SE469652B - (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl) aettiksyror och 2-(2,3-dihydro-5-acyloxi-4,6,7- trimetylbensofuranyl) aettiksyror och estrar daerav, anvaendbara saasom slemreglerande och antiischemiska laekemedel och foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents
(rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl) aettiksyror och 2-(2,3-dihydro-5-acyloxi-4,6,7- trimetylbensofuranyl) aettiksyror och estrar daerav, anvaendbara saasom slemreglerande och antiischemiska laekemedel och foerfarande foer framstaellning daeravInfo
- Publication number
- SE469652B SE469652B SE8902603A SE8902603A SE469652B SE 469652 B SE469652 B SE 469652B SE 8902603 A SE8902603 A SE 8902603A SE 8902603 A SE8902603 A SE 8902603A SE 469652 B SE469652 B SE 469652B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- dihydro
- hydroxy
- ethyl
- trimethylbenzofuranyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- -1 2,3-DIHYDRO-5-HYDROXY-4,6,7-TRIMETHYL BENZOFURANYL Chemical class 0.000 title claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 5
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 title 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- FUWYMDOAFXKROW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hydroxy-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=C(O)C(C)=C2CC(CC(O)=O)OC2=C1C FUWYMDOAFXKROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UAHSNEOBZFPVEK-UHFFFAOYSA-N [4-acetyloxy-2,3,6-trimethyl-5-(2-oxoethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C(OC(C)=O)C(CC=O)=C1C UAHSNEOBZFPVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BUSDAYJHWOONFX-CSKARUKUSA-N ethyl (e)-4-(2,5-diacetyloxy-3,4,6-trimethylphenyl)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC1=C(C)C(OC(C)=O)=C(C)C(C)=C1OC(C)=O BUSDAYJHWOONFX-CSKARUKUSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- TXIOGJHPPVXTOY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-methylpiperazine Chemical group CCN1CCN(C)CC1 TXIOGJHPPVXTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 101100274389 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) chz-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- QLWBKUUORSULMI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-acetyloxy-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C2=C1OC(CC(O)=O)C2 QLWBKUUORSULMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LOMHXZYMXGZAKL-UHFFFAOYSA-N [2-(2-chloro-2-oxoethyl)-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] acetate Chemical compound CC1=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C2=C1OC(CC(Cl)=O)C2 LOMHXZYMXGZAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FCDWYIVJOJQVLA-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hydroxy-4,5,7-trimethyl-3,4-dihydro-2h-1-benzofuran-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CC(O)(C)C(C)C2=C1OC(CC(O)=O)C2 FCDWYIVJOJQVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBPNBSAWKGXUPI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=C(C)C(OC)=C(C)C2=C1OC(CC(O)=O)C2 MBPNBSAWKGXUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001397173 Kali <angiosperm> Species 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-O N-dimethylethanolamine Chemical compound C[NH+](C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058907 Tiopronin Proteins 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- UCOXJYUSJIHXPZ-UHFFFAOYSA-N [PH4]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [PH4]C1=CC=CC=C1 UCOXJYUSJIHXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003373 anti-fouling effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003669 enzymatically hydrolysed carboxymethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PVMVTXABEBGPTO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-acetyloxy-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)acetate Chemical compound CC1=C(C)C(OC(C)=O)=C(C)C2=C1OC(CC(=O)OCC)C2 PVMVTXABEBGPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYVZEPLDLPYECM-XUTLUUPISA-N octadecyl (e)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QYVZEPLDLPYECM-XUTLUUPISA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004402 tiopronin Drugs 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
469 652 R betecknar: 18 l5 28 25 30 ett väte, en acyl, antingen linjär eller grenad, med ett antal kolatomer, som varierar fràn 1 tilll 7, speciellt ace- tyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl; en hemiacyl av en bikarboxylsyra, speciellt hemisuccino- V1: en làgalkyl, d v s med 1-6 kolatomer, speciellt metyl och etyl.
R1 betecknar: ett väte; en linjär eller grenad alkyl med 1 till 20 kolatomer, speciellt metyl, etyl, isobutyl, oktyl, oktadecyl; en alkyleter av typen: -?H-(CH2)n-0-(CH2)n -CH3 32 1 vari n och ni är tal, som varierar fràn 0 till 6 och R2 är en làgalkyl; en alkyldieter av typen: -n-o-n -o-n -CH3 1 2 vari n, ni är variabla från 1 till 6 och nz är ett tal, variabelt från 0 till 6; en alkylamin av typen: Rs -en-n-N R2 R4 vari n är ett tal, variabelt fran 0 till 6, R2 har ti- digare betydelse och R3 och R4 är làgalkyler, d v s med 1 till 4 kolatomer, speciellt kan alkylaminogruppen vara dimetylamoinoetyl; 10 15 20 25 30 35 3 469 652 - en N-alkylheterocyklisk förening av typen: / X \ CCHZH-i / 4 flzcflzzn-n vari X = CH2, S, O, N-RQ (vari R2 har tidigare betydelse), n är ett tal, variabelt från 1 till 6, ng och n4 är tal, variabla från 1 till 3, speciellt kan N-alkylhetero- cyklisk förening vara en N-etylmorfolin- eller N-etyl-N'- metylpiperazingrupp, varvid när R betecknar väte, då betecknar R1 en alkyl- grupp med 1 kolatom, såsom metyl.
Förfarande för framställning av de ovan beskrivna nya föreningarna är även de föremål för föreliggande uppfinning (diagram 1). De syntetiseras enligt ett vanligt syntesschema under andändning av såsom utgångsprodukt 2,5-diacetyloxi-3,4,6- trimetylfenylacetaldehyd [framställd enligt K. Okamoto et al, Chem. Pharm. Bull. 1982, 30 (8), 2797], vilket leder till erhållande av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetyl- bensofuranyl)ättiksyra i två steg. Från det senare erhålles alla produkterna, som beskrives i föreliggande uppfinning, genom acylering och alkylering av fenolisk hydroxyl och genom förestring av karboxylgruppen med lämpliga reagenser.
I det första steget utföres en kondensation enligt Wittig mellan 2,5-diacetyloxi-3,4,6-trimetylfenylacetaldehyd-och karboetoximetylentrifenylfosforan genom att lösa de två före- ningarna i ett lämpligt organiskt lösningsmedel under omröring, sedan bringa lösningen till kokning och âterloppskoka den under tillräckligt lång tid. Genom avdunstning av lösningsmedlet erhålles etyl-trans-4-(2,5-diacetyloxi-3,4,6-trimetylfenyl)-2- butenoat, som kristalliseras med ett lämpligt lösningsmedel.
Det senare, löst i ett organiskt lösningsmedel, t ex aceton, förtvålas genom behandling med KOH eller NaOH i närvaro av natriumvätesulfit eller ett annat lämpligt reducerings- medel för att förhindra oxidation av erhållen hydrokinon till kinon, och sedan återloppskokning av reaktionsblandningen un- der tillräckligt lång tid. Sålunda bildad hydrokinon cyklise- rar direkt till en (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trime- ,_ m2 tylbensofuranyl)ättiksyra, som isoleras genom extraktion med ett organiskt lösningsmedel, följt av àterextraktion med en lösning av NaHCO3 och surgöring av den senare. Erhàllen pro- dukt filtreras under vakuum och kristalliseras. 469 652 nïAcfiAè-x i C53 LH: Rc!! / F.=G\Ä\ \cn n Nr ss 2- | UN rn-.wcacsqzx I “2 ' 2* H \ *__-__- M \ nä, - 1 GF: C113 cha CE: figfifiíkoßíiízfflflfl H3C / G/\f32¿mn: E23 ' C53 (Äzíïljfå lo n çäzxí 0 W: *f »a os; 120225 \ ;=3Å}\\ Kali' / gßffizffl" uïc/ykg, ssztnox, C12 :H3 I ~. l \L-1..l_ m; "E nu 'iF-a man Ä- WRQ* .Hr-ü \_!___ H Käg ..^\ ßinzcuna, w3:f\/ 0 czazcm r Üíg C713 1133 CH; l l2czu\/\\\ _ lü 15 28 25 30 35 652 (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimety1bensofura- nyl)ättiksyra acyleras till fenolisk hydroxyl genom att lösa den under kväveatmosfär i den tillräckliga mängden av en orga- nisk bas, såsom pyridin, kollidin eller toluidin och sätta till sådan lösning acyleringsmedlet, d v s syraanhydrid eller en acylhalid. Reaktionsblandningen, spädd med vatten, extrahe- ras sedan med ett organiskt lösningsmedel efter surgöring. Al- kyleringen av samma fenoliska hydroxyl utföres i en acetonlös- ning under användning av KZCO3 eller Na2CO3 såsom bas och en alkylhalid.
Förestringen av 5-acyl- och 5-alkylderivat av (RS)-2- (2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyra utföres genom att passera syrahaliden därav. För att erhålla den senare dispergeras syran i bensen och oxalylhalid tillsät- tes, varvid man sedan håller lösningen under omröring under en kort tid vid en lämplig temperatur (vanligen 50°C).
Efter avlägsnande av lösningsmedlet och tvättning av återstoden med toluen användes haliden direkt utan rening för efterföljande reaktion. Den senare består i förestring, utförd i ett aprotiskt organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofu- ran, genom tillsats av alkohol till haliden i närvaro av pyri- din eller en annan organisk bas. Isolering och rening av den slutliga produkten beror på naturen av använd alkohol för för- estringen.
I allmänhet är en extraktion med organiskt lösningmedel och en kristallisation tillräcklig. I några fall är det nöd- vändigt att använda kromatografimetoder. Det är slutligen möj- ligt att direkt förestra (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7- trimetylbensofuranyl)ättiksyra genom att bringa den att reage- ra med en eterlösning, eller i ett annat organiskt lösningsme- del, av lämplig diazoalkan. Da överskottet av den senare en gång har förstörts av ättiksyra, erhålles önskad produkt genom att helt enkelt indunsta lösningen och utföra en kromotografi för rening.
Uppfinningen avser även användningen av substanserna med formel (I) såsom slemupplösnande-slemreglerande och antiin- flammatoriska läkemedel.
I tabell I rapporteras såsom ett exempel verkningarna på slemproduktionen av föreningarna: l0 15 20 30 35 48 7 469 652 (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acetyloxi-4;6,7-trimetylbensofura- nyl)ättiksyra (IRFI 016) och (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi- 4,8,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyra (IRFI 005) och (RS)-2- (2,3~dihydro-5-acetyloxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyra- etvlester {IRFI 034).
I tabell II rapporteras verkningarna av förening IRFI 016 pá slemproduktionen hos kaniner.
I tabell III rapporteras den antiinflammatoriska verkan av förening IRF! 816.
TABELL I: SLEMPRODUKTION HOS MÖSS Metoden, som beskrivits av Graziani et coll. (Il Farmaco Ed. Pr. 36, 167, 1981), - lämpligt modifierad - har varit följande.
Han-albinomöss CD 1 (Charles River), som vägde 22-24 g, användes. Man fastställde doseringen av fenolrött, injicerade intraperetonealt i bronkialtvättvätskan, jämförde värdena, som erhållits i de behandlade djuren.
Läkemedlen administrerades oralt (magsondë.
Som jämförande läkemedel har valts nägra av de mest all- mänt kända ooh använda slemupplösande/slemreglerande medlen inom humanterapin.
TABELL I Oral administrering (n=18) SUBSTANS DE:n mq/kq SÄKERHETSGRÄNSER 95 2 IRFI 016 151,89? 112,602 - 190,6Q2 IRFI 005 61,88 53,534 - 70,232 IRFI 034 44,477 39,132 ~ 49,821 TIOPRONIN 155,75 134,389 - 176,5l8 BROMEXIN 177,08 170.872 - 183,252 TABELL II: SLEMPRODUKTION I KANINER Metoden, som beskrivits av Scuri et Coll. (Boll. Chim.
Farm. 119, 181, 1980), följdes.
HY-hankaniner (Charles River), som vägde 3-3,5 kg, an- vändes.
Läkemedlen administrerades intravenöst (öronven) och luftstupe-bronkíalslemmet uppsamlades 4 h före efter den farmaoeutiska behandlingen. 469 652 10 15 20 30 35 40 Som jämförande läkemedel utvaldes nagra av de mest kända och använda slemupplösande/slemreglerande medlen inom humante- rapin.
TABELL II Intravenös administrering (n=10) SUBSTANS DE:n md/kq SÄKERHETSGRÄNSER IRLFI 005 12,443 8,827 ~ 16,060 IRFI 016 10,547 8,723 - 12,372 N-ACETYLCYSTEIN 17,279 16,990 - 17,568 BROHEXIN 8,395 8,301 - 8,490 SOBREROL 7.541 7.520 - 7.563 TABELL III: ANTIINFLAMMATORISK VERKAH Metoden enligt Winter et Coll. 369, 1963) användes.
Wistar-hanràttor (Charles River), 141, användes.
(J. Pharmacol.
Expl.
The. som vägde 120-130 g, Inflytandet av läkemedlen pà karragenin-subplantar-ödem studerades (0,05 ml av en suspension av 1 Z karragenin i de- stillerat vattenë.
Läkemedlen administrerades oralt (magsondä.
TABELL III Oral administrering (n=5) SUBSTANS DOSERING ÖDEMVOLYM VAR. % mg/kg (ml) X + ES KONTROLLER - 0,332 + 0,45 - IRFI 016 200 0,158 + 0,38 - 52 IRFI 018 100 0.202 + 0,43 - 39 KONTROLL - 0,310 + 0,05 FENYLBUTAZON 100 0,140 + 0,02 - 58 Därför kan enligt föreliggande uppfinning föreningarna med formel I användas sàsom slemreglerande läkemedel för be- handling av alla sjukdomar i andningsapparaten, som karakteri- seras av en ökning i konsistens och mängd av utsöndring (bron- 's 10 15 20 25 30 Q 469 652 kit och bronkiolit, kronisk bronkit, bronkiektasi och kompli- kationer vid astmatisk sjukdom och lungemfysem, akut och kro- nisk faryngofaryngit och trakeit, rinit och sinuit med inflam- mation av slemhinnan i andningsvägarna).
För den terapeutiska användningen kan föreningarna med lokalt, parenteralt, genom inha- formel I administreras oralt, lation eller rektalt i beredningar, som innehåller icke-toxis- ka konventionella farmaceutiska utdrygningsmedel. Uttrycket "parenteralt", som användes häri, omfattar subkutana, endove- nösa, intramuskulära injektioner och injektioner innanför bröstbenen eller tekniska infusioner.
De farmaceutiska kompositionerna, som innehàller de ak- lämplig för oral an- tiva beståndsdelarna, kan vara i en form, vändning, t ex tabletter, vattenhaltiga eller oljiga suspen- sioner, dispergerbara pulver eller granuler, hårda eller mjuka kapslar, sirap eller elixir. Kompositionerna för oral använd- ning kan innehålla ett eller flera sötningsmedel, lämpliga för att göra färgmedel, aromatiska medel och konserveringsmedel, det faramceutiska preparatet elegant och välsmakande.
Beredningarna för oral användning omfattar tabletter, vari det aktiva läkemedlet är blandat med icke toxiska, farma- som kan vara inerta lak- ceutiskt godtagbara utdrygningsmedel, spädningsmedel, såsom kalciumkarbonat, natriumkarbonat, tos, kalciumfosfat eller natriumfosfat; granulerande eller sönderdelande medel, såsom vetestärkelse eller alginsyra; bin- demedel, såsom stärkelse, geléer; smörjmedel, sàsom magnesium- stearat, stearinsyra eller talk.
Tabletterna kan vara icke belagda eller belagda med kän- da metoder för att fördröja sönderdelning och absorption i mag-tarmkanalen för att ha en fördröjd verkan, förlängd i tid.
De vattenhaltiga lösningarna innehåller i allmänhet de aktiva beståndsdelarna blandade med lämpliga utdrygningsmedel.
Utdrygningsmedlen kan vara suspensionsmedel, sásom natrium- karboximetylcellulosa, metylcellulosa, hydroxipropylmetylcel- lulosa, natríumalginat, polyvinylpyrrolidon; dispergermedel och vätmedel. De kan innehålla ett eller flera konserverings- ett eller ett eller medel, t ex etyl- eller n-propyl-p-hydroxibensoat; flera färgmedel; ett eller flera aromatiska medel; flera sötningsmedel. 10 4-69 652 18 15 29 25 39 35 De oljiga suspensionerna kan beredas genom suspension av den aktiva bestàndsdelen i en vegetativ olja eller mineralol- ja; de kan innehålla sötningsmedel och aromatiska medel för att göra preparatet välsmakande.
De dispergerbara pulvren och granulerna, lämpliga för framställning av en vattenhaltíg suspension genom tillsats av vatten innehåller den aktiva bestandsdelen i en blandning med ett dispergermedel eller vätmedel, ett suspensionsmedel och ett eller flera konserveringsmedel.
De farmaceutiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan även vara i form av vatten/olje-emulsion. Den oljiga fasen kan ersättas med en vegetativ olja eller mineral- olja. Emulgermedlen kan vara naturliga gummin, såsom akacia- gummi, eller naturliga fosfatider, t ex lecitin eller naturli- ga eller syntetiska fettsyraestrar.
Sirap och elixir kan beredas med sötningsmedel, t ex glycerol, sorbitol eller sackaros, De farmaceutiska komposi- tionerna kan vara i form av vattenhaltiga eller oljiga sterila injicerbara suspensioner. Suspensionerna kan beredas genom kända metoder under användning av disperger- eller vätmedel och kända suspensionsmedel. De sterila injicerbara preparaten kan vara sterila lösningar eller suspensioner, injicerbara i ett icke toxiskt lösningsmedel eller spädningsmedel, lämpligt för parenteral användning.
Föreningarna med formel I kan även administreras rektalt i form av suppositorier. Dessa kompositioner kan framställas genom att blanda den aktiva bestàndsdelen med ett lämpligt ic- ke irriterande utdrygningsmedel, som är fast vid normaltempe- ratur men vätskeformigt vid rektal temperatur; det smälter därför i rektum och frigör läkemedlet. Polyetylenglykoler och kakaosmör är lämpliga för detta ändamål.
För den lokala användningen kan framställas krämer, sal- vor, geléer, lösningar, suspensioner eller andra lämpliga be- redningar, som innehåller det slemupplösande medlet.
Följande exempel belyser uppfinningen utan att begränsa den. vx M 10 15 20 25 30 35 48 11 469 652 EXEMPEL 1 a) Trans-etvl-4-(2.S-diaoetvloxi-3.4,6-trimetvlfenvl)-2- butenoat En lösning av 2,5~diacetyloxi-3,4,6~trimetylfenylacetal- framställd enligt K. Okamoto et al, Chem. (8), dehyd [69,l g, Pharm. Bull. 1982, 30, fenylfosforan (145,2 g) áterloppskokas i dioxan (5,0 l) i 2797] och av karboetoximetylentri- 16 h. Blandningen indunstas under vakuum och återstoden kri- för att erhålla 69,2 g av ett vitt kristallint fast ämne. Smp = 128 - 30°C; IR (KBr): 1750 , 1724 om-1 ; in-NMR = 7,2-6,7 <1H, 4,15 (ZH, q), 3,5-3,3 (ZH, m), 2,30 (33, 1,2 (3H, t). stalliseras med etanol, m), 5,8~5,4 (IH, m), s), 2,27 (3H, s), 2,02 (BH, s), 2,00 (SH, s), Elementaranalys för C19H24O5 (M.V. 348,39) C % H % O % Beräknat 66,09 6,82 27,08 Funnet 66,17 6,86 26,79 b) (RS)~2-<2.3-dihvdro-5-hvdroxi-4.6,7-trimetvlbensofura- nvl)ättik§1;g (IRFI 005) En blandning av trans-etyl-4-(2,5-diacetyloxi-3,4,6-tri- metylfenyl)-2-butenoat (69,2 g), Ha2S204 (210 g), aceton (858 ml) och 18 % KOH (3,35 l) àterloppskokas i 4 h. Efter kylning surgöres lösningen och extraheras med etylacetat. Den organiska fasen tvättas sedan tvà gànger med H20 och äter- extraheras med 5 % NaHCO3. Den vattenhaltiga fasen surgöres torkas och kristalliseras med och fällningen vakuumfiltreras, bensen. 35,5 g erhålles. smp = 173 - 4°c; :R = 3427 , 1709 cm"1 ; in-NMR znnso-d5>; 12,2 <1H, sb>, 7,4 <1H, sh), 5,35-4,85 <1H, m>, 3,55-2,55 <4H, m>, 2,os , 2,oo {3H, s) Elementaranalys för C13H¿5O4 (M.V. 236,27) C % H % O % Beräknat 66,09 6,82 27,88 Funnet 66,17 6,86 26,79 12 4-69 652 10 28 25 30 EXEMPEL 2 (RS)-2-(2.3-dihvdro-5-acetvloxi-4,6.7-trimetvlbensofuranvl>~ ättik§2;â*(IRFI 816) En lösning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trime- tylbensofuranyl)ättiksyra (se exempel 1) (3,5 g) i pyridin (15,8 ml) och ättiksyraanhydrid (9,5 ml) omröres under kväve- atmosfär i 4 h. Till lösningen sättes is (40 g) och HCl 6 N till pH 2, Den organiska fasen torkas och vakuumindunstas. Återsto- sedan extraheras med kloroform. den kristalliseras med bensen: 3,0 g av ett vitt kristallint fast ämne erhålles. Smp = 165 ~ 6°C; IR(KBr): 1749 (CH3COOAr), 1708 cm"ï (COOH>; 1H-NMR (CDCl3}: 10,4 (1H, s), 5,35-4,85 (IH, m), 3,55-2,55 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,05 (SH, s), 2,00 (GH, s}.
Elementaranalys för C15H15O5 {M.V. 278,30) C Z H Z Beräknat 66,74 6,52 Funnet 64,74 8,54 EXEMPEL 3 Progionsyra, 5-C2,3-dihydro-2-(RS)-karboximetyl-4,6,7-tri- metïlbensofurangllester En lösning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trime- tylbensofuranyl)ättiksyra (se exempel 1) (0,5 g) i pyridin (2,3 ml) med tillsats av propíonsyraanhydrid (1,8 ml) omröres i inert atmosfär i 2 h. Till lösningen sättes is (5 g) och HCl 6 N till pH 2: ett vitt fast ämne utfälles sålunda. Produkten vakuumfiltreras, torkas och kristalliseras med bensen/heptan. 0,4 g av ett vitt kristallint fast ämne erhålles, Smp = 148 - 50°C; IR (KBr): 1746 (EtCOOAr), 1710 cm'1 (CO0H); ÅH-NMR (CDCl3): 11,0 (IH, sb), 5,35-4,85 (1H, m), 3,35-2,55 (6H, m), 2,0 (3H, sä, 1,9 (SH, s), 1,2 (3H, t J=14Hz>.
Elementaranalys för C15H25O5 (M.V. 292,33) C % H % Beräknat 65,74 6,89 Funnet 66,091 6,83 UI 10 15 20 25 30 is 469 652 EXEMPEL 4 Bärnstenssyra, mono-5-(2,3-dihydro-2-(RS)-karboximetyl-4,6,7- trimetïlbensofuranïl)ester En blandning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-tri- metylbensofuranyl)ättiksyra (se exempel 1) (1,0 g), bärnstens- syraanhydrid (2,5 g) och pyridin (12 ml) omröres i 4 h vid 100°C under inert atmosfär. Erhallen lösning kyles med till- sats av H20 (20 ml) och HCI 6 N till pH 2, sedan extraheras med kloroform. Den organiska fasen vakuumindunstas och åter- 0,8 g av ett vitt kristal- lint fast ämne erhålles. Smp = 186 - 8°C; IR (KBr): 1744 (RCOOAr), 1708 cm'1 (CO0H); IH-NMR (CDCl3): 5,35-4,90 (1H, m), 1,95 (6H, s). stoden kristalliseras med bensen. 3,4-2,5 (8H, m), 2,05 (3H, s), Elementaranalys för C17H23O7 (M.V. 336,34) C % H % Beräknat 60,71 5,99 Punnet 80,87 5,92 EXEMPEL 5 (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,5,7-trimet1lbensofuran1l)- ättiksyra, metylester Till en suspension av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi- 4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyra (se exempel 1) (1,4 9) i dietyleter (15 ml) sättes droppvis - under det man håller blandningstemperaturen vid 5°C - en eterlösning av diazometan (framställd sàsom i Org. Synth. Coll., Vol. II, 166) till fullständig upplösning av substratet (ca 20 ml är nödvändigt). Överskottet diazometan förstöres med ättiksyra. Lösningen fil- treras och filtratet torkas. Återstoden renas genom kolonnkro- 1,4 g av ett vitt kristallint fast ämne er- 3428 (OH), 1730 (COOMe); matografi (SiO2). hàlles. Smp = 108 = 10°C; IR (KBr): H-NMR (COCl3): 6,5 (IH, sb), 5,30 - 4,75 (IH, m), 3,65 (BH, s), 3,35-2,55 (4H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (SH, s).
Elementaranalys för C14H18O4 (M.V. 250,29) C % H % Beräknat 67,18 7,25 Funnet 67,04 7,26 14 469 652 10 15 20 25 38 EXEMPEL 8 Bärnstenssyr , mono-5-E2.3-dihvdro-2-(RS)-(metoxikarbonvl)me- tvl-4,6.7-trimetvlbensofuranvlJester En blandning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-tri- 'VL metylbensofuranyl)ättiksyra, metylester (se exempel 5) (0,25 g) och bärnstenssyraanhydrid (0,20 g) i pyridin (1,5 ml) placeras vid 100°C under inert atmosfär i 5 h. Sålunda erhål- len lösning kyles med tillsats av HCl 2 H till pH 2 och extra- heras med etylacetat. Extrakten tvättas två gånger med H20, torkas sedan och vacuumindunstas. Den ràa återstoden kristal- liseras med bensen. 0,26 g vitt kristallint fast ämne erhål- les. Smp = 154 - 6°C; IR (KBr>: 1741 (COOAr>, 1731 (COOMe>, 1594 cm”1 (COOH); 3H-NMR (CDCl3): 10,5 (IH, sb), 5,35-4,85 (IH, m), 3,7 (BH, s), 3,4-2,8 (BH, m), 2,05 (3H, s), 1,95 (BH, s).
Elementaranalys för C18H22O7 (M.V. 350,37) C % H % Beräknat 61,71 6,33 Funnet 81,70 8,38 EXEMPEL 7 (RS)-2-(2,3-dihvdro-5-metoxi-4.6,7-trimetvlbensofuranvl)ättik- syra, metylester Till en lösning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7- trimetylbensofuranyl)ättiksyra, metylester (se exempel 5) (0,25 g) i aceton (2 ml) sättes vattenfritt kaliumkarbonat (0,15 g) och metyljodid (0,1 ml). Blandningen àterloppskokas i 24 h; efter kylning filtreras icke reagerat kaliumkarbonat bort och filtratet vakuumkoncentreras. Återstoden underkastas kromatografisk kolonn (SiO2>; 80 mg av ett vitt kristallint fast ämne erhålles. Smp = 44 - 6°C; IR (KBr): 1740 cm"1 (COOMe); ïH-NHR (CDCl3): 5,35-4,85 (IH, m), 3,75 (3H, s), 3,65 (BH, s), 3,4-2,5 (4H, m), 2,15 (SH, s), 2,05 (3H, s).
Analys för 015212004 C % H % Beräknat 68,16 7,613 Funnet 67,92 7,58 'm G1 10 15 20 25 30 35 40 *E 469 652 EXEMPEL 8 a) (RS)-2-(2.3-dihvdro-5-acetvloxi-4.6.7-trimetvlbensofura- n1l)acet1lklorid Till en suspension av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acetyloxi- 4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyra (se exempel 2) (4,4 g) i bensen (36 ml) sattes droppvis oxalylkloríd (7 ml) i 30 min.
Sålunda erhållen lösning hålles under omröring vid 50°C i ytterligare 15 min. Efter kylning vakuumindunstas lösningen och återstoden tvättas två gånger med toluen. 4,69 g erhålles.
Sådan produkt användes för efterföljande reaktioner utan re- ning IR (KBr): 1804 cm (CGCl). b) (RS)-2-(2.3-dihvdro-5-acetvloxi~4,6.7-trimetvlbensofura- n1l)ättiks1ra, etïlester (IRFI 034) Till en lösning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acetyloxi- 4,6,7-trimetylbensofuranyl)acetylklorid (1,0 g) i vattenfritt tetrahydrofuran (4 ml) sattes pyridin (0,4 ml), sedan absolut etanol (0,3 ml); blandningen omröres vid rumstemperatur i 1 h.
Suspensionen vakuumindunstas sedan och H20 och etylacetat tillsättes. Den organiska fasen torkas och indunstas under va- kuum. Återstoden renas genom kolonnkromatografi (S102). 0,75 g vitt kristallint fast ämne erhålles. Smp = 76 - 77,5°C; IR (KBr): 1755 (CH3CGOAr), 1725 (COOC2H5); 1H-NMR 4,85 (IH, m), 4,2 (ZH, q), 3,55-2,55 (4H, m), 2,3 (3H, s), 1,25 (3H, t}. 2,05 (SH, s), 2,00 (GH, S), Elementaranalys för C17H22O5 (M.V. 306,36) C % H % Beräknat 66,65 7,24 Funnet 66,40 7,36 EXEMPEL 9 (RS)-2-(2.3-dihvdro-5-acetvloxi-4,6.7-trimetvlbensofuranvl)- ättiksvra, isobutvlester Arbetsförfarandet är identiskt med det i exempel 8. Pro- dukten renas genom kolonnkromatografi (S102). 0,3 g av ett vitt kristallint fast ämne erhålles. Smp = 44,5 - 45,5°C; IR (KBr): 1761 (CH3COOAr), 1736 cm"ï (COOR); 1H-HMR (CDCl3): 5,35-4,85 (lH, m), 3,9 (ZH, d, J=l2Hz), 3,45-2,65 (5H, m), 2,3 (SH, s), 2,05 {3H, s), 2,00 (GH, s), 0,9 (BH, d, J=12Hz}. i6 469 652 G1 19 15 20 25 30 35 Elementaranalys för C19H25O5 (M.V. 334,41) C % H % Beräknat 68,24 7,84 Funnet 68,59 7,85 P EXEMPEL 10 (RS)-2-(2.3-dihvdro-5-acetvloxi-4.6.7-trimetvlbensofuranvl)- attiksïra, n-øktïlester Arbetsförferandet är identiskt med det i exempel 8.
Produkten renas genom kolonnkromatografi (SiO2). 0,35 g av ett vitt kristallint fast ämne erhålles. Smp = 42,5 - 43,s°c; IR cKBr>= 1762 , 1737 cm'1 ; IH-nna (CDCl3): 5,35-4,85 (IH, m), 4,1 (2H, t), 3,55-2,65 (4H, m), 2,3 (3H, S), 2,05 (3H, s), 2,00 (SH, s), 1,6-1,1 {12H, m}, 8,85 (33, m).
Elementaranalys för C23H34O5 (M.V. 39Û,l52) C X H % Beräknat 70,74 8,77 Punnet 70,38 8,76 EXEMPEL 11 (RS)-2-(2,3-dihvdro-5-acetvloxi-4.6,7-trimetvlbensofuranvl)- ättiksvra. n-oktadecvlester Arbetsförfarandet är identiskt med det i exempel 8. Pro- dukten renas genom kolonnkromatografi (SiO2). 0,3 g av ett vitt kristallint fast ämne erhålles. Smp = 58 - 58,5°C; IR = 1746 , 1723 cm“1 ; IH-RMR = 5,35-4,85 (1H, m), 4,1 (ZH, t), 3,35-2,65 <4H, m), 2,3 (33, s}, 2,05 (BH, s), 1,95 (EH, 2), 1,5-1,2 (32H, m), 0,8 (3H, m}.
Elementaranalys för C33H54O5 (M.V. 538,79) C % H % 7 Beräknat 74,67 10,25 Funnet 74,82 10,24 A 10 28 25 38 35 48 i? 469 652 EXEMPEL 12 (RS)-2-(2.3-dihvdro-5-acetvloxi-4.6.7-trimetvlbensofuranyl)- ättiksyra, 2-dimetylamino-etylester, klorhydrat Till en lösning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acetyloxi- 4,6,7-trimetylbensofuranyl)acetylklorid (se exempel 8) (0,3 g) i vattenfritt tetrahydrofuran (1 ml) sättes H,N-dimetyletanol- amin (0,09 ml). Reaktionsblandningen hàlles under omröring i 1 h; erhàllen fällning vakuumfiltreras, tvättas med dietyl- eter, torkas och kristalliseras med etylacetat. 0,25 g av ett vitt kristallint fast ämne erhålles. Smp = 166 - 8°C; IR (KBr): 2650 (NH), 1752 (CH3COOAr), 1742 cm"1 (COOR); 1H-NHR (CD3OD): 5,4-4,8 (1H, m), 4,5-4,3 (2H, m), 3,85-2,75 (BH, m), 2,9 (SH, s), 2,3 (SH, s), 2,05 (3H, s), 1,95 (SH, s).
Elementaranalys för C19H23ClNO5 (M.V. 385,89) C % H % N Z Beräknat 59,14 7,31 3,63 Funnet 58,93 7,38 3,60 EXEMPEL 13 (RS)-2-(2.3-dihvdro-5-acetvloxi-4,6,7-trimetvlbensofuranvl)- ättiksvra. 2-(4-morfolin)etvle§¿§r, hvdroklorat Till en lösning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acetyloxi- 4,6,7-trimetylbensofuranyl)acetylklorid (se exempel 8) (3,4 g) i vattenfri tetrahydrofuran (10 ml) sättes 4-(2-hydroxietyl)- morfolin (1,3 ml). Efter 1 h vakuumfiltreras erhàllen fäll- ning. Reningen av produkten äger rum genom extraktion med di- etyleter av den vattenhaltiga lösningen av klorhydratet, som bríngats till pH 7 med 5 Z natriumbikarbonat.
Extrakten torkas, vakuumkoncentreras och behandlas med dietyleter, mättad med HCI.
Fällningen vakuumfiltreras sedan, torkas och omkristal~ liseras med en etylacetat- och metanol-blandning. 2,8 g av ett kristallint fast ämne erhålles. Smp = 161 - 3°C; IR 2556, 2455 (NH), 1753 (CH3CO0Ar), 1738 cm“ï (COOR); 1H-NMR (CD3OD>: 4,8-5,4 (1H, m), 4,6-4,35 (2H, t), 4,15-3,75 <4H, t), 3,8-2,8 (10H, m), 2,3 (BH, s), 2,05 (3H, s), 1,95 (SH, s).
Elementaranalys för C21H30ClNO5 (M.V. 427,92) C % H % N % Beräknat 58,94 7,67 3,27 Funnet
Claims (8)
1. Förening med formeln: (I) cH,cooRl eller dess farmaceutiskt godtagbara salter, vari R betecknar: ett väte; - en acyl, antingen linjär eller grenad, med ett antal kolatomer, variabla från 1 till 7, speciellt acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl; en hemiacyl av en bikarboxylsyra, speciellt hemisucci- noyl; - en lågalkyl, speciellt metyl och etyl. R1 betecknar: - ett väte; - en linjär eller grenad alkyl med 1 till 20 kolatomer, speciellt metyl, etyl, isobutyl, oktyl, oktadecyl: - en alkyleter av typen: “CH- n"0_ n. -CH3 3 L R2 vari n och nl är tal, variabla från 0 till 6 och RQ är en lågalkyl; ' en alkyldieter: -fCflz )n-O"(CH2 Ön -Û-(CHZ )n ”CHZ 1 2 vari n, nl är variabla från 1 till 6 och N¿ är ett tal, variabelt från O till 6; en alkylamin: 10 15 20 25 30 35 M 469 652 vari n är ett tal, variabelt från 0 till 6, RQ har tidi- gare betydelse och R3 och R4 betecknar lågalkyler, speci- ellt kan alkylaminogruppen vara dimetylaminoetyl; - en N-alkylheterocyklisk förening: CH ) “(CH2)n-H/ 2 nBx \(CH2)n/ 4 vari X = CH2, S, O, NR2; RQ har tidigare betydelse, n betecknar ett tal, variabelt från 1 till 6, n3 och n4 är tal, variabla från 1 till 3, speciellt kan N-alkylheterocyklisk förening vara en N-etylmorfolin- eller N-etyl-N'-metylpiperazingrupp, varvid när R betecknar väte, då betecknar RI en alkyl- grupp med 1 kolatom, såsom metyl.
2. Förfarande för framställning av föreningarna med formel (I) under användning såsom utgångsprodukt 2,5-diacetoxi- 3,4,6-trimetylfenylacetaldehyd, som, då den bringas att reagera med karboetoximetylentrifenylfosforan i dioxan, ger etyl-trans- 4-(2,5-diacetoxi-3,4,6-trimetylfenyl)-2-butenoat, varvid den senare genom behandling med en lösning av en alkalihydroxid, såsom KOH och natriumhyposulfit, ger (RS)~2-(2,3-dihydroxi-5- hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyra (förening med formel I, vari R=Rfäfl. _
3. Förfarande för framställning av föreningarna med formel I, vari R betecknar en acyl och R1 ett väte, som består i acylering av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetyl- bensofuranyl)ättiksyra med hjälp av syraanhydrid och en orga- nisk bas.
4. Förfarande för framställning av föreningarna med formel I, vari R betecknar ett väte och R1 en metyl eller en etyl, som består i förestring av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi- 4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyra med hjälp av diazometan eller diazoetan.
5. Förfarande för framställning av haliden av (RS)-2- (2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyror, som består i behandling av föreningarna enligt krav 3 med en 10 15 20 4-69 652 4° oxalylhalid i ett inert lösningsmedel, såsom bensen, toluen eller xylen.
6. Förfarande för framställning av estrarna av (RS)-2- (2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyror, som består i behandling av syrahaliderna enligt krav 5 med R1OH - vari RI har betydelsen, som anges i krav 1 - i ett inert lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, dietyleter eller dioxan, i närvaro av en syraacceptor, såsom pyridin eller trietylamin.
7. Förfarande för framställning av metyl- och etylestrar- na av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofura- nyl)ättiksyror, (föreningar med formel I, vari R betecknar en alkyl och R1 en metyl eller en etyl), som består i behandling av metyl- eller etyl-estern enligt krav 4 med en alkylhalid i ett inert lösningsmedel, såsom aceton, och i närvaro av en syraacceptor, såsom natrium- eller kalium-karbonat.
8. Farmaceutiska kompositioner med anti-inflammatorisk (radikalborttagande), slemupplösande och slemreglerande verkan, k ä n n e t e c k n a d e av det faktum, att de såsom aktiva läkemedel innehåller föreningarna enligt krav 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8821603A IT1229482B (it) | 1988-08-01 | 1988-08-01 | Acidi (rs) 2 (2,3 diidro 5 idrossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetico e 2 (2,3 diidro 5 acilossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetici e loro esteri, utili come farmaci mucoregolatori ed antiischemici. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8902603D0 SE8902603D0 (sv) | 1989-07-26 |
| SE8902603L SE8902603L (sv) | 1990-02-02 |
| SE469652B true SE469652B (sv) | 1993-08-16 |
Family
ID=11184201
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8902603A SE469652B (sv) | 1988-08-01 | 1989-07-26 | (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl) aettiksyror och 2-(2,3-dihydro-5-acyloxi-4,6,7- trimetylbensofuranyl) aettiksyror och estrar daerav, anvaendbara saasom slemreglerande och antiischemiska laekemedel och foerfarande foer framstaellning daerav |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4999350A (sv) |
| JP (1) | JPH0278675A (sv) |
| KR (1) | KR0129526B1 (sv) |
| CN (1) | CN1034574C (sv) |
| BE (1) | BE1003255A5 (sv) |
| CA (1) | CA1324134C (sv) |
| CH (1) | CH679583A5 (sv) |
| DE (1) | DE3925496A1 (sv) |
| ES (1) | ES2014188A6 (sv) |
| FR (1) | FR2634766A1 (sv) |
| GB (1) | GB2221463B (sv) |
| HK (1) | HK48693A (sv) |
| IT (1) | IT1229482B (sv) |
| SE (1) | SE469652B (sv) |
| SG (1) | SG26693G (sv) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1231341B (it) * | 1989-08-18 | 1991-11-28 | Foscama Biomed Chim Farma | 2,3 diidro 5 ossi 4,6,7 trimetilbenzofurani 2 (rs) sostituiti, utili come farmaci antiossidanti con proprieta' mucoregolatrici e antiischemiche. |
| IT1239946B (it) * | 1990-03-12 | 1993-11-27 | Biomedica Foscama Industria Chimicofarmaceutica | Procedimento per la sintesi degli acidi 5-acilossi e 5-alcossi-2,3-diidro-4,6,7-trimetil-2-(rs)-benzofuranacetici |
| US5240956A (en) * | 1990-11-07 | 1993-08-31 | Cortech, Inc. | Ester inhibitors |
| EP0550292A1 (en) * | 1992-01-02 | 1993-07-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Tissue protective tocopherol analogs |
| AU670433B2 (en) * | 1992-04-06 | 1996-07-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel derivatives of 2,3-dihydro-benzofuranols |
| US5721233A (en) * | 1992-04-06 | 1998-02-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of 2,3-dihydro benzofuranols |
| US5510373A (en) * | 1992-04-06 | 1996-04-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Cardioprotective agents |
| TW393475B (en) * | 1992-10-16 | 2000-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 4-alkoxyl-2,6-di-t-butyl phenol derivatives |
| IT1289494B1 (it) * | 1996-12-20 | 1998-10-15 | Biomedica Foscana Ind Chimico | Acidi 5-idrossi- e 5-acilossi-2,3-diidro-4,6,7-trimetil-2- benzofuranaceti e loro esteri per il trattamento e la prevenzione |
| IT1320131B1 (it) * | 2000-12-21 | 2003-11-18 | Foscama Biomed Chim Farma | Uso degli acidi 5-idrossi e 5-acilossi-2,3-diidro-4,6,7-trimetil-2-benzofuranacetici e loro esteri come cicatrizzanti delle lesioni |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6065063A (ja) * | 1983-09-20 | 1985-04-13 | Matsunaga Kagaku Kogyo Kk | 難燃化剤 |
| US4537903A (en) * | 1983-10-12 | 1985-08-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents |
| US4918092A (en) * | 1983-12-21 | 1990-04-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists |
| CA1281325C (en) * | 1984-06-20 | 1991-03-12 | Patrice C. Belanger | Benzofuran derivatives |
| JPS6388173A (ja) * | 1986-09-30 | 1988-04-19 | Kuraray Co Ltd | ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体 |
| EP0273647B1 (en) * | 1986-12-27 | 1992-03-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Coumaran derivatives, their production and use |
| JP2855340B2 (ja) * | 1988-06-10 | 1999-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | ２―置換クマラン誘導体 |
-
1988
- 1988-08-01 IT IT8821603A patent/IT1229482B/it active
-
1989
- 1989-04-13 US US07/337,358 patent/US4999350A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-24 CH CH2760/89A patent/CH679583A5/it not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 SE SE8902603A patent/SE469652B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-07-31 JP JP1200164A patent/JPH0278675A/ja active Pending
- 1989-07-31 CA CA000607022A patent/CA1324134C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-01 FR FR8910354A patent/FR2634766A1/fr active Granted
- 1989-08-01 DE DE3925496A patent/DE3925496A1/de active Granted
- 1989-08-01 BE BE8900822A patent/BE1003255A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-08-01 CN CN89107028A patent/CN1034574C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-01 ES ES8902723A patent/ES2014188A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-01 GB GB8917515A patent/GB2221463B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-01 KR KR1019890011057A patent/KR0129526B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-17 US US07/583,810 patent/US5041568A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-11 SG SG266/93A patent/SG26693G/en unknown
- 1993-05-20 HK HK486/93A patent/HK48693A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3925496C2 (sv) | 1992-04-30 |
| HK48693A (en) | 1993-05-27 |
| CN1034574C (zh) | 1997-04-16 |
| GB8917515D0 (en) | 1989-09-13 |
| IT8821603A0 (it) | 1988-08-01 |
| CH679583A5 (sv) | 1992-03-13 |
| FR2634766A1 (fr) | 1990-02-02 |
| JPH0278675A (ja) | 1990-03-19 |
| GB2221463B (en) | 1992-03-25 |
| ES2014188A6 (es) | 1990-06-16 |
| CA1324134C (en) | 1993-11-09 |
| GB2221463A (en) | 1990-02-07 |
| KR0129526B1 (ko) | 1998-04-09 |
| SG26693G (en) | 1993-05-21 |
| CN1042354A (zh) | 1990-05-23 |
| DE3925496A1 (de) | 1990-02-22 |
| FR2634766B1 (sv) | 1994-08-19 |
| SE8902603L (sv) | 1990-02-02 |
| US5041568A (en) | 1991-08-20 |
| US4999350A (en) | 1991-03-12 |
| SE8902603D0 (sv) | 1989-07-26 |
| IT1229482B (it) | 1991-09-03 |
| KR900003145A (ko) | 1990-03-23 |
| BE1003255A5 (fr) | 1992-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69024896T2 (de) | Chinonderivate und ihre pharmakologische Verwendung | |
| DE69305263T2 (de) | Carbonsäurederivate als 5-alpha-Reduktase-Inhibitor | |
| NO811730L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive n-acylaniliner. | |
| IE47453B1 (en) | Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them | |
| GB2051779A (en) | Esters of acyl-carnitines | |
| JPS6237037B2 (sv) | ||
| SE469652B (sv) | (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl) aettiksyror och 2-(2,3-dihydro-5-acyloxi-4,6,7- trimetylbensofuranyl) aettiksyror och estrar daerav, anvaendbara saasom slemreglerande och antiischemiska laekemedel och foerfarande foer framstaellning daerav | |
| DE69023980T2 (de) | 2-(RS)-substituierte-2,3-dihydro-5-oxy-4,6,7-trimethyl-benzofurane, verwendbar als antioxydante Arzneimittel mit mukoregulierender und anti-ischemischer Wirkung. | |
| US4004004A (en) | Fusidic acid derivatives | |
| DE69414194T2 (de) | Aminosäurederivate und ihre Verwendung als Enkephalinase-Inhibitoren | |
| DE2201478A1 (de) | Alpha-Acylamino-acrylsaeurealkylester,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Insektizide | |
| EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4659728A (en) | Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid | |
| CH542835A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioalkansäuren und ihren Salzen | |
| DE3884508T2 (de) | Cystein-Derivate mit Expectorans-Wirkung. | |
| JP3310687B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| JPH0377179B2 (sv) | ||
| US3382251A (en) | Benzylidenic derivatives of substituted gamma-lactones and their process of preparation | |
| US4282245A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
| JPS62149672A (ja) | ４Ｈ−ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕チオフエン誘導体 | |
| EA010020B1 (ru) | Соединение карбоновой кислоты и лекарственное средство, его включающее | |
| JPS61268651A (ja) | フエニル酢酸誘導体およびその製造法 | |
| EP0146102A2 (en) | Process for preparing benzothiazine compounds | |
| WO1981003021A1 (en) | Bis-hydroxybenzyl derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical composition containing same | |
| CN106432153A (zh) | 一类含硫穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法、在制备治疗前列腺癌药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8902603-3 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |