YE‏ ساعة قبل إجراء اختبار كشف إنزيم لوسيفيراز. بالنسبة لاختبارات إنزيم لوسيفيراز» تمت إضافة ‎٠٠١‏ ملى لتر من كاشف اختبار يدويا لكل خلية وتم رفع الأطباق ‎ve sal‏ دقيقة تقرييا للسماح بتحلل الخلايا. بعد التحلل» تم قياس نشاط إنزيم لوسيقيراز باستخدام عداد
‎.1420 Multiwell Counter, Vector, From Wallach ‏الأطبا ق‎ ٠ ‏مر كبات مرجعية:‎ 2 ‏البشرى والفأرى‎ PPARY ‏بيجوليتازون كمادة مرجعية لتنشيط كل من‎ TZD ‏تم استخدام‎ ‏كمادة مرجعية للمعدمم‎ (ETYA) ‏إيكوساتترايونيك‎ -١٠4 0١ cA co ‏استخدام حمض‎ ‏بشرى.‎
‎١ ©‏ الحسابات والتحليل: ‎old‏ قيم ‎(ECs‏ تم عمل منحى التأثير - الت ركيز. تم اشتقاق القيم المستخدمة من متوسط إثنين أو ثلاثة قياسات (بعد طرح قيمة المتوسط المصاحب) وت التعبير الوراثى عنها كنسبة مئوية للتنشيط الأقصى الى تم الحصول عليها عن طريق المركب المرجعى. تم توقيع القيم على
0
المخطط مقابل لوغاريتم تركيز مركب الاختبار. تم تقدير قيم م86 بالخط الواقع بين نق ط
البيانات وحساب التركيز المطلوب لتحقيق ‎٠‏ 9765 من التنشيط الأقصى الناتج عن الم ركب
المرجعى .
يكون لمركبات الصيغة )1( و50 أقل من ‎١,١‏ ميكرومول/ لتر بالنسبة ‎PPAR‏ ويكون ‎USL ٠‏ محددة ,و80 أقل من ‎١,١٠‏ ميكرومول/ لتر. وبشكل إضاق يكون لمركبات محددة
نسبة و8 ‎(PPAR) ECsp (PPAR)‏ أكبر من ‎١ : ٠٠١‏ ومن المؤكد أن تلك النسبة
تمثل أهمية بالغة بالنسبة للنشاط الدوائى للمركبات وطبيعتها العلاجية.
بالإضافة إلى ذلك» تظهر مركبات الاختراع الحالى خواص ‎DMPK‏ محسنة (التمثيل الغذائى
والنظام الحركى للعقار)» على سبيل المثال تظهر ثبات تمثيل ‎JHE‏ محسن فى الكائن الحى.
‎٠‏ ويكون للمركبات أيضا خواص واعدة ‎Ld‏ يتعلق بالسمية.

Claims (1)

  1. ‎١١.١ -‏ - عناصر ‎Ld‏ ‎-١ ١‏ مركب الصيغة (1) التالية: 0 أ / 1 1 ب و قم ‎N (CH); 1‏ ب" ‎R’‏ ‏" ‏7 حيث يتم وضع لم فى موضوع أورثو أوميتا أو بارا وبمثل: : = 8 أ 8ج
    ‎a. ¢‏ | أ ‎COR or —(C =(C ~— COR, wherein‏ —- »ع ‎RR?‏ ‏2 حيث : 7 تكون هيدرو جين ل ‎«-OR?‏ حيث ‎RY‏ تمثل هيدرو جين أو الكيل أو أريل أو الكيل أريل ‎«-NR?R"‏ حيث ‎A‏ تكون ‎RS RY‏ متشاتين أو محتلفتين وتكون ‎RY‏ كما تم تعريفها سابقاً ول ‎RY‏ ‏4 هيدروجين أو الكيل أو أريل أو ألكيل أريل أو سيانو أو ‎oH‏ أو -0 ألكيل أو - ‎٠‏ © ألكيل أريل أو 0088- أو ‎SORRY‏ حيث ‎RE‏ تمثل هيدروجين أو ألكيل أر ‎١١‏ أريل أو ألكيل أريل وج تمثل ألكيل أو أريل أو ألكيل ‎Jot‏ ‎RY ١‏ تكون ‎JSUT‏ أو أريل أو الكنيل أو ألكينيل أو سيانوئ ‎٠‏ 2088 حيث ‎RE‏ تكون الكيل أو أسيل أو أريل أو ألكيل أريل ‎٠١‏ تطممزمتتن]-و- حيث 8 تمثل هيدروجين أو الكيل أو أسيل أو أريل أو ‎JES‏ ‏ب" أريل ‎my‏ تمثل عدد صحيح من ‎١‏ إلى ‎A‏ ‏7 00018387 حيث تكون ‎R‏ وك ‎LS‏ تم تعريفهما سابقاًء ‎١7‏ ل58-) حيث ‎RE‏ تكون كما تم تعريفها سابقاء
    Cy ‏حيث تكون ع1 وق كما تم تعريفهما سابقاء‎ (—SONRRT VA ‏حيث ث8 تكون كما تم تعريفها سابقاء‎ »-80:088 ٠8 Lobe ‏تكون كما تم تعريفها‎ RY ‏حيث‎ «(COOR! ٠ ‏تكون هيدروجين أو هالوجين أو الكيل أو أريل أو الكيل أريل؛‎ 182 YY ‏تكونان متشابمتين أو مختلفتين وكل منهما تمثل هالوجين أو ألكيل أو أريل‎ RYH ‏لع‎ YY ‏الكيل أريل؛‎ vr spiel, ‏تمثل © أو 8 أو‎ 7 4 ct Jy Jy iy ‏تل‎ Yo ‏وك كل على حده تكون بجموعة استبدال مختارة» تشتمل على ذرة © أو 11 أو‎ RT 7 ‏أو 8 أو 88 أو © أو هالوجين» تعطى مركبات لا الصبغة العامة (1) وذات‎ © JIN YY lo ‏وزن جزيثى أقل من‎ YA ‏بشرط أول يتمثل ى:‎ YA Ty CH,CH (OC,Hs) COOH ‏أر‎ CH,CH (OC,Hs) ‏تكون بتت0و0مه‎ A ‏عندما‎ © ‏بجموعة لما‎ JE VROOB ‏ألكيل‎ Cy ‏وئع تمثل مجموعة‎ ١ ‏تكون © وه تكون‎ ١ ‏الصيغة التالية:‎ YY wo
    = YY or ‏كلورو أو تراى فلوروميثيل أو تراى فلوروميث وكسى ولج تمثل 11 أو‎ JER ‏حيث‎ TE ‏فلوروء‎ Yo ‏وشرط ان يتمثل ى:‎ © Ty CH,CH ‏متاته)‎ COOH ‏أر‎ CH,CH (OC,Hs) ‏تكون بتتوم‎ A ‏عندما‎ YY ‏لها الصيغة‎ ie gas ‏لا تمثل‎ RO OB ‏هكسيل أو هبتيل‎ RP ‏وتمثل‎ ١ 055 ‏تكون 0 و«‎ YA ‏التالية:‎ 8
    - ١.8 i : ‏مس إل‎ ‏)ةم‎ 7 : 0 ‏أو‎ ١ ‏حيث 8 تمثل فينيل أو 7» 4- داى فلورو فينيل أو سيكلو هكسيل و« تكون‎ 4١ ‏بالإضافة إلى المواد المنتجة للعقار والأملاح المقبولة صيدلانيا لتلك المركبات.‎ 7 ‏حيث تكون 185 و85 كل على حدة بجموعة‎ »)١( ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ >10 ١ 7 eg ‏أو هالوجين»‎ 8 TO ‏تشتمل على ذرات © أو 11 أو 17 أو‎ lize ‏استبدال‎ " Aon ‏تعطى مركبات الصيغة العامة (1) وزن جزيثى أقل من‎ ‏على حده هيدروجين‎ SRO RE ‏مركب طبقا لعنصر الحماية )1( حيث تمثل‎ YE ‏أالكنيل أو روح الكينيل كل منها به استبدال اختيارى‎ Cp ‏الكيل أو‎ Crs ‏أو‎ Y ‏بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر مما يلى وال يمكن أن تكون متشابمة أو مختلفة‎ "٠ ‏؛ وهى: وو سيكلو الكنيل أو أريل أو مبجموعة حلقية غير متجانسة أو أريل غير‎ (AST ‏الك وكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو‎ Cp ‏متجانس أو‎ ٠ ‏سيكلو الكنيل أوكسى أو أريل أوكسى أر‎ Cag ‏سيكلو ألكوكسى أو‎ Cag ‏أو‎ ‏بجموعة حلقية غير متجانسة أوكسى أو أريل غير متجانس أوكسى أرمرن سيكلو‎ ١ ‏ألك و كسى أو مجموعة حلقية غير متجانسة ين‎ Cp ‏يرع ألك و كسى أو أريل‎ JSUT A ‏الك وكسى أو فلور أو هيدروكسى؛ وحيث‎ Cp ‏الكوكسى أو أريل غير متجانس‎ 4 ‏كن أن يكون بأى من مجموعات الاستبدال المذكورة استبدال اختيارى على‎ ٠ ‏يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة ويم‎ ST ‏الكربون بمجموعة استبدال واحدة أو‎ ١١ Crs ‏استبدال اختيارى بمجموعة‎ a) LSU ‏أو ى© سيكلو‎ JSUT Crp ‏اختيارها من‎ VY ‏ألكوكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو‎ Cg ‏ألكيل أو‎ ٠ ‏هالوجين أو هيدر وكسى أونيترو أو سيانو أو أريل (به استبدال اختيارى بمجموعة‎ ٠ ‏ور© ألكوكسى به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو هالوجين‎ ٠ ‏أو هيدر وكسى أو نيترو أو سيانو) أو بجموعة حلقية غير متجانسة (بما استبدال‎
    - ١.4
    ‎VY‏ اختيارى بمجموعة ‎JSUT Crp‏ على ذرة النيتروجين) أو أريل غير متجانس (به ‎VA‏ استبدال اختيارى بمجموعة ‎SIT Crp‏ أو ‎Cg‏ الك وكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو هالوجين أو هيدروكسى أو نيترو أو سيانو أو ‎٠‏ و6 الكوكسى (به استبدال اختيارى ,ممجموعة فلورو واحدة أو ‎(ST‏ أر ‎Cag‏ ‎7١‏ سيكلو الكوكسى أو يرح سيكلو الكيل ‎Cu‏ الك وكسى أو اريل أوكسى (به ‎YY‏ استبدال اختيارى بمجموعة و © ألك و كسى أو أريل أ وكسى به استبدال اختيارى ‎YY‏ بمجموعة ‎JSUT Crs‏ أو يرح الك وكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورر 4 واحدة أو أكثر) أو هالوجين أو هيدر وكسى أو نيترو أو سيانو) أو أريل © ‎vo‏ الكوكسى (حيث يكون بجزء الأريل استبدال اختيارى بمجموعة ‎JST Cup‏ أو ,© و الكوكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو هللوجين أو ‎YY‏ هيدر وكسى أو نيترو أو سيانو) أو هالوجين أو أمينو أو نيترو أو هيدرو كسى أر ‎YA‏ ميثيل سلفونيل أو ميثيل سلفونيل أوكسى أو سيانو أو ميثيلين داى أوكسى» 4 أو تمثل تع وك كل على حده ‎CC‏ سيكلو الكيل أو ,©-:0 سيكلو الكتيل ‎of‏ ‎٠‏ اريل أو مجموعة حلقية غير متجانسة أو أريل غير متجانس» حيث يكون بكل من ‎١‏ تلك المجموعات استبدال اختيارى بمجموعة واحدة أو أكثر نما يلى: ير الكيل أو ‎TY‏ ,© ألك وكسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو هالوجين ‎YY‏ أو هيدر وكسى أو نيترو أو سيانو) أو أريل (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو 4 واحدة أو ‎(ST‏ أو هالوجين أو هيدر وكسى أو نيترو أو سيانو) أو أريل (به ‎Yo‏ استبدال اختيارى بمجموعة ‎Cg‏ الكيل أو ير ألك و كسى (به استبدال اختيارى بمجموعة فلورو واحدة أو أكثر) أو هالوجين أو هيدر وكسى أونيترو أو سيانو أو ‎TY‏ تشكل ‎RY‏ و85 مع ذرة النيتروجين الى يرتبطان بما نظام حلقى غير متجانس فرودى ‎TA‏ أو مندمج.
    ‏ري ‎١‏ 4- مركب طبقا لعنصر الحماية (1) أو عنصر الحماية ‎(TF)‏ حيث ‎A‏ تكون ‎CH:‏ ‎«CH (ORY) 6008” "‏ حيث ‎RY‏ تمثل برع الكيل وحيث “8 تمثل 11 أو مره الكيل.
    Cn ‏مركب واحد أو أكثر يتم اختيارها من:‎ -*© ١ 5 { 0 ‏-؟-‎ [mil ‏داى فلورويزيل) (أوكتيل)‎ - Y] -»[ 6) + ‏مض (ي‎ Y ‏إيثوكسى بروبانويك. ض‎ YT ‏أ وكسو إيث و كسى ) فينيل)‎ r ‏داى فلوروبزيل) (نونيل) أمينبو] -؟-‎ -4 oY] =Y} -4( -+- (SY) ‏حمض‎ 4 ‏إيثوكسى بروبانويك.‎ =X ‏أوكسو إيشوكسى { فينيل)‎ o ‏أمينو]‎ (Jee ‏داى فلوروبزيل) )8 - إيثيل‎ - 4 oY] =Y] —8) v= (SY) ‏حمض‎ 1 ‏إيثوكسى بروبانويك.‎ =Y ‏-؟- أوكسو إيشوكسى 4 فينيل)‎ v ‏[بزيل (ميثيل) أمينو| -7- أوكسو إيثوكسى)‎ -7 1 - 4( Y= (ST) ‏حمض‎ A ‏بروبانويك.‎ oS Al YT ‏فينيل)‎ 3 ‏ميثيل [ندول -؟-‎ -١([ ‏(؟- [هبتيل‎ ov] orm ‏ا حمض (87) --؟- إيشوكسى‎ ٠ ‏أوكسو إيشوكسى) فينيل] بروبيونيك.‎ Y= ‏يل ميثيل] أمينو)‎ ١ - ‏داى ميثوكسى بزيل) (هبتيل) أمينو]‎ =F »7([ =Y} -( -7- (ST) ‏حمض‎ ١ ‏ل "- أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك.‎ - ‏[بيوتيل (7» 7 داى ميثوكسى بزيل) أمينبو]‎ -7( - 4( SY (SY) ‏حمض‎ 4 ‏بروبانويك.‎ oS gl -7-- ‏أو كسو إيث و كسى { فينيل)‎ -" Vo ‏كلوروبزيل) (4 - أيزوبروبيل بتزيل) أمينر|‎ —6)] =Y} - 4( -v— (57) ‏حمض‎ 7 ‏إيثوكسى بروبانويك.‎ =X ‏-؟- أوكسو إيثوكسى ) فينيل)‎ 7 ‏؟- [(سيكلو هكسيل ميثيل) (7؛ 4- داى فلورو‎ ( - SE a )89( ‏حمض‎ 8 ‏بزيل) أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك.‎ ١ - ‏فلوروببزيل) أمينبو‎ -7( Jl] -7 ( - 4( orm ‏إيشوكسى‎ mY (SY) ‏حمض‎ Ys ‏فينيل) بروبانويك.‎ {Jl ‏أوكسو‎ -" 7 - ‏أوكسى) بزيل] (بيوتيل) أمينبو]‎ Jogo) =e] -7( ‏(؟-‎ -v=—(sY) ‏حمض‎ YY ‏أو كسو إيث و كسى { فينيل) --7- إيش وكسى بروبانويك.‎ -" YY ‏[بس © - كلورو بزيل) أمينو] -؟- أوكسو‎ =) = 8) Y= (SY) ‏حمض‎ 4 ‏فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.‎ ىسكوشيإ‎ Yo
    Ce
    Led ‏بيوتيل بتزيل) )8 = كلورو بزيلم‎ -- 4([ -7 1 - 4( + (ST) ‏حمض‎ YT ‏أوكسو إيث و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.‎ -7- 9 ‎YA‏ حمض ‎=Y) -4[ + (ST)‏ ((4 - كلورو بزيل) [4 - (تراى فلورو ميثهيل)
    ‎Ys‏ بتزيل] أمينو] --؟- أو كسو إيثوكسى 4 فينيل) = إيثوكسى بروبانويك.
    ‏© حمض (87) ‎—Y) —¢] -v—‏ بس [4- (تراى فلورو ميثيل) ‎[he‏ أمينو] ‎“Y=‏
    ‏91 أ و كسو إيش و كسى { فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.
    ‎{Ss ‏[بزيل (إيثيل) أمينو| -7- أوكسو‎ - ( - 4( r= )87( ‏حمض‎ YY
    ‏7 فينيل) ‎YT‏ إيثوكسى بروبانويك.
    ‎TH‏ حمض (87) -- (4- 70 ‎tot]‏ بيوتيل بتزيل) ‎(J)‏ أمينو] -7- أوكسو
    ‎ve‏ إيشوكسى) فينيل) ‎YT‏ إيثوكسى بروبانويك.
    ‏+ حمض )81( ‎Jam] -7 1 - 4( -y=‏ (4 - أيزوبروبيل بزيل) أمينو] -7- أوكسر
    ‎TV‏ يش وكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.
    ‎YA‏ حمض ‎SY} -4( ST Sal SY (ST)‏ [©- إيشوكسى بروبيل) )= أيزر
    ‏7 بروبيل بتزيل) أمينو = أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك.
    ‎to‏ حمض (87) --7- (4 - 1 7- [بيوتيل (4 - أيزوبروبيل ‎[ol (him‏ -؟-
    ‏3 أوكسو إيث و كسى { فينيل) ‎mY‏ إيش و كسى بروبانويك.
    ‎eX‏ حمض ‎(SY)‏ -- (؛ - (7- ‎=D]‏ كلورو بتزيل) (هبتيل) أمينو] == أوكسو
    ‎ty‏ إي و كسى 4 فينيل) --7- إيث و كسى بروبانويك.
    ‏4 حمض ‎-v— Sal Y= (ST)‏ (4 - 1 7- [هبتيل (4 - أيزوبروبيل بؤيل)
    ‎go‏ أمينو | -؟- أو كسو ‎{Jel‏ فينيل) بروبانويك.
    ‏8 حمض (997) ‎Tm‏ (- (7- [[(4- سيانو سيكلو ‎(Sm‏ مثيل] )8—
    ‏3 أيزوبروبيل بتزيل) أمينو] -7- أوكسو إيثشوكسى 4 فينيل) = إيشوكسى
    ‎EA‏ بروبانويك.
    ‏4 حمض ‎(SY)‏ -7- إيثوكسى ‎SY) - 4( rm‏ [(4 - أيزوبروبيل بؤيل) )=
    ‏9 ميث و كسى ‎(Jou‏ أمينو -7- أو كسو إيثيل) فينيل) بروبانويك.
    + - ١ه‏ حمض (؟8) ‎r=‏ (4- 71 [(؟- كلورو بزيل) (4 - كلورو ‎(Jere‏ أمينو] = 2 "- أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. ‎oY‏ حمض ‎(ST)‏ -»- (- [7- [( - كلورو ‎TY) (fit‏ داى ‎eS Fan‏ ‎(er of‏ أمينو] ‎=v‏ أوكسو إيث و كسى ) فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. ‎eo‏ حمض ‎SY (SY)‏ (؛ - ‎TY ON] SY)‏ بوداي و كسول ‎mom‏ يل ميثيل) )8— ‎on‏ إشوكسى بزيل) أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى) فينيل) ‎Ym‏ إيتوكسى ‎ov‏ بروبانويك. ‎0A‏ حمض ‎SY) - 4( SY (SY)‏ [زاء 7- بزو داي و كسول ‎mem‏ يل مييل) )= 99 برومو ببزيل) أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى ؟) فينيل) ‎=X‏ إيوكسى ‎Te‏ بروبانويك. ‎١‏ حمض ‎=F OM} =X) -4[ SY (SY)‏ بزو داي وكسول ‎mom‏ يل ميثيل) ]= 17 (تراى فلورو ميثيل) بزيل أمينو] -؟- أو كسو ‎{Stl‏ فينيل) -؟- ‎Ty‏ يشو كسى بروبانويك. 4 حمض (87) ‎mo] -7( — Tm‏ داى ميثوكسى بزيل) (4 - إيشوركسى ‎ve‏ بزيل) أمينو] -7- أوكسو إيشوكسى) فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك. حمض ‎YE) Yes)‏ [(©- كلورو 4 - فلورو بزيل) ‎SA)‏ ‎(bY‏ أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى) فينيل) -7- إيشوكسى بروبانويك. ‎TA‏ حمض (87) -7- إيشوكسى ‎SA - 4([ SY] -4( SF‏ بؤيل - (3- ‎a‏ ثينيل ميثيل) أمينو -7- أوكسو ‎{J‏ فينيل) بروبانويك. ‎ve‏ حمض ‎Ys)‏ (4- (7- [بؤيل (أيزوبروبيل) أمينو] -؟- أوكسر ١لا‏ إيش و كسى 4 فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك. ‎VY‏ حمض ‎(SY)‏ -- (4- [7- (داى بزيل أمينو) أمينو| -7- أوكسو إيثوكسى) ‎YT (Jed VY‏ إيثو كسى بروبانويك. ّ 4 حمض (87) + 41 - [7- [بس (؟- ميثوكسى إيثيل أمينو] -7- أوكسو ‎{Sl ve‏ فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك.
    Cre (Jr ‏(تراى فلورو‎ - [ Jo} -7( —t] -+-- ‏إيشوكسى‎ Ym (ST) ‏حمض‎ 7 ‏بزيل] أمينو -7- أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك.‎ VY ‏(تراى فلورو‎ -4[ ma} -7( -4[ Ym Sal SY (ST) ‏حمض‎ VA ‏فينيل) بروبانويك.‎ {ded ‏ميث وكسى) ببزيل] أمينو -7- أوكسو‎ v4 ‏إيشوكسى —7= )8 = 1 7- [(4 - إيشوكسى بزيل) (هبتيسل)‎ Y= (SY) ‏حمض‎ A ‏فينيل) بروبانويك.‎ {dl ‏أمينو -7- أوكسو‎ A) ‏بيوتيل بؤيل) (هبتيل) أمينو] -؟-‎ -- 4([ -7 ( =) =v = (SY) ‏حمض‎ AY ‏إيثوكسى بروبانويك.‎ Tm ‏أوكسو إيشوكسى ) فينيل)‎ AY (eit ‏[هبتيل (4 - أيزوبيوتيل‎ -7( =) =v ‏إيشوكسى‎ -7- (ST) ‏حمض‎ At ‏بروبانويك.‎ (Jed ‏أمينو -7- أوكسو إيثيل)‎ Ao {Sl ‏[بزيل (هبتيل) أمينو] --7- أوكسو‎ -7 1 -4( T= (87) ‏حمض‎ AR ‏إيثو كسى بروبانويك.‎ YT ‏فينيل)‎ AY ‏فلورو بتزيل) (هبتيل) أمينو‎ —0)] -7 (2 - 4( mv ‏إيشوكسى‎ SY (SY) ‏حمض‎ AA ‏فينيل) بروبانويك.‎ {Jl ‏5م -3- أوكسو‎ ‏(هبتيل) أمينو| =¥= أوكسو‎ (ee ‏حمض (؟8) + (4- }= [(4 - كلورو‎ +٠ ‏بروبانويك.‎ SEY ‏إيشوكسى) فينيل)‎ ١ ‏(هبتيل) أمينو] -؟- أوكسر‎ (bv ‏برومو‎ - 4([ -7 ( - 4( -- (SY) ‏حمض‎ aX ‏إيش و كسى 4 فينيل) = إيثوكسى بروبانويك.‎ Ar ‏-؟- أوكسر‎ dl (ee ‏[بيوتيل (4 - إشيل‎ -7( -4( Y= (SY) ‏حمض‎ 4 ‏إيشوكسى { فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك.‎ 9 ‏أوكسر‎ Y= ‏[بيوتيل (4 -- بيوتيل بتزيل) أمينو]‎ -7( - 4( -Y— )87( ‏حمض‎ 47 ‏كسى بروبانويك.‎ gl = ‏يش و كسى 4 فينيل)‎ Av Y= [od ‏حمض )51( --+- (4 - ( 7- [بيوتيل (4 - أيزوبيوتيل بتزيل) أمينو]‎ aA Cll ‏أوكسو إيث وكسى ) فينيل) -7- إيثوكسى‎ a4 {aS sd ‏[بزيل (بيوتيل) أمينو] -7- أوكسو‎ -7 1 - 4( =v — )87( ‏احمض‎ ٠
    Cee ‏بروبانويك.‎ SA YT ‏فينيل)‎ ٠١١ aS -7- ‏[(بيوتيل (4 - فلورو بزيل) أمينو]‎ -3 1 -4( Y= (ST) ‏حمض‎ ٠" ‏إيثوكسى بروبانويك.‎ Ym ‏فينيل)‎ {Sa ey ‏(بيوتيل) أمينو] -7- أوكسو‎ (ee ‏برومو‎ - 4([ =} - 4( —T— (SY) ‏حمض‎ 4 ‏لإثشوكسى4 فينيل) --؟- إيثوكسى بروبانويك.‎ 5 eS -7- ‏داى فلورو بزيل] أمينو]‎ -4 oY] -3 ١ =) r= (SY) ‏حمض‎ 4 ‏إيثوكسى؟ فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك.‎ ٠١" ‏حمض )87( --+- [4- (؟- ((4 - كلورو بتزيل) [4- (تراى فلورو مينوكسى)‎ ٠ ‏بزيل أمينو] -7- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.‎ 4 ‏إيثيل فينيل) أمينو] --؟-‎ - 4( (Jee ‏[(؛ - كلورو‎ - 2 - 4( =v= (SY) ‏حمض‎ ٠ ‏أوكسو إيش و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.‎ ١١١ ‏كلورو بتزيل) (4 - أيزو بيوتيل بتزيل) أمينو]‎ - 4([ -7 + -4( + (ST) ‏حمض‎ 7 ‏-؟- أوكسو إيشوكسى { فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك.‎ ١٠١ SY ‏[بزيل (4 - كلورو بزيل) أمينو]‎ = - 4( r= )87( ‏حمض‎ ١4 ‏إيشوكسى بروبانويك.‎ YT ‏إيشوكسى4 فينيل)‎ Ne = ‏أميبو]‎ (Uae ‏فلورو‎ =) (eit ‏[(؛ - كلورو‎ =} =) 7 (ST) ‏حمض‎ 7 ‏أوكسو إيشوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.‎ -" ١7 - ‏أمينو]‎ (Jv ‏كلورو‎ - 4( (bv ‏ل( 7- [(4 - برومو‎ - 4( © (SY) ‏حمض‎ VA ‏أوكسو إيش وكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.‎ -" ١١ ‏داى فلورو بؤيل)‎ -4 »7( (Ju ‏كلورو‎ =H] =Y} -4( 7 (ST) ‏حمض‎ ٠ ‏أمينو| -7- أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) = إيثوكسى بروبانويك.‎ ١١١ ‏(تراى‎ -4[ (em ‏ميثيل‎ =} =) -4[ =v ‏-؟- إيشوكسى‎ (SY) ‏حمض‎ 7 ‏فلورو ميثيل) بتزيل] أمينو --؟- أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك.‎ ١», ‏[؛ - (تراى‎ (bj ‏ميثيل‎ - 4(( -( -4[ =v ‏--؟- إيشوكسى‎ (SY) ‏ا حمض‎ 4 ‏فينيل) بروبانويك.‎ {J ‏أوكسو‎ =v ‏أمينو‎ [he ) ‏فلورو ميثوكسى‎ ٠
    NO Jt -4( ‏إيشوكسى <+- ( - 1 7- ])0— إيثيل بزؤيل)‎ Y= (SY) ‏حمض‎ 75 ‏فينيل) بروبانويك.‎ {Jl ‏بتزيل) أمينو --7- أو كسو‎ ١١ - [ol (ee ‏بيوتيل بتزيل) )8 - ميثيل‎ —t=8)] =Y} - ( 7 (SY) ‏حمض‎ YA ‏إيثوكسى بروبانويك.‎ YT ‏؟- أوكسو إيثوكسى ) فينيل)‎ 84 -4( (him ‏أيزوبيوتيل‎ - 4([ -7 ( - 4( r= ‏إيشوكسى‎ -7-- (ST) ‏حمض‎ ٠ ‏فينيل) بروبانويك.‎ {Ua ‏أمينو --7- أ وكسو‎ (Jogo ‏ميثيل‎ AR ‏أوكسر‎ -7- al ‏ميثيل بزيل)‎ - 4( hie] —Y) - 4( v= (SY) ‏حمض‎ 7 ‏فينيل) -7- إيثوكسى بروبانويك.‎ {Sa rT ‏[؛ - فلورو بتزيل) (؟- متيل‎ -7 1 - 4( v= ST -7-- (SY) ‏حمض‎ TE ‏بزيل) أمينو -؟- أوكسو إيثيل) فينيل) بروبانويك.‎ Yo - [el ‏ميثيل ببزيل)‎ - 8) (Jew ‏(؟- (7- [(4 - كلورو‎ -¥— (SY) ‏حمض‎ 5 ‏أو كسو إيث و كسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.‎ -" VYV ‏أمينو] --؟-‎ (oi ‏ميثيل‎ =) (ee ‏برومو‎ - 4([ -7 ( - 4( -¥— (SY) ‏حمض‎ ATA ‏إيشوكسى بروبانويك.‎ YT ‏أوكسو إيشوكسى4 فينيل)‎ - 4 (Jem Jie = 4( ‏داى فلورو بتزيل)‎ - 4 ([ -7( -( -+- (ST) ‏حمض‎ 6 ‏أمينو| --7- أوكسو إيثوكسى ) فينيل) --7- إيثوكسى بروبانويك.‎ ١١ (V) ‏مستحضر صيدلان يشتمل على مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من‎ -+ ١ “> ‏إلى )0( فى خليط مع مواد مساعدة و/أو مواد مخففة و/أو مواد حاملة.‎ " ‏طريقة لعلاج أو الوقاية من اضطرابات الدهون (اضطراب الدهون فى السدم)‎ -# ١ ‏سواء كانت مصاحبة لمقاومة للإنسولين أو لا» وتشتمل الطريقة الملذركورة على‎ 7 ‏إعطاء مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من (1) إلى )0( لثدي فى حاجة لذلك.‎ ٠
    ‎١١١1 -‏ - ‎١٠ © Pp,‏ 8- استخدام مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من (1) إلى )0( فى تصنيع عقار
    ‎Y‏ لعلاج اضطرابات الدهون (اضطراب الدهون فى الدم) سواء كانت مصاحبة لمقاومة ‎Y‏ للإنسولين ‎of‏ لا
    ‏زا ‎١‏ 4- طريقة لعلاج أو الوقاية من مرض السكر من النوع ‎oY‏ تشتمل على إعطاء كمية فعالة من مركب الصيغة (1) طبقا لأى من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )2( لثدي فى حاجة لذلك.
    ‎)١( ‏تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب طبقا لأى من عناصر الحماية من‎ -٠١ ١ 1 SN
    ‏و 3
    ‏تت " إلى )0( مندمج مع عامل علاجى آخر مفيد فى علاج اضطرابات مصاحبة لمرو وتقدم التصلب العصيدى مثل ارتفاع ضغط الدم وزيادة الدهون فى الدم واضطراب ؛ الدهون 3 الدم ومرض السكر والسمنة.
SA04250168A 2003-06-18 2004-06-16 أملاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات حمض كربوكسيلي SA04250168A (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0314079.5A GB0314079D0 (en) 2003-06-18 2003-06-18 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA04250168A true SA04250168A (ar) 2005-12-03

Family

ID=27636750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA04250168A SA04250168A (ar) 2003-06-18 2004-06-16 أملاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات حمض كربوكسيلي

Country Status (22)

Country Link
US (4) US20050148656A1 (ar)
EP (2) EP1676833A1 (ar)
JP (2) JP2006527730A (ar)
KR (1) KR20060027349A (ar)
CN (2) CN101239928A (ar)
AR (1) AR044799A1 (ar)
AU (1) AU2004249409B2 (ar)
BR (1) BRPI0411484A (ar)
CA (1) CA2528234A1 (ar)
CO (1) CO5650227A2 (ar)
GB (1) GB0314079D0 (ar)
IL (1) IL172170A0 (ar)
IS (1) IS8233A (ar)
MX (1) MXPA05013712A (ar)
MY (1) MY142830A (ar)
NO (1) NO20055892L (ar)
RU (1) RU2005138592A (ar)
SA (1) SA04250168A (ar)
TW (1) TW200503674A (ar)
UY (1) UY28369A1 (ar)
WO (1) WO2004113270A2 (ar)
ZA (1) ZA200510195B (ar)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0209467D0 (en) * 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0304194D0 (en) * 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2549008A1 (en) * 2003-12-15 2005-07-07 Eli Lilly And Company Selective peroxisome proliferator activated receptor modulators
FR2875805B1 (fr) * 2004-09-27 2006-12-29 Genfit S A Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations
US20090036489A1 (en) * 2005-03-22 2009-02-05 Masahiro Nomura Novel Cyclic Aminophenylalkanoic Acid Derivative
ES2382876T3 (es) 2005-05-31 2012-06-14 Pfizer, Inc. Compuestos de ariloxi-N-biciclometil-acetamida sustituidos como antagonistas de VR1
WO2007004957A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Astrazeneca Ab Novel crystalline form
KR100828891B1 (ko) * 2006-02-23 2008-05-09 엘지이노텍 주식회사 Ｌｅｄ 패키지
JP2008239616A (ja) * 2007-02-28 2008-10-09 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk Ｈｄｌ上昇剤
IE20070928A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-30 Giuliani Int Ltd Multi target ligands
MX366925B (es) 2010-11-04 2019-07-31 Albireo Ab Inhibidores de ibat para el tratamiento de enfermedades hepaticas.
CN103201279A (zh) 2010-11-05 2013-07-10 赛诺米克斯公司 作为trpm8的调节剂有用的化合物
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
CA2952406A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Ea Pharma Co., Ltd. Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
BR112018006471B1 (pt) 2015-10-01 2024-02-27 Senomyx, Inc Composto, composição, método de modular o membro de melastina do canal potencial do receptor transitório 8 (trpm8), método de modular a sensação de resfrescância de uma composição e método de induzir uma sensação de refrescância em um ser humano ou animal
CN108601744B (zh) 2016-02-09 2022-01-04 阿尔比里奥公司 口服考来烯胺制剂及其用途
JP6954927B2 (ja) 2016-02-09 2021-10-27 アルビレオ・アクチボラグ 経口コレスチラミン製剤及びその使用
CA3011595C (en) 2016-02-09 2024-01-02 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
CN111032019B (zh) 2017-08-09 2022-07-05 阿尔比里奥公司 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途
JP7391048B2 (ja) 2018-06-05 2023-12-04 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
KR20210024033A (ko) 2018-06-20 2021-03-04 알비레오 에이비 오데빅시바트의 약학 제제
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
SG11202108566VA (en) 2019-02-06 2021-09-29 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
JP7665621B2 (ja) 2019-12-04 2025-04-21 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
WO2021110885A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3158195A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Per-Goran Gillberg Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN114786772B (zh) 2019-12-04 2024-04-09 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
CA3158181A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
ES3002777T3 (en) 2020-08-03 2025-03-07 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
BR112023010799A2 (pt) 2020-12-04 2023-10-03 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares
CN117412955A (zh) 2021-06-03 2024-01-16 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US244698A (en) * 1881-07-19 wallis
DE266121C (ar) *
BE489216A (ar) * 1948-06-05 1900-01-01
US2928840A (en) * 1958-11-26 1960-03-15 Us Vitamin Pharm Corp 3-(o-substituted phenyl) oxazolidinediones and process therefor
US3244698A (en) * 1962-10-04 1966-04-05 Hoffmann La Roche 1, 4-benzodiazepines
GB1081471A (en) * 1963-09-13 1967-08-31 Stauffer Chemical Co Glycol amide derivatives and use thereof in controlling weed growth
US3244398A (en) * 1963-10-28 1966-04-05 Scaramucci Domer Composite seat ball valve
AT307640B (de) * 1970-06-18 1973-05-25 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen 17-Aza-steroiden und deren Salzen
BE792364A (fr) * 1971-12-06 1973-06-06 Basf Ag Derives de substitution du sulfonylglycolanilide
DE2349256C2 (de) * 1973-10-01 1985-08-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 0-Alkylsulfonyl-glykolsäureanilide und diese enthaltende Herbizide
DE2828222A1 (de) * 1978-06-28 1980-01-10 Bayer Ag Gegenmittel zum schutz von kulturpflanzen vor schaedigungen durch herbizide
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
US5312924A (en) 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
US5216167A (en) 1983-12-30 1993-06-01 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
US5210208A (en) * 1990-09-24 1993-05-11 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Disubstituted aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
US5958792A (en) 1995-06-07 1999-09-28 Chiron Corporation Combinatorial libraries of substrate-bound cyclic organic compounds
JPH10287634A (ja) * 1997-04-11 1998-10-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体
AU749132B2 (en) 1997-08-28 2002-06-20 Biovitrum Ab Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
US6410585B1 (en) * 1997-08-28 2002-06-25 Scott D. Larsen Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
AU1457299A (en) 1997-11-12 1999-05-31 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel signal transduction inhibitors, compositions containing them
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
PL351898A1 (en) 1999-04-06 2003-06-30 Sankyo Co O-substituted derivatives of carboxylic acids
AU3670900A (en) 1999-04-08 2000-11-14 Sankyo Company Limited Substituted fused imidazole derivatives
AU4139600A (en) 1999-04-14 2000-11-14 University Of British Columbia, The 1,3-dipolar cycloadditions to polypyrrolic macrocycles
AU3958200A (en) 1999-04-20 2000-11-02 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
HRP20010795A2 (en) 1999-04-28 2003-02-28 Aventis Pharma Gmbh Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
JP4618845B2 (ja) 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
TWI284639B (en) * 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
JP2001261612A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
UA82048C2 (uk) * 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом
AU2002222550A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
AU2002222552A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
MXPA03007284A (es) 2001-02-15 2003-12-04 Pfizer Prod Inc Agonistas de receptor activador del proliferador de peroxisomas.
WO2002083616A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Sankyo Company, Limited α-SUBSTITUTED φ-ARYLFATTY ACID DERIVATIVE
GB0314079D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) * 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN1662487A (zh) * 2002-06-19 2005-08-31 伊莱利利公司 酰胺连接基过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂
GB0314136D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314134D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314129D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
US7488844B2 (en) 2009-02-10
IL172170A0 (en) 2009-02-11
US20050282822A1 (en) 2005-12-22
MY142830A (en) 2011-01-14
CN1835913A (zh) 2006-09-20
JP2006298925A (ja) 2006-11-02
US20060258866A1 (en) 2006-11-16
CO5650227A2 (es) 2006-06-30
WO2004113270A3 (en) 2005-03-31
MXPA05013712A (es) 2006-03-08
AR044799A1 (es) 2005-10-05
BRPI0411484A (pt) 2006-07-25
TW200503674A (en) 2005-02-01
ZA200510195B (en) 2007-01-31
AU2004249409A1 (en) 2004-12-29
RU2005138592A (ru) 2006-07-27
EP1676833A1 (en) 2006-07-05
GB0314079D0 (en) 2003-07-23
KR20060027349A (ko) 2006-03-27
JP2006527730A (ja) 2006-12-07
US20050148656A1 (en) 2005-07-07
EP1675820A2 (en) 2006-07-05
WO2004113270A2 (en) 2004-12-29
AU2004249409B2 (en) 2008-05-29
CA2528234A1 (en) 2004-12-29
CN101239928A (zh) 2008-08-13
US20070244198A1 (en) 2007-10-18
NO20055892L (no) 2006-01-06
UY28369A1 (es) 2005-01-31
IS8233A (is) 2006-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7184988B2 (ja) チエノピリミジンジオンａｃｃ阻害剤の固体形態およびその生成のための方法
AU2024216489A1 (en) Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
US10633394B2 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
US11111210B2 (en) Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them
SA98190557A (ar) مشتقات n- أرويل فينيل ألانين.
WO2005115975A1 (ja) アリールアルキルアミン化合物及びその製法
JP6754777B2 (ja) ＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）モジュレーター
SA04250427A (ar) مشتقات ثاني فينيل أزيتيدون
TW200306844A (en) Chemical compounds
KR20240019063A (ko) 펜알킬아민 및 이의 제조 및 사용 방법
SG186839A1 (en) Novel calcium salts of compound as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
JP2015517544A (ja) 置換ピペリジノアセトアミドおよびその使用
HU230061B1 (hu) Cikloalkénszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk
CN113801073B (zh) 14-氯-β-榄香烯一氧化氮供体型衍生物及其制备和应用
SA07280271B1 (ar) مركبات إميدازو آزيبينون لعلاج التصلب العصيدي المتعدد والتهاب المفاصل الروماتويدي
EP1661882B1 (en) Compound having anti-HCV activity and process for producing the same
US10238623B2 (en) C14-hydroxyl esterified amino acid derivative of triptolide, and preparation method and use thereof
KR20240145010A (ko) Klf2 유도제 및 이의 사용 방법
JP2023544089A (ja) 赤血球障害および炎症性疾患の処置のためのテトラヒドロイソキノリン誘導体
TWI537245B (zh) 用於治療自體免疫發炎疾病之化合物
CN103450164B (zh) 格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途
JPH09301953A (ja) マロン酸ジアミド誘導体及びその用途
WO2024147153A1 (en) Peptide-histidinal conjugates as an anti-malarial agents
JP2025028962A (ja) 化合物およびそれを利用した医薬
CN118619903A (zh) 一种不饱和内酯类化合物及其制备方法和用途