SK1012000A3 - Alatrofloxacin parenteral compositions - Google Patents
Alatrofloxacin parenteral compositions Download PDFInfo
- Publication number
- SK1012000A3 SK1012000A3 SK101-2000A SK1012000A SK1012000A3 SK 1012000 A3 SK1012000 A3 SK 1012000A3 SK 1012000 A SK1012000 A SK 1012000A SK 1012000 A3 SK1012000 A3 SK 1012000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- less polar
- alatrofloxacin
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 229960000919 alatrofloxacin Drugs 0.000 title description 17
- UUZPPAMZDFLUHD-VUJLHGSVSA-N alatrofloxacin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H]1C1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F UUZPPAMZDFLUHD-VUJLHGSVSA-N 0.000 title 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 22
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 22
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 16
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 13
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 11
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 claims description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000012264 purified product Substances 0.000 claims description 3
- CYETUYYEVKNSHZ-LGOOQLFJSA-N chembl1200498 Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]1[C@H]([C@@H]1C1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F CYETUYYEVKNSHZ-LGOOQLFJSA-N 0.000 abstract description 51
- 229960003601 alatrofloxacin mesylate Drugs 0.000 abstract description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- -1 hex-yl Chemical group 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 5
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BZNDDHWTEVCBAD-BQBZGAKWSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C BZNDDHWTEVCBAD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJKOYUNIVIJIEA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F GJKOYUNIVIJIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC=NC2=NC(O)=CC=C21 ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960005021 trovafloxacin mesylate Drugs 0.000 description 1
- DYNZICQDCVYXFW-AHZSKCOESA-N trovafloxacin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F DYNZICQDCVYXFW-AHZSKCOESA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Alatrofloxacínové parenterálne kompozície
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka naftyridínového antibiotického alatrofloxacínmezylátu v podstate bez menej polárnych nečistôt, parenteráIných kompozícií tohto alatrofloxacínmezylátu a spôsobu čistenia alatrofloxacínmezylátu.
Doterajší stav techniky
Alatrofloxacínmezylát je mezylátová predlieková sol príbuzného naftyridónového antibiotického trovafloxacínu. Alatrof loxacínmezylát, pripravený bežne dostupnými spôsobmi, sa vyrába vo velmi vysokej čistote. Avšak alatrofloxacínmezylát pripravený týmito bežnými spôsobmi obsahuje nepatrné menej polárne nečistoty, ktoré majú tendenciu sa zrážať z parenterálnych kompozícií po státí počas neurčitého obdobia.
Tieto menej polárne nečistoty nemôžu byt adekvátne odstránené komerčne uskutočnitelnými spôsobmi ako je rekryštalizácia, štandardné chromatografické prostriedky používajúce rýchly silikagél, extrakčné metódy rozpúštadlo/rozpúštadlo alebo spracovanie kremelinou.
Pôvodcovia tohto vynálezu objavili, že nečistoty môžu byt úspešne odstránené spracovaním surového reakčného produktu, tzn. produktu pripraveného ktoroukolvek známou literárnou metódou, s polystyrénovou živicou.
Dosial bolo známe, že chinolínový antibiotický ciprofloxacín tiež obsahuje nečistoty spôsobujúce, že tento produkt je nevhodný pre parenterálne formulácie. Európska patentová publikácia číslo 287 926, publikovaná 26. októbra 1988 opisuje čistenie ciprofloxacínu spracovaním s kremelinou tak, že sa získa produkt, ktorý je vhodný pre parenterálnu formuláciu.
Ako je uvedené hore, spracovanie alatrofloxacínmezylátu kremelinou adekvátne neodstraňuje menej polárne nečistoty.
Antibakteriálna aktivita a syntéza hore uvedeného alatrofloxacínu sú opísané v US patentoch číslo 5 164 402 a 5 229 396 vydaných 17. novembra 1992, respektíve 20. júla 1993, ktorých zverejnenia sú tu začlenené odkazom v ich celistvosti. Predchádzajúce patenty sú postúpené spolu s predloženou prihláškou vynálezu.
Medzinárodná patentová publikácia WO 97/00268 publikovaná 3. januára nárokuje alternatívny postup prípravy alatrofloxacínu. Táto publikácia je tu preto začlenená odkazom v celom rozsahu.
Medzinárodná patentová publikácia WO 97/08191 publikovaná 6. marca 1997 opisuje tretí postup prípravy a polymorfy alatrofloxacínu, toto zverejnenie je tu začlenené odkazom v celom rozsahu. Táto patentová publikácia je postúpená spoločne s predloženou prihláškou.
Medzinárodná patentová publikácia WO 95/19361, publikovaná 20. júla 1995, US patentová prihláška č. 60/021419 prihlásená 9. júla 1996 a medzinárodná patentová prihláška č. PCT/EP9604782 prihlásená 31. októbra 1996, nárokujú nové medziprodukty na prípravu alatrofloxacínu a trovafloxacínu, ktorých zverejnenia sú tu začlenené formou odkazu v celom rozsahu. Predchádzajúce patentové publikácie a aplikácie sú postúpené spoločne s predloženou prihláškou.
US patent číslo 5 475 116, vydaný 12. decembra 1995 a US patent číslo 5 256 791, vydaný 26. októbra 1993, nárokujú rôzne azabicyklohexánové medziprodukty užitočné pri syntéze alatrofloxacínu a trovafloxacínu, ktorých zverejnenia sú tu začlenené formou odkazu v celom ich rozsahu.
Predchádzajúce patenty sú postúpené spoločne s predloženou prihláškou.
US patentová prihláška 08/764 655, prihlásená 2. decembra 1996 sa týka spôsobu liečby infekcií Helicobacter pylori pomocou alatrof loxacínu a trovaf loxacínu, ktorej zverejnenie je tu začlenené odkazom v celej jej celistvosti. Predchádzajúca patentová prihláška je postúpená spoločne s predloženou prihláškou.
Medzinárodná patentová publikácia WO 96/39406, publikovaná 12. decembra 1993, nárokuje novú kryštalickú formu bezvode j 7- ([ Ια, 5α, 6a ] -6-amino-3-azabicyklo[3,1,0] hex-yl) -6f luór-1- (2,4-dif luórf enyl) -1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridín3-karboxylovej kyseliny, sol metánsulfónovej kyseliny, spôsob použitia tejto zlúčeniny pri liečbe bakteriálnej infekcie u cicavcov, najmä človeka, a farmaceutickej zmesi, ktorej zverejnenie je tu začlenené formou odkazu v celom * rozsahu. Predchádzajúca patentová publikácia je postúpená spoločne s predloženou prihláškou.
v
Medzinárodná patentová prihláška PCT/IB 96/00756, prihlásená 29. júla 1996, nárokuje zwitteriónové formy trovafloxacínu, ktoré sú užitočné na podávanie liečiva ako suspenzie, jej zverejnenie je tu začlenené odkazom v úplnej celistvosti. Predchádzajúca patentová publikácia je postúpená spoločne s predloženou prihláškou.
Podstata vynález
Predložený vynález sa týka spôsobu čistenia zlúčeniny vzorca I
zahŕňajúceho spracovanie nečistého reakčného produktu obsahujúceho uvedenú zlúčeninu vzorca I a menej polárne nečistoty s hydrofóbnou živicou.
Tieto menej polárne nečistoty sú definované ich retenčnými časmi pri vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii (HPLC) od vstrieknutia vzorky do Hewlett-Packard Model 1100 Šerieš High Pressure Liquid ChromatographR elúciou mobilným fázovým roztokom 40% acetonitrilu, 0,05M dihydrogenfosforečnanu draselného (KH2PO4 a 3% kyseliny chloristej (obj/ obj) pri prietoku asi 2 ml za minútu na PuresilR 5 mikrónovom C18 kremičitom HPLC stĺpci (4,6.150 mm) s 20 mikrolitrovým injekčným objemom a s Hewlett-Packard 1100 Šerieš Dióde Array DetectorR s detektorom nastaveným na záznam pri vlnovej dĺžke 270 nm. HPLC kolóna sa použije pri okolitej teplote (20 až 25C).
Tieto menej polárne nečistoty definované hore uvedenými HPLC podmienkami majú retenčný čas asi 2,1 minút až asi 30 minút. Osobitne nežiadúca menej polárna nečistota má retenčný čas 9 až 12 minút za hore uvedených HPLC podmienok. Hore uvedená nečistota s retenčným časom 9 až 12 minút má vzorec II
(H) tu tiež označovaná ako oligomérna nečistota. Výhodne menej polárne nečistoty po spracovaní obsahujú menej ako 500 ppm, výhodnejšie menej ako 60 ppm, vo vztahu k hmotnosti surového produktu. Najvýhodnejšie sú tieto nečistoty obsiahnuté v množstve menšom ako 20 ppm.
Výhodne je hydrofóbnou živicou zositovaná polystyrénová živica ako je Diaion HP-20R alebo Aberchrom CG-161R.
Predložený vynález sa tiež týka zlúčeniny vzorca I
v podstate bez menej polárnych nečistôt, výhodnejšie v podstate bez zlúčeniny vzorca II.
Predložený vynález sa takisto týka parenterálnej kompozície obsahujúcej antibakteriálne účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli, v podstate bez menej polárnych nečistôt, výhodne v podstate bez zlúčeniny vzorca II, a farmaceutický akceptovateľný nosič. Výhodne je farmaceutický akceptovateľným nosičom voda.
Predložený vynález sa tiež týka parenterálnej kompozície ako je opísaná hore, kde zlúčeninou vzorca I je lyofilizát.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície ako je opísaná hore, kde zlúčenina vzorca I obsahuje asi 10 mg až asi 700 mg, výhodne asi 275 až asi 500 mg zlúčeniny v jednotkovom dávkovacom obalu, výhodne asi 300 mg.
Predložený vynález sa tiež týka zlúčeniny vzorca II
II
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej antibakteriálne účinné množstvo zlúčeniny vzorca II alebo jej farmaceutický akceptovatelnej soli.
Predložený vynález sa takisto týka spôsobu liečby bakteriálnej infekcie zahŕňajúceho podávanie subjektu, ovplyvnenému bakteriálnou infekciou, antibakteriálne účinného množstva zlúčeniny vzorca II.
Predložený vynález sa tiež týka zlúčeniny vzorca III
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej antibakteriálne účinné množstvo zlúčeniny vzorca III alebo jej farmaceutický akceptovatelnej soli.
Predložený vynález sa takisto týka spôsobu liečby bakteriálnej infekcie zahŕňajúceho podávanie subjektu, napadnutému bakteriálnou infekciou, antibakteriálne účinného množstva zlúčeniny vzorca III.
Detailný opis vynálezu
Alatrofloxacín môže byt pripravený tromi spôsobmi, ktoré boli opísané vo vydaných patentoch alebo patentových publikáciách.
Konkrétne alatrofloxacín môže byt pripravený väzbou BOC(L-Ala-L-Ala)-azabicyklohexánu s aktivovaným chinolínom ako je opísané v US patente 5 164 402, vydanom 17. novembra 1992 a US patente 5 229 396, vydanom 20. júla 1993.
Druhá metóda prípravy alatrofloxacínu zahŕňa reakciu BOCL-Ala-L-Ala s chráneným azabicyklohexánnaftyridínovým jadrom ako je opísané v medzinárodnej patentovej publikácii WO 97/00268, publikovanej 3. januára 1997.
Konečne tretí spôsob produkcie alatrofloxacínu zahŕňa väzbu trovafloxacínmezylátu s BOC-L-Ala-L-Ala ako je publikované v medzinárodnej patentovej publikácii WO 97/08191, publikovanej 6. marca 1997.
Zverejnenia každého z hore uvedených patentov alebo patentových publikácií sú tu začlenené formou odkazu v ich úplnosti.
Predchádzajúce patenty a publikácie sú postúpené spoločne s predloženou prihláškou.
Surový alatrofloxacín pripravený ktoroukoívek z hore uvedených metód, obsahuje malé množstvá menej polárnych nečistôt. Konkrétny typ a množstvo nečistoty závisí od použitého postupu a podmienok. Surový alatrofloxacínový liečivý produkt pripravený podlá každého z hore uvedených troch postupov, má charakteristické HPLC chromátogramy, keď sú zaznamenané podía hore uvedených podmienok, ako je znázornené na obr. 1 až 3.
Konkrétne obr. 1 opisuje chromatogram alatrofloxacínmezylátu pripraveného spôsobmi opísanými v Brighty et al., US patent 5 164 402, vydaný 17. novembra 1992 a US patent 5 229 396 vydaný 20. júla 1993.
Približné koncentrácie nečistôt tejto pôvodnej metódy, keď je normalizovaná k známej koncentrácii oligoméru, sú uvedené v nasledujúcej tabuíke 1.
Obr. 2 opisuje HPLC chromatogram alatrofloxacínmezylátu pripraveného spôsobom opísaným v medzinárodnej patentovej publikácii WO 97/00268, publikovanej 3. januára 1997. Približné koncentrácie nečistôt produkovaných touto druhou metódou, keď je normalizovaná voči známej koncentrácii oligoméru, sú uvedené v nasledujúcej tabuíke 2.
Obr. 3 opisuje HPLC chromatogram alatrofloxacínmezylátu pripraveného spôsobmi opísanými v medzinárodnej patentovej publikácii WO 97/08191, publikovanej 6. marca 1997. Priblíž né koncentrácie nečistôt produkovaných touto tretou metódou keď je normalizovaná voči známej koncentrácii oligoméru, sú uvedené v nasledujúcej tabuíke 3.
Ako je stanovené hore, uvedené menej polárne nečistoty sú definované ich retenčným časom od vstreku vzorky v HewlettPackard Model 1100 Šerieš High Pressure Liquid ChromátographR ulúciou mobilným fázovým roztokom 40% acetonitrilu, 0,05M dihydrogenfosforečnanu draselného (KH2PO4 a 3% kyseliny chloristej (obj/obj) pri prietoku asi 2 ml za minútu na PuresilR 5 mikrónovom C18 kremičitom HPLC stĺpci (4,6.150 mm) s 20 mikrolitrovým injekčným objemom a s Hewlett-Packard 1100 Šerieš Dióde Array DetectorR s detektorom nastaveným na záznam pri vlnovej dĺžke 270 nm.
Uvedené menej polárne nečistoty definované hore uvedeným podmienkami majú retenčný čas asi 2,2 minút až asi 30 minút. Jedna osobitne nežiadúca nečistota má retenčný čas 9 až 12 minút (približne 10,5 minút) za hore uvedených podmienok.
Hore uvedená nečistota s retenčným časom 9 až 12 minút má
II
Táto nečistota obsahuje asi 700 ppm reakčného produktu vytvoreného tretou metódou, ktorá je opísaná hore. Absolútne množstvo nečistoty závisí od postupu a použitých podmienok. Po vyčistení táto nečistota obsahuje menej ako asi 100 ppm reakčného produktu, výhodne menej ako 50 ppm, najvýhodnejšie menej ako 20 ppm.
Iné nečistoty majú retenčné časy asi 23,0, 20,1, 13,6, 11,7, 11,0, 10,9, 8,4, 7,6, 7,1, 6,2, 5,5, 5,0, 4,8, 3,9, 3,6, 3,1, 2,8, 2,5 a 2,1 minút, podlá podmienok opísaných hore. Zlúčeniny zodpovedajúce týmto retenčným časom dosial neboli charakterizované vzhladom na ich nízku ppm koncentráciu.
Tieto nečistoty môžu byt odstránené živicovou chromatograf iou elúciou polárnym rozpúšťadlom. Konkrétne sa reakčný produkt rozpustí v malom množstve vody. Rozpustený surový reakčný produkt sa potom pridá do kolóny naplnenej polystyrénovou živicou, ako je hydrátovaná Amberchrom CG-161R polystyrénová živica (Tosohaas Chemicals, 156 Keystone Drive, Montgomery Wille, PA, 18936), AmberliteR XAD-4 alebo XAD-16 (Rohm a Haas) alebo Diaion HP-20R (Mitsubishi Chemical Co.), výhodne hydrátovaná Amberchrom CG-161R polystyrénová živica.
Polystyrénové živice sú hydrofóbne makroporézne styrénicky založené živice gulôčkového typu, ktoré vytvárajú nepoláme aromatické povrchy na adsorpciu. Bežní odborníci v odbore vedia, že neiónové polymérne živice sú dostupné v rôznych veľkostiach guľôčok, rozmeroch pórov a povrchových plôch, ktoré ovplyvňujú separačné podmienky. Odborníci v odbore tiež vedia, že parametre živíc môžu byt menené, aby sa optimalizovali výsledky pre konkrétne aplikácie.
Hmotnostný pomer surového reakčného produktu (kg) k hmotnosti suchej živice (kg) je od 8 až asi 15 kg surového reakčného produktu na asi 1 kg suchej živice. Výhodne je hmotnostný pomer surového reakčného produktu k hmotnosti živice asi 10 až 12 kg surového reakčného produktu na kg suchej živice.
Pomer objemu eluentu (litre) k hmotnosti surovej liečivej látky (kg) sa mení od 1 do asi 70 litrov rozpúšťadla na kg surovej liečivej látky, výhodne 10 až 40 litrov vody na kg liečivej látky pri okolitej teplote. Najvýhodnejšie asi 25 litrov vody na kg liečivej látky pri okolitej teplote eluuje čistý produkt. Prietok eluentu cez stĺpec je v rozmedzí l až 10 vrstvových objemov za hodinu (tzn. množstvo eluentu vyžadovaného na naplnenie a vyprázdnenie živicovej vrstvy za 1 hodinu). Výhodne je prietok eluentového roztoku 3 až 5 vrstvových objemov za hodinu.
Produkt pripravený spôsobmi hore opísanými je v podstate bez menej polárnych nečistôt a je vhodný na použitie ako parenterálna kompozícia. Vyčistený alatrofloxacínmezylát, kde východiskovými látkami sú surové alatrofloxacínové liečivé produkty pripravené podía hore uvedených troch postupov, majú HPLC chromátogramy, kedf sú zaznamenané podía hore uvedených podmienok, ktoré sú zobrazené na obr. 4 až 6.
Konkrétne obrázok 4 uvádza chromatogram vyčisteného alatrof loxacínmezylátu po živicovom spracovaní, pripravovaného spracovaním surového alatrofloxacínmezylátu, pripraveného podía spôsobov opísaných v Brighty et al. US patent 5 164 402 vydaný 17. novembra 1992 a US patent 5 229 396 vydaný 20. júla 1993. Približná koncentrácia nečistôt po vyčistení, kedf je priradená k známemu množstvu v oligoméru je prezentovaná v nasledujúcej tabuíke 1.
Obrázok 5 opisuje HPLC chromatogram vyčisteného alatrofloxacínmezylátu pripraveného spracovaním surového alatrofloxacínmezylátu pripraveného podía postupov opísaných v medzinárodnej patentovej publikácii WO 97/00268, publikovanej 3. januára 1997.
Približná koncentrácia nečistôt po vyčistení, ked je normalizovaná k známemu množstvu oligoméru, je uvedená v nasledujúcej tabulke 2.
Obrázok 6 opisuje HPLC chromatogram vyčisteného alatrofloxacínmezylátu pripraveného spracovaním alatrofloxacínmezylátu pripraveného postupmi opísanými v medzinárodnej patentovej publikácii WO 97/08191, publikovanej 6. marca 1997. Približná koncentrácia nečistôt po vyčistení, ked sú normalizované k známemu množstvu oligoméru, je uvedená v nasledujúcej tabulke 3.
Tabulka 1
| Retenčný čas (min) | Koncentrácia pred sprac, (ppm) | Koncentrácia po sprac, (ppm) |
| 2,1 | 214 | - |
| 2,5 | 250 | 1 |
| 3,1 | 197 | 5 |
| 3,6 | 94 | - |
| 3,9 | 34 | - |
| 4,8 | 16 | - |
| 5,0 | 17 | - |
| 5,5 | 17 | - |
| 6,2 | 83 | - |
| 7,6 | 27 | - |
| 9,8 | 30 | - |
| 10,5 | 8 | - |
| 10,9 | 10 | - |
| 20,1 | 211 | - |
| 23,0 | 29 | — |
Tabuľka 2
Retenčný čas (min)
Koncentrácia pred sprac, (ppm)
Koncentrácia po sprac, (ppm)
| 2,1 | 382 | |
| 2,5 | 234 | |
| 3,1 | 77 | 2 |
| 5,5 | 7 | |
| 6,2 | 55 | |
| 7,1 | 10 | |
| 7,6 | 113 | |
| 8,4 | 4 | |
| 9,8 | 76 | |
| 11,7 | 5 | |
| 13,6 | 5 | |
| 20,1 | 49 |
Tabuľka 3
| Retenčný čas | Koncentrácia pred | Koncentrácia po |
| (min) | sprac, (ppm) | sprac, (ppm) |
| 2,1 | 28 | |
| 2,5 | 3 | |
| 2,8 | 5 | |
| 3,1 | 38 | 5 |
| 5,0 | 5 | |
| 5,5 | 124 | 13 |
| 6,2 | 22 | |
| 8,4 | 8 | |
| 10,5 | 700 | |
| 11,0 | 97 | |
| 20,1 | 22 |
Parenterálne kompozície sú viac ovplyvnené stopovými kontaminantami ako iné farmaceutické kompozície. To je preto, že parenterálne kompozície nech už zriedené alebo rekonštituované, sú dávkovacími formami, ktorých kvalitatívne štandardy sú zjavné vizuálnej inšpekcii. Vizuálna inšpekcia parenterálnych kompozícií môže zaznamenať menej polárne nečistoty až do 10 ppm. Prítomnosť viditelných nečistôt ovplyvňuje vieru verejnosti k bezpečnosti, stabilite a použitiu produktu. Je preto dôležité odstrániť tolko menej polárnych nečistôt z parenteráIných kompozícií, ako je možné, pretože menej polárne nečistoty sú všeobecne menej vodorozpustné a pravdepodobne sa zrážajú z formulácie.
Ďalej väčšina priemyslových krajín vyžaduje, aby parenterálne kompozície prichádzajúce do úvahy na liečbu, dosiahli minimálny štandard pre čistotu a neprítomnosť časticovej kontaminácie za účelom schválenie liečiva.
Minimálny štandard v Spojených štátoch je taký, aby parenterálna kompozícia bola v podstate bez častíc, ktoré môžu byť zistené pri vizuálnej inšpekcii, United States Pharmacopeia, R-246 (1994). United States Pharmacopeia (USP) nevytvára konkretizácie pre minimálne množstvo časticovej látky, tzn. nečistôt, ktoré by vyhovovali tomuto štandardu. USP zaisťuje volajaké testy na vyčíslenie subvizibilných cudzích častíc, ktoré by boli pomocné na kvalifikáciu množstva časticovej látky. Avšak žiadna z týchto skúšok nie je dostatočná, aby vyhovela štandardu, že táto kompozícia by mala byť v podstate bez častíc, ktoré môžu byť zistené vizuálnou inšpekciou.
Hoci žiadna zo skúšok nie je akceptovaná ako skúška potvrdzujúca čistotu kompozície, zákalová analýza je jedným z bežne akceptovaných meraní na kvantifikáciu prítomnosti časticových látok, pozri W. J. Passl et al., Analyst, 105, 512-515 (1980).
Podlá štandardných zákalových meraní je hodnota 0 - 0,45 nefelometrických jednotiek zákalu (NTU) akceptovaná ako roztok bez časticovej látky.
Produkt predloženého vynálezu, keď bol analyzovaný bežným turbidometrickým zariadením, Hellige Turbidimeter (Hellige, Inc. 877 Stewart Avenue, Garden City, New York 11530) rutinne získal zákalové merania nízke 0,3 NTU. Surový východiskový materiál vytvorený spôsobom opísaným v medzinárodnej patentovej publikácii WO 97/08191 získal zákalové miery asi 1,0 NTU.
Obr. 7 ukazuje vzťah zákalu ako funkciu koncentrácie nečistôt (ppm oligoméru vo vzťahu k surovému materiálu). Postup tohto vynálezu zahŕňa všetky kompozície majúce meranie zákalu nižšie ako 0,5 NTU.
Takto vyčistený produkt môže byt formulovaný na parenterálne podávanie (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) cicavcom vrátane človeka, na liečbu bakteriálnych infekcií postupmi dobre známymi odborníkom v odbore alebo dalej opísanými postupmi. Všeobecne môžu byť zlúčeniny vzorca I podávané v dávkach medzi asi 0,5 až asi 16 mg/kg/deň výhodne asi 4 až 7 mg/kg/deň, najvýhodnejšie asi
4,5 mg/kg/deň. Avšak určité zmeny v dávkovaní sa budú nutne vyskytovať v závislosti od stavu subjektu, ktorý bude liečený. Osoba zodpovedná za dávkovanie bude v akomkoívek prípade určovať vhodnú dávku pre jednotlivý subjekt.
Alatrofloxacínmezylát podía tohto vynálezu môže byt podávaný rôznymi rozdielnymi dávkovacími formami, všeobecne sú prítomné terapeuticky účinné zlúčeniny tohto vynálezu v týchto dávkovacích formách v koncentračných hladinách v rozmedzí od asi 0,5 % do asi 70 % (100 % pre lyofilizát) hmotnostných.
Na parenterálne podávanie (intramuskulárne, intraperitoneálne, subkutánne a intravenózne) sa zvyčajne pripravuje sterilný pyrogén neobsahujúci injektovatelný roztok aktívnej látky. Roztoky zlúčeniny vzorca I v podstate bez menej polárnych nečistôt, výhodne zlúčenín vzorca II, môžu byt pripravené v rozpúšťadle ako je sezamový olej, arašídový olej, voda alebo vodný propylénglykol. Výhodným roztokom je netlmený vodný roztok.
Vodné roztoky môžu byt vhodne nastavené a tlmené, kedf je to nutné a kvapalné riedidlo pôsobí izotonicky. Tieto vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekčné účely. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné účely.
Príprava všetkých týchto roztokov za sterilných podmienok sa lahko vykonáva štandardnými farmaceutickými technikami dobre známymi odborníkom v odbore. V prípade zvierat môžu byť zlúčeniny podávané intramuskulárne alebo subkutánne v dávkovacích hladinách asi 0,1 až 20 mg/kg/deň, výhodne asi 0,2 až asi 10 mg/kg/deň daných v jednotlivej dávke alebo v troch rozdelených dávkach.
Zlúčeniny vzorca II, kedf sú hydrolyzované in vitro na odstránenie L-Ala-L-Ala-dipeptidovej skupiny, majú tiež antibakteriálne aktivity. Takéto hydrolyzované zlúčeniny majú vzorec III η2ν
Η
Π
ΌΗ
F
III
Antibakteriálna aktivita zlúčeniny vzorca III môže byt určená metódami dobre známi bežným odborníkom v odbore, ako sú metódy opísané v E. Steers et al. Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959). Zlúčenina vzorca III, ked je skúšaná podía metódy opísanej hore, poskytla minimálnu inhibičnú koncentráciu (MIC) 6,25 gg/ml voči Streptococcus pyrogenes a 12,5 až 25 pg/ml voči početným kmeňom Streptococcus aureus.
Zlúčenina vzorca III môže byt formulovaná konvenčným spôsobom pri použití jedného alebo viacerých farmaceutický akceptovateiných nosičov. Tak môže byt zlúčenina vzorca III formulovaná na orálne, bukálne alebo rektálne podávanie.
Na orálne podávanie môžu mat farmaceutické kompozície zlúčeniny vzorca III formu napríklad tabliet alebo toboliek, pripravených konvenčnými prostriedkami s farmaceutický akceptovateinými excipientmi ako sú napríklad spojivové prostriedky, (napríklad predželatinizovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza), plnivá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý), lubrikanty (napríklad stearan horečnatý, talk alebo silika), dezintegranty (napríklad zemiakový škrob alebo škrobový glykolát sodný), namáčacie prostriedky (napríklad laurylsulfát sodný).
Kvapalné prípravky na orálne podávanie môžu mat formu napríklad roztokov, sirupov alebo suspenzií alebo môžu byt prezentované ako suchý produkt na konštitúciu s vodou alebo inými vhodnými vehikulami pred použitím. Takéto kvapalné prípravky môžu byt pripravené konvenčnými prostriedkami s farmaceutický akceptovateInými aditívami ako sú suspendačné prostriedky (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrátované jedlé tuky), emulgačné prostriedky (napríklad lecitín alebo arabská guma), nevodné vehikulá (napríklad mandlový olej, olejové estery alebo etylalkohol) a konzervačné látky (napríklad metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová).
Na bukálne podávanie môže mat kompozícia zlúčeniny vzorca III formu tabliet alebo pastiliek formulovaných konvenčným spôsobom.
Zlúčenina vzorca III môže byt takisto formulovaná v rektálnych kompozíciách akú sú čapíky alebo retenčné klystíry, napríklad obsahujúce konvenčné čapíkové bázy ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Navrhované dávkovanie zlúčeniny vzorca III na orálne, rektálne alebo bukálne podávanie priemernému dospelému človekovi na liečbu bakteriálnej infekcie je medzi 0,1 až 500 mg/kg/deň, výhodne od asi 0,5 do asi 50 mg/kg/deň aktívnej zložky na dávkovaciu jednotku, ktorá by mala byt podávaná napríklad lx až 4x denne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady znázorňujú prípravu zlúčeniny a kompozícií tohto vynálezu. Teploty topenia sú nekorigované. NMR údaje sú označované v dieloch na milión (δ) a sú vztiahnuté k deutériovému stabilizačnému signálu z vzorkového rozpúšťadla (deuteriodimetylsulfoxid pokial nie je stanovené inak).
Komerčné reagensy boli použité bez ďalšieho čistenia. DMF sa vzťahuje k Ν,Ν-dimetylformamidu. Chromatografia sa vzťahuje k vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii na HewlettPackard model 1100 Šerieš High Pressure Liquid ChromatographR eluujúcej s mobilným fázovým roztokom 40% acetonitrilu, 0,05M dihydrogenfosforečnanu draselného (KH2PO4) a 3% kyseliny chloristej (obj/obj) pri prietoku asi 2 ml za minútu na PuresilR 5 mikrónovej C18 kremičitej HPLC kolóne (4,6.150 mm) s 20 mikrolitrovým injekčným objemom a s Hewlett-Packard 1100 Šerieš Dióde Array DetectorR s detektorom nastaveným na záznam pri vlnovej dĺžke 270 nm. HPLC kolóna sa použije pri okolitej teplote. Teplota miestnosti alebo okolitá teplota sa vzťahuje k 20 až 25’C. Všetky nevodné reakcie boli vykonávané pod atmosférou dusíka pre pohodlie a maximálne výťažky. Koncentrácia pri zníženom tlaku znamená, že sa použije ročná odparka.
Príklad 1
Vsádzkové živicové spracovanie alatrofloxacínmezylátu
Alatrofloxacínmezylát (50 g) obsahujúci približne 700 ppm oligomérnej nečistoty naviac k dalším menej polárnym nečistotám, bol rozpustený v 0,05% vodnej metánsulfónovej kysep line (714 ml) a potom bola pridaná Mitsubishi Diacon HP-20 hydrofóbna živica (50 g). Po miešaní živicovej brečky počas hodín v tme, bola brečka prefiltrovaná a roztok bol analyzovaný vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). (HPLC podmienky boli také, aké sú opísané hore). Sfiltrovaný roztok obsahoval 19 ppm oligomérnej nečistoty pri 80% získanom výťažku alatrofloxacínmezylátu.
Oligomér mal nasledujúce NMR (1H NMR DMSO dg) S:
9,98(d,lH), 8,79(S,1H), 8,51(s,lH), 8,45(d,lH), 8,16(d,lH),
8,03(d,lH), 7,92(d,lH), 7,76(m,2H), 7,61(m,2H), 7,33(m,lH),
4,18(q,lH), 3,77(q,lH), 3,60(m,8H), 2,54(s,lH), 2,34(s,lH),
2,27(s,3H), l,92(bS,2H), l,72(bs,2H), l,28(d,3H), l,17(d,3H)
Príklad 2
Živicové stĺpcové spracovanie alatrofloxacínmezylátu
Alatrofloxacínmezylát bol rozpustený v 10 až 40 1 vody na kg liečivej látky pri teplote okolia. Roztok bol prefiltrovaný a potom nechaný prechádzať cez (3 až 5 vrstvových objemov za hodinu) stĺpec obsahujúci hydrátovanú Amberchrom CG-161r polystyrénovú živicu (približne 10 až 12 kg surového reakčného produktu na kg suchej živice). Stĺpec bol premytý vodou (3 1 na kg surového reakčného produktu) a potom eluentom a premývky boli zlúčené. Spracovaný alatrofloxacínmezylátový roztok bol analyzovaný HPLC. Stĺpcové spracovanie s polystyrénovou živicou znížilo hladinu nečistoty vzorca II z 500 ppm na menej ako 30 ppm vztiahnuté na liečivú látku. Navyše bolo liečivo získané v 95% výťažku z živice.
Príklad 3
Izolácia zwitteriónu
Roztok obsahujúci živicou upravený alatrofloxacínmezylát (10 g) (pripravený v príkladoch 1 alebo 2), deionizovanú vodu (154 ml) a etanol (31 ml) bol neutrálizovaný na pH asi
6,5 až 7,5 prídavkom 10% vodného lúhu po kvapkách. Suspenzia bola granulovaná počas 30 minút pri 24’C a potom sfiltrovaná. Potom, ako boli sfiltrované tuhé látky omyté etanolom (30 ml) bol zwitterión vysušený za vákua pri 40°C počas asi 16 hodín. Bol získaný alatrofloxacín (800 g) v 95% výťažku ako biele trapezoidné kryštály.
Príklad 4
Tvorba alatrofloxacínmezylátu
Alatrofloxacínový zwitterión (25 g vlhkého koláča) ako bud vlhký koláč alebo suchý produkt, bol zlúčený s 10% vodným etanolom (242 nl) a potom bola pridaná metánsulfónová kyselina (1,9 ml) do brečky, čím sa nastavilo pH na asi 3,5 až 4,5. Reakčná zmes bola potom zahriata k ref luxu, prefiltrovaná a potom koncentrovaná pri atmosférickom tlaku na približne 1/2 svojho pôvodného objemu. Roztok bol potom ochladený na 0 až 5’C a výsledné tuhé látky boli granulované počas 1 hodiny. Po sfiltrovaní tuhých látok a premytí etanolom (39 ml) bol alatrofloxacínmezylát vysušený počas 24 hodín pri 40’C. Alatrofloxacínmezylát (17,7 g) vhodný na parenterálnu formuláciu bol izolovaný v 90% výťažku.
Príklad 5
Parenterálne kompozície vo fľaštičkách
Alatrofloxacínmezylát (314,46 mg), pripravený podľa príkladu 4, bol rozpustený v minimálnom množstve vody na injekcie, United States Pharmacopeia (WFI). Hodnota pH výsledného roztoku bola nastavená na pH 4 1% hm/hm roztokom kyseliny chlorovodíkovej, National Formulary (NF) vo vode na injekcie a/alebo 1% hm/hm roztokom hydroxidu sodného, Natio23 nal Formulary vo vode na injekcie a zriedený na koncentráciu 7,86 mg/ml. Výsledný roztok (40,12 g) bol sfiltrovaný a naplnený do 40ml fíaštičky a zazátkovaný. Zazátkovaná fíaštička bola sterilizovaná v autokláve pri 115°C počas 15 minút.
Príklad 6
Parenterálna kompozícia v ampulách ·*
Alatrofloxacínmezylát (314,4 mg), pripravený podía prí·. kladu 4, bol rozpustený v minimálnom množstve vody na injekcie, United States Pharmacopeia (WFI). pH výsledného roztoku bolo nastavené na hodnotu 4 pomocou 1% hm/hm roztoku kyseliny chlorovodíkovej, National Formulary (NF) vo vode na injekcie a/alebo 1% hm/hm roztokom hydroxidu sodného, National Formulary, vo vode na injekcie a zriedený na koncentráciu 7,86 mg/ml. Výsledný roztok (40,12 g) bol sfiltrovaný a naplnený do 40ml ampuly a utesnený. Utesnená ampula bola sterilizovaná autoklávom pri 115’C počas 15 minút.
Príklad 7
Lyofilizát •
Alatrofloxacínmezylát (314,46 mg), pripravený podía príkladu 4 a laktóza (500 mg, National Formulary), boli rozpustené v dostatočnom množstve vody na injekcie, United States Pharmacopeia, čím sa získala konečná hmotnosť 10 000 mg. Výsledný roztok bol sfiltrovaný a naplnený do 20ml fíaštičky. Naplnená fíaštička bola lyofilizovaná počas 24 hodín za vákua 0,1 atmosféry a potom bola fíaštička zazátkovaná a utesnená. Utesnená fíaštička bola sterilizovaná spracovaním v autokláve pri 115’C počas 15 minút.
Príklad 8
Izotonická parenterálna kompozícia vo flaštičkách
Dextróza (500 mg, United States Pharmacopeia) a alatrofloxacínmezylát (314,46 mg), pripravený podlá príkladu 4, boli rozpustené v minimálnom množstve vody na injekcie (United States Pharmacopeia) a pH bolo nastavené na hodnotu 4 1% hm/hm roztokom kyseliny chlorovodíkovej (National Formulary) vo vode na injekcie a/alebo 1% hm/hm roztokom hydroxidu sodného vo vode na injekcie (United States Pharmacopeia) a zriedený na koncentráciu 3,14 mg/ml. Výsledný roztok (101,7
g) bol sfiltrovaný a naplnený do 40ml flaštičky a zazátkovaný. Zazátkovaná flaštička bola sterilizovaná v autokláve pri 115°C počas 15 minút.
Príklad 9
Izotonická parenterálna kompozícia v amuplách
Dextróza (500 mg, United States Pharmacopeia) a alatrofloxacínmezylát (314,4 mg), pripravený podlá príkladu 4, boli rozpustené v minimálnom množstve vody na injekcie, (United States Pharmacopeia) a pH bolo nastavené na pH 4 pomocou 1% hm/hm roztoku kyseliny chlorovodíkovej, (National Formulary) vo vode na injekcie a/alebo 1% hm/hm roztokom hydroxidu sodného vo vode na injekcie (United States Pharmacopeia) a zriedený na koncentráciu 3,14 mg/ml. Výsledný roztok (101,7 g) bol sfiltrovaný a naplnený do 100ml ampuly a utesnený. Utesnená ampula bola sterilizovaná v autokláve pri 115°C počas 15 minút.
Príklad 10
Metánsulfonát L-Alanyl-N-[3-[6-[[[3-[6-karboxy-8-(2,4difluórfenyl)-3-fluór-5,8-dihydro-5-oxo-l,8-naftyridín2-y1]-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl]amino]karbonyl]-8-(2,4difluórfenyl)-3-fluór-5,8-dihydro-5-oxo-l,8-naftyridín-2yl-[3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl]-L-alanínu
250ml jednohrdlá banka s gulatým dnom opatrená refluxným chladičom a magnetickou miešacou tyčinkou bola vypláchnutá a potom udržovaná pod atmosférou suchého dusíka. Bol pridaný etylester (Ια,5α,6a)-7-(6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3yl)-1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-l,8naftyridín-3-karboxylovej kyseliny (2,50 g, 5,62 mmol) (pripravený podlá spôsobu opísaného v Medzinárodnej patentovej publikácii W097/00268), (la,5a,6a)-N-[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]-L-alanyl-N-[3-[8-(2,4-difluórfenyl)-6-karboxy-3-fluór-5,8-dihydro-5-oxo-l,8-naftyridín-2-yl]-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-yl]-L-alanínamid (3,37 g, 5,11 mmol) (pripravený spôsobom opísaným v Medzinárodnej patentovej publikácii WO 97/08191) a 100 ml metylénchloridu do tejto banky, čím sa získala biela brečka. Potom bol pridaný 4-dimetylaminopyridín (0,37 g, 3,07 mmol) a brómtrispyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (2,86 g, 6,14 mmol) do reakčnej zmesi a pomaly bolo pridaných 1,8 ml diizopropylatánamínu (10,2 mmol) počas 30 minút.
Reakčná zmes bola miešaná pri 25 až 30’C cez noc a potom chromatografia na tenkej vrstve [Merck Kieselgel 60 F254 silikové doštičky (5.10 cm), pri použití eluentu hydroxid amónny/metanol/metylénchlorid (1:10:90)] ukázala, že reakcia bola kompletná. Hustá brečka bola sfiltrovaná, filtračný koláč bol premytý metylénchloridom (2.20 ml) a potom vysušený za vákua pri 25 až 30°C, čím sa získalo 4,63 g (83% výťažok) dvojchráneného medziproduktu, prekurzoru zlúčeniny vzorca II.
NMR (CDC13)í S
8,58(s,lH), 8,35(s,lH), 8,02(d,J=12,7Hz,1H), 7,96(d,J= 12,5Hz,lH), 7,33(m,2H), 7,05(m,6H), 6,70(m,lH), 5,24(m,lH),
4,39(q,J=7,26Hz,1H), 4,33(q,J=7,26Hz,2H), 4,03(q,J=1,7Hz,
1H), 3,87(m,4H), 3,55(m,4H), 2,66(s,lH), 2,40(s,lH), 1,87 (m,4H), l,41(s,9H) a l,35(m,9H). FABMS: m/z 1086 (MH+).
Metánsulfónová kyselina (1,4 ml) a voda (3,1 ml) boli pridané do dvojchráneného medziproduktu (4,63 g, 4,28 mmol) suspendovaného v 135 ml l-metyl-2-pyrolidinónu. Roztok bol vytvorený po zahriatí reakčnej zmesi počas 15 minút na 80 až 85’C a reakcia bola v podstate dokončená po zahrievaní počas ďalších 48 až 58 hodín pri teplote 80 až 85C. Roztok bol ochladený na teplotu miestnosti a pomaly bolo pridaných 270 ml metylénchloridu.
Výsledná brečka bola miešaná počas dvoch dní pri teplote miestnosti a potom sfiltrovaná. Tuhá látka bola vysušená pri zníženom tlaku, čím sa získali 4,0 g surového produktu. Zrnitá tuhá látka bola rozdrvená tíčkom v mažiari a potom suspendovaná 160 ml metylénchloridu. Po miešaní brečky počas 24 hodín pri teplote miestnosti bola tuhá látka prefiltrovaná a potom vysušená na vzduchu, čím sa získala zlúčenina vzorca II ako mezylátová sol (3,20 g 75% výťažok).
1H NMR (DMSO-d6): δ
9,98(d,lH), 8,79(s,lH), 8,51(s,lH), 8,45(d,lH), 8,16(d,lH),
8,03(d,J=12,6Hz,1H), 7,92(d,J=12,9Hz,1H), 7,76(m,2H), 7,61 (m,2H), 7,33(m,2H), 4,18(q,J=6,85Hz,lH), 3,77(q,J=7,06Ηζ,1Η), 3,60(m,8H), 2,54(s,lH), 2,34(s,lH), 2,27(s,3H), l,92(s,2H),
- 27 l,72(s,2H), l,28(d,J=6,85Hz,3H) a 1,17(d,J=7,06Hz,3H).
FABMS: m/z 957 (M=CH3SO3H).
Príklad 11
Metánsulfonát (Ια,5a,6a)-7-(6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl)-1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro1.8- naftyridín-3-karboxamido]-(la,5a,6a)-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl)-1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-l,8naftyridín-3-karboxylovej kyseliny
Do 20ml banky s guľatým dnom, ktorá bola opatrená refluxným chladičom, magnetickou miešacou tyčinkou a vstupom pre dusík bola pridaná (la,5a,6a)-(2,4-difluórfenyl)-7-[6-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl)-6fluór-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylová kyselina (232 mg, 045 mmol) (pripravená podľa spôsobu opísaného v US patente 5 164 402), trietylamín (1,14 g, 11,3 mmol),
2,0 ml 50% hm/hm roztoku cyklického anhydridu 1-propánfosfónovej kyseliny (1,43 g, 4,50 mmol) v etylacetáte a 10 ml tetrahydrofuránu (THF). Výsledná žltastá suspenzia bola udržovaná pod inertnou atmosférou dusíka.
V samostatnej banke, ktorá bola opatrená magnetickou miešacou tyčinkou a tlakovým vyrovnávacím prídavným lievikom bola pripravená suspenzia etylesteru (la,5a,6a)-7-(6-amino3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl)-1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej kyseliny (200 mg, 0,45 mmol) (pripraveného spôsobom opísaným v Medzinárodnej patentovej publikácii W097/00268) v 5 ml THF. Žltá suspenzia obsahujúca trietylamín bola naliata do prídavného lievika a potom pomaly pridaná počas 20 minút do banky obsahujúcej etylester (la,5a,6a)-7-(6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl)-1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo1.8- naftyridín-3-karboxylovej kyseliny. Zmes bola miešaná počas 6 hodín pri teplote miestnosti, keď chromatografie na tenkej vrstve [Merck Kieselgel 60 F254 kremičité dosky (5.10 cm), pri použití eluentu metanol/metylénchlorid (1:9)] ukázala, že reakcia bola úplná.
Žltá suspenzia bola naliata do 70 ml vody a pH nastavené na pH 3,0 2M kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok bol extrahovaný 70 ml metylénchloridu a potom bol metylénchloridový roztok premytý vodou (70 ml). Metylénchlorid bol odstránený pri zníženom tlaku, čím sa získala surová tuhá látka (449 mg), ktorá bola triturovaná 5 ml etanolu počas 6 hodín.
Brečka bola prefiltrovaná, tuhá látka premytá 2 ml etanolu a potom vysušená za vákua počas 18 hodín pri 45eC, čím sa získalo 304 mg (72% výtažok) dvojchráneného medziproduktu zlúčeniny vzorca III ako biela kryštalická tuhá látka. T.t. 248-251’C.
ΣΗ NMR (CDC13): δ 10,0(d,2H), 8,60(s,lH) 7,33(m,2H)
3,05(m,3H)
1,59(S,9H)
8,35(s,lH), 8,05(d,lH), 4,70(m,lH), 4,36(q,2H),
7,05(m,4H)
2,68(S,1H), 2,23(S,1H), l,86(m,2H), a l,38(t,3H). FABMS: m/z 943 (M+).
7,96(d,lH), 3,92(m,3H), l,77(m,2H),
Metánsulfónová kyselina (0,07 ml) a voda (0,16 ml) boli pridané do dvojchráneného medziproduktu (240 mg, 0,25 mmol) suspendovaného v 7 ml l-metyl-2-pyrolidinónu. Reakčná zmes bola zahrievaná počas 50 až 58 hodín pri teplote 80 až 85’C.
Roztok bol potom ochladený na teplotu miestnosti a pomaly bolo pridaných 14 ml metylénchloridu. Výsledná brečka bola miešaná počas 2 dní pri teplote miestnosti a potom sfiltrovaná. Tuhá látka bola vysušená pri zníženom tlaku, čím sa získalo 110 mg surového produktu. Surová tuhá látka bola triturovaná 3 ml zmesi metylénchlorid/metanol (1:1) počas 4 hodín.
Tuhá látka bola vysušená za vákua pri teplote 45’C, čím sa získala zlúčenina vzorca III ako mezylátová sol (105 mg, 45% výťažok). Teplota topenia bola vyššia ako 230“C.
'H NMR zaznamenaná v trifluóroctovej kyseline ukázala absenciu BOC a etylesterových chrániacich skupín a bola konzistentná so štruktúrou zlúčeniny vzorca III.
FABMS: m/z 815 (M-CH3SO3H).
Claims (25)
1. Spôsob čistenia zlúčeniny vzorca I vyznačujúci sa t ý m, že sa spracuje nečistý reakčný produkt obsahujúci uvedenú zlúčeninu vzorca I a menej polárne nečistoty, s hydrofóbnou živicou.
2. Spôsob podía nároku 1,vyznačujúci sa tým, že menej polárne nečistoty majú retenčný čas asi 2,1 minút až asi 30 minút.
3. Spôsob podía nároku 1,vyznačujúci sa tým, že menej polárne nečistoty majú retenčný čas asi 9 až asi 12 minút.
4. Spôsob podía nároku 1,vyznačujúci sa tým, že jedna z uvedených menej polárnych nečistôt má vzorec II ;n)
5. Spôsob podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že uvedené nečistoty po spracovaní obsahujú menej ako 60 ppm vo vzťahu k celkovej hmotnosti vyčisteného produktu .
6. Spôsob podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že uvedené nečistoty po spracovaní obsahujú menej ako 20 ppm vo vzťahu k celkovej hmotnosti vyčisteného produktu.
7. Spôsob podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že hydrofóbnou živicou je zositovaná polystyrénová živica.
8. Spôsob podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že hydrofóbnou živicou je Diaion HP-20R alebo Amberchrom CG-161R.
9. Spôsob podlá nároku 3,vyznačujúci sa tým, že hydrofóbnou živicou je Diaion HP-20R alebo Amberchrom CG-161R.
10. Zlúčenina vzorca I
F v podstate bez menej polárnych nečistôt.
11. Zlúčenina podlá nároku 10,vyznačujúca s, tým, že uvedená zlúčenina vzorca I je v podstate bez zlú čeniny vzorca II.
12. Parenterálna kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje antibakteriálne účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický akceptovatelnej soli v podstate bez menej polárnych nečistôt a farmaceutický akceptovatelný nosič.
13. Parenterálna kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje antibakteriálne účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický akceptovatelnej soli v podstate bez zlúčeniny vzorca II a farmaceutický akcepto vatelný nosič.
14. Parenterálna kompozícia podlá nároku 10, v y z n a čujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca I a vodu.
15. Parenterálna kompozícia podía nároku 10, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina vzorca I je lyofilizát.
16. Parenterálna kompozícia podía nároku 11, v y z nečujúca sa tým, že zlúčenina vzorca I obsahuje asi 10 mg až asi 700 mg zlúčeniny v jednotkovom dávkovom obale.
17. Parenterálna kompozícia podía nároku 11, v y z nadujúca sa tým, že zlúčenina vzorca I obsahuje asi 275 mg až asi 500 mg zlúčeniny v jednotkovom dávkovom obale.
18. Parenterálna kompozícia podía nároku 10, v y z n a čujúca sa tým, že zlúčenina vzorca I zahŕňa asi 10 mg až asi 700 mg zlúčeniny v jednotkovom dávkovom obale.
19. Parenterálna kompozícia podía nároku 10, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina vzorca I zahŕňa asi 275 mg až asi 500 mg zlúčeniny v jednotkovom dávkovom obale
20. Zlúčenina vzorca II t II)
21. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje antibakteriálne účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 20 alebo jej farmaceutický akceptovatelnej soli.
22. Spôsob liečby bakteriálnej infekcie, vyznačujúci sa tým, že sa podáva subjektu postihnutému bakteriálnou infekciou antibakteriálne účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 20.
23. Zlúčenina vzorca III
24. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje antibakteriálne účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 23 alebo jej farmaceutický akceptovatelnej soli.
25. Spôsob liečby bakteriálnej infekcie, vyznačujúci sa tým, že sa podáva subjektu postihnutému bakteriálnou infekciou antibakteriálne účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 23.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5424697P | 1997-08-01 | 1997-08-01 | |
| PCT/IB1998/001122 WO1999006430A1 (en) | 1997-08-01 | 1998-07-23 | Alatrofloxacin parenteral compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1012000A3 true SK1012000A3 (en) | 2000-09-12 |
Family
ID=21989735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK101-2000A SK1012000A3 (en) | 1997-08-01 | 1998-07-23 | Alatrofloxacin parenteral compositions |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6194429B1 (sk) |
| EP (1) | EP1000086B1 (sk) |
| JP (1) | JP3463928B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010022495A (sk) |
| CN (1) | CN1265671A (sk) |
| AP (1) | AP1031A (sk) |
| AR (1) | AR015417A1 (sk) |
| AT (1) | ATE259827T1 (sk) |
| AU (1) | AU734863B2 (sk) |
| BG (1) | BG104105A (sk) |
| BR (1) | BR9811580A (sk) |
| CA (1) | CA2296466C (sk) |
| CO (1) | CO4970688A1 (sk) |
| DE (1) | DE69821767T2 (sk) |
| DK (1) | DK1000086T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2576A1 (sk) |
| EA (1) | EA002120B1 (sk) |
| ES (1) | ES2214716T3 (sk) |
| GT (1) | GT199800112A (sk) |
| HN (1) | HN1998000106A (sk) |
| HR (1) | HRP980417B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0004793A3 (sk) |
| ID (1) | ID24374A (sk) |
| IL (1) | IL134156A0 (sk) |
| IS (1) | IS5339A (sk) |
| MA (1) | MA24626A1 (sk) |
| NO (1) | NO20000485L (sk) |
| NZ (1) | NZ502249A (sk) |
| OA (1) | OA11281A (sk) |
| PA (1) | PA8456701A1 (sk) |
| PE (1) | PE103799A1 (sk) |
| PL (1) | PL338477A1 (sk) |
| PT (1) | PT1000086E (sk) |
| SK (1) | SK1012000A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN98146A1 (sk) |
| TW (1) | TW538043B (sk) |
| UY (1) | UY25113A1 (sk) |
| WO (1) | WO1999006430A1 (sk) |
| YU (1) | YU2500A (sk) |
| ZA (1) | ZA986874B (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE285821T1 (de) * | 1999-10-08 | 2005-01-15 | Affinium Pharm Inc | Fab i inhibitoren |
| EP1121933A1 (en) * | 2000-02-02 | 2001-08-08 | Pfizer Products Inc. | Premixed alatrofloxacin injectable compositions |
| CA2444597A1 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-06 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
| EP1575951B1 (en) | 2002-12-06 | 2014-06-25 | Debiopharm International SA | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
| DE602004016831D1 (de) | 2003-03-17 | 2008-11-13 | Affinium Pharm Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen inhibitoren von fab i und weitere antibiotika enthaltend |
| CA2467321A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-14 | Paul J. Santerre | Polymeric coupling agents and pharmaceutically-active polymers made therefrom |
| EP2848614A3 (en) | 2004-06-04 | 2015-07-29 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as antibiotic agents |
| EP1973902A2 (en) * | 2005-12-05 | 2008-10-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | 3-heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
| EP2687533B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-07-19 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors |
| WO2008098374A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| SI2861608T1 (sl) | 2012-06-19 | 2019-08-30 | Debiopharm International Sa | Derivati predzdravila (E)-N-metil-N-((3-metilbenzofuran-2-IL)metil)- 3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-nafthiridin-3-il)akrilamid |
| EP3134103B1 (en) * | 2014-04-25 | 2020-01-15 | Naurex Inc. | Stable compositions of neuroactive peptides |
| BR122023021456A2 (pt) | 2016-02-26 | 2024-02-20 | Debiopharm International S.A. | Uso de di-hidrogeno fosfato de {6- [(e)-3-{metil[(3-metil-1-benfofuran-2- iol)metil]amino)-3- oxopro-1-en-1-il]-2-oxo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2h)- il}metila para tratamento de osteomielite do pé diabético e composição farmacêutica |
| CN111971292B (zh) | 2018-02-02 | 2024-12-13 | 波纹疗法公司 | 包含类固醇二聚体的玻璃制剂及其用途 |
| WO2020154815A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Ripple Therapeutics Corporation | Crystalline forms of dexamethasone dimers and uses thereof |
| LT3923914T (lt) | 2019-02-14 | 2023-07-25 | Debiopharm International S.A. | Afabicino kompozicija, jos gamybos būdas |
| CN113939306B (zh) | 2019-06-14 | 2024-07-19 | 德彪药业国际股份公司 | 用于治疗涉及生物膜的细菌感染的药物及其用途 |
| WO2021024041A1 (en) | 2019-08-07 | 2021-02-11 | Ripple Therapeutics Corporation | Controlled release drug dimers |
| MX2022013665A (es) | 2020-05-01 | 2022-11-30 | Ripple Therapeutics Corp | Composiciones y metodos heterodimeros para el tratamiento de trastornos oculares. |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3713672A1 (de) | 1987-04-24 | 1988-11-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren |
| US5164402A (en) | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
| US5256791A (en) | 1992-03-02 | 1993-10-26 | Pfizer Inc. | Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics |
| CZ286896B6 (en) | 1994-01-18 | 2000-07-12 | Pfizer | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of naphthyridone carboxylic acid and intermediates for this preparation |
| TW420610B (en) | 1994-04-07 | 2001-02-01 | Pfizer | A pharmaceutical composition for treating a H. pylori infection or gastric or duodenal ulcers |
| US5475116A (en) | 1994-04-29 | 1995-12-12 | Pfizer Inc. | Aza bicyclo[3,1,0]hexane intermediates useful in the synthesis of quinolones |
| US5763454A (en) | 1995-06-06 | 1998-06-09 | Pfizer, Inc. | Crystal form of anhydrous 7-( 1α,5α,6α!-6-amino-3-azabicyclo 3.1.0!hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, methanessulfonic acid salt |
| ATE221544T1 (de) * | 1995-06-15 | 2002-08-15 | Pfizer | Verfahren zur herstellung von derivaten der ein peptid enthaltenden azabizylo-naphtyridin- carbonsäure |
| SK23898A3 (en) | 1995-08-29 | 1999-05-07 | Pfizer | Zwitterionic forms of trovafloxacin |
| DE69617027T2 (de) * | 1995-08-29 | 2002-03-21 | Pfizer Inc., New York | Polymorphs von prodrug 6-n(l-ala-l-ala)-trovafloxacin |
| GB9524466D0 (en) | 1995-11-30 | 1996-01-31 | Pfizer Ltd | Process |
| JPH1087617A (ja) | 1996-07-09 | 1998-04-07 | Pfizer Inc | キノリン系抗生物質の合成に有用な中間体の製法 |
-
1998
- 1998-07-10 HN HN1998000106A patent/HN1998000106A/es unknown
- 1998-07-23 CA CA002296466A patent/CA2296466C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-23 ES ES98932444T patent/ES2214716T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 US US09/403,886 patent/US6194429B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-23 EA EA200000086A patent/EA002120B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 PT PT98932444T patent/PT1000086E/pt unknown
- 1998-07-23 WO PCT/IB1998/001122 patent/WO1999006430A1/en not_active Ceased
- 1998-07-23 YU YU2500A patent/YU2500A/sh unknown
- 1998-07-23 HU HU0004793A patent/HUP0004793A3/hu unknown
- 1998-07-23 ID IDW20000200A patent/ID24374A/id unknown
- 1998-07-23 AU AU82368/98A patent/AU734863B2/en not_active Ceased
- 1998-07-23 CN CN98807829A patent/CN1265671A/zh active Pending
- 1998-07-23 IL IL13415698A patent/IL134156A0/xx unknown
- 1998-07-23 PL PL98338477A patent/PL338477A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-07-23 EP EP98932444A patent/EP1000086B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 JP JP2000505185A patent/JP3463928B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-23 SK SK101-2000A patent/SK1012000A3/sk unknown
- 1998-07-23 KR KR1020007001081A patent/KR20010022495A/ko not_active Ceased
- 1998-07-23 NZ NZ502249A patent/NZ502249A/en unknown
- 1998-07-23 AT AT98932444T patent/ATE259827T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 BR BR9811580-4A patent/BR9811580A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-23 DE DE1998621767 patent/DE69821767T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-23 DK DK98932444T patent/DK1000086T3/da active
- 1998-07-24 GT GT199800112A patent/GT199800112A/es unknown
- 1998-07-24 PE PE1998000667A patent/PE103799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-27 TW TW087112260A patent/TW538043B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 HR HR980417A patent/HRP980417B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 UY UY25113A patent/UY25113A1/es unknown
- 1998-07-29 DZ DZ980186A patent/DZ2576A1/xx active
- 1998-07-30 AP APAP/P/1998/001310A patent/AP1031A/en active
- 1998-07-31 CO CO98043890A patent/CO4970688A1/es unknown
- 1998-07-31 AR ARP980103814A patent/AR015417A1/es unknown
- 1998-07-31 ZA ZA9806874A patent/ZA986874B/xx unknown
- 1998-07-31 MA MA25198A patent/MA24626A1/fr unknown
- 1998-07-31 TN TNTNSN98146A patent/TNSN98146A1/fr unknown
- 1998-08-03 PA PA19988456701A patent/PA8456701A1/es unknown
-
2000
- 2000-01-14 IS IS5339A patent/IS5339A/is unknown
- 2000-01-25 BG BG104105A patent/BG104105A/bg unknown
- 2000-01-26 OA OA1200000019A patent/OA11281A/en unknown
- 2000-01-31 NO NO20000485A patent/NO20000485L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK1012000A3 (en) | Alatrofloxacin parenteral compositions | |
| IE882363L (en) | Quinolone and naphthyridine antibacterial agents containing an alpha-amino acid in the side chain of the 7-substituent | |
| WO2012038975A2 (en) | Process for the preparation of (3ars,12brs)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a12b-tetrahydro-1hdibenzo[2,3:6,7] oxepino [4,5-c]pyrrole maleate and it's pharmaceutical composition thereof | |
| RS50919B (sr) | Derivati merkaptoacetilamida, postupak za njihovo pripremanje i njihova upotreba | |
| US6184380B1 (en) | Process for preparing naphthyridones and intermediates | |
| OA10293A (en) | Novel crystal form of anhydrous 7-(Ä1alpha, 5alpha, 6alphaÜ-6-amino-3-azabicyclo Ä3.1.0Ü hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid methanesulfonic acid salt | |
| EP0516861A1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative | |
| CA3174145A1 (en) | Potent asgpr-binding compounds for the degradation of immunoglobulins and other proteins | |
| MXPA00001142A (en) | Alatrofloxacin parenteral compositions | |
| CN119630642A (zh) | 用于治疗冠状病毒感染的化合物 | |
| EP0847400B1 (en) | Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin | |
| HK1027361A (en) | Alatrofloxacin parenteral compositions | |
| CZ2000224A3 (cs) | Alatrofloxacinové paranterální kompozice | |
| EP0930297B1 (en) | A process for preparing naphthyridones and intermediates | |
| JPS62267228A (ja) | 抗菌剤 | |
| CN118459472A (zh) | 一种异喹啉生物碱类化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2023134730A1 (zh) | 一种酰胺类抗病毒化合物 | |
| WO2000042041A1 (en) | Carbapenem ester compounds | |
| JP2004504322A (ja) | （４ｒ，５ｓ，６ｓ）−３−（（（２ｒ，３ｒ）−２−（（（（ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）メチル）テトラヒドロ−３−フラニル）チオ）−６−（（ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の改良された製造 | |
| HRP990274A2 (en) | Process for preparing trovafloxacin acid salts | |
| KR20100098439A (ko) | β-락탐 화합물의 안정형 결정 | |
| JP2002029972A (ja) | カルバペネムエステル化合物を含有する抗菌剤 |