SA04250427A - مشتقات ثاني فينيل أزيتيدون - Google Patents

Abstract

مركب بالصيغة (I):( المجموعات المتغيرة هي كما تم وصفها ضمن هذه الوثيقة) حيث يتم وصف أملاح مقبولة صيدليا، أو تذاوبات، أو تذاوبات من مثل هذه الأملاح، أو عقاقير أولية منها واستعمالها كمثبطات لامتصاص الكولسترول لمعالجة فرط الدهون في الدم. كما يتم أيضا وصف عمليات لتصنيعها بالإضافة إلى تراكيب صيدلية محتوية عليها.

Description

VS

‏مشتقات ثاني فينيل أزيتيدون‎ ‏الوصف الكامل‎ : ‏خلفية الاختراع‎ ‏يتعلق هذا الاختراع بمشتقات ؟- أزيتيدينون» أو أملاح منها مقبولة صيدلياً؛‎ ‏وتذاوبات» وتذاوبات من مثل هذه الأملاح وعقارات أولية. تمتلك مركبات ؟- أزيتيدينون‎ ‏حالات‎ idle ‏لها قيمة عالية في‎ Ob ‏هذه نشاطاً مثبطأً لامتصاص الكولسترول ووفقا لذلك‎ ‏الأمراض المتعلقة بالحالات الخاصة بفرط الدهون في الدم. وهي بالتالي ذات فائدة في طرق‎ ٠ ‏كالإنسان. كما يتعلق الاختراع بعمليات لتصنيع‎ QU ‏الحيوانات ذوات الدم‎ aden ‏مشتقات ؟- أزيتيدينون المذكورة» وتراكيب صيدلية تحتوي عليها واستخدامها في تصنيع‎ ‏كالإنسان. وتتعلق وجهة‎ UH ‏أدوية لتثبيط امتصاص الكولسترول في الحيوانات ذوات الدم‎ ‏إضافية لهذا الاختراع باستعمال مركبات الاختراع في معالجة حالات اضطراب التطور‎ ‏الدهي.‎ ٠ ‏رئيسياً للوفاة والمرضية في العلم‎ Lo ‏مرض التصلب العُصيدي للشريان الإكليلي‎ Be ‏الغربي بالإضافة إلى استترزاف هام في مصادر الرعاية الصحية. ومن المعروف أن حالات فوط‎ ‏الدهون في الدم المترافقة مع تراكيز مرتفعة من الكولسترول الإجمالي وكولسترول البروتين‎ ‏هي عوامل خطر رئيسية لأمراض التصلب العصيدي القلبية‎ (LDL ) ‏الشحمي خفيض الكثافة‎ ‏أسمان‎ Conorary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View JW ‏على سبيل‎ ٠

Diabetes? ‏و‎ VATA 1170 ‏وآخرون؛ نسخة 1489 نب‎ g ‏جي وكارمينا آر كولين‎ and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American

A949 ‏نسخة‎ (0g, tT y ‏غرندي إس وبينجامين أي وبوركي جي‎ Heart Association ‏إ:‎ ‎CARRE TARE ‏يعتمد تركيز كولسترول البلازما على الاتزان المُدمج للمسارات باطنية وخارجية‎ 7 ‏النمو لأيض الكولسترول. في المسارات باطنية التمو» يتم بناء الكولسترول بواسطة الكبد‎

دسم - والأنسجة الكبدية الإضافية ويدخل إلى الدورة الدموية كبروتين دهي أو يتم إفرازه في الصفراء ( المرارة). أما في المسارات خارجية النمو فإنه يتم امتصاص الكولسترول من المصادر ذات العلاقة بالحمية وتلك الخاصة بالصفراء في المعي ويدخل الدورة الدموية كمكون دقّلت كيلوسيّة. سيؤثر التغيير في أي من المسارين في تركيز البلازما من الكولسترول. ° ومع ذلك فإن الآلية الدقيقة الى يتم من خاللها امتصاص الكولسترول من المعي غير واضحة بعد. تُغضي الفرضية الأصلية بأن الكولسترول يعبر المعي بواسطة انتشار غير مُحدّد. ولكن الدراسات الحديثة تقترح أن هناك نواقل معينة تُساهم في امتصاص الكولسترول المعوي. ‎Bil)‏ على سبيل الثال في ‎New molecular targets for cholesterol- lowering‏ ‎therapy‏ إزات» و إن إن» و ديشازير» و إم إي و لوس- ميتشيل دي إس ‎YAY JPET‏ (Yoon ‏سنة‎ 77١ -آا١‎ 0٠ ‏وتدن حالة‎ (LDL) ‏تم تأسيس رابطة بين انخفاض الكولسترول الإجمالي وكولسترول‎ ‏مرض الشريان الإكليلي» وتم استخدام أنواع متعددة من العوامل الصيدلية لضبط كولسترول‎ ‏هناك خيارات رئيسية لتنظيم كولسترول البلازما وتشتمل على ( أ عرقلة بناء‎ foal ‏على سبيل المثال ستاتينات‎ (HMG-CoA ‏الكولسترول بواسطة العوامل كمثبطات ريدكتاز‎ ‏مثل سيمفاستين وفلوفاستين؛ واليّ تعزز إزالة الكولسترول من البلازما بواس8طة التنظيم‎

Gs ‏و )©( عرقلة امتصاص حمض الصفراء بواسطة عوامل معينة‎ LDL ‏العلوي لمستقبلات‎ ‏تتسبب في إفراز متزايد لحمض الصفراء وبناء أحماض الصفراء من الكولسترول مع عوامل‎ ‏كروابط حمض الصفراء؛ كالراتنجات ومن الأمثلة عليها الكوليستير أمين و الكوليستيبول؛ و‎ ‏بواسطة مثبطات امتصاص‎ Jy i SS ‏ج) عن طريق عرقلة الامتصاص العوي‎ ( (HDL ) ‏الكولسترول الانتقائي. كما تم توظيف عوامل رفع البروتين الشحمي مرتفع الكثافة‎ ٠ كممائلات ‎Sl pd‏ حمض النيكوتينيك. حي مع النطاق المتنوع الحالي للعوامل العلاجية؛ ‎OB‏ نسبة هامة من عدد السكان المصابين بفرط كولسترول الدم لا يكونون قادرين على الوصول إلى مستويات الكولسترول ‎sige.)‏ أو إما أن تفاعلات العقار أو أمان العقار تحول دون الاستعمال طويل الأمد اللازم

‎og -‏ - للوصول إلى مستويات الكولسترول المُستهدفة. وبناء عليه فإنه ما زالت هناك حاجة لتطوير عوامل إضافية تكون أكثر ‎allel‏ وذات آثار جانبية أقل. تم وصف المركبات الي تمتلك هذا النشاط المثبط لامتصاص الكولسترول؛ انظر على سبيل ‎JU‏ في براءة الاختراع الدولية ‎AT) YEA‏ وبراءة الاختراع الدولية م ‎AEVY‏ ‎٠‏ وبراءة الاختراع الدولية 36/080877 وبراءة الاختراع الدولية 8/71774» وبراءة الاختراع الدولية 871/97 7/ه 8» وبراءة الاختراع الدولية 077 ‎a EA FIRES AR‏ الدولية ‎٠‏ 45/1848 وبراءة الاختراع الدولية 4808 ‎(AV)‏ وبراءة الاحتراع الدولية ا ‎»٠‏ وبراءة الاخستراع الدولية 07/900060 وبراءة الاختراع الدولية محم ‎»٠‏ وبراءة الاختراع الدولية 07/900860 وبراءة الاختراع الدولية ‎٠‏ كلحفخحطا ¥ ‎co‏ وبراءة الاختراع الدولية ‎[oooh‏ 4 وبراءة الاختراع الدولية 4/04 0 وبراءة الاختراع الدولية 04/000856 وبراءة الاختراع الأمريكية 018 وبراءة الاختراع الأمريكية 5717116 وبراءة الاختراع الأمريكية ‎.22877/77١‏

‏وصف عام للاختراع ‎١٠‏ بَبِيَ الاختراع الراهن على اكتشاف ينص على أن مشتقات 7- أزيتيدينون ‎Aland bf‏ الكولسترول بشكل مثير للدهشة. ويتوقع أن مثل هذه الخصائص ستكون ذات قيمة في معالجة حالات الأمراض المترافقة مع حالات فرط الدهون في الدم. كما أن مركبات الاختراع الراهن لم يتم الكشف عنها في أي من الطلبات السابقة ولقد وجدنا أن مركبات الاختراع الراهن تمتلك مخططات أيضية متعلقة بعلم السموم مفيدة وفعالة وال تجعلها مناسبة ‎٠ |ّ‏ على وجه الخصوص في التصريف داخل جسم الكائن الحي للحيوانات ذوات الدم ‎Od‏ ‏كالإنسان . ‎Joy‏ وجه التحديد ‎OB‏ مركبات معينة للاختراع الرامن ‎olf‏ امتصاصاً منخفضا إذا ما قورنت بالتقنية السابقة بينما تبقي على ‎SRT‏ ا على تثبيط امتصاص

‏الكولسترول.

ده - ‎(as‏ لما سبق فقد تم تقديم مركب الصيغة (1): 3 نا 1 0 | ‎OH‏ ‎١ ]‏ ندم ‎RN | = 0 # =‏ حص كن ‎LAL‏ ض 0 حيث: لع هي هيدروجين» أو م© الكيل» أو ‎Cas‏ الكيل حلقي أو أريل؛ حيث يمعكن أن ‎٠‏ يحمل يرج ألكيل المذكور بديلاً اختياريا من واحدة أو ‎ST‏ من هيدر وكسي؛ أو ‎tel‏ أو غواندينو» أو كربامويل» أو كربوكسي؛ أو ‎Cu‏ الكوكسي؛ أو 77 زمر ألكيل) أمينرء أو ان 77 (مر© الكيل» أمينو» أو ‎SI CoCr‏ كربونيل أمينو» أو ‎JS Cus‏ 0(5)) حيث أ هي ‎<٠‏ 7» أو ‎Cars‏ ألكيل حلقي أو أريل؛ وحيث يمكن أن تحمل أي بجموعة أريل بديلاً أو بديلين اثنين اختياريين يتم اختيارهما من هالوء أو هيدرو ‎(eS‏ أو من ألكيل 3 ‎Crs‏ ‎ve‏ ألك و كسي؛ ‎LPR HR‏ بشكل مستقل إما هيدروجين؛ أو ‎Cr‏ ألكيل متفرع أو خطيء أو يبن ألكيل حلقي أو أريل؛ حيث يمكن أن يحمل ‎NA‏ ألكيل المذكور بديلاً اختيارياً من واحدة أو أكثر من هيدر وكسي؛ أو أمينو» أو غواندينو» أو سيانو» أو كربامويل» أو كربوركسي 3 ‎Crs‏ ‏ألك و كسي؛ أو أريل ‎Cis‏ ألك و كسي؛ ‎Jf‏ (©- يعي ‎Si‏ أر تدم ‎(SI‏ أميني ‎Nf‏ ‎CN ٠ |‏ الكيل» ‎el‏ أو ‎JSUT Cus‏ 0(8) » أو ‎Cave‏ الكيل حلقي» أو أريل أو أريل ‎Cro‏ ‏ألكيل 05 حيث أ هي ‎$Y - ٠‏ وحيث يمكن أن تحمل أي بجموعة أريل بديلاً أو بديلين اثنين اختياريين يتم اخحتيارهما من هالو» أو هيدر وكسي؛ أو ‎Crs‏ ألكيل أو ‎Cup‏ الكو كسي؛ تع هي هيدروجين» أو ‎(JST‏ أر هالو» ‎Cu‏ الكوكسي أو ‎Crs‏ الكيل 5-؛

‎R*‏ هي هيدروجين» أو هالو أو ‎Cis‏ ألكو كسي؛ ‎BS‏ هي ‎commen‏ أو ‎Cu‏ ألكيل» أو أريل ي© ‎JST‏ ‏حيث قد تُشكل ع و ع حلقة من ؟١- ‎Y‏ ذرات كربون وحيث قد تشكّل شع و كج حلقة من ‎=F‏ 16 ذرات كربون؛

0 أو ملح مقبول صيدليا أو تذاوب» أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا الملح؛ أو ‎Jf las‏ منه؟ بشرط ألا يكون المركب المذكور هو ؟- (ع )-4 - زع ‎-١-)‏ ( فينيل)-؟- ‎)=Y]‏ = فلورو فينيل)-7- هيدر و كسي إيثيل كبريتانيل]-؛ - [4 -( 7 ( ل زنع ‎-١-)‏ ( كربوكسي- ‎=X‏ ( هيدر وكسي) ‎[Jd‏ كربامويل ميثيل) كربامويل ميشوكسي) فينيل] أزيتيدلين- ؟- ون؛ أو ‎=m] SY) TVR) (R=‏ فلورو فينيل)-؟- هيدروكسي

‎٠‏ إثيل كبرتايل]-؛ - ( 4-[ ريع ‎TN =(©) NPP‏ ( كرب وكمسي -؟- ( هيدر و كسي) إيثيل] كربامويل ) ‎(ee‏ كربامويل ميث ‎[oS‏ فينيل) أزيتيدين-7- ‎Oy‏ ‏3 إحدى وجهات الاختراع € ‎A‏ مركب بالصيغة ‎VI‏ ‎RB RE‏ 3 ا ال ‎oe‏ 08 ‎ON ! ’ \ OH‏ ل 12 5 ‎RO‏ 8م 1 ‎XT‏ م م ~~ 4 3 حير 4 ‎Fg!‏ ‏11 ‏حيث يتم تعريف المجموعات المتغيرة في الشكل أعلاه كما في الصيغة (0). كما ينطبق ما كر ‎٠ ِ:‏ سابقا للصيغة ‎(D)‏ على الصيغة ( 711) أيضاً ( باستشاء مخططات ‎idee‏ ريغاردينغثي ‎regardengthe‏ فيما يلي) . في إحدى وجهات الاختراع ‎ROSS‏ هي هيدروجين. ووفقا لوجهة أخرى للاختراع؛ تكون ‎RZ‏ هي هيدروجين» أو ير ‎JSUT‏ متفرع أو خطي؛ أو .© ألكيل حلقي أو أريل؛

حيث يمكن أن يحمل يرح ألكيل المذكور بديلاً اختيارياً من واحدة أو أكثر من هيدروكسي؛ أو أمينر» يرح ‎JST‏ 08( حيث أ هي ‎-٠١‏ ؟؛ أو ‎Cong‏ ألكيل حلقي أو أريل؛ وحيث 555 أن تحمل أي بجموعة أريل بديلاً من هيدرو كسي . ووفقا لوجهة أخرى للاختراع» تكون ث8 هي هيدروجين؛ أو ميش وكسي؛ أو الكيل» ©- بح الكيل على سبيل المثال؛ أي مييل أو . ‎Jl ٠‏ ميثيل على سبيل المثال» أو هالوجين» كلور أو فلور على سبيل المثال. وفققا لوجهة أخرى للاختراع تكون 184 هي هيدروجين أو هالو كلور أو فلور على سبيل ‎Jul‏ . ووفقا لوجهة إضافية للاختراع تكون ‎R®‏ هي هيدروجين؛ أو أريل ‎Cis‏ أو تشكل ‎R?‏ ‏وك حلقة من ‎-T‏ ذرات كربون. وفقا لإحدى وجهات الاختراع تكون ل18 هي هيدروجين؛ و 182 هي ‎Cus‏ الكيل متفرع أر ‎٠‏ خطيء أو موه الكيل حلقي يحمل بديلاً اختيارياء ‎GR‏ 184 هما هالوء و ‎AR‏ هيدروجين أو مرح ‎ARC (SH‏ هيدروجين. ٍ يقدم الاختراع أيضاً واحدة أو ‎Ky‏ من ‎ols‏ يتم اختيارها من: ‎JN‏ [4 -زر ‎SV -®RY RY‏ (4 - فلورو ‎(Ji‏ ( [7-( 4 - فلورو فينيل)-؟- هيدرو كسي إينيل] »{ -4- أوكسو أزيتيدين- - فينو كسي] أسيتيل { غلايسيل] - ‎-N°‏ ‎ie‏ سيتيا - ‎=D‏ لايسين؛ ‎4(-١‏ - فلورو فينيل)-7- (68-[7- (4 - فلورو == هيدر وكسي إيثيل يبو ]- ‎fr) -4‏ -[- 0<[ 9( فينيل-١-‏ (8ج-( كرب وكسي) ‎[Jt‏ كربامويل ‎{Jer‏ ‏كربامويل ميثوكسي] ‎{Jed‏ أزيتيدين-7- ون؛ ‎}-N‏ ]¢ -(ل ‎-١-)87 RY‏ (4 - فلورو ‎T(J‏ ( [7-( ؛4- فلورو فينيل)-؟- ‎٠‏ هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين- "- يل) فين وكسي] أسيتيل) غلايسسيل- -فالين؛

‎A —_‏ _ ‎SV -®Y RY )-t] JN‏ (4 - فلورو فينيل-؟- ‎J‏ [73-( 4 - فلورو فينيل)-؟-. هيدر وكسي إيثيل] نيوا -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- ([-تيروسين؟؛ بل ‎RY Y=]‏ 87ج-١-‏ (4 - فلورو ‎T(J‏ ( [3-7 - فلورو فينيل)-؟- ‎٠‏ هيدروكسي إيثيل] نيو -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- ©-برولين؛ بر [4 -(ل ‎١-87 RY‏ - (4 - فلورو فينيل)-7- ‎J‏ [3-73 4- فلورو فينيل)-؟- هيدرو كسي إيثيل] نيوا -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- -لايسين؛ ‎0٠‏ لل [ -زل ‎SV =@®RY RY‏ (4- فلورو ‎T(t‏ ( [7-هيدروكسي-؟- )8 ميش وكسي فينيل) إيثيل| ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- ‎(Jr‏ فيتوركسي] ‎{Jil‏ ‏غلايسيل- ‎=D‏ فالين؛ ‎JN‏ [4 -زل ‎SV -@RY RY‏ (4 - فلورو فينيل)-*- ( [3- - فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] نيو -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينركسي] أسيتيل) غلايسيل- ‎١‏ ؟- بيوتيل نورليوسين؛ ‎SV RY RY Y=] JN‏ (4 - فلورو فينيل-3- ( [3-( 4- فلورو فينيل)-؟- هيدر و كسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينو كسي] أسيتيل) غلإيسيل- 5-ميثيل-.1آ- سيستين؛ : ل [4 زد ‎SV -®Y RY‏ (4 - كلورو ‎ (-7[ ( oT‏ - كلورو فينيل)-؟- © هيدروكسي إيثيل] ثيوة -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- ٠-هيكسيل‏ حلقي- ©- ألانين؛

‎JN‏ [4 -زل ‎SV RY RY‏ (4- فلورو فينيل)-؟- } [7- - فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- ‎Jenny‏ حلقي- ‎=D‏ ألانين؛ ‎SV -RY RY ))-¢] JN‏ (4 - فلورو فينيل)-7- } [3-7 4 - فلورو فينيل)-؟- ° هيدرو كسي ‎[Jz‏ نيو -4- أوكسو أزيتيدين- "- يل) فينو كسي] أسيتيل) غلايسيل - - ميثيل ليوسين؛ بل [4-زر ‎١-87 RY‏ - (4 - فلورو فينيل)-7- } [3-7 4- فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو ) -4 - أوكسو أزيتيدين- 7- يل) فينو كسي] أسيتيل) -1- الانيل- ‎—D‏ فالين؛ ‎JN‏ [: -زل ‎-١-87 RY‏ (4 - فلورو فينيل)-7؟- ( [7-هيدر و كسي- ؟- ‎Jie)‏ ‏فينيل) إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- ‎D‏ ‏فالين؛ ‏تل ‎RY ))-t]‏ 87م-١-‏ (4 - كلورو ‎T(J‏ [7-( 4 - كلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو ) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتيل) ‎Jee‏ = ‎-D ٠‏ فالين؛ تل [4 -زر ‎RY‏ 87م-١-‏ (4 - كلورو ‎Toda‏ ( [3-7 - كلورو فينيل)-؟- هيدرو كسي إيثيل] ثيو)-؛ - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينو كسي] أسيتيل) غلايسيل- "-ميئيل-0- فالين؛ ‎SV RT RY Y=] JN :‏ (4 - فلورو ‎T(J‏ ( [3-( = فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- ؟*- (7- ‎=D = Ju‏ ألانين؛

س١‏ - ‎JN‏ [4-زز ‎SV RY RY‏ )8 - فلورو فينيلم-3؟- ( [7-( 4- فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- »- ميثيل- ©- فالين؛ تح ل ‎١-8 RY ))-t]‏ - (4- فلورو ‎)=Y] J Y(t‏ 4- فلورو فينيل)-؟- ‎٠‏ هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينركسي] أسيتيل) غلايسيل- ‎—(RO (SE (RY) |‏ 7 4 0 - رابع هيدرو كسي- ‎=D‏ نورليوسين؛ تل [ -زل ‎SV -®RY RY‏ )8 - فلورو فينيل)-7- ( [7-( 4 - فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينركسي] أسيتيل) ‎N=‏ ‏*- ثان ميثيل ألانين؛ ‎SV -RY RY] JN‏ ( - فلورو فينيل)-؟- ( ( ؟-هيدروكسي-؟- ]= ) ميثيل ثيو) فينيل] ‎{Jd‏ ثيوى- ‏ - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل] فيتوركسي) أسيتيل غلايسيل- #- ميئيل- ‎=D‏ فالين؛ “م 8ل [4 -زل ‎SV -@®Y RY‏ (4 - فلورو فينيلم-7- ( [7-( 4 - فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- ‎٠ ١‏ 4-5 - ميثيل بيتزيل)- ‎=D‏ سيستين؛ ال [4-زل ‎SV -@®Y RY‏ (4 - فلورو فينيل)-؟- ( [7-( 4 - فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] 8{ -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- 5-( ثيث- بيوتيل)- ‎=D‏ سيستين؛ : ل [4 -زل ‎١1-87 RY‏ - (4 - فلورو فينيل)-؟- ( [7-( 4 - فلورو فينيل)-؟- ‎vs‏ غيدروكسي إيثيل] ثيو)- 4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوركسي] أسيتيل) غلإيسيل- ‎b‏ ‏ن- ‎aU‏ ميثيل- ©- فينيل ألانين.

‎١١ -‏ - في هذا التخصيص يشتمل المصطلح " الكيل" على بجموعات سلاسل الألكيل كليهما لمتفرعة و الخطية ولكن الإشارة إل بجموعات الألكيل كل على حدة مثل " بروبيل" تكون خاصة للسلاسل الخطية فقط. على سبيل ‎(JB‏ يشنتمل ‎Cu‏ ألكيل" و " يع" على

‎٠‏ البروبيل» و الأيزو بروبيل و ثيث- بيوتيل. ومع ذلك؛ فإن الإحالة إلى مجموعات الألكيل

‎٠‏ كل على حدة مثل " بروبيل" تكون خاصة بالسلاسل الخطية فقط وتكون الإشارة إلى بجموعات سلاسل الألكيل المتفرعة مثل " أيزو بروبيل" خاصة بالسلإسل المتفرعة فقط. كمد ينطبق اصطلاح مشابه على شقوق أخرى» على سبيل المثال يمكن أن يشتمل " فينيل ‎Cro‏ ‏ألكيل" على ‎ee‏ فينيل إيثيل و 7-فينيل إيثيل. كما يشير المصطلح " هالو" إلى فلوروء وكلورو؛ وبرومو ويودو.

‎٠١‏ و ليكون من المفهوم أنه أينما ورد أنه يتم اختيار البدائل الاختيارية من " مبجموعة أو أكثر" فإن هذا التعريف يتضمن البدائل جميعها الى يتم اختيارها من واحدة من المجمورعات المحدّدة أو البدائل الى يتم اختيارها من اثنتين أو ‎ST‏ من هذه المجموعات.

‏ويشير المصطلح " أريل" إلى حلقة عطرية رباعية إلى عشارية الأعضاء أحادية أو ثنائية الحلقات محتوية ‎٠‏ إلى 0 ذرات غير متجانسة يتم اختيارها بشكل مستقل من نيتروجين أو

‎١‏ أكسجين أو كبريت. ويشتمل المصطلح " أريل" على الحلقات العطرية كليهما المستبدلة أو غير المستبدلة.

‏تتضمن أمثلة على الأريلات فينيل» وبيروليل» وفيورانيل؛ وإكيدازوليل» وثالث أزوليل» ورابع أزوليل» وبيرازينيل» وبيرييدينيل» وبيريدازينيل» وبيريديل» وأيز و ‎Jail eS‏ وأ وكسازول» ‎€or ay‏ أوكسا ‎gb‏ أزوليل» أيزو ثيازوليل» وثيازوليل» ‎oY oy‏ 4- ثالث ‎٠ |ّ‏ أزوليل» وثاينيل» ونافئيل» وبيتروفيورانيل» وبيتميدازوليل» وبيتزثاينيل» وبيتزثيازوليل» ‎Feary‏ ‏أيزو ثيازوليل» وبيتز و كسازوليل» بين أيز و كسازوليل» ‎=F Ng‏ بيو ‎AS‏ أ وكسوليل؛ وإندوليل» وبيريدو إميدازوليل» وبيرعيدو إميدازوليل» وكوينوليل» وأيزو كوينوليل. وكين وكسالينيل» وكينازولينيل» وفثالازينيل» وكينولينيل ونافثيريدينيل. ‎py‏ أريل" على وجه التحديد إلى فينيل» أو ثاينيل» أو بيريديل» أو إميدازوليل أو إندوليل.

- ١» ‏تتضمن أمثلة على " يرج ألك و كسي" ميث وكسي؛ وإيشوكسي وبروبوكسي. و تتضمن‎ ‏وإشيل نيو وميثيل‎ od ‏إلى ؟" ميثيل‎ ٠ ‏حيث أ هي‎ »0(5 JSUT Cus ‏أمثلة على‎

Cre) ‏كبريترنيل. رتتضمن أملة على " لد‎ Joly ‏كبريتينيل» وإيثيل كبريتينيل» وميسيل‎ dl (SI Cry NNT ‏أمينو" ميثيل أمينو وإيثيل أمينو. وتتضمن أمثلة على‎ (JS

Cos" ‏ف ثاني- 27 ميثيل أمينو؛ = 20 إيثيل) أمينو و 17 إيئيل-27- ميثيل أمينو. و يُشير‎ ‏ألك وكسي " إلى بروبيل حلقي» وبيوتيل حلقي» وبينتيل حلقي وهيكسيل حلقي.‎ ‏ملح مناسب صيدليا لمركب الاختراع» أو أي مركبات مكشوفة بهذا الصدد هرو‎

QUA ‏على سبيل المثال ملح بإضافة الحمض» حمض عضوي أو غير عضوي على سيل‎ ‏كحمض الميدر وكلوريك»؛ أو الهيدروبروميك»؛ أو الكبريتيك؛ أو الفوسفوريك»؛ أو ثالث‎ ‎٠‏ فلورو أسيتيك» أو السيتريك» أو الأسيتات» أو حمض التفاح. وبالإضافة إل ذلك فإن ملحا مقبولاً صيدلياً مناسباً لمركب الاختراع والذي يكون ‎Gam‏ بشكل واف هو ملح فلز قلوي؛ ملح الصوديوم أو البوتاسيوم على سبيل المثال» أو ملح فلز ترابي قلوي على سبيل المثال» ملح الكالسيوم أو الغنيسيوم» أو ملح الأمونيوم؛ أو ملح بقاعدة عضوية وال تُقدم أيوناً موجباً ‏مقبولاً فسيولوجياً؛ على سبيل المثال يميثيل أمين» أو 36 ميثيل أمين» أو ثالث ‎Jor‏ أمين؛ أو ‎١‏ بايبيريدين» أو مورفولين أو ثلث- ‎=X)‏ هيدر وكسي إيثيل) أمين. ‏يمكن أن يتم تصريف مركبات الصيغة ‎(I)‏ أو المركبات الأخرى المكشوفة عنها بمذا الصدد على هيئة عقار ‎Jaf‏ والذي ينحل في جسم الإنسان أو الحيوان ليَعطي مركبا بالصيغة (). وتتضمن أمثلة على العقار الأول إسترات قابلة للتحلل بالماء داخل جسم الكائن المحي وأميدات قابلة للتحلل بالماء داخل جسم الكائن الحي خاصة بمركب الصيغة (1). ‎Y.‏ المركب القابل للتحلل بالماء داخل الجسم الحي بالصيغة ()؛ أو المركبات الأخرى اللكشوف عنها بهذا الصدد؛ المحتوي على كربوكسي أو هيدرو كسي؛ هو على سبيل القال إستر مقبول صيدلياً والذي ‎inn‏ في جسم الإنسان أو الحيوان لإنتاج الحمض أو الكحول الأصل. تشتمل إسترات الكربوكسي الملائمة صيدلياً على إسترات ‎Cu‏ الكوكسي ‎Jer‏ ‏على سبيل المثال ميشو كسي ميثيل» وإسترات ‎Crs‏ ألكانويلو كسي ‎Jato‏ على سببيل ‎Jl‏

- vy ‏ألكوكسي كربونيل و كسي‎ Coa ‏إسترات بيفالويلوكسي ميثيل» وإسترات فثاليديل» وإسترات‎

A ‏هيكسيل كربونيل وكسي إيثيل حلقي؛ وإسترات‎ -١ ‏ألكيل على سبيل المثال‎ Cus ‏حلقي‎ ‏أوكسولين-‎ G6 = »١-ليثيم‎ -* ‏ثانٍ أوكسو لين-7- ونيل ميثيل على سبيل المثال‎ -» -١ ‏ألكوكسي كربونيل ركسي إيثيل على سبل المثال‎ Cus ‏ونيل ميثيل؛ وإسترات‎ -" ‏ميثوكسي كربونيل وكسي إيثيل ويمكن أن تتشكل عند أي بجموعة كرب وكسيل في مركبات‎ ٠ ‏هذا الاختراع.‎ ‏جسم الكائن الحي لمركب بالصيغة (1)؛ أو الملركبات‎ ors ‏يشتمل إستر قابل للتحلل بالماء‎ ‏هيدر وكسي على إسترات غير‎ Be pat ‏الأخرى الملكشوف عنها بهذا الصدد» المحتوي على‎ ‏عضوية كإسترات الفوسفات وإيثرات 2= أسيلوكسي ألكيل والمركبات ذات الصلة وال‎ ‏داخل جسم الكائن الحي ليطي مجموعة الهيدر وكسي الأصلية. تتألف‎ acl] ‏تنحل كنتيجة‎ ٠

Jl ‏ثاي‎ =X 7 ‏من أسيتوكسي ميثوكسي و‎ JS ‏أمثلة على إيثرات #- أسيلوكسي‎ ‏للإستر القابل للتحلل بالماء‎ AE) ‏بروبيونيل و كسي- ميثركسي. ويشتمل اختبار المجموعات‎ ‏داخل جسم الكائن الحي على الكانويل» وبيتزويل» وفينيل أسيتيل وبيتزويل يجمل بديلاً‎ ‏وألك وكسي كربونيل ( ليعطي إسترات كربونات الألكيل؛ وثاني‎ Slay ‏وفينيل أسيتيل يحمل‎ oy ‏ألكيل كربامويل‎ = (td ‏ألكيل كربامويل و 23 ( ثان الكيل أمينو‎ ٠ ‏كرباماتات)» وثان ألكيل أمينو أسيتيل وكرب وكسي أسيتيل. تتألف أمثلة على بدائل محمولة‎ ‏على البيترويل من مورفولينو وبايبيرازينو مرتبطة من ذرة نيتروجين حلقية بواسطة مجموعة‎ raged) ‏ميثيلين بالموضع الثالث أو الرابع لحلقة‎ ‏تكون قيمة مناسبة لأميد قابل للتحلل بالماء داخحل جسم الكائن الحي لمركب بالصيغة‎ ‏أو الركبات الأخرى المكشوف عنها بهذا الصدد؛ المحتوي على بجموعة كربوكسي.‎ )© | ٠ ‏ير ألكيل مثل أميد 18- ميثيل؛ أو‎ =a 28 ‏على سبيل المثال» أميد 17- مرح ألكيل أو لان‎ ol NN ‏إيثيل- 7< مثيل أر‎ Nf Je ‏ثان‎ oN Nf ‏إيشيل» أو 18 بروبيل؛»‎ oN

Je

_ \ $ —

يمكن أن يكون لبعض المركبات بالصيغة )1( مراكز انطباقية ومراكز هندسية زميرية ( مصاوغات ‎-E‏ وْ ©ج أو أي منهاء وسيكون مفهوما أن الاختراع يطوق جميع هذه اللصاوغات البصرية؛ والزمائر الفراغية الثثائية والصاوغات الهندسية الى تمتلك نشاطا مشبطا لامتصاص الكولسترول . ا

هه يتعلق هذا الاختراع ‎sb‏ 9 كل الهيغات ممائلة التر كيب لمر ‎ols‏ الصيغة )0 والي تمتلك نشاطا مثبطا لامتصاص الكولسترول.

ومن المفهوم أنه يمكن لمركبات معيّنة بالصيغة ‎(I)‏ بأن تتواجد في هيات متذاوبة بالإضافة إلى هيات غير متذاوبة كالهيئات ‎SED‏ على سبيل المثال. ومن المفهوم أن الاختراع ‎ls‏ مثل هذه الحيئات المتذاوبة جميعها وال تمتلك نشاطً ‎Unite‏ لامتصاص الكولسترول.

‎١‏ الوجهات المفضلة للاختراع هي تلك الى تتعلق بمركبات بالصيغة )1( أو ملح منها وتوفر وجهة أخرى للاختراع عملية لتحضير مركب بالصيغة (1) أو ملح منها مقبول ‎RET‏ أو تذاوبات» أو تذاوبات من مثل هذا الملح؛ أو عقار أولي منها وتتضمن هذه العملية ( وحيث تكون المجموعات المتغيرة كما تم تعريفها في الصيغة )1( ما لم ‎sao‏ دون ذلك): ‎١‏ العملية ‎:)١‏ مفاعلة مركب الصيغة (11): ‎OH‏ 2 مر / ع نل 6 ‎A‏ ‏.ا 0 ‎A,‏ 0

— \ o —

PID) ‏مع مركب بالصيغة‎

Be 0 ‏ث#خ‎ | i

NP NEN on

BT 2 o 8 © (III) ‏مجموعة يمكن استبدالها ممجموعة أخرى؛‎ AL ‏حيث‎ ‎:)17( ‏العملية 7): مفاعلة حمض بالصيغة‎ : x

OH

. 0 Mo, ; NA 85 <r oo ‏رخص‎ "> =

N

Fes ‏قير ل‎ ‏4م ص‎ o (IV)

HV) ‏أو مشتقة مُنشطة منه؛ مع أمين بالصيغة‎ : Re 1

HN ‏ان م‎

OQ Bom

MV) (VI) ‏بالصيغة‎ gr ‏العملية "أ مفاعلة‎ 1

OH

: Oo. he. JOH

A As rT 5 ‏ض 0 وا ا‎ ‏سر‎ ‎0 ‏يبد‎ ‎LL i

B® (VD)

أو مشتقة مُنشّطة ‎cate‏ مع أمين بالصيغة (1711): 88 م ال ‎om‏ <> ‎Be pe‏ ‎(VID‏ ‏العملية 4): اختزال مركب بالصيغة (17111): ‎FR?‏ ‏0 | أ« 0 3 م ~~ ‎PN‏ 1 ‎olor Re‏ م 0 ا > ‎A A‏ مسر ‎RN‏ ‏حل ‎(VIII) |‏ ‎٠‏ العملية 5): مفاعلة مركب بالصيغة ‎(IX)‏ ‏ ‎oR I ©‏ ‎NS‏ 2 ‎a 8 5 8# 5‏ - ل ‎he‏ ‏ا 4 ‎ZEN‏ ‎R‏ ‎(IX)‏ ‏مع مركب بالصيغة ‎X)‏ :

OH

RT ‏بس‎ ‎X) ‏بجموعة يمكن استبدالها ممجموعة أخرى؛‎ AL ‏حيث‎ ‎(XT) ‏العملية 7): مفاعلة المركب بالصيغة‎

Fe 0 ‏الع‎ ‎i N, oF Oey | Pp. 11 a H 8 He me

N

SH ‏بحب‎ ‎3 ‏ص‎ : 1 ‏حل‎ ‎(XI) ‎(XID) ‏بجموعة يمكن استبدالها ممجموعة أخرى؛ مع بجموعة بالصيغة‎ AL Emo

OH

FA ‏ض‎ ‏زه‎ Hi

R Das (XII)

HX) ‏العملية 7): إزالة مجموعة الإستر من المركب بالصيغة‎ i RE 0 oi AA ee. LY WTA > ‏ل‎ YY 4 ow a wr 8 (XIII)

حيث أن المجموعة ‎C(O)OR‏ هي بجموعة إستر؛ وبعد ذلك» وإن كان هناك ضرورة أو إن كان ذلك مرغوباً يمكن أن يتم: ‎-١‏ تحويل الركب بالصيغة () إلى مركب آخر بالصيغة ‎(I)‏ ‏"- إزالة أية مجموعات حامية؛ ‎~Y °‏ تشكيل ملح مقبول صيدلياء أو تذاوب. أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا الللح؛ أو عقار أولي؛ أو ‎L‏ هي ‎is past‏ يمكن ‎Waza‏ ممجموعة أخرى وقيم مناسبة ‎LJ‏ هي على سبيل ‎Jud‏ ججموعة هالوجينو أو كبريتونيلو كسي؛ على سبيل المثال ‎as gash‏ كلورو أو بروموء أو ‎٠‏ ميثان كبريتونيلوكسي أو تولوين-4 - كبريتونيلوكسي. ‎C(O)OR‏ هي بجموعة إستر» وقيم مناسبة ل ‎CO)OR‏ هي ميثوكسي كربونيل. ‎(oS Ab‏ كربونيل» وثيث- بيوتوكسي كربونيل وبيتزيلوكسي كربونيل. يمكن أن يتم تحضير المواد البادئة المستخدمة في الاختراع الراهن عن طريق تعديلات على المسارت الموصوفة في براءة الاختراع الأوروبية ‎.٠ VAY YE BY‏ و بشكل بديل ‎oe‏ يكن أن يتم تحضيرها بواسطة التفاعلات التالية. العملية ‎:)١‏ يمكن أن تتم مفاعلة الكحولات بالصيغة ‎(I)‏ مع مركبات الصيغة (111) بوجود قاعدة كقاعدة غير عضوية على سبيل المثال ككربونات الكالسيوم؛ أو قاعدة عضوية َ كقاعدة هانيغز ‎(Hunigs‏ بوجود مذيب ‎Se‏ كالأسيتونيتريل» أو ‎ab‏ كلورو ميثان؛ أو رابع هيدرو فيوران عند درجة حرارة في ‎sl‏ من ‎oF ٠‏ إلى درجة غليان وترجيع البخان 7 ويفضل أن تكون عند ‎do yd‏ غليان وترجيع البخار أو بالقرب منها. يمكن أن يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(ID)‏ وفقا للمخطط التالي:

‎١8 -‏ - 0 1 :0 0 ص 1 ‎vl ex ALT il = dos A,‏ 1 مم اج 0 ل ص ‎A‏ ‎TE‏ الخاصم ‎Ca CR,‏ ‎fn, Mon‏ تولويل ‎in ca‏ ‎a4 1 gy‏ ‎p-TSA §‏ “ 7 « لا 3 ‎pi‏ 5 ً* 0 ‎i‏ تحر ‎BL aa 8 + ICH TI A.‏ ‎AS Beil ’ =" SAN .‏ ‎kJ Ji i‏ ماء لاو ‎yi, A‏ ‎gO 7‏ اه ‎i 1 ١‏ الل كز ‎Das,‏ رمات سر ‎DE,‏ ‏م .£8 اء أن - ادرجه حرارة المرجع وب 4 ار و , 1 ‎Ji &, hy 3‏ 8 م ار في ‎CLI aS A RL Fn Fe‏ 9 ِ اي ‎H H by 3 - 3‏ ‎Frm‏ 1 0 و سي .+ 1 ‎Ki)‏ 1 & ‎A 2 0‏ اير تبح 8 سيل > ‎pend‏ ‎A Hara ASO‏ إل“ 1 ‎x nN‏ : بل ‎g C 1 Pe! NOV‏ ® ‎Hy 4 5‏ قرو يروييل ورنونينانات ,4 ٍّ ‎KS A 0 ’ Pl ) 7 2 >‏ م05 ينيل #7 أيزو بروبيل أمين ‎RES‏ ‏يل 0 - ‎ps DCM . hd. " 34 iA $ Prey‏ لج سا لد ‎ss‏ ‏سيناميد ‎QJ sf k‏ ‎i EX ¥ : . EL] 2‏ م تولوين م ‎Agra, 8 dee oo CL‏ 0 : ‎TBAF‏ لمحفرز 1 ب“ الآ لي سن ‎Opel‏ ~~ 1 ‎Jd =u‏ .6 . حمش الفورميك ‎Fn‏ ‏ب 1 . لع ا ‎MS‏ 0 ررم ياو 3 ‎J‏ ‎er =‏ رام أ ال ‎Ju Td‏ # | يورو فيدريذ لسوذيوم ‎CHD SAN‏ ! ‎E313] i 1‏ + ادا ¥ حيث ‎pMeOBz‏ هو بارا ميش و كسى بيتزيل. وتعتبر المركبات بالصيغة ‎TD)‏ ب)» و ‎TD)‏ د)» و ‎GID)‏ و ‎(WD)‏ مركبات متوافرة ‎Lon £ Lo. se ? 5 .‏ . . . ل ‎Lys‏ او معروقة 3 الدراسات العلمية او يمكن تحضيرها بواسطة العمليات المعيارية المعروفة ‎Ne!‏ التقنية. : ا قبول ‎EL Co.‏ . أل ا .- منه وتوفر وجهة أ خحرى للاختراع الراهن عملية لتحضير م ركب بالصيغة ‎(YD‏ ملح مقبو ‎ce *‏ . ء ‎Il . ٠‏ £ . صيدلياء او تذاوبات ‎cae‏ أو تذاوبات من ‎Jee‏ هذا الملح أو عقار أولي منه وتتضه ‎oda ٠‏

‏ما لم يُحدد دون‎ (I) ‏العملية ( وحيث تكون المجموعات المتغيرة كما تم تعريفها في الصيغة‎

HELE

(YI) ‏مفاعلة مركب الصيغة‎ :)١ ‏العملية‎ ‏ى|‎ OH :

NA 8 rr ٍ

RT Ne rT pa 0 TL

Pp " r? am ‏ض‎ ‎: (III) ‏مع م ركب بالصيغة‎ 0 0 rR} ” . i | 8 ‏لال‎ "OH

H a R 2 00 ¢ & ‏يمكن استبدالمهًا ممجموعة‎ eset SL ‏حيث‎ ‏؟):‎ IV) ‏مفاعلة حمض بالصيغة‎ : (Y ‏العملية‎ ‎0 ‎OH 1

A Une >

Wo 5. SS

FN. 0° TL

Py 8 4 . (IV) :)17( ‏أو مشتقة مُنشطة منه؛ مع أمين بالصيغة‎ ٠

Rr! 0 up.

HN ) ou o &

Vv) (Y VI) ‏العملية 0( : مفاعلة حمض بالصيغة‎

OH 0 RO 01 ‏ا‎ ١ ‏بي‎ ١ = ‏الال اله‎ . : 2 ‏رغ‎ JN 0 ‏اجا‎ H i

R ‏مر رحج سر [ بد‎ 0 ‏تسر‎ . 0

Fg 4 (Y VI) :)1711( ‏أو مشتقة منشّطة منها + مع أمين بالصيغة‎ 1 2 > Of rR? (VI) :ْ VIII) ‏ج : اختزال م ركب بالصيغة‎ a }

US SU

0 - N

IR / PN > + 5 y i A 5 ZY 1 is hd oH

R en “=, 0 rR" pr ” ‏ب‎ 4 (Y VIII) :

H(IX) ‏العملية 0( مفاعلة مركب بالصيغة‎

: ‏ا‎ ‏ناا‎ ‏ض‎ 85 we os ‏تع‎ ‎1 ‎“CY ‎= gt ) IX)

HX) ‏مع مركب بالصيغة‎ ba arn Ny 3 Ar AN §

R” amd (X) ‏بجموعة يمكن استبدالها ممجموعة أخرى؛‎ AL ‏حيث‎ ‏؟):‎ XD) ‏العملية 1): مفاعلة المركب بالصيغة‎ ٠ : 8 1

JA

PENAL wy o> QF

Jona RE ‏سم‎ 0 BR

SN a = “Rr 4 (¥ XI) (XII) ‏بجموعة يمكن استبدلها ممجموعة أخرى؛ مع مجموعة بالصيغة‎ AL ‏حيث‎ ‏8م‎ ‎4 / ‏صا‎ SH <> ‏بس“‎ ‎(XII)

‎Y Y _‏ —_— العملية ‎iY‏ إزالة مجموعة الإستر من المركب بالصيغة ‎(XID)‏ ‎qa 7‏ أ © مالل ب ‎PH‏ ‎Yh en 3 KT H : 2‏ ‎RCN 0 R‏ سح ب ‎od‏ ‏7 ينما 1 ‎R‏ : ‎(Y XIII)‏ حيث تكون المجموعة ‎C(O)OR‏ هي ‎gat‏ 48 إستر؛ وبعد ذلك» وإن كان هناك ضرورة أو إن كان ذلك مرغوبا فإنه يمكن أن يتم: ‎-١ ٠‏ تحويل المركب بالصيغة (1 7) إلى مركب آخر بالصيغة ‎(YI)‏ ‏"- إزالة أية مجموعات حامية؛ ب تشكيل ملح مقبول ‎RE‏ أو تذاوب؛ أو تذاوب من مثل هذا اللي أو عقار أولى؛ أو 4- فصل اثنين أو أكثر من المتشاكلات المرآوية. ‎L ١‏ هي ‎AL gash‏ يممكن استبدالها مجموعة & ¢ وقيم مناسبة ل ‎L‏ هي على سبيل ‎Jil‏ بجموعة هالوجينو او كبريتونيلو كسي؛ على سبيل المثال ‎is gost‏ كلورو او بروموء او ميثان كبريتونيلو كسي أو تولوين- 4 - كبريتونيلو كسي. ‎C(O)OR‏ هي بجموعة إستر» وقيم مناسبة ل ‎C(O)OR‏ هي ميث ركسي كربونيل. ‎oS‏ كربونيل» وثيث- بيوتو كسي كربونيل وبيزيلو كسي كربونيل. ‎Vo‏ يمكن أن يتم تحضير المواد البادئة الستخدمة في الاختراع الراهن عن طريق تعديلات ا على المسارت الموصوفة ‎JS‏ براءة الاختراع الأوروبية ‎YAY ١6١‏ ».4 بشكل بديلء يمكن أن يتم تحضيرها بواسطة التفاعلات التالية. العملية ‎:)١‏ يمكن أن تتم مفاعلة الكحولات بالصيغة ‎ID)‏ 7) مع مركبات الصيغة ‎(UD)‏ ‏بوجود قاعدة كقاعدة غير عضوية على سبيل المثال ككربونات الكالسيوم؛ أو قاعدة عضوية ‎٠٠‏ كقاعدة ‎(Hunigs jobs‏ بوجود مذيب ملاثم كالأسيتونيتريل» أو ‎ab‏ كلورو ميثان» أو رابع eagle ow 27 . aa ‏د‎ ‏إلى درجة غليان وترجيع البخان‎ wf ٠ ‏هيدرو فيوران عند درجة حرارة في المدى من‎ - £ - . Cw. . - £ a . ‏غليان وترجيع البخار او بالقرب منها‎ dor yo ‏ويفضل أن تكون عند‎ 2 ‏ا فاب‎ ٍ 0 ٠ £ ‏وفقا للمحطط التال:‎ (Y ID) ‏يمكن أن يتم تحضير م ركبات الصيغة‎

EY [4] [od

Ame {an ro Ast

Ty ~ fh J bl ‏اص‎ ‏تم معاي‎ DAREN el

Sy , Ny il TRE ‏ا تولوين‎ ‏امب‎ ! ‏د 55 -م‎

No Ev 4 3 ‏ل ا‎ i 0 0 H 3

A TI SP GoD :

PE TH, THE ey po Nu. go $ 0 ‏آ:ّ‎ | 1 ‏الو لك‎ ? & » 0 ‏!اه‎ ‎TL, DALE, wp 2 ‏الم‎ J eA Ly - ‏كن‎ E55 Yj 1 0 0 ‏ألا‎ 4 e,

C1 os Ye > NTR Ca ‏د‎ J ‏فلا‎ ‏الا ل للا‎ ‏بت الى ان سح‎ ye 3 A ‏أ‎ A ‏كن‎ ‏ماس حصن لها مهم‎ A ‏قم‎ ‏ا‎ Pp : ‏ام مر اسل‎ Ticl4 i 3 1 7 ¢ EY =

NE ee emit it ‏ينا الاسم‎ & oH ‏بروبيل‎ aid ‏اانى؟ إيثيل ثاني‎ 8 ok 7 7 7 ‏ا‎ cia 9 0342082

Ro DCM ١ 0 ‏ميثيل سيايل‎ 208 5 520 OWN : ‏اص‎ apd 7x 0 ‏لأسن - مخ اس‎ ude

EP Ee a 5. Jind BTAF

Je Co Py Otis

NN ak ‏م‎ £7

Fs EE " an EJ ATs pe al Nad R ‏بعر التي‎ ‏بوزو هيدريد لصوديوم‎ vd ll J ‏ميد‎ Ne + 1 1 7 ‏ا‎ ‎Y ‏المعطط‎ 6

‎Y Qo ~~‏ _ حيث ‎pMeOBz‏ هو بارا ‎sis‏ كسى ‎Jj‏ . وتعتبر المركبات بالصيغة ‎I)‏ ب)» و ‎TD)‏ د)» و (لآ ز ‎(Y‏ و ‎(YI)‏ مركبات متوافرة ‎٠‏ تحارياء أو معروفة في الدراسات العلمية أو يمكن تحضيرها بواسطة العمليات العيارية المعروفة 2 التقنية. ‎٠‏ وعكن أن يتفاعل مركب الصيغة ‎(MD)‏ أيضا مع مركب الصيغة ‎(XIV)‏ ‎ey‏ أن يتم تحضير المركبات بالصيغة ‎(XIV)‏ وفقا للمسار التالي: ‎JE‏ 2 ‎REN‏ ‎gare? Fh,‏ ‎a ay‏ ‎fs‏ م > ‎١ va‏ 4 ب 4 6 "نطف لمق “للع مت .1 و ‎fort A z 7 8 Oi AT‏ أ اسيم اله ‎gh p-TSA‏ درج ‎UA idm‏ ترز ‎a’‏ دين - ‎Ge‏ ‎Ey ¢ =‏ ] ٍّ برا 3 ب ‎os‏ ‎٠. GX i 3 5 a Sant ma :‏ حر > ام ‎on‏ 1 1 ,1 يخا سمي تيه ‎i tied J Sa A, wr H ba ano k,‏ ‎bigs or Wome ar > TiCi4‏ رابع 9 بروبيل أورثو ثيثاتات ب “من - درجأً حراره ‎Gy‏ إلا ‎hd‏ “من - دوجا حزارة ‎Gp‏ ‏يشل شان ليو رودل مين اج 2 رجأ حزارة العر 3 أن - درجةً حزارة الغر ‎cH2CR‏ ; ‎Gayman gion - yi‏ اللرجع ‎OY we J‏ ‎eo SE Uo al‏ ‎Jos lB om‏ د ل زر 0 ب ‎TBAF ma” Jin! ~ iis‏ لمحفز 3 ‎A‏ ‏3{ - تولوين 0 ‎SXIV IR gro gt cay‏ 2" )3 ‎x . iy .‏ ‎a 5 3‏ ‎A377 ed‏ ‎o YS‏ 7 0 ‎ey‏ تحضير ‎ASTM‏ بالصيغة ‎XIV‏ ط عن طريق المسار التالي:

NH, 0 or

OM . oO 0 ‏تيه‎ 0 er A 08 OE! Ra

NS ———————

NaH ‏وار كولوين‎

DMF p-TSA

H © oe 5 H © ‏دين- سكارك‎ ‏الترججع‎ ‎84 ‏يط‎ ‎(Y XIV) ‏أيضا مع مركب الصيغة‎ (Y TD) ‏مركب الصيغة‎ Jolin ‏ويمكن أن‎ ‏وفقا للمسار التالي:‎ )7 XIV) ‏ويمكن أن يتم تحضير الركبات بالصيغة‎ . ‏طن ٍ م‎ 2. ‏و‎ ‎A J

XIV Qn ‏لاب‎ r ‏لالد م‎ ٍ ‏جه م ال ره مالي‎ 0 ‏لمم الصا ا‎ ‏ايد برع‎ A CX ps? 14 i XIv _a Xv 3 XIX ny ‏اق‎ | 0 ><

OW ‏لضم نا‎ os, pa a dd ps

JT wd ‏لم‎ ‎# XIV : ‏كبرو‎ ‎a 8 ‏م ا سيم‎ 2 ay ‏انا‎ a Ty PN 5 A 2 5 3 —

CY ‏تلحر‎ Lr 6

BT ‏ا‎ ie rl + ‏ب‎ 31 fa XIV ‏د‎ rAXIY : x3 ‏مالي - م‎ ‏أ م‎ ' ‏سل مث‎

AT El

وينطبق التالي على ‎XIV‏ و ‎١ XIV‏ كليهما: ‎NH, o‏ ‎TY 5‏ 0 ‎OH 0 0 0‏ ‎NE a 84 0‏ ‎NaH Ops NT‏ ‎OF p-TSA‏ دبن- سكارك ‎H® 0 Ye Ho‏ الذرجّع ‎R4‏ ‎XIV‏ 3 العملية ؟) والعملية ؟): يمكن أن يتم دمج الأحماض و الأمينات معا في وجود عامل اقتران مناسب. يمكن توظيف عوامل اقتران البيبتيد العيارية المعروفة في التقنية كعوامل اقتران ‎٠‏ مناسبة؛ على سبيل المثال كربونيل ‎(aU‏ إميدازول وثانِ هيكسيل حلقي- كربوديميد» اختياريا في وجود مادة مُحفزة ‎QUST‏ ميثيل أمينر بيريدين أو 4 - بيروليدينو بيريدين؛ اختياريا في وجود قاعدة على سبيل المثال ثالث إيثيل أمين» أو بيريدين؛ أو 7 = ثاني- الكيل- بيريدينات ‎Jee‏ ا لوتيدين أو ‎١‏ = ثاني- ثيث- بيوتيل بيريدين. وتشتمل مذديات مناسبة على ثانٍ ميثيل أسيتاميد» ‎Uy‏ كلورو ميثان» وبيتزين» ورابع هيدرو فيوران» وثانٍ ‎٠‏ ميثيل فورماميد. ويمكن أن يتم إجراء تفاعل الاقتران بشكل ملائم عند درجحة حرارة في اللدى من ‎Em‏ إلى 6 آس. وتشتمل مشتقات حمضية ‎ald‏ على المهاليدات الحمضية؛ على سبل ‎Jl)‏ ‏كلوريدات حمضية؛ وإسترات مُنشطة؛ على سبيل المثال إسترات بينتا فلورو فينيل. وثُعرف تفاعلات هذه الركبات مع الأمين جيداً في التقنية؛ على سبيل المثال لمكن أن تفاعل في ‎١ |‏ وجود قاعدة» كتلك الموصوفة فيما سبق. ويمكن أن يتم إجراء هذه التفاعلات بشكل ملائم عند درجة حرارة 3 ‎Ml‏ مرج ‎١ $a J)‏ ¢ .

يمكن أن يتم تحضير الأحماض بالصيغة ‎(AV)‏ و ‎(VD)‏ من مركبات بالصيغة ‎(I)‏ عن طريق مفاعلتها مع سلسلة جانبية ملائمة محمية اختيارياً باستعمال ظروف العملية ‎.)١‏ ‏وبشكل بديل» يمكن ‎pad‏ الأحماض بالصيغة ‎(AV)‏ و ‎(VI)‏ بواسطة تعديل المحطط ‎.١‏ ‏تعتبر الأمينات بالصيغة ‎(V)‏ و ‎(VID)‏ مركبات متوافرة ‎RIE:‏ أو معروفة في ‎ETRY‏ ‎٠‏ العلمية» أو يمكن تحضيرها بواسطة العمليات ‎a Lal‏ المعروفة في التقنية. العملية ): قد يتم تنفيذ اختزال المركبات بالصيغة ‎(VID)‏ مع عامل هيدريد كبوروهيدريد الصوديوم في مذيب كالميثانول عند درجات حرارة ملائمة بين ‎AY em‏ 0 م كما يمكن تحضير المركبات بالصيغة ‎(VII)‏ من مركبات بالصيغة ‎(JT)‏ عن ‎Gb‏ ‏نزع الحماية عن مجموعة البيتزيل و تنفيذ العملية ‎.١‏ وبشكل بديل» يمكن أن يتم نزع البيتزيل ‎٠‏ عن المركب ‎(BD)‏ وثم إتباع العملية ‎١‏ وبعد ذلك نزع الحماية عن المركب الناتج ليكشف عن الكيتون . العملية 0( والعملية 3): يمكن أن تتم مفاعلة هذه المركبات معاً بوجود قاعدة على سبيل المثال قاعدة غير عضوية ككربونات ‎(pps pall‏ أو قاعدة عضوية كقاعدة هانيغز ‎cHunigs‏ في وجود مذيب ملائم كالأسيتونيتريل» أو ‎GU‏ كلورو ميثان. أو رابع هيدرو ‎\o‏ فيوران عند درجة ) ‎Ml 3 o‏ من ‎٠‏ ا ¢ إلى درجة غليان وترجيع ‎bl‏ ويفضل أن تكون عند درجة غليان وترجيع البخار أو بالقرب منها. ‎pad SKS‏ مركبات بالصيغة 070 و ‎(XD)‏ عن طريق تعديل ملائم على المخحطط ‎.١‏ ‏0 تعتير المركبات بالصيغة ‎(X)‏ و ‎(XID)‏ مركبات متوافرة تجارياً أو معروفة في .» الدراسات العلمية؛ أو يمكن تحضيرها بواسطة العمليات العيارية المعروفة في التقنية.

العملية ‎:)١‏ يمكن أن يتم نزع الحماية عن الإسترات بالصيغة ‎(XD)‏ تحت الظروف المعيارية كتلك الموصوفة ‎Led‏ يلي» على سبيل المثال يمكن أن تتم إزالة الحماية عن إسترات الميثيل أو

‎JY)‏ بميدرو كسيد الصوديوم قٍِ الميثانول عند درجة حرارة الغرفة. ويمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(XID)‏ عن طريق إجراء تعديل على أي من العمليلت

‏6 الموصوفة بهذا الصدد لتحضير المركبات بالصيغة ‎AD)‏ ‏وسيتم تقدير أنه يمكن أن يتم إدخال بدائل حلقات متنوعة معينة في المركبات الخاصة بالاختراع الراهن بواسطة تفاعلات استبدال عطرية معيارية أو أن يتم توليدها عن طريق إجراء تعديلات تقليدية على المجموعات الوظيفية إما قبل العمليات الدرجة فيما سبق أو مباشرة بعدهاء وهي بالتالي متواة في وجهة العملية الخاصة بالاختراع. وتشتمل مثل هذه ‎٠‏ التفاعلات والتعديلات» على سبيل المثال» إدخال بديل على صورة تفاعل استبدال عطري؛ واختزال البدائل» وإضافة الألكيل إليها وأكسدتًها. كما تُعرف هذه العوامل وظروف - التفاعلات ‎Jd‏ هذه الإجراءات جيداً 3 التقنية الكيميائية. وتتضصمن ‎aol a zal‏ على تفاعلات الاستبدال العطري إدخال بجموعة نيترو باستخدام حمض النيتريك المركزء وإدخلل بجموعة أسيل باستخدام أسيل هاليد وحمض لويس (كثالث كلوريد الألمنيوم) على سيل ‎ve‏ المثال تحت ظروف فريدل كرافتس؛ وإدخال بجموعة الكيل باستخدام ‎JSUT‏ هاليد وخمض لويس (كثالث كلوريد الألمنيوم) على سبيل المثال تحت ظروف فريدل كرافتس؛ وإدعال بجموعة هالوجينو. وتتضمن أمثلة خاصة على التعديلات اختزال بجموعة النيترو إلى مجموعة أمينو على سبيل المثال بواسطة إضافة الهيدروجين مع ‎eso‏ النيكل أو بواسطة المعالمة مع الحديد في وجود حمض الميدر وكلوريك مع التسخين؛ وأكسدة الألكيل ثيو إل ألكيل ‎ov‏ كبريتينيل أو ألكيل كبريتونيل.

‏كما سيتم تمدير أنه 3 بعص التفاعلات المدرجة هذا الصدد قد يكون ضرورياً أو مرغوباً أن تتم حماية المجموعات الحساسة في المركبات. وتُعرف ‎YU‏ حيث تكون الحماية المهنة. كما يمكن استخدام المجموعات الحامية التقليدية بالتوافق مع الممارسات المعيارية

الا ( ولمزيد من التوضيح انظر فيما جاء عن 3 دبلير غرين؛ ‎Protective Groups in Organic‏ ‎(Synthesis‏ جون ويلي وأبناؤه» سنة 19848). وبالتالي» إذا اححوت التفاعلات على بجموعات مثل أمينو» أو كرب وكسي أو هيدر وكسي فقد يكون من المرغوب حماية المجمورعة في بعض التفاعلات المدرجة بهذا الصدد.

ُعتبر بجموعة أسيل مجموعة حامية مناسبة لمجموعة الأمينو أو الألكيل أمينو» على سبيل المثال بجموعة الكانويل كأسيتيل» ومجموعة ألكوكسي كربونيل» على سيل ‎Jl‏ ‏بجموعة ميثوركسي كربونيل» أو إيشوكسي كربونيل أو ثيث- بيوتوكسي كربونيل» ومجموعة أريل ميش وكسي كربونيل» على سبيل المثال بجموعة بيتزيلوكسي كربونيل» أو ‎Just‏ على سبيل المثال بيترويل. وتتغير ظروف الحماية للمجموعات الحامية اللذكورة أعلاه بالضرورة مع ‎٠‏ اختيار المجموعة الحامية. وبالتالي؛ فإنه قد تتم إزالة بجموعة أسيل كمجموعة الكانويل أر ألكوركسي كربونيل أو مجموعة أرويل» على سبيل المثال بواسطة ‎Cal)‏ مع قاعدة مناسبة كهيدر وكسيد فلز قلوي» على سبيل المثال هيدر وكسيد الليثيوم أو الصوديوم. وبصورة بديلة يمكن أن تتم إزالة بجموعة أسيل كمجموعة ثيث- بيوتوكسي كربونيل» على سبيل ‎Jl‏ ‏عن طريق المعالجة مع حمض مناسب كالميدر وكلوريك» أو الكبريتيك» أو الفوسفوريك أو ‎١‏ ثالث فلورو أسيتيك وقد تتم إزالة مجموعة أريل ميثوكسي كربونيل كمجموعة بيزيلوكسي كربونيل» على سبيل المثال عن طريق إضافة الهيدروجين إلى جانب مادة مُحفّزة كالبالاديوم- فوق الكربون» أو بواسطة المعالخة بحمض لويس على سبيل المثال بورون ثلاثي (ثالث فلورو أسيتات). وتكون بجموعة حامية مناسبة لمجموعة أمينو الأساسية هي بجموعة فثالويل على سبيل المثال وال قد تتم إزالتها عن طريق المعالجة مع الألكيل أمين» على سبيل المثال ناي

‎x‏ ميثيل أمينو بروبيل أمين» أو مع الهيدروزين. ّ| وتكون بجموعة حامية مناسبة لمجموعة الهيدر وكسي هي بجموعة أسيل على سبيل ‎(J‏ مثلاً بجموعة ألكانويل كالأسيتيل» أومجموعة أرويل» على سبيل ‎Jl‏ بيتويل» أو بجموعة أريل ميثيل» على سبيل المثال بيتزيل. وتتغير ظروف الحماية للمجموعات الحامية للذكورة أعلاه بالضرورة مع اختيار المجموعة الحامية. وبالتالي» فإنه قد تتم إزالة بجموعة

أسيل كمجموعة ألكانويل أو بجموعة أرويل» على سبيل المثال بواسطة التميّه مع قاعدة مناسبة كهيدر وكسيد فاز قلوي» على سبيل المثال هيدر وكسيد الليثيوم أو الصوديوم. وبصورة بديلة يمكن أن تتم إزالة بجموعة أريل ميئيل كمجموعة ‎ber‏ على سبيل المثال عن طريق إضافة الهيدروجين إلى جانب مادة مُحفزة كالبالاديوم-فوق الكربون. كما تكون بجموعة حامية مناسبة مجموعة كرب وكسي هي على سبيل المثال بجموعة ‎2s‏ 8 على سبيل المثال بجموعة ميثيل أو إيثيل واليّ يمكن إزالتها على سبيل المثال بواسطة التميّه مع قاعدة كهيدرو كسيد الصوديوم؛ أو على سبيل المثال ‎iL gash‏ ثيث- بيوتيل والئى يمكن إزالتها عن طريق المعالجة مع حمض؛ على سبيل ‎JU‏ حمض عضوي كثالت فلورو حمض الأسيتيك» أو على سبيل المثال مجموعة بيتزيل والي يمكن إزالتها على سبيل المثال عن ‎٠‏ طريق إضافة الهيدروجين إلى جانب مادة مُحفّزة كالبالاديوم-فوق الكربون. يمكن أن تتم إزالة المجموعات الحامية عند أي مرحلة ملائمة من البناء باستخدام الأساليب التقليدية المعروفة في التقنية الكيميائية. الاختراع أيضاً مركباً بالصيغة ‎(XV)‏ أو إسترات منه أو أميدات منه قابلة للتحلل بالماء: ‎RY‏ ‎OH | Pi SF‏ ‎“J 8 0‏ . ال ‎LY‏ ‏ما - الك يا 2 0 ‎FN +‏ ‎(XV)‏ ‎No :‏ حيث 187 هي مجموعة هيدرو كسي أو مجموعة ‎Cis‏ ألك و كسي . ‎Say‏ أن يكون المركب بالصيغة ‎(XV)‏ هو مركب وسطي لذلك بالصيغة ‎(I)‏

اس وكما هو مين هنا ‎WT‏ فأن المركبات المعرّفة في الاختراع الراهن ‎Late (bles la‏ لامتصاص الكولسترول. ويمكن أن يتم تحديد هذه الخصائص باستعمال الاختبارات الحيوية التالية. الاختبارات داخل الجسم الحي لمثبطات امتصاص الكولسترول (أ) تتم المحافظة على 018 أنثوية 1 /0651781 على نظام حمية يعتمد على الطعام العادي وتؤوى في أقفاص منفردة لتجميع البراز. وتُصرَّم الفئران لمدة ¥ ساعات ومن ثم تتم تغذيتها ناقل أو مركب تمسبار معدي. وبعد نصف ساعة تتم تغذية ‎PEIN JC JE‏ موسوم بالإشعاع بمسبار مَهدي. وبعد ست ساعات من التغذية ب 6 '- كولسترول بمسبار مَعِدي يتم أخذ عينات دم بواسطة الذيل وتُحضّر البلازما لتحديد كمية الكولسترول ‎az)‏ وبعد ‎YE‏ ساعة من التغذية ب ©*'- كولسترول بمسبار ‎(ssh‏ يتم استتزاف ‎OL‏ ويتم تحضير البلازما للتحليل. يتم تجميع البراز لمدة 4 ؟ لتخمين فاعلية الامتصاص. الاختبارات داخل ‎Hdd‏ لمثبطات امتصاص الكولسترول (ب) تتم المحافظة على 018 أنثوية 7 ‎CoVBL/‏ على نظام حمية يعتمد على الطعام العادي وتؤوى في أقفاص منفردة لتجميع البراز. ‎(aly‏ الفعران لمدة ؟ ساعات ومن ثم تتم تغذيتها ‎ve‏ ناقل أو مركب بمسبار معدي. وبعد ساعة إل ‎٠١‏ ساعات تتم تغذية ‎gid SO) al‏ موسوم بالإشعاع بمسبار معدي. وبعد ست ساعات من التغذية ب ©" '- كولسترول بمسبار مَعِدِي يتم أخذ عينات دم بواسطة الذيل وتُحضّر البلازما لتحديد كمية الكوالسترول ‎Ral‏ وبعد 4 7 ساعة من التغذية ‎EC‏ = كولسترول مسبار مدي يم ‎Opel‏ ‏الفعران ويتم تحضير البلازما للتحليل بالنسبة للنشاط الإشعاعي. كما يتم تجميع البراز ‎Ladd‏ ‎YE SAL ٠ :‏ لتخمين فاعلية الامتصاص.

الام ‎A‏ جع 2 إي إيه كيرك» و جي إل موي» وإم تي كالدويل» و جيه إيه ‎dU‏ و دي إل ويلسون» و آر سي ليبوف. ‎Hyper- and hypo-responsiveness to dietry‏ ‎fat and cholesterol among inbrd mice: searching for level and variability‏ ‎genes °‏ جيه ليبيد ريس ‎١5456‏ 101077 ؟- ‎AOYY‏ ‏ل سي بي كارتر» و بيه إن هوليس» و دي واي هري ‎Genetic variation in‏ ‎.cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice‏ جيه يرتريشين ‎١٠1580‏ أن ‎AEA =AYYE‏ 1 سي دي جولي؛ و جيه ‎pl‏ ديتستشي» و إس دي تررلي. ‎Genetic differences‏ ‎in cholesterol absorption in 129/5 and C57BL/6 mice: effect on Ve‏ ‎.cholesterol responsiveness‏ أ جيه فيسيول ‎—GYYYY :١7 Vaan‏ ‎GYVYE‏ ‏أعطى تصريف © ميكرو مول/ كغم من المثال 86 تثبيطا بنسبة ‎are TAY‏ ع" - كولسترول ( الإجراء أ). وأعطى تصريف © ميكرو مول/ كغم من المثال 54 ‎Ls‏ ‎vo‏ بنسبة 970/88 لامتصاص ‎=e‏ كولسترول ( الإجراء أ). : أعطى تصريف ‎١‏ ميكرو مول/ كغم من المثال ‎Un 4١‏ بنسبة 90177 لاتصاص ‎z . _ £ £ \‏ ‎‘Cc‏ 0 كولسترول ( الإجراء ا). وا عط تصريف ‎١‏ ميك وْ مول/ كغم من ‎Lbs Ao Jul‏ بنسبة 70/87 لامتصاص ‎C‏ = كولسترول ( الإجراء أ). وفقا لوجهة إضافية للاختراع فقد تم تقديم تركيبا صيدلياً والذي يتضمن مركبا . أ بالصيغة ‎«(D‏ أو ملح منه مقبول صيدليا ¢ أو تذاوب من أو تذاوب من مثل هذا املح أو عقار أولي منه» وكما تم التعريف هنا ‎WT‏ بالارتباط مع مُخفف أو ناقل مقبول صيدليا. ‎(Sy‏ أن يكون التركيب على هيئة مناسبة للتصريف عن طريق الف على سبيل المغال كالأقراص أو الكبسولات؛ أو الحقن غير اللعوي (بما في ذلك ضمن الأوردة؛ أو تحت

- vi (pins ‏الجلد» أو ضمن العضلة؛ أو داخل الأوعية الدموية» أو الحقن بمحلول نقيع) كمحلول‎ ‏أو لول مُعلق أو مُستحلب» أو للتصريف الموضعي كمرهم أو كرم أو التصريف في‎ ‏المستقيم كالتحميلة.‎ ‏وبشكل عام يمكن أن يتم تحضير التراكيب السابقة بأسلوب تقليدي باستعمال‎ ‏السواغات التقليدية.‎ ٠ ‏وسيتم تصريف مركب الصيغة () أو ملح منه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب» أو تذاوب‎ ‏من مثل هذا اللح» أو عقار أولي منه بشكل عادي للحيوانات ذوات الدم الحار بوحدة جرعة‎

Ov -.,07 ‏ملغم/ كغي وبصورة مفضلة‎ ٠٠١ ‏ضمن المدى الذي يتراوح بين 07 و‎ ‏ملغم/ كغم» يوفر هذا عادةً جرعة فعالة علاجية. وستحتوي وحدة الجرعة كالأقراص أو‎ ‏ملغم مثلاً من المكون الفعال. ويفضل أن يتم توظيف‎ You -١ ‏الكبسولات عادة على‎ ٠ ‏ملغم/ كغم.‎ ٠١ =a) ‏ملغم/ كغي» وعلى وجه الخصوص‎ ٠0 -١ ‏ض جرعة يومية في المدى‎ gory ‏ملغم/ كغم. وني‎ Yo mo) Gal ‏جرعة يومية في‎ ibs ‏وفي وجهة أخرى يتم‎ ‏ملغم. ومع‎ ٠٠١ ‏أخرى للاختراع تكون الجرعة اليومية من مركب الصيغة () أقل أو تعادل‎ ‏ذلك فإن الجرعة اليومية تتغير بالضرورة بالاعتماد على الملضيف الذي تتم معالجته؛. ومسار‎ ‏التصريف الخاص» وشدة امرض الذي تتم معالحته. ووفقاً لما سبق فإنه يمكن للمعالج الختص‎ ٠ ‏الجرعة المثلى للمريض.‎ sas ‏أن‎ ‏ووفقا لوجهة إضافية للاختراع الراهن فقد تم تزويد مركب بالصيغة (0 أو ملح‎ ‏مقبول منه صيدلياً؛ أو تذاوب» أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي مه كماتم‎ ‏لاستخدامها في طريقة للمعاللحة الوقائية أو العلاجية للحيوانات ذوات الدم‎ UT ‏تعريفها هنا‎ ‏الخار كالإنسان.‎ oy ‏ولقد وجدنا أن المركبات الي تم التعريف عنها في الاختراع الراهن» أو ملح منها‎ late ‏مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب؛ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منها هي‎

‎Yo —‏ - فعالة لامتصاص الكولسترول؛ ‎Us‏ لذلك ‎LAL‏ ذات قيمة في معالخجة حالات الأمراض المرتبطلة بحالات فرط الدهون في الدم. وبالتالي وفما لوجهة الاختراع هذه فقد 3 تزويد م ركب بالصيغة 0 أو ملح مقبول منه ‎Us‏ أو تذاوب» أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا الملح؛ أو ‎case Jf Has‏ كما م تعريفها هنذ ‎GT I)‏ لاستخدامها كدواء. ‎Li‏ لميزة أخرى للاختراع فقد تم توفير استخداما لمركب بالصيغة )1( أو ملح مقبول منه صيدليا؛ أو ‎cols‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح؛ أو عقار أولي ‎can‏ كما تم تعريفها هنل ‎WT‏ لاستخدامها في تصنيع دواء لاستعماله في إنتاج تأثير مثبط لامتصاص الكولسترول قٍِ الحيوانات ذوات الدم الحار كالإنسان. ‎Us Ve‏ لميزة أخرى للاختراع فقد تم توفير استخداما لمركب بالصيغة ‎(D)‏ أو ملح مقبول منه ‎Ui‏ أو تذاوب»؛ أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا الملح؛ أو ‎Has‏ أولى ‎(ace‏ كما 3 تعريفها هنل ‎LT‏ لاستخدامها في إنتاج تأثير مثبط لامتصاص الكولسترول في الحيوانات ذوات الدم الحار كالإنسان. ‎FR VY‏ الصدد» أينما تم تحديد إنتاج تأثير مثبط ‎EVER‏ الكولسترول أو تأثير ‎vo‏ مُخفض للكولسترول» وبشكل مناسب فإن هذا يتعلق بمعالخة حالات فرط الدهون في الدم في الحيوانات ذوات الدم الحار كالإنسان. وبشكل ‎Blo)‏ فإنه يتعلق بمعالخة حالات اضطراب التطور الدهي و الاضطرابات كفرط الدهون في الدم؛ وفرط ثلاثي الغليسيوسد؛ وفرط البروتين الشحمي بيتا ‎LDL)‏ عالي)»؛ وفرط السابق للبروتين الشحمي بيتا ‎VLDL)‏ عالي)؛ وفرط وجود ‎OB‏ الكيلوسيّة في الدم» وتدن البروتين الشحمي» وفرط ازدياد كوليسترين ‎vs :‏ الدم» وفرط البروتين الشحمي» وتدن البروتين الشحمي ألفا ‎HDL)‏ منخفض) في الحيوانات ذوات الدم الحار كالإنسان. و علاوة على ذلك فإنه يتعلق بمعالجة مختلف الحالات السريرية كالتصلب العُصيدي» وتصلب الشرايين» وعدم الانتظام» وحالات فرط التجلط» ‎by‏ الوظيفة الوعائية؛ ‎uly‏ الوظيفة

لام البطانية. وقصور القلب» وأمراض القلب الإكليلية» والأمراض القلبية ‎caste Jl‏ والاحتشضاء العضلي القلبي» والذبحة الصدرية»؛ والأمراض الوعائية المحيطية» والتهاب الأنسجة القلبية الوعاثية كالقلب» والصمامات؛» والجهاز الوعائي» والشرايين والأوعية» والأورام الوعائية؛ ‎(Goad‏ ومعاودة التضيّق» واللويحات الوعائية» ‎(By‏ الدهون الوعائية» وارتشاح ‎Sly SI‏ ‎٠‏ البيضاء والكريات الوحيدة والخلايا البلعمية الكبيرة أو أي منهاء وتغليظ الباطنية» ‎Bay‏ ‏الوسطي» والصدمة الجراحية والمعدية والتجلط الوعائي» والسكتة ونوبات فقر الدم الملوضعي الاحتباسي الزائل في الحيوانات ذوات الدم ‎SUH‏ كالإنسان. كما يتعلق جمعالجة التصلب الغصيدي» وأمراض القلب الإكليلية» والاحتشاء العضلي القلبي» والذبحة الصدرية؛ والأمراض الوعائية المحيطية» والسكتة ونوبات فقر الدم الموضعي الاحتباسي الزائل في الحيوانات ذوات ‎٠‏ الدم الحار كالإنسان. ويتعلق إنتاج التأثير المثبط لامتصاص الكولسترول أو التأثير ‎mint‏ للكوال_ترول أيضاً بطريقة ‎lal‏ و منع أذى التصلب العُصيدي أو كليهماء وطريقة لمنع تفج ‎Sa i‏ وطريقة لتعزيز ارتداد الأذى. وبالإضافة إل ذلك فإنه يتعلق بطريقة لتثبيط تراكم الكريات الوحيدة- الخلايا البلعمية الكبيرة في آفة التصلب العغصيدي» وطريقة لتبيط التعبير عن ‎٠‏ مصفوفة ميتالوبروتيناز في ‎BT‏ التصلب الغصيدي» وطريقة لتثبيط الإخلال في اتزان آفة التصلب العُصيدي» وطريقة لمنع تفجّر اللويحات وطريقة لمعالخة الخناق الصدري غير المستقر. كما ويتعلق إنتاج التأثير المشبط لامتصاص الكولسترول أو التأثير ‎Laid‏ ‏للكولسترول أيضاً بطريقة لمعاللحة السيتوستيروليميا. وتمتلك المركبات بالصيغة (0 أو ملح مقبول منه ‎Us‏ أو تذاوب» أو تذاوب من ‎٠ |‏ مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه قيمة في معالحة أو منع مرض ألزيهامر ( انظر على سيل ‎Jul‏ في براءة الاختراع الدولية 55415 ‎١" /١‏ ). وبناء عليه فقد تم تزويد مركب بالصيغة (© أو ملح مقبول منه صيدلياء أو تذاوب» أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه لاستعمالها في معالحة أو منع مرض ألزيهايجر.

- الا -

ويمكن أن يكون للمر كبات بالصيغة )0 أو ملح مقبول منه صيدلياء أو ‎cold‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه قيمة في ‎ables‏ أو منع الالتهاب الوعائي (انظر ‎Jd Ses‏ براءة الاختراع الدولية ‎YY / YEE‏ ( . وبناء عليه فمد 3 تزويد مركب بالصيغة )0( أو ملح مقبول منه ‎(ies‏ أو تذاوب» أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي مه

‎٠‏ لاستعمالها في معالحة أو منع التهاب الوعائي.

‏وفقا لميزة إضافية لوجهة الاختراع هذه فقد تم تقديم طريقة لإنتاج تأثير مبط لامتصاص الكولسترول في الحيوانات ذات الدم الحار كالإنسان» الى تحتاج ‎ove Jil‏ المعالجة تذاوب» أو تذاوب من مثل هذا ‎all‏ أو عقار أولي منه للحيوان المذكور.

‎١‏ وعكن أن يتم تطبيق النشاط ‎Ll)‏ لامتصاص الكولسترول المعرّف هنا ‎WT‏ كعلاج وحيد أو يمكن أن يتضمن -بالإضافة إلى م ركب الاختراع- واحدة أو ‎any!‏ من للواد والمعالجات أو أي منها. يمكن تحقيق مثل هذه المعالحة المشتركة عن طريق ‎GSH‏ والتصريف لمتتالي أو المنفصل لمكونات المعالحة كل على حدة.ووفقاً لوجهة الاختراع هذه فقد تم تزويد منتج صيدلي يتصمن المر كب بالصيغة ‎«(D‏ أو ملح منه مقبول ‎Udo‏ أو تذاوب ‎(de‏ أو

‎ve‏ تذاوب من مثل هذا ‎lll‏ أو عقار أولي ‎can‏ كما تم التعريف هنا ‎UT‏ ومادة إضافية مثبطة لامتصاص الكولسترول كما غرفت هنا ‎WT‏ وعامل ‎aie‏ في دهن الدم عند ‎aden‏ حالة فرط الدهون قٍِ الدم.

‏3 وجهة أخرى للاختراع؛ قد يتم تصريف مركب الصيغة ‎«(D‏ أو ملح ‎aa‏ مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎(SV‏ أو تذاوب من ‎Jes‏ هذا الملح؛ أو ‎Jf Sas‏ منه) بالاشضتراك مع © مثبطات البناء الحيوي للكولسترول؛» أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎can‏ أو تذاوب من مثل هذا ‎lll‏ أو عقار أولي منه. وتشتمل مثبطات البناء الحيوي للكولسترول مناسبة على مثبطات ريدكتاز ‎(HMG CoA‏ ومثبطات بناء السكوالين ومثبطات ‎yl‏ كسيداز السكوالين. ومن مثبطات بناء السكوالين المناسبة هو السكواليستاتين ‎١‏ ومثبط ‎pd‏ وكسيداز السكوالين مناسب هو 8 113-0.

ارم - وفي وجهة الاختراع هذه؛ يمكن تصريف مركب الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول ‎Uo‏ أو تذاوب منه» أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه» بالاشتراك مع مبط ريدكتاز ‎CHMG Co-A‏ أو ملح منه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منه» أو تذاوب من مثل هذا ‎lll‏ أو عقار أولي منه. وتعرف مثبطات ريدكتاز ‎(HMG Co-A‏ أو ملح منه مقبول صيدلياً ‎٠‏ أو تذاوب ‎ca‏ أو تذاوب من مثل هذا ‎oll‏ أو عقار ‎Jol‏ منه هي ستاتينات جيداً في التقنية. ستاتينات خاصة هي فلوفاستاتين» ولوفاستاتين» وبرافاستاتين» وسيمفاستاتين» وأتروفاستاتين؛ وسيريفاستاتين» وبيرفاستاتين» ودالفاستاتين» وميفاستاتين» وروسيوفاستاتين» أو ملح منها مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منهاء أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منها. ومن الستاتينات الخاصة بعد هو البيتافاستاتين» أو ملح منه مقبول ‎dps‏ تذاوب من أو ‎٠‏ تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه. ومن الستاتينات الخاصة هو أتروفاستاتين» أو ملح منه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منه» أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه. ومن الستاتينات الأكثر خصوصية هو ملح كالسيوم الأتروفاستاتين. ومن الستاتينات الخاصة ‎Lf‏ ‏هو الروسيوفاستاتين» أو ملح منه مقبول صيدليا؛ أو تذاوب ‎can‏ أو تذاوب من مثل هنذا الملح» أو عقار أولي منه. ومن الستاتينات الخاصة المفضلة هو ملح كالسيوم الروسيوفاستاتين. وبناء عليه ففي ميزة إضافية للاختراع؛ تم تزويد توليفة من مركب الصيغفة (0)؛ أر ملح منه مقبول ‎Liew‏ أو تذاوب من أو تذاوب من مثل هذا ‎ld)‏ أو ‎Jif Hae‏ منهو مثبط ريدكتاز ‎Cora‏ 00/46 أو ملح منه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منه» أو تذاوب من مغل هذا الملح» أو عقار أولي منه. وبناء عليه ففي ميزة إضافية للاختراع؛ تم تزويد طريقة لإنتاج تأثبر ‎air‏ ‏© للكولسترول في الحيوانات ذات الدم الحار كالإنسان» الي تحتاج لمثل هذه العالمجة و الى ّ| تتضمن تصريف كمية فعالة من مركب الصيغة (0» أو ملح منه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منه» أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه في تصريف متزامن» أو متعاقب أو منفصل مع تصريف كمية فعالة من مثبط ريدكتاز ‎Co-A‏ 1140 أو ملح منه مقبول صيدليل أو تذاوب ‎ca‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار ‎Lf‏ منه.

وم - ‎«(D)‏ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎(an‏ أو تذاوب من ‎Jes‏ هذا الملح؛ أو عقار ‎Jf‏ ‏من ومثبط ريد كتاز هم ‎(HMG‏ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب من أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي ‎cane‏ بالاشتراك مع مُخفف أو ناقل مقبول صيدليا. ‎Uy‏ لوجهة إضافية للاختراع الراهن فقد تم توفير 305 تتضمن مركب الصيغة )1( أو ملح ‎as‏ مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎(aa‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولى منهة) ومثبط ريد كتاز ‎(HMG Co-A‏ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎can‏ أو تذاوب من ‎Jee‏ ‏هذا الملح» أو عقار أولي منه. ووفقا لوجهة إضافية للاختراع الراهن فقدتم تقدم ‎SE‏ ‎Can‏ ‎-١ ١‏ مركب الصيغة (0)؛ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎can‏ أو تذاوب من مثشل هذا الملح؛ أو عقار أولى ‎(die‏ 3 هيئة وحدة جرعة أولى؛ ‎Lie -١‏ ري دكتاز ‎Co-A‏ انق أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎(de‏ أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا ‎ld)‏ أو ‎Slee‏ أولى ‎tase‏ 2 هيئة وحدة جرعة ثانية؛ و ‎—Y‏ وسيلة وعاء لاحتواء هيات الجرعات الأولى والثانية الملذكورة. وفقا لوجهة إضافية للاختراع الراهن فقد تم توفير 306 تتضمن: ‎-١‏ مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب من أو تذاوب من مفلل هذا الملح؛ أو عقار ‎Jf‏ منه») مع ‎Cdn‏ أو ناقل مقبول صيدليا؛ في ‎Ata‏ وحدة جرعة أولى؛ ا "- متبط ري دكتاز ‎«HMG Co-A‏ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎(ae‏ أو تذاوب ‎Y.‏ من مثل هذا الملح؛ أو عقار أولى ‎tale‏ 2 هيكة وحده جرعة ثانية؛ وْ ‎—Y‏ وسيلة وعاء لاحتواء هيات الجرعات الأولى والثانية اللذكورة.

وات

‎Ls‏ لميزة إضافية للاختراع؛ 3 تزويد استخدام لمركب الصيغة ‎«D‏ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب منه) أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا الملح؛ أو عقشقار أولي ‎te Aa‏ ري دكتاز ‎Co-A‏ مللتل أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب منه) أو تذاوب من ‎Jee‏ مذا

‏الملح؛ أو ‎Jf Lae‏ منه» في تصنيع دواء لاستعماله في إنتاج تأثير مُخفض للكولسترول . هت ‎Lid gg‏ لوجهة إضافية للاختراع ‎Jas coo)‏ € تزويد استخدام توليفة ‎idles‏ تتضمن تصريف كمية فعالة من مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎(Ate‏ أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا الملح؛ أو عقار ‎Jf‏ منه بشكل اختياري مع ‎Chive‏ أو ناقل مقبول صيدلياء مع تصريف ‎bate‏ ريد ‎Co-A US‏ 31/16 أو ملح منه مقبول صيدليا؛ أو تذاوب من أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه بشكل متزامن أو متعاقب أو منفصل وبشكل ‎٠‏ اختياري مع مُخفف أو ناقل مقبول صيدليا في الحيوانات ذوات الدم الحار كالإنسان والى

‏تحتاج لمثل هذه المعاملة العلاجية.

‎typ‏ لوجهة إضافية للاختراع الراهن؛ فمد 3 تزويد استخدام ‎idles aa‏ تتضمئ تصريف كمية فعالة من مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب منه أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه بشكل اختياري مع مُخفف أو ناقل مقبول ‎Vo‏ صيدلياء مع تصريف مثبط مصفوفة الميتالوبروتينان أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب 3 وجهة أخرى للاختراع؛ يمكن أن يتم تصريف مركب الصيغة ‎«(I)‏ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎(Ae‏ أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا ‎ld)‏ أو عفار ‎Jf‏ منه بالاشتراك مع مثبط حمض الصفراء اللفائفي ‎(BAT)‏ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎cae‏ أو تذاوب ‎٠‏ من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه. وقد تم وصف مركبات مناسبة ‎BAT bli lif‏ ‎tl‏ لاستعماله بالاتحاد مع مركبات الاختراع الراهن» انظر مثلا في المركبات اللوصوفة في براءة الاختراع الدولية 97/175668 وبراءة الاختراع الدولية 94/18187» » وبراءة الاختراع الدولية 4/1174 9» وبراءة الاختراع الدولية 40789 4/7 5» وبراءة الاختراع الدولية ‎(A oN AA‏ وبراءة الاختراع الدولية 57/084864 وبراءة الاختراع الدولية

- ١

‎EH RLS TAR EES‏ الاختراع الدولية 397//777/887؛ وبراءة الاختراع الدولية

‏4 8 وبراءة الاخستراع الدولية 9/7/187) وبراءة الاخستراع الدولية

‎AE |‏ :38/4 وبراءة الاختراع الدولية 98/573751 وبراءة الاختراع الدولية

‏47/0 53/77 وبراءة الاختراع الدولية 55/701758 وبراءة الاختراع الدولية

‏33/144085 وبراءة الاختراع الدولية ‎»55/1541٠١‏ وبراءة الاختراع الدولية

‏1717 000 وبراءة الاختراع الدولية 00/707957 وبراءة الاختراع الدولية

‏00/7077 وبراءة الاخستراع الدولية ‎00/7041٠١‏ وبراءة الاختراع الدولية

‎A‏ 0/70 0 وبراءة الاختراع الدولية 00/78/8085 وبراءة الاختراع الدولية

‎74٠‏ وبراءة الاختراع الدولية 5 00/778977 وبراءة الاختراع الدولية

‎١/7877 ٠‏ وبراءة الاختراع الدولية 00/389777 وبراءة الاختراع الدولية

‏0/1787 وبراءة الاختراع الدولية 00/738974 وبراءة الاختراع الدولية

‏0/470 وبراءة الاختراع الدولية 00/119778 وبراءة الاختراع الدولية 1/1107 وبراءة الااختراع الدولية 57 01/180 وبراءة الاختراع الدولية ‎٠‏

‎٠/1817‏ وبراءة الاختراع الدولية07/08711» وبراءة الاختراع الألمانية

‎١‏ 1878/8040 وبراءة الاختراع اليابانية ‎1007771١1‏ وبراءة الاختراع الأمريكية

‎con Vay ay‏ وبراءة الاختراع الأوروبية 71 ‎Yo)‏ وبراءة الاختراع الأوروبية © ؟لا

‏4 وبراءة الاختراع الأوروبية 477 ‎EAS‏ وبراءة الاختراع الأوروبية ‎ANY‏ 088

‏وبراءة الاختراع الأوروبية ‎coVY AEA‏ وبراءة الاختراع الأوروبية 947 ‎AYE‏ وبراءة

‏الاختراع الأوروبية 897 ‎(TYE‏ وبراءة الاختراع الأوروبية97 © 4 17 وبراءة اللاختراع

‏الأوروبية ‎CATE OAY‏ وبراءة الاختراع الأوروبية ‎CATA 17١‏ وبراءة الاختراع الأوروبية

‏0 6لا ‎١‏ وتدمج محتويات طلبات البراءات هذه بهذا الصدد بالإحالة. و بتحديد أكبر

‏| فإن عنصر الحماية ‎١‏ لطلبات البراءات هذه يُدمج هنا بالإحالة.ومن أنراع مبطات ‎BAT‏

‏المناسبة لاستعمالمها بالاتحاد مع مركبات الاختراع الراهن هي ‎»١‏ 7- بيتزوتيازييينات» و ‎1١‏

‏4- بيتزوتيازيبينات» و ‎»١‏ 0— بيتزوثيازيبينات. ونوع إضافي من مثبطات ‎BAT‏ مناسب هو

‎EY Lg ju —0o )7 ¢\ Yo‏ أزيبينات.

الاختراع الراهن هو ‎(CIS Up‏ بيوتيل-؟- إيثيل-1 ‎-١‏ ثاي أوكسينر-؟:- - فينيل- 7 4 ‎=o‏ رابع هيدرو ‎Vm‏ - بيتزوتيازييين-/- يل ‎D—‏ حمض غل و كوبيرانوزيديورونيك (براءة الاختراع الأوروبية ‎(ATE ONY‏ ‎a 0‏ ركب ‎gla!‏ مناسب يمتلك نشاط ‎Ll IBAT‏ لاستعماله بالاتحاد مع مر كبات الاختراع الراهن في 8871- 8 (براءة الاختراع الأوروبية ‎(PAY ٠١١‏ ومثبط ‎IBAT‏ مناسب لاستعماله بالاتحاد مع مر كبات الاختراع ‎oA‏ هو مركب: ‎Ong‏ ‎oY ) ~~,‏ ‎AL‏ ‎i ow‏ ‎Cr‏ ‎NA‏ ‎D‏ ‏ٍِ 9“ 0 ب ’ 7 ب “© ~ 07 ‎ON‏ ‎SIAN‏ ‏براءة الاختراع الدولية ‎EVA‏ 53/77 ‎ye‏ ويتم اختيار مثبط ‎IBAT‏ خاص لاستعماله بالاتحاد مع م ركبات الاختراع الراهن مىن أي من الأمثلة = ‎١١‏ من براءة الاختراع الدولية نم مات أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎(don‏ أو تذاوب من ‎Jes‏ هذا الملح؛ أو ‎He‏ أولي ‎(ae‏ وتدمج مركبات : الأمثلة ‎١7١ -١‏ بهذا الصدد بالاحالة. كما تدمج عناصر الحماية ‎Vo -١‏ من براءة 3 مج صشاصر من بر الاختراع الدولية ‎Lal 7/5 voy‏ بالإحالة. ويتم اختيار مثبط ‎BAT‏ خاص مختار من ‎٠‏ براءة الاختراع الدولية ‎١7/9 0 ©١‏ لاستعماله بالاتحاد مع مركبات الاختراع الراهن من أي من

‎Y —‏ _ ‎gl -١ ١‏ أوكسو-3؛ ‎mode GU SF‏ فينيل-/7- ميئيل ‎N) Ad‏ }== فينيل-١ ‎]=-T‏ 18 ركربوكسي ميثيل) كربامويل] ميثيل) كربامويل ميتركسي)-ت ‎(OF‏ ‏رابع هيدرو-١» ‎=O‏ بيتزوتيازيبين؛ ‎gl -١ ٠‏ أوكسو-؛ ‎=F‏ ثان بيوتيل-*- فينيل-7١-‏ مزئيل ‎PR) FN) A=‏ -[ ‎٠‏ 125 (كربوكسي ميثيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسي بيزيل) كربامويل ميشوركسي)-؟؛ ‎cd (YF‏ ©-رابع هيدرو-١»‏ #- بيتزوتيازيبين؛ ‎glo) ١‏ أوكسو-”» ‎-٠‏ ثانٍ بيوتيل-ه - ‎Ved‏ ميثيل ‎“NR FN) mA‏ فينيل- ‎١‏ -[ 187( - كبريتو ‎(Jd‏ كربامويل] ميثيل) كربامريل متركسي)-ت تي رابع هيدرو-١» ‎=O‏ بيتزوتيازييين؛ ‎gl -١ a‏ أوكسو- 7- بيوتيل- 3 - ‎mY Jed mom Jal‏ ميثيل ‎NR) FN) AS‏ ‎[00d‏ 18-(7- كبريتو إيثيل) كربامويل] ميثيل) كربامويل ميتركسي)- 7 4 ٠-رابع‏ هيدرو-١»‏ #- بيتزوتيازييين؛ ‎-١ ١‏ ثانٍ أوكسو-3؛ 3- ‎mods OU‏ فينيل-/١-‏ ميئيل ‎I= P=®) FN) =A‏ 17 (؟- كبريتو إيثيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسي بيزيل) كربامويل ‎Y= (oS str‏ ‎ot (Yo‏ -رابع ‎(Vm des‏ 0— بيتزوتيازييين؛ ‎al -١ ١‏ أوكسو- 7- بيوتيل.- 7- إيثيل- ‎P= (R) FN) =A— ps Jt -١7-لينيف mo‏ -[ 187 (؟- كبريتو إيثيل) كربامويل] 4 - هيدر وكسي) كربامويل ميتركسي )-كت ‎OF‏ ‎ot‏ ©-رابع هيدرو-١»‏ #- ‎fom ape‏ ‎al -١ ١ |‏ أوكسو- ©- ‎Y= Js‏ إيثيل-* - فينيل-7١-‏ ميثيل نير ‎PRY} NY =A‏ ‎ve‏ = ] ل ‎-Y‏ كربو كسي إيثيل) كربامويل] بيزيل) كربامويل ميثو كسي)- ا 7 ¢¢ 0— رابع هيدرو-١»‏ © - بيتزوتيازيبين؛

I= 2=®R)} NYA Jets ‏ثان بيوتيل-*- فينيل-7-‎ -#3 oF ‏ثانِ أوكسو-‎ -١ ١ 7( - كرب وكسي إيثيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسي بيزيل) كربامويل ميث و كسي)-

CW gm —0 (Vg den ‏-رابع‎ ©0407 ١ [- =} ‏بيوتيل-؟- إيثيل- - فينيل-/١- ميئيل ثير-/-0<-‎ -٠3 ‏أوكسو-‎ GB -١ ١ mo 4 OF ‏كربامويل ميثوكسي)-7؛‎ {ig ‏كربوكسي بينتيل) كربامويل]‎ =o) NT ٠ هيدرو-٠» ‎=O‏ بيتزوتيازييين؛ [- P=@)} ‏ميثيل ثير-/-(0-‎ Vi —o= ‏بيوتيل‎ gb ‏؟-‎ oF ‏أوكسو-‎ gly ١ (؟- كرب وكسي إيثيل) كربامويل] ‎{Jig‏ كربامويل ميثوكسي)- ‎alm 4 ١‏ هيدرو-١؛‏ #- بيتزوتيازييين؛ ‎١ 0‏ ثاي أوكسو- ‎UY oY‏ بيوتيل - ‎#٠‏ - فينيل-/7١-‏ ميثيل تيرحد-و- زبع- ‎I-‏ ‎YN‏ - كبريتو ‎(Jl‏ كربامويل] = 7- فلورو ‎{die‏ كربامويل ميتركسي)- تي ٠-رابع‏ هيدرو-1 ‎=o‏ بيتز و ثيازييين؛ ‎- RSNA ‏ميثيل‎ -١7/-لينيف‎ mom Jl ‏بيوتيل-7-‎ -٠3 ‏ثانٍ أوكسو-‎ -١ ١ ‏كربامويل‎ {iis ‏“77-ز(ع-(7- هيدر وكسي-١- كربوكسي إيثيل) كربامويل]‎ |] tonal fe -# (Vm des ‏-رابع‎ ©) YY ‏ميثو كسي)-‎ yo [- = @®) FN) =A ‏فينيل-/- ميثيل‎ mom ‏ثان بيوتيل‎ -3 ef ‏أوكسو-‎ gl -١ ١ ‏كربامويل‎ {Jims ‏كربامويل]‎ (Jt ‏“لزع )= هيدر وكسي-١- كربوكسي‎ ‏بيت و تيازيبين؛‎ - ٠9 ؛١-ورديه‎ عبار-٠‎ SANA ‏ميثو كسي)-‎

I= ~®)]-N}-A- 5 ‏بيوتيل -ه - فينيل-7١- ميثيل‎ ab -© oF ‏أوكسو-‎ gl =) ١ : ‎x‏ ل ‎[mf‏ "20 -زع-(7- هيدر وكسي-١-‏ كربوكسي إيثيل) كربامويل] -؟- هيدر وكسي إيثيل) كربامويل) ‎[Jere‏ كربامويل ميشوكسي)-7 7 4 #-رابع هيدرو- ‎moc)‏ بيتروتيازيبين؛

— $0 - ‎EWC EE EP‏ بيوتيل-7- إيثيل-ه - فينيل-7١-‏ مئيل تبرحم- ‏ و( - (كربوكسي ميثيل) كربامويل] ‎{Je‏ كربامويل ميثوكسي)-7 7 4 #٠-رابع‏ هيدرو-١» ‎=O‏ بيتزوتيازييين؛ ‎-١ ١‏ ثانٍ أوكسو- ©- بيوتيل-7- ‎mom‏ فينيل-١-‏ ميل ‎FN) mA‏ = ‎٠‏ [ 7<-(زايي وكسي) (ميثيل) فوسفوريل-ميثيل) كربامويل] بيزيل) كربامويل ميثوكسي)- ‎(YY‏ 94 -رابع هيدرو-؛ ‎٠9‏ - بيتزونيازيبين؛ ‎-١ ١‏ ثانٍ أوكسو- ‎=F‏ بيوتيل.-؟- إيثيل-* - فينيل-/7- ميثيل يو ‎PR] NY =A‏ -( 1-15 3-[ (هيدر و كسي) (ميثيل) فوسفوريل] إيثيل) كربامويل) بيتزيل] كربامويل ميثوكسي 7-1 ‎oF‏ 4 #-رابع هيدرو-1» #- بيتزوثيازيين؛ ‎-١ Ve‏ ثان أوكسو- ؟- ‎EY‏ بيوتيل --9- فينيل-7١-‏ ميثيل ثبر-م(-7ص- رع - - 7( - ميثيل فيو-١-‏ كرب وكسي إيثيل) كربامويل] بيتزيل) كربامويل ‎XY =( 5 sir‏ ل -رابع هيدرو-٠؛‏ 0-— بيت وتيازيبين؛ ‎a6 -١ ١‏ أوكسو- ‎oF‏ 7- ثان بيوتيل -*- فينيل-7١-‏ مئيل برحم- ‎Y= RYN}‏ ‎(Jd) (Je) 1-3 FN‏ فوسفوريل] ‎{dd‏ كربامويل) == هيدروكسي ‎[hers‏ ‎Vo‏ كربامويل ميث و ‎{oS‏ -7) 4067 -رابع هيدرو-٠» ‎tonal gfe m0‏ ‎gO TS 1 ١‏ بيوقيل ‎md om‏ ميئيل ‎Ne‏ 2 - ‎NT)‏ 1-7[ (ميثيل) (هيدر وكسي) فوسفوريل] إيثيل) كربامويل) -4 - هيدرو كسي ‎[Jes‏ كربامويل ‎=O »٠-ورديه mmo 4 (FY {oS se‏ بيتزوتيازيبين؛ ‎gl) ١ |ّ‏ أوكسو- ‎gl TF‏ بيوتيل -ه- فينيل-١-‏ ميئيل ثيرو -20-4- (©- - ‎NT | vs‏ )1- ميثيل كبريتينيل-١-‏ كربوكسي إيثيل) كربامويل] ‎{Ui‏ كربامويل ميثو كسي)-7 7 4 #-رابع هيدرو-1» #- بيتزوثيازيبين؛ و

- gn

“RF NJ A= ‏ثان بيوتيل -ه- فينيل-/7١- ميئيل‎ -© OF ‏ثاني أوكسو-‎ -١ ١

-[ 8< (؟- كبريتو ‎(td‏ كربامويل] -4 - هيدر وكسي بيزيل) كربامويل ‎(oS ser‏

‎oY‏ 7 4 ©-رابع هيدرو-1» ‎=O‏ بيتزوثيازيين؛

‏أو ملح منها مقبول صيدلياً» أو تذاوب منهاء أو تذاوب من مثل هذا المللح؛ أو عقار أولي

‏ويتم اختيار مثبط ‎BAT‏ خاص لاستعماله بالاتحاد مع مركبات الاختراع الراهن من

‏أي من الأمثلة ‎-١‏ 44 من براءة الاختراع الدولية ‎07/0709٠١‏ أو ملح ممه مقبول

‏صيدلياً أو تذاوب ‎can‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار ‎of‏ منه؛ وتدمج مركبات

‏الأمثلة ‎-١‏ 44 بهذا الصدد بالإحالة. كما تدمج عناصر الحماية ‎٠١ -١‏ من براءة الاختراع ‎٠‏ الدولية ‎Lad ١7/070971‏ بالإشارة. ويتم اختيار مثبط ‎IBAT‏ خاص مختار من براءة

‏الاختراع الدولية ‎70971٠١‏ 7/0 لاستعماله بالاتحاد مع مركبات الاختراع الراهن من أي 0

‏واحدة من:

‎I= 2=@)}-N)=A=58 Jato -١7-لينيف ‏ثاني بيوتيل -ه-‎ -٠ oF ‏أوكسو-‎ GU ١

‏أل ‎eS yds eal == 0 (f(T ت-)قل-ة٠-عب- E—(R)-Y—(S) —Y)‏ ‎٠‏ هيكسيل) كربامويل] بينزيل) كربامويل ميثوكسي)-7» 7 4 #-رابع هيدرو-1 0

‏بيت وتيازيبين؛

‎“NY A= ps ‏بيوتيل -؟- إيثيل-*- فينيل-7١- ميثيل‎ =F ‏ثانٍ أوكسو-‎ -١ ١٠

‏زيم- =| بح و ري-3-رع- -رع--رق-كى ‎EF‏ ف 1-خاس

‏هيدر وكسي هيكسيل) كربامويل] بينزيل) كربامويل ميثركسي)- ‎Ete ct OF‏

‎٠‏ هيدرو -» ‎mo‏ بيتزوثيازيين؛

‎IY —‏ — ‎-١ ١‏ ثاني ‎SRE‏ بيوتيل-7- إيثيل-* - فينيل-7١- ‎EE‏ ‏[يهم- -[ 7<( -١-كربامويل- ‎-١‏ هيدر وكسي ‎(tl‏ كربامويل] بيؤيل) كربامويل ميثوكسي)-7؛ 7 4 #-رابع هيدرو-١»‏ #- بيتزوتيازييين؛ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو- #- بيوتيل.-3- ‎om Ji‏ فينيل-١-‏ ميثيل ير -14-(20- ‎PR)‏ ‎N= ٠‏ (هيدروكسي كربامويل ميثيل) كربامويل] ‎{ein‏ كربامويل ميثوكسي)- ‎OF‏ ‎of‏ #-رابع هيدرو-1» ‎=O‏ بيتزوثيازييين؛ ‎-١ ١‏ ثاني أوكسو- ©- بيوتيل-3- إيثيل-*- فينيل-/١-‏ ميل نير -4-[<- (يعم- --( “8< [؟-( 1 -بيرعيدين- ‎Gsm ١‏ إيثيل] كربامويل) ‎(ere‏ كربامويل ميث وركسي | -ا ‎(YY‏ 4 0 -رابع هيدرو - ‎١‏ 80 - بيت وتيازيبين؛ ‎aly ٠ ٠‏ أوكسو- 7- بيوتيل-7- ‎mom‏ فينيل-7١-‏ ميثيل ‎Tm) NIA‏ } 8<[ 7-( 12 -بيريدين-؟-يليوريدو) إشيل] كربامويل) ‎(Joi‏ كربامويل ميث وكسي] -أ) 6067 0 -رابع هيدرو-1» 0— بيتزوتيازييين؛ ‎-١ ١‏ ثان أوكسو- ‎-٠©‏ بيوتيل-©- إيثيل- - فينيل-7١-‏ ميثيل تير ‎CY‏ ‎١3-18 [-‏ -ئثيث-بيوتوكسي كربونيل بايييريدين-؟ - يل ميثيل) كربامويل] بيؤيل) ‎Vo‏ كربامويل ميش و كسي)- تت 4 ٠-رابع‏ هيدرو- ‎+١‏ 0— بيتزوتيازييين؛ ‎-١ ١‏ ثان أوكسو- = بيوتيل-3- إيثيل- ه - فينيل-7١-‏ ميثيل بر ‎P= (R) JN) =A=‏ -[ "نحل ©- ‎ali‏ هيدرو كسي بروبيل) كربامويل] بيتزيل) كربامويل ‎X= (aS sr‏ ‎Y‏ 04 -رابع هيدرو- 0-— بيت وتيازيبين؛ ‎-١ ١ :‏ ثانٍ أوكسو- 7- بيوتيل-73- ‎Vda mom Jal‏ ميثيل ‎PR) NJ =A‏ - +[ 277[ رن -ثان هيدر وكسي فينيل)- ؟- ميشوكسي إيثيل] كربامويل) ‎(Ji‏ ‏كربامويل ‎=O made mlm 4 7 Y= nS pe‏ بيتزوثيازييين؛

‎ly ٠‏ أوكسو- ©- بيوتيل-7- إيثيل- ه - فينيل-7١- ‎Jeter‏ ير ‎NY = A=‏ (ر-2 =| 178 (»- أمينو إيثيل) كربامويل] ‎{ie‏ كربامويل ميشوكسي)-7 7 4 #-رابع هيدرو-١»‏ #- بيتزوثيازيين؛ ‎ab -١ ١‏ أوكسو- ؟*- بيوتيل- 7؟- إيثيل- ه - فينيل-7١-‏ ميثيل ‎NY =A ps‏ زبع-27 -[ "28-زبايبيريدين- 4 - يل ميثيل) كربامويل] ‎{ge‏ كربامويل متركسي )-ت تي د-رابع هيدرو-١» ‎=o‏ بيتزوثيازيين؛ أو ‎Gl -١ ١‏ أوكسو- ©- بيوتيل-3- إيثيل- * - فينيل-/7- ‎mR) JN) = A= 5 eter‏ ‎oN =Y)-N [-‏ 7< ثان ميثيل أمينو كبريتامويل إيثيل) كربامويل] ‎{di‏ كربامويل ميث و كسي)-7» 7 4 #-رابع هيدرو-١»‏ #- بيتزوثيازيبين؛ ‎٠١‏ أو ملح منها مقبول صيدلياء أو تذاوب منهاء أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا اللي أو عقار ‎Jf‏ ‏منها. ‏ويتم اختيار مثبط 1387 خاص لاستعماله بالاتحاد مع مركبات الاختراع الراهن ‎ao‏ ‏أي من الأمثلة ‎-١‏ لا من براءة الاختراع الدولية 07/077775 أو ملح منه مقبول صيدليا أو تذاوب منف أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا ‎dd‏ أو ‎Slee‏ أولي ‎(an‏ وتدمج م ركبسات ‎١٠‏ الأمثلة ‎-١‏ 7 بهذا الصدد بالإحالة. كما تدمج عناصر الحماية )= ‎A‏ من براءة الاختراع الدولية ‎٠ v/ +YYAY®‏ أيضاً بالإشارة. ويتم اختيار مشبط ‎IBAT‏ خاص مختار من براءة الاختراع الدولية 771878 ‎0/١‏ لاستعماله بالاتحاد مع مر كبات الاختراع الراهن من أي واحدة من: ‎-١ ١‏ ثانٍ أوكسو -8(7)- ©- بيوتيل- 7- إيثيل- * -(ع- » - فينيل-8- [11-(رع-7 7 -كربو كسي ‎(ej‏ كربامويل ميث و كسي] -7) 107 © -رابع ‎Nays‏ 6- بيتزوتيازييين؛

ض - £9 - ‎-١ 0١‏ 3 أوكسو-؟(8)- ‎=F‏ بيوتيل-7- إيثيل- ‎٠‏ -(9)- » - فينيل-8- [1- ريع = -كرب و كسي ‎(ij‏ كربامويل ميث و كسي] -7 47 #-رابع هيدرو- 4- بيت وتيازيبين؛ ‎-١ ١‏ ثانٍ أوكسو-7؟(8)- ‎=F‏ بيوتيل-3؟- إيثيل-* -(ع)-ه - فينيل-20-4- ((عم-؟ -[ 177 (كربوكسي ميثيل) كربامويل] ‎{he‏ كربامويل ميثوكسي)- ‎OF‏ 4 #-رابع هيدرو-١»‏ 4 - بيتزوثيازييين؛ ‎gb -١ ١‏ أ وكسو- 7( 7- بيوتيل- 7- إيثيل- ‎mo -)8(- ٠‏ فينيل-8/-20- (رع-7 ‎I=‏ كربو كسي ميثيل) كربامويل] ‎Jere‏ { كربامويل ميثو كسي)- "+ 7 ‎amo ct‏ هيدرو-١»‏ 4- بيتزوتيازيين؛ ‎٠‏ ‎J‏ #- مقابل-1» ‎-١‏ ثان أوكسو- ©#- إيثيل-3٠-‏ بيوتيل-*- فينيل-١-‏ برومو-- ل )®-2 =| 77( كرب وكسي ميثيل) كربامويل] بيتزيل) كربامويل ميثوكسي)-7؛ ‎OF‏ ‏14 -رابع هيدرو-١) ‎mE‏ بير وتيازيبين؛ »» #-مقايل- ‎-١ »١‏ ثاني أوكسو-7-(8) ‎ST‏ إيثيل- ؟- بيوتيل-4 - هيدر ور كسي- ‎—0=(S)~0‏ فينيل-/7- ‎P=) JN) =A pry‏ =| 78( كرب وكسي ميثيل) كربامويل] ‎Vo‏ بيزيل) كربامويل ميثئو كسي)- 7 4 -رابع هيدرو-١»‏ 4 - ‎Cras af‏ »» ه-مقابل- ‎-١ a‏ ثانٍ أوكسو-7-(8) -3- إيثيل- 3- بيوتيل-4 - هيدر و كسي- ‎P=) FN) = A= go 1 -١/-لينيف —0—(R)-©‏ =| 75( كرب وكسي ميثيل) كربامويل] بيزيل) كربامويل ‎Y(t‏ 7 4 #-رابع هيدرو-١»‏ 4 - بيتزوثيازيين؛ ‎oY :‏ ه-مقابل- ‎al -١ ١‏ أوكسو-؟- إيثيل-7- ‎mo = Jie‏ فينيل ‎-١7-‏ ميثيل يي-/- ‎2-®)}-N) v‏ -[ 1 ( كرب وكسي ميثيل) كربامويل] ‎{de‏ كربامويل ميشوكسي)-7؛ ‎OF‏ ‏4 5 -رايع هيدرو-١»‏ 4 - بيتزوتيازييين؛

Coen “A= ‏ميثيل‎ -١7/-لينيف‎ mom Jism ‏أوكسو-7- إيثيل-7-‎ GU -١ 0) = leo or ‏كربامويل] -4 - هيدر وكسي بيزيل) كربامويل‎ (Jd 25-1) ‏بح‎ [- P-®) FN) ‏ميو كسي)- 07 &¢ 0 -رابع هيدرو-١؛ 4- بيت وتيازييين ملح الأمونيا؛‎ ‏أوكسو--7-(8) -7- إيثيل- 7- بيوتيل - 8 -(5)-* - فينيل-/7- مينيل بي‎ gl -١ ١ ‏كربامويل ميثوركسي)-7؛‎ {ds ‏كرب وكسي ميثيل) كربامويل]‎ N= ‏م محر (زعي-؟‎ ‏#-رابع هيدرو-١» 4 - بيتزوثيازييين ملح ثانٍ إيثيل الأمين؛ و‎ cf oY ‏مينيل نبي‎ -١7-لينيف‎ mom (R)m *- ‏ثان أوكسو-7-(8) -7- إيثيل-7- بيوتيل‎ -١ 0١ ‏كربامويل ميشوكسي)- أ‎ {dre ‏مر ( )®-2 =| 18 كرب وكسي ميثيل) كربامويل]‎ ‏#-رابع هيدرو-١» 4 - بيتزوثيازييين ملح ثانٍ إيثيل الأمين؛‎ cf oT ‏أو ملح منها مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منهاء أو تذاوب من مثل هذا الللح؛ أو عقار أولي‎ ٠ ‏منها.‎ ‏أو ملح منه مقبول‎ Ce v/ ‏أي من الأمثلة \— ¢ من براءة الاختراع الدولية أي‎ ‏وتدمج م ركبات‎ (doa Jf Has ‏هذا الملح» أو‎ Jes ‏أو تذاوب من‎ (doe ‏صيدليا؛ أو تذاوب‎ ‏من براءة الاختراع‎ A -١ ‏بهذا الصدد بالإحالة. كما تدمج عناصر الحماية‎ 4 -١ ‏الأمثلة‎ ٠ ‏خاص مختار من براءة‎ TBAT ‏أيضاً بالإشارة. ويتم اختيار مثبط‎ » 9/١ 77/87. ‏الدولية‎ ‏الاختراع الدولية 777876 3/0 . لاستعماله بالاتحاد مع مركبات الاختراع الراهن من أي‎ ‏واحذة من:‎ ‏هيدر و كسي-٠- فينيل -لا-0-‎ - f= fl ‏ثان أوكسو -7- بيوتيل-؟-‎ -١ ١ ct 7 Y= ‏كربامويل] بيتزيل) كربامويل ميثيل‎ (Ji ‏([نعي-3 -[ 77 كرب وكسي‎ ٠» fom gfe ‏رابع هيدرو‎

_— \ م — ‎a ٠‏ أوكسو -؟- بيوتيل-؟- إشهل- 4 - هيدر و كسي-»٠-‏ فينيل ‎-١(-7-‏ ‏نم-7 =| 18 (”- كبريتو ‎(Jd‏ كربامويل] -4 - هيدر وكسي ‎{die‏ كربامويل ميثيل ثير)-7؛ 7 4 #-رابع هيدرو بيتزوثيازيبين ملح الأمونيا؛ ‎-١ ١‏ ثان أوكسو ‎mT‏ بيوتيل-3؟- إيثيل-4 - هيدر وكسي-*- فينيل -7- ‎NF‏ - © (كربوكسي)-7- فلورو ‎{sn [dein‏ كربامويل ميثيل ثيو)-7) ‎oF‏ 4 #-رابع هيدرو بيتزوتيازيبين؛ و ‎-١ »١‏ ثاني أوكسو -©- بيوتيل-؟- إيشيل- - هيدر وكسي- * - ‎PNG dd‏ = (كربوكسي)-١-‏ (ثابين-7- يل) ميثيل] بيزيل) كربامويل ميثيل ير )- 07 ‎=o et‏ رابع هيدرو بيتزوتيازيبين؛ ‎٠‏ أو ملح منها مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منهاء أو تذاوب من مثل هذا المللح؛ أو عقار أولي منها. أي من الأمثلة ‎-١‏ 35 من براءة الاختراع الدولية 07/077775 أو ملح منه مقبول ‎Lio‏ أو تذاوب ‎(ds‏ أو تذاوب من ‎Jas‏ هذا املح أو ‎las‏ أولي ‎(doe‏ وتدمج م ركبات ‎ve‏ الأمثلة ‎Te -١‏ بهذا الصدد بالإحالة. كما تدمج عناصر الحماية ‎٠١ -١‏ من براءة الاختراع الدولية ‎Lad Y/Y YAAT‏ بالإشارة. ويتم اختيار مثبط ‎IBAT‏ خاص مختار من براءة الاختراع الدولية ‎١7/077775‏ لاستعماله بالاتحاد مع مركبات الاختراع الراهن من أي واحدة من: ‎gl -١ ١‏ أوكسو ‎al -#3 r=‏ بيوتيل ‎m=‏ فينيل -لا-ميئيل ‎PR) JN) =A =a‏ - ‎ 30[‏ لن-١-كربوكسي-‏ 7-ميثيل ثيو ‎(Jd‏ كربامريل]- 4 - هيدروكسي ‎{Jr‏ ‏كربامويل ميثوكسي)-7 7 4 #-رابع هيدرو- ‎١‏ 7 #- بيتزوتيازييين؛

ام ‎Uy 0١‏ أوكسو -3؛ ©#- ‎aU‏ بيوتيل -ه- فينيل -7١-ميثيل‏ ثير-/-0<- ((ع-2 - ‎-١-)8((- N]‏ كرب و كسي- 7-(8)- هيدر وكسي بروبيل) كربامويل]-4 - هيدرو كسي بيزيل) كربامويل ميثو كسي)- ‎ZANE‏ ٠-رابع‏ هيدرو- ‎١ +١‏ 0— بيت وتيازييين؛ ‎a -١ oy‏ أوكسو ‎aU —F (F—‏ بيوتيل -ه - فينيل -لا-ميثيل ثبر-/-20- ‎P= (R) J‏ - ‎-١-)8((-38[ ٠‏ كرب وكسي- ؟-ميثيل بروبيل) كربامويل]-؛ - هيدر وكسي ‎{i‏ ‏كربامويل ميثو كسي)-7) 7 4 #-رابع هيدرو - ‎=O 7 »١‏ بيتزوثيازييين؛ ‎-١ ١‏ ثان أوكسو -7» ‎aU =F‏ بيوتيل -ه - فينيل -لا-ميثيل ثيبر-م-0<- زر-2 - ‎-١-)8((- N]‏ كرب وكسي بيوتيل) كربامويل]-4 - هيدر و كسي ‎{dis‏ كربامويل ميث و كسي)-7؛ 7 4 #-رابع هيدرو- ‎Coma fm -# 7 ١‏ ‎Gb -١ ٠١‏ أوكسو -¥ = ‎ab‏ بيوتيل اه فينيل -لا-ميثيل 5 ‎~R)} “N)—A—‏ — ‎-١-)((- N]‏ كرب وكسي بروبيل) كربامويل] بيزيل) كربامويل ميتوكسي)-ك تي ‎wl mo‏ هيدرو - ‎١‏ 7 #- بيتزوتيازيبين؛ ‎Gly ١‏ أوكسو ‎gl oT rm‏ بيوتيل ‎mom‏ فينيل -لا-ميثيل ‎P= ®) FN) Ams‏ - ‎-١-((- NY)‏ كرب وكسي إيثيل) كربامويل] بيزيل) كربامريل متركسمسي)-ك تي ‎ao Vo‏ هيدرو- ‎oY ١‏ 0— بيتزوثيازيبين؛ ‎-١ ١‏ ثان أوكسو ‎-٠3 Tm‏ ثانٍ بيوتيل ‎mom‏ فينيل -لا-ميئيل ‎P= ®) FN) A=‏ - ‎-١-)8((- N]‏ كرب وكسي -7-(8- هيدر وكسي بروبيل) كربامويل] ‎{era‏ كربلمويل ميثو كسي)- ‎SANNA‏ رابع هيدرو- ‎١‏ ؟ء 0— ‎fu‏ و تيازيبين؛ ‎-١ ٠ :‏ ثان أوكسو - ؟- ‎ab‏ بيوتيل -ه - فينيل -ل7١-ميئيل‏ ثير-م-0<-ز(ع-1 - ‎x‏ [10-(؟-كبريتو إيثيل) كربامويل]- 4 - هيدر ‎(oS‏ بيزيل) كربامويل ‎(oS gor‏ ‎cf oY‏ 5 -رابع هيدرو - ‎١‏ 7 0— بيتزوتيازييين؛

الام ‎gl -١ ٠‏ أوكسو ‎aU 7 r=‏ بيوتيل -ه- فينيل -ل7-ميئيل ‎PR) JN) A= a‏ - ‎-١-)8((- N]‏ كرب وكسي إيثيل) كربامويل]-؛ - هيدر وكسي ‎{iis‏ كربامويل ‎ser‏ كسي)-؟ ‎(Yo‏ 4) 5-رابع هيدرو - ‎»١‏ 7 #- بيتزوتيازيبين؛ ‎-١ 0٠‏ ثان أوكسو ‎aU =F (F—‏ بيوتيل -ه- فينيل -ل١-ميثيل‏ ثير-م-(0- ((-7 - ‎٠‏ [10 -(ن(8م-١-‏ كرب وكسي- 7- ميثيل يو ‎(Jt‏ كربامويل] ‎{Ui‏ كربامويل ‎oe ¢& oY (Y= (oS sir‏ هيدرو- ‎Yo)‏ 0— بيتزوثيازيبين؛ ‎al -١ ١‏ أوكسو -7؛ ‎aU =F‏ بيوتيل -*- فينيل -١-مئيل ‎PR) } NY =A‏ - ‎N]-1 =(8))~ NY]‏ -((8ي- ؟- هيدر و كسي-١-‏ كربوكسي إيثيل) كربامويل] ‎{dat‏ ‏كربامويل] ‎Jj‏ { كربامويل ميثو كسي)- ‎of YY‏ -رابع هيدرو- ‎١‏ 7 5- ‎٠‏ بيتزوتيازييين؛ ‎gl -١ ١‏ أوكسو ‎aU =F (P=‏ بيوتيل -ه - فينيل -١-ميثيل‏ ثير-م/-(11-((-7 - ‎-١-)8((- N]‏ كرب وكسي- 7- ميثيل بروبيل) كربامويل] بيتزيل) كربامويل ميثوركسي)- ‎٠ SANNA‏ -رابع هيدرو- ‎١‏ 7 0— بيتزوتيازييين؛ ‎gl -١ ١‏ أوكسو -7 ©- ‎al‏ بيوتيل -ه - فينيل -لا-ميئيل ‎(R) }N)= A= 5s‏ 2 — ‎SS =) Ne‏ بروبيل) كربامويل]-4 - هيدروكسي ‎{dir‏ كربامويل ميو كسي)-7؛ ‎2A‏ ٠-رابع‏ هيدرو- ‎Fo -50 (Y ١‏ و تيازيبين؛ وْ ‎al -١ ١‏ أوكسو -3؛ ‎al =F‏ بيوتيل -ه - فينيل = ‎hmm‏ يو-8- ‎P—(R))~N]‏ - كربو كسي- 4 - هيدرو كسي بيزيل) كربامويل ميثوكسي)-7 7 4 ‎lyme‏ هيدرو- ‎١‏ 7 ©- بيتزوتيازييين؛ أو ملح منها مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منهاء أو تذاوب من مثل هذا اللح» أو عقار أولي منها.

وى - ويتم اختيار مثبط 13/87 خاص لاستعماله بالاتحاد مع مركبات الاختراع الراهن من أي من الأمثلة ‎YA -١‏ من براءة الاختراع الدولية 73/051777 أو ملح مه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب ‎can‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه؛ وتدمج مركبات الأمثلة ‎-١‏ ل بهذا الصدد بالإحالة. كما تدمج عناصر الحماية ‎٠١ -١‏ من براءة الاختراع ‎٠‏ الدولية 41777 7/0 ‎Lad‏ بالإشارة. ويتم اختيار مثبط ‎BAT‏ خاص مختار من براءة الاختراع الدولية ‎١7/041777‏ لاستعماله بالاتحاد مع مركبات الاختراع الراهن مسن أي واحدة من: ‎-١ ١‏ ثانٍ أوكسو ‎gl ST Fm‏ بيوتيل ‎mom‏ فينيل -/ا-ميثيل ثيو-/-0<- نم-1 - ‎N]‏ -ر؟-ري- رع ‎(Y=(R)=0=(R)~ -‏ 7 4 0( +-خامس هيدر وكسي هيكسيل) ‎٠‏ كربامويل] بيتزيل) كربامويل ميثوكسي)- ‎cf oF‏ *-رابع هيدرو- ‎=o 7 ١‏ بيت وتيازيبين؛ ‎-١ ١‏ ثان أوكسو ‎al -© (r=‏ بيوتيل -ه- فينيل -لا-ميئيل ثير-م-(<- ‎P= (R) J‏ - ‎N]‏ -ر؟- رق -٠-نع-‏ ) -نع- ‎٠‏ -(ع)- 7 4 ‎mali = C0‏ هيدر وكسي هيكسيل) كربامويل]-4 - هيدر وكسي ‎{fe‏ كربامويل ميثوكسي)- 7 4 #-رابع هيدرو- ‎CY ٠ ٠‏ 0— بيتزوثيازيبين؛ ‎-١ ١‏ ثانٍ أوكسو -7؛ ‎=F‏ ثان بيوتيل -ه - فينيل -لا-ميئيل 5 ‎P= (RISY)N]—A=‏ ‎N f=‏ --[١-ز(ع-7-(8)-١-‏ هيدر وكسي-١-( ‎Ll -4 OF‏ هيدر وكسي فينيل) بروب-؟- يل] كربامويل]- - هيدر وكسي بيزيل) كربامويل متركسي)-ك تي ٠-رابع‏ هيدرو - ‎=o 7 ١‏ بيتزوتيازيين؛ ‎ET TSE 1 01 0000‏ يرل ‎mom‏ فيل ‎PIN Ad Ja‏ = ‎HN [=(9)-Y} =)‏ كربامويل ميثيل) كربامويل] بيروليدين-١-‏ يل كربونيل ميثيل) كربامويل) ‎[he‏ كربامويل ميثوكسي)- ‎cf oF‏ #-رابع هيدرو- ‎=o 7 ١‏ بيت و تيازييين؛

- 0 ‎-١ ١‏ ثان أوكسر ‎al =F oF‏ بيوتيل -ه - فينيل -لاحمئيل تبرحم- ‎P= R)N]‏ - ‎ct ov (-[ (‏ #- ثالث هيدر وكسي فينيل) إيثيل] كربامويل) ‎(Jia‏ كربامويل ميث وكسي]- 9807 -رابع هيدرو- ‎=o 7 )١‏ بيتروتيازييين؛ وْ ‎-١ ١‏ ثان أوكسو ‎al =F oF‏ بيوتيل -ه - فينيل -لاميئيل ‎P=) JN) = A=‏ - م ‎N]‏ -ل؟-رع-7-(8)- -(8)-0-(8- ‎cE OF‏ 5 رابع هيدر وكسي رابع هيدروبيران-7- يل ميثيل) كربامويل] ‎{dre‏ كربامويل ميثوكسي)- 7 4 ‎Eom‏ ‏هيدرو- ‎=O 7 ١‏ بيتزوتيازييين؛ أو ملح منها مقبول صيدلياً أو تذاوب منهاء أو تذاوب من مثل هذا للح أو عقار أولي منها. ‎ols ull ve‏ المناسبة الإضافية الي تمتلك نشاط ‎IBAT‏ المثبط المستعملة بالاتحاد مع مركبات الاختراع الراهن التركيب التالي بالصيغة (1أ): “ليم ‎Ps‏ ‎H | 0 3‏ 0 ‎aad OK 1‏ يت 7 لالس !آ 1 8 ل ‎BR?‏ بن 4 1 حلي © ‎RY‏ ‎NN‏ ‏ني“ ‏0 ‏: حيث: ‎R? 9 R!‏ مختارتان بشكل مستقل من ‎Cis‏ الكيل؛ م § هي هيدروجين أو هيدروكسي أو هالو:

1ه - ‎RY‏ هي ‎LST Cy‏ يحمل بديلا اختياريا من هيدر وكسي؛ و ميث ‎eS‏ و ميهيل حيث أ هي ‎Yr‏ ‏مز هي هيدر وكسي أر ‎‘HOC(O)CHRINH-‏ ‏ع[ هي مختارة من هيدروجين و .© ألكيل يحمل بديلاً اختياريا من هيدرو كسي؛ 3 ميثوكسي» و ميثيل 0(5)) حيث أ هي ‎Y=‏ ‏أو ملح منها مقبول صيدلياً» أو تذاوب منهاء أو تذاوب من مثل هذا الللح؛ أو عقار أولي منها؛ بشرط أنه عندما تكون ‎LAWS” R? 3 R!‏ بيوتيل» وتكون ‎R’‏ هيدرو كسي وتكون ‎rR*‏ مي ميثيل ثيو ميثيل» أو ميثيل كبريتينيل ميثيل» أو ميثيل نيو ميئيل» أو هيدروكسي ‎Seder‏ ‎٠‏ ميثوكسي ميثيل؛ فإن ‎B®‏ ليست هيدروجين؛ وبشرط أنه عندما تكون ‎LAYS 82 RY‏ بيوتيل»؛ وتكون ث8 هي ‎HOC(O)CHRNH:‏ وتكون 1 هي هيدر وكسي ‎Jott‏ وتكرن هيدرو كسي ميثيل؛ ‎ROOD‏ ليست هيدروجين. مركبات الاختراع الراهن من أي واحدة من: ‎-١ ١٠ ١‏ ثان أوكسو -؛ ‎Gb =F‏ بيوتيل -ه - فينيل -لا-ميثيل ثبر-م-20- (رع-2 = [ »1 -((م-١-كربوكسي ‎(Jit)‏ كربامويل] بيزيل) كربامريل متركسي )-كى تي د-رابع هيدرو- ‎fom aie =O)‏ ‎-١ 0١‏ ثانٍ أوكسو ‎gb -©3 oF—‏ بيوتيل -ه - فينيل -لا-ميثيل = ‎PR) FN) =A‏ - [ »1 -(زي-١-كربوكسي‏ بروبيل) كربامويل] ‎{ire‏ كربامويل ‎YS ste‏ 6 ‎mle‏ هيدرو- ‎»١‏ #- بيتزوتيازيبين؛

الام ‎-١ ١‏ ثانٍ أوكسو ‎gl Yer‏ بيوتيل ‎mom‏ فينيل ‎PR FN) mA Jee‏ - ‎-١-)((- 18 [‏ كرب وكسي بيوتيل) كربامويل] ‎{de‏ كربامويل ميتوكسي)-ت ‎CET‏ ‏٠-رابع‏ هيدرو- ‎ON‏ #- بيتزوتيازيبين؛ ‎al -١ 0١‏ أوكسو ‎orm‏ ©- ثان بيوتيل -*- فينيل -لاسميئيل ثير-/-0 ‎PR)‏ - م [ 18 ‎-١-8((-‏ كرب وكسي -7-ميثيل بروبيل) كربامويل] بيتزيل) كربامويل ميث و كسي- 07 4 © -رابع هيدرو - ‎»١‏ 0— بيتزوثيازيبين؛ ‎-١ ١‏ ثان أوكسو ‎r=‏ ©- ثان بيوتيل -ه - فينيل -/١-ميثيل‏ ثيرو ‎TR) FN) =A‏ - [ 8 -ز((ق-١-كربوكسي ‎Y=‏ ميثيل بيوتيل) كربامويل] ‎{eit‏ كربامويل ‎sr‏ كسي)- ‎oe 7 oY‏ هيدرو - }( 0— بيت و تيازيبين؛ ‎-١ a‏ ثانٍ أوكسو ‎rm‏ #3- ثانٍ بيوتيل ‎mo‏ فينيل -لا-ميئيل ‎PRN) A= 5S‏ - [ 18 -((-١-كربوكسي‏ -©- ميثيل بيوتيل) كربامويل] بيؤيل) كربامويل ميثو كسي)- ‎oe cd YY‏ هيدرو- ‎١‏ #- بيتزوثيازيبين؛ ‎gl -١ ١‏ أوكسو -3؛ ‎gb -٠3‏ بيوتيل ‎mom‏ فينيل -لا-ميثيل ‎Tm) FTN) Ag‏ ‎-١-)((- 18 [‏ كرب وكسي - ؟- هيدر وكسي بروبيل) كربامويل] ‎{die‏ كربامويل ‎Vo‏ ميثو كسي)-؟ ‎cf Yo‏ ٠-رابع‏ هيدرو ‎»١‏ 0— بيتزوثيازيبين؛ ‎-١ ١‏ ثانٍ أوكسو ‎oF‏ 3©- ثان بيوتيل -ه- فينيل -ل7-ميثيل ‎PR) FN) A=‏ - [ 18 -(()-١-كربوكسي‏ -3- ميسيل إيثيل) كربامويل] ‎{dims‏ كربامويل ‎sr‏ كسي)- ‎(YY‏ &¢ © -رابع هيدرو - ‎١‏ 0= بيتروثيازيين؛ ‎gl -١ 0١‏ أوكسو = ‎oF‏ 6-7 بيوتيل ‎—o=‏ فينيل -ل١-ميثيل ‎PR) FN) =A‏ - ‎T= (SoS =) N] x.‏ ميثيل كبريتونيل بروبيل) كربامويل] بيتزيل) كربامويل ميثو كسي)- ؟ 7 4 رابع هيدرو - ‎»١‏ 0— بيتزوثيازيبين؛

ره — ‎ab -١‏ أوكسو ‎gl -# r=‏ بيوتيل -ه - فينيل ‎P= (R) JN) = A= gms Jem Y=‏ - ‎-١-((- 18 [‏ كرب وكسي -7- ميسيل بروبيل) كربامويل] بيؤزيل) كربامويل ميث و كسي)- تت 7 رابع هيدرو- ‎١‏ 0— بيتزوتيازييين؛ ‎-١ ١‏ ثانٍ أوكسو ‎Y=‏ ©- ثان بيوتيل -ه - فينيل -لاسميئيل ‎PR} NA‏ = ‎SoS =) NT] ٠‏ إيثيل) كربامويل] -4- هيدرو كسي بيؤيل) كربامويل ميثو كسي)- ‎ae cf YY‏ هيدرو- ‎=o)‏ بيت وتيازيبين؛ ‎gl -١ ٠‏ أوكسو ‎al -© f=‏ بيوتيل -ه- فينيل -/7-ميثيل ‎P=) FN) =A‏ - [ 8< -((8)-١-كربوكسي‏ بروبيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسي ‎{dis‏ كربامويل ‎sir‏ كسي)-7؛ ‎cv‏ ٠-رابع‏ هيدرو- ‎١‏ 0— بيتروتيازييين؛ ‎-٠ ١٠ ٠‏ ثان أوكسو -؛ ‎oF‏ ثان بيوتيل -ه - فينيل -7١-مئيل ‎mR) FN) =A‏ - [ 17 -((9م-١-‏ كرب ‎oS‏ بيوتيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسي ‎{di‏ كربامويل ميث و كسي)- ‎Y‏ + 7 4 5-رابع هيدرو - ‎=O)‏ بيتزوتيازييين؛ ‎-١ ١‏ ثانِ ‎FLEES I CWA‏ بيوتيل -ه - فينيل -7١-ميثيل‏ ثيو-م-0<- ( رع - - ‎-١-)((- 18 [‏ كرب وكسي - ؟- ميثيل بروبيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسي ‎{i‏ ‎١‏ كربامويل ميثو كسي)- 7 4 ‎ml pmo‏ هيدرو- ‎ON‏ #- بيتزوتيازييين؛ ‎-١ ١‏ ثانٍ أوكسو -7 ‎ol =F‏ بيوتيل -ه - فينيل -لا-ميئيل ‎PR) }N)= A=‏ - [ 10 -((8-١-كرب ‎oS‏ -؟- ميثيل بيوتيل) كربامويل] -4 - هيدروكسي بيؤيل) كربامويل ميثوكسي)-7» 7 4 © -رابع هيدرو- ‎=O ١‏ بيتزوتيازييين؛ ‎-١ ١ :‏ ثان أوكسو -7 #3- ‎al‏ بيوتيل -ه - فينيل -/7-ميئيل ‎mR) FN) =A‏ - ‎-١-)8((- 18 [ v.‏ كرب وكسي -©- ميثيل بيوتيل) كربامويل] -4- هيدر وكسي ‎{i‏ ‏كربامويل ميثوكسي)-7» 7 ‎CE‏ #-رابع هيدرو - ١؛‏ #- ‎Com gia‏

— وه - ‎-١ ١‏ ثان أوكسو -7» ‎CWE WE LE WIVES‏ ثير-/-(20-((2-0 - [ 78 -((8)-١-كربوكسي ‎Y=‏ هيدر وكسي إيثيل) كربامويل] -4- هيدروكسي ‎{J‏ كربامويل ميثوكسي)-7» ‎lime 4 OF‏ هيدرو- ‎١‏ #- بيتزوثيازيين؛ ‎al -١ ١‏ أوكسو ‎aU =F oF‏ بيوتيل -ه- فينيل -لا-ميثيل ‎P= (R) JN) =A‏ - ‎-١-8(7-17 [‏ كرب وكسي - ؟- هيدر وكسي بروبيل) كربامويل] -4- هيدرو كسي بيتزيل) كربامويل ميثوركسي)-7» 7 4 #-رابع هيدرو- ‎=O ١‏ بيتزوثيازيبين؛ ‎-١ ٠‏ ثانٍ ‎WIVES gf SWC‏ -ه- فينيل ‎ar CO) i) a SPI EWES‏ [ 78 -((8-١-كربوكسي‏ -1- ميثيل ثيو إيثيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسي بيؤيل) كربامويل ميثوكسي)-7؛ 7 4 #-رابع هيدرو- ‎=O ١‏ بيتزوتيازييين؛ ‎oy 0٠ ٠‏ ثاني أوكسو ‎Fm‏ #3- ثان بيوتيل ‎mom‏ فينيل -لاميثيل ثيو-/-20- ‎IRF‏ - ‎-١-8((- 18 [‏ كرب وكسي ‎Y=‏ ميثيل كبريتينيل إيثيل) كربامويل] -4 - ‎Syd‏ ‎{Je |‏ كربامويل ميثوكسي)- 7 7 4 ©-رابع هيدرو- ‎Compe -# ١‏ ‎gb -١ ١‏ أوكسو ‎aU -7 oF=‏ بيوتيل -ه - فينيل -لا-ميثيل 5 ‎(R) J ~N)=A—‏ = - [ 18-((8-١-كرب‏ و كسي ‎Y=‏ ميسيل إيثيل) كربامويل] -4 - هيدروكسي بيؤيل) ‎Ne‏ كربامويل ميثوكسي)-7» ‎mmo 4 OF‏ هيدرو- ‎١‏ #- بيتزوثيازييين؛ ‎al -١ ٠‏ أوكسو ‎al =F P=‏ بيوتيل -*- فينيل -ل١حميئيل‏ ثيبر-/-(1- ((ع-7 - [ 18 -(()-١-كرب‏ وكسي ‎Y=‏ = ميشوكسي إيثيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسي ‎{bie‏ ‏كربامويل ميثوكسي)-7» 7 4 #-رابع هيدرو - ‎١‏ #- بيتزوثيازييين؛ ‎gb -١ ١ |‏ أوكسو -7؛ ‎aU =F‏ بيوتيل -ه - فينيل -/١-ميئيل‏ 4 ‎P= (R) } ~N)=A=‏ - ‎١-87-7387 [ v‏ - كرب وكسي ‎T=‏ ميثيل ثيو بروبيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسي ‎{die‏ ‏كربامويل ميثو كسي)- ‎mlm 4 (YY‏ هيدرو- ‎=O ١‏ بيتزوثيازييين؛

.و ‎al -١ ١‏ أوكسو ‎aU 7 (r=‏ بيوتيل -*- فينيل -لا-ميثيل ثير-/-07<- ((-2 - ‎-١-)8((- 18 [‏ كرب وكسي -؟- ميثيل كبريتونيل بروبيل) كربامويل] -4 - هيدرو كسي ‎{Jie‏ كربامويل ميثوكسي)-7 7 4 ‎mimo‏ هيدرو- ‎١‏ #- بيتزوثيازيبين؛ ‎-١ ٠‏ ثانٍ أوكسو ‎aU =F (P=‏ بيوتيل =0— فينيل -١-ميثيل ‎P= (R) }~N)= Ags‏ — ‎٠‏ [ 38 -((8-١-كربوكسي‏ -7- ميسيل بروبيل) كربامويل] -4 - هيدر وكسي بيؤيل) كربامويل ميثو كسي)-7؛ 7 4 ‎milo‏ هيدرو- ‎Compe -# »١‏ ‎al -١ ١‏ أوكسو ‎UT T=‏ بيوتيل ‎mom‏ فينيل -لا-ميثيل ‎PR) JN) Ag‏ - [ 8< -((8)-١-كربوكسي ‎(Joan‏ كربامويل] -4- هيدر وكسي ‎{di‏ كربامويل ميث و كسي)- 67 0 4 ٠-رابع‏ هيدرو- ‎١‏ 0— بيتزوثيازييين؛ أو ‎gl -١ ١٠ ٠‏ أوكسو ‎UST Tm‏ بيوتيل -ه- فينيل -لا-ميثيل ‎P=) FN) Ag‏ = [ 8< -(()-١-كربوكسي‏ إيثيل) كربامويل] بيزيل) كربامريل متركسي)-كت تي رابع هيدرو - ‎١‏ #- بيتزوتيازييين؛ أو ملح منها مقبول ‎RAT‏ أو تذاوب منهاء أو تذاوب من مثل هذا املح أو عقار أولي منها. ‎vo‏ ومن مثبطات ‎IBAT‏ المناسبة الإضافية المستعملة بالاتحاد مع مركبات الاختراع الراهن هي تلك الي لها التركيب التالي بالصيغة (1 ب): ‎AN # :‏ & " مغل ‎JA Se‏ ‎rR iil 843 :‏ م ف ل :833 ([ ب

حيث: 1 مي ‎NR? jl CHp-‏ ‎M?‏ هي -ويظاوي"ل- أو ‎¢~NRys-‏ شريطة أنه إذا كانت 1 هي ‎—NR*'-‏ فإن 14 هي ‎¢—CR»R23- 1‏ يتم اختيار واحدة من ‎RJR!‏ من هيدروجين أو ى© ألكيل أو مي الكينيل وتم اختيار الباقي من ‎Cis‏ الكيل أو ‎Cas‏ الكينيل؛ ويتم اختيار 83[ من هالو» وسيانو» وهيدر و كسي؛ وأمينو» وكربامويل» ومي ‎AS‏ ‏وكبريتامويل» ‎«JS Ci‏ ومين الكينيل. ‎Cass‏ ألكاينيل رمن ألك و كسي؛ ‎Cis‏ ‏الكانويلو كسى) ‎Cig) Ny‏ الكيل أمينو ريل ‎Ci6)~N‏ الكيل), ‎yal‏ رمن ألكانويل ‎٠‏ أمينوء ‎(BSH Crg)=Ny‏ كربامويل» ول 17-(مم© ألكيلم, كربامويل» ‎Cry‏ الكيل ‎(0)S‏ ‏حيث أ هي = ‎Crop of‏ الكوكسي كربونيل» وا( ألكيل) كبريتامريل. ر آل 17( ‎Cis‏ الكيل ‎Y‏ كبريتامويل؛ ‎Vv‏ هي ‎Lo —a‏ واحدة من 8 و ‎ARE‏ بجموعة بالصيغة (أ1 ب): ‎ty Rr?‏ 01 12 8# ‎N Eg ١ |‏ ا ‎i‏ 15 ‎<P‏ ل ‎Rr 10 a }‏ 10«( يتم اختيار ث8[ و ‎RT‏ الأخرى من 185 و ‎RE‏ بشكل مستقل من هيدروجين؛ أر هللو أو نيترو» أو سيانو» أو هيدروكسي؛ أو أمينو» أو كربوكسي؛ أو كربامويل؛ أو ميركابتو» أو كبريتامويل» أو ‎«JS Cia‏ أو ‎Cou‏ الكينيل» أو ‎Coa‏ الكاينيل» أو 04 ألك و ‎(eS‏ أو ‎Cia‏

الكانريلركسي؛ أر تدم الكيل ‎oN ff dl‏ تحدم ‎(JST‏ أيني 3 ‎Cra‏ ‏الكانويل أمينو أو لا رن ‎(JS‏ كربامويل؛ أو كل الا لبن ‎(JS‏ كربامويل» أو 0 ‎JSUT‏ 0(5)؛ حيث أ هي م ‎١ -١‏ أو يرح الكركسي ‎(ins‏ أر 0-7 ‎(SI‏ ‏كبريتامويل» أو كل ‎Ci4)—N‏ الكيل 0 كبريتامويل؛ حيث ‎SL‏ أن تحمل ‎Rr?‏ وْ ‎R’‏ 9 ‎٠‏ الأخرى من تعزو ‎RE‏ بديلا اختياريا على كربون بواسطة واحدة أو أكثر من ‎RY‏ ‏2 هي -0- أو ‎-NRY)-‏ أو -.(8)0- أو -(01087-) حيث ‎RE‏ هي هيدروجين أر ‎Cu‏ ألكيل و ط هي »= ؟؛ ‎RE‏ هي هيدروجين؛ أو © ألكيل أو كربو حلقي أو حلقي غير متجانس؛ حيسث يمكن أن تحمل ‎RY‏ بديلا اختياريا على كربون بواسطة بديل أو أكثر يتم اختيارها من كت8؛ ‎٠‏ وحيث إذا احتوى الحلقي غير المتجانس مجموعة ‎NH-‏ فإن ذلك النيتروجين قد يحمل بديلاً اختياريا بواسطة أي ججموعة من :5 ‎R’‏ هي هيدروجين» أو ‎Cus‏ الكيل؛ ‎RY‏ وْ ‎RU‏ هرا مختارتان بشكل مستقل من هيدروجين؛ أو ‎(JS Cia‏ أو كربو حلقي أو حلقي غير متجانس؛ أو أن "لعز و ‎RY‏ تُشكل معا ‎Cos‏ الكيلين؛ حيث قد تحمل انرو ‎RU‏ ‎\o‏ أو ‎RY‏ وْ ‎So Les rR!‏ اختياريا بشكل مستقل على الكربون بواسطة بديل أو ‎esi‏ يتم اختياره من ‎(R¥‏ ‏2ع هي هيدروجين؛ أو ‎Cia‏ الكيل أو كربو حلقي أو حلقي غير متجانس؛ حيثث ‎Ss‏ أن تحمل "لي بديلا اختياريا على كربون بواسطة بديل أو أكثر يتم اختيارها من ‎RY‏ ‏وحيث إذا احتوى الحلقي غير المتجانس بجموعة -1411-» ‎OB‏ ذلك النيتروجين قد يحمل بديلاً 2 اختيارياً بواسطة أي بجموعة من ‎RM‏ ‏اج هي هيدروجين» أو هالو أو ‎EP‏ أو سيانوء أو هيدرو ‎(mS‏ أو أمينئ أو كربامويل» أو مي ركابتوء أو كبريتامويل» أو هيدر وكسي أمينو كربونيل» أو ‎Cro‏ ألكيل؛ أو

02-0 الكينيل» أو ‎Caro‏ الكاينيل» أو ‎Cio‏ ألكو كسي؛ أو ‎Cio‏ ألك و كسي كربونيل» أو 5

الكانويل» أو ‎Cito‏ الكانويلو كسي» أو ‎Cr10)~N‏ الكيل أمينو أو كل ‎Ci10)—N‏ الكيل),

أمينو أو ‎(JS Cir0)— «(NNN‏ أمونيو أو ‎Cio‏ الكانويل ‎ginal‏ أو ‎Ci10)—N‏ الكيل

كربامويل» أو ‎oN‏ 77-(ودر© ألكيل, كربامويل» أو و الكيل ‎(0)S‏ حيث أهي ‎X=‏ ‎Cuno 3 ٠‏ ألك و كسي كربونيل» أو ‎(SH Cla) N‏ كبريتامويل؛ أ له ‎CLg)-N‏ =(

v ‏تود الكيل)‎ « N fc zl ‏الكيل) كبريتامريل‎ Crio)=N «Nf ‏كبريتامويل»‎

كبريتامويل أمينو» أو ‎Cri‏ ألكوكسي كربونيل أمينو» أو كربو حلقي» أو كربو حلقي ‎Cran‏

ألكيل» أو بجموعة حلقية غير متجانسة» أو حلقي غير متجانس ‎Cup‏ ألكيل. أو كربر

حلقي- ‎Ci.10)—R* — (LST Ci)‏ الكيلين)ي؛ أو حلقي غبر متجاس- (م0 ‎٠١‏ الكيلين)ر ‎Ci.10)—R¥-‏ الكيلين) = حيث يمكن أن تحمل ‎R"‏ بديلاً اختياريا على كربون

بواسطة بديل أو أكثر يتم اختيارها من ‎(RP‏ وحيث إذا احتوى الحلقي غير المتجانس بجموعة

-203» فإن ذلك النيتروجين قد يحمل بديلا اختياريا بواسطة أي ‎te gat‏ من ‎RY‏ أو أن ‎RP‏

هي ‎as gost‏ بالصيغة «(ب 1 ب):

0 تاج ‎Roe‏ ‏| انوت ‎RF BN‏ ‎fs‏ ‏رب 1 ب) ‎\o‏ حيث: ‎X‏ هي اتويت ‎sf‏ -(0) نعلت أو -0- أو 0(8) حيث أ همي ‎٠‏ 7؛ أو ‎R*® :‏ هي هيدروحين أو من الكيل؛ ‎RY‏ هي هيدروجين»؛ أو ‎Cis‏ الكيل؛

‎LARS RE‏ مختارتان بشكل مستقل من ‎cory hn‏ أو هالو أو نيستروء أر سيانو» أو هيدر وكسي» أو أمينو» أو كربامويل» أو ميركابتو» أو كبريتامويل» أو 0 ألكيل؛ أو مرج الكينيل؛ أو من ألكاينيل» أر ‎Crs‏ ألك و ‎Cpe of (mS‏ الكائريل 3 ‎Cre‏ ‏الكاتريلروكسي؛ أر تدم الكيل أمينى ‎ON of‏ تدم الكيل, ‎Cro of seal‏ ‎٠‏ الكانويل أمينو» أو 17 (م© ‎(SI‏ كربامويل» أو ‎(SI (17 oN‏ كربامويل» أو ‎Cr‏ ‎JST |‏ 0(5)؛ حيث أ هي = 7 أو من ألكوكسي كربرنيل أر تدم الكيل) كبريتامويل» أو ان 17 ‎(SI CL)‏ كبريتامويل » أو كربو ‎(il‏ أو بجموعة حلقية غير متجانسة؛ حيث قد تحمل كل أو كل بديلاً اختيارياً بشكل مستقل على الكربون بواسطة بديل أو أكثر يتم اختياره من ‎RM‏ وحيث إذا احتوى الحلقي غير المتجانس بجموعة ‎NH-‏ ‎٠‏ فإن ذلك النيتروجين قد ‎Jot‏ بديلاً احتياريا بواسطة أي بجموعة من ‎R?‏ ‎RY‏ هي مختارة من هيدروجين» أو هالو» أو نيترو» أو سيانو أو هيدروكمسي أ 2 أمينو» أو كربامويل» أو مي ركابتو» أو كبريتامويل» أو هيدروكسي أمينو كربونيل؛ ‎Cro Jf‏ الكيل ‎of‏ من الكينيل ‎sf‏ مين الكاييل أر م ألك و ‎of (oS‏ ممه الكائريل 3 ومن ض الكانريلوكسي أر ‎(SIT Craig) =N‏ أمينى أر تن ‎Crig)=N‏ الكيل), أميني أر مع 1 ألكانويل أمينو» أو 177-(ون© الكيل) كربامويل» أو ‎Cro‏ ألكوكسي كربوئيل ‎NN gh‏ مدر ألكيلم» كربامويل» أو ‎Cs‏ ألكيل 0)8( حيسث أ همي .= ى ‎Crio)=N «Nf‏ ‎(JS‏ كريتامريل أر تن توم الكيل, كرتامريل ‎Nf‏ « وم الكيل) كبريتامويل أمينو» أو ‎oN‏ 17-(من© ألكيل) , كبريتامويل أمينو» أو كربو حلقي؛ أو كربر حلقي ‎«JS Cro‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة»؛ أو حلقي غير متجانس ‎SI Crip‏ أو ‎ve‏ كربو حلقي- ‎Cro)‏ الكيلينر_- ‎(SIT Cri) RE‏ أو حلقي غير متجانس-0...0 ض ‎Crag (oak‏ الكيليني-؛ حيث يمكن أن تحمل ‎St RY‏ اختيارياً على كربو بواسطة بديل أو أكثر يتم اختيارها من ‎(RY‏ وحيث إذا احتوى الحلقي غير المتجانس مجموعة ‎NHL‏ فإن ذلك النيتروجين قد يحمل بديلاً اختيارياً بواسطة أي مجموعة من “8؛ أو أن تل هي مجموعة بالصيغة (ب 1 ج):

و - ‎i‏ 0 ‎Hh‏ ‎RE‏ ‎I<)‏ ج) حيث: "نيز هي مختارة من هيدروجين» أو ‎ISI Crp‏ للج هي محختارة من هيدروجين؛ أو هالو» أو نيترو» أو سيانو» أو هيدرو كسي: أر ‎٠‏ أمينو» أو كربامويل» أو ميركابتو» أو كبريتامويل ‎Cus of‏ ألكيل ‎Cas of‏ الكيثيل أر ‎Cas‏ ‏الكانيل أو ين الكركسي أر من الكانريل أر من الكانريلوكسي أر ‎Cue) ~N‏ ‎(JST‏ أمينو» أو لان 27 (ى© ‎(SIT‏ أمينو» أو ‎Cu‏ الكانويل أمينو» أو 0-1 الكيل) كربامويل» أو ‎oN‏ 77 (مم© الكيلم, كربامويل» أو ‎Crs‏ الكيل 0(5)) حيث أ هي ‎ox -٠‏ من الكركسي كربريل أر ادم الكيل كرتامريل أر تن تدم ‎(SI‏ ‎٠‏ كبريتامويل » أو كربو حلقي» أو بجموعة حلقية غير متجانسة؛ حيث قد تحمل ‎RP‏ بديلاً اختيارياً بشكل مستقل على الكربون بواسطة بديل أو أكثر يتم اختياره من ؛ وحيث إذا احتوى الحلقي غير المتجانس مجموعة ‎NH:‏ فإن ذلك النيتروجين قد يحمل بديلاً اختياريا بواسطة أي مجموعة من ‎RY?‏ ‏تج هي مختارة من هالو» أو نيتروء أو سيانوء أو هيدرو كسيء؛ أو أمينيء أو ‎ve‏ كربامويل» أو مي ركابتو» أو كبريتامويل» أو هيدروكسي أمينر كربونيل» أو ‎Cr‏ الكيل؛ أر ‎Cag‏ الكينيل؛ أر مدي الكانيل 31 مم ألك و كسي؛ 3 مدر ألكو كسي كربونيل» ‎Jf‏ مدر ‎JS‏ أر ومن الكانريلركسي؛ أر لدوم الكيل أي أر ته ون الكيل), أمينو» أو لان ‎NN‏ -(ون© ألكيلمم أمونيو» أو مدر الكانويل أمينو» أو ‎Criy=N‏ الكيل) كربامويل» أو ‎Cao) N oN‏ الكيل), كربامويل» أو ‎Cro‏ الكيل 0(8)) حيث أهي = 7 ‎٠‏ أرتحطسمسن الكيل كبريتامويل» ‎Crio)~N «(Nf‏ الكيل), كبريتامويل» ‎CL)~N ¢N Jf‏ ‎(JSF ,,‏ كبريتامويل أمينوء أو 3 » ‎Clao)=N‏ الكيل) , كبريتامويل ‎perl‏ أو

‎Si‏ كسي كربونيل ‎yal‏ أو كربو حلقي؛ أو كربو حلقي 01-0 ‎(JS‏ أو ‎ie just‏ حلقية غير متجانسة؛ أو حلقي غير متجانس ‎(JS Cro‏ أو كربو حلقي- ‎Ci-10)‏ الكيلين)ر_- ع.ر الكيلينم» أو حلقي غير ‎(HSI Cri) R= (ASI Crag) ine‏ -؛ حيث يمكن أن تحمل 829 بديلاً اختياريا على كربون بواسطة بديل أو أكثر يتم اختيارها من ‎RT 6‏ أو حيث إذا احتوى الحلقي غير اللتجانس مجموعة ‎OB NH:‏ ذلك النيتروجين قد ‎Jot‏ ‏بديلاً اختيارياً بواسطة أي مجموعة من ‎RY‏ ‎-١ ap‏ 3؛ حيث تكون قيم ‎RY‏ متطابقة أو مختلفة؛ هي 6- ١؛؟‏ ‎r‏ هي ‎TY -٠‏ حيث تكون قيم مط متطابقة أو ‎cial‏ ‎١‏ 8 هي ‎-٠‏ 7؛ حيث تكون قيم ‎RZ‏ متطابقة أو مختلفة؛ « هي ‎-١‏ 7؛ حيث تكون قيم ‎RE‏ متطابقة أو مختلفة؛ 2 هي = ©؛ حيث تكون قيم ‎RY‏ متطابقة أو مختلفة؛ ات هي مختارة من هيدروجين؛ أو ‎Cu‏ الكيل؛ ‎RB, RE‏ هما مختارتان بشكل مستقل من هيدروجين؛ أو هيد أو أمينو» أ و رتان ؛ من هيدروجين؛ أو هيدروكسي؛ أو أميند» أو ‎mS pn 10‏ أو ‎Cre‏ الكيل» أو ‎Crs‏ الكوكسي؛ ‎of‏ تدم ‎«yal (LSI‏ أر ‎Cre)~N N‏ ‎(JS‏ أمينر» أو ‎Cu‏ الكيل 0)8(( حيث أ هي ‎-١‏ ؟؛ ‎R*‏ هي مختارة من هيدروجين» أو هيدرو كسي؛ أو ‎Cg‏ الكيل» أو ‎Cg‏ ألك و كسي؛ ,| أو مرح الكانويلوكسي؛ تج هي مختارة من هالو أو نيترو؛ أو سيانو أو هيدروكسيء أو أمينرء أو كربوكسي؛ أو كربامويل» أو ميركابتو» أو كبريتامويل» أو م6 الكيل» أو بر الكينيل؛ أر ‎Coa‏ الكاينيل» أو ‎Cis‏ ألك ور كسي؛ أو ‎Cia‏ الكانويل أو ‎Cia‏ الكانويلو كسي؛ أو لحر(

ل - ‎(JS‏ أمينو» أو ات 8< زمرت ‎(JS‏ أمينو أو ‎Cra‏ الكانويل أمينو» أو ‎CN‏ الكيل) كربامويل» أو ‎(USI CN oN‏ كربامويل» أو ‎Cra‏ ألكيل 08( حيث أ هي ‎Fox =v‏ ض ‎Cu‏ الكركسي كربزيل أر ‎Cy N‏ الكيل كرتامريل أر ته تحدم ‎(JS‏ ‏كبريتامويل » أو كربو حلقي؛ حيث قد تحمل ‎RY‏ بديلاً اختيارياً بشكل مستقل على ‎٠‏ الكربون بواسطة بديل أو أكثر يتم اختياره من ‎RY‏ ‎RT RY RF RY RT RY‏ وائعل ‎SRT‏ مختارة بشكل مستقل من ‎lls‏ أو نيتروء أو سيانو» أو هيدروكسي؛ أو أمينرء أو كربامويل» أو مي ركابترء أو كبريتامويل» أو هيدر وكسي ‎sol‏ كربريل ‎of‏ ون ألكيل أر سوه الكينيل أر مسي الكاينيل أر و ألك ركسي أو مدن ألكائريل أر من الكانويل و ‎(eS‏ أو ‎٠‏ «الكوكسي كربونيل» أر تون ‎(USI‏ أمينى أو ان 77-وين0 ‎sel (SI‏ أر اه ‎NN‏ -ووي ‎ei pol (USI‏ أر مي الكانويل ‎peal‏ أر ‎Crao)=N‏ الكيل) كربامريل أ ‎Cri) N oN‏ الكيل), كربامريل ‎Cro of‏ الكيل 8) حيث أهي ‎XY =r‏ أر تحوممة الكيل كرجتامريل أر ان تومه الكيل, كبرتامريل ‎CN «Nf‏ الكيل) كبريتامويل أميني؛ ‎Nf‏ ¢ 18( ألكيل) , كبريتامويل أميني أو ‎٠‏ «الكوكسي كربونيل أمينر» أو كربو حلقي؛ أو كربو حلقي ‎(JS Crp‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة» أو حلقي غير متجانس ودر ‎JS‏ أو كربو حلقي- ‎Crag)‏ الكيلين)ر_- ‎Cri) —R?‏ الكيلينم,؛ أو حلقي غير متجانس-(و.6 ‎t= (ASI Cro) R= (ASH‏ حيث يمكن أن تحمل ‎R75 RY «Ry «Ry Ry RP‏ وائعا ‎RT‏ بديلاً ‎Let‏ ‏على كربون بواسطة بديل أو أكثر يتم اختيارها من 8؛ أو حيث إذا احتوى الحلقي غير ‎٠‏ المتجانس مجموعة ‎OB NEE‏ ذلك النيتروجين قد يحمل بديلاً اختيارياً بواسطة أي بجموعة : من ؛ ‎RY‏ رخال ‎Ry‏ رأثال ‎RY R7 RTH Ry‏ وك هي مختارة بشكل مستقل من ‎Cg‏ الكيل» أو ‎Cu‏ الكانويل» أو ‎Cus‏ ألكيل كبريتونيل» أو كرتيل أر تدم الكيل) كبريتامويل» أو ‎Cre)=N «N‏ الكيل, كبريتامويل» أو ‎Crs‏ ألك و كسي كربونيلي

كربامويل» أو 2-ؤمر© ‎(SI‏ كربامويل» أو لان 17-(مر© ألكيل, كربامويل» أو ‎ier‏ ‏أو فينايثيل» أو بيتزويل» أو ‎Jeb‏ كبريتونيل أو فينيل؛ ‎(R¥ (R32‏ روث رشق 4 ‎RY, (R% 4 (R* 4 (R%‏ هى مختارة بشكل مستقل من - دف أر ‎«NR®-‏ أر ‎(0)S—‏ « أ ‎-NREC(ONR®-‏ أ ‎(NREC(SNR®.‏ أو - ‎cOC(O)N=C- ©‏ أر ركع أر ‎¢—C(O)NR®-‏ حيث تع و كيز هما مختارتان بشكل مستقل من هيدروجين» أو ‎Cis‏ الكيل؛ كما أن س هي 8- ‎¢Y‏ ‎RS‏ أو ‎RY‏ ها مختارتان بشكل مستقل من هالئ أو سسيانو أو هيدرو ‎FP‏ أو كربامويل» أو يوريدو» أو أمينو» أو نيتروء أو ميركابتو» أو كبريتامويل» أو ثالث فلورو ميثيل؛ أو ثالث فلورو ميثو كسي؛ أو ميثيل» أو إيثيل» أو ميثو ‎(gS‏ أو إيثو كسي؛ أو فينيل؛ ‎٠‏ أو أليل» أو إيينيل» أو ميشوركسي كربونيل» أو فورميل» أو أسيتيل» أو فورماميدو» أو أسيتيل أميدىئ أو أسيتو كسي؛ أو ميثيل أمينو» أو ‎girl Jer ab‏ أو ‎—-N‏ ميثيل كربامويل» أو ‎«N‏ ‎ab -N‏ ميثيل كربامويل» أو ميثيل ‎Cg‏ أو ميثيل كم يتينيل» أو . ميسيا 4 أو ‎—N‏ ميت ٍ كبريتامويل» أو ‎NN‏ ثان ميئيل كبريتامويل؛ و هماو 2 حََ هي مختارة بشكل مستقل من 6 ‎yo‏ أو ملح منها مقبول ‎Udo‏ أو تذاوب منهاء أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا المللحي أو عقار أولي منها. ويتم اختيار مثبطات 1387 مناسبة إضافية ‎ly‏ لها التركيب السابق لاستعماله بالاتحاد مع ‎OS a‏ الاختراع الراهن من أي واحدة من: : (+/-)-مقابل-٠» ‎gl -١‏ أوكسو ‎mT‏ إيثيل -3- ‎mo =i‏ فينيل -١-ميئيل‏ يو- ‎—e—R)-E= ~®)~ T=()-Y)"N |] - ?-®R)}-N)-A rv.‏ رتت ل 0 - خامس هيدر وكسي هيكسيل) كربامويل] بيزيل) كربامويل ‎=o ct oF (Y= gr‏ رابع هيدرو - ‎١‏ 4 - بيتزوثيازييين؛

و - (+/-)-مقابل-1» ‎gl -١‏ أوكسو -7- إيثيل -7- ‎mom Jism‏ فينيل -/ا-ميثيل يو- ‎T=(S)=Y)= N" | - P-®)}-N)-A‏ -ر- ‎—o-(R)- t=‏ بق-ى كت ل ف -- خامس هيدرو كسي هيكسيل) كربامويل] ‎{Jere‏ كربامويل ‎=o 4 XS pr‏ رابع هيدرو- ‎»١‏ 4 - بيزوثيازيين؛ ض ‎-١ ١١ ٠‏ ثان أوكسر -3- ‎moi To Jal‏ ينيل = مدر ?= ‎“NTN‏ ‎T—(S)‏ -بع- -) -زع)-»*- ‎(YR)‏ 7 4 0 - خامس هيدرو كسي هيكسيل كربامويل] - 7- فلورو بيتزيل) كربامويل ميثيل ثيو)- 7 4 #-رابع هيدرو بيتزروثيازيين؛ أو ‎al -١ 0‏ أوكسر ‎T=‏ بيوتيل -3- ‎mom‏ فيل ‎“Y= NT] - FN) Y=‏ ‎(Y=(R) -٠-)عنز- )- —(R)~ ¥—(S) ٠‏ 7 4 5 = خامس هيدرو كسي هيكسيل) كربامويل] ‎-١-‏ (هيكسيل حلقي) ميثيل) كربامويل ميئيل ‎emo 4 7 Y=‏ هيدرو بيتزوتيازييين. ‎Sy‏ تحضير مركبات الصيغة )1( و (1 ب) أو ملح منها مقبول صيدلياً أو تذاوب منهاء أو تذاوب من مثل هذا ‎lll‏ أو عقار أولي منها بواسطة العمليات اللعروفة في ‎ge‏ التقنية. وني وجهة خاصة للاختراع الراهن يكون مثبط ‎TBAT‏ أو ملح منه مقبول صيدليلٌ أو تذاوب ‎can‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه هي مثبط 13887 أو ملح منه مقبول صيدليا. وبناء عليه فإنه في ميزة إضافية للإختراع قد تم تقديم توليفة من مركب الصيغة (0 أو ملح منه مقبول صيدلياً أو تذاوب منه» أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه مع مثبط ‎BAT‏ أو ملح منه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منه؛ أو تذاوب من مثل ‎Seis‏ ‏عقار أولي منه.

: VE ‏وبناء علية ففي ميزة إضافية للاختراع الراهن قد تم تقديم طريقة لإنتاج تأثير ممخحفض‎ idl ‏للكولسترول في الحيوانات ذات الدم الحار- كالإنسان- وال تكون بحاجة لمثل هذه‎ ‏الي تتضمن التصريف للحيوانات المذكورة كمية فعالة من مركب الصيغة )1( أو ملح منه‎ ‏منه بشكل متزامن‎ Lal ‏أو عقار‎ ell ‏أو تذاوب من مثل هذا‎ cane ‏مقبول صيدلياء أو تذاوب‎ ‏أو ملح منه مقبول صيدليا ¢ أو تذاوب‎ IBAT ‏أو متعاقب أو منفصل مع كمية فعالة من مشبط‎ o ‏منه.‎ Jf Hae ‏هذا الملح؛ أو‎ Jes ‏أو تذاوب من‎ (Ale ‏ووفقاً لوجهة إضافية للاختراع قد تم توفير تركيب صيدلي والذي يشتمل على‎ ‏هذا الملح؛‎ Jee ‏من‎ SPRY ‏أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب من أو‎ (I) ‏مر كب الصيغة‎ ‏أو تذاوب من‎ (Aa ‏مقبول صيدلياء أو تذاوب‎ aa ‏أو ملح‎ IBAT ‏أو عقار أولي منه) ومثبط‎ ‏بالاتحاد مع مُحفف أو ناقل مقبول صيدليا.‎ cn ‏مثل هذا الملح» أو عقار أولي‎ ٠ )01( ‏تتضصمن م ركب الصيغة‎ sas ‏توفير‎ 3 Jas ‏لوجهة إضافية للاختراع الراهن‎ Lady 4 (da ‏أولي‎ Slee ‏أو تذاوب من مثل هذا املح أو‎ (doa ‏م أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب‎ ‏هذا المللح؛ أو‎ Jee ‏أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب من أو تذاوب من‎ (BAT Jas ‏عقار أولي منه. ووفقا لوجهة إضافية للاختراع الراهن فقد تم تقديم عذة تتضمن:‎ ‏أو تذاوب من‎ (doe ‏أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب‎ «D ‏مركب الصيغة‎ -)١ \o ‏هيكة وحدة جرعة أولى؛‎ 3 (de ‏أولى‎ las ‏هذا الملح؛ أو‎ Jee ‏أو تذاوب من مثل‎ (da ‏متبط لفقل أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب‎ -7 ‏منه؟ 3 هيكة وحدة جرعة ثانية؛ وْ‎ Jf las ‏أو‎ ld) ‏هذا‎ ‏وسيلة وعاء لاحتواء هيات الجرعات الأول والثانية المذكورة.‎ | -* ‏وفقا لوجهة إضافية للاختراع الراهن فقد تم توفير عُذَّة تتضمن:‎ ٠

‎vy -‏ - ‎-١‏ مركب الصيغة (؛ أو ملح منه مقبول ‎Ws‏ أو تذاوب ‎ee‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه؛ مع ‎Caio‏ أو ناقل مقبول صيدلياً؛ في ‎ta‏ ‏وحدة جرعة أولى؛ »- . مشبط ‎BAT‏ أو ملح منه مقبول ‎Uo‏ أو تذاوب منه؛ أو تذاوب من مشل ‎o‏ هذا الملح» أو عقار أولي منه؛ في هيئة وحدة جرعة ثانية؛ و #*- - وسيلة وعاء لاحتواء ‎oles‏ الجرعات الأولى والثانية المذكورة. ووفقاً لميزة إضافية للاختراع» تم تزويد استخدام لمركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملحمنه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب ‎cate‏ أو تذاوب من مثل هذا ‎alli‏ أو عقار أولي منه ومشبط ‎BAT‏ أو ملح منه مقبول صيدليا أو تذاوب ‎can‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح؛ أو عقار ‎٠‏ أولي ‎cae‏ في تصنيع دواء لاستعماله في إنتاج تأثير مُحفْض للكولسترول في الحيوانات ذات الدم الحار -كالإنسان. ووفقاً لوجهة إضافية للاختراع الراهن» فقد تم تزويد توليفة معالحة تتضمن تصريف كمية فعالة من مركب الصيغة ‎f(D‏ ملح منه مقبول ‎Ls‏ أو تذاوب منه» أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه بشكل اختياري مع مُخفّف أو ناقل مقبول صيدلياً؛ مع ‎Yo‏ تصريف كمية فعالة من مثبط ‎BAT‏ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب منه؛ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه بشكل متزامن أو متعاقب أو منفصل وبشكل اختياري مع ‎Cid‏ أو ناقل مقبول صيدلياً في الحيوانات ذوات الدم الحار -كالإنسان- وال تححاج ‎Jet‏ هذه المعاملة العلاجية. ووفقاً لوجهة أخرى للاختراع الراهن» فإنه يمكن تصريف مركب الصيغة (0)؛ أو © ملح منه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منه؛ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه بالاتحاد مع شادة ‎WT PPAR‏ غاما أو أي منهاء أو ملح منها مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منهاء أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منها. وتعرف شادة مناسبة من ‎PPAR‏ ألفا و غاما أو أي منهاء أو أملاح منها مقبول صيدلياً أو تذاوبات منهاء أو تذاوبات من شل

- vy -

هذه الأملاح» أو عقارقير أولية منها بصورة جيدة في التقنية. وتشتمل هذه على اللركبات الموصوفة في براءة الاختراع الدولية 01/1717 وبراءة الاختراع الدولية ‎TRVAR RAR‏ وبراءة الاختراع الدولية ‎54/17/81٠8‏ وبراءة الاختراع الدولية ‎AR TYAYY‏ وبراءة الاختراع الدولية 94/77791» وبراءة الاختراع الدولية ‎(AA OVA EY‏ وبراءة اللاختراع الدولية ‎٠‏ 4/40 0 وبراءة الاختراع الدولية ‎0187١‏ 03/0 وبراءة الاختراع الدولية ‎2١77‏ وبراءة الاختراع الدولية ‎vo VAYY‏ ات رو ‎PCT/BG+Y/+ YoAt‏ و ‎a J Med Chem PCT/GB+Y¥/+Yo4A 3 (PCT/GB:Y/+Yo4)‏ تحك د فى ‎Jes) YE =YY (0) ٠١ (Expert Opinion on Therapeutic Patents ¢ 170‏ وجه

التحديد المركبات الموصوفة في طلبات براءات الاختراع المدرجة في صفحة 4 17) و ‎J Med‏

‎(Chem ٠‏ سنة 7000 17 077 والي تدمج جميعها بهذا الصدد بالإحالة. وبالتحديد فإن شادة ‎Wi ppAR‏ و غاما أو أي منهما ‎eid‏ إلى 4147 )= ‎(WY‏ وكلوفيبرات» وفينوقيبرات؛ وبيتفيبرات» و 017901//8؛ وتروغليتازون» وبيوغليتازون» وروزيغليتازون» وإغليتازون وبروغليتازون. وراغاغلتازار/ ‎(NNTYY‏ 4 محف ‎Ey (BMS‏ اتح حتاق رلا ‎-١‏ ‎KPP‏ را ‎(GW +Y Vy «GW YA£oy (GW 14Y4y SB Y\Y: TAs JTT—0‏

‏٠ر43‏ كحلاصل 41 مح اسل و4773 1 ‎.GW‏ وعلى وجه التحديد ‎OB‏ شادة ‎PPAR‏ ألفا و غاما أو أي منهما تُشير إلى (8)-7- إوكسي-7-[4 - (43-7 - ميثان كبريتونيلو كسي

‏فينيل) إيشركسي) فينيل] حمض البروبانويك و أملاح منها مقبولة صيدلياً. وبناء عليه فإنه في ميزة إضافية للاختراع قد تم تقدم توليفة من مركب الصيغة (0 أو ملح منه مقبول ‎Us‏ أو تذاوب ‎can‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه مع شاد ‎pRAR‏ ألفا و غاما أو أي منهماء أو ملح منها مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منهاء أو : تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منها.

‏وبناء علية ففي ميزة إضافية للاختراع الراهن قد تم تقدم طريقة لإنتاج تأثير ‎ai‏ ‏للكولسترول في الحيوانات ذات الدم الحار-كالإنسان- وال تكون بحاجة لمثل هذه ‎idl‏ ‏الي تتضمن التصريف للحيوانات المذكورة كمية فعالة من مركب الصيغة ()» أو ملح منه

مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎cain‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح؛ أو عقار أولي منه بشكل متزامن أو متعاقب أو منفصل مع كمية فعالة من شادة ‎PPAR‏ ألفا و غاما أو أي منهماء أو ملح منها مقبول صيدلياء أو تذاوب منهاء أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا الملح؛ أو ‎Slee‏ أولى منها.

° م ركب الصيغة ‎«(D‏ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎(4a‏ أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا الملح؛ أو عار أولي منه) و شادة ‎wi PPAR‏ وْ غاما أو أي منهماء أو ملح منها مقبول صيدلياء أو تذاوب منهاء او تذاوب من مثل هذا ‎ld)‏ أو ‎las‏ اولي منهاء بالاتحاد مع مخحفقفض او ناقل

ووفقا لوجهة إضافية للاختراع الراهن فقد ثم توفير 305 تتضمن مركب الصيغة ‎(I)‏ ‎٠١‏ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎(Ain‏ أو تذاوب من ‎Jes‏ هذا ‎ld‏ أو عمار أولى ‎(ans‏ ‏وْ شادة ‎PPAR‏ ألما وْ غاما أو أي منهماء أو ملح منها مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎AVI‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منها. ووفقا لوجهة إضافية للاختراع الراهن فقد تم تقديم ‎29k‏ تتضمن: ‎١‏ _ م ركب الصيغة 0 أو ملح ‎ae‏ مقبول صيدلياء أو تذاوب مله أو تذاوب من مفشل ‎\o‏ هذا الملح أو عقار أولي ‎(aie‏ في هيئة وحدة جرعة أولى؛ : ؟*-- شادة ‎PPAR‏ ألما وْ غاما أو أي منهماء أو ملح منها مقبول صيدلياء أو تذاوب منهاء أو تذاوب من ‎Je‏ هذا الملح؛ أو عار أولى ‎tga‏ 3 هيئة وحدة جرعة ثانية؛ 3 ‎YT‏ وسيلة وعاء لاحتواء ‎oles‏ الجرعات الأولى والثانية الملذكورة. : وفقا لوجهة إضافية للاختراع الراهن فقد تم توفير عذة تتضمن: ‎-١ 0»‏ مركب الصيغة (0» أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب منه؛ أو تذاوب من ‎Jt‏ ‏هذا الملح» أو عقار أولي ‎cane‏ مع مُخفف أو ناقل مقبول صيدليا؛ في هيفة وحدة جرعة أولى؛

EV

‏ألفا و غاما أو أي منهماء أو ملح منها مقبول صيدلياً» أو تذاوب منهاء‎ PPAR ‏شادة‎ —Y ‏أو تذاوب من مثل هذا الملح؛ أو عقار أولي منها؛ في هيئة وحدة جرعة ثانية؛ و‎ ‏وسيلة وعاء لاحتواء هيات الجرعات الأولى والثانية الملذكورة.‎ —Y ‏ملح منه‎ of) ‏ووفقاً لميزة إضافية للاختراع؛ تم تزويد استخدام لمركب الصيغة‎ ‏أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه و شادة‎ cate ‏أو تذاوب‎ Wis ‏مقبول‎ ٠ ‏أو أي منهماء أو ملح منها مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منهاء أو تذاوب من‎ Le ‏م ألا و‎ adsl ‏مثل هذا الملح» أو عقار أولي منهاء في تصنيع دواء لاستعماله في إنتاج تأثير‎ ‏للكولسترول في الحيوانات ذات الدم الحار = كالإنسان.‎ ‏ووفقاً لوجهة إضافية للاختراع الراهن» فقد تم تزويد استخدام توليفة معالحة تتضمئن‎ ‏أو تذاوب منه؛ أو‎ Uo ‏أو ملح منه مقبول‎ oD) ‏تصريف كمية فعالة من مركب الصيغة‎ ٠ ‏أو ناقل مقبول‎ Gnd ‏تذاوب من مثل هذا الملح؛ أو عقار أولي منه بشكل اختياري مع‎ ‏و غاما أو أي منهماء أو ملح منها‎ Wi pPAR ‏صيدلياء مع تصريف كمية فعالة من شادة‎ ‏مقبول صيدلياً» أو تذاوب منهاء أو تذاوب من مثل هذا الملح؛ أو عقار أولي منها بشكل‎ ‏متزامن أو متعاقب أو منفصل وبشكل اختياري مع مُحقّف أو ناقل مقبول صيدلياً في‎ ‏تحتاج لمثل هذه المعاملة العلاجية.‎ ly ‏الحيوانات ذوات الدم الحار --كالإنسان-‎ ١ ‏وفي وجهة أخرى للاختراع» فإنه يمكن تصريف مركب الصيغة (01) أو ملح منه‎ ‏مقبول صيدلياً» أو تذاوب منه» أو تذاوب من مثل هذا الملح؛ أو عقار أولي منه بالاتحاد مع‎ ‏مشتقة من حمض النيكوتينيك» أو ملح منها مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منهاء أو تذاوب من‎ ‏مشتقة من حمحض‎ MOL ‏مثل هذا الملح» أو عقار أولي منها. كما هو مستعمل هنا‎ ‏النيكوتينيك" تعي مركبات محتوية على تركيب بيريدين-؟- كرب وكسيلات أو تركيب‎ © ‏بيرازين- ؟- كرب وكسيلات. وتتألف أمثلة على مشتقات حمض النيكوتينيك مسن حمحض‎ ‏والأسيبيموكس.‎ NIASPAN® ‏النيكوتينيك» والنيكيريترول» والنيكوفيورانوز» ونياسبان‎

‎Yo —‏ _— وبناء عليه فإنه في ميزة إضافية للاختراع قد تم تقد توليفة من مركب الصيغة (0 أو ملح منه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منه؛ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه مع مشتقة من حمض النيكوتينيك؛ أو ملح منها مقبول صيدلياء أو تذاوب منهاء أو تذاوب من مثل هذا ‎ld)‏ أو ‎Jif Sls‏ منها.

‏0 وبناء علية ففي ميزة إضافية للاختراع الراهن قد تم تقليم طريقة لإنتاج تاثير محفض للكولسترول في الحيوانات ذات الدم الحار--كالإنسان- ‎Gly‏ تكون بحاجة لمثل هذه المعالجة الي تتضمن التصريف للحيوانات الملذكورة كمية فعالة من مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎cae‏ أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا الملح؛ أو عقار أولي منه بشكل متزامن

‎. ‏أو عمار أولي منها‎ ld) ‏هذا‎ Jes ‏صيدلياء أو تذاوب منهاء أو تذاوب من‎ ١ ‏ووفقا لوجهة إضافية للاختراع قد تم توفير تر كيب صيدلي والذي يشتمل على‎ ‏هذا الملح؛‎ Jes ‏أو تذاوب من‎ (da ‏أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب‎ «(D) ‏م ركب الصيغة‎ ‏أو ملح منها مقبول صيدلياء أو تذاوب‎ (las SC ‏ومشتقة من حمض‎ (Ale Jf ‏أو عمّار‎ ‏منهاء بالاتحاد مع مُخفف أو ناقل مقبول‎ Jf Hae ‏هذا املح أو‎ Jee ‏منهاء أو تذاوب من‎ . ‏صيدليا‎ Vo ‏ووفقا لميزة إضافية للاختراع؛ تم تزويد استخدام لمركب الصيغة (0)؛ أو ملح منه‎ ‏ومشتقة مسن‎ COV ‏هذا الملح؛ أو عار أولي‎ Jee ‏أو تذاوب من‎ (an ‏مقبول صيدلياء أو تذاوب‎ ‏هذا‎ J ‏حمض النيكوتينيك» أو ملح منها مقبول صيدلياء أو تذاوب منهاء أو تذاوب من‎ ‏قٍِ‎ Jy pd SU ‏منهاء 3 تصنيع دواء لاستعماله 3 إنتاج تأثير مُخفض‎ Jf ‏الملح؛ أو عمّار‎ ‏-كالإنسان.‎ gies ‏الحيوانات ذوات الدم‎ Ys ‏ملح منه‎ gl) ‏وني وجهة أخرى للإختراع» فإنه يمكن تصريف مركب الصيغة‎ ‏مع‎ SEN ale ‏هذا الملح؛ أو عمار أولي‎ Jee a ‏أو تذاوب‎ (Ala ‏مقبول صيدلياء أو تذاوب‎ ‏الصفراء» أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب منه؛ أو تذاوب من‎ SAR ‏سحي لأيونات‎

‎vi —‏ — مثل هذا الملح؛ أو عقار أولى منه. وتشتمل مُنحيّات أيونات مناسبة ‎aad‏ الصفراء على هيدر وكلوريد الكوليستيرامين و الكوليستيبول والكوسيفيلام. وبناء عليه فإنه في ميزة إضافية للاختراع قد تم تقديم توليفة من مركب الصيغة (0 أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎(da‏ أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا املح أو ‎Jf las‏ منه مع ‎py °‏ لأيونات حمض الصفراء أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎(dee‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه. وبناء علية ففي ميزة إضافية للاختراع الراهن قد تم تقليم طريقة لإنتاج ‎Phi‏ مُخفض للكولسترول في الحيوانات ذات الدم الحار-كالإنسان- وال تكون بحاجة لمثل هذه ‎ddd‏ ‏ال تتضمن التصريف للحيوانات المذكورة كمية فعالة من مركب الصيغة (0؛ أو ملح منه ‎٠‏ مقبول ‎Utes‏ أو تذاوب ‎cae‏ أو تذاوب من مثل هذا ‎ull‏ أو عقار أولي منه بشكل متزامن صيدلياً أو تذاوب ‎cate‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار ‎of‏ منه. ووفقا لوجهة إضافية للاختراع قد تم توفير تركيب صيدلي والذي يشتمل على مركب الصيغة ()» أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب منه» أو تذاوب من مثل هذا الملح؛ ‎\o‏ أو عفار أولي ‎py (An‏ لأيونات مض الصفراء أو ملح ‎aa‏ مقبول صيدلياء أو تذاوب منه» أو تذاوب من مثل هذا الملح؛ أو عقار أولي منه» بالاتحاد مع مُخفف أو ناقل مقبول ‎Las 4‏ لميزة إضافية للاختراع؛ 3 تزويد استخدام لمر كب الصيغة 01 أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب منه؛ أو تذاوب من مثل هذا الملح؛ أو ‎vy aa Jf Slee‏ ‎Y. ١‏ لأيونات حمض الصفراء أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب من أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه» في تصنيع دواء لاستعماله في إنتاج تأثير مُحفض ‎Jad SU‏ في الحيوانات ذوات الدم الحار - كالإنسان.

EV

ووفقاً لوجهة إضافية للاختراع الراهن» فقد تم تزويد استخدام توليفة معالحة تتضمن تصريف كمية فعالة من مركب الصيغة (0» أو ملح منه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منه؛ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه بشكل اختياري مع مُحفّف أو ناقل مقبول ‎Us‏ بشكل متزامن أو متعاقب أو منفصل مع واحدة أو أكثر من العوامل التالية المختارة

Xie gas ‏من‎ - مركب مضاد لفرط التوتر ( على سبيل ‎Jl)‏ ألثيازيد» ‎ley‏ وكابتوبريل» وكارفيديلول» وكلوروتيازيد الصوديوم» وهيدر وكلوريد الكلودينين؛ وتيازيد حلقيي وهيدر وكلوريد الديلابريل» وهيدر وكلوريد الديليفالول»؛ وميسيلات الدو كسازوسين؛ وفوسينوبريل الصوديوم» هيدر وكلوريد الغوانفاسين» وميثيدوباء وسكسينات الميتوبرولول؛ ‎٠‏ وهيدر وكلوريد المويكسييريل» وميليات الموناتيبيل» وهيدر وكلوريد البلانسيرين؛ وهيدر وكلوريد الفين و كسي بيتكين؛ وهيدر وكلوري د البرازوسين؛ وبركيدولول؛ وهيدر وكلوريد الكوينابريل» وكوينابريلات» وراميبريل» وهيدر وكلوريد التبرازوسين؛ وكانديسارتان وسيليكسيتيل الكانداسارتان» وتلميسارتان» وبيسيلات الأملوديين وميليات الأملودييين وهيدر و كلوريد البيفاتولول)؛ ‏و - مثبط إنزيم تحويل الأنجيوتينسين (موثّر وعائي) ( على سبيل المثال ألاسيبريل» وألاتريوبريل» وألتيوبريل الكالسيوم» وأنكوفينين» وبينازيبريل» وهيدر وكلوريد البينازيبريل» وبينازيبريلات؛ وبي و كابتوبريل» وكابتوبريل» و كابتوبريل- سيستين» و كابتوبريل- غلوتائيونون وكيرانابريل» وكيرانوبريل» وكيرونابريل» وكيلازابريل؛ وكيلازابريلات؛» وديلابريل. وديلابريل- ‎J‏ الحمصض» وإنالابريل» وإنالابريلات» وإتنابريل» وإبيكابتوبريل» ‎YS‏ فوروكسيميثين»؛ وفوسفينوبريل» وفوسينوبريل» وفوسينوبريل الصوديوم»؛ وفوساينوبريل» ‏| وفوساينوبريل الصوديوم» وفوساينوبريلات» وحمض الفوساينوبريليك» وغليسوبريل» وهيمورفين- 4 ؛ وإيدرابريل» وإميدابريل» وإندولابريل؛ وإندولابريلات؛ وليبييتابريل؛ وليسينوبريل» وليسيومين ‎oF‏ وليسيومين ب» وميكسانبريل» ومويكسيبريل» ومويكسيبريلات؛ وموفيلتيبريل» وميوراسين أ؛ وميوراسين ب» وميوراسين ج؛ وبينتوبريل» وبيريندوبريل»

‎YA -‏ - ى وبيريندوبريلات» وبيفالوبريل» وبيفوبريل» وكويتابريل» وهيدر وكلوريد ‎pr ETS [RN‏ 33 وكوينابريلات» وراميبريل» وراميبريلات» وسبيرابريل» وهيدر وكلوريد السبيرابريل» وسبيرابريلات» وسبيروبريل» وهيدر و كلوريد السبيروبريل» وتيم وكابريل» وهيدر وكلوريد التيمو كابريل» وتيبروتيد» وتراندولابريل» وتراندوبريلات» ويوتيبابريل» وزابيسيبريلات؛ ‎٠‏ وزوفينوبريل» وزوفينوبريلات)؛ - مضاد مستقبل أنجيوتينسين (موثّر وعائي) ( على سبيل ‎JU‏ كانديسارتان» وسيليكسيتيل» ولوسارتان» وفالسارتان» وإربيسارتان» وتاسوسارتان» وتيلميسارتان» وإبروسارتان)؛ - ساد أند ريني رجيك (على سبيل ‎JU‏ توسيلات البرتيليوم» أو ميسيلات ‎GS‏ هيدرو إرجوتامين سو» أو ميسيلات فينتول أمين. أو طرطرات سوؤليبيرتين» أو هيدر وكلوريد ‎٠‏ الزوليرتين» أو كارديفيلول» أو هيدر وكلوريد اللابيتالول)؛ أو ساد أندريتيرجيك ألفا (على سبيل المثال هيدر وكلوريد الفينسبيريد» أو هيدر وكلوريد اللابيتول» أو برور و كسان أر هيدر وكلوريد الألفيوزوسين)؛ أو ساد أندرينيرجيك بيتا (على سبيل ‎Jt)‏ أسيبيوتولول؛ هيدر وكلوريد الأسيبيوتولول» أو هيدر وكلوريد الألبرينولول» أو أتينولول» أو هيدر وكلوريد البيونولول» أو هيدر وكلوريد الكارتيلول» أو هيدر وكلوريد السيليبرولول؛ أو هيدر وكلوريد ‎٠‏ السيتامولول» أو هيدر وكلوريد السيكلوبرولول» أو هيدر وكلوريد الديك#_بوبانولول؛ أو هيدر وكلوريد ‎GU‏ أسيتولول» أو هيدر وكلوريد ‎GU‏ ليفالول» أو هيدر وكلوريد الإسمولول؛ أو هيدر وكلوريد الإكسابرولول» أو كبريتات الفليستولول» أو هيدر وكلوريد اللابيتللول» أو هيدر وكلوريد الليفوبيتاكسولول» أو هيدر وكلوريد الليفوبيونولول؛ أو هيدر وكلوريد الميتالول» أو ميتوبرولول» أو طرطرات الميتوبرولول» أو نادولول؛ أو كبريتات الباملتولول» أو ‎٠‏ كبريتات البينبيوتولول» أو براكتولول» أو هيدر وكلوريد البروبانولول» أو هيدر و كلوريد السوتالول» أو تيمالول» أو ميليات التيمالول» أو هيدر وكلوريد التيبرينولول» أو تولامولول؛ أو بيسوبرولول» أو فيومارات البيسوبرولول أو نيبيفولول)؛ أو ساد مختلط من أندرينيرجيك ألفا/ بيتا؛

و - ‎dle‏ لأنديني رجيك ( على سبيل المثال منتج توليفة من كلورو تيازيد وميثيل دوباء ومنتج توليفة من هيدر وكلورو تيازيد الميثيدوبا وميئثيل دوباء وهيدر وكلوريد ‎(rt IS‏ وكلونيدين» ومنتج توليفة من كلو راليدون وهيدر وكلوريد الكلونيدين وهيدر وكلوريد الغوانفاسين)؛

6 - ساد قناة» على سبيل المثال ساد قناة الكالسيوم ( على سبيل المثال ماليات الكلنتيازع» وبيسيلات الأملوديبين» وإيزرادييين» ونيموديبين» وفيلوديبين» ونيلفادييين؛ ونيفادييين» وهيدر وكلوريد التيليودييين» وهيدر وكلوريد ديلتيازم؛ وبيلفوسديل؛ وهيدرو كلوريد فيراباميل وفوستيديل)؛ ثاني يورتيك ( على سبيل ‎JW‏ منتج توليفة من هيدرو كلورو ثيازيد وسبيرونول أسيتون

‎٠‏ ومنتج توليفة من هيدرو كلورو ثيازيد وثالث أمتيرين)؛ مضاد ‎Jot pall‏ الخناقية ( على سبيل المثال بيسيلات الأملوديبين» أو ميليات الأملودييمين؛ أو هيدر وكلوري د البيتاكسولول؛ أو هيدر وكلوريد البيفانتولول» أو هيدر وكلوريد البيوتوبروزين» أو كارفيديلول» أو ميليات السينيبازيت»؛ أو سكسينات الميتوبرولول؛ أر مولسيدومين» أو ميليات الموناتيبيل» أو بيريدولول؛ أو هيدر وكلوريد الرانولازين؛ أو

‎١‏ توسيفين أو هيدر وكلوريد الفيراباميل)؛ مُمدّد أوعية على سبيل المثال مُمدّد الأوعية الإكليلية ( على سبل المشال فوستيديل؛ وهيدر وكلوريد الأزاكلوريزين» وهيدر وكلوريد الكرومونار» وكلونيترات؛ وهيدر وكلوريد الديلتازيم» وديبيريدامول» ودروبرينيلامين» ورابع نيترات الإريثريتيل» و دينيترات الأيزو سوربيد» ونيترات الأيزو سوربيد الأحادية؛ وليدوفلازين» وهيدر و كلوريد اليوفلازين؛

‎٠ :‏ وميكسيدين» ومولسيدومين»؛ ونيكورانديل» ونيفيدييين» و نيسولدييين؛ ونيترو غليسيرين؛ وهيدر و كلوريد الأ و كسبرينولول» بينترينيترول» وميليات البريهيكسيلين» وبرينيل أمين؛ ونيترات البرينيل» ونيترات البروباتيل» وهيدر وكلوريد التيروديلين» وتولامولول» وفيراباميل)؛

‎As —‏ - مضادات للمواد المحثرة ) يتم اختيارها من ‎Ol ile i‏ وبيفاليرودين» ودالتيبارين الصوديوم؛ ‎SLES SREY)‏ وديكومارول وليابولات الصوديوم؛ وميسيلات ‎clu gall‏ وفينبر و كومون» وتيتزابارين الصوديوم» ووارفارين الصوديوم؛ 2 . عوامل مضادة للتجلط (على سبيل الفقال هيدرو كلوريد الأتاغريليد وبيفاليرودين» ‎٠‏ وسيلوستازول؛ ودالتبارين الصوديوم ودانابارويد الصوديوم؛ وهيدر و كلوريد الدازو كسيبين» وكبريتات الإفيغاتران إينو كسابارين الصوديوم» وفلوريتوفين 23 9 ‎OL‏ ‏وإفيتروبان الصوديوم» ولاميفيبان» وهيدر وكلوريد اللوترافيبان» نابساغغاتران» وأسيتات الأوربوفيبان» وأسيتات الروكسيفيبان» وسيبرافيبان» وتيتزابارين الصوديوم؛ وثالث فيناغريل وأريتوكس الزوليموماب)؛ ‎٠‏ مضاد لمستقبل الفيبرينوجين ( على سبيل الال أسيتات الروك _يفيبان» وفرادافييان» وأربوفيبان» وهيدر وكلوريد اللوترافيبان» وتيروفيبان» وكسيميلوفيبان؛ والخسم المضاد وحيد النس ‎VEY al.‏ وسيبرافيبان) مثبطات الصفائح الدموية ( على سبيل ‎JE‏ سيلوستيزول» وثنائي كبريتات الكلوبيدوغريل؛ وإبوبروستينول؛ وإيبوبريستينول الصوديوم» وهيدر و كلوري د التيكلوبيدين» وأسبيرين؛ ‎(nde sul \o‏ ونابرو كسين؛ وسالينداي» وإندوميئاسينء ‎(landing‏ ودر و كسيكام؛ ونان كلوفيناك» وكبريتين بيرازون وبيروكسيكام؛ وثانٍ بيريدامول)؛ مثبطات تراكم الصفائح (على سبيل المثال أساديسين وبيرابروست الصوديوم؛ وسيبروستين الكالسيوم» وإتيزيغريل» وليفارزين» وهيدر وكلوريد اللوتريفييان» وأسيتات الأريوفييان؛ وأ و كساغريلات» وفرادافيبان» وأوربوفيبان» وتيروفيبان» وكسيميلوفيبان) ‎٠٠‏ عوامل نزف الدم ( على سبيل المثال بينتو كسي فيلين)؛

— A \ — مثبطات التراكم المصاحب للبروتين الدمي؛ مثبطات عامل ‎Vila‏ مثبطات عامل ‎Xa‏ هبارينات ذات الوزن الجزيثي المنخفض ( على سبيل المثال إين و كسابارين» وناردوبارين؛ 0 ودالتيبارين» وسيرتروبارين» وبارنابارين» وريفيبارين» وتيتزابارين)؟ مثبطات سيثاز السكو الين؛ مثبطات إيب و كسيداز السكوالين؛ شادة مستقبل كبد ‎(LXR) X‏ على سبيل المثال ‎GW Yate‏ وتلك الوصوفة في براءة الاختراع الدولية ‎cv YY $ Try‏ وبراءة الاختراع الدولية رن اا الخ له وبراءة الاختراع ‎١‏ الدولية ‎Y+4.YVYo‏ +( وبراءة الاختراع الدولية 7/545 0 ‎var‏ ) ويدمج عنصر الحماية \ والأمثلة المسماة من هذه البراءات الأربع بهذا الصدد بالإشارة)؛ مثبطات البروتين الناقل ثالث غليسيريد بروتوبلازمي على سبيل ‎JU‏ إمبليتابيد وتلك

ERNE YoYY ‏وبراءة الاختراع الدولية‎ 0١ ٠ ‏الدولية‎ gly oc) 2 ‏الموصوفة‎ وبراءة الاختراع الدولية م مح ‎ERK A‏ وبراءة الاختراع الدولية ‎٠١١ Y Y 5 ١‏ (ويدامسج و عنصر الحماية ‎١‏ والأمثلة للسماة من تلك البراءات الأربع بهذا الصدد بالإشارة)؛ أو ملح منه مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎(an‏ أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا ‎cd‏ أو عقار ‎Lf‏ منه بشكل اختياري مع مُخفف أو ناقل مقبول صيدليا في الحيوانات ذوات الدم الحار إ: كالإنسان وال تحتاج لمثل هذه المعاملة العلاجية. وبالتالي ففي ميزة إضافية للاختراع؛ فقد تم تزويد توليفة تتضمن تصريف كمية فعالة ‎7١‏ من مر كب الصيغة ‎«(D‏ أو ملح ‎de‏ مقبول صيدلياء أو تذاوب ‎(Ae‏ أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا

‎Av -‏ - الملح» أو عقار أولي منه بشكل اختياري مع مركب من ‎Xo gad‏ أو ملح منه مقبول صيدلياً أو تذاوب ‎cae‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح؛ أو عقار أولي منه. وبناء علية ففي ميزة إضافية للاختراع الراهن قد تم تقديم طريقة لإنتاج تأثير ‎ail‏ ‏للكولسترول في الحيوانات ذات الدم الحار-كالإنسان- ‎ly‏ تكون بحاجة لمثل هذه ‎hl‏ ‏م الي تتضمن التصريف للحيوانات المذكورة كمية فعالة من مركب الصيغة ([) أو ملح منه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب ‎cate‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح؛ أو عقار أولي منه بشكل متزامن أو متعاقب أو منفصل مع كمية فعالة من مركب من المجموعة ‏ أو ملح منه مقبول ‎Uo‏ ‏أو تذاوب ‎can‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه. ووفقاً لوجهة إضافية للاختراع قد تم توفير تركيب صيدلي والذي يشتمل على ‎٠‏ مركب الصيغة (0» أو ملح منه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب ‎can‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح؛ أو عقار أولي منه» ومركب المجموعة ك» أو ملح منه مقبول صيدليا أو تذاوب ‎Se‏ ‏تذاوب من مثل هذا الملح؛ أو عقار أولي ‎cane‏ بالاتحاد مع مُخفّف أو ناقل مقبول ‎Uo‏ ‎Uy‏ لميزة إضافية للاختراع؛ تم تزويد استخدام لمركب الصيغة ‎oD)‏ أو ملح منه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب ‎cae‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه ومركب ‎o‏ المجموعة ل أو ملح منه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب ‎cate‏ أو تذاوب من مثل هذا اللح؛ أو عقار أولي ‎can‏ في تصنيع دواء لاستعماله في إنتاج تأثير مُحفْض للكولسترول في الحيوانات ذات الدم الحار -كالإنسان. وبالإضافة إلى استخدامها كدواء علاجي؛ فإن مركبات الصيغة ‎(I)‏ أو ملح منها مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منهاء أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منها تعتبر ذات ‎vs :‏ فائدة ‎Lf‏ كأدوات عقاقيرية في تطوير ومعايرة أنظمة الاختبارات خارج جسم الكائن الحي وداخله وذلك لتقييم تأثير مثبطات امتصاص الكولسترول في الحيوانات المخبرية كالقطط» والكلاب؛ والأرانب» والقرود» والجرذان» والفئران» كجزء من البحث عن عوامل ‎dle‏ ‏جديدة.

ا -

ويعتبر العديد من هذه المركبات الوسطية جديدة وبالتالي فإنه يتم ‎lg (UE‏ كميزة إضافية للاختراع. على سبيل المثال. تُظهر مركبات الصيغة ‎(VI)‏ نشاطاً مثبطاً لامتصاص الكولسترول عندما يتم فحصها في معايرة الاختبار داحل جسم الكائن الحي المشار إليه أعلاه

وبناء عليه فإنه تتم المطالبة بحمايتها كميزة إضافية للاختراع. وبالتالي ففي ميزة إضافية للاختراع؛ فقد تم تزويد مركب بالصيغة ‎(VID)‏ أو ملح منه مقبول صيدلياً» أو تذاوب ‎cae‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه شريطة ألا يكون المركب المذكور هو ‎SV = ®) - 4- RY‏ (فينيل) ‎T=‏ [7-(4 - فلورو فينيل)- 7- هيدر وكسي إيثيل كبريتانيل] -4 - 41 - 17 ل كرب وكسي ميثيل) كربامويل ميث ور كسي] فينيل) أزيتيدين- ون.

‎x‏ وبناء عليه ‎(By‏ لوجهة إضافية للاختراع فقد تم تقدم تركيب صيدلي والذي يشتمل على مركب بالصيغة ‎(VD)‏ أو ملح منه مقبول ‎Ue‏ أو تذاوب منه» أو تذاوب من مثشل هذا الملح» أو عقار أولي ‎cae‏ بالاتحاد مع ناقل أو ‎ion‏ مقبول ‎dis‏ شريطة ألا يكون ‎CS‏ المذكور هو 7-زع) -4 - )® = ‎mT (i) SV‏ [7-( - فلورو فينيسل)-؟- هيدر و كسي إيثيل كبريتانيل] -4 - 41 - ‎)N‏ كرب وكسي ميثيل) كربامويل ميثركسمي]

‎٠‏ فينيل) أزيتيدين- ون.

‏ووفقاً لوجهة إضافية للاختراع فقد تم تقد مركب بالصيغة ‎(VI)‏ أو ملح منه مقبول

‎(Us‏ أو تذاوب منه» أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه؛ لاستعماله في طريقة

‏معاملةٍ وقائية أو علاجية للحيوانات ذوات الدم ‎UW‏ كالإنسان» شريطة ألا يكون المر ركب

‏الذكور هو ‎-١- )©( -4- RT‏ (فينيل) -3- [4-7 - فلورو فينيل)-؟-

‏| هيدر وكسي إيثيل كبريتانيل] -4 - 41 - 77( كرب وكسي ميثيل) كربامويل ميثوكسي] ‎Jed‏ { أزيتيدين- ون.

‏وبالتالي فإنه وفقاً ‎oh‏ الوجهة من الاختراع فقد تم تقديم مركب بالصيغة ‎SVD)‏

‏ملح منه مقبول صيدلياً أو تذاوب منه» أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي من

عي - لاستعماله كدواء» شريطة ألا يكون المركب المذكور هو ‎TVR) - 4- RT‏ (فينيل) - +- [3-(4- فلورو فينيل)-7- هيدروكسي إثيل ‎[Jas‏ -؛- ‎N=}‏ ‏( كرب وكسي ميثيل) كربامويل ميش ‎[oS‏ فينيل) أزيتيدين- ون. ‎gr) Uy‏ إضافية للاختراع فقد تم تقديم مركب بالصيغة ‎(VID)‏ أو ملح منه مقبول ‎٠‏ صيدلياً؛ أو تذاوب ‎can‏ أو تذاوب من مثل هذا ‎Gelli‏ أو عقار أولي منه؛ في تصنيع دواء. لاستعماله لإنتاج تأثير مثبط لامتصاص الكولسترول في الحيوانات ذوات الدم الخار- كالإنسان» شريطة ألا يكون المركب المذكور هو 7-زع) -4 - ‎TY (=) VR)‏ [7-(4 - فلورو فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل كبريتانيل] -4 - 41 - 17( كرب وكسي ميثيل) كربامويل ميث و كسي] ‎{Js‏ أزيتيدين- ‎Os‏ ‏0 ووفقاً لميزة أخرى للاختراع فقد تم تقديم مركب بالصيغة ‎(VI)‏ أو ملح منه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب ‎can‏ أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي منه؛ في تصنيع دواء ‎٠‏ الاستعماله في ‎idles‏ حالات فرط الدهون في الدم في الحيوانات ذوات الدم الحار- كالإنسان» شريطة ألا يكون الركب المذكرر مر ‎ERY‏ بع ‎-١-‏ فييل -+- ‎mY]‏ ‏فلورو ‎Y= (Jat‏ - هيدر وكسي إيثيل كبريتانيل] -4 - 41 - ‎N‏ ل كرب وكسي ميثيل) كربامويل ميث ‎{Us [oS‏ أزيتيدين- ون. ووفقاً لميزة إضافية لهذه الوجهة من الاختراع فقد تم تقدم طريقة لإنتاج تأثير ‎bie‏ ‏لامتصاص الكولسترول في الحيوانات ذوات الدم الحار- كالإنسان- ‎ly‏ تحتاج ‎Jl‏ مذه ‎ak)‏ وال تشتمل على تصريف كمية فعالة من مركب الصيغة ‎(VI)‏ أو ملح منه مقبول صيدلياً؛ أو تذاوب منه» أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي ‎can‏ شريطة ألا يكون المركب المذكور هو ‎-١- ®) - 4- ®T‏ (فينيل) ‎=r‏ [7-- فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي ‎Jit]‏ كبريتانيل] -4 - (4- 17( كرب وكسي ميثيل) كربامويل ميثوكسي] فينيل) أزيتيدين- ون.

‎Ao —‏ - ‎Us ys‏ لميزة إضافية هذه الوجهة من الاختراع فمد € تقليم طريقة لإنتاج ‎i dll‏ حالات فرط الدهون في الدم في الحيوانات ذوات الدم الحار-كالإنسان- والي تحتاج ‎J‏ ‏آٍّ هذه المعالخة وال تشتمل على تصريف كمية فعالة من مركب الصيغة ‎«(VID‏ أو ملح منه : مقبول ‎Lio‏ أو تذاوب ‎cae‏ أو تذاوب من ‎Jee‏ هذا الملح؛ أو عفار ‎Jf‏ منه» شريطة آلا يكون المركب المذكور هو ‎®)-T‏ -4- (ع ‎Vm‏ (فينيل) -7- [7-(4 - فلورو فينيل)- "- هيدرو كسي إيثيل ‎HEE‏ 6 ؛- 11-( كربو كسي ‎(Jer‏ كربامويل ميث ‎{Jed [oS‏ أزيتيدين- ون. وفي ‎oll‏ السابقة الخاصة بالتراكيب الصيدلية؛ والعمليات» والطرق» والاستخدامات وتصنيع الأدوية» فإن التجاسيد البديلة والمفضلة لمركبات الاختراع الرامن ‎٠١‏ الموصوفة بهذا الصدد تنطبيق أيضاً. الوصف التفصيلي الأمثلة ‎PE‏ الاختراع الآن توضيحاً في الأمثلة التالية وال تُدرج على سبيل الذكر وليس الحصر» حيث سيتم استخدام الأساليب المعيارية المعروفة للكيميائي الذي يمتلك قدراً عالياً من 1 فن المهنة والأساليب المناظرة لتلك الموصوفة في هذه الأمثلة أينما كان ذلك ‎Laide‏ وحيث؛ ما ¢ يُحدد دون ذلك: تم تنفيذ عمليات التبخير بواسطة التبخير ‎add‏ الجاري تحت الفراغ وتم تنفيذ إجراءات العمل بعد إزالة المواد الصلبة المتبقية كعوامل التجفيف بواسطة الترشيح؛ : ". تم إجراء التفاعلات جميعها تحت جو خامل عند درجة حرارة المحيط» بصورة غموذجية ‎7٠‏ قٍِ المدى ‎Yo — \ ٠‏ . مع مذييات من ‎HPLC lita‏ تحضيري تحضيري تحت ظروف لا مائية؛ ما لم يُحدد دون ذلك؛

- 1م - ». تم تنفيذ الاستشراب العمودي ( بواسطة الإجراء الومضي) على جل السيليكا 60- 1 ميكرو متر (ميرك ‎‘(Merck‏ ‏؛. تُعطى الإنتاجيات للتوضيح فقط وليست بالضرورة القيمة القصوى الي يمعكن الحصول عليها؛ ‎Lo °‏ تمت المصادقة على ‎CST‏ المنتجات النهائية بالصيغة () بواسطة أساليب الرنين النروي (البروتون عادة) المغناطيسي ‎(NMR)‏ والطيف الكتلي؛ تم قياس قيم الإزاحة الكيميائية و الرنين المغناطيسي في م0061 متزوع اليوريا (ما لم ييحدد دون ذلك) على مقياس ‎Ws‏ (بالجزء من المليون ‎ppm‏ من رابع ميثيل سيلان)؛ يتم اقتباس بيانلت البروتون ما لم يُحدد دون ذلك؛ وتم تسجيل الأطياف على مقياس الطيف فاريان ‎١‏ زثبق- 300 ميغا هيرتز» أو فاريان يونيي بلس- 400 ميغا هيرتزء أو فاريان يونييّ بلس- 00 ميغا هيرتز أو على فاريان نوفا- 00 5 ميغا هيرتز ما لم ييحدد دون ذلك وتم قياس البيانات عند ‎60٠0‏ ميغا هيرتز؛ وتظهر تعددات القمة كما يلي:: هي مفرد؛ و ل هي مزدوج؛ و00 هي زوج مزدوج؛ و هي ثلاني؛ ونا هي ثلاتي ثلاني؛ وب هي رباعي؛ وو هي رباعي الثي؛ ىن هي متعدد؛ ‎bry‏ هي عريض؛ ‎\o‏ و30 هي رباعي ‎‘AB‏ و51 هي زوج ‎‘AB‏ و4300 هي زوج ‎AB‏ من مزدوجات؛ ‎dABqy‏ هي زوج من رباعيات ‎tAB‏ ‏وتم قياس الطيف الكتلي على واحدة من الأدوات التالية: مقياس الطيف الكتلي ‎(LCT‏ ‎«QTOF‏ 20 وجميعها من الماء. ‎:LC-MS‏ ‏| »تم تنفيذ الفصل باستخدام وحدات قياس أجيلانت ‎٠١١٠١‏ متتالية أو مضخة ماء ‎١978‏ على ض ‎rs‏ 1043-88 (فينومينيكس) 17 7 ‎0X‏ مليمتر 4 ميكرو متر بفصل استشراي تدريجي.

‎AY —_‏ — م حقن العينات باستخدام مدير العينات ماء ‎YY‏ ‏الأطوار المتحركة: 2

‏تم تطبيق تدرجات عامة من 708 إلى 55 70 من الأسيتونيتريل.

‏تم استخدام محاليل مُنظمة محتوية على ‎٠١‏ مليمولار من أسيتات الأمونيوم أو 0 مليمولار من ‎٠‏ فورميات الأمونيوم/ © مليمولار من حمض الفورميك.

‏تم تسجيل الأطياف الكتلية مع ماء ‎7008٠‏ 20 أو ماء 2240 المجهز بسطح بنيوي لمرش

‏كهربائي» مباشرة مع صيغة التأين اللوحب أو السالب. وتم تجميع الأطياف فوق البنفسجية

‏بواسطة أغلينت ‎PDA 11٠١‏ أو ماء 7993 ‎DAD‏ وإشارة تشتت الضوء المبخر ‎(ELS)‏

‏بواسطة سيدير سيديكس 00 أو ‎Yo‏ ‎٠‏ تم إجراء جمع البيانات والتقييم باستخدام ‎LCT‏ أو ‎QTOF MS‏ (ماء) مع ليوسين إنكيفالين (

‎(mz © © ,71/1/1‏ يكون أيون الكتلة المقتبس هو ‎(MH TY‏ ما لم ييحدد دون ذلك.

‏وما لم يتم تحديد تفاصيل إضافية في النص؛ تم تنفيذ فصل السائل الاستشرابي عا الأداء

‎HPLC)‏ تحضيري تحضيري) التحليلي على ‎Prep LC 7٠٠١0‏ (ماء)» كروماسيل ‎١ Cy‏ ميكرو

‏متر» (أكزو نوبل)؛ ‎MeCN‏ وماء متزوع الأيونات ‎٠١‏ مليمولار من أسيتات الأمونيوم كطور متحرك مع تر كيب ملائم؛

‏1 وبشكل عام 1 يتم وصف المركبات الوسطية بشكل كامل وتم تحديد النقاء بواسطة الفصل الاستشرابي لطبقة رقيقة ‎(TLC)‏ أو ‎HPLC‏ تحضيري؛ أو تحاليل تحت الخحمراء ‎(IR)‏ أر ‎MS‏ أر ‎(NMR‏

‎AA _—‏ — ‎Sey LY‏ أن يتم استخدام الاختصارات التالية هنا ‎WT‏ أو هنا لاحقا:- ثان ميل فورماميد؛ ‎-٠ BTU‏ بينزو ثالث أزول ‎TN ON NN -١-‏ رابع ميثيل يورونيوم رابع فلورو بورات؛ أسيتات ‎Jip‏ ‎MeCN‏ الال ات ‎a‏ ‏ثالث فلورو ّ الآ > : ‎DMAP‏ م 1 £ 3# + رن ميل اين يرن ‎ta “ be “be B SA‏ 1 ‎«(N‏ 0- مثنوي (ثالث ميثيل سيليل) اسيتاميد؛ و ‎CE : TBAF‏ ‎BE‏ فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم؛ ‎ge‏ حلقي- ‎rf]‏ +]-نوة-ة- بن.

- ويم - مثال ‎:١‏ : ريع-[ وحز[ 4-رج. ‎١-87‏ ل ؛ - فلورو فينيل)-7-([ 7- (4 - فلورو فينيل) -7-هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] ‎{dad‏ ‏غلايسيل) أمينو] (فينيل) حمض الأسيتيك ‎٠‏ تمت إضافة بل[ 4 ترج ‎١-8‏ ل ؟ - فلورو فينيلم-7-([ ‎=Y‏ (4 - فلورو فينيل) -7-أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسين ‎ile 44(‏ 081 مليمول)» ‎NG‏ ميثيل مورفولين ‎VA)‏ ميكرولتر» 17 مليمول)؛ وثيث- بيوتيل (8- أمينو ( فينيل) أسيتات ‎YT)‏ ملغي ‎١١‏ مليمول) و ‎TN) TBTU‏ ملغم» ‎VY‏ مليمول) إلى كلوريد الميثيلين )7 مل) وتم تحريك مزيج التفاعل عند درجة ‎٠‏ حرارة المحيط لمدة ‎١,8‏ ساعة. وتمت تنقية مزيج التفاعل بواسطة الفصل الاستشرابي على جل السيليكا باستخدام كلوريد الميثيلين/ إيئيل أسيتات (1/1) كسائل الفصل الاستشرابي. وتم تذويب مركب الإستر الوسطي الناتج في حمض الفورميك ‎(JV)‏ وتم تحريك المزيج طوال الليل عند 45 لم . تم تبخير ‎ll‏ تحت ضغط منخفض وتم التبخير بوجود التولوين. ذوب الراسب في الميثانول )¥ ‎(Jo‏ وتمت إضافة ‎٠١( NaBHA‏ ملغم» ‎TT‏ ,+ مليمول). ‎A‏ مزيج ‎vo‏ التفاعل عند درجة حرارة المحيط لمدة ‎Vo‏ دقيقة. وتمت إضافة كمية قليلة من المحلول ‎Bll‏ ‏أمونيوم أسيتات ‎uy‏ الميثانول. وتمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام الحلول ‎(dl‏ أسيتونيتريل/ أسيتات الأمونيوم )180 00( كسائل فصل استشرابي. وجُقّفت الأجزاء المتجمعة في حالة التجمد للحصول على 38 ملغم ‎VY)‏ 76 ¥ خطوات) من اللركب المعنون. ‎JHNMR)‏ 600 ميغا ميرت ط0يه): ‎am) ١ =),A‏ 17 مذلا ‎«d) ¥.‏ كه ا زف لك مف لف 017 :1 - نما ‎(HY «d)o, 0 (HY tm)‏ : لاح رلا ‎¢(HVY em)‏ محرلا ‎edd)‏ لت دام تف 011

مثال 7؟: ‎١-87 RY) [FN‏ ل - فلورو ‎[Forde‏ ؟- )= فلورو فينيل) -؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو ) -4 - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فينو كسي] أسيتيل) غلايسيل- “- أسيتيل-0- لايسين ‎٠‏ تمت إضافة 1ل[ ‎RY))-¢‏ 8م-١-ل‏ 4 - فلورو فينيل)- 1-7[ ‎-١‏ (4 - فلورو فينيل) -3-أوكسو ‎[Jad‏ ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين == يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايمسين ‎TY ale YO)‏ + مليمول)»؛ و10 - ميثيل مورفولين ‎VA)‏ ميكرولتر» 13 مليمول)؛ و ‎VY) TBTU‏ ملغم» 41 50+ مول) إلى 1202© ‎Y)‏ مل) وتم تحريك مزيج التفاعل عند ‎3١‏ ‏س لمدة ‎١,5‏ ساعة. وتمت إضافة ‎SNE‏ أسيتيل-0- لايسين ‎V8)‏ ملغ ‎١,074‏ مليمول) و ‎٠‏ 034 )0 قطرات) إلى المزيج وتم تحريكه طوال الليل عند درجة حرارة الخيط. تم تبخير ّ| اللذيب تحت ضغط منخفض وتمت إضافة ميثانول ( 7 مل) و ‎eid YO) NaBHA‏ يلا مليمول) إلى الراسب. ‎S70‏ مزيج التفاعل عند درجة حرارة المحيط لمدة ساعة واحدة. وتممت إضافة كمية قليلة من المحلول انظ أمونيوم أسيتات وخر الميثانول. وتمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام المحلول ‎Ball‏ أسيتونيتريل/ أسيتات الأمونيوم (40: ‎(Ve‏ ‎ve‏ كسائل فصل استشراني. وجقفت الأجزاء المتجمّعة في حالة التجمد للحصول على 4 ملم )0 1 70 ¥ خطوات) من المركب المعنون. ‎HNMR)‏ 4060 ميغا ‎5a‏ ¢ و01450-4): "راح حرا لس ‎—Y,A0 ((H\)‏ محرا رس ‎(HY‏ ارا لف لك ,= ‎am) ¥,A‏ ‎(HY‏ بك ل ‎((H) bs)‏ قار ار ‎an)‏ لل 0,£ لف ‎(HY‏ لامرك م ‎cm)‏ لق 0,0 ‎«(HY «dd)‏ 1,40— كرا ‎(ENVY am)‏ لالأرلا- ‎Y,A‏ رس ‎(HY‏ ‎A,r 0 =V,40 x.‏ بس ‎(HY an) AY =A, Yo (HY‏

‎ay -‏ - مثال ؟: بحر[ ‎RY))-¢‏ 87ج-١-(‏ 4 - فلورو فينيل)-7-([ ‎-١‏ (4- فلورو فينيل) -؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين - ؟- يل) فينوكسي] أسيتيل)-0- ألانين- ‎=D‏ فينيل ألانين د تم تذويب 1-38[ 4 -( لاع ‎١-87‏ ل 4 - فلورو فينيل)- 0-7[ - )= فلورو فينيل) -3-أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين - ؟- يل) فين وركسي] أسيتيل)-0- ألانين ‎VY)‏ ملغم» 0,077 مليمول)» وهيدر وكلوريد ‎Jog‏ ©- فينيل ألانينات ‎Vy‏ ملغم؛ 04 مليمول) و 4 -ميثيل مورفولين ‎coils V)‏ 2,006 مليمول)» و ‎(pike AT) TBTU‏ ‎vs ED‏ مول) في ‎١,5‏ مل من ‎DOM‏ وتم تحريك مزيج التفاعل عند ‎Yo‏ درجحة حرارة ‎٠‏ الغرفة لمدة 5 دقائق. وثمت إضافة ‎TBTU‏ )8 ملغم» ‎١.0778‏ مليمول) وتم تحريك المزيج طوال الليل ومن ثم تمت تنقيته على السيليكا ( ؟ غم أولا مع ‎DCM‏ وبعدها مع ‎DCM‏ ‎١:٠١ (MeOH‏ كسائل الفصل الاستشرابي. تم تركيز الأجزاء ‎dll‏ على المنتج ‎Ey‏ ‏إضافة حمض الفورميك ‎(Jo ١(‏ وتم تحريك ‎Jot‏ طوال الليل. تم تبخير حمض الفورميك ومن بعد ذلك أزيل راسب حمض الفورميك عن طريق إضافة التولوين والتبعر. حُرَّك الراسب مع الميثانول: ثالث إيثيل أمين» 40: ‎»١‏ ( 7 مل) لمدة يومين ونصف (تميّه إستر حمض الفورميك المتشكّل» تم تركيز المزيج وتمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرج من ‎207٠0‏ إلى ‎901٠١0‏ من 13077 في ‎900,١‏ من محلول أسيتات الأمونيوم ‎dl‏ كسائل فصل استشرابي. وأعطى التجفيف عند التجمد ‎VF‏ ملغم (/704) من المركب المعنون. 2/ئل: 7 ‎ 01480( NMR )١ —M) V+‏ 00 ميغا هيرتز): 8١ر١‏ ‎Tv.‏ ف ‎(HY‏ مغراح تلكا ‎(HY am)‏ ند لبر رس لك مرك كار ‎am)‏ ‎((H)‏ حر - تا بس تق حلا ) ‎(HY dd‏ ترا حلا ‎(HY am)‏ + - ‎am) ©,‏ لك ‎(HY am) 1,40 —T,A4‏ ملاح لاحرلا بس ناك خلرلا- ‎an) ٠‏ تتفي لاح يارلا بس ‎V,Ve =V, Te (HE‏ بس ‎(HY‏ تارخح ‎AVA‏ ‏بس ‎(HY‏

‎ay -‏ - مثال ‎tt‏ ‏تج[ ‎١-87 RY) -4 J} —Y-@Y)‏ ل 4 - فلورو فينيل)-7-([ ؟- )= فلورو فينيل) - 7-هيدر وكسي إيثيل] ثيو) - 4 - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فين و كسي] أسيتيل) -7- فينيل أسيتيل-1- لايسين د تم تذويب (87-؟- (0[ 4 - ‎RY)‏ 1-087-( ؟- فلورو ‎[Foro‏ = )8 فلورو فينيل) - ؟-هيدر وكسي إيثيل| ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فينو كسي] أسيتيل) أمينو) (فينيل) حمض الأسيتيك ‎٠١(‏ ملغيمء 0.0136 ‎JN (mde‏ مورفولين )0 ‎(pike‏ 4/8 0 مليمول) في ‎DOM‏ )50 مل). وتم تحريك الزيج وبعد ‎٠#‏ ‏دقائق ثمت إضافة ‎TBTU‏ ( لا ملغم» ‎١,07١‏ مليمول) وتم تحريك مزيج التفاعل لمدة ‎٠‏ ساعتين. ومن ثم تمت تنقية المنتج على سدادة سيليكا مع ‎MeOH (DCM‏ 1:10 0 كسائل الفصل الاستشرابي. وثمت إضافة حمض الفورميك )0+ مل) للمنتج ‎All‏ وَحُرّك ‎Jyh‏ ‏لمدة ساعتين على درجة حرارة 48 #س ومن ثم عند درجة حرارة المحيط طوال الليل. وأزيل حمض الفورميك تحت ضغط منخفض وتمت إضافة التولوين وبعد ذلك أزيل اللذيب. ذوب الراسب في ‎MeOH‏ وكمية قليلة من ثالث إيثيل أمين ووحَُرّك طوال الليل عند درجة حرارة ‎1s‏ المحيط. تمت تنقية المنتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ) ‎[CH3CN‏ )+ % من أسيتات الأمونيوم٠7: ‎٠» :100 =A‏ ). وتم تحفيف الأجزاء المحتوية على المنتج في حالة التجمد وتم الحصول على ‎٠‏ ,4 ملغم (7077) من ‎CSN‏ المعنون. 2لا ‎VE0,8‏ وهل - ‎NMR )١‏ ‎(Ga Lies 500 « DMSO)‏ تلاح ‎(HY an) ٠,١‏ ابلح نا ‎¢HY am)‏ 8 - كرا ‎(HY am)‏ اداح ترا ‎—=Y,1Y ((HY wun)‏ ملا بس ‎(HY‏ ‎YA YY (HY am) Y,80 =Y,AY ٠‏ بس ‎(HY‏ فك ‎(dd) 5,1٠١ (HY dd)‏ ‎em) £,V1 —£,TA (HY‏ لك كه ‎(HY od) 1,90 (HY «d) 0, €A (HY edd)‏ ملاح لاارلا ‎(HE am)‏ ح اراح ‎(HO am) V,YA‏ ارلا نكرلا ‎(HT am)‏ محرلا بف ‎(HY «d) Ayoo (HY‏

سو - مثال ه: نحل[ 4 - ‎(-١-87 RY)‏ ؟ - فلورو فينيل)- 1-3[ ؟- )= فلورو فينيل) -؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو)- - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل)-1- ترييتوفيل-0- فينيل ألانين م تم تذويب 07[ ‎RY)=¢‏ 87ج-١-( ‏ - فلورو فينيل)-7-([ ‎=Y‏ (4 - فلورو فينيل) --هيدر وكسي إيثيل] ثيو )-4 - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فينوكسي] ‎“Le {dtl‏ تريبتوفان (15 0 غم» 077 مليمول) في ‎Y) CHCl‏ مل). وتثمت إضافة هيدرو كلوريد ‎١ 77 (of ٠ ١ V) H-D-Phe-OTBU‏ مليمول) و 17-ميثيل مورفولين (017 0,0 ‎(=F‏ ‎١ 7‏ مليمول). وبعد ‎٠١‏ دقائق تمت إضافة ‎١74 (ef 04 ( TBTU‏ مليمول). ‎٠‏ وتم تحريك مزيج التفاعل عند ‎Ye‏ درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. ومن ثم مُرّر اللزيج عبر ضمامة قصيرة من جل السيليكا وأزيلت المادة المتزة بالذيات ياومتن ‎Yo [Yo EtOAe/‏ تم جمع الأجزاء النقية وتم تحليلها بالماء عن طريق إضافة حمض الفورميك )0,0 مل) متبوعة بالتحريك عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم تركيز المنتج الناتج وتذويبه في ؟ مل من ‎MeOH‏ تمت إضافة ‎ESN‏ ( )+ مل) لكي يتحلل المنتج ‎Ola‏ إليه الفورميل بالماء. ‎١‏ وسح للمزيج بأن يتحرك طوال الليل. تم تبخير الذيب وتمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري باستخدام تدرج من ‎707٠‏ إلى 70180 من ‎CHCN‏ في ‎١١‏ مولار من محلول ‎Bll 07,06‏ كطور متحرك. وأعطى التجفيف عند التحمد المركب المعنون )8 ‎١‏ ‏8( 7077) كمادة ‎ado‏ غير ‎:Mz ashe‏ ااام هد - \(« ‎CD;CN) "HNMR‏ ¢ ‎٠‏ مغامعرت: 2 ‎(HT am) ٠١ —=Y,AY‏ انك عل بس ‎(HY‏ 15 - ‎ v.‏ حا ‎am)‏ كه كد ‎am) £,A%‏ كت ‎=1,V&‏ عرلا ‎((HYY am)‏ 6 ارة- ‎.01١ an) ٠٠ ٍ‏

م -

dls

ريع - ؟- ( أل - ‎RY‏ 7-87( -هيدر و كسي ‎—Y‏ فينيل إييل) ثيو]-؛-

أوكسو- ‎-١‏ فينيل أزيتيدين ‎Y=‏ يل) فين وكسي) أسيتيل] أمينو)-7- فينيل أسيتيل)

م تم تذويب | 4 - ‎RY)‏ 1-3-8[ #- ثان ميثيل- ؟- ‎=F = ed‏ ثان أوكسان-

"- يل) ميثيل] ثيو) -4 - أوكسو-١-‏ فينيل أزيتيدين -7- يل) فينوركسي] حمض

الأسيتيك (0 06 ملغي 54 ‎١,0‏ مليمول) في ‎Chill‏ )0 مل). وتمت إضافة ثيث- بيوتيل

‎-N‏ [(ع )-؟- أمينو- ؟- فينيل أسيتيل] غليسينات (0 070 غم 117 مليمول) و

‏1 ميثيل مورفولين ‎YAY (of + YA)‏ مليمول). وبعد 0 دقائق تمت إضافة ‎TBTU‏

‎YY (of +, 070) ٠‏ )+ مليمول). وبعد ساعة؛ أظهر ‎HPLC‏ تحضيري 2 ‎Vy‏ كاملاً إلى

‏ثيث- بيوتيل إستر المرافق. وتمت تنقية المنتج بواسطة الفصل الاستشرابي على جل السيليكا و

‏تزال المادة الممتزة بالمذييات ‎CHCl,‏ /م8:08 ‎(Yo [Vey‏ وتم جمع الأجزاء النقية وت ركيزهل

‏ذوب الراسب في ؟ مل من ‎CH,Cly‏ وأضيف ‎١‏ مل من ثالث فلور حمض الأسيتيك. وسُمح

‏لمزيج التفاعل بالتحرّك عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة وبعدها تم تركيز الحمض

‎٠‏ الناتج في الفراغ. أزيل الباقي من ‎TRA‏ عبر التبخير المشترك مع التولوين ( ؟ مل). ذوب

‏الحمض في 7 مل من ‎MeOH‏ وأضيف صوديوم بوروهيدريد. بعد 0 3163( أظهر ‎HPLC‏

‏تحضيري ‎YE‏ كاملاً للكحول المرافق. بُرَّدِ التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١‏ مل من

‎١‏ مولار من محلول ‎NH40Ac‏ انظ متبوعاً بتركيز المزيج. تمت تنقية الراسب باستخدام

‏تدرج من 6 ‎=Y‏ 270760 من ‎١,١ QCHCN‏ مولار من محلول ‎bd NHA40Ac‏ كطور

‎٠‏ متحرك. ويُعطي التجفيف في حالة التجمد ‎CSN‏ المعنون ( 0,077 غم 9054) كمادة

‎? [as ‏[(0ق:(0)» 00 ميغا‎ "HNMR )١ - M) YA, 0 Mz ‏ا صلبة غير ملونة.‎

‏بباح كا ‎(HY tm)‏ م - متا ‎(HY an)‏ ذا لاا ‎am)‏ لك 09,£

‏بف ‎(HY‏ 04 بف له قت بك ‎(HY‏ أت ‎&,Yo‏ نس ل ‎—0,»Y‏

هو - ض م ‎(HY tm)‏ احكمفة بف لهي 7,8¢8= الخلا بس خا تا ‎es)‏ ف ‎«(HY‏ ‎.)1١ «d) A,00‏ مثال 7: ب [ن - ‎RT}‏ 7-7-8 -هيدر وكسي -7- فينيل إيثيل) ثيو]-؛ - أوكسر-١-‏ ‎٠‏ فينيل أزيتيدين -7- يل) فينوكسي) أسيتيل] غلايسيل -0- فينيل ألانين تم تذويب 27-[(؟ - [ ‎res 4-87 RY)‏ [( 7- أوكسو- ؟- فينيل إيثيل) ‎“Le‏ ‎-١‏ فينيل أزيتيدين-7- ‎{J‏ فين وكسي) أسيتيل] غلايسين في ي015:0 )7 مل). ‎fy‏ ‏إضافة هيدر وكلوريد (08- فينيل ألانين ثيث- بيوتيل إستر ( 11 غي ‎SANT‏ ‏مليمول). وبعد 0 دقائق تمت إضافة ‎١.0 49 (0 011 ( TBTU‏ مليمول). وبعد ساعة؛ ‎٠‏ تم الحصول على تحوّل كامل إلى ثيث- بيوتيل إستر المرافق. وثمت تنقية مزيج التفاعل بواسطة الفصل الاستشرابي على جل السيليكا و أزيلت المادة لالمتزة بالمذيبات ‎CH,Cl,‏ ‏عدم ‎(Yo [ve)‏ وتم جمع الأجزاء النقية وتركيزها. ‎rg}‏ الراسب في ¥ مل من ‎CHCl,‏ ‏وأضيف 0 مل من ثالث فلورو حمض الأسيتيك وسُمح لمزيج التفاعل بالتحرّك عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وبعدها تم تركيز الحمض الناتج في الفراغ وذوّب في ؟ مل مسن ‎MeOH ٠‏ وأضيف صوديوم بوروهيدريد ( ‎٠0‏ 0.» غم ‎YE‏ ,+ مليمول). بعد 5 دقائق؛ تم الحصول على ‎JSS‏ كامل للكحول المرافق. ‎ST‏ التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١‏ ‏مل من ‎١,١‏ مولار من محلول 03,080 ‎Jl‏ أعطى التركيز متبوعاً ب ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرج من ‎7٠0‏ 29060 من 61:07 في ) )+ مولار من محلول 103,086 ‎bl‏ ‏كطور متحرك المركب المعنون ‎YY)‏ ,+ غم 70/84) كمادة صلبة غير ملونة بعد التجفيف ‎٠ |ّ‏ في حالة التجمد. ‎:M/z‏ رف ‎"HNMR )١ - M)‏ [(0قر(:©)» 500 ميغا موتز]: ‎—Y,A0‏ م رس ‎(Ht‏ تك ننس ‎«(HY‏ فار مار رس ‎(HY‏ ‏مكب )« ‎(HY‏ دم نف لك ‎£,YA —£,TA‏ بس لهي ححر- برعم ‎am)‏ ‎V,Yo —1,4F ((H)‏ رس ‎(HVA‏ مرح نغرا ‎am)‏ لل ‎em) ALY —AYY‏ ‎(H)‏

و - ‎tA Jl‏ : ‎RY) - 4[0( -Y-@Y)H] -N‏ 1-087( -فلورو فينيل) ‎J} =v‏ ؟- (4- فلورو ‎Y= (Jd‏ = هيدر وكسي إيثيل) ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوركسي] أسيتيل) أمينو) --7- فينيل أسيتيل -1- ألانين د تم تذريب رم-؟- (([ 4- ‎mV RY RY)‏ ؟- فلررر ‎=Y [Fr‏ )6— فلورو فينيل) - ؟-هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فين وركسي] أسيتيل) أمينو) (فينيل) حمض الأسيتيك (400 0 ‎(pf‏ 0.066 مليمول) في ‎CHCl‏ )0 مل). وتمت إضافة هيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل 1- الانينات ‎CVA ete, VE)‏ مليمول) و ‎TN‏ ميثيل- مورفيلين ‎Yo)‏ غم 180+ مليمول). وبعد 0 دقائق تمت ‎٠‏ إضافة ‎TBTU‏ ( 077/2 غم ‎oy AE‏ مليمول). ‎malay‏ للتفاعل ‎Ol‏ يُحرّك لمدة ساعة وبعدها ثمت تنقية إستر ثيث- بيوتيل الناتج بواسطة الفصل الاستشرابي على جل السيليكا ‎١‏ وأزيلت المادة الممتزة بالمذييات يا011:0 /ه8:0 ‎.)1١ [Vo)‏ وتم تركيز الأجحزاء النقية ‎dl‏ في ‎CHIC‏ (© مل) وثالث فلورو حمض الأسيتيك )0+ مل). وبعد ساعة ونصف وعند درجة حرارة الغرفة» تم الحصول على تحوّل كامل للحمض المرافق. وتم تركيز مزيسج التفاعل وأزيل الراسب من ‎TRA‏ بالتبخير المشترك مع التولوين ‎TY‏ مل). وذوب الحمض الخام في ‎MeOH‏ ( 7 مل) وثمت إضافة ‎0٠١ ( NaBH,‏ غى ‎YT‏ ,+ مليمول). تم الحصول على ‎SSE‏ كامل للكحول الرافق بعد © دقائق. ‎ST‏ التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١‏ مولار من محلول ‎١( od NH:OAc‏ مل). تم تركيز المزيج وتنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرج من ‎-7١‏ 7080 من 01:07 في ‎١,١‏ مولار من ‎Jy‏ ‎Ld NH.OAc ٠‏ كطور متحرك. أعطى التجفيف عند التجمد المركب ‎CY) Opal‏ ‎(0b |‏ 7045) كمادة صلبة غير ملونة بعد التجفيف في حالة التجمد. ‎—M) TAA, & IM/z‏ دي ‎H NMR‏ [روقووص) 0ت ميا مرترا: © ‎1,١٠ -1,٠١‏ رس الي ‎—Y,AT‏ ‎(HY an) Y,4¢‏ من ل بس ‎¢(HY cm) £,YA 731 ((H)‏ خم ل

ده - ‎(HY‏ كح نف لكي يلار حلا ‎(HY cm)‏ رم ابره بس ‎((HY‏ 3ه يف ‎«(H)‏ 1,4¢= تالا ‎(HY am) A,00 =A, £Y ((HVY am)‏ مثال 9: ‎RY) - 4[(( —Y-@®Y)] -N‏ 87ج-١-(‏ -فلورو فينيل) ‎J} =v‏ ؟- )= فلورو ‎٠‏ فينيل) -7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين ‎Y=‏ يل) فين وكسي] أسيتيل) أمينو) ‎=v‏ فينيل أسيتيل] -0- ألانين تم تريب ‎RY) -6 [(( ~Y-@RY)‏ يي-١حز؟‏ - فلررر فييل -3-([ ‎=Y‏ )= فلورو فينيل) -7-أوكسو إيثيل] ثيو ) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل) أمينو) (فينيل) حمض الأسيتيك (400 0 غم 10+ ‎(dade‏ في ‎CHIC‏ )© مل). ‎٠‏ وتمت إضافة هيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل 0- ألانينات ( 014 غم ‎YA‏ مليمول) و 7 ميئيل- مورفيلين ‎Yo)‏ 0.0 غم 5 , ,+ مليمول). وبعد 0 دقائق ثمت إضافة ‎TBTU‏ ) ‎١84 (ob ١ 7١/‏ مليمول). وسُمح للتفاعل بأن يُحرَّك طوال الليل وبعدها تمت تنقية إستر ثيث- بيوتيل الناتج على جل السيليكا و أزيلت المادة الممتزة بالمذيات ‎CHCl‏ /ع/5:0 ‎(Yo [Voy‏ وتم تركيز الأجزاء النقية. أذيب الراسب في ‎CHCL‏ )£ مل) وثالث فلورو ‎ve‏ حمض الأسيتيك (5,» مل). وبعد ساعة ونصف وعند درجة حرارة الغرفة؛ تم الحصول على تحوّل كامل للحمض ‎GHA‏ وتم تركيز مزيج التفاعل وأزيل الراسب من ‎TFA‏ بالتبخير المشترك مع التولوين ( © مل). وذوب الحمض الخام في 346017( 3 مل) وتمت إضافة ‎١٠١ ( NaBH‏ غم ‎TT‏ ,+ مليمول). تم الحصول على تحوّل كامل للحمض المرافق بعد © دقائق. تم تركيز مزيج التفاعل وأزيل الباقي من ‎TFA‏ من خلال التبخير اللشترك مع ‎vs |‏ التولوين (© مل). أذيب الحمض الخام في ‎(Jo © ( MeOH‏ وأضيف ‎0٠١ ( NaBH,‏ غم؛ 0 مليمول). تم الحصول على تحوّل كامل للكحول المرافق بعد 0 دقائق. )37 التتاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من محلول ‎١( Ladi NHOAc‏ مل). تم تركيز المزيج وتنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرج من 70 97080 من 011:07 \ ,+ مولار من محلول ‎NHiOAc‏ انظ كطور متحرك. أعطى التجفيف عند

م - التجمد المركب المعنون ( 0.074 غىء 4 ‎(Yoo‏ كمادة صلبة غير ملونة بعد التجفيف في حالة التجمد. ‎TH NMR ¢() — M) TAA, T IM/z‏ [(0:(:80)» 00 ميغا ‎[Fama‏ 2 ابلح ارا ‎(HT an)‏ كرا ‎(HY am) £,0A =F,49 (HY an) Y,3%‏ ‎—£,Y |‏ نار ‎(HY am)‏ انك لف ‎(HY‏ كك ‎(HY od)‏ يلار خلا ‎cm)‏ ‎((H) ٠‏ كدر مدي ‎(HY mn)‏ أفرم 0,00 زف ‎(HY‏ كرك بكرلا ‎am)‏ ‏اتج حار 08 ‎an) A,‏ 17. مثال ‎:٠١‏ ‎FRY)‏ زجيي-؟- جزل - ‎Bm) RY RY)‏ فييل -+- ‎=Y J}‏ )= فلورو فينيل) ‎Y=‏ = هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين ‎Y=‏ = يل) فين ور كسي] ‎٠‏ أسيتيل) أمينو) --7- فينيل أسيتيل] ‎(Jo) {pel‏ حمض الأسيتيك ض تم تذويب (87-؟- )}[ 4 - ‎(-١-087 RY)‏ - فلورو فينيل)-؟-1[ ١-(؟-‏ فلورو فينيل) -7-أوكسو إيثيل] 58{ 4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فين و كسي] أسيتيل) أمينو) (فينيل) حمض الأسيتيك ( 40 00 غم 055 مليمول) في ‎CHCl‏ )0 مل) وتمت إضافة هيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل ‎SRY)‏ أمينو (فينيل) أسيتات ( 0131 غي ‎SYA‏ ‎vo‏ مليمول) ‎“NG‏ ميثيل- مورفيلين ‎Yr)‏ غم 155 مليمول). وبعد كه دقائق تمت إضافة ‎١.717 ( TBTU‏ غم ‎AE‏ ,+ مليمول). وسُمح للتفاعل بأن يُحرّك على درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات وبعدها تمت تنقية إستر ثيث- بيوتيل الناتج على جل السيليكا و أزيلت المادة الممتزة بالمذيات ‎.)1١ [Vo) BOA CHyCL‏ وتم تركيز الأجزاء النقية. أذيب الراسب في و3:0© (© مل) و78 )59+ مل). وسُمح لمزيج التفاعل بأن ‎Sd‏ ‏طوال الليل على درجة حرارة الغرفة. وتم تركيز الحمض الناتج وأزيلت الآثار المتبقيبة من 8 بالتبخير المشترك مع التولوين ( © مل). وذوب الحمض في ‎(rT) MeOH‏ وتمت إضافة ‎١٠١ ( NaBH,‏ غم ‎YT‏ ,+ مليمول). وبعد © دقائق» تم الحصول على تحول كامل للكحول الرافق. بُرّد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١‏ مل من ‎١‏ مولار من محلول ‎od NH0Ac‏ . أعطى تركيز المزيج متبوعاً بالتنقية بواطة ‎HPLC‏ تحضيري

‎a4 -‏ - باستخدام تدرج من + ‎=Y‏ 96860 من ‎١,١ SCHON‏ مولار من محلول ‎bd NH,OAc‏ كطور متحرك والتجفيف عند التجمد للأجزاء النقية المركب المعنون ( ‎١074‏ غم 6 ‎QV‏ ‏كمادة صلبة غير ملونة. ‎Mz‏ خب علا ‎HNMR )١ —M)‏ [(0قء٠:)»‏ 00 ميغا ‎[5s‏ حخرا- كقا ‎(HY am)‏ اركح حاب نس لل تمر 70,£ رس ‎—¢,V (HY ٠‏ ألا ‎am)‏ الهو لخكح 1 +,© بس 17 محرة- قلاره بس ‎«(HY‏ ‏كخرت اخرلا ‎((HYY em)‏ أ داح تابه رس 17. ‎ARIS‏ ‎-Y-@D] Fs)‏ (([؟- ‎RY)‏ عي-حن -فلررر ‎-v- (sb‏ }[ اح فلورو ‎(Jed‏ - 7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين ‎Y=‏ = يل) 52 ‎[nS‏ ‎٠‏ أسيتيل) أمينو) ‎Y=‏ فينيل أسيتيل] ‎{el‏ (فينيل) حمض الأسيتيك تم تذريب رجعع-1- (([ 6- روصن ج-1-ل - ‎gu‏ فبيلي-+-([ ؟- (- فلورو فينيل) -7-أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فين وكسي] أسيتيل] أمينو) (فينيل) حمض الأسيتيك ( 40 ‎oye‏ غمء ‎١.6‏ مليمول) في ‎CHCl‏ (ه مل) ‎Cf‏ ‏إضافة هيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل (87)- أمينو (فينيل) أسيتات ( 015 غي ‎GVA‏ ‎0e‏ مليمول) و30 - ميثيل- مورفيلين ‎oY)‏ غم» 198 مليمول). وبعد كه دقائق تمت إضافة ‎١,١79 ( TBTU‏ غم ‎vy AE‏ مليمول). وتم تحريك مزيج التفاعل على درجة حرارة الغرفة ‎Yad‏ ساعات. وتمت تنقية إستر ثيث- بيوتيل الناتج على جل المسيليكا و أزيلت المادة الممتزة بالمذيات ‎EtOAc CHoCl,‏ (ه 7/ ‎(Yo‏ وتم تركيز الأجزاء النقية. أذيب الراسب في ‎CHCl‏ (3 مل) ‎TRAY‏ )50+ مل). وتم تحريك مزيج التفاعل طوال الليل على إ: ‎x‏ درجة حرارة الغرفة. وتم تركيز الحمض الناتج وأزيات الآثار المتبقية من ‎TRA‏ بالتبخير المشترك مع التولوين ( 7 مل). وذوب الحمض في ‎MeOH‏ ( © مل) وتمت إضافة ‎NaBH,‏ ( ‎0٠‏ غم ‎TT‏ مليمول). وبعد © دقائق» تم الحصول على تحؤّل كامل للكحول الرافق. برد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١‏ مل من ‎١,١‏ مولار من محلول ‎Bd NH;0Ac‏ أعطى تركيز المزيج متبوعاً بالتنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام

م تدرج من 4 ‎Y00 + =Y‏ من ‎BCH;CN‏ ),+ مولار من خغلول ‎id NHiOAc‏ كطور متحرك والتجفيف عند التجمد للأجزاء النقية اللركب المعنون ( 77 غي ‎OV‏ ‏كمادة صلبة غير ملونة. ‎iM/z‏ تب عل ‎"HNMR )١ = M)‏ [(0قي(:0)» 600 ميغا ‎—Y,AV © [jn‏ لحا نس تتفي ‎¢(H) cm) &,YA —¢,Yo‏ لمر خلا ‎an)‏ ‎(HY um) ©,'V —o,+\ (HY o‏ مت ار ‎(HY am)‏ ثح خا ‎am)‏ ‎(HY am) A, YY =A, 0 ((HYY‏ مثال ‎VY‏ ‎(١-8 RY) - [(( ~Y-RY)] N‏ -فلورو فينيل) == ‎J}‏ ؟- )= فلورو فينيل) - 7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو)- 4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينو كسي] أسيتيل) ‎٠‏ أمينو) --7- فينيل أسيتيل] ‎=D‏ سيرين تم تذريب ر-؟- (([ 4- ‎RY)‏ 7ج-1-ل ؛- فلررر ‎0-١ [Ford‏ - فلورو ‎(Jd‏ -7-أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] ‎{dsl‏ ‏أمينو) (فينيل) حمض الأسيتيك ( 0.040 غم؛ 056 مليمول) وهيدروكلوريد ثيث- بيوتيل 0-( ثيث- بيوتيل)-0- سيرينات (0 070 غيء ‎VA‏ + مليمول) و13 - ميئيل- ‎١‏ مورفيلين ‎١,196 of vpn Yo)‏ مليمول) في ‎CHCl‏ )0 مل) عند درجة حرارة الغرفة. وبعد 0 دقائق ثمت إضافة ‎YY) TBTU‏ 50+ غي ‎AE‏ ,؛ مليمول). وبعد ساعة واحدة؛ تم الحصول على تحوّل كامل لإستر ثيث- بيوتيل المرافق. وتمت تنقية مزيج التفاعل على جل السيليكا وأزيلت المادة الممتزة بالمذييات ‎(Yo [Vo) EtOAc/ CHCl,‏ ثم تم جمع الأجحزاء النقية وتركيزها. أذيب الراسب في © مل ‎CHCl‏ و ‎١‏ مل من ‎TFA‏ 703 مزيج التفاعل ‎sal vs‏ ساعة ونصف وتم تركيزه. وأزيلت الآثار المتبقية من ‎TRA‏ بشكل ثابت درجة الغليان بالتبخير المشترك مع التولوين ( 3 مل). وذوّب الحمض الخام في ‎(rT) MeOH‏ وتمت إضافة ‎0٠١ ( NaBH,‏ غم ‎YT‏ ,+ مليمول). تم الحصول على تحوّل كامل للكحول المرافق بعد © دقائق. )5 التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من محلول ‎oid NE OAC‏ ( 3 مل). أعطى تركيز المزيج وتنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري

- ١.١

Bd NH,OAc ‏مولار من محلول‎ ١١ ‏في‎ CHCN ‏من‎ 90860 7٠0 ‏باستخدام تدرج من‎ ‏كطور متحرك متبوعاً بالتحفيف عند التجمد للأجزاء النقية المركب المعنون ( 0.077 غي‎ ١ ‏تمص كا [صوقييم)‎ .)١ - ‏هذ‎ V+ &,Y 1M/z ‏كمادة صلبة غير ملونة.‎ )701/1 ‏لق مم نكب‎ am) TET =F, EY ((HY am) ‏كح‎ —Y,AA ‏ميغا مرترا:‎ (HY od) £,08 (HY ‏ار حار نس‎ ((H) am) ‏فم نح‎ ((H) mm) © ‏مره‎ —o0,0V (HY am) ‏انمه‎ =o, & (HY um) &,VV - ‏0ر4‎ ((H) ‏زف‎ 4 cm) AT ‏لت “مرح‎ am)A,¥ + —A, A ‏الك‎ am) ‏متت اخرلا‎ (HY ‏نس‎ ‎L(H) ‎DY ‏مثال‎ ‏؟- (4- فلورو‎ J} -©- ‏فينيل)‎ pm) RY RY) - [(( —Y-@®Y)H] ‏ل‎ ٠٠ {Jed ‏فينيل) -3؟- هيدر و كسي إيثيل] ثيو)- - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فين وكسي]‎ ‏أمينو) --7- فينيل أسيتيل] -17- ثيرونين‎ ‏اح‎ [For ‏فلررر‎ - -١- RY) - 6 [(( ‏تم تذريب رجع-7-‎ {dd ‏فلورو فينيل) -7-أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي]‎ (-0 ‏مليمول) و ثيث- بيوتيل‎ ١,0 45 ‏أمينو) (فينيل) حمض الأسيتيك ( 070 غم‎ ٠ ‏غم» 0/8 0.0 مليمول) و10 - ميثيل- مورفيلين‎ ١14 ( ‏ثيث-بيوتيل)-1- تريونينات‎ ١ TBTU ‏مليمول) في وا011:0 (4 مل). وبعد 0 دقائق تمت إضافة‎ + VET ‏غم‎ +010)

GIN ‏لإستر ثيث- بيوتيل‎ JAS ‏مليمول). وتم الحصول على تحزّل‎ TT ‏غمء‎ 0 Ye ‏بعد ساعة. وتمت تنقية مزيج التفاعل على جل السيليكا وأزيلت المادة اللمتزة بالمذيات‎ ‏ثم تم جمع الأجزاء النقية وتركيزها. أذيب الراسب في ؟ مل‎ .)1 ١ ‏(ه ل7/‎ BtOAC ‏ملعيتت‎ ٠ ‏مزيج التفاعل لمدة ساعة ونصف. وتم تركيز الحمض‎ 7 TRA ‏مل من‎ ١ ‏و‎ CHCl ‏بشكل ثابت درجة الغليان بالتبخير المشترك مع‎ TFA ‏الناتج. وأزيلت الآثار المتبقية من‎ ‏بشكل ثابت درجة الغلبان‎ TFA ‏التولوين ( 3 مل). تم تركيز مزيج التفاعل وأزيل الباقي من‎ (Jt 7) MeOH ‏من خلال التبخير المشترك مع التولوين (© مل). أذيب الحمض الخام في‎

EEN

‏كامل للكحول‎ JZ ‏.؛ غم 180+ مليمول). تم الحصول على‎ 0 + Y ) NaBH ‏وأضيف‎ ‏مولار من محلول‎ ١,١ ‏التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة‎ ST) ‏لمرافق بعد 0 دقائق.‎ ‏تحضيري‎ HPLC ‏مل). أعطى تركيز المزيج وتنقية الراسب بواسطة‎ 3 ( di NH,OAc kd NH,OAc ‏في ) ,+ مولار من لول‎ CHCN ‏من‎ 2080 =Y 4 ‏باستخدام تدرج من‎ ‏كطور متحرك متبوعاً بالتجفيف عند التجمد للأجزاء النقية المركب المعنون ( 0,075 غي‎ ٠ ‏[دمقروم)‎ HNMR .)١ —M) ل71١١‎ Miz ‏كمادة صلبة غير ملونة.‎ (OV (HY) ‏كتفي حلا3- عم بس‎ an) Y,4F —Y,AA (HY ‏ميرتز]: تحت بف‎ bus ed) £,7¢ «(HY ‏لهي ار نا رس لق نحت بف‎ an) ‏دب‎ ~Y,47 ((H\ ‏لل 0,0%— حر رس‎ tm) ©, A —0,+Y ‏لك‎ am) ‏حلا‎ —£,V) (H) (HY am) A, 08 =A, 0) (HY cm) A, +8 =A, + ‏الت‎ am) V, EY —T,40 ٠

Ve ‏مثال‎ ‏فلورو‎ =) =v J} -3- ‏-فلورو فينيل)‎ (-١-87 RY) - 4[(( -Y-@®Y)] ‏تج‎ ‏فينيل) -3؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) - 4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل)‎ ‏أسباراجين‎ Lm ‏أمينو) --؟- فينيل أسيتيل]‎ -:( -١ [Jord ‏فلورو‎ - 4 (١-087 RY) - 4 [}) ‏م تم تذويب (87م-7-‎ ‏فلورو فينيل) -؟-أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل)‎ mC ‏أمينو) (فينيل) حمض الأسيتيك ( 070 غم 49 0 مليمول) وهيدروكلوريد‎ ١ VO) ‏ميثيل- مورفيلين‎ - Ny ‏مليمول)‎ vv #8 ‏أسباراجين ( 0.017 غم»‎ SL ‏بيوتيل‎ ‎7 ( TBTU ‏مل). وبعد 0 دقائق تمت إضافة‎ 4( CHCl ‏غم» 147 مليمول) في‎ me ‏مليمول). وبعد ساعة واحدة؛ تم الحصول على تحوّل كامل لإستر‎ +, TF GE ‏بيوتيل المرافق. وتمت تنقية مزيج التفاعل على جل السيليكا وأزيلت المادة المتزة بالمذيب‎ ‏مل من‎ ١ ‏و‎ CHCl ‏ثم تم مع الأجزاء النقية وتركيزها. أذيب الراسب في ؟ مل‎ .06 ‏وَخُرّكَ مزيج التفاعل لمدة نصف ساعة. وتم تركيز الحمض الناتج. وأزيلت الآثار المتبقية‎ TRA ‏من 17/8 بشكل ثابت درجة الغليان بالتبخير المشترك مع التولوين ( 3 مل). وذوب الحمض‎ yy ‏مليمول).تم‎ 15 (2 0 ) NaBH, ‏وثمت إضافة‎ (Jo 7 ( MeOH ‏الخام في‎ ‏الحصول على تحزّل كامل للكحول الْرافق بعد © دقائق. ُرَّد التفاعل بصورة سريعة عن‎ ‏مل). أعطى تركيز المزيج وتنقية‎ 3 ( od NHLOAC ‏مولار من محلول‎ ١,١ ‏طريق إضافة‎ ‏ل‎ & CHsCN ‏تحضيري باستخدام تدرج من 964420-78 من‎ HPLC ‏الراسب بواسطة‎ ‏كسائل الفصل الاستشرابي متبوعاً بالتجفيف عند التجمد‎ Ld NH:OAc ‏مولار من محلول‎ ©

Mz ‏كمادة صلبة غير ملونة.‎ (ONY ‏المعنون ( 4 0,07 غم‎ CS ‏للأجزاء النقية‎ ‏[روقرارض)؛ 00 ميغا مرتر]: 2 01 ,= 1.77 رس‎ "HNMR .)١ —M) YTV,

C(HY ‏ارك نار ربس‎ «(HY an) Y,40 ‏لاخرا-‎ ((H) an) Y,EY -777 (H) «(HY ‏بس‎ 0,04 —o,0¢ (HY wm) ‏بدح امه‎ (HY am) ‏لخلا‎ - (HY ‏رس‎ V,AY =V,VA (IY am) ‏لحرت لابلا‎ (HY am) L,YY =A ٠

LH) am) A, 0A =A, 0+ (HY am) A, TY =A, YY yo ‏مثال‎ ‏فينيل) -*- ([ ؟- (4- فلورو‎ gsm) RY RY) - [(( ‏زر عم-؟-‎ -N ‏فينيل) -7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فين وكسي] أسيتيل)‎ ‏حمض الأسبرتيك‎ —L ‏فينيل أسيتيل]‎ Y= ‏أمينو)‎ ‎=) ‏؟-‎ [Fro ‏فلورو‎ - ل-١-87‎ RY) - 4 J}) -7-087( ‏تم تذويب‎ ‏فلورو فينيل) -7-أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين == يل) فين وكسي] أسيتيل)‎ ‏ثيث-‎ OU ‏مليمول) وهيدر وكلوريد‎ +, TY ‏أمينو) (فينيل) حمض الأسيتيك ( 070 غم‎

CN) ‏مليمول) و30 - ميثيل- مورفيلين‎ + TR 0.011 ( ‏بيوتيل 1- أسبارتات‎ vy V8) TBTU ‏مل). وبعد 0 دقائق تمت إضافة‎ ¥) CHCl ‏اغي اح 2+ مليمول) في‎ Yo ‏غم» 047 مليمول). وبعد ساعة واحدة؛ تم الحصول على تحول كامل لإستر يث-‎ dll ‏بيوتيل المرافق. وتمت تنقية مزيج التفاعل على جل السيليكا وأزيلت المادة الممتزة‎ ‏ثم تم مع الأجزاء النقية وتركيزها. حُرّك مزيج التفاعل لمدة‎ .)1١ /١له( ‏/عذم:ع‎ CHC ‏بشكل ثابت درجة الغليان‎ TFA ‏ساعتين وتم تركيز الحمض الناتج. وأزيلت الآثار المتبقية من‎

- veg ‏بالتبخير المشترك مع التولوين ( © مل). وذوّب الحمض الخام في 14013( 3 مل) وتمحت‎ ‏مليمول). تم الحصول على تحول كامل للكحول‎ © AT ‏غم»‎ 0.00٠ ( NaBH, ‏إضافة‎ ‏مولار من محلول‎ ١,١ ‏رافق بعد © دقائق. بُرَِّ التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة‎ ‏تحضيري‎ HPLC ‏مل). أعطى تركيز المزيج وتنقية الراسب بواسطة‎ Y) od NH.OAc — kd NHiOAc ‏في ),+ مولار من محلول‎ CHCN ‏من‎ 70460 -٠١ ‏ه باستخدام تدرج من‎ ١ pial ‏كسائل الفصل الاستشرابي متبوعاً بالتجفيف عند التجمد للأجزاء النقية المركب‎

HNMR (VA - ‏لأرة الا شل‎ iM/z ise ‏كمادة صلبة غير‎ )7077 (of +, 0 1A (am) ‏لق را عر‎ an) ‏يغا مرتر]: 9 محم‎ 00 )0::50([ 1١ cm) ‏انار نر‎ (HY am) ‏كاب‎ —&, VA (HY ‏كحرا بس‎ —Y,AA (HY «(HY wm) ©o,10 —o,00 (HY un) ©," A ‏بد‎ ((HY wm) ‏ب ركد لمألا‎ 0٠ (HY ‏بس‎ A,08 ‏درل‎ (HY am) ‏ابا‎ =A, YY ((HVY am) ‏بكرلا‎ —1,4¢ :1 ‏مثال‎ ‏فلورو‎ -( =v J} v= ‏-(ء -فلورو فينيل)‎ RY RY) - [(( —Y-@®Y)] -N ‏فينيل) -7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل)‎ ‏فالين‎ —D— ‏أمينو) --؟- فينيل أسيتيل]‎ vo ‏؟- فلورر فيبيل)-؟-([ ؟- ني‎ mV =®Y RY) -4 [(( -7-7( ‏تم تريب‎ ‏فلورو فينيل) - ؟-أوكسو إيثيل] ثيو) - 4 - أوكسو أزيتيدين - ؟- يل) فين وكسي] أسيتيل)‎ ‏مليمول) وهيدر وكلوريد ثبث-‎ VT ‏أمينو) (فينيل) حمض الأسيتيك ( 010 غم‎ ٠٠١ 0) ‏بيوتيل 0- فالينات ( 004 غم 070 مليمول) و17 - ميثيل- مورفيلين‎ ‏وى‎ TBTU ‏مل). وبعد 0 دقائق تمت إضافة‎ 7( CHCl ‏مليمول) في‎ +50 £8 غ٠‎ ‏مليمول). وبعد ساعة واحدة؛ تم الحصول على تحزّل كامل لإستر ثيث-‎ 0,07١ ‏غم»‎ ‎Sd ‏بيوتيل المرافق. وتمت تنقية مزيج التفاعل على جل السيليكا وأزيلت المادة المتزة‎ ‏ثم تم جمع الأجزاء النقية وتركيزها. تم تذويب الراسب في ؟‎ (Yo Vo) EtOAC/ CHC ‏حُرّك مزيج التفاعل لمدة ساعة ونصف ومن ثم تم‎ TFA ‏و ,+ مل من‎ CHCl ‏مل من‎

ه2١‏ - تركيزه. وأزيلت الآثار المتبقية من ‎TRA‏ بشكل ثابت درجة الغليان بالتبخير الشترك مع التولوين ( © مل). وذوّب الحمض الخام في 14017( 7 مل) ‎oy‏ إضافة ‎NaBH,‏ ( ‎X‏ ؛ ‎(eB‏ 15 0 مليمول). تم الحصول على تحرَّل كامل للكحول ‎G0‏ بعد 0 دقائق. برد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة )+ مولار من مغلول ‎Ty dl NELOAC‏ ‎٠‏ مل). أعطى تركيز المزيج وتنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرج من ‎-7٠‏ ‎٠‏ من ‎CHCN‏ في ‎١١‏ مولار من محلول ‎J (A te Ld NH,OAc‏ متبوعا بالتجفيف عند التجمد للأجزاء النقية للركب المعنون ( 004 ‎(ob‏ 4 707) كمادة صلبة غير ملونة. 2لتط: 1ر1 ‎.)١ —M) VA‏ تفز تا ‎(CD80)‏ 500 ميغا هيرتز]: لم١‏ - دا نس ‎«(HT‏ مخراح حا ‎—Y,AA (HY am)‏ اكا رس ‎(HY‏ قبح ‎٠‏ الس ‎(HY‏ 17ر نر ‎am)‏ لك نح يف ‎«(HY‏ كحت لك ‎(HY‏ ١ر4‏ - ملا لس له دمح 4+,© ‎am)‏ لق ‎«d) 0,1Y‏ لهي كحك بكرلا ‎a)‏ ‎—A, VA (HY‏ لايخ ‎am)‏ لك ‎A, 0X‏ رف ‎(HY‏ ‏مثال ‎VY‏ ‎RY) - 4[0( —Y-@®Y)H] N‏ 1-87١-(ة‏ -فلورو فينيل) ‎YJ} ovo‏ (4- فلورو ‎١‏ فينيل) -7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل) أمينو) --7- فينيل أسيتيل] -17- فالين م تذريب (1-7- (([ 4- روص عي-١-ر‏ - فلررر فييل-+-([ حرق فلورو فينيل) - 7-أ وكسو إيثيل] ثيو 4-4 - أ وكسو أزيتيدين == يل) فين وكسي] أسيتيل) أمينو) (فينيل) حمض الأسيتيك ( 070 غم 077 مليمول) وهيدر وكلوريد ُسث- 3 بيوتيل ‎SL‏ فالينات ( 0.008 غم» 074 مليمول) و18 - ميثيل- مورفيلين ‎ar Ve)‏ 7 .+ مليمول) في ‎CHCl‏ )£ مل). وبعد 0 دقائق تمت إضافة ‎TBTU‏ )£ \ 0 ,+ غي 7 مليمول). وبعد ساعة واحدة تم الحصول على تحوّل كامل لإستر ثيث- بيوتيل المرافق. وتمت تنقية مزيج التفاعل على جل السيليكا وأزيلت المادة الممتزة بالمذيات ‎CHCl,‏ ‎(Yo [Ve) 2:0/‏ ثم تم جمع الأجزاء النقية وتركيزها. تم تذويب الراسب في 3 مل من

- ١.1 ‏حُرّك مزيج التفاعل لمدة ساعة ونصف ومن ثم تم تركيزه.‎ TFA ‏مل من‎ ١ CHCl 3 ( ‏بشكل ثابت درجة الغليان بالتبخير المشترك مع التولويئ‎ TRA ‏وأزيلت الآثار المتبقية من‎ ‏غي‎ 00٠0 ( NaBH, ‏؟ مل) وتمت إضافة‎ ( MeOH ‏مل). وذوب الحمض الخام في‎ ‏بعد 0 دقائق. )57 التفاعل‎ GA ‏مليمول). تم الحصول على تحوّل كامل للكحول‎ ٠ hel ‏مل).‎ 3 ( al 103,086 ‏مولار من محلول‎ ١,١ ‏بصورة سريعة عن طريق إضافة‎ ٠ ‏تحضيري باستخدام تدرج من 7096-78 من‎ HPLC ‏تركيز المزيج وتنقية الراسب بواسطة‎

Ls yan ‏كسائل الفصل الاستشرابي‎ dl NH,OAc ‏مولار من محلول‎ ١,١ ‏في‎ CHCN ‏كمادة صلبة‎ (JOLY (ob 0,011 ( ‏بالتجفيف عند التجمد للأجزاء النقية المركب المعنون‎

Ve Die ‏كاتا [رهقررورط) 00 ميغا‎ .)١ —M) ال١6 ‏غير ملرنة. 2لتة:‎ (HY ‏كرا (س‎ —Y,AA ((H\ am) Y, 0 —V,40 (HY ‏زف‎ +,NA (HY ‏انف‎ ٠ (dy ‏كار‎ (HY ‏لتر لف‎ (HY am) ‏ار را‎ ((H) am) ‏لبا‎ —£, «(HY ‏ملا بس‎ —o,7¢ (HY un) 0,4 ‏بدح‎ (HY ‏بس‎ &,YA —¢,V. ((H) (HY cm) A, 0A ‏بعر‎ (HY am) A, £0 =A, YA (HY am) ‏رلا‎ —1,4¢

SYA ‏مثال‎ ‏؟- (4- فلورو‎ J} v= ‏فينيل)‎ SB) ١-87 RY) - 4[(( - 7-6 ‏مد لا [د‎ ‏فينو كسي] أسيتيل)‎ (Jr ‏هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -؟-‎ —Y— ‏فينيل)‎ ‏سيرين‎ Lm ‏أمينو) --؟- فينيل أسيتيل]‎ ‏نان‎ -٠ ١ ‏ثان ميل -؟- فينيل-‎ mo co 11-7-)87 RY) - 4 | ‏تم تذويب‎ ‏فينيل أزيتيدين - ؟- يل) فين وركسي]‎ -١- ‏أوكسان- 7< يل) ميثيل] ثيو) -4 - أوكسو‎

TN ‏حمض الأسيتيك ( 070 غم» 07 0 مليمول) وهيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل‎ x (= 0,074 ( ‏أمينو- ؟- فينيل أسيتيل] 0- (ثيث- بيوتيل)-1- سيرينات‎ -7-87([ ‏(ه‎ CHiCly ‏غم 17698 مليمول) في‎ +, 0 VV) ‏ميثيل- مورفيلين‎ - Ny ‏مليمول)‎ +, 0 TA ‏مليمول). وبعد ساعة‎ VY ‏غم‎ ١.0 YY) TBTU ‏مل). وبعد 0 دقائق تمت إضافة‎ ‏كامل لإستر ثيث- بيوتيل المرافق. وتمت تنقية مزيج التفاعل‎ SBE ‏تم الحصول على‎ Ga

VES

على جل السيليكا وأزيات المادة الممتزة بالمذييات ‎«(Yo [Yo) EtOAc/ CHyCl,‏ ثم تم جمع الأجزاء النقية وتركيزها. تم تذويب الراسب في ¥ مل من ‎CHCl‏ و ‎١‏ مل من ‎TFA‏ حَرّك مزيج التفاعل طوال الليل ومن ثم تم تركيزه. وأزيلت الآثار المتبقية من ‎TRA‏ بشكل ابت درجة الغليان بالتبخير المشترك مع التولوين ( 7 مل). وذؤّب الحمض الخام في ‎MeOH‏ ( 4 © مل) وتمت إضافة ‎0.٠ 03 ( NaBH,‏ غم ‎¥Y0‏ ,+ مليمول). تم الحصول على ‎JS J‏ للكحول المرافق بعد © دقائق. ‎ST‏ التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من محلول 0,06 ‎padi‏ ( 3 مل). أعطى تركيز المزيج وتنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرج من ‎-7٠‏ 2080 من 01:07 في ).+ مولار من خلول غ110 لظم كالطور المتحرك متبوعاً بالتجفيف عند التجمد للأجزاء النقية المركب المعنون ‎١‏

HNMR .)١ - M) TTA, 0 :M/z igh ‏كمادة صلبة غير‎ )7088 ob +, YY ٠ (HY cm) ‏ما‎ =F, Fe (HY an) ‏كرا‎ —Y,A% ? ‏ميغا فيرتز]:‎ ١ ((CD2)S0)) 1٠١ ¢(H) am) ‏لاا‎ —£,Yo (HY am) £, ++ ‏لقا‎ (HY am) ‏تل مرا‎ بف ‎(HY‏ ف بف ‎(HY‏ حت - “كلاب ‎(HY un)‏ - 0,0 بس ‎(HY‏ (HY ‏نس‎ A, Yo ‏ارح‎ (HVA ‏كحك حارلا بس‎ ((H) an) 0,71 - 4 (HY an) A, 0A —A,0 ‏م‎

Ve ‏مثال‎

Y= ‏-فلورو فينيل) -3- ([ ؟- (4- فلورو فينيل)‎ (1-087 RY) - 4[( N هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين - ؟- يل) فينوركسي] أسيتيل) ‎=D‏ ألانيل ‎—D—‏ فالين تم تذويب ال[ 4- ‎)=V—RY RY)‏ » - فلورو فينيل)- 1-7[ ؟- (4 - فلورو فينيل) --أوكسو إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -7- ‎(J‏ فينوكسي] أسيتيل) -0- ألانين ‎vn 40 (‏ غم ‎VY‏ 0 مليمول) في ‎CHIC‏ )© مل). وتمت إضافة هيدر وكلوريد يث- ‏بيوتيل 0- فالينات ( 018 غم ‎AY‏ مليمول) و31 - ميثيل- مورفيلين ‎YY)‏ ‎YN 08‏ ,+ مليمول) و ‎(of +, TO) TBTU‏ 4 ,+ مليمول). وبعد ساعة ونصف» تم

- vA ‏الحصول على إستر ثيث- بيوتيل. وتمت تنقية مزيج التفاعل على جل السيليكا وأزيلت المادة‎ ‏ثم تم جمع الأحزاء النقية وتركيزها. تم‎ (Yo [Vo) EtOAY 01:01. lull ‏الممتزة‎ ‏حُرّك مزيج التفاعل لمدة ؟ ساعات‎ TFA ‏مل من‎ ١ ‏و‎ CHICL ‏تذويب الراسب في 4 مل من‎ ‏بشكل نابت درجة الغليان بالتبخير‎ TRA ‏ومن ثم تم تركيزه. وأزيلت الآثار المتبقية من‎ ‏المشترك مع التولوين ( © مل). وذوّب الحمض الخام في 348013( 4 مل وتمت إضافة‎ ٠ ‏؛ مليمول). تم الحصول على تحزّل كامل للكحول الُرافق‎ YAS (oF ١1١ ( NaBH,

NHLOAC ‏مولار من لول‎ 0,١ ‏بعد 0 دقائق. بُرِّد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة‎ ‏تحضيري باستخدام‎ HPLC ‏مل). تم تركيز مزيج التفاعل وتنقية الراسب بواسطة‎ ١( dl

NHAC ‏مولار من محلول‎ ١,١ ‏في‎ CHCN ‏من‎ 908 + =Y ٠ ‏سائل فصل استشرابي من‎

Mz ‏غم 7087) كمادة صلبة غير ملونة.‎ +, Ta) ‏أعطى هذا المركب المعنون‎ dl ٠١ (HT ‏يغا مرتر]: 2 كلاب جف‎ 00 ((CD),S0)] "HNMR .(\ —M) ‏م‎ ‏بخ انحن‎ «(HY am) ‏محا‎ —Y,A0 ((H\ am) ٠, ‏خحتراح‎ (HY ‏لك‎ ٠١ (HY ‏له مر لك‎ an) ‏له مر كل‎ an) ‏حا‎ —£,YY (H) ‏بس‎ ‏رلا‎ =T,4 8 (HY am) 0,08 =o, Y ‏لك‎ am) £,VA ‏د لف الل الأرك‎ (HY ‏لف‎ Ayo (HY am) V,VY =V, Ve ((HVY am) ‏م‎ ‎:7١ ‏مثال‎ ‎“Y= ‏؟- (4- فلورو فينيل)‎ |} ove ‏-فلورو فينيل)‎ (١-87 RY) - 4[( ‏ب‎ ‏ألانيل‎ =D ‏هيدرو كسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين = 7 يل) فينوركسي] أسيتيل)‎ ‏ألانين‎ —D— ‏؟ - فلورو فينيل)-3؟-[[ 7- (4 - فلورو فينيل)‎ ل-١-ج87‎ RY) -4 [0-7 ‏تم تذويب‎ ov. |ّ ‏-7-أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينو كسي] أسيتيل) -0- ألانين‎ ‏مل). وتمت إضافة هيدر وكلوريد ُيث-‎ 0) CHIC ‏مليمول) في‎ +5 VY (08 0 460 ( ‏غم؛‎ 0.0 YY) ‏ميثيل مورفيلين‎ - Ny ‏مليمول)‎ ١,١ AY ‏بيوتيل 0- ألانينات ( 016 غيء‎ ‏غم 4 ,+ مليمول). وبعد ساعة ونصف. تم‎ +, TO) TBTU ‏؛ مليمول) و‎ 7

0 الحصول على إستر ثيث- بيوتيل. وتمت تنقية مزيج التفاعل على جل السيليكا وأزيلت المادة الممتزة بالمذبيات ‎CHCl,‏ /ه5:0 ‎(Yo [Vo)‏ ثم تم جمع الأحجحزاء النقية وتركيزها. تم تذويب الراسب في © مل من ‎CHCl‏ و ‎١‏ مل من ‎TFA‏ تم الحصول على حول كامل للحمض بعد ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز مزيج التفاعل وأزيلت الآثار المتبقية ‎٠‏ من ‎TFA‏ بشكل ثابت درجة الغليان بالتبخير المشترك مع التولوين ( © مل). وذوب الحمض الخام في ‎MeOH‏ ( 4 مل) وتمت إضافة ‎YAS (05 +, VY) NaBH,‏ ,+ مليمول).تم الحصول على تحزّل كامل للكحول الرافق بعد © دقائق. ‎ST‏ التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من محلول ‎١( di NH:OAc‏ مل). تم تركيز مزيج التفاعل وتنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرج من ‎-7٠0‏ 9080 من ‎CHCN‏ لي ل 1 مولار من محلول ‎Ld NH,OAc‏ كالطور المتحرك. أعطى التجفيف في حالة التجمد للأجزاء النقية المركب المعنون ( 0,078 غم» ‎(POAT‏ كمادة صلبة غير ملونة. ‎Miz‏ 4ر17 ل - ‎[aa bes 00 ((CD2),S0)] 171248 .)١‏ 2 لالرلح ‎“YAY 11 am) ٠,177‏ رس ‎¥,4A =, 4+ (HY‏ رس لكي ‎7١‏ - قا رس الو 0 - 4م ‎m)‏ 7ل ‎£,YA —£,Y+‏ (س لك رمح كه رس له كرك ‎am) V,¥Y‏ ‎ae‏ كلت محرا اخرلا ‎am)‏ لقي تابخ جف ‎(HY‏ ‏مثال ‎:7١‏ ‏ب ([4 - ‎RY RY)‏ -( -فلورو فينيل) -7- ‎J‏ ؟- (4- فلورو فينيل) ‎Y=‏ ‏هيدر وكسي ‎[Jd‏ -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فين وكسي] أسيتيل) ‎=D‏ ألانيل ‎=D‏ لايسين تم تذويب 7< ل[ 4- ‎RY)‏ ج-١-ل‏ 4 - فلورو ‎[Fred‏ ¥= )= فلورو فينيل) -7-أوكسو إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) ‎[S58‏ أسيتيل) ‎=D‏ ألانين ( 00460 غئي ‎ , ١7‏ مليمول) في ‎CHCl‏ )0 مل). وتمت إضافة هيدر وكلوريد ثيثت- بيوتيل 18-(ثيث- بيوتوكسي كربونيل) 0- ليسينات ( 074 ‎AY of‏ مليمول) و 7- ميثيل مورفيلين ‎of +, YY)‏ 713 مليمول) ‎TBTU J‏ دي غي 8 ‎Vr‏

‎١1١1١ =‏ - مليمول). وبعد ساعة ونصف؛ تم الحصول على ‎SE‏ كامل إلى الإستر. ونمت تنقية مزيسج التفاعل على جل السيليكا وأزيلت المادة الممتزة بالمذييات ‎CHCl‏ /م/135:0 ‎(Yo [Voy‏ ث تع جمع الأجزاء النقية وتركيزها. تم تذويب الراسب في ؟ مل من ‎CHCl‏ و ‎١‏ مل من ‎TFA‏ ‏وَحُرَّكَ طوال الليل ‎Sas‏ الحمض المرافق. تم تركيز مزيج التفاعل وأزيلت الآثار المتبقية من ‎٠‏ 18 بشكل ثابت درجة الغليان بالتبخير المشترك مع التولوين ( #3 مل). وذوب الحمض الخام في ‎(Jo 7 ( MeOH‏ وتمت إضافة ‎(of ٠,١ ١١ ( NaBH,‏ 88 7, © مليمول). تم تفاعل الاختزال بعد © دقائق. برد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من ‎Sod‏ ‎١ ( (dl NEHLOAG‏ مل). تم تركيز مزيج التفاعل وتنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرّج من ‎-٠١‏ 0 965 من 00:07 في )+ مولار من لول ‎Bl NFLOAC‏ ‎٠‏ كسائل الفصل الاستشرابي. أعطى التجفيف في حالة التجمد للأجزاء النقية المركب المعنون ( 4 غىي ‎(JV‏ كمادة صلبة غير ‎"HNMR .)١ - M) TA, :M/z Ashe‏ [بوقيرصرضه) 0 ‎bes‏ ميرتن]: 2 ‎٠,7١‏ زف ‎(HY‏ اتباحثارا رس ‎(HT‏ 17 7- ١٠لا ‎am)‏ آل ‎—Y,AY‏ كرا ‎am)‏ تخا كلا رس ‎—£,YY (HY‏ 17 بس كتف ف نف ‎(HY‏ كم جف لق لا ‎£,YA‏ لس ‎1١‏ 01 ه- م حدره ‎((HY am)‏ محرت ارلا ‎am)‏ كلتقي كملح اخرلا ‎(ld) A YY 011 am)‏ ‎31١‏ ‎YY Jl‏ ‎(١-87 RY) - 4[( oN‏ -فلورو فينيل) -7- ‎J}‏ 7- (4 - فلورو فينيل) -؟- هيدر و كسي إيثيل] ثيو )- 4 - أوكسو أزيتيدين - 7- يل) فين وكسي] أسيتيل) ‎=D‏ فاليل ‎“DT‏ سيرين تم تذويب 0-18[ 4- ‎١-87 RY)‏ ل - فلورو فينيل)-3٠-‏ ([ ‎-١‏ (4 - فلورو ‎(d=‏ ‏-3؟-أوكسو إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينو كسي] أسيتيل) ‎=D‏ فللين ‎VY)‏ ملغم» 5ر18 ميكرو مول) في ‎DCM‏ (7 مل). وتمت إضافة هيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل 0-(ثيث- بيوتيل) ‎=D‏ سيرينات ( 1,7 ملغم» ‎YEA‏ ميكرو مول) ‎Ny‏ = ميثيل

‎١١١ -‏ - مورفيلين ‎٠١(‏ ميكرو لتر» ‎9٠‏ ميكرو مول) وبعد © دقائق» تمت إضافة ‎ALY) TBTU‏ ملغم؛ ‎78,500٠‏ ميكرو مول) وَحُرّكَ مزيج التفاعل» مزيج ‎Blan‏ أبيض» طوال الليل. وتم التأكد مسن تشكّل الإستر. ‎:M/z‏ ف 8// راز - 1). وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. وأذزيب الراسب في حمض الفورميك ( ‎١‏ مل) وحَرّك على ‎5٠‏ 7س لمدة هك ساعات عند درجة ‎ o‏ حرارة الغرفة طوال الليل. وأظهرت بيانات تحليل ‎LC-MS‏ تشكّل ناتج إضافة الفورميات من ‎M) 184A, Y Mz ell‏ +1 رارتح ‎(HTM)‏ وأزيل حمض الفورميك تحت ضغط منخفض؛ وتم استعمال التولوين ‎١ XT)‏ مل) للمساعدة في عملية الإزالة. وأذيب هذا الراسب ‎Gf‏ أصفر اللون في الميثانول ( ‎١‏ ملم وتمت إضافة ثالث إيثيل أمين ‎Von)‏ ميكيو لترء ‎١,١7‏ مليمول). وحْرّك مزيج التفاعل لمدة ساعة. تم تحليل الفورميات بالماء؛ 1/2: ‎)١ + 1( IVY ٠‏ و ‎.)١ - 14( TTA,»‏ وتمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم ‎At)‏ ‏ملغم» 77,» مليمول) إلى محلول الميثانول. ووَخُرّكَ المزيج لمدة © دقائق. وأضيفت أسيتات الأمونيوم ( ‎١‏ ملغم) وأزيل ‎Coll‏ تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من 08. واستخدم تدرج من 9080-78 من ‎MeCN‏ في ‎١‏ ‏مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Bal‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة 1 التجمده تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء ( ‎A‏ ,¥ ملي + 207). ‎NMR‏ ‎bes + 11‏ مررتن ‎(DMS-ds‏ بل ‎(HV «d)‏ 40,\— قم ,ا بس لي ‎=Y,AY‏ ‏7 بس ‎=V, 87 (HY‏ برا بس كي ‎Y,AT‏ رمف لكي كخل- ‎am) &,YY‏ ‎(HY‏ كمئ وف ‎((HY‏ ختئ - احلا بس ‎(HY‏ ممه بس ‎(HY‏ تخ جف يق تلاح غالرلا ‎an)‏ كت ارلا ح رلا ‎(HY an)‏ رلا خلا ‎(HE am)‏ ‎(HY brs) V,VY YY x‏ تحرلا ننه رف ‎M/Z (HY‏ نب الى ‎M)‏ - 1. مثال ‎YY‏ ‏ب ([4 - ‎=X [( or (em) RY RY)‏ (4- فلورو فينيل) -؟- هيدر وكسي ‎[Jd‏ ثيو 4-4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل) -غلايسيل -و- فالين

‎١١ -‏ - تم تذويب 0-8[ 4- ‎RY)‏ 87)-1-ل 4 - فلورو فينيلم-3-([ ‎=Y‏ (4 - فلورو فينيل) -3- أ وكسو إيثيل] ثيو ) -4 - أوكسو أزيتيدين - ؟- يل) فينو كسي] أسيتيل) غلايسيل- «- فالين ( 077 ‎YE (of‏ ,+ مليمول) في الميثانول (؟ مل). وتمت إضافة ‎NaBH,‏ ( ‎TT (of 0‏ ,+ مليمول) وعندما اكتمل التفاعل ‎Uby‏ 10145 تمت إضافة بض ‎٠‏ قطرات من حمض الأسيتيك. وأزيل الذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل ‎C8‏ باستعمال 9076 من ‎MeCN‏ في ‎١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Bl‏ كسائل الفصل الاستشراي. وبعد ‎Grind‏ ‏في حالة التحمد» تم الحصول على ‎١,015‏ غم (70778) من المركب المعنون. ‎NMR‏ )£00 ميقا ‎(CDCOOD «5 pr‏ نحن رف ‎(HY‏ “اخ رف ‎=X, V+ (HY‏ دارا ‎1١ am)‏

‏ب .1-4 ,¥ ‎«(HY an)‏ كحك ىف ‎(HY‏ كا ‎«d)‏ ممتي ار - كار ‎am)‏ ‎(H)‏ نبت ىف ‎(HY‏ خلارك- كار لس لك حر ‎od)‏ ممق الخ لف ‎((H.,o‏ فحرة- بلا رس ‎(HE‏ حبرا ف ‎=V,Yo (HY‏ لا ‎(HY am)‏ برلا ارلا ‎(HE an)‏ : مثال 4 7:

‎٠‏ (087- هيكسيل حلقي ‎RY) -4[( oN]‏ 87م-١-(؛‏ -فلورو فينيل) -3- ([ ؟- (4 - فلورو فينيل) -7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو )- 4 - ‎Sg‏ أزيتيدين -؟- يل) فين ور كسي] أسيتيل) غلايسيل) أمينو] حمض الأسيتيك تم تذويب (087- هيكسيل ‎(-١-)87 RY) - 4 [FN]‏ 4 - فلورو فينيل)-٠-‏ 7- 4 - فلورو فينيل) - 7-أوكسو إيثيل] ثيو)- - أوكسو أزيتيدين -؟- يل)

‎ve |‏ فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل) أمينو] حمض الأسيتيك ( 0085 غم 017 مليمول) في اليثانول ‎Y)‏ مل). وثمت إضافة ‎NaBH,‏ ( 005 غم» 5108+ مليمول) وعندما اكتمل التفاعل وفقا 0-65 تمت إضافة بضع قطرات من حمض الأسيتيك. وأزيل ‎dll‏ تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل 8© باستعمال تدرّج تدريحي ‎ove‏ 7040 ومن ثم ‎٠‏ 708 من ‎١,١ MeCN‏ مولار من

‎AVY -‏ - محلول أسيتات الأمونيوم ‎Ladi‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد؛ تم الحصول على 0.007 غم (7087) من ‎CSM‏ المعنون. ‎NMR‏ )0 00 ميقا ‎Gps‏ ‎+o (CD;COOD‏ ,)= ,ا ‎(Ho «d)‏ بترا ‎am) V,AY‏ حو لخراح انب ‎am)‏ ‎(HY‏ كح حب ‎(HY mn)‏ تا نف ‎(HY‏ نحا ىف ‎(HY‏ حلا - تمر ‎(HY am) ٠‏ نح ‎od)‏ مكاي ‎od) £,4Y‏ مقا تكخرة- لا ‎an)‏ كت لاح لا ‎=V, Yo (HY cbrd)‏ نابلا ‎(HY am)‏ اراح ‎V,TA‏ بس ‎(HE‏ ‏مثال ‎Yo‏ ‎sh) RY RY) - 4[( N‏ فينيل) 7 }1 ؟- (4- فلورو فينيل) ‎“Y=‏ ‏هيدر وكسي إيثيل] ثيو )-4 - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فينوكسي] ‎{Jil‏ غلايسيل- 1 *- (ثالث ميثيل سيليل) ألانين تم تذويب إيثيل #- (ثالث ميثيل سيليل) ألانينات ‎ale Yo)‏ 0100 مليمول) في 1,0 مل 17:ن8» ‎MeOH‏ و ‎١,7‏ مل 11:0 وحْرّك لمدة 0 أيام. تم تبخير الذيب على ضغط منخفض عند 56 ‎rf‏ وأضيف ‎١‏ مل من 38027 ‎Ay‏ ‏تم تذويب تل[ 4- ‎RY)‏ 8ج-١-ل‏ ؟ - فلورو فينيل)-٠-([‏ 7- (4- فلورو فينيل) ‎٠‏ -؟-أوكسو إيثيل] ثيو) -؛ - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينو كسي] أسيتيل) غلايسين( ‎oie ٠‏ 077 مليمول) في 1,8 مل من ‎DMF‏ جاف. وتمت إضافة 17- ‎Jeter‏ مورفولين ( ٠د‏ مل» ‎٠08‏ مليمول) ‎١,١ 47 (eile VO) TBTU‏ مليمول) وحُرّك المزيج لمدة ساعة ونصف. ثمت إضافة ملح- ‎BN‏ من الحمض الأميي ‎Jt‏ بالماء أعلاه وخُرّك الزيج لمدة ؟ ساعات. وتمت إضافة بضع قطرات من الماء وحُرّك المزيج لمدة ‎Vo‏ دقيقة. وتمت : .7 إضافة ‎(J+ ¥ ( MeOH‏ و ‎NaBH,‏ ( مُحفز ‎٠١‏ ملغم).وبعد ‎١١‏ دقيقة تمت إضافة يه ‎٠١‏ ‏ملغم ‎NHAC‏ وتم ترك المزيج طوال الليل وتمت تنقيته باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من 08. تم استخدام تدرج من ‎-7٠8‏ 7080 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من أسيتات ‎٠:‏ الأمونيوم كالطور المتحرك. تم جمع جزء نقي من المنتج وجقف في حالة التجمد. الكتلة:

‎١١4 -‏ - 06 ملغم. تم وضع المادة الصلبة في فرن مُفرغ من الهواء على 46 تس لمدة 0 ساعات. ‎)١ - M) TAL 72‏ ع( 6 ميغا عمررتن ‎A, YY (DMS-ds‏ تق ل ‎—V,AA‏ ‏محرلا رس لك اراح حارلا بس كك رلا ‎«(HY am) V,Yo‏ مفلا محولا ‎(Ht cm)‏ حكرة لف ‎an) 0,0 V =o, ¥ (HY‏ لقي أت حلا ‎(HY am)‏ ‎٠‏ لمك ‎YE (HY cs)‏ ,¢— ار ‎((HY am)‏ مر قل ‎(HY am)‏ مت على نس ‎Y,3A —Y,AY (HY‏ بس ‎(HY‏ على را نس ‎(EY‏ كر ‎(HS cs)‏ مثال ‎TY‏ ‎RY) -4[( oN‏ 8م-١-(‏ -فلورو فينيل) ‎J} ve‏ ؟١-‏ (4- فلورو فينيل) -؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو ) -4 - أوكسو أزيتيدين ‎Y=‏ يل) فينوركسي] أسيتيل) غلايسين = 00 (1- تيروسين تم تحريك 3 زع )-4 - زع )-١-(؟‏ - فلورو فينيل»-7-[(4 - فلورو ‎Jr (Jai‏ ثيو]-؛ - 41 - [10 ل كرب وكسي ميثيل) كربامويل ميث و كسي] ‎{Jed‏ أزيتيدين- 7- ون ‎(dee ١ 47 (pf 0 TTY)‏ و (08- تيروسين ثيث-بيوتيل إستر ‎(pet ry VEE)‏ 071 مليمول)» ‎Ng‏ ميثيل مورفولين ‎NY)‏ 0 مل ‎11١‏ مليمول) في ‎CY) DCM‏ ‎١‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة ‎YAY TBTU‏ 0 غ 076 0 مليمول) ‎Ay‏ ‏المزيج طوال الليل. وتمت إضافة ثالث فلورو حمض الأسيتيك )10+ ‎(Je‏ وبعد مرور ساعتين كان ‎Sa‏ قد اكتمل. وأزيل المذيب تحت ضغط منحفض وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل ‎C8‏ باستعمال تدرج ‎=o‏ 90100 مئن ‎MeCN‏ في 0 )+ مولار من محلول ثالث فلورو حمض الأسيتيك ‎Bl‏ كسائل الفصل ‎yy‏ الاستشرابي. وبعد إزالة ‎Cod‏ تحت ‎bio‏ منحفض تمت إذابة المر كب ‎SVE, Mz)‏ الميثانول ( ؟ ‎(Jo‏ وتمت إضافة ‎NaBH,‏ ( 4 0.00 غم ‎١,٠١١‏ مليمول) وعندما اكتمل التفاعل تمت إضافة بضع قطرات من حمض الأسيتيك. وأزيل الذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل 68 باستعمال ‎Jove‏ من ‎MeCN‏ في ١ر١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Bl)‏ كسائل الفصل

‎Vo -‏ - الاستشرابي. وبعد التحفيف في حالة ‎cand‏ الحصول على ‎0.07١‏ غم ‎(OV)‏ من الركب المعنون. ‎NMR‏ )£40 ميغا هيرتن ‎—Y,A0 (CD;COO0D‏ نا بس ‎«(Ht‏ بخ روقف ‎«(HY‏ ا ‎«d)‏ فبك مب لك ‎((H+,0‏ لام ‎(ABq) £,00 «(HY «dd)‏ ‎—£,V4 (HY‏ كلا ‎(HY am)‏ كل لك فبك نكى لك مق تتح ‎(HY tm) 1,1V‏ 1,40= ملا بس ‎(HA‏ ارلا ارلا بس ‎(HY‏

‏مثال ‎YY‏ ‎(-١-087 RY) -4[( oN‏ -فلورو فينيل) -3- }| ؟- (4- فلورو فينيل) -؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) - - أوكسو أزيتيدين - ؟- يل) فين وكسي] أسيتيل) غلايسين -

‎-D‏ برولين ‎٠‏ تم تحريك ©- زع )- 4 - (ع )-١-(؟‏ - فلورو فينيل)-7-[(4 - فلورو بيتويل) ‎Jer‏ ‏ثيو]-؛ - 41 - [4-( كرب و كسي ميثيل) كربامويل ميث وكسي] ‎{J‏ أزيتيدين-1؟- ون ‎١71 ef NAY)‏ مليمول)؛ و (08- برولين ثيث-بيوتيل إستر ‎IVA)‏ غي 4 , ؛ مليمول)» و 7<- ميثيل مورفولين ‎VY)‏ 0 مل ‎١١١‏ مليمسول) في ‎Y) DCM‏ ‎(Jo‏ عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة ‎(pd +, VA) TBTU‏ 076 0 مليمول) ‎Noy‏ ‏المزيج طوال الليل. وتمت إضافة الث فلورو حمض الأسيتيك (15, مل) وبعد مرور ساعتين كان ‎Lo‏ قد اكتمل. وأزيل اللذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل 08 باستعمال تدرج 0 96100 من ‎MeCN‏ في ‎Ve‏ ,+ مولار من محلول ثالث فلورو حمض الأسيتيك ‎Bill‏ كسائل ‎Jad‏ ‏الاستشرابي. وبعد إزالة ‎Cod‏ تحت ضغط منخفض تمت ‎SIYAC AMZ) CS NA]‏ ‎ys‏ اليثانول ( 7 مل). وتمت إضافة ‎0٠0 4 ( NaBH,‏ غم ‎٠١١‏ مليمول) وعندما اكتمسل التفاعل تمت إضافة بضع قطرات من حمض الأسيتيك. وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل ‎C8‏ باستعمال 005 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎al‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة ‎cham)‏ تم الحصول على ‎Yo‏ ,+ غم ‎(oA0Y‏ مسن

‎(SM‏ المعنون. ‎NMR‏ )£40 ميغا ‎(CD;COOD ¢ 5p»‏ بغراح كثرا ‎em)‏ 31 ‎(HY, am) ¥,) + =1,4%‏ ارا ‎((HY,0 am) Y,T0‏ بحرا ‎HY am) TN‏ ‎Y,A0 (HY ¢m) V,Y =Y, 4‏ بك 0, ‎٠١ (Hv‏ 5- اند ‎um)‏ فاق ‎Ye‏ ,&= 2 بس ‎&,0V ((Hv,0 ¢brd) &,8) ((H:,o «dd )E,Yo (HY‏ وى ‎¢(HYVY‏ : م كم لى ‎§,A% (HY am) &,AE =, YA (HY‏ جف ‎(Hy,0‏ نح جف ف جل اا بس ‎V.YA =V,Yo (HT‏ بس ‎L(H7‏ ‏مثال 778 : ‎RY) - 4[( -N‏ 87م-١-(ء‏ -فلورو فينيل) ‎oY‏ }| ؟- (4- فلورو فينيل) ‎“Y=‏ ‏هيدر وكسي ‎[Jd‏ ثير) -4 - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فينركسي] أسيتيل) -غلايسيل ‎٠‏ 0 -17- تريونين ‎٠‏ تم تذويب 0-8[ 4- ‎١-87 RY)‏ ل - فلورو فينيل)-7-([ ؟- )= فلورو فينيل) ‎sly‏ إيثيل] ثيو)-؛ - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- ثريونين ( 014 .» غم ‎+o TY‏ مليمول) في الميثانول )1 مل). وتمت إضافة ‎NABH,‏ ( ‎(of rT‏ 0/95 مليمول) وعندما اكتمل التفاعل تمت إضافة بضع قطرات من حمض ‎ve‏ الأسيتيك. وأزيل ‎Cdl‏ تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ ‏تحضيري على عمود من كروماسيل 8© باستعمال 970708 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Tol‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التحمد؛ تم الحصول على ‎١.017‏ غم ‎(JA)‏ من المركب المعنون. ‎NMR‏ )£00 ميقا هيرتن ‎(CD;COOD‏ كاب ‎A —&, + (HY an) TY, V=Y,4) (HY «d)‏ 0,£ بس 1 ‎(HY wm) 5,7١ -5.,71 ٠‏ قا بف ‎YA (HY «) 10 (HY‏ ,&— مع ‎an)‏ ‎(HY‏ كم ‎od)‏ قم) اخ جف ‎(H+,0‏ لخثحخح كبا ‎(HE am)‏ لاح ما بس ‎(HY‏ ا اح ‎V,YA‏ بس ‎(HV‏

‎1١7 -‏ - : ‎Yq Jl‏ ‎RY) - 4[( oN‏ 87م-١-(؛‏ -فلورو فينيل) ‎ovo‏ ([ ؟- )= فلورو فينيل) -؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فين وكسي] أسيتيل) غلايسيل = ‎=D |‏ لايسين تم تحريك ‎~T‏ زع )-4 - (8 ‎(-١-)‏ - فلورو فينيل)-7-[(4 - فلورو بيتويل) ميئيل ثيو|-؛ - 43 - [10( كرب وكسي ميثيل) كربامويل ميثوكسي] ‎{Je‏ أزيتيدين-؟- ون (5 070 غم 074 مليمول)»؛ وهيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل 18-( ثيث- بيوتو كسسي كربونيل)-0- لايسينات )0 ‎Ye‏ 0 غم 010 ‎Ng (dade‏ ميثيل مورفولين ‎VY)‏ + مل» )500+ مليمول) في ‎Y) DOM‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة ‎VAY 28710 ٠‏ ,+ غم 097 مليمول) ‎ay‏ المزيج طوال الليل. وتمت إضافة ثالث فلورو حمض الأسيتيك (15, 0 مل) وبعد مرور ساعتين كان التميّه قد اكتمل. وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل ‎C8‏ باستعمال تدر = 96100 من 246078 في 18 مولار من محلول ثالث فلورو مض الأسيتيك ‎ad)‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد إزالة ‎Cdl‏ تحت ضغط منخفض تم ت ‎١‏ إذابة الركب ‎(Va, Miz)‏ في الميثانول ( 7 مل). وثمت إضافة ‎٠0٠ ( NaBH,‏ غي ‎NYY‏ ,+ مليمول) وعندما اكتمل التفاعل تمت إضافة بضع قطرات من حمض الأسيتيك. وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل 8© باستعمال 90708 من ‎MeCN‏ في )+ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Jali‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التحمد؛ تم ‎Sahl‏ ‎٠‏ على 0,070 غم ‎(POAT)‏ من المركب المعنون. ‎NMR‏ )£42 ميا هبررتن ‎(CD3COOD‏ ‎an) ), EV 74‏ 17 07,)— كلارا ‎—V,Af (HY am)‏ ثرا بس لت ‎(HY ¢ ABg) Y,4¢ (HE um) Y, VY —Y,A¢‏ لمعيف ممق م ‎ld)‏ ‎(HY «dd HE, YY (Ho‏ الل (ىفى ‎(HY‏ حا - مل ‎ld) 90 (HY am)‏ مريت لحر لف منت محرت ‎SY, YE (HT am) Vso A‏ مارلا ‎CHT an)‏

‎١١٠ -‏ - ‎re Jl‏ ‎RY) - 41 -N‏ 87م-١-(؟‏ -فلورو فينيل) -©- ‎J}‏ ؟١-‏ (4- فلورو فينيل) ‎=Y=‏ ‏هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل) -غلايسيل = أسباراجين م تم تذويب 1-7[ 4- ‎RY))‏ 87ح-1-ل 4 - فلورو فينيل»- 1-7[ 7- (4 - فلورو فينيل) --أوكسو إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- آ- أسباراجين ( 070 غم ‎FY‏ ,+ مليمول) في الميثانول (؟ مل). وتمت إضافة ‎NaBH,‏ ‎0,٠06 cob 00 4(‏ مليمول) وعندما اكتمل التفاعل ‎Uy‏ ل 10-348 تمت إضافة بضع قطرات من حمض الأسيتيك. وأزيل ‎Cdl‏ تحت ضغط منخفض وتممت تنقية الراسب ‎٠‏ باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل 8© باستعمال 90705 من ‎MeCN‏ في ‎١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Bll‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد ‎Ged‏ ‏في حالة التجمد؛ تم الحصول على ‎VT‏ ,+ غم (20/0) من المركب المعنون. ‎NMR‏ (00 يفا مرت ‎Y,TY (CDsCOOD‏ جف نكي لا رف ‎=Y, 4+ (H)‏ ا ‎em)‏ ‏كي ‎&,+A —V,A%‏ لس ‎((HY‏ عم رف نه نح (وقف ‎—£,YA (HY‏ مد عم ‎am)‏ له نحا لف فبك تخ لف مركي لحرت 4 ‎VY,‏ بس ‎(HV‏ ‎(HT cm) V,YA 4‏ مثال ‎:7١‏ ‎RY RY) - 4[( -N‏ = -فلورو فينيل) ‎=X |} -٠-‏ (4- فلورو فينيل) ‎“Y=‏ ‏هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين ‎Y=‏ يل) فين وكسي] أسيتيل) -غلايسيل ‎٠ ١‏ 0 --]1- ميثيونين

‎١١٠9 -‏ - تم تذويب 1-18 4 - ‎)=V=RY RY))‏ 4 - فلورو فينيل)-7- ([ 7- (4- فلورو فينيل) -3-أوكسو إيثيل] ثيو ) - - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- آ-ميثيونين ( 015 غم ‎٠7‏ مليمول) في الميثانول ‎¥V)‏ مل). وتمت إضافة ‎NaBH;‏ ( 4 غم ‎٠١‏ مليمول) وعندما اكتمل التفاعل ثمت إضافة بضع قطرات من ‎SA‏

‎HPLC ‏تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باستخدام‎ (yd) ‏الأسيتيك. وأزيل‎ ٠ ‏مولار من‎ ١,١ ‏في‎ MeCN ‏تحضيري على عمود من كروماسيل 68 باستعمال 7075 من‎ ‏كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد؛‎ Bil) ‏محلول أسيتات الأمونيوم‎ ‏ميقا ميرت‎ £00) NMR ‏تم الحصول على 0,015 غم (2054) من المركب المعنون.‎ (HY cm) ‏لاح خارا‎ (HY ‏فى‎ ٠, 4 ‏رس له‎ Y, + ‏تذراح‎ (CD;COOD

‎(dy ‏اأكك فى كل كبر‎ (HY ‏رس‎ ¥, A ‏تحمحج‎ (HY a) ‏لما‎ ~Y.fo ٠ - ‏ار‎ (HY ‏ممق حب ف فبك 3 أ رس لك ناك لف‎ 11 ‏له لحرا نف فق اخ لف فكي 1,80= ملا بس‎ an) ‏م‎ ‎ٍ (HT am) ‏ملا مارلا‎ :77 ‏مثال‎

‏م 8 ([4 - ‎RY)‏ 087-١-(؛‏ -فلورو فينيل) -7- ‎J}‏ ؟- هيدروركسي -؟- )= ميث ركسي فينيل) إيثيل] ثيو)- - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فين وركسي] أسيتيل) - غلايسيل ‎—D—‏ فالين تم تذويب ‎(-١-687 RY) -4 [FN‏ 4 - فلورو فينيل)-7-([ ‎=X‏ (4 -ميث ركسي فينيل) - 7-أ وكسو إيثيل] ثيو ) - 4 - أوكسو أزيتيدين - 7- يل) فين و كسي] أسيتيل)

‎٠. |ّ‏ غلايسيل--0- فالين ( 016 ‎of‏ 077 مليمول) في الميثانول )1 مل). وتمت إضافة ‎NaBH,‏ )+ 0 غم ‎VOA‏ ,+ مليمول) وعندما اكتمل التفاعل تمت إضافة بضع قطرات من حمض الأسيتيك. وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل ‎C8‏ باستعمال 5 9707 من ‎MeCN‏ في ‎١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم انظ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة

IT. ‏ميغا‎ 00 0) NMR ‏من المركب المعنون.‎ (F087) ‏التجمد» تم الحصول على 0,014 غم‎ ‏لك‎ em) Y,YY =Y,\Y ((HY ‏ف‎ +,30 (HY ‏كنرف‎ (CD;COOD ‏مررتن‎ ‎(m) ‏لخ“ حبرا‎ ((HY,0 ‏حلا لف‎ ((H),0 ts) ‏فلا‎ (HY ‏قر أ بس‎ (HY ‏نس‎ &,YA ‏الأر-‎ (HY ‏بترا ف‎ «(HY ‏ا لك له نكر ف‎ (HY (HE am) ‏رلا‎ —T,4Y «(HY a) ‏حلارك أخرة‎ (HY am) ‏لمر أخرا‎ oo (HT am) VL ‏را‎ ‎YY ‏مثال‎ ‏؟- (4- فلورو فينيل) -؟-‎ |} ve ‏فينيل)‎ slo) V -RY RY) - 4[( -N = ‏هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينو كسي] أسيتيل) غلايسيل‎ ‏ليوسين‎ -© ٠ ‏زع )-4 - زع )-1-( - فلورو فينيل)-3-[(4 - فلورو بيتزويل)‎ =F ‏تم تحريك مزيج من‎ ‏أزيتيدين-7-‎ {ed ‏كرب وكسي ميثيل) كربامويل ميث وكسي]‎ )N] - 41 - ‏ميثيل ثيو]-؛‎ ٠0 ٠0( ‏مليمول)»؛ وهيدر وكلوريد ثيث-بيوتيل - لويسينات‎ ١,78 ‏ون )0,010 غم‎

DCM ‏مليمول) في‎ ١87 ‏مل‎ 00 AY) ‏مليمول)»؛ و 27- ميثيل مورفولين‎ ١.0 45 (0 ‏مليمول)‎ 07١7 (of +, VY) TBTU ‏إضافة‎ fy ‏(؟ مل) عند درجة حرارة الغرفة.‎ ١ ‏مل) وبعد مرور‎ Vy) ‏المزيج طوال الليل. وتمت إضافة ثالث فلورو حمض الأسيتيك‎ 875 ‏تحضيري‎ HPLC ‏ساعتين أزيل المذيب تحت ضغط منحفض وتمت تنقية الراسب باستخدام‎ ‏من‎ 70 ٠١ ‏في‎ MeCN ‏من‎ 20٠00 =o ‏باستعمال تدرج‎ C8 ‏على عمود من كروماسيل‎ ‏كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد إزالة الذزيب‎ Ld ‏محلول ثالث فلورو حمض الأسيتيك‎ ‏مل). وتمت‎ Y) dsl ‏في‎ (et, Yo Miz) ‏منخفض تمت إذابة المركب‎ his ‏تحت‎ ٠ ‏مليمول) وخُرَّك التفاعل لمدة 0 دقائق. تمت إضافة‎ 177 (ob 0 0٠# ( NaBH, ‏إضافة‎ ‏بضع قطرات من حمض الأسيتيك. وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسسب‎ ‏في‎ MeCN ‏باستعمال 8 707 من‎ C8 ‏تحضيري على عمود من كروماسيل‎ HPLC ‏باستخدام‎ ‎SEE ‏مولار من محلول أسيتات الأمونيوم انظ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد‎ و١‎

‎AYN -‏ = في حالة التجمدء؛ تم الحصول على ‎0,0٠4‏ غم ‎(POV)‏ من المركب المعنون. ‎NMR‏ )£00 ميغا ميرتن ‎(CD;COOD‏ نح - 4¢,+ ‎(HT am)‏ قراح كارا ‎—Y,4+ ((HY am)‏ ااا ‎¥,4Y (HY tm)‏ رفت ‎(HY‏ مالك ‎(H+,‏ أب ‎od)‏ ممت 0 ‎١‏ ‏كه فب كك ‎«d)‏ فكي كما فى ‎(HY‏ اراك ‎am)‏ لقي ثكم ‎«d)‏ ‏م مبنكتي اخ لف ‎V, A =1,30 ((H+,0‏ بس ‎(HT‏ ارلا لحارلا ‎(HY am)‏ مثال 4 7: ‎RY) - 41[ ٠‏ 87-١-(؛‏ -فلورو فينيل) ‎ovo‏ }| ؟- هيدروكسي -؟- (4- ميث وكسي فينيل) إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين - ؟- يل) فين وكسي] أسيتيل) غلايسيل -- لايسين ‎٠‏ تم تحريك ‎-T‏ (ع )- 4 - (ع )-1١-(؟‏ - فلورو فينيل)-7-[(4 - فلورو بيتويل) ميثيل ‎NY v=‏ - ميثشوكسي فينيل) -7- أوكسو إيثيل] يو )- = أوكسر أزيتيدين-؟- يل) فيتركسي] أسيتيل) غلايسين ‎VY)‏ غم ‎FY‏ + مليمول)؛ وهيدر و كلوريد ثيث-بيوتيل 18-( ثيث-بيوتو كسي كربونيل)-0- لايسينات ‎vo VEY)‏ غي» 47 ‎١‏ مليمول)» و ‎TN‏ ميثيل مورفولين ‎V0)‏ 0+ مل 53 50+ مليمول) في ‎DCM‏ ‎eo‏ (؟ ‎(Jo‏ عند درجة حرارة الغرفة. وثمت إضافة ‎(of 0 VT) TBTU‏ 47 ,+ مليمول) ‎AT‏ امزيج لمدة ساعتين. وأضيف المزيد من هيدر وكلوريد ثيث-بيوتيل ‎YN‏ ‏بيوتوكسي كربونيل)-0- لايسينات (4 0,060 ‎VY pf‏ + مليمول) بعد نصف ساعة. كما تمت إضافة ‎YO (of 0 A) TBTU‏ ,+ مليمول) وحُرّك ل ‎٠١‏ دقائق إضافية. وتمت إضافة ثالث فلورو حمض الأسيتيك )10+ مل) وبعد مرور ؟ ساعات أزيل المذيب ‎٠‏ تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عموده من كروماسيل ‎C8‏ باستعمال تدرج ‎2010-٠‏ من ‎MeCN‏ في ‎700,٠١‏ من ‎١‏ مولار من محلول ثالث فلورو حمض الأسيتيك ‎adi‏ كسائل الفصل الاستشرانبي. وبعد إزالة للذيب تحت ضغط منخفض تمت إذابة ‎IA 4 34/2 ( SH‏ الوسطي في الميشانول ( ؟ مل). وتمت إضافة ‎YN) ob ٠ 8 ( NaBH,‏ ,+ مليمول) وعندما اكتمل التفاعل تمت إضافة

‎١7 -‏ - بضع قطرات من حمض الأسيتيك. وأزيل الذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل ‎C8‏ باستعمال 9078 من ‎MeCN‏ في ‎١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم انظ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجقيف في حالة التجمد»؛ تم الحصول على ‎١.07٠0‏ غم (70691) من المركب المعنون. ‎oY NMR‏ ‎bw ٠‏ ميرتن ‎(CD;COOD‏ )£ ,)= مرا ‎am) V,YA —V,0A ((HY tm)‏ 37 بخراح ‎(HY am) Y, +‏ تضاح بس ‎(HE‏ حلا ل ‎((HY,0‏ الا جف 6ر31 بتاع تبر ‎(HY a)‏ لل ‎dd)‏ لك نحت كك ‎(HY am)‏ 7ر2 - ‎—&,AY ((H) tm) £,VA‏ تخا ‎(HY am)‏ بارت ‎=1,8A (HY am) AE‏ لحملا ‎=V,Y\ (Ht un)‏ اا بس ‎(HE‏ لالح كا بس ‎A, Ye (HY‏ جك ‎«(NH‏ ‎٠١‏ 4 تك ‎-(NH‏ ‏مثال ‎vo‏ ‎sl) RY RY) -4[( N°‏ فينيل) -7- ‎J}‏ - ( 4- فلورو فينيل) ‎X=‏ ‏(هيدر و كسي إيثيل] ثيو )- 4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فين وكسي] أسيتيل) غلايسيل = آ- غلوتامينيل-0- فينيل ألانين ‎٠‏ تم تذويب 18- ([4 - ‎gsm) RY RY)‏ فينيل) ‎J} ove‏ ؟- )= فلورو فينيل) ‎Y=‏ = (هيدروكسي إيثيل] { -4 - أوكسو أزيتيدلين -؟- يل) فيتوركسي] أسيتيل) غلايسيل ‎mL‏ غلوتامين( 015 غم» ‎TEE‏ + مليمول)» وهيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل 0- فينيل ألانينات ‎A)‏ ملغم» ‎07٠‏ مليمول) ‎NG‏ ميثيل مورفولين ( ‎٠١‏ ‏ملغم» 0845 مليمول) في كلوريد الميثيلين )50+ مل). وتمت إضافة ‎٠١ ( TBTU‏ ملغي ‎TAY‏ ,+ مليمول) وتم تحريك المزيج لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. بُخّر المذيب وأذيب الراسب في حمض الفورميك (*,» مل). ‎A‏ المزيج ل 46 - ‎oon‏ وخُرك عند درجة الحرارة هذه لمدة + ساعات. تم تبخير مزيج التفاعل تحت ضغط منخفض» أضيف ‎٠‏ اليثانول ( * مل) ‎By‏ وتمت إذابة الراسب في اليثانول ( ‎١‏ مل). وأضيفت قطرتين من ‎TRA‏ وخُرَّك المزيج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تبخير المذيب وتمت تنقية الراسب

‎YY -‏ - باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري باستعمال محلول أسيتونيتريل/ أسيتات الأمونيوم ‎TE) ad‏ ‎)٠‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد؛ تم الحصول على ‎VY‏ ملغم )0716( من المركب المعنون. ‎٠١١111 NMR‏ ميا ميرت ‎(DMSO‏ 1,00= لأاكخرا ‎em)‏ ‎—Y,VV (Ht‏ نلا ‎(HE am)‏ تكن ‎(HY an)‏ خا ى ‎(HY‏ 11 - م الملا ‎(HY a)‏ 49,€— اانه ‎«(HY am)‏ لابة فى ‎—T,AA (HY‏ برلا ‎am)‏ ‎(HVS‏ رح ‎(HY am) A, Yo‏ ‎Jl‏ ‎mH -RY RY) — 2) N°‏ فينيل) -7- ([ 7- (4- فلورو فينيل) ‎“Y=‏ ‏(هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل = ‎٠‏ .1آ- غلوتامينيل-0- تيروسين تم تذويب 18 - ([4 - ‎RY)‏ 1-087-( -فلورو فينيل) -+- ‎J}‏ 7- (4- فلورو فينيل) -؟- (هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-؟ - أوكسو أزيتيدين -؟- يلي فيتركسي] أسيتيل) غلايسيل -17- غلوتامين( ‎YY‏ ملغم» ‎TOR‏ ,+ مليمول)» وهيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل ©- فينيل تيروسينات ‎١.0471 ile ٠١(‏ مليمول) ‎NG‏ ميثيل مورفولين ‎VE)‏ ‏و ملغمء ‎ATA‏ + مليمول) في كلوريد الميثيلين (0,95 مل). وتثمت إضافة ‎٠4 ( TBTU‏ ملغي 7 + مليمول) وتم تحريك المزيج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. بُخّر المذيب وأذيب الراسب في حمض الفورميك ‎(de ١(‏ تم تحريك المزيج على ‎on to‏ #س ‎foal‏ ‏ساعات ومن ‎oF KE‏ ضغط منخفض. أضيف اليثانول ( ‎٠١‏ مل) ‎ay‏ وتمت إذابة الراسب في ‎Jal)‏ ( 3 مل). وأضيفت © قطرات من ‎TRA‏ وحُرّك المزيج طوال الليل عند 3 درجة حرارة الغرفة. تم تبخير ‎odd)‏ وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري باستعمال محلول أسيتونيتريل/ أسيتات الأمونيوم ‎te) ad‏ 1( كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد؛ تم الحصول على ‎Vo‏ ملغم )8 ‎(N00‏ من المر كب المعنون. ‎Yo +) H- NMR‏ ميغا ‎«(HE am) ٠,٠١ =), (DMSO ¢ 5p‏ متاح ‎am) ١‏ كلتف +,£— ‎—£,YY ((H) cm) £,0A‏ د ‎(HY am)‏ 69,£

- ١74 - 17 ‏بس لك لاخر - مده رس لت 1,07 رف‎ §,VA ‏مح‎ (HY cs) (ld) ANY ‏لك‎ am) ‏لالار/ا لخلا‎ (EVA am) ‏قرلا‎ —TLAT (HD) ws) Ve (HY ‏قط‎ 5ر٠١‎ o(H)

YY ‏مثال‎ ف #<- ([4 - ‎RY)‏ 1-87( -كلورو فينيل) -»- ‎SY}‏ ( 4- كلورو فينيل) -؟- (هيدر و كسي إيثيل] ثيو)- 4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فين وكسي] أسيتيل) غلايسيل = *- هيكسيل حلقي-0- ألانين تم تذويب 28 - ([4 - ‎-١-087 RY)‏ -كلورو فينيل) ‎=v‏ ([ ؟- (4- كلورو فينيل) -؟- (أوكسو إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين - ؟- يل) فينوكسي] ‎{dl‏ ‎٠‏ غلايسين ( 70 ملغم» 87 مليمول) في كلوريد الميثيلين )0 مل). وتمت إضافة ‎١7 ( 01‏ ملغي ‎١.0070‏ مليمول) وتم تحريك المزيج لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند درجة حوارة الغرفة. وتمت إضافة *- هيكسيل حلقي- ‎=D‏ ألانين ( 9 ملغم + 0077 مليمول) واستمر التحريك لمدة ساعة على درجة حرارة الغرفة. بُح اللنذيب وأذيب الراسب في لميثانول )1,0 مل). وأضيف ‎YTE ile ٠١ ( NaBH,‏ ,+ مليمول) ‎y‏ 87 المزيج لمدة ‎Vo‏ ‎١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وأضيفت 7 قطرات من حمض الأسيتيك لمزيج التفاعل. تم فصل المنتج باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري باستعمال محلول أسيتونيتريل/ أسيتات الأمونيوم ‎Bill‏ ‏(49: 00( كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد» تم الحصول على ‎٠‏ ‏ملغم (2017) من المركب. تم تحليل المنتج بواسطة ‎[LC‏ ميكروماس © ‎TOF ghd‏ ميكرو ‎(M/Z LMS‏ 49/7 7/71 ( الكتلة المحسوبة ‎(YY AN ATE‏ ‎YA ‏مثال‎ x. ‎gm) -RY RY) - 4[( -N‏ فينيل) ‎J} =v‏ ؟- ( 4 - فلورو فينيل) -؟- (هيدر و كسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين ‎Y=‏ = يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل = *- هيكسيل حلقي-0- ألانين

ه7١‏ - تم تذويب 7< - ([4- ‎RY)‏ 87)-1-؛ -فلورو فينيل) -*- ([ ؟- ( 4- فلورو ‎(Jd‏ ؟- (أوكسو إيثيل| ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوركسي] أسيتيل) غلايسين ( 70 ملغم» 0.0960 مليمول) ‎TN‏ ميثيل مورفولين ‎Th)‏ ملغي 7535 مليمول) في ‎(Jo +, 0) DMF‏ وتمت إضافة ‎YY) TBTU‏ ملغ ‎VAY‏ ,+ مليمول) وتم ‎٠‏ تحريك المزيج لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة *- هيكسيل حلقي- (- ألانين ‎Vo)‏ ملغم » ‎AY‏ ,+ مليمول) واستمر التحريك طوال الليل على درجة حرارة الغرفة. ‎dl‏ تحت ضغط منخفض وأذيب الراسب في اليثانول ‎١(‏ مل). وأضيف ‎YE (eile ٠١ ( NaBH,‏ ,+ مليمول) ‎TS‏ المزيج لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجحة حرارة الغرفة. وأضيفت ‎٠‏ قطرات من حمض الأسيتيك لمزيج التفاعل. تم فصل المنتتج باستخدام ‎٠‏ 2701.6 تحضيري باستعمال محلول أسيتونيتريل/ أسيتات الأمونيوم ‎it dl‏ 1( كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة ‎cand‏ تم الحصول على ‎١8‏ ملغم ‎(F083)‏ من اللركب المعنون. ‎Yo 0 )'H- NMR‏ ميغا ميرتن ‎-٠١ ¢(HY am) +,4Y =, TA (DMSO‏ ‎—Y,YA (HM) an) ٠١‏ نا ‎(HY am)‏ “اا ‎(HY es)‏ برك كار ‎(am)‏ ‎((H)‏ 77 - مذ ‎em)‏ لل لم ‎(HY am) £,VA —£,710 (HY ts)‏ 48,£— © م 0,04 ‎(HY am)‏ نحت لكلا ‎am)‏ كلهي ‎SV, YY‏ تخبلا ‎A, YT CCH) am)‏ 0 ‎(H\‏ ‏مثال 9 7: ‎(١-87 RY) - 4[( N‏ -فلورو فينيل) -*- ‎I}‏ 7- ( 4- فلورو فينيل) -؟- (هيدر وكسي إيثيل] ثيو )-4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل - ‎Jed Lv.‏ ألانين تم تذويب 34 - ([4 - ‎RY)‏ 87)-1-(ء -فلورو فينيل) -+#- ‎J}‏ ؟- ( 4- فلورو فينيل) - 7- (أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] ‎{dal‏ ‏غلايسيل-1- فينيل ألانين ( ‎١‏ ملغم» ‎0٠0‏ مليمول) في 1,0 مل من ‎Cty MeOH‏ إضافة ‎NaBH,‏ ( ؟ ‎١,١ oF oils‏ مليمول). وأظهر 0810/0/45 7015 من المادة البادثة. تم

‎١77 -‏ - تخفيف المزيج ب 11.0 وتمت تنقيته باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود 68 ( 75 ‎٠٠١‏ ‏ملم ). وتم استخدام تدرج من ‎٠‏ إلى 97006 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار رمن أسيتات الأمونيوم كالطور المتحرك. تم جمع أجزاء المنتج وتم تركيزها بشكل جزئي. تم تحفيف اللزريج في حالة التجمد ليعطي ؟ ملغم ‎TAA Mz (20 Ya)‏ 4ل ‎NMR .)١‏ )£0 ميغا هيرتن ‎٠‏ صطصعلم: 1,40— تلا رس ‎(HY‏ نك ‎(HY «dd)‏ “ماكح كم ‎(HE am)‏ “ب لقف لك حر زف ‎«(HY‏ اخل ‎((H) «dd)‏ بحبح م رس ‎HY‏ ‏مثال ‎tt‏ ‎sho) RY RY) - 4[( oN‏ فينيل) ‎J} ove‏ ؟- ( 4 - فلورو فينيل) -؟- (هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -؛ - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فين وكسي] أسيتيل) غلايسيل = = ميغيل ليوسين تم تذويب ثيث- بيوتيل ‎RY) - 4[[ oN‏ 87)-1-(؛ -فلورو فينيل) ‎ors‏ }= ( 4- فلورو فينيل) -؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو )-؛ - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فينوركسي] أسيتيل غلايسيل- 4 - ميثيل ليوسين ( مُحفز 17 ملغم» 0,077 مليمول) في مل من حمض الفورميك ‎Sly‏ على 40 لم لمدة ساعة ونصف. ‎Sy‏ حمض ‎٠‏ الفورميك على ضغط منخفض. وتم التأكد من الحمض الوسطي عن ‎Gib‏ تحليل ‎LO MS‏ 62 18 . وتمت إذابة المزيج الخام في ؟ مل من ‎MeOH‏ وتمت إضافة ‎Vo ( NaBH,‏ ملغم» ‎١,46‏ مليمول). وتم تحريك المزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق. ثم تمت إضافة ‎٠١ ( NHiAc‏ ملغم). تم تخفيف المزيج ب ‎١‏ مل من 11:0 وثمت تنقيته باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود 8© ) ‎XY0‏ 00 ملم ). وتم استخدام تدرج من ‎707٠0‏ إلى 70460 من ‎MeCN‏ في ‎١,١ :‏ مولار من أسيتات الأمونيوم كالطور المتحرك. و أعطى تجفيف المزيج في حالة التجمد ‎YY‏ ملغم من المادة الصلبة البيضاء وأظهرت ‎NMR‏ وجود الماء وم1108. تم تجفيف المنتج في فرن مفرغ من المواء لمدة ساعة ونصف على 40 #س. الكتلة ‎VT‏ ملغم ‎Miz .)26 0X)‏ ‎NMR .)١ —M) VTA‏ )£4 ميغا مررتن ‎(DMSO‏ "ارم تق ‎(HY‏ عرلا محرلا بس ‎((H)‏ ١7لا‏ حارلا رس كت ارلا ‎V,Yo‏ رس 17 ملا لاحرلا ‎am)‏

‎\YV -‏ = ‎1,3A (HE‏ زف ‎«(HY‏ تلمح 1 ,© ‎—£,TA (HY an)‏ حاار ‎(HY cm)‏ )0,£ ‎(HY os)‏ 7 - اا ‎(HY am)‏ لبح كب ‎(HY am)‏ بح ‎am) ¥,YY‏ ‎—Y,AY (HY‏ حرا ‎(HY am)‏ كارا ‎¢s) LAY (HY dd) \, TY (HY dd)‏ ‎(HA‏ ‎oo‏ مثال ‎pay‏ ‏بج ([4 - ‎gb) RY RY)‏ فينيل) ‎J} ov‏ ؟- ( 4- فلورو فينيل) -؟- (هيدر و كسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فين و كسي] أسيتيل) -0- سيريل--- فينيل ألانين تم تحريك محلول من 38 - 41 - ‎RY)‏ 087)-١-(؟‏ -فلورو فينيل) ‎ovo‏ }| ؟- (4- ‎٠‏ فلورو فينيل) -3؟- هيدر وكسي إيثيل] نيو )-4 - أوكسو أزيتيدين == يل) ‎[STs‏ ‏أسيتيل)ٌ -2- سيرين ( مزيج ثنائي الزمائر الفراغية) ‎A)‏ 0 غم 014 مليمول)؛ وهيدر وكلوريد إستر 0-فينيل ألانين- ثيث- بيوتيل ‎VA (Frye)‏ ,+ مليمول) ‎“Ny‏ ّ ‎Ji‏ مورفولين ( 0.005 مل 000 مليمول) في ‎ay (Jo © ( DOM‏ لمدة 0 دقائق على درجة حرارة الغرفة. ثمت إضافة ‎١75 (of +, fA) TBTU‏ مليمول). وبعد 3 ‎ve‏ أيام كان التحوّل إلى الإستر ‎(YY) Miz)‏ قد اكتمل وتم تركيز الزيج تحت ضغط منخفض. تمت إذابة الراسب في حمض الفورميك ( 3 مل) ‎eg‏ المزيج على درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. تم تركيز المزيج تحت ضغط منخفض و أذيب الراسب في ‎MeOH‏ )£ ‎١( TEA) (Jo‏ مل). وتم تحريك المحلول على 40 لأس لمدة 1 ساعات. وتمت إزالة ‎cdl‏ ‏تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرّج من »9070 إلى 9080 من ‎MCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎idl‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد تحفيف المزيج في حالة التجمدء تم الحصول على 0,000 غم ‎S00)‏ إنتاجية) من المركب المعنون كمادة صلبة ‎IM/z slay‏ ب ‎VY‏ 118 111 )£0 ميغا ميرتن ‎(DMSO‏ ? للاراح تحت ‎(HY am)‏ صب نل بس ‎«(HY‏ 4 ”- برا ‎—€,Y (HY a)‏ تا ‎(HY am)‏ )0,£ ىف ‎(HY‏ لاخر ‎am) £,YN‏

- م١١‏ - ‎((H)‏ مممح تب ‎¢m)‏ الى اف وف الك بت رتحجلثة ‎(HY un)‏ ملاح ‎(HY) am) VY, YO‏ 5 /- نكرلا ‎(HE am)‏ كلاح مما بس ‎(HY‏ ‏مثال 47: ‎RY) - 4[( -N‏ <8م-١-(؛‏ -فلورو فينيل) ‎ore‏ ([ 7- ( 4- فلورو فينيل) -؟- ‎٠‏ (هيدروكسي إيثيل] ثيو)- - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل) -0- ‎“DT dpe‏ سيرين تم تحريك محلول من 18 - [[4- ‎RY)‏ 1-087-(؛ -فلورو فينيل) ‎ore‏ }| 7- (:- فلورو فينيل) -7- هيدر وكسي إيثيل] 5{ -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فين وركسي] أسيتيل) -0- سيرين ‎١.014 EA)‏ مليمول)» وهيدروكلوريد إستر 0- ثيسث- ‎٠‏ بيوتيل- 0 سيرين ثيث- بيوتيل (06 0 ‎VEE‏ + مليمول) ‎Ny‏ ميئيل مورفولين ( 3 مل 068 مليمول) في ‎(Jo ¥ ( DOM‏ 4755 لمدة 0 دقائق. تمت إضافة ‎TBTU‏ ‎YO cob oye vA) |‏ ,+ مليمول). وبعد © أيام كان التحزّل إلى الإستر ‎(VVY,0 Miz)‏ قد اكتمل وتم تركيز المزيج تحت ضغط منخفض. تمت إذابة الراسب في حمض الفورميك ‎YY)‏ ‏مل) ‎AT‏ المزيج على درجة حرارة الغرفة لمدة 137 ساعة. تم تركيز المزيج تحت ضغط منخفض و أذيب الراسب في ‎MeOH‏ (4 مل) ‎TEAY‏ )1 مل). وتم تحريك المحلول على 0 س لمدة > ساعات. وثمت إزالة ‎od‏ تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرج من » ¥% ‎%o Ji‏ من ‎MeCN‏ في ‎6,١‏ مولار من أسيتات الأمونيوم كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد تجفيف المزيج في حالة التجمد. تم الحصول على 0,005 غم (7 ‎Yoo‏ إنتاجية) من المركب المعنون. ‎Mz‏ 1ر115 . 1008 111 ّ| 0 )£00 ميغا مرت ‎(DMSO‏ ؟ ترا محا رس ‎(HY‏ للحتلا رس ‎((HE‏ ‏51 - لنب نس ‎(HY‏ ذا - لك بس ‎YY (HY‏ كالب بس ‎((HY‏ م ‎(HY (ABq)‏ خترا- حلا لس لل المح ته بس ‎«(HY‏ خاره ‎bs)‏ لت 1,4%— بلا ‎(HY an)‏ ملاح خللا ‎(HE an)‏ كلاح حا بس 17 ‎YA‏ 7- حآر بس ‎=V, VE (HE‏ لخلا ‎em)‏ لقي ححا بف ‎(HY‏

- ١79- : 47 Jl ‏-؟-‎ (Jb ‏؟- ( 4- فلورو‎ J} ov ‏فينيل)‎ BH RY RY)) - 4[[ ‏ب‎ ‎- ‏فينركسي] أسيتيل) غلايسيل‎ (JY ‏ثيو)-4 - أوكسر أزيتيدين‎ [J] ‏(هيدروكسي‎ ‏بيوتيل نور ليوسين‎ -" د تم تذويب 8< - 4[7- ‎RY)‏ 087-١-(؛‏ -فلورو فينيل) ‎J} ovo‏ = (4- فلورو فينيل) - ؟- (أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] ‎{Jil‏ ‏غلايسيل- ؟- بيوتيل نور ليوسين ( 5 ‎١,0٠7 (pile‏ مليمول) في ¥ مل من ‎MeOH‏ وتمت ‎NaBH Lo)‏ ( + 0,0( 0 ,؛ مليمول) ‎Opp‏ اللزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق. ثم أضيف محلول أسيتات الأمونيوم ‎Ve) Ladi‏ ؟ مل) وأزيلت أكثرية الميثانول تحت ضغط ‎٠‏ منخفض. وتمت تنقيته الباقي من المحلول باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري وباستعمال تدرج من ‎٠‏ إلى 7040 من ‎MeCN‏ في ‎١‏ مولار من أسيتات الأمونيوم كسائل الفصل ‏: الاستشرابي. وبعد تجفيف المزيج في حالة التجمد؛ تم الحصول على 0,007 غم ‎at)‏ 26 ‏من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء. 134/2: ‎HNMR .7/17,١‏ (0 10 ميا هيرتن ‎(DMSO‏ 2 الات الى ‎tm)‏ تلا ‎am) V,YY —+,A%‏ حت 1,09— الارا بس ‎- 77 (HY od) ‏لا‎ (HY am) ‏اغبا ححا‎ «(HY an) ‏راح حا‎ (HY ‏مد‎ ‎am) ‏لك درم تيرم‎ a) ‏محر كلاب‎ (HY ‏بس لل ام لى‎ £,YA ‏لقي حارلاح‎ am) Y,0A ‏ملاح‎ «(HY ‏لهو ,= لا بس‎ cbs) ©,TA ((H) a) ‏لابخ تارم‎ (HY cs) ‏“عرلا‎ (HE am) ‏حارلا‎ -V,Y4 (HY am) V,Y1

L(H\ ‎eg ‏مثال‎ ٠ |ّ ‎RY) - 4[( oN‏ 87م-١-(‏ - فلورو فينيل) -7- ([ 7- ( 4- فلورو فينيل) -؟- (هيدروكسي إيثيل] ثبو -4 - أوكسو أزيتيدين ‎—Y‏ يل) فينوكسي] ‎{Jil‏ غلايسيل = ‎—L= Js -5‏ سيستين

‎yr. -‏ - تم تحريك محلول من 28 - ‎(-١-087 RY) —t]}‏ -فلورو فينيل) ‎=r‏ }| ؟١-‏ )= فلورو فينيل) - 7- أوكسو إيثيل] ثيو)-؟ - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فيتوركسي] أسيتيل) غلايسين )0 01 ‎١78 Go‏ مليمول)»؛ ثيث- بيوتيل- ‎=S‏ مييل-1- سيستينات (4 در غي ار مليمول) ‎ie Ny‏ مورفرلين ( 17د مل ‎FR‏ ‏© مليمول) في ‎(Jo 0 ) DCM‏ 8725 لمدة 0 دقائق. تمت إضافة ‎(et 17 ( TBTU‏ 2 0+ مليمول). وبعد ‎Yo‏ ساعة؛ كان ‎Jd‏ إلى الإستر ‎4,١ Miz)‏ 1) قد اكتمل وتم تركيز المزيج تحت ضغط منخفض. تمت إذابة الراسب في حمض الفورميك ‎ (‏ مل) ‎Frog‏ ‏المزيج على درجة حرارة 46 كس لمدة ‎YY‏ ساعة. ‎Ui‏ المزيج مع التولوين ‎(bY)‏ وأزيل الملذيب مرة أخرى تحت ضغط منخفض. وأذيب الراسب في ‎(Jo 4( MeOH‏ وتمت إضافة ‎NaBH, ٠‏ بكميات قليلة للمحلول (بشكل إجالي ‎ob ١0705‏ 580+ مليمول) ‎om‏ يكتمل ‎Jeli‏ الاختزال. وتمت إضافة محلول أسيتات الأمونيوم ‎١,١ ( il‏ مولار» ؟ مل) ‎dy‏ ‏إزالة غالبية الذيب تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الباقي من الراسب باستخدام ‎HPLC‏ ‏تحضيري باستخدام تدرج من 7078 إلى + 708 من 146017 في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎di‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد ‎Gadd‏ المزيج في حالة التجمدء تم ‎١٠‏ الحصول على 017 غم (7077 إنتاجية) من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء. 10/2: ‎IHNMR 17‏ )+ 6 ميغا فررتن ‎(DMSO‏ ? 711- ارا بس لك ‎=Y,AY‏ ‎(HY am) ١7‏ نان ا- كا بس ‎(HY‏ بح كن ‎EYE (HY am)‏ ات ربس ‎(HY‏ كم (ى ‎(HY‏ غلب - ‎(HY un) &,YV‏ ممح احم بس ‎«(HY‏ ‏مكح ‎am) VY,‏ كلف مداح دارا ‎(HE am)‏ كلاح خا ‎«(HY am)‏ ‎٠‏ حارلاح نكا ‎(HE an)‏ الأراا ‎(HY an) V,AY‏ ارح ابا ‎(HY am)‏ إ: مثال 45 : ‎RY) - 4[( N‏ 1-87( - فلورو فينيل) ‎=X J} oY‏ ( 4- فلورو فينيل) -؟- (هيدروكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فين وكسي] أسيتيل) غلايسيل = 1- أيزو ليوسين

- ١7١ -

تم تحريك محلول من 38 - 41 - ‎mV RY RY)‏ فينيل) ‎YJ} or‏ (؛- فلورو فينيل) -7- أوكسو إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدلين -؟- يل) فينوركسي] أسيتيل) غلايسين (15 ‎١.0‏ غم؛ 078 مليمول)» هيدر وكلوريد إستر 1- أيزو ليوسين +- بيوتيل ‎A)‏ غم 077 مليمول) ‎ND‏ ميثيل مورفولين ( 017 مل ‎VA‏ ‏مليمول) في ‎(Jo 0 ) DCM‏ وخُرّك لمدة 0 دقائق. تمت إضافة 187( 017 غي 1 مليمول). وبعد ‎YY‏ ساعة»؛ كان التحوّل إل الإستر ‎Miz)‏ 717) قد اكتمل وتم تركيز المزيج تحت ضغط منخفض. تمت إذابة الراسب في حمض الفورميك ( 3 مل) ‎Fry‏ ‏لمزيج على درجة حرارة 40 س لمدة 70 ساعة. مقف المزيج مع التولوين ( 3 مل) وأزيل المذيب مرة أخرى تحت ضغط منخفض. وأذيب الراسب في ‎(Jo 4( MeOH‏ وتمت إضافة ‎NaBH, ٠‏ بكميات قليلة للمحلول (بشكل إجمالي 050 غم 1,00 مليمول) ‎a‏ يكتمل تفاعل الاختزال. وتمت إضافة محلول أسيتات الأمونيوم ‎,١( dl‏ مولارء ‎١‏ مل)وتممت إزالة غالبية الذيب تحت ضغط منخفض. وثمت تنقية الباقي من الراسب باستخدام ‎HPLC‏ ‏تحضيري باستخدام تدرج من ‎707٠0‏ إلى 9080 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من ‎Joe‏ ‏أسيتات الأمونيوم ‎Bil‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد تحفيف المزيج في حالة ‎Eland‏ ‎١‏ الحصول على ‎0,0٠0‏ غم (/97081 إنتاجية) من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء. 1/2: ‎lee £14) 111118 . 6 7‏ فررتن ‎V1? (DMSO‏ ,= كلب ‎=V, 0 (HT tm)‏ ارا ‎=Y,AY (HY cm) V,YA =V,TY (HY am) V, £8 =), TY (HY cm)‏ محرا ‎(HY cm)‏ ألا لك ‎(HY‏ كنرك للب ‎(HY am)‏ 577 حار ‎(HY am)‏ ‎(HY ts) £,0)‏ محر ‎(HY am) £,VV‏ رةه ‎(HY am) 0,0 Y‏ ككرت ولا ‎(HY an) Tv.‏ ملاح حارلا ‎(HT an)‏ حارلا حلا ‎=V,V4 (HE am)‏ تخبلا ‎am)‏

(HY am) AYA =A, YY (HY

‎١7 -‏ - مثال 169 تج ([4 - ‎(١-87 RY)‏ - فلورو فينيل) -7- )| ؟- ( 4- فلورو فينيل) -؟- (هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فينو كسي] أسسيتيل) -1- الانيل.- ‎-D‏ فالين ‎٠‏ تم تحريك محلول من 18 - 4[7 - ‎ub) RY RY)‏ فينيل) ‎J} oro‏ = (4- فلورو فينيل) -7- أوكسو إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -1؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) -1- ألانين ‎V0)‏ 0,0 غم 077 مليمول)» وهيدر وكلوريد إستر ‎=D‏ فالين ثيث- بيوتيل ‎A)‏ 0.0 غم 078 مليمول) ‎NY‏ ميثيل مورفولين (0 070 مل 77 ,+ مليمول) في 49004 ‎(Jo‏ 754 لمدة 0 دقائق. تمت إضافة ‎TBTU‏ ب ‎١,0 41 (0b‏ مليمول). وبعد 3 ساعات» كان التحول إلى الإستر ‎(VY LY Miz)‏ قد اكتمل وتمت إضافة ‎TFA‏ ( 7 مل). وبعد 4 ساعات؛ تم تخفيف المريج بالتولوين ( 7 مسل) وأزيل الذيب تحت ضغط منخفض. وأذيب الراسب في ‎MeOH‏ (4؛ مل) وتمت إضافة ‎NaBH,‏ بكميات قليلة للمحلول (بشكل ‎fe dla‏ 727 مليمول) ‎Gm‏ يكتمل تفاعل الاحتزال. وتمت إضافة محلول أسيتات الأمونيوم المنظّم ( 0,1 مولار» ؟ مل) ‎dy‏ ‎١‏ إزالة غالبية اللذيب تحت ضغط منخفض. وثمت تنقية الباقي من الراسب باستخدام ‎HPLC‏ ‏تحضيري باستخدام تدرج من 7070 إلى +705 من ‎MeCN‏ في )+ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Jal‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد تحفيف المزيج في حالة التحمدء تم الحصول على 0,014 غم (27079 إنتاجية) من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء. ‎Mz‏ ‏191 . 111148 400 ميغا مررتن ‎—+,Yo 2 (DMSO‏ أن ‎V,YY (HY cm)‏ ‎Tv.‏ نف ‎(HY‏ مكاح اا ‎an)‏ لقا جتحا رس ‎«(HY‏ مخ حبر ‎am)‏ ‎((H)‏ 752 لا ‎(HY am)‏ 0ب لم رس ‎((HY‏ لاخر كلا (س ‎(HY‏ ‏درف لاد بس له الخرة- ‎Y,3A‏ رس 7ل ملاح ‎(HE am) V,\Y‏ فاح قا بس ‎=V,Y4 (HY‏ حا بس ‎V,80 =V,AL (HE‏ بس له ان رف ‎.)1١‏

مثال ‎rey‏ ١حزود‏ (41 - ‎-®Y RY)‏ )0 فلورو فينيل) -©- ‎I}‏ ؟- ( 4- فلورو فينيل) - "- (هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين ‎Y=‏ = يل) فينوركسي] أسيتيل) غلايسيل ) أمينو] بينتان حلقي حمض ‎SI‏ كسيليك ‎٠‏ تمت إذابة ب - ([4- ‎J} ore (Bm) RY RY)‏ ؟- 4 - فلورو فينيل) -7- أوكسو إيثيل] ثيو)-؛ - أوكسو أزيتيدين -7- يل) ‎[STs‏ أسيتيل) غلايسين ‎+f YA (of 0 V0)‏ مليمول)» و 1004 ( ‎VY‏ مل ‎٠١8‏ مليمول)؛ و2877 ) ‎١١١‏ مل ‎TE‏ ,+ مليمول) في 0004 ( ؟ ‎(Jo‏ عند ‎١‏ اس. وبعد ‎٠١‏ ‏دقيقة تمت إضافة ‎-١‏ أمينو-١-‏ بينتان حلقي تمض الكرب و كسيليك (4 00 في ‎٠‏ 070 مليمول» 2057) 87 عند ‎ve‏ مس لمدة ساعة واحدة. وَبرّد التفاعل بصورة سريعة بالماء ‎Cai y (r+ Y)‏ اللزيج مع ‎MeOH‏ (7 مل). وتمت إضافة ‎v5» V0) NaBH;‏ غي ‎TAY‏ ,+ مليمول) وحَرَّك المزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتمت إضافة محلول أسيتات الأمونيوم ‎»,١( dl‏ مولارء 7 مل) وتمت إزالة غالبية اللذيب تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الباقي من الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري وباستعمال تدرج من 7070 إلى 7086 من ‎MeCN ٠‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Bl‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد تجفيف المزيج في حالة التجمده تم الحصول على 0.004 غم )088 إنتاجية) من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء. 30/2: 7ر5 65. 111148 (0 0 ‎(DMSO (pal ss‏ ? - حرا ‎(HE am)‏ راح اغا ‎(HY an)‏ لاللثقلح انا بس ‎¢((HY‏ ‏كثا,- كح رس ‎(HY‏ اا رف ‎(HY‏ ارح حا ‎am)‏ لك )0,£ ف ‎(HY ¥.‏ لترح حاار ‎am)‏ ال بمج ااه بس للا ‎=1,8Y‏ ,لا بس 17 ‎١‏ دلاخ 11 ‎VY, YA (HT am)‏ خالا بس ‎(HE‏ خ مح مالا ‎JHY am)‏

‎Are -‏ - مثال 48 : ‎-RY RY) - [7 -N‏ )0 - فلورو فينيل) -7- ‎J}‏ ؟- (4- فلورو فينيل) ‎Y=‏ ‏(هيدر و كسي إيثيل] ثيو)- 4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- ‎-N‏ بيزيل غلايسين © تمت إضافة ‎VY) TBTU‏ ,+ مل ‎١74‏ مليمول) إلى لول من ا +11 - ‎RY)‏ ‏4-1-8 -فلورو ‎=v |} -#- (Jed‏ ( 4- فلورو فينيل) -؟- أوكسو إيثيل] ثيو)- ؛- أوكسو أزيتيدين ‎mY‏ يل) فينوركسي] أسيتيل) غلايسين )0 ‎GTA ede)‏ مليمول) و ‎NMM‏ ( 070 مل 187 مليمول) في 034 ( ؟ مل) عند ‎Tr‏ س. وبعد ‎٠‏ دقيقة تمت إضافة بيتزيل غلايسين ( 2.006 ‎Th ob‏ ,+ مليمول» ‎Boy (PAN‏ عند ‎٠‏ 70 س لمدة ساعة واحدة. وبرد التفاعل بصورة سريعة بالماء )+ مل) ‎Chi‏ للزيج مع 8 (؟ مل). وتمت إضافة ‎١,١ ٠١( NaBH,‏ غم ‎FAY‏ ,+ مليمول) وحْرّك المزيج لمدة ‎٠‏ دقائق. وتمت إضافة محلول أسيتات الأمونيوم لظم ( ‎OV ١‏ 7 مل) وتمت إزالة غالبية المذيب تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الباقي من الراسب باستخدام ‎HPLC‏ ‏تحضيري باستخدام تدرج من 70780 إلى + 709 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول ‎٠‏ أسيتات الأمونيوم ‎Bill‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد تحفيف المزيج في حالة ‎Elam‏ ‏الحصول على المركب المعنون ( ‎0,0٠0‏ غم 9087 إنتاجية) كمادة صلبة بيضاء. ‎Mz‏ ‏1 111148 )£40 ميغا ‎—Y,AY ? (DMSO ¢ 5a‏ كرا رس تت نك (رى ‎—=V,8A «(H\‏ خب بس ‎(HY‏ قا - خت ‎(HY am)‏ م ىف 1 4 ل(ى ‎(HY‏ كح وى ‎(HY‏ مت - حلا رس ‎(HY‏ ممح ادم ‎am)‏ ‎=T,4Y (HY ¥.‏ بلا ‎((HY an)‏ ملاح غلا بس ملك كارح ‎an) A, YY‏ ‎L(H\‏

‎\Yo -‏ - مثال 49 : رمد 41 - ‎RY)‏ 87-١-(؛‏ - فلورو فينيل) ‎ore‏ | ؟- ( 4 - فلورو فينيل) -؟- (هيدر و كسي إيثيل] ثيو ) - 4 - أوكسو أزيتيدين ‎Y=‏ = يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل) أمينو ‎gb)‏ فينيل) حمض الأسيتيك تمت إضافة ‎١11 ( TBTU‏ مل ‎٠‏ مليمول) إلى لول من ا ‎[1١‏ - ريس 4-1-8 -فلورو فينيل) ‎J} oro‏ ؟- ( 4- فلورو فينيل) -7- أوكسو إيثيل] ثيو)- ؛- أوكسو أزيتيدين -؟- يل) ‎[ST‏ أسيتيل) غلايسسين ‎TY et)‏ مليمول)1004 ( ‎١17‏ مل» ‎٠5‏ مليمول) في 0348 ( ؟ مل) عند ‎١‏ س. وبعد ‎of‏ دقيقة تمت إضافة 7 ؟- ثانيٍ فينيل غلايسين ‎EAA AT RRR‏ مليمولء ‎ST )2698 ٠‏ عند ‎Te‏ س لمدة ساعتين ونصف. 501 التفاعل بصورة سريعة بالماء ‎YY‏ ‏مل) ‎Chik y‏ الزيج مع ‎Y) MeOH‏ مل). ‎«fy‏ إضافة ‎NaBH;‏ (7 + ,+ غي يف مليمول) ‎Ty‏ المزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتمت إضافة محلول أسيتات الأمونيوم ‎١ ( ill‏ مولار» ؟ مل) وتمت إزالة غالبية ‎Cod‏ تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الباقي من الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرج من ‎٠‏ إلى 297650 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار ‎ve‏ من محلول أسيتات الأمونيوم ‎dl‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد ‎Cid‏ المزيج في حالة التحمد» تم الحصول على المركب المعنون ( 0,017 ‎(ob‏ 7044 إنتاجية) كمادة صلبة ‎IHNMR .VoOY, + :2/2 slay‏ )+ 40 ميغا مررتن 01480: ? ‎—Y,AY‏ محا بس ‎(HY‏ ملا بف ‎am) §,YA —£,Y¢ (HY‏ لك ما فى ‎(HY‏ حر - ‎£,¥o‏ ‏بس ‎((H)‏ تدمح حه ‎tm)‏ لك ‎—T,340‏ بلا بس كك لاح مكيلا ‎am)‏ ‎—AL EY (HY.‏ لديا ‎am)‏ لك نكم ف ‎(HY‏

‎Ar -‏ - مثال ‎to‏ ‎RY RY) - 4[( N‏ -(» - فلورو فينيل) ‎ore‏ ([ 7- ( 4- فلورو فينيل) -؟- (هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينركسي] أسيتيل) غلايسيل ‎٠00‏ تمت إذابة 8< - ([4- ‎RY)‏ 87)-1-( -فلورو ‎vo (bd‏ ([ ؟- )= فلورو فينيل) = 7 = أوكسو إيثيل] ثيو) - 4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوركسي] أسيتيل] غلايسيل غلايسين (11 ‎١.١18 of ١0‏ مليمول) في ‎YY) MeOH‏ مل). وتمت إضافة ‎١.0 VT) NaBH,‏ غم ‎TEE‏ ,+ مليمول) وحُرّك المزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتمت إضافة محلول أسيتات الأمونيوم ‎Vey) Ld‏ ؟ مل) وتمت إزالة غالبية للذليب تحت ضغط ‎٠‏ منخفض. وتمت تنقية الباقي من الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرج من ‎٠‏ إل 9090 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم النَظّْم كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد ‎Gadd‏ المزيج في حالة التجمد؛ تم الحصول على المركب ‎Opal‏ ‎(of 0 1(‏ 70997 إنتاجية) كمادة صلبة بيضاء. 2/2: ‎IHNMR Tr oye‏ )£40 ميغا مررتن ‎(DMSO‏ لاقراح كما بس ‎(HY‏ را ما ‎«(HY am)‏ خلا جف م ‎(HY‏ 13 تر ‎am)‏ له 5ب كم ‎(HY am)‏ لاختركح خلارة ‎(HY am)‏ برع ‎am) 0, Y‏ لك محبحة- لبلا ‎an)‏ كل ملاح حارلا ‎(HT am)‏ رلا بكرلا ‎(HE am)‏ بترلا ‎V,A‏ بس ‎(HY‏ "ارخ نايا ‎(HY am)‏ مثال ‎to)‏ ‎(١-87 RY) - 4[( N‏ - فلورو فينيل) ‎J} ore‏ ؟- ( 4- فلورو فينيل) ‎“X=‏ ‎٠ |‏ (هيدروكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فينوكسي] أسيتيل)-0- فاليل- ‎L‏ سيرين

- ١7 - ثمت إذابة 7 - ([4 - ‎RY)‏ 1-687-( -فلورو فينيل) -©- ‎=Y J}‏ (4- فلورو فينيل) - 7- أوكسو ‎[Jad‏ ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] ‎D {Jel‏ فالين )1,9 ملغم» ‎١1,8‏ ميكرو مول) في 0014 ( 7 مل). وتمت إضافة هيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل 0- ( ثيث- بيوتيل)-1- سيرينات ‎١4,7 (eile YY)‏ ميكرو مول) ‎“Ny‏ ‎٠‏ ميثيل مورفولين )0,0 ميكرو لتر ‎5٠‏ ميكرو مول). وبعد 0 دقائق تمت إضافة ‎TBTU‏ ) 7 ملغم» 7ر4١‏ ميكرو مول) وحُرّك مزيج التفاعل طوال الليل. تم التأكد من تكون الإستر. 14/2: ‎.)١-14( YA, oY‏ تم استخلاص المزيج بين ‎(J+ © ( DCM‏ و ‎KHSO,‏ مائي )2 مل» ‎pH‏ 7). تم غسل الطور العضوي ب ‎NaHCO;‏ ( * مل ‎pH‏ 5). تم استخلاص الطور العضوي ب ‎XY) DOM‏ © مل). وتم تحفيف الأطوار العضوية المجموعة فوق ,014:50 ‎٠‏ وتم ترشيحها وتركيزها. أضيف حمض الفورميك )1,0 مل) 8755 مزيج التفاعل طوال الليل. تم الحصول على فورميات الحمض الوسطي. أزيل للذيب تحت ضغ ط ‎(aria‏ ‏وأضيف تولوين ‎١ XT)‏ مل) وَبُخّر. ذوّب الراسب في 348013( 1,5 مل) وتمت إضافة ثالث إيثيل أمين (00 8 ميكرو لتر» ‎١,25‏ مليمول) وتم تحريك مزيج التفاعل لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم ( 4,0 ملغم» ‎١.1١١‏ مليمول) ‎Sy‏ مزيج ‎٠‏ التفاعل لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة أسيتات الأمونيوم ‎Voy‏ ملغم). وأزيل ‎il‏ تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود 08. تم استعمال تدرج من 7070 إلى + 708 من 34607 في ‎١١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم لظم كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة ‎amd)‏ تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء ( 0,7 ‎(oils‏ 3677). حسب ‎HRMS‏ ل 5و0 واولمبتابر©

STEAM] IVY, YAY ‏أما الذي وجد فهر‎ IVY, YY © إ: مثال ‎oY‏ ‎RY) - 4[( -N‏ 87)-١-(؛‏ - فلورو فينيل) ‎J} ov‏ = ( 4- فلورو فينيل) -؟- (هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فين وكسي] أسيتيل)-1- فاليل

- \YA- ‏؟- (4- فلورو‎ J} -©- ‏-فلورو فينيل)‎ 4-1-8 RY) - 4[( 28 ‏تمت إذابة‎ -7 ‏فينيل) - 7- أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل)‎ ‏ملغم» 0,07 مليمول) وهيدر و كلوريد ثيث- بيوتيل غلايسينات (4,71 ملغم؛‎ ١١,/( ‏فالين‎ ‎1,0 ) 0014 ‏ميكرو لتر» 08+ مليمول) في‎ ٠١( ‏ميثيل مورفولين‎ Ny ‏مليمول)‎ ٠ ‏ساعات ونصف. وتم‎ vould ‏مزيج التفاعل‎ Opp TBTU ‏مل) . وبعد © دقائق تمت إضافة‎ 0 (d= 7 ( DCM ‏تم استخلاص المزيج بين‎ .)1-14( 44,٠ :14/2 ‏من تكن الإستر.‎ SW ‏مل). وتم‎ © XY) DCM ‏تم استخلاص الطور العضوي ب‎ .)7 pH «Jo ‏مائي (ه‎ 16550, ‏وتم تحفيفها فوق ,018:90 وتم ترشيحها‎ (Jo 0% ‏(؟‎ sll ‏غسل الأطوار العضوية المجموعة‎ 4 ‏وال‎ . . Co ¢ - ‏طوال الليل. أزيل‎ pf 4٠0 ‏وسخن المحلول على‎ (Jo 7) ‏وتركيزها. أضيف حمض الفورميك‎ ‏ذوب الراسب في اليثانول )¥ مل)‎ 5g ‏المذيب تحت ضغط منخفض» وأضيف تولوين‎ ٠ ‏مليمول) وحْرّك مزيج التفاعل لمدة‎ +, YT ‏وتمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم ( 8.5 ملغم»‎

HPLC ‏بامستخدام‎ ul Ji FEY] ‏تحت ضغط منخحفض وتمت‎ add ‏دقيقة. وأزيل‎ Yo ‏مولار‎ ١ ‏في‎ MeCN ‏من‎ 708 ٠ ‏تحضيري على عمود 08. تم استعمال تدرج من 7070 إلى‎ ‏من محلول أسيتات الأمونيوم انظ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة‎ n> Yo EA ‏ملغم؛‎ +4١ ) ‏على المر كب المعنون كمادة صلبة بيضاء‎ J sat! 3 ‏التجمدى‎ \o

SHAM] VEY, Y AT ‏نير‎ dmg ‏رباكت أما الذي‎ CagHasFaN;05S — HRMS toy ‏مثال‎ ‏؟- ( 4- فلورو فينيل) -؟-‎ [( oT ‏فلورو فينيل)‎ - 6) -RT RY) - 4[( N -0-) ‏(هيدر و كسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل‎ ‏فاليل- آ فالين‎ 7٠ ‏؟- )= فلورو‎ J} ove ‏فينيل)‎ gsm RY RY) - 4[( - ‏ثمت إذابة ب‎

D {Jad ‏أوكسو إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل فينوكسي]‎ Y= ‏فينيل)‎ ‎(le 5,7( ‏مليمول)»؛ وهيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل ,آ- فالينات‎ 0,07 VY 0) ‏فالين‎ ‎DCM ‏مليمول) يي‎ FRR ‏ميكرو لت‎ ٠١( ‏مليمول) وا ميثيل مورفولين‎ FER

‎١١79 -‏ - )1,0 مل). وبعد 0 دقائق ثمت إضافة ‎V,A) TBTU‏ ملغي ‎YE‏ ,+ مليمول) ‎Sy‏ ‏مزيج التفاعل طوال الليل. تم التأكد من تكوّن الإستر. وتمت إضافة المزيد من هيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل .آ- فالينات ( ‎٠,8‏ ملغم» 7 ,لا ميكرو مول)» ‎Ny‏ ميثيل مورفولين )150 ميكرو لتر ‎0A‏ ميكرو مول) و7377 ( 1,0 ملغم» 6,7 ميكرو مول ‎(Se FY‏ ‎mS ٠‏ لمدة ساعتين ونصف. وتم التأكد من تشكّل الإستر. ‎YY, Mz‏ شحق. تم استخلاص المزيج بين ,10350 مائي (* مل ‎DCM (YF pH‏ ( * مل . تم غسل الطور العضوي ب ,118450 ( © مل» ‎pH‏ 4( وترشيحه وتركيزه. وتم تذويب الراسب في حمض الفورميك ( ؟ مل) ‎BL‏ على 40 تس طوال الليل. وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض؛ وأضيف تولوين وأزيل تحت ضغط منخفض. ذوب الراسب في 140011 ‎(Jr ١‏ وتمت ‎٠‏ إضافة بوروهيدريد الصوديوم ‎A)‏ ملغم» ‎YY‏ ,+ مليمول). وحُرّك مزيج التفاعل لمدة ‎7١‏ ‏دقيقة. تمت إضافة أسيتات الأمونيوم ‎V1)‏ ملغم). وأزيل اللذيب تحت ضغط متخفض. وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود 08. تم استعمال تدرج من 2070 إل ‎0٠‏ من ‎MeCN‏ في ‎١.١‏ مولار من محلول ‎Bel NELOAG‏ كسائل الفصل الاستشضراي. وبعد التجفيف في حالة التجحمد؛ تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء ‎VT)‏ ‏م ‎H-NMR .)706 4 oils‏ ) 100 ميغا حيرتن بة-01450): يلار (ف ‎(HT‏ خلا ‎ed)‏ ‎(HY‏ كم جف ‎٠.٠١ (HV‏ بس ‎(HY‏ ترات ‎V,4Y‏ بس ‎(HY‏ اب ‎brs)‏ ‎—£,Y0 o(H)‏ حر ‎(HY cm)‏ يب لس ‎(HY‏ حم ‎cm) £,YY (HY ¢brs)‏ ‎cd) 0,40 ¢(H+,0 cd) 0, T ((H)‏ فرت ‎(HV brs) ©, A‏ 1,40 جف ‎(HY‏ ‏1 لاح حارلا ‎«(HE an)‏ كارا ‎(HY am) V,YE‏ حارلا ارا ‎(HE am)‏ بطرلا ‎(HY (+‏ مر 0 ‎(HM) TAY,) IM/z ((H) brs) A,\‏ ‎tot Jl‏ ب ([4 - ‎»(-١-87 RY)‏ - فلورو فينيل) ‎J} or‏ ؟- ( 4 - فلورو فينيل) ‎“Y=‏ ‏(هيدر و كسي إيثيل] ثيو) - 4 - أوكسو أزيتيدين == يل) فيتوكسي] أسيتيل)-0- فاليل- © فالين

- ١).

تمت إذابة 28 - [[4- ‎RY))‏ 87)-1-(؟ -فلورو فينيل) ‎J} v=‏ ؟- )= فلورو ‎(Jos‏ -7- أوكسو إيثيل] ثيو) -؛ - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل) 0- فالين ‎١7 ١1,5(‏ مليمول)» وهيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل ‎=D‏ فالييات )0,71 ملي ‎١١‏ مليمول) و127- ميثيل مورفولين ‎٠١(‏ ميكرو ‎id‏ 47 مليمول) في ‎DCM‏ ‎(Jo 1,0) ©‏ وبعد © دقائق تمت إضافة ‎AY ( TBTU‏ ملغى ‎Yoo‏ ,+ مليمول) وخُرك مزيج التفاعل طوال الليل. وتمت إضافة المزيد من هيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل » ‎SHEER‏ ‎AY ple ١ (‏ ميكرو مول)» ‎NG‏ ميثيل مورفولين )1,0 ميكرو لتر ‎oh‏ ميكرو مول) ‎1,٠ ( TBTUS‏ ملغم» 1,7 ميكرو مول) وحُرّك المزيج ‎val‏ ساعات. وتم التأكد من تشكّل الإستر. ‎Miz‏ 171,7 (5-14). وأزيل ‎dll‏ تحت ضغط منخفض وتمت تنقية ‎٠‏ الراسب على جل السيليكا ( ‎١‏ غم) باستخدام ‎(A :1( DCM: MeOH‏ كسائل الفصل الاستشرابي. ‎cad‏ الأجزاء وتم تركيزها. وأذيب الراسب في حمض الفورميك ‎(dr ١(‏ وت تحريك المحلول الناتج على ‎—Yo‏ 30 تمس طوال الليل. تم تبخير الذيب و أضيف التولوين و أزيل تحت ضغط منحفض. أُذيب الراسب في ‎١ ( Jl‏ مل) وتمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم. تم تحريك المزيج لمدة ‎Th‏ دقيقة. وأضيفت أسيتات الأمونيوم ( 18 ملغم) ‎Cty‏ ‎ve‏ إزالة للذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الراسب بال ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من ‎.C8‏ وتم استعمال تدرج من 7070إلى 00 96 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Ld‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد؛ تم ‎Jad‏ ‏على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء ( 7,5 ‎Ho NMR .)2018 (oie‏ ) 400 ميغا ‎(DMSO-dg ¢ 5 pn‏ مالاب ‎(HY «d)‏ حلات- الى زف ‎(HS‏ اراح حت ‎ed) ١‏ ‎Y,4Y —Y,AT (HY ٠‏ بس ‎(HY‏ نب ‎((H+,0 «d) &,Y0 (HY ¢brs)‏ أت بك ‎(H:,o‏ كار تك ‎(HY‏ اام لف ‎(HY‏ لاخر حلا ‎ed) 0, Y «(HY am)‏ ‎(H+ ,0‏ 0,00 رف ‎(HY brs) 0,74 (H+,0‏ 1,47 جك ‎V, VY =V, + & (HY‏ بس ‎(HY a) V,Yo —V, VA (HE‏ حارلا حارلا ‎V,Ae «(HE am)‏ رف ‎VY, (HY‏

-(H-M) TAY, \ :M/z .(H\ ‏رف‎

- ١41 - : ٠5 ‏مثال‎

‎RY) - 4[( oN‏ 87م-١-(‏ - فلورو فينيل) ‎ST‏ ([ 7- ( 4- فلورو فينيل) -؟- (هيدروكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين = يل) فينوركسي] أسيتيل)-0-

‏فاليل- ,1 ميثيونين م تمت ‎mV RY RY) - 41 oN‏ فينيل) -©- ‎J}‏ ؟- (4- فلورو فينيل) - ؟- أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل) 0- فالين (3. ‎١7‏ 077 مليمول)» وهيدر و كلوريد ثيث- بيوتيل ,آ- ميثيونينات (4 ‎Vy‏ ملغم؛ ‎0.07١‏ مليمول) ‎Ny‏ ميثيل مورفولين ‎٠١(‏ ميكرو لتر 0,041 مليمول) في ‎١‏ مل. وبعد © دقائق تمت إضافة ‎YA (eile 8.5 ( TBTU‏ ,+ مليمول) ‎Ey‏ المزيج ‎lal‏ طوال ‎٠‏ الليل. وثمت إضافة المزيد من هيدر و كلوريد ثيث- بيوتيل ,آ- ميثيونينات ( ‎3,١‏ ملغي ‎AY‏ + + ميكرو مول)؛ و1- ميثيل مورفولين )0 ميكرو لتر» 4ه ميكرو مول) ‎TBTU‏ ‏(,7 ملغمء 08 مول) ‎fp‏ للزيج لمدة ساعتين. وتم التأكد من تشكّل الإستر. ج/1: ‎VIA,‏ 1-140 و ‎٠,١‏ 97لا ‎HEM)‏ وتمت تنقية المزيج ‎hall‏ الأصفر على جل السيليكا )= وأزيلت لمادة الممتزة بالمذيات ‎(Ao 1) 0) DCM: EtOAc‏ تم تركيز الأجزاء النقية ‎١‏ وتمت إضافة حمض الفورميك ‎V0)‏ مل). وتم تحريك المحلول على ‎5٠‏ مس طوال الليل. تمت إزالة اللذيب تحت ضغط منخفض. و أضيف التولوين و أزيل تحت ضغط منخفض. ‎ul‏ ‏الراسب في الميثانول ( ‎١‏ مل) وتمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم )4,8 ملي ‎CYT‏ ‏مليمول). تم تحريك مزيج التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق. وأضيفت أسيتات الأمونيوم ‎VA)‏ ‏ملغم) وتمت إزالة ‎Coll‏ تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الراسب بال ‎HPLC‏ تحتخيري © على عمود من 08. وتم استعمال تدرج من ‎L107‏ 00 70 من ‎MeCN‏ في ‎١‏ مولار من ّ محلول أسيتات الأمونيوم ‎To)‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد؛ تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء ( 4,1 ملي 2078). ‎IH- NMR‏ )£11 ميغا هيرتن ‎(DMSO-ds‏ فلاب لف ‎(HY‏ حلا زف ‎(HS‏ حلاراح لاخر ‎am)‏ ‎(HY‏ ككرا فى ‎(HY‏ تاراح كارا ‎an)‏ اكلا ‎—Y,AT‏ احا رس 17 ‎~Y, YE‏

‎VEY -‏ = ‎(HY wm) ¢,Y0‏ م بف ‎€,7Y (HY‏ — تاركس ‎((Heyo ed) 0,0 F (HY‏ مده لف عبقي “ترد تف ‎(HY od) 1,30 (HY‏ ملاح تلا ‎(HE am)‏ ‎=V,\A‏ ارلا ‎(HY an)‏ الاح ناا ‎V,AY (HY an)‏ بف لقو رلا بف ‎YY Ee Mz (HD‏ هص بي لبخالا ‎(HEM)‏ ‏م مثال ‎ro‏ ‎-@®Y RY) - 4[( oN‏ )= - فلورو فينيل) -7- ‎J}‏ ١-هيدروكسي‏ -؟- فينيل ‎(Jd‏ ثيو] 4 - أوكسو أزيتيدين ‎Y=‏ = يل فين وكسي) أسيتيل] غلايسيل-0- فالين تمت إذابة ( 4 - ‎RY)‏ 1-087-( -فلورو فينيل) -4 -أوكسو -7- [( ؟- أوكسر- "- فينيل إيشيل) ثيو] أزيتيدين -7- يل) فينوركسي) حمض الأسيتيك ‎V0)‏ ملغي 47 ‎٠.0‏ ‎٠‏ مليمول)»؛ وهيدر و كلوريد ثيث- بيوتيل غلايسيل 70- فالينات (4,7 ‎١‏ ملي 4 ‎٠.6‏ ‏.مليمول) و37- ميثيل مورفولين ‎VE)‏ ميكرو لترء ‎VY‏ + مليمول) في 0014 (؟ مل). وبعد ه دقائق تمت إضافة ‎OF oie 1,9 ( TBTU‏ 0 مليمول) إلى مزيج التفاعل وحُرّك لمدة ساعتين ونصف. تم التأكد من تشكّل الإستر. 2/<: ‎(HM) YA, Yo‏ وأزيل اللذيب تحت ضغط منخفض. وأذيب الراسب في ‎:١( DCM: EtOAc‏ ؟) وتمت تنقيته على جل السيليكا ‎١( ٠‏ غم ) باستخدام ‎:١( DCM: EtOAc‏ 3) كسائل الفصل الاستشرابي. تم جمع الأجزاء وتنقيتها. وتمت إذابة الراسب ‎YA)‏ ,+( في ‎)DCM‏ 9 مل) وتمت إضافة ‎١, 0( TFA‏ مل). وتم تحريك المحلول طوال الليل. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. أذيب الراسب الأصفر في ‎Y) MeOH‏ مل) وتمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم ‎VY)‏ ملي ‎SAT‏ ‏مليمول). تم تحريك مزيج التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق. وأضيفت أسيتات الأمونيوم )6 ‎TY,‏ ‏© ملغم) وتمت إزالة ‎(od‏ تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الراسب بال ‎HPLC‏ تحخيري ض على عمود من 08. وتم استعمال تدرج من + ‎8٠ IBY‏ 96 من 2460 في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Ba)‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد؛ تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء )1 ‎V,‏ ملي 2678 . ‎NMR‏ -111 ( 400 ميغا ميرتن ‎((DMSO-ds‏ اا جف الي ‎A)‏ ,+ بف ‎((HY‏ مثراح 0+ ‎em) Y,‏

‎iv -‏ - الى كذرا- 371,¥ ‎(HY am)‏ حا رك ‎(HY‏ قا لا ‎am)‏ لك ‎£,YV‏ ‏بف ‎5,7٠ (H+,‏ جف ‎(H+,0‏ ام لى ‎(HY‏ نل - ذا ‎«(HY am)‏ 5,7 ‎od)‏ قبي به نف مت ‎od) LAA‏ كك اراح البلا بس 17 خارلاح ,ا نس ‎VT (HY‏ رف ‎VV HY‏ تك لك تكبا تق ‎177١ Mz (HY‏ ‎٠‏ هد ‎(HAM) 7 7 gH‏ مثال ‎toy‏ ‏ب 1[ - ‎(١-87 RY)‏ - فلورو فينيل) ‎J} ovo‏ ١-هيدروكسي‏ -؟- )= ميثيل فينيل) إيثيل] ثيو) - - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- ‎Jb -©‏ ‎٠‏ تمت إذابة [ 4- ‎gsm) RY RY)‏ فينيل) ‎ove‏ }| - ( 4 - ميثيل فينيل)-؟- أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي) حمض الأسيتيك ‎Vo)‏ ‏ملغين 47 ,+ مليمول)» وهيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل غلايسيل ‎=D‏ فالينات ‎Veh)‏ ‎coils‏ 4 ,+ مليمول) و[<- ميثيل مورفولين ‎٠١(‏ ميكرو لتر 0,08 مليمول) في ‎DCM‏ ‏)1 مل). وبعد 0 دقائق تمت إضافة ‎١7,١ ( TBTU‏ ملغي» 4 ‎١.0‏ مليمول) ‎Gy‏ مزيج التفاعل طوال الليل. تم التأكد من تشكّل الإستر. ‎:M/z‏ 1517 محلم ر مارتخة ‎(MHD‏ وتمت تنقية مزيج التفاعل على جل السيليكا ‎١(‏ غم ) وأزيالت المادة الممتزة باستخدام ‎DCM: EtOAc‏ (1: 4). تم جمع الأجزاء وتنقيتها. وتمت إذابة الراسب ‎or‏ في ‎٠,5 ( DCM‏ مل) وتمت إضافة ‎١( TFA‏ مل). وتم تحريك مزيج التفاعل لمدة ساعتين ونصف. ‎Ay‏ المذيب. أضيف التولوين ‎Sy‏ ليساعد على إزالة ‎TRA‏ أذيب الراسب في : اليثانول )1,0 مل) وتمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم ‎١77 (ie ١7,7(‏ مليمول). وتم إضافة المزيد من بوروهيدريد الصوديوم ( 4,7 ‎VY ile‏ ,+ مليمول) ‎By‏ المزيج لمدة ‎Vo‏ ‏دقيقة. وتمت إزالة الملذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الراسب بال ‎HPLC‏ تحخيري على عمود من ‎CB‏ وتم استعمال تدرّج من + ‎#٠ UY‏ 96 من ‎١.١ AMON‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Bill‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد؛

‎١64 -‏ - تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء ( ‎٠١4‏ ملي ‎H- NMR .(Y00Y‏ ) ‎Lr ٠‏ هيرتن مو-01150): بمب زف ‎«(HT‏ مثراح م ,ا بس ‎cbrs) 7 6 ¢(HY‏ ‎—Y,A+ (HY‏ ككرا ‎«(HY am)‏ غلا ‎«(HY «d)‏ نب رسف لق 77 ‎«d)‏ ‎(H+ ,©‏ اك رف ‎((H+,0‏ ام لى ‎(HY‏ الب نالأ بس ‎am) ©, vv (HY‏ ‎(HY od) T,34Y (HY ٠‏ خلا ‎(HY d)‏ ١ارلاح‏ خارلا ‎«(HE am)‏ 5 بلا ‎V,Yo‏ ‎(HY om)‏ ااا ‎SM) 17١١ Mz (HY ) A, YT (HD brs) V, YT (HY od)‏ ‎(H‏ ر ٠ر178 ‎(HAM)‏ ‏مثال ‎to A‏ ‎mV -@Y RY) - 4[( N‏ - فلورو فينيل) ‎J} oY‏ ؟- ( 4- فلورو فينيل) ‎Y=‏ ‎٠‏ (هيدروكسي إيثيل] ثيرو -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل)-0- فاليل- ‎D‏ تيروسين تمت إضافة 14 - [[4 - ‎gpm) RYT RY))‏ فينيل) ‎ov‏ }| ؟- )= فلورو فينيل) - ؟- أوكسو إيثيل] يو ) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينو كسي] أسيتيل) ‎=D‏ ‏ض فالين 4.7 ‎Yo geile ١‏ ,+ مليمول)»؛ وتمت إذابة هيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل 0- ‎١‏ تبروسينات ‎V0)‏ ملغم» ‎١078‏ مليمول) ‎Ny‏ ميئيل مورفولين ‎٠١(‏ ميكرو لتر 000 ,+ مليمول) في ‎٠,5 ( DCM‏ مل). وبعد 0 دقائق تمت إضافة ‎TBTU‏ )4,4 ملغي 071 مليمول) إلى مزيج التفاعل وخُرّك طوال الليل. وتتمت إضافة الزيد من هيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل 0- تبروسينات ( 7,76 ملغي» ‎١,017‏ مليمول)» و17- ميثيل مورفولين ( ‎٠١‏ ميكرو لتر» 51 ميكرو مول) و7871 ( ‎(ox 2.١‏ 7ر5 ميكرو مول) ‎val za Say ٠‏ ساعات. وتم التأكد من تشكّل ‎Mz WY‏ ام لحت و ‎(MHH) 80 7,0‏ تمت إضافة ,161150 مائي )¥ مل) وتم استخلاص الزيج ‎(Y pH)‏ بواسطة ‎XT) DCM‏ © مل). تم غسل الأطوار العضوية المجموعة بالماء ‎٠١ XY)‏ مل) وجفف فوق ‎rs (Na;SO04‏ وركز. وتم تذويب الراسب ‎YY, 8) lt‏ ملغم في ‎٠,٠ ( DCM‏ ‎(Jo‏ وتمت إضافة ‎٠. ١( TRA‏ مل). وحْرك ‎aa‏ طوال الليل. 20 اللذيب؛ وأضيف

- Vio - ١ ‏تولوين وأزيل تحت ضغط منخفض. ذوب الراسب في ميثانول ( ؟ ملم) وتمت إضافة‎ ‏دقائق. تمت إضافة أسيتات‎ ٠١ ‏ملغم). وخُرّك المحلول لمدة‎ ١4 ( ‏بوروهيدريد الصوديوم‎ ‏ملغم). وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الراسب باستخدام‎ V0) ‏الأمونيوم‎ ‏في‎ MeCN ‏تحضيري على عمود 08. تم استعمال تدرج من 97070 إل 97050 من‎ HPLC ‏كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجقيف‎ Ld ‏مولار من محلول أسيتات الأمونيوم‎ ١,١ 0 (Soto (eile At) ‏في حالة التجمد؛ تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء‎ ‏حرا‎ (HY «d) ‏حلا‎ (HY ‏ياان زف‎ (DMSO-ds ‏ميغا معررتن‎ 600 ) H-NMR ‏لي تكبا لكب‎ an) ‏تلخرا- محا‎ (HY an) ‏/ار1- نما‎ ((H) an) ‏كرا‎ ‎- ‏0م‎ ((H+,0 ‏لف‎ £,Y4 ¢(H',0 ‏لكي أ جف‎ am) ‏تبر كلا‎ ((H) ‏بس‎ ‏مت رد لف مرق‎ «d) ‏تب‎ «(HY am) ‏الي تتح كلا‎ an) ‏الك‎ ٠ am) V,Yo —V, VA «(Ht ‏رس‎ V,)0 ‏لاح‎ & (HE ‏ف‎ 1,3) «(HY ‏مه (ك‎

M/z (HY ‏لحرلا جف‎ ¢(H) brs) ‏محرا‎ —V,0A «(HE ‏رلا حارلا بس‎ (HY (HM) ‏ا‎ ‎: 59 Jl “Y= ‏فلورو فينيل)‎ - 4 ( SY J} Yo ‏فلورو فينيل)‎ - (1-87 RY) - 4[( ‏مد تح‎ ‏(هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فين وكسي] أسيتيل)-0-‎ ‏لايسين‎ D ‏فاليل-‎ ‏؟- ( 4 - فلورو‎ J} or ‏-فلورو فينيل)‎ (1-87 RY) -4[( - 18 ‏تمت إضافة‎

D ‏أوكسو إيثيل] { -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوركسي] أسيتيل)‎ v= ‏فينيل)‎ ‎“NC ‏مليمول)» وتمت إذابة هيدرو كلوريد ثيث- بيوتيل‎ Yo ‏ملغم»‎ VEY) ‏فالين‎ ٠

J Ny ‏مليمول)‎ ١.07 ‏ملغ»‎ VT) ‏(ثيث-بيوتوكسي كربونيل- 0- لايسينات‎ ‏مليمول) في 0024( 1,59 مل). وبعد 0 دقائق تحت‎ 0.041 A ‏ميكرو‎ ٠١( ‏مورفولين‎ ‏مزيج التفاعل طوال الليل. وتمت إضافة‎ 8g ‏مليمول)‎ +, oF pile ‏08ر4‎ ( TBTU ‏إضافة‎ ‏لايسينات‎ =D ‏(ثيث-بيوتو كسي كربونيل-‎ “NG ‏المزيد من هيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل‎

‎Ve -‏ - )7,8 ملغم )0 ,+ مليمول» ‎“Ny‏ ميثيل مورفولين )0 ميكرو لترء £0 ميكرو ‎(Sr‏ ‎TBTU,‏ ( ”,© ملغي ‎١,0٠‏ مليمول) إلى المزيج 873 لمدة ساعتين. تمت إضافة ,10150 مائي (© مل) وتم استخلاص المزيج ) ‎pH‏ ©) بواسطة ‎XT) DOM‏ © مل). تم غسل الأطوار العضوية المجموعة بالماء ‎XY)‏ © مل) وجفف فوق ب50ي118. وأزيل الملليب تحت ضغط ه منخفض.وتم تذويب الراسب الخام (17,1 ملغم) في ‎DCM‏ ) 1,5 مل) ‎dy‏ إضافة ‎TFA‏ ‎٠(‏ مل). وحَرّك المزيج لمدة ساعة ونصف. وأزيل الملذيب تحت ضغط منخفض» وأضيف تولوين وأزيل تحت ضغط منخفض ليساعد على إزالة ‎TFA‏ ذوب الراسب في ميثانول ( 1 مل وتمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم ( ‎١١8‏ ملغم؛ 30 مليمول). وخُرّك امول لمدة ‎٠١‏ دقائق. وبعد إزالة ‎Cdl‏ تحت ضغط منخفض» تمت تنقية الراسب باسستخدام ‎HPLC ٠‏ تحضيري على عمود 68. تم استعمال تدرج من 7070 إل 7086 من ‎MeCN‏ في ‎١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎di‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد؛ تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء ‎(oie VLA)‏ 2047). ‎bes 500 11 118‏ مررتن ‎(DMSO-ds‏ ما جف ‎(HY‏ خلا بف ‎(HY‏ الماح ,ا ‎(HE an)‏ لتذاحج تنا ‎(HY am)‏ اتح خلا ‎Y,47 =Y,Ae «(HY am)‏ م ‎=Y,VY (HY tm)‏ بغرا بس ‎(HY‏ كل ‎(HY ot)‏ اكت ‎ts) ١ (Hr 0 es)‏ ‎=o, (HY umn) &, V1 —&,V (HY an) ¢,18 —¢,0Y ((H»,o©‏ قم ‎am)‏ ‏ا كا بك ‎(HY‏ باح نالا ‎=V,¥4 (HE an)‏ خا ‎(HE am)‏ ماح دارا رف ‎(HY‏ مب“ بف ‎IM/z .)1١‏ ا ‎VAY,‏ ‏مثال ‎Se‏ ‏ل ‎RY) 6H]‏ 7-8[ - هيدر و كسي- ؟- فينيل إيثيل) ثيو|-؛ - أوكسو ‎-١-‏ ‏ؤ فينيل أزيتيدين -7- يل فيو كسي] أسيتيل] غلايسيل - 0 فالين

- ١49 - تم تذويب | 4- ‎RY)‏ 87)-3-([ه؛ #- ‎gb‏ ميثيل- ؟- ‎GU -3 med‏ أوكسان- "- يل) ميثيل] ثيو) -4- أوكسو-١-‏ فينيل أزيتيدين -؟- يل) فينوركسي] ‎A‏ ‏الأسيتيك (1,7 ملغم» 4 0.07 مليمول)؛ ‎TN‏ ميئيل مورفولين ‎V0)‏ ميكرو لتر ‎١ 4‏ ؛ مليمول) في ‎DCM‏ ( 7 مل). وتمت إضافة المزيد من ‎DCM‏ ( ؟ مل)» و11- ‎dtr‏ ‏مورفولين ( ‎٠0‏ ميكرو لتر» ‎١,18‏ مليمول) وهيدر وكلوريد ثيث-بيوتيل ‎TD Jed‏ فالينات ( ‎abe 5,٠‏ 074 مليمول) بعد ‎TS gael ١,5‏ المزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ‎٠١# ( TBTU‏ ملغي؛ ‎Sy ) YY‏ المزيج طوال الليل. والتم ‎ST‏ من تشكل الإستر ‎NET Mz‏ وأزيل الملذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باسستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود 08. تم استعمال تدرج من 7070 إل 97080 من ‎MeCN‏ 3 ‎١١ ٠‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Bl)‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيسف في حالة التجمدء تم تذويب المركب الذي تم الحصول عليه في 0034 (؟ مل) و ثمت إضافة ‎Opp «(J+ ١ ( TFA‏ مزيج التفاعل لمدة ساعتين ونصف. وتم التأكد من ‎Mz. za I:‏ ‎EE‏ وأزيل الذيب تحت ضغط منخفض. وأجري التبخير المشترك مع تولوين ‎del wd‏ على إزالة ‎TFA‏ ذوب الراسب في ميثانول ( 3 مل) وتمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم ‎١,74 ale 4,7 ( ١‏ مليمول). وبعد ‎١١‏ دقيقة» تم تبخير الملذيب وتممت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود 08. تم استعمال تدرج من 2070 إلى ‎Yoo‏ من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎dl‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد؛ تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء ( ‎corks 4,٠‏ ‎H-NMR (JOYA‏ ) 00 ميغا مرت ‎(DMSO-d‏ ذلا ‎cd)‏ كلا متاح ا ‎(HY am) ٠‏ لاح ‎Y,8Y‏ نس ‎=Y,AQ ((HY «d) ١ (HY‏ محا نس ‎«(HY‏ ‎«d) &,77‏ فم ‎((H+,0 <5) 5,7١‏ اف ل(ى ‎«(HY em) &,Yo =&,TV (HY‏ ,| د لف فبك نه ‎(HY od) 1,30 (Hoo od)‏ بلا ت ‎(HY‏ 7١ارلا-‏ ‎(HY a) V,YY‏ ارلا ارلا ‎—V,00 (HV am)‏ ملا بس ‎A,Y4 (HY‏ 0

SY, 4 21/2 (HN

- VEA-

مثال ‎DY‏ ‏ب ([4- ‎(١-87 RY)‏ - كلورو فينيل) ‎J} ore‏ ؟- ( 4 - كلورو فينيل) ‎“Y=‏ ‏(هيدر و كسي إيثيل] ثيو ) -4 - أوكسو أزيتيدين ‎Y=‏ = يل) فينو كسي] أسيتيلأغلايسيل-

‎D‏ فالين

‏م تمت إذابة 18 - ([4- ‎SOV RY RY)‏ فينيل) -*- ‎=v}‏ (- كلورو فينيل) -7- أوكسو إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -؟- ‎(fm‏ فينوركسي] حمض الأسيتيك ‎Vo)‏ ملغم» ‎١.١7‏ مليمول) ‎NG‏ ميثيل مورفولين ‎٠١(‏ ميكرو لتر ‎SAY‏ ‏مليمول) وهيدر و كلوريد ثيث- بيوتيل غلايسيل-0- فالينات ‎٠١4(‏ ملي ‎٠75‏ ‏مليمول) في ‎DCM‏ ( 7 مل). وبعد ‎٠١‏ دقائق تمت إضافة ‎١١,1 ( TBTU‏ ملغى ‎٠.١١7‏ ‎٠‏ " مليمول) إلى مزيج التفاعل ووحُرّك طوال الليل. وتم التأكد من تشكُل إستر ‎ms‏ بيوتيل الوسطي. ‎VYY,A Mz‏ (1-34). وتم استخلاص المزيج بين الماء ‎٠١(‏ مل» والذي ‎oad‏ ‏| إلى ‎pH‏ ؟ بواسطة ,10450 ( ‎(OY‏ و ‎٠١ XT) DCM‏ مل). تم غسل الأطوار العضوية لمجموعة بالماء ‎Cady (Jo 3١ XY)‏ فوق ‎os NasSO4‏ وركز. وتم تذويب الراسسب ‎(Jo 7 ) DCM 2‏ وتمت إضافة ‎VT) TRA‏ مل). ‎ey‏ طوال الليل. ‎ry‏ ‎ull ٠‏ وأجري التبخير المشترك مع التولوين ليساعد على إزالة ‎TFA‏ ذوب الراسب في ميثانول ( ؟ مل) وتمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم ( ‎١7,7‏ ملغمء ‎١,77‏ مليمول). وبعد ‎٠‏ دقيقة تمت إضافة أسيتات الأمونيوم ‎AV)‏ ملغم) وأزيل الذيب تحت ضغط متحفض. وثمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود 08. تم استعمال تدرج من ‎9707٠8‏ ‏إلى ‎905٠‏ من ‎MON‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎ll‏ كسائل الفصل ‎٠‏ الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد» تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء ( ‎١١‏ ملغئ ‎H-NMR .(0VY‏ ) 00 ميقا ‎pd‏ ¢ ب01450-4): ‎«d) +, VA‏ ‎(HY‏ بان ‎(HY od)‏ 40,+— را ‎—Y,AY (HY am)‏ نر ‎—¥,Vo (HY am)‏ با ‎(HY an)‏ “خض نم تف له بر رف فبك تار مار ‎brs)‏ ‎(Ho‏ كما ىف كلا حير ‎Y (HY am) &,YV‏ 0,0 لكف فبنق حر لف

مك 1,3%— رلا بس ‎—V,VA «(HY‏ ارلا رس ‎(HY‏ رلا رلا ‎am)‏ ‎=V, Te (HA‏ أ لأرلا ‎(HY am)‏ نايد تق لت ‎(MAH) YY, 4 Mz‏ ‎ly Jl‏ ‎6m) -®Y RY) - 4[( N‏ كلورو فينيل) ‎oY‏ ([ 7- ( 4 - كلورو فينيل) ‎Y=‏ ‎٠‏ (هيدروكسي إيثيل] ثيو)- - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فين ور كسي] أسيتيل])أغلايسيل- ( لايسين تمت إذابة 3 [[4 - ‎RY)‏ 4-1-8 -كلورو فينيل) ‎=v [( v=‏ (- كلورو ‎Y= (Jd‏ أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فينوركسي] أسيتيل) غلايسين ‎VET)‏ ملغم» 0,077 مليمول) ‎NG‏ ميثيل مورفولين (0 7 ميكرو لتر ‎GVA‏ ‎٠‏ مليمول) في 0084 ( 7 مل). وتمت إضافة هيدر وكلوريد 18( ثيث- بيوت و كسي كربونيل)-0- لايسينات ( ‎١١١‏ ملغم» ‎TY‏ ,+ مليمول) ‎dmg‏ 0 دقائق تمت ‎laf‏ إضافة ‎TBTU‏ )4,4 ملغم» ‎YY‏ ,+ مليمول) إلى المزيج المعلق. وخُرّك المزيج طوال الليل. وت إضافة المزيد من هيدرو كلوريد ‎YN‏ ثيث- بيوتوكسي كربونيل)-- لايسينات ( 08 ملغ» 014 مليمول) ‎Ny‏ ميثيل مورفولين ‎٠١(‏ ميكرو لتر ‎5٠‏ ميكرو مول) و7111 ‎١.014 ale 4,19 ve‏ مليمول) ‎Tg‏ المزيج لمدة ساعتين ونصف. وتم التأكد من تشكل الإستر. ‎:M/z‏ 4 ,9 88 (4-34). كما أضيف ‎DCM‏ ( 7 مل) وماء (ه ‎(Jo‏ وتحمّض المحلول إلى ‎pH‏ 7 بواسطة ,10150 (7 مولار). تم غسل الطور العضوي بلماء ‎(Jr © XY)‏ وتم استخلاص الأطوار المائية المجموعة بواسطة ‎XY) DOM‏ © مل). وجُفف الطور العضوي فوق مكيدل ‎Zs‏ وركز تحت ضغط منخفض. وتم تذويب الراسب الزيقي في ‎DCM‏ ( 1,0 ّ| » مل) وتمت إضافة ‎١( TRA‏ مل). ‎Sy‏ المزيج لمدة ساعتين ونصف. ثم ركز المزيج وأحري التبخير المشترك مع التولوين ليساعد على إزالة ‎TRA‏ ذوب الراسب في ميثانول ( ؟ مل) وثمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم ( ‎٠١4‏ ملغم» 077 مليمول). وبعد ‎١١‏ دقيقة تمت إضافة محلول أسيتات الأمونيوم ‎Ladi‏ )0 مولار» ‎١.8‏ مل) وأزيل الملذيب تحت ضغط منخفض. وثمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود 08. تم استعمال تدرج

‎Vo. -‏ - من ‎J) 707٠0‏ 908 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎dl‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد» تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء ( ‎H-NMR (2009 cole ٠١8‏ ( 00 ميغا هيرتن ‎٠8 ((DMSO-ds‏ را١-‏ ا ‎(HY an)‏ الاح ‎V,V‏ بس ‎(HE‏ الا ‎ot)‏ كك كخرا- لاخر ‎am)‏ ‎—Y,VY (HY ٠‏ فلار رق اق احا ‎(HY am)‏ نار لف ممت نار ‎«d)‏ ‎(H+,‏ كما ‎(HY ws)‏ لتر ‎od) ©, YF «(HY am) £,VY‏ فبك لا ل ‎T,4A )‏ لف ‎(HY od) V, Yr (HY‏ اللرلاح حارلا ‎(HA am)‏ رلا ‎V,VY‏ ‏بس ‎٠١١١ Mz L(HY of) ATE (HY‏ . مثال 17 : ‎RY)‏ زود ([4 - ‎١-87 RY)‏ -ز - فلورو فينيل) ‎ovo‏ }| ؟- ( 4 - فليرو فينيل) -7- (هيدر وكسي إيثيل] ثيو) == أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فين وكسي] أسيتيل) غلايسيل) أمينو]- 4 - فينيل حمض البيوتانويك تمت ‎RY) - 4[[ oN‏ 087)-1-( -فلورو فينيل) ‎J} v=‏ ؟- ( 4 - فلورو ‎(Jd‏ ؟- أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوركسي] أسيتيل) غلايسين ‎TY eile VEE)‏ + مليمول) ‎NG‏ ميثيل مورفولين ‎V0)‏ ميكرو لتر ‎٠١6‏ ‏مليمول) في ‎(Jo ( DMF‏ وبعد 0 دقائق تمت إضافة ‎٠١7 ( TBTU‏ ملغي ‎YY‏ ‏مليمول) ‎Sy‏ المزيج عند 70 #س لمدة ‎Ye‏ دقيقة. وتمت إضافة (87)-7- أمينبو-؟؛- فينيل حمض البيوتانويك ‎0,V)‏ ملغم» 0,077 مليمول) وتم تحريك المزيج عند درجة حوارة المحيط لمدة ساعة ونصف. وتم التأكد من تشكّل الإستر. 14/2: ‎07,٠0‏ 7. تمت إضافة ‎MeOH‏ ‎Vie) |‏ مل) وبوروهيدريد الصوديوم ( 1,5 ملغم). ‎ey‏ المحلول لمدة ‎Yo‏ دقيقة. تمت إضافة أسيتات الأمونيوم ‎TV)‏ ملغم). وتم تركيز المزيج وتنقيته باستخدام ‎pat HPLC‏ §( على عمود 08. تم استعمال تدرج من ‎707٠0‏ إلى ‎7058٠0‏ من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎ll‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد؛ تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء (4رة ملي +00( ‎H- NMR‏ )

‎yoy -‏ - ‎pn bes ٠‏ ¢ ي-01450): ‎am) V,AY —\,VE‏ لت تخرالحخكخما ‎em)‏ 11 ‎—Y, £4‏ ,ا نس ‎(HY cm) Y,9A =Y,AY (HY‏ الا ‎(HY «d)‏ 4¢,¥= نب ‎١ (HY am)‏ نف 0 ‎(Hr,‏ للا ‎od)‏ مت اما ‎§,YY =, TA (HY os)‏ بس ‎eo «(HY od) 1,49 (Ho ld) 0,00 ((H+,0 «d) 7 «(HY‏ لاح أ ارلا م ‎(HY an)‏ خارلاح ‎(HE am) V,YT‏ رلا ‎«dd) Y,AA =Y,YA ((HE an) V,TA‏ ‎A, Yo (HN‏ تك ‎CHM) ٠١٠١ Mz (HY‏ مثال ‎ve‏ ‎—Y-@Y)‏ زود ([- ‎HV -@Y RY)‏ فلورو فينيل) ‎-١ J} ov‏ ( 4 - فليرو ‎(Jd‏ -7- (هيدروكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدلين -1- يل) فيتوركسي] ‎٠‏ أسيتيل) غلايسيل) ‎t= [pel‏ -(4 - هيدر و كسي فينيل) حمض البيوتانويك ثمت إذابة 5 - ([4 - ‎Bm RY RY)‏ فينيل) ‎=Y [( ore‏ 4 - فلورو فينيل) - 7- أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين == يل) فينوركسي] أسيتيل) غلايسين ‎Vo, TY)‏ ملغم» ‎YA‏ + مليمول) ‎“NG‏ ميثيل مورفولين )10 ميكرو لتر 6١ر٠‏ مليمول) في ‎DMF‏ ( ¥ مل). وتمت إضافة ‎٠١# ( TBTU‏ ملغي ‎١١77‏ مليمول) وبعد ‎١‏ 10 دقيقة تمت إضافة (8.7)-7- أمينو- 4 - (هيدر وكسي فينيل) حمض البيوتانويك )1,7 ‎١,١7 coil‏ مليمول). وتم تحريك المزيج لمدة ساعة ونصف. وتم القأكد من تشكل الإستر. 1/2: 717,7. تمت إضافة ‎١ ( MeOH‏ مل) وبوروهيدريد الصوديوم ( ‎٠١١‏ ‏ملغم» ‎YA‏ ,+ مليمول) ‎Ty‏ المزيج لمدة ‎Yo‏ دقيقة. تمت إضافة أسيتات الأمونيوم ‎YE)‏ ‎(ile‏ وأزيل الميثانول تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري ّ| .¥ على عمود 08. تم استعمال تدرج من 70760 إلى 97045 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Bll‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التحمد؛ تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة ‎clay‏ )4,7 ملي 1.3647 ‎H-‏ ‏500 ميغا ‎((DMSO-ds ¢ 5s‏ دلأراح ‎=V,A% ((H\ am) \,AT‏ حخرا ‎¢(HY em)‏ كا ‎—Y,A\V (HY ot)‏ حرا ‎(HY am)‏ غلا رك ‎am) £,00 =Y,4Y (HY‏

‎yoy —‏ - ‎od) £,YY (H)‏ فبك ار لف ‎(Hr,0‏ ام ى ‎—€,Y (HY‏ حلا ‎am)‏ ‎(H)‏ ب جف ‎L,Y (Ho ld) 0,00 (Ho‏ بف ‎(HY‏ لخ بف ‎«(HY‏ ‎(HY «d) T,4A‏ ماح خالا بس ‎(HE‏ ١٠ر/-‏ قا بس ‎=V,¥ (HY‏ خالا ‎(HE cm)‏ لاحرلا ‎V,4Y‏ نس ‎=A, 4) (HY 0 AY oH)‏ ارح ‎(HY bry‏ ‎(HM) YA, Mz ٠‏ مثال ‎Mo‏ ‎RY) - 4[( -N‏ 1-87-(؟ -فلورو فينيل) -3- ([ ؟- هيدروكسي -؟- (4- ميث وركسي فينيل) إيثيل] ثيو) -؛ - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فيتوركسي] أسيتيل) غلايسيل -0- ألانين , ‎٠‏ تمت إذابة 3خ ([4- ‎RY)‏ 4-1-8 -فلورو فينيل) ‎J} ov‏ 7- 4 - فلورو ‎(Jui‏ - 7- أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين - 7- يل) فينوركسي] أسيتيل) غلايسين (4 ‎VY Geile ١.0‏ ,+ مليمول) ‎Ng‏ ميثيل ‎YY) Gear‏ رب اللا مليمول) في ‎CHCl‏ ( 4 مل). وتمت إضافة هيدر وكلوريد ثيث-بيوتيل ‎SV =D‏ )4,01 غي ‎AY‏ 5+ مليمول) و ‎GB 0700 TBTU‏ 044 مليمول). وبعد ‎٠‏ ساعتين تمت تنقية مزيج التفاعل على جل السيليكا و أزيلت المادة الممتزة بواسطة ‎EtOAG/‏ ‎(Yo [Vo ( CHC‏ وتم جمع الأجزاء النقية وتركيزها. وتمت إذابة الراسب في ‎٠ ( CHCl‏ مل) و ‎(JY) TFA‏ وبعد ساعتين كان التميّه قد اكتمل. كما تم تركيز مزيج التفاعل وأضيف ميثانول ‎Yn (ob +0 VY) NaBH (rT)‏ + مليمول). ‎Hy‏ المزيج لمدة 0 دقائق. )57 التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من محلول 101,086 ‎kd‏ — ‎ v. |‏ 77 مل) ‎Sy‏ الذيب. وتمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستعمال ‎=v‏ 7650 من ‎CHiCN‏ في ‎١‏ مولار من محلول ‎dl NH,O0Ac‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وأعطمى التجفيف في حالة التجمد للأجزاء النقية الركب المعنون (0 0,07 غم» ‎(N01‏ كمادة صلبة بيضاء. ‎:M/z‏ 5,7 17 120). 1118 كلا )+ 10 ‎br‏ مررتن (0:000) ? 1,11 جف ‎—Y,AY (HY‏ احا س المح ألا بس متي ‎=Y.AA‏ محا بس لت

سحن - ك1 ‎«(HY am)‏ لف تي ‎((HY‏ بحر يلار ‎(HY am)‏ رف بره رس اك لبك ‎am) V,¥Y‏ 1ك ‎=V,YE‏ حلارلا ‎am)‏ للج كارا ارط ‎em)‏ ‎31١‏ ‎Jl.‏ ‎bm) -@Y RY) -4 om] -١‏ فينيل) -7-([7- (4 - فلورو فينيل)-7- هيدر و كسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينو كسي] أسيتيل) غلايمسيل) أمينو] بروبان حلقي حمض الكرب و كسيليك تمت إضافة 27- ميثيل مورفولين ‎١0 YY)‏ غم 7760 مليمول) ‎tet 207 5( TBTU‏ ‎٠‏ , ؛ مليمول) إلى محلول ‎RY) =] FN‏ 87)-2-1؟ - فلورو ‎ord‏ +[ ؟١-‏ ‎٠‏ (فلورو فينيل)-7- أوكسو إيثيل) ثيو)- - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينوركسي] أسيتيل) غلايسين ‎Y0)‏ 0 غم» 45 0.0 مليمول) في ‎Y) DMF‏ مل) عند ‎Te‏ #س. وبعد ساعة تمت إضافة ‎-١‏ أمينو بروبان حلقي حمض ‎SU‏ وكسيليك (013 ‎CAS (rb‏ مليمول). وبعد ساعة» بُرَّد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة الماء ( ‎١‏ مل). وبعد ‎٠١‏ ‏دقائق» تمت إضافة ‎Y) MeOH‏ مل) ‎(v8 +, YO) NaBH,‏ 975 مليمول). تم الحخصول على تحوّل كامل إلى الكحول المرافق بعد © دقائق. بُرَّد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من محلول ‎NH:OAc‏ انظ ‎Y)‏ مل). تمت تنقية المنتج ب ‎HPLC‏ تحضيري تحضيري (سائل الفصل الاستشرابي = 709 من ‎١,١ SCHON‏ مولار من محلول ‎(oid) NEL OAC‏ وأعطى التجفيف في حالة التجمد المركب المعنون )£0 ‎OVA crt ١.0‏ كمادة صلبة عدعة اللون. ‎TH NMR‏ [(50ر(و00)) 00 ميغا مررتز]: ت خالاب - ‎CAA‏ ‎A «(HY cm) ٠ |‏ ,)= ارا ‎(HY an)‏ ماح كح ‎(HY an)‏ “خا الا ‎am)‏ ‎£,Y4 —£,Y¢ (HY‏ لس ‎(HY‏ فب كما ‎—£,TA «(HY cm)‏ دلا ‎(HV em)‏ رم 0,0 ‎(HY am)‏ كحك ‎am) VY, TY‏ لك ‎HY am) ATTY, YA‏

- yet -

YJ. ‏-كلورو فينيل) -3-([؟- (4- كلورو فينيل)-؟-‎ (1-087 RY) -4 |) 8 ‏نيو ) -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل-‎ [Jd ‏هيدر وكسي‎ ‏ميثيل-0- فالين‎ —Y تمت إضافة ‎TBTU‏ ون 0( تح مليمرل) إلى غليل تح( ل روج ‎-١-‏ ‏(4- كلورو ‎T(J‏ }| 7-( - كلورو فينيل)-7- أوكسو إيثيل) ثيو)-4 - ‎aS Sf‏ أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسين ‎bo To)‏ 2.007 مليمول) و <- ميثيل مورفولين ‎cof 0 VT)‏ 157 مليمول) في ‎CHCl‏ )0 مل) عند ‎Amy. pf Ye‏ ‎YT‏ دقيقة تمت إضافة [- ثيث- ليوسين ‎A)‏ غم ‎AT‏ مليمول) ‎Gg‏ الزيج ‎٠‏ المدة ‎Ye‏ دقيقة. وتم تركيز مزيج التفاعل. تمت إضافة التولوين ‎Lay (eV)‏ تمت إضافة ‎MeOH‏ (؟ مل) وبوروهيدريد الصوديوم (70 0 غم» 577 مليمول). تم الحصول على تحوّل كامل إلى الكحول المرافق بعد © دقائق. ‎ST‏ التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١‏ مولار من محلول ‎Eade ١( od NH,OAc‏ تركيز المزيج. ثمت تنقية الراسب ب تحضيري تحضيري باستخدام سائل فصل استشرابي 1706500-60 من ‎CHRON‏ في ‎٠,١‏ ‎Opell ‏وأعطى التجفيف في حالة التجحمد المركب‎ Bd NH,OAc ‏مولار من محلول‎ No ‏[(0:(:50)»؛ 100 ميغا‎ "HNMR ‏اللون.‎ se ‏كمادة صلبة‎ (JOA (of 00 YY) (HY am) ‏فلا لل‎ «(HY am) ‏ححا‎ —Y,AY ‏حت‎ cs) ‏مرتا: © على‎ ‏الاب‎ —£,V + (HY ‏كما ف‎ (HY) am) ‏اناا‎ 4 (HY am) ‏لفاح تحت‎ ‏بس‎ VY) ‏حقلرلاح‎ (HY am) 1,49 —=1,4Y ((H) am) ‏لمح ته‎ (HY ‏بس‎ ‎(HY am) A, FY =A, TY (Dam) ‏افلح “اخرلا‎ (HA an) ‏حارلا‎ =, TY (HY x.

و١‏ - مثال 18 : ‎-RY RY) -4 |} -N‏ )6 -فلورو فينيل) -73-([7- (4- فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] ثير) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينو كسي] أسيتيل) غلايسيل-0 -تريبتوفان م تمت إضافة ‎١ V1) TBTU‏ غي ‎١ ٠‏ , ؛ مليمول) إلى غليل ‎RY)=£]}-N‏ أع-١-‏ )6 - فلورو فينيل)-*- }| 7-( - فلورو فينيل)-7- أوكسو إيثيل] ثيو)-4 - أوكسر أزيتيدين- "- يل فينوكسي] أسيتيل) غلايسين (75 0 غي 45 ‎+s‏ مليمول) ‎Ny‏ - ميثيل مورفولين (4 01 ‎of‏ 1798 مليمول) في ‎Y)DMF‏ مل) عند ‎pf ١‏ وبعد ساعة تمت إضافة ‎١ ( DMSO‏ مل) و0- تريبتوفان ( 014 غم ‎١.057‏ مليمول). وبعد ‎٠١ ٠‏ دقائق» ‎ST)‏ التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة الماء ( ‎١‏ مل). حُرَّك الزيج لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق و تمت إضافة ‎١( MeOH‏ مل) ‎TO) NaBH. y‏ ,+ غي 75 مليمول). تم الحصول على ‎SE‏ كامل إلى الكحول المرافق بعد 0 دقائق. ‎ST‏ التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من محلول م1108 لظم ‎١(‏ مل). تم تركيز المزيج وتثمت تنقية الراسب ب ‎HPLC‏ تحضيري تحضيري باستخدام سائل فصل استشرابي ‎-٠‏ 7050 من 00:0 في ‎١,١ eo‏ مولار من محلول ‎Bd NH,OAc‏ وأعطى هذا المركب المعنون ‎YA)‏ 00 غم ‎OAT‏ ‏كمادة صلبة ‎ade‏ اللون. ‎١/79١ :M/z‏ شحل. ‎HNMR‏ [(0ق.(:0)» 400 ميغا مررتر|: كلارتحجغا ‎(HE am)‏ نك نأ ‎cm)‏ لتو 11 كار بس ‎(HY‏ 7 - كما ‎(HY an)‏ لترتخلارا ‎(HY tn)‏ لاخر كب ‎cm)‏ لآ ‎V,00 —T,A¢‏ بس الت مكرلات ‎—A,YY (HY an) A,AY‏ دام رس ‎(HY‏ ‎(HY es) VL, VY ٠‏

1ه - مثال 15: ‎RY) - 4 [( N‏ 1-087( -فلورو فينيل) -3[1-7- (4- فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] 5{ - 4 - أ وكسو أزيتيدين- 7- يل) فين وركسي] أسيتيل) غلايسيل-0 ‎a‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎of +, VT) TBTU‏ 010+ مليمول) إلى محلول من ‎—RY RY)=E]}-N‏ ‎4-١‏ - فلورو ‎J} mre‏ 7-( - فلورو فينيل)-؟- أوكسو إيثيل] 5{ ‎t=‏ ‏أوكسو أزيتيدين-؟- يل فينوركسي] أسيتيل) غلايسين ‎YO)‏ 0 غم 47 ‎oy‏ مليمول) و30 - ميثيل مورفولين (14 ‎١,0‏ غم 179 مليمول) في ‎Y) DMF‏ مل) عند ‎(of ٠١‏ وبعد ساعة تمت إضافة ‎=D‏ هيستيدين ( 0,014 غم ‎١,١ AY‏ مليمول) رابع بيوتيل أمونيوم ‎٠‏ بروميد ( 007 غم» 0.004 مليمول) وتم تحريك مزيج التفاعل طوال ‎J‏ ( تحول ‎)0٠‏ وبرد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة الماء ‎YY)‏ مل). وأعطت التنقية باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري تحضيري وباستعمال سائل فصل استشرابي ‎=e‏ 7090 من ‎CHRON‏ في ١,؛‏ مولار من محلول 03,086 ‎Lay Ges” Bll‏ والذي يتم اختزاله عن طريق إضافة ‎v0) NaBH. (J+ 7( MeOH‏ 0,0 غم ‎ATA‏ مليمول). تم الحصول على ‎٠‏ تحوّل كامل إلى الكحول المرافق بعد 0 دقائق. بُرَّد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة )+ مولار من محلول 03,086 ‎fy (Jo 3( phd)‏ تركيز المزيج. وأعطت تنقية ‎eh J‏ ب ‎HPLC‏ تحضيري تحضيري باستخدام سائل فصل استشرابي ‎=v‏ 70460 من ‎CHiCN‏ في + مولار من محلول 53,086 ‎ashy Bll‏ هذا المركب المعنون (1 ‎٠0‏ غم 964,5) كمادة صلبة ‎ads‏ اللون. ‎(CD3SOY] HNMR A+,» :M/z‏ 100 ميغا مورتر]: 2 ‎٠‏ الماح “حرا ‎(HE am)‏ انا نم ‎«(HY an)‏ نار نر ‎(EY am)‏ م ل(ى ‎(HY‏ لمحت - الا بس ‎=o, & (HY‏ انمه ‎(HY am)‏ ارك ‎١‏ عملا نس أله كرح تخا ‎am)‏ لكي نابل ايا ‎(HY am)‏

اله - مثال ‎Ve‏ ‎sso) RY RY) -4 [( -N‏ فينيل) ‎“Yor‏ (4- فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فين ركسي] أسيتيل) غلايميل- ؟+- (7- ناففيل)-0- ألانين تمت إضافة ‎Te (ef +, VA) TBTU‏ ,+ مليمول) إلى محلول من ‎RY) FN‏ 87- — t= {0 ‏فلورو فينيل)-7- أوكسو إشيل]‎ - 4(-7 J} rT ( fed ‏فلورو‎ - 4-١ ‏غي 45 0.0 مليمول)‎ 0.0 Yo) ‏أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسين‎ ‏س.‎ To ‏مل) عند‎ 0) CHCl ‏و1 - ميثيل مورفولين (4 01 غم 179 مليمول) في‎ ‏ألانين‎ (JL ‏مل) و0( ؟-‎ ١( DMSO ¢(J— (1/5 ‏وبعد ساعة تمت إضافة‎ ١( el ‏غم 051 مليمول). وبرّد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة‎ 01) ) ٠ ‏,؛ مليمول). وبعد كه دقائق. ثم‎ 5 (wb ٠١ Yo) NaBH, ‏مل) بعد ساعة. وتمت إضافة‎ ‏الحصول على تحوّل كامل إلى الكحول المرافق. بُرَّد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة‎ ‏وتم تركيز المزيج. وأعطت تنقية الراسسب‎ (Je) dl NHLOAC ‏مولار من محلول‎ +) ‏في‎ CHiCN ‏من‎ Y000 =v ‏تحضيري تحضيري باستخدام سائل فصل استشراي‎ HPLC ‏ب‎

GOLA ‏غم‎ +, VV) ‏وأعطى هذا المركب المعنون‎ Bll NHLOAC ‏مولار من محلول‎ +) ٠ ‏ميغا‎ 00 ((CD5),SOY] HNMR (VM) ‏رم‎ + :M/z ‏اللون.‎ age ‏كمادة صلبة‎ (am) ‏مم‎ —£,Y0 (HY am) Y,AY ‏لي مم-‎ am) Y,YV —Y,Vo ‏مورتر]:‎ ‎am) ‏بحرلا‎ =T,VY (HY am) ‏لك تحر تدر‎ an) ‏حت حلا‎ (HE (HY am) ‏نابا‎ =A, YT (HY مثال ‎vy‏ ‎(١-87 RY) -4 [( ٠‏ -فلورو فينيل) ‎—Y] For‏ (4 - فلورو فينيل)-١-‏ هيدر وكسي إيثيل] 58{ -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- +- ميغيل-0- فالين 0

- \oA- “(RY ‏غم 01+ مليمول) إلى محلول من -([ ررد‎ +, 71( TBTU ‏تمت إضافة‎ ‏ثيرو )-؛-‎ [Jl ‏أوكسو‎ Y= ‏فلورو‎ - (-7 J} ‏فلورو فينيل)-7*-‎ - ء(-١‎ ‏أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسين (70 0 غم 0.067 مليمول)‎ ‏لم.‎ 3١ ‏مل) عند‎ 0) CHIC ‏غم» 1375 مليمول) في‎ +, VY) ‏و0 - ميثيل مورفولين‎ ‏مليمول). تم الحصول‎ ©, AY (oF 0 11( ‏وبعد ساعة تمت إضافة 0 - ثيث- ليوسين‎ ٠ ‏دقيقة. وبر التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة‎ 3 ٠ ‏على تحوّل كامل للأميد المرافق بعد‎ ٠١١ ‏م غي‎ EY) NaBH. ‏مل)‎ 7 ( MeOH ‏دقائق ثمت إضافة‎ ٠١ ‏مل). وبعد‎ ١ ( ‏الماء‎ ‎Jods ‏مولار من‎ ١,١ ‏مليمول). وبعد © دقائق» بُرّد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة‎ ‏تحضيري تحخيري‎ HPLC ‏مل). وتم تركيز مزيج التفاعل وتنقيته ب‎ ١( Ladi NH.OAc

NH,0AC ‏في ),+ مولار من خليل‎ CHCN ‏من‎ 908 =v ‏باستخدام سائل فصل استشرابي‎ ٠ ‏اللون.‎ ante ‏غم 7018) كمادة صلبة‎ 0,0 Yo) ‏وتم الحصول على المركب المعنون‎ dl (HA ‏ف‎ + AT 2 ‏ميغا مرترا]:‎ 00 (CD3)S0)] "HNMR .(V-M) Tot, Mz (HY am) ‏تخ تح‎ (HY ‏كلا ارا بس‎ (HY an) Y,3A ‏ارا‎ ‎0, V =o, ‏أت‎ (HY am) ‏لطع ححا‎ (HY ¢s) ‏كم‎ (HY um) ‏ال‎ - an) A, YE ‏كارح‎ (HY ‏اكلا بس‎ =V,0A ((HVY ‏بس‎ V,¥V —1,4Y ((H) an) ‏مد‎ ‎LH ‎VY Jl ‏-فلورو فينيل) -3[1-7- (4- فلورو فينيل)-؟-‎ 0) -®Y RY) -4 [0 ‏هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين- = يل) فين ركسي] أسيتيل) غلايسيل-‎ ‏ف)- 7 6 - رابع هيدرو كسي-0- نورليوسين‎ (SE (RY) ٠ ‏فلورو فينيل)-؟-‎ (-١ J} ‏فلورو فينيل)-7-‎ - ؟(-١-)87‎ RY)=E] Fo N ‏تمت إذابة‎ ‏أوكسو إيثيل) ثيو) - - أوكسو أزيتيدين-١- يل) فينوركسي] أسيتيل) غلايسين‎ ‏ميثيل‎ IN ‏#س. وتمت إضافة‎ Ye ‏مل) عند‎ Y ( DMSO ‏مليمول) في‎ ١,١ 47 (of 0 YO) ‏مليمول).‎ 007 (eB VA) TBTUS ‏مليمول)‎ 1795 (ob 0 VE) ‏مورفولين‎

- 8و١‏ - وبعد ساعة تمت إضافة 0- حمض الغلوكوز أمينيك ( 0.018 غمء ‎AY‏ + مليمول) ورابع بيوتيل أمونيوم بروميد ( 001 غم» ‎vpn‏ مليمول. وتم تحريك المزيج لمدة ‎vo‏ دقيقة. كما تمت إضافة المزيد من ‎VA) TBTU‏ ملغم» 007+ مليمول). وبعد ‎٠‏ ؟ دقيقة» كان ما يقارب ‎٠‏ 707 من ‎Ks‏ الأميد قد ‎SE‏ التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎ON‏ ‏© مولار من محلول ‎id NH,0Ac‏ (؟ مل). وتمت تنقية الكيتون ‎Jaw‏ ب ‎HPLC‏ تحضيري باستعمال سائل فصل استشرابي = 6 9768 من ‎CHACON‏ في ‎١١‏ مولار من ليل ‎NHOAC‏ ‎Cai y dl‏ في حالة التجمد. نمت إضافة ‎MeOH‏ )¥ مل) ‎NaBH)‏ )© + ,+ غي 84 , ؛ مليمول). وبعد © دقائق» 37 التفاعل بصورة سريعة عن طريق ‎,١ BLE]‏ مولار من محلول 3,08 ‎١( pall‏ مل). وأعطى تركيز المزيج والتنقية ب ‎HPLC‏ تحضيري ‎٠‏ باستخدام سائل الفصل الاستشرابي = + 9068 من ‎١,١ SCHON‏ مولار من محلول ‎NH.OAc‏ انظ المركب المعنون )000 ‎vy‏ غي ‎Yo ٠١‏ كمادة صلبة عديمة اللون. 2/: ‎YA,»‏ هل ‎((CDs):SO)] "HNMR .)١-‏ 00 ميغا ‎am) Y,48 —Y,AY 2: [5s‏ ‎—T, TE (HY‏ حم ‎(HE am)‏ حلا بغرا ‎(HY am)‏ للخ نح ‎(HY am)‏ ادبا اا ‎—£,YV (HY am)‏ لاا ‎(HY an)‏ ام ‎A (HY es)‏ ,£— حلا م ‎(HY am)‏ تدمح 0,00 ‎—1,4Y (HY am)‏ حارلا ‎am)‏ لك اخرلا ‎V,¥e‏ ‏بس ‎A,Yo =A, VA «(HY‏ بس ‎(HY‏ ‏مثال 7/7ا: --- ‎am) RT RY) - 4 |} 8‏ فينيل) -3-([؟- (4- فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] 5{ -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فين وكسي] أسيتيل) غلايسيل-7- ‎٠‏ فينيل-0- فينيل ألانين تمت إضافة ‎١. 07 e+, VA) TBTU‏ مليمول) إلى لول من ‎—(RY (RY)=£]}-N‏ ‎4(-١‏ - فلورو ‎J} TU‏ 7-(4 - فلورو فينيل)-7- أوكسو ‎[std‏ ثيو)-؛- أوكسو أزيتيدين- 7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسين ‎Yo)‏ 0 غم 47 0 مليمول) و1 - ميثيل مورفولين ‎YY)‏ 0 غم» ‎77١‏ مليمول) في ‎CHCL‏ (ه مل) عند ‎١‏ #س.

وبعد ساعة تمت إضافة ملح 8- فينيل- 0- فينيل ألانين ثالث فلورو مض الأسيتيك 0+ غمء ‎١ AY‏ ؛ مليمول). وتم تحريك المزيج لمدة © دقائق. وأضيفت ‎١( el‏ مسل) وتم تركيز المزيج. تمت إضافة ‎MeOH‏ ( 7 مل) ‎VY) NaBH g‏ ,+ غم 4357 مليمول). وبعد © دقائق» 377 التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من ليل ‎NHLOAC‏ ‎(Jo 1) (dl ٠‏ متبوعاً بتركيز مزيج التفاعل. وأعطت التنقية ب ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام سائل فصل استشرابي ‎=v‏ 70645 من ‎CHCN‏ في ),+ مولار من غلول ‎dl NH;OAc‏ ومن ثم التجفيف في حالة التتحمد المركب المعنون ‎YY)‏ ,+ غم 70845) كمادة صلبة ‎ase‏ ‏اللون. 21/2: 1ر4 6 45ل ‎HNMR .)١‏ [(50:(:©)؛ 500 ميغا عرورتر]: 9 ‎—Y,AY‏ ‏محا نس ‎(HY‏ لح رس لتقي تحت اا بس لك قار - 7 ‎٠‏ الس ‎(HY‏ لك لك ‎(HY‏ اأكرة زف ‎((H)‏ كحت كلا بس ‎=o, 7 (HY‏ "ا لس ‎(HY‏ لخر للا ‎am)‏ 117 نار ‎(HY am) AVE‏ ار/- ‎(HY am) A, Y¢‏ مثال ‎VE‏ ‎eo RY)‏ - هيكسيل حلقي-7-[ 27 ([ 4 - ‎Rm RY RY)‏ فينيل) ‎-٠3-‏ ‎—Y]} vo‏ 47 - فلورو فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-١-‏ يل) فينو كسي] أسيتيل) غلايسيل) أمينو] حمض البيوتانويك تمت إذابة 18 ‎Fo‏ [4 -(زاع ‎RY‏ = فلورو فينيل)-7- ‎J}‏ 7-( - فلورو فينيل)- "- أوكسو إيثيل) ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسين ‎YO)‏ 0 08( 47 0+ مليمول) في 034 ( 7 مل) عند ‎3٠0‏ #س. وتمت إضافة ‎TN‏ ميئيل .» مورفولين (4 07 ‎(of‏ 777 مليمول) و[1811 (47 0 ‎(oF‏ 177 مليمول). وبعد ساعة تمت إضافة صوديوم (83)-7- أمينو-4 - بيوتانوات هيكسيل حلقي ‎STA)‏ ‎VAS (od‏ ,+ مليمول) ‎١ ( DMSO‏ مل) ورابع بيوتيل أمونيوم بروميد (4 200 ‎ob‏ ‎0١‏ مليمول). وتم تحريك المزيج لمدة ساعة واحدة وأضيف ‎١( Wl‏ مل). وبعد ساعة تمت إضافة ‎AE) NaBH, (Jo 7( MeOH‏ ,+ غم ‎7,77١‏ مليمول). وبعد 0 دقائق؛ تم

الوصول إلى التحوّل الكامل إلى الكحول المرافق. بُرَّد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة 0+ مولار من محلول ‎(JT) dl NH4OAc‏ ومن ثم تمت تنقية اللمزيج — ‎HPLC‏ ‏تحضيري ( سائل الفصل الاستشرابي ‎٠ - ٠‏ 908 من 08:07 في ‎١,١‏ مولارر من محلول ‎(ed NH;OAc‏ أعطى ‎(aid‏ الأجزاء النقية في حالة التجمد المركب ‎TE) Opell‏ ‎٠‏ غي 9647) كمادة صلبة ‎age‏ اللون. ‎«(CDs;S0)] "HNMR .(V=M) V+ A) :M/z‏ ‎٠‏ ميغا مررتر]: 2 ‎—+,Vo‏ ارا ‎(HY an) Y,88 —Y,AY (HO an)‏ لكر - ‎¥,VA‏ رس ‎(HY‏ بح تخ ‎—£,YV¥ ((H) a)‏ دار ‎((HY am)‏ م ‎6s)‏ ‎(HY an) £,Yo —£,74 ((HY‏ درم ‎(HY am) ©,+V‏ محرت حارلا ‎am)‏ ‎=Y, TA (HY‏ تخبلا ‎(HY am) ATE =A, Yo (HY am)‏ ‎٠‏ مثال ‎Vo‏ ‏(8)-- هيكسيل حلقي-7-[( 7< }| 4- ‎(١-87 RY)‏ -فلورو فينيل) ‎“T=‏ ‎—Y]}‏ (- فلورو فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو ) -؟ - أوكسو أزيتيدين-"- يل) فين و كسي] أسيتيل) غلايسيل) ‎[al‏ حمض البيوتانويك تمت إذابة 18 - ل[ ‎RY RY)‏ -( - فلورو فينيل)-٠-‏ }| 7-(4 - فلورو فينيل)- ‎١‏ ؟- أوكسو إيثيل) ثيو) - - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسين ‎(pf +, 0 TO)‏ 65 مليمول) في 034 ( 7 مل) عند ‎3١‏ #س. وتمت إضافة ‎TN‏ ميئيل مورفولين ‎cob 0 YT)‏ 7655 مليمول) و1811 07170 غي ‎AE‏ ,+ مليمول). وبعد ساعة تمت إضافة ‎SRY)‏ أمينو-( بينتيل حلقي) حمض الأسيتيك ( 22014 غي ‎AY‏ ,+ مليمول) وتم تحريك المزيج لمدة ساعة واحدة وأضيف الماء ‎١1‏ مل). وبعد ‎٠١‏ ‎٠‏ دقائق» تمت إضافة ‎MeOH‏ (7 مل) وبتاقة11 ‎(of +, YY)‏ 99/1 مليمول). وبعد 0 دقائق» تم الوصول إلى التحوّل الكامل إلى الكحول المرافق. ‎ST‏ التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من محلول 03,086 لظم (» مل). ومن ثم نمت تنقية الزيج ب ‎HPLC‏ تحضيري ( سائل الفصل الاستشرابي ‎-٠‏ 7090 من 08:07 في ‎١‏ مولار من محلول ‎(ad) NELOAC‏ أعطى ‎id‏ الأجزاء النقية في حالة التجحمد المركب المعنون

‎١17 -‏ - ‎(of 0 VA)‏ 7047) كمادة صلبة علعة اللون. ‎TV, Mz‏ همحل. ‎CHNMR‏ ‏[(00:(:50) 00 ميغا مرترز]: 7 ثاراح ترا ‎—Y, +4 (HA am)‏ حخالرت ‎am)‏ ‎(HY «d) ¥,YA (HY am) Y,40 =Y,AY ((H)‏ 1 ,£— نل ‎am)‏ لكو ‎7١‏ - ‎(HY un) ٠‏ دم (ى ‎(HY‏ متب - قا بس ‎(HY‏ فح حي ‎tam)‏ ‎(HY ٠‏ لاخ ارلا ‎((HVY am)‏ مكرلاح نه ‎am)‏ للقي ابم تق ‎(HY‏ ‏مثال 71: ‎(-١-87 RY) -4 [( ٠‏ -فلورو فينيل) -7-([3- (4- فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو ) -4 - أوكسو أزيتيدين- 7- يل) فينوركسي] أسيتيل) غلايسيل- 1 ميثيل-0- أيزو فالين ‎٠‏ تمت ‎mH RY RY) Na‏ فلورو ‎[Foro‏ 7-( - فلورو فينيل)- "- أوكسو إيثيل) ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوركسي] أسيتيل) غلايسين ‎To)‏ 0 08( 65 مليمول) في ‎DMF‏ ( 7 مل) عند ‎7١‏ آس. وتمت إضافة ‎Jie SN‏ مورفولين ‎(of 0 YT)‏ 754 مليمول) و1811 ‎١84 (eB, YY)‏ مليمول). وبعد ساعة تمت إضافة #- ميثيل- 0-أيزر فالين ( 017 ‎(of‏ 47 مليمول) وتم ‎yo‏ تحريك المزيج لمدة ساعتين وأضيف للماء ‎V)‏ مل). وبعد ‎٠١‏ دقائق» تمت إضافة ‎Y) MeOH‏ ‎(Jo‏ وى188311 ‎AVY (of +, TV)‏ ,+ مليمول). وبعد © دقائق» تم الوصول إلى ‎Sol‏ ‏الكامل إلى الكحول المرافق وتمت إضافة )+ مولار من محلول 53,086 ‎pl‏ )¥ مل). ومن ثم تمت تنقية المزيج ب ‎HPLC‏ تحضيري ( سائل الفصل الاستشرابي = ‎Yoon‏ من ايت ‎,١‏ ؛ مولار من محلول 0,088 ‎(Bi‏ أعطى تحفيف الأجزاء النقية في حالة ‎٠‏ التجمد المركب المعنون ‎(JOLY (ob +, Yo)‏ كمادة صلبة ‎ace‏ اللون. ‎Tot, Mz‏ هد). ‎'H NMR‏ [روقيوصة» 00 ‎[aa Lis‏ ? خلات رف ‎ed) +, AY (HY‏ ‎),Y4 (HY‏ ف ‎(HY‏ راح ااا بس ‎(HY‏ كخرا- كرا ‎(HY am)‏ لا بف ‎(HY am) &,YA - 570 ((HY‏ نم وى ‎&,Vo =, ((HY‏ بس ‎«(HY‏

‎١7 -‏ - برف حدر ‎V,TY —1,4Y ((H) am)‏ بس ‎V,AY ((HVY‏ ف لك ‎AYE‏ 0 ‎L(H\‏ ‏مثال ‎VY‏ ‏ب ([ 4- ‎RY)‏ 1-87( -فلورو فينيل) ‎us -4( =X] Foro‏ فينيل)-؟- ‎٠‏ هيدر وكسي إيثيل] ثيو )-4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينو كسي] أسيتيل) غلايسيل-5- (ثيث- بيوتيل)-- سيستين تمت ‎RY) 6 Nal‏ 87)-1-(4 - فلورو ‎STU‏ )| 7-(4 - فلورو فينيل)- "- أوكسو إيثيل) ثيو ) -؟ - أ وكسو أزيتيدين- 7- يل) فين و كسي] أسيتيل) غلايسين ‎Yo)‏ ‎TY (oie‏ 0 ,+ مليمول) و 27- ميثيل مورفولين ‎Yo)‏ ميكرو لتر 18 مليمول) في ‎DMF‏ ‎٠ |‏ (” مل). وتمت إضافة ‎(oie ١ 6,1) TBTU‏ 47 + مليمول) ‎ay‏ المزيج عند ‎SLY‏ ‏لمدة 45 دقيقة. ومن ثم تمت إضافة هيدر وكلوريد 5-( ثيث- بيوتيل)-1- سيستين ‎U,V)‏ ‏ملغم» 45 0,0 مليمول) وتم تحريك المزيج لمدة ساعة واحدة. وتم ‎IST‏ من تكون كيتون اللركب المعنون 14/2: ‎.700,٠‏ كما تمت إضافة ميثانول (؟ مل) و بوروهيدريد الصوديوم ‎TA (2 VET)‏ مليمول) وحرَّك الزيج لمدة ‎To‏ دقيقة. ثم أضيف محلول أسيتات ‎١٠‏ الأمونيوم ‎OY) od‏ ؟ مل) وتم تركيز المزيج. ‎it‏ الراسب ب ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎C8‏ تم استعمال تدرج من ‎-7١‏ 7045 من 01:07 في ‎١,١‏ مولار من مغلول ‎Ld NH,OAc‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعدها أزيل 7 من الأجزاء المجموعة تحت ضغط منحفض. أما باقي المحلول ‎JW‏ فقد تم تحميضه إلى ‎١ PH‏ بواسطة ‎V) HCl‏ مولار) واستخلص بواسطة ‎EDOM‏ تركيز الطور العضوي تحت ضغط منخفض وأذيب الراسب في ‎MeCN ٠‏ وماء. وبعد التجفيف في حالة التجمد؛ تم الحصول على المركب ‎Opal‏ كمادة ‎ide‏ ‏بيضاء اللون )11,0 ملغي 20156). ‎(DMSO-dg) 'H NMR‏ 400 ميغا هيرتز): ‎٠7١‏ (ى ‎Y,VA —Y,V\ (HA‏ نس ‎Y,A+ —Y,VE& (HY am) Y,AT =Y,AY «(H\‏ بس 17 اراح 71 ‎(HY am)‏ ات نف فت ‎١‏ لف فبك لم ‎(HY cs)‏ ‎—¢,Y‏ قال ‎FV (HY am)‏ ,© (ف قفبي1) 0,00 جف فم) لكا بك كه

‎١14 -‏ - ملاح ‎١ ((HE an) V,\V‏ ارلا ‎(HY am) V,Yo‏ رلا كلا رس ‎(HE‏ ‏قراح ‎A,‏ جف ‎A YT (HD‏ و ‎(HY‏ سس لا ‎CHAM) ٠١7١ (HM)‏ مثال ‎YA‏ ‎bm -RY RY) - 4 [( N‏ فينيل) -3-[[7- (4- فلورو فينيل)-؟- هيدروكسي إيثيل| 58 -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوركسي] ‎{Jil‏ غلايسيل- ‎oN‏ ؟- ثان ميثيل ألانين إلى مزيج من ‎RY) 4[ FN‏ 8-١-(؟‏ - فلورو فينيل)-7*- ([ -( فلورو فينيل)- "- أوكسو إيثيل) ثيو)- 4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسين ‎(of ١ 70(‏ 77 مليمول) و 1404 ‎VY)‏ ,+ مل ‎١‏ ) في ‎Y)DMF‏ مل) عند ‎٠‏ 70 اس تمت إضافة ‎VA) TBTU‏ 0 غم» 07 0 مليمول). وتم تحريك مزيج التفاعل لمدة ‎٠‏ دقيقة بعدما تمت إضافة 7-( ميثيل أمينو) حمض الأيزو بيوتيريك ‎eet torr)‏ 4 مليمول). تم تحريك المزيج عند 70 تس لمدة 38 ساعة قبل أن 500 التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١ ( sl‏ مل). ثم تم تخقيف المزيج ب ‎(J) MeOH‏ و ب( ‎٠,١‏ غم ‎EAT‏ ,+ مليمول). وبعد ‎٠١‏ دقائق بُرَّد التفاعل بصورة سريعة لعن ‎١‏ طريق إضافة ١,؛‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎vy (ll‏ مل) وأزيلت غالبية ‎Jad‏ ‏تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المحلول الباقي ب ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرج من 966842-78 من ‎CHCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎adi‏ وأعطى ‎Cais‏ ‏الأجزاء النقية في حالة التحمد المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون ‎(et yr VT)‏ ‎0٠‏ إنتاجية) . ‎٠ :‏ الكتلة الدقيقة: ‎TOV AM) 157,71١‏

و١‏ - ‎va Jl.‏ (87)-3-( - سيانو فينيلم-؟- ‎RY) - 4 [HF‏ 1-087-(؛ -فلورو فينيل) ‎“Y=‏ ‏)11 (- فلورو فينيل)-7-([( -فلورو فينيل)-؟- هيد روكسي ‎tm [td‏ أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) أمينو) أسيتيل] ‎{sal‏ حمض البروبانويك ‎٠‏ تمت إذابة (3-687-(4 - سيانو فينيلي-؟- ([(([ 4 - ‎®Y))‏ 4-1-0887 -فلورو فينيل) ‎—Y] Fre‏ (4 - فلورو فينيل)-7- أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فين و كسي] أسيتيل) أمينو) أسيتيل] ‎{pel‏ حمض البروبائريك رح في ‎LAE‏ ‏مليمول) في ميثانول )1,0 مل). أضيف ‎Yo) NaBH‏ + 0,0 غم 47 ‎١.0‏ مليمول) وعندمل اكتمل التفاعل ‎Us‏ ل ‎LC-MS‏ أضيفت بضع قطرات من حمض الأسيتيك. أزيل اليب ‎٠‏ تحت ضغط منخفض وثقي الراسب ب ‎HPLC‏ تحضيري على عمود كروماسيل ‎C8‏ ‏باستخدام تدرج تدريجي من 90773.56 3047 ومن ثم م.9606 من 1407 في ‎١‏ ‏مولار من حلول أسيتات الأمونيوم ‎dl‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد ‎aid‏ الأجزاء النقية في حالة ‎chan)‏ تم الحصول على 0,005 غم ‎(OAT)‏ من المنتج المرغوب. ‎Lie ٠.٠ ((CD;,COOD)| NMR‏ مرتا: أنقراح ‎ST, YT (HY am) YOY‏ عب مد ‎«(H) an)‏ اح (وقف ‎(HY‏ برك اد ‎£,0V «(HY cm)‏ ىف ‎(HY‏ محر ‎١‏ ‎(HY cbrt‏ نار عم ‎an)‏ لك بحر ‎£,4F‏ رس ‎=T,4% «(HY‏ ميلا ‎am)‏ ‎(HY‏ كارا رلا ‎TY (HY am)‏ ,= الخلا ‎oH am)‏ بحرلا لف ‎CHY‏ ‏مثال ‎tA‏ ‏ب [[ 4- ‎(-١-087 RY)‏ -فلورو فينيل) ‎pea X or‏ وكسي- ؟- )8 = بينتيل ‎[al (Js » |‏ ثيو) ‎m=‏ أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فيتوركسي] أسيتيل) غلايسيل-؟ - هيكسيل حلقي-0- ألانين

‎١111 -‏ - إلى محلول من ‎RY RYDE] FN‏ )8 - فلورو فينيل)-4 - ‎[١ ve Sa‏ - أ وكسو-7- (4 = بينتيل فينيل) إيثيل) ثيو) أزيتيدين-7- يل) فين ‎[eS‏ حمض الأسيتيك ‎7١(‏ د غي 77 مليمول) و ‎١ VY) NMM‏ مل ‎٠١‏ مليمسول) في ‎Y) DMF‏ مل عند ‎To‏ لم تمت إضافة ‎(oF +, VA) TBTU‏ 064 مليمول). وبعد مرور ‎٠١‏ ‎٠‏ دقيقة تمت إضافة غلايسيل -؟- ميكسل حلقي-0- الانين رقف غي ‎٠74‏ ‏مليمول) وتم تحريك المزيج عند ‎YY‏ لمدة ‎YY‏ ساعة. بُرَّد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة الماء ( ‎١‏ مل) قبل أن يتم ‎ii‏ ب ‎MeOH‏ (7 مل). ‎Uy‏ هذا المحلول أضيف ب ‎Y‏ ,+ غي 1,04 مليمول) وحْرّك المزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق. 570 هذا التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎dl‏ مل) ‎٠‏ وأزيلت غالبية الميثاتول تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المحلول الباقي ب ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرج من ‎-7٠8‏ 970160 من ‎CHON‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎dl‏ وأعطى تحفيف الأجزاء النقية في حالة التجمد المنتج المرغوب كمادة صلبة بيضاء ‎PSE DEL‏ 7077 إنتاجية) . ‎(CD;0D)] NMR‏ 0 ميغا ‎—+,AY :2 [as‏ را ‎(HO cm)‏ براح مرا ‎em)‏ ‏م ‎—\,Vo (HA‏ عخرا ‎an)‏ له لفاح ناا ‎«(HY cm)‏ تضاح رس ‎(HY‏ ‏نحك,؟- كب ‎(HY mn)‏ للح حل ‎(HY am)‏ أ مب“ ب ‎wm)‏ 017 /ر)- ‎(HY an) £,AY‏ مكرك بارلا ‎=V, VA «(HY am)‏ ملا ‎(HT am)‏ مثال ‎AY‏ ‎sm) RY RY] -4 ]} oN‏ فينيل) -13-(1 ؟-هيدر و كسي- 7- [4 - ( ميثيل ‎ve |‏ ثيو) فينيل] إيثيل) ثيو)- 4 - أ وكسو أزيتيدين-7- يل] فين وكسي) أسيتيل) غلايسيل-؟ - ‎-D‏ ألانين

‎١١9 -‏ - إلى محلول ‎mV RY RY] Er‏ فلورو فينيل) -7- (([ 7-هيدروكسي-؟- [© - (ميثيل ثيو) فينيل] ‎{Ud‏ ثيو)- 4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينوركسي) ‎oa‏ ‏الأسيتيك ‎١74 (pf ١١ Yo)‏ مليمول) و ‎YO) NMM‏ 0 مل 771 مليمول) في ‎T') DMF‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎Y0) TBTU‏ + ,+ غى يلا ‎٠‏ مليمول). وتم تحريك مزيج التفاعل لمدة 0 دقيقة بعدما تمت إضافة غلايسيل -؟7- هيكسل حلقي-0- ألانين ‎٠0(‏ 0 غم 44 00 مليمول) وتم تحريك المزيج لمدة ‎YY‏ ساعة قبل أن يرد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة الماء ( ‎١‏ مل). وتم تخفيف المزيج ب ‎١( MeOH‏ مل) وبعد ذلك أضيف ‎NaBH,‏ غم» ‎ETT‏ مليمول). وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق بُرّد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎kd‏ — 7 ‎٠‏ مل) وأزيلت غالبية الميثانول تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المحلول الباقي ب ‎HPLC‏ ‏تحضيري باستخدام تدرج من ‎=X‏ 20650 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Ld‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وأعطى تحفيف الأجزاء النقية في حالة التجمد المنتج المرغوب كمادة صلبة بيضاء اللون )4 00 غم» 9077 إنتاجية) . ‎(DMSO) 111 NMR .) ١ VYY,\ im/z—ES‏ 0 ميغا ‎(ipa‏ ?1 فلات - 1,40 م ‎((HY am)‏ ماح ارا ‎an)‏ كلا راح ‎am) Y, EV =Y, EY (HY am) V,VY‏ ‎V0 (HY tm) Y,4Y —Y,A0 (HY‏ ,¢— تا ‎(HY am)‏ 11 - تا ‎(HY em)‏ 7 (ى ‎(HY‏ متاح ‎((HY un) &,YE‏ المح ‎(HY tm) 0,+V‏ حم ‎bs)‏ ‎=1,4Y ((H) |‏ لا بس ‎((HY‏ الاح حار بس ‎(HA‏ مرا لكلا بس ‎((HY‏ ‏تلاح ‎(HY an) A,Y8 =A, YY (HY an) A,‏ ‎TAY Jey.‏ ‎RY) -4 |) -N‏ 1-87-(؛ -فلورو فينيل) -7-(1 7-هيدر وكسي-7- ]8 - ( ميثيل ثير) فينيل] إيثيل) ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين- 7- يل] فينوركسي) أسيتيل) غلايسيل- 0 = فالين

‎١/8 -‏ - تم تحريك محلول من (4-[(87 4-1-0873 - فلورو فينيل) -3- )} ١-هيدروكسي-‏ »- [4 - (ميثيل ثبو فينيل] ‎{Jd‏ ثيو)- 4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل] فينوكسي) حمض الأسيتيك (015,؛ غم ‎YS‏ + مليمول) وهيدر وكلويد ثيث- بيوتيل غلايسيل-0 - فالينات (4 00 غمء ‎TE‏ مليمول) ‎NG‏ ميثيل مورفولين ( 017 مل ‎CVA‏ ‏© مليمول) في ‎YY) DCM‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة ولمدة ‎٠١‏ دقائق. وبعد ذلك تمت إضافة ‎(of +, 0) £) TBTU‏ 44 0+ مليمول). وبعد ‎١١‏ ساعة كان ‎Jd‏ إلى المركب الوسطي ‎YY 4,7 tmz)‏ 1+34) قد اكتمل. وتم تخفيف المحلول بواسطة ‎TFA‏ (7 مل) وسُمح له بأن ‎8d‏ لمدة ساعتين. تم تركيز الحمض الناتج (/د: ‎OHM VIA‏ وأذيب الراسب في ‎MeOH‏ (” مل). وإلى هذا المحلول أضيف ‎A+) NaBH,‏ ملغم» ‎7,١١‏ مليمول) تدريجيا حئ ‎٠‏ يكتمل تفاعل اختزال الكيتون (0.00/45. ‎ST‏ التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎٠,١‏ ‏مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎dl‏ © مل) قبل أن تُزال غالبية الميثانول تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المحلول الباقي ب ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرج من ‎7086-7١‏ من 7 في ‎١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم المْنظُم كسائل الفصل الاستشراي. وأعطى تحفيف الأجزاء النقية في حالة التحمد المنتج المرغوب كمادة صلبة بيضاء اللون م ‎VE)‏ غي ‎0٠‏ إنتاجية) . ‎(CD30D) 1H NMR .(\=M) 114, m/z—ES‏ 0 ميغا مرت :حل حجحكى بس ‎am) 77 -7٠١ (HT‏ لل ‎=Y,‏ ارا ‎(HY an)‏ كلاج ‎am)‏ ‎4Y (HY‏ ,= حكن ‎(HY em)‏ نا بف ‎«(HY‏ ام ىف ‎(HY‏ حم فى ‎(HY‏ ‎—&,VY‏ كر ‎(HY am)‏ محر ابلا ‎(HE an)‏ ارلا غلبا بس ‎(HY‏ ‎x.‏ ارلا ارلا ‎(HT am)‏ مثال ‎TAY‏ ‏و ل 4- ‎-@®Y RY]‏ )6 -فلورو فينيل) - 1-7 ؟-هيدر و كسي-7- [4 - ( ميثيل ثيو) فينيل] ‎=a {Ud‏ أوكسو أزيتيدين-؟- يل] فينوركسي) أسيتيل) ‎Yodel‏ = ‎=D‏ فالين

‎١189 -‏ - إلى محلول من 4 ‎-RY RY]‏ )6 - فلورو فينيل) -7- ‎eS YJ)‏ == [© - (ميثيل ثيو) فينيل] إيثيل) ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل| فين وركسي) حمحض الأسيتيك (70 ‎١‏ غم 0.0749 مليمول) و 10/024 ‎YO)‏ مل ‎VAY‏ مليمول) في ‎YT) DMF‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎YO) TBTU‏ ,0 غي ‎VW‏ ‏ه مليمول). وتم تحريك مزيج التفاعل لمدة 0 دقيقة وبعد ذلك تمت إضافة غلايسسيل -؟- ميثيل-0- فالين (0/8 ‎١,0‏ غم 47 ‎١.0‏ مليمول). وتم تحريك المزيج لمدة ‎VA‏ ساعة قبل أن يرد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة الماء ( ‎١‏ مل). وتم تخفيف المزيج ب ‎١( MeOH‏ مل) وبعد ذلك أضيف ‎NaBH,‏ )+ £ ,+ غي 4 مليمول). وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق برد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎di‏ 9 ‎٠‏ مل) وأزيلت غالبية الميثانول تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المحلول الباقي — ‎HPLC‏ ‏تحضيري باستخدام تدرج من ‎-7٠8‏ 27010 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎al‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وأعطى تحفيف الأجزاء النقية في حالة التجمد المنتج المرغوب كمادة صلبة بيضاء اللون (05 0 غم» 7077 إنتاجية) . ‎٠0١ (DMSO) 1H NMR .)١-ل 187.0 :m/z—ES‏ ميغا مرق ‎=v, AA‏ كحى مد ‎(HY am)‏ 4 راح را ‎((HY an)‏ مخراح ححا ‎am)‏ ككفي نا لان ‎am)‏ ‎(HY‏ }+ - ا ‎(HY am)‏ انتب“ فك بس ‎(HY‏ مم ىف ‎(HY‏ 131 - ذلا ‎((H) cm)‏ نرم اده ‎(HY an)‏ لاخبة- + ‎am) V,‏ 17 لرلا- ح رلا ‎(HA cm)‏ حارلا اقلا ‎a)‏ 1 بلألا مغرلا بس ‎(HY‏ ار ابا ‎a)‏ ‎(HD)‏ ‎x.‏ مثال ‎AE‏ ‏ب ([ 4- ‎mm -@®Y RY)‏ فينيل) -73[0-3- )8 — فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو)- - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينو كسي] أسيتيل) غلايسيل- 8 — ميثيل-1- ليوسين

تمت إذابة 1-18[ -(رجعن 8م-1-( - فلورو فينيل)-7- }| 7-( - فلورو فينيل)- »- أوكسو إيثيل) { -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسين ‎Vo)‏ ‎ile‏ 077 مليمول) في ‎DMF‏ ( 1,5 مل). وتمت إضافة 17- ميثهيل مورفولين ‎WT)‏ ‏ميكرو 03 ‎١١8‏ ميكرو مول) و2871 )10 ملغي؛ 49 0+ مليمول) ‎gy‏ لمدة م ساعة واحدة. ومن ثم تمت إضافة 9- ثيث- بيوتيل- 7-ألانين ( ‎١١‏ ملغي ‎٠,١76‏ ‏مليمول) وتم تحريك المزيج لمدة ؟ ساعات. وأضيف الماء ,+ مل) وَحُرَّك الزيج لمدة ‎Vo‏ ‏دقيقة. تمت إضافة ‎MeOH‏ (7 مل) ويآ11851 ‎V0)‏ ملغم). وبعد ‎Vo‏ دقيقة تمت إضافة ‎٠ Ji ) NH4OAc‏ ملغم). وتم إجراء التنقية باستعمال ‎HPLC‏ تحضيري على عمود 068. واستخدم تدرج من ‎-7٠8‏ + 709 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول ‎NH, OAc‏ كالطور ‎٠‏ المتحرك. أعطى التجفيف في حالة التجمد 19,8 ملغم ‎V0)‏ 76) من ‎CSU‏ المعنون. 14/2: ‎171A‏ صشحل). ‎DMSO) NMR‏ 0 بيغا ‎Y,AY =V,VY ((H) ct) A, YE (Gp‏ رس اك ‎—V, TY‏ نكرلا لى ‎(HY am) V,YY =V, YY (HE‏ انلاح حارلا بس ‎(HE‏ ‏1,44 جف ‎(HY‏ تبه ‎(HY dd)‏ يلار خلا ‎(HY tm)‏ آم بي ‎(HY‏ ‎«dd) 7‏ لك 4 ,£— اال ‎(HY am)‏ متا الا ‎—Y,At (HY an)‏ م نا ‎(HY am)‏ مرا ‎(HY dd)‏ كرا ‎AT (HY dd)‏ ,+ لف ‎(HY‏ ‎‘Ao Ja‏ ‎8-H) RY RY) -4 [( N‏ فينيل) -7[1-73- - فلورو فينيل)-؟- هيدر و كسي إيثيل] ثيو ) -4 - أوكسو أزيتيدين- 7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل-3؟ -بينتيل حلقي-0- ألانين » إلى محلول ‎RY) [Ne‏ 4-1-8 - فلورو ‎Y=‏ }| ؟- (4- فلورو فينيل)-7- أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوركسي] أسيتيل) غلايسين (5 0 غم» 7 مليمول) ‎NG‏ ميثيل مورفولين ‎TY)‏ غي ‎STV‏ ‏مليمول) في ‎Y) DMF‏ مل)؛ تحت جو من النيتروجين؛ تمت إضافة ‎TR) TBTU‏ 0 غسي 7 مليمول). وبعد مرور ساعة ونصف تمت إضافة ؟- بينتيل حلقي-0- ألانين

‎١١ -‏ - ‎YY)‏ 0 غي 179 مليمول). وسمح للمزيج بأن يتحرك لمدة ساعة بحيث تمت إضافة الماء ‎١(‏ مل) بعد ذلك. وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق» تمت إضافة ‎Y) MeOH‏ مل) ‎Yo) NaBH,‏ +,+ غم»؛ 9705,. مليمول). تم الوصول إلى ‎SSE‏ كامل للكحول المرافق بعد مرور 0 دقائق. ‎TH‏ ‏هذا التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة )+ مولار من ‎NELOAG‏ اْنظّم )1 ملم وتم ‎٠‏ فصل المنتج باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري للمزيج ( سائل الفصل الاستشرابي ‎=v‏ 17050 من ‎CH:CN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول ‎(od NH,0Ac‏ وأعطى تحفيف الأجزاء النقية في حالة التجمد المركب المرغوب كمادة صلبة ‎aie‏ اللون ‎ALY mlz . 2645 (tv, TY)‏ ‎NMR .(\—M)‏ ترا ‎[aa Lh ٠ «(CD3):50)]‏ ؟: 4 ,= بارا بس 37 اراح اخرا ‎(HY an) Y,4¢ —Y,Af (HY am)‏ الا جف ‎(HY‏ )0,£— ‎٠‏ ارا ‎am)‏ لك ‎—£,Yo‏ خاب بس ‎(HY‏ لف ‎—¢,Y4 (HY cs)‏ فلار ‎am)‏ ‎—1,4Y (HY am) 0,01 =o, YF ((H)‏ ارلا ‎am)‏ 7ل تناح ‎a) Ayr‏ ‎(HY) A, YY (HD‏ مثال ‎AT‏ ‎RYY) -4 |} N‏ 1-087-( -فلورو فينيل) -3-([؟-هيدر و كسسي- ؟-( - ‎٠‏ ميشوكسي بينتيل) ‎[dd‏ -4 - أوكسو أزيتيدين-؟- ‎(J‏ فينوركسي] أسيتيل) غلايسيل-؟ -ميثيل-0- فالين إلى حلول من [4 -((جع. 1-87( - فلورو ‎oS str -4( -7 [( T(J‏ فينيل)-7- أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوركسي] حمض الأسيتيك (4 ‎١,٠‏ غمء ‎AY‏ + مليمول) ‎NG‏ ميثيل مورفولين ‎TY)‏ في أ ‎Ye‏ مليمول) في ‎(Jr V) DMF‏ تحت جو من النيتروجين؛ تمت إضافة ‎(pmb + TE) TBTU‏ ٍ 0 ,؛ مليمول). وبعد مرور ساعة ونصف تمت إضافة ملح غلايسيل ‎“Dts Vm‏ فالين ثالث فلورو أسيتات ‎NYY (TY)‏ مليمول). وسمح للمزيج بأن يتحرك لمدة ساعة بحيث تمت إضافة الماء ‎١(‏ مل) بعد ذلك. وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق» تمت إضافة ‎MeOH‏ ‏(» مل) ‎FY) NaBH.‏ ,+ غم 8017 » مليمول). تم الوصول إلى تحوّل كامل للكحول

‎١77 -‏ - المرافق بعد مرور © دقائق. ‎ST‏ التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من ‎(Jo TV) od NH OAC‏ وتم فصل المنتج باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري للمزيج ( سائل الفصل الاستشرابي = 9650 من ‎OHIO‏ في ١ر١‏ مولار من ‎sy (hl) 101,088 Je‏ تحفيف الأجزاء النقية في حالة التتحمد المركب المرغوب كمادة صلبة عليعة اللون ‎TY)‏ ‏م غى ‎tmz. (Joo‏ لارتتة ل ‎HNMR .)١‏ [(0:(:50©)» 400 ميغا هورتر] ?2 حم ى ‎(HY‏ لاح “حا ‎(HY an)‏ خقت يلا نس ‎(HY‏ ل ‎(ld)‏ ‏لي اخ ‎cm)‏ لك 77 ‎£,Y0‏ رس ‎«(HY‏ اما ى ‎(HY‏ )6,71 - ‎(HY an) §,7A‏ ننم ره بس ‎=A (HY‏ تا ‎“VLAN 0117 am)‏ تخا بس ‎A, Yo (HY‏ تك ‎(HY‏ ‎٠‏ مثال ‎TAY‏ ‎RY) -4 ]} -N‏ 87 -1-3[ 7 - إش ركسي فينيل)-١-‏ هيدر و كمي إشيل] ثيو)-١-‏ (4 -فلورو فينيل) -4 - أوكسو أزيتيدين-7؟- يل) فيتركسي] أسيتيل) ‎Y= fed‏ — ميثيل-(- فالين إلى محلول ‎orm 8 RYE] FN‏ - )8 = إيشوكسي ‎eS Xf‏ ‎٠‏ إيثيل] 5{ ‎-١-‏ (4 - فلورو فينيل)-4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينوركسي] حمض الأسيتيك (4 0 غم» ‎VA‏ + مليمول) ‎Ng‏ ميثيل مورفولين ‎TY)‏ في ‎CYNE‏ ‏مليمول) في ‎DMF‏ (3 مل)؛ تحت جو من النيتروجين؛ تمت إضافة ‎(pF +, TT) TBTU‏ 7 ؛ مليمول). وبعد مرور 45 دقيقة؛ تمت إضافة ملح غلايسيل- ‎=F‏ ميثيل-0- فللين الث فلورو أسيتات (71 0,0 غم ‎١.٠١7‏ مليمول). وسمح للمزيج بأن يتحرك لمدة ‎Vo‏ ‎٠‏ دقيقة بحيث تمت إضافة الماء ‎(Jo ١(‏ بعد ذلك. وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق؛ تمت إضافة ‎MeOH‏ ‎Y)‏ مل) 3 ‎Yo) NaBH‏ ,+ غم ‎VAS‏ ,+ مليمول). تم الوصول إلى تحّل كامل للكحول لمرافق بعد مرور 0 دقائق. ‎ST‏ هذا التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من ‎(Jo 1) (2 03,06‏ وتم فصل المنتج باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري للمزيج ( سائل الفصل الاستشرابي ‎-٠‏ +200 من ‎CHiCN‏ في ),+ مولار من محلول ‎(oad NH(OAc‏ وأعطلى

‎Cid‏ الأجزاء النقية في حالة التجمد المركب المرغوب كمادة صلبة عليمة اللون ‎YY)‏ ‏في 0 ‎(Yoo‏ . ولس ‎((CD:)S0)] HNMR .(V-M) TA+,A‏ 00 ميغا هورتر] *: خض فى ‎YT (HA‏ ,)= را ‎an)‏ 1 لخر ككرا ‎am)‏ كه كم بق ‎—-Y,4Y (HY‏ 44,¥ بس ‎an) &,+ A —&, 0 (HY‏ ل 77 - مت ‎31١ am)‏ ‎٠‏ )0,£ فى ‎(HY‏ برك لات ‎am)‏ لك رمح 0,0 ‎VFN =, V4 (HY am)‏ بس ‎(HY ct) A,Yo (HY‏ مثال ‎TAA‏ ‎pm) RYT RY) -4 |} 8‏ فينيل) -7-([7-- فلورو فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل-5 ‎477-0٠‏ - ميثوكسي بيزيل)-0- سيستين '( إلى خلول مُحرّك من ‎RY) EN‏ 1-87-(؛ - فلورو ‎J} mr (id‏ = )1 فلورو فينيل)-7- أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فين وكسي] ‎{dated‏ ‏غلايسين ‎YT)‏ ملغم» ‎TA‏ ,+ مليمول) في ‎Y) DMF‏ مل) تمت إضافة 7< مهيل مورفولين ‎Yo)‏ ميكرو لتر ‎VA‏ ,+ مليمول) ‎TBTUS‏ )12,0 ملي 47 0 مليمول) ‎Fry ve‏ اللزيج عند درجة حرارة 78 ‎pf‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة. كما تمت إضافة 49-8 - ميثوكسي بيتزيل)-- سيستين ‎OF (ibe VY, A)‏ 0+ مليمول). وسمح للمزيج بأن يتحرك لمدة ساعة عند درجة حرارة ‎3٠‏ تس ولمدة ساعة ونصف عند درجة حرارة المحيط. تم التأكد من ‎5S‏ ‏كيتون اللركب المعنون. 24/2: ‎)١ AM) YUEN)‏ و 117,0 2 ‎.)١‏ وقممت إضافة ‎MeOH Jl‏ (3 مل) وبوروهيدريد الصوديوم ‎V0)‏ ملغم» 40 مليمول) ‎Sy‏ المزيج ‎٠‏ لمدة 20 دقيقة. وتمت إضافة أسيتات الأمونيوم ‎Yo)‏ ملغم) وأزيل اليثانول تحت ضغط منخفض. ثمت تنقية ‎DMF-J le‏ الباقي باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎(C8‏ الأشعة فوق البنفسجية 60 1600/7 نانومتر. تم استخدام تدرج من + ‎=Y‏ 9047 من ‎MeCN‏ في ‎١‏ مولار من محلول ‎NH OAc‏ لظم كسائل الفصل الاستشرابي. وتمت إزالة ‎MeCN‏ من الأجزاء المجموعة تحت ضغط منخفض. وتم تحميض المحلول ‎JU‏ الباقي إلى ‎١ pH‏ بإضافة

- AVE ‎Y) 161150‏ مولار) وتم استخلاصه بواسطة ‎EDOM‏ تركيز الطور العضوي تحت ‎bso‏ ‏منخفض وأذيب الراسب في ‎MeCN‏ وماء. وبعد التجفيف في حالة التجمد تم الحصول على ‎CSN‏ المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون ‎٠١١7/9‏ ملغم» ‎COT‏ ‏0ت ‎DMSO-ds)‏ 00 ميغا ميرتز) 710 بارا ‎am)‏ كت ‎am) Y,4Y —Y,AY‏ ‎(HY bd) ‏كت حت ىق تالالا الم‎ bd) FLT ‏حت“‎ (HY oo

Wd) ©, ‏لل‎ am) £,Y1 ‏لاخر‎ (HY es) £,07 «(HY am) ‏ار‎ 4 (H:,o an) ‏ملاح ملا‎ (HY ‏زف‎ T,4A ¢(HY ‏نف‎ T,AY ((H) <b) ‏انكر‎ 3

Miz «(HY ct) ‏ام‎ «(HY ‏بدا ناليم لف‎ (HE am) VTA VT (HA ‎.)١ ‏هد‎ VEY ٠ ‏: مثال 4م: ‏ب 0[ 4 - ‎sh) -®Y RY)‏ فينيل) -7-([0-7 - فلورو فينيل)-7؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين- 7- يل) فين ركسي] أسيتيل) غلايسيل-0 ‎“Le Jj‏ سيرين ‎=) =Y |} -٠؟-)لينيف ‏فلورو‎ - mV RY RY) JoN ‏إلى محلول مُحرّك من‎ ٠ ‏ثيو) -4- أوكسو أزيتيدين-7- يل فين وكسي] أسيتيل)‎ [td ‏أوكسو‎ Ys ‏فلورو‎ ‏مل) تمت إضافة 7<- ميل‎ Y) DMF ‏مليمول) في‎ 0778 (pale Yo, 1) ‏غلايسين‎ ‏ملغي 47 + ,+ مليمول)‎ VE,A) TBTU ‏مليمول)‎ ١١6 ‏ميكرو لتر»‎ V0) ‏مورفولين‎ ‏#س لمدة ساعة ونصف. كما تمت إضافة 0-بيزيل-آ-‎ 7١ ‏المزيج عند درجة حرارة‎ HTS ‎Yo |‏ سيرين ‎١.0 46 oils AJAY‏ مليمول) ‎Cap‏ المزيج طوال الليل. تم التأكد من تكون كيتون ‎YY) ‏وتمت إضافة الميثانول‎ .)١ =M) VAT, ‏و7‎ )١ HM) VIA, 0 4 Mz ‏المعنون.‎ CST ‏مليمول) ووخُرّك المزيج لمدة ساعة‎ YY ‏ملغم»‎ VT) ‏مل) وبوروهيدريد الصوديوم‎

SUI 0307 ‏ملغم). تمت تنقية محلول-‎ Yo) ‏ونصف. وتمت إضافة أسيتات الأمونيوم‎

‎١١70 -‏ - باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎(C8‏ الأشعة فوق البنفسجية 1600/7460 نلنومتر. تم استخدام تدرج من ‎-7٠0‏ 7046 من ‎MeCN‏ في ‎١‏ مولار من غلول عذفيت11< لظم كسائل الفصل الاستشرابي. جمعت الأجزاء النقية وتمت إزالة ‎MeCN‏ تحت ضغط متنخفض. . وتم تحميض المحلول المائي الباقي إلى ‎١ pH‏ بإضافة 131301 مولار) وتم استخلاصه بواسطة ض ‎٠‏ 004. تم تركيز الأطوار العضوية وأذيب الراسب في 14607 وماء. وبعد التجفيف في حالة التجمدء تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون (7,؟ ملغم» 20/,5) . ‎bes 0 (DMSO-d) H-NMR‏ ميرت ‎Y,4¢ =Y,A0‏ نس ‎0A ((HY‏ ا- كا بس ‎(HY‏ خخ ملا بس ‎(HY‏ اذ ‎«d) £,Y0 (HY «d)‏ ممت لاا ‎ed)‏ ‎«(H»,o0‏ - لل لس ‎(HY «d) 35 (HY‏ دف (ىف ‎Vo =&,TA (HY‏ ,§ ‎(HY am) ٠‏ م ‎(H+ ,0 «d)‏ 0,01 ب ‎(H,0‏ خا ‎(HY od)‏ ف ملاح ‎Vol‏ ‏ربس ‎(HE‏ اراح ارا بس ‎=V,YA (HY‏ خالا بس ‎A, Yo (HA‏ بف ‎(HY‏ ‎A, Yo‏ ت 11). ‎YVAN M/Z‏ ل ‎.)١‏ ‏مثال .4 ‎oN‏ ل[ 4- ‎RY)‏ 87م-٠-(؛‏ -فلورو فينيل) ‎vor‏ )= فلورو فينيل)-؟- ‎٠‏ هيدروكسي ‎[Jd‏ ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينوكسي] ‎{sil‏ غلايسيل-5 47 - ميثيل بيتزيل)-1- سيستين إلى محلول مُحرَّك من ‎RY) FN‏ 1-87- - فلورو ‎9-١ [( Yo‏ - فلورو فينيل)-؟- أوكسو إيثيل] ثيو) ‎t=‏ أ وكسو أزيتيدين-7- يل) فين ‎[oS‏ أسيتيل) غلايسين )14,4 ‎YY (ike‏ ,+ مليمول) في ‎Y) DMF‏ مل) تمت إضافة 17- مينيل ‎vs‏ مورفولين ‎Vo)‏ ميكرو لتر» 14ر١‏ مليمول) و1871 )6,8 ‎V‏ ملغم 46 مليمول) ‎ITS‏ المزيج عند درجة حرارة 70 #س لمدة 45 دقيقة. كما ثمت إضافة 4-8 - ‎oS Fer‏ بيتزيل)-0- سيستين )0+ ‎(eile V‏ 47 ,+ مليمول). ويُحرّك المزيج لمدة ساعة عند درجة حرارة 38 س. تم التأكد من تكن كيترن الركب ‎MIz Opell‏ 7ر8 ل ‎(VFM)‏

‎١77 -‏ - وتمت إضافة الميثانول ‎V)‏ مل) وبوروهيدريد الصوديوم ‎VEY)‏ ملم 74 مليمول) وَخُرّكَ الزيج لمدة 30 دقيقة. وتمت إضافة أسيتات الأمونيوم ‎(ile Yo)‏ وأزيل الميشانول تحت ضغط منخفض. تمت تنقية محلول- 03/7 ‎SUI‏ باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎(CB‏ الأشعة فوق البنفسجية 40 1600/7 نانومتر. تم استخدام تدرج من ‎0-7٠‏ 91080 من ‎MeCN ٠‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول ‎Bd NHAC‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وتمت إزالة 7 من الأجزاء النقية المجموعة تحت ضغط منخفض. وتم تحميض الحلول المائي البلقي إلى ‎١ pH‏ بإضافة 1101 ‎١(‏ مولار) وتم استخلاصه بواسطة ‎DOM‏ تم تركيز الأطوار العضوية تحت ضغط منحفض وأذيب الراسب في ‎MeCN‏ وماء. وبعد التجفيف في حالة التحمد تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون ‎AVY)‏ ملغي» 0 ‎COTY‏ ‎٠‏ صصج ‎(DMSO-d)‏ 60 بغامرتقت ‎¢s) ٠,١‏ ألا بتراحج خلا ‎(HY em)‏ ١/ار١-‏ حااا بس ‎«(HY‏ الاح كرا ‎am)‏ نو غلا بى ‎(HY‏ كما ) ‎«d‏ ‎(HY‏ كك بك فميك)) حر - حل ‎(HY am)‏ كم ف ‎L,YV —8,0V (HY‏ ‎¢d) ©, «(Hv,0 «d) 0.0 Y (HY um)‏ فمي1) ‎=o,‏ 0,1 وف لقا مثا ّ بف ‎(HY‏ ملاح غلا ‎٠١ (HA an)‏ قا بس ‎5,7١ (HY‏ - حأ ‎em)‏ ‏ا ‎=A, YY (HE‏ كارا بس ) متاح ‎M/z (HY bs) VYYV,40‏ نر ل - ‎.)١‏ ‎J‏ )14 ‎B=) -®Y RY) - 4 [( -N‏ فينيل) -7-[[49-7 - فلورو فينيل)-؟١-‏ هيدر وكسي إيثيل] ثيو ) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- ‎x‏ ©- أورنيثين ثمت إذابة 17ل[ -(رجعن 87-١-(؟‏ - فلورو ‎=X J} mre‏ (4- فلورو فينيل)- "- أوكسو ‎[Jd‏ نيو - 4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فين وركسي] أسيتيل) غلايسين ‎=D‏ ‏أورنيثين ‎٠.0 YY)‏ ملغم» 77+ مليمول) في ميثانول ‎V,0)‏ مل) تمت إضافة ‎NaBH,‏

A -

(077 ,+ غم ‎١88‏ ,+ مليمول) وبعد ما يقارب ‎Vo‏ دقيقة كان التفاعل قد اكتمل وفقاً ل ‎LC-MS‏ تمت إضافة بضع قطرات من حمض الأسيتيك. وأزيل ‎Jl‏ تحت ضغط منخفض وثمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود كروماسيل ‎C8‏ ‏باستخدام تدرج من ‎TY‏ من ‎MeCN‏ في ١ر١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎a‏ ‎٠‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد تم الحصول على 0,014 غم

‎(YAO)‏ من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎(Fp bes ١ 00:6000( NMR‏ كتالح مرا ‎am)‏ كوي لخراح ا بس ‎(HE an) ارا١ —Y,4Y ((H)‏ ححا بوقف كل ما لف مك مدر ل ‎١ - 1١7 ))‏ بس الى كدر ‎—&,AY (HY ¢s)‏ ال لس ‎(HY‏ كح ‎٠‏ انف فك لحا لكف مق تتح تلا ‎(HE am)‏ خملا رف اق 16 ر/١-‏

‎(HE am) ‏ارا 1لا‎ (HY an) V,TY :97 ‏مثال‎ : ‏فلورو فينيل)-؟-‎ ==] Fr ‏-فلورو فينيل)‎ (1-087 RY) -4 [} N ‏هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينو كسي] أسيتيل) غلايسيل-‎ ‏مد كل 155 -ثان ميئيل-1- أسيتات لايسين‎

‏تمت إذابة ‎4-١-8 RY) E] FN‏ - فلورو ‎T(J‏ }| ؟- (4- فلورو فينيل)- "- أوكسو ‎[Jd‏ ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين- 7- يل) فيتوكسي] أسيتيل) غلايمسيل ‎GUT N° N°‏ ميثيل-1- لايسينات )0 0 ملغم» 2,007 مليمول) في ميشانول )1,0 مل). ‎of‏ إضافة ‎AVY (oF +, 0) NaBH,‏ ,+ مليمول) وبعد ما يقارب ‎١١‏ دقيقة ‎٠٠ :‏ كان التفاعل قد اكتمل ‎Us‏ ل 10345. وثمت إضافة بضع قطرات من حمض الأسيتيك. وأزيل اللذيب تحت ضغط منخفض وتمت 235 الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري على عمود كروماسيل ‎C8‏ باستخدام تدرج من 2677,5 من ‎MeCN‏ في )+ مولار من ‎Jd‏

- \VA-

أسيتات الأمونيوم ‎Bll‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد تم

الحصول على 4 0,00 غم (7077) من المركب المرغوب كملح أسيتات.

‎«CD;COOD) NMR‏ + +0 ميغا مرت) 77ر- كرا ‎am)‏ 17 ترا ‎V,YA‏ بس

‎COT, ‏لقا‎ am) ‏ته لتك‎ es) YAY ‏لت‎ am) ‏مرا حرا‎ (HY

‏م )5 ‎(HY‏ ب جف ‎(Ho‏ مب رف فقي فت ‎(HY am) ١‏ نح

‎(HY os)‏ ار - على ‎(HY an)‏ 50 بف ‎§,4Y (Ho‏ جف ممتي تخح-

‏لا ‎am)‏ حك فرلا ارلا بس ‎HY‏ ارلا ارلا بس ‎(HE‏

‎AY ‏مثال‎

‎mb ‏فلورو‎ -49-3[(-7- (fb ‏-فلورو‎ (-1-8+ RY) -4 [( N ‏هيدروكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل-0؛‎ ٠

‏- ثانٍ ميثيل-0- فينيل ألانين

‎-( YJ} =f ‏رج 4-1-0867 - فلورو‎ EF N ‏من‎ Sk ‏إلى لول‎

‏فلورو فينيل)-7- أوكسو إيثيل] ‎{Ld‏ -4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فين وكسي] أسيتيل)

‏غلايسين )¥ ‎(pike YO,‏ 49 0.0 مليمول) في ‎(Js Y) DMF‏ تمت إضافة 7< مهيل ‎٠‏ مورفولين ‎To)‏ ميكرو لتر ‎YY‏ 0+ مليمول) ‎VAL) TBTU‏ ملغم» 0.007 مليمول)

‏وَخْرّكَ اللزيج عند درجة حرارة 70 #س لمدة ساعة واحدة. كما تمت إضافة قي ?= ناي

‏ميئيل-0- فينيل ألانين ثالث فلورو أسيتات ‎٠١,5(‏ ملغم» 47 ‎٠‏ ,+ مليمول) ويُحرّك المزيج

‏لمدة ساعة وربع عند درجة حرارة ‎7٠8‏ آس. تم التأكد من تكن كيتون المركب المععون.

‎(VM) VAT, V : 2‏ و 214,05 (4- ‎.)١‏ وتمت إضافة اليثشانول (؟ مل

‎Ye :‏ وبوروهيدريد الصوديوم (7,ر4 ‎١‏ ملغم ‎١,79‏ مليمول) وحرّك للزيج لمدة ‎7١‏ دقيقة. وتممت

‏إضافة الماء )0+ مل). كما تمت إضافة الميثانول (؟ ‎(Jo‏ وبوروهيدريد الصوديوم ‎VAL YY‏

‏ملغم» ‎EA‏ مليمول) ‎Ay‏ المزيج لمدة ‎Yo‏ دقيقة. أسيتات الأمونيوم ‎Yo)‏ ملغم) وأزيل

‏الميثانول تحت ضغط منخفض. تمت تنقية ‎DMF—J gl‏ الباقي باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري. تم

- ١789 - استخدام تدرج من + ‎=Y‏ 2064/8 من ‎MeCN‏ في ‎١١‏ مولار من غلول ‎id NH,0Ac‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وتمت إزالة ‎MeCN‏ وتم تحميض المحلول المائي الباقي إلى ‎١ pH‏ بإضافة ‎V) HCI‏ مولار) وتم استخلاصه بواسطة ‎DOM‏ تركيز الأطوار العضوية تحت ضغط منخفض وأذيب الراسب في ‎MeCN‏ وماء. وبعد التجفيف في حالة التجمد تم

CTY ie 30,5( ‏الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون‎ ٠ am) ‏مب‎ =Y,Yo (HT cm) ‏ارا‎ 7 =), YY (Gs bes 00 (DMSO-ds) H NMR ‎Y,1V —Y,00 (HY‏ بس ‎(HY‏ حلا رهف لقف مار نار ‎am)‏ مرت ‏بر ‎ws)‏ فبك 80,¢— كم (س ‎(HY am) £,YA —£,TA (HY‏ 49,£ ل ‎(Ho ‏ماح غارلا بس‎ ((HY an) 1,4A ‏مرك لخبت‎ cd) ‏ما‎ (Ho ‎Miz (HY ‏0ت‎ A, YY (HY am) V,Yo ‏مكيلا‎ (HY: am) ‏يقرلا‎ -V,Y. ٠ ‎.)١ ‏هد‎ YAY ‏ر‎ ١ AM) ‏ااا‎ A ‏مثال 4 9: : ‎- ‏فلورو فينيل) -7-(8)- [4-7 - فلورو فينيل)- ؟- هيدر وكسي إيثيل ثير]-؛‎ - (-١ ‏نعم - ( 4 -[1<ر - زع - (35- [ ١-(هيدر‏ و كسي)-١-(8)-(كربوكسي) ‎[tl‏ ‎٠‏ كربامويل) بيتزيل) كربامويل ميثوكسي] فينيل) أزيتيدين -7- ون ‏إلى محلول من ‎4-١‏ -فلورو فينيل) -7-(8- [ (4 - فلورو بيتزويل) ميثيل ثيرا-؛ -(08)- ‎Y]-N}=@®)-)) N= ¢}‏ (هيدر و كسي)-١-(8)-(كرب‏ وكسي) إيثيل] كربامويل) ‎(Je‏ كربامويل ميثوكسي] ‎{Jd‏ أزيتيدين -7- ون ‎quale +, Ta)‏ 0.065 مليمول) ‏يي 346013 (7 مل) ثمت إضافة ‎NaBH,‏ )0 0.00 غم ‎V0‏ ,+ مليمول). ‎day‏ ما يقارب ‎(gla ٠١» :‏ تمت إضافة الماء (؟ ‎(Jo‏ وحمض الأسيتيك ( قطرتان) قبل أن تتم إزالة غالبية ‎lll‏ تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري وباستعمال ‏تدرج من ‎-7٠8‏ 90710 من ‎MeCN‏ في ‎١١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎kd‏

.م١‏ - كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد تم الحصول على 74 غم (9645) من المنتج المرغوب كمادة صلبة بيضاء. ‎(Gp Le ٠ (DMSO) NMR‏ انكخرتح نك ‎an)‏ كك دم ضف ‎(HY‏ ‎(HY «dd) ٠‏ فرح ‎١‏ بس 17 ‎1١‏ لوقف كت يلار - برك ‎(am)‏ ‏011 2,0 قد نس ل دارم بف لت محرح- مقرلا ‎am)‏ التق بر ميا ‎am)‏ 17)؛ علس ‎Vo, E‏ ‎Jl‏ 140 ‎4-١‏ - فلورو فينيل) -7-(8)- ‎=X]‏ فلورو فينيل)- 7- هيدر وكسي إيثيل ثييا-؛ - ‎Y]-N}=®)=))~N]-£ }-(®)‏ -(ثيث- بيوتوكسي)-١-(8)-(كربوكسي) ‎[tl‏ ‎٠‏ كربامويل؟ بيتزيل) كربامويل ميث وركسي] فينيل) أزيتيدين -؟- ون إلى محلول من ‎4(-١‏ -فلورو ‎(Je‏ -7-(8)- [ (4 - فلورو بيتزويل) ميثيل ‎=F‏ -(8)- ‎YN} - (2-0-4‏ ~~ بيوتوركسي)-1-(8)-(كربوكسي) إضيل] كربامويل) ‎(Jie‏ كربامويل ميشوكسي] ‎{dd‏ أزيتيدين -7- ون (7 00 ملي ‎٠,67‏ مليمول) يي ‎(J+ T') MeOH‏ ثمت إضافة ‎١٠١8 (of ٠ 4( NaBH,‏ مليمول). وبعد ما يقارب ‎٠١‏ دقائق» تمت إضافة الماء ‎(Jo ١(‏ وحمض الأسيتيك ( قطرتان) قبل أن تتم إزالة غالبية الذيب تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ تحعخيري وباستعمال تدرج من 78 70760 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎dl‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التحمد تم الحصول على الهج اللرغوب 7 ؛ غم (” إنتاجية كمية) كمادة صلبة بيضاء. ‎(DMSO) NMR ¥- |‏ ١ه‏ ينا فرت ابا م ‎(HS‏ بحرا حاب بس اي رك فم رس ‎(HY‏ تر دارا ‎«(HY a)‏ 1,£ (وقف ‎(HY‏ ١لا‏ - ‎«(HY em) &,A‏ - قي ‎am)‏ لل يلاب ‎«d)‏ الكل محرحخح ملا رس ‎(HAY‏ كبا ‎bs)‏ لكل ‎A, YO‏ زف 11)؛ ‎m/z‏ قراحلا

‎YAY -‏ = مثال 141 ‎4-١‏ - فلورو ‎(Jed‏ -7-(ع)- ‎Y]‏ )= فلورو فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل ثيرا-؛ - ‎}-(R)‏ -[:<- 201[ 7-(هيدر و كسي)-١-(8)-(كرب‏ وكسي) إيثيل] كربامويل ميثيل) كربامويل ميث وكسي] فينيل) أزيتيدين ‎=v=‏ ون إلى محلول من ‎4(-١‏ -فلورو ‎(Usd‏ -7-(08- [ (4 - فلورو بيتزويل) ميثيل ثييا- ؛ -(ع)- -[:<- 201[ 7-(هيدر و كسي)-١-(08-(كرب‏ وكسي) إشيل] كربامويل ‎{d=‏ ‏كربامويل ميثوكسي] فينيل) أزيتيدين -7- ون ‎ile + YA)‏ 45 0.0 مليمول) في ‎Y) MeOH‏ مل) تمت إضافة ‎٠١( NaBH,‏ 0 غم ‎YUE‏ ,+ مليمول). وبعد ما يقلرب ‎٠١‏ ‏دقائق» تمت إزالة اللذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب باسستخدام ‎HPLC‏ ‎٠‏ تحضيري وباستعمال تدرج من 0-78 ‎Yor‏ من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎al)‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد تم الحصول على لمنتج اللرغوب ‎0,0٠4‏ غم ‎(P00)‏ كمادة صلبة بيضاء. ‎(CD;COOD) NMR‏ 00 ميغا هيرتز): ‎¢(HY em) ٠١ = ٠,٠١‏ محا ‎(HV «dd)‏ ‎(HY (ABq) ١ ((HY wm) &,V0 —¢,..‏ ١ب‏ - نل ‎(HY am)‏ مم - ‎—=T,40 (HY am) ©, Vo‏ بارا ‎(HT am)‏ فلاح ‎Vy Eo‏ بس ‎SAVY m/z SHY‏ مثال ‎ay‏ ‎47-١‏ - فلورو فينيل) -7-(8- [7-(4 - فلورو فينيل)-7- هيدر وكسي إبثيل ثييا-؛ - يعم - ( 4 ‎YIN} N]-‏ -(فينيل)-١-(8-(كرب‏ وكسي) ‎[J‏ كربامويل ميئيل) كربامويل ميث وكسي] فينيل) أزيتيدين -؟- ون ‎vy‏ تمت إذابة ‎(١‏ -فلورو ‎(Ue‏ -7-(8- [ (4 - فلورو بيتزويل) ميثيل يو ]- ؛ -()- ‎[Jd )يسكوبرك(-)8(-١-)لينيفز-‎ 7 [-<:( -N]-¢ }‏ كربامويل ميئيل) كربامويل ‎[oS se‏ فينيل) أزيتيدين -7- ون ‎V0)‏ ملغم» ‎YY‏ + ,+ مليمول) في ‎(JV) MeOH‏

‎YAY -‏ = تمت إضافة وبوروهيدريد الصوديوم (4 ملغم). وخر المذيب وتمت تنقية الراسب باستخدام - 2 ‎HPLC‏ تحضيري وباستعمال تدرج من ‎970100-٠١‏ من 14607 في ‎١‏ مولار من محلول - أسيتات الأمونيوم المنظم كالطور المتحرك. وأعطى التجفيف في حالة التجمد ‎A‏ غم )001( ,أ من = المرغوب. ‎bee 00 (CD;COOD) NMR ٠‏ مرترز). ١ن‏ - ال بس ‎(HY‏ ثلا- مأ بس ‎(HY‏ 0 - الل ‎(HY an)‏ حت وى ‎¢(HY am) §,47 —¢,AY (HY‏ ‎—1,8V‏ قا ‎(HT an)‏ بلرلاح نكرلا ‎(H-m) TAA, Y m/z 117 am)‏ تحضير المواد البادئة للأمثلة السابقة الطرق ‎٠‏ الطريقة ‎١‏ ‏بح ل [ 4 رجي ‎١-8‏ ل 4 - فلورو فينيل)-3؟-[[ ؟- (4- فلورو فينيل) -؟- أوكسو ‎[Jd‏ ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين - ؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) -0- ألانين تم تذويب | ‎[or sh) RY RY)‏ ؟- (4 - فلورو فينيل) ‎“Y=‏ ‏أوكسو إيثيل] ثيو) - 4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينو كسي] حمض الأسيتيك وثيث- ‎٠‏ بيوتيل ©- ألانينات (73 ملغم ‎١7‏ مليمول) و4 - ميثيل مورفولين ‎3١(‏ ملغي ‎٠,7١‏ ‏مليمول) في ‎V,0) DOM‏ مل) وحرك عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 دقائق. كماتمت ¢ إضافة ‎TBTU‏ ) 3 ملغم» ‎١١‏ و٠‏ مليمول) وتم تحريك مزيج التفاعل ‎ad‏ ساعتين. وأاضيف ‎2a‏ :2 . ‎(Jo +, V) TFA‏ وحرك المحلول لمدة 0 دقيقة. ومن ثم أزيل ‎TFA‏ و 0014 تحت ضغط ‎"a x , J‏ ‎i‏ منخفض واذيب الراسب في ‎DCM‏ وغسل بالماء. وجففت الطبقة العضوية فوق ‎I‏ ‎R 2‏ - . ‎YT.‏ الصوديوم ‎Jil‏ المذيب نحت ضغط منخفض ليعطي بذلك ‎oo‏ ملغم )90 ‎Yo‏ من المنتج المعنون.14/2: 887.0 ‎(VM)‏

‎YAY -‏ - الطريقة ؟ ‎co J}-Y—RY RY))-¢ |‏ #- ثان ميثيل - ؟- ‎Gl =F = Jud‏ أوكسان-؟١-‏ يل) ميثيل] ثيو) -4 - أوكسو- ‎-١‏ فينيل أزيتيدين -7- يل) فينوركسي] حمض الأسيتيك إلى محلول من ‎RYE]‏ 1-3-8[ م #- ثان ميثيل -؟- فينيل- 1 ‎Gl mY‏ ‎٠‏ أوكسان-7- يل) ميثيل] ثيو)- - أوكسو- ‎-١‏ فينيل أزيتيدين -7- يل) فينو كسي] أسيتات ‎٠,07 (08 +, AT)‏ مليمول) في ‎(Jo Yo) MeOH‏ تمت إضافة اللاء ‎Y,0)‏ مسل) ‎Yo) edt‏ ملم تمت إضافة الماء ‎Yoo)‏ مل) وثالث ‎Jel‏ أمين )1,00 مل). وتم تحريك التفاعل لمدة 478 ساعة عند درجة حرارة ‎٠‏ 9 لآس. بحر الذيب وتمت تنقية الراسب باستخدام ‎HPLC‏ التحضيري وباستعمال تدرج من + ‎=Y‏ 9076 من 01:07 في ‎Nas ١١‏ .1 من محلول ‎oad NHLOAc‏ أعطى ‎id‏ الأجزاء النقية في حالة التجمد المركب المعنون كمادة صلبة عدعة اللون. ‎(CD3),S0)] HNMR‏ 00 ميغا ‎[Fas‏ © ممق ‎C(HY‏ ‏مرا )5 ‎(HY‏ “حا ‎od)‏ لقي نت ل بس ‎€,\F «(HE‏ لك لك ار ‎od) £,4Y (HY cs)‏ لل ‎—T,AY‏ اخرلا ‎(HVE am)‏ الطريقة ؟ مد جزل ة- ‎mt -®Y RY)‏ أوكسو-3- |( ؟- أوكسو -7-فينيل إيثيل) ثيو|-١-‏ فينيل أزيتيدين -7- يل) فين وكسي) أسيتيل] غلايسين تمت إضافة إستر غلايسين ثيث- بيوتيل )010 ‎vy‏ غم ‎١١7‏ مليمول) ‎“Ny‏ مينيل مورفولين ( 078 غي ‎YAY‏ مليمول) إلى غلول من | روقش +ع-+-ززاى 0 ثان ميثيل -؟- فينيل-١» ‎U7‏ أ وكسان- ؟- يل) ميثيل] ثيو)-؛ - أوكسو-١-‏ فينيل أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] حمض الأسيتيك (0 0.06 غم 044 مليمول) في ‎CHCl‏ )© مل). وبعد ‎٠١‏ دقائق تمت إضافة ‎TBTU‏ )0,07 غي ‎١77‏ مليمول). وتم تحريك مزيج التفاعل طوال الليل. ومن ثم ثمت تنقية إستر ثيث- بيوتيل الناتج على جل السيليكا وأزيلت المادة الممتزة بالمذييات ‎Ye [Vo EtOAC/ CHCl,‏ تم جمع الأجزاء النقية

‎VAL -‏ - وتركيزها. ‎oF‏ إضافة ‎CHCl‏ )£ مل) ‎١( TRA‏ مل). تم تبخير الملذيب وتمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري وباستخدام تدرّج من ١٠؟‏ % إلى ‎9017٠0‏ من ‎CHsCN‏ في ‎١١‏ مولار من حلول 053,086 ‎Bl)‏ وأعطى التجفيف عند التجمد المركب المعنون كمادة صلبة غير ملونة. لاة: مي ‎)١ —M)‏ از تا ‎CD:CN)‏ ¢ 600 ميغا ‎١٠‏ مرتقت): كذ بف ‎(HY‏ عل بك لقا ‎§,VE‏ ى كك م ‎(HY ¢s)‏ بره بف لك 1,44— كلبلا بس قي ‎٠‏ اراح تكلا ربس كوي ‎=V,4¢‏ تخيلا ‎am)‏ ‎(HY‏ الطريقة 4 ‎EVRY RY) -4 [H-®Y)‏ - فلورو فينيل) ‎J} ov‏ 7-( 4 - فلورو فينيل)- ‎٠‏ ؟- أوكسو ‎[Jd‏ 58{ -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فين وركسي] أسيتيل) أمينو) (فينيل) حمض الأسيتيك تم تذويب [ 74( 87)-1- 4 - فلورو ‎J} (Jed‏ 7-ل( 4 -فلورو ‎SY (dtd‏ أوكسو إيثيل] نيو ) -4 - أوكسو أزيتيدين -؟< يل) فينوكسي] حمض الأسيتيك (0 4 8 877 مليمول) في ‎CHCl‏ )£0 مل) وتمت إضافة أسيتات ثيث- بيوتيل (87- ‎٠‏ أمينو (فينيل) ( 700 غم 597 مليمول) ‎Ny‏ ميثيل مورفولين ‎Yo)‏ غي 7,8 مليمول). وبعد ‎٠١‏ دقائق تمت إضافة ‎TE) TBTU‏ ,+ غم؛ ‎٠.١701‏ مليمول). وتم تحريك مزيج التفاعل طوال الليل. ومن ثم ثمت تنقية إستر ثيث- بيوتيل الناتج على جل ‎Sel‏ ‏(أزيلت المادة ‎ed)‏ 5 بالمذبيات ‎CHCl‏ /ه8:08 ‎(Yo [Vo‏ تم مع الأجزاء النقية وتركيزها. تمت إضافة و13.0© ‎Yo)‏ مل) و17 (3 مل). وبعد ذلك تم تحريك المزيج لمدة ه أيام وأزيل ‎٠‏ المذيب تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري وباستخدام تدرج من 7070 إلى 70750 من ‎CHCN‏ في ‎١.١‏ مولار من محلول ‎dy NH:OAc‏ وأعطى التجفيف عند التجمد المركب المعنون كمادة صلبة غير ملونة. ‎Miz‏ 60ر11 10 - ‎١‏ ‎'H NMR‏ [روىومه) ‎١‏ ميغا ميرتن: 2 70,£ ‎«(HY cd)‏ بخ لف ‎(HY‏ م

‎VAo -‏ - رف ‎(HY‏ عغثة بف ‎(HY‏ خا جف ‎(HY‏ اأاخرحتح ‎V, Er‏ بس ملق ‎=A, Y‏ نبا بس ‎A, YY =A, YT (HY‏ بس ‎.1١‏ ‏الطريقة © ب }| 4- ‎١-87 RY)‏ ل ؟ - فلورو فينيل) ‎J} or‏ 7-( 4 - فلورو فينيل)-؟- ‎٠‏ أوكسو ‎[Jd‏ ثيو) -؛ - أوكسو أزيتيدين-؟- يل فينو كسي] أسيتيل-10- فالين تم تذويب | 4-زرجن ‎mE) RY‏ فلورو ‎J} Tod‏ 7-ل( 4 -فلورو فينيل)-؟- أوكسو ‎[Jad‏ يو ) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] حمض الأسيتيك ‎ony)‏ ‎0.0٠١ pie‏ مليمول) في ‎DEM‏ (3 مل) ونمت إضافة هيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل 0- فالينات ‎YALE)‏ ملغم؛ ‎١.164‏ مليمول) ‎Ny‏ ميثيل مورفولين (0 ,© ميكرو لست ‎TV‏ ‎٠‏ مليمول). وبعد 0 دقائق تمت إضافة ‎TBTU‏ ( 47,7 ملغم» ‎٠64‏ مليمول) وتم تحريك مزيج التفاعل طوال الليل. وتم التأكد من تكو المركب الوسطي إستر ‎=e‏ بيوتيل للمركب المعنون. ‎TTY, MU‏ (534). وأزيل المذيب تحت ضغط منحفض. وتمت إذابة الراسب الأصفر في حمض الفورميك ( 1,8 مل) سحن لدرجة ‎5١‏ تس لمدة ه ساعات. 0 المذيب وتمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من 08. وتم استخدام م تدرج من 7070 ‎J)‏ 708 من ‎١,١ MCN‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم لْنظَْم كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد؛ تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون (0,5؟ ملي ‎"HNMR .)26 ١‏ [0345-40 » 400 ميغا مرت: لاب صف ‎(HT‏ حكثقاح انا ‎am)‏ لك كم طن له 7 لق ‎(Hes) 1 (HY 5s) ١ (HN‏ بم ف ‎(HY‏ تالءة بف ‎LAT (HY‏ ‎Ye‏ زف ‎(HY‏ ,= اللا ‎=V,14 (HY am)‏ رلا ‎(HY am)‏ لا رلا رس ‎OAV, + 3 (HM) OAT, :M/z .(HY cm) A,» £ =V,39 (HV brs) V, 171 (HE |‏ ‎(H-M)‏

‎YA -‏ - الطريقة + ‎١-87 RY) - 4 [( 0‏ ل ؟ - فلورو ‎ym [( Fm (a‏ 4- فلورو ‎(de‏ ‏أوكسو إيثيل] = - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتيل) ‎=D‏ فالين تم تحريك مزيج من 7-ز(4-8-(3-1-08 4 - فلورو فينيل) -3- [(4 - فلورو بيؤويل) ‎٠‏ ميثيل ‎Jest Sym N) - 4[ mtd‏ ميثيل) كربامويل ميثوكسي] فينيل] أزتيدلين-؟- ون (774 ‎١‏ غم 47 ‎١.‏ مليمول) وهيدر وكلوريد (08- فالين ثيث- بيوتيل إستر 1 غم ‎100A‏ مليمول) و18 ميثيل مورفولين ‎VY)‏ 20 مل 0.111 مليصول) يي ‎Y) DCM‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة ‎(ef +, VA) TBTU‏ 01 مليمول) وتم تحريك مزيج التفاعل طوال ‎J‏ وأضيف ثالث فلورو حمض الأسيتيك ‎٠‏ )010 مل) وبعد حوال الساعتين كان ‎adh‏ قد اكتمل وفقاً ل ‎LMS‏ وأزيل اللذيسب ونمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل ‎C8‏ وباستخدام تدرج من 705 إلى :9610 من ‎MeCN‏ في ‎960,٠١‏ من محلول ثالث فلورو حمض الأسيتيك انظ كسائل الفصل الاستشرابي. وأخيراً نمت إزالة الذيب نحت ضغ ط منخفض متم الحصول على ‎١077‏ غم ‎(JOAN)‏ من الركب المعنرن. ‎he, Mz‏ ‎Vag kil ١٠‏ ‎RY) -4 [( 0‏ 1-87 ل - فلورو فينيل) -*- ([ 7-( 4 - فلورو فينيل)-؟- أوكسو إيشيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينركسي] أسيتيل) غلايسيل-1- تريونين تم تحريك مزيج من 7-(4-8 -(8)-1-( 4 - فلورو فينيل) ‎T=‏ [(4- فلورو ‎(amet‏ ‏> ميثيل ‎bps 10[ -4[ mt‏ ميثيل كربامويل ‎[Je [oS se‏ أزييدين-؟- ون ‎(of ١ VAN)‏ 075 مليمول) و ثيث- بيوتيل 0-(ثيث- بيوتيل)-1- تريونينات )0 01 غم؛ 025 مليمول) ‎TNS‏ ميثيل مورفولين ‎vy VY)‏ مل» ‎AVY‏ + مليمول) في ‎Y) DCM‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. وثمت إضافة ‎VA) TBTU‏ ,+ غىي يم : :

‎VAY -‏ - مليمول) وتم تحريك مزيج التفاعل طوال الليل. وأضيف ثالث فلورو حمض الأسيتيك )510+ مل) وبعد حوالي الساعتين كان التميّه قد اكتمل وفقاً ل 10348. وأزيل الذيسب وثمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل 68 وباستخدام تدرج من ‎Yoo‏ إلى ‎901٠٠‏ من ‎MeCN‏ في 900,1 من محلول ثالث فلورو حمض الأسيتيك ‎Ld 5‏ كسائل الفصل الاستشرابي . وأخيرا تمت إزالة الملذيب تحت ضغ ط منخفض متم الحصول على ‎0,0٠4‏ غم (2017) من المركب المعنون. ‎EY, AY M/Z‏ الطريقة ‎A‏ ‏و }| 4- ‎RY)‏ 87ج-1-( ؟ - فلورو فينيل) ‎Y=‏ ([ 7-( 4- فلورو فينيل)-؟- أوكسو ‎Us [Jd‏ -4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل-1- ‎٠‏ أسباراجين تم تحريك مزيج من 7-(4-8-(3-1-08 4 - فلورو ‎(Jd‏ -7- [(4 - فلورو ‎esis‏ ‏ميثيل فيو]-4 - [4 - [10 -(كربامويل ميثيل) كربامويل ميث وركسي] فينيل] أزيتيدلين-؟- ون (71 0 غي 074 مليمول) وهيدر و كلوريد ثُيث- بيوتيل ,آ-أسباريجينات ‎14١(‏ 0 غمء ‎TT‏ + مليمول) ‎ND‏ ميثيل مورفولين ‎vy VY)‏ مل ‎211١‏ مليمول) ‎٠‏ في 0034 (؟ ‎(J‏ عند درجة حرارة الغرفة. وت إضافة ‎VA) TBTU‏ غى حم مليمول) وتم تحريك مزيج التفاعل طوال الليل. وأضيف ثالث فلورو حمض الأسيتيك )0510 مل) وبعد حوالي الساعتين كان ‎Sal‏ قد اكتمل ‎Us‏ ل ‎.LC-MS‏ وأزيل ‎sd)‏ ‏تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل ‎C8‏ وباستخدام تدرّج من 765 إل ‎9010١0‏ من ‎MeCN‏ في ‎900,٠١‏ من محلول ثالث فلورو ض ‎٠٠‏ حمض الأسيتيك ‎Ld‏ كسائل الفصل الاستشرابي . وأخيراً تمت إزالة للذيب تحت ضغط منخفض وتم الحصول على ‎0,07٠‏ غم (/707/7) من المركب المعنون. 21/2: ١1ر8‏ 6 .

‎VAA -‏ - الطريقة 9 و ([ 4- ‎١-87 RY)‏ ل ؟ - فلورو فينيل) ‎ (-7 [( mT‏ - فلورو فينيل)-؟- أوكسو إيثيل] ثبو -4 - أوكسو أزيتيدين- 7- يل) فيتوكسي] أسيتيل) غلايسيل-]1- ‎٠‏ تم تحريك مزيج من 7-(8م-4 4-1-0837 - فلورو فينيل) ‎-٠-‏ [(4 - فلورو ‎Desist‏ ‏ميثيل شيو | -4 - [4 - ‎N]‏ -(كربامويل ميثيل) كربامويل ميشوكسي] فينيل] أزتيدلين- ؟- ون ‎VAY)‏ 0 غم 077 مليمول) وهيدر وكلوريد ثث- بيوتيل ,1آ- ميثيونينات (434 1 غم» 050 مليمول) ‎ND‏ ميثيل مورفولين ‎VY)‏ + مل ‎11١‏ مليمول) يي ‎Y) DCM‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. وثمت إضافة ‎VA) TBTU‏ ,+ غي حم ‎٠‏ مليمول) وتم تحريك مزيج التفاعل طوال الليل. وأضيف ثالث فلورو حمض الأسيتيك )510+ مل) وبعد حوالي الساعتين كان التميّه قد اكتمل وفقاً ل ‎LC-MS‏ وأزيل ‎ddl‏ ‏تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل 8 وباستخدام تدرج من 708 إل 96100 من ‎MeCN‏ في ‎900,1٠١‏ من محلول ثالث فلورو حمض الأسيتيك ‎Ld‏ كسائل الفصل الاستشرابي . وأخيراً تمت إزالة للذيب تحت ضغط ‎ve‏ منخفض وتم الحصول على 0,015 غم ‎(QTY)‏ من المركب المعنون. 124/2: ٠ر177‏ . الطريقة ‎٠١‏ ‏ثيث- بيوتيل 28- [(بيزيل وكسي) كربونيل] غلايسيل ‎=D‏ فالينات تم تحريك مزيج من 18 - [(بيزيل ‎(oS‏ كربونيل] غلايسين (4 ,1 غم» 11,6 مليمول) وهيدرو كلوريد ثيث- بيوتيل 0- فالينات (4 ,3 غمء؛ ‎١١,4‏ مليمول) ‎“Ny‏ ميثيل مورفولين ‎Yio) +‏ مل» 11,4 ‎(ame‏ في 0014 ‎YO‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة 71 ( 5لا,ر4 غم» ‎٠4,9‏ مليمول) وتم تحريك المزيج لمدة © أيام. وأزيل اللذيب تحت ضغط منخفض. وثمت إضافة المزيج واستخلص مرتين مع التولرين. غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحي ‎ite‏ (80:ه04» وتم ترشيحها وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة

‎VAY -‏ - الفصل الاستشرابي الومضي باستعمال ‎DCM‏ م/5:0: أسيتون 4: ‎١ :١‏ كسائل الفصل الاستشراي ‎aad‏ 3,57 غم (4 709) من الركب المعنون. ‎١ CD;COOD) NMR‏ 5ه ميغا مررق) للح 48,+ بس ‎(HT‏ لغلا )5 ‎A (HA‏ اتح ثلا بس ‎¢(HY‏ ‏مل ,؟ ‎¢ABq)‏ لق ذأ بف ال أل ‎(HY (ABq)‏ متاح لكا بس ‎(He‏ ‏ه الطريقة ‎VY‏ ‏هيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل غلايسيل -17- فالينات تم خلط ثيث- بيوتيل 27- [( ‎(oS Slit‏ كربونيل] غلايسيل-0- ‎(pet Ty AR) Sls‏ ‎٠٠7‏ مليمول) و ‎Pd‏ على فحم نباي ‎Joao)‏ 7+ =—( في ‎(J— A+ 030) EtOH‏ ‎Dippy‏ تت جو من ‎od H,‏ ساعتين. 3 ترشيح المزيج من خلال سسيلايت ‎57١‏ وخر ‎٠‏ المذيب تحت ضغط منخفض. كما تمت إضافة ‎Yo) MeCN‏ مل) وهيدر وكلوريد البيريدين ‎٠١8 eB), 0) |‏ مليمول). ومن ثم تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض ‎YT and‏ غم (70/1) من اللركب المعنرن. ‎CD;COOD) NMR‏ ب 0 ميغا ميرت 87 ,= ما ‎(am)‏ ‎(HY‏ خها ‎-١ 7١ (HA ¢s)‏ ,ا بس ‎(HY‏ حا رقف ‎YA (HY‏ ,&— ا رس ‎.)1١‏ ‎١‏ الطريقة ‎VY‏ ‎RY) - 4 |} 8‏ 1-87 ل ؟ - فلورو فينيل) -3- ([ 7-( 4 - ميشوكسي فينيل)- "- أوكسو إيثيل] ثبو ) - 4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينو كسي] أسيتيل) غلايسيل-7[- فالين 'أ تم تحريك مزيج من [ ‎RY)‏ 87)-1-ل 4 - فلورو ‎oS ram (-7 J} r=‏ ‎٠‏ فينيل)-؟- أوكسو إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] حمض الأسيتيك ‎TY (of 0,0 Vor)‏ 0 ,+ مليمول) وهيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل ‎=D‏ فالينينات )89 :و غمء ‎TY‏ مليمول) ‎Ny‏ ميثيل مورفولين (010.» مل» 041+ مليمول)

.و١‏ - في ‎(Jo Y) DCM‏ عند درجة حرارة الغرفة. وثمت إضافة ‎١ tev, V1) TBTU‏ مليمول) وتم تحريك مزيج التفاعل لفترة ؟ ساعات ونصف. وأضيف ثالث فلسورو مض الأسيتيك (*,» مل) وبعد حوالي الثلاث ساعات ونصف أزيل الذيب تحت ضغط متنخفض وتمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل ‎C8‏ وباستخدام تدرج من ‎Yoo‏ إلى 90108 من ‎MeCN‏ في 960,19 من محلول ثالث فلورو حمض الأسيتيك ‎Bd)‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وأخيراً تمت إزالة للذيب تحت ضغط منخفض وتم الحصول على 0,015 غم (207/4) من المركب المعنون. ‎Mz‏ 70ر57 . الطريقة ‎١١‏ ‎RY) -4 |} -N‏ 8ج-١-ل(‏ ؟ - فلورو ‎T= (Je‏ }| 7-( 4 - ميث وكسي فينيل)- ‎٠‏ ؟- أوكسو ‎[Jd‏ ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسين تم تحريك مزيج من [ 4 ‎4-١-8 RY)‏ - فلورو فينيل)-7- }| ‎oS mt)‏ ‎EL Pe‏ أوكسو إيثيل] ثيو) - - أوكسو أزيتيدين -7- يسل) فيتوكسي] ‎JE‏ ‏الأسيتيك ‎Rp LR)‏ مليمول) وهيدر وكلوريد يسث- بيرتيسل غلايسينات(*0 017 غم» ‎st TA‏ مليمول) ‎NG‏ ميثيل مورفولين ‎٠١(‏ 0 مل ‎١41‏ ‎Vo‏ مليمول) في ‎Y) DCM‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة ‎١78 ( TBTU‏ غي ‎٠‏ مليمول) وتم تحريك المزيج طوال ‎J‏ وأضيف ثالث فلورو حمض الأسيتيك (4,0 ‎(Jo‏ وبعد حوالي الساعتين أزيل اللذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب بواسسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من كروماسيل 68 وباستخدام تدرج من 70705 من ‎MeCN‏ في ‎١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎ad‏ كسائل الفصل الاستشرابي . وأخيراً تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم الحصول على 0,198 غم (7095) من المركب المعخون. ‎o00Y, Y IM/z‏

‎١9١ -‏ - الطريقة 6 ‎١‏ ‎١-87 RY) -4 [(‏ ل - فلورو فينيل) ‎oT‏ ([ 7-( 4 - فلورو فينيل)-؟- أوكسو إيثبل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فيتوكسي] أسيتيل) غلايسسيل-؟- . بيوتيل نور ليوسين م تم تذويب ‎JN‏ [ 4-زرع 3-1-6087 4 - فلورو فينيل)-+- ([ 7( 4 -فلورو فينيل)-7- أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] أسيتيل) مض الأسيتيك (70 0 ‎TY (of‏ ,+ مليمول) و1004 (0 4 ‎١‏ مل 717 مليمول) في ‎DCM‏ )© مل) عند درجة حرارة ‎Yo‏ ؟#س. وتمت إضافة ‎TBTU‏ ( إجالي يعادل ‎VT‏ ‎ob‏ 0,060 مليمول) بشكل ‎Tid‏ وتم تحريك المزيج لمدة ساعة. وأضيف بيوتيل نورليوسين ‎٠‏ (لاد در غيء ‎TY‏ + مليمول) ‎Thy‏ المزيج عند درجة حرارة 70 تس ولمدة ‎VA‏ سلعة. وتم تركيز مزيج التفاعل تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري : باستخدام تدرج من + ‎=X‏ 27050 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Ld‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد 5 الحصول على ‎٠084‏ ‏غم (4 7 %0 إنتاجية) من المنتج المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎THNMR VY +) Miz‏ ‎(DMSO) ٠‏ 100 ميغا مرت): 9 ‎LAY =, VY‏ بس ‎am) V,YY =, AA (HT‏ حت تدرا حرا ‎(HY an)‏ 4%,)— ابا ‎(HY am)‏ ألا جف ‎ed) £,FY «(HY‏ انو 73 لوقف ‎(HY‏ كما ‎(HY ts)‏ تاه نف ‎(HY‏ مكبح للا ‎am)‏ ‎(HY‏ انلاح 15لا ‎(HE am)‏ الاح برلا ‎(HE am)‏ لحرلا ى لهي لخرلا- تدا ‎(HY um)‏ دار ‎(HY am) A, £Y‏ ‎٠‏ الطريقة ‎Yo‏ ‎١-87 RY) -4 |} oN‏ ل ؟ - فلورو ‎J} ov (Jd‏ 7-( 4 - فلورو فينيل)-؟- أوكسو إيثيل] ثيو ) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينو كسي] أسيتيل) -17- ألانين

‎VAY -‏ - تم تحريك محلول من ‎mt) RY RY) ] oN]‏ فلورو ‎y= [( mre‏ - فلورو فينيل)-7- أوكسر ‎(J‏ ) - - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فينوكسي] مض الأسيتيك ‎YY)‏ 0 غم» 41 ‎١.0‏ مليمول) وهيدر و كلوريد آ- ألانين ثيث- بيوتيل إستر (5 0 مل ‎vivo‏ مليمول) ‎NY‏ ميثيل مورفولين ‎Jr VA)‏ 137 مليمول) في ‎DCM ©‏ )8 مل) لمدة ‎٠‏ دقائق. ‎ody‏ إضافة ‎(pb +, VV) TBTU‏ م ‎ap‏ وتم التأكد من تشكّل الإستر بعد ؟ ساعات. 52 ‎1١1,١‏ . وبعد ذلك ‎of‏ إضافة ‎TFA‏ م مل). وبعد ساعتين» تم تخفيف المزيج بالتولوين ‎(oY)‏ وأزيل المذيب تحت ضغط متخفض. وثمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام تدرج من 170860-78 من ‎MeCN‏ ‏في ‎١١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎dl‏ كسائل الفصل الاستشراي. وبعد ‎٠‏ التجفيف في حالة التحمده تم الحصول على 077 غم (> 88 96) من المتتج المعخون كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎(Gap Lie 660 (DMSO) 1111048 .002,} Miz‏ ? لاا نف كلو 3لا كذ ‎am)‏ لك ار زف ‎c(H\‏ 70,£ (وقف ‎(HY‏ ‏: ار ف ‎(HY‏ 0 )0 رف له ‎LAY‏ حكرلا ‎VTE =, Ve (EY am)‏ رس ‎SV, YA (HE‏ خ ارلا ‎(EHD ad) Vo AE (HE am)‏ لاحرلا كيم رس ‎HY‏ ‎١‏ الطريقة ‎٠١‏ ‎RD) - 4 [( N‏ 1-87( - فلورو فينيل) -7- [[ 0-7 4- فلورو ‎(i‏ ‎LJ py‏ ثير) -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فيتوكسي] أسيتيل) غلايسيل-1- فينيل ألانين تم تذويب ميثيل ‎RYE] JN‏ 1-8( - فلورو فينيل»-؟- }| 3-7 4-فلورو 000 فيتيل)-7- أوكسو إيئيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يلم فيتوركسي] أسيتيل) غلايسيل -1- فينيل ألانينات ‎Yo)‏ ملغم» ‎YA‏ 5+ مليمول) في 1.76 مل من ‎MeOH‏ و ‎١‏ ‏مل من ‎FRO‏ وثمت إضافة ‎Y) BUN‏ ,+ مل» ‎١,44‏ مليمول) وحُرَّك المزيج طسوال الليل. وَسْحَ امزيج إلى ‎A‏ مس لمدة ل ساعات. وتمت تنقية المزيج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود ‎Yor X Y0) C8‏ مليمول). واستُعمِل تدرج من 704600-70 من ‎MeCN‏

- و1 - قٍِ ‎٠,‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎adi‏ كالطور المتحرك ‎٠.‏ ومن 5 5 تركيز أجراء المنتج وتجفيفها في حالة التجمد لتعطي ‎١‏ ملغم ‎SIAN : 2/2 (JOT)‏ الطريقة ‎٠١‏ ‏ميثيل 17 }| 4- ‎RY)‏ 87)-1-( 4 - فلورو ‎J} ove (Jed‏ ؟-( 4 - فلورو فينيل)- ‎٠‏ ؟- أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فين وكسي] أسيتيل) غلايسيل-1- فينيل ألانينات تم تذويب ‎JN‏ [ 4 -زركعن 1-87( - فلورو فينيل)-*- ([ ‎y=‏ -فلورو فينيل)-7- أوكسو إيثيل] ثيو) -؛ - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينو كسي] أسيتيل) غلايسيل )17 ‎١,١7 ie‏ مليمول) في ‎١‏ مل من ‎DEM‏ وثمت إضافة 14 ‎Joo‏ مورفولين ‎٠‏ (40 ميكرولتر» 77 مليمول)؛ وهيدر وكلوريد ‎—L‏ (8)- فينيل ألانين ميئيل إستر ‎TY)‏ ‎١,١5 (pile‏ مليمول) وأخيرا تمت إضافة ‎TBTU‏ ( 45 ملغم» ‎١4‏ مليمول). وتم تحريك المريج طوال الليل. ومن ثم تمت تنقية المزيج باستخدام الفصل الاستشرابي الومضي على ‎٠‏ ‏غم من 5:02. وتم استعمال ‎EtOAc‏ هيكسان (: ‎DCM »)١‏ وأخيرا ‎:DCM‏ أسيتون (: ‎)١‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وتم تركيز الأجزاء المجموعة لإعطاء 7+ ملغم (//007) من ‎٠‏ المركب المعنون. ‎(VFM) VY Mz‏ الطريقة ‎VA‏ ‏ثيث- بيوتيل ‎RY RY) - 4 |} ON‏ ل( 4 - فلورو فينيل) ‎J} v=‏ ؟-ل 4 - فلورو فينيل)-7- أوكسو إيثيل] ثيو) - 4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل- 4 - ميثيل ليوسين تم تذويب ا( [ 4 رركن ‎RY‏ ل - فلورو فينيل)-7- ‎J}‏ ؟-( ؛-فلورو فينيل)- 7- أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين == يل) ‎[STs‏ أسيتيل) غلايسيل ‎Yo)‏ ملغم» 077 مليمول) في 7 مل من ‎DCM‏ وتمت ‎NAL‏ مييل

‎١96 -‏ - مورفولين )3 ميكرو لترء ‎AY‏ .. مليمول) و ‎١.0 44 (eile VE) TBTU‏ مليمول). وبعد © دقائق» ثمت إضافة ثيث- بيوتيل 4 - ميثيل ليوسينات )8 ملغم» 2,046 مليمسول) رتم تحريك المزيج لمدة ساعتين. كما تمت إضافة المزيد من ثيث- بيوتيل 4 - ميثيل ليرسينات ‎١‏ ‏مُحفر 9 ملغء ‎١٠٠‏ مليمول). وبعد ‎Vo‏ دقيقة» ‎of‏ إضافة الماء ‎(Jo (‏ وتم تحميض ‎٠‏ المزيج إلى ‎Y pH‏ باستعمال 7 مولار من ‎KHSO,‏ وتم استخلاص الطور المائي بواسطة ؟ مل من ‎DCM‏ وغسلت الأطوار العضوية باستخدام © مل من الماء وف فوق ‎Na;SO,‏ وتم ترشيحه. وأدت إزالة للذيب تحت ضغط منخفض إلى إعطاء المركب المعنون. ‎Mz‏ 4 لا. الطريقة ‎Va‏

‎RY) -4 [( N‏ 87ج-١-ل‏ 4 - فلورو فينيل) ‎To‏ ([ 7-( 4 - فلورو فينيل)-؟-

‎٠‏ أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينوركسي] أسيتيل) غلايسيل غلايسين تم تحريك لول من [ل<- | ‎RY)‏ 1-687 - فلورو فيتيل)-+- ([ ؟-(- فلورو فينيل)-؟- أوكسو إيثيل] نيو ) -4 - أوكسو أزيتيدين = ؟- يل) فينوركسي] ‎oa‏ ‏الأسيتيك (700؛ غم 0.414 مليمول) وهيدر وكلوريد غلايسيل غلايسين ميثيل إستر

‏(40 0 غيء ‎EAT‏ ,+ مليمول) ‎Ny‏ ميثيل مورفولين (0 0.15 مل) في ‎(J— ©) DCM‏

‎Sry ١‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتمت إضافة ‎VY) TBTU‏ ,+ غم) ‎Gp‏ للزيج لمدة ‎7١‏ ساعة. وتم التأكد من تشكّل الإستر. ‎SY, Mz‏ وأزيل ‎Coll‏ تحت ضغط منخفض. وبعد ذلك

‏نمت تذويب الراسب في مزيج من ‎(Jr ©) MeOH‏ وماء ‎١(‏ مل) و ‎(d= 5 YEBN‏ وتم تحريك المزيج عند درجة حرارة ‎8٠8‏ كس لمدة ‎VA‏ ساعة. ومن ثم تمت إضافة ‎٠١ 0) DBN‏

‏مل» 405 مليمول)وحُرّك المزيج لمدة ساعتين عند ‎5*٠‏ آس. وأضيف محلول أسيتات

‏3 الأمونيوم ‎dl‏ )050 مولار» 7 مل) وتم تركيز المزيج. وتمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري باستخدام تدرج من ‎=X‏ 9080 من ‎MeCN‏ في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎PLS Ld‏ الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد» تم ‎Jal‏

‏على المنتج المعنون (4 5 0,0 ‎YA ob‏ 96 إنتاجية) كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎Miz‏ ‏رفخ . 111105 ‎(DMSO)‏ 0ت بيغا ‎(Fan‏ م بف ‎Y,Vo ((HY‏ جف ‎(HY‏

‎١95 -‏ - ‎«d) ١‏ اي ‎1١‏ (وقف ‎(HY‏ 501 - كم ‎un)‏ 1) مال ‎«d)‏ له 7,4¢— بصا بس ‎(HE an) V,Yo -/ر٠١ (HY‏ كابالاح خا بس عق ‎SVS TA‏ لأا بس ‎(HY‏ للخ راح ا بس ‎(HY‏ اتح ‎C(HY am) AY‏ الطريقة ‎٠١‏ ‎٠‏ إيثيل ‎gl -# co) J}‏ ميثيل-؟- فينيل- ‎gly)‏ أوكسان-7- يل) ‎Ur [Jr‏ تم تذويب إيثيل [( ؟- أوكسو-7- فينيل إيثيل) ثيو| أسيتات ‎Vo, A)‏ غم؛ 45,7 مليمول) في تولوين ‎You)‏ مل). وتمت إضافة 7 ؟- ثان ‎=F = fete‏ بروبان ثان ‎TV, 1) Jol‏ : ِ :ِ : ف : ب 7 غم ‎١,77‏ مول) و «- تولوين حمض الكبريتونيك ( محفز» ‎©٠0٠0‏ ملغم). وتم تحريك المزيج ‎٠١‏ عند المرجع 3 جهاز دين وستارك ‎a‏ ساعتين وعند درجحة حرارة الغرفة طوال الليل. 5 9 تركيز المزيج تحت ضغط منخفض. وأخيرا تمت تنقية الزيت الخام بواسطة الفصل الاستشرابي الومضي ( هيكسان: ‎)١ IV = EtOAC‏ ليُعطي ‎١١١7‏ غم ‎(OV)‏ من المركب المعنون كزيت عنم ‎(Fs bes ٠٠١ 000 ( HNMR OJ‏ 9 تب ف ‎٠7 =, Y (HY‏ تك ‎(HY‏ ,ا بى ‎(HY 5) ٠.١ (HY‏ قا (فى ‎§,Y - 5١ (HE‏ بف ‎(HY‏ لاح ‎٠‏ اللا رس ‎«(Ho‏ ‏الطريقة ‎YY‏ ‎=o <0) |}‏ 06 ميثيل-؟- فينيل- )0 ‎=v‏ 96 أوكسان- ؟- يل) ميثيل] يو ) حمض الأسيتيك : تم تذويب إيثيل }| )0 ‎=o‏ ثاني ميثيل-7- فينيل- ‎»٠‏ = ثانٍ أوكسان- ؟- يل) ميثيل] ‎x‏ ثيوةٌ أسيتات (11,7 غم ‎TET‏ مليمول) في ‎Vo) THF‏ مل) ورد إلى ‎٠‏ #س. وت إضافة ‎Y,AA) LOH‏ غيء ‎TAY‏ مليمول) في الماء )£0 مل) ‎UT‏ لمدة 14 ساعة. وتم تبخير المذيب. وتم استخلاص المنتج الخام بين الماء و ‎GU‏ إيثيل إيثر. وتم تحميض الطبقة

المائية إلى ‎pH‏ باستخدام ؟ مولار من 1101 واستحلص مرتين بواسطة ‎(CHCl,‏ وبعدماتم تجفيف طبقات ‎CHCl,‏ 018:50 وتم تركيزها تحت ضغط منخفض ‎had‏ 5,8 غم )47 26) من ‎CSM‏ المعنون كمادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR‏ ( يا00©» ‎٠٠١‏ ميغا هيرت: تي لق ‎(HY‏ كبا ىف ‎(HY 5) ٠.١ (HY‏ آا )5 ‎(HY‏ اراح حا رس ‎(Ho‏

YY ‏الطريقة‎ ٠ [ster ‏ثاني أوكسان- ؟- يل)‎ -3 ١ ‏ثان ميثيل- ؟- فينيل-‎ =o ‏[(ه؛‎ (( -3-)84( ‏أوكسا زوليدين-؟- ون‎ =v = Jed - ‏أسيتيل)-4‎ {0 ‏أوكسان-7- يل) ميثيل]‎ GU -© ١ ‏ثان ميثيل- ؟- فينيل-‎ -* co) [( ‏تم تذويب‎ ‏؟س.‎ Ales ‏مل)‎ YO YO CHCl ‏مليمول) في‎ TT, of 4,8) ‏حمض الأسيتيك‎ ٠,١ of VY DCC) ‏وتمت إضافة ل 10 ثاني هيكسيل حلقي كربر ان يد‎ ٠ ‏مليمول) وحرك‎ ٠٠.١ co ‏لاد رد‎ DMAP) ‏مليمول). و 4 -(ثان ميثيل أمينر) بيريدين‎ 2, YA) ‏دقيقة. كما تمت إضافة (8-(+)-4 - أ وكسازوليدينرن‎ 7١ ‏س لمدة‎ ٠ ‏اللزيج عند‎ ‏المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١لا ساعة. وبعد ذلك تم‎ Ty ‏مليمول)‎ 77,8 of ‏ترشيح المزيج» وتركيزه تحت ضغط منخفض و تنقيته بواسطة الفصل الاستشرابي الومضي‎ ‎ve‏ (هيكسان: ‎EtOAc‏ - لا: 7). وأعطى هذا ‎٠١,7‏ غم (170 76) من المركب المعنون كمادة صلبة ‎slay‏ اللرن. ‎٠٠١ «CDCl ( "HNMR‏ ميغا مرتقت: نتن ى ‎es) V,¥ ((HY‏ ‎Y,A (HY‏ لف ‎(HY‏ ا لف ‎(HE‏ مرا ‎(HY cs)‏ ارك قل رقف 011 1 - ‎«dd) 0,80 —0,Y0 ((H) ct) £,A‏ لك م ارلا ملا رس ‎(HA‏ ‏الطريقة ؟؟ ‎GL oT) ‏ميثيل- ؟- فينيل-‎ gb -* co) ‏أنيلينر-؟-((‎ SV RY SY} -4( ‏إيثيل‎ ٠ ‏ض‎ ‏أوكسان-7- يل) ميثيل] ‎r= {Ld‏ أوكسو-؟- [(54)-7- أوكسو-؟ - فينيل- ‎-٠ ٠‏ أ و كسازوليدين- ؟- يل] بروبيل) فين وركسي) أسيتات

‎Vay -‏ - تمت إضافة رابع أيزو بروبيل أورثو تيتانات )0+ مل» ‎١١7‏ مليمول) إلى محلول من ‎TiCly‏ ‎١(‏ مولار في ‎«CHC‏ ١ر5‏ مل؛ ‎5,١‏ مليمول) في ‎CHCl‏ )00 مل) عند درجة حرارة ‎٠‏ ‏س تحت جو خامل. وتم تحريك المزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق. ثم تمت إضافة ‎Jy —r-(88)‏ ‎-٠‏ ثان ميثيل- ؟- فينيل- ‎»١‏ ©- ثانٍ أوكسان-7- يل) ميثيل] 55{ أسيتيل- 4 - فينيل- و ‎=v ٠‏ أوكسازوليدين-؟- ون (0 ,7 غي ‎LAY‏ مليمول) في ‎CHCl‏ جاف (0+ مل) على شكل قطرات على فترة ‎Shans ٠١‏ المزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق. وأضيف ‎~t} Jal‏ ‎Jd)‏ إمينو) ميثيل] فينوركسي) أسيتات ‎Ty A)‏ غم ‎١7,7‏ مليمول) في ‎CHCl‏ حاف ‎(Jah)‏ بشكل نقطي على فترة ‎Yh‏ دقيقة ورد ‎EA‏ إلى - 46 اس وخُرّك لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. كما أضيف إيثيل ‎GU‏ أيزو بروبيل أمين ‎oT)‏ مل» 3,76 مليمول) بشكل نقطسي ‎٠‏ على فترة ‎٠١‏ دقائق ‎ay‏ المزيج عند درجة حرارة - 48 س لست ساعات. ‎TE‏ الزيج إلى - 8١س‏ وأضيف أيزو بروبانول )40 مل). ثمت تدفئة المزيج ببطء إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل كما تمت إضافة 13.0 ( ‎٠٠١‏ مل) وحْرّك المزيج لمدة ‎To‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وأضيف 183:01 ‎٠١(‏ 96) وتم استخلاص المزيج مرتين بواسطة ثانٍ إيثيل إيثر. غسلت الطيقات العضوية المجموعة بالما وجحففت (50ع) وركزرت تحت ضغط منخفض. ‎vo‏ وأعطى الفصل الاستشرابي الومضي ( هيكسان: ‎١ :»- EtOAc‏ ومن ثم ‎YI‏ وبعد ذلك ‎YAY ) 1‏ غم )£7 70) من المركب المعنون كمادة صلبة صفراء اللون. ‎١ "HNMR‏ ‎ber ٠٠١ 000‏ مررت): تتبن ‎Y (HY es)‏ ,)= كرا ‎=Y,A «(HT am)‏ ب ‎am)‏ ‎(HY‏ آ,- ‎(HE tm) V,0‏ ف - أل ‎wm) 0,0 —o,Y (HY um)‏ لل ‎—-o,Y‏ ‎0,A‏ نف ‎(HY‏ أت 1,0 ‎(HY od)‏ تتح 1,8 ‎=T,8 (HE am)‏ ملا رف ‎(HY‏ ‎(Na+M) YEY,T Miz (HY an) Ve =V,+ ¥.‏ : الطريقة 4 ؟ ‎(RY) —¢] Jal‏ عي-3+- } ]0 ‎=o‏ ثان ميثيل- ؟- فينيل- ‎٠‏ 3- ثان أوكسان-؟- يل ميثيل] ثيو)-4 - أوكسو-١-‏ فينيل أزيتيدين- 7- يل) فينو كسي] أسيتات

موا -

تمت إذابة ‎١-87 »ق١1(( - 4( Jad‏ - أنيلينو-7-([(ه» *- ‎die Gl‏ فينيل- ‎١‏ ‎gly‏ أوكسان-7- يل) ميثيل] ثيو)-3؟- أوكسدر-؟- [(:-1- ‎tmp‏ ‏| فينيل- ‎»١‏ ؟- أ وكسازوليدين-7- يل] بروبيل) فينوكسي) أسيتات (١,؟‏ غي ,؟ مليمول) في تولوين جاف ‎(JY)‏ سحن إلى 80 7س تحت جو خامل. وتمت إضافة ‎٠‏ 07 0- مثنوي (ثالث ميثيل سيليل) أسيتاميد ‎1.١ BSA)‏ مل» ‎AY‏ مليمول) وتم تحريسك المزيج عند درجة حرارة 0 تس لمدة ساعة واحدة. وعند 56 #آس تمت إضافة فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم ‎(TBAF)‏ محف )+ غم) وَخحْرّك المزيج عند 45 ‎oP‏ لمدة 18 ساعة. وتم تركيز المزيج تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الراسب بواسطة الفصل الاستشرابي الومضي ( هيكسان: ‎.)١ 10 EtOAc‏ وأعطى هذا ‎LAA‏ غم (60 26) من المركب المعنون كزيت ‎٠‏ أصفر اللرون. 111018 ( :000 ‎٠٠١‏ ميغا مررت): ,+ ‎(HY ¢s)‏ ابلح كرا ‎em)‏ ‎TV, )7‏ أ ‎ct)‏ عريض ‎-٠١7 (HY‏ م ‎(HE tm)‏ محا ‎«d)‏ ل 7 - ¢,& بو ‎(HY‏ تر فى ‎£,A (HY‏ لك لكي حبك للا ‎=V,Y (HY a)‏ حلا بس

(Na+M") ‏الصكخه‎ :M/z (CT) MS .(H) \

الطريقة ‎Yo‏ ‎ve‏ ثيث- بيوتيل )€— ‎RY SV)‏ -7-(( [(ه» ‎gb =o‏ ميثيل-؟- فينيل- ‎=F ٠‏ نان أوكسان-؟- يل) ميثيل] ثيو) ‎-١-‏ [( 4 - فلورو ‎red Jed‏ أوكسو-3- [(-؟- أوكسو-؟ - فينيل- ‎»١‏ = أوكسازوليدين-7- يل] برويل) فيتركسسي)

أسيتات تمت إضافة رابع أيزو بروبيل أورثو تيتانات (1 ,+ مل» 1,8 مليمول) إلى محلول مئ ‎TiCle‏ ‎١( Yo |ّ‏ مولار في ‎0,V «CHC‏ مل ‎5,١‏ مليمول) في ‎CHCl‏ )00 مل) عند درجة حرارة ‎٠‏ ‏س تحت جو خامل. وتم تحريك المزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق. ثم تمت إضافة (ق)-3- (( زرف ‎ob 0 |‏ ميثيل-؟- فينيل- ‎GU or)‏ أوكسان-7- يل) ‎[Jor‏ ثيرو ) أسيتيل-4 - فينيل- ‎١‏ 7- أوكسازوليدين-؟- ون ‎١(‏ ,7 08 8 مليمول) في ‎CHICL‏ جاف )+0 مل) على شكل قطرات على فترة ‎١‏ 3 دقيقة. وبعد ‎٠١‏ دقائق » تمت إضافة ثيث- بيوتيل (4-

- 14s -

]0058-0 فينيل) أمينر] ميثيل) فينوكسي) أسيتات )£0 ‎(eb‏ 13,5 مليمول في ‎CHC‏ جاف ‎٠ ١(‏ مل) بشكل نقطي على فترة ‎YL‏ دقيقة. ‎Sy‏ الزيج إلى - ‎SPT‏ ‏وحْرَّك لمدة ‎3١0‏ دقيقة. كما أضيف إيثيل 6 أيزو بروبيل أمين ‎Yo)‏ مل» 1,4 مليمول)

يي ‎7١‏ مل ‎CHCL‏ جاف بشكل نقطي على فترة ‎٠١‏ دقائق ‎Why‏ المزيج عند درجة حرارة

‎٠ |‏ 0 تس لست ساعات. ثم برد المزيج إلى - ‎VA‏ 3س وأضيف أيزو بروبانول )10 مل) كما تم رفع درجة الحرارة طوال الليل. وتمت إضافة ‎٠٠١ YEO‏ مل) ‎hy‏ المزيج لمدة ‎ro‏

‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وأضيف 183:01 )+ ‎(Yo)‏ وتم استخلاص المزيسج مرتين بواسطة ‎gb‏ إيثيل إيشر. غسلت الطبقات العضوية ال جموعة بالماء وجففت 50ع04 ‎os‏ تحت ضغط منحفض. وأعطى الفصل الاستشرابي الومضي ( هيكسان: ‎EtOAc‏ -

‎Y, 80 (V 10 ٠‏ غم ‎(P0071)‏ من المركب المعنون كمادة صلبة صفراء اللرن. ‎Mz‏ ,ولأ

‎(Na +M")

‎Yad hl ‏ناي‎ =F) ‏ميثيل-؟- فينيل-‎ gb me 0] } 3-87 RD] -4( ‏ثيث- بيوتيل‎ ‏يل]‎ = Y= ‏أوكسان- ؟- يلم ميثيل] ثيو)-١- ( 4 - فلورو فينيل)- 4 - أوكسو أزيتيدين‎

‎{Ss Vo‏ أسيتات تمت إذابة ثيث- بيوتيل (4- ‎SRY SV)‏ ؟- ل [ره #- ‎gb‏ ميثيل- ؟- فينيل- ‎SY ١‏ ثاني أوكسان-؟- يلم ميغيل] = 1 - فلورو فينيل) ‎ey road‏ (84)-7- أوكسو- - فينيل- ‎=F)‏ أ وكسازوليدين-؟- يل] بروبيل) فيتركسي) أسيتات ‎YT)‏ غم؛ 7,4 مليمول) في تولوين جاف ‎Tor)‏ مل) وسح إلى 6 س تحت ‎٠‏ جو خامل. وتمت إضافة 27 0- مثنوي (ثالث ميثيل سيليل) أسيتاميد ‎(BSA)‏ 7,5 ملي ‎٠ |‏ مليمول) وتم تحريك المزيج عند درجة حرارة 90 س لمدة ساعة واحدة. وتم تبريد ‎gM‏ إلى £0 وتمت إضافة فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم ‎CTBAF)‏ مُحقّن 10+ غم. ‎Lp‏ المزيج عند ‎fo‏ لمدة ساعتين. وتم تركيز المزيج تحت ضغط منخفض وتمت تنقيته بواسطة الفصل الاستشرابي الومضي ( هيكسان: ‎.)١ :7 EtOAc‏ وأعطى هذا 15ر0 غم

‎Xu —-‏ -— ‎7١(‏ 0( من ‎S74‏ المعنون كمادة صلبة صفراء اللون. ‎Ls ٠٠١ «CDCl ( 'H NMR‏ هميرتن: ? 1 ,+ ‎(HY ¢s)‏ ا ‎V,Y (HY es)‏ رف ‎(HY‏ ,ا ‎«(HA ts)‏ 5ح لا ‎<q)‏ عريض؛ ‎١,5 (HY‏ بف ‎(HE‏ 0,£ ري ‎§,A (HY‏ ل(ى اه كرح بلا بس ‎—V,Y (Ht‏ ا بس ‎(Hf am) ¢,¢ - 7 «(He‏ ‎oo‏ الطريقة ‎YV‏ ‎=RY RY)} -4‏ )= ( 4 - فلورو فينيل)-4 ‎=F f=‏ [( ؟- فينيل إيشيل) ثير] أزيتيدين - 7- يل) فين وكسي) حمض الأسيتيك تمت إذابة ثيث- بيوتيل (6- زرب عم- ‎al =o (FY‏ ميثيل- ؟- فينيل- ‎OV‏ ‎gu or‏ أوكسان- 7- يل) ميثيل] ثيو)-١-‏ ( 4 - فلورو فينيل) -4 - أوكسو أزيتيدين- ‎٠‏ ؟- يل] فينوكسي) أسيتات (4 7 غم» ‎7,7١‏ مليمول) في حمض الفورميك ‎Yo)‏ مل وحْرّك لمدة 6 دقيقة. وتم تركيز المزيج تحت ضغط منخفض (درجة الحوارة < ‎(APY‏ ‏وتمت تنقية الزيت الخام بواسطة الفصل الاستشرابي الومضي ( هيكسان: أستون: خض الفورميك ‎tee Te‏ ١ر)‏ ليعطي ‎٠,7‏ غم ‎TAY‏ 76) من المركب المعنون كمادة صلبة ذات لرن أصفر شاحب. ‎٠٠١ 000: ( HNMR‏ ميغا مرت: 2 10,£ ‎ed)‏ الث ‎YY‏ ‏مد الك وى الارأ ىف كك لخ لف ‎(HY‏ تكح لا ‎am)‏ حت 4 7,ر7- ‎—V, £1 (HE tm) ٠‏ 17 ا ‎V,44 —V, 5 ((HY am)‏ ب ‎:M/z (CI) MS .(HY ٠‏ تبك ‎(VM)‏ ‏الطريقة ‎YA‏ ‏إيثيل ‎H‏ ] 4-7- ميو كسي فينيل)- 5 ‎Gab - #٠‏ ميثيل-٠‏ ؟- ‎ab‏ أوكسان- "-ديل) ‎٠‏ ميثيل) ثيو] أسيتات

17م - تم تذويب إيثيل }1 7- ( 4 - ميشوكسي فينيل) == أ ركسو إيثيل] ثيو) أسيتات ‎4,0V)‏ ‎5,١ of‏ مليمول) يي بتزين ‎Yo)‏ مل). وثمت إضافة ‎=F N= dete aU =Y oY‏ بروبلن ‎gb‏ ول ‎TAY)‏ غم» ‎HT‏ مول) و م- تولوين حمض الكبريتونيك (00* ملغم. وتم تحريك المزيج عند ‎onl‏ في جهاز دين وستارك لمدة ثلاث ساعات وعند درجة حرارة الغرفة ‎o‏ طوال الليل. ثم تم تركيز ‎mM‏ تحت ضغط منخفض. ثم تمت إضافة ‎CHCl,‏ وغسل ‎A‏ ‏مرتين مع 11:0 ومع المحلول الملحي. وتم تحفيف الطور العضوي ‎(MSOs)‏ وترشيحه. وأعطى التركيز تحت ضغط منخفض زيتاً ‎Us‏ والذي تمت تنقيته بواسطة الفصل الاستشراي الومضي ) هيكسان: ‎shard (\ :V - EtOAc‏ 8 غم (47 ‎(YO‏ من المركب المعخون كزيت عدم اللون. ‎٠٠١ (CDCl) "HNMR‏ ميغا ميرتز): 2 ,+ ‎Y (HY cs)‏ ,)= كرا ‎٠.١ (HV am) ٠‏ ىف ‎(HY‏ آم ‎&,Y (HY ¢s) YA «(HE 5) 6 (HY ¢s)‏ رو ‎(HY‏ كك ‎(HY od)‏ لا ‎(HY od)‏ الطريقة ‎Yq‏ ض (([ 7- (4 - ميثوكسي فينيل-ه» ‎=o‏ ثان ميثيل = ‎a =F ٠‏ أوكسان-؟- يل ‎{de‏ ثيو) حمض الأسيتيك ‎٠‏ تم تذويب إيثيل ‎TID‏ 4- ميشوكسي فينيل)- ‎co‏ #- ثانٍ ميثيل- ‎gb mT)‏ أوكسان- "- يل) ميثيل] ثيو) أسيتات )0,30 ‎VTA gob‏ مليمول) في ‎Sts (Je VO) THE‏ إلى ‎٠‏ ‏آس. وتمت إضافة ‎X,Y) LIOH‏ غم #4 مليمول) في لماء )£0 ‎70g (Jo‏ المزيج لمدة ‎٠‏ دقيقة. ثم أضيف الماء وتم استخلاص المزيج مرتين بواسطة ثاني إيثيل إيثر. وتم تحميض الطبقة المائية باستخدام 7 مولار من ‎HCL‏ حي أصبحت ‎=pH‏ 4 واستُخللص مرتين ‎ah ly‏ ‎CHCL ٠‏ وبعدها تم ‎Cit‏ طبقات ‎CHCl‏ المجموعة ‎(NaxS0s)‏ وتم تركيزها تحت ضغط منخفض ‎ond‏ 5,4 غم (> ‎(J AA‏ من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء. ‎IH NMR‏ ‎٠٠١ (CDCl)‏ ميغا مرق): ,+ ‎¢s)‏ 3ق ا ف ‎٠.١ (HY‏ ى ‎(HY‏ أ ‎es)‏ ‎(HY‏ 0 ى ‎(HE‏ حا ف الى 1,4 ‎(HY od)‏ كلا رف 17.

- Yay

الطريقة 30

‎PH] -3-)84(‏ [؟- (4- ميش وكسي فينيل) ‎Gl = =e aU =o co‏ أوكسان-

‏"- يل) ميثيل] ثيو) أسيتيل)- 4 - فينيل-٠» ‎=v‏ أوكسا زوليدين-؟- ون

‏تم تذويب ‎YJ)‏ (4 - ميشوكسي ‎m0 co (Jed‏ ثانٍ ميئيل - ‎GU -3 0١‏ أركسان- ‎-Y ©‏ يل] ميثيل) ثيو) حمض الأسيتيك )0,8 غم ‎١6,6‏ مليمول) في ‎CHCl‏ جاف ‎Av)‏

‏مل) ورد إلى ‎١‏ م. وثمت ‎NBL]‏ 18 ثانٍ هيكسيل حلقي كربو ثانيٍ هيد ‎DOC)‏

‏7 غيم ‎١8:7‏ مليمول) في ‎٠١‏ مل من ‎CHICL‏ وتمت إضافة 4 -(ثان ميثئيل ‎(rl‏

‏بيريدين ‎(DMAP)‏ 4 4.0 غم ‎77,١‏ مليمول) ‎gill Ty‏ عند ‎٠‏ س لمدة ‎Yo‏ دقيقة. كما

‏| تمت إضافة (5-(+)-4 - فينيل -7- أوكسا زوليدينون (15,؟ ‎(or‏ 16,8 مليمول)

‎Ty‏ المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. وبعد ذلك تم ترشيح المزيج» وتركيزه

‏تحت ضغط منخفض و تنقيته بواسطة الفصل الاستشرابي الومضي ( هيكسان: ‎EtOAc‏ - 4 :

‎: ‏المعنون كمادة صلبة بيضاء‎ CSTW ‏من‎ )70 VY) ‏وأعطى هذا 5,764 غم‎ L(V IY ‏ومن ثم‎ ١

‎¢s) Y,A ‏كت‎ ¢s) ‏ارا‎ «(HY ¢s) ‏ميغا مررت): تبن‎ ٠٠١ ‏(يا000‎ 'H NMR ‏اللون.‎

‎(HY ‏تك‎ £,Y (HY dd) &,Y (HY ‏ذا بف‎ (HY 5) ‏ذا‎ (HE 5) ‏ا‎ (HY (HY ‏بس‎ V,¥ (HY ‏بف‎ 1,4 (HY dd) ‏م ره‎

‎YY ‏الطريقة‎

‏ثيث- بيوتيل (4- } ‎SV-RY SV)‏ [(4 - فلورو فينيل) أمينو]-؟-(([؟- )8—

‏ميش وركسي فينيل)- ‎aU -# co‏ ميثيل - ‎Gl =F)‏ أوكسان- ؟- يل) ميثيل) يى)-؟-

‏أ وكسر-”- [(54)-7- أوكسو-؟ - فينيل- ‎»١‏ 3- أ وكسازوليدين-3- يل] ‎{dsr‏

‎٠ :‏ فينوكسي) أسيتات

‏تمت إضافة رابع أيزو بروبيل أورثو تيتانات ‎»,7١(‏ مل» 06 مليمول) إلى محخلول من

‎١ ( 10‏ مولار في ‎(Jo 7,٠8 CHCL‏ 7.18 مليمول) في ‎CHCl‏ )00 مل) عند درجحة

‏حرارة ‎٠‏ س تحت جو خامل. وتم تحريك المزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق. ثم تمت إضافة (84)-؟-

‎-١[([‏ (؟- ميثو كسي فينيل)- ف 0— ‎ab‏ ميثيل - ‎ab -١ ١‏ أوكسان- ؟- يل) ‎[Jee‏ ثيو) أسيتيل]-4 - فينيل-٠ء‏ ؟- أوكسا زوليدين-؟- ون (0 1,0 ‎qb‏ £78 مليمول) في ‎CHCl‏ جاف (0 5 مل) على شكل قطرات على فترة ‎١‏ 3 دقيقة. ووحْرَّك المزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق. وأضيف ثيث- بيوتيل (4- [[( 4- فلورو فينيل) ‎[ed‏ ميثيل) ‎٠‏ فينوكسي) أسيتات ‎V8)‏ ,¥ غم 48 ‎A‏ مليمول) في ‎CHCl‏ جاف )00 مل) بشكل نقطي على فترة ‎7١‏ دقيقة. وَبَرَّد المزيج إلى = 70 32س وحُرَّك لمدة ‎3١‏ دقيقة. كما أضيف ‎Jl‏ ‎GU‏ أيزو بروبيل أمين )80 مل» ‎AEA‏ مليمول) في ‎٠١‏ مل من ‎CHCl‏ بشكل نقطي على فترة ‎٠١‏ دقائق ‎Tey‏ المزيج عند درجة حرارة ‎Ye‏ لخمس ساعات. ثم بُرَّد المزيج إلى = ‎VA‏ س وأضيف أيزو بروبانول )1 مل) وتُركت درجات الحرارة لترتفع طوال الليل. ‎٠‏ كما تمت إضافة ‎٠٠١ ( HO‏ مل) وحْرَّك المزيج لمدة ‎Yo‏ دقيقة وتم استخلاص المزيج مرتين بواسطة ثان إيثيل إيثر. غُسلت الطبقات العضوية المجموعة ‎(sly‏ وجُقفت 0/4850 ‎oS‏ تحت ضغط منخفض. وأعطى الفصل الاستشرابي الومضي ( هيكسان: ‎EtOAc‏ - ‎)٠"‏ 1,00 غم )08 0( من المركب المعنون كمادة صلبة صفراء اللون. ‎١ HNMR‏ ‎٠١١ (CDCl‏ ميغا ميرتن): 2 تن ‎(HY es)‏ ارا ‎(HY es)‏ ذا ‎cs)‏ حي ‎Y,4 =Y,%‏ م ‎=Y,¥ (HY am)‏ م ‎(HE an)‏ ا فى ‎(HY‏ ار ار ‎is) £,0 «(HY an)‏ ‎«(HY‏ احج ‎=o, (HY um)‏ ¢§ ,9 )5 عريض) ‎(HY‏ م ‎«d) ©,Y (HY tam)‏ ‎(HD‏ را ‎(HY am)‏ ترا حجخبة ‎(HE am)‏ مرك نلا ‎«(HE am)‏ ارلا رلا ‎am)‏ ‎(HY‏ ‏الطريقة ‎YY‏ ‏ثيث- بيوتيل 47 - ‎SV -@®T RY]‏ (4- فلورو فينيل)-#3- ([[7- )8 = ميوركسي فينيل)- ‎Gl -7 = Jie Uo co‏ أوكسان- 7- يل) ميثيل) == أوكسر أزيتيدين- 7- يل] فين و ‎{oS‏ أسيتات

VI

‏؟- فلورو فينيل) أمينبو]-7-(([؟-‎ ([ - ١-87 SV) -4( ‏تمت إذابة ثيث- بيوتيل‎ ‏أوكسان- 7- يل ميثيل)‎ GB -# ٠ - ‏ميثيل‎ gl -# co ‏ميوكسي فينيل)-‎ - 4( ‏أوكسازوليدين-؟- يل]‎ -٠ ٠ ‏أوكسو-7- [(54)-7- أوكسو- 4 - فينيل-‎ -»

Gey ‏مل)‎ Yn) ‏بروبيل) فينوركسي) أسيتات (0.؟ غم 5,؟ مليمول) في تولوين جاف‎ ‏أسيتاميد‎ (Jo ‏مثنوي (ثالث ميثيل‎ -0 NBL ‏إلى 0 س تحت جو خامل. وثمت‎ ٠ ‏مل ,ا مليمول) وتم تحريك المزيج عند درجة حرارة 96 س لمدة ساعة‎ ٠و‎ A BSA) (TBAF) ‏واحدة. ثم تم تبريد الزيج إلى 48 س وتمت إضافة فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم‎ ‏المزيج عند 45 س لمدة ساعتين. وتم تركيز المزيج تحت ضغط منخفض‎ Ag ‏ملغم)‎ ٠ ‏وأعطت تنقية‎ .)١ : 4 EtOAc ‏وتم ترشيحه خلال عمود قصير من السيليكا ) هيكسان:‎ ‏غم‎ 15 (107 EtOAc ‏الزيت الخام بواسطة الفصل الاستشرابي الومضي ( هيكسان:‎ ٠ ‏ميا‎ ٠٠١ «CDCl ( 'H NMR ‏من المركب المعنون كمادة صلبة صفراء اللون.‎ )76 4١( -٠ ١ (HY ‏ا رس‎ -١١ ‏اا وى اه دا ف حو‎ (HY ‏مرت تب ف‎ ‏ارح‎ (HD ‏لف‎ £,A (HY ‏ذا )5 ات ب زف لك ما فى‎ (HE am) T,0 (HT am) ‏حل رلا رلا‎ am) ‏ا‎ ‎YY ‏الطريقة‎ ١٠ ‎-١-)87 RY) - ¢]‏ ( 4 - فلورو ‎[FT‏ 7- ميثوكسي ‎(Jed‏ = أوكسر ‏إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] حمض الأسيتيك تمت إذابة ثيث- بيوتيل 4 - زرا ‎-١-)87‏ (4 - فلورو فينيل)- ‎=Y] mF‏ (:- ميثوكسي فينيل)- ‎GU -3 ave GB =o co‏ أوكسان- 7- يل] ميثيل) ثيب -؛- 3 أوكسو أزيتيدين-7- يل] فينوكسي) أسيتات )0 غم ‎1,١7‏ مليمول) في حمض الفورميك ‎٠١(‏ مل) ‎Ty‏ لمدة 0 دقيقة. وتم تركيز ‎ll‏ تحت ضغط منخفض (درجحة الحرارة < 70 'س). وتمت تنقية الزيت الخام بواسطة الفصل الاستشراي الومضي ( هيكسان: أستون: حمض الفورميك 0:60 40: )05( ‎Jord‏ 046 غم ‎(PO ARY‏ من اللركب المعنون كمادة صلبة ذات لون أصفر شضاحب. ‎٠٠١ «CDCl ( 'H NMR‏ ميغا

دا ‎XY OQ‏ _ مرتق:؛ ‎TV,‏ فى ‎(HY‏ ل رف ‎«(HY cs) £,V «(HY es) £,) (HY‏ حر له ‎«(HY‏ 3 لولاا بس ‎(HT‏ تللح حلا بس ‎(CH MS .(HY ٠ d) A,» - 3 (HE‏ عل لكحة عد لي لمعف طلم الطريقة 4 3 ‎Jal oo‏ (([ه ؛ 0— ‎gl‏ ميثيل- ؟- (4 - ميثيل فينيل)- ‎٠‏ ؟- ثان أوكمسان- ؟- يل] ‎{J‏ 55( أسيتات تم تذويب إيثيل ‎[J‏ 7- ( 4 - ميشوكسي فينيل) -7- أوكسو إيثيل] ثيو) أسيتات ‎١7,7(‏ ‏غم» ‎EAE‏ مليمول) في بتزين ‎(Jr Tor)‏ وتمت إضافة 7 ؟- ثان ميثيل-٠؛ ‎=F‏ بروبلن ‎ob‏ ول (40,7 غم ‎TAY‏ مول) ‎ops‏ تولوين حمض الكبريتونيك ‎V)‏ غم). وتم تحريك ‎٠‏ المزيج عند المرجّع في جهاز دين وستارك لمدة ساعتين» ثم تم تبريده وتركيزه تحت ضغط منخفض. ثم ثمت إضافة ‎CHCl‏ وغسل الطور العضوي مرتين مع ‎HO‏ ومع المحلول المللحي وتم تحفيفه ‎(MSOs)‏ وأعطى الترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض ‎yj‏ خاما والذي تمت تنقيته بواسطة الفصل الاستشرابي الومضي ( هيكسان: م2:08 ‎)١ AT‏ ليُعطي ‎٠٠١‏ غم )011( من المركب المعنون كزيتوٍ صاف. ‎٠٠١ CDCl) "HNMR‏ ميا هيرتن: 2 م حت ف كه اح ‎V, 6 017 am) ٠١6‏ ذف ‎١ (HY‏ لى ‎((HY‏ كا ىف ‎¢(HY‏ ‎-Y,¢‏ 0 بس حو ‎£,Y‏ نفو ‎(HY‏ ,= لا بس ‎CHE‏ ‏الطريقة ‎Yo‏ ‎Jie gb -# coy‏ -؟-( 4 - ميثيل فينيل)- )0 ©- ‎GU‏ أوكسان-؟- يل] ميل ثيو) حمض الأسيتيك ‎gl me ce Ih Jal calif‏ ميثيل-؟ (4- ميثيل فينيل) - ‎٠‏ 3- ان أوكسان-؟- يل] ميثيل) ثيو) أسيتات ‎V0)‏ غم 8ر18 مليمول) في ‎٠٠١ THF‏ مل) وبر إلى ‎٠‏ ‏س. وثمت إضافة 11011 ‎(oT, V1)‏ 5ر4 مليمول) في لماء ‎ov)‏ مل) ‎fp‏ اللزيج لمدة

Yq ‏ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. وتم تركيز الزيج تحت ضغط منخفض. ثم أضيف الماء وتم‎ ‏إيثيل إيثر. وتم تحميض الطبقة المائية باستخدام ؟ مولار‎ ob ‏استخلاص المزيج مرتين بواسطة‎ ‏وبعدها تم حفيف طبقات‎ .CHyCl ‏واستُحلص مرتين بواسطة‎ 3 =pH ‏أصبحت‎ o> HCL ‏من‎ ‏من‎ (Jo at) ‏غم‎ AY had ‏المجموعة (,50ية04 وتم تركيزها تحت ضغط منخفض‎ CHC ¢s) +51? ‏ميغا مرت:‎ ٠٠١ (CDCl) 'H NMR ‏المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء.‎ ٠ (HE am) ‏كن وف اه نا ى كلهي ا لى كك ارلا رلا‎ (HY ٠ ‏الطريقة‎ ‏ثانٍ أوكسان-؟- يل]‎ =F =e ‏ثان ميثيل- ؟( 4 - ميثيل‎ -# co] HH] -+-54( ‏أوكسا زوليدين-؟- ون‎ =v »٠-لينيف‎ - ‏ثيو) أسيتيل]-4‎ {dee [de ‏ثاني أوكسان-؟-‎ =F 0٠ = ‏ثاني ميثيل-7-(4 - ميثيل فينيل)‎ -# co [(( ‏تم تذويب‎ ٠ ‏مل)‎ VY) ‏جاف‎ CHCl ‏مليمول) في‎ YA, + ‏غم‎ AY) ‏ميثيل) ثيو) حمض الأسيتيك‎ 1,70 (DCC) ‏هيكسيل حلقي كربر 36 فيد‎ Gb NN ‏7س. وتمت إضافة‎ ٠ ‏وبر إلى‎ ‏بيريدين‎ (el ‏وتمت إضافة 4 -(ثان ميثيل‎ CHCl ‏مل من‎ 7١ ‏مليمول) في‎ You A ‏غم»‎ ‏دقيقة. كما تمت‎ Yr ‏3س لمدة‎ ٠ ‏غي ,07 مليمول). وحُرَّك المزيج عند‎ 1, A0 (DMAP) ‏إضافة (8)-(+-4 - فينيل -7- أوكسا زوليدينون (4,010 غم 78.0 مليمول) وخُرّك‎ ١ ‏ساعة. وبعد ذلك تم ترشيح المزيج» وتركيزه تحت‎ ١8 ‏المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ to - EtOAc ‏ضغط منخفض ومن ثم تنقيته بواسطة الفصل الاستشرابي الومضي ( هيكسان:‎ ‏من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء‎ (Yo 00) ‏,ا غم‎ ١7 ‏وأعطى هذا‎ .)١ :4 ‏ومن ثم‎ ١ s) ¥,¢ (HT ¢s) ٠١ (HY ‏ميغا هيرتز): ? ,+ لق‎ ٠١0 «CDCl; ( "HNMR ‏اللون.‎ ‎(HY of) ‏لهي اا‎ dd) ‏اك‎ (HY os) ‏ذا‎ (HE ‏لا وى‎ (HY 5) V,A (HY ٠ .19 ‏فرلا بس‎ —V,Y ‏لقف لك‎ ©,¢

EVV

٠١7 ‏الطريقة‎ ‎= ‏ميثيل-؟( - ميثيل فينيل)‎ aU mo ‏م‎ [HY —RY SV} ‏ثيث- بيوتيل (ة-‎ ‏أوكسر-3-‎ vl ‏أوكسان- ؟- يل] ميثيل) ثيو)-١- [(4 - فلورو فينيل)‎ gly (5 5 ‏كسازوليدين-7- يل] بروبيل)‎ =F ١ ‏أوكسو- 4 - فينيل-‎ -7-5 0) ‏م أسيتات‎ ‏مليمول) إلى مخلول من‎ ٠,77 oT) ‏تمت إضافة رابع أيزو بروبيل أورثو تيتانات‎ ‏عند درجحة‎ (Je ٠ ١( CHCl ‏مل 7,7 مليمول) في‎ 7,7 «CHCl ‏مولار في‎ ١ ( 10+ ‏دقائق. ثم تمت إضافة (84)-؟-‎ ٠١ ‏كس تحت جو خامل. وتم تحريك المزيج لمدة‎ ٠ ‏حرارة‎ ‎{dr ‏أوكسان- 7- يل]‎ GU -© ٠ - ‏ثان ميثيل-؟ (4 - ميثيل فينيل)‎ -# co [(([ ‏أوكسا زوليدين-7- ون (0 7,0 غم 4,4 مليمول) في‎ = a = fad - ‏ثيو) أسيتيل]-‎ ٠ ٠١ ‏المزيج لمدة‎ TS ‏دقيقة.‎ ٠١0 ‏على شكل قطرات على فترة‎ (Je 5 ١( ‏جاف‎ CHIC ‏ميئيل) فيتركسي)‎ [ed ‏دقائق. وأضيف ثيث- بيوتيل (4- ([( 4- فلورو فينيل)‎ ٠3١ ‏مل) بشكل نقطي على فترة‎ *١( ‏جاف‎ CHICL ‏مليمول) في‎ AA ‏أسيتات (5 ,¥ غمء‎ ‏أيزو بروبيل‎ OU ‏دقيقة. كما أضيف إيثيل‎ Yo ‏المزيج إلى = 30 تس وَخُرّك لمدة‎ Ty ‏دقيقة.‎ ‎٠١ ‏بشكل نقطي على فترة‎ Ob ‏مل من وا13:0©‎ ٠١ ‏مليمول) في‎ AA ‏مل»‎ V0) ‏أمين‎ 1

VA - ‏الزيج عند درجة حرارة - 30 تآس لأربع ساعات. ثم برد اللزيج إلى‎ $y ‏دقائق.‎ ‏درجات الخحرارة لتصل إلى درجة حرارة‎ eS Sy ‏تس وأضيف أيزو بروبانول (60 مل)‎ ؟١ ‏لمدة‎ on 5 ‏مل)‎ ٠٠١ ( HO ‏الغرفة خلال ساعتين من الزمن. كما تمت إضافة‎ ‏دقيقة وتم استخلاص المزيج مرتين بواسطة ثانٍ إيثيل إيثر. غسلت الطبقات العضوية المجموعة‎ ‏وركزت تحت ضغط منخفض. وأعططى الفصل الاستشرابي‎ (MgS0s) ‏بلماى وجففت‎ ‏من المركب‎ PVE) ‏غم‎ Y,00 )١ :4 ‏ومن ثم‎ ١ 107 8:06 ‏الومضي ( هيكسان:‎ ¢s) ‏؟ حب‎ (Gian ‏ميغا‎ ٠٠١ (CDCl) "HNMR ‏المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون.‎ =Y,¥ «(HY am) ‏تتح حا‎ (HY ‏ذا فى‎ (HY ‏مرا (ى‎ (HY ¢s) V,T (HY =o, (HY an) ‏تكح‎ (HY ‏م ىف‎ (HY ‏بس‎ &¢,7 - ١ (HE em) ‏م‎

7.8 - ‎is) 4‏ عريض؛ ‎(HD od) o,V (HY am) 0.Y (HN‏ كبا ‎(HY am)‏ تر = ‎TA‏ ‎(HE cm)‏ 1,38 نس ‎=V,) ((HY‏ رلا بس ‎(HA‏ ‏الطريقة ‎YA‏ ‏ثيث- بيوتيل (4- ‎RY RY)]‏ -+- (([ 0 0— ثان ميثيل -؟- (4 - ميشوكسي فينيل) ‎or a=‏ ثان أوكسان- ؟- يل] ‎{de‏ ثيو)-١-‏ (4 - فلورو فينيل)-؛ - أوكسر أزيتيدين- ؟- يل] فينوكسي ) أسيتات تمت إذابة ثيث- بيرتيّل (؛- زراق ‎—RY‏ جز[ 0 ‎-٠‏ نان مهيل -؟-ن- ميث وكسي فينيل)- ‎Gl -٠3 ١‏ أوكسان- 7- يل] ميثيل) ثيو)-١-‏ (4 - فلورو فينيل) أمينو| -7- أوكسو-7- [(84)-1- أوكسو- 4 - فينيل- ‎TN‏ أوكسازوليدين-؟- ض ‎٠‏ يل] بروبيل) فينوكسي) أسيتات (5 3,8 غم؛ 2,75 مليمول) في تولوين جاف ‎Yor)‏ مل) إلى 80 #س تحت جو خامل. وتمت ‎NBL]‏ 0- مثنوي (ثالكث ‎Jer‏ سيليل) أسيتاميد ‎YL TA BSA)‏ مل» ‎V0‏ مليمول) وتم تحريك المزيج عند درجة حرارة 8 آس لمدة ساعة واحدة. ثم تم تبريد المزيج إلى 405 #س وتمت إضافة فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم ‎Yo (TBAF)‏ ,+ غم) وحْرّك الزيج عند 46 تس لمدة ساعة واحدة وتمت تنقيته بواسطة الفصل الاستشرابي الومضي ( هيكسان: م8:08 -1: ‎.)١‏ وأعطى هذا ‎٠,١6‏ غم ‎oY)‏ 70) من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎٠٠١ «CDCl ( 'H NMR‏ ميا مرق: ,+ ف ‎(HY‏ آا )5 الا مرا صخي ‎Y,‏ ى عت ب ‎Y,Y‏ ‏بسب ‎—Y,¥ (HY‏ م ‎am)‏ كت حا نف لك ف فى تتا خب لك ‎(HY‏ ‏بت رلا ‎(HT am)‏ لبلا رلا ‎(HT am)‏ ‎٠ :‏ الطريقة ‎Yq‏ ‎SV -RY RY) - 4[‏ ( 4 - فلورو فينيل)-7-([ 7-(4 - ميثوكسي فينيل)-؟- أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] حمض الأسيتيك

تمت إذابة ثيث- يرتيل (4- ‎[HY —®Y RY]‏ ف ‎-٠‏ نان مئيل- ؟- )= ميثوكسي فينيل)- ‎GU -7 »١‏ أوكسان-7- يل] ميثيل) ثيو) ‎-١-‏ (4 - فلورو فينيل) - 4- أوكسو أزيتيدين- ؟- يل] فينوكسي) أسيتات (4 ‎٠١‏ غم 1,177 مليمول) في ‎GA‏ ‏الفورميك ‎Ye)‏ مل) ‎Sg‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة. وتم تركيز المزيج تحت ضغط منخفض (درجة ه ‎NAT‏ وتمت تنقية الزيت الخام بواسطة الفصسل الاستشرابي الومضي ( هيكسان: أستون: حمض الفورميك 0:60 ‎VY oad (0, tt‏ غم ‎(Jo any‏ من اللركب المعنون كمادة صلبة ذات لون أصفر ‎٠٠١ «CDCl ) "HNMR cobb‏ ميغا مرت: ا ‎(HY es)‏ ل ‎«(HY «d)‏ كر لف كل اا ‎«(HY es)‏ حر جف ‎1١‏ ‏1,4 نس ‎(HT‏ الاح لا ‎V,A (HE an)‏ بف ‎£YA,\ :M/z (CI) MS .(HY‏ (14- ‎.)١ ٠‏ الطريقة 660 ثيث- بيوتيل (8(7-4- [( 4 - كلورو فينيل)إمينو] ميثيل) فينوكسي) أسيتات تم تبريد مزيج ‎las‏ من ‎NaH‏ (60 % في زيت معدن 7,15 8( 97,7 مليمول) في ‎DMF‏ جاف إلى ١م‏ . ثم تمت إضافة محلول من 4 - هيدر وكسي بيت ألديهيد ‎٠١, ١(‏ غم ‎87,٠ ٠‏ مليمول) في ‎DMF‏ جاف ‎To)‏ مل) على شكل قطرات. ‎AT‏ المزيج عند درجة ‎٠‏ ‏#س لمدة 40 دقيقة. وبعدها أضيف ثيث- بيوتيل برومر أسيتات ‎١١(‏ مل ‎AY,‏ ‏مليمول) ‎BT‏ المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١7‏ ساعة. تم تركيز المزيج تحت ضغط منخفض. وثم أضيف ‎ab‏ إيثيل ‎Sab‏ وغسل مع ‎701١‏ 203,0 وماء ومحخلول ملحي. وتم تجفيف الطور العضوي (04850»؛ وتركيزه تحت ضغط منخفض وتنقيته بواسطة الفصل .© الاستشرابي ‎٠١(‏ 7070-96 م2:04 في الهيكسان). وأعطى هذا ثيتث- بيوتيل (4- فورميل فينوكسي) أسيتات )8 ‎VY,‏ 7,4 مليمول» 7080 إنتاجية) كزيت عليم اللون. وذوّب هذا المركب الوسطي في تولوين حاف ‎VT)‏ مل) وثم أضيف 4- كلورو أنيلين (717ر9 غي 4 ‎YT,‏ مليمول). أرجع هذا ‎sl‏ في جهاز دين وستارك لمدة ‎Yo‏ ساعة» ‎Sy‏ ‏وركز تحت ضغط منخفض. وبعد ذلك تمت إضافة الهيكسان وتم ترشيح الراسب المعشكل

_ Y \ . -

وغسل مرتين مع هيكسان بارد ‎Caio‏ . وأعطى هذا ‎Yo,‏ غم )4 00 من المر كب

المعنون كمادة صلبة صفراء اللون. ‎٠٠١ (CDCl) "HNMR‏ ميغا ‎(Gap‏ © 1,0 (ق

‎(HA‏ أ ‎¢(HY ¢s)‏ أل رى ‎٠.٠ (HY‏ رف ‎«d) V,Y (HY‏ كي ا بف لق

‎Ya, )٠ (Na ‏صنت طنج‎ M/z (CT) MS (HY ‏(ى‎ A, 2 (HY d) ‏ا‎

‎.)٠١( ‏اك ري بالا‎ (Yr) oo

‎4١ ‏الطريقة‎

‎Jl‏ ([7- (4 - كلورو فينيل)- ‎=o co‏ ثان ميثيل-١؛‏ ؟ ‎gl‏ أوكسان-؟- يل]

‎{Je‏ ثيو) أسيتات

‏تم تذويب إيثيل }| ‎=Y‏ (4- كلورو فينيل)-؟- أوكسو إيثيل) ثيو] أسيتات ‎AV)‏ =—( ٠5,900؟‏ مليمول) في تولوين )110 مل). وتمت إضافة ‎oY‏ ؟- ‎=F ٠-ليثيم al‏ بروبان

‏ثان أول (ل/,ر4 ؟ غم» 1708 مليمول) و م- تولوين حمض الكبريتونيك )0 ‎Yo‏ ملغم). وتم

‏تحريك المزيج عند المرجع في جهاز دين وستارك لمدة ساعتين ونصف ثم تم تركيز ‎rl‏ تحت

‏ضغط منخحفض. وذوب المنتج الخام 3 ‎.CH,Cl,‏ وغسل المزيج بالماء ص س) ¢ ومحلول ملحي؛

‎ii‏ (,80:ة00 وركز تحت ضغط منخفض. وأخيراً تمت تنقية الراسب بواسطة الفصل ‎٠‏ الاستشرابي الومضي ( هيكسان: ‎aad )١ 13 - EtOAc‏ 7,77 غم ‎(YN)‏ من المركب

‏العنون كزيت أصفر اللرن.148 ‎YAY tM/z (CT)‏ كز ‎(Na+‏ نك برام ‎(VO)‏

‏بك رن ‎TAL‏ )9(

‏الطريقة 67

‏)| 7- (4- كلورو فينيل)- ‎co‏ 0— ثانٍ ‎-٠ Jie‏ ثاني أوكسان- ؟- يل] ‎{deter‏ ‎٠‏ ثيو) حمض الأسيتيك

‏تم تذويب إيثيل (([ ‎mY‏ ميشوكسي) ‎GU -# co‏ ميثيل-١؛‏ 3- ثاني أوكسان-؟-

‎{de |‏ ثيو) أسيتات ‎YT)‏ غم» 8,77 مليمول) في ‎THF‏ )£0 مل) ونرّد إلى م .

‎١١ -‏ - ‎ody‏ إضافة ‎V8) LIOH‏ ,+ غم 8ر18 مليمول) في الماء ‎VY)‏ مل) وحُرّك المزيج لمدة ‎VA‏ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تبخير المذييات. وتم استخلاص المنتج الخام بين الماء و ‎gb‏ إيثيل إيشر. وتم تحميض الطبقة المائية إل ‎pH‏ باستخدام ؟ مولار من 1101 واستخلص مرتين بواسطة ‎CHCl‏ وبعدها تم يفيف طبقات ‎CHCl,‏ المجموعة (,078:50 وتم تر كيزهما تحت ضغط منخفض ‎had‏ 7,58 غم (57 70) من المركب المعنون كمادة صلبة صفراء. ‎'H- NMR‏ ( بلعصف. ‎bes ٠٠١‏ ميرتن): 2 تحت ىف ات ارا ‎¢s) Y,40 ((HY es)‏ ‎V, VE (HY‏ (ى ‎((HY‏ ما )5 ‎(HE‏ ا بس ‎(Ht‏ ‏الطريقة 67 ‎Ih] -3-)84(‏ 7-(ء- كلورو فينيل)- ‎GB -3 ؛١-ليثيم GU mo co‏ أوكسان-؟- ‎٠‏ يل] ‎GF {Jee‏ أسيتيل]-4 - ‎or a mde‏ أوكسا زوليدين- ؟- ون تم تذويب ‎H‏ ] 7-(؛ - كلورو فينيل)- ‎ob =o co‏ ميثيل = ‎٠‏ ؟- ‎aU‏ أوكسان-؟- يل] ميثيل) ثيو) حمض الأسيتيك )0 1,0 غم» 1,00 مليمول) في ‎CHCl‏ جاف )£0 مل) ‎ol da‏ وتمت إضافة تن 25- ‎gl‏ هيكسيل حلقي كربو ان افيد ‎٠,47 (DCC)‏ ‎(os‏ 7 مليمول). و 4 -(ثان ميثيل ‎(rl‏ بيريدين ‎١٠١ (DMAP)‏ غي ‎٠١4‏ ‎v0‏ مليمول) ‎Sy‏ المزيج عند ‎٠‏ #س لمدة 70 دقيقة. كما تمت إضافة (8-(+)-- أوكسا زوليدينون )80 ,1 غم ‎١١#‏ مليمول) ‎Tg‏ المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١لا‏ ساعة. وبعد ذلك تم ترشيح المزيج» وتركيزه تحت ضغط منخفض و تنقيته بواسطة ‎Jail‏ ‏الاستشرابي الومضي )+ 967- 7070 ‎EtOAc‏ في الهيكسان). وأعطى هذا 1,77 غم )£8 0م من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎bes ٠١ «CDCl ( "HNMR‏ هيرتن): ‎٠‏ كت لى ‎(HY‏ ارا ل(ى او ‎Y,YA‏ (ى ‎(HY‏ لا (ى عل ‎Y,A0‏ ىف ك1 ا - اا بك ‎&,YA —§,19 ((H)‏ )« للكت ‎—o, VE‏ كد رف لق احم كا بس 15.

- ١٠١ -

الطريقة 4 4 ثيث- بيوتيل (4- ‎SV}‏ 8م-١-‏ ]= كلورو فينيل) أميبر]-؟-(([ ؟-(- كلورو فينيل)- 5 ‎GB -7 ٠-ليثيم GU mo‏ أوكسان-7- يل] ‎{die‏ ثير)-3+- أوكسو-7- [(84)-7- أوكسو- 4 - فينيل- ‎=F »٠‏ أوكسا زوليدين-3- يل] بروبيل]

‎٠‏ فينوكسي) أسيتات

‏تمت إضافة رابع أيزو بروبيل أورثو تيتانات ‎YY)‏ ,+ مل» ‎YY‏ مليمول) إلى محلول من م110 ( ‎١‏ مولار في ‎(CHCl‏ 1,726 مل ‎Y,Y0‏ مليمول) في ‎(Jo YY) CHCl‏ عند درجة حرارة +" م تحت جو خامل. وتم تحريك المزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق. ثم تمت إضافة (84)-+- أ[ 7-(ة - كلورو فينيل)- ‎GB =F »٠ = Jie gl =o co‏ أوكسان-؟- يل] ‎{dr‏ ‎٠‏ ثيو) أسيتيل] -4- ‎=F Vm eid‏ وكسازوليدين-7- ون (4 ‎ob ١4‏ 07 ,© مليمول) في ‎CCE‏ جاف ‎(Jr Yo)‏ على شكل قطرات على فترة 406 دقيقة ‎Ty‏ المزيج لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق. وأضيف ثيث- بيوتيل (4 -((08- [(4 - كلورو فينيل) إمينر] ميثيل) فيتوكمسي) أسيتات )1,09 غم 4 1,0 مليمول) في ‎CHCl‏ حاف ‎Yo)‏ مل) بشكل نقطي على فترة ‎٠‏ دقيقة وبر المزيج إل - 40 م ‎EPI‏ لمدة ‎3١‏ دقيقة. كما أضيف إيثيل ثان أيزو ‎٠‏ بروبيل أمين ‎VT)‏ مل» 4.07 مليمول) بشكل نقطي على فترة 40 دقيقة ‎Hy‏ المزيج عند درجة حرارة - 40 "م لعشر ساعات. ثم برد الزيج إلى - 728 م وأضيف أيزو بروبانول (80 مل). وتركت درجة الحرارة لترتفع إلى درجة حرارة الغرفة خلال ثلاث ساعات كما تمت إضافة 303:0 ‎٠١(‏ 96 80 مل) ‎ml Ty‏ لمدة ‎vo‏ دقيقة. ثم أضيف امحلول الملحي ‎Yo)‏ مل) وتم استخلاص المزيج مرتين بواسطة 400 مل من ‎gb‏ إيثيل إيثر. غسلت الطبقات العضوية المجموعة؛ وجُقفت ‎(MgSO)‏ وركزت تحت ضغط متخفض. : وأعطت التنقية بواسطة الفصل الاستشراي الومضي ( ‎EOAc 96 Yo -96 ٠١‏ في الهيكسان) 1,718 غم )10 %0( من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎IH NMR‏ ‎٠٠١ CDCl)‏ ميغا ‎Tia‏ مت ف ات اا )5 أل ذا ف ‎—Y,7 (HS‏

‎١١7 -‏ - ‎(HY am) Y,9‏ ا ‎(HE am)‏ أ بس لك ما ىف ‎(HY‏ ترام ‎an)‏ ‎(HY‏ ره بس لك اا رف لقي كرة ‎(HY am)‏ ترك رلا ‎.11١ am)‏ الطريقة 5 ثيث- بيوتيل (4 - ‎RY]‏ 87)-1-( - كلورو فينيل)- 7 (([؟- (- كلورو ‎٠‏ فينيل)-5» #- ‎gb‏ ميثيل- ‎ab -© ٠‏ أوكسان-؟- يل] ميثيل) ‎Smt‏ ‏أزيتيدين- 7- يل] فينوكسي ) أسيتات تمت إذابة ثيث- بيوتيل (4 - ‎١[ - ١-87 SV}‏ 4 - كلورو فينيل) ‎Hdl‏ ‏( 4- كلورو فينيل)- ‎mo co‏ ثاني ميثيل = ‎Gl =v »٠‏ أوكسان-7- يل] ميثيل) 5( = <- أوكسو-3- [(54)-؟- أوكسو-؟ - فينيل- ‎١‏ 3- أوكسا زوليدين-3*- يل] ‎٠‏ بروبيل) فينوكسي) أسيتات )1,18 غم 7,07 مليمول) في تولوين جاف ‎V6)‏ مل) وسح إلى 0س تحت جو خامل. وتمت ‎NBL}‏ 0- مثنوي (ثالث ‎fst‏ سياليل) أسيتاميد ‎٠48 (BSA)‏ مل» 1,00 مليمول) وتم تحريك المزيج عند درجة حرارة 88 ‎of‏ ‏لمدة ساعة واحدة. وبر الزيج إلى 406 7س وتمت إضافة فلوريد رابع بيوتيل أمونيوم ‎١,١ (TBAF)‏ غم) 875 ‎gil‏ عند ‎fo‏ #س لمدة ساعة واحدة ‎Shy‏ عند درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة طوال الليل. وتم تركيز ‎mill‏ تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب بواسطة الفصل الاستشرابي الومضي ( ‎EI0AC 9070-701١‏ في الهيكسان). وأعطى هذا ‎AE‏ + غم ‎TN)‏ ‏6م من المركب المعنون كمادة ‎ado‏ بيضاء اللون. ‎٠٠١ (CDCl ( 11 NMR‏ ميغا هيرتن: ,+ ىف ‎(HY‏ را ف ‎(HY‏ مرا ‎(HS cs)‏ حا ‎١‏ تي عريض ‎Tht (HY‏ (ى ‎١ (HE‏ فى ‎(HY‏ 0,£ فى تخ لف ‎«(HY‏ 1,3 يف ‎=V,Y (HY‏ رلا رس ‎(HY ٠‏

-62١؟‏ - الطريقة 7 ‎RY) - 4[‏ 87)-1- (4- فلورو فينيل)-4 - أوكسو-7- }|= أوكسو-؟- (4- ينتيل فينيل) إيثيل] ثيو) أزيتيدين -7- يل) فين وكسي] حمض الأسيتيك تمت إذابة ثيث- بيوتيل ( 4 - ل عه ‎SV SRY‏ ( 4- فلورو فينيل) -7-[( 3- نيترو ‎٠‏ بيريدين- ؟- يل) ‎gl‏ ثيو|- 4 - أوكسو أزيتيدين- ‎mY‏ يل) فينوركسي) ‎GY) Sle‏ غم ‎TY‏ ,+ مليمول) في أسيتون ‎(Jo ٠١(‏ عند درجة حرارة الغرفة. ثم أضيف الماء ‎Y,0)‏ ‎(J‏ وثالث فينيل فوسفين (44 ‎١.0‏ غم ‎FT‏ مليمول). ‎Bg‏ مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎ve‏ دقيقة وبعد ذلك تم تركيزه تحت ضغط منخفض ‎hand‏ يول خام كزيت بي اللون. ويتم تذويب الثيول الخام مباشرة في ‎(Je ٠١( CHCl‏ وتمت إضافة ؟- ‎٠‏ برومو-١-‏ (4- بينتيل فينيل) إيثان-١-‏ ون ‎VY E18)‏ مليمول)»؛ ويتبع ذلك إضافة ‎,٠١( BEN‏ مل» ‎VY‏ مليمول). وثم حُرّك المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dle Yo‏ وتم تركيزه تحت ضغط منخفض وتنقيته بواسطة الفصل الاستشرابي ( هيكسلان: ‎.)١ :4 EtOAc‏ وينتج هذا ‎YY‏ ,+ غم من المزيج ثيث- بيرتيل ( 4 - )) ‎١ =V=(RY RY‏ 4- فلورو فينيل) - 4 - أوكسو-7- ([ ‎-١‏ أوكسو-7-( 4 - بينتيل فينيل) إيثيل] ‎PE‏ ‎ve‏ أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتات و 7- [( ©- نيترو بيريدين-؟- يل) يبو]-١-‏ ( 4- بينتيل فينيل) إيثانون. ثم تمت إذابة المزيج في ‎Ay (Jo ٠١( HCOOH‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. وأعطى التركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الفصل الاستشرابي (هيكسان: أسستون: ‎HCOOH‏ 0:30 140 )5+( ار غم ‎TN)‏ 0( من المركب المرغوب كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب. ‎bee ٠١ CDCl) "HNMR ٠‏ ميرت): تلى- + ‎(HY am) V,‏ ابلح مرا ‎(HE am)‏ ‎V,A =),‏ نس ‎X,Y (HY‏ تق ‎«(HY‏ ل جف ‎(HY‏ كر ف ‎£,Y «(HY‏ لف ‎(HY‏ ‏ذخ ‎(HY dd)‏ 1,4— ابلا ‎(HE an)‏ رلا رلا ‎«(HT am)‏ حلا جف ‎(HY‏

هو" - الطريقة ‎6١7‏ ‏صوديوم (7-08.3- أمينو -4 - هيكسيل حلقي بيوتانوات تم تذويب هيدر وكلوريد إيثيل (87)-7- أمينو -4 - هيكسيل حلقي بيوتانوات ‎Ce)‏ ‏غي ‎VA, VO‏ مليمول) في ‎[MeOH‏ ماء ‎(eo /٠١(‏ كما تمت إضافة هيدر وكسيد 0 الصوديوم (0 1,5 غمء 37,50 مليمول). ثم تم تحريك المزيج لمدة ساعة وتم تركيزه ‎rd‏ ‏المركب المعنون كمادة صلبة ‎ase‏ اللون ( محتوية ‎٠٠١‏ مول70 من كلوريد الصوديوم). 11' ‎NMR‏ [روقرلم) 00 ‎AY ia a ee‏ = لاقن ‎(HY am)‏ راح ‎LEY‏ ‎((H1 cm)‏ لكر ‎(HY dd) ٠١ (HY am) V,YA‏ الطريقة 478 ‎RY) -4 [FN‏ 2-1-8( -كلورو فينيل) ‎-7[(-٠3-‏ (4 - كلورو فينيل)-؟- أوكسو إيثيل] ثيو)- - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسين تمت إذابة 1-17[ -(رجعن ‎HV RY‏ - كلورو فينيل)-+- ([ == كلورو فينيل)- 7 - أوكسو إيثيل) نيو ) -4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينوركسي] حمض الأسيتيك ‎YY)‏ ملغم» 5/85 مليمول) في ‎DCM‏ ( + مل). وتمت إضافة 15- ميثيل مورفولين ‎ae‏ (190 ميكرو لتر» 1777 مليمول) وهيدر وكلوريد ثيث- بيوتيل غلايسينات (4 ‎١7,‏ ‏ملغم» ‎+A‏ مليمول). وبعد مرور ‎٠١‏ دقائق» ثمت إضافة ‎YY ,7( TBTU‏ ملي ‎CTY‏ ‏مليمول) ‎Ty‏ المزيج لمدة 60 ساعة. وتم التأكد من ‎OSS‏ الركب الوسطي ثيث- بيوتيل إستر من المركب المعنون. 14/2: ‎TLAA‏ 17 (14 -1). كما تمت إضافة ‎٠١( DCM‏ مل) وماء )19 مل ومن ثم تم تحميض المزيج إلى ‎pH‏ © باستخدام ,100180 (3 مولار). وغسل الطور ‎Te‏ العضوي بالماء ‎(Je Vo XT)‏ وتم استخلاص الأطوار المائية المجموعة بواسسطة ‎٠١( DOM‏ مل» ‎cig‏ فوق ,000:90 ‎hy‏ وركز. وفيما بعد تم تحريك محلول من الراسب (00* ملغم) في ‎٠١( DCM‏ مل) ‎TFA‏ (؛ ملم طوال الليل. ثم أزيل اللذيب تحت ضغط منخفض وأضيف التولوين وبُخر ليساعد على إزالة ‎TFA‏ وتم إجراء تنقية الراسب باستعمال ‎HPLC‏

‎7١١ -‏ - تحضيري على عمود 08. واستخدم تدرج من ‎707٠0‏ إلى 7086 من 1607 في ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Ld‏ كالطور المتحرك. وبعد التجفيف في حالة التحمد. تم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون )117,80 ملغم ب 85.0060 ‎(DMSO-ds) NMR‏ 0 ميا مرقت: نم بف ‎(HY‏ ا جف ‎(HY‏ 4 ار ‎is)‏ ‎(HY oo‏ تر ‎£,EY (HY ts)‏ لف لق اال رف ‎(HY‏ 1,87 ف ‎(HY‏ 1 1رلا- ‎7١‏ بس ‎(HY‏ ١7لا‏ نف كت ؟ قرلا ‎V,08‏ نس ‎((HY‏ اخرلا بحرلا | ‎brs)‏ ‎¢(H)‏ اخرلا محلا بس ‎.(HY‏ سل ‎(H-M) oV\,+‏ ب ‎(HFM) OVY,AA‏ الطريقة £94 ‎RT)‏ هيكسيل حلقي[( 18 ([4 - ‎RY)‏ 1-087( - فلورو فينيل) ‎-١ [( ove‏ ‎٠‏ (4- فلورو فينيل) -7- أوكسو إيثيل] ثيو)- 4 - أوكسو أزيتيدين - ؟- يل) فينوكسي] ‎{Jd‏ غلايسيل) أمينو] حمض الأسيتيك تمت إضافة ‎AY) TBTU‏ 00 غيء ‎١.١745‏ مليمول) إل مزيج من ؟-رع)-) -(-١-ل‏ 4- فلورو فينيل) -7- [(4 - فلورو بيتزويل) ميثيل 5[ == }2 = ‎N]‏ -(كربامويل ‎(Joe‏ كربامويل ميثوكسي] ‎{Jed‏ أزيتيدين-7- ون (13 0 غى 070 مليمسول) ‎٠‏ ول<- ميثيل مورفولين (1 ‎vy‏ مل» 9578 مليمول) في ‎Y)DME‏ مل). وتم تحريك المزريج طوال الليل تحت جو من ‎LN;‏ تمت إضافة المزيد من ‎vy VAY ( TBTU‏ في ‎١7‏ ‏مليمول) إلى ‎Spi SU‏ عند 30 #س لمدة ساعتين. وبعد ذلك تمت إضافة هيدر وكلوريد (087- أمينو (هيكسيل حلقي) حمض الأسيتيك ‎IA)‏ 0 غم 0 ,+ ‎(mde‏ وتم تحريك المزيج عند ‎Yo‏ 7س لمدة ساعتين ‎By‏ عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وأزيل © المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب ب ‎HPLC‏ تحضيري على عموه من كروماسيل ‎C8‏ وتم استعمال ‎zo‏ من 708 إلى ‎٠٠١‏ 90 من ‎MeCN‏ في ‎٠#‏ مولار من محلول ثالث فلورو الأسيتيك ‎Bll‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وأخيراً أزيل المذيب تحت ضغط منخفض وتم الحصول على ‎١.004‏ غم ‎8V)‏ 76) من ‎Miz‏ بي

‎١ -‏ - الطريقة ‎0٠‏ ‏8< - بيوتيل "28 [( بيزيل و كسي) كربونيل]- "18 -( ثيث- بيوتوكسي كربونيل) -0- أورنيثينات تم تذويب 182 - |( بيتزيلوكسي) كربونيل]- "18 -( ثيث- بيوتوركسي كربونيل) -0- ‎٠‏ أورنيثين ‎VY‏ غم 1,77 مليمول) في التولوين )0 مل) وحوفظ عليه عند ‎pf ٠٠١‏ وتمت إضافة ‎GU 27 oN‏ ميئيل فورماميد = ثيث- بيوتيل أسيتال ‎١,9(‏ مل 6,75 مليمول) على شكل قطرات. وبعد ‎4٠0‏ دقيقة ‎SIC‏ ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وحوفظ عليه هكذا لمدة ثلاث أيام. غسلت الطبقة العضوية بواسطة محلول ‎NaHCO;‏ ومحلول ملحي: ثم ‎Cis‏ (50:ه04؛ ويُرشّح وفيما يلي يُزال للذيب تحت ضغط منخفض . وتم الحصول على ‎WEIN CAEP‏ (/ه 20) من المنتج المرغوب. ‎NMR‏ ) 00 ميا مررتن ‎=),¥o (CD3COOD‏ آلارا ‎VA =V,YY (HY) am)‏ ‎(H) cm)‏ حك ‎(HY ct)‏ ما ‎(HY «dd)‏ ار (وقف ‎(HY‏ رلا خيلا ‎(He «m)‏ الطريقة 0 ‎ve‏ ثيث - بيوتيل 18 -( ثيث- بيوتوكسي كربونيل) ‎its, =D‏ تم خلط ثيث- بيوتيل 182 -[( بيتزيلوكسي) كربونيل]- 18 -( ثيث- بيوتوكسي كربونيل) -0-أورنيثين ( 197 ‎(oF‏ 87 مليمول) ‎Pdy‏ على فحم ‎011٠ 0.80) ali‏ —( في ‎EtOH‏ )40 ل مل) وتم تحريكه تحت جو من ‎H,‏ لمدة 0 ساعات و١١ ‎A ads‏ € : ترشيح المزيج من خلال سيلايت ‎CL 3 07١‏ تحت ضغط منخفض ‎aad‏ 2,406 غم ‎(BAe) x‏ من المنتج المرغوب. ‎NMR‏ ) + +0 ميغا مررتن ‎(CD3COOD‏ لاح ألارا ‎((HYY cm)‏ ا ‎et)‏ 317 ‎١ - TY‏ ا ‎HY am)‏

‎١ -‏ - الطريقة ‎oY‏ ‏غلايسيل-؟- هيكسيل حلقي-0- ألانين تم تذويب ‎TN‏ ( ثيث- بيوتوكسي كربونيل) غلايسين (0 ,7 غم ‎١١4‏ مليمول) و ‎DPIEA‏ كلوريد المينيلين ‎(Jo Yo)‏ وتمت إضافة 401 غم» ‎VTA‏ مليمول) وتم تحريك ‎٠‏ الزيج لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة . وفيما بعد ثمت إضافة ‎-٠‏ هيكسيل حلقي- ‎-D‏ ألانين ‎,١(‏ غي ‎١١‏ مليمول) وتم تحريك مزيج التفاعل طوال الليل عند درجحة حرارة الغرفة. تقل مزيج التفاعل إلى قمع فصل ومن ثم تم استخلاصه بواسطة محلول ماء/ حمض الأسيتيك ‎٠٠١(‏ مل 9615 حمض الأسيتيك). ثم تم فصل الطبقة العضوية وبُخّرت تحت ضغط منخفض. وتم تذويب الراسب في حمض الفورميك ‎Yo)‏ مل) ‎87g‏ المزيج طوال ‎٠‏ الليل عند 460 م . وبعد ذلك تمت إزالة المذيب تحت ضغط منحفض. ‎Joby‏ الراسب ‎A‏ ‏) 0 مل) و من م € تحريكه 2 الأسيتون ) ‎Yo‏ مل) لساعة من الزمن عند درجحة حرارة الغرفة. وتم ترشيح المادة الصلبة وغسلت بالأسيتون ‎Y)‏ مل). تم الحصول على ملم ‎(PY‏ من المركب المعنون. ‎Les Yr + ¢ 1TH-NMR‏ ميرتنء ‎A :(CD3COOD‏ بح كرا ‎am)‏ كله ح- ل بس م ‎(HY‏ 00,¢— مت ‎J(HY am)‏ الطريقة ‎ov‏ ‎aU — 8‏ ميثيل- ©- فينيل ألانين ثالث فلورو أسيتات مت ‎TNA‏ (ثيث- بيوتوكسي كربونيل)- » 5- ‎gb‏ ميثيل- ‎=D‏ فينيل ألانين ‎med‏ ‏: بيوتيل ملح الأمونيوم ‎VE (pale 01, Y)‏ ,+ مليمول) في ‎YO) DCM‏ مل). وأضيف الماء ‎Voy‏ ‎٠‏ مل) ومن ثم تم تحميض ‎gui‏ إلى ‎١ pH‏ بواسطة ‎V) HCL‏ مولار). وغسلت الطبقة العضوية بالماء ‎٠١ XT)‏ مل) وتم استخلاص الطور المائي بواسطة ‎٠١ XT) DOM‏ مل). تمت ‎ijl‏ ‏الملذيب تحت ضغط منخفض. وأذيب الراسب في ‎(J 4 ( DCM‏ و1774( ‎(J—= ٠,5‏ £3

- Y\a- ‏تحت‎ dl Wy ‏تحريك المزيج لمدة ساعتين. ثم تمت إزالة الذيب تحت ضغط منحفض‎ ‏ملف‎ Y1, 1) ‏الفراغ طوال الليل. وتم الحصول على المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء‎ (HM) ١٠ككراف‎ Mz (Yo Ae 08 ‏الطريقة‎ ‏فالين ثالث فلورو أسيتات‎ —D— ‏غلايسيل -7- ميثيل‎ ‏#س من 18( ثيث- بيوتوكسي كربونيل) غلاسين‎ 7١ ‏إلى محلول درجة حرارته‎ ‏مليمول) في‎ ١7,84 ‏غيء‎ VT) ‏مليمول) 17- ميثيل مورفولين‎ 1,974 (08 4960 ( asl ١ك ‏مليمول). وبعد‎ 2,١86 (of ‏(5,؛‎ TBTU ‏مل) تمت إضافة‎ ٠٠ ( CHCl

St ‏دقيقة؛‎ Yr ‏مليمول). وبعد‎ 7,7١ (of TT) ‏تمت إضافة 0- ثيث- ليوسين‎ ‏وثمت تنقية الراسب‎ ml ‏مل). وتم تركيز‎ ١ ( ‏التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة الماء‎ ٠ ‏من تيت في‎ 96 40-١ ‏تحضيري باستعمال سائل فصل استشرابي من‎ HPLC ‏من خلال‎ ‏إضافة‎ cf . ‏جمع الأجزاء النقية وتر كيزما‎ 3 oad NH,OAc ‏مولار من محلول‎ vy \ ‏مل) و17 )¥ مل). وتم الحصول على تحول كامل لحمض الأمينو المرافق بعد‎ ٠١( CHCl ‏كمادة‎ Yo ‏اد‎ (os +, Tod) ‏المر كب اللرغوب‎ shard ‏دقيقة. 5 م تركيز مزيج التفاعل‎ ٠ -3 Te (HA cs) ‏لح‎ i as bus 00 (CDs) ‏صلبة بيضاء اللون. 11108 [(0ق:‎ 10

CHY ‏بف‎ A EY (HY an) ‏دم‎ VLA ‏ل بف الل‎ )1 am) ‏ان ؟‎ 00 ‏الطريقة‎ ‎-١- ‏ثيث- بيوتيل فينيل) - 7- أوكسو إيثيل] ير‎ -( -7[ (١ ‏+عي-+-‎ RY)] - ‏فلورو فينيل)-4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل] فينوكسي ) حمض الأسيتيك‎ - 4( ‏فلورو فينيل)-7- [( 7- نيترو‎ -4( - ١-87 RY) - 4( ‏تم تذويب ثيث- بيوتيل‎ ©

Ye) ‏ثيو|-4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينوركسي) أسيتات‎ OU (mY ‏بيريدين‎ ‎| ‏مل) عند درجة حرارة الغرفة» ومن تمت إضافة الماء‎ ٠١( ‏مليمول) في الأسيتون‎ + TT ‏غم‎

‎(JY 0)‏ وثالث فينيل فوسفين (44 0 غم ‎TT‏ مليمول). تم تحريك الزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ دقيقة وبعد ذلك تم تركيزه تحت ضغط منخفض ‎oad‏ الثيول الخام كزيت بي اللون. وقديم تذويب هذا الثيول الخام مباشرة في ‎A) CHCl‏ مل) وتمت إضافة ‎oY‏ برومو-١-‏ (47- ثيث- بيوتيل فينيل) -إيثان-١-‏ ون (19ر0 سي لا © مليمول)»؛ ويتبع ذلك إضافة ‎١,٠١( BUN‏ مل» ‎VY‏ مليمول). وثم حُرّك المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ونصف؛ وتم تركيزه تحت ضغط منخفض وتنقيته بواسطة الفصل الاستشرابي ( هيكسان: م5:08 4: ‎.)١‏ وينتج هذا 773 غم من المزيج ‎mS‏ بيوتيل ‎—Y]} -T-®RYT RYH] -4 (‏ )6 — ثيث — بيوتيل فينيل) -73- أوكسو إيثيل] يو )- ‎-١‏ ( 4- فلورو فينيل) - 4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل] فينوكسي) أسيتات و ‎-١‏ (4- ‎٠‏ ثيث- بيوتيل فينيل)-7- ‎mT]‏ نيترو بيريدين- 7- يل) ثيو] إيثانون. ثم تمت إذابة الزيج في حمض الفورميك ‎٠١(‏ مل) ‎Say‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. وأعطى التركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الفصل الاستشراي (هيكسان: أستون: حمض الفورميك ‎IT iY‏ ) ,0( 08 غم )£7 26) من المركب المرغوب كمادة صلبة بيضاء اللون. م تتا ‎bs ٠٠١ (CDCl)‏ عيرت): 2 ترا ى حت ‎٠١‏ لف لك قل ‎¢s)‏ ‎(HY‏ نار )5 ‎(HY‏ علا فى ‎(HY‏ بارت برلا ‎(HE am)‏ فلبلا رلا نص ‎(HE‏ بحرلا يلارلا ‎am)‏ كك ‎V, 4+ =V,A‏ بس ‎(HY‏ ‏الطريقة ‎oY‏ ‏ب )} 4- [رجى ‎—Y]}-Y- RY‏ )8 — بيوتيل ‎Y= (Jed‏ = هيدر وكسي إثيل] .» ثيو)-١-‏ (4- فلورو فينيل)-4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل] فينوركسي) أسيتيل) غلايسيل- ‎=F‏ هيكسيل حلقي- ‎=D‏ ألانين إلى مزيج من } ‎—®RY RY)]-¢‏ 7- }| 7-(؛ - ثيث-بيوتيل ‎Y= (Jed‏ = أوكسر إيثيل] ثيو) ‎-١-‏ (4 - فلورو فينيل) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل] فين وكسي) حمض الأسيتيك

‎77١ -‏ - ‎١77 (8 ١ YY)‏ مليمول) ب ‎٠ ١١ NMM‏ مل ‎VVA‏ ,2( في ‎YYDMF‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎١094 (of ١ V4) TBTU‏ مليمول). وبعد ‎5٠0‏ دقيقة تمت إضافة غلايسيل-7- هيكسيل حلقي -0- ألانين ‎(Jacke 2074 (ob 0 a)‏ 75 المزيج لمدة ‎VA‏ ساعة قبل أن يتم تبريد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎LU‏ ‎١١ oo‏ مل). ثم تم تخفيف المزيج ب ‎١( MeOH‏ مل) ‎YO) NaBHay‏ ,+ غي 111 مليمول). وبعد ‎٠١‏ دقائق بُرّد التفاعل بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎ob‏ )1 مل) وأزيلت غالبية الميثانول تحت ضغط منخفض. نمت تنقيبة المحلول الباقي ب ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام ‎ge‏ من ‎٠8‏ .901 من 11:07 3 ‎٠,١‏ ‏مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎(Bll‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وأعطى ‎Guid‏ الأجزاء ‎٠‏ النقية في حالة التجمد المنتج المرغوب كمادة ‎ado‏ بيضاء اللون ‎vn Ve)‏ غي 36 76 إنتاجية) . ‎M) /7,7 :25- m/z‏ -ا) . ‎٠١ (DMSO) IHNMR‏ ميغا ررق 18 يلاب ‎VAY‏ ‏بس ‎(HY‏ + اح دارا ‎an)‏ 117 دارا الارا ‎(HY cm)‏ كخرا- بم ‎am)‏ ‏رح 7 (س ‎((H\‏ ابا ‎(HY am)‏ 0,& فى ات ‎£,VY 1١‏ مد ‎(HY tm)‏ محر ده بس ‎(HY‏ كحك لبلا ‎(HY an)‏ حك لاح ك الا بس ‎)٠‏ 48 ,= تدخ ‎(HY am)‏ تابه ‎A, YY‏ (س ‎(HY‏ ‏الطريقة ‎ov‏ ‎RYH] -4(‏ 3-87 ([7- (4- إيشوكسي فينيل) - ؟- أوكسو ‎[dad‏ ثبو ‎-١-‏ ‏(© - فلورو فينيل)- 4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل] فينوكسي) حمض الأسيتيك ‎x :‏ £ تذويب ثيث- بيوتيل (4 - ل ‎١-87 RY‏ - (4- فلورو فينيل)-7”- [( ”- نيترو بيريدين - ؟- يل) ‎ab‏ ثيو]-؛ - أ وكسو أزيتيدين- 7- يل) فينوكسي) أسيتات )0 ‎HY‏ ‏غم» 80 ,+ مليمول) في الأسيتون ‎٠١(‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة» ومن تمت إضافة الماء ( ,1 مل) وثالث فينيل فوسفين (17,؛ غمء 0,45 مليمول). تم تحريك المزيج عند درجة

حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ دقيقة وبعد ذلك تم تركيزه تحت ضغط منخفض ‎aad‏ الثيول الخام كزيت بي اللون. وقد تم تذويب هذا الثيول الخام مباشرة في ‎(Jo ٠١( CHCl‏ وتمت إضافة (7- برومو- ؟- إيشوكسي- أسيتر فينون ‎YY)‏ ,0 غم 40+ مليمول)؛ ويتبع ذلك إضافة ‎AT) 7‏ + مل» 50 مليمول). وثم حُرّك المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ‎٠‏ ساعة» وتم تركيزه تحت ضغط منخفض وتنقيته بواسطة الفصل الاستشراي ( هيكسان: ‎.)١ IT EtOAc‏ وينتج هذا زيت عدم اللون والذي تمت إذابته في حمض الفورميك ‎Voy‏ ‏مل) وخُرّك عند درجة حرارة المحيط لمدة ‎VA‏ ساعة. وأعطى التركيز تحت ضغط متنخفض والتنقية بواسطة الفصل الاستشرابي (هيكسان: أستون: حمض الفورميك ‎he Te‏ 1ر) ‎٠"‏ غم )0 70) من المنتج المرغوب كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب. ‎٠‏ مسحت رمع ‎ber Yoo‏ مررتق): 0 كرا و ال برك ار ‎(HO tm)‏ 0,£ ‎(HY cs)‏ ذا ‎(HY «d)‏ لح نلا ‎«(HE am) V,¥ =V,\ (HT an)‏ بحرلا ‎«d)‏ ‎(HY‏ ‏الطريقة ‎oA‏ ‏ثيث- بيوتيل (4 - ‎OJ}‏ - فلورو فينيل) إمينو] ميثيل) فينوكسي) أسيتات تم تذويب ثيث بيوتيل (4 - فورميل فينوكسي) أسيتات ‎te YN)‏ 0,05 مول) في تولوين حاف ‎Vor)‏ مل) وتمت إضافة 4- فلورو ‎(arr AY (tA A) call‏ وتم تحريك المزيج عند ‎nl‏ في جهاز دين وستارك لمدة ‎YY‏ ساعة ثم تم تبريده وتركيزه تحت ضغط منخفض. وأعطت إضافة الهيكسان والتركيز تحت ضغط منخفض ‎70.٠‏ غم (إنتاجية كمية) من المركب المعنون كمادة لونما أبيض مائل إلى الصفرة. ‎٠٠١ ) NMR‏ ميغا هيرتن: ‎٠, 5 ve :‏ لى ‎(HA‏ أل ري ‎am) V,Y -.,١ (HY‏ 1 اا بف ك1 غم (ى ‎L(H)‏

‎YYY -‏ - ‎oq ai bil‏ )7-89 أ( 4 - ميشركسي بيزيل) ثيو| ‎{Jad‏ -4- فينيل-1 3- أوكسا زوليدين-؟- ون تم تذويب ( 4 - ميثو كسي- بيتزيل كبريتانيل) — حمض الأسيتيك )1,1 غم ‎6,١‏ مليمول) ‎٠‏ في 004 ‎SIRE BN‏ مل) وبر إلى ‎١‏ م . وثمت إضافة 007 ‎gl NT‏ هيكسيل حلقي كربو ‎GU‏ إعيد )1 غم 1,0 مليمول). و ‎DMAP‏ ( 1,1 غم ‎١7,3‏ مليمول) ‎Sy‏ الزيج عند لمدة 30 دقيقة. كما تمت إضافة (58)-(+)-4 - فينيل- ؟- أ وكسازوليدينون ‎Vor)‏ ‏غي ‎6,١‏ مليمول) وحرك المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ ساعة. وبعد ذلك تم ترشيح ‎gM‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض و ‎iS‏ بواسطة الفصل الاستشرابي الومضي ( ‎٠‏ هيكسان: ‎L(V :1 EY IAT EtOAc‏ وأعطى هذا ‎Y‏ ,1 غم (لالا 96م من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎٠٠١( NMR‏ بغامرتق): 871 ,¥— ‎Y,04‏ بس ‎«(HY‏ ‏أ لارا- ارا ‎&,YA - 777 (Ht am)‏ بس الى متا ت للد ‎—o,YA‏ ره ربس ‎(HY‏ ارا بف ‎«(HY «d) ٠8 ¢(HY‏ 7 - دخلا بس ‎(Ho‏ ‏الطريقة 0 ‎ve‏ ثيث- بيوتيل ‎Fm)‏ (81ج-١-‏ (4 - فلورو أنيلينو)-7- [(4 - ميشوكسي ‎(eg‏ ثيو]- ‎-Y =(S N -٠3-وسكوأ -Y‏ أوكسو- ¢ - فينيل- \ 4 لان أوكسا ‎Y= td‏ يلأ ‎{Jes‏ فينو كسي) أسيتات تمت ‎١ ( TiC‏ مولار في ‎DEM‏ 7,لا مل» ‎VY‏ مليمول) إلى محلول من رابع أيزو بروبيل ‎Saal‏ تيتانات ‎VY)‏ ,+ مل؛ 7,4 مليمول) في ‎(Jo £0) DCM‏ عند درجة حرارة وأبقي عند ‎٠ 7٠‏ ا م تحت جو حامل. وتم تحريك المزيج لمدة ‎yo‏ دقائق. 5 ‎ok‏ إضافة 2 5)-؟- 31 — ميشوركسي بيزيل) ثيو] ‎Jed - 4- {Jad‏ = ؟- أو كسازوليدين- "- ون ‎(—t T,8)‏ مليمول) في ‎DOM‏ جاف ‎Ye)‏ مل) 855 المزيج لمدة 0 دقائق. وفيما يلي أضيف ثيث- بيوتيل (؟6-ر 1 4- فلورو فينيل) إمينو| ‎{Je‏ فينو كسي) أسيتات )1,1 غئئ

‎٠‏ مليمول) في ‎DEM‏ جاف (0 مل) وبرد المزيج إلى ل م وخخرك لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. كما أضيف إيثيل ثانٍ أيزو بروبيل أمين (3,3 مل» ‎١8.0‏ مليمول) ‎Ny‏ ‏عند درجة حرارة - 40 م لمدة 18 ساعة. ثم برد المزيج إلى - 78م وأضيف أيزو بروبانول ‎١(‏ * مل) وتمت تدففة المزيج ببطء إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل كما تمت ‎٠‏ إضافة 0يق1 ( ‎٠٠١‏ مل) وحُرّك المزيج لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك تم استخلاص المزيج مرتين بواسطة ‎ob‏ إيثيل إيثر. غسلت الطبقات العضوية المجموعة ‎lL‏ ‎iin‏ 04850 وركزت تحت ضغط منخفض. ثم تم تذويب المذيب في الميثانول وتشكّل راسب لونه أبيض مائل إلى الصفرة. وأعطى الترشيح والتجفيف ‎١,7‏ غم ‎(POX)‏ من اللركب المعنون كمادة صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الصفرة. ‎7٠0 ( NMR‏ ميغا ‎(Fama‏ ‎٠‏ را فى ‎(HA‏ مت ىف لتقذ وى ‎(HY‏ ل رس له 6 - تر ‎am)‏ ‎0,Y - + (HE‏ بس ‎(HY am) 0,¢ (HY‏ لأحخح 1,1 ‎(HY an)‏ امح خا ‎am)‏ ‎(HY ©‏ الطريقة ‎Cy‏ ‎VR) - ER) CY‏ (4 - فلورو فينيل) -7- (4 - ميثوكسي ‎Je‏ كبريتائيل)-؛ - ‎١‏ [4- (ثيث- بيوتوكسي كربونيل ميث وكسي) فينيل] أزيتيدين-؟- ون تمت إذابة ثيث- بيوتيل ‎-١-)81( Jot)‏ (4 - فلورو ‎Gel‏ - ؟- [( 4 - ميثوكسي بيتزيل) ثيو|-7- أوكسو-”- [(7-84- أوكسو- ؟ - ‎id‏ = 7- أوكسا زوليدين- 7 يل] بروبيل) فينوكسي) أسيتات ‎١,3(‏ غمء 1,5 مليمول) في تولوين جاف ‎VE)‏ ‏مل) وسح إلى 0 #س تحت جو خامل. وتمت إضافة ‎(Jo), 4( BSA‏ لاره مليمول) وتم تحريك المزيج عند درجة حرارة 80 م لمدة ساعة واحدة. وفيما يلي تم تبريد المزيج إلى ‎to‏ ع وتمت إضافة ‎+s) chin) TBAF‏ غم). وبعد مرور ‎VA‏ ساعة من الزمن» تمت إضافة المزيد من ‎BSA‏ )0 مل» ‎7,٠‏ مليمول) وتم الحفاظ على درجة الحرارة عند 46 كس لست ساعات أخرى. وبعد التبريد» تم تركيز المزيج تحت ضغط منخفض وتمت تنقيته بواسطة الفصل الاستشرابي الومضي ( هيكسان: ‎.)١ to - EtOAc‏ وأعطى هذا 2,95 غم

‎YYo —‏ _ )00 70) من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎Yoo) MR‏ ميغا هيرتز): 1,0 )8( ‎(HA‏ - ان ‎¢s)‏ ىو حا ‎(HY am)‏ ف بس ‎L,Y (HY‏ جف ‎(HY‏ رت ‎Yoo‏ ‏بس ‎V,Y -١7,١ (H¢‏ بس 17). الطريقة ‎TY‏ ‎To‏ (8 -4-ز(8 -٠-(؟‏ - فلورو فينيل) -3؟- [(3- نيترو ‎mY mote‏ يل) ثانٍ ثيو| = 4- [4- (ثيث- بيوتوكسي كربونيل ميث وكسي) فينيل] أزيتيدين ‎=Y=‏ ون تمت إضافة ‎4(-١- 8(- 4- (R) CF‏ - فلورو فينيل) -7- (4 - ميثوكسي ‎Jest‏ ‏كبريتانيل) -4 - [4- (ثيث- بيوتوكسي كربونيل ميشوكسي) فينيل] أزيتيدين -؟- ون )1,10 غم 1,74 مليمول) في ‎DEM‏ )00 مل) ‎JT‏ درجة حرارة ‎٠‏ آس تحت حجر ‎٠‏ خامل. ومن ثم ثمت إضافة كلوريد ؟- نيترو- ؟- بيريدين كبريتينيل ‎YA)‏ في ‎٠,5‏ ‏مليمول) وتم تحريك المزيج لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند ‎٠‏ #س. ثم تمت إضافة لزيد من كلوريد ؟- نيترو- ؟- بيريدين كبريتينيل )1,0 غم ‎YY‏ ,+ مليمول) ‎Bh‏ لمدة ‎go‏ دقيقة إضافية عند ‎٠‏ #س. وأعطى التركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الفصل الاستشراي (هيكسان: ‎١ : 4 EtOAC‏ وبعد ذلك 9: 1) ‎TY‏ غم ‎AY)‏ 76) من المنتج المرغوب كزيت ‎Vo‏ أصفر اللون. ‎(Fp pr bee ٠٠١ ( NMR‏ ءا (ى ‎(HA‏ كم بك ال م (ى ك3 ‎0,V‏ بك ‎=A (HY‏ بلا ‎(HE am)‏ للاخ ا ‎(HE am)‏ ا ‎Ayo «(HY am)‏ بف ‎A, (HY‏ بف ‎(HY‏ ‏الطريقة ‎TY‏ ‎CY‏ )® -4 -ز8) ‎4(-١-‏ - فلورو فينيل) ‎T=‏ [(©- فلورو بيتزويل) ميثيل يوا -؛- ‎٠‏ [4- (ثيث- بيوتوكسي كربونيل ميث وكسي) فينيل] أزيتيدين -؟- ون تم تذويب © ‎R)‏ -4 -(8 -١-(؟‏ - فلورو فينيل) -7- ]= نيترو بيريدين-؟- يل) ‎ob‏ ثيو| -4- [4- (ثيث- بيوتوكسي كربونيل ميث وكسي) فينيل] أزيتيدين ‎=Y=‏ ون

‎(eB 4,1)‏ 7 مليمول) في الأسيتون )00 مل) عند درجة حرارة الغرفة» ومن تمت إضافة الماء ‎٠١(‏ مل) وثالث فينيل فوسفين (0 ‎١,7‏ غم» ‎VY‏ مليمول). تم تحريك المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎3١‏ دقيقة وبعد ذلك تم تركيزه تحت ضغط منخفض ‎ond‏ الثيول الخام كزيت بي اللون. وقد تم تذويب هذا الثيول الخام مباشرة في ‎DOM‏ (40 مل) ‎cr Fy‏

‎Cala ‏مليمول)؛ ويتبع ذلك‎ ٠,7 ‏غم»‎ +, YA) ‏إضافة ؟- برومو- 4 -فلورو أسيتو فينون‎ ٠ ‏مليمول). وثم حُرّك المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 90 دقيقق‎ ١4 ‏مل»‎ ١ ,7١( 7

‏| وتم تركيزه تحت ضغط منخفض وتنقيته بواسطة الفصل الاستشراي ( هيكسلن: ‎EtOAc‏ ؟ :

‎.)١‏ وينتج هذا £1 ,0 غم ‎To)‏ 90 إجمالي لخطوتين) من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللرون. ‎ber ٠٠١( NMR‏ مرق 88 ‎V,‏ ىف ‎(HY pn ١, -[ ed) &,+ 1 (HY‏

‎(HY Fp—>aY,Y =I ‏لأ (ك‎ (HY 5) &, 8A (HY ipa YA =] cd) EY ٠ (HY ‏بحرلا لاحرلا بس‎ (HT am) ‏ماح ابلا‎ (HE an) 1,37 ‏اك‎ ‎NE ‏الطريقة‎ ‏فلورو فينيل) -7- [(4 - فلورو بيتزويل) ميثيل يو -؛-‎ - (-١- ‏-ز(ع)‎ 4- ®) CY ‏ون‎ Y= ‏(كرب و كسي ميث وكسي) فينيل] أزيتيدين‎ - 4[

‎٠٠‏ تم تذويب *- ‎®R)‏ -4-(8 -١-(؟‏ - فلورو فينيل) -7- [(4 - فلورو بيتزويل) ميثيل يو -4- [4- (ثيث- بيوتوكسي كربونيل ميثوكسي) فينيل] أزيتيدين -؟- رن ‎EY)‏ ‎VA 8‏ ,+ مليمول) في ‎١ ) DCM‏ مل) عند درجة حرارة ‎٠‏ #س ‎o£)‏ إضافة ‎TFA‏ ‎V0)‏ مل) بشكل نقطي. وبر المزيج ببطء عند درجة حرارة الغرفة على مدى عدة ساعات ومن ثم حُرّك عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وأنتج التركيز تحت ضغ ط متخفض

‎(EtOAc ‏في‎ MeOH ‏»و فيما يلي 97659 من‎ EtOAc) ‏والتنقية بواسطة الفصل الاستشرابي‎ ve ‏ميغا‎ ٠٠١ »00:00( NMR ‏؛ غم من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء اللون.‎ 77 =V,\ (HE ‏خرتح بلا بس‎ (HY ‏ف كك به بف‎ £,Y (HY «d) ‏مرتق: ل‎ (HY am) ‏حك با‎ am) ‏رلا‎

-ا7؟ - ٍ +٠6 ‏الطريقة‎ ثيث- بيوتيل 24-[(7-8.3- أمينو - ؟- فينيل أسيتيل] -0- (ثيث- بيوتيل) ‎“Lm‏ سيرينات تمت إذابة ثيث- بيوتيل 18 -((8.7)-7- ([( بيزيلوكسي) كربونيل أمينو) == فينيل ‎(esd ٠‏ -0- (ثيث- بيوتيل)- ‎oD‏ سيرينات ( الطريقة ‎V0‏ 7ر3 غم ‎LA‏ مليمول) في 8 (9650 © مل) وتمت إضافة كمية مُحفزة من ‎(ho) Pd/C‏ )+ 965 في ‎GLU‏ وأجريت عملية إضافة الهيدروجين عند الضغط الجحوي لمدة ؟ ساعات عند درجحة حرارة الغرفة. تم ترشيح مزيج التفاعل من خلال تراب دياتومي وتم تبخير المذيب ليُعطي ‎SM‏ المعنون ‎Y.T0)‏ غي 709/8). ‎٠٠ +) NMR‏ ميغا ‎(jpn‏ 0:0): ارا ف 315 ذا ‎¢s) ٠‏ 1 0 احا ‎¢(HY am)‏ ف تك ‎(HY‏ فم وى الك مع فى ‎(HY‏ (He ‏فلا بس‎ =V,¥ الطريقة 17

Cm ®t ‏مئيل ثير]‎ (Jae ‏فلورو‎ - 4([ -)8( Todd ‏فلورو‎ - 4( -١ ‎NJ —®)-))~N]‏ [7- ( ثيث- بيوتوكسي) ‎-١-‏ (8) -(ثيث- بيوتوكسي كربونيل) ‎ve‏ إيثيل] كربامويل) ‎(Join‏ كربامويل ميثوكسي] فينيل) أزيتيدين-١-‏ ون ‏تم تحريك محلول من 4-8-7 ‎(-١-)8(-‏ 4 - فلورو فينيل) ‎Y=‏ )= فلورو بيترويل) ‏ميثيل ثيو]-4 - [4 - ‎N]‏ - (كرب وكسني ميث وكسي) فينيل] أزيتيدين-؟- ون (40 ‎ob ar‏ ‏75 , + مليمول) و ثيث- بيوتيل 1 -[(7-؟- أمينو- ؟- فينيل أسيتيل]- 0-(ثيث- ‏بيوتيل)-1- سيرينات (الطريقة 4/8 ‎AA‏ 0 غم 7/0 مليمول) ‎Ny‏ ميئيل مورفولين ‎Yn |‏ (17 د ‎(Jo‏ 537 مليمول) في ‎DCM‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق» حيث تمت إضافة ‎TBTU‏ ( 53 0 غى ‎YR‏ مليمول) بعد ذلك. وبعد مرور ‎٠١ xT) Jr ‏مل) وتم استخلاص المزيج مرتين بواسطة‎ Voy ‏تمت إضافة الماء‎ del YY ‏مل) | ‎cd‏ الطبقات العضوية المجموعة بمحلول ملحي ‎٠١(‏ مل)؛ ‎ay‏ فوق ‎MgSO,‏

- YYA- ‏وركزت. ثم ثمت تنقية الراسب بواسطة الفصل الاستشرابي على جل السيليكا وباستعمال‎

To) ‏هيبتان: 8:06 (1: 4) كسائل الفصل الاستشرابي. وتم الحصول على 0,067 غم‎ (5) ‏بحر‎ (Gas ‏من المنتج المرغوب كمادة صلبة بيضاء اللون. 1048 00 ميغا‎ (% £,00 ‏لت‎ «d) ‏م جلك لك ف جك لكا نال‎ (HA ‏ض حك مرا ف‎ 0,00 ((H\ «d) ‏مع‎ (HY an) ‏نل‎ م١‎ (HY ‏(وقف‎ £,0+ ¢(HY ‏(وطف‎ o 311١ am) Vy Er ‏بارلا‎ (HE am) ‏كرح بلا‎ (HY od) ‏بكرا‎ (HY ‏بف‎ ‎AVL m/z SHY cm) A,r ‏مخزلا‎ ‎١7 ‏الطريقة‎ ‎-4 ‏فلورو فينيل) -؟- (8) -[( 4 - فلورو بيتزويل) ميثيل يوا -- (عم-(‎ - 4( -١ ‏كربامول)‎ [td ‏(كرب وكسي)‎ -)8( -١- ‏(8م-101 [7-( هيدر وكسي)‎ =) Nv. ‏كربامويل ميث و كسي] فينيل] أزيتيدين-7- ون‎ (Jie

TA ‏ى| الطريقة‎ mh) mt ‏فلورو بيزويل) ميل ثير]‎ - 4 ([- ®) (Jed ‏فلورو‎ - 6) -١ ‏(كربوكسي) إيثيل] كربلمول)‎ -)8( -١- ‏ثيث- بيوتوكسي)‎ )=Y] -N}-®) -( -N ‏أزيتيدين-؟7- ون‎ [Jed ‏بيزيل) كربامويل ميثوكسي]‎ ١ ‏فلورو‎ -4 ([- ®) Y= ‏فلورو فينيل)‎ - 4( -١ ‏إلى محلول من‎ (eX) TRA ‏تمت إضافة‎ -١-)يسكوتويب ‏-ر- زع - (20-[ ؟- (ثيث-‎ N= 1 ‏ميثيل ثيو|ً-؛ - رعم-‎ (Jue {des ‏(ثيث- بيوتوكسي كربونيل) إيثيل] كربامويل) بيتزيل) كربامويل ميث و كسي]‎ =(S) ‏مل) عند درجة حرارة‎ ©) DEM ‏ون (0 05 غم» 051 مليمول) في‎ = Y= ‏أزيتيدين‎ ‏منخفض وتمت تنقية الراسب‎ bro ‏الغرفة. وبعد ساعتين ونصف تمت إزالة الذيب تحت‎ ٠ ‏مولار من‎ ١,١ ‏في‎ 146017 2010 -7٠8 ‏تحضيري وباستعمال تدرج من‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‎dam ‏كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة‎ dl ‏محلول أسيتات الأمونيوم‎ - ‏فلورو فينيل) -7- )® --[( 4 - فلورو بيزويل) ميثيل ثيو|ً-؛‎ -4( -١ ‏تم الحصول على‎

رعم- ( ‎=Y]-N}-®)-)~N]-¢‏ (هيدر و كسي)-١-‏ (8)- (كربوكسي) إضيل] كربامويل) بيتزيل) كربامويل ميثوكسي] فينيل) أزيتيدين -؟- ون في 0,074 غم ‎(Joa)‏ ‎DMSO) NMR‏ « 0 يبغاهحرتن: ‎dd) 3,7٠‏ نلق ١م‏ جك ‎=Y,%40 ((H)‏ م صم بس ‎5,٠١ ¢(HY‏ بف ‎5,٠١ «(HY (ABq) ١ (HY‏ (وقف ‎((HY‏ قله بف ‎(HY‏ 0,10 بك ‎—T,4 (HY‏ ا ‎(HAY am) V, 8+ -7٠١ (HY am)‏ ‎A, v0 —V, 40‏ بس ‎A, Yo (HY‏ بف ‎Ayo0 (HY‏ جف ‎im/z (HY‏ ف نا ١-ل‏ 4 - فلورو فينيل) -7- )®~ [(4 - فلورو بيتزويل) ميثيل ير]- ؛ - )®— ‎I=}‏ ‏5 )= )®-} 17[ ؟-( ثيث- بيوتوكسي) = )= (8) (كرب وكسي) إيثيل] كربلمويل) ‎٠‏ يزيل كربامريل ميثركسي] فينيل) أزتيدين- ؟- رم جتن ‎NMR (P08 cob‏ (©00:000؛ 00 ‎٠,٠١ (Fs ee‏ (ف ‎dd) ٠,٠١ (HR‏ ل ‎(HY «dd) Y,A‏ ‎(HY ¢s) ١ (HY tm) ٠١ - ٠‏ صب مع ‎=0o,+v + (HY um)‏ 0,70 ‎(HY um) 1,١ —0,8+ (HY um)‏ 7,40= قبا ‎=V,Vo (HE am)‏ بق بس ‎(HY am) A, Vr =A (HY‏ فنا ‎\o‏ وكلتاهما كانتا مادتين بيضاوين اللون. الطريقة 15 ‎ER) -#‏ - (عم- ١-ل‏ 4 - فلورو فينيل) ‎v=‏ [( 4 - فلورو بيتزويل) ميثيل يو]-؛- 4 - [11- كرب وكسي ميثيل) كربامويل ميثوكسي] ‎{Jes‏ أزيتيدين-؟7- ون : تم تحريك محلول من 7-(عم-4-(8)-١-(‏ 4 - فلورو فينيل) -7- [(4 - فلورو بيترويل) ‎x‏ ميثيل ثيو]-4 - [4 - [10 ‎SS)‏ ميث وكسي) فينيل] أزيتيدين-؟- ون ‎(Ye)‏ ‎٠,4‏ مليمول) وهيدر و كلوريد غلايسين ثيث-بيوتيل إستر ‎NWT)‏ في ‎IVE‏ ‏مليمول) ‎TN‏ ميثيل مورفولين ‎VA)‏ مل ‎١,17‏ مليمول) في ‎DCM‏ )© =( عند

‎Yr. -‏ - درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق» حيث تمت إضافة ‎VAY) TBTU‏ ,+ غي ‎٠101‏ ‏مليمول) بعد ذلك. وبعد مرور ‎Yo‏ ساعة؛ كان التحول إلى الإستر ‎+M) 41,47 m/z)‏ ‎)))١‏ قد اكتمل وتمت إضافة ‎(Je 7( TFA‏ إلى المحلول. وبعد ساعة واحدة» تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري وباستعمال تدرج ‎٠‏ من ‎-7٠0‏ 80 20 من 14607 في ‎١,١‏ مولاز من محلول أسيتات الأمونيوم ‎ball‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمده تم الحصول على المنتج المرغوب ‎aT)‏ ,+ غم )£1 96) كمادة صلبة بيضاء. ‎(DMSO ( NMR‏ 00 ميغا مررت): في بف ‎١ (HY‏ لك لك نل (وقف كلكو 0,£ ف اق ‎٠١‏ فك ‎«(HY‏ ‎=V,V0 ((HY an) V, 0 ~1,40‏ نكرلا بس ‎—A, ++ «(HA‏ عام ‎‘m/z $(HY am)‏ ‎OY, Y ٠‏ الطريقة ١ل‏ ‎(-١‏ 4 - فلورو فينيل) -؟- ()- [( 4 - فلورو بيتزويل) ميل ‎NJ = pt‏ ‎-N}‏ - (هيدر و كسي)-١-‏ (8)- (كرب وكسي) ‎[Jd‏ كربامويل ميثيل ) كربامويل مي وكسي] ‎{Jed‏ أزيتيدين-؟- ون تم تحريك محلول من 7-(ع-4-(1-08- 4 - فلورو فينيل) ‎T=‏ [(4 - فلورو بيترويل) ميثيل ثيو]- - (4 - [10 -(كرب وكسي ميثيل) كربامويل ميش وكسي] ‎{ed‏ أزيتيدين-؟- ون (0 07 غم 087 مليمول) وهيدر وكلوريد 7- سيرين ‎JF gpm i‏ إستر (1 0 غيء 07 مليمول) ‎NG‏ ميثيل مورفولين (15 0 مل 177 ‎(Doda‏ ‏في 004 47 مل ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق ¢ حيث تمت إضافة ‎TBTU‏ ‎YY (of 77 ( Ys |‏ ,+ مليمول) بعد ذلك. وبعد مرور ‎cael YY‏ كان التحول إلى الإستر ‎m/z)‏ #8 , :5 لا 20+ ‎)))١‏ قد اكتمل وتمت إضافة ‎V,0) TFA‏ مل) إلى ‎Jd‏ وبعد ساعتين» تمت إزالة الذيب تحت ضغط منحفض وتمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري وباستعمال تدرج من 90-70 26 من ‎MeCN‏ في ‎١١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم المنظم كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد؛ تم الحصول على =

‎7١ -‏ - اللرغوب ‎To)‏ ,+ غم ‎(aS)‏ كمادة صلبة بيضاء. ‎«CD;COOD) NMR‏ 4060 ميغا مرق): فح ‎٠١ —&,Y (HY «dd) ٠١ (HY dd)‏ بس ‎(He‏ د11 ‎¢s)‏ ‎Ve (HY‏ ,&— عن بس ‎(HY‏ ص بك ‎(HY‏ 1,40=— بارا نس ‎=V,Ve (HE‏ ما بس ‎(HY‏ مح نالا ‎(HY am)‏ لس حر تا ه الطريقة إلا

‎-( -(- t= ‏فلورو فينيل) -7- (8)- [( 4 - فلورو بيتزويل) ميثيل‎ - 4 (-١ ‏كربامويل‎ {dt ‏(عم- (كرب و كسي) إيثيل] كربامويل‎ =) (ded) ١ |=} -N] ‏ميث ور كسي] فينيل) أزيتيدين-؟- ون‎ [5 ‏فلورو بيتزويل) ميثيل‎ - 4([ Y= ‏فلورو فينيل)‎ - 4 (-١-)8(- ‏تم خلط 7-(ع)-4‎

‎؟١( ‏كرب وكسي ميثيل) كربامويل ميثوكسي] فينيل) أزيتيدين- ؟- ون‎ - N] - 4-4 ٠ ‏ملغم» 0.079 مليمول) وهيدر وكلوريد ثيث-بيوتيل 7- فينيل ألانينات 1101 (1 ملي‎ ‏مل).‎ ١1 0624 ‏مليمول») في‎ ١,١7 ‏ملغم؛‎ VY) ‏مليمول) و11 ميثيل مورفولين‎ +, 7/ ؟١ ‏مليمول) بعد 0 دقائق وتم تحريك المزيج لمدة‎ ١0 47 ‏ملغم»‎ Vo ( TBTU ‏وتمت إضافة‎ ‏ومن 5 تن إزالة اللذيب تحت ضغط منخحفض وتمت تنقية الراسب بواسطة الفصل‎ ٠ ‏ساعة‎

‎ve‏ الاستشرابي على جل السيليكا مع الهيكسان: ‎١ :١ EtOAc‏ كسائل الفصل الاستشرابي. وتم ‎PRY‏ المذيب 3 حمض الفورميك وحرك لمدة ‎٠٠‏ ساعة. وفيما يلي ‎a of‏ همض الفورميك تحت ضغط منخفض وبعده تمت إضافة التولوين وبخر ليعطي ‎YN)‏ ملغم ‎Yout‏ ‏ولا: ‎=M) TAY‏ 1 .

‎VY ‏الطريقة‎ ‎SV -RY RYH] -¢) ٠‏ (4 - فلورو فينيل)-3؟- ‎by‏ 7- هيدر وكسي-7- [4- ( مييل

‏ثبو) فينيل] ‎{Jd‏ ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -؟- يل] فينوركسي) حمض الأسيتيك

تمت إذابة ثيث- بيوتيل ( 4 - ‎RY YJ‏ 87ج-١-‏ ( - فلورو فينيل) ‎Y=‏ 3- نيترو ببريدين- - يل) ثان ثيو|- 4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل فينوكسي) أسيتات ‎vey‏ ‏0 80 ,+ مليمول) في أسيتون ‎(Jo ٠١(‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم أضيف ‎ell‏ )0,¥ ‎(Jo‏ وثالث فينيل فوسفين ‎VY)‏ ,+ غم؛ 80+ مليمول). ‎Tg‏ مزيج التفاعل عند درجحة ‎٠‏ حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة وبعد ذلك تم تركيزه تحت ضغط منخفض ‎shard‏ يول خام كزيت بن اللون. ويتم تذويب الثيول الخام مباشرة في ‎٠١( CHCl‏ مل) وتمت إضافة (؟- برومو- 7 - ثيو ميثيل أسيتو فينون ‎YY)‏ ,+ 50 مليمول)؛ ويتبع ذلك إضافة ‎EN‏ ‎NT)‏ مل» ‎١,560‏ مليمول). وثم ‎Tm‏ المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 سلعة»؛ وتم تركيزه تحت ضغط منخفض وتنقيته بواسطة الفصل الاستشراي ) هيكسان: ‎١٠: BtOAc‏ ‎٠‏ ومن ثم 7: ‎.)١‏ وينتج هذا ‎LE‏ غم من مزيج من ثيث- بيرتيل } 4- ‎١-١-6 RY)‏ 4- فلورو فينيل) ‎oY‏ أوكسو-7- ‎J)‏ 7-[4 - ( ميثيل ثيو) فينيل|-7- أوكسو إيثيل) ثيو)- 4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل] فيتوكسي) أسيتات و ‎-١‏ [4 -( ميئيل ‎[ls Gi‏ "-[(3- نيترو بيريدين-؟- يل) ثيو] إيثانون. ثم تمت إذابة هذا اللزيج في ‎٠١( HCOOH‏ مل) ‎BT‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Va‏ ساعة. وأعطى التركيز تحت ضغط منخفض ‎٠‏ والتنقية بواسطة الفصل الاستشرابي الومضي (هيكسان: أستون: ‎tf 010 HCOOH‏ )5+( 7 ؛ غم ‎(Po Vey‏ من المركب المرغوب كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب. ‎'H- NMR‏ باعرصف ‎٠٠١‏ ميغا 505( 2 م ىف “تو ب لف له ),£ (ف ‎(HY‏ ‎(HY cs) 7‏ ما (ك ‎=A (HY‏ لا بس ‎(HE‏ ارلا ارلا نس ‎Y,A (HT‏ لق 017 ‎٠‏ الطريقة ‎VY‏ ‎SV -@®Y RY )-¢ [( oN‏ (4- فلورو فينيل) ‎v=‏ } 7- (4- فلورو فينيل) -؟- أوكسو إيثيل] ثبو -4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) غلايسيل -0- أورنيثين

‎YY -‏ - تم تحريك مزيج من 7-ز8- 4 ‎(-١-08(-‏ 4 - فلورو فينيل) == [(4 - فلورو ‎(sims‏ ‏ميثيل ثيو]- 4 - (4 - ‎N]‏ كرب وكسي ميثيل) كربامويل ميث و كسي] فينيل) أزيتيدين-١-‏ ون (70 ‎١.١7١7 GE ١,١‏ مليمول) وهيدر و كلوريد ثيث-بيوتيل 18- ( ثيث- بيوتو كسي كربونيل)- ‎=D‏ أورنيثينات ‎ibe + VY)‏ 47 0,0 مليمول) ‎TN‏ ميثيل مورفولين ‎Y)‏ 0,00 غم؛ ١11ر؛‏ مليمول») في ‎TY) DOM‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة ‎١ ١ (‏ غي» 0 ‎ov‏ مليمول) وتم تحريك المزيج طوال الليل. ومن ثم تمت إضافة ثالث فلورو حمض الأسيتيك ‎٠, ١(‏ مل) وبعد > ساعات تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. كما تمت تنقية الراسب بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود كروماسيل ‎C8‏ ‏وباستعمال تدرج من 0— 20100 من ‎MeCN‏ في )+ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎٠‏ الْنظُّم كسائل الفصل الاستشرابي. ‎dary‏ إزالة ‎Cpl‏ تحت ضغط منخفض؛ تم الحصول على ‎07١‏ غم ‎(JO AVY‏ من المنتج المرغوب. ‎Miz‏ 71ر66" الطريقة 6ل ب( - وريه 87-١-(؟‏ - فلورو فينيل) ‎ov‏ [[ 7-(؛ - فلورو =( ‎Y=‏ ‏أوكسو إيثيل] ثيو) - 4 - أوكسو أزيتيدين -؟- يل) فينو كسي] أسيتيل) ‎(Jed‏ = و كل ‎aU NC‏ ميثيل- ,آ- لايسين تمت إذابة ‎E-®)T‏ -(عم-١-(‏ 4 - فلورو فينيل) ‎Y=‏ [(4 - فلورو بيتويل) ميئيل يو ]- 4 - 41 - ‎N]‏ -( كرب وكسي ميثيل) كربامويل ميث وكسي] فينيل) أزيتيدين-؟- ون ‎Ye)‏ غيء ‎١.١18‏ مليمول) ‎NG‏ ميثيل مورفولين ‎vn)‏ مل ‎١,095‏ مليمول) في ‎DMF‏ )0 ,+ مل). وثم تمت إضافة ‎٠ 4( TBTU‏ 0 غم ‎TY‏ + مليمول). وتم تحريك ‎xs |‏ المزيج طوال الليل عند درجة حرارة ‎uf 660-7٠‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة تحت جو من ‎Ny‏ كما تمت إضافة هيدر وكلوريد ‎USNS ONS‏ ميثيل- ‎SL‏ لايسين )80 ‎Cr YY ef,‏ مليمول) ‎BT‏ المزيج عند درجة حرارة تتراوح بين ‎40-7١‏ #س وذلك لبعض ساعات ومن ثم عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وبعد ذلك أُضيفت بضع قطرات من الماء ‎Lay‏ ‏يلي أزيل الذيب تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الراسب ب ‎HPLC‏ تحضيري على عمود

- Yre- 4 ‏مولار من‎ ١.١ ‏في‎ MECN ‏من‎ 90 ٠٠١ ‏من كروماسيل 68 وتم استعمال تدرج من 709 إلى‎ ‏كسائل الفصل الاستشرابي. وأخيراً وبعدما أزيل المذيب تحت‎ Jd ‏محلول أسيتات الأمونيوم‎ ‏من المنتج المرغوب.‎ (TRY ‏ضغط منخفض؛ وتم الحصول على 0,006 غم‎

TAY, TY 7

Yo ‏الطريقة‎ ° ‏فلورو فينهيل) -؟-‎ - = J} -7- ‏فينيل)‎ 8-0) -RY RY) - [1 N ‏أوكسو إيثيل] ثيو)- 4 - أوكسو أزيتيدين - ؟- يل) فين وكسي] أسيتيل) غلايسين‎ ‏مينوكسي‎ =) YI} Y= ‏فلورو فينيل)‎ - 4( -١-م87‎ RY) - 4[ ‏تم تحريك مزيج من‎ ‏أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-"- يل) فينوركسي] حمحض‎ Y= ‏فينيل)‎ ‎-[- ‏مليمول)»؛ وهيدر و كلوريد ثيث- بيوتيل غلايسيل‎ 07١ ‏غم‎ 0 0T) ‏الأسيتيك‎ ٠ ١41 ‏مل‎ nV) ‏ميثيل مورفولين‎ NG ‏مليمول)‎ + TY ‏فالينات (84 0,0 غمء‎ ‏ععد درحة حرارة الغرفة. وثم تمت إضافة‎ Hy ‏مل)‎ Y) DOM ‏مليمول) في‎ ‏مليمول). وتم تحريك المزيج لمدة ثلاث ساعات ونصف من‎ 5٠١ ‏غي‎ ١ 77 ‏الزمن. كما تمت إضافة ثالث فلورو حمض الأسيتيك )50+ مل) وبعد ثلاث ساعات ونصف‎ ‏تحضيري على عمود‎ HPLC ‏الراسب ب‎ ial ‏من أزيل اللذيب تحت ضغط منخحفض. وتمت‎ \o ‏مولار‎ ٠و‎ Vo 3 MeCN ‏من‎ % ١ ‏من كروماسيل 0 وتم استعمال تدرج من © % إلى‎ ‏أزيل‎ sly ‏كسائل الفصل الاستشرابي.‎ Jad) ‏من محلول ثالث فلورو حمض الأسيتيك‎

Opal ‏من المنتج‎ (Jo ‏غم (4 ل‎ 0,١٠5 ‏تحت ضغط منخفض؛ وتم الحصول على‎ Cul ‏مأ‎ 1,٠١ 7 ‏الطريقة ل‎ ٠ ‏؟- (؛- كلورو فينيل)-؟-‎ [Fore ‏كلورو فينيل)‎ - ( - ١-87 RY) -©[ ‏ثير)- 4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فين وكسي] حمض الأسيتيك‎ [Jd ‏أركسو‎

- Yro- 8) -١ [(( =r (Jd ‏كلورو‎ - (ل١‎ —RY RV] -4( ‏تمت إذابة ثيث- بيوتيل‎ ~~ {dtr ‏؟- ان أوكسان-؟- يل]‎ Vite ‏ثانٍ‎ =o co ‏كلورو فينيل)-‎ ‏أوكسو أزيتيدين-؟- يل] فينوكسي) أسيتات )1,18 غم 3,81 مليمول) في حممض‎ ‏مل) وحُرَّك لمدة ساعتين. وتم تركيز المزيج تحت ضغط منخفض (درجحة‎ Yo) ‏الفورميك‎ ‏الحرارة < 70م ). وتمت تنقية الزيت الخام بواسطة الفصل الاستشراي الومضي‎ ‏من‎ (OA) ‏غم‎ ٠١8 ‏ليعطي‎ (0) tt 0:60 ‏هيكسان: أستون: حمض الفورميك‎ ( ‏ميغا‎ ٠٠١ «CDCl ( "HNMR ‏المركب المعنون كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب.‎ ‏خا بف لهج حرا لف 017 7ر/ا-‎ (HY ‏اا لى‎ (HY am) ‏أ‎ —&, (Fan ‏لل: تكد بل‎ (CI) MS .(HY ‏كا بف‎ (HY ‏فا بف‎ (HT ‏(س‎ V,¢

AY) ‏انال بج تا‎ (Yr) ‏فل‎ ٠

XV ‏و‎ (VI) ‏أمثلة على مركبات وسطية بالصيغة‎ : VY ‏الطريقة‎ ‎Y= ‏فلورو فينيل)-7- ([7- (4- فلورو فينيل)‎ - 4 ( SV -@Y RY) -4 [( ‏ب‎ ‏هيدر و كسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فين و كسي] أسيتيل 0-4- ألانين‎ ‏فلورو‎ -4( -7 J} ‏فلورو فينيل) -3؟-‎ - 4 ( SV -®Y RY) -4 [0 <7 ‏.تم تذويب‎ ٠ ‏أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتيل)-0-‎ Y= (Jed ‏ألانين في ميثانول (1,8 مل). كما تمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم وتم تحريك المزيج لمدة‎ ‏دقيقة. ثم أضيف محلول أسيتات الأمونيوم/ 1320 (3 مل) وتم تبخير الميشانول. وبعد‎ © ‏مولار من محلول أسيتات‎ +) [CH3CON) ‏تحضيري‎ HPLC ‏ذلك تمت تنقية المنتج بواسطة‎ ‏وأخيرا تم تحفيف الأجزاء الي تحتوي على النتج في‎ .)0 11٠١ ‏ل‎ ٠ dl ‏الأمونيوم‎ x coo, Mz ‏من المنتج المعنون.‎ (0 EA) ‏ملغم‎ YY ‏حالة التحمد وتم الحصول على‎ .)١ ‏هد‎

VA ‏الطريقة‎

ب ([4- ‎gsm) RY RY))‏ فينيل) ‎oY‏ ([ ؟- )= فلورو فينيل) -؟- هيدر وكسي ‎[Jl‏ -4 - أوكسو أزيتيدين ‎(Je — Y=‏ فينوكسي] أسيتيل) -1-

تريبترفان ‎٠‏ تمت إذابة [4 - ‎gus) RY RY)‏ فينيل) ‎J} ov‏ ؟- ( 4- فلورو فينيل) -؟7- أوكسو إيثيل| ثيو) - 4 - أوكسو أزيتيدين ‎Y=‏ = يل) فينوكسي] حمض الأسيتيك ‎eon)‏ ‎Yo‏ )+ مليمول) في ‎CHCl‏ ( © مل). وتمت إضافة هيدر وكلوريد تريبتوفان يث- بيوتيل إستر ‎TY)‏ 0 غمء ‎١.١7‏ مليمول) ‎TN‏ ميثيل مورفولين ‎YY‏ ملغ ‎٠,7١‏ ‏مليمول). وبعد مرور ‎٠‏ دقائق» تمت أيضاً إضافة ‎«VY (abe 47 ( TBTU‏ مليمول) ‎٠‏ وَخُرَّكَ الزيج لمدة 4 ساعات. ثم تمت تنقية الإستر الخام على جل السيليكا وأزيلت المادة الممتزة بواسطة ‎(Yo [Vo ( BOA CHCl,‏ وتم تركيز الأجزاء النقية وال تحتوري على الإستر النقي. وتمت إذابة الراسب في وا13:0© ( © مل) و ‎(Jo ١( TFA‏ وحرك التفاعل لمدة ؛ ساعات. ثم تم تركيز المزيج وأزيلت الآثار الباقية من ‎TFA‏ بشكل ثابت درجحة الغليان بواسطة التبخير المشترك مع التولوين ‎(ro XY)‏ ومن ثم تم تذويب الراسب في # مل من ‎MeOH ٠‏ وبوروهيدريد الصوديوم ‎(ob 0,0 VT)‏ 414 مليمول). بُرّد ‎Jed)‏ بصورة سريعة عن طريق إضافة ‎١,١‏ مولار من محلول 01,086 ‎(hi‏ )1 مل) بعد 0 دقائق. ثم تم تركيز المزيج وتمت تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري (تدرج من 6- 70960 من 01:07 في ‎١‏ مولار من محلول أسيتات الأمونيوم ‎Ld‏ )». وأعطى التجفيف في حالة التجمد للأجزاء النقية للركب المعنون (40 0 غم ‎(Joo A‏ كمادة صلبة ‎ase‏ اللون. ‎Mz‏ 7ر١17‏ -1) ‎t+] 1 2018 .M) v.‏ ميغا ‎«jp»‏ مقيررص))] ? ‎=Y,A0‏ مح رس لتقي ‎-٠ VY‏ ‎=F, YY ((H) an) ¥,\Y‏ ا ‎(HY am) £,YV - 1 (HY am)‏ ار - لحار ‎(HY am)‏ أ ‎(HY s)‏ يلاب - حلا ‎(HY an) 0, & — 0, Y (HY am)‏ بح ‎٠‏ كرا بس ‎(HVT‏ ملاح كملا بس ‎(HY‏ ماح ‎«(HV am) V,4Y‏

.)1١ ‏(ى‎ ٠1

- YYV- : V4 ‏الطريقة‎ ‎Y= ‏فلورو فينيلم-7- ([ 7-( 4 - فلورو فينيل)‎ - 4( -١-ج»7‎ RY) -4 |} ‏ع‎ ‏هيدرو كسي] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] أسيتيل) -17- غلوتامين‎ - ‏؟- (4 - فلورو فينيل)‎ J} ove ‏فلورو‎ - 4( - ١-87 RY) - 4[ ‏تم تذويب‎ 0+) ‏أوكسو إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -7- يل) فينوكسي] حمض الأسيتيك‎ -7 ٠ ‏ملي‎ Yo) ‏مليمول)»؛ وهيدرو كلوريد ثيث- بيوتيل ,آ- غلوتامينات‎ ٠١ ‏ملغم»‎ ‎( ‏مليمول) في كلوريد الميثيلين‎ + 7A ‏ميثيل مورفولين ( 40 ملغي»‎ NG ‏؛ مليمول)‎ , 4 ‏لمدة 0 دقيقة. وفيما‎ zi ‏مل). وتمت إضافة 460 ملغي 058 ,؛ مليمول) وتم تحريك‎ ١ ‏بعد تم تبخير المذيب كما ذوب الراسب في حمض الفورميك )1 مل). تم تسخين الذيب إلى‎ ‏درجة حرارة تتراوح بين 48 - 50 #س لمدة 4 ساعات. وفيما بعد تم تبخير مزيج التفاعل‎ ٠

IAG ‏وتم تذويب الراسب‎ Pedy ‏تحت ضغط منخفض. وثم أضيف التولوين )0 مل)‎ ‏دقيقة.‎ Vo ‏المزيج لمدة‎ Sy ‏ملغي 7, ؛ مليمول)‎ ١ ( NaBH, ‏مل). ثم أضيف‎ ١( ‏مليمول) وتم تبخير مزيج التفلعل‎ AY ‏وبعد ذلك تمت إضافة حمض الأسيتيك (0* ملغم»‎ ‏تحضيري باستعمال محلول‎ HPLC ‏تنقية الراسب بواسطة‎ da) ‏تحت ضغط منحفض.‎ ‏كسائل الفصل الاستشرابي. وبعد‎ ) 65 ive) Ld ‏أسيتونيتريل/ أسيتات الأمونيوم‎ ١

He. ‏اعون‎ CSN ‏التجفيف في حالة التجمد تم الحصول على 47 ملغم( 701/4) من‎ ‏بس‎ Y,40 ‏اراح‎ (HE ‏ارا نس‎ =\,VY :)01480 ‏بيغا مررتن‎ ٠٠١ « NMR - ‏ف‎ (HY ¢s) ‏لك ما‎ an) ‏تا ل‎ (HY am) ‏تو + ,¢— نابا‎ an) ‏للا‎ —T,A% (HY ‏خابة فى‎ (HY am) ‏ررد ره‎ ((H) ‏لس‎ ¢,VA (HY ‏كلتق كيم بف‎

A+ ‏الطريقة‎ ‎| ‏فلورو فينيل) -؟-‎ -4( -7 [oY ‏-فلورو فينيل)‎ (١٠-87 RY) - 4[( -N ‏هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-؛ - أ وكسو أزيتيدين -7- يل) فين وكسي] أسيتيل) -7[-سيرين‎ ‏87)-1-ل 4 - فلورو فينيل)-3٠-([ ؟- (4- فلورو‎ RY) “No ‏تم تحريك محلول‎ oa ‏إيثيل| ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين -؟7- يل) فينوكسي]‎ Sly = ‏فينيل)‎ vo

- YYA- -0- ‏مليمول)»؛ وهيدر وكلوريد 0-(ثيث- بيوتيل)‎ ٠١7 ‏الأسيتيك ( 090 غم‎ ‏مورفيلين‎ Jeter - Ny (Jade +, 497 ‏غي‎ + TY) ‏سيرين ثيث- بيوتيل إستر‎

TBTU ‏مل) لمدة 0 دقائق. ثم تمت إضافة‎ 4( DCM ‏مليمول) في‎ +, TVA ‏مل‎ +L 7( ‏مليمول). وتم التأكد من تشكل الإستر بعد مرور © ساعات من‎ + NPY ‏غم‎ ». 44( ‏ساعة. وأزيل‎ vy ‏المزيج لمدة‎ Ey ‏مل)‎ ¥) TFA ‏كما تمت إضافة‎ IAT) :24/2 ‏الزمن.‎ ٠ ) NaBH; ‏مل) وتمت إضافة‎ 4 ( MeOH ‏تحت ضغط منخفض. وأذيب الراسب في‎ Coll) ‏بصورة سريعة عن‎ JU ‏إجمالي 130 غمء 3,44 مليمول) بنسب صغيرة. ومن ثم برد‎ ‏مل). وأزيل الميثانول تحت‎ ©( phil ‏مولار من محلول أسيتات الأمونيوم‎ ١ ‏طريق إضافة‎ ‏تحضيري وباستعمال تدرّج من‎ HPLC ‏ضغط منخفض. وتمت تنقية المحلول الباقي باستخدام‎ ‏مولار من محلول أسيتات الأمونيوم انظ كسائل الفصل‎ ١١ ‏في‎ MeCN ‏من‎ 2010-700٠ ‏الاستشرابي. وبعد التجفيف في حالة التجمد؛ تم الحصول على المنتج المعنون كمادة صلبة‎ ‏كخراح تحر‎ ? (DMSO (pp ‏غي 77 26). 1048 111 )£10 ميغا‎ 7١ ( ‏بيضاء‎ ‎- 77 ((HY am) ‏تن‎ =V,4Y (HY dd) ‏حت‎ (HY dd) ‏اا‎ (HY ‏بس‎ ‎cm) ‏حب‎ - & (HY um) ‏مت - اكلا‎ (HY ‏(وقف‎ ¢,0Y «(HY um) 7 ‏خا بف‎ «(HY ‏املاح لكا بس‎ (HY ‏بف‎ 7,84 (HY bs) ‏ف‎ (HN Vo (H\ ‏الأشحاص الذين يمتلكن قدراً عالياً من فن المهنة أنه يمكن تعديل الأمثلة ضمن حقول‎ 2g ‏الاختراع» حيث لا يكون الاختراع محصوراً بتجاسيد خاصة.‎ ‏الامتصاص‎ ‏(علم المعدة والأمعاء؛‎ SUS ‏تم اختبار امتصاص مركبات الصيغة (1) في نموذج خلايا-؟-‎ ». :)175 ‏تف‎ (VAY ‏سنة‎

- va -

‎«SAH‏ (1) قيمة كاكو ا الاسام ب ([4- )) ‎SV RY RY‏ (4 - فلورو فينيل)-3- ‎-١[(‏

‏(4 - فلورو فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثير) -4- أوكر | كن أزيتيدين-7- يل) فين وكسي] أسيتيل) غلايسيل-0- فالين

‎١-87 RY )) —¢]} -N‏ - (4 - فلورو فينيل)-3- ([؟-

‏(© - فلورو فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] 58{ -4- أوكسر ‎RN‏ ‏أزيتيدين-7- يل) فين وركسي] أسيتيل) غلايسيل-0- تبروسين

‎١-87 RY) - 4[( N‏ - (4- فلورو فينيل)-3- ([؟-

‏(4 - فلورو فينيل)- ‎=X‏ هيدرو كسي إيثيل] ثيو) -4- أوكسر ‎HY‏ ‏أزيتيدين- 7- يل) فين و كسي] أسيتيل) غلايسيل-0- لايسين

‎-١‏ (4 - فلورو ‎“T(J‏ (8م-[7- (4 - فلورو فينيل)-؟-

‏هيدر وكسي ‎Jad‏ ثير| 6 — وم-()-[ ‎TEL (d=) YIN FN‏ ‎-١-‏ (8)-( كربوكسي) إيثيل] كربامويل ميثيل) كربامويل

‏ميث و كسي] فينيل) أزيتيدين-7- ون

Claims (1)

1. عناصر ‎Ll‏ ‎١ ١‏ - مركب الصيغة (): ض قجخ لج ملم لمر سس 3140 لي © ‎RN em ١ -‏ : حصب كن ا ْ 0 we ١

   4 لهي هيدروحين» أو ‎Cu‏ الكيل» أو مرت الكيل حلقي أو أريل» حيث يمكن أن ‎٠‏ يحمل ‎Cg‏ ألكيل المذكور بديلاً اختيارياً من واحدة أو ‎ST‏ من هيدر وكسي؛ أو ‎x‏ أمينو» أو غواندينو» أو كربامويل» أو كربوكسي؛ أو ‎Cr‏ الكوركسي: أر ‎YN‏ ‎Cus ١‏ ألكيل) أمينو أو لان 7< زم الكيل), أمينو أو ‎JS CoC‏ كربونيل ‎A‏ أمينو» أو ‎Cup‏ الكيل 0(5) حيث أ هي ‎١ - ٠‏ أو ميخ ألكيل حلقي أو أريل؛ 4 وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة أريل ‎SY‏ أو بديلين اثنين اختياريين يتم ‎٠‏ اختيارهما من هالو» أو هيدرو كسي» أو مرح ‎JSUT‏ أو ‎Cr‏ الكوكسي؛

   ‎LORS GRE ١١‏ بشكل مستقل إما هيدروجين» أو © ألكيل متفرع أو خطيء أو ‎١‏ يوج ‎JSUT‏ حلقي أو أريل؛ حيث يمكن أن يحمل ‎Cig‏ الكيل ‎Sl‏ بديلاً ‎٠‏ اختيارياً من واحدة أو أكثر من هيدر وكسي» أو أمينو» أو غواندينو, أو سيان ‎٠‏ أو كربامويل» أو كربوكسي» أو ‎Cu‏ الكوكسي؛ أو أريل ‎Cus‏ الكوكسي؛ أو ( ‎٠١‏ ©- يع نق؛ أو ‎Cre)‏ ألكيل) أمينو» أو ‎oN‏ 27 زمر الكيل), أمينيء أو ‎VY‏ من أالكيل درم ‎of‏ .من الكيل حلقي؛ أريل أو أريل ‎(0)S JST Cu‏ حيث أ ‎١١‏ هي ‎-٠‏ 7؛ وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة أريل بديلاً أو بديلين اثنين ‎VA‏ اختياريين يتم اختيارهما من هالو أو هيدرو كسي أر من ‎JS‏ 1 من ‎٠‏ الكوكسي؛

   ‎41١ -‏ - ‎SRY‏ هيدروجين أو ‎of LSI‏ مالى ‎Crs‏ ألك و كسي أو ير الكيل 8-؛ ‎7١‏ 843 هي هيدروجين؛ أو هالو» أو ‎Crs‏ الكوكسي؛ ‎YY‏ لي هي هيدروجين؛ أو م© ألكيل» أو أريل ‎JS Crs‏ ‎YT‏ حيث قد ‎RGR SK‏ حلقة من 7- لا ذرات كربون وحيث قد تشكّل ‎SR‏ 4 كع حلقة من ؟- > ذرات كربون؛ ‎vo‏ أو ملح مقبول ‎Ls‏ أو تذاوب»؛ أو تذاوب من مثل هذا الملح؛ أو عقار أولي ‎YY‏ منه؛ بشرط ألا يكون المركب المذكور هو ؟- (8)-4 - (3 ‎-١-)‏ ( فينيل)- ‎vy‏ ©- [7-(4- فلورو فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل كبرت انيل]- - [4- ‎Ny‏ ‏4 201 أن ‎-١-)‏ ( كربوكسي)-؟- ( هيدر وكسي) إيثيل] كربامويل ميثيل) 4 كربامويل ميش ‎(oS‏ فينيل] أزيتيديىن-؟- ون؛ أر ‎=F‏ نع )-4- ( ‎-١-)‏ ) ‎٠‏ فينيل)-7- [7-(4 - فلورو فينيل)- 7- هيدر وكسي ‎Jal‏ كبريتانيل]-؛ - ( ‎١‏ 4-[ ا (زعم-1-2:<-[(ي-١-‏ ( كربوكسي)- ؟- ( هيدر وكسي) ‎[Jd‏ ‎YY‏ كربامويل { ‎(ew‏ كربامويل ميش وكسي] فينيل) أزيتيدين-؟- ون. ‎١‏ 7؟ - مركب بالصيغة 71: م #مج ! ‎hi LL |‏ الم _ تم “ثور ‎Nas‏ ‎TL |‏ ‎oI ~‏ ‎YI‏ ‏ّ| "0 حيث: 4 ال8 هي هيدروجين» أو ‎Cue‏ الكيل» أو ميخ الكيل حلقي أو أريل؛ حيث يمكن أن 0 يحمل ير ألكيل المذكور بديلاً اختياريا من واحدة أو أكثر من هيدر و كسي؛ أر 1 أمينو» أو غواندينو» أو كربامويل» أو كربوكسي؛ أر ‎tS SI Cr‏ أر ل ‎١‏ مر6© الكيل) أمينوء أو ‎oN‏ 27 زمر ‎dl (SI‏ أو ‎CoCr‏ الكيل كربونيل

   ‎A‏ أمينو» أو ‎Cra‏ الكيل 0(8) حيث أ هي ‎١ -٠‏ أو بي الكيل حلقي أو أريل؛ 4 وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة أريل ‎SHE‏ أو بديلين اثنين اختياريين يتم ‎٠‏ اختيارهما من هالو» أو هيدر وكسي» أو ‎Cr‏ ألكيل أو ‎Crs‏ الكوكسي؛

   ‎١١‏ تعزو ‎LPR?‏ بشكل مستقل إما ‎comm aden‏ أو ‎Crs‏ الكيل متفرع أو خطيء؛ أو ‎١7‏ ىوه الكيل حلقي أو أريل؛ حيث يمكن أن ‎SI © Jott‏ اللذكور بديلاً ‎٠"‏ اختياريا من واحدة أو ‎ST‏ من هيدروكسي؛ أو أمينو» أو غواندينو» أو سيان 4 أو كربامويل» أو كربوكسي؛ أو ‎Cr‏ الكوكسي؛ أو أريل ‎Crs‏ ألك ور ‎tS‏ أر م د6حيع) تق أر تدهم الكيل) ‎gel‏ أر تن زم الكيل, ‎eal‏ أر م ألكيل 08( أو بيع ‎JS‏ حلقي» أريل أو أريل © ‎JST‏ 08( حيث أ ‎١١7‏ هي ‎iY <٠‏ وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة أريل بديلاً أو بديلين ‎or‏ ‎VA‏ اختياريين يتم اختيارهما من هالوء أو هيدرو كسي: أ ب الكيل أر من 4 الك وكسي؛

   ‎7١‏ ل هي هيدروجين» أو ‎SST‏ أو هالو © الكوكسي أو يرح الكيل 8-؛

   ‎ARE YY‏ هيدروجين؛ أو هالو أو م الكو كسي؛

   ‎ARE YY‏ هيدروجين» أو ‎Cus‏ ألكيل» أو أريل ‎Crs‏ الكيل؛ ‎YT‏ حيث قد ‎ROR SK‏ حلقة من ؟- لا ذرات كربون وحيث قد تشكّل ‎JR‏ ‏4 كي حلقة من ؟- + ذرات كربون؛

   ‎Yo‏ أو ملح مقبول صيدليا» أو تذاوب» أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار أولي ‎tae YY‏ بشرط ألا يكون المركب المذكور هو ؟- (ع )-4 - (8 ‎-١-)‏ ( فينيل)- ‎vy‏ << [7-(- فلورو فينييل)-7- هيدر وكسي إيثيل كبرت نيل]-؛ - [4- ‎NY‏ ‎SV =(R]N} 4‏ ( كربوكسي)- ؟- ( هيدر وكسي) إيثيل] كربامويل ‎{dir‏

   ‏| 4 كربامويل ميثوكسي) فينيل] أزيتيدين-؟- ون؛ أر ؟- ‎-١-) ( ~¢=(R)‏ )

   ‎( - ‏فلورو فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل كبريتانيل]-؛‎ - 4(-7[ mY ©٠ [Jd ‏ل ريع-1-7:<-[(م-١- ( كرب وكسي)- ؟- ( هيدر وكسي)‎ [-4 ١ ‏فينيل) أزيتيدين-؟- ون.‎ [oS ‏كربامويل ميث‎ (Jip { ‏كربامويل‎ TY

   ‎١‏ ؟ - مركب وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ أو عنصر الحماية ‎oF‏ حيث: ‎SRY‏ إما هيدروجين أو فينيل. ‎١‏ - م ركب ‎Gs‏ لأي من عناصر الحماية ‎cay LL)‏ حيث: ‎R? Y‏ هي هيدروجين؛ أو ‎Cis‏ الكيل متفرع او خطي؛ او ‎Cs‏ ألكيل حلقي او ‎YF‏ أريل؛ حيث يمكن أن يحمل ‎Cg‏ ألكيل المذكور بديلا اختياريا من واحدة أو أكثر 3 من هيدرو كسي؛ أو أمينو» أو أسيل أمينوئ أو ‎Cis‏ الكيل ‎i(0)S‏ حيث ‎١‏ هي — ؟ أو يو الكيل حلقي» أو أريل؛ وحيث يمكن أن تحمل أي بجموعة أريل بديلا 2 من هيدرو كسي؛ او الكيل او الكو كسي او سيانو. ‎١‏ 0 - م ركب وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة» حيث: ‎Y‏ ع هي هيدروجين»؛ أو ‎Cia‏ الكيل او مالئ او ميثو كسي . ‎+١‏ - مركب وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث: ‎R3 7‏ هي هيدروجين؛ أو ميثيل» أو كلون او فلورء او ‎Ji Cis‏ 5- او 7 ميثوكسي. ‎١‏ # - مركب ‎By‏ لأي من عناصر الحماية ‎EL‏ حيث: ‎R* Y‏ هي ‎(nor gyda‏ أو هالو. ‎١‏ - م ركب وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة» حيث: أ ‎R*‏ في كلون او فلور.

   ‎١‏ 4 - مركب ‎By‏ لأي من عناصر الحماية السابقة» حيث: ‎REY‏ هي هيدروجين» ‎Cag of‏ ألكيل» أو أريل م© ألكيل أو أن ‎Ry RZ‏ تشكل ‎oY‏ حلقة من ؟- 1 ذرات كربون. ‎٠١ ١‏ - مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث: الي هي هيدروجين. »82 هي ‎Cy‏ ألكيل متفرع أو خطي يحمل بديلاً اختيارياً من ‎SI Cong‏ حلقي؛ ؛ أو ألكيل 8- ‎eof‏ أو أريل يحمل بديلاً اختيارياً من هيدروكسي؛ أو سيانوء أو 0 أمينون أو لا زيي© ألكيل) أمينن أو ‎CLo=N oN‏ الكيل), أمينو» أو أريل ‎Cro‏ ‏ألكيل 0(5) حيث أ هي ‎-٠‏ ؟. ‎LR J RPV‏ هالو؛ ث8 هي هيدروجين» أو ‎Cu‏ ألكيل؛ ‎ARES‏ هيدروجين. ا ‎١١ ١‏ - واحدة أو أكثر من المركبات يتم اختيارها من: ل( ‎SV -@RY RY )-t]‏ )1 فلورو ‎Ford‏ [7- - فلورو ¥ فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- فين وكسي] ؛ أسيتيل) غلايسيل]- ‎NC‏ أسيتيل- ‎=D‏ لايسين؛ ‎-(-١ ٠‏ فلورو ‎“T(J‏ (68-[7- (4 - فلورو فينيل)-7- هيدرو كسسي ض 1 إيثيل ثيو|-؛ - (هم- 41 -[0<- 1<[ ؟-( فينيل)-١-‏ (-( كربوكسي) ‎Y‏ إيثيل] كربامويل ميثيل) كربامويل ميشوكسي] فينيل) أزيتيدين-؟- ون؛

   ‎A |‏ تل |[ -زز ‎SV -®Y RY‏ 4 - فلورو فينيل)-+- } ]== فلورو 4 فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو ) - 4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فين وكسي] ‎٠‏ أسيتيل)ٌ غلايسيل- 0-فالين؛

   Cio

   ‎١‏ 7ل [4-زز ‎SV -@®Y RY‏ (4- فلورو فينيل)-*#- } [3-7 4- فلورو ‎NY‏ فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) - - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينو كسي] ‎VY‏ أسيتيل) غلايسيل- -تيروسين؛ ‎SV -RY RY )-¢] JN 4‏ (4 - فلورو فينيل)-*- ( ]¥=) 4- فلورو ‎٠‏ فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينوكسي] ‎{and ٠‏ غلايسيل- 0-برولين؛ ‎AY‏ 8ح( [4-زل ‎SV -RY RY‏ (4 - فلورو فينيل)-7- ( [3-7 4 - فلورو ‎٠‏ فينيل)- ؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو )-4 - أوكسو أزيتيدين- 7- يل) فين وركسي] 14 أسيتيل) ‎Joe‏ = -لايسين؛ ‎Xe‏ ل [4-زز ‎RY‏ 8م-١-‏ (4 - فلورو ‎T(J‏ } [7-هيدروكسي-١-‏ ‎7١‏ 47 - ميشركسي فينيل) إيثيل] يو 4-4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوركسي] ‎YY‏ أسيتيل) غلايسيل- ‎=D‏ فالين؛ ‎YY‏ تل ‎SV RY RY ))-E]‏ (4 - فلورو ‎Foret‏ [7- 4- فلورو - ‎YE‏ فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو )- 4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينو كسي] ‎Yo‏ أسيتيل) غلايسيل- 7- بيوتيل نورليوسين؛ تل [4-زز ‎SV RY RY‏ )1 فلورو ‎ord‏ } [7- - فلورو ‎YY‏ فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] 4 أسيتيل) غلايسيل- 5- ميثيل-1- سيستين؛ ‎va‏ لل( [4 زر ‎SV -@®RY RY‏ )8 كلورو فينيلم-+- ( [3-7 4 - كلورو ‎Ts‏ فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينركسي] ‎١‏ أسيتيل) غلايسيل- ٠-هيكسيل‏ حلقي- ‎=D‏ ألانين؛

   ‎ov |‏ 17ل [-زل ‎RY‏ 8ج-1١-‏ (4- فلورو فينيل)-+- } [3-3 4 - فلورو ‎TY‏ فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أ وكسو أزيتيدين-7- يل) فين وكسي] ‎TE‏ أسيتيل) غلايسيل- ٠-هيكسيل‏ حلقي- ©- ألانين؛

   ‎JN vo‏ [4-زل ‎RY‏ 87م-١-‏ (4- فلورو فينيل)-+- ( [3-7 4- فلورو © فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو)- 4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] ‎YY‏ أسيتيل) غلايسيل = - ميثيل ليوسين؛ ض ‎vA‏ تح ل ‎RY Yt]‏ 87ج-١-‏ (4 - فلورو ‎=v] } oro‏ (4- فلورو 4 فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) - 4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينو كسي] ‎٠‏ أسيتيل) -1-ألانيل- ‎=D‏ فالين؛ ‎١‏ 7( [4 -زل ‎RY‏ 87ج-١-‏ (4- فلورو فينيل)-7- [ [7-هيدر وكسي-؟- 2 (ميثيل فينيل) ‎[Jd‏ ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين- ؟- يل) فينوكسي] أسيتيل) ‎&Y‏ غلايسيل- ‎=D‏ فالين؛ ‎SV -@RY RY )-t] (7# 4‏ (- كلورو ‎vd‏ ( [7-( - كلورو ‎to‏ فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو)- 4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي] £1 أسيتيل) غلايسيل- ‎=D‏ فالين؛ ‎tv‏ تل ‎-١-87 RY )-t]‏ (4 - كلورو فينيل)-7- } [7-ل - كلورو 8 فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- ‎(Je‏ فينوكسي] 4 أسيتيل) غلايسيل- ‎=F‏ ميثيل-0- فالين؛ ‎٠‏ لحل ‎RY )-t]‏ 8م-١-‏ (4 - فلورو فينيل)-3- ( [7- - فلورو ‎١‏ فينيل)-7- هيدر وكسي ‎[Jd‏ ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فين وكسي] ‎oY‏ أسيتيل) غلايسيل- ‎=F‏ (؟- نافئيل)- ‎=D‏ ألانين؛ »م تل [4-زل ‎١-87 RY‏ - (4 - فلورو ‎ord‏ } [7- - فلورو ‎ott‏ فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو ) - 4 - أوكسو أزيتيدين- 7- يل) فينوكسي] 00 أسيتيل) غلايسيل- ‎=F‏ ميثيل- ‎=D‏ فالين؛

   ‎on |‏ تل( [-زر ‎SV -@®Y RY‏ (- فلورو فينيل)-+- ( [7- 4- فلورو ‎oY‏ فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) -4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوركسي] ‎eA‏ أسيتيل) غلايسيل- ‎(SE RYT)‏ فع)- ‎fF‏ 6 = رابع هيدر و كسي- 0- 4 نورليوسين؛

   - YLV -

   ‎JN‏ [4-زل ‎SV -@Y RY‏ (4 - فلورو ‎rod‏ } [7-( - فلورو

   ‎١‏ فينيل)- ؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) - 4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينوكسي]

   ‏7 أسيتيل) ‎N= fede‏ ؟- ‎aU‏ ميثيل ألانين؛

   ‎RY )-¢] JN av‏ 87ج-١-‏ (4 - فلورو ‎T(J‏ ( (7- هيدر وكسسي-

   ‎-Y nt‏ [4- ( ميثيل ثيو) فينيل] ‎{dd‏ = أوكسر أزيتيدين-؟- يل]

   ‏08 فينوكسي) أسيتيل) غلايسيل- ‎=F‏ مينيل- 0- فالين؛

   ‏تر [6 لل ‎SV RY RY‏ (4 - فلورو ‎ove‏ ( [- (4- فلورو

   ‎+١‏ فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو ا - 4 - أوكسو أزيتيدين-7- يل) فينو كسي]

   ‎1A‏ أسيتيل) غلايسيل- 8- (4 - ميثيل بيتزيل)- ‎=D‏ سيستين؛

   ‏فد ‎JN‏ [ - زر ‎RY‏ 8م-١-‏ (4- فلورو فينيل)-7- ( ‎=v]‏ (4- فلورو

   ‎٠‏ فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل] ثيو)-4 - أوكسو أزيتيدين-"- يل) فينو كسي]

   ‎١‏ أسيتيل) غلايسيل- 5-( ثيث- بيوتيل)- ‎=D‏ سيستين؛

   ‎vy‏ تل [4-زز ‎SV RY RY‏ (4 - فلورو ‎ved‏ ( [7- (4- فلورو

   ‎VY‏ فينيل)-؟- هيدر وكسي إيثيل] ثيو) = 4 - أوكسو أزيتيدين-؟- يل) فينوركسي]

   ‎VE‏ أسيتيل) غلايسيل- 5» 5- ثانٍ ميئيل- ‎=D‏ فينيل ألانين.

   ‎١١ ١‏ - عملية لتحضير مركب بالصيغة ©( أو ملح منها مقبول صيدلياً أو

   ‏" تذاوبات» أو تذاوبات من مثل هذا ‎lll‏ أو عقار أولي منها وتتضمن هذه العملية

   ‎YF‏ ( وحيث تكون المجموعات المتغيرة كما تم تعريفها في الصيغة ‎(I)‏ ما لم يُحدد

   ‏؛ 0 دون ذلك:

   ‏© العملية ‎:)١‏ مفاعلة مركب الصيغة ‎(ID)‏ ض ‎Ja ~~ OH‏ سم

   ‎eA oe AT :

   ‎0 ‎(ID)

   - 0 - (ID) ‏مع مركب بالصيغة‎ ‏ا‎ ‎£3 8 i 0} PN ] | I fo MH Lo NY OK OH H Oo BOB A 00 ‏مجموعة يمكن استبدلمها ممجموعة أخرى؛‎ AL ‏حيث‎ 4 (AV) ‏العملية 7): مفاعلة حمض بالصيغة‎ ٠ 0 1 OH ‏ماله ب"‎ ' 5 7 5 : ‏الك نح ل‎ ١١ — SN 2 ‏في‎ ‎(IV) ‎‘(V) ‏منه؟ مع أمين بالصيغة‎ 4A ‏ا‎ RE ‏أو‎ \Y . fs rR! ; 0 ENS OH VY 0 Re ‏تج‎ ‎00 :)171( ‏العملية 3): مفاعلة حمض بالصيغة‎ ٠٠١ ‏ا مس0‎ OH | ) 7 1 = AO . Qf , MN Ns CY NY R™ od NY 4 N \ o 0” TCL Lz 2 (VI) ‏ض‎

   - ‏-؟8)؟‎ ‎:)1711( ‏مع أمين بالصيغة‎ cain ‏أو مشتقة مُنشطة‎ 1 ‏قب‎ ‎| 0 Hi 7 < “OH a2 RE (VID) IVIL) ‏العملية 4): اختزال مركب بالصيغة‎ 8 : 85 a 1 | 1 9 1 N, V4 73 oJ TT >, J TNA <2 ‏كز ا‎ A J 5 ‏حل ا‎ ao ‏مم ثم‎ 0 ys : LL (VII) (IX) ‏العملية ه): مفاعلة مركب بالصيغة‎ ٠ 85 0 | iy

   WL. PN NN Y aH Sood BS ‏بم‎ ow ‏بحص كن‎ vy ol & (IX) HX) ‏مع مركب بالصيغة‎ YY 2 3 / 5 i RN oz (X) YY

   — وج ‎Y‏ _ ‎YE‏ حيث ‎pL‏ بجموعة يمكن استبدالها ممجموعة أخرى؛ ‎Yo‏ العملية 1): مفاعلة المركب بالصيغة ‎(XT)‏ ‎re‏ ‎o ® | 0‏ ‎AO NY > OH‏ __ م 8 8 " ‎L DY]‏ ‎J “ 1‏ 8 ‎(XI)‏ ‎YY‏ حيث .1 هي مجموعة يمكن استبدالها ممجموعة أخرى؛ مع مجموعة بالصيغة ‎(XI) .‏ 08 ‎As‏ ; ‎RN 5‏ ‎(XII) SE‏ ‎Te‏ العملية 7): إزالة مجموعة الإستر من المركب بالصيغة ‎(XII)‏ ‎t RE O‏ : ‎on rr‏ ‎Fae‏ 1 0 ِ 5 ‎N 5 4 GR‏ يإ 1 — ‎i Ns 9 J H 1 7 - ml‏ 4 3 ‎RN et dn 84‏ ‎ZN‏ ‏حجن 0 اي ‎Rr?‏ ‎(XIII)‏ ‎TY‏ حيث ‎Of‏ المجموعة ‎C(O)OR‏ هي بجموعة إستر؛ ‎TY‏ وبعد ذلك» وإن كان هناك ضرورة أو إن كان ذلك مرغوبا يمكن أن يتم: ‎TE‏ تحويل ‎STA‏ بالصيغة (() إلى مركب آخر بالصيغة ‎(I)‏ ‎Yo‏ إزالة ‎Ole gust af‏ حامية؛ ‎Yi‏ تشكيل ملح مقبول صيدلياء أو تذاوب» أو تذاوب من مثل هذا اللح؛ أو ‎vv‏ عقار أولي؛ أو

   ‎Yey —‏ - ‎TA‏ فصل اثنين أو أكثر من التشاكلات المرآوية. ‎AL Ya‏ مجموعة يمكن استبدالها ممجموعة أخرى» ومن القيم المناسبة ل .1 £0 هي على سبيل المثال» بجموعة هالوجينو أو كبريتونيلوكسي؛ على سبيل الفال ‎١‏ مجموعة كلورو» أو برومو» أو ميثان كبريتونيلوكسي أو تولوين-- ‎EY‏ كبريتونيلو كسي.

   ‎C(O)OR 7‏ هي بجموعة إستر» ومن القيم الناسبة ل ‎C(O)OR‏ هي ‎EE‏ ميثوكسي كربونيل» وإيثوكسي كربونيل» وثيث- بيوتوكسي ‎CaS‏ ‏8 وبيزيلوكسي كربونيل.

   ‎AY)‏ - مركب بالصيغة ‎(XV)‏ أو إسترات منه أو أميدات منه قابلة للتحلل بالماء: !ا : ‎OH OY‏ ~~ ‎Ta |‏ ‎a =‏ ‎(XV)‏

   ‏ا ‎We‏ ‏¢ نع هي هيدروجين» أو مر© الكيل» أو ‎Cag‏ الكيل حلقي أو أريل؛ حيث يمكن أن يحمل ير ألكيل المذكور بديلاً اختيارياً من واحدة أو أكثر من ‎١0‏ هيدر وكسي؛ أو أمينو» أو غواندينو» أو كربامويل؛ أو كربوكسي أر ‎Crs‏ ‏الكركي أر تدم الكيل ‎Nf el‏ 0-27 =( أمينى؛ أر ‎C—Ci A‏ الكيل كربونيل أمينو» أو ‎Cis‏ الكيل 5) حيث أ همي ‎FY =v‏ أو ‎Cs-6‏ ‏| 4 ألكيل حلقي أو أريل؛ وحيث يمكن أن تحمل أي بجموعة أريل بديلاً أو بديلين ض ‎٠‏ اثنين اختياريين يتم اختيارهما من هالوء أو هيدر وكسي أو ‎Crs‏ ألكيل 3 ‎Crs‏

   ‎١‏ الكوكسي؛ ‎ARE HR? 7‏ بشكل مستقل إما هيدروجين؛ أو مرح ‎JSUT‏ متفرع أو خطي؛ أر

   0

   ‎JST Cag ١‏ حلقي أو أريل؛ حيث يمكن أن يحمل ‎Crp‏ ألكيل الذكور بديلاً

   ‏4 اختيارياً من واحدة أو أكثر من هيدر وكسي» أو أمينوء أو غوانديتو» أو ض ‎١٠‏ كربامويل» أو كزبوكسي» ‎Cu of‏ الكوكسي؛ أو أريل © ‎eS SH‏ أ (

   ‏1 ريع تف أر تحهت ‎(USI‏ أمينن أر له ازمر ‎(USI‏ أميني أر

   ‎Cis ١١‏ ألكيل ‎COs‏ أو أريل © ‎JS‏ 08( حيث أ هي = ‎of oY‏ مين الكيل

   ‎VA‏ حلقي» أو أريل؛ وحيث يمكن أن تحمل أي بجموعة أريل بديلاً أو بديلين انين

   ‎Cis ‏اختياريين يتم اختيارهما من هعالو أر هيدرو كسي؛ أر من الكيل أر‎ ٠8

   ‏7 ألك و كسي؛

   ‎7١‏ 383 هي هيدروجين» أو ‎JS‏ أر ‎PRP Cue sla‏ أو مر الكيل 5-؛

   ‎(ARTY‏ هيدروجين؛ أو هالوء أو يج الكوكسي؛

   ‎RYT‏ هيدروجين أر م الكيل أو أريل م الكيل؛

   ‎ART YE‏ مجموعة هيدر وكسي أو بجموعة ‎Crs‏ ألكوكسي؛

   ‎SR ‏لا ذرات كزبون وحيث قد تشكّل‎ -١ ‏حلقة من‎ ROR SE ‏حيث قد‎ Yo

   ‎YT‏ كج حلقة من ؟- + ذرات كربون؛

   ‎Lol ‏أو ملح مقبول صيدلياً أو تذاوب» أو تذاوب من مثل هذا الملح» أو عقار‎ YY

   ‎YA‏ منه؛ بشرط ألا يكون المركب المذكور هو ؟- (ع )-4- ( ‎-١-)‏ ( فينيل)-

   ‎-207-4[ - ‏فلورو فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل كبرت لنيل]-؛‎ - 4(-7[ or va

   ‎{dr ‏كرب وكسي)- ؟- ( هيدر و كسي) إيثيل] كربامويل‎ ( (RN) ve

   ‎-١-) ‏كربامويل ميشوكسي) فينيل] أزيتيدلين-؟- ون؛ أى ؟- رع )-) - زع‎ ١

   ‏( فينيل)-7- [7-(4 - فلورو فينيل)-7- هيدر وكسي إيثيل كبريتانيل]-؛ -

   ‎NV =®]-N}-?-®)-N]-¢ } vv‏ ( كرب وكسي)- ؟- ( هيدرو كسي)

   ‏ض ‎[Jd ve‏ كربامويل { بيزيل) كربامويل ميشوكسي] فينيل) أزيتيدين-؟- ون.