TR201908746T4 - Bir aktif içerik maddesi olarak tetrazol türevini içeren gelişmiş çözünürlüklü katı dispersiyonu. - Google Patents

Bir aktif içerik maddesi olarak tetrazol türevini içeren gelişmiş çözünürlüklü katı dispersiyonu. Download PDF

Info

Publication number
TR201908746T4
TR201908746T4 TR2019/08746T TR201908746T TR201908746T4 TR 201908746 T4 TR201908746 T4 TR 201908746T4 TR 2019/08746 T TR2019/08746 T TR 2019/08746T TR 201908746 T TR201908746 T TR 201908746T TR 201908746 T4 TR201908746 T4 TR 201908746T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
acid
solid dispersion
active ingredient
amorphous solid
formula
Prior art date
Application number
TR2019/08746T
Other languages
English (en)
Inventor
Il Kim Yong
Young Choi Jun
Keun Choi Young
Hyun Park Jae
Soo Woo Jong
Original Assignee
Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmi Pharm Ind Co Ltd filed Critical Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Publication of TR201908746T4 publication Critical patent/TR201908746T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, bir aktif içerik maddesi olarak formül (I)'in bir tetrazol türevi veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir amorf katı dispersiyonu ile ilgilidir. Mevcut buluşun katı dispersiyonu, aktif içerik maddesinin, başka bir deyişle formül (I)'in tetrazol türevinin çözünürlüğünü böylece absorbsiyon oranını geliştirmek üzere suda çözünen polimer veya asit içerir ve böylelikle kanser hücrelerindeki çoklu-ilaç direncini (MDR) azaltmaya yönelik etkin şekilde kullanılabilir.

Description

TARIFNAME BIR AKTIF IÇERIK MADDESI OLARAK TETRAZOL TÜREVINI IÇEREN GELISMIS ÇÖZÜNÜRLÜKLÜ KATI DISPERSIYONU BULUSUN SAHASI Mevcut bulus, bir aktif içerik maddesi olarak formül (I)'In tetrazol türevini veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren gelismis çözünürlüklü amorf kati dispersiyonu ve bunu içeren birfarmasötik formülasyon ile ilgilidir.
BULUSUN ALT YAPISI Asagida bulunan Formül (I)'in tetrazol türevi ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, kanser hücrelerinde çoklu-ilaç direnci üzerinde önleyici aktivitelere sahip p-glikoprotein inhibitörü olarak bilinir (bakiniz KR Pat. No. 10-0557093): R4 R5 91:“ R7_ Re R3 \NJN!Q"X_CCH2)m_II'Ih(CH2)n_<):/2`Rg R20= burada R1 ila R11, m, n ve X asagida tanimlananlar ile aynidir.
P-glikoproteinler mide-bagirsak kanali ve benzerinin endotelyal hücrelerinde bulunur ve bunlarin, belirli ilaçlarin oral absorbsiyonunu sinirladiklari bilinir. Oral olarak uygulandiklari takdirde, P-glikoproteinin etkisi sebebiyle, paklitaksel, dosetaksel ve benzeri temel anti-kanser ajanlarindan bazilari vücut tarafindan çogunlukla absorbe sorunlardan biri, kanser hücrelerindeki anti-kanser ajanlarina karsi direncin ekspresyonudur ve bunlar arasinda, en ciddi problemler P-glikoproteinin asiri ekspresyonu sebebiyle ortaya çikan çoklu-ilaç direncidir (MDR). Genel olarak, kanser hücrelerindeki MDR, anti-kanser ajanlarinin kullanimi arttikça artar ve bu da kanser sagkalim oranini büyük ölçüde düsüren nedensel bir faktördür.
Buna göre, formül (I)'in tetrazol türevini içeren P-glikoprotein inhibitörü, P-glikoproteinin etkisini kisitlayabilir, böylece belirli ilaçlarin oral olarak uygulanmasina olanak tanir ve bu yüzden P-glikoproteinin asiri ekspresyonu tarafindan indüklenen kanser hücrelerindeki MDR'ye karsi etkili olmasi beklenir.
Bununla beraber, bir tetrazol türevi ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu çok düsük çözünürlüklere sahiptir ve bu yüzden iyi bir in vivo absorbsiyon orani beklemek zordur.
Bu nedenle, daha önce söz konusu edilen ilacin çözünürlügünün ve in vivo absorbsiyon oraninin gelistirilmesine ihtiyaç vardir.
WO 'in bilesiklerinin kullanimini tarif HM30181'nin bir MDR1 inhibitörü olarak kullanimini tarif eder.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Buna göre, mevcut bulusun amaci, daha önce söz konusu edilen tetrazol türevinin ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun çözünürlügünü ve in vi'vo absorbsiyon oranini gelistirmektir.
Mevcut bulusun bir amacina göre, bir aktif içerik maddesi ve suda çözünen polimer olarak formül (I)'in tetrazol türevinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun amorf kati dispersiyonu ve bunu içeren bir farmasötik formülasyon saglanir: 4 5N=N R7 ,R3 R3 WHO* _ICHZIm_IîIhICH2In_Q`R9 R20= R1, kinolin, izokinolin, kinoksalin, piridin, pirazin, naftalin, fenil, tiyofen, furan, 4-okso-4H- kromen veya C1-Csalkil, hidroksil, C1-5alkoksi, halojen, triflorometil, nitro veya amino ile sübstitüe edilmis veya edilmemis sinolindir; R2 ila R5 ve R8 ila R11'den, her biri bagimsiz olarak H, hidroksil, halojen, nitro, C1-Csalkil veya C1-5alkoksidir; Rs ve Ryiden her biri bagimsiz olarak H, hidroksil, halojen, nitro, C1-5alkilen veya C1-5alkoksidir; ve R6 ve R7, 4- ila 8-elemanli halka olusturmak üzere baglanabilir; m ve niden, her biri bagimsiz olarak 0 ila 4 arasinda degisen tamsayilardir; ve X, CH2, 0 veya S'dir.
Bulus niteligindeki kati dispersiyonu, aktif içerik maddesinin baska bir deyisle formül (I)'in tetrazol türevinin çözünürlügünü gelistirmek üzere bir suda çözünen polimeri içerir, böylece in vivo absorbsiyon oranini gelistirir ve bu sayede kanser hücrelerindeki MDR'yi azaltmaya yönelik olarak etkin bir sekilde kullanilabilir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI polimerin farkli miktarlarini içeren kati dispersiyonlarinin çözünürlüklerini gösteren bir grafiktir (Örnekler 1 ila 6).
SEKIL 2, asidin farkli türlerini ve HM30181A içeren kati dispersiyonlarinin çözünürlügünü gösteren bir grafiktir (Örnekler 7 ila 13).
SEKIL 3, HM30181A'nin x-isini kirilim modelini gösterir.
SEKIL 4, Örnek 8'in kati dispersiyonunun x-isini kirilim modelini gösterir.
SEKIL 5, bulus niteligindeki kati dispersiyonu kullanilarak hazirlanan Örnek 14'ün tabletinin ve sadece içerik maddeleriyle karistirilarak hazirlanan Karsilastirmali Örnek 1'in tabletinin çözünmesini gösteren bir grafiktir.
BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Mevcut bulus asagida detayli olarak açiklanir.
Mevcut bulus, bir aktif içerik maddesi olarak formül (I)'in tetrazol türevini veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren amorf kati dispersiyonu saglar.
Formül (I)`in tetrazol türevi veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, bunu elde etmeye yönelik yöntem ve kullanimi KR Patent Numarasi 10-0557093'te açiklanir.
Mevcut bulusun bir spesifik düzenlemesine göre, tetrazol türevi formül (II)'nin bilesigi, feniI}-2H-tetrazoI-5-iI)-'ün bilesigi, feniI}-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoksifenil]amin olabilir: Hl ' ' ,11. J` N“&Ä t' `UN l ` 'i-i i'm Mevcut bulusun kati dispersiyonu, formül (I)'in tetrazol türevini veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, karisik bir solüsyon hazirlamak üzere bir solvent, tercihen bir organik solvent içinde çözmek ve ardindan geleneksel bir yöntem, tercihen sprey ile kurutma yöntemi kullanarak solventi uzaklastirmak ile temin edilebilir.
Mevcut bulusun kati dispersiyonu ayrica, formül (I)'in tetrazol türevinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun çözünürlügünü artirmak amaci ile aktif içerik maddelerinin yani sira suda çözünen polimer içerir.
Kati dispersiyonlari, tetrazol türevi veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzundan hazirlandiginda, suda çözünen polimer, aktif içerik maddesini hidrofilik yapmak üzere bir suda çözünen tasiyici olarak hareket eder, böylece çözünürlügünü gelistirir ve ayrica kati dispersiyonu amorf halde muhafaza etmeye yardimci olur. Suda çözünen polimerlerin örnekleri bunlarla sinirli kalmamakla birlikte, hipromelloz, hidroksipropil selüloz, polivinilpirolidon, polivinil asetal, dietil aminoasetat, polietilen glikol veya karisimini içerir. Mevcut bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde, kati dispersiyonlar tetrazol türevi veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzundan hazirlandiginda, hipromelloz kullanilir.
Suda çözünen polimer, aktif içerik maddesinin agirlikça 1 parçasina dayanarak, agirlikça 0.1 ila 4 parçalik miktarinda eklenebilir. Suda çözünen polimer, aktif içerik maddesinin agirlikça 1 parçasina dayanarak, agirlik olarak 4 parça veya daha az bir miktarda eklendiginde, çözünürlük artar; ancak miktar agirlikça 4 parçayi geçtiginde, kati dispersiyonun jelasyonu ortaya çikar, böylece aktif içerik maddesinin salinimini Mevcut bulusun kati dispersiyonu ayrica, formül (I)'in tetrazol türevinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun çözünürlügünü artirmaya yönelik, aktif içerik maddeleri disinda bir asit de içerebilir. Asit, kompleks tuzlar olusturarak, ana içerik maddeleri ve benzerlerini çevreleyen alanin pH degerini ayarlayarak, aktif içerik maddelerinin çözünürlügünü gelistirebilir. Bulusun kati dispersiyonunun hazirlanmasina yönelik kullanilabilecek asit örnekleri fosforik asit, hidroklorik asit, sülfürik asit, nitrik asit, asetik asit, borik asit ve benzeri gibi inorganik asitleri; ve sitrik asit, malik asit, tartarik asit, adipik asit ve benzeri gibi organik asitleri içerir. Çözünürlükteki gelismenin seviyesi kullanilan asit türüne göre degisebilir. Mevcut bulustaki özel asit örnekleri fosforik asit, malik asit, sitrik asit ve tartarik asidi içerir. Asit, aktif içerik maddesinin agirlikça 1 parçasina dayanarak, agirlikça 0.1 ila 3 parçalik miktarinda eklenebilir.
Mevcut bulusun bir spesifik düzenlemesine göre, bir aktif içerik maddesi olarak formül (I)`in tetrazol türevini veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren kati dispersiyonu suda çözünen polimer ve bir asit içerebilir.
Mevcut bulusa göre kati dispersiyonu, aktif içerik maddesini metilen klorür, etanol ve damitilmis sudan olusan karisik solüsyon içinde çözerek ve dagitarak hazirlanabilir.
Metilen klorür : etanol : damitilmis sudan olusan karisik solüsyonunun orani tercihen karisik solüsyonun toplaminin agirlikça 1 parçasina dayanarak, agirlikça 0.5 ila 0.85 parça : agirlikça 0.1 ila 0.4 parça : agirlikça 0.05 ila 0.2 parçadir. Tercih edilen bir düzenlemeye göre, metilen klorür : etanol : damitilmis sudan olusan karisik düzenlemeye göre, metilen klorür : etanol : damitilmis sudan olusan karisik söz konusu aralik disina çikmasi durumunda, katmanlarin ayrilmasi veya ana içerik maddelerinin solüsyonda çözülemez olmasi gibi sorunlara sebep olabilir.
Mevcut bulusun kati dispersiyonu küçük partikül boyutuna sahiptir ve bu sebeple arttirilmis bir yüzey alanina sahiptir. Mevcut bulusun kati dispersiyonunun ortalama partikül çapi 150 um'den az, tercihen 100 pm”den az, daha fazla tercihen 40 pm”den Amorf bir kati dispersiyonu hazirlamak üzere mevcut bulusun tetrazol türevine, suda çözünen bir polimer ve bir düzenlemede bir asit eklenir, böylece tetrazol türevinin çözünürlügü gelistirilir ve bu sayede söz konusu ilacin i'n vivo absorbsiyon orani ciddi sekilde gelistirilebilir.
Mevcut bulus söz konusu kati dispersiyonunu içeren bir farmasötik bilesim saglar.
Bulus niteligindeki farmasötik bilesim, formül (I)`in sadece tetrazol türevini veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren geleneksel farmasötik bilesimlere kiyasla, kanser hücrelerindeki MDR'yi azaltmada etkilidir.
Ayrica, mevcut bulusa göre formül (I)`in tetrazol türevini veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren kati dispersiyonu, anti-kanser ajanlarinin absorbsiyonunu artirabilir ve kanser hücrelerine karsi anti-kanser aktivitesini gelistirir ve böylece anti- kanser ajaninin, tercihen oral absorbsiyon orani, P-glikoprotein sebebi ile sinirlanan bir anti-kanser ajaninin birlikte uygulanisi, tedavi edici etkilerini arttirmaya yönelik olarak kullanilabilir. Bu nedenle, mevcut bulusa göre kati dispersiyonu, bir anti-kanser ajaniyla MDR'yi atlatmaya ve çoklu-ilaç dirençli kanseri tedavi etmeye yönelik olarak kemodirenç kazanan hastalara birlikte uygulanabilir.
Mevcut bulusa göre kati dispersiyonu ile karismaya uygun anti kanser ajanlari belirgin olarak sinirlandirilmaz; fakat bazi örnekler paklitaksel ve dosetaksel gibi taksan bazli ajanlar; vinkristin, vinblastin ve vinorelbin gibi vinka alkaloid bazli ajanlar; daunorubisin ve doksorubin gibi anstrasiklin bazli ajanlar; topotekan ve irinotekan gibi kamptotesin bazli ajanlar; aktinomisin ve etopozid ve benzerlerini içerir.
Mevcut bulusun farmasötik bilesimi geleneksel yöntemlere göre formüle edilebilir ve tabletler, haplar, tozlar, kapsüller, suruplar, emülsiyonlar, mikroemülsiyonlar ve digerleri gibi oral formülasyonlar veya parenteral enjeksiyon örnegin intramüsküler, intravenöz veya subkütanöz uygulamaya yönelik formülasyonlar formunda hazirlanabilir. Mevcut bulusun farmasötik bilesimi, bulus niteligindeki kati dispersiyonu ve herhangi bir muhtemel tasiyici ve eksipiyani içerebilir. Mevcut bulusun farmasötik bilesimi, oral formülasyon formunda hazirlanirsa, tasiyicilarin ve eksipiyanlarin örnekleri selüloz, kalsiyum silikat, misir nisastasi, Iaktoz, sükroz, dekstroz, kalsiyum fosfat, stearik asit, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, jelatin, talk, yüzey aktif maddeler, süspanse edici maddeler, emülgatörler, seyrelticiler ve digerlerini içerir. Ayrica, mevcut bulusun farmasötik bilesimi enjekte edilebilen formülasyon formunda hazirlanirsa, tasiyicilarin örnekleri su, salin, glukoz solüsyonu, glukoz solüsyon analoglari, alkoller, glikollar, eter (örnegin polietilen glikol 400), yaglar, yag asitleri, yag asidi esterleri, gliseridler veya yüzey aktif maddeler, süspanse edici maddeler, emülgatörler ve digerlerini içerir.
Bulus niteligindeki kati dispersiyonunu içeren farmasötik bilesim teknikte bilinen herhangi bir yöntemle formüle edilebilir ve anti-kanser ajaninin uygulanmasindan önce veya sonra tek basina uygulanabilir veya bir veya daha fazla anti-kanser ajaniyla birlikte uygulanabilir. Uygulamanin sekli, hastalarin semptomlari, anti-kanser ajaninin fiziksel özellikleri ve benzeri gibi çesitli faktörlere dayanarak ayarlanabilir.
Mevcut bulusun kati dispersiyonu, tetrazol türevi veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuna dayanarak, kanser hücrelerindeki MDR'yi azaltmaya yönelik olarak, bir anti- kanser ajaniyla, 0.1 ile 100 mg/kg (vücut agirligi) araliginda insan dahil bir memeliye oral veya parenteral uygulama sekliyle uygulanabilir.
Buradan sonra, mevcut bulus asagidaki Örnekler ile daha spesifik olarak açiklanir, fakat bunlar yalnizca açiklama amaçlidir ve mevcut bulus bunlarla sinirli degildir. açiklanan formül (I)`in bilesiginin bir örnegi olan formül (ll)'nin bilesigine, yani kromon-2- tetrazoI-5-iI)-4,5-dimet0ksifenil]amin mesilata refere eder.
H30 o / “ CH3303H 0 (11'). Örnekler 1 ila 6: Kati Dispersiyonunun Farkli Miktarda Suda Çözünen Polimerle Hazirlanisi Tablo 1'de listelenen içerik maddelerine göre, Örnekler 1 ila 6'nin kati dispersiyonlari, bir aktif içerik maddesi olarak HM30181A'nin; bir suda çözünen polimer olarak hipromelloz P-645'in; ve bir eksipiyan olarak silikatin, metilen klorür (MC), etanol (EtOH) ve damitilmis sudan (DW) olusan bir karisik solüsyonda tamamen çözülmesi ve dagitilmasiyla ve akabinde ortaya çikan solüsyonlarin bir mini sprey kurutucu B-290 (Buchi, Isviçre) kullanilarak sprey ile kurutulmasiyla hazirlanmistir.
Içerik maddesi Örnek 1 Örnek 2 Örnek 3 Örnek 4 Örnek Örnek 6 Örnek 7 ila 13: Kati Dispersiyonunun Farkli Asit Türleri ile Hazirlanisi Tablo 2'de listelenen içerik maddelerine göre, Örnekler 7 ila 13'ün kati dispersiyonlari, bir aktif içerik maddesi olarak HM30181A'nin; bir asit olarak fosforik asit, DL-malik asit, sitrik asit, L(+)-tartarik asit, fumarik asit veya oksalik asidin; ve bir suda çözünen polimer olarak hipromelloz P-645'in, MC, EtOH ve DW`dan olusan bir karisik solüsyonda tamamen çözülmesi ve dagitilmasiyla ve akabinde ortaya çikan solüsyonlarin, bir sprey kurutucu kullanilarak sprey ile kurutulmasiyla hazirlanmistir.
DL-malik asit - - 300 - - - - Sitrik asit - - - 300 - - - Fumarik asit - - - - - 300 - Oksalik asit - - - - - - 300 MC:EtOH:DW (65:30:05, w/w) Tablo 3'te listelenen içerik maddelerine göre, bir kati dispersiyonu, bir aktif içerik maddesi olarak HM30181Ainin; bir asit olarak fosforik asidin; ve bir suda çözünen polimer olarak hipromelloz P-645'in, MC, EtOH ve DW'dan olusan bir karisik solüsyonda tamamen çözülmesi ve dagitilmasiyla ve akabinde ortaya çikan solüsyonlarin, bir sprey kurutucu kullanilarak sprey ile kurutulmasiyla hazirlanmistir.
Akabinde, Tablo 4'te listelenen içerik maddelerine göre, Örnek 14'ün tableti, kati dispersiyonunu bir eksipiyan olarak D-mannitol; bir dagitici olarak krospovidon, bir eksipiyan olarak hafif susuz silisik asit; ve bir yaglayici madde olarak sodyum stearat fumaratla karistirarak, akabinde ortaya çikan karisimi tabletlemeyle hazirlanmistir.
Içerik Maddesi HM30181A Fosforik asit Hipromelloz Içerik Maddesi Kati Dispersiyonu D-mannitol (SDZOO) Krospovidon Hafif susuz silisik asit Sodyum stearil fumarat Miktar (mg/tablet)40 Miktar (mg/tablet) Karsilastirmali Örnek 1: Tabletin Hazirlanisi Tablo 5'te listelenen içeriklere göre Karsilastirmali Örnek 1'in tableti bir aktif içerik maddesi olarak HM30181A'nin; bir asidik çözme maddesi olarak fosforik asidin; bir suda çözünen polimer olarak hipromelloz P-645'in; bir eksipiyan olarak D-mannitolün; bir dagitici olarak krospovidonun; bir eksipiyan olarak hafif susuz silisik asidin; ve bir yaglayici madde olarak sodyum stearil fumaratin karistirilmasi ve akabinde ortaya çikan karisimin tabletlenmesi ile hazirlanmistir.
Içerik Maddesi Miktar (mg/tablet) HM30181A 60 Fosforik asit 40 Hipromelloz 60 D-mannitol (SD200) 325 Krospovidon 50 Hafif susuz silisik asit 5 Içerik Maddesi Miktar (mg/tablet) Sodyum stearil fumarat 10 Test Örnegi 1: Aktif Içerik Maddelerinin Çesitli Solventler Içindeki Çözünürlükleri Kati dispersiyonuna yönelik en uygun solventi bulmak amaciyla, bir aktif içerik maddesi olarak çok fazla miktarda HM30181A bir solvente eklenmis, iki saat çalkalanmis ve akabinde ortaya çikan karisim santrifüj edilmis ve çözünürlügünü ölçmek üzere HPLC ile analiz edilmistir. Çözünürlük testine yönelik kullanilan solventler MC, metanol, EtOH, hekzan, dietil eter, izopropil alkol, aseton ve DW`dur. Sonuçlar Tablo 6'da gösterilir.
Solvent Çözünürlük (ppm) Metilen klorür 6848.28 Metanol 1017750 Etanol 382.63 Hekzan 0.05 Dietil eter 0.00 izopropil alkol 31.29 Aseton 9.23 Damitilmis su 0.00 Tablo 6'de gösterildigi üzere, tetrazol türevi, HM30181A'nin çözünürlügü, solventlerin pek çogu içinde çözüldügünde düsüktür. Sonuç, kati dispersiyonunun hazirlanisinda yalnizca tek bir çesit solvent kullanilirsa, aktif içerik maddesinin çözünebilirligine yönelik büyük bir miktar solventi gerektirecegi, bunun da üretkenlikte düsüse ayrica üretim maliyetlerinde artisa sebep olabilecegini gösterir.
Bu sirada, yukaridaki çözünürlük testinde iyi çözünürlükle sonuçlanan iki solventin diger bir deyisle, MC ve EtOH'nin kombinasyonu hazirlanmistir ve HM30181A'nin çözünme karakteristikleri gözlemlenmistir. Iyi derecede çözünürlük gösteren metanol, toksisitesi sebebiyle test disinda birakilmistir. Sonuçlar Tablo 7'de gösterilir.
Metilen Damitilmis Solüsyon Çözünürlük klorur su gorunumu (ppm) Bilesim 1 Bilesim 2 Bilesim 3 Solvent Bilesim 4 450 50 25 katmanlarin in - ayrilmasi Bilesim 5 Yukaridaki Tabloda gösterildigi üzere, DW'nin eklenmesinin, aktif içerik maddesinin berrak bir solüsyonda çözünürlügü artirmasi sebebiyle, DW eklenmis MC ve EtOH'den olusan karisik solüsyonun kullaniminin, yalnizca MC ve EtOH'den olusan karisik solüsyon kullanimindan daha avantajli oldugu teyit edilmistir. Ayrica, kati dispersiyonuna yönelik karisik solventin hazirlanisinda tercih edilen agirlik oraninin MC Test Örnegi 2: Suda Çözünen Polimere Bagli Olarak Kati Dispersiyonunun Çözünürlügü mglina karsilik gelen uygun miktarlarini kullanarak çözünmeye yönelik tahlil edilmis ve akabinde çözünürlükleri karsilastirilmistir.
- Test sistemi: döner numune kabi, 100 rpm - Kolon: LCiye yönelik oktadesilsilil silika jel (5 pm çapinda) ile doldurulmus paslanmaz çelik kolon (iç çapi yaklasik 4.6 mm ve uzunlugu 15 cm) - Hareketli faz: pH 2.5 tampon (56 : 44) - Kolon sicakligi: 40°C - Akis hizi: 1.0 mL/dakika - Enjeksiyon hacmi: 10 pL * pH ve 1.? g potasyum dihidrojen fosfat (KH2P04) 900 mL damitilmis su içinde çözdürülmüstür, pH'si 2.5'e ayarlamak üzere fosforik asit eklenmis, akabinde 1 litrelik toplam hacme ulasmak üzere damitilmis su eklenmistir. Örnekler 1 ila 6`da hazirlanan kati dispersiyonlarinin çözünürlükleri SEKIL 1'de gösterilir. SEKIL 1'de gösterildigi üzere, kati dispersiyonlarinin tozu çogu solventin içinde çözünmemistir; ancak hipromelloz (P-645), baska bir deyisle suda çözünen polimer solvente eklendiginde, kati dispersiyonun çözünürlügü gelismistir. Ayrica suda çözünen polimerin miktari arttikça, kati dispersiyonlarinin çözünürlügünün arttigi da gözlenmistir. Özellikle, çözünürlük suda çözünen polimer miktarinin, aktif içerik maddesinin miktarinin dört kati olacagi noktaya kadar arttirilmistir; ancak aktif içerik maddesini dört kati asan miktar, kati dispersiyonlarinin jelasyonuna sebep olmustur, bu da aktif içerik maddesinin salinimini engellemistir.
Yukaridaki sonuçlardan, mevcut bulusun kati dispersiyonuna yönelik en uygun suda çözünen polimer miktarinin, aktif içerik maddesinin agirlikça 1 parçasina dayanarak, agirlikça 0.1 ila 4 parça araliginda oldugu sonucuna varilabilir.
Test Örnegi 3: Aside Bagli Olarak Kati Dispersiyonunun Çözünürlügü Örnekler 7 ila 13'te hazirlanan kati dispersiyonlari, Test Örnegi 2'de tarif edilen ile ayni kosullar altinda, her numunenin HM30181A'nin 150 mg'ina karsilik gelen uygun miktarlarini kullanarak çözünmeye yönelik tahlil edilmistir. Sonuçlar SEKIL 2'de gösterilir.
SEKIL 2'de gösterildigi üzere, kati dispersiyonlarinin bir asit olarak fosforik asit (Örnekler 7 ve 8) ve DL-malik asit (Örnek 9) ile hazirlanmis olmasi durumunda tamamen çözünmüstür ve çözünmüs hal 24 saatten daha fazla muhafaza edilmistir, böylece kati dispersiyonlarinin iyi çözünürlükleri oldugunu göstermistir (SEKIL 2, yalnizca 6 saate kadar süre ilerlemesini gösterir). Ayrica, dispersiyonlarin sitrik asit (Örnek 10) ve L(+)-tartarik asit (Örnek 11) kullanilarak hazirlanmis olmasi durumunda, çözünmüstür, böylece kati dispersiyonlarinin iyi çözünürlükleri oldugunu göstermistir.
Test Örnegi 4: Aktif Içerik Maddesinin Kristalli Yapidaki Formunun ve Bunu Içeren Kati Dispersiyonlarinin Analizi Aktif içerik maddesinin, baska bir deyisle HM30181A'nin ve Örnek 8'in kati dispersiyonunun X-isini kirilim modelleri, M18XHF-8RA (Macsciences Co., LTD, Japonya) kullanilarak, Cu X-isini, 40 kV ve 100 mA ve dakikada 6°'Iik tarama hizi kosullari altinda belirlenmistir.
HM30181A'nin ve Örnek 8'in kati dispersiyonunun x-isini kirilim modellerinin sonuçlari, sirasiyla SEKILLER 3 ve 4`te gösterilir. SEKIL 3'te gösterildigi üzere, aktif içerik SEKIL 4'te gösterildigi üzere, aktif içerik maddesini içeren kati dispersiyonu sprey ile kurutma prosesi araciligiyla amorf hale gelmistir.
Test Örnegi 5: Kati Dispersiyonlarinin Partikül Boyutu Analizi Örnekler 1 ila 13'ün kati dispersiyonlarinin ortalama partikül boyutu HELOS/BR (Sypatec, Almanya) kullanilarak lazer kirilimla, 4.5 bar kosullari altinda R1 lens ile ölçülmüstür.
Sonuçlar, asagida bulunan Tablo 8'de gösterilir.
Ortalama Partikül Boyutu Örnek 1 8 um Örnek 2 21 pm Örnek 3 18 um Örnek4 30 um Örnek 5 25 um Örnek 6 33 um Örnek 7 23 um Örnek 8 26 um Örnek 9 31 um Örnek 10 29 pm Örnek 11 27 um Örnek 12 23 um Örnek 13 21 um Yukarida bulunan Tablo 8'de gösterildigi üzere, Örnekler 1 ila 13iün kati dispersiyonlari ortalama 30 um veya daha küçük bir partikül boyutuna sahiptir.
Test Örnegi 6: Tabletlerin Çözünürlük Özelliklerinin Analizi Karsilastirmali Örnek 1 ve Örnek 14'te hazirlanmis tabletler çözünürlüge yönelik tahlil edilmis ve karsilastirilmistir. - Çözünme ortami: damitilmis su, 900 mL - Test sistemi: çark, 100rpm - Sicaklik: 37°C Test Örnegi 2 ile ayni kosullar Sonuçlar SEKIL 5'te gösterilir. SEKIL 5'te gösterildigi üzere. Örnek 14'ün kati dispersiyonu kullanilarak hazirlanmis tableti 15 dakika içinde tamamen çözünmüstür; ancak Karsilastirmali Örnek 1'in yalnizca içerikleri karistirarak hazirlanilmis tableti süre ilerledikçe hiçbir sekilde çözünmemistir. Bu sonuç, mevcut bulusun tetrazol türevinin çözünürlügünün, bir tabletin tetrazol türevinin eksipiyanlar ile basitçe karistirilmasi ile hazirlanmasi halinde gelistirilemeyecegini, tersine çözünürlügün kati dispersiyonu kullanilarak gelistirilebilecegini gösterir.

Claims (15)

ISTEMLER
1. Bir aktif içerik maddesi ve suda çözünen polimer olarak formül (I)'in bir tetrazol türevi veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir amorf kati dispersiyonu olup, R2 NH R6 RH Riu R1, kinolin, izokinolin, kinoksalin, piridin, pirazin, naftalin, fenil, tiyofen, furan, 4- okso-4H-kromen veya Ci-Csalkil, hidroksil, C1-5alk0ksi, halojen, triflorometil, nitro veya amino ile sübstitüe edilmis veya edilmemis sinolindir; R2 ila R5ve R8 ila R11'den her biri bagimsiz olarak H, hidroksil, halojen, nitro, C1- C5alkil veya C1-5alk0ksidir; Re ve Ry'den her biri bagimsiz olarak H, hidroksil, halojen, nitro, C1-salkilin veya C1-5alkoksidir; ve R6 ve R7 4 ila 8 elemanli halka m ve n'den her biri bagimsiz olarak 0 ila 4 araliginda degisen tam sayilardir; ve X, GHz, 0 veya S'dir.
2. Istem 1`in amorf kati dispersiyonu olup, özelligi tetrazol türevinin formül (II) veya formül (III)'ün bilesigi olmasidir: i NIL!) J-.
H3 ilac-oîl/,îîleN Istem 1'in amorf kati dispersiyonu olup, özelligi suda çözünen polimerin hipromelloz hidroksipropil selüloz polivinilpirolidon, polivinil asetal, dietil aminoasetat, polietilen glikol ve karisimindan olusan gruptan seçilmesidir.
Istem 1'in amorf kati dispersiyonu olup, özelligi aktif Içerik maddesinin agirlikça 1 parçasina dayanarak agirlikça 0.1 ile 4 parça miktarinda suda çözünen polimer eklenmesidir.
Istem 1”in amorf kati dispersiyonu olup, özelligi kati dispersiyonun asit içermesidir.
Istem 5'in amorf kati dispersiyonu olup, özelligi asidin fosforik asit, hidroklorik asit, sülfürik asit, nitrik asit, asetik asit, borik asit gibi inorganik asit; ve sitrik asit, malik asit, tartarik asit, Iaktik asit, tosilat, süksinik asit, askorbik asit, glutamik asit, aljinik asit, maleik asit ve adipik asit gibi organik asitten olusan gruptan seçilmesidir.
Istem 5'in amorf kati dispersiyonu olup, özelligi aktif içerik maddesinin agirlikça 1 parçasina dayanarak, agirlikça 0.1 ila 3 parça miktarinda asidin eklenmesidir.
Istem 1'in amorf kati dispersiyonu olup, özelligi kati dispersiyonunun ortalama partikül boyutunun 150 pm'den daha küçük olmasidir.
Istem 1'in kati dispersiyonunu içeren birfarmasötik bilesimdir. 10.
Ayrica bir anti-kanser ajani içeren Istem 9'un bir farmasötik bilesimidir.
Istem 10'un farmasötik bilesimi olup, özelligi anti-kanser ajaninin paklitaksel. dosetaksel, vinkristin. vinblastin, vinorelbin, daunomisini doksorubisin, topotekan, irinotekan, aktinomisin ve etopozidden olusan gruptan seçilmesidir.
12. Kanser hücrelerindeki çoklu-ilaç direncini tedavi etmeye yönelik, Istemler 1 ila 8'den herhangi birinde tanimlandigi üzere bir kati dispersiyonu veya istemler 9 ila 11'den herhangi birinde tanimlandigi üzere bir farmasötik bilesimdir.
13. Formül (I)'in tetrazol türevini veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, karisik solüsyon formu olusturmak üzere bir solventte çözdürmeyi ve akabinde solventi uzaklastirmayi içeren, istemler 1-8'den herhangi birinin kati dispersiyonunu hazirlamaya yönelik bir yöntemdir.
14. Istem 13yün yöntemi olup, özelligi solventi uzaklastirma yönteminin sprey ile kurutma olmasidir.
15. istem 13 veya istem 14'ün yöntemi olup, özelligi solventin metilen klorür : etanol agirlikça 0.05 ila 0.2 parça oraninda metilen klorür, etanol ve damitilmis sudan olusan bir karisik solüsyon olmasidir.
TR2019/08746T 2012-12-13 2013-12-12 Bir aktif içerik maddesi olarak tetrazol türevini içeren gelişmiş çözünürlüklü katı dispersiyonu. TR201908746T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120145603A KR101986683B1 (ko) 2012-12-13 2012-12-13 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201908746T4 true TR201908746T4 (tr) 2019-07-22

Family

ID=50934681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/08746T TR201908746T4 (tr) 2012-12-13 2013-12-12 Bir aktif içerik maddesi olarak tetrazol türevini içeren gelişmiş çözünürlüklü katı dispersiyonu.

Country Status (38)

Country Link
US (1) US9283218B2 (tr)
EP (1) EP2931720B1 (tr)
JP (1) JP6355645B2 (tr)
KR (1) KR101986683B1 (tr)
CN (1) CN104870443B (tr)
AR (2) AR093706A1 (tr)
AU (1) AU2013360544B2 (tr)
BR (1) BR112015013905A2 (tr)
CA (1) CA2892376C (tr)
CL (1) CL2015001551A1 (tr)
CR (1) CR20150361A (tr)
DK (1) DK2931720T3 (tr)
DO (1) DOP2015000128A (tr)
EC (1) ECSP15029808A (tr)
ES (1) ES2731806T3 (tr)
GT (1) GT201500123A (tr)
HU (1) HUE044659T2 (tr)
IL (1) IL239327A (tr)
JO (1) JO3534B1 (tr)
LT (1) LT2931720T (tr)
MX (1) MX363644B (tr)
MY (1) MY174746A (tr)
NI (1) NI201500073A (tr)
NZ (1) NZ709071A (tr)
PE (1) PE20151066A1 (tr)
PH (1) PH12015501312A1 (tr)
PL (1) PL2931720T3 (tr)
PT (1) PT2931720T (tr)
PY (1) PY1358434A (tr)
RU (1) RU2662819C2 (tr)
SA (1) SA515360535B1 (tr)
SG (1) SG11201504067SA (tr)
SI (1) SI2931720T1 (tr)
TR (1) TR201908746T4 (tr)
TW (1) TWI652073B (tr)
UY (1) UY35186A (tr)
WO (1) WO2014092489A1 (tr)
ZA (1) ZA201503795B (tr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102044223B1 (ko) * 2016-09-12 2019-11-13 성균관대학교산학협력단 텔미사르탄을 포함하는 고체 분산체 및 이의 제조방법
EP3761961A4 (en) * 2018-03-07 2022-01-05 Andrew Xian Chen Aqueous formulations for insoluble medicinal products
CZ2018188A3 (cs) * 2018-04-18 2019-10-30 Zentiva, K.S. Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek
CA3122699A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Athenex HK Innovative Limited Therapeutic combinations of orally administered irinotecan and a p-gp inhibitor for the treatment of cancer
EP3893867A1 (en) * 2018-12-14 2021-10-20 Athenex HK Innovative Limited Therapeutic combinations of orally administered docetaxel and a p-gp inhibitor for the treatment of cancer
WO2020168144A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of n-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(lh)- isoquinolinyl)ethyl] phenyl }-2h-tetrazol-5-yl)-4,5-dimethoxyphenyl] -4- oxo-4h-chromene-2-carboxamide and of its mesylate salt
WO2022011221A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Teva Czech Industries S.R.O Solid state forms of n-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(1h)-isoquinolinyl)ethyl]phenyl}-2h-tetrazol-5-yl)-4,5-dimethoxyphenyl]-4-oxo-4h-chromene-2-carboxamide mesylate salt
TWI900672B (zh) 2020-10-07 2025-10-11 香港商希華醫藥有限公司 乙醯胺基－苯基四唑衍生物及其使用方法
WO2022094077A1 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Athenex R&D, Llc Polymorphisms of hm30181 mesylate

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW487582B (en) * 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
JP2000309588A (ja) * 1999-04-28 2000-11-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd 固体分散体
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
BRPI0413363A (pt) * 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc formas de dosagem fornecendo liberação controlada de inibidores de proteìna de transferência de ésteres de colesterila e liberação imediata de inibidores de hmg-coa redutase
KR100557093B1 (ko) * 2003-10-07 2006-03-03 한미약품 주식회사 다약제 내성 저해 활성을 갖는 테트라졸 유도체 및 그의제조방법
KR100572411B1 (ko) * 2003-10-23 2006-04-18 한미약품 주식회사 열역학적으로 안정한 무정형 토라세미드 고체분산체와이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법
KR20070072888A (ko) * 2004-10-25 2007-07-06 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 용해성 및 안정성이 개선된 고형 제제 및 그의 제조 방법
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
CN101272767B (zh) 2005-08-29 2012-08-29 赛诺菲-安万特美国有限责任公司 7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氢-4H-哒嗪并[4,5-b]吲哚-1-乙酰胺的无定形固体分散体
KR101466245B1 (ko) * 2010-01-15 2014-12-01 한미사이언스 주식회사 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물
KR20110132116A (ko) * 2010-06-01 2011-12-07 (주)국전약품 라록시펜 염산염을 포함하는 고체분산체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 경구용 제제
BR112012031516A2 (pt) * 2010-06-09 2016-11-08 Abbott Lab dispersões sólidas contendo inibidores de quinase

Also Published As

Publication number Publication date
IL239327A0 (en) 2015-07-30
LT2931720T (lt) 2019-07-10
SA515360535B1 (ar) 2017-07-17
CN104870443A (zh) 2015-08-26
ES2731806T3 (es) 2019-11-19
HUE044659T2 (hu) 2019-11-28
ZA201503795B (en) 2016-08-31
MY174746A (en) 2020-05-13
NI201500073A (es) 2016-01-06
RU2015128002A (ru) 2017-01-16
BR112015013905A2 (pt) 2017-07-11
MX363644B (es) 2019-03-29
PT2931720T (pt) 2019-06-25
KR20140076979A (ko) 2014-06-23
US20150272943A1 (en) 2015-10-01
WO2014092489A1 (en) 2014-06-19
UY35186A (es) 2014-07-31
RU2662819C2 (ru) 2018-07-31
GT201500123A (es) 2018-10-08
AR123783A2 (es) 2023-01-11
MX2015006416A (es) 2015-08-14
PL2931720T3 (pl) 2019-09-30
JO3534B1 (ar) 2020-07-05
PY1358434A (es) 2017-01-02
SG11201504067SA (en) 2015-06-29
PH12015501312B1 (en) 2015-08-24
TWI652073B (zh) 2019-03-01
CL2015001551A1 (es) 2015-09-25
NZ709071A (en) 2019-08-30
IL239327A (en) 2017-11-30
CA2892376A1 (en) 2014-06-19
DOP2015000128A (es) 2015-09-30
PH12015501312A1 (en) 2015-08-24
HK1212330A1 (en) 2016-06-10
DK2931720T3 (da) 2019-07-08
EP2931720B1 (en) 2019-04-24
AU2013360544B2 (en) 2017-05-11
AU2013360544A1 (en) 2015-07-09
EP2931720A4 (en) 2016-06-29
ECSP15029808A (es) 2016-01-29
JP6355645B2 (ja) 2018-07-11
CR20150361A (es) 2015-08-21
US9283218B2 (en) 2016-03-15
JP2016507489A (ja) 2016-03-10
SI2931720T1 (sl) 2019-08-30
CN104870443B (zh) 2018-09-14
AR093706A1 (es) 2015-06-17
PE20151066A1 (es) 2015-08-11
KR101986683B1 (ko) 2019-06-10
EP2931720A1 (en) 2015-10-21
TW201429507A (zh) 2014-08-01
CA2892376C (en) 2020-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201908746T4 (tr) Bir aktif içerik maddesi olarak tetrazol türevini içeren gelişmiş çözünürlüklü katı dispersiyonu.
JP2014523445A5 (tr)
KR20140139009A (ko) 뇌암의 치료
EA033893B1 (ru) Лекарственная форма в виде пленки, содержащей свободное основание тадалафила и полимер на основе полиэтиленгликоля и/или полимер на основе винилпирролидона в качестве агента, стабилизирующего дисперсию, раствор для получения пленки и способ получения пленки
WO2012111627A1 (ja) プロスタグランジンｉ２誘導体を含有するナノ粒子
JP2025026876A (ja) ５－ブロモピリジン－３－イル３－デオキシ－３－［４－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１－チオ－α－Ｄ－ガラクトピラノシドの非晶質形態
CA2969196C (en) Pharmaceutical preparation of camptothecin-containing polymer derivative
WO2014167579A2 (en) Stable pharmaceutical compositions of tadalafil
JP7834709B2 (ja) 非晶質体及び当該非晶質体を含む組成物
EP2654723A1 (en) Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof
CA3099901C (en) Solid dispersion comprising an anticancer compound for improved solubility and efficacy
CA2995053A1 (en) Pharmaceutical composition containing camptothecin polymer derivative
HK1212330B (zh) 具有改善的溶解度的包含四唑衍生物作为活性成分的固体分散体
WO2012095151A1 (en) Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof
Hameed et al. Solubility Enhancement of Cefdinir using different Pharmaceutical Approaches for Enhancement of the Drug Performance
CN108721214B (zh) 奈妥吡坦和帕洛诺司琼复方纳米粒溶液、纳米粒及制备方法和用途
CA3015459A1 (en) Pharmaceutical preparation containing camptothecin-based polymeric derivative