SA91120073B1 - أدوية مرخية للعضلات - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الاختراع بملح متماكب isomer سيس - 1R ، سيس - R'1 من ٢' ، 2' ( 3، 11-ثنائي أكسو -4 ،10- ثنائي أوكسا ثلاثي ديكلين ) -bis -(1 ، 2 ، 3 ، 4 - رباعي هيدرو - ٦ ، ٧ - ثنائي ميثوكسي -٢- ميثيل -١-فيرانزيل ايزوكينولينوم) 1R - cis, 1'R cis 2',11- dioxo-4, 10- dioxatridecylene)- 3,) - '2 - 3, 4- tetrahydro-6, 7- dimethoxy 2, 1,) -bis (2- methyl -1- veratryl isoquinolinium خال في الواقع من المتماكبات ( المتشابهات ) الهندسية والبصرية الأخرى . وقد وجد ان المتماكب سيس -1R ، سيس - l'R تصحبه خصائص دوائية مفيدة وخاصة فاعلية أقوي في إرتخاء العضلات (غلق ا- العصبي العضلي) neuromuscular blocking ، وفاعلية أضعف في إطلاق الهستامين histamine-releasing ، وعند مستويات مكافئة من الإرتخاء العضلي تكون له آثار جانبية ملموسة أقل على الجهاز العصبي اللاإرادي autonomic nervous system ( غلق الأعصاب الولية &"السمبثاوية &" sympathetic والجارودية &"الجارسمبثاوية&" parasympathetic ) ، بالمقارنة مع المخلوط المعروف من المتماكبات ( المتشابهات ) الهندسية geometrical والبصرية optical .

Description

أدوية مرخية للعضلات الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بم ركب أيز وكينولين ‎isoquinoline‏ يفيد كعامل مرخى للعضلات أو مغلق للإتصال العصبي العضلي ‎neuromuscular blocking‏ . : تستخدم الأدوية المرحية للعضلات بكثرة 3 التخدير الجراحي ‎surgical anaesthesia‏ ° لإرخاء العضلات ‎FHP‏ بالهيكل العظمي ‎skeletal muscles‏ لمساعدة الجراح على أداء مهمته. ٍْ ‎Gy‏ الأدوية تستخدم بكثرة أيضا 3 وحدات الرعاية ‎(Intensive Care Units ICU) 55S‏ : بالمستشفيات لإحداث إرتخاء طويل الأمد في عضلات المرضى الذين يزودون بأنابيب لإعطائهم هموية محكمة . ودواء أتراكيوريوم بيسيلات ‎atracurium besylate‏ ( وهعرو ‎Y‏ ¢ ؟١‏ لوق ‎-١١‏ ‎٠‏ ثنائي أكسو -4) ‎٠١‏ - ثنائي أوكسا ثلاثي ديكلين ) ‎HPT) ise‏ رباعي هيدرو - ‎JU —V‏ ميث وكسي -7- ميثيل ‎-١-‏ فيراتريل أيز وكينولينوم ثنائي بيسيلات ) ‎dioxo-4, 10- dioxatridecylene)-bis- (1,2,3,4-tetrahydro-6, 7- dimethoxy-2-‏ -2,2'—(3,11 ‎methyl —1- veratrylisoquinolinium dibesylate)‏ هو دواء مرخي للعضلات من النوع الغير مزيل للاستقطاب ‎non-depolarizing‏ « وقد أصبح ‎٠‏ متوافر للاستخدام الجراحي البشري في المملكة التتحدة في ديسمبر عام 487١م‏ وفي الولايات المتحدة بعد ذلك بعام واحد والمر كب موصوف 3 مواصفة البراءة البريطانية رقم ‎٠77‏ ومواصفة البراءة الامريكية رقم 41798097 . وهذا الدواء يستخدم حاليا بكثرة في الجراحة وفي علاجات الرعاية المركزة . وقد تم تصميم ذلك الدواء خصيصا لكي يتفكك فوريا عن طريسق إنتزاع " هوفمان ‎Hofmann‏ " عند الأس الهيدروجيي ‎٠ :‏ 11م ‎physiological‏ وعند حرارة فسيولوجية أيضا » بالاضافة الى التعحلل ‎SW‏ للإستر ‎ester hydrolysis‏ الذي يجرى مستقلا عن الوإظطائف الكبدية والكلوية . ويستخدم ‎oq‏

ٍْ Y ‏الأتراكيوريوم بيسيلات ؛ في الجراحة البشرية ؛ على هيفة مخلوط من عشرة متماكبات‎ ‏ويشير عدد الجلة الأوروبية للكيمياء الطبية‎ . optical ‏وبصرية‎ geometrical ‏هندسية‎ isomer ‏الى متماكبات‎ » ١3 = ‏العلاجات الكيميائية رقم 0 ص 450-441 عام 1484م‎ _ . ‏هندسية وبصرية من أتراكيوريوم بيسيلات‎

° تعمل مرخيات العضلات مثل أتراكيوريوم بيسيلات بواسطة غلق المستقبلات ‎receptor‏ الخاصة بالأسيتيل كولين ‎acetylcholine‏ عند موضع إتصال العصب بالعضلة . ومع ذلك فهي قد تغلق أيضاً التوصيل في نماية الألياف العصبية في الجهاز العصبي اللاإرادي

ض ‎autonomic nervous system‏ نما يتسبب في حدوث ‎UT‏ جانبية على الجهاز الدوري ‎cardiovascular system‏ غير مرغوبة . فعلى سبيل المثال « ينجم عن إغفلاق الاعصاب ‎٠‏ الحارودية ‎parasympathetic‏ سرعة في دقات القلب ‎tachycardia‏ وارتفاع في ضغغطالدم ‎hypertension‏ بينما يؤدي غلق الأعصاب الودية ‎sympathetic‏ في الغقد الى بطء دقات القلب ‎bradycardia‏ وهبوط ضغط الدم ‎hypotension‏ . كما تتميز مغلقات الإتصالات العصبية العضلية بإطلاقها للهستامين ‎histamine‏ الذي قد يهدد الحياة بسبب التفاعلات المسببة للصدمة وزيادة الحساسية ‎anaphylactoid‏ في بعض المرضى . والمجموعة المولدة للأجسام ‎١٠‏ المضادة ‎antigenic‏ الأدوية المرخية للعضلات هي بنية الامنيوم ‎ammonium‏ الرباعية او : الثلاثية الي تضفي على تلك الأدوية خاصيتها المغلقة للإتصال العصبي العضلي . وفي هذا الصدد يعتبر الاتراكيوريوم بمثابة عامل ضعيف في تحرر ‎opin)‏ وكما هو الحال مع الأدوية المغلقة للإتصال العصبي العضلي الاخرى ؛ فقد ذكرت بعض التقارير حدوث بعض تفاعلات الحساسية الشديدة أو التفاعلات المسببة للصدمة في بعض المرضى نتيجة لهذا ‎٠‏ الدواء. وصف عام للاختراع لقد أكتشفنا ‎Ul‏ أن أملاح الاتراكيوريوم الي يكون لجزئية ‎moiety‏ الاتراكيوريوم فيها هيئة تماكبية ( تماثلية) ‎isomeric‏ هندسية وبصرية محددة ؛ تتميز بصفات دوائية مصاحبة ومفيدة خاصة ؛ مما يجعل تلك الأملاح ذات فوائد غير عادية كمرخيات للعضلات . 4ه .

¢ إن الهيعة المتماكبة الهندسية والبصرية الخاصة بجزئية للأتراكيوريوم المشار اليها سابقاً هي سيس = ‎IR‏ ¢ سيس = ‎IR - cis) IR‏ ,68 -18) . ويمكن تسمية أملاح الأتراكيوريوم ض الي لها تلك الميئة بأنما أملاح سيس - 18 ¢ سيس = ‎SES -١١ CF) - CY - TR‏ اكسو ‎-٠١ ge‏ ثنائي أوكسا ثلاثي ديكلين ) -قأن - (4070701- رباعي هيدرو - ‎٠‏ 7261- ثنائي ميثوكسي -7- ميثيل ‎-١-‏ فيراتريل أيز وكينولينوم) ‎IR —cis, 1'R —cis- 2,2 - (3,11- dioxo-4, 10- dioxatridecylene)-bis- (1,2,3,4-tetrahydro-‏ ‎dimethoxy-2- methyl —1- veratrylisoquinolinium).‏ -6,7 ض وتلك الاملاح سيشار اليها فيما بعد على انما املاح الأتراكيوريوم سيس = ‎TR‏ سسيس - ‎.IR‏ 0

¢ IR - ‏ووفقاً لجانب واحد من هذا الاختراع ؛ نوفر ملح أتراكيوريوم سسيس‎ ٠١

سيس - ‎IR‏ خالياً من متماكباتة الأخرى الهندسية والبصرية .

إن أملاح الأتراكيوريوم سيس = ‎IR‏ ¢ سيس = ‎IR‏ ؛ وفقاً لهذا الاختراع تكون حالية بالفعل من المتماكبات الهندسية والبصرية لدرجة ‎Ul‏ بشكل عام تكون بنسبة أقل من ‎٠5‏ ./" وزن / وزن ؛ ويفضل أن تقل عن ‎LY‏ وزن / وزن ؛ في مخلوط الأملاح » بالنسبة

‎١٠‏ للمتماكبات الأخرى مقدرة على الوزن الإجمالي للمخلوط الذي يحتويها . ومن الملفضل أن تحتوي الاملاح سيس - ‎IR‏ وسيس - ‎IR‏ السابقة ¢ ‎By‏ لهذا الاختراع » على ( أ) أقل من ‎7.١‏ وزن / وزن من المتماكبات سيس وترانس التابعة و/أو أقل من ‎١#‏ ./ وزن / وزن من المتماكبات سيس وترانس التابعة و/أو (ب) أقل عن * ‎Vo‏ وزن / وزن ؛ ويفضل أقل من ‎LY‏ وزن / وزن من المتماكبات - 8 » بصفة عامة .

‏7 وللتناول البشري » كالإستعمال الجراحي أو العلاج الطبي في حالات التخدير مثلاً ؛ تشمل أملاح الاتراكيوريوم سيس - ‎IR‏ » سيس = ‎IR‏ ¢ وفقا لهذا الاختراع أيونا ساببا ‎anion‏ مقبول فسيولوجيا ¢ والايونات السالبة المفضلة تشمل ‎halide SU)‏ مثل الكلوريد

‎Chloride‏ أو البروميد ‎bromide‏ أو اليوديد ‎iodide‏ » والسلفات ‎sulphate‏ والفوسفات ‎phosphate‏ وفوسفات الحهيدروجين ‎hydrogen phosphate‏ والخلات ‎acetate‏ والبروبيونات

0 ‎propionate‏ والسكسينات 16 والماليات ‎maleate‏ والمسلفونات العضوية ‎organosulphonate‏ مثل ‎Odi‏ سلفونات ‎methanesulphonate‏ ) اليسيلات ‎mesylate‏ ( وسلفونات البتزين ‎benzenesulphonate‏ ( البيسيلات ‎besylate‏ ) وسلفونات ‎—p-‏ تولوين ‎p-toluenesulphonate‏ ( التوسيلات ‎tosylate‏ ) وأيونسات سلفونات النفثالين ‎naphthalenesulphonate ©‏ السالبة » والميسيلات والبيسيلات السالبة هي المفضلة . والاملاح المحتوية على الايون السالب المقبول فسيولوجيا ¢ سيشار اليها فيما بعد على أه ا أملاح ض الأتراكيوريوم سيس - 118 ؛ سيس - ‎TR‏ المقبولة فسيولوجيا . ذ

ويمكن إستخدام أملاح الاتراكيوريوم الي تشمل أيونا سالبا غير مقبول فسيولوجيا

في تشييد الملح المقبول فسيولوجيا .

0 وفيما يتعلق بالترامل المفيد الخاص للخصائص الدوائية المشار اليها سلفاء؛ فقد توصلنا من تحاربنا على الحيوانات إلى أن أملاح الأتراكيوريوم سيس = ‎IR‏ و سيس - ‎IR‏ ‏لها قوة مرخية للعضلات أعظم من بيسيلات الاتراكيوريوم بدرجة جوهرية ؛ وهي على هيفة مخلوط من المتماكبات الهندسية والبصرية بينما كان أمد الفاعلية متساويا في الدوائين . الوصف التفصيلي

تحدث أملاح الأتراكيوريوم سيس = ‎IR‏ ¢ سيس - ‎IR‏ آثارا جانبية أقل مستوى على الجهاز العصبي اللاإرادي متضمنة غلق الجهاز العصبي الودي والجارودي ؛ كما أن هناك احتمالا ‎Nts‏ في حدوث أثار قلبية وعائية ‎alia‏ لآثار المستامين » إذا استعملت بالجرعات العلاجية » مما يكسبها معيارا عظيما فيما ‎Glan‏ بسلامة صحة المريض » وبالمقارنة مع بيسيلات الاتراكيوريوم » وهي على هيئة مخلوط من المتماكبات الهندسية والبصرية .

‎Y.‏ وهناك ميزة تالية لاملاح الاتراكيوريوم سيس = ‎IR‏ ¢ سيس - ‎IR‏ ¢ وفقا لهذا الاختراع » تتمثل في أنما توفر غلقا عصبيا عضليا أكث ركفاءة مع تكوين مستويات أقل من

‏: نواتج التفكك» مقارنة ممخلوط متماكب ميسيلات الأتراكيوريوم المذكور سابقا . وتلك

+ الميزة مرغوبة خصوصاً في العمليات الجراحية الطويلة وللإستخدام في وحدات العناية المركزة الى تتضمن جرعات عالية و/أو فترات علاجية طويلة . ويوفر هذا الاختراع ‎Lad‏ ما يلي : أ املاح أتراكيوريوم سيس = ‎IR‏ ؛ سيس - ‎IR‏ مقبول فسيولوجياً وفقاً لهذا الاختراع؛ ‎٠‏ للاستعمال في الجراحة أو في العلاج ‎all‏ كالتخدير وخاصة لإحداث إرتحاء في العضلات .. ْ ب ( إستخدام أملاح أتراا كيوريوم سيس - ‎IR‏ ¢ سيس - 114 ¢ مقبولة فسيولوجياً وفقاً لهذا الاختراع في تصنيع صياغة صيدلية لإرخاء العضلات أو لغلق الاتصال العضلي العصبي . ©( طريقة لإحداث إرتخاء 3 العضلات وذلك 3 كائن حي تدبي كالإنسان وتتصمسن ‎١‏ مناولة الكائن الحي الثدبي الملذكور دواءاً مرخياً للعضلات بكمية كافية وفعالة من ملح أتراكيوريوم سيس - ‎IR‏ ) سيس - ‎IR‏ ¢ وفقاً لهذا الاختراع . تستخدم أملاح الاترااكيوريوم سيس _ ‎1R‏ ¢ سيس — ‎R‏ 1 ¢ المقبولة فسيولوجياً ‎Ab‏ ‏لهذا الاختراع ¢ بشكل عام في الجراحة أو 3 العلاج الطبي مثل التخدير ‎anaesthesia‏ « وذلك بمناولة الأملاح الى المريض المقصود كالإنسان على سبيل المثال ؛ عن طريق ملاسم ‎vo‏ للتناول وبجرعة ملائمة للحصول على المستوى المرغوب من الاغلاق العصبي العضلي . والاملاح يتم ‎Ly‏ عموماً عن طريق الحقن الوريدي ‎intravenous‏ أو العضلي ‎intramuscular‏ أو » إذا كان لازما » بواسطة التنقيط الوريدي المستمر . وتختلف ‎eA‏ ‏الدقيقة الي يلزم تناولها من الاملاح تبعاً لدرجة الإنغلاق العصبي العضلي المطلوبة وعمر وحالة المريض . ومع ذلك فإن تلك الاملاح تعطي بجرعات تتراوح بين ‎+١‏ و ‎١,‏ بحم / ‎٠‏ كجم ؛ ويفضل ‎LY‏ - 4 بحم / كجم بالحقن الوريدي . وفي حالة التتاول بالتنقيط الوريدي تعطي جرعة من الاملاح قدرها ١ر0‏ - 1 بحم / كجم / ساعة ؛ ويفضل ‎GY‏ ‏إ: - كوه بحم / كجم / ساعة . ْ ‎oq‏

‎y |‏ وعموماً فإن أملاح الاتراكيوريوم سيس = ‎IR‏ ¢ سيس - ‎IR‏ وفقاً لهذا الاختراع ¢ يت ل في العلاج الطبي » على هيئة صياغة صيدلية تتضمن ذلك الملح مع حامل مقبول صيدلياً . وتلك الصياغات يفضل أن تتعدل لتلائم التناول عن طريق الخقن ‎injection‏ أو التنقيط الوريدي ‎Jey infusion‏ سبيل المثال » كأن تكون على ‎a‏ مخلول ‎solution ©‏ أو معلق ‎suspension‏ أو مستحلب ‎emulsion‏ من الملح في سائل ‎aqueous Jl‏ أو غير مائي ‎non-aqueous‏ مقبول صيدلياً ‎AIL‏ المعقم ‎sterile water‏ مثلاً » الذي قد يحتوي على سواغ ‎excipients‏ أو أكثر حسيما يرغب في ذلك ؛ مثل المواد المضادة للبكتيريا ‎bacteriostatic agents‏ والمضادة للأكسدة ‎antioxidants‏ والمنظمات ‎buffers‏ والمغلظات ‎thickening agents‏ والمعلقات ‎suspending agents‏ . ‎١‏ وعموماً فإن تلك الصياغات السائلة تحتوي على الملح بكمية تقدر ب * - ف ويفضل * - ‎٠١‏ بحم / مل . وبدلاً من ذلك ؛ يمكن تقدم الاملاح على هيفة مساحيق بجففة بالتجميد ‎solids‏ 101111560 لكي يعاد حلها بالماء المعد للحقن أو ‎Jone,‏ الدكستروز ‎dextrose‏ أو بمحاليل مالحة . وعموماً فإن الصياغات الموافقة لهذا الاختراع تجهز في ‎Lh‏ ‏وحدات جرعة ‎unit dosage‏ كالإمبولات ‎ampoules‏ أو أدوات الحقن المستعملة لمرة واحدة ‎\o‏ أو على هيغة وحدات جرعة متعددة ‎multidose‏ كالزجاجات الي تسحب منها ‎ole df‏ المطلوبة » وكافة تلك الصياغات يجب أن تكون معقمة . وعموماً فإن تلك الأشكال مسن وحدات الجرعة تحتوي على ‎900٠‏ بحم ‎٠»‏ ويفضل 0-5 بحم من الملح وفقاً لهذا الاختراع إما في محلول أو على هيئة مسحوق محفف بالتجميد . إن بالإمكان تجهيز أملاح الاتراكيوريوم سيس = ‎IR‏ ¢ سيس = ‎Md Lig IR‏ ‎٠‏ الاختراع بتعريض ملح الاتراكيوريوم التابع ‎IR ¢ IR‏ ظروف أو كواشف تقوم بعزل المتماكب سيس - ‎IR‏ ¢ سيس - ‎TR‏ عن المتماكب الهندسية التابعة المتواجدة مع ملح الاتراكيوريوم 18 1904 » المذكور . يتم فصل ملح الاتراكيوريوم سيس = ‎IR‏ ¢ سيس = 118 المرغوب ¢ وفقاً همذا الاختراع أفضلياً ؛٠‏ بالفصل الكروماتوغرافي ‎chromatography‏ وخاصة بالفصل ض 549

A

‏بالرغم أن الفصل الكروماتوغرافي السائل معكوس‎ (hp) ‏الكروماتوغرافي السائل عالي الأداء‎ ‏التيار أو العمودي أو المتبادل الأيونات ؛ ممكن الاستخدام . وقد تم التوصل الى فصل كفء‎ ‏للملح المرغوب بالفصل الكروماتوغرافي السائل عالي الاداء باستخدام عموده مشحون‎ ‏ملائما من‎ Uae ‏تتضمن‎ mobile phase ‏وطبقة سائلة‎ alumina ‏أو الالومينا‎ silica ‏بالسيليكا‎ ‏مثل كلوريد‎ chlorinated hydrocarbon ‏المذيبات مثل خليط الهيدر وكربونات المكلورة‎ 0 ‏مثشل‎ alcohol ‏وكحول‎ acetonitrile ‏أو الاسيتو نيتريل‎ » methylene chloride call! ‏أو‎ methanol ‏الميثيلي‎ J SIS ‏قصيرة السلسلة‎ aliphatic alcohol ‏الكحولات الاليفاتية‎ ‏وحمض قوي كحمض البزين سلفونيك‎ » propanol ‏أو البروبيلي‎ ethanol ‏الإيثيلي‎ ‏أو بار‎ methanesulphonic acid ‏أو حمض الميثشان سلفونيك‎ benzenesulphonic acid phosphoric ‏او حمض الفسفوريك‎ p- toluenesulphonic acid ‏تولوين حمض السلفونيك‎ ٠ ‏وقد وجد أن مزيج كلوريد الميثيلين : الكحول الممثيلي : حمض ميثان سلفونيك ؛‎ . 0 ( ‏مفيد بشكل خاص في إستخلاص ملح سلفونات الميثان‎ 0,0 : ٠0 : 80 ‏ويفضل بنسبة‎ ‏وبالمثل ؛ ولكي يتم استخلاص ملح سلفونات‎ . elution ‏الميسيلات ) من العمود بالتمرير‎ : ‏البنزين ( البسيلات ) بالتمرير » يفضل مزيج مكون من المذيبات التالية‎ (Xo tone tenn) ‏حمض بزين مافرتيك‎ ie ‏كحول‎ : ola ‏كلوريد‎ ١٠١ ‏كالكحول الميثيلي وأية كمية‎ dll ‏ويمكن غسل محلول الملح المستخلص بالتمرير لإنتزاع‎ ‏زائدة من الحمض ؛ ثم فصلها بتبخير الهيدر وكربون المكلور . وممكن الحصول على الملح‎ ‏من محلول مائي من الملح أو‎ Iyophilisation ‏المرغوب على هيفة مسحوق بالتجفيف بالتجمد‎ ‏بإضافة مذيب غير‎ precipitation ‏ثم الترسيب‎ ether ‏في مذيب كالإيثر‎ dissolution ‏بالاذابة‎ ‏أو المكسان الحلقي‎ petroleum ether ‏مثل إيشر نفطي‎ non ~ polar solvent ‏مستقطب‎ ٠ ِ . cyclohexane ‏المستخدم كمادة بدء في العملية السلبق‎ » 1186 IR ‏ويمكن تحضير ملح الاتراكيوريوم‎ (R)-1,2,3,4- tetrahydropapaverine ‏رباعي هيد روبابافارين‎ = 407)27)١٠- (R) ‏ذكرهاء من‎ - ١974 ‏بطريقة تقليدية » أي بالطريقة الموصوفة في الجلة الأوروبية للكيمياء الطبية العلاجية‎ £0. — £8) ‏رقم ص‎ ٠9 Yo oq

وتوضح الأمثلة التالية هذا الاختراع . المثال ‎:١‏ ‎=o) d‏ خماسي ميثيلين ثنائي أكريلات ‎Pentamethylene diacrylate‏ -1,5 تم تسخين ‎١‏ ¢ 0 - بنتان ديول ‎(p> ١ 1( 1,5- pentanediol‏ في تولوين ‎toluene‏ ‎(Joon) 0‏ تحت التكثيف مع حمض ؟- برومو بروبيونيك ‎3-bromopropionic acid‏ )01,0 جم ) ونذر قليل من بارا - تولوين حمض السلفونيك ‎p-toluenesulphonic acid‏ لمدة ؛ ساعات . وبعدئذ غسل محلول التولوين المبرد يمحلول مائي من خلات الصوديوم ‎aqueous sodium acetate‏ ثم عولحج بثلاثي ايثيل امين ‎triethylamine‏ )© مل ) عند الغليلن . غسل مخلوط التفاعل المبرد بالماء جيدا لإنتزاع ثلاني ايثيل أمين ‎triethylamine‏ وهيدروبروميد ‎٠١‏ ثلاني ‎Je!‏ امين ‎triethylamine hydrobromide‏ م انتزاع التولوين تحت ضغط منخفض . وقد حصل على الناتج ؛ وهو 501- حماسي ميثيلين ثنائي اكريلات )0 ‎YE,‏ جم ؛ عائد ‎(Vo‏ على هيئة سائل باهت بالتقطير بالتفريغ العالي ( درجة ‎bp OL‏ 40 - 46م ؛ ‎١‏ مم زثبق ). ب) ‎~(R)‏ رباعي هيدرو بابافارين ‎(R) — Tetrahydropapaverine‏ ‎Vo‏ أذيب (+ ) - هيدر وكلوريد رباعي هيد روبابافارين ‎Tetrahydropapaverine‏ (+ ) ‎hydrochloride‏ )© + \ جم )قي الماء م جعل قلوياً بالأمونيا المائية المحففة ‎dilute aqueous‏ ‎ammonia‏ اذبيت القاعدة (+ ) - رباعي هيدروبابافارين المترسبة في التولوين ثم بخر المذيب المفصول فحصل على زيت اصفر باهت . اذيب الزيت في الكحول الميثيل ‎reve)‏ مل ) ثم عو لج ب 27 أسيتيل -آ- ليوسين ‎£V, 0) Neacetyl-L-leucine‏ جم:) . عولج المحلول ‎St‏ ‎7١ 4( diethyl ether 2) J) ٠‏ مل ) فتبلور )8( - رباعي هيدروبابافرين ‎_L- Jel -N‏ ليوسينات ‎Yo,0) Neacetyl-L- leucinate‏ جم ) بالتدريج . وبعد ترشيح البلورات بيخر السائل الأم الى حجم صغير فحصل على مسحوق ‎٠٠١(‏ جم ) ؛ أعيد التبلور من الأسيتون ‎acetone‏ المغلي (590 حجم ) . وبعد التبريد » ظهرت بلورات (4 لا جم ‎AY‏ / (©)- تنائي متماكب فراغي ‎١١ « (R)-diastereo isomer‏ / )8( - ثنائي متماكب

١ ‏فرشحت . أعيد تبلور المادة الصلبة مرة أخرى من الاسيتون‎ (S) — diastereo isomer ‏فراغي‎ ‏رباعي هيدروبابافارين 17- اسيتيل‎ - (R) ‏جم من‎ ONY ‏المغلي )04 حجم ) فحصل على‎ ‏و © ./ من المتماكب (8) ض‎ (R) ‏من المتماكب‎ /, AY) ‏ليوسينات‎ 1 ‏ديكذ‎ SO ‏ثنائي أوكسا‎ - ٠١ » 4 - ‏ثنائي أكسو‎ - ١١ ‏حل ا‎ CY - 018,17( ‏ج)‎ ‎-١- ‏ثنائي ميثوكسي‎ - ١ » ١ - ‏؟ ) 9 4 - رباعي هيدرو‎ » ١ ( - ‏ميثيلين ) - وان‎ 0 ‏فيراتريل أيز وكينولين) - ثنائي أوكسالات‎ (IR, I’R) - 2,27 — (3,11- dioxo-4,10- dioxatridecamethylene)-bis- (1,2,3,4-tetrahydro- 6,7- dimethoxy-1- veratrylisoquinoline) - dioxalate ‏أسيتسل‎ AN ‏رباعي هيدروبابافارين‎ - 403001 - (R) ‏أذيب‎ ‎. ‏(1ر/8 جم ) في الماء ثم عولج محلول الأمونيا المائي‎ N-acetyl leucinate ‏ليوسينات‎ ٠ ‏حصل على زيست‎ lll ‏إستخلصت القاعدة المترسبة بالتولوين )100 مل ) ثم بعد تبخير‎ =o ¢ \ ‏رباعي هيدروبابافارين مع‎ - 407070٠ - (R) ‏جم). سخنت القاعدة‎ YA) glacial acetic acid ‏جم ) وحمض الخل التلجي‎ V0, V) ‏خماسي ميثيلين ثنائي اكريلات‎

Fld tr) ‏مل ) عند .لا ملمدة 4 ساعات . أذيب مخلوط التفاعل في التولوين‎ ©,0( 00:

Vi » ‏؛ نوعية فصل كروماتوغرافي عمودي‎ (Merck) ‏(ميرك‎ Te ‏قلب مع هلام السيليكا‎ ٠

Te) ‏فتحة)؛ ثم رشح وبخر فحصل على زيت أصفر . أذيب الناتج في الاسيتون‎ 770 - ‏جم ) فترسب ملح الأكسالات ل‎ 4,7) oxalic acid ‏مل ) ثم عولج بحمض الأكساليك‎ ‏ثنائي أوكسا ثلائي ديكا‎ - ٠١ » 4 - ‏ثنائي أكسو‎ -١١ oF ‏؟: -ل‎ » 7 - (IR, IR) -١٠- ‏رباعي هيدرو - 6 - ثنائي ميتثوكسي‎ - 4 ) © » 9 » ١( - ‏ميثيلين) - قن‎ ‏فيراتريل أيز وكينولين)‎ ٠ (IR, 118( - 2,2 — (3,11- dioxo-4,10- dioxatridecamethylene)-bis- (1,2,3,4-tetrahydro- 6,7- dimethoxy-1- veratryl isoquinoline) ‏م‎ ١75 mp. ‏درجة الاتصهار‎ ) / 44 ‏جم ؛ عائد‎ 08, Y) ‏على هيئة مادة صلبة بيضاء‎ . / 5/8 - hple ‏الاداء‎ dle ‏وبالفصل الك روماتوغراقي السائل‎ oq

٠١ ‏ديكا‎ SW ‏ثنائي أوكسا‎ - ٠١ ‏ثنائي أكسو - 4 ؛‎ - ١١ oF) - ‏؟'‎ 7 - (IR, IR) ‏(د)‎ ‎-Y- ‏ثنائي ميثوكسي‎ - ١ 6 - ‏رباعي هيدرو‎ - 4 7 CY » ١ ( - bis - ) ‏ميثيلين‎ ‏فيراتريل أيز وكينولينيوم) سلفونات البتزين‎ -١- ‏ميثيل‎ ‎) ‏اتراكيوريوم بيسيلات‎ (IR » IR) )111.11(-2,2 - 1 ٍ dioxo0-4,10- dioxatridecamethylene)-bis- (1,2,3,4-tetrahydro- ° 6,7- dimethoxy —2- methyl -1- veratryl isoquinolinium) benzenesu Iphonate (( IR, 11 ( Atracurium besylate ) ‏ثنائي أوكسا‎ - ٠١ » 4 - ‏ثنائي أكسو‎ - ١ er )='Y ¢ Y = (IR, IR) ‏أذيب‎ |ّ

SEV 6 - ‏رباعي هيدرو‎ - 4 7 CY »١( - ‏ثلاثي ديكا ميثيلين ) - وان‎ ‏فيراتريل أيز و كينولين) - ثنائي أكسالات‎ -١٠- ‏ميثوكسي‎ ٠ ‏الل‎ 1'R) - 2,2’ - )3,11- dioxo-4,10- dioxatridecamethylene)-bis- (1,2,3,4-tetrahydro- 6,7- dimethoxy-1- veratrylisoquinoline) - dioxalate ‏لكي‎ sodium carbonate ‏عولج بكربونات الصوديوم‎ CAND ‏جم ) في الماء‎ 08,0) ‏إستخلصت القاعدة المترسبة في التولوين‎ . 1, ٠ OH) ‏إلى أس هيدروجيي‎ Jal ‏يصل‎ ‎Es ) ‏مل ) ثم بخر المذيب فحصل على زيت أصفر شديد اللزوجة (47,7 جم‎ 00( ve ‏مل ) عند درجة حرارة‎ Vo) methylbenzenesulphonate ‏الزيت مميثيل بترين سلفونات‎ cf — ‏ثنائي أكسو‎ - ١١ 9 - "3 7 - (IR, IR) ‏الغرفة طوال الليل . فصل الناتج وهو‎ —V ‏؛‎ ١ - ‏رباعي هيدرو‎ - 4 YOY » ١ ( bis ) ‏ثنائي أوكسا ثلاثي ميثيلين‎ - ٠ ‏فيراتريل أيز وكينولينيوم) سلفونات البتزين‎ -١- ‏ثنائي ميث وكسي -؟- ميثيل‎ (IR, I'R)-2,2’ —(3,11- dioxo-4,10- dioxatridecamethylene)-bis- (1,2,3,4-tetrahydro- ٠ 6,7- dimethoxy -2- methyl -1- veratryl isoquinolinium) benzenesulphonate ‏بالتجزيء بين الماء والتولوين. غسلت الطبقة المائية بكميات من التولوين ثم عرضت‎ £9,V) ‏على الناتج على هيئة زيت أصفر باهت‎ fa > ‏للتجفيف بالتجميد . وقد‎

CCA ‏جي عائد‎ oq

١ ‏سيس‎ CIR = ‏اتراكيوريوم بيسيلات وهي سيس‎ (IR, TR) ‏والناتج هو مخلوط من متماكب‎

TIVE 08 ‏ترانس - 11 بنسبة‎ IR - ‏ترانس‎ IR = ‏ترانس‎ ¢ IR = ‏سيس‎ ¢ IR - : | . ‏على التوالي‎ ‏ثنائي‎ - ٠١ » 4 - ‏ثنائي أكسو‎ - ١١ OF) = CY CIR - ‏سيس‎ ) IR = ‏(ه) سيس‎

Ss -١ ) ١ - ‏رباعي هيدرو‎ - 56) 7 CY) ( - bis - ) ‏ديكا ميثيلين‎ oh ‏أوكسا‎ ° ‏فيراتريل أيز وكينولينوم ) سلفونات الميثان‎ -١- ‏ميث وكسي -7- ميثيل‎ ) ‏سيس = 1182 اتراكيوريوم ميسيلات‎ ¢ IR = ‏((سيس‎

IR —-cis, 1'R —cis- 2,2' — (3,11- dioxo-4,10- dioxatridecamethylene)-bis- (1,2,3,4- tetrahydro-6,7- dimethoxy —2- methyl —1- veratryl isoquinolinium) methanesulphonate ((1R-csi, 1’R-cis- Atracurium mesylate ) | ٠١ ‏جم ) الذي حصل‎ ٠١( ‏أتراكيوريوم بيسلات‎ (IR, IR) ‏أذيب مخلوط متماكب‎ ‏مل ) ثم ضسخ فوق‎ ©) dichloromethane ‏عليه في المرحلة (د) » في ثنائي كلورو ميثان‎ ‏جم من‎ 5٠١ bang ‏مم‎ ٠١ ‏مم‎ 50٠ ‏عمود فصل كروماتوغراتي منضغط محورياً‎ ‏ميكرون ) ثم إستخلص العمود بتمرير‎ £0 - 3١ Bly por ‏السيليكا غير المتناسقة ( حجم‎ ‏مزيج من ثنائي كلورو ميثان وكحول اهيلي وحمسض ميثان سلفونيك‎ ٠ ¢ ‏وجمعت الأقسام المارة من العمود‎ . (4,0 10 ٠١ : Av) methanesulphonic acid ‏سيس = 118 المرغوب ثم غسلت‎ € IR = ‏مزجت الأقسام المحتوية على المتماكب سيس‎ ‏بخر محلول ثنائي كلورو ميثان الى الجفاف ثم أذيب الزيت المتبقسي‎ . "/. ٠١ ‏ممحلول الملح‎ ‏بحمض الميثان‎ 4,٠ ‏وهو عدم اللون في الماء ثم ضبط تركيز ايون الهيدروجين في المحلول الى‎ iia ‏سلفونيك . جفف المحلول المائي بالتحميد فحصل على مركب العنوان )© جم ) على‎ ‏مادة صلبة بيضاء ثبت أنه كان خالياً في الواقع من المتماكبات الحهندسية والبصرية الاخرى‎ 7 ه٠ ‏من المركب ؛ حيث كان عبارة عن مزيج من تلك المتماكبات بنسبة أقل من‎ ‏ترانس- 1:8- » وأقل عن‎ CIR = ‏وخاصة أقل من 9 ,7 بالنسبة للمتماكب المقابل سيس‎ . 11 ‏ترانس-‎ CIR = ‏وزن / وزن من المتماكب التابع سيس‎ TY oq

VY

: ‏؟‎ Jul ‏ثنائي أوكسا‎ - ٠١ ) 4 - ‏ثنائي أكسو‎ - ١١ OF Y= YY - IR - ‏؛ سيس‎ IR = ‏سيس‎ ‎- ‏رباعي هيدرو - 6 - ثنائي ميثوكسي‎ fF CY) ( - bis - ‏ديكلين)‎ SN ‏ميثيل - فيراتريل أيز وكينولينوم ) سلفونات البترين‎ -7 ) ‏سيس = 118- اتراكيوريوم بسيلات‎ ) IR = ‏((سيس‎ ©

IR — cis, I'R — cis- ‏2ر2‎ - (3,11- dioxo-4,10- dioxatridecylenc)-bis- (1,2,3,4- tetrahydro- 6,7- dimethoxy —2- methyl - veratryl isoquinolinium) benezenesulphonate ((1R-cis, I'R -cis- Atracurium besylate ) ‏وقد فصل الناتج الذي‎ . ١ ‏كررت المراحل (أ) و ( ب ) و ( ج ) و )2( من المثال‎ . ‏حصل عليه في المرحلة ( د ) كما وصف ؛ أو فصل كورماتوغرافياً كما سيلي وصفه‎ ٠ ‏أتراكيوريوم بيسلات )1,0 جم من‎ - (IR, IR) ‏أذيب مخلوط من متماكب‎ ‏المتماكبات المفصولة في المرحلة )0( أو 3,5 جم من مخلوط التفاعل من المرحلة (د) في ثنائي‎

X 300 ‏مل ) ثم ضخ فوق عمود منضغط محورياً للفصل الكروماتوغرافي‎ ٠١( ‏كلورو ميثان‎ ‏ميكرون (80 جم ) » ثم استخلص العمود‎ ٠١ ‏بالسيليكا الكروية الحبيبات‎ Lan ‏مم‎ Yo : 0060 ‏كلورو ميثان وكحول ميثيلي وحمض بين سلفونيك‎ JU ‏بتمرير مزيج من‎ ١ ‏أقسام من المذيب المار من العمود ثم مزجت تلك الي تحتوي على‎ Coa 2.101 . ‏أو بالماء‎ "/, ٠١ ‏وغسلت بمحلول الملح‎ TPR - ‏سيس‎ IR = ‏المتماكب المرغوب سيس‎ chai ‏بخر محلول ثنائي كلورو ميثان الى الخجفاف ؛ ثم اذيب الزيت المتخلف عدي اللون أو‎ ‏المتجمد في الماء وضبط التركيز الأيوني للهيدروجين في المحلول الى حوالي ٠ر4 يمحلول مائي‎ . ‏من حمض البتزين سلفونيك‎ ٠ ‏بالتجميد فحصل على مركب العنوان (5,» جم ) على هيفة‎ JU ‏جفف المحلول‎ ‏مادة صلبة بيضاء ثبت أنه كان خالياً بالفعل من المتماكبات الهندسية والبصرية الأخرى من‎ ‏المركب » وقد كان مختلطاً بأقل من 0 ./' وزن / وزن من تلك المتماكبات »؛ وخاصمسة‎ ‏بأقل من © ./' وزن / وزن من المتماكب التابع سيس = 18 ؛ ترانس = 1:8 ؛ وأقل من‎

: AR ‏وقد تم تحليل الناتج‎ IR - ‏وزن / وزن من المتماكب التابع سيس - 18 » ترانس‎ LY : ‏كالتالي‎ HNMR ‏بواسطة الطنين النووي المغناطيسي (ول600)‎ 6 1.52 (m, 7CH,-~ trideca), 1.63 (m,6CH,-trideca, 8CHy-trideca), 2.84 (m,1/2 - ‏,و40‎ ‎1/2- CH;- veratryl), 3.15 (m,1/2- 4CHy), 3.22(s, NCHj3), 3.26 (m, 2CH, —trideca,12CH,- trideca ), 3.34 (s, OCH3), 3.47 (m, 1/2 - 3CH,, 1/2-CHy-veratyl ), 3.58 (s, OCH3),3.73 ٠ (2s, OCH3, OCH3), 3.84 (m, 1/2-3CH;), 3.95 - 4.24 (m, 5CHj; - trideca, 9CH, - trideca, 1CH, - trideca, 13CH-trideca) 4.8(dd, J = 3,8Hz, 1H), 5.87 (s, 8H), 6.36 (dd, J = 8.2Hz, 6H - veratryl ), 6.42 (d, J=2Hz, 2H - veratryl ), 6.48 (s, SH), 6.59(d, J=8Hz,

SH-veratryl), 7.24 (m, meta & para besylate), 7.78 (m, ortho besylate). — ‏توضح الامثلة التالية صياغات صيدلية وفقا لهذا الاختراع وفيها ملح الاتراكيوريوم سيس‎ ٠ . ‏الذي يعتبر ملح البيسيلات على أنه المكون الفعال وفقا لهذا الاختراع‎ IR - ‏سيس‎ » IR : ‏؟‎ Judd unit dose injection solution ‏محلول وحدة جرعة للحقن‎ ‏بحم‎ ٠ ٍْ ‏المكون الفعال‎ ‏حمض ميثان سلفونيك كمية كافية لتركيز ايوني هيدروجيي ال‎ ‏مل‎ ٠ ‏ماء للحقن كمية كافية الى‎ ‏يذاب المكون الفعال في ماء الحقن ثم يضبط تركيز أيون الهيدروجين في المحلول الناتج إذا لزم‎ ‏معقمة سعة كل‎ ampoules ‏في قوارير صغيرة‎ bm ‏الأمر بالحمض يعقم المحلول بالترشيح ثم‎ ١

Je o ‏منها‎ ‎: 4 ‏المثال‎ ‎Multidose injection solution ‏محلول متعدد الجرعات للحقن‎ ‏بحم‎ ٠ | ‏المكون الفعال‎ ١ ‏هيدروجيي‎ pl ‏حمض بنزين سلفونيك كمية تكفي لتركيز‎ ‏بحم‎ ٠ ‏كحول بزيلي‎ ‏مل‎ ٠ ‏ماء للحقن كمية كافية الى‎ cq

0 : يذاب المكون الفعال والكحول ‎benzyl alcohol J‏ في الماء ‎all‏ للحقن ثم ‎ba‏ ‏التركيز الأيونيٍ للهيدروجين في المحلول الناتج بالحمض كلما لزم الأمر . يعقم المحلول بالترشيح ثم يعباً في قوارير صغيرة معقمة سعة كل منها ‎٠١‏ مل . مثال ه : هه محلول للحقن ‎Crist‏ بالتجميد ‎Freeze-dried injection solution‏ المكون الفعال ‎٠‏ بحم حمض ‎po‏ سلفونيك كمية كافية لتركيز ايونٍ هيدروجيي ‎١‏

مانيتول ‎Yo‏ 1 يحم ماء للحقن كمية كافية الى در ؟ مل يذاب المكون الفعال والمانيتول ‎manitol‏ في الماء المعد للحقن ثم يضبط الت ركيز الأيوني للهيدروجين في المحلول الناتج بحمض ميثان سلفونيك إذا كان ذلك ضروريا . يعقم ‎Jd‏ ‏بالترشيح ثم ‎La‏ في قنينات معقمة ويجفف بالتجميد . التقييم الدوائي ‎pharmacological Evaluation‏

‎٠‏ \ 2 تقييم سيس _ ‎1R‏ ¢ سيس — ‎R‏ 1 أتراكيوريوم ميسيلات ) الذي يعرف فيما بعد على أنه المركب أ ) كما سيلي وصفه ؛ بالمقارنة مع مخلوط تقليدي من المتماكبات الهندسية والبصرية ) الي ستعرف فيما بعد على ‎Wl‏ أتراكيوريوم بيسيلات 2 وذلك تقدير الفاعلية ّ الغالقة للأعصاب والعضلات والتأثير على غلق الأعصاب الودية والجار ودية . ( الطرق والمواد

‏ب تم 2 ‎pa‏ قطط ذكور من نوع المونجريل ‎Mongrel‏ ( مزرعة حيوانات المعامل الجنوبية الشرقية ) » ويزن كل منها 3,7 - 4,15 كجم » وذلك بحقنها بالبنتوباربيتال صوديوم ‎١ » pentobarbital sodium‏ بحم / كجم في التجويف ‎“Lilly (Tp gs) had‏ كلور الوز ‎A+ ¢ alpa—chloralose‏ بحم / «كجم في التجويف لبط البريتون . حوفظ على

‏ا

‎٠١‏ ض مستويات ملائمة من التخدير بحقن الحيوانات بجرعات تكميلية من ألفا كلور الوز في الوريد ‎intravenously‏ كلما إستدعى الأمر ذلك . قسطرت القصبة الحوائية ‎trachea‏ ¢ ثم سمح للحيونات بتنفس هواء الغرفة ‎٠١ dua‏ مل / كجم عن طريق مضخة تنفسية في جهاز هارفاد ‎Harvard‏ وضبطت ‎٠١ Juss‏ ضخة ‎٠‏ دقيقة . تم قياس الضغط الدموي الشرياني ‎arterial blood pressure‏ بواسسطة قسطرة ‎cannula‏ في الشريان الفخدي ‎femoral‏ الأبمن متصلة مع جهاز نقل حركة ‎Statham P23‏ . حسب معدل دقات القلب من رسم القلب ‎(BCG)‏ باستخدام رسام قلب ‎Grass‏ . كشضف عن موضع العصب الودي ( السمبثاوي ) الأبمن في الرقبة ‎cervical‏ ثمم قطع على بعد © سم بالقرب من بجمع الأعصاب ‎ganglion‏ العلوي بالرقبة ثم وضع فوق قضيب مزدوج القطبية ‎٠‏ من البلاتين ‎platinum‏ المغلف . كشف عن موضع العصب الجائر ‎oi vagus‏ م سحق على مسافة "سم من بجمع العقدة العصبية ‎nodose ganglia‏ ووضع فوق قضيسب مزدوج القطبية من البلاتين المغلف . تم تنشيط العصب السمبثاوي الرقيي والعصب ‎AH‏ ‏لمدة ‎٠١‏ ثوان كل © دقائق بواسطة منشط 888 ‎Grass‏ باستخدام البنود التالية : ‎٠١‏ هرتو ء لفترة 4,0 ميللي ثانية جهد ‎voltage‏ أقصى غير عادي ‎V0 - ٠١(‏ فولت ) . وقد سجلت ‎١‏ التراكيز المتساوية القياسات للغشاء الرمشي العيي ‎nictitating membrane‏ خلال توتره في حالته المرتخية ‎Jan‏ 0 جم مع قوة ناقل الحركة بالازاحة ‎FT.03‏ ورسام ‎Grass‏ . وقد كان توتر الغشاء الرمشي العيي في حالته المرتخية ه جم . ثبتت الرجل اليسرى الخلفية بإحكام ؛ ثم فصل الوتر العضلي للعضلة القصبية ‎tibialis‏ ‎tendon‏ ووصل بناقل الحركة الإزاحي القوة 3 ‎Grass‏ وبعد تشريح عصب المجذع ‎٠‏ الفخدي ‎nerve trunk‏ 80180 وضع العصب الفخذي الدوار ‎peroneal nerve‏ على قضيب مزدوج القطبية من البلاتين المغلف . إستخدمت قوة منشطة مداها ‎7.١‏ ميللي ثانية مع أقصى جهد على العصب يمعدل ‎+١١‏ هرتز بواسطة الجهاز المنشط 888 ‎Grass‏ . سجلت توتر رعشة ‎twitch tension‏ العضلة القصبية الأمامية ‎anterior tibialis‏ خلال تعرضها لثقل +0 جم في حالتها المرتخية .

\V ‏عند تركيز‎ buffered saline solution ‏أذييت مركبات الإختبار في محلول ملحي منظم‎ ‏ثم حفظت فوق الثلج وأعطيت للحيوان عن طريق قسطرة في الوريد‎ ©, ٠ ‏ايوني هيدروجيي‎ : ‏بحس‎ Waly esophageal ‏رصدت حرارة المريء‎ . right femoral vein ‏الفخحدي الأبمن‎ ‏واستمرت حرارة ال جوف بين‎ Yellow Springs ‏من نوع‎ thermistor probe ‏حافظ للحرارة‎ ‏م مساعدة الحرارة الي يشعها المجس . أجريت كافة التسجيلات على جهاز‎ TASTY ‏التجارب » قتلقت القطط بحقنها‎ Ll ‏من نوع 85 موديل 7 . وعند‎ Polygraph ‏رسم‎ |ّ ‏في‎ pentobarbital sodium ‏كلوريد البوتاسيوم 1601 أو بنتو باربيتال الصوديوم‎ J pln, ‏ض الوريد‎ ‏النتائج‎ ‏القادرة على الغلق العصب العضلي من منحنيات الجرعة‎ EDs) 806 ‏تم تقييم الجرعة الفعالة‎ ٠ . ‏الاستجابة‎ - ball ‏بالنسبة للتأثير‎ )50:9( Yo ‏و‎ (BDsg) * ٠ ‏وبالمثل » تم حساب الجرعة الفعلة‎ ‏الخار ودي ) والعصب الودي . والنتائج ملخحصة في‎ ( JH ‏للمركبات على العصب‎ : ‏الجدول التالي‎ ‏جدول‎ ١ ‏لتشبيط‎ / Yo ‏المركب الجرعة الفعالة المحسوبة | النسبة .© ,/ لتثبيط | النسبة‎ ‏العصب الودي‎ | Jie ‏(وو05 )2 / | العصب الحائر‎ 40 ‏كجم ) * الجرعة الفعالة 45 | (السمبثاوي) مقابل الجرعة‎ (EDygs) 96 ‏الفعالة‎ (EDys) 1 ‏المركب أ "يه جر اللا‎ ‏باجم / كجم من القاعدة الطليقة اعتماداً على وزن الأيون اللوحوب‎ UT ‏الجرعة الفعالة 45 محسوبة على‎ * atracurium cation ‏للاتراكيوريوم‎ ‎oq

Claims (1)

1. ا ا عناصر الحماية : ‎١ ١‏ - ملح سيس = ‎CIR‏ سيس - ‎-١١ ) © - 707 - IR‏ ثنائي اوكسو -4 ‎Ve‏ - ‎Y‏ ثنائي اوكسا ثلاني ديكاميثيلين ) - قلط = ‎١(‏ + 7 7 )4- رباعي هيدرو - ‎VT‏ = ‎JB Y‏ ميثوكسي - ؟- ميثيل ‎-١-‏ فيراتريل ايز وكينولينيوم ‎IR —cis, 114 - 1 - 2 — (3, 11- dioxo-4, 10- dioxatridecamethylene) -bis- (1, 2, 3, 4- 3‏ ‎tetrahydro-6, 7- dimethoxy -2- methyl -1- veratrylisoquinolinium) °‏ ‎Us 1 |‏ بصفة جوهرية من المتماكبات ‎isomer‏ الهندسية ‎optical iy wally geometrical‏ ‎٠‏ الاخرى . ‎١‏ ؟ - ملح سيس - 18 ) سيس - 128 - 307 - ‎-١١ (TF)‏ ثنائي اوكسو -؛ ‎٠١‏ - ثنائي اوكسا ثلاثي ديكاميثيلين )- ‎TOY ) ١( - bis‏ 4- رباعي هيدرو - 1 ‎١‏ - ‎Y‏ ثنائي ميثوكسي -؟- ميثيل ‎-١٠-‏ فيراتريل ايز وكينولينيوم ‎IR —cis, I'R —cis - 2,2 -)3, 11- dioxo-4, 10- dioxatridecamethylene) -bis- (1, 2, 3, 4- ¢‏ ‎tetrahydro-6, 7- dimethoxy -2- methyl -1- veratrylisoquinolinium) °‏ ْ وفقاً لما ورد في عنصر الحماية ‎١‏ في خليط مع اقل من 0 ,035 / وزن من المتماكبات ‎isomer ١‏ الهندسية ‎geometrical‏ والبصرية ‎optical‏ الاخرى . ‎١‏ © - ملح سيس - 18 ) سيس - 118 - 10 - ‎JE -١١ CF)‏ اوكسو ‎“fm‏ ‏ثنائي اوكسا ثلاثي ديكاميثيلين »-قاط - ) )0 ‎OY‏ 7 4- رباعي هيدرو - ‎Vel‏ = ‎J‏ ميفوكسي -7- ميثيل ‎-١-‏ فيراتريل ايز وكينولينيوم ‎IR —cis, I'R —cis - 2,2 -)3, 11- dioxo-4, 10- dioxatridecamethylene) -bis- (1, 2, 3, 4- ¢‏ ‎tetrahydro-6, 7- dimethoxy -2- methyl —1- veratrylisoquinolinium) °‏ وفقاً لما ورد في عنصر الحماية ؟ في خليط مع اقل من ؟ ./" وزن / وزن من المتماكبات ‎isomer ١‏ الهندسية ‎geometrical‏ والبصرية ‎2Y optical‏ 5 »4 . أل

   ق١‎

   - ٠١ ‏ثنائي اوكسو -؛‎ -١١ CF) - YY - TR - ‏ملح سيس - 18 ) سيس‎ - 4 ١ - ١7 6 - ‏رباعي هيدرو‎ -4 9 CY » ١( - bis -) ‏ديكاميثيلين‎ SW ‏ثنائي اوكسا‎ ‏فيراتريل ايز و كينولينيوم‎ -١- ‏ميث و كسي - ؟- ميثيل‎ SU IR —cis, 11 - ‏قا‎ -2,2'-(3, 11- dioxo-4, 10- dioxatridecamethylene) -bis- (1, 2, 3, 4- ¢ tetrahydro-6, 7- dimethoxy -2- methyl —1- veratrylisoquinolinium) ° . ‏مقبول فسيولوجياً وفقا لما ورد في أي من عناصر الحماية السابقة‎

   ‎١ |‏ #- ملح البيسيلات ‎besylate‏ أو الميسيلات ‎mesylate‏ ل سيس = ‎IR‏ ¢ سسيس = ‎IR‏ - ‎SAY CP) YoY X‏ ثنائي اوكسو-؛؛ ‎٠١‏ - ثنائي اوكسا ثلاني ديكاميثيلين)- ‎CN) - bis‏ ‎YY‏ 4- رباعي هيدرو - > » ‎١‏ - ثنائي ميث و كسي -؟- ميثهيل ‎JA -١٠-‏ 4 ايز وكينولينيوم ‎IR —cis, I'R —cis - 2,2 - )3, 11- dioxo-4, 10- dioxatridecamethylene) -18- (1, 2, 3, 4- °‏ ‎tetrahydro-6, 7- dimethoxy -2- methyl —1- veratrylisoquinolinium) 1‏ ‎vv‏ وفقا لما ورد في عنصر الحماية 6 .

   ‎“NE ‏ثنائي اوكسو‎ -١١ oY) - 7) - 11 ‏سيس‎ ¢ IR = ‏ملح سيس‎ - + ١ -١ ) 6 - ‏رباعي هيدرو‎ - 4) 7 ) 7 + ٠ - ‏ديكاميثيلين (~ قلط‎ sh ‏ثنائي اوكسا‎ ‏فيراتريل ايز و كينولينيوم‎ -١- ‏ثنائي ميثوكسي - ؟- ميثيل‎ ٠ IR —cis, I'R—cis -2,2'—-(3, 11- dioxo-4, 10- dioxatridecamethylene) -bis- (1, 2, 3, 4- 3 tetrahydro-6, 7- dimethoxy -2- methyl -1- veratrylisoquinolinium) ° ‏او‎ surgery ‏المقبول فسيولوجياً وفقا لما ورد في عنصر الحماية ؛ للاستعمال في الجراحة‎ 1 . medical therapy ‏ل العلاج الطبي‎

   ‏ان

   Y. -٠١) )- ‏اوكسو‎ JE -١١ CF) - 307 - IR - ‏لا - ملح سيس - 18 ) سيس‎ ١ = Ve - ‏رباعي هيدرو‎ -4 7 7 ) ١ ( = bis -) ‏ديكاميثيلين‎ Sh ‏ثائي اوكسا‎ " ‏فيراتريل ايزو كينولينيوم‎ -١- ‏ثنائي ميثوكسي -7- ميثيل‎ IR —cis, 1'R — cis -2, 2 - (3, 11- dioxo-4, 10- dioxatridecamethylene) -bis- (1, 2, 3, 4- ¢ tetrahydro-6, 7- dimethoxy -2- methyl -1- veratrylisoquinolinium) ° ‏المقبول فسيولوجياً وفقا لما ورد في عنصر الحماية + لأجل الغلق العصبي العضلي‎ . ‏في احد الحيوانات‎ neuromuscular blockade ١ Ct ‏اوكسي‎ JB -١١ CF) - 7:7 - TR = ‏سيس‎ ¢ IR = ‏استعمال ملح سيس‎ - 8 ١ CT ‏رباعي هيدرو‎ ET OY 0) ) - bis (okies JW ‏ثنائي اوكسا‎ - ٠١ ‏فيراتريل ايزو كينولينيوم‎ -١- ‏ميثوكسي -؟- ميثيل‎ JU - ‏لا‎ ٠ IR —cis, I'R —cis -2,2'—(3, 11- dioxo-4, 10- dioxatridecamethylene) -bis- (1, 2, 3, 4- t tetrahydro-6, 7- dimethoxy -2- methyl —1- veratrylisoquinolinium) ° ‏المقبول فسيولوجياً وفقا لما ورد في أي من عناصر الحماية 4 و © لتصنيع دواء لحث الغلق‎ 1 . neuromuscular blockade ‏العصبي العضلي‎ ١ ALE -١١ CT) - 107 - IR = ‏سيس‎ » IR - ‏صياغة صيدلية متضمنة ملح سيس‎ - 4 ١ -4 7 CY ‏رف‎ - bis -) ‏ثنائي اوكسا ثلاثي ديكاميلين‎ - ٠١ ‏اوكسو -4 ؛‎ ‏فيراتريل ايز و كينولينيوم‎ -١- ‏رباعي هيدرو - 1 ) لا - ثنائي ميثوكسي -7- ميثيل‎ » 1R —cis, I'R —cis - 2,20 - (3, 11- dioxo-4, 10- dioxatridecamethylene) -bis- (1, 2, 3, 4- 3 tetrahydro-6, 7- dimethoxy -2- methyl -1- veratrylisoquinolinium) ° . ‏المقبول فسيولوجياً وفقا لما ورد سواء في العنصر 4 او © مع حامل منه مقبول صيدلياً‎ 1 ‏صياغة صيدلية وفقاً لما ورد قي عنصر الحماية 9 مهيأة للاعطاء عن طريق الحقن‎ - ٠١ ١ . infusion ‏أو التسريب‎ injection Y oq

   : ١ ‏ثنائي اوكسو‎ -١١ CF) - 707 - IR - ‏عملية لتحضير ملح سيس = 18 سيس‎ - ١١ ١ ‏رباعي هيدرو‎ -4 CF CY 0) ) - bis -) ‏ثنائي اوكسا ثلاثي ديكاميثيلين‎ - ٠١) 4-07 ٠

   - 1 ا - ثنائي ميفوكسي ‎Ym‏ ميثيل ‎-١-‏ فيراتريل ايز وكينولينيوم

   ‎IR —cis, 1'R —cis - 2, 2 -)3. 11- dioxo-4, 10- dioxatridecamethylene) -bis- (1, 2, 3, 4- 3‏ ‎tetrahydro-6, 7- dimethoxy -2- methyl -1- veratrylisoquinolinium) °‏ وفقا لما ورد في عنصر الحماية ‎١‏ وتتضمن العملية اخضاع ملح ‎IR‏ و 118 اتراكيوريوم ‎bls atracurium ١‏ لظروف أو مفاعلات تساعد على حث عزل المتماكب ‎isomer‏ سيس -

   ‎IR A |‏ ¢ سيس = ‎IR‏ المتماكبات الهندسية ‎geometrical isomers‏ المناظرة الموجودة في ملح ‎IR‏ ‎IR 4‏ اتراكيوريوم المناظر . 4ه :