SE509694C2 - Farmaceutiska kompositioner innehållande ranitidin/vismut karboxylsyra salter - Google Patents

Description

509 694 2 Föreliggande uppfinning avser sålunda en farmaceutisk kom- position i form av en fast doseringsenhet för oral administre- ring, och denna komposition innefattar ett salt bildat mellan ranitidin och ett komplex av vismut med en karboxylsyra, nämligen vinsyra eller citronsyra, och ett alkaliskt salt.

Komposioner innehållande solvat, inklusive hydrat, av rani- tidin-salterna omfattas också av föreliggande uppfinning.

Ranitidin-saltet kan t ex vara N-[2-[[[5-[(dimetylamino)- metyl]-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-1,l-etendiamin- -2-hydroxi-1,2,3-propantrikarboxylat-vismut(3+)-komplex, också känt under namnet ranitidin-vismutcitrat; eller N-[2-[[[5-[(di- metylamino)metyl]-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro- -1,1-etendiamin-[R-(R*R*)]-2,3-dihydroxibutandioat-vismut(3+)- -komplex, också känt under namnet ranitidin-vismuttartrat. Sådana salter kan bildas genom att ranitidin omsättes med ett lämpligt vismut-karboxylsyra-komplex, t ex vismutcitrat eller vismut- tartrat.

Särskilt föredrages kompositioner innehållande ranitidin- -vismutcitrat såsom aktiv beståndsdel.

Det alkaliska saltet kan t ex vara ett karbonat, ett bikarb- onat, ett citrat, ett fosfat eller ett acetat. Man föredrager att använda ett karbonat eller bikarbonat av en alkalimetall (t ex natrium eller kalium) eller en alkalisk jordartsmetall (t ex magnesium eller kalcium), eller blandningar därav. Natriumbikarb- onat och/eller natriumkarbonat föredrages särskilt, framför allt natriumkarbonat, som lämpligen kan användas i vattenfri form.

Exempel på andra lämpliga alkaliska salter som kan användas är ammoniumkarbonat, natriumacetat, natriumcitrat, kaliumacetat, kaliumcitrat och dikaliumfosfat.

Mängden ranitidin-vismutkarboxylat i kompositionen enligt uppfinningen kan exempelvis vara från 150 mg till 1,5 g, före- trädesvis 200-800 mg.

Det alkaliska saltet kan utgöra 2-20% av kompositionens vikt, företrädesvis 2-8 viktprocent.

Halten ranitidin-vismutkarboxylat i kompositionen kan vara 20-95 viktprocent, företrädesvis 50-95 viktprocent och allra helst 80-95 viktprocent. a. 509 694 En föredragen komposition innefattar ranitidin-vismutcitrat och natriumkarbonat.

Kompositionerna enligt uppfinningen är avsedda för använd- ning i humanmediciner eller veterinärmediciner.

Kompositionen kan exempelvis administreras 1-4 gånger per dygn, företrädesvis 1 eller 2 gånger. Dosen beror på naturen och allvarligheten av det tillstånd som behandlas, och det bör inses att det kan vara nödvändigt att rutinmässigt variera dosen bero- ende på patientens ålder och kroppsvikt.

Kompositionen kan ha formen av exempelvis tabletter (inklu- sive tuggtabletter), kapslar (av hård eller mjuk typ), pulver eller granuler. Tabletter föredrages.

Kompositionen enligt uppfinningen kan beredas med hjälp av fysiologiskt godtagbara bärare eller vehiklar på vanligt sätt.

Såsom exempel på användbara bärare eller vehiklar kan man nämna bindemedel (t ex förgelatinerad majsstärkelse, polyvinylpyrrolid- on eller hydroxipropylmetylcellulosa); fyllmedel (t ex laktos, mikrokristallin cellulosa eller kalciumvätefosfat); smörjmedel (t ex magnesiumstearat, talk eller kiseldioxid); desintegrerings- medel (stärkelse eller natriumstärkelseglykolat); och vätmedel (t ex natriumlaurylsulfat). Tabletter kan beläggas enligt välkän- da metoder. Kompositionerna kan också innehålla smakämnen, färg- ämnen och/eller sötningsmedel.

Kompositionerna enligt uppfinningen kan framställas enligt metoder som är vanliga inom läkemedelsindustrin för framställning av fasta doseringsformer för oral administrering. Ranitidin- -vismutkarboxylatet och det alkaliska saltet kan exempelvis blan- das med lämpliga vehiklar och eventuellt granuleras. Tabletter kan framställas genom att blandningen eller granulatet pressas till tabletter med användning av ett smörjmedel för underlättande av tablettbildningen.

De följande exemplen illustrerar tabletter och kapslar en- ligt uppfinningen, vari den aktiva beståndsdelen särskilt är ranitidin-vismutcitrat.

Tabletter kan filmbeläggas med lämpliga filmbildande mate- rial, såsom hydroxipropylmetylcellulosa, varvid standardmetoder användes. 509 694 4 Exempel 1 mg¿tablett Aktiv beståndsdel 200,0 400,0 800,0 Vattenfritt natriumkarbonat USNF 19,0 25,0 46,0 Mikrokristallin cellulosa Ph.Eur. 149,6 60,0 46,0 Polyvinylpyrrolidon 7,6 10,0 18,4 Magnesiumstearat Ph.Eur. 3.8 5.0 9.2 Total vikt 380,0 500,0 919,6 Den aktiva beståndsdelen, natriumkarbonatet och den mikro- kristallina cellulosan blandades med varandra, och blandningen granulerades med användning av en lösning av polyvinylpyrrolid- onen i isopropylalkohol. Efter torkning blandades granulerna med magnesiumstearat och pressades till tabletter med användning av lämpliga stansar.

Exempel 2 mg¿tablett Aktiv beståndsdel 400,0 400,0 Natriumbikarbonat USNF 85,0 21,7 Polyvinylpyrrolidon 10,0 8,7 Magnesiumstearat Ph.Eur. 5,0 4,4 Total vikt 500,0 434,8 Den aktiva beståndsdelen och natriumbikarbonatet blandades med varandra, och blandningen granulerades med användning av en lösning av polyvinylpyrrolidonen i isopropylalkohol. Efter tork- ning blandades granulerna med magnesiumstearatet och pressades till tabletter med användning av lämpliga stansar.

Exempel 3 mg¿tablett Aktiv beståndsdel 400,0 Vattenfritt natriumkarbonat USNF 2,5 Natriumbikarbonat USNF 22,5 Mikrokristallin cellulosa Ph.Eur. 60,0 Polyvinylpyrrolidon 10,0 Magnesiumstearat Ph.Eur. 5,0 Total vikt 500,0 Tabletter framställdes på samma sätt som beskrives i exempel 1, varvid natriumkarbonat och natriumbikarbonat användes istället 5 509 694 för enbart natriumkarbonat.

Exempel 4 mg¿tablett Aktiv beståndsdel 600,0 Vattenfritt natriumkarbonat USNF 36,0 Laktos 60,0 Polyvinylpyrrolidon 15,0 Magnesiumstearat 8,0 Total vikt 719,0 Den aktiva beståndsdelen, natriumkarbonatet och laktosen blandades med varandra, och blandningen granulerades med använd- ning av en lösning av polyvinylpyrrolidonen i etylalkohol. Efter torkning blandades granulerna med magnesiumstearatet och pressa- des till tabletter med användning av lämpliga stansar.

Exempel 5 mg¿tablett Aktiv beståndsdel 600,0 Natriumbikarbonat USNF 36,0 Laktos 60,0 Poyvinylpyrrolidon 15,0 Magnesiumstearat 8,0 Total vikt 719,0 Den aktiva beståndsdelen, natriumbikarbonatet och laktosen blandades med varandra, och blandningen granulerades med använd- ning av en lösning av polyvinylpyrrolidonen i isopropylalkohol.

Efter torkning blandades granulerna med magnesiumstearatet och pressades till tabletter med användning med lämpliga stansar.

Exempel 6 mg¿kaQsel Aktiv beståndsdel 400,0 Vattenfritt natriumkarbonat USNF 2,5 Natriumbikarbonat USNF 22,5 Mikrokristallin cellulosa Ph.Eur. 57,5 Polyvinylpyrrolidon 10,0 Magnesiumstearat 5,0 Kiseldioxid 2,5 Total vikt 500,0 509 694 Den aktiva beståndsdelen, natriumkarbonatet, natriumbikarb- onatet och den mikrokristallina cellulosan blandades med varand- ra, och blandningen granulerades med användning av en lösning av polyvinylpyrrolidonen i isopropylalkohol. Efter torkning blanda- des granulerna med magnesiumstearatet och kiseldioxiden, och den resulterande blandningen fylldes i hårda gelatinkapslar av lämp- lig storlek med användning av en vanlig kapselfyllningsmaskin.

Exempel 7 mg¿kapsel Aktiv beståndsdel 400,0 Vattenfritt natriumkarbonat USNF 25,0 Mikrokristallin cellulosa 72,5 Kiseldioxid 2,5 Total vikt 500,0 Den mikrokristallina cellulosan och kiseldioxiden blandades till en för-blandning. Denna blandades i sin tur med den aktiva beståndsdelen och natriumkarbonatet. Den resulterande blandningen fylldes i hårda gelatinkapslar av lämplig storlek med användning av en vanlig kapselfyllningsmaskin.

Exemgel 8 mg¿tablett Aktiv beståndsdel 800,0 Vattenfritt natriumkarbonat USNF 46,0 Mikrokristallin cellulosa Ph.Eur. 46,0 Polyvinylpyrrolidon 18,4 Magnesiumstearat 9,2 Total vikt 918,6 Den aktiva beståndsdelen, natriumkarbonatet och den mikro- kristallina cellulosan blandades med varandra, och blandningen granulerades med en lösning av polyvinylpyrrolidonen i en bland- ning av isopropylalkohol och vatten i volymförhållandet 90:10.

Efter torkning blandades granulerna med magnesiumstearatet och pressades till tabletter med användning av lämpliga stansar. , 509 694 Exemgel 9 mg¿tablett Aktiv beståndsdel 750,0 Natriumkarbonat 45,0 Laktos 78,0 Polyvinylpyrrolidon 18,0 Magnesiumstearat 9,0 Total vikt 900,0 Den aktiva beståndsdelen, natriumkarbonatet och laktosen blandades med varandra, och blandningen granulerades med använd- ning av en lösning av polyvinylpyrrolidonen i isopropylalkohol.

Efter torkning blandades granulerna med magnesiumstearatet och pressades till tabletter med användning av lämpliga stansar.

Claims (13)

509 694 l0 15 20 25 30 PATENTKRAV

1. Farmaceutisk komposition i form av en fast dose- ringsenhet lämpad för oral aministrering, k ä n n e- t e c k n a d av att den innefattar ett salt bildat mel- lan ranitidin och ett komplex av vismut med en karboxyl- syra, nämligen vinsyra eller citronsyra, tillsammans med ett alkaliskt salt i en mängd som ökar sönderdelningshas- tigheten och/eller upplosningshastigheten för kompositio- nen.

2. Komposition enligt krav l, k ä n n e t e c k - n a d av att den innehåller 200-800 mg ranitidin- vismutkarboxylat per doseringsenhet.

3. Komposition enligt krav l eller 2, k ä n n e - t e c k n a d kaliskt salt. av att den innehåller 2-20 viktprocent al-

4. Komposition enligt krav 1 eller 2, k ä n n e - t e c k n a d av att den innehåller 2-8 viktprocent al- kaliskt salt.

5. Komposition enligt något av kraven l-4, k ä n - n e t e c k n a d av att den innehåller 50-95 vikt- procent ranitidin-vismutkarboxylat.

6. Komposition enligt något av kraven l-5, k ä n - n e t e c k n a d av att ranitidinsaltet är N-[2-[[[5- [(dimetylamino)metyl]-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyl- 2-nitro-l,1-etendiamin-2-hydroxi-1,2,3-propantrikarboxy- lat-vismut(3*)-komplex; eller N-[2-[[[5-[(dimetylamino)- metyl]-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-l,l- etendiamin-R'[R-(R*R*)]-2,3-dihydroxibutandioatvis- mut(3+)-komplex.

7. Komposition enligt något av kraven l-6, k ä n - av att det alkaliska saltet är ett ett fosfat eller n e t e c k n a d ett bikarkbonat, ett acetat. karbonat, ett citrat, 10 15 20 589 694

8. Komposition enligt något av kraven 1-6, k ä n - n e t e c k n a d av att det alkaliska saltet är ett karbonat eller bikarbonat av en alkalimetall eller en al- kalisk jordartsmetall eller någon blandning därav.

9. Komposition enligt något av kraven 1-6, k ä n- n e t e c k n a d av att det alkaliska saltet är natri- umkarbonat och/eller natriumbikarbonat.

10. Komposition enligt något av kraven 1-5, k ä n- n e t e c k n a d av att ranitidin-vismutkarboxylatet är N-[2-[[(5-[(dimetylamino)metyl]-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin-2-hydroxi-1,2,3- propantrikarboxylatvismut(3+)-komplex, och att det alka- liska saltet är natriumkarbonat.

11. Komposition enligt något av kraven 1-10 i form av tabletter.

12. Komposition enligt något av kraven 1-11, k ä n- n e t e c k n a d av att den också innehåller en eller flera fysiologiskt godtagbara bärare eller vehiklar.

13. Förfarande för framställning av en farmaceutisk komposition enligt något av kraven 1-12, k ä n n e - t e c k n a t av att ranitidin-vismutkarboxylatet och det alkaliska saltet beredes till en fast doseringsenhet lämpad för oral administrering.