SA515360535B1 - مشتت صلب ذو قابلية ذوبان محسنة يضم مشتق تترازول كمكون فعال - Google Patents

مشتت صلب ذو قابلية ذوبان محسنة يضم مشتق تترازول كمكون فعال Download PDF

Info

Publication number
SA515360535B1
SA515360535B1 SA515360535A SA515360535A SA515360535B1 SA 515360535 B1 SA515360535 B1 SA 515360535B1 SA 515360535 A SA515360535 A SA 515360535A SA 515360535 A SA515360535 A SA 515360535A SA 515360535 B1 SA515360535 B1 SA 515360535B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
acid
solid dispersion
amorphous solid
halogen
active ingredient
Prior art date
Application number
SA515360535A
Other languages
English (en)
Inventor
يونج تشوي جون
سوو وو جونج
هيونجمين بارك كاليب
ال كيم يونج
كيون تشوي يونج
Original Assignee
هانمي فارم . كو . ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by هانمي فارم . كو . ليمتد filed Critical هانمي فارم . كو . ليمتد
Publication of SA515360535B1 publication Critical patent/SA515360535B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمشتت صلب غير متبلور amorphous solid dispersion لتخفيض مقاومة عدة عقاقير في خلايا سرطانية cancer cells يضم مشتق تترازول tetrazoleمن الصيغة (I) أو ملح منه مقبول صيدلانياً كمكون فعال من الصيغة (I): حيث، R1 عبارة عن كوينولاين quinoline ، إيسوكوينولاين isoquinoline ، كوينوكسالين quinoxaline ، بيريدين pyridine ، بيرازين pyrazine ، نافثالين naphthalene ، فينيل phenyl ، ثيوفين thiophene ، فوران furan ، 4-أوكسو oxo -4 هيدروجين hydrogen– كرومين chromene أو سينولين cinnoline غير مستبدلة أومستبدلة بألكيل alkyl يحتوي ذرات كربون يتراوح عددها بين 1 – 5 أو هيدروكسيل hydroxyl أو ألكوكسي alkoxy ذرات كربون يتراوح عددها بين 1-5 أو هالوجين halogen أو ثلاثي فلورو ميثيل trifluoromethyl ، أو نايترو nitro أو أمينو amino ؛ كلٌ من R2 إلى R5و R8 إلى R11 عبارة بشكل مستقل عن هيدروجين أو هيدروكسيل hydroxyl أو هالوجين halogen أو نيترو nitro أو ألكيلين alkylene ذرات كربون يتراوح عددها بين 1-5 أو ألكوكسي ذرات كربون يتراوح عددها بين 1-5؛ R6 و R7عبارة بشكل مستقل عن هيدروجين أو هيدروكسيل

Description

— \ — مشتت صلب ذو قابلية ذوبان محسنة يضم مشتق تترازول كمكون ‎lad‏ ‎Solid dispersion with improved solubility comprising tetrazole derivative as‏ ‎an active ingredient‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتت صلب ‎solid dispersion‏ ذو قابلية ذوبان محسنة يضم مشتق تترازول ‎SStetrazole‏ فعال» وبشكل خاص»؛ مشتت صلب غير متبلور ‎amorphous solid‏ 0 يضم مشتق تترازول من الصيغة (ا) أو ملح ‎aie‏ مقبول صيدلانياً كمكون فعال؛ © وتركيبة صيدلانية تضمه. مشتق تترازول ‎old‏ من الصيغة ‎Jade die ploy (I)‏ صيدلانياً معروفة كمثبط بي- جلايكويروتين ‎pglycoprotein‏ ذو نشاط مثبط لمقاومة عدة عقاقير في خلايا السرطان (أنظر براءة الاختراع الكورية الجنوبية رقم 7 9 ‎١ A‏ ( . ‎Ry Ry‏ يه ‎Re‏ ‎a‏ ريصيو مر ‎R — Wy Wa‏ ‎NX Can VEY Re‏ ‎Rs FN‏ ا 7 ‎ad Rij Rig‏ ‎R‏ ‏)( ا ‎IN‏ حيث أن ‎(R11 ARI‏ 00 0١و‏ 7 هي نفسها كما هو معرف حدد أدناه. يوجد بي- جلايكويروتين في الخلايا البطانية للجهاز الهضمي .... الخ؛ ومن المعروف ‎gd)‏ تحد من امتصاص عقاقير معينة عن طريق الفم ا028. ولا يمكن امتصاص بعض الماد الرئيسية المضادة للسرطان 801-0810086 مثل باكليتاكسل ©*113ا080 ودوسي تاكسل ‎docetaxel‏ وما شابه بواسطة الجسم بسبب عمل بي- جلايكويروتين في حال أعطيت عن طريق الفم (سيهينكل ‎Yo‏ وآخرون 3 الخلية؛ ‎(VY‏ 41 :حا .م ‎١٠986‏ . من المشاكل الرئيسية في العلاج المضاد للسرطان ‎ogov‏
‎Ad —_‏ _ هو تعبير المقاومة تجاه مواد مضادة للسرطان في الخلايا السرطانية؛ ومن بين أهم المشاكل هي مقاومة عدة عقاقير تتشسبب عن التعبير المفرط ‎J‏ بي - جلايكويروتين. ‎J,‏ عام ترتفع مقاومة عدة عقاقير في الخلايا السرطانية عند ارتفاع استعمال مادة مضادة للسرطان؛ وهذا عامل مسبب يخفض بشكل كبير من معدلات نجاة السرطان. © وعليه؛ بإمكان مثبط بي- جلايكويروتين الذي يضم مشتق تترازول من الصيغة )1( تثبيط عمل بي - جلايكويروتين مما يسمح بإعطاء عقاقير معينة عن طريق الفم؛ وعليه؛ من المتوقع أن يكون فعالاً ضد مقاومة عدة عقاقير في ‎DA‏ سرطانية تستحث بالتعبير المفرط ل بي - جلايكويروتين. بالرغم من ذلك؛ لمشتق تترازول والملح المقبول صيدلانياً ‎ate‏ قابلية ذوبان منخفضة جداً؛ ولذلك من الصعب توقع معدل امتصاص جيد في الجسم الحي. وعليه؛ فإن الحاجة قائمة لتحسين قابلية ‎٠‏ الذويان ومعدل الامتصاص داخل الجسم ‎all‏ للعقار المذكور اعلاه. الوصف العام للاختراع وعليه؛ أحد أهداف الاختراع الحالي تحسين قابلية ذوبان ومعدل الامتصاص داخل الجسم الحي لمشتق تترازول المذكور أعلاه وملح منه مقبول صيدلانياً. أو ملح منه مقبول صيدلانياً كمكون فعال وتركيبة صيدلانية تضمه: ‎Re Rs 8‏ م ‎He‏ ‏ا 1 ‎Ri : NE 2 BL‏ 48 3 7 ‎R, NH Ry / A‏ ‎Rig Ry‏ ب )( ا حيث؛ ‎RI‏ عبارة عن كوينولاين ‎quinoline‏ « (يسوكوينولاين ‎«isoquinoline‏ كوينوكسالين ‎quinoxaline‏ ؛ بيريدين ‎pyridine‏ » بيرازين ‎pyrazine‏ » نافتالين ‎naphthalene‏ ؛ فينيل 0ه
_ _
—hydrogen ‏هيدروجين‎ 0x0 -4 ‏؛ فوران 10180 4-أوكسو‎ thiophene ‏ثيوفين‎ » phenyl
كرومين ‎chromene‏ أو سينولين ‎cinnoline‏ غير مستبدلة أومستبدلة بألكيل ‎alkyl‏ يحتوي ذرات
كربون يتراوح ‎bax‏ بين ‎١‏ - © أو هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو ألكوكسي ‎ahialkoxy‏ كربون
يتراوح ‎bax‏ بين ‎5-١‏ أو هالوجين ‎halogen‏ أو ثلاثي فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ ؛ أو
© نايترو ‎nitro‏ أو أمينو ‎amino‏
كل من ‎R2‏ إلى ‎RS‏ و 88 إلى ‎R11‏ عبارة بشكل مستقل عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو
هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ أو هالوجين ‎halogen‏ أو نيترو ©0100 أو ألكيلين 8167/1606 ذرات كربون
يتراوح عددها بين ‎5-١‏ أو ألكوكسي ذرات كربون يتراوح ‎bax‏ بين ١-5؛‏ 46 و47 عبارة
بشكل مستقل عن هيدروجين أو هيدروكسيل أو هالوجين أو نيترو أو ألكيلين ذرات كربون يتراوح ‎٠‏ عددها بين ‎5-١‏ أو ألكوكسي ذرات كربون يتراوح ‎bax‏ بين )0 ويمكن ربط 6 و
7التشكيل حلقة رباعية إلى ثمانية الأعضاء؛
‎US‏ من 0 و 1 عبارة بشكل مستقل عن أعداد صحيحة تتراوح بين صفر إلى 4؛ و ‎X‏ عبارة عن
‏هيدرات إيثيلين ‎Ethylene Hydrate‏ أوكسجين ‎Oxygen‏ أو كبريت ‎sulfur‏
‏يضم المشتت الصلب الابتكاري ‎als‏ قابل للذوبان بالماء و/أو حامض لتحسين قابلية ذوبان ‎Yo‏ المكون الفعال 3 أي ‎(iia‏ تترازول للصيغة ) ( ¢ مما يحسن معدل امتصاصه داخل الجسم الحي؛
‏وبالتالي يمكن استعماله بفعالية لتخفيض مقاومة عدة عقاقير في ‎WIA‏ سرطانية ‎.cancer cells‏
‏شرح مختصر للرسومات
‏الشكل ‎)١(‏ عبارة عن رسم بياني يوضح قابليات ذوبان ,110/4301818؛ مشتق تترازول من الصيغة
‏)1(« ومشتتات صلبة تضم ‎HM30181A‏ ومقادير مختلفة من بوليمر يذوب بالماء ‎water—‏ ‎soluble polymer ٠‏ (الأمثلة ‎.)1-١‏
‏الشكل ‎(Y)‏ عبارة عن رسم بياني يوضح قابليات ذوبان مشتتات صلبة تضم ‎HM30181A‏ وأنواع
‎(VY - VARY) acid ‏مختلفة من حامض‎
‏الشكل () يوضح نموذج انكسار أشعة أكس ‎HM30181A x-ray diffraction pattern‏
‏0ه
‎Qo _‏ _ الشكل )8( يوضح نموذج انكسار أشعة إكس لمشتت صلب ‎solid dispersion‏ المثال ‎A‏ ‏الشكل )0( عبارة عن رسم بياني يوضح انحلال قرص المثال ‎VE‏ المعد باستعمال المشتت الصلب الابتكاري وقرص المثال ‎١‏ المقارن المعد بالمزج مع المكونات. الوصف ‎١‏ لتفصيلي: © يزود الاختراع الحالي مشتت صلب غير متبلور يضم مشتق تترازول من الصيغة (ا) أو ملح منه مقبول صيدلانياً كمكون فعال. مشتق تترازول من الصيغة )1( أو الملح منه المقبول صيدلانياً وطريقة تصنيعها واستعمالها مفصح عنها في براءة الاختراع الكورية الجنوبية رقم الا ل سس ا حسب أحد التجسيدات المحددة للاختراع الحالي؛ يمكن أن يكون مشتق تترازول مركب الصيغة )11( ‎١ ٠‏ أو -010/-3,4-01- له 6,7-061)-2]-2-44)-2] ‎acid‏ 6ال010101016-2-081000© ‎1H-isoquinolin—-2-yl)—ethyl]-phenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-‏ ‎dimethoxyphenyllamine mesylate‏ أو مركب الصيغة ‎(I)‏ ‎acid [2—(2—{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4~di-hydro— ١٠‏ 6ال10110186-2-0810007© ‎1H-isoquinolin—-2-yl)—ethyl]-phenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-‏ ‎dimethoxyphenyllamine: :‏ و0 - اا ‎one‏ ‎Co 7‏ ب للعلا ‎A, ~GHy‏ 8 مضا ‎Pa HM wd‏ رح ل 0~ ‎HC‏ ‎ore |‏ وت ‎HO 07 gH‏ ص اناس سل رح رصن ‎C0‏ ‎(IN);‏ 0 ‎ogoy‏
— أ — ‎A 2 0 at Hy‏ ‎Mad | 1 T‏ ‎SREY AN 8 TN, re “ao‏ 9 ل و يحي الم 5 ‎vB of‏ اا اح احا مل اللا ان احص ناح ناج ‎No‏ 8 1 ‎Hi‏ ودعي ‎Q ~, AR‏ ب سار ‎I] BN‏ 1 .)1( 0 يمكن الحصول على المشتت الصلب للاختراع الحالي بحل مشتق تترازول من الصيغة )1( أو ملح منه مقبول صيدلانياً في مذيب؛ يفضل مذيب عضوي ‎organic solvent‏ لتشكيل محلول ممزوج ‎mixed solution ©‏ ؛ ثم إزالة المذيب باستعمال طريقة ‎sale‏ ويفضل طريقة تجفيف بالرش ‎spray‏ ‎drying‏ ‎WS‏ يضم المشتت الصلب للاختراع الحالي على بوليمر قابل للذوبان بالماء بجانب المكون الفعال لتعزيز قابلية ذوبان مشتق تترازول من الصيغة )1( أو ملح منه مقبول صيدلانياً. عند تحضير المشتتات الصلبة من مشتق تترازول أو من ملح منه مقبول صيدلانياً» يعمل البوليمر ‎٠‏ القابل للذوبان بالماء كناقل قابل للذوبان بالماء لجعل المكون الفعال محباً للماء مما يحسن من قابلية ذوبانه والمساعدة في المحافظة على المشتتات الصلبة في حالة غير متبلورة ‎amorphous‏ ‎٠‏ ومن الأمثلة على البوليمرات القابلة للذوبان بالماء تضم هايبروميلوس ‎hypromellose‏ ؛ هايدروكسي بروبيل سيليولوز ‎hydroxypropyl cellulose‏ ؛_بولي فينيل بايروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ « بولي فينيل أسيتال ‎«polyvinyl acetal‏ ثنائي إيثيل أمينو أسيتيت ‎«diethyl 2001008081816 ١٠‏ غليكول بولي ‎polyethylene glycol uli)‏ أو خليط منها؛ لكن ليس حصراً عليها. في أحد التجسيدات المفضلة للاختراع ‎(Jal‏ يستعمل هايبروميلوس عند تحضير المشتتات الصلبة من مشتق تترازول أو ملح منه مقبول صيدلانياً. يمكن إدخال البوليمر القابل للذوبان بكمية ‎١.١‏ إلى 4 أجزاء بالوزن؛ بناءً على ‎١‏ جزء من وزن المكون الفعال. عند استخدام البوليمر القابل للذوبان بكمية ؛ أجزاء بالوزن أو أقل؛ بناءً على ‎١‏ ‏0ه
—y— ‏جزء من وزن المكون الفعال» ترتفع قابلية الذوبان؛ لكن عندما تتجاوز الكمية ؛ أجزاء بالوزن؛‎ ‏تتجمد المشتتات الصلبة مما يمنع إطلاق المكون الفعال.‎ ‏يمكن أن تضم المشتتات الصلبة للاختراع الحالي حامضاً بجانب المادة الفعالة لتعزيز قابلية ذوبان‎ ‏مشتق تترازول من الصيغة )1( أو ملح منه مقبول صيدلانياً. يمكن أن يحسن الحامض قابلية‎ ‏ذوبان المكون الفعال بتشكيل أملاح معقدة؛ وتعديل قيمة الرقم الهيدروجيني للمنطقة المحيطة‎ © ‏استعمالها لتحضير مشتت صلب‎ Sad) ‏بالمكونات الرئيسية.... الخ. ومن الأمثلة على الأحماض‎ phosphoric ‏مثل حامض الفوسفوريك‎ 1001981016 acid ‏حامض غير عضوي‎ Jodi ‏للاختراع‎ ‏؛‎ sulfuric acid ‏؛ حامض الكبريتيك‎ hydrochloric acid ‏حامض الهيدروكلوريك‎ ¢ acid ‏؛‎ boric acid ‏؛ حامض البوريك‎ acetic acid ‏؛ حامض الأسيتيك‎ nitric acid ‏حامض النتريك‎ malic ‏؛ حامض الماليك‎ citric acid ‏مثل حامض الستريك‎ organic acid ‏وحامض عضوي‎ ٠ tosilate ‏؛ توسيليت‎ lactic acid ‏حامض اللاكتيك‎ tartaric acid ‏؛ حامض الطرطريك‎ 0 ‏؛ حامض‎ ascorbic acid ‏؛ حامض الأسكوربيك‎ succinic acid ‏حامض السكسنيك‎ ٠ ‏؛ وحامض‎ maleic acid ‏؛ حامض المالييك‎ alginic acid ‏الغلوتاميك» حامض الألجينيك‎ ‏على نوع‎ tl ‏وما شابه. وقد تتباين درجة التحسن في قابلية الذوبان‎ adipic acid ‏الأديبيك‎ ‏الحامض المستخدم. وتضم الأمثلة المحددة على الحامض في الاختراع الحالي حامض الفوسفوريك‎ Vo ‏وحامض‎ «citric acid ‏؛ حامض الستريك‎ malic acid ‏؛ حامض الماليك‎ phosphoric acid ١ ‏إلى ؟ أجزاء بالوزن بناءً على‎ ١.١ ‏ويمكن إدراج الحامض بكمية‎ .18018510 acid ‏الطرطريك‎ ‏جزء من وزن المكون الفعال.‎ ‏حسب تجسيد محدد للاختراع الحالي؛ فإن المشتت الصلب الذي يضم مشتق تترازول من الصيغة‎ ‏(ا) أو ملح منه مقبول صيدلانياً كمكون فعال يمكن أن يضم بوليمر قابل للذوبان بالماء وحامض.‎ ٠ ‏يمكن تحضير المشتت الصلب حسب الاختراع الحالي بحل وتشتيت المكون الفعال في محلول‎ ‏وماء مقطر. ويفضل‎ ethanol ‏وايثأنول‎ methylene chloride ‏ممزوج من كلوريد الميثيلين‎
VAS ‏إلى‎ ١,5 ‏أن تكون نسبة المحلول الممزوج من كلوريد الميثيلين : الإيثانول : الماء المقطر‎ ‏أجزاء بالوزن بناءً على وزن إجمالي‎ VY ‏إلى 4,» أجزاء بالوزن: 0.05 إلى‎ ٠.١ ‏جزء بالوزن:‎ ‏المحلول الممزوج. حسب أحد التجسيدات المفضلة؛ نسبة وزن المحلول الممزوج من كلوريد‎ Yo ‏0ه‎
‎A —‏ — الميثيلين : الإيثانول : الماء المقطر هي ‎Ye AG ~~ ٠8‏ 7 ء.4: ‎.٠١ = Y‏ حسب تجسيد ‎Al‏ ‏مفضل؛ نسبة وزن المحلول الممزوج من كلوريد الميثيلين : الإيثانول : الماء المقطر هي 5+ - ‎Yoo vo‏ ~ 5؟: ؛ - ‎LT‏ إذا خرجت نسبة المحلول الممزوج عن النطاق المذكور؛ فقد تتسبب في مشاكل مثل فصل الطبقات أو أن تصبح المكونات الرئيسية غير قابلة للذوبان في المحلول. ‎oo‏ للمشتت الصلب للاختراع الحالي حجم جزيء صغيرء وبالتالي ‎Jing‏ مساحة سطح متزايدة. ويبلغ متوسط قطر جزيء المشتت الصلب للاختراع الحالي أقل من ‎١5١‏ مايكرومتر؛ ويفضل أقل من ‎Yoo‏ مايكرومتر ¢ ويفضل أكثر أقل من 4 مايكرومتر . يضاف مشتق تترازول للاختراع الحالي مع بوليمر قابل للذوبان بالماء أو مع حامض لتحضير مشتت صلب غير متبلور مما يحسن قابلية ذوبان مشتق تترازول وبالتالي تحسين معدل ‎Vs‏ الامتصاص العقار المذكور داخل الجسم الحي بشكل كبير. يزود الاختراع الحالي مركب صيدلاني يضم المشتت الصلب المذكور. المركب الصيدلاني المبتكر فعال أو يخفف من مقاومة عدة عقاقير في ‎WDA‏ سرطانية ‎Ale‏ مع مركبات صيدلانية تقليدية تحتوي ببساطة مشتق تترازول للصيغة )1( أو ملح ‎aie‏ مقبول صيدلانياً. أيضاً « المشتت الصلب الذي يضم مشتق تترازول من الصيغة )1( أو ملح منه مقبول صيدلانياً ‎No‏ حسب الاختراع الحالي يمكنه تعزيز الامتصاص الفموي للمواد المضادة للسرطان وتحسين النشاط المضاد للسرطان ضد الخلايا السرطانية؛ وبالتالي يمكن استخدام إعطاء مشترك لمضاد سرطان؛ ويفضل « مادة مضادة للسرطان معدل امتصاصها الفموي محدود بسبب بي - جلايكويروتين؛ لزيادة آثاره العلاجية. ‎slg‏ عليه يمكن إعطا المشتت الصلب حسب ‎١‏ لاختراع الحالي ‎J,‏ مشترك مع مادة مضادة للسرطان لمرضى اكتسبوا مُعَاومَةٌ كِيميائيّة للتغلب على مقاومة عدة عقاقير ومعالجة 9ص سرطان مقاوم لعدة عقاقير. مواد مضادة للسرطان مناسبة للخلط مع المشتت الصلب حسب الاختراع الحالي ليست محدودة؛ على أي ‎Ja‏ تضم بعض الأمثلة على مواد تقوم على تاكسين ©18780_مثل باكليتاكسيل ‎paclitaxel‏ ودوسيتاكسل ‎docetaxel‏ ؛ ومواد تقوم على أشباه قلويات مثل فينكريستين ‎vincristine‏ وفينبلاستين ‎vinblastine‏ وفينوريلبين ‎vinorelbine‏ ؛ ومواد تقوم على أنثراسيسلين 0ه
‎Jie anthracycline‏ دونوميسين ‎daunomycin‏ دوكسوروبيسين 00011151017 ؛ ومواد تقوم على كامبتوثيسين ‎Jie camptothecin‏ توبوتيكان ‎topotecan‏ وايرينوتيكان ‎actinomycin‏ ؛ وايتوبوسيد 610000106 .... الخ. يمكن تركيب المركب الصيدلاني للاختراع الحالي وفق طرق تقليدية؛ ويمكن تحضيره على شكل تركيبات فمية كأقراص أو حبوب أو مساحيق أو كبسولات أو شراب أو مستحلبات أو مستحلبات مكروية ‎capes‏ أو تركيبات لحقن غير معوي؛ أي إعطاء عن طريق العضل أو عن طريق الجلد أو إعطاء تحت الجلد. قد يضم المركب الصيدلاني للاختراع الحالي المشتت الصلب الابتكاري وأي ناقل وسواغ ممكن. في حال تحضير المركب الصيدلاني للاختراع الحالي على شكل تركيبة فمية؛ فتشمل الأمثلة على نواقل أو سواغات ‎excipients‏ على سيليولوز ‎cellulose‏ وسيلكات الكالسيوم ‎calcium silicate‏ ونشا الذرة واللاكتوز ‎lactose‏ ‎٠‏ والسكروز 50063056 والدكتروز 06717056 وفوسفات الكالسيوم ‎calcium phosphate‏ وحامض الستياريك ‎stearic acid‏ وسترات المغنيسيوم ‎magnesium stearate‏ وسترات الكالسيوم ‎stearate‏ 6861010 وجيلاتين ‎gelatin‏ وتلك ‎tale‏ ومخفضات للتوتر السطحي ‎surfactants‏ ‏ومواد تعليق ومستحلبات ومواد مخففة وغيرها. يحضر المركب الصيدلاني للاختراع الحالي أيضاً على شكل تركيبة قابلة للحقن؛ وتشمل الأمثلة على النواقل ماء محلول ملحي ومحلول غلوكوز ‎glucose solution Yo‏ ونظائر محلول غلوكوز وكحول ‎alcohols‏ وغليكولات 911/6015 وغيرها (متل غليكول بولي إيثيلين ‎polyethylene glycol‏ 40608)؛ وزيوت وأحماض دهنية ‎fatty‏ ‎acids‏ وايسترات أحماض دهنية ‎fatty acid esters‏ وجليسريدات ‎glycerides‏ ومخفضات للتوتر السمطحي ‎surfactants‏ ومواد تعليق ‎suspending‏ ومستحلبات ‎aye emulsifiers‏ يمكن تركيب المركب الصيدلاني الذي يضم المشتت الصلب الابتكاري بأي طريقة معروفة بالتقنية ‎٠٠‏ وإعطاءه بمفرده قبل أو إعطاء مادة مضادة للسرطان؛ أو إعطاءه مع مادة واحدة أو أكثر مضادة للسرطان. ويمكن تعديل طريقة الإعطاء بناءً على عوامل مختلفة مثل أعراض المرضى والخواص
‏الفيزيائية للمادة المضادة للسرطان وما شابه. يمكن إعطاء المشتت الصلب للاختراع الحالي عن طريق الفم أو بطريقة إعطاء غير معوية مع مادة مضادة للسرطان لثدييات تشمل الإنسان بمقدار يتراوح ‎٠٠١ - 8,١‏ ملغ / كغم (وزن الجسم) ‎YO‏ بناءً على مشتق تترازول أو ملح منه مقبول صيدلانياً وذلك لتخفيض مقاومة عدة عقاقير في خلايا
‏0ه
=« \ _ سرطانية. من هنا فصاعداً؛ الاختراع الحالي موصوف بشكل أكثر تحديداً بالأمثلة التالية؛ لكنها مذكورة لأغراض التوضيح ‎(hi‏ والاختراع الحالي ليس مقصوراً عليها. من هنا فصاعداً؛ يشير المصطلح 11/30181/7” كما هو مستخدم هناء إلى مركب الصيغة ‎(I)‏ ‏-010/-3,4-01- له 6,7-061)-2]-2-44)-2] ‎acid‏ 6ال010101016-2-081000© ‎1H-isoquinolin-2-yl)-ethyl]-phenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5- ©‏ ‎dimethoxyphenyll]amine mesylate,‏ الذي هو مثال على مركب الصيغة ‎WS (I)‏ هو مفصح عنه في براءة اختراع كوريا الجنوبية رقم 7 -.: ‎A go HC‏ 1 ا الح ‎=N‏ 8 ‎HC -1 TY N 4 ro pC a Hy‏ ‎Hy -07 Wo 505‏ 0 CPL yy
Ir ay © (1). ‎٠‏ المثال ‎١‏ إلى +7: تحضير المشتت الصلب بكمية مختلفة من بوليمر قابل للذوبان بالماء وفق مكونات المدرجة في الجدول )0 تم تحضير المشتتات الصلبة للأمثلة ‎١‏ إلى ‎١‏ بإذابة وتشتيت ‎HM30181A‏ كمكون فعال؛ هايبروميلوس ‎ hypromellose‏ - 145 كبوليمر قابل للذوبان بالماء ‎water-soluble polymer‏ وسيليسيت ‎silicate‏ كسواغ؛ في محلول ممزوج من كلوريد الميثيلين وإيثانول وماء ‎«lade‏ وثم تجفيف بالرش المحاليل الناتجة باستعمال جهاز تجفيف صغير ‎Vo‏ بي — ‎Ya.‏ (بوتشي؛ سويسرا). الجبول ‎١‏ ‏المثال | المثال | المثال | المثال | المثال | المثال المكون ‎١ ١‏ 1 0 1 0ه
كلوريد الميثيلين:إيثانول: ماء ما ‎Qe vv Qe vv Qe vv Qe vv Qe vv‏ ف )1,0 يم : فى وزن/وزن) المتال ‎١‏ إلى ‎oY‏ تحضير المشتت الصلب بأنواع مختلفة من الأحماض : وفق المكونات المدرجة في الجدول 7 تم تحضير المشتتات الصلبة للأمثلة ‎١7‏ إلى ‎١“‏ بإذابة وتشتيت ‎HM30181A‏ كمكون فعال؛ حامض الفوسفوريك ‎phosphoric acid‏ « دي أل - حامض الماليك ‎DL-malic acid‏ ؛ حامض الستريك ‎«citric acid‏ ل )+( حامض الطرطريك -(+)ا ‎tartaric acid ٠‏ ¢ حامض الفوماريك ‎fumaric acid‏ أو حامض أوكساليك ‎oxalic acid‏ كحامض» وهايبروميلوس ‎hypromellose‏ بي — 180 كبوليمر قابل للذوبان بالماء؛ في محلول ممزوج من كلوريد الميثيلين ‎Jilly‏ وماء مقطرء وثم تجفيف بالرش المحاليل الناتجة بإستعمال جهاز تجفيف. الجدول ؟ مثال أمثال أمثال ‎Jha‏ ‏المكون مثال ‎JB] A Je] ١‏ ؟ ‎VY ١" AR A‏ دى أل - حامض ‎Yao 1‏ الماليك 0ه
— \ \ — حش ض ّ 2 ‎BREE‏ ل (+) حامض الطرطريك eee هايبروميلوس بي -
Ye ٠ Ye ٠ Ye ٠ Ye ٠ Ye ٠ Ye ٠ Ye ٠ كلوريد ميثيلين : إيثأنول: ماء ‎Qe vv Qe vv Qe vv Qe vv‏ ف ف ف ‎: NE 1) ‏مقطر‎ ‏ب ان وزن/وزن) ‎:١ EJ‏ تحضير قرصض وفق المكونات المدرجة في الجدول ‎oF‏ تم تحضير المشتتات الصلبة بإذابة وتشتيت ‎M30181A‏ ‏كمكون فعال؛ حامض الفوسفوريك كحامض؛ وهايبروميلوس بي - 145 كبوليمر قابل للذوبان بالماء؛ في محلول ممزوج من كلوريد الميثيلين وايثانول وماء مقطرء وثم تجفيف بالرش المحاليل ‏0 الناتجة باستعمال جهاز تجفيف. بعد ذلك؛ وفق المكونات المدرجة في الجدول ‎of‏ تم تحضير قرص المثال ‎VE‏ بمزج المشتت الصلب مع د - مانيتول ‎D-mannitol‏ كسواغ؛ كروسبوفيدون ‎crospovidone‏ كمادة تحليل؛ حامض سيليسيك ‎anhydrous silicic acid ALY‏ خفيف كسواغ؛ فوماريت ستيريل الصوديوم ‎sodium stearyl fumarate‏ كمزلق ‎lubricant‏ ثم وضع الخليط الناتج في قرص. ‎٠‏ المثال ؟ و
١ المثال ؛
EG wee ‏تحضير قرص : وفق المكونات المدرجة في الجدول 5؛ تم تحضير قرص من‎ :١ ‏مقارن‎ Jl ‏كمكون فعال؛ حامض الفوسفوريك كمادة مذوبة حامضية؛‎ HM30181A ‏بمزج‎ ١ ‏المثال المقارن‎ ‏كبوليمر قابل للذوبان بالماء؛ د-مانيتول كسواغ؛ كروسبوفيدون كمادة‎ ١45 - ‏هايبروميلوس بي‎ 0 تحليل؛ حامض سيليسيك لامائي خفيف كسواغ؛ فوماريت ستيريل الصوديوم كمزلق ثم وضع الخليط الناتج في قرص. الجدول © 0ه
— ¢ \ — ‎١ ّ‏ >" 0 ّ 0 ا حامض سيليسيك لامائي ‎aid‏ ‏مثال الاختبار ‎:١‏ قابلية ذوبان مكون فعال في مذيبات مختلفة لإيجاد المذيب الأكثر ملائمةً للمشتت الصلب»؛ أضيفت إلى المذيب كمية زائدة من ‎HM30181A‏ ‏كمكون فعال ورج لمدة ساعتين؛ ثم أعد الخليط الناتج وحلل بامتشرابُ ‎JE‏ الرّفيع الإنجَاز لقياس قابلية الذوبان. وكانت المذيبات التي استخدمت لفحص قابلية الذوبان هي كلوريد الميثيلين وميثانول © وايثانول وهكسان ‎Ji) styhexane‏ الإيثر ‎diethyl ether‏ وكحول (يسوبروبيل ‎isopropyl‏ ‎alcohol‏ وأسيتون ‎acetone‏ وماء مقطر. النتائج موضحة في الجدول 6. الجدول + قابلية ذوبان (جزء لكل مليون مذيب جزه) ا ‎ogov‏
اج \ _ ‎ES‏ ‏كحول إيسوبروبيل ‎vy, va‏ م كما هو موضح في الجدول 1 أعلاه؛ كانت قابلية ذوبان مشتق تترازول» 111/1301817 منخفضة عند تذويبها في معظم المذيبات. وتظهر النتيجة أنه في حال استخدام نوع واحد من المذيبات عند تحضير المشتت الصلب؛ فسيتطلب الأمر كمية كبيرة من المذيب لإذابة المكون الفعال الذي قد يؤدي إلى إنتاجية منخفضة © وارتفاع في تكاليف الإنتاج. في نفس الوقت؛ تم تحضير تركيبات من مذيبين أدت إلى قابلية ‎old‏ جيدة في فحص قابلية الذوبان أعلاه؛ أي كلوريد الميثيلين وايثانول» ولوحظ خصائص ذوبان ل /111/130181. الميثانول» الذي أظهر هو ‎AY‏ قابلية ذوبان ‎ua‏ ثم استبعاده في ‎andl)‏ بسبب سميته. النتائج موضحة في الجدول ‎VY‏ أدناه. ‎٠‏ الجدول 7 ‎HM3018‏ كلوريد إيثانو ماء مظهر قابلية ذوبان (جزء ‎1A‏ الميثيلين ‎J‏ |مقطر | المحلول الكل مليون جزء) المركب ‎١‏ ‎١‏ .£0 قاتم ‎٠١ ٠‏ 0ه
المركب ؟ ‎Yo.
You Vo‏ قاتم ‎٠١٠‏ ‏المركب ¥ ‎You Yo. ١٠‏ قاتم ‎VY Yo‏ 2 فصل المركب ؛ ‎Yo £0. Vo‏ طبقات (ملغ) المذيب المركب 5 ‎Yo Vo.
Yo.
Vo‏ نقي دارا كما هو موضح في الجدول أعلاه؛ ‎SE‏ بأن استعمال محلول مزيج من كلوريد الميثيلين وايثانول الذي أضيف مع ماء مقطر كان أكثر فائدة من استعمال محلول مزيج من كلوريد الميثيلين ‎Isls‏ ‏فقط لأن إضافة الماء المقطر عزز قابلية ذوبان المكون الفعال في محلول نقي. ‎La‏ يمكن الاستنتاج بأن نسبة الوزن المفضلة عند تحضير المذيب المزيج للمشتت الصلب كان © كلوريد الميثيلين : إيثانول : ماء مقطر - 76 : ‎OV‏ ‏مثال الاختبار ؟: ‎ALE‏ ذوبان مشتت صلب بناءً على بوليمر قابل للذوبان بالماء قيس ذوبان المشتتات الصلبة التي تم تحضيرها في الأمثلة ‎١‏ إلى ‎T‏ باستعمال كميات مناسبة من ‎٠‏ كل مثال بواقع ‎١٠5١‏ ملغ من ‎HM30181A‏ ثم قورنت قابلية الذوبان. ظروف الاختبار وسيط الذوبان : ماء مقطرء ‎Qe‏ مل. 0ه
ل \ — نظام الاختبار : ‎ae > leg‏ دوارء ‎٠‏ لفة بالدقيقة. درجة الحرارة: ‎TV‏ درجة ‎Ae‏ ‏الظروف التحليلية العمود: عمود من الفولاذ الذي لا يصداً (قطر داخلي حوالي 76,؛ ملم وطول 10 سم) مملوء بهلام 0 ميليكا أوكتاديسيل سيليل ‎octadecylsilyl silica‏ ل ‎LC‏ (قطر © مايكرومتر). الطور المتحرك: أسيتونيتريل 80810010116: مادة منظمة أس هيدروجيني ‎pH‏ 7,5 )07 : 44) درجة حرارة العمود: 560 درجة مثوية. معدل التدفق: ‎٠,١‏ مل / دقيقة. حجم الحقنة: ‎٠١‏ مايكرولتر. sodium ‏منظمة أس هيدروجيني 7,5: 5,/ غم من فوق كلورات الصوديوم‎ sale * ٠ potassium dihydrogen ‏غم من ثاني هيدروجين فوسفات البوتاسيوم‎ ١,7 ‏و‎ 00106 phosphoric ‏مل ماء مقطر وأضيفت مع حامض الفسفوريك‎ ٠ ‏أذيبت في‎ phosphate ‏ليتر.‎ ١ ‏لتعديل الأس الهيدروجيني إلى 50,0 أضيفت مع ماء مقطر لجعل إجمالي الحجم‎ 0 ‏وكما‎ .١ ‏إلى 7 موضحة في الشكل‎ ١ ‏قابلية ذوبان المشتتات الصلبة التي تم تحضيرها في الأمثلة‎
Ja ‏مسحوق المشتتات الصلبة؛ لم تتم إذابتها في المذيب؛ على أي‎ ٠ ‏هو موضح في الشكل‎ VO ‏(بي - 145)؛ أي بوليمر قابل للذوبان بالماء؛ إلى‎ hypromellose Lush yuls ‏عند إضافة‎ ‏أن قابلية ذوبان المشتت الصلب ترتفع‎ Leaf ‏المذيب؛ تحسنت قابلية ذوبان المشتت الصلب. لوحظ‎ ‏ارتفعت قابلية الذوبان إلى نقطة‎ pals ‏عند ارتفاع كمية البوليمر القابل للذوبان بالماء. بشكل‎ ‏عندما كانت كمية البوليمر القابل للذوبان بالماء أربع أضعاف المادة الفعالة؛ على أي حال؛ تسببت‎ ‎٠‏ الكمية التي تجاوزت أربعة أضعاف المادة الفعالة في تجمد المشتتات الصلبة مما منع إطلاق المادة الفعالة. ‏0ه
م \ _ يمكن الاستنتاج من النتائج أعلاه بأن الكمية الأكثر ملائمة من البوليمر القابل للذوبان بالماء للمشتت الصلب للاختراع الحالي هي في نطاق ‎١,١‏ إلى 4 أجزاء بالوزن؛ بناءً على جزء واحد من وزن المكون الفعال. مثال الاختبار : ‎oo‏ قابلية ذوبان المشتت الصلب بناءً على حامض قيست ذوبان المشتتات الصلبة التي تم تحضيرها في الأمثلة ‎١‏ إلى ‎١١‏ باستعمال كميات مناسبة من كل مثال بواقع ‎Vou‏ ملغ من ‎HM30181A‏ تحت نفس الظروف كما هو موصوف في مثال الاختبار ‎LY‏ وكانت النتائج كما هو موضح في الشكل 7. كما هو موضح في الشكل ‎oY‏ في حال تحضير المشتتات الصلبة باستعمال حامض الفوسفوريك ‎٠‏ (لمثالين ‎١‏ و ‎(A‏ و د ل - حامض الماليك ‎Jd) DL-malic acid‏ 3( كحامض» المشتتات الصلبة التي تبلغ ‎Yoo‏ ملغ من ‎HM30181A‏ ذابت بالكامل في 9060 مل ماء مقطر؛ وحوفظ على حالة الذوبان لأكثر من ‎YE‏ ساعة مما يشير إلى أن للمشتات الصلبة قابلية ذوبان ‎sua‏ ‏(يوضح الشكل ‎١‏ وقت التقدم حتى 76 ساعات فقط). أيضاً؛ في حال تحضير المشتتات باستعمال حامض الستريك (المثال ‎)٠١‏ و ل )+( حامض الطرطريك ‎L(+)-tartaric acid‏ (المثال ١١)؛‏ ‎١‏ المشتتات الصلبة التي تبلغ حوالي ‎١١١‏ ملغم من ‎HM30181A‏ أذيبت في 900 مل ماء مقطرء مما يشير إلى أن للمشتات الصلبة قابلية ذوبان جيدة. مثال الاختبار ؟: تحليل الشكل البلوري للمكون الفعال والمشتتات الصلبة التي تضمه تحددت نماذج انكسار أشعة إكس للمكون الفعال؛ أي ‎HM30181A‏ والمشتت الصلب للمثال ‎A‏ ‎٠‏ باستعمال ‎MISXHF-SRA‏ شركة 08050160065 اليابان) تحت ظروف أشعة إكس ؛ 0 كيلو فولت و ‎MA ٠00‏ وسرعة مسح ضوئي بمعدل ‎١‏ درجات / دقيقة. نتائج نماذج انكسار أشعة إكس ‎JS‏ من ‎HM30181A‏ والمشتت الصلب للمثال ‎A‏ موضحة في الشكلين ؟ و ؛ على التوالي. كما يظهر في الشكل ‎oF‏ للمكون الفعال ‎M‏ 11301817 نقاط ‎id‏ ‏0ه
-؟ ‎-١‏ ‏على ‎BEY‏ )6,4( اكت لفكراك انلتخغرقك ‎VAY‏ تتصلك ‎AY, eV‏ تكتثرت ‎VY, €9A‏ كلكا ‎YO, YAY (YE, VEE‏ للاغطرفاك الحخاربتناء لتارغاء ‎GUYANA‏ ‏مقتتبقكك 00« ‎(YO,YYY (YY,YY (YY,‏ مغل تنك ‎YTULAT‏ و £0 ‎YA‏ على أي ‎Ja‏ كما هو موضح في الشكل ‎of‏ أصبح المشتت الصلب الذي يضم مكون فعال غير متبلور بواسطة 0 عملية تجفيف بالرش. مثال الاختبار 2 تحليل حجم جسيم المشتتات الصلبة قيس متوسط حجم جسيم المشتتات الصلبة للأمثلة ‎١‏ إلى ‎١“‏ بانكسار ليزر ‎laser diffraction‏ باستعمال ‎«Sypatec) HELOS/BR‏ ألمانيا) بعدسات مقاس ‎RT‏ تحت ظروف *,؟؛ بار. النتائج موضحة في الجدول ‎A‏ أدناه. ‎Ye‏ الجدول /
المثال ؟ ‎١‏ مايكرومتر
المثال ؟ ‎YA‏ مايكرومتر
المثال 9 ‎١‏ مايكرومتر
0ه
_ \ «=
المثال ‎YA ٠١‏ مايكرومتر
المثال ‎YY ١١‏ مايكرومتر
المثال ‎١ ١١‏ مايكرومتر كما هو موضح في الجدول ‎A‏ أعلاه؛ للمشتتات الصلبة ‎ARS‏ من ‎١‏ إلى ‎١١‏ متوسط حجم جسيم ‎"٠‏ مايكرومتر أو أقل. مثال الاختبار 7: تحليل خصائص ذوبان الأقراص قيس ذوبان الأقراص التي تم تحضيرها في المثال ‎١‏ والمثال ‎VE‏ وقورنت.
ظروف الاختبار وسيط الذويان: ماء مقطر 06 مل. نظام الاختبار : محراك لمزج السوائل ‎٠٠١‏ لفة بالدقيقة. درجة الحرارة: ‎VY‏ درجة مئوية. الظروف التحليلية : نفس ظروف مثال الاختبار ؟ ‎Yo‏ النتائج ‎daa se‏ في الشكل 2 وكما هو موضح في الشكل ©« ‎Y¢ JE Uap‏ الذي حضر باستعمال المشتت الصلب ذاب بالكامل خلال ‎١١5‏ دقيقة؛ إلا أن قرص المثال المقارن ‎١‏ الذي حضر بمزج المكونات لم يذب نهائياً مع مرور الوقت. تظهر هذه النتيجة عدم إمكانية تحسن قابلية ذوبان مشتق تترازول للاختراع ‎Jal‏ في حال تم تحضير القرص بمزج مشتق تترازول مع سواغات ‎excipients‏ ؛ بل؛ يمكن أن تتحسن قابلية الذوبان باستعمال المشتت الصلب. 0ه

Claims (1)

  1. yy ‏عناصر الحمابة‎ ‏يضم مشتق تترازول‎ amorphous solid dispersion ‏مشتت صلب غير متبلور‎ ١ ‏من الصيغة )1( أو ملح منه مقبول صيدلانياً كمكون فعال:‎ tetrazole Davo i Sa ‏اعد عدا‎ Hal YR Fa, NH Re Ko Rig 8 0 ‏حيث؛‎ © ‏؛ كوينوكسالين‎ isoquinoline ‏(يسوكوينولاين‎ ¢ quinoline ‏عبارة عن كوينولاين‎ RI ‏؛ فينيل‎ naphthalene ‏نافتالين‎ » pyrazine ‏بيرازين‎ » pyridine ‏؛ بيريدين‎ quinoxaline hydrogen ‏هيدروجين‎ oxo -4 ‏أوكسو‎ -4 duran), » thiophene ‏ثيوفين‎ » phenyl ‏يحتوي‎ alkyl ‏غير مستبدلة أومستبدلة بألكيل‎ cinnoline ‏أو سينولين‎ chromene ‏كرومين‎ - alkoxy alkoxy ‏أو ألكوكسي‎ hydroxyl ‏أو هيدروكسيل‎ © - ١ ‏ذرات كربون يتراوح عددها بين‎ Ve ‏أو ثلاثي فلورو ميثيل‎ halogen halogen ‏أو هالوجين‎ 5-١ ‏ذرات كربون يتراوح عددها بين‎ ‏؛‎ amino sud ‏أو‎ nitro ‏؛ أو نايترو‎ trifluoromethyl hydrogen ‏إلى 85 و 88 إلى 811 عبارة بشكل مستقل عن هيدروجين‎ R2 ‏كل من‎ ‏أو ألكيلين‎ nitro ‏أو نيترو‎ halogen ‏أو هالوجين‎ hydroxyl ‏أو هيدروكسيل‎ hydrogen ‏كربون يتراوح عددها‎ ab alkoxy ‏أو ألكوكسي‎ 0-١ ‏اناما ذرات كربون يتراوح عددها بين‎ ٠ hydroxyl ‏هيدر وكسيل‎ hydrogen ‏بين ١-9؛ 46 و7 عبارة بشكل مستقل عن هيدروجين‎ -١ ‏ذرات كربون يتراوح عددها بين‎ alkylene ‏أو ألكيلين‎ nitro ‏نيترو‎ halogen ‏أو هالوجين‎ dda ‏أو ألكوكسي 81!»0«7 ذرات كربون يتراوح عددها بين ١-0؛ ويمكن ربط 46 و47 لتشكيل‎ o ‏رباعية إلى ثمانية الأعضاء؛‎ ‏عبارة عن‎ X ‏كل من © و © عبارة بشكل مستقل عن أعداد صحيحة تتراوح بين صفر إلى 4؛ و‎ ٠ sulfur ‏أو كبريت‎ Oxygen ‏أوكسجين‎ Ethylene Hydrate ‏هيدرات إيثيلين‎ ‏0ه‎
    — \ \ —
    ". المشتت الصلب غير المتبلور ‎amorphous solid dispersion‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ ‏حيث مشتق تترازول ‎tetrazole‏ هو مركب الصيغة ‎(Il)‏ أو )1(: اع ل ‎pad — | | |‏ اتج للنء ار ‎TE‏ ب ‎Ha‏ ل ‎NE‏ اح وا 1 - 0 ‎HO =~ Rey‏ ‎TH LI‏ ‎IL‏ ‎NH CHy3OsH‏ مد كوه ‎HC‏ ‎JP 8 LQ a‏ ‎Ss) 1 7 1 3‏ > با ب 1 ‎I ) :‏ ( 0 ‎a Ee No 8 = i Hs‏ 1 1 [ صر اام ‎bl‏ ‎Ha‏ حرا م لك لي مل >- ‎yy MN‏ ا ا ناوا ض ‎IL‏ ‎NHN‏ وجي ال صر 2 ‎Jr wy or‏ ‎I 7‏ | 0 لحر ب ‎J a‏ ‎C (1).‏ ‎lo}‏ ‎Lv‏ المشتت الصلب غير المتبلور ‎amorphous solid dispersion‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ ‏حيث يضم المشتت الصلب ‎solid dispersion‏ بوليمر قابل للذوبان بالماء ‎water-soluble‏ ‎polymer‏ . ‎٠‏ ؟. المشتت الصلب غير المتبلور ‎amorphous solid dispersion‏ وفقاً لعنصر الحماية )7( حيث البوليمر القابل للذوبان بالماء مأخوذ من مجموعة مكونة من هايبروميلوس ‎hypromellose‏ ‎٠‏ هايدروكسي بروبيل سيليولوز ‎hydroxypropyl cellulose‏ « بولي فينيل بايروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ « بولى فينيل أسيتال ‎«polyvinyl acetal‏ ثنائى إيثيل أمينو أسيتيت ‎diethyl aminoacetate‏ ؛ غليكول بولى (يثيلين ‎polyethylene glycol‏ وخليط منها. ‎Vo‏ ‎ogov‏
    دس ‎Lo‏ المشتت الصلب غير المتبلور ‎amorphous solid dispersion‏ وفقاً لعنصر الحماية )7( حيث البوليمر القابل للذوبان بالماء مضاف بكمية ‎١١‏ إلى ؛ أجزاء بالوزن؛ بناءً على ‎١‏ جزء من وزن المكون الفعال.
    0 1. المشتت الصلب غير المتبلور ‎amorphous solid dispersion‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ ‏حيث المشتت ‎dispersion‏ الصلب يضم حامض 8610. ‎Lv‏ المشتت الصلب غير المتبلور ‎amorphous solid dispersion‏ وفقاً لعنصر الحماية )1( حيث الحامض مأخوذ من المجموعة المكونة من حامض غير عضوي ‎Jie inorganic acid‏ ‎٠‏ حامض الفوسفوريك ‎phosphoric acid‏ ؛ حامض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ « حامض الكبريتيك ‎sulfuric acid‏ ؛ حامض النتريك ‎nitric acid‏ ؛ حامض الأسيتيك ‎acetic‏ ‏0 ؛ حامض البوريك ‎boric acid‏ ؛ وحامض عضوي ‎organic acid‏ مثل حامض الستريك ‎citric acid‏ ؛ حامض الماليك ‎malic acid‏ ؛ حامض الطرطريك ‎tartaric acid‏ » حامض اللاكتيك ‎lactic acid‏ ؛ توسيليت ‎tosilate‏ ؛ حامض السكسنيك ‎succinic acid‏ ¢ حامض ‎Yo‏ الأسكوربيك ‎ascorbic acid‏ ؛ حامض الغلوتاميك» حامض الألجينيك ‎alginic acid‏ ¢ حامض المالييك ‎maleic acid‏ ؛ وحامض الأديبيك ‎.adipic acid‏ ‎LA‏ المشتت الصلب غير المتبلور ‎amorphous solid dispersion‏ وفقاً لعنصر الحماية )1( حيث الحامض مضاف بكمية ‎١.١‏ إلى © أجزاء بالوزن؛ بناءً على ‎١‏ جزء من وزن المكون الفعال. ‎9٠١‏
    ‏4. المشتت الصلب غير المتبلور ‎amorphous solid dispersion‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ ‏حيث المشتت الصلب محضر باستعمال محلول مزيج من كلوريد الميثيلين ‎methylene‏ ‏6 وايثانول ‎clos ethanol‏ مقطر بنسبة كلوريد ميثيلين ‎methylene chloride‏ : ‎ethanol J gt)‏ : ماء مقطر = ‎ve‏ إلى ‎Ae‏ جزء بالوزن: ‎»,١‏ إلى ‎٠,4‏ أجزاء بالوزن: ‎YO‏ #.,. إلى ‎oY‏ جزء بالوزن. 0ه
    "١ )١( ‏لعنصر الحماية‎ amorphous solid dispersion ‏المشتت الصلب غير المتبلور‎ . 5 ‏مايكرومتر.‎ ١5١ ‏حيث متوسط قطر جسيم المشتت الصلب أقل من‎ .)١( ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ solid dispersion ‏مركب صيدلاني يضم المشتت الصلب‎ .١ lo} ‏حيث يستخدم المركب الصيدلاني لتخفيض‎ (VY) ‏المركب الصيدلاني وفقاً لعنصر الحماية‎ .١" ‏سرطانية.‎ WIA ‏مقاومة عدة عقاقير في‎ sales )١( ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ solid dispersion ‏مركب صيدلاني يضم المشتت الصلب‎ NY ‏مضادة للسرطان.‎ ٠ ‏حيث المادة المضادة للسرطان مأخوذة من‎ (VF) ‏مركب صيدلاني وفقاً لعنصر الحماية‎ .4 ‏فينكريستين‎ 5 docetaxel ‏ودوسيتاكسل‎ paclitaxel ‏المجموعة المكونة من باكليتاكسيل‎ daunomycin ‏ودونوميسين‎ vinorelbine ‏وفينبلاستين 717513851176 وفينوريلبين‎ vincristine ¢ irinotecan ‏وايرينوتيكان‎ topotecan ‏وتوبوتيكان‎ doxorubicin ‏ودوكسوروبيسين‎ ١ .etopocide ‏وايتوبوسيد‎ actinomycin ‏وأستينوميسين‎ ‎X= X= ‏أشعة‎ aga ‏لمركب الصيغة (!!)؛ وفيه يكون نمط‎ polymorph ‏شكل متعدد التبلر‎ V0 VEN ‏في المسحوق مشتملاً على قمم عند حوالي‎ ray power diffraction pattern ‏درجة من درجات ؟- ثيتا.‎ 1,45 OV E,VEE OY,ATT OY, ney ‏وان - لأ‎ ‏ال نضا‎ Hall ~ YO ‏ا ل‎ ne ‏يح‎ CH HC - ‏تم 7ج‎ i ‏متت‎ ‎: 1 Q TS ‏تي مح‎ a (Il). ogov
    اج ‎-Y‏
    ‏7. الشكل متعدد التبلر ‎polymorph‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎(V0)‏ وفيه يكون نمط حيود أشعة - ‎X‏ في السجون ‎Slide‏ على ‎ad‏ عند حوالي ‎LE)‏ كلأكرة, خحكقرلار لنتخرث تالارن ‎١‏ ‏اكات ‎NY, vey YY‏ لالد كلذ ‎EAA‏ كلد كناف كلذ ‎VEE‏ اذ ‎NOAYA YO YAY‏ ‎YATT YTLTAT‏ لطاب اذم مخثتتبكل, ‎YHLAT YT EA0 YO, YYY YYV,YY YY, eo‏ ‎YA E00‏ درجة من درجات ؟ ثيتا. ‎LV Y‏ الشكل عديد التبلر ‎polymorph‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎(V0)‏ وفيه يكون نمط حيود أشعة - ؟* في المسحوق مشابهاً بدرجة كبيرة لنمط حيود أشعة ‎X=‏ في المسحوق والموضح في شكل ‎A(T)‏ ‎NAY‏ مشتت صلب يشتمل على الشكل عديد التبلر ‎polymorph‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎(V0)‏ ‎LA‏ تركيبة دوائية تشتمل على الشكل عديد التبلر ‎polymorph‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎(Vo)‏ ‏ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة من الناحية الدوائية.
    ‎LY. Vo‏ الشكل عديد التبلر 00170001017 وفقاً لعنصر الحماية )10(¢ يستخدم في تصنيع دواء لتثبيط نشاط جليكوبروتين ‎P-glycoprotein‏ ‎LY‏ الشكل عديد التبلر 001700000 وفقاً لعنصر الحماية (١١)؛‏ يستخدم في تصنيع دواء لعلاج مرض السرطان ‎.cancer‏ ‏0ه wan HE GREY
    IAI AAAI AEA ATTA IAN AR AR AY H i i a \ RS Bq > BN 3 8 w 3 i i i i i \ i i \ i i i i i ; i 3 8 ‏الا 0 اق لب‎ 8 N i ‏تخ‎ 7 33301313 i i \ i i \ i i i i i \ 8 po N aves arom i 148 4 «5 + ‏المثال‎ ‎i ‏ل‎ i i i \ i i \ i i i i i 8 i i 8 ‏ا« تت‎ 8 OP 3 Sadan : ‏م‎ TURLEY Lome An ‏حت‎ ot Se i i i a, OE Es: i i = i 5 HE Sn, INNER ES 8 ‏ل‎ 3 5 A san Re PRR ‏اال‎ uN i ‏ااال اي 8 لي امم جا‎ oy Ta FI CE SE ‏م يي ام‎ TR ‏الات ا ا ا‎ i 8 Noa AD 1 5 & 8 AR, NS N i = i i 5 \ i : i FT SEN owt TE SCRE ‏سج‎ peep ad 3 5 2 © ‏ل متت‎ ‏ا‎ ْ 8 wh 3 Ry REACT RE. wr BS a i ® i oF Norn Bs Fg dent ‏؟‎ ‎§ ROR ‏ا‎ & Tu, i 3 WaT FF ‏ب‎ ‎3 A i, 0 3 i i & een " Nh pines iS ‏ا مسا‎ * : ‏اا ات ا اخ‎ Re => ‏ل ب ا اا‎ : ‏كي الخ‎ 3 A, 5 ‏ب ل تح‎ i {oy ‏“م م‎ J SE ES i 1 ‏مج 1[ خا‎ Wh, N i oS ‏مح‎ i 3 LoS RCV N i Ag 4 FF RE \ H BRS SIE ‏الا 1 ا التت‎ H 3 PEE ‏ااا سح‎ ra.
    Mia 3 i RC ‏تتا الا‎ aT —— ] ‏اا‎ i i Se J ‏ا‎ TE H K oy AR AA i ‏سس‎ Be H : BOW of LH TS To ‏ا‎ H w N i \ 4 ‏ب ا‎ 2 H i 8 3 § 5 8 i i \ a ml Ne N hd RNR ‏ل‎ ‎1 ‏ال‎ i ‏تع تت‎ AES AE ES AE EE ES AAAS EES AES AAS AAS AES AEA TR SA LS AS HAAS AAAS AAAS RASS SASS SS AY o¢oy
    4 He ‏يد‎ ‎yoo ‎Ld
    A 8 i 3 i 3 XE H 3 AEE H 3 1 - H x i - ‏الا‎ BK : i : ‏اح و ا اجيج‎ i 3 vod | ‏متسس ممم لا ا ا مسحت‎ § 3 ‏ا م الا‎ EE ai: > i 3 TEE Resse Nee ‏ا‎ H 3 3 RN Ce A 1 i 0} i & Ro Tr Kl i H a REE Ra RRR RCO H i PT & EPR ‏ل‎ 8 Rs ‏اي اا‎ 3 As BS Ra HB 3 88 ‏ا ا‎ : i § § + ‏معدب مط‎ RS SRN i 1 wee fou ‏لا‎ §3 : H HE AE NN : ke 1 8 ‏لت مستا‎ LB ‏ل‎ 8 = foamed ‏؟‎ Fama od 88 i ‏للك ا‎ © $F i 1 oF Saas: POV ‏ا‎ i 8 ‏سول‎ FE HE 1 i $F ‏الس‎ ‎PUN [a Ad a8 3 TR PE FF H ia 9 : i 2 x} i Fa ‏الل ا‎ 2 wv oa a La CoE EE Pola ToS Sed 33 3 HR EE 0 ‏مخ‎ i * ٍ 1 1 H 3 ‏ا‎ 2 i ‏ا الا مات ا‎ 3 I 3 ThA Eo) 0 8 A 3 3 4 34 oF H 3 1 ‏طخ‎ : i i VE EW SE EAI SX i ‏د اجيج‎ TN RE i ER ‏بي‎ i 3 ‏ين ا‎ . BS “ 3 uo 3 3 FRR ‏"ناخ احج المت ممت‎ © : 8 ‏ا‎ 8 cece 1 A re 4 k RANE EE 1 0 ‏ل‎ RT ‏ال لت‎ § 3 5 3 = ‏ب‎ 5 & H i RR 8 2 3 > 5 ‏ع‎ 8 ‏أ‎ 3 i 3 3 4 J 3 3 i 3 i 3 i 1 i 0 ‏ل‎ i i ‏سعدا‎ ; EE ‏وو وه و‎ RRR
    ER LORE 1 i IE: 1 1 i i . by i : i 8 ‏ل الح اك‎ H on N00 i bal oi ; H & 3 3 x H ‏ال‎ 4 N 2 H ‏ميل‎ H H 8 : 3 H = i Fd 0 2 3 1 id 0 1 ood + “8 RH ¥ 3 H 2a ‏اج‎ XN hE 0 Mn H 8 3 3 RE it i = 3 Ry 3 3 5S H : = 8 ‏ا‎ it i £8 8 A #8 ; i #8 1 : 8 N 1 i 3 a i H = 4 1 1: 1 ‏ا‎ 1 ~ 3 8: i i yy 3 3 : 8 H i i 1 2 3 NN ig 3 RB ies § H TE 1 Rid HH STIR I ‏آل‎ 0" i ; EWR ‏ل‎ NTE EET TE ad TE ay : RR ‏ال لفل جا 8 الل‎ k 6 os RS 0 0 ‏اها‎ 0 i ‏لال بال اماي‎ 13 WE Ny fling Pah Stood ‏لست 7 ييه‎ WOW ‏اميت يي رارف ليشي م‎ Be] BE BR Sa Eh ‏و‎ HE A RE RE EE A Sh A Sh A HN : i : © 8 10 8 80 SA ‏عت‎ — EThala {Ragrae ‏0ه‎
    0 ‏عه‎ ‏اج حا لي‎ + ‏الكل‎ ‎SOR Es ‏لج‎ ‏ب م‎ ‏نا كرضي ا‎ you wes MY ‏جا‎ Lak oF 8 2 ‏ب‎ 2 NA & 7 SHEER : x SURE ERNE at + £3 3 vi NERS LE : ee, Jos ; SEH ARERR hata i 23 1 ‏ا‎ IE ‏لكا ل ل‎ | t 8 2 i . $i SAMIR SONGS | Bi
    HE . ih IER BAER. ‏ل‎ ‎LEERY RN 1 i N ‏لاا 8 1 ل‎ REN . “EN 1 STARR ‏اا 3 اد ا ا‎ 8 0 ‏ا‎ 15: Bh had REE NE NE “ Ce NEN PIERRE OF RRA 5: ‏م ا‎ EN 8 od fob BANE 4 ‏ل ا‎ TR RR ‏ا ا ا‎ RNR 9 2 : 4 ‏وك المح د ا‎ tHE SNR TR ‏ل‎ 3 NERY Ae 8 ‏ا‎ Rb ‏وح‎ IY ‏او ل وج لاا ا ور اا‎ 1 NER ". ‏ادي لجر ل ا‎ H ox IY RPV Ln FY BR CREE NNT A 1 ‏1050م‎ ly + 51 1 0 ‏لاوح ول رج 1 ا‎ RRR TE RR = ERR ‏و‎ ER SR MAIR IA RRA VALE RRR ERE THT ann ‏اج ا اح ا ا‎ CE AR MRR Su ‏ا ل‎ WRITE ‏ب" © اليش‎ WE ‏ل د يم 0 اما وجا‎ 40051030 pan ; 1 7 ‏ال لعي‎ AF {1 1 3 WR TN ‏لعا ال‎ OY NRERN AY H ١ 3 EE IR SUP TREY +05 484 10 ‏اخ ا ا ساو قا دي ل الع ا ل أ‎ - ‏لسري اه م ا ل 1 ال‎ DAS KEIR ‏اوج 1 اللي اي‎ — 0 ‏ل ل‎ SEAN ‏ا ب‎ REARS > FREER BEER ‏ل‎ aE ER : TTR RE ‏ل ل‎ A BR RR ~ 3 N EERIE FLEE hi: TR Re 8 ‏ال ل ل‎ - v 7 ‏ع‎ ‏000ص ص صصص صصص صصص صصص ص0 00000000000000 صصص 0ص صصص‎ 008“. : “ ‏اا تا ااانا‎ SE TLE I 2 JN JH BS Bos ANN “er = $33 foie ET 03 3 ‏الخ ا‎ RN 45 #Thets {Dagros)
    — Lod “= dean San A ‏الي تا‎ ‏ا‎ ‏لاا‎ : ‏لت‎ 1 ‏ا تتا‎ ‏لح تتا‎ : ‏إٍْ لاا‎ ‏لحا‎ ‏تا‎ i i i 8 i ; i § : KN ‏لس ا‎ { 1 3 Ae BE ‏إْ ا‎ H ‏ا ا ل الي‎ A REN Ce] 3 8 8 i SANE 8 ْ i H 8 ' { BS ~ i H 1 ًٍ : H E H § 3 H 0: : ًٍ 8 0: ; 1 0: ; { 1 : : 1 Bag Ld 3 by TR Cw 3 Hy ‏ري ا‎ ًٍ {ae 8 8 HR : 3 i ‏ا‎ 0: 2 ًٍ Sow . 3 3 8 “#8 0" HN ae ‏ب‎ > 0 ْ 8 ' RRS LR H HN ‏سحت‎ i 8 3 i i & 9“ ‏الي‎ ‎8 LRRD NE FI E : ‏ا شه‎ 3 Fd : +3. ‏النثال‎ : A gen. oh oF RE I. bY EX Td { ١ [I by : ًٍ { Poi N TF hy HE hy 7 ٍ { 3d 3 BEER IRE { PU bY 2 ' by Bg i Rar hy 8 ًٍ { i i 33 1 ‏ا ب ب ا اس مح ل‎ i be ww 8: 1: ‏ل‎ Ey 5 : ‏إٍْ‎ ‎RX Sawai in > H ANT ‏انك‎ en + 8 ' i PRE 8 0 hy 0 BER FD nd ed i hy EK ‏حب‎ Ty FN 5 ‏إٍْ‎ ‎3 1 ‏الاين ا‎ i BH 1 2 ‏محا‎ ْ H ad Bh ana 3 i Tne EET i mn ‏اه د ع‎ ‏ا إ‎ ‏ل إٍْ‎ ‏ع إْ‎ SCrrrEURRRRRESS 1 ‏ل ل‎ SCrrrrERRREEES 1 ‏ل‎ ‎A errr ‏ل‎
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515360535A 2012-12-13 2015-06-06 مشتت صلب ذو قابلية ذوبان محسنة يضم مشتق تترازول كمكون فعال SA515360535B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120145603A KR101986683B1 (ko) 2012-12-13 2012-12-13 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체
PCT/KR2013/011545 WO2014092489A1 (en) 2012-12-13 2013-12-12 Solid dispersion with improved solubility comprising tetrazole derivative as an active ingredient

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515360535B1 true SA515360535B1 (ar) 2017-07-17

Family

ID=50934681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360535A SA515360535B1 (ar) 2012-12-13 2015-06-06 مشتت صلب ذو قابلية ذوبان محسنة يضم مشتق تترازول كمكون فعال

Country Status (38)

Country Link
US (1) US9283218B2 (ar)
EP (1) EP2931720B1 (ar)
JP (1) JP6355645B2 (ar)
KR (1) KR101986683B1 (ar)
CN (1) CN104870443B (ar)
AR (2) AR093706A1 (ar)
AU (1) AU2013360544B2 (ar)
BR (1) BR112015013905A2 (ar)
CA (1) CA2892376C (ar)
CL (1) CL2015001551A1 (ar)
CR (1) CR20150361A (ar)
DK (1) DK2931720T3 (ar)
DO (1) DOP2015000128A (ar)
EC (1) ECSP15029808A (ar)
ES (1) ES2731806T3 (ar)
GT (1) GT201500123A (ar)
HU (1) HUE044659T2 (ar)
IL (1) IL239327A (ar)
JO (1) JO3534B1 (ar)
LT (1) LT2931720T (ar)
MX (1) MX363644B (ar)
MY (1) MY174746A (ar)
NI (1) NI201500073A (ar)
NZ (1) NZ709071A (ar)
PE (1) PE20151066A1 (ar)
PH (1) PH12015501312A1 (ar)
PL (1) PL2931720T3 (ar)
PT (1) PT2931720T (ar)
PY (1) PY1358434A (ar)
RU (1) RU2662819C2 (ar)
SA (1) SA515360535B1 (ar)
SG (1) SG11201504067SA (ar)
SI (1) SI2931720T1 (ar)
TR (1) TR201908746T4 (ar)
TW (1) TWI652073B (ar)
UY (1) UY35186A (ar)
WO (1) WO2014092489A1 (ar)
ZA (1) ZA201503795B (ar)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102044223B1 (ko) * 2016-09-12 2019-11-13 성균관대학교산학협력단 텔미사르탄을 포함하는 고체 분산체 및 이의 제조방법
EP3761961A4 (en) * 2018-03-07 2022-01-05 Andrew Xian Chen Aqueous formulations for insoluble medicinal products
CZ2018188A3 (cs) * 2018-04-18 2019-10-30 Zentiva, K.S. Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek
CA3122699A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Athenex HK Innovative Limited Therapeutic combinations of orally administered irinotecan and a p-gp inhibitor for the treatment of cancer
EP3893867A1 (en) * 2018-12-14 2021-10-20 Athenex HK Innovative Limited Therapeutic combinations of orally administered docetaxel and a p-gp inhibitor for the treatment of cancer
WO2020168144A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of n-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(lh)- isoquinolinyl)ethyl] phenyl }-2h-tetrazol-5-yl)-4,5-dimethoxyphenyl] -4- oxo-4h-chromene-2-carboxamide and of its mesylate salt
WO2022011221A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Teva Czech Industries S.R.O Solid state forms of n-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(1h)-isoquinolinyl)ethyl]phenyl}-2h-tetrazol-5-yl)-4,5-dimethoxyphenyl]-4-oxo-4h-chromene-2-carboxamide mesylate salt
TWI900672B (zh) 2020-10-07 2025-10-11 香港商希華醫藥有限公司 乙醯胺基－苯基四唑衍生物及其使用方法
WO2022094077A1 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Athenex R&D, Llc Polymorphisms of hm30181 mesylate

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW487582B (en) * 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
JP2000309588A (ja) * 1999-04-28 2000-11-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd 固体分散体
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
BRPI0413363A (pt) * 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc formas de dosagem fornecendo liberação controlada de inibidores de proteìna de transferência de ésteres de colesterila e liberação imediata de inibidores de hmg-coa redutase
KR100557093B1 (ko) * 2003-10-07 2006-03-03 한미약품 주식회사 다약제 내성 저해 활성을 갖는 테트라졸 유도체 및 그의제조방법
KR100572411B1 (ko) * 2003-10-23 2006-04-18 한미약품 주식회사 열역학적으로 안정한 무정형 토라세미드 고체분산체와이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법
KR20070072888A (ko) * 2004-10-25 2007-07-06 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 용해성 및 안정성이 개선된 고형 제제 및 그의 제조 방법
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
CN101272767B (zh) 2005-08-29 2012-08-29 赛诺菲-安万特美国有限责任公司 7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氢-4H-哒嗪并[4,5-b]吲哚-1-乙酰胺的无定形固体分散体
KR101466245B1 (ko) * 2010-01-15 2014-12-01 한미사이언스 주식회사 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물
KR20110132116A (ko) * 2010-06-01 2011-12-07 (주)국전약품 라록시펜 염산염을 포함하는 고체분산체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 경구용 제제
BR112012031516A2 (pt) * 2010-06-09 2016-11-08 Abbott Lab dispersões sólidas contendo inibidores de quinase

Also Published As

Publication number Publication date
TR201908746T4 (tr) 2019-07-22
IL239327A0 (en) 2015-07-30
LT2931720T (lt) 2019-07-10
CN104870443A (zh) 2015-08-26
ES2731806T3 (es) 2019-11-19
HUE044659T2 (hu) 2019-11-28
ZA201503795B (en) 2016-08-31
MY174746A (en) 2020-05-13
NI201500073A (es) 2016-01-06
RU2015128002A (ru) 2017-01-16
BR112015013905A2 (pt) 2017-07-11
MX363644B (es) 2019-03-29
PT2931720T (pt) 2019-06-25
KR20140076979A (ko) 2014-06-23
US20150272943A1 (en) 2015-10-01
WO2014092489A1 (en) 2014-06-19
UY35186A (es) 2014-07-31
RU2662819C2 (ru) 2018-07-31
GT201500123A (es) 2018-10-08
AR123783A2 (es) 2023-01-11
MX2015006416A (es) 2015-08-14
PL2931720T3 (pl) 2019-09-30
JO3534B1 (ar) 2020-07-05
PY1358434A (es) 2017-01-02
SG11201504067SA (en) 2015-06-29
PH12015501312B1 (en) 2015-08-24
TWI652073B (zh) 2019-03-01
CL2015001551A1 (es) 2015-09-25
NZ709071A (en) 2019-08-30
IL239327A (en) 2017-11-30
CA2892376A1 (en) 2014-06-19
DOP2015000128A (es) 2015-09-30
PH12015501312A1 (en) 2015-08-24
HK1212330A1 (en) 2016-06-10
DK2931720T3 (da) 2019-07-08
EP2931720B1 (en) 2019-04-24
AU2013360544B2 (en) 2017-05-11
AU2013360544A1 (en) 2015-07-09
EP2931720A4 (en) 2016-06-29
ECSP15029808A (es) 2016-01-29
JP6355645B2 (ja) 2018-07-11
CR20150361A (es) 2015-08-21
US9283218B2 (en) 2016-03-15
JP2016507489A (ja) 2016-03-10
SI2931720T1 (sl) 2019-08-30
CN104870443B (zh) 2018-09-14
AR093706A1 (es) 2015-06-17
PE20151066A1 (es) 2015-08-11
KR101986683B1 (ko) 2019-06-10
EP2931720A1 (en) 2015-10-21
TW201429507A (zh) 2014-08-01
CA2892376C (en) 2020-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA515360535B1 (ar) مشتت صلب ذو قابلية ذوبان محسنة يضم مشتق تترازول كمكون فعال
Fedorowicz et al. Modifications of quinolones and fluoroquinolones: hybrid compounds and dual-action molecules
TW202035405A (zh) Ｍｎｋ抑制劑的結晶形式
EP2818169B1 (en) Conjugate of polyethylene glycol and naloxone, pharmaceutical composition and use thereof
JP2003533485A (ja) 併用化学療法
US9993569B2 (en) Pharmaceutical preparation of camptothecin-containing polymer derivative
EP3717473B1 (en) Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production
Zhang et al. Using dissolution and pharmacokinetics studies of crystal form to optimize the original iloperidone
US10752589B2 (en) Trigonelline based compounds
US10543281B2 (en) Pharmaceutical composition containing camptothecin polymer derivative
CN103222962A (zh) 一种注射用埃索美拉唑组合物及其制备方法
CN111511349B (zh) 包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐的用于口服给药的药剂学组合物
Jonkman de Vries et al. Pharmaceutical development of a parenteral formulation of the novel anti-tumor agent carzelesin (U-80,244)
WO2024050062A1 (en) Aminopiperazines with broad spectrum antimicrobial activity
CN113993507A (zh) 包含伊立替康游离碱的用于口服施用的药物组合物
CN101142214A (zh) 奥卡哌酮盐及含奥卡哌酮盐的药用组合物
Sueda Orally administered penta-ethyl ester prodrug of DTPA for the decorporation of americium-241
TWI307628B (en) Use of zd0473 in combination with a non-platinum based anti-cancer agent
US20070105944A1 (en) Taxane metabolites
HK40038968B (en) Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production
EP3424513A1 (en) Pharmaceutical preparation containing camptothecin-based polymeric derivative
HK1212330B (zh) 具有改善的溶解度的包含四唑衍生物作为活性成分的固体分散体